FR 2492824 A2 19820430 FR 8022819 A 19801024 Dans sa demande de brevet français déposée le 12 Juin 1979 sous le numéro 79 - 14 976 la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés de l'indole et leurs sels, leur procédé de préparation et leur application à titre de médicaments. Le brevet principal a décrit plus particulièrement de nouveaux dérivés de l'indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, - X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - Y représente un atome dshydrogène ou un atome d'halogène, - Z représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aryloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF3, OCF31NO2 ou NH2, ou Z représente un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkenyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical.alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone et, - ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien a représente un atome d'hydrogène et b représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - au bien a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides des composés de formule (I) Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels. Le brevet principal a encore revendiqué lsapp1ication à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, etcs eus sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente demande de certificat d'addition, a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite dans le brevet principal. Elle concerne plus particulièrement les dérivés de l'indole répondant à la formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - le 1-méthyl 4-(3-pipéridinyl) 1indole, - le 1-méthyl 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 1indole, - le 4-(1-éthyl 3-pipéridinyl) 1H-indole, - le 4-(1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro 3-pyridinyl) 1H-indole et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Ces dérivés peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet principal. Des exemples d'une telle préparation sont donnés ciaprès dans la partie expérimentale. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les dérivés préférés de l'invention, on retient plus particulièrement - le chlorhydrate de 1-méthyl 4-(3-pipéridinyl) 1H-indole, - l'oxalate de 1-méthyl 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 1H-indole, - le fumarate neutre de 4-(1-éthyl 3-pipéridinyl) 1H-indole, - le phosphate de 4-(éthyl 1,2,5,6-tétrahydro 5-pipéridinyl) 1H-indole. La présente demande de certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des dérivés répondant à la formule (I) du brevet principal définis ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que 1 1on soumet un composé de formule (II) à l'action d'un agent de méthylation ou de benzylation pour obtenir un composé de formule (III) : dans laquelle ' représente un radical méthyl ou benzyl, que l'on transforme en dérivé organomagnésien pour obtenir un composé de formule (fiv) :: que l'on condense avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir un composé de formule puis, - ou bien dans le cas où Ri représente un radical méthyl soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupe ment pipéridinyle pour obtenir le composé de formule (IB) :: que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, puis si désiré, soumet ce dernier à l'action d'un agent capable d'introduire un radical propyl, pour obtenir le composé de formule (IC) - ou bien dans le cas où R' représente un groupement benzyle, soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole pour obtenir le composé de formule (ID) que lton soumet, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir le composé de formule (IE) puis soit soumet ledit composé de formule (IE) à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet à l'action d'un agent capable d'introduire un radical éthyl, pour obtenir le composé de formule (IF) soit soumet ledit composé de formule (IE) à l'action d'un agent capable d'introduire un radical éthyl puis soumet le composé obtenu à l'action d'un agent de deshydratation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant comportant en 3,4 une double liaison carbone-carbone, et si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation proféré du procédé de l'invention, - l'agent de méthylation ou de benzylation est de préférence un halogènure de méthyle ou de benzyle, par exemple, un chlorure, un bromure ou un iodure de