FR 2489821 A1 19820312 FR 8116886 A 19810904 1. La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation d'agents antimicrobiens de valeur. Plus parti- culièrement, elle se rapporte au procédé pour la prépara- tion de dérivés d'acide quinoléinecarboxylique. Précédemment, la demanderesse a fait apparaître clairement que l'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4- oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique a des activités antimicrobiennes plus puissantes que les agents antimicro- biens connus, et a simultanément indiqué le procédé pour la préparation du composé ci-dessus (demande de brevet ja- ponais mise à la disposition du public n -Sho 53-141286). Egalement, les préparations de l'acide l-éthyl-6-fluoro- 7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3- carboxylique et de composés apparentés ont été indiquées par la demanderesse (demandes de brevets japonais mises à la dis- position du public nO Sho 54-138582, n Sho 55-40656 et nO Sho 55-47658). En outre, de nombreux acides quinoléinecarbo- xyliques substitués et leurs préparations ont été également indiqués par Pesson (France) dans la demande de brevet japo- nais mise à la disposition du public n Sho 54-66686. Dans la technique antérieure mentionnée ci-dessus, les agents antimicrobiens [IV] sont préparés par la réaction de l'acide carboxylique correspondant [V] 2. o F ci R1 o R1 est tel que défini ci-dessus, avec le composé [Il]. Dans ce procédé, la pureté de la matière de départ [V] et les conditions réactionnelles exercent une influence puissan- te sur le rendement en produit purifié [IV]. Ainsi, la purification de la:matière [V] est diffi- cile par suite de sa légère solubilité dans divers genres de solvants,si bien qu'il est difficile d'obtenir la matière pure [V] à l'échelle industrielle. En outre, même si la ma- tière purifiée [V] est utilisée dans la réaction avec le com- posé [II], le composé suivant [VI] o R4 - COOH ' N' [VI] Cl I R1 o R1 et R4 sont définis comme ci-dessus, est fourni comme sous-produit. La formation du sous-produit provoque un abais- sement du rendement en produit purifié [IV]. La présente invention se rapporte au procédé pour la préparation d'agents antimicrobiens utiles, les acides 1- substitué-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl ou 4-substitué-1-pipéra- zinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxyliques ayant la structure chimique [IV] 0O F COOH [IV] R4 N R1 3, o R1 est le groupe éthyle ou le groupe vinyle, et R4 est R3-N N(R3 est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), et, plus particulièrement, elle se rapporte au procédé de fabrication industrielle d'agents antimicrobiens représentés par la formule [IV]ayant une grande pureté. Les substances intermédiaires, les esters d'acide 1-substitué- 6-fluoro-7-(1-pipérazinyl ou 4-substitué-1-pipérazinyl)- 4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique [III], sont pré- parés par la réaction des esters d'acide 7-halo-4-oxo-l,4- dihydroquinoléine-3-carboxylique correspondants [I] F C1COOR2 [I] C15 I R1 o R1 est défini comme ci-dessus et R2 est un groupe alkyle inférieur, avec un dérivé de pipérazine [II] HN -R3 [II] o R3 est tel que défini ci-dessus. Ensuite, les agents an- timicrobiens désirés [IV] sont préparés par hydrolyse des composés intermédiaires représentés par la formule [III] F C R2 I I [III] R4 N R1 o R1, R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus. La présente invention a été réalisée par suite d'études pour la préparation industrielle de l'agent antimi- crobien ayant une grande pureté. L'application des esters d'acide 6fluoro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique en tant que matières de départ, est le point principal de la présente invention. 