FR 2496663 A1 19820625 FR 8124227 A 19811224 Nouveaux dérivés de naphtyridine-1,8 utiles notamment comme médicaments antibactériens. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de naphtyridine à activité antibactérienne extrsmement élevée et leur application comme médicaments antibactériens. Plus particulièrement l'invention concerne les composés répondant à la formule suivante F I COO R N N TAJ CCH2F dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur ainsi que les esters et les sels desdits composés. Dans la présente description et dans les revendications, l'expression "radical alkyle inférieur" désigne un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "esters" des composés représentés par la formule (I) désigne des esters d'alkyle inférieur tels que les esters de méthyle ou d'éthyle; ou des esters tels que les esters de pivaloyl- oxyméthyle, d'éthoxycarbonyloxyéthyle, d'indanyle-5 ou de phtalidyle qui peuvent être facilement transformés en les composés (I) par hydrolyse chimique ou par hydrolyse enzymatique dans un organisme vivant. Les composés (1) peuvent également exister sous forme d'un hydrate. La présente invention couvre donc les hydrates des composés représentés par la formule (I). Les sels des composés (I) sont les sels formés entre les composés (I) et des acides ou des bases. Les acides peuvent être divers acides minéraux ou organiques et on peut citer comme exemples d'acides appropriés, l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide lactobionique et l'acide méthanesulfonique. Les bases peuvent Etre des bases minérales ou organiques quelconques capables de former des sels avec le radical carboxy des composés (I) et on peut citer comme exemples de bases appropriées des hydroxydes métalliques tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium et des carbonates métalliques tels que le carbonate de sodium ou de potassium. Les composés préférés selon l'invention, sont ceux répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente le radical méthyle ou éthyle; le composé de formule (I) dans laquelle R1 repré- sente le radical méthyle est le composé préféré. La présente invention a pour objet: - - de nouveaux composés de naphtyridine ayant des acti- vités antibactériennes extrêmement élevées et leur application comme médicaments. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit. La synthèse et les activités antibactérienneade divers dérivés de naphtyridine ont été précédemment signalées. La demande de brevet européen n 0009425 publiée avant examen décrit le compos4 suivant qui a une structure voisine de celle des composés de l'inven- tion. F " COOH CH - N N CH CH 3 J C 2B5 Ce composé est appelé,ci-après "composé A". La demande de brevet japonais n 31042/80 publiée avant examen décrit le composé suivant 0 F COOR CH 2CHF Ce composé est appelé ci-après "composé B". Le Demandeur a découvert de façon inattendue que l'on obtient un composé ayant une toxicité inférieure à celle du composé A et une activité antibactérienne in vivo supérieure à celle du composé B, par introduction d'un radical alkyle sur la position 4 du noyau pipé- razine du composé B. L'invention repose sur cette découverte. On peut préparer les composés de l'invention par réaction d'un composé de formule (Il) O F COOR( 3 CH2CHF 2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, avec un agent d'alkylation pour introduire le radical alkyle sur l'atome d'azote en position 4 du noyau pipérazine du composé (II). Les agents d'alkylation utilisés dans ce procédé sont choisis parmi les halogénures d'alkyle inférieur tels que l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure de propyle ou le bromure de butyle; les esters alkyliques inférieurs de l'acide sulfurique ou d'un acide sulfonique, tels que-le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle ou le toluènesulfonate d'éthyle; et les aldéhydes *li- phatiques inférieurs tels que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde ou l'isobutyraldéhyde, et les esters trialkyliques d'acide orthocarboxy- lique, tels que l'orthoformiate d'éthyle en présence d'un agent réducteur. On utilise principalement l'acide formique