FR 2487346 A1 19820129 FR 8114436 A 19810724 La présente invention concerne un nouveau déri- vé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoiine qui présen- te des effets anti-oedémateux, diurétiques et hypotenseurs. On a poursuivi des recherches étendues pour met- tre au point des analgésiques antiphlogistiques efficaces qui soient de caractère neutre ou basique et qui, par con- séquent, ne produisent pas de troubles gastro-intestinaux, dès lors que des agents anti-inflammatoires non constitués par des stéroides, en particuliers des agents non acides de ce type, se sont révélés provoquer de graves troubles gastro-intestinaux. Après de nombreuses années de recherches, les présentes Demanderesses ont trouvé un nouveau dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoleinequi présente de puissants effets anti-oedémateux, diurétiques et hypoten- seurs sans provoquer des troubles gastro-intestinaux appré- ciables, ce qui constitue le but de cette invention. En conséquence, cette invention concerne un nou- veau dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinol)ine de formule générale: N-OH x X (I) XION o y dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaine droi- te ou ramifiée, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe phénylalkyle, un groupe phénylalcényle, un groupe phényle halogéné ou non substitué, un groupe aromatique contenant de l'azote, un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe amino substitué par un groupe alkyle ou phényle. On va maintenant donner une description du mode de réalisation préféré de l'invention. Les composés de cette invention, répondant à la formule (I), peuvent être produits, d'une manière générale, comme il suit: Les 6-halogéno-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquino- léines qui sont les intermédiaires dans la production des composés de l'invention, peuvent être produits par un procédé connu tel que celui décrit dans J. Medicinal Chem., 8, 566-571, de la manière suivante: Une aniline substituée par un halogène en posi- tion p, de formule: X e NH2 dans laquelle X représente un atome d'halogène; et un ester de l'acide acrylique, de formule CH2=CHCOOR dans laquelle R est un groupe formant un ester, sont soumis à une réaction de condensation de Michael, en chauffant dans un solvant tel que le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'éthanol, etc ou, si on le désire, en utili- sant une base comme l'hydrure de sodium, un alcoolate de sodium, etc, à la température ambiante ou à température élevée, pour obtenir un ester 3(p-halogéno-phénylamino) propionique, de formule: X- L'ester ainsi obtenu est hydrolysé et ensuite chauffé en utilisant du pentoxyde de phosphore, de l'acide polyphos- phorique ou analogue, en tant qu'agent de déshydratation, en présence ou en l'absence d'un solvant tel que le ben- zène, le toluène, le xylène, etc, ce qui permet de synthé- tiser une 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléinede formule: x-ocio H Selon un autre mode de réalisation, la bêta-pro- piolactone est condensée avec une p-halogéno-aniline, avec ou sans un catalyseur constitué par un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, etc, en présence d'un solvant comme l'acétonitrile, pour produire un acide 3-(p-halogéno-phénylamino) propionique, qui est ensuite cyclisé, avec déshydratation, en utilisant du pen- toxyde de phosphore, de l'acide polyphosphorique ou ana- logue ou, après conversion du groupe carboxy en chlorure d'acide, soumis à la cyclisation par réaction de Friedel- Crafts, ce qui permet d'obtenir, en tant qu'intermédiaire, la 6-halogéno4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine Ensuite, afin d'effectuer la Nacylation du composé intermédiaire obtenu ci-dessus, la 6-halogéno-4- oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolJine cette dernière est mise à réagir avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique, par exemple un anhydride d'acide, un chlorure d'acide ou un bromure d'acide d'un acide carboxylique de formule: (Y'CO)nA dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène, un grou- pe alkyle à chaine droite ou à chaîne ramifiée, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe phénylalkyle, un groupe phénylalcényle, un groupe phényle non substitué ou halogéné ou un groupe aromatique contenant de l'azote, A représente -Cl, -Br, ou -0-, et n représente 2 lorsque A est -0- ou 1 lorsque A est -Cl ou -Br; en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la