FR 2494697 A1 19820528 FR 8024749 A 19801121 I flJ úo7 La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroides 3- aminés, ainsi que leurs sels, le procédé et les intermédiaires de préparation de ces nouveaux dérivés, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroides 3-aminés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mi- néraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): R1 (I) H2N dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydro- xyle, ou, ensemble avec X représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyl, ou un groupement iH3 1H3 ou H, ou, ensemble avec W, repré- sente un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations a et $, étant entendu que lorsque R1 représente un radical méthyl et X représente un radical éthyle ou un H3 H3 groupement ou, W représente 42H un radical hydroxyle. Les produits de formule (I) peuvent se trouver sous forme d'isomères séparés ou de mélange de ces isomères. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique,.:uccinique, tartrique, citrique, oxa- lique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arysulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci- dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite for- HH3 mule (I), X représente un groupement >H H Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), H3 X représente un groupement H. et R1 représente OH un atome d'hydrogène, et tout particulièrement: - le (20 S) 3a-amino 5a- 19-nor pregnan-20-ol, - le (20 S) 30-amino 5"-19 nor pregnan-20-ol, et leurs sels. On retient ainsi tout particulièrement les dérivés décrits dans les exemples. L'invention a également pour obJet un procédé de pré- paration des dérivés, tels que définis par la formule (I) ci- dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un azide de formule (II) (II) N3 dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un amine de formule (IA) dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IA) q.ue, soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on réduit pour obtenir un produit de formule (IB): R H2 dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit, l'on hydra- te ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IC): 0H) 1 ' r'C H (Ic) dans laquelle R1 et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou-bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à une oxydation pour obtenir un produit de formule (ID): CH dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on traite ledit produit de formule (IA) à l'aide d'un agent protecteur des fonctions amines capable de greffer un radical R, pour obtenir un produit de formule (III) R (III) dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement clivable et R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une cis-dihydroxylation pour obte- nir un produit de formule (IV): CH (IV) OH k dans laquelle R représente le groupement protecteur défini ci- dessus et R1 et le trait ondulé ont la signification déjà in- diquée, que ou bien l'on soumet à un agent de clivage dudit 2494697 groupement protecteur, puis isoleet salifie si désiré l'amine libre obtenue de formule (IE): CM OH OH (ZE) H dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ou bien l'on soumet ledit produit de formule (IV) à une oxydation pour obtenir un produit de formule (V): CH) a J m' (V) R dans laquelle R, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole et salifie si désiré, l'ami- ne libre obtenue de formule (IF) À. H3 (IF) OH H H A dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ou bien l'on réduit ledit produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) CH3 OHI(VI) R dans laquelle R, R1, et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole et salifie si désiré l'amine libre obtenue de formule (IG): CH3 O ,zH N H dans laquelle R1 et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - la réduction de l'azide de formule (II) est réalisée à l'ai- de d'hydrure d'aluminium-lithium. Il est également possible d'utiliser d'autres hydrures métalliques ou d'autres types de réducteurs, tels que des thiols ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur, - la réduction de l'amine de formule (IA) est réalisée par hydrogénation catalytique, par exemple à l'aide de catalyseurs à base de Rhodium ou de platine, tout particulièrement à base de palladium, tel un carbonate de palladium, l'hydratation du produit de formule (IA) est effectuée à l'aide de diborane formé in situ, par exemple à partir d'un borohydrure alcalin, tels ceux de sodium et de potassium, lorsqu'on veut obtenir le dérivé de formule (IC) dont le carbone est de configuration 20(S); le diborane peut être utilisé sous forme complexée par exemple sous forme du complexe de formule BH3, S(CH3)2, lorsqu'on veut obtenir les dérivés de formule (IC) dont l'hydroxyle est de configuration (R) et (S) en proportions sensiblement égales. L'action du diborane est suivie d'une oxydation, par exemple par l'eau oxygénée, - l'oxydation des produit de formule (IC) et (IV) est réalisée selon Oppenauer à l'aide d'un excès d'acétone en présence d'alcoxyde d'aluminium. On peut utiliser également d'autres oxydants classiques tels que l'acide chromique ou ses dérivés, comme par exemple un