FR 2493322 A1 19820507 FR 8120476 A 19811030 La présente invention concerne des hydrates cristallins de tosylate de (D- a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle utiles comme médicaments anti- microbiens et des procédés de leur préparation. - Plus particulièremenLt, l'invention concerne des formes hydratées cristallines du tosylate précité, des compositions pharma- ceutiques les contenant, des présentations unitaires de ces composi- tions, des procédés pour traiter des matades (y compris des animaux) avec ces composés et conmpositions (y compris des compositions conte- nant des médicaments associés) et des procédés pour préparer ces sels et compositions. L'invention concerne spécialement le monohydrate et le dihydrate du tosylate de (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,1 pénicillanoyloxyméthyle. Dans la présente description, le monohydrate et le dihydrate désignent des sels que l'on peut produire de façon repro- ductible et dont la teneur en eau est conforme à celle d'un monohydrate ou d'un dihydrate. Pour simplifier, on appelle également ci-après le (D-a- amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l pénicillanoyl- oxyméthyle et son tosylate respectivement VD 1827 et tosylate de VD 1827. La préparation, les propriétés et l'emploi du VD 1827 sont décrits dans la demande de brevet britannique n 80 02 682 de la demanderesse. Le VD 1827 est un antibiotique actif par voie orale des- tiné au traitement des maladies infectieuses. Le VD 1827 et beaucoup de ses sels sont facilement absorbés par administration orale et, pendant ou après l'absorption, ils sont hydrolysés avec libération de quantités équimoléculaires d'ampicilline et de l'inhibiteur de j-lactamase qu'est le dioxyde-l,l de l'acide pénicillanique,ce qui produit simultanément des teneurs sanguines et tissulaires élevées des deux composants. On peut par exemple pour préparer le VD 1827 faire réagir le (D-a-azido aphénylacétamido)-6 pénicillanate de chlorométhyle, avec un dioxyde-l,l de pénicillanate de potassium dans un premier stade et dans un second stade hydrogéner le radical azido du produit réactionnel pour former le VD 1827 désiré. On dispose d'autres procédés, par example des procédés dans lesquels on fait réagir le dioxyde-!,l de pénicillanate d'iode- méthyle avec un sel da.mpicilline avec une protection temporaire du radical auino, le dernier stade de ce procédé comprenant l'élrmination du groupe protectcur, par exeample par hydrolyse acide. Certains sels du VD 1827, tels que le chiorhydrate, ont tendance > former des solvates avec les solvants organiques ce qui peut ttre désavantageux en particulier en ce qui concerne la stabi- litë. Certains autres sels peuvent gtre difficiles à dtenir à l'état cristallin. De plus les sels facilement solubles, tels que le chlor- hydrate de VD 1827, peuvent poser certains problèmes de forualation. Le tosylate de VD 1827 a résolu ces difficultés. Le tosy- late de VD 1827 est peu soluble dans l'eau et on l'obtient facilement à l'état cristallin sans résidu de solvant organique. Il s'est révélé avoir une bonne stabilité au stockage et bien convenir à la préparation de diverses présentations pharmaceu- tiques. On connatt un sel faiblement soluble du VD 1827, le napsy- late. Cependant le tosylate de VD 1827 est quelque peu plus solubla que le napsylate et il est absorbé plus rapidemant que ce cernier, ce qui permet d'obtenir des concentrations sériques de pointe plus élevée. Le tosylate de VD 1827 convient donc particulièrement bien au traitement des infections générales o des concentrations sanguines et tissulaires élevées sont importantes. L'efficacité de l'absorption et l'efficacité de l'hydro- lyse in vivo du tosylate de VD 1827 dihydraté et du monohydrate correspondant sont illustrées respectivement par les tableaux I et II. Ces tableaux montrent les concentrations sériques et les récupérations dans l'urine de l'ampicilline et du dioxyde-l,l de l'acide pénicil- lanique après administration orale du médicament à des volontaires en bonne santé. TABLEAU I Concentrations sériques,ug/ml) et excrétions urinaires (en pourcentage de la dose administrée) de l'ampicilline (A) et du dtoxyde-ll de l'acide pénicillanique (B) chez les volontaires à jeun après administration orale de 492 mg de tosylgte de VD 1827 dihydraté, correspondant à 214 mg d'ampicilline anhydre et de 143 mg de dioxyde-l,l d'acide pénicillanique en suspension aqueuse. w ri o t>J r'> ra Concentrations sériques Excrétion urinaire Heures après l'administration et _,, 1/2 1 2 3 4 6 0-3 3-6 6-12 12-240-24 A| A A B A 0 A B A A A A A B A A 0 DR6l9 7 '? 