FR 2495470 A1 19820611 FR 8025829 A 19801205 La présente invention a pour objet de nouveaux médicaments, particulièrement utiles comme antiarythmiques, qui contiennent, en tant que substance active, un composé répondant à la formule: P2 X CHOH - (CH2)n tN- R y R dans laquelle n est égal à 1 ou 2, X et Y, qui sont identiques ou différents, sont fixés en position 5, 6, 7 ou 8 sur le cycle de la quinoléine et représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R re- présente l'atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle subs- titué par un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un mélange de composés stéréoisomères répondant à la formule (I), ou un sel d'un tel composé ou mélange de compo- sés stéréoisomères avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Dans la formule (1) ci-dessus, Y est de préférence un atome d'hydrogène, X est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ou tertiobutyle, R1 est de préférence un atome d'hydrogène et R2 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou éthényle. Lorsque R2 représente l'atome d'hydrogène, la molé- cule des composés de formule (I) comporte un atome de carbone asymétrique (atome de carbone portant le groupe OH) et donc, pour une signification donnée de X, Y, R, R1, R2 et n, il y a un racémique et deux énantiomères correspondant à la formule plane (I). Lorsque R2 ne représente pas l'atome d'hydrogène, la molécule des composés de formule (I) comporte 3 atomes de carbone asymétriques et donc, pour une significa- tion donnée de X, Y, R, R1, R2 et n, il y a 8 stéréoisomères correspondant à la formule plane (I), stéréoisomères dont les formules spatiales correspondent aux combinaisons 3 à 3 des configurations rectus (R) ou sinister (S) de chaque centre d'asymétrie. Les médicaments selon l'invention peuvent contenir, en tant que substance active, aussi bien un mélange de compo- sés stéréoisomères répondant à la formule (I) qu'un isomère pur répondant à la formule (I). Il est connu (cf. M. HEIDELBERGER et W.A. JACOBS, J. Am. Chem. Soc. 44, 1098-1107, (1922); brevet allemand n 330 813) des produits, qui sont probablement des mélanges d'isomères, répondant à la formule s OH 2 \ H- CH2- CH2 N - R'1 (I bis) N dans laquelle X' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ou éthoxy, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R'2 est un groupe éthyle ou éthényle, mais aucune propriété pharmacologique ou application thérapeutique n'a été signalée jusqu'ici pour ces produits. Il a maintenant été trouvé, conformément à la pré- sente invention, que les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables qui permettent de les utiliser comme ingrédient actif de médicaments. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réduction des cétones de formule: CC, - (C-)n ')Ri y > dans laquelle X, Y, R, R1, R2 et n ont la même signification que dans la formule (I). Pour effectuer cette réduction on utilise des pro- cédés, connus en soi, qui permettent de transformer une cétone en alcool. Une méthode avantageuse, applicable dans tous les cas, consiste à utiliser comme agent de réduction un hydrure métallique réducteur tel que ceux mentionnés dans "Complex hydrides and related reducing agents in organic synthesis" (Andor HAJOS, Elsevier Scientific Publishing Company, Amster- dam, Oxford, New-York 1979). Parmi les agents réducteurs les plus courants on peut citer les borohydrures de métaux alcalins tels que le borohydrure de sodium et le borohydrure de potas- sium, qui sont utilisés à la température ambiante au sein d'un solvant tel qu'un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol), un mélange eaualcool ou le tétrahydrofuranne, et l'hydrure d'aluminium et de lithium, qui est utilisé au sein d'un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébul- lition du solvant. Lorsque R2 est l'atome d'hydrogène, la réduction des cétones de formule (II) fournit le racémique. Lorsque R2 n'est pas l'atome d'hydrogène, la réduction des cétones de formule (II) fournit un mélange de composés diastéréoisomères, racémi- ques ou optiquement actifs selon que la cétone de départ est racémique ou optiquement active. Les diastéréoisomères purs peuvent être isolés à partir du mélange par des méthodes clas- siques telles que chromatographie, cristallisation fractionnée, formation de sels et régénération de la base, etc... Une variante du procédé de réduction ci-dessus con- siste à effectuer la réduction en présence d'un composé opti- quement actif, capable de complexer l'hydrure réducteur uti- lisé, par exemple un î amino-acide (cf. J.D. IiORRISC)'iT et IH.S. MOSHER, Asymetric Organic reactions, Prentice Hall Englewood Cliffs N.J. (1972); J.W. APSIMON et R.P. S3GUIN, Tetrahedron, 1979, 35, 2797; J.C. FIAUD, Stereochemistry Fundamentals and Methods, Vol. 3,95, edited by H.B. KAGAN, Georg Thieme Publis- hers Stuttgart, 1977; N. UMINO, Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 1479). Dans ces conditions on obtient un produit de réduction contenant en quantité prépondérante un énantiomère (si R2=H) ou un diastéréoisomère (si R2 j H), dont l'atome de carbone portant le groupe OH a une configuration déterminée. Par exem- ple la L-proline induit la formation prépondérante d'un alcool dans lequel l'atome de carbone porteur du groupe OH a la confi- guration sinister (S) et la D-proline induit la formation pré- pondérante d'un alcool-dans lequel l'atome de carbone porteur du groupe OH a la configuration rectus (R). Cette variante est avantageuse dans le cas o la cétone de départ de formule (II) est optiquement active. On obtient alors un produit de réduc- tion contenant essentiellement-un diastéréoisomère déterminé, optiquement actif, qui est facilement isolable par les techni- ques indiquées plus haut. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 ne représente pas un groupe benzyle et R2 représente un groupe alkyle ayant 2 à 4 atomes de carbone peuvent aussi être pré- parés par hydrogénation catalytique des cétones correspondantes de formule (II) pour lesquelles R2 représente un groupe alcényle ayant 2 à 4 atomes de carbone. Dans ce cas on effectue à la fois la réduction du groupe CO en groupe CHOH et l'hydrogénation du groupe alcényle en groupe alkyle. On opère généralement au voi- sinage de la température ambiante, sous une pression d'hydro- gène voisine de la pression atmosphérique, la cétone de départ (sous forme de la base libre ou de l'un de ses sels) étant au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (par exemple le mé- thanol ou l'éthanol), un mélange eau-alcool ou un acide (par exemple l'acide acétique). Comme catalyseurs on peut citer le palladium, le rhodium, le ruthénium, le platine et le nickel. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 est l'atome d'hydrogène et R2 le groupe éthényle et pour lesquels l'atome de carbone porteur du groupe éthényle a une configura- tion donnée, rectus (R) ou sinister (S), peuvent aussi être préparés par chauffage, à température supérieure à 50 C, au sein d'un solvant protique ou d'un mélange de solvants proti- ques, en présence de formaldéhyde, des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 est l'atome d'hydrogène, R2 est le groupe éthényle et l'atome de carbone porteur du groupe éthényle a la configuration sinister (S) ou rectus (R), par- tiellement ou totalement salifiés. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 est un groupe alkyle ou phénylalkyle peuvent aussi être préparés par action sur les composés correspondants de formule (I) pour lesquels R est l'atome d'hydrogène d'un agent alkylant tel qu'un halogénure de formule R"' 1Hal, un sulfate de formule (R"1)2S04, un arylsulfonate de formule ArSO 3R" ou un alkyl- sulfonate de formule R'SO3R"'1, formules dans lesquelles R"'1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylakyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, Ar représente un groupe aryle et R' repré- sente un groupe alkyle. La réaction peut être schématisée comme suit dans le cas o l'agent alkylant est un halogénure: R2 R2 X Co-C) tNH X-CHOH-(C (CH2)n -N R"1 + R" Hal * + HalH y R y R La réaction de l'agent alkylant avec les composés de formule (I) pour lesquels R 1=H est effectuée selon des procédés connus en soi. On opère avantageusement en présence d'une base organique ou minérale (par exemple le carbonate de sodium ou de potassium), au sein d'un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide. Une variante intéressante pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1=CH3 consiste à faire agir sur les composés correspondants de formule (I) pour les- quels R1 = H le formaldéhyde en présence d'un réducteur (cf. "Complex hydrides and related reducing agents in organic synthesis" déjà cité). Comme agent réducteur on utilise avan- tageusement un borohydrure tel que le borohydrure de sodium ou de potassium ou la cyanoborohydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte, par exemple un alcool ou un mélange eau + alcool, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Lorsque R2 -représente le groupe éthényle et si on opère à une température suffisante (> 5 00C), on observe simul- tanément, lors de l'action du formaldéhyde en présence du réduc- teur, l'épimérisation du groupe éthényle, si bien qu'en une seule réaction on peut préparer, à partir d'un seul précurseur, deux diastéréoisomères différant l'un de l'autre par la confi- guration de l'atome de carbone portant le groupe éthényle. La réaction peut être schématisée comme suit: = CH2 CH = CH2 HCHO - N BH4Na Y 70oC y R CH = CH2 HO C)n - CH3 + 3 y Chaque diastéréoisomère peut être isolé à l'état pur à partir du mélange par les techniques indiquées plus haut. Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent être éventuellement transformés en sels d'addi- tion avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Certaines des cétones de formule (II) sont connues. C'est le cas en particulier de la quinicine et de la cincho- nicine, qui sont obtenues par réarrangement en milieu acide des alcaloïdes majeurs du quinquina, c'est-à-dire de la qui- nine ou quinidine et de la cinchonine ou cinchonidine (cf. S. W. PELLETIER, Chemistry of the Alkalo!ds, p. 313, Reinhold, 1969), et qui répondent à la formule: CH = CH2 CO - CH2 -CH2 -H X"I (Il bis) N dans laquelle X" est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. D'une façon générale, les cétones de formule (II) pour lesquelles R1 représente l'atome d'hydrogène peuvent être préparées par condensation d'un ester d'acide quinoléine- carboxylique-4 de formule (III) avec un ester d'acide (pipé- ridinyl-4) alkylcarboxylique de formule (IV), puis hydrolyse et décarboxylation du composé de formule (V) ainsi obtenu, selon le schéma réactionnel suivant: R COOR4 2 COOR3 (CH2) -COORC)n_ x N-B a) ++ R OH n-CX+R4R NN y R (III) y (IV) (V) 2 2 3o (C4 -]---i X -C19 n \ 1i b) (V) + 2H20 y + CO2 + R40H + BOH Dans les formules (III), (IV) et (V) ci-dessus,X, Y, R, R2 et n ont la même signification nue dans la formule (I), R3 et R4 représentent des groupes alkyle de bas poids moléculaire, par exemple méthyle ou éthyle, et B représente un groupe protecteur de la fonction amine, stable en milieu alcalin anhydre et susceptible d'être éliminé en milieu acide, tels que ceux qui sont décrits par R.A. BOISSONNAS, Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963). On utilise avantageusement le groupe benzoyle (-B=-CO-C6H.) ou le groupe benzyloxycarbonyle (-B=-CO-O-CH2-C6H5). Pour réaliser la réaction de condensation a) on fait appel à des procédés connus en soi (cf. "The acetoacetic acid ester condensation", C.R. HAUSER et coll., Organic Reactions, vol.l, p.266, WILEY and Sons, 1942). On opère avantageusement en présence d'une base telle qu'un alcoolate (par exemple le tertiobutylate de potassium) ou un hydrure métallique (par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium), au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure ou un autre solvant apro- tique (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant utilisé. La réaction d'hydrolyse b) est conduite selon des procédés connus en soi (cf. "'Cleavage of f keto-esters", R.B. WAGNER et H.D. ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, p.327, WILEY and Sons, 1953). La méthode la plus couranteco;-.siste a chauffer a l'ébullition le produit de formule (V) dans ui.e solution aqueu- se d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Les cétones de formule (II) pour lesquelles R1 ne représente pas l'atome d'hydrogène peuvent être préparées par action d'un agent alkylant sur les cétones de formule (II) pour lesquelles R1 = H. Cette alkylation est effectuée dans les conditions indiquées plus haut pour l'alkylation des composés de formule (I) pour lesquels R1 = H. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (I), substances actives des médicaments selon l'invention. Dans ces exemples, la configuration absolue de l'atome de carbone porteur du groupe OH des composés synthé- tisés a été déterminée par la méthode de J.A. DALE et H.S. MOSHER, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 512. EXEMPLE 1: (PHENYL-2 QUINOLYL-4)-l (PIPERIDYL-4)-2 ETHANOL (racémique). A 16 g de dichlorhydrate de (phényl-2 quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone dans 500 ml de méthanol on ajoute en minutes,à la température ambiante, 6 g de borohydrure de sodium. Après 2 heures de réaction à la température ambiante, on ajoute 350 ml d'eau et élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. On extrait la suspension aqueuse rési- duelle avec de l'oxyde diéthylique, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous pression réduite. Le résidu (13 g) est cristallisé dans de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 9 g de (phényl-2 quinolyl- 4)-1 (pipéridyl-4)-2 éthanol (racémique), qui fond à 147"C. Le produit de départ peut être préparé comme suit: A une suspension de 27, 5 g de t-butylate de potassium dans 215 ml de tétrahydrofuranne sec, placée sous atmosphère d'azote et refroidie à 0 C, on ajoute rapidement une solution de 21,2 g de phényl-2 quinoléinecarboxylate-4 de méthyle dans ml de tétrahydrofuranne sec. La température étant maintenue inférieure à +10 C, on introduit lentement en 2 heures une solution de 22, 1 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4)acétate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 20 heures à température ambiante, puis on amène à sec par évaporation du solvant. Le résidu est chauffé au reflux pendant 18 heures dans 650 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. Après refroidissement, la solution obtenue est fil- trée et le filtrat extrait par 2 fois 250 ml d'éther. La solu- tion aqueuse résiduelle est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est extrait par 500 ml de méthanol chaud et la solution d'extraction est filtrée. Le filtrat, après éva- poration du méthanol, fournit 13,8 g de dichlorhydrate de (phényl-2 quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone fondant a 259 C. EXEMPLE 2: (QUINOLYL-4)-i (PIPERIDYL-4)-3 PROPANOL-1 (racémique). A 13 g de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1 dans 200 ml de méthanol on ajoute, en 20 minutes, à la tempé- rature ambiante, 2 g de borohydrure de sodium. Après 2 heures de réaction à la température ambiante, on acidifie le milieu réactionnel par addition d'une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique, élimine le méthanol par distillation sous pression réduite et lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis est extraite avec du chlo- roforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 13 g de produit brut, qui sont fixés sur une colonne de gel de silice. On élue ensuite avec un mélange de parties en volume de chloroforme et 10 parties en volume de diéthylamine. On isole ainsi 7 g du produit recherché à l'état de base, que l'on transforme en dichlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol. On obtient ainsi 3,2 g de dichlorhydrate de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-3 propanol-1 (racémique), qui fond à 195 C. La cétone de départ peut être préparée comme indiqué par P. RABE, Ber., 55, 532 (1922). lXitPLL 3: (E-THOCXY-6 QUINOLYL-4)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPAMOL-1 (racémique). On on:re comme à l'exemple 2, sauf que l'on part de È,,0 0 de (methoxy-6 quinolyl-4)-l (pipéridyl-4)-3 propa- none-1 et de 1 g de borohydrure de sodium dans 100 ml de methanol et que le produit recherché à l'état de base est transformé en son sesquifumarate. On obtient ainsi 5 g de sesquifumrarate de (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-3 propanol-1(racémique) qui fond à 154 C. La cétone de départ est préparée comme indiqué par M. KLEIMSA J. Org. Chem., 1945, 10, 562. EXEMPLE 4: (PHENYL-2 QUINIOLYL-4)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPA- NOL -1 (racémique). On opère comme à l'exemple 1, sauf que l'on part de 14 g de (phényl-2 quinolyl-4)-I (pipéridyl-4)-3 propanone-1 et 2,3 g de borohydrure de sodium dans 300 ml de méthanol. Après recristallisation du produit brut dans l'isopropanol, on obtient 7 g de (phényl 2 quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-3 propanol-l (racémique), qui fond à 1620C. La cétone de départ peut être préparée comme indiqué dans le brevet belge n 807 491. EXEMPLE 5: Mélange d'[ETHENYL-3(R) PIPERIDYL-4(R)3-3 (METHO- XY-6 QUINOLYL-4)-l PROPANOL-1(R) et d' [ETHENYL-3(R) PIPERIDYL- 4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 PROPANOL-1(S). A 194 g de monochlorhydrate d'[éthényl-3(R) pipéridyl- 4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanone-1 et 32 g de méthy- late de sodium dans 2200 ml de méthanol on ajoute 26,6 g de borohydrure de sodium. Après 2 heures d'agitation à la tempéra- ture ambiante, on filtre et évapore le méthanol sous pression réduite. On reprend le résidu avec 1 litre de chlorure de méthylène et 500 ml d'eau, extrait, sépare-les phases et extrait à nouveau la phase aqueuse avec 500 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont lavyes avec 3 fois 200 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. L'huile résiduelle est dis- soute dans 500 ml d'éthanol absolu et le mlieu est a;enr g pH 3 par addition d'une solution 10N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Les cristaux formés sont filtrés, lavés et séchés. On obtient ainsi 144 g d'un mélange d'Elthényl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4) -1 propanol-i(R) et d'Lethéiyl-3(R) pipéridyl-4(R)] -3 (méthoxy-6 quinolyl-4) -i propanol-l(S) sous forme de dichiorhydrates, mélange qui fond à 223-225 C. L'analyse par chromatographie liquide haute pres- sion de ce mélange montre qu'il s'agit d'un mélange 50/50 des deux diastéréoisomères. La cétone de départ (chlorhydrate de quinicine) peut être préparée comme indiqué par A. QUEVAUVILLER et Coll. Ann. Pharm. Franc. 