FR 2488892 A2 19820226 FR 8018458 A 19800825 Le brevet principal a pour objet des composés de formule générale dans laquelle R1 est mis pour un atome d'hydrogène, un radical alcanoyle à 2w6 C, un radical alcénoyle à 3-6 C, un radical cyclo-alcoylcarbonyle à 3-6 C, un radical benzoyle, un radical alcoxybenzoyle à 1-4 C dans le groupe alcoxy, un radical nicotinoyle, un radical thiénylcarbonyle, un radical furylcarbonyle, un radical phénylacétyle ou un radical alcoxy-phénylacétyle à 1-4 C dans le groupe alcoxy, et R2 représente un radical phényle, naphtyle ou pyridyle éventuellement substitué par des radicaux R3 et R4, les radicaux R3 et R4 pouvant etre semblables ou dif f érents et représentant un hydrogène, un hydroxyle, un fluor, un chlore, un brome, le groupe nitro, le groupe trifluorométhyle, des radicaux aloyles à 1-6 C, des radicaux alcoxy à 1-6 C, des radicaux alcoylthio à 1-6 C, des radicaux alcoylsulfonyles à 1-6 C, des radicaux alcanoyles à 2-6 C, le groupe amino, des groupes acylamino ou des groupes acyloxy, l'acyle contenu dans les deux groupes mentionnés en dernier lieu pouvant être un radical acyle défini pour R1. I1 a également pour objet les sels de ces composés. Le brevet principal concerne en outre un procédé de préparation de ces composés et de leurs sels, caractérisés en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec un composé de formule Y et Z étant différents dans chaque cas et représentant un hydrogène ou le groupe -CH2-CH(OR1)-CH2-V, V étant un atome de chlore, de brome ou d'iode ou, dans le cas où R1 est un hydrogène, pouvant former avec ce groupe hydroxy le noyau oxyde d'éthylène, et en ce qu'on réduit éventuellement un ou deux groupes nitro en groupes amino et/ou on acyle les composés obtenus avec un acide ou un dérivé d'acide correspondant au radical R1. On obtient les sels par addition d'acides. Ces composés ont une activité pharmacodynamique et possèdent par exemple une action anti-agressive marquée, ainsi que des propriétés neuroleptiques, leurs effets anti-convulsifs et hypnotiques n'existant que dans une faible mesure ou étant complètement absents. En outre, ils possèdent des effets anti-pyrétiques et anti-oedémateux. Ces composés sont donc dotés de propriétés pharmacodynamiques favorables et ils sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments en médecine humaine, en médecine vétérinaire, ainsi que dans l'agriculture, isolément ou en mélange avec d'autres substances à activité pharmacologique. La présente invention se rapporte à des composés particu- liers, qui sont couverts par la formule (I) du brevet principal et qui répondent à la formule spécifique (V) ci-apres dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R' un reste acyle, notamment un reste alcanoyle en C2-C6, ou bien R' représente un reste alcanoyle en C2-C6 ou un reste thiénylcarbonyle et R" est un reste alkyle en C1-C6, ou bien R et R" sont chacun un reste thiénylcarbonyle. La présente invention concerne également les sels de ces composés de formule (V) obtenus par addition d'acides pharmacologiquement utilisables. Les composés de la formule (V) correspondent aux composés de la formule (I) du brevet principal, dans laquelle le radical R2 est un radical phényle substitué. La préparation des composés de la formule (V) a lieu par le procédé indiqué dans le brevet principal, c'est-à-dire par réaction d'un composé de la formule (II) avec les composés correspondants de la formule (III) (Exemples ci-après 27, 28 et 29), ou par acylation des composés de base correspondants (omportant un groupe hydroxyle libre (Exemples 30, 31, 32 et 33 > . EXEMPLE 27 (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-hydroxy-propyl]-4 (2-acétoxy-phenyl)-pipérazine