FR 2496104 A1 19820618 FR 8026541 A 19801215 I La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-/1- 2-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl) 2-hydroxy éthyl/ piperidin-4-yl/2H-indol-2-one. La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) o N- CI-I - CH 2 1() danx laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atomie de chlnrt'e. de bronme. ou cde fluor, un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbonre. '.t2 représntle tln al.one dI'hydrogène, ou un radical alcoyl con- tenant dle I h 5 atomes le carbone, sous leurs formes racénmiques, ou optiquemneut actives, ainsi (lue leurs sels d'addition avec les acides mi- néraux ou organiquc:. Ie ierine radical a]coxy conlenant de 1 à 5 atonies de carbone peut dési- gnter par excmple. tun radical mréthoxy. éthoxy, propoxy, butoxy. sec- buttoxy ou tert-butoxy. Le ternle radical alcoyI contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut dési- gner par exemple un radical métllhvle. éthyle, propyle. butyle, sec-lbty- le. tert-butyle. pentyle. Les;;els d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent. tre par exemplec, les sels formnés avec les acides chlorhydrique, brolmhvldri- que, iodlhydrique. nitrique, sulfurique, phosphoriquc, acétique, forni- que. bcnzotlque, nialéique, fumnarique, succinique, tartrique, citrique. oxalique. glyoxylique, aspartique, les acides alcoylmonosulfoniques. tels que l'acide r:Pllhane:sulfonitue l'acide éthlanesulfonique. I'acide pr:panesulfoni!ue. les acides alc;yldisulfoniques tels que l'acide niéthaa- nedis.tlfonique, l'acide a. -éthanledisulfonique, les acides arylmono- sulfoniques, tels que l'acide benzètncsulfoniqe et les acides aryldisul- fonioues. r'arni les proldulit:s; et se:. o(! il de l'invention, on retient plus parti- culi; relent le: proditit.; te]s quc définis par la formule I ci-lessus :, 'l; f('l'i;f.1:...n t,' (qu,.,,l:uIus ladil- fn l ct '. i1 I pr'jO.d;rt l tmul atoniu d ':',I,,l'";' 111. nu a'1.'l dc lil.cl.re, otu iun radlical mltlixy, It R2 représen- le nlu a Pl'lv'idrhul'&e o( u unti." u;lictl llI]t li'. soIls le:-; fOrn:S rct.e- niq zcs (.')ll OfijlhlemCnl actives. ailnsi qtlu( euenr; sels d'a, llition avec les acides ninéraux on organliqtl(es. 1arn it ces pr'oduits on peuti citer plus particulièrement: -] ':, 'droxy éthyl/ pipéridiu-4-yl./ 2HI-inclol 2-onc et son chlorhydrate sous leurs formes racémiques et optiquement actives. L'invetnion a égalment pour objet un procédé de préparation des pro- duits tels que difinis par la formule I ci-dessus, sous leurs formes racémisqules et optiqueinent actives, ainsi que (le leurs sels d'addition avec les acides niinuraux et organiques, caractérisée en ce que l'on fait réagir un produit d(e formule II N r\ T-I) I (III R2 dans laquelle R1 et U2 ont la sigiification donnée ci-dessus avec un pro- duit de firnuilec II Cil- Cil o A (III) dans laquelle A et B représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien A reprô;:cnte un radical hydroxy et 13 représente un atome de chlore ou de br.me. pour obtenir le produit de formule I que, si désiré, on soumlet à]'ac l.on d'un acid.,,]inral ou organique pour on former le sel. ])aua ic.Js conditiols préférentielles de raise en oeuvre réaction d'un tel p)lroduit avec le produit de formule II est réalisée de pré- férene t!u seiln d'un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatiqut comn1;e le benzène,]e toluèine, le xylène, un alcanol comme le méthanol. ê!linol. le prol)panol, un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de :'nthylu.ne. le chloroforme, ou un analogue ou un mélange de ces solvant: tel] lue par (:xteplun mé.lange d'un hydrocarbure aromatique et d'un a1 el' nol inf- rieur. - I,nl:qtql' lc' prohdui t l fort, le ITI utilisé est un produit (Ile fo rllule III rdaln: laquell.