FR 2494277 A2 19820521 FR 8024636 A 19801120 i Dans le brevet principal et la première addition ont été décrites de nouvelles céphalosporines de formule générale: (o) In R - Nil O (I) CIH - CHO et leur préparation. Le produit de formule générale (I), dans laquelle n est égal à 0 ou 1, se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale: S R. - NHi - C -CO - N -OR5 (dans laquelle R4 ubt un radical protecteur (choisi parmi t.butoxy- carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxy- carbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle) et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyano- méthyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydro- pyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, un radical benzhydryle ou trityle, un radical acyle de formule générale: R6 CO - (III) dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxyl ou phényle, un radical de formule générale: R7 Co - (IV) dans laquetllt R t-bt il radical alcoylc ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant tun ou plusieurs substituants (choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)7, vinyle, allyle ou quinolyle2 ou bien un radical nitro- phénylthio, ou bien R1NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale: - CH - OCO R8 () R9 Dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclo- hexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylej ou un radical protecteur choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhyoryle, p. nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), un radical acyle de formule générale: Q Ar - C - CO - (VI) Q dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone), alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle], un radi al acyl. de liiliult: générale Ai - X - Ci2 - C() (VII) dans laquelle X est l'uxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl- 4, un radical acyle répondant à la formule générale: Ar - Cll - CO - (VIII) B dans laquelle Ar est défini conme précédemment et B représente un radical amino protégé (par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl- oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy jêventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanoique ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)7, ou un radical amino-5 adipoyle (dans lequel le groupement amino est protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitro- benzylq7 ou bien R1NH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitro- benzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle. Les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités cidessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Les mélanges des isomères oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 et -3 et oxoéthylidène-3 bicyclooctane entrent dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal et sa première addition. Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des pobsitions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention. La forme syn peut être représentée par la formule: R. - NH -N(u (II') S RC - CO - N - OR5 La forme anti peut être représentée par la formule: S R4 -NHt- N-1!i- C - C o il R 0 - N 1 Selon le brevet principal et la première addition, les produits de formule générale (I) pour lesquels n = O peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale: s R NH -' N O =1 (lX) - CH = CH - N/RI i1 COOR2 (ou du mélange de ses isomères) dans laquelle R1 et R2 scnt définis comme précédemment et R10 et Rll, qui sont identiques ou différents, représentent alcgylxy des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radicalayaroxy7 amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec 2494277' l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 ch. nons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que l'énamine de formule générale (IX) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et que le substituant sur l'atome de carbone en positi -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans. Dans ce qui suit la stéréoisomérie traxs est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z. 2 Selon le brevet principal et la première addition, les produits de formule générale (I) pour lesquels n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (I) pour lesquels n = O par toute méthode connue, notamment par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinylcéphalosporines de formule générale: S R.0 Nil- K NlX -g /) (XXI) O y - CH = CH - SR COOR'2 C0R2 dans laquelle a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle, 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radi- cal alcoyle, métboxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxyd6 ou tétrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6 4) dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en posi- tion -4, triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoy- loxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-l,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1l,3 propyl2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substi- tué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut atre substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl- sulfinyle, alcoylsulfonyle,anino,alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl- amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules gén6rales xaRa -alk-C/ (XXII a) 1 '%,,YaRa RP XaRa ou -CH2-CHOH-CH /ya (XXII b) /OH ou -alk-CH (XXII c) s ORe dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X et ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R représente un radical alcoyle, ou bien Xa et ya sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène con- tenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rg représente un atome d'hydrogèneou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substi- tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino. ) dialcoyl-l,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 têtrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 6) triazol-l,3,4 yl-5, triazol-1,2, 3 yl-5 ou alcoyl-1 triazol-l,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-l,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-l,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2. 9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy- alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, c) un radical alcoyle conLtenant 2 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle; dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyle-2 1 formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyl- oxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale (XXII a) pour lequel RP est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XXII b), le symbole RO1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien P) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R'1 est défini comme R1 précédemment en b) ou représente un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluoro- méthyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para] ou un radical de formule générale (VIII) [dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle] ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale N ) -(CH2) m-co (XXIII) dans laquelle m est O à 2, et le symbole R 2 est défini comme R2 précédemment en b) ou représente un atome d'hydrogène. Dans les produits de formule générale (XXI) le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo- isomérie E ou Z, et, lorsque R 1 est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XXI)existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères. 1/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent être préparées de la manière suivante: A/ On fait agir une forme activée d'un acide R'3SO3H ou R"3COOH, de formule générale: (R'3 S 02)2 0 (XXIV a) R' SO2 Hal (XXIV b) 3 2 (R"3 CO)2 0 (XXV a) R"3 CO Hal (XXV b) (dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl2 propyle, et Hal représente un atome d'halogène) sur un produit de formule générale (I), ou sur un mélange de ses isomères, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, élimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (lI) et/ou éventuellement de la fonction acide