FR 2496102 A1 19820618 FR 8114007 A 19810717 -1-,_ 2496102 La présente invention concerne de nouveaux dé- rivés de benzopyrane 7-substitués de formule (I) R6 R7 R5R :R4R O 111 OCH2-1H- (CH2) Nu (1 OH et un procédé pour leur préparation. Les nouveaux com- posés se sont révélés utiles dans le traitement des ma- ladies cardiaques. Les substituants dans la formule (I) peuvent avoir les significations suivantes: R1 et R2 représentent un hydrogène, un alcoyle en C à C6, un hydroxyalcoyle, un alcényle, un cycloalcoyle, un phénylalcoyle ou un dialcoxyphénylalcoyle, ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote peuvent former un noyau hétérocyclique, R3 est un hydrogène, un alcoyle en Ci à C4 ou un phényle, R4 est un hydrogène, R5 est un hydrogène ou un phényle, ou R4 et R5 ensemble peuvent représenter une paire d'élec- trons de liaison entre le second et le troisième atome de carbone du noyau benzopyrane, R6 et R7 représentent un hydrogène ou peuvent former ensemble un atome d'oxygène, n vaut 1 ou 2, avec la précision que le noyau pyrane peut ne porter qu'un seul substituant alcoyle ou phényle. Les sels des composés de formule (I) sont en particulier des sels d'addition acides; ces sels peuvent être des sels non toxiques pharmaceutiquement accep- -2- tables formés avec des acides inorganiques, par exemple avec de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique ou de l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, en particulier avec les acides carboxyliques et les acides sulfoniques, par exemple avec l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide benzo!que, l'acide toluènesulfonique, ou des sels d'ammonium quaternaires formés avec des composés de formule RsX, o R8 est un alcoyle en CI & C4, de préfé- rence le méthyle, et X est de préférence un halogène, un sulfate ou un phosphate. Les composés de formule (I) peuvent être uti- lisés dans des buts thérapeutiques sous forme optique- ment active et aussi sous forme racémique; les deux formes relèvent de l'invention. On sait que les aryloxypropanolamines de dif- férents types s'appliquent pour le traitement des mala- dies cardiaques, surtout pour soigner l'arythmie car- diaque, l'angine de poitrine et l'hypertension. On sup- pose que l'effet thérapeutique des composés provient surtout de leur effet de blocage des récepteurs 0-adré- nergiques. Les fractions oxypropanolamine de ces composés thérapeutiquement actifs sont presque toujours identiques, le groupe amino-est généralement substitué par un groupe alcoyle ramifié, surtout avec un groupe isopropyle ou un grogpe tert-butyle, et on obtient les effets thérapeu- tiques intéressants en variant les noyaux aryle. Le groupe a-naphtyle et le groupe phényle, substitués par différents substituants, se sont révélés être des grou- pes aryle avantageusement applicables. En outre on sait que plusieurs dérivés oxypropanolamines contenant un autre substituant - en particulier un noyau hétéro- -3- cyclique condensé - à la place du groupe phényle ou naphtyle, présentent également un effet favorable en cardiothérapie. Bien que ce dernier groupe comprenne également- certaines oxypropanolamines substituées par un hétérocycle contenant de l'oxygène, on ne connaît pas de benzopyrane 7-substitué de formule (I) ayant des effets cardiothérapeutiques intéressants, et de plus il a été fermement déclaré que les benzopyranes de formule (II) CH3 N (II) R80 0O-CH2-OH-CH -NH-CH R8 2 CH Oâ o R8 représentent un méthyle ou un phényle, ne possè- dent pas d'effet cardiothérapeutique, bien qu'on eût pu s'y attendre étant donné leur structure très semblable & celle des composés de formule (I).[J. Med. Chem. 15, 868, (1972)]. Sur la base de ce qui a été mentionné ci- dessus, on peut en tirer la conséquence que du point de vue de l'efficacité, au-delà de la fraction aminoalcool la structure de l'hétérocycle joue aussi un rôle déci- sif. On a trouvé de façon surprenante que les benzopyranes 7-substitués de formule (I) et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables ont diverses propriétés thérapeutiques très intéressantes, surtout en cardiothérapie, selon les substituants du noyau pyrane et le nombre d'atomes de carbone de la fraction alcanolamine; on peut par conséquent utiliser ces composés en thérapeutique humaine, en particulier pour le traitement ou la prophylaxie des maladies coro- -4- 2496102 nariennes, pour le traitement de l'arythmie cardiaque, pour l'insuffisance de tonus des muscles lisses et pour abaisser la tension artérielle. Les composés de formule (Ia) OH R2 constituent un groupe spécial de composés de formule (I) et possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes, à savoir des effets antiarythmiques, anti-anginiques et d'abaissement de la tension arté- rielle selon les expériences effectuées. Dans la for- mule (Ia), R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, R1 est de préférence un alcoyle ramifié ou un cyclo- alcoyle, et R2 est un hydrogène. Ainsi le 4-cyclohexyl- amino-1-(2-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)- 2-butanol administré à des rats a une DL50/10 mesurée i.v. fait bien disparaître l'arythmie induite par 30 microgrammes/kg i.v. d'aconitine. Il suspend la ta- chycardie ventriculaire provoquée par la Strophantine chez des chats anesthésiés pendant longtemps (19 mi- nutes), élève remarquablement le seuil de fibrillation ventriculaire chez des chats anesthésiés à thorax ouvert et a un effet plus fort que celui du propanolol. Selon des études électrophysiologiques, l'ef- fet du composé ci-dessus à une concentration de x 10-5 M sur la période réfractaire efficace de l'au- ricule gauche de cobaye isolée est plus fort d'environ 10 fois que celui du practolol, et est presque aussi -5- fort que l'effet du propanolol. L'effet anti-isoproté- rénol du composé est modéré. Il y a un effet anti- isoprotérénol sur l'auricule gauche de cobaye isolée à une concentration de 5 x 10-5 M, tandis qu'on ne peut obtenir un effet similaire dans une préparation de tra- chée qu'à une concentration de 10 -4 M. L'allure des courbes de concentration montre que l'effet anti-iso- protérénol n'est pas de caractère compétitif, si bien que les composés de formule (Ia) de l'invention, en dé- pit de leur fort effet anti-arythmique, ne peuvent être considérés comme agents bloquants des p-récepteurs. Du point de vue pharmaceutique, le fort effet anti-anginique des composés de formule (Ia) de l'inven- tion est très important. Le 4-cyclohexylamino-1-(3- phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol à une dose de Dé50/40 élimine pratiquement complètement l'accroissement de l'onde T dans l'électrocardiogramme de lapins anesthésiés avec de l'uréthane, ladite aug- mentation étant induite par 0,5 E/kg d'ornithine-vaso- pressine. Cet effet dépasse significativement l'effet du propanolol. Un facteur favorable est qu'outre leurs impor- tants effets anti-arythmiques et anti-anginiques, les composés de formule (Ia)-n'abaissent que légèrement la tension artérielle et la fréquence cardiaque des chats anesthésiés, et qu'ils n'ont donc pas un effet d'affai- blissement du coeur. Les propanolamines de formule (Ib) -6- constituent un autre sous-groupe particulier de compo- sés de formule (I). Dans la formule (Ib), R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus.Ces composés ont également des effets pharmaceutiques très intéressants qui, ce- pendant, diffèrent des effets des butanolamines de for- mule (Ia) * Le 3-isopropylamino-1l-(3-phényl-53,4-dihydro- 2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-propanol introduit par voie i.v. ou administré