\lle A,:eîsntC un radical hyclroxy et B rcprsenlte urn attJe( (l'haloge'nc, la réaction est réalisée au sein d'un solvant organique tel que par exentplc ui hydrocarbure aromatique cormme le benzène, le tolu;.ne. le xylne; un alcanol inférieur comme l'alcool éthylique, l'al- cool butylique, l'alcool amylique; une cétone comme l'acétone, la méthy- léthylcétome, la niéthlylisobuttylcétone; un éther comme le dioxane; un amide commne diméthylformamide. On utilise de préSférence un excès de produit dle formule III. La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III peut aussi être réalisée en présence d'un agent basique tel que par exemple un carbone ou un bicarbonate alcalin. La réaction est réalisée à une température allant de la température am- biante à la température de reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule II et II peuvent être utilisés, bien entendu, sous l'une quelconque de leur forinc d'isomnirie. La réa ction dut produit de formule I avec un acide minéral ou organique est réalistée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'eau. l'éther éthylique ou l'acétone. Les produits* de formule I ci-dessus, peuvent exister sous différentes formes d'isonni.ric optique stéréochimiique et la présente invention a également pour olbjet ces différentes formes. Elles peuvent être obtenues séparément par des méthodes connues en soi. Les racë'-,ates.lias;t;réoisomè:res dénommnei6s par les préfixes érythro et 4 2496104 [il!'"e lelV('elt C' l'e c1>. e Hl!,:-.")a;t'(]n('i l);tl' (]des niéll(O es IO rlIeS [ar exeliile par cri.:l:i:-atio. séleclive, par clhromatographlie sur colonne ou par la prél'arali, n dirigée dudit produil de formule I î' partir tle la formne adclquale ddl produit de formuleIII cet/ou de la forme adéquate du prtduit de formule II. Des exemples de preparations dirigées à partir de produits de formule III so!ut donnés ci-apr;:s dans la partie expérir-entale. Ces ra(:nlates érythro et thréo peuvent être résolus en leurs énantio- merex optiques par des méthodets également connues, telles que par exemple la formation de sels au moyen d'acides optiquernent actifs. D3ien entendu, les nmélanges de différents isomères de produits de for- mule I. et. en particulier, les mélanges de racémates diastéréoisome- res desdits produits, entrent dans le cadre de l'invention. La présente demnande a égalemnent pour objet un procédé de préparation des produits de formule II, caractérisé par la réaction d'un produit de formule (A) 1 N0 (A) dans laquelle R.1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus avec le produit dc formule (B) 0=- CE2 /,, c/ (B) le traitement du produit de formule IV obtenu -t1/nX - N - 3 (V (IV) par un agaent de réduction et de débenzylation. 2496104 Dan.; de.; conditinn:3 prefurenticlle., de maise en o.uvre de ce dernier pro- e''dd. on opère dle la 1.antre suivante: - la réaction du produit de formule A avec le produit de forniule B est réalis::e en présence d'un agent basique tel que l'ammoniac, une amine cornnme: la monoétihylar.line, la diéthylamine, la triéthylamrine, la pyrolidine, la pipéridine. - la r'.,ction du produit de formule A avec le produit de formule B est réalisée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool comme le métha- nol,]. 'éthanol et le propanol.La réaction est -aFlisée à une tem- pérature ambiante à la température de reflux du milieu réaction - l'agent de réduction et de débenzylation peutit être l'hydrogène en pré- sence d'un catalyseur tel que le palladium, le platine. - la ré action de réduction et de débenzylation est réalisée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, comme le m.éthanol, l'éthanol, le propanol, ou un acide, comrne l'acide acétique. Les produits de formules I tels que définis ci-dessus et leurs sels d'acides rminéraux et organiques possèdent d'intéressantes proprié- tés phar-macologiques. Ils abaissent notamment la pression sanguine; ils manifestent une im- portante activité antihypertensive. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet,. titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulivrement pour objet des médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1 représente un atomnie d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, sous leurs formes racénriques ou optiquellment actives, ainsi que leulrs sels d'addition avec]les acides minéraux ou organiques pharmaceutique - ment acceptables. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicanments. l'érrythro 1,3-dihydclro 3-/I-/2-(2,3-dihydro 1,4-benzodcioxini-2-yl) 2h:.'droxy etlyl/ pîipridin-4-vl/ 2i-indrd 2-one et son chl]rhydrate i' 2496104 sou:; curs forme:s cracémique. et opiiquerment active.;. - le thréo 1. 3-dilhydcir) 3-/1-/2-(2, 3-dihydro 1, 4-benzodioxin-2-yl) 2hydroxy éthyl/ pipéridin-4-yl/ 21t-indol 2-one et son chlorhydrate, sous leurs fornmes racémiqucs et optiquement actives. Ces produits et sels constituent des médicaments très utiles en théra- peutique humaine, notamment dans le traitement de l'hypertension arté- rielle sous toutes ses formes: permanente, légère. modérée ou sévère. La posologie, variable selon le produit ou sel utilisé, peut s'échelonner par exemple entre 0, 100 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceu- tique:s. contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médica- ments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sup- positoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces comnpositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de rmagnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les gly- cols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente demande a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des produits tels que définis par la formule I ci-dessus. - les produits de formule II NN 3R1 -0 ( II) i{2 7 2496104 dan laquelle il ct R ont la signification indiquée ci-lessu.o - le.: produits de formule IV l-Clt2-- I-CIT2 IV R2 IT dans laquelle R1 et R ont la signification indiquée ci-dessus. Les exert:p]es donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la li- miter. Exernple 1 3-/1-/2-(2, 3-dihydro 1, 4-benzodioxin-2-yl) 2hydroxyéthyl/ pipéridin-4-yl/ 1, 3-dihydro 2H-indol-2-one, et son chlorhydrate. On porte au reflux sous azote pendant 2 heures un rmélange composé de 8, 9 g d'un mélange des deux racémates thréo et érythro de 2, 3-dihydro 2oxirannyl 1, 4-benzodioxin, 8, 7 g de 3-(pipéridin-4-yl) 21I indol-2-o ni ml de benzène anhydre, 2 ml de méthanol et 0, 1 g d'hydroquinone, élimine le benzene et le méthanol sous vide, reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, puis élimine ce solvant, reprend à nouveau par 20 ml d'acétate d'éthyle, et maintient au réfrigérateur pendant trois jours. obtient 8, 6 g de produit que l'on purifie par recristallisation dans 40 ml d'isopropanol et obtient 6 g de produit attendu. F = 115-120 C. Analyse (C231i21\204) Ncaleulé C% 70, 03; 11% 6, 64; N% 7, 10 trouvé 69,8 7,0 6,9 Spectre IRMN (Deutérochloroforme, 60 Mhz) à416hz - autres aromatiques à 410-450 hz - CH20 et -CI-HO à 220-275 hz - hydrogènes mobiles à 530 et 207 hz - autres protons = 80 à 195 hz Préparation dlu chlorhydrate On dissout les 6 g de produit obtenu ci-dessus dans 100ml. d'acé tone et y ajoute 4,5 ml d'éther chlorhydrique 5N, élimine le so vant sous vide, reprend le produit brut obtenu par 100 ml d'éth no3 1 chaud et obtient 4,3 g de produit attendu.F=160 C. (pot de fusion peu net) (poin-t de f7usion peu net) Analyse: t' 27 41 2A) calculé: C',;4, 1i; I1', 6, 32; N'% t. 50; CI', 8, 23 trouvé 63,,g 6, 7(, 3 8,4 La 3-(pipéridin-4-yl)211-indol-2-one utilisée au d5part de la préparation du produit ci-dessus, a été préparée de la manière suivante: Stadc A: 3-/,1-henzyl-4-pipélridclyl:ne/ 