bichromate, - la cis-dihydroxylation du produit de formule (III) est effec- tuée après protection de l'amine par un radical trifluoro acétyle, à cet effet on peut faire réagir l'amine de formule (IA) avec l'anhydride trifluoroacétique. Plus généralement, l'agent protecteur des fonctions amines peut être, par exemple un halogénure ou un anhydride capable de greffer un radical R. Le groupement facilement clivable protecteur du radi- cal amino que peut représenter R peut être par exemple, un groupement acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyls inférieurs tel que par exemple formyl, acétyl ou propionyl. R peut éga- lement représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxy-carbonyl inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyl, éthoxycar- bonyl, propoxycarbonyl ou tert-butyloxycarbonyl, un groupement aroyl tel que benzoyl, un groupement aralcoxycarbonyl, tel que benzyloxycarbonyl. Les groupements acyl peuvent être substitués par exem- ple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer particulièrement le radical trifluoroacétyle. R peut également représenter un groupement aralkyl inférieur tel que benzyl. Le clivage du groupe R peut être effectué par hydro- lyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer par exemple les groupements alkoxy ou cycloalkoxycar- bonyl éventuellement substitués, tels que tert-butyloxycarbonyl ou les groupements aralcoxycarbonyl éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyl. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyls tels que trifluoroacétyl. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupements tels que phtaloyl. Les groupements benzhydryl, benzyl, benzyloxycarbonyl sont éliminés de préféren- ce par l'hydrogène en présence d'un catalyseur. On peut également utiliser d'autres méthodes de dépro- tection connues dans la littérature. Parmi les valeurs de R préférées, on peut citer les groupements acétyl et surtout trifluoroacétyl. - la cis-dihydroxylation du produit de formule (III) est réalisée à l'aide d'un anhydride tel que l'anhydride osmique, en présence d'oxyde d'amine, notamment la triméthyl ou la triéthyloxamine; elle peut également être effectuée par exem- ple par formation d'un osmate à l'aide d'anhydride osmique en proportions stoechiométriques puis réduction par exemple à l'aide de bisulfite, ou par oxydation à l'aide d'un chlorate tel que le chlorate de baryum, - la réduction du produit de formule (V) est effectuée à l'aide d'un bordhydrure alcalin tels que de sodium ou de potas- sium lorsque l'on veut de préférence obtenir un produit de formule (IG) comportant un radical hydroxy de configuration (R); elle est effectuée à l'aide d'un métal alcalin, de pre- férence le sodium ou le potassium, dans un alcanol tel que l'éthanol, lorsque l'on veut de préférence obtenir le radical hydroxy de configuration (S). Lors de la réalisation du procédé, les produits peuvent être mis en oeuvre sous la forme d'isomères séparés, ou en mé- lange de ces isomères. Les isomères peuvent être séparés par les méthodes classiques, par exemple par cristallisation. L'invention a aussi pour objet une variante du procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la-formule (I) ci-dessus;, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (IA) à une cis-dihydroxyla- tion pour obtenir un produit de formule (IE), dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole ou salifie si désiré, soit l'on soumet à une oxydation pour obtenir un produit de formule (IF), dans la- quelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indi- quée que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on ré- duit pour obtenir un produit de formule (IG), dans laquelle R1 et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. La cis-dihydroxylation du produit (IA), l'oxydation du produit (IE) et la réduction du produit (IF) peuvent être réa- lisées dans les conditions précédemment décrites, respective- mentpour les dérivés des formule (III), (IC) et (y). Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être pré- parés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés immunothérapeuti- ques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réac- tions immunitaires. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la par- tie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés stéroides 3-aminés, ainsi que de leurs sels, à titre de médi- caments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation, à titre de médicaments, des dérivés stéroides 3-aminés, tels que définis par la formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharinaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroides 3-aminés répon- dant à la formule (I), dans laquelle X représente un groupe- ment, ainsi que par leurs sels d'addition avec /H les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle X représente un groupement H3 et R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi "OH que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: - le (20 S) 3a-amino 5î-19-nor pregnan-20-ol, - le (20 S) 30-amino 5a-19-nor pregnan-20-ol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des maladies autoimmunes ré- sultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agis- se