FR 2490645 A1 19820326 FR 7922072 A 19790904 -1 - La présente invention concerne des dérivés de phényl- pipérazine de la formule générale R ÈH *2 H *I 1' dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, un des substituants et R2 représente de l'hydrogène et l'autre représente le groupe -R8 N. - R6 R8 représente un des groupes -0-(CH2) - -(H)- et 2 R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 20, ainsi. que leurs racémates et les sels d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptables de ces composés. Telle qu'utilisée ici, l'expression "alcoyle infé- rieur" désigne des groupes d'hydrocarbures à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant de I & 10 atomes de carbone, des groupes d'hydrocarbures de 3 ou 4 atomes de carbone étant préférés, tels qu'isopropyle ou tert-butyle. L'expression "alcoxy inférieur" désigne des groupes hydrocarbylox.y saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de I à 4 atomes de car- bone, tels que méthoxy, éthoxy, propo.y, etc. Le terme "halogéno" ou "lhalogène" englobe les quatre formes brome, chlore, fluor ou iode, le brome et le chlore étant préférés. L'expression "groupe protecteur" utilisée ci-après désigne des groupes connus, tels qu'arylsulfouyle, par exemple brosyle, tosyle, beuzènesulfonyle, alcoylsulfonyle, par exemple mésyle ou benzyle, etc. LD'expression "groupe qui part" utilisée ci-après dé- signe des groupes connus tels que des halogènes, de préférence du chlore ou du brome, des groupes alcoylsulfonyloxy, par exemple mésyloxy, ou arylsulfonyloxy, par exemple tosyloxy, etc. Parmi les composés de la formule I ci-dessus et leurs racémates, on préfère les composés de formule I dans lesquels R2' R" représente de l'hydrogène, c'est-a-dire les composés de la formule 0Xo-.=N-N- R1 O.H H I 1' *25 R8- N N dans laquelle R1, R6 et R8 ont la signification indiquée ci- dessus, leurs racémates et les sels d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptables de ces composéso Une autre classe préférée de composés de formule I et de leurs racémates est constituée de ceux dans lesquels R est un groupe alcoyle inférieur à chaúne ramifiée, de préférence de 3 ou 4- atomes do carbone, en particulier isopropyle ou tert- butyle, R8 représente de préférence le groupe -O(CH2)n- ou -CIICI(..2)., o n représente un nombre entier de 2 à 10, o0 -?- -3- de préférence le nombre entier 2. R6 représente de préférence de l'hydrogène. De ce qui précède, il résulte que parmi les composés de la formule I ci-dessus et leurs racémates, on préfère spé- cialement ceux dans lesquels R2 représente de l'hydrogène, R1 représente un groupe alcoyle à chaîne ramifiée de 3 ou 4 atomes de carbone, de préférence isopropyle ou tert-butyle, R8 représente le groupe -O(CI2)n- ou -CH2C'lH(CH2)n-, o n représente un nombre entier de 2 à 10, de préférence 2, et R6 représente de l'hydrogène. Parmi ces composés spécialement préférés, les isomères (S) sont particulièrement préférés. Les composés particulièrement préférés de formule I sont les suivants: (S)-1-[2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phénoxy)éthyl]-4-phénylpipérazine, (S)-1-[2-(4-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)- phénoxy)Y-thyl]-4-phénylpipérazine, (S)- 1-[2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phénoxy)éthyl]-4-(2-méthoxyphényl)-pipérazine, (R,S)-1-[2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phénoxy)éthyl]-4-phé nylpip érazine, (S)-1-[ 6-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phénoxy)hexyl]-4-phénylpipérazine, (S)-1-[11-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phénoxy)undécanyl] -4-phénylpipérazine, (S)-1-[3-(2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropocxy)- phénoxy)propyl]-4-phénylpipérazine, (S)-1-[6-(2-(2-hydroxy-53-isopropylaminopropoxy)- phénoxy)hexyl]-4-phénylpipérazine, 4-[ (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl] -N- [2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]acétamide, 4-[ (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl]-N- [6-(4-phényl-1 -pipérazinyl)hexyl] ac6étamide, 4-[(2-hydroxy-3-isopropylaminopropo:y)phényl]-N- [11-(4-phényl-1 -pipérazinyl)undécyl]acétamide, (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl- N-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]acétamide, 4- (S) -4- (2-hydroxy-3-i s opropylami noprop ory) phényl- N-[6-(4-ph6nyl-1-pip razinyl)hexyl acétamide, (R,S)-N-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phényl] -4-phényl-1 -pip6razinepropanamide, (R,S) -N-[4-(2-hydroxy-3-i s opropylaminopropoxy)- phényl]-4-phényl-1 -pipérazinehexanamide, (R,S) -N-[4-(2-hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)- phényl]-4-ph6nyl-1-pipérazineundécanamide. Les composés de la formule I ci-dessus, leurs rac6- mates et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon l'invention par un procédé selon lequel a) on fait réagir un composé de la formule gén6érale OHalo 2l OH- ou R2 I dans laquelle R2 et R2' ont la signification indiquée ci-dessus ou un rac6mate correspondant avec une amine de la formule géné- rale I1l II1 RIm2 ou b) pour préparer un compos6 de la formule I cidessus ou un racémate correspondant o R8 représente le groupe -O(CH2)net les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, on élimine par r6duction le groupe protecteur dans un compos6 de la formule générale --5 - N R1 OH l) IV H H O(CH)n N N R6 o R3 représente un groupe protecteur et R1, R6 et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou dans un racémate correspon- dant, ou c) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus ou un racé6mate correspondant o R8 représente le groupe -O-(CH2)n- et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale as- R1 È| H R3 V B.- H 0 (CHl2)n_1c0-. N /' R6 dans laquelle R, R3, R6 et n ont la signification indiquée ci- dessus, ou un racémate correspondant, avec un agent réducteur approprié, ou d) pour préparer un composé do la formule I ci-dessus R8 ou un rac6mate correspondant o R représente le groupe -O(ClI2)n- et les symboles restants ont la signification indiquée -6- ci-dessus, on traite un composé de la formule générale R1 t H il VI H dans laquelle R *a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale x (O.Ia2) -i R6 VII dans laquelle X représente un groupe qui part et R6 et n ont la signification indiquée ci- dessus, ou e) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus ou un racémate correspondant o R8 représente le groupe -CH2C0h i(CH2)- et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale R1 1 OH la VIII H. dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un groupe cyano et Rl a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale H2N (CH2) N lx R6 dans laquelle R6 et n ont la signification indiquée ci-dessus, f) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus ou un racémate correspondant o R8 représente le groupe -HCO(C12)n- et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale 0 R1 OH H N X I H - RE (C2)n Ha- alo dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondants avec un composé de la formule générale R6 XI dans laquelle R6 a la signification indiquée ci-dessus, ou g) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus ou un racémate correspondant o R8 représente le groupe -IICO(CH2)2- et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule général1 -8-, OH Ji H XII -H- COCH CH2 dans laquelle Rl a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondait, avec un composé de la formule XI ci- dessus, ou h) pour préparer le racémate d'un composé de la for- mule I ci-dessus o R8 représente le groupe -O(CH2)2- et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale N-.R1 N Rl OH H XIII H H OCH2CH2Halo dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus avec un composé de la formule XI ci-dessus et i) si on le désire, on dédouble un mélange racémique obtenu de façon à obtenir les antipodes optiques et : j) si on le désire, on transforme un composé obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Les schémas de réaction suivants illustrent les procé- dés de production des nouveaux produits finaux de la présente invention. Dans ces schémas de réaction, les symboles R, R6 et n ont la signification indiquée ci-dessus, Q représente le groupe 8 \ ---./ R6 R3 représente de l'hydrogène ou un groupe protecteur, R repré- sente un halogène ou un groupe alcoyl ou aryl sulfonyloxy et R5 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyl ou aryl sulfo- nyloxy. Il y a lieu de noter que les réactions illustrées dans les Schémas I à 5 peuvent évidemment être conduites aussi avec les composés racémiques correspondants. D'une manière simi- laire, les réactions illustrées sur les Schémas 6 à 9 peuvent aussi être conduites avec les composés opticuement actifs. De plus, il y a lieu de noter que les schémas suivants illustrent - seulement la préparation de composés de la formule I ci-dessus o R représente de l'hydrogène, mais leurs isomères, c'est-a- dire les composés de la formule I ci-dessus dans lesquels R2 représente de l'hydrogène, peuvent être préparés d'une manière analogue, mais certains problèmes peuvent se poser à propos des Schémas 4, 7, 8 et 9 en raison de proximité immédiate des chaînes latérales. Enfin, il y a lieu de noter que les halo- hydrines peuvent 8tre obtenues par la réaction des époxydes avec un acide halogénhydrique; les halohydrines peuvent être trans- formées en époxydes par traitement avec une base. -10- SCHS,;A I OH D-LTannitol OH OH2011 o oR5 XIX 0_11, CHO oz 1v d xv' V, ôV -- N -R1 i R I I ô E- ô H HOX X N- R 6H R3' XXI i RF 3' XXII -11- S CHT -. 2 XIV > XV -,> 0 COH20H _d XVIII 4/ OH xi-IV 0 0 - 01120611 5 6xv XXIII ir CI Halo / O--2CH OCOCH3 XXVI 0- 02065 ô XXVII l'el IIOOD HOOD b- ( 110)-o jHO 4-. _ b- u(eo)-o IIILXX, E) ( HO Y aE -MO 0 t HOOO-U(ZHD)-O III, -T- C I HO} 1-I ça 0 1 - O U ---x -1 Ixx 9IIXX 1E HO i -.. + 4% ça]o - ú BE HO T HO \ A0 9H90E! sH9oHo-I SCHIEMA 4 C-Il,l O --CHnc,--Hr M= XV xxiTX ) t1- os N-R1 D EH k OHi Ixxovi -fl fiT? XLI O-CH2C6H5 t OH bR VIa OH N-RH H 0On N-R1 OH i Ia lOH Xz7cVII X9'i >O à I H l OCH3 XXXVIII alo OXsiialo OOO( xxxix H OH 0" Halo OH XL IIa O-(C112-)n-Q c- > e -. e -un2nu6n5 qI - O HO NoZH;OODoHo HUoooe{o IA'IX ç OD 0 ''O çH0000D HO HO i: 0 Ai HOOOOem II'IX HO HO gH90ZHO-0 - O qIl lI IIIqx St906tZ O!(?-HO) - ixnoo?-im -15- SCHE.:A 6 (Série racémique) IL: CH2COH L a CH200Co t x iLIII 0H20000H5 o N- R1 CH H CH2 - (C) Q o0 N\-R1 CH2000CH3 VIIIa LII I Ic -16- OH LIV - O- (CH2)2 -Halo SCHSDA 7 (Série racàmique) 0 H-Hl I 9NV.4 O- (OH2)2-'41alo sN- Ré H O alo OH fn LVI (CH2)2-Halov 0-(CH2)2 -Halo O-" s j Id' f- O- (CIH2),5 Q, LVIII 0- (CH2)2-Halo x XXVIII Lu H20065 O- 26H5 N1R O E -CHaC&H5 O N-R1 I 1 OH VIb OH O- (Cti2)nH -Q l OH O-CI - R1 Il Id H J _ rT- SCHl.'A 8 (Série racémique) OH OH LXI > LXII -I* COCH: CH2 NHCO-(CH2)2-Q v.i o O R I OH H " XI LXIII Ic 2 1. CH2=CEHCOC1 I.2. H-Q\ IqHIco- (CH2)2-Q + Halo --:CO-(CH2)n- Halo I OXx3 NN.Ri OX N- R1 x!OH HO NOO-- (H2)2 -Q HCO (o-CIa) Halo + H-Q 0 / N- R1 N-R1 OH H OH 00011 I 3Ie".2 T Ie..CO0001I 1HCO - (C"12)n-Q - (C',2)P--Q -18- SCHEl.:A 9 (Série racémique) OH Halo-CO-(CH2)-Halo + IXIV _XV _ (cn) IrHalo j, 0 - Y -R1 OH H e Ie I.CcO- (c0),-Q OH LXVI INHCO- (CH2)- Q I, L 1H OH (0112) - Q Ie"' -19- D-man'nitol XIV Le composé de formule I qui est un composé connu peut être produitAn utilisant une réaction d'échange de cétal cata- lysée par un acide. On peut conduire la réaction en utilisant un acide minéral fort, comme de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluènesulfonique, ou une résine échangeuse de cations. La réaction peut être conduite dans un intervalle de température de O à 100 C environ, la température ambiante étant préférée. Le temps nécessaire pour que la réaction soit complète variera de I à 16 heures suivant la température de réaction choisie. xIV --- -> XVIII La réaction en deux étapes pour produire le composé de formule XVIII est une réaction connue; voir, par exemple, J. Lecocq et C.E. Ballou, Biochemistry, 3, 976, (1961). XVIII-..I On peut préparer le composé de formule XIX par réac- tion de l'alcool primaire XVIII avec une.hal6génure d'(alcoyl inférieur) ou d'aryl sulfonyle en présence d'une base amine ter- tiaire. Des exemples d'halogénures d'(alcoyl inférieur) ou d'aryl sulfonyle qui peuvent être utilisés sont les chlorures ou bromures de mésyle, de tosyle, de brdsyle ou de benzyl- sulfonyle. Des exemples de bases amines tertiaires comprennent la pyridine ou des trialcoylamines, par exemple la tri-n-butyl ou la triéthylamine. Un solvant inerte peut être utilisé pour ?5 faciliter la réaction, comme du chlorure de méthylène ou du tétrahydrofuranne ou de la pyridine. Cette dernière sert à la fois de corps er: réaction et de solvant. La température de réac- tion peut varier de -25 à 150 C environ, de préférence de -10 à 1500 C et en particulier de O à 15 C. Le temps de réaction peut aller de 30 minutes à I heure suivant la température de réaction choisie. XIX -XVIIw -Le composé de formule XVII peut être produit ensuite par déplacement du groupe qui part (le groupealcoyl ou aryl- sulfonyloxy) en utilisant une amine primaire comme la méthyl, l'éthyl, l'isopropyl ou la tert-butyl amine.. La réaction peut être conduite avec ou sans un solvant inerte (on peut utiliser du benzène, des alcools inférieurs ou des éthers). Dans le cas -20- d'amines bouillant à des températures assez basses, par exemple l'isopropylamine, la réaction doit être conduite dans un réci- pient tenant la pression. La température de réaction peut va- rier de la température ambiante à 150 C environ, une température d'environ 100 C étant préférée. XIV --XV -v XVI -> XVII On peut aussi utiliser une séquence d'étapes multiples pour produire un composé de formule XVII sans isolement des pro- duits intermédiaires XV et XVI. On oxyde le composé de formule XIV en XV en utilisant par exemple du tétraacétate de plomb dans un solvant hydrocarbure aromatique inerte, comme du ben- zène, du toluène ou du xylène. La température de réaction doit être maintenue à la température ambiante ou au-dessous, par exemple à 0 0. Après élimination par filtration d'un pro- duit secondaire, à savoir de diacétate de plomb, l'acide acé- tique qui a été produit dans la réaction est neutralisé par l'addition d'un carbonate ou d'un oxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple de carbonate de sodium ou de po- *ta'ssium ou d'oxyde de baryum. L'aldéhyde XV est mis à réagir ensuite avec un excès important d'une amine primaire, par exemple de méthyl, d'éthyl, d'isopropyl amine, etc, pour former.l'imine XVI. La température de réaction doit être de 25 C environ ou au-dessous et on doit utiliser un desséchant, par exemple du carbonate de potassium, pour éliminer toute eau formée et mener la réaction à bonne fin. Ensuite, l'imine XVI est hydrogénée en l'amine secon- daire XVII par utilisation d'un catalyseur tel que des métaux nobles, par exemple du platine, du palladium, du ruthénium, etc, sur du carbone ou du nickel de Raney sous pression. Cette réaction peut être conduite à 2050 C, la température ambiante étant préférée. La réaction peut être conduite à des pressions de l à 10 atmosphères suivant le catalyseur choisi. XV[I I >XX L'amine XVII est mise à réagir ensuite avec un halo- génure d'alcoyl ou d;aryl sulfonyle comme du chlorure ou du bromure de mésyle, do tosyle, de brosyle ou de benzylsulfonyle dans un solvant aprotique inerte comme des éthers d'un point d'ébullition élevé, par exemple le dioxane, le tétralydrofuranne -21 - -21- 2490645 ou du chlorure de méthylène en présence d'une base amine ter- tiaire, par exemple de la triéthy-l ou triméthylamine. La réac- tion peut être conduite à une température comprise entre -50 et 250 C environ, de préférence entre -10 et 5 C environ. XX--- XXI Le composé de formule XX subit ensuite une hydrolyse catalysée par un acide du groupe protecteur cétal. Pour effec- tuer cette catalyse, on utilise des acides minéraux forts, par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluènesulfonique ou une résine échangeuse d'ions fortement acide (forme H+). Le solvant de réaction peut être de l'eau avec un co-solvant miscible tel qu'un alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, etc, et des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxane. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et 80 C environ, des températures d'environ 60 C à environ 8000 C étant préférées. La durée de réaction peut aller de I heure à 2 jours suivant laeempérature choisie. XXI >-XXII Le diol de formule XXI est ensuite mis à réagir avec un halogénure d'alcoyl ou d'aryl sulfonyle (comme décrit précé- demment dans l'étape XVIII ->XIX) en présence d'une base amine tertiaire (comme décrit aussidans XVIII -XIX) o le groupe hydroxyle primaire est transformé sélectivement en un groupe alcoyl ou aryl sulfonyloxy. Comme décrit précédemment dans l'étape XVIII - >XIX, la pyridine peut servir de base et de solvant ou d'autres solvants décrits précédemment peuvent être utilisés. La température de réaction, suivant le groupe sulfonyloxy désiré, peut varier d'un intervalle de -45 à -50 C environ (pour le groupe mésyloxy) à un intervalle de -5 à 5 C (pour le groupe tosyloxy). Quand R4 dans la formule XXII doit être un halogène, la réaction sera différente de ce qui est décrit ci-dessus. Le composé de formule XXI subit alors une réaction d'échange catalysée par un acide avec un orthoacétate de trialcoyle, par exemple l'orthoacétate de triméthyle, de triéthyle, etc, pour donner l'orthoacétate cyclique de la fo- mule -22- O/\1 R,R3 Alk-0 dans laquelle R1 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, et un alcanol. L'alcanol est chassé par distillation du mélange de réaction à mesure qu'il se forme pour faciliter l'achèvement de la réaction. Des solvants ne sont pas nécessaires pour la réaction. Lia température de réaction est comprise entre 60 et 1000 C environ et est de préférence de 800 C environ. La durée de la réaction varie de 30 minutes à I heure suivant la tempé- rature de réaction. L'orthoacétate cyclique est ensuite mis à réagir avec un triméthylhalogénosilane dans un solvant apro- tique inerte, comme du chlorure de méthylène, donnant naissance au produit intermédiaire de la formule N-R1 CHC; -: 3 dans laquelle R1 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, qui par attaque par l'ion halogénure donne l'halogénoacétate. Comme solvants pour cette étape, des solvants aprotiques inertee tels que des éthers et des hydrocarbures halogénés d'un point d'ébullition élevé, par exemple du chlorure de méthylène, sont préférables. La réaction peut être conduite entre la température ambiante environ et la température de reflux pendant 30 minutes environ. Une température de réaction de 40O Cnviron est préférée. Ensuite,on fait réagir l'halogénoacétate dans une hydrolyse catalysée par un acide. Pour la conduite de cette réaction, on utilise une solution du corps en expérience dans un solvant hydrolytique comme des alcools, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, etc, ou des m6langes aqueux d'alcools contenant une quantité catalytique d'un acide minéral comme de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique ou une résine échan- geuse d'ions acide. On peut faire varier la température de ré- action de O0C à la température de reflux (qui dépend du solvant) pendant 30 minutes & 16 heures, la température ambiante étant préférée. x v. -> xvz On conduit ce mode opératoire comme décrit précédem- ment par un procédé de la technique antérieure. XVIII ->XXIII Le groupe hydroxyle du composé de formule XVIII est protégé par exemple sous la forme de son éther de benzyle en produisant le composé de la formule XXIII. La réaction est une réaction de l'alcool XVIII avec un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, de lithium, de potassium pour former l'alcoolate qui est ensuite mis à réagir avec un agent d'alcoylation, par exemple un halogénure de benzyle (chlorure ou bromure de benzyle) pour donner l'éther benzylique XXIII. les solvants utilisables pour une telle réaction comprennent le diméthylformamide anhydre, le diméthylsulfoxyde et des éthers d'uYioint d'ébullition élevé comme le tétrahydrofuranne