4. Dans la présente invention, la demanderesse a trou- vé, de manière surprenante, que le sous-produit mentionné ci-dessus n'était pas fourni par suite de la confirmation par chromatographie en phase liquide à grande vitesse. En conséquence, le produit [IV] est obtenu avec un grand ren- dement et peut être facilement purifié. En outre, la subs- tance intermédiaire [III] est soluble dans de nombreux sol- vants et est ainsi facilement purifiée. La présente inven- tion a des caractéristiques marquées sur ces points lors- qu'on la compare à la technique antérieure. Dans la présente invention, un mélange de la matiè- re de départ [I] (1 mole), de base organique et du dérivé de pipérazine [II] (2-4 moles) est chauffé dans un intervalle de 90 - 1500C, de préférence 110 - 1200C, en présence ou en l'absence d'un solvant non polaire. Le temps de chauffage est modifié selon la température de réaction, et, par exem- -ple, la réaction à 1100C est achevée en 5 heures. Des bases organiques telles que, par exemple, la pyridine, la picoline, la triéthylamine ou analogues peuvent être utilisées dans la réaction. Ces bases organiques peuvent servir de solvant de réaction, et le volume de la base peut être diminué lors- qu'un solvant non polaire, tel que, par exemple, le benzène, le toluène ou analogues, est utilisé. Dans la réaction d'hydrolyse en utilisant un acide, il est souhaitable que la substance intermédiaire [III] soit chauffée au reflux dans un mélange d'acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique et d'un acide organique, tel que l'acide acétique. Dans la réaction d'hydrolyse en utilisant un alcali, la substance intermédiaire [III] est chauffée dans une solution diluée de soude dans un intervalle de 50 - 1000C, de préférence à 90 - 950C. La réaction d'hydrolyse par l'acide nécessite plusieurs heures, mais la réaction en uti- lisant l'alcali est réalisée en quelques minutes. Expérience 1: Activité antibactérienne Les activités antibactériennes des composés de la présente invention ont été évaluées par le procédé standard des bandes ou des stries par dilution d'agar-agar vis-à-vis 248982 1 5. de bactéries gram-positives et gram-négatives [Chemotherapy, 22, 1126 (1974)]. Les résultats ont été présentés dans le tableau avec un agent connu, l'acide nalidixique. Les compo- sés des exemples 1, 6, 8 et 9 de la présente invention étaient plus actifs que l'acide nalidixique vis-à-vis de bac- téries gram-positives et gram-négatives. TABLEAU Activité antibactérienne (concentration d'inhibition minima) (pg/ml) Organismes Gram Le composé de 1' NA Ex.1 Ex.6 Ex.8 Ex.9 Bacillus subtilis PCI219 + 0,39 0,10 0,39! 0,39 6,2 Staphylococcus aureus 209P + 0,78 0,39 3,131 1,56 50 S. aureus ATCC14775 + 3,13 0,39 6,25! 3,13 >100 Streptococcus pyogenes IID692 + 1,56 6,25 12,5 12,5 >100 I Diplococcus pneumoniae IID552 + 3,13 3,13 - - >100 Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,10 0,10 0,10 Proteus vulgaris IF03167 - 0,10 0,10 0,20 0,20 3,13 Klebsiella pneumoniae IF03512 - 0,05 0,05 0,10 Pseudomonas aeruginosa VI - 0,39 1,56 0,39 3,13 100 Pseudo. aeruginosa IF012689 - 1,56 3,13 1,56 3,13 100 Salmonella enteritidis IID604 - 0,20 0,78 0,39 0,78 12,5 Shigella sonnei IID969 - 0,10 0,10 0,20 0,20 i NA: Acide nalidixique Les exemples suivants servent à illustrer et à expliquer la présente invention, sans aucune limitation. EXEMPLE 1 De la pipérazine anhydre (19,5 g) et de l'ester éthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-di- hydroquinoléine-3-carboxylique (16,8 g) ont été ajoutés à 6. 34 ml de pyridine, et le mélange a té chauffé au reflux avec agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu a été dis- sous dans 100 ml de chloroforme. La couche chloroformique a été lavée avec de l'eau trois fois. Après que la couche chloroformique a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, le chloroforme a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été dissous avec chauffage dans du benzène. Après filtration, la couche benzénique a été refroidie. Les cristaux précipités ont été recristallisés dans un mélange de chlorure de méthylène (50 ml) et de benzène (100 ml) pour donner 17,3 g (rendement 88 O) d'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipé- razinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique. p.f.: 178,5 - 180 C. C H N Analyse calculée:pour C18H22FN303: 62,31 6,22 12,03 Trouvé: 62,23 6,38 12, 10 SM (m/e) M+ 347 (calculé 347) IR (KBr) 3320 cm 1 (w, N-H du noyau de pipérazine), 1729 cm 1 (s, C=O de l'ester), 1623 cm 1 (s, C=O dans le noyau) RMN (6) 1,30 - 1,62 ppm (m, CH3.CH2-), 2,95 - 3,28 ppm (m, -CH2CH2), 4,00 - 4,48 ppm (m, CH3.CH2-), 6,60 - 6,74, 7,83 - 8,03, et 8,29 ppm (m et s, =C-H) Dans une solution chaude (90 C) de soude à 6 AO (40 ml), on a ajouté l'ester ci-dessus (5 g). Après avoir maintenu à la même température pendant 5 minutes, le mélan- ge réactionnel a été refroidi dans l'eau. Le mélange réac- tionnel a été réglé à un pH de 7,5 avec de l'acide chlorhy- drique dilué pour obtenir des cristaux. Les cristaux dans ml de méthanol ont été agités pendant un moment, sépa- rés par filtration, séchés et recristallisés dans un mé- lange de chlorure de méthylène (25 ml) et d'éthanol (15 ml) pour donner 4,1 g (rendement 89 ') d'acide l-éthyl-6-fluo- 7. ro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carbo- xylique. p.f.: 221 - 222 C. EXEMPLE 2 Un mélange de 18 ml de picoline, de 10,3 g de pipérazine anhydre et de 8, 9 g d'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3- carboxylique a été chauffé au reflux avec agitation pendant heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pres- sion réduite, et le résidu a été traité de la même maniè- re que celle décrite dans l'exemple 1 pour donner 8,2 g (rendement 79 %) d'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluo- ro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxy- lique. p.f.: 178 - 180 C. Dans un mélange d'acide acétique glacial (170 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (170 ml), on a ajouté 4,3 g d'ester éthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipé- razinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique et le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 10 ml d'eau et réglé à un pH de 7,5 avec une solution de soude diluée. Les cristaux pré- cipités ont été traités de la même manière que dans l'exem- ple 1 pour donner 3,3 g (rendement 84 %) d'acide 1-éthyl-6- fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-car- boxylique. p.f.: 220,5 - 222 C. EXEMPLE 3 Un mélange de 18 ml de triéthylamine, de 10,3 g de pipérazine anhydre et de 8,9 g d'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4dihydroquinoléine-3-car_ boxylique a été chauffé au reflux avec agitation pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, 30 ml de chloroforme ont été ajoutés au résidu et refroidis à 0 C pour donner des cristaux. Les cristaux ont été filtrés pour récupérer 2 g d'ester éthylique d'acide 1- éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-car- boxylique. La solution filtrée ci-dessus a été extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué, la couche d'acide chlorhy- drique a été neutralisée avec une solution diluée de soude, 