comme agent réducteur. De plus, on peut utiliser de façon appropriée des cataly- seurs de réduction, tels que le nickel de Raney, le palladium ou le platine sous une atmosphère d'hydrogène et des hydrures, tels que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium. Un procédé préféré d'alkylation est l'alkylation réduc- trice qui comporte la réaction d'un composé (II) avec un aldéhyde aliphatique inférieur en présence de l'agent réducteur précité ou la réaction d'un composé (II) avec un aldéhyde aliphatique inférieur suivie d'un traitement du produit avec l'agent réducteur. On préfère particulièrement le premier procédé. On peut obtenir les composés de l'invention avec de bons rendements par chauffage d'un mélange comprenant une mole du composé (Il), environ une mole ou un grand excès de l'aldéhyde et deux moles ou un grand excès d'acide formique à 80-1200C selon le procédé précé- demment décrit. Le composé de l'invention, o R représente un radical méthyle, est également obtenu par réaction d'un composé (Il) avec un grand excèz de formaldéhyde sans agent réducteur additionnel. Lorsque le composé est obtenu sous forme d'un ester selon le procédé d'alkylation ci-dessus, on peut le transformer en un composé de formule (I) par hydrolyse classique. Par ailleurs, si cela est nécessaire, on peut obtenir un ester du composé (I) par estérification du composé de formule II) selon un procédé classique. On peut préparer les composés de la présente invention sous forme d'un sel par traitement du composé (1) avec un acide ou une base de façon classique. Le composé de départ (II) o R2 représente un atome d'hydrogène utilisé dans cette réaction est connu et on le prépare selon un procédé décrit dans l'exemple de référence ci-après. On peut préparer un composé de départ (II) o R2 repré- sente un radical alkyle inférieur par traitement du composé de départ (II) o R2 représente un atome d'hydrogène avec un agent d'halo- génation, tel que le chlorure de thionyle, pour obtenir l'halogénure d'acide correspondant puis par traitement avec un alcanol inférieur. On peut isoler et purifier selon des procédés classiques les composés de l'invention préparés selon les procédés précités. On peut obtenir les composés sous la forme d'un sel, d'un acide carboxy- lique libre ou d'une amine libre, selon les conditions d'isolement et/ou de purification. On peut les transformer les uns en les autres pour obtenir les composés de l'invention sous la forme désirée. Les nouveaux composés de l'invention, comme le montrent les essais pharmacologiques A> B'et C ci-après, ont d'excellentes activités antibactériennes et une faible toxicité. On peut donc utiliser les composés de l'invention, en particulier le composé (I) et un de ses sels non toxiques, comme médicaments pour le traitement ou la prévention des infections bacté- riennes chez l'homme et les animaux à sang chaud. Bien entendu, les esters du composé (I) sont utiles, non seulement comme intermédiaires pour la synthèse du composé (I), mais également comme agents antibac- tériens lorsque ces esters peuvent facilement ttre transformés en composé (I) dans un organisme vivant. La posologie des composés de l'invention peut varier selon l'age, le poids corporel et l'état des sujets, la voie d'adminis- tration, le nombre des administrations ou similaires, mais elle est comprise dans l'intervalle de 0,3 à 80 mg par kg de poids corporel par jour, de préférence de 1,3 à 50 mg par kg de poids corporel et par jour pour l'administration à l'homme. La dose peut Etre divisée et administrée en deux ou plus de deux prises journalières. La voie d'administration peut être orale ou parentérale et elle est de préfé- rence orale ou locale. On peut administrer les composés de l'invention tels quels mais généralement on les présente sous forme d'une préparation pharmaceutique avec des véhicules ou adjuvants acceptables en pharmacie. Des exemples caractéristiques de préparations pharmaceutiques sont les comprimés, les capsules, les granulés, les granulés fins, les poudres, les sirops, etc. On réalise ces préparations pharmaceutiques de façon habituelle. Les adjuvants et véhicules sont ceux que