FR 2487354 A1 19820129 FR 8114289 A 19810722 1. La présente invention concerne un composé acylamino- oxacéphalosporine aliphatique représenté par la formule (I): OCH $ 3 ACHCONH 0 CN CH2SHet COOB (o A est un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur; B est un atome d'hydrogène, un atome ou un groupe de formation de sel ou un groupe ester biochimique- ment hydrolysable ou un groupe de protection carboxy classi- que dans l'art; et Het est un groupe hétérocyclique). Plus spécifiquement, la présente invention concerne un ester biochimiquement hydrolysable compris dans le compo- sé acylaminooxacéphalosporine aliphatique (I) précédent. Jusqu'à ce jour on a procédé à la synthèse d'un certain nombre d'oxacéphalosporines. Cependant, aucun de ces composés ne convient pour une utilisation orale. Les présents inventeurs ont recherché un composé capable d'être adminis- tré oralement pour trouver les esters représentés par la formule 2. (I) précédente montrant un effet antibactérien pratique. Dans la formule (I) précédente, le groupe alkyle in- férieur représenté par A peut être de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, pentyle, cyclopentyle, néopentyle, hexyle, octyle ou isooctyle, un groupe alkyle, en particulier en C1 à C8, plus particulièrement en C1 à C4. Le groupe alkényle inférieur représenté par A peut être de préférence un groupe vinyle, allyle, butényle ou pen- tadiényle, plus particulièrement un groupe alkényle er C? à C8, plus particulièrement encore en C3 à C4. Le groupe alkynyle inférieur représenté par A peut être de préférence un groupe éthynyle, propargyle, ou penty- nyle, particulièrement un groupe alkynyle en C2 à C8 et plus particulièrement encore en C3 à C4. Comme indiqué précédemment, le groupe A peut avoir un noyau à chaîne droite, ramifié ou cyclique. Le groupe A préféré pour absorption orale a une chalne C1 à C3 et pour une activité antibactérienne une chasne rectiligne C1 à C4. Ceux qui comprennent l'hydrogène en A ne sont pas des anti- bactériens pratiques. L'ester biochimiquement hydrolysable B1 inclus dans B peut de préférence être le groupe ester acétoxyméthylique, ester acétoxyéthylique, ester propionyloxyéthylique, ester butyryloxyéthylique, ester pivaloyloxyméthylique, ester hep- tanoyloxypropylique ou le groupe ester à chaîne droite ou ra- mifié en C à C -alcanoyloxy-C à C alkyle; le groupe ester 2 B1 5 méthoxycarbonyloxyéthylique, ester éthoxycarbonyloxyéthylique, ester propoxycarbonyloxypropylique, ester butoxycarbonyloxy- éthylique, ou ester l-acyloxyalkylique plus spécialement le groupe ester C1 à C5-alcoxycarbonyloxy-C1 à C4-alkyle, le groupe ester lacyloxyaralkylique cyclique, par exemple le groupe ester phtalidyle, ou d'autres groupes de formation d'es- ter classiques hydrolysables physiologiquement ou par enzyme cellulaire. Un type de groupe ester particulièrement préféré est celui difficilement hydrolysé dans les organes digestifs et absorbé de façon à élever le niveau du sang à un niveau effectif sur le plan antibactérien, et celui hydrolysé jus- 3. qu'à attaque des bactéries. Lorsque le groupe B de la formule (I) est un atome d'hydrogène, un atome de métal léger ou un groupe de formation de sel, l'acide et les sels résultants sont des antibactériens parentéraux et en même temps des intermédiaires pour la syn- thèse du composé (I) estérifié. L'atome de métal léger peut être l'atome de lithium, de sodium, de potassium, de magné- sium, de calcium, d'aluminium ou analogues et le groupe re- présentatif de formation de sel peut être un groupe ammonium tertiaire, ammonium quaternaire ou un groupe à base aroma- tique mono ou bicyclique. Parmi ceux-ci, on préfère les sels acceptables du point de vue pharmacologique ou ceux ayant une partie de base suffisamment forte pour l'estérification. Les groupes hétérocycliques représentés par Het sont monocycliques et peuvent contenir 1 à 4 hétéroatomes sé- lectionnés parmi l'azote, le soufre et l'oxygène. Ceux-ci peu- vent facultativement être remplacés par les groupes alkyle, haloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, car- boxyalkyle protégé conventionnellement, carbamoylalkyle, N- alkylcarbamoylalkyle, dialkylanminoalkyle, sulfamoylalkyle, Nalkylsulfamoylalkyle ou autre substituant en C1 à C6 ou hydroxy, oxo ou halogène. La protection sur le groupe carbo- xy peut être un aralkyle mono ou dicyclique ou un type du groupe B1. Particulièrement préférables sont les groupes triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thia- zolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazinyle, pyridyle, pyri- midyle ou autres groupes analogues. Comme indiqué précédem- ment, ceux-ci peuvent être remplacés par un groupe alky- le, par exemple le groupe méthyle, éthyle, isobutyle ou au- tre groupe alkyle en C1 à C5; un groupe alkyle substitué, par exemple le groupe hydroxyméthyle, carboxyméthyle, dimé- thylaminoéthyle ou autre groupe alkyle substitué en C1 à C5; oxo, hydroxy, halogène ou substituants analogues. Le groupe 7a-méthoxy évite la perte d'activité due à quelques Blactamases. Le groupe cyano dans la chaîne latérale active l'effet contre les bactéries gram-négati- ves. Le groupe A permet l'administration entérale. 4. L'acide 75-cyanoacétamidocéphalosporanique décrit dans le brevet d'Afrique du Sud nO 6950/1965 se trouve dans le marché pharmaceutique, mais son ester pivaloyloxyméthyle ne présente pas une absorption orale suffisante comme médi- cament clinique. L'acide 75-cyanoacétamido-l-déthia-l-oxacéphalo- sporanique suggéré dans la demande de brevet japonais (Kokai) n 49-133594 est un antibactérien faible, même si le 7a-mé- thoxy est ajouté et n'e aucune valeur pratique en tant qu'an- tibactérien. II est surprenant de constater que l'introduction d'un groupe aliphatique dans la position a de la chaîne latérale cyanoacétamido des composés de l'art antérieur don- ne le même composé (I) se traduisant par un surplus d'acti- vité antibactérienne couplé à l'absorption intestinale et présentant une possibilité médicale potentielle comme médica- ment à voie orale. Les composés (I) sont des antibactériens violents contre le Staphylococcus aureus, le Streptococcus haemophy- lis, le Streptococcus pneumonia ou autre bactérie gram-posi- tive et contre l'Escherichia coli ou celles du genre Kleb- siella, Proteus des couches indole-positive et négative, le Serratia ou autres couches gram-négatives. Ils sont effica- ces également contre les bactéries anaérobies cliniques. Le surplus d'effets cliniques des composés (I) peut être observé lorsqu'ils sont utilisés dans le traite- ment ou la prévention, par exemple l'infection de l'appareil urinaire, l'infection des voies respiratoires, la dermatite, l'infection abdominale, la pyélite, l'ostéomyélite ou la mé- ningite causées par des bactéries sensibles à une dose ora- le quotidienne de 2 à 8 grammes. Le composé (I) peut être utilisé par une autre voie