FR 2493847 A1 19820514 FR 8120994 A 19811106 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-l,4-dihydro- pyridine, leur préparation et leur application en thérapeu- tique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro- pyridine répondant à la formule I N nlQ ' COO2 CH3 NHR NHR dans laquelle.__... lés restes -COOR1 et -COOR2,. qui peuvent être identiques ou différents, représentent des restes esters d'acides carboxyliSes,et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. En particulier, l'invention couvre les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Cl-C12, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, alcoxyalkyle en C3-C12, alkylthioalkyle en C3-C12, hydroxyalkyle en C2-C6, hydroxyalcoxyalkyle en C4-C8, phényle ou phényl- alkyle en C7-C10, et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un reste -CO-R4 o R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, alcoxy en C1-C6, alcoxyalkyle en C3-C6, alkylthioalkyle en C3-C6, phényle ou phénylalkyle en C -C10. Un groupe de composés selon l'invention, comprend les composés de formule Ia ?4 N (Ia) R10 a COOR2a 3o a CH3 C3 I NHR3a H dans laquelle Rla et R2a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, alcoxyalkyle en C3-C6, alkylthioalkyle en C3C6, hydroxyalkyle en C2-C6, hydroxyalcoxyalkyle en C4-C8, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, et R3a signifie un atome d'hydrogène ou un reste COR a o R4a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, alcoxyalkyle en C3-C6,alkylthioalkyle en C3-C6, phényle ou phénylalkyle en C7-C10. Les groupes alkyle préférés en Cl-C12 sont ceux contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, notamment les groupes méthyle et éthyle. Les groupes alcoxy et alkylthio contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Les radicaux hydroxy, alcoxy ou hydroxyalcoxy des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle sont fixes de préférence sur l'atome de carbone terminal le plus éloigné. Les groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle ou hydroxyalcoxy- alkyle préférés sont des groupes éthyle ou propyle substi- tués respectivement par un radical hydroxy, alcoxy ou hydroxyalcoxy.Dans les groupes cycloalkylalkyle, le reste alkyle représente de préférence un radical méthyle. Les groupes cycloalkyle ou les restes cycloalkyle des groupes cycloalkylalkyle sont avantageusement des radicaux cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. La liaison insaturée présente dans les groupes alcényle ou alcynyle est de préférence située en une position diffé- rente de la position a, p. Les groupes alcényle ou alcy- nyle contiennent de préférence de 3 à 5 atomes de carbone. Le groupe alcényle est avantageusement un groupe allyle ou 2-méthylallyle; le groupe alcynyle est avantageu- sement un groupe propynyle. R1 et R2 représentent de préférence chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, en particulier de 1 à 6 atomes de carbone. R3 signifie de préférence un atome d'hydrogène. R4 représente de pré- férence un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe méthyle. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir un composé de formule II N\ N CCH It OOC - C (I oo c CH3 O dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, avec une amidine de formule III 3H2 -C OOR2 (III) HN NHR3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on acyle les composés de formule I ainsi obtenus dans lesquels R3 signifie un atome d'hydro- gène, en composés de formule I o R3 représente un groupe acyle. La réaction du composé de formule II avec un composé de formule III, en l'espèce - une cyclisation, peut être effectuée selon les méthodes connues utilisées pour la synthèse de dihydropyridines analogues, par exemple selon la réaction de Hantzsh. Lorsqu'on désire préparer des composés de formule I o R3 représente un reste acyle -CO-R4 déjà défini, on peut soit mettre en jeu un composé de formule II o R3 a une telle signifi- cation, soit acyler un composé de formule I o R3 signifie un atome d'hydrogène. La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant, par exemple l'éthanol, avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. L'amidine de formule III peut être mise en jeu sous la forme d'un sel d'addition d'acides, par exemple sous forme dé chlor- hydrate. Si on le désire, on peut libérer la -hase en traitant le sel d'addition d'acides par un composé basi- que, par exemple un alcoolate de métal alcalin tel que l'éthanolate de sodium qui peut être formé in situ. La réaction d'acylation peut être effectuée selon des méthodes connues, utilisées pour la synthèse d'amides analogues. Comme agents d'acylation, on peut utiliser des anhydrides ou -des chlorures d'acides. O nmère avantageusement en solution, par exemple en présence d'un excès d'anhydride. Lorsqu'on met en jeu un chlorure d'acide, on peut utiliser le chloroforme comme solvant, et la pyridine ou la triéthylamine pour fixer l'acide fort qui est libéré. On ôpère avantageusement à la tem- pérature ambiante ou à une température légèrement supé- rieure. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Les composés de formules II et III, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés, isolés et purifiés selon des méthodes connues. Ainsi, les composés de formule II peuvent être préparés par condensation du 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldéhyde avec un acétoacétate approprié. De préférence, on met en jeu les produits de départ dans des quantités pratiquement équivalentes. La réaction peut être effectuée sous les conditions habituellement utilisées pour la condensation d'un aldéhyde avec un acétoacétate, par exemple comme décrit dans l'exemple 1. Les composés de formule II peuvent être obtenus sous la forme d'un mélange des isomères Z et E, chacun de ces isomères pouvant être utilisé pour la réaction subséquente avec le composé de formule III. Le mélange d'isanères peut être transformé directement en cotposés de formule I, sans isolement et purification. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les tem- pératures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1 2-amino-4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-6-mé- thyl-pyridilie-3,5-dicarboxlate de diéthyle On chauffe à ébullition pendant 4 heures avec un séparateur d'eau, un mélange constitué de 18,4 g de 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldéhyde, de 15,7 g d'acéto- acétate d'éthyle, de 0,6 nml de pipéridine, de 0,7 ml d'acide acétique et de 400 ml de benzène. Apres avoir évaporé le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu brut dans du chloroforme, on filtre cette solu- tion sur 300 g de gel de silice et on évapore le filtrat sous pression réduite. Dans 20 ml d'éthanol, on dissout 4,1 g du 2- acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)propénoate d' éthyle (obtenu cidessus sous la forme d'un mélange d'isomères Z et E) et 2,6 g de chlorhydrate d'amidino-acétate d'éthyle (voir H. Meyer et coll. dans Liebigs Ann.Chem. 1977, 1895). A cette solution, on ajoute goutte à goutte à 90 , sous agitation et en l'espace de 30 minutes, une solution de 0,36 g de sodium dans 15 ml d'éthanol. Apres avoir agité le mélange pendant encore 15 minutes à la même température, on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. Après cristallisation dans l'éther, on obtient le composé du _titre; il fond à 184 . En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut préparer les composés de formule I spécifiés dans le tableau ci-après. (Tableau voir page suivante) 7. Exemple RR2 R Point e ________i f3 fusion 2 (CH3) 2CHCH2- CH3- H 177 3 C2H5- C2H5- CH3C (=0) 1880 4 CH3- (CH3) 2CHCH2- H 1620 5(CH3) 2CH- CH3- H 1800 6 CH3- (CH3) 2CH- H 188 * peut également être préparé par acétylation du composé de l'exemple 1 pendant une nuit à la température ambiante avec un excès d'anhydride acétique. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans. les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, et peuvent être utilisés par consé- quent comme médicaments. En particulier, les composés de formule I exer- cent une action coronarodilatatrice mise en évidence chez le chat anesthésié à thorax ouvert au moyen de la méthode des microspheres [décrite par A.M. Rudolph et M.S.Heymann, Circulation Research 21, 163184, 1967 et modifiée par R.P. Hof et coll., Basic Res. Cardiol., 75, 747-756 (1980)]. Dans cet essai, les composés de formule I exercent une action coronarodilatatrice qui se traduit par une augmen- tation du débit coronaire et aortique,après administration par voie intraveineuse à une dose comprise entre 10 et 350,g/kg ou par voie intradermique à une dose comprise entre 50 et 500 ug/kg. Grâce à cette propriétéales composés de for- mule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'insuffisance coronaire, en particulier de l'angine de poitrine. Les composés de formule I augmentent également le flux sanguin en direction des membres, par exemple la musculature des membres inférieurs. Cette action des composés de formule I a été mise en évidence sur le chat anesthésié à thorax ouvert au mTen de la i&thode des micros- phires,après a3ministration des ccoposs par voie intraveineuse à une dose coarise entre environ 10 et 350 pg/kg ou par voie intradermique à une dose comprise entre environ et 500 pg/kg. - Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la claudication intermittente et d'autres troubles périphériques du flux sanguin vers les muscles des membres. Les composés de formule I augmentent également le flux sanguin cérébral. Cette action des composés de formule I a été mise en évidence chez le chat anesthésié à thorax ouvert au myen de la méthcde des microsphëres,après amin- nistration des ccaposés,ar voie intraveineuse à une dose comprise entre environ 10 et 350 pg/kg ou par voie intradermique à une dose comprise entre environ 50 et 500 pg/kg Grace à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des accidents cérébrovasculaires. Pour toutes les indications thérapeutiques spécifiées ci-dessous, les composés de formule I seront avantageusement prescrits à des doses quotidiennes com- prises entre environ 15 et 300 mg de substance active,qu'on peut administrer en plusieurs doses unitaires à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard. Les doses appro- priées pour l'administration par voie orale, contiennent environ de 4 à 150 mg de composé de formule I en asso- ciation avec des diluants ou excipients solides ou liquides acceptables du point de vue pharmaceutique. Par ailleurs, les composés de formule I exercent une activité antagoniste au calcium comme il ressort des essais standard; ils inhibent par exemple les contractions induites par le calcium sur les artères coronaires isolées u chien:aises en suspensicn dans une solution dépolarisante, lorsqu'ils -so6ht-ajủts-à fie côhcentration comprise entre -10 et 10-5M. Cet essai est effectué selon la méthode décrite par Godfraind et Kaba dans Brit. J. Pharm.. 