pyridine, etc, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme, le benzène, etc, pour obtenir un dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétra- hydroquinoléine de formule: o XN' co xey dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y' a la signification précitée. Selon un autre mode de réalisation, il est aussi possible de faire réagir ce dérivé réactif de l'acide car- boxylique avec un amidure de métal alcalin du composé in- termédiaire précité (par exemple l'amidure de sodium, de potassium ou de lithium, etc), dans un solvant tel que dé- crit plus haut, pour obtenir les dérivés N-substitués de la 6-halogéno-4oxo-1,2,3,4-tétrahydroquino]éine Afin d'introduire un groupe carbamoyle dans ce composé intermédiaire, on fait passer du phosgène gazeux dans ce composé en présence d'un solvant tel que le tétra- hydrofuranne, le dioxanne,l1éther, le chloroforme, etc, ou, après introduction de phosgène gazeux, on ajoute goutte à goutte au mélange une base organique telle que la triéthy- lamine, la pyridine, etc, pour obtenir une 6-halogéno-4-oxo- 1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquino]éine ce produit é- tant ensuite mis à réagir avec une amine de formule: R' NH /NH R" dans laquelle R' représente un groupe alkyle ou un groupe phényle et R" représente un atome d'hydrogène ou a la même signification que R'; pour obtenir un dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinol1inede for- mule: dans laquelle X représente un atome d'halogène tandis que R' et R" ont les significations précitées. Lorsqu'on désire une N-alcoxycarbonylation du composé intermédiaire décrit plus haut, ce dernier est mis à réagir avec un chloroformiate de formule ROCOC1 dans laquelle R est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la pyridine, etc, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichloro- méthane, le chloroforme, le benzène, etc, pour obtenir un dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- droquinol]ine de formule: o x NC) OR dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la signification précitée. Selon un autre mode de réalisation, il est aussi possible de faire réagir ce chloroformiate avec un amidure de métal alcalin (par exemple l'amidure de sodium, de po- tassium ou de lithium, etc) de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydroquino] éine, Le dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,- 3,4-tétrahydroquinolJine ainsi synthétisé est ensuite chauf- fé avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans un solvant or- ganique approprié, par exemple un solvant mixte pyridine- alcool-triéthylamine-alcool, pyridine-tétrahydrofuranne, pyridinedioxanne et triéthanolamine-alcool, ce qui permet d'obtenir le dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oximino- 1,2,3,4-tétrahydroquinolëine de 1' invention. L'expression "atome d'halogène" utilisée dans le présent mémoire descriptif désigne un atome de chlore, de brome ou de fluor. Les composés selon l'invention ainsi obtenus, qui répondent à la formule générale (I), présentent de puissants effets anti-oedémateux, diurétiques et hypotenseurs et ils ne provoquent pratiquement pas de troubles gastrointestinaux, de telle sorte qu'ils constituent d'excellents produits pharmaceutiques. En conséquence, les composés de l'invention peu- vent être utilisés dans des formulations de produits phar- maceutiques, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres composés pharmacologiquement actifs et, si désiré, avec des agents liants, des charges, des flaveurs, etc, communé- ment utilisés dans le domaine pharmaceutique, de toute manière usuelle convenable. Cette invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les parties et pourcentages sont ex- primés en poids. Exemple 1 Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine. On mélange et on fait réagir, sous reflux et sous agitation, pendant 3 heures, 18,16 parties de 6-chloro-4- oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine et 150 parties d'acide for- mique (pureté de 98% ou plus). On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour enlever l'excès d'acide formique, on ajoute ml d'éthanol au résidu et on chauffe pour le dissoudre. Après refroidissement, les cristaux précipités sont sépa- rés par filtration et séchés pour obtenir 18,03 parties de 6-chloro-4-oxo1-formyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. On dissout ensuite le produit cidessus dans 