FR 2487196 A1 19820129 FR 8114439 A 19810724 La présente invention concerne une composition pharmaceutique présentant des effets diurétiques, hypoten- seurs et anti-edémateux et contenant un dérivé de 6-h logé- no-4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine ou un sel de ce- lui-ci, ainsi qu'une méthode d'utilisation du dérivé ci- dessus ou sel de celui-ci en tant qu'agent diurétique, hy- potenseur et anti-oedémateux. Pour le traitement de l'hypertension, on a jus- qu'ici fréquemment utilisé des hypotenseurs produisant un effet de blocage des nerfs et un effet vasodilatateur et des agents diurétiques présentant un effet d'excrétion des élec- trolytes, en particulier Na+ et Cl-, et de l'eau. En outre, lorsqu'un oedème est produit comme ré- sultat d'une rétention localisée d'eau et d'électrolytes en raison d'une dépression ou carence fonctionnelle du foie, du coeur ou analogue ou d'un trouble du métabolisme, on a aussi utilisé des agents diurétiques pour excréter le li- quide extracellulaire retenu afin d'empêcher l'apparition de maladies ou troubles secondaires. Dans de telles conditions, on a pensé que des médi- caments présentant une combinaison d'effet diurétique et d'effet hypotenseur seraient plus efficaces pour le traite- ment de 1 hypertension et on a ainsi recherché à mettre au point de tels médicaments. Cependant, on n'a pas eu jusqu'ici d'exemples d'un médicament présentant une telle combinaison d'effet diuréti- que et d'effet hypotenseur sans provoquer de troubles dans le système digestif et qui soit par conséquent efficace sur un oedème résultant de la rétention localisée d'eau ou d'é- lectrolytes engendrés par la carence fonctionnelle du foie, du coeur ou analogue et par un trouble du métabolisme. La Demanderesse a maintenant trouvé qu'un certain type de dérivés de 6-halogéno-4-oximino-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine présente une combinaison d'effets diurétique et hypotenseur avec des effets secondaires réduits, ce qui correspond précisément au but de cette invention. La présente invention concerne donc une composi- tion pharmaceutique contenant, en tant qu'ingrédient prin- cipal, un dérivé de 6-halogéno-4-oximino-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléine de formule (I): NOH X (I) XX x c O Y ou un sel de celui-ci, dans-laquelle formule X représente un atome d'halogène et Y représente un groupe alkyle à chaîne droite ou à chatne ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe phényle, un groupe phénylalcényle, un grou- pe alcoxy inférieur ou un groupe amino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur. Cette invention concerne aussi un procédé d'utili- sation d'un dérivé de 6-halogéno-4-oximino-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléine de formule (I) ou d'un sel de celui-ci en tant qu'agent diurétique, hypotenseur et anti-oedémateux. On va maintenant décrire le mode de réalisation préféré de l'invention. Les dérivés de 6-halogéno-4-oximino-1,2,3,4-tétra- hydroquinoline de formule (I): NOH I. > N(I c o Y dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y repré- sente un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle infé- rieur substitué par au moins un groupe phényle, un groupe phénylalcényle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe amino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, qui constituent les ingrédients principaux des compositions pharmaceutiques selon cette invention, peuvent être pro- duits, d'une manière générale, par les étapes suivantes: Une aniline substituée en position p par un ha- logène est acylée avec un agent d'acylation tel que la bêta-- propiolactone, et ensuite cyclisée en utilisant un agent oxydant tel que l'acide polyphosphorique, pour obtenir une 