FR 2496660 A1 19820625 FR 8123745 A 19811218 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de N-acylcarnosine. Une N-acylcarnosine ayant une structure de N-acyl P-alanylhistidine et en particulier la N-acétyl-f-alanyl-L-histidine est uti comme médicament par suite de son action régulatrice puissante sur la sphère cérébrale. Egalement, son sel d'aluminium est utile pour la prévention ou la cicatrisation des ulcères des voies digestives. On a proposé les procédés suivants pour préparer une N-acylcarbosine: (1) A. Coll et G. City ont décrit dans J. Am. Chem.Soc., 26, 617 (1961) un procédé de préparation de N-acylcarnosine 'par acétylation de la Lcarnosine avec l'anhydride acétique. (2) G. Bailin et A. Lukton, J. Org. Chem., 27, 684 (1962) ont décrit que l'on pouvait préparer une Nacylcarnosine selon un procédé qui consiste à condenser un acide acylamino-3 propionique dont le radical acyle est un radical acétyle ou benzoyle avec le p-nitrophénol en présence de N,Ndicyclohexylcarbodiimide pour former un ester de p-nitrophénol d'acide acylamino-3 propionique que l'on condense à son tour avec l'ester méthylique de l'histidine pour préparer l'ester méthylique de Nacylcarnosine que l'on hydrolyse à son tour avec une base en Nacylcarnosine. (3) Le brevet japonais n 14741/1966 décrit un procédé de préparation de N-acétylcarnosine qui comprend la conden- sation d'acide acetylamino-3 propionique avec l'ester méthylique de l'histidine en présence de N,N-dicyclohexylcarbodiimide pour former un ester méthylique de N-acylcarnosine et l'hydrolyse de l'ester méthylique avec de l'hydroxyde de potassium dans l'alcool. Cependant, aucun de ces procédés connus-ne convient à la production industrielle d'une Nacylcarnosine pour les raisons suivantes. Dans le cas du procédé (1) de l'art antérieur, la racémisation de la matière de départ constituée par la L-histidine se produit lors de l'acétylation et l'atome d'azote du noyau histidine est acétylé en même temps, ce qui forme un sous-produit indésirable. Dans le cas des procédés (2) et (3) de l'art antérieur, le N, N-dicyclohexylcarbodiimide utilisé comme agent de condensation est coteux et pose des problèmes de sécurité car il irrite les muqueuses oculaires. Egalement, ces procédés comportent de nombreux stades par suite de l'emploi de l'ester méthylique de l'histidine. 249666 0 L'invention a pour objet un nouveau procéde pour préparer une Nacylcarnosine à partir d'histidine et de dérivés réactifs d'acide acylamino-3 propionique qui possède des avantages par rapport aux procédés connus. Le procédé de l'invention évite l'emploi du N,Ndicyclohexylcarbodiimide coOteux. En particulier, ce procédé comporte moins de stades que les procédés connus et permet de préparer une Nacylcarnosine avec un rendement élevé d'une façon qui se prête extrêmement bien à la production industrielle. L'invention concerne un procédé de préparation de N-acylcarnosine répondant & la formule générale: ! RCO-NHCH2CH C-NHCH-CH -C CH 2 2 2,z, Co lH HN C 2 c. R o RCO représente un radical acyle aliphatique ou acyle aromatique, qui comprend la réaction de l'histidine avec un dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique répondant à la formule générale: o0 RCO-NHCH2CH 2C-X o R a la même définition que ci-dessus et X représente -Cl, -OS03 Y o Yest un cation d'amine tertiaire ou un cation de métal alcalin, -OPOC12 ou -OC-OR' o R' représente un radical alkyle, en conditions basiques. On peut représenter le présent procédé par le schéma réactionnel suivant o les symboles ont les mêmes définitions que ci-dessus. 