FR 2488607 A1 19820219 FR 8115513 A 19810811 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'indole, à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Les dérivés de l'indole selon l'invention répondent à la formule générale I R1R2NCXCR R3 AlkNR R 4 5 R7 dans laquelle R1, R3, R4, R6 et R7, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou alcényle; ou bien encore R1 et R2 pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau mono- cyclique saturé de 5 à 7 chaînons qui peut facultative- ment contenir une autre fonction hétérogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcényle; ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe aralkylidène Alk représente une chaîne alkylène contenant deux ou trois atomes de carbone et qui peut être non substituée ou substituée par deux groupes alkyles en C1 à C3 au maximum; et X représente un atome d'oxygène ou de soufre l'invention comprend également les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, les solvats (par exemple les hydrates) et les bioprécurseurs de ces composés. L'invention comprend tous les isomères optiques des composés définis ci-dessus et leurs mélanges racé- miques. En référence à la formule générale I ci-dessus, les groupes alkyle peuvent être à chaîne droite ou rami- fiée et contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 5 à 7 atomes de carbone. Les groupes aryle eux-mêmes ou la partie aryle des groupes aralkyle consistent de préférence en groupes phényle qui peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, hydroxy et alcoxy, par exemple méthoxy, et les atomes d'halogènes, par exemple de fluor ou de chlore. La partie alkyle des groupes aralkyle contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes alcényle contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. L'autre fonction hétérogène du noyau mono- cyclique saturé à 5 à 7 chaînons peut consister par exemple en un atome d'oxygène ou en le groupe NR8 (dans lequel R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur). Parmi les sels des indoles de formule générale I acceptables pour l'usage pharmaceutique on- citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates et maléates. D'autres sels peuvent être utiles pour la préparation des composés de formule I, et par exemple les adducts du sulfate de créatinine. L'expression "bioprécurseur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, désigne des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule I mais qui, après administration à un patient animal ou humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule I. Les composés de l'invention ont le même effet que le méthysergide en ce qu'ilscontractent le cordon des veines saphènes isolé du chien (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215-224), et, comme le méthysergide, ils n'ont qu'un faible effet sur la pression sanguine chez le rat hypertendu au DOCA. On sait que le méthysergide peut être utilisé dans le traitement de la migraine et provoque une augmentation sélective de la résistance vasculaire carotide chez le chien anesthésié; on a suggéré (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105) que là se trouvait la base de son efficacité. Les composés qui ont été soumis à des essais présentent un effet analogue chez le chien anesthésié et les composés selon l'invention peuvent donc être en principe utilisés pour le traitement de la migraine. Par suite, l'invention comprend également, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de la migraine, les composés de formule I, leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, leurs solvats (par exemple leurs hydrates) ou leurs biopré- curseurs ainsi que des compositions thérapeutiques conve- nant à l'utilisation en médecine humaine et qui con- tiennent au moins un composé de formule I, un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, un solvat (par exemple un hydrate) ou un bioprécurseur d'un tel composé, et convenant pour l'administration par une voie quelconque appropriée. Ces compositions peuvent être préparées de manière habituelle en faisant appel à un ou plusieurs véhicules ou excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être mis sous la forme de compositions pour l'administra- tion orale,buccale, parentérale ou rectale ou encore sous des formes convenant à l'administration par inhalation ou insufflation. Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre par exemple la forme de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classiques 10. à l'aide d'excipients acceptables pour l'usage pharmaceu- tique tels que des liants (par exemple de l'amidon de mais prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropyl-méthylcellulose); des matières de charge (par exemple du lactose, de la cellulose microcristalline ou du-phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des agents désagrégeants (par exemple de la fécule de pomme de terre ou de l'amidonglycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des techniques connues. Les compositions liquides pour l'administration orale peuvent prendre par exemple la forme de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous la forme de produit sec pour re- constitution à l'aide d'eau ou d'un autre véhicule appro- prié avant l'utilisation. Ces compositions liquides peuvent être préparées par des techniques classiques en faisant appel à des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la 'Mëthlylcellulosè ou des graisses alimentaires hydrogénées); des agents émulsionnants (par exemple de la lécithine ou de la gomme de caroube); des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux de l'alcool éthylique); et des préservateurs (par exemple du p- hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique). Pour l'administration buccale, les composi- tions peuvent prendre la forme de comprimés ou de cachets préparés de la manière habituelle. Les composés selon l'invention peuvent être mis sous des formes convenant à l'administration paren- térale par injection, y compris par des techniques classiques de cath9térisation ou de perfusion. Les compositions pour injection peuvent être présentées sous forme d'unité de dosage, par exemple en ampoules ou en récipients à doses multiples, avec addition d'un pré- servateur. Les compositions peuvent prendre des formes telles que les formes de suspensiols, de solutions ou d'émulsions dans des vihicules huileux ou aqueuy et elles peuvent contenir des additifs appropriés tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des agents dispersants. Mais le composant actif peut également être sous forme de poudre et être utilisé après re- constitution au moyen d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogêne, avant utilisation. Les composés de l'invention peuvent également être mis sous la forme de compositions pour l'administra- tion rectale, par exemple sous la forme de suppositoires ou de liquides pour l'administration rectale contenant par exemple des bases classiques pour suppositoires tels que le beurre de cacao ou un autre glycéride. Pour l'administration par inhalation les composés selon l'invention sont avantageusement délivrés sous la forme d'un brouillard aérosol au moyen d'emballages sous pression ou de nébuliseurs, à l'aide de gaz propul- seurs appropriés, par exemple le dichlorodifluorométhane, du trichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane, du gaz carbonique ou un autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité de dosage peut être délivrée au moyen de valves doseuses. On peut préparer des capsules et cartouches de gélatine par exemple destinées à être utilisées dans un inhalateur ou un insufflateur et contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base pulvérulente appropriée telle que le lactose ou l'amidon. La dose proposée pour les composés de l'inven- tion en administration orale, parentérale ou buccale pour le traitement de la migraine va de 0,1 à 100 mg de composants actifs par unité de dosage qu'on peut adminis- trer par exemple 1 a 4 fois par jour. Les compositions en aérosol sont de préférence conçues de manière que chaque dose délivrée ou 'jet" d'aérosol contienne de 20 à 1000 pg d'un composé selon l'invention. La posologie quotidienne en aérosol peut se situer dans l'intervalle de 100 pg - 10 mg. On peut administrer les composés plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 8 fois, à raison par exemple de 1,-2 ou 3 doses à chaque fois. La posologie quotidienne et la dose mesurée délivrées par les capsules et cartouches dans un inhalateur ou insufflateur peuvent représenter deux fois celles correspondant aux compositions en aérosol. Une classe appréciée de composés répondant à la formule générale I consiste en les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, par exemple méthyle. Une autre classe appréciée de composés consiste en oeux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe appréciée des composés consisteen ceux pour lesquels, dans la formule générale I, Alk représente un groupe alkylène non substitué en C2. Une autre classe appréciée de composés consiste en ceuxpour lesquels R4 et R5 peuvent avoir des significations iden- tiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. De préférence, le nombre total des atomes de carbone de R4 et R5 ne dépassera pas deux. On apprécie également les composés de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène. Une classe appréciée de composés selon l'invention consisteen ceux qu'ils répondent à la formule générale la R HNCOCH la \2 - C CH NR R 1 Y; CH2C2 2 4a 5a à l'invention on citera le 3-(2-aminométhyl)-lH-indole- -acétamide et le 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5- acétamide et leurs sels acceptables pour l'usage phar- maceutique, solvats (par exemple hydrates) et bioprécur- seurs. Conformément à un autre objet de l'invention, les composés de formule I, leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, leurs solvats (par exemple hydrates) ou bioprécurseurs peuvent être préparés par les procédés généraux décrits ci-après. Dans la description de ces procédés, les symboles R1, R2, R3, 4 R4, R5, R6, R7, X et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule générale I ci-dessus sauf indication con- traire. Selon un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale I dans laquelle X repré- sente un atome d'oxygène, en condensant une amine de formule R R2 NH avec un acide de formule générale II: 1 2 HOCOCHR3 AlkNRR _ AkNRR5 (I) -- - II z R7. ou un agent acylant correspondant à cet acide, ou un sel (par exemple un sel forme par addition avec un acide orga- nique ou minéral tel que le chlorhydrate, le browhydrate, le sulfate ou le maléate, ou l'adduct du sulfate de créa- tinine) ou un dérivé protégé de ces composés. La réaction comportant la condensation de l'amine HNP avec l'acide de formule générale Il est avantageusement effectuée en présence d'un agent couplant, par exemple le cxionnyldiimidazole ou le N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide. La réaction de condensation peut être effectuée dans un milieu de réaction approprié tel qu'un halogénoalkane (par exemple dichlorométhane), un nitrile (par exemple l'acétonitrile) ou un amide (par exemple le N,N-diméthylformamide) de préference à une température allant de -5 à + 30'C. La réaction peut également être effectuée en l'absence d'agent couplant dans un milieu de réaction approprié tel qu'un hydrocarbure ( par exemple toluène ou xylène) de préférence à une température de 50 à 120DC. Parmi les agents acylants correspondant à l'acide de formule générale Il et qu'on peut donc utiliser dans la préparation des composés de formule I on citera.les halogénures d'acide et par exemple les chlorures d'acide. Ces agents acylants peuvent être préparés par réaction d'un acide de formule générale II ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de cet acide, avec un