FR 2495614 A1 19820611 FR 8122792 A 19811204 1. La présente invention se rapporte à des dérivés de l-benzylimidazole. On a trouvé que les dérivés de benzylimidazole étaient utiles comme agents antimycose (agents antimycéti- ques) ou comme bactéricides en agriculture et il y a de nom- breux brevets en relation avec ce point (par exemple bre- vets britanniques n 1.510.016, n 1.469.617, n 1.305.863, n 1.304.623, n 1.298.535, n 1.288.196, n0 1.268.745, n 1.268.690, n 1.264.958, n0 1.263.850, n 1.260.588, n0 1.256.476 et n0 1.170.188). Surtout le produit dit "clo- trimazole" (de la société dite Bayer) est bien connu comme agent antimycose. La demanderesse a fait des études importantes pour trouver des agents antimycose supérieurs et a amélioré les composés connus tels que décrits dans la demande de brevet britannique publiée n 2.054.560 pour trouver les nouveaux composés de la présente invention. La présente invention se rapporte à des composés ayant la formule générale: 2. 2495614 R1 /O--R2 (I) Y R4 o Y est un halogène, le groupe trifluorométhyle, un grou- pe alkyle en C1-C5, aleoxy en C1-C5, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle, nitro, ou acyle en Cl-Cl. éventuelle- ment substitué; R1 et R2 représentent chacun un groupe al- kyle en C1-C5, alcoxy en C1-C5, alcoxyalkyle en C2-C5, aryle en C6--C10 éventuellement substitué, aralkyle en C7-C12 éventuellement substitué, ou un reste hétérocycli- que pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué; R' et R2, pris avec l'atome de carbone adjacent, peuvent for- mer un reste carbocyclique en C6-C10o; R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe aryle en C6-C10; et R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5, aralkyle en C7-C12 ou aryle en C6-C10,et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les substituants indiqués précédemment pour certains groupes comprennent des groupes alkyles en C1-C5, alcoxycarbonyles en C2-C5, aleoxy en C1-C5 ou des halogè- nes. La présente invention est destinée à prévoir des dérivés de l-benzylimidazole (I) utiles comme agents anti- mycose pour l'utilisation chez les êtres humains ou les animaux, ou comme bactéricides en agriculture. Les termes employés dans les définitions ci-des- sus sont représentés en pratique comme suit: l'halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; 3 2495614 un groupe alkyle en C1-C5 désigne le groupe mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle; un groupe alcoxy en C1-C5 désigne le groupe mé- thoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy ou pentyloxy; un groupe alcoxycarbonyle en C2-C5 désigne le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propoxycarbo- nyle; un groupe acyle en C1-Co10 désigne un groupe alca- noyle tel que le groupe acétyle, propionyle et butyryle, ou un groupe aroyle tel que le groupe benzoyle; un groupe alcoxyalkyle en C2-C5 désigne le grou- pe méthoxyéthyle, éthoxypropyle, propoxyéthyle ou butoxy- méthyle; un groupe aryle en C6-Co10 désigne le groupe phé- nyle ou naphtyle; un groupe aralkyle en C7-C12 désigne le groupe benzyle, phénéthyle, phénylpropyle ou phénylbutyle; un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal désigne le groupe pyridyle, furyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle ou thiazolyle; le reste carbocyclique en C6-Cio, que R1 et R2 pris ensemble forment, est le groupe cyclohexyle ou té- tralinyle. Les composés recherchés (I) peuvent être produits par le procédé présenté dans le schéma suivant: OH 1 0-- 3 Y 3 (I 4 y 3 yR4 R5 LD (I) (z'I) 4 2495614 o A est un groupe réactif (par exemple un halogène,un 1 2 3 4 5 groupe tosyloxy etc.) et R, R, R, R, R et Y ont les mêmes désignations que celles indiquées ci-dessus. Cette réaction est réalisée en faisant réagir