de maladies non spécifiques du tissu conjonctif d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatolde, le lupus érythémateux systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un or- gane comme la thyroldite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique. Les produits de l'invention peuvent être aussi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimio- thérapie anticancéreuse. La dose usuelle variable selon le dérivé utilisé, le suJet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de I mg 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dé- rivé de l'exemple n 4 comme adjuvant d'antibiothérapie. L'invention a enfin pour objet les compositions phar- maceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou Il1 parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac- tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras dkiorigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva- teurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés ré- pondant à la formule (I), à savoir les produits de formule (II) sel (l dans laquelle Ri et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée. Les produits de formule (II) peuvent être préparés comme suit, on fait réagir un produit de formule (V.II) (1VII) _ dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec un excès de bromure d'éthyl triphényl- phosphonium et de tert-butylate de potassium pour obtenir un produit de formule (VIII) R1 t | 1(VIII) H dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on transforme en azide de formule (II). cherché correspondant à l'alcool, par exemple par passage au tosylate, puis action dtazoture de sodium ou directement par réaction avec l'azidophosphate de diphényle en présence d'azodicarboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine. La transformation du produit de formule (VIII) en azide se fait avec inversion de la configuration en 3, par exemple l'a alcool conduira à un 0 azide et vice versa, et un mélange a-0 conduira à un mélange a-ô dansdes-proportions inversées. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples qui suivent illus- trent l'invention, sans toutefois la limiter. ExemDle 1: (Z)5"-pregn 17(20)-en-3a-amine (et chlorhydrate) On dissout dans 290 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g de (Z) 3a-azido (5a) pregn 17(20) -ène, agite en chauffant à -270C, ajoute en une heure 800 mg d'hydrure d'aluminium- lithium, agite encore une heure, détruit l'excès d'hydrure par du méthanol, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de sel.de Seignette, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec et obtient 13,1 g de l'amine attendue PFZ 90 C. On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7 N, essore, lave et sèche sous pression réduite et obtient 13,2 g de cristaux de chlorhy- drate du produit attendu PF > 300 C /l/D = + 38,5 1,5 C (C = 1% dans pyridine à 10% d'eau). Préparation pour l'exemple No 1: - le (Z) 3a-azido (5a) prégn 17(20)-ène de départ peut être préparé comme suit: Stade A: (ZH5") Drégn 17(20)-èn 30-ol On ajoute 59,4 g de bromure de triph6nyléthyl phos- phonium à 16,1 g de tert-butylate de potassium en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes, ajoute 23,2 g d'épiandrostérone, agite pendant 15 heures, verse dans l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave, sèche, distille à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane - Acétate d'éthyle 7: 3), cristallise dans le méthanol, glace, essore, sèche à l'air et obtient 23,1 g du produit attendu PF = 160 C. Stade B: *:Z_ 3o-azido (5î1 _regn 17(20)2ène. On aJoute 1,92 g d'azodicarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azidophosphate de diphényle à-une solution de 1,66g du produit obtenu ci-dessus, dans 30 cm3 de benzène et 5 cm3 de tétrahy- drofuranne, agite à 0 + 50C, ajoute en 20 minutes une solu- tion de 2,88 g de triphénylphosphine dans 30 cm3 de benzène, agite encore pendant 40 minutes à 100C, lave, sèche et dis- tille à sec les phases organiques, purifie par chromatographie sur silice (éluant: heptane, puis Héptane-acétone 1-1, et obtient 1,67 g du produit attendu, PF = 1140C après recristal- lisation dans le méthanol). Exemple 2: En opérant à partir d'androstérone selon un procédé identique à celui décrit à l'exemple 1, on a préparé la (Z) a-pregn 17(20)-èn 30-amine PFO = 1100C par cristallisation dans le méthanol. Exemple 3: (20 S) 3a-amino (5a) prégnane, 17a,20-diol et son chlorhydrate. Stade A: N-Z(Zlna) mren g17(20)-èn 3a-XinLua-tam4e. On met en suspension sous atmosphère inerte, 1,65 g de chlorhydrate obtenu à l'exemple 1, dans 165 cm3 de chlo- rure de méthylène et 16,5 cm3 de pyridine, refroidit à envi- ron 50C, introduit 16,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique en 5 minutes, agite 15 minutes à température ambiante, distil- le à sec sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 18,1 g du produit attendu PF = 204 C. Stade B: N-i20 S) 17a, 20-dihydrox_ (5o)Z-régnan-3a-Zl/ trifluoroacétamide. On dissout sous atmosphère inerte 18,1 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de m6thyléthylcétone, ajoute 9 g de N-oxyde de triméthylamine dihydraté ainsi qu'une solu- tion de 360 mg de tétroxyde d'osmium dans 71 cm3 de méthyl- éthylcétone, agite deux heures au reflux, laisse refroidir, ajoute 200 cm3 de solution de thiosulfate de sodium à 10% dans l'eau, agite 30 minutes à température ambiante, décante, lave à l'eau, sèche, filtre et distille àfsec sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par chromatographie sur si- lice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7: 3) et obtient 14 g du produit attendu PF = 1720C, puis 192 C. Stade C: Chlorhydrate de (20 S) 3a-amino 5.-ZréEnane-17R, -diol. On dissout sous atmosphère inerte 4 g du produit obte- nu ci-dessus, dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 de lessi- ve de soude, agite pendant I heure 30, ajoute 50 cm3 d'eau, agite pendant 10 minutes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 400C et obtient 3 g de base du produit cherché PF = 210 C. Préparation du chlorhydrate On dissout 3 g de base dans 30 cm3 de méthanol,ajoute jusqu'à pH = 1 de l'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7 N, con- centre à 10 cm3 environ sous pression réduite, aJoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle, laisse reposer pendant 30 minutes, essore, recristallise dans le méthanol et obtient 2,6 g du chlorhydrate cherché PF = 300 C. Analyse: C21 H38 N02Cl = 371,98 Calculé: C% 67,80 H% 10,30 N% 3,77 Cl% 9, 53 Trouvé: 67,7 10,3 3,6 9,5 Exemple 4: Chlorhydrate de (20 S) 3a-amino 19-nor 5a-pregnan- -ol. En opérant selon un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 1, à partir de la 3P-hydroxy (5c) estran 17-one (Brevet allemand 864.257), on a préparé la (Z)-19-nor (5a) pregn 17 (20)-èn 3a-amine. On met en suspension sous azote, 156 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à +5 C une solution de 0, 5 ml d'étheratede trifluorure de bore dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne, agite une heure à 0 / + 5 C, ajoute 296 mg de (Z) 19-nor (5î)-prégn 17(20)en 3a- amine en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, agite pen- dant une heure trente à température ambiante, refroidit à 0 /+5 C, ajoute lentement 2 ml de soude 6N, agite 5 minutes à temiérature ambiante, décante, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne,,lave la phase organique, ajoute 4 ml de soude 5N, 2 ml d'eau oxygénée à 110 volumes, agite pen- dant 45 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et distille à sec sous pression réduite, reprend l'extrait sec dans 10 ml de méthahol avec 5 ml d'acide chlorhydrique N, chauffe pendant 30 minutes au bain marie à 50 C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 257 mg de produit attendu PF ae 190 C. Préparation du chlorhydrate. On dissout 1,73 g de la base telle qu'obtenue ci-des- sus, dans 25 ml de méthanol, ajoute 3 ml de solution méthano- lique 2N, concentre, dilue à l'acétate d'éthyle, concentre à nouveau, glace, essore, lave, sèche et obtient 1,78 g de produit attendu. Exemple 5: (20 S) 33-amino-19-nor (5a)-prégnan-20-ol et chlorhydrate. En opérant selon un procédé identique à celui décrit dans les exemples 1 et 4, à partir de la 3"-hydroxy (5a) estran-17-one, on a préparé:. -le (20 S) 30-amino 19-nor (5a)-prégnan 20-ol PF = 177 C (après cristallisation dans 1'isopropanol à 50% d'eau) le chlorhydrate: Spectre RMN (pyridine) Hen 3a: 3,8 ppm H du méthyle en 13: 0,65 H du méthyle en 20: 1,27 - 1,39 ExemDle 6: 3a-amino 17a-hydroxy (5") prégnan 20-one et chlorhydrate. Par oxydation du produit obtenu au stade B de l'ex- emple 3, on prépare le N-(17a-hydroxy 20-oxo (5a) prégnan 3a-yl) trifluoroacétamide PF = 178 C, puis 186 C, que l'on traite comme indiqué au stade C pour obtenir: - la 3a-amino 17a-hydroxy (5a) prégnan 20-one, PF = 216 C. - et son chlorhydrate: PFF 300 C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle); /l/D = + 25,5 + 1,5 ( c: 1%o, eau) ExemDle 7: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - chlorhydrate de (20 S) 3î-amino 19-nor (5a)- prégnan 20-ol........................................ 10 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à........ 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate *de magnésium). Exemple 8: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - chlorhydrate de (20 S) 30-amino 19-nor (5c)- prégnan 20-ol...*............................... 20 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à..i..... 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique. 1) - Aduvant du choc anahylacticue Principe: L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse à l'administration d'un antigène auquel l'animal était sensibilisé. Des souris mâles pesant 30 à 35 g sont sensibilisées par voie intra-plantaire avec l'albumine sérique de boeuf. 