FR 2487340 A1 19820129 FR 8016311 A 19800724 1. Nouveau procédé de déalkylation des amines tertiaires par emploi de chloroformiates g-chlorés La présente invention concerne le domaine de la synthèse chimique, plus précisément l'invention concerne un nouveau procédé de déal- kylation des amines tertiaires par emploi de chloroformiates -chlorés. La question de la déalkylation des amines tertiaires est une question très importante dans le domaine de la synthèse chimique et en particulier dans le domaine de la synthèse pharmaceutique. En effet il existe de nombreux cas o l'on dispose d'une amine tertiaire dont on désire changer l'un des radicaux fixés à l'atome d'azote sans modifier le reste de la molécule. Le principe générale de cette modification consiste à retirer le substituant non désiré de l'amine tertiaire par une réaction de déalkylation de manière à obtenir une amine secondaire selon le schéma réactionnel: A A N - C N - H (1) / / B B et à faire réagir l'amine secondaire ainsi obtenue avec un halogénure d'alkyle ou plus généralement avec un réactif d'alkylation de manière à obtenir l'amine tertiaire portant le substituant recherché selon le schéma réactionnel: A A\ NH + DY -- >j N - D + HY (2) B B 2. A, B, C, D représentant dans les schémas (1) et (2) un reste alkyle et Y représentant un accepteur d'hydrogène. Il en est ainsi en particulier dans le domaine de la synthèse pharmaceutique o l'on utilise de nombreuses amines tertiaires et notamment celles de la série morphinique. Les amines de base que l'on peut extraire des produits naturels nécessitent en règle générale au moins une substi- tution pour posséder l'activité optimale dans leur application; cette substitution ne peut se faire qu'au travers d'une déalkylation préalable. Comme on peut le constater, la question de la déalkyla- tion des amines tertiaires revêt une importance particulière dans le cadre de la synthèse chimique. A l'heure actuelle il existe deux grandes voies pour effectuer la déalkylation des amines tertiaires. La première de ces voies consiste à utiliser comme agents de déalky- lation le bromure de cyanogène ou les chloroformiates d'éthyle et de benzyle. Selon cette première voie qui est par exemple décrite dans les brevets américains 3 254 088, 3 493 657, 3 299 072 et 3 390 179, on fait réagir le bromure de cyanogène ou le chloroformiate sur l'amine à déalkyler et on traite le composé ainsi obtenu à l'acide chlorhy- drique pour obtenir l'amine secondaire déalkylée. Cette première voie présente cependant un certain nombre d'inconvénients majeurs elle manque de sélectivité vis à vis du radical à éliminer et ne permet pas de bons rendements, mais surtout elle fait appel à des conditions réactionnelles sévères et dangereuses notamment dans le cas du bromure de cyanogène. La seconde de ces voies décrite dans le brevet américain 3 095 981 consiste à utiliser le chloroformiate de vinyle selon le schéma réactionnel suivant: 3. N - R + CH =CH - 0 - C - C1 (3) N - C 0 - HCH = CH2+ RC1 (4) N-lO- + HC1 N - C 0 - CH - CH3 (5) O C1 o t + 2 CH3 OH O-CH 1N -H, H C1 + CO + C-CHH (6) 2 O-CH3 Ce procédé permet bien ainsi d'effectuer la déalkylation des amines tertiaires mais présente l'inconvénient de nécessiter un traitement à l'acide chlorhydrique. Ce traitement à l'acide chlorhydrique peut attaquer les autres substituants de l'atome d'azote et dégrader ou modifier la molécule, entraînant ainsi une baisse du rendement de l'opération de déalkylation et la nécessité de purifier l'amine déalkylée, opération qui est souvent très délicate. La présente invention a précisément pour objet de proposer un procédé de déalkylation qui ne présente pas les inconvénients sus- mentionnés et notamment les risques de dégradation de l'amine par une attaque à l'acide chlorhydrique. L'invention consiste donc en un procédé de déalkylation d'une amine tertiaire portant au moins un radical alkyle, de formule Rl1 N - R3 dans laquelle R2 Rlet R2 représentent des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques, 4. saturés ou non saturés, substitués ou non substitués, des restes aromatiques substitués ou non substitués, les radicaux R1 et R2 pouvant être chimiquement liés l'un à l'autre de manière à former un cycle substitué ou non substitué, R3 représente un reste aliphatique, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'amine R1 un chloroformiate " -chloré 111N - R. R2 de formule R -CH - 0 - C C1 dans laquelle: C1 0 R4 représente un reste aliphatique saturé, substitué ou non substitué par des atomes d'halogènes, de manière à obtenir un carbamate çC-chloré de formule: R1 N - C - O - CH- R dans laquelle /l fI i 4 R 2 0 Ci R1, R2, R4 ont la même signification que précédemment et à traiter le carbamate a chloré ainsi obtenu avec un alcanol léger de formule R50 OH dans laquelle R représente un radical aliphatique linéaire ou 5 ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Le traitement par l'alcanol provoque la coupure du carbamate "-chloré selon le schéma réactionnel suivant: R1 N-C- - CH - R4 + 2R OH il I R2 2 0 ci R1 OR RI \IO R5 (7) /NH, HCl + CO + R4 - CH R2 OR5 On récupère ainsi le chlorhydrate de l'amine déalkylée à partir duquel on peut aisément isoler l'amine déalkylée R1\ /NH R2 24 87340 5. qui n'a subi aucune dégradation d'ordre chimique. Le procédé selon l'invention permet ainsi, par l'emploi de chloro- formiates %c -chlorés, l'obtention directe, par une simple réaction de condensation, de carbamates eK -chlorés à partir desquels il est aisé d'isoler le chlorhydrate de l'amine déalkylée, sans aucun risque de dégradation des autres substituants de l'amine puisqu' aucun traitement à l'acide chlorhydrique n'est nécessaire, contrai- rement au procédé décrit dans le brevet américain 3 905 981. Par ailleurs le procédé selon l'invention permet l'obtention directe, avec des rendements très bons,du chlorhydrate de l'amine déalkylée pure, ce qui rend possible l'utilisation ultérieure du chlorhydrate ou de l'amine sans nécessiter en général d'opération de purification poussée. On donne ci-après une -description détaillée de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Comme il a été dit plus haut, le procédé selon l'invention consiste d'abord à faire réagir un chloroformiate M -chloré de formule R - CH O C O Cl sur l'amine tertiaire 4 1 Cl R1\ " N - R3 à déalkyler. R. Le procédé selon l'invention s'applique à la plupart des amines tertiaires connues comportant au moins un radical aliphatique. Le reste de la molécule en dehors dudit radical aliphatique peut être constitué par deux radicaux distincts ou encore par un cycle alipha- tique saturé ou insaturé, substitué ou non substitué comportant éventuellement un hétéro-atome. Lorsque le reste de la molécule est constituée par deux radicaux distincts, ces radicaux, identiques ou différents, peuvent être des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques, saturés ou non saturés, substitués ou non substitués, ou encore des 6. restes aromatiques substitués ou non substitués. On peut ainsi citer à titre d'exemples comme amines tertiaires comportant au moins un radical aliphatique et suceptible d'être déalkylées par le procédé selon l'invention: - des amines aliphatiques comme la triméthylamine, la triéthylamine, - des amines cycloaliphatiques telles que la Nméthylpipéridine, la N-éthyl pipéridine, la tropine, la N-méthyl morpholine, - des amines aromatiques comme la N,N diméthyl aniline, la N,N di- éthyl aniline, - des alcaloïdes comme la morphine, la codéine, 1' "cocaïne, la P -cocaïne ou la thébaine. On fait donc réagir sur cette amine tertiaire un chloroformiate "-chloré de formule R - CH - O CO C1 C1 dans laquelle R4 représente un reste aliphatique saturé substitué ou non substitué par des atomes d'halogène. De tels chloroformiates oC- chlorés ainsi que leur mode d'obtention sont notamment décrits dans la demande de brevet français 80 10606 au nom de la demanderesse. On préférera pour des questions de simplicité de mise en oeuvre de l'invention et pour assurer les meilleurs rendements, les chloro- formiates "-chlorés dans lesquels R4 représente un reste alkyle inférieur et notamment le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle ou le groupe isopropyle. Le chloroformiate préféré selon l'invention est le chloroformiate de chloro-l éthyle c'est à dire celui pour lequel le groupe R4 est le groupe méthyle. Ce chloroformiate s'obtient aisément en condensant en présence d'un catalyseur le phosgène sur l'acétaldéhyde selon le schéma réactionnel: CH3 CHO + CO C12 CH3 - CH C1 0 CO C1 (8) La réaction de condensation du chloroformiate c -chloré sur l'amine tertiaire s'effectue à chaud en présence d'un solvant et sous atmosphère anhydre. On utilise comme solvant un composé inerte vis à vis des réactifs introduits; les hydrocarbures halogénés comme le dichloro- 1,2 éthane ou le dichloro méthane conviennent bien en général. On 7. peut également utiliser des solvants comme le trétrachlorure de carbone, le tétrahydrofuranne ou le toluène mais il faut signaler que ces solvants conduisent au moment de la condensation du chloro- formiate o -chloré sur l'amine tertiaire à la formation de composés solides gênants, pour cette raison la demanderesse ne conseille pas l'emploi de ces solvants. Il est important que le solvant soit rigoureusement anhydre pour éviter toute décomposition du chlorofor- miate. La réaction s'effectue à chaud, sous reflux du solvant, il est donc conseillé d'utiliser un solvant ayant une température d'ébullition relativement élevée de manière à pouvoir opérer à température suffisamment élevée. Bien entendu il faut veiller à ce que la température de reflux du solvant choisi dans les conditions opératoires retenues reste inférieure aux températures de décomposition des réactifs ou du carbamate " -chloré en cours de formation. Dans ces conditions une durée de réaction de quelques heures est en général suffisante pour obtenir la transformation totale de l'amine en carbamate. Lorsque l'amine à déalkyler ne comporte qu'un seul radical alkyle c'est à la place de ce dernier que vient s'ajouter le chloroformiate iK -chloré. Lorsque l'amine à déalkyler comporte plus d'un radical alkyle, le chloroformiate vient prendre la place du radical alkyle le plus apte à rompre sa liaison avec l'atome d'azote. Une fois que le chloroformiate a -chloré a totalement réagi sur l'amine, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on ajoute la quantité nécessaire d'alcanol. Les alcanols permettant d'obtenir une coupure efficace du carbamate " -chloré sont les alcanols inférieurs comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Les alcanols préférés selon l'invention sont le méthanol et l'éthanol qui permettent les meilleurs résultats. Le milieu réactionnel est alors agité et porté à une température légèrement supérieure à la température ambiante et préférentiellement comprise entre 35 et C. Après une durée d'agitation dans ces conditions comprise entre une demi-heure et une heure, la coupure du carbamate c. -chloré par l'alcanol est totale. On élimine le solvant par distillation sous- pression réduite et le chlorhydrate d'amine déalkylée est alors 8. récupéré, lavé avec un hydrocarbure comme l'hexane et séché sous vide. C'est ainsi l'un des avantages du procédé selon l'invention que de permettre l'obtention aisée de l'amine de l'amine déalkylée sous forme de son chlorhydrate. Le procédé selon l'invention permet ainsi de traiter de nombreuses amines tertiaires et même des amines dans lesquelles l'atome d'azote est relié à un cycle aromatique comme les N,N dialkyl anilines pour lesquelles la déalkylation est réputée très difficile dans la littérature scientifique. La demanderesse a cependant observé que pour ces dernières amines les rendements sont très inférieurs à ceux obtenus généralement et qu'il faut de très longues durées de réaction pour obtenir la formation du carbamate "-chloré intermédiaire. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples donnés à titre non limitatif ci-après. Exemple 1 De-éthylation de la N-éthyl pipéridine N - Et N - H, HCl Mode opératoire Dans un réacteur de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule de coulée, on introduit, après avoir purgé l'appareillage à l'azote, 10,12 g (0,0708 mole) de chloroformiate-de chloro-l-éthyle et 50 cm3 de dichloro-l,2 éthane anhydre. On additionne ensuite, en maintenant la température entre -5 et 0 C, 8 g (0,0708 mole) de N-éthyl pipéridine dissoute dans 10 cm3 de dichloro-l,2 éthane anhydre. La durée de la coulée est d'environ 15 minutes. L'addition terminée, on porte le mélange réactionnel à la température de reflux du solvant (83 C), l'agitation étant maintenue à cette température pendant 1 heure. 248 7340 9. On laisse ensuite le mélange revenir à température ambiante et ajoute rapidement en une seule fois 40 cm3 de méthanol. Le milieu réactionnel est alors agité pendant 45 minutes à la température de 30-35 C, puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le chlorhydrate de pipéridine obtenu est lavé à l'hexane et séché en dessicateur sous vide dynamique de 1 mm/Hg. Obtenu: 8,5 g Rendement: 98,8 % Pt fusion: 246 C Littérature: 244-245 C Spectre RMN: Pas d'impureté décelable en RMN. Exemple 2 Déméthylation de la N-méthyl pipéridine N - CH3.... N- H, HC1 Dans un réacteur de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule de coulée, on introduit après avoir purgé l'appareillage à l'azote 10,01 g (0,07 mole) de chloroformiate d'o dichloro-l,2 éthane anhydre. On ajoute ensuite, en 15 mn environ et en maintenant la température entre -5 et 0 C, 6,93 g (0,07 mole) de N-méthyl pipéridine fraiche- ment distillée dissoute dans 10 ml de dichloro-l,2 éthane anhydre. Après l'addition de l'amine, on porte le mélange réactionnel à reflux sous agitation pendant 1 heure. On laisse revenir à température ambiante et ajoute rapidement, en une seule fois, 40 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est alors agité pendant 45 mn à la température de 35-40 C puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le chlorhydrate de pipéridine obtenu est lavé au n-hexane et séché en dessicateur sous vide dynamique de 1 mm/Hg 10. Obtenu: 8,3 g Rendement: 97,6 % Point de fusion: 244 C Littérature: 244-245 C RMN: pas d'impureté décelable en RMN. Exemple 3 De-éthylation de la triéthylamine Et3 N Et2NH, HC1 L'essai a été réalisé avec l'appareillage et selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. Quantités de matières utilisées: - Chloroformiate d' -chloro éthyle 10,01 g (0,07 mole) et 50 ml de dichloro-l,2 éthane - Triéthylamine fraîchement distillée 7,07 g (0,07 mole) et 10 ml de dichloro-1,2 éthane. On obtient 6,5 g de chlorhydrate de diéthylamine ce qui correspond à un rendement de 85 %. Point de fusion: 229-230 C Littérature: 227-230 C Spectre RMN: pas d'impureté décelable en RMN. Exemple 4 Débenzylation de la N,N diméthyl benzylamine /1 CH CH2 N H3 CH3 CH NH, HCL L'essai a été réalisé comme décrit à l'exemple 1 avec: - 10,01 g (0,07 mole) de chloroformiate d' -chloro éthyle et 50 ml de dichloro-1,2 éthane - 9,45 g (0,07 mole) de N,N diméthyl benzylamine fraîchement distillée et 10 ml de dichloro-1,2 éthane. 11. On obtient 5,7 g de chlorhydrate de diméthylamine ce qui correspond à un rendement de 91,5 % en produit pur. Point de fusion: 165 C Littérature: 170-171 C Exemple 5 Déméthylation de la tropine, préparation du chlorhydrate de nortropine 1% 3 N H, HC1 HO HO L'essai est réalisé comme décrit à l'exemple 1 avec: - 20,0 g (0,14 mole) de chloroformiate d'o -chloro éthyle dans ml de dichloro-1,2 éthane - 6,5 g (0,046 mole) de tropine sublimée à 100 C/0,3 mmHg et ml de dichloro-l,2 éthane. On obtient 7,5 g de chlorhydrate de nortropine ce qui correspond à un rendement de 78 % en produit pur. point de fusion: 2830C Littérature: 285 C Exemple 6 Déméthylation de la N,N diméthylaniline _@ \ nCH Me 12. On utilise l'appareillage décrit à l'exemple 1. On introduit dans le réacteur 10,1 g (0,07 mole) de chloroformiate d' chloroéthyle et 50 ml de dichloro-1,2 éthane anhydre. On ajoute ensuite en 15 mn en maintenant la température entre -5 et O'C, 8,47 g (0,07 mole) de diméthylaniline fraîchement distillée dans 10 ml de dichloro-1,2 éthane anhydre. On porte à reflux pendant 30 h, refroidit à température ambiante, lave avec 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique diluée et une fois avec 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et ajoute rapidement, en une seule fois, 40 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est alors agité pendant 1 h à la température de 3540*C puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le chlorhydrate de N-méthylaniline obtenu est lavé au n-hexane et séché en dessicateur sous vide dynamique de I mm Hg Obtenu: 3,6 g Rendement: 36 % en produit pur Point de fusion: 126 C Littérature: 122-123 C Exemple 7 Dééthylation de la N-éthyl pipéridine par le chloroformiate de chloro-l pentyle: Le mode opératoire étant identique à celui de l'exemple 1, les matières premières utilisées sont les suivantes: - chloroformiate de chloro-l pentyle: 7,4 g (0,04 mole) dans 30 ml de dichloro 1-2 éthane, - N-éthyl pipéridine: 4,52 g (0,04 mole) dans 10 ml de dichloro- 1-2 éthane Après traitement au méthanol (25 ml) on obtient 4,6 g (94,5 %) de chlorhydrate de pipéridine fondant à 244 C. Exemple 8 Cet essai est identique à l'exemple 1 mais le méthanol est remplacé par la même quantité d'éthanol. On obtient 8,45 g (99,3 %) de chlorhydrate de pipéridine fondant à 2440C. 2 487340 13. Exemple 9 Cet essai est identique à l'exemple 1 mais on remplace le dichloro 1-2 éthane par du chlorure de méthylène. Deux heures de chauffage au reflux de ce solvant sont nécessaires pour réaliser la préparation du carbamate "-chloré. A partir de 7,91 g (0,07 mole) de N-éthyl pipéridine on obtient 8,5 g (100 %) de chlorhydrate de pipéridine (pF: 244-245 C) Exemple 10 Cet essai est identique à l'exemple 9, le chlorure de méthylène étant remplacé par le trétrachlorure de carbone. Le temps de reflux pour la préparation du carbamate tc-chloré est de 1 heure. On obtient 8,3 g (97,6 %) de chlorhydrate de pipéridine fondant à 244-245 C. Exemple 11 Cet essai est identique à l'exemple 10 mais le solvant utilisé est le tétrahydrofuranne. On obtient 8,4 g (98,8 %) de chlorhydrate de pipéridine (pF: 244-245'C). Exemple 12 Cet essai est identique à l'exemple 10 mais le solvant utilisé est le toluene. On obtient 8,3 g (97,6 %) de chlorhydrate de pipéridine fondant à 244-245 C. Exemple 13 Déméthylation de la N-méthyl morpholine Les conditions opératoires sont celles de l'exemple 1. En utilisant 7,07 g (0,07 mole) de N-méthyl morpholine et 10,01 g (0,07 mole) de chloroformiate d'" -chloro éthyle on obtient 8,3 g (96 %) de chlorhy- drate de morpholine fondant à 174-177 C (litt: 175 C). 14. Revendications. 1. Procédé de déalkylation d'une amine tertiaire, portant au moins un radical alkyle, de formule RlX. R\ N-R3 R2 dans laquelle R et R2représentent des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques, saturés ou non saturés, substitués ou non substitués, des restes aromatiques substitués ou non substitués, les radicaux R1et R2 pouvant être chimiquement liés l'un à l'autre de manière à former un cycle substitué ou non substitué, R représente un reste aliphatique, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'amine M - p R2 un chloroformiate oc-chloré de formule R4- CH - 0 - C - C1 C1 0 dans laquelle R4 représente un reste aliphatique saturé substitué ou non substitué par des atomes d'halogène, de manière à obtenir un carbamate " chloré de formule: R1N N - C - 0 - CH-R R2 Il C1 R2 O ci dans laquelle R1, R2, R4 ont la même signification que précédemment, et à traiter le carbamate o -chloré ainsi obtenu avec un alcanol léger de formule R50H dans laquelle R5 représente un radical alipha- tique linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R4 du dit chloroformiate e -chloré est un reste alkyle inférieur. R1\ 15. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dit chloroformiate " -chloré est le chloroformiate de chloro-l éthyle. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, carac- térisé en ce que le dit alcanol est le méthanol. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, carac- térisé en ce que la dite amine est choisie dans le groupe constitué par la triméthyl amine, la triéthyl amine, la N-méthyl pipéridine, la N-éthyl pipéridine, la tropine, la N-méthyl morpholine, la N,N- diméthylaniline, la N,N diéthyl aniline, la morphine, la codéine, l'e -cocaine, la p -cocaine, la thébaine.