FR 2488603 A1 19820219 FR 8017747 A 19800812 1i 2488603 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide (1R, cis) 2,2-diméthyl 3(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane carboxylique, leur procédé de préparation et leur application à la lutte contre les acariens ravageurs des végétaux et parasites des animaux. L'invention a pour objet les composés de formule (I): F H C \ 3 3jP R C-0-CH (I) (R) 1R, cis sous forme de structure 1R, cis pour le cycle cyclopropanique et sous forme de configuration R pour le carbone benzylique, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. R1 peut représenter notamment le radical méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, isobutyle, n-butyle ou n-pentyle. L'invention a tout particulièrement pour objet les compo- ses dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et notamment le (1R, cis) 2,2-diméthyl 3(2,2- difluoro éthényl) cyclopropane carboxylate de (1R)-1-(3- phénoxyphényl) éthyle. Les produits de formule I sont couverts par les formules générales de différents brevets; notamment dans la demande de brevet français 2340925, qui décrit et revendique les composés de formule (A): 2 2488603 C = CH - CH-CH C -O - H (A) H3C R2 dans laquelle X et Y peuvent représenter chacun un atome de fluor, R2 peut représenter un radical méthyle et R1 repré- sente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Toutefois cette demande de brevet français 2340925 ne donne aucune indication sur la stéréochimie des composés obtenus. On vient de découvrir que certains produits répondant à la formule A, de stéréochimie bien particulière à savoir les composés de formule I F CH3 H3 C=C -O-CH I dans laquelle le cycle cyclopropanique a la configuration (1R, cis) et le carbone benzylique la configuration (R) ont des propriétés antiacariennes remarquables qui permettent de les utiliser dans la lutte contre les acariens parasites des animaux et des végétaux. Rien dans l'art antérieur ne suggérait que les produits de formule I présenteraient un tel degré d'activité. L'invention a égal'ment pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule I,caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide (1R, cis) 2,2-diméthyl 3-(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane 1carboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels avec un alcool de formule II: R HO-C & (R) - O II dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le carbone benzylique ayant la confi- guration (R), pour obtenir le composé de formule I cor-respon- dant. Dans un mode de réalisation préféré au procédé de l'in- vention, le dérivé fonctionnel d'acide utilisé est le chlo- rure d'acide. La réaction d'estérification peut être réalisée selon d'autres procédés. On peut par exemple faire réagir l'acide (1R, cis) 2,2-diméthyl 3-(2,2difluoro éthényl) cyclopropane 1-carboxylique avec un alcool de formule II en présence de dicyclohexyl carbodiimide ou de diisopropyl Carbodiimide. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule I tels que définis ci-dessus à la lutte contre les acariens ravageurs des végétaux et parasites des animaux. C'est ainsi que l'invention a pour objet les composi- tions destinées à la lutte contre les acariens ravageurs des végétaux renfermant comme principe actif au moins l'un des composés de formule I, ainsi que les compositions des- tinées à la lutte contre les acariens parasites des animaux renfermant comme principe actif au moins l'un des composés de formule I. 4 2488603 Les composés de formule I peuvent être utilisés pour lutter contre les acariens ravageurs des végétaux, tels que les araignées rouges et jaunes des arbres fruitiers et de la vigne et les acariens parasites des animaux, tels que les tiques notam- ment de l'espèce Boophilus, de l'espèce Hyalomnia, de l'es- pèce Amblyomnia et de l'espèce Rhipicephalus ou pour lutter contre toutes sortes de gales et notamment la gale sarcopti- que, la gale psoroptique et la gale chorioptique. Lorsqu'il s'agit de lutter contre les icariens parasites des animaux, on incorpore très souvent les produits de l'in- vention dans des compositions alimentaires en association avec un mélange nutritif adapté à l'alimentation animale. Le mélange nutricier peut varier selon l'espèce animale, il peut renfermer des céréales, des sucres et des grains, des tour- teaux de soja, d'arachide et de tournesol, des farines d'ori- gine animale, par exemple des farines de poissons, des acides aminés de synthèse, des sels minéraux, des vitamines et des antioxydants. L'invention a donc également pour objet les compositions destinées à l'alimentation animale renfermant comme principe actif au moins l'un des composés de formule I. Les compositions de l'invention sont préparées selon