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est en- suite soit mise à réagir avec un chloroformiate dans un solvant inerte en présence d'une amine tertiaire organique lorsque Y de la formule (I) cidessus est un groupe alcoxy inférieur, soit mise à réagir avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide lorsque Y est autre qu'un groupe al- coxy. Le produit résultant est ensuite converti en une oxime au moyen de l'hydroxylamine, etc, de façon à obtenir le produit selon l'invention (se référer aux demandes de brevets japonais No 103272/1980, No. 39910/1981 et No. 39911/1981). La préparation des composés de formule (I) est illustrée par les "Préparations" suivantes dans lesquelles les "parties" sont exprimées en poids, sauf indication contraire. Préparation 1 Synthèse de la 6-bromo-4-oximino-1-acétyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine (Composé I) On mélange 22,61 parties de 6-bromo-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine et 13,3 parties d'anhydride acétique et on fait réagir sous agitation, à 90 C, pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 500 ml d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration, la- vés avec de l'eau et séchés, ce qui donne 23,9 parties de 6-bromo-4-oxo-1acétyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Le composé ci-dessus est ensuite dissous dans 350 mi d'éthanol auquel on ajoute 14,6 parties de chlorhy- drate d'hydroxylamine et 16,1 parties de pyridine, et la réaction est poursuivie sous reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 500 ml d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés, ce qui donne 24,1 parties de 6-bromo-4-oximino-1-acétyl-1,2,3, 4tétrahydroquinoléine sous forme de cristaux blancs. Le point de fusion de ce produit par mesure se- lon la méthode stipulée par la Pharmacopée Japonaise est de 200 - 202,5 C. Les résultats de l'analyse élémentaire de ce produit sont les suivants Analyse élémentaire C H Br N 0 Valeurs calculées: 46,64% 3,89% 28,27% 9, 89% 11,31% Valeurs expérimen- tales: 46,67% 3,84% 28,24% 9,92% 11,33% Préparation 2 On mélange 18,16 parties de 6-chloro-4-oxo-1,2,3,- 4-tétrahydroquinoléine, 10,3 parties de pyridine et 100 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte, à ce mélange soumis à agitation, 12,3 parties de chloroformiate de méthyle tout en maintenant la température à O - 5 C. Après cette addi- tion, la réaction est poursuivie à la température ambiante pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et avec du nhexane, puis séchés, ce qui donne 22,0 parties de 6-chloro-4-oxo-1-méthoxycarbonyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Le composé ci-dessus est ensuite dissous dans 330 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,0 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 17,0 parties de pyridine et la réaction est poursuivie sous reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau et le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol, ce qui donne 19,9 parties de 6-chloro-4-oximino-1-méthoxy- carbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine (Composé X) sous for- me de cristaux blancs. Le point de fusion de ce produit par mesure selon la méthode stipulée par la Pharmacopée Japonaise est de 162 - 163 C et les résultats de l'analy- se élémentaire de celui-ci sont les suivants: Analyse élémentaire 0 H Cl N Valeurs calculées: 51,87% 4,32%/ 13,95% 11,00% Valeurs expérimentales: 51,85% 4,35% 13,88% 11,02% Le tableau I ci-après donne des exemples des dérivés de 6-halogéno-4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine ainsi produits et les propriétés de ceux-ci. N du compo- I I Propriétés des différents dérivés Composé 6-Chloro-4-oximino- 1-acétyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine II 6-Chloro-4-oximino- 1-propionyl-1,2,3,4- t étrahydroquinoléine III 6-Chloro-4-oximino- 1-butyryl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine IV 6-Chloro-4-oximino- 1-isobutyryl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine Point de X Y fusion - - L2( C) Cl CH3 214 - 215,5 Cl C2H5 Cl n-C37 Cl iso-C3 7 166 - 141 - - Propriétés Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. Co -J o'O Tableau I Tableau I (suite) Composé 6-Chloro-4-oximino- 1-valéryl-1,2,3,4- tétrahydroquinoline X Y Cl n-C4H9 Point de fusion (oC) 118 - Propriétés Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. VI 6-Chloro-4-oximino- Cl iso-C4H9 1-isovaléryl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine VII 6-Chloro-4-oximino- Cl 1-phénylacétyl-1,2- 3,4-tétrahydroquino léine CH2C6H5 142 - 181 - Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. VIII 6-Chloro-4-oximino-1- Cl cinnamoyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine IX 6-Fluoro-4-oximino- F 1-méthoxycarbonyl-1,- 2,3,4-tétrahydroqui- noléine CH=CHC6H5 Oc'.'3 216 - - Poudre cristalline blanche. A peine soluble dans l'eau et l'hexane; facilement soluble dans le méthanol, l'acétone et le chloroforme. Cristaux blancs. A peine solu- blesdans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. oe Co O0 No du compo- sé V Tableau I (suite) Composé 6-Chloro-4-oximino-1- méthoxycarbonyl-1,2,3,- 4-tétrahydroquinoléine 6-Bromo-4-oximino-1- méthoxycarbonyl-1,2,3,- 4-tétrahydroquinoline 6-Fluoro-4-oximino-1- éthoxycarbonyl-1,2,3,- 4-tétrahydroquinol ine 6-Chloro-4-oximino-1- éthoxycarbonyl-1,2,3,- 4-tétrahydroquinoline 6-Bromo-4-oximino-1- acétyl-1,2,3,4-tétra- hydroquinoléine Point de X Y fusion -_- (çC) Cl OCH3 162 - Br OCH3 F 0C2H5 Cl OC2H5 Br CH3 ,5 - 158,5 122 - 112 - - 202,5 Propriétés Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. No du compo- se X xi XI XII XIII XIV 0o r 4- a o c4 %$ 0%. Tableau I (suite) Composé 6-Fluoro-4-oximino- 1-propionyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoline 6-Bromo-4-oximino-1- propionyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine 6-Bromo-4-oximino-1- isobutyryl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine 6-Bromo-4-oximino-1- cinnamoyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine 6-Chloro-4-oximino-1- méthylcarbamoyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine X y F C2H5 Br C2H5 Br i-C3H7 Br CH=CHC6H5 Cl NHCH3 Point de fusion ( OC) 126,5 - 151,5 - 152,5 - 208,5 - 210,5 211 - Propriétés Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- *lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; so- lubles dans l'éthanol et le di- chlorométhane. Co -' sa'f %.O No du compo- sé XV XVI XVII XVIII XIX Tableau I (suite et fin) Composé X 6-Bromo-4-oximino-1- méthylcarbamoyl-1,2,5,4- tétrahydroquinoléine Y Br NHCH3 Point de fusion ( C) 206,5 (décom- position) Propriétés Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; solubles dans l'éthanol et le dichlorométhane. 6-Fluoro-4-oximino-1- diméthylcarbamoyl-1,2- 3,4-tétrahydroquinoléine 6-Chloro-4-oximino-1- diméthylcarbamoyl-1,2- 3,4-tétrahydroquinoléine 6-Bromo-4-oximino-1- diméthylcarbamoyl-l,2- 3,4-tétrahydroquinoléine F N(CH3)2 Cl N(CH3)2 Br N(CH3)2 147 - 149,5 - 113 - Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; solubles dans l'éthanol et le dichlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; solubles dans l'éthanol et le dichlorométhane. Cristaux blancs. A peine solu- bles dans l'eau et l'hexane; solubles dans l'éthanol et le dichlorométhane. N du compo- se XX XX' xx"I XXIII -o ro No -s Co L'effet parmacologique, la toxicité, le mode d'utilisation et la dose de chacun des composés actifs utilisés dans les compositions de cette invention sont illustrés par les exemples