On fait bouillir à reflux dans 150 ml d'isopropanol O,Q3 mole de 1-(2-acétoxy-phényl)-pipérazine (produit brut) et 7,2 g (0,03 mole) d'éther 3,4,5-triméthoxy-phénoxy-glycidylique, jusqu'à ce que la réaction soit complète selon le contrôle effectué par chromatographie en couche mince. Après séparation du solvant par distillation, on obtient le chlorhydrate par traitement avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique et on purifie ce chlorhydrate par recristallisation dans l'isopropanol. Point de fusion : 189 - 1910C. Rendement 18 %. La 1- 2-acétyloxy-phényl]-pipérazine mise en oeuvre comme substance de départ est obtenue comme suit On fait chauffer à reflux dans 800 ml de xylène 192,8 g (1 mole) de 2-methoxrphenylpiperazine, 130 ml (1,1 mole) de chlorure de benzyle et 150 g (1,10 mole) de carbonate de potassium, jusqu'à ce que la réaction soit complète selon le contrôle effectué par chromatographie en couche mince. On filtre, on chasse le solvant sous vide et on transforme en chlorhydrate de la façon habituelle avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique (rendement : 70 %}. On chauffe à reflux 60 g (0,2 mole) du chlorhydrate ainsi obtenu dans 800 ml d'acide bromhydrique aqueux à 63 %, jusqu'à ce que la séparation de l'éther soit complète (contrôle par chromatographie en couche mince). On chasse ensuite le solvant sous vide et on lave à l'éther le résidu cristallin obtenu (rendement : 70 t). A partir du dibromhydrate, on libère la base libre de la façon habituelle au moyen d'ammoniaque diluée, On refroidit à 5 C 10 g (0,029 mole) de la base libre ainsi obtenue et 15 mi de triéthylamine dans 50 ml de dioxanne et on y ajoute goutte à goutte, tout en mélangeant, 0,032 mole de chlorure d'acetyle à une température au plus de IOOC. Après avoir agité pendant une heure à 100C, on sépare par filtration sous vide le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité et on chasse le solvant par distillation sous vide. Dans la base libre huileuse obtenue, sans autre purification, on hydrogène le groupe benzyle comme suit : on dissout 0,04 mole de la base libre dans 150 ml de méthanol et on hydrogène, en présence de 2 g de palladium à 10 % sur charbon, à 500C et sous 5 bars. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et on chasse le solvant sous vide. On peut faire réagir directement, sans autre purification, la 1- (2-acétoxy-phényl) -pipérazine obtenue. En opérant comme décrit ci-dessus, on obtient les composés mentionnés dans le tableau 2,dans chaque cas à partir de 0,03 mole d'éther 3,4,5-triméthoxyphénoxyglycidylique et de 0,03 mole du dérivé de pipérazine correspondant. Le composé de pipérazine de départ est obtenu chaque fois de la même manière que le composé de départ de l'Exemple précédent, en utilisant chaque fois, dans l'étape d'acylation, à la place du chlorure d'acétyle, l'autre chlorure d'acide correspondant (chlorure de benzoyle chlorure de l'acide cyclohexanecarboxylique). Tableau 2 Composé de pipérazine R2 dans la for- Point de fusion Rendement en % Exemple de départ mule I (du chlorhydrate) de la théorie n R1 = H 1-(2-Benzoyloxy- 2-Benzoyloxy-phényl 194 - 196 C 31 % 28 phényl)-pipérazine 1-(2-Cyclohexyl- 2-Cyclohexylcarbonyloxy- 151 - 152 C 22 % 29 carbonyloxy- phényl phényl)-pipérazine EXEMPLE 30 (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-acétoxy-propyl]-4 (2-méthoxy-phényl)-pipérazine On met en suspension dans 100 ml de xylène 10 g (0,023 mole) de (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-hydroxy-propyl]- 4T(2-méthoxy-phénul)-pipérazine. On ajoute à la suspension 10 ml de triéthylamine et on y fait tomber ensuite lentement goutte à goutte et à la température ambiante 9 ml de chlorure