à des lapins par voie entérale pro- voque un abaissement significatif et de longue durée de la tension artérielle sans affecter la fréquence car- diaque, le volume de la respiration ni sa fréquence. Une dose de 10 microgrammes/O,1 ml augmente le flux coronarien chez le rat ayant un coeur de Langendorff. Les composés de formule (Ic) O JUO-C02-CH -CH-(CH2) -N 1 R2 OH o R1, R2 et n sont tels que définis ci-dessus, consti- tuent également un sous-groupe spécial de composés de formule (1) et possèdent d'autres effets thérapeutiques intéressants; leur effet d'abaissement de la tension artérielle est extraordinairement fort. Ainsi le 3-iso- propylamino-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2- propanol également à une dose CL50/320 mg/kg i.v. pro- voque un abaissement de la tension artérielle de 33,5 % chez le chat anesthésié (DL50 = 66 mg/kg i.v. chez la souris). Les composés de formule (Id) -7- R3 O-CH2-CH-(CH2)E-N& OH R2 o R est tel que défini ci-dessus, mais différent d'un hydrogène, R1, R2 et n sont tels que définis ci-dessus, constituent un sous-groupe particulier de composés de formule (I) et possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes; ils présentent des propriétés anti- isoprotérénol significatives, si bien qu'on peut les utiliser en thérapeutique comme agents bloquants des récepteurs P-adrénergiques. Parmi les composés de for- mule (Id) le 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane- 7-yloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol est particulière- ment intéressant, car à une dose DL50/10 i.v. il inhibe fortement les effets d'abaissement de la tension arté- rielle et d'augmentation de la fréquence cardiaque in- duits chez le chat par l'administration de 2 mg/kg i.v. d ' isoprotérénol. Les composés de formule (Ie) 0 R3 0-CH 2-lH-CH2-N, 1 OH R2 o RI et R2 sont tels que définis ci-dessus, R3 est tel que défini cidessus mais est différent d'un groupe phényle, constituent un sous-groupe particulier de com- posés de formule (I) et possèdent d'autres effets thé- -8- 2496102 rapeutiques intéressants. Ces composés en une dose DL50/10 i.v. mo- dèrent significativement l'arythmie induite chez le rat en administrant 30 microgrammes/kg i.v. d'aconitine; en outre ils réduisent l'abaissement de la tension ar- térielle et l'augmentation de la fréquence cardiaque provoquée par l'isoprotérénol. Le 1-(2-méthyl-4H-1- benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-diméthyl-éthylamino)- 2-propanol a des effets thérapeutiques particulièrement intéressants; en une dose DL50/20 i.v. il réduit forte- ment (de 50,2 %) la tension artérielle des chats anes- thésiés, sans affecter de façon significative leur fré- quence cardiaque. En outre' ce composé est un agent spas- molytique ayant des effets parasympatholytiques et di- rects sur le muscle strié de l'ilion de lapin, et il est également efficace contre les spasmes induits dans l'intestin de rat par l'acétylcholine ou par le chlorure de baryum. On peut préparer les nouveaux composés de formule (I) par des procédés classiques décrits ci- dessous: a) On fait réagir un composé de formule (III) R6 R7 R3 A O O-CH2-Z R3 o R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus et Z est un groupe de formule -CH-CH2 ou -CHOH(CH2)n-Hlg o n est tel que défini cidessus, Hlg représente un halogène, de préférence un chloro ou un bromo, avec une amine de formule R1R2NH, o R1 et R2 sont tels que dé- 249A1f2 finis ci-dessus, ou b) Pour préparer les composés de formule (I) o R1 et R2 représentent un hydrogène, on peut également réaliser le procédé ci-dessus avec des imides d'acide dicarboxylique, de préférence avec l'imide succinique ou avec l'imide phtalique à la place d'ammoniac, les imides N-substitués formés étant décomposés de façon classique par hydrolyse, de préférence avec de l'hydra- zine dans le cas de l'imide phtaliaue. On conduit de préférence les réactions a) et b) dans un solvant organique, ou dans un solvant orga- nique contenant de l'eau, ou dans un mélange de sol- vants organiques, de préférence dans des alcools, le mieux étant l'éthanol. On maintient la température réactionnelle entre 10 C et 100 C, de préférence entre 50 C et 90 C. La durée de la réaction varie entre 12 minutes et heures selon la température de la réaction. En géné- ral, le mieux est de 2 à 4 heures à 60-85 C. c) On fait réagir un composé de formule (IV) R6 R7 RR R O-CH2-CH-(CH2)nH2 R 2 1 2)n-NH2 3 OH constituant un sous-groupe particulier de composés de formule (I), o R3, R4, R5, R7 et n sont tels que défi- nis ci-dessus, avec un composé carbonyle de formule (V) R9 /C=O RI0 o R est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6, Rio est un alcoyle en C1 à C6, un phénylalcoyle, un dimétho- -10_.2496102 xyphényle ou un phényle, ou R0 et RIC ensemble avec l'atome de carbone du carbonyle peuvent également for- mer un noyau à 5 à 7 chaînons, ladite réaction se dé- roulant avec formation simultanée d'eau, puis on réduit la base de Schiff de formule (VI) formée R6 R7 R5 0 1/ R R0 R3 - 0H -',10 o les substituants R et n ont les mêmes significations que ci-dessus. La réaction de condensation s'effectue ou bien sans solvant, en triturant les réactifs dans une masse fondue, ou bien en utilisant un solvant ou un di- luant organique, de préférence en appliquant de la cha- leur lorsque les composés de formule (VI) se forment. La réduction des composés de formule (VI) peut s'effectuer par hydrogénation catalytique, de pré- férence avec un catalyseur au platine, au paladium ou au nickel de Raney, dans un solvant, de préférence dans l'éthanol. La réduction des composés de formule (VI) peut s'effectuer de préférence en utilisant un agent réducteur chimique, le mieux étant d'utiliser le tétra- borohydrate de sodium. La réduction au tétraborohydrate de sodium peut s'effectuer de préférence dans des alcools, le mieux étant le méthanol en présence d'un peu d'eau seu- lement, à une température de 0 à 40C. Un mode de réa- lisation très intéressant du procédé c) consiste à ef- fectuer la condensation et la réduction en une étape, sans isoler les bases de Schiff de formule (VI) inter- -11- médiaires. Dans ce cas on fait réagir les amines pri- maires de formule (IV) et les composés carbonyle de formule (V) dans un solvant et/ou diluant - de préfé- rence dans l'éthanol - en chauffant ou non, puis on soumet le mélange à une réduction. Le mieux est que la condensation réductrice s'effectue par hydrogénation catalytique dans l'éthanol en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon. Selon un autre mode de réalisation possible on secoue ou on agite les amines de formule (IV) et les composés carbonyle de formule (V) dans une atmos- phère d'hydrogène avec le catalyseur et le solvant, et la condensation réductrice s'effectue donc en une étape technologique. d) On soumet à une hydrogénolyse un composé de formule (VII) R6 R7 R5 4 R4 X H R3 o R1, R3, R4, R5 R6, R7 et n sont tels que définis ci- dessus, R11 est un groupe hydrogénolysable, de préfé- rence un groupe benzyle. Les composés de formule (VII) constituent un sous-groupe particulier de composés de formule (I). L'hydrogénolyse peut s'effectuer de préfé- rence par hydrogénation catalytique, par exemple avec un catalyseur au platine ou au palladium sur charbon, ou dans un diluant, de préférence dans l'éthanol. En suivant le procédé ci-dessus on peut obtenir un sous- groupe particulier de composés de formule (I), o R2 représente un hydrogène. -12- 2496102 -1:,- e) On fait réagir un dérivé phénol de formule (VIII) R6 R7 R5 R4 O 0OH R3 o R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, soit avec une amine de formule (IX) R C-CH-(CH - 0. 2 o R1, R2 et n sont tels que définis ci-dessus, soit avec une-amine de formule (X) R X-CH2-CH- (CH2 n R OH 2 o X est un halogène, de préférence un chloro ou un bromo, R1, R2 et n sont tels que définis ci-dessus. La réaction se déroule de préférence dans un solvant ou diluant organique. Dans le cas o l'on fait réagir des dérivés phénolUe formule (VIII) avec des dérivés halo- génés de formule (X), la réaction se déroule de préfé- rence en présence d'un accepteur d'acide. Comme accep- teur d'acide, on peut utiliser de préférence une base inorganique ou une base organique, le mieux étant un hydroxyde alcalin, un alcoxyde alcalin ou un carbonate alcalin. Le mieux étant d'abord de former les sels al- calins de phénols de formule (VIII) puis d'utiliser ces sels comme produits de départ, auquel cas aucun accep- teur d'acide n'est nécessaire. Au cas o l'on utilise les composés halogénés de formule (X) comme produits de -13- 2496102 départ, la réaction s'effectue par l'intermédiaire des époxydes de formule (IX). f) On fait réagir un composé de formule (III), o R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, Z est un groupe de formule -CHOH-CH2-Cl, avec des cya- nures métalliques, de préférence avec du cyanure de potassium ou du cyanure de sodium dans un milieu sol- vant, de préférence dans un milieu solvant alcoolique- aqueux, puis on soumet à une réduction le nitrile de formule (XI) ainsi formé R6 R7 R5 R4 0 DO-CH2-C;I-CH2-CN OH o les substituants R ont les significations définies ci-dessus; on obtient les composés de formule (IV), constituant un sous-groupe particulier de composés de formule (I) o n vaut 2 et o les substituants R sont tels que définis ci-dessus. Comme agents réducteurs on peut utiliser des agents réducteurs chimiques, de pré- férence le tétrahydroaluminate de lithium dans une so- * lution éthérée, ou de l'hydrogène catalytiquement acti- vé. Ce dernier s'emploie de préférence dans un milieu contenant de l'éthanol ou du méthanol saturé avec de l'ammoniac, en présence d'un catalyseur au nickel de Raney et en maintenant une surpression de 10-15 x 103Pa d'hydrogène. On peut préparer comme suit un groupe de composés de formule (III), qui servent de produits de départ pour la préparation de composés de formule (I). On fait réagir des phénols de formule (VIII) avec du 1-chloro-2,3époxypropane en chauffant, de préférence -14- 2496102 en présence d'un peu de pyridine; on obtient des déri- vés 3-chloro-3-hydroxypropyle de formule (III) (dans la formule (III), S est un groupe -CHOH-CH2Cl). Dans le cas o ces produits sont traités avec un réactif capable d'enlever l'acide chlorhydrique, de préférence avec un réactif basique inorganique, le réactif préféré étant le carbonate de sodium-, ou avec un excès de 1-chloro- 2,3-époxypropane, on obtient les dérivés 2,3-époxy- propyle correspondants (Z dans la formule (III) est un groupe -CH-CH2). On peut préparer un autre groupe de composés de formule (III) en faisant réagir des compo- sés de formule (VIII) avec du 1,4-dichloro-2-butanol, de préférence dans un milieu fortement alcalin, à une température de 60-65 C en présence d'une quantité cataly- tique d'un sel d'ammonium quaternaire. Comme milieu al- calin on peut utiliser de préférence une solution aqueu- se d'hydroxyde de potassium, -et comme sel quaternaire le bisulfate de tétrabutylammonium. La présence d'une atmosphère inerte favorise la réaction; les dérivés 4-chloro-2-hydroxybutyle correspondants (Z dans la for- mule (III) représente un groupe -CH-OH-CH2-CH 2-Cl) se forment avec un bon rendement. On peut également prépa- rer ce dernier groupe de composés de formule (III) en faisant réagir des phénols de formule (VIII) avec du 1-chloro-3,4-époxy-butane en chauffant, de préférence en présence d'un peu de pyridine; on obtient des déri- vés 4-chloro-2-hydroxybutyle de formule (III) (Z dans la formule (III) est un groupe -CHOH-CH2-CH2Cl). On peut utiliser de préférence les nouveaux composés de formule (I) formulés en préparations phar- maceutiques. Ces préparations contiennent la quantité efficace de l'ingrédient actif, si on le désire avec des supports inorganiques ou organiques, solides ou li- quides, pharmaceutiquement acceptables. Les prépara- -15- 2496102 tions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale ou parentérale. Comme formes de formula- tion intéressantes il faut citer les comprimés et les capsules qui contiennent l'ingrédient actif et un di- luant, par exemple le lactose, le dextrose, le saccha- rose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose ou des dérivés des composés énumérés, ou la glycine, et/ou un lubrifiant, par exemple la terre de diatomées, le talc, l'acide stéarique ou ses sels ou le polyéthylène- glycol, et/ou un agent liant, par exemple des silicates, l'amidon ou ses dérivés, la gélatine, la méthylcellu- lose, et/ou des agents de remplissage, des mélanges for- mant de la mousse, des ingrédients colorants et des agents de sapidité. Les nouveaux composés pharmacologi- quement actifs peuvent également être utilisés sous forme de préparations administrables par voie parenté- rale ou de solutions d'infusions. Ces préparations pharmaceutiques, qui peuvent contenir d'autres compo- sants pharmacologiquement efficaces si on le désire, peuvent être préparées par des procédés classiques, par exemple par les techniques habituelles de mélange, de granulation, de compression, de dissolution ou de lyo- philisation. Les préparations contiennent d'environ 0,2 à 100 %, en particulier d'environ 1 à 50 %, d'ingré- dient actif.La posologie dépend de divers facteurs, par exemple du mode d'administration, de l'âge et/ou de l'é- tat de la personne à traiter. La dose orale quotidienne est d'environ 0,1-0,2 g pour une personne pesant 70 kg. Les exemples suivants précisent l'invention nC sans en limiter la portée. -16- 2496102 Exemples A. Exemples de préparation Exemple 1 a) On maintient à 95 C pendant 3 heures un mélange de 6,64 g de 1-chloro4-(3-phényl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol et 3,7 cm3 de cyclo- hexylamine. On dissout le mélange dans 10 cm3 de métha- nol, on y ajoute 6 cm3 de méthanol saturé avec de l'a- cide chlorhydrique, puis on fait évaporer la solution. On dissout le résidu dans 40 cm3 de benzène, on extrait la solution benzénique avec de l'eau et on fait évapo- rer; on obtient 6,2 g de chlorhydrate de 4-cyclohexyl- amino-1-(35-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)- 2-butanol brut. Le poids du produit cristallisé & par- tir de l'acétone est de 5,0 g; Pf 157-1590C. La base libérée à partir de son sel chlorhydrique fond à 114- 1160C. On peut transformer la base avec de l'iodure de méthyle en iodure de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-4-(diméthyl-cyclohexyl-ammonium)- 2-butanol (Pf 2080). On prépare le dérivé 1-chloro-2-butanol de départ de la façon suivante: b) On agite vigoureusement dans une atmosphère inerte à 65 C pendant 4 heures un mélange de 5,7 g de 7-hydroxy-3-phényl-5,4-dihydro-2H-1- benzopyrane, 4,3 g de 1,4-dichloro-2-butanol, 0,05 g de sulfate acide de tétrabutylammonium et 2,8 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 8 cm3 d'eau. On ajoute au mélange réaction- nel 20 cm3 d'eau puis on extrait le produit 3 fois avec 20-20 cm3 de benzène. On lave les extraits benzé- niques réunis avec une solution aqueuse à 10 % d'hydro- xyde de sodium, on sèche et on fait évaporer. En cris- tallisant le résidu à partir du benzène on obtient 6,0 g de 1-chloro-4-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-2-butanol, avec