expérimentaux suivants. Exemple expérimental 1 Effet diurétique chez le rat Des rats mâles de souche Wistar pesant environ g sont mis à jeûner pendant environ 16 heures et cha- que composé de l'invention, en suspension à 25 ml/kg dans du sérum physiologique, est administré oralement aux 5 ani- maux de chaque groupe; l'effet diurétique est mesuré jus- qu'à 5 heures après l'administration. Cet effet diuré- tique est exprimé sous la forme du volume moyen d'urine (%) du groupe traité divisé par celui du groupe témoin. Les résultats sont donnés dans les tableaux II et III ci- après. Tableau II - Effet diurétique chez le rat Composé a Dose Effet diuré- évaluer mg/kg tique (%) Témoin 1 00 151 Composé I 1 0 1 86 260 2,5 253 Composé II 5 304 410 122 Composé III 1 0 1 72 2 0 2 4 0 119 Composé IV 2.11 Composé V 50 209 Composé VI 50 1 96 Composé VII 5 0 20 2 Composé VIII 50 228 133 Furosemide 1 0 1 67 304 Tableau III ComposéDose Effet diu- Composé Dose Effet à éva- mg/kg rétique à éva- mg/kg diuré- luer (%) luer tique(%) 2 5 1 XV 10 425 IX 5 3 0 9 XVI 5 2 4 3 4 0 8 10 3 8 0 2,5 1 88 XVII 50 173 X 5 3 0 6 XVIII 50 203 1 0 3 7 1 XIX 50 1 80 xi 5 15 2 XX 50 1 9 7 1 0 2 9 3 XXI 10 1 2 8 1 20 1800 2 0 9 XII 2 0 2 85 XXII 1 0 1 9 8 263 XIII 1 0 2 0 4 2 0 310 XXIII 50 200 XIV 20 2 3 4 5 1 1 6 Furosemide 1 0 2 1 5 XV 2,5 2 0 9 2 0 2 7 7 XI_ 05 43 4 7 6 Un effet diurétique est observé pour chacun des composés I à XXIII. Exemple expérimental 2 Effet hypotenseur chez le rat présentant une hypertension spontanée (SHR) rats mâles SHR pesant 250 à 300 g, présentant une pression sanguine de 22,6-25,3 kPa, sont utilisés dans chaque groupe. Chaque composé selon l'invention est en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% et la pression sanguine est mesurée avant administra- tion et 2 heures après administration quotidienne en utili- sant un pléthysmographe. Les résultats sont donnés sur les tableaux IV et V ci-après. Tableau IV - Effet hypotenseur chez le rat SHR Composé Dose Pression sanguine (kPa) à évaluer mg/kg Avant -AuAu bo ut Au bou admi- de 2 de 4 de 8 nistra- Jours jours jours tion Témoin 23,9 23,5 23,7 23,3 I 50 23,7 22,6 22,2 21,8 II 20 24,2 22,2 21,4 21,0 III 50 23,8 22,1 21,9 20,9 IV 100 24,2 22,9 22,5 21,5 V 200 24,1 22,5 21,9 22,1 VI 200 23,8 22,3 22,2 21,7 VII 200 23,8 22,9 22,3 22,3 III 100 24,1 22,5 21,8 21,1 Tableau V Exemnle expérimental 3 Inhibition de ghénine, chez rats mâles g, sont utilisés l'oedème le rat du pied induit par la carra- de la souche Wistar, pesant dans chaque groupe. Chaque environ composé selon l'invention est mis en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% et administré oralement aux animaux. Une heure après l'administration, on injecte par voie sous-cutanée, 0,1 ml d'une solution à 1% de carraghé- nine dans du sérum physiologique, en tant qu'agent phlogis- Composé Dose Pression sanguine (kPa) à évaluer mg/kg Avant Au bout Au bout Au bout adminis- de 2 de 4 de 8 tration jours jours jours Témoin 24, 1 23,8 24,2 23,9 IX 2 0 24,1 21,8 21,0 20,9 X 2 0 23,9 22,5 21,0 20,6 XI 2 0 24,1 23,4 22,7 21,9 ,.,. XII 5 0 23,8 23,1 22,6 21,3 XIII 5 0 24,2 22,6 21,9 21,5 XIV 5 0 23,9 23,3 22,5 21,7 XV 2 0 24,1 22,1 21,1 20,5 XVI 2 0 24,4 22,7 21,7 21,0 XVII 1 0 0 24,1 23,4 23,7 23,4 XVIII I 0 0 24,2 23,5 23,3 22,2 XIX 1 > 0- 23,9 23,3 23,1 22,6 XX 1 0 0 23,8 23,0 23,0 22,2 XXI 5 0 24,4 23,3 22,2.22,1 XXII 5 0 24,1 22,6 22,5 21,7 XXIII I 0 0 23,9 22,9 22,1 22,2 tique, dans la patte arrière droite des rats qui a été préalablement rasée. Le volume de la patte arrière droi- te est mesurée avant administration de l'agent phlogis- tique et 3 heures après cette administration. L'inten- sité de l'oedème,-exprimée en pourcentage d'accroissement du volume du pied, est calculée d'après la formule (1) et le