des phénols (II) avec des produits réagissants (III) en présen- ce d'une base. La base est, par exemple, une base minéra- le ou organique telle que la soude, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'éthylate de sodium,. la triéthylami- ne et la pyridine. Cette réaction est réalisée en présen- ce d'un solvant inerte convenable (par exemple le benzène, le méthanol, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, le diméthylsulfo- xyde, etc.) à la température ambiante ou en refroidissant ou en chauffant à une température, par exemple, d'approxi- mativement O-150 C. Les phénols de départ (II) sont obtenus, par exem- ple par réaction des cétones correspondantes (IV) avec le N,N'thionyldimidazole ou le N,N'-carbonyldiimidazole: N SO OH 4 Y COCH.,o R (IV) = OH '. R4 y "R5 35..NI R i k '! ('I) 2495614 o R4, R5 et Y ont les mêmes désignations que celles indi- quées ci-dessus (référence: demande de brevet français no 80/12668; déposée le 6 juin 1980; sous le titre: "Procédé de préparation de dérivés de ben- zylimidazoles, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur -utilisation pour leurs activités antimycotique et fongici- de"; au nom de: SHIONOGI & CO., LTD). Un composé préférable de la présente invention est représenté par la formule: R1 O-C R2 13 R3 CH2 o R1 est le groupe méthyle, éthyle, propyle, ou phényle, R2 est le groupe phényle, chlorophényle, méthoxyphényle ou thiényle ou R1 et R2, pris ensemble, forment le groupe té- tralinyle; R3 est l'hydrogène ou le groupe phényle; et Y est l'hydrogène ou le chlore. Les composés recherchés ainsi préparés (I) peu- vent être transformés en sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Des acides qui forment ces sels sont, par exemple, des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique,l'acide succinique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide méthanesul- fonique, ou des acides minéraux tels qu'un acide halogénhy- drique, un acide sulfonique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique. Les composés recherchés (I) ou leurs sels ayant 6. 2495614 une activité antimycose supérieure sont utiles comme pro- duits pharmaceutiques pour l'utilisation chez les êtres hu- mains et les animaux. Par exemple, les concentrations d'in- hibition minima (CIM) de l'oxalate de l-[l-[2-(4-chloro-a- méthylbenzyloxy)phényl]vinyl]imidazole dans un test anti- microbien in vitro ont été trouvées à une valeur de 3,1, 6,2 et 0,1 (gg/ml) respectivement vis-à-vis du Candida albicans M-9, de l'Aspergillus fumigatus et du Trichophy- ton asteroides. Les composés recherchés (I) ou leurs sels d'ad- dition avec les acides, individuellement ou avec des ad- ditifs tels que des excipients, des diluants et des agents de dispersion, peuvent être formulés pour fournir des pré- parations pour l'utilisation externe ou interne. Ces for- mes de dose sont, par exemple, des solutions, des suspen- sions, des poudres, des granulés, des capsules, des tablet- tes ou des comprimés, des injections, des onguents, des teintures et des suppositoires, qui peuvent être ordinaire- ment préparés par des moyens classiques dans la formulation. Ils peuvent être administrés à des êtres humains adultes à une dose, par exemple, de 100 - 2.000 mg/jour, de préféren- ce 200 - 1.000 mg/jour, dans des administrations orales. Les composés recherchés (I) ou leurs sels d'addi- tion avec les acides présentent une activité antimicrobien- ne contre divers genres de bactéries pathogènes des plan- tes et les bactéries du sol et sont ainsi utiles comme pro- duits antimicrobiens pour l'utilisation en agriculture. Les composés recherchés (I) ou leurs sels d'addi- tion avec les acides présentent une activité préventive supérieure contre les bactéries pathogènes des plantes