un Pf de 123-125 0C. -17- c) On maintient à 70 C pendant 3 heures un mélange de 5,0 g de 7-hydroxy-3-phényl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyrane, 5,0 g de 1-chloro-3,4-époxybutane (Liebigs Ann. Chem., 596, 80, (1955)), et 0,1 ml de pipéridine, puis on enlève l'époxyde en excès par dis- tillation à une pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml de chloroforme et on extrait 2 fois la so- lution de chloroformavec 10-10 ml de solution aqueuse a 10 % d'hydroxyde de sodium. Après évaporation de la solution de chloroforme on obtient 5,1 g de 1-chloro- 4-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2- butanol. Exemple 2 En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant le 1-chloro-4-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol et la 2-(3,4-diméthoxy- phényl)-éihylamine commne produits de départ, on obtient le chlorhydrate de 4-2-(3,4-diméthoxy-phényl)-éthyl- amino)-1-(3-phênyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy) -2-butanol. Pf 162-164 C (méthanol). Exemple 3 On maintient dans un tube fermé à 80 C pendant 12 heures 10 g de 1-chloro-4-(3-phényl-5,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol et 25,5 cm3 de 2-propyl- amine. On dissout le mélange dans 50 cm3 de méthanol, puis on alcalinise fortement avec une solution d'hydro- xyde de sodium à 40%. On ajoute de l'eau au résidu et on l'extrait avec du chloroforme, on enlève le chloro- forme par distillation, on dissout le résidu dans 30 cm3 de méthanol, au bout d'une heure on filtre la solution, on l'acidifie fortement avec du méthanol chlorhydrique, puis on fait évaporer jusqu'à siccité. En traitant le résidu avec de l'acétone on obtient 8 g de chlorhydrate de 4-(1-méthyléthyl-amino)-1-(5-phényl-5,4-dihydro-2H-1- >5 benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol de Pf 196-198 . -18- On peut transformer avec de l'iodure de mé- thyle la base libérée à partir du sel pour donner l'io- dure de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-4-(diméthyl-(1-méthyléthyl)-ammonium)-2-butanol (Pf 158-1600C). Exemple 4 En suivant le procédé de l'exemple 3 et en utilisant le 1-chloro-4-(3-phényl-3,4-dihydro-2HI-1- benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol et la 1,1-diméthyl- éthylamine comme produits de départ, on peut préparer le chlorhydrate de 4-(1,1-diméthyléthylamino)-1-(3- phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol (Pf 187-189 C). On peut transformer avec de l'iodure de mé- thyle la base libérée à partir du sel pour donner l'io- dure de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-4-(diméthyl-(1,1 -diméthyléthyl)-ammonium)-2- butanol (Pf 199-200-C). Exemple 5 a) On fait bouillir 6,2 g de 1-chloro-3-(3- phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-propanol et 8,6 cm3 de 2-propylamine dans 60 cm3 d'éthanol pen- dant 2 heures. On fait évaporer le mélange, on triture le résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, on extrait la base avec du dichlorométhane, on sèche, on filtre et on enlève le solvant par distillation. On dissout la base restante dans 15 cm3 d'éthanol & 50 C et on forme un sel avec 2,5 g d'acide maléique. On ob- tient 6,5 g de maléate de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyrane-7-yloxy)-3-(1-méthyléthylamino)-2-propanol. b) On prépare le dérivé de 1-chloro-2-propanol de départ comme suit: On agite à 90 pendant 9 heures 11,3 g de 3- phényl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, 0,1 cm3 de pipéridine et 22 cm3 de 1-chloro-2,3-époxypropane. On fait évaporer la solution sous une pression réduite, puis on enlève par distillation 2 fois 60-60 cm3 de benzène du résidu, on le dissout dans 50 cm3 de tétra- hydrofuranne et on introduit dans la solution du gaz chlorhydrique pendant 5 minutes. On fait évaporer la solution après l'avoir fait reposer pendant I heure, et on cristallise le résidu à partir de l'acétone. On obtient 10 g de 1-chloro-3-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-2-propanol (Pf 74-76 C). Exemples 6-8 En suivant le procédé de l'exemple 5 a) on prépare les composés énumérés ci-dessous à partir des produits de départ énumérés: On prépare le maléate de 1-(3-phényl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-cyclopropylamino- 2-propanol (Pf 150-152 C cristallisé à partir d'un mé- lange 8:1 de méthanol et d'acétone) à partir du 1- chloro-3-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy) -2-propanol avec la cyclopropylamine; On prépare le maléate de 1-(3-phényl-3,4-di- hydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-(1, 1-diméthylamino) -2- propanol (Pf 199-201 C (déc.) cristallisé à partir d'un mélange 2:1 de méthanol et d'acétone) à partir du 1- chloro-3-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-2-propanol avec la 1,1-diméthylamine; on prépare le maléate de 1-(3-phényl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-2- propanol (Pf 177-178 C cristallisé à partir d'un mé- lange 3:1 d'acétone et de méthanol) à partir du 1- chloro-3-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)- 2-propanol avec la cyclohexylamine. Exemple 9 a) On fait bouillir 5,0 g de 1,2-époxy-3-(3- phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-propane et 2,5 cm3 de 2propylamnine dans 40 cm3 d'éthanol pendant -19- 2 heures. Après avoir fait évaporer le m.la.:e et trituré le résidu avec de l'eau, on obtient la base 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2i1-1-benzopyrane-7-ylo>xy')- -(1-méthyléthylamino)-2-propanol, à partir de quoi en formant un sel suivant le procédê de l'exemple 5 a) on obtient 5,5 g de maléate (PS 171-173 C). b) On prépare l'époxyde de départ de la fa- çon suivante: On agite 17 g de 7-hydroxy-3-phényl-3,4- dihydro-211-1-benzopyrane, 0,1 cm3 de pipéridine et cm3 de 1-chloro-2,5époxypropane pendant 6 heures à une température de 90 C. On fait évaporer la solu- tion sous une pression réduite, on dissout le résidu dans 15C cm5 de benzène et on extrait 2 fois la solu- tion obtenue avec 25-25 cm5 de solution saturée de carbonate de sodium. On sépare la phase benzénique de la résine précipitée, on clarifie avec du charbon de bois, on filtre et on fait évaporer. En cristallisant le résidu à partir du méthanol, on obtient 15 g de I,2-époxy-3-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-propane cristallin pur (Pf 117-119 C). Exemple 10 a) On fait bouillir 4,3 g de 1-chloro-3-(2- méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-2-propanol et 2,5 cm5 de 2propylamine dans 40 cm5 d'éthanol pendant 2 heures; on traite le mélange obtenu selon l'exemple a), et on obtient 4,8 g de maléate de 1-(2-méthyl- 4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1-méthyléthylamino)- 2-propanol (Pf 161-163 C). b) On prépare le dérivé 1-chloro-2-propanol de départ comme suit On agite 17,6 g de 7-hydroxy-2-méthyl-4H-1- benzopyrane-4-one [J. Org. Chem. 24, 683, (1959)], 0,1 cm3 de pipéridine et 60 cm3 de 1-chloro-2,3-époxy- propane pendant 9 heures à une température de 900C. On traite le mélange selon l'exemple 5 b) et on obtient 19,C g de 1-chloro-3-(2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7- yloxy)-2-propanol (Pf 104-106 C). Exemples 11-14 En suivant le procédé de l'exemple 10 a) et en utilisant le 1-chloro-3-(2-méthyl-411-1-benzopyrane- 4-on-7-yloxy)-2-propanol comme produit de départ, on obtient les produits finaux énumérés ci-dessous en ap- pliquant les réactifs énumérés: Gn obtient le 1-(2-méthyl-4H-1-benzopyrane- 4-on-7-yloxy)-3-(1,1-diméthyléthylamino)-2-propanol sous la forme d'une base (Pf 114-116 C) avec la 1,1- diméthylamine comme réactif; avec l'acide maléique on peut obtenir son maleate (Pf 185-187 C); on obtient le mélate de 1-(2-méthyl-4H-1- benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(cyclohexylamino)-2-propa- nol (Pf 177-179 C avec déc.) avec la cyclohexylamine et par une réaction ultérieure de salification; on obtient le maleate de 1-(2-méthyl-4H-1- benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(cyclopropylamino)-2-pro- panol (Pf 151-1553 C) avec la cyclopropylamine et par une réaction ultérieure de salification; on obtient le maléate de 1-(2-méthyl-4H-1- benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(2-allylamino)-2-propanol (Pf 138-140 C avec déc.) avec l'allylamine et par une réaction ultérieure de salification. Exemple 15 a) On fait boullir 3,7 g de 1,2-époxy-3-(2- méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-propane et 2,5 cm3 de 2-propylamine dans 40 cm3 d'éthanol pendant 2 heures; on suit le procédé de l'exemple 9 a). On obtient 4,3 g de 1-(2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-35-(1- méthyléthyl-amino)-2-propanol (Pf 80-82 C) sous la forme d'une base. b) On prépare l'époxyde de départ comme suit: on fait réagir 17,6 g de 7-hydroxy-2-méthyl-4H-1-benzo- pyrane-4-one avec une solution de 0,1 cm3 de pipéri- dine et 100 cm3 de 1-chloro-époxypropane selon l'exemple 9 b). En traitant le mélange on obtient 16,8 g de 1,2- époxy-3-(2-méthyl-4HI-1-ben zopyranre-4-on-7-yloxy)- propane (Pf 121-123 C). Exemple 16 a) En faisant réagir 4,2 g de 1-chloro-3-(2- méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-propanol et 8 cm3 de 2propylamine dans 40 cm3 d'éthanol selon le procédé de l'exemple 5 a) on obtient 4,0 g de 1-(2- méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-(1- méthyléthylamino)-2-propanol (Pf 79-81 C) sous la forme d'une base, à partir de laquelle on peut former un sel avec l'acide maléique (Pf 118-1200C). b) En suivant le procédé de l'exemple 9 a) et en faisant réagir du 1,2-époxy-3-(2-méthyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-propane avec du 2-aminopropane, on obtient le 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane- 7-yloxy)-3-(1-méthyléthylamino)-2-propanol sous la forme d'une base (Pf 79-81 C). c) On peut préparer le phénol de départ et ses dérivés chloropropanol et époxy de la façon sui- vante: On laisse reposer pendant 24 heures 9,8 g de 7-hydroxy-2-méthyl-4H1-benzopyrane-4-one dans 20 cm3 de pyridine sèche et 20 cm3 d'anhydride acétique. On mélange la solution obtenue avec un mélange de glace, d'eau et d'acide chlorhydrique et on filtre le précipité [11 g de 7-acétoxy-2méthyl-4H-1-benzopyrane-4-one, Pf 94-950 C à partir du benzène]. On hydrogène le composé acétoxy dans l'acide acétique glacial à 60 C en pré- sence d'un catalyseur au palladium sur charbon de bois jusqu'à ce qu'il absorbe 3 équivalents molaires d'hy- drogène, puis après filtration et évaporation on obtient 24961'02 11,5 g de 7-acétoxy-2-méthyl-,,4-dihydro-2H-1-benzo- pyrane-4-one,(Pf 66-68 BC à partir de l'éthanol). Cn hydrolyse ce composé à chaud dans un mélange de 100 cm5 de méthanol et 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. * On sépare le solvant par distillation, on soumet le ré- sidu à une distillation fractionnée pour obtenir 6,5 g de 7-hydroxy-2-méthyl-3,4dihydro-2H1-1-benzopyrane (Peb 85-90 C/26 Pa); en partant de ce composé et en suivant le procédé de l'exemple 5 b), en utilisant un 1C catalyseur à la pipéridine et un réactif 1-chloro-2,3- époxypropane, on obtient le 1-chloro-3-(2-mêthyl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-propanol (Pf 70- 72 C). En partant du 7-hydroxy-2-méthyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrane, en utilisant un réactif 1-chloro-2,3- époxypropane et en suivant le procédé de l'exemple 9 b), on obtient le 1,2-époxy-3-(2-méthyl-3,4-dihydro- 211-1-benzopyrane-7-yloxy)-propane (Pf 67-69 C). Exemples 17-18 En suivant le procédé de l'exemple 16 a) et en utilisant le 1-chloro-3-(2-méthyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-propanol comme produit de départ, on peut préparer les composés énumérés ci- dessous en appliquant les réactifs énumérés: On obtient le 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-3-(1,1-diméthyléthylamino)-2- propanol base (Pf 92-94 C) avec la 1,1-diméthyléthyl- amine; Pf du maléate: 149-151 C; on prépare le 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol base (Pf 97-99 C) avec la cyclohexylamine; Pf du maléate 129-131oC. On peut également obtenir les composés ci- dessus en suivant le procédé de l'exemple 16 b), en partant du I,2-époxy-3-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1- benizopyrane-7-yloxy)-propane, et en faisant rèagir avec les amines primaires appropriées. Exemples 19-20 En suivant le procédé de l'exemple 3 et en faisant r6agir 9,0 g de 1chloro-4-(2-méthyl-3,4- dihydro-211-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol avec ,5 cm3 de 2-propylamine, on obtient 6,0 g de chlor- hydrate de 4-(1-méthyléthylamino)-1-(2-méthyl-3,4- dihydro-2H1-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol (Pf 131- 133 C); de manière analogue en utilisant la 1,1-dimé- thyléthylamine comme réactif on prépare le chlorhydrate de 4-(1,1-diméthyléthylamino)-1-(2-méthyl-3,4-dihydro- 211-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol (Pf 97-99 C). On prépare le dérivé chlorobutanol de départ à partir du 7-hydroxy-2méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzo pyrane et du 1,4-dichloro-2-butanol selon l'exemple I b); le 1-chloro-4-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzo- pyrane-2-yloxy)-2-butanol obtenu est purifié par dis- tillation. Peb 150-155 C/13 Pa, Pf 47-48 C. Exemple 21 En faisant réagir 6,64 g de 1-chloro-4-(2- phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol avec 3,7 cm3 de cyclohexylamine selon l'exemple 1 a), on prépare le chlorhydrate de 1-(2-phényl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol (Pf 104-106 C à partir de l'alcool isopropylique). On prépare le 1-chloro-4-(2-phényl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol de départ à pattir du 2-phényl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzo- pyrane (J. Chem. Soc., 3137, /1954/) et du 1,4-dichloro- butanol selon l'exemple I b), ou à partir du 1-phényl- 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane et du 1-chloro- 3,4-époxybutane selon l'exemple I c). Exemples 22-24 En suivant le procédé de l'exemple 5 a) et en partant du 1-chloro-3-(3,4-dihydro-2i-1 -benzopyrane-7- yloxy)-2-propanol on peut préparer les composés énumé- rés ci-dessous: 1 - ( 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- (1-méthyléthylamino)-2-propanol (Pf du chlorhydrate: 133-135 C) avec la 2propylamine; 1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- (1,1-diméthyléthylamino)-2-propanol (Pf du chlorhydrate: 280-281 C avec décomposition) avec la 1,1-diméthyl- Ii éthylamine; I -(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- cyclohexylamino-2-propanol(Pf du chlorhydrate: 182- 1840 C; Pf de la base: 166-168 C) avec la cyclohexyl- amine. On prépare le dérivé chloropropanol de dé- part selon l'exemple 5 b) & partir du 7-hydroxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane et du 1-chloro-2,3-époxy- propane. Exemple 25 En suivant le procédé de l'exemple 3 et en faisant réagir le 1-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-1-benzo- pyrane-7-yloxy)-2-butanol avec la I,1-diméthyléthyl- amine, on obtient le 4-(1,1-diméthyléthylamino)-1-(3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol (Pf du chlorhydrate: 148-1500C). On prépare le 