pour obtenir un produit de formule générale: (0) n S RN - N (XXVI) 0 = N - CH = CH - R3 COOR2 idans laquelle n est défini comme précédemment, R1 est défini comme précédemment ou représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, R2 est défini comme précédemment ou représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical de formule générale: R'3 -SO) 0 - (XXVII) ou R"3 - COO - (XXVIII) dans lesquelles R'3 et R" sont définis comme cidessus _, qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z. B/ Eventuellement, on élimine le radical protecteur R ou simultanément les radicaux R1 et R2 d'un produit de formule générale (XXVI) údans laquelle R1 est défini comme précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule générale (VI) ou (VII) tel que défini pour R1 en b), et R2 a une définition correspondante donnée en a) ou en b)] pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 représente l'hydroaène, et R2, R3 et n sont définis comme précédemment en A/ pour la formule Rénérale (XXVI). C/ Eventuellement, on acyle, au moyen d'un acide représenté par la formule générale R1 OH (XXX) (dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment ouest défini comme précédemment en b)> ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, ou le cas échéant un mélange des isomères de ce produit, puis on réduit éventuellement l'oxyde obtenu puis éventuellement on élimine les radicaux protecteurs, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n et R3 sont définis comme précédemment, R1 est défini comme ci-dessus et R2 a une définition correspondante. D/ Eventuellement, on oxyde un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = O pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 1. E/ Eventuellement on estérifie un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, pour obtenir un produit de formu]e générale (XXVI) dans laquelle R2 est un radical de formule générale (V). F/ On fait agir une thiourée de formule générale R4 NH - CS NH2 (XXXI) 4 2 (XXXI) (dans laquelle R4 est défini comme précédemment à l'exception de représenter chloracétvle ou trichloracétyle ou représente un atome d'hydrogène) sur un produit ou un mélange des isomères du produit de formule générale (o) tn S Hal CH 2CoC-CoNH - R 2lN (XXXII) _ N CU = CH - R O53 rdans laquelle R2 est défini comme précédemment en a), R3 et n sont définis comme précédemment, R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical vinyle et Hal représente un atome de chlore ou de brome], puis on réduit éventuellement le sulfo- xyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) rdans laquelle R4 et R5 sont définis comme ci-dessusj. GI Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI),dans laquelle R est défini comme précédemment en a) ou 3) à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXII c), peuvent être préparées par action d'un thiol (libre ou sous forme de sel alcalin ou alcalino-terreux) de formule générale R - SH (XXXVII) (dans laquelle le radical R. qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXII a) et (XXII b) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acyl- alcoylq7, sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (XXVI), (dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment et R2 a les définitions correspondantes, ou R1 est défini comme précédemment en b) et R2 a les définitions correspondante ô, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs. II/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent également être obtenues de la manière suivante: A/- On fait agir un thiol de formule générale (XXXVII) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un mélange soit d'isomères du produit de formule générale (XXVI) f/tel que défini en B/ pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, soit dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante] puis on réduit éven- tuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale: (O) s Rî-NH- d) (XXXIX) 0= N -CH=CH-SR COOR2 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et R a une définition correspondante. B/- On prépare un produit de formule générale (O)n t s H (XL) H2Ni) O=--- -CH=CH-SR COOR2 dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R1 d'un produit de formule générale (XXXIX) dans lequel R1 est autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R1 et R2 de ce produit. C/- On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XXI) dans laquelle R. R 1 et RO2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XL) au moyen d'un acide représenté par la formule générale: Ro1 - OH (XLI) [dans laquelle R 1, qui est défini comme précédemment, est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précédem- ment pour la préparation des produits de formule générale (XIII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. 249427t III/ - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXII c) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale: R' - SR (XLII) dans laquelle R'1 soit représente un radical de formule générale (II), soit est défini comme R1 en b/- et R est défini comme ci-dessus [étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXII a) ou (XXII b)7,sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs. IV/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle RI1 représente un radical de formule générale (II) (tel que défini précédemment, à l'exception pour R5 de représenter un radical vinyle), et R ne contient pas de substituant de formule géné- rale (XXII c) peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante; On prépare un produit de formule générale: (O)n s Hal-CH2CO0î-CONH- S. (XLIII) l 0- -CH=CH-SR OR COOR2 dans laquelle R5 et R sont définis comme ci-dessus et R2, Hal et n sont définis comme précédemment, en faisant agir un halogénure d'acide de formule générale: Hal CH2 CO C-CO Hal' IOR5 OR5 dans laquelle Hal et Hal' sont des atomes de chlore ou de brome et R5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle sur un produit de formule générale (XL) ou en nitrosant un produit de formule générale: (o)n te s S Hal- CH2COCH2 CONH-r (XLIV) 0=l-L22 -_CH=CH-SR COOR2 idans laquelle Hal, R2 et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessusj. On fait agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule générale (XLIII) dans les conditions décrites précédem- ment pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) à partir des produits de formule générale (XXXII), puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs. V/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria- zine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuel- lement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino) et RO1 et RO2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XXI) dans laquelle R est un / -t -alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl- oxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et RO1 et RO2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenues par carbamatation ou estérification d'un alcool de formule générale: R4-NH' (S -Cl-CONH-2 (XXI') \ O= -CH=CH-S- t) OR5 alks-OH COOR2 dans laquelle R4, R5, R2, -alk'-OH et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule. puis, slil y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. VI/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1, 2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, anino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl- uréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,et Ro1 et RO2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenues à partir d'une amine de formule générale; R4-NH-_ (X N -C-CONH- ( S)II N O = x -CH=CH-S-t- NH 2 COOR2 dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène,et -A - NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxa- diazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide,. sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant, réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs. VII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) R représente dans laquelle/un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbo- nyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazo- lidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXII c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino- alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle imino- ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie/alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone et Ro1 et Ro2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XXI) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtentes à partir d'un aldéhyde de formule générale: s -0- 3 N S (XXI"') N O= -CH=CH-S- - alk'tCHO bCOOR2 COOR 2 dans laquelle R2, R4 et R5 sont définis comme précédemment et - J-alkCH4O représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 tria- zine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5,alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, paraddition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs. VIII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle RO2 représente un radical de formule générale (V), dans laquelle R et R sont définis comme précédemment, peuvent aussi être 8 9 obtenuoe par estérification d'un produit de formule générale (XXI) dans laquelle RO2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Les produits de formules générales (XXVI), (XXXII) et (XXXV) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = o selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (I), (IX), (XXI), (XXVI), (xxxii), (XXXV), (xxxix), (XL), XLII), (XLIII) et (XLIV) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation. Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XXI) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXI) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXI) tels que définis en I) sont décrits pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances anti- biotiques dans le brevet US 4 065 620. La présente addition concerne de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) et leur préparation. Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1 (qui présentent la même stéréoisomérie que les produits du brevet principal) sont définis comme suit: le symbole R1 représente un radical de formule générale R4-NH S. Il Il (IIa) N. l - Co - N O- C - COOR /a. \b 5 5 de forme syn ou anti, [dans laquelle les radicaux Ra et R b qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p. nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle et R4 est un radical protecteur tel que défini dans le brevet principal et son additionj, et le symbole R2 est défini comme dans le brevet principal et son addition en a). La stéréoisomérie des produits selon la présente addition est la même que pour les produits du brevet principal pour lesquels R est un radical de formule générale (II). De plus lorsque Ra et Rb sont différents il existe des diastéréoisomères. De même que dans le brevet principal et son addition, les mélanges d'isomères des produits définis ci-dessus entrent aussi dans le cadre de la présente addition. Il est entendu que les radicaux et portions alcoyle qui entrent dans la définition ci-dessus ou les définitions ci-après sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 1 / Selon l'invention, les produits de formule générale (1) pour lesquels n = 0, peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale (IX) (ou du mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment dans la présente addition, à l'exception pour R1 de contenir un radical carboxy libre, et R10 et Rl sont définis comme dans le brevet principal, étant entendu que le produit de formulegénérale (IX) utilisé présente la stéréoiiomérie définie précédemment dans le brevet principal, puis éventuellement libération de la fonction acide du radical (lIa). De préférence on hydrolyse une énamine de tormule générale (IX) dans laquelle R10 et Ril représentent un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral-(par exemple acide chlorhy- drique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20C et la tem- pérature de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine ter- tiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel; lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide: le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les sol- vants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools. L'hydrolyse en milieu acide conduit, le cas échéant, à des sels d'addition des produits de formule générale (I) avec les acides utilisés, et ces sels d'addition font également partie de l'invention. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R1 contient un groupement carboxy libre, il est nécessaire d'utiliser une énamine de formule générale (IX) dans laquelle les radicaux protecteurs (R c et R2) des fonctions acides soient différents et éliminables sélectivement. L'élimination du radical protecteur R c s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la libération d'un carboxy protégé. 2 / Selon l'invcnLtion les produits de formule générale (I), pour lesquels n = 1, I)peuvent tL re obtenus par oxydation des produits de formule générale (1) pour lesquels n est égal A 0 par toute méthode connue qui n'altère pas le restede la molécule, notamment par applica- tion de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (IX) pour lesquels R10 et Rll ont les définitions données précédemment (à l'exception de repré- senter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino) peuvent être obtenus par action d'un produit éventuellement préparé in situ de formule générale: R12 R10 CH-N (X) R1(/ Rll "dans laquelle RiO et Rll sont définis comme précédemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale: -X2R14 (XI) (dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle), soit représentent l'un un radical de formule générale (XI) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale: /R15 (XII) R16 [dans laquelle R15 et R16 sont définis comme RO et Rll dans la formule générale (X)], soit encore représentent chacun un radical de formule générale (XII)] sur un, dérivé de céphalosporine de formule générale: (XIII) Rls dans laquelle, R1 ct R2 étant définis comme précédemment dans la présente addition, le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclo- octène-2 ou -3 ou méthylèrne-3 bicyclooctane. * On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylacétamide ou l'acétonitrile ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide- tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylfor- mamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une tempéra- ture comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réac- tionnel. Lorsque l'on choisit un produit de formule généralç (X) dans laquelle le radical (XII) est différent de -NR1oRll, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR15R16 soit plus volatile que HINR 1oRll. Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R10 et Rll, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (IX) dans laquelle RO10 et Rll représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale: /R10 HN (XIV) NRll (dans laquelle R1O et Rll ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (IX), et l'on opère dans des conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (X) sur un dérivé de formule générale (XIII). Les produits de formule générale (X) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XIII) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale: s l2N-- / ----CH (X V) OOR2 [dans laquelle R2 est défini comme précédemment et la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XIII)] par action d'un acide de formule générale: S R.4NH., (XVIa) C - COOH I N o - C - COORc /a\ b dans laquell e R R4 R5, dans laquelle RR a5, Rh et R 5 sont définis comme précédemment dans la présente addition pour la formule générale (IX), ou d'un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l'acide de formule générale (XVI) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respec- o10 tivement aux produits de formule générale (XIII) de forme syn, anti ou h leurs mélanges. Lorsque l'on utilise l'acide libre, on effectue généralement la condensation du produit de formule générale (XVIa) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexyl- carbodiimide), le N N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-l,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XVIa), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale: S R4NH (XVIIa) N C - COOZ Il N %'0 - C - COORC \R\b R5 5 (dans laquelle, R4, R5, Rb et R étant définis comme précédemment 43 e R 5 dans la formule générale (XVIa), Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachloro- phényle ou phtalimidoj, ou bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester défini ci-après par la formule générale (XLII) ou un halogénure d'acide, par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XVIa). Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine, ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et*40 C. I1 est également possible de mettre en oeuvre une amino-7 céphalosporine de formule générale (XV) préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 804 040. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XVIIa)ou un thioloester, on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre Q et 40C. Le dérivé de la céphalosporine de formule générale (XIII), dans laquelle RI représente un radical de formule générale (V), peut être obtenu par estérification de l'acide correspondant par toute méthode conne en soi pour préparer un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule. Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale R NH- R1NH- f X nó (XVIII) COON Sans laquelle R1 est défini comme précédemment, et la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XIII)7, sur un halogénure de formule générale X - CH - OCO R8 (XIX) l R 9 dans laquelle R8 et R9 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthyl- formamide à une température comprise entre 0 et 300C. La préparation des produits de formule générale (XV) a été décrite dans le brevet principal et sa première addition. Les produits de formule générale (XIX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230. L'introduction du groupement protecteur R2 dans le produit de formule générale (XIII) pour lequel R2 est défini comme dans la présente addition Là l'exception de représenter un radical de formule générale (V)J peut être effectuée sur une céphalosporine de formule générale (XVIII) selon l'une des méthodes décrites dans les références suivantes: - lorsque R2 est methoxyméLhyle: selon S. Seki et coll., Tetrahedron Lert., 33, 2915 (1977), - lorsque R est t.butyle: selon R.J. Stedman, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R est benzhydryle: selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R2 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle: selon R.R. G1auvette et coll., J. Org. Chem., 38(17), 2994 (1973). Les acides de formule générale (XVIa) peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans les brevets belges 864 810, 865 298, 876 541 et 876 542. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI): dans laquelle le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: 1 ) les significations données précédemment en a) pour le radical de la formule générale (XXI) 2 ) dioxo-5,6 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position-2, triazol-l, 2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substitués en position -1 par - un radical alcoyle lui-même substitué par un radical alcoyloxy, alcolb- thio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, hydroxyalcoylcarbamoyle (dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone), acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2 - un radical tel que défini précédemment en 4-b, c, d et e)pour la formule générale (XXI) ou bien 3 ) dioxo-5,6 hydroxyalcoylcarbamoylalcoyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 dont la partie alcoyle portant le radical hydroxy contient 2 a 4 atomes de carbone, ou bien 4 ) alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyl-2 dioxo-5,6 têtrahydro-l,2,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou alcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4, ,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -l,par un radical formylalcoyle ou par un radical de formule générale (XXIIa) dans laquelle Ré est un atome d'hydrogène. le symbole Ru représente un radical de formule générale (II a) dans laquelle a b C R5 et R5 sont définis comme précédemment et R5 et R4 sont des atomes d'hy- drogène, et le symbole R' est défini comme précédemment en a) dans le brevet principal et la première addition. Les produits de formule générale (XXI) définis ci-dessus présentent la même isomérie E, Z, syn, anti que les produits définis dans le brevet principal. Les produits de formule générale (XXI) existent également à l'état de mélanges de ces isomères. Les produits de formule générale (XXI) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit: I/ Les thiovinyl3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent être préparées de la manière suivante: A1/ On fait agir une forme activée d'un acide R'3SO3H ou R"3COOH, de formule générales (R'3S02)20 (XXIV a) R'3SO2 Hal (XXIV b) (R"3CO)2 0 (XXV a) 32 o (XXV a) R"3 CO Hal (XXV b) telle que définies précédemment dans le brevet principal et sa première addition, ou un réactif d'halogénation, sur un produit de formule générale (I) ou sur un mélange de ses isomères, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, élimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (IIa) et/ou éventuellement de la (des)fontion(s) acide(s) pour obtenir un produit de formule générale: (O) tn S R 1NH 0 =L N CH = CH - R (XXVI) COOR2 [dans laquelle n est défini comme précédemment, R1 est défini comme précédemment ou représente un radical de formule générale (IIa) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, R2 est défini comme précédemment ou représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical de formule générale: R'3 - SO2 0 - (XXVII) ou R"3 - COO - (XXVIII) défini précédemment ou un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode- qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présent la stéréoisomérie E ou Z. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R3 est un atome d'halogène, on effectue la réaction à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R c est autre qu'un atome d'hydrogène. On opère généralement en présence d'une base tertiaire de formule générale: sY X1 - NZî (XXIX) ZI dans laquelle X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple dichlorométhane), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydro- furanne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthyl- formamide), dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone ou dans un mélange de ces solvants ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien lorsque R3 est autre qu'un atome d'halogène on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement on opère sous azote. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié préala- blement le produit de formule générale (I) (ou le mélange d'isomères) pour le mettre en oeuvre dans cette réaction. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule géné- rale (XXVI) dans laquelle R3 est un atome d'halogène, les agents d'halogénation peuvent être choisis parmi des dérivés halogé- nés du phosphore, notamment les - composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, ou bien - le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le dichlorotriphénylphosphorane ou le catéchyltrichlorophosphorane lorsque R3 est un atome de chlore, ou - le tribromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le penta- bromure de phosphore ou le catéchyltribromophosphorane lorsque R) est un atome de brome. Lorsque l'on utilise le trichlorure (ou le tribromure) de phosphore, on fait agir ce réactif sur un produit de formule générale (I) dans laquelle n = 0. Le catéchyltrichloro (ou tribromo) phosphorane, qui peut être préparé in situ, peut être obtenu selon la méthode décrite par H. GROSS et U. KARSH, J. Prakt. Chem, 29, 315 (1965). Les composés d'addition d'halogène et de triaryl- phosphite, qui peuvent être générés in situ, sont décrits par H.N. RYDON et B.L. TONGE, J. Chem. Soc., 3045 (1956), par J. MICHALSKI et coll., J. Org. Chem., 45, 5122 (1980) ou dans le brevet belge 881 424 et peuvent être préparés selon les méthodes mentionnées dans ces documents. La préparation des dérivés halogénés de formule géné- rale (XXVI) s'effectue en milieu anhydre. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R3 est un atome de chlore ou de brome, selon les conditions opératoires on peut isoler l'intermédiaire dihalogéné de formule générale (O) s R1NH R1 N H R.R (XXVI a) 0 -C O._N, _H - CH/3 2 R3 COOR2 rdans laquelle R1 et R2 sont définis comme pour les produits de formule générale (I) à l'exception pour R1 de contenir une fonction acide libre, R3 est défini comme ci-dessus,et qui se présente sous forme bicyclo- octène-2 ou -3 lorsque n = O et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 17 qui est alors déhydrohalogéné. Lorsque l'on veut isoler l'intermédiaire dihalogéné, on opère par action d'un agent d'halogénation, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloro-l,2 éthane), un éther (par exemple éther éthylique, oxyde de propylène, tétrahydrofuranne, dioxanne), un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylpropionamide, diméthyl- formamide, N-acétylmorpholine, N-acétylpipéridine ou N-méthylpyrrolidone) ou un mélange de ces solvants à une température un peu moins élevée que pour préparer le dérivé halogénovinyl correspondant, c'est-à-dire comprise entre -78 et 30 C. Il est également possible d'opérer en présence d'une base telle que la pyridine dans l'un des solvants ci-dessus, à une température comprise entre -78 et 0 C. La déhydrohalogénation s'effectue en présence d'une base tertiaire telle que définie précédemment, d'une amine aroma- tique (par exemple pyridine, picoline, quinoléine) ou d'une base minérale (telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un bicar- buriate alcalin ou alcalino-terreux), en milieu organique oq hydro- organique dans les solvants cités précédemment, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réac- tionnel. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire dihalogéné pour procéder à sa déhydrohalogénation. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (IIa) et de la (des) fonction(s) acide(s) s'effectue simultanément ou successivement. A titre d'exemple: 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue: - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p. méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 20 C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique. - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxy- carbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique), - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracityle ou trichloracéty- le: par application de la méthode décrite dans le brevet français publit sous le n' 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyl- oxycarbonyle: par hydrogénation catalytique, - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle par traitement en milieu basique. 2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue; - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzyhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions dt- crites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présense d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par trai- tement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle: par ré- duction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydro- génolyse). B1/ Eventuellement, on oxyde un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n O 0 pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 1. L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176. C1/ Eventuellement on estérifie un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 est un radical de formule générale (V). On opère notamment par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule générale (XXVI) sur un halogénure de formule générale (XIX) dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XIII) dans lesquels R2 est un radical de formule générale (V). D1/ Les chiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) danslaquelle R est défini comme précédemment à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXII c), peuvent être préparées par action d'un thiol (libre ou sous forme de sel alcalin ou alcalino-terreux) de formule générale R - SH (XXXVII) &dans laquelle le radical R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXII a) et (XXII b) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acyl- alcoyleJ, sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (XXVI), [dans laquelle R1 est un radical de formule générale (IIa) tel que défini précédemment et R2 a les définitions correspondantes, données précédemment en Ai, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs. Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXVII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule, (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy). Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cités précédemment dans le brevet principal et la première addition pour la protection de l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-l,3 propyl-2 (par exemple sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5). Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXVI1) comporte un radical hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 0. On opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXIX) on utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine. La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule générale (XXXVII). La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus. Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence lorsque l'on veut utiliser un bicyclo- octène-3 de formule générale (1) on met en oeuvre un tel produit pour lequel R2 est autre que l'hydrogène. L'élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, simulta- nément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs d'amine et d'acide s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. L'élimination des radicaux protecteurs de groupements hydroxy s'effectue dans les conditions décrites dans le brevet principal et son addition pour les radicaux protecteurs de l'oxime, c'est-à-dire: - lorsque R correspond aux définitions citées dans le brevet principal et ses additions, par application de l'une des méthodes décrites précédemment dans le brevet principal et ses additions, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-5 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-5 substitué en position -2 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical Ry choisi parmi: a) un radical allyle, alcoyle [1 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, hydroxyalcoyl- carbamoyle (dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone), acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2] b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone lui- même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alooyl- sulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XXIIa) ou (XXIIb) e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- alcoyle, ou -lorsque R est un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoylcarbamoylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la portion alcoyle portant le radical hydroxy contient 2 à 4 atomes de carbone: en faisant agir un oxalate d'alcoyle ou un halogénure de mono- oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale: RY H2 CNS-Ni-NH-RY NH2 CS -NH2 RY1NH CS NH-NH2 (XXXVIIIa) (XXXVIIIb) (XXXVIIIc) (dans laquelle R' est défini comme ci-dessus et RY1 est un radical hydroxyalcoylcarbamoylalcoyle), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). 3w5 Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XXI). Les thiosemicarbazidesde formulesgénérale(XXXVIIIa,XXXVIIIb, XXXVIIIcPeuvent être préparées selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par appli- cation de la méthode décrite par Y. KAZAKOV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR 154, 824 (1960), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide. - Lorsque R est un radical triazol1,2,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical allyle ou alcoyloxyalcoyle, par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) luimême substitué comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radical thiazolidinyl-2, par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle: par analogie avec les méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1599 (1970) ou C.R. Acad. Sci., Ser C, 267, , 1726 (1968) - Lorsque R est un radical triazol-1,2,4 yl-5 substitué en posi- tion -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou par hydroxyiminoalcoyle: par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,2,4 qui peut être obtenu par analogie avec la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 5, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi- carbazide. - Lorsque R est un radical triazol-1,2,4 yl-5 substitué en posi- tion -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éven- tuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou par un radical de formule générale (XXIIa) ou (XXIIb): par analogie avec la méthode décrite par M. KANAOK&, J. Pharm. Soc. Japan, M, 1149 (1955). 36F - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-5 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou un radical alcoyl- oxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1,par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué): par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-1 mer- capto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de la dioxo-5,6 hydroxy- alcoyl-2 mercapto-5 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyl- oxycarbonyl-3 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,2,4 ou de l'hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,2,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé [par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976)],par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou alcoyloxycarbo- nyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en posi- tion -1,par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle: par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-5 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyloxycarbonyl-3 triazol1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1, par sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy- carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237. - Lorsque R est un radical alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5, 6 triazine-1,2,4 yl-5 substitué en position -2, alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou alcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1,par un radical formylalcoyle ou par un radical de formule générale (IIa): en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide, par analogie avec la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci. 267, 15C, 904 (1968) ou C.R. Acad. Sci. 267, 25, 1726 (1968). II/ Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XXI)dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc), peuvent aussi être préparées par action d'un thiol (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) de formule générale (XXXVII) dans laquelle R, qui est défini comme ci-dessus, est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale (XXVI a), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) puis de l'élimination des radicaux protecteurs. La protection du radical R du produit de formule générale(XXXVII)est la même que définie ci-dessus pour la préparation d'un produit de formule générale (XXI) partir d'un produit de formule générale (XXVI) et d'un thiol de formule *générale (XXXVII). On opère dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des produits de formules générales (XXXVII) et (XXVI). Le cas échéant la réduction du S-oxyde, et l'élimination des groupements protecteurs, s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Z';94277 3W8 I1/ Les thioviinylcéphlalosporinlles de formule générale (XXT)dans laquelle R représeLnte un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substiLué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxy- carbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle conte- nant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), et R 1 et R 2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XXI) dans laquelle R est un radical -0O-alk'-0H choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-l (ou -4) tétrahydro-l1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-2 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 (ou -1,2,4) yl-5, alcoyloxycarbonyl-3 hydroxyalcoyl-l triazol-l,2,4 yl-5 et R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenues par carbamatation ou estérification d'un alcool de formule générale R4NH (0) -C-CONH-I 4 > N O= N J-CH=CH-S- (XXIa') Ito-C-COOR5 -y alk'O /%I 5 alk'O Uuu52 dans laquelle R2 est défini comme R 2 ou représente un radical a b c protecteur, R4, R5, R5, R5 et n sont définis comme dans la présente addition pour les produits de formule générale (I) et - -alk'-OH est défini comme ci-dessus, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puiss'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50OC et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'"/ydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple dichloro- méthane), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoyl- amine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes déçrites précédemment. L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique, inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 20 C, puis élimine les groupements protecteurs. IV/ Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XXI)dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxy- carbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substituts en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitut par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyl- urdido, ou représente un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un 4P radical acylamino ou acylamniinoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol- 1,3,4 yl-5 substiLué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle con- tenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido et R 1 et R 2 ont les dléfini t ions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenues par traitement d'une amine de formule générale R4NIk/I (O) N -C-CONII- (XE a ") Il r t 0=lN,-CH=CH-S-Ai-NH2 tO-C-CCORT 4 \ 5 COOR2 R5R5 a b c dans laquelle R5, R5, R5, R4 et n sont définis comme précédemment, pour les produits de formule générale (I), R2 est défini comme R 2 ou représente un radical protecteur et - -NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en posi- tion -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol- 1,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 a 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitut par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxa- diazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs. Il est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfanioyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (XXI") dans laquelle n = 0. Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI)dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl- amino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonyl- amino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, de chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XVIa)sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV). Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI)dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XVIa)sous forme d' anhydride. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXI)pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XVIa). Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXI)dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXIa")en milieu hydro- organique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60 C. La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. 