FR 2496658 A1 19820625 FR 8123486 A 19811216 La présente invention concerne des nicotinates de 4-(4-halogéno- phénylalkyloxy)-phénylalkyles, composés qui sont représentés par la formule I ci-après, X v (,CH2) nlO ( CH2)n20C0 (I) dans laquelle n1 est un entier de 2 à 6 inclus, n2 un entier de 1 à 6 inclus et X représente un atome de chlore ou de fluor, ainsi que des sels de ces composés, leur préparation et des médicaments contenant comme matière active ces composés ou sels, qui sont des produits nouveaux. La présente demanderesse a déjà décrit une méthode de préparation du nicotinate de 4-(4-chlorobenzyloxy)- benzyle dans une demande de brevet japonais qui a donné lieu au brevet n 987237. Or, dans des études en vue de l'élaboration d'agents hypolipidémiants, elle a trouvé que les nicotinates de 4-(4-halogéno-phénylalkyloxy)phénylalkyles ci-dessus avaient la même action hypolipidémiante remarquable que l'ester précité, ou même une action encore supérieure. La préparation de ces composés se fait sui- vant la réaction: X-a-/ ( CH2)nl CH2)n2OH + v CoX1 'C OHC+ (IIj (III) iX Y, (CH2)n v2 (i) X désignant un atome de chlore ou de brome. Ainsi, on obtient les composés de formule I selon cette invention par réaction d'un composé (II), c'est- à-dire un 4-(4-halogéno-phénylalkyloxy)phénylalcanol, avec un ou plusieurs équivalents moléculaires du composé (III), c'est-à-dire un halogénure de nicotinoyle, ou son halogénhydrate, dans un solvant organique en présence d'une base, à une tempé- rature de O à 150 C. Le solvant peut être par exemple le benzène, le toluène, le N,N-diméthylformamide, le chloroforme, le tétrahydrofuranne etc... La base peut être par exemple la pyridine, la N,N-diméthylaniline, la triéthylamine ou autres. Les présents composés peuvent être aussi obtenus suivant la réaction: 0-/W(CH)OH COO X-J-/ (CH2)nlO- (CH2n2H +C n 2 n2 (II)(I) )IlO - X-/, (CH2) n -)(CH2)ocX 2 ni( 2 n20O c'est-a-dire par réaction du composé (II) avec le composé (IV) en présence d'un halogénure d'acide et d'une base. L'halo- génure d'acide peut être par exemple le chlorure de benzène- sulfonyle ou de p-toluêne-sulfonyle, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de cyanuryle ou autres, et la base peut être par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, la pyridine, la triéthylamine etc.. . On suppose que la base agit comme agent liant les acides, et on choisira donc avantageusement une amine liquide pour qu'elle serve non seulement de base, mais aussi de solvant. Mais on peut aussi employer le solvant organique non polaire indiqué, tel que benzene,toluène ou autres. Les composés (II) peuvent être facilement obtenus à partir de l'ester d'acide carboxylique correspondant par réduction avec l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxy- éthoxy)aluminium, ou encore à partir de l'aldéhyde correspon- dant par réduction au moyen de borohydrure de sodium. Les composés (I) selon la présente invention, qui sont obtenus comme on vient de le dire, ont une excellente action hypolipidémiante,montrée ciaprès, et ils peuvent