0 0 Il s ItI RC-NHCH2CH2 -C-X + H2N-C-CH2 -C - CH C02 EN l N (I) (II)-c (î) (Il a O O II I! > RC-NCCHC-N-CH-C - C en conditions 2C2 2 basiques C02H HN C H (III) On peut facilement préparer les dérivés réactifs d'acide acylamino3 propionique que l'on fait réagir avec l'histidine dans le procédé de l'invention, par réaction d'acide acylamino-3 propionique avec l'agent d'activation acide correspondant, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle ou la méthylisobutylcétone. On peut facilement préparer le chlorure d'acylamino-3 propionyle o X dans la formule générale (I) représente un radical chloro, par réaction d'acide acylamino-3 propionique avec le chlorure de thionyle dans le chlorure de méthylène à la température ordinaire comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.749.712. On peut préparer un sel d'amine tertiaire d'anhydride d'acide mixte d'acide acylamino-3 propionique et d'acide sulfurique o X représente S0380 o 2 est un cation d'amine tertiaire, par réaction d'acide acylamino-3 propionique avec l'anhydride sulfurique ou l'acide chlorosulfonique en présence d'une amine tertiaire, telle que la triméthylamine, la tri6thylamine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine et similaires, à une température de 5 & 35 C. Sinon, on peut préparer un sel de métal alcalin, tel que le sel de lithium, d'anhydride d'acide mixte d'acide acylamino-3 propionique et d'acide sulfurique o X représente -OS03, o Y est un cation de métal alcalin, par réaction d'un sel de métal alcalin d'acide acylamino-3 propionique avec l'anhydride sulfurique. On peut préparer un anhydride d'acide mixte d'acide acylamino-3 propionique et de dérivés d'acide phospho- rique o X représente -OPOC12, par réaction d'acide acylamino-3 propionique et d'oxychlorure de phosphore (POC13) en présence d'amine tertiaire & une température comprise entre -20 C et -5 C. On peut préparer un anhydride d'acide mixte d'acide acylamino-3 propionique et de carbonate de monoalkyle o X représente -O-C-OR' par réaction d'acide acylamino-3 propionique et d'ester d'acide chloroformique en présence d'une amine tertiaire à une température comprise entre -15 C et 0 C. Le fragment ester de l'ester d'acide chloroformique peut être un radical alkyle en C1-C5, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle et pentyle. Dans tous les cas, la réaction s'achève entre 10 min et 2 h. Le radical acyle du dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique que l'on utilise comme matière de départ dans le-procédé de l'invention peut être un radical acyle aliphatique ou aromatique. On peut citer comme exemples de radicaux acyles aliphatiques les radicaux acetyle, propionyle, butyryle, lauroyle, palmitoyle et stéaroyle et comme exemples de radicaux acyles aromatiques les radicaux benzoyle, naphtoyle et phénylacétyle. L'histidine qui est une autre matière première du procédé de l'invention peut être utilisée sous la forme libre ou sous forme du chlorhydrate. Il peut s'agir de la forme racémique ou d'une forme optiquement active mais généralement on utilise la forme L. Dans la mise en pratique du procédé de l'invention, on ajoute le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique tel quel ou en solution dans un solvant organique à une solution d'histidine dans l'eau seule ou dans un mélange solvant constitué d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau, en conditions basiques. Comme solvants miscibles à l'eau, on peut utiliser par exemple l'acétone, l'acétonitrile et le méthanol. Comme solvants organiques, on peut utiliser l'acétone, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichloro- méthane, le chlorure d'éthylène, la méthylisobutylcétone et similaires. Comme conditions basiques, on maintient le pH du milieu réactionnel entre 9,0 et 12, de préférence entre 9,5 et 10,5 avec des bases minérales telles que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potas- sium ou des bases organiques telles que la triéthylamine et la pyridine pour réduire considérablement la réaction secondaire indé- sirable et obtenir la N-acylcarnosine désirée avec un rendement élevé. Pour maintenir le pH dans la gamme ci-dessus au cours de la réaction, on ajoute lentement et simultanément le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique et une solution de la base à la solution d'histidine. La température de réaction peut être inférieure à 30 C et de préférence elle est comprise entre 5 et 10 C. Il n'y a pas de risque de racémisation, même lorsqu'on utilise une histidine optiquement active. L'histidine est généralement plus co teuse que le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique et on utilise donc ce dernier en excès, de préférence en excès molaire de 1,5 à 2,5 fois. Après achèvement de la réaction, on peut effectuer de façon appropriée