8. et la solution neutralisée a été extraite avec du chloro- forme. La couche chloroformique a été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le chlo- roforme a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été traité par le même mode opératoire que dans l'exemple 1, pour donner 7,4 g (rendement 71 %o) d'ester éthylique d'aci- de l-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroqui- noléine-3-carboxylique. p.f.: 178 - 180 C. Le produit ci-dessus a été hydrolysé -en opérant comme dans les exemples 1 et 2 pour donner l'acide corres- pondant. EXEMPLE 4 De la pipérazine anhydre (10,3 g) et de l'ester éthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4- dihydroquinoléine-3-carboxylique ont été ajoutés à un mélan- ge de pyridine (9 ml) et de toluène (18 ml), et le mélange a été chauffé au reflux avec agitation pendant 5 heures.Le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 a été suivi pour donner 8,4 g (rendement 81 %) d'ester éthy- lique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4- dihydroquinoléine-3-carboxylique, p.f.: 178,5 - 1800C. L'ester éthylique indiqué ci-dessus a été hydroly- sé de la même manière que celle décrite dans les exemples 1 et 2 pour donner l'acide correspondant. EXEMPLE 5 Un mélange de 1,7 g de pipérazine anhydre et de 1,4 g d'ester méthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-chloro- 4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique dans 3 ml de py- ridine a été chauffé au reflux avec agitation pendant 5 heu- res. Le mélange réactionnel a été refroidi pour donner des cristaux bruts. Les cristaux bruts ont été recristallisés dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour donner 1,55 g (rendement 77,5 %)-d'ester méthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihy- droquinoléine-3-carboxylique. p.f.: 179 - 181 C. C H N Analyse calculée pour C17H20FN303: 60,87 6,19 12,22 Trouvé: 61,25 6,05 12, 60 9. SM (m/e) M+ 333 (Calculé 333) IR (KBr) 1712 cm-1 (C=O dans l'ester), 1631 cm-1 (C=0 dans le noyau) RMN (8) 1,50 (t,-CH2CH3), 2,08 (s, NH), 2, 90 - 3,35 (m,-CH2CH2-), 3,89 (s,-OCH3), 4,18(q,-CH2CH3), 6,67 (d, 8-H), 7, 94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H) L'ester méthylique indiqué ci-dessus a été hydroly- sé de la même manière que dans l'exemple 1 pour donner 1,1 g (rendement 85,2 %) d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipéra- zinyl)-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique, p.f.: 220,5 - 221,5 C. EXEMPLE 6 Dans 8 ml de pyridine, on a ajouté 3,6 g de 1-méthyl- pipérazine et 3,6 g d'ester éthylique d'acide 1-éthyl-6- fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, 10 ml d'eau ont été ajoutés au résidu et extraits avec 10 ml de chloroforme. La couche chloroformique a été séchée, évaporée sous vide, et le résidu a été recristalli- sé dans un mélange de benzène et d'éther éthylique pour don- ner 3,1 g (rendement 72,1 %) d'ester éthylique d'acide 1- éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihy- droquinoléine-3-carboxylique. p.f.: 176 - 179 C. C H N Analyse calculée pour C19H24FN303: 63,28 6,73 11,40 Trouvé: 63,14 6,69 11, 63 SM (m/e) M+ 361 (calculé 361) IR (KBr) 1723 cm-1 (C=0 dans l'ester), 1620 cm-1 (C=0 dans le noyau) RMN (6) 1,37, 1,48 (t, -CH2CH3 x 2), 2,34 (s, N-CH3), CH2CH2 2,48 - 2,70 (m, CH3N CH2CH 2 2 24898t 10. - CH2CH2 3,12 - 3,32 (m, CH32N CH N), CH2CH2 4,15, 4,32 (g, CH2CH3 x 2), 6,63 (d, 8-H), 7,87 (d, 5-H), 8,24 (s, 2-H) L'ester éthylique indiqué ci-dessus a été hydroly- sé de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 pour donner 0,97 g (rendement 89,8 %) d'acide l-éthyl-6-fluoro- 