FR 2495612 A1 19820611 FR 8122774 A 19811204 Dérivés de la 2-oxoazétidine, leur préparation et leur utilisation. L'invention concerne de nouveaux dérivés l-sulfo-2- oxoazétidine substitués en positions 3 et 4,ayant une action antimicrobienne ou inhibant l'activité de la P-lactamase et un procédé pour produire lesdits dérivés. Divers dérivés de la 2-oxoazétidine ont été synthé- tisés ces dernières années et, selon un procédé connu, on fait réagir un ester vinylique et le chlorosulfonylisocyanate pour donner un composé 4acétoxy-2-oxoazétidine que l'on soumet ensuite à une réaction de substitution nucléophile pour introduire un groupe benzoyloxy, alkylthio, benzylthio ou un autre groupe en position 4,[Annalen der Chemie 1974, 539]. Il apparaît que ce procédé comprend la formation d'un composé ayant un groupe chlorosulfonyle en position 1, mais étant donné que le groupe chlorosulfonyle se coupe aisément, ce composé intermédiaire ne peut être isolé facilement. Au cours de leurs recherches de nouveaux dérivés utiles d'azétidine, les inventeurs ont découvert que les dérivés d'azétidine ayant un groupe sulfo en position 1 présentaient les propriétés sus-indiquées. Les inventeurs ont continué leurs recherches. L'invention résulte de leurs recherches et découvertes. L'invention a pour objet: (1) Un composé représenté par la formule: (I) R1 R4 SO3H o R! est un groupe amino pouvant être acylé ou protégé, X est hydrogène ou méthoxy et R4 est azido, halogène, amino pouvant être acylé ou un groupe de formule: o AR5 -OR, -S-R5, CV -S-S-R5 (O)n c. R désigne un résidu organique et n désigne O0 1 ou 2; ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester de ces composés. (2) L'invention a également pour objet un procédé pour produire un composé de formule (i), ce procédé comprenant a) D la sulfonation d'un composé de formule: RXR 4 (II) o o R_ est un groupe amino acylé ou protége, X et R ont les significations ci-dessus indiquées, si nécessaire suivies par l'enlevement du groupe protecteur lorsque R2 désigne un groupe amino protégé, ou b) l'acylation d'un composé représenté 1; par la formule: X 4 NH24 O \SO3H (III) o X et R4 ont les significations ci-dessus indiquées. (3) L'invention a encore pour objet une composition anti- microbienne contenant un composé de formule (I) ainsi qu'une composition contenant un composé de formule (I) inhibant la P-lactamase. En se référant aux formules ci-dessus, R4 est un groupe azido, un halogène, un groupe amino pouvant être acvlé ou un groupe -OR5, -S-R5 O OU -S-S-R5, OR 5 o l'halogène signifie fluor, chlore, brome ou iode, et le résidu organique R5 est un groupe hydrocarboné, acyle, hétéro- cyclique ou un autre groupe. Le groupe hydrocarboné est un groupe aliphatique qui peut être à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe cyclique et contenant une double liaison ou une triple liaison, ou un groupe aromatique tel que phényle, naphtyle, etc. Le groupe acyle est un groupe carbonyle substi- tué par un tel groupe hydrocarboné. Le groupe hétérocyclique contient 5 ou 6 chaînons et contient, par exemple, un atome de soufre ou/et 1 à 4 atomes d'azote, lequel groupe hétérocyclique peut éventuellement être condensé à un noyau benzénique. Comme exemples spécifiques, on peut citer les suivants: pyridyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiényle, thiazolyle, isothia- zolyle, benzothiazolyle, etc. Chacun des groupes hydrocarboné, acyle et hétéro- cyclique peut être substitué par un alcoxy inférieur (C1_3), alcoxycarbonyle inférieur, carboxyle, halogène (par exemple fluor, chlore, brome), phénoxy, phényle, groupes hétérocycliques (par exemple furyle, thiényle. tétrazolyle, thiazolyle), un alkylthio inférieur (C 3) (par exemple méthylthio, éthylthio), un hétérocycle-thio (par exemple tétrazolylthio, thiadiazolyl- thio), amino pouvant être acylé ou substitué par iminométhyle ou carbamoyle, cyano, etc. Comme parties acyle préférées de l'amino pouvant être acylé,on peut citer formyle, acétyle, propionyle, etc. Comme exemples de résidus organiques R5, on peut citer les suivants: formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle, isobutyryle, t-butyryle, 2-méthoxycarbonylacétyle, 2-éthoxy- carbonylacétyle, 2-carboxyacétyle, méthylthioacétyle, (1-méthyl- H-tétrazol-5-yl) thioacétyle, chloroacétyle, phénoxyacétyle, phénylacétyle, thiénylacétyle, (2-aminothiazol-4-yl)acétyle, benzoyle, 2chlorobenzoyle, 4-aminobenzoyle, méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, cyclohexyle, éthoxycarbonyl- méthyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyloxycarbonylméthyle, carboxyméthyle, carbamoylméthyle, N-méthylcarbamoylméthyle, méthoxyméthyle, méthylthiométhyle, (1-méthyl-5H-tétrazol-5-yl) thiométhyle, cyanométhyle, phényle, 2-chlorophényle, 4-amino- phényle, 2-aminoéthyle, 2-formylaminoéthyle, 2-(iminométhyl- amino)éthyle, 2-diméthylaminoéthyle, 2-uréidoéthyle, 2-morpho- linoéthyle, 2-acétamidoéthyle, 2-acétamidovinyle, 2-carboxy- vinyle, 2-carbamoylvinyle, 2-carbamoyloxyéthyle, 2-formyloxy- éthyle, benzothiazolyle, l-méthyl-5H-tétrazol-5-yl, etc. Dans les formules ci-dessus, la partie acyle du groupe amino pouvant être acylé représentée par R4 peut être par exemple un groupe carbonyle substitué par un alkyle inférieur en C 1-4, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle; un aryle, par exemple phényle, naphtyle; un aralkyle, par exemple benzyle, phénétyle; un aralkyloxy, par exemple benzyloxy ou un groupe hétérocyclique, par exemple thiényle, benzothiényle, pyrolyle, isoxazolyle, pipérazinyle, thiazolyle, tétrazolyle,oxathiinzyle. Les substituants sur ledit groupe carbonyle peuvent être amino, halogène, par exemple chlore, brome, fluor, hydroxyle, alkyle inférieur en C 14, alcoxy inférieur en C 1-4, carboxyle, éventuellement estérifié. Dans les formules ci-dessus indiquées, la partie acyle du groupe amino acylé R1, R2 ou R3 peut être un des groupes acyle sur le 6-amino de dérivés connus de la pénicil- line ou sur le 7-amino de dérivés connus de la céphalosporine. Comme exemples de tels groupes acyle, on peut citer les suivants: (1) un groupe de formule: R -CO- o R est un alkyle inférieur, phényle éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué ou benzoyle éventuellement substitué; (2) un groupe de formule: R -NH-CH-cO 7 i R9 o R7 désigne hydrogène, un résidu d'acide aminé éventuellement substitué, un groupe protegeant amino, un groupe R8-(CH2)nl-CO- o R8 désigne hydrogène, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, alkyle inférieur éventuellement substitué, phénylthio éventuellement substitué, alkylthio inférieur, carboxyle ou carbamoyle, nl désigne O ou un nombre entier de 1 à 4; et le groupe -(CH2)nl peut être substitué, un groupe R8, R8 " /N-CO- o R8, et R8" peuvent être identiques ou différents et chacun peut désigner hydrogène, alkyle inférieur, alkylcarbamoyle inférieur, phénylcarbonyle éventuellement substitué ou sulfo; ou un groupe R8 "'-SO2- o R8"' est un akyle inférieur éventuel- lement substitué; R désigne hydrogène, alkyle inférieur éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué, un cyclo- alkylène, un hétérocycle carbonylamino éventuellement substitué ou interrompu par un groupe alkylène; (3) un groupe de formule: Rio-Ri -CO- Il o RO désigne un groupe R12-C- IO R12 I N-X'-R13 o X désigne oxygène ou soufre, R12 désigne un groupe hétéro- cyclique éventuellement substitué ou phényle éventuellement substitué; R13 désigne hydrogène, phényle éventuellement substitué, un groupe acyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe -Ri4-R15 o R14 est un alkylène inférieur ou un alkénylêne inférieur, R5 est carboxyle, un carboxylester ou un groupe hétérocyclique, R11 désigne une liaison simple ou un groupe -CO-NH-CH- R16 o R16 est un alkyle inférieur, phényle éventuellement subs- titué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué; (4) Un groupe de formule: R18 J t--CH-CO- Ri K17 o R17 est hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, carboxyle, sulfamoyle éventuellement substitué, sulfo, phénoxycarbonyle éventuellement substitué, benzyloxycarbonyle, formyloxy, phtalimido, azido ou un halogène; R18 est hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, azido, nitro ou hydroxyle, ou (5) un groupe de formule: R 9-R -CH -CO- o Rl9 désigne cyano, phényle éventuellement substitué, phénoxy éventuellement substitué, aikyle inférieur éventuel- lement substitué, alkénylène éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué; R20 désigne une liaison simple ou -S-. Le groupe alkyle inférieur R6 contient de préférence i à 6 atomes de carbone. La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique éventuellement substitué R6 est un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote et peut éventuellement comprendre un seul atome d'oxygène. Comme exemples de tels groupes hétérocycliques on peut citer isoxazolyle, pipérazinyle, imidazolinyle, etc. Comme substituants de tels groupes hétérocycliques, on peut citer par exemple des groupes alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomies de carbone, des groupes alcoxy inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, halogène, nitro, amino, oxo, thioxo, ou phényle, éventuellement substitués. Les substituants du groupe benzoyle éventuellement substitué et les substituants du groupe phényle éventuellement substitué peuvent être par exemple des groupes alkyle inférieur en C 13, alcoxy inférieur en C_3, halogène, nitro, amino ou des groupes similaires. Comme résidus amino-acide pour le résidu amino-acide R7 éventuellement substitué, on peut citer glycyle, alanyle, valyle, leucyle, isoleucyle, séryle, thréonyle, cystinyle, cystyle, méthionyle, 0- ou P-aspartyle, kou ' -glutamyle, lysyle, arginyle, phénylalanyle, phénylglycyle, tyrosyle, histidyle, tryptophyle, prolyle, etc. Comme substituants pouvant être présents sur de tels résidus d'amino-acides on peut citer par exemple amino, alkylamino inférieur, des groupes protegeant l'amino, carbamoyle, méthylcarbamoyle, sulfamoyle, benzyle, 4-éthyl-2, 3-dioxo-l-pipérazinecarbonyle, 4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarbonylamino, etc. La partie alkyle inférieur du groupe alkylamino inférieur contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Le groupe protecteur de ce groupe amino peut être un des groupes protecteurs d'amino ci-après mentionnés. Le groupe protegeantl'amilo R7 peut être un des groupes amino-protecteur mentionné ci-après. La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique éventuellement substitué R8 dans la formule R8-(CH2) nl-CO- peut être par exemple un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant 2 à 4 atomes d'azote ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote et un atome de soufre ou un atome d'oxygène, et chacun de ces groupes hétérocycliques peut être condensé à un groupe cyclique à 6 cha nonsne comprenant pas plus de 2 atomes d'azote, un noyau benzénique ou un groupe cyclique à 5 chaînons comprenant un atome de soufre. Comme exemples de groupes hétérocycliques R8, on peut citer: 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pipérazinyle, pyrazolinyle, imida- zolidinyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridot2,3d]pyrimidinyle, benzopyranyle, 1,8-naphthylidinyle, 1,5-naphthylidinyle, 1,6-naphthylidinyle, 1,7-naphthylidinyle, 2,7-naphthylidinyle, 2,6naphthylidinyle, quinolyle, thiîno [2,3-bJ pyridinyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazinyle, thiényle, pyrrolyle, furyle, etc. Comme substituants du groupe hétérocyclique R8 pouvant être substitué, on peut citer des groupes alkyle substitués ou non substitués ayant de 1 à 12 atomes de carbone, des groupes alcoxy inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, hydroxyle, oxo, thioxo, aldéhyde, trifluorométhyle, amino, halogène, alkyl (C 13) sufonyle, 2,6-dichlorophényle, coumarin- 3-carbonyle, 4-formyl-l-pipérazinyle, pyrrolaldoimino, furanal- doimino, 2-thiophénaldoimino, 3-thiophénaldoimino, mésyle, des groupes protegeant le groupe amino, acylamino en C2_4 pouvant être substitué par un halogène. Les groupes protegeant l'amino peuvent être choisis parmi ceux ci-dessus mentionnés. Les substituants éventuellement présents sur lesdits groupes alkyle en C1_12 peuvent être par exemple phényle, halogène, hydroxyle, dialkylamino, etc. La partie alkyle dudit groupe di- alkylamino est de préférence un alkyle inférieur en C 3 1-3 Comme substituants du phényle R8 éventuellement subs- titué on peut citer par exemple les groupes alkyle inférieur en C1-3, alcoxy inférieur en C1 3, halogène, hydroxyle, amino, etc. La partie alkyle inférieur de l'alkylthio R8 contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Comme substituants de phénylthio R éventuellement substitué, on peut citer par exemple un alkyle inférieur en C 1-3' alcoxy inférieur en C1-3 halogène, hydroxyle, amino, etc. Comme alkyle inférieur substituant R8, on peut citer un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Comme substituants de l'alkyle inférieur éventuel- lement substitué, on peut citer carboxyle, amino, uréido, carbamoyle, etc. Comme substituants pouvant être présents sur le groupe -(CH2)n -on peut citer par exemple amino, un groupe -NH-CO-R8'''' [o R8"''' est un groupe amino ou un groupe pipé- razinyle substitué ou non substitué. Comme substituants du groupe pipérazinyle R8 '''' éventuellement substitué, on peut citer par exemple alkyle inférieur en C 1-3, alcoxy inférieur en C13, hydroxyle, oxo, thioxo, halogène, etc. Les alkyle inférieurs R8' et/ou R8" contiennent de préférence 1 à 3 atomes de carbone. La partie alkyle inférieur dudit alkyle inférieur carbamoyle est de préférence un groupe ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Comme substituants du groupe phénylcarbonyle éventuellement substitué, on peut citer par exemple alkyle inférieur en C 1-3' alcoxy inférieur en C 13, halogène, hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, benzyloxy, etc. La partie alkyle inférieur dudit groupe alkyle inférieur éventuellement substitué R."' dans B "'-S 2- contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone e t les substi- tuants peuvent être présents dans une ou deux positions et peuvent être par exemple amino, carboxyle, benzyloxycarbonyle, amino protége, etc. Comme groupe protecteur sur ledit groupe amino protége, on peut citer un des groupes indiqués ci-après comme protégeant le groupe amino. La partie alkyle inférieur de l'alkyle inférieur R9 éventuellement substituécontient de préférence 1 à 3 atomes de carbone, les substituants étant par exemple hydroxyle, formyloxy, phényle, carbamoyle, méthylcarbamoyle, méthylthio, thiénylacétamido, éthoxycarbonylméthylcarbamoyle, N-méthyl- tétrazolylthio, halogène, sulfamoyle, etc. Les substituants du phényle R9 éventuellement substitué peuvent être par exemple alkyle inférieur en Cl _3, alcoxy inférieur en C 13, halogène, hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, benzyloxy, benzoyloxy, triméthylsilyle, acyloxy en C2_10, etc. La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique éventuellement substitué R9 comprend, entre autres, des groupes hétérocycliques à 5 chaînons contenant un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène, des groupes hétérocycliques à chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et un atome de soufre ou d'oxygène, des groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons contenant 2 à 4 atomes d'azote. Comme exemples de tels groupes hétérocycliques, on peut citer thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imida- zolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipérazinyle, triazinyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, etc. Comme substituants desdits groupes hétérocycliques, on peut citer,entre autres, alkyleinférieur en C 13, alcoxy inférieur en C13, halogène, hydroxyle, nitro, hydroxysulfonyloxy, amino, et acylamino en C2_4 qui peuvent être substitués par un halogène. Le groupe cycloalkénylène R9 a de préférence un noyau à 5 ou 6 chaînons et est par exemple cyclohéxényle ou cyclohéxadiényle. La partie hétérocyclique du groupe hétérocycle- carbonylamino R9 qui peut être substitué et/ou interrompu par une chaîne alkylène,peut être un groupe hétérocyclique à 6 chaînons contenant deux atomes d'azote et est, par exemple, pipérazinyle qui peut avoir un substituant tel que alkyle en C 1-12' alcoxy en C 3, oxo, thioxo ou amino. La chaîne alkylène contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et est par exemple méthylène, éthylène ou n-propylène. La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique éventuellement substitué R12 dans la formule 12 C ' N-X-R13 N__13 (ou RO10) peut être un groupe hétérocyclique à 7 chaînons contenant un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène avec ou sans un atome d'azote. Comme exemples de tels groupes hétéro- cycliques,on peut citer 2-thiazolyle, 4-thiazolyle, 5-thiazolyle, 2thiényle, 3-thiényle, 2-furyle, 3-furyle, 2-pyrrolyle et 3-pyrrolyle. Comme substituarts sur ces groupes hétérocycliques on peut citer, entre autres, alkyle inférieur en C 13, alcoxy inférieur en C _3, hydroxyle, mésyle, halogène, imino, amino, mésylamino, et acylamino en C2_4 qui peut être substitué par halogène. Les substituants du phényle R12 éventuellement subs- titué englobent alkyle inférieur en C 13, alcoxy inférieur en C 1-3, halogène, nitro, amino, hydroxyle, hydroxyle substitué. Le substituant de cet hydroxyle est par exemple benzyle, benzoyle, acyle en C2_10, '-D-glutamyle ou 3-amino-3-carboxy- propyle. La partie alkyle inférieure de l'alkyle inférieur éventuellement substitué R13 contient de préférence 1 à 3 atomes de carbone. Les substituants sur l'alkyle inférieur R13 éventuellement substitué englobent carbamoyle, halogène, etc. Les substituants sur le phényle éventuellement subs- titué RI3 englobent alkyle inférieur en C 13, alcoxy inférieur en Cl13, halogène, etc. En ce qui concerne l'acyle inférieur éventuellement substitué R13, l'acyle inférieur contient de préférence 2 à 4 atomes de carbone et le substituant est par exemple halogène. L'alkylène inférieur Rl4, dans la formule -R 4-Rl5 (par exemple R13) contient de préférence 1 à 3 atomes de carbone et est par exemple méthylène, éthylène, diméthyl- méthylène, méthyléthylène ou éthylméthylène. L'alkénylène inférieur R14 contient de préférence 2 à 3 atomes de carbone et est par exemple vinylène ou pro- pénylène. Comme exemples du groupe ester carboxylate R15, on peut citer méthyle, éthyle, propyle, t-butyle, p-nitrobenzyle, 2-triméthylsilyléthyle et t-butyldiphénylsilyle, et diphényl- méthylesters. Le groupe hétérocyclique R15 peut être à 6 chaînons ll contenant un atome d'azote et un atome d'oxygène ou à 5 chaînons contenant 3 à 4 atomes d'azote. Comme exemples on peut citer morpholino, tétrazolyle et triazolyle. L'alkyle inférieur R6 dans la formule -CO-NH-CH (ot. R 16 -C-N-C !L) contient de préférence 1 à 3 atomes R16 de carbone. Comme substituants du phényle éventuellement substitué R16, on peut citer alkyle inférieur en C 13, alcoxy inférieur en C1-3, halogène, nitro, amino, acyloxy en C2_10, etc. La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique éventuellement substitué R16 est par exemple un groupe hété- rocyclique à 5 chaînons contenant un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène, un groupe hétérocyclique à 5 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe hétérocyclique à 5 chaînons contenant 2-4 atomes. d'azote. Comme exemples de tels groupes hétérocycliques, on peut citer les suivants: thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazinyle, tétrazolyle, imidazolyle, pyra- zinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle et pipérazinyle. Les substituants de ces derniers comprennent alkyle inférieur en C13, alcoxy inférieur en C 13, halogène, hydroxyle, amino, acylamino en C24, qui peuvent être substitués par un halogène. Comme substituant sur le groupe sulfamoyle éventuel- lement substitué R 17, on peut citer par exemple alkyle inférieur en C 13' Comme substituant du phénoxycarbonyle éventuellement substitué R17, on peut citer par exemple alkyle inférieur en C1 3 ou alcoxy inférieur en C -3. L'alkyle ou alcoxy inférieur R18 contient de préférence 1 à 3 atomes de carbone. Comme substituants du phényle éventuellement substitué R19, on peut citer par exemple alkyle inférieur en C1_3, alcoxy inférieur en C13, halogène, nitro, amino, hydroxyle, ou amino- méthyle substitué. Les substituants de l'aminométhyle substitué englobent, entre autres, (2-oxo-3-benzylidèneaminoimidazolidin- l-yl) carbonyle et (2-oxo-imidazolidin-1-yl)carbonyle. Comme substituants du phénoxy éventuellement substitué Rl9, on peut citer, par exemple, alkyle inférieur en C 13, alcoxy inférieur en Cl 3, halogène, nitro, amino, hydroxyle ou aminométhyle. Les substituants sont comme indiqués pour le substituant du phényle éventuellement substitué Rl9. L'alkyle inférieur éventuellement substitué R19 contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone et les substituants peuvent être, par exemple, halogène, hydroxyle, cyano ou trifluorométhyle. L'alkénylène dans l'alkénylène éventuellement subs- titué R]9 est par exemple vinylène ou propénylène, et les substituants peuvent être par exemple le carboxyle ou cyano. La partie hétérocyclique dans le groupe hétérocyclique éventuellement substitué R19 peut être un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 atome de soufre ou 1 à 4 atomes d'azote, ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome de soufre et un atome d'azote ou d'oxygène. Comme exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer 2-thiényle, benzo- thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-thiazolyle, 4thiazolyle, 5-thiazolyle, isothiazolyle, 1-tétrazolyle, 5-tétrazolyle, pyrrolidinyle, imidazolyle et 1,4-oxathiine. Comme substituants du groupe hétérocyclique éventuel- lement substitué R19, on peut citer, par exemple, alkyle inférieur en C1_3, alcoxy inférieur en C 13, halogène, nitro, hydroxyle, amino éventuellement protege, carboxyle, oxo, acylamino en C2_4 qui peut être substitué par halogène, ou acyle en C2_4 Parmi les termes utilisés cidessus en relation avec les groupes ou moitiés acyle,l'alkyle en C 12 englobe, entre autres, méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 3-heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et cyclohéxyle. L'alkyle inférieur en C 16 englobe, entre autres, méthyle, trifluoro- méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle et iso- hexyle. L'alkyle inférieur en C 13 comprend, entre autres, méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. L'alcoxy inférieur en Cl 3 comprend méthoxy, éthoxy, n-propoxy et isopropoxy. Comme exemples d'halogène mentionné en relation avec les formules cidessus, on peut citer le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Comme exemples d'alkyle sulfonyle inférieur en C1 3, on peut citer méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, n- propylsulfonyle et isopropylsulfonyle. Comme exemples d'acyl- amino en C2_4, on peut citer acétylamino, propionylamino, n-butyrylamino et isobutyrylamino. Comme exemples d'acyloxy en C2_10, on peut citer acétoxy, n-propionyloxy, n-butyryloxy, isobutyryloxy, n-pentanoyloxy, nhexanoyloxy, n-heptanoyloxy, n-octanoyloxy, n-nonanoyloxy et n-décanoyloxy. Au sujet des groupes acyle ci-dessus mentionnés, comme exemples de groupes acyle de formule R6-CO- (o R6 a la signification ci-dessus indiquée), on peut citer 3-(2,6-dichlo- rophényl)-5-méthylisoxazol-4-ylcarbonyle, 4-éthyl-2,3-dioxo- 1-pipérazinecarbonyle et 2-oxoimidazolidin-l-yl-carbonyle. Comme exemples du groupe acyle dans la formule R7- NH-CH-CO- ot R et R ont les significations ci-dessus R9 indiquees, on peut citer les suivants: D-alany , D- phény1alanyle4 cv-benzyl-N-carbobenzoxy-y-D-gl&tamyl-D-alany]e D-phenylglycyl-D-alanye, N-carbobenzoxy-D-phenylglycyle, D- alanyl-D-phénylglycyle, Y-D-glutamyl-D-alanyle, N-carbobenzoxy- D-alanyl-D-pheénylglycyle, D-carbamoyltryptophyl-D-phénylglycye, N-[2-amino-3-(N-méthylcarbamoyl)propionyl-D-phenylglycyl, D- N-[2-carbobenzoxyamino-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl]-D- phénylglycyl1 N-carbobenzoxy-D-phénylglycyl-D-phenylglycyle, 2-(2,3-diaminopropionamido)-2-phénylacetyle, D-alanyl-D- alanyle, 2-[2-amino-3-(N- methylcarbamoyl)propionamido]- acétyle, 2-(2-amino-3-sulfamoylpropionamido)-2-phenylacétyl, 2-[2-amino-3-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)- propionamido]-2-phenylacétyle, D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinecarboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acétyl, D-2-[2- (4-éthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-(N-methyl-- carbamoyl)propionamido]-2-phenylacetyl3 D-2-[2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)acé'tamido]-2-phénylac'ty, D-2-(3-sulfamoyl-2-benzyloxycarboxamidopropionamido)-2- phenylacetyl, D-2-[2-benzyloxycarboxamido-3-(4-methoxy- phényloxycarboxamrido)propionamido]l-2-phénylacéty-, 2-[2- benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]- acétyU, 2-(N-carbobenzoxy-D-phenylglycylamino)-3-(N- méthylcarbamoyl)propionyle, N-carbobenzoxy-D-alanyle, 2-benzyloxy-carboxar.mido-3-((N-methyalcarbamoyl)- propiony!4 D-2-[2-(4-éthyl-2,3-dithioxo-1- piperazinecarboxamido)-2-phenylacétye, 2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-piperazine- carboxamido)acétye, 2-(2-phénylacetamido)propiony]e 2-(4- éthyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylacétyle D-2-(4-n-dodecyl-2,3-dioxo-1-pipéerazinecarboxamido)-2- phenylacetyle, D-2-'4,6-dienyl-2,3-dioxo-1-piperazine- carboxamido)-2-phenylacetyJ, D-2-(4-cyclohéxyl-2,3-dioxo- 1-piperazinecarboxamido)-2-phenylacetyl, D-2-(4-cycloh6xyl- 2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylacetyl, D-2- (4-n-amyl-6(S)-méthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)- 2-thienylacetye, D-2-(4-éthyl-5(R)-méthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinecarboxamido)-2-thie'nylacetyle, D-2-(4-ethyl- 5(S)-mithyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2- thienylacetyle, 2-(8-hydroxy-1,5-naphthyridine-7- carboxamnido)-2-phenylacétyle, 2-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1- piperazinecarboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-éthyl-2,3- / dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxy- phenyl)acetyk, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbox- amido)-2-(4-chlorophenyl)acety2, 2-(4-n-octyl-2,3-dioxo- 1-pipérazinecarboxamido)-2-(4- hydroxysulfonyloxyphenyl) - acétylf 2-(4-'thyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2- (4-trimethylsilylphényl)acetyl, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1- piperazinecarboxamido)-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acety] 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(3- chloro-4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyle, 2-(4-éthyl-2,3- dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(3-chloro-4-hydrOxyphenyl)- acetyl, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbonyl)-2-(4- */ benzyloxypheényl)acetyl, 2-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1- piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyle, - N-(4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbonyl)glutaminyl, N-(4- éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarbonyl)phenylalanyi, N-(4- éthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbonyl)-D-alanyl, 2-(4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxy- phenyl)acbtyl* 2,2-bis(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine- carboxamido)acety2 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine- carboxamido)-2-(1cyclohéxen-1-yl)acetyl, 2-(4-n-octyl-2, 3-dioxo-1-pipdrazinecarboxamido)-2-thiénylacety24 2-(4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1- piplrazinecarboxamido)-2-(2-méthylthiazol-4-yl)acetyl, 2- (4-etthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-(2- acetamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1- pipérazinecarboxamido)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetylJ 2- (4-éthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-furylacéty3 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(2- pyrrolyl)acetty 2-(4-ethyl-2,3-dithioxo-1-piperazine- carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acetyl, 2-(4-n-octyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)acéty] N-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine- carbonyl)-D-methiony, D-2-[4-(2-phenylethyl)-2,3-dioxo- 1-piperazinecarboxamido]phenylacetyY, D-2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(4-benzoyloxyphenyl)- acety]l 2,5-bis(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)- pentanoyle 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamldo)- 3-(N-méthylcarbamoyl)propiony3, 2,3-bis(4-éthyl-2,3-dioxo- ! 1-piperazinecarboxamido)propionye, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1- piperazinecarboxamido)-3-chloropropionyk, 2-(4-ethyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-(4-n-octanoyloxyphenyl)- acetye, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3- sulfamoylpropionyY, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine- carboxamido)-3-[(1-methyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]propiony], 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)acetyl, D-2- [4-(2-hydroxyethyl)-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido]-2- phenylacety1, D-2-[4-(2-chloroethyl)-2,3-dioxo-1- piperazinecarboxamido] -2-phénylacéty, 2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-piperadinecarboxamido)-3-(ethoxycarbonylmethyl- carbamoyl)propiony2 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine- carboxamido)-3-(thienylacétamido)propiony, 2-(4-ethyl- 2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-[2-(1H-tétrazol-1- yl)acetamido]propionyk, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine- carboxamido)-2-(1H-tétrazol-1-yl)acétyle, 2-[(3-fur- furlylideneamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2- phénylacetyJ4 2-[(3-furfurylideneamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)carboxamido]-2-(4-hydroxyphényl)acetye, 2-f(3-furfurylideneamino-2oxoimidazolidin-1-yl) carboxamido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyh 2-[[2-oxo-3-(thiophene-2-aldoimino)-imidazolidin- i-yl]carboxamido] -2-phenylacetyle 2-[ (3-furfurylidene- amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2- thienylacetye, D-2-[(3-méthylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1- yl)carboxamido]-2-phenylacétyl, 2-[(3-furfurylidèneamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetyl4 2-[(3-furfurylidèneamino-2-oxoimidazolidine-1- ! yl)carboxamido]-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acétyl 2-[(2-oxo-3-(thiophene-2-aldoimino)imidazolidin- l-yl]-carboxamido]-2-thienylacety]e, 2-[(3-mésyl-2-oxo- imidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-thiénylacetyl, D-2-[(3- furfurylidèneamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]- propionyl, 2-(4-hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-phényl- acetyl9 2-(4-hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-(4-hydroxy- phenyl)acetyl, 2-[5,8-dihydro-2-(4-formyl-1-piperazinyl)- 5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamidol-2-phenylacetye, 2-(3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxamido)-2-(4-hydroxy- phenyl)acetyJa D-3-[(2-oxo-3-sulfoimidazolidin- l-yl)carboxamido]-2-thienylacety]e D-2-[(5-méthoxycarbonyl- 3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-phenylacetyle, D-2-[(5-benzyloxycarbonyl-3-méthyl-2-oxoimidazolidin-1- yl)carboxamido]-2-phénylacetylJ D-2-[(5-carboxyl-3-methyl- 2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-phénylacétyl, 2- /! (coumarin-3-carboxamido)-2-phenylacetyle, 2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(2-chloro-1-cyclohexen- 1-yl)acetyl, D-2-(4-n-amyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbox- amido)-2-phenylacetyl D-2-(4-n-amyl-6(R)-methyl-2,3- dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-thienylacéty] 2-(4- hydroxy-7-méthyl-1,8-naphthyridine-3-carboxamido)-2- phéenylacety/4 2-(4-hydroxy-7-trifluorométhylquinoline-3- /, / carboxamido)-2-phenylactyl, N-[2-(2-aminothiazol-4-yl) - acétyl]-D-phénylglycyle, 2-(6-bromo-l-ethyl-1,4-dihydro-4- oxothiéno [2,3-b]pyridine-3-carboxamido)-2-phenylacetyle, 2- [2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)ace'tamido] -2-pheényl- acety], 2-(2,5-dioxo-1,2,4-triazino-6-carboxamido)-2- thienylacetyle 2-(2,4-dioxopyrimidino-5-carboxamido)-2- thienylacety] 2-f 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbox- amido)-2-thiénylace'tamido] -2-phenylacétyi, 2-(2-ureido-2- thienylacetamido)-2-phenylacety]4 2-(2-uréido-2-thiényl- acetamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetylt 2-(2- uréido-2-thienylacétamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acétyle, 2- ( méthylcarbonyl)alanyle 2-(4-chlorobenzoylureido)-2- thid'nylacetyle7 2-(2-thienylacetamido)acety], N-benzyloxy carboxamido-D-alanyl N-(4-hydroxybenzoyl)-D-alanyl, 2-(4- chlorobenzamido)propionyl, 2-(4-aminobenzamido)acety]e, N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonyl) méthionyl-D- phenylglycyle D-2-[[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl- isoxazol-4-yll carboxamidol]-2-thienylacetye 2-ureido- 2-thienylacety]4 N-carbamoyl-D-phénylglycyle 2-(3- methylcarbamoyl-3-méthyl-l-ureido)-2-phenylacetylf 2-(3- mtthylcarbamoyl-3-méthyl-l-uréeido)-2- (4-hydroxyphenyl) - IIÀ /. acetyl 2-(3-methylcarbamoy1-3-methyl-1-ureido)-2- thienylacétyX 2-[3-(2-hydroxybenzoyl)-1-uréido] -2- Il - phenylacety24 2-[3-(2-benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4- J hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2 - [3-(2-hydroxybenzoyl)- 1-ureido] -2-(4-hydroxyphenyl) acetyl, 2-13-(2-benzyloxy- benzoyl) -l-ureido] -2-phenylacetyZ 2-[3-(2-benzyloxybenzoyl)- 1-urgido]-2-(4-hydroxyphenyl)actyle4 D-2- 12-(benzyloxy- carboxamido)-2-(benzyloxycarbonyl) éthanesulfonamido]-2- phenylacetyle, N-mesyl-D-phenylglycyle 2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-ureidoacetylf 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- formamidoacéty], 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetamidoacetylb 2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-[ (1-carboxy-l-methylethoxy)imino] - acetyl1, 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-pivalamnidoaceétyle, 2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(3-méthyl-1-uréido)acétyl 2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-t (2-methoxycarbonyl-2-méthylpropion)- amido] acetyle 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[2-(méthoxycarbonyl)- acetamido] acetyle 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[3-(3-thienylidenE anino-2-oxoimidazolidin1-l-yl]carboxamido]acetyl% 2-thinyl- 2- [[3-(3-thienylidene)amino-2-oxoimidazolidin-l-yl] carbox- amido]acety]e 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(oxamoylamino)acetyl. 1e 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(methoxalylamino)acetyJl, 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(oxaloamino)acétyl D-2-(4-4thyl- 2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxybutyry] D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-pipérazirnecarboxamido)-3-(S)- hydroxybutyrv/. etc. Comme exemples de groupesacyle de formule Rlo-Rl-CO- o RO et Rlt ont les significations ci-dessus indiquées, on peut citer les suivants: N-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoac4tyl -D-alany], N- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl] -D-phenyl- glycy]I, 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(2-aminothiazol-4- À / yl)-2-methoxyiminoacetamido] acetyk, 2-(2-chloroacêtamido- thiazol-4-yl)-2-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido] acety1, 2- (2-chloroacetamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacety]e, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- isopropoxyiminoacetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoaceétyl 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoacetylg 2- thienyl-2-methoxyiminoacety1, 2-furyl-2-méthoxyiminoacétyl, 2-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoac4tyle 2-phenyl-2- methoxyiminoacetyle, 2-phenyl-2-oxyiminoacétylq 2-thienyl- 2-oxyiminoacety]W 2-thienyl-2-dichloroacetyloxyiminoacetyle 2-[4-(y-D-glutamyloxy)phe'nyl] -2-oxyixminoacetyle, 2-[4-(3- amino-3-carboxypropoxy)phenyl] -2-oxyiminoacetyl, 2- thinyl-2-(3-morpholinopropyloxyimino)acetyle, 2-(5- chloro-2- (5-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- acetyle, 2-(5-chloro-2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- acétyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-méethylethoxy- imino)acety! 2-[1-(t-butoxycarbonyl)-1-méthylethoxyiminol] - 2-(2-sulfoaminothiazol-4-yl)acetyle, 2-[1-(t-butoxycarbonyl)- 1-mxthylethoxyimino]-2-(2-triphenylméthylaminothiazol-4 -yl)acetyl, 2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-(1- méthylethoxyimino)acetyl, 2-methoxyimino-2-(2-hydroxy- sulfonylaminothiazol-4-yl)acétyl2 2-[2-(2-chloroacetamido- thiazol-4-vl)2-methoxyiminoacétamido]-2-phdnylacetyk 2-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacetamido] acetyk, 2-(2-mésylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methylethoxyimino) - acAtyl4 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)méthoxyimino]- acetylI 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy)é thoxy- ! / 1 imino]acetyl, 2-(2-chloroacetoamidothiazol-4-yl)-2-[1- ! (2-trimethylsilyléthoxycarbonyl)-1-méthylethoxyimino]- ! - acétyl, 2-[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-1-methyl- dthoxyimino] -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)aceétyl, 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carbamoyl-1-méthyl)ethoxyimino]- acetyle, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-methoxycarbonyl- 1-methyl)ethoxyimino] acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-[(carbamoyl)methoxyimino]acety2- 2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-[(tetrazol-5-yl)methoxyimino]acety, 2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-[(methoxycarbonyl)methoxyimino] acetyl, etc. 18 Comme exemplas ce Qrou2es acyle de formule: CH-CO- Re7 o R et R]8 ont les significaions ci-dessus indiquees, on peut ciler les suivants: sulfophenylacetyl, a-hydroxysulfonyloxyphenylacetyt, a- hydroxyphe'nylacéty], a-sulfamoylphenylacetye, a- /, / (phenoxycarbonyl)phenylacety3X. a-(p-tolyloxycarbonyl)- phenylacety], a-formyloxyphenylacetyk, a-carboxyphenyl- acetye, a-benzyloxycarbonylphenylacetyl, 2-(N,N-dimethyl- sulfamoyl)-2-phdnylacétyW, 2-bromo-2-ph/nylacetyl, 2- //.W -! azido-2-phenylacety34 2-phthalimido-2-thiénylacetyk, / 2-azido-2-(3chlorophé'nyl)acetyle etc. Comme exemples du groupe acyle de formule RI9-R20- CH2-CO- o R19 et R20 ont les significations ci-dessus indiquées, on peut citer les suivants: 2( M cyano-acétyle phénylacétyl,phenoxyacetyl trifluoroméethyl- thioacetyli cyanomethylthioacetyl, 1H-tetrazolyl-l-acetyl, 2-thienylacetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetye, 2-(2- chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, 4-pyridylthioacetyl, 2thienylthioacetyle 3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxopyridine- 1-acetyl, 5-carboxyvinylthioacetyle 2-(2-aminomethylphenyl)- acetyl% 2-(2-N-carbobenzoxyaminomethylphenyl)acetylJ 2-(2- - ureidomethylphenyl)acety/ 2-[2-[(2-oxoimidazolidin-1-yl)- ! carbonylaminomethyl]phenyl]acetyle, 2-[2-[(3-benzylidèneamino- 2-oxoimidazolidin-l-yl)carbonylaminomethyl]phenyl]acetyl, 2- (5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetyle, 2-(2,5-dioxo- pyrrolidin-3-yl)acety]f 2-succinimidoacetyl, 2-(1-acetyl- 2,4-dioxoimidazolin-3-yl)acetyl etc. Le groupe amino et/ou carloxyle dans les groupes acyle ci-dessus peut être protégé. Lesgroupesprotecteurs pour le groupe amino sont ceux des "groupes amino-protecteurs" qui seront mentionnés ci- après. Les groupes protecteurs pour ledit groupe carboxyle englobent tous les groupes généralement utilisables comme groupes protecteurs du groupe carboxyle dans le domaine des composés -lactame et dans la chimie organique, leurs parties ester 4tant choisies par exemple parmi les suivantes: methyl, ethyl, propyl, isopropyL, t-butye, t-amyl, benzyle, pnitrobenzyl, p-methoxybenzyle, benzhydryl phenacylQ phenyle, p-nitrophenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyl- oxymethy- acetoxymethyle, pivaloyloxyméthyl, -methyl- sulfonylethyl, methylthiomethy3, tritye, $,, -trichloro- ethyk, -iodoêthyI t-butyldimethylsilyl4 t-butyldiphenyl- silyl 2-trimethylsilylethyv, 2-cyanoeéthyle, trimethylsilyl, dimethylsilyl, acetylmethyJ, p-nitrobenzoylmethyle, p-mesyl- benzoyvlmeéthyle, phthalimidoméethyl, propionyloxymethyle 1,1- /! dimethylpropylç, 3-methyl-3-butenye, succinimidomethy'l 3,5- di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl, mesylmethyl% benzenesulfonyl- methyl%, phenylthiomethyJl, dimethylaminoethyl, pyridine-1- oxido-2-methyl, methvlsulfinylm'thyk, bis(p-methoxyphenyl)- methyl et 2-cyano-1,1-dimethylethyl. 2]'e L'invention a pour objet les nouveaux composés mono.-. cycliques sus-indiqués sans restriction ou limitation en ce, qui concerne les groupes protecteurs. Cependant,on préfère" particulièrement les groupes Benzyle,,p,iB,-trichloroéthylTeC}' 2-triméthylsilyléthyle, benzhydryle, t-butyle, p-nitrobenzyle.i et p-méthoxybenzyle. Comme groupes protégeant le groupe amino dans les 8 formules susindiquées, on peut citer ceux utilisés dans le.>X domaine des -lactame et dans la synthèse des peptides. Ce sont par exemple des groupes acyle aromatique tels que phthaloyle, pnitrobenzoyle, p-tert-butylbenzoyle, p-tert-butylbenzènesulfonyle, benzènesulfonyle et toluène- sulfonyle; les groupes acyle aliphatiques tels que acétyle, propionyle, monochloroacétyle, dichloroacétyle, trichloro-: acétyle, méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, trifluoroacétyle,,' moloylsuccinyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyi3 j p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2triméthylsilyléthoxycarbonyle.}? et méthoxycarbonyle, ensuite les groupes autres que acyle -;: protégeant le groupe amino tels que trityle, 2nitrophénylth ê benzylidène, 4-nitrobenzylidène, di- ou trialkylsilyle, tbutyldiméthylsilyle, t-butyldiphénylsilyle, benzyle et p-nitrobenzyle. La sélection dudit groupe protecteur n'est pas critique selon l'invention, ce qui n'est pas le cas pour. le groupe protégeant le groupe carboxy. Néanmoins, on préfère! plus particulièrement les groupes suivants:monochloroacétyle, benzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2-triméthyl-: silyléthoxycarbonyle et p-nitrobenzyloxycarbonyle. -, Parmi les groupes amino acylés ou protégés, represen, par R dans les formules ci-dessus, ceux qui conviennent le. mieux pour l'action anti-microbienne et inhibant l'activité de la p-lactame,peuvent être représentés par la formule:.. A -C - CONH - w z o A désigne l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel que. méthyle, éthyle ou isobutyle, un groupe alicyclique tel que A cyclohexyle ou cyclohéxényle, un groupe aryle tel que phénylev un groupe aralkyle tel que phénoxybenzyle, ou un groupe *,9, ' /,.! -!:L hétérocyclique tel que thiényle, benzothiényle, pyrrolyle, isoxazolvle, pipérazinyle, thiazolvle, tétrazolyle ou oxathiano, et un telA peu --avoir un ou deux substituants tel que amino,alkyle inférieur, alcoxyphénoxy inférieur, oxo, hydroxyle, halogène ou chloroacétamido. West, lorsque Z est hydrogène, un groupe carboxyle éventuellement estérifie, un groupe sulfo, un groupe sulfamoyle, un groupe hydroxysulfonyloxy, un groupe amino éventuellement protége, un groupe amido tel que aryl- carboxamido (par exemple phénylcarboxamido)ou un groupe alkylcarboxamido inférieur ou un groupe hétérocycle-carboxa- mido tel que (2,3-dioxo-1l-pipérazine) carboxamido, imidazo- lidinecarboxamido, oxoimidazolidinecarboxamido, (isoxazol-4- yl)carboxamide, (2-aminothiazol-4-yl)méthylcarboxamido ou 3-(2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-carbobenzoxyamino- propionamido, o W et Z représentent ensemble un groupe de formule N-X'-G o X' désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe sulfoxyde et G désigne un groupe alkyle inférieur, un groupe carboxyalkyie inférieur tel que,,d--diméthyl- Oc- * carboxyméthyle, un groupe aryle tel que phényle ou un groupe acyle tel que acétyle,ou /\ peut représenter une liaison directe ou ". Dans la formule ci-dessus, le groupe alkyle -C- inférieur A désigne de préférence un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et peut comporter un substituant autre que mentionné ci-dessus, un groupe N-méthylcarbamoyle, carbobenzyloxyamino, un groupe aryle tel que phényle, ou un groupe hétérocyclique tel que tétra- zolylacétamido, 4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido, ou 1,2-diazole qui peut avoir en position 3- un groupe phényle, méthyle ou éthyle. L'halogène pouvant substituer éventuellement A, comprend le fluor, le chlore et le brome; l'alkyle inférieur comprend méthyle et éthyle et alcoxy inférieur comprend méthoxy et éthoxy. Le groupe amino W éventuellement protégé comprend chloroacétylamino, aralkylamino et aralkyloxycarbonylamino. La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclecarboxamido W peut être substituée par phényle, un groupe alkyle en C_12, un groupe alicyclique saturé, un groupe alkényle en C2 8' un groupe arylcarbonyle aui peut éventuellement être substituépar un alcoxy inférieur tel que méthoxy ou éthoxy, furfurylidène- 23 - amino, sulfo, un alcoxycarbonyle, un aralkyloxycarbonyle ou, carboxyle. - La partie alkyle inférieure du groupe alkylcarboxamido1- inférieur W est de préférence un groupe alkyie à chaîne droitae! ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et peut être substitué par un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou bro #4 Parmi ceux mentionnés cidessus,on préfère ceux des; composés de formule (I) dans lesquels A est phényle, phénoxy, thiazolyle, thiényle ou pipérazinyle et un tel A est en outre ? substitué par amino, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et. ces composés préférés ont ou n'ont pas un groupe amino ou méthoxyimino en positionSC. ' Comportant un groupe sulfo, le composé (I) peut en. général former des sels avec des bases. Pour cette raison,les, composés (I) peuvent être récupérés sous forme de leurs sels >S et les sels récupérés peuvent être transformés sous forme libre ou en autres sels. En outre, les composés (I) obtenus à l'état. libre peuvent être transformés -en leurs sels. Comme base ci- dessus indiquée, on peut citer par exemple les bases inorga- % niques telles que les bases de lithium, de potassium, de sodium,. de calcium et l'ammoniaque ainsi que les bases organiques tels que la pyridine, la colidine, la triéthylamine, l'hydroxyde de tétra-n-butylammonium et la triéthanolamine. L'invention a également pour objet les sels des composés (I). Le procédé pour transformer les composés sous forme de sels en forme libre est un procédé par exemple qui utilise un acide. Les acides utilisables dépendent de la: nature du groupe protecteur et d'autres conditions mais on utilise souvent des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique et des acides organiques tels que-les acides formique, acétique et p-toluènesulfonique. On peut également utiliser des résines échangeuses d'ions acides. Parmi les solvants fréquemment 1 utilisés, on peut citer les solvants organiques hydrophiles tels que l'acétone, le tétrahydrofuranne, le méthanol,. l'éthanol et le dioxane, l'eau et les solvants mixtes. Selon les circonstances, les composés (I) peuvent, englober des stéréo-isomères (isomère D-, isomère L-). ":. -/!ih L'invention a également pour objet les isomères individuels ainsi que leurs mélanges. On peut utiliser comme médicament non seulement les isomères individuels, mais également leurs mélanges. Lorsqu'on obtient un mélange de tels isomères, chaque isomère peut être isolé si nécessairelpar des méthodes classiques de dédoublement. Les composés de formule (I) obtenus de cette façon sont utiles comme médicament. Ils possèdent par exemple une action anti-bactérienne contre certaines bactéries Gram-positives et Gram-négatives. En ce qui concerne la toxicité aiguie des composés de formule (I) selon l'invention, les valeurs LD50 chez la souris sont de 500 mg/kg ou plus Les composés de formule (I) sont utiles, par exemple dans le traitement de mammifères tels que souris, rats, humains) infectés avec les bactéries sus-mentionnées. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques pour des infections bactériennes, par exemple dans le traitement de maladies infectieuses des voies respiratoires, des maladies infectieuses des voies urinaires, des maladies supurantes, desmaladies infectieuses des voies biliaires, des maladies infectieuses des intestins et des maladies infectieuses obstétriques et gynécologiques ainsi que dans la chirurgie. La dose journalière est d'environ 20-200 mg/kg de composé (l), de façon appropriée divisée en 2-4 doses, une seule dose étant d'environ 5 à 100 mg/kg. Les composés de formule (I) ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou de pastilles préparées de façon classique ou bien peuvent être administrés par voie parentérale, par exemple en les passant dans des - préparations injectables suivies par l'incorporation dans un véhicule stérile préparé par une méthode classique. Les composés de formule (I) ont une activité inhibant la P-lactamase et sont utiles comme inhibiteurs de j-lactamase. Les composés de formule (I) sont utilisés lorsqu'on administre des antibiotiques %-lactames pour le traitment et la prévention des infections bactériennes chez l'homme et les '? animaux domestiques. Lorsque les composés de formule (I) seuls sont présentés sous forme de médicaments, ils sont utilisés avant ou après l'administration des antibiotiques P-lactames ou bie? w mélangés à ces derniers avant l'administration. On peut également les présenter comme médicament sous forme de mélan$' avec les antibiotiques P-lactames. Dans ce cas, les anti-. biotiques P-lactames englobent, entre autres, les antibioti q suivants; benzylpenicillirs phenoxymethylpenicillin,. sulbenicillin, carbenicillin, ampicillinr amoxicillin. mecillinamr cloxacillinc dicloxacillir, piperacilline, apalcillin, ticarcillini cephaloridine, caphalothin '" cefazoline, cephalexinr cefacetrile, cefamandolenaftate,: cefuroxime, céfotiamr cefoxitine, cefmetazole, cefsulodine, ? céfaclor, cefatrizine, cefotaxime, cefmdnoxime, céftadi- ' zine, ceftezoxime, et autres pénicillines et céphalosporineo; connus ainsi que hétacilline, méthampicilline, talampicillif carindacilline, carfécilline et pivmécilline, et on les prep/t sous forme d'injectiong de sirop% de granules, de comprimes, 'i de capsules ou autres modes de présentation préparés de façoot habituelle. De préférence, on les utilise comme injection so-e forme de leurs sels ou de leurs hydrates. Dans une telle mgt:!l d'utilisation, les composés de formule (I) peuvent être uti- lisés en des quantités de 0,1 à 10 parties en poids par parti r en poids d'antibiotiques B-lactames, et de préférence en des- '?. proportions de 1 à 1/8,par exemple de 1/5 à 1/6. Généralement, les composés selon l'invention sont administrés à des doses journalières de 50-1 000 mg ou plus souvent à des doses. journalières de 20-150 mg/kg divisées en 1-6 doses, par exem ? habituellement en 2 à 4 doses. Les dérivés l-sulfo-2-oxoazétidine de formule (I) sel# l'invention peuvent être préparés, par exemple en soumettant, un composé (II) à la sulfonation. Cette réaction de sulfonati;' est une réaction pour l'introduction du groupe sulfo et peuti-{ être mise en oeuvre en mettant en contact un composé (II) avec l'anhydride sulfurique (trioxyde de soufre) ou un dérivé de; ce dernier. Comme dérivés réactifs de l'anhydride sulfurique, o:À I{ : "' k peut citer par exemple les produits d'addition suivants:anhydride sulfurique-N, N-diméthylformamide, anhydride sulfurique-dioxane, anhydride sulfurique-triméthylamine, ou anhydride sulfurique- acide chlorosulfonique. Dans la réaction précitée, l'anhydride sulfurique ou un dérivé réactif de ce dernier est ajouté en une quantité d'environ 1 à environ 5 moles, de préférence de 1 à environ 2 molespar mole de composé (II). La température de la réaction est d'environ 0 à environ 80 C et de préférence d'environ 10 à environ 40 C. On peut utiliser dans la réaction un solvant. Comme solvant utilisable, on peut citer les éthers,tels que le dioxane, le tétrahydrofuranne, et le diéthyléther, les esters tels que l'acétate d'éthyle et le formiate d'éthyle, des hydro- carbures halogénés tels que le chloroforme et le chlorure de méthylène, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et le n-hexane, les amides tels que le diméthylformamide et le diméthylacétamide ainsi que d'autres solvants organiques courants seuls ou en combinaison. Apres la réaction, les composés de formule (I) peuvent être récupérés dans tout degré de pureté désiréjen soumettant le mélange réactionnel à des procédures de purification/séparation connues en soi, telles que extraction par solvant, recristallisation et/ou chromato- graphie. Les composés de départ (II) peuvent être soumis à la réaction sous forme de sels, esters, dérivés silyles divers et dérivés similaires. Les dérivés silyles peuvent être préparés en silylant avec un agent silylant connu. On utilise le plus souvent un composé silyle représenté par la formule générale R' I R" - Si- Y [A] R'" o R' et R" désignent un groupe alkyle ou un groupe alcoxy inférieur R"' désigne halogène, phényle, un alcoxy inférieur ou un alkyle inférieur et Y désigne un groupe réactif à libérer de l'agent silylant. Dan un agent silylant représenté par la formul* (A)ci-des: on peut citer comme exemples de groupes alkyle: méthyle, -. chlorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert- -' butyle, comme exemples d'halogène, on peut citer chlore ou brome, comme groupe réactif à libérer de l'agent silylant ' on peut citerles autres que l'halogène sus-mentionné, le groupe N-(triméthylsilyl)trifluoroacétimidoyloxy, le groupe N-(triméthylsilyl)acétimidoyloxy,halogène, un groupe acylamino tel:' que formylamino,acétylamino, propionylamino, butylamino, trifluo-: ro-acétylamino, un groupe (trialkylsilyl)amino tel que (tri., méthylsilyl)amino ou (chlorométhyldiméthylsilyl)amino, amino, un groupe alkylamino tel que méthylamino, éthylamino, propy- lamino, un groupe N,N-dialkylamino tel que N,N-diméthylamino,.-., N-chlorométhyl-N-diméthylamino, N,N-diéthylamino, N,N-dipro- pylamino, N-méthyl-N-éthylamino, N-mêthyl-N-propylamino,. N-éthyl-N-propylamino, ou un groupe hétérocyclique tel que - imidazolyle.. Comme exemples spécifiques de composés silyle .)?i trifluoroacétamide, N,O-bis(triméthylsilyl)acetamide,; bis(dimethylisopropylsilyl)acétamide, trimethylsilyl- acetamide, bis(diméthyl-tert-butylsilyl)acetamide, N- i méthyl-Ntrim&thylsilylacétamide, N-méthyl-N-triméthyl-:: silyltrifluoroacétamide, N-triméthylsilyldiméthylamine, hexamethyldisilazane, 1,3-bis(chloromethyl)-1,1,3,3- tetramethyldisilazane, N-trim4thylsilylimidazole, trimethyl- chlorosilane, triéthylchlorosilane, diméthyldichlorosilane, diethoxydichlorosilane, tert-butyldimethylchlorosilane, do ? isopropyldimethylchlorosilane, dimethylphenylchlorosilane. chloromethyldimethylchlorosilane. Lorsqu'on utilise parmi ces derniers, le tert-butyl- diméthylchlorosilane ou l'isopropyldiméthylchlorosilane, les i dérivés silyle correspondants peuvent être isolés d'une.manièra:!) stable. Dans la réaction sus-indiquée, un agent silyle repré- ' senté par (A) est utilisé en une quantité d'au moins un équi- d. valent et de préférence en une quantité de 1-3 équivalents par rapport au composé (II). La température de la réaction est. comprise entre 0 et 50 C environ et de préférence à une tempé-.À ". c'. rature ne dépassant pas 38 C, habituellement à la température ambiante et la durée de la réaction est de plusieurs minutes à 24 heures. On met en oeuvre la réaction, de manière appropriée dans un solvant tel que acétate d'éthyle, dioxane, tétrahydro- furanne, N,N-diméthylacétamide, N,N-diméthylformamide, dichloro- méthane, chloroforme, benzene, toluene, acétone, méthyléthyl- cétone, acétonitrile, ou dans un mélange des solvants précités ou dans un autre solvant inerte par rapport à cette réaction. La réaction peut être mise en oeuvre également en présence d'une base inorganique telle qu' l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, carbonate acide de sodium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium ou dans une trialkylamine telle que triéthylamine, tributylamine, tribenzylamine, N- méthylmorpholine, N-méthylpipéridine dans une amine tertiaire telle que N, N-dialkylaniline, N,N-dialkylbenzylamine, pyridine, picoline, rutidine, ou dans une base organique telle que 1,5-diazabicyclo[2,2,2]octane ou 1,8-diazabicyclo[5,4,4]undécène- 7, et lorsque la base est liquide, elle peut être utilisée également comme solvant. Le dérivé 1-silyle d'un composé (II), ainsi obtenu o R est un groupe amino protégé, peut conduire à un dérivé l-5ilyle d'un composé (II) désiré.en éliminant le groupe protecteur et en soumettant à l'acylation. En outre, les dérivés l-sulfo-2-oxoazétidine de formule (IV): (IV) R X R4 O SO3H selon l'invention, peuvent également être produits, par exemple, en soumettant un composé (III) à l'acylation. L'acylation est réalisée en faisant réagir un composé (III) avec un agent acylant. L'agent acylant à utiliser dans-cette - réaction peut être un acide organique carboxylique ou un dérivé réactif d'un tel acide contenant le groupe acyle R3. Le dérivé réactif de l'acide organique englobe, entre autres, les anhydrides d'acide, les amides actifs et les esters actifs. Comme exemples de tels- dérivés réactifs d'acide organique, on peut citer les suivants: 29 9: 1) anhydridesd'acide: Les anhydrides d'acide englobent, entre autres, les X anhydrides mixtes avec un hydracide halogéné, par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique,avec un mono-alkyl- carbonate, avec un acide carboxylique aliphatique, par exempl.: l'acide acétique, l'acide pivalique, l'acide valérique, l'ac isopentanolque etl'acide trichloracétique, ou bien avec un,. acide carboxylique aromatique tel que l'acide benzoique,et 4 les anhydrides acide symétriques. 102) amides activés: Les amides activés englobent les amides avec pyrazao imidazole, imidazole substitué en position 4, diméthylpyrazQ]; benzotriazole, etc. 1 3) esters activés: - Les esters activés englobent, entre autres, les est' tels que méthyle, éthyle, méthoxyméthyle, propargyle, 4- 4 nitrophényle, 2,4-dinitrophényle, trichlorophényle, penta- chlorophényle et mésylphényle, ainsi que les esters d'acide" tels que les acides carboxyliques ci-dessus mentionnés avec l-hydroxy-lH-2-pyridone, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxy- benzotriazole, N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboximide et i Nhydroxyphtalamide. Les dérivés réactifs appropriés d'acide organique sont choisis parmi ceux mentionnés ci-dessus, suivant le ty. d'acide utilisé. Lorsqu'on utilise comme agent acylant un acide libre; la réaction est de préférence mise en oeuvre en / présence d'un agent de condensation. Comme exemplesd'agents ' de condensation, on peut citer les suivants: N,N'-dicyclo-: hexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholino-éthylcarbodi - mide, N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide4!? N-éthylN'-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide. L'acylation est habituellement mise en oeuvre dans u solvant. Le solvant comprend l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le chloroforme, leM dichloroéthane, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle,: le diméthylformamide, la pyridine et autres solvants organiq]4 usuels, inertes à la réaction. Parmi ces derniers, on peut -d,f utiliser des solvants hydrophiles sous forme de mélanges avec de l'eau. L'acrylation peut être mise en oeuvre en présence d'une base inorganique telle que hydroxyde de sodium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, ou carbonate acide de sodium ou en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine, par exemple triméthylanine, triéthylamine, tributylamine, N-méthylmorpholine ou N-méthylpipéridine,OU d'une amine tertiaire organique telle que N,N-dialkylaniline, N,N-dialkylbenzylamine, pyridine, picoline ou lutidine, tétra-n-butylammonium hydroxyde, ou 1,5-diazabicyclo 4,3,03non-5-ène, 1,4-diazabicyclo [2,2,2]- octane ou 1,8-diazabicyclo >5,4,4jundécène-7. Lorsque la base ou l'agent de condensation sus-mentionné est un liquide, il peut également servir de solvant. La température de réaction n'est pas critique, mais la réaction est en général mise en oeuvre sous refroidissement ou à la température ambiante. Lorsque le dérivé réactif du groupe amino de la matière de départ (III) ou un sel de ce dernier ou l'agent acylant contient au moins 1 atome de carbone asymétrique, les stéréo- isomères respectifs seuls ainsi que leurs mélanges peuvent être soumis à l'acylation. Lorsque le produit de l'acylation est un mélange d'isomères correspondants, les isomères individuels peuvent être isoléssi nécessaires1par un procédé classique tel que chromatographie sur colonne ou recristallisation. Le composé de départ (III) à utiliser dans la réaction d'acylation peut également être sous forme d'un sel ou sous forme d'un dérivé silyle. Les exemples d'un tel sel sont, comme indiqué ci-dessus, en relation au sel du composé (I) et les exemples de dérivés silyles sont comme sus-mentionnés. Lorsque le composé de départ utilisé dans ladite réaction d'acylation est sous forme d'un sel, le produit (IV) peut également être sous forme d'un sel, ce qui peut être le cas. Lorsque le produit est obtenu sous forme d'un sel, le sel peut également être transformé sous forme d'un autre sel par le même procédé utilisé dans l'échange de sel avec le composé (I) susmentionné. En outre, le composé (IV) recueilli sous forme de sel peut être transformé en état libre. Pour transformer le sel en état libre, on peut utiliser le même procédé que celui utilisé pour transformer un sel du composé t49S612' ?;, 3 1 (I) sus-mentionné en état libre. ', Les composés (I) ayant des groupes protecteurs sont précieux comme intermédiaires pour la synthèse de médicaments-l utiles e.t par exemple peuvent être transformés en composés, (I) non protégés,par élimination des groupes protecteurs. L'élimination des groupes protecteurs des dérivés. azétidines (I) peut être réalisée par application sélective de procédés connus tels que le procédé utilisant un acide,: i le procédé utilisant une base, un procédé de réduction, le - procédé comprenant l'utilisation d'hydrazine, le procédé M:- comprenant l'utilisation de thiourge ou de N-méthyldithio- m' carbamate de sodium. Le procédé comprenant l'utilisation d'un, acide emploie, selon le type de groupe protecteur ainsi que ' d'autres conditions, d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc,! un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique;, l'acide trifluoroacétique, l'acide propionique, l'acide benzèia? sulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et acide similaire,. des résines acides échangeusesd'ion et des procédés similaires Le procédé comprenant l'utilisation d'une base utilise, selonk le type du groupe protecteur et autres conditions, des bases minérales telles que les hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium ou de métaux alcalino-terreux tels que les hydroxydes ou carbonates de l calcium ou de magnésium, ou des bases organiques telles que des alcoxydes métalliques, des amines organiques, des sels d'ammonium quaternaire ou des résines échangeuses d'ions basiques... Lorsque le procédé sus-indiqué comprend l'utilisation: d'un acide ou d'une base, et qu'on le met en oeuvre en présen Kihô d'un solvant, le solvant est habituellement un solvant organqi'4, hydrophile, de l'eau ou un solvant mixte. Le procédé réducteur emploie, selon le type de groupe?:, protecteur et autres conditions, un métal tel que l'etain ou! zinc ou un composé métallique tel que le chlorure chromeux, À l'acétate chromeux, etc., ensemble avec un acide minéral ou,: organique tel que l'acide acétique, l'acide propionique, B l'acide chlorhydrique ou englobe l'utilisation d'un catalyseu. X -: métallique pour réduction catalytique. Le catalyseur utilisé pour telle réduction catalytique peut être par exemple des catalyseurs à base de platine tel qu'un fil de platine, une éponge de platine, du noir de platine, l'oxyde de platine, du platine colloïdal, etc., des catalyseurs à base de palla- dium, par exemple une éponge de palladium, du'noir de palla- dium, de l'oxyde de palladium, du sulfate de baryum et de palladium, du carbonate de baryum et de palladium, du carbone-palladium, du gel de silice-palladium, du palladium colloïdal,.etc.; du nickel réduit, de i'. oxyde de nikckel, nickel de Raney, nickel d'Urushihara, etc. Le procédé de réduction comprenant l'utilisation d'un métal et d'un acide emploie un composé métallique tel que le fer ou le chrome et un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc. Le procédé réducteur est habituellement mis en oeuvre dans un solvant. Dans le procédé de réduction catalytique, par exemple,la réaction est mise en oeuvre habituellement en présence d'un alcool tel que le méthanol, éthanol, alcool propylique, alcool isopropylique, etc. de l'acétate d'éthyle, etc. Le procédé comprenant l'utilisation d'un métal et d'un acide est habituellement mis en oeuvre en présence de l'eau, de l'acétone ou des composés similaires, mais lorsque l'acide est liquide, il peut être utilisé également comme solvant. La réaction est habituellement mise en oeuvre en refroidissant ou en chauffant ou sans intervention sur la température. Lorsque le groupe protecteur est un résidu d'acide organique carboxylique et qu'il soit présent un substituant tel - qu'un groupe amino libre,hydroxyle, mercaptQ, carboxyle, sulfo, etc. sur l'atome de carbone adjacent au groupe carbonyle, il est avantageux de réaliser d'abord un traitement pour augmenter l'effet sur le groupe adjacent d'un tel groupe subs- tituant pour rendre le groupe carbonyle plus réactif et ensuite éliminer le groupe protecteur. A titre d'illustration, lorsque le substituant sur l'atome de carbone adjacent audit groupe carbonyle est un groupe amino libre, on transforme 3 3.- r; d'abord le groupe amino libre en groupe thiouréido avant de réaliser la réaction de désacylation. Ainsi, le groupe proteei' teur peut être éliminé par des procédésclassiques utilisés powl la cission de liaisonipeptidique. La température de la! réaction n'est pas critique et peut être choisie selon le typa de groupe protecteur, le procédé d'enlèvement de groupe proteiÉ teur, etc., cependant la réaction est de préférence mise en. oeuvre en refroidissant ou en chauffant doucement. - Lorsque R1 est un groupe contenant le groupe carbaxyi il y a des cas o le dérivé de la fonction carboxyle est trani formé en groupe carboxyle libre, au cours de la réaction, et ces cas entrent également dans le cadre de l'invention. Le composé de formule (I) non protégé résultant peut.. être transformé en ces sels désirés, de façon connue. Les composés de départ de formule (II) et (III) peuvent être préparés, par exemple, par les procédés suivants.: Le composé de départ (II) peut être préparé facileme!l par exemple lorsque R est un groupe acyloxy, par le procédé décrit dans Tetrahedron Letters 1978, 4059 ou par la demande japonaise n' 76570/1979. Lorsque R4 est un groupe dithio substitué (-S-S-R5), par le procédé décrit dans "Chemical Communication 1971, 845" ou par un procédé analogue. Lorsque R est un groupe autre qu'un groupe acyloxy ou dithio subs- ? titué, par le procédé décrit dans "Annalen der Chemie 1974, 539", selon la synthèse utilisant l'un ou l'autre des proces& 1) et 2) ci-après. OAL X.Elimination X R R2 OAó'X substi- R 2 --R4 du groupe24 R 2 pRotctu 0Atution',] pro> _ e0er(VI>' N H o H NH o '' (V) (II') Acylation X R X 4 3 NH. 2)X 2) OAc Elimination OAc la- OAc Rd Acyl- R8 Xdu groupe H2N i3 (II) (V') (I') ubstittionÀ proteeteur I NH oNH (V') (VI) R3 R4 R3Tf -NH O (II'") Dans les formules des réactions ci-dessus indiquées, R2, R3, R4 et X-ont les significations ci-dessus indiquées et R8 désigne un groupe amino protégé. Les exemples, les exemples de référenceet les exemples de vérification ciaprès illustrent l'invention. Dans ces exemples, les spectres NMR (spectresde résonance magnétique nucléaire) ont été mesurés avec les instruments Varian HA 100 (100 MHz), EM 390 (90 MHz) et T 60 (60 MHz), avec le tétraméthylsilane comme témoin de référence et les valeursi sont exprimées en ppm. Dans le résultat des analyses, s signifie un "singulet", br.s. signifie singulet large, d signifie un doublet, dd signifie un doublet double, t signifie un triplet, q signifie un quartet, m signifie un multiplet, ABq signifie un quartet du type AB, J signifie un constant de couplage, THF signifie tétrahydrofuranne, DMF signifie dimé- thylformamide, DMSO signifie diméthylsulfoxyde, br. signifie large et arom signifie aromatique. Dans la chromatographie sur colonne de gel de silice, on a utilisé du gel de silice 60 (Art 9385, 203-400 Mesh, Merck Co., RFA), et l'élution au cours de la chromatographie a été réalisée en observant CCM (chromatographie en couches minces). Pour la CCM, on a utilisé une plaque de gel de silice HPTLC , F254 (Article 5642, Merck Co. R.F.A.), un solvant pour développer qui est le même que l'éluant employé en chromato-": graphie sur colonne et détecteur UV. - On a recueilli les fractions contenant le composé désiré ayant la même valeur R que celle de la tache principal - f apparaissant sur la plaque CCM lors du CCM pour la solution de réaction à soumettre à la chromatographie sur colonne. - Dans la chromatographie sur colonne XAD-II, on a - utilisé comme éluent eau-éthanol 20%. On a recueilli les fractions contenant le composé désiré qui absorbait à 254 nm dans le spectre UV en utilisant "LKB UVICORD 2", suivi de lyophilisation pour obtenir le composé objectif. ci-après la concentration de l'inhibiteur nécessaire pour. inhiber l'activité enzymatique de 50% comme valeur I50. Les: valeurs 150 pour Enterobacter cloacae figurent sur le tableauI& 5.0.4 À SQ /?.", Tableau 1 -- Exemple de référence 1 21,9 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2- oxoazétidine-l-(- -isopropylidàne) acétate sont traités par l'ozone dans 400 ml de chlorure de méthylène jusqu'à ce que la solution réactionnelle devienne bleue, suivi par l'addition de ml de sulfure de méthyle et d'une petite quantité de méthoxyde de sodium dans 350 ml de méthanol. La réaction fournit ,6 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazé- tidine. KBr -1 IR vmaxcm; 3480, 3430, 1815( épaule), 1800, 1770, max 1725, 1695, 1522, 1260, 1240 NMR(CDC13, ppm); 2.13(s, CH3), 4.80(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.20(s,-CH2-), 5. 