FR 2492830 A1 19820430 FR 8023133 A 19801029 Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et a- hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention concerne, en cant que produits industriels nouveaux, les dérivés de benzoyl-phényl-osides et d' c--hydroxybenzyl-phényl-osides de formule (I) ci- dessous. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, notamment en tant qu'agents anti-ulcéreux, anti-agrégants plaquettaires et antithrombotiques. On sait que, dans le passé, on a proposé d'utiliser des phényl-glycosides comme agents doués de propriétés antivirales, voir à cet effet l'article de HITOSHI ARITA,Carbohydrate Research 62, 143-154 (1978). On vient de trouver, de façon surprenante, que des composés structurellement différents, car présentant en particulier un groupe benzoyle ou a-hydroxybenzyle supplémentaire par rapport aux phénylglycosides, sont particulièrement intéressants dans le traitement des ulcères et des maladies liées aux troubles circula- toires. Les composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule générale Xl4 ---z (I) X3 O-R X3- dans laquelle: - Z représente 'CO ou.CHOH; - X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène (notamment un groupe CF3), un groupe OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe thiocyano, un groupe isothiocyano, un groupe NR'R" (o R' et R", identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4); - X1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C rC4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène (notamment un groupe CF3), un groupe OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe thiocyano, un groupe isothiocyano, un groupe hNR'R" (o R' et R", identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4)> un groupe -NH-CS-O-CH3 ou un groupe -O-C(CH3)2C02-R"' (o R"' est un groupe alkyle en C1-C4 et, de préférenceun groupe isopropyle); - R représente un radical oside. R représentantc notamment un radical glycoside tel que P-D- glucosyle, P-D-xylosyle, e-D-galactosyle, P-D-lactosyle, P-D- glucosaminyle, les fonctions hydroxyle et amine du radical oside pouvant, le cas échéant, etre substituées par des groupes acyle (notamment COCH3), des groupes éther (notamment OCH3 et 0CH2C6I5) ou des groupes sulfate (notam- ment S03NH4, S03Na et S03K); et, (ii) leurs diastéréoisomères quand Z est CHOH. L'invention comprend également les sels d'addition d'acide des composés de formule (I) lorsque au moins un des groupes X1, X2, X3, X4, X5 et R comporte un groupe basique. Le groupe -O-R, compte tenu de la structure de la formule (I) donnée cidessus, peut ttre en position ortho, méta ou para par rapport au groupe Z. De façon avantageuse, quand X1 représente un groupe -NH-CS-O-CH3 ou -0C(CH3)2C02-R"', un tel groupe est en position para par rapport au groupe Z et, dans ce cas,-chacun des groupes X2, X3, X4 et X5 représente l'atome d'hydrogène. Par atomes d'halogène, on entend ici les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, les halogènes préférés étant le fluor, le chlore et le brome, parmi ceux-ci les halogènes les plus intéressants du point de vue thérapeutique sont le chlore et le brome. in Compte tenu des définitions données ci-dessus, l'inven- tion englobe donc les dérivés carbonyle (Z = CO) du type benzoyl- phényl-oside et les dérivés carbinols (Z = CHOH) du type a -hydroxybenzyl-phényl-oside. Parmi les composés de formule (I) qui sont préférés selon l'invention, on peut notamment mentionner les dérivés osides o Z est CO ou CHOH; Xi, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun H, Cl, Br, CH3, CF3, OH, OCH3,N02, NH2,N(CH3)2,NCS., X1 représentant également en position para, par rapport au groutpe Z,'un groupe -OC(CH3)2C02-CH(CH3)2 ou un groupe -NH-CS-OCH3 quand X2 = X3 X4 = X5 =H; et R représente un radical oside tel que P-D-glucosyle, P-D-xylosyle, P-D-galactosyle, P-D- lactosyle, P-D-glucosaminyle, l'atome d'hydrogène des groupes OH du radical oside pouvant être, le cas échéant, remplacé par un reste COCH3, OCH3, OCH2C6H S, SQ3NH4 803Na, S03K et la fonction amine du groupe oside pouvant être substituée par un groupe COCH3. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon une méthode connue en soi selon un mécanisme réac- tionnel classique. On peut ainsi procéder à l'osidation d'un phénylphénol de formule: (lIa) z 6u Z, X, X2, X3, X4 et X5sont définis comme cidessus) selon - la méthode de KOENIG-KNORR fdécrite dans l'ouvrage "The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry" (2e édition, Academic Ress,N w York et Londres 1972)tome IA,pages 295-301O-par condensa- tion d'un phénol (IIa) avec un haloacyloside en présence d'un catalyseur tel que le cyanure mercurique, Ag20, AgCO3, CdO3 ou d'une amine tertiaire telle que la collidine; - la méthode de HELFERICH (ibidem, pages 292-294) par condensation d'un acyloside avec un phénol (IIa) en présence d'un acide de Lewis; ou - la méthode dite à l'ortho-ester (ibidem, pages 300-304). Le procèdé préféré que l'on préconise est caractérisé en ce que: (i) on fait réagir un dérivé de phényl-phélnol de formule: X1 z (II) (oZ,X1iX2, X3, X4 et X5sont définis comne indiqué ci-dessus et A représente H ou, de préférence, Na, K) avec un dérivé oside choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénoacylosides et les acyl- osides, en présence d'un catalyseur, dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de (II) pour 1,1 à l,2.mole de dérivé oside; et (ii) et, si nécessaire, on procède a une réaction de décylation par chauffage à reflux dans un alcool inférieur en CC-C4 (de préférence le méthanol) en présente d'un alcoolate métallique,de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé que l'on préconise, on fait réagir au stade (i) 1 mole de dérivé de phényl-phénol (II) (o A est Na ou K) avec 1,1 à 1,2 mole d'un halogénoacyloside de formule: Hal-Ro (III) (o Hal est un atome d'halogène F, CI, Br, I, de préférence CI ou Br pour avoir un rendement optimal, et Ro représente un reste oside P. aylé), dans un solvant imerte choisi parmi les solvants polaires ou Polaires iotamment tels que les diméthylformamide, tétrahydrofuranne, dioxanne, méthanol, éthanol, acétonitrile, nitrométhane et leurs mélanges entre eux ou avec les halogénoalcanes, en particulier les mélanges DMF- CH2C12, DMF-CHC13, DMF-ClCH2CH2Cl) en présence de Ag20 catalyseur. De façon avantageuse, on utilisera comme solvant l'acétonitrile, et comme catalyseur Ag20 fraichement prépare, la réaction de (II) avec (III) étant réalisée à une température comprise entre 0 C et 25C (avantageusement entre O C et 20 C) pendant 10 à 40 minutes (de façon avantageuse 10 à 20 minutes pour les composés "carbonyle" Z = CO, et 20 à 30 minutes pour les compo- sés "carbinol" Z = CHOH). Le dérivé obtenu selon cette technique est soumis, le cas échéant, à une réaction de désacylation. Outre ce procédé qui convient pour la synthèse des composés I du type "carbonyle" et du type "carbinol", on peut mettre en oeuvre un autre procédé pour l'obtention des composés du type "carbinol"' par réduction du dérivé "carbonyle" correspondant. Cette réaction de réduction est mise en oeuvre en faisant réagir un composé de formule I o Y = CO avec un agent choisi parmi l'en- semble constitué par les hydrures métalliques complexes tels que LiAlH4 et KBH4dans un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne et les alcools inférieurs notamment le méthanol et l'éthanol, à une température comprise entre 0OC et 250C (de préférence entre O C et 20 C). Les composés de formule I o Z est CHOH peuvent tre dédoublés en leurs 2 diastéréoisomères selon une méthode connue en soi, notamment par recristallisation fractionnée. De façon avantageuse, la résolution du mélange des diastéréoisomrres peut etre effectuée a) par dissolution dudit mélange dans CH3OH-H20 (1:1) v/v et recristallisation jusqu'à pouvoir rotatoire constant de CH30H-H20 (I:1)v/v, pour obtenir le dextrogyre, puis b) par reprise des filtrats de recristallisation dans CH3OH-H20 (1:2)v/v et recristallisation jusqu'à pouvoir rotatoire constant de CH30H-H20 (1:2)v/v, pour obtenir le lévogyre. Selon l'invention, on propose une composition thérapeu- tique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formule I, leurs diastéréoisomères et leurs sels non toxiques. Les composés de formule (I) sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents anti-ulcéreux, anti-agrégants plaquettaires ou antithrombotiques. Les composés les plus intéressants en thérapeutique sont les produits des exemples 1 (N de code 163), 97 (N de code 265), 98 (N' de code 390) et 99 (N0 de code 391) qui sont particuliè- rement indiqués en tant qu'agents antithrombotiques veineux, le composé préféré étant le produit de l'exemple 97. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION 1 Obtention du [4-(4-nitrobenzoyl)-phnyl-2,3, 4-tri-(0-acétyl)-g-D- xylopyranoside (N de code 236; exemple 41) Dans un ballon de 500 ml: on met en suspension le phénate sec obtenu par action de 4,1 g de soude sur 25 g de 4'-paranitro- benzoyl-phénol dans un mélange de 65 ml de DMF et 200 ml de dichloro- 1,2-éthane. On porte le mélange à reflux et on additionne rapidement g de 2,3,4-tri(O-acétyl)-l-bromo-a-D-xylopyranose. On chauffe ensuite 3 h à reflux. Après hydrolyse, on extrait à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à la soude à 40 g/1.On &apore à sec et on obtient une huile jaune qui cristallise dans l'éther anhydre. On recristallise enfin dans le méthanol. On obtient ainsi 22 g de produit attendu. F= 150 C. C a0C = 33,3 (c = 0,9 mg/1; CICH2CH2Cl). PREPARATION II Obtention du [4-(4-nitrobenzoyl)-phénylJ-p-D-xylopyranoside (No de code 163; exemple 1) g de produit acétylé obtenu selon la Préparation I sont dissous à chaud dans 300 ml de méthanol et 2 g de Mg(OCH3)2. Le mélange est porté à reflux pendant 2 h. On additionne ensuite 1 litre de méthanol et on réchauffe jusqu'à dissolution complète. On filtre la solution jaune obtenue. Après évaporation du solvant, on obtient le produit attendu avec un rendement de 90%. F= 200 C. a = - 26,6 (c = 0,6 mg/1; méthanol). PREPARATION III Obtention du [4-(4-nitrobenzoyl)-phényl]-2-(N-acétyl)-p-D-glucosa- minide (N de code 207; exemple 44) Dans un ballon de 500 ml, on met en suspension le phénate sec, obtenu par action de 0,540 g de NaH sur 5 g de 4'-paranitro- benzoylphénol, dans un mélange de 25 ml de DMF et 25 ml de dichlor- éthane. On ajoute au milieu réactionnel 8,3 g d'acétochloroglucosamine et on agite 3 h à 4OC. Après hydrolyse, on extrait à l'acétate d'éthyle, lave à la soude a 40 g/l et enfin à l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui précipite dans l'éther. Le dérivé acétylé obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. (Rendement = 59%; F = 238 C). Ce dérivé acétylé est mis en suspension dans 150 ml de méthanol avec 0, 150 g de méthylate de sodium. On agite le milieu réactionnel pendant 2 h à température ambiante puis on hydrolyse sur de ia glace. Après filtration, lavage à l'eau et recristallisation dans le méthanol, on obtient 4,4 g (rendement = 80%) du produit attendu. F = 204 C. C aD = + 12,5 (c = 0,6 mg/l, méthanol). PREPARATION IV Obtention du [3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-phényl]-p-D-xylopyranoside (N de code 428; exemple 53) Dans un ballon de 250 ml, on additionne dans l'ordre: 9,4 g de 3-(paratrifluorométhylbenzoyl)-phénol, 15 g d'acétobromoxylose, la quantité d'oxyde d'argent obtenue par actioft de la soude à 40 g/l sur 14 g de nitrate d'argent et 100 ml d'acétonitrile. On agite 10-20 min sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. Après filtration puis hydrolyse, on extrait à l'acétate d'éthyle, lave a la soude à 40 g/lpuis a l'eau..Aprs évaporation du solvant, on recristallise dans le mélange méthanol-eau(!:l) v/v. On obtient ainsi 10 g (rendement = 55%) du dérivé acétylé (F = 900C) que l'on reprend dans 100 ml de méthanol avec 0,1 g de méthylate de sodium. On agite pendant 1 h puis passe sur résine Amberlite IR 120 H, filtre puis évapore le solvant. Apres recristallisation dans le - méthanol, on obtient 5 g (rendement = 65%) du produit attendu. Y = 1200C C a D = - 38 (c = 0,5 mgl/1; méthanol). PREPARATION V Obtention de [4-(4-chlorobenzoyl)-phényl]-3,4,6-tri-(anmmoniumsulfate)- 2-N-acétyl-.-D-glucosaminide (N de code 358; exemple 67) Sous atmosphère d'azote et à -10 C, on mélange 15 g de [4-(parachlorobenzoyl)-phényl]-2-Nacétyl-9-D-glucosaminide, 29,6 ml de pyridine et 150 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte 12,3 ml de chlorure de sulfonyle. Apres agitation du milieu réactionnel à température ambiante (15-25 C) pendant 12 h, on amène la solution à pH 9 par addition de bicarbonate de sodium. Après extraction à l'acétate d'éthyle, on évapore la phase aqueuse à 35 C maximum. On reprend alors par 400 ml d'eau et on filtre. Le filtrat est passé trois fois sur résine OC1031. On évapore ensuite les phases alcooliques. Le résidu est repris dans un mélange butanol-éthanol- eau-ammoniaque (40fl2:10:1) v/v et la solution passée sur colonne d'alumine neutre. Après évaporation du solvant, on obtient 16,5 g du produit attendu. F = 2000C (avec décomposition). C - 1 C = -2,1 ( c = 2,6 mg/1; eau). PREPARATION VI Obtention du /-4-(4-nitro-a-hydroxybenzyl)-phényl7---D-xylopyranosi- de (N de code: 265; exemple 97) On met en suspension 10 g (26,6 millimoles) de L/-4-(4- nitrobenzoyl)-phényl7-8-D-xylopyranoside (No de code 163; exemple] cf. Préparation II) dans 200 ml de méthanol puis on ajoute 1,56 g (26,6 millimoles) de KBH4. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité pendant 2 h à la température ambiante (15-25 C). - Le déroule- ment de la réaction de réduction est contr6lé par CCM / solvant: toluène méthanol (3: 1) v/v 7 -. Après évaporation sous vide du méthanol, on reprend à l'acétate d'éthyle puis lave à l'eau (3 x 50 ml). On sèche sur sulfate de magnésium puis après évaporation du solvant on recristallise dans le mélange méthanol - eau (3: 7) v/v. On obtient 6,5 g (rendement 65 %) de produit attendu. F = 142 C. C a 20 = - 17 (c = 0,5 mg/1; méthanol). D PREPARATION VII Obtention du / 4-(4-nitro-a -hydroxybenzyl)-phényl7-2,3,4-tri- (O-acetyl)- B-D-xylopyranoside (exemple 96) Dans un ballon protégé de la lumière et muni d'un tube à CaC12 on met 2,45 g de 4-(4-nitro-t -hydroxybenzyl)-phénol, 3,4 g d'acetobromoxylose, 2,4 g d'oxyde d'argent fraîchement prépa- rés et 200 ml d'acétonitrile. On agite 1/2 heure à température ambiante, puis on filtre sur verre fritté. Après hydrolyse du filtrat, on extrait à l'acétate d'éthyle puis lave à l'eau. On sèche la phase organique, filtre puis évapore le solvant. On obtient une huile qui est purifiée sur colonne de silice Z éluant: toluène - acétate d'éthyle (4: 1) v/v7.On obtient ainsi 2 g (rendement = 40 %) de produit attendu F = 80 C. C > = - 25 C (c = 0,5 mg/l; méthanol). D PREPARATION VIII O0 En désacylant le produit qui a été obtenu selon la Préparation VII, par chauffage au reflux dans CH3OH en présence de méthylate de magnésium, on obtient le L 4-(4-nitro-a -hydroxy- benzyl)-phényl7- 8- D - xylopyranoside (qui fait l'objet de la Préparation VI ci-dessus). PREPARATION IX Séparation des diastéréoisomères deztrogyre (N de code 390; exemple 98) et lévogyre (N de code 391; exemple 99) de L 4-(4-nitro--a - hydroxybenzyl)-phényl7-e -D-xylopyranoside. On dissout 40 g du produit de l'exemple 97 (N de code 265) dans 400 ml du mélange méthanol - eau (1:1) v/v et on recristallise jusqu'a pouvoir rotatoire constant. On obtient 16 g du diastéréoisomère dextrogyre. F = 162 C. C D = + 21 (c = 0,48 mg/l; méthanol). Les filtrats des recristallisations précédentes sont repris dans 300 ml du mélange méthanol - eau (1: 2) v/v et on recristallise jusqu'à pouvoir rotatoire constant. On obtient g du diastéréoisomère lévogyre. F = 158 C. C 208C 20Dc = - 500 (c = 0,48 mg/1; méthanol). D De façon non limitative, on a consigné dans le ableau I ci-après (o la position des substituants a été donnée arbitraire- ment, la numérotation des sommets des noyaux phényle étant effectuée à partir du groupe Z central) un certain nombre de composés de. formule (1) selon l'invention. Dans le - fableau Il ci-après, on a également consigné les propriétés physi- ques d'une partie de ces composés, à savoir le point de fusion (F) et le pouvoir rotatoire ("CD), pour ce dernier ont été précisées la nature du solvant et la concentration (en mg/l). le On a résumé dans les Tableaux III à VI ci-après les résultats des essais (toxicité, activités anti-ulcéreuse, anti- agrégante plaquettaire, antithrombotique veineuse) entrepris sur un certain nombre de produits selon l'invention. Les protocoles opératoires qui ont été utilisés sont les suivants. Toxicité aigué La toxicité aigué a été étudiée chez la souris par voie I. P. Elle est exprimée sous forme de DL-50 (dose létale entraînant la mort de la moitié des animaux) ou de DL-O (dose maxi- male non létale). Les résultats sont donnés dans le Tableau III. Agrégation spontanée La technique utilisée est celle de SANDERS décrite dans Laboratory Animal Science 27 (n0 5),pages 757-761 (1977). Après administration à 100 mg/kg I.P. (sauf précision contraire donnée dahsle Tableau V ci-après) du produit à tester à des rats males anciens reproducteurs, on effectue deux prélèvements sanguins, l'un sur citrate de sodium et l'autre sur citrate de sodium formolé à l'instant t = 5 h. Après centrifugation des prélèvements, une numération plaquettaire est réalisée sur le surnageant. L'index d'agrégation spontanée selon WU et HOOK Stroke 6, 521-524 (1975) est exprimé par la relation Nombre de plaquettes après fixation au formol I= Nombre de plaquettes circulantes Les résultats relatifs au pourcentage de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire sont consignés dans le Tableau V. Thrombose veineuse La technique utilisée est voisine de celle décrite par PETERSON-ZUCKER dans Thrombo.Diath. Haemorh, 23, 1, (1970). On crée un thrombus occlusif au niveau de la veine cave inférieure de rat par action combinée d'une altération endothéliale et d'une stase veineuse pendant 15 min et 4 à 5 h après administra- tion du produit à tester (100 mg/kg I.P.). Les résultats sont consignés dans le Tableau VI ci-après. Ulcère à l'aspirine L'expérimentation est réalisée sur des rats miles WISIAR de 180 à 200 g. Les produits à tester sont administrés à 100 mg/kg I.P.(sauf indication contraire donnée dans le Tableau IV). [:5 A t = 0, les rats sont mis à jeun et on pratique une première administration du produit à tester. A t = 18 heures, on administre per os 2 ml d'une suspension ulcérigêne à 192 mg d'aspirine/kg puis on pratique une deuxième administration du produit à tester. A t = 22 heures, les animaux sont sacrifiés et on cote les ulcères: À petits ulcères punctiformes: note 1 ulcères plus étendus: note 3 ulcères très étendus ou très profonds: note 9. Cette cotation est normalisée par rapport à un lot témoin et à la cimétidine (un produit de référence) à laquelle l'index I a été attribué-. Les résultats concernant l'activité antiulcéreuse des produits de formule I sontconsignés dans le Tableau IV ci-après. Les produits de formule (I) peuvent être administrés, notamment par voie orale,sous forme de gélules ou de comprimés dragéifiés ou non renfermant chacun 0,05 à I g d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif,et de préférence 0,1 à O,5g. úHD Z OD :.D-E O0D D -ú OD ú10zoa úHD-v OD) D)N-t, OV ZHNI- ú JOb ZON-Z OD TD-Z IOD O-'17 oD ID-i7 D îoz z ON-17 a0D T-710 9' 6ZZ LZZ ú61 9ç {úP ILI 6 47 ú9T 1:-0- apo9 uol4Tso j X X JX x Tx Z 1ap oN a dtuaxa . _ ú1 Zil IT L g ú z I -I-0 9 ú z +EI0 *'t z E x lx o C> 0e 0% Ir w e:ed Vxed ezed esed gxed e'ed eaud emd Vmd Vxd laud BJBd eJsd eled B.Ied sead Tçxx-U- Tx-Ui-ç 1&KX-Ui- H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H i n v a 1 9 v 1 T A B L E A U (suite 1) Exemple N de Z X1 X2 X3 X4 X5 Position R code -O-R - CO 2-OCH3 H H H H para P-D-Xyl 16 476 CO 3-OCH3 H H H HI para P-D-Xyl 17 486 CO 4-OCH3 H H H H para -D-Xyl l 18 262 CO H H H H H para e-D-Xyl 19 228 CO 4-NO2 H H H H para P-D-Glu 264 i CO 4-NO2 H H H H para P-D-Gal 21 243 G CO 2-CH3 H H 3-CH3 5-CH3 para g-D-Xyl 22 - I CO 4-Cl H H. 3-CH3 5-CH3 para P-D-Xyl 23 487. CO 4-NO2 H E 3-CH3 5-CH para 3-D-Xyl 24 -_ CO 4-NH2 H H 3-CH% 5-CH3 para P-D-Xyl 241 CO E H R 3-NO2 5-CH3 para P-D-Xyl 26 242, CO 2- % H H 3-CH3 5-CH3 para P-D-Glu-NHAc 27 357 CO 4-OH 2CH3 H 3- C 5-CH3 para P-D-Glu 28 - CO 4-Cl H H 3-CH H para P-D-Xyl 29 457 CO 4-N02 H H 3-CH3 H para P-D-Xyl - CO 4-N2 H H 3-CH H para p-D-Xyl 31 431 CO 2-C1 4-C1 H H H para P-D-Xyl 32 462 CO 2-CH3 4-CH3 6- H H para P-D-Xyl _! u r- %o Co o T A B L E A U I (suite 2) m e X..... . X'J[" Exemple No de Z X4 X5 position R code - O-R ....,-..DTD: 33 510 CO 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H H para P-D-Xyl 34 - CO 2-CH3 4-CH3 6-CH3 3-CH3 5-CH3 para P-D-Xyl - CO 4-N02. 2-CH3 H 3-CH3 5-CH para -D-Xyl 36 - CO 4-NH2 2-CH3 H 3-CH3 5-CH3 para P-D-Xyl 37 3397 37 397 CO 2-CH3 6-CH3 H 3-CH3 5-CH3 para P-D-Glu-NHAc 38 - CO 4-NH H H H H para P-D-Glu-NHAc j 2 39 - CO 4-NH H H H H para P-D-Glu - CO 4-NH H H H H para P-D-Gal 41 236 CO 4-NO2 H H H para (OAc)3-p-D-Xyl 42 260 CO 4-NCS H H H H para (OAc) 3--D-Xy 43 172 CO i 4-C1 H H H H para P-D-Glu-NHAc 44 207 CO 4-NO2 H H H H para P-D-Glu-NHAc 430 CO H H H H H méta O-D-Xyl 46 - CO 4-NO2 H H H H méta P-D-Xyl 47 - CO. 4-NH H H H H méta P-D-Xyl 48 427 CO 4-C1 H H H H méta P-D-Xyl 49 432 CO 4-CH H H H H méta P-D-Xyl - CO 4 -CR3 H H 4-CH3 H méta P-D-Xyl. 51 - CO 3-CF H H H H méta P-D-Xyl 52 434 CO 2-CH H H H H méta P-D-Xyl w o0 Oid O> T A B L E A U I (suite 3) Exemple N de Z X1 X24 X5 position R code. -O- _ __,., , , , CO CO CO CO CO CO CO CO CO CU Co CO CO CO CO (O 4-CF3 4- OCH3 H 4-Cl 4-NO2 4-NH2 2- CH3 4-NO2 4-NH i 4-No2 4-NH2 4-NHC-OCH3 CH3 3 ! 4-oC C2-ClltCH3)2 CH3 4-C1 2-CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H -C1 -CH3 -CH3 -CH3 -CH -C1 H H H 3-CH3 H H H H H H H H H H H H H H H -CH3 méta méta ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho para para para para P-D-Xyl P-D- Xyl P-D-Xyl P-D-Xyl P-D-Xyl 3-D-Xyl P-D-Xyl 3-D-Xyl P-D-Xyl 3-D-Xyl P-D- Xyl P-D-Xyl P-D-Xyl P-D-Xyl (SO N)3 -P-D- Glu-NHAc (SO3NH4)3 -P-D- Glu-NHAc 1-.-_________________ 4 + 4 N o co oe ! 1i ! TABLEAU I (suite 4) E No de Position Exemple code R X X2 3 4 5 -0-R R 69- __ CO paa 69 488 CO 2-CH H H H H para (OAc)3-B-D-Xyl 490 CO 2-C1 H H H H para (OAc)3-e-D-Xyl 71 497 CO 2-CH3 4-CH 6-CH H H méta eD-Xyl 72 498 CO 3-NO2 H H H H para (OSO3Na)3- -D-Xyl 73 499 CO 2-CH3 4-CH 6-CH H H para (OAc)3- -D-Xyl 74 500 CO 2-C1 4-Cl H H H para (OAc)3-0-DXyl 501 CO 4-Br H H H H para (OAc)3-B-D-Xyl 76 502 CO 4-CH3 H H H H para (OAc)3-e-D-Xyl 77 503 CO 4-NH H H H H para (OAc)3-8-D-Xyl 78 518 CO 2-NO2 H H H H para (OAc)3-$-D-Xyl 79 519 CO 3-OCH3 4-OCH 5-OCH H H para (OAc)3B-D-Xyl 520 CO 3-NO2 H H H H para (OAc)3-e-D-Xyl 81 521 CO 4-OCH3 H H H H para (OAc)3-8-D-Xyl 82 522 CO 4-C1 H H H H méta (OAc)3-e-D-Xyl 83 523 CO H H H H H méta (OAc)3-B-D-Xyl 84 525 CO 3-OCH3 4-OH 5-OCH H H para (OAc)3B-D-Xyl 477 CO 2-CH3 H H 3-CH3 H para 3-D-Xyl -4 r> o rla o TABLEAU I (suite 5) No de Exemple code 86 512 87 513 88 514 89 515 516 91 517 92 526 93 527 94 ' 528 529 96 - 97 (a) 265 98 (b) 390 99 (c) 391 411 Note8: Z CHOR CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOR (a): mélange des deux (b): diastéréoisomère (c): diastéréoisomère X I 2-Cl 3-NO 2-Cl 2-CH 4-CH3 4-C1 H R 3-CF3 4-Cl 4-Br 4NO2 4-NO2 4-NO2 4-NO2 4-Cl X2 x2 4-Cl H H H H H i H H H H H H H H H H H H x3 H H H H H H H H H H H H H H x4 H_ _ H H H H H H H H H H H H R H 1- ___%__ X5 H H H H H H H H H H il H H H H H H Position -O-R para para para para para para para para para para para para para para para para R _-D-Xyl----_ B-D-Xyl B-D-Xyl B-D-Xyl e-D-Xyl B-D-Xyl e-D-Xyl e-D-Xyl e-D-Xyl e-DXyl 1e-D-Xyl (OAc) 3- 8-D-Xyl e-D-Xyl $-D-Xyl S-D-Xyl B-D-Glu-NHAc diastéréoisomares dextrogyre lévogyre t'> - TABLEAU II *CARACTERISTIQUES PHYSIQUES Point de fusion POUVOIR ROTATOIRE O Point de fusion Exemple N de code (c)200------------- -_____ "C 0D 2CConcentration Solvant 1 163 200 - 26,6 0,6 MeOH 2 459 135 - 30 0,15 MeOH 3 171 174 - 27,04 1,054 MeOH 4 433 182 23,8 0,84 MeOil 456 90 -21 0,7 MeOH 6 511 130 - 23 0,5 MeOH 8 193 200 26,5 0,49 MeOH 9 466 150 - 26 0,3 MeOH 11 227 160 - 25,4 0,61 MeOH 12 229 162 - 26,7 0,6 MeOH 13 465 100 - 26 0,35 M4eOH 14 435 125 - 21. 0,5 MeOH 16 476 154 - 30 0,5 MeOH 17 486 180 - 26 0,5 MeOH 18 262 140 - 20 0,7 AcOEt 19 228 196 - 54,2 0,6 MeOH 264 220 - 39,34 0,61 Pyridine No TABLEAU II (suite 1) POUVOIR ROTATOIRE Exemple N de code Point de fusiodn -- - (0,C) CLa D Concentration Solvant 21 243 132 + 17,25 0,58 MeOH 23 487 185 + 13 0,25 MeOH 241 100 - 83,3 0,63 MeOH 26 242 > 265 - 9,4 0,6 Pyridine 27 357 222 - 12,8 0,7 Pyridine 29 457 200 - 27 0,2 MeOH 31, 431 172 - 21, 5 0,72 MeOH 32 462 130 - 24 0,5 MeOH 33 r 510 170 - 22 0,5 MeOH 37.397 220 + 17 0,2 MeOH 41 236 150 - 33,3 0,9 C 2CH2CH C1 42 260 143 - - 43 172 240 - 8,8 0,91 Pyridine 44 207 206 + 12,5 0,6 MeOHR 430 140 - 30 0, 5 MeOH 48 427 80 - 25,5 0,7 MeOH a %0 ro OP 0q CD TABLEAU II (suite 2) Point de fusion ( C) (avec décomposition) > 265 C D - 28,6 - 32,5 - 38 - 27 - 22,13 - 2,1 + 11 - 22 - 24 - 33 - 40 - 45 - 20 - 12 - 22 - 17 - POUVOIR ROTATOIRE concentration 0,77 0,8 0,5 0,7 0,61 2,6 0,52 0,5 0,5 0,2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 1. l i i solvant 1 MeOH MeOH MeOHi MeOH MeOH H20 H20 MeOHMeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH r%) Co ce L J4 U0 _ ç 91 - sz - 9 - 8Z - 9Z - 9Z - 9Z - 91 - Go0 0.0z 851 16ú Z91 I061 Il 1 i 5 9? ç8 1 Z OlU OIZ çzl ç1 Z91 " 1 9ZI tI 1 q 1 i i (Dn) UOTsTL3 ap 6ZS 8ZSj LZS 9ZG Lie S15 aj zig ú:5 Zi5 LL7 çgç 6ag zgg lZS OZS 61 Ulod j apoD ap oN (ú a3ins) II flVaquVúL c, (%j C,4 TABLEAU III Toxicité aigUe chez la souris par voie I.P. Exemple N de code DL-; DL-5 _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ __ _mg/kg IP la DL-0 DL-0 DL-O DL-O DL-O DL-O DL-O DL-50 DL-50 DL-O DL-O DL-50 DL-50 DL-50 DLO DL-O DL-O DL-O DL-O DL-O DL-50 DL-O DL-O DL-50 DL-O DL-O DL-O DL-50 DLO > 800 > 800 > 800 > 800 > 800 > 800 > 800 - 740 > 1000 > 800 > 800 - 600 - 330 = 700 > 800 >800 > 800 > 800 >800 > 800 = 220 > 800 >800 = 550 > 800 > 800 >800 > 1000 > 800 TABLEAU IV Activité antiulcéreuse Exemple N de code Index Ulcère _____________ ________________________- ________________________. 1 163 0,56 4 433 1,04 8 193 0,25 li 227 O (200 mg/kg P.0.) 12 229 0,26 19 228 0,74 264 0,62 21 243 0,16 241 0,54 26 242 0,60 31 43i 1,04 41 236 0,40 43 172 0,52 44 207 0,385 430 1,11 48 427 0,75 49 432 1,21 53 428 0,64 54 429 0,57 67 358 0,81 97 265 0,52 411 0,35 TABLEAU V Activité antiagrégante des plaquettes sanguines Inhibition d'agrégation Exemple N de code plaquettaire (%) 1 163 43 3 171 O (300 mg/kg P.O.) 8 193 45 12 229 36 18 262 24 19 228 O (300 mg/kg P.O.) 21 243 56,4 41 236 16 43 172 19 430 13 48 427 il 54 429 53 67 358 36 97 265 47,5 411 12 TABLEAU VI Activité antithrombotique veineuse Diminution Exemple N de code thrombus veineux (z) R E V E N D I C A T I ON 1. Composé nouveau appartenant à la famille des benzoyl- et "hydroxybenzyl-phényl-osides, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés répondant à la formule générale x l x4 z (1) X3 -R dans laquelle: - Z représente >CO ou \CHOH; - X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C -C4, un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe OH, un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe alkoxy en C -C4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe thiocyano, un groupe isothiocyano, un groupe NR''R" (o R' et R", identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C4); - X1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C4. un groupe alkyle en Cl-C4 subs- titué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe OH, un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe alkoxy en C -C4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe thiocyano, un groupe isothiocyano, un groupe NR'R" (o R' et R", identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C4), un groupe -NH-CS-O-CH3 ou un groupe -0-C(CH3)2C02-R"'(o R"' est un groupe alkyle en Ci-C4 et, de préférence,un groupe isopropyle); - R représente un radical oside, les fonctions hydroxyle et amine du radical oside pouvant, le cas échéant, être substituées par des groupes acyle (notamment COCH3), des grQupes éther (notamment OCH3 et OC2C6H5) ou des groupes sulfates (notamment So3NH4 SO 3Na et S03K), et, (ii) leurs diastéréoisomères quand Z est CHOH. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun H, C1, Br, CH3, CF3, OH, OCH3, N02, NH2, N(CH3)2, NCS, X1 représentant également en position para, par rapport au groupe Z,. un groupe -OC(CH3)2C0-CH(CH3)2 ou un groupe -NH-CS-OCH groupe 3 2 2 3 2 3 quand X2 = X3 =X X4 = X5 = H; et R représente un radical oside tel que P-D-glucosyle, P-D-xylosyle, P-Dgalactosyle, 9-D-lactosyle, P-D-glucosaminyle, l'atome d'hydrogène des groupes OH du radical oside pouvant Etre, le cas échéant, remplacé par un reste COCH3, OCH3 OCH2 C6H 5 SO3NH 4, SO3Na, S3K, et la fonction amine du groupe oside pouvant être substituée par un groupe COCH3. 3. [4-(4-Nitrobenzoyl)-phényl]-2,3,4-tri-(O-acétyl)-p-D- xylopyranoside. 4. [4-(4-Nitrobenzoyl)-phényl]-p-D-xylopyranoside. 5. [3-(4-Trifluorométhylbenzoyl)-phényl]- -D-xylopyra- noside. 6. [4-(4-Chlorobenzoyl)-phényl]-3,4,6-tri-(ammonium- sulfate)-2-N-acétyl-i-D-glucosaminide. 7. [4-(4-Nitrobenzoyl)-phényl]-2-N-acétyl-P-D-glucosa- minide. 8. f4-(4-Nitro- L-hydroxybenzyl)-phényl] - - D - xylopyranoside et ses diastéréoisomères. 9. L4-(4-Nitro-, -hydroxybenzyl)-phényl -2,3,4-tri- (O-acétyl)-/- D - xylopyranoside. 10. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications I à 9. Il. Composition thérapeutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est présentée pour administration orale sous forme de gélules ou comprimés renfermant chacun 0,05 à I g et, de préférence, 0,1 à 0,5 g d'ingrédient actif. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication I dans lequel Z est CO ou CHOH, caractérisé en ce que: (i) on fait réagir un dérivé de phényl-phénol de formule: X1 X4 z (Il) X O-A (oZ,xl, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme indiqué ci-dessus, et A représente H ou, de préférence, Na, K) avec un dérivé oside choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénoacylosides et les acyl- osides, en présence d'un catalyseur, dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de (II) pour 1,1 à 1,2 mole de dérivé oside; et (ii) si nécessaire, on procède à une réaction de désacylation. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir au stade (i) 1 mole de dérivé de phényl-phnol (II) (o A est Na ou K) avec 1,1 à 1,2 mole d'un halogénoacyloside de formule: Hal-Ro (III) (o Hal est un atome d'halogène F, Cl, Br, I, de préférence C1 ou Br pour avoir un rendement optimal, et Ro représente un reste oside R acylé) dans un solvant inerte choisi parmi les solvants polaires ou apolaires (notamment tels que les diméthylformamide, dioxanne, tétra- hydrofuranne,méthanol,-thanol, acétonitrile,nitrométhane leurs -élanges entre eux ou avec les halogénoalcanes, en particulier les mélanges DMF-CH2C12, DMF-CHC13, DMF-ClCH2CH2Cl) en présence de Ag20 catalyseur. 14. Procédé selon la revendication]i, caractérisé en ce que la réaction de (II) avec (III) est effectuée % une tempéra- ture comprise entre 0OC et 250C pendant 10 à 40 minutes. 15. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que la réaction de désacylation du stade (ii) est effectuée par chauffage à reflux du dérivé acylé dans un alcool inférieur en C-C4 en présence d'un alcoolate métallique, l'alcool inférieur préféré étant le méthanol, et l'alcoolate métallique préféré étant le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium. 16. Procédé de préparation d'un dérivé de formule I o Z est CHOH, à partir d'un composé de formule I o Z est CO, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'en soumet le dérivé de formule I o Z est CO à une réaction de réduction dans un solvant inerte, au moyen d'un agent réducteur notamment choisi parmi LiAlH4 et KBH4, à une température comprise entre 0 et C. 17. Procédé pour la résolution d'un mélange de diastéréoisomires de formule I o Z est CHOH par recristallisation fractionnée, ledit procédé étant caractérisé en ce que a) on dissout le mélange des diastéréoisomères dans le mélange méthanol - eau (1:1) v/v et procède à des recristallisations successives jusqu'à pouvoir rotatoire constant, pour recueillir le diastéréoisomère dextrogyre, puis b) on reprend les filtrats des recristallisations du stade a) dans le mélange méthanol - eau (1: 2) v/v et procède à des recristallisations successives jusqu'à pouvoir rotatoire constant, pour recueillir le diastéréoisomère lévogyre.