2IH-indol-2-one. On rmtélange sous agitation 20 g d'indol 2-one, 29, 2 g de N-benzyl 4pipéridone, 420 ml d'éthanol, fait barboter de l'ammoniac pendant une demi-hleure, chauffe vers 80-90 C de façon à réduire le volume d'éthanol de moitié en 2 heures, refroidit la solution, ajoute 200 ml d'eau, fillre, lave le précipité par un mélange eau-methanol ( 1- 1), sèche et obtient 34 g de produit attendu dlont on recristallise un échantil- lon dans le xylène. F = 218 C - Stade B: 3-(pipéridin-4-yl) 2!I- indol-2-one. On introduit dans une cellule à hydrogéner, 38,1 g de 3-(1-benzyl 4-pipèridylèbne 2 I-indol 2-one obtenue du stade A, 4 g de palladium sur charbon; 10 "", 250 mil d'acide d'acétique et chauffe à 50" C. A la fin de la réaction, on filtre, amène à sec, reprend le résidu par 500 ml d'eau, traite par dte l'hydroxyde de sodium, extrait la base par G fois 200 mil d'éther, après avoir saturé la phase aqueuse au chlorure de sodium. On sèche la phlase éthérée sur sulfate de sodium, amène à sec, distille l'huile obtenue (Eb = 192-l14 C), et obtient 11 g de produit attendu amorphe. On a réalisé une deuxième préparation du produit dans les mêmes con- ditions et obtenu un produit brut que l'on a dissout dans du benzène à chaud ef reprécipité au cyclohexane. F = 156 C. Exemple 2: (dl) rythllro 1, 3-dihydro 3-/1-/2-(2, 3 dihydro 1, 4-benzo- dioxin-2-yl) 2-hydroxy éthyl/ pipéridin-4-yl/ 2II-indol 2-ene et son chlorhydrate. On porte au reflux sous agitation pendant 4 heures un mélange de 4, 35 g de 3-(4-piperidiny!) 2H.-indol-2-one, 4, 5 g de (dl) érythro 2, 3-dihydro 2-oxirannyl 1, 4-benzodioxine, 50 ill de benzène et 5 n:l de rmèthanol, refroidit, élimine le.- olvant:; sous vide, obtient 8, 1 g de produit que l'on chronatorraphie sur une colonne (ie silice en éluant par un mélan- : ge chlorure de méthylène, niéthanol (95/5), obtient 5, 1 g de produit Pl attendu qui cri:-tallise aprè.s une nuit au réfrigéraicur. Point d(le fusion peu net vcr:; 90-1,f0( C. Spectre RM.N (Deutérochloroforme, G0 Mhz) - CliEi et C1-O: 2Cr,. O270 hz G - Cli2 et 1l anrgulaire = 80. 190 hz [- ' " à 410 hz - autres aromatiques: de 41C î' 440 hz. Pr,:'paratioln On di:,:sout le- 5,1 g de produit obtenu ci-dessus dans 20 ml d'isopropa- nol, ajoute 3 ml d'une solution 5N d'éther chrlorhydrique,concentre et reprend le r:sidu dlans 100 inl d'cther. Le produit cristallise après 48h sous agitation. Oh essore, lave à l'éther et sèche. na.yse. C23 27C1 N204 calculé C%: 64, 10; 1% = 6, 32; Cl% = 8, 23; N% = 6, 50 trouvé 64. 0 6, 5 8 0 6,2 Exemnple 3: (dl) thréo 1,3-dihydro 3-/1-/2-(2,3-dihydro 1,4-benzocdio- xin-2yl) 2-hydroxy éthylLpiperidin-4-yl/ 2H-indol 2-one et son chlorhy- drate. On porte au reflux pendant 18 heures, un mélange de 8, 7 g de 3-(4-pipé- ridinyl) 2I1 indol-2-one, 8, 6 g de (dl) thréo 2, 3-dihydro 2-oxirannyl 1, 4- benzodioxine. 100 ml de benzène et 10 ml de méthanol, ajoute 10 ml d'éther chlorhydrique 4N, éliraine les solvants par décantation et cristal- lis.e lc produit dans 30 ml d'alcool isopropylique, obtient 17, 2 g de pro- duit attendu. F 10 OC. Préparation du chlorhydrate On dissout le produit obtenu ci-dessus d.ms 200 mil de mnéthanol chaud, filtre, amnène à température ambiante, ajoute 400 rml d'éther chlorhy- drique, essore et sclhe le précipité et obtient 7,35 g du chlorhydrate attendu. F:205" C. Analyse C23 127 CI 204 calculé Co = 64,10; I = 6,31: Cln = 8,22; N% = 6,50 trouvé 63,7 6. 6 8, 1 6,2 1o '2496104 SpEcl. MTN (Dinthyl:-:ulfoxyde) fréquence de base = 90 TIMhz - 'hydrogèneus x) obiles: é46 - 810 - 540 - 546 lhz - aro;htilqueS: (615 - (;(;o hlz Ivee pic:' 61 hz - Ci:2 O et C'..-O:.350; 400 lhz - CU -.9-: 250 320 lhz autrecs lproton: 125. 