FR 2493841 A1 19820514 FR 8120697 A 19811104 Nouvelles indolinones, leur préparation et leur utilisation en tant que médicaments. L'invention a pour objet de nouvelles indolino- nes de formule générale: CH3 CH3 CHt0 I. 0 (CH2)n Som - R,(I) H les médicaments les contenant et des procédés pour leur préparation. Les nouveaux composés de formule générale I ci- dessus présentent de précieuses propriétés pharmacolo- giques, en particulier une activité antithrombotique, une activité inhibitrice vis-à-vis de la phosphodies- térase et de la métastisation des tumeurs. Dans la formule générale I ci-dessus: R représente un groupe aryle avec 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement mono- ou disubstitué par des groupes alcoyle avec 1 à 5 atomes de carbone, des groupes hydroxy, des groupes alcoxy avec 1 à 3 atomes de carbone ou des atomes d'halogène, les substituants pouvant être identiques ou différents et simultanément les noyaux phényle mentionnés plus haut pouvant être en outre substitués par un groupe amino, un groupe hy- droxy ou un groupe alcanoylamino avec en tout 1 à 3 atomes de carbone, un groupe aryle avec 6 à 10 atomes de carbone substitué par 3 ou 4 groupes alcoyle avec chacun 1 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle sub- stitué par un groupe phényle, halogénophényle ou cyclo- alcoyle avec 5 à 7 atomes de carbone, un groupe aral- coyle avec 7 à 11 atomes de carbone, un groupe pentamé- thylphényle, pyridyle ou quinolyle, m représente le nombre 0, 1 ou 2 et n représente le nombre 2, 3, 4, 5 ou 6. Par l'expression "un atome d'halogène" mention- née dans le cas de la définition du radical R, on doit en particulier comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; en conséquence, on doit prendre en considération, dans le cas de la définition du ra- dical R ci-dessus, les significations du groupe phé- nyle, méthylphényle, éthylphényle, isopropylphényle, tert.butylphényle, tert.pentylphényle, cyclopentyl- phényle, cyclohexylphényle, cycloheptylphényle, biphé- nylyle, fluorobiphénylyle, chlorobiphénylyle, bromo- biphénylyle, aminophényle, formylaminophényle, acétyl- aminophényle, propionylaminophényle, hydroxyphényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle, propoxyphényle, fluoro- phényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, diméthylphényle, triméthylphényle, tétraméthylphényle, pentaméthylphényle, méthyléthylphényle, méthylisopro- pylphényle, méthyl-tert.butylphényle, diisopropylphé- nyle, triisopropylphényle, diméthoxyphényle, difluoro- phényle, dichlorophényle, dibromophényle, méthylchloro- phényle, méthylbromophényle, chlorobromophényle, chlo- rométhoxyphényle, bromométhoxyphényle, dichloroamino- phényle, dibromoaminophényle, chlorobromoaminophényle, diméthylhydroxyphényle, diisopropylhydroxyphényle, di- tert.butylhydroxyphényle, naphtyle, méthoxynaphtyle, propoxynaphtyle, diméthoxynaphtyle, benzyle, phényl- éthyle, phénylpropyle, naphtylméthyle, pyridyle ou quinolyle. Les composés préférés de formule générale I ci- dessus sont cependant ceux dans lesquels: R représente un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe hydroxy, amino, acétylamino, cyclohexyle, phényle ou fluorophényle, un groupe phényle mono- ou disubstitué par des atomes d'halogène, des groupes méthoxy ou des groupes alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, les substituants du noyau phényle pouvant être identiques ou différents, un groupe phényle substitué par 3, 4 ou 5 groupes méthyle, un groupe aminophényle ou hydroxyphényle substitué par 2 atomes d'halogène ou par 2 groupes alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, un groupe naphtyle éventuellement substi- tué par 1 ou 2 groupes méthoxy, un groupe benzyle, py- ridyle ou quinolyle, m représente le nombre 0, 1 ou 2 et n représente le nombre 2, 3, 4 ou 5, en particulier cependant les composés de formule générale: CH 3 CHC3 O-(CH2)n -SOm-R,(Ia) (a) 0 N H dans laquelle: R, m et n possèdent les significations mentionnées plus haut. Les composés particulièrement préférés de for- mule générale Ia sont cependant ceux dans lesquels: R représente un groupe phényle, 4-chlorophényle, 4- tert.butylphényle, 4-méthoxyphényle, 4-(2' -fluoro- phényl)-phényle, 4-cyclohexylphényle, 3,4-dichloro- phényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,5-dibromo-4-amino- phényle, 3,5-dichloro-4-hydroxy-phényle, 3,5-di-tert. butyl-4-hydroxyphényle, naphtyle-(2) ou 6,7-diméthoxy- naphtyle-(2), m représente le nombre 0, 1 ou 2 et n représente le nombre 4. Selon l'invention, on obtient les nouveaux com- posés selon les procédés suivants: a) Réaction d'un composé hydroxy de formule générale: CH CH 3 dan aOH eII) O H tertiaires avec un composé de formule générale Z- (CH2)n S -s R (III) dans laquelle: R, m et n sont définis comme au début, et Z représente un groupe échangeable de façon nucdléo- phile tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester d'acide sulfonique, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe ptoluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant approprié tel que le dioxanne, le tétrahydro- furanne, le chloroforme ou le toluène, de préférence cependant dans un solvant aprotique anhydre tel que l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, éventuellement en présence d'une base alcaline telle que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium à des températures comprises entre O C et la température d'ébullition du solvant utilisé, par exemple à des températures comprises entre O et 1000 C, de préférence cependant à des tem- pératures comprises entre 10 et 50 C. La réaction peut cependant être également effectuée sans solvant. b) Pour préparer les composés de formule générale I dans laquelle m représente le nombre 1 ou 2: Oxydation d'un composé de formule générale: CH CH3 O-X N (CH2) S - R (IV) N 2niN H dans laquelle: R et n sont définis comme au début, et 1 représente le nombre 0 ou 1. L'oxydation est de préférence effectuée dans un solvant, par exemple dans l'eau, l'eau/pyridine, l'éthanol, le méthanol, l'acétone, l'acide acétique cristallisable, l'acide formique, l'acide sulfurique dilué ou l'acide trifluoroacétique, selon l'agent d'oxydation utilisé, avantageusement à des températures comprises entre -80 et 1000 C. Pour préparer les composés de formule générale I dans laquelle m représente le nombre 1, l'oxydation est avantageusement effectuée avec un équivalent de l'agent d'oxydation utilisé, par exemple avec du pero- xyde d'hydrogène dans de l'acide acétique cristalli- sable ou de l'acide formique à O à 20 C ou dans l'acé- tone à 0 à 60 C, avec un peracide tel que l'acide per- formique dans l'acide acétique cristallisable ou l'a- cide trifluoroacétique à O à 50 C, avec le métaperio- date de sodium dans le méthanol ou l'éthanol aqueux à à 25 C, avec le Nbromo-succinimide dans l'éthanol, avec l'hypochlorite de tert.butyle dans le méthanol à -80 à -30 C, avec le dichlorure de iodobenzène dans la