pourcentage d'inhibition de l'eêdème est calculé d'après la formule (2). Formule (1) Intensité de l'1oedème (oM Formule (2) Pourcentage d'inhibi- tion de l'oedème (%) Volume du pied 3 heures après administration (mi) Volume du pied avant administration (mi) L Intensité de l'oedème dans le- groupme traité (%) intensité de l'oedème dans leI -groupe témoin (% La dose efficace de chaque composé pour inhiber l'oedème est exprimée en ED3. (mg/kg) en calculant la dose pour une inhibition de.30%1,o à partir du pourcentage d'in- hibition de lloedème selon la méthode statistique. Les résultats sont donnés sur les tableaux VI et VII ci-après. x 100 x 100 Tableau VI Inhibition de l'oedème du pied induit par la carraghénine, chez le rat Tableau VII Composé à ED30 Composé à ED30 évaluer (mg/kg) évaluer (mg/kg) IX 22 XVII 102 X 14 XVIII 133 XI 83 XIX 62 XII 86 XX 95 XIII 49 XXI 141 XIV 182 XXII 34 XV 9,3 XXIII 51 XVI 16 Phénylbutazone 63 Composé ED30 (mg/kg) I 3.9 II 8,8 III 33 IV 87 V 140 VI 105 VII 140 VIII 44 Phénylbutazone 65 L'effet d'inhibition de l'oedème du pied induit par la carraghénine, chez le rat, est observé pour chacun des composés I à XXIII. Exemple expérimental 4 Toxicité orale aiguë chez la souris souris mâles de souche ddY, pesant environ 20 g, sont utilisées dans chaque groupe. Chaque composé selon l'invention est mis en suspension dans une solution aqueu- se à 5% de gomme arabique et administré oralement. Le taux de mortalité (%) est déterminé d'après le nombre d'animaux morts 7 jours après l'administration et la dose correspon- dant à une mortalité de 50% (LD50) (exprimée en mg/kg) est calculée. Les résultats sont donnés sur le tableau VIII ci- après. Tableau VIII Toxicité orale aiguë chez la souris Composé à évaluer LD50 L50 (mg/kg) I > 5 000 II 3 488 III > 5 000 IV > 5.000 V >5 000 VI > 5 000 VII > 5 000 VIII > 5 000 IX > 5 000 X 4 470 XI > 5 000 XII > 5 000 Composé à LD50 (mg/kg) Composé à LD50 (mg/kg) évaluer évaluer XIII > 5 000 XIX > 5 000 XIV > 5 000 XX > 5 000 XV 5 440 XXI > 5 000 XVI 4710 XXII > 5 000 XVII > 5 000 XXIII > 5 000 Il f XVIII 1> 5 000 | Toutes les valeurs LD50 des composés I à XXIII sont supérieures aux valeurs produisant un effet pharmaceutique de sorte que ces composés présentent une sécurité suffi- sante. Comme il apparatt clairement d'après les exemples expérimentaux décrits ci-dessus, tous les composés de formule (I) selon l'invention produisent des effets diu- rétiques et anti-oedémateux remarquables, de même qu'un effet hypotenseur modéré. De plus, ces composés ont une très faible toxicité et sont d'utilisation sûre, de maniè- re adéquate, à la dose à laquelle un effet pharmaceutique se manifeste. Par conséquent, les composés de cette in- vention ne sont pas seulement utiles pour le traitement de l'hypertension, mais ils sont aussi extrêmement utiles pour le traitement des oedèmes résultant de la rétention localisée d'eau et d'électrolytes engendrés par la carence ou dépression fonctionnelle du foie, du coeur ou analogue ou par un désordre métabolique. Bien que les composés selon l'invention soient ha- bituellement administrés par voie orale ou rectale, ils peuvent aussi être administrés sous forme de composition injectable ou de composition topique. La dose de chaque composé pour un adulte humain est donnée dans le tableau IX, mais cette dose peut se situer en dehors de l'intervalle donné à titre d'exemple, en vue de produire les effets re- cherchés, en fonction de la gravité de la maladie ou de la voie d'administration, ainsi qu'en fonction des besoins thérapeutiques. Tableau IX Dose pour le traitement des adultes humains Composé Dose (mg/jour) Composé Dose (mg/jour) ,., , I 20 à 2000 V 80 à 6000 II 5 à 1000 VI 80 à 6000 III 20 à 2000 VII 80 à 6000 IV 25 à 2500 VIII 40 à 4000 Composé