1-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol de départ selon l'exem- ple I b) à partir du 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzo- pyrane (J. Chem. Soc. 1190, 1958) et du 1,4-dichloro-2- butanol (Pf 78-80 C). Exemple 26 a) Dans une solution constituée de 12,15 g de 1-chloro-3-(3, 4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2- propanol et 28 cm3 de méthanol, on verse goutte à goutte pendant 12 minutes en agitant et en faisant * bouillir, une solution de 3,6 g de cyanure de potassium avec 7 cm3 d'eau. Après avoir fait encore bouillir pen- dant I heure, on fait évaporer la solution sous une pression réduite, et on cristallise le résidu & partir du benzène. On obtient 9,18 g de nitrile de l'acide 4-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-hydroxy- butanoîque, que l'on soumet à une réduction dans une solution éthérée avec 4,1 g de tétrahydroaluminate de lithium. On isole sous forme de sel chlorhydrique l'amine obtenue après avoir traité le mélange réaction- nel. On fait bouillir la base libérée à partir du sel dans 27 cm3 de benzène avec 4,0 g de cyclohexanone sous un séparateur d'eau pendant 3 heures. Après avoir fait évaporer le benzène on absorbe le résidu dans un mélange de 50 cm3 de méthanol et 2,5 cm3 d'eau, et on le soumet a une réduction avec 1,5 g de tétraborohydrate de sodium pendant 6 heures. On traite alors le mélange avec 50 cm3 d'eau, on l'extrait avec 2 fois 20-20 cm3 de dichlorométhane, on fait évaporer et on transforme le résidu avec de l'éthanol chlorhydrique en un sel. On obtient 5,8 g de chlorhydrate de 4-cyclohexylamino- I - (3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol (Pf 186-187 C). b) On continue à traiter comme suit 9,18 g de nitrile de l'acide 4-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane- 7-yloxy)-3-hydroxy-butanoique préparé comme il est dit ci-dessus: On dissout le nitrile dans 200 ml de métha- nol saturé avec de l'ammoniac, puis on le soumet à une hydrogénolyse en présence de 8 g de catalyseur au nic- kel de Raney à une pression de 10-15 x 103 Pa, a -60 C jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Après filtration et évaporation sous une pression re- duite, on fait bouillir le résidu dans 30 cm3 de ben- zène avec 4,0 g de cyclohexanone pendant 3 heures, Ir1a 2496102 puis on retire le benzène por distillation et on dis- sout le résidu dans 60 cm5 d'éthanol, et on le soumet à une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon à la pression atmosphérique et à 20 C. Après filtration on ajoute 60 cm3 d'éther au filtrat, et on acidifie avec de l'éthanol chlorhydri- que; on obtient 7,2 g de chlorhydrate de 4-cyclohexyl- amino-1 -(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-buta- nol (Pf 185-187 C). Exemple 27 On fait bouillir 4,0 g de 1-chloro-3-(2,3- dihydro-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-2-propanol et 2,5 cm3 de propanol dans 40 cm3 d'éthanol pendant 2 heures. On fait évaporer le mélange, on dissout le ré- sidu dans le benzène et on décompose la base de Schiff formée comme sousproduit par extraction à l'acide chlorhydrique. A partir de la base libérée, on forme un sel avec de l'acide maléique dans une solution d'a- cétone; on obtient le maléate de 1-(2,3-dihydro-4H-1- benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1-méthyléthylamino)-2- propanol (Pf 127-128 C). On prépare le dérivé chloropropanol de départ selon l'exemple 5 b) à partir de la 7-hydroxy-2,3- dihydro-4H-1-benzopyrane-4-one (J. Chem. Soc. 1190, 1958) avec le 1chloro-2,3-époxypropane en présence d'un catalyseur à la pipéridine. Exemples 28-29 En suivant le procédé de l'exemple 26 et en partant du 1-chloro-5-(2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4- on-7-yloxy)-2-propanol, on obtient le 1-(2,3-dihydro- 4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-diméthyléthyl- amino)-2-propanol (Pf du chlorhydrate: 178-179 C) en utilisant la 1,1diméthylamine comme réactif, tandis qu'avec la cyclohexylamine on prépare le 1-(2,3-dihydro- 4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-2- propanol (Pf du chlorhydrate: 188-190 C). Exemple 30 On met en suspension 25,0 g de sel de sodium de 7-hydroxr'-5-phényl-3,4dihydro-21.-1-benzopyrane sec dans 30C ml d'alcool isopropylique. Au mélange agité et reflué on ajoute goutte à goutte 25 g de 1-[N-benzyl- N-(1-méthyléthyl) -amino]-3-chloro-2-propanol fraIchement préparé pendant I heure, puis on fait refluer le mélange pendant encore 3 heures. On sépare par filtration le précipité de chlorure de sodium, on fait évaporer le filtrat, on dissout le résidu obtenu dans 300 cm3 d'é- ther, puis on introduit du gaz chlorhydrique dans la suspension éthérée jusqu'à ce que cesse la formation du précipité. On fait évaporer jusqu'à siccité la suspen- sion saturée. On dissout le chlorhydrate de 1-(3-phényl- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-[N-benzyl-N-(1- - méthyléthyl)-amino]-2-propanol obtenu dans 1000 cm3 d'éthanol et on le soumet à une hydrogénolyse en pré- sence de 250 g de catalyseur au palladium à 8 % sur charbon à la pression atmosphérique et à 20-25 C pendant 8 heures. On filtre le mélange à chaud, on le fait éva- porer, on triture le résidu avec de l'hydroxyde de so- dium aqueux, on extrait 4 fois avec 50-50 cm3 de di- chlorométhane, on sèche, on filtre et on fait évaporer. On absorbe le résidu ainsi obtenu dans 200 cm3 d'étha- nol, et on forme un sel avec 10,0 g d'acide maléique. On obtient 27 g de maléate de 1-(3-phényl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-(1-méthyléthylamino)-2- propanol (Pf 170-172 C. Exemple 31 On maintient à 95-100 C dans un récipient clos pendant 12 heures un mélange de 8,8 g de 7-hydroxy- 2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4-one, 10 g de chlorhydrate de 1-chloro-3-(1,1diméthyléthylamino)-2-propanol, 6,0 g d'hydroxyde de sodium, 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éthanol. j-2 On élimine le mélange par écoulement et on fait évapo- rer le filtrat sous une pression réduite. On agite le résidu avec un mélange de 500 cm3 de dichlorométhane et 550 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux à 5 % pendant 1 heure, on sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 % en re- froidissant, on extrait 3 fois avec 50-50 cm3 de di- chlorométhane, on sèche, on filtre et on fait évaporer; on absorbe le résidu dans 50 cm3 d'éthanol et on en forme un sel avec 5,0 g d'acide maléique. On obtient 11,0 g de maléate de 1-(2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4- on-7-yloxy)-3-(1,1-diméthyléthylamino)-2-propanol (Pf 184-187 C). Exemple 32 On fait refluer pendant 5 heures un mélange de 28,2 g de 1,2-époxy-3-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-7-yloxy)-propane, 9,9 g de succinimide, 0,5 g de pyridine et 100 cm3 d'éthanol. Après refroi- dissement on filtre le mélange, on sépare le solvant par distillation et on chauffe le 1-(3-phényl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-suc c inimido-2-pro- panol obtenu avec 80 cm3 d'acide chlorhydrique à 30 % sur un bain de vapeur pendant 10 heures. On fait éva- porer le mélange, on absorbe le résidu avec 4000 cm3 d'eau, on extrait la solution 3 fois avec 200-200 cm3 d'éther, et on fait évaporer la phase aqueuse sous une pression réduite. On obtient 2,20 g de chlorhydrate de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- amino-2-propanol. Exemple 33 On dissout 5,0 g de chlorhydrate de 1-(3- phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-amino- 2-propanol dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute à la so- lution 50 cm3 