pyridine aqueuse à O à 20 C, avec l'acide chromique dans l'acide acétique cristallisable ou dans l'acétone à o à 20 C et avec le chlorure de sulfuryle dans le chlorure de méthylène à -70 C, le complexe thioéther- chlore obtenu alors est avantageusement hydrolysé par l'éthanol aqueux. Pour préparer les composés de formule générale I dans laquelle m représente le nombre 2, l'oxydation est avantageusement effectuée avec 1 ou respectivement avec 2 ou plus équivalents de l'agent d'oxydation uti- lisé, par exemple avec le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique cristallisable ou dans l'acide for- mique à 20 à 1000 C ou dans l'acétone à O à 600C, avec un peracide tel que l'acide performique ou l'acide m-chloroperbenzoïque dans l'acide acétique cristalli- sable, l'acide trifluoroacétique ou le chlorofor- me à des températures comprises entre O et 50 C, avec l'acide nitrique dans l'acide acétique cristallisable 0 à 20 C, avec l'acide chromique ou le permanganate de potassium dans l'acide acétique cristallisable, l'eau/acide sulfurique ou dans l'acétone à O à 200C. Ainsi, si dans un composé de formule générale IV ci- dessus, 1 représente le nombre 0, la réaction est avantageusement effectuée avec 2 ou plus équivalents de l'agent d'oxydation concerné et de faç'on tout à fait correspondante avec au moins un équivalent dans le cas o 1 représente le nombre 1. c) Pour préparer un composé de formule générale I dans laquelle m représente le nombre O ou 2: Réaction d'un composé de formule générale: CH 3 0- CHn -) o N w H dans laquelle: n est défini comme au début, et X représente un groupe échangeable de façon nucléophile tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester d'acide sulfonique, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe p-toluènesulfonyloxy ou méthane- sulfonyloxy, avec un composé de formule générale: Y - R (VI) dans laquelle: R est défini comme au début, et Y représente un groupe MeSO2 dans lequel Me représente un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux/2 tel que l'atome de sodium, de potassium ou de calcium/2, ou le groupe mercapto. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant approprié tel que le dioxanne, le tétrahy- drofuranne, le chloroforme ou le toluène, de préfé- rence cependant dans un solvant aprotique anhydre tel que l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthyl- sulfoxyde, éventuellement en présence d'une base alca- line telle que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium à des températu- res comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant utilisé, par exemple à des températures comprises entre O et 100 C, de préférence cependant à des températures comprises entre 10 et 50 C. La réaction peut cependant être également effectuée sans solvant. Les composés de formules générales IIà VI utili- sés comme matières de départ sont en partie connus dans la littérature ou on les obtient selon des procédés connus en soi et pour soi. Par exemple, on obtient la -hydroxy-indolinone-2 de formule générale II en fon- dant du p-phénétide de l'acide a-bromo-isobutyrique avec un mélange de chlorure d'aluminium, de chlorure de potassium et de chlorure de sodium et un composé de formule générale IV ou respectivement V par réac- tion d'une hydroxy-indolinone-2 correspondante avec un composé monohalogéné ou respectivement dihalogéné correspondant. Comme déjà indiqué au début, les composés de formule générale I préparés selon l'invention présen- tent de précieuses propriétés pharmacologiquesavec une bonne résorption par voie orale, en particulier une activité antithrombotique, une activité inhibi- trice vis-à-vis de la phosphodiestérase et de la métastisation des tumeurs. On a par exemple étudié les composés suivants en ee qui concerne leurs propriétés biologiques: A = la 3,3-diméthyl-5-(4-phénylsulfinyl-butoxy)-indo- linone-2, B = la 3,3-diméthyl-5-Z4-(3,4-dichlorophénylsulfinyl)- butoxyJ-indolinone-2, C = la 3,3-diméthyl-5-(4-(4-cyclohexylphénylmercapto)- butoxy7-indolinone-2, D = la 3,3-diméthyl-5-(4-(2'-fluoro-4-biphénylylsulfi- nyl) -butoxy]-indolinone-2, E = la 3,3-diméthyl-5-[4-(3,4-diméthoxyphénylsulfinyl)- butoxy]-indolinone-2, F = la 3, 3-diméthyl-5-[4-(6,7-diméthoxy-naphtyl-(2) - sulfonyl)-butoxy7-indolinone-2, G = la 3,3-diméthyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy- phénylsulfinyl)-butoxy]-indolinone-2, H = la 3,3-diméthyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy- phénylsulfonyl)-butoxy7-indolinone-2, I = la 3,3-diméthyl-5-/4-(4-méthoxyphényl-sulfinyl)- butoxyj-indolinone-2, K = la 3,3-diméthyl-5-Z4-(4-tert.butyl-phényl-sulfinyl)- butoxy]-indolinone-2, L = la 3,3-diméthyl-5-Z[4-(6,7-diinéthoxy-naphtyl-(.2)- sulfinyl)-butoxy7-indolinone-2, M = la 3,3-diméthyl-5-[4-(3,5-dichloro-4-hydroxy-phé- nyl-mercapto)-butoxy--indolinone-2, N = la 3,3-diméthyl-5-Z-4-(3,5-dibromo-4-amino-phényl- sulfinyl)-butoxy7-indolinone-2- O = la 3,3-diméthyl-5-[4-(naphtyl-(2)-sulfinyl)-butoxyl- indolinone-2! P = la 3,3-d.iméthyl-5-[4-(4-chlorophénylsulfinyl)-bu- toxy)-indolinone-2, Q = la 3,3-diméthyl-5-/5-(4-cyclohexyl-phényl-sulfi- nyl)-pentoxy7-indolinone-2, R = la 3,3-diméthyl-5--4-(4-tert.butyl-phényl-sulfo- nyl)-butoxy/-indolinone-2 et S = la 3,3-diméthyl-5-f4-(4-cyclohexyl-phényl-sulfi- nyl)-butoxy]-indolinone-2. 1. Détermination de l'augmentation du temps de saigne- ment. Remarque Dréliminaire: L'organisme humain tout comme celui des animaux à sang chaud possède un mécanisme significatif destiné à le protéger des pertes de sang dans le cas de bles- sures. Ce système estconstitué par les plaquettes du sang (thrombocytes) qui, grâce à leur propriétsadhésive$ doivent "colmater" rapidement un défaut des vaisseaux et causer ainsi l'hémostase primaire. A côté de ce mécanisme d'hémostase purement cellulaire, le corps possède un système de coagulation sanguine. Avec ce système, les facteurs du plasma (substances protéi- ques) sont mis sous une forme active qui permet fina- lement à la fibrinogène du plasma liquide d'être sous forme d'un caillot de fibrine. Le système de l'hémos- tase primaire qui est établi principalement par les thrombocytes et le système de coagulation se complè- tent dans le but d'ensemble de protéger le corps de façon efficace contre les pertes de sang. Avec de nombreuses maladies, il peut se produire même avec un système vasculaire intact, la mise en oeuvre de processus de coagulation ainsi que de forma- tion de caillots de thrombocytes. L'affaiblissement du système de coagulation sanguine par la coumarine ou l'héparine est connu et peut facilement être mesuré à l'aide d'essais de coagulation sanguine connus qui indiquent une prolongation sous l'action de prépara- tions [temps de recalcif. du plasma, détermination de Quick (Quick-Bestimmung), temps de thrombine, etc_. Comme dans le cas d'une blessure, la première hnmnstase rapise est provoquée par les thrombocytes, on peut bien déterminer dans le cas d'une blessure standardi- sée la fonction des thrombocytes à l'aide de la mesure du temps de saignement. Le temps de saignement normal est chez l'homme d'environ 1 à 3 minutes, mais à con- dition que les thrombocytes présents soient efficaces et en nombre suffisant. Lorsque le nombre des thrombo- cytes est normal, un allongement du temps de saignement est donc le reflet d'une fonction perturbée des throm- bocytes. Nous trouvons cela par exemple dans le cas de quelques perturbations congénitales de la fonction des thrombocytes. Si d'un autre côté, on veut empêcher, au moyen de médicaments, la tendance à l'agglutination spontanée des thrombocytes avec pour conséquence l'ob- turation des vaisseaux dans le système artériel, le temps de saignement doit par suite être prolongé dans le cas d'une thérapie couronnée de succès active sur les thrombocytes. Nous attendons donc dans le cas d'une substance active sur les thrombocytes un allon- gement du temps de saignement et - comme le système de coagulation n'est certes pas affecté - un temps de coagulation normal. Littérature: W.D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, page 31: Der Blutstil- lungsvorgang (Le processus d'hémostase). Pour déterminer le temps de saignement, on a appliqué les substances à l'essai à des souris éveil- lées, à une dose de 10 mg/kg p.o. Après une heure, on a coupé environ 0,5 mm de la pointe de la queue de chaque animal et on a épongé soigneusement, avec un papier filtre, le sang qui sortait à des intervalles de 30 secondes. Le nombre des gouttes de sang ainsi obtenues a donné une mesure du temps de saignement (5 animaux par essai). Les valeurs chiffrées suivantes représentent le pourcentage de prolongation par rapport aux témoins: 2. Inhibition de la PDE. Principe: Le cAMP est hydrolysé en AMP par la phosphodies- térase (PDE) provenant de différentes sources, donc également des plaquettes sanguines. Cette hydrolyse est inhibée par les inhibiteurs de la PDE de façon dépendante de la concentration. Méthode: Comme phosphodiestérase, on utilise le surnageant à 10.000 g de plaquettes humaines qui ont été conge- Composé Augmentation du temps de saignement en % après 1 heure B 59 D > 249 E > 198 F > 232 G 154 H 149 I > 214 K > 285 L 102 M 140 N > 254 0 127 P 114 Q > 174 R > 242 S 104 lées avec de l'eau distillée et de nouveau décongelées. 0,3 ml d'un mélange qui contient 0,1 mole/1 de trishydroxy-aminométhane (pH 7,4), 3 mmoles/l de chlo- rure de magnésium, 1 mmole/l d'AMP, 1 Vmole/1 de 3H-cAMP (activité spécifique environ 10 MBq/pmole) de la PDE ainsi que la substance à l'étude ou respectivement de l'eau dans le cas du témoin sont incubés 15 minutes à 370c. L'incubation est stoppée par addition de 0,5 ml de sulfate de zinc (0,266 mole/l) et 0,5 ml d'hydro- xyde de baryum (0,226 mole/l), le précipité est séparé par centrifugation et l'activité du 3H-cAMP non réagi restant dans le surnageant est déterminée. Grâce à la comparaison des mélanges contenant la substance par rapport au mélange témoin, on a calculé la concentra- tion de chaque substance pour une activité inhibitrice de 50 % (CI50) Substance CI50 (pmole/1) A 2,50 B 0,30 C 2,50 D 0,027 E 0,54 F 0,24 G 0,07 H 0,059 I 0,50 K 0,27 L 0,24 N 0,11 O 0,11 *P 0,36 Q 0,38 R 0,24 S 0,058 3. Toxicité aiguë: En appliquant à chaque fois 250 mg/kg ou respec- tivement 1000 mg/kg per os des substances à l'étude à des groupes comprenant chacun 5 souris, il n'a pas été possible d'observer des effets secondaires toxi- ques (durée d'observation: 14 jours). Substance A B C D E F G H I K L M N o p Q R S Toxicité mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p. o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. (O sur (o sur (0 sur (O sur (0 sur (O sur (O sur (0 sur (0 sur (o sur (0 sur (o sur (0 sur (0 sur (o sur (o sur (o sur (0 sur En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les nouveaux composés de formule générale I conviennent à la prophylaxie des maladies thrombo-embolitiques telles que l'infarctus des coronaires, l'infarctus cérébral, les attaques dites ischèmiques transitoires, l'amaurose fugacé ainsi que la prdphylaxiedel'artériosclérose et la prophylaxie des métastases, et peuvent pour ce faire être transformés, éventuellement en combinaison avec 1-000 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 abumal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal 6 animal mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) mort) d'autres substances actives, en les formes de prépara- tions pharmaceutiques habituelles telles que dragées, comprimés, capsules, suppositoires ou suspensions. La dose unitaire est dans ces cas de 50 à 100 mg, 2 à 3 fois par jour et la dose journalière est donc de 100 à 300 mg. Les exemples suivants sont destinés à mieux ex- pliquer l'invention sans toutefois la limiter. Préparation des produits de départ. Exemple A. 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2. a) 3,3-diméthyl-5-(4-acétoxy-butoxy)-indolinone-2. Dans une suspension bien agitée de 117,5 g (0,85 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 680 ml de sulfolane,on introduit 150,6 g (0,85 mole) de 3,3- diméthyl-5-hydroxy-indolinone-2, ensuite on y laisse couler 199,0 g (1,2 x 0,85 mole) de bromure de 4-acé- toxy-butyle et on chauffe 2,5 heures à 85-90 C. Après refroidissement à la température ambiante, on agite avec un mélange glace/eau, on acidifie par l'acide acétique cristallisable et on dilue à 10 litres. Après 2 heures, on essore les cristaux précipités, on lave bien à l'eau et on sèche à la température ambiante dans l'armoire à circulation d'air. On recristallise un échantillon à partir d'un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle (1:1). On obtient des cristaux blancs de point de fusion 81-84 C. b) 3,3-diméthyl-5-(4-hydroxy-butoxy)-indolinone-2. Le cristallisat obtenu sous a) est agité dans 1275 ml de méthanol et additionné, sous refroidisse- ment extérieur, de 425 ml (2,5 x 0,85 mole) de lessive de soude 5N, la température ne dépassant pas alors 18 C. minutes plus tard, la solution rouge est neutralisée par de l'acide chlorhydrique 5N et évaporée de façon poussée à l'évaporateur rotatif. Le résidu huileux est recristallisé dans l'acétate d'éthyle avec addition d'un peu de cyclohexanol. Point de fusion: 112-113 C. Rendement: 159,8 g (75,4 % de la théorie). c) 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxvy-indolinone-2. 74,8 g de 3,3-diméthyl-5-(4-hydroxybutoxy)-indo- linone-2 sont mis en suspension dans un litre de to- luène, on ajoute 0,9 litre de chlorure de thionyle et on chauffe pendant 2 heures à ébullition. Les consti- tuants volatils sont ensuite chassés par distillation sous vide à l'évaporateur rotatif. On recristallise le résidu dans l'éther de pétrole en présence d'un peu d'acétate d'éthyle. Point de fusion: 83,5-850C. Rendement: 64,2 g (80 % de la théorie). Exemple B. 3,3-diméth l-5-(5-bromopentoxy)indolinone-2. Dans 70 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on agite pendant 10 minutes 19.3 g (4 x 0,07 mole) de carbonate de potassium anhydre et 12,4 g (0,07 mole) de 3,3-dimé- thyl-5-bydroxy-indolinone-2, auxquels on ajoute ensuite 64,4 g (4 x 0,07 mole) de 1,5-dibromopentanè. Après agitation pendant 18 heures, on dilue par 350 ml d'eau glacée et on extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont évaporés et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange en par- tiesvolumiques égales de cyclohexane et d'acétate d'é- thyle. La fraction de tête fournit une substance cris- talline de point de fusion 80,5-85,0 C. Rendement: 14,9 g (65,2 % de la théorie). Exemple C. 3,3-diméthvl-5-(3-chloropropoxy)-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple B à partir de 3,3-diméthyl-5-hydroxy-indolinrione-2 et de 1-chloro- 3-bromopropane- Point de fusion: 68-70 C. Rendement: 71 % de la théorie. Exemple D. 3,3-diméthyl-5-(2-chloroéthoxy)-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple B, à par- tir de 3,3-diméthyl-5-hydroxv-indolinone-2 et de ben- zènesulfonate de 2-chloroéthyle. Point de fusion: 151-152 C. Rendement: 60 % de la théorie. Préparation des produits finals: Exemple 1. 3_-diméthvl-5-/4-(3.4-dichlorophénvl-sulfinyl)-butoxy - indolinone-2. 1,06 g de 3,3-diméthyl-5-hydroxy-indolinone-2 (point de fusion: 250-253oC) sont agités pendant 5 minutes avec 1,66 g de carbonate de potassium dans 15 ml de diméthylsulfoxyde. Ensuite, on ajoute 1,98 g de bromure de 4-(3,4-dichlorophényl)-sulfinyl-butyle et on agite pendant 25 heures à la température ambiante. On acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique 2N, on extrait avec 250 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique 2 fois avec des portions d'environ ml de solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, il reste une huile incolore, visqueuse, qui est chromatographiée sur une colonne de gel de silice au moyen de chloroforme/éthanol (9:1). L'éluat évaporé cristallise après reDos de plusieurs jours. Point de fusion: 124-125 C. Rendement: 1.,85 gc (93,9 % de la théorie). Exemple 2. 3,3-diméthvl-5-(4-.hénylsulfinyl-blftoxy)-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 1 à partir de 3,3-diméthyl-5hydroxy-indolinone-2 (point de fusion: 250-253oC) et de bromure de 4-phényl-sulfinylbutyle. Huile visqueuse. Valeur de Rf: 0,35. (Gel de silice, éluant: chloro- forme/éthanol = 9:1). Rendement: 91,4 % de la théorie. Exemple 3.. 3,3-diméthyl-5-/4-(4-cyclohexv1phénylmer a to)-butoxy7 -indolinone-2. 6, 91 g de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indo- linone-2 sont ajoutés goutte à goutte sous agitation à un mélange de 5,46 g de 4- cyclohexylthiophénol, 7,13 g de carbonate de potassium anhydre et 60 ml de diméthylsulfoxyde et agités encore pendant 45 minutes à la température ambiante. On reprend ensuite dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave 4 fois avec des portions de 50 ml d'eau pour éliminer le diméthylsul- foxyde et les sels minéraux. Après séchaqe sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par évaporation et on cristallise le résidu dans le cyclohexane. Point de fusion: 113-116 C. Rendement: 8,0 g (73,2 % de la théorie). Exemple 4. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-cyclohexlphénvl-sulfinvl)-butoxy7 -indolinone-2. ,46 g (0,0129 mole) de 3,3-diméthyl-5-/4-(4-cy- clohexylphényl-mercapto)butoxy7-indolinone-2 sont mis en suspension dans 40 ml d'acide acétique cristallisa- ble et additionnés, sous agitation, de 1,16 ml (1,05 x 0,0129 mole) de peroxyde d'hydrogène (397,4 mg/ml), dissous dans 12 ml d'acide acétique cristallisable. Au bout de 5 minutes, on a une solution claire, au bout de 85 minutes, la réaction à la température am- biante est terminée. On verse dans de l'acétate d'é- thyle et on secoue avec une quantité de solution à 20 % de carbo- nate de sodium telle que la réaction soit alcaline. On sépare la phase aqueuse, sèche la phase organique sur sulfate de maqnésiumet chasse le solvant par distillation. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane en pré- sence d'un peu d'acétate d'éthyle. Point de fusion: 125-126 C. Rendement: 4,67 g (82,4 % de la théorie). Exemple 5. 3,3-diméthyl-5-f-4-(4-cyclohexylphényl-sulfonyl)-butoxy7 -indolinone-2. 0, 439 g (0,001 mole) de 3,3-diméthyl-5-Z4-(4-cy- clohexylphényl-sulfinyl)butoxy7-indolinone-2 sont dissous dans 5 ml d'acide formique et additionnés de 0,086 ml (2,5 x 0,001 mole) de peroxyde d'hydrogène (397,4 mg/ml). Après 2,5 heures, on reprend dans l'acé- tate d'éthyle, neutralise par du carbonate neutre de sodium à 20 % et sèche la phase acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium. On recristallise le résidu d'éva- poration dans le cyclohexane en présence d'un peu d'a- cétate d'éthyle. Point de fusion: 153-156 C. Rendement: 0,419 g (92 % de la théorie). Exemple 6. 3,3-diméthyl-5-/4-(3, 5-dïbrno-4-amino mercapto)-buto xy7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3, à par- tir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4-amino-3,5-dibromo-thiophénol. Point de fusion: 143,5 - 145,5 C. Rendement: 66 % de la théorie. Exemple 7. 3,3-diméthyl-5-f4-(3,5-dibromo-4-amino-Dhényl-sulfinyvl) -butoxv7indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-/4-(3,5-dibromo-4-aminophényl-mercap- to)-butoxy]-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 118,5 - 119,5 C. Rendement: 64,9 % de la théorie. Exemple 8. 3,3-diméthyl-5-/4-(3,5-dibromo-4-amino-phénylsulfonyl)- butoxv7y-indolinone-2. Prépare de façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(3,5-dibromo-4-amino-phénylmercap- to)-butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 188-191 C. Rendement: 68,2 % de la théorie. Exemple 9. 3,3-diméthyl-5-f4-(3-méthyl-4-bromo-phénylmercapto)- butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 3-méthyl-4-bromo-thiophénol. Point de fusion: 122-124 C. Rendement: 82 % de la théorie. Exemple 10. 3,3-diméthyl-5-A4-(3-méthyl-4-bromo-phén1ylsulfinyl)- butoxy -indolinone-2. Préparééde façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(3-méthyl-4-bromo-phénylmercapto)- butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 121-123 C. Rendement: 64 % de la théorie. Exemple 11. 3,3-diméthyl-5-f4-(3-méthyl-4-bromo-phénylsulfonYl)- butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5--4-(3-méthyl-4-bromo-phénylsulfinyl)- butoxy7-indo]inone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 142-144 C. Rendement: 78 % de la théorie. Exemple 12. 3,3-diméthyl-5-[4-(2'-fluoro-4-biphénylyl-mercaDto)- butoxy7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 2'-fluoro-4biphénylylm.ercaptan. Point de fusion: 112-113 C. Rendement: 50,3 % de la théorie. Exemple 13. 3,3-diméthyl-5-Z4-(2' -fluoro-4-biphénylvl-sulfinvl)- butoxy7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2' -fluoro-4-biphénylyl-mercapto)- butoxyJ-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 143-1450 C. Rendement: 85 % de la théorie. Exemple 14. 