méthyle OU de benzyle. la formation de magnésien de formule (IV) est réalisée, en faisant réagir le magnésium sur le composé de formule (iii) dans un solvant appropri, de préférence dans le tétrahydrofuran en présence d'une petite quantité de dibromoéthane. l'agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle est l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple, l'hydrogène en présence de palladium. - pour effectuer le clivage du groupement hydroxyle on utilise le lithium dans l'ammoniac liquide à une température inférieure à -40 C, par éxempel - 60 C. - l'introduction du radical éthyl ou propyl est réalisée au moyen d'un halogènure, tel qu'un chlorure, un bromure, un iodure d'éthyl ou de propyl, - l'agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole est le sodium dans l'ammoniac liquide à basse température, - l'agent de deshydratation est de préférence un acide fort comme l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique ou encore l'anhydride phosphorique. Comme indiqué dans la demande principale, les sels d'addition das dérivés précités peuvent être préparés selon les méthodes classiques, par exemple, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Le produit de formule (II) et la N-benzyl 3-pipéridone utilisés comme produits de départ sont des produits connus. Les dérivés objet de la présente demande possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués, notamment, de certaines propriétés stimulantes dopaminergiques accompagnées ou non d'activités au niveau adrénergique et sérotoninergique. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés de l'indole et de leurs sels à titre de médicaments. La présente demande a ainsi, également pour objet l'application, à titre de médicaments, des nouveaux dérivés de l'indole définis ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments de l'invention, on retient, tout particulièrement - le chlorhydrate de 1-méthyl 4-(3-pipéridinyl) îH-indole, - l'oxalate de 1-méthyl 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 1indole, - le le fumarate neutre de 4-(1-ethyl 3-piperidinyl) 1H-indole, - le phosphate de 4-(l-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro 3-pipéridinyl) 1H-indole. Les médicaments, objet de la présente invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale, par exemple, dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkisoniens post-encéphalitiques,ils peuvent être également utilise dans le traitement de l'hypersecré- tion de prolactine par l'anthéhypophyse, par exemple, dans le traitement de l'hypogonadisme de la femme et de l'homme. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la sénescence cérébrale , de l'insuffisance vertébrobasilaire, de l'hypertension artérielle, des troubles circulatoires périphériques et dans le traitement des artériopathies des membres inférieurs et de leurs complications tropiques. La dose usuelle variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 5 mg à 100 mg par jour du dérivé de l'exemple 1 par voie orale chez l'homme, pour le traitement de la maladie de Parkinson, ou pour le traitement de la sénescence cérébrale. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, au moins, un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, lea dérivés, objet de la présente demande, et leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptablcs peuvent être incorporés dans des cosoosi- tions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou penentérala Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et sè présenter sous les formes pharmaceutique couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. il va être donne maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : Chlorhydrate de 1-méthyl 4-(3-iéridinyl) 1H- indole. Stade A : formation du magnésien. On introduit 12 g de magnésium dans 155 cm3 de tétra hydrofurane, porte au reflux, introduit lentement une solution de 38 g de 1-méthyl 4-shloro 1H-indole et de 4,5 cm3 de 1,2-dibromoéthane dans 115 cm3 de tétrahydrofurane, après amorçage à l'aide de quelques gouttes d'iodure de méthyle, maintient le reflux pendant 6 heures, refroidit alors à 450C et obtient une solution que l'on utilise telle quelle ciaprès. Stabe B : Chlorhydrate du 3/1-méthyl 1H-indole-4-yl/1-(phényl méthyl) 3-pipéridinol. On introduit goutte à goutte dans la solution obtenue au stade A une solution de N-benzyl 3-pipéridone préparée à partir de 50 g de chlorhydrate de K-benzyl 3-pipéridone, dans 115 cm3 de tétrahydrofurane, chauffe 2 heures au reflux, laisse refroidir, agite pendant 16 heures, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte 200 cm3 de chlorure d'ammonium en solution saturée, filtre, rince à l'eau et à l'acétate d'éthyle, décante, extrait à nouveau à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueu &num; orure de sodium et distille à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à ltéther, extrait à l'acide chlorhydrique N, alcalinise, reextrait à l'acétate d'éthyle et distille à sec sous pression réduite.On obtient 73,4 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexanetriéthylamine 9-1). On reprend le produit au chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous pression réduite et obtient 60,5 g de la base du produit attendu. Précaration du chlorhydrate. On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute goutte à goutte une solution d t acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH = 4, glace 16 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 500C sous vide et obtient 59,6 g de produit attendu F = 2500C. Stade C : Chlorhydrate de 3-(1-méthyl 1H-indole-4-yl)3-pipéridinol. On hydrogène à 40 C 50 g de chlorhydrate de 3-/1méthyl 1H-indole-4-yl/1--tphényl méthyl) 3-pipéridinol dans 1,5 litre de méthanol en présence de 15 g de charbon actif palladié. On laisse ensuite refroidir, filtre le catalyseur et distille à sec sous vide. On obtient 37 g du produit attendu. Rf = 0,3, Support : silice - Eluant : chloroforme méthanol-triéthylamine (6-3-1). Stade D : Chlorhydrate de 1-méthyl 4-(3-pipéridinyl) 1H indole. a) formation de la base. On introduit à - 40 C dans 400 cm3 d'ammoniac 5,14 g de chlorhydrate de 3-(1-méthyl-îH-indol-4-yl) 3-pipéridinol, 80 cm3 de tétrahydrofurane, et 40 cm3 d'éthanol anhydre. On introduit ensuite en une heure trente minutes par petites fractions, 2,8 g de lithium On laisse évaporer l'ammoniac à température ambiante, puis reprend le résidu par 400 cm3 d'eau. On extrait au chloroforme à 10% de méthanol, lave à l'eau et sèche. On filtre et chasse les solvants. On obtient un produit que l'on utilise tel quel à l'étspe suivante. b) formation du chlorhydrate. On dissout le produit ci-dessus dans l'éthanol, on ajoute ensuite une solution saturée d'acide chlorhydrique dans méthanol jusqu'a pH=4. On filtre, lave à l'éthanol, sèche, recristallise le produit obtenu dans l'éthanol, et obtient ainsi 3,0 g du produit recherché, F w 270 C. Analyse : C14 H19 Cl N2 = 250,775 Calculé : C% 67,05 H% 7,64 Cl% 14,14 N% 11,17 Trouve : 67,2 7,6 14,1 11,1 Le 4-chloro 1-méthyl 1H-indole de départ peut être préparé comme suit On chauffe à 40 C, sous agitation pendant 4 heures, 60 g de 4-chloro 1 indole avec 400 cm de benzène, 200 cm3 d'une solution de lessive de soude à 50%. 68 g d'hydrogéno- sulfate de n-tétrabutylammonium et 68 cm d'iodure de méthyle, refroidit, décante, réentrait ln phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite; purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-benzène 8-2) et obtient 63,85 g de produit attendu. Exempel 2 : Oxalate de 1-méthyl 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) I Findole. On agite sous atmosphère inerte 5 g du produit de l'exemple 1 dans 50 cm3 de diméthylformamide, ajoute 6,3 g de carbonate de sodium, 2,05 cm3 d'iochre de propyle, agite pendant 16 heures, verse dans 250 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (6-3-1). et isole ainsi 4,9 g de la base du produit attendu. Formation de l'oxalate. On dissout à chaud, dans 15 cm3 d'éthanol, 4,8 g du produit ci-dessus, ajoute une solution de 2,36 g d'acide oxalique dans 10 cm3 d'éthanol, laisse refroidir, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'éthanol, sèche à 500C sous pression réduite, recristallise dans méthanol et obtient 5,68 g du produit attendu PFO -1670C. Analyse : C19 H26 N2 04 = 346,427 Calculé : 0% 65,87 H% 7,57 N% 8,09 Trouvé : 66,2 7,6 8,1 Exemple 3 : Fumarate neutre de 4-2-éthyl 3-pipéridinvl) 1Hindole. Stade A : 4-chloro 1-(phényl méthyl) 1H-indole. On chauffe à 600C sous forte agitation, pendant 4 heures, un mélange renfermant 16,9 g de 4-chloro 1H-indole. 170 cm3 de banzène, 85 cm3 d'une solution de lessive de soude à 50%, 1,89 g d'hydrogèno sulfate de n-tétrabutylammonium et 16,6 cm3 de chlorure de benzyle. On refroidit à la température ambiante, décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et chasse les solvants. On obtient 30,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au cyclohexane. On isole ainsi 22,8 g de produit recherché fondant à 58 - 609C Stade B : 1-(phényl méthyl) 3-/1-(phényl méthyl) 1H-indole-4yl/3-pipéridinol (et chlorhydrate) a) formation du magné sien On introduit 113 g de magnésium dans 200 cm3 de tétrahydrofurane. On chauffe au reflux, puis introduit lentement une solution de 184 g de 4-chloro 1-(phényl méthyl) 1H-indole, et de 20 cm3 de 1,2-dibromoéthane dans 300 cm3 de tétrahydrofurane.On maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures et le refroidit à 300 C. On obtient une solution que l'on utilise telle quelle ci-après. b) 1-(nhénYl méthyl) 3-/l-(Dhényl méthyl) 1H-indol 4-yl/3- pipéridinol (chlorhydrate) On introduit dans la solution obtenue au paragraphe a) sans dépasser 350C, une solution de 128 g de N-benzyl 3-pipéridone dans 250 cm3 de tétrahydrofurane. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 2O0C et introduit lentement 1 litre de chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée. On reprend le mélange réactionnel par 2 litres d'acétate d'éthyle et filtre. On décante, poursuit l'extraction à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et chasse les solvants. On obtient 330 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane, triéthylamine 9-1). On obtient ainsi 218,4 g d'un produit que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle. On extrait par de l'acide chlorhydri- que 1N. On alcalinise la phase aqueuse acide par l'ammoniaque, et extrait à l'acétate éthyle. On sèche la phase organique et ajoute 100 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle le. On filtre le chlorhydrate, lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther et sèche. On obtient 194 g du produit recherché fondant à 1850C. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 10% de méthanol, on obtient le produit pur fondant à 1900C. c) libération de la base. On libère la base correspondante par traitement à la soude et obtient par extraction a ltacétate d'éthyle et évaporation du solvant le produit recherché. Stade C : Chlorhvdrate de 3-(1H-inodl -4-yl) 1-phényl méthyl 3-pipéridinol. a) formation de la base. On introduit à -40 C une solution renfermant 14,8 g de 1-(phényl méthyl) 3/1-(phényl méthyl) 1H-indol-4-yl/ 3-pipéri- dinol dans 250 cm3 de tétrahydrofurane, dans 500 cm3-d'ammo- niac. On ajoute progressivement 1,5 g de sodium en maintenant la température à -40 C. En fin de réaction on ajoute du chlo- rure d'ammonium jusqu'à décoloration de la teinte bleue obtenue précédemment. On reprend le résidu à l'eau, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eaux sèche et chasse les solvants. On obtient 12 g d'un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. b) formation du chlorhydrate. On dissout le produit obtenu au stade A dans l'acétate d'éthyle et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient 12,7 g de produit recherché fondant à 228-230 C. Stade D : Chlorhydrate de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol. On hydrogène à 60 C, 12,7 g de chlorhydrate de 3-(1Hindol-4-yl) 1- phényl méthyl 3-pipéridinol dans 500 cm3 de méthanol; en présence de 3,6 g de charbon actif palladié. On filtre, concentre à sec et obtient 9 g du produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade E : Chlorhydrate de 4-(3-pipéridinyl) 1H-indole. a) formation de la base. On introduit à -40 C dans 100 cm d'ammoniac, 1,2g de chlorhydrate de 3-(IH-îndol-4-yl) 3-pipéridinol, 20 om3 de tétrahydrofurane et 10 cm3 d'éthanol anhydre. On introduit ensuite en une heure par petites fractions, 700 mg de lithium. On laisse évaporer l'ammoniac à température ambiante, puis reprend le résidu par 100 cm3 d'eau. On extrait au chloroforme à 10% de méthanol, lave à l'eau et sèche. On filtre et chasse les solvants. On obtient 950 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme, méthanol, triéthylamine 7-2-1). On isole 665 mg du produit recherché. b) formation du chlorhydrate. On dissout 2,3g de 4-(3-pipéridinyl) 1H-indole préparé comme il est indiqué au stade A, dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute ensuite une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et recristallise le produit obtenu dans l'acétonitrile à 20% de méthanol. Cn obtient ainsi 2,2g du produit recherché. Stade F : Fumarate neutre de 4-(1-éthyl 3-pipéridinyl) 1H- indole. a) base. On agite pendant 5 heures sous atmosphère inerte 4,4 g de chlorhydrate de 4-(3-pipéridinyl) 1H-indole dans 90 cm3 de diméthylformamide avec 5,9 g de carbonate de sodium et 1,7 cm3 de bromure d'éthyle, reprend à l'eau, extrait à l'acétate éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre, évapore à sec sous pression réduite, à 500 C, et purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-chloroforme-triéthylamine 6-3-1) On obtient 4,3 g du produit attendu. b) fumarate neutre. On dissout le produit ci dessus dans 200 cm3 d'iso- propanol, ajoute 2,3 g d'acide fumarique, chauffe au reflux pendant 15 minutes, glace, filtre, sèche sous pression réduite, cristallise dans le méthanol et obtient 4,3 g du produit attendu PF # 265 C. Analyste : C17 H22 N202 = 286,377 Calculé : 0% 71,30 H% 7,74 N% 9,78 Trouvé : 71,5 7,8 9,7 Exemple 4 : Phosphate de 4-(1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro 3pyridinyl) 1H-indole. Stade A : 1-éthyl 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol. On agite pendant 4 heures sous atmosphère inerte 10 g de chlorhydrate de 3-(îH-indol-4-yl) 3-ptpéridinol (obtenu au stade D da l'exemple 3) dnas 200 cm3 de diméthylformamide, avec 13,44 g de carbonate de sodium et 4,2 cm3 de bromure d'éthyle On reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre, amène à sec sous pression réduite à 50 C, purifie par chromatographie sur milice (éluant cyclohexane-chloroforme-triéthylamine 6-3-1) et obtient 6,6 g d'un produit utilisé tel quel pour le stade suivant. stade B : Phosphate dinyl) 1H-indole. a) base. On chauffe au reflux pendant 4 heures, sous agitation et atmosphère inerte 6,6 g du produit ci-dessus dans 300 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, refroidit, alcalinise a pH - 10 à l'aide de lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre, amène à sec à 500C sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant:chloroforme-méthanol 9-1), recristallise dans l'éther isopropylique et obtient en 2 jets 3,95 g de base PF # 1240C b) phosphate. On dissout 2,95 g de base ci-dessus dans 300 cm3 d'isopropanol, ajoute jusqu'à pH = 4 une solution d'acide phosphorique à 10% dans l'isopropanol, chauffe au reflux pendant 15 minutes, glace, filtre, sèche sous pression réduite, recristallise dans un mélange éthanol-méthanol 50-50 et obtient 3,1 g du produit attendu PFO = 2120C. Analyse : C15 H21 N2 04 P = 324,317 Calculé : 0% 55,55 Bh 6,53 N% 8,64 P% 9,55 Trouvé : 55,4 6,5 8,6 9,3 Exemple 5 On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de 1-méthyl 4-(3-pipéridinyl) 1H-indole .................................... 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ... 100 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - oxalate de 1-méthyl 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 1H-indole ....................................... 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ......... 100 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 7 On a préparé des comprimés répondant à la formule - phosphate de 4-(1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro 3-pyri dinyl) 1H-indole ................................. 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude Pharmacologique : 1) Comportement stéréotypé chez le rat. Les agonistes doparminergiques, tels que l'apormorphine, administrée par voie générale entrainent chez les rats un comportement stéréotypé. Techn~gue : Le composé étudié est injecté par voie IP à des lots de 5 rats pesant 160 + 15 g. Les animaux sont placés immédiatement après l'injec- tion dans des boites en plexiglas (20 X 27 X 17 cm) contenant des copeaux de bois et observés toutes les trente minutes pendant trois heures. L'intensité. des mouvements stéréotypés est chiffrée de O à 6 selon les critères d'appréciation suivants : l'animal est endormi (O), éveillé mais immobile (1) tourne dans la boite (2), renifle (3), lèche (4), touche les copeaux avec les dents ou mâchonne (5), mord les copeaux ou présente un m chonnemant intense (6) (Psychopharmacology 68, 15-23 (1980). Le produit de exemple n01 a entratné un comportement stéréotypé à la dose de 50 mg/kg. 2) Comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine. Technique : La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, de 8 g de 6-hydroXydopamine en solution à 2 g/ l (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques tels que l'apomorphine, administrés par voie générale, en trament un comportement de rotation dans la direction contralatérale au côté lésé. Le composé étudié est administré au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont placés dans un rotomètre automatisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Dans les conditions de l'expérience, les résultats suivants ont été obtenus - le produit de l'exemple 2 entraRne des rotations contra latérales dès la dose de 2 mg/Kg. 3)Potentialisation des stéréotypies provoquées par la dexamphétamine. Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles de 150 à 180 g. Chaque animal est placé individuellement dans une cage grillagée (29 X 25 X 17 cm) contenant quelques débris de frisure de bois. Une dose de 3 mg/kg de sulfate de déxamphétamine est injectée par voie intrapéritonéale une demi-heure après ltPd- ministration intrapéritonéale du produit étudié. Le comporte- ment des animaux est noté de demi-heure en demi-heure pendant 5 heures avec la cotation préconisée par HALLItZELL et Coll. (Brit. J. Pharmacol. 1964, j2, 330-350). L'animal est endormi (O), il est éveillé, mais immobile (1), il tourne dans la cage (2), il en renifle le couver cle (3), il en lèche les parois (4), il touche les copeaux ou les barreaux de la cage avec les dents (5), il mord les copeaux ou les barreaux de la cage (6). Les produits des exemples 1, 3 et 4 potentialisent des stéréotypies à la dose de 3 mg/Kg, et le produit de l'exemple 2 à la dose de 0,6 mg/kg. 4) - Etude de la toxicité aiguë. On a évalué les doses létales DLo de différents composés après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité. Les résultats obtenus sont les suivants DLo - produit de l'exemple 1 - 80 mg/kg - produit de l'exemple 2 = 60 mg/kg - produit de l'exemple 3 : 60 mg/kg - produit de l'exemple 4 " 60 mg/kg REVENDICATIONS 1) - Les dérivés répondant à la formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - le 1-méthyl 4-(3-pipéridinyl) 1H-indole, - le 1-méthyl 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 1H-indole, - le 4-(1-éthyl 3-pipéridinyl) 1H-indole, - le 4-(1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro-3-pyridinyl) 1H-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques. 2) - Le chlorhydrate de 1-méthyl 4-(3-pipéridinyl) indole 3) - L'oxalate de 1-méthyl 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 1Ho indole. 4) - Le fumarate neutre de 4-(1-éthyl 3-pipéridinyl) 1Hindole. 5) - Le phosphate de 4-(1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro 3-pyridinyl) îH-indole. 6) - Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) à l'action dtun agent de méthylation ou de benzylation pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R' représente un radical méthyl ou benzyl, que l'on transforme en dérivé organomagnésien pour obtenir un composé de formule (IV) , que l'on condense avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir un composé de formule (IA) puis, - ou bien dans le cas où R' représente un radical méthyl soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle pour obtenir le composé de formule (IB) que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, puis si desiré, soumet ce dernier à l'action d'un agent capable d'introduire un radical propyl, pour obtenir le composé de formule - ou bien dans le cas où R' représente un groupement benzyle, soumet le composé de formule (TA) à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole pour obtenir le composé de formule (ID) que l'on soumet, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir le composé de formule (IE) puis soit soumet ledit composé de formule (IE) à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet à l'action d'un agent capable d'introduire un radical éthyl, pour obtenir le composé de formule Ir soit soumet ledit composé de formule (IE) à l'action d'un agent capable d'introduire un radical éthyl puis soumet le composé obtenu à l'action dtun agent de deshydratation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant comportant en 3,4 une double liaison carbone-carbone, et si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. 7) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés tels que définis par la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés tels que définis à l'une des revendications 2,3,4 ou 5. 9) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu' elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une des revendications 7 ou 8.