parentérale, par exemple par in- jection intraveineuse ou intramusculaire ou application recta- le. L'acide libre ou son sel (I) peut être utilisé pour une administration parentérale ou pour la synthèse des composés d'ester (I). Le cas parentéral nécessite généralement une dose quotidienne de, par exemple 0,1 à 3 g pour l'injection 5. et une dose beaucoup plus faible pour l'application locale. Les composés (I) peuvent être formulés de façon à faire une préparation orale combinée avec un agent de gonfle- ment, un agent de liaison, un agent anti-râpage, des produits de charge, un lubrifiant, un agent de revêtement, un agent de contrôle de pH, un solvant ou additif analogue classique de façon à former des comprimés, des capsules, des granules ou autres médicaments oraux, ou une préparation parentérale, par exemple des fioles, ampoules, suppositoires ou agents dermatologiques. Les composés (I) peuvent être synthétisés par in- troduction du groupe B, le groupe acyle à chaîne latérale ou le groupe cyano, en appliquant les procédés classiques de l'art. (a) Introduction du groupe B1 Les composés (I) peuvent être préparés en faisant réagir l'acide carboxylique correspondant ou son sel (II) et un agent d'estérification (III) pour l'introduction du groupe B1. OCH3 0CH3 ACHCON 0 ACHCONH CN C N ACHCON X H2SHet NCH Het (II) COOM (I) C00B' (o A et Het sont tels que définis ci-dessus; B1 est un grou- pe ester hydrolysable biochimiquement, M est un atome d'hy- drogène, un atome de formation de sel ou un groupe de forma- tion de sel; et X est un groupe s'éliminant). L'atome de formation de sel représenté par M peut être de préférence, par exemple un atome de métal léger tel que de lithium, de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, d'aluminium ou analogue, et le groupe de formation de sel représenté par M peut être, par exemple un ammonium tertiaire inférieur aliphatique ou aromatique, un ammonium quaternaire, une base aromatique mono ou dicyclique, etc. 6. Le groupe s'éliminant X peut être de préférence un halogène, un groupe sulfonyloxy, alcanoyloxy inférieur,hydro- xy ou analogue pour l'acylation connu dans la technique. La réaction est exécutée sous forme d'une solution dens un solvant polaire inerte trouvé dans le commerce pour dissoudre l'acide carboxylique (II) ou son sel tel que le grou- pe nitrile, amide, sulfoxyde, cétone, ester, éther ou solvant analogue, en particulier l'acétonitrile, la N,N-diméthylfor- mamide, la N,N-diméthylacétamide, la formamide, le diméthyl- sulfoxyde, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le diglyme ou le dioxane. La température de réaction est généralement compri- se entre -20 C et 100 C. Si nécessaire un agent de condensa- tion, un agent d'accélération ou analogue est ajouté de façon à faciliter l'estérification. De préférence, 1 à 2 équivalents de l'agent d'estéri- fication (III) sont utilisés pour le sel de l'acide carboxy- lique (II) et on laisse la réaction se produire à une tempéra- ture de O C à 35 C. L'acide carboxylique (II) est transformé en son sel, puis traité avec l'agent d'acylation (III) comme 2U décrit ci-dessus. L'acylation prend généralement entre 1 et 3 heures si le traitement est effectué comme précédemment de façon à permettre un rendement d'obtention des composants re- cherchés de 50 à 90 %. Cela est spécifique pour l'introduction du groupe B 1, mais d'autres conditions équivalentes et clas- siques peuvent être disponibles pour la même fin. (b) Introduction de la chaIne latérale: Les composés (I) peuvent être produits par amidation d'un composé amino (IV) avec un agent d'acylation pour l'in- troduction du groupe acyle a-cyanoalipliatique. OCH OCH CH3 ACHCOX ? 3 H2N X (V) ACHCONH 0 CN C N CH2SHet HoSHet ]00B (I) i. (o A, B, Het et X sont tels que définis ci-dessus). Le composé amine (IV) peut être produit, par exem- ple en suivant la méthode suggérée dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) n 49-133594. Cette étape peut être exécutée en utilisant un aci- de libre (composé (V) avec OH pour X) en présence de, paI exemple, la N,4N'-dicyclohexylcarbodiimide, le l-hydroxybenzo- triazole ou la l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquino- léine, le carbonyldiimidazole ou autre agent de condensa- tion. En variante, les hydracides, I'anhydride d'acide symétrique ou l'anhydride d'acide mélangé (composé (V) avec un halogène ou un groupe acyloxy pour X) peuvent être utilisés en présence d'un fixateur d'acide, par exemple une base aro- matique (pyridine, cbilidine, quinoléine, etc.) ou d'une ba- se minérale, par exemple carbonate de sodium, carbonate aci- de de potassium, trialkylamine, oxirane ou des produits réac- tifs analogues. En outre, d'autres types de réactifs d'acylation connus dans l'art,par exemple des esters réactifs et des ami- des réactives peuvent être utilisés comme réactif (V) pour l'introduction de la chaîne latérale selon les méthodes clas- siques. La pré-activation, par exemple la silylation ou la phosphinylation du groupe amine ou le pré-traitement de fa- çon à former l'acylate, i'imidate ou une base de Schiff avant le traitement avec le réactif d'acylation, l'acylation enzymatique avec un réactif d'acylation (V) ayant pour X un groupe alcoxy inférieur en présence d'une amidase bactérien- ne ou fongique dans un milieu aqueux; ou autre amidation classique de l'art peuvent être également utilisés comme va- riantes équivalentes. Ces réactions sont effectuées à une température comprise entre -50 C et 100 C dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, halohydrocarbure, ester, éther ou cétone par des moyens classiques. Les hydra- cides peuvent être utilisés dans un solvant aqueux en pré- sence d'une base. 8. De préférence 1 à 2 équivalents en mole du réactif d'acylation (V) peuvent être utilisés pour le composé amine (IV) et la réaction peut se produire à une température com- prise entre -20 C et 30 C pendant une durée comprise entre 1/6 et 2 heures pour donner le composé (I) avec un rendement de 80 à 90 . (c) Introduction du groupe cyano: Les composés (VI) ayant une chaîne latérale amido carboxylique aliphatique ayant un groupe fonctionnel rempla- gable par un groupe cyano peuvent donner le composé recher- ché (I) par substitution avec un groupe cyano, selon la réac- tion suivante: OH OCH ACHCON 0 CN ACHCONH 0 ANCN (5 V I) (VI) ()2(I) 2 (o A, B et Het sont tels que définis ci-dessus; et Y est un groupe fonctionnel pouvant être changé en cyano). Le composé (Vi) peut etre préparé, par exemple par acylation du composé (IV). Le groupe Y transformable en cyano peut être un halogène, un groupe sulfonyloxy, carba- moyle ou analogues. La transformation peut être effectuée, lorsque Y est un halogène ou un groupe sulfonyloxy, avec un cyanure de métal alcalin ou un cyanure de métal alcalino- terreux dans un solvant polaire à la température ambiante ou, lorsque- Y est un groupe carbamoyle, avec un agent de