FR 2492379 A2 19820423 FR 8022260 A 19801017 Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine de formule générale de forme (S), à l'état pur ou en mélange avec une proportion substantielle de forme (R), leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole Â représente un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, quinolyl-5, thiénopyridyle, benzimidazolyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazol-1,3,4 yl-2, pyrazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, ou pyrazinyle, les hétérocycles monocycliques cidessus pouvant être substitués par un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon le brevet principal les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'amine de formule générale Â - NH2 (il) sur un sel de formule générale dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A1 représente un anion. Lorsque R1 représente un atome de chlore et A16 un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 15 à 50"C. Lorsque R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et A1 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température de 15 à 500G, Le sel de formule générale (III) peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 927. Selon le brevet principal les produits de formule générale (I) pour lesquels A est un radical isoquinolyl-8, méthyl-3 isoquinolyl-8, hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5, carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5, pyrimidinyl-2 ou thiényl-2 (éventuellement substitués par un radical alcoyle), thiénopyridyle, benzimidazolyl-6 ou quinolyl-5, peuvent également être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle A est défini comme ci-dessus. La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre 659C et la température de reflux du mélange réactionnel dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique (de préférence 4N à 8N). La tétrahydro-1,2,3,4isoquinoléine de formule générale (IV) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale : S = C = N - A (v) dans laquelle A est défini comme ci-dessus,sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple méthanol, en opérant à une température comprise entre O et 500 c. L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-l ,2,3 ,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. YAMADA et T. KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967). Lorsque lon utilise une phénylalanine de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S). Lorsque l'on utilise une phénylalanine de forme DL, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (RS). Selon le brevet principal, le produit de formule générale (I) dans laquelle A est un radical hydroxyméthyl-3 isoquinolyl-5 peut être également obtenu par réduction d'un ester de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. La réduction s'effectue par toute méthode connue en soi pour réduire un ester en alcool. On opère notamment par action de l'hydrure de bore et de lithium préparé in situ, à une température comprise entre O et 200 C, dans un solvant organique tel que le diglyme ou par action de l'hydrure de bore et de calcium préparé in situ, à une température voisine de 200 C, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. Selon le brevet principal, le produit de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5 peut être également obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale : dans laquelle alk est défini comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par hydrolyse acide, par utilisation d'acide chlorhydrique à une température voisine de 100 C, de préfé rence dans l'acide aqueux 2 à 4 N. Lorsque A est autre que thiényle les produits selon le brevet principal peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Lorsque A représente un radical carboxyméthyl-3 isoquinolyl-5 le nouveau produit selon l'invention peut être transformé en sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée. Les produits selon le brevet principal présentent une activité antivirale qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus. La présente addition concerne de nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine de formule générale (I), dans laquelle le symbole A représente un radical thiazolyle de formule générale dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 un radical carboxyalcoyle dont la partie alcoyle est droite ou ramifiée et contient 1 à 4 atomes de carbone. il est entendu que les produits selon la présente addition se présentent sous forme (S), (R,S) ou leurs mélanges et que leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent entrent dans le cadre de la présente addition. Selon la présente addition, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale (II) dans laquelle A est défini comme ci-dessus, sur un sel de formule générale (III) tel que défini précédemment dans le brevet principal. La réaction s'effectue dans les conditions décrites dans le brevet principal. La préparation des amines de formule générale (II) s'effectue par action de la thiourée sur une halogéno-2 cétone ou une halogéno-2 aldéhyde selon la méthode décrite par G. VERNIN, The Chemistry of Heterocyclic compounds, Vol. 34,part.1, p. 213 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples. Selon la présente addition, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle alk est défini comme dans le brevet principal et alk1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule. La réaction peut s'effectuer par hydrolyse acide ou alcaline, par exemple par utilisation d'acide chlorhydrique à une température voisine de 1000C (de préférence dans l'acide aqueux 2 à 4N), ou par utilisation de soude ou de potasse à la température de reflux du mélange réactionnel (de préférence dans une solution aqueuse ou hydroalcoolique de soude de concentration 1 à 5 N). Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés par application de la méthode décrite ci-avant pour la préparation des produits de formule générale (I). De même que dans le brevet principal, les nouveaux produits selon la présente addition peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels sont obtenus par action du produit sur des acides-dans des solvants appropriés. Comme solvants on utilise des solvants organiques, par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés. Les nouveaux produits peuvent être également transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (notamment alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une base organique azotée, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. On peut également obtenir le sel, à partir de sa solution, à l'état de lyophilisat. Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels lorsqu'ils existent peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ils présentent une activité antivirale qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus. Sur des cultures cellulaires de fibroblastes humains MRC-5 infectées avec le rhinovirus humain type 13 (souche R 1112) les produits selon l'invention provoquent ltinhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplication des virus à des concentrations comprises entre 7 à 125pg/cm3 (concentration maximale non eytotoxique) et environ 0,7 pg/cm3 (concentration minimale inhibitrice). Par ailleurs la toxicité aiguë des produits selon ltinvention exprimée par leur DL50 (dose létale 50 0 est comprise entre 300 et 900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal il peut être fait usage des nouveaux composés à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels qu'acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bîs--oxynaphtoates ou dérivés de substitution de ces acides). Comme exemples de sels de métaux ou de sels d'addition avec les bases azotées peuvent être cités notamment les sels de sodium, potassium, calcium, lysine, éthanolamine. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 7,9 g d'[(éthoxyearbonylméthyl-5 thiazolyl-2)imino]-3 tétrahydro-1 ,5, 10, îOa thiazolo [3,4-b] iso- quinoléine-(S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 5N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 20.OC on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19). Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 3 fois 50 cm3 d'eau, puis 50 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique. Le produit est recristallisé par dissolution dans 15 cm3 de diméthylformamide à 70 C, addition de 80 cm3 d'éthanol et refroidissement à 000. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 50 cm3 d'éthanol, puis 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 500C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 6,8 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-5 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,îOa thiazolo [3,4-b3 isoquinoléine-(S), fondant vers 24000. [a]20 = 3010 + 40 (c = 0,5 ; méthanol) L' [ (éthoxycarbonylméthyl-5 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 5,1 g d'(amino-2 thiazolyl-5) acétate d'éthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo C3J4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 20 C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 de soude N. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 4000. Le résidu est cristallisé par dissolution dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et refroidissement à 000. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 7,9 g d'[(éthoxy carbonylméthyl-5 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1 ,5,10, 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 13200. L'(amino-2 thiazolyl-5) acétate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante On mélange 14,5 g de thiourée et 39,8 g de bromo-3 formyl-3 propionate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol. On agite pendant 20 heures à une température voisine de 200 C. On observe la dissolution progressive des réactifs. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 4000. Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 de soude N. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 4000. Le résidu est cristallisé par dissolution dans 150 cm3 d'eau bouillante en présence de 3 g de charbon actif, filtration à chaud et refroidissement à 5 C. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure, 0,013 kPa) en présence de P205. On obtient 7,2 g d'(amino-2 thiazolyl-5) acétate d'éthyle, F = 101 C. Le bromo-3 formyl-3 propionate d'éthyle peut être préparé par la méthode de N. AEBERLI et E. ERLENMEYER, Helv. Ch. Acta, 35, 503 (1950). EXEMPLE 2 A une solution de 10 g d'[(éthoxyearbonylméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1 ,5,10, IOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 60 om3 d'éthanol on ajoute 30 cm3 de solution aqueuse 4 N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 2000 on acidifie par addition de Il cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19).Le précipité blanc qui s'est formé est filtré-, lavé à l'eau, séché à 20"C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). Le solide obtenu est cristallisé par dissolution dans 200 cm3 d'éthanol bouillant, refroidissement et filtration des cristaux formés ; puis le produit est recristallisé par dissolution dans 60 cm3 de diméthylformamide à 1000C, addition-de 120 cm3 d'éthanol et refroidissement à OOC. Les cristaux sont filtrés, lavés avec 20 cm3 d'éthanol puis 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 400C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient 5,6 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 2060C. r 720 = -2670 + 30 (c = 1 ; méthanol) Spectre UV (méthanol) :/ max = 305 nm ( = 16370) A une solution de 0,5 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 30 cm3 de méthanol on ajoute 0,8 g d'oxyde de propylène. On agite pendant 16 heures à une température voisine de 200C. On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C. On obtient 0,2 g de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), solide blanc F : 1850C. A une suspension agitée de 0,17 g de [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 10 cm3 d'eau on ajoute 5 cm3 de soude 0,1 N. La solution obtenue est filtrée pour éliminer un léger insoluble et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 6O0C. Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 600C. On obtient 0,17 g de sel de sodium de la [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iqoquincîéine-(S). Spectre U.V. (eau) : / max = 305 nm ( t = 12300) L' [ (éthoxycarbonylméthyl-4 thiazolyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 10 g d'(amino-2 thiazolyl-4) acétate d'éthyle dans 300 cm3 de pyridine, on ajoute 18,1 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 600C. Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de soude N.La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 100 cm3 doleau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 40 C. Le résidu est recristallisé par dissolution dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant puis refroidissement. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec 20 cm3 d'acétonitrile puis 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 20 C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 11,7 g d'[(éthoxyearbonylméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1 ,5,10, 10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 1050C. L'(amino-2 thiazolyl-4) acétate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par M. STEUDE, Liebigs Ann. Chem., 261, 22 (1891). EXEMPLE 3- A une solution de 7,4 g de ([(méthoxyearbonyl-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iso- quinoléine-(S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 5N de soude. On chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à 200C on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12N (d = 1,19).On ajoute 30 cm3 d'éther éthylique et refroidit à OOC. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 4 fois 15 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 30 cm3 d'éther éthylique, et cristallisé par dissolution dans 200 cm3 de propanol-2 bouillant et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 20 cm3 de propa.nol-2 et 50 cm3 d'éther éthylique, et séchés à 450C sous pression réduite (0,1 mm de mercure 0,013 kPa). On obtient ainsi 4,9 g de chlorhydrate de ([(carboxy-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), F = 2140C. = = 2260 + 30 (c = 1 ; méthanol) La t[(méthoxycarbonyl-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo t3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être obtenue de la façon suivante A une solution de 5,9 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-5 valérate de méthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1 ,5,10, îOa thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure, 3,3 kPa) à 600C. Le résidu est agité dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 de soude N. Le produit insoluble est filtré, lavé à l'eau puis à méthanol et recristallisé par dissolution dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 20 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient 7,4 g de ([(méthoxyearbonyl-4 butyl)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino léine-(S), solide blanc, F = 920C. L'(amino-2 thiazolyl-4)-5 valérate de méthyle peut être préparé de la façon suivante On mélange 15,7 g de thiourée et 39,7 g de chloro-7 oxo-6 heptanoate de méthyle dans 200 cm3 d'éthanol. On agite pendant 20 heures à une température voisine de 200C : on observe la dissolution progressive des réactifs. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 400C, Le résidu est agité dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et 250 cm3 de soude N.Le produit insoluble est filtré, lavé à l'eau et recristallisé par dissolution dans 350 cm3 d'eau bouillante et refroidissement à 5 C. Les cristaux obtenus sont lavés avec 3 fois 30 cm3 d'eau, 3 fois 30 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (o,î mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient 31 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-5 valérate de méthyle, solide blanc, F = 131 C. Le chloro-7 oxo-6 heptanoate de méthyle peut etre préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 867 128. EXENPL5 4 A une solution de 8,2 g d'([(éthoxyearbonyl-1 éthyl-1)-4 thiazolyl-2] imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10a S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 5 N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 200C on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19). On ajoute 30 cm3 d'éther éthylique et refroidit à OOC. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à l'éthanol et recristallisé dans 80 cm3 d'éthanol bouillant.Les cristaux obtenus après refroidissement sont lavés à l'éthanol et séchés à 500C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 3,8 g de chlorhydrate de t[(carboxy-1 éthyl-1)-4 thiazolyl-23 imino-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10a S) , fondant vers 2000-2100C. [a]20 = -234 + 30 (c = 0,5 ; méthanol) L' [ (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-4 thiazolyl-2] imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10a S) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 5,5 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-2 propionate d'éthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1 ,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). Le résidu est dissous dans un mélange de 100 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de soude N.La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 400C. On obtient 8,2 g d1 [ (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-4 thiasolyl-2] imino-3 tétra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(10 a S) sous forme d'une huile jaune. L'(amino-2 thiazolyl-4)-2 propionate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par R.G. WOODBRIDGE et G. DOUGHERTY, J. Am. Chem. Soc., 71, 1744 (1949). EXEMPLE 5 A une solution de 8,1 g de [(méthoxycarbonylméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse 5 N de soude. On chauffe à reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 200C on acidifie par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N (d = 1,19). Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 5 fois 25 cm3 d'eau, 3 fois 15 cm3 d'éthanol et 2 fois 25 cm3 d'éther éthylique et recristallisé par dissolution dans 80 cm3 de diméthylformamide à 1 500C et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 10 cm3 de diméthylformamide, 4 fois 15 cm3 d'éthanol et 3 fois 15 cm3 d'éther éthylique et séchés à 450C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa).On obtient ainsi 4,8 g de chlorhydrate de [(carboxyméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,1Oa thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), solide blanc fondant vers 2500C. []D20 = 2930 + 30 (c = 0,5 ; méthanol). La [(méthoxycarbonylméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) peut être obtenue de la façon suivante A une solution de 5,5 g d'(amino-2 méthyl-4 thiazolyl-5) acétate d'éthyle dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 10 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). Après 48 heures à une température voisine de 200C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure , 3,3 kPa) à 609C. Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 de soude N. La phase organique est lavée avec 2 fois 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 400C. Le résidu est cristallisé par dissolution dans 120 cm3 d'éthanol bouillant et refroidissement à OOC. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther éthylique et séchés à 200C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient ainsi 8,1 g de [(méthoxycarbonylméthyl-5 méthyl-4 thiazolyl-2)imino]-3 té-trahydro-l ,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), solide blanc, F = 660C. L'(amino-2 méthyl-4 thiazolyl-5) acétate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. YASUDA, J. Sci. Research Inst. (Tokyo) 51, 32 (1957) Les médicaments constitués par un nouveau dérivé de formule générale (I) à l'état pur, éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente addition. Ces médicaments peuvent être employés par voie intranasale, orale, rectale, parentérale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (de préférence contenues dans les capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélange à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration intranasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut -employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales en particulier l'huile d'olive, d'amande ou de coco et des esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur.Elles peuvent être présentées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou un glycéride semisynthétique approprié. Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-virale. Elles sont notamment indiquées pour le traitement des affections virales des voies respiratoires. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 100 et 2000 mg par jour pour un adul-te par voie orale. Elles peuvent atteindre 100 mg par jour par voie nasale (gouttes ou nébulisations). D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante - [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) ... 0,100 g - amidon ... 0,110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g Exemple B On prépare selon la technique ci après des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S).. 0,100 g - amidon de blé ... 0,137 g - phosphate dicalcique ... 0,040 g - carboxyméthylamidon sodique .., 0,015 g - stéarate de magnésium ... 0,008 g La substance active, le phosphate dicalcique et environ 90 Z de l'amidon sont mélangés puis tamisés Couverture de maille 0,5 mm). On ajoute un empois d'amidon à 10 % préparé à partir de 11 amidon mis en réserve, on granule la pâte obtenue, par passage à travers un tamis (ouverture de maille 0,8 mm) et on sèche les granulés en étuve vers 500 C. On ajoute alors le carboxyméthylamidon et le stéarate de magnésium et on presse en comprimés. Exemple C On prépare une solution aqueuse à 1 % de produit actif, pour administration par voie intranasale en dissolvant 1,07 g du sel de sodium de la [(carboxyméthyl-4 thiazolyl-2) imino]-3 tétra hydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) dans 100 em3 d'eau distillée. Pour l'emploi, la solution est appliquée sur la muqueuse nasale à l'aide d'un compte gouttes. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la thiazolo [5,4-b] isoquinoléine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle le symbole A représente un radical thiazolyle de formule générale dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R3 est un radical carboxyalcoyle, les portions et radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme (S), (R,S) ou leurs mélanges ainsi que ses sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec les bases azotées. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A19 représente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A6 représente un ion indure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide ou en un sel métallique ou sel d'addition avec une base azotée. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un ester de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.