sui- vantes. Plante du genre riz: flétrissure, tache marron, assèchement (perte d'humidité) Blé et orge: rouille de la tige, charbon ou ca- rie lâche, mildiou pulvérulent Poire: tache rouge, pourriture noire, tache noire 7. Raisin: moisissure grise, tache mûre, mil- diou duveteux, tache des feuilles, pourriture blanche Pomme:tache des feuilles due à l'Alternaria, chancre, tache noire, tache rouge, cloque des feuilles Pêche: tache grise Concombre: mildiou duveteux, mildiou pulvéru- lent,anthracnose, pourriture due au sclerotinia, autres maladies des bactéries du sol Piment: mildiou pulvérulent Tabac: tache rouge, mildiou pulvérulent Les composés recherchés (I) ou leurs sels d'ad- dition avec les acides, individuellement ou avec des addi- tifs et des supports qui sont ordinairement utilisés pour les bactéricides de l'agriculture, sont formulés pour four- nir, par exemple, des poudres mouillables, des granulés, des poussières, des émulsions, des tablettes, des aérosols, des produits de fumigation, des huiles, etc. et appliqués. La quantité appropriée à appliquer est approximativement 0,5-100 g (en tant qu'ingrédient efficace) par are. Les exemples de la présente invention sont pré- sentés comme suit. EXEMPLE 1 OH - CH2 FCH NC N Dans une suspension de 1-[1-(2-hydroxyphényl)vi- nyl]imidazole (500 mg) et de triéthylamine (407 mg) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml), on ajoute du chlorure de trityle (1,12 g) en agitant à la température ambiante, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 8. 2495614 - 1 heure. Dans le mélange, on ajoute de l'eau et de-la gla- ce et on extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait de chlorure de méthylène est séché sur du sulfate de so- dium anhydre, et puis concentré. Le résidu est chromatogra- phié sur une colonne de gel de silice et élué avec du chlo- rure de méthylène - méthanol (3 - 5 %). L'éluat est con- centré et le résidu est cristallisé dans de l'éther isopro- pylique et une petite quantité d'éther de pétrole pour donner du 1-[1-(2-trityloxyphényl)vinyl]imidazole (525 mg). p.f.: 149-1440C. Analyse élémentaire (pour C30H24N20) Calculée C, 84,05; H, 5,65; N, 6,54 Trouvé C, 84,36; H, 5,70; N, 6,52 EXEMPLE 2 CH3 OH O-CH Q [CH2CH 2 HC A une solution de 1-[1-(2-hydroxyphényl)vinyl]imi- dazole (1,0 g) dans de la diméthylformamide sèche (10 ml), on ajoute une suspension (310 mg) d'hydrure de sodium (50 %) dans de l'huile minérale en agitant et en refroidis- sant par de la glace, et le mélange est agité en refroidis- sant par de la glace pendant 5 minutes. Du bromure d'a-mé- thylbenzyle (1,19 g) y est ajouté et agité à la températu- re ambiante pendant 30 minutes.De l'eau et de la glace sont ajoutées à la solution réactionnelle et on extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et puis concentré. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du méthanol-chlorure de méthylène 9. (2 %). L'éluat est concentré, on ajoute de l'acide chlorhy- drique/éthanol au résidu et l'éther est retiré par distil- lation. Le résidu est lavé avec de l'éther et les précipi- tés sont rassemblés par filtration et recristallisés dans de l'acétonitrile-acétate d'éthyle pour donner du chlorhydra- te de 1-[1-[2(a-méthylbenzyloxy)phényl]vinyl]imidazole (1,05 g). p.f. 172,5 - 174,5 C. Analyse élémentaire (pour C19H18N20.HCl) Calculée C, 69,83; H, 5,86; N, 8, 57; C1, 10,85 Trouvé C, 70,00; H, 5,84; N, 8,83; C1, 11,02 EXEMPLES 3 - 14 Les composés de départ suivants (II) et (III) sont employés dans la réaction et celle-ci est réalisée de la même manière que dans l'exemple 1 pour donner les composés recherchés (I): R1 RI R1 1 OH CH-CH--R2 0 - CH-R y Y (III) v CH2 CH2 w(N L N s L |1 (II) 10 (I) OL I 495,614 Y R1 R2 10. 2495614 Exem- ple n p.f.