FR 2488606 A1 19820219 FR 8115515 A 19810811 La présente invention concerne des composés hétéro- cycliques, des procédés pour leur préparation, les compo- sitions pharmaceutiques qui les contiennent et leur appli- cation médicale. L'invention fournit une indole de formule générale (I): 1R2N (C!R3) n 4/ "u' Alc"R4R5 -_ N ''"R- R o R représente un groupe CHO, COR8, C02R8, CONRgR10, CSNRgR910 ou SO2NR9 R1 ou R8 représente un groupe alcoyle, cycloalGoyle, aryle ou aralcoyle; R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et Ri0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle; R2, R3, R4, R6 et R7, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, slcényle ou aralcoyle ou R4 et R5 forment ensemble un groupe aralcoylidène ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un noyau monocyclique saturé à 5 à 7 chaînons; n vaut zéro ou 1; et Alc représente une chaine alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituétou substituéepar au plus deux groupes alcoyle en C1 à C3; avec la précision que, lorsque n vaut zéro et Ci) R4 et R5 représentent tous deux des groupes alcoyle, R1 ne représente pas le groupe CHO ou COR8; et Cii) R1 ne représente pas le groupe 02NHa; et leurs sels, produits de solvatation Cp. ex.hydrates) et bioprécurseurs physiologiquement acceptables. Les composés selon l'invention comprennent tous leurs isomères optiques et leurs mélanges racémiques. Si l'on se réfère à la formule générale CI) les groupes alcoyle peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée et ils contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone sauf indications contraires. Les groupes alcoyle représentés par R8 peuvent être non substi- tués ou substitués par I à 3 atomes d'halogène, p ex. de fluor. Les groupes cycloalocyle contiennent de préférence de 5 à 7 atomes de carbone. Le terme aryle, utilisé tel quel ou dans l'expression aralcoyle, représente de préfé- rence un phényle qui peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, p. ex. un méthyle, atomes d'halogène, p. ex. de fluor, ou groupes hydroxy ou alcoxy, p. ex. méthoxy. La fraction alcoyle des groupes aralcoyle contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe aralcoylidène est de préférence un groupe aryl- méthylidène. Les groupes alcényle contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Les elsale physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule générale (I) comprennent les sels d'addition acide formés avec des acides organiques ou inorganiques, p. ex. les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates et maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule CI), p. ex. les produits d'addition de sulfate de créatinine. Le terme "bioprécurseurs" utilisé ici dénote des composés qui ont une structure différente de celle du composé de formule [I) mais qui, lorsqu'ils sont adminis- trés à un animal ou à un être humain, sont transformés dans le corps un un composé de formule CI). Les composés de l'invention imitent le méthysergide en contractant un lambeau isolé de veine saphène de chien (E. Apperley et coll., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215- 224) et, comme le méthysergide, ont peu d'effet sur la tension artérielle du rat hypertendu à la DOCA. On sait que le méthysergide est utile dans le traitement de la migraine et produit une augmentation sélective de la résistance vas- culaire carotidienne chez le chien anesthésié; on a émis l'hypothèse (P.R. Saxena, Eur. J. Pharmacol, 1974, 27s 99-105) que c'est là la base de -son efficacité. Les compo- sés que la demanderesse a expérimentés présentent un effet analogue chez le chien anesthésié et les composés selon l'invention sont ainsi potentiellement utiles pour le trai- tement de la migraine. L'invention fournit donc une composition pharmaceu- tique adaptée à l'application en médecine humaine qui com- prend au moins un composé de formule générale [I]) un de ses sels, produits de solvatation (p. ex. hydrates) ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables et formulée aux fins d'administration selon n'importe quel mode appro- prié. Ces compositions peuvent être formulées de façon classique an utilisant un ou plusieurs supports ou exci- pients pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être formulés aux Fins d'administration orales bucale, parenté- rale ou rectale ou sous une forme appropriée à l'adminis- tration par inhalation ou insufflation. Pour l.tadministration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre, p. ex., la forme de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classi- ques avec des excipients pharmaceutiquament acceptables comme des agents liants-[p. ex. l'amidon de mals pré- gélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropyl- méthylcellulose); des agents de remplissage (p. ex. le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); des lubrifiants [p. ex. le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des désintégrants (p. ex. l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants [p. ex. le laurylsulFate de sodium). On peut revêtir les comprimés par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides pour l'adminis- tration orale peuvent prendre la Forme, par exemple, de solutions, de sirops ou de suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec pouvant être recons- titué avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'utilisation. Ces préparations liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs phar- maceutiquement acceptables comme des agents suspenseurs (p. ex. le sirop de sorbitol, la méthylcellulose ou les matières grasses comestibles hydrogénées); des agents émul- sifiants [p. ex. la lécithine ou l'acacia); des véhicules non-aqueux [p. ex. 1t.huile d'amande, les esters huileux ou l'alcool éthylique); et des agents de conservation [p. ex. les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Pour l'administration buccale la composition peut- prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon classique. Les composés de l' invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injection, y compris en utilisant des techniques classiques de cathétérisation ou une inFusion. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme de doses unitaires, p. ex. en ampou- les ou en récipients multidoses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation, comme des agents suspenseurs, des agents stabilisants et/ou des agents dispersants. L'ingré- dient actif peut également être sous Forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, p. ex. l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi. Les composés de l'invention peuvent également être formulés sous la Forme de compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, p. ex. contenant des bases de suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou un autre glycéride. Aux Fins d'administration par inhalation, les com- posés selon l'invention sont commodément présentés sous forme d'un aérosol dans un emballage sous pression ou un nébuliseur, en utilisant un propulseur approprié, p. ex. le dichlorodifluorométhane, le trichloroFluorométhane, le dichlorotétraFluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression, on peut déterminer la dose unitaire en fournissant une valve permettant de Fournir une quantité mesurée. On peut formuler des capsules et des cartouches de gélatine, p. ex., aux fins d'utilisation dans un inhalateur ou un insuffla- teur contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base poudreuse appropriée comme le lactose ou l'amidon. Pour l'administration orale, parentérale ou buccale à l'homme pour le traitement de la migraine, il est suggéré pour les composés de l'invention une posologie de 0,1 à mg d'ingrédient actif par dose unitaire pouvant être administrée, p. ex., de 1 à 4 fois par jour. Les Formulations d'aérosol sont de préférence dispo- sées de manière que chaque dose mesurée ou "bouffée" d'aé- rosol contienne de 20 Lg à 1000 eg du composé de l'inven- I tion. La dose quotidienne globale avec un aérosol se situe dans un intervalle de 100 ig à 10 mg. L'administration peut s'effectuer plusieurs fois par jour, p. ex. 2, 3, 4 ou B fois avec, p. ex., 1, 2 ou 3 doses à chaque Fois. La dose quotidienne globale et la dose mesurée Fournie par des cap- sules et des cartouches dans un inhalateur ou un insuffla- teur peuvent être le double de celles des Formulations d'aérosols. Une classe de composés préférée représentée par la Formule générale CIJ est celle ou Alc représente une chaîne alcoylène non substituée contenant 2 atomes de carbone. Une autre -classe préférée de composés de Formule générale C[I] est celle o R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et o R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. On préfère que le nombre total d'atomes de carbone dans R4 et R5 ensemble n'excède pas 2. Une autre classe préférée de composés de Formule générale [I) est celle o R3 représente un atome d'hydro- gène. Une autre classe de composés encore plus appréciée représentée par la formule C(I) est celle o R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. [t- Une classe préférée de composés salon l'invention est représentée par la formule générale Ia]): l11a 2a YICH) Li2Cil2NR4 Rl^R2arJ(1l2)rl 3 2 2 4 a 5a (a N I o Rla représente un groupe CHO, CONH X CORse ou C02R Sa oRBa est un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, p. ex. un groupe méthyle, éthyle ou iso- butyle, ou un groupe triFluorométhyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n vaut zéro ou 1; et R4a et R5a, qui peuvent être semblables ou différents, representent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle [avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R4a et R5a ensemble n'excède pas deux et que lorsque R1 représente un groupe CHO ou un groupe CORa lorsque n vaut zéro, alors R4 représente un groupa sa 1cr atome d'hydrogène), et leurs sels, produits de solvatation [p. ex. hydrates) ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables. Une classe de composés selon ltinvention particu- lièrement préférée est représentée par la formule générale lbz): P l et bioprécurseurs physiologiquement acceptables. à488606 Un autre groupe de composés selon l'invention parti- culièrement préFéré est représenté par la Formule générale CII2CH2NR 4c5c 4c50 IC ou S Blc représente un groupe CHO ou un groupe COR., o RE3 est un groupe alcxyle contenant de I à 3 atomes de carbone, p. ex. un groupe méthyle'; represente un atome dthydrogène ou un groupe méthyle; 4o.. 5c _ _ et 1n group aoyetR,qu pneuvent d atreseblbes o diFérbnts, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthy- le ou éthyle avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans B4o et RBc ensemble n'excède pas deux, et leurs sels, produits de solvatation (p. ex. hydrates] 16 et bioprécurseurs physiologiquement acceptables. Selon un autre aspect de l'invention, on peut prépa- rer les composés de formule générale CI) et leurs sels, produits de solvatation [p. ex. hydrates) ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables, en suivant les procédés généraux exposés ci-dessous. Dans les procédés ci-dessous, 1, f 2, R3, R4 y R5 y R5, R7, n et Alo sont tels que définis pour la formule générale CI), sauf indication contraire. Selon un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale CI) en faisant réagir un composé de Formule générale (II): R2E ilI(CR3) AlcNR4 R5 " (Il) R6 R7 ou un de ses dérivés protégés, avec un réactif approprié qui sert à introduire le groupe R1. Les réactifs appropriés qui servent à introduire le groupe R1 comprennent les acides de Formule R1OH ou les agents acylants qui y correspondent, des cyanates inorga- niques, des isocyanates organiques appropriés ou des iso- thiocyanates organiques. Les agents acylants que 1'on peut commodément emplo- yer dans le procédé ci-dessus comprennent des halogenures d'acide (par exemple des chlorures d'acide et des chlorures de sulFamoyle)I des alcoyl-esters (p. ex. l'ester méthyli- que ou l'ester éthylique), des esters activés [p. ex. le 2-[1méthylpyridinyl)ester], des anhydrides symétriques ou des anhydrides mixtes, des haloformiates [p. ex. le chloro- formiate d'éthyle) ou d'autres dérivés d'acide carboxylique activés comme ceux qui sont classiquement utilisés dans la synthèse des peptides. On peut conduire le procédé dans un milieu réaction- nel aqueux ou non-aqueux approprié, ce qu'il est commode de faire à une température comprise entre -70 et +150 C. Ainsi, on peut conduire le procédé utilisant un ester activé ou un anhydride dans un milieu réactionnel approprié comme un amide [p. ex. le diméthylformamide), un éther [p..ex. le tétrahydrofuranne), un nitrile [p. ex. l'acéto- nitrile), un haloalcane [p. ex. le dichlorométhane) ou un de leurs mélanges, éventuellement en présence d'une base, comme la pyridine ou une amine tertiaire comme la triéthyl- amine. On conduit de préférence la réaction à une tempé- rature comprise entre -5 et +25 C. On peut conduire la réaction utilisant un alcoyl- ester dans un milieu réactionnel approprié comme un alcool [p. ex. le méthanol), un amide CP. ex. le diméthyl- formamide), un éther [p. ex. le tétrahydroFuranne) ou un de leurs mélanges et commodément à une température comprise entre O et 100C. Lorsque le réactif est un cyanate inor- ganique, un isocyanate inorganique ou un isothiocyanate organique, on peut conduire la réaction dans l'eau, un alcool [p. ex. l'éthanol), un amide [p. ex. le diméthyl- formamide), un éther [p. ex. le tétrahydrofuranne) ou un de leurs mélanges, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine ou une amine tertiaire comme la triéthyl- amine et commodément à une température comprise entre O et 1000C. Les acides de formule R1OH peuvent eux-mêmes être utilisés dans la préparation des composés de formule [I]. Il est souhaitable de conduire la réaction avec un tel acide en présence d'un agent de couplage, p. ex. le carbonyl-diimidazole ou le NN'-dicyclohexylcarbodiimide. On peut conduire la réaction dans un milieu réactionnel approprié comme un haloalcane [p. ex. le dichlorométhane), un nitrile [p. ex. l'acétonitrile), un amide (p. ex. le diméthylformamide) ou un éther (p. ex. le tétrahydrofuranne) commodément à une température comprise entre -5 et +30 C. La réaction peut également être conduite en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu réactionnel approprié comme un hydrocarbure [p. ex. le toluène ou le xylène], commodément à une température comprise entre 50 et 12O1C. I1 On peut préparer un composé de formule générale CI) o R1 représente CHO en chauffant un composé de formule générale [II) dans l'acide formique, de préférence au re- flux. Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut également préparer un composé de formule CI) o R1 représente le groupe CONRgR9 10 ou -CSNR gR10 par réaction d'un composé de formule [II), ou d'un de ses dérivés protégés, avec du phosgène ou du thiophosgène suivi par une amine appropriée de formule RgRIONH. Il est commode de conduire la réaction dans un solvant inorganique, comme un hydrocarbure aromatique (p. ex. le toluene). On peut préparer certains composés de formule générale CII) o %2 est un hydrogène par réduction d'un composé correspondant ayant un groupe réductible approprié en tant que substituant en position 5 tel que -ON ou CH3-g- sen utilisant, p. ex., l'hydrure de lithium- NOH aluminium. Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés de formule générale CI) par cyclisa- tion d'un composé de formule générale CIII): RR 2N(CHR3) n -j (III) NR7N=CR6CH2AlQ o Q est le groupe NR4R5 Cou un de ses dérivés protégés) ou un groupe sortant comme un halogène [p. ex. le chlorae, acétate, tosylate ou mésylate. Les procédés de cyclisation appropriés sont men- tionnés dans "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", chapitre II, dir. publ. W.J. Houlihan [1972) Wiley Interscience, New York. On trouvera décrits ci-dessous des modes de réalisation particulièrement pra- tiques du procédé. Lorsque Q est le groupe NR4R5 Cou un de ses dérivés protégés), il est souhaitable de conduire le procédé dans un milieu réactionnel aqueux, comme un alcool aqueux [p. ex. le méthanol) en présence d'.un catalyseur acide. (Dans certains cas le catalyseur acide peut également jouer le râle de solvant de la réaction]. Les catalyseurs acides appropriés comprennent des- acides inorganiques comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique ou des acides carboxyliques organiques comme l'acide acétique. On peut également conduire la cyclisation en présence d'un acide de Lewis comme le chlorure de zinc dans l'éthanol ou le trifluorure de bore dans l'acide acétique. Il peut être commode de conduire la réaction à des températures compri- ses entre 20 et 200 Cs de préférence 50 et 125 C. Lorsque Q est un groupe sortant comme le chlore, 2e. la réaction peut se dérouler dans un solvant organique aqueux, comme un alcool aqueux (p. ex. le'méthanol, l'étha- nol ou l'isopropanol), en l',absence d'un acide minéral, commodément à une température comprise entre 20 et 200 C, de préférence entre 50 et 1250C. Ce procédé aboutit à la formation d'un composé de formule ()I] o R4 et H5 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut préparer directement les composés de formule générale CI) par réaction d'un composé de formule générale (IV): R1R2 (CHR3)n | | 7(IV) - +/, NR7NH2 ou d'un de ses sels, avec un composé de formule CV), R6COCH2AlcQ CV) o Q est tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels ou dérivés protégés [comme un acétal ou cétal p. ex. Formé avec un orthoformiate d'alcoyle appro- prié), en utilisant les conditions appropriées comme il est dit ci-dessus. On peut isoler les composés de formule CIII) sous forme d'intermédiaires au cours du procédé de préparation de composés de formule générale CI) o lMon fait réagir un composé de formule [IV], ou un de ses sels ou dérivés proté- gés$ avec un composé de Formule CV) ou un de ses sels ou dérivés protégés, dans un solvant approprié, comme un alcool aqueux [p. ex. le méthanol] et à une température de, par exemple, 20 à 300C. Si l'on utilise un acétal ou un cétal d'.un composé de formule [V), il peut être nécessaire de conduire la réaction en présence d'un acide Cp. ex. l'acide acétique ou l'.acide chlorhydrique). Comme il est précisé dans les procédés généraux CC) et (0D ci-dessous, le substituant aminoalcoyle -AlcNR4R5 peut être introduit en position 3 par diverses techniques classiques qui peuvent, par exemple, faire in- tervenir une modification d'tun substituant en position 3 ou l'introduction directe du substituant aminoalcoyle en position 3. Ainsi un autre procédé général CC) de préparation de composés de formule générale CI) implique de faire réagir un composé de formule CVI): A1cY R1R2 (CIIR3 Al- I1 t21 (CIIR3 - (VI) I iiI9k1 R6 R7 [o Y est un groupe facilement déplacable] ou un de ses dérivés protégés, avec une amine de formule R4R 5NH. Il peut être commode de procéder à la réaction de déplacement sur les composés de formule générale [VI) o le groupe substituant Y est un atome d'halogène Cp. ex. de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR o OR est, p. ex., un groupe acyloxy, comme acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, triFluoroacétoxy ou p-nitrobenzacétoxy ou un groupe sulfonate [p. exo p-toluènesulfonateJ. Il est commode de conduire la réaction ci-dessus dans un solvant organique [éventuellement an présence d'eau], dont les exemples comprennent des alcools, p. ex. l1étha- nol; des éthers, p. ex. le tétrahydroFuranne; des esters, p. ex. l'acétate d'éthyle; des amides, p. ex. le NYN- diméthylformamide; et des cétones, p. ex. l'acétone, à une température comprise entre -10 et +150aCP de préférence entre 20 et 500C. On peut préparer les composés de formule (VI) o Y est un atome d'halogène en faisant réagir une hydrazine de formule générale [IV] avec un aldéhyde ou une cétone Cou un de leurs dérivés protégés] de Formule générale CV] o Q est un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux [p. ex. le méthanol) contenant un acide (p. ex. l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique) ou en traitant un composé de formule générale CVI] o Y est un groupe hydroxyle avec le trihalogénure de phosphore approprié. On peut également utiliser l'alcool intermédiaire o Y est un groupe hydro- xyle pour préparer des composés de Formule (VI) o Y est le groupe OR par acylation ou sulfonylation avec l'espèce activée appropriée [p. ex. un anhydride ou un chlorure de sulFonyle) en utilisant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un compo- sé de Formule CIII) o Q est un groupe hydroxyle Cou un de ses dérivés protégés) en utilisant des conditions normali- sees. On peut également préparer les composés de Formule générale CI) par un autre procédé général [C) qui implique de réduire un composé de formule générale CVII): Rilq2N (CHIR3)n a (VII) N l o W est un groupe apte à être réduit pour donner is groupe AlcNR4R5 désiré ou un de ses dérivés protégés ou un sel ou un de ses dérivés protégés. On peut Former les groupes Alo et NR4R5 désirés par des étapes de réduction qui s'effectuent séparément ou en- semble de n'importe quelle manière appropriée. Les groupes que l'on peut réduire en groupe Alc comprennent les groupes insaturés correspondants et les O20 groupes correspondants contenant soit un groupe hydroxyle, soit une Fonction carbonyle. Les groupes que l'on peut réduire en groupe NR4R5 o R4 et R5 sont tous deux des hydrogènes comprennent les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitrile. La réduc- tion d'un groupe nitrile donne legroupe C-NHô et Fournit ainsi un groupe méthylène du groupe Alc. On peut préparer le groupe NR4R5 désiré o R4 et/ou R5 sont différents d'un hydrogène par réduction d'un nitri- le [CHR11) CHR12CN ou d'un aldéhyde [CHR11) -CHR12CHO [o R1 et R12, qui peuvent être semblables ou diFfé- rents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ci à 03 et o x vaut zéro ou 1) en pré- sence d'une amine, R4R5NH. On peut également préparer le groupeR4R5NH par réaction du composé correspondant o R4 et/ou R5 représente un hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié(e) en présence d'un agent réducteur appro- prié. Dans certains cas [p. ex. pour l'introduction du groupe R5 o R5 est un benzyle] on peut condenser tl'aldé- hyde [p. ex. le benzaldéhyde) avec l'amine puis réduire l'intermédiaire ainsi formé en utilisant un agent réduc- teur approprié. Comme exemples de groupes représentés par le groupe substituant W on peut citer: tNO2 [o T représente Alc ou un groupe alcényle correspon- ant au groupe Alc); AlcN3; [CHR1i]xCHR12CN; COCHR12Z; HR]xCR1=NOH; ou CH[OH]CHR 2NR4R5 [o R11, R2 etx Dnt tels que déFinis ci-dessus et Z est un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un de leurs dérivés protegés). On appréciera que le choix de l'agent réducteur et des conditions de la réaction dépendent de la nature du groupe W et d'autres groupes déjà présents sur la molécule. Les agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus comprennent l'hydro- gène en présence d'un catalyseur métallique [sauF lorsque R est le groupe CSNR9R10)B un borohydrure ou cyanoboro- hydrure de métal alcalin, p. ex. le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium [sauF Lorsque W contient un groupe nitrile ou hydroxyimino] ou un hydrure métallique, p. ex. l'hydrure de lithiumaluminium (o R1 est le groupe CSNRgR10 et l'un des radicaux R2, R9 et R10 est un hydrogène]). Le catalyseur métallique peut être,p. ex., du nickel de Raney ou un catalyseur en métal noble, comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, dont le support peut être p. ex., du charbon de bois ou du kieselgur. Dans le cas du nickel de Raney, on peut égale- ment utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène. Il peut être commode de conduire la réduction en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique dans un solvant comme un alcool, p. ex. l'éthanol, un éther, p. ex. le dioxanne ou le tétrahydroFuranne, ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, à une température comprise entre -10 et +500 C, de préférence -5 et +30 C. Il peut être commode de conduire la réduction au borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin dans un alcool comme le propanol ou l'étha- nol et à une température comprise entre 0 et 100DC. Dans certains cas la réduction au borohydrure 'peut s'effec- tuer en présence de chlorure de cobalt. La réduction à l'hydrure métallique peut s'effectuer en utilisant un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne, comme solvant, et commodément 2l- à une température comprise entre -10 et +100 C. Les modes de réalisation particuliers de ce procédé comprennent la réduction d'un composé de formule [VII) o W est le groupe CHR 2CN,CHRiCHR 2NOD, CH=CR 2NO0 ou CHR11CR12=NOH, par exemple, par réduction catalytique avec de l'hydrogène, p. ex. de l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur comme le palladium, éventuellement en présence d'un * acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulFu- rique. Un second mode de réalisation du procédé fait inter- venir, par exemple, la réduction d'un composé de formula [VII) o W est le groupe CHR12CN en présence d'une amine HNR4R5 en utilisant de l'hydrogène en présence d'un oataly- seur comme le palladium, sauf que R1 ne peut pas être -CSNR9IO.0 Selon un troisième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule (VII) o W est le groupe COCHR12Z, de préférence en chauffant, en utilisant par exemple du borohydrure de sodium dans le propanol. Lorsque Z est un groupe azido, le procédé aboutit à la Formation d'un composé de Formule générale [I) o R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Selon un quatrième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule CVII) o W est le groupe AlcN3 ou CH[OH)CHR12NR4R5 en utilisant par exemple de l'hydrogène en présence d'un catalyseur [p. ex. le palla- dium) ou le borohydrure de sodium. Ces agents réducteurs conviennent