FR 2495613 A1 19820611 FR 8122775 A 19811204 "Dérivés 1 -sulfo-2-oxoaz4tidine, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions anti-microbiennes." La présente invention concerne des nouveaux dérivés 1- sulfo-2-oxo-azétidine ayant d'excellentes action antimicrobien- ne et action inhibant l'activité de la P-lactamase, et un procédé pour préparer ces dérivés et leur utilisation. Jusqu'ici divers dérivés 2-oxo-azétidine ont été synthé- tisés et rapportés dans.par exemple Tetrahedron, 34 (1978), 1731-1767; Chemical Reviews, 76 (1976), 113-346; Synthesis (1973), 327-346, etc. Cependant aucune de celles des 2-oxo- azétidines qui ont un groupe sulfo sur la position 1 et un substituant sur la position 4 ne sont encore connues. La présente invention concerne un nouveau dérivé 1-sulfo- 2-oxo-azétidine ayant la formule R (15 O NXSO3H dans laquelle R est un résidu organique lié au noyau azétidine par l'intermédiaire d'un atome de carbone qu'il contient; R1 est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé; X est de l'hydrogène ou un groupe méthoxyle> ou bien un sel ou un esterpharmaceutiquement acceptable,de ce dérivé, et un procédé pour la préparation de ce dérivé et son utilisation. Les auteurs de la présente invention ont découvert que le dérivé 1-sulfo-2-oxo-azétidine (I) peut être obtenu en sulfonant un composé ayant la formule: R 3 14H(II) dans laquelle R, R et X ont les définitions ci-dessus, ou bien un sel ou un ester de ce composé ou bien en acylant un composé ayant la formule x H2N- (m) O) SRo3H -- dans laquelle R et X sont définis ci-dessus, ou bien un sel ou un ester de ce composé, et que le composé (I) résultant possède d'excellentes action antimicrôbienne et action inhi- bant l'activité de la P-lactamase, et ils ont réalisé cette invention en se basant sur ces découvertes. Dans les formules précédentes (I), (II) et (III), le sym- bole R est un résidu organique lié au noyau 2-oxo-azétidine sur la position 4 par l'intermédiaire d'un atome de carbone dans ledit résidu organique, c'est-à-dire un résidu provenant d'un composé organique par élimination d'un atome d'hydrogène lié à un de ses atomes de carbone. Ce résidu organique com- prend par exemple un résidu alkyle, cycloalkyle, alcényle, alkyn.yle, cycloalcényle, aryle, un groupe hétérocyclique, etc., qui peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants. Ci-après dans cette spécification, un groupe qui peut éventuellement être substitué sera désigné par un "*". Par exemple, un groupe alkyle qui peut éventuellement être substitué sera représenté par "alkyle*". Dans de tels cas, le nombre de substituants n'est pas limité à un seul et des groupes substitués peuvent avoir deux à plus de deux substituants qui peuvent être identiques ou différents. Le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifée ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobu- tyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n- hexyle, isohexyle ou analogues. Le groupe cycloalkyle a de préférence 3 à 8 atomes de carbone et comprend par exemple les groupE cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo- hexyle, cycloheptyle, adamantyle, etc. Le groupe alcényle est de préférence un groupe alcényle inférieur à cha ne droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone, tel que]sgroupes vinyle, allyle, isopropényle, 2-méthallyle, 2-butényle, 3- butényle ou analogue. Le groupe alk-Lnyle est de préférence un groupe alkinyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone tel que lesgroupeséthinyle, 1-propy- nyle, 2-propynyle ou analogues. Le groupe cycloalcényle com- prend par exemple ceux ayant 3 à 8 atomes de carbone tels que 1-cyclopropényle, 1-cyclobutényle, 1-cyclopentényle, 2-cyclo- pentényle, 3-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 2-cyclohexényle, 3cyclohexényle, 1-cycloheptényle, 1,4-cyclohexadiényle, etc. Parmi ceux-ci un groupe cycloalcényle ayant 4 à 6 atomes de carbone est préféré. Le groupe aryle comprend par exemple lE group esphényle, d -naphtyle, e-naphtyle, biphényle, anthry- le et analogues. De ceux-ci, les groupes phényle et naphtyle sont habituellement avantageux. Le groupe hétérocyclique com- prend par exemple les noyaux hétérocycliques à 5 à 8 chaînons ayant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote (y compris l'oxyde d'azote), l'oxygène et le soufreainsi que des noyaux conjugués correspondant à cela, qui ont une position de liai- son libre sur un de leurs atomes de carbone. Des exemples de groupes hétérocycliques de ce genre qui sont habituellement avantageux comprennent les groupes 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3- thiényle, 2- ou 3-pyrrolidinyle, 2-, 3- ou 4-pyridyle, N-oxydo-2, 3- ou 4--pyridyle, 2- 3- ou 4-pipéridi- nyle, 2-, 3- ou 4-pyranyle, 2-, 3- ou 4-thiopyranyle, pyrazi- nyle, 2-, 4- ou 5-thiazolyle, 2-, 4- ou 5-oxazolyle, 3-, 4- ou 5-isothiazolyle, 3-, 4- ou 5-isoxazolyle, 2-, 4- ou 5-imi- dazolyle, 3-, 4- ou 5-pyrazolyle, 3-, ou 4-pyridazinyle, N- oxydo-3- ou 4-pyridazinyle, 2-, 4- ou 5-pyrimidinyle, N-oxydo- 2- 4- ou 5-pyrimidinyle, pipérazinyle, 4- ou 5-(1,2,3-thiadia- zolyle), 3- ou 5-(1,2,4-thiadiazolyle), 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 4- ou 5-(1,2,3-oxadiazolyle), 3- ou 5- (1,2,4-oxadiazolyle), 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,2,3- ou 1,2,4-triazolyle, 1H- ou 2H-tétrazolyle, pyridoj2,3- dipyrimidyle, benzopyranyle, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- ou 2,6naphtyridyle, quinolyle, thiénoL2,3-b)pyridyle, etc. Parmi ceux-ci. le noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chainons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, tels que les noyaux thiényle, thiazolyle. thiadiazolyle, tria- zolyle, tétrazolyle ou analogues est préféré. Parmi ces groupes, les groupes alkyle, alcényle et alki- r.yle peuvent être substitués avec 1 à 3 substituants tels que par exemple les grolpes cycloalkyle, cycioalcényle aryle,hétérocyclique, alco- :,yarb)nlyIe, acyle,oXO, halogéno, cyano, hydroxyle, alcoxy, aryl - oxy, acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyl- oxy, arvl -sulfonyloxy, nitro, amino,carboxyle, aminocarbonyle, alkylthiocarbonyle, mercapto, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio, aralkyl -thio, aryl ±thio, hétérocycle -thio, ammoniumx quaternaire ou analogues. Le grou- pe alkyle substitué comprend, par exemple, un groupe de for- mule (A): R2 C- (CH2) R [A] R3 dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 3, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, sont de l'hydrogène, des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle aryle*, le groupe hé- térocyclique, des groupes alcoxycarbonyle ou acyle, ou bien R2 et R3 pris ensemble représentent un groupe oxo; et R4 est de l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, un groupe hétérocyclique, halogéno, cyano, hydroxyle, alcoxy, aryl -oxy, aralkyl -oxy, acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfo- nyloxy, alkylsulfonyloxy, aryl -sulfonyloxy, sulfoxy, nitro, amino, azido, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylalkylo- xy, aminocarbonyle, alkylthiocarbonyle, acyle, mercapto, alkyl- thio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio, aralkyl -thio, aryl *-thio, hétérocyclique *-thio ou ammonium *quaternaire. Dans le substituant sur les groupes alkyle, alcényle et alkytyle, 2 3 4 et le groupe représenté par R2, R ou R4, le radical alcoxy est de préférence un radical alcoxy inférieur à chaine droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n- hexyloxy, isohexyloxy ou analogue. Le groupe aralkyle comprend par exemple, les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, naphtylméthyle, etc. Le groupe halogéno comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le groupe anmmnonium quaternaire comprend par exemple, un groupe ayant la formule w dans laquelle W est de l'hydrogène, un radical alkyle, carba- moyle, carboxyle, sulfo ou alcoxy, groupe qui peut provenir de dérivés pyridiques tels que la pyridine, la pyridine subs- tituée par un radical carbamoyle (par exemple nicotinamide, isonicotinamide, etc.)la pyridine substituée par un radical carboxyle (par exemple acide nicotinique, isonicotinique, etc.)a pyridine substituée par un radical sulfo (par exemple acide pyridine sulfonique, etc.); quinolinium, etc. Cet ammonium quaternaire peut former un sel interne avec le grou- pe sulfo sur la position 1 du noyau 2-oxo-azétidine. Le grou- pe acyle comprend par exemple le groupe formyle, alkylcarbo- nyle, aryl -carbonyle, aralkyl -carbonyle, hétérocycle - acétyle, etc. ainsi que les groupes acyle mentionnés dans R1 ci-dessous. Parmi ceux-ci, par exemple, on préfère un groupe alkylcarbonyle en C1 6(par exemple les groupes acétyle, pro- pionyle, n-butyryle, isobutyryle, n-pentanoyle, n-hexanoyle, etc.), un groupe benzoyle qui peut être substitué (par exemple les groupes benzoyle, 4-hydroxybenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, etc.), un groupe arakylcarbonyle en C7-C9 qui peut être subs- titué (par exemple les groupes phénylacétyle, 4-hydroxyphé- nylacétyle, 4-méthoxyphénylacétyle, etc.).Un groupe hétérocycligne carbonyle ou-acétyle à 5 chainons contenant au moins un des atomes d'oxy- ene, d'azote et de soufre, qui peut être substitué (par exem- ple les groupes 2-thiénylcarbonyle, 2-furylcarbonyle, 2-, 4- ou 5-thiazolylacétyle, 2- ou 3-thiénylacétyle, 2- ou 3- furylacétyle, 2-amino-4- ou-5-thiazolylacétyle, etc.). Et, la partie alkyle des groupes alkylsulfonyloxy, alkylthiocar- bonyle, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio et alcoxycarbonylalkyloxy; la partie alcoxy des groupes alcoxy- carbonyle et alcoxycarbonylalkyloxy; et la partie acyle des groupes acyloxy et acylaminoalkylthio ont les mêmes défini- tions que mentionné ci-dessus. Les substituants qui peuvent etre présents sur les grou- pes cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle, hétérocycli- que et ammonium quaternaire comprennent>par exemple1les ra- dicaux alkyle, alcoxy, alcényle, aryle, aralkyle, mercapto, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylsulfonyle, arylsulfony- le, aralkylsulfonyle, trihaloalkyle, hydroxyle, oxo, thioxo, halogéno, nitro, amino, cyano, carbamoyle, carboxy, acyle, acyloxy, acylamino, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, haloalkyle, mono- ou dialkylaminoalkyle1etc. (dans lesquels les radicaux alkyle, alcoxy, alcényle, aryle, aralkyle, acyle et halogéno sont ceux donnés en exemple ci-dessus). Quand le résidu organique R lié au noyau azétidine par l'intermédiaire d'un atome de carbone qu'il renferme contient un groupe amino, ledit groupe amino peut être substitué ou protégéet un groupe carboxyle et un groupe hydroxyles'il y en a;peut être de même protégé. Les substituants qui peuvent être présents sur le groupe amino comprennent les radicaux acyle mentionnés'dans R1 ci-dessous, ainsi que des radicaux alkyle, alcoxy, hydroxyalkyle, aralkyle, aryle, groupe hétéroc clique*, sulfo, alkylsulfonyle,aralkyl -sulfonyle,aryl -sul- fonyle, aoxycarconyle, aralkyl -oxycar onyle, aryl -oxycarbonyle etc. (dans lesquels les radicaux a]kyle, alcoxy, aralkyle, aryle et le groupe hétérocyclique sont ceux donnés en exemple ci-dessus). Eventuellement le groupe amino, pris simultanément avec un tel substituant, peut former un groupe amino cyclique tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéri- dino, morpholino, pipérazino ou analogues. Le groupe protec- teur pour le groupe amino comprend par exemple ceux donnés en exemples cidessous sous lesterme groupes protecteurs pour radical amino pour R1. ye groupe protecteur pour le radical carboxyle comprend un groupe quelconque qui peut etre habi- tuellement utilisé comme groupe protecteur du radical carboxy- le dans le domaine de la chimie des '-lactames et d'autres produits organiques, tel que les résidus ester(tels que par exemple les résidus méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert.-butyle, tert.-amyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxy- benzyle, benzhydryle, phénoxyle, phényle, p-nitrophényle, méthoxy- méthyle, éthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, acétoxyméthyle, pi- valoyloxyméthyle, -méthylsulfonyléthyle, f -triméthylsilylé- thyle, méthylthiométhyle, trityle,,,P -trichloréthyle, f - iodo-éthyle, triméthylsilyle, diméthylsilyle, acétylméthyle, pnitrobenzoylméthyle, p-mésylbenzoylméthyle, phtalimidomé- thyle, propionyloxyméthyle, 1,1-diméthylpropyle, 3-méthyl-3- butényle, succinimidométhyle, 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy- benzyle, mésylméthyle, benzènesulfonylméthyle, phénylthiomé- thyle, diméthylaminoéthyle, pyridine-1-oxydo-2-méthyle, méthyl- sulfinylméthyle, bis(p-méthoxyphényl)méthyle, 2-cyano-1,1-di- méthyléthyle, etc.), les résidus silyle, etc. Le groupe pro- tecteur pour le radical hydroxyle comprend un groupe quelcon- que qui peut être habituellement utilisé comme groupe protec- teur du radical hydroxyle dans les domaines de la chimie des ) -lactames et d'autres produits organiquesttel que les ré- sidus ester, par exemple les résidus acétyle, chloracétyle, etc.; les groupes carboxyle estérifiés, par exemple les groupes Pr, V -trichloréthoxycarbonyle, ? -triméthylsilyléthoxycar- bonyle, etc.; Ies résidus éther par exemple les résidus tertio- butyle, benzyle, para-nitrobenzyle, trityle, méthylthiométhy- le, P-méthoxyéthoxyméthyle, etc.; les résidus sylyléther, par exemple les résidus triméthylsilyle, tertio-butyldiméthyl- silyle, etc.; les résidus acétal, par exemple les résidus 2tétrahydropyranyle, 4-méthoxy-4-tétrahydropyranyle, etc., etc. Le choix du groupe protecteur du radical hydroxyle men- tionné ci-dessus n'est pas critique dans la présente inven- tion comme c'est le cas avec les groupes protecteurs du radi- cal amino et du radical carboxyle. Les exemples préférés du résidu organique R sont des groupes représentés par la formule A qui peut être accompa- gné de la condition que/lorsque les deux symboles R2 et R3 sont de l'hydrogène, R4 est autre qu'un atome d'hydrogène ouun groupe alkyle (tarticuIièrement alkyle à chaîne droite);ou bien quand un des symbolus R2et R3 est de l'hydrogène et que l'autre est un groupe alkyl (perticulièreierent alkyle à chaîne droite); et que n vaut zéro,R est autre qu'un atome d'hydrogène. Parmi les groupes [A 3, un groupe de formulel BB: R2' - C- (CH2)n- R [B] edans laquelle n est défini ci-dessus, R et R qui peuvent être identiques ou différents sontrespectivement>de l'hydro- gène ou des groupes alkyle, ou bien R2 et R3 pris ensemble représentent un groupe oxo, et R est de l'hydrogène, un groupe aikyle, aryle, halogéno, cyano, hydroxyle, alcoxy, aralkyl -oxy, acyloxy, carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, sulfo- oxy, amino, azido, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbo- nylalkyloxy, alkylthio, hétérocycle - thio ou ammoniumSqua- ternaire, parmi ces groupes, le groupe amine étant éventuelle- ment substitué ou protégé et le groupe carboxyle étant éven- tuellement protégé, avec la condition mentionnée ci-dessus pour R2, R3 et R, sont efficacement utilisé. Et, ceux les plus favorables parmi les groupes Aj et EBJ sont (1) le cas o R2 et R3, R2 et R3 pris ensemble représentent des C groupes oxo; et R4, R4' sont des groupes amino qui peuvent être substitués ou protégés, c'est-à-dire un groupe ayant la formule pCr: -CONQ [C]I NQ4 3 4 dans laquelle Q et Q4, qui peuvent être identiques ou diffé- rents;respectivement, représentent de l'hydrogène, des radi- caux alkyle, alcoxy; aralkyle; aryle; groupe hétérocycli- que, sulfo; alkylsulfonyle; amino; aralkyl sulfonyle,aryl-sulfonyle, alcoxycarbonye,aralkyl ±oxycarbonyle, aryl -oxycarbonyle; le groupe acyle ou le groupe protecteur tel que mentionné ci- dessous dans le symbole Rl, de préférence, un groupe ayant la formule Q3' - CON Q4 3' 4' dans laquelle Q3 et Q4 qui peuvent être identiques ou dif- férents représententlrespectivement)de l'hydrogène, des radi- caux alkyle en C1-C6; alcoxy en C1-C6; amino; carboxy-C1_6- alkyle; C1 6-alkylcarbonyle qui peuvent être substitués avec un radical halogène; sulfo; phényle; benzoyle; carbamoyl - C1-6-alkyle; p-nitrobenzyloxycarbonyle; ou P-C1 6-alkylsul- fonyl-Cl -6-alcoxycarbonyle, et spécialement, carbamoyle, mono- ou di-C16-alkylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, sulfocarbamoyle, Cl_6alcoxycarbamoyle, carboxy-Cl 6-alkylcarbamoyle, etc., (2) ca6 o 2 3 2' 3' - le cas ou R et R, R et R, pris ensemble, représentent 4 4' respectivement des groupes oxo; et R4, R est un groupe hy- droxyle, alcoxy, aryl -oxy, aralkyl -oxy ou alcoxycarbonylalkyloxy, c'està-dire un groupe ayant la formule EDJ: -COQ5 CDJ dans laquelle Q est un groupe hydroxyle qui peut être protégé; alcoxy; aryloxy qui peut être substitué; aralkyloxy qui peut être substitué; ou alcoxycarbonylalkyloxy, de préférence un groupe de formule _COQ5 dans laquelle Q. est un groupe alcoxy en CC6, para-nitro- benzyloxycarbonyle ou C1 6-alcoxycarbonyl-Cl-6-alkyloxy, (3) le cas o R2 et R3, R et R3 sont tous les deux de l'hy- drogène, par exemple un groupe ayant la formule lEJ: - (CH2)m - X1 - Q6 L dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 4; X1 est -NH-, -5-, -O- ou une liaison directe, et Q6 est de l'hydrogène; un groupe carbamoyle; un groupe acyle qui peut être substitué; un groupe alkyle, un groupe hétérocyclique qui peut être subs- titué ou un groupe carboxyle qui peut être protégé, parmi ces groupes de formuleEE, un groupe ayant la formule: (CH) 1 6' (CH2)m - X1 _ Q6 dans lequel m et X1 sont définis ci-dessus, et Q6 est un groupe Cl_6-alkylcarbonyle qui peut être substitué avec un atome d'halogène; un groupe C1 6-alkyle; benzoyle; un groupe hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chalnons (par exemple un groupe pyrrolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, diazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, etc.) qui peut être substitué avec un radical C1-6-alkyle; ou un groupe hétérocy- clique-thioacétyle azoté à 5 ou 6 chainons dont le noyau hétérocyclique peut être substitué avec un radical alkyle en C1-C6. Des exemples concrets du groupe [C comprennent les groupes carbamoyle, N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N- propylcarbamoyle, N-isopropylcarbamoyle, N-butylcarbamoyle, N,Ndiméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle, N-sulfocarba- moyle, N-méthoxycarbamoyle, N-éthoxycarbamoyle, N-propoxycar- bamoyle, N-isopropoxycarbamoyle, N-hydroxycarbamoyle, N-amino- carbamoyle, [1- (L) -benzyloxycarbonyléthyl)aminocarbonyle, [i- (L)-carboxyéthyliaminocarbonyle, N-phénylcarbamoyle, N,N- diphénylcarbamoyle, N-(p-chlorophényl)carbamoyle, N-benzyl- carbamoyle, N,N-dibenzylcarbamoyle, N-hydroxyméthylcarbamoyle, N-hyd tIrhylcarbIoyle, N-chlorométhylcarbamoyle, N-acétylcarba- moyle, N-propionylcarbamoyle, N-carboxycarbamoyle, N-méthoxy- carbonylcarbamoyle, N-éthoxycarbonylcarbamoyle, N-phénoxy- carbonylcarbamoyle etc.. Des exemples concrets du groupe [ comprennent les groupes carboxyle, méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, n-butyloxy- carbonyle, isobutyloxycarbonyle, sec.-butyloxycarbonyle, pen- toxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, méthoxycarbonylméthyloxycarbonyle, éthoxycarbonylméthyloxycar- bonyle, phényloxycarbonyle, p-chlorophényloxycarbonyle, hydroxy- méthyloxycarbonyle, sulfométhyloxycarbonyle;etc. Des exemples concrets$ du groupe [E] comprennent les groupes acylaminoalkyle (par exemple acétylaminométhyle, propionylaminométhyle, n-buty- rylaminométhyle, isobutyrylaminométhyle, acétylaminoéthyle, propionylaminoéthyle, acétylaminopropyle, acétylaminobutyle, benzoylaminométhyle, benzoylaminoéthyle, benzoylaminopropyle, formylaminométhyle, phénylacétylaminométhyle, 4-hydroxyphényl- acétylaminométhyle, 2-thiénylcarbonylaminométhyle, 2-furyl- carbonylaminométhyle, thiénylacétylaminométhyle, 2-amino-4- thiazolylacétylaminométhyle, etc.), carbamoylaminoalkyle (par exemple carbamoylaminométhyle, carbamoylaminoéthyle, carbamoyl- aminopropyle, etc.), acyloxyalkyle (par exemple acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isopropionyloxyméthyle, acétoxyéthyle, 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyle) - (Z)-2-méthoxyiminoacétoxy- méthyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétoxYmé- thyle, 2-thiénylacétoxyméthyle, 2-furylacétoxynnéthyle, thia- zolylacétoxyméthyle, 2-amino-4-thiazolylacétoxyméthyle, benzoyl- oxyméthyle, benzoyloxyéthyle, 4-hydroxybenzoyloxyméthyle, 4-méthoxybenzoyloxyméthyle, monochloracétoxyméthyle, trichloré- thoxycarbonyloxyméthyle acétoacétoxyméthyle1(1-méthyl-lH-tétra zol-5-yl)thio-acétoxyméthyle, (1-N,N-diméthylaminoéthyl-lH- tétrazol-5-yl)thioacétoxyméthyle, (l-carboxyméthyl-lH-tétrazol- -yl) thioacétoxyméthyle, (2-méthylthiadiazol-5-yl)thioacétoxy- méthyle, (2-méthyloxadiazol-5-yl)thioacétoxyméthyle, (1-méthyl- 1H-triazol-5-yl-thioacétoxyméthyle, etc.), carbamoyloxyalkyle (par exemple carbamoyloxyméthyle, carbamoyloxyéthyle, carba- moyloxypropyle, carbamoyloxyisopropyle, etc.), hétérocyclo- thioalkyle (par exemple thiénylthiométhyle, thiénylthioéthyle, thiénylthiopropyle, furylthiornéthyle, furylthioéthyle, thiazo- lylthiométhyle, thiazolylthioéthyle, 2-amino-thiazolylthiomé- thyle, 2-aminothiazolylthioéthyle, 2-amino-thiazolylthioisopro- pyle, (2-Inéthyl-thiadiazol-5-yl)thiométhyle, (2-méthyloxadia- zol-5-yl)thiométhyle, oxazolylthiométhyle, (1-méthyl-lH-tria- zol-5-yI)thiométhyle, (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyle, 1-N,N-diméthylaminoéthyl-lH-tétrazol-5-yl) thiométhyle, (1- carboxyméthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyle, (1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)thioéthyle, (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiopropyle, etc.), alkylthioalkyle (par exemple méthylthiométhyle, méthyl- thioéthyle, méthylthiopropyle, méthylthioisopropyle, éthyl- thiométhyle, éthylthioéthyle, propylthiométhyle, propylthio- éthyle, isopropylthiométhyle, n-butylthiométhyle, isobutyl- thiométhyle, sec.-butylthiométhyle, etc.), carboxy-alkyle ou * carboxyalkyle estérifié (par exemple carboxyméthyle, carboxy- éthyle, carboxypropyle, carboxyisopropyle, carboxy-n-butyle, carboxy-isobutyle, carboxy-sec.-butyle, méthoxycarbonylméthy- le, éthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonyléthyle, propoxycar- bonylméthyle, isopropoxycarbonylméthyle, phénoxycarbonylméthy- le, phénoxycarbonyléthyle, benzyloxycarbonylméthyle, benzyl- oxycarbonyléthyle, p-hydroxybenzyloxycarbonylméthyle, p-mé- thoxybenzyloxycarbonylméthyle, carboxyméthyloxycarbonylméthy- le, etc.), etc. Dans les formules précédentes (I), (II et (III), R est un groupe amino qui peut éventuellement etre acyle ou protégé et le groupe acyle dans le groupe amino acylé comprend un quelconque des groupes acyle classiques sur les groupes 6-et 7- amino des dérivés de la pénicilline et des dérivés de la céphalosporine, respectivement;connus. Des exemples de groupes acyle comprennent (i) un groupe ayant la formule LFJ R5-CO FJ 3 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe hétérocyclique; (ii) un groupe ayant la formule [GJ: R- NH - CH - CO - [G] R7 dans laquelle R est de l'hydrogène, un résidu amino-acide, un groupe protecteur du radical aminoou un groupe R8-(CH2)nl-CO- o R8 est un groupe hétérocyclique et n1 est un nombre entier de 0 à 27 et R est un groupe alkyle infé- rieur, phényle' hétérocycle -carbonylamino ou un groupe hétérocyclique, (iii) un groupe ayant la formule: R9 - R10 - CO L- I{ dans laquelle R9 est un groupe o R est un radical Rll-c- N 0-R alkyle*, un groupe hétérocyclique ou phényle)et R2 est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou un groupe -R 13-R14 o R13 est un groupe alkylène inférieur ou alcénylène inférieur,et R14 est un groupe phényle,carbo- xyle ou un de ses groupes esters/ou un groupe mono alkyljinfé- rieur)amino ou'dialkylfinférieur)amino, et R10 est une liai- son directe ou un groupe -CO-NH-CH o R15 est un radical A15 alkyle inférieur, phényle ou thiazolyle, (iv) un groupe -1 de formule IJ: R17 CH - CO- II] R16 dans laquelle R est un groupe hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, carboxyle, uréido*, sulfamoyle, sulfo, phenoxy -carbonyle ou -7* formyloxyet R est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieuz alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou hydroxyle, (v) un groupe de formule LJ]:- R18 R9C2C R -R -C - CJ3 dans laquelle R18 est un groupe cyano, phényle, phénoxy, un groupe alkyIeJinférieur, alcénylène4 ou un groupe hétérocycli- R 19 que > et R est une liaison directe ou -S-, etc. 19 Dans les symboles R à R1, le groupesalkyle, hétérocy- clique, alcoxy et halogéno comprennent ceux donnés en exemple ci-dessus pour R. Le résidu amino-acide comprend, par exemple,les réi dus glycyle,alanyle, valyle, leucyle, isoleucyle, séryle, thréo- nyle, cystéinyle, cystyle, méthionyle, "- ou 0-aspartyle,, - ou r-glutamyle, lysyle, arginyle, phénylalanyle, phénylgly- cyle, tyrosyle, histidyle, tryptophanyle, prolyle,etc. Le groupe protecteur pour le radical amino comprend ceux donnés en exemple cidessous sous la désignation "groupe protecteur pour radical amino"pour R1. Le groupe alkylène est de préfé- rence un groupe alkylène inférieur à chalne droite ou rami- fiée ayant 1 à 3 atomes de carbone et comprend par exemple les groupes méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, etc. Le groupe alcénylène est de préférence un groupe alcény- lène inférieur à chaine droite ou ramifiée ayant 2 à 4 atomes de carbone tel que vinylène, propénylène, ou analogues. L'ester carboxylique comprend les esters alkyliques inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone dans ledit radical alkyle tel que les esters méthylique, éthylique, propylique, n-butylique, isobutylique, tertio-butylique, etc. Les substituants sur les groupe hétérocyclique, phényle, thiazolyle, phénoxycar- bonyle et phénoxy comprennent les substituants sur le groupe hétérocyclique et sur le groupe aryle décrits ci-dessus pour R. En plus, le substituant sur le groupe thiazolyle peut comprendre)par exemple;un groupe acylamino ayant 2 à 4 atomes de carbone substitué par des radicaux alkyle, alcoxy, halogéno, hydroxyle, amino, ou analogues, et le substituant sur le groupe hétérocyclique peut comprendre par exemple ungroupe phényle substitué par des radicaux alkyle, alcoxy, halogéno, nitro, amino, etc. Le substituant sur le groupe uréido* comprend par exemple le groupe sulfo sous la forme de sel avec un cation approprié tel que sodium ou potassium; carbamoyle, sulfamoyle; amidino; un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone; et analogue. Le substituant sur le grou- pe sulfamoyle comprend par exemple un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, amidino et analogues. Le subs- tituant sur le groupe alkyle inférieur comprend par exemple les radicaux halogéno, hydroxyle, cyanb, trifluorométhyle et analogues. Le substituant sur le groupe alcénylène comprend par exemple les radicaux carboxyle, cyano et analogues. La formule pour R9 représente soit l'iso- R-C N > 12 mère syn R ll c soit l'isomère anti Rllc- soit Il 'I N N \O -12 R12_ -O des mélanges de ces isomères. Parmi eux, un des groupes préférables [Gjest un groupe ayant la formule 6 -R6 -_NH - CH- CO - dans laquelle R est un groupe protecteur du radical amino 8 8 ou un groupe R8(CH2)nl-CO- o R est un groupe hétérocyclique et n1 est un nombre entier de 0 à 2, et R7 est un groupe phényle ou un groupe hétérocyclique de préférence un des groupes [H est un groupe ayant la formule: R11 C - CO - N S 12' O-R il' dans laquelle R1 est un groupe hétérocyclique ou phényle, R12 est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un 13 14'13 14' groupe -R 13-R14 o R13 est défini ci-dessus et R est un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié; et de pré- férence un des groupes J est un groupe de formule, R18 - R19 - CH2 - CO- dans laquelle R18 est un groupe hétérocyclique let R19 est défini ci-dessus, et analogue. En particulier, en vue de l'action antibiotique un groupe de formule Q7 S N-l)C - CO- fI N 1O-Q8 dans laquelle Q est un groupe amino ou un groupe amino proté- gé, et Q8 est un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe -CH2COOQ ou bien un groupe CH 1 3 9 9 -C-COOQ, et COOQ est un groupe carboxyle ou un groupe CH3 carboxyle estérifié, est plus utile que le radical acyle du groupe amino acylé pour R1. Dans le groupe acyle mentionné ci-dessus, des exemples de groupes acyle R5-CO comprennent les groupes 3-(2,6-dichloro- phényl)-5-méthylisoxazol-4-yl-carbonyle, 4-éthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinocarbonylei et analogues. Des exemples du groupe acyle R6-NH-CH-CO- comprennent les groupesP-alanyle, benzyl-N alanyle, D-phénylglycyl-D-alanyle, N-carbobenzoxy-D-alanyle, N-carbobenzoxy-D-phénylglycyle, D-alanyl-D-phénylglycyle, Y-D- glutamyl-D-alanyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazino-carboxa- mido)-2-phénylacétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocar- boxamido) -2.-(4-sulfoxyphényl)acétyle, N- (4-éthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinocarbonyl)-D-alanyle, N-(4-éthyl-2,3-dithio-oxo-1- pipérazinocarbonyl)-D-phénylglycyle, 2,2-bis-(4-éthyl-2, 3- dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-adétyle, 2-(2-amino-4-thiazo- -5 lyl)-2-(4-éthyl-2, 3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)acétyle, 2-(4-hydroxy-6-méthyl-nicotinamido)-2-phénylacétyle, 2-(4- hydroxy-6-méthyl-nicotinr.amido)-2-(4-hydroxyphényl)acétyle, 2-_5,8-dihydro-2-(4-formyl-1-pipérazinyl)-5-oxopyrido- 2, 3--d3 - pyrimidine-6-carboxamidoj-2-phénylacétyle, 2-(3,5-dioxo-1,2,4- triazine-6-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétyle, 2-(3- furfuridèneamino-2-oxoimidazolidine-1-carboxamido)-2-phényl- acétyle, 2-(coumarinre-3-carboxamido)-2-phénylacétyle, 2-(4- hydroxy-7-méthyl-1,8-naphtyridine-3-carboxamido)-2-phénylacé- tyle, 2-(4-hydroxy-7-trifluorométhylquinoline-3-carboxamraido)- 2-phénylacétyle, N- [2-(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]-D-phényl- glycyle, 2-(6-bromo-l-éthyl-1, 4-dihydro-4-oxothiéno f2,3-b3py- ridine-3-carboxamido)-2-phénylacétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo- 1-pipérazinocarboxamido)-2-thiényl-acétyle, 2-(4-n-pentyl-2,3- dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-thiénylacétyle, 2-(4-n-octyl- 2,3-dioxo-l-pipérazino-carboxamido)-2-thiénylacétyle, 2-(4- cyclohexyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-thiénylacéty- le, 2- L4-(2-phényléthyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamidoJ- 2-thiénylacétyle, 2-(3-méthylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1- carboxamido) -2-phénylacétyle, 2-(3-furfuridèneamino-2-oxoimi- dazolidine-1-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétyle, 2-(4- éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-(4-benzyloxyphényl)- acétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-(4- méthoxyphényl)acétyle, 2-(8-hydroxy-1,5-naphtyridine-7-carbo- xamido)-2-phénylacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-formamido- acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-acétamido-acétyle, etc. Les exemples du groupe acyle R R -CO- comprennent les groupes N-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéty3 -D- alanyle, N- 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl3 -D- phénylglycyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-L2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido3 acétyle, 2-(2-chloro- acétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-éthoxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxy- iminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-butoxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacétyle, 2-(2- amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-f(1-méthyl-l-carboxyéthyl)oxyiminojacétyle, 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2[(1-méthyl-1-méthoxycarbonyléthyl) oxyiminQ acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- carboxyméthyloxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4-, thiazolyl)-2-carboxyvinyloxyiminoacétyle, 2-(2- amino-5-chloro-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(2-amino-5-bromo-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxyiminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxyéthyloxy- iminoacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- méthoxycarbonyléthyloxyiminoacétyle, 2-thiényl-2- méthoxyiminoacétyle, 2-furyl-2-méthoxyiminoacétyle, 2- (1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(1,2,4- thiadiazol-5-yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(1,3,4-thiadiazol- yl)-2-méthoxyiminoacétyle, 2-(4-hydroxyphényl)-2-méthoxy- iminoacétyle, 2-phényl-2-méthoxyiminoacétyle, 2-phényl-2- oxyiminoacétyle, 2-[4-(Y-D-glutamyloxy)phényl3-2-oxyimino- acétyle, 2-L4-(3-carboxypropoxy)phénylJ-2-oxy- iminoacétyle, etc. R17 Des exemples du groupe acyle CHco comprennent CHCO- orent 1 16 les groupes suivants R: $ -sulfophénylacétyle, d -hydroxyphénylacétyle, o-uréido- phénylacétyle, a -sulfo-uréidophénylacétyle, ",-sulfamoyl- phénylacétyle, d-phénoxycarbonylphénylacétyle, -(p-tolyl- oxycarbonyl)phénylacétyle, -formyloxyphénylacétyle, etc. Des exemples du groupe acyle F-R19-CH2-CO- comprennent les groupes cyanoacétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, tri- fluorométhylthioacétyle, cyanométhylthioacétyle, 1H-tétrazolyl- 1-acétyle, thiénylacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)acétyle, 4- pyridyl-thioacétyle, 2-thiénylthioacétyle, 3,5-dichloro-1,4- dihydro-4-oxopyridine-1-acétyle, '-carboxyvinylthioacétyle, 2-(2aminométhylphényl)acétyle, etc. Les groupes amino, carboxyle et/ou hydroxyle dans les groupes acyle donnés en exemple ci-dessus peuvent être proté- gés par un groupe protecteur. Le groupe protecteur pour les radicaux amino comprend ceux décrits cidessous sous la désignation "groupe protec- teur pour le radical amino". Les groupes protecteurs pour les radicaux carboxyle ou hydroxyle comprend ceux décrits ci-dessus pour R. Comme groupe protecteur pour le radical amino pour R qui peut être éventuellement protége, un quelconque de ceux utilisés dans ce but dans le domaine de la synthèse des f - lactames ou des peptides peut être convenablement utilisé. Des exemples de ces groupes protecteurs du radical amino comprennent les groupes acyle aromatiques tels que les groupes phtaloyle, p-nitrobenzoyle, p-tert.-butylbenzoyle, p-tert.- butylbenzènesulfonyle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, etc., des groupes acyle aliphatiques tels que formyle, acéty- le, propionyle, monochloracétyle, dichloracétyle, trichlora- cétyle, méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, trifluoroacétyle, maléyle, succinyle, etc., et des groupes carboxyle estérifiés, tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 2-cyano-éthoxycarbonyle, P, P, > -tri- chloroéthoxycarbonyle, t -triméthylsilyléthoxycarbonyle, -méthylsulfonyléthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p- nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, di- phénylméthyloxycarbonyle, méthoxyméthyloxycarbonyle, acétylméthyloxycarbonyle, isobornyloxycarbonyle, phényloxy- carbonyle, etc., ainsi que les groupes protecteurs du radical amino-non acylé, tels que les groupes trityle, 2-nitrophényl- thio, benzylidène, 4-nitrobenzylidène, trialkylsilyle, benzyle, paranitrobenzyle, proton, etc. Le choix du groupe protecteur du radical amino n'est pas critique dans la présente inven- tion. Le composé (I) en question de la présente invention peut avoir le groupe 1-sulfo et le groupe ou les groupes carboxyle dans R et/ou R1 sous leur forme libre. D'une autre façon ils peuvent être sous la forme d'un sel formé avec un cation non-toxique, par exemple sodium, potassium, etc., un amino - acide basique, par exemple arginine, ornithine, lysine, his- tidine, etc., une polyhydroxyalkylamine, par exemple, N-méthyl- glucamine, diéthanolamine, triéthanolamine, trishydroxyméthyl- aminométhane, etc. ou analogues. Quand R et/ou R tcntient un groupe basique, le composé (I) peut être sous la forme d'un sel formé avec un acide organique, par exemple avec les aci- des acétique, tartrique, méthanesulfonique, etc., un acide minéral, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, etc., un amino-acide acide, par exemple - acide aspartique, acide glutamique, etc. ou analogues. En outre, quand R et/ou R1 contient un groupe car- boxyle, le composé (I) peut être transformé en son dérivé ester biologiquement actif, favorisant l'augmentation de la concentration du sang et prolongeant son activité in vivo. Les groupes ester efficaces dansde tels cas comprennent par exemple des groupes:-alcoxy- e-substituéméthyle, par exemple alcoxyméthyle ou Q -alcoxyéthyle tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyméthyle, o -méthoxy--.éthyle, o -éthoxy- éthyle, etc.), des groupes alkylthiométhyle tels que méthyl- thiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, etc., 4des groupes acyloxyméthyle ou.-acyloxy- (-substitué-méthyle tels que pivaloyloxyméthyle, D-acétoxybutyle, etc., des groupes o bonyloxyrLaéthyle, ot-éthoxycarbonyloxygthyle, etc., et analogues. Le composé (I) de la présente invention peut être présent sous forme de divers stéréo-isomères (par exemple isomères cis, trans,-syn, anti et bptiquement actifs) comme c'est le cas avec le composé de départ (II) mentionné ci-dessous.et il doit être bien compris que la présente invention comprend chacun de ces isomères ainsi que leurs mélanges. Ces isomères peuvent être utilisés comme médicamentsoit seuls soit en mélange. Par conséquent, un type de stérgo-isomère du composé (1) de cette invention, par exemple peut être décrit par la formule: X R 0 3 SH 21 S03H1 dans Laquelle R, R (confi9uraticn B) et X (coniguratiend) sont définis cidessus et 1. ligne ondulée designe la cenficguration trans ou cis du groupe R par rapport au grcupe R1 sur la position 3. Le composé (I) objet de la présente invention comprend les composés cidessous: Ri R S03H Composé R1 X R ClCH2CONHI -S N,cCONH- N OCH3 H2NïSN S N C /CONH- il N \OCH3 "'ocu3 ClCH2CONH S N kC0,CONH- N \OCH N 0N C,CONH- Il N NOCH3 CH20CONH- H -COOCH3 H -COOCH3 H -CH2OCCCH3 H -CH20COCH3 H N -N -CH2S- 11C N- N CH3 i - 21 - X R ClCH2CONH Ys N X- C /CONH- il N CH30 H -COOCH3 H2N YS. 7 NXC CONH- N CH30 8 c_- CH2CONH- 9 \j--CH2CONH- C2H5-N NCONHCHCONH- X oO il n-C8Hl7-N NCONHCHCONH- 1 2\ n-C4H9-NCONHCHCONH- 13 --NCONHCHCONH- H -COOCH3 H -COOCH3 H -CH2NHCOCH3 H -COOCH3 H -COOCH3 H -COOCH3 *H -COOCH3 omposé R1 X R C2H5-N NCONHCHCONH 0 \ C2H5-N NCONHCHCONH- C2H5- NCONHCHCONH- o C2H5-N NCONHCHCONH- 0A C2H5-N NCONHCHCONH- 0 0 12N fS C C5ONH- N "OC H OC2H5 H2N S. C/ONH- C/ N "OC3H7 (i) -OCH3 -COOCH3 H -COOC2H5 H -COOC4H9 (n) H -COOH N-N H H -CH2S t) CH3 H -COOCH3 H -COOCH3 Composé - 23 - R1 X H2N"l'Sj C/ONH- N CH3 N 1 OC-C02H i 2 CH3 H2N S H2N' 'SCONH- N C il N OCH3 H2N S - Il.CCONH- il N IOCH3 CONH- C N OCH3 H2N"Ir, S N H2N Yrt N R H -COOCH3 H -COOC2H5 H -COOC4H9(n) H N -N CH2S 3NN CH3 H -COOCH3 CH2CONH- H2N S Y, XL CONH- N --CHCH NHCONH2 H -COOCH3 H2N, SI N 'ICQ' CNH- CH2 NH2 H -COOCH3 Composé Q- úH13 - c--- HNOD- E:HDOOZO- EH3 - a H H H H H H X úHDO\ N -3O N N o Il _HNOD rsI NZ "S N úH1Ox Ni il -HNOD ' -NH tS NZH cHDO\ 1ú il -HNOY' AN N- H 1ú 0ú EHDO N -HNO:3, DS'j N H as oaimo ú L9S6tZ _ tz _ - 25 - R1 H2Ns S N ' CONH- il NH S OCH3 H2NV-S Hi> _ CONH- Co N Il N'OCH H2N S l al C CONH- il N 1OCH3 NH 2- N XC 2, HNs Ij, CONH- N OCH3 H2N S CONH- YI j CONH- N C Il N NOCH3 N t$ CCONH- il Ns OCH3 X R H -CH2CH2 4 H -COCH3 H -CH2COOCH3 H -COOCH3 H -COOH H -CH2NH2 H -CH20H Cômposé 40. 26 - R1 H2NY S N X CONH- # OCH3 H2N S N _ C/CONH- N "OCH3 2N C CONH- ! N \OCH2COOH H 2N.S, INI C"CONH- i CH3 H2N CONH- yi -H- N C CH3 B N IIOCH3CO H2NyN "O-C-COOH CH3 N C xCONH N N CH3 N-O-C-COOH CH3 X R H -CH20CH3 H -CONH2 H -COOCH3 H -CONH2 -OCH3 -CONH2 H -CH2N3 Composé - 27 - X R H N S 2 Y, j, CONH- N ' C NI CH3 N\ -O-C-COOH CH 3 H2N., S N N t. [] C,CONH- N CH3 N O-C-COOH -, CH3 H2N S N Y C. CONH- Il N CH3 O-C-COOH CH3 -1.3 H2N s N 3 C CCONH- li N \OCH2COOH H2N SY, HNS C-CONH- N CH3 O.C-COOH CH3 H -CH2OCH3 H -CH2 (CH2) 30CONH2 H -CH2OH H -CH(CH3)2 H -CH2OCOCH3 R1 - 28 - X R H 2NY' S1 /CONH- N C' i CH3 N"-O-C-COOH CH3 H2N'YS - H_ C1 CONH- N 1 N CH3 C-COOH - CH3 H2N s N " CONH- NI CH3 0-C-COOCH3 CH3 H -CH2NHCOCH3 H - -CH2CONHCH3 H -COOCH3 H2N S - Y, - i CONH- N C IO N, CH3 C-COOC2H5 CH3 H2N S Ny - CH"CONH- N 1 CH _ NHCOCH3 H2N rSI HN NS C - CONH- Il No-, _ H -COOCH3 H -CONH2 H -CONH2 Coml2o Sé R1 Composé R1 X R H2Nr YS 58 N L CCONH- H -CH CONH I CH 2 2 N 13 O'(-COOH CH3 Entte autres, un des composés (I) objet de la présente invention préférés peut être un composé représenté par la formule Y Q7 C CONH Q4 COQ 8 N 8 0Q8N SO3H dans laquelle Q3 '' Q 7, Q8 et la ligne ondulée sont définis ci-dessus, ou bien un sel ou un ester de ce composé. 7' Dans la formule ci-dessus, quand Q est un groupe amino, le composé de l1 formule peut former un sel interne entre le groupe amino de Q et le groupe sulfo sur la position 1. Les composés (I),et leurs sels ou leurs estersobjets de la présente invention sont des antibiotiques valables ac- tifs contre une variété de bactéries gram-positiveou gram-négatives,et sont appliqués comme médicaments aux êtres humains et aux animaux domestiques.et sont utilisés avec sécurité comme agents antimicrobiens pour le traitementdes in- fections dues aux bactéries gram-positives ou gram-négatives. De plus, les agents antimicrobiens de la présente invention sont ajoutés aux rations animales comme désinfectants pour la conservation des aliments. Les antibiotiques peuvent être éga- lement utilisés sous la forme d'une formule aqueuse ayant une concentration allant de 0,1 à 100 ppm (c'est-à-dire 0,1 à parties d'antibiotique par million de parties de la solu- tion) comme préparations antimicrobiennes afin de détruire 249S613 et d'empêcher le développement des bactéries dangereuses, par exemple sur un équipement médical et dentaire ou afin d'em- pêcher le développement de la vie des bactéries dangereuses dans un milieu aqueux industrieljpar exemplepeinture;à base d'eau ou eauxblanchesdespapeterie. Les composés (I) en question;et leurs sels ou leurs es- terslpeuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs autres composants actifs dans de quelconques préparations pharmaceutiques variées telles que cachets, com- primés et poudres ainsi que dans des solutions, suspensions et élixirs. Ces préparations peuvent être administrées par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire. Les comprimés oraux peuvent contenir un excipient classi- que tel que>par exempleiun liant, par exemple:sirop, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante ou polyvinyl- pyrrolidone; une charge;par exemple:lactose et autres sucres, amidon de maïs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine; un lubrifiant, par exemplezstéarate de magnésium, talc, polyé- thylèneglycol ou silicqe; un produit de désintégration, par exemple.fécucle de pommes de terre, ou un agent mouillant dis- ponible tel que iaurylsulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés de façon bien connue dans l'art. Les préparations liquides orales peuvent être sous des formes de dosageçtels que des suspensions aqueuses ou huileuses, des solutions, des émulsions, des sirops, des élixirs, etc. ou sous la forme de lyophilisatspour des dissolutions extemporanées dans l'eau ou dans un solvant approprié. Ces préparations liquides peu- vent contenir un agent de suspension, par exemple-sirop de sorbitol, méthylcellulose, sirop de glucose/sirop de sucre, gélatine, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthyl-cellulose ou gel de stéarate d'aluminium; une huile comestible hydrogénée par exemple huile d'amandes, fractions d'huile de noix de coco, des esters huileux, propylèneglycol ou alcool éthylique; ou bien un produit de conservation, par exemple{para-hydroxy- benzoate de méthyle ou de propyle ou acide sorbique. Les sup- positoires peuvent contenir une base classique pour supposi- toires, par exemplelhuile de théobroma ou autres glycérides. Les compositions injectables peuvent être vendues dans des ampoules ou autres récipients à dose unitaire avec l'addition d'un produit de conservation. Ces compositions peuvent être sous des formes de dosage telles que suspensions, solutions ou émulsions dans un véhicule huileux ou aqueuxi et peuvent contenir un ou des adjuvants appropriés tels que agents de suspension, stabilisants et/ou agents dispersants. Par ailleurs.le composant actif peut être sous la'forme de poudres reconstituables avec un solvant appropriéitel que * l'eau stérilisée exempte de pyrogèresavant l'utilisation. Le composant actif peut aussi être fbrmulé sous forme de dosagesappropriéspouvant être absorbéspar les membranes muqueuses du nez et les tissus de la gorge ou des bronches, par exemple poudres, pulvérisations liquides, produits pour inhalations, pastilles, teintures pour la gorge, etc. Pour des applications ophtalmologiques ou otologiques, le composant actif peut être administré sous forme de capsules liquides ou semi-solides ou sous forme de gouttes pour instillation. En plus, il peut être formulé avec des bases pharmaceutiques hydrophobes ou hydrophiles sous des formes de dosage telles que pommades, crèmes, lotions, teintures, poudres, etc. pour donner des préparations pharmaceutiques pour application externe. En plus des véhicules ces préparations peuvent contenir d'autres composants tels que stabilisants, aqents de fixation, anti-oxydants, produits de conservation, lubrifiants, agents de suspension, modificateurs rhéologiques ou parfums. En outre, un autre ou d autres composants actifs peuvent être incorpo- rés dans la composition pour donner un spectre antimicrobien plus large. Pourladministration aux animaux domestiques, le composant actif de la présente invention peut être formulé avec des milieux s'éliminant avec le temps pour donner des préparations intramammaires. Le composé (I) de la présente invention peut être appli- qué aux mammifères comme agent thérapeutique pour les infec- tions microbiennes dans le traitement, par exempledes infec- tions des voies respiratoires, des infections des voies uri- naires, des infections suppurantes, des infections des canaux biliaires, des infections intestinales, des infections gyné- cologiques, des infections chirurgicales, etc. La dose quoti- dienne varie avec l'état du patient à traiter, le poids de l'hôte, la voie et la fréquence d'administration et le procé- dé ja-ttiéraI partieulier approprié pour les infections géné- rales ou le procédé par voie orale utilisé pour les infections intestinales. Généralement, la dose orale quotidienne comprend le composant actifen une quantité d'environ 15 à 600 mg/kg de poids du corps du patient en une ou plusieurs doses. La dose quotidienne appropriée pour l'administration à l'homme adulte ebt d&environ 10 à environ 200 mg/kg de poids du corps comme ingrédient actif qui peut être administré convenablement quotidiennement en 2 à 4 does, chaeune Etant d'environ2,5à 100 mg/kg par une voie autre que la voie orale. i5 Une composition pharmaceutique contenant le composant (I) peut être administrée par exemple sous diverses formes de do- sage unitaire solide ou liquide pouvant être ingérées par voie orale. La composition liquide ou solide peut contenir de 0,5 à 99 % du composant actif. La gamme de concentration préférée du composant actif est d'environ 10 à environ 60 %. La compo- sition contient généralement environ 15 à 1500 mg du composant actif pour chaque dose unitaire et en général on préfère uti- liser une dose unitaire contenant environ 250 à 1 000 mg de composant actif. En plus des utilisations mentionnées ci-dessus, les com- posés (I) de cette invention et leurs sels et leurs esters, peuvent être utilisés en combinaison avec un antibiotique P- lactame puisqu'il possède les actions inhibant l'activité de la 'lactamase. Des exemples de ces antibiotiques -iactame comprennent les antibiotiques du type pénicilline tels que: benzylpénicilline, phénoxyméthylpénicilline, carbénicilline, ampicilline, amoxicilline, sulbénicilline, etc.,les antibiotiques céphalosporines tels que céphaloridine, céphalothine, céfazo- line, céphalexine, céfoxitine, céphacétrile, céfamandoie, céf- ménoxime, cefsulodine, céfotiame, céfotaxime, céphapirine, ceftizoxime. céfradine, céphaloglycine, etc. et analogues. Les dérivés 1-sulfo-2-oxoazétidine (I) qui sont les com- posés objets de la présente invention peuvent être préparés par exemple en sulfonant un composé (II). Le composé (II) peut être utilisé comme matière de départ dans le procédé de la présente invention sous la forme de sels avec divers acides ou bases, ou sous la forme d'esters ou de dérivés silyle. Le composé (II) comprend les isomères cis et trans parce qu'il a des substituants sur les positions 3 et 4. En plus, puisque les atomes de carbone sur les positions 3 et 4 sont asymétriques, théoriquement il existe au moins quatre stéréo-isomères au total. Ces stéréo-isomères peuvent être uti- lisés soit seuls, soit en mélange. Ceci est également le cas quand le groupe R ou R1 contient un carbone asymétrique,et les stéréo-isomères résultants peuvent aussi être utilisés soit seuls, sot en mélange. Comme sels et esters du composé (II) utilisé, on peut citer par exemple ceux donnés en exemple ci-dessus pour le com- posé (I),etc. Le composé (II) peut aussi être silylé par un agent de silylation. L'agent de silylation peut être un compo- sé ayant la formule: P P P 3Si.Hal, dans laquelle chacun desyMoles p1, p2 et P3 est un résidu hydrocarboné tel qu'un résidu alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, etc.), un groupe aryle (par exemple phé- nyle, tolyle, etc.) ou analogue, et Hal est de l'halogène, de préférence du chlore ou du brome/et un ou deux des symboles pl, p2 et P3 peut être de l'halogène, de préférence du chlore ou du bromeret un des symboles p1, p et P3 peut être de l'hy- drogène. En outre un hexa-alkyl(C1-C4) cyclotrisilazane, un octa-alkyl (C1-C4)cyclotétrasilazane, un trialkyl(C1-C4) silyl- acétamide, un bis-trialkyl(Cl-C4)silylacétamide peuvent être utilisés comme agents de silylation. L'agent de silylation préféré est un groupe ayant la formule y1 Y- -S _y3 y2 dans laquelle Y représente un groupe réactif à séparer du composé silyle, y1 et y2 représentent respectivement desgroupes alkyle inférieur en C1-C4, phényle, benzyle oudes groupes alcoxy inférieur en C1-C4, et Y3 représente un groupe tertio- butyle ou isopropyle. Comme groupe alkyle inférieur représenté par y1 et y2, on peut mentionner les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, tertio-butyle, etc., et comme groupe alcoxy 1 2 inférieur représenté par y et y2 on peut mentionner les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tertio-butoxy, etc. Comme groupe réactif à libérer du composé silyle, on peut citer par exemple un groupe halogéno (par exemple chloro, bromo),un groupe N4rialkylsilyl)trifluoroacétimidoyloxy, N- (trialkylsilyl)acétimidoyloxy; acylamino tel que formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino ou trifluoroacétyl- amino; (trialkylsilyl)amino tel que (tri-t-butyldiméthyl- silyl)amino, isopropyldiméthylsilylamino ou (chlorométhyldi- méthylsilyl)amino; un groupe alkylamino tel que méthylamino, éthylamino ou propylamino; N,N-dialkylamino tel que N,N-di- méthylamino, N-chlorométhyl-N-méthylamino, N,N-diéthylamino, N,N-dipropylamino, N-méthyl-N-éthylamino, N-méthyl-N-propyl- amino ou N-éthyl-N-propylamino; ou un groupe hétérocyclique tel que imidazolyle. Comme radical alkyle dans ledit groupe réactif, on préfère ceux ayant 1 à 4 atomes de carbone>et on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle et tertio-butyle. Des exemples spécifiques des composés silyle décrits ci-dessus peuvent être les composés suivants: N,O-bis(t-butyldiméthylsilyl)- trifluoroacétamide, N,O-bis(isopropyldiméthylsilyl)acétamide, bis(diméthylisopropylsilyl)acétamide, isopropyldiméthylsilyl- acétamide, bis(diméthyl-tert.-butylsilyl)acétamide, N-méthyl- N-t-butyldiméthylsilylacétamide, N-méthyl-N-isopropyldiméthyl- silyltrifluoroacétamide, N-t-butyldiméthylsilyldiéthylamine, 1,3bis(chlorométhyl)-1, 1,3,3-tétra-t-butyldiméthyldisilazane, Nisopropyldiméthylsilylimidazole, t-butyldiphénylchlorosilane, isopropyldiéthylchlorosilane, isopropylméthyldichlorosilane, tert.butyldiéthylclorosilane-, isopropyldiméthylchlorosilane ou t-butyldiéthylchlorosilane- Parmi ces composés, le tertio- butyldiméthylchlorosilane ou l'isopropyldiméthylchlorosilane sont préférés. La réaction de la présente silylation est sui- vie par une réaction classique en soi. La température de la réaction de la silylation est comprise entre environ 0 et C, de préférence ne dépasse pas 38 C, en général 'est la température ordinaire (environ 20 C) et la durée de la réac- tion va de plusieurs minutes (environ 10 minutes) à environ 24 heures. La réaction est effectuée convenablementipar exem- pleldans l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diméthylformamide, le dichlo- rométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'acétone, la méthyléthylcétone ou l'acétonitrile ou bien un mélange éventuel de ces solvants, ou tout autre solvant qui soit iner- te vis-à-vis de cette réaction. Cette réaction peut être ef- fectuée également en présence d'une base minérale telle que hydroxyde de sodiumhydroxyde de potassium,'barbonate de sodium,carbonate de sodium ou carbonate de potassium ou d'une trialkylamine telle que triéthylamine, tributylamined'une triaralkylamine telle que tribenzylamined'une amine tertiaire organique telle que la N-méthylmorpholine, N-méthylpipéridine, N,N-dialkylanilt.,e, N,N-dialkylbenzylamine, la pyridine, picoline ou lutidine; ou bien d'urebase organique tellequelel,5-diazabicyclo t,2,2]- octane ou 1,8-diazabicyclo 5, 4,4?undécène-7, et quand la base est liquide, elle peut être utilisée également comme solvant. Le dérivé silyle du composé (II) ainsi obtenu peut être uti- lisé comme matière de départ dans la présente réaction de sul- fonationftel quel, c'est-à-dire sous la forme d'un mélan- ge réactionnel, ou après l'avoir isolé ou purifié au moyen du procédé classique tel que mentionné ci-dessous. La réaction-de sulfonation signifie qu'un groupe sulfo est introduit dans le composé (II) sur la position 1, et qu'elle est réalisée en faisant réagir le composé (II) avec) par exemple1de l'anhydride sulfurique ou son dérivé réactif. Le dérivé réactif de l'anhydride sulfurique comprendpar exemple1ses adducts tels que anhydride sulfurique-base,(par exemple anhydride sulfurique-pyridine, anhydride sulfurique- triméthylamine, anhydride sulfurique-picoline, anhydride sulfurique-lutidine, etc.), anhydride sulfurique-N,N-diméthyl- formamide, anhydride sulfurique-dioxanne, anhydride sulfurique- chlorhydrine sulfurique, etc. Pour cette réaction, environ l à 10 moles, de préférence environ 1 à 5 moles d'anhydride sulfuriquerou de son dérivé réactif. sont utilisées par mole du composé (II). La tempéra- l ture de la réaction est d'environ-78à 80 C, de préférence, d'environ-20à 60 C. La réaction peut être effectuée en pré- sence d'un solvant. Dans ce cas, des solvants organiques clas- siques comprenant l'eau, des éthers,tels que dioxane, tétrahydro- furanne, éther diéthylique, etc., des esters tels que acéta- te d'éthyle, formiate d'éthyle, etc., des hydrocarbures halo- génés tels que chloroforme, dichlorométhane, etc., des hydro- carbures tels que benzène, toluène, n-hexane, etc., des ami- des tels que N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide, etc.. et analogues;peuvent être utilisées seuls ou en mélange. La réaction est terminée généralement en quelques minutes à quelques heures selon le composé (II) de départ particulier, l'agent de sulfonation, la température de réaction et le sol- vant utilisé} mais dans certains cas, il faut quelques jours pour terminer la réaction. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel peut être soumis à un procédé approprié de purificationetdeséparation connu en soi tel que l'extraction par solvant, la recristallisation, la chromatographie/ou pro- cédés analogues,pour obtenir le composé (I) désiré d'une pure- té quelconque. D'une autre façon, le composé (I) objet de la présente invention peut être préparé en acylant un composé ayant la formule: X R H2 N v ( M) S03H dans laquelle R et X sont définis ci-dessus. L'acylation selon ce procédé est réalisée en faisant réagir le composé (III) (y compris ses divers sels, esters et dérivés silyle) avec un agent d'acylation en unequantité d'au moins une mole, de préférence '1,2 à 4 moles par mole du com- posé (III). L'agent d'acylation utilisé dans cette réaction peut être soit l'acide carboxylique organique comportant le groupe acyle dans R1 (R COOH dans lequel R CO est un groupe acyle défini ci-dessus comme le groupe acyle du groupe amino- acylé pour R1) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxyle. Le dérivé réactif de l'acide carboxylique organique com- prendlpar exemple/les anhydrides d'acide, les amides actifs, les esters actifs, etc. qui sont donnés en exemple ci-dessous. 1) Anhydrides d'acide: Les anhydrides d'acide comprennent par exemple les anhy- drides d'acide mixtes avec un hydracide halogéné(par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, etc.), un acide monoalkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple acidesacétique, pivalique,, valérique, isovalérique, tri- chloracétique, etc.) et un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoique, etc.) ainsi que les anhydrides d'acide symétriques. 