d'acétyle. On abandonne 2 heures la solution à la température ambiante. On sépare ensuite par filtration le chlorhydrate de triéthylammonium et on chasse le solvant par distillation sous vide. On purifie le produit brut obtenu par chromatographie en colonne sèche sur gel de silice (agent d'élution chloroforme/ méthanol 98:2). On obtient le chlorhydrate de la manière habituelle par traitement avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique et on le fait recristalliser dans l'isopropanol. Point de fusion du chlorhydrate 178 - 1790C. Rendement : 80 %. EXEMPLE 31 (Référence DEGUSSA du composé:15 077) EXEMPLE 32 (Référence DEGUSSA du composé:15 076) (+)-1- 3-(3,4,5-trimethoxyvphenoxy)-2-(thienyl-(2)-carbonyloxy)- propyl]-4- (2-méthoxy-phényl) -pipérazine (D 15 077). On met en suspension dans 100 ml de xylène 15 g (0,0319 mole) de dichlorhydrate de (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2- hydroxy-propyl]-4-(2-méthoxyphényl)-pipérazine et 3,3 g de triéthylamine. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 4,7 g (0,0319 mole) de chlorure d'acide thiophène-2-carboxylique à la température ambiante. On continue d'agiter pendant 1 heure à la température ambiante. On separe ensuite par filtration le chlorhydrate de triéthylammonium qui a précipité et on concentre la solution sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éther et on le mélange avec de- l'acide chlorhydrique isopropanolique. On fait recristalliser ledit chlorhydrate obtenu dans l'isopropanol. Point de fusion du dichlorhydrate 198 - 1990C (la substance contient 1 mole d'isopropanol comme solvant de cristallisation). Rendement : 42 %. La préparation du thiényl-(3)-composé correspondant (0 15 076) est effectuée de manière analogue. Point de fusion du dichlorhydrate 193 - 1940C. Rendement : 48 % EXEMPLE 33 (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-(thiényl-(2)-carbonyloxy)- propyl]-4-[2-(thiényl-(2)-carbonyloxy)-phényl]-pipérazine On met en suspension 7 g (0,0167 mole) de (#)-1-[3-(3,4 5-triméthoxy-phénoxy)-2-hydroxy propyl]-4-(2-hydroxy-phényl)pipérazine dans 100 ml de dioxanne et 4 ml de triéthylamine. On ajoute à cette suspension, sous agitation, à la température ambiante et par portions,5 g (0,034 mole) de chlorure de l'acide thiophène-2-carboxylique. lorsque l'addition est terminée, on agite encore pendant 6 heures, puis on laisse reposer à la température ambiante. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylammonium qui s'est forme et on chasse le solvant par distillation sous vide. On reprend par 100 ml d'éther le produit huileux restant, on le mélange avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique jusqu'à réaction acide et on essore par filtration sous vide le chlorhydrate qui a précipité. On fait recristalliser dans l'isopropanol pour purifier le produit. Rendement : 61 %. Point de fusion du chlorhydrate 221 - 2220C. Le tableau 3 ci-après indique l'action antiagressive des composés aussi bien selon le brevet principal que selon la présente addition. Cette action antiagressive a été déterminée par l'épreuve de combativité chez la souris et elle est indiquée sous forme de la DE 50 (en mg/kg de poids corporel de la souris). La DE 50 est la dose pour laquelle la posture de combat typique fait défaut chez 50 % des couples de souris soumis à l'expérience. Plus la DE 50 est faible, plus est grande l'activité du composé. Comme le montre le tableau 3 ci-après, les composés selon les nouveaux exemples 27 et 30 en particulier font partie des composés les plus efficaces parmi ceux donnés à titre d'exemples dans le brevet principal et dans la présente addition. Les composés selon les exemples 32 et 31 sont aussi très actifs comparativement