d'acétone et on ajuste son pH à 7 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %. On fait bouillir le mélange pendant 15 minutes, puis on refroidit, et on y ajoute 3,0 g de tétraborohydrate de sodium pendant minutes tout en agitant. On laisse reposer le mélange pendant 1 jour à 20 C, puis on l'acidifie avec de l'a- cide chlorhydrique glacial, on fait évaporer jusqu'à siccité sous une pression réduite, on ajoute au résidu cm3 d'eau, puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %e, on extrait 2 fois avec -50 cm3 d'éther, et après séchage on fait évaporer. En formant un sel du résidu on obtient 3,7 g de maléate de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- (1-méthyléthylamino)-2-propanol (Pf 170-172 C). Exemple 34 a) On fait bouillir une solution de 10,0 g de 7-(2-hydroxy-3-chloro-1-propyloxy)-4H-1-benzopyrane- 4-one avec 100 cm3 d'éthanol avec 20 cm3 de 1,1-dimé- thyléthylamine pendant 2 heures 1/2. On fait évaporer la solution sous une pression réduite, on dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol, on ajoute à la solution obtenue 40 ml d'acude chlorhydrique aqueux à 10 %/ et on fait bouillir le mélange pendant 10 minutes. On retire le solvant sous une pression réduite et on cristallise le résidu à partir de l'acétone; on obtient le sel chlorhydrique du 1-(4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3- (1,1-diméthyléthylamino)-2-propanol (Pf 176-178 C). b) On prépare le dérivé 1-chloro-2-propanol de départ à partir de la 7-hydroxy-4H-1-benzopyrane-4- one (J. Chem. Soc., 1190, 1958) et du 1-chloro-2,3- époxypropane selon l'exemple 5 b). Exemoles 35-36 a) On maintient un mélange de 3,70 g de 1- chloro-4-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy) -2-butanol et 6,0 ml de 2-aminoéthanol à une tempéra- ture de 95 C pendant 5 heures. A la masse fondue on ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on filtre le produit précipité, on le recris- tallise à partir de l'éthanol et on en forme un tar- trate avec de l'acide tartrique. On obtient le tartrate de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)- 4-(2-hydroxyéthylamino)-2-butanol (Pf 110 C). b) Selon le procédé de l'exemple 35 a), en faisant réagir 3,70 g de 1-chloro-4-(3-phényl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-2-butanol avec 8,0 ml de 3-amino-1-propanol et en formant le chlorhy- drate à partir de la base obtenue on obtient le chlor- hydrate de 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-4-(3-hydroxy-1-propylamino)-2-butanol (Pf 142- 144 C). B. Préparations pharmaceutiques a) Comprimés Chlorhydrate de 4-cyclohexylamino-1- (3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane- 7-yloxy)-2-butanol racémique 40,0 g Amidon de mais 164,0 g Phosphate de calcium 240,0 g Stéarate de magnésium 1,0 g 445,0 g On granule les composants mélangés de façon classique; on obtient 1000 comprimés, pesant chacun 445 mg et contenant 40 mg d'ingrédient actif. b) Capsules Chlorhydrate de 3-isopropylamino- (5,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-2-propanol racémique 15 g Amidon de mais 185 g g On répartit les composants bien mélangés en doses de 20 mg dans des capsules de gélatine de taille appropriée. Chaque capsule contient 15 mg d'ingrédient actif. c) Dragée à action prolongée ?aléate de 1-(2-méthyl-4H-1-benzopyrane- 4-on-7-yloxy)-3-(1,1-diméthylamino)-2- propanol racémique 25,0 g Carboxymnéthyl-cellulose 295,0 g Acide stéarique 20,0 g Acétatephtalate de cellulose 40,0 g 380,0 g On mélange l'ingrédient actif, la carboxy- méthylcellulose et l'acide stéarique, on granule le mélange avec une solution de l'acétatephtalate de cellulose avec 200 ml d'acétate d'éthyle/éthanol en noyaux de 380 mg, que l'on revêt d'une solution aqueuse à 5 %, de polyvinylpyrrolidone contenant du sucre de façon classique. Chaque dragée contient 25 mg d'ingré- dient actif. -',)- - REVEIDICATICES - I - Benzopyranes 7-substitués racémiques ou optiquement actifs de formule 1 et leurs sels d'addi- * tion acides physiologiquement acceptables, R6 R7 R5 R4 R4 0 0-CH2-CH-(CH2)n- 3 R CH R2 o R1 et R2 représentent un hydrogène, un alcoyle en C1 C6, un hydroxyalcoyle, un alcényle, un cycloalcoyle, un phénylalcoyle ou un diméthoxyphénylalcoyle, ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote peuvent for- mer un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons, R3 est un hydrogène, un alcoyle en C1 & C4 ou un phé- nyle, R4 est un hydrogène, R5 est un hydrogène ou un phényle, ou R4 et R5 ensemble peuvent représenter une paire d'élec- trons de liaison entre le second et le troisième atome de carbone du noyau benzopyrane, R6 et R7 représentent un hydrogène ou peuvent former ensemble un atome d'oxygène, n vaut 1 ou 2, avec la précision que le noyau pyrane peut ne porter qu'un seul substituant alcoyle ou phényle. 2 - Composés de formule (III) énumérés ci- dessous tels que revendiqués dans la revendication 1: 1-(4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1,1 -diméthyléthyl- amino)-2-propanol et ses sels, 1-(2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-cyclo- propylamino)-2-propanol et ses sels, I - (2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy) -3-(2-propé- nylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1-méthyl- éthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(2-méthyl-4H1-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1,1- diméthyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1 -(2-méthyl-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-cyclohexyl- amino-2-propanol et ses sels, 1-(2,3-dihydro-4H-1 -benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1- méthyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-(1,1 - diméthyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(2,3-dihydro-4H-1-benzopyrane-4-on-7-yloxy)-3-cyclo- hexylamino-2-propanol et ses sels, I -(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-(1-méthyl- éthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-(1,1 -dimé- thyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-cyclohexyl- amino-2-propanol et ses sels, 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3-(1- méthyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- (1,1-diméthyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- cyclohexylamino-2-propanol et ses sels, I -(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- cyclopropylamino-2-propanol et ses sels, 1- (3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- (1- méthyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-henzopyrane-7-yloxy)-3- (1,1-diméthyléthylamino)-2-propanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-3- cyclohexylamino-2-propanol et ses sels, 1-((3,4-dihydro-211-1-benzopyrane-7-yloxy)-4-(1-méthyl- éthylamino)-2-butanol et ses sels, 1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4-(1,1-dimé- thyléthylamino)-2-butanol et ses sels, 1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7yloxy)-4-cyclohexyl- amino-2-butanol et ses sels, 1-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4-(1 - méthyléthylamino)-2-butanol et ses sels, 1-(2-mé thyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- (1,1-diméthyléthylamino)-2-butanol et ses sels, 1 -(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- cyclohexylamino-2-butanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4-(2- hydroxyéthylamino)-2-butanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- (1-méthyléthylamino)-2-butanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- (3-hydroxypropylamino)-2-butanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- (1,1-diméthyléthylamino)-2-butanol