également pour l'alcoylation réductrice de, p. ex., AlcNHR5 en présence d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié[e). On peut préparer les produits de départ ou les composés intermédiaires de Formule générale CVII) par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans la demande de brevet anglais publiée sous le n 2 035 310 et dans "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", chapitre VI, dir. pubil W.J. Houlihan (1972) Wiley Inter- science, New York. On peut préparer les composés de formule [VII) o W est le groupe [CHR11) CHR12CHO par oxydation [p. ex. avec le réactif de Jones) d'un composé de Formule générale (VI) o Y est un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé de formule générale [VII) o W est le groupe (CHR11) x- CR1 =NOH par traitement de l'aldéhyde correspondant avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en utilisant des con- ditions normalisées. On peut préparer le composé intermédiaire de formule générale (VII) o W est le groupe AlcN3 à partir d'un composé de Formule générale [VI) o Y est un atome d'halogène en utilisant des procédés classiques. On peut utiliser des agents réducteurs normalisés comme le borohydrure de sodium pour préparer un composé de formule générale (VII) o W est le groupe CH[OH)CHR1tNR4R5 à partir du composé de formule [VII) correspondant o W est le groupe COCHR12NR4R5. On peut conduire les réactions suivantes CE) dans n'importe quel ordre approprié, si nécessaire et/ou si on le désire, après n'importe lequel des procédés décrits ci-dessus: Ci) transformation d'un composé de Formule générale (I] ou d'un de ses sels ou dérivés protégés en un autre composé de Formule générale CI); Cii] retrait du ou des groupe[s) protecteurCs] éventuel- lement présent(s), et Ciii) transformation d'un composé de formule générale CI) ou d'un de ses sels an un de ses sels; produits de solvatation Cp. ex. hydrates] ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables. Ainsi on peut transformer un composé de Formule CI) 2C selon l'invention en un autre composé de l'invention an utilisant des procédés classiques. Par exemple, on peut préparer un composé de formule générale CI) o R2, R4, R5 et/ou R7 sont des groupes alcoyle à partir des composés de formule [I] correspondants o un ou plusieurs des radicaux R2 * R4, R5 et R7 repré- sentent un hydrogène, par réaction avec un agent alcoylant approprié comme un halogénure dtalcoyle, un tosylate d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle. La réaction d'alcoyla- tion s'effectue commodément dans un solvant organique inerte comme un amide [p. ex. le diméthylFormamide), un éther Cp. ex. le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (p. ex. le toluène), de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent, p. ex., des hydrures de métal alcalin, p. ex. l'hydrure de sodium, des amides de métal alcalin, comme l'amide de sodium, des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou un alcoxy- de de métal alcalin comme le méthoxyde, éthoxyde ou t- butoxyde de sodium ou de potassium. Un procédé particulièrement approprié de prépara- S tion d'un composé de Formule [I) o fiR4 et/ou R5 est diffé- rent d'un hydrogène est lValcoylation réductrice du compo- sé correspondant o R4 et/ou R5 représentent un hydrogène, avec un aldéhyde ou une cétone appropriéc[e) [p. ex. le benzaldéhyde ou l'acétone) en présence d'un agent réduc- teur approprié. On peut également condenser l'aldéhyde ou la cétone avec l'amine primaire puis réduire l'intermédi- aire ainsi formé en utilisant un agent réducteur approprié. On appréciera que le choix des agents réducteurs et des conditions réactionnelles dépend de la nature des groupes substituants déjà présents sur le composé de formule CI) qu'il s'agit d'alcoyler. Les agents réduc- teurs appropriés que l'on peut employer dans cette réac- tion comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin [p. ex. le borohydrure de sodium ou le cyanoboro- hydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites ci-dessus ou l'acide formique Cen utilisant le composé de carbonyle comme solvant de la réaction)], à une température comprise entre O et 100 C, l'intervalle le plus pratique étant 0-500C. Selon un autre mode de réalisation, on peut prépa- rer un composé de formule générale [I) o R5 est un atome d'hydrogène par réduction d'un composé de formule générale [I) correspondant o R5 est un groupe benzyle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, p. ex. le palladium à 10% sur charbon. Il faut apprécier que dans certaines des transfor- mations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles éventuellement présents dans la molécule du composé en question pour éviter des réactions secondaires indésirables. Ainsi, au cours d'une des séquences réactionnelles décrites ci-dessous, il peut être nécessaire de protéger legroupe NR4R5, o R4 et/ou Rî représentent un hydrogène, avec un groupe faci- lement détachable à la fin de la séquence réactionnelle. Ces groupes peuvent comprendre, p. ex., des groupes aral- coyle, comme le benzyle, le diphénylméthyle ou le triphényl- méthyle; ou des groupes acstyle, comme le N-benzyloxycarbo- nyle, le t-butoxycarbonyle ou le phtaloyle. Dans certains cas, il peut également être nécessai- re de protéger l'azote de l'indole o R7 est un hydrogène. Le clivage ultérieur du groupe protecteur peut s'effectuer par des procédés classiques. Ainsi on peut cliver un groupe aralcoyle comme le benzyle par hydrogéno- lyse en présence d'un catalyseur [p. ex. le palladium sur charbon de bois) ; on peut retirer un groupe acyle comme le N-benzyloxycarbonyle par hydrolyse avec, p. ex., de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou par réduction, p. ex. par hydrogénation catalytique. On peut retirer le groupe phtaloyle par hydrazinolyse (p. ex. par traitement avec de l'hydrazine hydratée) ou par traitement avec une amine primaire [p. ex. la méthylamine). Lorsqu'on souhaite isoler un composé de l'invention sous forme de sel, p. ex. sous forme de sel d'addition acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule générale CI) avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équivalente ou avec du sulfate de créati- nine dans un solvant approprié (p. ex. l'éthanol aqueux). On peut préparer les produits de départ ou composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans la demande de brevet anglais publiée sous le no 2 035 310. Outre leur utilisation comme dernière grande étape de la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent également être utilisés pour l'intro- duction des groupes désirés à un stade intermédiaire dans la préparation du composé requis. Ainsi, p. ex., on peut introduire le groupe requis en position 5 soit avant soit après cyclisation pour Former le noyau indole. Il faut donc apprécier que dans de tels procédés à plusieurs étapes, la séquence de réactions doit être choisie de manière que les conditions réactionnelles n'affectent pas des groupes présents dans la molécule et que l'on souhaite avoir dans le produit final. L'invention est précisée par les exemples suivants. Toutes les températures sont en degrés Celsius. Préparation 1 N-(3-[cyanométhyl)-1H-indol-5-yl)Formamide On agite à la température ambiante pendant 24 h une solution de 5-amino-1H-indole-3acétonitrile (0,5 g) dans le formiate de méthyle [20 ml). On sépare par filtra- tion le précipité solide obtenu, on le lave à l'éther [2 x 20 mi) et on sèche sous vide pour donner le composé du titre (0,41 g) sous la forme d'un solide microcristallin blanc, Pf 196-200 [ramollissement à 194 ). Préparation 2 -Cméthylamino)-1H-indole-3-acétonitrilet 1/4 hydraté On fait refluer pendant 24 h une solution de -amino-IH-indole-3-acétonitrile [3,6 g) dans l'ortho- formiate de triéthyle [80 ml] contenant de l'acide trifluo- roacétique [3 gouttes). On fait évaporer le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'éthanol absolu (50 ml), on refroidit à 0 C, on traite avec un excès de borohydrure de sodium [4,5 g) puis on fait refluer pendant 5 h. On verse alors la solution refroidie dans un mélan- ge d'acide chlorhydrique 2 N [400 ml] et de glaces on lave avec de l'acétate d'éthyle [2 x 100 ml) puis on rend basi- que (Na2C03) la solution acide et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). On sèche [Na2S04) ces extraits combinés, on filtre, et on Fait évaporer le solvant sous vide ce qui donne une huile brune. La chromato- graphie sur colonne [gel de silice 60, 250 g) en éluant avec de l'éther donne le composé du titre sous la forme d'un solide fauve C1,5 g), Pf 120-122e. Préparation 3 2-[C2-[5-Czminométhyl J- H-indol-3-yliéthyl)-IH-isoindole- 1,3C2H]-dione, hémisulFate, hydraté On hydrogène à la température et à la pression ambiantes sur palladium à 10%. sur charbon de bois Cpâte aqueuse à 50%; 2,0 g) pendant 45 h une suspension de 3-[2-[1 3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl1éthyl)-IH- indole-5-carbonitrile [4,7 g] dans le méthanol (250 ml) et l'acide sulfurique [1,5 mi). On retire le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité, ce qui donne une huile orange, que l'on dissout dans l'eau chaude [70 ml). En refroidissant, le composé du titre cristallise sous la forme d'un solide crème [3,8 g), Pf 235-238". Préparation 4 Phénylméthyl C2-S5-Caminométhyl1-IH-indol-3-yl]éthyl- carbamate i) PhénylméthylC2-[5-hydroxyméthyl)-1IH-indol-3-yl)éthyl]- carbamate On agite vigoureusement sous azote à la température ambiante pendant 5 h une solution d'acide 3-[2-C[phényl- méthoxy)carbonyl]amino])éthyl)-lH-indole-5-carboxylique [9 g) et de carbonyldiimidazole [5,2 g9) dans le tétrahydrofuranne sec [THF) [150 ml]. On ajoute pendant 70 minutes une solu- tion de borohydrure de lithium [t,6 g) dans le THF sec [70 ml] puis on agite le mélange pendant 18 h. On ajoute lentement de l'acide acétique aqueux [à 30%ï 25 ml) au mélange refroidi avec de la glace et on répartit la solu- tion entre la saumure (25%, 300 ml] et l'acétate d'éthyle [250 ml]. On lave la couche organique avec de l'acide -D sulfurique (0,4 M, saturé avec du chlorure de sodium, 3 x 80 ml), de la saumure [100 ml) et une solution de carbonate de potassium [à 25%, 2 x 100 ml). On fait évapo- rer sous vide la solution séchée [MgS04), on absorbe le résidu dans le dichlorométhane [150 ml]) et on sépare par filtration la matière insoluble. On fait évaporer le filtrat sous vide pour laisser l'alcool [9 g) sous la Forme d'une huile incolore contenant une certaine quantité (à environ 45% molaire) d'acétate d'éthyle. Chromatographie en couche mince (CCM) SiO2/EtO, Rf 0125. ii) Phénylméthyl (2-[5-C[aminométhyl)-IH-indol-3-yl)éthyl)- carbamate On verse pendant 2 minutes, en maintenant sa tempé- rature à 25 , une solution de diéthyl-azodicarboxylate [15 1,48 g) dans le tétrahydroFuranne sec (THF) (C ml), dans une solution agitée de phénylméthyl-([-[5-(-hydroxyméthyl)- IH-indol-3-yl)éthyl)-carbamate (2,6 g), triphénylphosphine [2,35 g) et phtalimide (1,75 g) dans le THF (20 ml). Au bout de 4 h, on fait évaporer le solvant sous vide et on dissout le résidu dans une solution d'hydrazine hydra- tée [15 ml] dans l'éthanol (100 ml]). Au bout de 5 jours on répartit le mélange entre l'acide sulfurique (0,5 N, 500 ml) et l'acétate d'éthyle [2 x 300 ml]. On rend basique la couche aqueuse avec du carbonate de potassium et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle [200 ml). On fait évaporer sous vide l'extrait séché CNa2SO4) pour laisser l'amine brute (0,7 g) sous la forme d'une huile brune qui se solidifie ultérieu- rement. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne le composé du titre [0,15 g) sous forme de cristaux de couleur crème, PF 123,5-126,5 . Exemple 1 N- [[3-[2-aminoéthyl)-iH-indol-5-yl)méthyl)acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:1) fi) N-f[3[2-fi,3-dihydro-1,3-dioxo-ZH-isoindol-2-yl] éthyl -1H-indol-5-yl) méthyl acétamide On traite goutte à goutte une suspension, refroidie avec de la glace, de 2-[2-[5-Caminométhyl-1IH-indol-3-yl]- éthyl]-IH-isoindole-1,3[2H]-dione, hémisulfate, hydraté [1-,01 g) dans la pyridine [40 ml) avec de l'anhydride acétique [0,6 ml]. On agite le mélange à la température ambiante pendant I hs on ajoute de l'eau [15 ml), et après avoir encore attendu 15 minutes on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 2CE N] et on extrait dans l'acétate d'éthyle [3 x 150 ml]. On lave l'extrait combiné avec du carbonate de sodium [2 N; 300 ml), on sèche [MgSO4] et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne une mousse jaune. En triturant avec de l'acétate dtéthyle Cenv. 10 ml) ceci donne l'amide du titre soUS la Forme d'un solide cristallin jaune pâile [0,79 g9, PF 180-1822. fii) N-[ 3-[2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)méthyl)acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1). On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de N- C3-[2-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-a-yl)éthyl)- 1H-indol-5-yljméthyl)acétamide [0,EZ g) dans l'éthanol f90 mi) et l'hydrazine hydratée [0,45 ml]. Après reFroidis- sement on Fait évaporer la solution jusqu'à siccité, et on répartit le solide blanc obtenu entre l'acétate d'.