270 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,0 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 17,0 parties de pyridine, et on effec- tue la réaction au reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, filtré, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol, ce qui donne 18,3 parties de 6-chloro-4- oximino-1-formyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme de cristaux blancs. Ce produit présente un point de fusion de 192 - 193 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmaco- pée Japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Cl N Valeurs calculées: 53,45% 4,01% 15,81% 12,47% Valeurs expérimentales:53,41% 4,00/ 15,79% 12,50% Exemple 2 Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-acétyl-1,2,3- 4-tétrahydroquinoléine. On mélange et on fait réagir à 90 C, sous agita- tion, pendant 3 heures, 18,16 parties de 6-chloro-4-.oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine et 11,23 parties d'anhydride acéti- que. Le mélange réactionnel est versé dans 300 ml d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtra- tion, lavés avec de l'eau et séchés, ce qui donne 20,1 parties de 6-chloro-4-oxo-1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- line. On dissout ensuite le produit ci-dessus dans 300 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,64 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 17,8 parties de pyridine et on effectue la réaction au reflux pendant 1,5 heures. Le produit est ensuite traité comme dans l'exemple 1, ce qui donne 20,4 parties de 6-chloro-4-oximino-1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine sous forme de cristaux blancs. Ce produit présente un point de fusion de 214 - 215,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharma- copée Japonaise-et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire C H Ci N Valeurs calculées: 53,35% 4,61% 14, 88% 11,74% C H Cl N Valeurs expérimentales: 55,40% 4,65% 14,85% 11,71% Exemple 3 Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-propionyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoline. On mélange 18,16 parties de 6-chloro-4-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydroquinoléine, 24,0 parties de pyridine et 100 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte au mélange, sous agitation, 11,1 parties de chlorure de propionyle, tout en maintenant la température à O - 5 C. Après cette addi- tion, on conduit la réaction à la température ambiante pen- dant 5 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de pétrole, puis séchés, ce qui donne 20,4 parties de 6-chloro-4-oxo- 1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.o Le produit ci-dessus est ensuite converti en l'oxime comme dans l'exemple 1, ce qui donne 20,6 parties de 6-chloro-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- léinede couleur blanche. Ce produit présente un point de fusion de 166 169 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son ana- lyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Cl N Valeurs calculées: 57,03% 5,15% 14,06% 11,09% Valeurs expérimentales: 56,98% 5, 09% 14,01% 11,10% Exemples 4 à 15 Dans chacun de ces exemples, le produit désiré est obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 35, sauf que le chlorure de propionyle est remplacé par le chlo- rure d'acide correspondant. Les propriétés des produits obtenus sont donnés dans le tableau I ci-aprèso Exemple 16 Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-méthylcar- bamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. a) On mélange 54,5 parties de 6-chloro-4-oxo- 1,2,3,4-tétrahydroquinoéine et 300 parties de dioxanne et on introduit dans le mélange soumis à agitation, pendant environ 30 minutes, 44,6 parties de phosgène, tout en maintenant la température à 20 - 25 C. Après cette in- troduction, la température est progressivement augmentée et la réaction est effectuée à 40 - 45 C pendant 2,5 heures, après quoi la température est encore élevée jus- qu'à 70 C, de l'azote gazeux est fait passer à travers le mélange et le solvant (dioxanne) est chassé par distil- lation sous pression réduite. On ajoute de l'éther de pétrole au résidu, puis on filtre, on lave et on sèche, ce qui donne 70,3 parties de 6-chloro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- léine (point de fusion: 114 - 116 C). b) 2,6 parties du produit ci-dessus sont dissous dans 30 ml de dioxanne et la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 