être utilisés comme agents hypolipidémiants: 249.6658 1) Effets sur le poids du foie et sur les taux lipidiques du sérum et du foie chez des rats normaux. A des rats mâles de la souche Wistar de 180 à 210 g on donne par la voie orale les présents composés (X=C1, nl=2, 3 ou 4 et n2=1) et le nicotinate de 4-(4-chlorobenzyloxy)- benzyle (KCD-232, X=Cl, n1=1 et n2=1), respectivement, en suspension dans une solution à 0,5 % de carboxyméthyl- cellulose (CMC), une fois par jour à la dose de 100 mg/kg de poids corporel, pendant 7 jours, avant la dernière administration les rats ayant je1Iné pendant une nuit. Quatre heures après on prélèV du sang de la veine jugulaire, on le coagule et on centrifuge pour obtenir le sérum. On retire rapidement le foie et on le pèse. On extrait les lipides totaux du sérum et du foie et on détermine les taux de cholestérol (Ch), des triglycérides (TG) et des phospholipides (PL). Comme le montre le tableau 1 ci-après, les présents composés, X=Cl, n2= 1 et nl=2, 3 et 4 respectivement, abaissent d'une manière significative et importante les taux de Ch, TG et TL dans le sérum par rapport au témoin comparatif qui est une solution à 0,5 % de CMC administrée seule, et de plus, ils abaissent beaucoup plus les taux sériques des lipides que le composé KCD-232 choisi comme étalon de référence. Il a été par ailleurs établi que plus le nombre n1 s'élève, plus l'abaissement du taux des lipides est important, et aussiqoe quelle que soit l'élévation de nl, c'est à peine si ces composés entraînent une hépatomégalie. Quant auc taux hépatiques des lipides, Ch, TG et PL ont tendance à s'abaisser propor- tionnellement à l'élévation du nombre nl, en particulier si avant la dernière administration les rats oitjeûné pendant une nuit, alors que le composé KCD-232 augmente beaucoup le taux hépatique des TG. Toutefois, le composé dans lequel X=Cl, ni=4 et n2=1 réduit le taux des TG de 32 % (P dans le sérum que le composé KCD-232. D'autre part, le poids relatif du foie de rats qui ont été traités avec les composés selon cette invention est à peine modifié,et à cet égard on n'observe aucune diffé- rence par rapport au groupe témoin. 2) A des rats mâles de la souche Wistar de 160 à 180 g on donne un régime alimentaire (CE-2, Japon CLEA, Tokyo) et de l'eau à volonté. On met en suspension les présents composés, ainsi que du KCD-232, séparément, dans une solution à 0,5 % de CMC et pendant 10 jours on donne les suspensions une fois par jour aux rats par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg de poids corporal, tandis que des rats témoins reçoivent seule- ment la solution à 0,5 % de CMC. Le régiae alimentaire est supprimé aussit6t après la dernière administration, et quatre heures après la dernière administration les animaux sont sacrifiés par décapi- tation, on recueille le sang, on le coagule et on centrifuge pour obtenir le sérum, puis on excise rapidement le foie et on le pèse. On extrait les lipides totaux du sérum et du foie et on détermine par colorimétrie les taux de Chi TG et PL. Comme le montrent les tableaux 2 et 3, tous les présents composés abaissent d'une manière significative et importante les concentrations sériques de Ch, TG et PL, et en particulier avec les composés dans lesquels X=Cl, nl= 3 ou 4 et n2=1, la diminution des lipides est plus importante qu'avec le composé KCD-232. 3) On donne 1l présents compos ainsi que le composé KCD-232j par la voie orale, à des rats mâles de la souche Wistar de 160 à 180 g, une fois par jour pendant 10 jours à la dose de 25 mg/kg de poids corporel, aussitôt après la dernière administration on fait jeûner les animaux pendant 4 heures, puis on les sacrifie par décapitation, on recueille le sang que l'on coagule et on centrifuge pour obtenir le sérum, et on retire rapidement le foie que l'on pèse. On extrait les lipides totaux du sérum et du foie et on détermine par des méthodes colorimétriques les taux de Ch, TG et PL totaux. -Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau 4. Dans le cas de n2=1, les degrés d'abaissement des taux de Ch, TG et PL dans le sérum et de TG dans le foie augmentent avec l'élévation de n1 de 1 à 6 (nl=l, 3, 6) , c'est-à-dire avec l'allongement de la chaîne alkylique entre le groupe phényle et le groupe phénoxy. Dans le cas de nl=l, le degré d'abaissement du taux sérique de Ch diminue à mesure que le nombre n2 s'élève de 1 à 6 (n2=1, 3, 6), c'est-à-dire à mesure que s'allonge la chaîne alkylique entre le groupe phényle et le groupe nicotinoyloxy. Mais bien que les taux des TG et PL dans le sérum, ainsi que de Ch et TG dans le foie, soient abaissés par ces composés, il n'y a pas de relation entre le degré d'abaissement et la valeur du nombre n2. 4) Essai de toxicité aiguë: On donne les présents composés à des souris males de 6 semaines de la souche ICR et on détermine la toxicité. Comme le montre le tableau 5 qui suit, tous les présents composés ont une DL50 élevée, supérieure à 4.000 mg/kg, et ils sont beaucoup moins toxiques que le composé KCD-232 (n1=l, n2=1). TABLEAU 5 Composé Compoé 2 DL50 (mg/kg, p o) X n1 n2 5 Cl 1 1 345 C1 3 1 >4.000 Cl 4 1 >4.000 Cl 6 1 >4.000 Cl 1 3 >4.000 C1 1 6 > 4.000 TABLEAU 1 ' a): X=C1; *: P tif du foie... ....... nln2 (g/lO0g p-o'- Ch TG PL Ch TG PL Témoin 3,09*013 3 759 5,3 33,8 3,8 102,2 6,6 3,53 0114 7,38 1,48 371Q 0 5 (100) (100) (100) (100) (100) (100) (100) _... * KCD 1 1 3t20 0110 58,5 56 23.4 2 77D7+6,5 3188+0,12 21,45+2,23 36,6+0,7 -232 -3 +, -232(104) (77) (69) (76) (110) (291) (99) 2 1 3117 0,10 53s5 2s2 22,4 4,3 69tO0 27 3j78 0.10 11,49 1,65 37,2 115 (103) (70) (66) (68) (107) (156) (101) w 3 1 3120 0,06 48,4 54 18%0 215 644* 52 3,57 015 5195+1,83 341 1; 8 Ais (104) (64) (53) (63) (101) (81) (92) 4 ô 4 1 3116 0,05 45,3 3, 1610 3 34301 5)066121 30X 2 14 (102) (60) (47) (59) (97) (69) (82) _ _ _.,., ,, _,,, No os os un OD TABLEAU 2 Poids rela- Taux sériques des lipides (mg/ml) Taux hpatiques des lipides tif du foie. (mg/g de foie) nl n2 g/lOOg p.c. Ch TG PL Ch TG PL Temoin 3, 86 0o0o886,t7 3tl123,7 10,914815 552 3,04 0,05 6132 0,59 38)1 0,8 ___(100) (100) (100) (100) (100) (100) (100) KCD 1 1 4 05 010562,8o3,o 40,5 2 7 100,0 4,6 3,15 0,o8 4,oo00o,2837,8 o,6 -232. (105) (72,5) (32,7) (67,3) (103,6) (63,3) (99,2) 2 1 3,98+t0o6 66,5+2, 54,4 5;0 109t9 3,7 2,94+0,07 5,5010,5939,10+0,7 (103) (76,7) (44,0) (74,0) (96,7) (87,o) (102,4) 3 1 3,89 0,10 62,3t3,1 30o,62, 96,815, 3,090,15 3175+0,27 39,8+0,8 (101) (71,9) (24r7) (65,2) (100,7) (59,3) (104,5) 4 1 4,o4 oio j 58,3 3,329.9 2,3 90,5 4,6 2187 0, 135,06 0,69 40,8 0,7 (105) (67,2) (24,2) (60,9) (94.4) (80,5) (107,1) * *** *** *** # ** 6 1 4,17 0107 64,7 3,0 31,7 2,8 97,8 3,8 2,87 0,08 4167 0,3241,6 0,5 - _ (108) (74,6) (25,6) (65,9) (94,4) (73,9) (109,2) 1 2 4,10 0 06 67,7 3,3 54,7 6,5 114,1 4,7 2,38 0,10 5,24+0,36399 0+,8 - - (106) (78,1) (44,2) (76,8) (78,3) (82,9) (104,7) 1 4 4 044+011654+1,4 48,9+5,; 1143+2,5 2,,13+004 6173+0,5138,4+0,7 r.> 2 * **74** 2,4 *o*î5*2O4 080 0 2 2 3,97*0t05 68,.3±3,748,414,8 116, 2*50 2,41 0,10 5332 0,4540,8+0,3 N -- (103) (78,8) (39,1) (78,2) (79,3) (84,2) (107,1).o 4 4 3900100t6 61,4 3,2 39,0 3,2 102',8 4,4 2,41 0,08 7411 0,5340,9 0,4O (loi) (70o8) (31,5) (69,2) (79,3) (112,5) (107,3) ***: PPO.0OO1 (D.r. Témoin)- MblovAnne + RP - r1 = Oh a): X=Cl; *: KO%05; **: P TABLEAU 3 P d foids rela- Iei ue...._...lipde,m/mlTaux hépatiques des lipides (mg/g Pois rla-Taux sériques des lipides (mg/ml) de _______ tifdu foie J. ....... e foie - -- ---_--_-- n n (g/lOOg p.c.) Ch TG PL Ch TG PL _ r 1 Témoin 3179+0,06 97,3+3,4 125,6+ 13,7 155,8+6,0 2,32+0,13 7,18 0,56 3612O0:3 /__ __ I *,(100) (100) (100) (100).0_ __ (100)i o KCD 1 1 3171-0,07 68t3-3,J. 45,3-3f, 96,813 4 2,39t0, 07 4,67f O,*. 36)1 0,4 -232 _(98) (7oO) (36,1) (62,1) (103,0) (652) 997 1 2 3,80-0,07 69,2-3r9 9 34,2+2,9 10018! -4,52146-O,l4 56,7 0172 1715-0,4 (e,.!. (o (100) _ (70 .9) (27,3) (647) _,(106,),0o) (l03,T.6) + lt+** + 81*, 1 3 3,70-0,05 81i7-2,7 79,5110,4* 123,7-+55* 2 27t0, 9 5,24t0,40 34 8+os _ -_ _ (98) (83,7) (63,3) __ (179.4) _ 7,8) (73.0) L96) o 1 4 3,91 0,10 7412-2'5 37.6.3,O" 106,2 3*6 2751 -0,11 7,42-o88 36,7-0,9 - - (103) (76,0) (29,9) (68) (ioS a) (103,3) (1014) Q. _ 6_107 _3_ _ 10_7 o 1. 6 3172-0 06 73,5+2,*3 40%3±3*,5 107,2-3 * 2118)+0,10 6,o1+o,76 38,5+ 0,7 ____ (98) (75,3) (32,1) (68,9) (106,g) (83,7) (106 17 7242 4,o3 o.10 72 2-1,3 3li3-3,6 104 5+37 4 21280, 09 5,72o0,4o 39,6-0 ____ (106) (74,0) (24,9) (67,1) (98,3) (79_7) (10o,4) 6 6,84+0,10 77 4+3 8 29,8-105 lol0l43,7 2138!oo8 4 62-,o 15 38,7+o,8 (loi) (79,3) (23,7) (64,9) (102,16 (64,3) (106,9) a): X=C1; *: Pc0105; **: P001; ***: P TABLEAU 4 Poids rela- Taux sériques des lipides (mg/ml) Taux hfpatiques des lipides tit du foie (mg/g de foie) n1 n2 (g/lOOg p-.C) Ch TG PL Ch TG PL Témoin 3, 54-0,04 78,4l4l8 37.8t4,o 108,2+3,3 ' 3,25+0,16 7T440,92 3801ol,0 ____,_ (100) (100) (100) (100) (100) (100) (100) KCD * 3531 3,329+* -232 1 1 3,72 0,07 63,5-3,1 31,3+2,9 89,0-4,4 2,98 0,08 4,36 o065 40,2!0t, 6 -232 -1-.. | (105) (81,4) (82,8) (82.3) (91,7) (58,6) (105,8) 3 1 3,84+0O13 60,3+5,3* 24,2+2,8' 8312 8,5* 3,16t0,13 3,970rO35 40,3o,9 _- (109) (76,9) (64,0) (76,9) (9712) (53,4) (106,1) _ _ '*. ..... .. ... * - ** 6 1 3,91 0,08 54,2+4,9 24,02,1 72,25,6 314O7 3,03 1438,90,8 - - (111) (69,1) (63,5) (66,7) (96,7) (40,7) (102,4) i 1 3 3,53O10O8 66,4+5,3 29,.2 1,7 8518t4,* 3,23+0,17 3+8olo,50 38,2*0,5 - - (100) (84,7) (77,2) (79,3) (99,4) (51>1) (100,5) +** + + 18 4., 1 6 3,91-0o09 70,0 5.,5 33,5-2,5 100,1-5,9 2183t 0,18 5,480,93 38;8-1.1 (111i) (89,3) (88,6) (92,5) (87,1) (73,7) (102:1) a): X=C1; *: P40,05;** : PO0,01 (e:r. Témoin) Moyenne + E.T. (n = 7) %O ri à% %O 0% vo4 Les exemples qui suivent illustrent la pré- paration des composés selon l'invention. EXEMPLE 1: Nicotinate de 4-/-2-(4-chlorophényl)éthoxX7benzyle. On ajoute un mélange de 2,1 g (0,008 mole) de 4-/-2-(4-chlorophényléthoxy7phénylméthanol et de 10,1 g de triéthylamine à un mélange de 2,1 g (0,02 mole) de chlorhy- drate du chlorure de nicotinoyle dans 50 ml de benzène anhydre, tout en agitant, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures, puis on élimine le solvant par distillation sous vide et on ajoute de l'eau. On extrait le produit au chloro- forme, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium puis on élimine le chloroforme et en recristallisant la matière solide restante dans un mélange d'éthanol et de n-hexane on obtient le composé cherché avec un rendement de 71,4 % (2,1 g). PF: 77 - 78 C IR-\KBr (cm-) 2930, 1719, 1277, 1255; max SM m/e 367(M+) 332(M-Cl); RMN 1H (CDC13) 4 (ppm) 3,07 (t 2H), 4,18(t 2H), 5,33(s 2H), 6,88(d 2H), 7, 23(s 4H), 7,37(d 2H),8,30(d 1H), 8,77(d 1H), 9,25(s 1H); C H N Analyse calculé pour C21H18NO3Cl: 68,57 4,93 3,81 trouvé: 68,45 4,76 3,78. EXEMPLE 2: Nicotinate de 4-/a-(4-chlorophényl)propox-/benzyle. On ajoute un mélange de 2,0 g (0,007 mole) de 4-/3-(4-chlorophényl) propoxX7 phénylméthanol et de 4,0 g de triéthylamine à 3,6 g (0,02 mole) de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle dans 50 ml de benzène anhydre, tout en agitant, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. Apres refroidissement on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, on extrait le produit avec du benzène, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium, puis on élimine le benzène et en recristallisant la matière solide restante dans du méthanol on obtient le composé cherché avec un rendement de 67,3 % (1,8 g). PF: 67 - 68 C IR3 KBr (cm 1) 2920, 1720, 1267, 1253; max SM m/e RMN 1H (CDC13) Analyse calcu trouv 381(M+), 346(M-C1)+; & (ppm) 2,06(m 2H), 2,78(t 2H), 3,93(t 2H), ,31(s 2H), 6,88(d 2H), 7,10(d 2H), 7,23(d 2H), 7,37(d 2H), 8,30(d 1H), 8,77(d 1H), 9,26(s 1H); C H N lé pour C22H20N03C1: 69,20 5,28 3,67 é: 68,92 5,18 3,72. EXEMPLE 3: Nicotinate de 4-/T-(4-chlorophényl-butoxy7benzyle. On ajoute un mélange de 6 g (0,02 mole),de 4-/ 4-(4-chlorophénylbutoxy7phénylméthanol et de 20,2 g de triéthylamine à 5,3 g (0,03 iole de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle dans 100 ml de benzene anhydre, tout en agitant, et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures, puis on élimine le solvant par distillation sous vide et on ajoute de l'eau. On extrait le produit au