déshy- dratation, par exemple le pentachlorure de phosphore en pré- sence d'un fixateur d'acide, de préférence dans un solvant neutre. Les composés (I) peuvent en variante être préparés en suivant les voies classiques telles que la méthoxylation à la position 7a, par exemple par action de méthoxylate de lithium et d'hypohalate de butyle tertiaire à une température de -401C, puis traitement avec du sulfite acide de sodium; alkylation à la position 2 dans la chaîne latérale 75 des 9. esters correspondants d'acide 73-cyanoacétamido-7a-méthoxy- 3-hétérocyclique thiométhyl-1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-car- boxylique avec par exemple un halogénure d'alkyle ou un ha- logénure d'alkényle dans l'acétone contenant du carbonate de potassium à la température ambiante ou par l'action de N,N-diisopropylamide de lithium et d'halogénure d'alkyle dans le tétrahydrofurane ou la diméthylformamide à une tem- pérature de -20 C; substitution de, par exemple, l'halogè- ne à la position 3 du composé correspondant 3-halométhyl-3- halo-l-déthia-l-oxacépham dans le dichlorométhane et l'eau en présence de bromure de tétra-N-butylammonium et de car- bonate acide de sodium et de HetSH à la température ambian- te; formation de sel, par exemple par neutralisation du com- posé (I) en acide carboxylique et alcanoate de métal alcalin dans un solvant polaire, par exemple l'alcool ou la méthyl- éthylcétone; ou procédés analogues. Les réactions précédentes peuvent être exécutées à une température comprise entre -50 C et 100 C et être con- trôlées, par exemple par chromatographie. Les produits ain- si préparés sont isolés par extraction, lavage, séchage, con- centration, cristallisation ou autres procédés classiques et peuvent être purifiés par exemple par absorption, chromato- graphie, recristallisation ou autres procédés classiques. Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion. Les produits sont un mélange épimère en termes de car- bone a-asymétrique dans la chaîne latérale. Par une sépara- ration chromatographique faite avec soin, les épimères peu- vent être séparés les uns des autres comme épimères R et S. Dans tous les exemples, les signaux RMN sont re- présentés en indiquant le décalage chimique en chiffres en ppm, le type de signaux en caractère alphabétique, la cons- tante de couplage entre parenthèses si elle existe, et le nombre de signaux pour indiquer le nombre d'hydrogènes.Les abréviations des groupes dans le schéma de réaction sont les suivantes: pH est le grnupe phényle, Tetr le groupe 1- méthyl-5-tétrazolyle, Tdz le groupe 1,3,4-thiadiazolyle, TdzMe le groupe 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle, POM le 10. groupe pivaloyloxyméthyle, et ECE le groupe l-(éthoxycar- bonyloxy)éthyle. Les autres abréviations ont leur sens classi- que. Préparation 1 OCH3 OCH3 2 > _ f û) (1) > CH3CCN OOC0CHPh2 OHCOHh 2() CH CHCONHt (2) o (3)CN H2S etr CH STetr IJJHh 2 pH CH CHCCONH o (2) ou (3) CN CH2STetr COOH (a) A une suspension d'ester diphénylméthyl d'acide 7e-amino-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiomé- thyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique (76,2 g) dans du dichlorométhane (12 parties en poids) refroidie à une tempé- rature de -20 C sont ajoutés l'acide a-cyanopropionique (1,5 équivalent), la pyridine (4 équivalents) et l'oxychlorure de phosphore (1,5 équivalent) , successivement. Le mélange s'échauffe jusqu'à 0 C après 10 minutes et est agité pendant une durée d'une heure. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, à l'acide 2N-chlorhydrique, à i'eau, au carbonate acide de sodium aqueux à 5 %' et l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur un gel de silice contenant 10 % d'eau de façon à obtenir l'ester diphénylméthyl d'acide 78-(2-cyano- * propionamido)-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-5-tétrazolyl)-thiomé- thyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique à partir de la fraction éluée par un mélange de benzène et d'acétate d'éthy- le (3: 1). Rendement. 88 % sous forme de mousse incolore. JR: vCHC13 -1 IR Vmax3 3420, 2250, 1785, 1720 cm RMN: CDC13 i,52d(7Hz)3H, 3,5brslH, 3,13s3H, 3,71s3H, ppm 11. 4,08s2H, 4,58s2H, 5,02slH, 6,88slH. (2) A une solution refroidie par de la glace, du produit de la partie précédente (1) (57 g) dans du dichloro- méthane (12 parties en poids) on ajoute de l'anisole (1 partie en poids) et de l'acide trifluoroacétique (1 partie en poids). Après agitation pendant 1 heure et demie, le mélange réactionnel est dilué avec du benzène (3 parties en poids) et concentré sous vide pour donner le produit qui peut séparer une poudre jaune pale, l'acide 7B-(2-cyanopropionamido)-7a- méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia-1l-oxa- 3-céphem-4-carboxylique par dilution avec de l'hexane. Ren- dement: 98 %O.Ce produit est le même que le produit de la partie suivante (3) de cette préparation 1. IR: vKBmax 3295, 2258, 1787, 1715 cm1 Max UV:CH3OH UV max 273 nm(ó = 10500). (3) A une solution du produit de la partie (1) pré- cédente (18 g) dans l'anisole (2,8 parties en poids) refroi- di à une température de -30 C on ajoute du chlorure d'alumi- nium (3 équivalents) et de l'anisole (7,4 parties en poids). Après agitation à une température de -200C pendant 1 heure, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N et une solution saline aqueuse, et extrait avec du bicarbonate de sodium aqueux, lavé avec de l'acétate d'éthyle, porté à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La solution résultante est lavée avec un produit salin et concentrée. Le résidu est trituré dans l'hexane pour donner l'acide 7.-(2-cyanopropionamido-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5- #étrazolyl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique sous forme de poudre incolore. Rendement: 85 %, KBr -1 IR: vKBr 3295, 2258, 1787, 1715 cm Max UR: XCH30H 273 nm (e = 10500). max RMN:CD3COCD3 (1,52d+1l53d)(7Hz)ZH-, 3,4.8.s3, 3,90q(7Hz) ppm 1H, 3, 95s3H, 4,31s2H, 4,65s2H, 5,09slH, 8,42brslH., Préparation 2 yCH3 H2N H2N JCH2SHet COOCHPh2 OCH3 ACHCONH H 2Se CN e > c H2SHet COOCHPh2 D'une manière similaire à celle de la préparation 1(1), les N-cyanoacylates du tableau I peuvent être préparés. TABLEAU II No. A Het RMN: CD3COCD3 (les valeurs Hz Rendement ppm sont les cons- () tantes de cou- _ _______ ______plage) 1,07t(7Hz)3H,1,97dq(7;7Hz)2H, 1 -C2H5 Tétr. 3,48s 3H,3,80t(7Hz)lH,3,96s3H, Quantita- 4,30s2H,4,64s2H,5,08slH,8,42 tif (1) ______ brslH. 0,7-2,2m7H,3,46s3H,3,82t(7Hz) 2 -n-C3H7 Tétr. lH,3,94s3H,4,29s2H,4,63s2H, Quantita- ,07sH,8,40brslH. tif (1) 0,7-2,2m9H,3,48s3H,3,84t(7Hz) 3 -n-C4H9 Tétr. lH, 3,96s3H,4,31s2H,4,65s2H, 96 (1) ,09slH,8,43brslH. 1,lot(7Hz)3H,2,00dq(7; 7Hz)2H, (2) 4 -C2H5 Tdz 3,50s3H,3,83t(7Hz)lH,(4,43s+ 56 4,52s)2H,4,66s2H, 5,12slH,9,37 slH. 1,08t(7Hz)3H,2,02dq(7;7Hz)2H, 2,72s3H,3,52s3H,3,85t(7Hz) lH, () -C2H5 TdzMe (4,39s+4,45s)2H,4,69s2H, 72 _ _____ __ 5,13slH. *) (1) Acide trifluoroacétique/anisole; (2) chlorure d'alu- minium/anisole. Préparation 3 OCH3 ACHCONH ' 0O CN O0 N t CH2SHet OOCHPh2 OCH3 ACHCONH, 0 CN LC O CH SHet COOH D'une manière similaire à celle des préparations 1, (2) et (3), les acides libres du tableau II peuvent être 12. 13. préparés. TABLEAU I EXEMPLE 1 OCH3 0CH3 C2H CHCONH C2HsCHCONH.__ 2 5,O 2 5C,ON C N J N X- yC N t H2STetr STetr 2 2 OOH 0CH20CCH3 I A une solution d'acide 7B-(2-cyano-n-butyrylamino)- 7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa- 3-céphem-4-carboxylique (1,22 g) dans l'acétone (5 parties en poids) on ajoute une solution de 2-éthylhexanoate de sodium 3O dans l'isopropanol (1 équivalent) sous refroidissement à la glace. Après agitation d'une durée de 10 minutes, le mélange est dilué avec l'éther pour séparer le sel de sodium. Celui- ci est rassemblé par filtration, séché, dissous dans de la N,N- diméthylformamide (5 parties en poids), mélangé avec l'ester bromométhylique d'acide acétique (2 équivalents) et agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange de réaction est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, secoué et No. A J Het DC No. A |Het RMN: CDC3 (les valeurs Hz sont Rendement ppm des constantes de (%) couplage) 1,07t(7Hz)3H,1,98dq(7;7Hz)2H, 1 -C2H5 Tétr. 3,48t(7Hz)lH,3, 54s3H,3,75s3H, 86 4,20s2H,4,59s2H,5,02slH, 6,88slH. 0,6-2,1m7H,3,34s3H,3, 4brslH, 2 -n-C3H7 Tétr. 3,54s3H,4,02s2H,4,41s2H,4,86slH, 84 6,73slH. 0,62,2m9H,3,45s3H,3,5brslH, 3 -n-C4H9 Tétr. 3,62s3H,4,12s2H,4,50s2H,4,97slH, 97 6,82slH. 1,10t(7Hz)3H,2,02dq(7,7Hz)2H, 4 -C2H5 Tdz 3,52t(7Hz)lH,3, 55s3H,(4,35s+ 76 4,45s)2H,4,62s2H,5,05slH, 6,92slH,8,92slH. 1,07t(7Hz)3H, 1,97dq(7;7Hz)2H, -CH5T 52H5 TdzMe 2,58s3H,3,5brslH,3,53s3H, 45 (4,23s+4,31s)2H,4,55s2H,5,03slH, 6,92slH. 14 2487354 laissé reposer de façon à séparer une couche organique. Celle-ci est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de si- lice contenant 10 %a d'eau (25 parties en poids) de façon à obtenir l'ester acétoxyméthyl d'acide 7e-(2-cyano-n-buty- ryl)amino-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1- déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique à partir de la fraction obtenue par élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2: 1). Rendement: 50 n. IR:vCHCl3 3400, 2220,1795, 1720 cml max CDCl RMN:S CDC13 1,10t(7Hz)3H, 2, Oldq(7;7Hz)2H; 2,15s3H, 3,5brs ppm 1H, 3,54s3H, 3,95s3H, 4,3Os2H, 4,78s2H, 5,08slH, 5,82d(6Hz) 1H, 5,94(6Hz)lH, 7,61brslH. EXEMPLE 2 OCH3 OCH CH3CHCONH: CH3CHCO ' CN > CN CH2STetr H2STetr COOH COOPOM COOH C M A une solution refroidie par glace de sel de sodium d'acide 7e-(2-cyanopropionamido)-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5- tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique (42 g) dans la N,N -diméthylformamide (6,7 parties en poids) on ajoute de l'ester iodométhylique d'acide pivalique préparé en faisant réagir de l'iodure de sodium (3,8 équivalents) et l'ester chlorométhylique d'acide pivalique (3, 8 équivalents) dans l'acétone pendant 1 heure. Après agitation pendant 90 minutes à la température ambiante, le mélange réactionnel est dilué à l'acétated'éthyle, lavé avec du sulfite acide de so- dium aqueux et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré jusqu'à siccité. Le résidu est lavé avec de l'hexane et soumis à une chromatographie sur gel de silice contenant 10 % d'eau (25 parties en poids). La fraction 15. obtenue par élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2: 1) est lyophilisée à partir de benzène pour donner l'ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7g-(2-cyanopro- pionamido)- 7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl- 1-déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique sous forme d'une pou- dre incolore. Rendement: 52 O'. IR: VmaHCxl 3 3420, 2250, 1793, 1753, 1720 cm 1 R: max UV: XmCHa3OH 282 nm (c: 9930). Max RMN:CDCl3 1,23s9H; 1,59d(7Hz)3H; 3,53sWH,,3,6Uq(7-Hz)iH, ppm 4,25s2H, 4,63s2H, 5,04slH, 5,l81d(5Hz)lH, 5,99d(5Hz)lH, 7,25brslH, 3,90s3H. EXEMPLE 3 OCH3 OCH 53 '3 ACHCONH 0 ACHCONH N CN-' T2.CH2SHetC ) \CH 2sHet CH SHet COONa COGNa COOPOM D'une manière similaire à celle de l'exemple 2,les esters pivaloyloxyméthyliques dutableau III sont préparés. Dans les réactions i à 5 équivalents d'iodure de so- dium ou de potassium et 1 à 6 équivalents de l'ester chloro- méthylique d'acide pivalique sont mis à réagir pour donner l'ester iodométhylique à une température comprise entre -100 C et 40 C pendant une durée comprise entre une demi-heure et 3 heures. EXEMPLE 4 3 oC3 OCH CH3 C2H5 CHCONH 0 C 2H5 CHCONH-N CN CN CH STetr H2STetr COOH 2COOECE A une solution d'acide 7-(2-cyano-n-butyryl)amino- 7a-méthoxy-3-(c-mothyl-5-tetrazolyl)thiommthyl-1-déthia-1- oxa-3-cephem-4-carboxylique (847 mg) dans l'acétone (4,5 16. parties enpoids) est ajoutée une solution de sel de sodium d'acide 2-éthylhexanoique (1 équivalent) dans l'isopropanol. Après agitation à la température ambiante pendant une durée de 20 minutes de l'éthoxyformiate de l-iodoéthyle préparé par chauffage au reflux d'éthoxyformiate de l-chloroéthyle (2 Équivalents) et d'iodure de sodium(2 équivalents) dans l'acétone pendant une demi-heure, et concentration, la solu- tion est dissoute dans une petite quantité de N,N-diméthyl- formamide et ajoutée à la solution indiquée précédemment de sel de sodium. Après agitation pendant une heure à la tem- pérature ambiante, le mélange est dilué à l'acétate d'éthy- le et l'eau, secoué et laissé reposer de façon à séparer la couche organique. Celle-ci est séparée, lavée à l'eau, sé- chée et concentrée. Le résidu est soumis à une chromatogra- phie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (20 parties en poids) pour donner le stéréoisomère A d'ester l-(éthoxy- carbonyloxy)éthyle de l'acide 78-(2-cyano-n-butyryl)amino- 7a-méthoxy-3-(l-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1-déthia-1- oxa-3-céphem-4-carboxylique. (rendement: 11 %) et le sté- réoisomère B (14 %) et un mélange des isomères A et B (ren- dement: 10 %). Ces isomères sont ceux dus à l'isomérisa- tion au carbone asymétrique dans la partie ester. (Isomère A) RMN:6 CDC3 1,05t(7Hz)3H, 1,32t(7Hz)3H, 1,60d(6Hz)3H, ppm 2, 02dq(7;7Hz)2H, 3,53s3H, 3,6brslH, 3,90s3H, 4,25q (7Hz)2H, 4,30s2H, 4,65s2H, 5,05slH, 6,90q(6Hz)lH. IR: Vmax 3 3400, 2225, 1797, 1765, 1720 cm 1 (Isomère B) RMN: 5 CDCl3 1, 05t(7Hz)3H, 1,32t(7Hz)3H, 1,60t(6Hz)3H, ppm 2,01dq(7;7Hz)2H, 3,55s3H, 3, 6brslH,3,90s3H, 4,27q(7Hz) 2H, 4,30s2H, 4,66s2H, 5,07slH, 6,92q(6Hz)lH. IR:VmCHaxC 3 3390, 2220,1792, 1764, 1720 cm- 1 Max 17. TABLEAU III AI Het RMN CDC13 (les valeurs Hz Rende- N. A Het RMN:ppm sont des constantes ment (%) ______ _________de couplage) 1,llt(7Hz)3H,2,00dq(7;7Hz)2H, 3,50t(7Hz)lH,3,53s3H,3,90s3H, 1 -C2H5 Tétr. 4,26s2H,4,63s2H,5,04s2H,5,83d 58 (5HZ)lH,5,98d(5Hz)lH,7,22brs 1H,1,23s9H. 0,97t(7Hz)3H,1,22s9H,1,3-2,2m4H 2 -n-C37 Tétr. 3,50t(7Hz)lH,3,53s3H,3, 89s3H, 39 4,26s2H,4,63s2H,5,03slH,5,81d _____ (5Hz)lH,5,98d(5Hz)lH,7,10brslH. 0,7-2,2m9H,1,23s9H,3,52t(7Hz) 3 -n-C H Tétr. lH,3,53s3H,3,91s3H,4,27s2H, 44 __4 9.4,63s2H,5,04slH,5,83d(5Hz)lH, 6,00d(5Hz)lH, 7, 23brslH. 1,13t(7Hz)3H,1,24s9H,2,03dq (7;7Hz)2H,1,55s3H,1,55t(7Hz)lH, 4 -C2H5 Tdz (4,37s+4,52s)2H,4,67s2H,5,09s 66 lH,5,88d(5Hz)lH,6,05d(5Hz)lH, 7,50brslH, 9,lOslH. 1,lOt(7Hz)3H,1,21s9H,1,97dq (7;7Hz)2H,2,73s3H,3,54s3H, -C2H5 TdzMe 3,55t(7Hz)lH,(4,29s+4,44s)2H, 70 4,63s2H,5,08slH,5,88d(5Hz)lH, 6, 02d(5Hz)lH,7,47slH. EXEMPLE 5 OCH3 ACHCON ' CN 0 - CH2SHet COOH OCH3 ACHCONH N CN _ CH2SHet COOECE D'une manière similaire à celle de l'exemple 4, les esters l(éthoxycarbonyloxy)éthyliques du tableau IV sont préparés. Dans la synthèse on utilise de l'éthoxyformiate de chloroéthyle (1 à 3 équivalents) et de l'iodure de sodium ou de potassium (1 à 3 équivalents) à une température com- prise entre -100 C et 400C pendant une durée comprise entre une demi-heure et 3 heures. 18. EXEMPLE 6 OCH3 OCH3 CN H2NshuX 0 C H CHCONHô, 0 0 >CH2STetr H2STetr COOPOM COOPOM A une solution refroidie d'ester pivaloyloxymé- thylique d'acide 7e-amino-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétra- zolyl)thiométhyl-1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique (4,56 g) dans du dichiorométhane (40 ml) à une température de -20oC sont ajoutés -l'aeide 2-cyanebutyrique (1,5 équiva- lent), de la pyridine (.4,0 équivalents), et de l'oxychlo- rure de phosphore (1,5 équivalent). Après agitation pen- dant 10 minutes à -20 C et d'une heure à 0 C,le mélange ré- actionnel est dilué au dichlorométhane, lavé à l'eau,l'aci- de 2N-chlorhydrique, le carbonate acide de sodium aqueux à et l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concen- tré sous pression -réduite. Le résidu est soumis à une chro- matographie sur gel de silice contenant 10 % d'eau. Par concentration de la fraction obtenue par élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2: 1), on ob- tient l'ester pivaloyloxyméthylique d'acide 70-(2-cyanobuty- ryl)amino-7a-m.éthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1- déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique. Rendement: 87 %.Ce produit est identique à celui de l'exemple 3, n 1. Préparation de départ de l'ester pivaloyloxyméthy- lique de l'acide 78-amino-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazo- lyl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique. Une solution d'ester diphénylméthylique d'acide 78- toluoylamino-7-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiomé- thyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique dans un mélange d'anisol (environ 10 parties en poids) et d'acide trifluoro- acétique (environ 5 parties en poids) est laissée reposer pendant 1 heure et concentrée de façon à laisser l'acide libre (11,55 grammes). Celui-ci est dissous dans l'acétate d'éthyle (7 parties en poids) et mélangé à du 2-éthylhexanoa- 19. te de potassium (1 équivalent) de façon à séparer le sel de potassium. Rendement: 88,7 %'. Le sel de potassium (10 g) est dissous dans la N,N-diméthylformamide (6 parties en poids), mélangé à une solution d'ester iodométhylique d'acide pivalique dans de la N,N-diméthylformamide et la réaction se produit à la tem- pérature ambiante pendant 2 heures. Le mélange de réaction est dilué avec l'acétate d'éthyle et l'eau glacée, secoué et séparé de façon à obtenir une couche organique qui est la- vée à l'eau et purifiée par chromatographie sur gel de sili- ce pour donner l'ester pivaloyloxyméthylique de 7?-toluoyla- mino. Rendement: 49 'o. RMN:6CDCi3 1,23s9H, 2,38s3H, 3,57s3H, 3,88s3H, 4,28s2H, ppm 4,62s2H, 5, 17slH, 5,88d(5Hz)lH, 6,03d(5Hz)lH, 6,97slH, 7,22d(8Hz)2H, 7,73(8Hz)2H. L'ester pivaloyloxyméthylique de 7$-toluoylamino (5,63 g) est dissous dans le dichlorométhane (10 parties en poids), mélangé successivement avec de la pyridine (2 équi- valents) et avec du pentachlorure de phosphore (2 équivalents) et maintenu à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à -30 C, mélangé avec du méthanol (25 parties en poids), agité sous refroidissement avec de la glace pendant 2 heures, refroidi jusqu'à -40 C, mélangé à la diéthylamine (10 équivalents) et agité pendant 1 heure avec refroidissement par de la glace. Le mélange de réaction est mélangé à l'acétate d'éthyle et l'eau glacée, secoué et la couche organique est séparée. Celle-ci est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sous gel de silice de façon à donner l'ester pivaloyloxyméthylique d'acide 78-amino-7a-méthoxy-3-(l-mé- thyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1-déthia-1-oxa-3-céphem-4-car- boxylique. Rendement: 64 %. RMN: "CDCl3 1,23s9H, 2,17brs2H, 3,48s3H, 3,92s3H, ppm 4,30s2H, 4,70s2H, 4,87slH, 5,87d(5Hz)lH,6,03d (5Hz)iH. 20. TABLEAU IV No. A Het RMN:5CDC13 (Les valeurs Hz Rendement ppm sont des constan- (%) tes de couplage) 0,95t(7Hz)3H,1,30t(7Hz)3H, 1,61d(5Hz)3H,1,6-2,3m4H, nC3H7- T6tr 3,53s3H,3,6brslH,3,90s3H, 16 (stéroisomère A) 4,23q(7Hz)2H,4, 28s2H,4,65s2H, e 5,05slH,6,85q(5Hz)lH,7,50brs 1 - 1H. 0,95t(7Hz)3H,1,29t(7Hz)3H, n-C3H7- Tétr 1,62d(5Hz)3H,1,6-2,3m4H,3,53s 16 C3M7- 3H,3,6brslH,3,88s3H,4,21q(7 (stéréoisomère B) Hz)2H,4,28s2H,4,65s2H, 5,08 __ __,slH,6,90q(5Hz)lH,7,50brslH. _ 1,07t(7Hz)3H,1,27(7Hz)3H, 1, 56d(5Hz)3H,2,06dq(7;7Hz) 2 C2H5- Tdz 2H,3,39s3H,3,6brslH,4,07q 26 (stééoisomères) (7Hz)2H,4,23s2H,4,44s2H, 4,85slH,6,62q(5Hz)lH,7,15 I brslH,8,62slH. EXEMPLE 7 OCH O H2 o CH2SHet COOPOM OCH3 ACHCONH CN r o-CH2SHet COOPOM D'une manière similaire à celle de l'exemple 6, les esters pivaloyloxyméthyliques du tableau V sont prépa- rés. 21. TABLEAU V - _CDC1 No. A Het RMN: 3 (Les valeurs de Hz Rende- ppm sont des constan- ment ( a) -!..____ _tes de couplage) 1,23s9H,1, 59d(7Hz)3H,3,53s3H, 1 -C Tét 3,60q(7Hz)lH,3,90s3H,4,25s2H, 52 -H3 r 4, 63s2H,5,04slH,5,81d(5Hz)lH, - _ __ _ 5,99d(5Hz)lH,7,25brslH. 0,97t(7Hz)3H,1,22s9H,1,3-2,2 m4H,3,50t(7Hz)lH,3,53s3H, 2 -n-C3H7 Tétr 3, 89s3H,4,26s2H,4,63s2H, 65 ,03slH,5,81d(5Hz)lH, ,98d(5Hz)lH,7,10brslH. 0,72,2m9H,1,23s9H,3,52t(7Hz) 3 n-C H Tétr 1H,3,53s3H,3,91s3H,4,27s2H, 49 __4 9 4,63s2H,5,04slH,5,83d(5Hz)lH, 6, 00d(5Hz)lH, 7, 23brslH. 1,13t(7Hz)3H,1,24s9H,2,03q(7;7 Hz)2H,1,55s3H,1,55t(7Hz)lH, 4 -C2H5- Tdz (4,37s+4,52s)2H,4,67s2H,5,09s 71 1H,5,88d(5Hz)lH,6,05d(5Hz)lH, 7,50brslH, 9,lOslH. 1,lOt(7Hz)3H,1,2ls9H,1,97dq (7;7Hz)2H,2,73s3H,3,54s3H, -C2 5 TdzMe 3,55t(7Hz)lH,(4,29s+4,44s) 75 2H,4,63s2H,5,08slH,5,88d (5Hz)lH,6, 02d(5Hz)lH,7,47slH. EXEMPLE 8 OCH3 ACHCONHl 1 CN > pCH3 2 0 0 CH2STetr COOECE etr OOECE A une solution d'ester d'acide l-(éthoxycarbonyloxy) éthylique 7B-amino-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3céphem-4-carboxylique (6,21 g) dans du dichlorométhane (40 ml) à -20 C sont ajoutés de l'a- l'acide a-cyanobutyrique (1,2 équivalent), de la pyridine (3,0 équivalents) et de l'oxychlorure de phosphore (1,2 équi- valent). Après agitation à une température de OOC pendant 1 heure, le mélange est dilué avec du dichlorométhane, lavé à l'eau, à l'acide 2Nchlorhydrique et l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré. Le résidu est soumis à une 22. chromatographie sur gel de silice contenant 10 % d'eau. La concentration des fractions obtenues par élution avec un mélange de benzène etd'acétate d'éthyle (2: 1) donne l'ester l-(éthoxycarbonyloxy)éthylique d'acide 7?