10 ml d;une solution de dioxanne conte- nant 1,0 partie de monométhylamine, tout en maintenant la température à O - 5 C. Après cette addition, on effectue une agitation à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de pétro- le, séchés et recristallisés dans un solvant mixte éthanol- n-hexane, ce qui donne 2,2 parties de 6-chloro-4-oxo-1- méthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinolfine. Ce produit est dissous dans 30 ml d'éthanol auquel on ajoute 2,0 par- ties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,2 parties de pyridine, et la réaction est conduite sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir 2,2 parties de cristaux blancs de 6-chloro-4-oximino-1-méthylcarbamoyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine. C sion de 211 - 212 C par dans la Pharmacopée japi analyse élémentaire son Analyse élémentaire: Valeurs calculées: Valeurs expérimentales: e produit présente un point de fu- mesure selon la méthode décrite onaise et les résultats de son t les suivants: C H Cl N 52,07% 4,73% 14,00% 16,57% 52,05% 4,75% 13,97% 16,49% Exemples 17 à 19 Dans chacun de ces exemples, la 6-chloro-4-oxo- 1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine obtenue dans le paragraphe a) de l'exemple 16 est traitée comme décrit dans le paragraphe b) dudit exemple, sauf que la monométhy- lamine du paragraphe b) dudit exemple 16 est remplacée par l'amine ou l'aniline correspondante, pour obtenir le pro- duit désiré. Les propriétés des produits sont donnés dans le tableau I ci-après. Tableau I Composé Aspect 6-Chloro-4-oximino-1-butyryl-1,2,3,4-tétrahydroquinoldine cristaux blancs -1-isobutyryl- " -1-valéryl- -1-isovalérylacétyl- " -1-triméthylacétyl- " -1-hexanoyl- " -1-heptanoyl- -1-octanoyl- -1-phénylacétyl- " -1-cinnamoyl- " -1-trifluoroacétyl- " -1-nicotinyl- -1-éthylcarbamoyl- " -1-diméthylcarbamoyl- " -1-phénylcarbamoyl- " Point de fusion ( oc) 141 - 142 - 186 118 - 120 142 - 143 204 - 208 153 - 154 156 - 158 147 - 149 181 - 183 216 - 217 158 - 159 227 - 228 183 - 184 - 152 182,5-183,5 Exem- ple No. N. >1. w ou Exemple 20 On mélange 18,16 parties de 6-chloro-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine, 10,3 parties de pyridine et ml de dioxanne et on ajoute 12,3 parties de chloro- formiate de méthyle au mélange, sous agitation, tout en maintenant la température à O - 5 C. Après cette addi- tion, la réaction est conduite à la température ambiante pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, les cristaux précipités sont séparés par filtra- tion, lavés avec de l'eau et ensuite avec du n-hexane, puis séchés,ce qui donne 22,0 parties de 6-chloro-4-oxo- 1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquino)Line. Le produit ci-dessus est ensuite dissous dans 300 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,0 parties de chlo- rhydrate d'hydroxylamine et 17,0 parties de pyridine, et la réaction est conduite sous reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, filtré, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol, ce qui donne 19,9 parties de cristaux blancs de 6-chloro-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4- tétrahydroquinolMine. Le produit présente un point de fusion de 162 1630C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Cl N Valeurs calculées 51,87% 4,32% 13,95% 11,00% Valeurs expérimentales: 51,85% 4,35% 13,88% 11,02% Exemple 21 On mélange 16,51 parties de 6-fluoro-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoleine, 10,3 parties de pyridine et 100 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte 14,2 par- ties de chloroformiate d'éthyle au mélange, sous agita- tion, tout en maintenant la température à O - 5 C. Après cette addition, la réaction est conduite à la température ambiante pendant 5 heures. On verse 500 ml d'eau froide dans le mélange réactionnel et on sépare les couches en présence. La phase organique est lavée une fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et ensuite deux fois avec de l'eau (100 ml à chaque flois) et séchée sur du sel de Glauber anhydre. Le solvant (dichlorométhane) est chassé par distillation sous pression réduite et 100 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu qui est dissous par chauffage. Après refroidissement, les cristaux précipités sont séparés par filtration et séchés pour donner 20,8 parties de 6-fluoro-4-oxo-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétra- hydroquinoléine. Le produit