l'isolement et la purification de la N-acylcarnosine désirée à partir du mélange réactionnel en opérant de la façon i5 suivante. On traite le mélange réactionnel avec des résines échangeuses d'ions fortement acides (forme H) telles que le "Diaion SK-1B" (marque du commerce), l"'Amberlite IR-120" (marque du commerce) et le "Dovex 5OC' pour y adsorber la Nacylcarnosine, ce qui permet de séparer de façon efficace la Naylcarnosine de l'acide acylamino-3 propionique produit par l'hydrolyse du dérive réactif d'acide acylamino-3 propionique et des matières minérales. Ensuite, on élue avec de l'ammoniaque la N-acylcarnosine adsorbée sur la résine. On concentre l'éluat sous pression réduite pour chasser l'ammoniac puis on traite avec une résine échangeuse d'ions faiblement acide (forme H) telle que 1"'Amberlite IRC-50" (marque du commerce) pour éliminer l'histidine n'ayant pas réagi et l'ammoniac résiduels et obtenir une N-acylcarno- sine très purifiée. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On dissout 31,0 g de L-histidine dans 400 ml d'eau-et on ajuste le pH de la solution à 9,8 avec environ 50 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On ajoute simultanément goutte à goutte en agitant & la solution une solution de 59,6 g de chlorure d'acétylamino-3 propionyle (chlorure d'acide de la N-acetyl 9-alanine) dans 100 ml de chloroforme et environ 500 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 2N, en maintenant le système réactionnel à un pH compris entre 9,5 et 10, O à une température comprise entre 5 et 10 C. Après l'addition, on poursuit l'agitation pendant 1 h a cette tempe- rature. On laisse reposer la solution réactionnelle et on sépare la couche de chloroforme. On fait passer la couche aqueuse a travers une colonne de 1,0 litre de résine échangeuse d'ions fortement acide "Diaion SK-lB" (forme H) pour y adsorber la N-acétyl L-carnosine formée. Ensuite, on lave la colonne avec de l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre. On fait passer à travers la colonne 1,5 litre d'une solution aqueuse d'ammoniaque 1,5 N pour hluer la N-acyl L-carnosine et on lave la colonne avec 2,5 litres d'eau. On combine l'eluat et les liquides de lavage et on concentre sous pression réduite à un volume de 700 ml. On fait passer le concentré à travers une colonne de 200 ml d'une résine échangeuse d'ions fai- blement acide "Amberlite IRC-50" (forme H) et on lave la colonne à l'eau jusqu'à neutralité. On concentre sous pression réduite l'effluent et les liquides de lavage combinés à un volume de 75 ml. On chauffe ce concentré A 50 C et on ajoute lentement 350 ml d'alcool isopropy- lique. On laisse la solution mixte reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On sépare par filtration les cristaux préci- pités et on sèche. On obtient 34,5 g de cristaux bruts de N-acetyl L-carnosine. On dissout 34,5 g de cristaux bruts dans 200 ml d'eau et on traite la solution avec 5,0 g de charbon actif. On sépare le charbon actif par filtration et on le lave avec 50 ml d'eau. On combine le filtrat et les liquides de lavage et on concentre sous pression réduite à un volume de 70 ml. On chauffe le concentré à 60'C - et on ajoute 300ml d'alcool isopropylique puis on laisse la solution mixte reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On sépare par filtration les cristaux précipitéset on les sèche pour obtenir 31,0 g de N-acétyl L-carnosine purifiée. Les cristaux ne donnent pas de réaction avec la ninhydrine, ils sont solubles dans l'eau et insolubles dans l'acétone, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Pouvoir rotatoire spécifique: [a]0 = +26,5 (C = 3; H20) Analyse: C H N(%) Théorique pour CllH1604N4: 49,25; 6,01; 20,88 Trouvee: 49,13 ; 6,20 ; 20, 75 Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre d'absorption de résonance magnétique nucleaire haute résolution sont identiques à ceux d'un échantillon témoin de N-acetyl L-carnosine. EXEMPLE 2 On met en suspension 3,10 g de L-histidine dans un solvant mixte constitué de 40 ml d'acétone et 40 ml d'eau puis on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium pour préparer une solution ayant un pH de 9,5. En agitant, on ajoute