FR 2491070 A1 19820402 FR 8109778 A 19810515 "Procédé de synthèse partielle de la vincamine et des alcaloïdes indoliques apparentés" La présente invention est relative à un procé- dé dit de synthèse partielle pour la préparation de la (+)-vincamine et des alcaloïdes indoliques apparentés, pouvant être représentés par la formule générale (I): 5. Ri ilIm y dans laquelle (a) quand X=Y=H, R'=-OH, R-COOCH3, la formule (I) représente la vincamine (b) quand X=Y=H, R'=COOCH3, R=-OH, la formule (I) représente la 16-épivincamine (c) quand X+ Y=une double liaison, R'=-OH, R=-COOCH3, la formule (I) représente la L14vincamine (d) quand X+Y=une double liaison, R'=-COOCH, R=-OH, la formule (I) représente la & -16-épivincamine. La vincamine appartient à une classe d'alca- loirdes indoliques présentant des propriétés pharmacolo- giques intéressantes, en particulier du type hypotensif, sédatif et activant du métabolisme cérébral. Ces caractéristiques font que la vincamie cons- titue le principe actif de médicaments efficaces dans le traitement des maladies du système circulatoire et du système nerveux central. Les procédés d'obtention de la vincamine et des autres alcaloïdes indoliques à l'échelle industrielle peu- vent être regroupés dans trois classes distinctes d'après la méthode utilisée: (a) méthode extractive (b) synthèse totale (c) synthèse partielle. Les procédés d'extraction directe à partir d'espèces végétales ont une importance limitée étant donné que, parmi les plantes connues comme étant des sources possibles de vincamine, cette substance n'y est contenue qu'en des quantités très basses (0,1-0,2%). Ce fait rend les procédés d'extraction et plus encore les procédés de purification particulièrement complexes et laborieux du f a i t de la grande disproportion existant entre les quantités du produit végétal de dé- part, des solvants et des réactifs employés et la quan- tité de substance obtenue avec un degré de pureté accep- table. Les procédés de synthèse totale, c'est-à-dire la préparation à partir de composés chimiques simples, que l'on peut facilement trouver sur le marché, présen- tent l'avantage d'être indépendants de l'approvisionne- ment en produits végétaux. Toutefois, du fait de la complexité de la structure chimique de la vincamine, tous les procédés de ce type englobent un nombre élevé de phases opératoires qui, en même temps que les problè- mes de nature intrinsèque (stéréosélectivité des réac- tions, séparations des diastéréoisomères et finalement obtention de la (+) -vincamine à partir de la vincamine racémique), sont la cause de diminutions importantes du rendement en produit final. Dans les procédés de synthèse partielle des composés représentés par la for- mule (1), on prévoit l'utilisation, comme matières de départ, de substances d'une structure complexe, telles la vindadifformine et la tabersonine qui sont des compo- sés appartenant à la série de composés représentés par la formule générale (II): X À N (II) H COOCH3 dans laquelle (e) si X = Y = H, la formule (II) représente la vincadifformine, et (f) si X + Y = une double liaison, la formule (II) représente la tabersonine. Les composés (II) peuvent être obtenus avec un bon rendement au départ d'espèces végétales largement répandues dans la nature. La vincadifformine peut être en outre préparée de façon appropriée par hydrogénation catalytique de la tabersonine (N.N. Janot, J. Le Men, Compt. Rend.Acad.Sci. 248,3005 (1959) et N. Plat, J. Le Men et N.N. Janot, Tetr. lett., 271 (1962). Les subs- tances (II) sont ensuite transformées en composés (I) par une série limitée d'étapes chimiques. On a proposé divers procédés de synthèse par- tielle de la vincamine et des alcaloïdes apparentés, en visant avant tout à simplifier les modalités opératoires et à réduire la durée de celles-ci. Un pas en avant dans ce sens a été fait lors de l'adoption de la réac- tion d'oxydation directe de la vincadifformine et/ou de la tabersonine, en combinaison étroite avec l'adoption de composés particuliers. On peut citer sous ce rapport les brevets français Nos 75 24708 et 76 21432. Le pre- mier brevet français mentionné décrit en substance un procédé de préparation de la vincamine et d'alcaloïdes apparentés, ce procédé étant axé sur le traitement 249 1070 avec de l'oxygène, sur des périodes de temps prolongées (5 à 10 jours), de la vincadifformine et/ou de la ta- bersonine, en présence de sels de cuivre, de fer ou de cobalt, dans une ambiance de réaction hydro-alcoolique acide. Le produit principal et les autres sont isolés par chromatographie sur colonne du produit brut de réac- tion. Le second brevet français mentionné décrit un procédé suivant lequel la vincadifformine ou la taber- sonine est d'abord traitée avec de l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne anhydre et du phosphotriamide d'hexaméthylène, en mélange avec du diméthylformamide et du toluène anhydres, en présence de phosphite de trimé- thyle. Ensuite, on maintient la solution sous une at- mosphère d'oxygène, puis on acidifie et on traite de façon traditionnelle. Le produit brut de la réaction est ensuite soumis à chromatographie sur colonne et la vincamine est obtenue de cette manière avec un rende- ment de 28% Il s'agit de procédés qui, s'ils ont adopté des techniques plus acceptables par rapport aux procé- dés antérieurs, maintiennent toutefois, comme dans le cas du premier brevet français mentionné, des temps opé- ratoires encore fort longs ou bien, comme dans le cas du seconde brevet français mentionné, avant tout des conditions opératoires particulièrement délicates pour la difficile manipulation des réactifs et pour les con- ditions restrictives et critiques de la température de traitement. En d'autres termes, la vincadifformine et la tabersonine, qui sont inertes à l'action directe de l'oxygène élémentaire, ne deviennent réactives qu'en présence de composés métalliques (brevet français 24708) ou de bases fortes (brevet français 76 21432) (qui, dans une ambiance anhydre, transforment la vinca- difformine et la tabersonine en les anions bidentés correspondants) car dans ces conditions, il se produit une réaction entre es substrats ainsi activés et de l'oxy- gène élémentaire avec obtention des produits désirés, et ce avec des rendemnts variables. Le but de la présente invention est de prévoir un procédé de synthèse partielle de la vincamine et des alcaloïdes indoliques apparentés représentés par la for- mule générale (I) au départ de l'un des composés repré- sentés par la formule (II), procédé qui n'exige pas l'ac- tivation des composés de la formule (II), qui en conséquen- ce se développe sous des conditions opératoires simples et en des périodes de temps relativement courtes, et qui don- ne un rendement de conversion très satisfaisant. De façon plus particulière, un tel procédé prévoit la préparation de la vincamine (I-a)comme produit princi- pan et de la]B-épivincamine (I-b) comme produit secondaire au départ de la vincadifformine (II-e), et la préparation de la 14-vincamine (l-c) comme produit principal et de la 14-16-épivincamine (I-d) comme produit secondaire au départ de la tabersonine (II-f). Dans la forme de réalisation idéale de l'in- vention, on a considéréla possibilité offerte par les techniques physico-chimiques suivant lesquelles l'oxy- gène à l'état élémentaire peut être activé in situ à l'état de singlet excité aux fins d'une réaction chimique. Suivant la littérature (SINGLET OXYGEN-Réaction with organic compounds and polymers, page 36, BRanby et J.Rabek - Ed.J.Wiley), le procédé d'activation photochi- mique peut être illustré de la façon suivante: 1 ic3 Colorant h 1 colorant isc > Colorant > o 1 302 - > 1Colorant + 02 o + 01i: sens sens: 1 h sens! sens: 3sens + 02 ->102 + sens: 102 + A -> A02: 1) excitation du sensibili- sateur à son état de singlet excité. 