FR 2496103 A1 19820618 FR 8123478 A 19811211 La présente invention a pour objet de nouveaux composés organiques, en particulier des dérivés du benzo- pyranne et du benzothiopyranne, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I R R4 I() dans laquelle X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, les symboles R1 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou un reste de formule II 18 19 -C - N - CH2- CH = CH -R () o R7 et R8 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R9 signifie un groupe alkyle inférieur, et Rll représente un reste répondant à l'une des formules IIa, IIb, IIc ou IId..suivantes: R îf3--- R12 - C - R R 1 1* 1 R12' R13 RI 4 (IIa) (IIb) (IIc) -C - C - R6 (IId) - C--C-16 formules dans lesquelles R12 signifie un atome d'hydro- gène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou alkyle ou alcoxy inférieurs, l'un au moins des symboles R13, R14 ou R15, représente un groupe alkyle et les autres représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R14 forme ensemble avec R13 ou R15 un groupe -(CH2) n- o n signifie 3, 4, 5 ou 6, et R16 représente un groupe alkyle, alcényle ou a-hydroxy- alkyle inférieurs, et R6 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule I déjà spécifié o R7, R8, R9 et Rll ont les significations déjà données, la molécule devant toujours comporter un et un seul reste de formule II représenté par R2, R5 ou R6, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir un composé de formule III R1 Ri IR R dans laquelle R1, X, R3 et R4 ont les significations déjà données, RI et Ri représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou un reste de formule IIe - - NH - R9 (Ie) dans laquelle R, R8 et R9 ont les significations déjà données, et RI représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle R6 inférieur ou un reste de formule IIe, le composé de formule III devant toujours comporter un et un seul reste de formule IIe représenté par R2, I I R5 ou R6, avec un composé de formule IV A - CH2 -CH = CH Rll (IV) dans laquelle Rll a la signification déjà donnée et A représente un reste susceptible d'être éliminé, ou bien b) on fait réagir un composé de formule IIIa RI PR.4I | (IIIa) \ C 1 3J- R J. dans laquelle X, R1, R3, etR4 ont les significations déjà données, Ret R"I déjà données, R2 et RI représentent chacun, indépen- damnent l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'ha- logène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou un reste de formule IIf 8 (IIf) -C-A - I' R7 dans laquelle A, R7 et R8 ont les significations déjà données, et R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule IIf déjà spécifié, le composé de formule IIIa devant toujours comporter II un et un seul reste de formule IIf représenté par R2, R5 ou R6, avec un composé de formule IVa R9 -NH - CH2 -CH = CH - Rll (IVa) dans laquelle R9 et Rll onfit les significations déjà données, ou bien c) on alkyle un composé de formule V IIIRIII R4 5 1 (V) R3 RR 3 hIII P1 - 2. dans laquelle X, R1, R3 et R4ont les significations déjà données, R2 et R5II représentent chacun, indé- pendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou un reste de formule IIg 18 - C -NH - CH2- CH = CH -R (IIg) I 2 (IIg) R7 dans laquelle R7, R8 et Rll ont les significations déjà données, et RIII signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule IIg, le composé de formule V devant toujours comporter un et un seul reste de formule IIg représenté par RIII _III II R2, RI5 ou R6, ou encore d) on fait réagir un composé de formule VI -I RIV RIV R 4R-- / X \ il (VI) R4 3 lI'IV R2 dans laquelle X, R1, R3 et R4 ont les significations déjà données, et RIV et R5IV représentent chacun, 2 5 ersnen hcn indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe formyle ou alkyle au alcoxy IV inférieurs, et R6 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou formyle, le composé de formule VI devant toujours comporter un et un seul IV IV IV groupe formyle représenté par R2, R5 ou R6, avec un composé de formule IVa R9- NH - CH2- CH = CH- Rl (IVa) o R et R ont les significations déjà données, ce 9 n. qui donne les composés de formule I o R7 et.R8 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène. Les réactions selon a) et b) peuvent être effectuées selon des méthodes connues, par exemple dans un solvant inerte sous les conditions de la réaction, tel qu'un alcool éventuellement aqueux, un hydrocarbure halogéné comme par exemple le chlorure de méthylène, un hydrocarbure aromatique comme par exemple le benzène ou le toluène, un éther cyclique comme par exemple le dioxanne, ou un dialkylamide d'acide carboxylique comme par exemple le diméthylformamide, à une température comprise entre la température ambiante (ce qui est préféré) et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Selon la nature du groupe A qui peut par exemple être l'iode ou de préférence le chlore ou le brome, ou un groupe sulfonyloxy organique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe alkylsulfonyloxy contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que le groupe mésyloxy, ou un groupe alkylphènylsulfonyloxy contenant de préférence de 7 à 10 atomes de carbone, tel que le groupe tosyloxy, la réaction est avantageusement effectuée, lorsque cela est approprié, en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le carbonate de sodium. On peut effectuer la réaction c) selon des méthodes d'alkylation connues, par exemple par alkylation directe avec un agent d'alkylation tel qu'un halogénure d'alkyle ou un ester de l'acide sulfurique, ou par alkyla- tion avec un aldéhyde et réduction subséquente ou simulta- née (alkylation réductrice).L'aikylation réductrice peut par exemple être effectuée par dissolution ou mise en suspension d'un caçposé de formule V dans un solvant inerte sous les conditions de la réaction, tel qu'un alcool infé- rieur, par exemple le méthanol; on ajoute ensuite l'aldéhyde approprié et on fait réagir, de préférence à température élevée, en particulier à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On effectue ensuite la réduction selon des méthodes connues,par exemple en utilisant un hydrure complexe tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoboro- hydrure de sodium, le solvant et la tempérautre dépendant du système choisi. On peut effectuer une alkylation réduc- trice directe en utilisant par exemple de l'acide formique aussi bien comme solvant que comme agent de réduction, au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction d) peut être effectuée par exemple selon des conditions telles que décrites ci-dessus pour l'alkylation réductrice. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habi- tuelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon des mé- thodes ôonnues. Les sels d'addition d'acides appropriés sont par exemple le chlorhydrate, l'hydrogéno-fumarate ou le naphtalène-1,5-disulfonate. Les composés de formule I et leurs produits intermédiaires peuvent être obtenus sous forme de mélanges d'isomères cis et trans. On peut soit séparer ces mélanges en différents isomères en procédant selon des méthodes connues, soit préparer spécifiquement l'un des isomères en mettant en jeu l'isomère approprié du composé de départ. Les groupes alkyle ou alcoxy inférieurs con- tiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en par- ticulier i ou 2 atomes de carbone. Sauf mention contraire, les groupes alkyle contiennent de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, en particulier de 1 à 5 atomes de car- bone. Les groupes alcényle inférieurs contiennent de préfé- rence de 3 à 6 atomes de carbone, en particulier 3 ou 4 atomes de carbone, comme par exemple le groupe allyle. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome. Les composés de départ de formule III sont en partie nouveaux et peuvent être préparés en faisant réagir, selon des méthodes connues, un composé de formule VIII VR R4 g R. R6 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un reste de formule IIh, le composé de formule VIII devant toujours comporter un et un seul reste de formule IIh représenté par R2, R5 ou RV6, avec un composé de formule IX R - NH2 (IX) dans laquelle R9 a la signification déjà donnée. Les composés de formule IV, dans laquelle R11 représente un reste de formule IId, c'est-à-dire les com- posés de formule IVb A- CH2- CH = CH - C_ C - R16 (IVb) dans laquelle A et R16 ont les significations déjà données, sont partiellement nouveaux et peuvent être préparés par exemple selon le schéma réactionnel suivant: Schéma réactionnel 1 C 1 C - - Me Cce C-Rl6 + (XI) CH2 = CH-CHO - (XII) + HA IV *-> IVb Les composés de formule V sont partiellement nouveaux et peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple en faisant réagir un composé de formule XV. RVVI L VI> (XV) dans laquelle X, R1, R3 et R4 ont les significations VIRI déjà données, R2V et R'I représentent chacun, indépen- dj onns, 2 et damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halo- gène un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou un reste de formule IIi R C - NH2 1 (IIi) R7 (x) R16-C - C - CH - CH = CH2 i OH (XIII) o R7 et R8 ont les significations déjà données, et R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle in- férieur ou un reste de formule IIi, le composé de formule XV devant toujours comporter un et un seul reste de VI VI VI formule IIi représenté par R2, R5 ou R6, avec un composé de formule XVI 0 = CH - CH = CH- Rll (XVI) dans laquelle Rll a la signification déjà donnée, ce qui donne un composé de formule XVII VII iRYl6 R t4 R3 /VII R1 2 1 dans laquelle X, R1, R3 et R4 ont les significations _VII. _VII déjà données, R2 et R5 représentent chacun, indépen- damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halo- gène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou un reste de formule IIj R8 - C- N = CH- CH = CH - R11 I R7 (Iij) dans laquelle RI, R8 et Rll ont les significations déjà VII données, et R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule IIj, le composé de formule XVII devant toujours comporter un et un seul VI VII VII reste de formule IIj représenté par R2 VI R5 ou R6. On réduit ensuite ce composé de formule XVII en procédant par exemple comme décrit sous c). Les composés de formule VIII dans laquelle R1 signifie un groupe méthyle peuvent être préparés par exemple selon le schéma réactionnel suivant: Schéma réactionnel 2 Rd..R2 CH3 H. - Kiti CH MgI R3 '0 3 CH3 0 Ces nouveaux produits intermédiaires font galement partie de l'invention. Les autres produits intermdiaires sont connus ou peuvent tre prpars selon des mthodes connues ou a IR décri iresci-aprCs.H3 XCH3 Les nouveaux composduits intde formulédiaires font leurs également partie de l'invention. Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou décrites ci-après. Les nouveaux composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Ils possèdent d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques, en particulier une action antimycotique. L'activité anti-mycotique des composés de for- mule I a été établir in vitro sur des familles et types variés de mycètes, notamment Trichophyton spp, Aspergillus spp,. Microsporum spp, Sporotrychium schenkii et Candida spp, à une concentration comprise par exemple entre 0,1 et 100 lg/ml de substance à essayer. L'activité antimycotique exercée par les composés de formule I a également été mise en évidence in vivo, sur le modèle du cobaye atteint de mycose dermique. Dans cet essai, on infecte les cobayes par une injection sous-cutanée de Trichophyton quinckeanum.24 heures après l'infection, on administre la substance à essayer aux animaux pendant 7 jours, soit par une application locale en frictionnant l'endroit infecté, la substance à essayer étant dans ce cas mélangée à du polyéthylèneglycol, soit pas voie orale ou sous-cutanée, la substance à essayer se trouvant sous la forme d'une suspension. Au cours de cet essai, on constate une nette activité antimycotique lorsque les composés de formule I sont appliqués par voie topique à une concentration comprise par exemple entre 0,1 et 2%, ou administrés par voie orale-à une dose comprise par exemple entre 10 et 300 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-mycotiques. La dose efficace à administrer dépend du composé particulier employé, du mode d'administra- tion et de la thérapeutique désirée. En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on prescrit les nouveaux composés à une dose quotidienne comprise entre environ 4 et 30 mg de substance active par kg de poids corporel de l'animal, que l'on administre avantageusement sous forme de doses unitaires à raison de 2 à 4 fois par jour. Pour l'application en thérapeutique humaine, la dose quotidienne totale à administrer est comprise entre environ 300 et 2.000 mg; les formes appropriées pour l'administration par voie interne contiennent environ de à 1.000 mg de principe actif en association avec un véhicule ou diluant chimiothérapeutique solide ou liquide. Les composés de formule I peuvent être adminis- trés de manière analogue à des produits connus ayant les mêmes indications comme par exemple la griséofulvine. La dose quotidienne appropriée pour un composé particulier dépend d'un certain nombre de facteurs tels que son efficacité relative. Il a par exemple été établi dans l'essai effectué avec le cobaye infecté par Tricho- phytosis que deux des composés préférés de l'invention, à savoir la trans-N-(2H-l-benzopyranne-4-yl-méthyl)-N- méthyl-6,6-diméthylhept-2-ène-4-ynyl-l-amine et la trans- N-(6-fluoro-2H-l-benzopyranne-4-yl-méthyl)-N-méthyl-6,6- diméthylhept-2ène-4-ynyl-l-amine exercent une action curative, lorsqu'elles sont administrées à une dose de 9 x 12 mg/kg/jour (c'est-à-dire la dose suffisante pour guérir des cobayes infectés par Trichophyton mentagrophytes var. quinckeanum A158 de tous les symptômes mycologiques), comparée à la dose de 9 x 70 mg/kg/jour pour la griséo- fulvine. Ces 2 composés peuvent donc être administrés à des doses similaires ou à des doses inférieures à celles généralement employées pour la griséofulvine. Les nouveaux composés peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue chimiothérapeutique. De tels sels présentent une activité du même ordre que celle des bases libres. Les sels appropriés sont par exemple le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate ou le naphtalène- 1,5-disulfonate. Les composés de l'invention peuvent être mélangés à des diluants et des véhicules acceptables du point de vue chimiothérapeutique et, éventuellement à d'autres excipients. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés ou de capsules, ou être formulés pour une applica- tion topique, par exemple sous forme d'onguents ou de crèmes; ils peuvent également être administrés par voie parentérale. La concentration de la substance active dépend du composé utilisé, du traitement désiré, du type de formulation etc. En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les formulations destinées à l'appli- cation topique contiennent le principe actif à une concen- tration comprise par exemple entre 0,05 et 5% en poids, en particulier entre 0,1 et 1% en poids. _- De telles compositions font également partie de l'invention. Les significations préférées des substituants présents dans les composés de formule I sont les suivantes: les symboles R1 sont identiques et signifient un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'au- tre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, en particulier un atome de fluor ou de chlore; R6 signifie un reste de formule II déjà spécifié; R3 et R4 représentent chacun,indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène.ou un groupe alkyle inférieur, en particulier un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle; R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène; R9 signifie un groupe méthyle; Rll représente un reste de formule IIa o R12 signifie de préférence un atome d'hydrogène, un reste de formule IIb o R12 signifie de préférence un atome d'hydrogène, un reste de formule IIc, o R13 et R14 signifient de préférence un atome d'hydrogène et R15 re- présente de préférence un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe tert.-butyle, ou un reste de formule IId, o R16 signifie de préférence un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe tert.- butyle, - Rll signifiant tout particulièrement un reste de for- mule IId; et X signifie un atome d'oxygène; ces significations pouvant être considérées individuelle- ment ou en différentes combinaisons. La double liaison située entre Rll et l'atome d'azote a de préférence la configuration trans. Un groupe particulier de composés comprend les oemEposés de formule I, dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R1, R3 et R4 ont les significations déjà données, R2 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle ou. alcoxy inférieurs, R6 représente un reste de formule II, et R, R8, R9, Rll! R12, R13, R14, R R15 et R16 ont les signifi- cations déjà données. Les composés suivants sont particulièrement préférés: la trans-N-(6-fluoro-2H-l-benzopyranne-4-yl- méthyl)-N-méthyl-6,6-diméthylhept-2-éne-4-ynyl-1-amine, et la trans-N-(2H-l-benzopyranne-4-yl-méthyl)-N-méthyl-6,6- diméthylhept-2-ène-4-ynyl-1-amine et leurs chlorhydrates. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Trans,trans-N-(6-chloro-2H- l-benzoyranne-4-yzl-mat-)- N-méthyl-6,6-diméthylhepta-2,4-diényl-l-amine On ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre -5 et 2 ,1,2 ml de triéthylamine à 0,56 g de trans, trans-6,6-diméthylhepta-2,4-diène-l-ol et 0,5 g de chlorure de mésyle dans 15 ml de dichlorométhane et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. A ce mélange, on ajoute ensuite goutte à goutte 0,92 g de N-(6-chloro-2H-i-benzopyranne-4-yl-méthyl) méthylamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on agite le tout pendant 1 heure et demie à la tempé- rature ambiante. Après avoir versé le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'éva- pore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme gluant, un mélange de tôluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1. Exemple 2 Trans-N-(2H-l-benzopyranne-4-yl-méthyl)-N-méthyl-cinnamyl- amine Tout en agitant, on ajoute lentement goutte à goutte 1,15 g de trans-N-cinnamyl-méthylamine dans 20 ml de diméthylformamide à 1,4 g de 4-chlorométhyl-2H-1- benzopyranne et 0,8 g de carbonate de sodium dans 40 ml de diméthylformamide. Apres avoir continué d'agiter le tout pendant 24 heures à la température ambiante, on évapore sous pression réduite le mélange ainsi obtenu et on reprend le résidu d'évaporation dans un mélange d'acé- tate d'éthyle et d'eau. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'acide tartrique à 1%, une solution sa- turée de bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Après purification par chro- matographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de toluene et d'acétate d'éthyle dans le rapport :l,on obtient le composé du titre. Exemple 3 Trans-N-(2H-l-benzopyranne-8-yl-méthyl)-N-méthyl-6,6- diméthylhept-2-ène-4-ynyl-1-amine On fait réagir 370 mg de trans-N-(6,6-diméthyl- hept-2-ène-4-ynyl)-méthylamine dans 20 ml de méthanol avec 0,3 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 8N. A ce mélange, on ajoute ensuite 100 mg de 8-formyl- 2H-l-benzopyranne dans 10 ml de méthanol et 22 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite le tout pendant 12 heures à la température ambiante. Apres avoir concentré le mélange réactionnel dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'hydro- xyde de potassium 0,1 N et on sépare la phase organique. On lave cette phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Après purification du résidu par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rap- port 4:1, on obtient le composé du titre. En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, on peut préparer les composés de formules I' et I" spécifiés dans lestableauxsuivants. R CH -N- CH - H C - R 5 2 2 -CH = CH - Rl CH3(e * 1111L) (I') R3 R2 R CH - N - CH -CH = CH R 24- R CH3 CH Ri (Tableau I voir page suivante) T A B L E A U I (formule I') Como R2 R3 R4 R5 Rll Isomèere - - __ 4 C1 H H H '-C6H5 trans H H C1 H 6 H H CH3 - H 7 C1 H C1 H: 8 H H Ci H -CC-C(CH3)3 9 H H C1 H À-CH=CH-C(CH3)3 H H H F - -CC-C (CH3) 3 cis 11 H H H H. trans *12 H H H F -' = 13 H H H F --C6H5 14 H F H H -C-C-C(CH3) 3 cis H F H H --C6H5 trans 16 H F H H '-CC-C (CH3) 3 17 F H Hi H n cis 18 F H H H ". trans 19 F H H H. -C6H5 H H F H --CH *6 5 21 H H F H -C-C-C (CH3)3 n 22 H H F H.:cis 23 H C1 H C1 -C6H5 trans 24 H H H C1 " H C1 H H.". j..... _ T.A B L E A U II (formule I") En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, on peut également préparer la trans-N-(2H-l-benzothio- pyranne-4-yl-méthyl)-N-mêthyl-cinnamylamine (composé 29). Tous les composés 1 à 29 se présentent sous la forme d'une huile et sont caractérisés par les données RMN suivantes: Composé n Caractéristiques déterminées par RMN (CDC13), [ppm] ' 209 7*,4 (d, 3=3 Hz, 1H); 7,07 (dd, 31=3 Hz, 32=10 Hz, 3H) 6,72 (d, 3=10 Hz, 1H); 5,5-6,35 (m, 5H) a,70-4,83 (mr, 2H); 3,13-3,24 (m, 21--, 3,05 (d, 3=7 Hz, 21H);, 2,20 (s, 3H);, 1,02 (s, 9H). 6,7-7,5 (m, 9H), 6,5 (d, J=16 Hz, 1H) 6,2 (dt, J =16 Hz, 32=6 Hz, 1H 5,8 (m, 1H-O; 4,68 (m, 21-1); 3,22 (m, 2H); 3,13 (d, 3J-6 Hz, 2H); 2,2 (s, 3H). 3 6,66-7,16 (m, 3H) 6,33 (d, 3=10 Hz, H); 5,2-6,14 (m, 3H)- 4,6-4,8 {m, 2H);, 3,42 (s, 2H); 3,03 (d, 3=6 Hz, 2H); 2,17 (s, 3H), 1,20 (s, 91). 4 7?,1-7,6 (m, 7H) 6,84 (t, 3=8 Hz, 1H), 6,58 (d, 3=15 Hz, 1H); 6,28 (dt, 3J1=15 Hz, 2= 6 Hz, 1H) 5,82 (m, 1H) 4,9 (m, 2H>, 3,3 (m, 2H,; 3,22 (d, 3=6 Hz, 2H) 2,28 (s, 3H). 2 R3 |R4 R R Isome 26 H H H H -c-C-C(CH3)3 cis 27 H H H. trans 28 N - H H Hli.-CE. . trans 1. 6tan 7,0-7,6 (m, 8H);, 6,62 (d, J3=17 Hz, 1H); 6,32 (dt, J31=17 Hz, 32=6 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H>, 4,8 (m, 2H>,); 3,15-3,30 (m, 4H>, 2,28 (s, 3H). 6 6,7-7,5 (m, 8H); 6,65 (d, J3=17 Hz, 1H>, 6,32 (dt, J31= 17 Hz, 32=6 Hz, 1:-i);, 5.80 (m, 1H>,); 4,76 (m, 2H); 3,15-3,35 (m, 4H)I 2,30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H). 7 6,7-7,6 (m, 7H);,, 6,56 (d, 3=16 Hz,]H); 6,26 (dt, 31= 16 Hz, J32=6 Hz, 1H); 5,82 (m, 1H?; 4,86 (m, 2H);, 3,1-3,4 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). 7,4 (d,.3=2 Hz, 1H), 7,05 (d, d, J1=9 Hz, 32=2 Hz, 1H), 6,70 (d, J3=9 Hz, 1H); 6,10 (dt, 31=15 Hz, J32=6 Hz, 1H;>, 5,5-5,75 (m, 2H);, 4,77 (m, 2H);, 3,20 (s,large,2H); 3,05 (d, 3=6 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H);, 1,24 (s, 91H). 