simultanément goutte à goutte à cette solution une solution de 5,98 g de chlorure d'acétylamino-3 propionyle dans 10 ml d'acétone et 43 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium en maintenant le système réactionnel à une température inférieure à 10 C et à un pH compris entre 9,0 et 10,0. Apres encore 30 min d'agitation à la température ordinaire, on chasse l'acétone par distillation sous pression réduite. On mélange le concentré avec 50 ml d'eau et on traite avec une résine échangeuse.d'ions fortement acide et une résine changeuse d'ions faiblement acide selon un mode opératoire semblable & celui de l'exemple 1. Après deux cristallisations dans un mélange d'eau et d'alcool isopropylique, on obtient 2,9 g de cristaux purifiés de N-acétyl L-carnosine. Le pouvoir de rotation spécifique, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucleaire sont identiques à ceux d'un échantillon témoin. EXEMPLE 3 On met en suspension 3,1 g d'histidine dans un solvant mixte constitué de 40 ml d'eau et 40 ml d'acétone. On ajoute à la suspension environ 5 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium pour préparer une solution à pH 9,8. On ajoute simultanément goutte & goutte à la solution en agitant une solution de 8,4 g de chlorure de bentoylamino-3 propionyle dans 15 ml d'acétone et environ ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium en maintenant le système réactionnel à une température inférieure à 100C et à un pH compris entre 9,5 et 10,0. Après encore 30 min d'agitation à la température ordinaire, on chasse l'acétone par distillation sous pression réduite et on mélange le concentré avec 50 ml d'eau puis on traite avec une résine échangeuse d'ions fortement acide et une résine échangeuse d'ions faiblement acide comme dans l'exemple 1. On cristallise dans un solvant mixte constitué d'eau et d'alcool isopro- pylique pour obtenir 3,4 g de cristaux purifiés de N-benzoyl L-carno- sine. F. 215-2180C. La rotation spécifique, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont semblables à ceux d'un échantillon témoin. EXEMPLE 4 On dissout 52,4 g d'acide acétylamino-3 propionique dans un solvant mixte constitué de 40 ml de chlorure de méthylène et ,4 g de triéthylamine. On agite la solution obtenue en maintenant sa température en dessous de 10GC et on lui ajoute goutte à goutte ml d'une solution de 32 g d'anhydride sulfurique dans le chlorure de méthylène. On agite la solution mixte pendant 10 min à la tempé- rature ordinaire pour préparer une solution de chlorure de méthylène contenant 124,8 g du sel de triéthylamine de l'anhydride d'acide mixte de l'acide acétylamino-3 propionique et de l'acide sulfurique. D'autre part, on ajoute 400 ml d'eau à 31,0 g d'histidine puis on ajuste le pH à 10,5 avec environ 50 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium. On ajoute goutte à goutte simultanément à cette solution 220 ml de chlorure de méthylène conte- nant 124,8 g du sel de triéthylamine de l'anhydride d'acide mixte de l'acide acétylamino-3 propionique et de l'acide sulfurique préparé précédemment et 350 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium en maintenant la température entre 5 et 100C et le pH entre ,3 et 10,5. Après encore 30 min d'agitation à la température ordinaire, on laisse reposer la solution réactionnelle. On sépare 1 couche inférieure (couche de chlorure de méthylène). On fait passer la couche aqueuse à travers une colonne de 1,0 litre de résine échangeuse d'ions fortement acide '"Diaion SK-lB" (forme H) pour y adsorber la N-acetyl L-carnosine formée. Ensuite, on lave la colonne à l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre. On fait passer 1,5 litre d'ammoniaque 1,5 N à travers la colonne pour éluer la N-acetyl L-carnosine et on lave la colonne avec 2,5 litres d'eau. On combine l'éluat et les liquides de lavage et on concentre à un volume de 700 ml sous pression réduite. On fait passer le concentré à travers une colonne de 200 ml de résine échangeuse d'ions faible acide "Amberlite IRC-50" (forme H) et on lave la colonne à l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre. On concentre l'effluent et les liquides de lavage combinés à un volume de 75 ml sous pression réduite. On réchauffe ce concentré a 50 C et on ajoute lentement 430 ml d'alcool isopropylique puis on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les sèche pour obtenir 42,3 g de cristaux bruts de N-acétyl L-carnosine. On dissout 42,3 g des cristaux bruts dans 240 ml d'eau et on traite avec 6,0 g de charbon actif pour décolorer. On sépare le charbon actif par filtration et on lave à l'eau. On combine la solution décolorée et les liquides de lavage et on concentre à un volume de 70 ml sous pression réduite. On chauffe ce concentré à 'C et on ajoute 360 ml d'alcool isopropylique. Après une nuit de repos à la température ordinaire, on sépare par filtration les cristaux précipités et on sèche pour obtenir 38, 0 g de cristaux de N-acétyl L-carnosine purifiée. Cette substance ne donne pas de réaction avec la ninhydrine, est soluble dans l'eau et insoluble dans l'acetone, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Elle a un pouvoir de rotation spécifique [a]) = +26,6' (C - 3; H20). Le spectre infra- rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire haute résolu- tion sont identiques à ceux d'un échantillon témoin de N-acetyl Lcarnosine. EXEMPLE 5 On dissout 5,24 g d'acide acétylamino-3 propionique dans un solvant mixte constitué de 25 ml de chloroforme et 4,04 g de triéthylamine. On agite cette solution en maintenant sa tempéra- ture en dessous de -5 C et on ajoute 6,83 g de chloroformiate d'isobutyle. Après encore 20 min d'agitation à la température ordinaire, on ajoute goutte h goutte simultanément la solution obtenue et 20 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium à 45 ml d'une solution aqueuse contenant 3,10 g d'histidine dont on a ajusté le pH à 10,50, en agitant le système réactionnel et en le maintenant à une température inférieure à 10 C et b un pH compris entre 10,30 et ,50. Apres encore 30 min d'agitation à la température ordinaire, on laisse reposer la solution réactionnelle et on sépare la couche inférieure (couche de chloroforme). On traite la couche aqueuse 13 comme dans l'exemple 4 pour obtenir 3,65 g de cristaux de N-acétyl L-carnosine. Le pouvoir de rotation spécifique [a] est de 26,5 (C - 3; H20). Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire haute résolution sont identiques à ceux d'un échantillon témoin. EXEMPLE 6 On ajoute 25 ml de chloroforme et 4,04 g de triéthylamine b 7,46 g d'acide benzoylamino-3 propionique et on dissout. On agite la solution h une température inférieure à -5 C et on ajoute goutte à goutte 5,78 g de chloroformiate d'isobutyle. Apres 20 min d'agi- tation b la température ordinaire, on ajoute goutte à goutte simultanément la solution obtenue et 20 mi d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium à 45 ml d'une solution aqueuse contenant 3,10 g d'histidine dont on a ajusté le pH à 10,5 en agitant le mélange réactionnel et en le maintenant à une température inférieure à 10C et à un pHli compris entre 10,3 et 10,5. Après encore 30 min d'agitation b la température ordinaire, on laisse reposer la solution réactionnelle et on sépare la couche de chloroforme. On traite la couche aqueuse comme dans l'exemple 4 pour obtenir 5,0 g de cristaux de N-benzoyl L-carnosine ayant un point de fusion de 215-218 C. il Le pouvoir de rotation spécifique, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont identiques à ceux d'un échantillon témoin. EXEMPLE 7 On dissout 49,1 g d'acide acétylamino-3 propionique et 73,0 g de tributylamine dans 68 ml de méthylisobutylcétone. On agite la solution obtenue en maintenant sa température entre 5 et 10 C et on lui ajoute une solution de 47,5 g d'acide chlorosulfonique et 72,9 g de tributylamine dans 200 ml de méthylisobutylcétones Après l'addition, on poursuit l'agitation pendant 4 h à la température ordinaire pour préparer 370 ml d'une solution de méthylisobutylcétone contenant 148,6 g du sel de tributylamine de l'anhydride mixte de l'acide acétylamino-3 propionique et de l'acide sulfurique. D'autre part, on dissout 52,4 g de chlorhydrate de L-histidine monohydraté dans 400 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution & 10,5 avec environ 112 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium. On ajoute goutte a goutte simultanément à cette solution 370 ml d'une solution de méthylisobutylcétone conte- nant 148,6 g du sel de tributylamine de l'anhydride d'acide mixte de l'acide acétylamino-3 propionique et de l'acide sulfurique que l'on a préparé précédemment et 330 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium en agitant le mélange réactionnel et en main- tenant le pH entre 10,3 et 10,5 et la température entre 5 et 100C. Après 30 min d'agitation & la température ordinaire, on ajuste le pH t5 de la réaction à 13,0 avec environ 300 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium et on laisse reposer. On sépare la couche supérieure de méthylisobutylcétone et on traite la couche aqueuse inférieure comme dans l'exemple 4 pour obtenir 49,6 g de cristaux de N-acetyl L-carnosine. Le pouvoir de rotation spécifique [a]2 est de 26,8 (C - 3; H20). Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont identiques à ceux d'un échantillon témoin. EXEMPLE 8 On dissout 5,24 g d'acide acétylamino-3 propionique dans un solvant mixte constitué de 30 ml de chlorure de méthylène et 7,41 g de tributylamine puis on ajoute goutte à goutte 3,08 g d'oxy- chlorure de phosphore en agitant et en maintenant la température en dessous de 10C. Après l'addition, on poursuit l'agitation pendant min à la température ordinaire. On ajoute simultanément goutte h goutte la solution obtenue et 42 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium à 45 ml d'une solution aqueuse contenant 3,10 g d'histidine dont on a ajusté le pH à 10,00, en agitant le système réactionnel et en mainte- nant le pH entre 9,8 et 10,0 et la température en dessous de 100C. Après encore 30 min d'agitation à la température ordinaire, on ajuste & 13,0 le pH de la solution réactionnelle avec 42 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium puis on laisse reposer pour former deux couches. On sépare la couche inférieure de chlorure d'éthylène et on traite la couche aqueuse supérieure de la même façon que dans l'exemple 4 pour obtenir 2,70 g de cristaux de N-acêtyl L-carnosine. Le pouvoir de rotation spécifique, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont identiques à ceux d'un échantil- lon témoin. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de N-acylcarnosine répondant à la formule générale I RCO-NHCH2CH2C-NH-CH-CH2-C - CH C2, C C 2Nm HN H o RCO représente un radical acyle aliphatique ou acyle aromatique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'histidine avec un dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique répondant à la formule générale I RCO-NHCH2CH C-X o R a la même définition que ci-dessus et X représente -Cl, -OS03 v, o est un cation d'amine tertiaire ou un cation de métal alcalin, I! -OCOC12 ou -OC-OR', o R' représente un radical alkyle, en conditions basiques. 2. Procédé selon la revendication 1, caracterisé en ce qu'on effectue la réaction à un pH compris entre 9,0 et 12,0 et à une température inférieure à 30 C0. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique est le chlorure d'acitylamino-3 propionyle. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique est un sel d'amine tertiaire d'anhydride d'acide mixte d'acide acétylamino-3 propionique et d'acide sulfurique. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique est un anhydride d'acide mixte d'acide acétylamino-3 propionique et de carbonate de monoalkyle. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique est un anhydride d'acide mixte d'acide acétylamino-3 propionique et de dérivés d'acide phosphorique. 7. Procédé de préparation de N-acylcarnosine, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide acylamino-3 propionique avec un agent d'activation acide choisi parmi le chlorure de thionyle, l'anhydride sulfurique, l'acide chlorosulfonique, l'oxychlorure de phosphore et un ester d'acide chloroformique dans un solvant organique en présence d'une-amine tertiaire pour former le dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique correspondant et à faire réagir ce dérivé réactif d'acide acylamino-3 propionique avec l'histidine à un pH de 9,0 à 12,0 et à une température inférieure à 30 C.