90(d,J=2Hz,C4-H), 6.10(d,J=8Hz, NH), 7.26(br. s, NH), 7.43(S,arom H) Exemple de référence 2 g de méthyl(3S,4S)-4-acétoxy-3-phénoxyacétamido- 2oxoazétidine-1l- -isopropylidène)acétate est traité de la même façon que dans l'exemple de référence 1 pour fournir 2,1 g de (3S,4S)-4-acetoxy-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine. R KBrcm-1; IR vKB cm 1; 3325, 1805, 1760, 1745, 1670, 1530, 1230, max Composé I50 (uq/ml) (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-aminothiazol- 0.19 4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino"cetamido)- 2-oxoazetidine-1-sulfonate de sodium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxo-azetidine 0.3 1-sulfonate de sodium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidine-1- 0.027 sulfonate de sodium (3R,4R)-3-[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl- 4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazeti- 0.045 dine-l-sulfonate de sodium - NMR(CDC13, ppm); 2.17(,, CH3), 4.62(s,-CH2-), 5.03(dd, J=2,7Hz,C3-H), 6. 03(d,J=2Hz,(C4-H), 6.95-7.80(m,NH, arom H) Exemple de référence 3 1 g de méthyl (3R,4R)-4-méthylthio-3-phénoxyacétamidtW 2-oxoazétidine-1-("isopropylidène)acétate est traité dans un; mélange d'eau-acétone avec 1,2 g de permanganate de potassiu1?1 et 2 ml d'acide acétique pour fournir 0, 486 g de > (3R, 4R)-4-méthylsulfonyl-3-phénoxyacetamido-2-oxoazétidine. IR vKBrcm; 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215 Max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 4.53(s,-CH2-), 5.16(d, J=5Hz,C4-H), 5.71(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.80-7.43(m, arom H), 8.35(d,J=lOHz,NH), 9.51(s,NH) Exemple de référence 4 4,5 g de méthyl(3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4- méthylthio-2-oxoazétidine-1- (=(-isopropylidène)acétate est - traité de la même façon que dans l'exemple de référence 3 pou": fournir 2,3 g de(3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-méthyl- sulfonyl-2-oxoazetidine. i: KBr -1 IR vmaxcm; 3320, 3275, 1765, 1688, 1512, 1292, 1275, 1252, 1230 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.96(s,CH3), 5.07(d,J=5Hz,C4-H), 5.17(s,-CH2-), 5. 50(dd,J=5,10Hz,C3-H), 7.42(s,arom IH) 7.76 (d,J=lHzNH, 9. 40 (s, NHM; -. :{;?- . Exemple de référence 5 6 g de méthyl (3R,4R)-4-méthylthio-3-phénoxyacétami.-.. 2-oxoazétidine-l-(o-isopropylidène)acétate est traité de la,' même façon que dans l'exemple de référence 1 pour fournir 1,34 ? de (3R,4R) -4-mthylsulfinyl-3-phnoxyactamido-2- oxoazetidine. IR vKBrcm1; 3275, 1765, 1665, 1530, 1212 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.58(s,CH3), 4.70(s,-CH2-), 4.92(d, J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.93-7.65(m, r arom H), 8.61(d,J=lOHz,NH), 9.28(s,NH) Exemple de référence 6 3,92 g deAéthyl (-3R,4R)-4-éthylthio-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidine-l-(-isopropylidène)acétate est traité de la même façon que dans l'exemple 1 pour fournir 1,36 g- de (3R,4R)-4-4thylsulfinyl-3phenoxyacétamido-2- oxoazetidine. IR vKBrcm 1; 3310, 3160, 1760, 1685, 1208 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1.23(t,J=8Hz,CH3), 2.70(q,J=8Hz, -CH2-), 4. 65(s,-CH2-), 4.75(d,J=5Hz,C4-H), 5.78(dd, J=5,10Hz,C3-H), 6.85-7.63(m, arom H), 9.10(d,J=lOHz, NH), 9.18(s,NH) Exemple de référence 7 A une solution de 1,39 g (3S,4S)-4-acétoxy-3-phénoxy- acétamido-2-oxoazétidine dans 60 ml d'alcool à 80%, on ajoute, goutte à goutte, 5 ml d'une solution éthanolique de 0,441 g d'éthylsulfure de sodium, en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange pendant 30 minutes, tout en refroidissant avec de la glace, et ensuite pendant 15 minutes à la tempéra- ture ambiante. On élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite et on extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la con- centre sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (n-hexane: acétate d'éthyle= 2:l)cequi fournit:O,680 g de (3R,4S)-4-éthylthio-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidine, IR vnuj lcm;-1 3270, 3150, 1752, 1659 max NMR(CDC13, ppm); 1.27(t,J=7Hz,CH3), 2.62(q,J=7Hz,-CH2-), 4.46(s,-CH2-), 4.80(d,J=2Hz,C4-H) , 4.83(dd,J=2,9Hz, C3-H), 6.70-7.40(m,arom H,NH), 7.68(d,J=9Hz,NH); et 0.164 g de (3R,4R)-4-éthylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidine. KBr -1 IRv maxcm; 3260, 1770, 1725, 1665, 1525 max NMR(CDC13, ppm); 1.23(t,J=7Hz, CH3), 2.52(q,J=7Hz,-CH2-), 4.66(s,-CH2-), 5.05(d, J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,10Hz, C3-H), 6.60(large s, NH), 6.90-7.70(m,arom H, NH) 3 9 Exemple de référence 8 A une solution de 0,224 g de (3R,4S)-4éthylthio-3-! phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de- méthanol, on ajoute 0,16 ml d'une solution aqueuse à 30% d'eau oxygénée et-',@ on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heure,? On ajoute ensuite 0,1 ml d'eau oxygénée à 30% et on continue. à agiter le mélange pendant 4 heures, suivi par l'addition de 10 ml d'eau. On réalise l'extraction avec de l'acétate, d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre, sous - * pression réduite, et on obtient 0,20 g de (3R,4s)-4- ethylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidineÀ. - - IR vKBrCm; 3350, 3270, 1765, 1750, 1690. .. max' NMR(DMSO-d6, ppm); 1.22(3H,t,J=8Hz,CH3), 2.75(q,J=8Hz,.. -CH2-), 4.65(s,-CH2-), 4.78(d,J=2Hz,C4-H), 5.15(dd, J=2,10Hz,C3-HI, 6.937.60(m,arom H), 8.95(s,NH), 9.08 (d J=lOHz,NH) Exemple de référence 9 -:, A une solution de 0,494 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 14 ml de méthanol à 50%. on ajoute 0,51 g de méthylsulfinate de sodium et on agite le '' mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On élimine le méthanol par distillation, sous pression réduite, et on obtient 222 mg de (3R,4S)-4méthylsulfonyl-3-phénoxy-: acetamido-2-oxoazétidine. IR vmarcm 1; 3290, 1798, 1670, 1525, 1305, 1130 NMR(DMSO-d, ppm); 3.08(s,CH3), 4.60(s,-CH2-), 5.02 (d,J=2Hz,C4-H), 5.23(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.95-7.63(m, 4- 3 arom H), 9.05(d,J=9Hz,NH), 9.28(s,NH) Exemple de référence 10 " 1,4 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2'i: oxoazétidine est traité avec 0,5 g de méthylsulfinate de sodium,de la même façon que dans l'exemple de référence 9. O- obtient 0,75 g de -, ' ck' (3R,4S)-3-benzyloxycarboxamido-4-méthylsulfonyl- 2-oxoazAtidine sous forme de prismes incolores PF 178-180 (dec.) IR vKBrcm-1; 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265, 1115 max NMR(DMSO-d6, ppm);. 3.06(s,CH3), 4.82(dd,J=8,2Hz,C3-H), 5.00(d,J=2Hz,C4-H), 5.16(s,-CH2-), 7. 43(s,arom H), 8.33(d,J=8Hz,NH), 9.33( large s,NH) Exemple de référence 11 On dissout dans 30 ml de méthanol 3 g de (3S,4S)-4- acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine, suivi par l'addition de 2, 36 g d'acétate de zinc et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 minutes. On élimine le solvant par distillation et on sépare la couche organique après avoir ajouté de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. La purification du résidu sur une colonne de gel de silice (éluant utilisé: acétate d'éthyle:n-hexane= 1:1), on obtient 1,37 g de (3S,4S)-3-benzyloxycarboxamido- 4-dethoxy-2-oxoazétidine (A) et 0.82 g de (3S,4R)-3- benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazétidine (B). A) IR vKBrcm-1; 3370, 3320, 1775, 1758, 1690 max NMR(DMSO-d6, ppm); 3. 26(s,CH3), 4.23(dd,J=1.5,9Hz, C3-H), 4.79(d,J=1.5Hz,C4-H), 5.03(s,-CH2-), 7.33s, arom H), 7.94(d,J=9Hz,NH), 8.86(sNH) B) IR vKBrcm-1; 3320, 3240, 1768, 1740, 1720, 1700 max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.23(s,CH3), 4.79(dd,J=4, 10Hz, C3-H), 4.91(d,J=4Hz,C4-H), 5.03(s,-CH2-), 7.33(s, arom H), 7.87(d, J=lOHz,NH), 8.86(s,NH) Exemple de référence 12 On répète l'exemple de référence 11 sauf qu'on utilise 1,5 g de (3R,4R)-4-méthylsulfonyl-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidine et 1,11 g d'acétate de zinc, et on obtient 0,574 g de (3S, 4S)-4-méthoxy-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine (A) et 0,287 g de (3S,4R)-4-méthoxy-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidine (B). 4 1 KBr -1 A) IR Vmaxcm; 3280, 3175, 1760, 1663 NMR(acdtone-d6, ppm); 3. 35(s,CH3), 4.51(s,-CH2-), 4.68(dd,J=1.5,9Hz,C3-H), 4.98(d,J=1.5Hz,C4-H), n 6.83-7.43(m,arom H), 7.80-8.30(m,NH) KBrcm1 B) IR vma; 3320, 3200, 1763, 1658 Exemple de référence 13 A une solution de 1 g de (3S,4S)-4-acétoxy3-benzyl1i? oxycarboxamido-2-oxoazétidine dans 30 ml de THF, on ajoute ' 500 mg de noir de palladium et on agite le mélange dans un courant d'hydrogène pendant 1 heure. On élimine le catalyseuzt par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ 10 ml. Par ailleurs, on ajoute 2 g d'acide 2-(2-chloroacét, dothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétique (isomère syn)à 20 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute ensuite, en refroidis- sant par de la glace, 0,87 g de triéthylamine et 1,5 g de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange pendant 5 minutes, en refroidissant avec de la glace. On continue r ensuite à agiter à la température ambiante pendant 30 minute ? après quoi on concentre sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'hexane, on ajoute 10 ml de THF et on élimi e par filtration les insolubles. On ajoute le filtrat goutte a goutte à un mélange de solution ci-dessus préparée et 3 ml d'oxyde de propylène, tout en refroidissant avec de la glace. On élimine le solant par distillation, sous pression réduite,-;iV et on lave la solution d'acétate d'éthyle résiduelle avec de l'eau, on sèche sur du.sulfate de magnésium et on concentre:.i sous pression réduite. La purification du résidu sur une colO* ne de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane=2:l) fournit " 0,170 g (anti-isomère) et 0,20 g (syn-isomère) de (3S,4S)- 4-acétoxy-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminmro acétamidoJ-2-oxoazétidine et 0,30 g d'un mélange des deux isomères::: (Syn-isome) I KBrcm-1 IR v Bxcm; 3270, 1770, 1740, 1720, 1665, 1545 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(s, CH3), 4.00(s,CH3), 4.40 (s,-CH2-), 4.90(dd,J=2, 8Hz,C3-H), 5.93(d,J=2Hz, C4-H), 7.52(s, '-), 9.30(s,NH), 9.43(d,J=8Hz,NH), 12.87(s,NH), (Anti-lsomer KBr -! IR vma xcm; 3250, 1770, 1750 sauf qu'on utilise 0,298 g de (3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido- 4-méthylsulfonyl-2-oxoazétidine et 0,638 g d'acide D-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétique, on obtient 0,114 g de (3R,4R)-3-[D-2-(4-4thyl-2,3-dioxo- 1-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacetamido]-4-méthyl- sulfonyl-2-oxoazetidine. KBr -1 IR VmaxCm; 3270, 1778, 1700, 1668, 1500 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t, J=7Hz,CH3), 2.27(s,CH3), 3.40 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.44-3.66(m,-CH2-), 3.78-4. 02(m, -CH2-), 4.94(d,J=5Hz,C4-H), 5.61(dd,J=5,9Hz,C3-H), -CH- 5.72(d, J=7Hz,,H), 7.25-7.54(m,arom H), 9.08(d, J=9Hz,,NH), 9.33(s,NH), 9.85(d, J=7Hz,NH) Exemple de référence 15 On répète le procédé de l'exemple de référence 13, sauf qu'on utilise 0,298 g de (3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido- 4-méthylsulfonyl-2-oxoazétidine et 0,555 g d'acide 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique (syn-isomère),on obtient 0,205 g de (3R,4R)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamidoj-4-méthylsulfonyl-2-oxoazétidine. 2 4 9 Z 4956 1$ (Syn-i somèr..!- vKBrcm-1,,, IR vrcm À 3370, 3270, 1790, 1680, 1540 NMR(DMSO-d6, ppm)'; 3. 00(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.33(s, i -CH2-), 4.93(d,J=5Hz,C4-H), 5.57(dd,J=5, 9Hz,C3-H), 7.53(s,S--), 8.30(d,J=9Hz,NH), 9.40(s,NH), 12.73; (s,NH) - (Anti-isomel -i' KBr - IR vmaxcm 1; 3380, 3250, 1790, 1680, 1540 - max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.97(s,CH3), 3.95(s,CH3), 4.27(s, i -CH2-), 5.07(d, J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,9Hz,C3-H), 7.99(s, S) 8.67(d,J=9Hz,NH), 9.40(s, NH), 12.77(s, NH) ,8 Exemple de référence 16 A une solution de 1,12 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- ' benzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine dans 30 ml de THF, on ajoute 400 mg de noir de palladium et on agite le mélange pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. On sépare.le1 catalyseur par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à 5 ml, sous pression réduite. - Par ailleurs, à une solution de 0,410 g de DMF dans:: ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,475 g de diphosg ne à -10 C et on agite le mélange à la température ambiante pendi minutes. On ajoute, goutte à goutte, à une température de -60 à -50 C une solution contenantl,23gd!acide2-(2chloroaceta:#' dothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétique (syn-isomère) et 0,530 g de triéthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylàne.. et on agite le mélange à une temperature de -40 à-30'C pendant-i 1 heure 1/2. On ajoute ensuite 0,490 g de triéthylamine à une,,,: température de 60 à -50OC puis on ajoute la solution THF ci-.: dessus préparée. On laisse le mélange au repos à la température'.' ambiante pendant 1 heure et on élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On lave la solution d'acg- tate d'éthyle résiduel avec de l'eau puis on la concentre souss'%! pression réduite. La purification du résidu sur une colonne d*, gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane=2:l) fournit: 1,23 t9 de -, -!if ;,, , 4:i! (3S,4S)-4-acétoxy-3-I2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2- oxoazétidine (syn-isomèrn. KBr -1 IR vmaxCm; 3280, 1762, 1670, 1226 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.25(d, CH3), 2.13(s,CH3), 4.37(s, -CH2-), 4.30-4.67(m, -CH), 4.87(d,J=1.8Hz,C3-H), SH 5.89(d,J=lHz,C4-H), 7.43(s, l,), 9.29(s,NH), 9.32 (d,J=8Hz,NH), 13.05(s, NH) 1o Exemple de référence 17 A une solution de 0,300 g de (3S,4S)-3-benzyloxy- carboxamido-4-méthoxy-2-oxoazétine dans 10 ml de THF, on ajoute mg de noir de palladium et on agite le mélange pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à 3 ml sous pression réduite. Par ailleurs, à une solution de 0,383 g d'acide de D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phényla- cétique dans 5 ml de DMF, on ajoute 0,215 g de N-hydroxy-5- norbornène-2,3-dicarboximide, puis 0,248 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures.. On ajoute ensuite au mélange la solution concentrée ci-dessus préparée et on agite pendant17 heures. On sépare les insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'acétate d éthyle et TH-F. On lave le mélange avec 5% d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ensuite avec de l'eau dans cet ordre et on sèche sur du sulfate de magnésium. La concentration sous pression réduite fournit 0,250 g de(3S,4S)- 3-[D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2- phenylacetamido]-4-méthoxy-2-oxoazetidine. IR v Brcm 1; 3275, 1770, 1710, 1670, 1508 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1.08(t,J=7Hz,CH3), 3.23(s,CH3), 3.80(q, J=7Hz,-CH2-), 3.43-3.66(m,-CH2-), 3.80-4.07 (m,-CH2-), 4.41(dd,J=1,8Hz,C3H), 4.67(d'J=lHz,C4-H), 5.42(d,J=7Hz,,C), 7.35(s,arom H), 8.98(s,NH), 9. 09(d,J=8Hz,NH), 9.78(d,J=7Hz,NH) Exemple de référence 18 On répète le procédé de l'exemple de référence 17 7 sauf qu'on utilise 0,300 g d'acide (3S,4R)-3-benzyloxycarboxaú' mido-4-méthoxy-2-oxoazétidine etO,383gcacide D-2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinocarboxamido)-2-phénylacetique,et on obtient u. 0.260 g de (3S,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1- pipérazinecarboxamido)-2-phenylacétamido] -4-méthoxy-2- oxoazetidine. KBr -1 IR v KBrcm 1; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500 max i iii> NMR(DMSO-d6, ppm); 1.07(t,J=7Hz,CH3), 2.85(s,CH3), 3.38(q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.67(m,-CH2-), 3.73-4.03 (m,-CH2-), 4.80(d,J=4Hz,C4-H), 5.07(dd,J=4, 9Hz,C3-H), 5.58(d,J=7Hz-CH-), 7.33(s,arom H), 8.95(s,NH), 9.07 (d,J=9Hz, NH), 9.84(d,J=7Hz,NH) Exemple de référence 19. On répète le procédé de l'exemple de référence 17 sauf qu'on utilise 2,8 g d'acide (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxy carboxamido-2-oxoazétidineet 3.2g d'acideD-2-(4-éthyl-2,3-dioxob?" l-pipérazinecarboxamido)-2phénylacétique, et on obtient 1,0 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipe- razinecarboxamido)-2-phénylacétamidol-2-oxoazétidine. IR VKBrcm1; 1785, 1715, 1675, 1510 max NMR(in DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 2.05(s,CH3) 3.52(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-) 4.60(dd,J=2,8Hz, -CH- C-H), 5.48(d,J=6Hz,,H), 5.72(d,J=2Hz,C4-H), 7.40 (s,arom H), 9.06(d,J=8Hz,NH), 9.16(br s,NH), 9. 78 (d,J=6Hz,NH) Exemple de référence 20 ?i A une solution de 500 mg de (3S,4S)-4-acétoxy-3- - E (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacétamido]- j 2-oxoazétine (syn-isomère) dans 10 ml de DMF,on ajoute 0,245 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélangae la température ambiante pendant une heure. On élimine le solv par distillation sous pression réduite, on lave le résidu tr j fois avec de l'acétate d'éthyle et on élimine les insolubles après addition d'éthanol. On concentre le filtrat sous pressiî À ^! ii.,i 0,270 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidoJ-2-oxoazétidine (syn - isomère). KBr -1 IR vBxcm; 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215, NMR(DMSO-d6, ppm); 2.12(s,CH3), 3.70(s,CH3), 4.78(dd, 5.88H) 6.85 (s, H J=1,8Hz,C3-H), 5.88(d,J=lHz,C4-H), 6.85(s, A), 7.20(s,NH2), 9.30(s,NH), 9.33(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 2] A une solution de 0,380 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- 2- (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ-2- oxoazétidine dans 1 ml de DMF, on ajoute une solution de 0,079g d'azothydrure de sodium dans 1 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. Après addition d'acétate d'éthyle et d'une solution saturée de chlorure desodiumdans l'eau, on sépare la couche organique, on la lave avec du chlorure de sodium aqueux, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. La purifi- cation du résidu sur une colonne de gel de silice acétate d'éthyle: CHC1 3:CH30H= 4:4:1) fournit 0,201 g de (3S)-4-azido- 3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamidoj- 2-oxoazétidine (syn-isomère, mélange cis-trans). KBr -1 IR VmaxCm; 3275, 2100, 1765, 1665, 1540 Exemple de référence 22 On répète le procédé de l'exemple de référence 21, sauf qu'on utilise 2,2 g de (3S,4S)-4-acetoxy-3-LD-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamido3 -2-oxo- azétidine et 0,36 g d'azothydrure de sodium et on obtient 1,6 g de (3S,4S)-4-azido-3-LD-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxa- mido)-2-phénylacétamido_-2-oxoazétidine. IR vKBr cm 1; 2100, 1780, 1705, 1670, 1505 max Exemple de référence 23 On procède comme dans l'exemple de référence 7 et on obtient 0,415 g de (3R,4S)-3-[D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipe- razinecarbôxamido)-2-phénylacétamidoj-4-méthylthio-2-oxoazéti-. dine. I KBrcm-1 ' ' IR Vmaxcm 1; 1765, 1705, 1670, 1510! max NMR(DMSO-d6, ppm); 1. 09(t,J=6Hz,CH3), 2.06(s,SCH3), 9 3.32(q,J-6Hz,-CH>), 3.64(m,-CH2-), 3. 90(m,-CH2-) 4.68(dd,J=2,8Hz,C-H), 5.46(d,J=6Hz, -C), 5.72(d, J=2Hz,C4-H), 7.38(br. s,arom H), 8.72(br s, NH), 9.18(d,J=8Hz, NH), 9.78(d,J=6Hz, NH) Exemple de référence 24 - 0,90 g d'acétate de méthyl(3R,4R)-3-[D-2-(4-éthyl-2,f3 dioxo-lpipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamidoj -4-méthylthio l-(oLisopropylidène) est traité avec de l'ozone dans du chlorure de méthylène, avec un agent réducteur, puis avec unqo 1 5 À -:"' base dans du méthanol. La réaction fournit 0,42 g de (3R,4R)- 3-[D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-phényla-, cétamido]-4- méthylsulfinyl-2-oxoazétidine. IR vmaxcm-; 1775, 1710, 1675, 1510 O NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3) 2.08(S,lCH3), 3.41(q,J=6Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.64(d, J=4Hz,C4-H), 5.46(dd,J=4,8Hz,C3-H), 5.64(d, J=6Hz,,), 7.4(br. s,arom H), 9.06(d,J=8Hz,NH), 9.18(br. s,NH), 9.93(d,J=6Hz,NH) Exemple de référence 25 A une solution de 2,78 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzy - oxycarboxamido-2-oxoazétidine dans 15 ml de DMF, on ajoute 1,11 g de triéthylamine et 1,66 g de t-butyldiméthylchloro- silane, en refroidissant avec de la glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On verse i mélange réactionnel dans de l'eau glacée et acétate d'éthyle et on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et- la sèche sur du sulfate de magnésium. Après concentration souna, pression réduite, on purifie le résidu sur une colonne de gel.: silice (acétate d'éthyle: n-hexane = 1:2), on obtient 2,98 g. de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-1-t-butyldiméthylt? silyl-2oxoazétidine. : IR vne atcm-; 3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, max 1152, 1045 NMR(CDC13, ppM); 0.23(s,CH3), 0.97(s,t-Bu), 2.05(s,CH3), 4.40(dd,J=1,8Hz, C3-H), 5.05(s,-CH2-) 5.90(d,J= 8Hz,NH), 6.04(d,J=lHz,C4-H), 7.23(s,arom H) neat signifie: sanssolvant. Exemple de référence 26 A 15 ml d'une solution de THF contenant 0,62 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-1-t-butyldimethyl- silyl-2-oxoazétidine, on ajoute 0,3 g de noir de palladium et on agite le mélange pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. Apres addition de 0,2 g de noir de palladium, on continue à agiter le mélange pendant 30 minutes et on sépare ensuite le catalyseur par filtration. La concentration sous pression réduite fournit 0,380 g de (3S,4S)-4-acéetoxy3-amino-1-t-butyldimethylsilyl 2-oxoazétidine. - IR vneatcm -1; 3375, 3325, 2950, 2930, 1750, 1230 max NMR(CDC13, ppm); 0. 24(s,CH3), 0.26(s,CH3), 0.97(s,t-Bu), 1.82(br s,NH2), 2.13(s,CH3), 4.16(d, J=lHz,C3-H), 5.69(d,J=lHZ,C4-H) - Exemple de référence 27 A une solution de 0,387 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- amino.1-butyldiméthylsilyl-2-oxoazetidine dans 20 ml de THF, on ajoute 0, 24 g de triéthylamine tout en refroidissant avec de la glace, puis goutte à goutte, une solution de 0,32 g de chlorure de phénylacétyle dans THF. On agite le mélange pendant 1 heure en refroidissant avec de la glace, on sépare les insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. La purification du résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane=1:2) fournit 0,511 g de (3S,4S)-4-acétoxy-1-t-butyldiméthylsilyl-3-phénylacétamido- 2-oxoazétidine. rv 3 r 4 949 neat -1 IR Vnaxt cm 1; 3290, 2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042 NMR(CDC13, ppm); 0.24(S,CH3), 0.97(s,t-Bu), 2.04(s, CH3), 3.55(s,-CH2-), 4.36(dd,J=1,8Hz,C3-H), 6.06(d, J=lHz,C4-H), 6.57(b. s, NH), 7.19(s,arom H) Exemple de référence 28: Ohfi procède comme dans l'exemple de référence 16, sauf qu'on utilise 0,385 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-amino-1- t-butyl-diméthylsilyl-2-oxoazétidine et 0,384 g d'acide 2-bro 2-phénylacétique. On obtient 0,40 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- (2-bromo-2-phénylacétoamido)-l-t-butyldiméthylsilyl-2-oxoa- zétidine.. neat -1 IR Vmax cm; 3305, 2950, 2930, 1750, 1675, 1515, 1222 max NMR(CDC13, ppm); 0.23, 0.30(chaques, CH3), 1.00(s,t-Bu), -H- ?J 2.13(s,CH3), 4.70(m,C3-H), 5.51(b., 6.23 3 3 6.27(chaqued,J=2Hz,C4-H), 7. 47(s,arom H) Exemple de référence 29 On répète le procédé de l'exemple de référence 17 sauf qu'on utilise 0,84 g d'acide (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzylo.-e. xycarboxamido-2-oxoazétidine et 1,18 g de 2-(2-oxoimidazolidiL l-ylcarboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl) acétique et on obtie 0,994 g de (3S, 4S)-4-acétoxy-3-[2-(2-oxoimidazolidin-l-ylcarb"'7 Z5 xamido)-2(benzothiophen-3-y1)acétamido3-2-oxoazétidine ' I KBrcm-1 ''' IR vKB cm; 3290, 1785, 1720, 1675, 1520, 1270, 1228 max' i NMR(DMSO-d6, ppm); 2.07(s, CH3), 3.10-3.53(m,-CH2-),: 3.53-3.90(m,-CH2-), 4.63, 4.65(chaquedd,J=l, 8Hz, C3-H), 5.77, 5.81(chaqued,J=lHz,C4-H), 5.87(d,J= 3C 8Hz,-YH-), 7.30-8.15(m,arom H), 7.59(s,-NH-),. 8.90-9.20(m,NH), 9.20(s,NH) Exemple de référence 30 On traite 3 g d'acétate de méthyl(3-R,4R)-4-(benzothi2 azol-2-yl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-(l pylidène) de la même façon que dans l'exemple de référence 1 on obtient 1,74 g de(3R,4R)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio- r.l %?![ :.? 3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine. KBr -1 IR vmaxrm; 3320, 1800, 1770, 1660 NMR(DMSO-d6, ppm); 4.68(s,-CH2-), 5.38(m,C3-H,C4-H), 6. 90-8.08(m,arom H), 9.10(d,J=5Hz,NH), 9.17(s,NH) Exemple de référence 31 A une solution de 0,446 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- D- (benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimldazolidin-l-yl-carboxamido)- acétoamido3-2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, une solution de 0,085 g d'azothydrure de sodium dans 2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante, on y ajoute de l'eau et on réunit le précipité formé par filtration et on obtient 0,321 g de (3S)-4-azido-3-F2-(benzo- thiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1l-yl-carboxamido)acétamidoj- 2-oxoazétidine. IR vKBrcm- 1; 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268 max Exemple de référence 32 A une solution de 0,308 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj- 2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute, tout en refroidis- sant avec de la glace, une solution de 0,061 gd'azothydrure de sodium dans 2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, à laquelle on ajoute de l'eau, puis on recueille le précipité formé par filtration et on obtient 0,216 g de (3S)-4-azido-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyimino-acétamidod-2-oxoazétidine. IR vKBrcm 1; 3270, 2110, 1768, 1662, 1540, 1275 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1.25(d,J=6Hz,CH3), 4.17(s,trans CH2-), 4.36(s,cis -CH2-), 4.25-4.50(m, CH), 4.75(dd,J=2, 8Hz,trans C3-H). 5.11(d,J=2Hz,trans C4-H), 7.39(s,cis W), 7.42(s,trans y), 9.00(s,cis NH), 9.05(s, trans NH), 9.27(d,J=8Hz,trans NH), 9.43(d,J=8Hz,cis NH), 12.72(s, trans NH), 12.84(s,cis NH) 249S6!2' 1'ni Exemple de référence 33 A une solution de 0,532 g de (3S,4R)-3-benzyloxy-. carboxamido-4-phénylacétoxy-2-oxoazétidine dans 15 ml de THF, on ajoute 0, 35 g de noir de palladium et on agite ensuite pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un volume de 7 ml. Par ailleurs, on ajoute 0,11 ml de diphosgène à 0,154 ? de DMF dissous dans 8 ml de chlorure de méthylène à -10 C. 7 On agite le mélange pendant 20 minutes à la température i ambiante et on y ajoute ensuite, goutte à goutte, à une temp - rature de -60 à -70 C 7 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 0,46 g d'acide 2-(2-chloroacétamidothiazol 4-yl)-2-méthoxy-iminoacétique et 0,213 mg de triéthylamine. On agite ensuite le mélange pendant 1 heure 1/2 à une tempe- - rature de -25 à-20 C, on refroidit ensuite à -70 C et on ajoute, à cette température, 0,213 g de triéthylamine, la solution THF préparée comme indiquée ci-dessus et 2 ml y d'oxyde de propylène. On élève ensuite la température du mélange jusqu'à la température ambiante, en l'espace d'une heure, tout en agitant, et on concentre ensuite sous pression',; réduite. On ajoute au résiduduTHFet on sépare les insolubles par filration. On concentre le filtrat sous pression réduite-- et on ajoute de l'acétate d'éthyle. On recueille les cristauz: résultants par filtration et on obtient 0,236 g de(3S,4R)-3- [2: (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-meéthoxyiminoacetamido] -- 4-phenylacétoxy-2-oxoazd'tidine. KBr -1 IR vmBaxcm 1; 3260, 1770, 1735, 1670, 1545, 1245, max, NMR(DMSO-d6, ppm); 3.68(s,-CH2), 3.90(s,0CH3), 4.37 (s,-CH2-), 5.45(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.04(d,J=4Hz,. C4-H), 7.28(s,arom H), 7.36(s, if), 9.17(s,NH), 9.41(d,J=9Hz,NH) Exemple de référence 34 Dans une solution de 0,815 g d'acétate de pivaloylo- - xyméthyle(3R,4R)-4-acétylthio-3- D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1- - pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamido]-2-oxoazétidine-1- (o(.a -.3 2; ': L/ L' 249561 2 isopropylidène) dans 60 ml de chlorure de méthylène, on introduit de l'ozone pendant 14 minutes à une température de -70 C, puis on introduit du gaz azote pendant 50 minutes. On lave la solution avec une solution aqueuse à 5% de sulfite acide de sodium, ensuite avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml de méthanol et 2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 15 heures et on élimine le solvant par distillation. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane=l:l). On obtient 0,468 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1- piperazinecarboxamido)-2-phenylacétamido]-2-oxoazetidine. KBr -1 IR vmaxcrm; 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.8(t, J=7Hz,CH3), 2.07(s,CH3), 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.66(m,-CH2-), 3.80-4. 03 (m,-CH2-). 5.30-5.50(m,C3-H,C4-H), 5.53(d,J=7Hz, -CH- ), 7.25-7.56(m, arom H), 8.82(s,NH), 9.29(mi,NH), 9.87(d,J=7Hz,NH) Exemple de référence 35 A une solution de 10 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzylo- xycarboxamido-2-oxoazétidine dans 200 ml de THF, on ajoute 2,5 g de noir de palladium et on agite ensuite pendant 1 heure dans un courant d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un volume de 50 ml sous pression réduite. On ajoute au concentré 50 ml de chlorure de méthylène tout en refroidissant avec de la glace. On ajoute au mélange, goutte à goutte, une solution de 10,52 g de chlorure de trityle dans 100 ml de chlorure de méthylène et on agite ensuite pendant 3 heures à la température ambiante.On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration et on obtient 13,1 g de(3S,4S)-4- acétoxy-3-tritylamino-2-oxoazétidine. KBr -1 IR VmaxCm; 3320, 1775, 1735, 1230, 1030 NMR(CDC13, ppm); 1.85(s,CH3), 2.90(large s,NH), 4.27 (d,J=lHz, C3-H), 4.87(d,J=lHz,C4-H), 6.58(s,NH), 7.27-7.77(m,arom H) Exemple de référence 36 A une solution de 0,7 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-: tritylamino2-oxoazétidine dans 10 ml de méthanol, on ajoute:-X une solution de 0,25 g de thioacétate de potassium dans 2 ml.l d'eau. On agite le mélange pendant 30 minutes à 55-60 C. On -À élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle suivi par lavage avec. de l'eau, séchage et concentration sous pression réduite. On:- purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: nhexane=l:l) et on obtient 0,195 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3-trityl-amino2-oxoazétidine KBr -1 IR VMcm; 3290, 1775, 1765, 1690, 1665 max NMR(CDC13, ppm); 2.30(s,CH3), 3.05(large s,NH), 4.77 (mC3-H), 5.13(d,J=5Hz,C4-H), 6. 57(s,NH), 7.20- * 7.73(m,arom H) On obtient ensuite 0,417 g de l'isomère (3R,4S) correspondant. IR VKBrcmx-; 3320, 1760, 1685 IRmax NMR(CDC13, ppm) ; 2.15(s,CH3) 3.05(s,NH), 4.23(d,J=2Hz, C3-H), 4.66(d,J=2Hz,C4-H), 6.77(s, NH), 7.27-7.77(m, arom H) Exemple de référence 37 A une solution de 0,819 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3- X tritylamino-2-oxoazétidine dans 6 ml d'acétone, on ajoute 0,4X5 d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, tout en refroidissantY. avec de la glace. On laisse progresser la réaction pendant 15- heures. On élimine l'acétone par distillation sous pression t réduite. On lave le résidu avec de l'éther puis on le dissoutnt dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution 0,1]74 g de pyridine à - 10C et on agite ensuite pendant 5 min Par ailleurs, à une solution de 0, 703 g d'acide D-2-(4-éthyl- X 2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phényle acétique dans 20- ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,24 g de triméthyl- chlorosilane et 0,223 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant 40 minutes à la température ambiante, suivi par: refroidissement à une température de -25 à -200C. On ajoute à la solution 0,161 g de DMF et 0,13 ml de diphosgène, et on. agite le mélange pendant 2 heures et on refroidit ensuite à -70 C. On ajoute au mélange 0,223 g de triéthylaminepuis une suspension préparée cidessus et 2 ml d'oxyde de propylène. On élève la température du mélange à la température ambiante, en l'espace d'une heure et demi. On concentre le mélange réaction- nel sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane:l:l) et on obtient 0.567 g de (3R,4S)-4-acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1- piperazinecarboxamido)-2-phenvlacetarnido]-2-oxoazétidine. IR KBrcm 1; 3275, 1775, 1763, 1670, 1500, 1180 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz, CH3), 2.34(s,CH3), 3.41 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.05(m, -CH2-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H), 8.93(s, NH), 9.26(d,J=9Hz,NH), 9.84 (d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 38 A une solution de 0,828 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3- tritylamino-2-oxoazétidine dans 5 ml d'acétone, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,45 g d'acide p-toluène sulfonique monohydrate et on agite pendant une heure à la température ambiante. On élimine l'acétone sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'éther, puis on-le dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution 0,211 g de pyridine à -10 C et on agite pendant 5 minutes. Par ailleurs, à une solution de 0,18 g de DMF dans 5ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,148 ml de diphosgène à -10 C et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. Au mélange réactionnel refroidi à une température de -70 C, on ajoute goutte à goutte, 15 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 0,627 g d'acide 2-(2-chloro- acétoamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique et 0,25 g de triéthylamine. On agite l'ensemble du mélange pendant 1 heure et demi à une température de -25 à -20 C et on refroidit ensuite à -70 C. Au mélange ainsi refroidi, on ajoute 0,25 g de triéthylamine, une suspension préparée comme cidessus et après 2 ml d'oxyde de propylène, on élève la température jusqu'à la température ambiante en l'espace d'une heure, tout en agitant. On concentre le mélange sous pression réduite. ,r.,G. ; On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice(acetate. d'éthyle:n-hexane=l:l) et on obtient 0,296 g de (3R,4R)-4- acétylthio-3-E2-(2-chloroacétoamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamid.o -2-oxoazétidine. KBr -1À! IR vKBmaxcm; 3240, 1770, 1755, 1655, 1530 NMR(DMSO-d6, ppm); 1. 