aux autres composés. La présente- addition est importante, précisément compte tenu de la forte activité desdits composés. Toutes les indications générales données dans le brevet principal au sujet des composés de la formule (I > s'appliquent également aux composés de la formule (V) suivant la présente addition et, en particulier, les informations relatives aux formes pharmaceutiques et a leur préparation, aux modes d'application des substances actives ou des médicaments, aux doses à utiliser et aux indications thérapeutiques, qui sont notamment les suivantes : excitation, tension interne, angoisse, troubles psychoneurotiques,troubles du sommeil, psychoses, états dépres sifs. Données sur l'effet pharmacologique TABLEAU 3 Exemple n Référence DEGUSSA DE 50 (mg/kg) du composé épreuve de combativité 1 13 112 1,4 2 13 116 # 70 3 13 113 28 4 13 294 16 5 13 310 31 6 13 292 # 30 7 13 098 5,5 8 13 099 # 54 9 13 453 19 10 13 615 14 11 13 341 30 12 13 324 12 13 13 211 13 14 13 210 # 40 15 13 291 -70 16 13 572 21 17 13 114 9 18 13 548 # 30 19 13 570 N 40 20 14 342 1,3 21 13 771 # 60 22 13 447 14 23 13 489 16 24 14 417 3,3 26 14 192 1,4 27 14 841 3,2 28 14 825 80 29 14 826 50 30 14 964 3,8 31 15 077 9,7 32 15 076 6,4 33 15 194 40 REVEND ICAT IONS 1.- Composés suivant la revendication 1 du brevet principal, de formule dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R" un reste acyle, notamment un reste alcanoyle en C2-C6, ou bien R' représente un reste alcanoyle en C2 -C6 ou un reste -thiénylcarbonyle et R" est un reste alkyle en C1-C6' ou bien R' et R" sont chacun un reste thiénylcarbonyle, ainsi que les sels de ces composés obtenus par addition d'acides. 2.- Composé suivant la revendication l, qui est la (+) -1- Z 3-(3,4,5-triméthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl 7-4- (2-acétoxy-phényl)-pipérazinc, et ses sels formés par addition d'acides. 3.- Composé suivant la revendication l, qui est la (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2- benzoyloxy-phényl)-pipérazine, et ses sels formés par addition d'acides. 4.- Composé suivant la revendication 1, qui est la (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2- cyclohexylcarbonyloxy-phényl)-pipérazine, et ses sels formés par addition d'acides. 5.- Composé suivant la revendication 1, qui est la (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-acétoxy-propyl]-4- (2-méthoxy-phényl)-pipérazine, et ses sels formés par addition d'acides. 6.- Composé suivant la revendication 1, qui est la (+)-l-L 3-(3,4,5-trimethoxy-phénoxy)-2-(thiényl-(2)-carbonylOxy)- propyl]-4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine, et ses sels formés par addition d'acides. 7.- Composé suivant la revendication 1, qui est la (#)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-(thiényl-(3)-carbonyloxy)- propyl]-4-(2-méthoxyphényl)-pipérazine, et ses sels formés par addition d'acides. 8.- Composé suivant la revendication l, qui est la(+) 1- 3-(3,4,5-triméthoxyvphénoxy)-2-(thiényl-(2)-carbonyloxy)r propyl]-4-[2-(thiényl-(2)-carbonyloxy)-phényl]-pipérazine, et ses sels formés par addition d'acides. 9.- Médicament, contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10.- Médicament contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou les sels de celui-ci formés par addition d'acides et acceptables pharmaceutiquement, en dehors d'excipients inertes usuels. 11.- Procédé pour la fabrication d'un médicament, caractérisé en ce qu'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications l à 8 est mélangé intimement avec des excipients ou diluants pharmaceutiques usuels pour former des préparations pharmaceutiques. 12,- Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication de médicaments.