ou le dioxane. La température de réaction peut aller de la températurE ambiante à 1O0C environ, une température voisine de la tempéra. ture ambiante étant préférée. XXIII > XXIV Le composé de formule XXIV peut être produit ensuite par une hydrolyse catalysée par un acide du groupe protecteur cétal. Les réactifs et les paramètres de réaction sont les mêmes que dans l'étape XX.XXI décrite précédemment. XXIV - X V- XXV I Le diol de formule XXIV peut être transformé en l'hal génoacétate de formule XXVI en passant par le composé de formul XXV et le produit intermédiaire de la formule + 0 CH2C6H5 O CH3 Hl en suivant les étapes et en utilisant les corps en réaction et -24- 2490645 les paramètres de réaction décrits précédemmLent dans l'étape XXI -> XXII. On effectue cette série de réactions parce que l'alcoyl ou aryl sulfonylation sélective du groupe hydroxyle primaire dans XX-IV est difficile en raison de la réactivité similaire des deux groupes hydroxyle dans XXIV. XXVI XXVII Le composé de formule XXVI subit ensuite une réaction en deux étapes dans laquelle l'acétate XXVI est saponifié pour donner l'halohydrine intermédiaire de la formule HaloX 0 -C2C6H5 OH qui est ensuite transformée dans des conditions basiques en l'époxyde de formule XXVII. On conduit la réaction en utilisant un hydroxyde de métalalcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un mélange de solvants constitué d'eau et d'un cosolvant inerte miscible avec l'eau tel qu'un alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, etc. La température de réaction peut varier de -10 a 25 C environ, un intervalle de O à 10 C environ étant pré- féré. Il y a lieu de noter que les réactions ci-dessus conser- vent d'un bout à l'autre la stéréochimie de l'atome de carbone asymétrique. XXVIII - XXiX Cette réaction est une succession de deux étapes o un composé de la formule XXII dans des conditions de réaction basiques est transformé en l'époxyde de la formule 1 i N-R1 R5 o R et R3 ont la signification indiquée ci-dessus. Ce composé sert d'agent d'alcoylation dans la réaction suivante avec le phénol XXVIII dans des conditions de catalyse basique pour former l'éther XXIX. La base utilisée dans la réaction est un -25- 2490645 hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, et la température de réaction est com- prise entre la température ambiante et 100 C environ. Le temps de réaction peut varier de 2 heures environ à plusieurs jours suivant la température de réaction choisie. Les solvants utili- sés peuvent être le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne et des mélanges alcool inférieur/eau. HYDROXYPHEIOL -> XZX Cette réaction est similaire à la réaction XXVIII >XiX. à ceci près qu'on utilise un excès important d'hydroxyphénol pour réduire au minimum toute dialcoylation qui pourrait se produire. Comme dans XXVIII-> XXIX l'agent d'al- coylation efficace est l'époxyde (voir ci-dessus). Les réactifs et les paramètres de réaction sont tels que ci-dessus (XXII. > XxIX). XXI -> XXX Le composé de formule XXIX subit ensuite une hydrogéno- lyse pour donner un composé de formule XXX. Les catalyseurs pour la réaction peuvent 8tre des métaux nobles comme du platine, du palladium, du rhodium ou du ruthénium sur du carbone. Les solvants utilisables comprennent des alcools inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol, etc, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle ou de butyle et des éthers, par exemple le dioxane, le tétrahydrofuranne, etc. On peut faire varier la tem- pérature de réaction de O à 100 C environ, la température am- biante étant préférée. XXVIII À - XXXI Cette réaction consiste en l'O-alcoylation du phénol de formule XXVIII avec un composé de la formule VII en utilisant un hydroxyde de métal alcalin (hydroxyde de sodium ou de potas- sium) dans un solvant inerte miscible avec l'eau, par exemple un mélange diméth-;lsulfoxyde/eau. On peut faire varier la tempé- rature de réaction de la température ambiante environ à 60 C environ, une température d'environ 60 C étant préférée avec un temps de réaction de I à 2 heures à plusieurs jours suivant la température de réaction. D'autres systèmes d'O-alcoylation qui peuvent être utilisés conjointement avec la phénylpipérazine comprennent des alcoolates de métaux alcalins dans des alcools -26- inférieurs, par exemple du méthylatee sodium dans du méthanol ou du carbonate de potassium dans de l'acétone. xxx -> xxXI Le composé de formule XXX est mis à réagir avec un composé de la formule Y(CH2) X dans laquelle X et Y sont des groupes qui partent identiques ou différents, avec X tel que ci-dessus et Y choisi parmi les mêmes groupes qui partent que X, et n a la signification indiquée ci-dessus. La réaction qui est une O-alcoylation d'un phénol de formule XXX avec par exemple un alpha,oméga-dihalogéno- alcane est conduite en utilisant un carbonate de métal alcalin, comme du carbonate de potassium ou de sodium dans, de préférence, de l'acétone chauffée au reflux. On peut faire varier la tempé- rature de réaction de la température ambiante à la température de reflux, la température de reflux étant préférée. XXX ->.IVa Cette réaction suit les mêmes paramètres de réaction et utilise les memes réactifs que décrit précédemment dans l'é- tape XXVIII > XXXI. XXX -> X XII Le composé de formule XXX estiis à réagir ensuite avec un composé de la formule O It! X (oHE) n Ci-O -o-R dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et I et n ont la signification indiquée ci-dessus. Cette O-alcoylation du phénol XXX avec par exemple l'oméga-halogénoalcanoate d'alcoyle, par exemple le 6-bromo- hexanoate d'éthyle ou le bromoacétate d'éthyle, est conduite en utilisant comme base un alcoolate de métal alcalin, comme du tert-butylate, du méthylateku de l'éthylate de potassium dans un alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc., à une température comprise entre O et 100 C environ, de préfé- rence entre 60 et 80 C environ. Le produit est ensuite saponifié d'une manière connue pour donner l'acide X^^II. La saponification est habituellement conduite entre la température ambiante et 65 C pendant une période de 5 à 40 jours. -27- XXX ->Va Le composé de la formule XXX est mis à réagir avec un agent d'alcoylation de la formule - X(CH2)n- 1 C0 N N.R6 dans laquelle-X, n et R6 ont la signification indiquée ci- dessus, comme une 1-(oméga-halogénoalcanoyl)-4-phénylpipérazine, dans un mélange alcool/eau ou un mélange tétrahydrofuranne ou diméthylsulfoxyde/eau contenant un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La réac- tion est conduite entre la température ambiante et 100 C environ de préférence entre 75 et 80 C. XXXI --->XXXIII - -IVa Le composé de formule XDXXI subit une hydrogénolyse de la portion éther benzylique en utilisant un catalyseur métal noble, par exemple du palladium, du platine, du rhodium, etc., sur du carbone. Le solvant pour cette réaction peut être un alcool, par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc., ou de l'a- cide acétique contenant une petite quantité d'acide minéral comme d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique. La températui de réaction peut varier de 0 à 100 0 environ, la température ambiante étant préférée. Le composé de formule MaIII subit - ensuize une 0-alcoylation en utilisant comme agent d'alcoylatior un composé de formule XNI en présence d'un hydroxyde de métal alcalin comme base. Les réactifs et les paramètres de réaction pour cette réaction sont tels que décrit précédemment pour l'é- tape XXVIII - XXIX. XXXII - Va L'acide de la formule XXII est transformé en produit intermediaire activé correspondant -28- N-R OH R O(Cn-1coo - COOCCH 3 o R1, R3 et n ont la signification indiquée ci-dessus, par traitement au chloroformiate d'2éthyle dans des conditions an- hydres dans un solvant aprotique, par exemple du tétrahydro- furanne ou du dioxane, à une basse température, par exemple entre O et 50 C environ, en présence-d'une base amine tertiaire, par exemple d'une trialcoylamine. Cet anhydride mixte est traité in situ avec une phénylpipérazine de la formule générale XI pour donner l'amide tertiaire. Cette réaction est conduite entre 10 et 25 C environ. IVa --Ia * Le composé de formule IVa subit un clivage par réduc- tion du groupe protecteur R en utilisant comme agent réducteur une solution à 60-70 % d'hydrure de sodium et de bis-méthoxy- éthoxy aluminium dans un solvant hydrocarbure aromatique inerte comme du benzène ou du toluène. Des solvants aprotiques inertes comme le tétrahydrofuranne ou le dioxane peuvent aussi être uti- lisés. La réaction peut ftre conduite entre la température am- - biante et 100 C environ, de préférence entre 80 et 100 0 environ. Va ->Ia Le composé de formule Va subit un clivage par réduction du groupe protecteur R3 avec une réduction concomitante de la fonction amide en un groupe amino. Les réactifs et les paramètres de réaction pour cette réaction sont tels que décrit précédem- ment dans l'étape IVa ->Ia, à ceci près qu'on utilise une quantité proportionnellement plus grande de l'agent de réduction hydrure. -29- Le 2,3-époxy-propanol optiquement actif convenablement protégé XXXV est ensuite mis à réagir avec un phénol substitué de la formule YMrIII dans une O-alcoylation utilisant un alcoo- late de métal alcalin, par exemple du méthylate ou de l'éthylate de sodium ou de potassium comme base dans un solvant alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc. Serait utile aussi comme base dans la réaction ci-dessus un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant alcool aqueux, tétrahydrofuranne, dioxane ou diméthylsulfoxyde. La température de réaction peut aller de la température ambiante à la température de reflux pour le solvant choisi, de préférence de 60 à 80 C. XXVI -> XrXVII Les éthers benzyliques de la formule XXXVI subissent ensuite une hydrogénolyse en utilisant un catalyseur constitué d'un métal noble comme du palladium, du platine, du ruthénium, etc., sur du carbone. Les solvants utilisables comprennent des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc., ou de l'acide acétique contenant une petite quantité d'un acide minéral comme de l'acide sulfurique ou de l'acide chlorhy- drique. La température de réaction peut aller de 0 à 100 C environ, la température ambiante étant préférée. L'hydrogéno- lyse peut aussi être conduite sous une pression allant jusqu'à 10 atmosphères si on choisit un catalyseur comme du nickel de Raney. XXXVII >XrXVIII > XXXIX Les réactifs et les paramètres de réaction pour cette étape ont été décrits précédemment dans l'étape XXIX -XXV- > DXXVI. XXXIX > XL L'acétate XXXIX subit ensuite une hydrolyse catalysée par un acide dans laquelle l'acétate réagit dans un solvant hydrolytique, comme des alcools, par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc., ou des mélanges alcool/eau qui contiennent une quantité catalytique d'un acide minéral comme de l'acide sulfurique ou de l'acide chlorhydrique ou une résine échangeuse d'ions acide. La réaction peut Atre conduite entre 0 C environ -30- et la température de reflux du solvant choisi, de préférence entre la température ambiante et 60 C environ. XL - IIa L'halohydrine XL est ensuite mise à réagir avec un composé de la formule VII. Cette réaction comporte deux transformations séparées et sans relation mutuelle provoquées par une base, à savoir (1) transformcation de l'halohydrine en un époxyde et 5) l'O- alcoylation du phénol avec la phénylpipérazine choisie. On conduit la réaction dans des conditions basiques en utilisant un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant diméthylsulfoxyde aqueux, tétrahydrofuranne ou alcool, par exemple méthanol, éthanol, etc. La réaction est conduite entre O C environ et 40 C environ, des températures assez élevées, par exemple de 40 C environ, étant préférées. IIa -> Ia L'époxyde de formule IIa est mis à réagir avec une mono-alcoylamnine comme de l'isopropyl, de la t-butyl amine, etc., pour produire l'amino-alcool. Des solvants pour une telle réac- tion sont des alcools en C1-C4, le méthanol étant préféré, ou des éthers, comme du tétrahydrofuranne ou du dioxane. La réaction peut être conduite entre O et 1000 C environ, une température de 65 C environ étant préférée. rZI > XLI Le composé de formule X}JJX subit un clivage par r6duc- tion de 'amine N-protégée pour donner l'amine secondaire. Les réactifs et les paramètres de réaction pour cette réaction ont été décrits précédemment pour l'étape IVa > Ia. XLI - VIa L'éther benzylique de formule XLI subit ensuite une hydrogénolyse dans une réaction catalysée. Les catalyseurs uti- lisables comprennent des métaux nobles (comme décrit précédem- ment) sur du carbone dans un solvant comme des alcools inférieurs (C à C04), par exemple du méthanol ou de l'éthanol, à une tempé rature comprise entre O et 10 C0 environ. Si on choisit du nickel de Raney comme catalyseur, la réaction sera conduite sous pres- sion, par exemple jusqu'à 10 atmosphères -31- 2490645 VIa -- La Le phénol VIa subit une 0-alcoylation provoquée par une base avec un composé de la formule VII dans un solvant aqueux diméthylsulfoxyde, tétrahydrofuranne ou dioxane. Les bases utilisables comprennent des hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température de réaction est comprise entre 0 et 1000 C environ, et est de préfé- rence de 60 C environ. XLII - XLIII Le composé de la formule XLII est mis à réagir avec un composé de la formule XXVII pour produire le composé de la formule XLIII. Les corps en réaction et les paramètres de réac- tion ont été décrits précédemment dans l'étape XXXV-> XXXVI. XLIII ->XYLIV Le composé de formule XLIII subit ensuite une hydro- génolyse comme décrit précédemment avec les mêmes réactifs et les mêmes paramètres de réaction que dans l'étape XXXVI - > XXXVII. XIIV- LV. '- XLVI On transforme le composé de formule XLIV en un comnposé de formule XLVI en utilisant les mgmes réactifs et les mêmes paramètres de réaction que décrit précédemment dans l'étape XXIV -? XXV ->XXVI. XLVI > XIVII Le composé de formule XLVI subit une réaction en trois étapes dans des conditions basiques comme suit: (A) saponification de l'ester de méthyle (B) saponification de l'acétate pour donner l'halo- hydrine et (C) transformation de l'halohydrine intermédiaire en 1'époxyde XLVII. Les bases utilisables comprennent un hydroxyde de mé- tal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potas- sium dans un solvant constitué d'eau plus un cosolvant inerte miscible avec l'eau tel qu'un alcanol inférieur (C1 à C4), par exemple du méthanol, ou un éther, par exemple du tétrahydro- furanne ou du dioxane, etc. La réaction est conduite entre O et C environ, de préférence entre 10 et 250 C environ. --3-. 2490645 XI, --. X,VIII L'ester active de formule IMIII peu't 8tr pD oi par traitement d'un composé de la formule:MVIX avco u e:un d'un halogénoacétonitrile en préenico d'une baso arinme t aioo, g r exemt e ne 4;laLcla a CI étoG fla :eI!;l - Ga la tirim.yiamiuieo La tempaature de oraection peut $re co;E, entre O et 70 0 environ, de pr=férence entre 25 et 70 C environ. L'ester activé peut être utilisé pour subir des réactions de condensation, telles que des réactions avec des amines pour for- mer des amides à. une vitesse bien plus grande que les esters de méthyle ou d'éthyle ordinaires.. XLVIII ->Iro L'ester de formule XLVIII est ensuite condensé avec une amine primaire de la formule IX pour former l'amide IIb. o0toen iro la eIL z' asslte LaI.peri-V-Z' nOO-C envxrL=On,afe preabaleéz rrre -33- O OH Halo OH200COH L-et L'- LI Les halohydrines sont transformées ensuite dans des conditions basiques en l'époxyde LI. Comme base, on peut utili- ser un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Les solvants utilisables pour la réaction comprennent des éthers, comme du dioxane ou du tétra- hydrofuranne, et des alcools (C1 C4), par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc. La réaction peut être conduite entre 0 et C, la température ambiante étant préférée. IL -v LII La portion acide du composé de formule IL est estéri- fiée par traitement avec un excès d'un agent d'alcoylation, tel qu'un halogénure de méthyle, par exemple de l'iodure de méthyle ou du bromure de méthyle, en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant, comme de l'acétone, du diméthylsulfoxyde ou de l'hexaméthylphosphoramide, etc, pour donner l'ester de for- mule LII. La température de réaction n'est pas critique, mais pour des raisons de facilité on préfère la température ambiante environ. LI ->LIII On peut aussi estérifier la portion acide de l'époxyde LI en utilisant du diazométhane en présence d'un solvant comme des éthers, par exemple du tétrabydrofuranne ou un alcool de C1 C4. Comme ci-dessus, cette réaction est conduite de préSfé- rence à la température ambiante. LII > LIII La portion alcène du composé de formule LII est ensuit mise à réagir avec un peracide aromatique ou aliphatique, comme -34- -34-- 2490645 de l'acide m-chloroperbenzoique, de l'acide peracétique, de l'acide performique, de l'acide trifluoroperacéticue, de l'acide permalâique, de l'acide perbenzolcue, de l'acide mono-perphta- lique, de l'acide o-sulfoperbenzoïque ou de l'acide p-nitro- perbenzorque. La réaction utilise comme solvant n'importe quel hydrocarbure aliphatique halogéné inerte, comme du chlorure de méthylène ou du chloroforme. La température de réaction peut aller de 0 C environ à la température de reflux, la température ambiante étant préférée. LIII -'VIIa La portion époxyde du composé de formule LIII est en- suite rmise à réagir avec une amine primaire de la formule III dans un solvant approprié, comme des alcools de Ci à C4 ou des éthers, comme du dioxane ou du tétrahydrofuranne. La température de réaction peut varier de 00 C environ à la température ambiante, la température ambiante étant préférée. VIIIa -> Ic La portion ester de VIIIa est ensuite condensée avec une amine primaire de la formule IX pour former l'amide. Aucun solvant n'est nécessaire pour cette étape. La température de réaction peut aller de 100 à 150 0 environ, de préférence entre et 145 C environ. XXVIII --- LIX La portion phénol de XXVIII subit une 0-alcoylation avec une épihalohydrine, par exemple l'épichlorhydrine, en uti- lisant comme base un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de potassium ou de sodium, dans un mélange d'eau et de dioxane, de t6trahydrofuranne ou de diméthylsulfoxyde. La réaction peut être conduite entre 0 et 100 C environ, de préfé- rence à la température ambiante environ. LIX ->'IX La portion époxyde de LIX est ensuite mise à réagir avec une amine de la formule III dans un solvant, tel qu'un alcool de C C4, ou un éther, comme du tétrahydrofuranne ou du dioxane. La température de réaction peut être comprise entre 0 C environ et la température de reflux, de préférence entre la température ambiante environ et 65 C. * IX VIb La portion benzyloxy du composé de formule LX est transformée en la fonction phénol en utilisant les réactifs et les paramètres de réaction décrits précédemment pour l'iso- mère, voir étape XILI --VIa. VIb - Id La portion phénol de VIb est mise à réagir avec une phénylpipérazine comme décrit précédemment dans l'étape Via 2 Ia, ainsi que les réactifs et Ies paramètres de réactioi LIV*- >LV La portion phénol du composé LIV subit une 0-alcoyla- tion avec un agent d'alcoylation, tel qu'un halogénure d'allyle par exemple le chlorure ou le bromure, en présence d'un carbo- nate de métal alcalin (carbonate de sodium ou de potassium) dans un solvant chauffé au reflux, comme de l'acétone. La tempé- rature de réaction doit être la température de reflux du solvant ou une température voisine. LV LVI -> LVI' La portion alcène du composé de formule LV est trans- formée ensuite de manière à donner les halohydrines des formules LVI et LVI' en utilisant les réactifs et les paramètres de réac- tion indiqués dans l'étape IL -- L. LVI et LVI' ->LVII Les halohydrines sont transformées ensuite en l'épo- xyde de formule LVIII en utilisant les réactifs et les paramètre de réaction indiqués dans l'étape D -.>LI. XLVII ->LVIII L'époxyde LVII est ensuite mis à réagir avec une amine primaire de la formule III pour donner l'amino-alcool LVIII. Les solvants utilisables comprennent des alcools de C à C, des éthers comme le tétrahydrofuranne ou lediméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. La réaction peut être conduite entre la température ambiante et 600 C environ, de préférence entre la température ambiante et 55 C environ. * F.S.H. Head, J. Chem. Soc. (C), 871 (1971) -36- LVIII ->Id' ILa portion halogène de LVIII est ensuite déplacée avec une phénylpipérazine de la formule XI pour produire un composé de formule Id'. Les solvants utilisables pour cette réaction comprennent des alcools de 0l a et des éthers comme le dioxane et le tétrahydrofuranne. La réaction peut être con- duite entre O et 1000 C environ et de préférence entre 80 et 1000 C. IXI* ->LXII Un composé de la formule LXI est mis & réagir avec une phénylpipérazine de la formule XI dans un alcool de C & 04. On peut faire varier la température de la réaction de la température ambiante environ au point d'ébullition de l'alcool choisi. Un alcool préféré est l'éthanol et la température pré- férée de réaction est son point d'ébullition. LXII -.IIc' Le composé de formule LXII est ensuite transformé en un composé de formule IIc' par traitement avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux (hydroxyde de sodium, de potassium ou de baryum) dans un sol- vant comme de l'eau, des alcools de Ca à C4 ou du diméthyl- formamide, ou un sel de métal alcalin d'alcools inférieurs dans des solvants comme le diméthylformamide ou des alcools de C1 à 04. A ce mélange de réaction contenant le sel de IXII, on ajoute une épihalohydrine pour produire l'époxyde correspondant au composé de formule IIc' qui par traitement avec un acide halogénhydrique donne IIc'. IIc' > Ie' On traite le composé de formule IIc' avec une amine de la formule III dans un solvant approprié, par exemple des alcools de C1 à C4. La réaction peut être conduite entre la température ambiante environ et la température de reflux, une température voisine de la température de reflux étant préférée. Un solvant préféré serait le méthanol. Si-on désire de plus grandes vitesses de réaction, on peut chauffer le mélange réac- tionnel au-dessus de son point d'ébullition dans un récipient tenant la pression. * T. Kunitake et S. Shinkai, J. Amer. Chem. Soc., 29, 4247 (1971). -37- LXIII v Ie' -> Ie" En variante, le composé de formule Ie' peut être pré- paré à partir de LXIII par traitement avec un halogénure de pro- pénoyle dans un solvant inerte, par exemple du dioxane, du diméthylsulfoxyde, etc., à une température comprise entre 0 C environ et 50 C environ. Le produit intermédiaire est traité in situ avec une phénylpipérazine de la formule XI. Les conditions de réaction sont comme dans l'étape LXI >ILXII ci-dessus. Le composé de formule Ie" est produit en mélangeant de l'acide ma- léique avec Ie' dans un solvant inerte. " LXIII >Xa -->Ie L'halogénure d'halogênoalcanoyle de formule LXIV est mis à-réagir-avec le composé de formule LXIII en présence d'une amine tertiaire, comme de pyridine, de triéthylamine, etc., dans un solvant inerte comme des éthers, par exemple du tétra- hydrofuranne ou du dioxane, des hydrocarbures chlorés, par exemple du chlorure de méthylène, à une température comprise entre 0 et 100 C environ, de préférence à 50 C. IIXV -'> LVI Lzv I'halogénure d'halogénoalcanoyle de formule LXIV est mis à réagir avec du 4-aminophénol en présence d'un excès de 4-aminophénol ou d'un équivalent d'une amine tertiaire, comme de pyridine, de triéthylanine, etc., dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple du tétrahydrofuranne ou du dioxane ou un hydrocarbure polyhalogéné, par exemple du chlorure de méthylène, a une température comprise entre 0 C environ et 1000 C environ. Un système de réaction préféré pour cette trans- formation est du dioxane en présence d'un excès de 4-amino- phénol à la température ambiante. IxV -> LXVI Le composé de formule LXV est mis à réagir avec une phénylpipérazine de la formule XI en présence d'un agent de fixation des acides halogénhydriques, comme un excès de réactif ou une amine moins réactive comme de la triéthylamine ou de la pyridine dans un solvant inerte, par exemple un alcool de C1 à C04. La température de réaction peut varier de la température ambiante environ à 10 C0 environ. -38- irI -. >Ie > e"' La transformation du composé de formule LXVI en celui de formule Ie"' est similaire en ce qui concerne les réactifs et. les paramètres de réaction à ce qui a été décrit précédemment dans les étapes XII IIc'-- Ie' TIe".outefois, l'épo- xyde formé dans la première étape n'est pas traité avec un acide halogénhydrique (pour donner i'halohydrine correspondante), mais est transforme directement en Ie par réaction avec l'amine. Les composés finaux de la présente invention peuvent êtrekransformês en leurs sels pharmaceutiquement acceptables t qui présentent une activité pharmacologique comparable. Les produits finaux ont trois fonctions amine, mais deux seulement de ces groupes sont suffisamment basiques pour former des sels stables. En conséguence, ils forment des sels diacides avec divers acides organiques et inorganiques. Certains des acides organiques ou inorganiques utiles comprenant l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique. Une préparation typique d'un de ces sels comporte le mélange d'une solution du produit final basique, par exemple Ia, dans un al- cool de Ci a C avec une solution d'un acide pharmaceutiquement acceptable comme décrit ci-dessus, également dans un alcool de 01 C4. Le sel ainsi formé cristallise spontanément à partir de la solution lors de l'addition d'un cosolvant approprié, par exemple d'acétate d'éthyle, d'éther, d'acétone ou d'hydro- carbures-halogénés, comme de chloroforme, de 1,2-dichloroéthane, etc. Un autre procédé qui peut être utile dans le cas de composés tels que le produit final Ib comprend le traitement de deux parties de la base avec un excès d'acide chlorhydrique dans du méthanol. Le solvant est ensuite éliminé sous vide pour chasser l'acide en excès, ce qui donne le sel trichlorhy- drate instable. Le sel est ensuite redissous dans du méthanol et on ajoute un? partie de base libre à la solution. Le sel dichlorhydrate est ensuite précipité à partir de la solution par addition d'un cosolvant, comme décrit ci-dessus. Les composés selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents de blocage alpha- et bêtaadrénergiques quand on les utilise en particulier dans des préparations orales. Comme envisagé par la présente invention, les nouveaux produits finaux de la pré- sente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions de dosage pharma- ceutique contenant d'environ 0,1 à environ 50 mg, en particu- lier de 1 à 50 mg, les doses étant ajustées en fonction des espèces d'animaux et des besoins individuels. Les nouveaux produits finaux et leurs sels pharmaceutiauement acceptables peuvent être administrés par voie interne, par exemple par voie parentérale ou intestinale, dans des formes classiques de do- sage pharmaceuticue. Par exemple, on peut les incorporer dans des formes classiques de dosage pharmaceutique. Par exemple, on peut les incorporer dans des véhicules liquides ou solides classiques comme de l'eau, de la gélatine, du stéarate de magné sium, du talc, des huiles végétales, etc., pour former des comprimés, des élixirs, des capsules, des solutions, des émul- sions, etc, selon des pratiques pharmaceutiques acceptables. Bien que ce soit moins préféré, des systèmes d'administration intraveineuse et intramusculaire peuvent être utilisés pour l'administration des composés nouveaux ci-dessus. Comme mentionné ci-dessus, les composés décrits et revendiqués ici présentent des activités de blocage alpha- et bêta-adrénergiques qui sont essentielles pour leur utilisa- tion comme agents antihypertensifs. Ils fournissent un blocage compétitif et réversible des récepteurs adrénergiques tant alp que bêta et ont la propriété inattendue d'être cardiosélectifs ayant une faible activité à un emplacement (bêta2) et une bon activité à l'emplacement bêta,. Cette sélectivité a des consé- quences importantes quand on choisit un agent antihypertensif. De plus, les composés ont présenté une activité antisécrétoire c'est-à-dire spasmolytique. Les activités de blocage alpha- et b8ta-adrénergiquE peuvent être déterminées conformément aux méthodes suivantes A) Canal déférent du cobaye (agents alpha-bloquants) On excise le canal déférent de cobayes anesthésiés pesant 500 g et on en met des segments en suspension dans un bain à tissu de 10 cm3 contenant de la solution de Tyrode À40- maintenu à 34 0 et aéré avec 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique. La tension restante est/aintenue à 0,6 g. La motilité du muscle est contrôlée isométriquement en utilisant un transduc- teur force-déplacement et enregistrée sur une bande d'enregistre- ment. Le canal déférent est mis en équilibre pendant 2 heu- res, puis une courbe de réponse dose-contraction est obtenue pour l'épinéphrine. Les tissus sont lavés, mis à. incuber pen- dant 10 minutes avec des concentrations différentes d'agents *10 de blocage alpha-adrénergiques avant réintroduction d'épinéphrineo Des constantes d'affinité (pA2) pour les antagonistes sont obte- nues comme décrit par H.O. Schild, Brit. Jo Pharmacol. 2, 189-206 (1947). B) Trachée isolée de cobaye (agents bgta2-bloauants) On excise la trachée de cobayes anesthésiés pesant environ 500 g et on la coupe transversalement entre les segments de cartilage. Les segments sont attaches ensemble avec un fil pour former une chaîne comme décrit par Castillo et DeBeer, J. Pharmacol. Exp. Ther. O, 104-109 (1947), suspendus dans un bain à tissu de 10 cm3 contenant de la solution de Tyrode mainte- nu a 370 C et aéré avec 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbo- nique. La tension restante est maintenue a 0,5 g. La motilité du muscle trachéal est contrôlée isométriquement en utilisant un transducteur forcedéplacement et enregistrée sur une bande d enregistrement. La chaúne trachéale est mise en équilibre pendant 2 heures; le relâchement produit par l'isopro-térénol est étu- dié après développement de la couleur par l'addition de 3.10-7 mole de carbachol. On ajoute de l'isoprotérénol à des inter- valles de 5 minutes et on construit des courbes cumulatives dose-réponse de l'agoniste conformément à la méthode de Van Rossum, Arch. Int. Pharmacol. Therapy l4, 299-330 (1963). Les réponses sont exprimées en pourcentage de la réponse maxi- male & l'isoprotérénol de chaque tissu. On étudie le blocage bôta-adrénergique en laissant réagir des concentrations différentes de l'antagoniste avec le tissu pendant 10 minutes avant de répéter les courbes cumula- tives dose-réponse de l'agoniste comme décrit ci-dessus. Le -41- log ED50 en présence de l'agent bêta-bloquant est soustrait du log ED50 sans agent bêta-bloquant et ces valeurs transfor- mées en logarithmes sont reportées en fonction de la concen- tration d'agent bêta-bloquant. L'affinité de l'antagoniste (pA2) est la valeur changée de signe du logarithme de la con- centration molaire de l'antagoniste qui cause un déplacement d'un facteur de 2. C) Oreillettes de cobayes (agents bêta1-bloquants) On prélève les coeurs de cobayes anesthésiés pesant environ 500 g et on les place immédiatement dans de la solution de Ringer-Locke. Les oreillettes droites battant spontanément sont excisées avec précaution de manière à maintenir l'intégri- té du noeud sinusal. On attache des fils à la pointe de chaque oreillette et on suspend la préparation dans un bain pour tissu de 10 cm3 contenant de la solution de Ringer-Locke, maintenu à OC et aéré avec 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique. On contrôle la fréquence de contraction du coeur en utilisant un transducteur force-déplacement et on l'enregistre sur une bande d'enregistrement. On laisse les oreillettes s'équilibrer pendant I heure avant d'enregistrer la fréquence du coeur au repos. On détermine une courbe cumulative dose-réponse à dix points pour l'isopro- térénol (1.10-9 mole à 3.10-5 mole), cela étant suivi d'un la- vage et d'une période de récupération de 90 minutes. Les oreil- lettes sont mises à incuber pendant 50 minutes en présence des médicaments de blocage et ensuite on répète la courbe cumulative dose-r ponse pour l'isoprotérénol. Les constantes d'affinité des agents de blocage (pA2) sont obtenues graphiquement comme décrit ci-dessus. Des résultats pharmacologiques pour les composés de formule I et leurs rac6mates sont rassemblés dans le Tableau suivant. -42- TABIEAU Constantes d'affinité pA2 (molaires) composés A) B) C) Pnentolamine 6,7 - Propanolol - 6,2 6,7 Practolol - (S., S) -1 -[ 2- (4-( 2-hydroev- 3-isopropylami nopropocxy)- phénocy) -éthyl] -4-phAnyl- pipérazine 5,2 (S)-1-[6-(4-(2-hydrox- p - isopropy laminoDropoxyl - p.hénoxy)- -hei y aiPnyl - pipérazine 5,2 4-[ (2-hydrox -3-sopropyl- aminopropcxY)pheny.l]-2-[2 ethyl]]acétamide 5,6 C 5,0 4,3 4-[ (2-hydro:v-iso rop 1- amiuoproo c:cy)phérnylJ-Nm-[6- (4-phényl-1 -nipérazinyl)- hexyl]acétamide 6,0 nombreux exeimples possèdent une activité de blocage bêta- adrénergique. Comme les composés de cette classe ont un centre asymétrique, il y a deux formes énantiomorphes. On a trouvé que l'activité de blocage bêta de ces composés se trouve dans une large mesure dans l'isomère ayant la configuration absolue S, c'est-&à-dire l'isomère qui est stéréochimiquement équivalent à la (R)-(-) épinéphrine bêta-agoniste existant dans la nature, tandis que la forme racémique présente approximativement la moitié de cette activité, voir, par exemple (I) R. Howe & B.S. Rao, J. Med. Chem. 11, 1118, (1968) (2) B. Ablad et al, Acta. Pharmacol Toxicol. 25, 85 (1967) (3) L. Almirante & YV. Murmann, J. Med. Chem. 9 650 (1966) (4z) M. Dukes & L.H11. Smith, J. Mied. Chem. 14 326 (1971) (5) J.C. Danilewiez & J.E.G. Kemp, J. Med. Chem. 16 168 (1973) L'isomère S désiré des composés décrits peut être obtenu de deux manières: (a) par dédoublement de la matière racémique par une cristallisation fractionnée de ses sels diastéréoisomères formés avec un acide optiquement actif, comme l'acide tartrique, (b) par synthèse asymétrique en utilisant un "synthon" *optiquement actif de la configuration absolue appropriée. Deux tels synthons, =II et XXVII, qui sont facilement disponibles a partir de D-mannitol, un sucre qu'on trouvé dans la nature, on été utilisés pour construire la chaîne latérale d'oxypropanol- amine dans les composés décrits. Le synthon XXII est limité aux synthèses d'agents de blocage alpha,bêta, o la fonctionnalité du composé final est compatible avec les conditions nécessaires pour éliminer le groupe protecteur d'amine, R3, à savoir un cli- vage réducteur utilisant un hydrure mixte de métaux. CQuand la fonctionnalité du composé final n'est pas compatible avec ces conditions, par exemple le groupe amido dans le composé Ib, le synthon XXVII est utilisé pour incorporer la chaîne latérale oxypropanolamine. Dans la description ci-dessus, on a cité l'enseigne- ment de divers articles et brevets des E.U.A. Ces citations doivent être comprises comme incorporant les enseignements de ces références pour compléter la description. Les exemples suivants illustrent la présente invention mais ne la limitent pas. Toutes les températures sont en O C à moins d'indication contraire. Exemple 1 Un mélange de 546 g (3,0 moles) de D-mannitol pulvéri- sé, de 3,0 g d'acide p-toluènesulfonique et de 780 g (7,5 moles: de diméthoxypropane dans 900 cm3 de diméthylsulfoxyde anhydre est agité à la température ambiante dans des-conditions anhydrec En une période 30 minutes & I heure, tout le mannitol est dis- sous. Après 16 heures, on verse la masse de réaction dans 900 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et en- suite on dilue encore le mélange avec 2 litres d'eau. On traite le mélange par extraction à l'acétate d'éthyle (1 x 4,5 litres; 3 x 3 litres) et les extraits sont lavés successivement avec de l'eau (3 x 1,5 litre). Les extraits à l'acétate d'éthyle combi- -43- -44- nés sont séchés sur du carbonate de sodium et concentrés sous vide à une température de bain d'environ 4-5 C jusqu'à solidi- fication du résidu. Le résidu est alors chauffé au reflux pour redissolution des matières solides et la solution est diluée avec 8 litres d'hexane chaud. On laisse refroidir le mélange lentement toute une nuit et la matière cristalline résultante est sépair.e par filtration et lavée avec un mélange éther/hexane (1-:3; 4 x 500 cm3) pour donner du (2R,3R,4R,5R)-mannitol- 1,2,5,6-diacétonide, point de fusion 115-119 C. -10 les liqueurs-mères sont concentrées & sec. Une solu- tion du résidu résultant dans l'éther (300 cm3) est diluée avec environ 1,6 litre d'hexane. Celadonne du diacétonide supplémen- taire, point de fusion 119-120 C. Exemple 2 On disperse 263 g (0959 mole) de tétraacétate de plomb dans 1500 cm3 de benzène anhydre sous argon. Au mélange rapidement agité, on ajoute 140 g de (2R,3,4ER,5R)-mannitol- 1,2,5,6-diacétonide par portions de 5-10 g en 15 minutes et on ajoute ensuite encore 10 portions de t g de (2R,3R,4Rs5R)- mannitol-1,2,5,6-diacétonide jusqu'& ce que la réaction donne un résultat négatif à l'essai concernant l'oxydant (papier KI-amidon). On filtre le mélange à travers de la Celite et on lave le gâteau de filtration avec 2 portions de 100 cm3 de benzène anhydre. On agite le filtrat avec 300 g de carbonate de potassium anhydre pendant 30 minutes pour neutraliser l'a- cide acétique quia été produit dans la ré-action d'oxydation. Après une deuxième filtration à travers de la Celite, on traite la solution avec 450 cm3 d'isopropylamine et 300 g de carbonate de potassium. Après agitation pendant 30 minutes, on filtre le mélange et on hydrogène le filtrat sur 15 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois à la pression atmosphérique et à 23 C. La réaction s'arrête sensiblement après la fixation de 26,4 litres d'hydrogène. On élimine le catalyseur par fil- tration et la concentration du filtrat fournit du (2S)-3-iso- propylamino-1,2-propanediol acétonide. Exemple 3 On ajoute 90 cm3 (1,2 mole) de chlorure de mésyle, en agitant, à une solution prbalabloment refroidie (-10G C) de 188 g (1,087 nole) de (2S)-3isopropylamino-1,2-propanediol acétonide et de 288 cm3 (1,63 mole) de triéthylamine dans du tétrahydrofuranne anhydre à une vitesse telle que la tempéra- ture de réaction ne dépasse pas 5 C. On agite ensuite le mé- lange à 10-15 C pendant 30 minutes, après quoi on le dilue avec 1,5 litre de saumure. On sépare les couches et les couches aqueuses,sont traitées par extraction à l'éther (3 x 500 cm3). Les couches organiques sont lavées successivementavec de la saumure (2 x 500 cm3) et ensuite sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées pour donner du (2S)-3-N-mésyl- isopropylanmino-1,2-propanediol acétonide sous la forme d'une huile. Une petite portion est recristallisée (3 fois) à par- tir d'hexane pour donner de la matière analytiquement pure, point de fusion 33-34 C; (a)25 _14,76o (c, 1,0 %, chloroforme). Exemole 4 cm3 de résine échangeuse d'ions Dowex 50W-3X (forme H+) préalablement lavée à l'eau et au méthanol sont ajoutés à une solution de 264 g de (2S)-3-N-mésylisopropyl- amino-1,2-propanediol acétonide brut dans I litre de méthanol et 325 cm3 d'eau. On agite le mélange en le chauffant au re- flux pendant 90 minutes. On filtre le mélange refroidi et le filtrat est concentré sous vide. On évapore le résidu plusieurs fois à partir de mélanges benzène/éthanol pour éliminer les dernières traces d'eau. La matière solide résultante est tritu- rée avec 2,5 litres deéther pour donner du (2S)-3-N-mésyliso- propylamino-1,2-propanediol, point de fuision 67-70 C. La con- centration de l'éther fournit du produit supplémentaire, point de fusion 64-66 C. La cristallisation à partir d'acétate d'é- thyle/hexane fournit le produit analytiquement pur, point de fusion 73-74 C; (a)25 -15,94o (c, 1,0 %, eau). Exemple 5 On dissout 19,1 g (90,5 mmoles) de (2S)-3-NI-mésyliso- propylamino-1,2-propanediol dans 150 cm3 de pyridine anhydre sous argon et on refroidit la solution à -45 C. On ajoute goutte à goutte 7,0 cm3 (40 mmoles) de chlorure de môsyle en 5 minutes et on agite le m lange à - 45 C pendant 5 heures. Le mélange froid est ensuite dilué avec 100 cm3 d'eau, puis avec 200 cm3 -45- -46- 249064S d'acide chlorhydrique 6N et traité par extraction trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont lavées successivement avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique 3N, de saumure et de solution de bicarbonate de sodium. Des extraits combinés sont évaporés pour donner du (S)-l1-mésyloxy- 2-hydroxy-3-N-més. sylisopropylaminopropane sous la forme d'une huile qui se solidifie par abandon. Cette matière est contaminée par environ 2 % de (S)-1,2-dimésyloxy-3-NTmésylisopropylaminopropane. Un petit échantillon est purifié de la manière suivante: on dissout 500 mg dans 10 cm3 d'eau et on élimine par filtration toute matière insoluble. Le filtrat est traité par extraction deux fois à l'éther et ensuite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont combinées, séchées sur du sul- fate de sodium et évaporées. La cristallisation du résidu à partir d'éther fournit l'échantillon analytiquement pur, point de fusion 51-52 C, ac)25 -1,21 (c, 1,0 %, eau). Exemple 6 Une solution agitée de 63,3 g (0,3 mole) de (2S)-3- N-mésylisopropylamino-1,2-propanediol dans 450 cm3 de pyridine est refroidie à -20 C et on ajoute 85,5 g (0,45 mole) de chlo- rure de tosyle. On agite le mélange réactionnel dans un bain d'eau glacéevendant 2 heures, après quoi on ajoute 5-10 g de glace au mélange et on continue l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires, puis on verse le mélange dans un mélange de I kg de glace et de 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on le traite par extraction au chlorure de méthylène (1 x I litre; 2 x 500 cm3). Les extraits sont combinés et lavés successivement avec des portions de 500 cm3 de saumure et de solution à 5 % de bicarbonate de sodium. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide pour donner du (S)-l-tosyloxy-2-hydroxy-5-N-mésylisopropylamino- propane sous la forme d'une huile. Une petite portion est puri- fiée pour analyse par chromatographie; (a)D5 +5,65 (c, 1,0 chloroforme). Exemple 7 Un mélange de 10,55 g (50 mmoles) de (2S)-3-N-mésyl- isopropylamino-1,2-propanediol, de 9,0 g (75 mmoles) d'ortho- -47- acétate de triméthyle et de 0,4 g (3,27 mmoles) d'acide ben- zoïque est chauffé tandis qu'on l'agite à 80 C pendant 45 mi- nutes. Le mélange de réaction visqueux est refroidi et partagé entre du chlorure de méthylène et une solution saturée de bicar- bonate de sodium. La couche de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner l'orthoacétate cyclique brut qui est ensuite dissous dans 75 cm3 de chlorure de méthylène et traité avec 12 cm3 (95 mmoles) de triméthyl- chlorosilane et chauffé au reflux pendant 60 minutes. Le sol- * vant est éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique méthanolique 0,3N et le mélange est laissé & la température ambiante pendant environ 65 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et l'huile résiduelle est chromatographiée sur 50 g de gel de silice pour donner du (2S)-1-chloro-2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane sous la forme d'une huile, (a)25 -12,70 (c, 1'0 %, méthanol). Exemple 8 Une quantité de 44 g d'une dispersion à 5 % d'hydrure de sodium dans de l'huile est placée dans un ballon et lavée avec de l'hexane anhydre. On ajoute ensuite dans le ballon une solution de 120 g de chlorure de benzyle dans 1500 cm3 de diméthylformarnaide anhydre. A ce mélange agité, une solution de (2S)-glycérol-2,3-acétonide (120 g) dans du diméthylformamide anhydre (500 cm3) est ajoutée en 45 minutes à la température ambiante (la température initiale de réaction est de 170 C et elle monte à un maximum de 270 C durant l'addition). On continue l'agitation pendant I heure après la finr de l'addition et en- suite on ajoute goutte à goutte du méthanol (environ 30 cm3) pour détruire l'hydrure en excès. Le système est alors équipé pour distillation et le diméthylformamide est chassé par distil. lation sous vide (55-60 C; trompe à eau). On dilue le résidu avec de la saumure (2 litres) et on le traite par extraction au chlorure de méthylène (3 x I litre). Les couches organiques sont lavées successivement avec de la saumure et sont ensuite combinées, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées pour donner une huile. L'huile est distillée sous vide pour donner du (2S)-3 benzyloxypropanediol-1,2-acétonide, point d'ébullition 78-80 C/ 0,05 mm Hg. -48- _xemple 9 Une suspension de 75 cm3 de Dowex 50W-3X (forme H*) dans une solution agitée de 254,6 g (1,15 mole) de (2S)-3- benzyloxypropanediol-1,2-acétonide dans 800 cm3 de méthanol et 200 cm3 d'eau est chauffée au reflux pendant I heure. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous vide. On dépouille le (2R)-3benzyloxy-1,2-propanediol de l'eau résiduelle en l'évaporant plusieurs fois à partir de mélanges éthanol/benzène pour l'obtenir sous la forme d'une huile inco- lore. ExemDle 10 Une solution agitée de 207 g (1,13 mole) de (2R)-3- benzyloxy-1,2.-propanediol dans 200 g (1,66 mole) d'ortho- acétate de triméthyle contenant 3 g (0,024 mole) d'acide benzoïque est chauffée dans un bain d'huile à 7500 dans un ballon équipé pour distillation descendante. Le méthanol est ainsi éliminé du mélange à mesure qu'il se forme. Après 40 mi- nutes, o.n refroidit le mélange de réaction et on le partage entre du chlorure de méthylène (800 cm3) et une solution 1N d'hydroxyde de sodium (200 cm3). La phase aqueuse est traitée encore par extraction au chlorure de méthylène (2 x 250 cm3) et ensuite les couches organiques sont lavées successivement avec 200 cm3 de solution 0,5 N d'hydroxyde de sodium. Les couches de chlorure de méthylène combinées sont séchées sur du sulfate de sodium et concentrées a sec pour donner l'ortho- acétate cyclique 2(R,S),4(S)-2-méthoxy-2-méthyl-4-((benzyloxy)- méthyl))-1,3-dioxolane sous la.forme d'une huile incolore. L'analyse de son spectre de RMN indique que c'est un mélange 4:3 de diastéréoisomères. Un petit échantillon est distillé (environ 1650 C sous 0,1 mm) pour donner l'échantillon analytiquement pur (a)25 +7,4o (c, 1,0 %, méthanol). Exemple 11 On ajoute 155 cm3 (1,21 mole) de triméthylchlorosilane à une solution de 270 g (1,13 mole) de 2(R,S),4(S)-2-méthoxy- 2-méthyl-4-((benzyloxy)méthyl))-1,5-dioxolane brut dans 600 cm) de chlorure de méthylène anhydre et le mélange est chauffé au reflux dans une atmosphère inerte pendant 50 minutes. Le sol- vant et le réactif en excès sont éliminés sous pression réduite -49-... . pour donner du (2S)-3-benzyloxy-2-acétox-1-chloropropane sous la forme d'une huile mobile. Cette matière est utilisée sans autre purification. Une petite portion est distillée (environ 165 C/0,1 mm) pour donner l'échantillon analytiquement pur (c)25 +10,8 (c, 1,0 %, méthanol). Exemole 12 Une solution refroidie de 115 g d'hydroxyde de sodium (2,875 moles) dans 600 cm3 d'eau est ajoutée goutte à goutte en 20 minutes à une solution refroidie de (2S)-3-benzyloxy- 2-acétoxy-1-chloropropane (théorie 1,13 mole) dans du m-thanol (800 cm3) tandis qu'on agite. La température de réaction est maintenue au-dessous de 12 C durant l'addition. Après agitation pendant I heure supplémentaire à 12 C environ, on refroidit le mélange à 5 C et ensuite on le neutralise au pH 7,0 en utilisant de l'acide sulfurique dilué. Le mélange de réaction est ensuite concentré sous vide (température du bain 25 C environ) pour élimination du méthanol et il est ensuite dilué avec 250 cm3 de saumure et traité par extraction au chlorure de méthylène (1 x 750 cm3; I x 400 cm3). Les extraits au chlorure de méthy- - lène sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. L'huile résultante est distillée sous vide pour donner du (2S)-1,2-époxy-3-benzyloxypropane, point d'ébullition 84- 8600 C/0,45 mm de Hg; (a)25 -10,64o (c, 1,0 %, méthanol). Exemple 15 Une solution de (S)-1-tosyloxy-2-hydroxy-3-N-mésyl- isopropylaminopropane (103 g, 0,282 mole) et de p-benzyloxy- phénol (79 g, 0,395 mole) dans 500 cm3 de diméthyl sulfoxyde est traitée avec 93,7 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de sodium (0,375 mole) et agitée à 1000C sous argon pendant 2 heures à 2 heures 1/2. On refroidit la solution et on ajoute lentement 300 cm) de solution 1N d'hydroxyde de sodium à la solution énergiquement agitée et ensuite on ajoute 600 cm3 d'eau. La matière solide résultante est éliminée par filtration et est lavée à l'eau. Après séchage partiel à l'air, la matière solide est dissoute dans du chlorure de méthylène et la solution est séchée sur du sulfate de magnésium. La solution décolorée (au charbon de bois) est évaporée à sec et le résidu solide résul- -50- tant est trituré avec de l'éther chaud (1,5 litre). La filtra- tion de la matière solide incolore donne du (S)-1-(4-benzyloxy- phénoxy)-2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane, point de fu- sion 91-93 C. La recristallisation à partir de chlorure de méthy- lène/éther donne l'échantillon pur, point de fusion 94-95 C; (D)25 _0,930 (c, 1,0 c%, chloroforme). Exemple 14 Une solution de 8,3 g (36,1 mmoles) de (2S)-l1-chloro- 2-hydroxy-3-1N-mésylisopropylaminopropane et de 8,69 g (453,4 moles) de pbenzyloxyphénol dans 75 cm3 de diméthyl sulfoxyde est traitée avec 10,86 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de sodium (43,4 mmoles) et le mélange est chauffé à 1000 C pendant 5 heures. Au mélange de réaction refroidi, on ajoute, en agitant, 40 cm3 de solution IN- d'hydroxyde de sodium et 60 cm3 d'eau et la ma- tière solide résultante est recueillie par filtration et est bien lavée à l'eau. Le produit brut séché est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/hexane pour donner du (S)-1-(4- benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane sous la'forme d'aiguilles blanches, point de fusion 93-94 C. Exemple 15 Une bouillie de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle est ajoutée à une solution de 38,4 g de (S)-1-(4-benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy- 3-N-mésylisopropjylaminopropane dans 850 cm de méthanol et on hydrogène Le mélange (760 mm de Hg; 20 C). En moins d'une heure, -la fixation d'hydrogène s'arrête (total 2,6 litres) et le cata- lyseur est éliminé par filtration à travers de la Celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est cristallisé à partir de chlorure de méthylène/éther pour donner du (S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-1-mésylisopropylamino- propane, point de fusion 91-93 C. La recristallisation d'un échantillon à partir d'acétate d'éthyle/hexane donne la matière analytiquement pure, point de fusion 92-94 C; (î)25 -1,93 (c, 1,0 %, chloroforme). Exemple 16 A une solution agitée de 24 g (0,08 mole) de (S)-1- (4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-Ni-mésylisopropylaminopropane dans 240 cm3 d'éthanol absolu (atmosphère d'argon), on ajoute à la température ambiante 9,04 g (0,08 mole) de t-butylate de potassium. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 13,96 g (0,08 mole) de bromoacétate d'éthyle et le mélange réactionnel est chauffé au reflux toute une nuit. Il est ensuite refroidi et concentré sous vide. Le résidu est acidifié au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1N et est ensuite dissous dans de l'acétate d'éthyle. La couche organique est ensuite lavée deux fois avec une solution IN d'hydroxyde de sodium, une fois à l'eau, et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne l'ester brut sous la forme d'une huile qui se solidifie par abandon. A une solution de 29 g (0,73 mole) d'ester brut dans 290 cm3 de méthanol, on ajoute 40 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant dix minutes et ensuite on le laisse refroidir à la température ambiante pendant une heure. La majeure partie du solvant est P 3 évaporée sous vide et on traite le résidu avec 50 cm de solu- tion 6N d'acide chlorhydrique. La matière solide résultante est recueillie par filtration et cristallisée deux fois à par- tir d'acétone/hexane pour donner de l'acide (S)-4-(2-hydroxy- 3-NI-mésylisopropylamninopropoxy)phénoxy-acétique, point de fusio 128129 C. La cristallisation à partir d'acétone/hexane donne l'échantillon analytiquement pur, point de fusion 129-130 C; (î)D5 +1,5o (c, 1,0 %, méthanol). Exemple 1.7 A une solution agitée de N-phénylpipérazine (pure à %; 300 g; 1,85 mole) dans I litre de méthanol préalablement refroidie à -20 C, on ajoute en une seule portion une solution refroidie d'oxyde d'éthylène (150 cm3) dans du méthanol (250 cm3). On agite le mélange dans un bain d'eau glacée toute une nuit. Après élimination sous vide du solvant et du réactif en excès, le résidu est repris dans du toluène et re-évaporé pour élimination du méthanol résiduel. La 1-(2-hydroxyéthyl)-4-phénylpipérazine brute (envi- ron 400 g) ainsi obtenue est dissoute dans du chlorure de méthâ lène anlhydre (3,5 litres) contenant de la triéthylamine (400 cm3; 2,9 moles) et la solution est refroidie à -10 C. Un( -52- solution de 250 g (2,18 moles) de chlorure de mésyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée au mélange agité en 30 minutes et ensuite on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On l'agite ensuite à la température am- biante jusqu'à ce que la transformation in situ du mésylate intermédiaire en composé chloré soit terminée (16 à 40 heures). On ajoute de l'eau (1litre) et on sépare les couches. On lave la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène (1 x 300 cm3) et ensuite les phases de chlorure de méthylène combinées sont séchées sur du carbonate de potassium et évaporées. On triture le résidu avec de l'hexane chaud (1 x 1 litre; 4 x 200 cm3) et les extraits combinés sont décolorés (charbon de bois) et ensuite refroidis à 0-5oC. La filtration des cristaux inco- lores résultants donne de la 1-(2-chloroéthyl)-4-phénylpipéra- zine, point de fusion 56-58 Co La concentration de la liqueur- mère à environ 400 cm3 fournit du produit supplémentaire, point de fusion 55-57 C. La recristallisation d'un petit échantillon à partir d'hexane fournit la matière analytiquement pure, point de fu- sion 59-60 C. Exemple 18 - Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 17, on transforme 50 moles de}T-(2-méthoxyphényl)- pipérazine en 1-(2-chloro6thyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine, point de fusion 36,5-37 C. Exemple 19 On ajoute 26,25 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de -sodium (0,105 mole) à un mélange agité de 21,0 g (0,105.mole) de 4-benzyloxyphénol et de 22,5 g (0,1 mole) de 1-(2-chloro- éthyl)-4-phénylpipérazine dans 250 cm3 de diméthyl sulfoxyde et on chauffe le mélange réactionnel à 60 OG pendant 60 minutes. Après refroidissement, le mélange agité est dilué avec 50 cm3 de solution 1N d'hydroxyde de sodium et le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration et lavéyà l'eau pour donner, après séchage sous vide, de.la 1-(2-(4-benzyloxyphénoxy)- éthyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 116-119 0. Un petit échantillon est recristallisé à partir d'acé- tate d'éthyle pour analyse, point de fusion 120-121 C. Exemple 20 On ajoute rapidement 35,75 g de 1-(2-(4-benzyloxy- phénoxy)-éthyl)-4-phénylpipérazine, en agitant, à 75 cm3 d'a- cide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au bain- marie bouillant pendant 15 minutes. Durant ce temps, la matière de départ se dissout et ensuite une matière solide cristalline blanche commence à se former et finalement le mélange de réac- tion se solidifie presque. On refroidit le mélange à 50 C envi- ron et ensuite on le dilue avec 100 cm3 d'éthanol. Les matières solides sont séparées par filtration et sont lavées à l'éthanol et à l'éther pour donner de la 1-(2-(4-hydroxyphénoxy)éthyl)-4- phénylpipérazine sous la forme de son monochlorhydrate. On dis- sout le sel dans 150 cm3 de méthanol chaud et 50 cm3 d'eau et ensuiten le traite avec 25 cm3 de triéthylamine. On ajoute ensuite de l'eau au mélange chauffé au reflux juste au point de trouble, et alors le produit commence à cristalliser à partir de la solution. On refroidit le mélange et on recueille les ma- tières solides par filtration pour obtenir la base libre, point de fusion 142-143 C. La matière analytiquement pure, point de fusion 143- 1440 C, est obtenue par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle. Exemple 21 De la 1-(2-(4-benzyloxyphénoxy)éthyl)-4-phénylpipéra- zine (211,2 g; 0,544 mole) dans I litre d'acide acétique est hydrogénolysée sur 20 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois (2100 C; I atm.). L'absorption d'hydrogène s'arr8- te essentiellement après 3 heures (fixation totale 15,1 litres). On élimine le catalyseur par filtration à travers de la Celite et le filtratest concentré à sec sous vide. La matière brute est dissoute dans 750 cm3 de méthanol chaud et on ajoute 250 cm3 d'eau chaude (70 C environ) et ensuite 120 cm3 de triéthylamine. On ajoute ensuite de l'eau jusqu'au point de trouble et alors le produit commence à cristalliser rapidement à partir de la solution. On refroidit le mélange à 50 C environ et la matière cristalline est séparée par filtration et lavée avec un mélange méthanol/eau (1:1) pour donner de la 1-(2-(4-hydroxyph6noxY)- éthyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 143-144 C. -54- Exemnle 22 On ajoute 11,0 cm3 de solution 4N d'hydrox:yde de sodium (44 mmoles) à une solution agitée de 13,3 g (43,9 mmoles) de (S)-1-(4-hydro>phénoxy)-2-hydroxy-3-N-mésylisopropylamino-. propane et 10,0 g (44,4 mmoles) de 1-(2-chloroêthyl)-4-phényl- pipérazine dans 100 cm3 de diméthyl sulfoxyde. On chauffe le mélange à 60 C sous argon et ensuite on le refroidit et on le dilue avec 200 cm3 d'eau. La matière solide résultante est recueillie par filtration, lavée à l'eau et ensuite dissoute dans du chlorure de méthylène. La solution au chlorure de mé- thylène est lavée avec une solution à 5 % de carbonate de so- dium avant évaporation sous vide à une matière solide blanche. La cristallisation du produit à partir d'acétate d'éthyle fournit de la (S)-1-(2-(4-(2-hydroxy-3-54Tmésylisopropylanino- propoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine en deu récoltes; point de fusion 104-1C60 C; point de fusion 103-105 C. Un petit échantillon de la deuxième récolte est re- cristallisé, à partir d'acétate d'éthyle pour donner la matière analytiquement pure, point de fusion 104-106 C; (a)25 _0,50 (c, 1 %, chloroforme). Exemple 23 On ajoute 300 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de sodium (1,2 mole) à un mélange agité de 362 g (0,99 mole) de (S)-1- tosyloxy-2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane et de 298,4 g (1 mole) de 1-(2-(4-hydroxyphénoy)éthyl)-4-phényl-pipêrazine dans 2,4 litres de diméthyl sulfoxyde et on chauffe le mélange réactionnel à 95-100 C pendant 12 heures. Le mélange refroidi est dilué avec 1 litre de solution IN d'hydrox7de de sodium et 7 litres d'eau et on le traite par extraction en utilisant du benzène (1 x 12 litres; I x 2 litres). Les extraits organiques sont lavés ensuite avec de l'eau (2 x 2 litres) et sont ensuite séchés sur du carbonate de potassium et évaporés à sec. Une solution du résidu dans de l'acétate d'éthyle chaud est traitée au charbon de bois et, après concentration à environ 2,5 litres, est conservée à 0-5 C toute une nuit pour donner de la (S)-1- (2-(4-(2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropoxy)éthyl)-4-phényl- pipérazine. Les liqueurs-mères sont concentrées à environ 500 cm et diluées avec 500 cm3 d'hexane, ce qui donne du produit supplé- -55- mentaire. On combine les deux récoltes et on les recristallise partir d'acétone/hexane pour obtenir de la matière sensiblement pure, point de fusion 95-100 C. Exemple 24 On ajoute 4,5 g (0,04 mole) de t-butylate de potassium une solution de 66,3 g (0,404 mole) de (2S)-1,2-époxy-3- benzyloxypropane et de 97,0 g (0,4-i- mole) de p-benzyloxyphénol dans 240 cm3 de méthanol et le mélange est chauffé au reflux toute une nuit. On refroidit le mélange et ensuite on le dilue avec addition lente de I litre de solution IN d'hydroxyde de sodium. Les matières solides résultantes sont recueillies par filtration et sont lavées avec une solution 0,5N d'hydroxyde de sodium et à l'eau et séchées à l'air. On dissout la matière dans 800 cm5 de chlorure de méthylène et on lave la solution avec de l'eau (3 x 150 cm3). Les couches aqueuses sont ensuite lavées en retour avec 200 cm3 de chlorure de méthylène et la concentration des couches de chlorure de méthylène combinées séchées. (sulfate de sodium) donne du (S)-1-(4-benzyloxyphénoxy) 3-benzylo:xy-2-propanol sensiblement pur. Un petit échantillon est cristallisé à partir de chlo rure de méthylène/hexane (2x) pour donner la matière analytique ment pure, point de fusion 62-63,5 C; (a)25 +4,4 (c, 1,0 %, méthanol). Exemple 25 Une solution de 138 g (0,378 mole) de (S)-1-(4- benzyloxyphénoxy)-3-benzyloxy-2-propanol dans 1,7 litre d'acide acétique contenant 36 cm3 d'aride chlorhydrique concentré est hydrogénée sur 14 g de catalyseur à 10 % de palladium sur char- bon de bois à température et pression normales. La fixation d'hydrogène s'arr te sensiblement après 70 minutes (environ 17,7 litres d'hydrogène consommés). De catalyseur est éliminé par filtration à travers de la Celite et la concentration à sec du filtrat donne une huile qui est ensuite dissoute dans 800 cm3 d'acide chlorhydrique méthanolique 0,5N et abandonnée à la température ambiante toute une nuit pour hydrolyse des acétates qui se sont formés durant l'hydrogénation. Le mélange est concentré à sec et on évapore le résidu plusieurs fois à partir de chlorure de méthylène pour éliminer l'acide chlorhy- -56- drique résiduel. La trituration de la matière solide résultante avec de l'éther donne du (S)-3-(4-hydroxjphénoxy)-1,2-propane- diol sensiblement pur. On en cristallise 0,5 g à partir de méthanol/chloro- forme pour obtenir la matière analytiquement pure, point de fu- sion 149,5-151 CO; (î)25 +8%010 (c, 1,0 %, méthanol). Exemple 26 Un mélange agité de 62,15 g (0,337 mole) de (S)-3-(4- hydroxyphênoxy)-1,2-propanediol et de 0,025 mole d'acide ben- zoique dans 60 g d'orthoacétate de triméthyle est chauffé dans un bain d'huile à 80 CO Le méthanol est chassé du système par distillation à mesure qu'il se forme. Après 30 minutes, on re- froidit le mélange de réaction et on le partage entre 750 cm3 de benzène et 250 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La couche benzénique est lavée avec une autre portion de 250 cm3 de solution de bicarbonate de sodium et ensuite les couches aqueuses sont lavées en retour avec 250 cm3 de benzène. Les extraits organiques combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide pour donner l'orthoacétate cyclique sous la forme d'une huile. La matière brute totale est ensuite dissoute dans 400 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et traitée avec 65 cm3 de triméthylchlorosilane. Après chauffage au reflux pendant 30 minutes, la solution est concentrée à sec sous pres- sion réduite. On évapore le résidu à partir de toluène pour éliminer le réactif en excès et obtenir du (R)-3-(4-hydroxy- phénoxy)-2-acétoxy-1-chloropropane brut sous la forme d'une huile. On hydrolyse l'acétate en chauffant une solution du produit brut dans 250 cm d'acide chlorhydrique méthanolique 0,5N à 550 C pendant 30 minutes. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est dilué avec de l'eau et est traité par extraction à l'acétate d'éthyle pour donner du (R)-1-(4-hydroxy- phénoxy)-3-chloro-2-propanol brut. La matière brute est dissoute dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et placée sur une colonne de gel de silice (800 g, préparée dans du chlorure de méthylène). On recueille trois litres d'éluant chlorure de méthylène, dont on se débarrasse, et on élue le produit en utilisant 3 litres de chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir après évaporation du solvant le produit final sous la forme d'une huile. -57- Exemple 27 On ajoute au goutte-a-goutte rapide 29,5 cm3 de solu- tion 4N d'hydroxyde de sodium (0,118 mole) à une solution agitée de 12 g (59 mmoles) de (R)-1-(4-hydroxyphénoxy)-3-chloro-2- propanol dans 210 cm3 de diméthyl sulfoxyde. Durant l'addition, la température du mélange est maintenue au-dessous de 25 C au moyen d'un bain de refroidissement. Après agitation du mé- lange à 20 C environ pendant 10 minutes, on ajoute 12,6 g (56,3 mmoles) de 1-(2-chloroéthyl)-4-phénylpipérazine en une seule portion et on chauffe le mélange à 400 C pendant 2 heures à 2 heures 1/2 (après 20 minutes, une matière solide commence à cristalliser & partir de la solution). On refroidit le mélange et on le dilue avec 30 cm3 d'eau. Le précipité cristallin est recueilli par filtration et est lavé avec 100 cm3 de diméthyl sulfoxyde/eau (3:1) et à l'eau. Après séchage à l'air, les ma- tières solides sont dissoutes dans du benzène (600 cm3) et la- vées & l'eau (3 x 150 cm3). Les couches aqueuses sont lavées en retour avec du benzène (1 x 200 cm3). Les extraits benzéniques combinés sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés pour donner de la (S)-1-(2-(4-(2,3-époxypropoxy)phénoxy)éthyl)- 4-phénylpipérazine sous la forme d'une matière solide blanche. Un petit échantillon provenant d'un essai précédent est filtré & travers une courte colonne de gel de silice et cristallisé à partir d'acétone pour donner la matière analy- tiquement pure, point de fusion 118-119,5 C; (a)25 -10,1O (c, 1,0 %, méthanol). Exemtle 28 Sous un courant d'argon, on ajoute 318 cm3 d'une so- lution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)- aluminium en 15 minutes à une solution agitée de 36,5 g de (S)- 1 -(4-benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane dans 800 cm3 de benzène anhydre. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux en l'agitant pendant 3 heures. On refroidit le mélange en utilisant un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 30 cm3 de solution IN d'hydro-yde de sodium pour détruire l'hydrure en excès, et ensuite 800 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium. On sépare les phases et on lave la couche organique avec une solution 1N d'hydroxyde de -58- sodium et à l'eau. La phase aqueuse et les liquides de lavage sont traités par extraction en retour avec du benzène (1 x 500 cm3). Les extraits benzéniques combinés sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés pour donner une matière so- lide. La matière brute est/issoute dans 1500 cm3 d'éther et la solution est concentrée à environ 750 cm3. Le produit cristallin résultant est séparé par filtration pour donner du (S)-1-(4- benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane pur, point de fusion 93-95 C; (c) 5 -6,260 (c, 1,0 %, chloroforme)o La concentration des liaueurs-mères donne deux ré- coltes supplémentaires de produit: première récolte, point de fusion 91-93 C et deuxième récolte, point de fusion 89-93 C. Exemple 29 - Une bouillie de 5,4 g de catalyseur à 10 % de palla- dium sur charbon de bois dans 50 cm3 de benzène est ajoutée à une solution de 54,1 g de (S)-1-(4-benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropane dans 600 cm3 de méthanol. En essayant d'hydrogénolyser ce mélange, on obtient une très lente fixation d'hydrogène en raison de l'empoisonnement du catalyseur par de petites quantités d'impuretés contenant du soufre dans la ma- tière de départ. On remplace le catalyseur empoisonné par ,4 g de catalyseur frais et ensuite 4,2 litres d'hydrogène sont fixés dans les 40 minutes. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide. La cristallisa- tion du résidu à partir d'acétone donne du (S)-1-(4-hydroxy- phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, point de fusion -127oC; (a)D5 _22,1o (c,,0 %, acide chlorhydrique 0,1N). L'échantillon analytiquement pur, point de fusion 125-127 C, * est cristallisé à partir d'acétone. Exemple 30 Une solution de 50 g (0,247 mole) de (R)-1-(4-hydroxy- phénoxy)-3-chloro-2-propanol dans 300 cm3 de méthanol contenant cm5 d'isopropylamine est chauffée au reflux toute une nuit. Le solvant est éliminé sous vide et on évapore le résidu deux fois à partir de méthanol pour éliminer l'isopropylamine res- tante. On dissout le produit brut dans 250 cm5 d'acide chlorhy- drique IN et la solution est traitée par extraction à l'éther (2x) pour élimination dos impuretés non-basiques. On refroidit la couche aqueuse avec un bain d'eau glacée et on la traite avec 13,5 g de carbonate de sodium (0,255 équiv.). Après 5 mi- nutes, la phénolamine commence à cristalliser à partir de la solution. On agite le mélange dans le bain d'eau glacée pen- dant 50 minutes et ensuite on le conserve & 00 C pendant 1 heure. On recueille le produit par filtration et on le lave avec de l'eau pour obtenir du (S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropane, point de fusion 124-126 C. On ajoute 60 g de chlorure de sodium au filtrat et aux liquides de lavage combinés et la solution résultante est traitée par extraction avec 6 portions de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés pour donner une quantité supplémentaire du produit. La cristallisation du produit total & partir d'acétone (charbon de bois) donne du produit pur, point de fusion 124- 1260C; (u)25 -22,0o (c, 1,0 %, acide chlorhydrique 0,1N). Exemole 31 Méthode A Une solution de 15,35 g (42,5 mmoles) d'acide (S)-4- (2-hydroxy-3-Nl-mésylisopropylaminopropoxy)phénoxy-acétique dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à 0 C. A cette solution (atmosphère d'argon), on ajoute 5,16 g (51 mmole de triéthylamine et ensuite on ajoute goutte à goutte 4,61 g (42,5 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant une heure et ensuite on élimine par filtration le précipité résultant. On traite ensuite le fil- trat avec 10,35 g (63,8 mmoles) de 1N-phônyl-pipérazine et on agite le mélange réactionnel sous argon pendant 90 minutes a la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on le traite avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. La couche aqueuse est traitée par extraction deux fois au chlorure de méthylène. Les couches organiques sont ensuite lavées deux fois avec de l'acid chlorhydrique 5N et une fois avec une solution à 5 % de bicarbc nate de sodium. Les couches organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées pour-donner une huile qui est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur du gel de silice (400 g). La colonne est éluée avec des mélanges benzène, -60- acétate d'éthyle, le produit étant éluô avec du mélange ben- zène/acétate d'éthyle (3:1) et de l'acétate d'éthyle pur. L'é- vaporation du solvant de ces fractions donne l'amide intermé- diaire 1-((S)-4-(2-hydroxy-3-NT-mésylisopropylaminopropoxy)- phénoxyacétyl)-4-phénylpipérazine sous la forme d'une huile. A une portion de cette matière (18 g; 55,7 mmoles) dans 600 cm3 de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte (en minutes) 113 cm3 d'une solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans du benzène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes et ensuite on le refroidit et on le traite goutte à goutte avec 920 cm3 de solution 1N d'hydroxyde de sodium et ensuite avec 1 litre d'eau. Le mélange résultant est traité par extraction deux fois avec 1500 cm3 de benzène et les couches organiques sont lavées deux fois à l'eau. Les couches organiques séchées (sulfate de sodium) sont concentrées sous vide pour donner une matière so- lide incolore, point de fusion 88-95 C. La cristallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne de la (S)-1-(2-(4- (2rhydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy) éthyl)-4-phenylpipé- razine, point de fusion 99-102ÄC. Une cristallisation,upplëmen- taire à partir du même système de solvants donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 102-1040C; ()5 (c, 1,0 %, méthanol). Néthode B On ajoute 18,75 cm3 (75 mmoles) de solution 4N d'hydro- xyde de sodium à une solution de 16,0 g (71,4 mmoles) de 1-(2- chloroétb.yl)-4-phénylpipérazine et de 16,8 g (75 mmoles) de (S)-1-(4hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane dans cm3 de diméthyl sulfoxyde et on agite le mélange à 60 C pendant 3 heures. On ajoute lentement 100 cm de solution 1N d'hydroxyde de sodium à la solution refroidie, puis 100 cm3 d'eau et la matière solide résultante est recueillie par filtra- tion et bien lavée à l'eau. La matière solide brute est dissoute dans du chlorure de méthylène (600 cm5) et la solution est sé- chée sur du carbonate de potassium et évaporée pour donner le produit brut. On dissout cette matière dans 400 cm5 d'acétate d'éthyle chaud, on dilue la solution avec 400 cm3 d'hexane et on la conserve toute une nuit à 0-50 Co La matière solide résul- -61- tante est recueillie par filtration et on la lave avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle/hexane (1:1) pour obtenir de la (S)-1-(2-(4- (2-hydroxy-3-iscpropylaminopropoxy)Phénoxy)éthyl) -4-phénylpipé- razine, point de fusion 1C2-104 C. On ajoute 23,3 g (56,4 mmoles) de (S)-1-(2-(4-(2- hydroxy7-3-isopropylaminopropoPxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpip-ra- zine à une solution chaude d'acide maléique (13,34 g; 115 mmo- les) dans 300 cm3 de méthanol. On ajoute de l'acétate d'éthyle chaud par portions à la solution chauffée au reflux de manière que le volume reste d'environ 500 cm3 jusqu'à ce que le sel commence à cristalliser à partir de la solution. On refroidit le mélange et on recueille par filtration du bis-maléate de (S)-1-(2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoD)éthyl)- 4-phénylpipérazine, point de fusion 151-153 C. La recristallisation à partir du même solvant porte le point de fusion à 153-154 C; (a)25 -10,8 (c, 1,0 %, métha- nol). Méthode 0 Une solution de 7,8 g (22 mmoles) de (S)-1-(2-(4-(2,3- 6poxypropoxy)phénoxy)éthyl)_4-phénylpipérazine dans 80 cm3 de méthanol contenant 20 cm3 d'isopropylamine est chauffée à 75 C pendant 2 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 100 cm3 de méthanoi contenant 5,1 g (44 mmoles) d'acide maléique. La solution légèrement trouble est filtrée à travers de la Celite et est ensuite concentrée à environ 60 cm3, après quoi on ajoute de l'acétate d'éthyle chaud jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le sel résultant est recueilli par filtration et lavé à l'acétate d'éthyle pour donner du bis- maléate de (S)--(2_-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phénoxy)6thyl)-4-phényl-pipérazine, point de fusion 150-151,5 C. Méthode D Dans une atmosphère inerte, on ajoute goutte à goutte 82 cm3 d'une solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis-(2- méthoxyéthoxy)alum.inium dans du benzène à une solution agitée de 19,2 g (39 mmoles) de (S)-_-(2-(4-(2-hydroxy-3-1-mésyliso- propylaminopropoxy)phénoxy) éthyl)-4-phénylpip6razine dans cm5 de benzène. Après chauffage au reflux pendant 3 heures à 3 heures 1/2, on refroidit le m6lange dans un bain de glace -62- et on détruit le réactif en excès en ajoutant de l'eau goutte à goutte avec précaution. On dilue ensuite le mélange avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium et du chlorure de méthylène, ce qui entraîne la précipitation d'un peu de matières solides inorganiques insolubles. Les matières solides sont éliminées par filtration à travers de la Celite et le filtrat est traité par extraction au chlorure de méthylène (3x). Les couches organiques sont lavées successivement avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium (2x) et de la saumure (lx) et sont ensuite combinées, séchées sur du carbonate de potassium et évaporées pour donner de la (S)-1-(2-(2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropox-y)phénoxy)- éthyl)-4-phénylpipérazine sous la forme d'une matière solide cristalline. Une solution de la matière solide dans 125 cm3 d'acétate d'éthyle chaud est diluée avec de l'hexane chaud (125 cm3) et on laisse cristalliser le produit lentement à partir de la solution. Par filtration, on obtient de la (S)-l- (2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy) éthyl) -4- phénylpipérazine, point de fusion 100-104 Ci On ajoute 13,9 g (33,6 mmoles) de (S)-1-(2-(4-(2- hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy) éthyl)-4-phénylpipéra- zine à une solution chaude de 7,96 g (68,6 mmoles) d'acide ma- léique dans 100 cm3 de méthanol. De l'acétate d'éthyle chaud est ajouté par portions à la solution chauffée au reflux jus- qu'à ce que la cristallisation du sel commence. Après refroi- dissement, on filtre le mélange pour obtenir du bis-maléate de (S) -1-(2- (4-(2-hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)phénoxy)- éthyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 152-154 C. Exemple 52 Une solution de 7,8 g (22 mmoles) de (S)-1-(2-(4-(2,3- époxypropoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine dans 80 cm3 de méthanol contenant 25 cm3 de tert-butylamine est chauffée au reflux pendant 2 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui cristallise par aban- don. On dissout le produit brut dans 60 cm3 de méthanol chaud contenant 5,1 g (44 mmoles) d'acide maléique. Presque immédia- tement, une matière solide cristalline commence à se former. On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir du bis- maléate de (S)-1- (2-(4-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)- -63- 2490645 phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 180-182 C. Une deuxième récolte, point de fusion 172-175 C, recueillie à partir des liqueurs-mères, est recristallisée à partir de mé- thanol, point de fusion 179-181 C. La première récolte est recristallisée à partir de méthanol pour donner le sel analytiquement pur, point de fusion 182-184l C; (a)25 -6,03 (c, 0,58 5, eau). On dissout 1,3 g de la deuxième récolte dans 60 cm3 d'eau chaude et on alcalinise la solution avec 5 cm3 de solu- tion 2N d'hydroxyde de sodium. La matière solide résultante est recueillie par filtration, lavée a l'eau et dissoute dans du chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du carbonate de potassium et évaporée pour donne: la base libre sous la forme d'une matière solide blanche. La cristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne la base pure. sous la forme d'un monohydrate, point de fusion 82-84 C. Exemple 33 On ajoute 9,33 g de solution 4T d'hydroxyde de sodium (37,3 mmoles) à une solution de 8,4 g (37,3 mmoles) de (S)-1- (4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-5-isopropylaminopropane et de 9,0 (35,4 mmoles) de 1-(2-chloroéthyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazin, dans 75 cm de diméthyl sulfoxyde et on chauffe le mélange à 0 pendant 90 minutes. Après refroidissement, on dilue le mé- lange avec 200 cm3 de solution 0,5N d'hydroxyde de sodium et on le traite par extraction en utilisant du benzène (3 x 200 cm3). Les extraits organiques sont ensuite lavés à l'eau (2 x 100 cm3 puis ils sont combinés, séchés sur du carbonate de potassium et évaporés. On ajoute 8,6 g (74 mmoles) d'acide maléique à une solution du résidu dans 40 cm3 de méthanol et on ajoute de l'a- cétate d'éthyle jusqu'au point de troub/#. Le composé ne cris- tallise pas et ainsi les solvants sont éliminés sous vide. Le sel brut est redissous dans de l'éthanol (40 cm3) et on ajoute de nouveau de l'acétate d'éthyle juste au point de trouble. La matière solide brute résultante est recristallisée a partir d'éthanol/acétate d'éthyle pour donner du bis-maléate de (S)-1- (2-(4-(2-hydroxy-5-isopropylaminoprop oxy)phénoxy)éthyl)-4-(2- méthoxyphényl)pipérazine sensiblement pur, point de fusion -110 C. Le sel analytiquement pur (point de fusion 115-117 C; ()25 _ 10,40 (c, 1,0 %, méthanol) est obtenu à partir des mêmes solvants. On dissout 0,7 g du bismaléate ci-dessus dans 5 ml d'eau et on alcalinise par moyen de 3 ml de solution 1N d'hydroxyde de so- dium. On filtre la base brute résultante et on la sèche. La cristal- lisation à partir d'éther fournit la matière analytiquement pure, point de fusion 89-90,5 . Exemple 34 10. A une solution de 45,0 g de 4-(2-bromoétho:xy)phénol (0,207 mole) dans 310 cm3 d'acétone, on ajoute 54 cinm3 de bro- mure d'allyle (0,619 mole) et 45,0g de carbonate de potassium anhydre (0, 326 mole). On agite le mélange réactionnel en le chauffant au reflux pendant 11 heures, on le refroidit et on le ' verse dans 2500 cm3 d'eau. Le mélange est traité par extraction deux fois avec un mélange éther/chlorure de méthylène (3:1) et les couches organiques sont lavées deux fois avec une solu- tion 1N d'hydroxyde de sodium, une fois & l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite pour donner du 1-(2bromoéthoxy)4-(2-propényloxy)benzène sous la forme d'une huile incolore. L'échantillon pur pour analyse est préparé par cristallisation & partir d'hexane pour donner des cristaux incolores, point de fusion 27-28 C. ExremDle 35 A une solution de 48,0 g de 1-(2-bromoéthoxy)-4-(2- propényloxy)benzène (0,186 mole) dans 960 cm3 d'acétone et cm3 d'eau, on ajoute 2,0 cm3 d'acide perchlorique à 70 %. A ce mélange réactionnel agité, on ajoute par portions, en une période de 12 minutes, 38.4 g (0,278 mole) de N-bromo-acétamide. Ie mélange réactionnel agité est maintenu à 220 C pendant 2 heu- res à 2 heures 1/2 et ensuite on le traite avec du bisulfite de sodium solide jusqu'à ce qu'on obtienne un résultat négatif de réaction amidonKI. L'acétone est ensuite éliminée sous vide et on dilue le résidu avec 1 litre d'eau. On traite le mélange par extraction deux fois avec du chlorure de méthylène et les couches organiques sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite pour donner le produit intermédiaire bromohydrine sous lsorme d'une huile rouge. On redissout l'huile brute dans 1300 cm3 de méthanol et on la traite avec 375,0 cm3 de solution 1N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est abandonné pendant deux heures a la température ambiante sous argon, après quoi le méthanol est -65- 2490 45 éliminé sous vide et le résidu est dilué avec 1 litre d'eau. Le précipité résultant est séparé par filtration et bien lavé à l'eau. On le redissout ensuite dans du chlorure de méthylène, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre à sec sous pression réduite pour obtenir une matière solide jaune pale. On chromatographie la matièresolide brute sur une colonne de Florisil en utilisant du benzène/chlorure de méthylène (1:1) comme éluant. Les fractions éluées sont combinées et concentrées & sec pour donner une matière solide jaune, point de fusion 50-61,5 C. La matière solide est ensuite chromatographiée de nouveau à travers une colonne de Florisil dans du benzène et éluée de nouveau avec du benzène/chlorure de méthylène (1:1) pour donner du (R,S)-1-(2-bromoéthoxy)-4-(2,3-époxypropoxy)- benzène sous la forme d'une matière solide incolore, point de fusion 5662 C. La cristallisation à partir d'éther/hexane donne le produit final sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 59-62 C. On peut obtenir une deuxième récolte a partir des liqueurs-mères, point de fusion 58,5-61,5 C. La cristallisation à partir d'éther/hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 62-640C. Exemple 36 A une suspension agitée de 15,0 g de (R,S)-1-(2-bromo- éthoxy)-4-(2,3-époxypropoxy)benzène (0,055 mole) dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 10,2 cm3 d'isopropylamine (0,122 mole). On agite le mélange réactionnel et on le chauffe dans une at- mosphère d'argon à 550 C pendant 3 heures et ensuite on le re- froid-it à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide pour obtenir une huile jaune pale qui cristallise par abandon. On cristallise le produit deux fois à partir de chlorure de méthiylène/hexane pour obtenir du (R,S)-1-(2-bromo- éthoxy)-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzène sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 83-87,5 C. La cristallisation à partir de chlorure de méthylène/ hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 87-89,5 C. Exemple 37 A une solution de 200 g (1 mole) de p-beuzyloxyphlnol dans 2,5 litres de diméthyl sulfoxyde, on ajoute 575 cm3 do -66- 2490645 solution 4IN d'hydroxyde de sodium et ensuite 216 cm3 d'épi- chlorhydrine et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures. On verse le mélange dans 6 litres d'un mélange glace-eau et on le traite par extraction au chlo- rure de méthylène (3 x I litre). Les extraits organiques sont ensuite lavés à l'eau (3 x 500 cm3), puis ils sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. la matière solide brute résultante est cristallisée à partir d'éther pour donner du (R,S)-1-(4benzyloxyphénoxy)-2,3-époxypropane en deux récoltes. Une solution de 135 g (0,527 mole) de l'époxyde ci- dessus dans I litre de méthanol contenant 135 cm3 d'isopropyl- amine est chauffée au reflux pendant 90 minutes. Les solvants sont ensuite éliminés sous pression réduite et la matière so- lide résiduelle est triturée avec de l'éther pour donner du (R,S)-1-(4benzyloxyph-noxy)-2-hydroxY53-isopropylaminopropane, point de fusion 99100 C. Une deuxième récolte, point de fusion 98-100 C, est obtenue par concentration des extraits éthérés. Un petit échantillon (1 g) de la deuxième récolte est recristallisé à partir d'éther pour donner l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 100-101 C. Exemple 58 - On hydrogène (21 C, pression atmosphérique) du (R,S)'-1- (4-benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (124 g) dans du méthanol (1 litre) contenant 5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois. la fixation d'hydrogène (total 9,6 litres) s'arrête sensiblement après I heure. On élimine le catalyseur par filtration (Celite) et le filtrat est concentré à sec sous vide. Le résidu solide résultant est cristallisé à partir d'éthanol pour donner du (R,S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropane, point de fusion 158-159 C. Une deuxième récolte du produit est obtenue par concentration de la liqueur-mère. Exemple 39 Un mélange agité de 9,0 g de (R,S)-1-(2-bromoéthoxy)- 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzène (0,027 mole) et de 9,0 g (0, 055 mole) de N-phénylpipérazine dans 155 cm3 d'éthanol est chauffe au reflux sous argon pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à la température ambiante et le -67- solvant est éliminé sous vide. On dissout le résidu dans du benzène et on le lave deux fois avec une solution IN d'hydroxydE de sodium et une fois à l'eau. La couche organique séchée (sul- fate de sodium) est concentrée à sec sous pression réduite pour donner une matière solide brute qui est cristallisée deux fois à partir d'éther/hexane pour donner de la (R,S)-1-(2-(4-(2- hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazinE sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 182,5- 186,5 C. La cristallisation à partir de chIrure de méthylène/ éther donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 87-89,5 C. Une solution de 7,70 g (18,6 mmoles) de (R,S)-I-(2- (4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy) éthyl)-4-phényl- pipérazine dans i50 cm3 d'éthanol absolu est traitée avec une solution de 5,10 g (43,9 mmoles) d'acide maléique dans 80 cm3 d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est chauffé au bain- marie bouillant pendant 2 minutes et ensuite on le laisse refroidir lentement à la température ambiante. De solvant est éliminé sous vide pour donner une matière solide jaune pâle qui est cristallisée deux fois à partir de méthanol/acétate d'é- thyle pour donner du bis-maléate de (R,S)-1-(2-(4-(2-hydroxy-3- isopropylaminopropo.yphénoxy) éthyl)-4-phénylpipérazine sous la forme.de cristaux jaune pâle, point de fusion 141,5-144 C. La cristallisation à partir de méthanol/acétate d'éthyle donne l'é- chantillon pur pour analyse sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 142-144 C. Exemple 40 A un mélange agité de (R,S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropane (4,5 g; 20 mmoles) et de 1-(2- chloroéthyl-4-phénylpipérazine (4,6 g; 20,5 mmoles) dans 35 cm3 de diméthyl sulfoxyde, on ajoute 5,0 cm3 de solution 4N d'hy- droxyde de sodium (20 mmoles). Après agitation pendant 5 heures & 600 C, on refroidit le mélange de réaction et on le partage entre du chlorure de méthylène et une solution diluée d'hydro- xyde de sodium. On sépare les couches et on traite de nouveau la couche aqueuse par extraction au chlorure de méthylène (2x). On lave ensuite les couches organiques avec de l'eau (2x) et on les combine, on les sèche sur du carbonate de potassium et on le évapore sous vide. -68- 2490645 La (R,S)-1-(2-(4-(2-hydroxy- 5-i sopropylaminopropoxy- phénoxy)éthyl)-4-phénylpip6razine ainsi obtenue est dissoute dans 75 cm3 de méthanol contenant 4,6 g (40 mmoles) d'acide maléique et on ajoute de l'acétate d'éthyle par portions à la solution bouillante jusqu'au point de trouble. Après refroi- dissement de la solution, la matière solide résultante est re- cueillie par filtration pour donner du bis-maléate de (R,S)- 1 - (2- (4-( 2-hydroxy-3 -i sopropylaminopropoxyphénoxy) éthyl) -4- phénylpipérazine. La recristallisation à partir de méthanol/acé- tate d'éthyle donne le sel pur, point de fusion 143,5-144 C. ExemDle 41 Une solution de 25 g (0,128 mole) d'acide 6-bromo- hexanoïque et de 12,7 g (0,125 mole) de triéthylaane dans cm3 d'éther est refroidie a 0'C et traitée goutte àEputte avec 28,5 g (0,263 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant I heure et ensuite on le filtre. Au filtrat refroidi (0 0), on ajoute une solution de 21 g (0,129 mole) de IN-phényl-pipérazine dans 50 cm3 d'éther. En- suite, on laisse réchauffer le mélange de réaction à la tempé- rature ambiante pendant 30 minutes et on le lave une fois avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium et une fois à l'eau. Les couches organiques séchées (sulfate de sodium) sont concentrées sous vide pour donner une huile jaune qui est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur du gel de silice (500 g). La -colonne est éluée avec des mélanges benzène/acétate d'éthyle, le produit apparaissant dans les mélanges benzène/acétate d'é- thyle 8,5: 1,4). L'évaporation de ces mélanges combinés donne de la 1-(6-bromohexanoyl)-4-phénylpipérazine. On ajoute cette matière (4,55 g, 13,2 mmoles) à une ' solution de 4,0 g (15,2 mmoles) de (S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2- hydroxy-5-N-mésylisopropylaminopropane dans 30 cm3 de diméthyl sulfoxyde. A cette solution agitée, on ajoute 3,33 cm3 de solu- tion 4N d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange réac- tionnel à 70C pendant 30 minutes. Ensuite, on le refroidit, on le dilue avec de l'eau et on le traite par extraction trois fois à l'acétate d'&thyle. Les couches organiques sont lavées une fois avec une solution IN d'hydroxyde de sodium, deux fois & l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées pour -69- 2490645 donner 1' aide intermédiaire 1-((S)-4-(2-hydroxy-5-N-mésyliso- propylaminopropoxy)phênoxyhexanoyl)-4-phénylpipérazine sous la forme d'une huile. A cette matière (7,4 g, 13,2 mmoles) dans 62 cm5 de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 42 cm5 de solution & 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans du benzène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 80 minutes et est ensuite refroidi et traité avec cm3 de solution 2N d'hydroxyde de sodium, puis avec 100 cm5 d'eau. Le mélange est traité par extraction trois fois au ben- zène et les couches organiques sont lavées deux fois à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées. Le résidu est cristallisé à partir de chlorure de méthylène/éther pour donner de la (S)-1-(6-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy)- hexyl)-4-phénylpip'razine, point de fusion 75-76 C. La cristal- lisation à partir d'acétone/hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 78-79 C; ()25 _3,520 (c, 1,0 %, chloroforme). ExemDle 42 Une solution de 4,265 g (9 mmoles) de (S)-1-(6-(4-(2- hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy)hexyl) -4-phényl-pipéra- zine dans 60 cm3 d'éthanol est traitée avec 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 5,13N. La matière solide résultante est recueillie par filtration et lavée à l'ézhanol pour donner * du dichlorhydrate de (S)-1-(6-(4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxyphénoxy)hexyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 185- C. La cristallisation a partir d'éthanol donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 183-184 C; (a)25 -11,40 (c, 0,5 %, méthanol). Exemple 45 A une solution agitée de 13,26 g d'acide 11-bromo- undécanoïque (50 cm3) dans 75 cm3 d'éther, on ajoute 6,95 cm3 (50 mmoles) de triéthylamine. On refroidit la solution agitée a 000 C et on ajoute goutte à goutte 4,80 cm3 de chloroformiate d'éthyle (50 mmoles). On agite le mélange pendant une heure & 0 C et le précipité résultant est séparé par filtration et lavé à l'éther. -7o- On refroidit de nouveau le filtrat à 00C et on ajoute, en agitant, une solution de 8,10 g (50 mmoles) de IN-phényl- pipérazine dans 25,0 cm3 d'éther. Un précipité se forme et on enlève le bain de glace. On continue l'agitation pendant 25 mi- nutes supplémentaires à la température ambiante eia matière est ensuite recueillie par filtration et bien lavée à l'éther pour donner des cristaux incolores, point de fusion 70-74 C. La cristallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne de la 1(11-bromo-undécanoyl)-4-phénylpipérazine sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 73-75,5'OC La cris- tallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne l'lé- chantillon pur pour analyse, point de fusion 73,5-75,5Co A une solution agitée de 3,03 g (10 mmoles) de (S)-i- (4-hydroxyphénoxy) -2-hydroxy-3-iT-mésylisopropylaminopropane et de 4,09 g de 1-(11-bromo-undécanoyl)-4-phénylpipérazine (10 maoles) dans 20 cm3 de diméthyl sulfoxyde, on ajoute 3,0 cm3 (12 mmoles) de solution 4N d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange réactionnel et-on le chauffe à 75-78 C sous argon pendant 35 minutes et ensuite on le refroidit à la tempé- rature ambiante et on le dilue avec 100 cm3 d'eau froide. On traite le mélange par extraction deux fois à l'acétate d'éthyle et les couches organiques sont lavées une fois avec une solu- tion lN d'hydroxyde de sodium, deux fois à l'eau et séchées sur du sulfate de sodium. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite pour donner une huile incolore constituée de 1-((S)-4- (2-hydroxy-3-NT-mésylisopropylaminopropoxyphénoxy)undécanoyl)-4- phénylpipérazine. A une solution agitée de 6,50 g de cette huile (10,4 mmoles) dans 55,0 cm3 de benzène, on ajoute 36,6 cm3 de solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-môthoxyéthoxy)aluminium dans du benzène. On agite le mélange réactionnel en le chauffant au reflux (atmosphère d'argon) pendant 2 heures à 2 heures 1/4, puis on le refroidit à la température ambiante et on le traite avec 35 cm3 de solution 2N d'hydroxyde de sodium et 100 cm3 d'eau. On traite le mélange par extraction deux fois au benzène et les couches organiques sont lavées deux fois à l'eau, séchées sur du carbonate de potassium et concentrées à sec sous pression réduite pour donner une matière solide incolore. La matière est -71- -71- 2490645 recristallisée à partir d'acétone pour donner de la (S)-1-(11- (4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy)undécanyl)-4- phénylpipérazine sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 99103O C. la cristallisation à partir d'acétone donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 101,5-104 C; (a)D5 _2,82 (c, 1,13 %, chloroforme). Exemole 44 A une solution chaude (40 C) de 2,83 g (5,2 mmoles) de (S)-1-(11-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyph5noxy)- undécanyl)-4-phénylpipérazine dans 95 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute, au goutte à goutte rapide, en agitant, 2,03 cm3 (10,4 mmoles) de solution éthanolique 5,13N d'acide chlorhy- drique. On refroidit ensuite le mélange & 0 C et les cristaux incolores résultants sont recueillis par filtration pour donne: du dichlorhydrate de (S)-1-(11-(4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxyphénoxy)undécanyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 193-196 C. La cristallisation à partir d'éthanol donne l'é- chantillon pur pour analyse, point de fusion 193,5-196 C; (a)25 -7,52o (c, 0,5 %, méthanol). Exemple 45 On ajoute 39,9 g (0,362 mole) de catéchol à une solu tion de 14,5 g d'hydroxyde de sodium (362 mmoles) dans 45 cm3 d'eau et on agite le mélange sous argon. On dilue le mélange piteux avec 100 cm3 de diméthyl sulfoxyde et après 10 minutes on ajoute une solution de 52,3 g (0,181 mole) de (S)-1-mésyl- oxy-2-hydroxy-3-i-mésylisopropylaminopropane dans 100 cm3 de -diméthyl sulfoxyde. On agite la solution à 80 0C sous argon pen dant 2 heures 1/2 et ensuite on la refroidit et on la dilue avec 400 cm3 de solution 11N d'hydroxyde de sodium. La solution est traitée par extraction au chlorure de méthylène (3 x 250 c et les extraits organiques sont lavés en retour (lx) avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Les extraits aqueux ba- siques combinés sont acidifiés en utilisant 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et traités par extraction auéhlorure de méthylène (2 x 500 cm3). Les extraits organiques sont ensui lavés à l'eau (5 x 500 cm3), puis ils sont combinés, séchés st du sulfate de sodium et évaporés pour donner du (S)-1-(2-hydrc phénoxy)-2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane sensiblement pur sous la forme d'une huile. -72- Exemple 46 Un mélange de 15 g (49,5 mmoles) de (S)-1-(2-hydroxy- phénoxy)-2-hydroxy-3-NI-mésylisopropylaminopropane, de 30,6 g (150 mmoles) de 1,3-dibromopropane et de 10,6 g de'carbonate de potassium dans 60 cm5 d'acétone est agité tandis qu'on le chauffe au reflux toute une nuit. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène (4x). Les extraits au chlorure de méthylène sont ensuite lavés avec une solution IN d'hydroxyde de sodium, puis ils sont combi- nés, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés à sec sous vide pour donner 18,5 g d'une huile. L'huile est chromatographiée sur 200 g de gel de silice mis en place dans de l'hexane. La colonne est éluée successivement avec de l'hexane, du benzène, des mélanges benzène/éther (19:1), benzène/éther (9:1) et benzène/éther (3:1). Les fractions éluées avec les mélanges benzène/éther (9:1) et (3:1) sont combinées et évaporées à sec pour donner du (S)-1-(2-(3-bromopropoxy)phénoxy)-2-hydroxy- 3-N-mésylisopropylaminopropane chromatographiquement pur, point de. fusion 95-96 C. La cristallisation à partir d'acétate d'é- thyle/hexane donne le composé pur, point de fusion 98-99 C. L'échantillon pur pouranalyse, point de fusion 98-100oC; (2)D5 _4,99o (c, 1,0 %, chloroforme) est obtenu par une expérience sur des quantités plus petites en utilisant le même système de solvants. Exemple 47 Un mélange de 10,5 g (24,7 mmoles) de (S)-1-(2-(5- bromopropoxy)phénoxy)-2-hydroxy-5-N-mésylisopropylaminopropane et de N-phénylpipérazine (4,42 g; 27,3 mmoles) dans 50 cm3 d'é- thanol estilaissé à la température ambiante pendant 3 jours envi- ron. La chromatographie en couche mince montre que la réaction est complète à 50 % environ, mais le rapport entre les matières de départ et le produit ne change pas après 4 heures de chauf- fage au reflux. On ajoute 4,0 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange pendant 2 heures et ensuite on ajoute une quantité supplémentaire de 1,5 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de sodium (total consommé = 22 équiv. (95'% de la quantité théorique). Après encore 60 minutes de chauffage au reflux; on refroidit-le mélange et on l'évapore. On dilue le -73- résidu avec de l'eau et on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du car- bonate de potassium et évaporé pour donner une huile. On chro- matographie l'huile sur 200 g de gel de silice. On élue la colonne avec du benzène et des mélanges benzène/acétate d'éthyle (19:1; 9:1: 3:1 et 1:1) et ensuite on élue le produit de la colonne en utilisant de l'acétate d'éthyle pour obtenir de la (S)-l-(3-(2-(2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropoxyphénoxy)- propyl)-4-phénylpipérazine. La cristallisation à partir d'éther 10. donne le produit en deux récoltes, point de fusion 84-85 C et 82-840 C, respectivement. La recristallisation d'une petite quantité à partir d'éther (2X) fournit la matière analytiquement pure, point de fusion 85-86 C; (a)25 -1,0 (c, 1,0 %, chloroforme). Exemple 48 22 cm de solution benzénique à 60 % d'hydrure de sodium et de bis(2méthoxyéthoxyaluminium) sont ajoutés d'abord goutte à goutte et ensuite, une fois que le bouillonnement a cessé, plus rapidement à une solution agitée de 6,2 g (12,25 mmoles) de (S)-1-(5-(2-(2-hydroxy-3-N-mésylisopropylamino- propoxphénoxy)propyl)-4-phénylpipérazine dans 100 cm de ben- zène anhydre. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures sous argon et ensuite il est laissé toute une nuit à laempéra- ture ambiante. Le réactif en excès est décomposé par l'addition goutte à goutte de 25 cm3 de solution 2N d'hydroxyde de sodium et ensuite le mélange est dilué avec de l'eau (25 cmJ). On sépara la couche benzénique et la couche est traitée par extrac- tion au benzène (2x). Les couches benzéniques sont lavées successivement avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium (lx) et à la saumure (2x). Les extraits combinés sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés sous pression réduite pour donner le produit brut. La cristallisation à partir d'acétone/ hexane donne des matières solides dans deux récoltes, qui quand on les recristallise à partir du même système de solvants donnent de la (S)-1-(3-(2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropo:,y- phénoxy)propyl)-4--phénylpipérazine pure, point de fusion 87-88 C. -74- 3,5 g de (S)-1-(3-(2-(2-hydrox7-3-isopropylamino- propoxyphénoxy)propyl)-4-phénylpipérazine dans 150 cm3 d'éthanol absolu sont traités avec 2,2 équivalents molaires d'acide chlor- hydrique éthéré et ensuite la solution est diluée à 400 cm3 avec de l'éther. La matière solide cristalline résultante est recueillie par filtration pour donner du dichlorhydrate de (S)-1 - (3-(2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropo-oxphénoxy)propyl)- 4-phénylpipérazine, point de fusion 192-195 C. La matière analytiquement pure, point de fusion 192- 193 C; (a)25 -5,390 (cg 1,0 %, eau) est obtenue par recristalli- sation à partir d'éthanol. Exer.mole 49 8,0 cm de solution 4ET d'hydroxyde de sodium (32 mmo- les) sont ajoutés à une solution de 9,5 g (31,55 mmoles) de (S)-1 - (2-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-IT-mésylis opropylamino- propane et de 10,9 g (52 mmoles) de 1-(6-bromohexanoyl)-4- phényl-pipérazine dans 70 cm3 de diméthyl sulfoxyde et le mé- lange est chauffé à 800 C sous argon pendant 50 minutes. On re- froidit le mélange et on le verse dans 500 cm3 d'eau et on le traite par extraction au benzène (2 x 250 cm5). Les extraits benzéniques sont lavés successivement avec une solution IN d'hydroxyde de sodium (2x) et à l'eau (lx) et ils sont ensuite combinés, séchés sur du carbonate de potassium et évaporés pour donner une huile. L'huile est chromatographiée sur 200 g de gel de silice mis en place dans du benzène. Les fractions éluées avec des mélanges acétate d'éthyle/benzène (1:1 et 3:2) sont combinées et évaporées pour donner de la (S)-1-(6-(2-(2-hydroxy- -N-mésylisopropylaminopropoxy)phénoxy)hexanoyl)-4-phényl- pipérazine sous la forme d'une huile. Un petit échantillon est purifié pour analyse par chromatographie en couche mince de préparation. Exemple 50 Dans une atmosphère inerte, 70 cm3 de solution benzé- nique à 70 % d'hydrure de sodiumut de bis(2-méthoxyéthoxy)- aluminium sontajoutés avec précaution d'abord et ensuite plus rapidement à une solution agitée de 11,4 g (20,28 mmoles) de (S)-I-(6-(2-(2-hydroxy-3-1i-m-sylisopropanylaminopropo:y)- phénoxy)hexanoyl)-4-phénylpipérazine dans 100 cm5 de benzène -75- anhydre. Le mélange est ensuite chauffé et agité au reflux pendant 90 minutes. On ajoute ensuite avec précaution 50 cm3 desolution 2N d'hydroxyde de sodium au mélange de réaction refroidi, puis 100 cm3 d'eau et 300 cm3 de benzène. La couche aqueuse est séparée et traitée par extraction au benzène (2 x 300 cm3). Les couches benzéniques sont ensuite lavées en retour avec de l'eau (2 x 100 cm3). Les extraits organiques combinés sont séchés sur du carbonate de potassium et concen- trés pour donner une huile qui se solidifie quand elle est évaporée sous vide à partir d'acétone. Le résidu est cristallis à partir d'acétone/hexane pour donner de la (S)-1-(6-(2-(2- hydroxy-3-isopropylaminopropo.xy)phénoxy)hexyl)-4-phénylpipéra- zine, point de fusion 69-71 C. La recristallisation à partir d'acétone/hekane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 69-71 C; (a)25 +3,5 (c, 1,0 %, chloroforme). On dissout 4,0 g (8,77 mmoles) de (S)-1-(6-(2-(2- hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)hexyl) -4-phénylpipéra- zine et 0,99 g (8,55 mmoles) d'acide fumarique dans 25 cm3 de méthanol à la température ambiante et ensuite on dilue la solu- tion avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le précipité résultant qui cristallise lentement à partir de la solution est recueilli pal filtration et est lavé à l'acétate d'éthyle pour donner du fume rate de (S)-1-(6-(2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phénox hexyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 163-165 C. Le sel analytiquement pur, point de fusion 164-165 0C est obtenu par recristallisation à partir de méthanol/acétate d'éthyle. Exemple 51 Une solution de 5,00 g (0,0250 mole) d'acide 4-allyl. oxyphénylacétique dans 25 cm3 d'acétone et 8 cm3 d'eau est re- froidie dans un bain de glace et traitée avec 5,CO g (0,0362 mole) de Nbromosuccinimide. On laisse réchauffer le mélange résultant lentement à la température ambiante et, après 2,5 heures, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,5 g de N- bromosuccinimide. Après ur. total de.3,5 heures, on dilue le m6 lange de réaction avec 150 cm3 d'eau et une petite quantité d'acide citrique. Le produit ost traité par extraction au chlorure de méthylène et après évaporation du solvant, donne -76-- une matière solide brute. La recristallisation à partir d'acé- tate d'éthyle/hexane donne un mélange de bromohydrines d'acide 4allyloxyphénylacétique, point de fusion 85-99oC. Plusieurs cristallisations à partir d'acétate d'éthyle/hexane donnent un échantillon analytiquement pur d'un des isomères, point de fusion 128-133 0. Exemple 52 Méthode k Une solution de 1,66 g (5,74 mmoles) du mélange de bromohydrines d'acide 4-allyloxyphénylacétique obtenu dans l'exemple 51 dans 100 cm3 de méthanol et 5 cm3 de solution 41N d'hydroxyde de sodium est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange résultant est dilué avec de l'acide citrique 1N au pH' 3 et traité par extraction au chlorure de méthylène. La cristallisation du produit brut a partir de méthanol/eau donne de l'acide (R,S)-4-(2,3-époxypropoxy)- phénylacétique. La recristallisation à partir de méthanol/éther donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 73-770 C. Méthode B Une solution de 2,00 g (10,4 mmoles) d'acide 4- allyloxyphénylacétique et de 1,6 g de N-bromiosuccinimide dans cm3 d'acétone et 4 cm3 d'eau est agitée pendant 30 minutes à 000 C et on la laisse réchauffer à la température ambiante. Après une heure, on ajoute 0,2 g de 11-bromosuccinimide et après un total de 2,5 heures, le mélange est refroidi dans un bain de glace et on ajoute 5,5 cm3 de solution 4N d'hydroxyde de so- dium. On chauffe le mélange à la température ambiante, on l'a- gite pendant une heure et on le dilue avec de l'eau, de la glace et une solution à 10 % d'acide citrique. La solution est traitée par extraction au chlorure de méthylène et les couches de chlorure de méthylène. donnent de l'acide (RS) 4-(295-époxy- propoxy)phénylacêtique sous la forme d'une matière solide d'un blanc légèrement sale, point de fusion 72-76GC.. ExemDle 53 Une suspension mécaniquement agitée de 1,01,54 g (0,528 mole) d'acide 4-allyloxyphénylacétique, de 70 em) (1,12 mole) d'iodométhane et de 100 g (0,756 mole) de carbonate de potassium dans 210 cm5 d'hexaméthylphosphoramide est laissée -77- à la température ambiante toute une nuit. Le mélange résultant est dilué avec 1 litre d'éther et la solution éthérée est lavée avec 3 x 300 cm3 d'eau et I x 300 cm3 de saumure saturée. La solution éthérée est concentrée et le résidu est distillé pour donnerdu 4-allyloxyphényl acétate de méthyle sous la forme d'une huile incolore, point d'ébullition 120-135 C/ 0,05 mmHg. Exemple 54 Méthode A A une solution glacée de 4,50 g (0,0216 mole) d'acide (R,S)-4(2,3-épox-ypropoxy)phénylacétique dans 20 cm3 de méthanol anhydre, on ajoute un excès de diazométhane éthéré. L'évapora- tion à sec de la solution résultante donne de l'acétate de (R,S)- méthyl-4-(2,3-épox.ypropoxy)phényle. Méthode B Une solution de 25,25 g (0, 122 mole) d'acétate de méthyl 4-allyloxyph$nyle et de 62 g (0,359 mole) d'acide m-chloro-perbenzoïque dans 200 cm3 de chlorure de méthylène est agitée à la températurearmbiante. Après 24 heures, on verse le mélange de réaction dans 200 cm3 d'eau et on l'alcalinise avec une solution à 45 % d'hydroxyde de sodium. La couche aqueuse est traitée par extraction avec 2 x 300 cm3 de chlorure de méthylène et les couches organiques combinées sont lavées avec 2 x 200 cm3 d'eau et 1 x 200 cm3 de saumure. Le produit brut est soumis à une distillation moléculaire pour donner de l'acétate de (RS)-méthyl-4-(2,3-époxypropoxy)phényle, point d'ébu]lition 1801850 C/0,1 m.Hg. Une portion est purifiée par chromatographie en couche de préparation et distillée. Exemple 55 Une solution de 55,29 g (0,249 mole) d'acétate de (R,S)-méthyl-4-(2,3époxypropoxy)phényle et de 27,0 cm3 (0,334 mole) d'isopropylamine dans 2C00 cma de méthanol est agitée toute une nuit à la température ambiante. On concentre le mé- lange et on dissout le résidu dans un excès d'acide citrique IM. On lave la solution aqueuse avec 3 x 100 cm3 de chlorure de méthylène et on l'alcalinise par addition de solution à 45 % d'hydroxyde de sodium, cela étant suivi d'une extraction avec 4 x 100 cm) de chlorure de méthylène. Les extraits combinés -78- sont lavés avec de la saumure saturée et sont séchés sur du carbonate de potassium. L'évaporation donne de l'acétate de méthyl 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropo:x)ph-nyle, point de fusion 72-74 C. La recristallisation à partir d'éther/hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 72-74 C. Exemple 56 Une suspension de 9,85 g (0,060 mole) de phényl- pipérazine, de 11,6 g (0,060 mole) de 6-bromohexanamide et de 6,35 g (0,060 mole) de carbonate de sodium dans 90 cm3 de to- luène est chauffée au reflux toute une nuit. Après refroidisse- ment, on filtre le mélange et on lave le filtrat avec de l'eau. L'évaporation et la cristallisation du produit brut à partir de chlorure de méthylène/hexane donnent du 6-(4-phenyl-1-pipé- razinyl)hexanamide analytiquement pur, point de fusion 129- 13000C. Exem-Ple 57 Une suspension de 13,1 g (0,0795 mole) de phényl- pipérazine, de 20,86 g (0,0795 mole) de 11-bromo-undécanamide et de 8,45 g (0,0795 mole) de carbonate de sodium dans 120 cm3 de toluène est chauffée au reflux toute une nuit. Après refroi- dissement, la matière solide qui se sépare est recueillie et triturée avec de l'eau pour donner du 11-(4-phényl-1-pip6razinyl) undécanamide, point de fusion 128-129 C. Deux recristallisations à partir d'éthanol/acétate d'éthyle/hexane donnent l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 129-130 C. Exemple 58 Une solution de 38,3 g (0,135 mole) de 6-(4-phényl-1- pipérazinyl)hexanamide dans 4*00 cm3 de tétrahydrofuranne est traitée avec 500 cm3 de borane 1M dans du tétrahydrofuranne. La solution est chauffée au reflux pendant 8 heures et est refroidie dans un bain de glace et on ajoute avec précaution 42 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On évapore le tétrahydro- furanne en excès, la solution aqueuse est rendue basique avec du carbonate de potassium et est traitée par extraction au chlorure de méthylène. L'évaporation des couches organiques donne une huile constituée de 1-(6-aminohexyl)-4-phényl- pipérazine qui donne une seule tache lors d'une chromatographie en couche mince sur gel de silice et est utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. Une portion est encore carac- térisée sous la forme de son sel dichlorhydrate qui est cris- tallisé à partir d'éthanol, point de fusion 251-253 0C. Exemple 59 De la 1-(11-amino-undécyl)-4-phénylpipérazine est préparée d'une manière similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 58, mais à partir de 11,2 g (0,0322 mole) de 11-(4- phényl-1-pipérazinyl)und6canamide pour donner une huile. Le sel dichlorhydrate est cristallisé à partir d'éthanol, point de fusion 197-202 C. Exemple 60 Un mélange intime de 5,00 g (0,0178 mole) d'acétate de méthyl 4-(2-hydrox. y-3-isopropylaminopropoxy)phényle et de 4,00 g (0,0190 mole) de 1-(2aminoéthyl)-4-phénylpipérazine est chauffé à une température de bain de 140-1450 C toute une nuit. La matière solide résultante est triturée avec un mélange éther/benzène pour donner du 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)phényl)-1T-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide sous la forme d'une matière solide couleur de tan, point de fusion 100-106 C. La transformation en sel chlorhydrate donne du dichlorhydrate de 4-((2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phényl) -E-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide, point de fusion 173-177 0. Deux recristallisations à partir d'éthanol/ acétate d'éthyle donnent l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 178-181 C. ExemDle 61 Un mélange intime de 10,0 g (0,0384 mole) de 1-(6- aminohexyl)-4-phénylpipérazine et de 10,0 g (0,0355 mole) d'acétate de méthyl 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phény: est chauffé à une température de bain de 140 C toute une nuit. La matière solide brune est dissoute dans du chlorure de méthy lène et on ajoute de l'éther pour précipiter une matière solid cireuse. On fait passer cette matière à travers 50 g d'alumine basique de qualité III en éluant avec 1 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir une cire incolore qui présente une seule tache en chromatographie en couche mince. Pour trans formation en sel chlorhydrate correspondant, un total de 9,1 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropyl aminopropoxy)phényl)-i'T-(6-(4- phé8nyl -80- 1-pipérazinyl)he71)lacétamide obtenu comme ci-dessus est divisé en portions de 6 g et de 3,1 g et la portion de 6 g est traitee avec un excès d'acide chlorhydrique et évaporée à sec sous vide poussé. Cette huile est reprise dans de l'alcool et on ajoute la portion de 5,1 g. On concentre la solution résultante et le résidu est cristallisé à partir d'éthanol/éther pour donner du dichlorhydrate de 4- ((2-hydroxy-3-isopropylaminopropox-y)phényl)- N-(6-(4-phényl-1-pipérazinyl)hexyl)acétamide, point de fusion 124-126 C (décomp.). L'échantillon pur pour analyse est obtenu à partir d'éthanol/éther, point de fusion 123-126 C (décomp.). " Exemsple 62 Un mélange intime de 94 g (0,030 mole) de 1-(11- amino-undécyl)-4-phénylpipérazine et de 8,45 g (0,050 mole) d'acétate de méthyl 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényle est chauffé toute une nuit e. une température de bain de 140 Co La matière solide brune résultante est cristallisée & partir de chlorure de méthylène/éther pour donner du 4-((2-hydroxy-3- isopropylaminopropcxy)phényl) ^-X(11 -(4-phényl-1-pipérazinyl)- undécyl)acétamide, point de fusion 107-109oC. Une deuxième récolte, point de fusion 101-105 C, est obtenue à partir du filtrat. Les deux récoltes sont combinées et acidifiées avec de l'acide chlorhydrique pour donner une matière solide qui est recristallisée à partir d'isopropanol pour donner du dichlorhy- drate de 4-((2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl)-N-(11-(4- phényl-1-pipérazinyl)undécyl)acétamnide, point de fusion 146- 00. Exemple 63 On dissout du sodium (2,3 g; 0,1 mole) dans 500 cm5 de méthanol anhydre et on ajoute a cette solution une solution de 194,3 g (1,17 mole) d'acétate de méthyl 4-hydroxyphényle dans 259 cm3 de méthanol et ensuite une solution de 167,3 g (1,018 mole) de (S)-1,2-époxy-5-benzyloxypropane dans 250 cm3 de méthanol. On agite la solution en la chauffant au reflux pendant 12 heures. La solution refroidie est traitée avec - 8,3 cm3 (0,1 mole) d'acide chlorhydrique concentré et le méthanol est éliminé sous vide. Le produit brut est dissous dans du ben- zène et lavé avec 2 portions de 200 cm3 de solution IN froide d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau (1 x 300 cm5). Les cou- ches aqueuses sont lavées en retour avec du benzène (2 x 500 cm3). -81 - Les couches organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide pour donner de l'acétate de (S)-méthyl 4-(3-benzyloxy-2-hydroxypropoxy)phényle brut. L'ester brut est ensuite dissous dans 1 litre d'acide acétique contenant 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est hydrogéné sur 10 g de catalyseur à 10 % de palla- dium sur charbon de bois à température et pression normales. Après 100 minutes environ, l'absorption d'hydrogène cesse brusquement (fixation totale 23,3 litres environ). De cataly- seur est éliminé par filtration à travers de la Celite et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Comme le produit a subi une acétylation partielle durant l'hydrogénolyse, il est dissous dans I litre de solution méthanolique 1N d'acide chlorhydrique et laissé à la température ambiante pendant 1 * heure. L'évaporation du solvant donne de l'acétate de (S)- méthyl 4-(2-hydroxypropoxy)phényle sous la forme d'une matière solide blanche. La cristallisation d'un petit échantillon à partir d'éther/hexane donne la matière analytiquement pure, point de fusion 64-66 C; (a)25 +6,550 (c, 1,0 Sa éthanol) Exemple 64 Un mélange agité de 223,3 g (0,916 mole) d'acétate de (S) méthyl 4-(2dihydroxypropoxy)phényle, de 3,0 g d'acide benzo'que((0,024 mole) et de 165 g (1,375 mole) de triméthyl- orthoacétate est chauffé dans un bain d'huile à 80 C. Le mé- thanol est chassé du mélange par distillation à mesure qu'il se forme. Après 30 minutes, on refroidit le mélange et on par- tage le produit entre I litre de chlorure de méthylène et 300 cm3 de solution saturée froide de bicarbonate de sodium. L'extrait organique est lavé avec une quantité supplémentaire de 200 cm de solution de bicarbonate de sodium et ensuite les couches aqueuses sont lavées en retour avec du chlorure de mé- thylène (1 x 200 cm3). Les extraits au chlorure de méthylène combinés sont séchés et évaporés pour donner l'ortho-acétate cyclique. Sans autre purification, cette matière (0,895 mole) est dissoute dans 750 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et cela est suivi de l'addition de 151 cm3 (1,16 mole) de tri- -82- méthylchlorosilane. La solution résultante est chauffée au re- flux pendant 45 minutes environ, après quoi le solvant et le réactif en excès sont éliminés sous vide pour donner de l'acé- tate de (R)-méthyjl 4-(2-acétoxy-3-chloropropoxy)phényle sous la forme d'une huile. Une petite portion du produit (1 g) est purifiée pour analyse par chromatographie sur gel de silice pour donner 950 mg de matière pure, (c);5 _23,86 (c; 190 %, méthanol). Exemraple 65 Une solution froide de 63 g (1,575 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 cm3 d'eau est ajoutée, tandis qu'on agite, en 15 minutes environ, à une solution préalablement refroidie (0 'C) de 135 g (0,45 mole) d'acétate de (R)-méthyl 4-(2-acétoxy- 3-chloropropoxy)phényle dans 500 cm3 de méthanol. La température de réaction ne dépasse pas 10'C durant l'addition et elle est ensuite maintenue à 0-5 C pendant 50 minutes et & 10-15 C pendant 20 minutes supplémentaires. Le mélange est ensuite re- froidi de nouveau et acidifié en utilisant une solution de 3, 5 32 cm d'acide sulfurique concentré (1,15 équiv.) dans 200 cm d'eau. Un peu de méthanol (250 cm environ) est éliminé par concentration du mélange de réaction sous vide (température de bain 25 C environ) et ensuite la solution est traitée par ex- traction au benzène (4 x I litre). Les couches benzéniques sont ensuite lavées avec de la saumure (1 x 250 cm5) et elles sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées à 500 cm3 sous vide. La solution benzénique est chauffée à 400 C environ et diluée au point de trouble avec de l'hexanc chaud et ensuite elle est conservée à 0 C pendant plusieurs heures. La matière cristalline résultante est recueillie par filtration pour donner de l'acide (R)-4-(2,3-époxypropoy-)phénylacétique, point de fusion 70-72 C; (a)25 +10,60 (c, -1,0 %, méthanol). La concentration des liqueurs-mères donne du produit supplémentaire. Exemple 66 On met en suspension 20,8 g (0,1 mole) d'acide (R)-4- (2,3-époxypropoxy)phénylacétique dans 30 cm5 de chloroacôto- nitrile et on refroidit la suspension à 100C environ dans un bain d'eau glacée. On ajoute de la triéthylamine (16 cm3) au mélaeng e agité, au goutte à goutte rapide. On enlève le bain -83- de refroidissement et au bout de 30 minutes la température est montée à 30 C. On maintient la température à 25-3O0 C par utili- sation intermittente du bain de refroidissement. Après 90 mi- nutes, on partage le mélange entre du toluène et de l'eau. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonat de sodium et à l'eau et ensuite les couches aqueuses sont lavée en retour avec du toluène. Les extraits au toluène sont combi- nés, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner de l'ester de cyanométhyle d'acide (R)-4-(2,3-époxypropoxy)- phénylacétique sous la forme d'une huile. Cette matière est utilisée sans autre purification. Exemple 67 Un mélange de 10,7 g (52,1 mmoles) de 1-(2-amino- éthyl)-4-phénylpipérazine et de 15,5 g (54,6 mmoles) d'ester de cyanométhyle d'acide (R)-4-(2,3-époxypropoxy)phénylacéticue dans 125 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est agité à la tempé- rature ambiante pendant 40 heures. le solvant est éliminé sous vide et le résidu est trituré avec de l'éther pour donner l'ami de brut sous la forme d'une matière solide blanche. La matière solide est dissoute dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et pla cée sur une colonne de 170 g d'alumine basique de ioelm (quali- té 3) formée dans du chlorure de méthylène. L'élution avec I litre de chlorure de méthylène donne de la matière sensible- vent pure. La cristallisation à partir d'acétone donne du (R)-z (2,3-époxypropoxy)phényl-N-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)- acétamide, point de fusion 124-125 C. Une deuxième récolte, point de fusion 121-123 C, est obtenue à partir des liqueurs- mères. L'échantillon pur pour analyse est obtenu & partir d'un lot précédent par recristallisation à partir de méthanol/ eau pour donner de la matière pure, point de fusion 123-124 C; (a)25 +5,640 (c, 1,0 %, méthanol). Exemple 68 Un mélange de 9,4 g (38 mmoles) d'ester de cyanométh d'acide (R)-4-(2,3époxypropoxy)phénylacétique et de 9,4 g (36 mmoles) de 1-(6-aminohexyl)-4phénylpipérazine dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne est agité pendant 60 heures à la tempéra- ture ambiante. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu -84- est trituré avec de l'éther chaud pour donner l'amide brut. 12,4 g de l'amide brut dans 25 cm3 de chlorure de méthylène sont placés sur une colonne de 125 g d'alumine basique de Woelm (qualité 3). I'élution avec 750 cm3 de chlorure de méthylène donne une matière homogène (chromatographie en couche mince) qui est cristallisée à partir d'acétone pour donner du (R)-4- (2,3-époxypropoxy)phényl-NI-(6-(4-phényl-1-pipérazinyl)-hexyl)-. acétamide brut, point de fusion 108-110 C. L'échantillon pur pour analyse, point de fusion 108-110 C, est préparé dans un essai précédent par cristallisa- tion à partir de méthanol/eau. Exemple 69 Une solution de 10,86 g (27,5 mmoles) de (R)-4-(2,3- époxypropoxy)phényl-N-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide dans 200 cm3 de méthanol contenant 100 cm3 d'isopropylanmine est chauffée au reflux pendant 90 minutes. La solution est éva- porée à sec et triturée avec de l'éther chaud pour donner du (S)-4-(2-hydrcxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl-Nl-(2-(4-phényl- 1-pipérazinyl)éthyl)acétamide, point de fusion 121-123 C0. La cristallisation d'une petite portion à partir d'éthanol/acétate d'éthyle donne la matière analytiquement pure, point de fusion 123-124o0; (î)25 _0,8 (c, 1,0 %, méthanol). D Une portion de (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)-phényl-N-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl) éthyl)acétamide (8 g) est dissoute dans 50 cm3 d'éthanol et traitée avec 35 cm3 d'acide chlorhydrique méthanolique 1,73N (60 mmoles) et évaporée à sec. Le résidu est traité deux foie avec de l'éthanol, ce qui élimine l'acide chlorhydrique en excès. Le résidu est ensuite redissous dans 50 cm3 d'éthanol et la portion restante de (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)phényl-IN-(2-(4-phényl-1 -pipérazinyl) éthyl)acétamide (4 g) est ajoutée. Après addition de 50 cm3 d'acétate d'éthyle, des cristaux commencent à se former pour donner après refroi- dissement du dichlorhydrate de (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)phényl-N-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide pur, point de fusion 160-162 C; (î)25 -12,75o. Une deuxième récolte, point de fusion 159-161 C, est obtenue à partir des liqueurs- mères. -85- Exemple 70 Une solution de 7,8 g de (R)-4-(2,3-époxypropoxy)- phényl-N-(6-(4-phényl-1-pipérazinyl)hexyl)acétanide dans 175 cm3 de méthanol contenant 75 cm3 d'isopropylamine est chauffée au reflux pendant 75 minutes. La solution est évaporée à sec et le résidu est trituré avec de l'éther pour donner du (S)-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl-N-(6-(4-phényl-1- pipérazinyl)hexyl)acétamide. La cristallisation du produit à partir de méthanol/acétate d'éthyle donne de la matière pure, point de fusion 103-1C4 C. L'échantillon pur pour analyse, point de fusion 103- 104 C; (a)25 -0,68 (c, 1,0 %, méthanol) est obtenu à partir du même mélange de solvants. On dissout 4,4 g (8,615 mmoles) de (S)-4-(2-hydroxy-3- isopropylaminopropoxy)phényl-IT-(6-(4-phényl-1-pipérazinyl)hexyl) acétamide dans de l'acétone (100 cm3) contenant 1,0 g (8,615 mmoles) d'acide maléique. La solution est concentrée à environ cm3 et est ensuite refroidie à 00 C. Le sel cristallin résul- tant est recueilli par filtration pour donner du maléate de (S)- 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl-N-(6-(4-phényl-1- pipérazinyl)hexyl)acétanide, point de fusion 107-108 C. La re- cristallisation à partir d'acétone donne le sel pur, point de fusion 107-1C8 0; (a)25 _-10,19 (c, 1 %, méthanol). Exemole 71 Une solution de 42,0 g (0,259 mole) de 1-phénylpipé- razine et de 40,0 g (0,245 mole) de N-(4-hydroxyphényl)-2- propénamide dans 600 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux toute une nuit et ensuite refroidie. Le précipité résultant est re- cueilli et recristallisé à partir de méthanol pour donner du N-(4hydroxyphényl)-4-phényl-1-pipérazinepro.ganamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 172-174O C. L'échan- tillon pur pour analyse est obtenu par recristallisation à par- tir d'éthanol et a un point de fusion de 174-176 C. Exermple 72 A une solution de 33,0 g (0,102 mole) de N-(4-hydroxy- phényl)-4-ph6nyl-l1-pipérazinepropanamide dans 120 cm de solu- tion 1N d'hydro-yde de sodium, on ajoute 50 cm3 d'épichlorhydrinE On agite le mélange à la température ambiante toute une nuit et -86- ensuite on le traite par extraction trois fois au chloroforme., De solvant est éliminé sous vide et le résidu cristallin est dis- sous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après abandon à la température ambiante pendant 15 minutes, la solution est concentrée à sec sous vide. On recristallise le résidu à partir de méthanol en utilisant une cartouche de So:xhlet pour obtenir du chlorhydrate de (R,S)-N-(4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phényl)- 4-phényl-1-pipérazinepropanamide sous la forme de cristaux inco- lores, point de fusion 242-244 C. Une recristallisation supplé- mentaire donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 243-245 C. Exemple 75 Une solution de 2,00 g (0,0044 mole) de chlorhydrate de (R,S)-N-(4-(3échloro-2-hydroxypropoxy)phényl)-4-1-pipérazine- propanamide et de 20 cm3 d'isopropylamine dans 20 cm3 de métha- nol est chauffée au reflux pendant 3 jours et ensuite concentrée sous vide. Le résidu est mélangé avec de l'acide chlorhydrique dilué et la solution résultante est lavée plusieurs fois au chloroforme et ensuite rendue basique avec du bicarbonate de sodium. Le mélange est traité par extraction plusieurs fois au chloroforme et les extraits sont séchés et concentrés pour donner du (R,S)-_-(4 (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl)- 4-1-pipérazine-propanamide sous la forme d'une matière solide amorphe. A une solution méthanolique de 0,80 g (0,0018 mole) de cette matière solide, on ajoute 0,42 g (0,0036 mole) d'acide maléique. Le méthanol est éliminé sous vide et le résidu est recristallisé plusieurs fois à partir d'acétonitrile pour donner du bis-maléate de (R,S)-N-(4-(2-hydroxy -3-isopropylaminopropo>-y)- phényl)-4-phényl-1-pipérazine propanamide sous la forme de cris- taux incolores, point de fusion 159,5-161,5 C. Exemple 74 Un mélange de 39,0 g (0O20 mole) d'acide 6-bromohexa- noique et de 39,0 cm3 de chlorure de thionyle est chauffé avec un bain d'huile à 90 C jusqu'à ce que la température du mélange atteigne 80 C et que le dégagement de gaz initial soit sensible- ment arrêté. Le chlorure de thionyle en excès est chassé par distillation du mélange de réaction sous le vide de la trompe à eau. On ajouta du toluène (25 cm5) et ce dernier est distillé -87-- aussi sous le vide de la trompe à eau. Le mélange de réaction refroidi est ensuite ajouté à une bouillie de 43,6 g (0,40 mole de 4-aminophénol dans 500 cm3 de dioxane. Après agitation pen- dant 30 minutes, on filtre le mélange et le filtrat est concen- tré sous vide. On recristallise le résidu à partir de chloro- forme en utilisant une cartouche de Soxhlet pour obtenir du 6-- bromo-N-(4-hydroxyphényl)hexanamide sous la forme de cristaux couleur de tan, point de fusion 127-129 C. L'échantillon pur pour analyse est obtenu à partir de chlorure de méthylène avec du charbon de bois sous la forme de cristaux incolores,.point de fusion 126-128 C. Exemple 75 Une solution de 45,7 g (0,16 mole) de 6-bromo-IN-(4- hydroxyphényl)hexanamide, de 26,0 g (0,16 mole) de 1-phényl- pipérazine et de 22,4 cm3 (16,3 g, 0,16 mole) de triéthylamine dans 400 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux toute une nuit et ensuite concentrée sous vide. De résidu est mélangé avec une solution de bicarbonate de sodium et du chloroforme. On filtre la suspension résultante. La matière solide est recris- tallisée à partir d'éthanol/eau et ensuite partir d'acéto- nitrile pour donner du I-(4-hydrbxyphényl)-4-phényl-1-pipérazir hexanamide sous la forme de cristaux couleur de tan, point de fusion 157-1590 C. Exemple 76 Un mélange de 38,1 g (0,104 mole) de N-(4-hydroxy- - phényl)-4-phényl-1-pipérazinehexanamide et de 500 cm3 de solu- tion 3N d'hydroxyde de sodium est agité à la température am- biante pendant 45 minutes. A la solution résultante, on ajoute 76 cm3 d'épichlorhydrine et on continue l'agitation toute une nuit. Le mélange de réaction hétérogène est traité par extracti au chlorure de méthylène et les extraits sont séchés et concen. trés pour donner 45,0 g d'une huile. Cette dernière est absor- bée sur une colonne de 500 g de gel de silice. L'élution avec 7 % et 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène donne une matière solide incolore. Une solution de 8,8 g de cette matière solide incolore et de 50 cm3 d'isopropylamine dans 50 cm3 de méthanol est chauffée au reflux pendant 4 heure: -88- et concentrée sous vide. Le résidu est mélangé avec du chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium et la couche organique est séchée et concentrées Le résidu est préci- pité plusieurs fois à partir de chlorure de méthylène/éther pour donner du (R,S)-N-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminoDropoxy)phényl)- 4-phényl-1-pipérazinehexanamide sous la forme d'une matière so- lide amorphe incolore, point de fusion 125-1300C. Exemple 77 - Une solution méthanolique de 4,10 g (0,08C5 mole) de (R,S)-N-(4-(2hydroxy-3-isopropylamiuopropoxy)phényl)-4 phényl-1-pipérazinehexanamide et de 0,986 g (0,C085 mole) d'acide maléique est concentrée et le résidu est recristallisé à partir d'acétonitrile/acétate d'éthyle pour donner du maléate de (R,S)-N-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl)-4- phényl-1-pipérazinehexanamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 144,5-146,5 C. ExemDle 78 Un mélange de 94,7 g (0,357 mole) d'acide 11-bromo- undécanoïque et de 70 cm3 de chlorure de thionyle est chauffé avec un bain d'huile à 9000C jusqu'a ce que le dégagement de gaz soit sensiblement arr9té. De chlorure de thionyle en excès est chassé du mélange de réaction par distillation sous le vide de la trompe à eau. On ajoute du toluène (50 cm3) et ce dernier est aussi distillé sous le vide de la trompe à eau. Le mélange de réaction refroidi est ensuite ajouté à une bouillie de 78,0 g (0,715 mole) de 4-aminophénol dans 500 cm3 de dioxane. Après agitation pendant 30 minutes, on filtre le mélange et la matière solide est lavée avec du dioxane chaud. On concentre les fil- trats combinés et le résidu est recristallisé à partir de chloroforme pour donner du 11-bromo-IN-(4-hydroxyphényl)undécana- mide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 116- 117 0. Exemple 79 Une solution de 66,8 g (0,178 mole) de 11-bromo-N-(4- hydroxyphényl)undécanamide, de 30,3 g (0,187 mole) de 1-phényl- pipérazine et de 27,0 cm3 (19,6 g, 0,194 mole) de triéthyl- amine dans 600 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux toute une nuit et ensuite refroidie. La matière solide résultante est -89- secouée avec une solution de bicarbonate de sodium et du chlorur de méthylène et on filtre lasuspension. La matière solide est recristallisée à partir d'éthanol à 95 % pour donner du N-(4- hydroxyphényl)-4-phényl-1-pipérazineundécanamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 160,5-162,5 C. Exemple 80 A une solution agitée de 14,0 g (0,20 mole) de méthy- late de potassium dans 400 cm5 de méthanol, on ajoute 44,8 g (0,10 mole) de N-(4-hydroxyphényl)-4-phényl-1-pipérazine- undécanamide. Quinze minutes plus tard, on ajoute 90 cm3 d'épi- chlorhydrine et on continue l'agitation toute une nuit. Le mé- lange est concentré sous vide et le résidu est mélangé avec une solution de bicarbonate de sodium et traité par extraction au chloroforme. Les extraits sont séchés et concentrés et le ré- sidu solide est recristallisé à partir de chloroforme et d'acé- tate d'éthyle pour donner 54 g de matière solide incolore. On dissout cette dernière dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute cm5 d'isopropylamine et la solution est chauffée au reflux toute une nuit et ensuite concentrée sous vide. Le résidu est mélangé avec une solution de bicarbonate de sodium et traité par extraction au chloroforme. Les extraits sont séchés et concentrés pour donner une matière solide incolore. On dissout cette dernière dans du chloroforme et on l'absorbe sur 500 g de gel de silice. L'élution avec du méthanol/chloroforme (1:1) donne une matière qui après recristallisation à partir de mé- thanol donne du (R,S)-1N-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phényl)-4-phényl-1-pipérazineundécanamide sous la forme de cris. taux incolores, point de fusion 141,5-142,5 C. Exemple 81 Un mélange de 0,200 g (0,36 mmole) de (R,S)-NIT-(4-(2- hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)phényl)-4-phényl-1-pipérazine- undécanamide et de 42 mg (0,36 mmole) d'acide maléique est re- cristallisé à partir de méthanol/acétate d'éthyle pour donner di maléate de (R,S)-N-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl 4-phényl-1pipérazineundécanamide sous la forme de cristaux inc lores, point de fusion 141-142 C. ExemDle 82 On fait barboter de l'acide chlorhydrique dans une -90.- 2490645 solution de 5,53 g (0,010 mole) de (R,S)-1-(4-(2-hydroxy-3-iso- propylaminopropooxy)phényl)-4-phényl-1-pipérazineundécanamide dans un mélange de chlorure de méthylène et de chloroforme. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé à partir de méthanol/acétate d'éthyle pour donner du chlorhy- drate de (R,S)-'-(4-(2-hydro:y-3-isopropylaminopropoxy)phényl)- 4-phényl-1-pipérazineundécanamide, point de fusion 210-212 C. Exemple 83 A une solution rapidement agitée de 2,243 g (0,01 mole) de 4-(2-hydroxy-3isopropylaminopropoxy)aniline dans cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,80 cm3 (0,91g, 0,01 mole) de chlorure de 2-propé- noyle. On agite le mélange jusqu'à ce que le produit intermé- diaire se soit déposé, laissant un liquide surnageant clair que l'on décante. On dissout le résidu dans 25 cm3 d'éthanol, on ajoute 5,0 cm3 (5, 3 g, 0,033 mole) de 1-phénylpipérazine et la solution est chauffée aureflux toute une nuit. Le mélange de réaction est refroidi et filtré. La matière solide est dis- soute dans de l'eau et la solution est rendue basique avec du bicarbonate de sodium et traitée par extraction au chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés et concentrés et le résidu amorphe est reprêcipité plusieurs fois à partir d'éther pour donner du (R,S)-N-(4-(24hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phênyl) - 4-phényl-1-pipérazine-propanamide sous la forme d'une matière solide amorphe incolore, point de fusion 151-157 0. Des analyses sont effectuées sur cette matière solide amorphe et ensuite la matière est obtenue à l'état cristallin et recristallisée à partir d'éther pour donner du (R,S)-i'-(4-(2-hydrox7-3-isopropyl- aminopropoxy)phényl)-1-pipérazinepropanamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 250-2520 C. -91, Exemple A Des compositions en comprimés contenant mg/c orrimé mg/comprimé Bis-maléate de (S)-I-(2-(4-(2- hydroxy-5-isopropylaminoproD oxy)- phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine 25 50 Amidon prégélatinisé 12,5 15 Lactose 155 162 Cellulose microcristalline 30 40 Amidon modifié 25 30 Stéarate de magnésium 2,5 3 250 mg 300 mg peuvent être préparées comme suit: On mélange les cinq premiers ingrédients dans un mé- langeur approprié. On les granule avec de l'eau, on les sèche dans un four et on les broie. On ajoute le stéarate de magné- sium, on mélange pendant 5 minutes et on comprime l'ensemble sur une presse à comprimés appropriée. Exemple B Des compositions en comprimés contenant mg/comprimé mg/comprimé Bis-maléate de (S)-1-(2-(4-(2- hydroxy-3-isopropylaminoDroooxy) - phénoxy) éthyl)-4-phénylpipérazine 25 50 Lactose 147,5 157 Amidon modifié 25 30 Cellulose microcristalline 50 60 Stéarate de magnésium 2,5 3 250 mg 300 mg peuvent être préparées comme suit: On mélange les quatre premiers ingrédients dans un mélangeur approprié. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium et on mélange pendant 5 minutes. On comprime le mélange sur unE presse à comprimés appropriée. -92- -92- 2490645 Exemple C * Des compositions en capsules contenant: mg/capsule mg/capsule Bis-maléate de (S)-1-(2-(4-(2- hydroxy-3-isopropylaminoDropoxy)- phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine 25 50 Lactose 125 170 Amidon de maïs 40 60 Talc 20 250 mg 300 mg peuvent être préparées comme suit: - On mélange les trois premiers ingrédients dans un mélangeur approprié et ensuite on ajoute le talc. On mélange l'ensemble pendant cinq minutes et on le charge sur une capsu- leuse appropriée. Exemple D Selon les modes opératoires décriis dans les exemples A à C, les composés préférés suivants et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compri- nés et des capsules: (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphényl)- N- [2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyljacétamide. (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphényl)- N-[L6-(4-phényl-1 -pipérazinyl)hexyl] acétamide. (S)-1-[6-(4- ( 2-hydroxy-3-i s opropylaminopropoxy)- phénoxy)hexyl]-4-phénylpipérazine. -93- REVENDICATION Des composés de la formule générale 0 - R H H dans laquelle,O R représente un des groupes -CH2-CH-CH2 et OH -CH2-CH-CH2-Halo et R2 représente le groupe 6 R8 représente un des groupes -0-(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- et -CH2-CONH(CH2)n-, R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 20, ainsi que les racémates de ces composés.