les procédés usuels de l'industrie agrochimique, ou de l'industrie vétérinaire ou de l'industrie des produits destinés à la nutrition animale. Dans les compositions destinées à l'usage agrochimique la ou les matières actives peuvent être additionnées éventuel- lement d'un ou plusieurs autres agents pesticides. Ces compo- sitions peuvent se présenter sous forme de poudres, granulés, suspensions, émulsions, solutions, solutions pour aérosols, bandes combustibles, appâts ou autres préparations employées classiquement pour l'utilisation de ce genre de composés. Pour exalter l'activité biologique des produits de l'invention on peut les additionner à des synergistes clas- siques utilisés en pareil cas tel que le 1-(2,5,8-trioxa- dodécyl) 2-propyl 4,5-méthylènedioxy benzène (ou butoxyde de pipéronyle) ou la N-(2-éthyl heptyl) bicyclo/2,2-1/5-heptène- 2,3-dicarboximide, ou la pipéronyl-bis-2-(2'-n-butoxy éthoxy) éthylacétal (ou tropital). 2488603 Outre le principe actif, ces compositions contiennent, en général, un véhicule et/ou un agent tensio-actif, non ionique, assurant, en outre, une dispersion uniforme des substances constitutives du mélange. Le véhicule utilisé peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minérale, animale ou végétale, une poudre tel que le talc, les argiles, les silicates, le kieselguhr ou un solide combustible, tel que la poudre de tabu (ou marc de pyréthre). Pour lutter contre les acariens ravageurs des végétaux on utilise de préférence des poudres mouillables, pour pulvérisation foliaire contenant de 1 à 80 pour cent de principe actif ou des liquides pour pulvérisation foliaire contenant de 1 à 500 g/l de principe actif. On peut également employer des poudres pour poudrage foliaire conte- nant de 0,05 à 3 pour cent de matière active. Les compositions acaricides selon l'invention sont uti- liséesde préférence à des doses comprises entre l'et 100 g de matière active à l'hectare. On peut utiliser les produits de l'invention pour élimi- ner les acariens chez tous les animaux atteints par ces para- sites notamment chez les bovins, les ovins, la volaille et les animaux du foyer comme les chiens et les chats. Les produits de l'invention présentent non seulement une excellente activité anti acarienne mais également une excel- lente tolérance. L'invention a donc pour objet à titre de médicament, les produits de formule I. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament le produit de l'exemple 1. L'invention a aussi pour objet les compositions pharma- ceutiques destinées à la lutte contre les acariens renfermant comme principe actif les médicaments définis précédemment. Les compositions selon l'invention peuvent être utili- sées par voie externe, parentérale ou digestive. Elles peu- vent être avantageusement additionnées d'un agent synergisant des pyréthrinoides. Les compositions destinées à la lutte contre les acariens parasites des animaux, telles que définies ci-dessus peuvent être préparées selon les techniques usuelles. 6 2488603 Pour l'application locale, par exemple, on utilise des solutions émulsionnables dans l'eau, à diluer elles-mêmes dans l'eau au moment de l'emploi; elles renferment, en géné- ral, de 1/500 à 1/5 en poids de principe actif et, de préfé- rence, de 1/100 à 1/10 par exemple de 3/100 à 10/100. Ces solutions renferment le plus souvent une grande quantité d'agents synergisants des pyréthrinoides, tels qu'indiqués précédemment; elles peuvent renfermer, par exemple, une quantité pondérale de butoxyde de pipéronyle comprise entre 2 et 20 fois celle du principe actif et, de préférence, entre et 12 fois. Ces solutions renferment, en général, également des émul- sifiants comme par exemple ceux qui sont connus sous les dé- signations commerciales Tween et Span; on utilise, de préfé- rence des agents émulsifiants non ioniques comme le Poly- sorbate 80 ou le Triton X 100 (marques de commerce). Ces agents émulsifiants ont pour rôle de favoriser le mouillage et la pénétration du principe actif dans les lésions de la peau. On utilise, de préférence, une quantité pondérale d'agents émulsifiants comprise entre 2 et 20 fois celle du principe actif, de préférence, entre 5 et 10 fois. Ces solutions peuvent renfermer aussi un agent anti- oxydant soluble dans les solvants organiques comme l'acétate de Tocophérol. Le principe actif et les divers agents, par exemple, les agents synergisants, émulsifiants et antioxydants sont en général en solution dans un alcool comme l'alcool éthylique ou bien dans un mélange d'alcool éthylique et isopropylique ou bien dans un mélange d'alcool éthylique, d'alcool isopro- pylique ou d'acétate d'éthyle. La posologie varie avec les animaux à traiter, les para- sites qu'ils hébergent et avec la voie d'administration. Pour