7?5 4,7 2,6 2/31,30i[33 0,72 0,34 0;230,2155/5 52t85 3'4 2238 B'7 0633 C4 1 , 97,r 7 7ePPI 1 1 1 1 1 5;374 2}2a;0 0)> 0,63/y4 lB5145165, 2 5r1 l7 1180)71 1,20/33 0,47 0100,4764,4 68>15J9a 0 1 30o 1717 77 5.)9 j 87 11 16 /9 0)1 71/? 77;8 AS 7?;6 140 47 347; 1]5 1/8 (3165 0t46 0131 0/24 0108 37 0 767J9 60,1 H0 6,7 11]1 4,0 3,6 1J2 L1,79 0746 0 06 0,21 0,06 0>07 006 56;8 40;2 88 1. 2 0/820 0t12 06 G6t 550 LA712 8;65 0 318 273 1,51.10, 600 58 053 0}240,13SB150/26,074 0>99 2,3O, 13652 600 n0,,, 7-,... 4512 4 rl 1,8 1, 0ri1I0, 056 0>40 0731 0;14 0,10 59,3 1 0IOJ81,7 3>00OP 0> 9 ,,I TABLEAU II Concentrations sériques g/ml) et excrétions urinaires (en pourcentage de la dose administrée) de l'ampicilline (A) et de la sulfone de l'acide pénicillanique (B) à des volontaires après administration orale de deux comprimés de tosylate de VD 1827 monohydraté correspondant à 490 mg de VD'1827 sous forme de base libre (288 mg d'ampi- cilline et 192 mg de sulfone de l'acide péhicillanique) immédiatement après un petit déjeuner léger* Concentrations sériques Excrétion urinaire Heures après l'administration 1/3 2/3 1 11/2 2 4 6 0-3 3-6 6-12 12-24 0-24 __. _._ |............... '___.___............................... A Li A B Aa A B A B A B A B AjE3 A B A l A E A a BN 5s/ 5,;i '7,e9 5:1 5, O 318 3,7 ? 16 4,4 3,1 1,1 0, 9 0#26 0e2 54,J0 59,7 14,6 18,7 1,9 2,6 lit, n3 (1,) 77,5 82 EN 5)9 5.'i5 114 1,1 31]2Z3 120 9pl 101 5,2 5,38 4,7 Oj7 0,57 O,2 53,8 67,0 14,6 16,4 2tl 2,8 0n49 3,9 '71,0 90 HP 6,4 3,3 9,4 B3, 4 a 0,1 6,6 6,'? 4É5 i37 4,3 0n96 0,1 0,27 4 6f6 4,t 3,9 3,3 2>6 9,7 0>57 3)3 0717 9 6,O 3s7 3,0 2,3 2,3,40 _ 0- 11 9 16 11 1?6 2,1O0 0F), LA]4:13,1) _.>11 ">'_ 7 2 5 J!,,5 3,2 2 1 Q SI1,0 0 29 ne7>96>c' st4 8/' 7,5 5>11 l3 fi>] 4;2 3,4 3ZL1 O0ú86 1tO 0,26 *Un petit pain avec du beurre et une tasse de café. vu w M Le VD 1827, ainsi que l'acide p-toluènesulfonique sont des composés non toxiques et le sel de l'invention convient donc au traitement médical des malades. Par suite de leurs propriétés physico-chimiques, les formes hydratées du tosylate de V" 1327 se sont également révélées appropriées à la fabrication industrielle. On peut préparer les composés de l'invention selon des procédés connus de formation d'un sel. Dans un mode de réalisation, on les prépare par réaction de l'acide p-toluènesulfonique libre avec le VD 1827 dans un milieu approprié à la réalisation de la réaction désirée. Dans un autre mode de réalisation, on peut préparer les composés de l'invention par simple décomposition ou par double décomposition, par exemple par réaction du chlorhydrate de VD 1827 avec l'acide p-toluènesulfonique libre ou ses sels, par exemple ceux formés avec des métaux alcalins ou des bases organiques. Donc, dans certains modes de réalisation, les conditions appropriées sont la mise en contact du VD 1827 ayant fixé un proton avec des ions ptoluènesulfonates dans un milieu approprié pour obtenir le tosylate de VD 1827 directement sous forme d'un précipité ou indirectement en un premier stade d'élimination du sous-produit de la réaction, par exemple le chlorure de potassium et dans un second stade de récupération du sel désiré, par évaporation du solvant et cristallisation. Sinon on peut, pour précipiter le sel désiré, ajouter un solvant dans lequel sa solubilité est faible. Le spécia- liste peut facilement choisir le solvant ou le mélange de solvants appropriés connaissant la solubilité du tosylate de VD 1827 et les solubilités des substances de départ utilisées et des sous-produits formés dans le procédé. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, pour former le tosylate de VD 1827, on ajoute de l'acide p-toluène- sulfonique lorsqu'on élimine le groupe protecteur du radical amino dans le dernier stade de la synthèse du VD 1827, ce qui permet de récupérer facilement le VD 1827 sous forme de son tosylate (voir exemple 3), que l'on peut recristalliser sous la forme du sel pur. Dans un autre mode de réalisation, on cristallise le tosylate de VD 1827 amorphe dans un solvant organique ou un mélange de solvants contenant au moins la quantité appropriée d'eau. Par suite de leur faible solubilité dans l'eau, les hydrates du tosylate de VD 1827 cristallisent souvent directement dans les solutions aqueuses. On peut ainsi obtenir par exemple le dihydrate. QOn peut obtenir selon divers procédés d'autres formes cristallines hydretées du tosylate de VD 1827. On peut sécher sous vide à 50 C le tosylate de VD 1827 dihydraté pour obtenir le tosylate de VD 1827 monohydraté (voir exenmple 4). On peut recristalliser le dihydrate dans un solvant orga- nique ou dans un mélange de solvants organiques pour obtenir un produit contenant moins d'eau, par exemple la recristallisation dans un mélange de méthanol et d'isopropanol fournit le monohydrate (voir exemple 2). Les solubilités des composés de l'invention sont les suivantes: très faiblement soluble: isopropanol, acétate d'éthyle, éther, hexane; faiblement soluble: acétone, éthanol, eau; soluble: diméthylformamide, méthanol, diméthylsulfoxyde, acétonitrile. A 25 C, les solubilités dans l'eau des hydrates de tosylate de VD 1827 sont d'environ 0,5 %. On effectue généralement la cristallisation et la recris- tallisation à des températures comprises entre -30 et 80C, de préfé- rence entre -10 et 30 C. Des détails des divers modes de réalisation apparaîtront dans les exemples. L'invention a également pour objet des compositions phar- maceutiques y compris des compositions avec des médicaments associés, qui sont utiles pour le traitement des maladies infectieuses en pratique humaine et vétérinaire et que l'on peut utiliser pour l'admi- nistration entérale, parentérale ou locale et de préférence entérale. Ci-après (à l'exception des exemples), on utilise le terme tosylate de VD 1827 quelle que soit la teneur en eau. Les compositions de l'invention contiennent comme compo- sant actif au moins le tosylate de VD 1827 avec des véhicules et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides. Dans ces compositions, la proportion du composé à acti- vité thérapeutique par rapport au véhicule peut varier entre 1 7. et % en poids. Les compositions peuvent être présentées sous diverses formes pharmaceutiques telles que des comprimés se désintégrant et effervescents, des pilules, des dragées, des suppositoires, des capsules, des poudres, des suspensions, des préparations intramam- maires, des pommades et similaires. On peut utiliser des véhicules et/ou agents auxiliaires convenant en pharmacie, atoxiques, organiques ou minéraux, solides, semi-solides,-ou liquides pour préparer des compositions contenant les composés de l'invention. La gélatine, les sucres et les polyalcools à caractère glucidique, les amidons, les dérivés d'amidon, la cellu- lose et les dérivés de cellulose, le stéarate de magnésium ou de calcium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, natu- relles ou modifiées, les huiles minérales, les gommes, les polyalkylè- neglycols, les dérivés polyvinyliques, les tampons, les acides orga- niques, les carbonates et d'autres véhicules et/ou agents auxiliaires connus des médicaments conviennent tous. De plus, les compositions peuvent contenir d'autres composés à activité thérapeutique que l'on peut administrer de façon appropriée avec le tosylate de VD 1827 pour traiter des maladies infectieuses, tels que d'autres agents antibactériens, des agents antiviraux, des médicaments antifongiques, des antitussifs, des anal- gésiques, le probénécide, etc. En particulier les agents antibacté- riens ayant une action synergique avec l'un et/ou l'autre des compo- sants actifs formés par l'hydrolyse in vivo du tosylate de VD 1827 conviennent. On peut administrer ces compositions contenant des médi- caments associés en mélange ou sous des formes dans lesquelles les composants actifs sont séparés l'un de l'autre, par exemple des comprimés à couches multiples ou des comprimés à noyau. Comme précédemment indiqué, les compositions de l'inven- tion peuvent être façonnées en présentations pharmaceutiques quelcon- ques convenant à l'administration humaine ou vétérinaire. Pour l'administration entérale, on préfère généralement des compositions qui assurent une absorption rapide par les voies gastro-intestinales. Au lieu d'utiliser des comprimés se désintégrant, on peut utiliser un comprimé effervescent ou une suspension contenant le tosylate de VD 1827. On peut également utiliser une capsule se dissolvant dans le suc gastrique et contenant une poudre contenant du tosylate de VD 1827. Cependant dans certains cas on peut utiliser des compo- sitions provoquant une libération prolongée des composants actifs. L'invention a également pour objet le choix d'une dose de tosylate de \I 1827 et une dose unitaire des compositions de l'invention, cette dose et cette dose unitaire pouvant Etre adminis- trées de fanon qu'on obtienne l'activité désirée sans effet secondaire simultané. En thérapeutique humaine, on administre de façon appropriée les composés de l'invention (à l'adulte) en des doses unitaires contenant au moins 50 mg et jusqu'à 2500 mg, de préference 100 mg à 1000 mg, de composant actifs, calculé en tosylate de VD 1827. On entend par "dose unitaire", une dose upique que l'on peut administrer à un malade, qu'il est facile de manipuler et de conditionner et qui demeure sous une forme unitaire physiquement stable comprenant soit la matière active telle quelle, soit un mélange de cette matière active et de diluants, véhicules, solvants et/ou ageats auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides. On peut administrer le tosylate de VD 1827 sous forme d'une dose unitaire une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appropriés selon cependant l'état du malade et les prescriptions du médecin. La posologie journalière pour un adulte correspond de façon typique à 0, 25 à 15 g, de préférence 0,5 à 5 g de tosylate de VD 1827 que l'on peut de façon pratique diviser en plusieurs doses unitaires. Dans le traitement continu de malades atteints de mala- dies infectieuses, les comprimés se désintégrant ou effervescents, les capsules ou les suspensions sont des formes appropriées de prépa- rations pharmaceutiques. Dans certains cas, comme précédemment indiqué, on peut également utiliser des compositions à libération prolongée. En pratique vétérinaire, on peut également utiliser les compositions pharmaceutiques ci-dessus, de préférence sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 25 g de tosylate de VD 1827. Pour le traitement des maladies mammaires, en particu- lier de la mastite bovine, on peut administrer l'agent antibactérien par voie intramammaire sous une forme liquide ou semi-liquide telle qu'une pommade ou avec un liant pratiquement insoluble dans l'eau et dans l'huile sous forme de granules. Dans les compositions contre la mastite contenant des médicaments associés, le pénéthamate ou son iodhydrate sont des composants appropriés. L'invention a également pour:bjet un procédé pour traiter des malades atteints de maladies infectieuses, ce procédé consistant à administrer à des malades adultes une quantité efficace de tosylate de VD 1827 de préférence sous forme des doses unitaires précitées. De façon typique on administre le tosylate de VD 1827 h raison de 3 à 200 mg/kg de poids corporel du malade par jour, de préférence h raison de 7 à 70 mg/kg de poids corporel du malade par jour, ce qui correspond pour des malades humains adultes à 0,25 à 15 g par jour et de préférence 0,5 à 5 g par jour. Pour traiter les malades on peut administrer les composés de l'invention soit isolément soit avec d'autres composés à activité thérapeutique par exemple sous forme des compositions contenant des médicaments associés précédemment indiquées. On peut effectuer ce traitement combiné avec des compositions contenant plusieurs ou la totalité des composés h activité thérapeutique ou administrer les compositions séparées simultanément ou h des intervalles appropriés. Pour traiter les malades on administre la doses journa- lière soit en une seule fois soit en prises divisées, par exemple deux, trois ou quatre par jour. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Tosylate de VD 1827 dihydraté On dissout 6,31 g (10 mmol) de chlorhydrate de VD 1827 dans un mélange de 40 ml d'eau et 10 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 1,94 g (10 mmol) de toluène- sulfonate-4 de sodium dans 10 ml d'eau. Après une heure d'agitation à la température ordinaire, et deux heures à 50C, on recueille le précipité cristallin, on le lave à l'eau (2 x 10 ml) et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 141-1480C (décomposition). Teneur en eau (méthode de Karl Fischer): 5,1 %. Le spectre IR (KBr) présente des bandes fortes h 1790, 1680, 1515 et 1325 cm 1 (voit la figure 1; absorbance en ordonnées, et nombre d'onde (-cr) en abcisses). Le spectre de PE [(CD3)2S0] présente des signaux à k=i,37 (s, 61H, liS (sE 6I), 2,32 (s, 3H), 3,1-38 (m, 211), 4,47 (s,11H, 4,57 (s, 11), 5,2 m, 2w), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,15 (d, J=7,5, 2H), 7,5 (m, 7-)0, 3,7 (s large, 3H), 9,45 (d, J6, iM) ppm. On utilise le t.t >-,.ilane comme référence interne. EXEMPLE 2 Tosylte de VD 1827 mosnohydraté On dissout 10 g du composé décrit dans l'exemple 1 dans ml de méthanol a 400C. On ajoute des germes cristallins et on refroidit lentement le mélange ê la temperature ordinaire. Après repos à 5 C pendant une nuit, on ajoute goutte t goutte 80 ml d'isopropanol et on agite le mélange pendant 2 heures à 5 C. On sépare le précipité par filtration, on le lave avec 20 ml d'hexane et on le sèche â l'air. Le spectre IR (KBr) présente des bandes fortes à 1780, 1685, 1510, 1410 et 1320 cm1 (voir la figure 2; absorbance en ordon- nées et nombre d'onde (cm 1) en abscisses). Lorsqu'on détermwne le diagramme de diffraction des rayons X Debye et Scherrer (chambre Gunier) avec la radiation CrKi o (I = 2,28962 A) le produit ci-dessus présente des distances réticu- laires (d) et des intensités des raies (I) qui figurent dans le tableau III. On détermine visuellement les intensités des raies et on les caractérise de la façon suivante: st = forte, m = moyenae, w = faible. TABLEAU III o o o d(A) I d(A) d(A) I d(A) I 14,9 W- 6,99 m 4,70 we 3,55 w- 14,3 st 6,90 w- 4,66 wF 3,44 w 13,7 m- 6,72 w 4,61 w 3,13 w ,8 w 6,62 m 4, 59 w 2,98 w+ ,5 w 6,59 w- 4,56 w 2,88 w- 9;96 w 6,38 w+ 4,43 w- 2,83 w- 9,53 m 5,88 m+ 4,01 st- 2,69 w- 8,78 w- 5,57 st 3,77 w+ 2,58 w 7,67 w+ 5,34 w+ 3,76 w- 2,38 w 7,50 w 5,29 m- 3,65 w 2,33 w ? 7,28 w 5,16 w 3,59 w 2,27 w- 7,17 w 4,79 w+ 3,56 w- 2,22 w- ___________... __,2,09 w - EXEMPLE 3 Préparation du VD 1827 et de son tosylate A une suspension de 1,66 g (12 mmol) de carbonate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,38 ml (22 mmol) d'acétoacétate de méthyle et 3,84 g (11 mmol) d'ampicilline anhydre. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ordinaire puis pendant 18 heures A 5 C. On ajoute 3,73 g (10 mmol) de dioxyde-l,l de pénicillanate d'iodométhyle et on poursuit l'agitation pendant 20 mi- nutes à 5-10 C. Après dilution avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on extrait le mélange par l'eau (4 x 25 ml) et avec du chlorure de sodium aqueux saturé (25 ml) pour obtenir une solution de l'intermédiaire, le dioxyde-l, l de pénicillanate de [N-(méthoxycarbonyl-l propène-2 yl) D-a-amino aphénylacétamido]-6p pénicillanoyloxyméthyle. On hydrolyse l'intermédiaire à un pH apparent de 1 (électrode verre-calomel) par addition goutte à goutte d'une solution de 1,90 g (10 mnml) d'acide toluènesulfonique-4 monohydraté dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Après addition d'environ 5 ml de la solution, on ensemence le mélange et il se forme un précipité cristallin. On agite le mélange pendant 2 heures à 50C puis on sépare les cristaux par filtration, on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml) et on sèche à l'air. On dissout le produit séché dans 40 ml de méthanol à 40"C. On ajoute 80 ml d'eau et on provoque la cristallisation par grattage et refoidissement au bain d'eau glacé. Après une heure d'agitation à 5 C, on sépare les cristaux par filtration, on lave à l'eau (2 x 10 ml) et on sèche sous vide pour obtenir un produit identique à celui décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 4 Tosylate de VD 1827 monohydraté On sèche sous vide le composé décrit dans l'exemple 1 pendant 18 heures à 50 C pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores, F. 151-53 C. Trouvé: C: 49,08, H: 5,38, N: 7,05, H20: 2,29 % C32H38N4012S3, H20 nécessite: C: 48397, H: 5,14, N: 7,14 H20: 2,29 %. EXEMPLE 5 Tosylate de VD 1827 dihydraté A une solution glacée de 415,5 g de [N(méthoxycarbonyl-1 propène-2 yl) D-a-amino a-phénylacétamido]-6 pénicillanate de potas- sium dans 750 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant 279,1 g de dioxyde-l,l de pénicillanate d'iodométhyle. Après 40 minutes d'agi- tation à environ 50C, on ajoute 2 litres d'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec 400 ml d'eau puis avec 400 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait les liquides de lavage avec de l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml) puis on combine les phases d'acétate d'éthyle et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (2 x 400 ml) pour obtenir une solution contenant le VD 1827 amino-protégé. On hydrolysa ce composé à un pH apparent de 2,5-3 (électrode verre-calomel) par addition d'une solu- tion de 142,5 g d'acide toluènesulfonique-4 monohydraté dans 1 1 d'acétate d'éthyle. Après une heure d'agitation à 5 C, on sépare les cristaux par filtration, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on sèche pour obtenir 550,9 g du composé brut désiré. Recristallisation; procédé A: On dissout 350 g du tosylate de VD 1827 dihydraté brut ci-dessus dans 1 litre de méthanol à 40 C et on ajoute 1 litre d'eau en agitant. On ensemence le mélange et après agitation et refroidisse- ment par la glace pendant 2 heures, on rajoute un litre d'eau. On recueille les cristaux, on lave avec 500 ml d'eau, on met en suspension dans 1,5 1 d'isopropanol pour éliminer l'excès d'eau, on sépare par filtration et on lave avec 1 1 d'hexane. Après séchage a l'air, on obtient 286 g de tosylate de VD 1827 dihydraté pur. Trouvé: C: 47,51, H: 5,38, N: 6,92%. C32H38N4012S3, 2 H20 nécessite: C: 47,87, H: 5,27, N: 6,98 %. On détermine le diagramme de diffraction des rayons X Debye et Scherrer du produit ci-dessus (chambre Gunier) avec le rayonnement CrKal (X = 2,28962 A) et on obtient les distances réti- culaires (d) et les intensités des raies (I) qui figurent dans le tableau IV ci-dessous. On détermine visuellement les intensités des raies (st = forte, m = moyenne, w = faible). 2-493322 TABLEAU IV Recristallisation; procédé B: On dissout 200 g du tosylate de VD 1827 dihydratê brut dans 800 ml de méthanol à 40 C et on ajoute des germes cristallins. On ajoute lentement 1,5 1 d'isopropanol en agitant. On sépare les cristaux par filtration, on lave avec 500 ml d'hexane et on sèche à l'air pour obtenir 169,6 g du tosylate de VD 1827 dihydraté pur. Trouvé: C: 48,04, H: 5,41, N:6,96, H20: 4,41'. C328N40412S3, 2 H20 nécessite: C: 47,87, H: 5,27, N: 6,98, H20: 4,48%. EXEMPLE 6 A une suspension de 2,97 g (5 mmol) de VD 1827 sous forme de la base libre dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 0,86 g (5 mmol) d'acide toluènesulfonique-4 anhydre dans 25 ml d'acétate d'éthyle anhydre. Il se forme une solution limpide qu'on évapore sous vide pour obtenir le tosylate de VD 1827 anhydre sous fo'me d'un solide blanc. On dissout le produit anhydre dans 20 ml de méthanol à C. On ajoute 40 ml d'eau et on amorce la cristallisation par grattage et refroidissement au bain d'eau glacée. Apres une heure d'agitation à 5 C, on sépare les cristaux par filtration, on lave à l'eau (2 x 5 ml) et on sèche sous vide pour obtenir un produit iden- tique à celui décrit dans l'exemple 1. d(A) I d(A) I d(A) I I 19,9 m- 6J14 w 4,83 w 3,78 w- 14,6 m 5,91 m- 4,68 w 3,73 w- *,4 w? 5,77 m 4,55 w- 3,44 w 8,52 w- 5,54 m- 4,03 w- 3,32 w- 7,93 w+ 5,22 w 3,93 w± 3,23 w- 6,81 w+ 4,99 m+ 3,85 w 2,59 w, diffuse 2,42 w EXEMPLE 7 Poudre pour suspension agueuse Composanrts Tosylate de VD 1827 dihydraté Tween 20 Saccharose Citrate de sodium Carraghé4nate de sodium Artme (qs.) Pour 100 mil de ,00 g 0,05 g ,00 g 0,60 g 0,40 g 46,05 g On micronise le composé actif, on ajoute les autres ingrédients et on mélange soigneusement pour obtenir un produit uni- forme, Pour préparer une suspension aqueuse à partir de la poudre obtenue, on ajoute de l'eau purifiâe à un volume total de 100 mi. EXEMPLE 8 Composants Tosylate de VD 1827 dihydraté 5 000 g Amidon de mais 750 g Méthylcellulose 50 g Carboxyméthylamidon 250 g Stéarate de magnésium 50 g 6 100 g On mélange le composé actif avec l'amidon de mais et on granule avec une solution à 5 % de méthylcellulose dans de l'eau désionisée.Après séchage à 50 C et passage à travers un tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille, on mélange les granules avec le carboxy- méthylamidon et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange obtenu en comprimés pesant chacun 610 mg. EXEMPLE 9 Composants Tosylate de VD 1827 dihydraté Lactose Méthylcellulose Stéarate de magnésium Par capsule 250 mg mg 2,5 mg 2,5 mg 305 mg suspension On granule l'ingrédient actif et le lactose avec une solution à 5 7% de méthylcellulose dans l'eau désionisée, on sèche à C et on fait passer à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute le stéarate de magnésium aux granules, on mélange soigneusement et on introduit 305 mg du mélange dans des gélules n 2. EXEMPLE 10 su s2_ension vétérinaire Tosylate de VD 1827 dihydraté 100 g Hydroxy-12 stéarine* 20 g Huile de copra modifiée** 880 g 1 000 g marque de commerce "THIXI/' marque de commerce UNEOBEE"I On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de copra à 70 C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore le tosylate de VD 1827 dihydraté par agitation puis on homogénéise. On introduit 5 g de suspension dans des seringues de matière plastique. EXEMPLE 11 Suspension vétérinaire Iodhydrate de pénéthamate 20 g Tosylate de VD 1827 dihydraté 40 g Sulfate de framycétine 20 g Monostéarate d'aluminium 20 g Hydroxy-12 stéarine 10 g Paraffine liquide 890 g 1 000 g On dissout le monostéarate d'aluminium et l'hydroxy-12 stéarine dans la paraffine liquide à 130 C et on refroidit à 30 C. On incorpore par agitation l'iodhydrate de pénéthamate, le tosylate de VD 1827 dihydraté et le sulfate de framycétine puis on homogénéise. On introduit 5 g de la suspension dans des seringues de matière plastique. EXEMPLE 12 Comprimés effervescents Composants Tosylate de VD 1827 monohydraté 250 mg Acide citrique 600 mg Hydrogénocarbonate de sodium 400 mg Polyéthylèneglycol 6000 20 mg Saccharinate de sodium 20 mg On prémélange les poudres, on tamise et on mélange à nouveau. On façonne les poudres mélangées en comprimés. Poids d'un comprimé: 1,290 g Poinçon: circulaire, diamètre 18 mm, surface plane. EXEMPLE 13 ç2mrimes Composants Tosylate de VD 1827 monohydraté 5 000 g Amidon de mals 750 g Méthylcellulose 50 g Carboxyméthylamidon sodique 250 g Stéarate de magnésium 50 g 6 100 g On mélange le composé actif avec l'amidon de mals et on granule avec une solution à 5 % de méthylcellulose dans l'eau désioni- sée. Après séchage à 50 C et passage au tamis de 0,75 mNm d'ouverture de maille, on mélange les granules avec le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange obtenu en comprimés pesant chacun 610 mg. EXEMPLE 14 Capsules à 250 mg Composants Tosylate de VD 1827 monohydraté Poly(vinylpolypyrrolidone)* Stéarate de magnésium 2 500 g 250 g g 2 775 g *Plasdone XL, GAF On mélange les composants, on fait passer au tamis de 0, 7 mm d'ouverture de maille et on introduit 277,5 mg du mélange en poudre dans des gélules. EXEMPDLE 15 Poudre pour suspension aqueuse Composants Tosylate de VD 1827 dihydraté 2 500 g Saccharose 30 000 g Citrate de sodium 250 g Carboxyméthylcellulose sodique 250 g ArOme q.s. On fait passer les composants à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille, on mélange et on prépare des doses uni- taires sous forme de sachets contenant 3,3 g de poudre, ce qui équivaut à 250 mg de tosylate de VD 1827 dihydraté. EXEMPLE 16 Suppeositoires à 400 mg Composants Tosylate de VD 1827 monohydraté 4 000 g Graisse dure 21 000 g *Par exemple le Witepsol W 25, Dynamit Nobel On fait passer le tosylate de VD 1827 monohydraté à travers un tamis de 0,125 mm d'ouverture de maille et on met en sus- pension dans la graisse dure fondue à une température ne dépassant pas 40 C. On introduit le mélange dans des moules à suppositoires avec une machine à suppositoires appropriés. Chaque suppositoire pèse 2,5 g et il contient donc 400 mg de tosylate de VD 1827 monohydraté. EXEMPLE 17 Préparation_intramammaire - Composants Tosylate de VD 1827 monohydraté 100 g Hydroxy-12 stéarine 20 g Huile de copra modifiée? 880 g 1 000 g marque du commerce "THIXIN" marque du commerce "NEOBEE" On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de copra à 70 C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore le tosylate de VD 1827 monohydraté par agitation puis on homogénéise. On introduit 5 g de la suspension dans des seringues de matière plastique. EXEMPLE 18 Copmrimiés à couches multiples Chaque comprimé contient Tosylate de VD 1827 monohydraté 250 mg Chlorhydrate de VD) 1825 250 mg *Le VD 1825 est le [(hexahydro lM-azépinyl-l) méthylèneamino]-6 péni- cillanate de dioxo-l,l1 pénicillanoyloxyméthyle. Conmp2osants des_ granulés A Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g Amidon de mais 375 g Méthylcellulose 25 g Carboxyméthylamidon sodique 125 g Stéarate de magnésium 25 g 3 050 g On prépare les granules A comne indiqué dans l'exemple 13. Composants des granulés B Chlorhydrate de VD 1825 2 500 g Lactose 520 g Stéarate de magnésium 30 g 3 050 g On mélange les composants et on comprime en pastilles avec une machine. On broie les pastilles et on les tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm. On comprime les deux granulés A et B en comprimés avec couches multiples, chaque couche pesant 305 mg. EXEMPLE 19 qLnUrimés pédiatriSU2s Composants Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g Amidon de mais 375 g Méthylcellulose 25 g Carboxyméthylamidon sodique 125 g Stéarate de magnésium 25 g 3 050 g On prépare les comprimés comme décrit dans l'exemple 13, chaque comprimé pesant 305 mg et contenant 250 mg de tosylate de VD 1827 monohydraté. EXEMPLE 20 Granules enrobés Composants Tosylate de VD 1827 dihydraté 5 000 g Amidon de mais 500 g Méthylcellulose 100 g Hydroxypropylméthylcellulose 500 g Saccharose 20 000 g Carboxyméthylcellulose sodique 500 g 26 600 g On mélange le tosylate de VD 1827 dihydraté et l'amidon de mals et on granule à l'état humide avec de la méthylcellulose dissoute dans une quantité appropriée d'eau. On transforme les granulés séchés en pastilles que l'on divise en granules. On recueille par tamisage des granules mesurant 0,5-0,8 mm. On retraite les granules trop gros ou trop fins. On enrobe les granules selon une technique en lit fluidisé avec une solution aqueuse d'hydroxypropylméthylcellulose. On mélange les granules enrobés avec du saccharose et de la carboxy- méthylcellulose sodique et on introduit dans des sachets à raison de 2,66 g de granules, soit 500 mg de tosylate de VD 1827 dihydraté par sachet. EXEMPLE 21 CoLrim!és Composants des granulés A Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 000 g Amidon de mais 300 g Méthylcellulose 20 g Carboxyméthylamidon sodique 100 g Stéarate de magnésium 20 g 2 440 g On prépare les granulés A comme indiqué dans l'exemple 13. Composants des granulés B Chlorhydrate de pivmécilliname 2 000 g Lactose 420 g Stéarate de magnésium 20 g 2 440 g On mélange les composants,;et on transforme en pastilles avec une machine. On broie les pastilles et on tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm. On façonne les deux granulés A et B en comprimés à deux couches, chaque couche pesant 244 mg. Chaque comprimé contient 200 mg de tosylate de VD 1827 monohydraté et 200 mg de chlorhydrate de pivmécilliname. EXEMPLE 22 Comprimés Composants Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g Pivampicilline 1 250 g Povidone* 250 g Cellulose microcristalline 2 000 g Stéarate de magnésium 60 g 6 060 g *Povidone = polymère de vinyl-l pyrrolidinone-2 On fait passer les composants à travers un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille, on mélange et on façonne en comprimés avec une machine. On broie les comprimés et on tamise pour obtenir des granulés mesurant environ 1 mm. On façonne les granulés en comprimés pesant chacun 606 mg. Chaque granulé contient 250 mg de tosylate de VD 1827 mono- hydraté et 125 mg de pivampicilline. Bien entendu diverses modifications peuvent Etre appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Produits nouveaux caractérisés en ce qu'ils consistent en les hydrates cristallins de tosylate de (D-a-amino a-phénylacéta- mido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l pénicillanoy;oxymnéthyle. 2. Composé selon la revendicetion 1, caractérisé en ce qu'il a une teneur en eau correspondant à celle d'un dihydrate. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une teneur en eau correspondant à celle d'un monohydrate. 4. Procédé pour préparer un composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l pénicil- lanoyloxyméthyle ou un de ses sels avec l'acide p-toluènesulfonique ou un de ses sels dans un milieu approprié pour former le composé cristallin que l'on récupère et qu'éventuellement on recristallise pour obtenir un produit ayant la teneur en eau désirée. 5. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé amino-protégé du (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-ll pénicil- lanoyloxyméthyle avec de l'acide p-toluènesulfonique pour cliver le groupe protecteur et former un composé selon la revendication 1. 6. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet le tosylate de (D-a-amino a-phényl- acétamido)-6 pénicillanate de dioxo-l,l pénicillanoyloxyméthyle à une cristallisation dans un solvant approprié ou un mélange de solvants approprié contenant une quantité suffisante d'eau pour former l'hydrate cristallin désiré. 7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibacté- riens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 8. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 50 mg à 2 500 mg du produit actif par voie entérale, parentérale ou locale. 9. Médicaments selon la revendication 8, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus un ou plusieurs produits actifs choisis parmi les antibactériens, en particulier les antibiotiques de type g-lactame, les agents antiviraux, les médicaments antifongiques, les antitussifs, les médicaments analgésiques et le probénécide.