éthyle [100 ml) et le carbonate de sodium [E N; 100 ml]. On extrait encore la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x ml], et on sèche la phase organique combinée fMgSO4) et l'on Fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne une huile jaune. On dissout ceci dans un mélange chaud d'étha- nol [50 ml) et d'eau [6 ml) et on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique [1:1, 2 M, 0,SB5 ml3 pour donner, après refroidissement, le composé du titre sous la Forme d'un solide cristallin blanc (0,48 g), Pf 233-235 (déc.). Analyse Trouvé: C 43,9;H 6sO;N 17,8; C13H17N30.C4H7N3 O.H2SO4.H20 nécessite: C 44,3;H-621;N 18,2% Exemple 2 Ethyl-[3-(2-aminoéthyl])-lH-indol-5-ylJcarbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2:2:2:1) [i] Ethyl-[3[cyanométhyl]-lH-indol-5-yl]carbamate On traite une solution de 5-amino-lH-indole-3- acétonitrile [1,5 g) dans le diméthylFormamide (35 ml] avec du carbonate de potassium [4,2 g] et du chloroformiate d'éthyle [0,9 ml] ajoutés goutte à goutte pendant 20 minu- tes. Après avoir attendu encore S minutes, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau [150 m]i), on laisse repo- ser pendant 30 minutes puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle [3 x 130 ml]. On lave les extraits d'acétate d'éthyle combinés avec de l'eau [2 x 150 ml), une solu- tion de bicarbonate de sodium à 8% [2 x 150 ml] et de l'.eau [2 x 100 ml] et on sèche CMgSO4) puis on retire le solvant sous vide sous une pression réduite pour donner une huile brune. On cristallise l'huile à partir de l'acétate d'éthy- le et du cyclohexane pour donner le composé du titre [1S65 g) sous la forme d'un solide cristallin brun, Pf 119- 1230. Cii] Ethyl-[3-[2-aminoéthyl)]-1H-indol-5-yl]carbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2:2:2:1] On hydrogène de façon catalytique de l'éthyl-[3- [cyanométhyl]-IH-indol-5-yl)carbamate [1,5 g] sur du rhodium à 5% sur alumine [0,5 g9) dans un mélange d'éthanol [50 ml) et d'ammoniac [0,6 ml) pendant 40 h à 40 puis à 500 pendant encore 8 h. On filtre le mélange à travers de l'hyflo et on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner une huile brune. On purifie cette huile par chromatogra- phie sur colonne sur 6 litres [25 9g) en utilisant de l'acétate d'éthyle/2-propanol/eau/ammoniac [25:15:4:1] comme éluant pour donner une huile brune [0,58 g) que l'on dissout dans l'éthanol et que l'on traite avec une solu- tion aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique [1:1, 2 M, 1 ml] pour donner un solide blanc cassé que l'on recristallise à partir de l'acétone aqueuse pour donner le oompos du titre sous la forme d'un-solide incolore [0,65 g], Pf 184,5-187,50.. Analyse Trouvé: C 43,4;H 5,9;N 17,65; C13H17N302.C4H7N30.H-204.0,5H0 nécessite C 43,7;H 5,8; N 18,0% Exemple 3 N-C [3-[2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl)méthyl) formamide, composé avec la oréatinine. l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1) Ci] Phénylméthyl-C[2-[5-[formylamino]méthyl)-lH-indol-3-yl) -éthyl) carbamate On chauffe au reflux pendant 9 h un mélange de phénylméthyl-[2-[5-[aminométhyl)-IH-indol-3-yl)éthyl)- carbamate [0,25 g), de formiate d'éthyle E5 mi) et d'éthanol C1 ml). On fait évaporer le solvant sous vide et on Fait évaporer le résidu avec de l'éthanol (2 x 5 mi) pour donner le composé du titre [0,27 g) sous la Forme de cristaux crème, PF 114-116 . Cii]N-CC3-[2-aminoéthyl)]-IH-indol-5-yl]méthylFormamide, composé avec la créatinine, l'acide sulFurique et l'teau (1:1:1:1) On hydrogène à la température et à la pression ambiantes une solution de phénylméthyi-C(-C5-[CFormylamino) méthyl]-iH-indol-3-yl)éthyl)]]carbamate [0,34 g9 dans l'étha- nol (30 ml] sur oxyde de palladium sur charbon de bois (à 10%; 0,3 g pré-réduit) jusqu'à ce que cesse l'absorp- tion d'hydrogène. On sépare le catalyseur par Filtration et on Fait évaporer le Filtrat sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans un mélange chaud d'éthanol C8 ml) et d'eau [0,8 ml]) et l'on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulFurique (1:1; 2 M; 0,8 ml. La Filtration de la solution refroidie donne le composé du titre sous la Forme d'un solide blanc (0,33 g), PF 197- (mousse]. Analyse Trouvé: C 43,2;H 5,8;N 19,0 C1 H1 N30.C4H7N30.H2504. HO nécessite C 43,05;H 5,85;N 16,85% 12 15 3 4 7 30.2S4.O Exemple 4 N-(3-(2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)f]ormamide, composé avec la oréatinine, l'acide sulFurique et l'eau (1:1:1:1,3) On verse lentement de l'. hydrazine hydratée '[30 ml) pendant 3 h dans un mélange de N-[3-[cyanométhyl)-lH- indol-5-yl]Formamide (1,0 g) et de nickel de Raney(C2 g) dans l'.éthanol [100 mi] au reFlux sous azote. On retire le catalyseur par Filtration et on Fait évaporer le Filtrat pour donner une huile [1,1 g] que l'.on dissout dans un mélange chaud d'éthanol-(60 ml) et d'.eau (30 ml] et que l'on traite avec une solution de sulfate de créatinine 24886 v C1,2 9g) dans l'eau [4 ml]. La dilution avec l'éthanol [150 ml] précipite le composé du titre sous la Forme d'un solide blanc [1,4 g], PF 175-183 . Analyse Trouvé: C 41,5;H 5,6;N 18,7 C11H13N30.C4H7N30.H2S04.1,3H20 nécessite C 41,1;H 5,7;N 19,2% -,. .-, Exemple 5 N-C3-[2-aminoéthyl-1-H-indol-5-yl)-N-méthylFormamide, composé avec la oréatinine, l'acide sulfurique et 1.'-eau [8:10:9:16) Ci) N-[3-Ccyanométhyl])-IH-indol-5-yl)-N-méthylFormamide On garde à la température ambiante pendant 36 h une solution de 5-Cméthylamino-IHindole-3-acétonitrile [0,2 g) Jans le formiatedeméthyle [7 ml). On Fait évaporer le solvant sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle [10 ml) et l'acide chlorhydrique [2 N, 10 ml). On sèche la couche organique [NS 04) et on fait évaporer sous vide ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide fauve [0,13 g)l Pf 11=120c. Cii] N-C3-C2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJ-N-méthylformamide composé avec la créatinine, ltacide'sulfurique et l'eau [8:10:9:16] En suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, on réduit le N-[3-Ccyanométhyl)-IH-indol-5-yl)-N-méthyl- Formamide [1,2 g] dans l'éthanol-[150 ml] avec du nickel de Raney [0,03 g) et de l'hydrazine hydratée [23 ml] pendant 8 h. On obtient le composé du titre [1,4 g) sous la Forme d'un solide chamois; Pf 20-210 après formation de sulfate de créatinine. Analyse Trouvé: C 40,8;H 5,6;N 18,7; C12H15N30.1,25C4H7N30.1,125H2 S04.2 H20 nécessite:- 0 40,4;H 6,0;N 18,7; Exemple 6 Ethyl-[3-[2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yl)méthylcarbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:2] [i] Ethyl-[3-[cyanométhyl)]-IH-indol-5-yl]méthylcarbamate On verse goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle [0121 ml) dans une solution agitée de 5-[méthylamino)-IH- indole-3-acétonitrile (0,4 g) dans le diméthylformamide (15 ml). Au bout de 10 minutes on dilue la solution avec de l'eau [30 ml]), on agite pendant 30 minutes et on extrait avec l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits combinés avec de la saumure à 10% [2 x 100 ml], du bicar- bonate de sodium à 8% (2 x 100 ml) et de l'eau [2 x 100 ml], on sèche [Na2SO4) et on fait évaporer sous vide pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune. La tritu- ration avec de l'éther donne un solide fauve [0,4 g]. On cristallise un échantillon à partir de l'éther pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc, - PF 104-1060. Cii) Ethyl-[3-c2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)méthylcarbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:2] On hydrogène à la température et à la pression ambiantes une solution dt'éthyl-[3-[cyanométhyl)-1H-indol- 5-yl)-méthylcarbamate (0,2 9g) dans l'éthanol absolu (30 ml] contenant de l'acide chlorhydrique concentré (8 gouttes) sur palladium sur charbon de bois (à 10%, 0,4 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse-[Bh, 23 m)l]. On enlève le catalyseur par Filtration, on lave avec de l'éthanol absolu, et on fait évaporer le Filtrat sous vide ce qui donne une huile brune. On dissout l'amine dans une solution chaude d'éthanol et d'eau (8:1, 18 ml) et on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulFurique [1:1, 2 M, 0,38 ml). La Filtration du mélange reFrokdi donne le composé du titre sous la forme d'un- solide blanc, PF 210-212 [déc.) [0,15 g). Analyse Trouvé: C 42,7;H 5,9;N 16,7; C14H19N302 -C4H7N30.H2S04.2H20 nécessite: C 42,5;H 6,3;N 16,5% Exemple 7 N-[3-C2-aminométhyl])-IH-indol-5-yl)urée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:1) [i) N-[3-[cyanométhyl)-lH-indol-5yl)urée On verse une solution de cyanate de sodium [1,2 g) dans l'eau [10 ml) dans une solution agitée de 5-amino-lH- indole-3-acétonitrile [1,5 g) dans l'acide acétique glacial [S ml) et l'eau [10 ml). On continue d'agiter jusqu'à ce qu'une gomme brune se précipite [10 minutes). On enlève alors la couche aqueuse par décantation, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle [2 x 100 ml]. On lave les extraits combinés avec une solution de carbonate de sodium [2 N) 2 x 100 ml), on sèche [Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner l'urée brute sous la forme dtun(c- solide blanc cassé [0,3 g). On purifie la gomme bruns par chromatographie sur colonne [gel de silice 60, 25 g) en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant pour donner une quantité supplémentaire de l'urée brute [0,1 g). -25 On cristallise alors l'urée brute à partir de l'isopropa- nol pour donner le composé du titre sous la Forme d'un solide Fauve [0,3 g), PF 200-204 . Cii) N-[3-C2-aminoéthylJ-lH-indol-5-yl)urée, composé avec la créatinine, l'acide sulFurique et l'eau [1:1:1:1) En suivant le procédé de l'exemple 4, on réduit la N-[3-Ccyanométhyl)-IH-indol-5-yl)urée [0,2 g) dans l'étha- nol (30 ml] avec du nickel de Raney [0,03 g9 et de l'hydra- zine hydratée (6 ml) pendant S h. On obtient le composé du * titre COS,15 g) sous la forme d'un solide crèmes Pf 208- 212a après formation de sulFate de créatinine. Analyse Trouvé: C 40,1;H 5,G;N 1,05; C11HI4N40.C4H7N30 H2S04 CH2 nécessite: C 40,3;H 5s6;Nt 21,9%; CCM Silice - acétate d'éthyle/2propanol/eau/ammoniac à 0,88 (25:15:8:2) BF 0,44. Exemple 8 Méthyl- 3-C2-aminoéethyl)-IH-indol-5-yl)carbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:1) Ci) Méthyl-(3Ccyanométhyl)-IH-indol-5-yl)carbamate En suivant le procédé de l'exemple 6Si], on Fait réagir le 5-amino-IH-indole-3-acétonitrile (0,8 g) dans le diméthylFormamide [10 ml] avec le chloroformiate de méthyle [0,5 m]i) pour donner le composé du titre [0,44 g] sous la forme d'un solide blanc, PF 146-148 après chromatographie sur colonne [gel de silice 60, 100 g) en éluant avec de l'éther. Cii] Méthyl-[3-[2-aminoéthyl)]-1H-indol-5-yl) carbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulFurique et l'eau (1:1:1:1) En suivant le procédé de l'exemple 6(ii), on hydrogène le méthyl[3Ccyanométhyl)-1 H-indol-5-yl)carbamate (0,7 g) dans l'éthanol [100 ml] sur palladium sur charbon de bois C 10%,. 1,0 g) pendant 24 h pour donner, après Formation de sulfate de créatinine, le composé du titre [0,5 g) sous la Forme d'un solide blanc, PF 197-200v. Analyse Trouvé: C 41,4;H 5;,7;N 18,1; C12H15N302.C4H7N30. H2SO 4.H20 nécessite: C 41,55;H 5,7;N 18,2%.. Exemple 9 N-[3-[2-Cméthylamino)éthyl)-1H-indol-5-yl)Formamide, compo- sé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [10:12:11:20) On hydrogène une solution de N-[3-Ccyanométhyl)- 1H-indol-S-yl]Formamide [0,3 g] dans l'éthanol absolu [30 ml] contenant de la méthylamine [à 33% dans l'éthanol, 2 ml) à température et à pressi cn ambiantes sur oxyde de 1: palladium sur charbon de bois (à 10%, 0,OS g] pendant 24 h jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse [90 ml). On sépare le catalyseur par Filtration, on le lave avec de l'éthanol absolu, et l'on Fait évaporer le filtrat sous vide ce qui donne une huile brune. On dissout l'amine dans un mélange chaud d'éthanol et d'eau (8:1, 18 ml) et une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique [1:1, 2 M, 0, 6 ml) est ajoutée. La filtration du mélange refroidi donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé [0,35 g), PF 205- 2070. Analyse Trouvé: C 40,6;H 5,5;N 18,8; C12H15N30.1,2C4H7N30.1,1H2 S04.2 20O nécessite:.- C 40,7;H 5,8;N 18,6'. Exemple 10 N-C[3-C2-aminoéthyl]-1H-indol-5-yl)méthyl)-N'-méthylurée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2:2:2:3) (i)a N-([3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo--H-isoindol-Z-yl)- éthyl]-1H-indol-Èyliméthyl]-N'-méthylurée, hémihydratée On refroidit dans un bain glacé une suspension de 2-(2-[(5-Caminométhyl)-IH-indol-3-yl)éthyl)-lH-isoindole- 1,3[2H]-dione, hémisulfates hydraté [1,53 9g) dans la pyri- dine [50 ml] et on la traite goutte à goutte avec de l'isocyanate de méthyle (2,5 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h, et on ajoute de l!eau C15 ml] à la suspension blanche obtenue. Au bout de 10 mi- nutes on acidifie la solution jaune avec de lta.cide chlor- hydrique (2 N], et on extrait dans l'acétate d'éthyle }3 x 100 ml]. On lave l'extrait organique combiné avec une solution de carbonate de sodium (2 N; 100 ml]) on sèche [sulfate de magnésium) et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne un solide jaune pâle. Après trituration avec de l'éther, ceci donne le produit du titre pur sous la forme d'un solide cristallin crème (1,22 g) Pf 210-2120. On prépare de manière analogue les composés suivants à partir de la 2[2-[S-[aminométhyl)]-1H-indol-3-yl]éthyl)- IH-isoindole-1,3[(2H)-dione, hémisulfate, hémihydraté, et de l'isocyanate ou isothiocyanate approprié comme il est dit en détail au Tableau I. Tablelu I Poids de Durée de Exampe produite Réactif Vg1. de Reaction Vol. c Poids de No. de dépar reati F pyridine produit formule (mi) (h) (ml) (g) mol. (q)À- - 1 I 0 23 0;8 0,4 C26N28N403. H20 C26H22N403- H20 C21H20N402S- 0>4 C4H802 219 - 2.1 218 - 20 1 - 8 d -j 1. Cristallisé à partir du méthanol 2. PuriFié par chromatographie sur colonne élu6é avec de L]éther puis reoristallis6 [gel de silice 60, a20 g). à partir de lfacétste dcéthyle. t4 lO(i) b lO(i) c o(i) d Q NCO PhNCO MeNCS 2,0 1,1 0O8 1,2 4,75 ro Co 0% o Exemple 10 [suite) [ii)a N-[[3-[2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl)méthyl)-N'- méthylurée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [2:2:2:3) En suivant le procédé décrit dans l'exemple'I[ii]), on "déprotège" une solution de N-[3-[2-[l1,3-dihydro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyli-lH-indol-5-yl)méthyli-N,- méthylurée, hémihydratée [0,81 g) dans l'éthanol [80 ml] avec de l'hydrazine hydratée [0,8 mlj pour donner, après formation de sulfate de créatinine, le composé du titre [0,32 9) sous la forme d'un solide blanc, Pf 205-207D (déc.). Analyse Trouvé: C 42,5;H 5,9;N 20,0; C1 3H1N4 C4H7N30-H20S4. 1XH20 nécessite: C 42,1;H 6,2;N 20,2%. On prépare de même les composés suivants par "'dé- protection" du produit de départ approprié comme il est dit en détail au Tableau II. TABLE AU. II -l II....... Jr Poids de produit de départ (g) Vol. EtOH (ml) =oids dC prod. (g) Vol. N2H4.H20 (ml) formule mol. ii) b 10(i) b P NHCO- 0,73 75 1 0,56 18l26N40.C4H7N3O.H2SO4.H20 !i) c 10(i) c PhNHCO- 0,57 100 1 0>48 C18H2oN40.C4H7N30O.H2SO4.H20 il) d 10(i) d MeNtICS- 0)32 35 0)4 0>17 C13H18N4S.C4H7N30.H2S04.H20 __. I.......,...... Tableau.II [suite)] C Trouvé Nécessaire _, .....c H H N Analys e N d' ex. du prod. P( ( aCi (.i) b 220 - 222 48,8 6)6 17,85 48)6 6,9 18)0 (déc) )iic 196 - 9 48>9 5>8 18>15 49>15 5)8 18>2 (d6c) 1 (ii) d 204 - 6 41,7 5,8 19>7 41>6 5, ,,9519;9 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ O N CD U T dfex. prod. N du de d ',ex. prod. départ R1 o A C H N Exemple 1 1 [i)a N-CC3-C2-t1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) éthyl]-IH-indol-syliméthyl)benzamide On ajoute du chlorure de benzoyle [0,9 mi) à une suspension agitée de 2-[2-[S-Caminométhyl)-lH-indol-3-yl)]- éthyl)-1Hisoindole-1s,3C2H)-dione, hémisulfate hydraté [1,0 g] dans la pyridine sèche [40 mi). On agite le mélan- ge à la température ambiante pendant 2 h 3/4 puis on ajoute de l'eau (10 ml). On agite la solution obtenue pendant X h et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare par filtration le solide précipité, on le lave à l'eau (30 ml] et on sèche [1,04 g). La recristallisation à partir du diméthylformamide-aqueux donne l'amide du titre sous forme de cristaux jaunes [0,77 g), Pf 227,5-229 . On prépare de même les composés suivants à partir 1e la 2-[2-[5-[aminométhyl)-IH-indol-3-yl)éthyl)-IH-iso- indole-1,3[2H)-dione, hémisulfate hydraté et 4 composé chloro approprié ER1-Cl] comme il est dit en détail au Tableau III. Cii] En suivant le procédé décrit dans l',exemple 10 ii)a on prépare de même les composés suivants par "déprotection"' du produit de départ approprié comme il est dit en détail au Tableau IV. TABLEAU III N" Poids de Quantité O Durée de Poids du d'ex. produit de Rc R1-C1 'la réac-, produit formue P départ 1(ml) ti qh) (g) mol. (g) mtol. (g) 11(i) b 1>0 Q COCl 1X2 5 0,62 C25H27N33 198-1985o J 25 2 7N30319_985 )11(i) c 1;4 PhCH2COCl 4)8 6X25 085 C27H23N303.H2 20252035 0 85CH N 0 0 202; 5-203; 502 11(i) d 1X14 EtOCOC1 0)5 1 0,92 C22H21N304. -H20 158-9 11(i) e 1,15 MeOCOCi 0,7 7 1J05 C21H19N304 150-1 1. Recristallisé à partir de LaEcétMte d1éthyle 2. feoristallisé à pertir du ohloroforme/éther \o No Oc -4. Cu OP Exemple 12 Ci) [3-[2-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol'2-yljéthyl)- 1H-indol-5-ylj)méthylurée On traite une solution de 2-C2-[S-[aminométhyl)-IH- indol-3-yl)éthyl)-tH-isoindole-1,3-[2H]-dione, hémisulFate hydraté [1,01 g) dans l'eau chaude [27 mi] avec une solu- tion de cyanate de sodium (0,25 g] dans l'eau (9 mi] et on chauffe sur un bain de vapeur pendant 1 h S. On reFroi- dit le mélange réactionnel et on Filtre, ce qui donne l'urée du titre sous la Forme d'un solide cristallin blanc [0,82 g), Pf 230-2320. Cii) En suivant le procédé tel que décrit dans l'exemple Cii)a, on "déprotège" le produit ci-dessus comme il est dit en détail au Tableau IV. TABLE&U I V NO d'.ex. NI dtex. Poids du du prod. du prod. produit Vol.EtOH Vol. de 3 de départ R1 de départ (ml) N2H4.H20 prod. Formule mol. (g) (g) (ml) .......,..,..DTD: (il) a 11(i) PhC0- 0,51 60 0;3 0,24 C18H19N30.C4H44 2 (il) b 11(i) b CO-- 0,61 30 0,35 0>35 C18H25N30.C4H404 tii) c 11(i) c PhCH2CO- 0,68 50 0,53 0) 54 C19H21N30.C4H7N30.H2S04, H20 (ti) d 11(i) d Et02C- 0,49 60 0932 0O50 C14H19N302.C4H7N30.H2so4.H20 (li) e 11(i) e MeO2C- 0>52 60 0,70 0>52 C13H17N302.C4H7N30H2S04.H20 (11) f 12(i) H2NCO0,56 80 0,4 0,3 C12H16N40. C4H7N30.H2S04. H20 TablEU IV Csui te] N d!ex. P. Analyse _. qu prod. C) Trouvé Nécessaire I_ _ _ _ f N -c ( OC) C fi C H N , . _.1 (i i) (ii) (ii) (ii) a b c d (ii) e (ii) f 167 - 71 147 - 9 230-231 5 213 - 5 (déc) 216 - 8 (duc) 208 - 10 ( d ('& 6 3) 6 63)6 51)3 4 4) 1 44,1 42)9 41,8 >6 7>0 ) 85 6 j 1 ,85 6>1 ; 8 9;9 9)8 ) 4 17 6 647 5 51 5 44; 5 17) 4 ) 7 ) 7 7)0 6)0 6>1 ,9 ) 9 j 3 , 1 )7 17,3 17j6 21)2 o o co oo co CIt Co o oe 1. Transformé en un sel de maleate avec l1'acide maléique dans le méthanol/éther. Recristallisé à partir du méthanol/acétate d'éthyle. 2. Transformé en un sel de maléate avec 1,.acide maléique dans le méthanol/éther. Reoristallisé à partir de ltisopropanol/aoétete d'éthyle. t-. Exemple 13 N-[3-[2-aminoéthyl]=-1H-indol-5-yl)acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [2:3:e:5) i) N-[3-[cyanométhyl)-1H-indol-5-yl) acétamide On verse goutte à goutte du chlorure d'acétyle [O,21 ml) dans une solution agitée de 5-amino-IH-indole-3- acétonitrile [0,5 g) et de pyridine [0,24 ml) dans l'acéto- nitrile sec [10 ml] à 0-20 sous azote. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à 0 pendant 30 minutes, on la verse dans l'eau [50 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle [3 x 25 ml]. On sèche les extraits combi- nés [MgS04), on filtre et on Fait évaporer sous une pres- sion réduite pour donner un solide brun [0,5 g9) que l'on recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et de cyclo- hexane pour donner le composé du titre [0,43 g) sous forme d'aiguilles blanc cassé, Pf 171,5-175 . ii] N-[3C2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yl)acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [2:3:2:5) En suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, on réduit le N-[3-[cyanométhyl)-1H-indol-5-yl) acétamide [O,3 g) dans l'éthanol C15 ml) avec du nickel de RFaney [0,06 g) et de l'hydrazine hydratée [6,2 ml) pendant 6 h. On obtient le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc, Pf 177-182 [déc.) Analyse: Trouvé: C 40,6; H 5,7; N 20,1% C12H15N 3 4H7N30.H15S4.2,SH20: C 40,8; H 6,Z; N 19,8% Exemple 14 N-[3-C2-aminoéthyl-1Hi-indol-5-yl]-2-méthylpropanamide, composé avec l'acide chlorhydrique et l'eau [4:4:3) Cii) On hydrogène une solution de N-C3-[cyanométhyl)-1H- indol-5-yl)-2-méthylpropanamide [0,4 g) dans l'éthanol absolu [SO ml] contenant de l'acide chlorhydrique concen- tré [10 gouttes) à la température et à la pression ambiantes sur palladium sur charbon de bois [à 10%, 1,5 9g) pendant 16 h, avant de remplacer le catalyseur [à 1O,1 g]. Après avoir encore attendu pendant 4-h, lorsque l'absor- ption d'hydrogène [75 ml) a cessé, on sépare le cataly- seur par filtration, on lave avec de l'éthanol absolu, et on Fait évaporer le filtrat sous vide, ce qui donne un solide brun. On cristallise le chlorhydrate brut à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide brun clair [0,2 g), PF 274-276 . Analyse: Trouvé: C 56,7; H 7,4; N 13,7; C14H19N30. 0,75H20 nécessite: C 56,95; H 7,3; N 14,2% Exemple 15 N-[3-[2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)triFluoroacétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:2) Cii) On hydrogène du N-[3-[cyanométhyl)-lH-indol-5-yl)-- trifluoroacétamide [1,3 g) dans l'éthanol [50 ml] et de l'ammoniac (0,6 ml) à la température et à la pression ambiantes sur rhodium-sur-alumine (0,5 g) pendant 48 h. On filtre le mélange à travers de l'hyflo et on fait éva- porer jusqu'à siccité sous une pression réduite pour donner une huile brune. On purifie l'huile brune par chromatogra- phie sur colonne (gel de silice 60, 25 g) en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle, de 2-propanol, d'eau et d'am- moniac [25:15:4:1) comme éluant. On dissout le solide obte- nu dans l'éthanol chaud et on le traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique [2 M, 1:1, 1 ml] puis on recristallise le solide obtenu à partir de l'acéto- ne aqueuse pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide rosâtre, PF 186-215 Cdéc.). Analyse: Trouvé: C 37,2; H F5,i; N 16,2; C12H12F3N3O.C4H7N3O.H25042HO20 nécessite: C 37,1; H 4,9; N 1,2%. On prépare les composés suivants selon le procédé décrit dans l'exemple 13[i) à partir du 5-amino-1H- indole-3-acétonitrile et du chlorure d'acide ou anhydride d'acide approprié comme il est dit en détail au tableau V. TABLEAU V Poids du A1 d'ex. |produi t4 Vol. de Vol. de Vol, de Poids Solvant de P de Réeactif réactif pyridine CH3CN du recristal- formule f départ (ml) (m) (m) pr dvit lisation mol. ( C) _ _ _ _ _ _ _ _(g) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __(m)_ _i 14(i) 2,8 PriCOC1 1,8 2 50 118 * C14 15 3 138-140 (i) 2,0 (CF3CO) 20 2 45 1 40 1,46.cétate C12H8F3N30 165-6 diéthyle/ cyclohexane _.... . t, * PuriFié par chromatographie sur colonne sur gel de silice 60 [150 g9) élué avec de l'acétate d'éthyle c, o Qo co c% Exemple 16 N-C3-[2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)-N'-méthylthiourée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:1) S Ci] N-[3-Ccyanométhyl)-1H-indol-5-yl]-N'-méthylthiourée, composé avec l'éthanol [2:1) On ajoute de l'isothiocyanate de méthyle [0,40 ml) à une solution agitée de 5-amino-IH-indole-3-acétonitrile [1 g) dans l'acétonitrile sec [20 ml). On agite la solu- tion à la température ambiante pendant 3 jours. On ajoute une quantité supplémentaire d'isothiocyanate de méthyle [0,05 ml) et on chauffe le mélange à 50 pendant 5 h. On fait évaporer la solution sous vide pour donner une huile visqueuse qui se solidifie lorsqu'on la triture avec un mélange d'éthanol et d'éther. On sépare par filtration le solide obtenu et on le sèche sous vide pour donner le composé du titre [1,17 g) sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé, Pf 103-110. [ii)] N-[3-[2-aminoéthyl]-IH-indol-5-yl]-N'-méthylthiourée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [(1:1:1 13 - On ajoute en petites quantités de l'hydrure de lithium-aluminium [0,19 g) à 18-aO' à une suspension agitée de N-[3-Ccyanométhyl)-IH-indol-5-yl)N.-méthylthiourée [0,4 g) dans le tétrahydrofuranne sec [10 ml] sous azote. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux la suspension jaune pendant 2 h. On refroidit la suspension à la température ambiante et on détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminium en ajoutant avec précaution un mélange d'éthanol et d'eau [1:1) [30 ml]. On sépare par filtration la suspension obtenue et on fait évaporer le filtrat sous une pression réduite pour donner un semi-solide jaune. 4 9 On ajoute de l'éthanol [50 ml) et de l'eau (10 ml]) et on Filtre la solution pour retirer une petite quantité de matière insoluble. On chauffe le Filtrat au reflux et on le traits avec une solution chaude de sulfate de créatini- ne [0,6 g) dans l'eau [2 ml]. Après refroidissement, on obtient le composé du titre sous la forme d'un solide de couleur chamois, PF 226-229e [déc.). Analyse Trouvé: C 40,3;H 5,5;N 20,1; C12H16N4S.C4H7N30 H2SO4. % nécessite C 40,2;H 5,7;N 20,5%.. Exemple 7 N-[3-[2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yljthiourée, fumarate, hémihydraté [i) Ethyl[[[3-[cyanométhyl)-1H-indol-5-yl)amino)thio- carbonyl carbamate On ajoute goutte à goutte de l'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle [1,2 ml] dans une solution agitée de 5- amino-lH-indole-3-acétonitrile [1,7 g) dans l'acétonitrile sec [50 ml]. Au bout de 10 minutes on dilue avec de l'eau [40 ml) la suspension obtenue et on agite pendant 20 minutes. On sépare le précipité par Filtration, on le lave avec de l'acétonitrile sec, et on sèche sous vide pour donner le composé du titre sous la Forme d'un solide crème [1,5 g), PF 201-202 C. Cii) N-[3-[cyanométhyl)-1IH-indol-5-yl)thiourée On agite à 40 C pendant 2 h une solution d'éthyl[[[3- Ccyanométhyl)--1H-indol-5-yl]amino)thiocarbonyl)carbamate [O,5 g3 dans l'hydroxyde de sodium 2 N [3 ml) et l'éthanol [(10 mi). On sépare par filtration le précipité obtenu, on le triture avec de l'eau (40 ml], on le lave avec de l'éthanol [environ 30 ml) et on sèche sous vide pour donner t le composé du titre sous la Forme d'un solide blanc [0,2J g), Pf 212-2140C. [iii) N-[3-C2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)thiourée, fumarate, hémihydraté On ajoute en plusieurs fois, sous azote, de l'hydru- re de lithium- aluminium [0,5 g) à une suspension agitée de N-[3-[cyanométhyl)-1H-indol5-ylJthiourée 0,6 g9] dans le THF [150 ml). Lorsque l'addition est terminée on ajoute du chlorure d'aluminium [1,74 g), et on agite la suspension grise obtenue au reflux pendant 1 h. On refroidit le mélange dans de la glace et on décom- pose l'excès de réactif en ajoutant avec précaution 1Q% d'eau dans le THF. On ajoute de la saumure [100 ml] et de l'acétate d'éthyle [100 mlJ, on sépare par filtration la matière insoluble, et on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle ú100 ml). On lave les solutions organiques combinées avec de la saumure [100 ml), on sèche [NaPS04) et on Fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune pâle. On dissout l'huile dans une solution d'acide Fumarique [0,3 g] dans le méthanol E5 ml] et on précipita le fumarate par addition d'acétate d'éthyle [250 ml). On cristallise le sel à partir de l'isopropanol et on le recristallise à partir d'un mélan- ge de méthanol et d'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème [0,15 g)], PF 147-150 . Analyse Trouvé: C 50,1;H 5,4;N 15,a; CilH14N4S.G 4H404. 0SHO nécessite: C 50,1;H 5,3;N 15,6;. Exemple 18 N-C[1-[3-[2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)éthyl)acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:2) Ci) 2-C2-[5-acétyl-iH-indol-3-yl)éthyl)]-lH-isoindoLe-1,3- [C2H)-dione On chauffe au reflux pendant 3 h une suspension de -acétyl-lH-indole-3éthanamine ([1,0 g), d'anhydride phta- lique [0,83 g) et d'acétate de sodium (1,0 g) dans l'acide acétique [15 mi). Après refroidissement le composé du titre se dépose sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé [1,5 g), Pf 234-235 . Cii) 2-[5-[1-Chydroxyimino)éthyl)-lH-indol-3-yl)-IH-iso- indole-1,3[2H)-dione On traite une suspension de 2-[2-[5-acétyl-IH- indol-3-yl)éthyl)-IH-isoindole-1,3(2H)-dione [1,0 g) dans l'éthanol [20 ml) avec une solution d'acétate d'hydroxyl- amine [produite à partir d'une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine [0,5 g) et d'acétate de sodium [0,5 g) dans l'eau (5 ml) diluée avec de l'éthanol [75 ml) pour déposer le chlorure de sodium). On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 h M. Après refroidissement le composé du titre se sépare par cristallisation sous la forme d'un solide jaune [1,0 g), Pf 220-Z230. [iii) N-C1-[3-[2-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2H- isoindol-2-yl)éthy )-1Hl-indol-5-yl)éthyl)acétamide On hydrogène une suspension de Z-[5-[1-Chydroxyimi- * no)éthyl)-IH-indol-3-yl)-lH-isoindole-1,3[2H)-dione [0,8 g) dans le méthanol (150 ml) et on hydrogène de l'acide sulfu- rique concentré [0i8 ml)sur du palladium pré-réduit sur palladium sur charbon de bois ú0,8 g) à la température et la pression ambiantes jusqu'à ce que l'absorption d'hydro- gène cesse [4h, 120 ml). On sépare le catalyseur par Filtra- tion, on le lave avec du méthanol, et on ajoute au Filtrat du diméthylformamide [10 ml] avant de retirer le méthanol par évaporation sous une pression réduite. On reFroidit la solution brune obtenue dans un bain glacé et on la traite successivement avec de la pyridine [10 ml] et de l'anhydride acétique [0,8 ml). On laisse le mélange réactionnel se ré- chauffer à la température ambiante pendant la nuit, puis on le répartit entre ltacétate d'éthyle ú250 ml] et l'acide chlorhydrique dilué C2N, 500 ml). On lave la phase organi- que avec de l'eau [5 x 100 mll, on sèche ENS0O4) et on Fait évaporer jusqu'à siocité pour donner une gomme brune que l'on purifie sur une colonne de silice [gel de silice 60, 70 g) éluée avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la Forme d'un solide cristallin jaune (0,45 g), Pf 224-26 . (iv) N-C1-C3-[2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl)éthyl)acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:2). En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1(ii]), on "déprotège" une solution de N-ú1-[3-C2-ú1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl)-IH-indol-5-yl)éthyl)- acétamide [0,38 g) dans l'éthanol [50 ml) avec de l'hydrazi- ne hydratée ú0,25 ml) pour donner, après formation de sulfate de créatinine, le composé du titre sous la Forme d'un solide cristallin blanc [0,35 g), PF (05- 1Z Edéc.). Analyse Trouvé: C 43,4;H 6,15;N 17,65; CHN.H H 14H19N3. C4H7N30. H2S04.2Ho nécessite: C 43,9;H 6,5;N 17,1% Exemple 19 N-1[3-[2-aminoéthyl)-1-méthyl-IH-indol-5-yl)méthyl)- Formamide, composé avec ia créatinine, l'acide sulFurique et l'eau [10:12:11:10] Ci) N-C[[3-2-[C13-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]éthyl)]-1H-indol-5-yl]méthyl]Formamide On ajoute pendant 1 minute de l'anhydride Formique- acétique [5 ml) à une solution refroidie avec de laglace, agitée, de 2-[2-[5-[aminométhyl)-1H-indol-3-yl)éthyl]-. IH-isoindole-1,3(2H)-dione, hémisulFate, hydraté [0,65 g) dans la pyridine sèche [25 ml]). Au bout de 10 minutes on retire le mélange du bain glacé et on l'agite à la tempé- rature ambiante pendant ' h. On reFroidit alors le mélange dans de la glace et on ajoute de l'eau [10 ml]. Au bout de 10 minutes, on dilue lentement le mélange avec de l'eau jusqu'à 400 ml, tout en grattant. La Filtration donne des aiguilles jaune pale [0,53 g9), P 174-176 [fusion partielle à 145 ). On recristallise un échantillont[O,14 g9 à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (0,11 g) sous la Forme d'une poudre jaune, PF 176-178 . (ii] N-C[3-[2-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- éthyl])-l-méthyl-1H-indol-5-yl]méthyl)]Formamide, hémihydraté On ajoute de l'hydrure de sodium dans l'huile [à 80%, 0,045 g9 sous azote à une solution agitée de N-[[3- [2-[C1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ylJéthyl)-IH-indol- -yl-]méthyl]formamide [O,5 g9 dans le diméthylFormamide (20 m)l] et on continue d'agiter pendant 30 min. On traite alors la solution avec de l'iodure de méthyle [0,2 ml]. Au bout de 3 h, on dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle [150 ml), on lave avec de la saumure (à 10%, 3 x 50 ml]i on sèche [sulFate de sodium], on Filtre et on fait évaporer jusqu'à siccité ce qui donne un solide jaune que l'on cristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre [0,2 g] sous la forme d'un solide blanc cassé, Pf 189-191D. Ciii] N-C[3-[2-aminoéthyl)-1-méthyl-1H-indol-5-yl]méthyl]- Formamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [10:12:11:1O0 On maintient à la température ambiante pendant 2 h une solution de t4N-[[3-[2-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso- indol-2-yl]6thyl]-1-méthyl-1H-indol-5-yl)méthylJformamide [0,3 g) dans la méthylamine éthanolique [à 33-%, 10 ml). On Fait évaporer le solvant sous vide et on refait évapo- rer le résidu avec de-l'éthanol C3 x 50 ml). On dissout le résidu dans un mélange chaud d'éthanol [50 ml) et d'eau l1 ml] et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique [1:1, 2Ms 0,4 ml]. La filtration du mélange refroidi donne le composé du titre (0,26 9g) sous la Forme d'un solide blanc cassé, Pf 204-2-08 . Analyse Trouvé: C 43,8;H 6,1;N 19s3% C13H17N30.1,2C4H7N301,1H2 S04.H20 nécessite: C 43,4;H 6,1;N 18,8%. Exemple 20 N-C[3-[3-aminopropyl]-IH-indol-5-yl méthyl]Formamide, compo- sé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [1:1:1:2) C[i] 2-[3-SC[aminométhyl]-1H-indol-3-yl)propyl)-lH-iso- indole-1,3[2H]-dione, sulfate On agite sous une atmosphère d'hydrogène pendant h une suspension de 3-[3-C1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)propyl)-1H-indole-5-carbonitrile [2,0 9g) et de catalyseur au palladium sur charbon [pâte aqueuse à SD%, 0,85 g) dans le méthanol aboslu [100 ml) contenant de l'acide sulfurique [0,64 ml). On sépare le catalyseur par filtration et on Fait évaporer le Filtrat sous vide. On lave le solide jaune obtenu avec-de l'éther [2 x 50 ml], on le cristallise à partir d'eau [10 m)l] et on sèche sous vide pour donner le composé du titre sous la Forme d'un solide vert-jaune pâle (1,77 g), PF 175-180D (déc.). [ii) N-C[3-[3-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- propyl)-1H-indol-5-yl)méthyl)formamide En suivant le procédé décrit dans l'exemple 19(i] on fait réagir une solution de 2-C3-[5-[aminométhyl)-1H indol-3-yl)propyl)-lH-isoindole-1,3[2H)-dione, sulfate [0,75 g) avec de l'anhydride Formique-acétique (15 ml) dans la pyridine [27,5 mi) pour donner le composé du titre sous la Forme d'un solide jaune [0,49 g], PF 150-1520 après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle. [iii] N-([3-[3-aminopropyl]-IH-indol-5-yl)méthyl Formamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:2) On agite à la température ambiante pendant 2 h ' une solution de N-C[3-[3-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)propyl)-IH-indol-5-yl)méthyl)formamide [0,2 g] dans la méthylamine éthanolique [à 33%, 5 ml), puis on Fait évaporer jusqu'à siccité sous vide en-dessous de 5 . 2S On dissout le solide blanc cassé obtenu dans l'éthanol Froid (25 ml], on filtre, on dilue avec l'éthanol chaud [25 ml) et l'eau [10 ml] avant de traiter avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique [1:1, 2 M, 0,25 ml] pour donner, après recristallisation-à;partir de l'acétone aqueuse, le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé [0,11 g), Pf 175-1780. q6 Analyse Trouvé: C 42,45;H 5,;rqN 17,6; c13 17N 30 C4H730. H2s04.2H2O nécessite: C 42,7;H 6,3;N 17,5. Exemple 21 N-[[3-[2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl1méthyl)acétamide [i] Chlorhydrate de N[[4-hydrazinophénylméthyl)]acétamide On ajoute, pendant ' h, une solution de nitrite de sodium ú0,2 g] dans l'eau 2CE ml), à une suspension agitée de chlorhydrate de N-[C4-aminophényl)méthyl]acétamide [0,5 g] dans l'eau [1,5 ml] et d'acide chlorhydrique concentré C2 ml], en maintenant la température en-dessous de 0 . On agite la solution en refroidissant avec de la glace pendant 40 minutes puis on l'ajoute, pendant 3 minu- tes, à une solution refroidie avec de la glaoe, agitée, d'acétate de sodium [2,3 g]) et de sulfite de sodium [1,3 g] dans l'eau [14 ml). Au bout d'l h, on retire le bain de glace et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant la nuit. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré puis on le chauffe à 859 pendant 15 minutes. On Fait évaporer le solvant sous vide et on refait évaporer le résidu avec de l'éthanol [2 x 20 ml). On extrait le résidu avec de l'éthanol [2 x 25 ml) et on fait évaporer les extraits Filtrés sous vide pour donner une gomme brune, qui cristallise lorsqu'on ajoute de l'éthanol [environ 3 ml]. La filtration donne un solide cristallin crème [0,21 g), Pf 205-2100, que l'on recristallise à partir de l'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin beige [0,1 g), Pf 212-214". [ii) N-C[3-[2-aminoéthyl]-1H-indol-5-yl)méthyl)acétamide On Fait refluer pendant 7 h une solution de chlor- hydrate de N-[C4-hydrazinophényl]-méthyl)acétamide [0,05 g), de 4-chlorobutanal-diéthylacétal [0,05 ml] et d'acétate de sodium [0,02 g) dans un mélange de méthanol [1,5 ml), d'acide acétique [0,3 ml] et d'eau [10 gouttes). La CCM sur silice, acétate d'éthyle/2-propanol/ eau/ammoniac à 0,88 [25:15:8:2) montre que le composé du titre est le principal produit de base, Hf 0,3. Exemple 22 Chlorhydrate de N-[[3-[C-Cméthylamino)éthyl-iH-indol-5- yl)méthyl)Jacétamide [iC 5-[aminométhyl)-N-méthyl-N-[phénylméthyl)-)H-indole- 3-éthanamine On traite une solution de 3-[2-[méthyl[phényl- méthyl)amino)éthyl]-1H-indole-5-carbonitrile [1,3 93g) dans le tétrahydrofuranne sec [100 ml] sous azote avec de l'hydrure de lithiumaluminium [1,0 9g) et on chauffe au reFlux pendant 3 h. On détruit l'excès d'hydrure de lithium- aluminium avec du tétrahydrofuranne humide, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle [200 mi), on Filtre et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité pour donner une huile jaune pâle qui cristallise lentement pour donner le composé du titre sous la fonme d'un solide crème C[1;2 9g), Pf 84-85 . [ii] t4-_[3-C2-[méthyl[phénylméthyl)amino)éthyl)]-lH-indol- -yl)méthyl)acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau [2:2:2:3) On traite goutte à goutte une solution, refroidie avec de la glace, de 5-Caminométhyl)-N-méthyl-N-phényl- méthyl)-lH-indole-3-éthanamine [1,3 g) dans la pyridine ú5 ml] avec de l'anhydride acétique [O,9 ml) pendant 10 mi- nutes. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 h puis on fait évaporer jusqu'à siccité pour e donner une huile brune que l'on puriFie sur une colonne de silice [gel de silice 60SO, 50 9), que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (5:1) pour donner la base libre du composé du titre sous la forme d'une huile brun pâle (1,0 g). On dissout un échantillon de cette huile (100 mg) dans un mélange chaud d'éthanol -C ml) et d'eau [1 ml] et on traite avec une solution aqueuse de créatinine-et d'acide sulfurique [2E M, 1:1, 0,15 ml). Par refroidissement et grattage on dépose le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé gommeux, Pf 160-165l (qui commence à mousser aux environs de 1200 ). [iii) Chlorhydrate de N-[[3-[2-(méthylamino)éthyi)-IH- indol-5-yl)méthyl)acétamide On hydrogène une solution de N-((3-[2-[méthyl- [phénylméthylJamino)éthyl)-1H-indol-5-yl]méthyl)acétamide (059 g) dans l'éthanol absolu [100 ml) sur palladium sur charbon de bois (10%, pâte aqueuse à 50%. 0,2 g9) à la température et à la pression ambiantes jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse [4 ho 70 ml). On sépare le catalyseur par Filtration, on lave avec de l'éthanol et on Fait évaporer le filtrat à un Faible volume et on le traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré puis avec de l'éther pour déposer le composé du titre sous la Forme d'un solide cristallin blanc (0,24 g), PF 240-242 (Fonce à 220 ) après recristallisation à partir de l'éthanol. Analyse Trouvé: C 59,6;H 7,1;N 14,75; C14H sN30.HC1 nécessite C 59,7;H 7,15;N-14,9%. 14 1.. Exemple 23 N-([3-(2-[cyclopentylamino)éthyl)-IH-indol-5-yl)méthyl)- Formamide, composé avec la créatinine, l'acide sulFurique et l'eau (4:6:5:6) On hydrogène une solution de N-C[3-CZ-aminoéthyl)- IH-indol-5-yl)méthyl)Formamide (0,3 g) et de cyclopenta- none C1 ml] dans l'éthanol absolu (40 ml) à la température et à la pression ambiantes sur oxyde de palladium à 1X. sur charbon (pâte aqueuse à 50%; pré-réduite; 0,3 g) jusqu'à ce que l'absorption d'.hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'éthanol [20 ml) et on Fait évaporer le filtrat sous vide. On répartit l'.huile jaune pâle résiduelle entre l'acétate d'-éthyle (20 ml] et l'acide chlorhydrique 2 N (1 x 20 ml; 2 x 10 ml). On rend basique la couche aqueuse avec du carbonate de sodium solide, on la sature avec du :hlorure de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle 1 x 10 ml; 8 x 10 ml]. On sèche [Na2S04) les extraits or- ganiques combinés et on fait évaporer jusqu'à siccité. On dissout la gomme blanche résiduelle (0,22 g) dans un mélange chaud d'acétone (15 ml] et d'eau C2 ml) et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sul- furique C2 M; 1:1, 0,35 ml). Après reFroidissement et grat- tage le composé du titre cristallise sous la forme d'.un solide jaune pâle [0,25 g), Pf 196-198 [se rétracte à 190 ). . ..... Analyse Trouvé: C 45,4;H 6,7;N 17,2; C17H23N30-.1',5C4H7N30.1,25H 2S04. 1,5H20 nécessite:...-. C 45,7;H 6,5;N 17,4%. Exemple 24 Chlorhydrate de 2-méthylpropyl-[3-C2-aminoéthyl]-IH-indol- -yl)carbamate [i) 2-méthylpropyl-t3-[cyanométhyl-1H-indol-5-yl)]carbamate, 1/4 hydraté On verse goutte à goutte du chloroFormiate d'iso- butyle [1,5 ml) dans une solution agitée de 5-amino-lH- indole-3-acétonitrile (1,7 g) dans le DMF sec [Z0 ml). Au bout de 10 minutes on dilue la solution avec de l'eau (150 ml) et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On extrait la solution obtenue avec de l'acétate d'éthyle [2 x 100 ml) et on lave les extraits combinés avec de la saumure (à 10%, 100 ml), de l'eau [100 ml), on sèche (Na2SO4] et on Fait évaporer sous vide pour donner le pro- duit brut sous la Forme d'une huile brune. On puriFie celle- ci par chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 100 g) en utilisant de l'éther comme éluant, pour donner le compo- sé du titre sous la forme d'une gomme incolore [1,08 g) qui Fonce pour devenir une gomme brune lorsqu'on la garde. On ne peut cristalliser ce produit à partir des solvants organiques habituesl. Analyse Trouvé: C 65,8;H 6,4;N 14,7; C15H 17N302.0s25H20O nécessite C 65s3;H 6,4;N 15,2% Cii) Chlorhydrate de 2-méthylpropyl-[3-È2-aminoéthyl]-1H- indol-5-yl]carbamate On hydrogène une solution de 2-méthylpropyl-[3- [cyanométhyl)-1H-indol-5-yl)carbamate, 1/4 hydraté f0,5 g) dans l'éthanolabsolu (30 ml) contenant-de l'acide chlorhydrique concentre (E gouttes)] à température et à pression ambiantes sur palladium sur charbon [(à 10%, I g) pendant 24 h avant de remplacer le catalyseur [à 10%, 0,5 g). tol Au bout de 4 heures supplémentaires lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé [90 ml) on sépare le catalyseur par Filtration, on lave avec de l'éthanol absolu, et on Fait évaporer le filtrat sous vide ce qui donne un solide rose. On cristallise le chlorhydrate brut à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,15 g), P 258-160 . Analyse Trouvé: C 57,7;H 7,O;N 13,1; C15H21N302.HC1 nécessite: C 57s8;H 7-,1;N 13,5%. Exemple 25 N-C [3-[Z-Cphénylméthylidènamino)éthyl)-H-indol-5-yl méthyl) formamidea composé avec le toluene et l'eau [6:2:3) On verse goutte à goutte une solution de N-[[3-[2- -aminoéthyl)]-IH-indol-5-yl)méthyl)Formamide (0,3 g) dans l'éthanol absolu (1 ml] dans une solution agitée de benzaldéhyde D(0,15 g) dans le toluène sec t15 ml]). On agite le mélange pendant 5 minutes puis on fait évaporer jusqu'à siccité sous une pression réduite. On ajoute du to- luène (15 ml) et on refait évaporer le mélange pour donner le composé du titre sous la forme d'tune huile brun foncé (0,35 g). Analyse Trouvé: C 73p9;H 6,5;N 1Z,0; C19H19N30.1/3C7Ha.1/2 HO nécessite C 74,2;H 6,S;N 12,Z. tC [OMSO) 1,7 [1H,S) N=CHPh Exemple 26 Maléate de N-[3-[2-aminoéthyl)]-IH-indol-5-yl)-N',N'- diméthylsulFamide Ci] N-C3-Ccyanométhyl]-li-indol-5-yl)-N',N'-diméthyl- sulfamide On verse goutte à goutte du chlorure de diméthyl- sulfamoyle (1,2 ml) dans une solution agitée de 5-amino- 1H-indole-3-acétonitrile [1,7 g) dans le diméthylFormamide sec (50 ml] contenant de la triéthylamine C2,B ml). Au bout de 3 h, on dilue la suspension obtenue avec de l'eau [20 ml] et on agite pendant 30 minutes. On verse la solution obte- nue dans l'eau (100 mli) et on extrait avec de ltacétate d'éthyle [2 x 100 ml). On lave les extraits organiques oombins avec de 1'eau (100 ml) aet de ln saumure (2 x 100 ml), on sèche [Na2SO4] et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brun foncé que l'on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice 60, t100 g] en éluant avec de l'éther/acétate d'éthyle (S:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solids blanc [0s75 g), Pf 147-150 . Cii) Maléate de N-[3-[2-aminoéthyl]-IH-indol-5-yl)-N',Nt.- diméthylsulfamide On hydrogène une solution de N-[3-(cyanométhyl)- 1H-indol-5-yl)]-N',N'-diméthylsulFamide (0,3 g) dans l'étha- nol absolu ú50 ml] contenant de l'acide chlorhydrique con- centré (6 gouttes] à température et à pression ambiantes sur palladium sur charbon de bois (à 10%, 0,2 g) pendant 24 h avant de remplacer le catalyseur-(à 10%, 0,5 g). Au bout de 4 h supplémentaires, lorsque l'absorption d'hydro- gène a cessé [60 ml) on enlève le catalyseur par filtra- tion, on lave avec de l'.éthanol, et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile brune. On répartit alors l'huile entre l'acétate d'éthyle [2 x 20 mi) et le carbonate de sodium 2 N [10 ml), on sèche [Na2604) les extraits organiques combinés et on Fait évaporer sous - vide pour donner une mousse fauve. On dissout la mousse dans une solution d'acide maléique (0,16 g) dans le méthanol (4 mi) et on précipite le maléate par addition d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'éther [150 ml). On cris- tallise le sel à partir d'un mélange de méthanol et d'acé- tate d'éthyle pour donner le composé du titre [0,06 g) sous la forme d'un solide fauve, Pf 138-142 . Analyse Trouvé: C 48,3;H 5,5;N 13,8; C12H1IN402S.C4H404 nécessite: C 48,Z; H 5,6;N 14,1% Exemple 27 N-C[3-[2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl)méthyl)-N',N'-diméthyl- sulfamide, composé avec -la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1) [i) N-([3-[2-[i,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- éthyl)-IH-indol-5-yl)méthyi)-N',N'-diméthylsulFamide hémihydraté On traite goutte à goutte une suspension, refroidie avec de la glace, de 2-[2-[5-[aminométhyl)-1IH-indol-3- yl)éthyl)-IH-isoindole-1,3[2H)-dione, hémisulfate, hydraté [2,0 g) dans la pyridine [40 ml] avec du chlorure de dimé- thylsulFamoyle (0,75 g) pendant cinq minutes. On laisse alors la solution se réchauffer à la température ambiante. Au bout de 16 h on verse la solution orange dans de l'eau (100 ml] et-on extrait avec de l'.acétate d'éthyle [3 x 70 ml). On lave les extraits organiques combinés avec du sulfate de cuivre saturé [7 x 50 mi), du carbonate de sodium [2 N, 2 x 40 ml], on sèche et on concentre sous vide pour donner une huila orange [1,3 g). La chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 50 g) avec du chloroforme comme éluant donne le composé du titre o(0,E2 g) sous la forme d'un soli- de jaune pale, Pf 174-176 . (ii] N-C(3-(2-aminoéthyl -IH-indol-5-yl)méthyl]-N',N'- diméthylsulfamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1) On chauffe au reFlux pendant 2 h une solution de N-C((3-(2-(t1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-o-ylJéthyl]- IH-indol-5-yl)méthyl)-N',N'-diméthylsulfamide, hémihydraté [0,45 g) et d'hydrazine hydratée (0,2 mil) dans l'éthanol (20 ml). On concentre le Filtrat sous vide pour donner un solide crème que l'on répartit.entre l'acétate d'éthyle (30 ml) et le carbonate de sodium (2 N, 25 ml) et on ré- extrait la phase aqueuse avec de le.càtate d2éthyle (1 x 25 ml; 2 x 15 ml). On lave les exstraits organiques com- binés avec de l'eau [3 x 25 ml), on sèche et on concentre Maous vide pour donner l'amine sous la Forme d'une huile jaune pâle qui donne, après formation de sulfate de créati- nine, le composé du titre (0,3 g) sous la forme d'un solide cristallin blanc, Pf 220-2220. Analyse Trouvé: C 38,9;H 598;N 18,4% C1 3H2oN402S. -C4H7N03 H20$D4.O nécessite: C 38,9;H S,O;N 18,7%. Exemples pharmaceutiques Comprimés On peut les préparer par compression directe ou granulation humide. On préfère le procédé de compression directe mais il peut ne pas convenir à tous les cas car il dépend de la dose et des caractères physiques de l'ingré- dient actif. A. Compression directe Ingrédient actif Cellulose microcristalline (Pharmacopée britannique) Stéarate de magnésium mg/comprimé ,0 89,5 ,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de tm, on mélange avec les excipients et on comprime an Utilisant des pointons de 6,0 mm. On peut préparer des omprimes de concentrations différentes en modifiant le poids à la compression et en utilisant des poisons adaptés. B. Granulation humide Ingrédient actif Lactose (P.B.) Amidon (P.B.) Amidon de mais prégélatinisé (P.B.) Stéarate de magnésium [P.B.] Poids à la compression mg/ comprimé ,0 74,5 ,0 ,0 O1 $ ,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 Lm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées avec de l'eau purifiée, on fait des granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime les granulés lubrifiés pour donner des comprimés comme il est dit pour les Formules en compression directe. On peut revêtir les comprimés deune pellicule avec des matières appropriées à la Formation de pellicules, p. ex. de la méthylcellulose ou de l'hydroxypropyl-méthyl- cellulose en utilisant des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg/capsule Ingrédient actif 10,0 *Amidon 1500 8915 Stéarate de magnésium [P.B.) 0,5 Poids à l'état rempli 100,0 *Forme d'amidon directementcamprimable fournie par Coloron Ltd, Orpington, Kent (SGrande-Bretagne). On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 em et on mélange avec les autres matières. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dures NO 2 en utili- -20 sent une-machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids à l'état rempli et si nécessaire en changeant de manière appropriée la taille des capsules. Sirop Ingrédient actif Saccharose [P.B.) Glycérine (P.B.) Tampon) Agent de sapidité J Colorant J Agent de conservation) Eau distillée mg/dose de 5 ml 500,0 q.s. s,00 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau, et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau à 80OC et onydissout le saccharose et on refroidit. On combine les deux solutions, on ajuste au volume nécessaire et on mélange. On clarifie par Filtra- tion le sirop obtenu. Suppositoires Ingrédient actif *Witepsol H15 l0 mg -1,O g q.s.p. * *Adeps Solidus ph. Eur.