et ses sels, - (3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- cyclohexylamino-2-butanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- [2-(3,4-diméthoxy-phényl)-éthylamino]-2-butanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- (3,3-diphénylpropylamino)-2-butanol et ses sels, 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- [diméthyl-(1 -méthyléthyl)-ammonium]-2-butanol et ses sels, sels du 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-ylo- xy)-4-[diméthyl-(1,1-diméthyléthyl)-ammonium]-2-butanol, sels du 1-(3-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7- yloxy)-4-(diméthyl-cyclohexyl-ammonium)-2-butanol, 1-(2-phényl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-7-yloxy)-4- cyclohexylamino-2-butanol et ses sels. 3 - Procédé de préparation de benzopyranes 7-substitués racémiques ou optiquement actifs de formule 1, o RI, R2, R3, R, R5 R6, R7 et n sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels d'addition acides physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que a) On fait réagir un composé de formule (III) R6 R7 R4 O4 R3 o R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication I et Z est un groupe de formule -CH-CH2 ou -CHOH(CH2)n-Hlg, o n est tel que défini O dans la revendication 1, Hlg représente un halogène, de préférence un chloro ou un bromo, avec une amine de formule R1R2NH, o R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, ou b) on fait réagir un composé de formule (III) avec un imide de formule NH=Q, o Q est un groupe acide dicarboxylique, puis on retire le groupe acyle ou c) on fait réagir un composé de formule (IV), constituant un sous-groupe spécial de composés de for- mule (I), o R3, R4, R5, R6, R7 et n sont tels que dé- finis dans la revendication 1, avec un composé carbo- nyle de formule (V), o R9 est un hydrogène ou un al- coyle en C à C6, R10 est un alcoyle en C1 C6, un phénylalcoyle, un diméthoxyphénylalcoyle ou un phényle, ou R9 et R10 ensemble avec le carbone carbonylique peuvent former un noyau cycloalcanone à 5 à 7 chaînons, -37- en enlevant simultanément de l'eau, puis on réduit la base de Schiff de formule (VI) formée, o les substi- tuants R et n sont tels que définis dans la revendica- tion 1, en l'isolant préalablement ou non, ou d) on soumet à une hydrogénolyse un composé de formule (VII) constituant un sous-groupe particulier de composés de formule (I), o Ri, R R4, R5, R6, R7 et n sont tels que définis dans la revendication 1, Rl1 est un groupe hydrogénolysable, ou a) on fait réagir un dérivé phénol de formule (VIII) o R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1, avec une amine de formule (IX), o R1, R2 et n sont tels que définis dans la revendica- tion 1, ou une amine de formule (X) o X est un halo- gène, Ri et R2 sont tels que définis dans la revendica- tion 1, ou f) on fait réagir un composé de formule (III), o R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1, Z est un groupe de formule -CHOHCH2Cl, avec un cyanure de formule HOMCN, o M est un atome de métal alcalin, puis on soumet le nitrile de formule (XI) obtenu, o les substituants R sont tels que définis dans la revendication 1, à une réduction. 4 - Procédé de la revendication 3 a) caracté- risé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant organique ou dans un mélange d'eau et d'un solvant orga- nique, de préférence dans des alcools, les alcools pré- férés étant l'éthanol, le méthanol et l'alcool iso- propylique. 5 - Procédé de la revendication 3 a) caracté- risé en ce qu'on conduit la réaction en chauffant, de préférence à une température de 50-90 C. 6 - Procédé de la revendication 3 b) caracté- risé en ce qu'on utilise de l'imide succinique ou de l'imide phtalique comme imide de formule NH=Q. 7 - Procédé de la revendication 5 caractérisé en ce qu'on conduit l'hydrolyse du groupe imino avec des solutions acides aqueuses, parmi lesquelles on préfère l'acide chlorhydrique. 8 - Procédé de la revendication 3 b) caracté- risé en ce qu'on décompose le dérivé d'imide phtalique formé avec de l'hydrazine. 9 - Procédé de la revendication 3 c) caracté- risé en ce qu'on favorise le départ d'eau en chauffant dans un solvant inerte. - Procédé de la revendication 3 c) caracté- risé en ce qu'on conduit la réaction de condensation sans solvant, en triturant les réactifs. 11 - Procédé de la revendication 3 c) caracté- risé en ce qu'on conduit la réduction avec des agents réducteurs chimiques, de préférence avec des hydrures métalliques, parmi lesquels on préfère le tétraboro- hydrate de sodium, dans un solvant inerte, de préfé- rence dans le méthanol. 12 - Procédé de la revendication 3 c) carac- térisé en ce qu'on conduit la réduction de façon cataly- tique, de préférence en utilisant du platine ou du nic- kel de Raney comme catalyseur, le mieux étant d'utili- ser le palladium sur charbon comme catalyseur. 13 - Procédé de la revendication 3 c) caracté- risé en ce qu'on isole la base de Schiff intermédiaire de formule (VI). 14 - Mode de réalisation de beaucoup préféré du procédé de la revendication 3 c) caractérisé en ce qu'on n'isole pas la base de Schiff intermédiaire. - Procédé de la revendication 14 caracté- risé en ce qu'on conduit la condensation réductrice en une étape technologique. 16 - Procédé de la revendication 3 d) carac- térisé en ce que le groupe hydrogénolysable est un groupe benzyle, et en ce que l'hydrogénolyse est con- duite à pH acide en utilisant un catalyseur au platine ou au palladium sur charbon dans un solvant, de préfé- rence dans l'éthanol. 17 - Procédé de la revendication 3 e) carac- térisé en ce qu'on fait réagir le phénol de formule (VIII) avec l'amine de formule (IX) dans un solvant organique, de préférence dans un alcool, l'alcool pré- féré étant l'éthanol. 18 - Procédé de la revendication 17 carac- térisé en ce qu'on favorise la réaction avec un cataly- seur basique, le catalyseur basique préféré étant la pyridine. 19 - Procédé de la revendication 3 e) carac- térisé en ce qu'on favorise la réaction des composés de formules (VIII) et (X) avec une base inorganique ou organique, de préférence avec de l'hydroxyde de so- dium. - Procédé de la revendication 19 caracté- risé en ce que la base est le sel alcalin du phénol de formule (VIII) et en ce qu'ainsi aucun accepteur d'acide ne doit être ajouté au mélange réactionnel. 21 - Procédé de la revendication 3 f) carac- térisé en ce que le cyanure est un cyanure alcalin, de préférence le cyanure de sodium ou le cyanure de potas- sium, et en ce que la réaction est conduite dans un sol- vant, de préférence dans un mélange eau-éthanol. 22 - Procédé de la revendication 3 f) carac- térisé en ce qu'on conduit la réduction avec un agent réducteur chimique. 23 - Procédé de la revendication 22, carac- térisé en ce que l'agent réducteur chimique est le té- trahydroaluminate de lithium éthéré. 24 - Procédé de la revendication 3 f) carac- terisé en ce qu'on effectue la réduction de façon cata- lytique, de préférence dans un catalyseur au nickel de Raney dans de l'alcool contenant de l'ammoniac sous une surpression d'hydrogène. - Préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (1) , o R, R2, RI1 R4, R5, R6, R? et n sont tels que définis dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition physiologiquement accep- tables comme ingrédient actif et des supports et auxi- liaires pharmaceutiques, et, si on le désire, d'autres ingrédients physiologiquement actifs. 26 - Préparation de la revendication 25 ca- ractérisée en ce qu'elle contient l'un des composés de formule (I) tel qu'énumérés dans la revendication 2.