7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3- carboxylique. p.f.: 271,0 - 271,4 C. EXEMPLE 7 Un mélange de 8 ml d'c-picoline, de 4,8 g de 1-mé- thylpipérazine et de 3,6 g d'ester éthylique d'acide 1-éthyl- 6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange réaction- nel a été traité en opérant comme dans l'exemple 6 pour don- ner 2,8 g (rendement 64,8 %) d'ester éthylique d'acide 1- éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l1,4-dihydro- quinoléine-3-carboxylique. p.f.: 176 - 177 C. L'ester éthy- lique ci-dessus a été hydrolysé de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir l'acide correspondant. EXEMPLE 8 Dans 120 ml de diméthylsulfoxyde anhydre (DMSO), 6,32 g d'ester éthylique d'acide 1-(2-chloroéthyl-6-fluoro- 7-chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique et 2,89 g de 1,8diazabicyclo[5.4.0]-7-undécène ont été ajoutés et le mélange a été chauffé à 84 - 890C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et le résidu a été dissous dans du chloroforme. La couche chloroformique a été lavée avec de l'eau et séchée. Le résidu obtenu par évaporation du chloroforme a été recristallisé dans l'éther éthylique pour donner 3,66 g (rendement 65,1 %) d'ester éthylique d'acide l-vinyl-6-fluoro-7-chiloro-4-oxo-l,4-dihy- droquinoléine-3-carboxylique. p.f.: 146 - 1490C. 11. C H N Analyse calculée pour C14HilC1FN03: 56,72 3,66 4,85 Trouvé: 56,87 3,75 4, 74 SM (m/e) M 295 (calculé 295) IR (KBr) 1723 cm 1 (CO dans l'ester), 1635 cm 1 (C=C dans le vinyle), 1612 cm-1 (C=0 dans le noyau) RMN (6) 1, 40 (t, -CH2CH3), 4,36 (q, -CH2CH3), ,61, 5,74 (dd, -CH=CH), 7,12 (dd,- CH=CH2), 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,48 (s, 2-H) De la pipérazine anhydre (1,4 g) et 1,2 g de l'ester éthylique ci-dessus ont été ajoutés à 3 ml de pyridi- ne et le mélange a été chauffé au reflux pendant 5 heures. * Après refroidissement,les cristaux qui sont apparus ont été séparés par filtration, lavés avec de l'éthanol et recristal- lisés dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène pour donner 1,0 g (rendement: 71,4 %) d'ester éthylique d'acide l-vinyl-6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro- quinoléine-3-carboxylique, p.f.: 208 - 210 C. C H N Analyse calculée pour C18H20FN303: 62,25 5,78 12,02 Trouvé: 62,60 5,84 12, 17 IR (KBr) 3195 (NH), 1723 (C=O dans l'ester), 1639 (C=C du vinyle) CH2CH2 RI N (6) 1,53 (t,-CH2CH3), 3,40 - 3,86 (m, HN N-), \ / CH2CH2 2 - 22 /CH2CH2 N 3,86 - 4,30 (m, HN N-), 4,69 (q,-CH2CH3), CH2CH2 ,98 - 6,24 (m,-CH=CH2), 7,37 (d, 8-H), 7,37 - 7,60 (m,-CH=CH2), 8,28 (d, 5-H), 9,14 (s, 2-H) L'ester éthylique ci-dessus a été traité de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 pour donner 1,8 g (rendement 92,4 %) d'acide l-vinyl-6-fluoro-7-(1-pipé- 12. razinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique. p.f.: 248,5 - 251 C. EXEMPLE 9 De la l-méthylpipérazine (1,6 g) et de l'ester éthylique d'acide 1-vinyl6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-di- hydroquinoléine-3-carboxylique (1,2 g) ont été ajoutés à 3 ml de pyridine, et le mélange a été chauffé au reflux pen- dant 5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide, de l'eau a été ajoutée au résidu et le mélange a été réglé à un pH de 4 avec de l'acide acétique. Après filtra- tion, le filtrat a été rendu alcalin avec une solution de soude. Les cristaux bruts ont été recristallisés dans un mé- lange de chloroforme et de benzène pour donner 1,0 g (rende- ment 68,5 %) d'ester éthylique d'acide l-vinyl-6-fluoro-7- (4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-car- boxylique. p.f.: 186,5 - 187,5 C. C H N Analyse calculée pour C19H22FN303: 63,27 6,25 11,59 Trouvé: 63,50 6,17 11, 69 IR (KBr) 1726 cm-1 (C=0 dans l'ester), 1615 cm-1 (C=0 dans le noyau) RMN (6) 1,39 (t,-CH2CH3), 2,38 (s, N-CH3), CH2CH 2,52 - 2,72 (m, CH3N N), 31 -33 m CH3NN.N CH"' CH2CH CH2CH 2-- 3,15 - 3,38 (m, CH N 2 N) 0CH CH 2 2 4,36 (q,-CH2CH3), 5,56 et 5,68 (dd, -CH=CH2) 6,64 (d, 8-H), 7,11 (dd, -CH=CH2) 7,84 (d, 5-H), 8,38 (s, 2-H) L'ester éthylique indiqué ci-dessus (1,1 g) a été traité comme décrit dans l'exemple 1 pour fournir 0,9 g (rendement 90 %) d'acide 1-vinyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-1- pipérazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique. p.f.: 242 - 243 C. 13. EXEMPLE 10 Un mélange d'ester éthylique d'acide 1-éthyl-6- fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique (10 g), de pipérazine anhydre (11,6 g) et de 10 ml de 3- méthoxybutanol a été chauffé au reflux avec agitation à C pendant 5 heures. Après refroidissement, 22 ml de so- lution de soude à 20 % ont été ajoutés au mélange réaction- nel et chauffés à 90 C pendant 30 minutes. Après refroidis- sement, 35 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel, O10 le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 7,5 avec une solution diluée d'acide acétique et les cristaux qui sont apparus ont été filtrés. Les cristaux ont été dissous dans une solution de 42 ml d'acide acétique dans 52 ml d'eau; après traitement avec du carbone actif, la solution a été filtrée, et 4,5 ml d'acide sulfurique ont été ajoutés au filtrat. Le sel d'acide sulfurique qui est apparu a été recristallisé dans l'eau. Les cristaux obtenus ontété dis- sous dans une solution de soude à 20 %O (9 ml) dans 110 ml d'eau et filtrés. Le filtrat a été réglé à un pH de 7,5, et les cristaux qui sont apparus ont été lavés avec de l'eau. Ces cristaux ont été ajoutés à 100 ml d'éthanol et agités pendant 1 heure et séchés pour donner 9,2 g (ren- dement 85,8 O%, calculé à partir de la matière de départ) d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro- quinoléine-3-carboxylique. p.f.: 221 - 222 C. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 14. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'acide 1-substitué- 6-fluoro-7-(1-pipérazinyl ou 4-substitué-1-pipérazinyl)-4- oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique ayant la formule développée [IV] fi FR4. EOOH [IV] R4 o R1 et R4 sont tels que définis ci-après, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser le composé ayant la formule développée [III] F COOR R4 R4 R1 o Ret Res3t. et R1, R2 et R3 sont tels que dé- finis ci-après, obtenu par la réaction de dérivé d'ester d'acide 1-substitué-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-dihydro- quinoléine-3-carboxylique ayant la formule développée [I] F x COOR [2] ci N) C R1 o R1 est le groupe éthyle ou vinyle et R2 est un groupe al- kyle inférieur, avec un dérivé de pipérazine ayant la for- mule développée [II] R3 - N NH [II] v-[I] 15. o R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur. 2 - A titre de produits industriels nouveaux, aci- des 1-substitué-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl ou 4-substitué- l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxyliques ayant la formule [IV] de la revendication 1. 3 - Composition pharmaceutique à activité antibac- térienne, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un des acides l-substitué-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl ou 4-subs- lO titué-l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxy- liques ayant la formule [IV] indiquée dans la revendication 1, en tant qu'ingrédient actif éventuellement en association avec des excipients pharmaceutiquement acceptables.