FR 2488257 A1 19820212 FR 8115107 A 19810804 2488257? La présente invention concerne des dérivés de ben- zazépine. Plus particulièrement, elle concerne des pyrroloL3,4-d7/ 2_7/benzazépines de la formule générale: 82. R R3- 6 A dans laquelle A est l'un des groupes O 9 1955 R5. R5 C 5 H R5 B R5 (a) (b) (c) (d) et (e) j et dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, o I hydroxyméthyle ou le groupe -C-Rll dans lequel Rll est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino; R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de o I C3 à C7, hydroxyméthyle ou le groupe -C-Ri1 dans lequel Ri11 est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, trihalométhyle, alcoxy ou amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur) amino; R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle o de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, le groupe -C-O-alcoyle inférieur, des acides carboxyliques de C2 à C7 et leurs esters et amides, un groupe hydroxy-alcoyle de C2 à C7 ou 2488Z57 -2- amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à C7; R4 est de l'hydrogène ou un groupe acyloxy, alcoxy inférieur à chaîne droite ou hydroxy; R5 est un halogène ayant un nombre atomique pas supérieur à 35 ou de l'hy- drogène; R6 est un halogène ayant un nombre atomique pas supérieur à 35, R95 est un groupe alcoyle inférieur et Z est l'anion d'un acide, avec la condition que si l'un des substituants R1 et R3 est un groupe hydroxyméthyle ou 0 0 le groupe -C-Rll ou -C-Rll o Rll et Rl sont tels que ci-dessus, alors le substituant restant est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène et avec les conditions supplémentaires que (A) si R4 est un groupe acyloxy, alors R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle in- férieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 o est un groupe -C-alcoxy inférieur, (B) si R4 est un groupe hydroxy, alors R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, (C) si R4 est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydro- gène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, (D) si A est un groupe (b), (c), (d) ou (e) ci-dessus, alors R4 est de l'hydrogène et (E) si A est un groupe (b) ou (e) ci-dessus, alors R2 est autre qu'un groupe amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)aminoalcoyle de C2 à C7. Selon un aspect, la présente invention concerne des composés de la formule: 24882S? -3- R dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle in- férieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, hydroxy- o méthyle ou le groupe -C-Rll dans lequel Ril est de l'hy- drogène ou un groupe hydroxy, amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur) amino; R3 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, o hydroxyméthyle ou le groupe -C-R11 dans lequel R11 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, trihalométhyle, alcoxy ou amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino; R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 O à C7, alcynyle de C3 à C7, le groupe -C-O-alcoyle inférieur, des acides carboxyliques de C2 à C7 et leurs esters et amides, un groupe hydroxy-alcoyle de C2 à C7 ou amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à C7; R4 est de l'hydrogène, un groupe acyloxy, alcoxy inférieur à chaîne droite ou hydroxy; R5 est un halogène ou de l'hy- drogène et R6 est un halogène, avec la condition que si l'un des substituants R1 et R3 esk un groupe hydroxyméthyIe O O ou le groupe -C-Rll ou -C-Rll1 o Rl et R1 sont tels que ci-dessus, alors le substituant restant est de l'hydrogène, -4- un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcy- nyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène et avec les con- ditions supplémentaires que (A) si R4 est un groupe acyloxy, alors R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un.groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et Q I R2 est un groupe -Calcoxy inférieur, (B) si R4 est un groupe hydroxy, alors R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène et (C) si R4 est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydro- gène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces composés présentent une activité comme agents sédatifs et anxiolytiques. Par le terme "halogène" ou le préfixe "halo", on désigne le brome, le chlore ou le fluor, sauf comme limité ici. Par le terme "alcoyle inférieur" ou "alcoyle", on désigne des groupes d'hydrocarbures de C1 à C7 à chaîne droite ou ramifiée, de préférence des radicaux carbone- hydrogène de C1 à C4, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc., sauf comme limité ici. Par l'expression "groupe alcényle ou alcynyle de C3 à C7, on désigne des groupes d'hydrocarbures de C3 à C7 à chaîne droite ou ramifiée dans lesquels au moins une liaison carbone-carbone est insaturée et est une double ou triple liaison. Toutefois, le point d'insaturation ne peut pas se trouver entre le carbone qui est fixé sur le noyau de pyrrole et le carbone adjacent suivant, c'est-à- dire que le carbone fixé terminal n'est pas insaturé. -5- Par le terme "acyle", on désigne un radical dérivé d'un acide organique par l'élimination du groupe hydroxy, c'est-à-dire des radicaux de la formule -C-R dans laquelle R est un groupe alcoyle ou haloalcoyle de C1 à C6, phényle ou de l'hydrogène, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc. Par l'expression "acides carboxyliques et leurs esters et amides", on désigne des radicaux de la formule (alcoyle de C1 à C6)-COR21 dans laquelle R21 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino ou amino mono--ou di- substitué par des radicaux alcoyle inférieur. Les composés de formule I' dans lesquels R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, R2 est tel que ci-dessus, mais n'est pas un groupe amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à C7 et R4 est de l'hydrogène peuvent être quaternisés à la fonc- tionnalité imine avec un halogénure ou sulfonate d'alcoyle inférieur. Les sels d'iminium quaternaire ainsi obtenus et les composés de formule I' dans lesquels R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle in- férieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R4 est de l'hydrogène peuvent, si on le désire, être réduits par des agents réducteurs appropriés, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium pour donner les composés -alcoyl-5,6-dihydro ou 5,6-dihydro correspondants. Les dérivés 5,6-dihydro et les sels d'iminium qua- ternaire sont aussi des agents anxiolytiques actifs. Les composés de formule I' dans lesquels R1 et R sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, R2 est tel que ci-dessus, mais n'est pas un groupe amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à C7, R4 est de l'hydrogène et R5 et R6 sont tels que ci-dessus -6- peuvent aussi subir une réaction pour former des oxydes d'imine et leurs N-oxydes qui sont actifs aussi comme agents anxiolytiques. On peut préparer les composés selon la présente invention par: a) cyclisation d'un composé de la formule générale: R" N CHZNH2 R6 C) N. 5 dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée ci- dessus et R"1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle in- férieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou b) introduction d'un groupe alcoyle inférieur, d'un groupe alcényle de C3 à C7 ou d'un groupe alcynyle de C3 à C7 à la position 1 et/ou à la position 3 d'un composé de la formule générale I dans lequel A est un groupe (a) cidessus, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle' de C3 à C7, ou 2 c) substitution dans la position/d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène par un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, hydroxy-alcoyle de C2 à C7, 248825s? -7- o0 I. -C-O-alcoyle inférieur ou par un groupe de formule -(CH2)n-CO2-alcoyle inférieur, -(CH2) n-CO-NR91R92 ou -(CH2)n+l-NR 91R92 ou nest un nombre de 1 à 6 et R91 et R92 sont chacun un groupe alcoyle inférieur, ou d) réduction d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) cidessus, R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe aleoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est un groupe de formule -(CH2)nCO2 -alcoyle inférieur ou -(CH2)n-CO-NR91R92 o n, R91 et R92 sont tels que ci-dessus, ou e) transformation d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est un groupe de la formule -(CH2) n-CO2-alcoyle inférieur dans laquelle n est tel que ci-dessus, en l'acide carboxylique correspondant ou en un amide, (alcoyl inférieur)amide ou di(alcoyl inférieur)amide correspondant, ou f) formylation ou hydroxyméthylation'en position 1 ou 3 d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou g) réduction d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est un groupe formyle et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 de manière à obtenir le composé hydroxyméthyle correspondant, ou h) traitement d'un composé de formule I dans lequel -8A est un groupe (a) ci-dessus, R2, R3 et R4 sont chacun de l'hydrogène et R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 par un chlorure de trihaloacétyle, ou i) traitement d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci- dessus, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène, R1 est de l'hydrogène ou.un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R est un groupe trihaloacétyle par un alcoolate inférieur de métal alcalin ou par un composé de la formule HNR35R36 dans laquelle R35 et R36 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou j) oxydation d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est un groupe formyle et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 a C7 ou alcynyle de C3 à C7 en l'acide carboxylique correspondant, ou k) estérification d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est le groupe -COOH et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou 1) traitement d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R4 sont chacun de l'hy- drogène et l'un des substituants R1 et R3 est un groupe (alcoxy inférieur) carbonyle et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 par un composé de formule NHR35R36 dans laquelle R35 et R36 sont tels que ci-dessus, ou m) Noxydation d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) cidessus, R4 est de l'hydrogène, R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle infrieur, alcnyle de C3 C7, alcynyle de C3 C7, inférieur, alcényle de C 3 à C7, alcynyle de C3 à C7, 248825? -9- o St -C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à C7 ou -(CH2)n-CO-NR 91R92 o n, R91 et R92 sont tels que ci- dessus, ou n) traitement d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (b) ci-dessus, R4 est de l'hydrogène, R2 o t! est un groupe -C-Oalcoyle inférieur et R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène et un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, par un agent d'acylation, ou o) exposition à une hydrolyse alcaline d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R4 o m! est un groupe acyloxy, R2 est un groupe -C-alcoyle inférieur et R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydro- gène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 ou d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (b) cidessus, R2 est un groupe o I! -C-alcoyle inférieur, R4 est de l'hydrogène et R1 et R3 sont choisis chacun parmi l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou p) traitement d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R4 est un groupe acyloxy, R2 est un groupe -C-O-alcoyle inférieur et R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alooyle inférieur, - alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, par un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin en présence d'un alcool à chaîne droite de C1 à C7, ou q) réduction d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) cidessus, R4 est de l'hydrogène et R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou 10- r) quaternisation de la fonctionnalité imine d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci- dessus, R4 est de l'hydrogène, R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, -C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2à C7 ou un groupe de la formule -(CH2)n-CO2-alcoyle inférieur ou -(CH2)n-CO-NR 91R92 o n, R91 et R92 sont tels que ci- dessus, ou s) réduction d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (e) ci-dessus, R4 est de l'hydrogène, R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 C7 nyle de yle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 o0 J' à C7, alcynyle de C3 à C7, -C-alcoyle inférieur, hydroxy- alcoyle de C2 à C7 ou un groupe de la formule (CH2)n-CO2 alcoyle inférieur ou -(CH2)n-CO-NR91R92 ou n, R91 et R92 sont tels que ci-dessus, ou t) transformation d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les divers aspects procédé de la présente invention et la préparation des matières de départ utilisées sont, à titre d'exemple, illustrés dans les schémas suivants: 248S8257 -11- Schéma I ICON Vil Ix x o R5 et R6 sont tels que ci-dessus. v t488t5? -12- II --k III Le composé de formule Il, une matière de départ bien connue, est mis à réagir avec de la poudre de zinc et du sulfate cuivrique dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré. Les températures de réaction sont comprises entre environ la température ambiante et 100*C, une température de DC étant préférée. III ---> IV Le composé de formule III est mis à réagir avec un hydrure de métal, comme de l'hydrure de lithium et d'alu- minium ou du borane dans un solvant de type éther comme de l'oxyde d'éthyle ou du tétrahydrofuranne. Les températures de réaction sont comprises entre environ -780C et la tempé- rature ambiante, une température d'environ 0C étant préférée. IV --e> V Le composé de formule IV est mis à réagir avec du chlorochromate de pyridinium, du bioxyde de manganèse ou d'autres agents oxydants appropriés-, en utilisant du chlo- rure de méthylène comme solvant. Les températures de réaction sont comprises entre environ 00C et la tempéra- ture de reflux du solvant, une température voisine de la température ambiante étant préférée. V ---> VI Le composé de formule V est mis à réagir avec du cyanométhylphosphonate de diéthyle en présence d'une base forte comme de l'hydrure de sodium, de l'amidure de sodium, etc., et en utilisant un solvant de type éther, comme du têtrahydrofuranne. Les températures de réaction sont com- prises entre environ 00C et la température ambiante, des températures voisines de la température ambiante étant préférées. VI --*rVII Le composé de formule VI est mis à réagir avec du trioxyde de chrome ou un agent oxydant dérivé du trioxyde de chrome dans un mélange d'acide acétique et de chlorure 248825? -13- de méthylène. Les températures de réaction sont comprises entre O C environ et 90 C environ, la température ambiante étant préférée. VIII ---- IX Le composé de formule VIII est une matière de départ bien connue. Le composé est mis à réagir avec l'acrylo- nitrile en présence d'acétonitrile, d'un nitrite d'alcoyle inférieur et de chlorure cuivrique. La température de réaction peut aller de 0 C environ à 40 C environ, une température voisine de la température ambiante étant préférée. IX -->VII Le composé de formule IX ci-dessus est mis à réagir avec un mélange de carbonate et de bicarbonate d'un métal alcalin, par exemple de lithium, de sodium ou de potassium, de préférence un mélange d'une partie de carbonate de po- tassium pour trois parties de bicarbonate de potassium. Des solvants utilisables sont, entre autres, le diméthyl- sulfoxyde, le diméthylformamide ou des alcools de C1 à C4, par exemple le méthanol. La température de réaction est comprise entre environ 20 et 50 C, la température ambiante étant préférée. La réaction ci-dessus représente une déshalogénhydratation qui est bien connue dans la technique. VIII ---IX On peut diazoter le composé de formule VIII en uti- lisant du nitrite de sodium dans de l'acide sulfurique et on peut isoler le sel de diazonium en précipitant les sels respectifs d'acide tétrafluoroborique. Ces sels sont ensuite mis en bouillie dans l'eau et traités par de l'iodure de potassium aqueux à la température ambiante pour donner lliodobenzophénone X. X -* VII Le composé de formule X est mis à réagir avec l'acrylonitrile en présence d'un sel de palladium II, comme l'acétate, le chlorure, etc., en utilisant de l'acétonitrile ou un hydrocarbure aromatique, tel que le toluène, comme 248825? -14- solvant. Les températures de réaction sont comprises entre environ 60'C et la température de reflux du solvant, la température de reflux étant préférée. 248825? -15 - Schéma II _d- CiM Vil la H I XII lb o R1' est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcé- nyle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, Ri' est de l'hydro- gène ou un groupe alcoyle inférieur et R5 et R6 sont tels que ci-dessus.. Xm -1 ! 248825? -16- VII - XI Le composé de formule VII est mis a réagir avec un C2-C8 alcoyl-isocyanure d'alpha-tosyle ou un C4-C8 alcényl- isocyanure d'alpha-tosyle en présence d'hydrure de sodium en utilisant un mélange de diméthylsulfoxyde et d'un éther, comme d'oxyde d'éthyle, de dioxane ou de tétrahydrofuranne, comme solvant. Les températures de réaction sont comprises entre 0 C environ et 40 C environ, la température ambiante étant préférée. Les alcoylisocyanures d'alpha-tosyle peuvent être préparés selon les enseignements de van Leusen et autres, Tetrahedron Letters, 3487 (1975). Les composés de formule XI font aussi partie de la présente invention. XI --> Ia Le composé de formule XI est mis à réagir avec l'hydrogène à des pressions d'environ la pression atmosphé- rique à cinq atmosphères en présence d'un catalyseur métal de transition, comme du nickel de Raney, en utilisant de l'acide acétique glacial comme solvant. L'amine résultante correspondant à la formule B ainsi formée se cyclise sponta- nément pour former le noyau d'azépine. La température de réaction est la température ambiante environ. L'amine à chaîne ouverte formée initialement n'est pas isolée, mais on la laisse se cycliser spontanément pour donner le produit Ia. XI -- XII Le composé de formule XI est mis à réagir avec un agent réducteur hydrure de métal, comme de l'hydrure de - lithium et d'aluminium, dans un solvant du type éther comme le tétrahydrofuranne. La température de réaction est comprise entre environ -20 C et la température ambiante, une tempé- rature de 0 C étant préférée. Les composés de formule XII font aussi partie de la présente invention. XII -+ lb Le composé de formule XII est mis à réagir avec du bioxyde de manganèse dans un solvant du type éther, comme du tétrahydrofuranne, ou dans un solvant comme le toluène. -17- L'amine résultante de formule B ainsi formée se cyclise spontanément pour donner le noyau d'azépine. La température de réaction est comprise entre environ la température am- biante et le point d'ébullition du solvant, une température de 400C étant préférée. Les composés de formule B font aussi partie de la présente invention. 248825? -18- Schéma III + la lb' Ic' Id o R1 et R3' sont chacun un groupe alcoyle inférieur, 1 3 alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R5 et R6 sont tels que ci-dessus. i -19- Ia' - Ib' + Ic' Le composé de formule Ia' est mis à réagir avec un équivalent d'une base forte comme de diisopropylamidure de lithium entre 78 C et 0 C environ, une température d'environ -20 C étant préférée. L'anion résultant est traité par l'agent d'alcoylation, d'alcényla on ou d'al- ou su ionate cynylation désiré, tel qu'un halogénure/d'alcoyle inférieur, d'alcényle de C3 à C7 ou d'alcynyle de C3 à C7. Il en résulte un mélange d'isomères Ib' et Ic' qui peut être séparé par chromatographie sur colonne. Ib' ---Id et Ic' ---> Id Les conditions de réaction sont les mêmes que pour la transformation de Ia' en Ib' et Ic'. On peut utiliser des agents d'alcoylation, d'alcénylation ou d'alcynylation identiques ou différents, de sorte que des composés symétriques ou non peuvent être produits, -20Schéma IV o R5 et R6 sont tels que ci-dessus, Ri" et R3" sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, n est un nombre de 1 à 6, Rg91 et R92 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, i 92alcnyle de C3 C7 ou alcynyle de C3 C7. alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C. i i i i i i i -21- If -> Iu Un composé de la formule If est mis à réagir avec un haloester comme le bromoacétate d'éthyle, le 3-bromo- propionate d'éthyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un solvant polaire comme le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre environ -20 C et la température ambiante, une température de 0 C étant préférée. Si on le désire, le produit final peut être traité par un carbonate ou hydroxyde de métal alcalin dans un solvant du type éther aqueux, comme du tétrahydrofuranne aqueux. L'addition ultérieure d'un acide minéral fort donne donne l'acide carboxylique cor- respondant. Iu -- -Iv Un composé de la formule Iu est mis à réagir avec l'ammoniac ou une alcoylamine inférieure mono- ou di-subs- tituée et une quantité catalytique de son sel chlorhydrate avec un solvant alcool de C1 à C4. On conduit habituellement la réaction à 100 C en utilisant un appareil tenant la pression pour contenir les corps en réaction volatils. Iu ->Iw Un composé de la formule Iu est mis à réagir avec un hydrure de métal comme de l'hydrure de lithium et d'alu- minium dans un solvant du type éther comme du tétrahydro- furanne ou du dioxanne. La température de réaction est com- prise entre -78 C et la température ambiante, une tempé- rature de 0 C étant préférée. If -->- Ix Un composé de la formule If est mis à réagir avec un composé de la formule R /91 X- (CH2)n+ R92 dans laquelle R91 et R92 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, X est un halogène et n est tel que ci-dessus en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans 248825? -22- un solvant polaire comme le diméthylsulfoxyde ou le di- méthylformamide. La température de réaction est comprise entre -20 C et la température ambiante, la température ambiante étant préférée. If -dIy Un composé de la formule If est mis à réagir avec un alcoolate de métal alcalin et ensuite avec un haloformiate, comme le chloroformiate de méthyle, etc., dans un solvant polaire, comme le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre -200C et la température ambiante, une température de 0 C étant préférée. If - Iz Un composé de la formule If est mis à réagir avec un alcoolate de métal alcalin, comme du méthylate de potassium ou de sodium, et ensuite avec un agent d'alcoylation, d'alcénylation ou d'alcynylation, c'est-àdire un halogénure ou sulfonate d'alcoyle inférieur, d'alcényle de C3 à C7 ou d'alcynyle de C3 à C7 dans un solvant aprotique polaire, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. La température de réaction est comprise entre 0 C et la température ambiante, une température de 0 C étant préférée. Iv -2 Ix Un composé de la formule Iv est mis à réagir avec un agent réducteur hydrure de métal, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant du type éther, comme du- tétrahydrofuranne. La température de réaction est comprise entre -20 C et la température ambiante, une température de 0 C étant préférée. If -% Iw Le composé de formule If en présence d'un alcoolate de métal alcalin et de diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde est mis à réagir avec un composé de la formule X-(CH2)n+l OR80 dans laquelle OR80 est un groupe protecteur de groupe hydroxy, X est un halogène et n est tel que ci-dessus. 248825? -23- Les groupes utilisables comme protecteurs du groupe hydroxy comprennent le groupe oxyde de tétrahydropyrannyle. Un traitement ultérieur par un acide aqueux donne le produit final. If -- Iv Le composé de formule I est mis à réagir avec un composé de la formule: R91 N-CO-(CH2)n-X R-" dans laquelle R91 et R92 sont tels que cidessus, X est un halogène et n est tel que ci-dessus en présence d'un alcoolate de métal alcalin et de diméthylformamide ou dediméthylsulfoxyde. -24- Schéma V j ÀI I: n lm o Ri, R3", R5 et R6 sont tels que ci-dessus. lb i -25- Ib - Ij et Ic ---I1 Les composés des formules Ib et Ic sont mis à réagir avec un mélange de diméthylformamide et de chlorure de phosphoryle (on peut aussi utiliser du phosgène, du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle) avec ou sans un solvant, tel que le chlorure de méthylène. La réaction est conduite habituellement à environ 0 C. Ij - Ik et Il --Im Les composés des formules Ij et Il sont mis à réagir avec du borohydrure de phosphore dans un alcool de C1 à C4, de préférence l'éthanol, entre -20 C et la tempé- rature ambiante, une température de 0 C étant préférée. Ib --- Ik et Ic -- Im Les composés des formules Ib et Ic sont mis à réagir avec le paraformaldéhyde en présence d'un carbonate de métal alcalin dans un alcool de C1 à C4, le méthanol étant préféré. Les températures de réaction sont comprises entre environ 00C et le point d'ébullition du solvant, la température ambiante étant préférée. 248825? -26- Schéma VI P Ui o R35 et R36 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, X est un halogène et R1 et R3" sont tels que ci-dessus. Io i i 248825? -27- Schéma VIa I R6 n. J alcoyle inférieur 4-, es w- It o R35 et R36 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, X est un halogène et Ri" et R3" sont tels que ci-dessus. -28- Ib --In Le composé de formule Ib est mis à réagir avec un halogénure de trihaloacétyle en présence d'un solvant inerte, comme de chlorure de méthylène ou d'oxyde d'éthyle. Les températures de réaction sont comprises entre la tem- pérature ambiante et la température de reflux du solvant, la température de reflux étant préférée. In Io Le composé de formule In est mis à réagir avec l'alcoolate de métal alcalin en utilisant l'alcool corres- pondant comme solvant. La température de réaction est com- prise habituellement entre 0 C-et la température ambiante. In -- Ip Le composé de formule In est mis à réagir avec l'ammoniac ou l'amine correspondante dans un solvant alcool de C1 à C4. Les températures varient de la température *1 4 ambiante à 100 C, une température de 100 C étant préférée. Dans les cas o les corps en réaction ont des points d'ébullitio4audessous de la température de réaction, on utilise un appareil tenant la pression pour contenir les corps en réaction. Ij --!Iq et Il --- Ir Les composés des formules Ij ou Il sont mis à réagir avec le permanganate de potassium dans un mélange d'eau et d'un solvant inerte miscible avec l'eau, comme l'acétone, le tétrahydrofuranne, etc. Les températures de réaction varient d'environ 0 à 60 C, la température ambiante étant préférée.- - Ig ->Io et Ir -->It Les composés des formules Iq et Ir sont mis à réagir avec un dialzoalcane comme le diazométhane ou le diazoéthane dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène ou un éther d'un point d'ébullition peu élevé, comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne, etc. Les réactions sont con- duites habituellement entre 0 C et la température ambiante. A 248825? -29- En variante, les composés des formules Iq et Ir sont dissous dans l'alcool correspondant contenant une quantité catalytique d'acide minéral fort, comme d'acide sulfurique, ou d'un acide organique comme l'acide p- toluènesulfonique. Les températures de réaction varient de la température ambiante à la température de reflux de l'alcool, la température ambiante étant préférée. Io --> Ip et It ---- Is Les composés des formules Io et It sont mis à réagir avec l'ammoniac ou une mono- ou di-(alcoyl inférieur)- amine et une quantité catalytique de leurs sels d'acide chlorhydrique dans, éventuellement, un solvant alcool de C1 à C4. Les températures de réaction varient de la tem- préature ambiante à 1000C, une température de 100'C étant préférée. Dans les cas o les corps en réaction ou les solvants ont des points d'ébullition au-dessous de 1000C, on utilise un appareil tenant la pression pour contenir les corps en réaction. 248825? -30- Schéma VII il alcoxy inférieur Icc Idd le o R45 est un groupe alcoyle inférieur ou trifluorométhyle, R55 est un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite, R2 est tel que ci-dessus et R1i, R3", R5 et R6 sont tels que ci-dessus. 248825? -31- Iy -3-Iaa Un composé de la formule Iy est mis à réagir tvec un peracide ccmme l'acide m-chloroperoxybenzoique, l'acide per- trifluoroacétique, etc., dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène. La température de réaction est com- prise entre 0 C et la température de reflux du solvant, la température ambiante étant préférée. Iaa --> Ibb Un composé de la formule Iaa est mis à réagir avec un anhydride d'acide choisi parmi ceux d'acides carboxy- liques appropriés comme l'anhydride acétique ou trifluoro- acétique. La réaction est conduite de préférence au voisi- nage de la température de reflux de l'anhydrique choisi, mais de manière à ne pas dépasser 130 C environ. Ibb --> Icc On fait réagir Ibb avec un hydroxyde de métal alcali4 par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans une solution aqueuse d'un éther, par exemple un mélange H20/ dioxanne ou tétrahydrofuranne. La réaction peut être con- duite entre environ 0 C et la température ambiante, la température ambiante étant préférée. Ibb --. Idd Le composé de la formule Ibb est mis à réagir avec un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde ou le méthylate de sodium ou de potassium dans un mélange d'un alcool à chaine droite de C1 à C7 et d'un éther, par exemple de tétrahydrofuranne ou de dioxane. La réaction est conduite de préférence entre environ O C et la température ambiante, une température d'environ 0 C étant préférée. Idd -- Iee Le composé de la formule Idd est mis ensuite à réagir conformément aux paramètres de réaction indiqués dans le Schéma IV, c'està-dire par les étapes If--> Iu; If -t Iv; If -->Iw; Iu ' Iv; Iu --> Iw; If -I Ix; If -.Iy; If -->Iz et Iv t Ix. -32- If - If f Un composé de la formule If est mis à réagir avec un peracide comme l'acide m-chloroperoxybenzoique, l'acide pertrifluoroacétique, etc., dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène. La température de réaction est comprise entre environ -20 C et la température ambiante, une température de 0 C étant préférée. De plus, il y a lieu de noter, bien que ce ne soit pas représenté dans le schéma ci-dessus, que les composés des formules Iu, Iv, Iw ou Iz peuvent être mis à réagir comme ci-dessus, c'est-à-dire subir une oxydation en position 5. Iaa --. Iff Le composé de formule Iaa est mis à réagir avec un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium dans un mélange d'un alcool à chaîne droite de C1 à C7 et d'un éther, par exemple de tétrahydrofuranne. La réaction est conduite entre 0 C environ et la température de reflux du solvant, la température ambiante étant préférée. -33- Schéma VIII R3 R3- IJih lga *.11 -R5 m ri j, R3' o R95 est un groupe alcoyle inférieur, R2" est identique à R2, à ceci près que ce ne peut pas être un groupe amino, mono- ou di(alcoyl inférieur)amino)- alcoyle de C2 à C7, R1", R2, R3", R5 et R6 sont tels que ci-dessus et X est un radical halogénure ou sulfonate. i i . _i -34- Igg ---.Ihh Un composé de la formule Igg est mis à réagir avec un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant alcool de C1 à C3 contenant un acide minéral ou du zinc dans l'acide acétique. La température de réaction est comprise entre -20 C et la température ambiante, une température de 0 C étant préférée. Iii -'>-Ijj Un composé de la formule Iii est mis à réagir avec un halogénure ou sulfonate d'alcoyle inférieur dans un solvant aprotique polaire, comme le diméthylformamide ou le dimêthylsulfoxyde. La température de réaction est comprise entre 0 C et 400C, la température ambiante étant préférée. Si R2" dans Iii est l'hydrogène et si l'alcoylation est effectuée en présence d'une bases alors R2" dans Ijj est identique à R95". Ijj -'- Ikk Un composé de la formule Ijj est mis à réagir avec un agent réducteur, comme du borohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de sodium dans un solvant alcool de C1 à C3. La température de réaction est comprise entre -20 C et la température ambiante, la température ambiante étant pré- férée. Dans le cas o R2" est un amide d'acide carboxylique de C2 à C7 (Iv), on peut utiliser un agent réducteur plus fort, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un autre solvant, comme le tétrahydrofuranne, pour obtenir des composés de formule Ikk dans lesquels R3 est un groupe amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)-amino-alcoyle de C2 à C7. La température de réaction est comprise entre -78 C et la température ambiante, une température de 0 C étant préférée. Des composés de formule I' sont préférés, en parti- culier ceux dans lesquels R3 est de l'hydrogène et R5 et R6 sont des halogènes (spécialement R5 est du chlore ou du fluor et R6 est du chlore), R1 est de l'hydrogène ou un -35- groupe alcoyle inférieur, R2 est tel que ci-dessus et R4 est de l'hydrogène. Des composés spécialement préférés sont les suivants: 8-chloro-6-(2chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/,4-d/7 2/- benzazépine; 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7- 2_ /benzazépine; 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d// 2_/benzazépine; 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d// 2_/benzazépine; 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7- 2_/benzazépine-2-éthanol; et ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)- 2H,4H-pyrrolo3,4-d/- 2_/benzazépine-2-carboxylique. L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" est utilisée comme englobant les sels avec des acides forts pharmaceutiquement acceptables tant inorganiques qu'orga- niques, comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique. De tels sels peuvent être formés très facilement par l'homme de l'art compte tenu de la technique antérieure et de la nature du composé à mettre sous la forme de sel. Les pyrrolo/3,4-d_// 2 /benzazépines selon la présente invention sont utiles comme produits pharmaceutiques et sont caractérisées par une activité comme sédatifs et agents anxiolytiques. Ces composés peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques; par exemple, les composés mentionnés ci-dessus peuvent être mélangés avec des véhicules pharmaceutiques inertes clas- siques, organiques ou inorganiques, utilisables pour admi- nistration parentérale ou intestinale, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le talc, l'huile végétale, des gommes, des -36- polyalcoylène-glycols, la Vaseline, etc. On peut les admi- nistrer dans des formes pharmaceutiques classiques, par exemple des formes solides, comme des comprimés, des dragées, des capsules, des suppositoires, etc., ou des formes liquides, par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions. De plus, les compositions pharmaceutiques contenant des composés selon la présente invention peuvent être soumises à des traitements pharmaceutiques classiques tels qu'une stérilisation et peuvent contenir des excipients pharmaceutiques classiques tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émul- sionnants, des sels pour le réglage de la pression osmo- tique ou des tampons. Les compositions peuvent contenir aussi d'autres matières thérapeutiquement actives. Une unité de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir d'environ 1 à environ 500 mg d'une benzazépine selon la présente invention, des doses d'environ 1 mg à environ 100- mg étant préférées pour administration orale et des doses d'environ 1 mg à environ 50 mg étant préférées pour administration parentérale. Toutefois, pour un sujet particulier quelconque, le régime de dosage particulier sera réglé d'après le besoin individuel et le jugement professionnel de la personne administrant les composés mentionnés ci-dessus ou supervisant leur administration. Il y a lieu de comprendre que les doses indiquées ici sont seulement des exemples et qu'elles ne limitent d'aucune manière la portée ou la mise en oeuvre de-la présente invention. L'expression "unité de dosage" telle qu'utilisée dans toute la présente description se rapporte à des unités pharmaceutiquement discrètes utilisables comme doses unitaires pour un sujet mammifère contenant chacune une quantité prédéterminée de matière active calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule pharmaceutique nécessaire. -37- Les résultats suivants sont des indications des activités pharmacologiques des pyrrolo-benzazépines selon la présente invention en utilisant des essais pharmacolo- giques bien connus dans la technique. Composé Essai Secousses Tamis Chat non aux pieds incliné anesthésié 8-chloro-6-eényl-2H- 4H-pyrrolo/3,4-_// 2-_/ benzazépine 25 mg/kg 400 mg/kg 2,5 mg/kg ToIbxicité (LD50) = plus de 1000 mg/kg (PO) 8-chloro-6-(2-chloro- phényl) -2H, 4H-pyrrolo- /3,4-_// 2 /benzazépine 1 mg/kg 400 mg/kg 0,25 mg/kg Toxicité (LD5) = plus de 1000 mg/kg (PO) méthanesulfonate de 8-chloro- 6-(2-fluorophényl) -1-1_éthyl- 2H,4H-pyrrolo/3,4-d_/_ 2- benzazépine 2 mg/kg 400 mg/kg 2,5 mg/kg Toxicité (LD) = plus de 1000 mg/kg (P:O) Une brève discription des essais ci-dessus est la suivante: Secousses aux pieds On emprisonne deux souris sous un bécher de 1 litre placé sur une grille qui donne des secousses aux pieds. On provoque au moins cinq épisodes de lutte en une période de deux minutes. Des paires de souris sont marquées et pré- traitées 1 heure avant une deuxième série de secousses. On utilise des intervalles de doses logarithmiques jusqu'à un maximum de 100 mg/kg. A la dose de 100 % de blocage, 3 paires sur 3 doivent être empêchées de combattre. Tamis incliné On administre le médicament essayé (dose maximale de 500 mg/kg) à des groupes de 6 souris males et ensuite on les laisse sur le tamis incliné au moins 4 heures pour observation d'effets paralysants assez sévères pour que les souris tombent du tamis en glissant. Si on observe une -38- activité, on administre des doses supplémentaires jusqu'à ce qu'on arrive à deux pour lesquelles certains des animaux, mais pas tous, tombent du tamis en glissant. Les doses auxquelles des souris glissent hors du tamis comme conséquence d'une toxicité ou d'une excitation ne sont.pas incluses dans le calcul de PD50. Chat non anesthésié On traite des chats par voie orale et on observe les symptômes minimaux - habituellement l'ataxie. On utilise un chat à une dose de 50 mg/kg. Si une activité est pré- sente, on utilise jusqu'à trois chats par dose.-Les ré- sultats sont donnés sous la forme de dose efficace minimale. Les exemples suivants illustrent la présente invention, mais ne la limitent pas. Toutes les températures indiquées sont en 0C, à moins d'indication contraire. Exemple 1 a) Acide 2-benzyl-4-chlorobenzoique A une solution de 5,0 g de sulfate cuivrique dans 3 litres d'hydroxyde d'ammonium concentré, on ajoute 300 g (4,6 moles) de poudre de zinc activée et 100 g (0,42 mole) d'acide 2benzoyl-4-chlorobenzoique. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours, période durant laquelle on maintient le volume par l'addition d'hydroxyde d'ammonium concentré. On refroidit le mélange et le zinc en excès est éliminé par filtration. On acidifie le filtrat par l'ad- dition d'acide chlorhydrique concentré à un pH de 3. Le précipité résultant est recueilli par filtration et séché à poids constant pour donner une matière solide blanche d'un point de fusion de 142-144oC. b) Alcool 2-benzyl-4-chlorobenzylique A une solution de 28,4 g (0,75 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 800 cm3 d'éther, qui a été refroidie à 00C, on ajoute goutte à goutte 85,1 g (0,345 mole) d'acide 2benzyl-4-chlorobenzolque dans 250 cm3 J -39- d'éther. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est précipité par l'ad- dition de 28,5 cm3 d'eau, 28,5 cm3 de solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et 85,5 cm3 d'eau. On élimine le précipité par filtration et on sèche le filtrat au moyen de sulfate de sodium. L'élimination de l'éther sous pression réduite donne une huile incolore qui cristallise par abandon, point de fusion 46,5-49eC. c) 2-benzyl-4-chlorobenzaldéhyde A une suspension de 238 g (1,1 mole) de chloro- chromate de pyridinium dans 800 cm3 de chlorure de méthy- lène, on ajoute 79,3 g (0,34 mole) d'alcool 2-benzyl-7- chlorobenzylique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Les sels de chrome sont préci- pités par l'addition de 2,4 litres de mélange 1:1 éther: éther de pétrole et on élimine le précipité par filtration à travers de la Célite. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile jaune, qui est utilisée sans autre purification. d) 3-/2-benzyl-4-chlorophény17-2-propènenitrile A une suspension de 10,5 g (0,437 mole) d'hydrure de sodium exempt d'huile minérale dans 1,2 litre de tétra- hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 58,4 g (0,328 mole) de cyanométhylphosphonate de diéthyle. Apres cessation du dégagement d'hydrogène pendant environ 60 minutes, on ajoute goutte à goutte 69,4 g (0,3 mole) de 2-benzyl-4-chloro- benzaldéhyde dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange toute une nuit à la température ambiante. On décante la solution au tétrahydrofuranne et on la concentre à la température ambiante. On partage le résidu entre 2 litres d'eau et 1,5 litre d'éther. La solution éthérée est séparée, lavée à l'eau et séchée au moyen de sulfate de sodium. On élimine l'éther sous pression réduite pour obtenir une huile jaune qui est utilisée sans autre purification. -40- e) 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-propènenitrile Un mélange de 28,8 g (0,14 mole) de 3-L2-benzyl-4- chlorophényl/-2-propènenitrile, de 50 g (0,5 mole) de trioxyde de chrome, de 100 cm3 de chlorure de méthylène et de 300 cm3 d'acide acétique est agité à la température ambiante toute une nuit. Le trioxyde de chrome en excès est déchargé par l'addition lente de 30 cm3 d'éthanol. On dilue le mélange avec 800 cm3 d'eau et on le traite par extraction par 500 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à lAeau, avec une solution aqueuse saturée de bi- carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution éthérée est séchée au moyen de sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est utilisée sans purification supplémentaire. Un échantillon du produit est purifié par chroma- tographie sur couche préparative (SiO2; 2 mm; 1:1 chlo- rure de méthylène:pentane) pour donner une matière solide blanche, point de fusion 87-89 C. En variante, le 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2- propénenitrile peut être préparé comme suit: d') a,4-dichloro-2-(benzoyl)benzènepropanenitrile Une solution de 92,7 g (0,4 mole) de 2-amino-5- chlorobenzophénone dans 250 cm3 d'acétonitrile est ajoutée à un mélange de 70 g (0,52 mole) de chlorure cuivrique, de g (0,63 mole) de t-butylnitrile, de 500 cm3 d'acrylo- nitrile et de 500 cm3 d'acétonitrile. Une fois l'addition terminée, on continue l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange avec 80 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N et 1500 cm3 d'eau, on le traite par extraction à l'éther et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. La solution éthérée est concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune, qui contient le produit final et de la 2,5dichlorobenzophénone. La trituration de l'huile avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne le produit final sous la forme d'une 248825? -41- matière solide couleur de tan. La recristallisation d'une petite portion du produit final à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des aiguilles jaune pâle, point de fusion 69-71 C. e') 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-propènenitrile Un mélange de 50,9 g (0,108 mole) d'a,4-dichloro- 2-(benzoyl)-benzènepropanenitrile, de 17 g (0,14 mole) de carbonate de potassium, de 50,9 g (0,5 mole) de bicar- bonate de potassium et de 510 cm3 de diméthylsulfoxyde est agité à la température ambiante pendant 48 heures. On dilue le mélange avec 1,5 litre d'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration. La recristalli- sation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne des prismes blanchâtres, point de fusion 89-91 C. f) 4-2--benzoyl-4-chlorophényl/-lH-pyrrolo-3-carbonitrile Un mélange de 10,7 g (40 mmoles) de 3-(2-benzoyl- 4-chlorophényl)-2-propènenitrile, de 5,3 g (38 mmoles) d'isocyanure de tosylméthyle, de 75 cm3 de diméthylsul- foxyde et de 150 cm3 d'éther est ajouté goutte à goutte à une suspension de 3,7 g (77 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile minérale et de 170 cm3 d'éther. Quand l'addition est terminée, on continue l'agitation pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on sépare la couche éthérée. La solution aqueuse est traitée par extraction à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner une huile vert foncé. La purification par chromatographie sur colonne (800 g de gel de silice; éluant 5 % d'éther dans chlo- rure de méthylène) donne le produit final sous la forme de prismes blanchâtres, point de fusion 175-1770C. g) 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrroloL3,4-7d/L 2 7benzazépine Un mélange de 4,0 g (13 mmoles) de 4-Z2-benzoyl-4- chlorophényl7-lH-pyrrole-3-carbonitrile, de 4 g de nickel de Raney et de 300 cm3 d'acide acétique est hydrogéné sur 248825? -42- un appareil de Parr pendant 4 heures. On élimine le nickel de Raney par filtration et on dilue le filtrat avec 400 cm d'eau glacée. On neutralise l'acide acétique avec du bi- carbonate de sodium et on traite la solution résultante par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau et est séchée au moyen de sulfate de sodium. La concentration de la solution au chlorure de méthylène donne une matière solide jaune. La recristallisation à partir d'un mélange chlorure de méthylène/éther donne une matière solide blanche, point de fusion 203-206 C. Exemple 2 a) a,4-dichloro-2-(2-fluorobenzoyl)-benzènepropanenitrile La préparation d'a,4-dichloro-2-(2-fluorobenzoyl)- benzènepropanenitrile est conduite de la même manière que la préparation d'a,4-dichloro-2-(benzoyl)-benzènepropane- nitrile pour donner des prismes jaune pale, point de fusion 94-95 C. b) 3-L2-(2-fluorobenzoyl)-4-chlorophényl7-2-propènenitrile La préparation de 3-/2-(2-fluorobenzoyl)-4-chloro- phényl7-2-propènenitrile est conduite de la même manière que la préparation de 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2- propènenitrile pour donner des prismes blanchâtres, point de fusion 137-139 C. En variante, ce composé peut être préparé comme suit: b') 3-L2-(2bluorobenzoyl)-4-chlorophényl_7-2-propènenitrile Une solution de 5,0 g (14 mmoles) de 5-chloro-2'- fluoro-2-iodobenzophénone, de 2 cm3 (14,3 mmoles) de triéthylamine, de 2 cm3 (30 mmoles) d'acrylonitrile et de 35 mg (1,5 mmole) d'acétate de palladium est chauffée au reflux sous une atmosphère d'argon pendant 16 heures. On dilue le mélange avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et le précipité résultant est recueilli par filtration. Le précipité est lavé à l'éther et séché à l'air pour donner une matière solide blanchâtre, point de fusion 130-133 C. -43- c) 4-/2-(2-fluorobenzoyl)-4-chlorophényl7-lH-pyrrole-3- carbonitrile La préparation de 4-L2-(2-fluorobenzoyl)-4-chloro- phényl7-lH-pyrrole-3-carbonitrile est conduite de la même manière que la préparation de 4-/2-benzoyl-4-chlorophényl/7- lH-pyrrole-3-carbonitrile pour donner des prismes blan- châtres, point de fusion 177-179 C. d) 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo3,4-d-/L 2 7- benzazépine Un mélange de 3,0 g (9 mmoles) de 4-/2-(2-fluoro- benzoyl)-4-chlorophényl/7-lH-pyrrole-3-carbonitrile, d'en- viron 3 g de nickel de Raney et de 150 cm3 d'acide acétique glacial est hydrogéné sur un appareil de Parr à 3,5 kg/cm2 pendant 6 heures. On élimine le nickel de Raney par fil- tration et on élimine l'acide acétique sous pression réduite pour obtenir une huile jaune. On verse l'huile jaune sur de la glace, on la rend basique au moyen d'hy- droxyde d'ammonium et on la traite par extraction au chlo- rure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner des cristaux couleur de tan.' La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des prismes de couleur crème, point de fusion 197-199 C. Exemple 3 Méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H- pyrroloL3,4-_// 2/ 7benzazépine Le sel méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluoro- phényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-_d/-/ 2_ 7benzazépine est préparé par l'addition de quantités équimolaires de la benzazépine et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et en préci- pitant le sel résultant par l'addition d'éther. La recris- tallisation du sel à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes orangés, point de fusion 220- 221 C. Z488257 -44- Exemple 4 a) a,4-dichloro-2-(2-chlorobenzoyl)-benzènepropanenitrile La préparation d'e,4-dichloro-2-(2-chlorobenzoyl}- benzènepropanenitrile est conduite de la même manière que la préparation d'a,4-dichloro-2-(benzoyl)-benznepropane- nitrile pour donner des prismes blanchâtres, point de fusion 102-103 C. b) 3-/2-(2-chlorobenzoyl)-4-chlorophényl7-/2-propenenitrile La préparation de 3-/2-(2-chlorobenzoyl)--4-chloro- phényl7-2-propènenitrile est conduite de la même manière que la préparation de 3-(2-benzoyl-4-chlorophnyl)-2- propènenitrile pour donner des prismes blanchâtres, point de fusion 137-139 C. c) 4-/2-(2-chlorobenzoyl)-4-chlorophényl7/-1H-pyrrole-3- carbonitrile La préparation de 4-/2-(2-chlorobenzoyl)-4-chloro- phényl7-lH-pyrrole-3-carbonitrile est conduite de la même manière que la préparation de 4-/2-benzoyl-4-chlorophCnyl/- lH-pyrrole-3-carbonitrile pour donner des prismes blan- châtres, point de fusion 182-184 C. d) 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 7/- *benzazepine La préparation de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H- pyrrolo/3,4-d// 2 -/ est conduite de la même manière que la préparation de 8-chloro-6-(2-fluorpphényl)-2H,4H--pyrrolo- /3,4-d// 2-/benzazépine pour donner des prismes de couleur crème, point de fusion 204-206 C. Exemple 5 - Méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H- pyrrolo/3,4-d7/ 2 7/benzazépine Le sel méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-chloro- phényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/- 2_/benzazépine est préparé par l'addition de quantités équimolaires de la benzazépine et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et en précipitant le sel résultant par l'addition d'éther. La recristallisation du sel à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne -45- des prismes orangés, point de fusion 239-241 C. Exemple 6 a) 4-/2-(2-fluorobenzoyl)-4-chlorophényl_7-5-méthyl-lH- pyrrole-3-carbonitrile Un mélange de 34,5 g (121 mmoles) de 3-/2-(2fluorobenzoyl)-4-chlorophényl7-2-propènenitrile, de 25,3 g (121 mmoles) d'isocyanyre de 1-tosyléthyle, de 200 cm3 de diméthylsulfoxyde et de 400 cm3 d'éther est ajouté goutte à goutte à une suspension de 8,9 g (184 mmoles) d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale et de 450 cm3 d'éther. Quand l'addition est terminée, on continue l'agitation pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on sépare la couche éthérée. On traite la solution aqueuse par extraction à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner une huile foncée. La cristallisation à partir d'éther donne des cristaux blanchâtres. Une petite portion est recristallisée à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour donner des prismes incolores, point de fusion 201-2020C. b) 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo- L3,4-d-2 7benzazépine La préparation de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l- méthyl-2H,4H-pyrroloL3,4-d_/ 2_/benzazépine est conduite de la même manière que la préparation de 8-chloro-6-(2-fluoro- phényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/L 2 benzazépine pour donner des prismes incolores, point de fusion 226-227 C. Exemple 7 Méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl- 2H,4H-pyrrolo/3,4-d_/ 2_7benzazépine Le sel méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluoro- phényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 7benzazépine est préparé par l'addition de quantités équimolaires de la benzazépine et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et est isolé en précipitant le sel par l'addition d'éther. La recristallisation du sel à partir d'un mélange de méthanol 248825? -46- et d'éther donne des prismes orangés, point de fusion 259-261 C. Exemple 8 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 /benzazépine-1- carboxaldéhyde et 8-chloro-6-phényl-4H-pyrrole/3,4-d// 2 j- benzazépine-3carboxaldéhyde De l'oxychlorure de phosphore, 0,6 cm 3, est ajouté à une solution de 0,6 g (2,05 mmoles) de 8-chloro-6-phényl- 2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 /benzazépine dans 8 cm3 de diméthyl- formamide refroidie dans de l'eau glacée. On agite le mélange pendant 1 heure en le refroidissant et ensuite on le verse dans une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. Le produit précipité est recueilli et dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est séchée et évaporée. On chromatographie le résidu (0,55 g) sur 30 g de gel de silice en utilisant 20 % (v/v) d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène pour l'élution. Le 3- carboxaldéhyde moins polaire est cristallisé à partir d'éther et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/ hexane, point de fusion 225-226 C. Apres l'élution de la fraction mélangée, le 1- carboxaldéhyde se déplaçant plus lentement est obtenu et cristallisé à partir d'acétate d'éthyle, point de fusion 241-143 C. Exemple 9 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 /benzazépine-3- méthanol et 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d_/ 2_ 7- benzazépine-l-méthanol De l'oxychlorure de phosphore, 5 cm3, est ajouté à une solution de 3 g (0,013 mole) de 8-chloro-6-phényl- 2H,4H-pyrroloL3,4-d_/L 2_/benzazépine dans 40 cm3 de diméthyl- formamide refroidie dans de l'eau glacée. Après agitation et refroidissement pendant 1 heure, on verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. Le produit précipité est recueilli et dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est séchée et -47- évaporée et on dissout le résidu dans 100 cm3 d'éthanol. Après l'addition de 0,8 g de borohydrure de sodium, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant est partiellement évaporé sous pression réduite et on partage le reste entre du chlorure de méthy- lène et de l'eau. La couche organique est séchée et éva- porée et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice en utilisant un mélange 2:3 chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle. Le 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrroloZ3,4-d/L2_/- benzazépine-l-méthanol élué le premier est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner des cristaux blan- châtres d'un point de fusion de 216-218 C. Exemple 10 Ester d'éthyle d'acide 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo- /3,4-/ 2/ 7benzazépine-2-acétique A une solution de 1,4 g (12,4 mmoles) de t-butylate de potassium dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 2,4 g (8,2 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-2H,4H- pyrrolo 3,4-d/L 2_/benzazépine. On refroidit le mélange à 0 C et on l'agite pendant 10 minutes. On ajoute au mélange 1,3 cm3 (11,7 mmoles) de bromoacétate d'éthyle. On agite le mélange à 0 C pendant 45 minutes, on le dilue avec de l'eau et on le traite par extraction à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée au moyen de sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour-donner une huile jaune. La purification par chromatographie sur colonne (70 g de SiO2, 9:1 chlorure de méthylène/éther) donne comme premier constituant majeur une huile jaune. Un deuxième constituant est de la matière de départ récupérée, point de fusion 202-204 C. Exemple 11 8=chloro6=phényl=2H_&H=pfrrolo./3,4=d7/2 7henzazépine-2- acétamide Un mélange de 2,3 g (6,5 mmoles) d'ester d'éthyle d'acide 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/_ 7- 24S8257 -48- benzazépine-2-acétique et de 20 cm3 d'ammoniac méthanolique (environ 20 % v/v) est chauffé dans un autoclave au bain- marie toute une nuit. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir une matière solide jaune clair. La recristallisation à partir d'éthanol-hexane donne une matière solide blanche, point de fusion 236-237 C. Exemple 12 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-3-/(trichlorométhyl)- carbonyl/2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 /benzazépine Un mélange de 3,4 g (11 mmoles) de 8-chloro-6-(2- fluorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrroloL3,4-7d/2_/benzazépine, de 2,6 g (14 mmoles) de chlorure de trichloroacétyle et de 100 cm3 de chlorure de méthylène est agité à la tempé- rature ambiante pendant 12 heures. Le précipité résultant est recueilli par filtration, remis en suspension dans du chlorure de méthylène et rendu basique au moyen d'hydroxyde d'ammonium. La solution au chlorure de méthylène est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée sous pression réduite pour donner une matière so- lide incolore (point de fusion 222-225 C). Une petite portion est recristallisée à partir d'un mélange de chlo- rure de méthylène et d'éther pour donner des prismes incolores, point de fusion 222-223 Co Exemple 13 Ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l- méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/2 /benzazépine-3-carboxylique Un mélange de 3,0 g (6,4 mmoles) de 8-chloro-6-(2- fluorophényl)-l-méthyl-3-/(trichlorométhyl)carbonyl/-2H,4H- pyrrolo3,4-d7/2 /7benzazépine, de 0,5 cm5 (2 mmoles) de solution méthanolique 4M de méthylate de sodium et de cm3 de méthanol est chauffé à 40 C pendant 30 minutes. La solution méthanolique est concentrée sous pression ré- duite et on partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner des aiguilles couleur de tan (point de -49- fusion 228-231 C). La recristallisation à partir de chlorure de méthylène donne de fines aiguilles incolores, point de fusion 229-231 C. Exemple 14 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-N.l-diméthyl-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d/L2 /benzazépine-3-carboxamide Un mélange de 1,0 g (2,1 mmoles) de 8-chloro-6-(2- fluorophényl)-l-méthyl-3-LTtrichlorométhyl)carbonyl/-2H,4H- pyrroloL3,4-_d/2_7benzazépine et de 70 cm3 de méthanol saturé de méthylamine est chauffé dans une bombe au bain- marie bouillant pendant 48 heures. On refroidit le mélange et on élimine le méthanol sous pression réduite pour obtenir un résidu solide. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La couche de chlorure de IRthy- lène est séparée, séchée au moyen de sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner des aiguilles couleur de tan (point de fusion 252-255 C). La recristallisation à partir de chlorure de méthylène donne des aiguilles incolores, point de fusion 266-268 C. Exemple 15 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-(2-propényl)-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d// 2 /benzazépine et 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-3- (2-propényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2/benzazépine Au moyen d'une seringue, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 (12,5 mmoles) d'une solution 0,62 M dans le tétra- hydrofuranne de diisopropylamidure de lithium à une solution de 3,1 g (9,6 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluoro- phényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/_ 2 /benzazépine dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre qui est refroidie à -20 C. On agite la solution à -20 C pendant 5 minutes et ensuite on ajoute 5,0 cm3 (55 mmoles) de bromure d'allyle. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par extraction à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium 248825? -50- anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile ambrée. La purification par chromatographie sur co- lonne (gel de silice, 70 g; éluant 5 % de chlorure de méthylène dans de l'éther) donne le composé moins polaire. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des prismes de couleur crème, point de fusion 135-140 C (mousses). On prépare le sel d'acide méthanesulfonique de 8- chloro-6-(2-fluorophényl)-3-(2-propényl)-2H,4H-pyrrolo- /3,4-// 27_/benzazépine en ajoutant des quantités équimo- laires de la base et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et on l'isole en précipitant le sel par l'addition d'éther. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes orangés, point de fusion 243- 244 C. La composé final à éluer donne de la matière de départ (point de fusion 226-227 C) qui est identique à un échantillon authentique. Exemple 46 8-chloro-6-(fluorophényl)-2-(2-propényl)-4H-pyrrolo- L3,4-d// 2 7benzazépine En une portion, on ajoute 0,7 g (2,2 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/2/-7- benzazépine à une solution de 0,3 g (2,6 mmoles) de t-buty- late de potassium dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre qui est refroidie à 0 C. Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 1,0 cm3 (11 mmoles) de bromure d'allyle et on laisse réchauffer le mélange à la température am- biante. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlo- rure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g; éluant 5 % dans du chlorure de méthylène) donne une huile jaune. La cristal- lisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de -51- pétrole donne une matière solide couleur de tan (point de fusion 100-102 C). La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des prismes incolores, point de fusion 104-106 C. Exemple 17 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo- 3,4-d/ 2 /benzazépine En une portion, on ajoute 0,7 g (2,2 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrroloL3,4-d/72L -- benzazépine à une solution de 0,3 g (2,6 mmoles) de t-butylate de potassium dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre qui a été refroidie à 0 C. Après agitation pendant minutes, on ajoute 1,0 cm3 (16 mmoles) d'iodure de méthyle et on laisse réchauffer le mélange à la tempéra- ture ambiante. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour doner une huile jaune. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g; éluant % d'éther dans chlorure de méthylène) donne une matière solide couleur de-tan (point de fusion 142-144 C). La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des prismes de couleur crème, point de fusion 144-146 C. Exemple 18 a) 4-/4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)phényl/-5-propényl-lH- pyrrole-3-carbonitrile Un mélange de 3,1 g (11 mmoles) de 3-/2-(2-fluoro- benzoyl)-4-chlorophényl7-2-propènenitrile, de 3,0 g (12 mmoles) de 1tosyl-3-butényl-isocyanure1) et de 25 cm3 de diméthylsulfoxyde dans 50 cm3 d'éther est ajouté goutte à goutte à une suspension de 0,8 g (16,5 mmoles) de 50 % 1) A.M. van Leusen, R.J. Bouma et O. Possel, Tetrahedron Letters, 3487 (1975) 248825? -52- d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et de 100 cm3 d'éther. Quand l'addition est terminée, on continue l'agi- tation pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on sépare la couche éthérée. La solution aqueuse est traitée par extraction à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner une huile foncée. La purification par chromato- graphie sur colonne (gel de silice, 150 g; éluant 5 % éther dans chlorure de méthylène) donne des aiguilles incolores (point de fusion 142-144 C). La recristalli- sation à partir d'un mélange d'éther et.d'éther de pétrole donne des aiguilles incolores, point de fusion 142-144 C. b) 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-(2-propényl)-2H,4H- pyrroloL3,4-_/L2_/benzazépine Un mélange de 0,7 g (2 mmoles) de 4-/4-chloro-2- (2-fluorobenzoyl)phényl-5-(2-propényl)-lH-pyrrole-3-carbo- nitrile et de 0,7 g (18 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne est agité à la température ambiante pendant 48 heures. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est déchargé par l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium. On dilue le mélange avec du chlorure de méthylène et la solution au chlorure de méthy- lène est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner du 4- aminométhyl-4-(4-chloro-2-/(2-fluorophényl)hydroxyméthyl/- phényl)-2-(2-propényl-lH-pyrrole sous la forme d'un mélange en raison d'une rotation limitée et comme confirmé par chromatographie sur couche mince et pan son spectre de RMN. Un mélange de 150 mg (0,4 mmole) de 4-aminométhyl- 4-(4-chloro-2-/(2-fluorophényl)hydroxyméthyl)phényl)-2- (2-propényl)-lH-pyrrole et de 0,6 g (7,3 mmoles) de bioxyde de manganèse dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne est chauffé au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange 2488ZS7 -53- et on le filtre sur de la célite. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile rouge. La purification par chromatographie sur colonne (gel de si- lice, 10 g; éluant 5 % éther dans chlorure de méthylène) donne le produit final sous la forme d'une matière solide couleur de tan (point de fusion 212-214 C). La recris- tallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des prismes incolores, point de fusion 213-215 C, qui sont identiques à tous points de vue à un échantillon authentique. Exemple 19 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7- L 27benzazépine Un mélange de 1,0 g (3 mmoles) de 4-/4-chloro-3-(2- fluorobenzoyl)phény/l7-5-méthyl-lH-pyrrole-3-carbonitrile et de 1,0 g (26 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne est agité à la tempé- rature ambiante pendant 24 heures. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est déchargé par l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse saturée de tartrate de po- tassium et de sodium. On dilue le mélange avec du chlorure de méthylène et la solution au chlorure de méthylène est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée sous pression réduite pour donner du 4-aminométhyl- 3-(4-chloro-2-(2-fluorophényl)hydroxyméthyl7phényl)-2- méthyl-lH-pyrrole sous la forme d'un mélange en raison d'une rotation limitée et comme confirmé par chromatographie sur couche mince et par son spectre de RMN. Un mélange de 150 mg (0,43 mmole) de 4-aminométhyl- 3-(4-chloro-2-/(2-fluorophényl)hydroxyméthyl/phényl)-2- méthyl-lH-pyrrole et de 600 mg (7,3 mmoles) de bioxyde de manganèse dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne est chauffé au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on le filtre sur de la célite. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile ambrée. La puri- fication par chromatographie sur colonne (gel de silice, 248825? -54- g; éluant 5 % éther dans chlorure de méthylène) donne une matière solide de couleur crème. La recristallisation à partir d'éther donne des aiguilles incolores, point de fusion 226-227 C, qui sont identiques à tous points de vue à un échantillon authentique. Exemple 20 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-3-(2-propynyl)-2H,4H- pyrroloL3,4-d//_2 /benzazépine Au moyen d'une seringue, on ajoute goutte à goutte 7 cm3 (4,2 mmoles) d'une solution 0,62 M dans le tétra- hydrofuranne de diisopropylamidure de lithium à une so- lution de 1,3 g (4,0 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluoro- phényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/L 2/benzazépine dans cm3 de tétrahydropyranne anhydre qui est refroidie à -20 C. On agite la solution à -20 C pendant 5 minutes et ensuite on ajoute 2,4 cm3 (25 mmoles) de solution à 80 % de bromure de propargyle dans le toluène. On laisse ré- chauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On ajoute de l'eau et on traite le mé- lange par extraction à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une mousse ambrée. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g; éluant 5 % éther dans chlorure de méthylène) donne une mousse. La cristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des prismes de couleur crème (point de fusion 179-180 C). Exemple 21 a) 4-/4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phényl_-5-méthyl-lH- pyrrolo-3-carbonitrile (Produit 1) et 6-chloro-8-(2- chlorophényl)-l1,8-dihydro-8-hydroxy-2-méthylidéno- L/2,1-b7/pyrrole-3-carbonitrile (Produit 2) Un mélange de 33,9 g (0,11 mole) de 3-/2-(2-chloro- benzoyl)-4-chlorophényl/-2-propènenitrile, de 20 g (0,96 mole) d'isocyanure de 1-tosyléthyle dans un mélange de cm3 de diméthylsulfoxyde et de 190 cm3 d'éther est 248825? -55- ajouté goutte à goutte à une suspension de 4,6 g (0,1 mole) d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium et d'huile minérale dans 100 cm3 d'éther qui est plongée dans un bain d'eau à la température ambiante. On continue l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange avec 1,2 litre d'eau et 40 cm3 d'acide chlorhy- drique 1N et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée sous pression réduite pour donner une huile d'un vert foncé. La cristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne le Produit 1 (point de fusion 206-208 C) sous la forme de cristaux couleur de tan. La recristallisation à partir d'éther donne le Produit 1 sous la forme de cistaux incolores, point de fusion 210-211 C. On obtient à partir d'éther une deuxième récolte de cristaux qui sont le Produit 2 (point de fusion 221- 2250C). La recristallisation à partir d'éther donne le Produit 2 sous la forme de prismes pales, point de fusion 232-2370C. b) 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo- L3,4-d/L 2_/benzazépine Un mélange de 8,5 g (24 mmoles) de 4-/4-chloro-2- * (2-chlorobenzoyl)phényl/-5-méthyl-lH-pyrrole-3-carbonitrile, d'une cuillerée de nickel de Raney et de 250 cm3 d'acide acétique glacial est hydrogéné dans un appareil de Parr à 3,9 kg/cm2 toute une nuit. On élimine le catalyseur par filtration et on élimine l'acide acétique sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'eau, on le rend basique avec une solution concentrée d'hydroxyde d'am- monium et le précipité résultant est recueilli par fil- tration. On dissout le précipité dans du têtrahydrofuranne, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu 24B8257 -56- à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir des cristaux blanchâtres (point de fusion 219-222 ). La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des cristaux incolores, point de fusion 221-225 C. Exemple 22 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-dl- / 2 /benzazépine La préparation de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2- méthyl-2H,4H-pyrroloL3,4-d_/ 2_/benzazépine est conduite de la même manière que la préparation de 8-chloro-6-(2-fluoro- phényl)-2-méthyl2H,4H-pyrrolo/3,4-d_//L2_/benzazépine (Exemple 17) pour donner des prismes incolores, point de fusion 167-168 C. On prépare le sel d'acide méthanesulfonique de la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/- 2_/benzazépine en ajoutant des quantités équimolaires de la base et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et on l'isole en précipitant le sel par l'addition d'éther. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne le sel méthanesulfonique sous la forme de prismes orangés, point de fusion 200-203 C. Exemple 23 Dichlorhydrate de 8-chloro-2-/2-diéthylamino)éthyl/-6-(2- fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d_/ 27benzazépine En une portion, on ajoute 2,0 g (6,5 mmoles) de 8- chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/ 2_/benza- zépine à 0,9 g (8 mmoles) de t-butylate de potassium dans cm3 de diméthylformamide qui sont refroidis à 0 C. Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 3 cm3 (9 mmoles) d'une solution 3M de chlorure de diéthylamino- éthyle dans le toluene. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par ex- traction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure -57- de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur colonne (25 g, gel de silice; éluant 4:1 chlorure de méthylène: éther) donne une matière solide blanchâtre, point de fusion 110-112 C. La matière solide blanche est dissoute dans 10 cm3 de solution méthanolique 1,4M d'acide chlorhy- drique et on dilue la solution avec de l'éther. Le pré- cipité résultant est recueilli par filtration pour donner le sel dichlorhydrate sous la forme d'une matière solide orangée. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne le dichlorhydrate sous la forme de cristaux orangés, point de fusion 229- 231 C. Exemple 24 Ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-fluorophênyl)-2H,4H- pyrrolo/3,4-d/L 2 /benzazépine-2-acétique En une portion, on ajoute 2,0 g (6,4 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/ 2/- benzazépine à une solution de 0,9 g (8 mmoles) de t-buty- late de potassium dans 30 cm3 de diméthylformamide qui est refroidie à 0 C. Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 0,7 cm3 (7,5 mmoles) de bromoacétate de méthyle. On agite le mélange pendant 5 minutes, on le dilue avec de l'eau et on le traite par extraction à l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre à sec sous pression réduite. La purification du résidu par chromato- graphie sur colonne donne une huile jaune pale. Exemple 25 Ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H- pyrrolo3, 4-d727L benzazépine-2-carboxylique En une portion, on ajoute 6, 0 g (18,3 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl) -2H,4H-pyrrolo/3,4-d7_/27- benzazépine à une solution de 3,0 g (26,5 mmoles) de t-butylate de potassium dans 50 cm de diméthylformamide -58- qui est refroidie à 0 C. Quand la dissolution est complète, on ajoute 1,8 cm3 (2,3 g; 24,5 mmoles) de chloroformiate de méthyle et le mélange résultant est agité pendant 15 minutes. On dilue le mélange avec 150 cm3 d'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée à l'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d'éther pour donner une matière solide blanchâtre. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne de fines aiguilles blanchâtres, point de fusion 185-186 C (déc.). Exemple 26 Iodure de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,5-diméthyl-2H,4H- pyrrolo/3,4-d// 2 /benzazépin-5-ium En une portion, on ajoute 2,0 g (6,4 mmoles) de 8- chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/r2_/- benzazépine à une solution de 0,9 g (8,0 mmoles) de t-butylate de potassium dans 30 cm3 de diméthylformamide qui est refroidie à 0 C. Apres agitation pendant 5 minutes, on ajoute 2,0 cm3 (32 mmoles) d'iodure de méthyle et on continue l'agitation pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par extraction à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une matière solide cireuse. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice; éluant 5 % d'éther dans chlorure de méthylène) donne des cristaux incolores, point de fusion 142-143 C. La solution dans la diméthylformamide aqueux est traitée par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. La trituration du résidu avec un mélange de méthanol et d'éther donne le produit final -59- sous la forme d'une matière solide orangée. La recristal- lisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes orangés, point de fusion 228-231 C. Exemple 27 Iodure de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2,6-diméthyl-2H,4H- pyrrolo/3,4d/_2 /benzazépin-5-ium En une portion, on ajoute 3,0 g (9,2 mmoles) de 8- chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrroloL3,4-d/ 27-benza- zépine à une solution de 1,35 g (12 mmoles) de t-butylate de potassium dans 30 cm3 de diméthylformamide qui est -refroidie à 0 C. Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 5 cm3 (80 mmoles) d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite à une huile rouge. On provoque la cristallisation par l'addition d'une petite quantité de méthanol pour obtenir une matière solide jaune. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne de fines aiguilles orangées, point de fusion 195-197 C. Exemple 28 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2,5-diméthyl-5,6-dihydro-2H,4H- pyrrolo/3,4-/-L 2 7benzazépine On ajoute par portions 0,2 g (52 mmoles) de boro- hydrure de sodium à une solution de 3,0 g (6,3 mmoles) d'iodure de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2,5-diméthyl-2H,4H- pyrrolo3,4-d/_27benzazépin-5-ium dans 50 cm3 de méthanol qui est refroidie à 0 C. On agite le mélange à 0 C pendant minutes et ensuite on élimine le méthanol sous pression réduite. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune pale. La 248825? -60- cristallisation à partir d'éther donne des cristaux incolores, point de fusion 154-155 C. Exemple 29 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/2 7- benzazépine-2-éthanol Une solution de 2,3 g (6,0 mmoles) d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/7- _2 /benzazépine-2-acétique dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 0,5 g (13 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne qui est refroidie à -78 C. On laisse réchauffer le mélange à 0 C et on l'agite pendant 2 heures. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est déchargé par l'addition de 0,6 cm3 d'eau, de 0,6 cm3 de solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et de 2,0 cm3 d'eau. Le préci- pité résultant est éliminé par filtration et le f-iltrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cris- tallisé à partir d'éther pour donner une matière solide blanche. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des prismes incolores, point de fusion 145-147 C. Exemple 30 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-5,6-dihydro-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d_/ 27benzazépine En cinq portions, on ajoute 0,5 g (7,9 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et 35 cm3 d'une solution méthano- lique 1M d'acide méthanesulfonique en 4 heures à une solution de 2,0 g (6,1 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chloro- phényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/_2/benzazépine dans 50 cm3 de méthanol qui est refroidie à 0 C. Quand l'addition est complète, on continue l'agitation toute une nuit à la tempé- rature ambiante. La solution est rendue basique au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à 40 % et diluée avec de l'eau. La précipité résultant est recueilli par filtration pour donner une matière solide blanche. La recristallisationà partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène 248825? -61- donne des cristaux incolores, point de fusion 211-212 C. Exemple 31 1-/8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/ 2/7- benzazépin-3-yl/-2,2,2-trichloroéthanone Un mélange de 0,7 g (2,2 mmoles) de 8-chloro-6-(2- fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/_27/benzazépine et de 2,0 cm3 (18 mmoles) de chlorure de trichloroacétyle dans cm3 de chlorure de méthylène est chauffé au reflux pendant 7 jours. Le précipité résultant est recueilli par filtration et partagé entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une matière solide blanche, point de fusion 240-245 C (déc.). Exemple 32 8-chLoro-6-(2-chlorophényl) -2H,4H-pyrrolo/3,4-d/ 2- benzazépine-3-carboxaldéhyde Une solution de 3,0 cm3 (33 mmoles) d'oxychlorure de phosphore dans 20 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,0 g (9,1 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d-/27/- benzazépine dans 40 cm3 de diméthylformamide qui est re- froidie à 0 C. On continue l'agitation à 0 C pendant 2 heures. On verse le mélange dans une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on le traite par ex- traction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 100 g; éluant, 50 % (v/v) acétate d'éthyle dans chlorure de méthylène) donne une matière solide rose clair, point de fusion 270-274 C. La recristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène donne des prismes de couleur pêche, point de fusion276-277 C. -62- Exemple 33 Hémi-éthérat d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H- pyrrolo/3,4-d7/2/ benzazépine-3-carboxylique Une solution de 1,5 g (9,5 mmoles) de permanganate de potassium dans 150 cm3 d'acétone aqueuse à 50 % est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,6 g (4,5 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d/7 2_/benzazépine-3-carboxaldéhyde dans 100 cm d'acétone. Après 2,5 heures, on dilue le mélange avec une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium, on le neutralise par l'addition d'acide acétique et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. La trituration du résidu avec du chlorure de méthylène donne des cristaux jaunes, point de fusion 216-218 C. La recris- tallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther donne des prismes jaunes, point de fusion 252-254 C (déc.). Exemple 34 Méthanesulfonate d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6- (2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 7benzazépine-3- carboxylique Une solution de 0,8 g (2,2 mmoles) d'acide 8-chloro- 6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-benzazépine-3- carboxylique dans 20 cm3 d'un mélange à 50 % de tétrahydro- furanne et de chlorure de méthylène est ajoutée à 20 cm3 d'une solution éthérée 1M de diazométhane. Le diazométhane en excès est déchargé par l'addition d'acide acétique. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g; éluant, 20 % éther dans chlorure de méthylène) pour donner une huile jaune pale. On dissout l'huile dans du méthanol contenant 1 cm3 de solution méthanolique 1M d'acide m&hanesulfonique et le sel est -63- isolé par l'addition d'éther. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne le méthanesulfonate sous la forme de cristaux jaunes, point de fusion 273-274 C (déc.). Exemple 35 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrroloZ3,4-d/- /2/ benzazépine-3-carboxaldéhyde Au moyen d'une seringue, on ajoute 0,6 cm3 (6,5 mmoles) d'oxychlorure de phosphore à une solution de 0,7 g (2,0 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H- pyrroloL3,4-d/72/benzazépine dans 8 cm3 de diméthylfor- mamide qui est refroidie à 0 C. On agite le mélange à 0 C pendant 1 heure, on le verse dans 50 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une matière solide amorphe rouge. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g; êluant, 4 % éther dans chlorure de méthy- lène) donne une matière solide blanchâtre. La recristal- lisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle donne des cristaux blanchâtres, point de fusion 274-276 C. Exemple 36 8-chloro-6-(2chlorophényl-3-(hydroxyméthyl)-1-méthyl-2H,4H- pyrrolo/3,4-d/2 _/benzaz épine En une portion, on ajoute 0,2 g (5,2 mmoles) de borohydrure de sodium à 0,9 g de 8-chloro-6-(2-chloro- phényl)-2H,4H-pyrrolo3,4-d7// 2_/benzazépine-3-carboxaldé- hyde dans 20 cm3 de méthanol qui est refroidi à 0 C. Après agitation à 0 C pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration pour donner une matière solide amorphe couleur de tan (point de fusion 170-180 C, déc.). Toutes les tentatives en vue de -64- purifier ce produit ont conduit à l'introduction d'impu- retés par décomposition. Exemple 37 -oxyde d'ester de méthyle d'acide 8-chioro-6-(2-chloro- phényl)-2H,4Hpyrrolo/3,4-d//2 7/benzazépine-2-carboxylique Un mélange de 4,2 g (11 mmoles) d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/- / 2/benzazépine-2-carboxylique et de 3,15 g (14,5 mmoles) d'acide mchloroperbenzoique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est agité à 0 C pendant 2,5 heures. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d'éther pour donner une matière solide blanche, point de fusion 224-226 C. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des prismes incolores, point de fusion 226-227 C. Exemple 38 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/--2 7 - 2-benzazépine-5-oxyde Méthode A. Une solution de 4,0 g (20 mmoles) d'acide m-chloroperbenzoique à 85 % dans 50 cm3 de chlorure de mé- thylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5,0 g (15 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d// 2/benzazépine dans 250 cm3 de chlorure de méthylène qui est refroidie à 0 C. Le mélange est agité à 0DC pendant 2 heures et lavé avec une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium, à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et concentré sous pression réduite pour donner une huile. La cristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne une matière solide de couleur crème. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne de fines aiguilles incolores, point de fusion 233-235 C. 24B8257 -65- Méthode B. Un mélange de 1,0 g (2,4 mmoles) de -oxyde d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chloro- phényl)-2H,4H-pyrroloL3,4d/_72_/benzazépine-2-carboxylique et de 2,5 cm3 de solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et de 50 cm3 de tétrahydrofuranne est agité à la température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange est concentré sous pression rédiute et on partage le résidu entre de l'eau et du chlo- rure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On triture le résidu avec un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther pour obtenir une matière solide blanchâtre, point de fusion 239240 C. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne de fines aiguilles incolores, point de fusion 241242 C. L'analyse spectroscopique montre clairement que les produits sont identiques bien que les points de fusion soient différents. Exemple 39 Ester de méthyle d'acide 4-(acétyloxy)-8-chloro-6-(2- chlorophényl)-2H,4H-pyrroloL3,4-d/ 2 /benzazépine-2- carboxylique Un mélange de 7,6 g (19 mmoles) de 5-oxyde d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H- pyrrolo3,4-d/benzazépine-2-carboxylique et de 200 cm d'anhydride acétique est agité à 70 C pendant 12 heures et à 105 C pendant 5 heures. La solution dans l'anhydride acétique est concentrée sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile. La purification par chromatographie sur colonne (50 g, alumine neutre; 5 % éther dans chlorure de méthylène, éluant) donne une matière solide couleur de tan, -66- point de fusion 175177 C. La recristallisation à partir d'éther donne une matière solide blanchâtre, point de fusion 177-178 C. Exemple 40 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/- /_ 2 /benzazépine Un mélange de 1,0 g (2,2 mmoles) d'ester de méthyle d'acide 4-(acétyloxy)-8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H- pyrroloL3,4-d_/ 2/ benzazépine-2-carboxylique et de 2,5 cm3 de solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium dans un mé- lange de 25 cm3 de tétrahydrofuranne et de 10 cm3 de méthanol est agité à 0 C pendant 30 minutes. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène pour donner une matière solide de couleur crème, point de fusion 215-218 C. La recristallisation à partir d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane donne des prismes couleur de tan, point de fusion 221-224"C. Exemple 41 8-chloro-2-méthyl-4-méthoxy-6-(2-chlorophényl)-2H,4H- pyrrolo/3,4-d7//2 7/benzazépine En une portion, on ajoute 1,0 g (2,8 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/- 27_/benzazépine à une solution de 0,35 g (3,0 mmoles) de t-butylate de potassium dans 20 cm3 de diméthylformamide qui est refroidie à 0 C. Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 0,3 cm (4,8 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 5 minutes, on le dilue avec de l'eau et on le traite par extraction à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune pale. La purification par chromatographie sur -67- colonne (gel de silice, 25 g; 5 % éther dans chlorure de méthylène, éluant) donne une matière solide blanchâtre, point de fusion 128-130 C. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des prismes blanchâtres, point de fusion 128130 C. Exemple 42 Dichlorhydrate de 8-chloro-2-L/3-(diméthylamino)propyl/-6- (2-fluorophényl)-2H,4H-pyrroloL3,4-d// 2 7benzazépine En une portion, on ajoute 1,5 g (4,8 mmoles) de 8- chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrroloL3,4-d7/2_/-benza- zépine à une solution de 0,6 g (5,3 mmoles) de t-butylate de potassium dans 25 cm3 de diméthylformamide qui est re- froidie à 0 C. Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 5,2 cm3 (10, 4 mmoles) de solution 2M de chlorure de diméthylaminopropyle dans le toluène. Le mélange est chauffé à la température ambiante et agité pendant 4 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice,. 25 g; éluants, mélange 4:1 chlorure de méthylène:éther et ensuite mélange 1:2:7 méthanol:éther:chlorure de méthylène) donne une huile inco- lore. On dissout l'huile dans un excès d'acide chlorhydrique méthanolique et on concentre la solution sous pression réduite. La cristallisation du résidu à partir d'un mélange d'isopropanol et d'éther donne une matière solide orangée, point de fusion 258-260 C. Exemple 43 Dichlorhydrate de 8-chloro-2-L2-(diméthylamino)éthyl/-6- (2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/7 2_/benzazépine La préparation de dichlorhydrate de 8-chloro-2-Z2- fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo 3,4-d7/benzazépine est conduite de la même manière que la préparation de dichlorhydrate de -68- 8-chloro-2-Z3-(diméthylamino)propyl/-6-(2-fluorophényl)- 2H,4H-pyrroloL3,4-d_/27/benzazépine pour donner le produit sous la forme de cristaux jaunes, point de fusion 264- 266 C. Exemple 44 8-chloro-2-/2-(diéthylamino)éthyl/-6-(2-chlorophényl)- 2H, 4H-pyrroloL3,4-d//2 /benzazépine En une portion, on ajoute 2,1 g (6,4 mmoles) de 8- chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/ 2_/-benza- zépine à une solution de 0,8 g (7,0 mmoles) de t-buty- late de potassium dans 35 cm3 de diméthylformamide qui est refroidie à 0 C. Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 2,5 cm3 (7,5 mmoles) d'une solution 3M de chlorure de diéthylaminoéthyle dans le toluene. On chauffe le me- lange à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction.au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression ré- duite. La purification du résidu par chromatographie sur colonne (25 g, gel de silice; éluant, 4:1 chlorure de méthylène:éther) donne une matière solide blanchatre, point de fusion 130-131 C. Exemple 45 Dichlorhydrate de 8-chloro-2-(2-/2-(diéthylamino)éthyl_- ,6-dihydro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7_/_/2 7/- benzazépine On ajoute par portions en une période de 30 minutes 0,3 g (5,3 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 0,3 g (0,75 mmole) de dichlorhydrate de 8- chloro-2-L2--(diéthylamino)éthyl7-6-(2-fluorophényl)-2H,4H- pyrroloL3,4-d_/ 2-7benzazépine. Durant le cours de la réaction, on ajoute un total de 6,0 cm3 (8,4 mmoles) de solution méthanolique 1,4 M d'acide chlorhydrique pour maintenir un pH acide. On élimine le méthanol sous pression réduite et on partage le résidu entre de l'hydroxyde -69d'ammonium aqueux et de l'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans un excès d'acide chlorhydrique méthanolique et 50 cm3 d'iso- propanol. La concentration de la solution sous pression réduite donne le produit sous la forme d'une matière solide blanche. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de méthanol donne le produit sous la forme d'aiguilles incolores, point de fusion 265-270 C (déc.). *-70- Exemple A Composition en comprimés (Granulation par voie humide)- Article Ingrédients mg/ mg/ mgf mo camprimné accprimé Cmnjin cF dlb 1. 8-chloro-6- (2-chloro- phényl) -2H,4H- pyrrolo/3,4-/2 benzazépine ou 8-chloro,-1- mthyl-6- (2-fluor eny-/-2H-p rrolo /3,4-d/ 2_/azépine 2. Lactose 3. Amidon nmdifié 4. Amidon prégélifié 5. Eau distillée, q.s. 6. Stearate de magnésiunm Poids d'un cdmprim 1l 25 250 rmg 300 mg 3509D Mode opératoire 1. On mélange les articles 1 à 4 dans un mélangeur approprié. 2. On granule avec une quantité suffisante d'eau distillJle pour une consistance appropriée. On broie. 3. On sèche dans une étuve appropriée. 4. On broie et on mélange avec le stearate de magnésiz pendant 3 minutes. 5. On comprime sur une presse appropriée équipée de poinçons appropriés. 28D Mmg 248825? -71- Exemple B Composition en comprimés (Compression directe) Article Ingrédients m 1. 8chloro-6-(2-chloro- 1 phényl) -2H, 4H- pyrrolo/3,4-e/Ä7 benzazépine ou 8-chloro-l-méthyl-6- (2-f luorophényl) -2H-pyrrolo /3,4-d/2_/benzazépine 2. Lactose 22 3. Avicel 4 4. Amidon pour compression directe 5. Stearate de magnésium Poids d'un comprimé / )r mé mg/.mg/ mg comprimé q m comprimé 10 25 300 mg 30 3 3 300 mg 300 mg 300 mg Mode opératoire: 1. On mélange l'article 1 avec une quantité égale de lactose. On mélange bien. 2. On mélange avec les articles 3 et 4 et la quantité restante de l'article 2. On mélange bien. 3. On ajoute le stearate de magnésium et on mélange pendant 3 minutes. 4. On comprime sur une presse appropriée équipée de poinçons appropriés. -72- Exemple C Composition en capsules Ingrédients cmg/ mg/ comprimé canprimé mg/ Mg camprimé coprimé 1. 8-chloro-6-(2-chloro- phényl)-2H.4H- pyrrolo/3,4-d_//2/ benzazépine ou 8-chloro-l-méthyl-6- (2-fluorophényl) -2H- pyrrolo/3,4-d//2 / benzazèpine 2. Lactose 3. Amidon 4. 5. Talc Aerosol OT Poids de remplissage d'une capsule 250 mg 350 mg 400 mg 450 mg Mode opératoire 1. On mélange les articles 1, 2, 3 et 5 dans un mélangeur approprié. On broie. 2. On ajoute le talc et on mélange bien. 3. On encapsule sur un équipement approprié. Article 372,5 2,5 293,5 1,5 -73- REVENDICATIONS 1. PyrroloL3,4-d/Z2_/benzazépines de la formule générale: I R fN dans laquelle A est l'un des groupes: \ Z C \H-N R C H-_N Z' H N /95 R5 5 R5 R5R5 (a) (b) (c) (d) et (e) et R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, hydroxyméthyle O ou le groupe -C-Rll dans lequel Rll est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy ou amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino; R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de.C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, O hydroxyméthyle ou le groupe -C-Ri11 dans lequel Ril1 est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, trihalométhyle, alcoxy ou amino ou monoou di-(alcoyl inférieur)amino; R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, le groupe -74- o i C-0-alcoyle inférieur, des acides carboxyliques de C2 à C7 et leurs esters et amides, un groupe hydroxy-alcoyle de C2 à C7 ou amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino- alcoyle de C2 à C7; R4 est de l'hydrogène, un groupe acyloxy, alcoxy inférieur à chaîne droite ou hydroxy; R5 est un halogène ayant un nombre atomique pas supérieur à 35 ou de l'hydrogène, R6 est un halogène ayant un nombre atomique pas supérieur à 35, R95 est un groupe alcoyle inférieur et Ze est l'anion d'un acide, avec la condition que si l'un des substituants R1 ou R3 est un groupe 0 0 W! I$ hydroxyméthyle ou un groupe -C-Rll ou C-Rll1 dans lesquels Rl et Rll sont tels que ci-dessus, alors le substituant restant est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène et avec les conditions supplémentaires que (A) si R4 est un groupe acyloxy, alors R1 et R3 sont de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcénele de C3 àC7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est un groupe o I! -C-alcoxy inférieur, (B) si R4 est un groupe hydroxy, alors R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, (C) si R4 est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, (D) si A est un groupe (b), (c), (d) ou (e) ci- dessus, alors R4 est de l'hydrogène, et (E) si A est un groupe (b) ou (e) ci-dessus, alors R2 est autre qu'un groupe amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)- amino-alcoyle de C2 à C7 et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- tables des composés de formule I dans lesquels A est un groupe (a). -75- 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est autre qu'un groupe carboxy-alcoyle de C à C6, avec la condition que (1) si A est un groupe (a) et R est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R2 est de l'hydro- gène ou un groupe alcoyle inférieur; et (2) si A est un groupe (b), alors R2 est de l'hydro- o I gène-ou un groupe -C-O-alcoyle inférieur. 3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que A est un groupe (a). 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R3 est de l'hydrogène, R5 et R6 sont chacun un halogène, R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle in- férieur et R4 est de l'hydrogène. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R est du chlore ou du fluor et R est du chlore. 6 6. 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d// L2/benzazépine. 7. 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo- L/3,4-d// 2_/benzazépine. 8. 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H- pyrrolo/3,4-d_/ 2 _/benzazépine. 9. 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H- pyrrolo/3,4-d/ 2 /benzazépine. 10. 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo- /3,4-d_//_2 benzazépine-2-éthanol. 11. Ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chloro- phényl)-2H,4H-pyrroloú3,4-d// 2 /benzazépine-2-carboxylique. 12. Composés de la formule générale: -76- B I t dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée dans la revendication 1 et Ri" est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7. 13. Composés de la formule générale: IA N R8 - R" N ' *R5 xi dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée dans la revendication l'et Ri" est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7. 14. Composés de la formule générale: -77- * S* XII dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée dans la revendication 1 et Ri" est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7. 15. Composés selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 11 en tant que substances pharmaceutiquement actives. 16. Composés selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 11 en tant que sédatifs et anxiolytiques. 17. Procédé pour la préparation de composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que: a) on cyclise un composé de la formule générale: H O I m CHZNH2 R6 -78- dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou b) on introduit un groupe alcoyle inférieur, alcé- nyle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 aux positions 1 et/ou 3 d'un composé de la formule générale I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C à C7, ou c) à la position 2 d'un composé de formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, on introduit comme substituant un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, un groupe hydroxy-alcoyle de C2 à C7, un groupe o -C-O-alcoyle inférieur ou un groupe de formule -(CH2)n- CO2-alcoyle inférieur, -(CH2)n-CO-NR91R92 ou -(CH) n+l-NR 91R92 o n est un nombre de 1 à 6 et R91 et R92 sont chacun un groupe alcoyle inférieur, ou d) on réduit un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est un groupe de la formule -(CH2) n-CO2-alcoyle inférieur ou -(CH2)n-CO-NR91R92 o n, R91 et R92 sont tels que ci-dessus, ou -79- e) on transforme un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, Rl-et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est un groupe de la formule -(CH2)n-CO2-alcoyle inférieur dans laquelle n est tel que ci-dessus, en l'acide carboxylique correspondant ou en un amide, (alcoyl inférieur)amide ou di(alcoyl inférieur)amide correspondant, ou f) on formyle ou on hydroxyméthyle en position 1 ou 3 un composé de la formule I donnée dans la revendi- cation 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou g) on réduit un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est un grl eieUr formyle et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle/ alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, de manière à obtenir le composé hydroxyméthyle correspondant, ou h) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2, R3 et R4 sont chacun de l'hydrogène et R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 par un chlorure de trihaloacétyle, ou i) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène, R1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 3.à C7 et R3 est un groupe trihaloacétyle par un alcoolate inférieur de métal alcalin ou par un composé de la formule HNR35R36 -80- dans laquelle R35 et R36 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou j) on oxyde un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est un groupe formyle et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 en l'acide carboxylique correspondant, ou k) on estérifie un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R4 sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est le groupe -COOH et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 a C7, ou 1) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication ldans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R4sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R1 et R3 est un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et l'autre est de l'hy- drogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, par un composé de formule HNR35R36 dans laquelle R35 et R36 sont tels que ci-dessus, ou m) on soumet à une N5-oxydation un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans le revendication 1, R4 est de l'hydrogène et R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 C7, un groupe -C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à C7 ou un groupe de la formule -(CH2)nCO2-alcoyle inférieur -81- ou -(CH2)n-CO-NR91R92 o n, R91 et R92 sont tels que ci- dessus, ou n) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (b) comme indiqué dans la revendication 1, R4 est de l'hydrogène, o g' R2 est un groupe-c-O-alcoyle inférieur et R et R sont R2 etugrueC1 3 chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, par un agent d'acylation ou o) on soumet un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R4 est un groupe acyloxy, o R2 est un groupe -C-Oalcoyle inférieur et R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcé- nyle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 ou un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (b) comme indiqué dans la revendication 1, R2 o est un groupe -C-O-alcoyle inférieur, R4 est de l'hydrogène et R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, à une hydrolyse alcaline, ou p) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R4 est un groupe acyloxy, o R2 est un groupe -C-O-alcoyle inférieur et R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcé- nyle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, par un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin en présence d'un alcool à chaine droite de C1 à C7, ou q) on réduit un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R4 est de l'hydrogène et -82- R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7, ou r) on quaternise la fonctionnalité imine d'un com- posé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la reven- dication 1, R4 est de l'hydrogène, R1 et R sont chacun de 4 1 3 l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de I C3 à C7, un groupe -C.-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à C7 ou un groupe de la formule -(CH2)n- CO2-alcoyle inférieur ou -(CH2)n-CO-NR91R92 o n, R91 et R92 sont tels que ci-dessus, ou s) on réduit un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (e) comme indiqué dans la revendication 1, R4 est de l'hydrogène, R1 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7 ou alcynyle de C3 à C7 et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C7, alcynyle de C3 à C7, un groupe -C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à C7 ou un groupe de la formulei-(CH2)n- CO2-alcoyle inférieur ou -(CH2)n-CO-NR91R92 o n, R91 et R92 sont tels que ci-dessus, ou t) on transforme un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1 en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 18. Médicament contenant un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 11. 19. Médicament sédatif et anxiolytique contenant un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendi- cations 1 à 11. -83- 20. Utilisation de composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans le trai- tement ou la prévention de maladies. 21. Utilisation de composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans le trai- tement ou la prévention de l'excitation et de l'anxiété. 22. Composés selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 11, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par un procédé selon la revendication 17 ou par un équivalent chimique évident. 23. Procédé pour le traitement de l'excitation et de l'anxiété, caractérisé en ce qu'on administre à un hôte ayant besoin d'un tel traitement une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à il.