FR 2497200 A1 19820702 FR 8124324 A 19811228 1. La présente invention concerne des composés nou- veaux d'acide fluorométhylthioacétique servant d'intermé- diaires indispensables pour la fabrication de substances utiles, par exemple de solvants organiques ou de produits chimiques médicaux ou agricoles, y compris les pénicillines et les céphalosporines.antibactériennes. Par leur nomencla- ture chimique, les composés de la présente invention peu- vent être définis comme acide monoflurorométhylthioacétique ou acide difluorométhylthioacétique, ou dérivés au groupe carboxy, respectivement. Les composés peuvent être préparés, par exemple par l'action d'un halogénure monofluorométhylique ou d'un halogénure difluorométhylique avec l'ester thioglycolate en présence d'une base. Les pénicillines ou les céphalosporines ayant la partie acyle des acides carboxyliques sont considérées com- me présentant une activité antibactérienne bien supérieure à celle des composés de l'art antérieur. On connaît l'acide trifluorométhylthioacétique comme source acyle pour la chaîne latérale d'une céphalos- porine synthétique, tel que cela est décrit dans le brevet anglais n 1. 393.348, mais le produit final n'a jamais été mis sur le marché jusqu'ici. On a fait la synthèse de cet acide par condensation d'un sel trifluorométhylmercapti- 2. de avec l'acide iodoacétique à la température ambiante pendant plusieurs jours. On sait qu'un acide alkylthioacétique est la source acyle pour la chaîne latérale de certaines cépha- losporines synthétiques comme cela est décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique no 3.297.692. L'acide est préparé par action d'un alcanethiol avec l'acide haloacéti- que, de préférence sous forme d'ester. Les composés nouveaux de la présente invention sont représentés par la formule: FCH2 SCH2COOH ou F2CHSCH2COOH, ou leurs dérivés carboxy. Les dérivés carboxy représentatifs sont des sels, des esters,des amides, des halogénures, des anhydrides ou analogues. Des esters préférés sont des sels de métaux lé- gers, par exemple des sels de métaux alcalins ou des sels de métaux alcalino-terreux; des esters alkyliques par exem- ple, un alcoyle cyclique ou non saturé substitué en op- tion, ramifié en option en C1 à C8 et de préférence en C1 à C4, un ester aralkylique, par exemple un ester aralkyli- que monocyclique ou dicyclique substitué en option; un es- ter arylique, par exemple un ester arylique mono- ou dicy- clique substitué en option; un thiolester, par exemple un ester alkylthiol en C1 à C4 ou un ester arylthiol monocy- clique substitué en option; une amide, par exemple une al- kylamide en C1 à C8 ou une arylamide monocyclique ou dicy- clique substitué en option comprenant un hydrazide, une semicarbazide et une thiosemicarbazide; un halogénure,par exemple un chlorure ou un bromure; ou un anhydride, par exemple un anhydride symétrique ou mélangé avec un acide alcanoique en C1 à C6 ou un acide alcoxyformique en C2 à C6. Le substituant en option peut être un halogène, un groupe alcoxy en C à C4, oxy, oxo, nitro, alkyle en C1 à C4, un alcanoyle en C1 à C4 ou carbalcoxy en C2 à C6. Le groupe aryle peut 8tre un groupe hétérocyclique à cinq ou six membres ayant jusqu'à quatre hétéroatomes choisis par- 3. mi l'oxygène, l'azote et le soufre. Parmi ceux-ci, les sels de métaux légers, les esters alkyliques, les esters aralkyliques, les anhydri- des et les halogénures sont importants. Les composés de la présente invention sont prépa- rés, par exemple en traitant l'acide thioglycolique cor- respondant ou ses dérivés au groupe carboxy avec l'halogé- nure monofluorométhylique ou l'halogénure difluorométhyli- que en présence d'une base. Ledit ester peut de préférence être un ester alky- lique en C1 à C8, un ester aralkylique monocyclique, un ester aralkylique dicyclique, un ester arylique ou une alkylamide. Les esters ayant davantage la préférence sont les esters alkyliques en C1 à C6 et les esters aralkyliques monocycliques ou dicycliques. La base peut être de préférence, par exemple un métal alcalin, un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un alcoxyde de métal alcalin, un