FR 2497202 A1 19820702 FR 8124315 A 19811228 La présente invention concerne de nouveaux déri- vés de tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one ayant une activité sur le système nerveux central. Plus particulièrement, l'in- vention concerne de nouveaux dérivés de tétrahydro-l,2,4- oxadiazin-5-one de formule générale (I) R6 R6' 0 0/ -R t 2 /3- 3 R R o R2 représente un hydrogène, un alcoylcarbonyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone dans la fraction alcoyle éventuel- lement substituée par un halogène, un formyle, un benzoy- le éventuellement substitué par un méthoxy, un halogène ou un trifluorométhyle, un éthoxycarbonyle, un phénoxy- carbonyle, un benzyloxycarbonyle, un carbamoyle éventuel- lement N-substitué ou un N-benzyloxycarbonylglycyle; R3 représente un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un phényle, naphtyle ou thiényle éventuellement substi- tué ou nitrofuryle et R3 est un hydrogène, ou R et R3 forment ensemble un groupe pentaméthylène; R4 est un hydrogène ou un acyle; R6 est un hydrogène, un alcoyle ayant de 1 a 5 atomes de carbone, un phényle ou un benzyle et R6 est un hydrogène, ou R et R6 représentent chacun un groupe phényle, ayant une activité anticonvulsive. Selon un autre aspect de l'invention, il est fourni des procédés pour préparer ces composés. Un aspect encore différent de l'in- vention est une composition pharmaceutique qui comprend comme ingrédient actif une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) avec au moins un support ou diluant pharmaceutiquement inerte. Les dérivés substitués de tétrahydro-l,2,4- oxadiazine ne sont connus des spécialistes que depuis peu de temps. La synthèse de tels composés a été mentionnée pour la première fois par Calcagno et col!. [J. Org. Chem. 39, 162 (1974)]. Les auteurs ont préparé la 4-aroyl- tétrahydro-l,2,4-oxadiazine par cycloaddition d'une nitrone et d'une laroyl-aziridine correspondante. Récemment, F.G. Riddel et coll. [Heterocycles 9, 267 (1978)] ont préparé une ossature de tétrahydro-l,2,4oxadiazine en condensant une N-alcoyl-O-(méthylamino)-éthyl-hydroxylamine avec du formaldéhyde. L'activité biologique de ces composés n'a pas été mentionnée, et il n'a pas non plus été décrit de dérivés de tétrahydro-l, 2,4-oxadiazine contenant un groupe oxo en position 5. On a trouvé de façon surprenante que les 2 3 3' 4 6 6' composés de formule (I) o R R, R, R, R6 et R sont tels que décrits cidessus possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, et en particulier pré- sentent une excellente activité sur le système nerveux central. On a trouvé en outre que l'on obtient les nouveaux dérivés de tétrahydro-l,2,4oxadiazine-5-one de formule (I) a) en condensant un amide d'acide o&-aminooxy-carboxy- lique de formule (II) R/I\6, (II) -2' RR63 o R2 a la même signification que R2 défini ci-dessus, sauf l'hydrogène, et o R6 et R6 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé oxo de formule (III) o==cé / (III) 33 R3 ou R3 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un milieu protique ou aprotique, en présence d'un acide, pour préparer des composés de formule (I) o R2 est diffé- rent d'un hydrogène et ou R4 est un hydrogène; ou b) en traitant un composé de formule (I) ou R2 est un 4 3 3' benzyloxycarbonyle et ou R est un hydrogène - R, R 6 6' -dsu vcd R6, et R étant tels que définis ci-dessus - avec de l'hydrogène catalytiquement active, pour donner des composés de formule (I) o R2 et R4 sont des hydrogènes, ou c) en faisant réagir un composé de formule (I) o R2 3 3' 4 6 6' est un hydrogène, R, R, R4, R6 et Ront la même signification que définie ci-dessus, avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide carboxylique de formule (IV) R2' X (IV) ou X est un halogène ou un groupe acyloxy de formule R2-_0-, ou R2 est tel que défini ci-dessus, pour donner des composés de formule (I) o R2 est un groupe acyle tel que défini en liaison avec 2' R ci-dessus; ou d) en faisant réagir un composé de formule (I) o 2 3 3' 6 6' R est un hydrogène, R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus, avec de l'acide formique, en présence d'un agent condensant, pour donner des composés de formule (I) ou R est un formyle; ou e) en faisant réagir un composé de formule (I) o R4 2 3 3' 6 6' est un hydrogène, R, R, R, R et R sont tels que définis ci-aessus avec du chlorurqd'acétyle ou de l'anhydride acétique dans des conditionsréactionnelles permettant de donner des composés de formule (I) o R4 est un acétyle; ou f) en faisant réagir un composé de formule (I) o R2 3 3' 4 6 6' R est un phénoxycarbonyle, R, R, R, R et R sont tels que définis cidessus, avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire pour donner des composés de formule (I) ou R2 est un groupe carbamoyle éventuellement N-substitué; ou g) en faisant réagir un composé de formule (I) o R est 3 31 4 6 6' un hydrogène, R, R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus avec un isocyanate d'alcoyle de formule (V) R N- C- O (V) o R est un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour donner des composés de formule (I) o R2 est un N-alcoylcarbamoyle. Le terme "alcoyle" seul ou dans des groupes contenant un alcoyle est utilisé ici pour définir des groupes hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée. Les groupes alcoyie R et R contiennent de 1 à 5, de préférence de 1 à 4, ou mieux 1 ou 2 atomes de carbone. Dans la définition de R2, la fraction alcoyle du groupe alcoylcarbonyle contient de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, ou mieux de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore. Dans la définition de R4 le terme "acyle" désigne de préférence des groupes alcanoyle ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et comprend de préférence l'acétyle. Les représentants préférés des composés de formule (I) sont les suivants: 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one, 2-acétyl-3-phényl-6-méthyl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin- -one et ses antipodes optiques, 2,4-diacétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4oxadiazin-5-one et 2-acétyl-3-thiényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one. On peut conduire la variante a) du procédé définie ci-dessus dans des solvants aprotiques ou proti- ques. Comme solvants aprotiques on utilise de préférence des hydrocarbures, p. ex. le benzène ou le toluène. On peut améliorer la solubilité des réactifs en ajoutant une faible quantité d'acétate de butyle au mélange réaction- nel. La réaction est catalysée par une quantité catalytique d'acides, de préférence d'acides minéraux, p. ex. l'acide sulfurique, de préférence l'acide campho-lO-sulfonique. (L'acide campho-10-sulfonique n'a pas été proposé anté- rieurement pour un but analogue). Pour éliminer le solvant formé au cours de la réaction, il est préférable de con- duire la réaction à une température voisine du point d'ébullition du mélange réactionnel, et l'eau formée est éliminée continuellement par un séparateur d'eau approprié. Comme solvant protique dans la variante a) du procédé on peut employer par exemple un mélange 1:1 d'acide acétique et d'anhydride acétique, éventuellement en présence d'un acide minéral et d'acide campho-lO-sulfo- nique. Dans ce cas on peut conduire la réaction avec succès même à la température ambiante. Il est préférable de contrôler la réaction par chromatographie en couche mince. Dès que la réaction est complète, le solvant est éliminé de façon classique et le résidu est recristallisé à partir d'un solvant approprié. Les amides d'acide c l'acide acéthydroxamique avec un amide d'acide CK-halo- carboxylique correspondant. Dans la variante b) du procédé on emploie comme produit de départ des composés de formule (I> o R2 est un benzyloxycarbonyle et o R4 est un hydrogène, préparés selon la variante a) du procédé. On sépare de ces composés le groupe benzyloxycarbonyle R2 par hydrogénation catalyti- que. L'hydrogénation s'effectue dans un solvant ou mélange de solvants organique(s) approprié(s),p. ex. le méthanol ou l'acétate d'éthyle, de préférence à la pression-atmos- phérique, de préférence en utilisant du palladium sur charbon de bois comme catalyseur. Pour éviter la forma- tion de sous-produits, il est préférable de contrôler l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. La réaction est terminée dès que, selon le chromatogramme en couche mince, la réaction est dépourvue de composés de départ, et en même temps la quantité de sous- produits est négligeable. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on fait évaporer le filtrat et on triture le résidu avec un solvant inerte et/ou on le recristallise. Selon la variante c) du procédé on transforme les composés de de formule (I) o R2 est un hydrogène [que l'on peut préparer par exemple par la variante b) du procédé] en composés de formule (I) o R2 représente un groupe acyle. L'acylation s'effectue au moyen de composés de formule (IV) qui contiennent la fraction acyle désirée. Les composés de formule (IV) sont soit des halogénures d'acyle, soit des anhydrides d'acide carboxylique. La réaction s'effectue par des procédés classiques de N-acylation, dans des conditions réaction- nelles classiques. Il est préférable d'ajouter à 0C à une solution du composé de départ dans un solvant organi- que sec une solution refroidie de l'halogénure d'acyle correspondant, de préférence du chlorure d'acyle dans un solvant approprié,en présence d'un agent liant acide. Si l'on emploie un anhydride d'acide carboxylique de formule (IV) comme agent acylant, cet agent peut également servir de milieu réactionnel. Les composés de départ de la variante c) du procédé peuvent contenir également un atome d'hydrogène échangeable sur les azotes en 2 et en 4. Mais dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus, l'azote en 2 est toujours acylé sélectivement. Si, cependant, les composés de formule (I) contenant de l'hydrogène à la 2 4 place de R et R sont acylés avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique dans des conditions réactionnel- les drastiques (en présence d'un excès d'agent acylant, à ébullition), le composé 2,4-diacétyle correspondant est obtenu comme produit de la réaction. De même, dans les composés acylés selon la variante e) du procédé en position 2, et qui contiennent un hydrogène en position 4, on peut introduire un autre groupe acétyle dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus. L'élimination du groupe 2-benzyloxycarbonyle selon la variante b) du procédé et l'acylation du composé obtenu selon la variante c) du procédé peuvent également s'effectuer simultanément si l'on emploie un anhydride d'acide correspondant au groupe acyle à introduire en position 2 comme milieu réactionnel dans l'étape d'hydrogénation catalytique. Dans ce cas, parallèlement à la sépara-ion du groupe 2-benzylcxycarbonyle, on a égale- ment une acylation en position 2. On peut préparer les composés de formule (I) contenant un groupe formyle à la place de R2 selon La variante d) du procédé en traitant un composé de formule (I) o R2 est un hydrogène avec de l'acide formique dans un solvant organique sec, par exemple le tétrahydrofuranne sec,en présence d'un agent condensant, p. ex. le dicyclohexylcarbodiimide. Il est préférable de conduire la réaction à une température comprise entre O et -100C. On peut transformer les composés de formule (I) préparés par la variante c) du procédé qui contien- nent un groupe phénoxycarbonyle à la place de R2 en composés de formule (I) ou R2 est un groupe carbamoyle éventuellement N-substitué par la variante f) du procédé. On conduit la réaction en faisant réagir des composés de formule (I) o R2 est un phénoxycarbonyle avec une amine organique correspondante ou, si l'on doit préparer des dérivés de carbamoyle N-substitués, avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, dans un