FR 2495158 A1 19820604 FR 8025276 A 19801128 1. La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de tétrahydro-5, 6,7,7a 4H-thiéno(3, 2-c)pyridinones-2 de formule / (CHR') n-R F I C 6 S (I) dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, carboxy, alcoxy- carbonyle ou cyano; R' représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur; et n est zéro ou un nombre entier de 1 à 4, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Ces composés qui présentent des propriétés antiagrégan- tes plaquettaires et antithrombotiques font l'objet d'une autre de- mande de brevet déposée ce jour par la demanderesse. Ils sont par ailleurs inclus dans une formule générale revendiquée dans les brevets francçais n 73 03 503 et n 75 24 486 sous leur forme tautomère suivante N (CHR') -R HJ0 Cependant, aucun de ces produits n'est spécifiquement décrit. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de pré- paration des composés de formule I décrite ci-dessus, caracté- risé en ce que: a) on traite par une solution d'eau oxygénée un composé de formule II suivante: 2. S)-(CHR')n (II), dans laquelle R, R' et n sont tels que définis ci-dessus, en solu- tion dans un mélange acide acétique/acide bromhydrique; b) on transforme en organomagnésien, dans un solvant inerte anhydre, le dérivé bromé obtenu à l'issue de l'étape a) et ayant la formule III suivante: 10. 'N- (CR-) n R 1 0 JC N3 c) on transforme le composé de formule IV ontenu ci- dessus en composé de formule I par chauffage à des tempéra- tures comprises entre 80 et 180 C, en présence d'un acide miné- ral ou organique. Le mélange d'acide acétique/acide bromhydrique est compris de préférence dans les limites suivantes: de 50/ 50 à 80/20. L'acide bromhydrique utilisé au cours de l'étape a) est de préférence de l'acide à 48 % et l'acide acétique est de préfé- rence pur. L'eau oxygénée est utilisée sous forme d'une solution alcoolique aqueuse telle qu'une solution méthanolique d'eau oxy- 3. gênée à 30 %. Au cours de l'étape b), on utilise un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne à la fois pour préparer le composé organo- magnésien et pour la condensation ultérieure avec le perbenzoate de tbutyle>du composé magnésien obtenu. Le dérivé organomagnésien est préparé de façon classi- que, par exemple à l'aide de magnésium métallique et d'un halo- génure d'alcoyle tel que le bromure d'isopropyle, en milieu anhydre. Le magnésien n'est pas isolé du milieu avant sa conden- sation avec le perbenzoate de t-butyle. Au cours de l'étape c), on ajoute un acide minéral ou organique tel que, par exemple, l'acide p.toluènesulfonique. Le procédé selon la présente invention est représenté par le schéma réactionnel suivant ^^(CI^') 11 Br t-(CHR'CHRI)nR H202/HBr 2 2 Br/ S/" (III) (IV) 1) Mg 2) C6H5COOOt. C4H9 (I) I CHs g-, /(CHR')nR Hi CH-C-O (V) 4. Les produits de départ de formule (II) ont été préparés selon des procédés décrlits dans la littérature, par exemple selon les procédés décrits dans les deux brevets déjà cités, à savoir Fr 73 03 503 et Fr 75 24 486. Les exemples suivants illustrent l'invention EXEMPLE 1: (Chloro-2 benzyl)5 tétrahydro-5, 6, 7, 7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2, de formule (I) (R = 2-Cl-C6H11,; R' = H; n = 1) dérivé n 1 On ajoute, goutte à goutte, un mélange d'eau oxygénée à 30 % et de méthanol (3 cm /10 cm 3) à une solution refroidie à 0 C de 2, 63 g de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thiéno (3. 2-c) pyridine dans 10 cm d'acide acétique et 6 cm d'acide bromhydrique à 48 %. L'addition terminée, on agite 10 mn à température am- biante, on ajoute une solfuiion d'hydrosulfite de sodium puis une solution de soude et extrait avec un mélange benzène-chlorofor- me. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et filtrés. On ajoute au filtrat une solution de gaz chlorhydrique dans le méthanol et on concentre sous vide. La recristallisation du résidu solide, dans l'éthanol fournit 2, 0 g de cristaux beiges, de forme plate, de chlorhydrate de bromo-2 (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thiéno(3, 2-c) pyridine (F: décomposition vers 180 C). On chauffe à reflux pendant 2 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de base libre (1,075 g), de magnésium (0; 19 g), de bromure d'isopropyle (0, 57 g) et de tétrahydrofu- ranne anhydre (10 cm). Après refroidissement, on ajoute 1, 5 g de perbenzoate de tertiobutyle, agite 15 heures à température ambiante puis une heure à reflux. On verse sur une solution aqueuse de citrate de sodium et de soude et extrait au benzène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de 5. sodium et concentrés sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur une colonne de silice. On récupère 0, 25 g d'une huile jaune. On chauffe à 150 C pendant 9 mn, 100 mg de cette substance et 100 mg d'acide paratoluène sulfonique. Après re- froidissement rapide, le milieu est versé sur un mélange tampon phosphate 0, 15 M (pH 5, 5)-alcool butylique (20 cm /20 cm). La phase organique est décantée sous pression réduite. La puri- fication du résidu par chromatographie sur colonne de silice con- duit à la (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5,6,7, 7a 4H-thiéno (3, 2-c)pyridinone-2. F = 73 - 74, 5 C (éthanol). -1 Oxalate: F = 168-170 C (éthanol); IR(KBr).'D CO = 1660 cm1 (large). Chlorhydrate Hémihydrate F: décomposition vers 180 C (préci- pitation dans l'acétone). Base: F = 73-74, 5 C (éthanol) RMN(CDC1 3): 7, 1 - 7, 6 (m, 4H); 6,2(s, 1H); 4,2-4, 7(m, 1H); 3,9(s,2H); 1, 5-4, 2(m, 6H). EXEMPLE 2: Benzyl-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno(3,2-c) pyridinone-2, de formule (I) (R = C6H5; R' = H; n = 1) dérivé n 2. On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la benzyl-5 tétrahydro-4 5,6, 7 thiéno(3, 2-c)pyridine. Maléate: cristaux beiges, F = 132-134 C (isopropanol), IR (KBr):V CO: 1680 cm1 Base: RMN(CDC13): 7,25 (m, 5H); 5,90 (s, 1H); 3,60 (s, 2H). EXEMPLE 3: (Chloro-4 benzyl)-5 tétrahydro-5, 6,7, 7a 4H-thiéno (3,2 -c) pyridinone-2, de formule (I) (R = 4-C1-C6H4; R' = H; n = 1) dérivé n 3 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de-(chloro- 4 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5, 6,7 thiéno(3, 2-c) 6. pyridine. Maléate: cristaux beiges, F = 158-160 C (éthanol) IR(KBr):) CO= 1680 cm Base: RMN(CDC13): 7, 30(m, 4H); 6,0(s, 1H); 3, 50(s,2H). EXEMPLE 4: (Méthyl-2 benzyl) - 5 tétrahydro - 5, 6,7,7 a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2, de formule (I) (R = 2-CH3-C6H4-; R' = H; n = 1) dérivé n 4 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de (méthyl-2 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5,6,7 thiéno (3, 2-c)pyridine. Oxalate: cristaux beiges; F = 195-197 C (méthanol) -1 IR (KBr):-?CO = 1690 cm Base: RMN(CDCl 3): 7, 10(s,4H); 5,90(s, 1H); 3,55 (s,2H); 2,30(s, 3H). EXEMPLE 5:/(Chloro-2 phényl)-1 éthyl/-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4Hthiéno(3,2-c)pyridinone-2, de formule (I) (R = 2-Cl-C6H4; R' = CH3; n = 1) dérivé n 5 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la /chloro-2 phényl)-l éthyl/-5 tétrahydro-4, 5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridine. Chlorhydrate: cristaux jaunes, F = 140-142 C -1 IR(KBr):'?CO = 1690 cm Base: RMN(CDCl3): 7, 30(m, 4H); 6,05 et 5,95(2s, 1H) (2 diastéréoisomères). EXEMPLE 6: /(Chloro-2 phényl)-l propyl7-5 tétrahydro-5,6,7, 7a 4Hthlliéno(3,2-c)pyridinone-2 de formule (I) (R = 2-C1-C6H4; R' = C2H5; n = 1) dérivé n 6 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la /_chloro-2 phényl)-1 propyl7-5 tétrahydro-4, 5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine. Chlorhydrate: cristaux beiges, F = 124-126 C 7. -1 IR(KBr):) CO = 1690 cm Base: RMN(CDCl 3): 7, 30(m, 4H); 6, 05 et 5, 90(2s, 1H) (2 diastéréoisomères). EXEMPLE 7: (cyano-2 benzyl)-5 tétrahydro-5, 6, 7, 7a 4H-thiéno (3, 2-c) pyridinone-2, de formule (I) (R = 2-CN-C6H4; R' = H, n = 1) dérivé n 7 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la (cyano-2 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5, 6,7 thiéno (3, 2-c)pyridine. Oxalate: cristaux beiges, F = 176-178 C (acétonitrile). IR(KBr):- CO: 1700 cm;')CN: 2210 cm Base: RMN(CDC13): 7, 50 (m, 4H); 6, 00(s, 1H); 3, 80(s, 2H). EXEMPLE 8: (nitro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5, 6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2. de formule (I) (R = 2-NO2-C H; R' = H; n = 1) dérivé n 8 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de (nitro- 2 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5, 6,7 thiéno(3, 2-c) pyridine. Oxalate:cristaux beiges, F = 186-188 C (isopropanol-éthanol) - IR:SCO = 1685 cm- Base: RMN(CDC13): 7, 50(m,4H); 5,95(s, 1H); 3,90(s, 2H). EXEMPLE 9: (bromo-2 benzyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thié- no(3,2-c) pyridinone-2, de formule (I) (R= 2-Br-C6H4; R' = H; n = 1) dérivé n 9 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de (bromo-2 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thiéno (3, 2-c)pyridine. Oxalate: cristaux beiges, F = 151-153 C (isopropanol). IR(KBr):S CO = 1690 cm'1 Base: (CDC13): 7,30(m, 4H); 5, 95(s, 1H); 3,75(s, 2H). 8. Les spectres de RMN du proton ont été réalisés sur appareil Hitachi-Perkin-Elmer R-24A, les déplacements chi- miques sont exprimés en ppm, par rapport au TMS pris comme référence interne. 9. REVENDICATIONS 1. -Procédé de préparation des dérivés de la tétrahydro- ,6,7,7a 4H-thiéno(3,2-c)pyridinone -2 de formule N (CHR')n-R (I) BeZ S&> dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, carboxy, alcoxycarbonyle ou cyano; R' représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur; et n est zéro ou un nombre entier de 1 à 4, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou orga- niques, caractérisé en ce que: a) on traite par une solution d'eau oxygénée, un composé de formule II suivante S1 dans laquelle R, R' et n sont tels que définis ci-dessus, en solution dans un mélange acide acétique/acide bromhydrique; b) on transforme en organomagnésien, dans un solvant inerte anhydre, le dérivé bromé obtenu à l'issue de l'étape a) et ayant la formule III suivante: N((CHR')nR (III); Br puis on condense le magnésien obtenu avec du perbenzoate de t-butyle pour obtenir le composé de formule IV suivante ___ A -(C')n-R (IV); et 10. c) on transforme le composé de formule IV obtenu ci- dessus en composé de formule I par chauffage à des tempéra- tures comprises entre 80 et 180 C, en présence d'un acide minéral ou organique. 2. -Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la solution d'eau oxygénée est une solution alcoolique aqueuse telle qu'une solution méthanolique d'eau oxygénée à 30 %. 3. -Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange d'acide acétique/ acide bromhydrique est compris dans les limites suivantes /50 à 80/20. 4. -Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant inerte utilisé au cours de l'étape b) est du tétrahydrofuranne anhydre. 5. -Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé organomagnésien préparé à l'étape b) est obtenu par action de magnésium métal- lique et d'un halogénure d'alcoyle tel que le bromure d'isopro- pyle, en milieu anhydre. 6. -Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction de condensation avec le perbenzoate de t-butyle est réalisée, au cours de l'étape b), dans le même récipient réactionnel que celui utilisé pour la préparation du magnésien et sans isolement de ce dernier. 7. -Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide utilisé au cours de l'étape c) est l'acide p. -toluènesulfonique.