220 Ihz Etude pharmacologique 1) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aigus a óété déterminée sur un lot dc 10 souri:s pesant de 18 g à 22 g. Le produit a été admrinistré en suspension dans la carboxvmétlhvl- celltlose par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine. On a déterminé la dose léthale 50 (DL 50) et obtenu les résultats sui- vants: 2) Dtermination de l'activité hypotensive L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche Sprague Dawley S. P.F. pesant 300 g environ et anesthesiés au nembu- tal (50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après admi- nistration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pres:sion atrtérielle, après admninistration du produit testeé, par rap- port à la pression artérielle initiale ainsi que le temps pendant lequel se manifestent ces- variations. Produit L ng/kg de 1'exemple I (ehl orhlvdratl e) - 150 2 (clhlorhydrate) - 125 3 (cllorlhydrai.e) ^ 125 1i1 3) Détermination de l'activité antiihvpertensive L'action antihv-pertensive a été étudiée sur des rats mâles spontané- ment hypertendus (souche Okamoto) â.gés de 8 semaines. Le produit a été administré par voie orale quotidiennement pendant 9 jours. La pression artériel]e a été mesurée à la queue du rat au moyen d'un mancclion pneumatique relié à un transducteur électronique de pression. La pression a été mesurée avant et après administration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artériel]e, après administration du produit, par rapport à la pression initiale. IPrldu(it D-e-iikgI \'ariation % D)urce de l'exemnlpe de la pression d'action artérielle (minutes) -20 1 ](chlorilydrate)I 1 - 10 45 -30 5 2 (chlorhydrate) 1 - 20 60 -20 1 3 (chlorhydrate) 1 - 10 15 Produit Dose Variation % de la pression de l'exemple quotidienne artérielle (mg/klg) 1ler jour 10O jour 1 h après 4h apres 24h après la lère ad- la lère ad- la dernière ministrat. administrat. administrat l(chlorhydrate) 50 - 29 - 27 - 8 2(chlorhydrate). 50 - 23 - 22 - 9 2 ( h o h d a e.. _ _ _.__ _ _ REVENDICATIONS 1) - A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (V) R3 (v) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et le trait pointillé représente deux atomes d'hydrogène, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, ou une double liaison lorsque R3 représente un radical benzyle. 2) - A titre de produits industriels nouveaux: - les produits de formule (II): H (II) dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, produits oui correspondentà des produits de formule (V) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et le trait pointillé représente deux atomes d'hydrogène. 3) - A titre de produits industriels nouveaux les produits de formule (IV) Rt -CH__O(V R 1 (IV) R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, produits qui correspondent à des produits de formule (V) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical benzyle et le trait poin- tillé représente une double liaison. 4) - Procédé de préparation des produits de formule (V) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (A) R1 (A) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical alcoxy contenant de -- 15 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un produit de formule (B) O NCH Q (B) pour obtenir un produit de formule (IV) 1 " IRs H 2{,) (IV) qui correspond à un produit de formule (V) dans laquelle R3 représente un radical benzyle et le trait pointillé re- présente une double liaison, produit de formule (IV) que si désiré, l'on traite par un agent de réduction et de débenzy- lation pour obtenir un produit de formule (V) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et le trait pointillé re- présente deux atomes d'hydrogène. ) - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent de réduction et de débenzylation est l'hydrogène que l'on fait réagir en présence d'un catalyseur. 6) - La 3-(1-benzyl-4-pipéridylène) 2H-indol-2-one. 7) - La 3-(pipéridin-4-yl) 2H-indol-2-one.