6,98-7,28 (m, 1-); 6,54-6,70 (m, 2H); 5,84-6,15 (m, 2H), ,63 (d, 3=12 Hz, 1H); 4,63-4,75 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H); 3,34 (dd, 31=2 Hz, 32=7 Hz, 2H) ;, 2,28 (s, 3H) 1,28 (s, 9H). 6,73-7,50 (m, 4H); 6,11 (dt, J1=7 Hz, 32=17 Hz, 1H), 5,5- ,75 (m, 2H); 4,70-4,84 (m, 2H);>, 3,17-3,28 (m, 2H-, 3,06 (did, 31=1,5 Hz, J2=7 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,23 (s, 9H). 12 6,45-7,14 (m, 3H);, 6,04 (dr, 31=6 Hz, J2= 16 Hz, 1H); 5,80- ,94 (m, 1H);, 5,57 (d, J=16 Hz, 1H);, 4,54-4.68 (m, 2H);, 3,20-3,33 (m, 2H>,); 3,04 (d, J=6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H);, 1,21 (Si 9H). 13 6,40-7,45 (m, 9H);, 6,23 (dt, 31= 6 Hz, 32=16 Hz, 1H); 5,82- 6,00 (m, iH);, 4,58-4,70 (m, 2H>, 3,35-3,50 (m, 2H); 3,21 (d, J3=6 Hz, 2H>, 2,25 (s, 3H). 14 7,18-7,52 (m, 1H>,); 6,40-6,70 (m, -2H>, 5,95 (drt, J1=7-Hz, 32=12 Hz, 1H); 5,50-5,75 (m, 2H,; 4,80-4,93 (m, 2H);, 3,14- 3,33 (m, 4H); 2,22 (s, 3H', 1,23 (s, 9H). 7,18-7,55 (m, 7H); 6,44-6,72 (m, 2H,); 6,25 (dr, 31=7 Hz, 32=17 Hz, 1H); 5,60-5,76 (m, 1H>,); 4,70-4,84 (m. 2H); 3,10- - 3,30 (m, 4H; 2,24 (s, 3H). t 16 7,30-7,55 (m, 1H); 6,43-6,74 (m, 2H); 6,10 (dr, J1=7 Hz, 32=18 Hz, lH); 5,50-5,75 (m, 2H);, 4,72-4,85 (m,2H; 3,15- 3,25 (m, 2H) 3,05 (dd, 31=1,5 Hz, 32=7 Hz, 2H) 2,20 (s, 3H); 1,23 (s, 9H). 17 6,68-7,30 (m, 3H) 5,95 (dr, J1=7 Hz, J2=12 Hz, 1H) 5,73- ,87 (m, 1H); 5,63 (d, J3=12 Hz, 1H); 4,8-4,9 (m, 2H); 3,2- 3,36 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,27 (s, 9H). 18 6,70-7,30 (m, 3H); 6,10 (dr, J1=7 Hz, 32=18 Hz, 1H); 5,75- ,90 (m, 1H); 5,64 (d, J3=18 Hz, 1H>, 4,8-4,9 (m, 2H);, 3,18- 3,28 (m, 2H) 3,07 (d, 3=7 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 19 6,73-7,50 (m, 8H); 6, 59 (d, J=18 Hz, H-,); 6,27 (dt, J1=7 Hz, 32=18 Hz, 1H); 5,75-5,93 (m, 1H); 4,8-4,95 (m, 2H); 3,15-3,35 (m, 4H; 2,28 (s, 3H). 6,73-7,50 (m, 8H); 6,60 (d, 3=18 Hz, 1H); 6,30 (dt, J1=7 Hz, 32=18 Hz, 1H) ; 5,76-5,92 (m, 1H>, 4,70-4,82 (m, 2H), 3,16-3,32 (m, 4H) 2,29 (s, 3H). 21 6,70-7,30 (m, 3H-); 6,11 (dr, J1=7 Hz, 32=18 Hz, 1H, 5,5- ,9 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 2H);> 3,17-3,26 (m, 2H); 3,06 (dd, 31=l Hz, J2=7 Hz, 2H-1 2,22 (s, 3H); 1,26 (s, 9H). 22 6,70-7,30 (m, 3H)- 5,97 (dt, J3=7 Hz, J2=12 Hz,]1H); 5,5- ,89 (m, 1H); 5,65 (d, 3=12 Hz,1H); 4,7-4,8(m,2H);3,2-3,35 (m, aH);, 2,27 (s, 3H); 1,29 (s, 9H). 23 7,2-7,48 (mn, 5H); 7,03 (d, 3=2 H7. 1H; 6.88 (d, J=2 Hz, 1H); 6,55 (d, 3=18 Hz, 1H); 6,07-6,40 (m, 2H); 4,5-4,6 (m, 2H); 3,62-3,72 (m, 2H); 3,19 (d, 3=7 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H). 24 6,8-7,5 (m, 8H); 6,55 (d, 3=18 Hz, 1H); 6,10-6,40 (m, 2H); 4,48-4,60 Tn, 2H);- 3,62-3,76 (m, 2H>);, 3,20 (d, 3=7 Hz, 2H), - 2,24 (s, 3H). 6,8-7,5 (me 8H); 6,60 (d, 3=18 Hz, IH); 6,28 (dt, 31=7 Hz, 32=18 Hz, IH); 5,7-5,85 (m, 1H); 4,74-4,88 (m, 2H); 3,1- 3,3s5 (m, 4H>); 2,26 (s, 3H); 26 6,70-7,50 (m, 4H); 5,96 (dt, 31=7 Hz, 32=12 Hz, 1H); 5,52- ,70 (m, 2H); 3,20-3,34 (m, 4il); 2,23 (s, 3H1); 1,40 (s, 6-t);, 1,25 (s, 9H). 27 6,70-7,50 (m, 4H); 6,11 (dt, 31=7 Hz, 32=18 Hz, 1H) 5,50- ,75 (m, 2H); 3,21 (s,large,2H); 3,06 (d, J=7 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,40 (s, 6H>, 1,23 (s, 9H). 28 6,77-7,6 (m, 9H); 6,61 (d, 3=18 Hz, 1H); 6,34 (dt, J1=7 Hz, 32=18 Hz, 1H); 5,64 (s, 1H); 3,32 (s, 2H); 3,25 (d, 3=7 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,46 (s, 6H). 29 6,85-7,68 (m, 9H); 6,46 (d, 3=18 Hz, 1H; 6,24 (dt, 31=7 Hz, 32=18 Hz, 1H)>, 5,92-6,13 (m, 1H); 3,25-3,40 (m, 4H-), 3,18 (d, 3=7 Hz, 2H) 2,23 (s, 3H). Les produits de départ appropriés peuvent être préparés comme suit: A) N(6,6-diméthylhept-2-ène-4-ynyl)-méthylamine (pour les composés n 3, 8, 10-12, I4,16-18,21, 22, 26 et 27): a) On ajoute goutte à goutte, à -20 et sous atmosphère de gaz inerte, 172 ml d'une solution à 20% de n-butyl- lithium dans de l'hexane à 38 ml de 3,3-diméthyl-1- butyne dans du têtrahydrofuranne anhydre. Après avoir refroidi le mélange à -75 , on y ajoute goutte à goutte 19,3 g d'acroléine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à la tempé- rature ambiante, on le lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. Apres avoir séparé la phase organique, on la sèche, on l'évapore dans un évaporateur rotatif, et on la distille sous pression réduite; la N- (6,6-diméthylhept-2-ène-4-ynyl)-méthyl- amine bout à 70-72 sous 1600 Pascal. b) 1-bromo-6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne On mélange à 40 ,jusqu'à homogénéité, 50 ml d'acide bromhydrique à 48% et 10 g de tribromure de phosphore. A ce mélange, on ajoute ensuite goutte à goutte, à 10 , une solution alcoolique de 13,5 g de 6,6-diméthyl-hept- 1-ène-4-yne-3-ol et on agite pendant 1 heure et demie à la température ambiante le mélange ainsi obtenu. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'hexane. Apres avoir séparé la phase organique, on la lave à plusieurs reprises avec du chlorure de sodium aqueux, on la sèche et on la concentre dans un évaporateur rotatif. La spectroscopie RMN indique que le produit de la réaction huileux comprend un mélange dans le rapport 3:1 de trans- et de cis-l-bromo-6,6- diméthyl-hept-2-ène-4-yle; on utilise ce mélange direc- tement pour la réaction d'alkylation subséquente. Spectre de RMN: f= 5,5-6,4 (m, 2 i oléf.); [4,15_(d,J-8 Hz) et 3,95 (d, J=8 Hz) rapport 1:3, 2H, =CH-CH2Br]; 1,20 (m, 9H). c) N-(6,6-diméthylhept-2-ène-4-ynyl)-méthylamine On ajoute à -50 24,3 g de 1-bromo-6,6-diméthylhept-2- ène-4-yne dans 750 ml d'éthanol à 245 ml d'une solution éthanolique à 33% de méthylamine et on agite ce mélange dans un récipient fermé pendant 3 heures à 55 . Après avoir évaporé le mélange obtenu dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans du chloroforme et on le lave avec de l'hydroxyde de sodium 1N et une solu- tion saturée de chlorure de sodium. Apres séchage sur sulfate de magnésium, on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 4:1. On obtient ainsi une huile inco- lore contenant le composé trans et cis dans le rapport 3:1. H-RMN (CDC13) :S=5,3-6,3 (m,2H); 3,4(d)+3,16 (d, J=6 Hz) (rapport d'intensité 1:3, total 2H, J=6 Hz); 2,38 (s,3H)1,46 (s,lH); 1,21 (s,9H). B) 8-formyl- 2H-l-benzopyranne a) éther de 2-propyne-1-yle et d'obromcphényle On chauffe au reflux pendant 1 heure et demie, un mélange composé de 17,3 g d'o-bromophénol, de 11,3 g de bromure de 2-propyne-lyle,de 50 mld'acétone et de 16,6 g de carbonate de potassium. Après avoir refroidi le mélange, on le filtre, on évapore le filtrat et on reprend le résidu d'évaporation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On sépare ensuite la phase organique, on la lave avec de l'hydroxyde de sodium 0,5 N et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium puis on l'évapore. Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'étape suivante. b) :8-bromo-2H-1-benzop9yranne On chauffe au reflux pendant 7 heures, sous atmosphère de gaz inerte, un mélange de 9,1 g d'o-branomohnyle et de 2 -propyne-l-yle brut et de 50 ml de diéthyl- aniline (à une température du bain de 230 ). Apres re- froidissement, on verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide sulfurique semi-concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse de bicarbonate et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On purifie le produit brut obtenu,par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclo- hexane et de toluene dans le rapport 5:1. H-RMN (CDCl3): r=7,21 (dd,J1 = 7Hz, J2 = 2Hz, 1H); 6,46 - 7,0 (m,2H); 6, 28 (d, J = 9Hz, 1H); ,66 (dt, J1 = 9Hz, J2 = 3,5Hz, 1H); 4,7-5,0 (m, 2H). c) 8-formyl-2H- l-benz oEranne On ajoute goutte à goutte, à -20 et sous atmosphère de gaz inerte, 11 ml d'une solution 1,6 N de butyllithium dans de l'hexane à 3,4 g de 8-bromo-2H-l-benzopyranne dans 7Oml d'éther diéthylique. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et,après l'avoir agité pendant 1 heure et demie,on y ajoute goutte à goutte 1,3 g de N,N-diméthylformamide en solution dans 10 ml d'éther diéthylique, tout en maintenant la température à 10-25 par refroidissement avec de l'eau et de la glace.On laisse réagir pendant une heure à la tempé- rature ambiante, puis on verse le mélange sur du chlo- rure d'ammonium aqueux et on sépare la phase éthérée. On lave la phase aqueuse à 2 reprises avec de l'éther, on réunit les solutions éthérées, on lave la solution globale avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On purifie le produit brut obtenu, par chromatographie sur gel de silice en utili- sant, comme éluant, un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 15:1. H-RMN(CDC13Y: c=10,3(s,lH); 7,58 (dd, J1 = 7Hz, J2 = 2Hz, 1H); 6,65-7,23 (m, 2H); 6,40 (d, J = 1OHz, 1H); 5,76 (dt, J1 = 10Hz, J2 = 3,5 Hz, 1H); 4,8-5,0 (m, 2H). C) 4-formyl-2H- l-benzothiopyranne a) 4-c2yano-2H-l-benzothio2yranne On ajoute 80 mg d'iodure de zinc à 1,7 g de l-thio- chromane-4-one dans du benzène puis, goutte à goutte, à la température ambiante et sous agitation, 2,4 g de cyanure de triméthylsilyle. Après 8 heures de réac- tion, on ajoute au mélange 2,8 ml d'oxychlorure de phosphore et 16 ml de pyridine et on chauffe le tout au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, on verse le mélange sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré et, après addition de chlorure de méthylène, on le sépare. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore et on chroma- tographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme Mluant, un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle dans le rapport 4:1. H-RMN (CDC13):=6,9--7,6(m,4H); 6,64(t, J = 5, 5Hz, 1H); 3,45 (d, J = 5,5Hz, 2H). b) 4-formyl-:2H-1-benzothiopyranne On fait réagir 0,5 g de 4-cyano-2H-lbenzothiopyranne dans 2 ml de benzène, avec 2 ml d'une solution à 20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. Après avoir versé le mélange sur de l'acide sulfurique à 20%, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium. Apres évaporation, on purifie le produit par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. H-RMN(CDC13): = 9,44(s, 1H); 7,77-8,08 (m, 1H); 6,93 - 7;30(m, 3H); 6,77 (t, J-6Hz, 1H); 3,44 (d, J = 6Hz, 2H). D) 7-fluoro-4-chlorométhyl-2H- l-benzopyranne On ajoute 1,22 g de pyridine à 28 g de 7-fluoro-4-hydroxy- méthyl-2H-l-benzopyranne dans 50 ml d'éther diéthylique. Après avoir refroidi le mélange à 5 , on y ajoute lente- ment, goutte à goutte,2 g de chlorure de thionyle dans ml d'éther diéthylicue. On poursuit la réaction pen- dant 30 minutes à 5-10e puis pendant 2 heures à la tem- pérature ambiante. Après avoir versé le mélange obtenu sur un mélange d'eau et de glace,on sépare la phase crganique et on extrait le phase aqueuse avec 20 mil d'éther diéthylique. On sèche ensuite les solutions éthérées réunies sur du sulfate de magnésium et on les évapore. H-RMN (CDC13):= 7,0 - 7,32 (m,lH); 6,22-6,85 (m,2H); 5,82 (t, J = 3,5 Hz, 1H); 4,80 (d; J=3,5 Hz, 2H); 4,33 (s, 2H). Les autres composés intermédiaires de formule IIIa peu- vent être préparées en procédant de manière analogue. E) N-(6-chloro-2H-l-benzopyraranee4-_yl-méthyl)méthylamine Tout en refroidissant avec un mrlange d'eau et de glace,on ajoute goutte à goutte 500 ml de méthylamine éthanolique à 33% à g de 6-chloro-4-chlorométh-yl-2H-l 1-benzopyranne. Après avoir laissé réagir.pendant 8 heures à la tempé- rature ambiante, on évapore le mélange et on reprend le résidu d'évaporation par du chlorure de méthylène. On lave ensuite le mélange avec 500 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 500 ml d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. Par distillation du résidu d'évaporation, on obtient la N-(6-chloro-2H-l-benzo- pyranne-4-yl-méthyl)méthylamine qui bout à 116-120 sous 13,3 Pascal. Spectre de RMN (CDC13): = 6,55-7,30 (m, 3H); 5,6 - 5,9 (m,. 1H); 4,62-4, 86 (m, 2H); 3,5 (d, J=1,5Hz, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,23 (s, 1H). En procédant de manière analogue, on peut préparer les autres composés intermédiaires de formule III. F) Trans, trans-6,6-diméthylhept-2,4-diène-l-ol a) 6,6-diméthvl-2,4heptadiénal Tout en refroidissant, on ajoute goutte à goutte du 4-méthoxybut-3-ène-l-yne franchemaent distillé à une solution de bromure de tert.butyl-magnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre et on agite le mélange pendant minutes à la température ambiante. On ajoute d'abord 13,6 g d'éthanol, on fait réagir le mélange sous refroi- dissement et sous atmosphère de gaz inerte avec 5,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et on l'agite en- suite pendant une nuit à la température ambiante. Tout en refroidissant, on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium,on acidifie le mélange avec de l'acide sulfurique et on l'extrait avec de l'éther. Après distillation sous pression réduite, on obtient le 6,6-diméthyl-2,4heptadiénal pur bouillant à 50 dans un tube à boules, sous 0,26 mm Hg. b) Trans, trans-6 6-diméthyl-2,4-heptadiène-l-ol On dissout 2 g de trans,trans-6,6-diméthyl-2,4-hepta- diénal dans de l'éthanol puis on fait réagir par por- tions successives à la température ambiante avec 275 mg de NaBH4. Après avoir agité le tout à la température ambiante pendant environ 1 heure, on évapore le mélange dans un évaporateur rotatif, on répartit le résidu d'évaporation entre de l'acétate d'éthyle et une solu- tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique, puis on l'évapore sous pression réduite. On utilise le produit huileux brut directement pour la réaction suivante: Spectre de RMN: = 5,66,4 (m, 4 H oléf.); 4,2 (d, J = 6Hz,2H); 1,6 (br, OH); 1,04 (s, 9H). G) 4-bromométhyl-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne et 3-bromo- 2,2-diméthyl3,4-dihydro-4-méthylène-1-benzopyranne On fait réagir 0,5 g de 2,2,4-triméthyl-2H-l- benzopyranne dans 10 ml de tétrachlorure de carbone avec 0,5 g de Nbromosuccinimide. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 1 heure, on le filtre et on l'évapore. On obtient un mélange dans le rapport 1:2 de pro- duits que l'on peut utiliser directement pour l'alkyla- tion d'une amine secondaire. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du benzopyranne et du benzothiopyranne, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R5 R RR (I) 4\ 1 R3 [ R1 dans laquelle X signifie ln atomne d 'oxygene ou de soufre les symboles R1 rcpr5sen.tent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogêne ou un groupe méthyle, R3 et R4 signifient cracun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy infrieurs, R2 et R5 représentent chacinn indépendamment l'un de l'autre, un a-cme d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou un reste de formule II ! P'i3 R9 C -N - CH2- CH = CH - R11 (II) o R et RP représeentnt uhacun, indépendamment l'un de l'autre,un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R9 signifie un groupe alkyle inférieur, et R1 représente un reste répondant à l'une des formules IIa, IIb, IIc ou IId suivantes: - C = C - R5 (IIc) 3_ R12 R13 R14 G r R123- 2 - C = C - RR16 (IId) (IIa) (IIb) formules dans lesquelles R12 signifie un atome d'hydro- gène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou alkyle ou alcoxy inférieurs, 2496103 l'un au moins des symboles R13, R14 ou R15, représente un groupe alkyle et les autres représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R14 forme ensemble avec R13 ou R15 un groupe -(CH2)n- o n signifie 3,4,5 ou 6, et R16 représente un groupe alkyle, alcényle ou "-hydroxy- alkyle inférieurs, et R6 signifie un atome d'hydrogçna un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule II dejà spécifi o R7, Ra' R9 et Rll ont les significations déjâ donn&es, la molcule devant toujcurs smorer un et un seul reste de formule II représente p x R2.R5 ou Rc 2.- Nouveaux d ivs.u benzopyranne ou dn benzothiopyranne, caractris s eu e q u'is r'pondenr3 la =formule I dans laquelle les symboles R1 sont dentiquea et Signtifient un atcme di'hydrogène ou un groupe mhyle, R2 et R5 représentent chac-u-, indépendamTent 1 un de l'autre, un atome d'hydrogne ou d'halogêne8 R6 signifie un reste de formule I - 8 j9 (II) - C- C C R o R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, Rg signifie un groupe méthyle, et R1, représente-un reste de formule IIa spécifié à la reven- dication 1 o R12 signifie un atome d'hydrogène, - un reste de formule IIb spécifié à la revendication 1 o R12 signifie un atome d'hydrogène, un reste de formule IIc spécifié à la revendication 1 o R13 et R14 signifient chacun un atome d'hydrogène et R15 représente un groupe alkyle inférieur, ou un reste de formule IId spécifié à la revendication 1 o R16 signifie un groupe alkyle inférieur, X signifie un atome d'oxygène, et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur. 3.- La trans-N-(6-fluoro-2H-l-benzopyranne-4- yl-méthyl)-N-méthyl-6,6-diméthylhept-2-ène-4-ynyl-l1-amine. 4.- La trans-N-(2H-l-benzopyranne-4-yl-méthyl)- N-méthyl-6,6-diméthylhept-2-ène-4-ynyl-l-amine. 5.- Les dérivés du benzopyranne et du benzothio- pyranne selon l'une quelconque des revendication 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de sels d'addition d'acides. 6.- Un procédé de préparation des dérivés du benzopyranne et du benzothiopyranne de formule I spécifiés à la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule III I' RI (III) R3 h I R R2 dans laquelle R1, X, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, I I R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou un reste de formule IIe - - NH - R9 (IIe) R7 dans laquelle R7, R8 et R9 ont les significations données à la revendication 1, et I R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule IIe, le composé de formule III devant toujours comporter un I et un seul reste de formule IIe représenté par R2, I I R5 ou R6, avec un composé de formule IV A-CH2-CH=CH-Rll (IV) dans laquelle Rll a la signification donnée à la revendication 1 et A représente un reste susceptible d'être éliminé, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 7.- Un procédé de préparation des dérivés du benzopyranne et du benzothiopyranne de formule I spécifiés à la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IIIa RII 6 25 RII t (IIIa) R4 RI - 3 R1 R2 dans laquelle X, R1, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, R2 et R5 représentent 2 5 chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro- gène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy infé- rieurs ou un reste de formule IIf R8 - C-A (IIf) IR7 R? dans laquelle R7 et R8 ont les significations données à la revendication 1 et A représente un reste susceptible I d'être éliminé,et R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule IIf déjà spécifié, le composé de formule IIIa devant toujours comporter un II II et un seul reste de formule IIf, représenté par R2, R5 I ou R6 avec un composé de formule IVa R9-NH-CH CH=CH-Rl (IVa) dans laquelle R9 et Rll ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 8.- Un procédé de préparation des dérivés du benzopyranne et du benzothiopyranne de formule I spécifiés à la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on alkyle un composé de formule V IlR1II R 6 4 _III III données à la revendication 1, R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'unl de l'autre, un atome d'hydro- gène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou un reste de formule IIg - C -NH - CH2- CH = CH - (IIg) R7 dans laquelle R7, R8 et Ril ont les significations données à la revendication 1, et R6 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule IIg, le composé de formule V devant toujours com- porter un et un seul reste de formule IIg représenté par III III OUIII R2,R5 ou R6 et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 9.- Un procédé de préparation des dérivés du benzopyranne et du benzothiopyranne de formule I spécifiés à la revendication 1 et dans lesquels R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI - IR IV R IV IR5: (VI) R4' 4- R dans laquelle X, R1, R3 et R4 ont les significations IV IV données à la revendication 1, et R2 et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro- gène ou d'halogène, un groupe formyle ou alkyle ou alcoxy IV inférieurs, et R6V signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou formnyle, le composé de formule VI devant toujours comporter un et un seul groupe IV IV IV formyle représenté par R2, R5 ou R6, avec un composé de formule IVa R9-NHCH2-CH=CH-Rll (IVa) o R9 et Rll ont les significations données à la revendi- cation 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus o R et R8 signifient chacun un atome d'hydrogène, en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 10.- L'application en thérapeutique des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 11.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du benzo- pyranne ou du benzothiopyranne de formule I R5 R6 R R R4 X(I) R1 R1 dans laquelle X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, les symboles R1 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou un reste de formule II 8 R9 -C- N- CH2- CH = CH R-1 (II) R7 o R7 et R8 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R9 signifie un groupe alkyle inférieur, et Rll représente un reste répondant à l'une des formules IIa, IIb, IIc ou IId suivantes: R12 i 1' 15 (I) m- R1- i C -C3R R14 (IIa) (IIb) - C C - R16 (IId) formules dans lesquelles R12 signifie un atome d'hydro- gène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou alkyle ou alcoxy inférieurs, l'un au moins des symboles R13, R14 ou R15, représente un groupe alkyle et les autres représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R14 forme ensemble avec R13 ou R15 un groupe -(CH2) -n o n signifie 3, 4, 5 ou 6, et R16 représente un groupe alkyle, alcényle ou a-hydroxy- alkyle inférieurs, et R6 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule II déjà spécifié o R7, R8, R9 et Rll ont les significations déjà données, la molécule devant toujours comporter un et un seul reste de formule II représenté par R2, R5 ou R6. 12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il con- tient, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés du benzopyranne ou du benzothiopyranne spécifiés à l'une quelconque des revendications 2 à 4. 13.- Un médicament selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que le principe actif se trouve à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 14.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'il contient un dérivé du benzopyranne ou du benzothiopyranne spécifié à l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique, en association avec des excipients ou diluants acceptables du point de vue chimiothérapeutique.