Dose (mg/jour) Composé _Dose (mg/jour) IX 20 à 2000 XVII_ 80'à 6000 X 10 à 2000 XVIII 80 à 6000 XI 30 à 2500 XIX 50 à 4500 XII 30 à 2500 XX 50 à 4500 XIII 30 à 2500 XXI 80 à 6000 XIV 40 à 4000 XXII 20 à 2000 XV 5 à 1000 XXIII 40 à 4000 XVI à 2000 J' D'une manière générale, l'administration perorale ou rectale de 0,02 à 200 mg, en particulier 0,1 à 100 mg, du composé, par jour et par kilogramme de poids du corps du patient, est souhaitable dans le but d'obtenir l'effet attendu. Dans le cas général d'un adulte, une adminis- tration quotidienne de 1 à 10 unités d'une composition contenant 5 à 600 mg de composé selon l'invention, par unité, est suffisante. Pour l'injection, une dose com- prise entre la dose précédente et le 1/10 de celle-ci pro- duira à peu près le même effet. L Les composés de cette invention peuvent être mélan- gés, de manière usuelle, pour donner des préparations phar- maceutiques,. avec des additifs usuels, c'est-à-dire un support pharmaceutique, une substance de base ou un exci- pient. En ce qui concerne le support pharmaceutique ou la substance de base, on peut utiliser le lactose, le mannitol, l'amidon de mals, l'amidon de pommes de terre, etc. Des exemples d'excipients pouvant être utilisés sont la cellu- lose cristalline, les dérivés de la cellulose, la gomme arabique, l'amidon de mais, la gélatine, etc. En outre, on peut aussi utiliser, en tant qu'additif, un agent de désintégration ou désagrégation tel que la carboxyméthyl- cellulose calciqoe et un lubrifiant tel que le talc, le stéarate de magnésium, etc, de même-que de l'alcool poly- vinylique, etc. En tant que support liquide, dans le cas d'une formulation sous forme de composition injecta- ble, on peut utiliser de l'eau distillée pour injections, du sérum physiologique, du dextrose aqueux, des huiles végétales pour injections, des glycols tels que le propy- lène-glycol, le polyéthylène-glycol, etc. Les compositions orales préférées sont sous la forme de capsules, de comprimés, de poudres et de prépara- tions liquides orales tandis que les compositions rectales préférées sont sous la forme de suppositoires. La compo- sition injectable est de préférence une suspension con- tenant un agent de dispersion pharmaceutiquement accepta- ble, comme le Tween 80, la gomme arabique à l'état aqueux, etc, tandis que la composition topique se présente de pré- férence sous la formule d'une pommade. * La quantité de composé actif de formule (I) dans la composition est de 1 à 99,9% en poids, de préférence de 1 à 99,0% en poids, et mieux encore de 5 à 70% en poids. L'invention sera maintenant plus particulièrement décrite en référence aux exemples suivants: Exemple 1 - Capsules Composé I 500 g Lactose 485 g Stéarate de magnésium 15 g 1000 g Les constituants ci-dessus sont respectivement pe- sés et mélangés ensemble, de manière uniforme. On utilise des fractions de 500 mg de la poudre résultante pour remplir des capsules de gélatine dure No. 1, afin d'obtenir les capsules recherchées. Exemple 2- Comprimés Composé XV 500 g Lactose 320 g Amidon de pommes de terre 150 g Alcool polyvinylique 15 g Stéarate de magnésium 15 g 1000 g Les constituants ci-dessus sont respectivement pe- sés et le composé XV, le lactose et l'amidon de pommes de terre sont mélangés ensemble, de manière uniforme. On ajoute ensuite à ce mélange une solution aqueuse d'alcool polyvinylique et on prépare des granules, à partir de cette solution, par une méthode de granulation à l'état humide. Les granules sont séchées, le stéarate de magné- sium est ajouté et le produit est pressé dans une machine de fabrication de comprimés, ce qui donne des comprimés pesant chacun 200 mg. Exemple 3 - Poudre Composé XIII 100 g Lactose 890 g Stéarate de magnésium 10 g 1000 g Les constituants ci-dessus sont respectivement pe- sés, puis mélangés ensemble, de manière uniforme, pour préparer une poudre à 10%. Exemple 4 - Suppositoire Composé XIII Polyéthylène-glycol 1500 Polyéthylène-glycol 4000 g g 720 g 1000 g Le composé XIII est pulvérisé dans un mortier pour donner une poudre fine à partir de laquelle on pré- pare un suppositoire par une méthode de fusion. REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique produisant des effets diurétiques, hypotenseurs et anti-oedémateux, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de 6-halogéno-4-oximino- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine de formule (I): NOH x (I) C 0 Y ou un sel de celui-ci, dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y représente un groupe alkyle à chaîne droi- te ou à chaîne ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe phényle, un groupe phénylalcényle, un groupe alcoxy infé- rieur ou un groupe amino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, en tant qu'ingrédient actif, en associa- tion avec un additif usuel. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 1,0 à 99,9% en poids de l'ingrédient actif et 99,0 à 0,1% en poids de l'additif. 3) Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 5 à 70% en poids de l'ingrédient actif et 95 à 30% en poids de l'additif. 4) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'ingrédient actif précité est choisi parmi les composés suivants: -6-chloro-4-oximino1-acétyl-1, 2,3,4-tétrahydroquinoléine; -6-chloro-4-oximino-1-propionyl-1, 2,3,4-tétrahydroquinoléine; -6-chloro-4-oximino-1-butyryl-1,2,3,4tétrahydroquinoléine; -6-chloro-4-oximino-1-isobutyryl-1,2,3,4tétrahydroquinoléine; -6-chloro-4-oximino-1-valéryl-1,2,3,4tétrahydroquinoléine; - 6-chloro-4-oximino-1-isovaléryl-1,2,3,4tétrahydroquinoléine; - 6-chloro-4-oximino-1-phénylacétyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- lMine; - 6-chloro-4-oximino-1-cinnamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; - 6fluoro-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine; - 6-chloro-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro- quino 1éine; - 6-bromo-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine; - 6-fluoro-4-oximino-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoline; - 6-chloro-4-oximino-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine; - 6-bromo-4-oximino-1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; 6-fluoro-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; - 6-bromo-4oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquino léine; - 6-bromo-4-oximino-1isobutyryl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; - 6-bromo-4-oximino-1-cinnamoyl1,2,3,4-tétrahydroquinoléine; - 6-chloro-4-oximino-1-méthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine; - - 6-bromo-4-oximino-1-méthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine; - 6-fluoro-4-oximino-1-diméthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine; - 6-chloro-4-oximino-1-diméthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine; et - 6-bromo-4-oximino-1-diméthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine. 5) Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'additif est choisi parmi les agents dispersants, la gomme arabique, le lactose, le stéarate de magnésium, l'amidon de pommes de terre, l'alcool polyvinylique et le polyéthylène-glycol. 6) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présen- te sous la forme d'une unité dosée pour administration orale, administration rectale, administration par injec- tion ou administration topique. 7) Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'unité est dosée pour l'administration quotidienne de i mg à 10 g, mieux 5 mg à 6 g du composé de formule (I) ou sel de celui-ci.