$ qualité déposée. On prépare une suspension de l'ingrédient actiF dans la matière Witepsol H15 et on verse en utilisant une machine appropriée dans des moules à suppositoires d'une taille dt1 g. Injection pour administration intraveineuse % p/v Ingrédient actif O,O20 Eau injectable (P.B.) q.s.p. 100,00 On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la pression osmotique efficace de la solution et on peut ajuster le pH à celui de la stabilité maximum et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif en utilisant un acide ou un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on la ver- se dans des moules de taille appropriée, scellées par fu. sion du verre. On stérilise l'injection en la chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une at_ mosphère inerte d'azote. CARTOUCHES DO'INHALATION ' mg/cartouche Ingrédient actif micronisé 1,00 Lactose (P.B.) 39,0 On micronise l'ingrédient actif dans un microniseur pour aboutir à une faible taille particulaire avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. On répartit le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dures n 3 sur une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre [p. ex. un Rotahaler Glaxo). 248860 AEROSOL SOUE PRESSION A DOSES qUANTIFIEES Ingrédient actiF micronisé Acide oléique [P.B.] TrichloroFluorométhane CP.S.] DichlorodiFluorométhane [P.B.) mg/dose quanti Fiée 0,500 0,050 22,125 ,90 On micronise l'ingrédient actiF dans un microniseur pour avoir un intervalle de Faible taille particulaire. On mélange l'acide oléique avec le trichloroFluorométhane à une température de 10-15 C et on mélange le médicament micronisé dans cette solution avec un mélangeur à haut pouvoir de coupe. On répartit la suspension de façon quantitative dans des tubes à aérosol en aluminium et des valves doseuses-' appropriées, fournissant une dose quanti- Fiée de 85 mg de suspension sont serties sur les tubes et le dichlorodiFluorométhane est introduit par pression dans les tubes par les valves. par tube ,34 14,62 mg mg g g 24886G6 U PROCEDES EXPERIMENTAUX Index de concentration équipotente On détermine les index de concentration des compo- sés de l'invention en ce qui concerne la 5-hydroxy- tryptamine par le procédé décrit dans W. Feinink, P.P.A. Humphrey et A.D. Watts dans Br. J. Pharmacol., 1981, 73, pages 1918-1928. Tension artérielle systolique On induit une hypertension aux métacorticodes chez le rat encapuchonné AH mâle [Lister/issu de PVG) par implantation d'un comprimé de 75 mg d'acétate de désoxy- corticostérone. On laisse à leur disposition du sel phy- siologique [à 0,89%) ad libitum. On administre le composé actif par voie intrapéritonéale [i.p.) à une dose de 10 mg/kg et on mesure la tension artérielle systolique au bout d'1 h. RESULTATS BIOLOGIQUES Lorsqu'on les teste sur un lambeau de veine saphène isolé de chien, les produits des exemples 1 à 3, 5 à 10., 11[c], 11[e), 12[c] et 14 et 17 sont jusqu'à dix fois plus puissants et cent fois moins puissants que la 5-hydroxy- tryptamine. Il n'y a pas de modification significative de la tension artérielle systolique du rat après administration des composés de l'invention. En général, les composés de l'invention ne présentent pas d'effet toxique lorsqu'on les administre aux rats à une dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale. REVENDICATI ONS 1. Composé de Formule générale CI): R 1R2N(CHR3) AlCrCIR R I6 R 7 O R1 représente un groupe CHO, COR8, COeRa, CONRgR10, CSNR9R10 ou SO 2NRR10, o R8 représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et RiO représente un atome d'hydrogène ou un groupe-alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou- aralcoyle; z2 s R3 s R4, R6 et R7, qui peuvent être semblables ou diFFérents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou aralcoyle ou R4 et R5 Forment ensemble un groupe aralcoylidène, ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés Forment un noyau monocyclique saturé à 5 à 7 chainons; n vaut zéro ou 1; et Alc représente une chaine alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par au plus deux groupes alcoyle en C1 à C3; avec la précision que, lorsque n vaut zéroet Ci) 84 et R5 représentent tous deux des groupes alcoyle, R1 ne représente pas le groupe CHO ou COR8; et Cii) R1.ne re- présente pas le groupe SO2NN; et leurs sels, produits de solvatation et bioprécurseurs physiologiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, o Alc représente une chaîne alcoylène non substituée contenant deux atomes de carbone. 3. Composé selon la revendication 1, o R4 et R5, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et o R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, o R3 représente un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, o Rf représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 6. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule générale [Ia) : R R N(CH) CH CH NR R la 2a2n 2 2 2 4a 5a -N (la) H o Rla représente un groupe CHO, CONH2, COR8sa ou CORa, o RSa est un groupe alcoyle contenant de I à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n vaut zéro ou 1; et R4a et R5a, qui peuvent être semblables ou différents, _a _ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R4a et R5a ensemble n'excède pas deux et que lorsque R1a représente -un groupe CHO ou un groupe CORBa lorsque n vaut zéro, alors R4a représente un atome d'hydrogène, et leurs sels, produits de solvatation et bioprécurseurs biologiquement acceptables. 7. Composé selon la revendication I répondant à la Formule générale (lib) : RlR2N " --CH2CH2NR R lb2bN ____-, 2 2 4b 5b i If (Ib) H o Rib représente un groupe CHO, CONH ou COaR-b o RHb est un groupe méthyle, éthyle ou isobutyle; Rab représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et R4b et RSb, qui peuvent être semblables ou difFérents, représentnt chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R4b et RSb ensemble n'excède pas deux et que lorsque Rlb est le groupe CHO, R4b représente un atome d'hydrogène,.. et leurs sels, produits de solvatation et bioprécurseurs physiologiquement acceptables. 8. Composé selon la revendication 1 répondant à la Formule générale [Ic): RlcR2c NCH2 ____ CH CH NR4CRSC( 9 22 4c 5c N. (Ic) H o RBc représente un groupe CHO ou un groupe COR8c o R est un groupe alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone; - f2c représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et R4c et RSc, qui peuvent être semblables ou différentse, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R4 et R5c ensemble n'excède pas deux,- et leurs sels, produits de solvatation et bioprécurseurs physiologiquement acceptables. 9. Ethyl[3-[2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yl)carbamate, 2-méthylpropyl[3-(2aminoéthyl)-I H-indol-5-yl)carbamate et N-[C3-C2-aminoéthyl)-1H-indol-5yl)méthyl)acétamide et leurs sels, produits de solvatation et bioprécurseurs physiologiquement acceptables. 10. Composé selon la revendication 1, o le sel physiolo- giquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, fumarate ou maléate. 11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale CI] tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses sels, produits de solvatation - ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables avec un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables. 12. Procédé de préparation d'un composé de Formule générale [I) tel que défini dans la revendication I ou d'un de ses sels, produits de solvatation ou bioprécurseurs physio- logiquement acceptables, procédé qui implique: CA] de faire réagir un composé de formule générale CII): R2NH(CHR3 ' - AlCNR4R5 2 3 R6 R7 o R2 3, R4, R5, 6 y R7 n et Alc sont tels que déFi- nis pour la formule générale CI), ou un de ses dérivés protégés, avec un réactif approprié qui sert à introduire le groupe R1; ou (B) de cycliser un composé de formule générale [III): R R2N(CHR 3)n'" / NR7N=CR6CH2AlcQ o Q est le groupe NR4R5 ou un de ses dérivés protégés ou un groupe sortant et R1 I R2 R3, R4, R5 I R6 * R7 j Alc et n sont tels que définis pour la Formule générale CI); ou (C] de Faire réagir un composé de Formule générale [VI): R1R2N (CHR3) Alc Y (VI) R6 R7 o Rl * R2, R3, R6, R7, Alo et n sont tels que définis pour la formule générale CI) et o Y est un groupe facile- ment détachable, ou un de ses dérivés protégés, avec un composé de formule R4R5NH, o R4 et R5 sont tels que définis pour la Formule générale (I]; ou [O) de réduire un composé de Formule générale CVII): R1R2N(CHR3 W (VII) R7 o W est un groupe apte à être réduit pour donner le groupe AlcNR4R5 requis ou un de ses dérivés protégés et o 4 5 R1, R% R3, R4, R5, R6 s R7, Alc et n sont tels que définis pour la Formule générale C[I], ou un de ses sels ou dérivés protégés; et, si nécessaire et/ou si on le désire, de soumettre le composé ainsi obtenu à une ou plusieurs autres réactions impliquant: CF) (i) de transformer le composé de formule générale (I) obtenu ou un de ses sels ou dérivés protégés en un autre composé de formule générale [I); et/ou [ii) de retirer le[s) groupe[s] protecteur[s) éventuellement présent[s) et/ou Ciii) de transformer un composé de formule générale CI] ou un de ses sels en un sel, produit de solvatation ou bioprécurseur physiologiquement acceptable. 13. Procédé selon la revendication 12, o la réaction [A) implique ci] de faire réagir le composé de formule générale CII) avec un acide de formule R1OH, o R1 est tel que déFini pour la formule générale CI] en présence d'un agent de couplage à une température comprise entre -5 et +30 C ou, afin de préparer un composé de formule générale [I) o R1 représente -CHO, avec de l'acide formique au reflux; ou [ii) de faire réagir le composé de formule générale [II) avec un agent acylant correspondant à un acide de formule R1OH, o R1 est tel que déFini pour la formule générale CI) à une température comprise entre -70 et +150 C. Ciii) afin de préparer un composé de formule générale CI) o R1 représente le groupe -CONR9R10 ou -CSNR9R10, de faire réagir le composé de formule générale [II] avec du phosgène ou du thiophosgène et une amine appropriée de formule RR 910NH, o R6 et R10 sont tels que définis pour la formule générale [I], ou un de ses sels. 14. Procédé salon la revendication 12, o la réaction de cyclisation (B] implique de Faire réagir un composé de formule générale CIV]: 7 2 R1R2N(CHR3). (/I - t (Iv) ô' N.R.7NH 2 o Ri * Ri2 R3, R7 et n sont tels que définis pour la Formule générale [I] ), ou un de ses sels, avec un composé de Formule [V]: R6COCH2AlcQ [V) o R6 et Alc sont tels que définis pour la formule générale CI) et Q est tel que déFini dans la revendication 12 ou un de ses sels ou dérivés protégés. - 15. Procédé selon les revendications 12 ou 14, o la réac- tion de cyclisation [B) steFFectue à une température compri- se entre 20 et 200 C et o, lorsque Q est le groupe NR4R5 ou un de ses dérivés protégés, la réaction s'eFFectue dans un milieu réactionnel aqueux en présence d'un catalyseur acide et o lorsque Q est un groupe sortant, la réaction s'eFFectue dans un solvant organique aqueux en l'absence d'un acide minéral. 16. Procédé selon la revendication 12, o, dans la réac- - tien [C), Y représente un atome dthalogène ou un groupe OR o OR est un groupe acyloxy ou un groupe sulfonate et o la réaction [C]C) seffectue dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -10 et +1500C. 17. Procédé selon la revendication 12, o la réaction [D) implique: ci] de réduire un composé de Formule CVII], o W est CHR12CN t CHR11CHR12NOa, CH=CR1aNOD ou CHR1RCH 12=NOH par réduction catalytique avec de l'hydrogène; ou [ii) de réduire un composé de Formule CVII), o W est le groupe CHR12CN, en présence d'une amine de Formule HNR4R5 en utilisant de 4 5 l'hydrogène en présence d'un catalyseur; ou (iii) de réduire un composé de Formule (VII) o W est le groupe COCHR12Z en chauffant en utilisant un borohydrure de métal alcalin dans un solvant; ou (iv) de réduire un composé de Formule [VII), o W'est le groupe AlcN3 ou CHCOH) CHR12NR4R5 en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur; o R11 et R12, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3 i Z est un groupe azido N3 ou le groupe NR 4R5 ou un de ses dérivés protégés et R4, R5 et Alc sont tels que définis pour la formule générale CI). 18. Procédé selon la revendication 12, o la réaction CECi)] implique de préparer un composé de formule générale CI) o R4 et/ou R5 est différent d'un hydrogène par alcoylation réductrice du composé de Formule générale [I) correspondant o R4 et/ou R5 représente un hydrogène en utilisant un aldéhyde ou une cétone appropriéCe] et un agent réducteur approprié. 19. A titre de médicaments nouveaux, notamment utiles dans le traitement de la migraine, les composés de formule générale (I) tels que définis dans la revendication 1 ou un de leurs sels, produits de solvatation ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables. 20. Composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement de la migraine, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active au moins un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendica- tion 1 ou un de ses sels, produits de solvatation ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables.