FR 2493323 A1 19820507 FR 8114660 A 19810728 Bien qu'il existe un certain nombre d'agents anal- gêsiques doux à modérés disponibles dans le commerce, on a continué à rechercher des agents analgésiques de remplacement à cause des problèmes rencontrés dans la thérapie cou;rante. L'aspirine et les salicylates apparentés sont consi- dérés comme des agents analgésiques non narcotiques intéressants pour soulager la douleur moyenne à ch.rée, en plus de leurs pro- priétés anti-inflammatoires et antipyrétiques. Cependant, l'ingestion d'acide salicylique ou de salicylates apparentés peut entraîner une gène épigastrique, des nausées et des vomissements. Cette classe largement utilisée d'agents analgésiques non narcotiques peut égale- ment provoquer des ulcères gastriques et même des hémorragies à la fois chez les animaux d'expérience et chez l'homme. L'exacerbation des symptômes d'ulcère peptique et la gastrite érosive ont tous été indiqués chez des patients sous thérapie à haute dose, c'est-à- dire des patients arthritiques. L'aspirine est également l'une des causes les plus courantes d'empoisonnement médicamenteux chez les jeunes enfants et elle possède une toxicité potentielle grave si elle est utilisée de manière adéquate. L'acêtominophène est également considéré comme un agent analgésique non narcotique intéressant pour traiter la douleur associée avec le mal de tête simple, les douleurs musculaires cou- rantes, etc. Bien que l'acétaminophène soit particulièrement intéres- sant pour les patients qui ne peuvent pas prendre de l'aspirine, c'est-àdire les patients souffrant d'ulcère, son utilisation est contre-indiqué chez les individus qui y ont manifesté une certaine sensibilité. Outre leurs inconvénients en ce qui concerne leurs effets secondaires potentiels, les agents analgésiques non narco- tiques doux ne sont pas suffisamment puissants pour soulager la douleur grave associée aux opérations chirurgicales, au cancer, etc. Malheureusement, les agents analgésiques puissants capables de soulager ces fortes douleurs sont également des agents narcotiques et leur utilisation comporte le risque de produire une dépendance physique ou psychologique. Un agent analgésique modéré qui a brnficié d'un grand succès commercial pendant un eartaim nom.re d:ann.es, la chlorhydrace '-dor xphne:produi vendu sous le nom de Darvon, Eli Lil-- end Co., Zndianapo!is, Indiana), a été largement utilise pour soSaga la douleur aosocie avec les extractiorns deataires, la do*iueur post-partum et certaines douleurs post-opâ- ratoires Orn a indiqué que cet agent analgesique largement utilisé et.lnefficace pour soulaser de nombreux types de douleurs et réceL- menCPt des rapports mntionnant des effets seconda ires graves et des décès ont créé un besoin d agents anal-siques mod&rés de remplace- ment. La pr.sante invention fournit ces analgésiques. On continue également à avoir besoin de succédanés d'antagonistes des narcotiques, à cause des effets secondaires des agents actuellemen. disponibles. La présente. iavention fournit éga- lement ces agents. La présente invention concerne de nouveaux sels de phosphonium qui sont utiles comme agents analgésiques et agents antagonistes dsnarcotiques. Les composes de lnvention sont des sels d'oxacycloalkylidèneméthyltriphényl(alkyl)phosphoniu' répondant à la formule générale R. 3 R6 È-2 n R R T (CH)- (CH2)p R1 R2 R R5 L'invention concerne également de nouveaux sels de phosphonium deutériés représentés par la formule générale R3 R P (CHCH * XE (cH2)n 2 o.C 2 (Il) Dans ces formules, R représente un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué,-benzyle et benzyle substitué; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou bien R1 et R2 pris ensemble forment un noyau carbocyclique saturé ou insaturé à 5 ou 6 chalnons, avec la condition supplémentaire que R1 est lié à l'atome de carbone voisin de l'atome de carbone portant R2; m est égal à 1, 2 ou 3, n est égal à 0 ou à 1, o est égal à O ou à 1, p est égal à O ou à 1; R3, R4 et R5 sont identiques ou dif- férents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Ci-C3 et X est un anion acceptable en pharmacie. Les composés dans lesquels R est un groupe phényle, phényle substitué, benzyle ou benzyle substitué sont des antagonistes des narcotiques. Les'composés dans lesquels R1 et R2 sont l'hydrogène ou un alkyle inférieur lorsque R est un alkyle inférieur sont des agents analgésiques mixtes agonistes/antagonistes et les composés dans lesquels R1 et R2 pris ensemble fonment un noyau carbocyclique sont des agents analgésiques. Dans le cas des agents analgésiques de l'inven- tion, les composés sont administrés aux mammifères souffrant de douleur moyenne à modérée par voie parentérale à des doses jour- nalières de 3 à 35 mg/kg de poids corporel, de préférence en plusieurs prises, jusqu'à ce que la douleur cesse. Généralement, les composés sont administrés toutes les 4 à 6 h,à moins qu'ils incorporés dans des compositions-retard, dans quel cas on les administre toutes les 8 à 12 h. Dans le cas des antagonistes de narcotiques de l'invention, les composés sont administrés aux patients sur une base aigué dans le cas d'une trop forte dose de médicament, ou sur une base chronique pour éliminer l'accoutumance au narcotique. Les composés peuvent être administrés par voie parentérale à des doses aiguës de 15 à 35 mg/kg et à des doses chroniques de 3 à 35 mg/kg par jour. On entend ci-après par "alkyle inférieur" les groupes alkyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée en C1-C6 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, 2-méthylbutyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, etc. On entend par "phényle substitué" un radical phényle mono-, di- ou trisubstitué dont les substituants identiques ou différents,sont chacun un groupe alkyle inférieur ou alcoxy, un atome d'halogène ou un groupe nitro, cyano, halogénoalkyle inférieur, hydroxy, alkylcarbonyle, etc. On entend par "benzyle substitué" un groupe benzyle mono-, di-ou tri-substitué dont les substituants, identiques ou différents, sont chacun un atome d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, nitro, cyano, halogénoalkyle inférieur, hydroxy, etc. On entend par'alcoxy inférieur" les groupes alcoxy a chaîne droite ou ramifiée en C1-C6 c'est-à-dire méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc. Le terme "anions" comprend, mais sans limitation, les anions "non toxiques" acceptables en pharmacie tels que chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propionate, sulfate, bisulfate, acétate, oxalate, valêrate, oléate, laurate, borate, citrate, maleate, fumarate, lactate, succinate, tartrate, benzoate, têtrafluoborate, trifluorométhylsulfonate, napsylate, tosylate, etc. L'activité analgésique des composés de l'nven- tion a été etablie initialement dans l'essai de convulsions chez la souris. L'activité d'antagoniste de narcotique a été initialement établie dans une modification de l'essai à la plaque chaude avec les souris, de la manière suivante: on place indivi- duellement des groupes de 10 souris sous une éprouvette renversée sur une plaque chaude a une température rê$lée à 55+0.3'C. On mesure le temps de réaction de chaque souris juscu'à ce qu'elle se lèche une patte ou qu'elle saute. On rejette vcute souris sans réponse pendant 15 s. Quinze minutes apres cet essai préliminaire, on donne à chaque souris une injection d'un mlarne de sérum physiologique et 3-5 gouttes de solution mouillante de propylèneglycol et de Tween 80 (50/50, véhicule) ou du composé essayé dissous dans le véhicule. Quinze minutes après cette administration, on injecte par voie sous-cutanée a chaque souris 40 mg/kg de sulfate de morphine, dose qui a été trouvée précédemment comme produisant l'analgésie maximale pendant environ 2 h dans l'essai a la plaque chaude. Les injections sont données a une dose de 0,1 mg/10 kg de poids du corps. 15, 30, 60 et 90 min après l'administration de morphine, on mesure le temps de réaction de chaque souris jusqu'à ce qu'elle se lèche une patte ou qu'elle saute. Toute souris ne répondant pas dans les 30 s a terminé cet essai. On compare au moyen de l'essai de somme de Wilcoxon les durées moyennes de réaction entre le groupe traité par le véhicule (témoin) et le groupe traité par le composé essayé à chacun des intervalles de post-traitement. Un composé est noté comme antagoniste de narcotique actif si la réponse analgésique est significativement différente de celle des témoins à 3 ou plus des intervalles de post-traitement (essai Wilcoxon, p On prépare les composés de formule I selon l'invention par cyclisation des phosphoranes hydroxysubstitués de formule générale RR R R R 6(H R H O il 2 H C2 4 - CH - (CH) CH - CO P-( (HO2)p un sel d'uu acide minéral. La synthèse des hydrozxyphosphoranes inter- mdiaira a III, illustrée dans les exemples ci-après, est dCcrite dsans la demande de brevet français n 81 14659 déposee au nom de ia demanderesse le 28 juillet 1981. On peut préparer les composés deutériês de formule II selon l'invention à partir des sels d&halogéno- phosphonium de formule R R (CH) X - rH - (CH2)m - CH2 Co CH2 >,o (Cilo R5 (Iv) dans laquelle X, R, R1 eont tels que définis ci-dessus, par échange isotopique dans D20 sous argon, puis conversion en halogénophos- phorane au moyen d'une base telle que K2C03, et enfin cyclisation en sel de phosphonium IV par chauffage au reflux. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation du [2-oxo-(2-hydroxyméthylphényl)éthyl]triphénylphosphorane On met en suspension 22 g de bromure de méthyltri- phénylphosphonium (Société Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) dans 200 ml de tetrahydrofuranne en agitant sous atmosphère d'argon. On refroidit la suspension à environ -78 C dans un bain de neige car- bonique-acétone et on ajoute goutte à goutte 35 ml (1,87 M) de phényllithium goutte à goutte en environ 1 h. Lorsque l'addition est terminée, on laisse réchauffer la solution à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute du-diméthylsulfoxyde jusqu'à ce que tous les solides soient dissous et que le mélange de réaction soit limpide. On agite la solution à la température ambiante, on refroidit à environ 10 C et on ajoute en une portion 4,22 g de phtalide et on agite à la température ambiante pendant 5 h. On verse ce dernier mélange de réaction dans un litre d'eau, on agite vigoureusement pendant une demi-heure et on extrait quatre fois par le benzène. On réunit les extraits benzéniques, on lave par trois portions de 250 ml d'eau, deux portions de 250 ml de solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination partielle du solvant donne 17,2 g de produit. La chromatographie sur colonne de silice avec élution par l'acétate d'éthyle a 30 % dans le chlorure de méthylène donne 5,4 g du pro- duit de formule (il ( > P=CH-C HO-CH2 EXEMPLE 2 Préparation du chlorure de [(1,3-dihydro-isobenzofuranne-l-ylidène)- méthyl]-triphénylphosphonium On dissout 1,6 g de [2-oxo-(2-hydroxyméthylphényl)- éthyl]triphénylphosphorane dans 60 ml de méthanol et on ajoute 3,6 ml d'acide chlorhydrique concentre et on chauffe doucement la solution au reflux pendant environ 3 jours. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif à environ 60'C sous le vide d'une trompe à eau, pour donner un produit cristallisé que l'on peut recristalliser la méthyléthylcétone pour donner un produit ayant l'analyse élê- mentaire suivante: Analyse élémentaire C (%) H (%) P (%) Calculé pour C27H22 ClOP 75,51 5,33 7,18 Trouvé 75,60 5,17 7,22 et répondant à la formule suivante EXEMPLE 3 Préparation du (5-hydroxy-2-oxo-5-phénylpentyl)triphênvlphosphorane En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 22 g de bromure de mâthyltriphénylphosphonium, 200O ml de têtrahydrofuranne, 35 mi de phényl-lithiumdu dimethylsulfoxyde et 5 g de 4-phényl-y-butyrolactone pour donner 8 g de produit brut. La chromatographie sur colonne de 250 g de silice élude par le nmlange acétate d'éthyle-benzène 50:50 en volume donne le produit brut: RMP (CDC13)$2,05 (2H,m), 2,6 (2H,m), 3,8 ( lH,d,J=27Hz), 4,8(lHt, J=6,5Hz, 7, 5 (20H,m) et répondant à la formule )t PCHC(CH2)2 CH. EXEMPLE 4 Préparation du tétrafluoborate de triphényl[tétrahydro-5-phényl- furanne-2-ylidène)méthyl] phosphonium On dissout 1,5 g du produit de l'exemple 3 dans ml de chlorure de méthylène et on ajoute 5,5 ml de tétrafluo- borate de triéthyloxonium environ 1,MO dans le chlorure de méthylène. On agite la solutbn à température ambiante pendant environ 45 min et ensuite on ajoute 20 ml d'eau et on continue à agiter pendant 15 min. On sépare les couches et on extrait & nouveau la phase aqueuse par 20 ml de chlorure de méthylène. On réunit lesextraits, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant pour donner une huile qui cristallise par trituration à l'acétone. La recristallisation dans la méthyléthylcétone et le chauffage pendant 5 h à 85 C sous O03 mmHg donnent le produit désiré, F. 185-187 C répondant à la formule suivante Q 0. > / BF t1 4 EXEMPLE 5 Préparation du (5-hydroxv-2-oxohexyl)triphénylphosphorane En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 22 g de bromure de méthyltriphénylphosphonium, ml de tétrahydrofuranne, 35 ml (1,87 M) de phényl-lithium, du diméthylsulfoxyde et 5,8 ml de 4-méthylbutyrolactone pour donner 15 g de produit brut. La chromatographie de ce dernier sur colonne de silice avec elution par l'ethanol à 4 % dans le chlorure de méthylène donne 6,8 g de (5-hydroxy-2-oxnhexyl)triphénylphosphorane. RSP (CDC13)51,18 (3H,d,J=6iHz) 1,8(2H,m), 2,55(211,m), 3,85(2Hm), 7,5 (15H,m) et répondant à la formule O OH Ut g o PCH'C(CF2) 2Cl-CH3 EXEMPLE 6 Préparation du têtrafluoborate de triphényl[(tétrahydro-5-méthyl- furanne-2-ylidène)méthyl]phosphonium On dissout 1,5 g de (5-hydroxy-2-oxohexyl)triphényl- phosphorane dans 20 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on refroidit au bain de neige carbonique-acétone et on ajoute 15 ml de tétrafluoborate de