8 jours plus tard elles recoivent cet antigène par voie intra- veineuse. Dans des conditions de sensibilisation minimum les animaux témoins ne font pasde choc mortel lors de cette der- nière administration. Le produit à tester est injecté par voie intra-plan- taire, mélangé avec l'antigène: si ce produit est adjuvant, il va augmenter la sensibilisation et il en résultera un choc mortel lors d'une administration par voie intraveineuse. On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalité égale ou supérieure à 50% des animaux. Etude de la toxicité aigẻ On a évalué les doses léthales DL0 des différents composés testés après administration par voies intrapérito- néale et orale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: Produit de l'exemple Dose par animal en mg 1 0,5 3 2 4 0,5 0,5 6 2 Produit de l'exemple DL0 en mg/kg I.P. Per.os 1 100 >400 3 60 200 100 400 6ô,; 60 > 400 AO0 REVENDICATIONS 1) - Nouveaux dérivés stéroides 3-aminés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) X H2NYIt dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydro- xyle, ou, ensemble avec X représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyl, ou un groupement CH3 H3 ou H L, ou, ensemble avec W, repré- sente un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations a et $, étant entendu que lorsque R1 représente un radical méthyl et X représente un radical éthyle ou un H3 H3 groupement Oou H, W représente un radical hydroxyle. 2) - Nouveaux dérivés stéroides 3-aminés selon la revendi- cation 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X représente YH3 un groupement H - ou organiques, caractérisés en ce que X représente un groupe- CH3 ment >H. et R représente un atome d'hydrogène. OH 4) - L'un quelconque des dérivés dont les noms suivent: - le (20 S) 3camino 5a-19-nor pregnan-20-ol, - le (20 S) 33-amino 5î-19-nor pregnan-20ol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) - Procédé de préparation des nouveaux dérivés stéroides 3-aminés tels que définis par la formule (I) de la revendica- tion 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on réduit un azide de formule (II): (II) N3' dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un amine de formule (IA) dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IA) q.ue, soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on réduit pour obtenir un produit de formule (IB): H2Nr dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit, l'on hydra- te ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IC) CH3-* /OH H2A dans laquelle R1 et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à une oxydation pour obtenir un produit de formule (ID): CH dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on traite ledit produit de formule (IA) à l'aide d'un agent protecteur des fonctions amines capable de greffer un radical R, pour obtenir un produit de formule (III) (III) dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement clivable et R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une cis-dihydroxylation pour obte- nir un produit de formule (IV): CH3 (IV) OH dans laquelle R représente le groupement protecteur défini ci- dessus et R1 et le trait ondulé ont la signification déjà in- diquée, que ou bien l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole et salifie si désiré l'ami- ne libre obtenue de formule (IE) OH N? H 1'1\' N kt 22 2494697 dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ou bien l'on soumet ledit produit de formule (IV) à une oxydation pour obtenir un produit de formule (Y): OH (V) H H J dans laquelle R, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à un agent de clivage dudit - groupement protecteur, puis isole et salifie si désiré, l'ami- ne libre obtenue de formule (IF) C3 H I H dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ou bien l'on réduit ledit produit de formule (v) pour obtenir un produit de formule (VI) t""' déjà indiquée. 6) - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que: - la réduction de l'azide de formule (II) est réalisée à l'aide de l'hydrure d'aluminium-lithium, - l'hydratation du produit de formule (IA) est effectuée à l'aide de diborane formé in situ, - l'agent protecteur des fonctions amines est l'anhydride trifluoroacétique, - la cisdihydroxylation du produit de formule (III) est (IG) réalisée à l'aide d'anhydride osmique en présence d'un oxyde d'amine, - la réduction du produit de formule (V) est effectuée à l'aide d'un borohydrure alcalin ou d'un métal alcalin dans un alcanol. 7) - Variante du procédé selon la revendication 5, caracté- risé en ce que l'on soumet un produit de formule (IA) à une cisdihydroxydation pour obtenir un produit de formule (IE) dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on soumet à une oxydation pour obtenir un produit de formule (IF), dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signi- fication déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si dé- siré, soit l'on réduit pour obtenir un produit de formule (IG)s dans laquelle R1 et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. 8) - Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroides 3-aminés, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta- bles. 9) - Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroides 3-aminés, tels que définis à l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés stéroides 3-aminés, tels que définis à la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 11) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médi- caments, tels que définis à l'une des revendications 8,9 ou 10. 12) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I) de la revendication 1: les produits de formule (II) (II) N3 dans laquelle R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée. D..: