FR 2491063 A1 19820402 FR 8119835 A 19811022 2 4 9 1063 i PROLINES 4-CIS-SUBSTITUEES De nouveaux dérivés mercapto-acylés de diverses prolines 4-cis substituées de formule I, ont pour formule: (I) H R / 1 C H2C Cil2 R3 R2 2 2 R -S-(CH) -CH-C- N C-COOR 4 n I(L) H dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R1 représente un radical -(CH2)m-cycloalkyle, 1- cyclohexényle, 1,4-cyclohexadiényle, -(CH2)m - (CH12)m (a-naphtyle), (R5) q -(Cl2)m-(- naPhtY]i,(CH2)m- ou - (CH2)m-- 0; X R2 et R3 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, alkylthio inférieur,et alkyle inférieur halo-substitués; n est égal à 0, 1 ou 2; R4 est un atome d'hydrogène, un groupement protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse, un groupement protecteur pouvant être éliminé par voie chirmique, ou un groupement de formule: 1 R1 C R R HC CH 13 ?2 212 I I -S- (CH)- CH- CO - N - C -- COOR n3 H mni est égal à zéro, un, deux ou trois; R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle,un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthoxy, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un groupement hydroxy, ou un radical phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. On obtient les composés hydroxy-substitués en chauffant le composé méthoxy-substitué correspondant avec du chlorhydrate de pyridine; q est égal à un, deux ou trois, q ne pouvant être plus grand que un que si R5 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un radical méthyle ou méthoxy; X est un atome d'oxygène ou de soufre. Les prolines mercaptoacyl-4-gubstituees de formule I ci-dessus, peuvent être utilisées comme agents anti-hyper- tenseurs. Le terme "alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé pour définir les symboles R, R2 et R3, désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomnies de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, *25 pentyle, isopentyle, etc... Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à quatre atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle représentant le meilleur choix. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent ces mêmes radicaux alkyle inférieur fixes à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme "cycloalkyle" désigne des noyaux saturés de trois à sept atomes de carbone, le radical cyclohexyle représentant le meilleur choix. Le terme "alkyle inférieur halo-substitué" désigne des radicaux alkyle inférieur identiques à ceux qui sont décrits ci-dessus, mais dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomnies de chlore, 2 4 9 1063 de brome ou de fluor, par exemple le radical trifluoro- méthyle, qui est préféré, les radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc... Le terme "groupement protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse" utilisé pour définir R4, désigne un groupement que l'on peut éliminer par une hydrolyse ou une ammoniolyse classique. Les radicaux acyle de formule: O II R -C- 6 conviennent pour cela,R6 pouvant être un radical alkyle inférieur de un à six atomes de carbone, un radical alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, de brome ou de fluor, un radical -(CH2)m- cycloalkyle, un radical aryle tel que: -(CH2)m 2m (R5)q un radical hétérocyclique tel que: 2 m - ou -(CH)m N dans lesquels m, R5, q et X ont les mêmes définitions que ci-dessus. Les groupements protecteurs préférés sont les radicaux alcanoyle inférieur ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, en particulier les radicaux acétyle et benzoyle. Le terme "groupement protecteur pouvant être éliminé par voie chimique", utilisé pour définir R4, désigne des radicaux tels que les radicaux para-méthoxybenzyle, para- méthoxybenzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc... On peut éliminer ces groupements protecteurs sans toucher au reste de la molécule, par exemple par traitement avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole. Comme le montre la formule I, le substituant R1 est dans la configuration cis par rapport au centre d'asymétrie du noyau proline, qui se trouve dans la configuration lévogyre (L). Bien entendu, un centre d'asymétrie supplémen- taire peut se trouver dans la chaîne latérale mercapto, suivant les substituants R et R3. Les produits de formule 2 3' I peuvent en conséquence exister sous des formes stéréo- isomères ou sous la forme de mélanges racémiques. Toutes ces formes entrent dans le champ d'application de l'invention. La synthèse décrite ci-dessous peut faire appel au racémate ou à l'un des énantiomères comme produits de départ. Quand c'est le racémate que l'on utilise dans le mode de synthèse, les stéréoisomères obtenus dans le produit final peuvent être séparés par des méthodes classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. De préférence, s'il y a un centre d'asymétrie dans la chaîne latérale mercaptoacyle, elle se trouve dans la configuration dextrogyre (D). Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène; R est un radical cyclohexyle ou un groupement de formule (Ci) QXa R5 dans lequel m est égal à zéro, un ou deux, et R5 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, ou un radical méthyle, méthoxy, méthylthio, trifluorométhyle ou hydroxy; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, trifluorométhyle, ou méthylthio; R3 est un atome d'hydrogène; n est égal à zéro ou un et R4 est un atome d'hydrogène. Sont également préférés comme intermédiaires les composés ci-dessus dans lesquels R4 est un radical acétyle ou benzoyle, en particulier acétyle. On obtient les composés de formule I en condensant la proline 4-cis substituée, de formule: (II) H R C H C CH2 21 2 HN C CL) COOR I H avec un acide ou son équivalent chimique, de formule: (III)R R n3 2 R' -S- (CH) - CH-COOH dans laquelle R'4 est un atome d'hydrogène, un groupement de formule R6CO-, ou un groupement protecteur pouvant être éliminé par voie chimique, pour obtenir le produit de formule: (IV) R C H2C CH2 13 X2 1l R' -S- (CH) - CH-CO - N C -- COOR H Cette réaction peut se faire en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou un agent similaire, ou bien on peut activer l'acide en formant son anhydride mixte, un anhydride symétrique, un halogénure d'acide, un ester actif ou en utilisant le réactif K de Woodward, la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine, ou un produit similaire. Pour revoir les procédés d'acylation, se reporter à Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, section II, page 1 et seq. (1974). De préférence, c'est l'halogénure d'acide, en particulier le chlorure d'acide, de formule III que l'on fait réagir avec l'acide de formule II. Si l'on fait réagir la proline de formule II sous la forme de l'ester, l'ester de formule IV obtenu, c'est-à-dire le produit dans lequel R est un radical alkyle, peut être transformé en l'acide libre, c'est-a-dire en le produit dans lequel R est un atome d'hydrogène, par un moyen classique. Par exemple, si R est un radical t-butyle, on peut éliminer ce groupement protecteur ester par traitement à l'acide trifluoracétique et à l'anisole. On isole et on purifie le produit de formule IV de préférence par cristallisation, par exemple en formant le sel de dicyclohexylamine, puis en transformant le sel en la forme acide libre en le traitant par une solutbn aqueuse d'un acide, tel que le sulfate acide de potassium. Le produit de formule IV portant le groupement acyle R6-CO- peut être transformé en un produit de formule I dans lequel R4 est un atome d'hydrogène, par un procédé classique d'hydrolyse ou d'ammoniolyse. On obtient les produits de formule I dans laquelle R4 est un groupement de formule: R1 H / c R R HC CH2 R3 R2 2 I) II -S-(CH)- CH - CO - N C(L-)COOR n (H) H c'est-à-dire un produit sous la forme d'un composé bis-symétrique, en oxydant directement avec de l'iode un produit de formule I dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène. On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, à partir des composés acides carboxyliques, c'est-à-dire à partir des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, par des procédés classiques d'estérification, par exemple par estérification à l'aide d'un diazométhane, d'un 1-alkyl-3-p-tolyl- triazène, tel que le 1-n-butyl-3-para-tolyltriazène, etc..., ou bien par réaction avec un alcool en présence d'acide sulfurique. On peut obtenir les intermédiaires de proline 4-cis substituée de formule II dans laquelle R est un groupement de formule -(CH2)m-cycloalkyle, (CH2) mR (R5)q' 5 -(CH2)m (-naphtyle), -(CH2) m-(p-naphtyle), (CI)E-- ou (CH2)m N en hydrogénant la proline 3,4-déhydro-4-substituée correspondante, de formule: (v) R1 C 12C CH R IN - C -C (L COOR H La préparation. _ ces prolines 3,4-déhydro-4-substituées est décrite dans la demande de brevet britannique n 80 33961. Comme décrit dans cette demande britannique, on fait réagir une 4-cétoproline N-protégée, de formule: (VI) C C H2C CH2 I protégé -N C-COOR i(L) H dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical t- butyle, avec une solution du réactif de Grignard ou du composé organolithié de formule: (VII) R1-Mg-halogène ou R1-Li dans laquelle l'atome d'halogène est un atome de brome ou de chlore, le groupement protecteur de l'azote étant un radical carbobenzyloxy ou un autre groupement protecteur acyle appro- prié, pour obtenir un composé de formule: (VIII) R OH C 2 HCCH2 I I protégé -N C(L)OOR I H Le composé de formule VIII sera habituellement obtenu sous la forme d'un mélange d'isomères cis- et trans- hydroxy par rapport au groupement acide ou ester carboxylique. Ce mélange peut être séparé en ses deux isomères cis- hydroxy et trans-hydroxy à ce stade du mode opératoire de synthèse, et les isomères peuvent être purifiés par cristallisation, par transformation en une forme saline telle que le sel de 1-adamantanamine, ou encore par un moyen chromatographique. On traite l'intermédiaire hydroxylé de formule VIII par un agent déshydratant tel que l'acide para-toluène- sulfonique, l'acide sulfurique, le bisulfate de potassium, ou l'acide trifluoracétique, pour obtenir un composé de formule (Ix) R1 C / % H2C CH 1 I protégé -N C--- COOR l(L) H On peut ensuite éliminer le groupement protecteur de l'azote et le groupement protecteur ester éventuels, par des modes opératoires classiques, pour obtenir la déhydroprôline de formule V. Ou bien, on peut obtenir la déhy- droproline de formule V en une seule étape, en traitant la proline 4,4disubstituée N-protégée de formule VIII par un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique concentrés puis en neutralisant avec de l'ammoniaque. On prépare de préférence la proline 4-cis-substituée de formule II dans laquelle R1 est un radical cyclohexyle, en hydrogénant le composé correspondant dans la formule duquel R1 est un radical phényle. De même, la réduction de l'intermédiaire 4-cis-phénylproline de formule II à l'aide de sodium ou de lithium dans de l'ammoniac liquide selon le mode opératoire décrit dans le brevet U.S. n 3 485 819 donne l'intermédiaire de formule II dans laquelle R1 est un radical 1,4-cyclohexadiényle. Une nouvelle hydrogénation de la 4-cis-(1,4-cyclohexadiényl)-proline résultante selon le mode opératoire décrit dans le brevet U.S. n 3 946 000 donne l'intermédiaire 1-cyclohexényle correspondant. On peut également préparer l'intermédiaire de formule II dans laquelle R1 est un groupement de formule -(CH2)m-cycloalkyle, (CH2)m-4, -(CH2)m-(C"nar3htyle) (CH2)m- (-naphtyle),(Ci 2)X R5 q ou (C (X) ( 3 7 ou avec un trialkylphosphorane de formule: (XI) (alkyle)3 -P=P7 pour obtenir l'intermédiaire de forraule: (XII) Il7 CH H2C CH2 protégé-N-N. C COOR t (L) H dans laquelle R7 est un groupement de formule CH-(CH2) CH-(CH2)p- ("-naphtyle),CH-(CH2)p-(-naphtyle), (R5q (R5)q CH-(CH2) cycloalkyle, CH-(CH2-p_ XI ouCH-(CH2)pn et p est égal à zéro, un ou deux. L'hydrogénation de l'intermédiaire de formule XII et l'élimination du groupement protecteur de l'azote et du groupement ester éventuels par des modes opératoires classiques donnent la proline-4-cis-substituée de formule II. Les composés de l'invention forment des sels basiques avec des bases minérales ou organiques très diverses. L'ion formateur de sel qui dérive de telles bases peut être un ion métallique, par exemple un ion aluminium, un ion de métal alcalin, par exemple un ion sodium ou potassium, un ion de métal alcalino-terreux, par exemple un ion calcium ou magnésium, ou un ion sel d'amine, dont un certain nombre sont connus pour cela, par exemple les sels d'aralkylamines comme la dibenzylamine, la N,Ndibenzyléthylènediamine, les sels d'alkylamines inférieures comme la méthylamine, la t-butylamine, la procaine, les sels d'alkylpipéridines inférieures comme la N-éthylpipéridine, les sels de cyclo- alkylamines comme la cyclohexylamine ou la dicyclohexyl- amine, le sel de 1-adamantanamine, le sel de benzathine, ou bien les sels dérivés d'amino-acides comme l'arginine, la lysine, etc... Les sels physiologiquement acceptables comme les sels de sodium ou de potassium peuvent être utilisés en médecine comme décrit ci-dessous, et ont la préférence. 24 9 1 0 6 3 Ces sels,ainsi que d'autres, qui ne sont pas nécessairement physiologiquement acceptables, sont utilisables pour isoler ou purifier un produit acceptable aux fins décrites ci- dessous, comme illustré avec le sel de dicyclohexylamine dans les exemples. On obtient les sels en faisant réagir la forme-acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion basique voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant. On peut obtenir la forme acide libre à partir du sel par des techniques de neutralisation classiques, par exemple à l'aide de bisulfate de potassium, d'acide chlorhydrique, etc... Les composés de formule I dans laquelle R4 est un O atome d'hydrogène, un groupement de formule R6-C-, ou un substituant du type disulfure, en particulier dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, sont utilisables comme agents anti-hypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et ils sont donc utilsables pour soulager l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensine, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de Ihngiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, les rats et les chiens par exemple. Les composés selon l'invention intrviennent dans la séquence angiotensinogène -- (rénine) -ô angiotensine I y (ETA) y angiotensine II, en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs composés de formule I, on soulage l'hypertension due à l'angiotensine chez l'espèce de mammifère qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg/kg de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à 15 mg/kg de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intra-péritonéale. Les composés préférés de formule I tels qu'ils sont indiqués ci-dessus sont particulièrement utiles pour traiter l'hypertension à cause de leur longue durée d'action. Les composés selon l'invention peuvent également être formulés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé selon l'invention et un diurétique peut être administrée dans une quantité efficace qui comprend (pour un mammifère de 70 kg) une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 300 mg, d'un composé selon l'in- vention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ à 200 mg, du diurétique, à une espèce mammifère à traiter. Sont exemplaires des diurétiques envisagés en association avec un composé selon l'invention les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le met- chlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces mêmes composés. Les composés de formule I peuvent être mis, en vue de la diminution de la pression sanguine, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'adminis- tration orale, ou bien sous forme de solutions ou de suspensions stériles en vue de l'administration parentérale. On formule d'environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc..., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus- indiqué. Des détails de préparation illustratifs sont donnés dans les exemples suivants pour les diverses réactions. Ces exemples constituent des formes de réalisation préférées et servent également de modèles pour la préparation d'autres composés selon l'invention. Les températures sont exprimées en degrÉsCelsius. Exemple 1 [(S),4R]1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-phényl- L-proline a) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-trans-4-phényl-L- proline On ajoute 65 ml de bromure de phénylmagnésium 3,2 M dans 0,21 mole d'éther à une solution agitée de 23,8 g (0,09 mole) de N-carbobenzyloxy-4-céto-Lproline (préparée selon Patchett et al., J. Amer. Chem. Soc.,Vol. 79, p. 189- 192), dans 700 ml de tétrahydrofuranne, en 15 minutes, tout en maintenant la température à 20-25 . Un précipité gélatineux commence à se séparer après que l'on a ajouté 45 ml de la solution de Grignard. Après agitation pendant une nuit, la plus grande partie du précipité se dissout. On refroidit le mélange à 15 , on le traite par une solution de 25 g de chlorure d'ammonium dans 250 ml d'eau glacée, on l'agite pendant une heure, et on acidifie avec 35 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On sépare la phase organique et on extrait la couche aqueuse deux fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 32 g d'un solide mousseux de couleur beige. On traite cette substance par 200 ml d'éther et 125 ml de soude 1N, on secoue dans une ampoule à décanter et on filtre pour élimi- ner la substance gélatineuse de l'interface. On sépare la phase aqueuse, on l'acidifie avec 22 ml d'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse deux fois avec ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 27,3 g d'un résidu mousseux jaune pale. On traite cette substance par 150 ml d'éther pour obtenir une solution à partir de laquelle le produit cristallise. Après avoir refroidi pendant une nuit, on filtre le mélange pour obtenir 11,8 g d'un solide incolore, p.f. 120-122 . Une cristallisation dans un mélange de 22 ml d'acétate d'éthyle et de 22 ml d'hexane donne ,1 g de N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-trans-4-phényl-L- proline; p.f. 121-123 ; 25 _ 32 (c, 1% dans'CHCl3). On peut obtenir davantage de produit en concentrant et en refroidissant le filtrat. Analyse calculée pour C19H19NO5: C, 66,85; H, 5,61; N, 4,10; trouvée: C, 66,67 ; H, 5,50; N, 3,99. b) N-Carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-phényl-L-proline On dissout 8,0 g (0,024 mole) de N-carbobenzyloxy-cis- 4-hydroxy-trans-4-phényl-L-proline dans 40 ml d'acide trifluoracétique, et on maintient la solution pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le gros de l'acide trifluoracétique sur un évaporateur rotatif. On reprend le résidu liquide jaune orangé (16 g) dans 80 ml de chlorure de méthylène, et on le lave avec 40 ml d'eau. Après avoir réextrait les eaux de lavage avec 40 ml de chlorure de méthylène, on sèche sur du sulfate de magnésium les phases organiques réunies, et on les fait évaporer pour obtenir 8,5 g de N-carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-phényl-L- proline, sous la forme d'un résidu collant jaune orangé. c) Chlorhydrate de cis-4-phényl-L-proline On traite une solution de 8,5 g (0,024 mole) de N- carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-phényl-L-proline dans 180 ml de méthanol, par une suspension de 3,0 g de catalyseur à base de palladium à 5 % sur charbon dans 20 ml d'eau, et on secoue sur un appareil d'hydrogénation de Parr pendant trois heures sous trois atmosphères d'hydrogène. L'hydrogènation paraît pratiquement terminée au bout de minutes. On sépare le catalyseur par filtration sous azote, on lave avec du méthanol, et on fait évaporer lesfiltrats réunis, après traitement avec 25 ml d'acide chlorhydrique IN, sous une pression finale de 0,2 mm. On reprend le résidu rosâtre principalement solide dans 200 ml de méthanol et on répète l'évaporation. Après avoir frotté sous 150 ml d'éther et avoir répété à nouveau l'évaporation, on triture le solide rose (5,5 g) avec 30 ml d'acétonitrile chaud (la majeure partie de la couleur est passée dans le solvant) et on refroidit pendant une nuit pour obtenir 3,9 g d'un solide rose pâle, constitué de chlorhydrate de cis-4-phényl-L- proline; p.f. 115-117 (moussage) (frittage à 109 ); I25 + 5 (c, 1% dans le méthanol); i + 26 D LJD (c, 1% dans la pyridine). Analyse calculée pour CllH13NO2 HC1. 0,75 H20; C, 54,77; H, 6,48; N, 5,81; Cl, 14,70. trouvée C, 54,45; H, 6,47; N. 5,71; Cl, 14,88. d) [1(S), 4R]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- phényl-L-proline On refroidit à 5 une suspension agitée de 3,3 g (0,0145 mole) de chlorhydrate de cis-4-phényl-L-proline, dans 50 ml d'eau, et on porte à pH 8,3 par addition progressive de carbonate de sodium solide (on casse la mousse en ajoutant quelques gouttes d'éther). Ensuite, tout en agitant et refroidis sant, on traite la solution trouble, par fractions, avec 3,1 g (0,0017 mole) de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthyl- propionyledissous dans 5 ml d'éther, tout en maintenant le pH entre 7,4 et 8,3 en ajoutant goutte à goutte du carbonate de sodium à 20 % (poids/volume). Après que le pH s'est stabi- lisé à 8,3 (au bout de 15 minutes environ; la solution est alors beaucoup plus limpide),on continue l'agitation et le refroidissement pendant une heure (environ 13 ml de carbonate de sodium à 20 % sont consommés) On lave ensuitela solution avec 40 ml d'acétate d'éthyle (on jette les eaux de lavage), on la recouvre de 40 ml d'acétate d'éthyle frais, on refroidit, on agite, et on acidifie avec précaution à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N, on sature de chlorure de sodium, et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois fois 40 ml), on sèche sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies, et on fait évaporer le solvant, sous une pression finale de 0,2 mm, pour obtenir 4,3 g d'un produit jaune orangé visqueux. On reprend ce produit brut dans 30 ml d'acétate d'éthyle chaud et on traite par 2,4 g de dicyclo- hexylamine, dans 5 ml d'acétate d'éthyle, pour obtenir 4,9 g (après refroidissement pendant une nuit) du sel de dicyclo- hexylamide cristallin; p.f. 177-179 (frittage à 173 ); - 25 _ 460 (c, 1% dans l'éthanol). Après cristallisation MD de 4,8 g de cette substance dans 50 ml d'acétonitrile, on obtient 4,2 g d'un solide incolore, le sel de dicyclohexyl- amine de la [f1l(S), 4R 1--[3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4-phényl-L-proline; p.f. 179-181 (frittage à 176 );fI 25 _ 470 (c, 1% dans lLthanol). D' Analyse calculée pour C17H21 NO4S. C12H23N: C, 67,40; H, 8,58; N, 5,42; S, 6,21 trouvée C, 67,45; H, 8,76; N, 5,38; S, 6,27. On transforme le sel de dicyclohexylamine ci-dessus en l'acide libre en le mettant en suspension dans 40 ml d'acé- tate d'éthyle, en agitant et en traitant par 50 ml de bisul- fate de potassium à 10 %. Apres séparation, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3 x 40 ml), on sèche sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies, et on fait évaporer le solvant. On reprend le résidu dans de l'éther, et on répète l'évaporation, sous une pression finale de 0,2 mm, pour obtenir 2,7 g de [ l(S),4RJ-l-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl -4-phényl-L-proline sous la forme d'un solide mousseux incolore et hygroscopique;[MD5 74 (c, 1% dans l'éthanol); Rf 0,12 (mélange 85:15 de toluène et d'acide acétique, sur gel de silice; visualisation avec acide phosphomolybdique plus chaleur). Exemple 2 [1(S), 4R -1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-phényl-L- proline On fait passer de l'argon dans une solution froide de ,5 ml d'ammoniaque concentrée dans 13,5 ml d'eau, pendant 0,15 heure. On ajoute ensuite cette solution, tout en refroidissant et sous une couverture d'argon, à 2,7 g (0,008 mole) de [1(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- phényl-L-proline. On obtient une solution presque immédiatement après agitation magnétique. Apres avoir agité à la température ambiante sous argon pendant 1,5 heure, on recouvre la solution de 30 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit, on agite, et on acidifie avec précaution avec 11 ml d'acide chlorhydrique 6N (on procède à cette opération et aux opérations ultérieures, dans la mesure du possible, sous une atmosphère d'argon). On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml), on sèche sur sulfate de magnésium les couches organiquesréunies, et on fait évaporer le solvant. On reprend le résidu dans de l'éther et on répète l'évaporation, sous une pression finale de 0,2 mm, pour obtenir 2,3 g de [1(S),4R]-1-[(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)]-4phényl-L-proline, sous la forme d'un résidu gommeux visqueux qui prend en un solide friable amorphe au repos; p.f. 52-55 (frittage à 47 );[o 5 55 (c, 1% dans l'éthanol). Analyse calculée pour C15H19NO3S. 0,25 H2: C, 60,48; H, 6,60; N, 4,70; S, 10,76 trouvée C, 60,37; H, 6,78; N, 4,79; S, 10,70. Exemple 3 [I(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[ (4-méthyl)- phényl]-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- [(4-méthyl)phényl]-L- proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de 4-méthylphénylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- L(4-méthyl)- phényl] -L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-[(4-méthyl)phényl]-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- [(4-méthyl)phényl]-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b) donne la N-carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-[(4-méthyl)phényl] -L- proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4- [(4-méthyl)phényi -L-proline. c) LI(S),4R]-l-J 3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxo-propyl]-4- [(4-méthyl)phényl]-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-[(4-méthyl)phényl -L-proline, par du chlorure de D-3- acétylthio-2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la [l(S),4R]-1-[3-(acétyl- thio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [(4-méthyl)-phényl]-L-proline. d) [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [ ( 4-méthyl)phényl]-L-proline Le traitement de la[ l(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl] -4- [4-méthyl)phényl}-L-proline par de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire * de l'exemple 2 donne la [1l(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl-4- [ (4-méthyl)phényl]-L-proline. Exemple 4 (4S)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-(phénylpropyl)-L-proline a) NCarbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phénylpropyl) L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de phénylpropylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phénylpropyl)-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-(phénylpropyl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (phénylpropyl)-L-proline par le diazométhane en solution dans de l'éther donne l'ester méthylique, que l'on déshydrate ensuite en le traitant par un mélange d'acide trifluoracétique et d'anhydride trifluoracétique. On saponifie ensuite ce produit pour obtenir la N-carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-(phényl- propyl)-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 1(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-(phénylpropyl)- L-proline c) (4S)-1- [3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-4-(phénylpropyl)-L- proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-(phénylpropyl)-L-proline par du chlorure de 3-acétylthio- propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la (4S)-1- L3-(acéthlthio)-1-oxopropyl]-4-(phényl- propyl)-L-proline. d) (4S)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-(phénylpropyl)-Lproline Le traitement de la (4S)-1-j3-(acétylthio)-1-oxopropyl]- 4-(phénylpropyl)-L-proline par de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne la (4S)-1- (3-mercapto-1-oxopropyl)-4-(phénylpropyl)-L-proline. Exemple 5 [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(2- méthoxy)phényl}-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-[(2-méthoxy) phényl]- L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de 2-méthoxyphénylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-[(2-méthoxy)- phényl]-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-[(2-méthoxy)phényll-L-proline Le traitement du chlorhydrate de la N-carbobenzyloxy- 4-hydroxy-4- [(2-méthoxy)-phényl]-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b) donne la N-carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-[(2-méthoxy)- phényl}-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir le chlorhydrate de la cis- 4-[(2-méthoxy)phényl] -L-proline. c) [1(S),4R -1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[(2- méthoxy)phényl]-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-[(2-méthoxy)phényl]-L-proline par du chlorure de D-3-acétyl- thio-2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la [ 1(S),4R]-L3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4- [1(2-méthoxy)phényl] -L-proline. d) [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(2- méthoxy)phényl]-L-proline Le traitement de la [1(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl]-4-[(2-méthoxy)phényl]-L-proline par de l'ammoniaque concentrée,selon le mode opératoire de lbxemple 2, donne la [1(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4- [(2-méthoxy)phényl]-L-proline. Exemple 6 [1(S),4R -1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(2-hydroxy)- phényl]-L-proline Le traitement de la [1(S),4P1-I-(3-mercapto-2-méthyl- ]-oxopropyl)-4-[(2-méthoxy)phényl]-L-proline par le chlorhy- drate de pyridine pendant une heure à 100 donne la [1(S),4R J-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(2- hydroxy)phényl]-L-proline. Exemple 7 Sel de L-arginine (1:1) de la [1(S),4R]-4-cyclohexyl-1- (3-mercapto-2méthyl-1-oxopropyl)-L-proline a) Chlorhydrate de cis-4-cyclohexyl-Lproline On traite une solution de 4,1 g (0,017 mole) de chlor- hydrate de cis-4-phényl-L-proline dans 150 ml d'éthanol, par 0,6 g de bioxyde de platine, et on secoue sur un dÉpositif d'hydrogénation de Parr pendant 24 heures sous 3 atmosphères d'hydrogène. Apres avoir séparé le catalyseur par filtration sous azote et avoir lavé avec de l'éthanol, on sèche les filtrats réunis sur un dispositif d'évaporation rotatif, sous une pression finale de 0,2 mm. On frotte le résidu mousseux sous 100 ml d'éther pour obtenir un solide, et, après avoir répété l'évaporation, on remet le produit en suspension dans 100 ml d'éther, on refroidit pendant une nuit et on filtre pour obtenir 3,5 g d'un solide incolore, le chlorhydrate de cis-4-cyclohexyl-L-proline; p.f. 165-167 (bulles); frittage à 145 ;j125 - 160 (c, 1% dans le méthanol). Analyse calculée pour CllH19 NO2 HC1. 0,25 H20 C, 55,45; H, 8,67; N, 5,88; C1,14,88 trouvée C, 55,70; H, 8,37; N, 5,81; C1, 14,90. b) r 1(S),4R]-l-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- cyclohexyl-L-proline On fait réagir 3,4 g (0,0145 mole) de chlorhydrate de cis-4-cyclohexyl-L-proline avec 3,1 g (0,017 mole) de chlorure de D-3acétylthio-2-méthylpropionyle dans 70 ml d'eau en présence de carbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir 5,1 g d'un produit visqueux jaune clair. On traite ce produit brut par 2,7 g de dicyclo- hexylamine dans 30 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 6,2 g de sel de dicyclohexylamine; p.f. 189-191 (frittage à 185 ); JD5 - 63 o (c, 1 % dans l'éthanol). Après trituration avec ml d'acétonitrile bouillant et refroidissement, on obtient ,7 g d'un solide incolore, le sel de dicyclohexylamine de la [ l(S),4R]-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyll-4- cyclohexyl-L-proline; p.f.]91-193 (frittage à 188 ); ]25 _ 64 (c, 1% dans l'éthanol) D Analyse calculée pour C17H27NO4S. C12H23N: C, 66,62; H, 9,64; N, 5,36; S, 6,13 trouvée C, 66,42; H, 9,70; N, 5,30; S, 6,21. On transforme le sel de dicyclohexylamine ci-dessus en l'acide libre en le mettant en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle, en agitant, et en traitant par 70 ml de bisulfate de potassium à 10 %. Après séparation, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), on sèche sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies, et on fait évaporer le solvant. On reprend le résidu dans l'éther et on répète l'évaporation, sous une pression finale de 0,2 mm, pour obtenir 3,8 g de [l(S),4R]-1-[ 3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyll-4-cyclohexyl-L-proline sous la forme d'un résidu vitreux incolore;]D25 - 108 (c, 1 % dans l'éthanol); Rf 0,49 (mélange 90:5:5 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'acide acétique sur gel de silice; visualisation à la vapeur d'iode, acide phosphomolybdique plus chaleur). c) Sel d'arginine (1:1) de la [ l(S),4R]-4-cyclohexyl-1-(3- mercapto-2-méthyl -l-oxopropyl)-L-proline On hydrolyse 3,8 g (0,011 mole) de la [l(S),4R]-1-[3- (acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-cyclohexyl-L-proline avec 7,5 ml d'ammoniaque concentrée dans 18 ml d'eau, pendant 1,25 heure, comme décrit dans l'exemple 2, pour obtenir 3,2 g de [1(S),4R]-4-cyclohexyl-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)- L-proline sous la forme d'un produit vitreux incolore; -D 2 - 85 (c, 1% dans l'éthanol); Rf 0,18 (mélange 85:15 de toluène et d'acide acétique sur gel de silice; visualisation avec acide phosphomolybdique plus chaleur', réactif mercaptan). Analyse calculée pour C15H25NO3S. 0,25 ii20: 25 3.,5f2O C, 59,27; H, 8,40; N, 4,61; S, 10,55 trouvée C, 59,19; H, 8,42; N, 4,87; S, 10,57. On agite sous argon une solution de 3,15 g (0,010 mole) du produit cidessus dans 400 ml de méthanol, on traite par 1,85 g (0,10 mole) de Larginine à 98 %, et on agite jusqu'à ce que l'on obtienne à nouveau une solution. On chasse le méthanol sur un dispositif d'évaporation rotatif, et on frotte le résidu friable sous 200 ml d'éther (on répète l'évaporation) pour obtenir un solide incolore. On remet cette substance en suspension dans 200 ml d'éther, on refroidit pendant 2 heures, eton filtre sous argon pour obtenir 4,6 g de sel de L- arginine (1:1) de [1(S),4R]-4-cyclohexyl-1-(3-mercapto-2- méthyl-l-oxopropyl)-L-proline; p.f. 126-129 (moussage); (frittage à 980); []25 - 45 (c, 1 % dans l'éthanol). Analyse calculée pour C15H25NO3S. C6H14N402 0,5 Il2 0 C, 52,06; H, 8,35; N, 14,51; S, 6,64 trouvée C, 51,77; H, 8,42; N, 14,89; S, 6,70. Exemple 8 [1l(S),4R]-4-(1,4-Cyclohexadiényl)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline a) cis-4-(1, 4-Cyclohexadiényl)-L-proline On traite la cis-4-phényl-L-proline par du lithium et de l'ammoniac, selon le mode opératoire de l'exemple 1 du brevet U.S. n 3 485 819, pour obtenir la cis-4-(1,4-cyclo- hexadiényl)-L-proline. b) [ 1(S) 4R 1-1- [3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl] -4-(1,4- cyclohexadiényl) -L-proline On fait réagir la cis-4-(1,4-cyclohexadiényl)L-proline avec du chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 1(d), pour obtenir la [1(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-(1,4-cyclo- hexadiényl)-L-proline. c) [_(S),4R]-4-(1,4-Cyclohexadiényl)-l-(3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyl) -L-proline On traitele produit de la partie (b) par de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir la [ l(S),4R]-4-(1,4-cyclohexadiényl)-1-(3-mercapto-2- méthyl-1-oxopropyl)-L-proline. Exemple 9 [1(S),4R]-4-(1-Cyclohexényl)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl) -L-proline a) cis-4-(1-Cyclohexényl)-L-proline On traite la cis-4-(1,4-cyclohexadiényl)-L-proline par un catalyseur à base de palladium sur charbon et on secoue sur un dispositif d'hydrogénation de Parr, sous 3 atmosphères d'hydrogène, pour obtenir la cis-4-(1-cyclohexényl)-L-proline. b) [ 1(S), 4R]-1- [3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4-(1-cyclohexényl)-L-proline On fait réagir la cis-4-(1-cyclohexényl)-Lproline avec du chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la [I(S), 4R] - 1-[3-(acetylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl] -4- (1- cyclohexényl) -L-proline. c) L (S),4R]-4-(1-Cyclohexényl)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline On traite le produit de la partie(b) par de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la [I(S),4R]-4-(l-cyclohexényl)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline. Exemple 10 (4S)-1-(2-Mercapto-l-oxoéthyl)-4-(2-thiényl)-L-proline a) NCarbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-thiényl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (2-thiényl) magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-thiényl)-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-(2-thiényl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (2-thiényl)-L-proiine par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(c) donne la N-carbobenzyloxy- 3,4-déhydro-4-(2-thiényl)-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-(2-thiényl)- L-proline. c) (4S)-1- [2-(Acétylthio)-l-oxoéthyl]-4-(2-thiényl)-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis-4- (2-thiényl)-L-proline par du chlorure de 2-acétylthioacétyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la (4S)1-- 2-(acétylthio)-1-oxoéthyl]-4-(2-thiényl)-L-proline. d) (4S)-1-(2-Mercapto-l-oxoéthyl)-4-(2-thiényl)-L-proline Le traitement de la (4S)-1-[2-(acétylthio)-1-oxoéthyl] - 4-(2-thiényl)-L-proline par l'ammoniaque concentrée,selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne la (4S)-1-(2- mercapto-l-oxoéthyl)-4-(2-thiényl)-L-proline. Exemple 11 [L(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-éthyl-]-oxopropyl)-4-(3-thiényl)- L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-thiényl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (3thiényl)magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-thiényl)-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-(3-thiényl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3- thiényl)-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(c) donne la N-carbobenzyloxy-3,4- déhydro-4-(3-thiényl)-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-(3-thiényl)- L-proline. c) Jl(S),4R]-l- [3-(Acetylthio)-2-éthyl-l-oxopropyl]-4-(3- thiényl) -L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-(3-thiényl)-L-proline par du chlorure de D-3-acétylthio- 2-éthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la [1(S),41 -1-[3-(acétylthio)-2-éthyl-1- oxopropyl 1-4-(3-thiényl)-L-proline. d) [l(S),4R]-l- (3-Mercapto-2-éthyl-1-oxopropyl)-4-(3-thiényl)- L-proline Le traitement de la [l(S),4PR-l-[3-(acétylthio)-2- éthyl-1-oxopropyl]-4-(3-thiényl)-L-proline par. de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne la [l(S),4R}1- (3-mercapto-2-éthyl-1-oxopropyl)-4-(3-thiényl)- L-proline. Exemple 12 [l (S),4S] - 1- (4-Mercapto-2-méthyl- 1-oxobutyl)-4-(2-furyl)-L- proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (2-furyl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (2-furyl) magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(2-furyl)-L-proline. 2 4 9 1063 b) Chlorhydrate de cis-4-(2-furyl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (2-furyl)-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(c), donne la N-carbobenzyloxy- 3,4-déhydro-4-(2-furyl)-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis- 4- (2-furyl)-L-proline. c) [1(S),4S]-l-[4-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxobutyl]-4-(2- furyl)-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-(2-furyl)-L-proline par du chlorure de D-4-acétylthio-2- méthylbutyroyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la[1l(S),4S]-l-[4-(acétylthio)-2-méthyl-l- oxobutyll -4-(2-furyl)-L-proline. d) [ (S), 4S]- 1-(4-Mercapto-2-méthyl-l-oxobutyl)-4-(2-furyl)- L-proline Le traitement de la [l(S),4S]-1-[4-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxobutyl]-4-(2-furyl)-L-proline par de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne la[l(S),4S]-1-(4-mercapto-2-méthyl-1-oxobutyl)-4-(2-furyl)- L-proline. Exemple 13 [1(S),4R1-1-(3-rlercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-(3-furyl)-L- proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-furyl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de(3-furyl) magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-furyl)-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-(3-furyl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3- furyl)-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(c) donne la N-carbobenzyloxy-3,4- déhydro-4-(3-furyl)-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple l(c) pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-(3-furyl)-L proline. c) [ 1 (S),4R]-1- [3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- (3- furyl)-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-(3-furyl)-L-proline par du chlorure de D-3-acétylthio- 2méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la [l(S),4R]-1-[ 3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-(3-furyl)-L-proline. d) [(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(3-furyl)- L-proline Le traitement de la [l(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-(3-furyl)-L-proline par de l'ammoniaque concen- trée selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne la [1(S),4R]-1-(4-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(3-furyl)-L- proline. Exemple 14 [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(3-pyridyl)- L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (3pyridyl)magnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(3-pyridyl)L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-(3-pyridyl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (3-pyridyl)-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b) donne la N-carbobenzyloxy- 3,4-déhydro-4-(3-pyridyl)-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-(3-pyridyl)-L- proline. c) Li(S),4R -1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-(3- pyridyl) -L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-(3-pyridyl)-L-proline par du chlorure de D-3-acétylthio- 2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 1(d), pour obtenir la[l(S),4R]-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4-(3-pyridyl)-L-proline. d) [r (S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(3- pyridyl) -L-proline Le traitement de la [l(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl-4-(3-pyridyl)-L-proline par de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne la [1l(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(3-pyridyl)- L-proline. Exemple 15 [!(S),4R]-4-[(4-Phényl)phényl ?1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-[(4-phényl)phényl -4-hydroxy-Lproline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de (4-phényl)phénylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4- [(4-phényl)phényl]-4-hydroxy-L- proline. b) Chlorhydrate de cis-4- [4-(phényl)phényl]-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-[4-(phényl)- phényl]-4-hydroxy-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b), donne la N- carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-[4-(phényl)phény] -L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-- 4-(phényl)- phényl 1-L-proline. c) [1l(S),4R F1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl -4-[4- (phényl)phényll -L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-[4-(phényl)phényl]-L-proline par du chlorure de D-3- acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 1(d) pour obtenir la[l1(S),4R]-l- [3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]-4-[4-(phényl)phényl]-L-proline. * d) I](S),4R]-4-[4-(Phényl)phényl]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl) -L-proline Le traitement de la [1(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-[4-(phényl)phényl]-L-proline par l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 donne la [1(S),4R -4-14-(phényl)phényl I1--(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline. Exemple 16 [l(S),4R]-4-[4-(Phénoxy)phényl l-1-(3-mercapto-2-méthvl)-l- oxopropyl)-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-[4-(phénoxy)phénylI -4-hydroxyL-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une -quantité équivalente de bromure de (4-phénoxy)phénylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-L4-(phénoxy)phényl]-4- hydroxy-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-[4-(phénoxy)phényl]-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-[4-(phénoxy)- phényl]-4-hydroxy-L-proline par 1' acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b) donne la N- carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-[4- (phénoxy)phényl] -L- proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 1(c),pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4- [4-Phénoxy)phényl+L-proline. c) [1(S),4R]-l-1 3-(Acetylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [4- (phénoxy) phényl]-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis-4- ú4-(phénoxy)phényi]-L-proline par du chlorure de D-3-acétyl- thio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la[l(S),4R]-1-[3-(acêtylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4-[ 4-(phbénoxy)phényl]-L-proline. d) [ 1l(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl-4-[4- (phénoxy)phényl]-L-proline Le traitement de la [1(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl-4-[4-(phénoxy)phényl] -L-proline par de 1' ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 donne la [1l(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl-4f4- (phénoxy) phényl j-L-proline. Exemple 17 [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[4-(phényl- thio)phényl]-L-proline a) N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-E4-(phénylthio) phényl1-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de 4-(phénylthio)phényllithium,, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-[4-(phényl- thio)phényl]-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-Ephénylthio)phényl]-Lproline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-[4- (phénylthio) phényl]-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b), donne la N-carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-[4-(phénylthio)phényl]- L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'exemple](c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4- [4-(phénylthio)phényl]-L-proline. c) [l (S),4R]-1-[ 3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [4- (phénylthio) phnyl]-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-[4-(phénylthio)phényl]-L-proline par du chlorure de D-3- acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'e- xemple 1(d) pour obtenir la[l(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyll]-4-[4-(phénylthio)phényl]-L-proline. d)[ 1(S),4R]-l-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [4- (phénylthio)phényl -L-proline Le traitement de la [l(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl-4-[ 4-(phénylthio)phényl]-L-proline par de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 donne la[l(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-[4-(phénylthio)phényl 1-L-proline. Exemple 18 [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-L[4-(phényl- méthyl)phényl]-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-[4-(phénylméthyl)phényl P4-hydroxy-L- proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de 4-(phénylméthyl)phényl lithium,on obtient la N-carbobenzyloxy-4-[4-(phénylméthyl)phényl]-4-hydroxy-L- proline. b) Chlorhydrate de cis-4-[4-(phénylméthyl)phényl]-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-14-(phénylméthyl)- phényl]-4-hydroxy-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple 1(b), donne la N- carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-[ 4-(phénylméthyl)phényl]- L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 1(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis- 4-[4-(phénylméthyl)phényl 1-L-proline. c) [ 1 (S),4R]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl] -4-[ 4- (phênylméthyl)phényl -L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-[4-(phénylméthyl)phényl]-L-proline par du chlorure de D-3- acétylthio-2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 1(d), pour obtenir la [l(S),4R]-l-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropylj]-4-[ 4-(phénylméthyl)phényl] -L-proline. d) [1(S),4R]1--(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[ 4-(phényl- méthyl)phényl]-L-proline Le traitement de la [1(S),4R]-1- [3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl]-4-[4- ((phénylméthyl)phényl] -L-proline par de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire del'exemple 2,donne la [l(S),4R]-l-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl) - 4-[4-(phénylméthyl)phényl] -L-proline. Exemple 19 [l (S),4R -1-(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-(X-naphtyl)- L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- ("-naphtyl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure d' 0(naphtylmagnésiumn, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (&-naphtyl)-Lúproline. b) Chlorhydrate de cis-4-(O-naDhtyl)-L-prli-e Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(O)- naphtyl)-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b) donne la N-carbobenzyloxy- 3,4-déhydro-4- ('-naphtyl)-I-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par de l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple 1(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4- (0(-naphtyl) -I.-proline. 249 106- c) [ I (S),4RI-1- [3- (Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyll-4-(X- naphtyl)-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-("-naphtyl)-L-proline par du chlorure de D-3-acétylthio- 2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 1(d), pour obtenir la [1l(S),4R]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4- (-naphtyl)-L-proline. d) [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-("- naphtyl)-L-proline Le traitement de la [l(S),4R]-l-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl]-4-(-naphtyl)-L-proline par de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne la[1(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(c- naphtyl) -L-proline. Exemple 20 (4R) - l- (3-Mercapto- 1-oxopropyl)-4- (-naphtyl)-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (A-naphtyl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de(3- naphtylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (i-naphtyl)-L-proline. b) Chlorhydrate de cis-4-(f-naphtyl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (f-naphtyl)-L-proline par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'exemple l(b), donne la N-carbobenzyloxy- 3,4-déhydro-4- ((-naphtyl)-L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-((;-naphtyl)-L- proline. c) (4R)-1-[ 3-(Acétylthio)-l-oxopropyl]-4-(f3-naphtyl)-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-(f-naphtyl)-L-proline par du chlorure de 3-acétylthio- propionyle, selon le mode opératoire de l'exemple l(d), pour obtenir la (4R)-1-[3-(acétylthio)-l-oxopropyl -4-(Q- naphtyl)-L-proline. d) (4R)-1-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4- (-naphtyl)-Lproline Le traitement de la (4R)-1-13-(acétylthio)-l1-oxopropyl]- 4-(P-naphtyl)-L-proline par l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 donne la (4R)-1-(3- mercapto- 1-oxopropyl)-4- (-naphtyl)-L-proline. Exemple 21 J(1(S),4R]1-- (3-Mercapto-2-trifluorométhyl-1-oxopropyl)-4- phényl-L-proline a) Chlorure de 3- E[ (4-méthoxy)phénylméthyllthio]-2-trifluoro- méthylpropionyle On agite à 100-110 pendant une heure un mélange pur de 3,9 g d'acide 1-trifluorométhylacrylique et de 4,3 g de 4méthoxybenzylthiol. On laisse le mélange se refroidir à la température ambiante et on recristallise le solide dans du cyclohexane pour obtenir l'acide 3-[[ (4-méthoxy)- phénylméthyl]thio]-2-trifluorométhylpropanoique; p.f. 72- 740. Le traitement de cet acide par du chlorure de thionyle donne le chlorure de 3- [[(4-méthoxy)phénylméthyl]thio]-2- tri fluorométhylpropionyle. b) r 1 (S),4R]-1-[3- [[(4-Méthoxy)phénylméthyl] thio] -2- trifluorométhyl- 1-oxopropyli-4-phényl-L-proline On fait réagir le chlorure de 3-[[(4-méthoxy)phénylméthyl]- thio -2-trifluorométhylpropionyle avec du chlorhydrate de cis- 4-phényl-L-proline, pour obtenir la [l(S),4R]-1-[3-[[(4- méthoxy)phénylméthyl]thio]-2-trifluorométhyl-1-oxopropyll -4- phényl-L-proline. c) [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-trifluorométhyl-1-oxopropyl)-4- phényl-L-proline On mélange la [1'(S),4R]-1-[3-I[ [-méthoxy)phénylméthyl]thio]- 2-trifluorométhyl-1-oxopropyl -4-phényl-L-proline avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole sous azote. On chasse les solvants sous vide, pour obtenir comme résidu la [1(S),4R]- 1-(3-mercapto-2-trifluorométhyl-1-oxopropyl)-4-phényl-L-proline. Exemple 22 [1 (S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthylthio-1-oxopropyl)-4-phényl- L-proline a) Chlorure de 3- [[(4-métlDxy)phénylméthyl]thio]-2-méthylthio- propionyle On traite par du chlorure de thionyle l'acide 3-[[ (4- méthoxy)phénylméthyl]thio}-2-méthylthiopropanoîque, préparé selon le mode opératoire de J'exemple 10 du brevet U.S. n 4 116 962, pour obtenir le chlorure de 3-l (4-méthoxy)- phénylméthyl]-thio]-2-méthylthiopropionyle. b) [ 1 (S),4R] -1- 3- [I4-(Méthoxy)phénylméthyll]thioj-2- méthylthio- 1-oxopropyl]-4-phényl-L-proline On fait réagir le chlorure de 3-[L(4-méthoxy)- phénylméthyllthioA2-méthylthiopropionyle de la partie(a) avec du chlorhydrate de cis-4-phényl-L-proline, pour obtenir la [ 1 (S),4R-- 1-3- [14-(méthoxy)phénylméthyl] thio -2-méthylthio- 1-oxopropyl]- 4-phényl-L-proline. c) [1(S),4R}]-1-(3-Mercapto-2-méthylthio-1-oxopropyl)-4- phényl-L-proline On mélange la [1(S),4R]-l-[3-1[ (4-méthoxy)phénylméthyl]- thio]--2-méthylthio-1-oxopropyl]-4-phényl-L-proline avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole sous azote. On chasse les solvants sous vide pour obtenir comme résidu la[1(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthylthio-1-oxopropyl)-4- phényl-L-proline. Exemple 23 [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(phényl- éthyl)-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phényléthyl)-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a), mais en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par une quantité équivalente de bromure de phényléthylmagnésium, on obtient la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4-(phényléthyl)-L-prcline. b) Chlorhydrate de cis-4-(phényléthyl)-L-proline Le traitement de la N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-4- (phényléthyl)-L-proline selon le mode opératoire de l'exemple 4(b) donne la N-carbobenzyloxy-3,4-déhydro-4-(phényléthyl)- L-proline. On hydrogène ensuite cette substance et on la traite par l'acide chlorhydrique, selon le mode opératoire de l'exemple l(c), pour obtenir le chlorhydrate de la cis-4-(phényléthyl)- L-proline. c) [](S),4S -1-i 3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyli-4-(phé- nyléthyl)-L-proline On traite une suspension agitée de chlorhydrate de cis- 4-(phényléthyl)-L-proline par du chlorure de D-3-acétylthio- 2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 1(d), pour obtenir la [1 (S),4S -1- [3- (acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4-(phényléthyl)-L-proline. d) [1(S),4S1-1-.(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- (phényléthyl)-L-proline Le traitement de la [(lS),4S]-1-[3-(acétylthio)-2méthyl- 1-oxopropyl]-4-(phényléthyl)-L-proline par de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire de l'exemple 2 donne la [l(S), 4S]-1- (3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-thényléthyl)- L-proline. Exemple 24 [1 (S),4S 1--(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(phénylméthyl)- L-proline a) N-Carbobenzyloxy-4-(phénylméthylène)-L-proline Dans un ballon de un litre, on place 7,6 g (0,16 mole) d'hydrure de sodium (suspension à 50 %) et 150 ml de diméthyl- sulfoxyde sec. On agite la suspension puis on la maintient à 70 pendant 30 minutes (tout l'hydrure de sodium a alors réagi). On refroidit la solution à 30 et on la traite par fractions avec une suspension de 61,1 g (0,16 mole) de chlorure de benzyltriphénylphosphonium (séché sous vide pendant une nuit) dans150 ml de diméthylsulfoxyde, et on chauffe à la suspension rouge intense résultante. On refroidit ce mélange à 25 et on le traite par une solution de 13,2 g (0,05 mole) de N-carbobenzyloxy-4céto-L-proline, dans 40 ml de diméthylsulfoxyde, pendant 20 minutes. On maintient ce mélange à 65-70 pendant quatre heures, on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante, puis on le verse sur une solution de 10 g de bicarbonate de potassium dans 400 ml d'eau glacée. On ajoute un peu de glace au mélange pour porter le volume à 1 litre, puis on l'extrait trois fois avec des fractions de 250 ml d'éther. On jette les phases éthérées et on refroidit la phase aqueuse puis on l'acidifie avec 50 ml d'acide chlorhydrique 6N. On extrait le produit avec 250 ml de chloroforme, puis deux fois avec 100 ml de chloroforme. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 102 g d'un résidu visqueux brun pâle. On triture ce dernier avec 500 ml d'éther. On fait décanter l'éther du résidu brun (en majeure partie de l'oxyde de triphénylphosphine), et on triture ce dernier deux fois avec 100 ml d'éther. On réunit les phases éthérées, on les refroidit, et on les traite par fractions avec une solution de 10 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'eau. On sépare les couches et on extrait la phase organique avec ml d'eau. On jette la phase éthérée et on réunit les phases aqueuses, on les refroidit, on les acidifie avec 18 ml d'acide chlorhydrique 6N, et on les extrait trois fois avec 100 ml d'éther. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 8,9 g (52,6 %) d'une mousse jaune pâle. On dissout le gros de ce composé (8,6 g) dans 20 ml d'acéto- nitrile, et on traite la solution par 4,6 g de dicyclohexyl- amine. Le produit cristallise lentement. Après repos pendant une nuit à basse température, on filtre le sel de dicyclohexyl- amine presque incolore et on le sèche pour obtenir 11,0 g du sel de dicyclohexylamine de la N-carbobenzyloxy-4- (phénylméthylène)-L-proline; p.f. 142-150 . Apres recristal- lisation dans 65 ml d'acétonitrile, on obtient 9,5 g de sel de dicyclohexylamine presque incolore; p.f. 150- ;0 2 + 7,70 (c, 1 % dans le chloroforme) Analyse calculée pour C20H 19NO4 C12H23N: C, 74,09; H, 8,16; N, 5,40 trouvée C, 73,87; H, 8,18; N, 5,33. On met ce sel de dicyclohexylamine (9,4 g) en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle, et on traite la suspension par 100 ml de bisulfate de potassium à 10 %. On agite le mélange et on extrait la phase aqueuse deux fois avec ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 6,4 g (38 %) d'un solide mousseux jaune pâle, la N-carbobenzyloxy-4-(phénylméthylène)-L- proline:-t 5 _ 2,5 o (c, 1 % dans le chloroforme); Rf 0,29 (mélange 85:15 de toluène et d'acide acétique sur gel de silice). b) cis-4-(Phénylméthylène)-L-proline On traite une solution de 6,1 g de N-carbobenzyloxy-4- (phénylméthylène)-L-proline, dans 200 ml d'acétate d'éthyle, par 0,6 g de bioxyde de platine. On agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène est initiale- ment rapide, puis cesse pratiquement au bout de trente minutes. On filtre la solution incolore et on concentre le filtrat pour obtenir 5,7 g de N-carbobenzyloxy-cis-4-(phénylméthyl)-L- proline. On dissout cette dernière dans 200 ml de méthanol et 30 ml d'eau, et on traite la solution par une suspension de 2 g de catalyseur à base de palladium à 5 % sur charbon, dans 70 ml de méthanol. On agite le mélange sous deux atmos- phères d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène est pratiquement terminée au bout de 40 minutes. Au bout de 70 minutes, on filtre le catalyseur sur un lit de "Celite" et on concentre le filtrat pour obtenir 3,3 g (89 %) d'un solide gris pâle, la cis-4-(phénylméthyl)-L-proline; p.f. 200 - 201 O (décomposition); [] 25 - 3,5 O (c, 1% dans l'acide chlor- D hydrique IN). Il y a une petite quantité de catalyseur dans cette substance. Analyse calculée pour C12H15NO2. 1/4 H20 C, 68,71; H, 7,45; N, 6,68 trouvée C, 68,21; H, 7,62; N, 6,56. c) L (S),4S 1-1- 3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4- (phénylméthyl) -L-proline On refroidit à 10 une suspension agitée de 2,4 g (0,012 mole) de cis-4-(phénylméthyl)-L-proline dans une solution de 1 g de carbonate de sodium dans 40 ml d'eau, et on traite par une solution de 2,2 g (0,012 mole) de chlorure de D-3- acétylthio-2-méthylpropionyle dans 5 ml d'éther, pendant dix minutes. On ajoute par fractions au mélange 1,7 g supplé- mentaire de carbonate de sodium, pendant ce laps de temps, pour maintenir le pH à 8 environ. On obtient une solution. On retire le bain de glace et on agite la solution pendant deux heures à la température ambiante, on refroidit, on ajoute ml d'acétate d'éthyle, et on acidifie le mélange résultant avec 8 ml d'acide chlorhydrique 6N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, et on fait évapor le solvant pour obtenir 4,5 g d'un résidu visqueux jaune pâle. On dissout ce dernier dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on traite la solution par une solution de 2,3 g de dicyclohexylamine dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On ensemence la solution résultante et le sel de dicyclohexylamine cristallise rapidement. Après refroidissement pendant une nuit, le solide presque incolore pèse 3,8 g; p.f. 167-169 (frittage à 163 ). On fait digérer cette substance dans 15 ml d'acétonitrile chaud, on refroidit et on filtre pour obtenir 3, 5 g d'un solide incolore; p.f. 167-169 . Après recristallisation dans 45 ml d'acétonitrile, on obtient 3,2 g du sel de dicyclo- hexylamine de la [1 (S),4R]-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyll-4-(phénylméthyl)-L-proline; p.f. 169-171 .; H25 _- 80 (c, 1% dans le chloroforme). * D Analyse calculée pour C18H23NO4S. C12H23 N: 18 23 4 12 23 C, 67,88; H, 8,74; N, 5,28; S, 6,04 trouvée C, 67,60; H, 8,95; N. 5,24; S, 6,00. On transforme le sel de dicyclohexylamine purifié en l'acide libre en le mettant en suspension dans 30 ml d'acé- tate d'éthyle, et en le traitant par fractions avec 30 ml d'une solution de bisulfate de potassium à 10 %. On sépareles couches et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 2,0 g (49 %) d'un semi- solide mousseux, la [1(S),4S]-1- t3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-(phénylméthyl)-L-proline; ["1 D - 121 ; D Rf 0,15 (mélange 85:15 de toluène et d'acide acétique sur gel de silice). d) [ 1(S),4S|-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(phényl- méthyl) -L-proline On traite 1,9 g de [l(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-(phénylméthyl)-L-proline, sous argon, par une solution froide de 5 ml d'ammoniac concentré dans 12 ml d'eau. Le mélange agité devient une solution en plusieurs minutes, on le laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant 90 minutes, on le refroidit, et on l'extrait deux fois avec 15 ml d'acétate d'éthyle. On agite la phase aqueuse, on la recouvre de 15 ml d'acétate d'éthyle, on l'acidifie avec ml d'acide chlorhydrique 5N, et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 15 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer le solvant pour obtenir une mousse incolore. On dissout cette dernière dans 10 ml d'éther, et on chasse le solvant sur un dispositif d'évaporation rotatif, pour obtenir 1,63 g (96 %) de [I (S), 4S--1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)- 4-(phénylméthyl)-L-proline, sous la forme d'une mousse incolore; p.f. 43-48 o (frittage à 37 ); 25 85 (c, 1 %O dans l'éthanol); Rf 0,58 (mélange 90:5:5 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'acide acétique sur gel de silice). Analyse calculée pour C16H21NO3S 1/4 H20: C, 61,61; H, 6,95; N, 4,49; S, 10,28; SH, 10,59 trouvée C, 61,48; H, 7,10; N, 4,69; S, 10,35; SH, 10,57. On dissout un échantillon de l'acide précédent dans de l'acétate d'éthyle et on traite la solution par de la 1- adamantanamine dans de l'acétate d'éthyle pour faire précipiter le sel de 1-adamantanamine de la [1(S),4ST1-1-(3-mercapto-2- méthyl)-1l-oxopropyl)-4-(phénylméthyl)-L-proline; p.f. 220- 222 (décomposition). Exemple 25 Sel de L-arginine de la [1(S),4S]-4- [(4-fluorophényl)méthyl]- 1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline a) Chlorure de [(4fluorophényl)méthyl]triphénylphosphonium On traite une solution agitée de 79,0 g (0,3 mole) de triphénylphosphine dans 400 ml de xylène par 43,3 g (0,3 mole) de chlorure de 4-fluorobenzyle. On chauffe la solution résultante (le produit commence alors à cristalliser) et on la met au reflux pendant six heures. Après repos pendant une nuit à la température ambiante, on filtre le solide, on le lave avec du xylène puis avec de l'acétate d'éthyle, et on le sèche dans un dessicateur, pour obtenir 73,3 g (60 o%) de chlorure de [ (4-fluorophényl)méthyl]-triphénylphosphonium, p.f. 295-298 . b) N-Carbobenzyloxy-4-[(4-fluorophényl)méthylènel -L-proline L'interaction de 7,6 g (0,16 mole) d'hydrure de sodium (suspension à 50%) avec 150 ml de diméthylsulfoxyde, suivie d'un traitement par 65,0 g (0,16 mole) de chlorure de 2 4 9 1 0 6 3 de [(4-fluorophényl)méthyl]triphénylphosphonium, et d'une réaction avec 13,2 g (0,05 mole) de N-carbobenzyloxy-4- céto-L-proline selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), donne 7,0 g (39 %) de N-carbobenzyloxy-4-[(4-fluorophényl)- méthylène -L-proline jaune pâle, Rf 0,31 (mélange 85:15 de toluène et d'acide acétique). On dissout cette substance dans ml d'acétonitrile et on traite la solution par 3,6 g de dicyclohexylamine. Le sel de dicyclohexylamine cristallise rapidement de la solution. Après repos pendant une nuit à basse température, on fitre le produit, et on le lave avec de l'acétonitrile froid et de l'éther pour obtenir 8,0 g (30 %) de sel de dicyclohexylamine de N-carbobenzyloxy-4- [(4-fluorophényl)méthylènel-L-proline incolore; p.f. 159- 161 ; + 7,0 o (c, 1 % dans le chloroforme). Analyse calculée pour C20H18FNO4. C12H23N 1/4 H20: C, 71,02; H, 7,73; N, 5,18; F, 3,51; trouvée C, 71,35; H, 7,86; N, 4,89; F, 3,14. On met le sel de dicyclohexylamine ci-dessus (8,0 g) en suspension dans de l'acétate d'éthyle et on traite la suspension par du bisulfate de potassium à 10 %, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir 5,3 g de N-carbobenzyloxy-4-[ (4-fluorophényl)méthylène] -Lproline sous la forme d'un sirop jaune pâle. c) cis-4-[(4-FluOrophényl)méthyl] -L-proline L'hydrogénation de 5,1 g de N-carbobenzyloxy-4-[(4- fluorophényl)méthylène]-L-proline selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne 3,0 g (92 %) de cis-4-[(4-fluorophényl)- méthyl -L-proline presque incolore; p.f. 207-209 (décom- position) -2; -5 5,0 (c, 1 % dans l'acide chlorhydrique 1N). Analyse calculée pour C12H 4FNO2. 1/4 H20: 12 14 2 1/ 2 C, 63,28; H, 6,42; N. 6,15; F, 8,34 trouvée C, 63,28; H, 6,49; N, 6,13; F, 8,05 d) [1 (S),4S _-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl}-4-[ (4-fluo- rophényl)méthyl] -L-proline L'interaction de 2,7 g (0,012 mole) de cis-4-[(4- fluorophényl)méthylf-L-proline avec 2,3 g (0,013 mole) de chlorure de D-3acétylthio-2-méthylpropionyle dans une solution aqueuse de carbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne 4,8 g d'un sirop jaune pâle. On dissout ce dernier dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on traite la solution par 2,5 g de dicyclohexylamine. Le produit cristallise rapidement de la solution. Apres refroidissement pendant une nuit, on filtre le produit incolore et on le sèche pour obtenir 4,9 g d'un produit salin brut (74 %); p.f. 177-179 (frittage à 172 ). On fait cristalliser cette substance dans 45 ml d'acétonitrile pour _670 obtenir 4,3 g de produit; p.f. 176-178 ; D 67 (c, 1% dans le chloroforme). Apres recristallisation dans ml d'acétonitrile, on obtient 4,1 g (62 %) de sel de dicyclohexylamine de [1(S),4S]-1- [3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4- [(4-fluorophényl)méthyl] -L-proline incolore; p.f. 177-179 ; ["25 - 69 (c, 1% dans le chloroforme). D Analyse calculée pour C18H22FNO4S C12H23N: C, 65,66; H, 8,27; N, 5,11; F, 3,46; S, 5,84; trouvée C, 65,78; H, 8,35; N, 5,13; F, 3,24; S, 5,79. On transforme le sel de dicyclohexylamine purifié en l'acide libre en le mettant en suspension dans de l'acétate d'éthyle et en traitant par du bisulfate de potassium à %, selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), pour obtenir 2,7 g (62 %) de [l(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl]-4- [(4-fluorophényl)méthyl]-L-proline hygroscopique et incolore; p.f. 40-45 (frittage à 35 );]D5 146,7 o (c, 1% dans le chloroforme). e) Sel de L-arginine de r 1(S),4S -4-[(4-fluorophényl)méthyll - 1-(3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyl)-L-proline Le traitement de 2,7 g de[ 1(S),4S]-1- [3-(acetyl- thio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[(4-fluorophényl) méthyl] - L-proline par de l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne 2,37 g (100 %) de [i(S),4S]-4-[(4- fluorophényl)méthyl] - 1- (3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L- proline sous la forme d'une mousse incolore extrêmement hygroscopique;-VD5 _ 84,5 o (c, 1% dans l'éthanol); Rf 0,54 (mélange 90:5:5 de chlorure deméthylène, de méthanol et d'acide acétique sur gel de silice). On dissout une partie de cette substance (2,17 g) dans ml de méthanol, et on ajoute la solution à une suspension agitée de 1,0 g de L-arginine dans 100 ml de méthanol. Apres avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes (toute la L-arginine se dissout), on concentre la solution incolore sur un dispositif d'évaporation rotatif pour obtenir un solide incolore granulaire. On met ce dernier en suspension dans 200 ml d'éther et on triture la substance avec le solvant. On chasse l'éther et on met le résidu (3,17 g) en suspension dans 100 ml d'éther, on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit et on filtre pour obtenir 2,9 g (87 %) d'un solide incolore, le sel de L-arginine de la [1(S),41 -4-[(fluorophényl)méthy]] -1-(3- mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline; p.f. 124-127 ; LIj5 - 47 (c, 1 % dans l'éthanol) D Analyse calculée pour C16H20FNO3S C H N 0 1/4 H0: 16 20 3 6 14.4 2 1/ 2 C, 52,42; H. 6,80; N, 13,89; F, 3,77; S, 6,36; -SH, 6,56 trouvée C, 52,41; H, 7,05; N, 12,90; F, 3,33; S, 6,35; -SH, 6,37. On dissout dans de l'acétate d'éthyle la [1(S),4S]-4-[(4- fluorophényl)méthyl]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L- proline et on traite la solution par de la 1-adamantanamine, pour obtenir le sel de 1-adamantanamine de la [1(S),4S}-4- [(4-fluorophényl)méthyl]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L- proline; p.f. 217-219 . Analyse calculée pour C16H20FNO3S C10H17N: C, 65,52; H, 7,83; N, 5,88 trouvée C, 66,55; H, 8,04; N, 5,73. Exemple 26 [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[ (2-méthoxy- phényl)méthyl] -L-proline a) Chlorure de [ (2-méthoxyphényl)méthyl] triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 2-méthoxybenzyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de[ (2-méthoxyphényl)méthyl]triphényl- phosphonium. b) cis-4-[ (2-Méthoxyphényl)méthyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de [ (2-méthoxyphényl)méthyl}- triphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, puis avec la N-carbobenzyloxy-4-céto-L- proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir la N-carbobenzyloxy-4-[(2-méthoxyphényl)méthylène]- L-proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis-4-[(2-méthoxy- phényl)méthyl -L-proline. c) [ 1 (S),4S]-1-[ 3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[(2- méthoxyphényl) méthyl 1-L-proline La réaction de la cis-4-[ (2-méthoxyphényl)méthyl]-L- proline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c) donne la [1(S),4S]- 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl] -4- [(2-méthoxyphényl)- méthyl]-L-proline. d) [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(2- méthoxyphényl)méthyl]-L-proline Le traitement de la [l(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]4-[(2-méthoxyphényl)méthyl]-L- proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d), donne la [1(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)- 4- [(2-méthoxyphényl)méthyl]-L-proline. Exemple 27 [El(S),4S]-4- [2-Hydroxyphényl)méthyl]-1- (3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyl) -L-proline Le traitement de la [ l(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyl)-4-[(2-méthoxyphényl)méthyl]-L-proline par le chlorhydrate de pyridine pendant une heure à 100 , donne la [l(S),4S]-4- [ (2-hydroxyphényl)méthyl]-1-(3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyl) -L-proline. Exemple 28 [1(S),4S]-1- (3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(4-méthyl- phényl 1-L-proline a) Chlorure de [ (4-méthylphényl)méthyl] triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 4-méthylbenzyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de [(4-méthylphényl)méthyl]triphénylphos- phonium. b) cis-4- [(4-Méthylphényl)méthyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de [(4-méthylphényl)méthyl]- triphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, puis avec la N-carbobenzyloxy-4-céto-L- proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a),pour obtenir la N-carbobenzyloxy-4-[(4-méthylphényl)méthylène]- L-proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b), donne la cis-4-[(4-méthyl- phényl) méthyl] -L-proline. c) [ 1(S),4S]-1-[ 3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4- [(4-méthylphényl) méthyl] -L-proline La réaction de la cis-4- [(4-méthylphényl)méthyl]-L- proline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la [1(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl -4-[(4- méthylphényl)méthyl -L-proline. d) [I (S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-{ (4- méthylphényl)méthyl -L-proline Le traitement de la [ 1(S),4S]-l-[3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyll]-4- [-méthylphényl)méthyl] -L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la [1l(S),4S]-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4- (4- méthylphényl)méthyl] -L-proline. Exemple 29 [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[ (4-méthylthio- phényl)-?ropyl]--L-proline a) Chlorure de [(4-méthylthiophényl)propyl] triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de (4-méthylthiophényl)propyle selon le mode opératoire de léxemple 25(a) donne le chlorure de [(4-méthylthiophényl)- propyl triphénylphosphonium. b) cis-4-[(4-Méthylthiophényl)propyl] -L-proline On fait réagir le chlorure de [(4-méthylthiophényl)- propyl Itriphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, puis avec l'ester phénylméthylique de la Ncarbobenzyloxy-4-céto-L-proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir l'ester phényl- méthylique de la N-carbobenzyloxy-4-[(4-méthylthiophényl)- propylène]-L-proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis- 4-[(4-méthylthiophényl)propyl]-L-proline. c) [ 1 (S),4S]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4- [ (4- méthylthiophényl)propyl -L-proline La réaction de la cis-4-[(4-méthylthiophényl)propyll- L-proline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la [1(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl] -4-[(4- méthylthiophényl)propyl]-L-proline. d) [l (S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(4- méthylthiophényl)propyl -L-proline Le traitement de la [l(S),4S]-l-[3-(acétylthio)-2- méthyl- 1-oxopropyl] -4- [(4-méthylthiophényl)propyl]-L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la [1(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(4- méthylthiophényl)propyl]-L-proline. Exemple 30 (4S)-1-(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4- [(3-trifluorométhylphényl)- méthyl]-L-proline a) Chlorure de [ (3-trifluorométhylphényl)méthyl]ltriphényl- phosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 3trifluorométhylbenzyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de[ (trifluorométhylphényl)- méthyl]triphénylphosphonium. b) cis-4- [(3-Trifluorométhylphényl) méthyl]L-proline On fait réagir le chlorure de [(3-trifluorométhylphényl)- méthyl]triphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans - du diméthylsulfoxyde, puis avec la N-carbobenzyloxy-4-céto- L-proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir la N-carbobenzyloxy-4-[(3-trifluorométhyl- phênyl)méthylène]-L-proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis-4- [(3-trifluorométhylphényl) méthyll]-L-proline. c) (4S)-1- r4-acétylthio)-l-oxobutyl]-4-[(3-trifluorométhyl- phényl) méthyl] -L-proline La réaction de la cis-4- [(3-trifluorométhylphényl)- méthyl]-L-proline avec le chlorure de 4-acétylthiobutyroyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c) donne la (4S)- 1- t4- (acétylthio)-1-oxobutyl-4-[(3-trifluorométhylphényl)- méthyl]-L-proline. Z491063 d) (4S)1--(4-Mercapto-1-oxobutyl)-4-[(3-trifluorométhyl- phényl)méthyl]-L-proline Le traitement de la (4S)-l-[4-(acétylthio)-l-oxobutyl]- 4- R3-trifluorométhylphényl)méthyl]-L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la (4S)- 1-(4-mercapto-1-oxobutyl)-4- [(3-trifluorométhylphényl)méthyl] - L-proline. Exemple 31 (4S)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-(phényléthyl)-L-proline a) Chlorure de (phényléthyl)triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de phényléthyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de (phényléthyl)triphénylphosphonium. b) cis-4-(Phényléthyl)-L-proline On fait réagir le chlorure de (phényléthyl)triphényl- phosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthyl- sulfoxyde, puis avec l'ester phénylméthylique de la N- carbobenzyloxy-4-céto-L-proline, pour obtenir l'ester phénylméthylique de la N-carbobenzyloxy-4-(phényléthylène)- L-proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis-4-(phényléthyl)- L-proline. c) (4S)-1-[3-(Acétylthio)-l-oxopropyl]-4-(phényléthyl)-L- proline La réaction de la cis-4-(phényléthyl)-L-proline avec le chlorure de 3-acétylthiopropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la (4S)-1-[3-(acétylthio)-1- oxopropyl]-4-(phényléthyl)-L-proline. d) (4S)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)4-(phényléthyl)-L-proline Le traitement de la (4S)-1- [3-(acétylthio)-l-oxopropyl]- 4-(phényléthyl)-L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la (4S)-l-(3-mercapto-1- oxopropyl)-4-(phényléthyl)-L-proline. Exemple 32 rl(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[(2-thiényl)- méthyl]-L-proline a) Chlorure de [ (2-thiényl)méthyl]triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 2thiénylméthyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de [(2-thiényl)méthyl] triphénylphosphonium. b) cis-4- r(2-Thiényl)méthyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de [(2-thiényl)méthyl]- triphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, puis avec la N-carbobenzyloxy-4-céto- L-proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir la N-carbobenzyloxy-4-[(2-thiényl)méthylène}L- proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis-4-[(2-thiényl)- méthyl]-L-proline. c) [ l (S),4R]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [(2-thiényl)méthyl] -L-proline La réaction de la cis-4-[(2-thiényl)méthyl] -L-proline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c) donne la [1(S),- 4R i-1-[3-(acetylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-(2-thiényl)- méthyl -L-proline. * d) [1(S),4R]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4- [2- thiényl)méthyl -LL-proline Le traitement de la [l(S),4P1-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl] -4- [(2-thiényl)méthy:] -L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la [1(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(2-thiényl)méthyl] -L-proline. Exemple 33 [1 (S),4S 1- (3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl) -4-[ (3-thiényl)- méthyl]-L-proline a) Chlorure de [(3-thiényl)méthyl]triphénylphosphoniumr Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 3thiénylméthyle selon le mode opératoire de l'exemple (a) donne le chlorure de [(3-thiényl)méthyl]triphényl- phosphonium. b) cis-4- [(3-Thiényl)méthyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de [(3-thiényl)méthyl]- triphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, puis avec- la N-carbobenzyloxy-4-céto-L- proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir la N-carbobenzyloxy-4-[(3-thiényl)méthylène]-L- proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b), donne la cis-4- k3-thiényl)- méthyl]-L-proline. c) [ I(S),4S-1-f 3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- r( 3-thiényl)méthyll -L-proline La réaction de la cis-4-[(3-thiényl) méthyl]-L- proline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la[i(S), 4S il- [3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [ (3-thiényl)- méthyl 1]-L-proline. d) [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[ (3- thiényl)méthyl] -L-proline Le traitement de la [1(S),4S]-1- [3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]-4-[(3-thiényl)méthyll -L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d), donne la [1l(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropy!)-4-[ (3- thiényl)méthyl] -L-proline. Exemple 34 [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(2-furyl)éthyl]- L-proline a) Chlorure de [ (2-furyl)éthyl]triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 2-furyléthyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de [(2-furyl)éthyl]triphénylphosphonium. b) cis-4- [(2-Furyl) éthyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de [(2-furyl)éthyl] triphényl- phosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthyl- sulfoxyde, puis avec l'ester phénylméthylique de la N- carbobenzyloxy-4-céto-L-proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir l'ester phénylméthylique de la N-carbobenzyloxy-4- [(2-furyl)éthylène]-L-proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis-4-[(2-furyl)éthyl]-L-proline. c) [1(S),4S]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyll -4- [(2-furyl) éthyl] -L-proline La réaction de la cis-4- [(2-furyl)éthyl]-Lproline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la[l(S),4S]-1- [3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl}-4- [(2-furyl)éthyl]-L- proline. d) [ (S),4S1-1- (3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(2-furyl)- éthyl}L-proline Le traitement de la [l(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl]-4-[ (2-furyl)éthyl]-L-proline par l'ammo- niaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la [1(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(2-furyl)- éthyl]-L-proline. Exemple 35 [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(3-furyl)- méthyl]-L-proline a) Chlorure de [(3-furyl)méthyll triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 3-furylméthyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne la chlorure de [(3-furyl)méthyl]triphénylphosphonium. b) cis-4- [(3-Furyl)méthyll-L-proline On fait réagir le chlorure de [ (3-furyl)méthyl]triphényl- phosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfo- xyde, puis avec la N-carbobenzyloxy-4-céto-L-proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir la N- carbobenzyloxy-4-[(3-furyl)méthylène]-L-proline. L'hydrogéna- tion de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis-4- [(3-furyl)méthyl]-L-proline. c)[ 1(S),4S]1-[ 3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4- [(3-furyl) méthy] -L-proline La réaction de la cis-4-[(3-furyl)méthyll-Lproline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle, selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la [1(S),4S]-1- [3-(acetylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4-[ (3-furyl)méthylI -L- proline. d) [ 1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [r(3- furyl)méthyl]-L-proline Le traitement de la [1(S),4S]-1- 3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]-4-[(3-furyl)méthyl]-L-proline par 1 'am- moniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la [1 méthyl] -L-proline. xemple 36 [ 1 (S),4S]-1- (3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(4-pyridyl)- méthyl] -L-proline a) Chlorure de r (4-pyridyl)méthyl ltriphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de 4-pyridylméthyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de [ (4-pyridyl)méthyl] triphénylphosphonium. b) cis-4-[ (4-Pyridyl) méthyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de [ (4-pyridyl)méthyl]- triphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, puis avec la N-carbobenzyloxy-4-céto-L- proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a),pour obtenir la N-carbobenzyloxy-4- [(4-pyridyl)méthylène]-L- proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b), donne la cis-4-[(4-pyridyl)- méthyl]-L-proline. c) [l(S),4S]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [(4- pyridyl)méthyl]-L-proline La réaction de la cis-4- [(4-pyridyl)méthyl]-Lproline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la [1(S),4S] -1- [3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl -4- [(4-pyridyl)méthyl -L- proline. d) [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(4- pyridyl) méthyl] -L-proline Le traitement de la [ 1(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-l-oxopropyl]-4-[(4-pyridyl)méthyl]-L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la [1(S),4S}-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[ (4- pyridyl) méthyl]-L-proline. Exemple 37 [L(S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(cyclohexyl)- méthyl}-L-proline a) Chlorure de [(cyclohexyl)méthyl]triphénylphosphonium Le traitement de la triphénylphosphine par le chlorure de cyclohexylméthyle selon le mode opératoire de l'exemple 25(a) donne le chlorure de [ (cyclohexyl)méthyl] triphénylphosphonium. b) cis-4-[(Cyclohexyl)méthyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de [(cyclohexyl)méthyl]- triphénylphosphonium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, puis avec la N-carbobenzyloxy-4-céto -L- proline, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour Z491063 obtenir la N-carbobenzyloxy-4-[(cyclohexyl)méthylène] -L- proline. L'hydrogénation de cette substance selon le mode opératoire de l'exemple 24(b) donne la cis-4-[(cyclo- hexyl)méthyl -L-proline. c) [ 1(S),4S]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4- [(cyclohexyl) méthyl]-L-proline La réaction de la cis-4-[(cyclohexyl)méthyll-L-proline avec le chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne la [1(S),4S]- 1-[ 3- (acetylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl}4- [(cyclohexyl)méthyl]- L-proline. d) [ 1 (S),4S]-1-(3-Mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-[(cyclo- hexyl)méthyl] -L-proline Le traitement de la [l(S),4S]-1-[3-(acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl}-4-[(cyclohexyl)méthyl]-L-proline par l'ammoniaque selon le mode opératoire de l'exemple 24(d) donne la [1(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [(cyclohexyl)méthyl]-L-proline. Exemple 38 f1(S),4S -1-(3-Mercapto-2-trifluorométhyl-1-oxopropyl)-4- [(phénylméthyl) -L-proline a) [ 1(S),4S]-1- [3- [[(4-Méthoxy)phénylméthyl]thio}2-trifluoro- méthyl-1-oxopropyl]-4-(phénylméthyl)-L-proline On fait réagir le chlorure de 3-[[ (4-méthoxy)phényl- méthyllthio -2-trifluorométhylpropionyle avec la cis-4-(phényl- méthyl)-L-proline pour obtenir la [ 1(S),4S]-1-L3- [[(4- méthoxy)phénylméthyl]thio]-2-trifluorométhyl-1-oxopropyl] -4- (phénylméthyl)-L-proline. b) [1(S),4S -1-(3-Mercapto-2-trifluorométhyl-1-oxopropyl)-4- (phénylméthyl)-L-proline On mélange la [1(S),4S]-1-[3-[[ (4-méthoxy)phénylméthyl}- thio -2-trifluorométhyl-1-oxopropyl]-4-(phénylméthyl)- L-proline avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole, sous azote. On chasse les solvants sous vide pour obtenir comme résidu la [1(S),4S]-1-(3-mercapto-2-trifluorométhyl-1- oxopropyl)-4-(phénylméthyl)-L-proline. Exemple 39 rI(S),4S1-4-[ (4-Fluorophényl)méthyl]-1-(3-mercapto-2- méthylthio- 1-oxopropyl)-L-proline_ a) r1 (s),4S -4-r (4-Fluorophényl)méthyl]-l- [3- r[(4-méthoxy)- phénylméthyl]thio]-2-méthylthio-1-oxopropyl]-L-proline On fait réagir le chlorure de 3-[[(4-méthoxy)phényl- méthyl]thio]-2-méthylthiopropionyle avec la cis-4- [(4- fluorophényl)méthyl]-L-proline pour obtenir la[ 1(S),4S]-4- [(4-fluorophényl)méthyl]-1-[3-[[(4-méthoxy)phénylméthyl]- thio 12-méthylthio-1-oxopropyl]-L-proline. b) [l(S),4S -4-[(4-Fluorophényl)méthyl]-1-(3-mercapto-2- méthylthio-1-oxopropyl)-L-proline On mélange la [1(S),4S]-4-[(4-fluorophényl)méthyl]-1- [3- [[ (4-méthoxy)phénylméthyll]thio]-2-méthylthio-1-oxopropyl]- L-proline avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole, sous azote. On chasse les solvants sous vide pour obtenir comme résidu la [(S),4S]-4-[(4-fluorophényl)méthyl]-1-(3-mercapto-2- méthylthio-1-oxopropyl)-L-proline. Exemple 40 [1(S),44 -4-[(4-Chlorophényl)méthyl -1-(3-mercapto-2-méthyl- 1-oxopropyl)-L-proline a) Chlorure de r (4-chlorophényl)méthyl] triphénylphosphonium On fait réagir de la triphénylphosphine (158 g; 0,60 mole) et 97 g de chlorure de 4-chlorobenzyle, dans 800 ml de xylène bouillant, selon le mode opératoire de l'exemple 25(a), pour obtenir 161 g d'un solide incolore, le chlorure de [(4-chloro- phényl)méthyl]triphénylphosphonium; p.f. 283-285 . b) N-Carbobenzyloxy-4-[(4-chlorophényl)méthylèneI -L-proline L'interaction de 15,2 g (0,32 mole) d'hydrure de sodium à 50 % (dispersion dans l'huile) avec 300 ml de diméthyl- sulfoxyde, suivie d'un traitement par une suspension de 135 g (0,32 mole) de chlorure de [(4-chlorophényl)méthyl]triphényl- phosphonium dans 300 ml de diméthylsulfoxyde (réchauffé à puis refroidi à 22 ), puis avec une solution de 26,4 g (0,1 mole) de N-carbobenzyloxy-4céto-L-proline dans 80 ml de diméthylsulfoxyde, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), donne 13 g d'un produit jaune pâle, sous la forme d'une mousse collante. On dissout cette substance dans 30 ml d'acétonitrile et on traite par 6,5 g de dicyclohexylamine pour obtenir 15,3 g de sel de dicyclohexylamine de N- carbobenzyloxy-4-[(4-chlorophényl)méthylène -L-proline, presque incolore; p.f. 180-182 (frittage à 177 ); + 6,2 o (c, 1% dans le chloroforme). Analyse calculée pour C20H18C1NO4. C12H23N: C, 69,48; H, 7,47;N, 5,07; Cl, 6,41 trouvée C, 69,14; H, 7,20;N, 5,03;C1, 6,23. On met le sel de dicyclohexylamine ci-dessus (7,5 