87(s,CH3), 3.95(s,OCH3) 4.38(s, -CH2-), 5.36(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.68(d,J=5Hz,C4-H), - 7.56(s,S H), 8.72(d,J=8Hz,NH), 8.99(s,NH), 12.87(s, NH) Exemple de référence 39. En utilisant 0,805 g d'acide (3R,4S)-4-acétylthio-3-.- ' tritylamino-2oxoazétidine,0,437g d'acide p-toluenesulfonique, monohydrate, 0,19 g de pyridine et 0,175 g de DMF, 0,144 ml d diphosgène, 0,61 g d'acide 2-(2-chloroacétoamidotbiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétique, 0,243 g de triéthylamine et 2 ml. d'oxyde de propylène, et en procédant de façon similaire à celui de l'exemple de référence 38, on obtient 0,548 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3C2-(2-chloroacétoamidothiazole-4-yl)-;'*: 2-méthoxv-iminoacétoamidoj-2-oxoazétidine. KBr -1 IR vmaxrcm; 3260, 1752, 1690, 1662, 1525 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.40(s, CH3), 3.90(s,CH3), 4.34(s, -CH2-), 4.93(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.21(d,J=2Hz,C4H), 7.42(s, H), 8.97(s,NH), 9.40(d,J=8Hz,NH), 12.93(s, NH) Exemple de référence 40 t A une solution de 0,48 g d'acide D-2-(4-éthyl-2, 3 dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétique dans 10 ml de., chlorure de méthylène, on ajoute 0,18 g de triméthylchloro- : silane et 0,17 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant minutes à la température ambiante puis on le refroidit à U- température comprise entre -25 -20 C. On ajoute ensuite 0,12 ' de DMF et 0,10 ml de diphosgène. On agite le mélange pendant 2 heures et on le refroidit ensuite à -70 C. On ajoute ensuitïj 0,17 g de triéthylamine, une solution de 0,205 g de(3R,4R)-3-: amino-4-méthylsulfonyl-2- oxoazétidine dans 3 ml de DMA et 2 ml' d'oxyde de propylène.On élève la température du mélange réac-i tionnel jusqu'à la température ambiante, en l'espace de 1 het * r I -' C:-] et demi et on concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane = 1:1) et on obtient 0,418 g de (3R,4R)-3-[D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazine- carboxamido)-2-phénylacétamido -4-méthylsulfonyl-2-oxoazétidine. Ce produit est en accord avec le composé obtenu, parl'exemple de référence 14, en IR et NMR. Exemple- de référence 41 A une solution de 0,122 g de DMF dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,10 ml de diphosgène à -10 C. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on refroidit à une température de -70 C, on ajoute, goutte à goutte, 10 ml de solution de chlorure de méthylène contenant 0,427 g d'acide 2-(2-chloroaèétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétique et 0,17 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant 2 heures à une température comprise entre -25 et -20 C, on refroidit ensuite à une température de - 70 C et on ajoute à cette température 0,17 g de triéthylami-ne, une solution de 0,229 g de (3R,4R)-3-amino-4méthylsulfonyl-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMA, et 2 ml d'oxyde de propylène, ces additions se faisant successivement. On élève la température du mélange jusqu'à la température ambiante, en l'espace d'une heure et demi. On concentre le mélange réactionnel,sous pression réduite, et on purifie]e résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient 0,415 g de * (3R,4R)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido3-4-méthylsulfonyl-2-oxoazétidine.Ceci est en accord avec le composé (isomère syn) obtenu dans l'exemple de référence 15 dans IR et NMR. Exemple de référence 42 A une solution de 3 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-trityl- amino-2-oxoazétidine dans 30 ml de méthanol, on ajoute 1,7 g d'acétate de zinc et on chauffe le mélange au reflux pendant minutes. On concentre le mélange réactionnel, sous pression réduite, et on ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle. On élimine les insolubles formés par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient 0.912 g de (3S, 4R)-4-mÉthoxy-3-tritylamino-2-oxoaz4tidine, RBr -1 IR vKBrxcm 1; 3270, 3210, 1772, 1725, 1097 max:' NMR(CDC13, ppm); 2.98(s, OCH3) 3.01(d,J=9Hz,NH), 3.88 (d,J=4Hz,C4-H), 4.08(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.608.05 (m,arom H). On obtient ensuite l'isomère (3S,4S). KBrcm-1,À:. IR vmaxcm; 3280, 1760, 1100 NMR(CDC13, ppm); 2.813.27(s,NH), CH3) 3.9527(s,NH) C3-H,C4-H), 6.70-8.00(m,arom H) - I C3 Exemple de référence 43 A une solution de 0,7 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-C2-(2 - chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3 -2-oxo- a! azétidine (isomère syn) dans 4 ml de DMF, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 1,3 ml d'une solution aqueuse - contenant 15% de méthylsulfure de sodium et on agite le mélange; pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute au mélang de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on sépare la couche organi que l'on lave avec de l'eau et on la concentre. On purifie le è- résidu sur une colonne de gel de silice (CHC13:AcOEt: CH3OH _ 7:7:l)et on obtient 0,377 g de (3R,4S)-4-méthylthio-3-C(2- méthylthio-acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-2- i oxoazétidine.: KBr -1 7 IR vBmaxcm; 3240, 3190, 1752, 1655, 1548, 1290, 1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(s,SCH3), 3.37(s,-CH2-), 3.90 (s,OCH3), 4. 67(d,J=2Hz,C4-H), 4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 7.36(s,), 8.77(s,NH), 9.33(d, J=8Hz,NH), 12.56(s, I NH) Exemple de référence 44 - A une solution de 3,0 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-trityla- X mino-2oxoazétidine dans 50 ml de méthanol, on ajoute une solution de 0,65 g d'azothydrure de sodium dans 5 ml d'eau, tout en refroidissant avec de la glace et on agite ensuite " pendant 2 heures à 40-500C. On élimine le solvant par distil-. lation sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique que l'on lave avec l'eau et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de--: -.:j gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane = 1:1) et on obtient 1,01 g de (3S,4R)-4-azido-3-tritylamino-2-oxoazétidine. IR KBrvmaxcm-1; 3315, 2102, 1775, 1765, 1255 max NMR(CDC13, ppm); 2.82(d, J=lOHz,NH), 4.07-4.40(m,C3-H, C4-H), 6.48(s,NH), 6.95-7.50(m,arom H) On obtient ensuite 1,52 g d'isomère (3S,4S). IR v KBrcm-1; 3315, 2098, 1765, 1245 max NMR(CDC13, ppm); 2.93(s,NH), 3. 98(s,C3-H,C4-H), 6.92 (s,NH), 7.00-7.57(m,arom H) Exemple de référence 45 A une solution de 0,45 g de (3S,4R)-4-azido-3-trityl- amino-2-oxoazétidine dans 4 ml d'acétone, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,255 g d'acide p-toluène- sulfonique monohydrate et on agite le mélange pendant uneheure à la température ambiante. On élimine le solvant par distilla- tion et on lave avec de l'éther les cristaux résultants. On recueille les cristaux par filtration et on obtient 0,33 g de sel tosyle de (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxoazétidine. KBr -1 2t IR VKBrmaxcm; 3125, 2870, 2130, 1788, 1763, 1200, 1138, Exemple de référence 46 A une solution de 1,3 g de (3S,4S)-4-azido-3-trityl- amino-2-oxoazétidine dans 15 ml d'acétone, on ajoute 0,736 g d'acide ptoluènesulfonique monohydrate. On traite le mélange de la même façon que dans l'exemple de référence 45 et on obtient 0,886 g de sel tosyle de (3S,4S)-3-amino-4-azido-2- oxoazétidine. IR vMKBra cm1; 3070, 2110, 1778, 1762, 1195, 1122, 1030, max 1010 Exemple de référence 47 A une suspension de 0,565 g d'acide D-2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétique dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,189 g de triméthylchlorosilane et 0,176 g de tri- éthylamine et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on refroidit ensuite à une température met ensuite pendant 2 heures à la même température. Par ailleurs!, une suspension de 0,40 g de sel tosyle de (3S,4S)-3-amino-4-adi 2-oxoazétidine dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,243 g de pyridine et 2 ml d'oxyde de propylène, à une temp.-?- rature comprise entre -25 et -200C. Au mélange ci-dessus préparé, on ajoute la solution ainsi préparée et on agite l'ensemble du mélange pendant une heure à OC. On élimine leu chlorure de méthylène par distillation et on purifie le résidu-/? sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane-:? 1:1) et on obtient 0,546 g de (3S,4S)-4-azido-3-D-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamidou-2-oxo-, azétidine. 2à IR vKBrcm-1; 3270, 2100, 1781, 1708, 1670, 1500 max../i NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3-39(qJ=7H,:n i l'esemleu mExnemplenden référence 48 .Onéiin e t - -n ue 3. 46d-3.68(m,-CHe,4 -4'aide- 2-4-.40(m,-CH2 - dioxioo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétiedans 15 ml de., chlorue. e m n de la glaxce,1 0,173 g10 de8 trméh7c0ooin et701 0,16 gd triétylmieeoait l m.9a (dd,J=27Hz,C3-H)mnt à la 4.59(dd,J=2,7Hz,C4-H), 5. 74; (d,J=7Hz, ma), 6.94-7.54(m, arom H), 9.02(s,NH)0, m d d o n9.24(d, J=7Hz,NH), 9.70(d,J=7Hz,NH) l Exemple de r ne rtfarene 48,$. A une suspension de 0,475 g d'acide D-2-(4-éthyl-2,3ridin, dioxo-lpipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétique dans 15 ml de chlorurxde e méthylène, on ajoute, tout en refroidissant avec la de la glace, 0,173 g de triméthylchlorosilane et 0,161 g de ur triéthylamine et on agit e l e mélange pendant 30 minutes à la ?? température ambiante. On refroidit ensuite à -25 C. On ajoute",}, au mélange ainsi refroidi 0,116 g de DMF et 0,095 ml de dsiao diphosgène et on agite le mélange pendant 2 heures à la même! température puis on le refroidit à une température de -70 C. -t;; On ajoute au mélange ainsi refroidi, 0,222 g de pyridine, 0,33 g de sel tosyle de (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxoaz&tidine; i 2 ml d'oxyde de propylène, dans l'ordre indiqué. On élève la ô* température du mélange jusqu'à O C, en l'espacé d'une heure, *'' tout en agitant et on continue à agiter à O C encore pendant % 1 heure. On élimine le chlorure de méthylène par distillation:e'. et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice a À q?,. (acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient 0,337 g de (3S,4R)-4-azido-3-[2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxa- mido)-2-thiénylacétamidoj-2-oxoazétidine. KBr -1 IR vmaxrCm; 3270, 2105, 1778, 1710, 1672, 1502 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.30-3.68(m, -CH2-), 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.77-4.05(m,-CH2-), -CH- 5.02-5.40(m,C3-H,C4H), 5.85(d,J=8Hz,,), 6.93 7.52(m,arom H), 9.03(s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH), 9. 80 (d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 49 A une solution de 0,127 g de DMF dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,104 ml de diphosgène à 10 C. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, suivi par l'addition d'une solution de 15 ml de chlorure de méthylène contenant 0,483 g d'acide 2-(2-chloroacétamidothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétique et 0,176 g de triéthylamine à - 70 C. On agite le mélange pendant 2 heures à -25 C, on le refroidit à -70 C et on ajoute ensuite 0,352 g de triéthylamine, 0,40 g de sel tosyle de (3S,4S)3-amino-4-azido-2-oxoazétidine et 2 ml d'oxyde de propylène. On élève la température du mélange jusqu'à la température ambiante, en l'espace d'une heure, tout en agitant et on refroidit ensuite avec de la glace pendant 1 heure. On sépare les cristaux et on les recueille par filtra- tion, on obtient 0,383 g de(3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-y.l)-2-méthoxyiminoactamidol-2-oxoazéti-dine. IRKBr -1 IR vmaxCBrm; 3265, 2110, 1755, 1678, 1545 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s, CH3), 4.35(s,-CH2-), 4.70 (dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.13(d,J=2Hz,C4-H),-7.45(s, 9. 13(s,NH), 9.44(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 50 On procède de façon similaire au procédé de l'exemple de référence 49, en utilisant 0,40 g de sel de tosyle de (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azétidine, on obtient 0, 375 g de (3S,4R)-4-azido-3-C2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-2-oxoazétidine. KBr -1 IR vmxrm; 3260, 2110, 1768, 1670, 1540 NIR "?axCM NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s, CH3), 4.35(s,-CH2-), 5.18, 5. 40(m,C3-H,C4-H), 7.34(s, 'jj), 9.07(s,NH), 9.59 (d,J=8Hz,NH) L Exemple de référence 51 A une solution de 4,24 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- - tritylamino-2-oxoazétidine dans 30 ml de méthanol, on ajoutS tout en refroidissant avec de la glace, 8,64 ml d'une solutio' aqueuse contenant 15% de méth lsulfure de sodium. On agite le mélange? pendant une heure à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acéti d'éthyle puis on le lave avec de l'eau. On élimine l'acétate",, d'éthyle par distillation et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane = 1 1) et on obtient 1,43 g de (3R,4S)-4-méthylthio-3-tritylamino-/ 2-oxoazétidine (A) et 1,62 g de (3R,4R)-méthylthio-3-tritylt amino-2-oxoazétidine (B). KBr-1.: (A) IR vKBmaxcm; 3275, 1750 NMR(CDC13, ppm); 1.65(s,CH3), 3.00 (large s,NH), 4.03-4.20(m,C3-H,C4-H), 7.01(s,NH), 6.80-7.90(m, ' arom H) KBr m-1 (B) IRVmaxv; 3260, 1752 max NMR(CDC13, ppm); 1.73(s,CH3), 2.98(d, J=8Hz,NH), 4.15 (d,J=5Hz,C4-H), 4.26(dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.83(s,NH), 7.00-7. 80(m,arom H) Exemple de référence 52 A une solution de 0,9 g de (3R,4S)-4méthylthio-3- ' tritylamino-2-oxoazétidine dans 5 ml d'acétone, on ajoute 0,5 d'acide p-toluènesulfonique monohydrate. Le mélange est trait4, d'une façon similaire à celle de l'exemple de référence 45 ets on obtient 0,69 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino-4-méthylt-h 2-oxoazetidine. IR vKBrcm-1; 3100-2900, 1798, 1770, 1755, 1190, 1165,. - max Exemple de référence 53 A une solution de 0,228 g de DMF dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -10 C 0,137 ml de diphosgène. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on y ajoute à une température de - 70 C 15 ml de solution de chlorure de méthylène contenant 0,80 g d'acide 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique et 0,316 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant 2 heures à une température de -25 C puis on refroidit à -70 C et on ajoute ensuite 0,632 g de triéthylamine, 0,69 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino-4-méthylthio-2-oxoazétidine et 2 ml d'oxyde de propylène. On élève la température du mélange jusqu'à 0 C, en l'espace d'une heure, tout en agitant. On agite ensuite le mélange encore pendant 2 heures à la même température et on le concentre. On ajoute ensuite THF et on élimine les insolubles formés par filtration. On concentre le filtrat et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (AcOEt:CHC13:CH3OH=3:3:1)et on obtietO.461 g de (3R,4S)- 3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacetamido]- 4-methylthio-2-oxoazeétidine. IR vKBrcm-1; 3255, 1758, 1670, 1540, 1270, 1040 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2. 14(s,CH3), 3.90(s,OCH3), 4.35(s, -CH2-), 4.57-4.90(m,C3-H,C4-H), 7.40(s, H), 8.80 (s,NH), 9.37(d,J=9Hz,NH), 12.88(large s,NH) Exemple de référence 54 A une suspension de 0,552 g d'acide D-2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétique dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,20 g de chlorure de triméthylsilyle et 0,187 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, ensuite on le refroidit à -25 C et on ajoute à cette température 0,135 g de DMF et 0,11 ml de diphos- gène. On agite ensuite encore pendant 2 heures à la même température. On refroidit ensuite le mélange à -70 C et on ajoute à cette température 0, 258 g de pyridine, 0,426 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino-4-méthylthio2-oxoazétidine et 2 ml d'oxyde de propylène, dans l'ordre indiqué. On élève la tempé- 24956 6 rature du mélange à 0 C, en l'espace de 30 minutes, tout en agitant, puis on continue l'agitation encore pendant 1 heure.- On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On i purifie le résidu sur une colonne de gel de silice et on obtient 0,308 g de (3R, 4S)-3-[2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazie zarboxamido)-2-thinylacétamido]-2-oxoaz 'tidine. R KBrcm-1.. IR vmaxcm1; 3270, 1768, 1710, 1670, 1502, 1182 Exemple de référence 55 A une solution de 5,0 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-trity] À%f, amino-2oxoaz1tidine dans 100 ml de méthanol, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 1,6 ml de thiophénol et 15,5 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. On agite le mélange pendant 20 minutes à la même température puis pendant, 50 minutes à la température ambiante. On recueille les cristaâ séparés par filtration et on obtient 2,35 g de (3R, 4R)-4-phenyiï thio-3-tritylamino-2-oxoazétidine (A). On concentre le filtrati. et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et on concentre. On purifie le résidu sur une d colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane=lzl) et on obtient 2,65 g de composé (3R,4S) (composé B). (A) IR sKBrcm 1; 3290, 1755, 1725 NMR(CDC13, ppm); 3.10(d,J=8Hz,NH), 4.484.83(m, C -HC -H), 6.08(s,NH), 7.17-7.65(m,arom H) 3y 4 (B) IR vKBrcm; 3300-3220, 1755 max NMR(CDC13, ppm); 2.87(d,J=8Hz,NH), 4.00(dd,J=2,9Hz, C3-H), 4.37(d,J=2Hz,C4-H), 6.52(s,NH), 7.10-7.70(m, - arom H) Exemple de référence 56, A une solution de 1,5 g de (3R,4R)-4-phénylthio-3- tritylamino-2-oxoazétidine dans 20 ml d'acétone, on ajoute 0,7O d'acide ptoluènesulfonique monohydrate, en refroidissant avec de la glace. En suivant le procédé de l'exemple de référence 4i on obtient 1,25 g de sel tosyle de (3R,4R)-3-amino-4-phényl- thio-2-oxoazétidine. KBr -1 IR Vmaxcm; 3090, 2850, 2740, 1780, 1205, 1175, 1118 i:? Exemple de référence 57 A une solution de 2,65 g de (3R,4S)-4-phénylthio-3- tritylamino-2-oxoazétidine dans 20 ml d'acétone, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 1,27 g d'acide p-toluène- sulfonique monohydrate et on continue de façon similaire à l'exemple de référence 45 pour obtenir 1,9 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino4phénylthio-2-oxoazétidine. IR v KBrcm; 3240, 3140, 3050, 2980, 2920, 1807, 1210, max 1200, 1168, 1128 Exemple de référence 58 En suivant le procédé de l'exemple de référence 49 sauf qu'on utilise 0,19 g de DMF, 0,156 ml de diphosgène, 0,732 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino-4-phénylthio-2-oxo- azétidine et 2 ml d'oxyde de propylène, on obtient 0,649 g de (3R,4S)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-4-phenylthio-2-oxoazétidine. R KBrcm-1 IR vKBaxcm 1; 3240, 3170, 3055, 1752, 1652, 1535 max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s,CH3), 4.37(s,CH2-), 4.69 2e (dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.98(d,J=2Hz,C4-H), 7.34(s,>H), 7.30-7. 60(m,arom H), 9.04(s,NH), 9.38(d,J=8Hz,NH), 12.84(s,NH) Exemple de référence 59 On suit le procédé de l'exemple de référence 54 sauf qu'on utilise 0,57 g d'acide D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipé- razinecarboxamido)-2-phénylacétique, 0,212 g de triméthyl- chlorosilane, 0,143 g de DMF, 0,193 g de diphosgène, 0,273 g de pyridine, 0,55 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino-4- phénylthio-2-oxoazétidine et 2 ml d'oxyde de propylène et on obtient 0,696 g de (3R,4S)-3-[2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipéra- zinecarboxamido)-2-phénylacétamido] -4-phénylthio-2-oxoazétidine. KBr -1 IR vacm; 3270, 1772, 1710, 1670, 1502 Exerple de référence 60 A une solution de 0,976 g d'acide D-2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacetique et 0,304 g 2495.6; de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajo y en refroidissant avec de la glace, 0,625 g de pentachlorure ct8 phosphore pulvérisé et ôn agite le mélange à la même tempéra"- ture pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel so.t#z pression réduite, et on lave le résidu avec n-hexane auquel ont a ajouté du THF, ensuite on élimine les insolubles par filtre:- tion. On ajoute le filtrat, en refroidissant avec de la glacen à une solution de 0,913 g de p-toluènesulfonate de (3R,4R)- > 3-amino-4-méthylthio-2-oxoazétidine et 0,910 g de triéthyla- mine dans 15 ml de THF. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante puison filtre le mélange réaction Li On concentre le filtrat et on purifie le résidu sur une colon* chromatographique de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexaR[ 1:1) et on obtient 0,960 g de; (3R,4R)-3-ID-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipe'razinecarboxamido) - 2-thiénylacétamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine. KBr -1 IR vmaxCm; 1760, 1710, 1673, 1500, 1130 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=4Hz,CH3), 1.73(s, CH3), 3.53(m,-CH2-), 4.00(m,-CH2-), 4.83(d,J=4Hz,C4-H), -CH- 5.30(dd,J=4,6Hz,C3-H), 5.93(d,J=4Hz,,), 6.90- - 7.63(m,arom H), 8.90(s,NH), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83 i (d,J=4Hz,NH) Exemple de référence 61 A une solution de 0,833 g d'acide 2-(2-chloroacétami.d m thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique et 0,304 g de triéthyl a? mine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,625 g da d pentachlorure de phosphore pulvérisé, en refroidissant avec d la glace et on agite le mélange pendant une heure. On concentr le mélange réactionnel sous pression réduite et on lave le ràe avec du n-hexane et ensuite on ajoute du THF. On élimine par filtration les insolubles formés et on ajoute le filtrat, en-;i'A refroidissant avec de la glace, à une solution de 0,913 g de p-toluènesulfonate de (3R, 4R)-3-amino-4-méthylthio-2-oxoaz - tidine et 0,910 g de triéthylamine dans 15 ml de THF.On agitj le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on filtre, On concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium eàt .!(.i-w. d'eau, dans l'ordre indiqué, puis on sèche et on obtient 0,780g de (3R,4R)-3-92-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-4-méthylthiô-2-oxoazétidine. IR VKBrcm; 1760, 1660, 1545,'1050 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.06(s,SCH3), 3.90(s,OCH3), 4.36 (s,-CH2-), 4.93(d, J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,6Hz, C3-H), 7.50(s, f1), 8.84(arge s,NH), 9.53(d, J=6Hz, NH), 12.90( large s, NH) Exemple de référence 62 A une solution de 0,608 g de p-toluènesulfonate de (3R,4R)-3-amino-4-méthylthio-2oxoazétidine et 0,380 g de pyridine dans 10 mil de chlorure de méthylène, on ajoute, en refroidissant avec de la glace et en agitant, une solution de 0,581 g de chlorure de 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4- isoxazolylcarbonyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on concentre sous pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane=l:l) et on obtient 0.550 g de (3R,4R)-3-[3-(2,6-dichloro- phenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine- KBr -1 IR vKB xcm 1; 1760, 1660, 1595, 1500 max NMR(CDC13, ppm); 1.90(s, CH3), 2.83(s,CH3), 4.70(d, J=4Hz,C4-H), 5.50(dd,J=4,8Hz,C5-H), 6.13(d, J=8Hz,NH), 6.50( large S,NH), 7.40(s,arom H) Exemple de référence 63 A une solution de 0,400g de (3R,4R)-4-méthylsulfonyl- 3-tritylamino-2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute 0,590g de fluorure de tétra-n-butylammonium et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite au mélange réactionnelun mélange d'eau et de glace et de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient 0,282 g de (3R)-4-fluoro-3-tritylamiino- 2-oxoazétidine. KBrc-1 IR vmaxcm; 1765, 1480, 1440, 1300, 750, 695 max Exemple de référence 64 A une solution de 3,3 g de (3S)-4-fluoro-3-trityl- amino-2-oxoazétidine dans 10 ml d'acétone, on ajoute 1,82 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et on traite le mélange- de la même façon que dans l'exemple de référence 45 et on obtient 2,67 g deP-toluènesulfonate de (3R)-3-amino-4-fluoro- 2-oxoazétidine. **l IR.max;- 1790,'- 1170, 1035, 1010 i max Exemple de référence 65 On suit le procédé de l'exemple de référence 36, saufr! qu'on utilise un mélange préparé en ajoutant une solution de: 0,965 g de sel de sodium de 5-mercapto-l-méthyltétrazol dans ml de méthanol à une solution de 2,7 g de (3S,4S)-4-acétoxy- 3-tritylamino-2-oxoazétidine dans 30 ml de méthanol; on obtiente! 0,70 g de (3R,4R)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-4-yl)thio-3-trityl-' î amino-2-oxoazétidine (A) et 1,32 g de (3R,4S)-isomère (B). KBr 1 (A) IR vmBxrcm 1; 3300, 1779, 1728( épaule), 1442, 1340, v max '' 1331, 700 - NMR(CDC13, ppm); 3.75(s,CH3), 4.93(q,J=4,12Hz, C3-H), 5.85(d,J=8Hz,C4-H), 6.59(Iarge s,NH), 7.0- 7.6 (m,arom H) B (B) IR v KBrcm 1; 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698 max NMR(CDC13, ppm); 3.72(s,CH3), 5.04 (larre s,C3-), 5.37(d,J=2Hz,C4-H), 6.720I.arge s, NF), 7.0-7.6- (marom -H) Exemple de référence 66 A une solution de 0,535 g de (3R,4R)-4-(1-méthyl-lH-'" -'. tétrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazé'tidine dans 5 ml d' acétone, on ajoute 0,230 g d'acide p-toluènesulfonique mono- hydrate et on agite le mélange pendant trois heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel et on lave le résidu avec de l'éther puis on le dissous dans i5 mts de THF., Par ailleurs, suivant le procédé de l'exemple de référence 61, on traite 0,336 g d'acide 2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique pour obtenir une solution du chlorure d'acide correspondant dans 10 ml de THF. La solution ainsi préparée est ajoutée, en refroidissant avec de la glace, à une solution préparée en ajoutant 0,270 g de triéthylamine à la solution ci-dessus préparée dans 15 ml de THF. On ajoute au mélange réactionnel de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau et on élimine le solvant par distillation. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (AcOEt:CHC13:CH3OH= 3:3:1) et on obtient 0,380 g de (3R,4R)-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4- (1-méthyl-lH-tétrazol-4-yl)thio-2-oxoazétidine. IR vKBrxcm 1; 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045 max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.72(s,CH3), 3.37(s, CH3), 4.35(s, -CH2-), 5.73(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.38(d,J=4Hz,C4-H), 7.23(s, i), 9.20(large s,NH), 9.50(d,J=8Hz,NH), 12.84(large s,NH) Exemple de référence 67 En suivant le procédé de l'exemple de référence 66,on traite une solution de 1,12 g.de (3R,4S)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- 4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazétidine dans 5 mi d'acétone, 0,491 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et 0,788 g d'acide 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tique pour obtenir 0,650 g de (3R,4S)-3-C2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- 4-yl)thio-2-oxoazétidine. IR VKBrcm- 1; 3250 1787 1670 1540, 1365, 1038, 820 max NMR (DMSO-d6, ppm); 3.88(s,CH3), 3.92(s,CH3), 4.36(s, -CH2-), 5. 38(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.22(d,J=2HZ,C4-H), H 7.43(sH), 9.40(s,NH), 9.51(d,J=8Hz,NH), 12.84 (large s,NH) Exemple de référence 68 A une suspension de 1,13 g d'acide 2-(1-carboxyiso- propoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,454 g de dicyclohéxyl- carbodiimide (appelé par l'abréviation DCC), et après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes, 2 4 9 56 1 2 69 9 on élimine les insolubles par filtration. Par ailleurs, on met en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène, 0,598 g de ptoluènesulfonate de (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-azétidinoai/ et on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,159 g de pyridine puis 10 ml de DMF. On ajoute à la solution résultante:; le filtrat ci-dessus préparée et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On concentre le mélangeii réactionnel et on purifie le résidu sur une colonne chromato' graphique de gel de silice (AcOEt:CHC13:CH30H = 3:l:l)et on obtient 0, 63 g de (3S,4R)-4-azido-3-[2-[ (2-tritylaminothiazol-4-yl)carboxy- methyliminoxy] -2-méthylpropionamido]-2-azétidinone. IR vKBrc 1jl 3400%3200, 2105, 1768, 1600, 1520 max- ',, NMR (DMSO-d6,ppm) : 1.36(s,CH3), 1.41(s,CH3), 4.49(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.96(d,J=2Hz,C4-H), 6. 73(s, -H), 7.14"7.55(m,arom H), 8.94(s,NH), 9.88(d,J=8Hz,NH) -. Exemple de référence 69 A un mélange de 0,615 g d'acide 2-E1-(2triméthylsily1.e: éthoxycarbonyl)isopropoxyimino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétique, 0,180 g de N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboximide et 0, 210 g de DCC dans 6 ml de chlorure de méthylène est agt' à la température ambiante. On sépare le précipité formé par ' filtration. On ajoute au filtrat 0,305 g de p-toluènesulfonateA'' de (3R,4R)-3-amino-4-méthylthio2-azétidinone puis une solutiïO, de 0,105 g de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthyl&èe? et on agite le mélange pendant 4 heures. On concentre le; mélange réactionnel et on purifie le résidu sur une colonne: chromatographique de gel de silice. (AcOEt:CHC 13:n-hexane=2:2: 14 et on obtient 0,40 g de (3R,4R)-3-[2-[1-(2-triméthylsilyléthOXy: carbonyl)isopropoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acéta- '7 mido] -4méthylthio-2-azétidinone., !, : '?. IR VmKBrcm 1 1760, 1670, 1520 max NMR (DMSO-d6,ppm): 0.03(s,CH3), 0.9(t,J=8Hz,-CH2-), 1.5(s,CH3), 2.10(s, CH3), 4.90(d,J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.0%7.6(m,arom H) Exemple de référence 70 1) A une solution de 1,93 g de (3S,4S)-4-acétoxy- 3-trity]amino-2-oxoazétidine dans 100 ml de méthanol on ajoute une solution de 0,64 g de sel de sodium de méthyl- thioglycolate en agitant et en refroidissant avec de la glace. Apres 1 heure, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau, on élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu sur colonne chromatographique de gel de silice (chlorure de méthylène:acetate d'éthyle= 11:1) et on obtient 1,38g de (3R,4R)-4-méthoxy-carbonylméthylthio-3- tritylamino-2-oxoazétidine (A) et 0,92 g d'isomère (3R,4S) correspondant (B) 203 (A) IR vKBrcm -1 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152, max 700 NMR (DMSO-d6,ppm): 2.86, 3.08(ABq,J=15Hz,-CH2-), 3.61(s,CH3), 2.98(d, J=9Hz,NH), 4.42(dd,J=6,9Hz,C3-H), 4.43(d,J=6Hz,C4-H), 6.67(s,NH), 6.8%7. 5(m,arom H) (B) IR vKBrmacm1 1760, 1730, 1275, 1150, 697 max NMR (DMSO-d6, ppm): 2.93k larges,-CH2-), 3.57(s,CH3), 3.9,4.2(m,C3-H,C4-H), 6.55 ( large sNH), 6.8%7.5(m,arom H) 2) 0,59 g de dérivé (3R,4R)-trityle obtenu sous 1) ci- dessus est dissous dans 3 ml d'acétone, auquel on ajoute 0,251g d'acide ptoluènesulfonique monohydrate, on agite pendant une heure à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation et on obtient (3R,4R)-3-amino-4-méthoxycarbonyl- méthylthio-2-oxoazétidine. A une solution du produit dans un mélange de 20 ml d'eau et 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, 0,388 g de bicarbonate de sodium. En maintenant le pH du mélange réactionnel entre 7 et 8, par addition de bicarbonate de sodium, on ajoute au mélange réactionnel 0,571 g dF chlorure de 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes - à la température ambiante et on l'extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On élimine le solvant par distillation et on purifie le produit obtenu sur colonne chromatographique de gel de silice (acétate d'éthylechloroforme-méthanol= 4:4:1) et on obtient 0,50 g de (3R,4R)-3-E2-(2-chloroacétamidothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido - 4-méthoxycarbonylméthylthio- 2-oxoazétidine. KBr -1 IR vmaxcm: 3252, 1762, 1745, 1663, 1540, 1160, 1052 NMR (DMSO-d6, ppm): 3.46(s,-CH2-), 3.68(s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-), 5.09(d, J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.48(s,yH), 8.80(large s,NH), 9.50(d, J=8Hz,NH), 12.86(large s,NH) Exemple de référence 71 En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3R,4S)-3-[2-(2-chloroàcétamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-4-méthoxycarbonylméthylthio-2-oxoazé- tidine IR vKBrcm -: 3252, 1763, 1735, 1660, 1540, 1278, 1160 Max NMR (DMSO-d6,ppm): 3.56(s,-CH2-), 3.68(s,CH3), 3.91(s,CH3), 4.36(s,C1CH2-), 4. 75(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.82(d,J=2Hz,C4-H), 7.41(s,HT), 8.81(s,NH), 9.36(d, J=8Hz,NH), 12.38(large s,NH) Exemple de référence 72 1) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3R,4R)-3-[E2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-4-n-butylthio-2-oxoazétidine - 2495612 IR vBrcm-1 3255, 1758, 1660, 1540 max. NMR (DMSO-d6,ppm): 0.88(m,CH3), 1. 46(m,-CH2-), 2.56(t,J=7Hz,-CH2-), 3.89(s,CH3), 4.34(s,-CH2), 4.98(d,J=5Hz, C4-H), 5.38(dd,J=5,9Hz,C3-H), 7.49(s,YH), 8.81(s,NH), 9.47(d,J=9Hz,NH) 2) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70,on obtient l'isomère (3R,4S) correspondant. KBr 1 IR vmax Brcm. 3265, 1762, 1660, 1540 NMR (DMSO-d6,ppm): 0.89(t, J=7Hz,CH3), 1.48(m,-CH2-), 2.65(t,J=7Hz,-CH2-), 3.91(s,CH3), 4.37(s,-CH2-) , 4.68(dd,J=2,9Hz,C3-H), 4.68(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(syH), 8.81(s,NH), 9. 34(d,J=9Hz,NH) Exemple de référence 73 1) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3R,4R)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol1-4-yl)-2- méthoxyiminoacdtamido -4-isopropylthio-2-oxoazdtidine IR VKBrxcm -1 3250, 1760, 1660, 1540, 1050 maxC NMR (DMSO-d6,ppm): 1.20, 1.25(chaqmd,J=6Hz, CH3), -CH- C 3.06(m, H), 3.88(s,CH3), 4.35(s,C1CH-), 5.06(d,J=5Hz,C3-H), 5.41(dd,J=5, 9Hz,C4-H), 7.46(s,YH), 8.74(large s,NH), 9.36(d,J=9Hz,NH), 12.86(large s, NH) 2) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient l'isomère (3R,4S) correspondant. IRKBr -1 IR vBrmmax cm 3275, 1760, 1689, 1660, 1580, 1542, 1365, 1322, 1045 NMR (DMSO-d6,ppmy: 1.28(d,J=7Hz,CH3), 3.15(m,-CH-), 3.90(s,CH3), 4.37(s, ClCH2-), 4.68(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.74(d,J=2Hz,C4-H), 7.39(s, jH), 8.83(s, NH), 9.35(d,J=8Hz,NH), 12.88(large s,NH) Exemple de référence 74 En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3R,4S)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidoJ-4-[C (n-propylthio)thiocarbonylJthioj-2-oxoazé- tidine. IR vKBrcm l: 3250, 1770, 1662, 1540, 1263, 1043 max NMR (DMSO-d6, ppm): 1.97(t,J=7Hz,CH3), 1.70(m,-CH2-), 3.39(t,J=7Hz,-CH2-), 3.90(s,CH3), 4.36(s,ClCH2-), 5.05(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.73(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,Y H), 12.8( large s,NH) Exemple de référence 75 1) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3R,4R)-3-C2-(2)chloroacétamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidoJ-4- cyclohexylthio-2-oxoazétidine. IR VKBrcm -1 1765, 1665, 1545, 1050 R maxc NMR (DMSO-d6,ppm): 1.0'2.0(m,CH2-), 3.90(s,CH3), 4.36(s,ClCH2-), 5.10(d,J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,8Hz, C3-H), 7.48(s,y1H), 8.76(large s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH) 2) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient l'isomère (3R,4S) correspondant. KBrcm-i IR vKBrCm 1 1760, 1660, 1540, 1040 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.02.1(m,CH2-), 3.90(sCH3) 4.36(s,ClCH2-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.74(d,J=2Hz,C4H), 7.38(s,yH), 8.80(s,NH) 9.36(d,J=8Hz,NH) Fxemple de référence 76 En suivant le procédé de l'exemple de référence 1, on obtient 3-benzyloxycarboxamido-4-éthoxy-3-méthoxy-2-oXoazétidine. I >KBr -1 IR VmaxCm 1 3275, 1780, 1690, 1495, 1120 NMR (DMSO-d6,ppm): 1. 15(t,J=7Hz,CH3), 3.48(s,CH3), 3.62(q,J=7Hz,-CH2-), 4.91(s,C4-H), 5.14(s,CH2-), 5.88(s,NH), 7.30(s,NH), 7.30(s,arom H) Exemple de référence 77 A une solution de 1,4 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- tritylamino-2-oxoazétidine dans 30 ml de méthanol, on ajoute, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, une solution de 0,51 g de sel de sodium de N-acétylcystéamine dans 30 ml de méthanol. Après 30 minutes, on élimine le solvant par distillation et on dissout le produit obtenu dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau puis on élimine le solvant par distillation et on obtient 1,6 g de 4-(2acétamidoéthyl)thio-3-tritylamino-2-oxoazétidine, que l'on dissout dans 10 ml d'acétone. On ajoute à cette solution 0,682 g d'acide p-toluène- sulfoniquemonohydrate et on agite pendant 45 minutes. On élimine l'acétone par distillation et on recueille le produit obtenu par filtration, on le lave avec de l'éther et on obtient 3-amino-4-(2-acétamidoéthyl)thio-2-oxoazétidine p- toluènesulfonate. On dissout ce produit dans un mélange de ml d'eau et de 20 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 0,904 g de bicarbonate de sodium. Tout en maintenant le pH du mélange réactionnrel entre 7 et 8, onajoute du bicarbonate * de sodium et 1,432 g de chlorure de 2-(2-acétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Apres lavage avec de l'eau, on soumet l'extrait à la distillation pour éliminer le solvant. On ajoute de l'éther et on recueille le produit résultant par filtration et on obtient 1,5 g de (3R)-4-C(2- acétamidoéthyl)thioJ-3--2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazétidine. KBr -1 IR Vmaxcm: 3370, 3270, 1735, 1650, 1530, 1360, 1270, 1040 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.82, 1.84(s,CH3), 2.68(m,-CH2-), 3.89, 3.91(chaques, CH3), 4.40(s,ClCH2-), 4.74(d,J=2Hz,C4-H), 5.02(d,J=5Hz,C4-H), 4.67(dd,J=2, 8Hz,C3-H), 5.37(dd,J=5,8Hz,C3-H) 7.40, 7.48 Exemple de référence 78 A une suspension de 0,8 g d'acide D-2-thiényl-2-uréido- acétique dans 12 ml d'acétonitrile, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,952 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore ensuite jusqu'à siccité pour obtenir des cristaux que l'on recueille par filtration. Par ailleurs, à une suspension de 0,598 g de (3S,4R)-3- amino-4-azido-2-oxoazétidine-p-toluènesulfonate dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,64 g de pyridine, 2 ml d'oxyde de propylène, les cristaux obtenus ci-dessus et 10 ml de diméthylformamide, dans l'ordre indiqué et à la température de -70 C. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à O C puis on concentre. On purifie le produit obtenu sur colonne chromatographique de gel de silice (acetate d'éthyle: nhexane=2:l) et on obtient 0.55 g de (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-thiényl-2-uréidoacétoamido)- 2-oxoazéididne. IR VmaxCKBrm 1 3260, 2110, 1770, 1650, 1535 max NMR (DMSOd6,ppm): 5.10-5.40(m, C3-H,C4-H), 5.69(d,J=8Hz,-CH), 5.73(s,NH2), 6.76(d, J=8Hz,NH), 6.90-7.60(m,arom H), 8.99(s,NH), 9.25(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 79 Suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on obtient (3R,4S)-3- [D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl- carboxamido)-2-phnylacétamido] -4-phenylthio-2-oxoaze'tidine KBr -1 IR vKax cm 1 3255, 1775, 1695, 1665, 1505, 1480, 1268 NMR (DMSO-d6,ppm): 3. 19u3.43(m,-CH2-), 3.62%3.84(m,-CH2-), 4.56(dd,J=2,9Hz,C3-H), 4.83(d,J=2Hz, C4-H), 5.39(d,J=8Hz, -CH-), 7.33(s,arom H), 7.36(s,arom H), 7.55(s,NH), ll 8.95(s,NH), 9.03(d,J-=8Hz,NH), 9.19(d,J=9Hz,NH) Exemple de référence 80 En suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on obtient (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin- 1-yl-carboxamido)-2-phenylacetamido] -2-oxoaz'_tidine KBr -1 IR Vmaxcm 1 3300%3240, 2090, 1772, 1705, 1660, 1505, NMR (DMSO-d6,ppm): 3.10%3.40(m,CH2-), 3.60'3.88(m,-CH2-), 4.64(dd,J=2,8Hz,C3-H), -CH- 5.02(d,J=2HzrC4-H), 5.42(d,J=8Hz, i 7.36(s,arom H), 7.54(s,NH), 8.98(s,NH) , 9.0049.20(m,NH) Exemple de référence 81 On traite 0,405 g de (3S-trans)-3-méthoxy-4-méthylthio- 3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine-l-(d-isopropylidene) acétate de méthyle avec 0,283 g de permanganate de potassium dans une solution de 7,5 ml de pyridine et 0,5 ml d'eau pour obtenir 0,096 g de (3S-trans)-3-méthoxy-4- méthylthio-3 -p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine- NMR (CDC13,ppm): 2.10(s,CH3), 3.51(s,CH3), 4.72(s,C4-H), 5.29(s,-CH2-), 6. 22(s,NH), 6.98(s,NH), 7.55, 8.17thaqued,J=9Hz,arom H) Exemple de référence 82 Suivant le procédé de l'exemple de référence 16, on obtient (3S-trans)-3-[D-2-(4-cyclohéxyl-2,3-dioxo-1-pipérazine- carboxamido)-2-phénylacétamidoj-3-méthoxy-4-méthylthio-2-oxoa- zétidine IR VmKBrxcm-1 3270, 2925, 1770, 1705, 1670, 1500, 1170 max NMR (CDC13,ppm): 1.94(s,CH3), 3.39(s,CH3), 4.68(s,C4-H) 5.57(d,J=7Hz, -CH-), 3.3%4.1(m,-CH2-), 6.95(s,NH), 7.2u7.6(m,arom H), 7.50(s,NH), 9.84(d,J=7Hz, NH) Exemple de référence 83 En suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on obtient (3S,4S)-4-azido-3-rD-2-73-méthyl-3-(méthylcarbamoyl)-l- uréidoj-2-phénylacétamidoj-2-oxoazétidine IR vKBrcm-1 3275, 2100, 1770, 1675, 1495 max NMR (DMSO-d6,ppm): 2.67(d,J=4Hz,CH3), 3.08(s,CH3), 4.55(m, C3-H), 5.00, 5.02(chaqued,J=2HzC4-H), -CH- 5.37(d,J=7Hz, H), 7.36(s,arom H), 8.98(s,NH), 9.07(d,J=8Hz,NH), 9.87, 9. 92(ehaqued,J=7Hz,NH) Exemple de réference 84 1) En suivant le procédé de l'exemple de référence 54,on obtient (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3- dioxo-1-pipera ifnecarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido]- 2-oxoazétidine KBr -1 IR vmBaxcm 3270, 2102, 1772, 1703, 1665, 1510, 1175 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.11(t,J=7Hz,CH3), 1.25(d,J=6Hz,CH3), 3.42(q,J=7Hz,CH2-), 3.58(m,-CH2-), 3.94(m,-CH2-), 4.67(dd,J=4,8Hz,CH), 5.14(m,C3-H), CH- 5.30(d,J=4Hz,C4-H), 5.36(m, C), 8.18(s,CHO), 9.04(sNH, 9.14(dJ8HzNH), 9.39(dJ8HzNH 9.04(s,NH), 9.14(d,J=SHz,NH), 9'39(d'J=8Hz'NH) 2J En suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on obtient l'isomère (3S,4S)-correspondant. IR vKBrcm-: 3275, 2110, 1782, 1715, 1670, 1515, 1180 max NMR (DMSO-d6,ppm) : 1.11(t,J=7Hz,CH3), 1.23(d,J=6Hz,CH3), 3.30-3.70(mn,-CH2-), 3.42(q,J=7Hz, -CH2-), 3.88%4.08(m,-CH2-), 4.50%4.67(m,C3-H,-cH-), -CH- 81 sCO 5.02(d, J=lHz,C4-H), 5.26u5.52(m, CH), 8.19(s,CHO), 8.99(s,NH), 9.02(d,J=8Hz,NH), 9.39(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 85 En suivant le procédé de l'exemple de référence 54,on obtient 3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tamido -4-fluoro-2-oxoazétidine I KBrcm-: IR v KBrcm 1; 1780, 1670, 1540, 1300, 1040 max Exemple de référence 86 En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3R,4R)-3- [D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarbo- xamido)-2-chlorométhylacétamidoj-4-méthylthio-2-oxoazétidine R KBrcm-l: IR v KBxcm 1 1750, 1710, 1670, 1510, 1180 max Exemple de référence 87 En suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on obtient (3R,4R)-4-t-butylthio-3-ED-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipéra- zinecarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido -2-oxoazétidine 3 IR vKBrxcm 1 3270, 1765, 1710, 1672, 1512, 1188 3L) max NMR (DMSO-d6,ppm): 0.87(m, CH3), 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.25(d,J=7Hz,CH3), 1.77(m,-CH2-), 2.48(t,J=8Hz, CH2-), 3.42(q,J=7Hz,-CH2-), 3.60(m,-CH2-), -CH- 3.95(m,-CH2-), 4.74(dd,J=5,9Hz, CH), 4.92(d,J=5Hz,C4-H), 5.26(m,C3-H, CH-) , 8.18(s,CHO), 8.84(s,NH), 9.10(d,J=9Hz,NH), 9.45(d,J=9Hz,NH) Exemple de référence 88 En suivant le procédé de l'exemple de référence 54,on obtient (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin- 1-yl-carboxamido)-2-phénylacétamido)-3-(S)-formyloxy- butanamido]-2-oxoazétidine IR vKBrcm -: 3260, 2105, 1775, 1722, 1705, 1665, max 1518, 1265 NMR (DMSO-d6,ppm): 3.10%3.50(m,-CH2-), 3.60%3.90(m,-CH2i), 105.9mC-,-H,-H 5.19(m,C3-HC4-H), 5.57(d,J=8Hz,-H I), 7.37(m,arom H), 7.55(s,NH), 9.00(s, NH), 9.15(d,J=8HzNH), 9.31(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 89 1) 0,407 g de (3R,4R)-4-méthylsulfonyl-3-tritylamino-2- oxoazétidine est dissousdans 10 ml d' acétonitrile auquel on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,244 g de sel d'argent de Nacétylcystéamine et 0,75 g de iodure de sodium et on agite ensuite vigoureusement pendant 5 heures. On élimine les insolubles par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau et on élimine le solvant par distillation. On purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt:CHC13: CH3OH=8:8:l) et on obtient 0,297 g de 4-(2-acétylamidoéthyl) thio-3-tritylamino-2-oxoazétidine. IR vKBrcm -l: 3250, 1750, 1670, 1615, 1485, 1260 max 2) 0,076 g de dérivé trityle obtenu en 1) ci-dessus est dissous dans 20 ml d'acétone. On y ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,46 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate. On agite pendant 40 minutes à la température ambiante. On concentre le mélange. On ajoute au résidu de l'éthet et on obtient ainsi du 3-amino-4-(2-acétamidoéthyl) thio-2-oxoazétidine solide. Ce produit est ajouté avec agitation et à une température de -70 C à une suspension de 0,95 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle et l, Og de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. On y ajoute ensuite 2 ml d'oxyde de propylène et on élève progressivement la température du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, en l'espace de une heure. On concentre le mélange réactionnel et on élimine les insolubles par filtration. On purifie le filtrate sur une colon- ne chromatographique de gel de silice (AcOEt:CHC 13:CH30 OH=8:8:l) 3 3 et on obtient 0,914 g de 4-(E-2-acétamidovinyl)thio-3-[2-(2- chloroacétamido)-2-méthoxyiminoacétamido] -2-oxoazétidine. IR VmKBraxcm-1 3420, 3250, 1766, 1670, 1620, 1542, max 1265, 1045 Exemple de référence 90 1) 3,0 g de (3S,4S)-3-carbobenzoxamido-4-acétoxy- 2-oxoazétidine sont dissous dans 25 ml d'acétonitrile. On y ajoute ensuite 2,34 g d'acétate de zinc et 3,4 g de glycolate d'éthyle, dans l'ordre indiqué. On agite ensuite pendant 7 heures à 65-70 C. On élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave ensuite avec de l'eau et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane= 1:1) et on obtient 0,372 g de (3S,4R)-3-carbobenzoxamido- 4-éthoxycarbonylméthoxy-2-oxoazétidine (A) et 0,604 g de l'isomère (3S,4S) correspondant (B). (A) IR vmKBracm: 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, max 1522, 1260 (B) IR Vmaxcm 1 3310, 1790, 1772, 1736, 1690, 1525, max 1240, 1112 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.10(t,J=7HzCH3), 4.15(q,J=7HZ, -CH2-), 4.20(s,-CH2-), 4.31(dd,J=1,8Hz,C3-H), 5.02(d,J=lHz,C4-H), 5.05(s,-CH2-), 7.36(s,arom H), 7.96(d,J=8Hz,NH), 8.80(s,NH) A une solution de 0,482 g, l'isomère (3S,4S) (B) obtenu ci-dessus en 1) dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0, 40 g de noir de palladium et on agite le mélange pendant 30 minutes dans un courant d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un volume de 3 ml. Par ailleurs, à une suspension de 0,374 g de chlorhy- drate de chlorure de 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-métho- xyiminoacétyle et 0,456 g de triéthylamine dans 20 ml de chloruru de méthylène, on ajoute, tout en agitant, à une température de -70 C la solution tétrahydrofuranne ci-dessus préparée, auquel on ajoute 2 ml d'oxyde de propylène. On élève ensuite progressivement la température du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, en l'espace d'une heure. On concentre le mélange et on ajoute au résidu du tétrahydrofuranne et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare la couche tétrahydrofurannique et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on ajoute de 2C l'éther au résidu. Ce procédé fournit 0,601 g de (3S,4S)-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoac4tamido]- 4-(ethoxycarbonyl)méthoxy-2-oxoazetidine. KBr -1 IR VmaxCm: 3260, 1762, 1660, 1542 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.08(t,J=7Hz,CH3), 3.66(q,J=7Hz, -CH2-), 3. 91(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 4.52(dd,J=1,8Hz,C3-H), 4.91(d,J=lHz,C4-H), 7. 39(s,YH), 8.95(s,NH), 9.23(d,J=8Hz,NH), 12.84 (large s,NH) 2) Le même procédé que 1) ci-dessous fournit l'isomère (3S,4R) correspondant. 3-IR KBr -1 IR vmaxcm: 3260, 1760, 1665, 1555 Exemple de référence 91 A une solution de 0,612 g de (3S-trans)-3-méthoxy- 4-méthylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine dans ml de méthanol, on ajoute 0,9 g de carbone-palladium 10% (humide à 50%). On agite le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante dans un courant d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on ajoute au filtrat 0,9 g de carbone-palladium 10% en on agite pendant minutes dans un courant d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le concentré dans 30 ml de chlorure de méthylène. Par ailleurs, à une solution de 1,5 g d'acide de 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacétique dans 30 ml de chlorure de méthylène contenant 1,7 g de pyridine, on ajoute avec agitation la solution de chlorure de méthylène ci-dessus préparée et 0,5 ml d'oxychlorure de phosphore, dans l'ordre indiqué, tout en maintenant à la température à -30 C. Après 30 minutes, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice. CHC13: AcOEt=l:5) et on obtient 0,384 g de (3S,4R)-3- 2-(2- chloro-acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-3-méthoxy- 4-méthylthio-2-oxoazétidine. IR vKBrcm:1 3230, 1765, 1670, 1535 max NMR (DMSO-d6,ppm): 2.20(s,CH3), 3. 63(s,CH3), 4.05(s,CH3), 4.37(s,ClCH2-), 4.88(s,C4-H), 3tl 7.75(s, YH) Exemple de référence 92 Suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3S,4R)-4-azido-3-_2-(4-éthyl-2,3-dioxopipérazinecarbo- xamido)-4-pentyneamido3-2-oxoazétidine KBr -1 IR Vmaxcm 1 3260, 2105, 1756, 1705, 1665, 1500 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.71(m,-CH2-) , 2,84(m,HC--), 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.92(m,-CH2-), 5.10, 5.16 haque dd,J=4,8Hz,C3-H), 5.30, 5.32óhaque d,J=4Hz,C4-H), 9.06(m,NH), 9.41(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 93 Suivant le procédé de l'exemple de réferenee 77, on obtient de la 4-(2-acétamido thyl)thio-3-[D-2-(4-Jthyl- 2,3-dioxopiperazinecarboxamido)-2-ph6nylacétamido] -2- oxoazetidine. (milange de composé$cis- et trans) KBr - 1 IR v maxCm: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1220, 1180, 1012 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.78, 1.80(chaques,CH3), 4.55(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.64(d, J=2Hz,C4-H), 4.86(d,J=5Hz,C4-H), 5.28(m,C3-H), 5.47, 5.63(chaqued,J=8Hz,CH), 9.27, 9.31chaqued,J=8Hz,NH), 9.78, 9.82(chaqued,J=8Hz,NH) Exemple de référence 94 Suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacetamido] -2-oxoazetidine IR vmKBr acm-1 3230, 2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048 maxC NMR (DMSO-d6,ppm): 3.91(s,CH3), 5.20-5. 40(m,C3-H,C4-H), 7.40(s, yH), 8.50(s,CHO), 9.02(s,NH), 9.54(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 95 Suivantle procédé de l'exemple de référence 77, on obtient t49St! 4-(2-acétamidoéthyl)thio-3-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-[[2-oxo-3-(thiophèn-3-aldoimino) imidazolidin-lyl]carboxamido]acetamido]-2-oxoazetidine. KBr -1 IR vmaxcm 1 3290, 1760, 1720, 1670, 1520, 1390, 1264, 1220 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.83(s,CH3), 4.37(s,ClCH2-), 5.49(d,J=8Hz, -H-), 7. 02(large s,NH), 7.83, H 7.85(each s, YH), 7.71(large s,NH), 9.09.3(large m,NH) Exemple de référence 96 A une solution contenant 1,8 g de 3-amino-4-(2-acéta- midoéthyl)thio-2-oxoazétidine.p-toluènesulfonate, 1,5 g de triéthylamine et 10 ml de chlorure de méthylène, refroidis avec de l'eau glacée, on ajoute une solution du chlorure d'acide correspondant dans 10 ml de chlorure de méthylène, le chlorure d'acide étant préparé à partir de 2,2 g d'acide 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yi)-2-[fméthyl-l(2-triméthylsilyléthoxycar- bonyl)éthoxyiminojacétique, 1,02 g de pentachlorure de phos- phoryle et 35 ml de chlorure de méthylène, par un procédé connu. On agite le mélange pendant 30 minutes, on concentre sous pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt:CH3OH=9:l) et on obtient 0,83 R de (3R,4R)-4- (2-acétamidoéthyl)thio-3-[2-(2-chloro- acetamidothiazol-4-yl)-2-[1-methyl-1-(2-trimethylsilyloxy- carbonyl)ethoxyimino]acetamido]-2-oxoazetidine IR VmKBrcm-1 1760, 1660, 1545, 860, 840 maxr NMR (CDC13,ppm): 1.00(t,J=8Hz,-CH2-), 1.60(s,CH3), 1. 63(s,CH3), 1.95(s,COCH3), 2.76(m,-CH2-), 3.60(m,-CH2-), 4.20(t,J=8Hz,-CH2), 4.26(s,-CH2-), 5.03(d,J=4Hz,C4H), 5.60(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.03(large s, NH), 7.46(s, yH), 7.80(ar-e, s,NH), 8.45(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 97 A 0,915 g de (3R,4R)-3-amino-4-méthylthio-2-oxoazé- tidine p-toluènesulfonate, on ajoute 3 ml de pyridine, on agite pendant 10 minutes à 25 C et on fait évaporer à siccité sous pression réduite. Par ailleurs, on agite pendant 2 heures un mélange contenant 1,85 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-1l- méthyl-l-(2-triméthylsilyléthoxycarbonyl)éthoxyiminojacétique, 0,54 g de N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboxyimide, 0,62 g de DCC et 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à ce mélange le dérivé amino solide préparé ci-dessus et on agite ensuite pendant 2 heures en chauffant au reflux. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on purifie le filtrat sur une colonne chromatographique de gel de silice (Ac0Et: n-hexane=l:l) et on obtient 0,66g de (3R,4R)-4-méthyl- thio-3- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[l-méthyl-l-(2-trimé- thylsilyléthoxycarbonyl)éthoxyimino3-2-oxoazétidine. KEr -1 IR vmxm:cm 1775, 1735, 1680, 1620, 1520 max NMR (CDC13,ppm): 0.03(s,CH3), 0.83(t, J=8Hz,-CH2-) 1.63(s,CH3), 1.70(s,CH3), 2.10(s,SCH3), 4.20(t,J=8Hz,-CH2-), 4.96(d,J=4Hz,C4-H), 5.66(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.60(large s,NH), 6.83(s,Y H), 6.90(large s,NH), 7.30(s,arom H), 8.06(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 98 En suivant le procédé de l'exemple de référence 77, on obtient 3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-4-(2-formamidoéthyl)thio-2-oxoazétidine (un mélange de composés cis- et trans) F6 IR vKBrcm 1 3260, 1758, 1660, 1540, 1039 max NMR (DMSO-d6,ppm): 3.75(t,J=7.5Hz,-CH2-), 3.89, 3.90 s, CH3), 4.37(s, ClCH2-), 4.70(dd,J=2, 8Hz,C3-H), 4.74(d,J=2Hz,C4-H), 5.04(d,J=5Hz,C4-H), 5.40(dd,J=5,8Hz,C3-H), 8.00, 8.10chaqued,J=6Hz,NH), 8.79, 8.81(chaque large NH), 7.38, 9.46(chaqted,J=8Hz, NH) Exemple de référence 99 En suivant le procédé de l'exemple de référence 89,on obtient (3R,4R)-4-(Z-2-acétamidovinyl)thio-3-[2-(2-chloroacé- tamido)-2-méthoxyiminoacétamido] -2-oxoazétidine. KBr -1 IR vlaXcm 3260, 1770, 1666, 1542 NMR (DMSO-d6,ppr): 1.98(s,CH3), 3. 88(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.09(d,J=4Hz,C4-H), 5.28(d,J=8Hz, HH S-), 5. 41(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.89(dd,J=8,10Hz,= S 3N. 7.44(s, H), 8.85(s,NH), 9.31(d,J=10Hz,NH), 9.44(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 100 En suivant le procédé de l'exemple de référence 77, on obtient 3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)- -5 2-mxthoxyiminoacetamido] -4-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylethYl) thio-2oxoazeétidine (un mélange de composés cis- et trans) IR VxKBrcm-1 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, Max 1260, 1053, 820 NMR (DMSO-d6,ppm): 2.6'2.9(m,-CH2-), 3.13.4(m,-CH2-), 3.88, 3.90(chaques, CH3), 4.37(s, C1CH2-), 4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.73(d,J=2Hz,C4-H), 5.03(d, J=5Hz,C4-H), 5.18(s,-CH2), 5.40(dd,J=5,8Hz, C3-H), 7.40, 7.48(chaques, HH) , 7.59, 8.21(chaqued,J= 8Hz,arom H), 8.77, 8.79(chaque large s,NH) Exemple de référence 101 En suivant le procédé de l'exemplede référence 77, on obtient (3R,4R)-4-(2-ac4tamidoéthyl)thio-3-I2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-(1-sodiotetrazol-5-yl) méthoxyimino- acetamido]-2-oxoazétidine KBr 1 IR VmaxCm 1: 1755, 1660, 1545, 1290, 1010 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.85(s,CH3), 2.86(m,-CH2-), 3.24(m,-CH2-), 4.98(d, J=5Hz,C4-H), 5.30(s,-CH2-), 5.37(dd,J=5,8Hz,C3-H), 7.42(s, yH), 8.32(t,J=6Hz,NH), 8.52(s,CHO), 8.75(s,NH), 10.00(d,J=8Hz,NH) Exemple de référence 102 A une solution refroidie avec de la glace et contenant 1,8 g de (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxoazétidine.p-toluènesulfonat ml de chlorure de méthylène, 20 ml d'oxyde de propylène et 0,48 g de pyridine, on ajoute 1,2 g de chlorure de 2-triméthyl- silyléthoxycarbonyle. On agite le mélange pendant 30 minutes et on concentre sous pression réduite. On ajoute au concentré de l'acétate d'éthyle et on élimine les insolubles par filtration. On concentre le filtrat et on le purifie sur une colonne chromatographique de gel de silice (acetate d'éthyle-n-hexane=l:l) et on obtient 1,085 g de (3S,4R)-4-azido-3-(2-triméthylsilyléthoxycarboxamido)-2-oxo- azétidine. IR KBrm -1 3300, 2100, 1780, 1750, 1700, 1530 vmaxc Exemple de référence 103 0,845 g de (3S,4R)-4-azido-3-f2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-(1-méthyl-l-(2-triméthylsilylethoxycarbonyl)éthoxyiminoj acétamido2-2-oxoazétidine est obtenu à partir de 0,598 g de (3S,4R)-3amino-3-azido-2-oxoazétidine. tosylate (obtenu dans l'exemple de référence 45) par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple de référence 97. KBr -1 IR vKBrmcm 1 3350, 3280, 2112, 1780, 1730, 1675, 1520 NMR (CDC13, ppm): 0.03(s,CH3), 0.97(t,J=9Hz,-CH2-), 1.95(s,CH3), 1.97(s,CH3), 4.21(t, J=9Hz,-CH2-), 5.33(d,J=4Hz,C4-H), 5.56(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.75(s, y >H), 6. 83(s,NH), 6.93(s,NH), 7.31(s,arom H), 8.15(d,J=8Hz,NH) Exemple 1 A une solution de 0,45 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF,on ajoute 0,515 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on met en oeuvre la réaction pendant 5 jours. On ajoute ensuite 20 ml de diéthyléther et on lave l'huile qui se sépare avec 10 ml de diéthyléther, on dissout dans l'eau, on traite avec la résine Dowex 50W-Na (Dow Chemical Co.) et on purifie sur une colonne contenant la résine XAD-II (Rohm et Haas). Le procédé cidessus fournit 0,462 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium. KBr -1 IR vmaBxcm; 3550, 3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255, NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 4.54(s,-CH2-), 4.76(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6.21(d,J=2Hz,C4H), 6.90-7.44(m,arom H), 2 5 9.04(d,J=9Hz,NH) Exemple 2 A une solution de 0,586 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-[2- (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj- 2- oxoazétidine (mélange d'isomère syn- et anti) dans 5 ml de DMF on ajoute 0,402 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on met en oeuvre la réaction pendant 7 jours. On obtient, par le même processus que dans l'exemple 1, 0,22 g de (3S,4S)- 4-acétoxy-3- L2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl-)-2-méthoxyimino- acétamido-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium (anti-isomère). IR vKBrcm- 1; 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245, max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s, CH3), 4.00(s, CH3), 4.34(s, -CH 2-), 4.74(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.23(d,J=2Hz,C4-H), 7.93(s, yH), 9.25(d,J=9Hz,NH), 12.77(s,NH) Le procédé fournit en outre 0,188 g de syn-isomère IR vKBrcm -1 3425, 3260, 1780, 1750, 1670, 1280, 1240, Vmaxc NMR(d6-DMSO, ppm); 2.06(s,CH3), 3.87(s,CH3), 4.33(s, -CH2-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.34(sp Exemple 3 A une solution de 0,101 g du (3S,4S)-4-acétoxy-3-C2- (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium (syn-isomêre) ci-dessus dans 4 ml d'eau, on ajoute 28,4 mg de monométhyldithiocarbonate de sodium, en refroidissant avec de la glace et en agitant, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On élimine les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne de XAD-II. Le procédé ci-dessus fournit 55.4 mg de sodium (3S,4S)-4-acetoxy-342-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-oxoazétidine-1-sulfonate (syn-isomèrs). IR vmKBrcm 1; 3420, 1785, 1770, 1735, 1665, 1620, 1282, max 1245, 1045 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 3.15(s,CH3), 4.71(dd, J=2,8Hz,C3-H), 6. 07(d,J=2Hz,C4-H), 6.71(s,)N, 7.13 (s,-NH2), 9.35(d,J=8Hz, NH) Exemple 4 A une solution de 0,101 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- 2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium (anti-isomère) dans 4 ml d'eau on ajoute, en refroidissant avec de la glace et en agitant, 29 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, on agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On élimine les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne de XAD-II (Rohm et Haas Co.). Le procédé ci-dessus fournit 48 mg de sodium (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacótamido]-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sod i um (antiisomère). IR vBrcm 1; 3460, 3350, 1780, 1750, 1730, 1665, 1610, max 1280, 1240, 1040 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s, CH3), 3.94(s,CH3), 4.73 (dd,J=2,9Hz,C3-H), 6. 23(d,J=2Hz,C4-II), 7.02(s,-NH2), 7.32(s,y), 9.18(d,J=9Hz,NH) Exemple 5 A une solution de 0,18 g de (3R,4R)-4-méthylsulfonyl- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute 0,19 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on effectue la réaction pendant 11 jours. Le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,13 g de (3R,4R)-4-méthyl- sulfonyl-3-phénoxyacetamido-2-oxoaz tidine-1-sulfonate. IR vKBrxcm l; 3370, 1785, 1685, 1290, 1250, 1058 Max NMR(DMSO-d6, ppm); 3. 16(s,CH3), 4.53(s,-CH2-), 5.16 (d,J=5Hz,C4-H), 5.71(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6. 80-7.43 (m,arom H), 8.35(d,J=10Hz,NH) Exemple 6 A une solution de 0,2 g de (3S,4R)-3-benzyloxycarboxa- mido-4-méthoxy-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute 0,255 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on effectue la réaction pendant 4 jours. On ajoute ensuite 30 ml de diéthyl- éther et on lave l'huile qui s'en sépare avec du diéthyléther pour obtenir des cristaux que l'on recueille par filtration après lavage avec de l'alcool éthylique. Le procédé ci-dessus fournit 0,226 g de pyridinium (3S,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4- méthoxy-2-oxoazétidine-l-sulfonate de pyridinium. IR vKBr cm 1; 3180, 1770, 1690, 1250, 1060 H, H) NMRMSO-d6, ppm); 3.44(s,CH3), 4.79(dd,J=5,9HzC3-H), 5.02(s,-CH2-), 5.05(d, J=5Hz,C4-H), 5.20(br. s, 9 1 H+N%), 7.33(s,arom H), 7.90(d,J=9Hz,NH), 8. 03(tH J=7Hz,N M H), 8.57(t,J=7H , ED-H), 8.90(d,J-7Hz,) Exemple 7 A une solution de 0,201 g de (3S)-4-azido-3-[2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -2-oxoazé- tidine (mélange d'isomère syn et cis) dans 3 ml de DMF on ajoute 0,16 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on poursuit la réaction pendant 30 jours. Le même processus que dans l'exemple 1 fournit 0,023 g de sodium (3S)-4-azido-3-C2- (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacetamido]-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium (syn-isomère, mélange de cis- trans). KBrc-1 IR vmKBrx 1; 3420, 3275(épaule), 2110, 1775, 1670, 1275, 1050 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.88(s,CH3), 4.13(s,-CH2-), 4.53 (dd,J=2,8Hz,trans C3H), 5.19(d,J=2Hz,trans C4-H), 5.19(dd,J=4,8Hz,cis C3-H), 5.42(d,J=4Hz,cis C4-H), 7.40(s,cisy H), 7.43(s,trans y1), 9.45(d,J=8HZ,Cis NH), 9.48(d, J=8Hz,trans NH), 12.70(s,NH) Exemple 8 A une solution de 0,233 g de (3R,4R)-3-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ-4-méthyl- sulfonyl-2-oxoazétidine (mélange de syn-isomère et anti-isomère) dans 3 ml de DMF,on ajoute 0,18 g de complexe anhydride-pyridine et la réaction est réalisée en 22 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,023 g de (3R,4R)-3-C2-(2-chloroacé- tamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4-méthylsulfonyl- 3 2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium (syn-isomère). e IR vKBrcm 1; 3450-3400, 1785, 1685, 1672, 1280, 1260, max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.84(s,CH3), 4.33(s,-CH2), 5.15 3'2 H (d,J=5Hz,C4-H), 5.71(dd,J=5,9Hz,C3-H), 7.53(si), 9.45(d,J=9Hz,NH), 12. 88(s,NH) Une purification ultérieure par colonne chromatogra- phique fournit 0,023 g d'anti-isomère. IR vKBrmaxcm; 3450-3400, 1785, 1675, 1285, 1260, 1052 max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.98(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 5.20(d, J=6Hz,C4-H), 5.78(dd,J=6,10Hz, C3-H), 7.83(s, H) 8.35(d,J=lOHz,NH), 12.77(s,NH) Exemple 9 A une solution de 0,201 g de (3R,4S)-4-éthylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute 0,226 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est continuée pendant 5 jours. Le même processus que dans l'ex- emple 1 fournit 0,084 g de 53R,4S)-4-éthylthio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. Kr-. IR vKBr cm 1; 3425, 1765, 1670, 1240, 1050 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1. 18(t,J=7Hz,CH3), 2.62-2.90(m, -CH2-), 4.55(s,-CH2-), 4.70(dd,J=3,9Hz,C3-H) , 4.94 (d,J=3Hz,C4-H), 6.88-7.44(m,arom H), 9.04(d,J=9Hz, NH) Exemple 10 A une solution de 0,128 g de (3R,4R)-4-éthylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute 0,145 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 4 jours. On ajoute ensuite 30 ml de diéthyléther et on lave l'huile séparée avec du diéthyléther pour obtenir des cristaux. A une solution de ce sel pyridinium dans 20 ml d'eau, on ajoute une résine Dowex 50W-Na et on agite le mélange pendant 30 minutes. On sépare la résine par filtra- - tion et on lyophilise le filtrat. Ce procédé fournit 0,115 g de (3R,4R)-4-éthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1- sulfonate de sodium. IR vmKBrcm 1; 3400, 3325, 1760, 1665, 1240, 1058 NMR(d6-DMSO, ppm); 1. 16(t,J=7Hz,CH3), 2.73(q,J=7Hz, -CH2-), 4.57(s,-CH2-), 5.12-5.38(m,C3-H,C4H), 6.88-7.46(m,arom H), 8.83(d,J=9Hz,NH) Exemple 11 A une solution de 0,30 g de (3R,4R)-4-méthylsulfinyl- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF, on ajoute 0,338 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 3 jours. Le meme procédé que dans l'exemple 1 fournit 6 mg de (3S,4R)-4-méthyl- sulfinyl-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-sulfonate dc r,,dium. IRV KBrcm-1; 3500-3400, 1780, 1765, 1520, 1300-1200, max *1055, 1020 Exemple 12 A une solution de 0,220 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido-2-oxoazétidine (syn-isomère) dans 4 ml de DMF, on ajoute 0,430 g de complexe anhydride sulfuriquepyridine et la réaction est poursuivie pendant 10 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,089 g d'isomère syn et 36,2 mg d'isomère anti de (3S,4S)-4-ac4toxy-3-[2-(2-sulfonatoaminothiazol-4-y1_-2- / ó methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonate de sodium. Syn-isomere IR vmKBrcxCm; 3450, 3230, 1782, 1665, 1512, 1232, 1045 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.08(s,CH3), 3.87(s,CH3), 4.75(dd,J=2, -SH 8Hz,C3-H), 6.09(d,J=2Hz,C4-H), 6.97(s,, ), 9.46(d, J=8Hz,NH), 10.00(large s,NH) Antiisomere IR v KBrcm 1; 3450, 3260, 1778, 1660, 1512, 1228, 1040 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 3.99(s,CH3), 4.73(dd, J=2,8Hz,C3-H), 6. 23(d,J=2Hz,C4-H), 7.58(s, -), 9.40 (d,J=8Hz,NH), 9.70(large s,NH) Une purification ultérieure par colonne chromatographique / fournit 34,1mg de3S,4S)-4-acetoxy-3-r2-(2-sulfonatoamino- thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidine de sodium (synisomer. IR vKBrcm-1; 3400, 3250, 1775, 1660, 1522, 1230, 1040 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.09(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.70(dd, J=2,8Hz,C3-H), 5. 