FR 2494267 A1 19820521 FR 8117391 A 19810915 Le 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/-2-/-2-(1-méthyl-2- pipéridinyl)éthyl_7phényl_7benzamide est un composé carboné hétérocyclique de la série de la pipéridine ayant un noyau additionnel et portant de l'azote indirectement attaché au noyau de pipéridine par une liaison non ionique (classe 546, sous-classe 229). La présente invention concerne l'analogue 4- hydroxy-3-méthoxybenzanilidique de l'encainide, qui répond à la formule développée suivante: CE2C CH3 CH30 Cette substance est, chez l'homme, un métabolite de l'encainide et un agent anti-arythmique perfectionné en ce qui concerne sa durée prolongée d'action par rapport à l'encainide. Le chlorhydrate d'encainide est un composé anti- arythmique qui est également appelé MJ 9067 dans la litté- rature (USAN et The USP Dictionary of Drug Names 1980, page 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, N de fiche 72-88571 de la Library of Congress). L'encainide répond à la formule développée suivante: CH2CH2_ N 353C0 E3COON Les publications suivantes décrivent la synthèse chimique de l'encainide, plusieurs de ses analogues et les propriétés anti-arythmiques de ces composés chez les animaux: Dykstra et collaborateurs, J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973). Brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 931 195. Byrne et collaborateurs, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977). Des méthodes de dosage de l'encainide et de ses métabolites sont décrites dans les références suivantes: Mayol et Gammans, Therap. Drug Monitoring, 1, 507-524 (1979). Demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N 155 338 déposée le 2 Juin 1980 au nom de Mayol. Les structures de l'encainide et de plusieurs de ses analogues qui sont décrits dans la publication de Dykstra et collaborateurs mentionnée cidessus et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 931 195 précité sont indiquées sur le tableau suivant, comparativement à la structure du composé de la présente invention. Les numéros des composés utilisés sur le tableau sont les mêmes que les numéros d'exemples utilisés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 931 195 précité. Le composé N A est le composé de la présente invention. Structures R' N du composé R1 R2 R3 89 (O-déméthylencainide ou 17ODE) HO- H- CH3- 107 (encainide ou E) CH30- H- CH3- 108 H- CH30- CH3- 109 CH30- CH30- CH3- 139 (N-déméthylencainide ou NDE) CH30- H- H- A (3-méthoxy-O-déméthyl- encainide ou 3-méthoxy- ODE) HO- CH30- CH3- Les composés N 89 et 139 ont été identifiés par Mayol et Gammans (loc. cit.) comme métabolites de l'encainide (composé N 107), publication dans laquelle le premier com- posé est appelé ODE et le second est appelé NDE. Le premier (ODE) a été identifié comme étant un métabolite principal qui est parfois présent dans le plasma en quantités repré- sentant plusieurs fois la concentration de l'encainide après un traitement avec ce dernier. Comme résultat d'un perfec- tionnement de la méthode d'analyse chromatographique en phase liquide sous haute pression décrite dans la publica- tion de Mayol et Gammans, perfectionnement qui constitue une partie de la présente invention, il a été découvert que le composé A constituait également un métabolite principal de l'encainide chez l'homme après l'administration orale de ce composé, et qu'il était présent à des concentrations dans le plasma sanguin sensiblement supérieures à celle 4 - du composé N0 89 deux ou plus de deux heures après l'admi- nistration d'une dose de 50 mg de chlorhydrate d'encainide par voie orale. La méthode d'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression décrite dans la publi- cation de Mayol et Gammans s'est à présent révélée incapable de faire la distinction entre le composé No 89 et le composé A. On pense que le composé A est produit dans l'organisme à partir du composé N0 89 par un processus de transforma- tion biologique. A des fins comparatives, l'activité biologique des composés,dont les structures sont indiquées sur le tableau ci-dessusJest présentée sur le tableau suivant qui fait apparaître l'activité anti-arythmique comparative déterminée par le test sélectif de laboratoire auquel il est fait allusion dans l'article de Dykstra et collabora- teurs indiqué ci-dessus. Ce test