4#1 V/ Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XXI)dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxy- carbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical de formule générale (XXIIc) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 subsitué en position -1, par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie linoalcoyle contient 2 A 5 aLoues de carbone et R 1 ec. Q2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XXI)dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ct-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenues à partir d'un aldéhyde de formule générale: R -NH S R4 X -C-CONH- S (XIa"') N o= -CH=CH-S - alk-CHo O-C-COOR / \oR a R2 a Rb R5 R5 dans laquelle Ra5, Rb5 et RC5 sont définis comme précédemment pour les produits de formule générale (I), R2 et R4 sont définis comme dans la formule générale (I) ou représentent un atome d'hydrogène et - -alk'CH0 représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-1 (ou -4) tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-l triazol-l, 3,4(ou -1,2,4)yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-l1,3,4 yl5, alcoyloxycarbonyl-3 formylalcoyl-1 triazol-l,2,4 yl-5 ou formylalcoyll tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solu- bilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXIa"') dans laquelle R 5C, R4 et R2 sont autres que l'hydro- gène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofu- ranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXIa"') dans laquelle R C, R et 4 R2 pont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des sol- vants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI)pour lequel le radical R contient un substituant de formule géné- rale (XXIIc), on opère en milieu acide. VI/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R 2 représente un radical de formule générale (V) dans laquelle % et R8 sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenue par estérification d'un produit de formule générale (XXI)dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine et la fonction acide -COOR5 ont été préalablement protégées, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XIII) dans laquelle R2 est un radical de formule générale (V). Les produits de formule générale (XXVIa) dans laquelle n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = O selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (I), (IX), (XXI), (XXVI) et (XXVIa) peuvent être séparés par cristallisation ou par chromatographie. 4!- Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XXI) peuvent être éventuellement purifies par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la dhrmntograpile. Les dérivés de la céphalosporine de formule nm.rale { présentent des propriétés antibactériennes particulièrement i:mtressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in dvoi sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. In vitro, ils se sont montrés actifs à une cnettrSkilç comprise entre 0, 5 et 10 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), et à une concentration comprise entre 0,01 et 2 pg/cm3 sur Esaher1iaI. coli souche NIHJ. De plus certains se sont montrés actifs à Mnú concentration comprise entre 2 et 125 pg/cm3 sur Pseudomonas aeruginosa. In vivo ils se sont montrés actifs sur les infectiar exp - rimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sentsifle 1 la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche NIHJ) des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutmaie. Par ailleurs leur DL50 est comprise entre 1 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la sa.ris. L'exemple suivant donné à titre non iaitif montre comment l'invention peut être mise en pratique. Dans cet exemple les produits sont cit&s selnn lA nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les produ-its selon la présente invention présentent la stéréochimie donnéme par la formule générale partielle: - H H -HN_ EXEMPLE On agite pendant 1 heure à 20 C un mélange de 6,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 {1t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminq7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O0 octène-2, isomère syn, forme E (produit la) en solution dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 64 cm3 d'acide chlor- hydrique IN. On décante, lave par 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'eau saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4,95 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {t(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminoj-2 (trityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 formylméthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.0O octène-2, isomère syn (produit lb) brut sous la forme d'une meringue brune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3270, 2720, 1770, 1725, 1685, 1525, 1495, 1450, 1370, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,64 et 1,67 (2s, 6H,(-CH3)2); 3,25 et 3,54 (2d, J = 18, 2H, SCt2-); 3,50 et 3,73 (2d, J = 16, 2H, -CH2CHO); 5,10 (d, J = 4, 1H, Hl en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (s, 1H, -COOCH (); 8,22 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 9,58 (s, 1H, -CHO). A une solution à 80 C sous azote de 6 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminqJ-2 (trityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloj4. 2.0] octène-2, isomère syn (produit lc) (préparé par analogie avec le procédé décrit dans le brevet belge 876 541) dans 64 cm3 de diméthylformamide, on ajoute sous agitation 1,9 cm3 de t.butoxy bisdiméthylaminométhane et poursuit la réaction pendant 15 minutes. On verse ensuite le mélange dans un mélange de 200 cm3 d'acétate d'éthyle et cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient ainsi 6,5 g de produit (la) brut sous la forme d'une meringue brune. On purifie une partie aliquote par chromatographie sur gel de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3400, 3280, 1770, 1720, 1680, 1610, 1525, 1490, 1450, 1370, 940, 750, 735 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,64 et 1,71 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 2,93 (s, 6H, -N(CH3) 2); 3,20 et 3,30 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 5,18 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 5,71 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,61 et 6,82 (2d, J = 14, 2H, -CH=CHS-); 6,88 (s, 1H, H thiazole); 6,92 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 6,92 (s large, 1H, -NH-C(C6H5)3); 8,28 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-). Les produits selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante: EXEMPLE DE REFERENCE A une solution refroidie à 5 C de 4,45 g de produit (lb) dans cm3 de pyridine, on ajoute 1,31 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. On laisse remonter la température à 20 C en 30 minutes, agite pendant 1 heure à 20 C, verse dans 300 cm3 d'eau glacée, décante l'eau et reprend le produit pâteux insoluble dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave par cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous mm de mercure (2,7 kPa). Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. 1 g de ce produit est purifié par chromato- graphie sur une colonne de 20 g de gel de silice (0,05-0,2)(diamètre de de la colonne:],7 ciii) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 4 à 12 contenant le produit pur sont évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C. On obtient 0, 43 g de beizhydryloxycarbonyl-2 {C(t.butoxy- carbonyl-2 propyl-2) oxyiminoQ-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL?4.2.Q0 octène-2, isomère syn, produit (ld) mélange des formes E et Z (dans des proportions -déterminées par RMN- de 75 % de forme E et 25 % de forme Z) sous la forme d'un solide jaune pale. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3400, 3260, 1790, 1720, 1680, 1630, 1595, 1580, 1520, 1490, 1450, 1380, 1370, 1190, 1180, 1070, 835, 750 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) mélange d'isomères E et Z dans les proportions 75/25 forme E: 1,45 (s, 9H, -C(CH3) 3); 1,62 et 1,67 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 2,48 (s, 3H, -CH3 tosyl); 3,42 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); ,08 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 6,00 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,78 (s, 1H, H thiazole); 6,88 (mf, 1H, -NHC(C6H5)3); 6,90 et 6,97 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H, -COOCH(C6H5)2 8,20 (d, J= 9, 1H, -CO-NH-) forme Z: 6,20 et 6,47 (2d, J = 7, -CH=CH-S- Z); 2,45 (s, -CH3 tosyl). A une solution refroidie à 0 C de 3 g de produit (ld) dans cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 0,464 g d'acide m.chloroperbenzoique à 90 % dans 10 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 1 heure à 0 C, dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 60 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 20 cm),on élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 14 sont concentrées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on recueille 1,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { [(t. butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2. 