80(d,J=2Hz,C4-H), 6.97(s, ?), 9.17(s,NH), 9.28(d,J=8Hz,NH), 9.96(large s, NH) Exemple 13 A une solution de 0,432 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-c2- (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétamido]- 2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF on ajoute 0,318 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 10 jours. Le mxme procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,306 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-.2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2-oxoazétidine- 1-sulfonate. IR vaKBrcm 1 3420, 3270, 1780, 1760, 1668, 1540, 1280- max 1230, 1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.22(d,J=6Hz, CH3), 2.06(s, CH3), 4.10-4.50(m,-H), 4. 36(s,-CH2-), 4.77(dd,J=2, 8Hz,C3-H), 6.13(d,J=2Hz,C4-H), 7.34(1H,s,)), 9. 33 (1,J=8Hz,NH), 12.80( larges,NH) Exemple 14 A une solution de 0,250 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétamido]- 2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium dans 4 ml d'eau, on ajoute 2O 73 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On élimine les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne de XAD-II. Ce procédé fournit 0,153 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-C2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétamido]-2-oXoazetidine-1- sulfonate de sodium. IR vKBrcm-1; 3420-3325, 1785, 1665, 1615, 1515, 1280, max 1240, 1068, 1040 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.20(d,J=6Hz, CH3), 2.06(s,CH3), -4.28(heptetJ6HCH-), 4.73(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.28(heptet,J=6Hz,,3 6.12(d,J=2Hz,C4-H), 6.67(s, l) , 7.14(s,NH2), 9.21 (d,J=8Hz,NH) Exemple 15 A une solution de 0,50 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-ED-2- (4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacetamidoJ - 2-oxoazétidine dans 1 ml de DMF on ajoute 0,32 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on poursuit la réaction pendant 6 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,19 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-[D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazine- carboxamido)-2-phénylacétamido]-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR Vm KBrcm; 1780, 1705, 1670, 1510, 1280, 1240, 1180, max 1060, 1040 NMR[D20 ( type externe), ppm]; 1.20(t,J=7Hz,CH3), 2.20(s,CH3), 3.50(q, J=7Hz,-CH2-), 3.68(m,-CH2-), -CH- 3.98(m,-CH2-), 4.80(d,J=2Hz,C3-H), 5. 50(s,), 6.30(d,J=2Hz,C4-H), 7.50(s,arom H) Exemple 16 A une solution de 0,415 g de (3R,4S)-3-[D-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-1l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamido3-4-méthyl- thio-2-oxoazétidine dans 1,5 ml de DMF on ajoute 0,32 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 6 jours. Le procédé selon l'exemple 1 fournit 0,065 g de (3R,4S)-3-D-2-(4-éthyl-2,3- /nyactamdo-À dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-phénylacetamido]-4- methylthio-2-oxoazetidine-1-sulfonate de sodium. IR vKBraxcm 1; 1760, 1700, 1665, 1505, 1240, 1045 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 2.02(s,SCH3), 3.62(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.80(dd, J=2,8Hz, C3-H), 5.42(d,J=6Hz, H). 5.80(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H), 9. 18(d,J=8Hz,NH), 9.70(d,J=6Hz,NH) Exemple 17 A une solution de 0,44 g de (3S,4S)-4-azido-3-[D-2- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazine carboxamido)-2-phénylacétamidé6j- 2-oxoazétidine dans 1,5 ml de DMF-, on ajoute 0,4 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 5 jours. Le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,060 g de (3S,4R)-4-azido- 3D-2-(4-éthyl-2,3-dioxopipérazine carboxamido)-2-phénylacétamidoj -2oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. q6 IR vKBrcm -1 2110, 1780, 1710, 1680, 1515, 1260, 1050 max;' NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 3.56(m, -CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.44(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.10(d,J=2Hz, -CH- C4-H), 5. 44(d,J=6Hz, H), 7.38(s,arom H), 9.28(d, J=8Hz,NH), 9.76(d,J=6Hz,NH) Exemple 18 A une solution de 0,50 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxy- carboxamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF on ajoute une solution de 0, 55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,75 ml de DMF à la température de -70 C et la réaction est poursuivie pendant 10 jours en refroidissant avec de la glace. Après l'addition de 0,285 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,481 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxy- carboxamido-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. KBr -1 IR Vmaxcm; 3380, 1782, 1760, 1710, 1512, 1255, 1070, NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 4.45(dd,J=1,9Hz,C3-H), 5.07(s,-CH2-), 6.13(d,J=lHz,C4H), 7.40(s,arom H), 8.21(d,J=9Hz,NH) Exemple 19 A une solution de 0,214 g de (3S,4S)-4-acétoxy-l-t-butyl- diméthylsilyl-3-phénylacétamido-2-oxoazêtidine dans 3 ml de DMF, on ajoute une solution de 0,175 g de c7omplexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,19 ml de DMF à -70 C et la réaction est poursuivie à une température de -5 à +5 C pendant 2 jours. Après l'addition de 0,091 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,163 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- phénylacéeamido-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. vKBrcm-1, IR vmBr Cm; 3450-3370, 1785, 1760, 1662, 1528, 1280, Max 1240, 1068, 1043 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.03(s,CH3), 3.46(s,-CH2-), 4.63(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6. 10(d,J=2Hz,C4-H), 7.30(s,arom H), 8.96(d,J=9Hz,NH) Exemple 20 A une solution de 0,156 g de (3S,4S)-4-acétoxy-l-t- butyldiméthylsilyl-3-(2-bromo-2-phénylacétamido)-2-oxo-azétidine dans 2 ml de DMF on ajoute une solution de 0,105 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,71 ml de DMF à une température de -70 C et la réaction est poursuivie à une température de -5 à +5 C pendant deux jours. Apres l'addition de 0,055 g de pyridine, le m9me procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,06 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-(2-bromo-2-phénylacétamido)- 2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR VKBr cm-1; 3425, 3275, 1785, 1672, 1520, 1280, 1235, max 1070, 1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.03(s,CH3), 4.65, 4.68(chacue dd, -CH-= 6.08, 6. 13(chaóod, J= J=1,8Hz,C3-H), 5.60(s,), ,6.13(chacdd, J lHz,C4-H), 7.26-7. 70(m,arom H), 9.37(d,J8Hz,NH) Exemple 21 A une solution de 0,10 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3- benzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium dans 5 ml d'eau, on ajoute 0,016 g d'acide acétique et 0,05 g de noir de palladium et on agite le mélange dans un courant d'hydrogène pendant 40 minutes. On élimine le catalyseur par filtration et on lyophilise le filtrat. Le procédé ci-dessus fournit 0,060 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-amino-2-oxoazétidine- 1-sulfonate monoacetate de sodium. IR vmKBrcm; 3450, 3270, 1778, 1740, 1670, 1638, 1238, max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.03(s,CH3), 3.81(d,J=lHz,C3-H), 5.82(d,J=lHz,C4-H), Exemple 22 A une solution de 0,70 g de (3R,4R)-4-(benzothiazol-2- yl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF on ajoute 0, 8 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est mise en oeuvre pendant 4 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,61 g de (3R,4R)-4-(benzothiazol- 2-yl)dithiV-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR vmaxKBrcm-1; 1768, 1670, 1520, 1280, 1240, 1052 max Fxeriple 23 A une solution de 0,446 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-[2- (benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido) - 2oxoazétidine dans 3 ml de DMF,on ajoute à -70 C une solution de 0,306 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,09 ml de DMF, et la réaction est mise en oeuvre à O C pendant deux jours. Après l'addition de 0,159 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,141 g de (3S,4S)-4-acétoxy- 3-f2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxo-3-ulfonatoimidazolidin -1-y- carboxamidoj -2-oxoazétidine-l-sulfonate disodique. I KBrcm-1 17-20 IR v KBrcm 1; 3275, 1775, 1710, 1660, 1525, 1270-1220, max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s,CH3), 3.62(m,-CH2-), 4.66, 4.70 haquedd,J=2, 8Hz,C3-H), 5.84, 5.86(chaqued, J= 8Hz, H-), 6.03, 6.15(chaqued, J=2Hz,C4-H), 7.30- 8.10(m,arom H), 8.82, 8.91(chaqued, J=8Hz,NH), 9.27 9.30(chaqued, J=8Hz, NH) On obtient en outre, 0,162 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-2- (benzothiophen-3-yl)-2-2--(2oxoimidazolidin-1-yl-carbox- amido)]-2-oxoazetidine-1-sulfonate IR VKBrcm 1; 3450, 3310, 1780, 1710, 1668, 1520, 1250, max Exemple 24 A une solution de 0,30 g de (3S)-4-azido-3-[2-(benzo- thiophen-3-yl)-2-(2)oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)]-2-oxo- azétidine dans 3 ml de DMF on ajoute à -70 C une solution dé 0,322 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,19 ml DMF et la réaction est mise en oeuvre à 0 C pendant 3 jours. Après l'addition de 0,167 g de pyridine, le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,0732 g de (3S)-4-azido-3-C2-(benzo- thiophen-3-yl)-2-(2-oxo-3-s'tilfonatolmidazolidin-l-yl-carboxamido)3- 2-oxoazétidine-l-sulfonate disodique. IR vmax; 3500-3400, 3300, 2103, 1772, 1705, 1658, 1520, 1260-1225, 1050 On obtient en outre 0,056 g de (3S)-4-azido-3-C2-(benzo- thiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido)]-2- oxoazetidine-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm-1; 3275, 2102, 1770, 1710, 1660, 1520, 1255, max Exemple 25 A une solution de 0,349 g de (3S)-4-azido-3- 2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétamido] -2- oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70 C une solution de 0,322 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,2 ml DMF et la réaction est mise en oeuvre à O C pendant 2 jours. Après l'addition de 0,17 g de pyridine, le même procédé que dans 1' exemple 1 fournit 0,254 g de (3S)-4-azido-3-[2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétamido - 2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IRKBrcm-1 IR vmaxcm 1; 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, max 1275, 1050 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.25(d,J=6Hz,CH3), 4.16(trans), -CH- 4.36(cis), (chaques,-CH2-), 4.30-4.50(m,,), 4.61 (dd,J=2,8Hz,trans C3-H), 5.21(d, J=2Hz,trans C4-H), 5.23(dd,J=4,8Hz,cis C3-H), 5.48(d,J=4Hz,cis C4-H), H 7. 41(cis), 7.44(trans),(chaques,), 9.34(trans), 9.38(cis), (chaqued,J=8Hz, NH), 12.72(cis), 12.86 (trans), (chaque s,NH) Exerple 26 A une solution de 0,22 g de (3S,4R)-3-E2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4-phénylacetoxy- 2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF on ajoute à -70 C une solution de 0,24 g de complexe anhydridie sulfurique-DMF dans 0,96 ml DMF, et la réaction est mise en oeuvre à O C pendant 17 jours. Après l'addition de 0,109 g de pyridine, le même procédé que de l'exemple 1 fournit 0,186 g de celui de l'exemple 1 fournit 0,186 g de (3S,4R)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-m4thoxy- iminoacetamido]-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidine-1-sulonate de K KBr-1 sodium. IR v Maxcm; 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, max 1250, 1042 - NMR(DMSO-d6, ppm); 3.67(ABq, J=5,9Hz,-CH2-), 3.87(s, CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.42(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.37 (d,J=4Hz,C4-H), 7.25(s,arom H), 7.30(s,), 9. 42 (d,J=9Hz,NH), 12.86(s,NH) Exemple 27 - A une solution de 0,10 g de (3S,4R)-3-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-phénylacétoxy- 2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium dans 7 ml d'eau, on ajoute en refroidissant avec de la glace 0,027 g de monométhyldithio- carbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure et demi. On sépare les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne XAD-II pour obtenir 0,044 g de (3S,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamidoj-4-phénylacétoxy-2-oxoazétidine-1- sulfonate de sodium. KBr' -1 IR v Baxcm 1; 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275, max 1248, 1048 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.87(ABq, J=11,14Hz,-CH2-), 3.92 (s,CH3), 5.38(dd,J=4, 9Hz,C3-H), 6.34(d,J=4Hz,C4-II), 6.58(s, -), 7.15(s,NH), 7.25(s,arom H), 9. 32(d, J=9Hz,NH) Exemple 28 A une solution de 0,294 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,459 g de complexe anhydride sulfu- rique-DMF dans 3,12 ml deDMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,24 g de pyridine et ensuite 20 ml d'éther et on lave la substance huileuse qui s'en sépare deux fois avec de l'éther. On y ajoute ensuite de l'éthanol. Les cristaux résultants (sels de pyridinium) sont recueillis par filtration. On met les cristaux en suspension dans l'eau et on traite la suspension avec de la résine Dowex 50W-Na (Dow Chemical).Le filtrat est lyophilisé. Le procédé ci-dessus fournit 0,326 g de (3R,4R)-4- acétylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm-1; 3390, 1770, 1690, 1522, 1240, 1052 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2. 27(s,CH3), 4.54(s,-CH2-), 5.28 (dd,J=5,9Hz,C3-H), 5.70(d,J=5Hz,C4-H), 6. 85-7.47(m, arom H), 8.90(d,J=9Hz,NH) Exemple 29 A une solution de 0,267 g de (3R,4R)-4-acéthylthio-3- gD-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacé- tamidg-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF,on ajoute à -70 C, une solution de 0,26 g d'un complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,81 ml DMF et la réaction est poursuivie à 0 C pendant 2 jours. Après l'addition de 0,138 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,302 g de (3R,4R)-4-acetylthio-3-[D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine- carboxamido)-2-phenylac4tamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonatede carboxamido)- sodium. IR vKBrcm -1; 3390, 3280, 1768, 1708, 1670, 1505, 1275, max 1250, 1182, 1045 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.96(s,CH3), 3.25- 3.70(m,-CH2-), 3.38(q,J=7Hz,-CH2-), 3.82-4.00(m,-CH2-), -CH- 5.33(dd,J=5, 8Hz,C3H), 5.43(d,J=7Hz,,), 5.49(d, J=5Hz,C4-H), 7.38(s,arom H), 9.20(d, J=8Hz,NH), 9.78 (d,J=7Hz,NH) Exemple 30 A une solution de 0,30 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3- rD-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacéta- mido]-2-oxoazétidine dans 3 ml DMF, on ajoute à -70 C, une solution de 0, 248 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,69 ml DMF et la réaction est poursuivie à OC pendant 2 jours. Après l'addition de 0,129 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,305 g de (3R,4S)-4- acetylthio-3-[D-2-(4-dthyl-2,3-dioxo-1-pipdrazinecarbox- amido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonate de sodium. IR v KBrcm 1; 3460, 3280, 1772, 1708, 1675, 1508, 1278, max 1255, 1180, 1048 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.31(s,CH3), 3.39(q,J=7Hz,-CH2-), 3. 42-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.02 (m,-CH2-), 4.78(dd,J=3,8Hz,C3-H), 5.23(d, J=3Hz, -CH- C4-H), 5.43(d,J=7Hz, H), 7.38(s,arom H)i, 9.38(d, J=8Hz,NH), 9.75(d,J=7Hz,NH) Exemple 3! A une solution de 0,25 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3- 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -2- oxoazêtidine dans 3 ml DMF on ajoute à -70 C une solution de 0,227 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,56 ml DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 3 jours. Après l'ad- dition de 0,12 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,208 g de (3R,4R)-4-acêtylthio-3- 2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazé- tidine-l-sulfonate de sodium. KBr -1 IR Vmaxcm; 3460, 3270, 1770, 1665, 1538, 1260, 1045 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.86(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.38(s, -CH2-), 5.34(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5. 87(d,J=5Hz,C4-H), 7.70(s,), 8.65(d,J=8HZNH), 12.94(large s, NH) Exemple 32 A une solution de 0,10 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 1-2-oxoazé- tidine-l-sulfonate de sodium dans 5 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,030 g de monométhyldithio- carbamate desodium et on agite le mélange pendant 3 heures à latempérature ambiante. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,016 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3-[2-(2-aminoacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR vKBmarxcm 1; 3400, 1770, 1668, 1522, 1270, 1245, 1050 max Exemple 33 A une solution de 0,30 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3- D2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2- oxoazétidine dans 3 ml DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,273 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,86 ml DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 2 jours. Après l'addi- tion de 0,142 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,22 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3-[2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj -2-oxoazé- tidine-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm -1; 3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.37(s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.36(s, -CH2-), 4.95(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5. 33(d,J=2Hz,C4-H), 7.44(s, ?), 9.54(d,J=8Hz,NH), 12.86(large s,NH) Exemple 34 A une solution de 0,11 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3- E2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium dans 5 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,036 g de monométhyldithio- carbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,032 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3-E2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium. IR-v KBrcm'1 3410, 3315, 1768, 1665, 1515, 1270, 1245, max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.36(s,CH3), 3.84(s,CH3), 4.90(dd, J=2,8Hz,C3-H), 5.33(d,J=2Hz,C4-H), 6. 79(s,), 7.16(s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH) Exemple 35 A une solution de 0,25 g de (3R,4R)-3- D-2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamidol-4-méthylsulfony 2oxoazétidinedans 3 ml DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,202 mg de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,38 ml DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 9 jours. Après l'addi- tion de 0,158 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,194 g de (3R,4R)-3-[D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo- l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamido]-4-méthylsulfonyl-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm-1; 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280, max 39 1252, 1050 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.95(s,CH3) 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3. 50-3.72(m,-CH2-), 3.80-4.02 (m,-CH2-), 5.08(d,J=5Hz,C4-H), 5.67(dd,J=5, 9Hz, C3-H), 5.75(d,J=7Hz I, 7.22-7.50(m,arom H), 9.06(d,J=9Hz,NH), 9.74(d, J=7Hz,NH) Exemple 36 A une solution de 0.15 g de (3R,4R)-3-t2-(2-chloroacé- tamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido)2-4-méthylsulfonyl- 2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium dans 5 ml d'eau, on ajoute en refroidissant avec dela glace, 0,044 g de monométhyldithio- carbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 70 minutes. Le miême procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,078 g de (3R,4R)-3-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoac4tamido)]-4-m4thyl- sulfonyl-2-oxoazetidine-1-sulfonate de sodium. IR v KBrxcm 1; 3400, 3325, 1782, 1670, 1612, 1520, 1278, -max 1250, 1050 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 3.82(s,CH3), 5.16(d, J=SHz,C4-H), 5.70(dd, J=5,8Hz,C3-H), 6.98(s,), 7.13(broad s,NH2), 9.34(d,J=8Hz,NH) Exemple 37 A une solution de 0,341 g de (3R,4S)-4-méthylthio-3- U-(2-méthylthioacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj- 2-oxoazétidine dans 2 ml DMF, on ajoue, à -70 C une solution de 0,400 g de complexe anhydride sulfurique DMF dans 2,7 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 2 jours. Après l'ad- dition de 0,206 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,246 g de (3R,4S)-4-méthylthio-3- 2-(2- méthylthioacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido'-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium. * IR vmarcm -1 3425, 3250, 1765, 1658, 1540, 1280-1245, 1045 R maxm;, NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(s,CH3), 2.22(s,CH3), 3.38(s, -CH2-), 3.90(s,OCH3), 4.62(d,J=3Hz,C4-H), 4.87(d, J=3Hz,C3-H), 7.38(s, iH) Exemple 38 A une solution de 0,30 g de (3S,4S)-4-azido-3-LD-2- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamidoJ- 2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -700 C une solution de 0,307 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,18 ml lO de DMF, et on poursuit la réaction à 0 C pendant 2 jours. Après l'addition de 0,164 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,272 g de (3S,4R)-4-azido-2- D-2-(4- éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamido]-2 oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR v KBrcm-1; 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, max 1275, 1242, 1185, 1045 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.40(q,J=7Hz, -CH2-), 3.52-3.68(m,CH2-), 3.86-4.04(m,-CH2-), 4.47(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.12(d,J=2Hz,C4-H), 5. 72(d, J=8Hz,,), 6.96-7.54(m,arom H), 9.35(d,J=8Hz,NH), 9.70(d,J=BHz,NH) Exemple 39 A une solution de 0,25 g de (3S,4R)-4-azido-3-Lb-2- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamidoj- 2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute une solution de 0,263 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,99 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 3 jours. Après l'addition de 0,137 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,224 g de (3S,4S)-4-azido-3- CD-2-(4- éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamido]-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR vmKBraxcm 1; 3480, 3275, 2115, 1775, 1710, 1670, 1502, max 1280-1245, 1185, 1048 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.42(q,J=7Hz, -CH2-), 3.50-3.70(m,CH2-), 3.86-4.04(m,-CH2-), 5.15(dd,J=5,8Hz,C3-H,, 5.44(d,J=5Hz,C4-H), 5. 85(d, -CH- J=8Hz,,), 6.94-7.50(m,arom H), 9.33(d,J=8Hz,NH), 9.74(d,J=8Hz, NH) Exemple 40 A une solution de 0,40 g de (3R,4S)-3- 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-méthylthio- 2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0, 468 g de complexe anhydridie sulfurique-DMF dans 1,75 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 2 jours. Après l'addition de 0,243 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,206 g de (3R,4S)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoacétamido]-4-mÉthylthio-2-oxoazetidine-1-sulfonate. KBr -1 IR vmaxcm; 3450, 3250, 1765, 1668, 1540, 1260, 1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.22(s,CH3), 3.90(s,OCH3), 4.34(s, -CH2-), 4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.79(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s, y), 9.48(d,J=8Hz,NH), 12.88(s,NH) Exemple 41 A une solution de 0,15 g du (3R,4S)-3- 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-méthylthio-2- oxoazétidine-l-suifonate de sodium sus-indiqué dans 4 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,044 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. Le mime procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,057 g de (3R,4S)-3-:2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacétamido]-4-methylthio- 2-oxoazetidine-1-sulfonate de sodium. IR v KBrcm-; 3410, 3320, 1765, 1665, 1528, 1250, 1050 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.20(s,CH3), 3.85(s, CH3), 4.68(dd, J=2,8Hz,C3-H), 4.74(d,J=2Hz,C4H), 6.70(s,.H), 7.18 (large s,NH2), 9.36(d,J=8Hz,NH) Exerple 42 A une solution de 0,25 g de (3R,4S)-[D-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-1l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamido -4-méthyl- thio-2)oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70 C, une solution de 0,260 g du complexe anhydride sulfurique.DMF dans 0,98 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 3 jours. Après l'addition de 0,136 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,157 g de (3R,4S)-3-[D-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamido_-4- méthylthio-2-oxoazetidine-1-sulfnate de sodium. IR vKBrm -1 3275 1765 1705 1670, 1502, 1275, 1238, IRvMaxC cm 37; 75 75 1188, 1045 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.15(s,CH3), 3.40 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.48-3.70(m,-CH2-), 3.82-4.04(m, -CH2-), 4.54-4.73(m,C3-H,C4-H), 5.71(d, J=7Hz, H-), 6.96-7.54(m,arom H), 9.40(d,J=9Hz,NH), 9.72(d,J= 7Hz,NH) Exemple 43 A une solution de 0,30 g de (3S,4S)-4-azido-3-E2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-m.thoxyiminoacétamido[-2-oxo- azétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,355 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,33 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant deux jours. Après l'addition de 0,185 g de pyridine, le miême procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,269 g de (3S,4R)-4-azido-3- E2-(2-chloroaétamidothiazol-4-yl)-2-_éthoxyiminoacéamidoi- 2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium. IR vKB xcm 1; 3490, 3250, 2110, 1775, 1667, 1535, 1260, max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.91(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 4.57(dd, J=2,8Hz,C3-H), 5.22(d,J=2Hz,C4H), 7.46(s,), 9.46(d,J=8Hz,NH), 12.83(large s,NH) Exemple 44 A une solution de 0,30 g de (3S,4R)-4-azido-3-E2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-oxo- azétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70 C, unesolution de 0,356 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,33 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant deux jours. Après l'addition de 0,185 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,259 g de (3S,4S)-4-azido-2-[2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazé- tidine-l-sulfonate de sodium. IR vmKBaxcm; 3480, 3250, 2120, 1780, 1675, 1542, 1280, IR Vmaxm; NMR(DMSOd6, ppm); 3.90(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.22(dd, J=4,8Hz,C3-H), 5.45(d, J=4Hz,C4-H), 7.43(s, 9.49 (d,J=8Hz,NH) Exemple 45 A une solution de 0,454 g de (3R,4S)-3-E2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-phénylthio-2- oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,459 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,72 ml de DMF et on poursuit la réaction à O C pendant trois jours. Après l'addition de 0,238 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,355 g de (3R,4S)- 3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido] -4-phénylthio-2-oxoaztidine-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm -1 3460, 3260, 1765, 1662, 1538, 1265, 1042 maxm; Exemple 46 A une solution de 0,15 g du (3R,4S)-3-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-phénylthio-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium sus-indiqué dans 4 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,039g de mono- méthyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant une heure et demi à la température ambiante. Le procédé de l'exemple 3 fournit 0,064 g de (3R,4S)-3-C2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoac'tamido]-4-phenylthio-2-oxoazétidine- 1-sulfonate de sodium. IR vKBax'Cm 1; 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270, max 1245, 1045 Exemple 47 A une solution de 0,440 g de (3R,4R)-3-UD-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétamidoj-4-méthyl- thio-2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,460 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 48 heures. Après l'addition de 0,5 ml de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,154 g de (3R,4R)-3- D-2-(4- dthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-thidnylac4t- amido]-4-methylthio-2-oxoazetidine-1-sulfonate de sodium. IR vKBarcm 1; 1760, 1705, 1670, 1500, 1240, 1145 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1. 10(t,J=4Hz,CH3), 1.93(s,SCH3), 3.55(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 5.00(d,J=4Hz, C4-H), -CH- 5.26(dd,J=6,4Hz,C3-H),5.90(d,J=4Hz,,), 6.90- 7.53(m,arom H), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83(d,J=4Hz,NH) Exemple 48 A une solution de 0,470 g de (3R,4R)-3- 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-méthylthio-2- oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70 C, une solution de 0,550 g de complexe anhydride sulfurique-DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 48 heures. Apres l'addition de 0,5 ml de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,365 g de (3R,4R)-3-E2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-4-méthylthio-2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm-1; 1765, 1670, 1540, 1260, 1045 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.30(s, CH3), 4.01(s, CH3), 4.46(s, -CH2-), 5.26(d,J=4Hz,C4-H), 5.50(d,J=4HZ,C3-H) , 7.65(s, ?) Exemple 49 A une solution de 0,250 g de (3R,4R)-3-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-méthylthio-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium dans 8 ml d'eau, on ajoute en refroidissant avec de la glace, 0,078 g de monométhyldithio- carbamate de sodium et on agite le mélange à la température !10 ambiante pendant une heure et demi. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,052 g de (3R,4R)-3-E2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-méthylthio-2-oxoazétidine-1- sulfonate de sodium. IR vKBrcm -1; 1760, 1665, 1615, 1525, 1260, 1045 NMR(DMSO-d6 et D20, ppm); 2.30(s, CH3), 3.96(s,-CH2-), 5.23(d,J=4Hz,C4-H), 5.43(d,J=4Hz,C3-H), 7. 03(s,) Exemple 50 A une solution de 0,500 g de (3R,4R)-3-[3-(2,6-dichlo- rophényl)-5-méthyl-4-isoxazolylcarboxamido -4-méthylthio-2- oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70 C, une solution de 0,643 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,4 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 18 heures. Après l'addition de 0,5 ml de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,270 g de (3R,4R)- 3-[3-(2,6-dichlorophényl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido]- 4-methylthio-2-oxoazetidine-l-sulfonate de sodiur. IR vKmaBrxCm; 1760, 1660, 1595, 1500, 1250 max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.16(s, CH3), 2.75(s,CH3), 5.02(d, J=4Hz,C4-H), 5.30(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.56(s, arom H), 8.74(d,J=8Hz,NH) Exemple 51 A une solution de 0,558 g de (3R,4S)-3-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)thio-2-oxoazétidine dans 5 ml de DMF,on ajoute, à -70 C, une solution de 0,268 g de complexe anhydridie sulfu- rique-DMF dans 2,0 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0 C pendant 3 jours. Apres l'addition de 0,087 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,443 g de (3R,4S)-3- J2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido -4-(1-méthyl-iH-tétrazol-5-yl)thio-2-oxoazétidine-1- sulfonate de sodium. IR v KBr cm-1; 1795, 1676, 1540, 1285, 1043 max -3 NMR(DMSO-d6, ppm); 3. 87(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.37(s, -CH2-), 5.42(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.30(d, J=2Hz,C4-H), 7.42(s, H), 9.65(d,J=8Hz,NH) Exemple 52 A une solution de 0,300 g du (3R,4S)-3-E2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium sus- mentionné dans 4 ml d'eau et 4 ml de solution tampon (pH 6,56), on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,0689 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,106 g de (3R,4S)-3-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)thio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR VKBrxcm 1; 3320, 1786, 1661, 1608, 1520, 1270, 1045 max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.83(sCH3), 5.34(dd, J=2,8HZ,C3-H), 6.31(d,J=2Hz,C4-H), 6.74(s,), 7.16(large s,NH2), 9.52(d, J=8Hz,NH) Exemple 53 A une solution de 3,40 g de (3R,4R)-3- 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido0-4-(l-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)thio-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,268 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,27 ml de DMF et on met en oeuvre la réaction à 0 C pendant 7 jours. Après l'addition de 0,176 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,318 g de (3R,4R)-3-r2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidoj-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. KBrcm-l IR VmaxBrcm 1; 1778, 1660, 1540, 1300, 1048 NMR(DMSO-d6, ppm); 3. 69(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.35(s, -CH2-), 5.69(dd,J=4,8HZ,C3-H), 6.48(d, J=4Hz,C4-H), 7.23(s, '), 9.58(d,J=8Hz,NH) Exemple 54 A une solution de 0,260 g de (3R,4R)-3-[2-(2-chloroa- cétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido)-4-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio-2-oxoazétidine-1-sulfonate de soldium sus- indiqué, dans 20 ml de méthanol à 50%, on ajoute, en refroidis- sant avec de la glace, 0,0597 g de monométhyldithiocarbamate de sodium, et on agite le mélange à la température ambiante pendant cinq heures. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,093g de (3R,4R)-3-[2-(2-amninothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-2-oxoazétidine- 1-sulfonate de sodium. IR v KBrcm 1; 3420, 3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1053 Max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.68(3H,CH3), 3.87(3H,CH3), 5.68 (dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.42(s, M), 6. 46(d,J=4Hz,C4-H), 7.12(large s,NH), 9.48(d,J=8Hz,NH) Exemple 55 A une solution de 0,367 g de (3S,4R)-4-acétoxy-2- D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiényl- acétamido -2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70-C, une solution de 0,147 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,5 ml de DMF et on met en oeuvre la réaction à 0 C pendant 7 jours. Après l'addition de 0,195 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,162 g de (3S, 4R)-4-acétoxy-3-[D-2-(4-dthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine- 20. carboxamido)-2-thienylacetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfo- nate de sodium. IR VKBrcm -1; 3280, 1780, 1750, 1710, 1668, 1502, 1280, max 1230, 1182, 1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.71(s,CH3), 3.39 (q,J=7Hz,-CH2-), 5.28(dd,J=4,9Hz,C3-H), 5-.80(d, J=8Hz, CH), 6.18(d,J=4Hz,C4-H), 9.28(d, J=9Hz,NH), 9.72(d,J=4Hz,C4-H) Exemple 56 A une solution de 0,206 g de (3S,4R)-4-acétoxy-3- thiénylacétamido-2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70 C, une solution de 0,147 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,4 ml de DMF et on met en oeuvre la réaction à 0 C pendant 4 jours. Après l'addition de 0,182 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,135 g de (3S,4R)-4-acétoxy-3-thiénylacétamido-2-oxoazétidine- 1-sulfonate de sodium. IR V KBrcm -1; 3450, 3350, 1770, 1740, 1668, 1530, 1290, 1240, 1050 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.96(s,CH3), 3.69(s,-CH2-), 5.22(dd, J=4,9Hz,C3-H), 6. 