3,3-diméthyl-5-f4-(2' -fluoro-4-biphénylvl-sulfonvyl) - butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4- (2' -fluoro-4-biphénylyl-mercapto) - butoxy]-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 163-164 C. Rendement: 77 % de la théorie. Exemple 15. 3,3-diméthyl-5-f4- (4-tert.butyl-phénylmercapto)-butoxvy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4- tert.-butylthiophénol. Point de fusion: 115-116 C. Rendement: 86 % de la théorie. Exemple 16. 3.3-diméthyvl-5-f4-(4-tert.butyl-phényl-sulfinyl)-buto- xy7-indolinone-2. Prépare de façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-Z4-(4-tert.-butyl-phényl-mercapto) - butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 156-158 C.' Rendement: 87 % de la théorie. Exemple 17. 3,3-diméthyl-5-/4-(4-tert.butyl-phénylsulfonyl) -butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-tert.-butyl-phénylmercapto)- butoxy)-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 189-191 C. Rendement: 77 % de la théorie. Exemple 18. 3,3-diméthyl-5-/4-(3,4-diméthoxy-phénylmercapto)-buto- xv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 3,4-diméthoxy-thiophénol. Point de fusion: 102-105 C. Rendement: 70 % de la théorie. Exemple 19. 3,3-diméthvl-5-f4-(3,4-diméthoxv-Dhé nlysulfinyl)-buto- xv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(3,4-diméthoxy-phénylmercapto)- butoxy2-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 146-148 C. Rendement: 85 % de la théorie. Exemple 20. 3,3-diméthyl-5-4-(3,4-dimétho.xyh én!sulfonyl)-buto- xvJ-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-Z4-(3,4-diméthoxy-phénylsulfinyl)- butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 155-156 C. Rendement: 81 % de la théorie. Exemple 21. 3, 3-diméthyl-5-14-(6,7-diméthoxv-naphtyl-(2)-mercapto)- butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 6,7-diméthoxythionaphtol-(2). Point de fusion: 167-169 C. Rendement: 74 % de la théorie. Exemple 22. 3,3-diméthyl-5--4-(6,7-diméthoxy-naphtyl-(2)-sulfinyl)- butoxy7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(6,7-diméthoxy-naphtyl-(2)-mercap- to)-butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 181-182 C. Rendement: 84 % de la théorie. Exemple 23. * 3,3-diméthvl-5-f4-(6,7-diméthoxv-naphtyl-(2)-sulfonvl)- butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(6,7-diméthoxy-naphtyl-(2)-sulfi- nyl)-butoxy2-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 203-2050C. Rendement: 68 % de la théorie. Exemple 24. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-acétamino-phénylmercapto)-butoxvy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4-acétaminothiophénol. Point de fusion: 166-169 C. Rendement: 74 % de la théorie. Exemple 25. 3,3-diméthvl-5-f4-(4-acétamino-phénvlsulfinvl)-butoxvy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-acétamino-phénylmercapto)-bu- toxy]-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Substan- ce incolore résineuse. Pour la purification, elle est chromatographiée sur une colonne de gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/ éthanol (4,5:4,5:1). Valeur de Rf: 0,2. (plaque de gel de silice avec ma- tière luminescente, éluant: acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/éthanol = 4,5:4,5:1). Rendement: 76 % de la théorie. Exemple 26. 3,3-diméthyl-5-/4-(4-acétamino-phénylsulfonyl)-butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-acétamino-phénylmercapto)-bu- toxy]-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 183-184 C. Rendement: 84 % de la théorie. Exemple 27. 3,3-diméthyl-5-/4.-(2-pyridylmercapto)-butoxy7-indoli- none-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 2-pyridylmercaptan. Point de fusion: 101-103 C. Rendement: 82 % de la théorie. Exemple 28. 3,3-diméthyl-5-f4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxyl-indoli- none-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy/-indo- linone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Le produit brut de la réaction, une résine colorée en orange, est chro- matographié sur une colonne de gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène (1:1). Point de fusion: 137-138 C. Rendement: 80 % de la théorie. Exemple 29. - 3,3-diméthyl-5-f4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxv/-indoli- none-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-f4-(2-pyridyl-sulfinyl)-butoxy]-indo- linone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 89-900C. Rendement: 78 % de la théorie. Exemple 30. 3,3-diméthyl-5-f4-(-2-cuinolylmercapto)-butoxy7-indoli- none-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 2-mercaptoquinoléine. Point de fusion: 129-130 C. Rendement: 65 % de la théorie. Exemple 31. 3,3-diméthyl-5-Z4-(3,5-dichloro-4-hydroxv-phén lmercap- to)-butoxyl-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 3,5-dichloro-4-hydroxy-thiophénol. Point de fusion: 170-171 C. Rendement: 55 % de la théorie. Exemple 32. 3,3-diméthyl-5-f4-(2-cruinolylsulfonyl)-butoxyZ-indoli- none-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-/4-(2-quinolylmercapto)-butoxy]-indo- linone-2 et de peroxyde d'hydrogène avec une durée de réaction de 24 heures. Le produit brut résineux est chromatographié sur une colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène (1:1). Point de fusion: 164-165 C (dans l'acétate d'éthyle). Rendement: 67 % de la théorie. Exemple 33. 3,3-diméthyl-5-/4-(4-méthoxv-phénylmercapto)-butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4-méthoxythiophénol. Point de fusion: 122-123 C. Rendement: 88 % de la théorie. Exemple 34. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-méthoxy-phénylsulfin l)-butoxy]- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3diméthyl-5-[4-(4-méthoxy-phénylmercapto)-butoxy]- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 91-92 C. Rendement: 82 % de la théorie. Exemple 35. 3,3-diméthyl-5-/4-(4-méthoxy-phénylsulfonyl)-butoxy7- indolinone-2. Prépardede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-méthoxy-phénylmercapto)-butoxyj- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 149-150 C. Rendement: 96 % de la théorie. Exemple 36. 3,3-diméthyl-5-f4-(6-méthoxv-naphtvl-(2)-mercapto)- butoxy -indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 6-méthoxy-thionaphtol(2). Point de fusion: 157-158 C. Rendement: 75 % de la théorie. Exemple 37. 3,3-diméthyl-5-/4-(6-méthoxy-naphtyl-(2)-sulfinyl)- butoxvy-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-/4-(6-méthoxy-naphtyl-(2)-mercapto)- butoxy}-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 201-202 C. Rendement: 93 % de la théorie. Exemple 38. 3,3-diméthvl-5-Z4-(6-méthoxv-naphtyl-(2)-sulfonyl)- butoxvy-indolinone-2. Préparede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-Z4-(6-méthoxy-naphtyl-(2)-mercapto)- butoxy]-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 169-170 C. Rendement: 90 % de la théorie. Exemple 39. 3,3-diméthyl-5--4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phényl- mercapto)-butoxy]-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-thiophénol. Point de fusion: 144-146 C. Rendement: 83 % de la théorie. Exemple 40. 