phénoxyde de métal alcalin; une amine tertiaire en C3 à C12 ou qua- ternaire,ou une base analogue. Un halogénure monofluorométhylique ou un halogé- nure difluorométhylique gazeux peut être introduit dans le mélange de réaction soit en observant le poids du mélange soit en contrôlant le débit de vapeur. Naturellement, le réactif peut être dissous dans un solvant pour avoir une estimation plus précise de la quantité à ajouter. En gé- néral, le composé d'acide thioglycolique est traité avec 1 à 5, de préférence avec 1 à 2 équivalents du réactif en halogénure. La réaction est une réaction exothermique qui peut avoir lieu sous refroidissement ou avec chauffage léger. La réaction se poursuit régulièrement par trans- formation du groupe mercapto de l'acide thioglycolique ou de sondérivé en groupe mercaptide intermédiaire. La présen- ce d'une base est nécessaire à cette fin. La réaction est de préférence exécutée à une tem- pérature comprise entre -20 C et 100 C, de préférence en- 4. tre 00C et 700C. Alors, la réaction prend généralement entre environ 0, 5 et 30 heures, en général entre 1 et 5 heures. La réaction est de préférence exécutée dans un solvant inerte de façon à dissoudre le sel et le réactif de départ, par exemple un solvant disponible dans le commerce du type alcool, éther, amide, sulfoxyde, nitrohydrocarbure, nitrile ou un solvant analogue ou leurs mélanges. Un sol- vant non polaire, par exemple un hydrocarbure ou halohy- drocarbure disponible dans le commerce peut être utilisé en même temps de façon à dissoudre le matériau de départ si cela est nécessaire. Après la réaction, le solvant utilisé, les ma- tériaux de départ n'ayant pas réagi, le réactif et les sous-produits sont enlevés du mélange de réaction par un procédé classique, par exemple par neutralisation, concen- tration, extraction, distillation, lavage, etc. et le pro- duit brut résultant peut être ensuite purifié de manière classique, par exemple par séchage, distillation, chromato- graphie, cristallisation à basse température etc. De préférence, les matériaux de départ sont des esters alkyliques et des esters aralkyliques. Les déri- vés instables dans les conditions de réaction, par exemple les hydracides ou les anhydrides ne peuvent guère être utilisés. Dans des conditions préférables, le thioglycola- te est dissous dans un alcool, une amide ou un solvant-éthé- ré (de 3 à 3 parties en poids), un métal alcalin, un hydru- re de métal alcalin ou un alcoxyde de métal alcalin (1 à 1,5 équivalent) est ajouté de façon à former un amercapti- de, puis du monofluorochlorométhane ou du difluorochloro- méthane est ajouté par passage du réactif gazeux ou mélan- ge d'une solution du réactif dans un solvant à une tcmpéra- ture de 10 à 400C pendant une durée de 1 à 10 heures. Les acides fluorométhylthioacétiques et leurs dérivés ainsi produits peuvent être en outre transformés en d'autres types de dérivés en utilisant un procédé clas- sique dans l'art. Alors, par exemple, l'ester alkylique 5. peut être hydrolysé avec une base aqueuse, par exemple un alcali aqueux à une température proche de la température ambiante ou avec chauffage de façon à donner un sel de carboxylate; le sel de carboxylate peut être neutralisé avec un acide fort, par exemple avec un acide minéral ou un acide sulfonique de façon à donner l'acide carboxylique correspondant. L'acide carboxylique donne un sel avec une base. Le réactif halogénant, par exemple l'halogénure de thionyle, l'halogénure d'oxalyle, l'oxyhalogénure de phos- phore, ou l'halogénure de phosphore en présence d'un fixa- teur acide, par exemple, la pyridine, la picoline, la triéthylamine, etc., de préférence sous refroidissement donne un hydracide à partir de l'acide carboxylique. Un al- cool ou une amine avec l'hydracide donne un ester ou une amide. Les anhydrides dudit acide carboxylique avec un aci- de alcanoîque, un acide sulfonique ou un acide minéral peu- vent également être produits par un procédé classique. Des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux peu- vent être préparés de manière classique par neutralisation de l'acide libre ou par échange de cations. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la synthèse de produits utiles, par exemple de produits chimiques médi- caux ou agricoles ou comme solvants. Par exemple,lesdits acides et esters peuvent être utilisés comme solvants pour des réactions organiques, car ils peuvent dissoudre divers matériaux de manière stable. En outre, l'hydracide prépa- ré par l'intermédiaire, par exemple d'un ester, d'un sel carboxylique et d'un acide carboxylique libre peut réagir avec l'acide 6-aminopénicillanique ou l'acide 7-amino- céphalosporanique ou son dérivé 3-hétérothio-méthyle ou son analogue 1oxadéthia avec une base, par exemple la triéthylamine ou la picoline, pour donner un composé anti- bactérien puissant, c'est-à-dire le composé pénicilline ou céphalosporine correspondant selon une manière classique dans l'art. De telles pénicillines et céphalosporines peu- 6. vent être injectées à un patient souffrant d'une infection bactérienne due à une souche sensible de bactéries à une dose journalière de i à 2 grammes avec trois injections par jour. En outre, la partie acyle des composés de la présen- te invention peut également jouer un rôle dans la modifica- tion de la structure de diverses substances médicinales, vé- térinaires ou autres substances utiles. EXEMPLES Les exemples suivants représentent les modes de lu réalisation de la présente invention. Les quantités en équi- valents représentent des équivalents molaires. Pour le sé- chage des solutions on utilise du sulfate de magnésium et une évaporation sous vide est généralement employée à des fins de concentration. EXEMPLE 1 (Ester d'acide difluorométhylthioacétique) F2CHC1 HSCH2COOR F2CHSCH2COOR a) R=CH3 A une solution de sodium (1,1 équivalent) dans du méthanol (3,2 parties en poids) on ajoute du thioglycolate de méthyle, et le mélange est agité à une température de 5 à 30%C pendant 10 à 30 minutes de façon à produire le mer- captide de sodium correspondant. Dans cette solution sont introduits 2 équivalents molaires de difluorochlorométhane. Après 4 heures à 300C, le mélange est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique et concentré sous vide de façon à ob- tenir du difluorométhylthioacétate de méthyle brut. Celui- ci peut alors être purifié par distillation. Rendement: 51 %. bp29 78 C. RMIN:CDC13 7,05t (JHF=56Hz). ppm b) R=C2H5 Une solution de sodium (1,1 équivalent) dans de l'éthanol (5,2 parties en poids) est mélangée avec le thio- glycolate d'éthyle, et le mélange est agité à une tempéra- ture de 5 à 300C pendant 10 à 30 minutes de façon à produi- 7. re le mercaptide de sodium correspondant. On introduit dans cette solution environ 2 équivalents molaires de di- fluoroohlorométhane gazeux. Après 3 heures à une tempéra- ture de 25 à 500C,le mélange est neutralsé avec de l'acide chlorhydrique et concentré sous vide de façon à obtenir du difluorométhylthioacétate d'éthyle brut. Celui-ci peut être redistillé pour donner un échantillon pur. Rendement: 66 %. bp35 88 - 91 C. RMN: dCDC13 7,05t (JHF=56Hz). Le même ester peut être préparé en utilisant 1,2 équivalent molaire d'éthylate de sodium dans 5,0 parties en poids de N,N-diméthylformamide à 13 C pendant 5 heures, suivi d'une nuit à la température ambiante pour donner le même produit après distillation. Rendement: 57 %o. bp3 47 - 49 C. Le même ester peut également être fait en utili- sant 1,2 équivalent molaire d'éthylate de sodium dans 6,3 parties en poids de diméthoxyéthane pendant 4 heures à une température de 100 C de façon à donner le difluoromé- thylthioacétate d'éthyle. Rendement: 67 %. bp3 42 - 47 C. EXEMPLE 2 (Acide monofluorométhylthioacétique) FCH2C1 HSCH2COOR 2 FCH2SCH2COOR a) R=C2H5 A une solution d'éthylate de sodium (1 équiva- lent molaire) dans la N,N-diméthylformamide (4,9 parties en poids) on ajoute du thioglycolate d'éthyle, et le mélan- ge est agité à une température de 5 à 30 C pendant une du- rée de 10 à 30 minutes pour produire le mercaptide de so- dium correspondant. A cette solution on introduit 2 équi- valents molaires de fluorochlorométhane. En laissant ain- si pendant 1 heure à une température de 20 à 37%C, le mé- lange de réaction est neutralisé à l'acide chlorhydrique et concentré sous vide. Le fluorométhylthioacétate d'éthy- le brut obtenu est purifié par distillation. B. Rendement: 49 '. bpi9 86 C RIN:6CDC13 5,58d (J=HF52Hz). ppm b) R=-CH(C6H5)2 A une solution d'hydrure de sodium (1 équivalent molaire) dans de la diméthylformamide (4,7 parties en poids) on ajoute du thioglycolate de diphénylméthyle, et le mélange est agité à une température de 5 à 30 C pendant une durée de 10 à 30 minutes pour donner le mercaptide de so- dium correspondant. A cette solution on ajoute 2 équiva- lents molaires de fluorochlorométhane. Après 1 heure à C, le mélange est neutralisé avec l'acide chlorhydrique et concentré sous vide de façon à obtenir le monofluoromé- thylthioacétate de diphénylméthyle. Rendement: 87 %. RMN: JDCl3 5,48d (JHF=51Hz). 6ppm EXEMPLE 3 (Acide libre) KOH F2CHSCH2COOC2H5 > F2CHSCH2COOH Une solution de difluorométhylthioacétate d'éthyle dans l'hydrate de potassium aqueux à 25 'O (1,12 équivalent) est agitée pendant 2 à 3 heures à la température ambian- te. Le mélange de réaction contenant le sel de potassium correspondant comme solution aqueuse est recouvert d'éther, ajusté avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obte- nir un pH de 1 à 2, et saturé avec le chlorure de sodium. La couche d'éther séparée est lavée avec une solution sali- ne, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée. Le pro- duit est maintenu sous pression réduite de façon à purger les matériaux volatils donnant l'acide difluorométhylthio- acétique. Rendement-: 97 o%. RMN:6CDC13 6,95t(JHF=56Hz)lH, 3,6s2H, 10,55slH. ppm, 9. EXEMPLE 4 (Hydracide) PC15 F2CHSCH2COOH F2CHSCH2COC1 A une solution d'acide difluorométhylthioacétique dans de l'éther (15 parties en poids) on ajoute du penta- chlorure de phosphore (1 équivalent) sous refroidissement par de la glace et le mélange est agité à une température de 5 à 15 C pendant 2 heures. Le mélange est alors concen- tré jusqu'à siccité, dissous dans le tétrachlorure de car- bone (9 parties en poids) et concentré sous vide pour enle- ver l'oxychlorure de phosphore. Le liquide restant est dis- tillé sous pression réduite pour donner le chlorure de di- fluorométhylthioacétyle. Rendement: 93,2 %; bpl3 42 - 50 C. Huile incolore. film -l IR:vmax 1800 cm max EXEMPLE 5 (Ester) ROH F2CHSCH2COC1 F2CHSCH2COOR a) R=t-C4H9 A une solutionagitée et refroidie dans de la glace de t-butanol (1,2 équivalent) et de pyridine (1,3 équiva- lent) dans le dichlorométhane (5 parties en poids) on ajou- te goutte àgoutte du chlorure difluorométhylthioacétyle et le mélange est agité pendant 4 heures. Le mélange est lavé à l'eau, séché et concentré sous vide. Le liquide résiduel est distillé pour donner du difluorométhylthioacétate de t- butyle comme huile. Rendement: 48,6 %. RMN:6CDC13 6,93 t (JHF=54HZ). 6ppm IR: film 1730 cm max b) R=p-méthoxybenzyle A une solution agitée et refroidie sous de la gla- ce d'alcool p-méthoxybenzylique (1,2 équivalent) dans du dichlorométhane (5 parties en poids) on ajoute goutte à 10. goutte du chlorure de difluorométhylthioacétyle, et le mé- lange est agité pendant 4 heures. Le mélange est lavé à l'eau, séché et concentré. Le liquide résiduel est distil- lé pour donner du difluorométhylthioacétate de p-méthoxy- benzyle huileux. Rendement: 80,4 %. RHN: 6CDCl3 6,85t (JHF=56Hz). ppm ' film -1 IR: Vmax 1738 cm1 c) R= C2H 50C2H4 2 A une solution agitée et refroidie par de la gla- ce de 2-éthoxyéthanol (1,2 équivalent) et de pyridine (1,3 équivalent) dans du dichlorométhane (5 parties en poids) on ajoute goutte à goutte du chlorure de difluorométhylthio- acétyle. Après agitation pendant 4 heures, le mélange est lavé avec une solution saline, séché et concentré. Le li- quide résiduel est distillé de façon à donner du difluoro- méthylthioacétate de 2-éthoxyéthyle huileux. Rendement: %. RMN:pCDC13 7,0t (3HF=56 Hz). IR film 1738 cm-1 I R:max *EXEMPLE 6 (Thiolester) i Ni SNa CH3 F2CHSCH2COC1 H3 F2CHSCH2COS IN 2H3 A une solution agitée et refroidie par de la glace de 1-méthyl-5tétrazolylmercaptide de sodium dans l'eau (10 parties en poids) on ajoute goutte à goutte du chlorure de