FR 2492375 A1 19820423 FR 8119578 A 19811019 Dérivés de pyridoxine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques ainsi obtenues. La présente invention concerne des dérivés de la pyri- doxine et de l'isopropylidène pyridoxine qui sont actifs sur le plan thérapeutique et répondent à la formule générale suivante: OR Cil-) CH ROH2C OR lu0 9 > CH3 o R représente de l'hydrogène ou, en combinaison, un groupe isopropylidène, et R1 représente le résidu d'un acide du groupe comprenant l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-indol-3-acétique et l'acide 5-(2,4-difluorophényl)- salicylique, et les sels qui leurs sont relatifs avec des acides inorganiques et organiques non toxiques et acceptables du point de vue thérapeutique. L'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3- acétique, connu également sous le nom générique de "Indomé- thacine", est pourvu de propriétés et d'activités anti- inflammatoires, anti-flogistiques et analgésiques remarqua- bles, mais qui sont cependant accompagnées de phénomènes non négligeables d'intolérance gastrique et d'ulcérogénicité de même que d'une toxicité qui leur est associée, ce qui fait que son utilisation est très limitée, en particulier dans le cas de traitements prolongés, des précautions et des contrô- les particuliers étant de toute manière nécessaires. Un problème analogue bien que d'ampleur différente concerne l'acide 5-(2,4-dlfluorophényl)-salicylique, égale- ment connu sous le nom chimique de "Diflunisal". On Feut obtenir une indication sur les problèmes et les difficultés concernant les principes actifs sus-mentionnés du fait qu'en dépit de leur activité prononcée (1'indométhacine est souvent prise en tant que composé de comparaison et.de référence pour l'évaluation de l'activité anti-inflammatoire d'autres composés), ces médicaments sont utilisés dans les cas les plus sérieux o d'autres substan- ces actives moins toxiques n'ont pas d'effets en ce qui concerne le but thérapeutique visé. On a découvert que les esters selon la présente invention conservent les propriétés thérapeutiques des acides libres, spécialement en ce qui concerne l'activité analgésique, mais ont une toxicité et une gastrolésivité nettement réduites, ce qui fait que leur indice thérapeutique est remarquable- ment amélioré par comparaison avec l'acide libre. Une autre caractéristique de la présente invention concerne le procédé de préparation des esters de pyridoxine et d'isopropylidène pyridoxine, et particulièrement des composés de l'invention. En fait, ce procédé comprend la réaction dans un solvant anhydre et inerte d'isopropylidène pyridoxine avec le chlo- rure de l'acide, en présence d'un accepteurd'aciee, en parti- culier d'une amine tertiaire, en tant que catalyseur, et l'étape d'hydrolyse quand le dérivé désiré est l'ester de pyridoxine. Selon les procédés connus dans l'art, (comme dans le cas de composés analogues), l'hydrolyse doit être réalisée dans un environnement acide et à chaud. Cependant, dans le cas de l'ester de pyridoxine de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3- acétique, le fait de réaliser l'hydrolyse dans les conditions classiques pour obtenir la conversion de l'isopropylidène pyridoxine en ester de pyridoxine conduirait non seulement à l'élimination du groupe isopropylidène, ce qui est souhaita- ble, mais également à la fission du groupe chlorobenzoique, ce que l'on ne souhaite pas, avec les conséquences que l'on peut facilement imaginer. Un autre problème concernant le procédé connu d'hydrolyse acide et concernant non seulement l'ester de pyridoxine de l'Indométhacine, mais également tous les esters de la pyri- doxine avec des acides organiques, en particulier l'acide 5- (2,4-difluorophényl)-salicylique, l'acide 2-hydroxybenzoyle, l'acide 2-(2,3-diméthylphényl)-amino-benzoique, l'acide 4- allyloxy-3-chloro-phénylacétique, l'acide 2-(3-benzophényl)- propionique, l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique, l'acide d-2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, l'acide 2-(6- méthoxy-2-naphtyl)-propionique, l'acide 2-3-(trifluorométhyl) -phénylamino-benzolque et l'acide 2-3-(trifluorométhyl)- phénylamino-nicotinique, est constitué par les taux de production relativement faibles et par la présence de sous- produits et d'impuretés qui sont indésirables du point de vue de la production industrielle et nécessitent des traite- ments de purification coûteux, demandant du temps etqui doivent être nécessairement réalisés quand il s'agit d'une utilisa- tion pharmaceutique. On a découvert, et ceci est un autre objet de la présen- te invention, que les problèmes et inconvénients mentionnés rapidement cidessus sont sensiblement éliminés au moyen d'un procédé d'hydrolyse acide caractérisé en ce que le chlo- rhydrate de l'ester d'isopropylidène pyridoxine avec un acide choisi dans le groupe indiqué précédemmentest chauffé à 4gf lux /ans un milieu hydroalcoolique pendant la durée nécessaire à la réaction complète. On a constaté en particulier que le milieu hydro-alcoolique est avantageusement constitué par un mélange d'eau et d'un alcool aliphatique inférieur, selon un rapport eau/alcool compris entre 1: 2 et 1: 5 en volume, le mélange réactionnel étant maintenu sous agitation pendant une période prolongée de l'ordre de quelques heures jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée. Le produit brut désiré est ainsi obtenu et cristallisé à partir d'un solvant, de préférence de la méthylisobutylcétone, avec des rende- ments et une pureté élevés. On décrira maintenant la préparation des composés de l'invention à l'aide des exemples suivants qui sont illus- tratifs mais non limitatifs. EXEMPLE 1 Ester d'isopropylidène pyridoxine de l'acide 1-(p-chloro- benzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-acétique 0= C ci CH30 2 C3CH0 - CH2 CH3 H + Cl- a) Chlorure de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-indol-3-acétique. On introduit dans un flacon de verre 900 ml de benzène, 159 g de chlorure de thionyle et 400 g d'acide l-(p-chloro- benzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-acétique, et on obtient une masse fluide pouvant être brassée que l'on chauffe dans un bain d'eau à la température de 65 C. On observe au bout d'environ 4 heures la formation d'un gaz dans une trappe à gaz. La masse réactionnelle est refroidie et le chlorure cristallisé est filtré dans un filtre poreux. Il est lavé avec du benzene froid et séché sous vide.Le reste du chlorure se cristallise en se séparant des liqueurs mères de la filtration, après concentration. On obtient 322 g de chlorure de l'acide l-(p-chloroben- zoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-acétique, avec un rende- ment de 76%. b) Chlorhydrate de l'ester (3,4-isopropylidène)-pyrido- xine de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- indol-3-acétique. On introduit dans un flacon de verre à trois goulots comprenant un agitateur, un thermomètre et un dispositif de refroidissement 320 g du chlorure obtenu à l'étape (a), que l'on dissout dans 670 ml de chloroforme anhydre. On réduit la température de la solution à 4 C au moyen d'un frigorigène externe. On prépare séparément une solution de 178 g de (3,4- isopropylidène)-pyridoxine dissoute dans 500 ml de chloro- forme, à laquelle on ajoute 96 g de triéthylamine. On réduit la température de la solution à 4 C et on commence à ajouter lentement la solution de chlorure, en prenant soin que la température de la réaction ne dépasse pas la valeur de 10 C. Quand l'addition est terminée, on maintient le mélange réac- tionnel - sous agitation pendant 20 heures, et la température monte lentement jusqu'à 20 C pendant environ 12 heures. On lave ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, avec de l'eau rendue acide avec du HCl, avec de l'eau contenant du carbonate de sodium et finalement à nouveau avec de l'eau. On sépare l'extrait chloroformique dans un flacon, on le sèche au Na2SO04 et on le concentre. On obtient une huile verdâtre qui est dissoute avec de la méthylisobutylcétone et est lentement cristallisée; ensuite, on la filtre et on la convertit en chlorhydrate en traitant la masse aveç de l'acétone anhydre et avec de l'acide chlorhydrique gazeux sous forme de bulles. On obtient 326 g d'un produit dont le point de fusion est de 180-190 C ( Rendement: 65% de la valeur théorique), qui est soluble dans du chloroforme froid et dans de l'éthanol chaud; le produit est faiblement soluble dans le N,N'-diméthylformamide chaud et insoluble dans l'eau. c) Ester (3,4-isopropylidène)-pyridoxine d'acide l-(p- chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-acétique. On ajoute 50 g du chlorhydrate d'ester obtenu à l'étape (b) à un mélange de 550 ml de inéthylisobutylcétone et de 250 ml d'eau. On ajoute 7 ml de NH4OH à 33%. Le composé actif est totalement dissout et on obtient à partir de la solution, après concentration jusqu'à l'état sec, une huile qui se cristal- lise complètement par adjonction de 100 ml d'éthanol (95 C). On obtient 36 g d'un produit dont le point de fusion est 106-107 C, comprenant un point cnromatographique unique. En agissant de la même manière, on obtient les esters corres- pondants de l'acide 5-(2,4-difluorophényl)-salicylique présentant les propriétés suivantes: 1) Ester 5-(2,4-difluoro-phényl)-salicyloyle du chlorhy- drate (3,4-isopropylidène)-pyridoxine, ayant un point de fusion de 172173 C, se présentant sous forme pure et en accord avec les données de référence par analyse chromato- graphique. 2) Ester 5-(2,4-difluorophényl)-salicyloyle de la (3,4- isopropylidène)-pyridoxine ayant un point de fusion de 99- 102 C sous forme d'une poudre blanche microcristalline. Les pectres UV, IR et NMR correspondent aux données théoriques. EXEMPLE 2 Ester pyridoxine de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2- méthyl-5-méthoxy-indol-3-acétique. Cet exemple concerne spécifiquement l'étape de l'hydro- lyse avec élimination exclusive du groupe isopropylidène. On introduit dans un flacon de verre comprenant un agitateur et un dispositif de refroidissement 120 g du chlo- rhydrate obtenu à l'étape (b) de l'Exemple 1 avec 1000 ml de méthanol de grade technique et 250 ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 12 heures ( à environ C), le comportement de l'hydrolyse étant surveillé par chromatographie. Le mélange est refroidi et ensuite versé dans environ 1500 ml d'une solution d'eau et d'ammoniac, le produit hydrolysé brut se précipitant et ayant un point de fusion de 79-80 C. - Le produit est alors cristallisé à partir de méthyliso- butylcétone après avoir passé sur un charbon décolorant, et on obtient 75 g d'un produit avec un rendement de 72% de la valeur théorique et un point de fusion de 145- 147 C. EXEMPLE 3 Ester pyriaoxine de l'acide 5-(2,4-difluorophényl)- salicylique. On introduit dans un flacon de 100 ml comprenant un agitateur un thermomètre et un bain de chauf- fage,50 g d'ester 5-(2,4-difluorophényl)-salicyloyle de chlo- rhydrate de (3,4-isopropylidène)-pyridoxine auquel on ajoute 500 ml de méthanol et 125 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à reflua la réaction étant surveillée en prélevant des échantillons en vue d'essais chromatographiques. Après une réaction de 6 heures, le mélange résultant se présentant sous la forme d'une solution hétérogène est versé dans 2000 ml d'eau sousagitation, et on y ajoute ensuite de l'ammoniac. On obtient 32 g d'un produit brut que l'on cristallise à partir de méthylisobutylcétone et que l'on filtre, formant ainsi 13,7 g de produit pur, en accord avec les données standards'de l'analyse chromatographique, et dont le point de fusion est de 167-170 C. Les composés de l'invention ont été soumis à des experimenta- tions pharmacologiques et toxicologiques et ont révélé, par comparaison avec les acides libres, que l'on obtient les résultats très souhaitables d'une faible toxicité et d'une plus grande tolérance gastrique, l'activité thérapeutique restant inchangée. Dans le tableau résumé en annexe sont consignés les résultats obtenus des esters de l'Indométha- cine. On a adopté la méthode de Litchfield et de Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therm., 96, 99, 1949) que l'on a appli- quée au rat pour la détermination de la toxicité aiguë. En ce qui concerne l'activité analgésique, l'évaluation a été réalisée selon le procédé de Randall et Selitto (Arch. Ing. Pharmacodyn. 111, 409, 1949). En ce qui concerne l'activité anti-inflammatoire, on a évalué la DE50 sur le rat normal selon Winter et col. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962). Finalement, en ce qui concerne l'activité ulcérogénique, présentée sous la forme de la DU50, elle a été déterminée par administration par voie orale de composés à des rats ayant été soumis à un jeune et par l'évaluation de la pré- sence de lésions gastriques à des moments prédéterminés après l'administration. La DU50 a été également calculée selon le procédé Litch- field et Wilcoxon mentionné ci-dessus. La présente invention concerne également des composés pharmaceutiques contenant en tant que principe actif un composé de formule (1) en combinaison avec un excipient ou véhicule pharmaceutique, formulé en vue d'une administration orale, parentérale, rectale ou topique. Les compositions de l'administration orale peuvent être sous forme solide (capsules, tablettes, pilules, avec des excipients tels que le lactose, -l'amidon, le talc, le stéa- rate de magnésium) ou sous forme liquide (sirops, gouttes, suspensions, avec des véhicules liquides appropriés compre- nant de l'eau et des agents édulcorants, donnant du goût, dispersants et/ou autres). Les compositions de l'administration parentérale consis- tent en solutions injectables, soit aqueuses (comprenant également des mélanges d'eau et de glycol), soit huileuses En ce qui concerne les formes d'administration orale et parentérale, les composés de l'invention sont de préférence utilisés sous forme d'un sel d'addition avec un acide non toxique et acceptable du point de vue pharmaceutique, tel que des chlorhydrates, des brofhydrates, des sulfates, des acétates, des succinates, des fumarates, des tartrates, des salicylates, des nicotinates, etc. En ce qui concerne les préparations rectales et topiques, on utilise finalement des bases standards pour suppositoi- res, et respectivement pour des crèmes et des onguents. Les compositions pharmaceutiques de la présente inven- tion sont de préférence formulées pour permettre l'administra- tion d'une dose unitaire du principe actif, qui soit cohèren- te avec l'efficacité du composé actif et l'effet désiré. Les doses unitaires du principe actif en vue de l'admi- nistration orale et parentérale peuvent être comprises avantageusement entre 100 et 1000 mg, de préférence entre 250 ét 700 mg, alors que celles destinées à l'administration rectale peuvent être comprises 200 et 1500 mg, de préférence entre 500 et 1000 mg, et finalement les concentrations du principe actif en vue de l'application topique peuvent être comprises entre 1 et 10% en poids, et de préférence de 5%. TABLEAU Indcméthacine Composé Ex.2 Composé EX.l (c) Composé Ex.1 (d) DL50, rat mg/kg/os 21 (62,5%*, 819mg/kg) >200* mg/kg 85 Oedme induit par carrageenine (3 h) Dr,0 mg/kg/os 4,40 75,98 36,83 10,13 Indice tur eutique DL50/DE50 (carrageenine 3 h) 4,77 8,39 Randall-Selitto (3 h) DE50 mg/kg/os 1,33 3,37 2,70 2,66 Indice thIraLeutique DL50/DE50 (Randail- Selitto 3 h) 15,78 31,95 Tolérance gastrique DU50 jeûne 48 h 3,45 285,00 140,00 22,50 Indice de tolérance DU50(48 h)/DE50 (carrageenine 3 h) 0,78 3,75 3,80 2,22 Indice de tolerance DU50(48 h)/DE50 (Randall-Selitto 3 h) 2,59 84,56 51,85 8,45 Tolérance gastrique DU50 jeûne 18 h 6,90 530,00 212, 00 33,50 Indice de tolérance DU50(18 h)/DE50 (carrageenine 3 h) 1,57 6,97 5,75 3,30 Indice de tolérance DU50(18 h)/DE50 (Randall-Selitto 3 h) 5,18 157,27 78,51 12,59 * Echantillon insuffisant Ln l-. o.. c% REV]NDICATIONS 1. Dérivés de pyridoxine et d' isopropylidène pyridoxine de formule: Q,.. CI2 R1OH2C- oOR (I) CH3 o les radicaux R représentent un atome d'hydrogène ou, conjointement, un groupe lsopropyliaène, et R1 représente le résidu d'un acide choisi dans le groupe comprenant l'acide 1-(pchlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indol-3-acétique et l'acide 5-(2,4difluorophényl)-salicylique, et les sels d'addition correspondants aVes acides non toxiques inorga- niques et organiques acceptables du point de vue pharmaceu- tique. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de chlorhydrates, de brom- hydrates., de sulfates, d'acétates, de succinates, de maléates, de fumarates, de tartrates, de salicylates, de cyclohex3ulfamates, de nicotinates. 3. Procédé de préparation de dérivés de pyridoxine de formule générale: CH2 R1OHC- ( OR O) CH3 o R est un atome d'hydrogène et R est le résidu d'un acide choisi dans le groupe comprenant l'acide 5-(2,4-difluorophé- nyl)-salicylique, l'acide 2-hydroxybenzoyue, l'acide 2- (2,3-diméthylphényl)-amino-benzoique, l'acide 4-allyloxy-3- chloro-phénylacétique, l'acide 2-(3-benzoylphényl)-propionique, il l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique, l'acide d-2(6- méthoxy-2-naphtyl)-propionique, l'acide 2-3-(trifluorométhyl)-phényl- amino-benzolque et l'acide 2-3-(trifluorométhyl)-phénylami- no-nicotinique, o on fait réagir l'isopropylidène pyrido- xine avec l'halogénure de l'acide, en présence d'un accepteur d'acide en tant que catalyseur, particulièrement une amide tertiaire, et l'ester résultant étant hydrolysé, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en chauffant à reflux l'ester isopropylidène pyridoxine dans un milieu hydroalcoolique, jusqu'à ce que la réaction soit terminée. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le milieu hydro-alcoolique comprend un mélange d'eau et d'alcool aliphatique inférieur selon un rapport compris entre 1: 2 et 1: 5. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique inférieur est du méthanol et le rapport entre l'eau et l'alcool de 1: 4. 6 Dérivés de pyridoxine de formule (1), caractérisés en ce que R1 a les significations indiquées à la revendication 3, quand ils sont préparés selon 14 procédé de la revendication 3. 7. Composition pharmaceutique ayant une activité thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'ingrédient actif, un dérivé de pyridoxine ou d'isopropylidène pyrido- xine selon les revendication5l ou 2, avec des excipients ou véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, se présentant sous une forme convenant à l'administration orale. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, se présentant sous une forme convenant à l'administration parentérale. 10. Composition pnarmaceutique selon la revendication 7, se présentant sous une forme convenant à l'administration rectale. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, se présentant sous une forme convenant à l'application topique.