ci-dessus est ensuite dissous dans 310 ml d'éthanol auquel on ajoute 14,3 parties de chlorhy- drate d'hydroxylamine et 16,2 parties de pyridine, et on conduit la réaction sous reflux pendant 2 heures. Le produit est ensuite traité d'une manière similaire à celle de l'exemple 20, ce qui donne 20,2 parties de cristaux blancs de 6-fluoro-4-oximino-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétra- hydroquinoléine. Ce produit présente un point de fusion de 122 - 124 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élé- mentaire sont les suivants Analyse élémentaire: C H F N Valeurs calculées: 57,14% 5,16% 7,54% 11,11% Valeurs expérimentales: 57, 18% 5,18% 7,55% 11,08% Exemple 22 D'une manière similaire à celle de l'exemple 20, on fait réagir de la 6-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroqui- noléine avec du chloroformiate de méthyle et on convertit ensuite en l'oxime, ce qui donne des cristaux blancs de 6-bromo-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine. Les propriétés de ce produit sont données dans le tableau II ci-après. Exemple 23 * D'une manière similaire à celle de l'exemple 21, on fait réagir de la 6-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléineavec du chloroformiate de méthyle et on con- vertit ensuite en l'oxime, ce qui donne des cristaux blancs de 6-fluoro-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléine. Les propriétés de ce produit sont données sur le tableau II. Exemple 24 D'une manière similaire à celle de l'exemple , on fait réagir de la 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléine avec du chloroformiate d'éthyle et on con- vertit ensuite en l'oxime, ce qui donne de la 6-chloro- 4-oximino-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoline. Les propriétés de ce produit sont données sur le tableau II. Exemple 25 D'une manière similaire à celle de l'exemple 20, on fait réagir de la 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléine avec du chloroformiate d'isopropyle et on convertit ensuite en l'oxime, ce qui donne de la 6-chloro- 4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Les propriétés de ce produit sont données sur le tableau II. Exemple 26 D'une manière similaire à celle de l'exemple , on fait réagir de la 6-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- droquinol&ine avec du chloroformiate d'isopropyle et on convertit ensuite en l'oxime, ce qui donne la 6-bromo- 4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. désirée. Les propriétés du produit sont données sur le tableau II. Tableau II Exem- ple Composé Aspect No. cristaux 22 6-bromo-4-oximino-1méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoló.ine blancs 23 6-fluoro- " -1méthoxycarbonyl- " 24 6-chloro- " -1-éthoxycarbonyl- " i 6-chloro- " -1isopropoxycarbonyl- " l 26 6-bromo- " -1-isopropoxycarbonyl- " " Point de fusion ,5-158,5 - 148 112 - 113 ,5-167,5 - 162,5 o$ o -4 Exemple 27 Synthèse de la 6-fluoro-4-oximino-1-formyl-1,2, 3,4-tétrahydroquinoliine. On mélange et on fait réagir sous reflux et sous agitation, pendant 3 heures, 16,51 parties de 6-fluoro-4- oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléineet 150 parties d'acide for- mique (pureté de 98%o ou plus). Le mélange réactionnel est distillé sous pression réduite pour enlever l'acide formique en excès, 100 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu et chauffés pour dissou- dre celui-ci. Après refroidissement, les cristaux préci- pités sont séparés par filtration et séchés, ce qui donne 16,2 parties de 6-fluoro-4-oxo-1-formyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine. On dissout ensuite le produit ci-dessus dans 250 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,0 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 17,0 parties de pyridine, et on effectue la réaction sous reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, filtré, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé ensuite dans l'éthanol, ce qui donne 16,1 parties de cris- taux blancs de 6-fluoro-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tétrahy- droquino] éine. Ce produit présente un point de fusion de 175,5 - 176,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharma- copée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H F N Valeurs calculées: 57,69% 4,33% 9,13% 13,46% Valeurs expérimentales: 57, 63% 4,30% 9,17% 13,4&/o Exemple 28 Synthèse de la 6-bromo-4-oximino-1-acétyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine. On mélange 22,61 parties de 6-bromo-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine et 13,3 parties d'anhydride acé- tique et on fait réagir à 90 C, sous agitation, pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 500 ml d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtra- tion, lavés avec de l'eau et séchés, ce qui donne 23,9 parties de 6-bromo-4-oxo-1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine. Le produit ci-dessus est ensuite dissous dans 350 ml d'éthanol auquel on ajoute 14,6 parties de chlorhy- drate d'hydroxylamine et 16,1 parties de pyridine, et la réaction est effectuée sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple 27, ce qui donne 24,1 parties de cristaux blancs de 6-bromo-4- oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Ce produit présente un point de fusion de 200 - 202,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Phar- macopée japonaise et les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: O H Br N Valeurs calculées: 46,64% 3,89e/o 28,27% 9,89% Valeurs expérimentales: 46,67% 3,84% 28,24% 9,92% Exemple 29 Synthèse de la 6-fluoro-4-oximino-1-propionyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. On mélange 16,51 parties de 6-fluoro-4-oxo1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine 11,9 parties de pyridine et 100 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte, au mélange soumis à agitation,12,0 parties de chlorure de propionyle tout en maintenant la température à O - 5 C. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtra- tion, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de pétrole, puis séchés pour obtenir 20,4 parties de 6-fluo- ro-4-oxo-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Le produit ci-dessus est ensuite converti en l'oxime comme dans l'exemple 27, ce qui donne 19, 5 parties de 6-fluoro-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- lMine de couleur blanche. Ce produit présente un point de fusion de 126,5 128 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son ana- lyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H F N Valeurs calculées: 61,02% 5,51% 8,05% 11,86% Valeurs expérimentales: 61, 04% 5,55% 8,02% 11,82% Exemples 30 à 36 Dans chaque exemple, le produit désiré est ob- tenu par un procédé similaire à celui de l'exemple 29, sauf que le chlorure de propionyle est remplacé par le chlorure d'acide correspondant. Les propriétés des pro- duits sont données sur le tableau III ci-après. Exemple 37 Synthèse de la 6-fluoro-4-oximino-1-diméthylcar- bamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. a) On mélange 33,0 parties de 6-fluoro-4-oxo- 1,2,3,4-tétrahydroquinoldine et 200 parties de dioxanne et on introduit 39,6 parties de phosgène dans le mélange agi- té, pendant environ 30 minutes, tout en maintenant la tem- pérature à 20 - 25 C. Après cette introduction, la tempé- rature est progressivement élevée et la réaction est ef- fectuée à 40 - 45 C pendant 2,5 heures, après quoi la tem- pérature est encore augmentée jusqu'à 70 C, de l'azote gazeux est fait passer à travers le mélange et le solvant (dioxanne) est chassé par distillation sous pression ré- duite. On ajoute de l'éther de pétrole au résidu, puis on filtre, on lave et on sèche, ce qui donne 43,7 parties de 6-fluoro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- lMine. b) On dissout 2,3 parties du produit ci-dessus dans 30 ml dedioxanne et on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, à 10 ml de solution de dioxanne contenant 1,5 parties de diméthylamine tout en maintenant la tempé- rature à 0 - 5 C. Après cette addition, on poursuit l'a- gitation à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de pétrole, séchés et recristallisés dans un solvant mixte éthanol-n- hexane, ce qui donne 2,0 parties de 6-fluoro-4-oxo-1-dimé- thylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Ce produit est dissous dans 30 ml d'éthanol auquel on ajoute 1,8 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,9 parties de pyridine et on effectue la réaction sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple 27, ce qui donne 2,0 parties de cristaux blancs de 6-fluoro-4- oximino-1-diméthylcarbamoyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléjine. Ce produit présente un point de fusion de 147 - 149,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H F N Valeurs calculées: 57,37% 5,58% 7,57% 16,73% Valeurs expérimentales: 57, 34% 5,53% 7,56% 16,78% Exemple 