FR 2497207 A1 19820702 FR 8124373 A 19811229 - 1 - L'invention concerne desagents non-antibactériens et des compositionsbuccales qui facilitent l'hygiènehuccale et plus précisément des agents et des compositions pour traiter, limiter ou inhiber la gingivite qui est caractérisée par des symptomes tels qu'une inflammation, un saignement, une récession et/ou un gonflement des gencives. Comme types de gingivite, on citera la gingivite afonctionnelle, la gingi- vite marginale et la gingivite due au coton. La gingivite conduit à la périodontite. Les gencives sont sérieusement lésées par des.. dép8ts de plaque dentaire, une combinaison de substances minérales et de bactéries rencontrées dans la bouche. Les bactéries associées à la plaque peuvent secréter des enzymes et des endotoxines capables d'irriter les gencives et.de provoquer une gingivits inflammatoire. Lorsque les geneives deviennent de plus en plus.irritées par ce processus, elles ont ten- dance à saigner, à perdre leur solidité et leur souplesse et à se séparer des dents, en laissant des poches périodontales dans lesquelles s'accumulent ensuite des débris, des secré- tions, d'autres bactéries et toxines. Les aliments peuvent également s'accumuler dans ces poches, en fournissant une substance nutritive pour une prolifération des bactéries et une production d'endotoxines et d'enzymes destructrices. Actinomyces viscosus, un bâtonnet gramn-positif, a été identifié comme impliqué dans l'étiologie de la gingi- vite, Loeche et al. "Bactériologie de la gingivite expéri- mentale humaine: effets de la plaque et des atteintes de gingivite", Infection and Immunity 21, 830-839 (1978). Cet organisme se fixe sur la surface des dents en formant la plaque dentaire.... De nombreux matériaux ont été proposés auparavant et utilisés pour lutter contre la plaque, les calculs, le tar- tre, les caries, l'halitose et la gingivite, mais aucun d'eux n'a donné entière satisfaction. Par exemple, certains de ces matériaux se sont avérés instable-en présence d'agents tensioactifs anioniques généralement utilisés dans les - 2 - préparationsbuccales classiques. Plusieurs de ces matériaux tels que les agents ammonium quaternaire cationiques exercent une fonction antibactérienne qui malheureusement a tendance à nuire à, ou à détruire la microflore normale de la bouche et/ou du système digestif, L!invention a donc pour objet de fournir des matériaux, agents,. compositions orales et/ou procédés antigingivite qui ne présentent pas l'un ou plusieurs des inconvénients ci-dessus. D'autres buts et avantages de l'invention appa- raltront à la lecture de la description ci-après. Les buts ci-dessus peuvent être atteints grâce à la découverte par la demanderesse d'un nouveau matériau ou agent, plus précisément un copolymère, qui interfère avec, ou inhibe la fixaticn d' Actinomyces viscosus sur des perles d'hydroxy- apatite (HAP) enduites de salive. On indique de façon fiable que l'agent interférerait avec la fixation de l'organisme sur la surface des dents, réduirait la plaque et par consé- quent réduirait ou inhiberait la gingivite. Cette activité antigingivite a en fait été confirmée par un test in vivo sur des chiens briquets, tel que discuté en détail ci-dessous. Conformément à certains de ses aspects, l'invention concerne un nouveau copolymère soluble dans l'eau qui est un agent antigingivite efficace, ce copolymère étant composé principalement de: (A) d'unités ayant la configuration moléculaire d'unités dérivées de l'acide vinylphosphonique, et (B) d'unités dérivées du fluorure de vinyl phospho- nyle, le rapport des unités (A) aux unités (B) étant compris entre environ 2:1 et 25:1. Les unités (A) dans le copolymère peuvent être décrites comme ayant la formule structurale: (A) -- CH2 - CH = P (OH)2j _ Un -3- n étant une valeur numérique représentant le nombre d'unités (A). Les unités (B) peuvent être décrites comme ayant la formule structurale: (B) CH2 - CH I O = PF2 m m étant une valeur numérique représentant le nombre d'unités (B) dans le copolymere. Il est évident que les unités (A) et (B) sont distri- buées au hasard dans la molécule de copolymsre et que le copolymère peut également contenir des proportions mineures c'est à dire moins.de 50 % en poids, de préférence moins d'environ 10 % en poids, avantageusement moins d'environ 5 % en poids d'unités dérivées d'autres monomères à insaturation éthylénique qui, en.type et en quantité, ne sont pas toxi- ques et n'interfèrent pas avec la solubilité dans l'eau. et les activités anti-gingivite désirées du copolymâre. Comme exemples.de ces autres polymères, on citera des oléfines telles que l'éthylène, le propylène, l'isopropylâne, le buty- lène et l'isobutylène, des éthers 'inyliques d'alkylènes inférieurs tels que les éthers de vinyl méthyle, vinyl éthyle et vinyl isobutyle, des acides carboxyliques alpha, béta -insaturés et leurs esters d'alkyle inférieur et d'alkyle inférieur substitué, tels que les acides acrylique, méthacrylique, aconitique, maléique et fumarique et leurs esters de méthyle, d'éthyle, d'isobutyle et de diéthylaminoéthyle,.l'alcool et l'acétate allyliques, des halogénures de vinyle et de vinylidène, des esters vinylicques d'acides acanoiques inférieurs tels que l'acétate et de butyrate de vinyle, l'acrylamide et le méthacrylamide et leurs dérivés N-substitués par un alkyle inférieur et N,N-disubstitués par un di-alkyle inférieur, d'autres halogénures de vir.yl phosphonyle et similaires. Les copolymères doivent de préférence avoir une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 2 000 à 50 POO, avantageusement d'environ 3 500 à 16 000, et sont préparés en polymérisant un mélange de chlorure de vinyl phosphonyle, comme précurseur des unités (A), et de fluorure de vinyl phosphonyle, dans des conditions substantiellement anhydres, en présence d'un catalyseur de radicaux libres, puis en mélangeant le copolymère résultant avec de l'eau pour con- vertir par hydrolyse les unités de chlorure de vinyl phos- phonyle dans le copolymère en unités (A) d'acide vinyl phos- phonique. Le mélange à polymériser doit contenir des proportions de chlorure de vinyl phosphonyle et de fluorure de vinyl phos- phonyle dans les rapports d'unités (A)/(B) définis ci-dessus, et il peut éventuellement contenir des quantités mineures, n'interférant pas, d'autres monomères à insaturation éthylé- nique, non-toxiques, n'interférant pas, tels que décrits ci-dessus. Le mélange est soumis à des conditions de polymé- risation par addition, initiés par des radicaux libres, bien connues. Tout composé qui engendre des radicaux libres dans les conditions de réaction peut être utilisé comme initiateur de polymérisation dans la présente réaction. Les types préférés sont les composés peroxy et les azonitriles. Comme exemples de composés peroxy, on citera le peroxyde de dibenzoyle, le peroxyde de dilauroyle, le peroxyde de diméthyle, le pero- xyde de diéthyle, le peroxyde de di-t-butyle, le peroxyde de dioctadécyle, le peroxy pivalate de t-butyle, le pero- xyde de disuccinoyle, le peroxyde d'urée, les acides peracà- tique et perbenzoúque, les peroxydes d'alkylstde dialkyl- bore et les persulfates, perborates et percarbonates de métaux alcalins, seuls ou associés avec un agent réducteur. Comme exemples d'azonitriles, on citera: le 1,1'-azodicyclo- hexanecarbonitrile, le a,a'-azobis(a-cyclopropylpropio- nitrile), le a,a'-azobis(isobutyronitrile) (AIBN), le a,a'- azobis(a, -diméthylvaléronitrile), le a,a'-azobis(a-méthylène anthronitrile), le a,a!-azobis(a-phénylpropionitrile), le a,a'-azobis(a-cyclohexylpropionitrile), le a,a'-azobis(a- méthyl- -carboxybutyronitrile), le Y, '-azobis( -cyano- -5- valérate) disodique, le 1,1'-azodicamphanecarbonitrile, etc. On préfère en particulier utiliser à cet effet des ini- tiateurs ou des catalyseurs qui sont lyophiles, c!est à dire solubles dans le monomère ou insoluble dans l'eau, tels que l'AIBN et les peroxydes de dilauroyle, de dibenzoyle et de di-t-butyle. La quantité d'initiateur à utiliser dans un cas particulier est facile à cterminer par une expérimentation de routine, étant fonction du mélange de monomères particu- lier, de la température de réaction, des résultats désirés, etc. De façon générale, la quantité d'initiateur est comprise entre environ 0,005 et 10 % par rapport au poids du mélange de monomères, pour les valeurs entières, une quantité ccrprise entre 1 et 8% tant-plus usuelle.On utilise généralem nt des températures élevées, de l'ordre de 40 à 1250C environ, de préférence de l'ordre de 50 à 85 C environ, pendant un temps suffisant pour obtenir un copolymère ayant la masse moléculaire désirée. Dans certains cas, un milieu de solvant organique peut.être utilisé pour promouvoir un meilleur contact entre les mono- mères et un réglage:plus facile de la réaction. Après la polymérisaticn du mélange contenant les.mono- mères de chlorure. et de fluorure de vinyl phosphonyle, on mélange le milieu deréaction avec de l'eau pour hydrolyser le chlorure en OH. Cette opération est conduite de préférence à faible température, par exemple en-dessous de 100C environ. Le copolymère résultant selon l'invention se trouve sous une forme acide libre et peut éventuellement être converti en. la forme sel par traitement.avec toute base fournissant un cation oralement acceptable, tel qu'un métal alcalin (par exemple le sodium ou le potassium), l'ammonium, l'ammonium mono-, di- et tri-substitué par un madical en C1_18 (par exemple substitué par un alcanol tel que le mono-, di- et tri-éthanolammonium), des amines organiques, etc. Il est évident que la forme sel du copolymère est l'équivalent de la forme acide libre et que le terme "soluble dans l'eau" appli- cable aux deux formes concerne leurs formes facilement dis- persables dans l'e=u dans les concentrations usuelles. -- 6 -- Conformément à un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition buccale,COnêue pour inhiber les symptomes de la gingivite, comprenant un véhicule buccal buccalewent acceptable)etune quantité antigingivite efficace du copolymère soluble dans l'eau de l'invention, décrit ci-dessus. La concentration de ces agents copolymères antigingi- vite dans les compositions orales peut varier dans de larges limites, typiquement à partir d'environ 0,01 % en poids, sans limite supérieure précise, sinon celle dictée par des raisons de prix ou d'incompatibilité avec le véhicule. De façon générale,-on utilise des concentrations comprises entre environ 0,01 et 10,0 5, de préférence entre environ 0,1 et 8,0 %, avantageusement entre environ 0,5 et 5,0 % en poids. Des compositionsbuccales qui au cours d'un usage courant. pourraient être accidentellement ingérées, contien- nentde préférence des concentrations dans les parties inférieures des gammes ci-dessus. Dans certaines formes particulièrement préférées de l'invention, la composition buccale ê.tre substantielle- ment liquide telle qu'une solution de rinçage ou un bain de bouche.Ces préparations.contiennent généralement un produit humectant et le véhicule est typiquement un mélange d'eau et d'alcool. De façon générale, le rapport de l'eau à l'alcool est de l'ord.re de 1:1 à 20:1 environ de préférence de 3:1 à :1 et avantageusement égal à 17:3 environ, en poids. La quantité totale du mélange d'eau et d'-alcool dans ce type de preparatidn est typiquement de l'ordre de 70 à7 99,9% envirc el poids de la prêparation.Le pH de ces préparations liquides et autres selon l'invention est généralement compris entre environ 4,5 et 9, et typiquement entre environ 5,5 et 8. Le pH est de préférence compris entre environ 6 et 8,0. Il faut. noter que les compositions de l'invention peuvent être appliquée buccalemerft à ui epH 'inférieur sans décalcifier de façon notable l'émail dentaire. Ces préparations liquides buccales peuvent également - 7 - contenir un agent tensioactif et/ou un composé fournissant du fluor, Dans certaines autres formes désirables de l'invention, la composition buccale peut être substantiellement solide ou pâteuse, telle qu'une poudre dentifrice, un comprimé dentaire, une p3te dentifrice ou une crème dentaire. Le véhicule de ces préparations buccales solides ou pâteuses contient un.maté- riau de polissage. Comme exemples de matériaux de polissage, on citera le métaphosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate trimagné- sique, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, les silicates de zirconium, la silice la bentonite et leurs mélanges, insolubles dans l'eau. Les matériaux de polissage préférés sont la silice cristalline ayant une dimension particulaire de 5 microns au maximum, une dimension particulaire moyenne de 1,1 micron au maximum et une surface spécifique de 50 000 cm2/g au maximum, le gel de silice, un aluminosilicate de métal alcalin complexe amorphe, l'alumine hydratée, le phosphate dizalcique. L'alumine, en particulier l'alumine hydratée commercia- lisée par Alcoa sous la désignation C333, qui a une teneur en alumine de 64,9 % en poids, une teneur en silice de 0,008 %, une teneur en oxyde ferrique de 0,003 % et une teneur en humi- dité de 0,37 % à 1000C, et qui a un poids spécifique de 2,42 et une dimension particulaire telle que 100 % des particules sont inférieures à 50 microns et 84 % des particules sont inférieures à 20 microns, est particulièrement souhaitable. Lorsqu'on utilise des gels limpides, un agent de polis- sage de silice colloïdale, tel que ceux vendus sous la marque déposée Syloid, Syloid 72 et Syloid 74, ou sous la marque déposée Santocel, Santocel 100, et des complexes d'alumino- silicate de métal alcalin sont particulièrement utiles, car ils possèdent des indices de réfraction proches des indices de réfraction des systèmes agent gélifiant/liquide (compre- nant l'eau et/ou un agent humectant) couramment utilisés dans les dentifrices. De nombreux matériaux de polissage dits "insolubles" sont de nature anionique et contiennent également de faibles quantités de matériau soluble. C'est ainsi que du métaphos- phate de sodium insoluble peut Otre formé d'une manière appropriée, tel qu'illustré par le 'Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry' volume 9, 4ème édition, pp. 510-511. Les formes de métaphosphate de sodium insoluble connues comme le "sel de Madrell" et le "sel de Kurrol" sont d'autres exemples de matériaux appropriés. Ces métaphosphates montrent une minime solubilité dans l'eau et sont donc communément appelés des métaphosphates insolubles. Ils contiennent une quantité mineure de matériau phosphate soluble comme impureté, normalement de quelques % jusqu'à 4 % en poids au maximum. La quantité de matériau phosphate soluble, qu'on suppose comprendre un trimétaphosphate de sodium soluble dans le cas du métaphosphate insoluble, peut être réduite par un lavage à l'eau, si nécessaire. Le métaphos- phate de métal alcalin insoluble est typiquement utilisé sous la forme d'une poudre d'une dimension particulaire telle qu'au plus I % environ du matériau est supérieur à 37 microns. Le matériau de polissage est généralement présent en des quantités comprises entre environ 10 et 99 % en poids de la préparation orale. De préférence, il est présent en des quantités comprises entre environ 10 et 75 % dans une pâte dentifrice, et entre environ 70 et 99 % dans une poudre dentifrice. Dans la préparation des poudres dentifrices, il est normalement suffisant de mélanger par voie mécanique, par exemple par broyage, les différents ingrédients solides selon des quantités et des dimensions particulaires appro- priées. Dans les préparationsbuccales sous forme de pâtes, la combinaison définie ci-dessus de l'agent antigingivite et du matériau de polissage doit être compatible avec les autres constituants de la préparation. C'est ainsi que dans - 9 - une pâte dentifrice, le véhicule liquide peut comprendre de l'eau et un agent humectant typiquement dans une quantité comprise entre environ 10 à 90 % en poids de la préparation. La glycérine, le sorbitol ou le polyéthylène glycol peuvent également être présents comme agents humectants ou liants. Le polyéthylène glycol et le polypropylène glycol sont des ingrédients liquides particulièrement avantageux, de même que des mélanges d'eau, de glycérine et de sorbitol. Dans les gels limpides o l'indice de réfraction revêt une grande importance, on utilise de préférence environ de 3 à 30 % en poids d'eau, de 0 à 80 % en poids de glycérine et de 20 à 80 % en poids de sorbitol. Un agent gélifiant tel que des gommes naturelles ou synthétiques ou des maté- riaux ressemblant à des gommes, typiquement le carragheen, la carboxyméthylcellulose de sodium, la méthyl cellulose, l'hydroxyéthyl cellulose, la.gomme adraganthe, la.polyvinyl- pyrrolidone, l'amidon et de préférence l'hydroxypropyl méthyl.cellulose et les Carbopols (par exemple 934 940 et 941), et similaires, est généralement présent dans les pâtes dentifrices en une quantité au plus égale à 10 % environ en poids, de préférence de l'ordre de 0,5 à 5 %. Dans un pâte dentifrice ou un gel, les liquides et les solides sont présents en une proportion permettant d'obtenir une masse crémeuse ou gélifiée, capable d'être extrudée à partir d'un récipient sous pression ou d'un tube déformable par écraserent, par exoeple en aluminium ou en plomb. La préparation solide ou pâteuse, pour usage buccal, qui a.typiquement un pH, mesuré sur une suspension à 20 %, de 4,5 à 9 environ, généralement.de 5,5 à 8 environ et de préférence de 6 à 8,0 environ, peut également contenir un agent tensioactif et/ou un composé fournissant du fluor. On comprendra que, comme il est d'usage, les prépara- tions buccales doivent être vendues ou distribuées d'une autre manière dans des emballages convenablement étiquetés. Ainsi, un flacon de bain de bouche portera une étiquette la décrivant - 10 - comme un bain e bouche et comportant des directives d'em- ploi; et une pâte dentifrice sera normalement conditionnée dans un tube déformable, typiquement en aluminium ou en lomb chemisé, ou dans un autre distributeur à pression pour doser le contenu, portant une étiquette la décrivant en substance comme une pâte dentifrice ou une crème dentaire. Les compositions buccales selon l'invention peuvent.con- tenir un tensioactif organique anionique ou nonionique, synthétique, suffisamment soluble dans l'eau et ne renfer- mant pas de savon, en des concentrations généralement compri- ses entre environ 0,05 et 10, de préférence entre environ 0,5 et 5 % en poids, pour conférer des propriétés de mouil- lage, de détergence et de moussage. Le brevet US 4 041 149 décrit c tels tensioactifs anioniques appropriés, colonne 4, lignes 31-38 et de tels tensioactifs nonioniques appropriés, colonne 8, lignes 30-68 et colonne 9 lignes 1-12. Certaines formes de l'invention comportent un composé fournissant du fluor dans la préparation orale. Ces composés peuvent être légèrement solubles dans l'eau ou totalement solubles dans l'eau. Ils se caractérisent par leur aptitude à libérer des ions fluor dans l'eau et par une absence totale de réaction avec les autres composés de la préparation orale. Parmi ces matériaux, on peut citer des sels de fluorure minéraux, tels que des sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds,.notamment le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluo- rure d'étain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluo- rure stanneux, le fluorure de baryum, le fluorosilicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono- et di- fluorophosphates d'aluminium et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré. On préfère en particulier les fluorures de métaux alcalins et d'étain, tels que les fluorures de - 11 - sodium et stanneux, le monofluorophosphate de sodium et leurs mélanges. La quantité du composé fournissant du fluor dépend en une certaine mesure du type de composé, de sa solubilité, et du type de préparation buccale, mais ce doit être une quantité non-toxique. Dans une préparation buccalesolide, telle qu'une pâte dentifrice ou une poudre dentifrice, une quantité d'un tel composé qui libère un maximum d'environ 1 % en poids de la préparation est considérée comme satisfaisante. Toute quantité minimale appropriée d'un tel composé peut être utilisée, mais il est préférable d'utiliser une.quantité suffisante pour libérer environ de 0,005 à 1 %, et de préfé- rence environ 0,1 %d'ion fluor. Typiquement, dans le.cas de fluorures de métaux alcalins et du fluorure stanneux, ce composé est présent en une quantité maximale d'environ 2 % en poids, par rapport au poids de.la préparation, et.de préférence de l'ordre d'environO,05 à 1 %. Dans le cas du monofluerophosphate de sodium, le composé peut tre présent en une quantité maximale de 7,6 % en poids, plus typiquement d'environ 0,76 %. Dans une préparationbuccale liquide telle qJ'un bain de bouche, le composé fournissant du fluor est typiquement présent en une.quantité suffisante pour libérer au maximum environ 0,13 %, de préférence de 0,0013 à 0,1 % et avanta- geusement environ 0,0013 % en poids de fluor. Divers autres matériaux peuvent être incorporés dans les préparations buccales de l'invention, tel que ci-dessus. On citera comme exemples des agents de blanchiment, de conservation des silicones, des composés de chlorophylle et des matériaux ammoniaques tels que l'urée, le phosphate d'ammonium et leurs mélanges. Ces adjuvants, lorsqu'ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des quan- tités qui ne nuisent pratiquement pas aux propriétés et caractéristiques recherchées. Tout matériau aromatisant ou édulcorant approprié peut également être utilisé, dans les conditions ci-dessus. Comme - 12 - exemples de constituants aromatisants appropriés, on citera les essences parfumées, notamment les essences de menthe verte, de menthe poivrée, de wintergreen, de sassafras, de clou de girofle, de sauge, d'eucalyptus, de mzarjolaine, ie ran- nelle, d e citron et d'orange, et le salicylate de méthyle. Comme agents édulcorants appropriés, on citera le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le cyclamate de sodium, la périllartine, l'APM (aspartylphénylalanine, sous la forme de son ester méthylique) et la saccharine. De façon approprie les agents aromatisants et édulcorants peuvent. représenter ensemble d'environ 0,1 à 5 % ou plus de la préparation. Conformément à l'invention, une composition buccale selon l'invention telle qu'un bain de bouche ou une pâte dentifrice contenant l'agent antigingivite dans un véhicule buccalerent acceptable peut être préparée en homogénéisant les constituants d'une manière classique et en appliquant régulièrement sur les dents et sur.les gencives, de 1 à 3 fois par jour, à. un pH d'environ 4,5 à 9, généralement de 5,5 à 8,5,de préférence d'environ 6 à 8. 20. Les exemples non-limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Toutes les indications de quantités et de proportions s'entendent en poids. EXEMPLE I (Svnthèse et polymérisation) Chlorure de vinyl phosphonyle t'C2H3P(O)C12-/ Dans un ballon tricol de 500-ml équipé d'un agitateur mécanique,.d'un thermomètre et d'une colonne de distillation de Claisen, on chauffe 93,0 g (0,4 mole) de phosphonate de vinyl-(bis(ê -chloroéthyle) et 0,680 g de chlorure de cuivre (I) à 135 C 50C. On utilise la colonne de distilla- tion de Claisen pour faciliter l'addition-du pentachlorure de phosphore ainsi que l'élimination du 1,2-dichloroéthane et de POC13. Après que lenélange initial a atteint 135 + 50C, on ajoute progrzessivement à vitesse constante 167,0 g (0,80 mole) de pentachlorure de phosphore, et on observe un lent, mais constant dégagement de sous-produits gazeux. Après avoir ajouté la totalité du pentachlorure de phosphore, et constaté - 13 - que la réaction diminue, on laisse le mélange refroidir à la température ambiante et on distille sous vide pour obtenir 42,05 g (72,5 %) de produit,, 20 = 1,4800 (littérature D D = 1,4808), point d'ébullition 67-69 C/2799 Pa. Eprès 2 heures, l'eau et HCl sont éliminés sous vide et on titre l'acide vinyl phosphonique résiduel, donnant deux points finals équivalents et un poids équivalent de 108. Fluorure de vinyl phosphonyle C2H3P(O)F2_7 On agite mécaniquement 24,0 g (0,165 mole) de chlorure de vinyl phosphonyle avec 18 g (0,174 mole) de fluorure de zinc anhydre dans un ballon à deux cols de 50 ml relié à une trompeà eau par l'intermédiaire d'un piège à glace sèche. On applique un vide sur la trompe ( environ 2 minutes à 30C, une réaction violente se produit. Lorsque la réaction s'est apaisée, on augmente la tempéra- ture du ballon à 60 C tout en maintenant une aspiration sous vide. Lorsqu'on ne recueille plus de matérziau, on extrait le contenu du piège, on réchauffe à la température ambiante et on distille à la pression atmosphérique pour obtenir ,0 g (0,134 mole),(rendement 81 %) du difluorure, point d'ébullition 95-960C (littérature 95 C). Ce maciau est caractérisé par une forte bande P-F à 955 cm-1 dans son spectre infrarouge ainsi que par les données analytiques suivantes concernant le fluor: Calculé pour C2H3POF2 Théorique Trouvé % de F 33,93 34,0 Copolymérisation du chlorure de vinyvl phosphonyle et du fluorure de vinyl phosphonyle On prépare trois copolymères dans les rapports chlorure de vinyl phosphonyle/fluorure de vinyl phosphonyle suivants: 4/1, 9/1 et 19/1. La description suivante de la préparation du copolymère 9/1 est identique aux procédés utilisés dans - 14 - la préparation des copolymères 4/1 et 19/1. Dans un récipient à résine de 100 ml, on agite mécani- auement sous atmosphère d'ezote 3,36 g (0,030 mole) de fluorure de vinyl phosphonyle avec 39,15 g (0,270 mole) de chlorure de vinyl phosphonyle et 1,656 g (0,009 mole) d'azo- bisisobutyronitrile (ABIN) (3 moles %). On chauffe le mélange réactionnel à 50 1 C pendant 2 heures. Après 2 heures, on élève la température à 701C et on maintient à cette température pendant 18 heures. On refroidit le poly- mère visqueux orange résultant à la température ambiante, moment o0X l'agitation devient extrêmement difficile. On effectue l'hydrolyse enajoutant goutte à goutte un excès d'eau en-dessous de 10 C. On élimine l'excès d'eau et HCl sous un vide poussé et on recueille un solide blanc. Le titrage du solide blanc donne deux points finals équivalents (un peu trouble par suite de l'effet du polyélectrolyte), le second point final étant à pH = 11,0. On titre le poly- mère à pH = 11,0 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on sèche sous vide poussé à 30-35"C pendant 96 heures. Le dosage du fluor donne les résultats suivants pour les trois copolymères: (sous forme des sels de sodium) Copolymère % de F - théorique % de F - trouvé 4/1 (molaire) 5,28 4,60 9/1 2,58 2,56 19/1 1,27 1,27 Le dosage du phosphore donne les résultats suivants: (sous forme des sels de sodium) Copolymère % de P - théorique % de P - trouvé 4/1 21,5 20,0 9/1 20,9 18,8 19/1 17,67 16,2 Les données de viscosité sont obtenues pour les trois copo- lymères dans l'eau (sous forme des sels de sodium). Ces données sont rapportées dans le tableau suivant avec les masses moléculaires approxrimatives+ - 15 - Copolvmère Viscosité intrinsèque PR -n 4/1 0,256 15 200 9/1 0,242 13 900 19/1 0,112 5 800 + Les calculs sont effectués en utilisant les constantes de l'acide polyacrylique puisqu'on ne connait pas les constantes pour ce système de polymère. EXEMPLE IIl Effets du copolymère d'acide vinyl phosphonique et de fluorure de vinyl phosphonyle (VPAVPF) sur la fixation d'Actinomvces viscosus sur des perles d'hydroxyapatite (HAP) traitées avec de la salive. Le mélange réactionnel (1,0 ml) contient 5 x 107 bacté- zies marquées à la thymidine- H et 30 mrg de perles d'hydro- xyapatite traitées avec de la salive dans KCl 0,05 M conte- nant lmM de CaCl2, lmM de P04 et 0,1 mM de MgCl2. L'essai est effectué en double. On agite continuellement le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On laisse les perles se déposer pendant 1 minute et on élimine le produit surnageant qui contient les cellules non-absorbées. On mesure la radioactivité au moyen d'un compteur à scintillation liquide. Des portions de nombre connu de cellules marquées à 3H sont comptées d'une manière semblable, de sorte que les comptages par minute peuvent être rapportés aux nombres de cellules bactériennes. On incube des suspensions bactériennes témoin avec des perles de HAP et on effectue un comptage similaire pour corriger la perte de cellules par absorption sur les tubes. - 16 - TABLEAU 1 Effets du prétraitement de perles de HAP enduites de salive avec du VPAVPF pendant 1 heure. A. viscosus (LY7) % par Nombre de cellules absorbées rappor (x 106) pour 30 mg de HAP au témDo KC1 tamponné 39,7 100 1 % VPAVPF (4/1) 14,6 36 0,1 % VPAVPF (4/1) 31,9 80 0,01 % VPAVPF (4/1) 35,1 88 KC1 tamponné 39,7 100 1'% VPAVPF (9/1) 9,9 24 *0,1 % VPAVPF (9/1) 33,2 83 0,01 % VPAVPF (9/1) 34,3 86 KC1 tamponné 22,6 100 1-% VPAVPF (19/1) 0,99 4 0,1 % VPAVPF (19/1) 19,6 04 TABLEAU II Effets du prétraitement de A. viscosus avec pendant 1 heure. du VPAVPF A. viscosus (LY7) -%-par Nombre de cellules absorbées "rapport (x 106) pour 30 mg de HAP au tampon KCl tamponné 54,7 100 1 % VPAVPF (4/1) 36,3 66 KCl tamponné 54,7 100 1 % VPAVPF (9/1) 44,1 80 0,1 % VPAVPF (9/1) 52,1 95 KCl tamponné 22,1 100 1 % VPAVPF (19/1) 0,96 - 4 0,1 % VPAVPF ( 0,01 % VPAVPF (t9/1) 20,2 91 Les Tableaux I et II ci-dessus montrent que les copo- lymères de VPAVPF selon l'invention inhibent efficacement l'absorption bactérienne sur des perles de HAP traitées avec de la salive, lorsqu'ils sont appliqués en premier sur des perles de HAP ou sur des cellules bactériennes. EXEMPLE III - ESSAI IN VIVO SUR DESCHI!$ S-RP.ICUETS Cette étude portant sur 20 briquets permet d'évaluer les effets de 0,5 % de copolymère de VPAVPF (19/1) sur la gingivite chez des briquets. Comme témoin on utilise une solu- t on - 17 - tion de rinçage placebo. Avant l'essai, les chiens subissent un traitement prophylactique complet pour éliminer les dép ts dentaires durs et mous. Pour assurer l'élimination complète des dépôts, on utilise une solution décrite. Puis, pendant six semaines, les briquets sont alimentés avec un régime sucré. Ceci permet le développement d'une gingivite. On évalue l'inflammation des gencives par la méthode de Loe et Silness; Acta Odonto Logica Scandinavica 21, 551-555 (1963). Après la gingivite de base, on traite le groupe I (10 chiens) avec la solution de rinçage placebo, alors qu'on traite le groupe II avec la solution de rinçage contenant le copolymère. On répète le traitement deux fois par jour, 5 jours par semaine. On évalue les effets après 3,6 et 8 semaines de traitement. L'étude est effectuée en double aveugle et avec un code. C'est à dire que ni la personne chargée de l'éva- luation, ni le personnel chargé du traitement ne connaissent les données des solutions de rinçage utilisées pour les groupes respectifs. Solution de rinçage Groupe TABLEAU Résulta Indice original/ dents avant le traitement III ats Période de traitement 3 sem.. 6 sem. 9 sem. Placebo I 1,45 * 0,14= 1,5 0,15 1,5*0,14 1,9+0,1 0,5% VPAVPF II 1,46 0, 17 1,1*0,14 1,3 0,21 1,4t0,2: +Ecart type L'analyse statistique des données par le Test Kendall+ montre qu'il n'y a aucune différence entre les groupes avant le commencement du régime du traitement, ce qui suppose que les groupes sont bien équilibrés. A 3, 6 et 8 semaines, le copolymère réduit la gingivite de façon significative par rapport au placebo. Cette différence est significative à l'intervalle de 95 %. + Test Indéendant Kendall. - 18 - Les exemples suivants de formulationsbuccales (bain de bouche) et pâte dentifrice) illustrent de nouveau l'in- vention. Dans ces exemples, le VPAVPF est un copolymère 4/1, 9/1 ou 19/1 tel que décrit ci-dessus. EXEMPLE IV Glycérine Carboxyméthylcellulose Benzoate de sodium Saccharine Silice Lauryl sulfate de sodium Arome Copolymère de VPAVPF Eau pour complément à FYFMPI F V % en poids ,0 1,3 0,5 0,2 ,0 1,5 1,0 3,0 ,0 en poids Ethanol 10,0 Polyéthylène glycol 600 10,0 Saccharine 0,03 Arome 0,2 Copolymère de VPAVPF 1,0 Eau pour complément à 100,0 L'invention ayant été décrite en détail, on comprendra que l'on peut procéder à des modifications, sans départir de son esprit, ni sortir de son cadre. - 19 - REVENDICATIONS 1. Copolymâre soluble dans l'eau, caractérisé en ce qu'il est constitué principalement de: (A) d'unités ayant la configuration moléculaire d'unités dérivées de l'acide vinylphosphonique, et (B) d'unités dérivées du fluorure de vinyl phospho- nyle, le rapport des unités (A) aux unités (B) étant compris entre environ 2:1 et 25:1. 2. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 2 000 à 50 000. 3. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en que le rapport des unités (A) aux unités (B) est d'environ 4:1. 4. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport des unités (A) aux unités (B) est d'environ 9:1. 5. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport des unités (A) aux unités (B) est d'environ 19:1. 6. Procédé de préparation d'un copolymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il consiste à polymériser un mélange de chlorure de vinyl phosphonyle, comme précurseur des unités (A), et de fluorure de vinyl phosphonyle dans des conditions substantiellement anhydres en présence d'un cata- lyseur à radicaux libres, puis à mélanger le copolymère résultant avec de l'eau pour convertir par hydrolyse les unités de chlorure de vinyl phosphonyle dans le copolymère en des unités d'acide vinyl phosphonique (A). 7. Compositionbuccale conçue pour inhiber les symp- tomes de la gingivite, caractérisée en ce qu'elle contient un véhiculebucal et une quantité antigingivite efficace d'un copolymère tel que défini dans l'une quelconque des - 20 - revendication 1 à 5. 8. Compositionbuccaleselon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient environ de 0,01 à 10 % en poids du copolymère. 9. Compositionbuccale selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient environ de 0,5 à 5 % en poids du copolymàre. 10. Composition orale selon la revendication 7 qui est un bain de bouche ayant un pH compris entre environ 4,5 et 9 et contenant un véhicule eau alcool. 11. Composition buccaleselon la revendication 7, qui est une pâte dentifrice ayant un pH compris entre environ 4,5 et 9 et contenant un véhicule liquide, un agent de gélification et un agent de polissage acceptable du point de vue dentaire. 12. Procéda pour améliorer l'hygiène buccale, caracté- risé en ce qu'il consiste à appliquer dans la cavité buccale une quantité antigingivite efficace d'une composition buccale telle que définie dans la revendication 7. 13. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une opération de mélange dans le véhiculebuccalemnt acceptable d'une compositionbuccale, d'une quantité antigingivite efficace du copolymère converti par hydrolyse.