chloroforme, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium,- puis on élimine le chloroforme et en purifiant la matière huileuse restante par chromarographie sur du gel de silice on obtient le composé cherché avec un rendement de 69,5 % (5,5 g). P.F.: 59 - 61 C. IR- KBr (cm-1) 2935, 1725, 1278, 1247; max SM m/e 395(M+), 360(M-Cl)+; RMN 1H (CDC13) S (ppm) 1,73(m 4H), 258(m 2H), 3,92(m 2H), ,27(s 2H), 6, 87(d 2H), 7,07(d 2H), 7,17(d 2H), 7,35(d 2H), 8,23(d 1H), 8,07(d 1H), 9, 20(s 1H); H 1C H Analyse calculé pour C23H22N03C1: 69,78 5,60 3,51 trouvé: 69,80 5,55 3,51. EXEMPLE 4: Nicotinate de 4-(4-chlorobenzyloxy)phénéthyle. A la quantité voulue d'acide nicotinique dans ml de pyridine on ajoute goutte à goutte à la température de 60 C, tout en agitant, 10,6 g (0,06 mole) de chlorure de benzène-sulfonyle, ce qui donne une solution homogène que l'on agite à 50-60 C pendant 10 minutes, puis on lui ajoute 13,1 g (0,05 mole) de 4-(4-chlorobenzyloxy)phényléthanol et on continue à agiter le mélange pendant 45 minutes à la tempéra- ture ordinaire. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée, ce qui donne des cristaux que l'on dissout dans 300 ml de chloroforme, on lave la couche chloroformique avec une solution à 5 % de carbonate de potassium puis à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et une évaporation du chloroforme laisse des cristaux bruts que l'on recristallise dans de l'isopropanol, ce qui donne 15,5 g du composé cherché, soit un rendement de 84,3 %. PF = 109 -1100C C H N Analyse calculé pour C21H18N03C1 68,57 4,93 3,81 trouvé 68,63 4,73 3,89. EXEMPLE 5: Nicotinate de 4- (4-chlorophénéthyloxy)phénétyle. On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 4 en remplaçant le 4-(4chlorobenzylox-phényléthanol par la quantité équivalente (13,8 g) d'alcool 4-(4-chlorophénéthyloxy)- phénéthylique. On obtient ainsi des cristaux bruts que l'on recristallise dans de l'isopropanol, ce qui donne 12,5 g du composé cherché, soit un rendement de 65,5%. P.F.: 81 - 82 C. C H N Analyse calculé pour C22H20N03C1: 69,20 5,28 3,67 trouvé: 69,19 5,19 3,95. EXEMPLE 6: Nicotinate de 4-/s-(4-chlorophényl)propoxy7benzyle. On prépare ce composé de la manière décrite à l'exemple 4 avec la quantité équivalente (13,8 g) d'alcool 4-(4-chlorophénylpropoxy)benzylique à la place du 4-(4-chloro- benzyloxy)phényléthanol. En recristallisant dans de l'isopro- panol les cristaux bruts ainsi obtenus on obtient 15 g du composé charché, soit un rendement de 78,9 %. P.F.: 69 - 70 C. C H N Analyse calculé pour C22H20N03C1: 69,20 5,28 3,67 trouvé: 69,12 5,18 3,89. EXEMPLE 7: Nicotinate de 3- /-(4-chlorobenzyloxy)phény_17propyle. On prépare ce composé par le même procédé que dans l'exemple 4 avec 13,8 g (0,05 mole) de 3-/4-(4-chlorobenzyloxy)- phényl7propanol à la place du 4-(4-chlorobenzyloxy)phényléthanol. En recristallisant dans de l'isopropanol les cristaux bruts obtenus on obtient 17 g du composé cherché (rendement 89,5 %). P.F.: 109 - 110 C. C H N Analyse calculé pour C22H20N03Cl: 69,20 5,28 3,67 trouvé: 69,17 5,08 3,77. EXEMPLE 8: Nicotinate