est appelé test I sur le tableau. Le test II est une approximation de la toxicité orale de ces composés chez la souris et les tests III et IV concernent les résultats du métabolisme humain observés après administration orale d'une dose anti-arythmique de mg/kg de chlorhydrate d'encainide à des patients. Activité biologique I. Activité anti-arythmique relative à l'arythmie ventriculaire chez la souris, produite par inhala- tion de chloroforme; DE50 exprimée en mg/kg de poids corporel, administration intrapéritonéale, J. W. Lawson, J. Pharmacol. Expt. Ther. 160, 22 (1968). II. DLA5 /DTA50, souris traitée par voie orale; DLA50 est la dose léthale approchée pour la moitié des animaux; DTA50 est la dose minimale approchée lors- que des signes de déficit physiologique ou neuro- logique apparaissent chez la moitié des animaux, exprimée en mg/kg de poids corporel. III. Temps après administration orale à des humains de mg de chlorhydrate d'encainide pour la clairance (concentration plasmatique sanguin; heures. IV. Demi-vie approximative dans le plasma de sang humain après administration orale de chlorhydrate d'encaini- de; heures. N0 du composé I II III IV 89 1,7-2,8* 25-50/5-10 >16 4-6 107 (encainide) 5,3-15* 50-100/5-10 6 2,5-3 108 10 100/10-25 ** ** 109 10 100/25 ** ** 139 28 147/15,7 + + A 9,5 250/31,3- 62,5 >16. 4-6 * Intervalle de diverses déterminations. ** Les composés n'ont pas été administrés à l'homme ni observés en tant que métabolites de l'encainide chez l'homme ou les animaux. + L'apparition dans le plasma après l'administra- tion orale d'encainide à l'homme a été rare, et la valeur n'a pas pu être déterminée. Les résultats ci-après reflètent une activité anti- arythmique approximativement équivalente pour chacune de ces substances, excepté le composé N0 89 qui est un peu plus puissant, mais également un peu plus toxique chez la souris. Le composé A diffère des composés No 89 et N0 107 et offre par rapport à chacun de ces composés, les avantages d'une toxicité réduite et d'une présence plus longue dans le sang. Exemple 1 Méthode d'analyse A. Extraction du liquide biologique On ajoute à 1 ml de plasma ou d'urine dans un tube à capuchon vissé, 0,2 ml de tampon au chlorhydrate de tris 0,5 M (2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol), pH 8,5, et 10 ml de chlorure de n-butyle contenant 5 % en volume d'isopropanol. L'échantillon est ensuite agité par secous- ses sur un mélangeur oscillant, puis centrifugé pour séparer les phases. Une portion aliquote de 9 ml de la phase organi- que est prélevée et évaporée à sec sous un courant d'azote et le résidu est redissous dans 100 il d'éthanol, Une portion aliquote de 50 gl de cette solution est injectée sur la colonne en vue de la chromatographie en phase liquide sous haute pression. B. Conditions de la chromatographie en phase liquide sous haute pression (CLHP) On utilise une colonne d'acide silicique à phase normale mesurant 3,9 mm sur 30 cm de longueur, équipée d'un détecteur UV à longueur d'onde variable réglé à 254 nm. La phase mobile utilisée consiste en 500 ml d'éthanol, ml d'eau et 0,1 ml d'acide méthanesulfonique, à un débit de 1 ml/min. On prépare une série d'étalons contenant 0, 25, 100 et 500 ng/ml de chaque composé à titrer, en utili- sant du plasma humain rassemblé. Ces étalons sont traités comme décrit ci-dessus. L'expression quantitative de la réponse du détecteur est obtenue par intégration digitale ou mesure des hauteurs de pics. La courbe de référence pour chaque composant est construite par régression linéaire de la réponse du détecteur en fonction de la concentration par rapport aux étalons de plasma. La concentration du composé dans l'échantillon est ensuite calculée par inter- polation à partir de ces courbes. C. Résultats L'ordre relatif d'élution de l'encainide et de ses métabolites O-déméthylique et 3-méthoxy-O-déméthylique de la colonne et leurs temps de rétention sont les suivants: composé N 89, 8,3 minutes; composé A, 9,7 minutes; composé N 107, 11,4 minutes. Le dernier composant plasma- tique endogène élué de la colonne a un temps de rétention de 3,6 minutes et la ligne de référence est très stable dans la région o les métabolites sont élués. Ainsi, aucune interférence de la part des composants endogènes du plasma n'apparaît. Du fait des différences des rendements d'extrac- tion, des