38 La 6-fluoro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétra- hydroquinoléine obtenue dans l'exemple 37 a) est traitée d'une manière similaire à celle de l'exemple 37 b), sauf que la diméthylamine est remplacée par l'aniline, pour ob- tenir le produit désiré. Les propriétés du produit sont données sur le tableau III. Exemple 39 Synthèse de la 6-bromo-4-oximino-1-méthylcarba- moyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. a) on mélange 45,2 parties de 6-bromo-4-oxo- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléineet 200 parties de dioxanne et on introduit 39,4 parties de phosgène dans le mélange agi- té, tout en maintenant la température à 20 - 25 C pendant environ 30 minutes. Après cette introduction, la réaction est effectuée à 40 - 45 C pendant 2,5 heures, après quoi le mélange est traité comme dans l'exemple 37 a) pour ob- tenir 55,9 parties de 6-bromo-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoleéine. b) on dissout 2,9 parties du composé ci-dessus dans 30 ml de dioxanne et on ajoute cette solution goutte à goutte à 10 ml de solution constituée par du dioxanne contenant 1,1 partie de monométhylamine, tout en maintenant la température à 0 - 5 C. Après cette addition, on pour- suit l'agitation à la température ambiante, pendant 4 heu- res, et le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple 37 b), ce qui donne 2,4 parties de 6-bromo-4-oxo-1-méthyl- carbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquino Jine. Le produit ci-dessus est ensuite traité d'une manière similaire à celle de l'exemple 27 pour sa trans- formation en l'oxime, ce qui donne 2,3 parties de 6-bromo- 4-oximino-1-méthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoliéine de couleur blanche. Ce produit présente un point de fusion de 206,5 C (décomposition) par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Br N Valeurs calculées: 44,3e0 4,03%, 26,85% 14,09% Valeurs expérimentales: 44,28% 4,05% 26,81% 14,11% Exemple 40 La 6-bromo-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétra- hydroquinoline obtenue dans l'exemple 39 a) est traitée d'une manière similaire à celle de l'exemple 39 b), sauf que la monométhylamine est remplacée par la diméthylamine, pour obtenir le produit désiré. Les propriétés de ce pro- duit sont données sur le tableau III. Tableau III Composé 6-bromo-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinol sine 6bromo- " -1-isobutyryl- " 6-fluoro- " -1-triméthylacétyl- " 6-bromo- " -1hexanoyl- " 6-fluoro- " -1-benzoyl- " 6-bromo- " -1-(2,4-dichlorobenzoyl)" 6-bromo- " -1-cinnamoyl- " 6-fluoro- " -1-phénylcarbamoyl- " 6-bromo- " -1-diméthylcarbamoyl- Aspect cristaux blancs il I! il it i! "l Point de fusion ( ( C) 151,5-152,5 - 197 211 - 212,5 208,5-210,5 ,5-187,5 178,5-181,5 208,5-210,5 159,5 (décom- position) 113 - 115 Exem- ple No. Nj w o' Les composés selon l'invention présentent de puis- sants effets anti-oedémateux, diurétiques et hypotenseurs et, en outre, ils provoquent à peine de troubles gastro- intestinaux. A titre d'exemple, lorsque l'effet diuré- tique des composés obtenus dans les exemples 3, 20, 23, 29 et 30 est évalué chez le rat, chacun de ces composés présente un effet diurétique environ 4 fois plus puissant que celui du furosgiàe- qui constitue le témoin. En outre, il est confirmé que leur toxicité est négligeable aux do- ses communément utilisées dans les traitements médicaux. REVENDICATIONS 1) Dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I): x N-OH I N.' N CI) O" Y dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe phénylalkyle, un groupe phénylalcényle, un groupe phényle non substitué ou halogéné, un groupe aroma- tique contenant de l'azote, un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ou un groupe amino substitué parun groupe.alkyle ou phényle. 2) Dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquino2ine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ia): N-OH (Ia) c dans laquelle Y1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe alkyle inférieur substitué par un halogène ou un groupe phényle,un gro pe phénylalcényle, un groupe aromatique contenant de l'a- zote ou un groupe amino substitué par un groupe alkyle ou phényle. 3) Dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquino-ine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ib): N-OH ) :: (1kN (Ib) I jc'2 Oe Y2 dans laquelle Y2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe phénylalcényle, un groupe phényle non substitué ou halogéné ou un groupe amino substitué par un groupe alkyle ou phényle et X représente un atome de fluor ou un atome de brome. 