de 4-r 4-(4-chlorophényl)butox17benzyle. On prépare ce composé comme à l'exemple 4 avec 14,5 g (0,05 mole) d'alcool 4-/-4-(4-chlorophényl)butoxy7benzy- lique à la place du 4-(4-chlorobenzyloxy)phényléthanol. En recristallisant les cristaux bruts obtenus on obtient 13,4 g (rendement 67,7 %) du composé cherché. P.F.: 60 - 61 C. C H N Analyse calculé pourC23H22N03C1: 69,78 5,60 3,54 trouvé: 60,96 5,47 3,74. EXEMPLE 9: Nicotinate de 4-_/-4-chlorophényD-butoxy7phénéthyle. Tout en agitant, on ajoute 7,66 ml (0,06 mole) de chlorure de benzènesulfonyle à 9,2 g (0,075 mole) d'acide nicotinique dans 30 ml de pyridine, puis on ajoute à la solu- tion obtenue 15,2 g (0,05 mole) d'alcool 4-(4-chlorophényl- butoxy)phénéthylique. On agite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 puis on le verse dans de l'eau, on extrait au chloroforme, on lave la couche chloroformique avec une solution de carbonate de potassium puis avec de l'eau, et après avoir éliminé le chloroforme on a une matière sirupeuse rouge que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant un mélange 1:1 de benzène et de chloroforme. On obtient ainsi 11 g du composé cherché, soit un rendement de 53,6 %. C H N Analyse calculé pour C24H24N03C1: 70,32 5,90 3,42 trouvé: 70,38 5,63 3,67. EXEMPLE 10 Nicotinate de 6-/-(4-chlorobenzyloxy-phényl7hexyle. On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 4, en remplaçant le 4-(4-chlorobenzyloxy)phényl- éthanol par la quantité équivalente (15,9 g) de 4-(4-chloro- benzoloxy) phénylhexanol. En recristallisant dans de l'éthanol les cristaux bruts formés on obtient 13,5 g du composé cherché (rendement 63,7 %). P.F.: 66 - 67 C. C H N Analyse calculé pour C25H26N03C1: 70,83 6,18 3,30 trouvé: 70,85 5,99 3,48. EXEMPLE 11: Nicotinate de 4-/-4-(4-chlorobenzyloxy)-phényl7butyle. On prépare ce composé de la manière décrite à * l'exemple 4, avec 14 g (0,05 mole) de 4-/-4-(4-chlorobenzyloxy)- phényl7butanol à la place du 2-/-4-(4-chlorobenzyloxy)phényl7- éthanol, et en recristallisant dans de l'éthanol les cristaux bruts formés, on obtient 13 g (rendement 67 %) du composé cherché. P.F.: 75 - 77 C. C H N Analyse calculé pour C23H22N03C1: 69,78 5,60 3,54 trouvé: 69,75 5,38 3,70. EXEMPLE 12: Nicotinate de 4-t4-/4-(4-chlorophényl)butoxX7phényl butyle. On prépare ce composé de la manière décrite à l'exem- ple 4, avec 16,6 g (0,05 mole) de 4-{4-/-4-(4-chlorophényl)- butoxx7phénylbutanol à la place du 2-/-4-(4-chlorobenzyloxy)- phényl7éthanol. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait au chloroforme, on lave la couche chloro- formique à l'eau, puis successivement avec de l'acide chlorhy- drique dilué, une solution de carbonate de potassium et de l'eau, et après avoir éliminé le chloroforme on a une matière sirupeuse légèrement jaun&tre que l'on purifie par chromato- graphie, ce qui donne 9 g (rendement 41 %) du composé cherché. C H N Analyse calculé pour C26H28N03C1: 71,30 6,44 3,20 trouvé: 71,37 6,42 3,45. EXEMPLE 13: Nicotinate de 4-LÉ6-(4-chlorophényl)hexyloxy7benzyle. On prépare ce composé par la méthode