solvant organique inerte, p. ex. le chloroforme ou le tétrahydrofuranne. La réaction avec les amines organiques s'effectue donc dans un milieu réactionnel homogène, tandis que la réaction avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium se déroule dans un système hétérogène. Le phénol formé au cours de la réaction peut être lié par l'excès du réactif aminé ou par une amine tertiaire organique, p. ex. une triéthylamine. A la température ambiante la réaction peut même durer plusieurs jours de plus, mais à la température d'ébullition du mélange réactionnel, elle est terminée en quelques heures. Le produit de la réaction peut être isolé du mélange réactionnel par des techniques classi- ques. On peut également directement préparer les composés de formule (I) o R est un groupe N-alcoyl- carbamoyle en faisant réagir des composés de formule (I) correspondants o R2 est un hydrogène avec un iso- cyanate d'alcoyle de formule (V). Cette réaction se déroule dans un solvant organique sec, p. ex. le tétra- hydrofuranne sec, dans les conditions classiquement employées pour conduire de telles réactions d'acylation et le produit peut être isolé du mélange réactionnel par des techniques de préparation classiques. Dans les composés de formule (I) ou R est différent d'un hydrogène et o R6 est un hydrogène, l'a- tome de carbone en position 6 est asymétrique et ses composés peuvent donc être présents sous la forme d'antipodes optiquement actifs ou d'un racémate. L'invention comprend la préparation de composés optiquement actifs et racémiques de formule (I) également. On peut préparer les composés de formule (I) optiquement actifs en partant de produits de départ optiquement actifs correspondants dans les réactions décrites cidessus, c'est-à-dire de composés ou R6 est différent d'un hydrogène et o R6 est un hydrogène. On teste l'activité pharmaceutique des nou- veaux composés selon l'invention à l'aide des expé- riences classiques chez l'animal. On procède à des expériences sur des souris CFLP (LATI) des deux sexes pesant chacune de 18 à 22 g, par groupes de 10. On met les composés expérimentaux en suspension dans une solution aqueuse à 5% de "Tween 80" et on administre la suspen- sion oralement avec une sonde. Lorsqu'on teste l'activité anticonvulsive on emploie des doses de 20 mg/kg, tandis que dans les tests concernant l'activité neurotoxique, on emploie des doses de 80 mg/kg. On mesure l'effet induit 1 heure après administration par les procédés suivants: 1. Test de l'activité anticonvulsive a) Electrochoc maximum (MES): Selon le procédé de E.A Swinyard et coll. [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] on donne aux animaux expéri- mentaux un choc avec une électrode cornéenne (20 mA, 0,2 seconde). Sur stimulation 100% des animaux témoins réagissent par un spasme extenseur tonique des membres inférieurs. L'absence de ce phénomène est considérée comme une protection due au traitement. b) Inhibition du spasme induit par le pentétrazole (PTT): Selon le procédé de Cr. N. Everett et R.K. Richards [J; Pharmacol. Exp. Therap. 81, 402 (1944)] on administre aux animaux par voie sous-cutanée 125 mg/kg de pentétrazole (pentaméthylènetétrazole). Une heure après l'administration on observe les animaux. L'absence du spasme clonique (K1) et du spasme extenseur tonique des mem bres inférieurs (TE) est considérée comme une protection due à l'administration des composés expérimen- taux. 2. Test de l'activité neurotoxique Coordination musculaire (RR) chez les souris: On teste la modification du mouvement musculaire coordonné selon W.J. Kinnard et C.F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)] sur un bâtonnet rotatif (diamètre 20 mm, fréquence 12 tours/minute). 1l Les animaux exercés normaux sont capables de rester sur le bâtonnet rotatif pendant environ 120 secondes. Une heure après administration on examine le pourcentage des animaux expérimentaux présentant une incoordination mus- culaire, c'est-à-dire le nombre d'animaux tombant du bâton- net en rotation en moins de 120 secondes et on l'exprime en pourcentage des animaux témoins. 3. Toxicité aigie On examine la toxicité sur les animaux par administration de diverses doses unitaires. L'évaluation s'effectue 14 jours après administration. On calcule les valeurs de la DL50 sur la base du nombre d'animaux décédés en 14 jours par analyse probit, au moyen d'un ordinateur TPA/101. Comme substance de référence dans les expériences ci-dessus on utilise la diphényl-hydantoine et la 3-méthyl- -éthyl-5-phénylhydantoine. Les résultats obtenus sont donnés au tableau suivant. Composés de formulle (I) R3 Inhibition (%) R4 4-HO-C6H4- H H 2,5-di-CH30-C6H3- H CH3CO- C6H5- H -04H9-CO- C6H5- H i-C3H7-C0- C6H5- H t-4H9-C- C6H5- H CC13-C- C6H5- H C2H5-0-C0- C6H5- H 4- 3 C-C6H4-C0- C6H5- H CH30o- -(CH2)5- H CH3CO0- 4-HOOO-C6H4- H CH3 0O- 4-F-C6H4- H 3 o4 CH3C0- 4-Br-C6H4- H Cl3CO- -naphtyl-. H CH3C0- 2-thienyl- H CH3C0- C6H5- CH3CO- CH3C0O- C6H5- H (DL CH3C0O- C6H5- H (D)t CH3C0o- C6H5- H (L)i CH3CO- 6H5- H (Dt' CH3C0O- C6H5- H (L) Diphenyl-hydantoine 3-M.ethyl-5-ethyl-5-phenylhydantoine R6 H H H H H H. H H H H H H H H H H )CH 3- CH3- CH3- )Bzl- Bzl- O20 4O O PTT TE C1l 0 2O 0 0 0 0 20. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 O 0 50. 0 O 0 0 0 0 0 incoordinai n musculaireK MES: Eleztrochoc maximum TE: Spasme extene.eur tonique PTT: Activité d'inhibition du 01: Spasme clonique spasme dû au oentétrazole R2 H DL 50 mg./kg. p.o. 1000. M !i r% -eJ %O "14 tO 3S D'après les données du tableau ci-dessus on peut conclure que les composés de formul4e (I) présentent une excellente activité anti-convulsive, que leur activité neurotoxique peut être négligée, qu'ils ne sont léthaux qu'à des doses très élevées et donc que leur spectre thé- rapeutique est considérablement supérieur à celui de composés connus ayant une activité analogue. Les nou- veaux composés de formule (I), étant donné leurs excellentes propriétés pharmaceutiques, peuvent être utilisés avantageusement pour traiter les maladies épileptiques et dans ce domaine fournissent de meil- leurs résultats que les dérivés d'hvdantoïne largement utilisés à cet effet. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en thérapeutique sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace de ces ingrédients actifs mélangée avec des supports ou diluants organiques ou inorganiques appropriés à l'ad- ministration entérale ou parentérale. Les compositions peuvent être formulées sous forme de comprimés, d'injec- tions, de suspensions ou d'émulsions diluées ou concen- trées ou dans d'autres formulations classiques. Ces formulations sont préparées par des techniquex classi- ques de l'industrie pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention contiennent généralement d'environ 30 à 100 mg d'ingrédient actif par unité de dose. Leur administration en thérapeutique humaine comprend l'administration orale ou parentérale, de préférence sous forme d'injections intraveineuses. La dose réelle dépend de la maladie à traiter, de l'état du malade, du mode d'administration et de l'effet désiré. On emploie généralement des doses quotidiennes comprises entre 200 et 600 mg. D'autres détails de l'invention sont précisés par les exemples non limitatifs suivants. Les abréviations utilisées dans les exemples sont entièrement conformes aux règles de 1'UICPA (IUPAC). Les points de fusion des composés décrits dans les exemples ont été déterminés dans un appareil par le Dr. Tottoli (B chi). Les chromatogrammes en couche mince ont été préparés sur des plaques de gel de silice "Kieselgel G" (Merck) selon Stahl, sensibilisées au rayon- nement ultraviolet. Pour préparer les chromatogrammes, on utilise les mélanges de solvants suivants: (A): mélange 1:1 de benzène et d'acétone (B): mélange 3:1 de chloroforme et de méthanol (C): mélange 30:4:2:1 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, d'eau et de pyridine (D): mélange 1:4:8 de n-hexane, d'acide acétique et de chloroforme (E): mélange 63:4:2:1 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, d'eau et de pyridine. On développe les chromatogrammes en couche mince par un ou plusieurs des procédés suivants: 1. Irradiation U.V. à 254 nm 2. Traitement à la vapeur d'iode 3. Pulvérisation toluidine/iodure de potassium, après chloration. On analyse la structure des composés à préparer par analyse élémentaire, et sur la base des spectres IR et RMN. On détermine les spectres IR sur un équipement "Perkin-Elmer 257" et on enregistre les spectres RMN sur un appareil "Varian-EM-60". L'évaporation du mélange réactionnel s'effectue dans un évaporateur à vide "Rotavapor R" (Bchi) à une température ne dépassant pas 50 C. Si l'on fixe les spectres RMN dans un solvant non miscible à l'eau, p. ex. le deutérochloroforme, on enregistre également les spectres après avoir agité avec de l'eau lourde, lorsque le signal des protons facilement remplaçables par des atomes de deutérium disparaît du spectre (ces atomes de deutérium sont marqués d'un astérisque) et que la multiplicité des protons qui y sont attachés se simplifie. Ceci est également marqué dans le texte. Ainsi le Signe "d > s" montre qu'un doublet est transformé en un singlet. Exemple 1 2-benzyloxycarbonyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin- -5-one (procédé a) Dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau de Marcusson on fait bouillir pendant 8 à 10 h un mélange de 10,1 g (45 mmoles) de benzyloxycarbonyl-aminooxy-acétamide, ,05 ml (50 mmoles) de benzaldéhyde fraîchement distillé et 1,O g d'acide DL-campnosulfonique dans 200 ml de benzène. On contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. On fait alors évaporer le mélange réac- tionnel jusqu'à siccité et on recristallise le résidu à partir de 80 ml d'éthanol. On obtient 10,2 g de 2-benzyl- oxycarbonyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one A (76%), qui fond à 130 C à 133 C; Rf = 0,7. Analyse pour C17H 16N204 (poids moléculaire: 312,33). Calculé: C 65,38%, H 5,16%, N 8,97%; Trouvé: C 65,11%, H 5,43%, N 8,55%. Spectre IR (KBr) cm: 3180 (-NH-), 1740 (C=O, Z), 1685 (C=O, amide), 1412, 824 (noyau), 1583, 748, 698 (aromatique). Spectre RMN (DMSO-D6+CDC13, TMS) ppm: 4,48 AB quadruplet (-CH2-C6H5), 6, 55 large, singlet (1OH, aromatique), 8,90 large (-NH-). Exemple 2 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one (procédé b). On fait refluer pendant 1 h un mélange de 1,32 g (0,01 mole) d'acétylamino-oxaacétamide, 1,1 ml (1,06 g, 0,01 mole) de-benzaldéhyde, 0,2 g d'acide campho-lO-sul- fonique, 10 ml de toluène et 10 ml d'acétate de butyle. On ajoute au mélange réactionnel 0,5 ml de benzaldéhyde et on continue de faire bouillir pendant encore 1 h. On sépare par filtration le produit qui précipite après refroidissement et on lave avec 2 fractions de 10 ml d'éther. On obtient 1,12 g de 2-acétyl-3-phényl-tétra- hydro-l,2,4-oxadiazin-5-one (55%) qui fond à 167-168 C; B Rf = O,7. f Analyse pour Cl lH12N203 (poids moléculaire: 220,23): Calculé: C 59,99%, H 5,49%, N 12,72%; Trouvé: C 60,12%, H 5,92%, N 12,73%. Spectre IR (KBr) cm -: 3180(-NH-), 1690, 1668 (C=0,amide), 1412, 790 (noyau), 740, 700 (aromatique). Spectre RMN (DMSO-D6+CDC13, TMS) ppm: 2,13 singlet (-CH3), 4,56 AB quadruplet (-CH2-) 6,70 large, singlet (-CH-), 7,45 singlet (5H, aromatique), 9,2 large (-NH-). Exemple 3 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (préparation in situ du composé de départ). On dissout 34,75 g (0,5 mole) de chlorhydrate d'hydroxyl- amine dans 500 ml de méthanol et on ajoute à la solution g (0,52 mole) de carbonate de sodium anhydre et 75,5 ml (0,78 mole) d'acétate d'éthyle. On fait refluer le mélange pendant 5 h et on le laisse reposer pendant la nuit. On ajoute au mélange réactionnel qui contient l'acide acéthydroxamique obtenu 46,7 g (0,5 mole) de chloro- * acétamide et on fait refluer le mélange pendant 5 h, tout en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on fait évaporer le solvant sous une pression réduite. Comme résidu on obtient l'amide N-acétylaminooxyacétique brut contaminé avec une certaine quantité de sels inor- ganiques. On peut utiliserce produit brut dans l'étape réactionnelle suivante sans plus de purification. Cependant, si on le désire, on peut purifier le produit par chromatographie sur une colonne d'échange d'ions. Le produit pur fond à 88 à 90 C. On met en suspension l'amide N-acétylamino- oxyacétique brut obtenu ci-dessus dans un mélange de 500 ml d'acide acétique et 61,5 ml d'anhydride acétique. On ajoute 61,5 g (0,67 mole) de benzaldéhyde puis on ajoute ml d'acide sulfurique concentré en prenant garde que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 30 C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On ajoute 140 g d'acétate de sodium cristallin puis on agite pendant 10 minutes et on fait évaporer le solvant sous une pression réduite. On dissout le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On agite la solution avec 250 ml d'eau et on sèche sur acétate de sodium anhydre. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité et on cris- tallise le résidu solide à partir de 100 ml d'éthanol. On obtient 28 g de 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4- oxadiazin-5-one (rendement pour l'hydroxylamine: 25,4%), qui fond à 165 à 1660C; RB = 0,7. Les spectres IR et RMN du produit sont identiques aux spectres donnés dans l'exemple 2. Exemple 4 2-benzyloxycarbonyl-3-n-propyl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin- -5-one (procédé c) On laisse reposer à la température ambiante pendant 24 h un mélange de 45 g (0,2 mole) d'amide cO-(benzyloxycarbonylaminooxy)acétique, 23 ml (20,2 g, 0,28 mole) de butyraldéhyde, 200 ml d'acide acétique, 26 ml d'anhydride acétique et 10 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute encore ensuite 5 ml de butyraldéhyde au mélange réactionnel qu'on laisse alors reposer à la température ambiante pendant encore 2 jours. On ajoute 56 g d'acétate de sodium trihydraté et on décolore le mélange réactionnel avec du charbon activé, on filtre et onfait évaporer le filtrat. On mélange 3e résidu avec un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml de diisopropyléther, on sépare le solide par filtration et on le lave plusieurs fois alternativement avec de l'eau et du diisopropyléther. On obtient 32 g de 2-benzyloxycarbonyl-3-n-propyl-tétra- hydro-l,2,4-oxadiazin-5-one (57%), qui fond à 105-106 C. Analyse pour C14H18N204 (poids moléculaire: 278,31): Calculé: C 60,42%, H 6,52%, N 10,07%; Trouvé: C 60,69%, H 6,60%, N 9,83%. Spectre IR (KBr) cm 1: 3180 (-NH-), 1730 (C=O, Z), 1 680 (C=O,amide), 1422, 790 (noyau),755, 695 (aromatique). Spectre H-RMN (CMSO-D6+ CDC13, TMS) ppm: 0,8-2,2 multiplet (-C3H7), 4,30 AB quadruplet (-CH2-C=O) ,27 singlet (-CH2-C6H5), 7,44 singlet (5H, aromatique), 8,80 large (-NH-). Exemple 5 3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (procédé d) A une solution de 6,8 g (21,8 moles) de 2- benzyloxycarbonyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 125 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,0 g d'un catalyseur au palladium à % sur charbon activé et on fait barboter de l'hydrogène gazeux à travers la solution. On contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. Lorsque la réaction est terminée, c'est-à-dire lorsqu'il n'y a plus de composéde départ, on sépare le catalyseur par filtra- tion et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml de nhexane. On obtient 3,0 g (77%) de 3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5one qui A fond à 118-119 C. Rf = 0,35. Analyse pour C9H10N202 (poids moléculaire: 178,19): Calculé: C 60,66%, H 5,66%, N 15,72%; Trouvé: C 60,33%, H 5,57%, N 15,94%. Spectre IR (KBr=: 3160 (-NH-), 1670 ( C=O), 1420, 806 (noyau), 700 (aromatique). Spectre RMN (DMSO-D6+CDC13, TMS) ppm: 4,22 singlet (-CH2-), 5,33 d -> S, J = 6,5 Hz ( =CH-), 7,02 d*, I = 6,5 Hz (-NH-), 7,47 singlet (5H, aromatique), 8,80 large* (-NH-). Exemple 6 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one (procédé e) On agite pendant 1 h 38,5 g (216 mmoles) de 3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5one dans 190 ml d'anhydride acétique. La suspension initiale se transforme rapidement en une solution, puis le produit précipite. Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le solvant sous une pression réduite et on recristallise le résidu à partir de 150 ml d'éthanol. On obtient 36,3 g (81%) de 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4oxadiazin-5-one, qui fond à 167-168 C. Rf = 0,7. Analyse pour Calculé: C Trouvé: C Spectre IR ( Spectre RMN CllH 12N203 (poids moléculaire: 220,23): 59,99%, H 5,49%, N 12,72%; ,12%, H 5,92%, N 12,73%. KBr) cm- 3180 (-NH-), 1690, 1668 ( C=O, amide), 1412, 790 (noyau), 740, 700 (aromatique), (DMSO-D6+CDC13,TMS):ppm:2,13 s (-CH3), 4,56 AB quadruplet (-CH2-), 6,70 (large singlet) ( "CH-), 7,45 (singlet) (5H, aromatique), 9,2 large* (-NH-). Exemple 7 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (procédé f) On dissout 6,28 g (20 mmoles) de 2-benzyloxy- carbonyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one dans ml d'anhydride acétique, on ajoute 0,5 g d'un catalyseur au palladium à 5% sur charbon activé et on fait barboter de l'hydrogène à travers la solution. On contrôle l'évo- lution de la réaction par chromatographie en couche mince. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration, on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité et on recristallise le résidu à partir de 15 ml d'éthanol. On obtient 3,55 g (80%) de 2-acétyl-3-phényl- tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one. Les constantes physiques des composés obtenus sont identiques à celles du produit de l'exemple 2. Exemple 8 2,4-diacétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one On dissout 1,1 g (5 mmoles) de 2-acétyl-3-phényl- tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one dans 10 ml de tétrahydro- furanne sec. On ajoute à la solution 1,5 ml de triéthylamine, on refroidit la solution à 0 C eton ajoute 0,8 ml (11 mmoles) de chlorured'acétyle. On fait alors refluer le mélange réactionnel pendant 20 h. Après refroidissement on sépare le précipité de sel de triéthylamine par filtration et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité. On fait passer le résidu à travers une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 1:1 de benzène et d'acétone pour l'élution. On fait évaporer les fractions contenant le produit désiré puis on recristallise à partir d'un mélange de 2 ml d'acétate d'éthyle et de 6 ml de n-hexane. On obtient 0,3 g (23%) de 2,4-diacétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin- A =, -one, qui fond à 104-106 C. Rf =0,8. Analyse pour C13H14N204 (poids moléculaire: 262,27): Calculé: C 59,54%, H 5,38%, N 10,68%; Trouvé: C 59,30%, H 5,12%, N 10,84%. Spectre IR (Kbr) cm- 1: 1710, 1680, 1648 ( >C=O), 1585,755, 700 (aromatique). Spectre RMN (DMSO-D6+CDC13+TMS) ppm:2,13 singlet (-CH3), 2,56 singlet (CH3), 4,8 AB quadruplet (-CH2-), 7,36 singlet (5H, aromatique), 7,5 singlet ( 'CH-). Exemple 9 2-phénoxycarbonyl-3-n-propyl-tétrahydro-1, 2,4-oxadiazin-5-one (procédé g). On dissout 11,25 ml (13,9 g, 89 mmoles) de chlorure de phénoxycarbonyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec, on refroidit la solution à une température inférieure à 0 C et à cette température on ajoute goutte à goutte une solution de 10,8 g (75 mmoles) de 3-n-propyl-tétrahydro- 1,2,4-oxadiazin-5-one dans un mélange de 150 ml de tétra- hydrofuranne sec et de 11,4 ml de triéthylamine sèche. Après l'addition on chauffe le mélange jusqu'à la tempé- rature ambiante et on agite pendant 3 h. On sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, on fait évaporer le filtrat sous une pression réduite, on triture le résidu avec un mélange d'eau et d'éther et on filtre. On obtient 14,7 g (80%) de 2-phénoxycarbonyl-3- n-propyl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, de Pf 106-107 C. Analyse pour C13H16N204 (poids moléculaire: 264,28): Calculé: C 59,08%, H 6,10%; N 10,60%; Trouvé: C 59,31%, H 5,70%, N 10,70%; Spectre IR (KBr) cm: 3180 (-NH-), 1735 ( >C=O, Z), 1680 ( C=O, amide), 1210 ( %C-0-Ce), 1592, 690, 742 (aromatique). Spectre RMN (DMSO-D6+CDCL3, TMS) ppm: 0,95 (-CH3), 1,44 multiplet (-CH 2CH3), 2,10 multiplet ( >CH-CH2-), 4,5 AB quadruplet (>CH2-CO-), 5,3 multiplet ->triplet ("CH-), 7,5 multiplet (5H, aromatique), 9,0 doublet* (-NH-). Exemple 10 2-carbamoyl-3-n-propyl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one (procédé h) On agite vigoureusement à la température ambiante 7,94 g (30 mmoles) de 2-phénoxycarbonyl-3-n-propyl- tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one dans un mélange de 75 ml de chloroforme et de 75 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce qu'on ne puisse plus, dans un échantillon pris dans la phase organique, détec- ter le composé de départ par chromatographie en couche mince (environ 1 à 2 jours). Lorsque la réaction est terminée, on sépare le produit précipité par filtration, onle lave à l'eau puis à l'éther et on sèche. On sépare du filtrat la phase organique, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le résidu d'évaporation avec de l'éther et on filtre. On combine la seconde récolte obte- nue avec le produit de l'étape précédente. On obtient ainsi 4,6 g de 2-carbamoyl-3-n-propyl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin- -one (82%), qui fond à 189 C. Exemple 11 2-(n-butylcarbamoyl)-3-n-propyl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin- -one On dissout 3,0 g (20,8 mmoles) de 3-n-propyl- tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one dans 40 ml de tétrahydro- furanne sec. On refroidit la solution à une température inférieure à 5 C et à cette température on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 ml (2,2 g, 22,5 mmoles) de n-butyl-isocyanate dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 jours. Lorsque la tache correspondant au composé de départ n'est plus présente sur le chromatogramme en couche mince, on fait évaporer le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous vide, on triture le résidu avec du n-hexane, on filtre et on recristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane. On obtient 4,23 g (87%) de 2-(n- butylcarbamoyl)-3-n-propyl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5- one, qui fond à 105-106 C. Analyse pour CllH21 N303 (poids moléculaire: 243,31%): Calculé: C 54,30%, H 8,70%, N 17,27%; Trouvé: C 54,68%, H 8,77%, N 17,54%. Spectre IR (KBr) cm 1: 3320, 3180 (-NH-), 1690 ( >C=O, carbamoyl-), 1660 ( çC=O, amide), 1441, 820 (noyau). Spectre H-RMN (DMSO-D6+CDCL3, TMS) ppm: 0,7-1,9 multiplet 6 3' (14H, aliphatique), 3,15 quadruplet --->triplet (-NH-CH2-), 4,21 quadruplet (-O-CH2-), 5,30 multiplet ->triplet (CH-), 7,13 doublet*, J = 6 Hz (-NH-), 8,70 doublet J = 3 Hz (-NH-). Exemple 12 2-formyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one On dissout 5,4 g (30 mmoles) de 3-phényl- tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (préparée selon l'exemple 1) et 10,5 g (51 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans ml de tétrahydrofuranne absolu. On refroidit la solution à une température inférieure à -5 C et on ajoute goutte à goutte à cette température 2,3 ml (2,35 g, 51 mmoles) d'acide formique. On agite le mélange pendant 30 minutes à -5 C, puis on sépare par filtration le pré- cipité de dicyclohexyl-carbamide. On fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide, on dissout le résidu huileux dans l'eau chaude, on sépare par filtration les substances insolubles et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide. La recristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle donnel,52 g (24%) de 2-formyl-3-phényltétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one, qui fond à 115-116 C, RfD = 0,4. Analyse pour C1oH1oN203 (poids moléculaire: 206,20): Calculé: C 58,25%, H 4,89%, N 13,59%; Trouvé: C 58,30%, H 4,69%, N 13,59%. Spectre IR (KBr) cm 1: 3180 (-NH-), 3050, 1700 (-CHO), 1670 (C=O), amide), 1585, 755, 702 (aromatique). Spectre 1H-RMN (DMSO-D6+CDC13, TMS) ppm: 4, 5 AB quadruplet (-CH2-C-0), 6,5 large, singlet ( CH-) 7,3 large (5H, aromatique), 8,5 singlet (-CHO), 9,2 large* (NH-). On peut préparer les composés de formule générale (I) énumérés dans le tableau suivant de manière analogue. Dans le tableau on trouve également le procédé utilisé pour la préparation de ces composés, leurs constantes physiques, les rendements et les solvants employés pour la recristal- lisation. Différents milieux réactionnels ou d'autres diffé- rences par comparaison avec les exemples détaillés sont don- nés dans la dernière colonne comme "notes". Composés de formule (I) R2 acetyl1 actylL acétyle acétyle acétyle acety1 benzoyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle. benzyloxy- carbonyle. benzyloxy- carbonylt benzyloxy- carbonyle. benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle R3 PR4 R6 (f R4 R6 ( oC) 4-fluoro- H phényle 4-bromo- H phényle e-naphYle H 2-thiényle. H 4-nitrophényleH 2-carboxy- H phényle phényle H 2-chloroph6- H nyle 4-chlorophé- H nyle. 2-bromophé- H nyle 3-bromophé- H nyle 4-bromophé- H nyle 4-hydroxy- H pheé nylc 4-carboxy- H phényle Lcarboxy- H phényle 4-nitrophényleH H H Procédé Rendement Solvant utilisé pour la recris- tallisation H 162-163 0O4/A H H H H H 218-220 176-177 188-189 H 153-154 H 135-136 0>4/A 0, 8/B 0 8/B 0,7/B 0, 7/B 0, 6/A 0 6/A H 147-148 0O6/A H 140-141 0,6/A H 122-123 0,4/A H 158-160 0,5/A H 193-194 0,3/A H.205-210 0,8/C H,166-168 0,6/B H 144-145 0,3/A 124-127 0,7/A a a a C/l/ a/2/ a/2/ a ab/4/ b/4/ b/4/ b/4/ bi41 a a a. b/3/ b/3/ ,8 éthanol acétate d'éthyle éthanol éthanol méthanol dioxanne+acétate d 'éthyle acétate d'éthyle /n-hexane acétate d'éthyle /n-iexane 3o acétate d'éthyle I /n-hexane acétate d'éthyle /n-hexane éthanol rla 1r ru ! 4-dîmé thyl- amïnophény1f. Composés de R2 formule (I) R3 Pf R4.R6 (Oc R4 'R6 ( O) Procédé Rf Rendement Solvant utilisé pour la recristallisation benzyloxy- carbonyle. benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle beuzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- car b onyle benzyloxy- carbonyle. benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle. benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle benzyloxy- carbonyle. 2,5-diméthoxy- H phényle 2,4-dinitro- H phényle. 3,4,5-trime- H thoxyphenyle- phényle H 4-chlorophényl H 2-bromopheéyle H 3-bromophnyk HIl 4bromophényle H 2,5-diméthoxy- H phenyle phényle. H 2,5-dimiéthoxy- H pheny1el phényle. H pentaméthy- H lene -nibro-2- H -furyle. phényle H H 98-100 H 186-187 H 152-153 ethy.k 127-128 éthy2 118-121 éthyl 136-138 éthye 121-124 éthyM140-143 éthyl 141-146 ph6ényle.179-i80 phénylc 160-163 diph- 162-164 nyle. H 158-160 H 152-153 0,5/A 0, 8/A 0,7/A 0,5/A 0,5/A 0, 6/A 0,6/A 0,5/A 0,5/A 0,8/A 0, 7/A 0,8/A 0,6/A 0,7/A m4thyl- 168-170 0,7/A (DL,) b/4/ b/4/ a a b/4/ b/4/ b/41 b/4/ a b/4/ a b/3/ a c a éthanol acétate d'éthy'le /n-hexane _w éthanol éthanol 6thanol 6thanol 68 éthanol NO N) I No ! Composés de formule (I) R2 R3 benzyloxy. phénylc carbonyle. J acetyle 4-bromop benzoyle. phényle benzoyle 4-fluoro phényl e benzyloxy- 4-ohloro carbonyle ph6nyle. benzyloxy- 2-bromop carbonyle nyle. benzyloxy- 4-nitrop carbonyle nyle benzyloxy- 4nitroph carboye n yl e.yl benzyloxy- 2,5-dimé carbonyle oxyphény benzyloxy- 2,5-dimi carbonyle oxyphnri benzyloxy- 5-nitro- carbonyle furyle. * henyle ihé-y ph6- hé- Le- th- rle. fth- yle 2- R4 R6 H benzyl- (DL) H méthyl- (D) H methyl- (D) H m6thyl- (D) H méthyl- (D) H méthyl- (d) H méthyl- (D) H benzyl- (D) H méthyl- (D) H benzyl- (D) H méthyl- (D) Pf ( b) j a,i i, Rf Procédé Rendement -172 0,4/A 151-153 0,7/A -108 0,6/A -159 0,5/A 122-124 0,5/A -147 0O5/A -147 0,5/A -174 0,5/A 126-128 0O6/A - 0,5/A a b/3/ b/3/ b/3/ b/4/ b/4/ b/4/ b/4/ b/4/ b/4/ b/4/ Solvant utilisé pour la recristallisation 72 éthanol //20 26 + 14,4 76 +134,0 +175,O + 518 23;+ 85,8 17 + 2,3 37 +144,00 59 + 5,8 33 + 429 + 75,4 Notes /1/: /2/: /3/: /4/: mélange 1:1 d'acide acétique et d'anhydride acétique milieu réactionnel: mélange 1:1 de benzène et d'acétate de butyle milieu réactiornel: toluene milieu réactionnel: toluène; catalyseur: acide sulfurique concentré N -J I rI. N 4- o N i III 0,7/A de formule (I) R3 R Pf R6 (oc) Procédé Rendt Rf 01%1 Solvant utilisé Notes pour la recris- tallsn. H 2,5-di-CH30-C6H3- H 4-HO-C6H4- H a-C3H7- H 4-(CH3)2N-06H4- H 4-HOOC-6H4 H C6H5- H H 3,4,5-tri-CH30-O6H5 C6H5- H C- H 2,5-di-CH30-C6H5 H C6H5 H -(CH2)5- CH30o- n-CH- 3 3 7 CH3 00- 3,4,5-tri-0H30-06H2 6H5 CH3CO- C6H5 CH3CO0- 4-HO-C6H4- CH3C0- 4-(CH3)2N-C6H4- H H H * H H H H H H H H H H H C H H H. H 149-150 0,45/A d H 186-187 0, 20/A d H 98- 97 0,30/A d H 146-147 0O70/E d H 170 0,20/D d C2H5-(DL) 107110 0, 40/A d H 150-151 0,20/A d 06H5 143-144 0,50/A d 0C6H5 158-160 0, 6/A d d.phényl- 184-185 0,6/A d H 172-173 0,4/A d H 102-103 H 195-196 0,4/A g 2H5-(DL) 144-145 0,5/A g a6H5- 176-.177 0,3/D g H 204 0O2/D e H. 165-167 0,6/E e 91 éthanol Rk:dioxanne éthanol Rk: dioxan- ne+methanol etha. nol/hexane - éthanol Rk:méthanol+ +DIT - Rk:m/hanol+ +DIF 77 - - 72 thanol - éthanol Rk:acétate d'éthyle+DIF 91 - Rk:acétate d ' éthyle+DIF 64 éthanol Rk:dioxanne 68 acétate Rk:acétate d'éthyle d'étnyle+Dl.T 56 OHCJ.3/C6H13 base: py- ridine 88,méthanol base:pyridine 96acJtate base pyridine d'ethyle 98 acétate base:pyridine d ' éthyle 58 éthanol - - - Composés R2 ! r'> r'> r'> R4 Composé de formule (I) R2 R3 R4 R6 Pf ( C) Rf Procédé Redt Solvant utili- /R/ sè pour la re- cristallisatn C1CH2-CO- C12CH-CO- C13C-C0- F 3C-C0- CH3C- CH3CO- CH3CO- CH3CO- CH3CO- CH3CO- À0C6H 5- C6H5- C 6H5- 06H5-' 6 5 -(CH2)5- 4-HOOC-C6H4- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- CH3CO0- C6H15- CH3C00- C6H5- n-C4H9CO- C6H5- t-C4119C0- C61I5- i-C3H7C00- C6H5- CllH2300C- C6H5- C2H50-CO- C6H5 C6H50-CO- C6H5- 4-F3C-C6H4-Co0- C6H5- H2IN-CO- C6H5- n-C3H7-lTH-co- C6H5- H, H 170-171 H H 170-173 H H 188-190 H H 139-140 H H 159-160 H H 232-233 H CH3-(DL) 165 0,5/D 0,6/D 0,6/D 0,6/D 0,6/A 01 3/D 0,6/A g 84 g 80 g 69 e 75 e 71 e 40 f 89 H CH3-(D) 194-196 0,4/D f H CH3(L) 193-194 0,4/D f H C6H5-CH2-(L) 173-174 0O7/A f H C6H5-CH2-(D) 141-143 0,7/A f H C6H5-CH2-(L) 146-147 0,7/A f H H 56-58 0,5/D. g IH I 94-97 0O6/D g H H 125-126 0,5/D g H H 103-104 0O6/D g H H 125-126 0,4/D g HI H 142-143 0,7/A. g H H 113-114 0,5/A g H H H H 210-211 H 198-199 0,2/A 0,4/A h h 7o - base:pyridine - base:pyridine - base:pyridine - Rk: THF _ _ Eau éthanol Rk-anhydride acé- tique+DM /c/20= +235 o21 acetate dIéthyle//O= -231 éthanol Rk:anlhydride acé- tique +DI.F m6thanol /c/vu=+257 ' éthanol /oc/D =-265 - base:pyridine base:pyridine - base:pyridirine - base:pyridine - base:pyridine Rk:chloroforme base: NaHCO3 aqueux - Rk: TRF+triéthyl amine n-08H17-NH-0CO n-C3H7- - Rk:trie'thyl-amine Notes -PI INJ cj H 104-105 095/B h Composé de formule (I) R2 R3 R4 Pf R6 (o0) Rf Procédé t Solvant utilisé Rend pour la recris- Note, tallisation (C H5) 2N-C2H4- -N-CO C6H5-CO-. 4-C1-C6H4-CO 3,4,5-trimé- thoxy-benzoyle benzyloxycar- bonyl-glycyle. H n-3 H7- O6H5- C6H5- C6H5- H H HI H H 127-128 0 2/P H 115-117 05/A H 125-128 0O5/A H h. g d 154 0 6/A d H 178-180 0 6/A d 68 acétate d'e- thyle/hexale 73 - Rk:chloroforme base: NaHCO3 aqueux 79 - Rk: chloroforme. base: NaHC03 aqueux 74 méthanol base:pyridine méthanol base:pyridine ! Notes DI2- = diméthyl-foramide THE = têtrahydrofuranIne DCC = dicyclohexyl-carbodiimide NI -.4 REVENDICATIONS 1. Dérivés de formule (I) tétrahydro-1, 2,4-oxadiazin-5-one de R6 y 6 0 - / /X i____R \ 4 X- R o R2 est un hydrogène, un alcoylcarbonyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone dans la fraction alcoyle, éventuelle- ment substitué par un halogène, un formyle, un benzoyle éventuellement substitué par un méthoxy, un halogène ou un trifluorométhyle, un éthoxycarbonyle, un phénoxy- carbonyle, un benzyloxycarbonyle, un carbamoyle éventuel- lement N-substitué ou un N-benzyloxycarbonylglycyle; R3 est un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un phényle, naphtyle ou thiényle éventuellement substitué ou un nitrofuryle et R3 est un hydrogène, ou R3 et R3 forment ensemble un groupe pentaméthylène; R est un hydrogène ou un acyle; R6 est un hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un phényle ou un benzyle et R6 est un hydrogène; ou R6 et R6 représentent chacun un groupe phényle. 2. 7-acétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one. (I) 3. 2-acétyl-3-phényl-6-méthyl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5- one et ses antipodes optiques. 4. 2,4-diacétyl-3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one. 5. 2-acétyl-3-thiényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one. 6. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de tétra- hydro-l,2,4oxadiazin-5-one de formule (I) o R, R3, R, R4, R et R ont lamême signification que définie dans la revendication 1, qui implique a) de condenser un amide d'acide C -6 /\ 6 2 /6 \R (II) o R2 a la même signification que R2 défini ci-dessus, sauf l'hydrogène, et o R6 et R6 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé oxo de formule (III) R3 0 / *s,1 R3 (III) o R3 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un milieu protique ou aprotique, en présence d'un acide; pour préparer des composés de formule (I) o R2 est diffé- rent d'un hydrogène et o R4 est un hydrogène; ou b) de traiter un composé de formule (I) ou R2 est un - 4 3 3' benzyloxycarbonyle et ou R est un hydrogène - R3, R R6 et R6 étant tels que définis ci-dessus - avec de l'hydrogène catalytiquement activé, pour donner des composés de formule (I) o R et R4 sont des hydrogènes; ou c) de faire réagir un composé de formule (I) ou R est 3 3' 4 6 6' un hydrogène, R, R, R, R et R ont la même signi- fication que définie ci-dessus, avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide carboxylique de formule (IV) R2 X (IV) ou 2' X est un halogène ou un groupe acyloxy de formule R -O-, o R2 est tel que défini ci-dessus, pour donner des composés de formule- (I), o R est un groupe acyle tel que défini en liaison avec R2 ci-dessus; ou d) de faire réagir un composé de formule (I) ou R2 est 3 3'1 6 6'1 un hydrogène, R, R, R6 et R sont tels que définis ci- dessus, avec de l'acide formique, en présence d'un agent condensant, pour donner des composés de formule (I) o R2 est un formyle; ou e) de faire réagir un composé de formule (I) ou R4 est 2 3 3' 6 6' un hydrogène, R, R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus, avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique dans des conditions réactionnelles permettant de donner des composés de formule (I) ou R4 est acétyle; ou f) de faire réagir-un composé de formule (I) ou R2 est R3 31 4 6 6' un phénoxycarbonyle, R,3R , R et R sont tels que définis ci-dessus, avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire pour donner des composés de formule (I) o R est un groupe carbamoyle éventuellement N- substitué; ou g) de faire réagir un composé de formule (I) ou R est 3 3' 4 6 61 un hydrogène, R, R, R4, R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un isocyanate d'alcoyle de formule (V) (V) R- IT-=c O o R est un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de pour donner des composés de formule (I) ou R est N-alcoylcarbamoyle. carbone, un 7. Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingré- dient actif une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) R6 R R 2 3 3' 4 6 6' o R2 R R, R et R ont la même signification que définie dans la revendication 1, en association avec au moins 1 support ou diluant pharmaceutiquement inerte.