-(2-cyano-n-buty- ryl)amino-7a-méthoxy-3-(i-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1- déthia-l-oxa3-céphem-4-carboxylique. Rendement: 72 %. Ce produit est le même que celui de l'exemple 4. L'ester l-(éthoxycarbonyloxy)éthylique d'acide 7e-amino-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-T-tétrazolyl)thiométhyl-l- déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique peut être préparé par une méthode semblable à celle de l'exemple 6 pour obtenir * l'ester pivaloyloxyméthylique correspondant. D'une manière similaire au cas précédent, l'ester l-éthoxycarbonyloxyéthylique du tableau IV peut être prépa- ré. Dans les cas représentés, il y a utilisation de 1,1 à 1,5 équivalent du réactif d'acylation, de 2 à 5 équivalents de pyridine et le même rapport molaire d'oxychlorure de phosphore avec celui du réactif d'acylation, tous étant comparés à la quantité d'amine à une température comprise entre 150 C et -20 C pendant 1 heure. EXEMPLE 9 OCH OCH3 0 CH2STetr H2STetr COOPOM COOPOM A une solution d'ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7e-(2-bromobutanamido)-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-5- tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxyli- que (1,21 g) dans du dichlorométhane (5 ml) on ajoute du cyanure de potassium (2 équivalents) et du bromure aqueux de tétra-N-butylammonium (0,1 équivalent). Le mélange est agi- té vigoureusement à la température ambiante pendant 3 heu- res. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, sé- chée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié 23. sur du gel de silice contenant 10 % d'eau. A partir de la fraction obtenue par élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2: 1), on obtient l'ester pivaloyloxy- méthylique d'acide 7B-(2-cyanobutyrylamino)-7a-méthoxy-3-(1- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4- carboxylique. Rendement: 43 %. Avec un mode opératoire semblable au précédent, les produits des exemples 2 à 4 sont préparés. Préparation de départ de l'ester pivaloyloxyméthyli- que d'acide 7B-(2-bromobutyrylamino)-7a-méthoxy-3-(1-méthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxyli- que: (1) Acylation de l'ester diphénylméthylique d'acide 7?-amino-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1- déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique avec l'acide a-bromobu- tyrique (1,1 équivalent), l'oxychlorure de phosphore (1,1 équivalent) et la pyridine (4 équivalents) à 0 C. RMN:6CDCi3 1,05t(7Hz)3H, 2,O10dq(7Hz)2H, 3,57s3H, 3,77s3H, ppm 4,27s2H, 4,32t(7Hz)lH, 4,63s2H, 5,07slH, 6,90slH. (2) L'élimination du groupe diméthylméthyle est exé- cutée en traitant cet ester d'acylate avec du chlorure d'aluminium (3 équivalents) dans l'anisole à une température de 0 C pendant 20 minutes, ce qui donne l'acide carboxylique libre correspondant, p.f. 85 à 87 C. Rendement: 72 %. 25.DO RMN: CDp3D 1,00t(7Hz)3H, 2,02dq(7Hz)2H, 3,55s3H, 3,98s3H, ppm 4,25s2H, 4,33t(7Hz)lH, 4,60s2H, 5,07slH. IR:.Nujol 3200, 1775, 1713 cm- 1 max (3) L'acide libre est traité avec du 2-éthylhexanoa- te de sodium pour obtenir le sel de sodium solide.Le sel est alors traité avec du pivalate iodométhylique dans de la diméthylfor- mamide pour donner l'ester bromobutanamido reeherché, p.f. à 53 C. Rendement: 76 %. RMN: CCDC13 1,05(7Hz)3H, 1,25s9H, 2,O10dq(7Hz)2H, 3,57s3H, ppm 4,32t(7Hz) lH, 4,66s2H, 5,10slH, 5,88d(5Hz)lH, 6,Old(SHz)lH, 7,23brslH, 3,93s3H. IR:vNujol 3290, 1787, 1753, 1703 cm 1 I: max 24. EXEMPLE 10 Sel de sodium d'acide 7-(2-cyanobutanamido)-7a-méthoxy-3- (1,3,4-thiadiazolyl-5-yl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem- 4-carboxylique: 10 g Eau stérile pour injection: 40 g Les deux matériaux précédents sont mélangés ensem- ble de façon à former une solution. 5 g de la solution sont répartis chacun dans 10 flacons, refroidis jusqu'à solidifi- cation et lyophi]isés. Deux flacons par jour sont adminis- trés à un patient par voie intraveineuse ou par goutte de façon à traiter ou à prévenir les infections causées par des bactéries sensibles. EXEMPLE 11 Ester l-éthoxycarbonyloxyéthylique d'acide 76-(2-cyanobuta- namido)-7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1-dé- thia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique: 250 g Amidon de mais: 150 g Stéarate de magnésium. 5 g Les troismatériaux précédents sont mélangés, remplis dans des capsules dures (d'un volume de 500 mg) pour consti- tuer 1000 capsules. Celles-ci sont données à un patient souf- frant d'une infection provoquée par des bactéries gram-néga- tives sensibles suivant une dose de 3 à 6 capsules par jour administrées en 3 fois. EXEMPLE 12 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7g-(2-cyanopropionamido)- 7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia-1- oxa-3-céphem-4-carboxylique: 250 g Stéarate de magnésium: 2 g Amidon de mais: 140 g Amidon de carboxyméthyle de sodium: 5 g Le constituant antibactérien et le stéarate de ma- gnésium sont mélangés et comprimés pour former une pâte pour cachet. La partie passant dans un tamis à ouverture de mail- les comprise entre 1,19 à 0,84 mm est recueillie, mélangée à de l'amidon de carboxyméthyle de sodium et à de l'amidon de mais. Le mélange est comprimé pour former des comprimés. Ceux- 2 5.2487354 ci sont soumis à un revêtement par film de façon à produire 1000 pièces de comprimés de 400 mg. Les pilules sont alors administrées oralement à un patient souffrant d'une infection causée par des bactéries gram-positives sensibles à l'antibac- térien suivant une dose de 4 à 8 comprimés par jour adminis- trés en 4 fois. EXEMPLE 13 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7e-(2-cyanobutanamido)- 7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-l-déthia-1- oxa-3-céphem-4-carboxylique sous forme de poudre ne passant pas dans un tamis de 0,149 mm de mailles: 10 g Triglycéride d'acide gras supérieur 80 g Ether d'alcool oléylique de polyoxyéthylène: 10 g A un triglycéride à l'état fondu à une température de 40 C sont ajoutés les deux autres matériaux, dispersés unifor- mément par agitation douce, puis refroidis jusqu'au point de solidification.Le produit est transmis à un appareil et re- froidi de façon à constituer 100 suppositoires. Ceux-ci sont donnés à un enfant souffrant d'une infection des voies res- piratoires supérieures à une dose de deux suppositoires par jour. EXPERIENCE 1 (Récupération dans l'urine) A chaque groupe constitué de 5 souris pesant 25 g est administrée oralement une