difluorométhylthioacétyle (0,83 équivalent). Après 3 heures, le mélange est extrait avec du dichloromé- thane.La solution extraite est lavée avec une solution saline,séchée et concentrée.Le résidu est chromatographié sur du gel de silice pour 11. donner du 5-difluorométhylthioacétylthio-l-méthyltétrazole.Rende- ment: 70 %. RI'N:CDCl3 6,95 t (JHF55Hz). ppm IR:vfilm 1718,1750 cm-1 max - EXEMPLE 7 (Amide) amine F2CHSCH2COCi1 amide a) amine = morpholine A une solution de morpholine (2,5 équivalents) dans du dichlorométhane (5 parties en poids) on ajoute goutte à goutte du chlorure de difluorométhylthioacétyle avec refroidissement par de la glace, et le mélange est maintenu en l'état pendant 3 heures, lavé avec une solu- tion saline, séché et concentré sous vide. L'huile rési- duelle est la 4-(difluorométhylthioacétyl)morpholine. Rendement: 39,5 %. RMN:6max C3 6,93t (JHF=56 Hz). IR: Vfilm 1640 cm 1 b) amine = aniline A une solution agitée d'aniline (2, 5 équivalents) dans du dichlorométhane (5 parties en poids) on ajoute goutte à goutte du chlorure de difluorométhylthioacétyle avec refroidissement par de la glace, et le mélange est maintenu en l'état pendant 3 heures. Le mélange est lavé avec de l'eau, séché et concentré. L'huile résiduelle est du difluorométhylthioacétoanilide. Rendement: 88,8 %. p.f. 58 - 610 C. RMN:6pCDCpm l3 6,88t (JHF=56 Hz). ppm IR:vmaHC 3 1688 cm 1 IR:max c) amine = 6-APA A une solution agitée et refroidie par de la glace d'acide 6-aminopénicillanique (1,1 équivalent) dans une solution de carbonate acide de sodium aqueux (3,5 équiva- lents) on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de difluorométhylthioacétyle dans l'éther (5 parties en poids), et le mélange est agité pendant 40 minutes. Le mé- 12. lange de réaction est lavé avec de l'acétate d'éthyle, aci- difié avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 2, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La solution extrai- te est lavée avec une solution saline, séchée et concen- trée pour donner de l'acide 6-(difluorométhylthioacétami- do)pénicillanique. Rendement: 66 O%. RMN:6p CD3CCD3 7,03t (JHF=57Hz), 5,32q(J=7,2;4Hz),5,27d (J=4Hz)2H, 4,37slH, 3,68s2H, l,58s3H, l,65s3H. EXEMPLE 8 (Anhydride) RCOOH F2CHSCH2COC1 F2CHSCH2CO- -OCR R=Isobutyle A une solution agitée de triéthylamine (1,4 équi- valent) et d'acide isovalérique (1,3 équivalent) dans du tétrahydrofurane (5 parties en poids) on ajoute goutte à goutte du chlorure de difluorométhylthioacétyle à une tem- pérature de -30 C et le mélange est laissé tel quel pen- dant une heure. Après enlèvement des cristaux séparés par filtration, le mélange de réaction est concentré sous vi- de pour laisser de l'anhydride isovalérique difluorométhyl- thioacétique. Rendement: 83,6 '%. RMN:6CDC1 3 6,92 t (JHF=56 Hz). RN:ppm, film -1 IR: max 1820, 1750 cm La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 13. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il est un acide monofluorométhylthioacétique et un acide difluorométhyl- thioacétique,et leurs dérivés sur le groupe carboxy. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel, un ester, une amide, un halogénure ou un anhydride. 3 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le trai- tement de l'acide thioglycolique correspondant ou de ses dérivés sur le groupe carboxy avec un halogénure monofluo- rométhylique ou un halogénure difluorométhylique en présen- ce d'une base. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé sur le groupe carboxy est un ester. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'halogénure est un chlorure ou un bromure. 6 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la base est la soude, la potasse ou l'hydrure, l'hydroxyde, le carbonate, l'alkylate ou le phénylate de celles-ci. 7 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est exécutée dans un solvant à une température comprise entre -20 C et 100 C. 8 - Procédé selon la revendication 3, caractéri- sé en ce qu'il est suivi par une modification de structure classique du produit pour obtenir l'acide carboxylique, le sel, l'ester, l'amide, l'halogénureou l'anhydride corres- pondant.