FR 2497666 A2 19820716 FR 8100522 A 19810114 La présente Addition est relative à des perfectionnements aux phénoxyisobutyrates de moroxydine et aux médicaments les contenant, conformes au Brevet principal. Le Brevet principal a notamment pour objet des phénoxyisobutyrates de moroxydine, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des quantités équimoléculaires d'un acide phénoxyisobutyrique (substitué) e t d e moroxydine. En poursuivant les études et les expérimentations pharmacologiques, le Demandeur s'est aperçu qu'il pouvait y avoir des cas où il était souhaitable de rompre cet équilibre afin de disposer d'un médicament dont la proportion de ses deux constituants n'était plus 1:1, mais, au contraire, un médicament dans lequel l'un des constituants était en excès par rapport à l'autre. Ainsi, par exemple, lorsqu'on désire augmenter l'effet hypolipidémiant du médicament, il est nécessaire d'augmenter la proportion d'acide phénoxyisobutyrique. La présente Addition a, par conséquent, pour objet des médicaments contenant l'acide phénoxyisobutyrique (PBA) et la moroxydine (MOR) dans des proportions qui varient de ĬO à 1 1 0,10 Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'excès d'acide phénoxyisobutyrique se présente sous la forme d'un sel minéral pharmaceutiquement compatible. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, la moroxydine en excès est salifiée par les ions chlorhydrate et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou carbonate. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre et qui se réfère à des exemples de fabrication ainsi qu'à un compte-rendu d'essais pharmacologiques. Ces essais pharmacologiques ont été conduits dans les même conditions que celles décrites dans le Brevet principal. Résultats d'essais pharmacoloqiques Les résultats obtenus sont résumés dans les tableaux ci-après TABLEAU I -RATS REGIME NORMAL- Valeurs moyennes Chol.libre Chol.estar Cholestérol rapport fibrinogène glycémie S G P T urée Produits mg/100ml mg/l des HDL HDL/ g/l LDL+VLDN g/l g/l UI g/l Témoins 10,3 36,7 0,36 3,1 1,91 1,22 28 0,37 Produit conforme àl'invention Acide phénoxyisobutyrique = 1/1 8,4 25,8 0,30 2,4 1,47 1,24 30 0,38 Moroxydine " = 10/1 9,2 34,1 0,35 3 1,85 1,22 45 0,52 " = 8/1 6,0 22,0 0,29 2,2 1,70 1,40 32 0,50 " = 1/4 7,9 31,- 0,37 3,3 1,95 1,20 27 0,35 Clofibrate seul 6,4 22,2 0,29 2,2 1,59 1,43 32,5 0,44 Moroxydine seule 7,9 32,1 0,38 3,3 1,99 1,20 27,1 0,36 TABLEAU II - RATE REGIME HYPERLIPIDEMIQUE - Valeurs moyennes Chol.libre Chol.estar Cholestérol HDL / SGPT fihrinogène urée Produits mg/100ml mg/l des HDL UI g/l LDL+VLDN g/l g/l Témoins 19,65 28,24 0,23 2,1 126,4 2,16 0,28 Produit conforme àl'invention Acide phénoxyisobutyrique = 1/1 11,32 21,79 0,25 1,62 188,1 1,96 0,29 Moroxydine " = 10/1 17,2 26,7 0,27 0,65 420,- 2,19 0,50 " = 8/1 10,57 21,71 0,39 0,77 302,- 2,10 0,30 " = 1/4 17,6 29,5 0,25 0,90 340,- 1,92 0,35 Clofibrate seul 10,57 21,7 0,38 0,773 302,1 2,2 0,26 Moroxydine seule 17,5 29,3 0,25 0,867 349,9 1,80 0,30 TABLEAU III - LAPINS FRGIME SEQUENTIEL - Fin du 2ème mois Fin du 5ème mois Valeurs moyennes Cholestérol Choles. Chlestérol Trigly- des HDL Fibrinogène Triglycer- des HDL Glyémie Urée produits cer. Total Témoins 1,07 0,32 3,84 0,73 1,36 0,22 1,28 0,32 Produit conforme à l'invention Acide phénoxylisobutyrique = 1/1 0,82 0,36 2,06 0,66 0,86 0,17 1,18 0,33 Moroxydine " = 10/1 1,12 0,32 3,54 0,72 1,34 0,17 1,28 0,42 " = 8/1 0,90 0,30 2,76 0,65 1,24 0,17 1,40 0,40 " = 1/4 1,25 0,35 2,90 0,60 1,35 0,16 1,35 0,33 Les produits conformes à l'invention ont des propriétés très intéressantes qui paraissent les singulariser par rapport aux effets du clofibrate et de la moroxydine seuls. Les actions les plus nettes sont l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la baisse du fibrinogène ; ces actions se retrouvent aussi bien chez le rat normolipidique que chez le rat hyperlipidique et que chez le lapin.(Bien que les résultats les meilleurs soient encore ceux obtenus avec le produit stoechiométrique 1/1, dans certains cas pathologiques il peut être intéressant de disposer d'un produit non équilibré). Exemples de Préparation et de posoloqie MODES DE PREPARATION DES PRODUITS - COMPOSITION Lorsque le produit n'est pas en proportion stoechiométrique 1 ) Exemple de préparation du produit contenant une proportion Formule souhaitée : PBA/MOR = 0,25 MG/Jour MG/par comprimé Ion clofibrique 1200 150 Ion Moroxydine 4000 500 5200 650 Posologie 8 comprimés par jour o Composition Grammes - Clofibrate de moroxydine 1: :1 (préparé suivant l'exemple du Brevet principal) 270 - Moroxydine chlorhydrate 462 - Amidon de blé 100 - Stéarate de Magnésium 6 Préparation Une granulation a été préparée en mélangeant le clofibrate de moroxydine, le chlorhydrate de moroxydine et l'amidon de blé et en granulant leur mélange en incor porant dans une pâte de 25 g d'amidon et 100 ml d'eau. Le granulé ainsi obtenu a été séché et le stéarate de magnésium a été mélangé au granulé sec et le mélange résultant a été comprimé en 1000 comprimés. 2 ) Exemple B Formule souhaitée : PBA/MOR = 10,00 MG/jour MG/par comprimé Ion clofibrique 2600 650 Ion Moroxydine 200 50 2800 700 Posologie : 4 comprimés par jour. o Composition : Grammes - Clofibrate de Moroxydine 1:1 (préparé suivant l'exemple du Brevet principal) 113 - Acide Clofibrique 589 - Amidon de blé 100 - Stéarate de Magnésium 6 Préparation Cette préparation se fait de façon identique à celle de l'exemple 1 pour 1000 comprimés. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ;- elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre,ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 10) Médicament selon la Reverdication 7 du Brevet principal, cortenant l'acide phénoxyisobutyrique et la moroxydine dans des proportions qui varient de 0,10/1 à 1/0,10 20) Médicament selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'excès d'acide phénoxyisobutyrique se présente sous la forme d'un sel minéral pharmaceutiquement compatible. 30) Médicament selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la moroxydine en excès est salifiée par les ions chlorhydrate et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou carbonate