FR 2496105 A1 19820618 FR 8122916 A 19811208 La présente invention concerne un procédé nouveau de production de buspirone dans lequel le composant 2- pyrimidinyle de ce composé est introduit dans une étape finale d'alkylation impliquant des 2-halogénopyrimidines. La buspirone marquée par un isotope radio-actif peut être obtenue commodément et de façon économique par le procédé d'utilisation de 2halogénopyrimidines marquées telles que la 2-chloropyrimidine-14C et la 2-chloropyrimidine-15N2. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 634 fait connaître la synthèse de N-(hétérocyclo-aromatique)- pipérazinylalkylazaspiro-alcanediones de formule I: (CH 2) N-A-N /- -B o0 FormuleI par les procédés suivants: PROCEDE A o + H2N-A-N-B -.Formu]e I! Formule II Formul III PROCEDE B o0 + H-N N-B - Formule I o Formul IV Formula V PROCEDE C 0o (CRNM + X-A-N N-B + Formule I o Formul VI FormuL VII Dans les schémas réactionnels ci-dessus, le symbole "n" désigne le nombre entier 4 ou 5, le symbole -A- représente une chaine alkylénique divalente droite ou ramifiée de 2 à 6 atomes de carbone, le symbole "B" repré- sente entre autres divers radicaux hétérocycliques compre- nant le radical "2-pyrimidinyle", le symbole "X" désigne entre autres le chlore, le brome, l'iode,et le symbole "M" est un sel de métal alcalin tel que sodium ou potassium. Le procédé de la présente invention diffère des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 634 précité en ce que l'introduction du fragment 2-pyrimidinyle est effectuée comme étape finale par alkyla- tion directe, avec une 2-halogénopyrimidine, de la 8-/ 4- (1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5_ 7décane-7,9-dione préformée. La présente invention concerne dans son ensemble un procédé de production du composé de pyrimidine appelé 8-/-4-/-4- (2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl_7butyl_7-8-azaspiro- /-4.5_7décane-7,9-dione également désigné dans le présent mémoire par le nom de "buspirone" adopté aux Etats-Unis d'Amérique (voir J. Amer. Med. Assoc., 225, 520 (1973). Le procédé de l'invention constitue une voie nouvelle et originale d'obtention de la buspirone et plus particulière- ment un procédé pour incorporer des isotopes radio-actifs de carbone-14 (14C) et d'azote-15 (15N) stables dans des positions bien déterminées du composant pyrimidinyle de la buspirone. La buspirone marquée est utile dans l'étude clinique de l'absorption et de l'élimination métabolique de cet agent anxiolytique. La présente invention a trait à un procédé de production de la 8- /-4-/-4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl_7- butyl_7-8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9-dione caractérisée par la formule I: o0 (CH2)4-N N (I) qui consiste à alkyler la 8-f 4-(1-pipérazinyl)butyl_7-8- azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione caractérisée par la for- mule II: (CH 2)4N NH \ \1 (Il) avec une 2-halogénopyrimidine III: caractérisée par la formule // A (III) o X désigne le brome, l'iode ou de préférence le chlore, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température allant de 80 à 170 C, de préférence dans un récipient réactionnel clos. Le procédé ci-dessus peut être adapté en parti- culier à la préparation de buspirone marquée par des iso- topes radio-actifs et,à ce point de vue, il est à la fois économique et pratique. Le terme "marqué" utilisé dans le présent mémoire se réfère à l'incorporation d'isotopes radio-actifs (14C) et stables (15N) dans des positions bien déterminées de la buspirone. Des formes de réalisation appréciées du procédé ci-dessus sont celles qui concernent la préparation de buspirone marquée, dans lesquelles: le composé de formule III est la 2-chloropyrimi- dine marquée en position 