suspension du composé (1) ci- dessous dans une solution à 5 % d'acacia à l'aide d'un tube débouchant dans l'estomac. Un échantillon d'urine prélevé 2 heures après et l'urine contenue dans la vessie sont combi- nés,l'activité antibactérienne contre l'Escherichia coli 7437 déterminée par essai microbiologique à l'aide de la mé- thode de culture par zone, et l'activité antibactérienne dans l'urine, calculée sous forme du contenu du rapport en mole correspondant de l'acide carboxylique (2). La récupéra- tion d'urine est représentée par le rapport en mole entre l'activité obtenue dans l'échantillon d'urine et l'rester ad- ministré (1) en %. Les résultats sont résumés dans le ta- bleau A. 26. OCH3 CN CH2SHet (1) POCH3 ACHCONH ' 0 CN X CH2SHet (2) OH TABLEAU A *) Récupération en 4 heures. Les n 5 et 6 ainsi que les n 7 et 8 sont des ensembles de stéréoisomères en termes de partie ester. Les no 5 et 7 sont des isomères davantage polaires et les n 6 et 8 des isomères moins polaires. EXPERIENCE 2 (essai de protection) Chaque groupe constitué de 5 à 10 souris est mis en présence de 2 à 3 x 105 Escherichia coli EC-14 dans 5 % de mu- cine intrapéritonéalement. Après 1 heure et 5 heures, une suspension de l'ester (1) de l'expérience précédente dans une solution à 5 o d'acacia est administrée par voie entérale à l'aide d'un tube débouchant dans l'estomac. Du taux de survie après 7 jours, le DE50 du médicament est calculé, et la va- leur en mg/kg est interprétée comme étant l'acide carboxyli- No.| A B Het IRécupération dans l'urine (2 heures) (Jo) 1 CH3- POM Tétr 52,1 2 C2H5- POM Tétr 15,2 3 n-C3H7- POM Tétr 7,7* 4 n-C4H9- POM Tétr 1, 2* C2H5- ECE Tétr 14,9 6 C2H5- ECE Tétr 14,7 7 n-C3H7- ECE Tétr 5,3 8 nC3H 7- ECE Tétr 6,5 9 C2H5- POM Tdz 22,9 C2H5- ECE Tdz 22,0 il C2H5- POM TdzMe 15,4 _ _ _ ___ 2 5. _ _ _ _ _ _ _ _ 27. que correspondant. Pour contrôle, il est nécessaire d'utiliser l'effet de l'acide carboxlique correspondant. Cependant, l'acide n'est guère absorbé oralement que jusqu'à seulement 3 à 6 % d'injection sous-cutanée et ne permet pas l'estimation. Au lieu de cela, la valeur DE50 de l'acide carboxylique correspon- dant (2) de l'injection sous-cutanée est essayée et celle-ci est utilisée pour évaluer l'absorption entérale de l'ester (1). La valeur de contrôle de ED50 pour l'acide carboxy- lique (2) est estimée à la manière suivante: à chaque groupe constitué de 5 à 10 souris mis intrapéritonéalement en présen- ce de l'Escherichia coli EC-14 comme dans le cas de l'expé- rience orale précédente est injectée une solution d'acide car- boxylique (2) dans du carbonate acide de sodium aqueux à 0,7 % de manière sous-cutanée 1 et 5 heures après l'attaque. La va- leur ED50 est calculée d'après le taux de survie à partir de 7 jours et exprimée en mg/kg. Les résultats sont résumés dans le tableau B. TABLEAU B CH3- POM Tétr 5,32 1,68 2 C 2H5- POM Tétr 1,39 0,47 3 n-C3H7- POM Tétr 5, 32 0,60 4 n-C4H9- POM Tétr 29,8 3,18 C 2H5- ECE Tétr 2,22 0,45 6 C 25- ECE Tétr 2,35 0,45 7 n-C3H7- ECE Tétr 4,70 0,60 8 n-C 3H7- ECE Tétr 2,82 0,60 9 C 2H5- POM Tdz 6,50 0,77 C 2H5- ECE Tdz 3,23 0,77 3 1 C H - POM TdzMe 3,70 0,87 *) Les n0 5 et 6 ainsi que les n 7 et 8 sont des ensembles de stéréoisomères en termes de partie d'ester. Les n 5 et 7 sont des isomères plus polaires et les n 5 et 8 des isomères No. A f* Het *DE50 de DE50 de l'ester l'acide (1) (voie (2) (sous- orale) cutanée) 28. moins polaires. EXEMPLES SUPPLEMENTAIRES 1 A 14 D'une manière similaire à celle des exemples précédents, les nouveaux composés du tableau VI peuvent préparés. Les réactions et rendements sont les suivants: être Un sel de sodium d'acide 78-(2-cyanopropionamido)- 7a-méthoxy-3-(l-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-1-déthia-1- oxa-3-céphem-4-carboxylique préparé d'une façon similaire par la formation de sel a les constantes physiques suivantes: IR: vmBax 3400, 2230, 1770, 1703, 1603 cm1 Max RMN: 6D20 1,61s3H, 3,54s3H, 4,02s3H, 4, 17s2H, 4,57s2H, ppm 5,16slH. l Composé nu Réaction Rendement 1 Amidation 76 %o 2 Désestérification 69 %D 3 Amidation 91, _ 4 Désestérification 98 % Formation de sel 98 %, 6 Estérification 68 7 Estérification 75 % 8 Amidation Quantitatif 9 Désestérification Quantitatif Estérification 32 O 11 Estérification 55 12 Estérification 27 13 Estérification 25 % 14 Formation de sel 94 % 29. TABLEAU VI OCH3 C C2H5CHCONH CN COOB CHC1DI No| B R IR:v 3 RMN:6 CDC3 tNo.__ _ max B ppm -CHPh2 -CH2COOCHPh2 -H CHPh2 2 H2CH2SCH3 -CH2COOH CH2CH2SCH3 -CCH2H2SCH3 2230, 1785, 1750, 1715. 3500-3100, 2240,1780, 1708(KBr) 3400,2240, 1790,1720, 1630. 3490,3275, 2495,2250, 1784,1705, 1635(Nujol). 3515,3272, 3215,2265, 1770,1703, 1613(Nujol). 1,08t(7Hz)3H,1,92dq(7; 7Hz)2H,3,42t(7Hz)lH, 3,55s3H,4,13s2H, 4,52s2H, ,00slH,5,00s2H,6,87s2H. 1,07t(7Hz)3H,1,93dq(7;7 Hz)2H,3,47s3H,3, 81t(7Hz) 1H,4,38s2H,4,65s2H,5,12s 1H,5,32s2H. 1,10t(8Hz)3H,2,00m2H, 2, 05s3H,2,88t(7Hz)2H, 3,50t(8Hz)lH,3,58s3H, 4,28s2H,4,32t(7Hz)2H, 4,80s2H,5, 07slH,6,90slH, 7,1-7,7m. 1,10t(8Hz)3H,2,03m2H, 2,12s3H,3,05t(6Hz)2H, 3, 52s3H,3,83t(8Hz) lH,4,37s2H,4,57t(6Hz)2H, 4,68s2H,5,10slH,7,87brs 1H(CD3COCD3) UV: CH30H 229 ( = max 8100); 275nm (c= 10200). UV: CH30H max 230 nm(ó=9700) 272 nm(e= 11000). CH2 NiL R 4 I-H -Na 30. I-ABLEAU VI (Suite) -CH O20COOC'Hg-t 2 4 9 -CHOCOOC.Hg-t CH3 (isomère F -CHOCOOC 4Hg-t CH3 (isomère p -Na -CH3 -CH3 olaire) -CH3 olaire) -CH3 3400,2230 1785,1760, 1710. 3400,2230, 1785,1755, 1708. 3400,2225, 1782,1750, 1710. 3420,2250, 1770,1700, 1612(KBr) 1,llt(8Hz)3H,1,50s9H, 2,00dq(8;8Hz)2H,3,60s 3H,3,61t(8Hz)lH,3, 97s 3H,4,32s2H,4,68s2H, ,09slH,(5,82d+5,95d) ABq(6Hz)2H,7,SbrslH. 1, 12t(8Hz)3H;1,52s9H, 1,58d(6Hz)3H,2,00dq (8,8Hz)2H,3,50t(8Hz) 1H,3,58s3H,3, 95s3H, 4,30s2H,4,65s2H,5,07s 1H,6,90q(6Hz)lH,7,1brE 1H. 1,12t(8Hz)3H,1, 52s9H, 1,59d(8Hz)3H, 2,01dq (8;8Hz)2H, 3,52t (8Hz)lH, 3,58s3H, 3,95s3H, 4, 30s2H,4,67s 2H,5,05slH,6,88q(6Hz) 1H, 7,2brslH. 1,09t(7Hz)3H,2,02q(7 Hz)2H,3,54s3H,4,02s3H, (4,07d+4,20d)ABq(14Hz) 2H,4, 55s2H,5,16slH (D20). I 31. 2487354 t 61-CH2OCOC(CH3)3 -CH20 CH3 8 -CHPh2 -H o10 -POM TABLEAU VI (Suite) -CH2CH2SCH 31775,1735, 11730. -CH3 -CH2CH2N (CH3)3 -CH2CH2N (CH3)3 CF3COOH -CH2CH2N (CH3)3 3400,1785, 1730,1710. 3400,2242, 1785,1733. 3400,2600, 2250,1887, 1670-1710. 3400,2250, 1790,1761, 1733. 1,12t(7Hz)3H,,23s9H, 2,03m2H,2,12s3H,2,97 t(7Hz)2H,3,53t(7Hz) 1H,3, 57s3H,4,32s2H, 4,43t(7Hz)2H,4,65s2H, ,07slH,5,85ABq,A- part(6Hz)lH,6, 00ABq B-part(6Hz)lH. 1,10t(7Hz)3H,1,27s 3H,1,5-2,3mlOH;3,55t (7Hz)lH,3, 57s3H, 3,93s3H,4,28s2H, 4,65s2H,5,07slH, (5,88d+5,97d)ABq(7Hz) 2H. 1, lOt(7Hz)3H,2,00dq (7;7Hz)2H,2,18s6H, 2,67t(6Hz)H,3,43t (7Hz)lH,3,55s3H,4, 17 t(6Hz)2H,4,21s2H, 4,59s2H,5,02slH,6,91 slH. 1,13t(7Hz)3H,1,98dq (7;7Hz) 2H,3,09s6H, 3,50s3H,3,9brslH, 3,87t(6Hz)2H,4,27s 2H,4,63s2H,4,91t (6Hz)2H, 5,06slH (CD3COCD3). 1,17t(7Hz)3H,1,23s9H, 2,00dq(7;7Hz)2H, 2,23s6H,2,73t(7Hz) 2H,3,50t(7Hz)lH, 3,53s3H,4,27s2H, 4,28t(7Hz)2H,4,63s2H ,05slH,(5,85d+6,00 d)ABq(5Hz)2H,7, 1 brslH. La pr6sente invention n'est pas limit6e aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au con- traire susceptible de modifications et de variantes qui appa- raîtront à l'homme de l'art. - 32. 2487354 32. REVENDICATIONS 1 - Composé d'acide 7e-(2-cyanoaliphatique acyl)ami- no-7a-méthoxy-3-hétérocyclique thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3- céphem-4-carboxylique, caractérisé en ce qu'il est repré- senté par la formule suivante: OCH3 ACHCONF lO ' CH2SHet COOB (o A est un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur; B est un atome d'hydrogène, un atome ou un groupe de formation de sel ou un groupe ester hydrolysa- ble biochimiquement ou un groupe de protection carboxy clas- sique, et Het est un groupe hétérocyclique). 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe alkyle en C1 à C8. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A est un groupe alkyle en C1 à C4. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que A est un groupe méthyle, éthyle,propyle ou butyle. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe alkényle ou alkynyle en C2 à C8. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est un groupe de protection carboxy classique choisi parmi les groupes aralkyliques mono ou dicycliques. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est l'hydrogène. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est un atome de métal léger. 9 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est le lithium, le sodium, le potassium, le magné- sium, le calcium ou l'aluminium. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est un groupe alcanoyloxy en C1 à C8-aikyle en 33. C1 à C5, alcoxycarbonyloxy en C1 à C5-alkyle en C1 à C4 ou un l-acyloxyaralkylique cyclique en C8 à C12. 11 - Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que B est un groupe acétoxyméthylique, un groupe piva- loyloxyméthylique ou un groupe (1-méthylcyclopentyl)-carbonyloxyméthylique. 12 - Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que B est un éthoxycarbonyloxyéthyle, t-butoxycarbonylo- xyméthyle ou t-butoxycarbonyloxyéthyle. 13 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que H est un groupe monocyclique et contient 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. 14 - Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe Het contient un substituant en C1 à C6. 15 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le groupe Het a un groupe aikyle, haloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, carbamoylalkyle, N-alkylcarbamoylalkyle, dialkylaminoalkyle, sulfamoylalkyle, alkylthioalkyle, hydroxy, oxo ou halogène, parmi lesquels le groupe carboxyalkyle peut être protégé d'une manière classique. 16 - Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Het est le groupe tétrazolyle, triazolyle, thiadia- zolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, ou triazinyle, tous pouvant être substitués en option par le groupe méthyle,carboxyméthyle, méthylthioéthyle ou dimé- thylaminoéthyle. 17 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle cons- titue A, le diphénylméthyle constitue B et le l-méthyl-5- tétrazolyle constitue Het. 18 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle constitue A, l'hydrogène ou le sodium constitue B et le 1- méthyl-5-tétrazolyle constitue Het. 19 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe méthyle, éthyle, propyle, ou butyle cons- 34. titue A, le groupe pivaloyloxyméthyle constitue B et le 1- méthyl-5-tétrazolyle constitue Het. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe méthyle,éthyle ou propyle constitue A, le groupe éthoxycarbonyloxyéthyle constitue B et le 1-méthyl- -tétrazolyle constitue Het. 21 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe éthyle constitue A, l'hydrogène, le sodium, le diphénylméthyle ou le pivaloyloxyméthyle constitue B et le 1-(méthylthioéthyl)-5-tétrazolyle constitue Het. 22 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe éthyle constitue A,l'hydrogene, le so- dium, le diphénylméthyle ou le pivaloyloxyméthyle constitue B et le 1-(2diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolyle constitue Het. 23 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe éthyle constitue A, l'hydrogène, le so- dium,le t-butoxycarbonyloxyméthyle ou le t-butoxycarbonyloxy- éthyle constitue B, et le l-méthyl-5-tétrazolyle constitue Het. 24 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe éthyle constitue A, le diphénylméthyle, l'hydrogène, le sodium, le pivaloyloxyméthyle ou l'éthoxy- carbonyloxyéthyle constitue B, et le 1,3,4-thiadiazol-2-yle constitue Het. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe éthyle constitue A, l'hydrogène,le sodium, le diphénylméthyle ou le pivaloyloxyméthyle consti- tue B et le 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle constitue Het. 26 - Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'acyla- tion du composé d'acide 7e-amino-7c-méthoxy-3-hétérocyclique thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique correspon- dant avec un agent d'acylation pour l'introduction d'un groupe 2-cyanoaliphatique acyle en présence d'un agent de condensa- tion ou d'un fixateur acide dans un solvant inerte. 27 - Procédé de fabrication d'un composé estérique 35. hydrolysable biochimiquement selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il comprend l'estérification du composé de l'acide 7$-(2-cyanoaliphatique acyl)amino-7a-méthoxy-3-hétéro- cyclique thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique correspondant avec un réactif d'estérification pour introdui- re le groupe ester recherché. 28 - Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la substi- tution du composé 78-(2-aliphatique acyl substitué) amino correspondant dans lequel le substituant 2 est un groupe clas- sique s'éliminant, avec un réactif de cyanure sous une condi- tion de réaction de substitution classique dans l'art. 29 - Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la déshydra- tation du composé 78-(2-carbamoyl-aliphatique acyl)amino cor- respondant avec un réactif de déshydratation. - Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'applica- tion de l'introduction classique d'un groupe méthoxy, d'un groupe HetS-, ou l'alkylation du composé 70-gyanoacétamido correspondant. 31 Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 et un agent de support pharmaceutique. 32 - Préparation pharmaceutique selon la revendica- tion 31, caractérisée en ce qu'elle est une préparation enté- rale contenant une quantité effective d'un composé d'ester acceptable biochimiquement selon la revendication 1 et un agent de support pharmaceutique. 33 - Procédé de traitement ou de prévention d'une infection bactérienne causée par des bactéries sensibles à un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'une quantité effective du composé au sujet par voie entérale ou parentérale.