2) "inter-system-crossing" à l'état de singlet. 3) transfert d'énergie à l'oxygène à l'état fondamental. 4) réaction résultante de l'oxygène activé avec l'accepteur. Le procédé suivant l'invention comprend la combinaison des phases opératoires suivantes: -on emploie, comme substrat de départ, un com- posé de formule générale (II): X y (II) dans laquelle: (e) Si X = Y = H. la formule (II)représente de la vinca- difformine, et (f) Si X + Y = une double liaison, la formule (II) re- présente la tabersonine; -on prépare le milieu de réaction comprenant un alcool de bas poids moléculaire, un phosphite de trial- kyle comme agent réducteur et le photosensibilisateur; -on additionne à ce milieu de réaction, le sub- strat susdit pour lequel le phosphite de trialkyle est présent en un excès par rapport à la quantité stoéchio- métrique; -on soumet le mélange de réaction ainsi formé à un insufflation d'oxygène gazeux dans des conditions de température et de pression presque ambiantes et en même temps on soumet le mélange, dans le but d'activer in situ l'oxygène, à une irradiation par une source lumineuse sur une durée ne dépassant pas 150 minutes, pour obtenir de la sorte l'oxydation du substrat et une réduction ré- sultante; -on acidifie, on alcalinise et on extrait le mélange de réaction ainsi traité; et -enfin, on soumet le reste d'extraction à cristallisation fractionnée et/ou à une chromatographie sur colonne pour séparer les produits distincts (I) à l'état pur. Comme solvant, on peut utiliser le méthanol. Comme agent réducteur, on peut adopter le phosphite de triéthyle que l'on emploie en excès de 1,1-1,5 équiva- lent par rapport au substrat. Comme photosensibilisa- teurs, on peut utiliser par exemple le rose bengale (3',6'-dichloro-2,4,5,7-tétraiodofluorescéine, sel di- sodique), l'éosine jannatre (2',4',5',7'-tétrabromofluo- rescine, sel disodique),l'hématoporphyrine (acide 7,12- bis(l-hydroxyéthyl)-3,8,13,17-tétraméthyl-21H, 23H-por- phine-2,18-dipropanoique). Si on le désire, le sensibi- lisateur présent dans le milieu de réactionde préféren- ce en une quantité comprise entre 0,006%bet 0,1% (en poids/volume) par rapport au milieu de réaction, est stabilisé dans ce milieu, par exemple grâce à l'addi- tion d'une base, telle que de l'hydroxyde de sodium ou du carbonate de sodium. Le mélange de réaction ainsi obtenu est soumis à une insufflation d'oxygène de pré- férence égale à 5-10 1/ heure dans des conditions de température (20-25 C) et de pression ambiantes sur une durée de 30 à 90 minutes, et il est en même temps expo- sé à l'irradiatirn par une lampe à incandescence. Si pour le traitement avec l'oxygène,on utilise l'air atmos- phérique, le mélange de réaction est soumis à une insuf- flation d'air,de préférence égale à 5-10 1/heure pendant -150 minutes sous des conditions presque ambiantes de température et de pression. Par l'expression "presque ambiante" se rapportant à la température et à la pres- sion, on entend une température et une pression qui peu- vent s'écarter d'un léger excès par rapport aux valeurs - traditionnelles, c'est-à-dire respectivement au-delà de C et au-delà de 1 atmosphère. Dans le procédé suivant la présente invention, l'oxygène à l'état fondamental est activé en oxygène ex- cité à l'état de singlet sous l'action de l'irradiation émise par une source lumineuse en présence d'un photosen- sibilisateur. De l'oxygène activé (I02) engendré au départ :25 de l'oxygène élémentaire réagit avec la tabersonine ou avec la vincadifformine pour donner l'hydroperoxyde de tabersonine ou l'hydroperoxyde de vincadifformine. Ces hydroperoxydes en présence d'agents réducteurs, tels que des phosphites d'alkyle (voir d'une façon générale L.Fieser et M.Fieser dans "Reagents for Org.Synt.", vol. 1 page 1213,(1967) Ed.J.Wiley) et dans une ambiance aci- de, sont transformés en les composés (I). L'hydroperoxyde de vincadifformine est en particulier transformé en un mélange constitué essentiellement de vincamine et de 16- épivincamine, à partir duquel on obtient la vincamine à l'état pur par cristallisation fractionnée et/ou chroma- tographie sur colonne, tandis que l'hydroperoxyde de ta- bersonine est transformé de façon analogue en un mélange de 14-16épivincamine et de Z14 -vincamine, à partir duquel les composés distincts sont isolés à l'état pur par cristallisation fractionnée et/ou par chromatogra- phie sur colonne. Divers exemples sont présentés ci-après Exemple 1 On dissout 2 g de vincadifformine dans 140 ml d'alcool méthylique technique contenant O,006%o(en poids/ volume) de rose bengale comme photosensibilisa5eur. On ajoute 5 ml de NaOH 2N et 1,5 ml de phosphite de tri- éthyle et on irradie par une lampe au tungstène de 300W pendant environ 1 heure, en maintenant dans la solution un flux constant d'oxygène et une température de 20-25 C. A la fin de la réaction, on concentre la solution sous pression réduite, on reprend le reste avec du chloro- forme et on filtre sur alumine neutre. On évapore le solvant jusqu'à slccité, on reprend le reste avec un mélange de MeOH/AcOH 1M (1/1), en chauffant pendant 20- minutes à 60 C. On refroidit, on alcalinise à un pH de 8,5-9 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait au chloroforme. On combine les extraits orga- niques, on lave à l'eau, on dessèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre en un reste. On recristallise dans de l'alcool méthylique et/ou de l'acétone. On obtient 1 g environ de vincamine (rende- ment de 50%) et 0,4 g environ de 16-épivincamine. Les caractéristiques physico-chimiques des produits obtenus sont identiques à celles des composés de référence cor- respondants. Exemple 2 On dissout 500 mg de vincadifformine dans 75 ml d'alcool méthylique contenant 0,0066%o (poids/volu- me) d'hématoporphyrine comme sensibilisateur. On ajou- te 350 ml de phosphite de triéthyle, 0,25 mi de NaOH 2N et on irradie avec une lampe au tungstène, tandis que l'on fait passer, dans la solution, un courant d'oxy- gène (5-10 1/heure) à 20 C pendant environ 90 minutes. A la fin de la réaction, on dilue avec 75 ml d'eau contenant 10 ml d'acide acétique glacial et 1 g d'acétate de sodium trihydraté et on chauffe à ébulli- tion pendant 20 minutes. On concentre la solution à la moitié du volume, on alcalinise avec du N40H et on ex- trait avec ACOEt. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur Na2SO4 anhydre, on filtre et on concentre en un reste sous pression réduite. On recristallise dans de l'alcool méthylique et/ou de l'acétone. On ob- tient 250 mg de vincamine pure (rendement de 47%) et 50 mg de 16-épivincamine pure (rendement de 9,5%). Exemple 3 On procède comme dans le cas de l'Exemple 1 en utilisant de l'air au lieu d'oxygène. Dans ce cas, pour terminer la réaction, l'irradiation et l'insuffla- tion d'air sont prolongées jusqu'à 120-150 minutes. Les rendements de vincamine pure et de 16-épivincamine pure sont analogues à ceux