4) Dérivé 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoiine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ic): N-OH (Ic) O O-R dans laquelle R représente un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et X représente un atome de fluor, un atome de chlore ou un-atome de brome. ) Dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoleine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants: 6-chloro-4-oximino-1-propionyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinolêine, 6-chloro-4-oximino-1-méthoxy- carbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 6-fluoro-4-oximino- 1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquino)êine, 6-fluoro-4- oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléineet 6-bromo- 4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine 6) Procédé de production d'un dérivé de la 4-oximino- 1,2,3,4-tétrahydroquinol éinede formule (Id): X N-OH X (Id) dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène, un grou- pe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe phénylalkyle, un groupe phénylalcényle, un groupe phényle non substitué ou halogéné ou un groupe aromatique contenant de l'azote et X représente un atome d'halogène, ce procédé étant carac- térisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 6-halogéno- 4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinol éine de formule: Z 0 X J- O ou un amidure de métal alcalin de celle-ci, dans laquelle X est comme défini plus haut et Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin; avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule: (Y'CO)nA dans laquelle Y' a la signification précitée, A représente -Cl, -Br ou -0- et n représente 2 lorsque A est -0- ou 1 lorsque A est -Cl ou -Br; dans un solvant organique, pour produire un dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquino]éine de formule: x xs > 0. % - dans laquelle X et Y' ont les significations précitées, et à chauffer ensuite le dérivé résultant avec du chlorhy- drate d'hydroxylamine dans un solvant organique. 7) Procédé de production d-un dérivé de la 4-oximino- 1,2,3,4-tétrahydroquinolàine, de formule (Ie): N-OH 0c dans laquelle X représente un atome d'halogène et R' repré- sente un groupe alkyle ou un groupe phényle et R" repré- sente un atome d'hydrogène ou a la même signification que R', ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à introduire du phosgène gazeux dans une 6-halogéno-4-oxo- 1,2,3,4-tétrahydroquinoàine de formule: o H dans laquelle X a la signification précitée; en présence d'un solvant organique et, si on le désire, à ajouter goutte à goutte une base organique pour convertir le com- posé quinoéfricque en une 6-halogéno-4-oxo-1-chloroformyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, à faire réagir le produit ainsi obtenu avec une amine de formule: R' NH R" dans laquelle R' représente un groupe alkyle ou un groupe phényle et R" représente un atome d'hydrogène ou a la mê- me signification que R'; pour obtenir un dérivé N-substi- tué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine de formule: x dans laquelle X, R' et R" ont les significations précitées, et à chauffer ensuite le dérivé résultant avec du chlorhy- drate d'hydroxylamine dans un solvant organique. 8) Procédé de production d'un dérivé de la 4-oximino- 1,2,3,4-tétrahydroquinolêine, de formule (Ic): x (IC) dans laquelle R représente un groupe alkyle à chaine droite ou à chaîne ramifiée et X représente un atome d'halogène; ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de la 6-halogéno-4-oxo.1,2,3,4-tétrahydro- quinoline, de formule: x N z ou un amidure de métal alcalin de celle-ci, dans laquelle X est tel que défini ti-dessus et Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin; avec un chloro- formiate de-formule: ROCOC1 dans laquelle R a la signification précitée; dans un sol- vant organique, pour obtenir un dérivé N-substitué de 6-ha- logéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, de formule: oC O-R dans laquelle X et R ont les significations précitées, et à chauffer ensuite le dérivé résultant avec du chlorhydra- te d'hydroxylamine dans un solvant organique. 9. Médicament ayant notamment des activités anti- oedémateuses, diurétiques et hypotensives, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications i à 5.