triéthyloxonium en solution M dans le chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction à environ -78 C pendant 30 min et on laisse réchauffer à la tempé- rature en environ 2 h, on décante dans l'eau glacée et on agite vigoureusement avec addition de 30 ml supplémentaire de chlorure de mthylène. On répète deux fois l'extraction. on réunit les extraits et on élimine le so!vant pour donner le produit désiré, F. 118,5-!22 C rpcndant 2!a formule 3 \0 Les exemples ci-dessus illustrent la préparation des agents analgésiques et antagonistes de l'invention. Outre les produits de formule (1), on peut préparer des composés deutériés de formule (IL) pour des marquages et des analyses. Les exemples suivants illustrent le procéde de deutériation. EXEMPLE 7 Préparation du chlorure dû triphênyl[tétrahydro-2H-pyranne-2- ylidène_-3_3_d)méth 1-d]phosphonium On dissout 200 mg de chlorure de 5-chloro-penta- noylméthyltriphénylphosphonium (brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 4 075 407) dans 6 ml de D 20 et on agite pendant environ 18 h sous argon. On dissout 182 mg de carbonate de potassium dans 2 ml de D20 et on ajoute cette solution à la solution de sel de phospho- nium en une portion en agitant à la température ambiante en 1 h. On chauffe ensuite le mélange hétérogène au reflux pendant 1 h, on laisse refroidir à la température ambiante pendant une nuit, on filtre, on dilue à 25 ml par l'eau et on extrait par trois fois 20 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous courant d'azote et on sèche le produit à température ambiante pendant 2 h sous 0,2 mmHg pour donner 184 mg de cristaux. La recristallisation dans l'acétone donne le produit final, Y. 216-218 C. Analyse élémentaire C (%) H (M) P (M) Calculé pour C 24H 21D3C010P 72,44 6,12 7,74 Trouvé 72,77 6,14 7,78 EXEMPLE 8 Préparation du bromure de [(2-oxepanylidène-3,3-d)-méthyl-d]tri- phénylphosphonium On prépare le composé recherché par le procédé de l'exemple 7 à partir du bromure de 6-bromohexanoylméthylphénylphosphonium. EXEMPLE 9 Préparation du chlorure de [(tétrahydro-2-H-furanne-2-ylidène-3 3-d)- méthyl-d)triphénylphosphonium On prépare le composé-recherché par le procédé de l'exemple 7 à partir du chlorure de 4-chlorobutyrylméthyltriphényl- phosphonium. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace d'un composé de l'invention et un support ou diluant acceptable en pharmacie. Les formes de dosage solides pour l'administration orale comprennent les capsules,comprimés, pilules, poudres et granulés. Dans ces formes de dosage solides, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que saccharose, lactose ou amidon. Ces formes de dosage peuvent également comprendre, selon la pratique normale, des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Dans le cas de capsules, comprimés et pilules, les formes de dosage peuvent également comprendre des agents tampons. On peut également préparer des comprimés et des pilules portant des revêtements entériques. Les formes de dosage liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables en pharmacie contenant des diluants inertes couram- ment utilisés dans la technique,tels que l'eau. Outre des diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, tels que des agents mouil- lants, des agents émulsionnants et de mise en suspension, et des édulcorants, des arômes et des parfums. Les préparations selon l'invention pour l'adminis- tration parentérale comprennent des solutions, suspensions ou émul- sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Des exemples de solvants ou véhicules non aqueux sont le propylèneglycol, le polyéthylène- glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes de dosage peuvent également contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, émulsionnants et disper- sants. On peut les stériliser par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérili- sants dans les compositions, par irradiation des compositions ou par chauffage des compositions. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles qui peuvent étre dissoutes dans l'eau stérile ou dans un autre milieu injectable stérile immé- diatement avant l'utilisation. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. RE V E N D I CATI 0 N S 1. Nouveaux sels de phosphonium, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels d'oxacyclhx kylidiineméthyltriphnyl- (alkyl)phosphonium de formule générale /R3 R C 2) R4 R P6i (CH2 C 4' (CRÉ (CH)p 0? 1c 2 p I oR1 R2( et en composés deutériés de formule générale (CH2) - 4 Xe (II) dans lesquelles R représente un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, benzyle et benzyle substitué; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou bien R1 et R2 pris ensemble forment un noyau carbocyclique saturé ou insaturé à 5 ou 6 chatnons, avec la condition supplémentaire que R1 est lié à l'atome de carbone voisin de l'atome de carbone portant R2; m est égal à 1, 2 ou 3, n est égal à 0 ou à 1, o est égal à 0 ou a 1, p est égal à O ou à 1; R31 R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaúne droite ou ramifiée en C i-C3 et X est un anion acceptable en pharmacie, 2. Composés de formule générale T selon la reven- dication i, caractrisen ce que m est gal à 1. 3. Composes de formule générale I selon la reven- dication 1 li 2, caractérise en ce que R1 est un atome d'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 3, caractérises en ce que n, o et p sont égaux à 0. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés 1iO en ce que n, o et p sont egaux à 1. 6. Composes selon la revendication 2, 3 ou 4, carac- térisésen ce que R6 est un atome d'hydrogène, 7. Composes selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels de triphényl[(têtrahydro-5-phényl- furanne-2-ylidène)méthyll]phosphonium. 8. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels de triphényl[(tetrahydro-5-méthyl- furanne-2-ylidène)méthyl]phosphonium. 9. Composes de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que m est égal à 2. 10. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que n, o et p sont égaux à 0. 11. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que n, o et p sont égaux a 1. 12. Composés selon la revendication 9, 10 ou 11, caractérisés en ce que R6 est un atome d'hydrogène. 13. Composés de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que m est égal à 3. 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que n, o et p sont égaux à 0. 15. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que n, o et p sont égaux à 1. 16. Composés de formule I selon la revendication 1, caracterisés en ce que R1 et R2 pris ensemble forment un noyau carbocyclique saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons. 17. Composés selon la revendication 16, caracté- risés en ce qu'ils consistent en sels de [(1,3-dihydro-isobenzo- furanne-l-ylidène)méthyl]triphénylphosphonium. 18. Procédé pour la préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise des phosphoranes hydroxysubstitués de formule générale R3 R R R R (CH) R 1 il 2 16,2 HO- CH (CH)o - CH -CO C = P-(c 2) (CH2)p dans laquelle R, R R2, R3, R4, R5, R6, m, n, o et p sont tels que définis à la revendication 1, au moyen d'un acide fort tel que chlo- rure d'hydrogène ou têtrafluoborate de triéthyloxonium dans un solvant convenable de phosphonium et, si on le désire, on soumet le sel obtenu à un échange d'ions pour obtenir un sel contenant un autre anion X@. 19. Procédé de préparation des composés deutériés de formule II selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet des sels d'halogénophosphonium de formule t R3 X - CH - (CH2)m 0- C H2 -CO - (CH2 X (CH2) R5 (IV) dans laquelle X, R, R1 sont tels que définis à la revendication 1, à un échange isotopique dans D20 sous atmosphère d'argon, puis on convertit en phosphoranse correspondant par une base et on cyclise en sel de phosphonium Il. 20. Application des composés de formule Il selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on les utilise dans des techniques de marquage et des analyses. 21. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents analgésiques et antagonistes de narcotiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des sels de phosphonium de formule I selon la revendication 1, dans lesquels est un anion acceptable en pharmacie. 22. Médicaments selon la revendication 21, caracté- rises en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un sel de triphényl-[(tétrahydro-5-phényl-furanne-2-ylidène)méthyl]phosphonium, un sel de triphdnyl[(tétrahydro-5-méthyl-furanne-2-ylidène)méthyl]- phosphonium, au un sel de [(l,3-dihydro-isobenzofuranne-l-ylidène)- méthylJtriphénylphosphonium. 23. Médicaments selon la revendication 21 sous forme solide pour l'administration orale, caracterisés en ce qu'ils sont conditionnés en capsules, comprimés, pilules, poudres et granules contenant le produit actif et au moins un diluant inerte. 24. Médicaments selon la revendication 21 sous forme liquide pour l'administration orale, caractériseés en ce qu'ils sont conditionnés en émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables en pharmacie. 25. Médicaments selon la revendication 21, pour l'administration parentérale, caractérisés en ce qu'ils sont condi- tionnés en solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses stériles.