FR 2498185 A1 19820723 FR 8100763 A 19810116 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 qui répond à la formule générale: o C1 H lqui est un i trLurm.;di. iric Pa i cl Ji raiement iîltéressant utilisable nutaiment pour prfparer la til(isuo-7 (diéthylaminio-4 méthyl-1 butyl- amuillo)-4 quinlniéift os, tllorl. i(u qui est un produit connu doué de prupriétés amt ialal i.l,,: r'..laraqiables. Il t:bt co}1uîU, tin palaticulicr d'après le brevet français 1 514 280, de prtparur la cliloro-7 tétraylydro-I,2,3,4 quinolinone-4 par cyclisatiou de l'acid.' (i,,. cllou-oasiilino)-3 propionique au moyen d'acide pol1dlo!r liqu,.n,,îiuraiti h una-e tt!iaplrature voisine de 1000C. Ce proc,.dê prsllt. tepeudalll I ' il 'uoaValli.Uit majeur de conduire à un miélange, en proportio irs -a iil' &jm l égales, de chloro-5 tétralhydro-1,2,3:,4 quinul i.iioi-l *-t de chlloro-7 tétrahydro-l, 2,3,4 quinolinoỉu-4 dou.t I:s cuostituaiîts doivent être séparés en vue de leur rlise en oeuvre îiltéri-uurc. Il est coiimu égal.i.eut, d'après le brevet français 806 715, de cycliser un arylan'ii.o-'l proipioitrile non substitué à l'azote en opérant en présence de chlortre d'aluminium, la cyclisation pouvant être effectuée en utilisant d'autres agents tels que le trifluorure de bore, le bromulre d'aluminium, les ialogénures de titane, étain, arsenic, antimoine oi les oxyhalogéiiures de phosphore (POCI 3) ou le chlorure ferrique ai.si que lus hydracides halogénés ou l'acide sulfurique. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fàit l'objet de la présente invention que l'on peut préparer la chloro-7 tétra- hydro-1,2,3,4 quinolinone-4 de formule (I) avec de bons rendements et pratiquement exempte de l'isomère chloro-5 par cyclisation de l'aoide m. chloroanilino-3 propionique dans l'oléum à une temperature comprise entre O et 4o0 suivie de la désulfonation des acides asulfo- niques aromatiques intermédiaires obtenus de formule: | @ j (S 3E3n(II) H Cl dans laquelle n est égal a I ou 2, au moyen d'acide sulfurique dilué à une température comprise entre 120 et 18090. La cyclisation de acide m.ohlorocnilino-3 propionique s'effectue de preférence dsnu un oleum rà 20 % d'anhydride sulfu- rique, mais il est possible d'utiliser un ol]um plus concentré (70 %) maia dans ce cas les résultats sont généralement mooin satis- faisant.. I1 est particuliè&eent a-vantageux que la concentration de l'acide m.chloroanilino-3 propionique dman lPoléum, au début de la réaction, soit voisine de 10 % (p/v). En uti.lisant de lVoléum à 20 %, la concentration en anhydride sulfurique eat voisine de 4,7 moles/ litre et le rapport molaire anhydlrie sQlfurique/aoide m.chloroani- linopropionique est voisin de 9. Cependant de bons résultats sont encore obtenus avec dee conoentrations ein acide m.chloroanilino-3 propionique plus élev6es (20 %, p/v) et avec -n rapport molaire anhydride sulfurique/acide m.chloroanuiinop'opionique plus faible par exemple voisin de 5. La cyclisation de l'acide m.chloroanilino-3 propionique s'effectue de préférence à une température voisine de 20 C pendant 12 à 16 heures. Cependant de bons rendements sont également obtenus en opérant à une température plus basse par exemple 0 C, avec une durée de réaction plus longue, par exemple dc 60 à 70 heures La désulfonation peut être effectuée, après dilution du mélange réactionnel dans l'eau, par chauffage a uine température comprise entre 120 et 180 C. Si la concentration en acide sulfurique dans le mélange réactionnel est voisine de 70 %, la désulfonation est complète après un chauffage d'environ 30 minutes à 145 C; si la concentration est voisine de 55 %, la durée du chauffage est de 8 à 20 heures, de préférence 16 heures, à cette même tempé- rature. La chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 est séparée du mélange réactionnel après dilution par de l'eau selon les méthodes habituelles par exemple par extraction par un solvant organique convenable tel que le chlorure de méthylène ou le chlorobenzène. La chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 peut être transformée en chloroquine par condensation de la diéthyl- amino-4 méthyl-1 butylamine en présence d'air selon le procédé décrit par W.S. JOHNSON et B.G. BUELL, J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 (1952). L'acide m.chloroanilino-3 propionique utilisé comme produit de départ est obtenu par action de la m.chloroaniline sur l'acide acrylique. La réaction est effectuée dans l'eau à une température comprise entre 90 et 100 C en utilisant un excès de m.chloroaniline par rapport à l'acide acrylique mis en oeuvre. La durée de la réaction est voisine de 1 heure. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. EXEMPLE 1 - Un ballon tricol de 250 cm3, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant ascendant surmonté d'une arrivée d'argon,est placé dans un bain thermorégulé à 200C. L'appareil étant purgé à l'argon, on charge 188 g d'oléum à 20 % (contenant 0,470 mole de SO3 et 1,534 moles de H2S04). On agite pendant 30 minutes pour amener la température à 20'C. On ajoute ensuite en 5 minutes, par petites portions, 10,146 g d'acide m.chloroanilino-3 propio- nique (5,086 10-2 mole). La température s'élève Jusqu'à 24,5'C puis redescend à 20'C en 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est alors versé sur 88,6 g de glace de façon telle que la température ne dépasse pas 25 C. La solution est alors chauffée, sous atmosphère d'argon, pendant 30 minutes, à une température comprise entre 138 et 140 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé sur 420 g de glace. La solution jaune obtenue est extraite par 100 cm3 de chlorure de méthylène puis par 5 fois 50 cm3 de ce même solvant. Un insoluble gommeux est séparé par filtration. La solution chlorométhylénique est lavée par 2 fois 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis par 7 fois 25 cm3 d'une solution de soude 2 N et enfin par 5 fois 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant puis enfin filtrée. Après évaporation du solrant, on obtient 7,535 g de chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 sous forme d'un produit cristallisé fondant à 13300 (blanc Kofler). Le taux de transformation est de 100 % et le rende- ment est de 81,6 %. Par examen en chromatographie de couche mince, la teneur en isomère chloro-5 est estimée à 2,5 %. L'acide m.chloroanilino-3 propionique de départ peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 50 g de m.chloroaniline (0,392 mole) et de 14,1 g d'acide acrylique (0,195 mole) dans 25 cm3 d'eau distil- lée, maintenu sous atmosphère d'azote, est agité pendant 1 heure à 95 0. Après refroidissement, la phase aqueuse est décantée. La couche organique est lavée 3 fois par 500 cm3 au total d'eau distillée, diluée par addition de 100 cm3 d'éther puis extraite par 100 puis 200 cm3 de soude 2 N. Les extraits aqueux basiques sont réunis et lavés 4 fois par 300 cm3 d'éther au total. Les différents extraits éthérés sont réunis, lavés par 50 cm3 d'eau distillée puis séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant on récupère 24,7 g de m.chloroaniline chromatographiquement pure. Les extraits aqueux basiques précédemment séparés sont acidifiés jusqu'à pH 3,5 par addition de 20 cm3 d'acide chlor- hydrique concentré. L'huile qui décante est séparée et la phase aqueuse est extraite par 200 cm3 de benzène. L'huile décantée et la phase benzénique sont réunies et lavées 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée; la phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est chauffé pendant 1 heure à 70 C sous une pression de 18 Torr de façon à éliminer totalement le solvant. On obtient ainsi, après refroidissement, 35,1 g d'acide m.chloroanilino-3 propionique qui cristallise très lentement au repos. Le taux de transformation de la m.chloroaniline est de 100 % et le rendement (sur la m.chloroaniline consommée) est de 87,8 %. EXEMPLE 2 - 147,7 g d'acide sulfurique pur, contenus dans un ballon de 500 cm3 préalablement purgé à l'argon et muni d'un agi- tateur, sont chauffés à 45 0C. On ajoute alors par petites portions 52,55 g d'acide m.chloroanilino-3 propionique tout en agitant et en maintenant la température comprise entre 43 et 45 0c. Lorsque l'acide m. chloroanilino-3 propionique est totalement dissous, on refroidit le mélange réactionnel à 200C puis on ajoute lentement en 2 heures 1/2, en agitant fortement et en maintenant la tempé- rature à 20'C, 216,5 g d'oléum à 65,2 % d'anhydride sulfurique. On poursuit ensuite la réaction pendant 20 heures à 20 C0. On ajoute alors lentement, en 1 heure 20 minutes, 181,9 g d'eau en agitant et en refroidissant de manière à maintenir la température du mélange réactionnel comprise entre 18 et 20 C0. On chauffe 562,2 g du mélange réactionnel ainsi obtenu à 143J pendant 50 minutes. Après refroidissement rapide à 50 C, on ajoute rapidement au mélange réactionnel 359,7 g d'eau. La température monte Jusqu'à 75 C. On extrait alors 4 fois par 250 cm3 de chlorobenzène en maintenant la température comprise entre 75 et 80 C. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois par 100 cm3 de solution aqueuse de soude 1 N puis 3 fois par cm3 d'eau. Le chlorobenzène est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 34,75 g de produit brut dont l'analyse par chroma- tographie en phase gazeuse montre qu'il contient 93 % de chloro-7 tétrahydro-I,2,3,4 quinolinone-4 et 4,4 % de chloro-5 tétra- hydro-1,2,3,4 quinolinofne-40 Le taux de transformation de l'acide m. chloroanilino-3 propionique est supérieur à 99,4 % et le rendement en chloro-7 tétrahydro-1l2,3,4 quinolinlone-4 est de 76 % par rapport à l'acide m.chloroanilino-3 propionique mis en oeuvre. R E V E N D I C A T I 0 NS 1. Procédé de préparation de la chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 caractérisé en ce que l'on cyclise l'acide m.chloro- anilino-3 propionique au moyen d'un oléum puis effectue la désulfo- nation des acides sulfoniques aromatiques intermédiaires de formule: o (S03H)n H dans laquelle n est égal à 1 ou 2, au moyen d'acide sulfurique dilué, puis isole la chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 obtenue. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la cycli- sation s'effectue au moyen d'un oléum contenant 10 à 70 % d'anhydride sulfurique en opérant à une température comprise entre 0 et 40 C. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le rapport molaire anhydride sulfurique/acide m.chloroanilino-3 propionique au début de la cyclisation est compris entre 5 et 10. 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la désulfonation est effectuée après dilution du mélange réactionnel dans l'eau, par chauffage à une température comprise entre 120 et 180'C.