3,3-diméthyl-5-fi4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phényl- sulfinyl)-butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy- phénylmercapto)-butoxyl-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 118-120 C. Rendement: 87 % de la théorie. Exemple 41. 3,3-diméthyl-5-f4- (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phényl- sulfonyl)-butoxy7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phé- nylmercapto)-butoxy]-indolinone-2 et de peroxyde d'hy- drogène. Point de fusion: 87-89 C. Rendement: 93 % de la théorie. Exemple 42. 3,3-diméthyl-5-f4-(naphtyl-(2)-mercapto)-butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 2-naphtylmercaptan. Point de fusion: 116-117 C. Rendement: 97 % de la théorie. ExemDle 43. 3,3-diméthvl-5-/f4-(naDhtyl-(2)-sulfinvl)-butoxyJ- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(naphtyl-(2)-mercapto)-butoxy]- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 111-113 C. Rendemcnt: 72 % de la théorie. ExemDle 44. 3,3-diméthvl-5-f4-(naphtvl-(2)-sulfonvl)-butoxv7-in- dolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(naphtyl-(2)-sulfinyl)-butoxy7- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 126-127 C. Rendement: 86 % de la théorie. Exemple 45. 3,3-diméthyl-5-/4-(4-chlorothénylmercapto) -butoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4-chloro-thiophénol. Point de fusion: 124-126 C. Rendement: 69 % de la théorie. Exemple 46. 3,3-diméthyl-5-Z4-(4-chlorophéMnlsulfinvl)-butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-chlorophénylmercapto)-butoxy]- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 128-130 C. Rendement: 91 % de la théorie. Exemple 47. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-chlorophénylsulfonvl)-butoxy7- indolinone-2. Prépare de façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-/4-(4-chlorophénylsulfinyl)-butoxyl- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 128-129 C. Rendement: 88 % de la théorie. ExemDle 48. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-bromophénylmercapto)-butoxL- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4-bromo-thiophénol. Point de fusion: 125-127 C. Rendement: 67 % de la théorie. Exemple 49. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-bromophénylsulfinvl)-butoxy-in- dolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-bromo-phényl-mercapto)-butoxy}- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 144-146 C. Rendement: 89 % de la théorie. Exemple 50. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-bromophénylsulfonyl) -butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-bromophényl-mercapto)-butoxy]- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 148-149 C. -30 Rendement: 79 % de la théorie. ExemDle 51. 3,3-diméthyl-5-e4-(4-fluoroDhénylmercapto)-butoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4-fluoro-thiophénol. Point de fusion: 127-129 C. Rendement: 81 % de la théorie. Exemple 52. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-fluorophénylsulfinyl)-butoxy_- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-Z%-(4-fluorophényl-mercapto)-butoxyj- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 79-81 C. Rendement: 91 % de la théorie. Exemple 53. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-fluorophénylsulfonvl)-butoxyl- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-fluorophényl-mercapto)-butoxy]- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 124-125 C. Rendement: 81 % de la théorie. Exemple 54. 3,3-diméthvl-5-/4-(2,5-dichlorophénylmercapto).-butoxvy7- indolinone-2. Préparede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 2,5-dichloro-thiophénol. Point de fusion: 67-690C. Rendement: 57 % de la théorie. Exemple 55. 3,3-diméthvl-5-ff4-(2,5-dichlorophénylsulfinyl)-butoxvy7- indolinone-2. Prépardede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2,5-dichloro-phénylmercapto)-bu- toxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 77-790C. Rendement: 88 % de la théorie. Exemple 56. 3,3-diméthyl-5-,4-(2,5-dichloroohénylsulfon l)-butoxyl- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2,5-dichloro-phénylsulfinyl)- butoxy/-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 122-123 C. Rendement: 81 % de la théorie. Exemple 57. 3,3-diméthvl-5-f4-(4-méthylphénylmercapto)-butoxy]- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 4-méthylthiophénol. Point de fusion: 125-127 C. Rendement: 74 % de la théorie. Exemple 58. 3,3-diméthyl-5-/4-(4-méthvlpDhénylsulfinyl) -butoxv- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-méthylphénylmercapto)-butoxy7- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 125-126 C. Rendement: 78 % de la théorie. Exemple 59. 3,3-diméthyl-5-f4-(4-méthylDhénylsulfonyl)-butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(4-méthylphénylmercapto)-butoxy7- indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 141-142 C. *Rendement: 74 % de la théorie. Exemple 60. 3, 3-diméthyl-5-/5-(4-cyclohexylphénylmercapto)-Dentoxyv- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(5-bromopentoxy)-indolinone-2 (point de fusion: 80,5 - 85,00C) et de 4-cyclohexylthiophénol. Point de fusion: 90-92 C. Rendement: 94 % de la théorie. Exemple 61. 3,3-diméthyl-5-/- (4-cyclohexylphénvlsulfinvl) -pentoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5- - (4-cyclohexyl-phénylmercapto)-pen- toxy,7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 131-1330C. Rendement: 95 % de la théorie. Exemple 62. 3,3-diméthyl-5-/3-(4-cvclohexylphénylmercapto)-propoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(3-chloropropoxy)-indolinone-2 (point de fusion: 68-700C) et de 4-cyclohexylthiophénol. Point de fusion: 90-91 C. Rendement: 56 % de la théorie. Exemple 63. 3,3-diméthyl-5-f3-(4-cyclohexvlphénylsulfinyl)-propoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[3-(4-cyclohexyl-phénylmercapto)- propoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Résine incolore. Valeur de Rf: 0,25 (plaquesde gel de silice avec sub- stance luminescente; éluant: acétate d'éthyle/chlo- rure de méthylène = 1:1). Rendement: 81 % de la théorie. Exemple 64. 3,3-diméthyl-5-/5- (3,4-dichlorophénvlmercapto)-pentoxv_- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(5-bromopentoxy)-indolinone-2 (point de fusion: 80,5 - 85,0 C) et de 3,4-dichlorothiophénol. Point de fusion: 85-880C. Rendement: 87 % de la théorie. Exemple 65. 3.,3-diméthyl-5-/5-(3, 4-dichlorophénylsulfinvy1)-pentoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-Z5-(3,4-dichloro-phénylmercapto)-pen- toxyj-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 125-127 C. Rendement: 64 % de la théorie. Exemple 66. 3,3-diméthyl-5--3-(3,4-dichlorophénylmercapto)-propoxyv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(3-chloropropoxy)-indolinone-2 (point de fusion: 68-70 C) et de 3,4-dichlorothiophénol. Point de fusion: 90-91WC. Rendement: 56 % de la théorie. Exemple 67. 