36, 549-560, 1969. Grace à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents spasmolrtiques pour le traitement des spasmes des muscles lisses. Ils seront avantageusement prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 15 et 300 mg, de préférence entre 30 et 300 mg, qu'on peut administrer en plusieurs doses unitaires à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard. Les doses appropriées pour l'admi- nistration par voie orale contiennent environ de 4 à 150 mg de composés de formule I en association avec des diluants ou axcipients solides ou liquides acceptables du point de vue pharmaceutique. De plus, les composés de formule I exercent une action antihypertensive, mise en évidence par une baisse de la pression sanguine chez les animaux soumis à des essais standard. C'est ainsi par exemple que les composés de for- mule I provoquent une baisse de la pression sanguine chez le rat hypertendu selon la méthode de Grollman I[voir A. Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol. et Med. 57, 104,(1944)] après administration par voie souscutanée à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg/kg, et chez le chat anesthésié à thorax ouvert après administration par voie intraveineuse à une dose comprise entre 10 et 350 pg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs. Ils seront avantageusement pres- crits à uné dose quotidienne comprise entre environ 30 et 600 mg,de préférence entre 60 et 600 mg, qu'on peut administrer en plusieurs doses unitaires à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard. Les doses appropriées pour l'administration par voie orale contiennent environ de 7 à 300 mg de composé de formule I en association avec des diluants ou excipients solides ou liquides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés des exemples 2 et 5 sont parti- culièrement intéressants, notamment le composé de l'exemple 5. Les indications thérapeutiques préférées sont l'insuffi- sance coronaire et l'activité anti-hypertensive. Les composés de formule I peuvent être adminis- trés à l'état de base libre. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un com- posé de formule I en association avec des excipientsou desdiluantsacceptablesdu point de vue pharmaceutique. De telles compositions peuvent être préparées selon des méthodes connues et se présenter sous des formes conven- tionnelles, par exemple sous forme de capsules ou de comprimés. l1 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la 4-(2,1,3-benzoxa- diazole-4-yl)-l,4-dihydropyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I \ N 1O i 2 CH3 NHR3 H dans laquelle les restes -COOR1 et-COOR2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des restes esters d'acides carboxyliques et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. 2.- Nouveaux dérivés de la 4-(2,1,3-benzoxa- diazole-4-yl)-1, 4-dihydropyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I N R. OO0C_ _ a H dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Ci-C12, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, alcoxyalkyle en C3-C12, alkylthioalkyle en C3-C12, hydroxyalkyle en C2C6, hydroxyalcoxyalkyle en C4-C8, phényle ou phényl- alkyle en C7-C10, et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un reste -CO-R4 o R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, alcoxy en C1-C6, alcoxyalkyle en C3-C6, alkylthioalkyle en C3-C6, phényle ou phénylalklle en C7-C. 3.- Nouveaux dérivés de la 4-(2,1,3-benzoxa- diazole-4-yl)-1,4-dihydropyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I N N (I) R10 10 4 COOR2 CH3 i NHR3 3 2 H dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène ou un reste-COR4 o R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 4.- Le 2-amino-4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4 dihydro-6-méthyl-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle. 5.- Le 2-amino-4-(2,1,3-benzoxadiazOle--4-yl)-1,4- dihydro-6-méthyl-3-isobutoxycarbonyl-pyridine-5-carboxy- late de méthyle. 6.- Le 2-acétylamino-4-(2,1,3-benzoxadiazole-4- yl)-1,4-dihydro-6-méthylpyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle. 7.- Le 2-amino-4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)- 1,4-dihydro-6-méthyl-3-méthoxycarbonyl-pyridine-5-carbo- xylate d'isobutyle. 8.- Le 2-amino-4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)- 1,4-dihydro-6-méthyl-3-isopropoxycarbonyl-pyridine-5- carboxylate de méthyle. 9.- Le 2-amino-4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4- dihydro-6-méthyl-3-méthoxycarbonyl-pyridine-5-carboxylate d 'isopropyle. 10.- Un procédé de préparation des dérivés de la 4-(2,1,3-benzoxadiazole4-yl)-1,4-dihydropyridine spécifiésâ la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II N\ N CH (I) RlOOC - C /cX CH3 0 dans laquelle R1 a la signification donnée à la reven- dication 1, avec une amidine de formule III (formule III voir page suivante) ilC - COOR2 C (III) EN NHR3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échéant,on acyle les composés de formule I ainsi obtenus dans lesquels R3 signifie un atome d'hydrogène, en composésde formule I o.R3 représente un groupe acyle. 11.- L' application en thérapeutique des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, à titre de principes actifs de médicaments. 12.- Un médicament,caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de la 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-l, 4-dihydro- pyridine spécifiésà l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13.- Une composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de la 4-(2,1,3-benzoxa- diazole-4-yl)-l,4-dihydropyridine spécifié à l'une quel- conque des revendications 1 à 9, en association avec des excipients ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique.