FR 2490493 A1 19820326 FR 8117789 A 19810921 La présente invention concerne l'utilisation d' d -cétoglutarate de pyridoxine dans la prophylaxie de l'hyperlactacidémie. L'ô -cétoglutarate de pyridoxine (désigné également ci-après pour plus de commodité en abrégé par PAK) et son utilisation comme agent de détoxication contre l'isoniazide dans le traitement de l'hyperammoniémie induite par le chlorure d'ammonium, comme substance hépatoprotectrice contre le tétra- chlorure de carbone, sont connus d'après le brevet français n0 6453 M de 1968. Par ailleurs, ledit brevet mentionne également une activité métabolique in vitro selon laquelle la consommation d'oxygène,telle que mesurée par l'appareil Warburg, pour du foie homogénéisé et le cerveau serait nota- blement plus élevée que celle provoquée par l'acide O -céto- glutarique cu la pyridoxine seule. Finalement, il est fait mention également dans ledit brevet d'une activité de restauration du foie, ainsi que d'une activité eutrophique manifestéespar le PAK. Selon ce brevet français, les propriétés métaboliques du PAK se manifestent au niveau du foie et du cerveau. Le PAK et ses dérivés correspondant à la formule suivante: H20H H H2OH H N OOC-CO-CH2-2COOX CH3 H+ dans laquelle X peut être un atome d'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique font l'objet de la DE-OS 1. 958.226 de,1969. Selon ce document, le PAK et ses dérivés correspondant à la formule, ci-dessus sont des médicaments thérapeutiquement efficaces, puisqu'ils combinent en une seule molécule à la fois la pyridoxine et 1' cétoglutarate, ce qui a pour résultat l'accroissement des activités utiles de ces deux composés et la diminution, dans certains cas, de leur toxicité. Selon la DE-OS 1.958.226, le PAK et ses dérivés présentent une activité sur le système nerveux, trouvant ainsi des applications dans divers états neurologiques, du fait qu'ils interviennent comme intermédiaires dans le métabolisme céré- bral en remplissant les quatre fonctions importantes suivantes a) comme substrat dans la respiration; b) comme moyen de transamination pour l'acide -aminobutyri- que (GABA); c) comme groupe prosthétique d'une décarboxylase particulière qui transforme l'acide glutamique en acide -aminobu- tyrique; d) comme accepteur de WH3 dans les processus de détoxication. Selon la demande de brevet allemand citée ci-dessus, l'activité pharmacologique du PAK serait, en raison de ses activités métaboliques multiformes, efficace dans le traitement des syndromes suivants: - - symptômes de déficience du neurométabolîsme - tremblement de diverses origines (tremblement sénile, tremblement idiopathique,tremblement de Parkinson) - convulsions des nouveaux-nés - troubles nerveux traités par l'izoniazide - troubles dans les processus neuromusculaires (il est à noter à cet égard que "des recherches supplémentaires sont nécessaires dans ce domaine"); - alcoolisme aigu. Le PAK présente également - une activité anabolique (un effet remarquable sur la synthèse des protéines, étant donné qu'il joue un rôle important dans le métabolisme intermédiaire des aminoacides comme conséquence de cette activité, il est suggéré que le PAK représente un médicament anabolique non hormonal utile pour le traitement d'affections qui ont un rapport avec l'anorexie ou éventuellement la perte de poids, les convales- cences, l'asthénie et similaires); - une activité sur le métabolisme des acides gras - (selon la demande de brevet DE-OS 1.958.226, il existe une relation non encore clairement définie entre le PAK et l'artériosclérose); - une activité sur l'hémopoièse (par suite de ses 3 2490493 propriétés anti-anémiques) - une activité sur le coma et le précoma d'origine hépatique (due à la possibilité pour le PAK de fixer l'ammo- niac). D'autres indications: selon ce DE-OS 1.958.226 il existerait d'autres indications conduisant à admettre que le PAK peut également être utilisé dans d'autres cas comme l'hématémèse gastrique (en particulier dans l'haématémesis gravidorum"); dans le traitement de certaines affections cutanées (eczéma, dermatite séborrhéique, "angulus infectio. sus"); dans les maladies de déficience telles que le béri- béri et la pellagre; dans les affections cardiaques qui ne répondent pas à la thérapeutique habituelle. Il est à noter toutefois que toutes ces suggestions pour une activité thérapeutique s'appuient sur très peu ou pas de données cliniques, si bien que les affirmations concer- nant ladite activité thérapeutique multiforme doivent pour le moins être vérifiées. Il n'a pas été établi ni même constaté que l'admi- nistration de PAK était particulièrement active contre l'apparition d'hyperlactacidémie. Il est bien connu que l'hyperlactacidémie provoque une altération de l'équilibre acido-basique avec pour consé- quence une acidose plus ou moins sévère, qui peut éventuel- lement conduire au coma. C'est par contre un objet principal de la présente invention que de proposer l'application du PAK dans la prophylaxie de l'hyperlactacidémie, dans tous les états physiologiques et pathologiques à propos desquels on connaît la possibilité d'une apparition de l'état hyperlactacidé- mique ou qui sont maintenus par cet état, et dans tous les cas pathologiques pour la thérapeutique desquels sont admi- nistrés des médicaments qui provoquent une augmentation de l'acide lactique dans le sang, aussi bien en médecine humaine que vétérinaire. Un objet de la présente invention est donc de fournir des compositions pharmaceutiques qui, conjointement 4 2490493 avec des véhicules non toxiques, pharmaceutiquement inertes, appropriés, contiennent du PAK comme agent actif pour la prophylaxie des affections pathologiques ci-dessus. Un autre objet encore de l'invention est de fournir un procédé pour la fabrication desdites compositions pharmaceutiques. Un autre objet encore de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques sous une forme de dosage unitaire approprié pour le mode d'administration désiré, par exemple sous forme de flacons pour l'usage parentéral, d'ampoules pour l'administration orale et de comprimés, la teneur en substance active (PAK) correspondant à une fraction ou à un multiple de la dose simple. Les doses unitaires peuvent par exemple contenir 1, 2, 3 ou davantage de doses simples, jusqu'à 20, ou 1/2, 1/3 ou 1/4 d'une dose simple. Ainsi qu'il ressort de l'aperçu ci-dessus, le PAK était connu avant la présente invention. Cependant, à la connaissance de la demanderesse, il n'était pas connu que le PAK possédait l'utilité, découverte par la demanderesse, pour la prophylaxie de tous les états physiologiques à propos desquels-est connue la possibilité d'apparition d'un état hyperlactacidémique ou qui se maintiennent par un tel état, ainsi que pour tous les cas pathologiques pour la thérapie desquels sont administrés des médicaments qui provoquent une augmentation de l'acide lactique dans le sang, à la fois en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Le terme "excipients non toxiques, inertes, pharma- ceutiquement appropriés" recouvre les matières de charge solides ou liquides de dilution ou d'encapsulation. Certains exemples non limitatifs de telles matières sont les sucres, tels que le lactose, le glucose et le saccharose; les amidons, tels que l'amidon de mais et la fécule, la cellulose et ses dérivés, tels que la carboxyméthylcellulose de sodium, l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose; la gomme adragante en poudre; le malt, la gélatines le talc, le stéarate de magnésium, le sulfate de calcium, des polyols comme le propylèneglycol, la glycérine, le sorbitol, le mannitol et le polyéthylèneglycol; l'agar-agar, les acides alginiques, l'eau apyrogène, des solutions salines isotoniques et des solutions tampons avec des pH neutres ou faiblement acides, ainsi que d'autres matières non toxiques et compatibles, habituellement utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques. De plus, des agents mouillants et lubrifiants comme le lauryl sulfate de sodium, des agents colorants, aromatisants, et éventuel- lement des agents de conservation, peuvent être présents. Pour la préparation des compositions