24, 39 (1966). EXEMPLE 6: [ETHENYL-3(R) PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINO- LYL-4)-1 PROPANOL-1(S). Le produit obtenu à l'exemple 5 est recristallisé trois fois dans l'éthanol à 95 %. On obtient ainsi 18 g d'[éthényl-3 (R) pipéridyl-4(R)]3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-I propanol-l(S) sous forme de dichlorhydrate fondant à 245-248 C. Pouvoir rotatoire du produit obtenu (mesuré sur une solution aqueuse à 2 %): 21 = - 12208 EXEMPLE 7: [ETHENYL-3(R) PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINO- LYL-4)-1 PROPANOL-1(R). Le filtrat provenant de la première recristallisation effectuée à l'exemple 6 est évaporé. Le résidu est recristalli- sé une fois dans l'isopropanol, puis trois fois dans un mélange éthanol absolu-isopropanol 1/1. On obtient ainsi 8 g d'Léthényl -3(R) pipéridyl4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol-1(R) sous forme de dichlorhydrate fondant à 220-222 C. Pouvoir rotatoire du produit obtenu (mesuré sur une solution aqueuse à 2 %): - a21 = + 19709 D EXEMPLE 8: [ETHYL-3(R) PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINOLYL- 4)-1 PROPANOL-1(S) et EETHYL-3(R) PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 PROPANOL-1(R). On hydrogène à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène égale à la pression atmosphérique et en présence de 23 g de palladium sous forme de charbon palladié à 10 % de palladium, 180 g de monochlorhydrate d'Céthényl-3(R) pipéridyl-4(R)J-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)- 1 propanone-1 dans 2250 ml d'éthanol absolu et 250 ml d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le mélange réactionnel et l'évapore sous pression réduite. L'huile résiduelle est reprise dans 500 ml d'éthanol chaud, et on ajoute 500 ml d'acétone pour déclencher la cristallisation. Les cristaux formés sont filtrés, lavés et séchés. On obtient ainsi 143 g d'un produit brut qui est un mélange en parties égales des dichlorhydrates dt'thyl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-l propanol-1(S) et d'[éthyl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 pro- panol-l(R). Le produit brut ci-dessus est recristallisé trois fois dans l'éthanol à 95 % et les cristaux de dichlorhydrate ainsi isolés sont transformés en la base correspondante par action de l'hydroxyde de sodium. Cette base est fixée sur une colonne de gel de silice et on élue ensuite avec un mélange contenant 1 partie en volume de chloroforme, 0,1 partie en volume de méthanol et 0,025 partie en volume de diéthylamine. On obtient ainsi 11,3 g de produit à l'état de base, que l'on retransforme en dichlorhydrate par action de l'acide chlorhy- drique au sein de l'éthanol absolu. Après une recristallisation de ce dichlorhydrate dans l'éthanol absolu, on isole 7 g de dichlorhydrate d' Eéthyl-3(R) pipéridyl-4(R)J-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-i propanol-l(S), qui fond à 228-230 C et dont le pouvoir rotatoire, mesuré sur une solution aqueuse à 2 %, est: a 21 = 144o2 D Le filtrat (environ 1300 ml) provenant de la pre- mière recristallisation du produit brut dans l'éthanol à 95 % est concentré jusqu'à ce que son volume soit réduit de moitié. On filtre, puis concentre à nouveau le filtrat jusqu'à réduc- tion de moitié de son volume. On filtre encore, et évapore à sec, sous pression réduite, le filtrat résiduel. On obtient ainsi 29 g de produit à l'état de dichlorhydrate, qui est transformé en la base correspondante par action de l'hydroxy- de de sodium. Cette base est fixée sur une colonne de gel de silice et on élue ensuite avec un mélange chloroforme-méthanol- diéthylamine 1/0,1/0,025. Le produit ainsi isolé à l'état de base est transformé en dichlorhydrate par action de HC1 au sein de l'éthanol absolu, puis recristallisé dans le n-propanol. On obtient ainsi 5 g de dichlorhydrate d' éthyl-3(R) pipéridyl- 4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol-1(R), qui fond à 210-215 C et dont le pouvoir rotatoire, mesuré sur une solu- tion aqueuse à 2 %, est: 21 = + 157 4 D EXEMPLE 9: rETHENYL-3 (R) METHYL-1 PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY- 6 QUINOLYL-4)-1 PROPANOL-1(S) et [ETHENYL-3(S) METHYL-1 PIPE- RIDYL-4(R)] -3 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 PROPANOL-1(S). On traite 2 heures, à 70 C, 8 g d'[éthényl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-l propanol-l(S)(produit de l'exemple 6) par 24 ml d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et 3,4 g de borohydrure de sodium dans 100 ml de méthanol. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans de l'eau, alcalinise la phase aqueuse et l'ex- trait au moyen de chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie en phase liquide sous pression (support: silice; éluant: mélange de 9 parties en volume de toluène et i partie en volume de diéthyl- amine). Les produits recherchés, qui se trouvent à l'état de base dans les fractions séparées, sont transformés en chlorhy- drates par action de HC1 au sein de l'éthanol. On obtient ainsi d'une part 2,5 g d'[éthényl-3(R) méthyl-1 pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-i propanol-l(S) sous forme de monochlor- hydrate, qui fond à 214 C et dont le pouvoir rotatoire (mesuré sur une solution aqueuse à 2 %) est 23 = _61o9, et d'autre part 2,7 g d'[éthényl3(S) méthyl-1 pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-l propanol-l(S) sous forme de dichlorhydrate, qui fond à 175 C et dont le pouvoir rotatoire (mesuré sur une solu- tion aqueuse à 2 %) est 22 = -172 8. EXEMPLE 10: [ETHN-YL-3(R) METHYL-1 PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 PROPANOL-l(R). On opère comme à l'exemple 9, en partant de 1,15 g d'[éthényl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol-l(R) (produit de l'exemple 7), 3,5 ml de solution aqueu- se à 37 % de formaldéhyde et 0,5 g de borohydrure de sodium dans ml de méthanol. Après séparation par chromatographie en phase liquide sous pression, on isole 0,5 g d'[éthényl-3(R) méthyl-1 pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-i propanol-l(R) sous * forme de monochlorhydrate, qui fond à 160-165 C et dont le pou- voir rotatoire (mesuré sur une solution aqueuse à 2 %) est 2a3 = + 19900. D EXEMPLE 11: Mélange des deux isomères [ETHENYL-3(R) PIPERIDYL-4 (R)]-3 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-I PROPANOL-1(R) et[ETHENYL-3(R) PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 PROPANOL-1(S). On agite 20 heures, à la température ambiante, 0,095 g de borohydrure de sodium et 0,29 g de L-proline dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,9 g de monochlorhy- drate d'V>thényl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1propanone-1 et poursuit l'agitation du mélange ruactionnel pendant 4 jours. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau, alcalinise la phase aqueuse et extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthyl!ne. Co- sèche la phase organique sur du sulfate de magnesium et l'va- pore sous pression réduite. On obtient 0,8 g d'une huile qui, soumise à l'action de HC1 au sein de l'éthanol, fournit 0,- g d'un mélange des dichlorhydrates d'tEéthinyl-3(R) pip6ridyl-4(P -3 (m'thoxy-6 quinolyl-4)-l propanol-l(R) et d'[éthényl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4-)-l propanol-1(S), mé- lange qui fond à 223-225 C. Ce mélange contient 90 c d'isomère 3R, 4R, 1S et 10 % d'isomère 3R, 4R, IR, ainsi que le montre l'analyse par chromatographie en phase liquide haute pression du mélange des bases correspondant. EXEMPLE 12: [(DIMETHYL-1,1 ETHYL)-2 QUINOLYL-4]-l (PIPERIDYL- 4)-3 PROPANOL-1 (racémique). On opère comme à l'exemple 5, en partant de 14 g de dichlorhydrate de [(diméthyl-l,1 éthyl)-2 quinolyl-4]-i (pipé- ridyl-4)-3 propanone-l, 4, 15 g de méthylate de sodium et 1,8 g de borohydrure de sodium dans 150 ml de méthanol. On obtient finalement 4,1 g de [(diméthyl-l,l 4thyl)-2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-3 propanol-l(racémique), sous forme de dichlor- hydrate fondant à 219 C. La cétone de départ peut être préparée de la façon suivante: A une solution de 48 g de (diméthyl-l,1 éthyl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle dans 800 ml de tétrahydro- furanne anhydre, placée sous atmosphère d'azote, on ajoute 29,6 g d'une suspension à 80 X d'hydrure de sodium dans l'huile. On porte à l'ébullition et ajoute, en 2 heures, une solution de 47 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4)-3 propionate d'éthyle dans ml de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient ensuite l'ébullition pendant 2 heures. Apres refroidissement, on ajoute ml d'éthanol, évapore A sec, reprend le résidu L l'eau et amène la solution aqueuse à pH 6 par addition d'acide acétique. On extrait l'insoluble avec 3 fois 30GC ml d'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous pression réduite. Le résidu (36 g) est chauffé au reflux, pendant 19 heures, dans 500 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. On alcalinise la solution aqueuse avec une lessive d'hydroxyde de sodium, extrait l'insoluble avec 3 fois 300 ml de chloroforme, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi 35 g de produit brut qui, soumis à l'action de l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol, fournissent 28 g de [(diméthyl-l,l éthyl-2) quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, sous forme de dichlorhydrate fondant à 200 C. Le (diméthyl-l,1 éthyl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle peut être préparé comme indiqué par J.P. SCHAEFER et Coll. (J. Heterocycl. Chemistry, 1970, 607). EXEMPLE 13: [(DIMETHYL-1,1 ETHYL)-2 QUINOLYL-4J-l [PHENYL-2 ETHYL)-l PIPERIDYL-4]-3 PROPANOL-1 (racémique). On opère comme à l'exemple 5, en partant de 10 g de dichlorhydrate de [(diméthyl-l,1 éthyl)-2 quinolyl-4]-l [(phé- nyl-2 éthyl)-l pipéridyl-4]-3 propanone-l1, 2,2 g de méthylatè de sodium et 0,8 g de borohydrure de sodium dans 250 ml de méthanol. On obtient 8,4 g de dichlorhydrate de Bdiméthyl-l,1 éthyl)-2 quinolyl-4]-l (phényl-2 éthyl)-1 pipéridyl-4]-3 pro- panol-1 (racémique), qui fond à 190 C. La cétone de départ peut être préparé de la manière suivante: On chauffe 7 heures à 70 C un mélange de 14 g de dichlorhydrate de [(diméthyl-l,1 éthyl)-2 quinolyl-4]-i (pipé- ridyl-4)-3 propanone-1, 9 g de bromure de (phényl-2) éthyle et 21,3 g de carbonate de potassium dans 140 ml de diméthylforma- mide. On élimine ensuite le diméthylformamide par distillation sous pression réduite et reprend le résidu par 400 ml d'eau et ml de toluène. On sépare la phase organique, la lave avec ml d'eau, la sèche et l'évapore sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu fournit,par action de l'acide chlor- hydrique au sein de l'éthanol, 13,7 g de dichlorhydrate de [(diméthyl-l,1 éthyl)-2 quinolyl-4]-1 [(phényl-2 éthyl)-i pipéridyl-4]-3 propanone-1, qui fond à 130 C. EXEMPLE 14: (METHYL-1 PIPERIDYL-4)-2 (PHENYL-2 QUINOLYL-4)-1 ETHANOL (racémique). On agite 2 heures, à la température ambiante, un mélange de 2,55 g de (phényl-2 quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-2 éthanol (racémique), 1,1 g d'iodure de méthyle et 0,6 g de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 20 ml d'eau et 30 ml de toluène. On sépare la phase organique, la lave à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous pression réduite. On obtient 1 g de produit brut qui est fixé sur une colonne de gel de silice. On élue avec un mélange chloroforme-diéthylamine 9/1 et isole ainsi 0,57 g de (méthyl-1 pipéridyl-4)-2 (phényl-2 quinolyl-4)-1 éthanol (racémique), qui fond à 208 C. EXEMPLE 15: [ETHENYL-3(S) PIPERIDYL-4(R)]-3 (METHOXY-6 QUINO- LYL-4)-1 PROPANOL-1 (S). On chauffe à 120 C pendant 24 heures, dans un auto- clave, un mélange de 6 g de dichlorhydrate d'[éthényl-3(R) pipéridyl-4(R)] -3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol-1(S), 15 ml de solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, 1,2 ml d'une solution aqueuse à 0,4 % de formaldéhyde et 60 ml d'eau. Après refroidissement, on alcalinise le milieu réactionnel par addi- tion de lessive d'hydroxyde de sodium et extrait avec du chlo- rure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est soumis à une chromatographie en phase liquide sous pression (support: gel de silice; éluant: mélange toluène-méthanol-diéthylamine 100/7,5/3,75). Les frac- tions séparées contenant le produit recherché sont évaporées. On récupère ainsi 2,6 g d'une huile qui, par action de HC1 au sein de l'éthanol, est transformée en dichlorhydrate. Après trois recristallisations de ce dernier produit dans l'éthanol, on obtient 0,7 9 d' Cethényl-3(S) pipéridyl-4(R)] -3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-i propanol-l(S) sous forme de dichlorhydrate fon- dant à 204 C. Propriétés pharmacologiques des composés de formule (I): L'activité antiarythmique des composés de formule (I) a été démontrée à l'aide de deux tests: le test à l'aconitine chez le rat et le test au chloroforme chez la souris. - Test à l'aconitine Le principe de la technique repose sur le temps d'in- duction des arythmies ventriculaires provoquées par l'aconitine en perfusion lente chez le rat. Une substance antiarythmique retarde l'apparition des arythmies et ce délai est proportion- nel à l'activité de la substance. On utilise des groupes de 5 rats miles. Une anesthésiée individuelle est réalisée (uréthane 10 %: 1 g/kg/ip) pour permettre une cathétérisation de la veine du pénis..L'électro- cardiogramme est enregistré. Au temps T=-O la substance étudiée est injectée sous forme d'une solution aqueuse, à raison de 2,5 ml de solution par kg en 30 secondes. Au temps T=60 secondes, soit 30 secondes après la fin de l'injection, l'aconitine est perfusée à raison de 20 pg par minute, jusqu'à l'apparition d'extra systoles supra-ventriculaires. Le temps de perfusion de l'aconitine est noté. On exprime les résultats par une DE50, dose de produit en mg/kg qui, par rapport aux animaux témoins, augmente de 50 % le temps de perfusion de l'aconitine. Test au chloroforme On utilise la technique de LAWSON (J. Pharm. Exp. Therap., 160, 2231, 1968), qui consiste à rechercher une protec- tion éventuelle contre les fibrillations engendrées par une inhalation de chloroforme poursuivie jusqu'à l'arrêt respiratoire. Le produit à tester est administré par voie intrapéritonéale minutes avant l'intoxication chloroformique et la protection éventuelle contre l'arythmie est mise en évidence par l'enre- gistrement de l'électrocardiogramme, effectué dès l'apparition de l'apnée. L'activité des produits est exprimée par une DA50 (dose de produit en mg/kg qui protège 50 % des animaux). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous, o figurent également les données toxicologiques. Toxicité aigUe Activité antiarythmique chez la souris PRODUIT DE i.v. Test à l'aconi- Test au chloro- L'EXEMPLE tine chez lerat forme chez la DLmg/kg i.v. souris, i.p. DL50mg/kg DE50 mg/kg DAi mg/kg 8 (isomère propanol-l(S)) 8 (isomère propanol-l(R)) 9 (isomère éthényl-3(R)) 9 (isomère éthényl-3(S)) Sulfate de qui- nidine (produit de référence) 21,5 ,3 1,22 0,44 0,43 0,45 0,58 0,65 1,4 0, 8 2,5 2,5 2,5 -.J-- - On voit que les composés de formule (I) présentent de remarquables propriétés antiarythmiques et sont plus actifs que la quinidine. Propriétés toxicologiques des composés de formule (I): Les toxicités aiguës des composés de formule (I) (voir résultats dans le tableau cidessus) ont été déterminées chez la souris mâle CD1 (Charles RIVER), par la voie intra- veineuse. Les DL50 ont été calculées, après 3 jours d'observa- tion, par la méthode cumulative de J.J. Reed et H. Muench (Amer. J. Hyg., 27, 493, 1938). Utilisation thérapeutique: Les médicaments selon l'invention qui contiennent un composé de formule (I) ou un mélange de composés stéréoisomères répondant à la formule (I) ou un sel d'un tel composé ou mélange de composés stéréoisomères avec un acide pharmaceutiquement accep- table, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable, peu- vent être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement et/ou la prévention des troubles du rythme. Ils peuvent se pré- senter sous toutes les formes en usage dans le domaine des médi- caments, telles que comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 50 à 800 mg de substance active par 24 heures, avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. RE V E N D I C A T I ON S 1. Médicaments, particulièrement utiles comme antiaryth- miques, contenant une substance active et un véhicule pharma- ceutiquement acceptable, caractérisés en ce que la substance active est un composé répondant à la formule: R2 X CHOH -(CH2)n N - R1 > (I) y R dans laquelle n est égal à 1 ou 2, X et Y, qui sont identiques ou différents, sont fixés en position 5, 6, 7 ou 8 sur le cycle de la quinoléine et représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R repré- sente l'atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkyle com- porte 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un mélange de composés stéréoisomères répondant à la formule (I), ou un sel d'un tel composé ou mélange de composés stéréoisomères avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule (1), Y est un atome d'hydrogène, X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ou tertiobutyle, R1 est un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou éthényle. 3. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que la substance active est un mélange d'[éthényl-3(R) pipé- ridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol-l(R) et d'[éthé- nyl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol-l(S) ou un sel d'un tel mélange avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que la substance active est l'[éthényl-3(R) pipéridyl-4(R)j-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol-l(S) ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que la substance active est l'[éthényl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 propanol -1(R) ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que la substance active est le [(diméthyl-l,l éthyl)-2 quino- lyl-4J-1 (pipéridyl-4)-3 propanol-1 (racémique) ou un sel de ce produit avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que la substance active est l'[éthyl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl4)-1 propanol-1(S) ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que la substance active est 1'[Cethyl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 (méthoxy-6 quinolyl4)-1 propanol-l(R) ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 sous forme de doses unitaires contenant 10 à 100 mg de substance active.