3,3-diméthyl-5-/3-(3,4-dichlorophénvlsulfinyl)-propox7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-/-(3,4-dichloro-phényl-mercapto)- propoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 131-133 C. Rendement: 95 % de la théorie. Exemple 68. - 3 3-diméthvl-5-/2- (3,4-dichloroohénylmercapto)-éthoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(2-chloroéthoxy)-indolinone-2 (point de fusion: 151-152oC) et de 3,4-dichlorothiophénol. Point de fusion: 140-141 C. Rendement: 98 % de la théorie. Exemple 69. 3,3-diméthyl-5-f2-(3,4-dichlorophénylsulfinyl)-éthoxvy- indolinone-2. Prépare de façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-Z2-(3,4-dichloro-phénylmercapto)-é- thoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 150-151 C. Rendement: 80 % de la théorie. Exemple 70. 3,3-diméthvl-5-f2-(4-cvclohexvlphénylmercapto)-éthoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(2-chloroéthoxy)-indolinone-2 (point dp fusion: 151-152 C) et de 4-cyclohexylthiophénol. Point de fusion: 123-126 C. Rendement: 96 % de la théorie. Exemple 71. 3,3-diméthyi-5-Z2-(4-cyclohexylpDhénylsulfinvl)-éthoxvy7- indolinone-2. Préparé-de façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-2-(4-cyclohexyl-phénylmercapto)- éthoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 141-143 C. Rendement: 69 % de la théorie. Exemple 72. 3,3-diméthyl-5-Z24-(2,4,6-triméthylDhén l-mercapto)- butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 2,4,6triméthylthiophénol. Point de fusion: 113-114 C. Rendement: 68 % de la théorie. Exemple 73. - 3,3-diméthvyl-5-f4-(2,4,6-triméthylphényl-sulfinvl)- butoxy7-indolinone-2. Préparede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2,4,6-triméthylphényl-mercapto)- butoxy,7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 96-97 C. Rendement: 95 % de la théorie. Exemple 74. 3,3-diméthyl-5-/'4-(2,4,6-triméthylphényl-sulfo.nyl)- butoxy7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2,4,6-triméthylphényl-mercapto)- butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 80-82 C. Rendement: 83 % de la théorie. Exemple 75. 3,3-diméthvl-5-/4-(2-méthoxvyphényl-mercapto)-butoxv7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)-indolinone-2 et de 2-méthoxythiophénol. Point de fusion: 98-100 C. Rendement: 94 % de la théorie. Exemple 76. 3,3-diméthyl-5-f4-(2-méthoxyphényl-sulfinyl)-butoxy7- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-Z/-(2-méthoxyphényl-mercapto)-buto- xyl-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 109-110OC. Rendement: 84 % de la théorie. Exemple 77. 3,3-diméthyl-5-14--(2-méthoxyDhényl-sulfonyl)-butoxy]- indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2-méthoxyphényl-sulfinyl)-buto- xy]-indolinone-2 et de peroxyde d'hydrogène. Substance résineuse. Valeur de Rf: 0,4 (plaque de gel de silice avec sub- stance luminescente; éluant: chlorure d'éthylène/ éthanol = 9:1). Rendement: 79 % de la théorie. Exemple 78. 3,3-diméth l-5-/4-(2-méthvl-4-tert.butylphén l-mercap- to)-butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)--indolinone-2 et de 2-méthyl-4tert.butyl-thiophénol. Point de fusion: 99-101 C. Rendement: 71 % de la théorie. Exemple 79. 3,3-diméthy1-5-/4-(2-méthyl-4-tert.butylpDhényl-sulfi- nvyl)-butoxy -indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-.(2-méthyl-4-tert.butylphényl- mercapto)-butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydro- gène. Point de fusion: 90-93 C. Rendement: 91 % de la théorie. Exemple 80. 3,3-diméthyl-5-5f4-(2,3,4,5,6-pentaméthvlphényl-mercap- to)-butoxy7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 3 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4chlorobutoxy)-indolinone-2 et de pentaméthylthiophénol. Point de fusion: 137-140 C. Rendement: 98 % de la théorie. Exemple 81. 3,3-diméthvl-5-/4-(2,3,4,5,6-pentaméthylphényl-sulfi- nyl)-butoxv7-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-[4-(2,3,4,5,6-pentaméthylphényl- mercapto)-butoxy7-indolinone-2 et de peroxyde d'hydro- gène. Point de fusion: 173-175 C. Rendement: 52 % de la théorie. Exemple 82. 3,3-diméthyl-5-(4-benzylmercapto-butoxy)-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-chlorobutoxy)indolinone-2 et de benzylnercaptan. Point de fusion: 70-71 C. Rendement: 89 % de la théorie. Exemple 83. 3,3-diméthyl-5-(4-benzvlsulfinyl)-butoxy-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 4 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-benzylmercapto-butoxy)-indolinone- 2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 122-123 C. Rendement: 32 % de la théorie. Exemple 84. 3,3-diméthyl-5-(4-benzyilsulfonvl-butoxy)-indolinone-2. Préparéede façon analogue à l'exemple 5 à partir de 3,3-diméthyl-5-(4-benzylsulfinyl-butoxy)-indolinone- 2 et de peroxyde d'hydrogène. Point de fusion: 127-128 C. Rendement: 80 % de la théorie. Exemples de formulations. Exemple I. Comprimés avec 100 a de 3,3-diméthyl-5-f4-(4-tert.bu- tylphénylsulfinvl)-butoxy]-indolinone-2. Composition: 1 comprimé contient: Substance active: 100,0 mg Lactose: 80,0 mg Amidon de mais: 34, 0 mg Polyvinylpyrrolidone: 4,0 mg Stéarate de magnésium: 2,0 mc 220,0 mg Procédé de préparation: La substance active, le lactose et l'amidon sont mélangés et humidifiés de façon régulière avec une - solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone. Après tamisage de la masse humide (ouverture de maille 2,0 mm) et séchage dans l'armoire de séchage à claies à 50 C, on tamise de,nouveau (ouverture de maille 1,5 mm) et on ajoute le lubrifiant en mélangeant. Le mélange prêt à être pressé est transformé en comprimés. Poids des comprimés: 220 mg Diamètre: 10 mm, biplan avec des facettes de chaque côté et encoche partielle d'un côté. Exemple II. Draaées avec 50 ma de 3,3-diméthvl-5-/4-(4-tert.butyl- phénylsulfinyl)-butoxv7-indolinone-2. 1 noyau de dragée contient: Substance active: 50,0 mg Lactose: 40,0 mg Amidon de mais: 17,0 mg Polyvinylpyrrolidone: 2,0 mg Stéarate de magnésium: 1,0 ma ,0 mg Préparation: Les granulés sont préparés de façon analogue à l'exemple I. Le mélange prêt à être pressé est transformé en noyaux de dragées. Poids d'un noyau: 110 mg Diamètre: 8 mm, biconvexe. Les noyaux sont revêtus jusqu'à 200 mg dans une chambre de dragéification après isolement par une couche de polyvinylpyrrolidone et une suspension de sucre de dragéification usuelle et dragéifiés ensuite à 210 mg avec du sirop de sucre pur. Exemple III. Capsules en gélatine dure avec 100 mc de 3,3-diméthyl- -/4-(4-tert.butylphénylsulfinyl)-butoxv7-indolinone-2. 1 capsule contient: 2493841 - Substance active: 100,0 mg Amidon de mais séché: environ 130,0 mg Lactose en poudre: environ 87,0 mg Stéarate de magnésium: 3,0 ma environ 320,0 mg Préparation: La substance active est mélangée avec les adju- vants, passée à travers un tamis de 0,75 mm d'ouver- ture de maille et mélangée de façon homogène dans un appareil approprié. Le mélange final est introduit dans des capsules en gélatine dure de taille 1. Contenu d'une capsule: environ 320 mg Paroi de la capsule: capsule en gélatine dure de taille 1. Exemple IV. Suppositoires avec 150 mg de 3,3-diméthv1-5-f4-tert. butyl-phényl-sulfin l)-butoxy]-indolinone-2. 1 suppositoire contient: Substance active: 150,0 mg Polyéthylèneglycol 1500: 550,0 mg Polyéthylèneglycol 6000: 460,0 mg Monostéarate de polyoxyéthylènesorbitanne: 840,0 ma 2000,0 mg Préparation: Après fusion de la masse pour suppositoires, la substance y est dispersée de façon homogène et la masse fondue est versée dans des formes pré-refroidies. Exemple V. Suspension avec 50 mg de 3,3-diméthyl-5--4-(4-tert. butyl-phényl-sulfinyl)-butoxv7-indolinone-2. ml de suspension contiennent: Substance active: 1,0 g Sel de sodium de la carboxyméthylcellulose: 0,1 g p-hydroxybenzoate de méthyle: 0,05 g p- hydroxybenzoate de propyle: 0,01 g Sucre de canne: 10,0 g Glycérol: 5,0 g Solution de sorbitol à 70 %: 20,0 g Arôme: 0,3 g Eau distillée: qsp 100 ml Préparation: L'eau distillée est chauffée à 70 C. On y dissout, sous agitation, le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydroxybenzoate de propyle ainsi que le glycérol et le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose. On re- froidit à la température ambiante et on ajoute la substance active sous agitation et la disperse de façon homogène. Après addition et dissolution du sucre, de la solution de sorbitol et de l'arôme, la suspen- sion est évacuée sous agitation pour chasser l'air. ml de suspension contiennent 50 mg de substance active. REVENDICATIONS 1. Nouvelles indolinones de formule générale CH CH3O- o (CH2)n - SO -R H dans laquelle R représente un groupe aryle avec 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement mono- ou disubstitué par des grou- pes alcoyle avec 1 à 5 atomes de carbone, des groupes hydroxy, des groupes alcoxy avec 1 à 3 atomes de carbone ou des atomes d'halogène, les substituants pouvant être identiques ou différents et simultanément les noyaux phé- nyle mentionnés plus haut pouvant être en outre substitués par un groupe amino, un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyl- amino avec en tout 1 à 3 atomes de carbone, un groupe aryle avec 6 à 10 atomes de carbone substitué par 3 ou 4 groupes alcoyle avec chacun 1 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle substitué par un groupe phényle, halogénophényle ou cycloalcoyle avec 5 à 7 atomes de carbone, un groupe aralcoyle avec 7 à 11 atomes de carbone, un groupe pentamé- thylphényle, pyridyle ou quinolyle, m représente le nombre 0, 1 ou 2 et n représente le nombre 2, 3, 4, 5 ou 6. 2. Nouvelles indolinones de formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe hydroxy, amino, acétylamino, cyclohexyle, phényle ou fluorophényle, un groupe phényle mono- ou disub- situé par des atomes d'halogène, des groupes méthoxy ou des groupes alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, les substi- tuants du noyau phényle pouvant être identiques ou diffé- rents, un groupe phényle substitué par 3, 4 ou 5 groupes méthyle, un groupe aminophényle ou hydroxyphényle substitué par 2 atomes d'halogène ou par 2 groupes alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, un groupe naphtyle éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes méthoxy, un groupe benzyle, pyridyle ou quinolyle, m représente le nombre 0, 1 ou 2 et n représente le nombre 2, 3, 4 ou 5, 3. Nouvelles indolinones de formule générale CH3 CH3 O- (CH2)n - Sm - R (Ia) o H dans laquelle R, m et n sont définis comme à la revendication 2. 4. Nouvelles indolinones de formule générale Ia selon la revendication 3, dans laquelle R représente un groupe phényle, 4-chlorophényle, 4- tert.butylphényle, 4-méthoxyphényle, 4-(2'-fluorophényl)- phényle, 4-cyclohexylphényle, 3,4-dichlorophényle, 3,4- diméthoxyphényle, 3,5-dibromo-4-amino-phényle, 3,5-dichloro- 4-hydroxy-phényle, 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphényle, naphtyle-(2) ou 6, 7-diméthoxy-naphtyle-(2), m représente le nombre 0, 1 ou 2 et n représente le nombre 4. 5. Là 3,3-diméthyl-5--/4-(2'-fluoro-4-biphénylylsulfinyl)- butoxy7-indolinone-2. 6. La 3,3-diméthyl- 5 -/5- (4-amino-3, 5-dibromo-phénylsul- finyl)-butoxy7-indolinone-2. 7. La 3,3-diméthyl- 5- /4-(4-tert.butylphénylsulfinyl)- butoxy7-indolinone-2. 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7, éventuellement en présence d'un ou de plusieurs excipients ou diluants inertes. 9. Utilisation d'un composé selon l'une des revendi- cations 1 à 7 pour la préparation d'un médicament pour le traitement des maladies thromboembolitiques, de l'artérios- clérose et pour la prophylaxie des métastases d'une maniè- re non-chimique. 10. Procédé pour la préparation des nouvelles indoli- nones de formule générale CH (I) CH3 m - (CHN m cH30 0ócH2 _s_ H dans aq e R représente un groupe aryle avec 6 et 10 atomes de carbone, éventuellement mono- ou disubstitué par des grou- pes alcoyle avec 1 à 5 atomes de carbone, des groupes hydroxy, des groupes alcoxy avec 1 à 3 atomes de carbone ou des atomes d'halogène, les substituants pouvant être identiques ou différents et simultanément les noyaux phényle mentionnés plus haut pouvant être en outre substitués par un groupe amino, un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyl- amino avec en tout 1 à 3 atomes de carbone, un groupe aryle avec 6 à 10 atomes de carbone substitué par 3 ou 4 groupes alcoyle avec chacun 1 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle substitué par un groupe phényle, halogénophényle ou cycloalcoyle avec 5 à 7 atomes de carbone, un groupe aralcoyle avec 7 à 11 atomes de carbone, un groupe penta- méthylphényle, pyridyle ou quinolyle, m représente le nombre 0, 1 ou 2 et n représente le nombre 2, 3, 4, 5 ou 6, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé hydroxy de formule générale CH CH3 OH (II) gOH H ou ses sels avec des bases minérales ou organiques tertiaires avec un composé de formule générale Z-(CH2)n-SOm-R, (III) dans laquelle R, m et n sont définis comme au début et Z représente un groupe échangeable de façon nucléo- phile tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester d'acide sulfonique, ou b) pour la préparation des composés de formule géné- rale I dans laquelle m représente le nombre 1 ou 2, on oxyde un composé de formule générale CH 3 CH3 ( I O-0(CH) -SO -R 2n 1 dans laquelle R et n sont définis comme au début et 1 représente le nombre O ou 1, ou c) pour la préparation des composés de formule géné- rale I dans laquelle m représente le nombre O ou 2, on fait réagir un composé de formule générale CH CH" 3 #-- (2, v(CH x 2f 0 N H dans laquelle n est défini comme au début et X représente un groupe échangeable de façon nucléo- phile, avec un composé de formule générale Y - R, (VI) dans laquelle R est défini comme au début et Y représente un groupe.eSO2 o -Me représente un atome de métal alcalin ou-alcalino-terreux/2, ou représente le groupe mercapto.