l'on utilise habituellement dans le domaine des préparations pharmaceutiques et qui ne réagissent pas avec les composés de l'invention tels que l'amidon, le mannitol, la cellulose cristalline, la carboxyméthylcellulose sodique ou similaires. Les préparations pharmaceutiques peuvent également conte- nir d'autres substances utiles en thérapeutique selon l'objectif du traitement. Les préparations pharmaceutiques de l'invention, par exemple des comprimés et des capsules, peuvent contenir environ 10 à environ 700 mg et généralement 50 à 500 mg du composé de l'invention par comprimé ou capsule. Ces quantités peuvent varier selon la quantité de composé de l'invention que l'on désire administrer en une seul fois ou en plusieurs prises. On peut également utiliser les composés de l'invention contre les maladies des poissons, comme produits chimiques agricoles ou conservateurs des aliments. Les procédés de préparation des nouveaux composés de l'invention et leurs activités pharmacologiques sont illustrés ci- après. L'exemple de référence 1 décrit un procédé de préparation du composé de départ. Les exemples 1 et 2 illustrent des procédés de préparation de composéede l'invention. Les expériences A à C illustrent les activités pharmaco- logiques d'un composé de l'invention par rapport à celles de composés connus pris comme témoins. Les exemples 3 et 4 illustrent des préparations pharma- ceutiques contenant un composé de l'invention. Exemple 1 Acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-l,4 (méthyl-4 pipérazinyl-l)-' oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylique-3 (composé 1) On chauffe à 110 C pendant 16 heures, en agitant, un mélange de 3,0 g d'acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1>4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 naphtyridine-l,8 carboxylique-3, 4 cm3 de formaline à 37 % et 9 cm3 d'acide formique. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'ammoniaque aqueuse A 10 %, on le traite avec du charbon actif et on filtre. On ajuste le pH du filtrat à 8-8,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir 2,67 g d'acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1,4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 (composé 1); F. 224-226 'C. Exemple de référence 1 Préparation du composé de départ acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-l,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 naphtyridine-l,8 carboxylique-3 (1) On nitre la dichloro-2,6 pyridine avec de l'acide nitrique fumant et de l'acide sulfurique concentré. On laisse la dichloro-2,6 nitro-3 pyridine obtenue réagir avec de la N-acétylpipé- razine dans du chloroforme pour obtenir la (acétyl-4 pipérazinyl-1)-2 chloro-6 nitro-3 pyridine (F. 137-1389C). On traite le composé obtenu avec un mélange d'ammoniaque aqueuse et d'éthanol à l'autoclave pour obtenir la (acétyl-4 pipérazinyl-1)-2 amino-6 nitro-3 pyridine (F. 202- 203 C) que l'on acétyle ensuite avec l'anhydride acétique dans l'acide acétique pour obtenir l'acétylamino-6 (acétyl-4 pipéra- zinyl-l)-2 nitro-3 pyridine (F. 189-193 C, 221-2239C). On dissout le composé acétylamino-6 ci-dessus dans un mélange d'acide acétique et d'éthanol et on le réduit par addition de poudre de zinc. Sans autre purification, on dissout l'amino-3 acétylamino-6 (acétyl-4 pipérazinyl-1)-2 pyridine obtenue dans un mélange d'acide tétrafluoroborique à 42 % et d'éthanol. On ajoute à cette solution une solution aqueuse de nitrite de sodium en refroi- dissant et on obtient le tétrafluoroborate d'acétylamino-6 (acétyl-4 pipérazinyl-1)-2 pyridine diazonium-3 (F. 121-124 C). On chauffe à reflux une suspension du sel de diazonium ci-dessus dans le cyclohexane pour obtenir l'acétylamino-6 (acétyl-4 pipérazinyl-1)-2 fluoro-3 pyridine (F. 178-179,5 C). On ajoute ce composé à un mélange d'acide chlorhydrique à 10 % et de méthanol et on l'hydrolyse pour obtenir l'amino-6 (acétyl-4 pipérazinyl-1)-2 fluoro-3 pyridine (F. 116-118 C). (2) On chauffe pendant 5 heures en agitant un mélange de 23,9 g d'amino-6 (acétyl-4 pipérazinyl-1)-2 fluoro-3 pyridine et 22,7 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 35,5 g de N-[(acétyl-4 pipérazinyl-1)-6 fluoro-5 pyridyl-2]aminométhylènemalonate de diéthyle (F. 164-165 C). On chauffe à 249-250 C pendant 20 min un mélange de ,6 g du malonate ci-dessus et de 300 cm de Dowtherm A (nom commer- cial d'un produit de Dow Chemical Co.). Après refroidissement à la température ordinaire, on ajoute 120 cm d'acétone au mélange en agitant. On recueille les cristaux formés par filtration et on les recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 16,6 g de (acetyl-4 pipérazinyl-1)7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle (F. 290-295 C). (3) On aJoute 7,2 g de (acetyl-4 pipérazinyl-1)-7 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle et 4,1 g de carbonate de potassium anhydre, à 60 cm3 de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 50 C pendant 30 min en agitant. On ajoute 6,5 g de p-toluènesulfonate de fluoro-2 éthyle au mélange et on chauffe le mélange à 70-80 C en agitant. Lorsque la réaction est achevée, on sépare la substance insoluble par filtration. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite et on recueille le précipité parfiltration. On recristallise le précipité dans l'acétone pour obtenir 6,3 g de (acétyl-4 pipérazinyl-1)-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle (F. 183-185 C). On chauffe pendant deux heures au bain de vapeur une suspension de 4,8 g de l'ester ci-dessus dans 48 cm3 d'acide chlor- hydrique à 10 %. Après refroidissement, on ajoute une quantité appro- priée d'éthanol au mélange pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration, on les dissout dans environ 50 cm d'eau, on traite avec du charbon actif et on filtre. On ajuste le pH du filtrat à 7; 5-8 avec de l'ammoniaque aqueuse à 10 % pour obtenir 3,5 g d'acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1,4 oxo-4 (pipé- razinyl-1)-7 naphtyridine-l,8 carboxylique-3 (F. 223-225 C). Exemple 2 Acide (éthyl-4 pipérazinyl-1)-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylique-3 (composé 2) En utilisant l'acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-l,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 comme matière de départ, on obtient par réaction avec l'acétaldéhyde en présence d'acide formique selon le mode opératoire de l'exemple 1, l'acide (éthyl-4 pipérazinyl-1)-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 (composé 2); F. 223-2240C. Essai A On détermine les concentrations minimales inhibitrices (CMI enpg/cm3 des composés suivants selon la méthode de dilution en gélose conformément au mode apératoire décrit dans Chemotherapy, Vol.22, n 16, page 1126 (1974). Les résultats figurent dans le tableau I. Composé 1 Acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-l,4 (méthyl-4 pipérazinyl-l)-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3. o F " COO CH-F CH 2CH2F (composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1) Composé A Acide éthyl-l fluoro-6 dihydro-l,4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 o F COOH J1 CH / C2H5 \_/ 25 (composé décrit dans la demande de brevet japonais n 31042/80 précité). Composé B Acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 F COOH /CH2CH2F 2 2 (composé décrit dans la demande de brevet européen n 0009425 précitée). T A B L E A U I Activité antibactérienne in vitro vis-à-vis de 19 souches de bactéries Composé A B Bactéries 1 A B Staphylococcus aureus 0)78 1,56 0>39 209P JC-1 Staphylococcus aureus 0,39 1>56 1)56 No. 50774 Streptococcus Bactéries 12; 5 12)5 12; 5 faecalis P-2473 Gram positif. Streptococcus 12;5 6;25 12)5 pyogenes A65 Corynebacterium 6)25 6;25 1,56 pyogenes C-21 T A B L E A U I (suite) Composé 1 A B Bactéries - ,":...