pharmaceutiques ci-dessus, il faut toujours veiller à ce que le pH du mélange PAK/excipient(s) ne dépasse pas 7. Les préparations pharmaceutiques pour l'administra- tion du PAK selon la présente invention se présentent de préférence sous la forme de flacons pour l'usage parentéral (soit i.m. ou i.v.), d'ampoules pour l'administration orale, de sirops et de comprimés. Selon la présente invention, la dose journalière pour un adulte peut varier entre environ 600 mg et environ 9200 mg, de préférence entre 900 et 4600 mg. Lorsque le PAK est administré sous forme de comprimés, il est préférable d'administrer 1 à 2 comprimés 2 à 3 fois par jour; pour le sirop, il est préférable d'administrer une cuillère à thé de PAK 2 à 3 fois par jour; lorsqu'une administration d'ampoules pour l'usage oral est nécessaire, une à deux petites bouteilles (ampoules) sont administrées chaque jour. Selon la présente invention, 1 à 3 flacons sont préférables pour l'administration parentérale. Enfin, dans le cas d'une infusion (ou injection massive) veineuse, 5 à 20 flacons sont administrés journellement dans 250 à 500 ml de solutions salines ou autres convenant à cet effet. Il convient de souligner que les flacons de PAK ne doivent jamais être dilués avec des solutions de bicarbonate ou de tout autre produit possédant une valeur de pH supérieure à 7. Chiffres de toxicité aig e (DL50 -mg/kg) a) Rat - voie orale 4800 - i.m. 2329 -i.p. 1704 - i.v. 588 b) souris - voie orale 5600 - i.m. 2472 - i.p. 1590 - i.v. 496 c) lapin - i.v. 1050 Chiffre de toxicité chronique L'administration de 400 mg/kg/voie orale à des rats pendant six mois ne provoque aucun effet secondaire, ni toxique sur les divers organes. Tolérabilité systémique L'administration de 46 mg/kg/i.v. et de 460 mg/kg/ i.m. à des rats et de 920 mg/kg/iom. à des chiens est bien tolérée. Activité sur la gestation Chez le lapin et le rat gravides, l'administration de 1300 mg/kg et de 46 mg/kg/i.mo ne provoque aucun effet nuisible chez la femelle gravide sur la gestation et le développement embryo-foetal. La préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention est décrite plus concrètement au moyen de certains exemples illustratifs, mais non limitatifs. Ces exemples représentent le procédé actuellement préféré par la demanderesse; ainsi qu'il est bien connu de l'homme de l'art, ils ne doivent pas être considérés de façon restrictive, puisqu'il existe de nombreux autres moyens également efficaces pour préparer les compositions pharmaceutiques inventives de la présente invention. EXEMPLE 1 Flacons pour usage parentéral Composition N -cétoglutarate de pyridoxine eau pour préparation injectable Préparation 460 mg q.s pour 5 ml Les opérations sont effectuées dans un département stérile. Dans un dissolveur en acier inoxydable muni d'un filtre de stérilisation Millipore, du PAK est dissous dans de l'eau pour des préparations injectables. La solution filtrée est répartie dans des flacons au moyen d'une machine de remplissage automatique des ampoules et par dosage de 5 ml. EXEMPLE 2 Ampoules pour usage oral Composition pour une ampoule de 10 ml PAK Solution de sorbitol p-hydroxybenzoate de méthyle p-hydroxybenzoate de propyle édétate de sodium essence'd'orange douce essence de citron saccharose eau purifiée Préparation 0,5 g 2,00 g 0,008 g 0,004 g 0,0025 g 0.001 g 0,0001 g 4,0 g q.s pour 10 ml L'eau purifiée et la solution de sorbitol sont introduitesdans un réacteur en acier inoxydable; on chauffe jusqu'à 75 C et on ajoute sous agitation le saccharose, le phydroxybenzoate de méthyle et le p-hydroxybenzoate de propyle; le mélange est chauffé à 105 C et maintenu à cette température pendant 5 minutes. Il est refroidi à 30 C et additionné de l'édétate de sodium, de 1' 0( cétoglutarate de pyridoxine, de l'essence d'orange douce et de l'essence de citron. Le sirop filtré est dosé dans de petites bouteil- les à l'aide d'une machine automatique. EXEMPLE 3 SIROP Composition pour 100 ml PAK Solution de sorbitol p-hydroxybenzoate de méthyle p-hydroxybenzoate de propyle édétate de sodium essence d'orange douce essence de citron saccharose eau purifiée Préparation g , 00 g 0,08 g 0,04 g 0,025 g 0,01 g 0,001 g ,00 g q.s. pour 100 mi L'eau purifiée et la solution de sorbitol sont introduites dans un réacteur en acier inoxydable; celui-ci est chauffé à 75 C et on ajoute sous agitation le saccharose, le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydroxybenzoate de propyle; le mélange est chauffé à 105 C et maintenu à cette température pendant 5 minutes. Il est refroidi à 30 C et additionné de l'édétate de sodium,,de l'C-cétoglutarate de pyridoxine, de l'essence d'orange douce et de l'essence de citron. Le sirop filtré est dosé dans de petites bouteilles au moyen d'une machine à doser automatique. EXEMPLE 4 Comprimés Composition pour chaque comprimé PAK polyvinylpyrrolidone acide stéarique talc hydroxypropylcellulose dioxyde de titane Préparation 300 mg mg 14 mg mg 4 mg 2 mg Le PAK est granulé avec une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone. Après séchage des granulés, on ajoute l'acide stéarique et le talc et on mélange le tout. Le mé- lange résultant est comprimé dans une machine rotative munie de poinçons de 9 mm de diamètre jusqu'à un poids de 351 mg par comprimé. Les comprimés sont ensuite revêtus d'un film par 9 2490493 pulvérisation, dans un appareil de type Glatt WSG 60 Wuster, d'une suspension d'hydroxypropylcellulose, de talc et de dioxyde de titane en suspension dans du chlorure de méthylène- éthanol. Action prophylactique du PAK contre l'apparition d'hyperlactacidémie A) Il est connu que l'administration de metformine provoque de la lactacidose chez le rat. L'administration de PAK (25 mg/h par infusion veineuse) à des rats mâles Wistar d'un poids de 200 à 220 g soumis à un jeûne pendant 36 heures, provoque une diminution notable de la lactacidémie à la fois lorsque le PAK est administré en même temps que la metformine (300 mg/i.d.) (modalité "A") et lorsqu'il est administré trois heures après (modalité "B"). Les taux de lactate résultants sont respectivement de 2,9 + 0,8 mM/l avec la modalité "A" et de 1,37 + 0,01 mM/1 avec la modalité "B". Les animaux témoins présentent un taux de lacta- cidémie de 5,1 + 0,59 mM/l. Le médicament empêche donc l'hyperlactacidémie induite par les biguanides. B) On administre du PAK à 14 patients insulino- dépendants afin de s'assurer si le médicament est apte à régler l'augmentation de l'acide lactique dans le plasma après un effort musculaire. Tous les patients sont traités par de l'insuline et se trouvent en compensation métabolique. Les essais sont effectués dans des conditions de double-aveugle. Chaque patient est soumis a un test d'effort isométrique pendant 1 minute à 50 % de sa capacité maximale. Le test a lieu après infusion veineuse chez le même patient de 250 ml d'une solution physiologique ou d'une solution d' t -cétoglutarate de pyridoxine (2300 mg de substance active dans 250 ml de solution physiologique). Les échantillons pour la mesure de la lactacidémie sont prélevés sur le même bras o s'accomplit l'effort muscu- laire. Entre les administrations des deux préparations, la 2490493 solution physiologique ou la solution de PAK, on laisse un intervalle libre d'une demi-heure, au cours duquel est administrée la solution physiologique. Les valeurs moyennes pour la lactacidémie sont les suivantes: a) Séquence: solution physiologique/PAK 1. Solution physiologique - basail 0, 88 + 0,19 - immédiatement apres l'effort 3,12 + 0,46 - après 10 minutes 1, 73 + 0,35 - après 15 minutes 1,54 + 0,30 2. PAK - basal 0,94 + 0,20 - immédiatement après l'effort 2,62 + 0,38 - après 10 minutes 1,60 + 0,30 - après 15 minutes 1,18 + 0,30 b) Séquence: PAK/solution physiologique 1. PAK - basai 0,88 + 0,16 - immédiatement apres l'effort 2,03 + 0,47 - après 10 minutes 1,30 + 0,33 - après 15 minutes 1,11 + 0,29 2. Solution physiologique - basal 0,93 + 0,19 - immédiatement apres l'effort 2,08 + 0, 49 - après 10 minutes 1,43 + 0,44 - après 15 minutes 1,25 + 0,40 L'analyse de la variance montre que: a) l'effort-provoque une augmentation statistiquement significative (p d) l'effet du PAK se prolonge dans le temps. C'est ainsi que le PAK s'oppose au développement d'une hyperlactacidémie due à l'effort. C) Sept patients diabétiques non insulino-dépendants sont soumis à des essais pendant 7 jours avec des sulfanyl- urées à une dose thérapeutique et pendant 7 autres jours avec des sulfanylurées combinées à du PAK à une dose de 1,8 g/jour/ voie orale. La concentration d'acide lactique dans le sang résultante est nettement plus faible chez 5 des 7 sujets après administration de la combinaison. Les valeurs moyennes de lactacidémie de ces patients sont les suivantes: a) après administration de sulfanylurées: 2,46 mM/l b) après administration de sulfanylurées et de PAK: 1,16 mM/l. La différence est statistiquement significative (p D) L'administration de 30 mg de PAK/kg de poids vif à des individus non athlétiques entraînes augmente la capa- cité aérobique maximale (VO2 max) de 6 % (p d'une charge rectangulaire n'est pas affectée par le médica- ment. La concentration maximale de lactate dans le sang [Lab] après deux charges de travail courantes supramaxima- les de 60 secondes et de 132 + 4 secondes respectivement, est significativement plus faible (p aérobique en activant probablement la cascade malatoxaloacé- tate et la production de phosphate d'énergie élevée au niveau du substrat. E) L'administration veineuse d' -cétoglutarate de pyridoxine (2300 mg dans 250 ml de solution physiologique) à 25 patients cirrhotiques atteints d'hyperlactacidémie a 12 2490493 empêché son accroissement ultérieur et a provoqué une réduc- tion statistiquement significative (p essais ont été effectués dans des conditions de double-aveugle. F) Pour l'usage vétérinaire, le PAK est incorporé à l'alimentation ou à des compositions de prémélange en des quantités efficaces, mais non toxiques. Ces compositions sont ensuite administrées à des animaux, en particulier à des chevaux, comme décrit ci-après. La base alimentaire la plus généralement utilisée selon la présente invention est le'son, l'avoine, le fourrage, des déchets alimentaires tels que le fourrage ensiloté ou divers mélanges de grains commerciaux couramment utilisés chez les animaux. La quantité de PAK utilisée en complément à cette base alimentaire est une quantité suffisante pour combattre l'hyperlactacidémie due à un effort chez l'animal, mais n'ayant aucun effet toxique ou autrement nuisible. Avec une administration de PAK à une dose de 2 g/l00 kg de poids/jour pendant 15 jours à 5 trotteurs soumis à un effort musculaire (trot), on obtient une diminution signifi- cative de la formation d'acide lactique dans le sang. De fait, la lactacidémie avant traitement dans des conditions basales est de 6,04 mg/100 ml et immédiatement après l'effort, elle monte à 29,41 mg/100 ml. Après le traitement, la lactacidémie basale est de 3,3 mg/100 ml et immédiatement après l'effort elle est de ,94 mg/100 ml. 13 2490493 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique utile pour la prophylaxie de l'hyperlactacidémie, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité pharmacologiquement efficace d' o -cétoglutarate de pyridoxine conjointement avec les excipients non toxiques, inertes, pharmaceutiquement appro- priés, usuels. 2. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'environ 300 mg à environ 500 mg d'O -cétoglutarate de pyridoxine sont présents. 3. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on mélange l'b pharmaceutiquement appropriés. 4. Composition alimentaire, solide ou liquide, pour animaux, utile pour la prophylaxie de l'hyperlactacidémie, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace mais non toxique d'o. -cétoglutarate de pyridoxine uniformé- ment dispersé ou dissous dans la base alimentaire. 5. Procédé pour la préparation d'une composition alimentaire solide ou liquide pour animaux selon la revendi- cation 4, caractérisé en ce qu'on mélange une quantité efficace mais non toxique d'o( -cétoglutarate de pyridoxine avec les véhicules et/ou les additifs habituellement utilisés pour l'alimentation animale.