g) en suspension dans de l'acétate d'éthyle et on traite la suspension par du bisulfate de potassium à 10 %, selon le mode opératoire de l'exemple 24(a), pour obtenir 5,3 g de N-carbobenzyloxy-4-[(4-chlorophényl)méthylène]-L-proline collante. c) Bromhydrate de cis-4-[ (4-chlorophényl)méthyl]-L-proline On traite une solution de 5,3 g (0,014 mole) de N- carbobenzyloxy-4-[(4-chlorophényl)méthylène]L-proline dans 150 ml d'éthanol, par 0,45 g de bioxyde de platine, et on secoue sur un dispositif d'hydrogénation de Parr, à une pression initiale de 1,05 atmosphère (pression manomé- trique dans la bouteille). On contrôle soigneusement l'ab- sorption d'hydrogène et, chaque fois que la pression tombe à 0,35 atmosphère, on réapprovisionne la bouteille avec de l'hydrogène jusqu'à 1, 05 atmosphère. On obse've au bout de huit minutes un ralentissement notable de la vitesse d'absorption de l'hydrogène, et on interrompt l'hydrogénation après un total de dix minutes (1,7 atmosphère d'hydrogène) . On sépare le catalyseur par filtration (lit de "Celite" sous atmosphère d'azote), on lave soigneusement à l'éthanol, et on fait évaporer les filtrats réunis, sous une pression finale de 0,2 mm, pour obtenir 4,6 g de N-carbobenzyloxy-cis-4-[(4- chlorophényl)méthyl]-L-proline sous la forme d'une mousse friable incolore. On traite cette substance (4,5 g; 0,012 mole) par ml d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique (30-32 %) on la place dans un récipient non hermétiquement bouché, et on agite magnétiquement. Au bout de trente minutes, on dilue le mélange jaune orangé (un peu de produit cristallin se sépare) à 500 ml avec de l'éther pour compléter la précipitation, et on agite en refroidissant pendant 30 minutes. On filtre sous azote le produit rose clair, on le lave à l'éther, et on le sèche sous vide pour obtenir 3,3 g de bromhydrate de cis-4-[(4-chlorophényl)méthyll-L-proline; 2491C63 p.f. 233-235 (décomposition, précédée par un noircissement progressif et un frittage);[]5 + 1,50 (c, 1% dans le méthanol). Analyse calculée pour C12H 14ClNO2 HBr: C, 44,95; H, 4,72; N, 4,37; Br, 24,92 trouvée C, 45,03; H, 4,72; N, 4,38; Br, 24,65. d) [1(S),4S]-1-[3-(Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[(4- chlorophényl)méthyl -L-proline L'interaction du bromhydrate de cis-4-[(4-chlorophényl)- méthyl]-L-proline, (3,3 g; 0,10 mole) et de 2,1 g(0,0116 mole) de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle dans 35 ml d'eau, en présence de carbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), donne 4,0 g d'un produit vitreux rose pale. On dissout ce dernier dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on traite la solution par 2,0 g de dicyclohexylamine pour obtenir 4,25 g de sel de dicyclohexylamine brut; p. f. 188-190 (frittage à 181 );["]5 - 670 (c, 1% dans l'éthanol). La cristallisation dans 100 ml d'acétonitrile donne 3,6 g de sel de dicyclohexylamine de [1(S),4S]-i- [3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropylq 4- [(4-chlorophényl)- méthyl]-L-proline,; p.f. 189-191 (frittage à 181 ); x25 - 68 (c, 1% dans l'éthanol). Analyse calculée pour C18H22CN4S C12H23N C, 63,75; H, 8,02; N, 4,96; Cl, 6,27; S, 5,67 trouvée C, 63,75; H, 7,94; N, 4,93; Cl, 6,28; S, 5,43. On transforme ce sel de dicyclohexylamine purifié (3,5 g) en l'acide libre en le mettant en suspension dans de l'acétate d'éthyle et en traitant la suspension par du bisulfate de potassium à 10 %, selon le mode opératoire de l'exemple 24(c), pour obtenir 2,5 g de L(S),4S]-1-[3-(acetylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]-4- [(4-chlorophényl)rm6thyl] -L-proline, sous la forme d'une mousse collante;[ D15 - 107 (c, 1% dans l'éthanol. Rf 0,54 (mélange 90:5:5 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'acide acétique sur gel de silice; visuali- sation avec acide phosphomolybdique plus chaleur). e) [1(S),4S]-4- [(4-Chlorophényl)méthyl] -1-(3-mercapto-2- méthyl- 1-oxopropyl)-L-proline Le traitement de la [l(S),4S]-1-[3-(acétylthio)- 2-méthyl-1-oxopropyl]-4- [1(4-chlorophényl)méthyl] -L-proline (2,4 g; 0, 0062 mole) par 4,5 ml d'ammoniaque concentrée dans 11 ml d'eau, selon le mode opératoire de l'exemple 2, donne 1,95 g de [1l(S),4S]-4- [(4-chlorphényl)méthyl] -1-(3- mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline, sous la forme d'un solide amorphe incolore; p.f. 50-53 o (frittage à 43 environ);]25 _ 74 (c, 1% dans l'éthanol). Rf 0,46 (mélange 90:5:5 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'acide acétique sur gel de silice; visualisation avec acide phosphomolybdique plus chaleur). Analyse calculée pour C16H20ClNO3S. 0,25 H20O C, 55,48; H, 5,96; N, 4,04; Cl, 10,24; S, 9,26 trouvée C, 55,48; H, 6,02; N, 4,27; Cl, 10,39; S, 9,19. Le traitement de cette substance par la 1-adamantanamine dans de l'acétate d'éthyle donne le sel de 1-adamantanamine de la [1(S),4S]-4-[(4-chlorophényl)méthyl]-1-(3-mercapto-2- méthyl-l-oxopropyl)-L-proline; p.f. 218-220 (décomposition) (frittage à 214 ). Exemple 41 Sel de sodium de la [1l(S),4R]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-phényl-L-proline On traite par un léger excès de bicarbonate de sodium une solution aqueuse du produit de l'exemple 2. On lyophilise la solution pour obtenir le sel de sodium de la[l(S),4R -1-(3- mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-phényl-L-proline. Exemple 42 Sel de sodium de la [l(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-(phénylméthyl)-L-proline On traite une solution aqueuse du produit de l'exemple 24 par un léger excès de bicarbonate de sodium. On lyophilise la solution pour obtenir le sel de sodium de la[ 1(S),4S]-1- (3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(phénylméthyl)-L-proline. Exemple 43 L1(S),1'(S),4R,4'Ri-l,l'-[D thiobs(2-méthyl-1-oxo-propane- 3,1-diyl)l bis M-phényl-L-proline] On dissout une solution du produit de l'exemple 2 dans de l'éthanol, on agite et on traite par une solution d'un équivalent d'iode dans de l'éthanol. On maintient le pH de la solution entre 6 et 7 en y ajoutant une solution de soude 1N. On fait évaporer le solvant et on extrait le résidu à l'acétate d'éthyle. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on filtre la solution et on fait évaporer le solvant pour obtenir la [l(S),1'(S), 4R, 4'R]-l,l'-[dithiobis- (2-méthyl-1-oxopropane-3,1-diyl]bis[(4-phényl-L-proline]. Exemple 44 Jl(S),1' (S),4S,4'S]-1,1'- Dithiobis(2-méthyl-1-oxopropane- 3,1-diyl]bis g4-phénylméthyl)-L-proline] On dissout dans de l'éthanol une solution du produit de l'exemple 24, on agite et on traite par une solution d'un équivalent d'iode dans de l'éthanol. On maintient le pH de la solution entre 6 et 7 en lui ajoutant une solution de soude IN. On fait évaporer le solvant et on extrait le résidu à l'acétate d'éthyle. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on filtre la solution et on fait évaporer le solvant pour obtenir la [1(S),1'(S),4S,4'S]-1,1'-[dithiobis(2-méthyl-1- oxopropane-3,1-diyl] bis[ (4-phénylméthyl)-L-prolinel Exemple 45 Ester méthylique de la [l(S),4 -1-[ 3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyl]-4-phényl-L-proline On traite une solution du produit de l'exemple 1 dans l'éther par un léger excès de diazométhane. Après repos à la température ambiante, on fait évaporer le solvant pour obtenir l'ester méthylique de la [1(S),4R]-1- [(3-acétylthio)-2- méthyl-1-oxopropyl]-4-phényl-L-proline. *Exemple 46 Ester méthylique de la [1(S),4R -1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-phényl-L-proline On traite l'ester méthylique de l'exemple 45 par de l'ammoniaque concentrée, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir l'ester méthylique de la [ 1(S),4R -1-(3- mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl) -4-phényl-L-proline. Exemple 47 On prépare (à partir de quantités globales suffisantes) 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients [I1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2- méthyl-1-oxopropyl)-4- - suivants: (phénylméthyl)-L-proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7, 5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stearate de magnésium 2, 5 mg mg en mélangeant la [l(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxo- propyl)-4-phénylméthyl)-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broye en une poudre fine. On mélange, avec granulation, l"Avicel" puis le stearate de magnésium. On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de principe actif. De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant chacun 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 à 23 et 25 à 46. Exemple 48 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédient suivants: [1(S),4S -1-(3-Mercapto-2- méthyl-1-oxopropyl)-4-[ (4- fluorophényl)méthyJ -L-proline 50 mg Lactose 25 mg "Avicel" 38 mg Amidon de mais 15 mg Stearate de magnésium 2 mg ts 130 mg en mélangeant la [1(S),4S]-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)- 4- K4-fluorophényl)méthyl]-L-proline, le lactose et l'"Avicel", puis en mélangeant le tout avec l'amidon de mais. On ajoute le stearate de magnésium. On comprime le mélange sec dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés de 130 mg contenant chacun 50mg de principe actif. On revêt les comprimés d'une solution de "Methocel E 15'" (méthylcellulose) contenant comme colorant une laque contenant du jaune n 6. De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant chacun 50 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 à 24 et 26 à 46. Exemple 49 On garnit des capsules de gélatine n l en deux morceaux contenant chacune 100 mg de sel de sodium de [l(S),4R]-l- (3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)4-phényl-L-proline, d'un mélange des ingrédients suivants: Sel de sodium de [(S),4R]-1- (3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)- 4-phényl-L-proline 100 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg De la même manière, on peut préparer des capsules conte- nant 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 à 40 ou 42 à 46. Exemple 50 On prépare une solution injectable à partir des ingrédients suivants: [1(S),4R -4-Cyclohexyl-1- (3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline 500 g Méthyl parabène 5 g Propyl parabène 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, et l'on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des ampoules pré- stérilisées que l'on ferme ensuite avec des fermetures en caoutchouc préstérilisées. Chaque ampoule contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de principe actif par ml de solution pour injection. De la même manière, on peut préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution, pour le produit de l'un quelconque des exemples 1 à 6 et 8 à 46. Exemple 51 On prépare, à partir de quantités globales suffisantes, 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: [1(S),4S]-1-(3-Mercapto-2- méthyl-1-oxopropyl)-4-(phényl- méthyl)-L-proline 100 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose U.S.P. (Pharmacopée des 113 mg EtatsUnis) Amidon de mais U.S.P. 17,5 mg Acide stéarique U.S.P. 7 mg 350 mg en formant des disques de la [](S),4S]-l-(3-mrercapto-2- méthyl-l-oxopropyl)-4-(phénylméthyl)-L-proline, de l'"Avicel", et d'une partie de l'acide stéarique. On broye ces disques et on les fait passer à travers un tamis n 2, puis on mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés. On rainure les comprimés pour pouvoir les diviser en deux. De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant chacun 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 à 23 et 25 à 46. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: R1 c/ C fi C\Cil2 2 2 I I HN - C-COOR I(L) dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R1 est un radical -(CH2)m -cycloalkyle, 1-cyclohexényle, 1,4cyclohexadiényle, -(CH2)m (o(-naphtyle), -( CH2)m (-naphtyle), (CH2) ' ( "2 >mû t 1ou ( 2)m D;(R5) -(CHL --ou m est égal à zéro, un, deux ou trois; R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un groupement hydroxy, ou un radical phényle, phényloxy, phénylthio ou phénylméthyle; q est égal à un, deux ou trois, q ne pouvant être plus grand que un que si R5 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, ou un radical méthyle ou méthoxy;et X est un atome d'oxygène ou de soufre. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un radical cyclohexyle ou -(CH 2) R5 m est égal à zéro, un ou deux; et R5 est un atome d'hydrogène de chlore ou de fluor, un radical méthyle, méthoxy, méthyl- thio, ou trifluorométhyle, ou un groupement hydroxy. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel R est un radical cyclohexyle. 4 À Composé selon la revendication 2, est un radical phényle. 5. Composé selon la revendication 2, R est un radical phénylméthyle. 6. Composé selon la revendication 2, R est un radical (4-fluorophényl)méthyle. 7. Composé selon la revendication 2, est un radical (4-chlorophényl)méthyle. dans lequel R1 dans lequel dans lequel dans lequel R1