de l'Exemple 1. Exemple 4 On dissout 500 mg de vincadifformine dans 75 ml de méthanol contenant O,066%o d'éosine comme sensi- bilisateur. On ajoute 0,25 ml de NaOH 2N, 350 ml de 2 4 9 1070 il (ETO)3P et on irradie avec une lampe au tungstène, en maintenant dans la solution un flux de 02 égal à 5-10 1/heure pendant 60 minutes à 20 C. A la fin de la réac- tion, on dilue à 300 ml avec du H20 contenant 10 ml de CH3COOH et 1 g de CH3COONa.3H20 et on chauffe au reflux pendant 20 minutes. On refroidit et on traite suivant les modali- tés opératoires de l'Exemple 1. On obtient 230 mg de vincamine (rendement de 44%) et 70 mg d'épivincamine (rendement de 13%). Exemple 5 On procède comme dans le cas de l'Exemple 4 en utilisant de l'air au lieu d'oxygène. Pour terminer la réaction, l'irradiation et l'insufflation d'air sont prolongées jusqu'à 120-150 minutes. Les rendements de conversion en vincamine pure et en 16-épivincamine pure sont analogues à ceux de l'Exemple 4. Exemple 6 On dissout 1 g de tabersonine dans 150 ml de méthanol contenant 0,0066% (poids/volume) de rose ben- gale comme photosensibilisateur. On ajoute 2 ml de NaOH 2N et 1,5 ml de phosphite de triéthyle et on irra- die avec une lampe au tungstène de 300 W pendant environ 50 minutes, en maintenant dans la solution un flux cons- tant d'oxygène égal à 5-10 1/heure et une température de 20 C. A la fin de la réaction, on concentre la solu- tion en un reste sous pression réduite, on reprend avec du chloroforme et on filtre sur alumine neutre. On éva- pore le solvant jusqu'à siccité, on reprend le reste avec 20 ml de AcOH glacial et 2 g de AcONa.3H20, on ajou- te 150 ml de méthanol et on dilue à 300 ml avec de l'eau, puis on chauffe au reflux pendant 15 minutes. On refroi- dit, on alcalinise au pH de 8,5-9 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait au chloroforme. bn rassemble les extraits organiques, on lave à l'eau, on dessèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concen- tre en un reste. On recristallise dans le méthanol et on obtient 600 mg de J 4-vincamine (rendement de 57%) et 200 mg de A14-16-épivincamine (rendement de 19%). Les caractéristiques physico-chimiques du produit ob- tenu sont identiques à celles des composés de référence correspondants. Exemple 7 On procède comme dans le cas de l'Exemple 6, en utilisant de l'air au lieu d'oxygène. Dans ce cas, pour terminer la réaction, l'irradiation et l'insuffla- tion d'air sont prolongées jusqu'à 120-150 minutes. Les rendements de A14vincamine pure et de &146-epivin- camine pure sont analogues à ceux de l'Exemple 6. De ce qui précède, les avantages du procédé faisant l'objet de la présente invention sont évidents. Avant tout, un tel procédé se développe dans des condi- tions opératoires simples, aussi bien pour les tempéra- tures ambiantes que pour la source lumineuse formée par a lampe à incandescence. En outre, avec un tel procédé, on opère avec des réactifs chimiques et avec des sol- vants qui ne sont pas agressifs, instables et créa- teurs de souillures. Enfin, les temps globaux du procédé sont limités à 2 ou 3 heures, tandis que les rendements de conversion sont élevés. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation dit de synthèse par- tielle de la vincamine et d'alcaloides indoliques appa- rentés, représentés par la formule (I): R' x Ny dans laquelle (a) quand X=Y=H, R'=-OH, R=-COOCH3, la formu- le (I) représente la vincamine (b) quand X=Y=H, R'=-COOCH3, R=-OH,la formu- le (I) représente la 16-épivincamine (c) quand X+Y= une double liaison, R'=-OH, R=-COOCH3, la formule (I) représente la L14-vincamine (d) quand X+ Y= une double liaison, R'=-COOCH3, R =-OH, la formule (I) représente la 4 -16-épivincamine, caractérisé en ce qu'il comprend les phases opératoires suivantes: -on emploie comme substrat de départ, un com- posé de formule générale (II): x N Y (II) H COOCH3 dans laquelle: (e) Si X=Y=H, la formule (Il) repr0sente la vincadiffor- mine, et (f) Si X+Y = une dou.le liaison, la forrcmule (Ii) repré- sente la tabersonine, -on prépare le milieu de réaction comprenant un aicool de bas poids molécula.ire, un phosphite de trial! kyle commc;e agent réducteur et un photosensibiisateur, on add- itionne à ce mi i eu de réaction, le 1io substra.t susdit pour leqne! le l:hospit:e de 'rialkyle est prsent'- en un e.-ceès par rapport - a a é stoechio- métrique; ct- s0met le melane evain asi Svfrm à in sf- ili- -d'ge g-seiaz rde coitio l.S de...15i e A- ps p-esqu. q;,i-nSe', en c-d-. reme 'e c oumet l m!ge; densl-!.r-re hut f'.civ !oeis- ''-rditi;- p - s ue 2!V-Z;_ minutes -.-rr c. btni aius l:9:ya7o du subtsa eti"-2BlBLc" 9 une raid;t ion résultante. -to-n acidifie, on aica!inise.e zn ext rait le cee e reaction ainsi 'hrai's. -et enfin on soumet le res'e C extraction la une scrist-allisation freatonnee et/ou è un stlromato- graphie sur colonne pour séparer lezs produits distincts à l'état pur. 2. Procédé suivant la revendication 1 pour la préparation de la vincamine (.I: X = Y = H,R =-COOCH3, R' =- OH) comme produit principal, et de la 16-épivinca- mine (I: X = Y = H, R =- OH, R' =- COOCH3) comme pro- duit secondaire, caractérisé en - ce- qu'.on utilise, comme substrat de départ, la vincadifformine (II:X=Y=H). 3. Procédé suivant la revendication 1 pour la 1-4 préparation de la 14 _ vincamine (I: X + Y = double liaison, R = - COOCH3, R'=-OH) comme produit principal 1-4 et de la /4 -16-épivincamine (I:X+Y = double liaison, R' =COOCH3, R =-OH) comme produit secondaire, caracté- risé en ce qu'on utilise,comme substrat de départ, la tabersonine (II: X + Y = double liaison). 4. Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise du mé- thanol comme solvant. 5. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent réducteur, le phosphite de triéthyle dans un rapport stoechiométrique de 1,1 à 1,5 par rapport au substrat. 6. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'agent pho- tosensibilisateur est présent, dans le milieu de réac- tion, en une quantité comprise entre 0,006 %/ et 0,1% (poids/volume) par rapport au milieu de réaction. 7. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise, comme photosensibilisateur, un composé choisi parmi le sel disodique de la 2', 4',5',7'-tétrabromofluorescéine (éosine jaunatre),l'acide 7,12-bis(l-hydroxyéthyl)- 3,8,13,17-tétraméthyl-21H,23H-porphine-2,18-dipropanol- que (hématoporphyrine) et le sel disodique de la 3',6'- dichloro-2,4,5,7-tétraiodofluorescéine (Rose Bengale). 8. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 7,caractérisé en ce que l'agent pho- tosensibilisateur est stabilisé, dans le milieu de réac- tion, par l'addition d'une base du type hydroxyde de sodium ou carbonate de sodium. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le mélange de réaction est soumis à une insufflation d'oxygène égale à 5-10 litres/heure dans des conditions de tempé- rature et de pression presque ambiantes sur une période de 30 à 90 minutes et tandis que l'on soumet ce mélange à une irradiation lumineuse par une lampe à incan- descence. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le mélange de réaction est soumis à une insufflation d'air égale à -10 litres/heure pendant 60-150 minutes dans des condi- tions de température et de pression presque ambiantes et tandis que l'on soumet ce mélange à une irradiation lumineuse par une lampe à incandescence.