( C)/ IR (cm-l) 3 5-C1 Me Ph 74 - 75 HC1 4 H Et Ph 130 132 (COOH)2 5-Cl Et Ph 1635(film) 6 H Me 4-Cl-Ph 120 - 121 (COOH)2 7 H Me 4-MeO-Ph 1633(film) 8 H Pr Ph 105 - 107 (COOH)2 9 5-C1 Pr Ph 1632(film) H Me 3-Cl-Ph 97 - 98 (COOH)2 11 5-Cl Me 3-Cl-Ph 115 - 117 (COOH)2 12 5-C1 Me 4-Cl-Ph 179,5- 180 HC1 13 5-C1 Me J 1635(film) 14 H 136,5(d) (COOH)2 7:. __ _ __ _(COH) Notes) 1) Les abréviations de la formule ont les signifi- cations suivantes: Me: méthyle; Et: éthyle; Pr: propyle; Ph: phényle; d: décomposition; MeO: méthoxy 2) * est un exemple o R1 et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone adjacent, forment un res- te carbocyclique. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. i1 i i i Sel il. 2 4 2495614 REVENDICATIONS 1 - Composés, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale: R1 2 u -L CR2 -- --C R2 R R4 N R5 o Y est un halogène, le groupe trifluorométhyle, un grou- pe alkyle en C1-C5,alcoxy en C1-C5, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle, nitro, ou acyle en Cl-Clo éventuellement substitué; R et R représentent chacun un groupe alkyle en Ci-C5, alcoxy en Ci-C5,alcoxyalkyle en C2-C5, aryle en C6-C10o éventuellement substitué, aralkyle en C7-C12 éven- tuellement substitué, ou un reste hétérocyclique pentago- 1 2 nal ou hexagonal éventuellement substitué; R et R2 pris ensemble avec l'atome de carbone adjacent,peuvent former R3 un reste carbocyclique en C6-Cio; R est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C5 ou aryle en C6-Cio, et R4 et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C l- C5, aralkyle en C7-Cl2 ou aryle en C6-Clo, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce qu'ils ont la formule: R1 1 2 O--C--R2 R F. CH2 N 12. 2495614 o R est le groupe méthyle, éthyle, propyle ou phényle, R est le groupe phényle, chlorophényle, méthoxyphényle ou thiényle ou R et R pris ensemble, forment le groupe tétra- linyle, R3 est l'hydrogène.ou le groupe phényle et Y est l'hydrogène ou le chlore. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de 1-[1-(2- trityloxyphényl)vinyl]imidazole, de 1-[1-[2-(a-méthylbenzy- loxy)phényl]vinyl]imidazole, de 1-[1-[2-(a-méthylbenzylo- xy)-5-chlorophényl]vinyl]imidazole,. de 1-[1-[2-(L-éthylben- zyloxy)phényl]vinyl]imidazole, de 1-[1-[2-(a-éthylbenzylo- xy)-5-chlorophényl]vinyl]imidazole, de 1-[1-[2-(4-chloro- a-méthylbenzyloxy)phényl]vinyl]imidazole, de 1-[1-[2-(4- méthoxy-a-méthylbenzyloxy)phényl]vinyl]imidazole, de l-[l- [2-(a-propylbenzyloxy)phényl]vinyl]imidazole, de 1-[1-[2- (a-propylbenzyloxy)-5-chlorophényl]vinyl]imidazole, de 1- [1-[2-(3-chloro-a-méthylbenzyloxy)phényl]vinyl]imidazole,de 1-[1-[2-(3chloro-a-méthylbenzyloxy)-5-chlorophényl]vinyl] imidazole, de 1-[1-[2-(4-chloro-a-méthylbenzyloxy)-5-chloro- phényl]vinyl]imidazole, de 1-[1-[2-[1-(2-thiényl)éthoxy]-5- chlorophényl]vinyl]imidazole et de 1-[1-[2-(l-tétrazoliny- loxy)phényl]vinyl]imidazole. 4 - Procédé de préparation des composés indiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir des phénols ayant la formule: OH _ _ _ _ R5 R N o R4 R5 et Y sont chacun tels que définis dans la revendi- cation 1, avec des produits réagissants ayant la formule: 13. 2495614 R1 A-C-R 2 R3 o A est un groupe réactif et R1, R2 et R3 sont chacun tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base, dans un solvant. - Composition pharmaceutique pour le traitement antimycose d'êtres humains ou d'animaux, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de la revendication 1 et, de manière facultative, un ou plusieurs des produits formés d'excipients, de supports et/ou d'adjuvants. 6 - Composition fongicide pour l'application en agriculture, caractérisée en ce qu'elle comprend un compo- sé de la revendication 1 et un ou plusieurs supports et/ou adjuvants inertes.