agent halogénant tel que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. Parmi les autres agents acylants qu'on peut utiliser dans la préparation des composés de formule I on citera des esters alkyliques comme l'ester méthylique, des esters.activés (par exemple )]( l'ester de 2-(]-méthylpyridinyle)) et les anhydrides mixctes (formers par exemple à l'aide d'un halogénoformiate tel qu'un halogénoformiate d'alkyle inférieur). L'opération de condensation faisant intervenir les agents acy.lants peut être effectuée dans un milieu de réaction approprié qui peut être aqueuxou non aqueux et de préférence à une température allant de -70 à +15O'C. Ainsi la réaction de condensation effectuée à l'aide d'un halogénure d'acide, d'un anhydride ou d;un ester activé peut être effectuée dans un milieu de réaction approprié tel qu'un amide (par exemple le N,Ndiméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), un nitrile (par exemple l'acétonitrile), un halogénoalkane (par exemple le -dichlorométhane) ou leurs mélanges, éven- tuellement en présence d'une base telle que la pyridine ou une amine tertiaire et de préférence à une température allant de -5 à +250C. La réaction de condensation effec- tuée à l'aide d'un ester alkylique peut être réalisée dans un milieu de réaction approprié tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydro- furanne) ou leurs mélanges et de préférence à une tempé- rature allant de 0 à 1000C. Dans certains cas, l'amine HNR1R2 peut elle-même servir de solvant de la réaction. Lorsqu'on désire préparer un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, on peut utiliser l'ammoniac sous la forme d'ammoniaque ou dans un solvant tel que le méthanol. Conformément à un autre procédé général B pour la préparation d'un composé de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux des atomes il d'hydrogène, on peut introduire le groupe -CXNH2 en faisant réagir un nitrile de formule générale III NCCHR3 AlkNR4R5 I R6(III) R7 ou un sel ou dérivé protégé d'un tel nitrile, avec un composé approprié contenant de l'oxygène ou du soufre. Ainsi par exemple, pour préparer.un composé de formule générale I dans laquelle X représente l'oxygène, on peut hydrolyser un nitrile de formule géné- rale III à l'aide d'un acide ou d'un alc.ali dans des conditions contrôlées. Ainsi par exemple, on peut chauffer le nitrile de formule III avec de l'acide sulfurique concentré, de l'acide chlorhydrique concentré, un mélange d'acide sulfurique concentré, d'acide acétique et d'eau (1:1:1) ; de l'acide polyphosphorique; du tert-butylate de sodium dans le tertbutanol au reflux; de l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol aqueux en présence de peroxyde d'hydrogène; une base sous la forme d'une résine ou du trifluorure de bore dans l'acide acétique. Dans un autre exemple, pour préparer un composé de formule générale I dans laquelle X représente le soufre, on chauffe un nitrile de formule générale III à une température de 20 à 1150C avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant tel que la pyridine, ou on le traite par le sulfure d'hydrogène dans le diméthyl- formamide en présence de triéthylamine, de préférence à une température de 20 à 100 C. Selon un autre procédé général C des composés de formule I, on cyclise un composé de formule générale IV: RlR2NCXC R3 NR7N=CR6CH2AIkQ (IV) dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé d'un tel groupe) ou un groupe ou atome éliminable tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore), un groupe acétate, méthane sulfonate ou toluène sulfonate. On trouvera des modes opératoires de cycli- sation qui conviennent dans "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part. I', Chapitre II, par W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York". Des modes de réalisation particulièrement appropriés du procédé sont décrits ci-après. Lorsque Q représente le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé de ce groupe), on opère avantageusement dans un milieu de réaction aqueux, par exemple un alcool aqueux (comme le méthanol aqueux) en présence d'un catalyseur acide (dans certains cas le catalyseur acide peut également servir de solvant de réaction). Parmi les catalyseurs acides qui conviennent on citera des acides minéraux tels que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, des acides organiques carboxyliques comme l'acide acétique. On peut aussi effectuer la cycli- sation en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc dans l'éthanol ou le trifluorure de bore dans l'acide acétique. La réaction peut être effectuée avantageusement à des températures de 20 à 2000C et de préférence de 50 à 1250C. Lorsque Q est un atome ou groupe éliminable tel qu'un atome de chlore la réaction peut être effectuée dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) en l'absence d'acide minéral, de préférence à une température de 20 à 200 et plus spécialement de 50 à 1250C; ce procédé conduit à la formation d'un composé de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut préparer directement les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule géné- rale V R1R2NCXCHR3 - I (V) NR7NH2 ou un sel d'un tel composé avec un composé de formule VI R6COCH2AlkQ (VI) dans laquelle Q a la signification indiquée ci-dessus, ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé (par exemple un acétal formé entre autresau moyen d'un orthoformiate d'alkyle approprié) dans les conditions qui conviennent et qui ont été décrites ci-dessus. Les composés de formule générale V peuvent être isolés en tant que produits intermédiaires au cours des opérations de préparation des composés de formule I dans lesquelles on fait réagir un composé de formule V ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé avec un composé de formule VI ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, dans un solvant approprié tel qu'un alcool aqueux (par exemple le nmthanol) par exenple à une température de 20 à 300C. Si on utilise un acétal d'un comrpose: de formule VI il peut être né- cessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique). Comme on le verra en référence aux procédés généraux D et E ci-après, le substituant aminoalkyle -AlkNR4R5 peut être introduit en position 3 par des techniques classiques variées et par exemple par modi- fication d'un substituant en position 3 ou par introduc- tion directe du substituant aminoalkyle dans cette posi- tion. Ainsi donc, un autre procédé général D pour préparer les composés de formule générale I consiste à faire réagir un composé de formule générale VII R1R2NCXCHR3 AlkY |h il (VII) R6 R7 (dans laquelle Y représente un groupe facile à déplacer) ou un dérivé protégé d'un tel groupe, avec une amine de formule R4R5NH. La réaction de déplacement peut être effectuée avantageusement sur les composés de formule VII dans laquelle le substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR, OR représentant par exemple un groupe acyloxy tel qu'acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy ou p-nitrobenzoyloxy, ou un groupe sulfonate (par exemple p-toluène sulfonate). La réaction de déplacement est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte (si on le désire en présence d'eau) parmi lesquels des alcools comme l'éthanol, des éthers comme le tétrahydrofuranne, des esters comme l'acétate d'éthyle, des amides comme le N,N- diméthylformamide et des cétones comme l'acétone à une température allant de -10 à +150 C, de préférence à 20 à C. Les composés de formule générale VII dans laquelle Y est un atome d'halogène peuvent être préparés par réac- tion d'une hydrazine de formule générale V avec un aldéhyde ou une cétone (ou un dérivé protégé d'un tel composé) de formule VI dans laquelle Q représente un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide ( par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique). Les composés de formule VII dans laquelle Y représente un groupe OR peuvent être préparés à partir du composé correspondant pour lequel Y représente -un groupe hydroxy par acylation ou sulfo'nylation à l'aide des composés activés appropriés (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) selon les techniques classiques; l'alcool intermédiaire peut être préparé par cyclisation d'un composé de formule IV dans laquelle Q représente un groupe hydroxy (ou un dérivé protégé d'un'tel groupe) dans des conditions classiques. On peut également préparer les composés de formule I par un autre procédé général E dans lequel on réduit un composé de formule générale VIII R R NCXCHR 1 2 3 w (VIII) dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit en donnant le groupe Alk NR 4R5 recherché ou un dé- -rivé protégé d'un tel groupe, ou d'un sel ou dérivé protégé d'un tel composé. Les groupes Alk et NR 4R5nécessaires peuvent être formés dans des opérations de réduction effectuées séparément ou ensemble par des moyens quelconques appropriés. Parmi les groupes qu'on peut réduire en le groupe Alk on citera les groupes insaturés correspondants et les groupes correspondants contenant soit un groupe hydroxy soit une fonction carbonyle. Les groupes qu'on peut réduire en le groupe NR4R5 dans lequel R4 et R sont tous deux des atomes d'hydrogène sont entre autre les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le groupe CH2NH2 et donc un groupe méthylène pour le groupe Alk. Le groupe NR 4R5 recherché dans lequel R4 et/ou R5 a une signification autre que l'hydrogène peut être préparé par réduction d'un nitrile (CHR9) CHR10CN ou d'un aldéhyde (CHR)n CHR CHO (R9et R10, ayant des signi- fications identiques ou différentes, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3 et n est égal à 0 ou 1) en présence d'une amine R4R5NH. Dans une variante, on peut préparer le groupe NR4R5 par réaction du composé correspondant dans lequel R4 et/ou R5 représente l'hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié en présence d'un agent réducteur qui convient; dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe R5, R5 étant un groupe benzyle) on peut condenser l'aldéhyde (par exemple l'aldéhyde benzylique) avec l'amine, ce qui donne un produit intermédiaire qu'on peut ensuite réduire à l'aide d'un agent réducteur approprié. Comme exemple de groupes appropriés repré- sentés par le symbole W on citera les suivants: TNO2 (T représentant Alk ou un groupe alcényle corres- pondant au groupe Alk); AlkN3; (CHR9) CHR10CN; (CHR9)nCOCHR10Z; (CHR9)nCR 10=NOH; ou CH(OH)CHR 10NR4R5 (R9, R10 et n ayant les significations indiquées précé- demment, et Z représente un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe). On comprendra que le choix de l'agent réduc- teur et des conditions de réaction est fonction de la nature du groupe W et de la nature des autres groupes déjà présents dans la molécule. Parmi les agents réducteurs qu'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus, on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique (sauf lorsque X représente S); ou encore un borohydrure ou cyanoborohy- drure de métal alcalin, par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium (sauf en général lorsque W contient un groupe nitrile ou hydroxyimino). Le catalyseur métallique peut consister par exemple en nickel de Raney ou en un catalyseur à base de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, éventuellement appliqué sur un support, par exemple sur du charbon de carbonisation ou du kieselguhr. Dans le cas du nickel de Raney, on peut également utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène. La réduction en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique peut être effectuée avantageusement dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une température allant de -10 à +50, de préférence de -5 à +30 C; la réaction avec le borohydrure ou le cyano- borohydrure de métal alcalin peut avantageusement être effectuée dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol et à une température allant de 10 à 100 C; dans cer- tains cas, la réduction à l'aide du borohydrure peut ]9 être effectuée en présence de chlorure cobalteux. Ainsi donc, dans un mode de réalisation parti- culier de ce procédé, on peut réduire un compose de formule VII1 dans laquelle W représente le groupe CHR0LCN, CHR9CHR10NO21CH=CR10NO2 ou CHR9CR]0=NOH par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le nickel de Raney ou -le palladium. Dans un deuxire mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule VIII, dans laquelle W représente le groupe COCHR10Z, de préférence à chaud à l'aide par exemple du borohydrure de sodium dans le pro- panol. Dans un troisième mode de réalisation de ce procédé, on peut réduire un composé de formule VIII dans laquelle W représente le groupe A1kN3 ou CH(OH)CHR 10NR4R5 à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, ou à l'aide du borohydrure de sodium. Ces réactifs conviennent également pour 1lalkylation réduc- trice de AlkNHR5 par exemple en présence d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié. Les produits de départ ou composés intermédiaires de formule VIII peuvent.étre préparés par des modes opé- ratoires analogues à ceux décrits dans le brevetbritan-iLàa n 2 035 310 et dans " A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part. II', Chapitre VI, par W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York. Les composés de formule VIII dans laquelle W représente le groupe (CHR9) nCHRioCHO peuvent être prépares par oxydation (par exemple à l'aide de réactif de Jones) d'un composé de formule VII dans laquelle Y représente un groupe hydroxy. Un composé de formule VIII dans laquelle W représente le groupe (CHR9)nCH 10=NOH peut être préparé par traitement de l'aldéhyde correspondant à l'aide du chlorhydrate d'hydroxylamine dans des conditions habi- tuelles. Le composé intermédiaire de formule VIII dans laquelle W représente le groupe AlkN3 peut être préparé à partir d'un composé de formule VII dans laquelle Y représente un atome d'halogène selon des modes opératoires bien connus. Les agents réducteurs habituels tels que le borohydrure de sodium peuvent être utilisés pour préparer un composé de formule VIII dans laquelle W représente le groupe CH(OH)CHR1QNR4R5 à partir du composé correspondant de formule VIII dans laquelle W représente le groupe COCHR10NR4R5. Les réactions ci-après (F), dans un ordre quelconque approprié, peuvent être effectuées lorsque c'est nécessaire et/ou lorsqu'on désire après la mise en oeuvre de l'un quelconque des procédés décrits ci- dessus. (i) conversion d'un composé de formule générale I ou d'un sel ou d'un dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale I; (ii) élimination de groupes protecteurs éventuels; (iii) conversion d'un composé de formule générale I ou d'un sel d'un tel composé en un sel acceptable pour]lusage pharmaceutique, un solvat (par exemple un hydrate) ou un bioprécurseur d'un tel composé. Ainsi donc, un composé de formule I selon l'invention peut être converti en un autre composé de formule I par des techniques classiques. Ainsi par exemple un composé de formule générale I dans laquelle X repré- sente le soufre peut être préparé à partir du composé correspondant de formule I dans laquelle X représente l'oxygène par réaction avec un composé sulfuré approprié tel que le pentasulfure de phosphore. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que la pyridine à une température de 20 à 115'C. Dans un autre exemple, on peut préparer un composé de formule générale I dans laquelle un ou plu- sieurs des symboles Ri, R2, R4, R5 et R7 représentent des groupes alkyle à partir des composés correspondants de formule I dans laquelle un ou plusieurs des symboles R1, R2, R4, R5 et R7 représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alkylant approprié tel qu'un halogénure d'alkyle, un toluènesulfonate d'alkyle ou un sulfate de dialkyle. La réaction d'alkylation est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Parmi les bases qui conviennent on citera par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate, l'éthylate ou le tert-butylate de sodium ou de potassium. Un procédé convenant tout spécialement à la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R4 et/ou R5 a une signification autre que l'hydrogène consiste en l'alkylation réductrice du composé corres- pondant dans lequel R4 et/ou R5 représente l'hydrogène, à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié (par exemple l'acétone) en présence d'un agent réducteur appro- prié. Mais on peut également condenser l'aldéhyde ou la cétone avec l'amine primaire et réduire ensuite le produit intermédiaire obtenu à l'aide d'un agent réducteur approprié. On comprendra que le choix des agents réduc- teurs et des conditions de réaction est fonction de la nature des groupes substituants déjà présentssur le composé de formule I qu'on soumet à l'alkylation. Parmi les agents réducteurs convenant à l'utilisation dans cette réaction on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou le cyano- borohydrure de sodium) dans les conditions déjà décrites ci-dessus, ou encore l'acide formique (en utilisant le composé carbonylé en tant que solvant de réaction, à une température de 0 à 100'C, de préférence de 0 à 50'C). On comprendra que dans certaines des trans- formations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhai- table de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule du composé en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ainsi par exemple, au cours de l'une quelconque des séquences de réaction décrites ci- dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 représentent l'hydrogène par un groupe facile à éliminer à la fin de la séquence de réaction. Parmi ces groupes on citera par exemple les groupes aralkyle tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle; ou des groupes acyle tels que * N-benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou phtaloyle. Dans certains cas, il peut également être nécessaire de protéger l'azote indolique lorsque R7 représente l'hydrogène. L'élimination subséquente du groupe protecteur peut être réalisdepar des techniques classiques. Ainsi on peut éliminer un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium sur charbon); on peut éliminer un groupe acyle tel qu'un groupe N-benzyloxy- carbonyle par hydrolyse à l'aide par exemple du bromure d'hydrogène dans l'acide acétique ou encore par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phthaloyle peut être éliminer par hydrazinolyse (par exemple par traitement à l'aide de l'hydrate d'hydrazine) ou par traitement à l'aide d'une amine primaire (par exemple la méthylamine). Lorsqu'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale I par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux). Les produits de départ ou composés intermédiaires de la préparation des composés selon l'invention peuvent eux-mêmes être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique n0 2 035 310. Les procédés généraux décrits ci-dessus pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être exploités aussi bien en tant que dernier stade principal de la séquence de préparation que pour l'introduction des groupes voulus dans un stade intermédiaire de la prépa- ration du composé recherché -,- ainsi par exemple, le groupe voulu en position 5 peut être introduit avant ou après la cyclisation conduisant au noyau d'indole. On comprendra donc que dans de tels procédés à stades mul- tiples, la séquence de réactions doit être choisie en sorte que les conditions de réaction observées n'affectent pas les groupes présents dans la molécule et qu'on veut voir subsister dans le produit final. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids et les températures sont exprimées en C. EXEMPLE I 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1,1:2) (i) Acide 3-C2-(1,3-dihydro-1,3dioxo-2H-isoindole-2-yl) éthyl]-lH-indole-5-acétique On introduit une solution de 36 g du diéthyl- acétal du 4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl) butanal dans 125 ml d'éthanol absolu dans une solution de 25 g de chlorhydrate de l'acide 4-hydrazinobenzène- acétique dans 640 ml d'acide acétique aqueux à 25 % chaufféeà 80 C en atmosphère d'azote. On chauffe le mélange à 70 - 80 C pendant 2 heures 3/4 et on élimine le solvant sous vide; on obtient une huile de couleur rouge. On la dilue à l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (5 x 250 ml). On recueille une substance solide gommeuse insoluble dans l'une ou l'autre phase et on triture avec l'éthanol; on obtient le composé recherché sous forme de substance solide de couleur beige (7,4 g). On sèche les extraits organiques sur MgSO4 et on concentre; on obtient une huile que l'on reprend dans le chloroforme; on traite par l'éther éthylique; on obtient un second jet de produit sous forme d'une substance solide jaune (13,1 g). On purifie un échan- tillon de 0,5 g de ce produit par chromatographie sur colonne (25 g de silice Whatman MFC) et on élue par un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, (1:1); on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur jaune (0,35 g) fondant à 189-191,5 C. (ii) Ester méthylique de l'acide 3-[2-(1,3-dihydro-l,3- dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétique On porte à l'ébullition au reflux pendant 1 heure 30 en atmosphère d'azote une solution d'l g d'acide 3-L2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindob-2-yl) éthyl1-1H-indole-5-acétique dans 50 ml de méthanol conte- nant 2 gouttes d'acide sulfurique. L'élimination du solvant donne 1,2 g d'une substance. On purifie une partie de cette substance (0,5 g) par chromatographie sur une colonne de 25 g de silice Whatman MFC. L'élution par un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, (1:1) donne le composé recherché à l'état de cristaux jaunes (0,4 g) fondant à 121-124 C. (iii) Ester méthylique de l'acide 3-(2-aminoéthyl)-lH- indole-5-acétique, composé avec la créatinine, l'a- cide sulfurique et l'eau (1:1:1:1,25) On agite à température ambiante en atmosphère d'azote une solution de 1,4 g de l'ester méthylique de l'acide 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-indole-2-yl) éthyl] -1H-indole-5-acétique dans 75 ml d'éthanol avec 15 ml de méthylamine éthanolique à 33 % pendant 1 heure 30. On élimine le solvant sous vide et on purifie l'huile brune résiduelle par chromatographie sur une colonne de 100 g de silice Whatman MFC. L'élution par un mélange acétate d'éthyle/propane-2ol/eau/ammoniaque (25:15:8:2) donne 0,2 g de la tryptamine et un second jet (0,4 g) contenant une impureté non basique. On traite cette substance par 0,56 g de sulfate de créatinine dans l'éthanol aqueux; on obtient une substance solide blanche qu'on recristallise à deux reprises dans l'éthanol aqueux; rendement: 0,15 g du composé recherché fondant à 215-217,5 C. (iv) 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1,1: 2) On met en suspension 9 g de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-aminoéthyl) -lH-indole-5-acétique dans un 1 1 d'ammoniaque, d = 0,88, et on agite le mélange à température ambiante pendant 80 heures en atmosphère d'azote. On filtre le mélange pour éliminer une substance solide collante et on évapore le filtrat à sec sous vide, on obtient 5,4 g d'une substance solide jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 60 g de silice Kieselgel 60 Merck. L'élution par un mélange acetate d'éthyle/propane-2-ol/eau/ammoniaque, (25:15:8:2) donne 4,1 g d'une huile brune qu'on purifie encore par chromatographie; on obtient l'indole-5acétamide à l'état d'huile de couleur jaune (1:1 g). On reprend dans l'éthanol aqueux et on traite par 1,48 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique, (1:1); on obtient une substance solide blanche. La recristalli- sation dans l'éthanol aqueux donne le composé recherché à l'état de microcristaux blancs; rendement: 0,6 g de composé fondant à 244-246 C. Analyse élémentaire: 12 15N3O,C4H7N30,l,lH2SO4,2H20 Trouvé: C: 40,45; H: 5,42; N: 17,43; S: 7,56 Calculé: C: 40,52; H: 5,95; N: 17,73; S: 7,43 % EXEMPLE 2 Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide (i) Chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)acétamide A une suspension de 19,5 g de 2-(4-aminophényl)- acétamide dans 43 ml d'acide chlorhydrique concentré on ajoute sous agitation une solution refroidie à la glace de 9,43 g de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau à un débit tel que la température du mélange reste entre -5 et +5 C. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à 0 C pendant 15 minutes. On l'introduit sous agitation dans une solution de 146,3 g de chlorure stanneux dans 86 ml d'acide chlorhydrique concentré à -10 C. On agite le mélange pendant 30 minutes, on coule dans 750 ml d'éthanol refroidi.à la glace et on agite la suspension pendant encore 30 minutes. On recueille la substance solide par filtration et on lave par l'éthanol puis par l'éther; on obtient 20,6 g du composé recherché à l'état de poudre blanche. Ce produit est à 62 % de pureté; il contient en impureté du chlorurede sodium. On l'utilise toutefois sans autre purification dans l'opération subséquente. (ii) 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl) éthyl]-lH-indole-5acétamide On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de 16,19 g du chlorhydrate de 2-(4-hydrazino- phényl)acétamine brut (contenant 0,05 mol. de composé pur) et 14,5 g de diéthylacétal du 4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo- 2H-isoindole-2-yl)butanal dans un litre d'acide acétique aqueux à 25 %. Après refroidissement on coule dans 750 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique et on lave la phase aqueuse par 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 500 ml d'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. Au résidu huileux, on ajoute 500 ml d'eau; à l'agitation, le produit se solidifie. On recueille la substance solide par filtration, on la lave à l'eau et on sèche. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol donne le composé recherché à l'état de granules jaune pâles (11,9 g) fondant à 191-193 C. (iii) Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5- acétamide On chauffe au reflux pendant 2 heures une solu- tion de 8,0 g de 3-E2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole- 2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétamide dans 500 ml d'éthanol contenant 5,76 g d'hydrate d'hydrazine. On élimine le solvant par évaporation, on met le résidu en suspension dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave par 300 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. On sépare la phase organique et on extrait à nouveau la phase aqueuse par 200 ml d'acétate d'éthyle. L'évaporation des extraits organiques combinés, séchés sur Na2S04, donne une subs- tance solide blanchâtre. On la redissout dans 90 ml d'acétate d'éthyle contenant 10 ml de méthanol et on ajoute HCl dans l'éther jusqu'à ce qu'il ne se dépose plus de substance solide. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/méthanol donne le composé recherché à l'état de granulesblanchâtres(3,2 g) fondant à 225-227 C. Analyse élémentaire: C12H15N30,HCl,0,25H20 Trouvé: C: 55,85; H: 6,48; N: 16,04 % Calculé: C: 55,81; H: 6,44; N: 16,27 % EXEMPLE 3 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1) On abandonne au repos à température ambiante - pendant 18 heures une solution de 1,8 g d'ester méthy- lique de l'acide 3-r2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole- 2-yl)éthyll-1H-indole-5-acétique dans 50 ml de méthylamine en solution à 33 % dans l'éthanol puis on élimine le solvant sous vide à température ambiante. On obtient une mousse blanche qu'on redissout dans l'éthanol aqueux; on ajoute à 60 C 2,45 mld'unesolution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique, 1:1. Au refroidisse- ment de la solution, le composé recherché cristallise à l'état de microcristaux blancs (0,75 g) fondant à 254-257 C (décomposition). Analyse élémentaire: 13 17N30,C4H7N30,H2so4,H20 Trouvé: C: 44,62; H: 5,84; N: 18,15 % Calculé: C: 44,34; H: 6,13; N: 18,25 % EXEMPLE 4 3-[2-(méthylamino)éthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'éther et l'eau (6:1:5) (i) 3-12-[(phénylméthyl)aminojéthyl]-lH-indole-5- acétamide, composé avec l'acide maléique (1:1) On ajoute 1,4 g de benzaldéhyde à 2,8 g de 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide dans 40 ml d'un mélange de benzene et d'éthanol, 5:1, à température am- biante. On évapore la solution à sec sous vide 2 heures plus tard et on redissout le résidu dans 75 ml d'éthanol anhydre. On ajoute 0,5 g de borohydrure de sodium par portions en 1u minutes à température ambiante et sous agitation. Apres 7 heures à température ambiante, on ajoute 2 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant une nuit puis on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 260 g de gel de silice Merck type 60, en éluant par le méthanol dans le chloroforme (1 à 25 %) Les fractions contenant le produit, combinées, sont évaporées et le résidu redissous dans 300 ml de chloro- forme; on lave avec 2,75 ml d'une solution aqueuse à 8 % de bicarbonate de sodium. On sèche la solution chloroformique sur Na2SO4, on filtre et on évapore; on obtient la tryptamine à l'état de substance vitreuse jaune (2,5 g). On dissout 0,2 g de cette substance dans le méthanol et on ajoute une solution de 0,076 g d'acide maléique dans l'éther. Il précipite une substance solide pâteuse. On décante le solvant et on remplace par l'éther. La trituration du mélange donne le composé recherché à l'état de substance solide de couleur fauve pâle, à l'état de fine division, qu'on recueille et qu'on sèche à 50 C sous vide: rendement: 0,2 g de produit fondant à 130-158 C (mousse à partir de 80 C). (ii) 3- 2-mnéthyl(phénylméthyl)aminojéthyll-lH-indole- 5-acétamide, hémi-hydrate On ajoute à température ambiante une solution de 0,83 g d'iodure de méthyle dans 50 ml de tétrahydro- furanne à une solution de 1,8 g de 3-[2-1l-(phénylméthyl) amino]éthyll-lHindole-5-acétamide et 0,76 g de diisopropyléthylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite la solution à température ambiante pendant 16 heures puis on évapore à sec sous vide. On partage le résidu entre 225 ml de chloroforme et 250 ml d'une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium à 8 %. On vidange la couche organique et on extrait la couche aqueuse par encore 200 ml de chloroforme. On sèche les solutions or- ganique combinées sur Na2SO4, on filtre et on évapore; on obtient 1,6 g d'une gomme qu'on purifie par chromato- graphie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck type 60 en éluant par le méthanol dans le chloroforme (1 à 10 %). Les fractions contenant le produit donnent le composé recherché à l'état d'huile jaune pâle qui cristallise lentement au repos; rendement: 0,4 g de produit fondant à 123-126 C (mousse au-dessus de 93 C). (iii) 3-,2-(méthylamino-éthyl]-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'éther et l'eau (6:1:5) On agite énergiquement en atmosphère d'hydro- gène pendant 4 heures un mélange de 0,38 g de 3-F2-[ méthyl-phénylméthyl) aminoJéthylflH-indole-5-acétamide et 1,5 g d'une pâte aqueuse à 50 % de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans 50 ml d'éthanolanhydre. On filtre le catalyseur sur tampon de Celite et on évapore le filtrat clair et incolore sous vide. On maintient l'huile incolore résiduelle sous vide; on obtient un mélange pâte/substance vitreuse. La trituration de cette substance avec de l'éther donne une substance solide de couleur crème qu'on recueille et qu'on sèche sous vide à 50 C; on obtient 0,10 g du composé recherché fondant à 156-160 C (formations légères de mousse à 100-125 C). Analyse élémentaire: C13H17N30,O,17C4H100,O,83H20 Trouvé: C: 63,21; H: 7,88; N: 15,86 % Calculé: C: 63,46; H: 7,92; N: 16,25 % EXEMPLE 5 3-[2-(phénylméthylidèneamino)éthyl3-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'éthanol et l'eau (10:2:5) rus On ajoute une solution de 0,6 g de benzaldéhyde dans 3 ml de benzene à 1,2 g de 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole- -acétamide à température ambiante. On agite le mélange et on ajoute 2 ml d'éthanol pour dissoudre complètement le produit de départ. On agite la solution pendant deux jours puis pendant encore un jour en présence de charbon de carbonisation. On filtre le charbon et on évapore le filtre. On triture l'huile résiduelle avec un mélange benzène/éther, 1:1. On décante le mélange solvant et le remplace par du solvant frais. La pâte obtenue est séchée sous vide, lavée à l'éther bouillant et séchée à nouveau; on obtient 1,2 g du composé recherché à l'état de subs- tance solide de couleur fauve pâle fondant à 144-150 C. Analyse élémentaire: C19H19N30,O,5H20,O,2C2H6O Trouvé: C: 72,50; H: 6,38; N: 13,32 % Calculé: C: 72,01; H: 6,60; N: 12,99 % EXEMPLE 6 3-(2-aminoéthyl)-N-(l-méthyléthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1 (i) Acide 3-[2-[E(phénylméthoxy)carbonyl aminoléthyli-lH- indole-5-acétique On chauffe au reflux une solution de 2,5 g d'acide 3-[2(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isioindole-2-yl) éthyl-l-H-indole-5-acétique avec 1,7 ml d'hydrate d'hydra- zine dans 60 ml d'éthanol pendant 2 heures 30. On re- froidit la suspension à température ambiante, on élimine la totalité du solvant sous vide, on redissout la subs- tance solide jaune dans 50 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et 20 ml de tétrahydrofuranne et on traite par 3 ml de chroroformiate de benzyle à 5 C. On poursuit l'agitation pendant une heure à température ambiante; on coule le mélange de réaction sur 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, on extrait à trois reprises par 200 ml de dichlorométhane à chaque fois, on sèche les couches organiques sur MgSO4 et on élimine le solvant; on obtient un produit huileux brut. La chromatographie sur une colonne de 90 g de silice Merck 7734 et l'élution par le dichlorométhaneà 3% de méthanol donne une huile qu'on triture avec de l'éther; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,78 g) fondant-à 116-117 C. (ii) [ 2-[5-[2-(1-méthyléthyl)aminol-2-oxoéthyl]-lH- indole-3-yléthylcarbamate de phénylméthyle - A une solution d'l g d'acide 3-[2-EC(phényl- méthoxy)carbonyllamino]éthyl-lH-indole-5-acétique et 1,5 ml de triéthylamine dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 2 g d'iodure de 2chloro-1-méthylpyridinium à température ambiante et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant deux heures. A la solution obtenue, de couleur sombre, on ajoute 4 ml d'isopropyla- mine ( à température ambiante) et on poursuit l'agita- tion pendant encore 2 heures. On évapore le solvant et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur une colonne de silice (Merck 7734; 50 g) en éluant par du dichlorométhane à 2 % de méthanol; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,41 g) fondant à -142 C. (iii) 3-(2-aminoéthyl)-N-(1-méthyléthyl)-lH-indole- -acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1 On hydrogène 0,5 g de [2-C5-r2-(1-méthyléthyl)- amino]-2-oxoéthyll-IH-indole-3-yl]éthyl]carbamate de phénylméthyle pendant 5 heures dans 75 ml d'éthanolanhydre sur 0,2 g de palladium réduit au préalable sur charbon (pâte humide à 50 %) à pression atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration sur Hyflo; l'élimination du solvant donne une mousse blanche qu'on reprend dans 5 ml d'éthanol; on ajoute 0,12 g d'acide maléique dans 2 ml d'éthanol. On élimine le solvant sous vide et on triture l'huile résiduelle avec de l'acétate d'éthyle et de l'éthanol; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,4 g) fondant à 137-138 C. Analyse élémentaire: C15H21N30,C4H404 Trouvé: C: 60,64; H: 6,86; N: 11,33 % Calculé: C: 60,79; H: 6,71; N:11,19 % EXEMPLE 7 3-(2-aminoéthyl)-N-phényl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique et l'eau, 2:2:1 (i) 3-E2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyli- N-phényl-l1H-indole-5-acétamide On ajoute goutte à goutte une solution refroidie à la glace de 3,5 g de chlorure de diphénylaminocarbonyl- pyridinium dans 35 ml d'eau à un mélange de 3,5 g d'acide 3-E2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-lH- indole-5-acétique, 2,8 ml de triéthylamine et 70 ml d'eau glacée sous agitation rapide en 15 minutes. Apres agitation du mélange pendant encore 10 minutes, on extrait à trois reprises avec 30 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les extraits organiques combinés une fois avec 50 ml d'eau, on sèche sur Na2so4 et on évapore sous vide; on obtient 3,6 g d'une substance solide de couleur orangée. On dissout cette substance dans 10 ml d'aniline fraichement distillée en chauffant au bain marie pendant 15 minutes. On refroidit la solution et on partage entre ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On sépare la phase aqueuse et on extrait à nouveau par 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 100 ml d'eau, on sèche sur Na2SO4 et l'on évapore sous vide; on obtient 4,1 g d'une substance solide de couleur jaune. On chromatographie cette substance solide sur du Kieselguhr 60 en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. On combine les fractions contenant le produit et on évapore le solvant sous vide; on obtient 1,5 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche. On cristallise une petite portion (0,1 g) dans le méthanol; on obtient un échantillon de pureté analytique fondant à 231-232 C. (ii) 3-(2-aminoéthyl)-N-phényl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique et l'eau, 2:2:1 On chauffe au reflux pendant 4 heures le 3-E2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-N- phényl-lH-indole-5-acétamide avec 0,83 g d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol. On refroidit la solution et on évapore sous vide. On partage le résidu entre 50 ml d'acétate d'éthyle et un mélange de 60 ml de solution aqueuse saturé de carbonate de potassium et 40 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse et on extrait à nouveau par 40 ml d'acétated'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 50 ml d'eau, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 0,85 g d'une huile de cou- leur jaune. On dissout une partie de cette huile (0,69 g) dans 2 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 0,27 g d'acide maléique dans 4 ml d'acétate d'éthyle. On dilue la solution par l'éther; il se sépare une gomme de couleur orangée. On décante le solvant et on ajoute encore 60 ml d'éther. On filtre la substance solide formée et on la sèche à 60 C/O,1 mmHg pendant 18 heures; on obtient 0,67 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur orangée pale fondant à 82-86 C. Analyse élémentaire: C18H19N30,C4H404,0,5H20 Trouvé: C: 63,1; H: 5,6; N: 9,7 % Calculé: C: 63,1; H: 5,8; N: 10,0 %. EXEMPLE 8 Chlorhydrate du 3- (2-aminoéthyl) -N,N-diméthyl-lH- indole-5-acétamide, hydrate (i) 2-(4-aminophényl)-NN-diméthylacétamide On agite à 0 C pendant 4 heures puis à température ambiante pendant 12 heures un mélange de 8,25 g de 4-aminophénylacétate de méthyle et 50 ml de diméthylamine aqueuse à 40 %O. On coule la solution de couleur jaune pâle dans 100 ml de carbonate de sodium 2N et on extrait à deux reprises par 200 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle. L'évaporation des extraits organiques séchés sur Na2SO4 donne une huile de couleur jaune pale. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane donne le composé recherché à l'état d'aiguilles microscopiquesblanches(3,5 g) fondant à 100-101 C. (ii) Chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)-N,N-diméthyl- acétamide On ajoute une solution refroidie à la glace de 1,088 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau sous agita- tion à une solution de 2,67 g de 2-(4-aminophényl)-N,N- diméthylacétamide dans 10 ml d'acide chlorhydrique con- centré à -5 C. Après agitation de la substance solide de couleur jaune pendant encore 15 minutes, on l'introduit sous agitation dans une solution de 16,88 g de chlorure stanneux dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré à -10 C. Après cette addition, on agite le mélange à température ambiante pendant encore 30 minutes puis on coule dans 100 ml d'éthanol. On évapore le mélange à sec sous vide, on alcalinise par 350 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait à trois reprises par 200 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. L'évaporation du solvant après séchage sur Na2SO4 donne une gomme de couleur jaune pale qu'on sèchesous haut vide.On redissout dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute du chlorure d'hydrogène dans 1'éther jusqu'à ce qu'il ne se dépose plus de substance solide. On filtre la substance solide et on la lave à l'éther; on obtient le composé recherché à l'état de poudre blanche (1,45 g) à 82,6 % de pureté, et qu'on utilise dans l'opération subséquente sans autre puri- fication. (iii) 3-E2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl) éthyl]-N,N-diméthyllH-indole-5-acétamide On chauffe au reflux un mélange de 0,875 g (0,00315 mol.) de chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)- N,N-diméthylacétamide et 0,873 g de diéthylacétal du 4-(1,3,dihydro-1,3dioxo-2H-isoindole-2-yl)butanal dans ml d'acide acétique aqueux à 25 % pendant 30 minutes. On coule le mélange dans 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase aqueuse. On la lave par 150 ml d'acé- tate d'éthyle et on combine les extraits organiques. On lave la solution de couleur jaune successivement par 150 ml d'eau, 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 8 % et finalement 150 ml d'eau. L'évaporation du solvant après séchage sur Na2SO4 donne une substance solide de couleur jaune qu'on cristallise dans le propane-2-ol; on obtient le composé recherché à l'état de poudre de couleur jaune pale (0,91 g) fondant à 193- 194 C. (iv) Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-N,N-diméthyl-lH- indole-5-acétamide, hydrate On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 0,8 g de 3-E2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindole-2-yl)éthyl]-N,N-diméthyl-lH-indole-5-acétamide dans 50 ml d'éthanol contenant 0,53 g d'hydrate d'hydra- zine. On évapore le mélange à sec sous vide et on partage le résidu entre 50 ml de chloroforme et 50 m-l de carbonate de sodium 2N. L'évaporation de la phase organique séchée sur MgSO4 donne une gomme de couleur jaune qu'on re- dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle à 10 % de méthanol. A la solution on ajoute du chlorure d'hydrogène dans l'éther et on recueille la substance solide qui se dépose par filtration. Elle devient rapidement collante mais au séchage sous vide on obtient le composé recherché à l'état de mousse de couleur chamois (0,45 g) fondant à 108-110 C (formation de mousse). Analyse élémentaire: C14H19N3O,HCl,H2O 0 Trouvé: C: 56,25; H: 7,33; N: 13,73 Calculé: C: 56,09; H: 7,40; N: 14,02 % EXEMPLE 9 3-(2-diméthylaminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, 4:4:4:7 On chauffe au reflux sous agitation pendant 72 heures un mélange de 3,04 g de 3-(2-aminoéthyl)-lH- indole-5-acétamide, 2,88 g de bicarbonate de sodium et 8 g d'iodure de méthyle dans 25 ml de méthanol Analar. On refroidit le mélange de réaction, on filtre et on évapore; on obtient une pâte huileuse brune qu'on reprend dans 1 ml d'éthanolamine; on chauffe à 200 C. minutes plus tard, on refroidit le mélange brun sombre, on dilue par 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à trois reprises par ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On sèche les extraits combinés sur MgSO4, on filtre et on évapore sous vide; on obtient 0,5 g d'une huile de couleur jaune orange. On purifie cette huile par chromatographie sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck type 60, en éluant par du méthanol-chloroforme (1 à 10 %) et du méthanol aqueux à 10 %. On redissout le résidu huileux dans le dichlorométhane, on filtre et on évapore; on obtient 86,5 ml d'une huile visqueuse qu'on redissout dans 10 ml d'acétone; on ajoute 0,17 ml d'une solution 2M de créatinine et d'acide sulfurique, 1:1, dans l'eau. Il se sépare une huile. On ajoute de l'eau au mélange jusqu'à obtention d'une solution. L'addition d'un complé- ment d'acétone ne provoque pas la précipitation d'une substance solide. On évapore le mélange à sec puis on sèche sous vide. Il se forme une mousse qu'on recueille et qu'on fait bouillir dans l'acétone. On obtient une substance solide qu'on sèche; on obtient 0,07 g du composé recherché fondant à 122-128 C. Analyse élémentaire: C14H19N3OC4H7N30,H2so4,1,75H20 Trouvé: *C: 43,82; H: 6,34; N: 17,71 % Calculé: C: 44,29; H: 6,50; N: 17,22 %. EXEMPLE 10 Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-1-méthyl-lH-indole-5- acétamide, hémi-hydrate (i) 3-12-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]- 1-méthyl-lH-indole-5-acétamide On ajoute 0,14 g d'hydrure desodium (dispersion à 80 % dans l'huile) à une solution de 1,5 g de 3-[2-(1,3- - dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthylJ-lH-indole-5- acétamide dans 10 ml de dimêthylformamide sec. Après agitation de la solution de couleur rouge pendant 30 minutes, on ajoute 0,41 ml d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant encore 16 heures. On ajoute 40 ml d'eau, on filtre la substance solide et on la recristallise dans le propane-2-ol; on obtient 1,25 g du composé recherché à l'état de poudre jaune fondant à 200-202 C. (ii) Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-l-méthyl-lH-indole- -acétamide, hémi-hydrate On chauffe au reflux pendant 4 heures une - solution de 1,0 g de 3-t2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindole-2-yl) éthyl]-1-méthyl-1H-indole-5-acétamide dans 10 ml d'éthanol contenant 0,72 g d'hydrate d'hydrazine. On évapore le mélange sous vide; on obtient une substance solide blanche qu'on remet en suspension dans 250 ml d'acétate d'éthyle; on lave avec 50 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. On sépare la phase aqueuse et on lave à nouveau avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur Na2SO4. et on évapore sous vide. On ajoute au résidu 20 ml d'acétate d'éthyle à 10 % de méthanol puis du chlorure d'hydrogène dans l'éther jusqu'à ce qu'il ne se dépose plus de subs- tance solide. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle/méthanol donne le-composé recherché à l'état de prismesde couleur chamois (0,47 g) fondant à 220-222 C. Analyse élémentaire: C13H17N30,HC1,O,5H20 Trouvé: C: 56,07; H: 6,53; N: 15,29 % Calculé: C: 56,41; H: 6,91; N: 15,18 %. EXEMPLE 11 3-(2-aminoéthyl)-2-méthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide acétique et l'eau, 4:4:1 On ajoute 2,35 ml de 5-chloropentane-2-one fraichement distillée sous agitation à une suspension de 5 g de chlorhydrate de 2-(4-hydrazinophényl)acétamide à % de pureté (0,015 mol.) avec 4,1 g d'acétate de sodium dans 80 ml de méthanol aqueux à 8 % au reflux. On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures. On filtre la substance solide blanche qui précipite au refroidissement et on la rejette. On évapore les liqueurs- mère à sec sous vide; on obtient une huile de couleur jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 80 g de silice Kieselgel 60 Merck avec du chloroforme à 10 % de méthanol comme éluant; on obtient une subs- tance solide brun rosâtre qu'on recristallise à deux reprises dans le mélange méthanol-éther; on obtient 1,6 g d'une substance solide de couleur fauve pâle. On dissout cette substance dans le méthanol et on ajoute 8 gouttes d'acide acétique glacial. Le composé recherché cristallise à l'état d'acétate par addition d'éther. On lave le premier jet à l'éther; on obtient 0,32 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur fauve fondant à 169-171 C. Analyse élémentaire: C13H17N30,C2H402 0,25H20 Trouvé: C: 60,91; H: 7,19; N: 13,89 % Calculé: C: 60!89; H: 7,33; N: 14,20 % EXEMPLE 12 3-(2-aminoéthyl)-"-méthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec le chlorure d'hydrogène et l'éthanol, 3:3:1 (i) 2-(4-nitrophényl)propionamide On agite à température ambiante pendant 36 heures une solution de 20,0 g de 2-(4-nitrophényl)pro- pionate de méthyle dans 350 ml d'ammoniaque (d = 0,88). On recueille la substance solide et on la sèche sous vide à 50 C; on obtient 13,4 g du composé recherché. La recristallisation d'un échantillon de 0,1 g dans l'eau donne la substance de pureté analytique fondant à 120-121 C. (ii) 2-(4-aminophényl)propionamide On hydrogène 5,3 g de 2-(4-nitrophényl)pro- pionamide dans 250 ml d'éthanol sur 0,5 g d'oxyde de palladium à 5 % sur charbon à pression atmosphérique. La réaction est arrêtée lorsqu'on a absorbé 1775 ml d'hydrogène et on filtre le catalyseur. L'élimination du solvant donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (4,5 g) fondant à 120-122 C. (iii) 3- C2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl) éthyl]-"-méthyl-lHindole-5-acétamide On ajoute goutte à goutte une solution refroidie à la glace de 2,0 g de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau en 10 minutes sous agitation rapide à une suspension refroidie à la glace de 4,4 g de 2-(4-aminophényl)propion- amide dans 15 ml d'acide chlorhydrique concentre. On agite encore pendant 15 minutes puis on coule dans une suspension de 3,5 g de chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré maintenue entre -3 et -10C au cours de l'addition puis pendant encore 20 minutes. On neutralise la solution par une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on évapore à sec sous vide. On agite la substance solide obtenue avec de l'éthanol pendant 20 minutes, on filtre la substance solide non dissoute et on élimine le solvant sous vide. On redissout le produit de couleur jaune pâle dans 5 ml de méthanol et on ajoute 2 ml de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On dilue la solution par 100 ml d'éther; on obtient 1,6 g du chlorhydrate de phénylhydrazine à l'état de substance solide de couleur pourpre qu'on filtre et qu'on sèche à 60 C/1,0 mmHg pendant 18 heures. On redissout ce produit brut dans 100 ml d'acide acétique aqueux 2N et on ajoute 2,1 g de diéthylacétal du 4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole- 2-yl)butanal. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On refroidit la solution et on partage entre ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle.On sépare la couche organique, on la lave avec 150 ml d'eau puis ml d'une solution aqueuse 2N de bicarbonate de sodium et on sèche sur Na2SO4. On élimine le solvant sous vide; on obtient 1,2 g d'une substance semi-solide de couleur jaune qu'on chromatographie sur 100 g de Kieselgel 60 avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Le composé recherché cristallise dans l'éthanol sous forme de microcristaux de couleur jaune (0,5 g) fondant à 202,5-204 C. (iv) 3-(2-aminoéthyl}-'-méthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec le chlorure d'hydrogène et l'éthanol, 3:3:1 - On chauffe au reflux pendant 3 heures 0,4 g de 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthylJ--( méthyl-lH-indole-5-acétamide et 0,29 g d'hydrate d'hydra- zine dans 35 ml d'éthanol. On refroidit la solution et on évapore le solvant sous vide. On partage la substance solide dans un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle, 20 ml de solution saturée de carbonate de potassium et 10 ml d'eau. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait à nouveau avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur Na2SO4 et on évapore le solvant sous vide; on obtient 0,15 g d'une huile de couleur jaune pâle qu'on redissout dans 1 ml d'éthanol chaud; on traite par 0,5 ml de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On dilue la solution par 50 ml d'éther et on filtre la substance solide qu'on sèche à 60 C/O,1 mmHg pendant 18 heures; on obtient 0,12 g du composé recherché fondant à 102-105 C (mousse). Analyse élémentaire: C HN0HC03 EtOH 13 17N30,HCl,O,3 EtOH Trouvé: C: 58,3; H: 6,8; N: 14,9 % Calculé: C: 58,0; H: 7, 1; N: 14,9 % EXEMPLE 13 3-(2-amino-1-méthyléthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide fumarique, l'eau et l'acétate d'éthyle, 1:0,5: 1:0,2. (i) Ester méthylique de l'acide 1-acétyl-2,3-dihydro-lH- indole-5acétique A une suspension de nitrate de thallium-III sur support d'argile montmorillonitique (100 g) (0,066 mol.) dans 250 ml de chloroforme on ajoute une solution de 12,6 g de 1,5-diactyl-2,3-dihydroindole dans 50 ml de chloroforme et on agite le mélange à 45-50 C pendant 1 heure. On filtre et on lave le gâteau de filtration avec soin par 300 ml de chloroforme. On lave le filtrat et les lavages combinés avec 250 ml d'acide chlorhydrique 2N, 250 ml d'eau et 250 ml de bicarbonate de sodium, on sèche sur MgSO4 et on évapore le solvant; on obtient 14 g d'un produit brut. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther donne 10,2 g du composé recherché fondant à 110-111 C. (ii) Ester méthylique de l'acide 1-actyl-lH_-indole-5- acétique On chauffe à 200 C pendant 1 heure 30 un mélange intime de 2,96 g de l'ester méthylique de l'acide 1-acétyl- 2,3-dihydro-lH-indole-5-acétique et 6,18 g de palladium à 18 % sur charbon (à 50 % d'humidité) et on extrait la substance solide obtenue en continu par le chloroforme au Soxhlet pendant 2 heures. L'évaporation du solvant donne 1,21 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 138 g de silice Merck 7734. L'élution par un mélange éther/éther de pétrole 1:1 donne 0,99 g du composé recherché à l'état d'huile qu'on utilise sans autre purification par l'opération subséquente. (iii) 1H-indole-5-acétamide On agite à température ambiante pendant 48 heures une solution de 1,46 g de l'ester méthylique de l'acide 1-acétyllH-indole-5-acétique dans 10 ml de méthanol et 20 ml d'ammoniaque concentrée. On coule la solution dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on lave la couche aqueuse à trois reprises avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois et à trois reprises avec 50 ml de chloroforme à chaque fois. On sèche les couches organiques sur MgSO4 et on évapore le solvant; on obtient 0,72 g d'une substance solide. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 0,3 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 146-147 C. (iv) 3-(1-méthyl-2-nitroéthyl)-lH-indole-5-acétamide On chauffe à 80 C pendant 24 heures un mélange de 0,41 g de 1H-indole-5-acétamide et 0,23 g de 1-nitro- propene puis on abandonne à température ambiante pendant encore 24 heures. La chromatographie de l'huile épaisse sur 35 g de silice Merck 7734 avec élution par l'acétate d'éthyle donne un mélange du composé recherché et du produit de départ (4:1, 0,26 g) qu'on utilise sans le purifier dans l'opération subséquente. (v) 3-(2-amino-1-méthyléthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide fumarique, l'eau et l'acétate d'éthyle (1:0,5:1:0,2) On hydrogène 0,24 g de 3-(1-méthyl-2-nitro- éthyl)-lH-indole-5-acétamide brut sur 0,24 g d'oxyde de palladium réduit au préalable à 10 % sur charbon ( à 50 % d'humidité) dans 50 ml d'éthanol jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration sur Hyflo; l'évaporation du solvant donne 0, 15 g d'une huile incolore qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 5 g d'alumine Merck (neutre 1077) en éluant par l'acétate d'éthyle et un mélange acétate d'éthyle/isopropanol/ eau, 25:15:8:2. On obtient 0,1 g d'une huile qu'on reprend dans l'éthanol; on traite par 50 mg d'acide fumarique. L'élimination du solvant donne une huile qui par trituration avec le mélange acétate d'éthyle- éthanol se transformeenlecomposé recherché à l'état de substance solide blanchâtre (70 mg) fondant à 190-192 C. Analyse élémentaire: C13H17N30,O,5C4H404,H20,O,4EtOAc Trouvé: C: 58,0; H: 6,0; N: 11,96 % Calculé: C: 58,0; H: 7,12; N: 12,27 %. EXEMPLE 14 Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide Mode opératoire A On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution de 0,5 g de chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl) acétamide et 0,39 g de diéthylacétal du 4-chlorobutanal dans 45 ml de méthanol et 5 ml d'eau contenant 1,5 ml d'acide acétique et 0,5 g d'acétate de sodium. Après refroidissement, on concentre la solution sous vide et on partage le résidu entre 25 ml d'acétate d'éthyle et 35 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par 30 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques combinés et on les concentre sous vide; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur brune. Chromatographie sur couche mince: avec silice, acétate d'éthyle/propane-2ol/eau/ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2) on trouve un produit à Rf = 0,4, comme pour un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 1. Mode opératoire B (i) 4-[ 2 -(4-chlorobutylidène)hydrazino]benzèneacétamide, composé avec l'éthanol, 10:3 On chauffe à 50 C pendant 1 heure 30 une solution de 0,9 g de chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl) acétamide et 0,85 g de diéthylacétal du 4-chlorobutanal dans 50 ml d'acide acétique aqueux à 50 %. Après refroidissement, on coule la solution avec précaution sur 60 g de bicarbo- nate de sodium, et on ajoute 60 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. Après séparation, on extrait à nouveau la phase aqueuse à deux reprises par 50 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés par trois fois 60 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8 %, deux fois 50 ml de saumure à %, on sèche et on concentre sous vide; on obtient 1,1 g d'une substance solide de couleur orangée. La chromatographie sur une colonne de 35 g de gel de silice Kieselgel G avec le chloroforme à 2 % de méthanol comme éluant donne 0,62 g de l'hydrazone recherchée à l'état de substance solide de couleur orangée. La recristallisation dans l'isopropanol donne un échantillon pour l'analyse fondant à 106-112 C. (ii) 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide On chauffe au reflux pendant 15 heures une solution de 0,3 g de 4-[2-(4-chlorobutylidène)hydrazino] benzène-acétamide dans 45 ml de méthanol et 5 ml d'eau. Après refroidissement, on concentre la solution sous vide; on obtient 0, 29 g d'une substance semi-solide brune qu'on partage entre 20 ml d'acétate de méthyle et 20 ml de solution saturée de carbonate de potassium. La concentra- tion de la phase organique sous vide donne le composé recherché à l'état brut sous forme d'une huile brune (0,18 g). Chromatographie sur couche mince: avec silice, acétate d'éthyle/propane-2-ol/eau/ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2) on trouve un produit basique à Rf = 0,4, comme pour l'échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 1. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-1H-indole-5- acétamide On chauffe au reflux un mélange de 0,43 g de 2-(4hydrazinophényl)-N-méthylacétamide et 0,33 g de diméthylacétal du 4chlorobutanal (à 93 % de pureté) dans 30 ml d'éthanol aqueux 1:5 pendant 20 heures. On élimine le solvant sous vide et on soumet à nouveau le résidu à évaporation avec trois fois 20 ml de propane-2-ol. La recristallisation du résidu dans 15 ml d'un mélange acetate d'éthyle/méthanol, 2:1, donne le composé recherché à l'état de poudre blanchâtre (0,19 g) fondant à 230- 234 C. Chromatographie sur couche mince: avec silice, acetate d'6thyle/propane-2ol/eau/ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2) on constate que ce produit contient une substance à Rf = 0,28, identique à un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 3. EXEMPLE 16 3-E2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyll-lH- indole-5-acétamide 2488Sj7 (i) 4-hydrazinophénylacétonitrile On ajoute goutte à goutte une solution de 1,9 g de nitrite de sodium dans 16 ml d'eau à une suspension de 3,6 g de 4-aminophénylacétonitrile dans 37 ml d'acide chlorhydrique concentré dans des conditions telles que la température ne dépasse pas +2 C. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante, on recueille la substance solide de couleur jaune, on la lave avec 20 ml d'éthanol froid puis 50 ml d'éther, on sèche sous vide; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur jaune. Cette substance est utilisée dans l'opération subséquente sans autre purification. (ii) 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl- 1H-indole-5-acétonitrile On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 3,15 g de chlorhydrate du 4-hydrazinophénylacétonitrile et 4,95 g du diéthylacétal du 4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindole-2-yl)butanal dans 150 ml d'acide acétique à 25 %, on refroidit à 25 C, on filtre le précipité, on lave deux fois avec 20 ml d'eau et une fois avec 100 ml d'éther. On obtient le produit brut à l'état de substance solide de couleur sombre (4,5 g) qu'on triture avec de l'acétate d'éthyle; rendement: 3,16 g du composé recherché fondant à 185-186 C. (iii) 3-r2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl) éthyl]-lH-indole-5acétamide On agite à 40-50 C pendant 3 heures une solution de 0,2 g de 3-_2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindole-2-yl)éthyl]-lH-5-acétonitrile dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 2 ml d'acide acétique glacial. Chromatographie sur couche mince: avec silice Polygram, et chlorure de méthylène à 5 % de méthanol on trouve un seul nouveau produit à Rf 0,13, identique à celui trouvé dans un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 (ii). EXEMPLE 17 3-(2-aminoéthyl)-N-cyclohexyl- lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1. (i) N-cyclohexyl-3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole- 2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétamide On traite une solution de 0,2 g d'acide 3-f2- (1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétique et 0,061g de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme par 0,08 g de chloroformiate d'isobutyle à -5 C; on obtient une solution de couleur rouge qu'on agite à la même tempé- rature pendant 20 heures; à l'anhydride obtenu (0,06 g) on ajoute de la cyclohexylamine. On laisse revenir à tempé- rature ambiante puis on agite pendant 1 heure; on coule le mélange dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2N, on extrait à trois reprises à 10 ml d' chloroforme à chaque fois, on sèche sur MgSO4, on élimine le solvant et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur 10 g de silice Merck 7734 en éluant par le dichlorométhane à 1 % de méthanol. On obtient le produit à l'état d'huile; le traitement par le mélange acétate d'éthyle/éther donne le composé recherché à l'état de substance solide (0, 09 g) fondant à 175-176 C. (ii) 3-(2-aminoéthyl)-N-cyclohexyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1. On traite 0,39 g de N-cyclohexyl-3-[2-(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5- acétamide dans 15 ml d'éthanol anhydre par 0,15 g d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 1 heure 30. On élimine la totalité du solvant sous vide et on partage la substance solide rési- duelle entre l'acétate d'éthyle et le carbonate de po- tassium saturé (20 ml). On extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml), on sèche l'extrait sur MgSO4 et on élimine le solvant. On redissout l'huile résiduelle dans 20 ml d'éthanol anhydre, on ajoute une solution de 0,1 g d'acide maléique dans 5 ml d'éthanol anhydre, on élimine le solvant sous vide et on fait cristalliser la substance résiduelle semi-solide dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle/éther; on obtient 0,057 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 140-140,5 C. Analyse élémentaire: C18H25N3O,C4H404 Trouvé: C: 62,98; H: 6,97; N: 9,78 % Calculé: C: 63,60; H: 7,04; N: 10,11 % EXEMPLE 18 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-propényl)-!H-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1 ()a 3-f2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]- N-(2-propényl)-lH-indole-5-acétamide On traite une solution de 1,0 g d'acide 3-[2-(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5- acétique et 0,3 g de triéthylamine dans 5 ml de chloroforme par 0,75 g d'iodure de 2-chloro-1-méthylpyridinium en atmosphère d'azote et on agite à température ambiante pen- dant 1 heure. A la solution obtenue on ajoute 0,11 g d'allylamine et 0,27 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On coule le mélange en ml d'acide chlorhydrique dilué et on extrait par le chloroforme (3 x 30 ml). On sèche les extraits combinés sur MgSO4 et on concentre. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur 40 g de silice Merck 7734 en éluant par le dichlorométhane à 1 % de méthanol; on obtient une mousse. La trituration de cette substance avec de l'éther donnent le composé recherché à l'état de substance solide jaune (0,22 g) fondant à 162-163 C. Les composés ci-après ont été préparés par un mode opératoire analogue à partir de l'acide 3-[2- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-lH-indole- -acétique (A) et de l'amine appropriée: (i)b Avec 0,165 g de morpholine et 1,0 g de A on a obtenu 0,2 g de la 4-1[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-yl]acétyljmorpholine à l'état de substance solide de couleur jaune fondant à -141 C. i)c Avec 0,2 g de benzylamine et 1,0 g de A on a obtenu 0,2 g de 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole- 2-yl)éthyl]-N-(phénylméthyl)-lH-indole-5-acétamide à l'état de substance solide incolore fondant à 165-166 C. ii)a 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-propényl)-lH-indole-5- acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1 On traite une solution de 0,49 g de 3-[2-(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl--N-(2-propényl)- 1H-indole-5-acétamide dans 10 ml d'éthanol absolu par 0,2 g d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. L'élimination du solvant donne une substance solide blanche qu'on partage entre une solution diluée de carbonate de potassium et le chloro- forme. On extrait la couche aqueuse par le chloroforme 24886o07 (3 x 30 ml). On sèche les extraits et on concentre. On traite le résidu (0,35 g) dans 5 ml d'éthanol absolu par 0,15 g d'acide maléique dans l'éthanol et on concentre. La recristallisation du résidu dans le mélange éthanol/ acetate d'éthyle donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,28 g) fondant à 120-121 C. On a préparé les composés ci-après par un mode opératoire analogue: (ii)b La 4-[E3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-yl-iacétyl]- morpholine, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1): 0,45 g de produit fondant à 232-238 C à partir de 0,7 g de 4-[_3-12-(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5- yl]acétyl]morpholine et 0,3 g d'hydrate d'hydrazine. Analyse élémentaire: 16H21N30,C4H7N30,H2SO4,H20 Trouvé: C: 46,50; H: 6,15; N: 16,23 % Calculé: C: 46,50; H: 6,24; N: 16,27 % (ii)c 3-(2-aminoéthyl)-N-(phénylméthyl)-lH-indole-5- acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, 1:7:4:4; 0,042 g de produit fondant à 234 C (décomposition) à partir de 0, 225 g de 3-C2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)éthyl]- N-(phénylméthyl)-lH-indole-5-acétamide et 0,091 g d'hydrate d'hydrazine. Analyse élémentaire: C19H21N30,7C4H7N30,4H2SO4, 4H20 Trouvé: C: 36,12; H: 5,2; N: 22,13 % Calculé: C: 36,1; H: 5,54; N: 21,53 % *2488607 EXEMPLE 19 3-(2-Diméthylami;noéthyl):)-lH-'indole-:5-*acétamide On chauffe au reflux pendant 45 minutes un mélange de 1,8 g de 4-chlorobutanal et 3g de chlorydrate du 2-(4-hydrazinophényl) acétamide dans 200 ml d'acide acétique aqueux à 50% puis on refroidit et on évapore; on obtient le 3-(2chloroéthyl)-1H-indole-5-acétamide à l'état de mousse de couleur brunorangé sombre. t (DMSO) 6,3(2H); 6,8(2H); CH2CH2C1). On dissout la mousse dans 50 ml d'éthanol Analar et on ajoute régulièrement en deux minutes 10 ml de diméthylamine anhydre. On agite la solution à tempé- rature ambiante pendant 16 heures, on évapore à sec et on partage le résidu entre 125 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 8% et 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche organique par l'acide chlorhyrique 2N; la chromatographie sur couche mince avec Silice et mélange acétate d'éthi /isopropanol/ eau/ammoniaque, 25:15:8:2 indique que le composant principal à Rf 0,5 est identique à celui trouvé dans un échantillon de 3-(2-diméthylaminoéthyl)-lH-indole- -acétamide préparé par le mode opératoire de l'exemple 9. EXEMPLE 20 3-/2-(Ethylamino);éthy -lH-.indole-5-acétamide,composé avec le chlorure d'hydrogène., 1:1 On traite une solution de 0,8g de 3-(2-aminoéthyl-lH- indole-5-acétamide dans 20ml d'éthanol absolu par 0,67g d'acétaldéhyde à température ambiante sous agitation pendant 30 minutes. On ajoute O,15g de borohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On évapore le solvant sous vide; on obtient un résidu analogue à un gel qu'on chromatographie sur 80g de Kieselgel 60 avec du méthanol contenant de O à 1% d'ammoniaque (d = 0,88). On recueille les fractions appropriées et on évapore sous vide; on redissout le résidu dans 3 ml d'éthanol, on filtre, et on traite par 1 ml de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On dilue le mélange par 30 ml d'éther sec et on filtre la substance solide. On lave le produit par l'éther (2 x 20 ml) et on sèche à 60 C sous vide; on obtient O,16g du composé recherché fondant à 135-113 C. Analyse élémentaire C14H19N3G,HC1 trouvé C 59,6; H:7,0; N:13,4 % calculé C 59,7; H:7,2; N:14,9% EXEMPLE 2.21 3-. (2-Aminoéthy1) -:1H-indolie-5-thioac;tamide (i) 3-/2-%TPhénylméthoxy;) arbonyQaminQ;6thy.7-1H- indo le-5-acétamide On chauffe au reflux pendant deux heures une solution de 17,55g de3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole- 2-yl)éthylj7-lH-indole-5-acétamide et 12 ml d'hydrate d'hydrazine dans 700 ml d'éthanol. On refroidit la suspension à température ambiante et on élimine la totalité du solvant sous vide. On redissout la subs- * tance solide jaune dans 250 ml de solution diluée d'hydroxide de sodium et 100 ml de tetrahydrofuranne et on traite par 21 ml de chloroformrite de benzyl à 5 C. On agite encore une heure à température ambiante, on extrait le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle (4 x 200 ml), on sèche sur MgSO4 et on élimine le solvant; on obtient le produit brut à l'état d'huile qui, par trituration avec l'acétate d'éthyle, donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (6,4g) fondant à 124-125 C. (ii)3-/2-[[(Phénylméthoxy)carbonyl7amino7éthyl2-lH- indole-5-thioacétamide On chauffe au reflux pendant quarante minutes un mélange de 1,2g de 3-{2[(Phénylméthoxy)carbonyljaminoléthyl7 1H-indole-5acétamide et 0,21g-de pentasulfure de phosphore dans 70 ml de benzène. On coule la suspension sur 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait par le chloroforme (3 x 40 ml), on sèche la couche organique sur- MgSO4 et on élimine le solvant. La chromatographie sur une colonne de 70g de silice (Merck 7734) avec élution par le dichlorométhane à 1% de méthanol donne une huile qui, par trituration avec l'acétate d'éthyle donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,18g) fondant à 126-127 C. Analyse élémentaire C20 H21N302S,,3C4H892 trouvé C:64,16; H:5,74; N:10, 81% calculé C:64,64; H:5,99: N:10,67 (iii) 3-(2-Aminoéthyl)-lH-indole-5thioacétamide On agite à 10 C pendant une heure une solution de O,15g de 3-12-[(Phénylméthoxy)carbonyl7aminojéthyl-lH- indole-5-thioacétamide dans 5 ml d'acide acétique glacial saturé de bromure d'hydrogène. La chromatographie sur couche mince avec silice Polygram et acetate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque, 25:15:8:2 indique que l'élimination du groupe protecteur est complète. Rf = 0,4 Exemples de compositions pharmaceutiques Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opé- ratoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A. Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C 89,5 stéarate de magnésium 0,5 ,O0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B. Granulation au mouillé mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de mais prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5 Poids à la compresion 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pim et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés,on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl- méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules- mg pour une capsule composant actif 10,O x Amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0-,5; Poids de remplissage 100,0 x Une forme d'amidon directement compressible prove- nant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon) arôme)s. q.s. colorant) préservateur) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg x Witepsol H15 Complément à 1,0 g x Marque commerciale pour Adeps Solidus de la Phar- macopée européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine ap- propriée avec moules à suppositoire de lg. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex - complément à 1000,O 24886û7 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution, et régler le pi à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolu- tion du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appro- priés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'intro- duit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeux. Cartouches pour inhalation mg/cartouche composant actif micronisé 1,00 lactose Wodex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsule de gélatine dure n0 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre (par exemple l'appareil du commerce: Glaxo Rotahaler). 248860.7 Aérosol sous pression mg/dose pour 1 boîte à valve doseuse composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorom&thane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluoromethane à une température de 10-15 C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisail- lement le médicament micronisé. La suspension est in- troduite en quantité mesurée dans des boites aérosol en aluminium sur lesquelles on dudgeonne des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. METHODES D'ESSAI Rapport et concentration correspondant à des puissances égales On détermine les rapports de concentration des composés selon l'invention relativement à la 5-hydroxytryptamine par le mode opératoire décrit par W. Feinink, P.P.A Humphrey et A.D. Watts dans Br. J. Pharmacol., de 1981, 73, page 1918-1928. Pression: s;anguine sys:tol.,ue. On provoque une hypertension métacorticoide chez des rats males AH sous cagoule (dérivés LISTER/PVG) par implantation d'un comprimé de 75 mg d'acétate de déoxycorticostérone. On accorde du sérum physiologique (0,89 %) à volonté. Le composé actif est administré par voie intraperitongale (i.p.) à une dose de 10 mg/kg et la pression sanguine systolique mesurée 1 heure plus tard. RESULTATS BIOLOGIQUES Lorsqu'on les utilise sur le cordon des veines saphènes isolé du chien, les produits des exemples 1 à 7 et 9 sont jusqu'à 50-fois moins puissants que la -hydroxytryptamine. Il n'y a pas de modification appréciable de la pression sanguine systolique du rat après administration du composé selon l'invention. D'une manière générale, les composés de l'in- vention ne présentent aucun effet toxique lorsqu'on les administre à des rats par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale. I: R R2NCXCER AlkNR4R5 1 22 * 6 R7 dans laquelle R1, R3, R4, R6 et R7, ayant des significations iden- tiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou alcényle, ou bien R1 et R2 pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons qui peut éventuellement conte- nir une autre fonction hétérogène; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle, ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe aralkylidène, Alk représente une chaîne alkylène contenant deux ou trois atomes de carbone, qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de deux groupes alkyle en C1 à C3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Alk représente un groupe alkylène non substitué deux atomes de carbone. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale la R IHNCOCH la2 C \ CH2CH2NR4aR5a (Ia) I - N H dans laquelle Rla représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R4a et R5a, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, le nombre total des atomes de carbone de R4a et R5a ne dépassant pas deux, ou bien encore R4a et R5a représentent ensemble un groupe benzylidène, et leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. 7. Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe formé par le 3(2-aminométhyl)-lH-indole- -acétamide et le 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lHindole-5- acétamide et leurs sels, solvats et bioprécurseurs accep- tables pour l'usage thérapeutique. 8. Composés selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, caractérisés en ce que les sels acceptables pour l'usage thérapeutique sont des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des fumarates et des maléates. 9. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 et de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que, pour pré- parer un composé de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène, on condense une amine de formule R1R2NH, dans laquelle R1 et R2 ont les signi- fications indiquées en référence à la formule générale I, avec un acide de formule générale II HOCOCHR3 AlkNR4R5 I.!!j (II) n.-0 N R R7 dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule générale I, ou un agent acylant correspondant à cet acide, ou un sel ou dérivé protégé de ces composés. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction a été effectuée à l'aide d'un acide de formule générale II ou un sel ou dérivé protégé d'un tel acide en présence d'un agent couplant à une température allant de -5 à +30 C. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction a été effectuée à l'aide d'un agent acylant correspondant à l'acide de formule générale II à une température allant de -70 à +150 C. 12. Procédé de.préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un nitrile de formule générale III NCCHR AlkNR4R5 C Dû(III) -N i ' -sN '" R7 dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, avec un composé approprié contenant de l'oxygène ou du soufre. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que, pour préparer un composé pour lequel X représente l'oxygène, on hydrolyse le nitrile de formule générale III à l'aide d'un acide ou d'un alcali dans des conditions contrôlées ou bien, pour préparer un composé pour lequel X représente le soufre, on chauffe un nitrile de formule générale III à une température de 20 à 115 C avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant o on traite le nitrile de formule générale III par le sulfure d'hydrogène dans ledit méthylformamide en présence de triéthylamine à une température de 20 à 100 C. 14. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage théra- peutique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule générale IV R1R2NCXCHR NR7N=CR6CH2A1kQ (IV) dans laquelle Q représente le groupe NR4R5, ou un dérivé protégé de ce groupe, ou un groupe éliminable, et R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X et Alk ont les signi- fications indiquées en référence à la formule I. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la cyclisation consiste à faire réagir un composé de formule générale V RiR2NCXCHR if NR7NH2 dans laquelle-Rl, R2, R3, R7 et X ont les significations indiquées en référence à la formule I, ou un sel d'un tel composé, avec un composé de formule VI R6COCH2AlkQ (VI) dans laquelle R6 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I et Q a la signification indiquée dans la revendication 14, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé. 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température de 20 à 200 C et, lorsque Q représente le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé de ce groupe, on effectue la réaction dans un milieu aqueux en présence d'un catalyseur acide et lorsque Q est un groupe élimi- nable, on effectue la réaction dans un solvant organique inerte aqueux en l'absence d'acide minéral. 17. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage 2488607- Lhérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait rCagir un composé de formule générale VII P1 J{2NCXCHh3 2,AlkY (VII) N 6 dans laquelle R1 R2, R3, R6, R7, X et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I et Y est un groupe facile à éliminer, ou un dérivé protégé d'un tel composé, avec une amine de formule R4R5NH dans lacuelle R4 et R5 ont les significations indiquées en référence à la formule I. 18. Procédé selcn la revendication 17, caractérisé en ce cue la réaction est effectuée dans un sclvant' organicue inerte à une température allant de -10 à +150 C. 19. Procédé de préparation des composés de formule I sel:n la revend:ction 1 ou de leurs se:s, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usaue thé- rapeutique, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale VIII R1R2NCXCHR3 2 K 3 I N -(VIII) R6 R7 dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit en le groupe AlkNR4R5 recherché, ou un dérivé protégé d'un tel groupe, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X et Alk ayant les significations indiquées en référence à la formule I, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel compose. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule VIII dans laquelle W représente le groupe CHR10CN, CHR9CHR10NO2, CH=CR10NO2 ou CHR9CR0o = NOH à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, ou bien on réduit un composé de formule VIII dans laquelle W repré- sente le groupe COCHR10Z par chauffage avec un borohydrure de métal alcalin dans un solvant, ou bien on réduit un composé de formule VIII dans laquelle W représente le groupe AlkN3 ou CH(OH)CHR10NR4R5 à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique ou d'un borohydrure de. métal alcalin, R9 et R10, identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, Z représente un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, et Alk, R4 et R. ont les significations indiquées en référence à la formule I. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 20, caractérisé en ce que l'on conver- tit un composé de formule générale I ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale I, et/ou on élimine le ou les groupes protec- teurs éventuels, et/ou on convertit un composé de formule générale I obtenu ou un sel en un sel, solvat ou bio- précurseur acceptable pour l'usage thérapeutique. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale I dans laquelle R4 et/ou R5 a une signification autre que l'hydrogène par alkylation réductrice du composé correspondant de formule I dans laquelle R4 et/ou R5 représente l'hydrogène à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone appropriée et d'un agent réducteur approprié. 23. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des migraines, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 compositions thérapeutiques contenant en tant que subs- tance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.