2 avec l'isotope 14 de carbone; le composé de formule III est la 2-chloropyrimi- dine dont les atomes d'azote en positions 1 et 3 sont marqués avec l'isotope 15 de l'azote. Les 2-halogénopyrimidines marquées de formule III sont obtenues par condensation d'urée convenablement marquée avec le bis(diméthylacétal) du malonaldéhyde ou le bis(diéthylacétal) du malonaldéhyde en présence d'un acide pour former la 2-hydroxypyrimidine correspondante qui est ensuite transformée en le composé halogéné au moyen d'un oxyhalogénure de phosphore tel que l'oxychlorure de phos- phore ou l'oxybromure de phosphore. La séquence qui part de l'urée-14C pour la préparation de la 2-chloropyrimidine- 14C (IIIa) est représentée ci-dessous à titre d'exemple: /NH2 /CH(OCH3)2 HCl N O=C + CH2\ - OH*HC1 NH2 CH(OCH3)2 EtOH -N ON POCl3 Cl -NJ CIlla) La séquence identique partant de l'urée-15N2 * 15 2 donne la 2-chloropyrimidine- N2 (IIIb). N* N * (IIIb) Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on peut utiliser tout solvant qui ne nuit pas à la réaction ni aux corps réactionnels et à la buspirone obtenue comme produit, un solvant apprécié étant un alcanol tel que l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, etc. En général, on peut utiliser une température de réaction comprise dans la plage d'environ 80 à environ 170'C, la température de choix se situant dans la plage de 110 à 1200C. On peut utiliser des températures plus hautes et plus basses, mais à une température de réaction infé- rieure à 80C, la réaction est prolongée inutilement et une condensation satisfaisante n'a pas lieu, tandis que si la température de réaction dépasse 1700C, les corps réactionnels tendent à subir un certain degré de décompo- - sition. Lorsque le procédé est mis en oeuvre à des températures supérieures au point d'ébullition du solvant réactionnel, on utilise de préférence un récipient réactionnel clos. L'halogénure d'hydrogène dégagé au cours de la réaction est absorbé à l'aide d'un accepteur d'acide pour conserver le corps réactionnel basique consistant en 8-/ 4-(1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5 7décane-7,9- dione Il. Sous ce rapport, on apprécie une amine tertiaire telle que la triéthylamine. Le procédé de l'invention est en outre illustré par les exemples suivants, qui sont donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Préparation de la 8-/-4-(1-pipérazinyl)butyl-8-azaspiro- /-4.5 7décane-7,9-dione (II) N (CH2) 4-N 24- 0 (a) 8-(4-bromophényl)-8-azaspiro/-4.5_ 7décane- 7,9-dione On agite à la température de reflux pendant une période de 20 heures un mélange de 33,4 g (0,2 mole) de 3,3-tétraméthylèneglutarimide, 86,4 g (0,4 mole) de 1,4- dibromobutane et 88,6 g (0,6 mole) de carbonate de potas- sium pulvérisé en particules microscopiques dans 500 ml de toluène anhydre. On filtre le mélange réactionnel encore chaud et on le concentre sous pression réduite. L'huile résiduelle est distillée sous pression réduite et la frac- tion qui a un point d'ébullition de 165-170 C sous pression de 13,3 Pa est recueillie en donnant 32,0 g (52 %) de 8-(4-bromométhyl)-8-azaspiro/4.5_7décane-7,9-dione sous la forme d'une huile. (b) 8-_-4-(1-pipérazinyl)butyl-8-azaspiro/-4.5_7- décane-7,9-dione On agite à la température de reflux pendant 18 heures un mélange de 32,0 g (0,105 mole) de 8-(4-bromo- butyl)-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione, 50 g de pipérazine et 80,0 g (0,58 mole) de carbonate de potas- sium micropulvérisé dans 500 ml de toluène anhydre. On filtre le mélange réactionnel encore chaud, on le concentre sous pression réduite et on agite la matière résiduelle avec 100 ml d'éther. La pipérazine en excès, qui se sépare sous la forme du chlorhydrate, est recueillie et le filtrat est concentré sous pression réduite. La distillation de l'huile résiduelle sous pression réduite donne 13,5 g (42 %) de 8-/-4-(1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9- dione bouillant à 180-200 C sous pression de 13,3 Pa, sous la forme de la base libre. La transformation de cette matière en le chlorhy- drate et sa cristallisation dans l'éthanol donnent le chlorhydrate de 8-/ 4-(1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro- /-4.5_7décane-7,9-dione analytiquement pur fondant à 235-237 C. Analyse: C % H % N % Calculé pour C17H19N302.2HCl.1/4H20 53,06 8,25 10,92 Trouvé: 53,06 8,05 10,96 Exemple 2 Préparation de la 2-chloropyrimidine- 14C (IIIa) marquée LN Cl ' N-- (a) Chlorhydrate de 2-hydroxypyrimidine marquée au *14C On traite avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique con- centré une solution de 165 mg (0,002 mole) d'urée contenant 43 mg (0,0007 mole, 30 millicuries) d'urée-14C et 443 mg (0,0027 mole) de bis(diméthylacétal) de malonraldéhyde dans 1,0 ml d'éthanol. La solution acidifiée est chauffée au bain-marie bouillant pendant 2 heures, puis refroidie. Le produit précipité jaune est recueilli en donnant 274 mg *14 (77 %) de 2-chloropyrimidine- 14C utilisée sans autre puri- fication de la façon suivante. (b) 2-chloropyrimidine marquée au 14C On chauffe à 110 C en agitant pendant une période de 6 heures un mélange de chlorhydrate de 2-hydroxypyrimi- dine- 14C (274 mg, 0,002 mole) et de 10 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse sous pression réduite l'oxychlorure de phosphore en excès et on dissout le résidu huileux dans ml d'eau. On traite la solution aqueuse avec du bicar- bonate de sodium à 10 % jusqu'à ce qu'elle soit légèrement basique au tournesol et on l'extrait au chloroforme. La concentration de l'extrait chloroformique anhydre donne *14 mg (83 %) de 2-chloropyrimidine- 14C que l'on utilise sans autre purification dans l'exemple 3. Exemple 3 8-/- 4-/-4-(2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl_ 7éthyl-8-azaspiro- /-4.5_7décane-7,9-dione marquée au 14C (Ia) o (CH N- 2 4 / On chauffe à 110-120 C pendant une période de 72 heures dans un récipient de réaction fermé un mélange de 190 mg (0,0016 mole) de 2chloropyrimidine- 14C de l'exemple 2, 509 mg (0,0016 mole) de 8-/ 4-(1-pipérazinyl)- butyl_7-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione et 162 mg (0,0016 mole) de triéthylamine dans 15 ml d'éthanol. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend la matière résiduelle dans ml d'isopropanol. On ajoute à la solution isopropanoli- que une quantité stoechiométrique de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol et on refroidit le mélange. Les cristaux blancs qui se séparent sont recueillis et cristallisés dans l'isopropanol en donnant 281 mg (42 %) du produit marqué sous la forme du chlorhydrate. On dissout le sel dans de l'eau et on ajoute du bicarbonate de sodium en refroidissant jusqu'à ce que le mélange soit basique. Il se forme un précipité qu'on recueille et qu'on fait cristalliser dans de l'isopropanol pour obtenir mg (35 %) de la base libre radiochimiquement pure d'après la chromatographie sur couche mince développée dans deux systèmes séparés de solvants /-CHCl3-EtOH (4:1) et CHCl3- MeOH-HOAc (10:3:1) 7 et analysée à l'aide d'un radio- analyseur Aerograph-Berthold Varian. L'activité spécifique de la 8-/- 4-/-4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl_7butyl_7-8-aza- spiro/-4.5_ 7décane-7,9-dione marquée au 14C est en général d'environ 20 microcuries par mg. Analyse: C % H % N % Calculé pour C21H31N502: 65,43 8,11 18,17 Trouvé: 65,60 8,10 18,24 Exemple 4 Préparation de la 2-chloropyrimidine- 15N2 (IIIb) marquée N * *15 (a) Chlorhydrate de 2-hydroxypyrimidine- 15N2 Une solution de 3,0 g (0,049 mole; 90 atomes % de 15N) d'urée-15N2 et de 8,2 g (0,049 mole) de bis(diméthyl- acétal) de malonaldéhyde dans 10 ml d'éthanol est acidifiée avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant une période de 2 heures et le précipité jaune qui se forme est recueilli en donnant ainsi 5,1 g (80 %) de chlorhydrate de 2-hydroxy- pyrimidine- 15N2 fondant à 210-212 C, utilisé sans autre purification de la façon suivante. (b) 2-chloropyrimidine- 15N2 Une suspension de 5,1 g (0,038 mole) de chlorhy- drate d'hydroxypyrimidine- 15N2 dans 30 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffée à 110 C sous agitation pendant une période de 6 heures. L'oxychlorure de phosphore en excès est chassé sous pression réduite et l'huile résiduelle est dissoute dans 15 ml d'eau. La solution aqueuse est traitée avec du bicarbonate de sodium à 10 % jusqu'à réac- tion légèrement basique et la base libre est extraite au chloroforme. Par concentration de l'extrait chloroformique déshydraté, on obtient 3,0 g (68 %) de 2-chloropyrimidine-* 15N2 utilisée sans autre purification dans l'exemple 5. Exemple 5 8-/-4-/-4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl 7éthyl 7-8-azaspiro- /-4.5_7décane-7,9-dione- 15N2 marquée (Ib) 0 J CXX (CR2 4 Y o Un mélange de 3,0 g (0,026 mole) de 2-chloro- pyrimidine- 15N2, 8,07 g (0,026 mole) de 8-/-4-(1-pipérazinyl)- butyl_7-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione et 2,6 g (0,026 mole) de triéthylamine dans 25 ml d'éthanol est chauffé dans un bain d'huile à 110120cC dans un récipient réactionnel fermé, pendant une période de 72 heures. Apres refroidisse- ment, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et l'huile résiduelle est reprise dans de l'isopro- panol chaud. Une substance solide qui se sépare pendant le refroidissement est recueillie en donnant 7,0 g (70 %) de produit fondant à 101-102 C. La transformation de cette matière en le chlorhydrate avec un équivalent d'acide chlo- rhydrique concentré dans l'isopropanol donne des cristaux blancs de la 8-/-4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl/-éthyl_ 7- 8-azaspiro/-4.5_ 7décane-7,9-dione- 1N2 marquée, fondant à -186 C. La détermination du spectre de masse de la matière indique une pureté isotopique de 80 % de 15N. Analyse: C % H % N % Calculé pour C21H31N502.HCl: 59,55 7,61 16,91 Trouvé: 59,73 7,60 16,54. REVENDICATIONS 1. Procédé de production de 8-/ 4-/-4-(2-pyrimi- dinyl)-1-pipérazinyl 7butyl 7-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9- dione, de formule I: o i caractérisé en ce qu'il consiste à alkyler la 8-/ 4-(1- pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5 7décane-7,9-dione de formule Il: r X (CH 2) 4-N o avec une 2-halogénopyrimidine de formule III (III) dans laquelle X désigne le brome, l'iode ou le chlore, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une tempéra- ture comprise dans la plage de 80 à 170 C. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre dans un récipient de réaction clos. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la 2-halogénopyrimidine de formule III est la 2-chloropyrimidine. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la 2-chloropyrimidine- 14C marquée de formule IIIa N3 (IIa) est utilisée et le produit est la 8-/-4-/ -4-(2-pyrimidinyl)- 1-pipérazinyl_7éthyl-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione-* 14C de formule Ia: / N-(CH2)4-N o (Ia) 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé *15 en ce qu'on utilise la 2-chloropyrimidine- N marquée de formule IIIa * i N- (IIIa) et le produit obtenu est la 8-_4-/-4-(2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl_7éthyl-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione- 15N2 de formule Ib: 35.... (Ib)