l'usage par voie parentérale, on utilise de préfé- rence des solutions, et on administre des doses de 0,5 à 10 mg de produit par kg du poids d'animal à traiter. Dans la plupart des cas on obtient d'excellents résultats avec des doses de 0,5 à 4 mg de produit par kg de poids d'animal à traiter. Pour l'usage par voie sous-cutanée ou intramusculaire on utilise, par exemple, le produit en solution dans un 7 -2488603 excipient convenant à crt usage, tel qu'un mélange de benzo- ate de benzyle et d'huile d'arachide. Les solutions pour injections peuvent également contenir de l'acétate d' -toco- phérol et du butoxyde de pipéronyle. Pour l'usage par voie orale, on peut utiliser des cap- sules, et on administre des doses de 0,5 mg à 25 mg de pro- duit par kg de poids d'animal à traiter. Il peut être com- mode, pour l'usage vétérinaire, d'utiliser les composés selon l'invention, en mélange avec les aliments composés équilibrés pour animaux. On pourra, par exemple, employer des aliments composés pour animaux qui renferment de 100 à 500 mg de matiè- re active par kg d'aliment. Ces aliments pourront également, selon l'invention renfermer un agent synergisant. L'invention a donc pour objet les-compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Exemple 1: 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane-1-carboxylate de 1R 1-(3-phénoxyphényl) éthyle. Dans un mélange de 1,8 g de chlbrure de l'acide 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane-1-carbo- xylique, de 30 cm3 de benzène, de 1,94 g d'alcool -(R) méthyl 3phénoxybenzylique préparé selon le procédé indiqué dans la demande de brevet français 2423488, on introduit goutte à goutte à 20 C, un mélange de 3 cm3 de pyridine et de 6 cm3 de benzène, agite pendant 2 heures à 20 C, verse le mélange réac- tionnel sur une solution aqueuse N.d'acide chlorhydrique, ex- trait à l'éther, réunit les extraits organiques, les lave à l'eau, les sèche, les concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane, éther de pétrole (Eb. 30 -75 C) (1/1) et obtient 2,3 g de 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2,2difluoro éthényl) cyclopropane-1-carboxylate de (1R) 1-(3-phénoxyphényl) éthyle EJD = +108 + 5 (C=0,1 %, benzène) Spectre IR (chloroforme) F Absorption à 1741 cm1 attribuée à F F 8 2488603 Absorption à 1720 cm 1 attribuée à > C=O 0 Absorptions à 1585 cm-1 1489 cm attribuéesà C5 Spectre de RMN (deutero chloroforme) - Pics à 1,12 - 1, 17 p.p.m. attribués aux hydrogènes des méthyles géminés. - Pics à 1,45 - 1,56 p.p.m. attribués aux hydrogènes du méthyle en - du métaphénoxybenzyle. - Pics à 1,58 - 1,8 p.p.m. attribués aux hydrogènes en position 1 et 3 du cyclopropyle. - Pics à 4,3 - 4,9 p.p.m. attribués à l'hydrogène éthylénique. - Pics à 5,6 - 5,7 - 5,8 - 5,9 p.p.m. attribués à l'hydrogène situé en P du métaphénoxyphényle. - Pics à 6,75 p.p.m. attribués aux hydrogènes des noyaux aromatiques. Exemple 2: 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane-1carboxylate de (1R) 1-(3-phénoxy phényl) propyle. Dans un mélange de 1,8 g de chlorure de l'acide 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane-1-carbo- xylique, de 30 cm3 de benzène et de 1,92 g de 1R-(3-phénoxy phényl) propanol, préparé selon le procédé indiqué dans la demande de brevet français 2423488, on introduit une solution de 2 cm3 de pyridine et de 2 cm3 de benzène, agite pendant 2 heures et 30 minutes, verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, sépare par décan- tation la phase benzénique, extrait la phase aqueuse au benzène, réunit les phases organiques, les lave, les sèche, les concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et d'éther de pétrole (Eb. = 30 - 75 C) (1/1) et obtient 2 g de 1R, cis 2,2-diméthyl 3-(2,2-difluoro éthényl) cyclo propane- 1-carboxylate de (1R) 1-(3-phénoxy phényl) propyle. CEJD = 122,5 + 3,50 (c = 0,5 %, benzène) Spectre de RMN (deutero chloroforme) - Pics à 0,75 - 0,86 - 0,98 p.p.m. attribués aux hydrogènes du méthyle de l'éthyle. - Pics à 1,1 - 1,2 p.p.m. attribués aux hydrogènes des méthy- les géminés. - Pies de 1,6 à 2,0 p.p.m. attribués aux hydrogènes du méthylène de l'éthyle. 9 2488603 - Pics à 1,6 - 2,0 p.p.m. attribués aux hydrogènes en posi- tion 1 et 2 du cyclopropyle. - Pics de 4,3 à 4,9 p.p.m. attribués à l'hydrogène éthyl-. énique. Exemple 3: Activité acaricide sur végétal. Essai adulticide sur Tétranychus urticae (araignée jaune) On utilise des plants de haricots comportant deux feuil- les qui sont traitéesau pistolet Fisher à différentes doses du produit à tester. Après séchage,ces plants sont infestés à raison de 25 femelles d'araignées jaunes de Tétranychus urticae par feuille et 50 individus par dose testée puis main- tenus à 22 - 23 C, 60-65 % d'HR (humidité relative) sous lu- mière artificielle permanente. Les dénombrements des acariens vivants et morts sont effectués 24, 48 et 72 heures après traitement. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcen- tage de mortalité après 72 heures. A la dose de 1,5 g/hl l'efficacité insecticide du produit est de 100 % après 72 heu- res. A 1 g/hl elle est de 98 %, à 0,75 g/hl elle est encore de 96 %. Conclusion: Le produit de l'exemple 1, présente une activité acaricide remarquable sur Tétranichus urticae. Essai adulticide sur Pananochus ulmi (araignée rouge) On utilise des feuilles de pommier dont le pétiole trempe dans l'eau traitées au pistolet Fisher à la dose de 5 g/hl du produit à tester. Après séchage de la pulvérisation,ces feuilles sont infestées à raison de 25 femelles de l'araignée rouge et 100 individus par dose testée puis maintenuesà 22 - 23 C,78% + 10 % d'HR (humidité relative), sous lumière arti- ficielle permanente. Les dénombrements des acariens vivants et morts sont effectués 24 heures après traitement. Dans ces conditions le produit testé présente une efficacité totale de % sur les acariens étudiés. Conclusion: Le produit de l'exemple 1 présente une activité remarquable sur Pananochus ulmi. Exemple 4: Etude de l'activité acaricide du produit de l'exem- ple 1 chez les parasites des animaux. a) Etude de l'activité sur larve de Booehilus Microplus La substance à tester est dissoute dans un mélange 2488603 constitué de diméthylformamide, d'émulsifiants et d'Arcopal de façon à obtenir un concentré émulsifiant à 10 %. On dilue ce concentré avec de l'eau pour obtenir des solutions de concentration souhaitée de 100, 10 et 1 p.p.m. Au moyen d'une tour à pulvérisation, on pulvérise les différentes solutions ci-dessus sur des larves de tiques de boeufs des tropiques, de type Boophilus Microplus et on déter- mine après 24 heures, par comptage des larves mortes et vivan- tes, le pourcentage de mortalité. Les résultats sont les suivants: Conclusion: Le produit de l'exemple 1 présente une activité remarquable. b) Etude de l'activité sur l'inhibition de la reproduction de tiques Boophilus Microplus. On plonge des femelles de Boophilus Microplus prêtes à pondre,pendant 5 minutes,dans les solutions préparées ci- dessus, puis on les porte dans une enceinte chauffée pour la ponte. On détermine a/ le pourcentage de tiques n'ayant pas pondu, b/ la quantité d'oeufs pondus en fonction d'un témoin, c/ le pourcentage de larves ayant éclos. On calcule, en fonction des chiffres obtenus, le pour- centage d'inhibition de la reproduction, 100 % signifie que l'inhibition est totale et O % que la reproduction est iden- tique à celle obtenue avec les témoins. On obtient: Doses de produit de l'exemple 1 % de mortalité en p.p.m. 100 100 1 100 1i1 Doses en p.p.m. (produit de l'exemple 1) 12,5 6,2 3,1 1,5 0,75 0,38 0,19 % inhibition Conclusion: remarquable. Le produit de l'exemple 1 présente une activité 1 0 R EVEN DI C A T I 0 N S 1) Les composés de formule (I): H C CH F 3 3 C=C. F/ O R- t,'C-O-C (R) 1R, cis sous forme de structure 1R, cis pour le cycle cyclopropanique et sous forme de configuration R pour le carbone benzylique, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 2) Le (IR, cis) 2,2-diméthyl 3(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane carboxylate de (1R)-1-(3-phénoxyphényl) éthyle. 3) Procédé de préparation des composés définis à la re- vendication 1 ou 2,caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide (IR, cis) 2,2-diméthyl 3-(2,2-difluoro éthényl) cyclopropane-1-carboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels avec un alcool de formule II: R 1 1 HO-CI (R) II dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le carbone benzylique ayant la configuration (R), pour obtenir le composé de formule I corres- pondant. (I) 13 2488603 4) Application des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1 ou 2 à la lutte contre les acariens ravageurs des végétaux et parasites des animaux. ) Les compositions destinées à la lutte contre les acariens ravageurs des végétaux renfermant comme principe actif au moins l'un des composés de formule I définis à la revendication 1 ou 2. 6) Les compositions destinées à la lutte contre les acariens parasites des animaux renfermant comme principe actif au moins l'un des composés de formule I définis à la revendication 1 ou 2. 7) Les compositions destinées à l'alimentation animale renfermant comme principe actif au moins l'un des composés de formule I définis à la revendication 1 ou 2. 8) A titre de médicament, les produits de formule I tels que définis à la revendication 1 ou 2. 9) A titre de médicament le composé défini à la reven- dication 2. ) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendi- cation 8 ou 9.