FR 2493849 A1 19820514 FR 8121100 A 19811110 La présente invention concerne des composés benzohétérocycliques utiles comme médicaments antimicrobiens et des procédés de leur préparation. Plus particulièrement l'invention concerne certains composés benzohétérocycliques et leurs sels convenant en pharmacie qui sont utiles comme médicaments antimicrobiens, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant un composé benzohétérocyclique ou un de ses sels. On sait que certains types de composés polyhétérocy- cliques ont des activités antimicrobiennes. Par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 917 609 décrit des dérivés substi- tués de dihydro-1,2 oxo-6 6H-pyrrolo[3,2,1-iJjquinoléine qui sont utiles comme agents antimicorbiens ou comme intermédiaires pour la préparation d'agents antimicrobiens. Egalement, les brevets des Etats-Unis d'Amérique - n 3 896 131, n 3 985 882, n 3 969 463, n 4 001 243 et n 4 014 877, le brevet britannique n' A-2057440 et la demande de brevet japonais publiée non examinée n 30964/81 décrivent des dérivés de dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine ayant des activités antimicrobiennes. De plus, le brevet britannique n0 A-2020279 décrit des dérivés d'acide dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecar- boxylique-2 et d'acide dihydro-1,2 oxo-6 6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quino- léinecarboxylique-5 ayant des activités antibactériennes. Cependant les composés benzohetérocycliques de l'invention diffèrent par leur structure de ces dérivEs de quinoléine et de quinolizine. L'invention a pour objets: des composés benzohétérocycliques ayant une activité antimicrobienne et une faible toxicité; un agent antimicrobien efficace contre les bactéries résistant aux antibiotiques classiques, tels que la pénicilline, l'ampicilline, la streptomycines etc.; une composition pharmaceutiquecontenant l'agent anti- microbien ci-dessus ou un de ses sels convenant en pharmacie en une quantité antimicrobienne efficace; et un procédé pour préparer un composé benzohêtéro- cyclique. L'invention concerne des composés benzohétérocycliques représentés par la formule (I): 52 0 S ALCOOH R3 (CH2)n 1 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R repré- sente un radical pyrrolidinyle-1 qui peut être substitué par un radical hydroxyméthyle, un radical tétrahydro-l,2,5,6 pyridyle-l, un radical pipérazinyle-l substitué par un radical oxo ou un radical halogênoalkyle inférieur, ou un radical de formule: (R4)m o R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical hydroxy, un radical phényl- alkyle inférieur, un radical alcanoyloxy inférieur, un radical amino qui peut être substitué par un radical alkyle inférieur ou un radical alcanoyle inférieur, un radical oxo ou un radical carbamoyle; Z re- présente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical méthylène; et m est 1 ou 2; et n est 1 ou 2; sous réserve que lorsque n est 2, R ne doit pas représenter un radical pipérazinyle-l substitué par un radical halo- génoalkyle inférieur, et leurs sels acceptables en pharmacie. L'invention concerne également une composition phar- maceutique contenant un composé de formule (I) o un de ses sels convenant en pharmacie en une quantité antimicrobienne efficace. De plus l'invention concerne des procédés pour pré- parer les composés de formule (I) et leurs sels convenant en phar- macie. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. Dans la présente description, le terme "alkyle infé- rieur" désigne un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle, un radical isopropyle, un radical butyle, un radical tert-butyle, un radical pentyle, un radical hexyle et simi- laires. Le terme "halogène" désigne ici un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode. Le terme "phénylalkyle inférieur" désigne ici un radical phénylalkyle dont le fragment alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone. Le fragment alkyle peut être à chaîne droite ou à chalne ramifiée. On peut citer comme exemples de radicaux phénylalkyles, un radical benzyle, un radical phényl-l éthyle, un radical phényl-2 éthyle, un radical phényl-l propyle, un radical phényl-2 propyle, un radical phényl-3 propyle, un radical phényl-l butyle, un radical phényl-2 butyle, un radical phényl-3 butyle, un radical phényl-4 butyle, un radical diméthyl-l,1 phényl-2 éthyle, un radical phényl-5 pentyle, un radical phényl-6 hexyle, un radical méthyl-2 phényl-3 propyle et similaires. Le terme 'alcanoyloxy inférieur" désigne ici des radi- caux alcanoyloxy à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 6 atomes de carbone tels qu'un radical formyloxy, un radical acétoxy, un radical propionyloxy, un radical butyryloxy, un radical isobutyryloxy, un radical valéryloxy, un radical hexanoyloxy et similaires. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne ici un radical alcanoyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone tel qu'un radical formyle, un radical acétyle, un radical propionyle, un radical butyryle, un radical isobutyryle, un radical valéryle, un radical hexanoyle et similaires. L'expression "radical amino pouvant être substitué par un radical alkyle inférieur ou un radical alcanoyle inférieur" désigne ici un radical amino qui peut être substitué par un ou deux radicaux alkyles à chalne droite ou ramifiée comportant chacun 1 à 6 atomes de carbone ou par un radical alcanoyle droit ou ramifié comaportant I à 6 atomes de carbone tel qu'un radical amino, un radical N-métchylamino, un radical N-éthylamino, un radical N-propyl- amino, un radical N-isopropylamino, un radical N-butylamino, un radical N, N-diméthylamino, un radical N,N-diéthylamino, un radical N-méthyl-Néthylamino, un radical N,N-dipropylamino, un radical N,N-diisopropylamino, un radical N,N-dibutylamino, un radical N-méthyl N-tert-butylamino, un radical formylamino, un radical acétylamino, un radical propionylamino, un radical butyrylamino, un radical iJsobutyrylamino, un radical valérylamino, un radical hexanoylamino et similaires. Le terme "halogénoalkyle inférieur" désigne ici un radical halogénoalkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un radical trifluorométhyle, un radical trichlorométhyle, un radical dichlorométhyle, un radical tribromo- nmthyle, un radical trifluoro-2,2,2 éthyle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical chloro-2 éthyle, un radical dichloro-l,2 éthyle, un radical trichloro-3,3,3 propyle, un radical fluoro-3 propyle, un radical chloro-4 butyle, un radical fluoro-3 propyle, un radical pentafluoroéthyle et similaires. L'expression "radical pipérazinyle-l substitué par un radical oxo ou un radical halogénoalkyle inférieur" désigne ici un radical pipérazinyle-l substitué par un radical oxo ou un radical halogénoalkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un radical oxo-3 pipêrazinyle-1, un radical trifluorométhyl-4 pipêrazinyle-l, un radical trichlorométhyl-4 pipérazinyle-1, un radicaltribranométhyl-4 pipfrazinylel, un radical (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyleo, un radical (trichloro-2,2,2 éthyl)-4 pipé- razinyle-l, un radical (tribromo-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyle-l, un radical (dichloro-l,2 êthyl)-4 pipérazinyle-l et similaires. On peut citer comme exemples de "radical pyrrolidinyle-l pouvant être substitué par un radical hydroxyméthyle", que l'on uti- lise ici, un radical pyrrolidinyle-1, un radical hydroxyméthyl-2 pyrrolidinyle-l et un radical hydroxyméthyl-3 pyrrolidinyle-l. On peut citer comme exemples de radicaux représentés par la formule: (R4) m comme utilisé ici, un radical pipéridyle-l, un radical hydroxy-4 pipéridyle-l, un radical hydroxy-3 pipéridyle-l, un radical hydroxy-2 pipéridyle-1, un radical dihydroxy-3,4pipéridyle-l, un radical dihydroxy2,3 pipéridyle-1, un radical dihydroxy-3,5 pipéridyle-1, un radical méthyl-4 pipéridyle-l, un radical diméthyl-3,5 pipéridyle-1, un radical méthyl-2 pipéridyle-1, un radical méthyl-3 pipéridyle-l, un radical butyl4 pipéridyle-1, un radical méthoxy-4 pipéridyle-1, un radical méthoxy-3 pipéridyle-l, un radical méthoxy-2 pipéridyle-1, un radical diméthoxy-3,4 pipéridyle-l, un radical butoxy-4 pipé- ridyle-l, un radical benzyl-4 pipéridyle-l, un radical benzyl-3 pipéridyle-1, un radical (phényl-4 butyle)-4 pipéridyle-l, un radi- cal carbamoyl-4 pipéridyle-1, un radical carbamoyl-2 pipéridyle-l, un radical carbamoyl-3 pipéridyle-l, un radical acétoxy-4 pipéri- dyle-l un radical acétoxy-3 piptridyle-l, un radical acétoxy-2 pipéridylel, un radical butyryloxy-4 pipéridyle-1, un radical N,N-diméthylamino-4 pipéridyle-l, un radical N,N-dibutylamino-2 pipéridyle-1, un radical acétylamino-4 pipéridyle-l un radical acétylamino-2 pipéridyle-1, un radical acétylamino-3 pipéridyle-1, un radical butyrylamino-4 pipéridyle-l, un radical amino-4 pipé- ridyle-l, un radical amino-2 pipéridyle-l, un radical amino-3 pipé- ridyle-l, un radical oxo-4 pipéridyle-1, un radical oxo-2 pipé- ridyle-1, un radical oxo-3 pipéridyle-l, un radical hydroxy-3 mor- pholino, un radical morpholino, un radical hydroxy-3 thiomorpholino, un radical thiomorpholino, un radical acétoxy-3 morpholino, un radical hydroxy-2 morpholino, un radical méthoxy-3 morpholino et un radical carbamoyl-3 morpholino. Comme radicaux représentés par R1 on préfère un radical alkyle inférieur. Parmi les radicaux alkyles, on préfère un radical méthyle et un radical éthyle et mieux un radical méthyle. En ce qui concerne les substituants représentés par R2, on préfère un atome d'halogène. Parmi les atomes d'halogène, on préfère le chlore et le fluor et particulièrement le fluor. La position du cycle benzohétérocyclique sur laquelle le substituant représenté par R2 est fixé est de préférence la posi- tion 8 lorsque n est 1 et la position 9 lorsque n est 2. D'autre part, la position du cycle benzohétérocyclique sur laquelle le substituant représenté par R3 est fixé, est de pré- ference la position 9 lorsque n est 1 et la position 8 lorsque n est 2. De préférence n est 2. Parmi les exemples préférés des substituants repré- sentés par R 3, figurent un radical pipéridyle-l, un radical mor- pholino et un radical thiomorpholino chacun d'entre eux pouvant être substitué par 1 ou 2 radicaux hydroxy et alcanoyloxy inférieur, et on préfère particulièrement un radical hydroxy-4 pipéridyle-l,un radical hydroxy-3 pipéridyle-l, un radical hydroxy-2 pipdridyle-l, un radical morpholino, un radical thiomorpholino, et un radical acétyloxy-4 pipéridyle-l. On peut préparer les composés de l'invention représen- tés par la formule (I) selon divers procédés. Par exemple un procédé consiste à faire réagir un composé benzohétérocyclique de formule (II) R2 R.,., COOH -(CH) 1 2 R 1 2 o R1, R et n ont la même signification que précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical alcanesulfonyloxy infé- rieur ou un radical arylsulfonyloxy; avec un composé représenté par la formule (III) R3H(I) o R3 a la même définition que précédemment. Le terme "alcanesulfonyloxy inférieur" tel qu'on l'utilise ici désigne un radical alcanesulfonyloxy droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthane- sulfonyloxy, un radical éthanesulfonyloxy, un radical propanesul- fonyloxy, un radical isopropanesulfonyloxy, un radical butanesul- fonyloxy, un radical tert-butanesulfonyloxy et similaires. Le terme "arylsulfonyloxy" comprend ici un radical benzènesulfonyloxy, un radical naphtalènesulfonyloxy, et similaires. Le cycle aryle du radical arylsulfonyloxy peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux alkyles inférieurs, radicaux hydroxy, radicaux nitro et similaires. Plus particulièrement, dans la réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III), la proportion du composé de formule (III) relativement au composé de formule (II) n'a pas de limitation particulière et peut varier beaucoup. Géné- ralement on peut, pour effectuer la réaction, utiliser au moins une quantité équimoléculaire et de préférence 1 à 6 moles du composé de formule (III) par mole du composé de formule (II). On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte. On peut citer comme exemples de solvants inertes appropriés, l'eau, des alcools inférieurs tels que le méthanol, lVéthanol, l'isopropanol, le butanol, l'alcool pentylique, l'alcool isopentylique, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc. , des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme (éther diméthylique du diéthylèneglycol), etc., le diméthyl- sulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, et similaires, et on préfère le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphorotriamide. On peut effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide, en une quantité au moins approximativement équimoléculaire et de préférence comprise entre 1 et 2 moles par mole du composé de formule (II). On peut citer comme exemples d'ac- cepteurs d'acide appropriés, des hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., des car- bonates minéraux tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc., et des amines tertiaires telles que la pyridine, la quinoléine, la N-méthylpyrrolidone, la triîthylamine etc. On peut effectuer la réaction ci-dessus dans un sol- vant inerte de façon souhaitable sous pression, c'est-à-dire à une pression d'environ 1 à 20 bars, et de préférence de 1 à 10 bars et h une température d'environ 100 a 250C, de préference de 140 a 200 C pendant une durée d'environ 5 à environ 20 heures pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I). Les composés benzohétérocycliques de formule (II) que l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer les com- posés de l'invention représentés par la formule (I) sont des composés connus, conmme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique no 3 917 609, n 3 896 131, n 3 985 882, n0 3 969 463, n 4 001 243 et n 4 014 877. D'autre part, les composés de formule (III) qui cons- tituent d'autres matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont connus et commer- cialisés. Parmi les composés représentés par la formule (I) ceux o R représente un radical alcanoyloxy inférieur ou un radical amino substitué par un radical alcanoyle inférieur, peuvent être prépares par acylation d'un composé correspondant de formule (I) o R représente un radical hydroxy ou un radical amino avec un agent d'acylation. On peut citer comme exemples d'agents d'acylation appropriés des acides alcanoîques inférieurs, tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide iso- butyrique, etc., leurs anhydrides tels que l'anhydride acétique, eu leurs ha-logénures tels que le chlorure d'acétyle, le bromure de propionyle, le bromure de butyryle, le bromure d'isobutyryle, etc. Lorsqu'on utilise comme agents d'acylation des anhydrides et halogénures d'acides alcanoîques inférieurs, on effectue la réaction d'acylation en présence d'un composé basique. Parmi les composés basiques utiles, figurent par exemple des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et similaires, leurs hydroxydes, carbonates et bicarbonates, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium et similaires, et des amines aromatiques telles que la pyridine, la pipéridine et similaires. Parmi eux on préfère le carbonate de potassium. On peut effectuer la réaction ci-dessus en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant. Généralement on effectue la réaction en présence d'un solvant approprié. Des exemples de solvants appropriés que l'on peut utiliser sont des cétones telles que l'acétone, laméthyléthylcétone et similaires, des éthers tels que l'éther éthylique, le dioxanne et similaires, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et simila-ires et l'eau. Parmi eux on préfère l'acétone et l'eau. Une quantité appropriée de l'agent d'acylation est une quantité comprise entre une quantité équimolaire et un grand excès, généralement de 5 à 10 moles par mole du composé de départ. On peut effectuer la réaction à une température d'environ O à environ 150 C, de préférence de O à 80 C et elle s'achève généralement en environ 1 à 20 heures. Lorsqu'on utilise des acides alcanoIques inférieurs comme agents d'acylation, on peut de façon avantageuse effectuer la réaction d'acylation par addition d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et similaires ou d'un acide sulfonique tel que l'acide p-toluène- sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide éthanesulfonique, et similaires,comme agents déshydratants au système réactionnel et maintenir la température de réaction de préférence entre 50 et 120 C. Parmi les composés de formule (I) on peut également préparer ceux o R représente un radical hydroxy ou un radical am!no, par yvdrolyse d'un composé correspondant de formule (I) o R re- présente un radical alcanoyloxy inférieur ou un radical amino substitué par un radical alcanoyle inférieur. On peut effectuer l'hydrolyse dans un solvant approprié en présence d'un composé acide ou basique. Des exemples de solvants appropriés comprennent l'eau, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires, des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires et leur mélaages. 2493849 - Cornme acides on peut utiliser des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique et simi- laires. Comme composés basiques on peut utiliser des hydroxydes métalliques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas- sium, l'hydroxyde de calcium et similaires. La réaction ci-dessus peut généralement s'effectuer entre la température ordinaire et 150 C, de préférence entre 80 et 120 C et elle s'achève généralement en environ 1 à 15 heures. Parmi les composés de l'invention, on peut-préparer ceux o R représente un radical pipérazinyle-l substitué par un radical halogénoalkyle par préparation d'un composé de formule (IV): R2./COOH HN/ 00 (IV) R1 o R1 et R2 ont la même signification que précédemment, selon le procédé décrit ci-dessus puis faire réagir le composé de formule (IV) avec un halogénoalcane inférieur. Dans la réaction ci-dessus, on peut effectuer une déshydrohalogénation classique. Plus particu- lièrement, on peut effectuer la réaction ci-dessus dans un solvant tel que l'eau, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone et similaires, des éthers tels que l'éther éthylique, le dioxanne et similaires et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires en présence d'un agent de déshydrohalogénation approprié tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le sodium métallique, le potassium métallique, la pyridine, la pipéridine et similaires. La quantité de l'halogéno- alcane inférieur que l'on utilise est comprise entre 1 mole et un excès.de préférence de 1 à 3 moles, par mole du composé de for- mule (IV)o La réaction peut s'effectuer entre la température ordi- nairc et 150 C, de préférence entre 50 et 120 , et elle s'achève généralement en environ 1 à 12 heures. On peut également préparer les composés de formule (I) de l'invention selon le schéma réactionnel 1 ci-dessous. Schéma réactionnel 1 R1 (v) O I CH R6R7 (CVIII) Cyrlisation R90CH=C(COOR10)2 (VII) (Ix) 1) Cyclisation 2) Hydrolys.e (I) Dans les formules ci-dessus R, R, R et n ont les mêmes significa- tions que précédemment et R, R, R, R9 et R10 représentent chacun un radical alkyle inférieur. On peut effectuer la réaction entre le composé de formule (V) et le composé de formule (VI) en l'absence de solvants ou dans un solvant approprié. Des exemples de solvants appropriés comprennent des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol et similaires, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et similaires, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide et similaires. R80CH: IO On préfère effectuer la réaction en l'absence de solvant. La quantité uu composa de fo-îmule (VI) que l'on utilise est généralement d'au moins 1 mole et de préférence de 1 à 1,5 mole par mole du composé de formtule (V), La température réactionnelle est généralement comprise antre la température ordinaire et environ 150 C, de préférence entre et 1i20'1 e gcnéralement la réaction peut s'achever en environ 0.5 à 6 heures pour former ainsi facilement le composé de formule (VIII., O0 peut effectuer la réaction entre le composé de foimLu!e (V) et le composé de formule (VII) de façon analogue à celle effectuée entre le composé de formule (V) et le composé de formule (VI pour obtenir ainsi facilement le composé de formule (IX). On peut effectuer la réaction de cyclisation du coIposé de formule (VIII) ou (IX) selon diverses réactions de cycli- sation classiques telles que la cyclisation par chauffage, la cycli- sation avec une substance acide telle que l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlo- rure de thionyle, l'acida sulfurique concentré, l'acide polyphospho- rique et similaires. Lorsqu'on effectue la cyclisation par chauffage, la réaction peut s'effeetuer dans un colvant tel que des hydrocar- bures et des éthers ayant un point d'ébullition élevé comme la tëtraline, l'éther diph6nylique, le di4thylèneglycol, l'éther diîm- thylique et similaires à une température généralement de 100 b 250 0C et de préference de 150 a 20 0C. Lorsqu'on effectue la cyclisation avec une substance acide, on peut effectuer la réaction en présence d'una quantité comprise entre 1 mole et un excàsde préférence de a 20 moles, de la substance acide par mole du composé de formule (VIII) ou (IX), à une température généralement de 100 à 150OC pendant environ 0,5 à 6 heures. Lorsqu'on utilise un composé de formule (II) coame composé de départ, on peut obtenir le composé désiré de formule (I) selon la réaction de cyclisation ci-dessus. De plus, lorsqu'on utilise comme composé de départ un composé de formule (IX), on peut obtenir selon la réaction de cycli- sation ci-dessus un composé de formule (I'): R2 COOR 10 3 N (CH2)n--1 R o R2, R3, R10 et n ont les mêmes significations que cidessus et on peut soumettre le composé de formule (X), après ou sans isolement, à une réaction d'hydrolyse. On peut effectuer la réaction d'hydrolyse du com- posé de formule (X) selon des procédés classiques par exemple en pré- sence d'un catalyseur classique tel qu'un composé basique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum et similaires, un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, ou un acide organique comme l'acide acétique, un acide sulfonique aromatique et similaires. De façon générale, on peut effectuer la réaction dans un solvant classique tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, l'éthylèneglycol, l'acétone, la méthyl- éthylcétone, l'acide acétique et similaires. La température de réac- tion est généralement comprise entre la température ordinaire et 200 C, de préférence entre 50 et 150 C. On peut ainsi préparer un composé de formule (I). Les composés de formule (V) utilisés dans l'inven- tion sont de nouveaux composés et on peut les préparer selon les schémas réactionnels 2, 3, 4 et 5 ci-dessous. Schéma réactionnel 2 X X R2 R2 j\NH- N/R6 NH2 R7 (XI) (XII) X Nitration R2 N35I R7 R7 NO2 (XIII) R, R3H (III) R6duction NO2 CXVa) R3 R2X[ N/XR NH22 X111P N (XVb) Dcsamination R -'R6 R7 (XVc) - y Hydrolyse Halogénation R3 -> R2.NR A6 XI>N %R7 xl (XVd) Hydrolyse (XVI) O10 Dans les formules ci-dessus, R représente un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alcanoyle inférieur, ou R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixds un radical de formule: _0 R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X et X! représentent chacun un atome d'halogène; et R et R ont la même signification que précédemment. Dans le schéma réactionnel 2 ci-dessus, on peut effectuer la réaction de transformation d'un dirivé d'aniline de formule (XI) en un dérivé d'aniline de formule (XII) par réaction du composé de formule (XI) avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide dans un solvant. Des exemples de solvants appropriés que l'on peut utiliser comprennent des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires, des éthers tels que ledioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires, l'acide acétique, la pyridine, le * diméthylformamide (DMF), le dimêthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoro- triamide et similaires. Comme anhydride d'acide on peut utiliser par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride phtalique et similaires et comme halogénure d'acide on peut utiliser par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le bromure de butyryle et similaires. La quantité de l'anhydride d'acide ou de l'halogénure d'acide que l'on utilise est d'au moins environ 1 mole et de préfé- rence de 1 à 3 moles par mole du dérivé d'aniline (XI). On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la température ordinaire et environ 200 C, de préférence entre la température ordi- naire et 160 C et elle s'achève généralement en 0,5 à 5 heures. On peut effectuer la nitration du composé de for- mule (XII) avec un agent de nitration classique quelconque par exemple l'acide sulfurique fumant, l'acide nitrique concentré, des mélanges d'acides (un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique, d'acide sulfurique fumant, d'acide phosphorique ou d'anhydride acétique), desnitrates de métaux alcalins tels que le nitrate de potassium, le nitrate de sodium et similaires avec l'acide sulfurique. La quantité d'agent de nitration utilisée est généralement d'au moins environ 1 mole et de préférence de 1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (XII). On p-eut effectuer la réaction à une température généralement de =20 à 500C, de préférence comprise entre -10 C et la température ordinaire et elle s'achève généralement en environ 1 à 7 heures. On peut effectuer la réaction entre le composé de formule (XIII) et le composé de formule (III) en présence d'un sol- vant. Des exemples de solvants appropriés comprennent des hydrocar- bures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et simi- laires, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'iso- propanol et similaires, des éthers tels que le dioxanne, le tétra- hydrofuranne, l'éther diméthylique de l'âthylèneglycol, l'éther éthy- lique et similaires, des solvants polaires tels que la N-méthylpyrro- lidone, le diméthylformamide, le dimâthylsulfoxyde, l'hexaméthylphos- phorotriamide et similaires. La réaction ci-dessus peut s'effectuer de façon plus avantageuse en présence d'un composé basique comme accepteur d'acide. Des exemples de composés basiques appropriés com- prennent le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogéno- carbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, des amines tertiaires telles que la triethylamine, la tripropylamine et similaires, la pyridine, la quinoléine, etc. La quantité du composé de formule (III) que l'on utilise est généralement de 1 à 10 moles et de préférence de 3 a 7 moles par mole du composé (XIII). On peut effec- tuer la réaction à une température généralement de 50 à 150 C, de pré- férence de 50 à 100C, et elle s'achève généralement en environ 1,5 à 10 heures. Dans la réduction des composés de formule (XVa), on peut utiliser une réaction classique de réduction des radicaux nitro. Par exemple on peut utiliser 1) un procédé dans lequel on effectue la réduction par catalyse dans uLn solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tetrahydrofuranne, l'éther éthylique et similaires avec de l'oyde de platine,du noir de palladium, du charbon palladié ou similaires comme catalyseur de réduction dans une atmos- phère d'hydrogène gazeux sous une pression généralement de 1 à 10 bars et de préférence de 1 à 3 bars a une température généralement comprise entre -30 C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence comprise entre environ 00C et la température ordinaire, 2) un procédé dans lequel on effectue la réduction dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et similaires en utilisant l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur ou 3) un procédé dans lequel on effectue la réduction dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acide acétique et similaires avec un composé métallique tel que le fer, le zinc, l'étain, le chlorure stanneux et un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide acétique ou similaires. Parmi les procédés ci-dessus on préfère le procédé 3). On peut effectuer la réaction à une température généralement de O à 100C, de préférence de 10 à 50C et elle s'achève généralement en environ 10 minutes à 3 heures. La quantité du composé métallique utilisé est généralement d'au moins environ 1 mole et de préférence de 2 à 5 moles par mole du composé de formule (XVa). On peut effectuer la réaction de désamination du composé de formule (XVb) dans un solvant tel que l'eau et similaires, par transformation du composé de formule (XVb) en un sel de diazonium correspondant avec un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide chlo- rhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluoborique et similaires et le nitrite de sodium puis réaction du sel de diazonium avec un agent d'hydrogénation tel que des alcools comme l'éthanol, etc., des aldé- hydes comme le formalddhyde alcalin, etc., des métaux comme le zinc, le cuivre, etc. ou l'acide hypophosphoreux, etc. La quantité de nitrite de sodium à utiliser est généralement de 1 à 2 moles et de préférence de 1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (xvM). D'autre part, la quantité de l'agent d'hydrogénation à utiliser est généralement d'un grand excès, de préférence de 5 à 15 moles par mole du composé de formule (XVb). On peut effectuer la réaction à une tem- pérature généralement comprise entre -20C et la température ordinaire, de préférence entre -5 et 50C et elle s'achève généralement en environ à 24 heures. On peut, pour effectuer la réaction d'halogénation du composé de formule (XVb), transformer le composé de formule (XVb) en un sel de diazonium correspondant dans un solvant tel que l'eau avec un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluoborique et similaires et du nitrite de sodium puis soit faire réagir le sel de diazonium obtenu avec de la poudre de.cuivre ou un halogénure de cuivre (par exemple le bromure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, etc.) en présence d'un hydracide halogéné (par exemple l'acide bromhydrique, l'acide chlorhy- drique, etc.) soit faire réagir le sel de diazonium avec de l'iodure de potassium en présence ou en l'absence de poudre de cuivre. On Drétère effectuer la réaction par réaction du composé de formule (XVb) avec de la poudre de cuivre en présence d'un hydracide halogéné. La quantité de nitrite de sodium à utiliser est généralement de 1 à 2 moles, de préférence de 1 à 1,5 mole, par mole du composé de formule (XVb) . D'autre part, la quantité de poudre de cuivre utilisée est généralement de 1 à 3 moles, de préférence de 1 à 2 moles, par mole du composé (XVb). On peut effectuer la réaction à une température comprise généralement entre -20'C et le voisinage de la température ordinaire, de préférence entre -5 et 50C et elle s'achève généralement en environ 10 minutes à 5 heures. De plus, on peut également préparer le composé de formule (XVd) par réaction du composé de formule (XVc) avec un halo- génure tel qu'un chlorure, bromure, etc. On peut effectuer la réac- tion entre le composé de formule (XVc) et un halogénure dans un sol- vant, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc., l'acide acétique, l'acide sulfurique concentré et similaires en présence d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlo- rure de fer, le chlorure d'étain, le tribromure de bore, le trifluo- rure de bore, l'acide sulfurique concentré, etc. ou un catalyseur tel que le sulfate d'argent, l'iode, etc., entre le voisinage de la tempé- rature ordinaire et 1000C pendant environ 0,5 à 5 heures. La quantité d'halogénure que l'on utilise est généralement d'au moins une mole, et de préférence de une à trois moles, par mole du composé de formule (XVc). D'autre part, la quantité de catalyseur à utiliser est géné- ralement d'au moins une mole, et de préférence de 1 à 3 moles, par mole du composé de formule (XVc). On peut effectuer la réaction d'hydrolyse des com- posés de formule (XVc) ou (XVd) dans un solvant approprié en présence d'un composé basique. Parmi les exemples de solvants appropriés que l'on peut utiliser figurent l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol et similaires. Parmi les exemples de composés basiques appro- priés figurent l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium et similaires. La quantité de composé basique à utiliser est généralement un grand excès, de préférence de 4 a 8 moles par mole du composé de formule (XVc) ou (XVd). On peut effectuer la réaction à une température généralement comprise entre le voisinage de la température ordinaire et 150 C, de préférence entre 50 et 100 C et elle s'achève généralement en environ 1 minute à 5 heures. Schéma réactionnel 3 R3 2 R2 R2 - R1CH=CHCHO X (XVII) ' R v -NH2 (XVIa) (XVIII) I R,2 Réduction i N R' H (Va) Dans les formules ci-dessus R 1R et R ont la même signification que précédemment. On peut effectuer la réaction entre le composé de formule (XVIa) et le composé de formule (XVII) en présence d'un agent de condensation sans solvant. Des exemples d'agents de condensation que l'on peut utiliser comprennent des acides phosphoriques tels que le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique et similaires, des acides minéraux tels que l'acide sulfurique et similaires, des composés de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore et similaires. La quantité de cet agent de condensation est généralement un grand excès par rapport à la quantité du composé de formule (XVIa). La proportion du com- posé de formule (XVII) par rapport au composé de formule (XVIa) est généralement d'au moins environ 1 mole et de préférence de 1 à 1,5 mole du premier par mole du second. On peut effectuer la réaction à une température généralement de 70 à 150 C et elle s'achève généralement en plusieurs minutes à environ 1 heure. Dans la réaction de réduction du composé de for- mule (XVIII), on peut utiliser une réduction catalytique classique. Des exemples de catalyseurs de-réduction que l'on peut utiliser dans la réaction comprennent l'oxyde de platine, le charbon platiné, le noir de palladium, le charbon palladié, le nickel de Raney et simi1laires. Des exemples de solvants que l'on peut utiliser compren- nent l'eau, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires, des éthers tels que le têtrahydrofuranne, l'éther éthylique et similaires, l'acide acétique, l'anhydride acétique, etc. On peut effectuer la réaction dans une atmosphère d'hydrogène gazeux sous une pression généralement de 1 à 10 bars, de préférence de 2 à 5 bars, à une température généralement comprise entre -30 C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préfé- rence d'environ O C à la température ordinaire. La quantité du catalyseur de réduction est généralement de 5 à 15% en poids, de préférence de 5 à 10% en poids par rapport au poids du composé de formule (XVIII). Schéma réactionnel 4 Agent d'halogénation R2 R9Xa R8' R3 H-X' (XVIb) R1COCH2SR9 (XX)> R3 (XXII) 3 (XIX) 1 SR9 N Rl 3wH (XXI) R3 R2 1 N- RR8 H R' H (XXIII) R2 H (Vb) Dans les formules ci-dessus, R, R et R ont les mêmes définitions que ci-dessus, R8 et X' représentent chacun un atome d'halogène et R9 représente un radical alkyle inférieur. On peut effectuer la réaction entre le dérivé d'aniline de formule (XVIb) et un agent d'halogénation dans un solvant approprié. On peut utiliser tout solvant classique n'ayant pas d'effet indé- sirable sur la réaction. Des exemples de solvants appropriés com- prennent des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène et similaires, des éthers tels que le dioxanme, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures aromatique R2 tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et simi- laires, des solvants polaires tels que le diméthylsulfoxyde, l'hexa- méthylphosphorotriamide, l'acétonitrile et similaires. Comme agent d'tia. ogénation on peut utiliser divers composés utiles dans les réactions d'halogénation classiques. On peut en citer comme exemples caractéristiques, le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, l'hypobromite de sodium, l'hypochlorite de sodium, le chlorure de chaux, le chlorure de thionyle, l'hypochlorite de tert-btyle et similaires. La quantité de l'agent d'halogénation utilisée est généralement d'au moins 1 mole, de préférence de 1 A 1,5 mole, par mole du composé de départ. On peut effectuer la réaction à une tem- pérature généralement comprise entre -78 et 0 C, de préférence entre -60 et -10 C et elle peut généralement s'achever en plusieurs minutes. On peut donc obtenir un composé intermédiaire de formule (XIX). On peut isoler le composé de formule (XIX) du système réactionnel et le soumettre aux stades de réaction ultérieurs. Sinon on peut le soumettre à la réaction ultérieure avec le composé thio de formule (XX) sans isolement du système réactionnel. On peut généralement effectuer la réaction entre le composé intermédiaire de formule (XIX) et le composé thio de for- mule (yXX) en présence d'un composé basique dans le même solvant que celui précédemment décrit et dans les mêmes conditions de températures que celles précédemment décrites. Des exemples de composés basiques appropriés que l'on peut utiliser comprennent des composés basiques minéraux tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium et similaires et des composés basiques organiques tels que des amines tertiaires comme la triéthylamine, la triprnpyiamine, la pyridine, la quinoléine et similaires. La pro- portion du composé de formule (XIX) au composé de formule (XX) est généralement d'au moins 1 mole, de préférence 1 à 1,5 mole du premier par mole du second. La réaction peut généralement s'achever en environ 1 à 5 heures. On peut ainsi obtenir le dérivé d'indole de formule (XXI) de l'invention. On peut effectuer la réaction de désulfuration du composé de formule (XXI) dans un solvant en présence d'un catalyseur approprié. Des exemples de catalyseurs appropriés comprennent l'amalgame d'aluminium, un dérivé de lithium d'alkylamine inférieure, le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le phosphite de triéthyle, la triphénylphosphine et similaires parmi lesquels on préfère le nickel de Raney. Des exemples de solvants comprennent des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires, des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique et similaires. On peut effectuer la réaction à une température d'en- viron O à 200C, de préférence au voisinage de la température ordi- naire et elle s'achève en environ 1 à 5 heures. La quantité de cata- lyseur à utiliser est généralement d'environ 1 à 10 parties en poids par partie en poids du dérivé d'indole de formule (XXI). On peut effectuer la réaction de déshalogénation du composé de formule (XXIII) ainsi obtenu de la même façon qu'une déshalogénation classique. Par exemple on peut utiliser un procédé dans lequel on emploie de la poudre de zinc dans l'acide acétique ou un procédé de réduction catalytique. On peut mettre le premier procédé en pratique généralement à une température d'environ 50 à C pendant une durée d'environ 2 à 5 heures. La quantité de poudre de zinc à utiliser est généralement d'environ 2 a 5 moles par mole du composé de formule (XXIII). D'autre part on peut de façon avanta- geuse effectuer la réduction catalytique dans un solvant approprié tel qu'un alcool comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou similaires, un éther comme l'éther éthylique, le dioxanne, le tétra- hydrofuranne et similaires, l'acide acétique, etc., en utilisant comme catalyseur du charbon palladié, du noir de palladium et simi- laires. On peut effectuer la réaction a une température comprise entre environ 0OC et la température ordinaire sous une pression d'environ 1 à 3 bars pendant environ 0,5 à 3 heures. La quantité de catalyseur à utiliser est celle classiquement employée par exemple environ 1/10 à 1/20 partie en poids par partie en poids du composé de formule (XXIII). On peut également ajouter de i'acétylatede sodium et similaires pendant la réduction catalytique ci-dessus. De plus, on peut également préparer directement le composé de formule (XXII) à partir du dérivé d'indole de formule (XXI). On peut effectuer cette réaction généralement dans un solvant appro- prié avec un catalyseur. On peut utiliser l'un quelconque des sol- vants cités en exemples pour la réaction de désulfuration ci-dessus. Corame catalyseur on peut utiliser le phosphite de triéthyle, la triphénylphosphine, le nickel de Raney et similaires et on préfère le nickel de Raney. La température de réaction est généralement de O à 200 C, de préférence de 50 à 100 C. Les autres conditions sont les mêmes que dans la réaction de désulfuration ci-dessus. On peut effectuer la réduction du composé de for- mule (XXII) ainsi obtenu par catalyse dans un solvant inerte appro- prié. Des exemples de solvants inertes appropriés comprennent des alcools tels que le méthanol, l'6thanol, l'isopropanol et similaires, des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique et similaires, l'acide acétique, l'eau,etc. Des exemples de catalyseurs de réduction comprennent le platine, le nickel de Raney, le noir de palladium, le chromate de cuivre, le charbon platiné, le charbon palladiîa le radium sur charbon, le ruthénium sur charbon et similaires. On peut de façon avantageuse effectuer la réaction de réduction entre O et 200 C sous une pression de 1 à 250 bars pendant environ 0,5 à 10 heures. La quantité de catalyseur est généralement d'environ 1/10 & 1/20 partie en poids par partie en poids du composé de formule (XXII). Schéma réactionnel 5 X x R2 R2 R is T Nitration R (XXIV) N02 (XXV) RzH (III) R1t Réduction R3 R2 > R2.,N R1 NO2 Désamination (XXVI) R3 R2R NH2 (XXVII) lialogénation (XVIII) R3 N (XXVI I RI) (XXVI II) Réduction > R2 (Va) Dans les formules ci-dessus, X, X1, R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment. On peut effectuer la réaction de nitration du dérivé de quinoléine de formule (XXIV) de la même façon que la réaction de nitration du dérivé d'aniline de formule (XII). On peut effectuer la réaction entre le dérivé de quinoléine de formule (XXV) et le composé de formule (III) de la même façon que la réaction entre le dérivé d'aniline de formule (XIII) et le composé de formule (III). On peut *,$ effectuer la réduction du radical nitro du composé de formule (XXVI) de la même façon que la réduction du radical nitro du composé de formule (XVa). On peut effectuer la réaction de désamination du dérivé de quinoléine de formule (XXVII) de la même façon que la réaction de désamination du composé de formule (XVb). On peut ef- fectuer la réaction d'halogénation du dérivé de quinoléine de formule (XXVII) de la même façon que celle du dérivé d'aniline de formule (XVb). On peut effectuer la réduction du composé de for- mule (XXVTII) de la même façon que celle du dérivé de quinoléine de formule (XVIII). De plus on peut préparer un composé de formule (I) selon le schéma réactionnel 6 ci-dessous. Schéma réactionnel 6 Rl1 R2 O I x - COCH. t I R12 (MIa) RCH2 1 R3H (III) le, (Ia) Un composé hétérocyclique aromatique contenant un atome d'azote tertiaire ou une trialkylamine et un composé cédant un anion 0 Ril R2 Ol R " (C 2S\G 1 i coc-i zoR1 (c zR N- (lb) Hydrolyse 9. /._.-COOtt (I) 1 23 1 Dans les formules ci-dessus, R, R2, R3, X et n ont las mêmes significations que précédemment, Rl et R12 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Y représente un cycle hétérocyclique aromatique contenant un atome d'azote tertiaire par lequel il est raccordé ou un radical trialkyl- amino, et Z représente un ion anionique. Le composé de formule (IIa), que l'on peut utiliser dans la réaction cidessus comme composé de départ, est un composé connu. On peut effectuer la réaction entre le composé de formule (TIa) et le composé de formule (III) dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction entre le composé de formule (II) et la pyrrolidine qui peut être substituée par un radi- cal hydroxyméthyle, une tétrahydro-1,2,5,6 pyridine, une pipérazine substituée par un radical oro ou un radical halogénoalkyle inférieur ou le composé de formnule (III). On peut préparer les composés de formule (I) à partir du composé de formule (la) par réaction du composé de formule (Ia) nvec un composé hétérocyclique-aromatique contenant un atome d'azote tertiaire ou une trialklylamine et un composé cédant un anion dans un solvant inerte approprié, pour obtenir un composé de formule (Ib) et hydrolyse du composé de formule (Ib) ainsi obtenu après isolement ou sans isolement pour obtenir le composé de formule (I). Dans la réaction ci-dessus, on peut citer comme exemples de composés hétérocycliques aromatiques contenant un atome d'azote tertiaire approprie, la pyridine non substituée et des pyri- dines alkyl-substituées telles que les picolines, les lutidines, etc., la quinoléine et les quinoléines alkyl-substituées telles que la quinaldine, la lépidine, etc. Des exemples de trialkylamines appropriées compren- nent des trialkylamines ayant 1 à 6 atomes de carbone dans chaque fragment alkyle, telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, la triisopropylamine, etc. Des exemples de composés cédant un anion appropriés comprennent les composés qui peuvent céder un ion halogène tel qu'un ion iode, brome, chlore, etc. par exemple l'iode, le brome, le chlore, ou les composés qui peuvent céder un reste sulfate, un reste phosphate, un reste perchlorate, etc., par exemple l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, etc. Des exemples de solvants inertes appropriés que l'on peut utiliser dans la réaction ci- dessus, comprennent des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, etc., des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme, etc., le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthyl- phosphorotriamide, la pyridine, etc. On peut utiliser le composé hétérocyclique aromatique contenant un azote tertiaire ou la trialkylamine et le composé cédant un anion en excès par rapport à la quantité équimoléculaire relative, aux composés de formule (Ia), de préférence à raison de 1 à 2 moles par mole du composé de formule (Ia). On peut généralement effectuer la réaction entre la température ordinaire et environ 120 C, de préférence entre 50 et O0 C pendant 30 minutes à 6 heures. On peut effectuer l'hydrolyse du composé de for- mule (lb) ainsi obtenu dans un solvant approprié en l'absence ou en présence d'un agent d'hydrolyse acide ou d'un agent d'hydrolyse alcalin, de préférence en présence d'un tel agent. Des exemples d'agents d'hydrolyse alcalins appropriés, que l'on peut utiliser dans la réaction d'hydrolyse ci-dessus, com- prennent des hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., des hydroxydes de métal alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, etc., l'hydroxyde d'ammonium et des carbonates de ces métaux et d'ammonium. On peut également effectuer l'hydrolyse du composé de formule (lb) dans un milieu aqueux en présence d'une trialkylamine telle qu'une trialkylamine inférieure, comme la triméthylamine, la triéthylamine, etc. Des exemples de solvants appropriés qu'on peut uti- liser comprennent des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'étha- nol, l'isopropanol, etc., des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, etc., des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme, etc., l'eau, la pyridine, le diméthylsul- foxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, etc. On peut généralement effectuer l'hydrolyse entre environ 20 et environ 15O'C, de préférence entre 80 et 12O0C pen- dant 30 minutes à 6 heures. On peut accélérer l'hydrolyse ci-dessus par addition d'un alcool inférieur. Les composés de l'invention représentes par la for- mule (I) préparés comme décrit ci-dessus, peuvent former des sels convenant en pharmacie avec des acides et l'invention comprend dans son cadre de tels sels convenant en pharmacie. Les acides convenant en pharmacie que l'on peut utiliser pour la formation des sels peu- vent être divers acides organiques ou minéraux par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromhy- drique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide benzoïque, l'acide mandélique, l'acide éthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, et similaires. On peut transformer les composés benzohétérocycliques de formule (I) en un carboxylate correspondant par réaction de l'acide carboxylique avec un composé basique convenant en pharmacie. Des exemples de composés basiques sont des composés basiques minéraux, tels que hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, le bicarbonate de sodium et similaires et des composés basiques organiques tels que la morpholine, la pipérazine, la pyridine, la pipéridine, l'éthylamine, la diméthyl- amine, la triéthylamine, l'aniline et similaires. On peut isoler les composés de formule (I) et leurs sels, obtenus comme décrit ci-dessus, des mélanges réactionnels cor- respondants après l'achèvement de la réaction et les purifier selon des techniques classiques, par exemple par extraction au solvant, dilution, précipitation, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie préparative en couche mince et similaires. Les composés de l'invention de formule (I) et leurs sels sont caractérisés de façon générale par une excellente activité anti=biennecontre les bactéries à gram positif et à gram négatif à faible concentration, une faible toxicité et des effets secondaires très faibles. Ils sont utiles non seulement comme médicaments pour le traitement des maladies de l'homme, des animaux et notamment des pois- sonsprovoquées par diverses bactéries, mais également comme stérilisants et antiseptiques pour l'application externe à des Instruments et appareils médicaux et similaires. Ce sont des composés utiles qui ont une activité antibactérienne particulièrement puissante contre les bactéries-à gram positif telles que les staphylocoques et les bactéries anaéro- bies et qui ont une excellente activité antimicrobienne contre les bactéries résistantes ou ayant acquis une résistance aux antibio- tiques classiques tels que la pénicilline, la céphalosporine, etc. De plus les composés de l'invention peuvent être facilement excrétés dans la bile et par conséquent leur toxicité est faible et leur activité est prolongée. Lorsqu'on utilise les composés de l'invention de formule (I) et leurs sels, comme agents thérapeutiques, on peut incorporer ces composés à des compositions pharmaceutiques avec des véhicules courants convenant en pharmacie. Des véhicules appropriés que l'on peut utiliser sont par exemple des diluants ou excipients tels que des charges, des diluants, des liants, des agents mouillants, des désintégrants, des agents tensioactifs et des lubrifiants que l'on emploie habituellement pour préparer de tels médicaments selon la forme d'administration particulière. On peut choisir les diverses formes d'administration des agents thérapeutiques pour les utiliser comme agents antimi- crobiens selon l'objectif du traitement. Des formes d'administration typiques que l'on peut utiliser sont: des comprimés, des pastilles, des poudres, des préparations liquides, des suspensions, des émulsions, des granules, des capsules, des suppositoires et des préparations injectables (solutions, suspensions, etc.). * Pour façonner en comprimés une composition pharmaceu- tique contenant les composés de formule (1) ou leurs sels convenant en pharmacie comme ingrédients actifs, on peut utiliser une gamme étendue de véhicules connus dans l'art. Des exemples de véhicules appropriés comprennent des excipients tels que le lactose, le sucre raffiné, le chlorure de sodium, une solution de glucose, l'urée, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristal- line, et l'acide silicique, des liants tels que l'eau, l'éthanol, le propanol, le sirop simple, le glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme laque, la méthylcellulose, le phosphate de potassium et la polyvinylpyrrolidone, des désintégrants tels que l'amidon séché, l'alginate de sodium, la poudre de gélose, la poudre de laminaire, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, un Tween (ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitanne, produit par Atlas Powder Co.), le lauryl- sulfate de sodium, un monoglycéride d'acide stéarique, l'amidon et le lactose, des inhibiteurs de désintégration tels que le sucre raffiné, l'ester glycérylique de l'acide stéarique, le beurre de cacao et les huiles hydrogénées, des agents facilitant l'absorption tels oue des bases d'ammonium quaternaire et le laurylsulfate de sodium, des humectants tels que le glycérol et l'amidon, des adsor- bants tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite et l'acide silicique colloïdal et des lubrifiants tels que le talc purifié, des sels d'acide stéarique, l'acide borique en poudre, le Macrogol (nom commercial d'un polyéthylàneglycol, produit par Shinetsu Chemical industry Co., Ltd.) et le polyéthylèneglycol solide. Si on le désire, on peut enrober les comprimes et les transformer en comprimés dragéifiés, comprimés enrobés de gélatine, comprimés à délitage entérique, comprimés à revêtement pelliculaire ou comprimés comprenant 2 ou plusieurs couches. Pour façonner les compositions pharmaceutiques en pilules, on peut utiliser divers véhicules classiques connus dans l'art. Des exemples de véhicules appropriés sont des excipients tels que le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de cacao, les huiles végétales durcies, le kaolin et le talc, des liants tels que la poudre de gomme arabique, la poudre de gomme adragante, la gélatine et l'éthanol et des agents désintégrants tels que la poudre de laminaire et La gélose. Pour façonner les compositions pharmaceutiques en suppositoires, on peut utiliser une grande diversité de véhicules connus dans l'art. Des exemples de véhicules appropriés comprennent le polyéthylTneglycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques. Lorsque les compositions pharmaceutiques sont des préparations injectables, on stérilise de préférence la solution ou la suspension et on la rend isotonique au sang. Pour préparer la comiposition pharmaceutique sous forme d'une solution ou d'une sus- pension, on peut utiliser tous les diluants couramment utilisés dans l'art. Des exemples de diluants appropriés sont l'eau, l'alcool éthylique, le propylèneglycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters de sorbitanne. On peut incorporer du chlorure de sodium, du glucose ou du glycérol à un agent thérapeutique, par exemple comme agent pour le traitement des néphrites, en une quantité suffisante pour qu'on obtienne des solu- tions isotoniques. Les compositions pharmaceutiques antimicrobiennes peuvent de plus contenir les aides de dissolution, des tampons, des analgésiques et des conservateurs ordinaires et de plus des colorants, des parfums, des artômes, des édulcorants et d'autres médicaments. La quantité de composé de formule (1) et de sels convenant en pharmacie correspondants utilisés comme ingrédients actifs que l'on peut incorporer à une composition thérapeutique utile comme agent antimicrobien n'a pas de limitation particulière et peut varier dans une gamme étendue. Une quantité efficace appropriée de composé de formule (I) et de sels convenant en pharmacie correspon- dant est généralement d'environ 1%/ à 70% en poids, de préférence de à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Il n'y a pas de limitation particulière au mode d'utilisation de l'agent thérapeutique et on peut administrer l'agent thérapeutique selon des voies appropriées aux formes particulières de l'agent thérapeutique. Par exemple on administre par voie orale les comprimés, pilules, préparations liquides, suspensions, émulsions, granules et capsules. On administre par voie intraveineuse les pré- parations injectables soit isolément soit avec des agents auxiliaires ordinaires tels que le glucose et des aminoacides. De plus s'il est nécessaire on peut administrer l'agent thérapeutique isolément par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéritonéale. On administre les suppositoires par voie rectale et on applique les pommades à la peau. On choisit de façon appropriée la posologie de l'agent antimicrobien selon l'utilisation envisagée, les sympt8mes, etc. Généralement la posologie préférée d'un composé de l'invention est d'environ 0,2 mg à 100 mg/kg de poids corporel par jour en 3 ou 4 prises journalières. 1. Activité antimicrobienne 1. Méthode d'essai On a déterminé l'activité antimicrobienne des com- posés étudiés suivants sur divers organismes d'essai indiqués ci- après selon la méthode de dilution en série sur boîte de gélose (Heart Infusion agar produit par Difco. Co.) (voir CHEMOTHERAPY 22, pp. 11261128 (197A)), et les concentrations minimales inhibitrices (yg/ml) obtenues figurent dans les tableaux I, II et III ci-dessous. On prépare chacun des organismes d'essai de façon que la population de l'organisme soit de 1 x 10 cellules/ml (D.O. 660 nm = 0,07 à 0,16) et de 1 x 10 cellules/ml (ce qu'on obtient par dilution au 1/100 de la préparation contenant 1 x 10 cel- lules/ml précédente). 2. Organismes d'essai. No.1 Escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) No.2 -lebsiella pneumoniae No. 3 Proteus rettgeri NIH 96 No.4 Pseudomonas aeruginosa E-2 No.5 Pseudomonas putida 12996 No.6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 No.7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) No.8 Shigella sonnei EW 33 No.9 Serratia marcescens IFO 12648 No.10 Staphyrococcus aureus FDA 209 P No.11 Streptococcus pyogenes IID S-23 No.12 Bacillus subtilis PCI 219 No.13 Bacillus anthracis No.14 No. 15 No.16 No.17 No.18 No.19 No.20 No.21 No. 22 No.23 No.24 No.25 No. 26 i5 No.27 No.28 No.29 No.30 No.31 No.32 No. 33 No.34 No. 35 No.36 No.37 No.38 No.39 Bacillus Bacillus Bacillus Bacillus Bacillus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphlylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Micrococcus Micrococcus Micrococcus Sarcina, Corynebacterium Pseudomonas cereus cereus cereus pumilus circuluns aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus aureus epidermidis epidermidis luteus lysodeikticus flavus lutea diphteriae aeruginosa ATCC 11778 IFO 3001 IFO 3446 IFO 3813 ATCC 8241 ATCC 12692 Newmann Smith IFO 3761 IFO 3060 No.80 E-46 B-70 B-S No.286 ATCC 12228 IFO 3762 ATCC 4698 IAM 1313 ATCC 10240a NCTC 10490 Peptococcus Bacteroides asaccharolyticus thetaiotaomicron 3. úComposi Compose 1 Composé 2 Compose 3 O Compos4 4 Composé 5 Composé 6 Composé 7 Composé 8 Composé 9 comparai- son s étudié$ acide fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6, 7 oxol 1 IP.,5H-beazo[ij]quinolizinecarboxylique-2 fluoro-9 morpholinoo8 mêthyl-5 dihycro-6,7 oxo-1 1!,H,5benzo[iJlquinolizinecarboxylique-2 acide fluoro-9 (acétoxy-4 pipéridyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxol lH,5Hbeuzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 acide fluoro-9 (pipéridyl1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H51H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 : acte luoro-9 diméthylamino-4 pipéridyl-1)-8 mrthyl-5 dihydro46,7 o:os-1!Hî,5Ibenzo[ij] quinolizinecarboxylique-2 : acide (pyrrolidinyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxon6 pyrrolo[3,2 1 ij]quînoléinecarboxylique-5 : acide morpholino-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléinecarboxylique-5 chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-9 fluoro-8 m&:hy!-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléinecarboxylique-5 : acide dthyl-1 dihydro-1,l4 méthyl-7 oxo-4 (naphtyridine-1,8) carboxylique'3 n 40 n 41 WAL 3218 WAL 2926 T A B L E A U I Concentration minimale inhibitrice (pg/ml) Organisme Composé étudié d'étude Composé 1 Composé 9 1x0n x10 1 x 10 8 1 x 106 1 x 10 8 1 x 106 1 0,39 0,39 3,13 3,13 2 0,39 0,39 1,56 1,56 3 0,2 0,1 1,56 1,56 4 6,25 6,25 > 100 > 100 6,25 6,25 >100 > 100 6 3,13 3,13 > 100 > 100 7 0, 1 0,05 3,13 3,13 8 0,2 0,2 3,13 3,13 9 1,56 0,78 3,13 3,13 11 0,78 0,39 > 100 > 100 12 0,024 0,024 13 0,05 0,05 14 0,10 0,10 0,10 0,10 16 0,10 0,10 17 0,024 0,024 18 0,024 0,024 19 0,05 0,05 0,05 0,024 _L T A B L E A U I (suite) Composé étudié Organisme Composé 1 Composé 9 d'étude no x1081 x io6 681 1 1 x108 îxl jx 10 j 11. x 10 0,05 0,10 0,10 0,05. 0,05 0,05 0, 024 0,05 0,10 0,10 0,05 0,05 0,39 0,20 0,20 0,39 0,39 0,05 1,56 6,25 0,05 0,024 0,05 0,024 0,05 0,024 0,024 0,05 0,05 0,10 0,05 0,05 0,20 0,10 0,10 0,20 0,39 0,05 0,78 1,56 i. - T A B L E A U I I Concentration minimale inhibitrice (pg/ml) ! Organisme Compose 2 Composé 3 Compose 4 Composé 5 dtêtude nd'tde 1 x 108 1 x 106 1 x 108 1 x 106 1 x 108 1 x 106 1 x 108 1 x 106 __ __ __ ___ __ _.__ _ _ I ___ _ _ ___._____ 1 0,2 0,1 0,39 0,39 1,56 1,56 0,2 0,2 2 0,2 0,2 0,39 0,39 1,56 1,56 0,2 0,1 3 0,1 0,05 0,2 0,2 1,56 1,56 0,39 0,2 4 6,25 3,13 6,25 6,25 25 12,5 6,25 6,25 6,25 3,13 6,25 6,25 25 25 6,25 6,25 6 3,13 3,13 6,25 3,13 12,5 12,5 6,25 3,13 7 0,1 0,05 0,1 0,1 0,39 0,39 0,2 0,2 8 0,1 0,1 0,2 0,2 0,78 0,78 0,2 0,2 9 0,78 0,39 3,13 1,56 12,5 6,25 1,56 0,78 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 11 0,78 0,78 0,78 0,78 1,56 0,78 0,78 0,39 %0 U4 Co c NO TABLEAU III Concentration minimale inhibitrice (pg/ml) Organisme Composé 6 Composé 7 Composé 8 d'ntudep I _ _ _ _ __n _ _ _ _ _ il 1 x 106 1 1068 !x 108 l'x 108 1 x 106 1 x. 108 1 o108 1 x 10 6 1 x 10 8 1 x 10 6 1 x 10 8 1x 106 1 x 108 1 x 106 1x 108 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 0,39 0,20 0,20 0,20 0,10 0,05 1,56 1,56 1,56 1,56 0,10. o, 10 0,05 0,024 0,78 0,39 0,024 0,024 0,78 0,78 1,56 1,56 0, 20 0,20 0,20 0,10 O0,05 0,05 1,-56 1, 56 1,56 1,56 0,024 0,024 0,024 0,024 0,39 0,20 0,024 0,024 0,78 0,78 1,56 1,56 0,05 0,024 0,05 0,012 0,012 0,39 0,39 0,39 0,39 0,012 0,2 0,1 0,05 0,024 0,78 0,39 0,39 0,39 L'invention est décrite plus en détail par les exemples de référence, exemples et exemples de préparation non limitatifs suivants. EFemple de référence 1 On ajoute par portion 70, 2 g d'anhydride acétique à une solution de 50 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans 150 ml d'acide acétique. Après 30 min d'agitation à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau pour précipiter des solides qu'on recueille par filtration. On lave les solides à l'eau et on dissout dans l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant par distillation pour obtenir 62 g de chloro-3 fluoro-4 acétamide. F. 116-117 C. Exemple de référence 2 On dissout 10 g de chloro-3 fluoro-4 aniline et 10, 2 g d'anhydride phtalique dans 30 ml de diméthylformamide et on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration. On dissout les cristaux dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium pour obtenir 14,4 g de N-(chloro-3 fluoro-4 phényl-l) phtalimide. F. 192-193 C. Exemple de référence 3 On ajoute goutte à goutte en 30 min à 0 C une solution de 6,5 g de nitrate de potassium dans 25 ml d'acide sulfurique concen- tré à une solution de 10 g de chloro-3 fluoro-4 acétanilide dans 35 ml d'acide sulfurique concentré. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange obtenu à 0 C pendant 1,5 heure. On verse le mélange réac- tionnel dans 400 ml d'eau glacée pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 12,3 g de nitro-2 fluoro-4 chloro-5 acétanilide. F. 111-112 C. Exemple de référence 4 En maintenant la température entre 15 et 200C, on dissout 14-g de N-(chloro-3 fluoro-4 phényl-l)phtalimide dans 75 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute goutte à goutte en 30 min à 5 C une solution de 5,6 g de nitrate de potassium dans 20 ml d'acide sulfurique concentré. Après une heure d'agitation entre -5 et 0 C, on verse le mélange réactionnel dans 1,5 1 d'eau glacée pour précipiter des cris- taux qu'on recueille par filtration. Apres lavage à l'eau, on dissout les cristaux dans le dichlorométhane et on sèche sur sulfate de magné- sium. On évapore le solvant pour obtenir 15,4 g de N-(nitro-2 fluoro-4 chloro-5 phényl-l)phtalimide. F. 222-224 C. Exemple de référence 5 On dissout 12 g de nitro-2 fluoro-4 chloro-5 acétanilide et 25,8 g d'hydroxy-4 pipéridine dans 120 ml de DMF et on agite la solution à 70 C pendant 2 heures. On chasse par distillation sous pression réduite l'excès d'hydroxy-4 pipéridine et le DMF et on ajoute ml d'eau au résidu pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'eau. On recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau puis dans l'isopropanol pour obtenir 14,2 g de nitro-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 acétanilide. Analyse élémentaire pour C13H 16N304F C H N- Théorique (%7) 52,52 5,43 14,14 Trouvée (%) 52,40 5,56 14,03 Exemple de référence 6 On dissout dans 100 ml de méthanol, une solution de 10 g de nitro-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 acétanilide et 9,5 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau et on porte la solution à reflux pendant 30 min. Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'eau au mélange réactionnel pour précipiter une matière solide. Après lavage à l'eau, on recristallise la matière solide dans l'isopropanol pour obtenir 7,8 g de nitro-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 aniline. Analyse élémentaire pour CllH 14N303F C H N Théorique (%) 51,76 5,53 16,46 Trouvée (%) 51,68 5,64 16,58 Exemple de référence 7 A une solution de 25 g de nitro-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéridyl-1)-4 acétanilide dans 250 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute en une seule fois une solution de 57,2 g de chlorure stanneux dihydraté dans 250 ml d'acide chlorhydrique concentré. Pendant l'addi- tion, on observe que la température de la réaction s'élève à 40 C. Après avoir laissé refroidir sous agitation pendant une heure, on recueille par filtration le solide précipité et on le dissout dans une petite quantité d'eau. En refroidissant par la glace, on alcalinise la solu- tion avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait par le dichlorométhane. Après séchage sur carbonate de potassium, on chasse le solvant par distillation et on ajoute de l'hexane normal au résidu pour former des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on sèche pour obtenir 15,6 g d'amino-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéri- dyl-l)-5 acétalinide. Analyse élémentaire pour C13H 18N30F C H N Théorique (%) 58,41 6,79 15,72 Trouvée (%) 58,63 6,92 15,93 Exemple de référence 8 On ajoute une solution aqueuse de nitrite de sodium préparée par dissolution de 0,77 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau à une solution de 3,0 g d'amino-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 acêtanilide dans 10 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte à OC 30 ml d'acide chlorhydrique et on agite le mélange pendant 2 min. On ajoute ensuite 2 gouttes d'octanol normal et 0,96 g de poudre de cuivre en une seule fois. Après 30 min d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux puis on extrait par le dichlorométhane. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et après avoir chassé le solvant par distillation, on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (chloro- forme/méthanol = 4:1) pour obtenir 0,87 g de (hydroxy-4 pipéridyl-l)-3 fluoro-4 acétanilide. Analyse élémentaire pour C13H17N202F C H N Théorique (%) 61,89 6,79 11,11 Trouvée (%) 61,76 6,90 11,00 Exemple de référence 9 On ajoute 0,80 g de (hydroxy-4 pipéridyl-1)-3 fluoro-4 acétanilide à une solution de 0,60 g de sulfate d'argent dans 10 ml d'acide sulfurique concentré en agitant. On ajoute ensuite au mélange 0, 61 g de brome puis on agite avec une température interne de 30 à 'C pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on élimine les substances insolubles par filtration. On alcalinise le filtrat par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait par le dichlorométhane. Après concentration, on purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne de gel de silice (chloro- forme/mn:thanol = 8/1) pour obtenir 0,16 g de bromO-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéridyl-1)-5 acétanilide. Analyse élémentaire pour C13H 16N202FBr C H N Théorique (%) 47,15 4,87 8,46 Trouvée (%) 47,03 4,94 8,57 Exemple de référence 10 On ajoute 0,10 g de bromo-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéri- dyl-l)-5 acétanilide à 5 nml d'acide bromhydrique à 47 % et on porte le mélange à reflux pendant une heure. Après avoir chassé par distillation l'acide bromhydrique à 47 %, on alcalinise le résidu par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour précipiter des solides blancs qu'on recueille par filtration et qu'on sèche pour obtenir 0,07 g de bromo-2 fluoro-4 (hydroxyl4 pipéridyl-l) aniline. Analyse élémentaire pour CllH14N20FBr C H N Théorique (%) 45,69 4,88 9,69 Trouvée (%) 45,55 4,92 9,78 Exemple de référence 11 On ajoute goutte à goutte à -5 C une solution de 11,5 g de nitrate de potassium dans 30 ml d'acide sulfurique concentré à 21,0 g de bromo-5 fluoro-6 quinaldine dans 117 ml d'acide sulfurique concentré. Apres agitation à la température ordinaire pendant 5 heures, on verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau glacée pour préci- piter une matière solide qu'on recueille par filtration. On alcalinise le filtrat pour former une petite quantité de matière solide qu'on dissout dans le dichlorométhane avec les matières solides précédemment recueillies. Après avoir séché la solution sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir 22,9 g de bromo-5 fluoro-6 nitro-8 quinal- dine. F. 135-137 C. Analyse élémentaire pour C1oH6N202FBr C H N Théorique (%) 42,13 2,12 9,-83 Trouvée (%) 42,01 2,07 9,65 Exemvple de référence 12 On dissout 40 g de bromo-5 chloro-6 quinaldine dans 220 ml d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement e 0 C, on ajoute goutte à goutte à la solution obtenue en 30 min une solution de 20,5 g de nitrate de potassium dans 60 ml d'acide sulfurique concentré, puis on agite à la température ordinaire pendant 2,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée et on recueille par filtration les cristaux formés. On alcalinise le filtrat pour obtenir une petite quantité de matière solide qu'on recristallise dans l'iso- propanol avec les matières solides précédemment recueillies pour obtenir 42,3 g de bromo-5 chloro-6 nitro-8 quinaldine. F. 141-142 C. Analyse élémentaire pour C10H6N202BrCl C H N Théorique (%) 39,83 2,00 9,29 Trouvée (M) 39,97 1,92 9,14 Exemple de référence 13 On ajoute 20 g de nitro-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéri- dyl-1)-5 aniline à de l'acide sulfurique à 60 % préparé à partir de ml d'acide sulfurique concentré et de 48 ml d'eau et on ajoute au mélange 13, 2 g de m-nitrobenzènesulfonate de sodium. On dissout le mélange obtenu par chauffage à 110 C et on ajoute goutte à goutte à la solution en 10 min, 6,6 g de crotonaldéhyde. Apres 5 min, on verse le mélange réactionnel dans 30 ml d'eau glacée pour obtenir la (hydroxy-4 pipéridyl- 1)-5 fluoro-6 nitro-8 quinaldine à laquelle, sans isolement, on ajoute une solution de 71 g de chlorure stanneux dihydraté dans 140 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange pendant 30 min. Après traitement avec du charbon activé, on alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour former un précipité qu'on extrait par le dichlorométhane. Après avoir chassé le solvant par distillation, on ajoute de l'isopro- panol au résidu pour le dissoudre. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la solution pour former le chlorhydrate qu'on lave soigneu- sement avec de l'acétone et qu'on dissout dans l'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour précipiter une matière solide qu'on recueille par filtration pour obtenir 8,5 g de (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 amino-8 quinaldine. Analyse élémentaire pour C15H18N30F C H N Théorique (%) 65,44 6,59 15,26 Trouvée (%) 65,58 6,73 15,12 Exemple de référence 14 A 1,5 g de (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 amino-8 quinaldine, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 3 ml d'eau et à -2 C on ajoute goutte à goutte au mélange 2 ml d'une solu- tion aqueuse de 0,39 g de nitrite de sodium. Après 3 min, on ajoute au mélange une goutte d'octanol normal (agent antimousse). Ensuite à -2 C on ajoute goutte à goutte au mélange 5,7 g d'acide hypophosphoreux (solution aqueuse à 50 %e) préalablement refroidi à 0 C. On poursuit ensuite l'agitation entre O et 5 C pendant 7 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait par le dichlorométhane. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distilla- tion pour obtenir 0,68 g de (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 quinal- dine. Analyse élémentaire pour C15H17N20F C H N Théorique (%) 69,21 6,58 10,76 Trouvée (%) 69,10 6,39 10,92 Exemple de référence 15 On dissout 2,0 g de (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 amino8 quinaldine dans 7 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et à 0 C on ajoute goutte à goutte à la solution 3 ml d'une solution aqueuse contenant 0,53 g de nitrite de sodium. Après 5 min, onajoute au mélange une goutte d'octanol normal (agent antimousse) puis 0,46 g de poudre de cuivre en une seule fois. On observe un moussage immédiat. Après arrtt du moussage, on a-gite le mélange réactionnel pendant encore 3 min entre O et 5 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour précipiter une matière solide qu'on recueille par filtration et qu'on dissout dans un mélange solvant de méthanol et de chloroforme pour éliminer des substances insolubles. Après concentration, on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (chloroiorme/méthanol = 5/1) pour obtenir 1,62 g de (hydroxy-4 pipé- rid>l-l)-5 fluoro-6 chloro-8 quinaldine. Analyse élémentaire pour C15H16N2OclF C H N Théorique (Z) 61,12 5,47 9,50 Trouvée (%) 61,33 5,49 9,42 Exemple de référence 16 On dissout 9,0 g de bromo-5 fluoro-6 nitro-8 quinaldine et 13,7 g de morpholine dans 90 ml de DMF et on agite la solution à une température interne de 70 C pendant 6,5 heures. On chasse par distillation sous pression réduite l'excès de morpholine et le DMF, on ajoute de l'hexane normal au ré.idu, puis on agite suffisamment. On ajoute ensuite de l'iso,-ropanol à la solution pour précipiter une matière solide qu'on recueille par filtration. On dissout la matière solide dans de l'eau, et on alcalinise la solution aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour précipiter une matière solide qu'on recueille par filtration pour obtenir 3,3 g de morpho- lino-5 fluoro-6 nitro-8 quinaldine. Analyse élémentaire pour C14H 4N30F 1l4 14 3 3 C H N Théorique (%) 57,73 4,84 14,43 Trouvée (%) 57,62 4,98 14,29 Exemple de référence 17 On ajoute 5,7 g de chlorure stanneux dihydraté à une solu- tion de 1,8 g de morpholino-5 fluoro-6 nitro-8 quinaldine dans 30 ml d'acide acétique et on ajoute goutte à goutte au mélange en agitant ml d'acide chlorhydrique concentré. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange à la température ordinaire pendant une heure, on dilue avec de l'eau et on alcalinise avec une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium pour former un précipité qu'on extrait par le dichlorométhane; après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par distillation pour obtenir 1,30 g de morpholino-5 fluoro-6 amino-8 quinaldine. Analyse élémentaire pour C 14Hl 6N30F 14 16 3 C il N Théorique (%) 64,35 6,17 16,08 Trouvée (%) 64,51 6,03 16,89 Exemple de référence 18 On dissout 3X7 g d'(hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 quinaldine dans un mélange solvant constitué de 100 ml d'acide acétique et 10 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute au mélange 1 g de charbon palladié à 5 % puis on l'introduit dans un autoclave vitrifié. On agite le mélange réactionnel la température ordinaire sous une pression d'hydrogène gazeux de 5 bars pendant 3 heures. Après avoir chassé l 'hydro- gène, on recueille le mélange réactioLmel. Apres séparation du cataly- lyseur, on concentre à siccitâ, on dissout dans 100 ml de chloroforme et on neutralise avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %. Après séparation, on lave deux fois le mélange avec ml d'eau, on sèche la couche chloroformique et on concentre à sec. On ajoute au résidu 20 ml d'hexane et 0,5 g de charbon activé puis on chauffe le udlange pour effectuer la dissolution. Après avoir éliminé le charbon activé par filtration, on refroidit l'hexane pour précipiter des cristaux qu'on recueille pour obtenir 3,4 g de (hydroxy-4 pipé- ridyl-l)-5 fluoro-6 tétrahydro-l,2,3,4 quinaldine. Analyse élémentaire pour C14H21N20F C l N Théorique (%) 66,64 8,39 11,10 Trouvée (%) 66,78 8,51 11,02 Exemple de référence 19 D'une façon analogue à celle de l'exemple de référence 18, on prépare la morpholino-5 fluoro-6 tétrahydro-l,2,3,4 quinaldine à partir de la morpholino-5 fluoro-6 chloro8 tétrahydro-l,2,3,4 quina idine. Analyse élémentaire pour C14H19 N2OF C H N Théorique (%) 67,18 7,65 11,19 Trouvée (M) 67,32 7,78 11,27 Exemple de référence 20 On prépare une solution de 145 g de bromo-2 fluoro-4 morpholino-5 aniline dans 1 litre de chlorure de méthylène et on refroidit cette solution à une température qui n'est pas supérieure à -50 C avec un bain de glace sèche et d'acétone. A la même tempéra- ture, on ajoute goutte à goutte à la solution 60 g d'hypochlorite de tertbutyle et pendant cette addition le système réactionnel qui était un mélange hétérogène se transforme en une solution honmgène. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution 67 g de méthylthiopro- panone-2 et on fait réagir le mélange à la même température que ci- dessus pendant 2 heures puis on ajoute goutte à goutte 80 ml de triéthylamine. Lorsque l'addition est achevée, on laisse le mélange revenir lentement à la température ordinaire. Lorsqu'on a atteint la température ordinaire, on ajoute 1 litre d'eau pour séparer la couche de chlorure de méthylène que l'on sèche ensuite sur du sulfate de sodium et qu'on concentre sous pression réduite pour obtenir 150 g de méthyl-2 méthylthio-3 fluoro-5 morpholino-4 bromo-7 indole. Analyse élémentaire pour C14H16N2OSFBr C H N Théorique (%) 46,81 4,49 7,80 Trouvée (%) 46,97 4,34 7,72 Exemple de référence 21 On refroidit à -60 C une solution de 800 g de bromo-2 fluoro4 morpholino-5 aniline dans 4 litres de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute goutte à goutte à la même température que ci- dessus une solution de 350 g d'hypochlorite de tert-butyle dans 500 ml de chlorure de méthylène, puis une solution de 680 g d'éthylthio- propanone-2 dans 1 litre de dichlorométhane. Après achèvement de l'addition, on laisse le mélange réagir à la même température que cidessus pendant 2 heures puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 325 g de triéthylamine dans 1 litre de chlorure de méthylène. Après achèvement de l'addition, on laisse le mélange réactionnel revenir lentement à la température ordinaire, puis on ajoute 5 litres d'eau au mélange réactionnel pour séparer la couche de chlorure de méthylène que l'on sèche sur sulfate de magné- slum. Après concentration sous pression réduite, on obtient 0,95 kg de méthyl-2 éthylthio-3 morpholino-4 fluoro-5 bromo-7 indole. Analyse élémentaire pour C15H18N 2OSFBr C H N Théorique (%) 48,26 4,86 7,50 Trouvée (%) 48,38 4,75 7,36 Exemple de référence 22 On ajoute 1,5 kg de nickel de Raney à une solution de 214 g de méthyl-2 méthylthio-3 morpholino-4 fluoro-5 bromo-7 indole dans 3 litres d'éthanol et on porte le mélange à reflux pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et on sépare le niclkel de Raney par filtration. On concen- tre le filtrat pour obtenir 101 g de méthyl-2 morpholino-4 fluoro-5 indole. Analyse élémentaire pour C13H15N20F C H N * Théorique (%) 66,65 6,45 11,96 Trouvée (%) 66,53 6,55 11,83 Exemple de référence 23 On ajoute 400 g de nickel de Raney à une solution de 58 g de méthyl-2 méthylthio-3 morpholino-4 fluoro-5 bromo-7 indole dans 1 litre de dioxanne et on laisse le mélange réagir à la température ordinaire pendant 4 heures. Après achèvement de la réaction, on sépare le nickel de Raney par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 33 g de méthyl-2 morpholino-4 fluoro-5 bromo-7 indole. Analyse élémentaire pour C13H14N20FBr C H N Théorique (%) 49,86 4,51 8,95 Trouvée (%) 49,92 4,63 8,82 Exemple de référence 24 A une solution de 24 g de méthyl-2 morpholino-2 fluoro-5 bromo-7 indole dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 1 g de charbon palladié puis 15 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 %. On soumet ce mélange à une réduction catalytique à la température ordi- naire et à la pression atmosphérique. On arr te la réaction lorsque la quantité théorique (environ 1,7 litre) d'hydrogène a été absorbée et on sépare le catalyseur par filtration puis on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (wako gel C-200; éluant: chloroforme/hexane normal = 5/1)pour obtenir 11,8 g de méthyl-2 morpholino-4 fluoro-5 indole. Analyse élémentaire pour C13H15N20F C F N Théorique (%) 66,65 6,45 11,96 Trouvée (%) 66,53 6,38 11,78 Exemple de référence 25 On dissout 138 g de méthyl-2 fluoro-5 morpholino-4 indole dans 1,5 litre d'acide acétique. On ajoute à cette solution 200 g d'étain métallique et on chauffe le mélange avec reflux de l'acide acétique. Pendant le reflux, on ajoute goutte à goutte en une heure 1,5 litre d'acide chlorhydrique concentré. Après achèvement de l'addi- tion, on laisse le mélange réagir pendant 2 heures à la même tempéra- ture que ci-dessus. Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute 1 litre d'eau au résidu, on ajuste à 13 le pH de la solution avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium puis on ajoute 1 litre d'éther. Après agitation on élimine par filtration les substances insolubles. On sépare une couche d'éther du filtrat et on la sèche sur carbonate de potassium anhydre. On chasse l'éther par distillation, pour obtenir 75 g de méthyl-2 morpholino-4 fluoro-5 indole. Analyse élémentaire pour C13H17N20F C H N Théorique (%) 66,08 7,25 11,86 Trouvée (%) 66,13 7,46 11,71 Exemple de référence 26 On ajoute 8 g de pipéridine anhydre à 5,3 g de chloro-8 fluoro-9 méthyl-5 acétyl-2 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[iJ]quinoli- zineo On ajoute 70 ml d'hexamêthylphosphorotriamide et on laisse le mélange réagir a 140 C au bain d'huile pendant 6 heures. Apres aché- vement de la réaction, on chasse tout excès de solvant et de pipéri- dine par distillation sous pression réduite et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle au résidu pour précipiter des cristaux jaune clair. On sépare les cristaux ainsi obtenus par filtration et on ajoute 300 ml d'eau puis on ajuste à 2 le pH de la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On chauffe la solution et on filtre. On concentre le filtrat à 50 ml et on alcalinise avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium pour obtenir 3,0 g de (pipéri- dyl-l)-8 fluoro-9 métlhyl-5 acétyl-2 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij] quinolizine. Analyse élémentaire pour C 20H25N20F C H N Théorique (%) 73,14 7,67 8,53 Trouvée (%) 73,36 7,76 8,41 Exemple de référence 27 Onr dissout 1,94 g d'amino-2 fluoro-4 (hydroxy-4 pipéra- zinyl-1)-5 acetanilide dano 7 ml d'eau et 20 ml d'acide bromhydrique. On ajoute goutte à goutte f: cette solution 3 ml d'une solution aqueuse contenant 0,53 g de nitrite de sodium à 0OC. Après 5 min, on ajoute 1 goutte d'octanol normal (antimousse) au mélange puis on ajoute en une seule fois 0,46 g de poudre de cuivre. Il se produit un moussage immédiat. Après arrêt du moussage, on agite le mélange réactionnel pendant encore 3 min entre O et 5 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration et qu'on dissout dans un melange solvant constitué de méthanol et de chloroforme pour éliminer les impuretés. Après concentration, on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice pour le purifier. On obtient 1,6 g de bromo-2 fluoro-4 hydroxy-4 pipérazinyl-1)-5 acétanilide, F. 126-1270C. Exemple 1 Dans un ballon de 100 ml on introduit 7,5 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinoli- zinecarboxylique-2, 9,5 g d'hydroxy-4 pipéridine et 60 ml de N-méthyl- pyrrolidone et on agite le mélange à 150 C sous une atmosphère d'azote gazeux. Après 6 heures 30 min, on confirme la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince et on chasse la N-méthyl- pyrrolidone et l'hydroxy-4 pipéridine au moyen d'une trompe à eau avec une température du bain de 140 à 150 C. On ajoute au résidu du dimé- thylformamide, de l'éthanol et de l'eau et on laisse reposer pendant une nuit. Le lendemain on obtient 1,6 g de cristaux qu'on recristal- lise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 1,05 g d'acide fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H, SH-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. F. 244-247 C. Analyse élémentaire pour C19H21N204F C H N Théorique (%) 63,32 5,87 7,78 Trouvée (%) 63,28 5,76 7,89 Exemple 2 Dans un ballon de 100 ml, on introduit 7 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxy- lique-2. 10,2 g de méthyl-4 pipéridine et 60 ml d'hexaméthylphosphoro- triamide et on agite le mélange à 160 C sous une atmosphère d'azote gazeux. Après 6,5 heures, on confirme la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince et on chasse l'hexaméthyl- phosphorotriamide avec une pompe à vide. On ajoute au résidu plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré puis de l'acétate d'éthyle pour séparer des substances huileuses de cristaux. On recueille les cris- taux par filtration et on les recristallise dans un mélange de diméthyl- formamide et d'eau pour obtenir 200 mg d'acide fluoro-9 (méthyl-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. F. 266-268 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C2oH23N203F C H N Théorique (%) 67,02 6,47 7,82 Trouvée (%.) 66,93 6,41 7,91 Exemple 3 Dans un autoclave de 200 ml on introduit 5 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro 6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2, 5 g de pipéridine et 45 ml d'hexaméthylphosphorotria- mide et on agite le mélange à 160 C. Après 5,5 heures, on ramène à la température ordinaire et on confirme la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince puis on Zlimine l'hexaméthyl- phosphorotriamide avec une pompe à vide (120 C/2,7 mbars). On ajoute au résidu plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré puis de l'acétate d'éthyle. On recueille par filtration les cristaux formés et on les lave à l'acétate d'éthyle. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans un mélange de diméthylformamide et d'eau et on ajoute aux cristaux de l'hydroxyde de sodium et de l'eau pour obtenir une solution aqueuse ayant un pH de 13 que l'on traite ensuite avec du charbon activé et qu'on filtre. On ajuste le pH du filtrat à 7 avec de l'acide acétique pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration et qu'on recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir 570 mg d'acide fluoro-9 (pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-! 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. F. 258-2610C; cristaux blancs rhombiques Analyse élémentaire pour C19H21N203F C H N Théorique (%) 66,26 6,15 8,14 Trouvée (%) 66,31 6,02 8,23 Exemple 4 Dans un ballon de 100 ml on introduit 5 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2, 6,8 g de méthoxy-4 pipéridine et 45 ml d'hexaméthyl- phosphorotriamide puis on agite le mélange à 160 C. Après 6,5 heures, on confirme la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince et on chasse l'hexaméthylphosphorotriamide en utilisant une pompe à vide (160 C/2,7 mbars). On ajoute au résidu 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré puis de l'acétate d'éthyle. On recueille par filtration les cristaux formés et on les lave avec de l'acétate d'éthyle. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans un mélange de diméthylformamide et d'eau et on dissout les cristaux dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour obtenir une solution aqueuse ayant un pH de 13 que l'on traite ensuite avec du charbon activé et qu'on filtre. On ajuste le pH du filtrat à 7 avec de l'acide acétique pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration. Comme la chromatographie en couche mince confirme la dispari- tion du produit de départ, on dissout les cristaux dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour obtenir une solution à. pH 13 qu'on ajuste à pH 7 avec de l'acide acétique. On recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir 1,5 g d'acide fluoro-9 (méthoxy-4 pipéridyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5}-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2. F. 249-251 C, cristaux blancs rhombiques Analyse élémentaire pour C20H23N204F C H N Théorique (%) 64,16 6,19 7,48 Trouvée (%) 64,01 6,23 7,31 Exemple 5 Dans un ballon de 50 ml on introduit 2,5 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2, 6,4 g de benzyl-4 pipéridine et 25 ml d'hexaméthyl- phosphorotriamide et on agite le mélange à 160 C dans une at.,osphère d'argon gazeux pendant 7 heures. Après avoir confirmé la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince, on chasse l'hexaméthylphosphorotriamide avec une pompe à vide puis on refroidit à la température ordinaire. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle puis plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le mélange reposer au réfrigérateur pendant 1 jour. On recueille par filtration les cristaux formés et on les recristallise dans le dimé- thylformaiide pour obtenir 0,45 g d'acide fluoro-9 (benzyl-4 pipéri- dyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxy- lique-2. F. 230-232 C, cristaux blancs rhombiques Analyse élémentaire pour C26H27N203F C H N Théorique (%) 71,87 6,26 6,45 Trouvée (%) 71,68 6,45 6,32 Exemple 6 Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinoli- zinecarboxylique-2, 9,4 g de nipécotamine et 45 ml d'hexaméthyl- phosphorotriamide et on aSite le mélange à 160 C dans une atmosphère d'argon gazeux pendant 7 heures. Apres avoir confirmé la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince, on chasse l'hexamréthylphosphorotriamide avec une pompe à vide puis on ramène à la température ordinaire. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle puis plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le mélange reposer pendant un jour. On lave le précipité cristallin avec de l'acide acétique et on le recueille par filtration. On recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 0,87 g d'acide fluoro-9 (carbamoyl-3 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. F. au aoins égal à 300 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C 20H2230 4F O H N Théorique (%7) 62,00 5,73 10,85 Trouvée (%) 61,90 5,78 10,76 Exemple 7 Dans un ballon de 25 ml on introduit 0,45 g d'acide fluoro-9 (hydroxy-4 piperidyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij] quinoliinecarboxylique-2, 0,2 g d'acide acétique et 5 ml de dichlorométhane et on porte le mélange à reflux après addition de 5 gouttes d'acide sulfurique concentré. Pendant la réaction, une substance huileuse apparaît au fond du ballon. Apres 5 heures, on arrête la réaction, on chasse le dichlorométhane et on ajoute de l'eau au produit puis on filtre. On lave les cristaux ainsi obtenus avec du méthanol pour obtenir 150 mg d'acide fluoro-9 (acétoxy-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. F. 250-2530C, cristaux jaune pale rhombiques. Analyse élémentaire pour C21H23N205F C H N Théorique (%) 62,67 5,76 6,96 Trouvée (%) 62,53 5,87 6,87 Exemple 8 Dans un autoclave en acier inoxydable de 200 ml on introduit 10 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2, 12,8 g de morpholine et 80 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et on fait réagir le mélange à OC au bain d'huile. Après 7 heures, on ramène l'autoclave à la température ordinaire et on confirme la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince. On transfère ensuite le mélange réactionnel de l'autoclave dans un erlenmeyer de 300 ml, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on laisse le mélange reposer pendant un jour. On recueille par filtration les cristaux formés et on les recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 4 g d'acide fluoro-9 morpholino-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylique-2. F. 279-280 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C18H19N2FO4 C H N Théorique (%) 62,42 5,53 8,09 Trouvée (%) 62,25 5,68 8,03 Exemple 9 Dans un ballon de 100 ml, on introduit 6,1 g d'acide chloro-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxy- lique-2, 9,5 g d'hydroxy-4 pipéridine et 60 ml de N-méthylpyrrolidone et on agite le mélange a 150 C dans une atmosphère d'argon gazeux. Après 6 heures on chasse sous pression réduite la N-méthylpyrrolidone et l'excès d'hydroxy-4 pipéridine. On ajoute au résidu du diméthyl- formamnide, de l'éthanol et de l'eau puis on laisse reposer pendant une nuit pour obtenir 2,3 g de cristaux bruts qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 1,8 g d'acide (hydroxy-4 pipéridyl-i)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2. F. 238-240 C Analyse élémentaire pour C19H22N204 C H N Théorique (%) 66,65 6,48 8,18 Trouvée (%) 66,74 6,50 8,15 Exemple 10 D'une façon analogue à celle de l'exemple 9, on prépare 1,5 g d'acide chloro-10 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 dihydro-6,7 oxo-l lH,511-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2 à partir de 6,6 g d'acide dichloro-8,10 dihydro6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxyli- que-2, 9,5 g d'hydroxy-4 pipéridine et 100 ml de N-méthylpyrrolidone. F. 253-256 C - Analyse élémentaire pour C18H1904N2C1 C H N Théorique (%) 59,59 5,28 7,72 Trouvée (Y.) 59,42 5,12 7,84 Exemple 11 Dans un autoclave de 200 ml, on introduit 4,6 g d'acide dichloro-8,9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizine- carboxylique-2, 5 g de pipéridine et 50 ml d'hexaméthylphosphorotria- mide et on fait réagir le mélange à 160 C au bain d'huile pendant heures. Après achèvement de la réaction, on chasse par distillation sous pression réduite l'hexamêthylphosphorotriamide et la pipéridine, on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et on cristallise. Par recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, on obtient 1,3 g d'acide chloro-9 (pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. F. 246-248 C - Analyse élémentaire pour C H2 03N2Cl 19 21 3 2 C H N Théorique ( %) 63,24 5,87 7,76 Trouvée (M) 63,12 5,95 7,68 Exemple 12 On chauffe à 150 C au bain d'huile pendant 5 heures un mélange de 7 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H1, 5H-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2, 12 g de diméthylamino-4 pipéridine et 50 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. Après achèvement de la réaction, on chasse l'hexaméthylphosphorotriamide par distilla- tion sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu pour former des cristaux. On met les cristaux en suspension dans 500 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse à 47 % d'acide bromhydrique pour ajuster le pH à 3 puis on chauffe. On élimine ensuite les substances insolubles par filtration. On concentre le liltrat et on recristallise le résidu dans un mélange d'étiianol et d'eau. On dissout les cristaux formés dans une solution aqueuse à 10 7 d'hydroxyde de sodium et on ajuste le pH de la solution obtenue à 8 avec de l'acide chlorhydrique dilué pour précipiter des cristaux blancs que l'on sèche pour obtenir 2,4 g d'acide fluoro-9 (diméthylamino-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ijjquinolizine- carboxylique-2. F. 259-261 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C21H2603N3F C H N Théorique (%) 65,10 6,76 10,85 Trouvée (%) 64,97 6,88 10,72 Exemple 13 On chauffe b 150 C pendant 4 heures un mélange de 3,5 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]qui- nolizinecarboxylique-2, 6 g d'acétylamino-4 pipéridine et 30 ml d'hexa- méthylphosphorotriamide. Après achèvement de la réaction, on chasse l'hexaméthylphosphorotriamide par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. On recristallise les cristaux formes dans le diméthylformamide pour obtenir 0,82 g d'acide fluoro-9 (acétylamino-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. F. 274-277 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C21H2404N3F C H N Théorique (0) 62,83 6,03 10,47 Trouvée (%) 62,78 6,15 10,42 Exemple 14 On chauffe pendant 10 heures un mélange de 2 g d'acide fluoro-9 (acétylamino-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,SH-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2 et 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Après achèvement de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique dilué (]0 %) pour former un précipité qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 0,7 g de chlorhydrate de l'acide fluoro-9 (amino-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 l1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. Fo au moins égal à 300 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C 19H2203N3FHC1 C H N Théorique (%) 57,65 5,86 10,61 Trouvée (%) 57,46 5,97 10,52 Exemple 15 On chauffe à 160 C au bain d'huile pendant 6 heures un mélange de 3 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2, 5 g d'éthylènedioxy-4 pipéridine et 30 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. Après achèvement de la réaction, on chasse l'hexaméthylphosphorotriamide par distilla- tion sous pression réduite, et on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle pour précipiter des cristaux que l'on recristallise dans du diméthylformamide contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique dilué pour obtenir 0,87 g d'acide fluoro-9 (oxo-4 pipéridyl-1)-8 méthyl-5 dilhydïo=6,7 oxo-1 lH,5HI-benzo[iJ]quinolizinecarboxyltque-2. F. au moins dgal à 300 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C19H1904N2F C H N Théorique (%) 63,68 5,34 7,82 Trouvée (%) 63,62 5,45 7,73 Exemple 16 On chauffe à 1500C au bain d'huile pendant 5 heures, un mélange de 3,4 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,51H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, 5 g de diméthyl-3,5 pipé- ridine et 30 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. Après achèvement de la réaction, on chasse l'hexaméthylphosphorotriamide par distillation sous pression réduite. Après recristallisation dans le diméthylformamide, on dissout le résidu dans une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on ajuste le pH de la solution à 7 avec de l'acide chlorhy- drique dilué à 10 % pour précipiter l'acide fluoro-9 (diméthyl-3,5 pipéridyl-1)-8 méthyl-5 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. On sèche cet acide à 70 C pendant 12 heures pour obtenir 1,2 g de cristaux blancs rhombiques. F. 214-216 C Analyse élémentaire pour C21H25N2FO3 C H N Théorique (%) 67,72 6,77 7,52 Trouvée (%) 67,68 6,82 7,48 Exemple 17 On plonge dans un bain d'huile à 190 C un autoclave contenant un nélange de 3 g d'acide fluoro-9 chloro-8 méthyl-5 1O dihydro-6,7 oxo-l lH,5Hbenzo[ij]quinoli.inecarboxylique-2, 8 g de morpholine et 30 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et on poursuit la réaction pendant 5 heures. Après achèvement de la réaction, on refroi- dit le mélange réactionnel pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans le diméthylformniamide pour obtenir 0,77 g d'acide morpholino-9 chloio-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1 1H,5H-benzo[ijJquinolizinecarboxylique-2. F. 271-274 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C18H19N204Cl C H N Théorique (%) 59,59 5,28 7,72 Trouvée (%) 59,53 5,35 7,61 Exemple 18 On fait réagir à 150 C pendant 8 heures un mélange de 56g d'acide chloro-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]- quinoléinecarboxylique-5, 71 g de pyrrolidine et 60 ml d'hexaméthyl- phosphorotriamide dans un autoclave en acier inoxydable. Après achève- ment de la réaction, on chasse l'hexaméthylphosphorotriamide par dis- tillation sous pression réduite et on recristaliise plusieurs fois le résidu dans le diméthylformamide pour obtenir 25 g d'acide (pyrroli- dinyl-1)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quino- léinecarboxylique-5. F. au moins égal à 300 C, cristaux jaune pAle rhombiques. Analyse élémentaire pour C17H1703N2F C H N Théorique (%) 64,55 5,42 8,86 Trouvée (%) 64,28 5,57 8,72 Exemple 19 D'une façon analogue à celle de l'exemple 1, on prépare le composé suivant: acide (tétrah'ydro-l,2,5,6 pyridyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecarboxylique-5. F. 243-245 C, cristaux jaune pale rhombiques. Analyse élémentaire pour C18H17FN203 C H N Théorique (%) 65,85 5,22 8,53 Trouvée (%) 65,63 5,34 8,41 lExemple 20 D'une façon analogue à celle de l'exemple 1 on prépare le composé suivant: acide (hydroxy-4 pipéridyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecarboxylique-5. F. 228-231C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C18H19 FN204 C H N Théorique (%) 62,42 5,53 8,09 Trouvée (%) 62,25 5,67 7,92 Exemple 21 On fait réagir à 1500C pendant 7 heures dans un auto- clave en acier inoxydable, un mélange de 28 g d'acide chloro-9 * fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecar- boxylique-5, 5 g de thiomorpholine et 30 ml d'hexaméthylphosphoro- triamide. Apres achèvement de la réaction, on chasse par distillation sous pression réduite l'hexaméthylphosphorotriamide et on recristal- lise le résidu dans le diméthylformamide pour obtenir 1,5 g de thio- morpholino-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]qui- noléinecarboxylique-5. F. au moins égal à 300 C, cristaux rhombiques légèrement jaunes. Analyse élémentaire pour C17H17FN203S C H N Théorique (%) 58,61 4,92 8,04 Trouvée (%) 58,52 5,11 7,92 Exemple 22 D'une façon analogue à celle de l'exemple 21, on prepare le composé suivant: acide morpholino-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6.pyrrolor3, 2,1-ij] quinoléinecarboxylique-5. F. 277-280 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C17H 17FN204 C H N Théorique (%) 61,44 5,16 8,43 Trouvée (%) 61,23 5,29 8,32 Exemple 23 On fait réagir entre 140 et 150 C au bain d'huile pendant 6 heures un mélange de 6 g d'acide chloro-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecarboxylique-5, 8,6 g d'oxo-2 pipérazine et 60 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. Après achèvement de la réaction, on chasse par distillation l'hexaméthyl- phosphorotriamide et on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle pour former des cristaux qu'on recueille par filtration. On recristallise deux fois les cristauix ainsi obtenus dans du dimêthylformamide pour obtenir 2, 4 g d'acide (oxo-3 pipérazinyl-1)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecarboxylique-5. F. au moins égal & 300 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C17H 16FN304 C H N Théorique (%) 59,13 4,67 12,17 Trouvée (%) 59,01 4,69 12,02 Exemple 24 A un mélange de 3,3 g d'acide (pipérazinyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ijjquinoléine- carboxylique-5 et 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 20 ml d'une solution de 10 g d'iodure de trifluorométhyle dans le diméthylfor- mamide et on fait réagir le mélange obtenu dans un autoclave en acier inoxydable au bain d'huile entre 110 et 120 C pendant 5 heures. Après achèvement de la réaction, on chasse le diméthylformamide par distil- lation sous pression réduite et on aJoute au résidu une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium pour obtenir une solution à pH 13. On sépare par filtration les substances insolubles et on ajuste le pH du filtrat à 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré puis on concen- tre. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 1,3 g de chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipéra- zinyl!)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecarboxylique-5. F. au moins égal à 300 C, cristaux blancs rhombiques. Analyse élémentaire pour C 18H18 CF4N303 C H N Théorique (%) 49,61 4,16 9,65 Trouvée (0) 49,75 4,32 9,42 Exemp1 25 à 27 D'une façon analogue a celle de l'exemple 24, on prépare les composéz suivants: E*e Ch!oàhydratc de i'acide (trifluorométhyl-4 pipérazi- nyl-l)-9 fluoro-8 éthy!l=2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quino- léinecarboxylique-5. F. au moins Igal à 300 C, cristaux blancs, Analyse élémentaire pour C H1920 C-F4N303 C H N Théorique (%) 50,72 4,45 9,34 Trouvée (%) 50,57 4,63 9,22 Exemple 26 Chlorhydrate de l'acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipé- razinyl-l]-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]qui- noléinecarboxylique-5. P. au moins égal à 300 C, cristaux blancs. Analyse élémentaire pour C 19H20 CF 4N303 C H N Théorique (%) 50,72 4,45 9,34 Trouvée (%) 50,62 4,71 9,21 Exemple 27 Chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipéra- zinyl-1)-9 fluoro-8 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1l-ij]quinoléine- carboxylique-5. F. au moins égal à 300OC, cristaux blancs. Analyse élémentaire pour C17H16CY F4N303 C H N Théorique (M) 48,40 3,80 9,96 Trouvée (%) 48,27 3,93 9,51 Exemple 28 On fait réagir en chauffant entre 120 et 130 C pendant 7 heures et en agitant, 5 g d'acide difluoro-8,9 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2, 1-ij]quinoléinecarboxylique-5 et ine solution de 7,5 g d'hydroxy-3 pipéridine dans 50 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. Après achèvement de la réaction, on chasse par distillation sous pression réduite l'hexaméthylphosphorotriamide et l'hydroxy-3 pipéri- dine n'ayant pas réagi. Par recristallisation du résidu dans le diméthylformamide, on obtient 2,5 g d'acide fluoro-8 (hydroxy-3 pipéridyl-l)-9 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléine- carboxylique-5. F. 251 - 253 C Analyse élementaire pour C18H21N203F C H N Théorique (%) 65,05 6,37 8,43 Trouvée (%) 65,16 6,50 8,21 Exemples 29 à 31 D'une façon analogue a celle de l'exemple 28 on prépare les composés suivants: Exemple 29 Acide (hydroxyméthyl-2 pyrrolidinyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecarboxylique-5. F. 235-237 C, cristaux blancs rhombiques (DMF). Analyse élémentaire pour C18H19N204F C H N Théorique (%) 62,42 5,53 8,09 Trouvée (%) 62,27 5,36 8,16 Exemple 30 Acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-l]-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1l-ij]quinoléine- carboxylique-5. F. 287-289 C, cristaux jaune pale rhombiques (DMF). Analyse élémentaire pour C19H 19N303F4 C H N Théorique (%) 55,21 4,63 10,17 Trouvée (%) 55,18 4,78 10,26 Exemple 31 Acide morpholino-9 fluoro-8 éthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[D3,2, 1-ij]quinoléinecarboxylique-5. F. 275-278 C, cristaux rhombiques jaune pale (DMF) Exemple 32 (a) On mélange à la température ordinaire 12 g de [(trifluoro-2,2,2 éthyl) -4 pipérazinyl-13-4 fluoro-5 méthyl-2 indoline et 8 g de méthoxyméthylènemalonate d'isopropylidényle, puis on chauffe à 100 C pendant 30 min en agitant et le mélange se solidifie pendant cette opération. On obtient 13 g de N-é[(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1] -4 fluoro-5 méthyl-2 indolinyl-l)aminométhylènemalonate d'isopropylidényle cyclique. Analyse élémentaire pour C22H25N3 O4F C H N Théorique (%) 63,76 6,08 10,14 Trouvée (%) 63,83 6,17 10,32 (b) On chauffe à 100 C pendant une heure en agitant, g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 25 g de pentoxyde de phosphore et 25 g d'acide phosphorique et 13,0 g de N-([(tri- fluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-4 fluoro-5 méthyl-2 indolinyl-l aminométhylènemalonate d'isopropylidényle cyclique obtenu en (a) cidessus. Après refroidissement à 80 C, on ajoute 60 ml d'eau pour dissoudre le produit et on neutralise la solution obtenue avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium puis on extrait deux fois avec 200 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre à sec. On ajoute aux cristaux formés 40 ml de DMF et 0,5 g de charbon activé et on chauffe le mélange pour le dissoudre. Après avoir éliminé le charbon activé, on refroidit le mélange pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration. On obtient ainsi 540 mg d'acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-l]-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléinecarboxylique-5. F. 287-289 C, cristaux jaune pale rhombiques. Exemples 33 h 46 D'une façon analogue à celle de l'exemple 32, on prépare respectivement des composés semblables à ceux obtenus dans les exemples 18 à 31 à partir des matières de départ appropriées. Exemple 47 (a) On chauffe à 160 C pendant 30J min un mélange de 9,3 g de [(trifluoro2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1l-4 fluoro-5 méthyl-2 indoline et 9 g d'éthoxymthylènenalonate de di.4thyle et le mélange se solidifie pendant cette opération. Après recristallisation dans le DMF du solide ainsi formé, on obtient 13 g de N-([(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-4 fluoro-5 méthyl-2 indolinyl-l)aminométhylènemalonate de diéthyle. Analyse 4lémentaire pnur C22H 25N304F C H N Théorique (%) 63,76 6,08 10,14 Trouvée (%) 63,89 6,19 10,02 (h) On chauffe à 140-150 C pendant une heure 70 g d'acide polyphosphorique 2réparê à partir de 35 g de pentoxyde de phosphore et 35 g d'acide phosphorique et 13,0 g de N-([(triïluoro-,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-4 fluoro-5 méthyl-2 indolinyl-l)aminométhylène- malonate de diéthyle obtenu en (a) ci-dessus. Apres achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 200 g d'eau glacée et on ajuste le pH entre 6 et 7 avec une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration le précipité formé et on l'ajoute à 60 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on fait réagir par chauffage à reflux pendant une heure. Apres chauffage, on ajoute ml d'eau au mélange réactionnel pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau puis qu'on sèche. Par recristallisation des cristaux on obtient 558 mg d'acide [(trifluo- ro-2,2,2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléinecarboxylique-5. F. 287-289 C, cristaux jaune pale rhombiques. Exemples 48 à 61 D'une façon analogue à celle de l'exemple 47, on prépare respectivement des composés semblables à ceux obtenus dans les exemples 18 à 31 à partir des matières premières appropriées. Exemple 62 On fait réagir un mélange de 7,2 g de [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipèrazinyl-1]-4 fluoro-5 méthyl-2 indoline et 6,0 g d'éthoxy- méthylènemalonate de diétIyle par chauffage à 160 C pendant 30 min. On ajoute ensuite 48 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 24 g de pentoxyde de phosphore et 24 g d'acide phosphorique et on fait réagir le mélange par chauffage entre 150 et 160 C pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 150 g d'eau glacée. On recueille par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On ajoute aux cristaux ainsi obtenus 70 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on fait réagir le mélange à 10-110 C pendant une heure. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans le DMF pour obtenir 440 mg d'acide [(trifluoro-22,22 éthyl)-4 pipérazinyl-l]- fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1i2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1l-ijj]quinoléine- carboxylique-5. F. 287-289OC, cristaux jaune pale rhombiques. Exemples63 à 76 D'une façon analogue A celle de l'exemple 62, on prépare respectivement des coiîposn semblables à ceux obtenus dans les exemples 18 à 31 à partir des matières de départ appropriées. Exemple 77 (a) On ajoute 3 g d'iode et 20 ml de pyridine à 2,9 g de (pipéridyl-l)-8 fluoro-9 méthyl-5 acétyl-2 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizine et on chauffe le mélange à 100 C pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de pyridine froide et ml de méthanol pour obtenir l'iodure de (piperidyl-l)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarbonyl-5 méthyl- pyridinium. (b) On ajoute le produit obtenu en (a) ci-dessus à 50 ml de méthanol et on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium puis on porte le mélange à reflux pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite puis on ajuste le pH du concentré à 7 avec de l'acide chlorhydrique 1 N pour obtenir 1,5 g d'acide (pipéridyl-1)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]qui- nolizinecarboxylique-2. F. 258-261C, cristaux blancs rhombiques. Exemples 78 à 94 D'une façon analogue à celle de l'exemple 77, on prépare respectivement des composés semblables à ceux obtenus dans les exemples 1 à 17 à partir des matières de départ appropriées. Exemple 95 (a) On ajoute 3 g d'iode et 20 ml de pyridine à 2,78 g de (pipéridyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 acetyl-5 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1l-ij]quitoléine et on chauffe le mélange à 100 C pendant une heure. Après achèvement de la réaction on sépare par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de pyridine froide et ml de méthanol pour obtenir l'iodure de (pipéridyl-1)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3, 2,1-ij]quinoléinecarbonyl-2 méthylpyridinium. (b) On ajoute le produit obtenu en (a) ci-dessus dans ml de méthanol et on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium puis on porte le mélange à reflux pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite puis on ajuste le pH du concentré à 7 avec de l'acide chlorhydrique 1 N pour obtenir 1,8 g d'acide (pipéridyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij] quinoléinecarboxylique-5. F. au moins égal à 300 C, cristaux rhombiques jaune pale. 24'93849 Exemples 96 à 109 D'une façon analogue à celle de l'exemple 95, on prépare respectivement des composés semblables à ceux obtenus dans les exemples 18 à 31 à partir des matières de départ appropriées. Exer-le 110 (a) On mélange à la température ordinaire 10 g de (hydroxy-4 pipéridyl-1)-5 fluoro-6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinaldine et 8 g de méthoxyméthylènemalonate d'isopropylidényle puis on chauffe à 100 C pendant 30 min en agitant et pendant cette opération le mélange se solidifie. On recristallise le solide pour obtenir 14,5 g de N-[(hydroxy4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinaldinyl-1]aminométhyl1nemalonate d'isopropyl- idényle cyclique. Analyse élémentaire pour C22H27N205F C H N Théorique (%) 63,15 6,50 6,70 Trouvée (%) 63,28 6,63 6,57 (b) On chauffe à 100C pendant une heure en agitant g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 25 g de pentoxyde de phosphore et de 25 g d'acide phosphorique et 14,0 g de N-[(hydroxy-4 pipéridyl-1)-5 fluoro-6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinaldinyl-l]- aminométhylènemalonate d'isopropylidényle cyclique obtenu en (a) ci- dessus. Après refroidissement à 80 C, on ajoute 60 ml d'eau pour dissoudre le produit et on neutralise la solution obtenue avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium puis on extrait deux fois avec 200 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre à sec, On ajoute aux cristaux ainsi formés 40 ml d'éthanol et d'eau et 0,5 g de charbon activé et on chauffe le mélange pour dissoudre. Après avoir éliminé le charbon activé, on refroidit le mélange pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration. On obtient ainsi 600 mg d'acide (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l liH,5H-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2. F. 244-247 C Analyse élémentaire pour C19H2104N2F C H N Théorique (%) 63,32 5,87 7,78 Trouvée (%) 63,25 5,79 7,90 Exemples 111 à 127 D'une façon analogue à celle de l'exemple 110, on prépare respectivement des composés semblables à ceux obtenus dans les exemples 1 à 17 avec des matières de départ appropriées. Exemple 128 (a) On mélange 7,6 g de (hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 méthyl-2 tétrahydro-l,2,3,4 quinaldine et 9 g d'éthoxy- méthylenemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange à 160 C pendant min et le mélange se solidifie pendant l'opération. On recris- tallise pour obtenir 11,3 g de N-[(hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinaldinyl-l]aminométhylènemalonate de diéthyle. Analyse élémentaire pour C22l31N205F C H N Théorique (%) 63,58 6,19 6,45 Trouvée (%) 63,67 6,25 6,58 (b) On chauffe à 140150 C pendant une heure 65 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 32,5 g de pentoxyde de phosphore et 32,5 g d'acide phosphorique et 11,3 g de N-[(hydroxy-4 pipéridyl-l)-5 fluoro-6 méthyl-2 tétrahydro-1, 2,3,4 quinaldinyl-l] aminométhylène;ảlonate de diéthyle obtenu en (a) cidessus. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 200 g d'eau glacée et on ajuste le pH à 6-7 avec une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration le précipité formé, on l'ajoute à 60 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on fait réagir par chauffage à reflux pendant une heure. Après chauffage, on ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient 480 mg d'acide (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2. F. 244-247 C Analyse élémentaire pour C 19H2lN204F C H N Théorique (X) 63,32 5,87 7,78 Trouvée (%) 63,26 5,75 7;91 Exemples 129 à 145 D'une façon analogue aà celle de l'exemple 128, on prépare respectivement des composés semblables à-ceux obtenus dans les - exemples 1 à 17 avec les matières de départ appropriées. Exemrple 146 On fait réagir par chauffage à 160 C pendant 30 min un mélange de 6&6 g de (hydroxy-4 piperidyl-l)-5 fluoro-6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinaldine et 6,0 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On ajoute ensuite 48 g d'acide polyphosphorique préparé à partir de 24 g de pentoxyde de phosphore et 24 g d'acide phosphorique et on fait réagir le mlange obtenu par chauffage entre 150 et 160 C pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 150 g d'eau glacée. On recueille par filtration le précipité formé, on le lave avec de l'eau et on sèche. On ajoute aux cristaux obtenus 70 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on fait réagir le mélange entre 100 et 110 C pendant une heure. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 440 mg d'acide (hydroxy-4 pipéridyl=l)-8 fluoro-9 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,511-benzo[ij] quinolizinecarboxylique-2. F. 244-247 C Analyse élémentaire pour C19H21N204F C H N Théorique (%) 63,32 5,87 7,78 Trouvée (%) 63,27 5,77 7,92 Exemples 147 à 163 D'une façon analogue à celle de l'exemple 144, on prépare respectivement des composés semblables à ceux obtenus dans les exemples 1 à 17 à partir des matières premières appropriées. Exemple 164 D'une façon analogue à celle de l'exemple 2, on prépare l'acide fluoro9thiomorpholino-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzorij] quinolizinecarboxylique-2 à partir de l'acide fluoro-9 bromo-8 mèthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinoléinecarboxy- lique-2 et de la thiomorpholine. F. 292-294 C, cristaux blancs rhombiques (DMF). Exemp le 165 D'une façon analogue à celle de l'exemple 2, on prépare i'acide fluoro-9 (pyrrolidinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,511benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 à partir de l'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzorij]quinoléinecarboxy- lique-2 et de la pyrroIidine. F. 248-250 C, cristaux blancs rhombiques (DMF). Exemple 1o6 D'une façon analogue à celle de l'exemple 2, on prépare l'acide chloro-9 morpholino-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]- quinolizinecarboxylique-2 à partir de l'acide chloro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinoléinecarboxylique-2 et de la morpholine. F. 279-280 C, cristaux rhombiques jaune p8le (DMF). Exemple de préparation 1 Fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 mêthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylate-2 de sodium 200 mg Glucose 250 mg Eau distillée injectable q.s.p. 5 ml On dissout le composé actif et le glucose dans de l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml. On remplace l'air par de l'azote, on scelle l'ampoule et on la stérilise à 121 C pendant 15 min pour obtenir une préparation injectable. Exemple de préparation 2 Fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l l1,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylate-2 de sodium 100 mg Avicel (nom commercial d'un produit d'Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g Amidon de mais Stéarate de magnésium TC-5 (nom commercial d'une hydroxypropylméthylcellulose, g 2 g produit de Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Polyéthylèneglycol-6000 (poids moléculaire: 6000) 3 g Huile de ricin 40 g Méthanol 40 g On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium puis on façonne en comprimés avec une machine à comprimés classique (R = 10 mm) pour préparer des dragées (produit de Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). On tnrobe les comprimés obtenus d'un agent d'enrobage pelliculaire composé de TC-5, de polyéthylèneglycol-6000, d'huile de ricin et de méthanol pour produire des comprimés à enrobage pelliculaire. Exemple de préparation 3 Fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 11H,511-benzo[ij]lquinolizinecarboxylate-2 de sodium Lanoline hydratée purifiée g Cire du Japon 5 g Vaseline blanche 88 g On chauffe la cire du Japon jusqu'à ce qu'elle soit fondue et on ajoute le composé actif, la lanoline hydratée purifiée et la vaseline blanche puis on fond à chaud. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il commence à se solidifier pour préparer une pommade. Exemple de préparation 4 Fluoro-9 (morpholino-8 méthyl-5 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quino- lizineuarboxylate-2 de sodium Avicel (nom commercial d'un produit d'Asahi Kasei Kogyo Kabushihi Kaisha) Amidon de mais Stéarate de magnésium TC-5 (nom commercial d'une hydroxypropylméthylcellulose, produit de Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) Polyéthylèneglycol-6000 (poids moléculaire 6000) Huile de ricin Méthanol g g g 2 g g 3 g g g On mélange et cn broie le composé actif, l'Avicel, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium puis on façonne avec une machine à comprimés classique (R = 10 mm) pour la fabrication de dragées (produit de Kikusui Seisaklusho Co., Ltd.). On enrobe]es comprimés obtenus avec un agent d'enrobage pelliculaire composé de TC-5, de polyéthylèneglycol-6000, d'huile de ricin et de méthanol pour produire des comprimés à enrobage pelliculaire. Exemple de préparation 5 Fluoro-9 (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5Hbenzo[ij]quinolizinecarboxylate-2 de sodium 100 g Avicel (nom commercial d'un produit d'Asahi Kasei Kogyo kabushiki Kaisha) 40 g Amidon de mais 30 g Stéarate de magnésium 2 g TC-5 (nom commercial d'une hydroxypropylméthylcellulose, produit de Shinetsu Chemical Industry Co., Lud.) 10 g Polyéthylèneglycol-6000 (poids moléculaire 6000) 3 g Huile de ricin 40 g Méthanol 40 g On mélange et on broie le compose actif, l'Avicel, l'amidon de mals et le stéarate de nagnésium puis on façonne en compri- més avec une machine à comprimés classique (R = 10 nml) pour la prepa- ration de dragées (produit de Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). On enrobe les comprimés obtenus avec un agent d'enrobage pelliculaire composé de TC- 5, de polyéthylèneglycol-6000, d'huile de ricin et de méthanol pour produire des comprimés à enrobage pelliculaire. Exemple de préparation 6 Acide (pyrrolidinyl-l)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1l-ij]quinoléinecarboxylique-5 200 mg Glucose 250 mg Eau distillée injectable q.s.p. 5 ml On dissout le composé actif et le glucose dans de l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de ml. On remplace l'air par de l'azote, on scelle l'ampoule et on stérilise à 121 C pendant 15 min pour obtenir une préparation injectable. Exemple de préparation 7 Acide morpholino-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1l-ij]quinoléinecarboxylique-5 100 g xi Avicel (nom commercial d'un produit d'Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) Amidon de mais Stéarate de magnésium TC-5 (nom commercial d'une hydroxypropylméthylcellulose, produit de Shinetsu Chemrical Industry Co., Ltd.) Polyéthylèneglycol-6000 (poids moléculaire 6000) Huile de ricin Méthanol 4O g g 2g g 3g g g On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel, l'amidon de mas et le stéarate de magnésium puis on façonne en comprimés avec une machine à comprimés classique (R = 10 mm) pour la préparation de dragées (produit par Kikusui Sisakusho Co., Ltd.). On enrobe les comprimés obtenus avec un agent d'enrobage pelliculaire composé de TC-5, de polyéthylèneglycol-6000, d'huile de ricin et de méthanol pour produire des comprimés à enrobage pelliculaire. Exemple de préparation 8 Chlorhydrate de l'acide (trifluoromâthyl-4 pipérazinyl-1)-9 flioro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quino- léinecarboxylique-5 Lanoline hydratée purifiée 2g g Cire du Japon 5 g Vaseline blanche 88 g Total 100 g On chauffe la cire du Japon jusqu'à fusion, on ajoute le composé actif, la lanoline hydratée purifiée et la vaseline blanche puis on fond à chaud. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il commence à se solidifier pour préparer une pommade. Exemple de préparation 9 Chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-1)-9 fluoro-8 méthyl-2 dihydro-l,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1l-ij]quino- léine carboxylique-5 200 mg Glucose 250 mg Eau distillée injectable q.s.p. 5 ml On dissout le composé actif et le glucose dans l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de ml. On remplace l'air par de l'azote, on scelle l'ampoule et on stérilise à 121 C pendant 15 min pour obtenir une préparation injec- table. Exemple de préparation 10 Fluoro-9 morpholino-8 méthyl-5 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quino- lizinecarboxylate-2 de sodium 200 mg Glucose 250 mg Eau distillée injectable q.s.p. 5 ml On dissout le composé actif et le glucose dans de l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de ml. On remplace l'air par de l'azote, on scelle l'ampoule et on stérilise à 121'C pendant 15 min pour obtenir une préparation injec- table. Bien entendu diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S ___________________________ 1. Nouveaux composés benzohétérocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) R2 O COOH R I I N() (CH2) 1 2 n o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; 2 3 R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; R repré- sente un radical pyrrolidinyle-l qui peut être substitué par un radi- cal hydroxyméthyle, un radical tétrahydro-l,2,5,6 pyridyle-l, un radi- cal pipérazinyle-l substitué par un radical oxo ou un radical halogéno- alkyle inférieur ou un radical de formule: -N Z (R) m o R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical hydroxy, un radical phénylalkyle inférieur, un radical alcanoyloxy inférieur, un radical amino qui peut être substitué par un radical alkyle inférieur ou un radical alcanoyle inférieur, un radical oxo ou un radical carbamoyle; Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical méthylène; m est 1 ou 2; et n est 1 ou 2, sous réserve que,lorsque n est 2, R ne doit pas repré- senter un radical pipérazinyle-l substitué par un radical halogéno- alkyle inférieur; et leurs sels convenant en pharmacie. 2. Composésselon la revendication 1, caractérisés en ce que n est 2. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est 1. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un radical de formule: -N Z R4) m o Z, R4 et m ont la même signification que précédemment. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un radical pyrrolidinyle-1 qui peut être substitué par un radical hydroxyméthyle, un radical tétrahydro-1,2,5,6 pyridyle-l ou un radical pipérazinyle-l substitué par un radical oxo. 6. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radi- cal alcanoyloxy inférieur et la position dans laquelle est fixé le radical de formule: - N Z (R4) m o Z, R et m ont la même signification que précédemment, est la posi- tion 8. 7. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R représente un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy infé- rieur, un radical phénylalkyle inférieur, un radical amino qui peut être substitué par un radical alkyle inférieur ou un radical alcanoyle inférieur, un radical oxo ou un radical carbamoyle et la position dans laquelle est fixé le radical de formule: -N Z (R) m o Z, R4 et m ont la même définition que précédemment, est la posi- tion 8. 8. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R représente un atome d'halogène. 9. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 10. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R2 représente un atome de fluor et la position dans laquelle l'atome de fluor est fixé est la position 9. 11. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R2 représente un atome de chlore et la position dans laquelle l'atome de chlore est fixé est la position 9. 12. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle inférieur. 13. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle. 14. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle. 15. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que R représente un atome de fluor fixé â la position 9 et R repré- sente un radical méthyle. 16. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle, R représente un atome de fluor fixé à la position 9 et la position,dans laquelle le radical repré- senté par R est fixé, est la position 8. 17. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que la position dans laquelle R est fixé est la position 9. 18. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyle et R représente un atome de fluor fixé à la position 8. 19. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyle et R représente un atome de chlore fixé à la position 8. 20. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro6,7 oxo-l lHS5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2, l'acide fluoro-9 (acétoxy-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l 1H,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2 et l'acide fluoro-9 morpho- lino-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-l lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxy- lique-2. 21. Procédé pour préparer un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II): R2 COOH X N (II) (xCH2)n-'.R1 i 2 o R, R et n ont la même signification que dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, un radical alcanesulfonyloxy inférieur ou un radical arylsulfonyloxy, avec un composé de formule (III) R3H (III) o R a la même définition que dans la revendication 1. 22. Procédé pour préparer un composé de formule (I'): 2 COOH R R3 / N (I') (CH2)n_ 21 o les symboles R, R, R et n ont la même définition que dans la revendication 1, R ne pouvant pas représenter un radical pipérazi- nyle-l substitué par un radical halogénoalkyle inférieur lorsque n est égal à 2, et les sels convenant en pharmacie correspondants, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de for- mule (V): R R2 (CH) R C> R (V) H o R1, R et R ont la même signification que ci-dessus avec un com- posé de formule (VI) 6 B C 0---O R8OCH = c (VI) \zzC o - O R X>7 6 7 8 o R, R et R représentent chacun un radical alkyle inférieur ou un composé de formule (VII): R 0CRH = C(COOR10)2 (VII) o R et R10 représentent chacun un radical alkyle inférieur et à soumettre le composé obtenu à une réaction de cyclisation et éventuel- lement à une hydrolyse. 23. Procédé pour préparer un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser un composé de formule (Ib) i R1 R (+) (- R2 02 NR (CH) i (1b) (CR2 nR1 1 2 3 o R, R, R et n ont la même définition que dans la revendication 1, R l et R12 représentent chacun un atome d'hydrogène nu un radical alkyle inférieur, Y représente un cycle hétérocyclique aromatique contenant un atome d'azote tertiaire par lequel il est raccordé ou un radical trialkylamino et Z représente un ion anionique. 24. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibac- tériens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés benzohétérocycliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 ou leurs sels acceptables en pharmacie. 25. Médicaments selon la revendication 24, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration par voie orale, rectale ou parentérale.