21(d,J=4Hz,C4-H), 6.82-7.02(m,arom H), 7.23-7.44(m,arom H), 8.88(d,J=9Hz, NH) Exemple 57 A une solution de 0,404 g de (3S,4R)-4-acétoxy-3-D2- (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ -2-oxo- azétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70 C, une solution de 0,147 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,1 ml de DMF et on met en oeuvre la réaction à O C pendant 16 jours. Après l'addition de 0,237 g de pyridine, le mime procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,373 g de (3S,4R)-4-acétoxy-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR VKBrcm-1; 3270, 1785, 1760, 1675, 1521, 1285, 1240, max NMR(DMSO-d6, ppm); 2.02(s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.36(s, -CH2-), 5.37(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6. 29(d,J=4Hz,C4-H), 7.30(s,), 9.37(d,J=9HZ,NH), 12.8 (arge s,NH) Exemple 58 A une solution de 0,187 g de (3S,4R)-acétoxy-3- p2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium ci-dessus indiqué, dans 6 ml d'une solution tampon (pH 6,86), on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,048 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,078 g de (3R,4R)-4-acétoxy-3- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR V KBrcm -1; 3420, 3320, 1775, 1668, 1615, 1520, 1280, max 1240, 1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.01(s,CH3), 3.84(s,CH3), 5.34(dd, S H J=4,9Hz,C3-H), 6.26(d,J=4HZ,C4-H), 6.58(s, S), 7.15( lergcsNH), 9.29(d,J=9Hz,NH) Exemple 59 A une solution de 0,61 g d'acétate de (3S,4R)-4- acétoxv-3-amino-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium, obtenu dans l'exemple 21, dans 20 ml de mélange d'eau et de THF (1:1), on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,61 g de chlorure de phénylacétyle, tout en maintenant le pH du mélange réactionnel à 7,0-7,5 au moyen de bicarbonate de sodium. On continue l'agitation pendant une heure et demi à la même température. On élimine THF par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne chromatographique XAD-II (Rohm et Haas Co.) pour obtenir 0,42 g de (3S,4S)-4-acé- toxy-3-phénylacétamido-2-oxoazétidine de sodium. Le spectre IR et les données de NMR (résonance magnétique nucléaire) de ce composé sont en accord avec ceux du composés obtenus dans l'exemple 19. Exemple 60 1) A une solution de 0,625 g de (3S,4R)-4-azido-3- 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)carboxyméthyliminroxy3-2-méthyl- propionamnido]-2-azétidinone dans 4 ml de DMF, on ajoute une solution de 0,459 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,8 ml de DMF, et on met en oeuvre la réaction à 0 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,238 g de pyridine et on lave le mélange avec de l'éther. On dissout le résidu dans de l'éthanol à 50% et tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 0,504 g de bicarbonate de sodium et ensuite on agite le mélange pendant 30 minutes. On élimine l'éthanol par distillation et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique XAD-II et on obtient 0,181 g de (3S,4R)-4- azido-3-C2- [(2- -ritylaminothiazol-4-yl)carboxylatométhylimino- xyl-2-méthylpropionamidoJ-2-azétidinone-l-sulfonate disodique. IR vmKBrxcm -1; 3390, 2105, 1770, 1615, 1520, 1270, max 1245, 1045 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.58(s,CH3), 1.65(s,CH3), 4.46(d,J=2 Hz,C3-H), 5.43(d, J=2Hz,C4-H), 6.63(s, Y), 7.00-7.50(m, arom H) 2) A Tne solution de O,15- r de (3S.4P)-4-azido-3-C2- C(2-tritylaminothiazol-4-yl)carboxyvlatométhyliminoxy -2-méthyl- propionamidgj-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium dans 15 ml de méthanol à 50%, on ajoute 0,84 ml de HCl N, enrefroidissant avec de la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et demi. Tout en refroi- dissant avec de la glace, on ajoute ensuite 0,070 g de bicar- bonate de sodium et on agite ensuite le mélange pendant 20 minutes, puis on élimine le méthanol par distillation. On élimine les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne chromatographique XADII et on obtient 0,067-g de (3S,4R)-3-[2-r(2-aminothiazol-4-yl)-carboxylatométhylimino- xyJ-2-méthyl-propionamidoj-4-azido-2-azétidinone-l-sulfonate disodique. IR vKBrcm -l: 3390, 2115, 1775, 1605, 1512, 1270, max 1240, 1048 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.67(s,CH3), 4.70(d,J=2Hz,C3-H), 5.80(d,J=2Hz,C4-H), 7. 09(s, Y Exemple 6] 1) A une solution de 0,40 g de (3R,4R)-3- D-Cl-(2-tri- méthylsilyléthoxycarbonyl)-l-méthyléthoxyimino]-2-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)acétamido3-4-méthylthio-2- azétidinone dans 2 ml de DMF, on ajoute 0,80 g de fluorure de tétra-n- butylammonium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On élimine DMF par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau. On élimine le solvant par distillation et on obtient 0,400 g de sel de té- tra-n-butylammonium de (3R,4R)-3- 2-(1-carboxy-l-méthyléthoxy- imino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido]-4-méthylthio-2- azétidinone. On dissout le produit dans 2 ml de DMF et on ajoute, à -70 C une solution de 0,511 g de complexe anhydride sulfurique- DMF dans 2 ml de DMF après quoi on met en oeuvre la réaction pendant 2 jours à O C. Après l'addition de 0,5 ml de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,150 g de (3R,4R)-3- 2-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino)-2-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)acétamido]-4-méthylthio-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. IR vmaxcm; 1760, 1660, 1610, 1525, 1250 2) A une solution de 0,188 g de (3R,4R)-3-[2-(1-carboxy- l-méthyléthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido2-4- méthylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium dans 15 ml de méthanol à 50%, on ajoute 1,0 ml de HCL N, en refroidissant avec de la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. En appliquant-le même procédé que celui de l'exemple 60 (partie 2) on obtient 0,31 g de (3R,4R)- 3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxylato-1-methylthoXy- / / imino)-4-methylthio-2-azetidinone-1-sulfonate disodique. KBr -1 IR vmaxcm; 1760, 1675, 1600, 1250, 1050 *Exemple 62 A une solution de 0,40 g de (3S,4R)-4-azido-3-(D-2- uréido-2-thiénylacétamido)-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à 20 C, une solution de 0,594 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2, 2 ml de DMF. On laisse poursuivre la réaction à O0 C pendant 2 jours, On ajoute ensuite au mélange réactionnel 0,307 g de pyridine et on purifie ensuite comme indiqué dans l'exemple 1 et on obtient 0,131 g de (3S,4S)-4-azido-3-(D-2-uréido-2-thi nylacetamido)- 2-oxoazdtidine-1-sulfonate de sodium (A) et 0,198 g de (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(3-sulfonatoureido)-2-thienyl- / /s acetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonate de sodium (B). (A) 1R v KBr cm-1: 3315, 2120, 1770, 1660, 1520, 1240, max 1050 NMR (DMSO -d6, ppm): 5.25 (d, J=5Hz, C3-H), 5.54 (d, J=5Hz, C4-H), 5.76 (s, -CH-), 7.03-7.67 (m, arom H) (B) 1R v KBmax cm-1: 3320, 2120, 1775, 1665, 1520, 1242, max 1050 NMR (DMSO -d6, ppm): 5.26 (d, J=5Hz, C3-H), 5.56 (d, J=5Hz, C4-H), 5.76 (s, -CH-), 7.05-7.63 (m, arom H) Exemple 63 1) A une solution de 0,485 g de (3R,4S)-3-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ -4-méthoxycarbo- nylméthylthio-2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70 C, 249S612 une solution de 0,495 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,85 ml de DMF. On laisse poursuivre la réaction à 0 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,256 g de pyridine et ensuite on purifie de la même façon que dans l'exemple 1, et on obtient 0,430 g de (3R,4S)-3L2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-méthoxycar- bonylméthylthio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. 1R vKBr cm-1: 2330, 1763, 1742, 1665, 1540, 1273, 1040 max NMR (DMSO-d6, ppm): 3.67 (s, CH3), 3.74 (ABq, J=16Hz, S-CH2-), 3.93 (s, CH3), 4.37 (s, C2CH2-), 4.74 (dd, J=2, 8Hz, C3-H), 5.01 (d, J=2Hz, C4-H), 7.40 (s,), 9. 49 (d, J=8Hz, NH) 2) A une solution de 0,273 g de (3R,4S)-3- -(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4-méthoxy- carbonylméthylthio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium dans 6 ml d'une solution tampon (pH 6,86) on ajoute 67,8 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace. Après agitation pendant deux heures à la température ambiante, on purifie le mélange réactionnel de la même façon que dans l'exemple 3 pour obtenir 0,120 g de (3R,4S)-3- E2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-méthoxycarbonyl- méthylthio-2-oxoazétidine-1-sulfonate de sodium. 1R v KBr cm: 3420, 3320, 1763, 1722, 1661, 1610, 1520, max 1275, 1043 NMR (DMSO-d6, ppm): 3.66 (s, CH3), 3.72 (ABq, J=16Hz, S-CH2-), 3.86 (s, CH3), 4.67 (dd, J=2, 8Hz, C3-H), 4.98 d, J=2Hz, C4-H), 6.70 (s, Y H), 7. 16 (broad s, NH2), 9.36 (d, J=8Hz, NH) Exemple 64 A une solution de 0,74 g de 4-(E-2-acétamidovinyl)thio- 3-C2-(2-chloroacétamido)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF, on ajoute, à -20 C, une solutionde 0,734 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,88 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 0 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,38 g de pyridine, et ensuite on purifie de la même façon que dans l'exemple 1 et on obtient 0,15 g de (3R,4R)-4-(E-2-ac&tamidovinyl)thio-3- 2-(2-chloroacétamido)- 2-méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. 1R v mKBrax cm-1 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045 max Exemple 65 A une solution de 0,138 g de (3S-cis)-3-benzyloxycarbo- xamido-4-éthoxy-3méthoxy-2-azétidinone dans 1,5 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,230 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,86 ml de DMF. On laisse poursuivre la réaction à 0 C pendant 4 jours. On ajoute au mélange réaction- nel 0,12 ml de pyridine et ensuite on purifie de la même façon que dans l'exemple 1 et on obtient 0,088 g de (3S-cis)-3-benzy- loxycarboxamido-4-éthoxy-3-méthoxy-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. 1R v KBr cm: 3390, 1775, 1715, 1490, 1250, 1050 max NMR (DMSO-d6, ppm): 1. 03 (t, J=7Hz, CH3), 3.34 (s, CH3), 4.91 (s, C4-H), 5.07 (ABq, -CH2-), 7. 37 (s, arom H), 8.12 (s, NH) Exemple 66 A une solution de 0,161 g de (3S-trans)-3-méthoxy-4- méthylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-azétidinone dans 1,5 ml de DMF, on ajoute à -70 C, une solution de 0,230 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,86 ml de DMF. On laisse poursuivre la réaction à 0 C pendant quatre jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,12 ml de pyridine et on purifie ensuite de la même façon que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,138g de (3S-trans)-3-méthoxy-4-méthylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxa- mido-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. 1R vKBr cm- 1: 1770, 1720, 1515, 1350, 1280, 1250, 1050 max NMR (DMSO-d6, ppm): 2.17 (s, CH3), 3.41 (s, CH3>, 4.77 (s, C4-H), 5.22 (s, -CH2-), 7.66 and 8.23 (each d, J=8Hz, arom H), 8.48 (s, NH) - Exemple 67 1) A une solution de 0,405 g de (3R,4R)-3- ^-(2-chloroa- cetamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido_-4-méthoxycarbonyl- méthylthio-2-azétidinone dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,416 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,55 ml de DMF. On laisse la réaction se poursuivre à 0 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,427 g de pyridine et ensuite on purifie de la miême façon que dans l'exemple 1 et on obtient 0,120 g de (3R,4R)-3E2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoactamido]-4- methoxycarbonylmethylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. 1R v mKBax cm: 3460, 3260, 1778, 1729, 1660, 1540, 1270, 1Rmax NMR (DMSOd6, ppm): 3.61, 3.84 (ABq, J=15Hz, -CH2-), 3.64 (s, CH3), 3.88 (s, CH3), 4.35 (s, CQCH2-), 5.36 (d, J=5Hz, C4-H), 5.37 (dd, J=5, 8Hz, C3-H), 7.49 (s, yH), 9.53 (d, J=8Hz, NH) 2) A une suspension de 0,315 g de (3R,4R)-3-[2-(2- chloroacétamidothiazol-4-yI)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-méthoxy- carbonylméthylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium dans ml de méthanol à 50%, on ajoute 0,074 g de monométhyldithio- carbamate en refroidissant avec de la glace. Après agitation pendant quatre heures à la température ambiante, on purifie le mélante réactionnel de la même façon que dans l'exemple 3 et on obtient 87 mg de (3R,4R)-3- E2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-4-méthoxycarbonylméthylthio-2-azéti- dinone-l-sulfonate de sodium. IR v KBr cm 1: 3420, 3310, 1767, 1728, 1665, 1612, 1525, max 1270, 1048 NMR (DMSO-d6, ppm): 3.60, 3.84 (ABq, J=15Hz, -SCH2-), 3.65 (s, CH3), 3.84 (s,CH3), 5.28 (d, J=5Hz, C4-H), 5.88 (dd, J=5, 8Hz, C3-H), 6.85 (s, H), 7. 13 (br.s, NHz), 9.42 (d, J=8Hz, NH) Exemple 68 1) A une solution de 0,40 g de (3R,4S)-3-ED-2-(2-oxoimi- dazolidin-l-yl-carboxamido-2-phénylacétamido]-4-phénylthio-2- azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,28 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,04 ml de DMF. On poursuit la réaction à 0 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,144 g de pyridineet ensuite on purifie de la miême façon que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,243 g de (3R,4S)-3-D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-phényla- cétamidoj-4-phénylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. KBr -1 1R v max cm: 3280, 1765, 1715, 1665, 1528, 1262, 1050 NMR (DMSO-d6, ppm): 3.24-3.46 (m, -CH2-), 3.64-3.90 (m, -CH2-), 4.54 (d, J=2Hz, C3-H), 4.86 (d, J=2Hz, C4-H), J 5.36 s, CH-), 7.36 (s, arom H), 7.37 (s, arom H) 2) De plus, on obtient 0,119 g de (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-3- sulfonatoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-phénylacé toamidoJ -4- phénylthio-2-azétidinone-l-sulfonate disodique. 1R v KBr cm-: 3450, 3305, 1765, 1715, 1668, 1525, 1255, max NMR (DMSO-d6, ppm): 3.20-3.44 (m, -CH2-), 3.54-3.84 (m, -CH2-), 4.45 (dd, J=2, 9Hz, C3H), 4.83 (d, J=2Hz, C4-H), 5.36 (d, J=8Hz, -CH-), 7.20-7.60 (m, arom H), 7.36 (s, arom H), 9.02 (d, J=8Hz, NH), 9.31 (d, J=9Hz, NR) Exemple 69 1) A une solution de 0,40 g de (3S,4S)-4-azido-3- [D-2-(2- oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-phénylacétamido]-2-azé- tidinone dans 4 ml de DMF, on ajoute, à -700C, une solution de 0,337 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,26 ml de DMF. La réaction se poursuit à O C pendant deux jours. On agite au mélange réactionnel 0,175 g de pyridine et ensuite on purifie de la même façon que dans l'exemple 1 et on obtient 0,186 g de (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl- carboxamido)-2-phénylacétamidoj-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. IR v KBr cm-1: 3290, 2115, 1775, 1715, 1662, 1522, 1270, max NMR (DMSO-d6, ppm) : 3.16-3.48 (m, -CH2-), 3.58-3.86 (m, -CH2-), 4.41 (dd, J=2, 8Hz, C3-H), 5.09 (d, J=2Hz, -CH- C4-H), 5.39 (d, J=7Hz,] ),7.36 (s, arom H), 7.55 (s, NH), 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=7Hz, NH) 2) De plus, on obtient 0,111 g de (3S,4R)-4-azido-3- [D-2- (2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1- yl-catboxamido)-2-phénylacétamido - 2-azétidinone-l-sulfonate disodique. KBr - 1R v mar cm 1: 3460, 3300, 2120, 1765, 1708, 1663, 1522, max 1255, 1052 NMR (DMSO-d6, ppm): 3.20-3.44 (m, -CH2-), 3.57-3.80 (m, -CH2-), 4.42 (dd, J=2, 8Hz, C3-H), 5.11 (d, J=2Hz, -CH-) C4-H), 5.39 (d, J=7Hz, ICH), 7.36 (s, arom H), 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=8Hz, NH) Exemple 70 A une solution de 0,16 g de (3S-trans)-3-ED-2-(4- cyclohéxyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamidoJ 3méthoxy-4-méthylthio-2-azétidinone dans 1,5 ml de DMF, on ajoute à -70 C une solution de 0,142 g de complexe anhydride sulfurique DMF, dans 0,53 ml de DMF. La réaction se poursuit à 0 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,075 ml de pyridine et on purifie comme indiqué dans l'exemple 1 et on obtient 0,115 g de (3s-trans)-3-[D-2-(4-cyclohéxyl-2,3-dioxo-1-pipérazine- carboxamido)-2-phénylacétamido]-3-méthoxy-4-méthylthio-2- azétidinone-l-sulfonate de sodium. 1R v mKBrax cm 1: 3275, 2925, 1770, 1705, 1665, 1500, 1250, max NMR (DMSOd6, ppm): 1.92 (s, CH3), 3.26 (s, CH3), 4.73 (s, C4-H), 5.60 (d, J=7Hz,), 7.2-7.6 (m, arom H), 9.22 (s, NH), 9.78 (d, J=7Hz, NH) Exemple 71 A une solution de 0,35 g de (3S,4S)-4-azido-3- P-2- L3-méthyl-3-(méthylcarbamoyl)-l-uréido]-2-phénylacétamidol-2- azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,429 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,6 ml de DMF. La réaction se poursuit à O C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,222 g de pyridine et ensuite on purifie, selon le même processus que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,22 g de (3S,4R)-4-azido-3-ID-2-C3-méthyl-3-(méthyl- carbamoyl)-l-uréido3-2-phénylacétamido] -2-azétidinone-1-sulfonaI de sodium. 1R v KBr cm-1: 3380, 2120, 1778, 1678, 1676, 1502, 1250, max NMR (DMSO-d6, ppm): 2.67 (d, J=4Hz, CH3), 3.09 (s, CH3), 4.42, 4.46 (chaqtrdd, J=2, 8Hz, C3-H), 5.09, 5.13 (chaque d, J=2Hz, C4-H), 5.35 (d, J=8Hz, -CH-), 7. 36 (s, arom H), 9.17 (d, J=8Hz, NH), 9.89 (d, J=8Hz, NH) Exemple 72 1) A une solution de 0,36 g de (3R,4R)-4-n-butylthio-3-E2- (2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2- azétidinone dans 4 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,381 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,43 ml de DMF. La réaction se poursuit à 0 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,198 g de pyridine suivi par la purification selon le même procédé que dans l'exemple 6 pour obtenir 0,445 g de (3R,4R)-4-n-butylthio- 3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoac6ta- mido]-2-azétidinone-1-sulfonate de pyridinium. 1R V KBr cm-1 3250, 1775, 1660, 1550-1530, 1270, 1245, max. 1208, 1036 NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, CH3), 1.43 (m, -CH2-), 2.76 (t, J=7Hz, -CH2-) , 3.86 (s, CH3), 4.32 (s, -CH2-), 5.13 (d, J=6Hz, C4-H), 5.34 (dd, J=6, 9Hz, C3-H), 7.50 (s, YH), 7.97-9.00 (m, arom H), 9.48 (d, J=9Hz, 23 NH) 2) On agite pendant 30 minutes un mélange contenant 0,33 g de (3R,4R)-4-n-butylthio-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido-2-azétidine-l-sulfonate de pyridinium, mil de résine Dowex 50X (forme Na) et 15 ml d'éthanol à 50%. On élimine la résine par filtration et on lyophilise le filtrat pour obtenir 0,215 g de (3R,4R)-4-n-butylthio-3-E2-(2-chloro acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-azétidine-1- sulfonate de sodium. 249S612 1R vKBr cm -1: 3270, 1792, 1656, 1550-1525, 1248, 1050, max NMR (DMSO-d6, ppm): 0.87 (m, CH3), 1.45 (m, -CH2-), 2.76 (t, J=7Hz, -CH2-), 3.88 (s, CH3), 4.34 (s, -CH2-), 5.16 (d, J=6Hz, C4-H), 5.35 (dd, J=6, 9Hz, C3-H), 7.51 (s,'), 9.51 (d, J=9Hz, NH), 12.93 (large S, NH) 3) A une solution de 0,17 g de (3R,4R)-3-n-butylthio-3- [2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-mothoxyiminoacétamido]-2- azétidinone-l-sulfonate de sodium dans 16 ml d'éthanol à 50%, on ajoute 0, 053 g de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace. Après agitation de 50 minutes à la température ambiante, on élimine l'éthanol par distilla- tion sous vide. On purifie le résidu sur une colonne de XAD-II pour obtenir 0,064 g de (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-4-n-butylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. 1R v KBr cm-: 3415, 3320, 1765, 1662, 1525, 1270, 1250, max 1048 NMR (DMSO-d6, ppm): 0.88 (t, J=7Hz, CH3), 1.46 (m, -CH2-), 2.76 (t, J=7Hz, -CH2-): 3.84 (s, CH3), 5.14 (d, J=6Hz, C4-H), 5.32 (dd, J=6, 8Hz, C3-H), 6.90 (s,. H), 7.15 (s, NH2), 9.37 (d, J=8Hz, NH) ExeRple 73 1) A-une solution de 0,40 g de (3R,4S)-4-n-butylthio-3- E2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido_-2- azgtidine dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70 C, une solution de 0,424 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,59 ml de DMF. On poursuit la réaction à 0 C pendant 2 jours.On ajoute au mélange réactionnel 0,219 g de pyridine et ensuite on purifie selon le procédé de l'exemple 1 et on obtient 0,231 g de (3R,4S)-4-n-butylthio-3-L2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétoamido]-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. 1R v KBx cm-1: 3260, 1765, 1668, 1542, 1260, 1040 max NMR (DMSO-d6, ppm): 0.88 (m, CH3), 1.48 (m, -CH2-), 2.77 (m, -CH2), 3.87 (s, CH3), 4.36 (s, CH3), 4.66 (dd, J=3, 8Hz, C3-H), 4.80 (d, J=3Hz, C4-H), 7.38 (s, 2) A une solution de 0,18 g de (3R,4S)-n-butylthio-3- E2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ- 2-azétidinone-l-sulfonate de sodium dans 15 ml d'éthanol à 30%, on ajoute 0,052 g democométhyldithiocarbamatede sodium, en refroidis- sant avec de la glace. On laisse le mélange au repos à 0 C pendant deux jours. Après agitation pendant 1 heure à la tempé- rature ambiante, on purifie le mélange réactionnel selon le même procédé que dans l'exemple 72, 3) et on obtient 0,056 g de (3R,4S)-3-E2-(2-aminothiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido)- 4-n-butylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. IR mBr cm -1; 3400, 3320, 1765, 1662, 1530, 1270, 1250, IRmaxc NMR(DMSOd6,ppm); 0.89(m,CH3), 1.24-1.76(m,-CH2-), 2.68(m,-CH2-), 3.85(s,CH3), 4. 62(dd, J=3,8Hz,C -H), 4.81(d,J=3Hz,C4-H), 6.66ts, "), 7.16(s,NH2), 9.32(d, J=8Hz,NH) -Exemple 74 A une solution de 0,420 g de (3R,4S)-3- C2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]--4- (n-propylthio) thiocarbonyljthio-2-azétidinone dans 5 ml de DMF, on ajoute à -20 C, une solution de 0,39 g de complexe anhydride sulfurique- DMF dans 1,72 ml de DMF. On agite le mélange à 5 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,237 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on obtient 0,085 g de (3R,4S)-3-32-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido>-4-[(n-propylthio)thiocarbonyljthio-2- azétidinone-l-sulfonate de sodium (A). et 0,119 g du (3R,4R)-isomère (B) correspondant. -- (A) IR KBr-cm 1; 3240, 1778, 1663, 1539, 1278, 1039 NMR(DMSO-d6,ppm); 0.97(t,J=7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-) 3.36(t,J=7Hz,-CH2-), 3.93(s,CH3), 4.37(s, C1CH2-), 4.96(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.88(d,J=2Hz,C4-H), 7.34(s, H), 9.58 large s,NH) (B) IR vKmaBrcm 1; 3500, 3260, 1773, 1668, 1540, 1270, 1045 NMR(DMSO-d6,ppm): 0.96(t,J=7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-), 3.36(t,J=7Hz,-CH2-), 3.86(s,CH3), 4.35(s,ClCH2-), 5.58(dd,J=5,9Hz,C3-H), 6.16(d,J=5Hz,C4-H), 7. 18(s, B), 9.38(d,J=9Hz,NH) Exemple 75 On agite pendant 2 heures à la température ambiante une suspension de 0,128 g de 3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ-4- (n-propylthio)thiocarbonyl]thio- 2-azétidinone-l-sulfonate de sodium, et de 0,028 g de monomé- thyldithiocarbamate de sodium dans 3 ml de méthanol à 30%. On purifie le mélange réactionnel, selon le même procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir 0,023 g de (3R,4S)-3-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4- [(n-propylthio)thio- carbonylDthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium (A)et 0,050 g du (3R,4R)-isomère (B) correspondant. KBr -1J (A) IR vmaCrm; 3310, 1775, 1661, 1613, 1520, 1272, 1250, 1048 NMR(DMSO-d6,ppm); 0.97(t,J=7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-), 3.34(t,J=7Hz,-CH2-), 3.86(s,CH3), -4.90(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.87(d,J=2Hz, C4-H), 6.60(s,YXH), 7. 18(large s,NH), 9.48(d,J=9Hz,NH) uKBr c-1 (B) IR vmBrcm; 3310, 1774, 1661, 1612, 1520, 1272, 1250 NMR(DMSO-d6,ppm); 0.97(t,J=7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-) , 3.34(t,J=7Hz,-CH2-), 3.80(s,CH3), 5.52(dd,J=5,9Hz,C3-H), 6.13(d,J=5Hz, C4-H), 6.48(s, H>, 7.18(large s,NH2), 9.28(d,J=9Hz,NH) Exemple 76 1) A une solution de 0,40 g de (3S,4S)-4-azido-3-LD-2- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxy- butanamidoj-2-azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,432 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,61 ml de DMF. On laisse poursuivre la réaction à 4 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,224 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans 1e l'exemple 1 et on obtient 0,282 g de (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-pip4razine- carboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido]-2-azetidinone- 1-sulfonate de sodium. IR v;Brcm1; 3460, 3270, 2105, 1775, 1710, 1665, 1515, max 1270, 1248, 1180, 1045 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.11(t,J=7Hz,CH3), 1.23(d,J=6Hz,CH3) 3.43(q,J=7Hz,-CH2-) , 3.40-3.80(m,-CH2-), 3.86-4.04(m,-CH2-), 4.46(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4. 55(ddJ=4,8Hz,-CH-), 5.11(d,J=2Hz,C3-H), 5.40(m, CH) 8.19(s,CHO), 9.10(d, J=8Hz,NH), 9.36 (d,J=8Hz NH) 2) A une solution de 0,10 g de (3S,4R)-4-azido-3-[D-2- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxybu- tanamido]-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium dans 3 ml d'eau, on ajoute 0,57 ml d'acide chlorhydrique IN en refroidissant avec de la glace et on agite pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 0,048 g de bicarbonate de sodium et on purifie sur une colonne de XAD-II et on obtient 0,036 g de (3S,4R)-4-azido-3- D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxa- mido)-3-(S)-hydroxybutanamidoj-2-azétidinone-l-sulfonate de osdium. IR KvmBrxcm; 3430-3300, 2115, 1775, 1705, 1670, 1518, max c 1275, 1250, 1048 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.08(d,J=6Hz,CH3), 1.10(t,J=7Hz,CH3), 3.42(q,J=7Hz,-CH2), 3.56(m,-CH2-), 3.94(m,-CH2-), 4.00-4.24(m, CH, 4.42(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.15(d,J=2Hz,C4-H), 5.18(s,OH), 8.75(d,J=8Hz,NH), 9.28(d,J=8Hz,NH) Exemple 77 1) A une solution de 1,25 g de 4-(2-acétamidoêthyl)thio- 3- 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj- 2-azétidinone dans 10 ml de DMF, on ajoute à -20 C, une solution de 1,25 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 4,66 ml de DMF. On laisse la réaction se poursuivre à 4 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,643 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on obtient 0,300 g de (3R,4S)-4-(2-acitamidoéthyl)thio-3- [-(2- chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-azéti- dinone-l-sulfonate de sodium (A) et 0.367 g du O3R,4R)-isorimère (B) correspondant. (A)IRKBr m-1 (A) IR vKBr cm; 3250, 1767, 1660, 1540, 1260, 1038 max NMR(DMSO-d6,ppm); 1.85(s,CH3), 2.86, 3.28( chaque ni, -CH2--), 3.90(s,CH3) , 4.37(s,C1CH2-), 4.68(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.86(d,J=2Hz, C4-H), 7.41(s, yH), 9.46(d,J=8Hz,NH) KBrcm-i (B) IR vma cm; 3275, 1763, 1658, 1540, 1270, 1050, max NMR(DMSO-d6,ppm); 1.81(s,CH3), 2.86, 3.24(chaque m, -CH2-), 3. 88(s,CH3), 4.36(s,C1CH2-), 5.18(d,J=5Hz,C4-H), 5.36(dd,J=5,8Hz, C3-H), 7. 51(s, H), 9.50(d,J=8Hz,NH) 2) A une solution de 0,200 g de (3R,4R)-4-(2-acétamido- éthyl)thio-3-C2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidoJ-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium (B) dans 5 ml d'eau, on ajoute 0,046 g de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace. Après agitation pendant deux heures à la température ambiante, on purifie le mélange réaction- nel selon le même procédé que dans l'exemple 3 et on obtient 0,081 g de (3R,4R)-4-(2-acétamidoéthyl)thio-3-[2-(2-aminothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm -1; 3320, 1762, 1658, 1522, 1270, 1048 max NMR(DMSO-d6,ppm); 1. 80(s,CH3), 2.82, 3.21 (haque a, -CH1, 3.84(s,CH3), 5.17(d,J=5Hz,C4-H), H 5.33 Ldd,J=5,8HZ,C3-H), 6.89(s,X), 7.18(1arge s,NH2), 7.88(m,NH), 9.40(d, J=8HZ,NH) Exemple 78 On traite comme dans l'exemple 77, 2) un mélange de 0,212 g de (3R,4S)-4-(2-acétamidoéthyl)thio-3-[2-(2-chloroace- tamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacútamidoJ -2-azétidinone-1- sulfonate de sodium et 0,049 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on obtient 0,037 g de (3R,4S)-4- U2-acdtamidoéthyl) thio2-3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2- azétidinone-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm l; 3310, 1763, 1656, 1528, 1270, 1248, max NMR(DMSO-d6,1ppm); 1. 80(s,CH3), 2.86, 3.23(chaque m, -CH2-), 3.87(s,CH3), 4.82(d,J=2Hz, C4-H), 4.64(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.78(s,-H), 9.40(d,J=8Hz,NH) Exemple 79 1) A une solution de 0,552 g de (3R,4R)-3- E2-(2-chloroacé- tamidothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]J-4-cyclohexylthio- 2-azétidinone dans 2 ml de DMF,on ajoute, à -700C, une solution de 0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,1 ml de DMF. On laisse la réaction se poursuivre à O C pendant 30 heures. On ajoute au mélange réactionnel 0,5 ml de pyridine et on purifie selon le même procédé que celui de l'exemple 6 pour obtenir 0,657g de (3R,4R)-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido -4-cyclohexylthio-2-azétidinone-1-sulfonate de pyridinium. KBr 1 IR vmaxcm; 1780, 1770, 1660, 1525, 1250, 1040 NMR(DMSO-d6,ppm); 3.88(s, OCH3), 4.36(s,-CH2-), 7.52(s,'X H), 9.44(dd,J=8Hz,NH) 2) On agite pendant 30 minutes à la température ambiante un mélange de 0,45 g de dérivé pyridinium obtenu dans l'exemple 79, 1) et 0,104 g de monométhyldithiocarbamate de sodium en suspension dans du méthanol à 50%, on continue par le même traitement que dans l'exemple 3 pour obtenir 0, 113 g de (3R,4R)-3- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4- cyclohéxylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. IR vmaKBrxcm -1; 1765, 1660, 1620, 1525, 1250, 1045 vmax NMR(DMSO-d6,ppm); 3.84(s,OCH3), 4.24(d,J=5Hz, C4-H), 5.30(dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.92(s, f H), 9.32(d,J=8Hz,NH) Exemple 80 1) Le traitement de (3R,4S)-3-E2-(2-chloroacétamidothiazol 4-yl)-2méthoxyiminoacétamidoj-4-cyclohéxylthio-2-azétidinone selon le même procédé que dans l'exemple 79, 1) conduit au (3R,4S)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidoj-4-cyclohéxylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de pyri- dinium. IR vKBrcm; 1765, 1670, 1540, 1265, 1045 NMR(DMSO-d6,ppm): 3.90(s, OCH3), 4.36(s,-CH2-), 4.64(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.90(d,J=2Hz, CiH), 7.36(s, y), 9.45(d,J=8HZ,NH) 2) Le traitement du sel de pyridinium obtenu dans l'exempl 80, 1), de la même façon que dans l'exemple 79, 2) donne du (3R, 4S) -3-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-meZthoxyiminD- acétamido]-4-cyclohéxylthio-2-azetidinone-1-sulfonate de sodium. IR vKBraxcm -1; 1765, 1660, 1520, 1250, 1040 max NMR(DMSO-d6,ppm); 3.95(s, OCH3), 4.89(d,J=2Hz,C4-H), 7.45(s,y), 9.50(d,J=8Hz,NH) Exemple 81 A une solution de 0,54 g de 3-I2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-fluoro-2-azétidinone l 30 dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -7O0C, une solution de 0,70 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,6 ml de DMF. On laisse poursuivre la réaction à 0 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,5 ml de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on obtient 0,233 g de 3-E2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 4-fluoro-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. KBr -1 IR vmaxCcm 1; 1780, 1675, 1540, 1270, 1040 Exemple 82 * A une solution de 0,1 g de (3R,4R)-3-ED-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-chlorométhylacétamido - 4-mzthylthio-2-oxoazétidine dans 1 ml de DMF, on ajoute à -70 C une solution de O,llg de complexe anhydride sulfurique- DMF dans 0,42 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à O C pendant 3 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,3 ml de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,038 g de (3R,4R)-3-LD-2-(4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-chlorométhylacétamidoJ -4- méthylthio-2-azetidinone-l-sulfonate de sodium. KBr -1 IR v mBxcm; 1765, 1720, 1680, 1520, 1280, 1250, R maxC;175 Exemple 83 A une solution de 0,35 g de (3R,4R)-4-t-butylthio- 3- D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-3-(S)-formyl- oxybutanamidoj-2-azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,346 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,27 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,18 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,27 g de (3R,4R)-4-t-butylthio-3- [D-2-(4-éthvyl-2,3-dioxo-1-pipérizinecarboxamido)-3-(S)-for- rmyloxybutanamidoD -2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. IR v KBrcm -1; 3475, 3280, 1760, 1712, 1675, 1520, max 1275, 1250 NMR(DMSO-d6,ppm); 0.88(m,CH3), 1.11(t,J=7Hz,CH3), 1.20-1.66(m,CH3,-CH2-), 2.74(t,J=7Hz, -CH2-), 3.42(q,J=7Hz,-CH2-), 3.60(m, -CH2-), 3.94(m,-CH2-), 4.67(dd,J=4, CH -CH-. 8Hz,,), 5.06-5.40(m,C3-H,C4-H, 8.16(s,CHO), 9.11(d,J=8Hz,NH), 9.37 (d, J=8Hz,NH) / Exemple 84 A une solution de 0,45 g de (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2- oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-phénylacétamido -2-azéti- dinone dans 4 ml de DMF, on ajoute à -200C, une solution de -0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,1 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,29 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,12 g de (3S,4S)-4-azido-3- D-2-(2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin- l-yl-carboxamido)-2-phénylacétamido]-2-azétidinone-l-sulfonate disodique. R KBr -1 IR vmBaxcm-1; 3470, 3300, 1770, 1660, 1520, 1245, 1050 NMR(DMSOd6,ppm): 3.30(m,-CH2-), 3.70(m,-CH2-), 5.12(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.35(d, J=5Hz, C4-H), 5.54(d,J=8Hz,,H-), 7.20-7.60 (m, arom H), 9.07(d:J=8Hz,NH), 9.24 (.d,J=8Hz,NH) Exemple 85 1) A une solution de 0,45 g de (3R,4R)-3- P-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4-yl-propylthio- 2-azétidinone dans 5 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,48 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,82 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,25 g de pyridine et on purifie ensuite selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,45 g de (3R,4R)-3- (2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido]-4-i-propylthio-2-azétidinone-l-sulfonati de sodium. KBr -1 IR Vmax cm; 3260, 2950, 1768, 1668, 1542, 1250, NMR(DMSO-d6,ppm); 1.19,1.26(chaqued,J=6HzCH3), 3.3(m,-CHQ), 3.88(s,CH3), 4.35(s,ClCH2-), 5. 24(d,J=5Hz,C4-H), 5.39(dd,J=5,9Hz, C3-H), 7.48(s, YH), 9.43(d,J=9Hz,NH) 2) On agite pendant deux heures à la température ambiante une solution de 0,275 g de (3R,4R)-3-[2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-i-propylthio-2-azé- tidinone-l-sulfonate de sodium et 0,068 g de monométhyldithio- carbamate de sodium dans 5 ml de méthanol à 40% et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir 0,077 g de (3R,4R)-3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acetamido -4-i-propylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. IR vmKBrcm 1; 3310, 1761, 1663, 1618, 1525, 1240, 1045 IR max NMR(DMSO-d6, ppm); 1.20, 1.26(chaqued,J=6Hz,CH3), 3.3(m,-CH NH) Exemple 86 A une solution de 0,26 g de (3R,4S)-3- 2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-i-propylthio- 2-azétidinone dans 2 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,28 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,1 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel0,145 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 6 pour obtenir 82 mg de (3R,4S)-3- C-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidoj -4-i-propylthio-2-azétidinone-l-sulfonate de pyridinium. A une solution de ce produit dans 10 ml de méthanol à 50%, on ajoute du bicarbonate de sodium pour ajuster le pH de la solution à 7. On ajoute au mélange 0,08 g de mono- méthyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant une heure et demi à la température ambiante et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir (3R,4S)-3- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxylmino- acetamido]-4-i-propylthio-2-azetidinone-1-sulfonate de sodium. IR v KBrcm -1; 3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242, 1045 max NMR(DMSO-d6, ppm); 1.20, 1.28zhaqued,J=6Hz,CH3), 3.84(s,CH3), 4.60(dd,J=2,9Hz,C3-H), 4. 89(d,J=2Hz,C4-H), 6.67(s,H),H 7.16(large s, NH2), 9.34(d,J=9Hz,NH) Exemple 87 1) A une solution de 0,40 g de (3S,4R)-3-[2-(2-chloro- acetamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-(éthoxycar- bonyl)méthoxy-2-azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,41 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,53 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,212 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,35 g de (3S,4R)-3- [2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-(éthoxy- 2 carbonyl)méthoxy-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm -1; 3400, 3250, 1772, 1740, 1670, 1540, max 1262, 1042 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.20(t,J=7Hz,CH3), 3.87(s,CH3), 4.15(q,J=7Hz,-CH2-), 4. 33(s,-CH2-), 4.45(ABq,J=24,39Hz,-CH2-), 5.18(dd, J=5,9Hz,C -H), 5.38(d, J=5Hz,C4-H), 7.63(s,Y), 9.43(d,J=9Hz,NH), 12.80(large s,NH) 2) A une solution de 0,20 g de dérivé sulfonate comme obtenu ci-dessus en l)dans 7 ml d'eau, on ajoute, en refroidis- sant avec de la glace, 0,052 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant 50 minutes à la tempé- rature ambiante. La purification sur une colonne chromatogra- phique XAD-II en refroidissant avec de la glace fournit 0,053 g de (3S,4R)-3-- -(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ - 4-(éthoxycarbonyl)méthoxy-2-azétidinone-1-sulfonate de sodium. KBr -1 IR;cmaxCm; 3400, 3320, 1772, 1735, 1665, 1522, 1270, 1238, 1128, 1045 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.22(t,J=7Hz,CH3), 3.82(s,CH3), 4.14(q,J=7Hz,-CH2-), 4. 48(s,-CH2-), 5.15(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.36(d,J=5Hz, C4-H), 6.97(s, -H), 7. 10(s,NH2) 9.29 (d,J=8Hz,NH) Exemple 88 1) A une solution de 0,40 g de (3S,4R)-4-azido-3- D-2- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxy- butanamidoj-2-azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,433 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,62 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à O C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,224 g de pyridine et on purifie ensuite selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,202 g de (3S,4S)-4-azido-3-ED-2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido3 -2- azétidinone-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm -1; 3450, 1770, 1708, 1670, 1515, 1275, max 1185, 1048 NMR(DMSO-d6,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3), 1.24(d,J=6Hz, CH3), 3.41(q,J=7Hz,CH2-), 3.56(m,-CH2-), -CH- 3.93(m,-CH2-), 4.64(dd,J=3,9Hz,,), 5.08(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.37(m,) 5.43(d, J=5Hz,C4-H), 8.17(s,CHO), 9.10 (d,J=8Hz,NH), 9.36(d,J=9Hz,NH) 2) A une solution de 0,15 g de dérivé sulfonate, tel qu' obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus dans 3 ml d'eau, on ajoute 0,86 ml deHCl iN en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange pendant une heure et demi à la température ambiante et on ajoute à cette température 0,072 g de bicarbonate de sodium. La purification sur une colonne chromatographique XAD-II fournit 84 mg de (3S,4S)-4-azido-3-D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinecarboxamido)-3-(S)-hydroxybutanamidoi-2-azetidinone- 1-sulfonate de sodium. IR vKBrcm -1; 3440, 3300, 1772, 1705, 1670, 1510, max 1270, 1192 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 1.14(d,J=6Hz, CH3), 3.42(q,J=7Hz,CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.92(m,-CH2-), 4.07(m,,), 5.13(dd, J=5,8Hz,C3-H), 5. 40(d,J=5Hz,C4-H), 8.78(d,J=8Hz,NH), 9.24(d,J=8Hz,NH) Exemple 89 En utilisant 0,40 g de (3S,4S)-3- 2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido C-4-(éthoxycarbonyl)méthoxy- 2-azétidinone, et le même procédé que dans l'exemple 88, (1), on obtient 0,07 g de (3S,4S)-3- L2-(2-chloroacétamidothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacétamido -4-(éthoxycarbonyl)méthoxy-2- azétidinone-l-sulfonate de sodium. --KBr -1 IR vmarcm; 3420, 1772, 1738, 1668, 1640, 1270, 1230, 1035 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.21(t,J=7Hz,CH3), 3.90(s,CH3), 4.13(q,J=7Hz,-CH2-), 4. 36(s,-CH2-), 4.49(s,-CH2-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.23(d,J=2Hz,C4-H), 7. 42(s,H), 9.38(d,J=8Hz,NH) Exemple 90 1) A-une solution de 0,262 g de (3S,4R)-3-L2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-3-méthoxy-4- méthylthio-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70 C une solution de 0,287 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,07 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à O C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,15 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on obtient 0,254 g de (3S,4R)-3- [2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxy-iminoacétamidoj-3-méthoxy-4-méthylthio-2-oxoazétidine- 1-sulfonate de sodium. IR vmBxcmKBr-1 IR v mxcm; 3230, 1770, 1675, 1540, 1260, 1045 Max 2) A une solution de 0,158 g de dérivé sulfonate, tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessusdans 2 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 43 mg de monométhyl- dithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir 78 mg de (3R,4R)-3- L2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-3-méthoxy- 4-méthylthio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. KBr -1 IR vm cm; 1773,-1670, 1620, 1525, 1250, 1050 l} max Exemple 91 A une solution de 0,40 g de (3S,4R)-4-azido-3-p-(4-étWl- 2.3-dioxo-1- pipérazinecarboxamido)-4-pentynamido]-2-oxoazé- tidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70 C une solution de 0,47g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,76 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à O C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,244 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,297 g de (3S,4S)-4-azido-3- 2-(4-éthyl- 2,3- -dioxo-l-piperazinecarboxamido)-4-pentynamido]-2-oxoazétidine- 1-sulfonate de sodium. KBr -1 IR vmarcm; 3470, 3270, 2110, 1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240, 1048 NMR (DMSO-d6, ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.70(m,-CH2-), 2.84(m,HC-), 3.41(q, J=7Hz,-CH2-), 3.57(m,-CH2-), 3.92(m,-CH2-), 4.53(m,-CH-), 5.09, 5. 13(chaquedd,J=5, 8Hz,C3-H), 5.44, 5.47óhaquedd, J=5Hz,C4-H), 8.99, 9.02 thaqued,J=8Hz,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH) 3( Exemple 92 A une solution de 1,0 g de 4-(2-acétamidoéthyl)thio-3- [D-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamrido)-2-phénylacétamidol- 2-oxoazétidine dans 5 ml de DMF, on ajoute à -70 C une solution de 0,90 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,4 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 0 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,470 g de pyridine et on purifie selon le mêmeprocédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,402 g de (3R,4R)-4-(2-acétamidoéthylthio)-3- -2-(4-éthyl-2,3- dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-phénylacétamidoj-2-oxoazétidine- 1-sulfonate de sodium (A) et 0,132 g du (3R,4S)-isomère (B) correspondant. (A) IR vmKBrxcm 1: 3280, 1768, 1712, 1670, 1505, 1272, max 1243, 1042 NMR (DMSO-d6): 1.08(t,J=7Hz,CH3), 1.78(s,CH3), 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 5. 05(d,J=5Hz,C4-H), 5.26(dd,J=5,8Hz, C3-H), 5.58(d,J=8Hz, -H-), 9.27(dJ=8Hz, NH), 9.79(d,j=8Hz, NH) (ppm) (B) IR vKBrcm; 3290, 1765, 1710, 1670, 1503, 1250, max 1185, 1043 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.78(s,CH3), 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 4. 57(dd,J=3,8Hz,C3-H), 4.70(d,J=3Hz, C4-H), 5.43(d,J=8Hz, -CH-) 9.32(d, J=8Hz,NH), 9.77(d,J=8Hz, NH) Exemple 93 1) A une solution de 0,60 g de (3S,4R)-4-azido-3- 2-(2-for mamidothiazol4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,814 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,04 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 0 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,422 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,571 g de (3S,4S)-4azido-3- 2-(2-formamidothiazol-4-y) 2-méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. IR vKBrcm 1; 3480, 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280, max 1242, 1053 NMR (DMSO-d6,ppm); 3.90(s,CH3), 5.21(dd,J=2,8HzC3-H), 5.45(d,J=5Hz,C4-H), 7.42,, 8.50(s,HCHO), 9.50(d,J=8Hz, NH), 12.55(s,NH) 2) A 0,25 g de dérivé sulfonate tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus, on ajoute 1,7 ml de N-HC1 et 2 ml de méthanol et on agite le mélange pendant deux heures et demi à la température ambiante. On ajoute au mélante 0,144 g de bicar- bonate de sodium, en refroidissant avec de la glace, on constate la formation de cristaux qu'on recueille par filtration et on obtient 0,074 g d'acide (3S,4S)-4-azido-3- 2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-méthoxviminoacétamidoJ -2-oxoazétidine-l-sulfonique. IR vKmaBrxCm; 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055 max NMR(DMSO-d6, ppm); 3.95(s,CH), 5.18(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.51(d,J=5Hz,C4-H), 7.01(s, 4), 9.62(d,J=8Hz,NH) Exemple 94 1) A une solution de 0,774 g de 4-(2-acétamidoéthyl)thio- 3- 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2- [2-oxo-3-(thiophen-3- aldoimino)imidazolidin-l-yl]carboxamido]acétamido -2-oxoazéti- dine dans 7 ml de DMF on ajoute à -20 C une solution de 0,54 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,03 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,280O g de pyridine et on purifie ensuite selon le procédé de l'exemple 1 pour obtenir 0,107 g de 4-(2-acétamidoéthyl)thio-3- [-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2- [2-oxo-3-(thiophen-3-aldoimino)imi- dazolidin-l-yl3carboxamidojacétamido]-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium (un mélange d'isomères cis et trans). R KBr -1 - IR vBaxcm; 3300, 1761, 1722, 1670, 1523, 1268, 1228, max NMR(DMSO-d6,ppm): 1.80(s,CH3), 4.34(s,ClCH2-), 5.10(dd, j=5,8Hz,C3-H), 5. 51, 5.64(chaqued,J=8Hz, -H-), 7.19, H 7.25(chaqtues, Y), 7.4-7.65(m,arom H), 7.85, 7.89(each s, =CH-), 8.92, 9.02(chaque d,J=8Hz,NH) 2) A une solution de 80 mg de dérivé sulfonate tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus dans 4 ml d'eau, on ajoute 14 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace et on agite pendant trois heures et demi à la température ambiante et ensuite on purifie selon le meme procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir 24,3 mg de 4-(2-acetamidoethyl)thio-3-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-f[2-oxo-3-(thiophen-3-aldoimino)imida- zolidin-1-yl]carboxamido]acetamido]-2-oxoazetidine-1- sulfonatede sodium (un mélange d'isomères cis et trans). IR vKBrxcm 1; 3300, 1760, 1720, 1660, 1510, 1268, i maxc 1225, 1043 NMR(DMSO-d6,ppm): 1.79, 1.81(chaques,CH3), 3.83(larges, -CH2-), 4.62(dd, J=2,8Hz,C3-H), 4.83(d,J=2Hz,C4-H), 5.12(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.30(d,j=5Hz,C4H), 5.40, 5.43 (chaqued,J=8Hz, -H-), 6.54, 6.62 (chaque s,,vH), 7.4-7.65 (m, arom H), 7.86, 7.89(chaqoes,=CH-), 8.84, 8.88(chaque d,J=8Hz,NH) Exemple 95 1) A une solution de 0,43 g de (3R,4R)-4-(2-acétamido- éthyl)thio-3-C2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-Cl-méthyl-l- (2-triméthylsilyléthoxycarbonyl)éthoxyimino]- acétamidol-2-oxo- azétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -20 C, une solution de 0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2 ml de DMF. On laisse ie mélange au repos à 0 C pendant trois jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,5 g de pyridine. On concentre le mélange sous pression réduite et on dissout le résidu dans 4 ml de méthanol auquel on ajoute 0,6 g de fluorure de tétra-nbutylammonium et ensuite on concentre. Le résidu est purifié sur une colonne chromatographique de gel de silice et on obtient 0,63 g de tétra-n-butylammonium (3R,4R)-4-(2-acéta- midoéthyl)thio-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl-2- i-méthyl- 1-(2-triméthylsilyléthoxycarbonyl)éthoxyimino acétamidoj-2-oxo- azétidine-l-sulfonate. 2) A une solution de 0,62 g de dérivé chloroacétyle tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus#dans 2 ml de DMF, on ajoute une solution de 0,096 g de monométhyldithiocarbamate de sodium dans 0,3 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes à 25 C. On ajoute à ce mélange 0,6 g de fluorure de tétra- n-butylammonium et on agite le mélange pendant 30 minutes à 25 C. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le produit résultant dans 1 ml d'acétate d'éthyle et ensuite on extrait avec 5 fois 5 ml d'eau. On ajoute aux extraits combinés 8 ml de résine + échangeuse d'ions Dowex 50W du type H et on agite le mélange pendant 15 minutes. On soumet le mélange réactionnel à la filtration et on purifie le filtrat par une colonne chroma- tographique XAD-II et on obtient 0,044 g d'acide (3R,4R)-4-(2-acetamido6thyl)thio- f I1 3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1--methylethoxyimino)- acétamido]-2-oxoazdtidine-1-sulfonique. IR vKBrcm 1; 1765, 1630, 1540, 1260, 1040 max NMR(DMSO-d6,ppm); 1.50(s,CH3), 1.80(s,COCH3), 2.84 (t, J=6Hz,-SCH2-), 3.22(m,-CH2-), 5.21(d,J=4Hz,C4-H), 5.34(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.10(s,), 7.80-8.00(m,NH), 9.38(d,J=8Hz,NH) Exemple 96 1) A une solution de 0,58 g de (3R,4R)-4-méthylthio-3- [2-(2-triméthylaminothiazol-4-yl)-2- L-méthyl-l-(2-triméthyl- silyléthoxycarbonyl)éthoxyimino3acêtamidoJ-2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute 0,6 g de fluorure de tétra-n-butyl- ammonium et on agite le mélange pendant 30 minutes et ensuite on concentre jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 2 ml de DMF et on y ajoute une solution de 0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2 ml de DMF, l'addition se faisant à -10 C; on laisse ensuite au repos à O C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,5 g de pyridine et on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans du méthanol à 50% auquel on ajoute 10 ml de résine + échangeuse d'ions du type Dowex 50W H et ensuite on agite pendant 30 minutes. On filtre le mélange et on ajuste le filtrat au pH 6,5 à l'aide de bicarbonate de sodium. La purification sur une colonne chromatographique XAD-II fournit 0,24 g de (3R,4R)-4-méthylthio-3-[2-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)-2-(1-carboxylato-l-méthyléthoxyimino)acétamido3- 2-oxoazétidine-l-sulfonate disodique. IR KBr cm-1; 1760, 1670, 1590, 1525, 1270, 1050 vmaxc NMR(DMSO-d6,ppm); 1. 38(s,CH3), 1.45(s,CH3), 2.14(s,SCH3), 5.03(d,J=4Hz,C4-H), 5.30(dd,J=4,8Hz, C3-H), 6.70(s, H), 7.20-7.45(m, arom H), 8.70 (larges,NH), 11.04(d,J=8Hz, NH) 2) A une solution de 0,19 g de dérivé sulfonate tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus, on ajoute 3 ml de méthanol à 50% et 0,5 ml de HCl-lN et on agite le mélange pendant 3 heures à 25 C. L'évaporation sous pression réduite du méthanol fait séparer du triphénylcarbinol que l'on élimine par filtration. On purifie le filtrat sur une colonne chromatographique XAD-II et on obtient 0,09 g d'acide (3R,4R)-4-méthylthio-3- [2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino)- acétamidoj-2-oxoazétidine-1l-sulfonique. KBr -1 IR VmaxCcm; 1760, 1630, 1540, 1260, 1040 NMR(D20, type externe,ppm) ; 1.64(s,CH3), 2.35(s, SCH3), 5.50(d,J=5Hz,C4-H), 5.60(d,J=5Hz,C3-H), 7.30(s, YH). Exemple 97 1) A une solution de 0,710 g de 3- 2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-4-(2-formamidoéthyl)thio- 2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -20 C, une solution de 0,77 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 4 C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,40 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on obtient 0,332 g de 3-C2-(2-chloroacétamidothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ-4-(2-formamidoéthyl)thio-2-oxo- azétidine-I-sulfonate de sodium (un mélange d'isomères cis- et trans). IR VmKBrxcm 1; 3450, 3250, 1761, 1660, 1535, 1250, 1042 max NMR(DMSO-d6,ppm); 2.8-3.1(m,-CH2-), 3.5-3.8(m,-CH2-), 3.90(s,CH3), 4.38(s,C1CH2-), 4.75(dd, J=2,8 Hz,C3-H trans), 5.02(d,J=2Hz,C4-H trans), 5.34(dd,J=5,8Hz,C3-H cis), 7.42,7.52chaque s, H), 9.46(d,J=8Hz,NH), 8.74(s,CHO) 2) On agite pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 0,273 g de dérivé sulfonate tel qu'obtenu au paragraphe 1) ci-dessus et de 0,064 g de monométhyldithiocarbamat de sodium dans 2 ml d'eau et ensuite on purifie selon le procédé de l'exemple 3 et on obtient 0,110 g de 3-E2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4-(2- formamidoéthyl)tlthio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium (un mélange d'isomères cis- et trans). KBr -1 IR Vmaxcm; 3430, 3310, 1766, 1660, 1522, 1240, 1052 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.7-3.0(m,-CH2-), 3.86(s,CH3) 5.00(d,J=2Hz,C4-H trans), 5.24(d, J=2Hz,C3-H trans), 5.25(d,J=5Hz,C4-H cis), 5.28(dd,J=5,8Hz,C3-H cis), 6. 78, 6.96(chacueS, Exemple 98 A une solution de 0,30 g de (3R,4R)-4-(Z-2-acétamido- vinyl)thio-3- 2-(2-chloroacétamido)-2-méthoxyiminoacétamidoj- 2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -20 C une solution de 0,299 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,17 ml * de DMF. On laisse le mélange au repos à O C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel ojl54 g de pyridine et ensuite on purifie selon le procédé de l'exemple 1 et on obtient 0,071 g de (3R,4R)-4-(Z-2-acétamidovinyl)thio-3- 2-(2- chloroacétanido)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-oxoazétidine-l- sulfonate de sodium. IR VKBrcm- 1: 3470, 3280, 1768, 1660, 1620, 1545, 1260, max NMR(DMSO-d6, ppm): 1.98(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.11(d,J=5HZ,C4-H), 5.32(d, J=8Hz, ≥=), 5.36(dd,J=5,8Hz, C3-H), 6.97(dd,J=8,10HZ, N), 7.48(s, Y), 9. 42(d,J=8Hz,NH), 9.49(d,J=10Hz,NH). Exemple 99 !) A une solution de 1,4 g de 3-[2-(2-chloroacétamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-4- 2-(p-nitrobenzyloxy- carboxamidoéthyl)thiol-2-oxoazétidinejdans 10 ml de DMF, on ajoute, à 20 C, une solution de 1,37 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 4, 13 ml de DMF. On]laisse le mélange au repos à 4 C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,76 g de pyridine et ensuite on purifie selon le procédé de l'exemple 1 pour obtenir 1,1 g de 3-C2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidoy-4- 2-(p-nitrobenzyloxycarboxamidoéthyl]thio-2- oxoazétidine-l-sulfonate de sodium (un mélange d'isomères cis- et trans). KBr-1 IR vmaxCBrm; 3250, 1792, 1762, 1700, 1685, 1656, 1510, 1344, 1250, 1038 2) On dissout dans un mélange de 4,5 ml de DMF et 0,3 ml de H 0, 0,688 g de dérivé sulfonate obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus et 0,142 g de monométhyldithiocarbamate de sodium. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu selon le procédé de l'exemple 3 pour obtenir 0,324 g de (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido - 4-E[2-(p-nitrobenzyloxycarboxamido)éthyljthio-2-oxoazétidine-l- sulfonate de sodium. IR VKBrcm-1; 3320, 1765, 1708, 1670, 1608, 1517, 1347, max 1250, 1048 NMR(DMSO-d6,ppm); 2.7-3.0(m,-CH2-), 3.1-3.5(m,-CH2-), 3.84(s,CH3), 5.18(s, -CH2-), 5.24(d,J=5Hz,C4-H), 5.30 (dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.89(s,iH), 7.60, 8. 20(chaqued,J=9Hz, arom H), 9.39(d,J=8Hz,NH). 3) On dissout dans un mélange de 6 ml de THFet 4il d'une solution tampon de pH 7, 0,257 g de dérivé sulfonate obtenu sous le paragraphe 2) cidessus, et on y ajoute 0,250 g de catalyseur carbone-palladium 10% et on agite pendant 30 minutes dans un courant d'hydrogène. On élimine par filtration le solide résultant et on fait évaporer le filtrat pour éliminer THF et ensuite on purifie sur une colonne chromatographique XAD-II pour obtenir 0,10 g de (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj- 4-(2-aminoéthyl)thio-2-oxoazétidine-1l-sulfonate KBr -1 IR vmaxcm; 3310, 3200, 1769,.1660, 1610, 1525, 1240, NMR(DMSO-d6,ppm); 2.8-3.3(m,-CH2-), 3. 85(s,CH3), 5.23(d,J=5Hz,C4-H), 5.32(dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.86(s,(H), 7.13 (large s,NH2), 7.76(lar.ge s,NH2), 9.40 (d,J=8Hz,NH). Exemple 100 A une solution de 0,144 g de (3R,4R)-4-(2-acétamido- éthyl)thio-3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(l-sodiotétrazol- -yl)méthoxyiminoacétamido]-2-oxoazétidine dans 1,5 ml de DMF, on ajoute, à -20 C, -une solution de 0,285 g de complexe anhy- dride sulfurique-DMF dans 0,86 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à O C pendant trois jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,12 ml de pyridine et on purifie selon le procédé de l'exemple 1 pour obtenir 0,120 g de (3R,4R)-4-(2-acétamidoéthyl)thio-3- 2-(2-formamido- thiazol-4-yl)-2-(têtrazol-5-yl)méthoxyiminoacétamidoj-2-oxoazé- tidine-l-sulfonate de sodium. IR vmaKBrxcm 1; 1765, 1655, 1545, 1270, 1050 max NMR(DMSO-d6,ppm); 1.83(s, CH3), 5.18(d,J=5Hz,C4-H), 5.30(s,-CH2-), 5.36(dd,J=5,8Hz,C3-H), 7.46(s, H) , 8.1-8.35(m,NH), 8.52(s,CHO), 9.98(d,J=8Hz,NH). Exemple 101 1) A une solution de 1,085 g de (3S,4R)-4-azido-3-(2- triméthylsilyléthoxycarboxamido)-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute une solution de 1,225 g de complexe S03-DMF dans 4,8ml de DMF, tout en agitant à -70 C et on laisse le mélange au repos pendant 60 heures à O C. Après l'addition de 0,632 g de pyridine, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution de 2,220 g de chlorure de tétra-n-butyl- ammonium dans 10 ml de dichlorométhane. On chromatographie le mélange résultant sur une colonne de gel de silice (on utilise comme éluent acétate d'éthyle: chloroforme: méthanol (4:4:1)) et on obtient 2,300 g de tetra-n-butylammonium (3S,4R)-4-azido-3-(2-trimdthyl- silylethoxycarboxamido)-2-oxoazétidine-l-sulfonate. IR KBrcm 1; 2110, 1780, 1720, 1670, 1250 max NMR(CDC13,ppm); 0.03(s,si(CH3)3), 0.90(t,J=6Hz, CH3), 2.10-2.80(m,-CH2-), 3.00-3.30(m,-CH2-), 4.20(t,J=8 Hz, -CH2O-), 4. 90(d,J=4Hz,C4-H), 5.20(dd,j=4,8Hz,C3-H), 6.20(d,J=8Hz,NH) 2) On agite pendant deux heures dans un courant d'hydrogènE à la température ambiante, un mélange de 0,185 g de tétra-n- butylammonium (3S,4R)-4-azido-3-(2-triméthylsilyléthoxycarbo- xamido)-2-oxoazétidine-l-sulfonate, 0,500 g de catalyseur carbonepalladium 10%, 0,500 g d'anhydride acétique et 10 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange réactionnel et on chromatographie le filtrat sur une colonne de gel de silice (éluent: acetate d'éthyle: chloroforme: méthanol (4:4:1)) et on obtient 0,432g de tétra-n-butylammonium (3S,4S)-4-acétamido-3-(2-triméthyl- silyléthoxycarboxamido)-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. KBr -1* IR VmaxBrcm: 1780, 1720, 1670, 1530, 1250 NMR(in CDC13,ppm); 0. 03(s,Si(CH3)3)' 0.90(t,J=6Hz,CH3), 2.00(s,COCH3), 2.10-2.80(m,-CH2-), 3. 00-3.30(m,-CH2-), 4.20(t,J=8Hz,-CH20-), 4.70(m,C4-H), 5.10(m,C3-H),6.00 (d,J=8Hz,NH), 6.80(d,J=8Hz) Exemple 102 A une solution de 0,80 g de (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2- 1-méthyl-l-(2-triméthylsilyléthoxy- carbonyl)éthoxyiminoDacétamidoj-2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF, on ajoute 0,505 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,98 ml de DMF, à -20 C et on laisse la réaction se poursuivre à O C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,26 g de pyridine et du diéthyléther et on traite comme indiqué dans l'exemple 1. Le procédé ci-dessus fournit 0,673 g de (3S,4S)-4-azido-3-C2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-Y -méthyl-1- (2-triméthylsilyléthoxycarbonyl)éthoxyimino -acétamido3-2-oxo- azétidine-l-sulfonate de sodium. IR VKBrcm -1; 3380, 2115, 1778, 1728, 1676, 1512, 1282, max 1245, 1050 NMR(DMSO-d6,ppm); 0.05(s,CH3), 0.95(t,J=8Hz,-CH2-), 4.13(t,J=8HZ,-CH-), 5. 14(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.44(d,J=5Hz, C4-H), 6.70(s, "), 7.15-7.53(m, arom H) , 8.73(s,NH), 9.08(d,J=8Hz,NH) Exemple 103 On place dans un flacon stérile de 12 ml de l'acide (3R,4R)-4-(2-acétamidoéthyl)thio-3- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (l-carboxy-l-méthyléthoxyimino-acétamidoD-2-oxoazétidine-1- sulfonique en une quantité de 250 mg. On bouche le flacon sous un vide de 50 mmHg. Exemple 104 On place dans un flacon de 17 ml 500 mg d'acide (3R,4R)-4-méthylthio-3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- l-méthyléthoxyimino)acétamido]-2-oxoazétidine-l-sulfonique et on bouche ensuite le flacon. Exemple 105 On mélange dans des conditions aseptiques, céfotiam (250 g) et l'acide (3R,4R)-4-méthylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino)acétamido -2-oxoazétidine- 1-sulfonique (250mg) et on place le mélange dans des flacons stériles de 12 ml en une quantité de 250 mg par flacon. Les flacons sont ensuite bouchés sous un vide de 50 mmHg. Exemple 106 On place dans un flacon stérile de 12 ml 250 mg de (3R,4R)-3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-4-méthylthio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. Exemple 107 On place dans un flacon de 17 ml que l'on bouche ensuite 500 mg de (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-4-phénylthio-2-oxoazétidine-l-sulfonate de sodium. REVENDICATIONS 1. Composé représenté par la formule: Ri-R4 jR4 0 SO3H o R désigne un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protége, X désigne hydrogène ou méthoxy, R4 désigne azido, halogène, un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule O -OR5, -S-R5 -_ R S-S-R n5 -OR5 o= -S-S-R5 ) o R5 désigne un résidu organique et n désigne 0,1 ou 2; ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 désigne (1) un groupe de formule: R6-CO-NH- o R6 désigne un alkyle inférieur, un groupe phényle éventuel- lement substitué, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué ou le radical benzoyle qui est éventuellement subs- titué; (2) un groupe de formule: R7-NH-CH-CO-NH- R9 o R est hydrogène, un résidu d'amino-acide qui peut éventuel- lement être substitué, un groupe protégeant le groupe amino, un groupe R8-(CH2)n -CO- o R8 est hydrogène, un groupe hétéro- cyclique éventuellement substitué, un groupe phényle éventuel- lement substitué, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, phénylthio éventuellement substitué, alkylthio inférieur, carboxyle ou carbamoyle; n désigne O ou un nombre entier de 1 à 4; et le groupe -(CH2) -peut être substitué,un groupe R8">N-CO- ou R8'et R8, identiques ou différe1ts, désignent hydrogène, 249S612 alkyle inférieur, alkyle inférieur carbamoyle, phénylcarbonyle, éventuellement substitué ou sulfo; ou bien-(CH2)n - désigne un groupe R8 "'-S 02- o R8 "' est un groupe aikyle éventuellement substitué; R9 désigne hydrogène, un alkyle inférieur éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, un groupe hétéro- cyclique éventuellement substitué, un groupe cycloalkylène, un hétérocycle-carbonylamino qui peut éventuellement être substitué ou interrompu par un groupe alkylène; (3) un groupe de formule: R o-Rll-CO-NH- o R0 désigne un groupe R12-- N-X'-R o X' désigne oxygène ou soufre, Ri2 désigne un groupe hétéro- cyclique éventuellement substitué ou un phényle éventuellement substitué, R13 désigne hydrogène, phényle éventuellement subs- titué, un acyle inférieur éventuellement. substitué, un alkyle inférieur ou un groupe -R14-R15 o R14 est un alkylène inférieur ou un alkénylène inférieur, R15 désigne carboxyle, un ester de ou un lknyne inur, 15 carboxyle ou un groupe hétérocyclique; Rll représente une liaison simple ou un groupe -CO-NH-CH- ll1 R16 ot R16 est un alkyle inférieur, phényle éventuellement substitué 1 ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué; (4) un groupe de formule: R18 1 R17 o R17 désigne hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, carboxyle, sulfa- moyle, éventuellement substitué, sulfo, phénoxycarbonyle éven- tuellement substitué, benzyloxycarbonyle, formyloxy, phtalimido, azido ou halogène; Ri8 désigne hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, azido, nitro ou hydroxyle, ou (5) un groupe de formule: R 9-R20-CH2-C0-NH- o R]9 est cyano, phényle éventuellement substitué, phénoxy éventuellement substitué, un alkyle inférieur éventuellement substitué, un alkylène éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué; R20 désigne une liaison simple ou -S-. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 désigne un groupe de formule: Rlo-RIl-CO-NH- o R1O désigne un groupe R2-C- N-X'-R13 o X' désigne oxygène, R12 désigne un groupe hétérocyclique éventuellement substitué ou un phényle éventuellement substitué, R3 est hydrogène, phényle éventuellement substitué, un acyle inférieur éventuellement substitué ou un alkyle inférieur ou un groupe -R 14-R5, o R14 est un alkylène inférieur ou un alkénylèn inférieur; R15 désigne carboxyle, un ester de carboxyle ou un groupe hétérocyclique; R désigne une liaison simple ou un groupe -CO-NH-CH- R 16 o R16 désigne un alkyle inférieur, un phényle éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 désigne un groupe de formule: R -C-CONH- 12 U N-O-R14 -R15 o R12 désigne un groupe hétérocyclique éventuellement substitué, R14 désigne un groupe alkylène et R15 désigne carboxyle ou un 14 1 ester de carboxyle. 5. Composé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que R4 désigne azido, un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule: -OR5, --R5 0 oLL -S-S-R5 (O)n -xOR5 ou R. désigne un groupe hydrocarboné éventuellement substitué D par un alkyle (C 3) carbonylamino ou un alkyle (C)thio et 1 - 3 1- 3 n désigne 0. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe aliphatique (Ci 4 à chaîne droite ou ramifiée. 7. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le groupe amino pouvant éventuellement être acylé est un groupe alkyle (C 4) carbonylamino, mono- ou di-alkyle (C1 4)amino. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X désigne hydrogène. 9. Le composé selon la revendication 1 est l'acide 3- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-4-méthylthio- 2-oxoazétidine-J-sulfonique ou un sel pharmaceutiquement accep- table de cet acide. 10. Le composé selon la revendication 1 est l'acide 3-[2-(2-arminothiazol-4-yl)-2- f(I-carboxy-l-méthyléthoxy)- imino]acétamido]-4-méthylthio-2-oxoazétidine-l-sulfonique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. I. Le composé selon la revendication 1 est l'acide 4-(2-acétamidoéthyl)thio-3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-car- boxy-l-méthyléthoxy)imino acétamido]-2-oxoazétidine-1-sulfonique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 12. Le composé selon la revendication 1 est l'acide 4-azido-3-E2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [(l-carboxy-l-méthyl- éthoxy)iminoJacétamido3-2-oxoazétidine-1-sulfonique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule: x R1 4 N. NS03H o Rl est un groupe amino éventuellement acylé ou protége, X est hydrogène ou méthoxy et R4 est azido, halogène, un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule: -OR50 -S-R5, 0 ou -S-S-R5 -OR5,-5 o R5 est un résidu organique et n désigne 0,1 ou 2, consistant à soumettre un composé de formule: R2 2 S -NH o R2 est un groupe amino acylé ou protégé, X et R4 ont les significations ci-dessus indiquées,à la sulfonation et si nécessaire, on élimine le groupe protecteur lorsque R2 désigne un groupe amino protégé. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le composé de départ est silylé. 15. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule: X R3_ N SO3H o R3 est un groupe amino acylé, X est hydrogène ou méthoxy, R4 est azido, halogène, un groupe amino éventuellementacylé ou un groupe de formule OR5, Ii.OR -S-R5, -P.'OR5 ou -S-S-R5 (à) (n o R5 désigne un résidu organique et n désigne 0, 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'on acyle un composé de formule: NR 2 R 4 O SO3H o X et R4 ont les significations indiquées dans la revendicatio 1. 16. Composition antimicrobienne contenant un composé de formule: X R1 o R désigne un groupe amino éventuellement acylé ou protégé, ! X désigne hydrogène ou méthoxy, R4 désigne azido, halogène, un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule: -OR5, -S-R5, OR (O)n PN"OR5 ou -S-S-R5 o R5 désigne un résidu organique, n désigne 0, 1 ou 2; ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 17. Composition inhibant la B-lactamase et qui contient un composé représenté par la formule: X R4 0O, "XSO3H o Rl désigne un groupe amino éventuellement acylé ou protégé, X désigne hydrogène ou méthoxy et R4 désigne azido, halogène, un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule: -OR5, -S-R5, 1.0R (O)n P -POR5 oW -S-S-R5 o R5 désigne un résidu organique et n désigne 0, 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 1\ SO 3H