03 octène-2, isomère syn, forme E (produit le) sous la forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1375, 1190, 1175, 1070, 730 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,37 (s, 9H, -C(CH 3)3); 1,45 et 1,46 (2s, 6H, -0 C(CH3)2-); 2,44 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,60 et 4,41 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,96 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 9); 6,75 (d, J = 13, 1H, -CH=CHS-); 6, 73 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,48 et 7,84 (ab, 2H, J = 9); 8,16 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 8,73 (s, 1H, -NH C(C6H5)3). On chauffe à 60 C sous azote pendant 4 heures, sous agitation, un mélange de 6,79 g de produit (le), 60 cm3 de diméthylformamide, 1,68 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-l,2,4 et 1,25 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 125 cm3 d'eau et 2 fois cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (1,7 kPa). Le résidu obtenu après ce traitement est chromatographié sur une colonne de 125 g de gel de silice Merck (0,06- 0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 43 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 16 à 21 sont concentrées à sec à 25 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on obtient 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {(t.butoxycarbonyl2 propyl-2) oxyiminq7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 {f(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl33 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo ú.2.02 octène-2, isomère syn, forme E (produit If) sous la forme d'une meringue brune. SpetcLc- inl:ra-rotigu (C:Hir3), bandes caractéristiques (cm) 1800, 1720, 1690, 1585, 1510, 1495, 1445, 1370, 1080, 1060, 1040, 940, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,35 (s, 9H, C(CI3).); 1,44 et 1,45 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 3 3 3 2 3,32 (s, 6H, (-0Cl.3)2); 3,65 et 4,36 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,95 (d, J = 5, 211, N-C 112-); 4,56 (t, J = 5, 1H, -C -NH-C(C H5)3); 12,65 (s, 1H, =N-NH-CO- ou =N-N=C-OH). - 6 5 3 a On traite à -5 C pendant 1 heure 1/2 sous agitation une solution de 5,37 g de produit (lf) dans 45 cmn3 de dichlo- rométhane et 1,79 cm3 de N,N-diméthylacétamide par 0,79 cm3 de trichlorure de phosphore. Le résidu obtenu après traitement est chromato- graphié sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 20 cm), on élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 1,5 litre d'un mélange 30-70 en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 14 sont concentrées à sec à 25 C sous 20 mm de mercure, on obtient 4,02 g de benzhydryloxycarbo- nyl-2 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminq7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra- hydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.QJ octène-2, isomère syn, forme E (produit lg) sous la forme d'une meringue brun-clair. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 1790, 1720, 1690, 1585, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 940, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, d en pprm-, J en ?Yz) 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,42 (s, 6H, =N-O-C(CH 3)2-); 3,31 (s, 6H, 3 3 -z32 (-OCH3) 2); 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,95 (d, J = 5, 2,\ N-CH-; 4, 56 (t, J = 5, 1H, -C) ; 5,26 (d, J = 4, 111, -H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 111, -H en 7); 6,71 (s, 1H, -H thiazole) 6,90 et 7,03 (2d, J = 16, 2H, -CII=CH-S-); 6,97 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 8,80 (s, 11, -HII C(C6Il5)3); 9,39 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 12,66 (s, 111, =o N-NI-()- o=N C-OI). On agitc à 20OC pendant 20 minutes une solution de 3,89 g de produit (lg) dans 39 cm3 d'acide trifluoracétique. On concentre à sec à 20 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu dans 100 cm3 d'éther diéthylique, agite pendant 10 minutes et filtre. Le solide obtenu est traité à 50 C pendant 45 minutes par 80 cm3 d'acide formique, on ajoute 16 cm3 d'eau, maintient 30 minutes à 50 C et concentre à sec à 20 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'acétone en évaporant à chaque fois à 20 C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et chauffe le résidu à reflux sous agitation dans 100 cm3 d'acétone. On filtre et recueille 2,15 g d'{(amino-2 thiazolyl-4)-2 [(carboxy-2 propyl2) oxyiminj-2 acétamido}-7 carboxy-2 ((dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 azal bicycloL4.2.QJ octène-2, isomère syn, forme E (produit 1) sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3300, 3200, 2200, 1780, 1720, 1685, 1585, 1540, 1000 - Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 1,85 et 1,86 (2s, 6H, -CH3); 3,90 (s large, 2H, -SCH2-); 5,20 (s, 2H, -CH2CHO); 5, 40 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,12 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,23 et 7,76 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,50 (s, 1H, H du thiazole); 9,73 (s, 1H, -CHO). R E V E N D I C AT I O NS 1 - Une nouvelle céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale: ()n R 1-NH-OH0 O= 1 t CH-CHO COOR2 dans laquelle n est égal à O ou 1, a) le symbole R1 représente un radical de formule générale: S R -NH- -C-CO- J' N O- C- COOR0 Ra Rb5 5 sous forme syn ou anti, [et dans laquelle les radicaux Ra5 et Rbs, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, RC5 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur et R4 est un radical protecteur] et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale: -CH-OCOR8 R9 [dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle] ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle, les portions ou radicaux alcoyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme oxoéthyl -3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères. 2 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, n et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R1 représente un radical de formule générale: S R4 -NH- --CO- OC,-C-COORc Ra Rb5 R 5 R5 (sous forme syn ou anti) dans laquelle R4 est un radical t.butoxy- carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichlor- acétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitro- benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou tri- fluoracétyle, Ra5 et Rb5 sont définis comme dans la revendication 1 et R 5 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur. 3 - Un nouveau produit selon la revendication 1 ou la revendica- tion 2, caractérisé en ce que, n et R2 étant définis comme dans la revendication 1, le symbole R1 est un radical de formule générale: S R4-NH- __00_ Il N O- C-C000R - 5 Rb5 5 (sous forme syn ou anti) dans laquelle R4 est un radical protecteur, Ra5 et Rb5 sont définis comme p...emment dans la revendication 1 et R 5 est un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 ou selon les revendications 2 ou 3 pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1, 2 ou 3 et n est égal à 0, carac- térisé en ce que l'on hydrolyse une énamine de formule générale: RiNH- R R10 O=L- '-CH=:CH-N COOR2 (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la revendication 1, 2 ou 3 et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu. - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 ou selon la revendication 2 ou 3 pour lequel R et R sont définis 1 2 selon la revendication 1, 2 ou 3,et n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendication 1 pour lequel n est égal à 0, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.