capacités spécifiques d'absorption molaire et des temps de rétention pour les composants individuels, la sensibilité de l'essai pour l'analyse de chacun de ces composants est la suivante: composé N 89, 10 ng/ml; composé A, 20 ng/ml; composé N 107, 15 ng/ml. Exemple 2 Synthèse du 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/-2-/-2-(1-méthyl-2- pipéridinyl)éthyl_7phényl_7benzamide (composé A, 3-méthoxy- ODE) (1) Sel de l'acide mucique On traite une solution de 7,3 g (0,033 mole) de 2-(2-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine dans 65 ml de pyri- dine à la température du bain de glace avec 9,3 g (0,034 mole) de chlorure de 4-benzyloxy-3-méthoxybenzoyle dans 30-ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure h la température ambiante, puis on chasse les ma- tières volatiles par concentration sous vide pour obtenir une huile. On dissout cette dernière dans du chloroforme, on lave la solution avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué, de l'eau, de la saumure, puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. La solution déshydratée est traitée au charbon activé et concentrée sous vide en donnant 10,23 g d'une huile qui ne contient qu'un composant, d'après la chromatographie sur couche mince. Cette matière est ensuite dissoute dans 100 ml d'éthanol absolu et réduite catalyti- quement dans un appareil d'hydrogénation à basse pression sur 2 g de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du car- bone sous pression manométrique de 0,42 MPa jusqu'à ce qu'une proportion moléculaire d'hydrogène ait été absorbée. Le catalyseur est enlevé par filtration et le solvant est distillé sous vide en donnant le produit sous la forme de la base libre, qui est une matière solide ayant l'aspect d'une mousse. On effectue la transformation en sel d'acide mucique en triturant le résidu avec de l'hexane chaud pour obtenir 5,3 g d'une matière solide granulaire. On dissout cette dernière dans de l'éthanol absolu chaud et on traite la solution avec 0,45 équivalent moléculaire d'acide muci- que pour obtenir l'hémi-mucate qui est recristallisé dans un mélange d'éthanol absolu et d'acétate d'éthyle; point de fusion 110-165 C. Analyse: C, 62,58; H, 6,89; N, 5,75; H20, 2,18 La composition correspond au monohydrate de l'hémi-mucate. Spectre infrarouge: 760, 1290, 1450, 1505, 1605, 1635, 1770, 2940 et 3400 cm1. Résonance magnétique des protons (DMSO-d6): 1,55 (10, m), 2,35 (3, s), 2, 65 (3, m), 3,84 (3, s), 4,12 (2, m), 6,88 (1, d, 8,0 Hz), 7,25 (5, m), 7, 54 (1, m), 9,80 (1, ls). (2) Base libre La base libre solide ci-dessus, ayant l'aspect d'une mousse, est dissoute dans de l'acétone et séparée par décantation de la matière insoluble. Le filtrat est dilué à l'hexane et concentré par élimination du solvant par ébullition jusqu'à formation d'une matière solide de couleur brun clair que l'on recueille. Par purification d'une portion de la matière solide de couleur brune par chromatographie sur colonne d'alumine, en utilisant du chloroforme contenant 5 % en volume de méthanol pour le développement, on obtient une matière fondant à 135-136 qui ne peut pas être distinguée de la matière originelle par l'analyse. Analyse C, 71,78; H, 7,68; N, 7,48. Spectre infrarouge: 760, 1215, 1290, 1450, 1505, 1585, 1640 et 2940 cm1. Résonance magnétique nucléaire (CDC13): 1,20 (6, m)>, 1,90 (4, m), 2,22 (3, S), 2,70 (3, m), 3,90 (3, S), 6,00 (1, ls), 6,89 (1, d, 8,2 Hz), 7,22 (4, m), 7,52 (1, d, 1,8 Hz), 8,08 (1, m), 1,48 (1, is). Le spectre de résonance magnétique des protons de cette matière est identique à celui du métabolite isolé d'échantillons de plasma et d'urine par la méthode d'analyse chromatographique en phase liquide sous haute pression décrite ci-dessus. Le composé de la présente invention et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques et en particulier pour le traitement d'arythmies cardiaques pratiquement de la même façon que l'encainide et à des doses similaires. Une. posologie à des intervalles plus longs que n'en nécessite l'encainide est convenable, comme indiqué par les demi-vies relatives des deux composés dans le plasma. L'administra- tion peut s'effectuer par voie orale ou par voie parenté- rale, par exemple par voie intramusculaire, intrapéritonéale, souscutanée et intraveineuse, la voie intraveineuse étant celle que l'on préfère parmi les voies parentérales. Pour des applications thérapeutiques normales dans le traitement préventif ou curatif d'arythmies, on donne la préférence à l'administration par voie orale. En général, le traite- ment débute par une dose unitaire inférieure à celle qui est envisagée pour combattre l'arythmie de façon optimale. Ensuite, la dose est élevée par petites portions jusqu'à ce que l'effet optimal ait été atteint. Le traitement intra- veineux nécessite généralement des unités posologiques plus petites que n'en nécessite un traitement oral. La dose administrée se situe de préférence à un niveau efficace qui est sans effet secondaire nocif ou nuisible sur le patient. Les composés sont ordinairement administrés en association avec un support pharmaceutique. La nature et la proportion du support sont déterminées par la voie choisie d'administration et par la pratique pharmaceutique normale. On peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés, de comprimés enrobés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, le sucre, diverses argiles pharmaceutiques, la gélatine, l'acide stéarique ou ses sels,des graisses ou des huiles végétales, des gommes, des glycols et d'autres excipients connus. Pour l'administration parentérale, on donne la préférence à des solutions stériles. La plage posologique normale va de 0,01 à 20 mg/kg de poids corporel du mammifère en traitement. On préconise des unités posologiques déterminées contenant 1 à 500 mg et de préférence 5 à 100 mg d'ingrédient actif. Exemple 3 Compositions pharmaceutiques Les composés de la présente invention sont formu- lés avec des supports pharmacologiquement acceptables pour former des compositions utiles aux fins de la présente in- vention. On donne ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques: 1 0 A. Comprimés Ingrédient Quantité Composé A (exemple 2), sous la forme base 50,0 g Stéarate de magnésium 1,3 g Amidon de mais 12,4 g Amidon de mais prégélatinisé 1,3 g Lactose 185,0 g Les ingrédients ci-dessus sont mélangés dans un mélangeur à double enveloppe, puis le mélange est granulé et transformé par pression en comprimés pesant chacun 250 mg. Chaque comprimé contient 50 mg d'ingrédient actif. Le comprimé peut être divisé en quarts, ce qui permet d'obtenir avantageusement une dose de 12,5 mg d'ingrédient actif. B. Capsules Ingrèd.ent Quantité Composé A (exemple 2), sous la forme base 125,0 mg Lactose 146,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg Les ingrédients cidessus sont mélangés dans un mélangeur à double enveloppe, puis le mélange est chargé dans des capsules en gélatine dure N0 1. Chaque capsule contient 125 mg d'ingrédient actif. C. Solution pour l'administration intraveineuse Une solution stérile qui convient à l'injection intraveineuse est préparée par dissolution de 10,0 g de composé A (exemple 2) sous la forme base dans une quantité minimale d'acide chlorhydrique 0,5 N. On ajuste le pH de cette solution à 4,3 avec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N et on la dilue à un volume total de 1000 ml avec une solu- tion physiologique de sel. On stérilise la solution par passage sur un filtre bactériologique et on l'introduit dans des conditions aseptiques dans des ampoules stériles de 10 ml. Chaque millilitre de solution contient 10 mg d'in- grédient actif. REVEND I CAT.' IONS 1. Le 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/-2-/-2-(1-méthyl-2- pipéridinyl)éthyvl_phényl 7benzamide ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2. L'hémi-mucate de 4-hydroxy-3-méthoxy-N-/-2-/-2- (1-méthyl-2piperidinyl)éthyvl_7'phénvl_ 7benzamide suivant la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique sous une forme posologique unitaire qui convient à l'administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutique et une quantité de 1 à 500 mg d'un composé suivant la revendication 1. 4. Procédé de préparation de 4-hydroxy-3-méthoxy- N-/2-/2- (1-méthyl-2-pipéridinyl)éthyl_7phényl_7benzamide de formule: HO G'CONH H3CO ou de son hémi-mucate, caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer la 2-(2-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine en contact avec le chlorure de 4-benzyloxy-3-méthoxybenzoyle, puis à débenzyler catalvtiquement le produit résultant et, le cas échéant, à former son hémi-mucate.