2) Amides actifs: Les amides actifs comprennent par exempledes- amides avec les composspyrazole, imidazole, imidazole substitué en position 4, diméthylpyrazole, benzotriazole, etc. 3) Esters actifs: Les esters actifs comprennent, par exemple, des esters tels que les esters méthylique, éthylique, méthoxyméthylique, propargylique, 4-nitrophénylique,2,4-dinitrophénylique, tri- chlorophénylique, pentachlorophényliqueet mésylphénylique, ainsi que les esters des acides carboxyliques mentionnés ci- dessus avec les composés 1-hydroxy-lH-2-pyridone, N-hydroxy- succinimide, N-hydroxyphtalimide ou analogues. Le choix du dérivé réactif d'un acide carboxylique orga- nique dépend de l'acide particulier utilisé. Quand l'agent d'acylation utilisé est un acide carboxylique libre, la réac- tion est effectuée de préférence en présence d'un agent de condensation. Des exemples de cet agent de condensation com- prennentlesN,N'-dicyetohexylcarbodi-imide, N-cyclohexyl-N'- morpholino-éthylcarbodi-imide, N-cyclohexyi-N'-(4-diéthyl- aminocyclohexyl) carbodi-iimide, N-éthyl-N'-(3-diméthylamino- propyl)carbodi-imide, etc. L'acylation est effectuée généralement dans un solvant. Le solvant comprend:'eau,V'acétone,'dioxanne,eacétonitrile,le chlorure de méthylène, chloroforme, dichloréthane, tétra- hydrofuranne,l'acétate d'éthyle,lesN,N-diméthylformamide, N,N- diméthylacétamide, pyridine et d'autres solvants organiques classiques qui n'ont pas d'influence sur la réaction. Parmi ceux-ci, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés en combinaison avec l'eau. L'acylation peut aussi être réalisée en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, une trialkylamine (par exemple triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, N-méthylmorpholine et N-méthylpipéridine, etc.), une N,N- dialkylaniline, une N,N-dialkylbenzylamine, pyridine, pico- line, lutidine, 1,5-diazabicyclo[4,3, O nonan-5-ène, 1,4-diaza- bicyclo[2,2, 2joctane, 1,8-diazabicyclo5, 4, 4] -undécène-7, etc. Parmi les bases et les agents de condensation mentionnés ci- dessus,, les composés liquides peuvent aussi bien fonctionner comme solvants. La température de la réaction n'est pas criti- que et la réaction est effectuée habituellement sous refroi- dissement à la température ordinaire et.elle est termnine en quel- ques minutes à plusieurs dizaines d'heures. Le composé (I) résultant peut être isolé et purifié de façon connue en soi telle que la concentration, la conversion de nature liquide à partir de l'état acide à l'état basique ou vice-versa, le changement de solvant, l'extraction par solvant, la cristalli- sation, la recristallisation, la distillation fractionnée, la chromatographie, etc. Quand le composé de départ (III) ou son sel et/ou l'agent d'acylation utilisé dans l'acylation contiennetun carbone asy- métrique dans la molécule, les stéréo-isomères peuvent être utilisés soit seuls, soit en mélange. Si l'acylation provoque la formation de deux ou plus produits stéréo-isomères, chacun des stéréo-isomères peut être isolé de façon classique telle que la chromatographie sur colonne, la recristallisation, ou analogue si nécessaire. Le groupe R dans le composé (I) objet de la présente 249561! invention peut être transformé en un autre groupe tandis que le composé (I) conserve le groupe 1--sulfoure qà.ond;J à la formation d'un autre composé objet de la présente invention. Par exemple, si R est un groupe acétoxyméthyle, méthanesul- fonyloxyméthyle, iodométhyle,ou analogue, il peut être trans- formé en un autre groupe désiré par la réaction avec un réac- tif nucléophile. Les agents nucléophiles qui peuvent etre utilisés comprennent par exemple:les alkyl -thiols, les aryl- thiols, les hétérocycle -thiols, les pyridines, etc. et ils peuvent donner les composés en question (I) dans lesquels R est un groupe thiométhyle substitué, un ammonium -quater- naire-méthyle ou analogue. Le groupesalky ? aryle, hétéro- cyclique* et ammonium* quaternaire dans ces agents nucléophi- les sont définis ci-dessus. La réaction est effectuée de pré- férence en solution aqueuse ou dans un solvant miscible avec l'eau/tel que acétone, acétonitrile, N,N-diméthylformamide/ou analogue7ou dans un mélange d'eau ou de ce solvant miscible avec l'eau. Il existe des cas dans lesquels l'addition d'une base telle qu'un carbonate alcalin, un phosphate alcalinou analogue, est avantageuse. La réaction est habituellement effectuée à une température allant de 20'à 100 C. Le composé (I) résultant peut être isolé et purifié par un procédé connu en soi comme c'est le cas avec ceux obtenus par sulfonation ou acylation. Quand le composé (I) en question ainsi obtenu a un groupe protecteur, le groupe protecteur peut être éliminé si nécessai- re. L'élimination de ce groupe protecteur peut être effectuée par les procédés classiques tels que le procédé impliquant l'utilisation d'un acide, d'une base ou d'hydrazine, la réduc- tion/et le procédé comprenant l'utilisation d'un agent imino- halogénant puis d'un agent imino-éthérifiant si nécessaire, suivie de l'hydrolyse. Le choix d'un quelconque de ces procé- dés dépend du groupe protecteur particulier à éliminer. Quand le groupe protecteur est éliminé avec un acide, les acides qui peuvent être utilisés comprennent les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, etc. et les acides organiques tels que les acides formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzènesulfonique, paratoluène- sulfonique, etc. ainsi que les résines échangeuses d'ions forme acide,et le choix de l'acide dépend du groupe protecteur par- ticulier et d'autres conditions. Dans le cas o le groupe protecteur est éliminé avec une base. les bases qui peuvent têtre utilisées comprennent des bases minérales telles que les hydroxydes,les carh(ni2tosetc. d% métaux alcalins, (par exem- ple sodium, potassium, etc.) ou desmétaux alcalino-terreux (par exemple calcium, magnésium, etc.),et des bases organi- ques telles que des alcoolates métalliques, des amines orga- niques, des sels d'ammonium quaternaire, etc. ainsi que des résines échangeuses d'ions,forne basicuet le choix de la base dépend du groupe protecteur particulier et d'autres condi- tions. Quand l'élimination d'un groupe protecteur avec un acide ou une base est effectuée dans un solvant, un solvant organi- que hydrophile, de l'eauoun solvant mixte, est géné- ralement utilisé. Quand le groupe protecteur est éliminé par réduction, par exemple, la réduction avec une combinaison d'un métal tel que l'étain ou le zinc ou d'un composé métallique tel que le dichlorure de chrome ou l'acétate de chrome, et d'un acide organique ou d'un acide minéral, tel que l'acide acéti-. que, l'acide propionique ou l'acide chlorhydrique, la réduc- tion catalytique en présence d'un catalyseur métallique d'hy- drogénatior.ou analogue, peuvent être utiliseea selon le grou- pe protecteur particulier et d'autres conditions. Le cataly- seur qui peut être utilisé dans la réduction catalytique com- prend par exemple des catalyseurs à base de platine, tels que les fils de platine, la mousse de platine, le noir de pla- tine, l'oxyde de platine, le platine colloïdal, etc., des catalyseurs à base de palladium, tels que la mousse de palla- dium, le noir de palladium, l'oxyde de palladiumtle palladium sur du sulfate de baryum, le palladium sur du carbonate de baryum, le palladium sur du charbon, le palladium sur du gel de silice, le palladium colloïdal, etc., dés catalyseurs à base de nickel tels que le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel Raney, le nickel Urushihara, etc. et analogues. Dans le cas de la réduction avec un métal et un acide, un composé métallique de ce métal, tel qu'un composé de fer, dii.chromeou analogues et d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide formi- que, l'acide acétique ou l'acide propionique,est utilisé. L'élimination du groupe protecteur par réduction est habituel- lement effectuée dans un solvantet le solvant qui est conve- nablement utilisé dans la réduction catalytique comprendpar exemplesdes alcools tels que méthanol, éthanol, alcool propy- lique, alcool isopropylique, etc. l'acétate d'éthyle et ana- logues. La réduction avec un métal et un acide est convena- blement effectuée dans l'eau, l'acétone>ou analoguesmais si l'acide est un liquide, il peut également fonctionner comme solvant. Dans un quelconque des procédés impliquant l'utilisation d'un acide oud'une base;ou la réduction, la réaction est habi- tuellement effectuée tout en refroidissant ou en chauf- fant. Quand le groupe protecteur est éliminé en faisant réagir un agent d'iminohalogénation puis un agent d'iminoéthérifica- tion, si nécessaire, suivi d'une hydrolyse,les agents d'imino- halogénation qui peuvent être utilisés comprennent par exemple' le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène, etc. La température de la réaction n'est pas critique, mais la réaction est habituelle- ment effectuée à la température ordinaire jpsqu'à la réalisa- tion sous refroidissement. Le produit de réaction résultant est ensuite mis à réagir avec un agent d'imino7éthérification comprenant les alcools et les alcoolates métalliques. Les al- * cools comprennent les alcanols tels que méthanol, éthanol, pro- panol, isopropanol, n-butanol, tertio-butanol, etc. ainsi que ceux des composés dans lesquels les radicaux alkyle des alcools mentionnés cidessus sont substitués avec un groupe alcoxy tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,ou analo- gue. L'alcoolate métallique comprend les alcoolates de métaux alcalins, tels que les alcoolates de sodium, lès alcoolates de potassium, etc. et les alcoolates de métaux alcalino-terreux tels que les alcoolates de calcium, les alcoolates de baryum, etc. provenant des alcools mentionnés ci-dessus. Dans le cas,par exemple,o le groupe protecteur est un résidu d'un acide carboxylique organique et qu'un substituant tel qu'un groupe libre amino, hydroxyle, mercapto, carboxyle ou sulfolest fixé sur l'atome de carbone adjacent au groupe carbonyle du résidu carboxylique, il est avantageux d'effec- tuer un traitement préliminaire pour augmenter l'effet sur ce groupe adjacent de ce substituantpour augmenter la réactivité du groupe carbonyle avant que se produise la réaction éliminant le groupe protecteur. Ceci sera illustré,par exempleavec le cas o le substituant sur le carbone adjacent au groupe car- bonyle est un groupe amino libre. Dans un cas de ce genre, le groupe protecteur peut être éliminé en transformant le groupe amino en un groupe thio-uréido suivi d'une désacyla- tion, u en appliquant tout autre procédé connu pour couper une liaison peptide. La température à laquelle la réaction est effectuée n'est pas critique et est choisie en fonction du groupe protecteur particulier et du procédé d'élimination de ce groupe, bien qu'il soit préféré de réaliser la réaction dans des conditions douces telles que sous refroidissement jusque sous chauffage. Dans les réactions mentionnées ci-dessus, si R et/ou R' est un groupe comportant un groupe carboxyle, un dérivé sur le groupe-carboxyle peut être transformé en le composé à groupe carboxyle libre correspondants et la présente inven- tion est naturellement envisagée pour inclure ce cas. Le composé (I) débarrassé du groupe protecteur ainsi obtenu peut être transformé en un sel désiré d'une façon classique comme mentionné ci-dessus. Le composé (I) comportant un groupe sulfo, généralement peut réagir avec une base pour former des sels. Ainsi, le composé (I) peut être obtenu sous forme d'un selet le sel ainsi obtenu peut ensuite être transformé sous la forme li- bre ou sous la forme d'un autre sel. Le composé (M)obtenu sous la forme libre peut être transformé en son sel. Le composé (I) sous la forme d'un sel peut être transformé en la for- me libre, par exemple en utilisant un acide. Pour l'acide on peut utiliser avantageusement un acide minéral tel que les acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou un aci- de organique tel que les acides formique, acétique ou para- toluènesulfonique en fonction du sel particulier et d'autres conditions. D'une autre manière, une résine échangeuse d ions acide ou analogue peut être utilisée. Comm.e solvant, un sol- vant organique hydrophile tel que acétone, tétrahydrofuranne, méthanol, éthanol, dioxanne ou analogues, eau ou un solvant mixte;est généralement utilisé. La réaction est habituellement effectuée à la température ordinaire mais elle peut être ef- fectuée sous refroidissement ou par chauffage. La durée de la réaction dépend de l'acide et du solvant particulier utilisés et de la température de la réaction choisie,mais on préfère géné- ralement que la réaction soit terminée en peu de temps. Le composé (I) résultant sous la forme libre peut être isolé de façon connue comme décrit ci-dessus. Le composé de départ (II) utilisé dans la présente inven- tion peut être préparé par exemple par les procédés suivants ou des procédés analogues. - 4 4 - Procédé 1) HTiH OC C HN _ _COCH3 ArCH20COCe ArCH20CONH f H-CO2CH3 >. - ( CH) OCH3, C ) OCl (IV) CH3 (Y) OCH3 K2S208 ArCHO2CONH COCH3 (M) H2N C02CH3 (V) Acylation Ou introduction du groupe protecteur Ha Pd-c RH 2COCHs (1) Procédé--2) ArHCH HCH ArCH20CONH- CO2CH3 NaBH4 ArCHLOCONH = - CHa0H CEI2e0CH3 \:HaifJCHs (y) O H3 (') CH3COCú H H ArCH20CONH CH2OCOCH3 (x) oCS CHc.OCEh K2S20O H H ArCH2OCONH - CH20COCH3 (M) H2 H2N CH20COChIL PR d-C -C" ( o11H (4) 2495613, - 45 - Acylation eu introduction du groupe protecteur R" H_ - CH20COCH1 (NHl) (Dà) Procédé 3) o CHNHNHa H2N _ COCH3 OCHs CH2-p0CH3 () OCH, Acylation ou introduction du groupe protecteuè = H R"t Z CH20H RI H CO2CH3 oHN OCHs CH3SOCI H H R".HCHOSOCH3 Nai (}l) N--N HH H It R" _ _ CH2S, il.1 "JZH CH3 (UI) NaBH4 H H Ry = - CH2OSOCH3 OCHzr. (xi) èOCHa H H H R,,H H R- CHI ( K2S O8 Na, CH Procédé 4) H2 H2N Ar H H H2.2N ArAc'lation ouRi r Pd-C - - _-NH introduction du- ^-NH H groupe protecte (XXII) (XXIE) N H H r NI o(xxi) (XXI) N -N - 46 - Procédé 5) CHCH(OC3)z H2 Pd-C -OCH, H2N =. CH.CH (OCH.), CH(2-(C- OCCH (nO) r= OCH3 Acylation ou introduction duf groupe protecteur (IiI) IH H RI;CH2CH(OCH3)2 ( xr,) CHipOCHa /-OCHH (11) Ocl s OCH3)2 AcOH " H CHCOH (Im) CHNa Procédé 6) H.H ArOCHCO - Ar KaS (X 'CHLçOCH O1"=CH Procédé 7) H H COC RI- -C02CH2 K2S208 H H R, = CH2CHO Oxydation Jones HHH ( Il) R"- - CH2CO2CH, (XXX) 2H0 ( 111) H H 0Os ArOCH2CONH,Ar (xxx) FrH (I1UI) RI, H HCO2CH3 (x H) (XXII) - K2S08 OCH3 (IV) H N,, C (I) - 47 - Procédé 8) H H R' - CH20H A"H 2î (xvI) / OC OCH3 CH3 / S02m __ -- -a_> /fi H, Ri __= CH OSO- 0..\-CH3 (flVN (XIXIV) O/Cn, Na i R"-- CH- --- Nr (ll1Y) OCH, H. RH H FH NH2 Pd-C NL. NaN3 R CH3 CHl 3C0oC (Y H2..',OCH3 (XXXV) - (OCH3 H H R".. = CHzNHC0CH3 -NI ^TFIuT (Ximi) /(YCH3 ' (xxxvz)C CI:13 K2SzO8 R"I} CH2NHCOCH3 'UH (IXIx) - 48 - Procédé 9), o O O O--N CH2 OCH3 00R OCH3 (XIV) forme 3,4-cis (XL) CO2CH3 CH3NHNH2 N CH2 (OCH3 OCH3 forme 3,4-trans H2N N '..CO2CH3 Acylation bu JNx Introduction CH2( OCH3 du groupe OCH3 protecteur OCH3 (XLI) forme 3,4-trans K2S208 1!y R1N CO2CH3 LCH2-I)OCH3 (XLII) OCH3 forme 3,4-trans R1.CO2CH3 (XLlI) forme 3,4-trans Procédé 10) H HyC2 R'l1 - CCH I -N 2 C_,lC H n- (XXXV) K2S208 > NaBH3CN OCH3≥ OCH3 1,H H R N CH3 0 CH2--OCH3 (XLIV) OCH3 R1' H H CH3 (XLV NH (XLV) J - 49 - Procédé 11) 1,H HH R1: CH20H w NH o CH2 -0 OCH3 (XVI) OCH3 NH2NH2*H20 :P o R1 H CH2N j o NCHH2 >- OCH3 (XLVI) 0CH3 Ri, C H CH2NH2 O H2- \-OCH3 (XXXVII) Procédé-12) Ar OHC CH3 (XLVII) NH2 + >C OCH3 (XLVIIE) OCH3 Ar ((C H3 N OCH3 (XLIX) 1) Et3N _.> 2) 4 CH2COCl o H/H Ar Ar R S ó 1) CH3NHNH2 ArCH20CONH' H H_ _ - CH3 a CH3 N 32) ArCH20COC1 O (D, OCH3 - 'OCH3 (L) (1J.L O ArCH20CONH H H Ce( H3 (LI OCH3 (LII) 3 NO3)4' 2NH4NO3 o N 1) 03 2) Me2S - 50 - O ArCH20CONH H H 1) H2,Pd-C R 1 - CH3 2) Acylation oiNH Ou Intro- duction du (LEI) groupe pro. tecteur 1' H0 le H H Il CH3 JLIV)NH - (LIV) Procédé 13) ArCH2OCONH H H - -C02CH3 N _ (V) ArCH20CONH K2C03 CH2- - OCH3 OCH3 HH HH C02H 1) (COC1)2 N CH2--L OCH3 (LV) OCH3 ArCH20CONH H H CO2Et 1) K2S208 XN --,% 2) H2,Pd-C CH2 -/ OCH3 (LVI) OCH3 H H H2N - - CO2Et o-NH Acylation ou Introduction du groupe - protecteur R1' H H Co2Et (LVII) _--% (LVII) - 51 - Procédé 14). H H ArCH20CONI C02CH3 V)NH (VI) À H H H ArCH20CONH - C02H N(LIX) (LIX) K2CO3 (CH3) 2NH DCC ArCH20CONH H CON(CH3)2 (LX) 1) H2, Pd-C 2) Acylation ou Introduction du groupe protecteur R1 H H CON(CH3)2 ( NH (LXI) Procédé 15) OHC Ar OHC' + CH2NH2 ( OCH3 > OCH3 Ar A 1) Et3N Ni 2) CH2 p -OCH3 NCH2COC1 CH3 O (LXT)_ (LXIV) (LXII) - 52 - o -N HH Ar O N - H2, Pd-C o N H H -=z H2CH2Ar 0 J---N ' n2 P=- OCH3 OCH3 (LXV) 1) CH3NHNH2 2) ArCH20COCl 3) K2S208 4) H2, Pd-C -,_-OCH3 OCH3 (LXVI) H2N H H CH2CH2Ar ActUation R = CH2CH2Ar (LXVII) (LXVII) Procédé 16) H H ArCH20CONH -: C02CH3 (VI) H H NH40H ArCH20CONH: CONH2 LXINH (LXIX) 1) H2,Pd-C R CONH2 2) Acylation ou Introduction du 0NH groupe protecteur (LXX) 1N J -l -\ - Procédé 17) 1) LiN(isoPr)2 3L O >02) CH3 'L-'So2N3 cO t s> forme trans (LXXI) (LXXII) 1) oxydation Jones 3 CH2CO2CH3 1) Oxd on'Jones A3, 2) CH2N2 H forme trans (LXXMI) 1) H2,Pd-C R1'.CH2C02CH3 2) Acylation {ou Introduction NH du groupe protecteur forme trans (LXXIV) Dans les formules ci-dessus, Ac est un groupe acétyle, Et est un groupe éthyle, Me est un groupe méthyle, iso-Pr est un groupe isopropyle, Ar est un groupe aryle, R1 est un groupe amino acylé ou protégé, DBU est le 1,3-diazabicyclo- t5,4,0J-7-undécène, et DCC est le dicyclohexylcarbodi-imide. Les matières de départ utilisés dans les procédés ci- dessus 1) à 17) comprennent par exemple; le cis-3-amino-1- * (2,4-diméthoxybenzyl) -2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle (IV) décrit dans J. Am. Chem. Soc., 99, 2352 (1977), le cis- 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-phtalimido-2-oxo-azétidine-4-car- boxylate de méthyle (XIV) décrit dans la demande de brevet japonaisE publiée N 136694/1976, la cis-3-azido-4-phényl-2-oxo-azétidine (XXI) décritedans J. Org. Chem., 34, 1477 (1969), la cis-3- azido-1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-4-(2,2-diméthoxyéthyl) -2-oxo- azétidine (XXIV) décrite dans J. Am. Chem. Soc., 101, 4730 (1979) t la cis-1-(3,4-diméthoxybenzyl)-3-phénoxyacétamido-4- phényl-2-oxo-azétidine (XXXI) décrite dans Synthesis (1979), 543 et la 2, 2-diméthyl-1-aza-3-oxabicyclo4, 2,0 octan-8-one (LXXI) décrite dans J. Am. Chem. Soc., 100, 313 (1978). Ces exemples n'y sont pas envisagés comme des limites pour les matières de départ, et tout composé satisfaisant les buts de la présente invention, peut être utilisé. Des exemples de ces matières de départ seront donnés dans les exemples de référence décrits plus loin. La présente invention est illustrée plus en détail ci- après avec les Exemples et les Exemples références,mais il doit être bien compris que ces exemples sont donnés à titre purement illustratif et ne constituent pas une limite de la présente invention et toute variante peuty être apportée sans sortir du cadre et de l'esprit de la présente invention. Dans les EKemples Référenceset les Exemples ci-après, l'élution dans la chromatographie sur colonne est effectuée avec examen par TLC (Chromatographie en couche mince). Dans la TLC sont utilisées des plaquesMerck pré-revêtues pour TLC 60F254, un solvant de développement qui est le même que l'éluant utilisé- dans la chromatographie sur colonne et un détecteur UV. Les fractions contenant le composé désiré ayant une tache qui vire au rouge pourpre avec la ninhydrine quand elle est arrosée avec HBr à 48 % puis chauffée pour l'hydroly- se, sont recueillies. Dans le cas o deux types de solvant sont utilisés comme solvant de développement, le-premier solvant décrit est utili- sé pour l'élution et pour l'élimination des sous-produits sor- tant de la colonne, et le second solvant décrit est utilisé pour l'élution du produit désiré,sauf indication contraire. Le procédé pour sécher un composé est effectué sur du sulfate de sodium anhydre,sauf indication contraire. Comme éluant pour la puri- fication par chromatographie sur colonne, utilisant les rési- nes "Amberliteóou "Sephadex", sauf indicationscontraire,dans les Exemples et les Exemples Références, on utilise d'abord de l'eau, puis de l'éthanol aqueux avec une con- centration graduellement croissante. La résine dite "Amberlite" est un produit fabriqué par Rohm & Haas Co. aux U.S.A. "Dowex" est un produit de la Dow Chemical Co. et "Sephadex" est un produit de la Pharmacia Fine Chemicals. Toutes les températures sont des températures non corrigées et les pourcentages sont tous ex- primés en poids sauf dans le cas des solvants. Dans ces cas, les pourcentages sont tous exprimés en volume. Les spectres RMN donnés ici sont mesurés en utilisant un spectromètre Va- rian Model EM 390 (90 MHz) ou T60 (60 MHz) avec du tétraméthyl- silane comme étalon interne ou externe et toutes les va- leurs i sont exprimées en ppm. Le symbole s veut dire singu- let, d doublet, g quartet, ABq quartet du type AB, _ triplet, dd double doublet, m multiplet, sh épaulement, br large et J une constante de couplage. Et, les symboles dans les Exem- ples et Exemples Référencesont les significations suivan- tes respectivement; mg: milligramme g: gramme ml: millilitre 8 2: litre décomp décomposition ppm: partie par million mmol: millimole M: molaire (concentration) Hz: Herz ph: phényle Me: méthyle Et: éthyle Calc.: calculé ca.: environ C: degré centigrade max: maximum RMN: Absorption par Résonance Magnétique Nucléaire IR: Absorption dans l'Infra-Rouge DMSO: diméthylsulfoxyde D20: eau lourde. Expérience Les tableaux donnés ci-dessous donnent les concentrations inhibitrices minimales (CIM) de certains types de composés (7) tels qu'obtenus dans les exemples opératoires. Procédé: Les concentrations inhibitrices.i4imales des composés essayés sont déterminées selon le procédé par dilution sur agar. A savoir 1,0 ml de solution aqueuse des composés essa- yés.dilués par une série de dilutiones versé dans une boite i0 de Pétri pour essai, puis 9,0 ml du mélange Trypticase, Soja agar sont versésdans la boite et mélangé Sur la plaque d'agar mélangée, une boucle de a1 2:lspension de bactéries (environ UCF/ml) du micro-organisme d'essai est déposée en stries. Après l'incubation à 37 C toute une nuit la concentration la plus faible des composés essayés> qui provoquent l'inhibition apparemment complète du développement du micro-organisme d'essai est prise inhibitrice minimale. Micro-orqanisme d'essai (1) Enterobacter cloacae IFO (2) Klebsiella pneumoniae TN Résultat comme étant la concentration (ç/ml) | Composé | Microorganisme ExeleNo. j (1 i)|(2) Exemple No. 65 65 6,25 0,2 i ExempleNo. 68 3,13 0,78 Exermp le No.72 1 56 - Exemple: No. 133 1.56 0,39 Exemple No. 136 - 1,56 Exemple No. 138 - 1 25 Exemple No. 144 6 25 3113 Ex I ___l:o. 13 8- 25 jExemple No. 147 1 313 0339 i Exemple No. 158 3,13 6.25 j,! EXEMPLE 1 A une solution de 201,9 mg de cis-3-L-(2-chloro-acétamido- 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj -2-oxo-azétidine-4-car- boxylate de méthyle (isomère syn) dans 3,5 ml de N,N-diméthyl- formamide sont ajoutés 159,2 mg d'un complexe pyridine- anhydride sulfurique;et le mélange est agité à ia température ordinaire pendant 5 jours. Ensuite, 80 mg supplémentaires du complexe pyridine-anhydride sulfurique sont ajoutés et l'agi- tation est poursuivie pendant encore 2 jours. Au mélange réac- tionnel 50 ml d'éther sont ajoutés entraînant la précipitation de matières insolubles. La couche d'éther surnageante est dé- cantée et de nouveau de l'éther est ajouté pour laver les matières insolubles. La couche d'éther est de nouveau décan- tée et les produits solides-insolubles résiduls. sont dissous dans ml d'eau. La solution résultante est filtrée et le filtrat est passé,à travers une colonne de résine Dowex 50W' (forme Na). L'effluent est lyophilisé et le lyophilisat est dissous dans une quantité minimum d'eau puis purifié par chromato- graphie sur colonne de résine Amberlite XAD-1I /et lyophili- sé de nouveau pour donner jcis-3-2-(2-chloracétamido-4-thia- zolyl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxe-azé- tidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) IR VKBrcm -1: 3400, 3225, 1780, 1735, 1670, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3 6(s,-C0OCH3), 3j84(s, =N-OCH2), 4129(s,Cl-CH2-), 4,45(d,J=6Hz,C4-H), ,38(d.d,J=6,8Hz,C3-H), 7323(s, YS), 9141(d,J=8Hz,NH). EXEMPLE 2 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 23,85 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutésa 2 ml d'une solution aqueuse contenant 85 mg de cis-3-f2-(2- chloro-acétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-métho- xycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn), L'agitation est poursuivie à la température ordinaire pendant 40 minutes et de nouveau 7 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant encore minutes. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est lavé avec de l'éther. La couche aqueuse est puri- fiée par chromatographie sur colonne d'"Amberlite XAD-II" puis lyophilisée pour donner le cis-3-L2- (2-amino-4-thiazolyl) - 2-méthoxyiminoacétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine- 1-sulfonate de sodium (isomère syn) IR vKBrcm-1 3350, 1775, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3,61(s,-COOCH3), 3)81(s,=N-OCH3), 4>45(d,J=6Hz,C4H), 5 35(d.d,J=6,8Hz, C3-H), 6,56(s, g), 71.l(br.s,-NH2), 9 33(d,J=8Hz, NN)H. EXEMPLE 3 A une solution de 418 mg de cis-4-acétoxyméthyl-3-t- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido -2- oxo-azétidine (isomère svn) dans 3 ml de N,N-diméthylforma- mide sont ajoutés 318 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfurique et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 24 heures. De nouveau 159 mg du complexe pyridine- anhydride sulfurique sont ajoutés et l'agitation est poursui- vie pendant encore 48 heures puis encore 159 mg du complexe sont ajoutésîet l'agitation est encore poursuivie pendant heures De l'éther est ensuite.ajouté au mélange réaction- nel entraînant la précipitation de matières insolubles. L'éther est décanté et de nouveau de l'éther est ajouté pour laver les matières insolubles qui sont ensuite recueillies par filtration. Les cristaux recueillis sont dissous dans ml d'eau et la solution est filtrée. Le filtrat est passé à travers une colonne de résine Dowex 50W "(forme Na). Le lyophilisat de l'effluent sortant de la colonne est dissous dans 5 ml d'eau puis purifié par chromatographie sur colonne sur 'Amberlite XAD-II iet lyophilisé pour donner l cis-4-acétoxy- méthyl-3-[2- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)'-2-méthoxyiminoacéta- mido3-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) IR KBr -1 IR v axcm: 3400, 3250, 1760, 1665, 1045. Ri-N.(d6-DMSO, ppm): 195(s,-OCOCH3), 3;83(s,=N-OCH3), 3z78-4;4(m,C4-H & CH2OCO), 4,3(s,ClCH2-), ,15(d.d,J=4.5,8HzC3H), 7 3(s, S\ 9; 3 (d,J=8Hz, L). EXEMPLE 4 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 41 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés à 4 ml d'une solution aqueuse contenant 150 mg de cis-4-acétoxy- méthyl-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacé- tamidoj-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). Le mélange est-agité à la température ordinaire pencant 30 minutes et)de nouveau.10 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant enco- re 30 minutes, et le mélange réactionnel est filtré. Le fil- trat est ensuite lavé avec de l'éther et la couche aqueuse est purifiée par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II"puis lyophilisée pour donner le C$e-4-acétoxyméthyl-3- I2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido3-2-oxo-azé- tidine-1-sulfonate de sodium (isomère sn). IR vKBrcm-1 3425, 3300, 1760, 1660, 1050. max RMN.(d6-Dl4SO, ppm): 1,94(s,-OCOCH3), 3178(s,=N-OCH3), 3,9-474(m,C4-H & -CH2OCO), 515(d.d, J=415,8Hz,C3-H), 6;66(s,S) 7,1(br.s, -NH2), 9,2(d,J=8Hz, N)- EXEMPLE 5 A une solution de 150 mg de cis-3-benzyloxycarboxyamido- 4-(1-méthyl-5-tétrazolylthiométh,-2-oxazétidine dans 2 ml de N,N-diméthylformamide, sont ajoutés 137 mg d'un complexe pyri- dine-anhydride sulfurique et le mélange est agité à la tempé- rature ordinaire pendant 24 heures. De nouveau;70 mgdu com- plexe pyridine-anhydride sulfurique sont ajoutés et l'agita- tion est poursuivie pendant encore 2 heures. De l'éther est ensuite ajouté au mélange réactionnel entralnant la précipi- tation de matières insolubles. L'éther est décanté et de nou- veaulde l'éther est ajouté pour laver les matières insolubles qui sont ensuite recueillies par filtration. Les cristaux re- cueillis sont ensuite dissous dans 15 ml d'eau et filtrés. Le filtrat est passé à travers une colonne de résine \Dowex Wb (forme Na). L'effluent est lyophilisé et le lyophilisat est dissous dans 5 ml d'eau, purifié par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II puis lyophilisé pour donner le cis -3-benzyloxycarboxamido-4- (l1-méthyl-5-tétrazolylthiométhyl) - 2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium. KBr -1 IR mBrcm 1 3300, 1775, 1690, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 8,87(s,-NCH3), 3 8-4;3(m,C4-H & CH2S-), 4,96(d.d, J=5,lOHz,C3-H), 5,1 2' (s,-CH20-), 7 35(s,-C6H5), 8,16(d,J= lOHz,-NH). EXEMPLE 6 A une solution de 202 mg de cis-3-L2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido -2-oxo-azétidine-4-carbo- xylate de méthyle (isomère anti) dans 3,5 ml de N,N-diméthyl- formamide/sont ajoutés 159 mg d'un complexe pyridine-anhydri- de sulfurique et le mélange est agité à la température ordi- naire pendant 4 jours. De nouveau, 80 mg du complexe pyridi- ne anhydride sulfurique sont ajoutés et l'agitation est pour- suivie pendant encore 1 jour. Ensuite)50 ml d'éther sont ajou- tés entraînant la formation de matières insolubles de consis- tance sirupeuse. La couche d'éther surnageante est décantée et, de nouveau,de l'éther est ajouté pour laver les matières inso- lubles. La couche d'éther est décantée de nouveau et les matiè- res insolubles sirupeuses résiduelles sont dissoutes dans 6 ml d'eau. Après filtration, le filtrat est passé à travers une co- lonne de résine Dowex 50W (forme Na). Le lyophilisat de l'ef- fluent sortant de la colonne est dissous dans une quantité mi- nimum d'eau puis purifié par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner le cis-3-[2-(2- chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido -4-méthoxy- carbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère anti) E,- -i R ";cm: 61', i670, 1040. RMN {a, _a..:D): 3;69(s,-COOCH3), 3;9C(s,NOCHC), 43 5s,Ci-CH2-), 449(d, J=6Hz,C4-H), ,41 I.d,J=6,9Hz,C3-Hj, 7 99(s, S-), 9, 14 (d, -u=8Hz) O-- - EXEMPLE 7 Tout en refroidissant avec de la glace, et en agitant, 21 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés à 2 ml d'une solution aqueuse contenant 85 mg de cis-3 -f2-(2-chloro- acétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamidoj -4-méthoxy- carbonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère anti). Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1 heure puis,de nouveau,7 mg de monométhyldithiocarbamate de so- dium sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant encore 1 heure, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est lavé avec de 1 'éther. La couche aqueuse est purifiée par chro- matographie sur colonne sur Amberlite XAD-II et lyophilisée pour donner le cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-imino- acétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère anti). IR vKBrcm l: 1760, 1050. max RMNd6-DMSO, ppm): 3;68(s,-COOCH3), 3,92(s,=NOCH3), 4,46(d,J=6Hz,C4-H), 5,36(d.d,J=6,8Hz, C3-H), 7;03(br.s,-NH2), 7 38(s,S$)). 3- NH --7- ' 9,04(d,J=8Hz, J N)" EXEMPLE 8 A une solution de 112 mg de cis-3-phénylacétamido-2-oxo- azétidine-4-carboxylate de méthyledans 3,5 ml de N,N-diméthyl- formamidesont ajoutés 159 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfurique, et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 5 jours. Encore 80 mg du complexe pyridine-anhydride sulfurique sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant encore 1 jour. Ensuite,5V ml d'éther sont ajoutés au mélange réactionnel entralnant la formation d'un précipité sirupeux. L'éther est décanté et encore de l'éther est ajouté pour laver le précipité sirupeux. L'éther est de nouveau décanté et le précipité sirupeux est dissous dans 5 ml d'eau. Apres filtra- tion de la solution, le filtrat est passé à travers une colon- ne de résine Dowex 50W (forme Na). Le lyophilisat de l'effluent sortant de la colonne est dissous dans une quantité minimum d'eau puis purifié par chromatographie sur colonne sur 'Amberlite I XAD-II et lyophilisé pour donner le cis-4-méthoxycarbonyl-3- phényl-acétamido-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium. KBr -1 IR v maxcm 1 1770, 1740, 1650, 1255, 1055. RMN (d6-DSO, ppm): 3p46(CH2Co & OCH3), 4,39(d,J= 6Hz), 5-25(d.d,J=6,8Hz), 7)24(s, C6H5), 8y82 (d,CONH). EXEMPLE 9 A une solution de 30 mgdecis-4--acétamidométhyl-3-phényl- acétamido-2-oxo-azétidine dans 0,7 ml de N,N-diméthylacétamide, sont ajoutés 52 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfuri- que et le mélange est agité à la température ordinaire pen- dans 69 heures. Ensuite, 35 ml d'éther sont ajoutés au mé- lange réactionnel entraînant la formation d'un précipité si- rupeux. L'éther est décanté et à nouveau del'éther est ajouté pour laver le précipité. L'éther est décanté de nouveau et le précipité sirupeux restant est dissous dans 1 ml d'eau. Après filtration-de la solution, le filtrat est passé à tra- vers une colonne de résine Dowex 50W (forme Na). Le lyophi- lisat de l'effluent sortant de la colonne est dissous dans une quantité minimum d'eau puis purifié par chromatographie sur colonne surAmberlite XAD-II "et lyophilisé pour donner le cis-4-acétamidométhyl-3-phényl-acétamido-2-oxo-azétidine- 1-sulfonate de sodium. I KBrcm-1 IR Vmaxcm 1 3400(br), 1760, 1640, 1515, 1255, 1050. RMN (D20, ppm): l191(s,COCH3), 3,52(d,J=6Hz,CH2N), 3}68(s,CH2CO), 4137(d. d,J=5 5,6Hz, C4-H), 5,19(d,J=5>5Hz,C3-H), 7>38(m, C6H5). EXEMPLE 10 A une solution de 250 mg de cis-3-t2-(chloracétamido-4- thiazolyl)-2-éthoxyiminoacétamidoJ-2-oxo-azétidine-4-carboxy- late de méthyle (isomère syn) dans 2 ml de N,N-diméthylfor- mamide sont ajoutés 190,4 mg du complexe anhydride sulfurique- pyridine et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 24 heures. Au mélange sont encore ajouté 95 mg du complexe anhydride sulfurique-pyridine, suivi d'une agitation pendant encore 24 heures. Après laddition de 20 ml d'éther au mélange,les matières insolubles se solidifient- La couche d'éther surnageante est jetée. Au reste sont ajoutés 20 ml d'éther frais pour laveries matière$solideç. Un procédé simi- laire est répété,et la couche d'éther est jetéeet la matière solide insoluble est mise en suspension dans 20 ml d'eau. A la suspension sont ajoutés 12 ml de résine Dowex 50W (type Na) et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. La résine est éliminée par filtration,et le filtrat est lyophilisé. La poudre résultante est dissoute dans 20 ml d'eau puis purifiée par chromatographie sur colonne sur %Amberlite XAD-II. Le produit ainsi purifié est lyophilisé pour donner le cis-3--2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- éthoxyiminoacétamido-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm: 3600-3200, 1790-17'50, 1700-1670, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 123(3H,t,J=6Hz,CH2CH3), 3,62 3H,s,COOCH3), 4712(2H,q,J=6Hz,CH2CH3), 41434(2H,s,ClCH2), 4149(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5, 43(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,29 (lHs,s,S H), 9340(1H,d,J=9HZC3-NH), 12392(lH,br.s,ClCH2CONH). Analyse élémentaire: C14H15ClN5NaO9S2-2H 20 C(%) H(%) N(%) Calc,. 30r25 3,45 12,60 Trouvé 30701 3X46 12 46 EXEMPLE 11 A une solution de 110 mg de cis-3-L2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2-éthoxyiminoacétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn) dans 8 ml d'eau, sont ajoutés>tout en refroidissant avec de la glace, 30 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure, puis encore 10 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium y sont ajoutés. Après que le mélange a été agité pendant encore une heure, le mélange réactionnel résultant est filtré et le filtrat est lavé avec de l'éther. La couche aqueuse est purifiée par chro- matographie sur colonne sur Amberlite XAD-II puis lyophili- sée pour donner le cis- 3- 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-éthoxy- iminoacétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère sYn). IR aKBrcm 1 3500-3300, 1790-1750, 1680, 1625, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 1,21(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3,61(3H, s,COOCH3), 4707(2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 4,47 (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.39(1H,d.d,J=6,9Hz, C3H), 6,56(1H,s, H), 7;15(2H,br.s, NH2), 9,30(1H,d,J=9Hz,C3-NH) Analyse élémentaire: 12H4N5NaO8S2*2H2O C12H14N5NaOsS2.2H2 C(%) H(%) N(%) Calc, 30,06 3378 14761 Trouvé 30333 3,53 14376 EXEMPLE 12 De la meme manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-U2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(n-propoxyimino)- acétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). _,. IR v KBrcm 1 3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1055. * max RMN (d6-DMSO, ppm): 0789(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 1J65 (2H,sextet,J=7Hz, CH2CH2CH3), 3.60(3H, s,COOCH3), 4,01(2H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 4,32(2H,s, C1CH2), 4.48(1H,d,J=6Hz,C4-H), ,43(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7725(1H,s, S:H), 9T4(1H,s,J=9Hz,C3-NH), 12j9(1H, br.s,ClCH3CONH). Analyse élémentaire C 5H7 ClN 5NaO S2 /2H2 C15H17C15Na9S2122 C(%) H(9) N(%) Calc. 33,18 3034 12190 Trouvé 33 19 3551 12193 EXEMPLE 13 De la meme manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3- C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(n-propoxyimino)-acétamidoj - 4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium J.. (i somènre sqvn) - IR vKBrcm-: 3425, 1780, 1750, 1680, 1620, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 088(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3)' 1 62(2H,sextet,J=7Hz, CH2CHZCH3-, 3.61 (3H,s,COOCH3), 3)98(2H,t,J7Hiz,CH2CH2CH3), 4r48(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5/4(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 6 52(1HsH"), 7314(2H, br.s,NH2), 9y31(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C13H16N5NaO8S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 31164 4,09 14219 TrouvéL, 31 70 3.81 14343 EXEMPLE 14 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-E2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacé- tamidol-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKmaxrcm- 3600-3300, 1780-1750, 1700-1670, 1055. max:'' RMN (d6-DMSO, ppm): 1123[6H,d,J=6Hz,CH(CH3)2], 3)62 (3H,s,COOCH3), 4131[lH,m, TCH3)2], 4,33(2H,s,ClCH2), 4250(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5;45(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 7,24 (1H,s,SA), 9,32(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 12 90(1H,br.s,ClCH2CONH). Analyse élémentaire: C15H17ClN5NaO9S2 2H2 C(%) H(%) N(%) Calc, 31y61 3171 12)29 Trouvé 31)58 3165. 12328 EXEMPLE 15 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-V,-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacétamido3-4- méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère syn). KBrcm_1 IR vmax cm1 3600-3200, 1780-1750, 1680, 1620, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 1l20[6H,d,J=6Hz,CH(CH3)2], 3362 (3H,s,COOCH3), 4127[lH,septet,CH(CH3)2], 4;47(lH,d,J=6Hz,C4-H) 5,41(lH,d.d, SH J=6,9Hz, C3-H), 6;53(1H,s,), 7.12 (2H,br.s,NH2), 9,18(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C13H16N5NaO8S 2H2 C() 1316N5Na8S2 -2H2 C(%) H(%) N(%) Calc% 31f64 4J09 14,19 Trouvé 31 92 3)85 14)37 EXEMPLE 16 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-(n-butoxyimino)acé- tamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm-l: 2960, 1780, 1750, 1680, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 0;89(3Ht,J=6HzCH2CH2CH2CH3), 11-1 8 (4H,m, CH2CH2CH2CH3), 3,6W-(H, s,COOCH3), 4104(2H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3) 4r30(2H, s,ClCH2), 4,49(1H,d,J=6Hz, C4-H), 5,42(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7J20 (lH,s,SH), 9 37(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire-: C16H19 ClN5NaO9S2-2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 32791 3,97 11,99 Trouvé 32 58 3 80 11J83 EXEMPLE 17 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(n-butoxyimino)-acétamido -4- méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR v KBrcm -: 3450-3350, 1790-1750, 1630, 1620, 1050. max RMN.(d6-Dú4SO, ppm): 0 89(3H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3), 1,1-1,8(4H,m, CH2CH2CH2CH3), 3 6l(3H, s,COOCH3), 4!01(2H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3), 4,47(lH, d,J=6Hz,C4-H), 5739(1H,d.d,J= 6,9Hz,C3-H), 6,54(lH,s,), 713(2H, br.s,NH2), 9,3(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C14H18N5NaO8S2 2H20 Calc. Trouvé C(%) 33,13 33,01 H(%) 4,37 4,10 N(%) 13 80 13,85 EXEMPLE 18 De la meme manière que dans l'exemple 10. on obtient le cis-3-[2-(2-chloro-acétamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxyimino- acétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). IR KBrcm-1 3550-3250, 1780, 1750, 1680, 1055. max RMfI.(d6-DMSO, ppm): 3f52(3H,s,COOCH3), 4133(2H,s, ClCH2), 4f51(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5316(2H s,PhCH2), 5,49(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,271H,s,S), 7738(5H,s,Ph-), 9159 (1H,d,J=9Hz,C3-NH), 1219(1H,br.s, C1CH2CONH). Analyse élémentaire: C19H17ClN5NaO9S2' H20O C(%) H(%) N(%) Calc: 38,03 3,19 11,67 Trouvé 38107 3127 11T72 .EMXPJE l De la mre ranière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3{2 n2.ino-4- thiazolyl) -2-benzyloxyimincacétamidoj-4-méthoxycarbonyl-2-oxDazétidine-1- sulfonate de sodium (isaomre syn. KBr -l IR vacm-: 3450-3325, 1780, 1750, 1675, 1620, 1055. RMN (d6-DlvSO, ppm): 3154(3H,s,COOCH3), 4749(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5112(2H,s, PhCH2), 5142(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6,57(lH--s,), 7,16(2H,br.s,NH2), 7 37(5H,s,Ph-), 9;48 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire:. CH16N5Na8S 2H2 C17H16N5NaO8S2.2H2 C(%) H(%) N(%) Calc. 37,70 3172 12193 Trouvé 3726 3,37 12193 EXEMPLE 20 De la meme manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-E2-(5-chloro-2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-mméthoxy- iminoacétamido3-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de soclum (isomère sn)- IR v BrCcm-: 1790, 1740, 1680, 1550, 1060. max RiN -d6-DMiSO, ppm) 3;63(3H,s,COOCH3), 3)89(3H,s, 6- NOCE3), 4.37(2H, s,ClCH2), 4146(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5.40(1Hi,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 9,48(1H,d, J=9Hz,C3-NH), 13,1 (1H,br.s, C1CH2CONH). Analyse élémentaire: C13H12C12N509S2Na 2H2 C(%) H(%) N(%) Calc. 27,09 2,80 1215 Trouvé 27,42 2,80 12,39 EXEMPLE 21 De la meme manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-r2- ( 2-amino-5-chloro-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacéta- mido3-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de so- dium (isomère syn) KBr -1 IR vjmaxcm 1 3400, 1780, 1750, 1680, 1620, 1540, 1060 RPMN.(d6-Di\4SO, ppm): 3,64(3H,s,COOCH3), 3!83(3H,s, NOCH3), 4, 44(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5,36(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,30(2H,s,NH2), 9,32 (lH, d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C:lCS.1 Analyse élémentaire CilH llC lN5NaO8S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 26.43 3;02 14l01 Trouvé 26.11 3.15 14,13 EXEMPLE 22 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-2- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- mido -4-(n-butoxycarbonyl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). K3.r- iR. : 3s250, 1780, 1740, 1680, 1060. ppm):7317 12 2H 2HCH3) RRiN c6-D4S-, >m): 073-1) 73(7H,m,CH2 CH2CH2CH3) y 33,6(3H,s,NOCH3), 443(2H,s,ClCH2). 4,46(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5140(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H): 7730(1H,s, -, 9 41 (lH, d,J=9Hz,C3-NH), 11193(lH,br.s, ClCH2CONH). A-nalyse élémentares C6 H9 ClN5NaO9S2H 2 C1619C15Na9S2.20 C(%) H(%) N(%) Calc. 33)95 3.74 12,37 Trouvé 33y79 3179 127 39 EXEMPLE 23 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-.q-amino-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamidoj -4-(n-bu- toxycarbonyl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IRKBr 1 IR vm:Bcm1 3450, 3320, 1790, 1750, 1670, 1050. RMN (d6-DMSO, ppm): 0,7-1;76(7H,m,CH2CH2CH2CH3), 3780(3H,s,NOCH3), 4, 00(2H,t,CH2CH2CH2CH3), 4;43(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,33(1H-,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6;56(1H,s,S H), 7 13(2H, br.s,NH2), 9141(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C14H18N5NaO8S2 H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 34135 4%11 14,30 Trouvé 34y51 4707 14342 EXEMPLE 24 A une solution de 180 mg de trans-3-[2-(2.-chloroacétamido- 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido 12-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle (isomère sYn) dans 1,8 ml de N,N-dimé- thylformamide sont ajoutés 142 mg d'un complexe pyridine- anhydride sulfuriqueet le mélange est agité à la température ordinaire. Deux jours plus tard, et quatre jours plus tard, des portions de 142 mg chacune du complexe pyridine-anhydride sulfurique sont encore ajoutées et le mélange est agité pen- dant 6 jours en tout. Au mélange réactionnel sont ajoutés 50 ml d'éther. La couche d'éther est éliminée par décantation. Ce procédé est répété trois fois. La substance sirupeuse ré- sultante insoluble dans l'étherj est dissoute dans une petite quantité d'eau, et la solution est passée à travers de la résine Dowex 50W (forme Na). Le lyophilisat de l'effluent est dissous dans un petit volume d'eau puis purifié par chromato- graphie sur colonne sur Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner le trans-342-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrxcm -- 1780, 1670, 1550. Max'' RMN (d6,DMSO, ppm): 317(3H,s,COOCH3), 3,9(3H,s,NOCH3), 411(1H,d, J=2Hz,C4-H), 4;35(2H,s,C1CH2), 478(1H,d.d,J=2,9HzC3-H), 714(lH,s, S, H) 96 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). EXEMPLE 25 A une solution de 320 mg de cis-3-t2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-acétamidol-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 2 ml de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 282,3 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfuriquelet le mélange est agi- té à la température ordinaire pendant 48 heures. Encore 141 mg du complexe pyridine-anhydride sulfurique sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant encore 24 heures. Ensuite ml d'éther sont ajoutés et la couche d'éther est éliminée par décantation. Ce procédé est effectué deux fois. La substan- ce sirupeuse résultante insoluble dans l'éther; est dissoute dans 10 ml d'eau>et les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est passé à travers une colonne de résine'Dowex 50W"'(forme Na). L'effluent est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 10 mlet purifié par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II et lyophili- sé pour donner le cis-3-22-chloracétamido-4-thiazolyl)acéta- midoj-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de so- dium. KBr -1 IR vmaxcm: 3600-3200, 1790-1760, 1680, 1060. RMN (d6-DMSO, ppm): 3;26(2H,s, ScH2), 3)56(3H,s, COOCH3), 4332(2H,s,ClCH2) , 4343(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5;29(1H,d.d,J=6,9Hz, S.H C3 -H), 6392(1H,s, H), 8)70(1H,d,J= 9Hz,C3-NH), 12J56(1H,br.s,C1CH2CONH). Analyse élémentaire:C12H12C1N4NaO8S2H2O C(%) H(%) N(%) Calci, 29.97 2,93 11!65 Trouvé 30)13 3.29 12 02 EXEMPLE 26 De la même façon que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3- 2-(2-amino-4-thiazolyl)acétamido -4-méthoxycarbonyl-2-. oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium KBr - IR vKBrcm- 3330, 1790-1750, 1680, 1625, 1060. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3,32(2H,s,CH2), 3159(3H,s, COOCH3), 4,42(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5,29 lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.28(1H,s, SH), 7720(2H,br.s,NH2), 8,59(1H,d,J=9Hz, C3-NH). Analyse élémentaire.; C10HllN4NaO7S2'H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 29,70 3124 13,85 Trouvé 29,98 3,49 13153 EXEMPLE 27 A une solution de 169 mg de la forme t du cis-3-{D-2-E4- (n-butyl)-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamidoj-2-phénylacéta- mido y2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle (Exemple Référence 39) dans 1 ml de N,N-diméthylformamide;sont ajoutés 114 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfurique, et le mé- lange est agité à la température ordinaire. Dix jours plus tard, et encore-un jour plus tard, des portions de 57 mg cha- cune du complexe pyridine-anhydride sulfurique sont encore ajoutées,et le mélange est agité pendant 12 jours en tout. Au mélange;sont ensuite ajoutés 20 ml d'éther. La couche d'éther est éliminée par décantation. Ce procédé est effectué deux fois. Les produits insolubles restants sont mis en suspension dans 25 ml d'eau. A la suspension est ajoutée de la résine Dowex 50W"(forme Na)tet le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1,5 heure. La résine est éliminé par filtra- tion et le filtrat est lyophilisé pour donner un produit pul- vérulent qui est dissous dans un petit volume d'eau. La solu- t495613 tion aqueuse est purifiée par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II suivi d'une lyophilisation pour obtenir le cis-3- D-2-r4-(n-butyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido-2- phénylacétamido3 -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfona- te de sodium (forme). IR,) axcm1 3410, 1775, 1720, 1685, 1290, 1055 max RMN.4(d6-DMSO, ppm): 3,09(3H,s,COOCH3), 4,37(1H,d J=6Hz,C4-H), 5,20(lH,d. d,J=6,9Hz, C3-H), 5754(1H,d,J=7,5Hz,PhCH). Analyse élémentaire C22H26N5NaO S.2H2O 22 265 10 2 C(%O) H(%) N(%) Calc, 43121 4r94 11145 Trouvé 4310 5t08 1141 1[]22= -1219: (c=07155, H20). D Le composé ayant la forme \correspondante est obtenu de la même façon que ci-dessus. KBr -1 IR KmaxCm 1 3450, 1780, 1720, 1680, 1270, 1055. RMN.(d6-DMSO, ppm): 3t60(3H,s,COOCH3), 4)47(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5713(1H,d. d,J=6,9Hz, C_-H), 5148(lH,d,J=7,5Hz,PhCH). Analyse élémentaire: C22H26N5NaO10S.2H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 43;21 4r94 l145 Trouvé 43,66 4185 11i54 D 2= -43 7 (c=0;135, H20) [eD;2 EXEMPLE 28 De la même façon que dans l'exemple 27, on obtient les formes et k du cis- 3-D-2-L4-(n-butyl)-2,3-dioxo-l-pipé- razine-carboxamidoJ-2- (2-thiényl)-acétamido -4-méthoxycarbonyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium Forme Béta Ill KBrci 3300, 1775, 1710, 1675, 1520, 1370, max 1i85. RMN d6-DdSO, ppm): 3 26(3H,s,COOCH3), 4,40(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5,31(1H,d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5,82(1H,d,J=7,5Hz, lcH). Analyse élémentaire- C20H24N5NaO10S2' 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 38,89 4,56 11t34 Trouvé 38)50 4156 11)30 forma alpha: IR vmrcm _: 3300, 1780, 1720, 1680, 1520, 1370, max 1185. RMN(d6-DMSO, ppm): 3161(3H, s,COOCH3), 4746(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5 17(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 5,73(1H,d,J=7)5Hz,%YCH). Analyse élémentaire: C20H24N5NaO10S2 H2O C(%) H(%) N(%) Calc. 40,06 4%37 11968 Trouvé 39X64 4,53 11954 EXEMPLE 29 A une solution de 261 mg de la forme du cis-3- D-2-@4- (n-octyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido3-2-(2-thiényl)- acétamido}-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle (Exemple Référence 39) dans 2 ml de N,N-diméthylformamidesont ajoutés 155 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfurique et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 5 jours. Au mélange reactionnel sont ajoutes 20 ml d'etherjet la couche d'éther est éliminée par décantation. Ce procédé est effectué trois fois. Les matières solidesinsolubles dans l'éther) sont mises en suspension dans 50 ml d'eau. A la suspension est ajoutée de la résine Dowex 50W"(forme Na), et le mélange est agité à la température ordinaire pendant deux heures. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est lyophilisé. Le pro- duit pulvérulent résultant est dissous dans un petit volume d'eau et la solution est purifiée par chromatographie sur co- lonne sur Amberlite XAD-II et lyophilisée pour donner le cis- 3-tD-2[4-(n-octyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido -2- (2- thiényl)-acétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sul- fonate de sodium (forme). IR vKBrcm-l: 3400, 1760, 1670. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3162(3H,s,COOCH3), 4y48(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5;77(1H,d, 1.kH)-. Analyse élémentaire C24H32N5NaO10S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 42X79 5739 l040 Trouve 42;98 5764 10364 De la même façon que cidessus, on obtient la forme 4 correspondante. IR vKBrcm-: 3400, 1765, 1675. max RMN.(d6-DMSO, ppm): 3 22(3H,s,COOCH3), 4342(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5, 35(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 5188(1H,S,! H)- Analyse élémentaire: C24H32N5NaO10S2 2H2 C(%) H(%) N(%) Calc. 42779 5,39 10540 -Trouvé 421 64 5 51 10,62 EXEMPLE 30 - A une solution de 330 mg de la forme t du trans-3-fD-2- C4-(n-octyl)-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido3-2-(2-thiényl)- acétamido3-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle (Exemple Référence 39) dans 2 ml de N,N-diméthylformamidesont ajoutés 196 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfuriqueet le mélange est agité à la température ordinaire. Le troisième et le quatrième jourS, des portions de 98 mg chacune du complexe pyridine-anhydride sulfurique sont encore ajoutées au mélange réactionnel qui est agité pendant 4 jours en tout. Au mélange réactionnel sont ajoutés 20 ml d'éther et la couche d'éther est éliminée par décantation. Ce procédé est effectué deux fois. A la substance gommeuse résultante, insoluble dans l'é- ther, sont ajoutés 15 ml d'eau et 15 ml de résine Dowex 50W (forme Na)>et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1,5 heure. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est lyophilisé pour obtenir un produit pulvérulent qui est dissous dans un petit volume d'eau. La solution aqueuse est purifiée par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II, suivi d'une lyophilisation pour donner le trans-3-ID-2- 4- (n-octyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamidoJ - Z2495613 2-(2-thiényl)-acétamidoJ-4-méthoxycarbonyl-2-oXo-azétidine-1 sulfonate de sodium (forme t). KBrcm-l IR vmaxcm 3420, 2930, 1780, 1720, 1680,.1515, max 1255, 1050. * RMN-.(d6-DMSO, ppm): 3,68(3H,s,COOCH3), 3,98(1H,d, J=3Hz,C4-H), 4,70(1H,d. d,J=3,9Hz, C3-H), 5 69(lH,d,J=8HZ, s-H) De la même façon que ci-dessus, on obtient la forme&L correspondante. IR vKBrcm-1 3450, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510, max 1470, 1365, 1260, 1050. RMIN (d6-DMSO, ppm): 3,66(3H,s,COOCH3), 4702(1H,d, J=3Hz,C4-H), 4;72(lH,d. d,J=3,9Hz, C3-H), 5;71(lH,d,J=7Hz, % cH)' EXEMPLE 31 A une solution de 625 mg de cis-acétamidométhyl-3-[2- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido] -2- oxo-azétidine (isomère syn) dans 6 ml de N,N-diméthylforma- mide1 sont ajoutés 477 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfurique et le mélange est agité à 27-28 C pendant 28 heu- res. Au mélange réactionnel sont ajoutés 90 ml d'éther et la couche d'éther est éliminée par décantation. Ce procédé est effectué deux fois. La substance sirupeuse restante est dis- soute dans 90 ml d'eau. A la solution sont ajoutés 70 ml de résine Dowex 50W' (forme Na) et le mélange est agité à la tem- pérature ordinaire pendant 3 heures. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression ré- duite1et le concentré est purifié par chromatographie sur colonne sur %Amberlite XAD-II suivi d'une lyophilisation pour obtenir le cis-4-acétamidométhyl-3- [2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido}2-oxo-azétidine-1-sul- ftnate de sodium (isomère syn). IR K3rcm-1 IR vaCcm 1 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050. RMN (d6-DMSO, ppm): 184(3H,s,COCH3), 3.,1-3,4(2H, m,CH2NH), 3184(3H,s, NOCH3), 3.9-4 2 (Im,C4-H), 4740(2H,s,ClCH2), 5519 (lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7 51(1H,s, H), 9;40(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 12;65(1H,br. s,ClCH2CONH). Analyse élémentaire: C14H16C1N6NaO8S2' 21/2H20 C(% 1O) () N (d%) Calce 29r82 3-.75 14,90 -rouvé 29,83 3t69 15101 EXEMPLE 32 De la même manière que dans l'exemple 11. on obtient le cis-4-acétamidométhyl-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamid- 2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère svn). IR vmaxB 1 3400, 1765, 1660, 1540, 1280, 1250, 1050. RMN (d6-DMSO, ppm): 1177(3H,s,COCH3), 3320-3360(2H, m,CH2NH), 3186(3H,s,NOCH3), 3,8-4)1(1H, m, C--H), 5712(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6781 (lH,Ss, Y), 7)15 (2H,br.s,NH 2), 9)33(lH, d,J=9Hz,C3-NH). Analyse elémentaire: C12H15N6NaO7S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 30113 4100 17756 Trouvé 30r43 4712 17t34 EXEMPLE 33 De la même manière que dans l'exemple 31, on obtient le cis-4-benzamidométhyl-3-12-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido -2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère). IR vu..cm x: 1770, 1645, 1550, 1280, 1050. max RMN (d6-DMSO, ppm): 313-3y6(2H,m,CH2NH), 3}92(3H,s, NOCH3), 410-4. 13(1H,m'TC4-H), 4y45(2H, s,C1CH2), 5728(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), S H 71, 54(1H,s,S*), 7 4-7 9(5H,m,Ph-), 9349 (1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C 19H18C N6NaO 8S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 3699 3)59 13562 Trouvé 36,94 3,49 13,29 EXEMPLE 34 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido--4- benzamidométhyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn- Trt1_ IR v'cm-: 1765, 1645, 1280, 1050. max RMN (d6-DMSO, ppm): 393-3,7(2H,m,CH2NH), 3086(3H,s, NOCH3), 3,9433(1H,m,C4-H), 5S 23(lH, d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6182(lH,s,1 1), 7.17 (2H,br. s,NH2), 714-7D9(5H,m,Ph-), 9736 (1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C17H17N6NaO7S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 37778 3192 15355 Trouvé 37>51 3573 15)67 EXEMPLE 35 De la meme manière que dans l'exemple 31, on obtient le cis- 3-C2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyimino- acétamidoJr4-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl-(Z)-2-méthoxy- iminoacétoxvméthyll-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium. IR vmKBr cm: 1770, 1765, 1670, 1560, 1275, 1050. RNmax RMN.(d6-DMSO, ppm): 3;83, 3)89(2x3H, 2xs, 2 xNOCH3), 4;31(4H,s, 2 xClCH2), 4)l-4j4(2H,m, CH2O)' 4,80-5 10(1H,m,C4-H), 5)31(1H, d.d,J=5,9Hz, C3-H), 7 19, 7j53(2 xlH, 2 xs, 2 x H), 9734(lH,s,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C20H19C12N 8NaOllS34H20 C(%) H(%) N(%) Calc,. 29,67 3,36 13384 EE Trouvé 29t53 3;11 13783 EXEMPLE 536oue A une solution de 221 mg de cis-3-L2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl) - (Z)-2-méthoxyiminoacétamido -41Z2 4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétoxyméthylj-2-oxo-azétidine- 1-sulfonate de sodium dans 10 ml d'eau sont ajoutéstout en refroidissant avec de la glace,85 mg de monométhyldithiocar- carbamate de sodiumen agitant. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure puis additionné de mg de monométhyldithiocarbamate de sodium. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant encore une heure. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'acétate d-éthyle et de l'éther, dans cet ordre, puis concentré sous pression réduite. Le concentré est purifié par chromatographie sur colonne sur "Amberlite XAD-II', suivi d'une lyophilisation pour donner le cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl) - (Z)-2-méthoxyiminoacétamido3 - 4-E2-(2-amino-4-thiazolyl) - (Z)-2-méthoxyiminoacétoxyméthyq - 2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium' IR vKBrcm -: 1760, 1670, 1540, 1275, 1050. max RMN.(d6-DMSO, ppm): 3;80, 3786(2x3H, 2xs, 2xNOCH3) 4 1-4 4(2H,m,cH20), 418-5305(1H,m, C4-H), 5125(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6363, 6794(2 xlH, 2 xs, 2 x S) 7,10(2H,br. s,NH2), 9,22(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C16H17N8NaO9S3 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 30,09 3t63 17>55 Trouvé 30118 3551 17368 EXEMPLE 37 De la même manière que dans l'exemple 30, on obtient le cis-3-f2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- mido:-4-(2-thiénylacétoxyméthyl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR VKBrc.- 1: 3410, 1765, 1670, 1550, 1270, 1050. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3572(2H,br.s,l k H2), 3 95-4 52 (lH,m,C4-H), 4, 30(2H,s,-lCH2), 5;25 (lH,d.d,J=6,9Hz,C 3-H), 7141 (lH, s,) EXEMPLE 38 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3- 1,2 -amino-4-thia zolyl)-2-méthoxyiminoacétamido -4- (2-thiénylacétoxyméthyl)-2-oxo-azétidine-1l-sulfonate de so- dium (isomère syn). IR VKBrcm-l: 3400, 1770, 1740, 1670, 1615, 1535, max 1270, 1250, 1050. RMN.(d6-DMSO, ppm): 3,75(3H,s,NOCH3), 5 20(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 6., 71(1H,s,F,à'), 7.14 (2H,br.s,NH2), 9.22(1H,d,C3-NH). Analyse élémentaire: C16H 6N5NaO8S3.2H2 O elémentaire 16 16 5 8 3' 2 C(%) H(%) N(%) Calc. 34122 3,59 12,47 Trouvé 34,42 3,23 12,30 EXEMPLE 39 De la même manière que dans l'exemple 30, on obtient le cis-3-C2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxy-iminoacéta- midol-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-2-oxo-azéti- dine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm 1 3420, 1765, 1660, 1560, 1050. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3,91(3H,s,NCH3), 3794(3H,s,OCH3), 4,34(2H,s,ClCH2) , 5 29(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7 48(1H,s,) 9746(1H,d,J=9Hz, C3-NH). EXEMPLE 40 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-2-oxo-azétidine-1-sulfo- nate de sodium (isomère syn). IR vmarcm: 3410, 1770, 1660, 1610, 1535, 1280, 1050. RMN (d6-Di4SO, ppm): 3,88(3H,s,NCH3), 3,92(3H,s,OCH3), 5.22(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6,75(1H,s, SH. >), 7,13(2H,br.s,NH2), 9T31(1H,d,J= 9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C12H14N9NaO6S3'21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc 26,46 3,52 23 15 Trouvé 26146 3159 22170 EXEMPLE 41 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-12- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacéta- midol-4-méthylthiométhyl-2-oio-azétidine-l-sulfonate de so- dium (isomère syn). IR vKBrcm -1 3420, 1760, 1660, 1550, 1270, 1240, 1050. max RMN [d6-DMSO, ppm). 2,08(3H,s,SCH3), 2,68-3106(2H, m,CH2S), 3,89(3H,s, NOCH3), 4J32(2H,s, ClCH2), 7 42(1H,s,). EXEMPLE 42 De la meme manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3- f2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido] -4- méthylthiométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère svn). KBr 1-l IR vmBcm-1 3400, 1760, 1660, 1605, 1535, 1380, Max 1245, 1050. RIIN (d6-DMSO, ppm): 2708(3HS,SCH3), 2.70-3 12(2H,m, CH2S), 3771(3H,s, NOCH3), 6174(1H,s, S1 H), 7./14(2H,br.s,NH2). EXEMPLE 43 De la meme manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-[2- -chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido - 4-méthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère _). IR vKBrcm-: 3420, 1760, 1670, 1560, 1275, 1055. max RMN (d6-DMSO, ppm): 1,25(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3198(3H, s,NOCH3), 4 32(2H,s,ClCH2), 5 10(1H,d. d,J=6,9Hz,C3-H), 7 38(1Hs, S), 9,33 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). EXEMPLE 44 De la meme manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3{l2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ-4-méthyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR Kmaxrcm-: 3410, 1760, 1660, 1535, 1245, 1060. max RMN (d6-DMSO, ppm): l122(3H,d,C4-CH3), 3,82(3H,s, NOCH3), 5,08(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 6D72 (lH,s, S), 7.>16(2H,br.s,NH2), 9,24 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) . EXEMPLE 45 A une solution de 500 mg de cis-3-42-(2-chloracétamido- 4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido -4-(4-chlorophényl)-2- oxo-azétidine (isomère syn) dans 12 ml de N,N-diméthylforma- midetsont ajoutés 353 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfuriqueIet le mélange est laissé au repos à la température ordinaire pendant 18 jours. Au mélange réactionnel sont ajou- tés 150 ml d'éther,et la couche d'éther surnageante est jetée. Au résidu sont ajoutés 30 ml d'eau, 30 ml d'acétate d. 'éthyle et 10 ml de tétrahydrofuranne et le mélange est secoué. La couche organique est de nouveau extraite avec 30 ml d'eau. Les couches aqueuses sont combinées, auxquelles sont ajoutés ml de résine Dowex 50WO(forme Na), suivi d'une agitation à la température ordinaire pendant 30 minutes. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pres- sion réduite sur un bain dont la température ne dépasse pas C. Le concentré est purifié par chromatographie sur colon- ne sur Amberlite XAD-II" suivi d'une lyophilisation pour obte- nir le cis-3- E2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamido3-4-(4-chlorophényl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). KBr -1 IR vmKBaxcm 1 3450, 1760, 1665, 1550, 1270, 1045. RMN (,d6-DMSO, ppm): 3,73(3H,s,NOCH3), 4;30(2H,s, ClCH2), 511(1H,d,J=5Hz, C4-H), 5,32 (lH,d.d,J=5,8Hz,C3-H), 5 75(1H,s,), 9,23 (l1H,d,J=8Hz,C3-NH). EXEMPLE 46 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-L2-i(2 amino=4-thiaolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj -4-(4- echlorophényl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn Kr- sn IR V KBrcm-1 3420, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050. max RMN (d6-DMSO +D20, ppm): 3,88(3H,s,NOCH3), 5y11(1H, S.fi s, 1), 5333(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5345 j' 4 (lH,d,J=5Hz,C3-H). Analyse élémentaire: C15H13ClN5NaO6S2 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc.. 33;61 3 57 13307 Trouvé 33,57 3,28 12,77 EXEMPLE 47 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacéta- midol-4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). IR VKmaBrcm -1 1770, 1660, 1550. max RMN (d6-DMSO, ppm): 218, 301[2x3H, 2xs, N(CH3)2], 3186(3H,s,NOCH3), 4; 2(2H,s,ClCH2), 5y0(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5;53(1H,d.d,J= 6,9Hz,C3-H). EXEMPLE 48 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-C2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido3-4- (N,N-diméthylcarbamoyl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vB-xcm1 3350, 1780, 1660. Max RMN (d6-DMSO, ppm): 218, 310[2 x3H, 2 xs, N(CH3)2], 3,83(3H,s,NOCH3), 4193(1H,d,J=6Hz,C4-H), ,3(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6)6(lH,s, 8 96 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). EXEMPLE 49 A une solution de 278 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 2,8 ml de N,N- diméthylformamide sont ajoutés 320 mg d'un complexe pyridine- anhydride sulfurique et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 jours. Au mélange réactionnel sont encore ajoutés 120 mg du complexe pyridine-anhydride sulfurique sui- vi d'une agitation pendant encore un jour. Au mélange réaction- nel sont ajoutés 50 ml d'éther et le précipité pulvérulent résultant est recueilli par filtration et lavé avec de l'éther. Le produit pulvérulent est dissous dans 5 ml d'eauet la solution est passée à travers une colonne de résine Dowex 50W4 (forme Na). Le lyophilisat de l'effluent est dissous dans un petit volume d'eau, suivi d'une purification par chromatogra- phie sur colonne sur Amberlite XAD-II. La lyophilisation du produit ainsi purifié donne le cis-3-benzyloxycarboxamido-4- méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium IR v Nujolcm-1 IR vNujlcm1 3300, 1750, Max RMN.(d6-DMSO, ppm): 3t56(3H,s,CH3), 4 43(lH,d, J=5Hz, C4-H), 7136(5H,s,Ph-), 8r13(1H,d,J=9Hz, NH). Analyse élémentaire: C13 H3N2 8 H2 C1313N2 a8S.20 C(%) H(%) N(%) Calc. 39J19 3r79 703 Trouvé 39r04 3,99 7r26 EXEMPLE 50 A une solution de 190 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido- 4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium(mono- hydraté)dans 10 ml d'eausont ajoutés 190 mg de palladium à 10 % sur du charbon, suivi d'une réduction catalytique pen- dant une heure à la température ordinaire sous la pression normale. Le mélange réactionnel est passé à travers une couche de célite pour filtrer le catalyseur. Le filtrat est lyophi- lisé pour donner le cis-3-amino-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azé- tidine-1-sulfonate de sodium. IR vKBr cm 1 3450, 1770, 1740, 1060. max RMN (d6-DMISO, ppm): 2,7-3,5(2H,br.s,NH2), 3,67(3H,s, CH3), 4 33(2H,s,C3-H & C4-H). Analyse élémentaire: C5H7N2NaO6S.11/2H2 O C 2 C(%) H(%) N(%) Calc, 21;98 3)68 10T25 Trouvé 22)10 3,69 10,48 EXEMPLE 51 De la même manière que dans l'exemple 30, on obtient le cis 3,-(2-thiénylacétamido)-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium KBrcm-1 IR Vmaxc C1 3350, 1770, 1680, 1540, 1440, 1260, 1060. RMN(d6-DMSO (ppm): 3)53(3H,s,CH3), 3168(2H,s,CH2), 4,43(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5,26(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 8.85(1H,d,J=9Hz,NH). EXEMPLL 52 A une solution de 380 mg de cis-34 H-tétrazol-l-ylacéta- mido)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 3ml de N,N-diméthylacétamide sont ajoutés 807 mg d'un complexe pyri- dine-anhydride sulfurique. Le mélange est agité à 70 C pen- dant 4 heures puis additionné de 50 ml d'éther. La couche d'éther est jetée. Au résidusont ajoutés de nouveau 50 ml d'éti:er. Le procédé similaire est effectué deux fois. Les matières insolubles sont dissoutes dans 5 ml d'eau et la solution aqueuse est passée à travers une colonnne remplie avec 40 ml de résine'Amberlite IR-120 (forme S 03Na), suivi d'une purification par chromatographie sur colonne sur t.mberlite XAD-II. Les fractions désirées sont lyophilisées puis purifiées par chromatographie sur colonne sur Sephadex LH-20, et sont encore lyophilisées pour donner le cis-3- (1H-tétrazol-1-yl-acétamido)-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidi- ne-1-sulfonate de sodium. IR vKBracm 1 3400, 1770, 1700, 1630, 1550, 1440, max: 1280, 1260, 1180, 1100, 1060. RMIN (d6-DMi4SO, ppm): 3,68(3H,s,CiH3), 4,48(1H,d,J=6Hz, C4-H), 5,26(2H,c, CH2), 5 29(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 9,30(1H,s,N=C N-), 9.31(1H,d,J=9Hz,NiH). H Analyse élémentaire:C H N NaO7S-11/2H20 C(%; H(%) N(%) Calc. 26.01 3,28 22,76 O Trouvé 25:89 325 22,72 EXEMPLE 53 De la même manière que dans l'exemple 52, on obtient le cis--3-(]-éthyl-1,4--dihydro-7-m6thyl-4-oxo-1,8-naphtylidin-3- * ylcarbonylamino)-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfo- nate de sodium, pou: -u que la durée de la réaction soit ramenée à une heure- R KBrm 1 IR,) max cm 3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500, max 1450, 1370', 1260, 1060. RMN (d6-DMSO, ppm): 1140(3H,t,J=7Hz,CH 2C3), 2)63 (3HScH), 366(3H,s, 66(COOCH3), 4;57(1H,d,J=6Hz,C4-H), 4 58(2H,q, J=7Hz,CH2CH3), 5Y68(1H,d.d, J=6, 9Hz,C3-H), 7,49, 8;58(2xlH,2xd, J8HzH J=OHz) 8)97(1H,s, ' H), 10j45(1H,d,J=9Hz,NH). Et Analyse élémentaire C17H17N4NaO8S.H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 42>68 4,00 1171 Trouvé 42>62 4,28 11357 EXEMPLE 54 A une solution de 409mg de cis-3-(2-chloracétyloxy-2- phénylacétamido)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 2 ml de N, N-diméthylacétamide, sont ajoutés 549 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfurique,et le mélange est agité à 70 C pendant une heure. Au mélangesont ajoutés ml d'éther suivi d'une agitation puis la couche d'éther est jetée. Ce procédé est effectué encore deux fois. Aux matières insolubles restantes>sont ajoutés 15 ml d'une solution aqueuse 1M de bicarbonate de sodium pour préparer une solution. La solution est agitée à la température ordinaire pendant une heureIet la solution réactionnelle est passée à travers une colonne de 40 ml de résine *Amberlite IR-120 (forme SO3Na). Les fractions désirées sont purifiées deux fois par chroma- tographie sur colonne sur Amberlite XAD-II suivi d'une puri- fication ultérieure par chromatographie sur colonne sur Sephadex LH-20. Le produit ainsi purifié est lyophilisé pour donner le cis-3-(2-hydroxy-2-phénylacétamido)-4-méthoxycar- bonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères. KBr -1 IR vKBmaxcm 1 3400, 1770, 1680, 1520, 1445, 1380, 1260, 1100, 1060. RMN(d6-DMSO, ppm): 3,44, 3156(3H,2 xs,COOCH3), 4743 4t44(lH,2 xd,J=6Hz,C4H), 4798, 5;01(1H, 2 xs,PhCH), 5,31(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7132(5H,s,Ph-), 8,00, 8133(1H,2 xd,NH). Analyse élémentaire: C H N NaO S.1/2H20 13 132 - 8 2 C(%) H(%) N(%) Calc. 40111 3,62 7,02 Trouvé 39X93 3194 7419 EXEMPLE 55 A une solution du sel de sodium du cis-3-(D-2-sulfo-2- phényl-acétamido)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 1,5 ml de N,N-diméthylformamide>est ajouté/tout en re- froidissant avec de la glace1,2 ml d'un complexe anhydride sulfurique-N,Ndiméthylformamide (1,2M), avec agitation;et le mélange est laissé au repos à 5 C pendant 24 heures. Au mé- lange réactionnel est ajouté 0,5 ml de pyridineet le mélange est agité pendant 5 minutes puis additionné de 30 ml d'éther. La couche d'éther est jetée>et 30 ml d'éther sont de nouveau ajoutés puis la couche d'éther est jetée. Les matières inso- lubles résiduelles sont dissoutes dans 2 ml d'une solution aqueuse 1M de bicarbonate de sodiumret la solution est passée à travers une colonne de résine Amberlite IR-120 (forme SO3Na) puis purifiée par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-1 et Sephadex LH-20"suivi d'une lyophilisation pour obte- nir le sel disodique de la cis-3-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)- 4-méthoxycarbonyl-l-sulfo-2-oxo-azétidine sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères. IR KBrxcm 1 3450, 1770, 1680, 1535, 1440, 1290, mnax 1250, 1100, 1055 RMN(d6-DMSO, ppm): 3142, 3;66(3H,2xs, COOCH3), 4,39, 4;42(1H,2xd, J=6Hz, C4-H), 4?50, 4>54 (lH,2 xs,ph-CH), 5,2-5)5(1H,m,C3-H), 711-7,6(5H,m,Ph-), 887, 896(1H,2xd, J=9Hz,NH). Analyse élémentaire, C(%) Calc, 28 52 Trouvé 28 64 : C13H12N2Na2O010S2 41/2H20 H(%) N(%) 3,87 5512 3,61 5,00 EXEMPLE 56 De la même manière que dans l'exemple 53, on obtient le cis-3-(2-benzyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-4-méthoxycar- bonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères. IR v lBrcm-I: 3400, 1780, 1750, 1535, 1450, 1260, max 1060. RMN (d6-DMSO, ppm): 3,02, 3142(3H,2xs,COOCH3), 4136, 4>45(1H,2 xd,J=6Hz,C4-H), 4>86, 4, 89 (1H,2xs,Ph-CH), 5512, 5,15(2H,2 xs, PhCH2), 5,1-5,4(1H,m,C3-H), 7) 34(10H, s,2--xPh-), 9 11 (lH,d,J=9Hz,NH). Analyse élémentaire: C21H19N2NaO9S-H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 48,84 4,10 5,42 Trouvé 48160 4,25 5,63 EXEMPLE 57 A 6 mi d'éthanol à 80 % sont ajoutés 106 mg de cis-3-(2- benzyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-4-méthoxycarbonyl-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium, 106 mg de palladium à 5 % sur du charbon et 16,8 mg de bicarbonate de sodium, et le mé- lange est agité énergiquement sous atmosphère d'hydrogène pendant 3,5 heures.à la température ordinairel F,is ia pressin atmosphérique. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le concentré est purifié par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-1suivi d'une lyophilisation pour donner le sel disodiqule de la cis- 3-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-4-méthoxycarbony]l--sulfo-2- oxo-azétidine sous forme d'un mélange de diast4réo-isomercF. KBr -i [R vma xcM 3420, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1290, 1250, 1060. RMN.(d6-DMSO, ppm): 3,45, 3146(3H,2 xs,COOCH3), 4,40, 4148(1H,2 xd,J=6Hz, C4-H), 571-5 4(1H, m,C3-H), 5,59, 5,62(1H,2 xs,Ph-CH), 7;23(5H,s,Ph-), 8.83(1H,d,J=9Hz,NH). Analyse élémentaire: C14H12N2Na2O9S.31/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 34r08 3,88 5,68 Trouvé 34.40 4,13 597 EXEMPLE 58 A une solution de 360 mg de cis-3-cyanométhylcarboxamido- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 3 ml de N,N- diméthylformamide, sont ajoutés 480 mg d'un complexe pyridine- anhydride sulfurique;et le mélange est agité puis laissé au repos à la température ordinaire pendant 6 jours. Au mélange réactionnelsont ajoutés 20 ml d'éther suivi d'une agitation- et la couche d'éther est jetée. Au résidu sont ajoutés encore ml d'éther suivi d'une agitation et la couche d'éther est jetée. Le produit huileux résiduel est dissous dans 10 ml d'eau. A la solution aqueuse sont ajoutés 10 ml de résine 'Dowex 50W (forme Na) et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes. La résine est éliminée par fil- tration et le filtrat est lavé quatre fois avec chaque fois ml d'eau. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinés et lyophilises. Le produit ainsi lyophilisé est dissous dans un petit volume d'eau et purifié par chromatographie sur co- lonne sur Amberlite XAD-II puis sur Sephadex LH-20, suivi d'une lyophilisation pour donner le cis-3-cyanométhylcarboxa- mido-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1l-sulfonate de sodium R KBr -i iR KBrcm: 2250, 1780, 1740, 1675, 1570, 1048. max Ri. d6-DMSO, ppm.: 3,64(2H,s,CH2), 3 67(3H,s,CH3), 4,48(1H,d,J=6Hz,C4H), 5,27(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 9T12(1H,d,J=9Hz,NH). EXEMIPLE 59 A une solution de 341 mg de cis-3-r2-(2-chloracétamido- 4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamidoD-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de p-nitrobenzyle dans 3 ml de N,N-diméthylfor- mamide sont ajoutés 258 mg d'un complexe pyridine-anhydride sulfuriqueet le mélange est agité à la température ordinaire pendant 63 heures. Au mélangesont encore ajoutés 103 mg du complexe pyridine-anhydride sulfurique suivi d'une agitation pendant encore 38 heures. Au mélange réactionnel,sont ajoutés ml d'éther et la couche d'éther est éliminée par décanta- tion. Ce procédé est effectué deux fois. La substance sirupeu- se résiduelle est mise en suspension dans 45 ml d'eau. A la suspension sont ajoutés 20 ml de résine Dowex 50W (forme Na) et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1,5 heure. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le concentré est purifié par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD- II suivi d'une lyophilisation pour donner une poudre incolore. La pou- dre est dissoute dans 16 ml d'eau puis additionnée de 68 mg de monométhyldithiocarbamate de sodiumtout en refroidissant et en agitant. Le mélange estagité pendant encore une heure à la température ordinaire puis encore additionné de 68 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium. Le mélange est agité pendant encore une heure puis lavé avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est purifiée par chromatographie sur colonne sur'Amberlite XAD-II suivi d'une lyophilisation pour donner le ci3-C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoô-4- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). KBrcm1 IR vmaxcm1 1770, 1750, 1670, 1610, 1280, 1050. RMN.(d6-DMSO, ppm): 3,81(3H,s,NOCH3), 4760(1H,d, 6Hz,C4-H), 5)26(2H,ABq, J=14Hz,OCH2Ar), 5 44(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6)60(1H,s, ), 7 13(2H,br.s,NH2) , 7 73(2H,d, J=9Hz,ArH), 8,17(2H,d,J=9Hz,ArH), 9,48 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C17H15N6NaO10S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 34.82 3)27 14533 Trouvé 34,74 3,26 14,28 EXEMPLE 60 Dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'eausont dissous 155 mg de cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido] -4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-oxo- azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère sYn).A la solution, sont ajoutés 145 mg de palladium à 10 % sur du charbon, et le mélange est soumis à la réduction catalytique à la température ordinaire, sous la pression normale tout en agitant. Trois heures plus tard, 10 ml d'une solution aqueuse de 25 mg de bicarbona- te de sodium sont ajoutés au mélange réactionnel. Le cataly- seur est éliminé par filtration, et le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle et concentré sous pression réduite. Le concentré est purifié par chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II suivi d'une lyophilisation pour donner le sel disodique de la cis-3 -(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamido -4-carboxy-1-sulfo-2-oxo-azétidine. (isomère syn). IR v KBrcm - 1760, 1660, 1605, 1270, 1050. max RMN d6-DMSO, ppm): 3182(3H,s,NOCH3), 4 17(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5112(lH, d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7)10(lH,s, Y), 7>13(2H,br.s, NH2), 8>62(1Hd,C3-NH). Analyse élémentaire C10H9N5Na2O8S2. 31/2H20 C(%) H(%) N(%) Calci 24,00 3,22 14100 Trouvé 24,00 314 13,86 EXEMPLE 61 Dans 7 ml de N,N-diméthylformamide1sont dissous 462 mg de cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxycarbonyl- méthyloxyiminoacétamido -2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle (isomère syn) etatout en refroidissant à -78 C, une solution du complexe anhydride sulfurique-N,N-diméthylforma- mide, (3 mmoles)> est ajoutas Le mélange est agité à 4 C pen- dant 18 heures1après quoi de la pyridine (3 mmo.s) est ajou- tée et le nélange est encore agité pendant une heure. Par l'addition de 100 ml d'éther, les matières insolubles sont cristallisées. L'eau mère est jetée et les cristaux sont lavés deux fois avec des portions de 30 ml d'éther. Les cris- taux sont dissous dans 10 ml d'eau et après l'addition de 23 ml de résine Dowex 50W (forme Na), le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. La résine est séparée par filtration et 300 ml d'eau sont ajoutés au filtrat. La suspension résultante telle quellejest chromatographiée sur une colonne d'Amberlite XAD-II etaprès lavage de la co- lonne avec 350 ml d'eau, l'élution est effectuée avec de l'éthanol à 15 %. L'éluat (200 ml) est concentré sous pression réduite et lyophilisé pour donner 420mg de poudre incolore. Ce pro- duit pulvérulent est de nouveau chromatographié sur une colon- ne d'Amberlite XAD-II. La colonne est lavée avec 1 litre d'eau et l'élution est effectuée avec 100 ml d'éthanol à %. L'éluat est concentré sous pression réduite et lyophi- lisé pour donner une poudre incolore de cis-3- 2-(2-chloracé- tamido-4-thiazolyl)-2-méthoxycarbonyl-méthyloxyiminoacétamidoj- 4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR KBr -1 IR v maxcm: 1790-1730, 1680, 1550, 1055. RMN (d6-DMSO, ppm): 3,6(3H,s,COOCH3), 377(3H,s, COOCH3), 4T4(2H,s,C1CH2), 415(1H,d, J=6Hz,C4-H), 4,68(2H,s,NOCH2), 5?45 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7, 3(1H,s,aH), 9%37(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire:C15H15ClN5 NaOllS2.21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc'. 29 58 3,31 11i50 Trouvé 29 49 3 30 il 56 EXEMPLE 62 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis -3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxycarbonylméthyloxyirnino- acétamido--4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). R KBrm-1 IR vKB cm-: 3300, 1790-1730, 1670, 1610, 1530, max 1055. 2 495613 RMN (d6-DMSO, ppm): 3t60(3H,s,COOCH3), 3169(3H,s, COOCH3), 4149(lH,d, J=6Hz,C4-H), 4.64 (2H,s,NOCH2), 5.41(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6,64(lH,sSîÄ), 7,18(2H,br.s, NH2), 9129(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C13H14N5NaO10S2.2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 29,83 347 13 38 Trouvé 3,52 13.48 EXEMPLE 63 Dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sec, est dissous 1,35 g de cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitro- benzyloxycarbonylméthyloxyimino)acétamido6j-4-méthoxycarbonyl- 2-oxo-azétidine (isomère syn), ettout en refroidissant à -78 C, 4,11 ml de la solution du complexe anhydride sulfurique- N,N-diméthylformamide (1,69 M) sont ajoutés. Le mélange est agité à 40C pendant 72 heures, après quoi 0,57 ml de pyridine est ajouté et le mélange est agité pendant encore une heure. Après l'addition de 500 ml d'éther, le mélange est laissé au dans un réfrigérateur, toute une nuit. La couche d'éther su- périeure est jetéelet le résidu est lavé deux fois avec des portions de 50 ml d'éther. Après l'addition de 50 ml d'eau, la fraction insoluble sirupeuse est partiellement dissoute pour donner un produit gommeux. A ce produit/sont ajoutés ml de résine Dowex 50 W (forme Na) et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. La suspension mère, après élimination de la résine (environ 200 ml),est passée en chromatographie sur une colonne d'Amberlite XAD-II" et)après lavage de la colonne avec 1 d'eau, l'élution est effectuée avec 200 ml d'éthanol à 30 %. L'éluat est concentré sous pression réduite et lyophilisé pour donner le cis-3-5- (2-chloracétamidoj4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmé- thyloxyimino} acétamidoj-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère s.). IR v KBrcm-l: 3250, 1790-1730, 1670, 1520, 1050. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3 61(3H,s,COOCH3), 4J36(2Hs, C1CH2), 4,53(1H,d, J=6Hz,C4-H), 4,82 (2H,s,NOCH2), 5737(2H,s,CO2CH2), 5;48 (lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7,36(1H,s, Y), 9149(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 12;95(1H,s,br. s. C1CH2CONH). Analyse- élémentaire: C21 H18ClN6NaO13S2' 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 35,22 3,38 11)74 Trouvé 34;86 3)22 11548 EXEMPLE 64 De la même façon que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3- C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl- méthyloxyimino)acétamido3-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère syn). IR vmxcm- 3450, 3330, 1790-1730, 1680, 1610, 1050. RMN (d6-DMSO, ppm); 376(3H,s,COOCH3), 415(1H,d,J=6Hz, C4-H), 4777(2H,s, NOCH2), 5;35(2H,s, COOCH2), 5 43(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), y 2 666(1H,S,), 7/2(2H,br.s,NH2), 9 39 (1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C19H17N6NaO12S2 '2H20 C(%) H(%) N(%) Calc,. 35;40 3r28 13,04 Trouvé 35745 3t22 12t83 EXEMPLE 65 Dans un mélange de 25 ml d'eau et de 25 ml de tétrahydro- furanne sont dissous 500 mg de cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyloxyimino)acétamido3-4-méthoxy- carbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn), suivi de l'addition de 500 mg de palladium à 10 % sur du char- bon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène pen- dant une heure. Après l'addition de 25 ml d'une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium (66 mg), le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est lavé avec 30 ml d'acétated'éthyle e concentré jusqu'à 10 ml sous pression réduite. Le concentré est chromatographié sur une colonne dlAmberlite XAD-II et l'élution est effectuée avec de l'eau. La première fraction de 130 ml est jetée et la fraction de 40 ml qui suit immédia- tement est lyophilisée pour donner lç cis-3-'2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-carboxyméthyloxyiminoacétamidoj -4-méthoxycarbo- nyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate disodique (isomère syn). IR vKBrcm-1 3350, 1780, 1750, 1670, 1600, 1055. max RMEN fd6-DMSO, ppm): 3;58(3H,s,COOCH3), 4127(2H,s, NOCH2), 4y5(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5737(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6,72(1H,s, H), 7;11(2H,br.s,NH2), 11 3(1H,d,J=9Hz, C3-NH). Analyse élémentaire: C 12HllN5 Na2010S21/2H2 1211/ 2102 0 C(%) H(%) N(%) Calc., 26,67 2198 12J96 Trouvé 26{63 3 02 12 93 EXEMPLE 66 - Dans un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml de tétrahydro- furanne, sont dissous 950 mg de cis-3-benzyloxy-carboxamido- 4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium comme obtenu dans l'exemple 49, suivi de l'addition de 950 mg de palladium à 10 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphere d'hydrogène à la température ordinairependant une heure, après quoile catalyseur est séparé par filtration et lavé avec 40 ml d'un mélange eau-tétrahydrofuranne (1:1). Le filtrat et les eaux de lavage sont combinées et)tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 504 mg de bi- carbonate de sodium et 1,55 g de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) -(Z)-2-41-méthyl-1-(p-nitro- benzyloxycarbonyl)éthyloxyiminojacétyle sont ajoutés. Le mé- lange est agité,tout en refroidissant avec de la glace>pendant minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu %% 41/ est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner le cis-3- 2-(2-chloracétamido-4-thia- zolyl)-2-Ul-méthyl- 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxy.mino3 - acétamidoÄ-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) sous forme d'une poudre incolore. IR vKBrcm-1 1775, 1740, 1680, 1550, 1525, 1280, max 1055. RMN (d6-DMSO, ppm): 1,50(6H,s,2 xCH3), 3162(3H,s, COOCH3), 4,33(2H,s,ClCH2), 4151(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5,31(2H,s,COOCH2), 5.52 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7 25(1H,s,), 7,62, 8107(2 x2H, 2xd, (protons aromatiques) Analyse élémentaire: C23H22C1N6NaO13S2'3H20 C(%) H(%) N(%) Calc6 36101 3?68 10,96 Trouvé 36.09 3 36 11106 EXEMPLE 67 Dans 30 ml d'eau/est dissous 1,158 g de cis-3-{2-(2- chloracétamido-4-thiazolyl) -2-1-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxy- carbonyl) éthyloxyimino acétamidoi -4-méthoxycarbonyl-2-oxo- azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) et/tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 241 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure, après quoi encore 241 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés. Le mélange est encore agité pendant une heure. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec de l'éther et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donnerle cis-3.- (2-amino-4-thiazolyl) -2- l-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxy- * carbonyl) éthyloxyimino] acétamido} -4-méthoxycarbonyl-2-oxo- azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) sous forme d'une poudre incolore. IR vKBrxcm-1 1775, 1740, 1680, 1615, 1520, 1280, max 1055. RMN (d6-DMSO, ppm): 1,48(6H,s,2 xCH3), 3763(3H,s, COOCH3), 4,50(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5.33 (2H,s,COOCH2), 5147(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6 59(1H,s,S(), 7724(2H,br.s, NH2), 7165, 8114(2 x2H, 2 xd,Protons aronatiques), 9%18(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire:C21H21N6Naol2S2 21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc 37101 3,84 12,33 D Trouvé 36199 3 87 12,34 EXEMPLE 68 Dans un mélange de 25 ml d'eau et de 25 ml de tétrahydro- furanne, sont dissous 500 mg de cis-3 -{2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-E1-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyimino>acétami- do}-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn-) suivi de l'addition de 500 mg de palladium à % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène à la température ordinairelpendant 1 heure. Après l'addition de 25 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (62 mg), le catalyseur est séprée par filtrationet le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colon- ne d'Amberlite XAD-II'et lyophilisé pour donner le cis-3 32- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino) acé- tamidoD -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate disodi- que (isomère syn). R KBrcm-1: IR vKBracm 1 1775, 1740, 1660, 1630, 1580, 1280, 1055. RMN (d6DMSO' ppm) 136(3sCH3), 145(3H,s,CH3), 6 ' 3 14(HSC) 3161(s,COOCH3), 4,53(1H,d,J=6Hz,C4-H), 660(lH,s,), 713(2H,br.s,NH2). Analyse élémentaire: C14H15N5Na2010S2 4H20 C(%) H(%) N(%) Calc, 28,24 3,89 11,76 Trouvé 28.26 3 68 11,62 EXEMPLE 69 Dans 4 mi d'eau froide,sont dissous 85 mg de cis-3-r2- (2-amino-4-tbiazolyl)-2-(1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)acéta- midoj -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate disodique (isomère syn)/ et la solution est chromatographiée sur une colonne de résine Dowex 50W (forme H) (10 ml), l'élution étant effectuée avec de l'eau. Les fractions absorbant les UV sont rassemblées et concentrées sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur une colonne deSephadex LH-20 et lyophilisé pour donner l'acide cis-3-(2- (2-amino-4-thiazolyl)- 2-(1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)-acétamidoj -4-méthoxycarbonyl 2-oxoazétidine-l-sulfonique (isomère syn) sous forme d'une poudre incolore. IR vKBrcm -1 1775, 1730, 1670, 1630, 1280, 1050. max RW (d6-DMSO, ppm): 1,50(6H,s,2 xCH3), 3,63(3H,s, COOCH3), 4,53(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5y45(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6 87(1H,s, S), 9729(1H,d,J=9Hz, C3-NH). Analyse élémentaire: C14H17N5 2 C14H17N5010S2.2.3H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 32128 4718 13,45 Trouvé 32738 4311 13320 EXEMPLE 70 Dans 3 ml de N,N-diméthylformamide sont dissous 550 mg de cis-3-12-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-Cl-méthyl-1- (p- nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyimino acétamidoj-4-méthoxycar- bonyl-2-oxo-azétidine (isomère syn) etitout en refroidissant à -78 C, 1,6 ml de solution du complexe anhydride sulfurique- N,N-diméthylformamide (1,69 M) est ajouté, Le mélange est agité à 3-5 C pendant 24 heures, après quoi 0,22 ml de pyridi- ne est ajouté. Aprèsl'addition de 75 ml d'éther, un-produit sirupeux se sépare. La couche d'éther est jetée! et le sirop insoluble dans l'éther est lavé deux fois avec des portions de 50 ml d'éther et mis en suspension dans 25 ml d'eaut Après l'addition de 20 ml de résine4Dowex 50W (forme Na),le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1, 5 heure. La résine est séparée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-1I et lyophilisé pour donner une pou- dre incolore de cis-3->- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- [l-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyimino3-acétami- do3-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère sn). Dans les spectres IR et RMN, ce produit est en accord avec le composé obtenu dans l'exemple 66. Analyse élémentaire C (%) Calk 37 779 Trouvé 37750 5.. C23H22ClN6NaO13S2'H20 H(%) N(%) 3,31 1150 3142 11i69 Les groupes protégeant le radical amino et le radical carboxyle sur ce composé obtenu peuvent être éliminés par le procédé décrit dans les exemples 67 et 68,respectivement. EXEMPLE 71 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3 -2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-allyloxyimTnoacé- tamidoj-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de so- dium (isomère syn). IR vKBrcm -1 3250,. 1780, 1750, 1680, 1055. R15 (-max i RMN (d6-DMSOe ppm): 3;60(3H,s,COOCH3), 4132(2H,s, CCH,2), 4149(1H,d,J=6Hz,C4-H), 7.27 (lH,S, j), 949 Analyse élémentaire C1H15C1N5Na09S2 -11H2O Y 15H15ClN5NaO9S2.1H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 32t23 3,25 12553 Trouvé 32 42 3,30 12 59 EXEMPLE 72 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacétamido3-4- méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (iso- mère synj. _ R- K -7- * IR V'--cm -: 3325, 1790-1740, 1670, 1050. Àmax RMN (d6-DMSO, ppm): 3760(3H,s,COOCH3), 4)4-4D7(3H,m, CH2CH=CH2 & C4H), 570-5,5(3H,m, CH2CH=CH2 & C3-H), 5,7-632(1H,m,CH2CH= CH2), 6 56(1H,s, H), 7712(2H,br.s, NH2), 9>39(1HdJ=9HzC -NH). Analyse élémentaie: C13H14N5NaO8S2 LH2 0 C(%) H(%) N(%) Calc. 32%36 3 >55 14y52 Trouvé 32t47 3,75 14,46 Z495613 EXEMPLE 73 Dans 2 ml d'eaulsont dissous 50 mg de trans-3t2-(2-chlora- cétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoD-4-méthoxycarbo- nyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) tel qu'obtenu dans l'exemple 24, suivi de l'addition de 15 mg de monométhyldithiocarbamate de sodiumtout en refroidissant dans l'eau glacée et en agitant. Le mélange est agité à la tempéra- ture ordinaire pendant 30 minutes etaprès avoir encore ajouté mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, le mélange est agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est lavé avec de l'éther. La couche aqueuse est chromatographiée sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophiliséepour donner le trans-3-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-- méthoxyiminoacétamido]-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm -1 3400, 1780. max RSN (d6-DMSO, ppm): 3,70(3H,s,COOCH3), 3)85(3H,s, NOCH3), 4,10(lH,s,d, J=2Hz,C4-H), 4,77 (lH,d.d,J=2,9Hz,C3-H), 6)70(lH,s, A SH), 7 20(2H,br.s, NH2), 9147(1H,d, J=9HzC3-NH). EXEMPLE 74 De la meme manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-C2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoaceta- midoJ-4-chlorométhyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm -1 1770, 1670, 1550, 1270, 1055. max RMN-.(d6-DMSO, ppm): 3,89(3H,s,NOCH3), 4,34(2H,s, ClCH2), 5,28(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 7,38(1H,s, %), 9 37(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 12,90(1H,br.s, ClCH2CONH). EXEMPLE 75 De la même manière que dans l'exemple 11. on obtient le cis3-_ -(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4- chlorométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR \KBrcm-1: 1770, 1660, 1610, 1530, 1270, 1050. max Analyse él&mentaire:C10HllC1N5NaO6S2' 2H20 Calc. Trouvé C(%) 26,35 26, 31 H(%) 3.32 3,18 N (%! )36 ,33 EXEMPLE 76 De la meme manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- mido -4-méthylsulfonyloxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). __ Kr -1 IR vm'Ccm 1770, 1670, 1560, 1350, 1275, 1175, Max 1050. RMN'.(d6DMSO, ppm): 3110(3H,s,SO2CH3), 3 90(3H,s, NOCH3), 4,35(2H,s,ClCH2), 5 33(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7741(1H,s,), 9,42 (1H,d,J=9Hz,C3-NH), 12.91(IH, br.s, C1CH2CONH). Analyse élémentaire: C13E15ClN5NaOS3 2H2 C13H15Cl5Na10S3.2H20 C(%) H(%) N(%) Calci 26,28 3,24 11,83 Trouvé 26,54 3)26 1172 EXEMPLE 77 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-U2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4- méthylsulionyilozymetL.yl-2-cxeo--aze tidine-i-sulfonate de sodium isotère.sy__n).___ R KBr -1 IR vKBxcm 1 1770, 1670, 1620, 1535, 1350, 1280, 1175, 1055. RMN (d6-DMSO, ppm): 3,10(3H, s,.SO2CH3), 3 86(3H,s, NOCH3), 5,28(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6,74(1H,s,S.I), 9. 30(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: CllH14N5NaO9S3 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 2563 3,52 13,59 - Trouvé 25,64 3;41 13e56 EXEMPLE 78 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacéta- mido -4-azidométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm -1 2110, 1765, 1650, 1550, 1260, 1045. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3;65-3180(2H,m,CH2N3), 3y92(3H,s, NOCH3), 4,25(2H, s,ClCH2), 5 24(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7344(1H,s,S/), 9>33(1H, d,J=9Hz,C3NH). Analyse élémentaire: C12H2ClNNaO7S2 2H20 C12H12C18Na7S2 2. C(%) H(%) N(%) Calc, 26 75 2999 20,79 Trouvé 26)59 2)90 20,80 EXEMPLE 79 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-,2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoU-4- azidométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). RRt --1 IR V-..cm-: 2110, 1765, 1660, 1530, 1270, 1050. max RMN:(d6 -DMSO, ppm): 3 60-3 85(2H,m,CH2N3), 3787(3H, s,NOCH3), 5, 20(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6y75(1H,s, S), 7,l6(2H,br.s,NH2), 9,22(1H,d, J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C10HllN8NaO6S2-2H20 C(%) H(%) N(%) -Calc., 25 98 3t27 24,23 Trouvé 26]11 3y41 24}34 EXEMPLE 80 De la même manière que dans l'exemple 3, on obtient le cis-3-f2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétami- do -4-benzoyloxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrccm 1 3250, 1770, 1720-1660, 1545, 1050. RVmaxc 35 17,17-6, 145,1 RMN.(d6-DMSO, ppm): 3y69(3H,s,NOCH3), 4;,k35(2H, s, ClCH2), 5 32(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), (1H,s, S). Analyse élémentaire:C19 H17ClN5NaO8S2 3H20 7 35 C(%) H(%) N(%) Calc& 36,81 3,74 11$50 Trouvé 36 92 3 63 11)38 EXEMPLE 81 De la même façon que dans l'exemple 4, on obtient le ci s-3-L2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido3-4- benzoyloxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR VKBrCm-1 -maxm RMN (d6-DMSO, Analyse élémenl Calc, Trouvé 3300, 1770, 1710, 1665, 1050. ppm): 3367(3H,s,NOCH3), 5128(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 6162(1H,s, Y), 7)12 (2H,br.s,NH2), 9,38(1H,d,J=9Hz,C3-NH). taire: C17H16N5NaO8S2 1lH2o C(%) H(%) N(%) 38p34 3;60 13)15 38,23 3>53 13 15 EXEMPLE 82 De la même manière que dans l'exemple 1, on obtient le cis-3-[2-(2-ciloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- midol-4-acétyl-2'-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR vKBrcm1: 3420, 1760, 1650, 1540, 1265. max RMN (d6-DI4SOi ppm): 2.30(3H,s,COCH3), 3185(3H,s, NOCH3), 4;34(2H,s, ClCH2), 4;40(lH,d, J=5Hz,C4-H), 5y18(1H,d.d,J=5,O10Hz, C3-H), 7140 (1HS,s). EXEMPLE 83 3 740(Hs De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ-4- acétyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBraxcm 1 3400, 1760, 1660, 1535, 1260, 1050. Max: RMN '(d6-DMSO, ppm): 2/30(3H,s,COCH3), 3;81(3H,s, 3S NOCH3), 4740(lH, d,J=5Hz,C4-H), 5/26 EXEMPLE 84 (1H,tC3 H), 6.64(lHs,1'S) EMMPLE 84 3 i Dans 2 ml de N,N-diméthylformamidelsont dissous 172 mg de cis-3-E2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamido3 -4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine (isomère syn), suivi de l'addition de 318 mg du complexe anhydridide sulfuri- que-pyridine. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 24 heures, après quoi 159 mg du complexe anhydride sulfurique-pyridine sont ajouté,et le mélange est encore agité pendant 106 heures. Après l'addition d'éther au mélange réactionnel, un produit sirupeux se sépare. La couche d'éther est jetée et les matières insolubles sont lavées avec de l'éther. Le même procédé est répété encore une fois etraprès avoir jeté la couche d'éther, les matières insolubles sont dissoutes dans 20 ml d'eau. Après l'addition de 40 ml de rési- ne 'Dowex 50W(forme Na), le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures et la résine est séparée par fil- tration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner le cis-3 -(2-chloracétamido- 4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido -4-sulfonato-oxyméthyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonate disodique (isomère syn). IR VKBrcm - 1765, 1665, 1545, 1275, 1240, 1055, max 1030. MJS(d6-DMSO, ppm): 3790(3H,s,NOCH3), 4,35(2H,s, ClCH2), 5734(1H,d.d,J=4.5,9Hz,C3-H), 7,66(1H,s,), 9738(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C12H12ClN5Na2OllS-4H20O 12H12C5N2Oil 2 C()H(%) N(%) Calc,. 22,11 3,09 10r74 Trouvé 22;25 2.92 10 47 EXEMPLE 85 De la même manière que dans l'exemple 1, on obtient le cis-3 -(2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- mido -4-chloracétoxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR VKBrcm-1 3400, 1760, 1670, 1050. max RNN (d6-DMSO,ppm): 3,80(3H,s,NOCH3), 5,23(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7 43(lH,s, 1H), 9;34 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C14H14C1 N NaO9S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 28.48 2,73 11i86 Trouvé 28.49 2.77 11i84 D EXEMPLE 86 Dans 2 ml d'eaulsont dissous 70 mg de cis-3-[2-(2-chlo- racétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-chloro- acétoxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomè- re syn) et/tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 39 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure. Après l'addition de 10 mg de monométhyl- dithiocarbamate de sodium, le mélange est agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est lavé avec de l'éther. La couche aqueuse est chro- matographiée sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophili- sée pour obtenir le cis-3-t2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamidoj -4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR VmaBxCm 1 3400, 1760, 1660, 1050. RMN (d6-DMSO, ppm): 5,15(IH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6X90 (lH,s,), 7,60(2H,br.s, NH2), 9Q07 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C10 H 12N5NaO7S2. 2H20 C(%) H(%) N(%) Calo. 27,33 3,21 15,94 Trouvé 27.16 344 15,70 J EXEMPLE 87 De la même manière que dans l'exemple 31, on obtient le cis-3-E2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- midol-4-(2-méthylsulfonyléthoxycarbonylaminométhyl)-2-oxo- azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm -1 1770, 1690, 1550, 1275, 1050. max RMN (d6-DMSO,ppm): 3197(3H,s,SO2CH3), 3,44(2H,t,J= 6Hz,CH2SO2), 3} 93(3H,s,NOCH3), 4134(2H,t,J=6Hz, COOCH2), 4137(2H,s,ClCH2), 5t21(1H,d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7f51(1H,s, H), 9;48(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire. C16H20ClN6NaOllS3 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 28 22 3.85 1234 Trouvé: 28 34 3.63 12 10 EXEMPLE 88- De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- midoj -4-trifluoroacétylaminométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfo- nate de sodium (isomère syn). IR vKBrm -1 1770, 1710, 1670, 1550, 1270, 1050. max120 0. RMN (d6-DMSO,ppm): 3r91(3H,s,NOCH3), 4)36(2H,s,ClCH2), 5]28(1H,d.d,J=6, 9Hz,C3-H), 7 49(1H,s,SH), 9J46 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C14H13C1F3N6NaO8S2' 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc..: 26 82 3r05 13 41 Trouvé- 26 63 2 85 13 22 EXEMPLE 89 De la meme manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis'3-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido)-4-tri- fluoroacétylaminométhyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). *KBr -1 IR Vmax: 1770, 1720, 1670, 1530, 1050. RMN. (d6-DMSO,ppm): 3785(3H,s,NOCH3), 5117(lH,d.d,J= 6,9Hz,C3-H), 6,80(1H, s, H), 7)12(2H,br.s,NH2), 9535(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C12H12F3N6NaO7S2' 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 26119 330 15>27 Trouvé: 26,30 3507 15 05 EXEMPLE 90 Dans 3,5 ml de N,N-diméthylformamidesont dissous 416 mg de cis-3- D- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy-imi- noacétamidj -4-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminométhyl) -2-oxo- azétidine (isomère syn);suivi de 1 'addition de 239 mg du complexe anhydride sulfurique -pyridine. Le mélange est. agité à. la température ordinaire pendant 48 heures. Après l'addition de 119 mg du complexe anhydride sulfurique-pyridine, le mélange est encore agité pendant 72 heures. Après l'addition de 55 ml d'éther au mélange réactionnel, un produit sirupeux se sépare. La couche d'éther supérieure est jetée,et les matières inso- lubles sont lavées avec de l'éther. Le même procédé est répé- té encore une fois, après quoi la couche d'éther est jetée. Les matières insolubles sirupeuses sont mises en suspension dans 50 ml d'eau et après l'addition'de 25 ml de résine Dowex 50W (forme Na) le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est con- centré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié - sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner 404 mg d'une poudre incolore. La poudre est dissoute dans ml d'eau et tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 87 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pen- dant une heure, après quoi 5 ml d'eau, 5 ml de tétrahydrofuran- ne et 87 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium s.ont ajou- tés. Le mélange est agité pendant encore une heure. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'acétate d'éthyle, chromatogra- phié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyopholisé pour don- ner le cis-3-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido0- 4-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminométhyl)-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère syn). IR v:BrCm 1 1765, 1710, 1660, 1615, 1260, 1050. RMN. (d6-DMSO,ppm): 3187(3H,s,NOCH3), 5,20(2H,s, COOCH2), 6,83(1H,s, X) Analyse élémentaire: C18H18N7NaO10S2' 21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 34762 3,72 15,70 Trouvé: 34 53 352 15f70 EXEMPLE 91 Dans un mélange de 15 ml d'eau Lt d- 15 ml detétrahydrofu- ranne, sont dissous 203 mg de cis -3- 2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-méthoxyiminoacétamidoD-4-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino- méthyl)-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) suivi de l'addition de 190 mg de palladium à 10 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène; à la température ordinairependant 3 heures. Le catalyseur est séparé par filtration,et le filtrat est lavé avec de l'a- cétate d'éthyle et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner une poudre incolore. La poudre est chromatographiée de nouveau sur une colonne de Sephadex LH-20 et lyophilisée pour donner l'acide cis-3-2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-méthoxyiminoacétamidoj-4-aminométhyl-2-oxo-azétidine-l-sul- fonique (isomère syn). IR.KBr -1 IR vKmaxCm: 1770, 1660, 1620, 1530, 1275, 1050. RMN. (d6-DMSO,ppm): 3,88(3H,s,NOCH3), 6784(1H,s,Sa) Analyse élémentaire C10H14N606 S2. 2H20 C H(%) H(%) 3Calc,..: 28,98 4,38 20,28 Trouvé: 29,29 4,31 20719 EXEMPLE 92 De la même manière que dans l'exemple 27, on obtient les formes béta et alpha du cis-3-\D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipé- razinecarboxamido)-2-phénylacétamido -4-méthoxycarbonyl-2- oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium Forme béta IR v KBrcm-1: 1770, 1710, 1675, 1510, 1280, 1055. MN (d6-DMSOax,Ppm) ll0(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 310 RMN (d 6-DMSO,ppm): l1(H, ,=HzNC2CH) 3,1 249S613 (3H,s,COOCH3), 4,37(!H,d,J=6Hz,C4-H), 5.31(1H d.d,J=6,9Hz,C3-H),5755(1H,d, J=7Hz,PhC_), 7.38 (5H,s,Ph-), 9528(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 9r82(1H, d,J=7Hz, PhCHNH). Analyse élémentaire: 20H28 N5NaO13 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc: 39,94 4,69 11,74 Trouvé: 40108 4,53 11)53 Forme alpha lSBr -1 IR vma xcmi: 1780, 1710, 1675, 1510, 1270, 1055. Max R.N (d6-DMSO,ppm): 1l10(3H,t,J=6Hz,N-CH2CH3), 3559 (3H,s,COOCH3), 4, 47(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5315(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5 48(1H,d,J=7Hz,PhCH), 7, 40 (5H,br.s,Ph-), 9,38(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 9,74 (1H,d,J=7Hz,PhCHNH). Analyse élémentaire C2028N5NaO13 S-3H20 C(%) H(%) N(%) Calc: 39,94 4569 11,74 Trouvé 40,21 4542 11>61 EXEMPLE 93 De la meme manière que dans l'exemple 27, on obtient les formes béta et alpha du cis-3-- LD-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l1-pi- pérazinecarboxamido) -2-phénylacétamidoj-4-acétoxyméthyl-2- oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium, Forme béta KBr -1 IR vmaxcm: 1770, 1705, 1665, 1500, 1240, 1045. RM2; (d6-DMSO,ppm): 1,10(3H,t,J=8Hz,CH2CH3), 1,58 (3H,s,COCH3), 51t4(1H,d. d,J=5,9Hz,C3-H), 5,50 (1H,d,J=7,Hz,PhCH), 9,28(1H,d,J=9Hz,C3-NH). F or;e jalpa ixBr -1 IR Vmaxcm: 1770, 1710, 1670, 1505, 1240, 1050. RMN (d6-DMSO,ppm): 1.11(3H,t,J=7Hz,CH CH), 1,86 6 211l (3H,s,COCH3), 4. 98(iH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5,40 (1H,d,J=7Hz,PhCH), 9.22(lH,d,J=9Hz,C3-MH). EXEMPLE 94 - De la mrenme manière que dans l'exemple 27, on obtient 249S613 les formes béta et alpha du cis-fD-2-t3-(furan-2-aldo-imino)- 2-oxo-1-imidazolidinecarboxamidol-2-phénylacétamido)-4-métho- xycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium. Forme béta KBr-1 IR vmaxcm: 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240. RMN (d6-DMSO,ppm): 3,10(3H,s,COOCH3), 3176(4H,s, NCH2CH2N), 4;35(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5;32(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5755(1H,d,J=6Hz,PhCH), 9205(1H, d,J=6Hz,PhCHNH), 9725(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Forme alpha I KBr -1 IR Vmaxcm: 1770, 1725, 1415, 1275, 1240. RMN (d6-DMSO,ppm): 3,61(3H,s,COOCH3), 3;78(4H,s, NCH2CH2N), 4746 (1H,d, J=6Hz,C4-H), 5>12 (1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 547(1H,d,J=7Hz,PhCH), 8397(1H, d,J=7Hz,PhCHNH), 9/32(1H,d,J=9Hz,C3-NH). EXEMPLE 95 De la même manière que dans l'exemple 27, on obtient les formes béta et alpha du cis-3-{D-2-C3-(thiophène-2-aldi- mino)-2-oxo-1-imidazolidinecarboxamido1-2-phénylacétamido -4- méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sul-fonate de sodium. Forme béta KBr -1 IR vmKBraxcm: 1770, 1735, 1660, 1530, 1405, 1270, 1235. RMN (d6-DMSO,ppm): 3$11(3H,s,COOCH3), 3,80(4H,s, NCH2CH2N), 4>33(lHdJ=6Hz, C4-H), 530(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5,55(1H,d,J=7Hz,PhCH), 8,11(1H, s,N=CH), 9,07(1H,d,J=7Hz,PhCHNH), 9)22(1Hd, J=9Hz,C3-NH). Forme alpha KBr -1 IR Vmaxcm: 1765, 1740, 1680, 1535, 1405, 1270, 1240. RMN 'd6-DMSO,ppm): 3; 62(3H,s,COOCH3), 3,80(4H,s, NCH2CH2N), 4,45(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5ll(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5 47(1H,'d,J=7Hz,PhCH), 8 10(1H, s,N=CH). EXEMPLE 96 Dans 10 ml de chlorure de méthylène.est dissous le composé 3-amino qui a été préparé à partir de 0,8 g de cis- 3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de mé- thyle de la même façon que dans l'Exemple Référence 3 et/ tout en refroidissant par de la glace et en agitant, 0,4 ml de triéthylamine est ajouté, après quoi une solution de 0,6 g de chlorure de 2-(2-méthyl-4-jhiazolyl)-2-méthoxyimino- acétyle dans du chlorure de méthylène est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité tout en refroidissant par de la glace pendant 20 minutes et à la température ordinaire pendant 1,5 heure. Au mélange réactionnel est ajoutée de l'eauet la couche de chlorure de méthylène est séparée. Cette couche est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est chassé par distillation. Le résidu est refroidi à -10 C et 1,75 ml de la solution du complexe anhydride sulfurique- N,N-diméthylformamide (1,58 M) est ajouté. Le mélange est laissé au repos à 5'C dans un ballon bouché pendant 3 jours. A ce mélange réactionnel est ajouté 0,29 ml de pyridine et le mélange est versé dans 100 ml d'éther puis agité. Le liquide surnageant est jeté et le résidu est dissous dans 2 ml d'eau. Après l'addition de 30 ml de résine Dowex 50W (forme Na) le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 mi- nutes. La résine est ensuite séparée par filtration et le filtrat est concentré jussqu'à 20 ml. Le concentré est chroma- it tographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner le cis-3-E2-(2-méthyl-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacé- tamidol-4--néthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de so- dium (isomère syn). IR v KBrcm 1 3425, 1770, 1750, 1275, 1050. max 3RMN (D20,ppm): 2 72(3H,s, H3YS), 381(3H,s,COOCH3) 2yN-,> 8l3sC0C3) 4I05(3H,s,NOCH3), 5]04(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5f75 (lH,d,J=6Hz,C3-H), 7168(1H,s, H). Analyse élémentaire: C12H13N4NaO8S2.2H20 C(%) H(%) N(%) 35. Calc,: 31)03 3X69 12,06 Trouvé; 31 10 3)48 11394 EXEMPLE 97 A 499 mg de cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- diéthylphosphonoacétamido]-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle est ajouté 1,9 ml de la solution du complexe anhydri- de sulfurique-N,N-diméthylformamide (1,58 M) à 10 Cet le mé- lange est laissé au repos à 5 C dans un ballon bouché pendant 3 jours. A ce mélange réactionnel;est ajouté 0,32 ml de pyri- dine et le mélange est versé dans 100 ml d'éther puis agité. Le liquide surnageant est jeté et le résidu est dissous dans 20 ml d'eau. Après l'addition de 15 ml de résine Dowex 50W"' (forme Na) le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes. La résine est séparée par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à 20 ml. Le concentré est chro- matographié sur une colonne d'Amberlite XAD-I et lyophilisé pour donner le cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- diéthylphosphonoacétamidoJ -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine- 1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm:-1 3450, 1770, 1750, 1670, 1540, 1260, max 1230, 1050. Analyse élémentaire C16H21ClN4NaOllPS2 2H20 l' C(%) H(%) N(%) Calc.: 30, 26 334 8,82 Trouvé 30;19 3,64 8,72 EXEMPLE 98 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-|2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-diéthylphosphono-acétamido6- 4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1--sulfonate de sodium. Kr- IR VKBmaxcm-1 3400, 1775, 1750, 1670, 1510, 1270, max 1230, 1045. Analyse élémentaire: C 14H20N4NaO 10PS2.2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 30tll 4133 10,03 Trouvé: 30 39 4 14 10,20 / y102 EXEMPLE 99 De la même manière que dans l'exemple 97, on obtient le c s-3-(2-triéthylsilyléthylcarboxamido)-4-méthoxycarbonyl-2- oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium IR KBrcm -1: 3450, 1775, 1745, 1660, 1540, 1260, max 1250, 1055. R.i:2 (d6-DMSO,ppm): 3161(3H,s,COOCH3), 4141(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5,24(1H,d. d,J=6,9Hz,C3-H), 8.,59 (iH,d,J=9Hz,C3-NH). 1 0.Analyse élcmentaire: C14H25 N NaO SSi.H O20 1 2 2 C(%) H(%) N(%) Calc.: 38169 6,26 6.45 Trouvé.: 38,71 6.l8 6.36 EXEMPLE 100 De la meme manière que dans l'exemple 97, on obtient le cis-3-r2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamidoj-4- (2-phényléthyl)-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR vmKBrcm-: 3450, 1750, 1660, 1540, 1260, 1045. max Ri4NÀ (d6-DMSO+D20,ppm): 3,82(lH,s,NOCH3), 4,38(2H,s, C1CH2), 5;32(IH, d,J=6H,C3-H), 7;34(5H,sPh-) 7;42(1H,s,). Analyse élémentaire:C19H19C1N5NaO7S2 31/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 37,10 4r26 11,39 Trouvé: Trouvé 37100 3)97 1164 EXEMPLE 101 De la même manière que dans l'exemple 1], on obtient le cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamido2-4- (2-phényléthyl)-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (iso- mère syn). KBr -! IR v acm:3425, 1750, 1660, 1610, 1520, 1240, max 1050. % 5 RMN (d6DMSO,ppm): 3,64(3H,s,NOCH3), 5 15(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H) 6,66(1H,s,S H), 7,10(2H,br.s. NH2), 9.34(lH,d,J=9Hz,C3-NH). 249S613 Analyse élémentaire t C(%) Calct: 39r22 Trouvé: 39t5S * Ci7H18N5NaO6S2 21/2H20 H(%) N(%) 4,45 13346 i 4;21 13,47 EXEMPLE 102 De la même manière que dans l'exemple 97, on obtient le cis-3- E2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4-- méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR Vmaxcm:1 3450, 1770, 1750, 1660, 1530, 1440, 1250, 1050. RMN (d6-DMSO,ppm): 3161(3H,s,COOCH3), 3787(3H,s, NOCH3), 4150(1H,d,C4-H), 5)38(1H,C3-H), 6,33 (1H,s, H), 9760(1H,C3-NH). Analyse élémentaire:CllHllN4NaO9S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc..: 28!32 3f24 12,01 2Trouvé: 28155 3125 12/40 EXEMPLE 103 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient les composés suivants: - les isomères syn et anti du cis-3---(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido] -4-éthoxycarbonyl-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium. Isomère syn KBr -i IR VBmaxcm 1 3350, 1770, 1670, 1610, 1050. RMN. (d6-DMSO,ppm): 1;19(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3)86(3H, s,NOCH3), 4,07(2H,q, J=7Hz,CH2CH3), 4)36(2H,s, ClCH2), 446(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5340(lH,d.d,J=5, 9Hz, C3-H), 7 28(1H,s,S H), 9 44(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C14H15C1N5NaO9S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 30,24 3544 12,59 Trouvé: 30,40 3349 12)42 Isomère anti IR VKBrcm: 3300, 1760, 1660, 1050 max RMN (d6-DMSO,ppm): 1l20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3> 96 (3H,s,NOCH3), 4516(2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 4_33 (2H,s,C1CH2), 4y47(1H,d, J=5HzC-H), 5>42(1H, d.d,J=5,9Hz,C3-H), 8 f00(lH,s,SX), 912(1H,d, J=9Hz,C3NH). Analyse élémentaire-: C14H15C1N5NaO9S2-3H20 C(%) H(%) NUJ c M H M N(%) Calc,: 29,29 3r68 12520 Trouvé: 29j06 3;48 11 87 EXEMPLE 104 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient les composés suivants: les isomères syn et anti du cis-3-E2-(2-amino-4-thiazo- lyl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-éthoxycarbonyl-2-oxo-azéti- dine 1-sulfonate de sodirun: IsoM2rP:YV #Br -1 - - IR vmaxcm: 3450, 3250, 1780, 1730, 1670. PRN (d6-DMSO,ppm): 1;18(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3y80 (3H,s,NOCH3), 4704(2H,q, J=7Hz,CH2CH3), 4-43 (1H,d,J=5Hz,C4-H), 5>.36(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6. 57(lH,s,SH), 7,12(2H,br.s,N2), 9,32(1H,d, J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C19,HlaNNaORS -21/2H20 Calc..: Trouyvé. C (%) 29;39 H(%) N(%) 3 92 14)33 3371 14 09 Isomère anti IR vmaxcm 3300, 1770, 1720, 1660. RMN (d6-DMSO,ppm): 1318(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3190 (3H,s,NOCH3), 4)15(2H,q, J=7Hz,CH2CH3), 4)43 (1H,d,J=5Hz,C4-H), 536 (lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7706(2H, br.s,NH2), 7.36(1H,s,S H), 9j02(lH,d, J=9Hz,C.-NH). Analyse élémentaire; C12H14N5NaO8S2 21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 29750 3,92 14033 Trouvé 29784 3t88 14.17 EXEMPLE 105 De la même manière que dans l'exemple 1, on obtient le cis-3-2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacéta- midoj -4-phénylcarbamoyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). KBr -l IR vmaxcm: 3450, 3250, 1770, 1680, 1050. RMN (d6-DMSO,ppm): 3;67(3H,s,NCCH3), 4,30(2H,s, C1CH2), 4.)60(1H,d,J=5Hz, C4-H), 5,4(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H). EXEMPLE 1D6 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido-4-phényl- carbamoyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). KB -J IR VKBmarxcm: 3300, 1770, 1680, 1050. max RAN (d6-DMSO,ppm): 3;66(3H,s,NOCH3), 4)55(1H,d, J=5Hz,C4-H), 5,36(1H, d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6?64 (lH,s,SXH), 6,9-7.7(5H,m,Ph-), 9;23(1H,d,J=9Hz, C3-NH), 9,95(1H,br.s,CONHPh). EXEMPLE 107 De la même manière que dans l'exemple 10, on obtient le cis-3-{2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacé- tamidoj-4-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- *sulfonate de sodium (isomère syn). KBr -1 IR v Bcm-: 1780, 1765, 1740, 1670, 1550, 1280, max 1055. R.N (d6DMSO,ppm): 1;19(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3585(3H, s,NOCH3), 4,11(2H,q,J=7Hz, CH2CH3), 4,36(2H,s, C1CH2), 4,63(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4,64(2H,q,J=15Hz, OCH2CO), 5,52(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7131(1H, s, H), 9,23(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire C16H17C1N5NaOllS2'2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 31.30 3745 11.41 Trouvé: 31,18 3;22 11,44 EXEMLE 108 De la mnmoe manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-C2-(2- amino-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamidoj -4-éthoxycarbonylméthyloxy- cartonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) KBr -l IR imaxcm: 1770, 1750, 1670, 1535, 1285, 1055. R1ViN (d6-DMSO,ppm): 1720(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3t80 (3H,s,NOCH3), 4 12(2H, q,J=7Hz,CH2CH3), 4760 (lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.64(2H,q,J=15Hz,OCH2CO) r48(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.59(1H,s,SXH), 7.12(2H,br.s,NH2). Analyse élémentaire: C14H16N5NaO S2 2H2 0 15141 02 2 C(%) H(%) N(%) Calc.: 3129 3,75 13,03 Trouvé: 31 38 3,65 12,95 EXEMPLE 109 Dans 3 ml de N,N-diméthylfornmamnide sec, sont dissous 630 mg de trans- -3-L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthcxy-imincacétamidoj- 4-acétoxy- méthyl-2--oxo-azétidine (isomère syn). La solution est refroidie à -78 C, puis additionnée de 2,68 ml de la solution du complexe anhydride sulfuri- sulfurique-N, N-diméthylformamide (1,69 M). Le mélange est laissé au re- pos à 4 C pendant 12 heures, et tout en refroidissant à 0 C, 358 mg de pyridine puis 40 ml d'éther sont ajoutés. Le liquide surnageant est jeté et le précipité est lavé trois fois avec des portions de 30 ml d'éther. Après élimination de l'éther, 10 ml d'eau et 20 ml de résine Dowx 50W' (forme Na) sont ajoutés et le mélange est agité pendant 2 heures. La ré- sine est séparée par filtration et le filtrat est concentrélet chromato- graphié sur une colonne d'knberlite XAD-II pour donner le trans-3{2-(2- chloracétamido-4-thiazolyl) -2-réthoxyminoacétamidoJ-4-acétoxyméthyl-2- oxo-azétidine--1-sulfonate de sodium (isomère syn). KBr -1 IR v maXcm: 3450; 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, max1040. 1040. 249S613 RMN (d6-DMSO,ppm): 2504(3H,s,COCH3), 3I90(3H,s, NOCH3), 4135(2H,s,ClCH2), 4r77(1H,d.d,J=3,8Hz, S H C3-H), 7,39(1H,s, j), 9145(1H,d,J=8HzC3-NH). Analyse élémentaire:: C14H15C1N5NaO9S2 H2O 0 C(%) H(%) N(%) Calc.: 31126 3y19 13%02 Trouvé: 31,60 3 41 1291 EXEMPLE 110 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le trans-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido' -4- acétoxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomnre syn). IR vmaKBrcxm: 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245, max 1050. RMN (d6-DMSO,ppm) : 2101(3H,s,COCH3), 3583(3H,s, NOCH3), 4376(1H,d.d,J=3,8HzC3-H), 6,70(1H, sIjH), 7 16(1H,br.s,NH2), 9,30(1H,d,J=8Hz, C -NH). 3 Analyse élémentaire: C12H14N5NaO8S2 11/2H20 C(%) H(%) N() Calc..: 30,64 3964 14T89 Trouvé: 30,66 3,65 14,94 EXEMPLE 111 Dans le même procédé que dans l'exemple 109, on obtient le trans-3-t2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamido -4-méthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère 93_R IR VI8rCm 1 3420, 1760, 1660, 1560, 1270, 1050, max 1030. RMN (d6-DMSO, ppm): 1t44(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3%90 (3H,s,NOCH3), 4) 33(2H,s,ClCH2), 4541(IH,d.d, J=3,8Hz,C3-H), 7340(1H,s,SH), 9 38(1H,d, 3 J=8Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C12H13ClN5NaS207' 2H20 C(%) H(%) N(%) Calco.: 28,94 3744 14307 Trouvé: 2911 3348 14506 EXEMPLE 112 Dans 3 ml d'eausont dissous 300 mg de cis-3-{2-(2-amino- 4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido3-4-méthoxycarbony1l-2- oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) lyophilisé tel qu'obtenu dans l'exemple 2, et le mélange est agité pen- dant un moment, ce qui développe un trouble blanc qui donne naissance à des cristaux. Le mélange est laissé au repos sous refroidissement toute une nuit et après addition de 10 ml d'éthanol, le mélange est encore refroidi pendant 3 heures. Le précipité cristallin résultant est récupéré par filtration et séché pour obtenir 241 mg du monohydrate du composé men- tionné ci-dessus sous forme de cristaux incolores, p.f. 235- 245 C (décomposition). IR vKBrcm -1 1785, 1750, 1690. max Analyse élémentaire: CllH12N5NaO8S2'H20 C{%) H(%) N(%) Calc.: 29 53 3t15 15f66 Trouv-: 29;48 3y13 15>54 EXEMPLE 113 Dans 3 ml d'HCl 1 Nisont dissous 86 mg de cis-3-t2-(2- aminothiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-méthoxycarbonyl- 2-azétidinone-1-sulfonate de sodium (isomère syn), et la solution est agitée tout en refroidissant avec de la glace. Ensuite 500 mg de poudre de zinc sont ajoutés en une seule fois. Le mélange est agité pendant 5 minutes, après quoi le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et développé avec de l'eau. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées pour donner le cis-3-DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-ammonioacétamido3-4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfo- nate. IR vKBrcm-l: 3400, 1775, 1750, 1690. max R (d6-DMSO,ppm): 3,44 & 3.66(3H,scbaque,COOCH3), 4T44 & 4;47(1H, dcbaque,J=5Hz,C4-H), 4;67 & 4777(1H, s cbaqu -CHCO), 5140 & 5,26(lH,dd 249S613 cbaque,J=5 & 9Hz,C3-H), 6,54 & 6.60(lH,s chque, cH), 7,10 & 7.15(2H,br. scbaque NH2), 8r7-9,4 (lH,br.,CONH). EXSbLE 114- Le procédé de l'exemple 113 est répété jusqu'à la réduc- tion par la poudre de zinc et le stade de la filtration pour obtenir un filtrat. A ce filtrat sont ajoutés 500 mg de cya- nate de sodium et le mélange est agité à 45 C pendant 30 mi- nutes. Le mélange réactionnel est refroidi avec de la glace, réglé à pH 1 avec HC1 1 N puis à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium 1 N. Le mélange est chromatographié sur des colonnes d'Amberlite XAD-II et de Sephadex LH-20 dans cet ordre, en utilisant l'eau comme solvant développateur. Les fractions contenant le composé désiré sont rassemblées et lyophilisées pour donner le cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-carbamoylaminoacétamidoj-4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1- sulfonate de sodium. IR vKBr cm-1 3350, 1770, 1670, 1620. max RMN (d6-DMSO,ppm): 3)48 & 362 (3H,s each,COOCH3, 4,,36 & 4740(1H,d chaqueJ=5Hz,C4-H), 5,0-5,5 (2H,m,-CHCON & C3-H), 5.66(2H,br.s,CONH2), 6732 & 6134(1H, schaque,S H), 6,86(2H,br.s,NH2). EXEMPLE 115 Un mélange de 60 mg de cis-3-UDL-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-ammonioacétamidoy-4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfo- nate,de 45 mg de di-isopropyléthylamine& 1 ml de dichlorométhane etde3 ml d'acétone est agité,tout en refroidissant avec de la glace, et 77 P1 de 1-chloroformyl-2,3-dioxo-4-éthyl-1,4-pipé- razine et 1 ml d'eau sont ajoutés. Apres avoir agité énergi- quement le mélange pendant 30 minutes, le solvant organique est chassé par distillation sous pression réduite- Le résidu est chromatographié sur des colonnes d'Amberlite IR-120 (for- me Na), d'Amberlite XAD-II et de'Sephadex LH-20 dans cet ordre,en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions con- tenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées pour donner le cis-3- DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2, 3-dioxo- 4 -étyl-1. 4-pipérazin-1-yl)carbonylaminoacétamido7-4-méthoxy- carbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm l: 3400, 1780, 1720, 1680, 1620. max RN (d6-DMSO,ppm): 110(3H,t,J=7Hz,CH3CH2-), 3,45 & 3;62(3Hs cd.1,c, COOCH3), 3,2-4,2(4H,m,-CH2CH2-), 4 37 & 4,43(1H,dchaque,J=5Hz,4-H), 5,0-5, 5(1H,m, 3-H), 5,38(1H,d,J=8Hz,-CHCON), 6.50 & 6.52(1H, schaque, S H), 8, 72 & 8.92(lH,d chaque,3=8Hz, -CONH-C3), 9;52 & 9756 (1H,d chaquej=8Hz,NCONH). EXEMPLE 116 Dans 2 ml d'acétonitrilelsont mis en suspension 40 mgdecis- 3- EDL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacétamidoj-4-méthoxy- carbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate, et après avoir agité la suspensiontout en refroidissant avec de la glace, 150 pil d'un mélange anhydride acétique-anhydride formique sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 5 minutes, après quoi une solution de 20 mg de bicarbonate de sodium dans 2 ml d'eau est ajoutée. Le mélange est agité pendant 30 minutes et concentré jusqu'à un tiers de son volume original. Au résidu est ajouté 1 ml d'une solution de bicarbonate de sodium(l M)1et le mélange résultant est chromatographié sur des colonnes d'Amberlite XAD-II et de "Sephadex LH-20,dans cet ordre, en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées pour donner le cis-3-DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formami- doacétamido3 -4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. KBr -1 IR ) cm: 3400, 1780, 1670, 1620. max RMN (D20,ppr): 3;63 & 3;74(3H,sChaque, COOCH3), 4;89 & 4,93(1H, dchaque,J=6Hz,C4-H), 5.38 & 5;56(1H, dchaque,J=6Hz,C3-H), 5,44(1H,s,-CH=), 6770 & c e 6,72(1H,schaque, H), 8,17 & 8,19(1H,s chaque, NCHO). EXEMPLE 117 Dans un mélange de 1 ml d'acétonitrile et de 0,5 ml de diméthylacétamide sont mis en suspension 40 mg de cis-3--UDL-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacétamidol-4-méthoxycarbonyl-2- azétidinone-l-sulfonate et,tout en agitant à -20 C, 50 p1 de chlorure de méthanesulfonyle et 100 1yl de di-isopropyl- éthylamine sont ajoutés. Le mélange est agité à cette tempé- rature pendant 10 minutes puis à 0 C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est refroidia -50WC puis additionné d'é- ther et secoué (3 fois 30 ml). Les matières insolubles siru- peuses résultantes sont séparées et 5 ml d'eau y sont ajou- tés. La solution est chromatographiée sur des colonnes d'Am- 1, fr berlite IR-120 (forme Na) et d'Amberlite XAD-II>dans cet or- dre, en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées etlyophilisées pour don- ner le cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthanesulfonyl- aminoacétamido]-4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. KBr -1 IR vmaxcm: 3400, 1780, 1690, 1630. RMN (D20,ppm): 3t03 & 3;O6 (3H,s ciaqwcH3so2), 3f76 & 3 65(3H,s chaqu1cOOCH3), 4y91 & 4/94(1H,d chaque-,J=6Hz,C4-H), 5y12(1H,br.s,CHCON), 5)41 & %56(lHdchaquJ=6Hz,C3-H), 6y80(1H,br.s, Y'). EXEMPLE 118 Dans 3 ml d'acétonitrilesont mis en suspension 80 mg de cis-3-IDL-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-ammonioacétamido 1-4-mé- thoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate et tout en refroi- dissant avec de la glace et en agitant, 38 F1 de chlorure de benzoyle puis 1 ml de bicarbonate de sodium 1 N sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 30 minutes puis additionné de ml d'eau et de 15 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation, la couche aqueuse est prélevée et chromatographiée sur une colonne d'Amberlite XAD-II en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées pour donner le cis-3-LDL-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-benzoylaminoacétamido3-4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone- l-sulfonate de sodium KBr -1 IR Vmaxcm 1 3300, 1770, 1750(sh), 1640. RIN (D20,ppm): 3,60 & 3,73(3H,schaqueCO0CH3), 4,89 & 4;93(1H,dchasque J=6Hz,C4-H), 5743 & 5,58(1H, d chaquçJ=6Hz,C3-H), 5 58(lHsCHCON), 6173 & 6 74(1H,S cIaque S H), 7)4-80 (5H,m, protons - aromatigue EXEMPLE 119 Dans 1 ml de diméthylacétamidesont mis en suspension 80 mg de cis-3-pL-2(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacétamido3_ 4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate et;tout en re- froidissant avec de la glace et en agitant, 50 mg de chloru- re de paratoluènesulfonyle puis 120 pl de di-isopropyléthyla- mine sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est encore agité à la température or- dinaire pendant deux heures puis additionné d'éther et secoué (3 fois 30 ml). Les produits insolubles sirupeux résultants sont chromatographiés sur des colonnes d'Amberlite IR-120* (forme Na), d'Amberlite XAD-II et de Sephadex LH-20'dans cet ordre, en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions con- tenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées pour donner le cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-p-toluènesulfo- nylaminoacétamido] -4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm 1: 3400, 1770, 1690, 1620. max RMN (D20,ppm): 2340(3H,s,CH3), 3156 & 3772(3H,s, chaque,COOCH3), 4982 & 4.88(1H,dch que.J=6Hz, C4-H), 4 92(lH,s,NCHCON), 5,30 & 5,35(lH,d clchaquçe,J=6Hz,C -H), 6 40 & 6 42(lH,schaqui,), 7,36 & 7, 62 (H,d chbque, J8Hz, protons aromtiqes) EXEMPLE 120 Dans 1 ml de diméthylacétamidesont mis en suspension 80 mg de cis-3-EDL-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacétamidoj3-4- méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate et 7tout en refroi- dissant avec de la glace et en agitant, 20,pl de chlorure de 2-méthoxyacétyle sont ajoutés. Le mélange est agité à la tem- pérature ordinaire pendant 2 heures puis refroidi avec de la 249S613 glace et 300 mg de bicarbonate de sodium 1 N sont ajoutés. Le mélange est encore agité pendant 20 minutes puis additionné d'éther éthylique et secoué (3 fois 30 ml)- Les matières in- solubles sirupeuses résultantes sont chromatographiées sur des colonnes d'Amberlite XAD-II et de'Sephadex LH-20/dans cet ordre, en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophili- sées pour donner le cis-3-LDPL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2- méthoxyacétamido) acétamido3-4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone- 1-sulfonate de sodium KBr -1 IR vmaxcm: 3400, 1770, 1670, 1630. RM,(DD20,ppm): 3T46(3H,s,CH30), 3f66 & 3,76(3H,s chaque COOCH3), 4 10(2H, s,OCHI2C), 4191 & 4794 (1H,dchaqueJ=6Hz,C4-H), 5t41 & 5 55(1H,dchaque, J=6Hz,C3-H), 5149(lH,s,-CHCO), 676(lH,s,S). EXEMPLE 121 Dans 2 ml d'acétonitrile,sont mis en suspension 80 mg de cis-3-fDI,-.2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacétamidoj-4-métho- xycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate et la suspension est re- froidie avec de la glace et agitée. A cette suspension sont ajoutés 200 p1 d'anhydride acétique, 60 mg d'acétate de so- dium et 2 ml d'eauet le mélange est agité pendant 10 minutes. Le mélange est encore agité à la température ordinaire pendant une heure, après quoi 3,6 ml d'une solution de bicarbonate de sodium (1 M) est ajoutée. Le mélange résultant est chroma- tographié sur des colonnes d'Amberlite XADII puis de Sephadex 1w LH-20 en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées pour donnerle cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acétamido)acétamidoj-4- méthoxycarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium I KBr cm- IR VaKBrcm: 3400, 1770, 1660, 1520. pc.' (D20,ppm): 1l93 & 2.08 (3H,schaque,COCH3) 3363 & 3,74(3H,s chaqupCOOCH3), 4,89 & 4.92(1H,d chaque J=6Hz,C4-H), 5,34(1H,s,-CHCON), 5) 40 & 5.56(1H, dchaque,J=6Hz,C3-H), 6,67 & 6769(1H,schaqueS-(). EXEMPLE 122 Dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sec,sont mis en sus- pension 402 mg de cis -3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamidoj -4-méthylcarbamoyl-2-oxo-azétidine (isomère syn), suivi de l'addition de 320 mg du complexe anhydride sulfurique-pyridine. Le mélange est agité pendant 24 heures ettaprès l'addition de 40 ml de N,N-diméthylforma- mide sec et de 320 mg du complexe anhydride sulfurique-pyri- dine, le mélange est agité pendant72 heures. Le mélange réac- tionnel est versé dans 500 ml d'éther et les matières inso- lubles sont recueillies par filtration, lavées avec de l'éther et mises en suspension dans 500 ml d'eau. Après addition de ml de résine 'Dowex 50W"(forme Na), la suspension est agitée pendant 3 heures. La résine est séparée par filtration et le filtrat est lyophilisé pour donner une poudre incolore. Cette poudre est dissoute dans l'ealu et la solution aqueuse est chromato- %% / graphiée sur une colonne d'Amberlite XAD-II 'et lyophilisée pour donner le cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido] -4-méthylcarbamoyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère syn). IR jKBmarxcm-: 3250, 1770, 1650, 1050. RMN (d6-DMSO,ppm): 2 68(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3)85(3H, s,NOCH3), 5,35(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7,50(1H,s,SiH). EXEMPLE 123 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido>-4- méthylcarbamoyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (iso- mère syn). Kr- IR vmaxKBrcm: 3350, 1770, 1670, 1050. max rFiY (d6-DMSO,ppm): 2,60(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3.80(3H, s,NOCH3), 4, 35(1H,d,J=5Hz,C4-H), 5128(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6,86(1H,s,SJH), 713(2H1brs' NH2), 7,65(1H,d,J=5Hz,NHCH3), 9,01(1H,d,J=9Hz, C3-NH). EXEMPLE 124 De la même manière que dans l'exemple 70, on obtient le trans-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- C1-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthyloxyiminolacétamido}-4-méthoxy- carbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium. IR vmKBrcm-1 3400-3200, 2980, 1780, 1740, 1680, max 1050. Analyse éloentaire C- C23H22C1N6NaO13S2. 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc,.: 36>88 3,50 11122 Trouvé: 37) 02 3Y41 54 3,41 1154 EXEMPLE 125 De la même manière que dans l'exemple 67, on obtient le trans-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[1-méthyl-1-(p-nitrobenzyl- oxycarbonyl)éthyloxyimino acétamido -4-mnéthoxycarbonyl-2- oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR maxm 1 3325, 1780, 1740, 1670, 1600, 1520, *1050. RMN. (d6-DMSO,ppm): 1,5(6H,s,2xCH3), 3769(3H,s, COOCH3), 4715(1H,d,J=3Hz, C4-H), 4782(1H,d.d, J=3,9Hz,C3-H), 5,33(2H,s,COOCH2), 6,7(1H,s, S H), 7 25(2H,br.s,NH2), 7,65, 8,15(2x2H,2xd, protons aranatiques), 9737 (1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire': C21H21N6NaO12S2 - 21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calci.: 37101 3)84 12f33 Trouv4 36790 3 78 12,30 EXEMPLE 126 De la même manière que dans l'exemple 68, on obtient le sel disodique de lacide trans-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1- carboxy-l-méthyl-éthoxyimino)acétamido3-4-méthoxycarbonyl-2- oxoazétidine-1-sulfonique (isomère syn). IR KBr -1 IR VKBaxcm: 3375, 1780, 1745, 1580, 1050. max RMN (d6-DMSO,ppm): 1,40, l43(2x3H,2xs,2xCH3), 3Y7 (3H,s,COOCH3), 4 17(lH,d,J=3Hz,C4-H), 4785(1H, d.d,J=3,9Hz,C3-H), 6,73(lH,s,S), 7,12(2H,s, NH2), 11,7(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse éléementaire. C(%) Calc.: 27,41 Trouvé: 27)10 C14H15N5Na2010S2'5H20 H(%) N(%) 4,11 1142 3/90 11,46 EXEMPLE 127 De la même manière que dans l'exemple 61, on obtient le cis- 3-L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(1-méthoxycarbonyl-1- méthyléthoxyimino)acétamidoJ-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine- 1-sulfonate de sodium (isomère svn). IR VKBrcm-: 3250, 2950, 1780, 1740, 1680. max PRMN (d6-DMSO,ppm): 1746(6H,s,NOCMe2), 3,63, 3,66 (2x3H,2xs,2xCOOCH3), 4)33(2H,s,ClCH2), 4,5(lH, d,J=6Hz,C4-H), 5349(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7j27 (lH,sY), 9 22(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 12393(!H, br.s,C1CH2CONH). À l Na 1....v 2 Analyse élementaire: C17H19C1N5NaOllS2./2H2O C(%) H(%) N(%) Calc,: 32,99 3,58 1132 Trouvé: 33)26 3)64 11114 EXEMPLE 128 De la même manière que dans l'exemple 62, on obtient le cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthoxycarbonyl-1-méthyl- éthoxyimino)acétamido -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBraxcm 1 3400, 1780, 1735, 1670. max RMN- (d6-DMSO,ppm): 1143(6H,s,NOCMe2), 3562, 3,64 (2x3H,2xs,2xCOOCH3), 4,48(1Hd,J=6Hz,C4-H), S H 5743(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6758(1H,s, (SH) 7.2 (2H,s,NH2), 9,05(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémenrtaire': C15HHsN5NaO10S2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 32,67 4y02 1270 Trouvé: 32 63 396 12 43 3796 12! 4 EXEMPLE 129 De la même manire qe dans l'exemple 61 on obtient le cis-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-Cl-méthyl-l-(2-tri- méthylsilyléthoxycarbonyl)éthoxyiminoJ-acétamido -4-méthoxy- carbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vmKBrxcm 1 3400, 1775, 1740. max RMN (d6-DMSO,ppm): 0,92(2H,CH2Si), 1,45(6H,s,NOCMe2), 3164(3H,s, COOCH3), 4)16(2HCOOCH2), 4_35(2H,s, C1CH2), 4y50(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5. 50(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-NH), 7,24(1H,s,S H), 9,11(1H,d,J=9Hz, C3-NH), 12,89(1H,br.s,ClCH2CONH). EXEMPLE 130 De la même manière que dans l'exemple 62, on obtient le cis-3-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- 1-méthyl-l-(2-triméthylsi- lyléthoxycarbonyl)éthoxyimino3acétamidoj-4-méthoxycarbonyl-2- oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). KBr -1 IR vmaxcm: 3410, 1780, 1740, 1675. max RMN (d6-DMSO,ppm): 095(2H,CH2Si), 1148(6H,s,NOCMe2), 3,66(3H,s,COOCH3) , 4>18(2H,COOCH2), 4,50(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5347(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6; 60 (lH,s, SH), 7 19(2H,br.s,NH2), 8/98(1H,d,J= 9Hz,C3NH). EXEMPLE 131 Dans 2 ml de N,N-diméthylformamide sec,sont dissous 63G mg de cis-3-{2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-L1-méthyl-1-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyiminojacétamido -4-carbamoyl- 2-oxo-azétidine (isomère syn) tel qu'obtenu dans l'Exemple Référence 166. Ensuite, à -78 C, 1,69 ml de la solution du complexe annydride sulfurique -N,N-diméthylformamide (1,56 M) est ajouté. Le mélange est laissé au repos à 4 C dans un ré- frigérateur toute une nuit. A ce mélange réactionnel sont ajoutés 208 mg de pyridinetout en refroidissant avec de la glacepuis 30 ml d'étheret le précipité sirupeux résultant est lavé avec de l'éther par le procédé de décantation (3 fois 20 ml). Le précipité est dissous dans 15 ml d'eau et, après l'addition de 15 ml de résine Dowex 50W (forme Na), le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. La résine est séparée par filtration et le filtrat est con- centré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et une série délutions est effectuée avec de l'eau et de l'éthanol à 10 - 20 % pour obtenir le composé disulfonique (Exemple 134) suivi encore d'une élution avec de l'éthanol à 40 %. La fraction d'éthanol à 40 % renfermant le composé désiré est lyophilisé pour don- ner le cis-3-{2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- l-méthyl-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthyloxyimino -acétamido -4-carba- moyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBr cm-1 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350, max 1280, 1055. RMN (d6-DMSO,ppm): 1;50(6H,s,2xCH3), 4134(2H,s, ClCH2), 4.38(1H.d,J=6Hz, C4-H), 5 31(2H,s, COOCH2) 5,34(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7154(1H, s,SXH), 7, 62, 8 07(2x2H,2xd,protons aromatiques) EXEMPLE 132 Dans 20 ml d'eaulsont dissous 280 mgd eis-3(2-(2-chlora- cétamido-4 - thiazolyl)-2- l-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycar- bonyl) éthyloxyimino3 acétamidoj -4-carbamoyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium (isomère syn) tel qu'obtenu dans l'exem- ple 131 et;tout en refroidissant avec de la glace et en agi- tant, 104 mg de monométhyldithiocarbamate de-sodium sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est lavé deux fois avec de l'éther puis purifié par chromatographie sur colonne sur 'Amberlite XAD-II (40 g), l'élution étant effec- tuée a:nc de l'eaupuis avec de l'éthanol à 20 %. Les fractions contenant le produit désiré sont combinées et lyophilisées pour donner le cis--3-t2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-l-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyimin' acétamidoj -4-carbamoyl- 2--oxo-azétidine--1-sulfonate de sodium (isomère syn) IKBr -1 IR Vmaxcm 1 3410, 1770, 1730, 1685, 1525, 1350, 1280, 1055. RMN (d6-DMSO,ppm): 1l48(6H,s,2xCH3), 4137(1H,d,J= 6Hz,C4-H), 5 33(2H,s, COOCH2), 6792(lH,s,SXH), 7,21(2H,br.s,NH2), 7,40(2H,br.s,NH?), 7168, 8 16(2H cóit-,d,J=9Hz,,'oeroDw ro0 (9q%, 8782 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). EXEMPLE 133 Dans 10 ml d'eau sont dissous 200 mg de cis-3{ 2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-1-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxy- iminolacétamido}-4-carbamoyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn) tel qu'obtenu dans l'exemple 132, suivi de l'addition de 200 mg de palladium à 10 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène à la température ordinaire pendant une heure. Le catalyseur est séparé par filtration etatout en refroidissant avec de la glace, 27 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés. Le mé- lange est agité pendant 5 minutes et lavé avec de l'acétate d'éthyle. A la couche aqueusesont ajoutés 30 ml de résine eDowex 50W"(forme H), et le mélange est agité pendant 1,5 heure. La résine est séparée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à environ la moitié de son volume. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'AÀmberlite XAD-II (40 g), l'élution étant effectuée avec de l'eau, puis avec de l'éthanol à 15 %. Les fractions contenant les produits désirés sont combinées et lyophilisées pour don- ner l'acide cis-3-E2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1- carboxyéthyloxyimino)acétamidoj-4-carbamoyl_2-oxo-azétidine-1- sulfonique (isomère syn). KBr - IR V mBaxcmm 3250, 1770, 1690, 1625, 1280, 1230, max 1045. -RMN (d6-DMSO, ppm): 1451(6H,s,2xCH3), 4736(1H,d,J=6Hz, C4-H), 5733(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7;18(1H,s, S H), 9 18(1H,d,J=9Hz,C-NH). T3 -Analyse élémentaire:C13H16N609S2 11/2 H20 C(%) H(%) N(%) Calco.: 31,77 3)90 17 10 Trouvé: 31y69 3,90 17500 EXEMPLE 134 Les fractions d'éluat avec lJéthanol 10-20 % telles qu'ob- tenues par chromatographie sur colonne d'Amberlite XAD-II dans l'exemple 131 sont lyophilisées pour donner 174 mg du sel di- sodique de l'acide cis-3-i2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- [l-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthyloxyimin63âcétamido}- 4-sulfoaminocarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère syn) sous forme d'une poudre incolore. Le groupe protégeant le ra- dical amino puis le groupe protégeant le radical carboxyle sont éliminés de ce produit de la même façon que dans les exemples 132 et 133 respectivement,pour donner le sel triso- dique de l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl- l-carboxyéthyloxyimino)acétamidoj-4-sulfoaminocarbonyl-2-oxo- azétidine-l-sulfonique (isomère syn. IR VKBrxcm-: 3400, 1770, 1630. Max RMN (d6DMSO+D20,ppm): 1734(3H,s,CH3), 1)50(3H,s,CH3), 4,49(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5145(lH,d,J=6Hz,C3-H), 6r77(lH,s,S). EXEMPLE 135 La cis-4-acétoxyméthyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azé- tidine telle qu'obtenue dans l'Exemple Référence 7 est mise à réagir de la même façon que dans l'Exemple Référence 91 pour donner la cis-3{2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- 1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyiminojacéta- midoj4-acétoxyméthyl-2-oxo-azétidine (isomère syn) sous forme de cristaux incolores fondant à 120 -123 C. IR vmaNujx lcm 1 3250, 1740, 1670. max Le produit ci-dessus est sulfoné de la même façon que dans l'exemple 70. Ensuitele procédé de l'exemple 67 est suivi pour éliminer le groupe protecteur du radical amino,pour don- ner le cis-3.{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 -C1-méthyl-l-(p-nitro- benzyloxycarbonyl) éthyloxyiminojacétamido]-4-acétoxy-méthyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm-1l 3400, 1770, 1740, 1670. max RMN (d6-DMSO,ppm): 1l47(6H,s,2xCH3), 1,95(3H,s, COCH3), 6 66(1H,s,Sj(H), 7,13(2H,br.s,NH2). Analyse élémentaire: C22H23N6012S2Na. 2H20 CH(%) N(%) Calc: 38;48 3196 12r.24 Trouv 38146 4 09 12 18 Trouvé EXEMPLE 136 De la même manière que dans l'exemple 68, on obtient le sel disodique de l'acide cis.3f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl- 1-carboxyéthyloxyimino)acétamido]-4-acétoxyméthyl-2-oxo-azé- tidlne-1-sulfonique (isomère syn). IR vKBmarcm: 3350, 1760, 1650. max RMN (d6-DMSO,ppm): 1/36(3H,s,CH3), 1j43(3H,s,CH3), l,93(3H,s,COCH3), 5)25(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6)70(1H,s, S H), 7f10(2H,br.s,NH2). EXEMPLE 137 Le procédé de l'Exemple Référence 3 est suivi pour éliminer le groupe protégeant le radical 3-aminô d kcis-3-benzyloxy- carboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxoazétidine teDequ'obtenue dans l'Exemple Référence 167 pour donner le composé 3-amino correspondant souf forme de cristaux incolores. IR v aNuj icm-: 3250, 1750, 1680, 1660. max Le produit ci-dessus est acylé de la même manière que dans l'exemple Référence 4 pour donnner la cis-3-[2-(2-chloracéta- mido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-carbamoyloxymé- thyl-2-oxo-azétidine (isomère syn) sous forme de cristaux incolores. -IRV NUj cm1: 3430, 1740, 1695. max 249S613 Le produit ci-dessus est sulfoné de la même manière que dans l'exemple 1 pour donner le cis-3- 5-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido-4-carbamoyloxyméthyl-2- oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère vnl- IR v KBr 1cm: 1770, 1700, 1690, 1650. max: RMN. (d6-DMSO,ppm): 3187(3H,s, NOCH3), 4)33(2H,s, ClCH2), 5327(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6,38(2H,br.s, NH2), 7)39(1H,s, S H), 9 16(lH,d,J=9Hz,C3-NI). 21 , 69232 Ana-rys éleme'nial'rer- 13H14C1N6092Na- 2.5H2 C(%) H%)) Calc.: 2759 338 1485 338 1 485 Trouvé: 27 86 3 32 14.73 EXEMPLE 138 - De la même manière que dans l'exemple 2, on obtient le cis-3- 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-méthoxyimino-acétamido3-4- carbamoyloxyméthyl-2--xo-azétidine-l-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR vKBraxcm: 3400, 1780, 1690, 1645. max RMNH (d6-DMSO,ppm): 3Y83(3H,s,NOCH3), 5,24(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6, 36(2H,br.s,NH2), 6570(1H,s, SH), 7)10(2H,br.s,NH2), 910(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analysé élémentaire CllH13N608S2Na. 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 26 50 3t84 16 86 Trouvé 2651 349 16>.42 Trouv 26f 51 3; 49 16/.4 2 EXEMPLE 139 Dans 3 ml de N,N-diméthylformamide secouit dissous 1,08 g de cis-3benzyloxycarboxamido-4-iodométhyl-2-oxo-azétidine tel qu'obtenue dans l'Exemple Référence 12 et à -78 C, 5,8 ml (concentraltion 1,56 M) d'une solution du complexe anhy- dride sulfurique-N,N-diméthylformamide sont ajoutés.Le mélange est agite à 3-56C pendant 17. heures, après quoi 0,73 ml de pyridine est ajouté suivi de l'addition de 95 ml d'éther. Le précipité solide est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et mis en suspension dans 50 ml d'eau. Après l'addition de 30 ml de résine Dowex 50W (forme Na), la suspension est agitée à la température ordinaire pendant 2 heures. La résine est séparée par filtration et le filtrat est concentré sous pression rédui- te. Le résidu est purifié par chromatographie en utilisant une colonne d'Amberlite XAD-II, l'élution étant effectuée avec de l'éthanol à 10-20 %. Cet éluat est concentré et lyophilisé pour donner le cis-3benzyloxycarboxamido-4-iodométhyl-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium sous forme d'une poudre inco- lore. IR vKBrcm 1: 1770, 1690. max RmN (d6-DMSO,ppm): 312-3 7(2H,m,CH2I), 4,0-4)3(1H, R d6 m,C4-H), 4 94(1H,d.d,J=5,10Hz,C3-H), 5708(2H, s,COOCH2), 8213(1H,d.J=10HzC3-NH). Analyse élémentaire: C12H12IN2NaO6S-H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 30)01 2 94 5783 Trouvé: 30 08 2 73 6 06 EXEMPLE 140 Dans 30 ml de pyridine, sont mis en suspension 320 mg de cis3benzyloxycarboxamido-4-iodométhyl-2-oxo-azétidine-1-sul- fonate de sodium et la suspension est chauffée au reflux pen- 9 heures. La pyridine est chassée par distillation sous pres- sion réduite et 50 ml d'éther sont ajoutés au résidu, après quoi une substance sirupeuse se sépare. La couche d'éther est jetée et les matières insolubles sont lavées deux fois avec de l'éther. Après l'addition de 50 ml d'eau, les matières in- solubles sont séparées par filtration et le filtrat est con- centré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chro- matographie en utilisant une colonne d'Amberlite XAD-II, l' é- lution étant effectuée avec de l'éthanol à 20 %. Cet éluat est concentré et lyophilisé pour donner le cis-3-benzyloxy- carboxamido-4-pyridiniométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate sous forme d'une poudre incolore. IR vKBrcm-l: 1770, 1710. RMN (d 6-DMSO,ppm): 4 5-4 7(1H,m,C4_H), 4;87(2H,d, j=6Hz,C4-CH2), 5106(2H, sCOOCH2), 508(1H, d.d,J=6,10Hz,C3-H), 7;37(5H,s,C6H5)' 7,96- 8,26, 8,4-8I7, 8}9-9)2(m'C3-NH. protons du noyau pytidine. Analyse élémentaire C17H17N306S C(%) H(%) N(%) Calc.: 49,87 4,67 10>26 Trouvé: 49,66 4,50 10J20 EXEMPLE 141 Dans 12 ml de N,N-diméthylformamide sec,est mis en sus- pension 1,537 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2- oxo-azétidine telle qu'obtenue dans l'Exemple Référence 165 ett tout en refroidissant à -78 C, une solution (10,51 mmole du complexe anhydride sulfurique-N,N-diméthylformamide est ajou- tée. Le mélange est laissé au repos dans un réfrigérateur pendant 3 heures et tout en refroidissant avec de la glace, 0,85 ml de pyridine puis 40 ml d'éther sont ajoutés. Les ma- tières insolubles sont lavées trois fois avec des portions de 50 ml d'éther et l'éther est chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés 10 ml d'eau et 40 ml de résine Dowex 50W (forme Na) et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. La résine est séparée par filtration et le filtrat est purifié par chromatographie en utilisant une colonne d'Amberlite XAD-II (éluat: eau) et lyophilisé pour donner le cis-3-benzyloxycarboxamido-4- carbamoyl-2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm-: 3410, 3250, 1780, 1680. max RMN (d6-DMSO,ppm): 4126(1H,d,J=6Hz,C4-H), 4398(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5,02(2H,s,C6H5CH2), 7332 (5H,s,C6H5), 7 67(lH,d,J=9Hz,C3-NH). La trans-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxo-azéti- dinetelle qu'obtenue dans l'Exemple Référence 168,est mise à réagir de la même manière que ci-dessus pour donner le- trans-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium. Ce produit est une poudre hygroscopique et par conséquent est utilisée immédiatement dans la réac- tion suivante. EXEMPLE 142 Le cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazétidine- 1-sulfonate de sodium est mis à réagir de la même manière que dans l'exemple 66 pour donner le cis-%-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2- C[1-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxy- imino acétamido}-4-carbamoyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de * sodium (isomère syn). L'élution du produit à travers la colon- ne d'Amberlite XAD-II"est effectuée en utilisant de l'éthanol à 40 %. Le spectre IR et le spectre RMN de ce produit sont identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 131. EXEMPLE 143 Le trans-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxo-azéti- dine-l-sulfonate de sodium est d'abord réduit et acylé comme dans l'exemple 66. Ensuite, comme dans l'exemple 67, le groupe chloracétyle est éliminé pour donne le trans-3- 2-(2-amino-4- thiazolyl)-2- D-méthyl-1- (p-nitrebenzyloxycarbonyl) éthyloxy- imino] acétamido3-4-carbamoyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm -1: 3400, 1765, 1730, 1690, 1670. max ' -RMN (d6-DMSO,ppm): 1>50(6H,s,2xCH3), 532(2Hs CO2CH2), 6 85(1H,s, t)- EXEMPLE 144 De la même manière que dans l'exemple 133, on obtient 1 'acide trans-3[-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-carboxy- éthyloxyimino)acétamido -4-carbamoyl-2-oxo-azétidine-1-sul- fonique (isomère syn). IR vKBrcm -1 3280, 1760, 1660. max RMN (d6-DMSO+D20,ppm): 1l61(6H,s,2xCH3), 4,17(1H,d, J=3Hz,C4-H), 4) 84(1H,d,J=3Hz,C3-H), 7311l(1H,s, SH EXEMPLE 145 La cis-4-acétamidométhyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo- azétidineteI qu'obtenue dans l'Exemple Référence 50,est mis: à réagir de la même manière que dans l'Exemple Référence 91 pour donner la cis-%--chloracétamido-4-thiazolyl)-2-[lr- méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyiminoj acétamido2 - 4-acétamidométhyl-2-oxo-azétidine (isomère syn). KBr -1 IR Vmaxcm1 3300, 1780-1730, 1650. -r.- (d6_DMSO,ppm): 1 49(3H,s,CH3), 1 51(3H,s,CH3), l181(3H,s,COCH3), 435(2H,s,ClCH2), 5S20(1H, _ r 3d.d,J=69Hz,C3-H), 5)32(2H,s,CO2CH2) 7.39 (1H, sSH S, Le produit ci-dessus est sulfoné de la même manière que dans l'exemple 70 pour donner le cis-3- 2-(2-chloro-acétamido- 4-thiazolyl)-2-Ll-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxy- imino3acétamidoj -4-acétamidométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfo- nate de sodium (isomère syn). IR mKBrxcm-1 3350, 1780-1730, 1690-1630. max r-MN (d6-DMSO,ppm): l152(6H,s,2xCH3), 1381(3H,s, COCH3), 4 35(2H,s, ClCH2), 552(1H,d.d,J=6, 9Hz,C3-H), 5,31(2H,s,CO2CH2), 7 37(1H,s, S1 H). An'iyse élémentaire: C24H25C1N7NaO12S2- 2H20: C(%) H(%) N(%) Calc,: 37>82 3.84 12)87 Trou-vé 38;04 3371 12 87 EXEMPLE 146 De la même manière que dans l'exemple 67, on obtient le cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-méthyl-1- (p-nitrobenzyl- oxycarbonyl)éthyloxyiminodacétamiao} -4-acétamidométhyl-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). KBr -! IR vmaxcm: 3350, 1780-1730, 1680-1600. RMNiv (d6-DMSO,ppm): 15(6Is,2xCH3), 1374(3H,s,COCH3), 513(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 5,31(2H,s,CO2CH2), 6)67(1H,s, SrH)9;29(1H,d,J=9Hz,C3-NH). mne-i C22H24N7 0llS2 3H20 22 24 7il2 2 C(% ) H(%) N(%) Calc..: 37;53 4)29 13.94 Trouvé: 37.56 4 12 14 03 n 412 x14 Yf03 - EXEMPLE 14/ De la mème manière que dans l'exemple 133, on obtient l'a- cide cis-3-Z2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-carboxy- éthyloxyimino) acétamido3 -4-acétamidométhyl-2-oxo-azétidine- 1-sulfonique (isomère syn). KBr - IR v axcm: 3325, 1770, 1720, 1670, 1635. RMN (d6-DMSO,ppm): 1549(3H,s,CH3), l>51(3HsCH3), 1,8(3H,s,COCH3), 5,17(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,O,7)0(lHs,S)H), 9,35(1H,d,J=9HZC3-NH). Analyse éilmentaire.: C15H20N609S2' 21/2 H20 C(%) H N(%) Calc.: 33>51 4969 15)64 Trouvé: 33r70 4775 15133 EXEMPLE 148 Dans un mélange de 15 ml de tétrahydrofuranne et de 15 ml d'eau sont dissous 216 mg de cis-3-amino-4-isopropyl-2- oxo-azétidine et-tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 438 mg de bicarbonate de sodium et 1,0 de chlorhy- date du chlorure de 2-(2-chloro-acétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)- [l-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthyloxyimino acétyle sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures et le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est secoué avec 30 ml d'eau et ml d'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est prélevée, lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau,dans cet ordre/et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distil- lation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 2 ml de N,Ndiméthylformamide et sulfoné comme dans l'exemple 70 pour donner le cis-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-Cl- méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyiminoj-acétamido3 -4- isopropyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm-l: 3400-3250, 1770-1730, 1680, 1050. max RMN (d6-DMSO,ppm): 0,92(3H,d,J=6Hz,CH3), l,04(3H,d, J=6Hz.CH3), 1l49(3H1,s,CH3), 1)52(3H,s,CH3), 3j73 (lH,d.d,J=6,7Hz,C4-H), 4>33(2H,s, ClCH2), 5,15(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H),7?32 (1H,s,S,) Analyse élémentaire:C24H26C1N6NaOllS2- 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc..: 39>32 4512 11X46 Trouvé: 39157 3,82 11 54 EXEMPLE 149 De la même manière que dans l'exemple 67, on obtient le cis-3- 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[1-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxy- carbonyl) éthyloxyimino3acétamido -4-isopropyl-2-oxo-azétidine- sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBracm: 3300, 1770-1730, 1670. max RMN (d6-DMSO,ppm): 0,89(3H,d,CH3), 1103(3H,d,CH3), 1,49(3H,s,CH3), 1, 52{3H,s,CH3), 5)31(2H,s, 34 lHS, C02CH2), 664 (lH,s,SY). Analyse ël1mentaire: C22H25N6NaO10S2'2H20 C(%) H(%) N(%) Calc... 40)24 4 45 12,80 Trouvé 40110 4,22 12y69 EXEMPLE 150 De la même manière que dans l'exemple 133, on obtient l'acide cis- -(2-amino-4-thiazolyl)-2- ( 1-méthyl-l-carboxyéthyl- oxyimino)acétamido -4-isopropyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère syn) RMN (d6-DMSO,ppm): -371(1H,d.d,J=6,9Hz,C4-H), 513 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3_H), 6 90(1H,s,SH), 9;27 (lH,d,J=9HZ,C3-NH). Analyse- lémentaire: C15H21N508S2' 3H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 34;81 5,26 13.53 Trouvé. 34J51 4 96 13,25 EXEMPLE 151 De la même manière que dans l'exemple 148, on obtient le cis-3-12-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- -méthyl-1-(p-nitro- benzyloxycarbonyl) éthyloxyimino acétamido}-4-méthylcarbamoyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm 1 3350, 1780, 1670. RN (d6-DMSO,ppm): l52(6H,s,2xCH3), 2763(3H,d,J=5Hz, NHCH3), 4,33(2H,s, ClCH2), 4,43(1H,d,J=5Hz,C4-H), 33(2H,s,CO2CH2), 7 53(1H,s,SH). Analyse élémentaire: C23 H 23ClN7NaOllS2 2H2 C(%) H(%) N(%) Calc: 36592 3>64 13)10 Trouvé: 36 80 3)53 13 15 EXEMPLE 152 De la même manière que dans l'exemple 67, on obtient le cis-3-t2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [l-méthyl-l-(p-nitrobenzyl- oxycarbonyl)éthyloxyiminojacétamidol-4-méthyl-carbamoyl-2--oxo- azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR VKBrcm-1 3330, 1770, 1760. max RMN (d6-DMSO,ppm): 1,49(6H,s,2xCH3), 2,60(3H,d, J=4Hz,NHCH3), 4,38(1H, d,J=5Hz,C4-H), 6y86(1H, S'S), 7)21(2H'br's'NH2)' Analyse élémentaire C21H22N7NaOllS2 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc,: 37;55 3>90 14>59 Trouvé 37/54 3/80 14,63 EXEMPLE 153 De la même manière que dans l'exemple 133, on obtient l'acide cis-3- L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-carboxy- éthyloxyimino)acétamido -4-méthylcarbamoyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonique (isomère syn). KBr -1 IR Vmaxcm: 1800, 1650. RMN (d6-DMSO,ppm): 1,50(6H,s,2xCH3), 2,62(3H,d,J=4Hz,NHCH3) 4740(1H,d, J=5Hz,C4-H), 5,33 (1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7)16(1H,s,p), 7,83(1H,q,J=4Hz,NHCH3). Analyse élémentaire: C14H18N609S2. 21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc,.: 32311 4,42 16,05 Trouvé: 32,39 4,39 15,87 EXEMPLE 154 Dans 2 ml de N,N-diméthylformamide,,sont dissous 240 mg de cis-3-{2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamidoj -4-(E)-styryl-1-(tert.-butyldiméthylsilyl)-2-oxo- azétidine (isomère svn);et à -10 C, 0,83 ml (concentration 1,58 M) d'une solution du complexe anhydride sulfurique-N,N- diméthylformamide est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé au repos tout en bouchant à 5 C pendant 2 jours. A cette solution, est ajouté 0, 136 ml de pyridine, suivi de l'addition de 100 ml d'éther. La couche d'éther est jetée et les matières insolubles sont dissoutes dans un mélange de 20 ml d'eau et de 10 ml d'éthanol et,à la solution, sont ajoutés ml de résine Dowex 50W (forme Na) suivi d'une agitation pendant 20 minutes. La résine est séparée par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à environ 20 ml puis purifié par chromatographie en utilisant une colonne d'Amberlite XAD- II (éluant EtOH 10 %) et lyophilisé pour donne1le cis-3- 2- (2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido - 4-(E) -styryl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère sn_). IRKBr -1 IR vmaxcm: 3450, 1760, 1660. (d6-DMSO,ppm): 3>64(3H,s,OCH3), 4727(2H,s,ClCH2), 4765(1H,d.d,J=6,7Hz,C4H), 5.,30(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H) 711(1H,s,S) Analyse é1éMentaire: C19H17ClN5Na07S2 31/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc.: 37;22 3 95 11,43 Trouvé: 37 09 3.82 11i44 ) - __,--)1 _ 4 EXEMPLE 155 De la même manière que dans l'exemple 11, on obtient le cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-(E)- styryl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR KBrmaxcm: 3400, 1755, 1660. R.N (d6-DMSO,ppm): 3 62(3H,s,OCH3), 4,62(1H,d.d, J=6,7Hz,C4-H), 5,25(1H,d. d,J=6,9Hz,C3-H), 6,43 (1H,s, SH) Analyse élémentaire C17H16N5Na06S2'21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc(. 39338 4,08 13151 -bé 39 29 4i03 13,54 EXEMPLE 156 Dans 10 ml de méthanol; sont mis en suspension 145 mg d'un mélange cis et trans (1:4) de 3-azido-4-méthoxycarbonyl- méthyl-2-oxo-azétidine, suivi de l'addition de 100 mg de palladium à 10 % sur du charbon. La suspension est agitée dans une atmosphère d'hydrogène à la température ordinairependant minutes. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne etaprès l'addition de 0,35 ml de triéthylamine, 332 mg de chlorhydrate du chloru- re de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle sont ajoutés tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 15 minutes puis à la température ordinaire pendant 1,5 heure. Le tétrahydrofuranne est chassé par dis- tillation sous pression réduite et le résidu est secoué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche d'acétate d'éthy- le est prélevée, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre.Elle est ensuite eoncentrée à siccité sous pression réduite pour donner un mélange cis et trans (1:4) de 3-[2-(2- chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido) -4-méthoxy- carbor.ylméthyl-2-oxo-azétidine (isomère syn) sous forme d'une poudre. IR vmaxcm: 3350, 1750, 1730, 1670 max Le produit ci-dessus est sulfoné de la même manière que dans l'exemple 109 pour donner un mélange cis et trans (1:4) de 3-L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- midoj-4-méthoxycarbonylméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBr cml: 3455, 1760, 1730, 1660. max RMN (d6-DMSO+D20,ppm); 4)88(d,J=2Hz,trans-C3-H), 35(d,J=5Hz,cis-C3-H). Le produit ci-dessus est traité de la même manière que dans l'exemple 11 pour éliminer le groupe protégeant le ra- dical amino. Par ce procédé on obtient un mélange cis et trans (1:4) de 3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamido -4-méthoxycarbonylméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfo- nate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm: 3400, 1762, 1730, 1665. max RMN (d6-DMSO+D2O,ppm): 4 984(d,J=2Hz,trans-C3-H), ,32(d,J=5Hz,cis-C3H), 688(1Hs'i) Analyse élémentaire: C12H14N5NaO8s2*2H2O C(%) H(% N(%) Calóc 30,06 378 1461 Trouvé: 30313 3371 143 43 EXEMPLE 157 Le procédé de l'exemple 141 est suivi pour sulfoner la trans-3-azido-4méthoxycarbonylméthyl-2-oxo-azétidine telle qu'obtenue dans l'exemple référence 177 pour donner le trans- 3-azido-4-méthoxycarbonylméthyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium. KBr -1 IR vK cm: 3425, 2125, 1762, 1730. max EXEMPLE 158 Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, sont dissous 266 mg de trans-3-azido-4-méthoxycarbonylméthyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonate de sodium, suivi de l'addition de 150 mg de palla- dium à 10 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène,à la température ordinaire)pendant 45 minutes. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et lavé avec 5 ml de N,Ndiméthylformamide. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinées puis additionnées de 284 mg d'acide 2-(2-chloro-acétamido-4-thiazolyl)-2-[1-méthyl-1- (tert.-butoxycarbonyl)éthyloxyiminoj acétique,de 110 mg de N- hydroxybenzotriazole monohydraté et de 150 mg de dicyclohexyl- carbodi-imide. Le mélange est agité à la température ordi- naire pendant 4 heures puis laissé au repos à 5 C toute une nuit. Après l'addition de 20 ml d'eau, les matières insolubles sont séparées par filtration et lavées avec 5 ml d'eau. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinés et du monométhyl- dithiocarbamate de sodium est ajouté. Le mélange est mis à réagir de la même manière que dans l'exemple 11 pour donner le trans-3- 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-rl-méthyl-1-(tert.- butoxycarbonyl)-éthyloxyiminoIacétamido -4-méthoxycarbonyl- méthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). KBr - IR vmBaxcm- 3425, 1760, 1725, 1660 max Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, M4 mg du produit ci-dessus sont ajoutés à 2 ml d'acide tri- fluoroacétique et le mélange est agité pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 5 ml d'eau et purifié par chromatographie sur.Amberlite XADII (éluant:eau puis éthanol à 10 %) puis sur colonne de Sephadex LH-20' (éluant: eau). Le lyophilisat obtenu est dissous dans 5 ml d'eau et agité avec 2 g de resine Dowex 50W (forme H) pendant 10 minutes. La résine est séparée par filtration et le filtrat est lyophilisé pour donner l'acide trans-3-C2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-(1-méthyl-l-carboxy-éthyloxyimino)acétamidoj-4- méthoxycarbonylméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère syn). KB - IR vmaxcm: 3375, 1760, 1725. RMN (D20,ppm): 172(6H,s,2xCH3), 3;24(2H,m,C4-CH2), 3 86(3H,s,CO2CH3), 4. 60(1H,m,C4-H), 5>08(lH,d, J=2Hz,C3-H), 7 30(lH,s,S). EXEMPLE 159 Le procédé de l'exempoe 141 est suivi pour sulfoner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthoxyaminocarbonyl-2-oxo- azétidine telle qu'obtenue dans l'exemple référence 178 pour donner le cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthoxyaminocarbonyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonate-de sodium. KBr -1 IR vmax cm: 3270, 1760, 1680. max Analyse élémentaire: C13H14N3NaO8S-11/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 36J97 4,06 9J95 Trouvé: 36199 4106 9,97 EXEMPLE 160 De la meme manière que dans l'exemple 143, on obtient le cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-1l-méthyl-1-(p-nitrobenzyl- oxycarbonyl)éthyloxyimino acétamido -4-méthoxyaminocarbonyl-2- oxo-azétidine-1--sulfonate de sodium (isomère syn). IR vKBrcm-1 3400, 1775, 1730, 1680. Vmax RMN(d6-DMSO, ppm): 1351(6H,s, 2 xCH3), 3757(3H,s, OCH3), 4 33(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5r36 (2H,s,CO2CH2), 6,83(1H,s,) Analyse élémentaire: C21H22N7NaO12S2' 2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 36>68 3,81 14926 f-ouvé 36,68 411 4 28 EXEMPLE 161 De la meme manière que dans l'exemple 133, on obtient l'acide cis-3-L2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-carboxy- éthyloxvimino)acétamido3 -4-méthoxyaminocarbonyl-2-oxo-azéti- dine-l-sulfonique (isomère syn). KBr =- IR VmBxcm- 3280, 1770, 1730, 1670. max'' RMN.(d6-DMiSO, ppm): 1352(6H,s, 2xCH3), 3)60(3H,s, OCH3), 4 34(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5338(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7314(1H,s,), 9y02(lH,d,J=9Hz,C3NH). Analyse élémentaire C14H17N610 2/2H0 C14H17N6010S2. 2120 C(%) H(%) N(%) Calc. 31,23 4,12 15,61 Trouvé 31;06 3>96 15,40 EXEMPLE 162 Le procédé de l'exemple 70 est suivi pour sulfoner la cis-3-(2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- [1-méthyl-l p-nitro- benzyloxycarbonyl)éthyloxyiminoj acétamido3-4-cyanométhyl-2- * oxo-azétidine (isomère syn) telle qu'obtenue dans l'exemple référence 181. De la me-me manière que dans l'exemple 67, le groupe protégeant le radical amino est éliminé du produit obtenu ci-dessus pour donner le cis-3-i2-(2-amino-4- thiazoly -2- 1-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxy- imino acétamido'-4-cyanométhyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR VmKBracm- 3420, 2250, 1765, 1670, 1620, 1520, -max 1345, 1280, 1050. EXEMPLE 163 De la même manière que dans l'exemple 133, on obtient 1'acide cis-31-à--amino-4-thiazolyl) -2-(1-méthyl-1-carboxy- éthyloxyimino) acétamidoj -4-cyanométhyl-2-oxo-azétidine-1-sul- fonique (isomère syn). KBr IR Vmaxc: 3290, 2250, 1775, 1635. RMN (d6-Dl4SO, ppm): 1;56(6H,s, 2 xCH3), 5 29(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 7 07(1HS, *), 9/42 (1H,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse élémentaire: C14H14N608S2'21/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc4 33,27 4718 16)63 Trouvé: Troé3357 401 16)28 EXEMPLE 164 Dans 20 ml de chlorure de méthylène0sont dissous 708 mg d'acide 1-méthyllH-tétrazol-5-ylthioacétique tel qu'obtenu dans l'exemple référence 183. Tout en refroidissant avec de la glace _ 806 mg de chlorure de thionyle sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène. Dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne50 ml de chlorure de méthylène et de 0,5 inl de pyridineest dissous 1 g de cis-3-(p-nitrobenzyloxycarboxamido)-4-hydroxyméthyl-2-oxo- azétidine telle qu'obtenuedans l'exemple référence 182. Ensuite, à la température ordinaire, la solution contenant le chlorure d'acide tel que préparée ci-dessus est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à la température ordi- naire pendant 4 heures et extrait avec un mélange acétate d'éthyletétrahydrofuranne (3:1). L'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique 3N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodiju dans cet ordre, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice Cgel de silice 140 g, éluant acétate d'éthyle puis mélange acétate d'éthyle-méthanol (8:1- puis 4:1)) pour donner 1,52 g de cis-3-(p-nitrobenzyloxycarboxamido)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)thioacétoxyméthyl-2-oxo-azétidine. Ce produit est sulfoné de la même manière que dans l'exemple 141 pour donner le cis- 3-(p-nitrobenzyloxycarboxamido)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- thioacétoxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium. IRV KBraxcm- 3400, 3320, 1760, 1730, 1685. max RMN (d6-D4SO0, ppm): 3?98(3H,s,N-CH3), 4r90(1H,d.d, J=6,9Hz,C3-H). Analyse élémentaire:. C16H16N7NaO10S2'H2O C(%) H(%) N(%) Calc. 33,63 3 17 17'16 Trouvé: 33;42 3,05 17717 EXEMPLE 165 Dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml d'eau.est dissous 1,02 g de cis-3-(p-nitrobenzyloxycarboxa- mido)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thioacétoxyméthyl-2-oxo- azétidine-1-sulfonate de sodium suivi de l'addition de 1 g de palladium à 10 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 5 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est rendu neutre avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle. A la couche aqueuse sont ajoutés 30 ml de tétrahydrofuranne et tout en refroidissant avec de la glace, 356 mg de bicarbonate de sodium puis 1,16 g de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloro-acétamido-4- thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-benzhydryloxycarbonyléthyloxyimino)- acétyle sont ajoutés. Le mélange est agité,tout en refroidis- sant avec de la glacependant 1 heure puispaprès l'addition de 476 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure. Le mélange réactionnel est lavé deux fois avec de l'éther et concentré. Le résidu est purifié par chromatographie en utilisant une colonne d'Amberlite XAD-II (éluant:eau, éthanol à 20 % puis éthanol à 30 %) puis lyophilisé pour donner du cis-3-E2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-benzhydryloxy- carbonyléthyloxyimino)acétamido -4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- thioacétoxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (iso- mère syn). IR vmKBrxcm-1 3420, 1760, 1740, 1670. I max Dans 2,5 ml d'anisolesont mis en suspension 545 mg du produit cidessus et tout en refroidissant à -12 C, 12 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. Le mélange est agité à -10 - -129C pendant 30 minutes puis additionné de 40 ml d'éther et de 20 ml d'hexane. Le précipité solide résultant est lavé 3 fois avec des portions de 60 ml d'éther puis dissous dans 40 ml d'eau. Après l'addition du bicarbonate de sodiumle mélange est filtré. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie en utilisant une colonne d'Ambe- lite XAD-IIl '(éluant: eau) et lyophilisé pour donner le sel disodique de l'acide cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1- méthyl-l-carboxyéthyloxyimino)acétamid-o4-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)thioacétoxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (iso- mère syn). IR vKBrcm -: 3400, 1760, 1680. max RMN (d6-DMSO, ppm): l138(3H,s,CH3), 143(3H,s,CH3), 3;97(3H,s,N-CH3), 5.27(lH,d.d,J=6,9HZ, C3-H), 6777(1H,s S). EXEMPLE 166 Dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne et de 15 ml d'eautsont dissous 2,56 g d'acide cis-3-benzyloxycar- boxamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylique tel qu'obtenu dans l'exemple référence 68, puis sont ajoutés 895 mg de bicarbo- nate de sodium, 2,23 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-dimé- thylaminopropyl)carbodi-imide et 3,62 g d' alanine benzyl- ester paratoluènesulfonate. Le mélange est agité à la tempé- rature ordinaire pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est extrait avec un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuran- ne (2:1) et l'extrait est lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 3N (2 fois), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis séché sur du sulfate de magné- sium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation, et le résidu est soumis à la chromatographie sur colonne de gel de silice Cgel de silice 450 g, éluant chloroforme- acétate d'éthyle (1:1) puis chloroforme-acétate d'éthyle- méthanol (20:20:1 puis 10:10:1)3 pour obtenir les diastéréo- isomères (formes béta et alpha; voir exemple référence 39)de la cis-3-benzyloxycarboxamido-4- [1-(L)-benzyloxycarbonyléthylJ - aminocarbonyl-2-oxo -azëtidine. Ces produits sont sulfonés de la même manière que dans l'exemple 141 pour donner les formes béta et alpha du cis- 3-benzyloxycarboxamido-4- 1- (L)-benzyloxycarbonyléthylj amino- carbonyl-2-oxo-azétidine-1l-sulfonate de sodium. Forme béta I KBrcm-1 IR vKBrmaxcm 3300, 1770, 1735, 1690, 1660. Analyse élémentaire: C22H22N3NaO9S 11/2H20 C() H(%) N(%) Calc.. 47,65 4,54 7,58 Trouvé:47/55 4 53 7 44 Forme alpha max aXcm 1 3300, 1770, 1695, 1660. Apa1ys- élémentaire: C22H22N3NaO9s.11 /2H20 C(M) H(%) N(%) Calc, 47,65 4,54 7f58 Trouvé 475l 4, 45 747 47;5 EXEMPLE 167 De la meme manière que dans l'exemple 66, les formesbéta et alpha du cis-3-benzyloxycarboxamido-4-- - (L)-benzyloxycarbonyléthyl aminocarbo- nyl-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de sodium sont réduites pour donner les formes béta et alpha du cis-3--amino-4--l- (L) -car- boxyéthyl]aminocarbonyl-2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium. Ces produits sont acylés comme dans l'exemple 66 puis le groupe chloracétyle est éliminé comme dans l'exemple 67 pour donner les formes béta et alpha du cis-3-{2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[1-méthyl-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxy- iminoi acétamido -4- 1-(L)-carboxyéthyaminocarbonyl-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium (isomère syn). Forme béta IR vmBaxrcm: 3400, 1775, 1730, 1665. -Frme alpha IR vKBraxcm-1 3400, 1780, 1730, 1670. Max:À.À EXEMPLE 168 De la même manière que dans l'exemple 133, on obtient les formes béta et alpha de l'acide cis-É-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-(1-méthyl-1-carboxyéthyloxyiminc)acétamido] -4-[1-(L)-car- boxyéthyle aminocarbonyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomè- re syn). Forme béta rBr -1 IR v KBrcm- 3300, 1770, 1720, 1665. max RMN {d6-DMISO, ppm): 1$27(3H,d,J=7Hz,CH3), 1351(6H,s, 2 xCH3), 4F48(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5/.45 (1H,d.d,J=6,10Hz,C3-H), 7;-14(1H,s,S). Forme alpha IR vKBrcm-1 3300, 1775, 1720, 1670. Àmax RMN (d6-DMSO, ppm): 11f25(3H,d,J=7Hz,CH3), 1,51(6H,s, 2 xCH3), 4. 48(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5)34 (1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7323(1Hs, EXEMPLES 169-173 7ï Le cis-3-EDL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacétamido3- 4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone-l-sulfonate est mis à réagir avec des agents d'acylation indiqués dans le tableau ci- après pour donner les composés correspondants cis-3-CDL-2- acylamido-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido) -4-méthoxycarbo- nyl-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium qui sont indiqués dans le même tableau. fProduit Spectre Spectre Agentd, a- HN Ni I] - :de la CC IR 1Agentd' a- Conditions A. * IRO.CH Exemple cylation l NH C 3 RN réaation N CH-CONH), -1 No. N cm ppm om i ppm NH M, max O $ O3Na R __.. ..... -i_ l1s mêmes (KBr): 3400, 1775,(D20): 1,13 & 1 15(3HCbaq4e que dans 1760, 1740, 1620,t,J=7Hz,CH3CH2C3), 2 37 & C H COl l'exemple R=C H5 1515, 1380, 1340,2 41(2H -eq, J=7Hz,..DTD: 118 1280, 12500 1050 CH3CH2CO), 365 & 3.>77(3H, 169 sauf que haq's I,CoOCH3), 4;91 & 4,95 l'acétone (lHtIIaqup( d J-6Hz, C4-H), est utili- 54 est utili- 540(1H,s, -CHCO), 5)49 & sée a la N place de.5 59 (1H,chaque,d,-6Hz, l'acétoni- C3-H), 6>73(1H,s,thiazole trle. 5-H). CH 3OCOC1 ditto R-Ch30-- (Br)::3400, 1780,(D20): 3,66 & 3>75(3Hchaque CH3 OCOCiditto 1730, 1630, 1520, s,COOCH3), 3,72(3H,s, 1701450, 1350, 1280, NHCOOCH3), 4?90 & 4;93(1H, 1250, 1060.:Iqued,J-6Hz,C4-H), 5*22 (lH,s,-CHCON), 5)41 & 5,54 (lHchaque d=6HzC3-1I), 6,72(1H, s,thiazole 5-H). ! ou o lu w Produit H2N COOCH3 N CH-CONH CCH NH ' SO2Na àzRs 2 Spectre -1 V cm max Spectre RMN 6 ppm COCi (KBr): 3400, 1770,(D20): 1,41(6H,s,-C(CH3)2 -) C ditto 1660, 1620, 1510,3,63 & 374(3Hchaque s CH -C-CH3363 C 8 & 4 74(3H,chqu,s 3 3, 3 1400, 1350, 1280, COOCH3), 4,88 & 4192(1H,d, 171 COC1 La quantité R=NaOCOC- 1255, 1055 J=6Hz,C4-H), 5)38 & 5l53 de NaHCO ' (1H,d,J=6Hz,C3-H), 5.40(1H, est le CH3 s,-CHCON), 6 72(1H,s, double double thiazole 5-H). (KBr): 3400, 1770, (D20): 2 54(4H,t,J=5Hz,-CH2CH2i 0 1660, 1570, 1520,3. 64 & 3)76(3H.chaque,s,COOCH3) 172, les mêmes R=NaOCO-CH CH- 1405, 1280, 1055,4.81 & 4794(1H,chaque,d,J=6Uz C0 que dans 22815. C4-H), 5516 & 5140(1H,chaque,d i ' exemple f 120exemple J=6Hz,C3-H), 61 69(1H,s, O 120 thiazole 5-H). (KBr): 3400, 3410, (D20): 3363 & 3,75(3H,chaque,s, O 1765, 1580, 1520, COOCH3), 4590 & 4193(1H,chaque 173 ditto R=NaOCO 1440, 1340, 1280,J=6Hz, C4-H), 5 38 & 5;54(1H, 09 R=aCO- C1250, 1055. haqoed,J=6Hz,C3-H), 5 40(lH,s, O C= CC_ -CHCON), 600(1HtdJdil2HZ, H HHC) H H HsHC=) 44(lH#dJ-12HZ,,=), 6.70 & 6 72(lchaque, s hiazole 5-H). Ln k-, JN 0'o os WN r Exemple No Agent d'a- cylation Conditions de la réaction I f r EXEMPLE 174 De la même manière que dans l'exemple 145, on obtient le cis-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(1l-méthyl-1- benzhydryloxycarbonyléthyloxyimino)acétamidoj-4-carbamoyl- oxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère syn). IR VKBrcm-: 3400, 1750, 1720. max EXEMPLE 175 De la même manière que dans l'exemple 67, on obtient le cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-benzhydryloxy- carbonyléthyloxyimino)acétamidoj -4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo- azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère svn). Kr- IR vmKBaxrcm-1 1760, 1720, 1670. max EXEMPLE 176 A 1 ml d'anisolesont ajoutés 250 mg de cis-3-t2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-l-benzhydryloxycarbonyléthyloxyimino)- acétamidoj-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonate de sodium (isomère svn) et;tout en agitant à -20 C, 5 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés goutte à goutte. Le mé- lange est agité à -15 C pendant 30 minutes, après quoi 10 ml d'éther et 10 ml d'éther de pétrole sont ajoutés. La poudre résultante est recueillie par centrifugation et dissoute dans l'eau. A la solution est ajoutée la résine Dowex 50W (forme H) puis on agite le tout. La résine est séparée par filtration et le filtrat est concentré-et purifié par chromatographie en utilisant une colonne d'Amberlite XAD-II' (éluanteau, 100 ml; éthanol à 10 %,100 ml; éthanol à 30 %,100 ml puis éthanol à % 50 ml) et les fractions aVec léthanol à 30 % et l'étha- nol à 40 % sont lyophilisées pour donner l'acide cis-3-L2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)acé- tamid6 - 4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère svn). IR vKBmaxcm 1: 1760, 1710, 1630. Max i MNMJ(d6-DMSO, ppm): 1151(6H,s, 2 xCH3), 7;01(1H,s, SH), 9;23(1H,d,J=9HZ,C3-NH). De la même manière que dans les exemples ci-dessus, on obtient les composés suivants: Sel disodique de l'acide cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- carboxyméthyloxyiminoacétamido -4-acétoxyméthyl-2-oxo-azéti- dine-1-sulfonique (isomère syn); Sel disodique de l'acide cis-3-E2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)acétamido -4-acétamido-méthyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère syn); Sel disodique de l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-carboxyméthyloxyiminoacétamidoj -4-acétamidométhyl-2-oxo- azétidine-1-sulfonique (isomère syn); Sel disodique de l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino) acétamido -4-isopropyl-2- oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère syn); Sel disodique de l'acide cis-3-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)acétamido3-4-méthoxycarbonyl- méthyl-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère syn); Sel disodique de lMacide cis-3-32-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)acétamidoj-4-méthylcarbamoyl- 2-oxo-azétidine-l-sulfonique (isomère syn). Exemple Référence 1 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 6,7 ml d'oxyde de propylène puis 3,24 g de carbobenzoxychlorure sont ajoutés à une solution de 2,94 g de cis-3-amino-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétldine-4-carboxylate de méthyle dans 12 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes,à la température ordinaire. Le solvant est chassé par distillation sous vide, de l'éther est ensuite ajouté au résidu et les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner le cis-3-benzyloxycar- boxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-cxo-azétidine-4-carboxy- late de méthyle. p.f. 115-116 C. Analyse élémentaire: C22H24N20 7 C(%) H(%) N(%) Calc. 61;67 5>65 6154 Trouvé 61 64 5)67 649 -2495613 Exemple Référence 2 Une solution de 2,7 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4- diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans ml d'acétonitrile est chauffée à 90-950C dans un courant d'azote tout en agitant, et 55 ml d'une solution aqueuse con- tenant 2,73 g de persulfate de potassium et 1,65 g de phospha- te dipotassique y sont ajoutés goutte à goutte. A la fin de l'addition goutte à goutte, le mélange est agité à cette tem- pérature pendant 3 heures. Après refroidissement, le phosphate dipotassique est ajouté pour régler le pH à 6-7 et l'acétoni- trile et l'eau sont ensuite chassés par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans Le chlorofonrme et la solution est lavée succes- sivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est ensuite chassé par distil- lation sous vide. Le résidu est soumis à la chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec l'acétate d'éthyle donne le cis -3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4-carbo- xylate de méthyle, p.f. 127-128 C. Analyse élémentaire: C13H14N205 Analyse élémentire: C13H14N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 56,11 5;07 10707 Trouvé 56,03 5)01 9 99 Exemple Référence 3 A une suspension de 0,8 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 20 ml d'éthanolest jouté 0,8 g de palladium à 5 % sur du charbon,et la réduction catalytique est effectuée à la pression atmosphérique sous agi- tation. Une fois que l'absorption d'hydrogène a cessé, le cata- lyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous vide et l'huile résiduelle est laissée au repos sous refroidis- sement. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner 0,38 g (92 %) de cis-3-amino-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle. p.f. 59-61 C. Analyse élémentaire C5H8N203 C(%) H(%) N(%) Calc. 41,66 5.59 19,44 Trouvé 41,54 5 59 19 67 Exemple référence 4 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, * 6 ml d'une solution aqueuse contenant 288 mg de cis-3-amino- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle et 561 mg de bicar- bonate de sodium est ajoutée à une suspension de 1, 18 g de chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoa- cétyle (isomère syn) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité le mélange pendant 2 heures à la température ordinaire, le solvant est chassé par distillation sous vide pour laisser un résidu qui se solidifie. De l'eau est ajoutée au produit solide, suivi d'une filtration, et les cristaux recueillis sont lavés successivement avec de l'eau et de l'éthanol pour donner le cis-3-L2-(2-chloro-acétamido-4-thia- zolyl)-2-méthoxyiminoacétamido] -2-oxo-azétidine-4-carboxy- late de méthyle (isomère syn); p.f. 270-275 C (déc.) Analyse élémentaire C 3H 4ClN506S 13 14 6 C(%) H(%) N(%) Calc. 38).66 3 49 17>35 Trouvé 38,50 3,78 17,25 Exemple Référence 5 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 250 ml d'une solution aqueuse contenant 2,65 g de boro-hydru- re de sodium sont ajoutés à une solution de 12 g de cis-3- benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine- 4-carboxylate de méthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à la tem- pérature ordinaire. Le tétrahydrofuranne est chassé par dis- tillation sous vide,de l'ealu est ensuite ajoutée au résidu et les cristaux précipités sont recueillis par filtration et séchés pour donner 9,8 g (87 %) de cis-3-benzyloxycarboxamido- 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine, p.f. 129-131 C. A;.i se e.refreitaire-: C21H24N206 C(%) H(%) N(%) Calc. 62,99 6104 7,00 Trouvé 62 78 5 91 7705 Exemple référence 6 Tout en agitant à 0 C, 3,8 ml de pyridine sont ajoutés et 2,04 ml de chlorure d'acétyle sont ensuite ajoutés goutte à goutte à une solution de 5,1 g de cis-3-benzyloxycarboxa- mido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après que le mélange réactionnel a été agité pendant 30 minutes, le solvant est chassé par distillation sous vide. Le résidu est soumis à la chromatographie sur colonne de gel de silice, l'élution étant effectuée avec de l'acétate d'éthyle pour donner 5,45 g (96 %) de cis-4-acétoxyméthyl-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimé- thoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 110-111 1C. Ahaly*e élémentaire: C23H26N207 C(%) H(%) N(%) Calc. 62,43 592 6.33 Trouvé 62)26 5368 6,07 Exemple Référence 7 Une solution de 4,862 g de cis-4-acétoxyméthy].-3-benzyl- oxycarboxamido-l-(2,4diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine dans 275 ml d'acétonitriles est chauffée à 80-83WC dans un courant d'azote sous agitation. A la solution, 110 ml d'une solution aqueuse contenant 4,752 g de persulfate de potassium et 2,871 g de phosphate dipotassique sont ajoutés goutte à goutte. A la fin de l'addition goutte à goutte, le mélange est agité à 90 C pendant 2,5 heures. Après refroidissement, le phos- phate dipotassique est ajouté pour régler le pH à 6-7 et l'acétonitrile et l'eau sont éliminés par distillation sous vide.Du chloroforme est ajouté au résidu et les matières 33 insolubles sont recueillies par filtration, lavées avec de l'eau et du chloroforme dans cet ordre, et séchées pour don- ner la cis-4-acétoxyméthyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo- azétidine, p.f. 137-1380C. - __ __ - __ ___ - - ___ - - - - - __ __ - __ - ---- - - --___ - - ____ -157 Analyse -élémentaire: C14H16N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 57153 5152 9159 Trouvé 57338 5S43 9)58 Exemple Référence 8 A une suspension de 1,46 g de cis-4-acétoxyméthyl-3- benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine dans 50 ml d'éthanoltest ajouté 1,5 g de palladium à 5 % sur du charbon,et le mélange est soumis à la réduction catalytique à la pression atmos- phérique sous agitation. La réaction est terminée en 30 mi- nutes. Le catlyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide pour donner 750 mg (95 %) de cis-4- acétoxyméthyl-3-amino-2-oxo-azétidine sous forme d'une huile incolore I*t Wm-îm1 3300, 1770-1710. max RMN i(CDC13, ppm): 183(br.s,-NH2), 211(s,-CH3), 3,6-4,l(m,-CH2-), 4)14s8(m,C3-H and 290 C4-H), 6O70-6 3(br.s,NH). Exemple référence 9 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 12 ml d'une solution aqueuse contenant 632 mg de cis-4-acétoxy- méthyl-3-amino-2-oxo-azétidine et 1,122 g de bicarbonate de sodium sort ajoutE à une suspension de 2, 36 g de chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle (iso- mère syn) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ordinaire, et le sol- vant est ensuite chassé par distillation sous vide pour laisser le résidu qui se solidifie. De l'eau est ajoutée au résidu solidifié suivi d'une filtration. Les cristaux recueil- lis sont lavés successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et de l'étheriet séchés pour donner la cis-4-acétoxyméthyl-3- 2-(2-chloracétamido-4-thia- zolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-oxoazétidine (isomère syn), p.f. 180-190 C (déc.). Analyse élémentaire C14H16ClN506s C(%) H(%) N(%) Calc. 40524 3) 86 16,76 5. Trouvé 39189 367 16 60 Exemple Référence 10 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 1,94 g de chlorure de méthanesulfonyle est ajouté à une solu- tion de 4,5 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxy- benzyl)-4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine dans 30 ml de pyridi- ne. Le mélange est agité pendant 30 minutes à la température ordinairelet 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite acidifié avec de l'aciae chlorhydrique dilué. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration et le filtrat est séparé en couche aqueuse et en couche organique. La couche organique est con- centrée sous vide, de l'eau est ajoutée au résidu et les cris- taux résultants sont recueillis par filtration et combinés avec les cristaux obtenus ci-dessus. Les cristaux combinés sont lavés successivement avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium, de l'eau et de l'éther,et séchés pour don- ner 5,0 g (93 %) de cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimétho- xybenzyl)-4-méthanesulfonyloxyméthyl-2-oxo-azétidine, p.f;. -141 C. Analyse élémentaire C22H26N208S C(%) H(%) N(%) Calc. 55322 5,48 5785 Trouvé 55 16 5/40 5 61 Exemple Référence 11 Une solution de 3,83 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-1- (2,4-diméthoxybenzyl)-4-méthanesulfonyloxyméthyl-2-oxo-azé- tidine dans 200 ml d'acétonitrile est chauffée à 80 -83 C dans un courant d'azote sous agitation. A la solution>sont ajoutés goutte à goutte 80 ml d'une solution aqueuse contenant 3,46 g de persulfate de potassium et 2,09 g de phosphate dipotas- sique. Après l'addition goutte à goutte, le mélange est agité à85 -90 C pendant 3 heures. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous vide, 200 ml d'eau sont ajoutés au résidu et les cristaux résultants sont recueillis par fil- tration puis lavés avec de l'eau et de l'étheraans cet ordre, et séchés pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthane= sulfonyloxyméthyl-2oxo-azétidine, p.f. 132-133 C. IR vKBxr:cm1 3325, 1770,.690. max Exemple Référence 12 A 55 ml de méthyléthylcétone,sont ajoutés 1,4 g de cis-3- benzyloxycarboxamido-4-méthanesulfonyloxyméthyl-2-oxo-azéti- dine et 4,2 g de iodure de sodium,et le mélange est agité pen- dans 2 heures à 90 C puis pendant 12 heures à 60 C. Le sol- vant est ensuite chassé par distillation sous vide. Le résidu est secoué énergiquement avec 100 ml d'eau et 50 ml de chlo- roformeet les matières insolubles sont recueillies par filtra- tion, lavées avec de l'eau et du chloroforme,dans cet ordre, puis séchées pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4- iodométhyl-2-oxo-azétidine, p.f. 160-162 C. Analyse élémentaire: C12H13IN203 C(%) H(%) N(%) Calc. 40702 3.64 7,78 Trouvé: 40926 3364 7;93 Exemple Référence 13 A une solution de 103,5 mg de sodium dissous dans 9 ml de méthanol,sont ajoutés 522 mg de 1-méthyl-5-tétrazolylmer- captane et le mélange est agité pendant 15 minutes à la tem- pérature ordinaire. Le méthanol est chassé par distillation sous vide et 12 ml de N,N-diméthylformamide sont ajoutés au iésidu pour le dissoudre. A la solution résultante, 900 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4iodométhyl-2-oxo-azétidine sont ajoutés et le mélange est agité pendant 19 heures à la tempé- rature ordinaire. Au mélange réactionnel,1300 ml d'eau sont ajoutés et les cristaux précipités sont recueillis par filtra- tion et lavés avec de l'eau et de l'étherldans cet ordre. Les cristaux sont ensuite dissous dans l'acétate d'éthyle et passés à travers une petite colonne de gel de silice. L'effluent est recueilli et le solvant est chassé par distillation sous vide pour donner 780 mg (90 %) de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(1- méthyl-5-tétrazolylthiométhyl)-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux incolores, p.f. 151-152 C. Analyse élémentaire-: C14H16N603S C(%) H(%) N(%) Calc. 48,26 4,63 24713 Trouvé 48)38 4365 23 89 Exemple Référence 14 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 6 ml d'une solution aqueuse contenant 288 mg de cis-3-amino-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle et 561 mg de bicarbo- nate de sodium sont ajoutés à une suspension de 1,18 g de chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétyle (isomère anti) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ordinaire et le solvant est ensuite chassé par distillation sous vide pour laisser un résidu qui se solidifie. De l'eau est ajoutée au résidu solidifié suivi d'une filtration. Le filtrat est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis extrait avec du chloroforme. La couche chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par distillation sous vide pour donner le cis-3 chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido'-2-oxo- azétidine-4-carboxylate de méthyle (isomère anti), p.f. 119- 1290C. Analyse élémentaire C13H 14C1N506S C(%) H(%) N(%) Calc. 38566 3)49 17 34 Trouvé 38,56 3,60 17,05 Exemple Référence 15 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 2,10 ml de triéthylamine sont ajoutés à une solution de 2,94 g de cis--3-amino-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle dans 40 ml de chlorure de méthylène, et une solution:de 2,31 g de chlorure de phénylacétyle dans 249561! ml de chlorure de méthylène est ensuite ajoutée goutte à goutte en l'espace d'une heure. L'agitation est poursuivie pendant encore 1 heure/tout en refroidissant avec de la glace, et le mélange réactionnel est ensuite lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse à % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlo- rure de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium;et le solvant est chassé par distillation sous vide. L'éther est ajouté au résidu et les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner le cis-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- phénylacétamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, p.f. 124-126 C. Analyse élémentaire C22H24N206 - C(%) H(%) N(%) Calc. 64,07 5186 6%79 Trouyé 63)98 5)98 6;70 Exemple Référence 16 Un mélange de 412 mg de cis-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- phénylacétamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle,de 810 mg de persulfate de potassium et de 261 mgde phosphate di- potassique dans 20 ml d'acétonitrile et 20 ml d'eau est chauf- fé au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est con- centré sous vide et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution aqueuse à % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlo- rure de sodium, et séché sur du sulfate de magnésium. Puis le solvant est chassé par distillation sous vide. De l'acéta- te d'éthyle est ajouté au résidu et les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner ecis-3-phényl-acé- tamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle,p.f. 176- 1800C. IR vKBrcm-l: 1790, 1740, 1655. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3a47(s,CH2CO & OCH3), 4. 20(d, J=6Hz,C4-H), 5, 35(d,d,J=6,8Hz,C3-H), 7;32(s,C6H5), 8)44(s,NH), 8,62(d,J=8Hz, CONH). Exemple Référence 17 Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 12 ml d'une solution aqueuse contenant 570 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés à une solution de 2,06 g de cis-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-3-phénylacétamido-2-oxo-azétidine-4-carboxy- ate de méthyle dans 24 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes tout en refroidissant avec de la glace puis pendant 1,5 heure à la température ordi- naire. Le tétrahydrofuranne est chassé par distillation sous vide et une solution aqueuse de chlorure de sodium et de l'a- cétate d'éthyle sont ajoutés au résidu. La couche d'acétate d'éthyle résultante est séparée et lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium. Elle est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par dis- tillation sous vide. De l-éther est ajouté au résidu et les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour don- ner 1,75 g (91 %) de cis-1-(2,-4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxymé- - thyl-3-phénylacétamido-2-oxo-azétidine, p.f. 152-154 C. Analyse élémentaire C21H24N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 65,61 629 7,29 Trouvé 65)37 6)47 7 55 Exemple Référence 18 Tout en agitant à 0 C, 1,73 g de cis-42,4-diméthoxy- benzyl)-4-hydroxyméthyl-3-phénylacétamido-2-oxo-azétidine est ajouté à une solution de 1,12 g de chlorure de para-toluène- sulfonyle dans 6 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures puis laissé au repos toute une nuit dans un réfrigérateur. Au mélange réactionnel est ajouté 0,68 ml d'acide lactique et le mélange est agité pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué avec 45 ml d'acétate d'éthy- le et 15 ml de tétrahydrofuranne puis lavé avec de l'acide chlorhydrique diluélet une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodiumdans cet ordre. La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation sous vide. Au rési- du est ajouté un mélange de solvants éther et acétate d'éthyle (5:1) et les cristaux résultants sont recueillis par filtra- tion pour donner 2,21 g (91 %) de cis-l-(2,4-diméthoxybenzyl)- 3-phénylacétamido-4-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)-2-oxo-azéti- dine, p.f. 109-110 C. Ahalyse élémentaire C28H30N207S C(%) H(%) N(%) Calc. 62 43 5>63 5)20 Trouvé 62,18 5>72 5207 Exemple Référece 19 A 70 ml d'acétone>sont ajoutés 2,27 g de cis-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-3-phénylacétamido-4-(p-toluènesulfonyloxy- méthyl)-2-oxo-azétidine et 4,95 g de iodure de sodium, et le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures)en agitant puis concentré sous vide. Au résidu sont ajoutés du chlorure de méthylène et de l'eau pour le dissoudreet la couche de chlo- rure de méthylène est séparée et lavée successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. La couche de chlorure de méthy- lène est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation sous vide. De l'acétate d'éthyle est ajouté au résidu et les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner la cis-1-(2,4-di- méthoxybenzyl)-4-iodométhyl-3-phénylacétamido-2-oxo-azétidine, p.f. 181-182 C. Analyse élémentaire- C21H23IN204 C(%) H(%) N(%) Calc. 51)03 4969 5 67 Trouvé 51>14 4,64 5)81 Exemple Référence 20 A 6 ml de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 740 mg de cis-i-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-iodométhyl-3-phénylacétamido- 2-oxo-azétidine et 146 mg d'azide de sodium et le mangqe est agité pendant 4 jours à la température ordinaire. Le solvant est chassé par distillation sous vide et de l'acétate d'éthyle et ce l'eau sent a-nutées au résidu. Ia "mucbe d'acétate d'yéthle est séparée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et sé- chée sur du sulfate de magnesium. Le solvant est chassé par distillation sous vide. Au résidu, de l'éther est ajouté et les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner la cis-4-azidométhyl-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-phényl- acétamido-2-oxo-azétidine, p.f. 110-111 C. KBr -1 IR vmaxcm: 3270, 2210, 1755, 1650. RMN (CDC13, ppm): 3,32(m,-CH2N3), 3,63(s,CH2CO), 3183(s,0CH3 x2), 4536(d, d,J=14Hz,CH2Ar), >28(q,J=5Hz,C3-H), 6540-6380(m,ArH & CONH), 7)16(m,ArH), 7,15(s,C6H5). Exemple Référence 21 A une solution de 449 mg de cis-4-azidométhyl-l-(2,4- diméthoxybenzyl)-3-phénylacétamido-2-oxo-azétidine dans 80 ml d'éthanol sont ajoutés 200 mg de palladium à 10 % sur du charbon, et le mélange est soumis à l'hydrogénation pendant 1,5 heure à la température ordinaire et sous la pression at- mosphérique. Le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le catalyseur et le filtrat est concentré à siccité sous vide. Le résidu est repris par 30 ml de chlorure de méthylène. Tout en agitant à 0 C, 0,20 ml de triéthylamine est ajouté à la solution résultante de chlorure de méthylène, et une solution de 0,10 ml de chlorure d'acétyle dans le chlorure de méthylè- ne y est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 40 minutes puis lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une so- lution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueu- se de chlorure de sodiumdans cet ordre et séché sur du sul- fate de magnésiumjet le solvant est chassé par distillation sous vide. De l'acétate d'éthyle est ajouté au résidu et les cristaux résultants sont recueillis par filtration pour donner la cis-4-acétamidométhyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- phénylacétamido-2-oxo-azétidine, p.f. 205-207oc. IR vKBrcm-1 3270, 1750, 1640. max Exemple Référence 22 Un mélange de 298 mg de cis-4-acétamidométhyl-1-(2,4- diméthoxybenzyl) -3-phénylacétamido-2-oxo-azétidinede 576 Mg de persulfate de potassiumet de 183 mgde phosphate dipotassi- que dans 15 ml d'eau et 15 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est reprispar de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. La solution d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est ensuite chassé par distillation sous vide. De l'acétate d'éthyle est ajouté au résidu et les cristaux précipités sont recueillis par filtra- tion pour donner la cis-4-acétamidométhyl-3-phénylacétamido-2- oxo-azétidine, p.f. 200-202 C. IR vKBrcml: 3250, 1750, 1640, 1520. max RMN.(d6-DMSO, ppm): l177(s,COCH3), 3>11(m,CH2N), 3,69(d,t,J=5,6Hz,C4H), 5,00(d,d,J=5,8Hz), 7,26(s,C6H5), 7,59(m,NH), 8r20(brQ H), 8.)75(d,CONH,J=8Hz,). Exemple Référence 23 A 200 ml de benzène, sont ajoutés 8,5 g de cis-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-3-phtalimido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle et 3,1 g de 1,8-diazabicyclo[5,4,C -7-undécène, et le mélange est chauffé au reflux pendant 72 heures. Au mé- lange réactionnel;après refroidissementsont ajoutés 100 ml d'acétate d'éthyle suivi d'un lavage avec 100 ml et 50 ml d'HCl 1N et 100 ml d'eauldans cet ordre. Au mélange résultant sont ajoutés 100 ml de chloroforme et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression rédui- te. Au résidu sont ajoutés 50 ml d'acétate d'éthyle. Les ma- tières insolubles résultantes sont recueillies par filtration et lavées avec 30 ml d'acétate d'éthyle pour donner 6,4 g de produit brutqui est recristallisé dans 220 ml d'acétate d'éthyle pour donner le trans-l-(2,4-diméthoxybenzyl-3-phtali- mido-2-oxo-azétidine-4-caroxylate de méthyle, p.f. 186-188 C. Analyse élémentaire: C22H20N207 *C(%) H(%) N(%) Calc. 62,26 4X75 6,60 Trouvé 622l3 4)64 6;43 Exemple Référence 24 A 83 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés 8,3 g de 2,4-diméthoxybenzylamine et 6,0 g de sulfate de magnésium anhydre et/au mélange est ajoutée goutte à goutteltout en re- froidissant avec de l'eau glacée, une solution de 6,5 g de glycolate de Nbutyle dans 65 ml de chlorure de méthylène1 tout en agitant1suivi d'une agitation pendant encore 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré. Au filtrat sont ajoutés g de triéthylamine suivi de l'addition d'une solution de 11 g de chlorure de phtalimido-acétyle dans 110 ml de chloru- re de méthylène. Le mélange est agité toute une nuit puis lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodiumdans cet ordre, et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le mélange est filtré et le filtrat est concentre. Au résidu est ajouté de l'étheret les matières insolubles sont éliminées par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 20,1g (86 %)de cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl-3- phtalimido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de n-butyletsous forme d'un produit huileux orangé. Une portion du produit est purifiée par chromatographie sur gel de silice pour donner un produit mousseux incolore. Toutefois pour les réactions indi- quées plus loin, le produit ci-dessus est utilisé à l'état brut. IR VNujolcm-l: 1770, 1720. max RMN (CDC13, ppm): 4 26(1Hd,J=5Hz,C4-H), 5 63(1H,d, J=5Hz,C3-H). Exemple Référence 25 A une solution de 19 g de cis-l-(2,4-diméthoxybenzyl)- 3-phtalimido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de n-butyle dans ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés 3,7 g de méthylhydrazine. Le mélange est agité toute une nuit à la temperature ordinaire. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu est ajouté de l'acétate d'éthyle et les matières insolubles sont éliminées par filtration. Le filtrat est extrait deux fois avec chaque fois 100 ml d'HCl iN. Les extraits sont neutrali- sés avec du bicarbonate de sodium et sont extraits avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodiumanhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 12 g (87,5 %)de cis-3-amino-1-(2,4-diméthoxybenzyl)- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de n-butylesous forme d'un pro- duit huileux. tel que.. - IR Vmax cm: 3400, 1750. RMN (CDC13, ppm): 3583, 3>93(2 x3H, 2 xs, 2 xOCH3). De même on prépare le Tans-3-amino-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthylelsous forme d'un produit huileux. -tel que.1 2 0 IR v cm 3400, 3330, 1760. max RMN (CDCl3, ppm): 3,70(1H,d,J=2Hz,C3-H), 3>79, 3>80, 3 81(3 x3H, 3 xs, 3 xCH3), 4,21(1H,d, J=2Hz,C4-H), 4,45(2H,q,J=14Hz,CH2). ExemDle Référence 26 A une solution de 10 g de cis-3-amino-l-(2,4-diméthoxy- benzyl)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de n-butyle dans 40 ml de chlorure de méthylènesont ajoutés,tout en refroidissant avec de la glace. et en agitant.1,8 g d'oxyde de propylène puis 5,5 g de carbobenzoxy chlorure. Le mélange est chauffé à la température ordinaire et agité pendant une heure. Le sol- vant est évaporé sous pression réduite. Au résidu est ajouté de l'éther isopropylique et les cristaux résultants sont recueillis par filtration pour donner 11,7 g (83,5 %) de cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo- azétidine-4-carboxylate de n-butyle sous forme de cristaux incoloresp.f. 97-98 C. 249S613 n1yse élémentaire: C25H30N207 flnal y s MiL 25re;: C(%) H(%) N(%) Calc. 63 81 6 42 5 95 Trouvé 63 51 6 26 609 On prépare de même le Trans-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle. Comme ce produit ne cristallise pas en le traitant de la même façon que ci-dessus, il est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice, éluant;hexane-acétate d'éthyle 1:1) pour donner un produit huileux incolore. Le rendement est de 89 %. IR % q -in 3340, 1770, 1740-1720. max RMN (CDC13, ppm): 3393(1H,d,J=3Hz,C4-H), 5307(2H,s, CH2Ph). Exemple Référence 27 A un mélange de 60 ml d'acétonitrile et de 60 ml d'eau sont ajoutés 2,35 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de n-butyle, 4,05 g de persulfate de potassium et 1,74 g de phosphate di- potassique, et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant une heure sous une atmosphère d'argon. L'acétonitrile est évaporé sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés de l'acétate d'éthyleet de l'eau et le mélange est secoué. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, ensuite lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium,dans cet ordre, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduiteet le résidu est soumis à la chromatographie sur colonne sur gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1:1) pour donner des cristaux de cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de n-butyle, p.f. 112-l13oC. Analyse élémentaire: C16H20N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 59,98 629 874 Trouvé60,25 6,33 8,53 Trouvé 60,25 6,33 8,53 249561i On prépare de même le Trans-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4-carboxy- late de méthyle, p.f. 139-140 C. Exemple Référence 28 A une suspension de 640 mg de cis-3benzyloxycarboxamido- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de n-butyle dans 23 ml d'éthanol; sont ajoutés 640 mg de palladium à 10 % sur du charbon et le mélange est soumis à la réduction catalytique,tout en agitant sous la pression normale. Une fois que l'absorption d'hydrogè- ne a cessé, le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est cristallisé pour donner 330 mg (87,1 %) de cis-3-amino-2-oxo-azétidine-4carboxylate de n-butyle. Une portion du produit est recristallisée dans un mélange d'acéta- te d'éthyle et d'hexane pour donner des cristaux orangés en forme d'écailles, p.f. 87-89WC. Anaàlyse élémentaire: C8H14N203 C(%) H(%) N(%) Calc. 51)60 7,57 15104 Trfouvé 51135 7)58 14,80 De même on prépare le Trans-3-amino-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, p.f. 135-136 C. Exemple Référence 29 A une solution de 13,6 g de 2hydroxyiminoacétoacétate de méthyle dans 70 ml d'acétone sont ajoutés tout en refroidissant avec de la glace,20,8 g de carbonate de potassium. Au mélange sont ajoutés goutte à goutte 17 g dl iodure de n-propyle en l'espace de 30 minutes. Après l'addition goutte à goutte, le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. L'acétone est évaporée sous pression réduite. Au résidusont ajoutés 250 ml d'eau et le mélange est extrait avec du chloru- re de méthylène. L'extrait est lavé deux fois avec de l'eau séché sur du sulfate de sodium anhydre puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner le 2-(n-propoxyimino)- acétoacétate de méthyle sous forme d'un produit huileux jaune pale. -tel que -i IR Vmax cm; 2975, 1750, 1695, 1600. max RMN 'CDC13, ppm): 095(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 1l75 (2H,sextet,J=7Hz, CH2 CH2CH3), T--38(3H,s, CH3CO), 3986(3H,s,COC-H3). De même on synthétise les produits suivants: 2-(n-butoxyimino)acétoacétate de méthyle, produit hui- leux jaune pale, rendement 80 % tql que-1 IR V maxcm: 2975, 1755, 1700, 1600. RMN.(CDC13, ppm): 0,94(3H,t,J=6HZ,CH2CH2CH2CH3), 1,2-2 0(4H,m, CH2CH2CH2CH3), 23 363H,s, CH3CO), 3,85(3H,s COOCH3), 429(2Ht, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3) 2-benzyloxyiminoacétoacétate de méthyle, produit huileux jaune pale, rendement 98 %. tel'que_l IR Vm cm: 1750, 1690. RMN.(CDC13, ppm): 2536(3H,s,CH3CO), 3,83(3H,s, COOCH3), 5)28(2H,s,CH2), 7327(5H,s,-Ph). ExemDle Référence 30 A une solution de 7,4 g de 2-(n-propoxyimino)acéto-acé- tate de méthyle dans 7,4 ml d'acide acétique;sont ajoutés ,5 g de chlorure de sulfuryle et le mélange est agité pendant minutes à 40 C puis pendant 6 heures à la température ordinaire. La solution réactionnelle est versée dans 100 ml d'eau glacée et extraite deux fois avec du chloroforme. L'ex- trait est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau. dans cet ordre, et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 8,2 g (94 %) de 4-chloro-2-(n-propoxyimino)acétoacétate de méthyle sous forme d'un produit huileux jaune pâle. tel que-1 IR v cm, 2980, 1750, 1720, 1595. max RMN.(CDC13, ppm): 0,97(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 1,77 (2H,sextet,J=7Hz, CH2CH2CH3), 3,89(3H, s,COOCH3), 4 730(2H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 4)56(2H,s, ClCH2). De meme on synthétise les produits suivants: 4-chloro-2-(nbutoxyimino)acétoacétate de méthyle produit huileux jaune pale, rendement 92 %. tel que -1 IR vmax cm: 2975, 1750, 1720, 1595. RMN (CDC13, ppm): 0,97(3H,t,J=6HzCH2CH2CH2CH3), 1.)2-2,0(4H,m, CH2CH2CH2CH3), 3;8T(3H, s,COOCH3), 4>33(2H,t,J=6HzCH2CH2CH2CH3), 4)56(2H, s,ClCH2). 4-chloro-2-benzyloxyiminoacétoacétate de méthyle, produit huileux jaune pale, rendement 97 %. teI que-1 IR vmax cm: 1755, 1720. RMN (CDCl3, ppm): 3,87(3H,s,COOCH3), 4)50(2H,s,ClCH2), )29(2H,s,CH2-Ph), 7,28(5H,s,-Ph). Exemple Référence 31 A un solution mixte de 20 ml d'eau et de 25 ml d'éthanol, sont ajoutés 7 g de 4-chloro-2-(n-propoxyimino)acétoacétate de méthyle, 2,4 g de thiourée et 4,3 g d'acétate de sodium (trihydraté). Le mélange est agité pendant une heure à 40 C. Le mélange réactionnel est réglé à pH 6,5 avec une solution aqueuse saturée de- carbonate de potassium,tout en refroidis- santpuis est agité pendant 30 minutes. Les cristaux résul- tants sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et de l'éther isopropyliquedans cet ordre, et séchés pour don- ner le 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxyimino)acétate de méthyle sous forme de cristaux, fondant à 115-116 C. Analyse élémentaire: C9H13N303S C(%) H(%) N(%) Calc. 44,43 5739 17,27 Trouvé 44;20 5)38 17>11 De même on synthétise: le 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2.(n-butoxy-imino)acétate de méthyle, p.f. 118 C. le 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-benzyloxyiminoacétate de méthyle, p.f. 148-149 C. Exemple Référence 32 A une solution de 5,0 g de 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)- 2-(n-propoxyimino)acétate de méthyle dans 35 ml de N,N-di- méthylacétamide sont ajoutés goutte à goutteltout en refroi- dissant avec de la glace et en agitantj 3,25 g de chlorure de chloracétyleen l'espace de 10 minutes. Le mélange est agité pendant une heure à la température ordinaire puis versé dans 200 ml d'eau glacée, ce qui fait se séparer un produit huileux qui est laissé au repos pour cristalliser. Les cris- taux sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner 6,35 g (96,7 %) de 2-(2-chloracétamido- 4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxyimino)-acétate de méthyle, p.f. oc. Analyse élémentaire ClH14 ClN304S C(%) H(%) N(%) Calc. 4131 4,41 13,14 Trouvé 41>35 4534 1314 De même on a préparé: le 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) - (Z)-2-(n-butoxy-imino)- acétate de méthyle, p.f. 86-87- C, rendement 85 %. le 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) - (Z)-2-benzyloxyimino)- acétate de méthyle, p.f. 110-li5 C, rendement 96 %. Exemple Référence 33 A une solution de 3,2 g de 2-(2-chloracétamido-4-thiazo- lyl)-(Z)-2-(n-propoxy-imino)acétate de méthyle dans 50 ml d'éthanol, est ajoutetout en refroidissant avec de la glace et en agitant>une solution de 2,23 g d'hydroxyde de potassium (85 %) dans 20 ml d'eau et le mélange est agité pendant 5 heu- res à la température ordinaire, puis concentré sous pression réduite. Le concentré est dissous dans 30 ml d'eau et lavé deux fois avec chaque fois 30 ml d'acétate d'éthyle puis addi- tionné de charbon actif. Le charbon est éliminé par filtration et le filtrat est ensuite réglé à pH 2 avec HC1 1 N et les cristaux résultants sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau, de l'hexane et de l'éther, dans cet ordre, pour donner l acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2- (n-propoxy-imino)acétique, p.f. 170-171 C (décomp.). Analyse élémentaire.: C10H12ClN304S C(%) H(%) N(%) Calc. 39528 3,96 13,74 Trouvé 39)34 3,84 13941 On a préparé de meme: l'acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-butoxy- imino)acétique, p.f. 167-168 C, (décomp.), l'acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-benzyloxy- imino-acétique, p.f. 160-161 C (décomp.). Exemple Référence 34 A une suspension de 583 mg d'acide 2-(2-chloracétamido- 4-thiazolyl)-(Z)-2-éthoxy-imino-acétique dans 5 ml de chloru- re de méthylènesont ajoutés;tout en refroidissant avec de la glace, 243 mg de triéthylamine. Au mélange/sont ajoutés 416,5 mg de pentachlorure de phosphore suivi d'une agitation pendant minutes à la température ordinaire. Le chlorure de méthylè- ne est évaporé sous pression réduite. Le résidu est lavé trois fois avec de l'hexane et mis en suspension dans 7 ml de tétra- hydrofuranne. A la suspensiontest ajoutée goutte à goutte une solution de 216 mg de cis-3-amino-2-oxo-azétidine-4-carboxy- late de méthyle et de 308 mg de bicarbonate de sodium dans 4,2 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ordinaire, puis le solvant est évaporé. Au résidu sont ajoutés 20 ml d'eau puis du bicarbonate de sodium pour le rendre faiblement alcalin. Ensuite les matières insolubles sont recueillies par filtration, lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'hexane et de l'étherdans cet ordre, et séchées pour donner le cis-3- [2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-éthoxy-iminoacétamido3-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle (isomère syn), p.f. 270-280 C (décomp.). Analyse élémentaire: C14H16C1N50 6S C(%) H(%) N(%) Calc. 40124 3)86 16,76 Trouvé 39,98 3,80 16 91 De même, on prépare: le cis-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(n-propoxy- imino)acétamido]-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle 249S613 (isomère syn, p.f. 260-270 C, (décomp.). le cis-3-C2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-isopropoxy- iminoacétamido3-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle (isomère syn), p.f. 215-225 C (décomp.). le cis-3-2-(2-chloracétamidc-4-thiazolyl)-2-(n-propoxy- imino)acétamidoi 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, (isomère syn), p.f. 275-280 C, (décomp.), le cis-3- 2- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxy- iminoacétamidoJ-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, (isomère syn), p.f. 275-285 C (décomp.), le cis-3-2- (5-chloro-2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido- -2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthy- le, (isomère svn), p.f. 215-220 C (décomp.), le ci s-3- ú2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamidoj-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de n-butyle, (isomère syn), p.f. 235-239 C (décomp.)4 le trans-3-12-( 2-chlorac étamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamidd -2-oxo-4zétidine-4-carboxylate de méthyle (iso- mère syn), p.f. 137-139 C. Analyse élémentaire C13H14ClN5O6s -C3OH C(%) H(%) N(%) Calc. 38757 4)16 16707 Trouvé 38>93 4515 16104 Exemple Référence 35 A une solution de 9,3 g de 2-amino-4-thiazolyl acétate d'éthyle dans 50 ml de N, N-diméthylacétamide;sont ajoutés! tout en refroidissant avec de la glace/7,91 g de chlorure de chloracétyle, tout en agitant. Le mélange est agité pendant une heure à la température ordinaire, température à laquelle sont ajoutés 300 ml d'eau. Ensuite, les cristaux résultants sont recueillis par filtration. Les cristaux sont lavés avec de l'eau et de l'éther;dans cet ordre, suivi d'un séchage sur du pentachlorure de phosphore pour donner42,1 g (92 %)de 2-chloracétamido-4-thiazolyl-acétate d'éthyle, p.f. 145- 146WC. Analyse élémentaire: C9hl ClN20 3S C(%) H(%) N(%) Calc.; 41,14 4 22 10,66 Trouvé; 41,16 4 14 10J86 Exemple Référence 36 A une solution de 2,5 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 10 ml d'eau et de 100 ml d'éthanol;sont ajoutés 3 g de 2-chloracétamido-4thiazolyl-acétate d'éthyle, et le mélange est agité pendant une heure à la température ordinaire. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Au résidu1sont ajoutés 10 ml d'eau. La solution aqueuse résultan- te est lavée avec de l'acétate d'éthyle, puis réglée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, ce qui fait se séparer des cristaux. Les cristaux sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner 2,2 g (84 %)d'acide 2-chloracétamido-4-thiazolyl-acétique, p.f. 193-195 C. Analyse élémentaire: C7H7ClN203S C(%) H(%) N(%) Calc. 35,83 3,01 11,94 Trouvé 36/00 3 15 12 24 Exemnple Référence 37 A une suspension de 1,41 g d'acide 2-chloracétamido-4- thiazolyl-acétique dans 30 ml de chlorure de méthylène est ajouté tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 1,5 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est ensuite agité à la température ordinaire pendant 40 minutes puis filtré pour donner 1,7 g (98 %) du chlorhydrate de chlorure d'acide correspondant sous forme de cristaux incolores. p.f. 123-125 C (décomp.). IR aKBr cm-1 1780, 1712. max Ensuite, à une solution de cis-3-amino-2-oxo-azétidine- 4-carboxylate de méthyle dans un mélange de 4 ml d'eau et de 4 ml de tétrahydrofuranne/sont ajoutésttout en refroidissant avec de la glace et en agitant,840 mg de bicarbonate de sodium puis 864 mg du chlothydrate de chlorure d'acide mentionné ci-dessus. Le mélange est agité à la température ordinaire pen- dant 2 heures puis concentré à siccité sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés 100 ml d'eau et les matières insolu- bles sont recueillies par filtration et lavées avec une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'hexane et de l'éther dans cet ordre, et séchées pour donner le cis- 3- L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)acétamido>-2-oxo-azétidine- 4-carboxylate de méthyle, p.f. 120-122cC. Analyse élémentaire: C12H13ClN405S-1/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 38 97 3 82 15.15 Trouvé 39 01 4 23 15340 Exemple Référence 38 A une solution de 1 g de 1-(n-butyl)-2,3-dioxopipérazine dans 10 ml de chlorure de méthylène sec, est ajouté 0,766 g de triméthyl-chlorosilane. Au mélange est ajouté sous courant d'azote, 0-,712 g de triéthylamine à la température ordinaire, suivi d'une agitation pendant une heure. Le mélange réaction- nel est refroidi à -30 C, puis additionné goutte à goutte de 0,39 ml de chloroformiate de trichlorométhyle. La tempé- rature du mélange est montée graduellement, et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes puis con- centré à siccité sous pression réduite. t Par ailleurs, à une suspension de 0,924 g de D-(2-thiényl)- glycine dans 20 ml de chlorure de méthylène sec.est ajouté 1.28 g de triréthylchlorosilane puis 1,19 g de triéthylamine à la tem- pérature ordinaireet l'agitation est continuée pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, température à laquelle est ajoutée la matière solide obtenue par la concentration ci-dessus. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant deux heures et dissous danse l'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodiumdans cet ordre, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner 1 'acide D-2-[4-n-butyl)-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxa- mido3-2-(2-thiényl)acétique sous forme d'un composé solide! quantitativement. KBrcm-J IR vKBrm: 1715, 1510, 1180. RMN (CDC13, ppm): 5572(1H,d,J=6Hz,CHCOOH), 9,70(11t,d I4) De même on prépare: l'acide D-2- [4- (n-octyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido] 2(2-thiényl)acétique. IR vNujolcm - 3250, 1720. -max RMN (CDC13, ppm): 5,72(lH,d,J=6Hz,CHCOOH), 9_75(1H, d,J=6Hz,.NH). l'acide D-2- [4-(n-butyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxa- midoi -2-phénylacétique. KBr -1 IR vmarcm 1 1715. RMN (CDC13, ppm): 5,40(1H,d,J=7Hz,CHCOOH), 7;22(5H, s,-Ph), 9>73(1H,d,NH). *Exemple Référence 39 A une solution de 362 mg d'acide D-2-.--butyl)-2,3-dioxo- !-'peprazineaorbxa-mido3-2-phénylacétique et de 15C0g de cis- 3-amino-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 3 ml de N,N-diméthylformamide sec sont ajoutés/tout en refroidis- sant. avec de la glace;236 mg de dicyclohexylcarbodi-imide. Le mélange est agité sous courant d'azotetà la température ordinaire pendant 5 heures,puis additionné de tétrahydrofu- ranneet la matière insoluble est éliminée par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice g, éluant acétate d'éthylechloroforme, 1:1, puis acétate d'éthyle-chloroforme-méthanol, 15:15:1), ce qui fait que le cis-3-{D-2- 4-(n-butyl)-2,3-dioxo-l-pipérazine-carboxamidoJ- 2-phénylacétamidoj-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle est obtenu sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères, et le composé éluê précédemment dans la chromatographie sur colonne ci-dessus est désigné expérimentalement par la forme béta et le composé élué ensuite est désigné expérimentalement par la forme alpha. Forme béta IR vmarcm 1 3280, 1780, 1715, 1680. maxRMN CDC13, ppm): 32(3H,,CC3), 724(5Hbr.SPh). RMN CDC1 3, ppm): 37 12(3H,s,COOCH 3), 7,24(5H,br.s,-Ph)- Forme alpha KB -J IR vKBrcm -: 3295, 1780, 1720, 1680. max RMN (CDC13, ppm): 3;44(3H,br.s,COOCH3), 7)27(5H,br. s,-Ph). On a préparé de même le cis-3-tD-2- -{n-butyl)-2,3-dioxo-1pipérazine-carbo- xamido} 2-(2-thiényl) acétamido}-2-oxo-azétidine-4carboxylate de méthyle. Forme béta KBr -1 IR vmaxm CM 3300, 1775, 1710, 1675. RMN (CDC13, ppm): 3 30(3H,s,COOCH3). Forme alpha IR vKB cm: 3300, 1780 1720, 1680. R maxC: le cis-3- xamido- 2 - (2-thiényl) acétanmido} - 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle Forme béta RMN (CDC13, ppm): 3 31(3I-I,sCOOCH3), 442(lH,d,J=5Hz, C 4-H). C4_ Forme alpha RMN.(CDC13, ppm): 3>45(3HT1sCOOCH3), 4,40(1H,d,J=5Hz, C4-H). le trans-3-fD-2- (4-(n-octyl)-2^,3-dioxo-1--pipérazine- carboxamido) -2-(2-thiényl)-acétamido3.-2-oxo-azétidine-4-car- boxylate de méthyle Forme béta KBr -1 IR vBarcm - 3280, 2920, 1780, 1710, 1670. RMN (CDC13, ppm): 3,68(3H,s,COOCH3), 4j15(1H, d,J=2Hz,C4-H). Forme alpha Les résultats IR et RMN sont les mêmes que ceux de la forme béta. Exemple Référence 40 A une solution de 1,18 g de cis-3-amino-i-(2,4-diméthoxy- benzyl)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 5 iml de chlorure de méthylène, sont ajoutés-tout en refroidissant avec de la glacej2,7 ml d'oxyde de propylène avec agitation, suivi de l'addition goutte à goutte d'une solution de 0,83 ml de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle dans 1 ml de chlo- rure de méthylène en l'espace de 10 minutes. Le mélange est agité pendant 30 minutes à la température ordinaire. Le sol- vant est évaporé sous pression réduite, ce qui fait cristalli- ser le résidu. Les cristaux sont lavés avec de l'éther et séchés pour donner 1,67 g (89 %) de cis-1l-(2,4-diméthoxyben- zyl)-3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle, p.f. 135-136 C. 1.5 AnAlyse élémentaire: C17H1 C13N70 C(%) H(%) N(%) Calc. 43,51 4334 6134 Trouvé 43,64 4342 6516 Exemple Référence 41 A une solution de 939 mg de cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl)- 3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine-4-carbo- xylate de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne esti ajoutée tout en refroidissant avec de la glaceune solution de 228 mg de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau avec agitation. Le mélange est agitée pendant 10 minutes tout en refroidissant avec de la glace puis pendant 4,5 heures à la température or- dinaire. Le borohydrure de sodium en excès est décomposé avec l'acide acétique tout en refroidissant avec de la glaceyet le solvant est évaporé sous pression réduite. Au résidu est ajoutée une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium suivi d'une extraction par l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium successivement et séchés sur du sulfate de ma- gnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice 30g, éluant'acétate d'éthyle-chloroforme 2:1). Le solvant d'élution est évaporé et de l'éther est ajouté au ré- sidu. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration pour donner la cis-1-(2.4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxyméthyl-3- (2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine, p.f. 112- 114 C. Analyse élémentaire-: C16H19C13N206 C(%) H(%) N(%) Calc. 43,51 4734 6,34 Trouvé 43y64 4342 6316 Exemple Référence 42 A une solution de 340 mg de cis-l-(2,4-diméthoxybenzyl)- 4-hydroxyméthyl-3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo- azétidine dans 3 ml de pyridine, sont ajoutésltout en refroi- dissant avec de la glace, 132 mg de chlorure de méthanesulfo- nyle tout en agitant. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 50 minutes puis additionné d'eau et d'acéta- te d'éthyleet réglé à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué. La couche d'acétate d'éthyle est séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium successivement et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite, ce qui fait cristalliser le résidu. Aux cristaux est ajouté de l'éther et les cristaux sont recueillis par filtration pour donner 375 mg (94 %) de cis-l-(2,4-dimé- thoxy-benzyl)-4-méthanesulfonyloxyméthyl-3-(2,2,2-trichloro- éthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux incolores, p.f_ 139-140 C. Analyse élémentaire: C17H21C3N208S C(%) H(%) N(%) Calc. 39928 4507 5;39 3Trouvé 39 21 4q16 5 48 T Exemple Référence 43 A une solution de 8,32 g de cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl)- 4-méthanesulfonyloxyméthyl-3-(2,2,2--trichloréthoxycarboxamido)- 2-oxo-azétidine dans 450 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à gouttetout en agitantune solution de 7,79 g de persulfate de potassium et de 4,70 g de phosphate dipotassique dans 180 ml d'eau en l'espace de 20 minutes sous courant d'azote à -90 C. Le mélange est agité à la même température pendant 2,5 heures et après refroidissement est réglé à pH 6, 7 avec du phosphate dipotassique puis concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice 270 g, éluantt acétate d'éthyle-hexane 2:1 et acétate d'éthyle) pour donner la cis-4-méthanesulfonyloxyméthyl-3-(2,2,2-trichloréthoxycar- boxamido)-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux incolores, p.f, 85-86 C. Analyse élémentaire: C8HilC13N206S C(%) H(%) N(%) Calc. 26,00 3;00 7,58 Trouvé 26115 3;04 7J62 ExemD!e de référence 44 A une quantité de 130 ml de méthyléthylcétone,sont ajou- tés 3,7 g de cis4méthanesulfonyloxyméthyl-3-(2,2,2-trichloré- thoxycarboxamido)-oxo-azétidine et 8,85 g de iodure de sodium et le mélange est chauffé au reflux sous un courant d'azote pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous pression rédui- te. Au résidu sont ajoutés de l'eau et de l'acétate d'éthyle et le mélange est secoué. La couche d'acétate d'éthyle est sé- parée et lavée avec une solution aqueuse de sulfite de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodiumsdans l'ordre, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous pression, le résidu se cristallise. Aux cris- taux est ajouté de l'éther et les cristaux sont recueillis par filtration pour donner 3,56 g (88,6 %) de cis-3-(2,2,2- trichloréthoxycarboxamido)-4-iodométhyl-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux incolores, p.f. 152-154 C. 249S613 Analyse élémentaire: C7H8C13IN203 C(%) H(%) N(%) Calc. 20 95 201 6 98 Trouvé 21/19 2706 7/2 ExemDle Référence 45 A une solution de 3,21g.d1cis-3- (2, 2, 2-trichloroéthoxycarbo- xamido)-4-iodométhyl-2-oxo-azétidine dans 40 ml de N,N-dimé- thylformamide/ est ajouté 0,78 g d'azide de sodium,et le mélan- ge est agité à la température ordinaire pendant 43 heures puis additionné encore de 260 mg d'azide de sodium. Le mélange est agité à 35 C pendant encore 12 heures. Le N,N-diméthyl- formamnide est évaporé sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés de l 'eau et de l'acétate d'éthyle et le mélange est secoué. La couche d'acétate d'éthyle est séparée et lavée avec uine solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur du sulfate de magnssim anl- ydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est Durifié par chromatographie sur colonne (gi9t de silice 150 g, éluant acétate d'éthyle hexane 1 p0 óonné la ciAs -4-azido- méthyl-3- (2; 2,9 --r chlor4thoyzxa --'o-D:!do) -2-ox:-azétidine2 sous formrs de cristaux inol!ores poir; de fusiDn 93-95 C. Exemple Référence 46 A une solution de 1,12 g de cis-4-azidomé-thyl-3-(2,2,2- trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azét dine dans 35 ml d'étila- nollsont ajoutés 560 mg de palladiumi 5 % sur du charbon et le mélange est agité sous courant d'hydrogène a la temperatu- re ordinaire et sous pression ordinaire pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est con- centré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange de 10 ml de chlorure de methylène et de 10 ml de N,N- diméthylacétamide. A la solution sont ajoutés;tout en refrci- dissant avec de la glace et en agitant 2,45 ml d'oxyde de pro- pylène et 0,50 ml de chlorure d'acétyle[lsuccessivement. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Au ré- sidu)sont ajoutés 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et le mélange est extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (4:1). L'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium(successivement, puis est séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Au résiduisont ajoutés 40 ml d'hexane et le mélange est laissé au repos toute une nuit sous refroidisse- ment. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration et lavés avec de l'éther pour donner la cis-4-acétaridcrnthyl-3- (2,2,2-tri chlor6thoxycarboxaridu)-2-oxo-azétidine, p.f. 178-180 C. Afalyse élémentaire: C9H12Ci3N304 C(%) H(%) N(%) Calc. 32,50 3,64 12>63 Trouvé 32 83 3560 12 79 Exemple Référence 47 A une solution de 372 mg de cis-4-acétamidométhyl-3- 22,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine dans 30 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés 3,0 g de zinc activé. Le mélange est additionné de 6 ml d'une solution aqueuse d'acide phosphorique et de phosphate dipotassique (concentration 1 mole) puis agité à la température ordinaire pendant 8 heures. Au mélange réactionnelsont ajoutés 30 ml de tétrahydrofuran- ne, puis le zinc est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidusont ajoutés 15 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle et le mélange est secoué. La couche aqueuse est séparée et concentrée sous pression ré- duite jusqu'à ce que son volume soit réduit à 11 ml. Au con- centré, sont ajoutés 11 ml de tétrahydrofuranne etau mélange, sont ajoutés)tout en refroidissant avec de la glace)282 mg de bicarbonate de sodium et 559 mg de chlorure de 2-(2-chloracé- tamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétyle,successivement, tout en agitant. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant une heure puis additionné de 2 g de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium, puis extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation des solvants sous pres- sion réduite, le résidu cristallise. Aux cristaux est ajouté un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et les cristaux sont recueillis par filtration pour donner la cis-4-acétamidométhyl)- 3- [2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido - 2-oxo-azétidine (isomère syn) sous forme de cristaux incolo- res ayant un point de fusion incertain1tout en étant décomposés graduellement en se colorantidans une gamme de températures de 140 à 165 C. KBr -1 IR vmaxcm 1 3380, 3250, 1760, 1660. RMN.(d6-DMSO, ppm): 1;73(3H,s,COCH3), 3,6-4)0(lH,m, C4-H), 3,90(3H,s,OCH3) , 4>33(2H,s, ClCH2), 5716(lH,q,J=5,9Hz,C3-H), 7746(1H, s Sq{). Exemple Référence 48 Dans 20 ml de tétrahydrofuranne sont dissous 1,0 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxy- méthyl-2-oxo-azétidine, 787 mg de triphénylphosphine et 441 mg de phtalimide. A la solution est ajouté 0,471 ml d'azodi- carboxylate de diéthyle et le mélange est agité à la tempéra- ture ordinaire pendant une heure. Par évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu se solidifie. Au résidu soli- de sont ajoutés 30 ml d'acétate d'éthyle et les matières inso- lubles sont recueillies par filtration puis lavées avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 882 mg de cis-3-benzyloxycar- boxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-phtalimidométhyl-2-oxo- azétidine sous forme de cristaux incolores. La liqueur-mère et les eaux de lavage sont combinées, et purifiées par chroma- tographie sur colonne de gel de silice pour donner encore 280 mg de cristaux incolores. Le rendement total est de 1,16 g (87,8 %), p.f. 182 -184 C. 3 5 Analyse eémentaire: C29H27N307 C(%) H(%) N(%) Calc. 65 11 5;20 7,85 Trouvé_- 65J 05 517 7]80 ExemDle Référence 49 A une suspension de 11059 g de cis-3-benzyloxycarboxamido- 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-phtalimidométhyl-2-oxo-azétidine dans 80 ml d'éthanolest ajouté 0,39 ml d'hydrate d'hydrazi- ne suivi d'un chauffage au reflux pendant 3,5 heures. Le mé- lange réactionnel est refroidi et les cristaux résultants sont éliminés par filtration. Le filtrat est concentré sous pres- sion réduite, pression à laquelle sont ajoutés 30 ml de chlo- rure de méthylène, suivi de l'élimination des matières inso- bles par filtration. Le filtrat est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éva- poré sous pression réduite et le résidu est dissous dans un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et de 100 ml de de N,N-diméthylacétamide. A la solution sont ajoutés tout en refroidissant avec de la glace 1,4 ml d'oxyde de propylène et 0,28 ml de chlorure d'acétyle successivement. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure. Au mélange sont ajoutés 10 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d:unie solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est secoué et la couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium successivement puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduitelet le résidu est purifié!par chromatographie sur colonne (gel de silice 100 g, éluant: chloroformeacétonitrile 4:1 et 3:2). Le solvant d'élution est évaporé sous pression réduite et au résidu est ajouté un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (1:3)/ et les cristaux résultants sont recueillis par filtration pour donner la cis-4-acétamidométhyl-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxy- benzyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 195-196 C. Analyse élémentaire: C23H27N306 C(%) H(%) N(%) Calc. 62,57 6)16 9J52 Trouvé 62;20 6;08 9 41 De même on prépare.la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-ben- zamidométhyl-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 112-115 C. Exemple Référence 50 A une suspension de 1,104 g de cis-4-acétamidométhyl3- benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine dans 65 ml d'acétonitrile/ est ajoutée goutte à goutte une solution de 1,081 g de persulfate de potassium et de 653 mg de phosphate dipotassique dans 25 ml d'eau en l'espace de 15 minuteslsous courant d'azote tout en chauffant au reflux. Le mélange réactionneliaprès chauffage au reflux pendant 1,5 heureest neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait avec un mélange d'acétate d:éthyle et de tétrahydrofuranne (1:1) et l'extrait est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une so- lution aqueuse saturée de chlorure de-sodium, successivement, et séchée sur du sulfate de magnésium. Puis le solvant est évaporé et au résidu est ajocteé de l'acétate d'éthyle1et les cristaux résultants sont recueilis par filtration pour donner la cis-4-acétamidométhyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oXo-azéti- dine, p.f. 226-228 C. De même on prépare la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-benzamidométhyl-2-oxo-azé- tidine, p.f. 209-2110C. Exemple Référence 51 A une suspension de 364 mg de cis-4-acétamidométhyl- 3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine dans un mélange de ml d'éthanol et de 20 ml de méthanol sont ajoutés 364 mg de palladium à 5 % sur du charbon. Le mélange est soumis à la réduction catalytique tout en agitant a la température ordi- naire et sous la pression normale. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression ré- duite. Le résidu est dissous dans un mélange de 12 ml de té- trahydrofuranne et de 12 ml d'eau. A la solution du mélange, sont ajoutéstout en refroidissant avec de la glace7315 mg de bicarbonate de sodium,tout en agitant, suivi de l'addition / de 624 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido- 4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétyle. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant une heurepuis additionné d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (2:1) puis est secoué et ensuite la couche organique est séparée. La cou- che aqueuse est extraite 4 fois avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (2:1). Les couches organiques sont combinées et lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour provoquer la cristallisation du résidusuivi de l'addition d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (1:2). Les cristaux sont recueil- lis par filtration pour donner la cis-4-acétamidométhyl-3-[2-(2 chloracétamido-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido -2-oxo- azétidine (isomère syn) sous forme de cristaux incolores ne donnant aucun point de fusion défini,mais se décômposant gra- duellement tout en se colorant,dans la gamme allant de 140 C à 165 C. Les spectres IR et RMN de ce produit sont entièrement identiques avec ceux du produit obtenu dans l'Exemple Référen- ce 47. De même on prépare: la cis-4-benzamidométhyl-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazo- lyl)-2-méthoxyiminoacétamido3 -2-oxo-azétidine (isomère syn). Ce produit n'a pas de point de fusion déterminé et se décom- pose graduellement tout en se colorant dans la gamme allant de 130 C à 150 C. IR KBrcm l 3420, 3260, 1755, 1660. max Analyse élémentaire. C19H19C1N605S C(%) H(%) N(%) Calc. 47X65 4)00 17,55 Trouvé 47 48 3y86 17y26 Exemple Référence 52 A une solution de 557 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 2,6 ml de tétrahydrofuranne /est ajouté tout en refroidissant avec de la glace/ 1,3 ml d'une solution aqueuse de 189 mg de borohydru- * re de sodium tout en agitant. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 80 minutes,et le boro- hydrure de sodium en excès est décomposé avec l'acide acéti- que. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite. Au résiduest ajoutée une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium suivi d'une extraction avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chloru- re de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est puri- fié par chromatographie sur colonne (gel de silice 30 g, éluant: acétate d'éthyle-acétonitrile 4:1) pour donner la cis-3- benzyloxycarboxamido-4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine,sous for- me de cristaux incolores, p.f. 103 -104 C, Analyse élémentaire: C12H14N204 C(%) H(%) N{%) Calc. 57,59 5 64 11719 Trouvé 57,32 5341 il12 Exemple Référence 53 A une solution de 250 mg de cis-3-benzyloxycarboxamidoL 4-hydroxyméthyl-2-oxoazétidine dans 5 ml d'éthanol sont ajoutés 250 mg de palladium à 5 % sur du charbon et le mélange est soumis à la réduction catalytique à la température ordinai- re sous la pression normale tout en agitant. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pres- sion réduite puis est laissé au repos sous refroidissement afin de provoquer la cristallisation du résidu. Les cristaux sont récupérés par filtration pour donner 108 mg (93 %) de cis-3-amino-4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine (p.f. 105-107 C). 30.Analyse élémentaire: C4H8N202 C(%) H(%) N(%) Calc. 41,37 6 94 24 12 - Trouvé 41 40 6.84 2385 J.23j85 Exemple Référence 54 A une solution de 58 mg de cis-3-amino-4-hydroxyméthyl- 2-oxo-azétidine dans un mélange de 5 ml de chlorure de méthy- lène et de 1 ml de N,N-diméthylacétamide est ajouté tout en refroidissant avec de la glace et en agitant)0,4 ml de triéthylamine suivi de l'addition de 498 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxy- iminoacétyle. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant une heure, puis additionné de 20 ml d'eau et ensuite de bicarbonate de sodium pour régler le pH à 7-8. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne.(2:1). L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite, ce qui fait cristalliser le résidu, auquel on ajoute un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (1:2); ensuite les cristaux sont recueillis par filtration pour don- ner la cis-3-_2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxy- imino;acétamido-4,r-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-méthoxy- jiminoacétoxyméthylj-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux jauntes fondant à 157)159 C. Analyse élémentaire C20H2c2N8O8 2 1émetaireC20H20C12N0S CMc(%) H(%) N(%) Calc. 37,80 3,17 17,63 Trouva 37;85 3327 17)22 Exemple Référence 55 A une solution de cis-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2,2,-2- trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 20 ml d'acétonitrile;est ajoutée goutte à goutte/ en l'espace de 10 minutes et tout en chauffant au reflux.une solution de 1,08 g de persulfate de potassium et de 716 mg de phosphate disodique cristallisé dans 20 ml d'eau. Le chauffage au reflux est poursuivi pendant encore 30 minutes. Après re- froidissement, l'acétonitrile est évaporé du mélange réaction- nel sous pression réduite. Le résidu est extrait avec de l'acé- tate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse à 5 % de bicar- bonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium;. dans cet ordre;et séché-sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le ré- sidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de si- lice 20 g, éluant: chloroforme-acétate d'éthyle 1:2) pour don- ner le cis-3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine- 4-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux incolores fon- dant à 1400-141 C. Analyse élémentaire: C8H9C13N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 30,07 2384 8>77 Trouvé 30 30 2 82 887 Exemple Référence 56 A une solution de 1,41 g de cis-3-(2,2,2-trichloréthoxy- carboxamido)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans ml de tétrahydrofuranne;est ajoutée;tout en refroidissant avec de la glace et en agitant une solution de 417 mg de boro- hydrure de sodium dans 20 ml d'eau. Le mélange est agité pen- dant 30 minutes tout en refroidissant' avec de la glace et nen- dant une heure à la t.empérature ordinaire puis le tétrahydro- furanne est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dis- sous dans l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec une solu- tion aqueuse de chlorure de sodiutm puis séché sur du sulfate de magnésium snhydre. Par concent-ation sous pression réduite, le résidu cristallise, on lui ajoute de l'éther, puis les cris- taux sont recueillis par filtration cour donner lae-cis-4-h.y- droxyméthyl-3 2, 2-trichlore tnox/carb oxamido)-2-oxo-azétidine, p.f. 162 -164 C. KBr -1 IR vBmaxCm: 3450, 3300, 1720, 1700. Exemple Référence 57 A une solution de 468 mg déacide 2-thiénylacétique dans 7 ml de chlorure de méthylène secj sont ajoutés 424 mg de chlo- rure de thionyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans 5 ml de chlorure de mrthylène sec. Par ailleurs, à une solution de cis-4-hydroxyméthyl-3- (2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)--2-oxo-azétidine dans 30 ml de chlorure de méthylène sec sont ajoutés 416 mg de triéthyla- mine. A ce mélange, tout en agitant et refroidissant avec de la glace,est ajoutée goutte à goutte la solution de chlorure de méthylène de chlorure 2-thiénylacétyle préparée ci-dessus. Le mélange résultant est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 20 minutes et à la température ordinaire tou- te une nuit. Au mélange réactionneliest ajouté de l'acétate d'éthyleet le mélange est lavé avec HC1 3 N et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, successivement, séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis concentré sous pression réduite. Fina- lement le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice 60 g, éluant: hexane-acétate d'éthyle 1:1 et 2:3) pour donner la cis-4-(2-thiénylacétoxyméthyl)-3-(2,2,2)- trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine. i i4,71(2H,s,CC13CH 2)I RMN (CDC13, ppm): 3,92(2H,s,occH2) 471(2H,s, CC3CH2), 14(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6210(lH,d, J=9Hz,oNI). Exemple Référence 58 A une solution de 600 mg de cis-(2-thiénylacétoxyméthyl)- 3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo-azétidine dans un mélange de 25 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml d'une solu- tion aqueuse 1 N d'acétate d'ammonium/sont ajoutés 2,16 g de zinc activé et le mélange est aeité à la température ordinaire pendant 5 heures. Le mélange est filtré à travers la ceflite. Au filtrat,est ajouté du chlorure de méthylène suivi d'un séchage sur du sulfate de magnésium anhydre. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans un mélange de 2 ml de tétrahydrofuranne et de 2 ml d'eau puis additionné de 850 mg de bicarbonate de sodium tout en re- froidissant avec de la glace. Au mélange, sont ajoutés 720 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thia- zolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétyle. suivi d'une agitation éner- giquejtout en refroidissant avec de la glacependant 15 minu- tes. Le mélange réactionnel est agité à la température ordi- naire pendant encore une heure puis le solvant est évaporé sous pression réduite.Au résidu est ajouté de l'eau et les cristaux résultants sont recueillis par filtration et lavés avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'éther et de l'hexane>dans cet ordre/pour donner la cis-3- [2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- mido3-4-(2-thiénylacétoxyméthyl)-2-oxorazétidine (isomère syn) p.f. 201-204 C (décomp.). IR Brcm: 3280, 1760, 1660. max RMN:(d6-DMSO, ppm): 3186(3H,s,OCH3), 3>90(2H,s,OCH2 4 32(2H,s,C1CH2), 7?48(1Hs,')' Exemple Référence 59 A une solution de 314 mg de 1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl- mercaptan dans 2 ml de N,N-diméthylformamide sec/ sont ajoutés tout en refroidissant avec de la glacel65 mg d'hydru- ! re de sodium. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 10 minutes et à la température ordinaire pendant 10 minutes, puis est additionné d'une soltuion de 724 mg de cis-3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-4-iodométhyl-2- oxo-azétidine dans 3 ml-de N,N-diméthylformamide, puis agité à la température ordinaire pendant 2 jours. Le mélange réac- tionnel est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé 5 fois avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite; le résidu est purifié par chromatogra- phie sur colonne (gel de silice 60 g, éluant: hexane-acétate d'éthyle 1:2 puis 1:4) pour donner 610 mg (86,8 %) de cris- taux de cis-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-thiométhyl)-3-(2,2,2- trichloréthoxycarboxarrido)-2-oxo-azétidine, p.f; 67-69 C. IR vmaxcm: 3300, 1740. max Exemple Référence 60 A 10 ml de tétrahydrofuranne, est ajouté 1,49 ml d'une solution de méthylmercaptan dans du tétrahydrofuranne 4N et on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant avec de la glace 1,37 ml d'une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane 1,6N. Le mélange est agité sous courant d'azote pendant 10 minutes tout en refroidissant avec de la glace puis refroidi à -45 C et additionné goutte à goutte d'une solution de 800 mg de cis-3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-4-iodométhyl-2- oxo-azétidine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. La température du mélange réactionnel est graduellement remontée à la tempé- rature comprise entre -20 C et environ -30 C, température à laquelle le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est dissous dans l'acétate d'éthy- le et après l'addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, le mélange est agité. La couche organi- que est séparée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice 100 g, éluant: hexane-acétate d'éthyle 2:1 et 1:1) pour donner des cristaux de cis-4-méthylthiométhyl-3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)- 2-oxo-azétidine p.f. 114-115 C. IR VKBrcm-l: 3350, 1780, 1715. max Exemple Référence 61 A une solution de 674 mg de cis-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yithiométhyl)-3-(2,2,2-trichloréthoxycarboxamido)-2-oxo- azétidine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 2 ml d'une solution aqueuse 1N d'acétate d'ammonium. Au mélange, est ajouté 1 g de zinc activé suivi d'une agitation à la -crlat:re ordinaire pendant 3 heures. Le mélange réaction- nel est filtré. Au filtrat est ajouté du chlorure de méthylène ! et le mélange est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne et de 3 ml d'eau puis additionné de 1,02 g de bicarbonate de sodium tout en refroi- dissant avec de la glace. Au mélange sont ensuite ajoutés 863 mg de chlorhydrate du 2chlorure de 2-(2-chloracétamido- 4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétyle, suivi d'une agitation, tout en refroidissant avec de la glacependant 15 minutes et encore à la température ordinaire pendant une heure. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Au résidu,est ajoutée de l'eau et les cristaux résultants sont recueillis rar filtration et lavés avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'éther et de l'hexane, successivement, pour donner la cis-3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta- midoj-4-1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-2-oxo-azétidine (isomère syn) sous forme de cristaux fondant à 195-198 C (dé- composé). IR VKBrcm l 3270, 1760, 1660. max De même on prépare: la cis-3- 2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamido -4-méthylthiométhyl-2-oxo-azétidine (isomère syn) p.f. 172 -176 C (décomp,). Exemple Référence 62 A une suspension de 1, 03de cis-3-benzyloxycarboxamido- 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-méthanesulfonyloxyméthyl-2-oxo- azétidine dans 50 ml de méthyléthylcétone est ajouté 1,88 g de iodure de sodium. Le mélange est agité tout en chauffant à-900 C pendant 6 heures, et le solvant est évaporé sous pres- sion réduite. Au résidu sont ajoutés 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et le mélange est secoué. La couche d'acétate d'éthyle est séparée et lavée avec de l'eau puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide résultant est recristal- lisé dans 50 ml d'un mélange d'he-anre et d'atate d'éthyle (1:1) pour donner 850 mg (80,% de cis-3-benzyloxycarboxamido- 1-(2,4-diméthoxybenrzyl) -4-iodométhyl-2-oxo-azétidine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 165 -166 C. Analyse élémenfaire: CH123IP 05 C(%) H(%) N(%) Calc. 49,43 4,54 5 49 Trouvé 49 55 4f56 5 67 ExemDle Référence 63 A une solution de 3,29 g de cis-3-benzyloxycarboxamido- 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-iodométhyl-2-oxo-azétidine dans 10 mi d'hexaméthylphosphorotriamide est ajouté 1,62 g de cyano- borohydrure de sodium. Le mélange est agité sous courant d'a- zote à 90 -100 C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est additionné de 250 ml d'éther, lavé six fois avec chaque fois ml d'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de so- dium une foispuis séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis concentré sous pression réduite. Au résidu solide résul- tant, sont ajoutés de l'éther et de l'hexane, suivi de la filtration pour donner 2,15 g (86,7 %) de cis-3-benzyloxycar- boxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-méthyl-2-oxo-azétidine (p.f; 130 -132 C). Analyse élémentaire: C21H24N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 65161 6'29 7)29 Trouvé 65 23 6,49 7353 Exemple Référence 64 ,10 g de chlorhydrate de 2,4-diméthoxybenzylamine sont ajoutés à une solution aqueuse de carbonate de potassium et la partie huileuse résultante est extraite avec 120 ml de benzène. L"extrait est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre puis additionné de 3,50 g de para- chlorobenzaldéhyde. Le mélange est chauffé au reflux pendant une heure avec un dispositif séparateur d'eau. Par évaporation du solvant, le résidu cristallise et les cristaux sont dissous dans 68 ml de chlorure de méthylène. A la solution résultante, tout en agitant entre -5 C et environ -10oC, est ajoutée une solution de 3,8 ml de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthy- lène suivi d'une addition goutte à goutte d'une solution de 6,15 g de chlorure de phtalimidoacétyle dans 25 ml de chlorure de méthylène. Au mélange, 20 minutes après sont ajoutées une solution de 1,9 ml de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène et une solution de 3,1 g de chlorure de phtalimido- acétyle dans 13 ml de chlorure de méthylène/successivement. Le mélange résultant est agité pendant 7 heures tout en re- froidissant avec de la glace, laissé au repos toute une nuit sous refroidissement et lavé avec de l'eau, une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique à 5 % et de l'eau/successivement puis séché sur du sulfate de sodium anhydre puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonnne (gel de silice 60 g, éluant: chloroformeméthanol 20:1) pour donner 9,4 g (84 %) de cis-4-(4-chlorophényl)-l-(2,4-diméthoxybenzyl)- 3-phtalimido-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux incolores. La recristallisation dans un mélange acétone-hexane donne des prismes incolores, fondant à 178 -180 C. Analyse élémentaire: C26H21ClN205 C(%) H(%) N(%) Calc. 65f46 4544 587 Trouvé 65,42 4,42 5190 Exemple Référence 65 A une solution de 4 g de cis-4-(4-chiorophényl)-1-(2,.4- diméthoxybenzyl)-3-phtalimido-2-oxo-azétidine dans 50 ml de chlorure de méthylène, est ajouté 0,89 ml de méthylhydrazine. Le mélange est agité à 35 -40 C pendant 17 heures puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu est ajouté de l'acétate d'éthyle et les matières insolubles résultantes sont éliminées par filtration. Le filtrat (environ ml)est extrait avec un mélange de 30 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. L'extrait est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait deux fois avec du chlorure de méthylène et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. L'extrait lavé est séché sur du sulfate de sodium anhydre et le sol.vant est évaporé sous pression réduite. Le résidu (2,6 g) est dissous dans 30 ml de chlorure de méthylène puis additionné de 5,5 ml d'oxyde de propylène tout en agitant et en refroidissant avec de la glace et additionné goutte à goutte de 2,3 g de carbobenzoxy- chlorure. Le mélange est agité à la température ordinaire pen- dant 2 heures et le solvant est évaporé sous pression réduite. Au résidu.est ajouté de l'hexane et les cristaux résultants sont recueillis par filtration. Les cristaux sont lavés avec de l'éther isopropylique pour donner 3,31 g (81 9 de cis- 3-benzyloxycarboxamido-4-(4-chlorophényl)-1-(2,4-diméthoxy- benzyl)-2-oxo-azétidine. KBr -1 IR $ caxCm 1 3325, 1759, 1688. max''' (CDC13, ppm): 3159, 3;77(2 x3H, 2 xs, 2 xOCH3), 4;70(1H,d,J=5Hz,C4H), 5,20(1H,d.d, J= 5,9Hz,C3-H), 5>82(1H,d,J=9Hz,NH). Exemple ReLérence 66 A une solution de 2,15 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-1- (2,4-diméthoxybenzyl)-4-méthyl-2-oxo-azétidine dans 150 ml d'acétonitrile, est ajoutée goutte à goutte une solution de 2,42 g de persulfate de potassium et de 1,46 g de phosphate dipotassique dans 75 ml d'eau à 90 1000C. Le mélange est chauffé au reflux à la même température pendant 1, 5 heure et l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite. Au rési- du sont ajoutés de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis on secoue. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice 200 g, éluant: hexane-acétate d'é- thyle 1:2) pour donner des cristaux de cis-3-benzyloxycarboxa- mido-4-méthyl-2-oxo-azétidine, p.f. 168o_169 C. Analyse élémentaire: C12H14N203 C(%) H(%) N(%) Calc. 6153 6302 11)96 Trouvé 61336 6 05 11365 On prépare de meme ]a. cis-3-benzy!oxycarboxamido-4- (4 -chlorophényl) -2-oxo- i dine. ik vKBrcm-: 3310, 3225, 1772,-1722, 1684. RMN (d6-DMSO, ppm): 4 85(2H,s,CH2), 7 74(1H,d,J=9Hz, 9O), 8 55(iH,br.s,N H), 690-7 50(9H, OCNH >)16ue ->0( protons aromatiques) Exemple Référence 67 A une suspension de 210 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido- 4-méthyl-2-oxo-azétidine dans 10 ml d'éthanol sont ajoutés 210 mg de palladium à 5 % sur du charbon, puis on agite sous courant d'hydrogène pendant une heure. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu cristallise (point de fusion 111-1120C). Aux cristaux sont ajoutés 1 ml d'eau et 1 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute, tout en refroidis- sant avec de la glace1382 mg de bicarbonate de sodium. Au mélange sont ajoutés, tout en agitant énergiquement 453 mg de chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-méthoxy- iminoacétyle. Le mélange résultant est agité;tout en refroi- dissant avec de la glace;pendant 15 minutes et à la température ordinaire pendant une heure puis concentré sous pression ré- duite. Au résidu est ajoutée de l'eau et les maetières insolubles ré- su]ltantes sont recueillies par filtration et lavées avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'éther et de l'hexanedans cet ordre, pour donner 276 mg (84 %jde cris- taux de cis-3- L2-(2-chloracétamlido-4-thiazolyl)-2-méthoxy-. iminoacétamidoj-4-mr.thyl-2-oxo-azétidine (isomère syn), p.f. 2120-215 C (décomp.) R KBrc-i. IR vaxcm -1 3260, 1745, 1670. max RMN(d6-DMSO, ppm): 1l16(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3390(3H, s,OCH3), 4,36(2H, s,ClCH2), 5 15(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-E), 7 740({Hs,-Y On prépare de même la cis-3-. - (I2-chioracétamido -4-tehiazolyl) -2-méthoxy- i oacétaiidc -4 4 -chlorop- én l) -2-oxo-azétidine (isomère s_,n) IR v KBrcm7! 3250, 1740, 1652. max RMN (d DMSO, ppm): 3 66(3HsOCH3, 430(2H,s, ,43(Hs C1CH2) 4,96(1H,d, J=5HZC4-H} 5339(iH, d.d,J=5,9Hz), 5;82(1H,s,S i)l 9 24(1H, d,J=9Hz,C3-NH). Exemple Référence 68 A une solution de 1,4 g de cis-3-benzyloxycarboxamido- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle dans 14 ml de métha- nol/est ajoutée goutte à goutte;tout en refroidissant avec de la glace/une solution de 0,9 ci de carbonate de potassium dans 9 mi d'eau. Le mélange est agité à la température ordi- naire pendant 1 heure et le méthanol est évaporé. La solution aqueuse résiduelle est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis neutralisée avec de l'acide chlorhydrique dilué. La solution ainsi neutralisée est extraite avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite, puis le résidu cristallise. Aux cristaux est ajouté de l'acétate d'éthyle puis on filtre * Pour avoir 1,1 g (84,6 %) d'acide cis-3-benzyloxycarboxamido- 2-oxo-azétidine-4-carboxylique, qui est recristallisé dans l'acétonitrile pour donner des cristaux, fondant àl56 -157 C. tMalyse élémentaire 12 12N205 C12H12N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 54 54 4757 10;60 Trouvé 54t55 4745 10177 Exemple Référence 69 A une solution de 1,32 g d'acide cis -3-benzyloxycarbo- xamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylique dans du tétrahydrofuranne sec sont ajoutés 4 g de dicyclohexylcarbodi-imide. Dix minutes, après, 0,5 ml d'une solution aqueuse à 40 % de diméthylamine est ajouté au mélange puis on agite à la température ordinai- re pendant 2 heures. Les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est concentré sous pression ré- duite. Au résidu sont ajoutés de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on secoue. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de si- lice) pour donner des cristaux de cis-3-benzyloxycarboxamido- 4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2-oxo-azétidine. IR vNolçcml: 1 3280, 1785, 1770, 1730, 1690, 1640. max RMN (d6-DMSO, ppm): 2;77, 2/80(2 x3H, 2 xs, 2 xCH3), 4153(lH,d,J=5Hz, C4-H), 5)36(lH,d.d,J=5, Exemple Référence 70 A une solution de 291 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido- 4N-diméthylcarbamoyl)-2-oxo-azétidine dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 291 mg de palladium à 5 % sur du charbon suivi d'une réduction catalytique à la température ambiante sous la pression normale. Le mélange réactionnel est filtré après 2 heureset le filtrat est concentré pour donner 141 mg (90Q) de cis-3-amino-4- (N,N-diméthylcarbamoyl)-2-oxo- azétidine sous forme de cristaux incolores. Ce produit est mis à réagir de la même manière que dans l'exemple Référence 34 avec le chlorure de 2- -chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyimi- noacétyle pour donner des cristaux de cis -3-f2-(2-chloracéta- mido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-(N,N-diméthylcar- bamoyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 160 -165 C. IR vNuj lcml: 3200, 1760, 1640. Exemple Référence 71 A un mélange de 288 mg de cis-3-amino-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle, de 10 rilde tétrahydrofuranne et de 5 ml de bicarbonate de sodium 1N, qui est agité au préalable tout en refroidissant avec de la glace,est ajoutéegoutte à goutte une solution de 0,32 ml de chlorure de 2-thiénylacétyle dans ml de tétrahydrofuranne. Au mélange, après l'avoir agité pendant 10 minutes, sont ajoutés 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on agite et la couche organique est séparée. La couche est extraite avec 30 ml d'acétate d'éthyle et l'extrait est combiné avec la couche organique. La couche organique totale est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium (20 ml x 3), séchée et concentrée sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés 4 ml d'un mélange acétate d'éthyle:hexa- ne = 1:2) et les cristaux résultants sont recueillis par fil- tration et séchés pour donner 430 mg (80 %) de cis-3-(2-thié- nylacétamido)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, p.f. 133 -136 C. Analyse élémentaire: Cl lH12N204S C(%) H(%) N(%) Calc. 49,43 4 15 10)48 Trouvé 49;00 4 37 10 20 3 Exemple Référence 72 A un mélange de 288 mg de cis-3-amino-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle, 4 ml d'oxyde de propylène et de 3 ml de N,Ndiméthylacétamide, qui a été agité au préalable tout en refroidissant avec de la glace, sont ajoutés goutte à goutte 400 mg de chlorure de 1Htétrazol-l-yl-acétyle, puis on agite pendant 30 minutes. Au mélangesont ajoutés 50 ml d'éther éthy- lique suivi d'une agitation tout en refroidissant à -30 C puis la couche supérieure est éliminée par décantation. La couche inférieure est soumise au même procédé que ci-dessus deux fois, puis additionnée de 10 ml d'acétone. La solution résultante est développée et purifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice (40 g, 3 x 10 cm) en utilisant un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1:1) comme éluant, suivi d'un séchage pour obtenir 403 mg (84 %) de cis-3-(1H-tétrazol-l-ylacétamido)-2-oxo-azétidine-4-carboxy-- late de méthyle. Analyse élémentaire C8H10N604.2/3CH3COCH3 C(%) H(%) N(%) Calc. 41>00 4)82 28,69 Trouvé 41 16 5 08 28J 65 Exemple Référence 73 A un mélange de 696,7 mg d'acide nalidixique, et de 10 fml de chlorure de méthylène, préalablement agité à la tempéra- ture ordinaire, sont ajoutés 2 ml de chlorure de thionyle ssivi diune agitation pendant une heure. Le mélange réaction- n% Est concentré à siccité sous pression réduite et le résidu est dissous dans 5 ml de N,N-diméthylacétamide. Par ail- leurs;un mélange de 288 mg de cis-3-amino-2oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle,de 6ml d'oxyde de propylène et de 3 ml de N,Ndiméthylacétamide est agité tout en refroidissant avec de la glace au préalable, et est additionné de 5 ml de la la solution de N,Ndiméthylacétamide obtenue ci-dessus, puis agité à la température ordinaire pendant 2 heures. Les ma- tières insolubles sont éliminées par filtration par aspira- tion et le filtrat est secoué avec un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml d'eau. La couche organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium (50 ml x 3), séchée et concentrée à siccité sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice pour donner le cis-3-(1-éthyl- 1,4-dihydro-7-méthyl-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-yl-carbonylamino)- 2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, p.f. 223-224 C. IR VKBrcm-: 3400, 1780, 1765, 1745. max Exemple Référence 74 A une solution de 288 mg de cis -3-amino-2-oxo-azeétii.e- 4-carboxylate de méthyle dans 2 ml de N,N-diméthylacétamide, qui est agité au préalable tout en refroidissant avec de la glace, sont ajoutés 534 mg d'anhydride mandélique-carbonique, suivi d'une agitation à la température ordinaire pendant 30 minutes. Au mélange agité préalablementitout en refroidissant avec de la glace, est ajouté-goutte à goutte 1,05 ml de chlo- rure de chloracétyle, suivi d'une agitation à la température ordinaire pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est se- coué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'HCl 1N puis la couche organique est séparée. La couche organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (30 al x 3), 20 ml d'une solution aqueuse de NaHCO3 1N et avec une solution aqueuse saturée de ch!orure de sodium (30 mlx 3), successivement, séche'-Iet le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colon- ne sur du gel de silice pour donner le cis-3-(2-chloracétyloxy- 2-phenylacétamrido) -2-oxo-azetidiiie-'4-carboxylate de méthyle. IR v.rcm - -3300 l760, 1595, 130, 1220, 1160, max 740, 700. Exemple Référence 75 A un mélange de 288 mg de cis -3-amino-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle, de I ml de tétrahydrofuranne, de 2 ml d'eau et de 15 ml de -la solution aqueuse de NaHCO3 iN, qui est agitée au préalable tout en refroidissant avec de la glace, sont ajoutés goutte à goutte 469 mg de chlorure de D-6 -sulfo- phénylacétyle, suivi d'une agitationtout en refroidissant avec de la glacependant 10 minutes, puis à la température ordinaire pendant une heure. Le mélange réactionnel est con- centré sous pression réduite et le résidu est dissous dans 5 ml d'eau. La solution aqueuse est soumise à une chromatographie sur colonne sur Amberlite XAD-II puis à une chromatographie sur colonne de Sephadex LH-20 pour purification suivie d'une lyophilisation pour donner le sel sodique du cis-3-(D-2-sulfo- 2-phénylacétamido)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle Analyse élémentaire: C13H13N2NaO7S -3/2H20 C(%) H(%) N(%) Calc. 39;90 4)12 7116 Trouvé 39;78 4548 7 2,7 g de phénylmalonate de monobenzyle et 5 ml de chloru- re de thionyle sont agités à la température ordinaire pendant 16 heures, puis concentrés sous pression réduite. Au résidu est ajouté du chlorure de méthylène pour avoir un volume total de 10 ml. Par ailleurs un mélange de 288 mg de cis-3-amino-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, de 0,42 i de triéthyl- amine et de 10 ml de chlorure de méthylène est agité tout en refroidissant avec de la glace, puis additionné goutte à goutte de 3 ml du mélange de chlorure de méthylène obtenu ci- dessus, puis agité pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite,Au résidursont ajoutés 200 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, puis on secoue et la couche organique est séparée. La couche organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (30 ml x 3), 20 ml d'HCl 1N et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (20 ml x 2) puis séchée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice avec un mélange acétate d'éthylechlorure de méthylène (1:1) comme éluant;-pour donner le cis-3-(2-benzyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-2-oxo-azéti- dine-4-carboxylate de méthyle IR VKBrcm-a 3300, 1780, 1740, 1690, 1530, 1270, max 1210, 1160. Exemple Référence 77 Le composé 3-amino préparé à partir de 400 mg de cis- 3-benzyloxycarboxamrido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de mé- thyle d'une façon similaire à l'Exemple Référence 3, est dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne. A la solution sont ajoutés 120 mg d'acide cyanacétique, suivi d'une agitation tout en refroidissant avec de la glace. Au mélange sont ajoutés 290 mg de dicyclohexylcarbodi-imide, suivi d'une agitation à la température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange réaction- nel est filtré et le filtrat est concentré. Au résidu sont ajoutés 30 ml d'acétate d'éthyle, suivi d'une nouvelle filtra- tion et le filtrat est concentré. Le concentré est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice 20 g, éluant: acétate d'éthyle) pour donner le cis-3-(2-cyanacétamido)-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle IR vKBrcm-l: 3300, 2250, 1758, 1680 max RMN(d6-DMSO, ppm): 3a60(2H,s,CH2), 3 67(3H,s,CH3), 4,39(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5,28(lH,d.d,J=6, 9Hz,C3-H). Exemple Référence 78 A une suspension de 808 mg de cis-3 2-(2-chloracétamido- 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidol -2-oxo-azétidine-4-car- boxylate de méthyle (isomère syn) dans 40 ml de méthanol est. ajoutée goutte à goutte|tout en refroidissant avec de la glace une solution de 552 mg de carbonate de potassium dans 12 ml d'eau. Le mélange est agité à la température ordi- naire pendant une heure. Au mélange réactionnel sont ajoutés 6 ml d'HCl 1N puis le méthanol est évaporé. Le mélange aqueux résiduel est lavé avec de l'acétate d'éthyle et réglé à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle t de tétrahydrofuranne (1:2). L'ex- trait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est mis en suspension dans un mélange de 40 ml de chlorure de mé- thylène et de 10 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension, tout en agitant à la température ordinaire,sont ajoutés 1,0 ml de pyridine puis goutte à goutte une solution de 864 mg de par-nitrobenzylchloroformiate dans 4 ml de chlorure de méthy- lène en l'espace de 30 minutes. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes et lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution-aqueuse de chlorure de sodiuml successivementpuis séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis le solvant est évaporé sous pres- sion réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice 100 g, éluant acétate d'éthyle) pour donner le cis -3- 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamidoj-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de p-nitroben- zyle (isomère syn) sous forme de cristaux fondant à 231- 236 C (décomposition). IR vmaxcm - 3250, 1760, 1750, 1670, 1550, IRmax 1510. RMN (d6-DMSO, ppm): 3,83(3H,s,NOCH3), 4y33(2H,s, ClCH2), 4 58(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5f25(2H, s,OCH2Ar), 5à48(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7 31(1H,s, S), 7 66(2H,d,J=9Hz,ArH), 8,17(2H,d,J=9Hz,ArH), 8177(lH,br.s, N_1H), 956(1H, d,J=9Hz,C3-NH), 1287(1H, br.s,ClCH2CONH)À Ewrf!e Référence 79 Dans un mélange de 510 ml de dioxanneet de 42,6ml d'acide acétique;sont dissous 53,2 g de 2-chloracétamido-4-thiazolyla- etate d'éthyle, puis 28,3 g de dioxyde de sélénium sont ajoutés et le mélange est agité1tout en chauffant à 110 -115 C ! pendant 4 heures.Après refroidissement, le précipité noir résultant est jeté et la solution ainsi obtenue est concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 3 litres d'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis deux fois avec de l'eau. La solu- tion est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à 1 litre. Le concentré est chauffé au reflux pour dissoudre le précipité et;après l'addition de 800 ml d'hexane, la so- lutior est refroidie pour donner des aiguilles jaunes de 2- chloracétamido-4-thiazolylglyoxylate d'éthyle qui, par recris- talisation dans un mélange acétate d'éthyle-hexane;fondent à 178 0-1800C. Kr- IR v KBrcm-: 3220, 3000, 1740, 1710, 1680, 1550. max RFN(d6-DMSO, ppm):1 31(3H,t,CH2CH3, 4)35(2H,q, CH2CH3), 4740(2H,s,ClH 2), 849(lHsS) Aalyse élémentaire C9H9ClN204S C(%) H(%) N(%) Calc. - 39707 3X28 10j12 Trouvé 39;16 3;21 10;13 Exemple Référence 80 Dans 646 ml d'éthanolsont mis en suspension 35 g de 2-chloracétanmdo-4thiazolylglyoxylate d'éthyle, et 250 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de soidum 1N sont ajoutés goutte à goutte tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité à la température ordinaire pen- dant une heure; après quoi il est concentré jusqu'à 200 ml sous pression réduite. Apres l'addition de 200 ml d'eau, le concentré est lavé avec 400 ml d'acétate d'éthyle. Après dé- coloration avec du charbon actif, le concentré est réglé à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, ce qui produit la séparation de cristaux jaune clair. Les cristaux sont ré- cupérés par filtration, lavés avec de l'eau et de l'hexanef dans cet ordre/et séchés pour donner l'acide 2-chloro-acéta- mido-4-thiazo.lyglyoxylique. La recristallisation dans un mélange acétate de-'h- éyle-hexane donne des prismes jaune clair fnDanLt à 205 -210 C (edécomposi-ion). IR vKBrcm-: 3450, 3200, 1730-1690, 1680, 1560. max 83lHs RMN (d6-DMSO, ppm): 4 29(2HsC1CH2}, 87301Hs,S). Analyse élémentaire C7H5C1N204S C(%) H(%) N(%) Calc. 33,81 2y03 11)27 Trouvé 33;94 2 04 i! 23 Exenmle Référence 81 A 50 ml de N,N-dimeéthylfornmmide sec sont ajoutés 10 g de N-hydroxg- phtalimide et 9,38 g de bromacétate de méthyle puis 8,5 g de carbonate de potassium. Le mélange est agité à la températu- re ordinaire pendant 2 jours puis versé dans 400 ml d'eau. Le précipité cristallin résultant est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau, de l'hexane et de l'étherdans cet ordre, pour donner des aiguilles incolores de N-méthoxycarbony_- méthyloxyphtalimide, p.f. 137-142 C. IR VKBmaxcm -: 1790, max RMN (d6-DMSO, ppm): NOCH2), 1760, 1730. 3,71(3H,s,COOCH3), 438(2H,s, 7> 77 (4H,s prDtons aronmtiques). De la meme manière que ci-dessus, on synthétise le com- posé suivant: le N-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyloxy)phtalimide, p.f. 158-160 C. IR vKBrcm-: 1785, 1760, 1730. max RMN (d6-DM4SO, ppm): 4,94(2H,s,NOCH2), 5)32(2H,s,COOCH2). nalysse élémentaire C17H12N207 C(%) H(%) N(%) Calc. 57731 3,40 7,86 Trouv&_ 57 22 3 32 7493 Exemple Référence 82 Dans 60 ml de chlorure de méthylène/sont dissous 3,5 g de N'méthoxycarbonylméthyloxyphtalimide et>tout en refroidis- sant avec de la glace et en agitant,745 mg d'hydrate d'hydra- zine sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures après quoi 149 mg d'hydrate d'hy- drazine sont encore ajoutés. Le mélange est agité pendant 2 heures et le précipité cristallin résultant est séparé par filtration. Le filtrat est lavé avec 15 ml d'ammoniaque di- luée puis avec 15 ml d'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par dis- tillation. Au résidu sont ajoutés 10 ml d'éther et les ma- tières insolubles sont séparées par filtration. La concentra- tion du filtrat donne une huile jaune claire de O-méthoxy- carbonylméthylhydroxylamine. --'tell ' tel que -l IR V' lxcm: 3320, 2950, 1740 max RMN (CDC13 +d6-DMSO, ppm): 3,73(3H,s,CH3), 4;2(2H,s, CH2), 6,07(2H,br.s,NH2) De la même manière que ci-dessus, on prépare le composé suivant: l'O-(pnitrobenzyloxycarbonylméthyl)hydroxylamine. 208 - tel que-1 IR v- cm: 3325, 1760, 1720, 1600. max RMN (CDC13, ppm): 4)33(2H,s,NOCH2). Exemple Référence 83 Dans-un mélange de 20 ml d'eau et de 12 ml de tétrahydro- furanne, est dissous 1,0 g d'acide 2-chloracétamido-4-thiazolylglyoxylique, tel qu'obtenu dans l'exemple 80, ettout en refroidissant avec de la glace, 465 mg d'O-méthoxycarbo- nylméthylhydroxylamine sont ajoutés. Le mélange est réglé à pH 5 en ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN et agité à la température ordinaire pendant 20 heures. Le mélange est réglé à pH 7 avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium et lavé 2 fois avec des portions de 15 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est séparée et réglée à pH 2 avec HCl 2N et le précipité cristallin résultant est récupéré par filtration et lavé avec de l'eau,de l'hexane et de l'éther;successivement. Le procédé donne des cristaux in- colores d'acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-métho- xycarbonylméthyloxyiminoacétique, p.f. 177-179 C (décomp.). IR vKBrcm-1: 3200, max RMN (d6-DMSO, ppm): C1CH2), 1750, 1725, 1690. 3,69(3H,s,COOCH3), 4>39(2H,s, 4,71(2H,s,NOCH2), 7)41(1H,s,S), De la même manière que ci-dessus, on prépare le composé suivant: l'acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitro- benzyloxycarbonylméthyloxyimino)acétique, p.f. 168-170 C (décomp.). IR vKBrcm-1: 3200, max RMN.(d6-DMSO, ppm): NOCH2), Am:alyse élémentaire C(%) Calc. 42706 Trouvé 41 95 1760, 1710-1680, 1520. 4,34(2H,s,ClCH2), 4,84(2H,s, ,33(2H,s,COOCH2), 7>48(1H,s,S). C16H13ClN408S H(%) N(%) 2787 12>27 2 86 12330 Exemple Référence 84 Dans 20 ml de chlorure de méthylène, sont mis en sus- pension 810 mg d'acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2- méthoxycarbonylméthoxyiminacétique et/ tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 602 mg de pentachlorure de phosphore sont ajoutés. Le mélange est agité tout en refroi- dissant avec de la glace pendant une heure et à la température ordinaire pendant 30 minutes; Après quoi 30 ml d'hexane sont ajoutés tout en refroidissant avec de la glace. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration, et lavés avec de l'hexane pour donner 910 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxycarbonylméthyl- oxwininoacétyle, p.f. 77-80 C. IR mKBrcm 1 3000, 1775, 1740, 1695. max Analyse élémentaire:- Co10H9C12 305SHCl C(%) H(%) N(%) Calc. 30,74 2)58 10;76 Ttouvi 30769 2X46 10>89 De la même façon que cidessus, on prépare le composé suivant: le chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyiméthyloxyimino)acéty- le, p.f. 158 -161 C. aIR V:cm1 2940, 1780, 1740, 1680. Max Analyse élémentaire C16H12C12N407S'HCl C(%) H(%) N(%) Calc. 37>55 2}56 10)59 Trouvé 37)61 2365 10)87 Exemple Référence 85 Dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 5 mi d'eau, sont dissous 280 mg de cis-3-amino-2-oxo-azétidine-4- carboxylate de méthyle, et 773 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés. Ensuite, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 910 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2- chloracétamido-4-thiazolyl-(Z)-2-méthoxycarbonylméthyloxy- iminoacétyle sont ajoutés. Le mélange est agité à la températu- re ordinaire pendant 2 heures. Au mélange réactionnel est ajoutée de l'eau et les cristaux résultants sont recueillis par filtration et lavés avec de l'eau, de l'hexane et de l'éther. successivementlpour donner le cis-3-[2-(2-chloracétami- do-4-thiazolyl) -2-méthoxycarbonylméthlyloxyiminoacétamido3-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de n,.thyle (isomère syn), p.f. *260 --265 C (décomp.). IR VKBrcm-l; 3290, 2950, 1780-1730 1685, 1660. max Analyse él4mentaire: C15 Hi6Cl50S 15 16N5 8 C(%) H(%) N(%) Calc. 39501 3.49 15,17 Trouvé 39,00 3 58 15306 De la meme manière que cidessus, on prépare le composé suivant: la cis-3--{2-(2-chloracétamido-4--thiazolyl)-2-(p-nitro- benzyloxycartbonylméthyloxyimino)acétamido -4-muéthoxycarbonyl- 2-oxoazétidine (isomère syn), pofo 270-275WC (décomp.). KBr -1 IR VBmaxCM 3250 17, 1740, 1700, 1675. Analyse él4mentaire C2,1l19 CL6 010S C(%) H(%) N(%) Calc. 43927 3>29 14,42 Trouvé e Trouvé 42 785 3 38 14y27 Exemple Référence 86 Dans 250 mi d'éther sectseont dissous 15,3 g d'alcool para-nitrobenzylique suivi de l'addition de 8,90 ml de pyridi- ne tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. En- suite 25,3 g de bromure d'> -bromoisobutyle sont ajoutés gout- te à goutte en l'espace de 50 minutes. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 5 heures et le précipité cristallin résultant est séparé par filtration et lavé avec de l'éther. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinés et 150 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Le mélange est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium 1lsuccessivement1et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est chromato- graphié sur colonne de gel de silice -gel de silice: 600 g, éluati: chloroforme-hexane (1:1)] pour donner 29,6 g de k-bromoisobutyrate de para-nitrobenzyle sous forme d'une hui- le jaune. Ce produit se solidifie quand on le laisse au re- pos sous refroidissement. IR v qcm-: 1735, 1520, 1345, 1150. max RMN (CDC13, ppm): 1196(6H,s,2 xCH3), 5 27(2H,s,COOCH2), 7.49, 8.13(2 x2H, 2 xd, protons aromatiques) Exemple Référence 87 Dans 75 ml de N,Ndiméthylformamide sec;sont dissous 14,7 g de N-hydroxyphtalimide et 27,2 g d' 3-bromoisobutyrate de para-nitrobenzyle, puis on ajoute 12,4 g de carbonate de potassium. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure. L'agitation devient difficile par suite de la précipitation d'un produit solide orangé et par consé- quentr75 ml de N,N-diméthylformamide sec sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à envi- ron la moitié de son volume original et le concentré est pla- cé dans 700 ml d'eau tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est encore agité pendant 30 minutes et le précipité cristallin résultant est recueilli par filtra- tion et lavé avec de l'eau. Les cristaux sont dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène, lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu soli- de est lavé avec un mélange éther/éther de pétrole (1:1) et une petite quantité d'éther successivement pour donner 27 g de N- 1-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-éthyloxyhtali- mide so.us forme de cristaux incolores fondant à 145 -146 C. IR vKBrcm -1 1790, 1740, 1725, 1520, 1345. max RMN(d6-DMSO, ppm): 1,61(6H,s,2 xCH3), 5,28(2H,s, NOCH2), 7 59, 810(2 x2H, 2 xd, 7.75(4H,s,). Analyse élémentaire: C 19H16N207 C(%) H(%) N(%) Calc. 59,38 4520 7)29 Trcuvé 59 14 4 27 7 26 Exemple Référence 88 Dans 80 ml de chlorure de méthylène1sont dissous 7,68 g de N-El-méthyl-l-(pnitrobenzyloxycarbonyl)éthyloxyjphtalimide et/tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 0,97 ml d'hydrate d'hydrazine est ajouté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures, après quoi 0,97 ml d'hydrate d'hydrazine est encore ajouté. Le mélange est agité pendant 3 heures et le précipité cristallin résultant est sépa- ré par filtration et lavé avec du chlorure de méthylène. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinées et lavées encore avec de l'ammoniaque diluée et de l'eau successivementlet sé- ché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est en- suite chassé par distillation sous pression réduitetet le rési- du est chromatographié sur colonne de gel de silice (gel de silice 300 g, éluan: acétate d'éthyle-hexane (1:1)) pour don- pour donner 4,58 g de O-Ul-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- éthyl3-hydroxylamine sous forme d'une huile jaune. Ce produit se solidifie par refroidissement. IRKBrcm-: IR 1maxrnl 1 3310, 3250, 2980, 2930, 1740, 1535, max 1350. RMN (CDCl3, ppm): 1546(6H,s,2xCH3), 5)26(2H,s,COOCH2), 33(2H,br.s,NH2), 7,48, 8,17(2 x2H, 2 xd, -protons aromatiques). Exemple Référence 89 Dans un mélange de 30 ml d'eau et de 18 ml de tétrahydro- furanne, est dissous 1,49 g d'acide 2-chloracétamido-4-thiazo- lylglyoxylique et/tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 1,83 g de O- -méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthyl}- hydroxylamine est ajouté. Le mélange est réglé à pH 5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et agité à la tempé- rature ordinaire pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est ensuite réglé à pH 7 avec un solution aqueuse de bicarbonate de sodium et le tétrahydrofuranne est chassé par distillation sous pression réduite. La solution aqueuse résiduaire est la- vée avec de l'éther, réglée à pH 2 avec de l'acide chlorhy- drique dilué et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'ex- trait est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de so- dium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu estdissous dans l'éther et versé dans deux fois son volume d'éther de pétrole. Le précipité pulvérulent résultant est recueilli par filtration pour donner l'acide 2-(2-chlora- cétamido-4-thiazolyl) - (Z) - [1-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbo- nyl) éthyloxyimino acétique. KBr -3. IR vKBarcmM1 1740, 1695, 1540, 1520, 1345. max RMN (CDC13, ppm): 161(6H,s,2 xCH3), 4 29(2H,s, C1CH2), 5,23(2H,s, NOCH2), 7126(1H,s,), 7,43, 8 05(2 x2H, 2 xd, protons aromat ques) Exe_. ple Référence 90 Sand' 15 ml de chlorure de méthylènelest dissous 1,445 g d' Je 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2 méthyl-1-p- -;;w>kenzylDxycarbonyl) éthyloxyiminojacétique etftout en re- froidissant avec de la glace et en agitant, 686 mg de penta- chlorure de phosphore sont ajoutés. Le mélange est agité, tout en refroidissant avec de la glace/pendant 30 minutes, après quoi, 4,5 ml d'hexane sont ajoutés. Le précipité cris- tallin résultant est recueilli par filtration et lavé avec de l'hexane pour donner le chlorhydratedu chlorure 2-(2-chlo- racétamido-4-thiazolyl) (Z)-2-l-méthyl - 1 - (p-nitrobenzyloxy- carbonyl)-éthyloxyiminojacétyle, p.f. 79-82 C. KBrcm-1 IR v:cm: 2998, 1775, 1735, 1715, 1565, 1520', max 1340, 1140. Analyse élémentaire: C18H17C13N407s c(%) H(%) N(%) Calc. 40,05 3,17 10,38 Trouvé 39)80 3>31 10)30 Exemple Référence 91 Dans 20 ml d'éthanol, sont mis en suspension 417 ma de cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4carboxylate de méthyle tel qu'obtenu dans l'exemple référence 2let 200 mg de palladium à 5 % sur du charbon sont ajoutés. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène à la température ordinai- re pendant 30 minutes, après quoi lé catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression ré- duite et le résidu est dissous dans un mélange de 15 ml d'eau et de 15 ml de tétrahydrofruranne. Ensuite, tout en refroidis- sarnt avec de la glace et en agitant, 336 mg de bicarbonate de sodium et 972 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chlora- cétamido-4-thiazolyl) -(Z) -2- E1-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycar- b)onvl)-éthyloxyimino acétyle sont ajoutas. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réact-ionnel est extrait avec un mélange acétate d'éthyle-tAtrahlydrofuranne. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium/successivementdet séchée sur du sulfate de magnésium anh-pdre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu solide est lavé avec un mclange ét-her-acétate d'éthyle (5:1) et de l'éther1successivementpour donner des cristaux inco- lores de cis-3- 2- (2-chloracétauiido-4-thiazolyl)-2-[l-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthyloxyimino'acétamido) -4-méthoxy carbonyl-2-oxo-azétidine (isomère sn), p.f. 198 -202 C (dé- comp.). I. v:cm1 3360, 1770, 1745, 1690, 1525, 1350. Max RMN 'd -DMSO, ppm): 152(6H,S,2 xCH3), 3;63(3H,s, N fd 6- -P 4 3421,S, ClCH2> 4 47(lHdi1 COOCH3), 4)34(2HsCCH2), 4 47(1Hd, J=6Hz,C4-H), 5;29(2H, sCOOCH2), 5I48 (lH,d.d,J=6,9HzC3-H), 7 23(1H,s,S) Exemple Référence 92 Dans 50 ml de chlorure de méthylènesont dissous 19 g de 2-hydroxyiminoacétoacétate de méthyle et/tout en refroidis- sant avec de la glace et en agitant 19,6 g de chlorure de sul- furyle sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3 jours, après quoi le chlorure de méthylène est chassé par distillation sous pres- sion réduite. Le résidu est dissous dans 200 ml d'éther et lavé 7 fois avec des portions de 100 ml d'eau. La couche d'éther est séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression rduite pour donner 20,2 g de 4-chloro-2-hycoxminoacétate de méthyle sous forme d' une huile jaune clair RMN(CDC13, ppm): 2,65(1H,br.s,N-OH), 3790(3H,s, COOCH3), 4)57(2H,s,C1CH2). Ce produit est dissous dans 200 ml d'un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne (:1) et tout en refroidissant avec de la glace, 16,96 g de thio-urée et 49,27 g d'acétate de sodium. 3H20 sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordi- naire toute une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite réglé à pH 7 avec du bicarbonate de sodium et saturé avec du chlo- rure de sodium sur quoi la couche organique se sépare. La cou- che aqueuse est extraite avec du tétrahydrofuranne et cet ex- trait de tétrahydrofuranne et la couche organique ci-dessus sont combinés lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de so- dium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu huileux est cristallisé dans 100 ml d'éther. Après le repos toute une nuit, les cristaux sont recueillis par filtration et lavés à fond avec de l'eau. Les cristaux résultants sont dissous dans un mélange 5:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol et concentrés jusqu'à ce qu'un précipité cris- tallin commence à se former. Le concentré est laissé au repos toute une nuitlet le précipité cristallin résultant est re- cueilli par filtration et séché pour donner des granulés jau- ne clair de 2-(2-amino-4-thiazoly (Z)-2-hydroxyiminoacétate de méthyle, p.f. 191 -192 C (décomp.). IR vKBrcm l: 3430, 3300, 3220, 3130, 1730, 1620. max RMN (d6-DMSO, ppm): 3 80(3H,s,COOCH3), 6>87(1H,s, 7,17(2H,br.s,NH2), 11 67(lH,s,N-OH). Analyse élémentaire: C6H7N303S C(%) H(%) N(%) Calc. 35,81 3,51 20>89 Trouxé 36,05 3,52 20 96 Exemple Référence 93 Dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sont dissous 4,62 g de 2- (2-àmino-4thiazoly)- (Z) -2-hydroxyiminoacétate de mthyle, puis on ajoute 3 ml de triéthylamine. Ensuite/tout en agitant à -30 C, 6,42 g de chlorure de trityle sont ajoutés en l'es- pace d'une heure. Le mélange est encore agité à cette tempé- rature pendant une heure puis à 15 C pendant encore 2 heures. A ce mélange réactionnel sont ajoutés 200 ml d'eau puis on extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé deux fois avec des portions de 200 ml d'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne [el de silice 100 g, éluant, mélange hexane-acétate d'éthyle (1:1)])et les cristaux résul- tants sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle pour don- ner le 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) - (Z)-2-hydroxyiminoacétate de méthyle sous forme de granulés incolores fondant à 204 C- KBr -1 205 C. IR Ma cm: 3375, 1740. RMN(d6-DMSO, ppm): 3;45(3H,s,COOCH3), 6;70(lH,s, Y), 7718(15H,s,3xPh), 8, 47(1H,br.s,NH), 11;27(lH,s,N-OH). Analyse élémentaire: C25H21N303S C(%) H(%) N(%) Calc. 67)70 4,77 9,48 Trouvé 67,55 4567 9,14 Exemple Référence 94 A 70,5 ml de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 7,05 g de 2-(2-tritylamino-4thiazolyl (Z)-2-hydroxyiminoacétate de méthyle et 3,3 g de carbonate de potassium. Ensuite, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 2,12 g de bromure d'allyle sont ajoutés goutte à goutteen l'espace de minutes. Le mélange est encore agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 4 heures. A ce mélange réactionnel, sont ajoutés 1,65 g de carbonate de potassium et 1,069de bromure d'allyle et le mélange est agité pendant encore 4 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 150 ml d'eau et extrait 3 fois avec des portions de 100 ml d'éther. L'ex- trait d!éther est lavé deux fois-avec des portions de 100 ml de solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne rgel de silice 300 g, éluant: hexaneacétate d'éthyle (1:1)) et cristallisé dans un mélange éther-hexane pour donner 7 g de 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-allylo- xyiminoacétate de méthyle, p.f. 115 -116 C. IR \KBrcm-1 IR naKBxcm 3360, 1740. RMN(CDCl3, ppm): 3,88(3H,s,CoOCH3), 6,53(1H,s,), 6,93(1H,br.s,NH), 7>30(15H,s,3 xPh). Analyse élémentaire:C28H25N303S C(%) H(%) N(%) 2alX:. 63-54 5>21 8,69 -t>lt 69j57 5,18 8-51 ExeY:pie Référence 95 Dons 32 ml de tétrahydrofuranne/sont dissous 6,45 g de 2_- iz itylamino-4thiazolyl) - (Z)-2-allyloxyiminoacétate de Lt .e puis on ajoute 32 ml d'acide formique à 50 %. Le m inge est agité a 00 C pendant 40 minutes. Le mélange réac- i:l esvt concentï sous pression réduite et le résidu soli- de est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium successivement puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distilla- tion sous pression réduite et le résidu est purifié par chro- rnatographie sur colonne [gel de silice: 150 g, éluant: hexane- acétate d'éthyle (1: 33. Le solvant est chassé par distilla- tion et le résidu solide est lavé avec de l'hexane et une petite quantité d'éther successivement puis séché pour donner le 2-(2-amino-4-thiazolyl)(Z)-2-allyloxyiminoacétate de méthyle, p.f. 133 -134 C. IR vKBrcm-: 3430, 3230, 1720, 1610, 1540. max RMN (CDC13, ppm): 3,90(3H,s,COOCH3), 5,98(2H,br.s, NH2), 6,67(1H,s,S). Exemple Référence 96 De la même manière que dans l'exemple Référence 32, on prépare le 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) - (Z) -2-al!yloxy- iminoacétate de méthyle, p.f. 114c-115 C. IR vKBrcm-i: 3150, 3060, 2950, 1740, 1710, 1680, max 1565. R-N.(CDC13, ppm): 3,93(3HSCOOCH3), 4,28(2H,s,ClCH2) RmN.( 3 ppm):, , S H 7>25(1H",s,StH)d 10 12(1H,br.s,CONH). Exeimple Référence 97 De la même manière que dans l'exemple Référence 33, on prépare l 'acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxy- iminoacétique, p.f. 162 C (décomp.). XBr -i IR vaKBrcml 3180, 2950,.715-1680. (d6-DMSO, ppm): 4,33(2HsClCH2), 7y42(1H,s, Sl) Analyse élémentaire. C0oilo 0N30 4S C(%) H(%) (%)N Calc. 39,54 3,32 13384 Trouvé 39,41 3,55 -!3,71 Exemple frence 98 Dans 12 ml de!hloruur. de t h 1e. $sont mis en suspe- sion 610 mg d'acide 2-(choretamid-4-thiaoy)-(Z)2 allyloxyiminoacétique et tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 502,4 mg de pentachlorulre de phosphore sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes, après quoi 100 ml d'hexane sont ajoutés au mélange réactionnel. Les cristaux résultants sont recueil- lis par filtration et lavés avec de l'hexane pour donner le chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-allyloxyiminoacétyle, pof. 67 -70 C. Analyse élémentaire: C10H9C12N303S.HCl C %) H(%) N(%) Calc. 33h49 2>81 1lY72 3'Trouvé 33>87 2,76 11 79 Exemple Référence 99 Dans un mélange de 2 ml de tétrahydrofuranne et de 2 ml d'eau, sont dissous 185,5 mg de cis-3-amino-2-oxo-azétidine- 4-carboxylate de méthyle et/tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 469,6 mg de bicarbonate de sodium puis 600 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétami- do-4-thiazolyl)-(Z)-allyloxyiminoacétyle sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures et concentré sous pression réduite. Au résidu, sont ajoutés ml d'eau et les matières insolubles sont recueillies par filtration, lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'hexane et de l'éthersuccessivement, puis séchées pour donner le cis-3-C2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2-allyloxyiminoacétamido -2-oxo-azétidine-4-carbo- xylate de méthyle (isomère syn) sous forme de granulés jaune clair fondant à 270 -280 C (décomposition). IR vKBr cm; 3260, 1770, 1745, 1720, 1680. max RMN(d6-DMSO, ppm): 3,60(3H,sCOOCH3), 4 33(2H,s, C1CH2), 4,45(lH,d, J=6Hz,C4-H), 7)29(1H, s, S), 9,49(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Analyse 'élé1mentaire: C15H16C1N506S Calc. Trouvé C(%) H(%) 3>75 3,85 N(%) 16,29 16,137 Exemple Référence 100 Dans 7,8 ml de N,N-diméthylformamide/sont dissous 657 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthylsulfonyloxyméthyl-2- oxo-azétidine/tel qu'obtenu dans l'exemple Référence 11iet la solution est versée dans un solution de 861 mg de chlorure de lithium dans 7,8 ml de N,N-diméthylformamide. Le mélange est agité dans une atmosphère d'argon à 73 C pendant 3 heu- res. Le mélange réactionnel est refroidi, versé dans 60 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est puri- fié par chromatographie sur colonne Cgel de silice 50 g, éluant hexaneacétate d'éthyle (1:21. Les cristaux résultants sont lavés avec de l'éther pour donner la cis-3-benzyloxycarboxami-- do-4-chlorométhyl-2-oxo-azétidine, p.f. 147 -149 C. Analyse élémentaire: C12H13ClN203 C(%) H(%) N(%) Calc. 5364 4,88 10,43 4rouvé 53,49 4,81 10)35 Exemple Référenée 101 Dans 20 ml de méthanol sont mis en suspension 376 mg de cis-3benzyloxycarboxamido-4-chlorométhyl-2-oxo-azétidine puis on ajoute 376 mg de palladium à 5 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène à la température or- dinaire pendant 20 minutes. Le catalyseur est séparé par fil- tration et le filtrat est concentré. Le résidu solide est dis- sous dans 28 ml d'un mélange 1:1 de tétrahydrofurahne et d'eau etltout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 470 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés, après quoi 698 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)- 2-méthoxyiminoacétyle.(isomère syn) sont ajoutés. Tout en re- froidissant avec de la glace, le mélange est agité pendant 30 minutes et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est extraite de nouveau avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne. Les extraits sont combinés, lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodiumsucces7sivement, sé- chés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu solide est lavé avec un mélange acétate d'éthyle-éther (1:3) pour donner la cs-3- -(2-cbroacé- tarmido-4-thiazoiyl)-2-méthoxviminoacétamido3-4-chlormeunyl- oxoazeticine (isomere syn) -sous forme de cristaux incolores fondant à 212 -217 C (décomposition). IR v KBrcm 1 3420, 3260, 1755, 1660, 1560. max RMN (d6-DMSO, ppm) 3 90(3H,s,NOCH3), 4y34(2H,s, CiCH2), 5,28(1H,d. dJ=5,9Hz,C3-H), 7,46 (1H,s,SH), 8 72(1H,br.s,N1-H), 9,33(1H, d,J=9Hz, 3-NH), 12357(lH,br.s,ClCH2CONH). ExemDle Référence 102 La cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthylsulfonyloxyméthyl- 2-oxo-azétidine, telle qu'obtenue dans l'exemple-référence 11, est mise à réagir de la même manière que dans l'Exemple Référence 88 pour synthétiser la cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)- 2-méthoxyiminoacétamido -4-méthylsulfonyloxyméthyl-2-oxo-azé- tidine (isomère syn), p.f. 186 -189 C (décomp.). Analyse élémentaire: C13H16C1N507S2 C(%) H(%) N(%) Calc. 34540 3,55 15)43 Trouvé 34)27 3,63 15 28 Exemple Référence 103 Dans 100 ml d'éthanol;sont mis en suspension 3,28 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthylsulfonyloxyméthyl-2-oxo- eéî:idine1telle qu'obtenue dans l'Exemple Référence 11, puis (n -joute 3,23 g de palladium à 5 % sur du charbon. Le mélan- ge est agité dans une atmosphère d'hydrogène à la température rnaine pendant 50 minutes. Le catalyseur est ensuite séparé paL filtration et le filtrat est concentré sous pression ré- i-'ce. Le résidu est dissous dans un mélange de 100 ml de 2G *:ioruie de méthylè-e et de 15 ml de N,N-diméthylacétamide et. t en refroidi;sant avec de la glace et en agitant, 6,99 mi d'oxyde de propylène puis une solution de 2,79 g de chloro- * formiate de 2-méthylsulfonyléthyle dans 25 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures et le chlorure de méthylène est chassé par distillation. Au résidu sont ajoutés de l'eau et un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne et le mélange est secoué. La couche organique est séparée et la couche aqueuse concentrée à siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le tétrahydrofuranne, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et combiné avec la couche orga- nique mentionnée ci-dessus. Le mélange combiné est séché de nouveau sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne [gel de silice 150 g; éluant: acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle-éthanol (9:1)] et les cristaux résul- tants sont lavés avec un mélange acétate d'éthyle-éther (1:1) pour donner la cis-3-(2-méthylsulfonyléthoxycarboxamido)-4- méthylsulfonyloxyméthyl-2-oxo-azétidine sous forme de cristau: incolores fondant à 141 -142 C. Analyse élémentaire: C9H 16N208S2 C(%) H(%) N(%) Calc. 31,39 4,68 8114 - Trouvé 31)34 4376 8X34 Exemple Référence 104 Dans 75 ml de méthylèthylcétone sont mis en suspension 1,894 g de cis-3-(2-méthylsulfonyléthoxycarboxariido)-4-méthyl- sulfonyloxyméthyl-2-oxo-azétidine et 4,864 g de iodure de sodium1 et la suspension est chauffée au reflux dans une at- mosphère d'azote pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et de l'eau, de l'acétate 'étyle et une solution aqueuse d thiosulfate de sodium sont ajoub0 s au résidu. Le précipité cristal in résultant est re- cue--li par filtration et lavé avec de l'eau, de l'acétate d'éethyle et de l'éther uccessivement1pour donner 382 mg de c s-3-(2-méthyl sul fonyléthoxtaeao xamido)-4-iodométhyl-2 -oxo- azétidine sous forme de cristaux incolores. Le filtrat et les eaux de lavaQe sont combinés et la couche organique est sépa- rée. La couche aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium et extraite avec un mélange tétrahydrof.uranne-acétate d'éthyle (4:1). L'extrait et la couche organique sont combinés et sé- chlés sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensui- te chassé par distillation sous pression rédỉte et le résidu cristallin est!avé avec de l'acétate d'éthyle pour donner 1,367 g du composé 4lodométhylé mentionné ci-dessus fondant i 186 -190C (décomposition) Analyse élémentaire; C H13IN205S C(%) H(%) N(%) Calc. 25,54 3,48 7,45 Trouvé 25,64 3;53 7 34 Exem-le Référence 105 A 20 ml de N,N-diméthylformamidesont ajoutés 1,504 g de cis,-3-(2-méthylsulLfonyléthoxycarboxamido)-4-iodométhyl-2- oxo-azétidine et 390 mg d'azide de sodium et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 66 heures puis à C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne Cgel de silice: 100 g, éluant: acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle-éthanol (9:1)3. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est cristal- lisé dans l'acétate d'éthyle et filtré pour donner des cris- taux incolores de cis-3-(2-méthylsulfonyléthoxycarboxamido)-4- azidométhyl-2-oxo-azétidine, p.f. 158 -160 C. KBr -1 IR KBrcma 1 3200, 2110, 1780, 1700, 1550. Exemple Référence 106 A un mélange de 60 ml d'éthanol et de 6 ml de N,N-diméthyl- formamide;sont ajoutés 757 mg de cis-3-(2-méthyl-sulfonylétho- xycarboxamido)-4-azidométhyi-2-oxo-azétidine et tout en re- froidissant avec de la glace et en agitant, 11,4 ml de solu- tion éthanolique d'hydroxyde de sodium 0,5 N sont ajoutés. Après 40 minutes, 5,7 ml d'HCl 1N sont ajoutés et le mélange est concentré sous pression réduite. Au résidu sont ajoutés 15 ml d'eau et 15 ml de tétrahydrofuranne puis, tout en refroi- dissant avec de la glace et en agitant, 874 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés. Après l'addition de 1,297 g de chlorhy- drate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-métho- xyiminoacétyle (isomère syn), le mélange est agité pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduitelet le résidu cristallin est lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther successivement pour donner des cristaux incolores de cis- 3-C2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoj - 4-azidométhyl-2-oxo-azétidine (isomère syn), p.f. 223 -230 C (dcomp.) IR VmKBraxcm 3420, 3250, 2110, 1760, 1660, 1550. max RMN(d6-DMSO, ppm): 3,4-3%6(2H,m,CH2N3), 3,90(3H,s, NOCH3), 4,34(2H,s, ClCH2), 5322(lH,d.d, j=5,9Hz,C3-H), 7 37(1H,s,S'I), 8,49(1H, br.s,N1-H), 9D20(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Exemple Référence 107 Dans 50 ml de chlorure de méthylèneisont dissous 5 g de cis-3-benzyloxycarboxamrido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxy- méthyl-2-oxo-azétidine jtelle qu'obtenue dans l'Exemple Réfé- rence 5, puis on ajoute 3,75 ml de pyridine tout en agitant à 0 C. Après l'addition goutte à goutte de 3,94 g de chlorure de benzoyle, le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1,5 heure. Au mélange réactionnel sont ajoutés 100 ml d'eau glacée /et la couche organique1qui. se sépare;est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chas- sé par distillation et le résidu est purifié par chromatogra- phie sur colonne [gel de silice:325 g; éluant: hexane- acétate d'éthyle (1:25. Le solvant est chassé par distilla- tion et après l'addition d'hexane le résidu cristallin est ré- cupéré par filtration pour donner des cristaux incolores de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-benzoyloxyméthyl-l-(2,4-diméthoxy- benzyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 1330-134 C. Analyse élémentaire: C28H28N207 C(%) H(%) N Calc. 66,65 5,59 5>55 Trouvé 66948 5,49 5,36 Exemple Référence 108 De la même manière que dans l'exemple référence 7, on synthétise la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-benzoyloxyméthyl- 2-oxo-azétidine, p.f. 188-1890C. IR V KBrcm-: 3300, 1770, 1725, 1690 max AhnalyÈe élémentaire' C19H18N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 64,40 5,12 7;91 Trouvé 64,42 4)96 7 86 Exemple Référence 109 Dans 20 ml déthanol /sont mis en suspension 550 mg de cis-3benzyloxycarboxamido-4-benzoyloxyméthyl-2-oxo-azétidine) puis on ajoute 550 mg de palladium à 5 % sur du charbon. La suspension est agitée dans une atmosphère d'hydrogène pendant 2,5 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner &es cristaux incolores de cis --3-amino-4-benzoyloxyméthyl-2-oxo- azétidine, p.f. 150-151 C. IR VKBrcml: 3200, 1735, 1710. Analyse élémentaire: CllH12N203 C(%) H(%) N(%) Calc. 59,99 5 49 12 72 Trouvé 60)06 5}66 12,84 Exemple Référence 110 De la même façon que dans l'exemple référence 9, on syn- théeise la cis-3-U2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy- ililnoacétamidoi -4-benzoyloxyméthyl-2-oxo-azétidine (isomère _h ÀP.f.- 2i0-2201C (décomp.). IR vKBrcm-: 3250, 1760, 1715, 1660 max Analyse élémentaires C19H18C1N506S C(%) H(%) N(%) CiCalc. 47;55 378 14,59 Trouve 47,06 3>63 14153 Exerle Référence 1il A 250 ml de benzène, sont ajoutés 35 g d'dG -méthylcinnam- aldéhyde et 29,5 g de p-anisidine et le mélange est chauffé au reflux pendant une heure, l'eau étant éliminée par azeo- tropisme. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 1 de chlorure de méthy- lène. Tout en refroidissant avec de la glace, et en agitant, 29 g de triéthylamine sont ajoutés puis une solution de 53,5 g de chlorure de phtalimido-acétyle dans 250 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 45 minutes. Le mélange est agité à la température ordinaire pen- dant 24 heures, après quoi il est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle- hexane pour donner la cis-3-phtalimido-4-(d -méthylstyryl)-l- (4-méthoxyphényl)-2-oxo-azetidine, p.f. 1050-!070C. KBr -1 IR Vmacm 1760, 1725, 1515, i385, 1250. RMN (CDC13, ppm): 1,70(3H,br.s,=C-CH3), 3774(3H,s, NOCH3), 4>77(1H,d, J=6Hz,C4-H), 5i52(!H, d,J=6Hz,C3-H), 6,50(lH,br.s,=CH-Ph). Exemple Référence 112 Dans 200 ml de diméthoxyéthane sont dissous 28 g de cis-3-phtaIimido-4- ( -méthylestyryl) -1-(4-mnéthoxyphényl)- 2-oko-azétidine puis on ajoute 10,2 g de méthylhydrazine. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 12 !-eures. Le précipité cristallin résultant est séparé par fil- tration et le filtrat est concentre. Le résidu est dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène puis Cr aj-nte succes- sivement 14,8 g d oxyde de prop-lene et 10, 62 f de carbc- benzoxychlorure. Le mélange est agité pendant une heure et concentré sous Dression ré ite. Le r ds-u est Drifié par chr,:iatographie su.lt colonne g-el de si:i;e 30 g, éluant herane-acéte:te e'éthyile (1:I puis 1.:2, pour d-t.rner la cis- 3--benzvl oxycar bo-amido-4- ( dx -r i0 y styryl) -1- (4-méthoxyphényl) -- 2- xo- ztdie. IR:KBr; 1720,!0:. 3M.-C' 1>: 1 8) 5 3.ri=boCCH3), 3 >75 (3H,s, CIL), 5 8(2H, r s,PhC0, p 0 ( H,d.d,_J= 78 o,9HzC3-H)> C,43(l1ibros=CH_-Ph)r 7,84 (H, dI, Ji=9Hz, C3-NH). Exemple Référence 113 Dans 750 ml de chlorure de méthylène, sont dissous 75 g de cis-3-benzyloxycarboxamirdo-4 - ( -_méthylstyryl -1-(4-méthoxy- phényl)-2-oxo-azétidine et un exczs d'ozone est passé à tra- vers la solution à -78 C. De l'azote gazeux est ensuite passé à travers la solution pour purger l'excès d'ozone, puis on ajoute 11,6 g de sulfure de diméthyle. Ensuite, le mélange est agité pendant 30 minutes à la température ordinaire puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne Lgel de siliée: 400 g; éluant: hexane-acétate d'éthyle (1:2 puis 1:4)3 pour donner la cis- 3-benzyloxycarboxamido-4-acétyl-1--(4-raéthoxyphényl) -2-oxo- azétidine, p.f. 188-191oC. IR vmKBrcm -1 1760, 1720, 1700, 1655. max 170165 RMN (d6-DMSO, ppm): 2.20(3H,s,COCH3), 3,74(3H,s, OCH3), 5, 15(2H,s,PhCH2), 5,20(1H,d,J=6Hz, C4-H), 5,64(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 9_48 (1H,d,J=9Hz,C3-NH). Exemple Référence 114 Dans un mélange de 50 ml d'acétonitrile et de 25 mi.1 d'eau, est dissous 1 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-acétyl-l-(4- méthoxyphényl)-2-oxo-azétidine. Tout en refroidissant à -15 C, 3 g de nitrate d'ammonium - cérium (IV) sont ajoutés et le mélange est agité pendant 10 minutes. Après l'addition d'une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium pour ter- miner la réaction, le pH est réglé à 5-6 avec du bicarbonate de sodium. Ensuite l'acétonitrile est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est rendu acide avec de l'acide chlorhydrique 3 N et extrait avec du chloroforme. La couche aqueuse est extraite deux fois avec un mélange chloro- forme-éthanol (4:1). Les extraits sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne gel de silice: 80 g; éluant: hexane-acétate d'éthyle (1:2), acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle-méthanol (9:1J pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-acétyl-2-oxo-azétidine. R KBrcm-l: IR VKBrm: - 3240, 1770, 1705, 1635, 1540, 1450, max 1380, 1305, 1180. RMN (CDC13, ppm): 2,20(3H,s,COCH3), 4,58(1H,d,J=6Hz, C4-H), 5,20(2H,s, PhCH2), 8,18(1H,d,J=9Hz, C3-NH). Exemple Référence 115 De la meme manière que dans l'exemple Référence 67, on synthétise la 3- -2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy- imnLinoacétamidoj-4-acétyl-2-oxo-azetidine (isomère syn). IR)KBrcm-l: 3350, 1760, 1650, 1545. max RVN (d6-DMSO, ppm): 2,12(3H,s,COCH3), 3.73(3H,br.s, SH) NOCH3), 4 35(2H,s,ClCH2), 7 90(lH,s, H. Exemple Référence 116 Dans un mélange de 2 ml de tétrahydrofuranne et de 2 ml d'eau sont dissous 75 mg de cis-3-amino-4-hydroxyméthyl-2-oxo- azétidine telle qu'obtenue dans l'exemple référence 53;et, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 168 mg de bicarbonate de sodium puis 332 mg de chlorhydrate du chlo- rure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyimino- acétyle sont ajoutés. Le mélange est agité tout en refroidis- sant avec de la glace/pendant une heure et le mélange réac- tionnel est neutralisé avec une solution aqueuse de bicarbo- nate de sodium et extrait avec un mélange acétate d'éthyle- tétrahydrofuranne (2:1). L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par dis- tillation sous pression réduite et après l'addition du mélange acétate d'éthyle-éther (1:2), le résidu cristallin est recueil- li par filtration pour donner la cis-3-[2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4-hydroxyméthyl-2-oxo- azétidine (isomère syn) sous forme de cristaux incolores fon- dant à 238 -241 C (décomposition) Kcl IR vKBrcm-: 3400(br.), 1750, 1660, 1045. RMN (d6-DMSO, ppm): 2 07(lH,s,OH), 3 89(3H,s,NOCH3), 4,34(2H,s,ClCH2), 5y20(lH,d.d,J=5,9Hz, C3-H), 7>50(1H,s,S,H), 9)15(lH,d,J=9Hz, C3-NH). Exemple Référence 117 Dans un mélange de 17 ml de chlorure de méthylène et de 6 ml de N,N-diméthylformamide,.sont dissous 172 mg de cis-3- L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido -4- hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine (isomère syn) puis on ajoute 0,2 ml de pyridine. Tout en refroidissant le mélange avec un melange glace-chlorure de sodium, et en l'agitant, 0,12 ml de chlorure de chloracétyle est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité tout en refroidissant pendant 30 minutes et le solvant est chassé par distillation. Au résidu sont ajou- tés une solution aqueuse de chlorure de sodium et de l'acétate d'éthyleet le mélange est secoué énergiquement. La couche organique est séparée et lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est cristallisé dans l'éther. La recristallisation dans un mélange chloroforme-méthanol donne des cristaux incolores de cis-3-C2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamidoj-4-chloracétoxyméthyl-2-oxo-azétidine (isomère syn), p.f. 225 -227 C (décomposition). ÀAnalyse êléeéntaim C14H15C12N506S C(%) H(%) N(%) Calc. 37,17 3534 15,48 Trouvé 36,79 3,37 15J44 Exempole Référence 118 Dans 320 ml d'éthanol sont mis en suspension 4,45 g de cJs-3-bernzyloxycarbexamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-phtalimi- 1omiéthyl-2-oxo-azét9dine/telle qu'obtenue dans l'exemple réfé- rence 48/puis on ajoute 2,03 ml d'hydrate d'hydrazine. Le mé- lange est chauffé au reflux pendant 2 heures et refroidi. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu/sont ajoutés 200 ml de chlo- rure de méthylêne et les matières insolubles sont séparées par filtration. Le filtrat est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression rédui- te. Le résidu est dissous dans un mélange de 84 ml de chlorure de méthylène etde l ide N,N-diméthylacétamide et tout en re- froidissant avec de la glace et en-agitant, 5,88 ml d'oxyde de propylène puis une solution de 2,35 g de chloroformiate de /-méthylsulfonyléthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité à la tem- pérature ordinaire pendant une heure, lavé avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chloru- re de sodium JsuccessivementTet séché sur du sulfate de ma- gnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distilla- tion sous pression réduiteiet le résidu cristallin est lavé avec de l'acétate d'éthyle pour donner 2,94 g de cis-3-benzyi- oxycarboxamido-1- (2,4-diméthoxybenzyl) -4-(2-méthylsulfonyl- éthoxycarbonylaminométhyl)-2-oxo-azét-idine, p.f. 172-174 C. IR vKBrcm-l: 3400, 1755, 1590, 1610, 1535, 1125. RMN (d6-DMSO, ppm): 2,97(3H,sSO2CH3), 3>38(2H,t, J=6Hz,CH2SO2), 375, 3) 77(2 xCH3, 2xs, 2 xOCH3), 4724(2H,q,J=15Hz,Ni-CH2), 4128 (2H,t,J=6Hz, COOCH2), 4>82(1H.d.d,J=5,9Hz, C3-H), 5305(2H,s,PhCH2), 7,37(5H,s,Ph-), 8) 05(iH,d,J=9Hz,C3-NH). Exemple Référence 119 De la même façon que dans ilexemple référence 50, on synthétise la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(2-méthylsulfonyl- éthoxycarbonylaminométtyl)-2-oxo-azétidine, p.f 149-150 C. Analyse élémentaire: c (%) Calc. 48 11 Trouvé 47Y99 C1 H2 N 307S HI(%) N(%) ,30 10,52 5122 10 37 Exemple Référence 120 De la même manière que dans l'exerple référence 51, on synthétise la cis-3-2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamido6-4-(2-méthylsulfonyléthoxycarbonylaminométhyl)- 2-oxo-azétidine (isomère sy) o Ce produit se décolore peu à peu à 150 -170 C et se décompose à 195 -199 C. IR vKBrcm -: 3250, max Analyse élémentaire c(%) 1760, 1690, 1650, 1550 C16H21C!N608S2 H(%) N(%) a ' 1 If ni Calc. 36761 b U- Trouvé 36f48 4508 15,92 Exemple Référence 121 Dans 3 ml de N,Ndiméthylformamidesont dissous 1,197 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(2-méthylsulfonyléthoxycar- bonylaminométhyl)-2-oxo-azétidine,telle qu'obtenue dans 1' exem- ple référence 119/et 475 mg de chlorure de diméthyl-tertio- butylsilyle ettout en refroidissant à 0 C, 0.46 mil de trié- thylamine est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité, tout en refroidissant avec de la glace,pendant 30 minutes, après quoi de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés. La couche d'acétate d'éthyle est prélevée, lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse de chlorure de sodium successivement et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne [gel de silice: 100 g, éluant:-hexane-acétate d'éthyle (1:2 puis 1:3)) pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(2- méthylsulfonyléthoxycarbonylaminométhyl! -1-diméthyl-tert.- butylsilyl-2-oxo-azétlidine sous forme d'un produit mousseux. IR vKBrcm-l max Ivmax:cm 3330, 1750, 1720, 1695. RMN.(CDC13, ppm): 026(3H,s,SiCH3), 0728(3H,s,SiCH3), 0O96(9H,s,tert-Bu), 2,93(3H,s,SO2CH3), 3,28(2H,t,J=6Hz,CH2S02), 4,50(2H,t,J= 6Hz,COOCH2), 5) 03(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5115(2H,s,PhCH2), 618(1H,d,J=9Hz,C3-NH), 7 38(5H,s,Ph)T.- Exemple Référence 122 Dans 20 ml d'éthanol sont dissous 514 mg de cis-3-ben- f zyloxycarboxamido-4-(2-méthylsulfonyléthoxycarbonylaminomé- thyl)-1-diméthyl-tert.-butylsilyl-2-oxo-azétidine et;tout en refroidissant avec de la glace et en agitant,4,4 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium 0,5 N)sont ajoutés. Le mélange est agité7tout en refroidissant avec de la glace, pendant 15 minutes et)au mélange réactionnel; sont ajoutés 2,2 ml d'acide chlorhydrique 1N. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est extrait avec un mélange chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le 249561 3 solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et tout en refroidissant avec de la glace14 ml d'acide trifluoroacétique sec et 2 mnil d'acide trifluoroacéti- que sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 30 minutes et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne [gel de silice: 40 g; éluant: hexane-acétate d'éthyle (1:1 puis 1:2) pour donner la cis- 3-benzyloxycarboxamido-4-trifluoracétylaminométhyl-2-oxo- azétidine, p.f. 197-201 C. KBr -1 iO IR Vmaxcm 1 3280, 1760, 1705, 1690 Analyse élémentair: C14H14F3N304 C(%) H(%) N(%) Calc. 48>70 4,09 12317 Trouvé 48;31 4,00 12301 Par la réaction ci-dessus on a également obtenu des * cristaux jaunes (point de fusion 130 -135 C) de cis-3-benzyl- oxycarboxamido-4-trifluoracétylaminométhyl-1-diméthyl-tert.- butylsilyl-2-oxo-azétidine comme sous produit Il IR vKBrcm -1 3300, 1765, 1700, 1685. max Exemple Référence 123 De la même manière que dans l'exemple référence 67, on synthétise la cis-3_2_(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-métho- xyiminoacétamido -4-trifluoracétylaminométhyl-2-oxo-azétidine (isomère syn),p.f. 220-225 C (décomp.). IR vma KBrcm: 3270, 1760, 1705, 1660. max RMN d6-DMSO, ppm): 3,89(3H,s,NOCH3), 4731(2H,s, ClCH2), 5>22(1H,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7>43 (lH,s, X) Exemple Référence 124 Dans un mélange de 25 ml d'éthanol et de 5 ml de N,N- diméthylformamide/sont mis en suspension 525 mg de cis-3-12- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidol-4- (2-méthylsulfonyléthoxycarbonylaminométhyl)-2-oxo-azétidine (isomère syn) /telle qu'obtenue dans l'exemple référence 119, puis on ajoute 5 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium (0,5 N) Le mélange est agité à la. température ordinaire pendant minutes, après quoi 2,5 ml d'HCl 1N sont ajoutés. L'éthanol est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans un mélange de 8 ml d'eau et de lO1 Mldetétrahy- drofuranne. Tout en refroidissant avec de la glace et en agi- tant, 185 mg de bicarbonate de sodiumzsont ajoutés;puis en ajoute goutte à goutte une solution de 432 mg de chloroformia- te de para-nitrobenzyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne,en l'espace de 50 minutes. Le mélange est agité(tout en refroi- dissant avec de la glace/pendant 20 minutes et à ce mélange réactionnel sont ajoutés 10 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est secoué-énergiquement, après quoi la couche organique se sépare. La couche aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle/et cet extrait d'acétate d'éthyle et - couche organique ci-dessus sont combinés, lavés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est cris- _ai1té dans l'acétate d'éthyle et recueilli par filtration pouv donner la cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-mé- h-Xy iminoacétamid 4- (p-nitrobenzyloxycarbonylaminométhyl)-2- oxo-azétidine (isomère syn), p.f. 235 -245 C (décomposition). KBr -1. IR vmaxcm 1 3380, 3230, 1760, 1690, 1660, 1550, 1520. Exemple Référence 125 De la même manière que dans l'exemple référence 39, on synthétise les composés suivants: le cis-3-UD-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-pipérazine-carboxamido)- 2-phénylacétamido -2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle. Forme béta IR vKBrcm-l: 1770, 1740, 1710, 1675. max PMN(d6-DMSO, ppm): 1,11(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3J08 (3H,s,COOCH3), 4, 30(1H,d,J=6HzC4-H), ,38(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5,52(lH,d, J=7Hz,PhCH-, 8, 68(1H,s,N1-H), 9;26(lH,d, J=9Hz,C3-NH), 9 86(lH,d,J=7Hz,PhCHNH). Forme aia IR vKBrcm -1 1770, 1740, 1710, 1670. max RMN 'd6-DMSO, ppm): 1,10(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3,55 (3H,s,COOCH3), 4; 40(1H,d,J=6HC4-H), )20(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5,47(lH,d, J=7Iz, PhCH), 8, 70(1H, sN1-H), 9,25(lH, d,J=9Hz,C -NH), 9 80 (1H,d,J=7Hz,PhCHNH) la cis-3- D-(2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)- 2-phénylacétami do}-4-méthyl-2-oxo-azétidine Fporme bêta- IR vBrem C 1750, 1710, 1670. "CDCJ31 Pr')1 5 (3!{,d J=4Hz C4-CH3) CDC13, ppm-): 1715(3I{,J=4Iz C45-k33- Forme al p.ha IR vmaxcm: 1760, 1715, 1690. RM- (CDC!3 pp-m): 1)39 (3i,d,J=4HzC4-CH3) la cis-3-UD-2- (4-éthyl-2, 3-dcoxo-1-1iperaz7inecarboxaerdo)- 2gphlny1>la ètamiddj - 4 --ac etoxméehYi -? 2-oJo-azét irine. ora.e 4bta IR v KBrcml: 1770, 1710, 1670. max RMN,CDCi3, ppm): 1>85 r315,s,OCOCH3) F6rme alha KBr 1 IR Vmaxm: 1770, 1720, 167Q. RMN' CDC13, ppm): 1)90(3Hs,OCOCH3). ExeflL __Référence 124 De la même man.ère que dans l'exemple Référence 39, 300 mg de 1 'acide D-2- F3- (furan-2-aldimino) -2-oxo-1-imidazolidine- carboxamido.-2-phénylaeétique sont mis à-réagir avec 110 mg de nis-3-emino-2-oxo-azétidine-4-carbxn;late de méthylepour syn- thétiser le cis-3-4D-2-[3- ( furan-2-alaimi.no) -2-oxo-l-imidazoli- dine-carboxamido -2-phnylacétamido -2-oxo-azétidine-4-carbo- xylate de méthyle. Forme béta KBr -1 IR vmaxcm l 1760, 1720, 1660. Form- alpha IR v KBrcm-l 1770, 1720, 1660. max De la même manière que ci-dessus, on synthétise le com- posé suivant: le cis-3- {D-2- f3-(thiophène-2-aldimino-2-oxo-l-imidazoli- dinecarboxamido) -2-phénylacétamido3-2-oxo-azétidine-4-car- boxylate de méthyle -Forme béta IR vKBrxcm 1 1765, 1725, 1660. max Forme alpha IR vKBrcm-: 1770, 1720, 1660. mx Exemple Référence 127 Le composé 3-amino (préparé à partir de 0,8 g de cis-3 benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle! de la même manière que dans l'exemple référence 3) est dis- sous dans 10 ml de tétrahydrofuranne etatout en refroidis- sant avec de la glace et en agitant, 1,2 ml de triéthylamine est ajouté, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,2 g de chlorure de 2 phosphonoacétyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2,5 heures et le tétrahydrofuranne est chassé par distillation. Au résidu, de l'acétate d'éthyle et de l'eau sont ajoutés et le mélange est secoué énergiquement. La couche organique est prélevée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation;et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice Céluant: chloroforme-méthanol (95:5) pour donner le cis-372--(2-chlora- cétamido-4-thiazolyl)-2-diéthylphosphonoacétamido -2-oxo-azé-, tidine-4-carboxylate de méthyle. IRV KBrcm l1 3250, 1770, 1750, 1685, 1540, 1230, max 1050, 1025 Exemple Référence 128 Le composé 3-amino (préparé à partir de 0,8 g de cis-3- benzyloxycarboxamido-2-roxo-azétidine-4-carboxylate de méthy- le.de la même manière que dans l'exemple référence 3) est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute succes- sivezient 0,42 ml de triéthylamine et 0,56 g de chlorure de 3triéthylsilylpropionyle tout.en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3 heures et le tétrahydrofuranne est chassé par distillation. Au résidu sont ajoutés de l'eau et de l'acé- tate d'éthyle. Après la séparation de phase, la couche organi- que est lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans un mélange chloroformeéther et recueilli par filtration pour donner le cis-3-(2-triéthylsilyléthylcarboxamido)-2-oxo- azétidine-4-carboxylate de méthylep.f. 1430-145 C. IRKBr -1 IR Vmaxcm 3260, 1790, 1750, 1640, 1540. Analyse élémentaire: C14H26N204Si C(%) H(%) N(%) Calc. 53,47 8933 8y91 Trouve 53,54 8,40 8;73 Exemple Référence 129 Dans 100 ml de chlorure de méthylène,sont dissous 5,01 g de 2,4-diméthoxybenzylamine, puis on ajoute 4,2 g de trans- cinnamaldéhyde et 30 g de sulfate de magnésium anhydre. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3,5 heures et filtré. Au filtrat, tout en refroidissant avec de la glace. et en agitantsont ajoutés 8,4 ml de triéthylamine puis on ajoute goutte à goutte une solution de 7,0 g de chlorure de phtalimido-acétyle dans 50 ml de chlorure de méthylène en l'es- pace de 30 minutes. Le mélange est agité à la température or- dinaire pendant 2,5 heures, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression rédui- te. Au concentré sont ajoutés 50 ml de chloroforme et le pré- cipité est séparé par filtration. Le filtrat est concentré et le résidu est passé à travers une colonne de gel de silice (30 g). L'éluat est concentré et le résidu solide est recris- tallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner la cis-3-phtalimido- 4-(E)-styryl-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 1730-1770C. KBr -1 IR vmaxcm 1 1750; 1720, 1390. Analyse élémentaire: C28H24N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 71)78 5,16 5e98 Trouvé 72)14 5,01 5,85 Exemple de référence 130 Dans 150 ml de tétrahydrofurannesont dissous 5 g de cis-3-phtalimido-4-(E)-styryl-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo- azétidine puis on ajoute 2,5 g de palladium à 10 % sur du csbon Le mélange est agité dans une atnmosphère d'hydrogène ?e êant 30 minutes. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther et recueilli par filtration pour dorner 4,8 g de cis-3-phtalimido-4-(2-phényléthyl)-1-(2,4- dix.éthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 148-150 C. IR vKBrcm-: 1750, 1720, 1390. ! max -_.. Analyse Élémentaire:-C28H26N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 71,47 5,57 5)96 Trouvé 71,55 5,45 5;75 Exemple Référence 131 Dans 35 ml de diméthoxyéthane sont mis en suspension 4,1 g de cis-3-phtalimido-4-(2-phényléthyl)-1-(2,4-diméthoxyben- zyl)-2-oxo-azétidine, puis on ajoute 1,4 ml de méthylhydrazine. Le mélange est laissé au repos à la température ordinaire pen- dant 3 jours. Le précipité résultant est séparé par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu dans l'acétate d'éthyle et extrait trois fois avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait est réglé à pH 7-8 avec du bicarbonate de sodium et extrait trois fois avec du chloroforme. Cet extrait est la- vé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène puis orn ajoute 20 ml d'oxyde de propylène et on ajoute goutte à goutte 3 ml de carbobenzoxy chlorure. Le mé- large est agité à la température ordinaire pendant 2 heures et concentré sous pression réduite. Le résidu est soumis à la chromatographie sur colonne de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle (1:1). Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est cristallisé dans l'éther et recueilli par filtration pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(2-phAnyléthyl)-1- (2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, p.f. 150-152 C. IR vKBrcm -: 3300, 1760, 1680, 1535, 1265. max Analyse élémentaire. C2H N205 c(%) H(%) N(%) Calc. 70 86 6,37 5590 Trouvé 70,68 6,44 6J09 Exemple Référence 132 De la. memanière que dans l'exemple de référence 2, on synthétise la cis-3-benzyloxycarbozamidc-4(2-phényléthyl)-2-cxo-azétidine, p.f. 173-!75 C. IR VKBmxcm 1 3300, 1770, 1685, 1540, 1260. Max Analyse élémentaire: C19H20N2 03 C(%) H(%) N(%) Calc. 70,35 6722 8X64 Trouvé 70,13 6,05 8,48 Exemple Référence 133 De la meme manière que dans l'exemple référence 67, on synthétise la cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamidoj-4-(2-phényléthyl)-2-oxo-azétidine (isomère syn). IR vKBrcm l 3260, 1740, 1700, 1650, 1540 max Exemple Référence 134 Dans 40 ml de chloroforme sont dissous 9,6 g de 2-méthoxy iminoacétoacétate de méthyleret une solution de 9,1 g de brome dans 10 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte tout en agitant à 40 C. Le mélange est agité pendant 20 minutes et versé dans de l'eau glacée. La couche organique prélevée est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so- dium et de l'eau;.successivement;et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite pour donner 13,12 g de 4-bromo-2-méthoxy- iminoacétoacétate de méthyle sous forme dune huile. A 40 ml d'éthanollsont ajoutés 10,74 g de cette huile et 4,4 g de thiocarbamate de méthyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 1,5 heure. L'éthanol est ensuite chassé par distilla- tion et le résidu est dissous dans le chloroforme, lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite pour donner des cristaux de 2-(2-hydroxy-4-thiazolyl) (Z)-2-méthoxy- iminoacétate de méthyle, p.f. 97 -98 C. IR VKBrcm: 1720, 1670, 1440, 1260, 1150, 1040. max RMN (CDC13, ppm): 3,93, 4,03(2 x3H, 2 xs, COOCH3, NOCH3), 6 35(1H,s, S). Exemple Référence 135 Dans 3 ml d'éthanol/est dissous 1,0 g de 2-(2-hydroxy-4- thiazolyl-(Z)-2-méthoxyiminoacétate de méthyle ettout en refroidissant avec de la glace, 5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (1,3 g) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est laissé au repos pendant 4 heures, réglé à pH 2-3 avec de l'acide chlorhydrique 1N et extrait trois fois avec du n-butanol. Les extraits sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le procédé donne une poudre brun clair d'acide 2-(2-hydroxy-4- thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétique, p.f. 143 -144 C (dé- composition). IR vKBrcm-: 1740, 1690, 1620, 1450, 1170, 1040. max RMN (d6-DMSO, ppm): 4j02(3H,s,NOCH3), 6379(lH,sJY), 11)76(1H,s,COOH). Exemple Référence 136 De la meme manière que dans l'exemple Référence 34, on synthétise la cis-3-L2-(2-hydroxy-4--thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamido3-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine (isomère syn); p.f. 202 204 C (décomp.) R KBrcm-1: IR V Brcm1:3260, 1775, 1735, 1685, 1660, 1520, max 1440, 1220, 1040. RMN (d6-DMSO, ppm): 3,50(3H,s,COOCH3), 3,86(3H,s, D5 NOCH3), 4,33(1H,d, J=5Hz,C4-H), 5>25(1H, d.d,J=5,8Hz), 6323(1H,s,% (), 8_53(1H, br.s,N1-H), 9,33(lH,d,J=8Hz,C3-NH). Exemple Référence 137 - - Dans 150 ml de méthanol, sont dissous 2,14 g de cis-3- benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine- 4-carboxylate de méthyle;tel qu'obtenu dans l'exemple référen- ce 1, et tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (0,83 g) sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 6,5 heures et le méthanol est chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu, de l'eau est ajoutée et le mélange est lavé avec un mélange acétate d'éthyleéther et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité ré- sultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché pour donner 1,95 g d'acide cis-3-benzyloxycarboxamido-1- (2,4-diméthoxybenzyl) -2-oxo-azétidine-4-carboxylique, p.f. 1890-19.1 OC. IR V Nujl cm-l 3300, 1760, 1705, 1690. max Exemple Référence 138 Dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec sont dissous 4,1 g d'acide cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2- oxo-azétidine-4-carboxylique, puis on ajoute 4 ml de chlorure d'oxalyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes et le solvant est chassé par distillation. Le résidu est lavé avec de l'hexane et dissous dans 80 ml de chlorure de méthy- lène. Tout en refroidissant avec de l'eau glacée, 4 ml d'étha- nol sont ajoutés et le mélange est agité pendant 20 minutes. Le solvant est ensuite chassé par distillation, le résidu est cristallisé dans l'éther et filtré pour donner des cristaux incolores de cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2- - oxo-azétidine-4-carboxylate déthyle, qui par recristallisation dans l'éthanol fondent à 117-118 C. IR v KBrcm 1 3250 1770, 1735, 1680 max Analyse élémentaire: C23H26N207 C(%) H(%) N(%) Calc. 62543 5 92 6,33 Trouvé 62/ 43 5,91 6 05 Exemple Référence 139 De la même manière que dans l'exemple référence 2, on syn- thétise le cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4-car- boxylate d'éthyle, p.f. 134-135 C. IR vNujolcm-: 3300, 1800, 1740, 1720. max Ah&lyse élémentaire: C14H16N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 57;52 5751 9)58 Trouvé -57,58 5,44 9)60 Exemple Référece 140 De la même manière que dans l'exemple référence 3, on synthétise le cis-3-amino-2oxo-azétidine-4-carboxylate d'éthy- le, p.f. 105 -106 C (décomposition). IR VNujolcm -1 3400, 3200, 1745, 1720, 1700. max Aâalyse élémentaire: C6H10N203 C(%) H(%) N(%) Calc. 45,56 6>37 17371 Trouvé 45 66 6)20 17)70 Exemple Référence 141 De la meme manière que dans l'exemple référence 4 on syn- tise les composés suivants: le cis-3- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino- acétamidoj-2-oxo-azétidine-4-carboxylate d'éthyle;(iscmre ) p.f. 280 -283 C (décomposition). IR vNuj lcm-l 3230, 1750, 1730, 1670. max (d6-DMSO, ppm): 1M20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 5,73 (lH,d.d,J=5,9HZ,C3-H), 7)42(1H,s,%) Isomère anti., p.f. 108-110 C IR ujolcm-1: 3250, 1760, 1720, 1650. R* d6-DMSO, ppm): 1,20(3H,t,J=7HzCH2CH3), 5950(1H, d.d,J=5,9Hz,C3-H), 8 00(lH,S, S). ExeDmple Référence 142 Dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec, sont dissous 2 g d'acide cis-3-benzyloxycarboxanlido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2- oxo-azétidine-4-carboxylique, tel qu'obtenu dans l'exemple référence 137, puis on ajoute 2 ml de chlorure d'oxalyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est lavé avec de 1 'hexane et dissous dans 40 mil de tétrahydrofuranne sec. Apres l'addition d'aniline (1 mnl)1tout en refroidissant avec de l'eau glacée, le mélange est agité pendant 30 minutes. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration et levé av; ec de l'éther et du méthanol successivement pour donner la crs -3-benzyloxycarboxamido1-- (2,4-diméthoxybenzyl-4- phe'nylcarbamoyl-2-oxc-az.tidine qui, par recristallisation dans le chloroforme, fond 2.550-257 0 Nujizl -l IR VxNujl cm 3250G 1760, 1690, 1670. max Analyse.14mentaire C27H27N306 c(%) H(%) N(%) o G^Calc. 66 24 555 8,58 Troat, 65; 80 5,34 8) 43 Exemnle Rèéfrence 143 De la même manière que dans l'exemple référence 2, on synthétise la cis-3-benzyloxycarboxamido-4- -phénylcarbamoyl-2.- oxo-azétidine, p.f. 35- C-238 C (décomposition). KBr -1o IR vmKBrcm 1 3270, 1760, 1690, 1670. max RMN.d6-DMSO, ppm): 4)4(1H,d,J=5HzC4-H), 5J0(2H,s, PhCH2), 5715(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H). Exemple Référence 144 De la m.me q.niêre que dans l'exemple de référence 3, on synt&isj. la cis-3-aminllo-4-pthényicarbamoyl-2-oxo-azétidine, p.f. 152t-154 (aécorúopositlor.). vNuj ol c-1 IR VNu l: cm 3300, 1740, 1690. max Exemple Réeférence 145 De la meime manière que dans l'exemple référence 4, on synthétise la cis-3- [2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-mé- thoxyiminoacétamidoq -4-phénylcarbamoyl-2-oxo-azétidine (iso- mère syn). RMN (d6-DMSO, ppm): 3,53(3H,s,NOCH3), 4;3(2H,s,ClCH2), 6 4.48(lH,d,J=5Hz, C4-H), 5)57(lH,d.d,J= ,9Hz,C3-H). Exemple Référence 146 * Dans 160 ml de méthanolisont dissous 2,502 g de cis-3- benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu dans l'exemple référence 2, et tout en refroi- dissant avec de la glace et en agitant150 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (1,242 g) sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant70 minu- tes puis on-ajoute 9 ml d'acide chlorhydrique iN tout en re- froidissant avec de la glace et en agitant. Le méthanol est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et la solution aqueuse résiduelle est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'Amberlite XAD-II et lyophilisé pour donner une poudre incolore de cis-3-benzyloxy- carboxamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de potassium. KBrcm-1 IR vmaxcm: 1770, 1755, 1705, 1675, 1590, 1410, 1320. RMN(d6-DlMSO, ppm): 3,82(1H,d,J=5Hz,C4-H), 4,78(1H, d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5 01(2H,s,CH2), 7 29 (5H,s,Ph-), 7 31(1H.d,J=9Hz,C3-NH), 8326 (1H,br. s,Ni_H)' Exemple Référence (14brsN-H) Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide/sont dissous 717 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de potassium et 1tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 0,25 ml de bromacétate d'éthyle est ajouté. Le mélan- ge est agité à la température ordinaire pendant une heure puis on ajoute 50 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthy- le. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite etaprès l'addition d'éther,le résidu solide est recueilli par filtration pour donner des cristaux incolores de cis- 3- benzyloxycarboxamrido-4-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyl-2- oxc--azétidinrie. p-f. 109-14 C. KBrcm-1 IR vmaxCM: 3350, 3260, 1775, 1765, 1750, 1710, Max Ani.yr, éleirentaire: C16H18N2 07 C(%) H(%) N(%) Calc. 54,86 5,18 8i00 Trouvé 54X90 5,24 7y79 Exemple Référence 148 De la même manière que dans l'exemple Référence 67, on synthétise la cis-3-L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido]-4-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyl-2- oxo-azétidine (isomère syn) p.f. 226-231 C (décomposition). IR KBr c1 IR v max cm: 3270, 1765, 1750, 1690, 1670. Analyse élémentaire: C16H18ClN508S C(%) H(%) N(%) Calc. 40,38 3,81 14,72 Trouvé 40,08 3,97 14)51 Exemple Référence 149 De l'éther est ajouté au trang-3-benzyloxycarboxamido- 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu dans l'exemple référence 26/et le mélange est laissé refroidir. Par repos des cristaux se sé- parent graduellement. Les cristaux sont recueillis par fil- tration et lavés avec de l'éther pour donner des cristaux incolores fondant à 65 -680C. Analyse l]@ntaire: C22H24N207 c(%) H(%) N(%) Calc. 61;67 5>65 6,54 Trouvé 61,84 5,48 6,36 Le produit ci-dessus est réduit avec du borohydrure de sodium de la meme manière que dans l'exemple référence 5 puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluant: hexane-acétate ttéthyle (1:4)3 pour donner une huile incolore de trans-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-4-hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine. IR V tecl: 3400, 3325, 1740 (br.)-, 1030 max Exemple Référence 150 Dans 50 ml de chlorure de méthylène/sont dissous 5,8 g de trans-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4- hydroxy-méthyl-2-oxo-azétidine, et/tout en refroidissant avec de la glace, 2,29 g de pyridine puis 1,54 ml de chlorure d'a- cétyle sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure et le solvant est chauffé par distillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 3Nk uie solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution -q:use de chlorure de sodium1successivement, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression ré- duite. Le résidu est dissous dans 300 ml d'acétonitrile et/ tout en chauffant au reflux, une solution aqueuse contenant ,8-7 g de persulfate de potassium et 3,78 g de phosphate di- potassique est ajoutée goutte à goutte. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, le mélange- est encore chauffé au reflux pendant une heure. L'acétonitrile est chassé par dis- tillation sous pression réduite et la solution aqueuse rési- duelle est extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so- dium et une solution aqueuse de chlorure de sodium/successi- vement, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concen- tré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chroma- tographie sur colonne gel de silice: 140 g, éluant: hexa- ne-acétate d'éthyle(l:2)jpour donner la trans-3-benzyloxy- carboxamido-4-acétoxyméthyl-2-oxo-azétidine, p.f. 119-121 C. IR v KBrcm: 3245, 1750, 1725, 1705, 1550, 1270, max 1250, 1035 Exemple Référence 151 De la même manière que dans l'exemple référence 67, on synthétise la trans-3-[2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamid53-4-acétoxyméthyl-2-oxo-azétidine (iso- -46 mère syn), p.f. 177 -190 C (décomposition). IvKBr cm-l. 10 170 17 - IR Brcm1ax 3180 1760 1735, 1710, 1640, 1565, 1040. Exemple Référence 152 Dans 50 ml de pyridine sont dissous 18,3 g de trans-3- benzyloxycarboxamido- 1- (2 4 -diméthoxbenzyl) -4-hydroxyméthyl- 2-oxo-azétidirie, et tout en refroidissant avec de la glace, 5,76 g de chlorure de méthanesuifonyle sont ajoutés. Le mélan- ge est agité à la température ordinaire pendant une heure. Le mélange réactionnel est ajoute à de l'acétate d'éthyle et le mélange est lavé avec de l'acide chlorhydrique 6N, une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse 1r de chlorure de sodium successivement, séché sur du sulfate de mgnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le rési- du est dissous dans 400 ml de mêthyléthylcétone, puis on ajou- te 34,25 g de iodure de sodium. Le mélange est chauffé au re- flux pendant 2.5 heures et concn-.tré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solu- t ion est lavée avec une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, successivement, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le procédé donne une huile de trans-3-benzyloxycarboxamido-4-iodométhyl-1-(2,4- diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine. _ tel ouIe -_ 50 25 IRte V cm 1: 3300, 1760, 1710, 1605, 1510, 1285, max 1260, 1210. RMN(CDCl3, ppm): 3.78(6H,s, 2 xOCH3), 5.00(2H,s, Ph-CH2), 7.28(5H,s,Ph-). Exemple Référence 153 De la meme manière que dans l'exemple référence 63, On prépare la trans-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxyben- zyl)-4-méthyl-2-oxo-azêtidine. Ce composé ne cristallise pas. Par conseéquent, il est purifié par chromatographie sur co- lonne Egel de silice: 350 g; éluant: hexane-acétate d'éthy- le (2:1 puis 1:2u. IR V cm-l 3280, 2950, 1750, 1710, 1605, 1505, max 1260, 1210. RMR(CDC13, ppm): l120(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3)75(6H, s, 2 xOCH3), 5)02(2H,s, Ph-CH2), 5155(1H, d.d,J=6,8Hz,C3-H), 7>21(5HsPh-). Exemple Référence 154 De la meme manière que dans l'exemple Référence 66, on prépare la trans-3-benzyloxycarboxamido-4-méthyl-2-oxo-azéti- dine, p.f. 109 -111 C. IR vmKBrcm-l: 3320, 3220, 1780, 1690, 1535, 1450, 1265, 1045, 730. Exemple Référence 155 De la même manière que dans l'exemple référence 67, on prépare la trans-3- L2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido3-4-méthyl-2-oxo-azétidine (isomère syn) p.f. 240 -148 C (décomposition). IR v KBrcm-1 3330, 1740, 1680, 1665, 1575, 1540, max 1355, 1045. Exemple Référence 156 Dans 1,4 ml de tétrahydrofuranne sec, sont dissous 140 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthoxycarbonyl-2-oxo- azétidine, puis on ajout0e,1 ml d'une solution à 40 % de méthylamine et une goutte d'acide acétique. Le mélange est laissé au repos tout en refroidissant à 5 C pendant 4 heures et le précipité cristallin résultant est recueilli par filtra- tion et lavé avec de l'éther pour donner la cis-3-benzyloxy- carboxamido-4-méthylcarbamoyl-2-oxo-azétidine qui, par recris- tallisation dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol fond à 207 -208 C. IR vNujolcml: 3270, 1770, 1700, 1660. max 41(H RMN(d6-DMSO, ppm): 2 56(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 4 13(1H, RMd6DMO p) l3 i d,J=5Hz,C4-H), 7,33(5H,s,P-T, 8)33(1H,d, J=5Hz,NHCH3). Analyse élémentaire: C13H15N304 C(%) H(%) N(%) Calc. 56,30 5,45 15715 Trouvé 56,17 5,31 15)23 ExemDle Référence 157 Dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 50 ml de méthanolsont dissous 831 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido- 4-méthylcarbamoyl-2-oxo-azétidine, puis on ajoute 830 mg de palladium à 5 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 410 mg de cis-3-amino-4- méthylcarbamoyl-2-oxo-azétidine sous forme d'une poudre inco- lore. IR vNujo lcm-l: 3300, 1750, 1650. max RMN (d6-Di4SO, ppm): 2,70(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3_96, 4.23(2 xlH, 2 xd,J=5Hz,C3-H,C4-H). - Ce produit (320 mg) est dissous dans un mélange de 6 ml d'eau et de 6 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute 500 mg de bicarbonate de sodium. Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 960 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)méthoxyiminoacétyle sont ajoutés et le mélange est agité pendant une heure. Le tétrahydrofuranne est chassé par distillation et le mélange résiduel est filtré. La poudre résultante est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'étha- nol et de l'éther.successivementpour donner la cis-3-C2-(2- chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ -4-méthyl- carbamoyl-2-oxo-azétidine (isomère syn). IR vNujol cm -1 3220, 1750, 1700, 1660. max RMN(d6-DMSO, ppm): 2 50(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3376(3H, s,NOCH3), 5,3(1H, d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7,28 -SH (lH,s,; ), 7.8(lH,d,J=5Hz,NHCH3), 8J3 (1H,br.s, N 1-H). Exemple Référence 158 Le procédé de l'exemple référence 91 est répété sauf que du Jrans-3- beIzyloxycarboxamido-2-oxo-az étine-4-carboxylate de méthyle est utilisé à la place du composé cis correspondant, ce qui donne la trans-3--f2-(2-chloracétamido-4-%thiazolyl)-2- El-mrthvl -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthyloxyiminog -acétamidoj - 4-méthoxycarbonyl--2-oxo-azétidine (isomère syn) sous forme de cristaux fondant à 1100-120 C (décomposition). KBr -1 IR vmaBCm: 3280, 2980, 1790-1740, 1680, 1525. Analyse élémentaire: C23H23ClN6010S C(%) H(%) N(%) Calc. 45;21 3)79 13;>76 Trouv4 45,60 4314 13714 Exe,oine Référence 159 De la meme manière que dans l'exemple Référence 81, on prépare les composés suivants: le N- (1-méthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy) phtalimide, p.f. ] 06 -107oC. KBr -l IR vmaxCm: 2990, 2960, 1790, 1740. Analyse élémentaireó C13H13NO5 C(%) H(%) N(%) Calc. 59;31 4 98 5,)32 Trouvé 59)60 4,98 5>22 le N-[l-méthyl-1-(2triméthylsilyléthoxycarbonyl) éthoxy3 pbtalimide. IR Vtel q-l: 2940, 1790, 1735. max RMN.(CDC13, ppm): 0;10(9H,s,SiMe3), 0,92(2H,t,J=9Hz, CH2Si), 1)62(6H, s,NOCMe2), 4,31(2ii,t, J=9Hz,COOCH2), 7,73 (4H,s protons aromatiques) Exemple Référence 160 De la mame manière que dans l'exemple 82, on prépare les composés suivants 1 'O- (1-méthoxycarbonyl-1-méthyléthyl) hydroxylamine. telle cm: 3325, 2980, 2950, 1735. IR Vmax(CDC3, ppm: 1343(6H,s,CMe2), 375(3HsCOOCHi3) RM*l (CDC13 > r le 33 (2H, br.s,NH23). 1' 0- (l-méthyl-l- (2-triméthylsilyléthoxycarbonyl) éthylJ - hydroxylamine, I melae cm 1 3320, 2950, 1730. RMN(CDC13, ppm): 0,10(9H,s,SiMe3), 1)12(2HtICH2Si)À 1,45 (6H,s,NOCM4e23, 4325(2H,tJ=9Hz,COOCH23 S 512-5 743 (2H,br.,NH2)}. Exemple Référence 161 De la même mani.re que dans] 'exemple référence 83: on prepare les composés suivants ' 1 'acide 2- (2-chloracétamiso-4-Lhiazolyl) -2- (1-méthoxycarbo- nyl-- 1-méthyléthoxyimino) acé titaue. - KBr - IR v Brcm-. 3200, 2980, 1750-1680. max 2'HsCOCCH RM.CDC1l3, ppm): 1586sCMe2) 3372(3HsCOOCH3 433(2H,sC1CH2>} 7,33(1H,s,thiazol-5-U)- l 'acide 2- (2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-t1-méthy-l-1- (2-trime thylsilyléthoxycarbonyl! éthoxyimino6acétique. IR VmKBracm -3420, 3200, 2960, 1740, 1730 max Exemple Référence 162 De la meme manière que dans l'exemple référence 84, on prépare le chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4- thiazolyl)-2- (1-méthoxycarbonyI -1-méthyléthoxyimino) acétyle, p.f. 105 -115 C. IR v KBrcm-: 2980, 1790, 1745, 1700 max Analyse élémentaire: C12H13C12N305S-HC1 C(%) H(%) N(%) Calc. 34,42 3,37 10,03 Trouvé 34,94 3 46 10;21 Exemple Référence 163 De la même manière que dans l'exemple référence 85, on prépare la cis-3-r2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(1-mé- thoxycarbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamidoj-4-méthoxycarbo- nyl-2-oxo--azétidine (isomère syn), p.f. 212 -2140C (décompo- sition). IR VKBrcm-l: 3300, 3080, 2975, 1780-1750, 1720, 1660 max Analyse élémentaire: C17H20CN5 08s C(%) H(%) N(%) Calc. 41,68 4,12 14330 Trouvé 41,47 4>14 14,06 Exemple Référence 164 Dans 25 ml de chlorure de méthylène;sont dissous 820 mg d'acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-Ll-méthyl-l-(2- triméthylsilyléthoxycarbonyl)éthoxyimin cétique, et tout en refroidissant avec de la glace, 221 mg de triéthylamine puis 380 mg de pentachlorure de phosphore sont ajoutés. Le mélan- ge est agité tout en refroidissant avec de la glacependant minutes) puis à la température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne pour pré- parer une solution contenant le chlorure d'acide. Par ail- leurs 219 mg de cis-3-amino-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine sont dissous dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d4eaupuis on ajoute 638 mg de bicarbonate de sodium tout en refroidissant avec de la glace. A cette solution est ajoutée goutte à goutte la solution du chlorure d'acide ci- dessustout en agitant. Le mélange est agité,tout en refroi- dissant avec de la glace;pendant 15 minutespuis à la-tempé- rature ordinaire pendant 1 heure et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est chassé par distillation pour donner la cis-3-.2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-rl-méthyl-l-(2- triméthylsilyléthoxycarbonyl)-éthoxyiminolacétamido -4-métho- xycarbonyl-2-oxo-azétidine (isomire syn). IR lKBrcm-1 3280, 2950, 1760, 1730, 1685. max R>N (CDCl3 +d6-DMSO, ppm): 11l8(2H,CH2Si), 1181(6H, NOCMe2), 4,40(2H, COOCH2), 4)44(2H,s, C1CH2), 4y67(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5788(1H, d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7;57(1H,s,S 3î), 8>.03 (1H,br.s,N 1-H), 8;29(1H,d,J=9Hz,C3-NH). Exemple Référence 165 Dans 20 ml de tétrahydrofuranneiest dissous 1,5 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle/tel qu'obtenu dans l'exemple référence 2, puis on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium 1M. Tout en agitant à la température ordinaire, 0,5 ml d'am- moniaque (25 à 28 %) est ajouté et le mélange est agité pen- dant 3 heures, après quoi 2 ml d'ammoniaque sont encore ajoutés. Le mélange est agité pendant 16 heures. Le tétra- hydrofuranne est chassé par distillation sous pression rédui- te et le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et de l'éther,successivement, puis séché pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-car- bamoyl-2-oxo-azétidine, p.f. 236 -237 C (décomposition). IR vKBr cm-: 3400, 3300, 3200, 1760, 1670. max RMN (d6-DMSO, ppm): 4y14(1H,d,J=6Hz,C4-H), 5;05(2H,s, PhCH2), 5;08(lH, d.d,J=6,10Hz,C3-H), 7)36 (5Hf,sprotons aromatiques). Analyse eleémentaire: C12H13N304 C(%) H(%) N(%) Calc. 54775 4>98 15396 Trouvé 54;93 4'90 15.65 De la même manière que cidessus, on obtient le composé trans correspondant. Exemple Référence 166 Dand 15 ml d'éthanolsontmis en suspension 304 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxo-azétidine, puis on ajoute 304 mg de palladium à 5 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène à la température ordinaire pendant 1,5 heure. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression ré- dui te. Le résidu est dissous dans un mélange de 6 mu de tétrahydrofuranne et de 6 ml d'eau et)tout en refroidissant avec de la glace, 534 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés. A cette solu- tion sont ajoutés 686 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) (Z)-2- 1-méthyl-l-(p-nitro- benzyloxycarbonyl)éthyloxyimino) acétyle1 tel qu'obtenu dans l'exemple référence 90. Le mélange est agité tout en refroi- dissant avec de la glace pendant 15 minutes et à la températu- re ordinaire pendant 1 heure. Ensuitej200 ml d'acétate d'éthy- le sont ajoutés et l'extraction est effectuée. La couche orga- nique est lavée deux fois avec une solution aqueuse d'hydroxy- oD ne sodium 0, 1. N et une fois avec une solution aqueuse de 1 c.n uruï de scditm.i successivement, séchée sur du sulfate de magnésitum anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner la cis-34 2- (2-chloracétamido-4-thiazolyl) -2-[1-méthyl- 1- (?-ji trobenzyloxvyearbonyl) éthyloxyiminoacétamido} -4-car- baiÄL-2-oxo-azétidine (isomère syn) sous forme d'un produit mousseux fondant à 144 -147 C. IR vmKBrxcm-1 3380, 1760, 1750, 1680. max:'''' RMN (d6-DMSO, ppm): 1352(6H,s, 2 xCH3), 4,27(1H,d, J=6Hz,C4-H), 4 34(2H,s,ClCH2), 5,.32(2H, s,COOCH2), i46(lHd.dJ=6,9HzC3-H), 7 41(1H,s,Si). De la meme manière que ci-dessus, on obtient le compo- sé trans correspondant. ExemDle Référence 167 Dans 80 ml de chlorure de méthylène, sont dissous 4 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4- hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine/telle qu'obtenue dans l'exemple référence 5 et tout en refroidissant avec de l'eau glacée, 0,9 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle est ajouté, après quoi le mélange est agité pendant 30 minutes. La même quan- tité d'isocyanate de chlorosulfonyle que ci-dessus est enco- re ajoutée et le mélange est agité pendant encore 10 minutes. Le mélange réactionnel est ajouté à 60 ml d'une solution aqueuse de sulfite de sodium (2,8 g) goutte à goutte tout en refroidissant avec de l'eau glacée et en agitant. Le mélange est agité à la temperature ordinaire pendant une heure, après quoi des cristaux se séparent. Les cristaux sont dissous en ajoutant du chlorure de méthylène,puis la couche de chlorure de méthylène est prélevée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation et de l'Atber est ajouté au résidu. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration pour donner 3,3 g de cis-3-benzyl- oxycarboxamido-1- (2, 4-diméthoxybenzyl)-4-carbamoyloxyméthyl-2- oxo-azétidine. IR vNujo lcm-- 3400, 3300, 3200, 1760, 1690. max - Le produit ci-dessus est ajouté au mélange de 75 ml d'acé- toinitrole et de 37,5 mi d'eau1puis on ajoute 6,5 mg de persul- fate de potasi1um et 3,9 g de phosphate dipotassique. Le mé- lenge esst agité dans un courant d'argon tout en chauffant C pendant une heure Apres refroidissement, de l'acétate d'AthyJe est ajouté et la couche organique est p-élevée, lavée avec une solut icn aqueuse de chiorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé * par distillatiorntet de l'éther est ajouté au résidu. Les ma- tières insolubles sont recueillies par filtration et purifiées par chromatographie sur colonne de gel de silice Lgel de sili- ce: 90 g; éluant: chloroformre-methanol-acétate d'éthyle (85:10:5)I pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carba- moyloxyméthyl-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux incolores fondarnt à 205 -207 C. IR vNujolcm:-1 3430, 3300, 1760, 1700 max RMN (d6-DMSO, ppm): 6133(2H,br. s,NH2), 7r30(5H,s, C6Hu5), 718(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 8716(1H,br. s,' 1-H). 3_5 -Analyse élémentaire: 13H15 3 5 C13H15N305 C(%) H(%) N(%) Calc. 53,23 5;15 14>32 Trouvé 53,33 4)90 14 09 Exemple Référence 168 Dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne et de 30 ml d'eau, sont dissous 3 g de trans-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo- azétidine-4-carboxylate de méthyleitel qu'obtenu-dans l'exem- ple référence 271et1tout en refroidissant avec de la glace, 6 ml (1M) d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis 4 ml d'ammoniaque à 2528 % sont ajoutés. Le mélange est agité à la tepéprature ordinaire pendant 3 heures. Le tétrahydrofu- ranne est ensuite chassé par distillation sous pression ré- duite et du chlorure de sodium est ajouté à la solution aqueu- se résiduelle puis on extrait deux fois avec un mélange chlo- roforme-éthanol (3:1). Les extraits sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colon- ne de gel de silice; gel de silice: 180 g; éluant: acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle-méthanol (8:1)j pour donner la trans-3benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxo-azétidine, fondant à 179 -184 C. KBr -1 IR vmaxcm: 3280, 1760, 1695, 1660. RMN.(d6-DMSO, ppm): 3,90(1H,d,J=3Hz,C4-H), 4J42(1H, d.d,J=3,9Hz,C3-H), 8704(1H,d,J=9Hz, C3-NH). ExemDle Référence 169 Dans 300 ml de chlorure de méthylène.sont dissous 31 g de méthacroléine fralchement distillée, puis on ajoute 36,9 g de 2,4diméthoxybenzylamine. A cette solution, sont ajoutés g de sulfate de sodium anhydre et 440 mg d'acide para- toluènesulfonique monohydraté et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3 heures. Le mélange réactipn- nel est filtré et le filtrat est concentré sous pression ré- duite. Le résidu est dissous dans 300 ml de chlorure de mé- thylène et, tout en refroidissant avec de la glace et en agi- tant, une solution de 24,5 g de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte. Ensuite une solution de 49,4 g de chlorure de phtalimido-acétyle dans 300 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte pendant environ 1 heure. Le mélange est agité à la température ordinaire toute une nuit. Ce mélange réactionnel est filtré et les matières insolubles sont lavées avec du chlorure de méthylène. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinées et concentrées jusqu'à 0,5 litre sous pression réduite. Le concentré est lavé avec 200 ml d'acide chlorhydri- que 1N, 200 ml d'eau, 300 ml d'une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium (2 fois) et 200 ml d'eaul successive- mentet séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice [gel de silice: 400 g; éluant: hexane-acétate d'éthyle (l:1f pour donner 55,8 g de cis-3-phtalimido-4-isopropényl-1-(2.,4- diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine sous forme d'un produit brut. Ce produit est dissous dans 500 ml de méthanol puis on ajou- te 25 g de palladium à 5 % sur du charbon. La solution est agitée dans une atmosphère d'hydrogène pendant 7 heures du- rant lesquelles 870 cm3 d'hydrogène sont absorbés. Le cataly- seur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé 3 fois avec des portions de 100 ml d'acide chlorhydrique 1N et une fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium;successivement/puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distil- lation sous pression réduite pour donner 47 g d'un résidu. Ce résidu est dissous dans 700 ml d'éthanollpuis on ajoute 47 g de palladium à 5 % sur du charbon. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures,pendant lesquelles 1900 cm3 d'hydrogène sont absorbés. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice: 400 g, éluant: hexane-acétate d'éthyle (1:1)) et le solvant est chassé par distillation puis on ajoute de l'éthanol. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration pour obtenir 8,6 g de cis-3-phtalimido-4-isopropyl-1-(2,4- diméthoxybenzyl--2-Qxo--azétidine. La liqueur-mère est con- centrée et le résidu est dissous dans 450 ml d'éthanol. La réduction catalytique est effectuée encore une fois en uti- lisant 15 g de palladium à 5 % sur du cahrbon, 700 cm3 d'hy- 249561' drogène étant absorbés. Le catalyseur est éliminé par filtra- tion et le filtrat est concentré pour donner un précipité cristallin. Celui-ci est recueilli par filtration et lavé evec de l'éthanol pour donner une récolte supplémentaire (5,3g)d dérivé 4-isopropylique mentionné ci-dessus. La recristallisa- tion dans l'éthanol donne des cristaux incolores fondant à 151-152 C. Spectre demasae m/e 408 (M+) IR vNujol cm-1 1760, 1715. max Alalyse 4lémentaires C23H24N205 C(%) H(%) N(%) Calc. 67)63 5,92 6>86 Trouvé 67753 5)89 6,79 15.-rmle Référence 170 Dans 170 ml de diméthoxyéthane,sont dissous 8,5 g de cis-3-phtalimido-4-isopropyl-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo- azétidine et tout en refroidissant avec de la glace et en aaitant, 2,1 ml de méthylhydrazine sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité à la température ordinaire pen- danrt 4 heures puis à 35 C-40 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Les cristaux recueillis précédemment par filtration sont ajoutés au résidu puis on ajoute 120 ml de dichloréthane et le mélange est agité à 60 -70 C pendant 3 heures. Après refroidissement, ce mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et extrait avec des portions de 50 ml et de 20 ml d'acide chlorhydrique 'IN successivement et l'extrait est lavé avec de l'éther. Par addition de 8,4 g de bicarbonate de sodium, une huile se sé- pare. Cette huile est extraite avec du chloroforme, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène puis on ajoute 30 ml d'oxyde de propylène. Ensuite, tout en refroi- dissant avec de la glace et en agitant, une solution de 3,55 g de carbobenzoxychlorrL dans 10 ml de chlorure de mé- thylène est ajoutée goutte à goutte, après quoi les cristaux se séparent. Après l'addition de 70 mi d'oxyde de propylène et de 30 ml de chlorure de méthylène, le mélange est agité à la température ordinaire, ce qui fait que les cristaux men- tionnés ci-dessus se dissolvent peu à peu pour donner finale- ment une solution claire au bout de 4 heures. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne Egel de silice: 250 g; éluant: hexane-acétate d'éthyle (1:1U et cristallisé dans l'éther pour donner 4,7 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-isopropyl-1- (2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, fondant à 123 -125 C. IR vNua icm: 3300, 1760- 1690 max Analyse élementaire: C23H28N205 c(%) HMI(%) N%) Calc 66,97 6;84 6)79 Trouvé 66; 96 6,-83 6 81 YExemle Réf rence 171 A un mélance de 50 ml d'acétonit-rile et de 25 ml d'eau, sont ajoutés 2, 06 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-isopropyl- 1--(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, 1,89 g de persulfate de potassium et 1,13 g de phosphate dipotassique et le mélan- ge est chauffé au reflux tout en agitant à 95 C pendant 2 heures. Après refroidissement, l'acétonitrile est chassé par distillation sous pression réduite et après l'addition de 50 ml d 'oeu,la solution aqueuse résiduelle est extraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé deux fois avec des portions de 100 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2 % et une fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium successivement et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est chauffé légèrement avec $0 ml de benzène puis laissé refroidir. Les matières insolu- bles sont recueillies par filtration, et lavées avec du ben- zène et une petite quantité d'éther successivement pour donner 1,1 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-isopropyl-2-oxo-azétidine, fondant à 184 -185 C. IR vNuj lcm -l 3340, 1760, 1690. max Analyse élémentaire: C14H18N203 C(%) H() N(%) Calc 64,10 6>92 10168 Trouve 63,85 6)75 10)47 Exemple Référence 172 Dans 30 ml d'éthanolest mis en suspension 1 g de cis-3- benzyloxycarboxamido-4-isopropyl-2-oxo-azétidine et après l'addition de 1, 0 g de palladium à 5 % sur du charbon, le suspension est agitée dans une atmosphère d'hydrogène pendant minutes. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 430 mg de cis-3-amino-4-isopropyl-2-oxo-azétidine sous forme de cristaux fondant à 91 -93 C. IR vKBrcm l1 3350-3150, 1735. max RMN(CDC13, ppm): 0,95(6H,d,J=6Hz, 2xCH3), 1/59(2H, br.s,NH2), 3)2(lH, d.d,J=5,9Hz,C4-H), 4.17(lH,d,J=5Hz,C3-H). C 6H12N2 C(%) H(%) N(%) Calc. 56722 9y44 21,86 Trouvé 56 35 9 45 21338 Exemple Référence 173 Dans 100 ml de chlorure de méthylène, sont dissous 3,7 g de para-anisidine et après l'addition de 4,2 g de trans- cinnamaldéhyde et 30 mg de sulfate de magnésium anhydre, le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré et lavé avec 60 ml de di- chlorométhane. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinées et tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 8,4 ml de triéthylamine sont ajoutés puis on ajoute goutte à gout- te une solution de 7 g de chlorure de phtalimido-acétyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1,5 heure et le mélange réac- tionnel est lavé avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium successivement. Le chlorure de méthylène est ensuite chassé par distillation sous pression réduite après quoi 50 ml de chloroforme sont ajoutés au résidu. Les matiè- res insolubles sont séparées par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans 25 ml d'acétate d'éthyle et filtré pour donner la cis- 3-phtalimido-4-(E)-styryl-l-(p-méthoxyphényl)-2-oxo-azétidi- ne, fondant à 202-203 C. IRKBr -1 IR vmarcm: 1740, 1720. RMN(CDC13, ppm): 3,74(3H,s,OCH3), 5,00(lH,d.d,J=5, 7Hz,C4-H), 5 65(1H,d, J=5Hz,C3-H), 624 (lH,d.d,J=7,16Hz, =), 678(lHdJ=16Hz, Ph Analyse élémentaire: C16H20N204 C(%) H(%) N(%) Calc. 73;57 4175 6360 Trouvé 73356 4 58 6 87 Exemple Référence 174 Dans 25 ml de tétrahydrofurannelest dissous 1 g de cis-3-phtalimido-4-(E)-styryl-l-(p-méthoxyphényl)-2-oxo-azé- tidine, et tout en agitant à -5 C jusqu'à -10 C, une solution de nitrate d'ammonium et de cérium (IV) (3 g) dans 10 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 5 minutes. Ensuite, le mélange est agité de -5 C à 0 C pendant 20 minutes. Le tétrahydrofuranne est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est secoué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est prélevée, lavée avec une solution aqueuse de sulfite de sodium et une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium successivement et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chas- sé par distillation et le résidu est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice 'éluant: chloroforme-acé- tate d'éthyle (7:3)1 et cristallisé dans un mélange acétate d'éthyle et d'éther pour donner la cis-3-phtalimido-4-(E)- styryl-2-oxo-azétidine, fondant à 168 -170 C. 249561! IR VKBxcm1 3250, 1750, 1720. ImaxcM 35i RMN '(CDC13, ppm): 4y68(lH,d.d,J=5,8Hz,C4-H), 5J57 (1H,d,J=5Hz,C3-H), 6,66(1H,s,N1-H). Analyse élémentaire: C19H14N203 C(%) H(%) N(%) Calc,. 71 69 4,43 880 Trouvé 71761 4.37 8,55 Exemple Référence 175 Dans 6 ml de N,N-diméthylformamide, sont dissous 546 mg de cis-3-phtalimido-4(E)-styryl-2-oxo-azétidine, et tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 0,36 ml de triéthylamine et 323 mg de chlorure de tertiobutyldiméthyl- silyle sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 30 minutes puis agité à la température ordinaire pendant 4 heures puis le mélange réactionnel est secoué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est prélevée, lavée deux fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium successivement et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Elle est eoncentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur co- lonne de gel de silice (éluant: chloroforme) et cristallisée dans de l'éther pour donner la cis-3-phtalimido-4-(E)-styryl- 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-2-oxo-azétidine,fondant à 167 - 168 C. IR vKBrxcm-1 1750, 1715. max RMN (CDC13, ppm): 4 58(1H,m,C4-H), 5 62(1H,d,J=6Hz, C3-H). ééetie 3 Analyse élémentaire: C25 H 28N203Si C(%) H(%) N(%) Calc. 69 41 6,52 6748 Trduvé 69;22 6>46 6,48 Exemple Référence 176 Dans 5 ml de diméthoxyéthaneisont mis en suspension 440 mg de cis-3-phtalimido-4-(E)-styryl-1-(tertio-butyldiméthyl- silyl)-2-oxo-azétidine et après l'addition de 0,26 ml de méthylhydrazine, le mélange est agité à la température ordinai- re pendant 30 minutes. Le solvant est ensuite chassé par dis- tillation sous pression réduite et le résidu est dissous par addition de 5 ml de chlorure de méthylène et laissé au repos toute une nuit. Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (élu- ant: chloroforme-acétate d'éthyle (6:4)) pour donner une huile de cis-3-amino-4-(E)-styryl-l-(tertio-butyldiméthylsi- lyl)-2-oxo-azétidine. Cette huile est dissoute dans 10 ml de tétrahydrofuranne et tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 0,2 ml de triéthylamine est ajouté, puis on ajoute 0,212 g de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracé- tamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyle. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 10 minu- tes puis à la température ordinaire pendant 30 minutes, après quoi le mélange réactionnel est secoué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est préle- vée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice Léluant: chloroforme-acétate d'éthyle (7:3U et cristallisé dans l'éther pour donner la cis- 2-(2-chloracéta- mido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-(E)-styryl-1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-2-oxo-azétidine (isomère syn), fcndant à 228 -231 C (décomposition). IR KBr -1_ IR vmaxcm: 1725, 1670. RMICDC13, ppm): 3.15(3H,s,OCH3), 4.20(2H,s,ClCH2), 4363(lH,m,C4-H), 5> 50(1H,d.d,J=6,6Hz, C3-H), 7>20(lHsA3Y'), 8>50(lH,d,J=6Hz, C3-NH). Analyse élémentaire: C25H32ClN504Ssi C(%) H(%) N(%) Calc 53,4l 5,74 12>46 Trouvé 53 09 5,71 12>47 Exemple Référence 177 Tout en agitant dans un courant d azote, 50 ml de tétra- hydrofuranne sec sont refroidis à -78 C, puis 20 ml d'une solution de n-butyllithium à 15 % dans le n-hexane yosontiajou- tés. Après l'addition goutte à goutte de 3,66 ml de di-iso- propylamine, le mélange est agité à -78 C pendant 15 minutes. Une solution de 3,1 g de2,2-diméthyl-1-aza-3-exabicyclo[4.2.0J- octan-8-one dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec est ajoutée goutte à goutte et le mélange est agité à -78 C pendant une heure. Ensuite une solution de 4,34 g d'azide para-toluène- sulfonyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec est ajoutée goutte à goutte et le mélange est agité à -50 C, à -60 C pen- dant 1,5 heure. A ce mélange 5,1 ml de chlorure de triméthyl- silyle sont ajoutés goutte à goutte et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est secoué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle et la couche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner la 2,2-diméthyl-7-azido-1-aza-3-oxa- bicyclo 4.2.0}-octan-8-one comme un mélange 1:4 des isomères cis et trans. IR vKBrcm-1: 2100, 1750, max RMN (CDCl3, ppm): 4;20(d,J=1.5Hz,trans-C3-H), 4568(d, J=5Hz,cis-C3-H). La cristallisation du mélange ci-dessus dans l'éther di- isopropylique donne sélectivement le composé trans sous forme de cristaux, fondant à 78 -80 C. Exemple Référence 178 Dans 30 ml d'acétone sont dissous 330 mg de trans-2,2- diméthyl-7-azido-1-aza-3-oxabicyclo ^4.2.^ octan-8-one et tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, 3,3 ml (solution 8N) du réactif de Jones sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 2,5 heures après que 5 ml d'alcool isopro- pylique sont ajoutés et le mélange est ':encore agité pendant minutes. Les matières insolubles sont éliminées par fil- tration à l'aide decellite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est prélevé et repris avec du tétrahydrofuranne et une petite quantité de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche de tétrahydrofuranne est prélevée et extraite trois fois avec du tétrahydrofuranne. Les couches de tétrahydrofuranne sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et après l'addition d'une solu- tion de diazométhane dans l'éther, le mélange est laissé au repos. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est secoué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est prélevée, lavée avec une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau successi- vement, et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Elle est concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner la trans-3-azido-4méthoxycarbonylméthyl-2-oxo-azétidine. RMN (CDC13, ppm): 2576(2H,d,J=6Hz, C4-CH2), 3.70(3H, s,CO2CH3), 3382(1H,m,C4-H), 4336(lH, C3-H), 6775(1H,s,N1-H). En procédant de la même manière mais en partant d'un mé- lange cis-transl:4,or.n obtient le composé 2-oxo-azétidine sous la forme d'un mélange cis-trans 1:4. RMN (CDCl3, ppm: 4,83(cis-C3H). Exemple Référence 179 Dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'eau, sont dissous 800 mg d'acide cis-3-benzyloxycarboxamido- 2-oxo-azétidine-4-carboxylique tel qu'obtenu dans l'exemple référence 68. Tout en refroidissant avec de la glace, 280 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés et après l'addition de È303 mg de chlorhydrate de Ométhylhydroxylamine et 638 mg de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3diméthylaminopropyl)carbodi-imide, le mélange est agité à la température ordinaire. Après troisheures, le chlorure de sodium est ajouté et le mélange réactionnel est extrait avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol (10:1). L'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique 3N, une so- lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium successivement et sé- chée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthoxyaminocarbonyl-2-oxo- azétidine, fondant à 212 -216 C (décomposition). KBr -1. IR vKBmaxCm: 3290, 1760, 1680. Exemple Référence 180 A 8 ml de diméthylsulfoxyde sec sont ajoutés 5,1 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-iodométhyl- 2-oxo-azétidine telle qu'obtenue dans l'exemple Référence 62, 2,6 g de cyanure de potassium et 50 mg de 18-Crown-6. Le mé- lange est agité à la température ordinaire pendant 2 jours puis à 50 C pendant 3 heures, après quoi il est versé dans 250 ml d'acétate d'éthyle. Ce mélange réactionnel est lavé trois fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium successivement, séché sur du sulfate de magnesium et concentré. Le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice Lgel de silice: 400 g; éluant: acétate d'éthyle-hexane (1:2 puis 2:1)] pour donner la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-cyanométhyl-l1-(2,4-diméthoxy- benzyl)-2-oxo-azétidine. IR vKBr cm-1 3290, 2920, 2240, 1770, 1690. max RMN (CDCl3, ppm): 2,48(2H,d,J=6Hz,CH2CN), 378(3Hs, OCH3), 3;80(3H,s, OCH3), 4>82(1H,d.d, J=5,8Hz,C3-H). Exemple Référence 181 Dans un mélange de 210 ml d'acétonitrile et de 70 ml d'eau est dissous 1,7 g de cis-3- benzyloxycarboxamido-4- cyanométhyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine, et après l'addition de 1,68 g de persulfate de potassium et de 1,085 g de phosphate dipotassique, le mélange est chauffé au reflux à 85 -90 C pendant 2,5 heures. L'acétonitrile est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium successivement, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice rgel de silice: 140 g; éluant: acétate d'éthyle-hexane (1:2 puis 3:1)f pour donner la cis- 3-benzyloxycarboxamido-4-cyanométhyl-2-oxo-azétidine, fondant à 113 -115 C. IR V KBrcm-1 3300, 2250, 1760, 1685. ax Exemple Référence 182 De la même manière que dans l'exemple référence 166, on prépare la cis-3-12-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2- â-méthyl- À-(p--nitrobenzyloxycarbonyl>éthyloxyiniino -acétamido3-4-cyano- inéthyl-2-oxo-azétidine (isomère syn). * IRKBr -! IR VmKxcm 3360, 2980, 2250, 1740, 1680, 1600, 1520, 1345, 1140. Exemp.le Référence 183 Dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofuranne et de 100 ml d'eau, sont dissous 4 g de cis-3-benzyloxy-carboxamido-2- oxo-azétidine-4-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu dans l'exemple référence 2 et tout en refroidissant avec de la gla- ce, 1,359 g de borohydrure de sodium est ajouté. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant une heure, puis à la température ordinaire pendant 2 heures. Le tétrahydrofuranne est ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est extrait 3 fois avec du chlo- roforme et l'extrait est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 30 ml d'éthanrol et après l'addition de 1 g de palladium à 5 % sur du charbon, le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu est dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de ml de tétrahydrofuranne et, tout en refroidissant avec de la glace, 3,62 g de bicarbonate de sodium sont ajoutés. Après l'addition de 3,41 g de chlorure de para-nitrobenzyloxycarbo- nyle, le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. Ce mélange réactionnel est extrait trois fois avec du chloroforme et l'extrait est séché sur du sulfate de magné- sium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice Fgel de silice: 160 g; éluant: acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle-méthanol (4:1)] pour donner la cis-3-(p-nitrobenzyloxycarboxamido-4- hydroxyméthyl-2-oxo-azétidine fondant à 166 -167 C. IR KBr -1 IR Vmaxcm: 3280, 1770, 1700. Analyse élémentaire: C12H13N306 C(%) H(%) N(%) Calc. 48f82 4,44 14123 Trouvé 48158 4.53 13787 Exemple Référence 184 Dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, sont mis en suspen- sion 2,28 g d'hydrure de sodium et tout en refroidissant avec de la glace,une solution de 3 g de 1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl- thiol dans 40 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée. Ensuite une solution de 3,59 g d'acide bromacétique dans 80 ml d'étha- nol sec est ajoutée et le mélange est agité tout en refroi- dissant avec de la glace pendant 30 minutes puis à la tempé- rature ordinaire pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu est secoué avec 100 ml d'eau et 100 ml d'éther. La couche aqueuse est prélevée, aci- difiée avec de l'acide chlorhydrique 3N et extraite deux fois avec un mélange chloroforme-éthanol (3:1). L'extrait est sé- ché sur du sulfate de magnésium anhydre puis le solvant est chassé par distillation pour donner l'acide 1-méthyl-lH-té- trazol-5-ylthio-acétique. IR v KBrcm-: 2990, 1700. max RMN.(CDC13 + d6-DMSO, ppm): 3)82(3H,s,CH3), 3 98(2H, s,CH2), 4;10(1H,s,CO2H). REVENDICATIONS 1. Composé de forrule - X ô R o O3H dans lacuelle R est un résidu dérivé d'un conposé organique par élinmination d'un atomre d'hydrogène attaché à un de ses atomes de carbone; R1 est un croupe amino oui peut éventuellement être acylé ou protégé et X est de l'hy- drogène ou un croupe méthoxy, ou bien un sel ou un ester de ce composé phar- maceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le résidu dérivé d'un canposé organique est un résidu alkyle, cycloalkyle, alké- nyle, alkynyle, cycloalkényle, aryle ou un groupe hétérocyclicque quipeut être substitué par un ou plusieurs substituants. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait aue les substituants respectifs des résidus alkyle, alkényle et alkynyle substitués sont choisis parmi les croupes cycloalkyle, cycloalcényle, aryle? hétérocy- cliaue, alcoxycarbonyle, acyle, oxo, halogène, cyano, hydroxyle, alcoxy, aryloxy, acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, aryl- sulfonyloxy, nitro, amino, carboxyle, aminocarbonyle,alkylthiocarbonyle, mercapto, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio,a.alkqYl thioaryl- thio,h e 7cyle -thio-et ammoniumn quaternaire dans lesquels le groupe avec un (*) peut être substitué avec un ou plusieurs substituants oui peuvent être identicques ou différents, le groupe amino peut être substitué ou protégé et les groupes carboxyle et hydroxyle peuvent être protégés. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le gaui. pe alkyle substitué est un groupe ayant la formule: R2 - R4 - C - (CH2)n. R 13 R dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 3; R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents sont de l'hydrogène, des groupes alkyle, cyclo- akl* aralyle alkyle, aralkyle, arle, hétérocyclique, alcoxycarbonyle ou acyle ou bien R2 et R pris 249561' ensemble représentent un groupe oxo; R4 est de l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, eétérocycliqu' halogéno, cyano, hydroxyle, alcoxy, aryl oxy, aralkyl -oxy, acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, aryl -sulfonyloxy, sulfoxy, nitro, amino, azido, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylalkyloxy, aminocarbonyle, alkylthiocarbonyle, acyle, mercapto, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio, aralkyl -thio, aryl -thio, hétérocycli- - que -thio ou ammonium*quaternaire et les groupes ci-dessus avec un (W) peuvent être substitués avec un à plusieurs subs- tituants qui peuvent être identiques ou différents, le groupe amino peut être substitué ou protégé et les groupes carboxyle et hydroxyle peuvent être protégés. 5.- Composé selon la revendication 4, caractérisé par le iait que lorsque R2 et R3 sont de l'hydrogène, R4 est autre que l'hydrogène ou un groupe alkyle. 6.- Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que quand un des R2 et R3 est de l'hydrogène l'autre est uni groupe alkyle et n vaut zéro, R4 est autre que l'hydrogène. 7.- Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que les substituants respectifs dos groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle, hétérocycliqu substituéset des groupes ammonium quaternaire substituéssont choisis parmi les groupes alkyle,alcoxy, alcényle, aryle, aralkyle, mercapto, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, aralkylsulfonyle, trihalo- alkyle, hydroxyle, oxo, thioxo, halogéno, nitro, amino, cyano, carbamoyle, carboxyle, acyle, acyloxy, acylamino, hydroxyal- kyle, carboxyalkyle, haloalkyle et monoalkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, o le groupe amino peut etre substitué ou protégé et les groupes carboxyle et hydroxyle peuvent être protégés. 8.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le résidu dérivé d'un composé organique est autre qu'un groupe alkyle, 9.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le groupe alkyle est autre qu'un groupe alkyle. 10.- Composé selon l'une quelconque des revendications 3, 4 et 7, caractérisé par le fait que le substituant du groupe amino substitué est choisi parmi les groupes acyle, alkyle, hydroxyalkyle, aralkyle, aryle! hétérocyclique sulfo, alkylsulfonyle, aralkyl -sulfonyle, aryl -sulfonyle, alcoxycarbonyle, aralkyl -oxycarbonyle, aryl oxycarbonyle et aminocarbonyle, o le groupe avec un (*) peut être substitué avec un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou différents. 11.- Composé selon l'une quelconque des revendications 3, 4 et 7, caractérisé par le fait que le groupe protégeant le groupe amino protégé est choisi parmi les groupes acyle aromatique, acyle aliphatique, carboxyle estérifié ou groupe protegeant le radical amino non acylé. 12.- Composé selon l'une quelconque des revendications 3, 4 et 7, caractérisé par le fait que le groupe protégeant le groupe carboxyle protégé est un résidu d'ester ou un groupe trialkylsilyle. 13.- Composé selon l'une quelconque des revendications3,4 et 7, caractérisé par le fait que le groupe protégeant le grou- pe hydroxyle protégé est un résidu éther, silyléther, acétal, ester ou un groupe carboxyle estérifié. 14.- Composéselon la revendication 10, caractérisé par le fait que les substituants respecitifs du groupe aralkyle substitué, aryle substitué et hétérocyclique substitué sont ceux définis dans la revendication 7. 15.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le résidu dérivé d'un composé organique est un groupe alcényle, aryle; ou un groupe de formule: R2 - C - (CH2)n R4 R3' dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 3, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents représentent de l'hydro- gène ou un groupe alkyle, ou bien R2 et R3' pris ensemble forment un groupe oxo, et R4 est de l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, halogéno, cyano, hydroxyle, alcoxy, aralkyl - oxy, acyloxy, carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, sulfoxy, amino, azido, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylalkyloxy, alkylthio, hétérocyclique -thio ou ammonium quaternaire: et les groupes avec un (*) peuvent être substitués avec un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou diffé- rents, le groupe amino peut être substitué ou protégé et le groupe carboxyle peut être protégé. 16.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par 2' 31 4' le fait que les définitions de R, R et R sont accompa- gnées de la condition que lorsque R2 et R3 sont tous les 4'% deux de l'hydrogène, R est autre que l'hydrogène ou un grou- pe alkyle à chaine droite ou bien quand un des R2 et R3 est de l'hydrogène et l'autre est un groupe alkyle à chalne droi- 4' te et n vaut zéro, R4 est autre que de l'hydrogène. 17.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le groupe alcényl * est un groupe C2 6-alcényle qui peut être substitué par un radical phényle. 18.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le groupe aryle est un groupe phényle qui peut être substitué par un halogène. 19.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le groupe aralkyloxy est un groupe benzyloxy qui peut être substitué par un radical nitro. 20.-Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que la partie acyle du groupe acyloxy est un groupe alkylcarbonyle, halogénoalkylcarbonyle, arylcarbonyle ou un groupe de formule: - CO - X - Q1 dans laquelle X est -CH2-, -CH2 S- ou -C-, Q est un noyau N hétérocyclique à 5 chaînons ayant un ou deux h6téro-atomes choisis parmi l'azote et le soufre, noyau qui peut être subs- titué par un radical amino ou un radical alkyle et Q est un groupe alkyle - 21.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par D le fait que le groupe hétérocycle -thio est un groupe tétrazo- lyle qui peut être substitué avec un radical alkyle. 22.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le groupe ammonium quaternaire est le groupe pyridinium. 23.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le substituant ou le groupe protecteur du groupe amino substitué ou protégé est un des deux groupes choisis parmi Jt's groupes C_4 alkylcarbonyle, arylcarbonyle, Ci_, -alkyle, C1-_4 alkylsulfonyl-C1_4 alkylcarbonyle, halogéno-C1_4 alkyl- 1D carbonyle, carboxyle estérifié, sulfo, C 1-4 alcoxy et carboxy-C1_4 alkyle. 24.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le groupe protecteur du groupe carboxyle protégé est un groupe alkyle. 25.- Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que les deux symboles R2 et R3 sont de l'hydrogène,- ou bien R2 et R3 pris ensemble forment une groupe oxo, n 4' vaut zéro et R4 est un groupe C1_4 alcoxy, C1_4 alkylcar- bonyloxy, un noyau hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chaînons qui peut être substitué avec un groupe C1_4 alkyle, ou bien un groupe amino qui peut etre protégé par un groupe acyle aliphatique. 26.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le résidu dérivé d'un composé organique est un groupe ayant la formule -Q3 -CON' 4 Q 3 4 dans laquelle Q3 et Q4 qui peuvent être identiques ou diffé- rents sont respectivement de l'hydrogène; des groupes alkyle; alcoxy; amino, aralkyle aryle; hétérocyclique; sulfo; alkylsulfonyle; aralkyl -sulfonyle; aryl -sulfonyle, alcoxy- carbonyle; aralkyl -oxycarbonyle; aryl -oxycarbonyle;,un groupe ayant la formule: R5-CO dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe hétérocyclique; un groupe ayant la formule: R6-NH - CH - CO- R dans laquelle R6 est de l'hydrogène, un résidu amino-acide, un groupe protecteur du radical amino ou un groupe R 8-(CH2)nC0 (o R8 est un groupe hétérocyclique et nl est un nombre entier de 0 à 2) et R est un groupe alkyle inférieur, phényle, hétérocycle -carbonylamino ou un groupe hétérocyclique; un crrlipe ayant la formule: R9 R10 9 - COil dans laquelle R est un groupe Rll-C- (o R est un groupe It N 12 0-R * * * 12 alkylee, hétérocyclique ou phényle et R12 est de l'hydrogè- 13 14 * 13 ne, un groupe alkyle inférieur ou un groupe-R R ou R est un groupe alkylène inférieur ou alcénylène inférieur et R14 est un groupe phényle, carboxyle ou un ester de celui-ci 1 ou un groupe mono-ou di-(alkyle inférieur)amino, et R10 est une liaison directe ou un groupe -CO-NH-CH- (o R15 est un groupe alkyle inférieur, phényle ou thiazolyle*' un groupe ayant la formule R17 / -CH - CO - È116 dans laquelle R16 est un radical hydroxy, hydroxysulfonyloxy, carboxyle, uréido*, sulfamoyle, sulfo, phénoxycarbonyl ou formyloxy et R1 est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou hydroxyle; un groupe ayant la formule: R18 _ R19 - CH2,- CO 18 2 o R est un radical cyano, phényle, phénoxy, alkyJe infé- rieur, alcénylène ou un groupe hétérocyclique *t R19 est une liaison directe ou -S-; un groupe acyle aromatique, acyle aliphatique, carboxyle estérifié ou un groupe protégeant le radical amino non acylé et le groupe avec les astérisques "*" peut être substitué avec un ou plusieurs substituants qui peu- vent être identiques ou différents. 27.- Composé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que Q3 et Q4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent respectivement de l'hydrogène, des groupes C1-6 alkyle; C1_6 alcoxyle; amino, carboxy-Cl -6 alkyle; car- bamoyl-C1_6 alkyle; C 1-6 alkylcarbonyle, qui peuvent être substitués par un halogène, sulfo; phényle, benzoyle; para- nitrobenzyloxycarbonyle; ou -C1l6 alkylsulfonyl-Cl_6 alcoxy- carbonyle. 28.- Composé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que Q3 et Q4 qui peuvent être identiques ou diffé- rents représentent respectivement de l'hydrogène, des groupes C1i6 alkyle, C1 6 alcoxy, phényle, sulfo ou carboxy-Cl_6-al- kyle. 29.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le résidu dérivé d'un composé organique est un groupe ayant la formule COQ dans laquelle Q5 est un groupe hydroxyle qui peut être protégé; un groupe alcoxyle; aryl-oxy qui peut être substitué; arakyl- oxy qui peut être substitué ou alcoxycarbonylalkyloxy. 30.- Composé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que Q est un groupe C1_6 alcoxy, para-nitrobenzyl- oxycarbonyle ou C1l6 alcoxycarbonyl-cl_ alkyloxy. 31.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le résidu dérivé d'un composé organique est un groupe ayant la formule -(CH2) m- xi- Q6 dans laquelle m est un nombre entier de 1 4, X1 est-NH-, -S-, O- ou une liaison directe et Q est de l'hydrogène, un groupe carbamoyle, acyle qui peut être substitué, alkyle, hétérocycli- que qui peut être substitué ou carboxyle qui peut être pro- tégé. 32.- Composé selon la revendication 31, caractérisé par le fait que m vaut 2 à 4. 33.- Composé selon la revendication 31, caractérisé par le fait que Q6 est un groupe Ci6 alkylcarbonyle qui peut être substitué par un halogène; C1i6 alkyle; benzoyle; un groupe hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chainons- qui peut être substitué par un groupe C1l6 alkyle ou un groupe hétérocycle - thioacé- tyle azoté à 5 ou 6 chaînons dont le noyau hétérocyclique peut être substitué par un radical C1I6 alkyle. 34.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la partie acyle du groupe amino acylé est un quelconque des groupes acyle classiques sur les groupes 6 et 7 amino des dérivés pénicilline et céphalosporine connus. 35.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la partie acyle du groupe amino acylé est un grou- pe ayant la formule R5_-CO- dans laquelle R5 est un groupe alkyle inférieur ou hétérocycli- que; un groupe ayant la formule R6-NH - CH-CO- I7 R dans laquelle R6 est de l'hydrogène, un résidu aminoacide, un groupe protecteur du radical amino ou un groupe R -(CH2) -CO- dans laquelle R est un groupe hétérocyclique et n1 est un nombre entier de 0 à 2, et R est un groupe alkyle inférieur phényle 'hA-trocycleq - phenyle heter cycle a oylariino ou un groupe hétérocy- clique; un groupe ayant la formule: R9 - R1 - CO- dan.s laquelle R est un groupe Rll - C- o R1l est un radi- N -12 0-R cal alkyle. un groupe hétérocyclique ou phényle et R est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe -R 3R1 o R13 est un groupe alkylène inférieur ou alcénylène inférieur et R14 est un groupe phényle, carboxyle ou un ester de celui-ci ou un groupe mono- ou di(alkyle inférieur)amino, et R10 est une liaison directe ou un groupe -CO-NH-CH- R15 (o R15 est un radical alkyle inférieur, phényle ou thiazo lyle); un groupe ayant la formule: R17 t - CH - CO - R dans lequel R16 est un radical hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, carboxyle, uréido, sulfamoyle, sulfo, phénoxycarbonyle ou formyloxy et R1 est de l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou hydroxyle; ou bien un groupe ayant la formule: 18 19 R18 - R9 - CH2 - CO- dans laquelle R18 est un radical cyano, phényle, phénoxy' alkyle inférieur, alcénylène ou hétérocyclique et R est une liaison directe ou bien -S- o les groupes avec peuvent être substitués avec un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou différents, le groupe amino peut être subs- titué ou protégé et les groupes carboxyle et hydroxyle peuvent etre protégés. 36.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la partie acyle du groupe amino acylé est un grou- pe ayant la formule: R6' -NH - CH - CO 17R R dans laquelle R est un groupe protecteur du radical amino 8 8 ou un groupe R -(CH2)n o R est un groupe hétérocyclique et n1 est un nombre entier de 0 à 2, et R est un groupe phényle* ou hétérocyclique, les groupes avec astérisque étant éventuellement substitués. 37.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la partie acyle du groupe amino acylé est un groupe ayant la formule R11 -C-CO- _ R1 dans laquelle R1 est un groupe hétérocyclique, ou phényle; R2 est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un grou- pe -R 13R14 o R13 est un groupe alkylène inférieur ou alcény- lène inférieur et R 14 est un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié et la ligne ondulée désigne une configuratic syn ou anti, les groupes avec astérisque étant éventuellement substitués. 38.- Composé selon la revendication 1-, caractérisé par le fait que la partie acyle du groupe amino acylé est un groupe ayant la formule R18 - R19 - CH -CO - 18' 2 19 2 o1 R est un groupe hétérocyclique et R est une liaison directe ou -S-, le groupe avec astérisque étant éventuellement substitué. 39.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la partie acyle du groupe amino acylé est un grou- pe ayant la formule Q7 S N-il-C - CO - N I O-Q dans laquelle Q est un groupe amino ou amino protégé et Q8 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, un groupe CH2COOQ, un groupe CH3 I 9 -C- COOQ9, et COOQ est un groupe carboxyle ou un groupe CH3 carboxyle estérifié. 40.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 39, caractérisé par le fait que le groupe représenté par le symbole R1 a la configurations et que le groupe représenté par le symbole X a la configurationD, respectivement, par rapport au noyau azétidine. 41.- Composé selon la revendication 40, caractérisé par le fait que le groupe représenté par le symbole R a la confi- guration trans par rapport au groupe R1. 42.- Composé selon la revendication 40, caractérisé par le fait que le groupe représenté par le symbole R a la confi- guration cis par rapport au groupe R1 43.-- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X est de l'hydrogène. 44.- Composé selon la revendication 40, caractérisé par le fait que R1 est un groupe ayant la formule: Q \ S Q7 N. C - CONH - N 7 8 dans laquelle Q7 est un groupe amino ou amino protégé et Q8 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, un groupe -CH2COOQ ou un groupe CH 1 3 9 9 - C- COOQ, et COOQ est un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle CH3 estérifié; et R est un groupe ayant la formule: /Q3 - CON ""4' Q dans laquelle Q3 et Q qui peuvent être identiques ou dif- férents représentent respectivement de l'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle. 45.- Composé selon la revendication 44, caractérisé par 3' 4' le fait que Q et Q sont tous les deux de l'hydrogène et Q est un groupe amino. 46.- Composé selon la revendication 44, caractérisé par le fait que le groupe représenté par R a une configuration i trans par rapport au groupe R1. 47.- Composé selon la revendication 44, caractérisé par le fait que le groupe représenté par R a la configuration cis par rapport au groupe R. 48.- Composé selon l'une quelconque des revendications 44 à 47, caractérisé par le fait que le composé est sous for- me racémique. 49.- Composé selon la revendication 45, caractérisé par le fait que le composé est sous la forme d'un sel interne ayant la formule: H 3N -SH H3NH CONH i C -CON H_ NN N G O. Ns N8 SO3 * dans laquelle Q8 est un groupe défini ci-dessus dans la re- vendication 44. 50.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide trans-3-C2-(2-emtio-4-thiazolyl)-2-(l- methyl-l-car-oxythylexyiiino)-acétamido] -4-mé thoxycarbonyl-2- oxoazétidine-l-sulfonique (isomère syn). 51.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c est l'acide cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- allyloxyiminoacétamidoj-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonique (isomère syn). D 52.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide cis-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido3-4-éthoxy-carbonyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonique (isomère syn). 53.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide cis-3-'2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- carboxyméthoxyiminoacétamidoj-4-méthoxycarbonyl-2-oxo-azéti- dine-l-sulfonique (isomère syn). 54.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide cis-3-C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-1-carboxyéthyjimino)-acétamido1-4-méthoxycarbonyl- 2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère svn). 55.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide cis-3-L2-(2-amnino-4-thiazolyl)-2-(l méthyl-1- carboxyéthyloxyimino)-acétamidoJ-4-carbamoyl-2-oxo-azétidine- 1-sulfonique (isomère svn). 56.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide trans-3--2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-l-carboxyéthyloxyimino)acétamidoj-4-carbamoyl-2- oxo-azétidine-l-sulfonique (isomère (syn). 57.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide cis-3-E2- 2-amino-4-thiazolyl)-2- méthoxyiminoacétamido2-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-azétidine-1- sulfonique. 58.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide cis-3-U2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)-acétamido7 -4-acétamidométhyl- 2-oxo-azétidine-1 sulfonique (isomère sn). 59.- Composé selon la revendication 1. caractérisé par le fait que c'est l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-méthyl-1-carboxyéthyloxyimino)-acétamid -4-carbamoyloxy- méthyt-2-oxo-azétidine-1-sulfonique (isomère syn) 60.- Procédé de préparation d'un composé ayant la formu- le: X R R bW(I N O SO H dans laquelle R est un résidu dérivé d'un composé organique. par élimination d'un atome d'hydrogène fixé sur un de ses ato- mes de carbone; R1est un groupe amino qui peut être éventuel- lement acylé ou protégé; X est de l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou bien d'un sel ou d'un ester de ce composé, carac- térisé par le fait qu'il comprend la sulfonation d'un composé ayant la formule X R1 (II) é NH dans laquelle les symboles ont la même signification que défi- nis respectivement ci-dessus, d'un sel ou d'un ester de ce composé et si nécessaire l'élimination du groupe protecteur. 61.- Procédé de préparation d'un composé ayant la for- mule X R Rl 1 (1') * XSO H 3 dans laquelle R est un résidu dérivé d'un composé organique par élimination d'un atome d'hydrogène fixé sur un de ses atomes de carbone; X est de l'hydrogène ou un groupe méthoxy; et RJ est un groupe acylamino ou d'un sel ou d'un ester de ce composé, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acyla- tion d'un composé ayant la formule X R H2N { (III) H2 0 N S03H dans laquelle R et X ont les mêmes significations que défi- nies respectivement ci-dessus ou bien d'un sel ou d'un ester de ce composé. 62.- Procédé selon la revendication 60, caractérisé par le fait que le composé de départ (II) est silylé avec un agent de sylylation. 63.- Procédé selon la revendication 62, caractérisé par le fait que l'agent de sylylation a un groupe ayant la for- mule: y1 - i-y3 y dans laquelle y1 et y2 représentent respectivement des groupes (Cl 4)alkyle inférieur, phényle, benzyle, (C1 4)alcoxy infé- rieur, et Y représente un groupe tertio-butyle ou isopro- pyle. 64.- Procédé selon la revendication 63, caractérisé par le fait que les deux symboles i et y2 représentent un groupe (C1l4)alkyle inférieur. 65.- Procédé selon la revendication 64, caractérisé par le fait que le groupe (C1_4) alkyle inférieur est un groupe méthyle. 66.- Procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule: H 2N __ S ri Xl CONH N ' C - CONH 2 | CH3 CE N SO H 1 S3H O - C -COOH CH3 ou d'un sel ou d'un ester de ce composé, caractérisé par le fait qu'il comprend l'élimination des groupes protecteurs à partir d:un composé ayant la formule Q7' N C -CONH2 ri i N CH cJ- O- C - COOQ S03H I CH3 dans laquelle Q7 est un groupe amino protégé et COOQ9 est un groupe carboxyle protégé, ou d'un sel ou d'un ester de ce composé. 67.- Composition antimicrobienne qui contient comme ingrédient actif une dose efficace d'un composé ayant la formule: X R R N- O SO., SO3H dans laquel R est un résidu dérivé d'un composé organique par élimination d'un atome d'hydrogène fixé sur un de ses atomes de carbone; R1 est un groupe amino qui peut éventuelle- ment être acylé ou protégé; X est de l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou bien d'un sel ou d'un ester de ce composé pharma- ceutiquement acceptable en même temps qu'un ou des véhicu- leur(s) approprié(s). 68.- Composition antimicrobienne qui contient comme inhi- biteur de l'activité de la P--lactamase une quantité efficace d'un composé ayant la formule: X R R O SO3H dans laquelle R est un résidu dérivé d'un composé organique par élimination d'un atome d'hydrogène fixé sur un de ses ato- mes de carbone; R est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé; X est de l'hydrogène ou un groupe métho- xy, ou bien d'un sel ou d'un ester de ce composé pharmaceuti- quement acceptables,en combinaison avec un ou des antibotique(s) du type P-lactame, en même temps qu'un ou des véhiculeur(s) approprié(s).