FR 2486947 A1 19820122 FR 8015603 A 19800715 d'LôQ flL7 - 1 - Lnou7nt La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroldes 20-isonitriles 17 (20) insaturés, leur procédé de préparation et leur application à la préparation des stéroIdes 17 a-hydroxy 20-céto. L'invention a pour objet les composés de formule (I): alc1 (1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou un atome d'halogène, ou R1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, alc1 re- présente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substi- tués, par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radi- caux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle et alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone. Lorsque R1 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par une fonction oxygénée, il s'agit de préférence du radical hydroxy méthyle ou hydroxy éthyle, du radical formyle ou du radical acétyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par une fonction azotée, il s'agit de préférence d'un groupement cyano ou du radical aminométhyle ou aminoéthyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par un halogène, il s'agit de préférence d'un radical halométhyle CH2hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène, comme par exemple un atome de chlore, de fluor ou de brome. Lorsque R1 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle. Lorsque R1 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle. R2 représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. alc1 représente de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, ou isopropyle. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plu- sieurs doubles liaisons il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 3(4), 4(5) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou en 1(2) et 4(5) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1, 3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une fonction hydroxyle, il s'agit de preférence d'un groupe- ment hydroxyle en 3 ou 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une fonction cétone, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3 ou en 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome en position 6 ou 9 a par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16 a ou en 16 à. Lorsque les cycles A, B, C et D sont un radical alkyloxy, il s'agit de préférence méthoxy ou éthoxy en 3 ou 11 P. Lorsque les cycles A, B, C et D sont un radical alkényle, il s'agit de préférence ou allyle en position 11 P par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont un radical alkynyle, il s'agit de préférence éthynyle en position 11 y par exemple. substitués par d'un radical substitués du radical par vinyle substitués par du radical L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente le radi- cal méthyle, et ceux pour lesquels R1 représente un atome - 2 - d'hydrogène ou un radical méthyle. L'invention a notamment pour objet les composés tels que définis précédemment répondant à la formule (IA) /alc1 À C L dans laquelle L représente un groupement protecteur d'une fonction alcool, R1 et R2 conservant la même signification que précédemment et les noyaux C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants définis précé- demment. Parmi les composés de formule (IA) on peut citer tout particulièrement les composés répondant à la formule (I) dans laquelle les cycles C et D ne portent aucune insaturation. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels alc1 repré- sente un radical méthyle et notamment le 20-isocyano 3- méthoxy pregna 3, 5, 17(20) triène. Il apparait clairement à l'homme de métier, notamment, à la lecture de la partie expérimentale exposée ci-après, que les composés de l'invention sont d'un très grand intérêt in- dustriel v ils sont en effet préparés directement avec de très bons rendements à partir des composés 17 cétoniques corres- pondants par un procédé simple et économique et peuvent être transformés aisément en composés stéroides 17 a hydroxy 20- céto avec de très bons rendements par un procédé également simple et économique. Par exemple le 20-isocyano 3-méthoxy pregna 3,5,17(20) triène permet notamment l'accès à la 17 c-hydroxy pregn-4-ène 3,20 dione ou 17 ahydroxy progesterone, produit industriel bien connu en synthèse stéroide. Il va de soi que les produits de formule (I) peuvent être utilisés dans la préparation de très nombreux stéroldes - 3 - t / O et L 7 - 4- 4O comme par exemple la pregnenolone, la progesterone, la 21 da- soxy cortisone, la 21 désoxy cortisol, la 21 desoxy predui- sone, et la 21.d:esoxy prednisolone par des méthodes analogues. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (Il) R2 \/ dans laquelle R1, R2, A, B, C et D sont définis comme précé- demment, à l'action d'un composé de formule (III) NC alc- C---PO (Oalc2)2 (III) (I) H dans laquelle alc1 conserve la même signification que précé- demment et alc2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (I) correspondant ' Dans un mode de réalisation préféré de l'invention: - alc2 représente un radical éthyle, - la réaction a lieu dans un solvant polaire aprotique en présence de base forte. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet le composé de for- mule (IIA) R2 Ri og, ( IIA) LO dans laquelle R1, R2, C, D, et L sont définis comme précédemment à l'action d'un composé de formule (III) C alc c o---P(O alc2)2 (III) pour obtenir un composé de formule (Ie) correspondant 2.alci R > _ '>A > Y (IA) LO ' N L'invention a plus sépacialement pour objet un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule (II) à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle alc1 représente un radical méthyle, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, dans laquelle alc1 représente un radical méthyle. L'invention a tout particulièrement pour objet un pro- cédé caractérisé en ce que l'on soumet le 3-méthoxy. 17-céto androsta 3,5diène à l'action du 1-(isocyano) éthyl phosphonate de diéthyle pour obtenir le 20-isocyano 3-méthoxy prégna 3,5, 17(20) triène. L'invention a également pour objet un procédé tel que défini ci-dessus. caractérisé en ce que le produit de formule (III) est obtenu en faisant réagir un agent de formylation sur un composé de formule (IV) NH2 (IV) alc 0(0 alc2)2 dans laquelle alc1 et alc2 sont définis comme précédemment, pour obtenir un produit de formule (V) NH CHO al PO(O alc2)2 (V) que l'on soumet à l'action du phosgène ou de l'oxychlorure de phosphore pour obtenir le composé de formule (III) corres- pondant NC alc 0O(oalc2)2 (III) Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention l'agent de formylation est soit l'acide formique ou un de ces dérivés par exemple un anhydre mixte comme l'anhydride formyle acétique. On fait réagir le composé de formule (V) avec le phosgène ou l'oxychlorure de phosphore en présence de triéthylamine ou de tout autre amine tertiaire. Les composés de formule (III) et (V) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé sont des produits chimiques nouveaux. L'invention a donc pour objet les produits de for- mule (III) et (V) et notamment le 1-isocyano éthyl phospho- nate de diéthyle et le N-formylaminoéthyl phosphonate de diéthyle à titre de produits chimiques nouveaux. -L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention tel que défini précédemment, les composés de formule (III) et (V) et notamment le 1-iso- cyano éthyl phosphonate de diéthyl et le N-formylaminoéthyl phosphonate de diéthyle. Les composés de formule (IV) utilisés comme produits - 6 - - 7 - de départ peuvent être préparés selon le procédé décrit par Chalmers et Coll J.AM. Chem. Soc. 1953, 75, 5278. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule (I) à la préparation des stéroides 17a- hydroxy-2D-céto, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I) Cj e - NC (I) dans laquelle A, B, C, D, R1, R2 et alc sont définis comme précédemment à la série d'opérations suivantes: hydratation sélective, en milieu acide,de la fonction iso- cyano, époxydation, action d'un agent acide, saponification pour obtenir le composé de formule (VI) D O H (VI) L'invention a notamment pour objet l'application, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (IA) R2 alc1 NC (IA) La: dans laquelle L, R1, R2, C, D et alc conservent la même signi- fication que précédemment, à la même série d'opérations que celle définie ci-dessus.pour obtenir le composé de formule (VIA) correspondant llcl R L'invention a plus particulièrement pour objet l'ap- plication, selon les caractéristiques ci-dessus, du 20-iso- cyano 3-méthoxy prégna 3,5,17 (20) triène à la préparation de la 17 a-hydroxy pregn-4-ène 3 20-dione. Dans un mode de réalisation préférée de cette appli- cation: - pour l'hydratation sélective en milieu acide, on utilise par exemple l'acide acétique, propionique, chloroacétique, oxa- lique, ou formique; - l'époxydation est effectuée par un peracide comme, par exem- ple, l'acide métachloroperbenzolque, l'acide perphtalique, l'acide peracétique ou l'acide performique; - l'agent acide utilisé est un acide tel que l'acide acétique, propionique, chloracétique ou oxalique, et on opère en milieu aqueux; - pour la saponification on emploie. une base forte comme la soude, la potasse ou un carbonate comme le bicarbonate de sodium ou de potassium. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 20-isocyano 3-méthoxy pregna 3,5,17(20) triène. On introduit en 40- 50 minutes sous agitation, à 0-5 C sous azote une solution de 6 g de 1-isocyanoéthyl- phosphonate de diéthyJepréparé comme indiqué ci-après dans ml de diméthoxyéthane, dans une suspension de 6 g d'hy- drure de potassium à 21% dans l'huile lavé au pentane dans ml de diméthoxyéthane. On ajoute ensuite 900 mg de 3- méthoxy androsta 3,5-diéne 17-one. On maintient le mélange réactionnel pendant 4 heures à 0 C et une nuit à la tempéra- - 8 - ture ambiante. On verse dans une solution saturée de chloru- re de sodium, et extrait à l'éther. On lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur alumine, en éluant avec un mélange d'hexane et d'éther(92 - 8).0n obtient ainsi 915 mg (soit un rendement de 90,5%) du produit recherché que l'on recristalli- se dans l'hexane. Pt de fusion 114 134 C. RMN CDCl3 ppm ,20 ( 1H, large H en 6) 5,10 ( IH, large H en 4) 3,50 ( 3H singulet H du radical OCH3) 1,85 ( 3H singulet H du méthyle en 21) 1,22 ( 3H singulet H du méthyle en 13) 0,98 ( 3H singulet H du méthyle en 10) Application:17 a-hydroxy pren-4-ène 3,20-dione (ou 17 a hydroxy progesterone. On ajoute une solution de 35-40 mg d'acide formique dans 8ml dedichlorométhane dans une solution de 90 mg de 20- isocyano 3-méthoxy pregna 3,5,17 (20) triène dans 2 ml de dichlorométhane, et laisse le mélange obtenu une nuit à la température ambiante. On ajoute 150 mg d'acide m chloroper- benzoique puis après environ 15 minutes, 5 gouttes de sul- fure de diméthyle, pour détruire l'excès de peracide. On additionne alors 9 ml d'acide acétique et 3 ml d'eau et chauffe le mélange réactionnel au bain d'eau pendant environ 1 heure30 tout en distillant le dichlorométhane. On verse la solution résiduelle dans l'eau et extrait à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau, à l'aide d'une solution de carbonate de sodium à 5% et sèche. On chasse la solution aqueuse d'acide acétique sous pression réduite. On évapore la phase éthérée, et dissout le résidu dans 10 cm3 d'alcool éthylique, et ajdute 4 ml d'une solution de soude 0,5 N. On chauffe la solution obtenue au bain d'eau pendant 5 minutes, on dilue avec ml d'eau, et extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique pour obtenir 77 mg du produit recherché (soit un rendement de 88%) fondant à 221 -223 C. aD = 98 acétone. Préparation du 1-isocyano éthyl phosphonate de siéthyle. Stade A: N-formvlaminoéthXl RhosRhonate de diéthyle. On maintient une nuit à la température ambiante 3,6 g - 9 - - 10 - 2486947 de a-amino éthyl phosphonate de diéthyle préparé selon le pro- cédé décrit par Chalmers et Coll.J.AM.Chem.Soc.1953 75,5278 et 2 g d'anhydride formylacétique. On chauffe le mélange réac_ tionnel sous pression de 0,5 - 1 mm de mercure pendant - 20 minutes à la température de 120 C. On utilise le ré- sidu obtenu tel tel dans le stade suivant. On obtient après distillation le produit recherché sous forme pure. Point d'ébullition 148 0'150 C sous 0,5 mm de mercure. N CDCl ppm 8,1-5 ( 1H large s. C-H) 7,80 ( 1H, NH) 1,1 - 1,6 ( 9H, H des CH3) Stade B: 1-isocXano éthXl zhos2honate de diéth le. On ajoute à 35.J400C en 30 minutes, une solution de ,5 g de phosgène dans 40 ml de dichlorométhane dans un mé- lange renfermant 9,85 g du produit préparé au stade A, 16 ml de triéthylamine et 25 ml de dichlorométhane. On maintient le mélange réactionnel à +35 C pendant 2 heures. On chasse le dichlorométhane sous pression réduite, et extrait le résidu à l'aide d'un mélange étherpentane(1-3). On filtre, évapore, et distille. On obtient le produit recherché. Point d'êbulli- tion à 82 - 84 C, sous 0,5 mm de mercure. RMN C C14 ppm. 3,6 - 4,4 (5H multiplets, protons du méthyle et du méthylèS 1,2 - 1,8 (9H, multiplet). ne) 4 d - "' - 2486947 REVENDICATIONS 1.- Les'composés de formule I alie1 |A B i(I) N o. (1) dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou un atome d'halogène, ou R1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, alc1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués, par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkènyle et alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone. 2.- Les composés de formule I tels que définis à la reven- dication 1, pour lesquels R2 représente le radical méthyle. 3-- Les composés de formule I tels que définis à la renven- dication 1 ou 2, pour lesquels R1 représente un atome d'hy- drogène ou un radical méthyle. 4.- Les composés de formule I tels que définis à la renven- dication 1, 2 ou 3 répondant à la formule IA alC -1 i f- - 12 - dans laquelle L représente un groupement -protecteur d'une fonction alcool, R1 et R2 conservant la même signification que dans la revendication 1 et les noyaux C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants définis à la revendication 1. 5.- Les composés de formule (IA) tels que définis à la reven- dication 4 répondant à la formule (I) dans laquelle les cycles C et D ne portent aucune insaturation. 6.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 pour lesquels alc1 représente un radical méthyle. 7.- Le composé tel que défini à la revendication 6, dont le nom suit: - le 20-isocyano 3-méthoxy pr6gna 3,5,17 (20) triène. 8.- Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 carac- térisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) RX "R T(I) dans laquelle R1, R2, A, B, C et D sont définis comme dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (III) NC alo- 0 (O alc2)2 (III) dans laquelle alc1 conserve la même signification que dans la revendication 1 et alc2 représente un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (I) correspondant: - 13 - 9.- Procédé selon la revendication 8 caractérisé l'on soumet le composé de formule (IIA): (1) en ce que dans laquelle R1, R2, C, D, alc1 et L sont définis comme dans la revendication 4 à l'action d'un composé de formule (III): alc1 0 0-PO (O alc2)2 : i (III) pour obtenir un composé de formule (IA)correspondant. C lc1 (IA) L 10.- Procédé de préparation selon la revendication 8 ou 9 caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule (II) - 14 - 2486947 à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle alc1 représente un radical méthyle, pour obtenir les composés de formule (I) correspondantsdans laquelle alc1 représente un radical méthyle. 11.- Procédé de préparation tel que défini à la revendica- tion 9 caractérisé en ce que l'on soumet le 3-méthoxy 17-céto androsta 3,5-diène à l'action du 1-(isocyano) éthyl phospho- nate de diéthyle pour obtenir le 20-isocyano 3-méthoxy pre- gna 3, 5, 17(20) triène. 12.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des reven- dications 8 à 11) caractérisé en ce que le produit de formu- le (III) est obtenu en faisant réagir un agent de formylation sur un composé de formule (IV): NH2 (Iv) alc O-PO (0 alc2)2 dans laquelle alc1 et alc2 sont définis comme dans la reven- dication 8, pour obtenir le composé de formule (V): CHO Cv) alc P0 (0 alc2)2 que l'on soumet à l'action du phosgène ou de l'oxychlorure de phosphore pour obtenir le composé de formule (III) corres- pondant: C (III) al 0O(Oalc2)2 13.- A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, tel que défini à l'une quelconque des revendications 8 à 12, les composés de formule (III) et (V) et notamment le 1-isocyano éthyl phos- phonate de diéthyle et le N-formylaminoéthyl rohoph'nate de di- - 15 - éthyle. 14.- Application des composés de formule (I) tels que défi- nis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 à la pré- paration des stéroIdes 17a-hydroxy 20 céto, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I) R2 (I) dans laquelle A, B, C, D, R1, R2 et alc1 sont définis comme dans la revendication 1, à la suite d'opérations suivantes: hydratation sélective, en milieu acide>de la fonction iso- cyano, époxydation, action d'un agent acide, saponification pour obtenir le composé de formule (VI) correspondant: elci R1 [ T-'OH (VI) 15.- ApplicationTselon la revendication 14, du composé de formule (IA): 12 alc1 dans laquelle L, R1, R2, Cj D et alc1 conservent la même si- ginfication que dans la revendication 4, à la préparation du composé de formule (VIA) correspondant: - 16 - R2 l1l 7 i0i (VIA) OH 16.- Application, selon la revendication 14 ou 15, du 20- isocyano 3-méthoxy pregna-3,5,17 (20) triène à la prépara- tion de la 17 a-hydroxy pregn-4-ène 3,20-dione.