-mÀ_.. Escherichia NIHJ JC-2 coli Escherichia coli P-S101 Escherichia coli P-140a Salmonella typhimurium S-9 Salmonella enteritidis No. 1891 Shigella flexneri 2a Shigella flexneri 4a P-330 Klebsiella pneumoniae No. 13 Enterobacter cloacae P-2540 Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima Pseudomonas aeruginosa No. 12 Serratia marcescens IFO 3736 Proteus morganii Kono il Bactéries Gram négatif 0J 2 0) 39 0O 2 0J1 0 2 0 1 0;1 0,39 0> 1 I 0 2 0>2 021 0) 1 0I1 0, 1 0,39 0),39 0,2 0;1 0,78 0)1 1 0) 39 OJ 39 0178 0) 2 0,39 0J 1 3> 13 1; 56 0 78 1;56 3 13 0;78 1; 56 1; 56 0, 39 0,39 0;78 0J2 _____ _____ __._ _ -_* 0;78 3> 13 0o 39 -.. . Proteus mirabilis P-2381 I Im il il il Essai B - Efficacité thérapeutique in vivo vis-à-vis des infections systémiques chez la souris. On met en suspension dans une solution aqueuse à 0,2 % de carboxyméthylcellulose sodique, respectivement le composé 1 de l'invention obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 et les composés A et B. On administre par voie orale chacune des solutions à des souris infectées par chacun des organismes étudiés dans les conditions décrites ci-dessous et les doses efficaces moyennes déterminées (DE50 en mg/kg) sont mentionnées dans le tableau II. Conditions expérimentales: Souris: Souris males (ddY) pesant environ 20 g. Infection: (1) Staphylococcus aureus n 50 774: Infection intraveineuse avec environ 5 x 108 cellules par souris en suspension dans une solution physiologique. (2) Streptococcus pyogenes A65: Infection intrapéritonéale avec environ 3 par souris en suspension dans du bouillon coeur et de cervelle. (3) Escherichia coli P-5101: Infection intrapéritonéale avec environ 9 par souris en suspension dans du bouillon avec 4 % de mucine. (4) Pseudomonas aeruginosa n 12: Infection intrapéritonéale avec environ 4 par souris en suspension dans du bouillon avec 4 % de mucine. x 107 cellules d'infusion de x 106 cellules de trypto-soJa x 103 cellules de trypto-soja Traitement: En deux fois, environ 5 min et 6 h après l'infection. Observations: Staphylococcus aureus n 50 774 pendant 14 jours Streptococcus pyogenes A65) Escherichia coli P-5101 3 pendant 7 jours Pseudomonas aeruginosa n 12 3 T A B L E A U I I Efficacité in vivo contre des infections systémiques chez la souris Bactéries Staphylo- Strepto- Escheri- Pseudo- coccus coccus chia Moeas aureus pyogenes coli aeruginosa N 50774 A65 P-5101 NO 12 Composé Ve p.o - 1 1,4 14>9 0,52 4J2 A 4>8 >50 1 2 10)6 B_.. 5 50 30 272 B! 11,5 50 3; 0] 27; 2 Nota: Les chiffres du tableau sont les DE50 (mg/kg). Les DE50 ont été calculées selon la méthode de Behrens-Kaerber [Ardch. Exp. Path. Pharm., 162, 480 (1931)]. p.o = administration orale Essai C - Toxicité orale aigus chez la souris. On administre par voie orale à des souris m2les (ddY) une suspension contenant le composé I de l'invention ou le composé A, a diverses concentrations, sous un volume de 0,1 cm pour 10 g de poids corporel. On détermine le nombre des souris mortes après 7 jours et on calcule la valeur de la dose létale moyenne (DL50, mg/kg) selon la méthode de Behrens-Kaerber, Les résultats figurent dans le tableau III. TA B L E A U I I I Toxicité orale aiguë chez la souris Composé DL50 (mg/kg) 1 > 1800 A 210 Exemple 3 Composé 1 Amidon 250 g g Lactose 35 g Talc 15 g On mélange les composants ci-dessus et on granule puis on conditionne dans 1000 capsules selon une technique classique. Exeple 4 Composé 1 250 g Amidon 54 g Carboxyméthylcellulose calcique g Cellulose microcristalline 50 g Stéarate de magnésium 6 g On mélange les composants ci-dessus, on granule et on façonne en comprimés de façon connue en soi. On obtient ainsi 1000 comprimés pesant chacun 400 mg. REVENDICATIONS 1. Dérivés de naphtyridine-l,8,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule F COOH 1 N r (/ 12/ CH2CH2F dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs esters et leurs sels. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce qu'ils consistent en l'acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-l,4 (mcthyl-4 pipérazinyl1)-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et ses sels non toxiques. 3. Médicament utile notamment comme agent antibactérien, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé de naphtyridine-],8 selon la revendication 1 ou 2. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un médicament selon la reven- dication 3 associé au poids médicinal à un support pharmaceutique non toxique. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en vue de l'administration par voie orale ou parentérale sous forme de doses unitaires d'environ à 700 mg et de préférence de 50. 500 mg de produit actif.