décrite à l'exemple 4 avec 16 g (0,05 mole) d'alcool 4-/6-(4-chloro- phényl)hexyloxy7benzylique à la place du 2-Z-4-(4-chloro- phényl) phény/7éthanol, et en recristallisant dans de l'éthanol les cristaux bruts formés on obtient 9 g (rendement 42 %) du composé cherché. P.F.: 56 - 57 C. C H N Analyse calculé pour C25H26N03C1: 70,83 6,18 3,30 trouvé: 70,75 5,91 3,41. EXEMPLE 14: Nicotinate de 6-L4-/-6-(4-chlorophényl)hexyloxX7_ phényl) hexyle. On prépare ce composé par la méthode décrite à l'exemple 12 avec 19,5 g (0,05 mole) de 6-t4-/-6-(4-chloro- phényl)hexyloxy7phényl} hexanol à la place du 4-t4-L4-4-chloro- phényl)butoxy7phénylbutanol, ce qui donne un produit sirupeux légèrement jaunâtre que l'on purifie par chromatographie sur alumine, avec comme éluant un mélange 2:1 de benzène et de n-hexane. Une recristallisation dans du n-hexane des cristaux ainsi obtenus donne 10 g (rendement 45,2 %) du composé cherché. P.F.: 37 - 40 C. C H N Analyse calculé pour C25H26N03C1: 70,83 6,18 3,30 trouvé: 70,75 5,91 3,41. REVENDICATIONS 1.- Les nicotinates de 4-(4-halogéno-phénylalkyloxy)- phénylalkyles de formule: X--- ( CH2) n 1-( CH2) n2 C dans laquelle n1 est un entier de 2 a 6 inclus, n2 un entier de l à 6 inclus et X désigne un atome de chlore ou de fluor, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés acceptables du point de vue pharmaceutique. 2.- Nicotinate de 4-/-2-(4-chlorophényl)éthoxy7benzyle, selon la revendication 1. 3.- Nicotinate i 4-/-3-(4-chlorophényl)propoxi7- benzyle, selon la revendication 1; 4.- Nicotinate de 4-/-4-(4-chlorophényl>butoxX7- benzyle, selon la revendication 1. 5.- Nicotinate de 4-(4-chlorobenzyloxy)phénéthyle, selon la revendication 1. 6.- Nicotinate de 4-(4-chlorophénéthoxy)phénéthyle, selon la revendication 1. 7.- Nicotinate de 4-/-3-(4-chlorophényl)propoxy7- benzyle, selon la revendication 1. 8.- Nicotinate de 3-/T-(4-chlorobenzyloxy)phényl/7- propyle, selon la revendication 1. 9.- Nicotinate de 4-/-4-(4-chlorophényl)butoxy7- phénéthyle, selon la revendication 1. 10.- Nicotinate de 6-/-r4-(4-chlorobenzyloxy)phényl7- hexyle, selon la revendication 1. 11.- Nicotinate de 4-/4-(4-chlorobenzyloxy)phényl7- butyle, selon la revendication 1. 12.- Nicotinate de 4-{4-L-4-(4-chlorophényl)butoxy7 phényl} butyle,'selon la revendication 1. 13.- Nicotinate de 4-/ 6-(4-chlorophényl)hexyloxy7- benzyle, selon la revendication 1. 14.- Nicotinate de 6- {4-r/-6-(4-chlorophényl)hexyloxy7- phényl3 hexyle, selon la revendication 1. 17 2496658 15.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acides, selon lequel on fait réagir le 4-(4-halogéno-phénylalkyloxy)- phénylalcanol correspondant avec un halogénure de nicotinoyle ou son halogénhydrate. 16.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acides, selon lequel on fait réagir le 4-(4-halogéno-phénylalkyloxy)phényl- alcanol correspondant avec l'acide nicotinique en présence d'un halogénure d'acide. 17.- Médicament doué notamment d'une action hypo- lipidémiante, contenant comme matière active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.