FR 2488888 A1 19820226 FR 8115949 A 19810819 Procédé pour la préparation d'un acide - mercaptoalcanoique optiquement actif La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un acide f-mercaptoalcano!que optiquement actif. Plus particulièrement, l'invention concerne un prôcédé de préparation d'un acide p-mercaptoalcanoique optiquement actif représenté par la formule (I): HSCH2CHCO2H R1 (I) dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à partir d'un acide -hydroxyalcanoique optiquement actif représenté par la formule (II): HOCH2CHCO2H R1 (II) dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus. Les produits de l'invention sont des composés utiles comme intermédiaires pour la préparation d'un agent antihypertenseur tel que la N-(3-mercapto-2-D-méthyl- propanoyl)-L-proline qui a déjà été mise sur le marché en Europe. La N-(3mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline, qui a été jusqu'à présent préparée par des procédés impliquant un dédoublement optique fastidieux, est aisément préparée par acylation du composé (I) et couplage consécutif du produit résultant avec la L-proline suivi d'une désacylation du produit couplé [D.W. Cushman, H.S. Cheung, E.F. Sabo, et M.A. Ondetti, Biochemistry, 16, 5484 (1977); M.A. Ondetti et coll., brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4.046.889 (1977), brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.105.776 (1978), brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4.154.840 (1979)]. On n'avait pas préparé jusqu'à présent d'acide p-mercaptoalcanoique optiquement actif de formule (I) et seul un mélange racémique d'acides 3- mercapto-2-méthylpropanoiques a été préparé par l'addition d'hydrogène sulfuré au méthacrylate de méthyle suivie de l'hydrolyse de l'ester résultant [R. Tressel, M. Holzer et M. Apetz, J. Agric, Food Chem., 25, 455 (1977)]. Par suite, pour obtenir un acide 3-mercapto-2méthylpropanoique optiquement actif, ce mélange racémique doit être soumis à un dédoublement optique gênant. Le but de l'invention est par suite de permettre de disposer d'un procédé amélioré pour la préparation d'un acide iercaptoalcanoique optiquement actif (I) à partir d'un acide 3-hydroxyalcanoique optiquement actif (II). L'objectif précité est atteint selon l'invention par un procédé pour la préparation d'un acide B-mercapto- alcanoique optiquement actif représenté par la formule (I): HSCH2CHC02H R1 (I) dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé par le fait que: 1) on fait réagir un acide ehydroxyalcanoique optiquement actif représenté par la formule (II): HOCH2CHCO2H 1 (II) dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus, avec un réactif halogénant pour préparer un halogénure de - halogénoalcanoyle optiquement actif représenté par la formule (III): XCH CHCOX R1 (III) dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 est défini comme spécifié ci-dessus; - 2) on fait réagir ledit haloaégur-e de e-halogénoalcanoyle avec de l'eau ou avec une solution aqueuse alcaline pour préparer un acide ehalogénoalcanoique optiquement actif représenté par la formule (IV): X 2H2CHCO2H -s-" R1 (IV) dans laquelie X et R1 sont chacun définis comme spécifié ci- dess., o'U, respectivement, l'un de ses sels; et ou son sel 3) un fait réagir ledit acide B-halogaénoalcanoique/avec un réactif susceptible de convertir l'atome d'halogène en groupe thiol, la configuration des composés (II), (III) et (IV) étant conservée pendant tout le processus de préparation du composé représenté par la formule (I). Conformément au procédé de l'invention, on peut obtenir un acide mercaptoalcano!que optiquement actif (I) à partir d'un acide hydroxyalcanoique optiquement actif (II) de départ suivant un processus facile ne mettant pas en jeu un dédoublement optique fastidieux. Une caractéristique avantageuse de l'invention réside dans le fait que la configuration de tous les composés optiquement actifs mis en jeu dans le procédé se trouve complètement conservée pendant l'ensemble de la mise en oeuvre dudit procédé. La substance de départ de l'invention, à savoir le composé (II), a pu être produite industriellement conformément à des inventions dues à la demanderesse suivant lesquelles on prépare le composé (II) en soumettant l'acide alcanoique correspondant à l'action stéréospécifique de micro-organismes. En particulier, le composé (II) dans lequel R1 est le radical méthyle, peut être préparé en soumettant l'acide isobutyrique ou l'acide méthacrylique à l'action stéréospécifique de micro- organismes particuliers (demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique, numéros d'enregistrement 201.337; demandes de brevets japonais Nos 140258/1980, 140259/1980 et 141453/1980. Selon un aspect, l'invention est par suite très avantageuse en ce que la substance de départ est aisément accessible industriellement et que l'on peut conserver son activité ontique pour préparer le produit optiquement actif désiré. Ainsi, l'invention élimine les inconvénients précités des procédés connus, en permettant de disposer d'un procédé avantageux pour préparer un acide -mercaptoalcanoique optiquement actif (I). En ce qui concerne l'halogénation de l'acide E- hydroxyalcanoique qui se rapporte au premier stade du procédé de l'invention, il a été décrit que l'on a laissé réagir le 2488E38 chlorure de thionyle sur l'acide a-hydroxyisobutyrique [E.E. Blaise et M. Montagne, Compt. rend., 174, 1553 (1922)]; toutefois le produit de la réaction n'était pas le chlorure de a-chloroisobutyryle, mais l'anhydrosu1fite d'acide a- hydroxyisobutyrique, et en outre, on ne trouve aucune description d'activité optique dans cet article. Dans un autre article [E.L. Eliel et coll., Org. Synth., Coll. Vol. IV, P. 169 (1963)], on décrit la préparation de l'acide a-chloro- phénylacétique optiquement actif à partir de l'acide mandélique suivant un procédé en deux stades dans lequel on a tout d'abord protégé le groupe carboxyle par estérification avec l'éthanol et ensuite procédé à une halogénation avec le chlorure de thionyle, l'acide libre recherché étant finalement obtenu par hydrolyse du groupe ester. Contrairement à ces halogénations connues d'un acide hydroxyalcanoique, il faut souligner que dans le procédé de l'invention, on effectue l'halogénation d'un acide 0- hydroxyalcanoique optiquement actif (II) à la fois sur le groupe hydroxyle et le groupe carboxyle en un seul stade, avec conservation de la configuration en obtenant un halogénure de p-halogénoalcanoyle optiquement actif (III). Dans le stade suivant, on prépare un acide I- halogénoalcanoique optiquement actif (IV) ou de l'un de ses sels à partir de l'halogénure de 5-halogénoalcanoyle optiquement actif (III). On n'avait pas préparé jusqu'à présent d'acide P-halogénoalcanoique optiquement actif (IV). Seul un mélange racémique d'acide 3-chloro-2-méthyl- propanoiquer a été préparé par l'addition de gaz chlorhydrique à l'acide méthacrylique [M.G. Lin'Kova et coll., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 1886 (1968); Chem. Abstr., 70, 3223f (1969)]. Conformément au procédé de l'invention, on traite un halogénure de ehalogénoalcanoyle optiquement actif (III) avec de l'eau ou avec une solution aqueuse alcaline, telle qu'une solution aqueuse d'un hydroxyde, carbonate, bicarbonate, borate ou phosphate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'ammonium, pour préparer respectivement un acide Bhalogénoalcanoique optiquement actif (IV) ou l'un de ses sels. La conversion de l'atome d'halogène du composé (IV) ou de son sel en groupe thiol dans le troisième stade du procédé de l'invention est effectuée avec les réactifs courants susceptibles de convertir l'atome d'halogène en groupe thiol [P. Klason et T. Carlson, Chem. Ber., 39, 732 (1906); pour une étude de la réaction, voir Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. 9, p. 7et suiv. (1955)]. Par ailleurs, il n'existe toutefois aucun article sur l'application desdits réactifs à la conversion d'un halogène en groupe thiol dans un composé optiquement actif tel que le composé (IV) du procédé de l'invention. En général, le réactif, par exemple le sulfhydrate de sodium ou le sulfhydrate d'ammonium est fortement alcalin en solution et, par suite, nul n'avait essayé l'application des réactifs à un composé optiquement actif car on s'attendait à ce qu'une racémisation se produise aisément dans de telles conditions alcalines. Au contraire, la demanderesse a maintenant trouvé d'une manière surprenante que l'activité optique peut être complètement conservée dans la réaction du composé (IV) avec un réactif alcalin tel que le sulfhydrate de sodium et le sulfhydrate d'ammonium, et en outre, que l'on peut rendre minimales les réactions secondaires en adoptant un rapport molaire optimal entre le réactif et le composé (IV) ou son sel. On décrira maintenant l'invention-de façon détaillée. Le radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone représenté par R1 dans la formule des composés (I), (II), (III) et (IV) comprend des radicaux hydrocarbonés à chaînes linéaires et ramifiées, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle et autres. Conformément au procédé de l'invention, on peut aisément convertir un acide S-hydroxyalcano!que optiquement actif (II) en haloaénure de Shaloaénoalcanoyle optiquement actif (III) avec conservation de l'activité optique, suivant une réaction en un stade telle que décrite ci-dessus. Comme on l'a décrit en comparaison avec les méthodes connues a488888 d'halogénation d'un acid e hydroxyalcanoique, ce stade du procédé de l'invention constitue le premier procédé facile de préparation d'un halogénure de B-halogénoalcanoyle optiquement actif à partir d'un acide 5hydroxyalcanoique optiquement actif avec une conservation de l'activité optique dans une réaction en un seul stade. On effectue de préférence l'halogénation de l'acide e-hydroxyalcanoique optiquement actif (II) en présence d'un catalyseur, tel qu'une amine organique, l'un de ses sels d'addition d'acide, ou un amide dérivé d'un acide organique. Comme amine organique, on utilise, par exemple, la méthyl- amine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, diéthylamine, triéthylamine, l'imidazole, la pipéridine, morpholine, pyridine, N,N-diméthylaniline ou N,N-diéthylaniline. L'imidazole est l'amine préférée parmi les amines précitées. On utilise un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate ou un phosphate comme sel d'addition d'acide de l'amine organique. Comme amide dérivé d'un acide organique, on utilise par exemple le formamide, N-méthylformamide, N,N-diméthyl- formamide, acétamide, N,N-diméthylacétamide, la N-formyl- morpholine ou la N-formylpipéridine. Dans l'halogénation, le rapport molaire entre le catalyseur et l'acide B-hydroxy- alcanoique (II) est d'environ 0,0001 à environ 0,1, de préférence d' environ 0,0001 à environ 0,05. Le réactif halogénant est, par exemple, un halogénure de thionyle, tel que le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle, un trihalogénure de phosphore tel que le trichlorure de phosphore, un pentahalogénure de phosphore tel que le penta- chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, un halocénure d'oxalyle tel que le chlorure d'oxalyle, et le phosgène. Parmi lesdits réactifs halogénants, un halogénure de thionyle, tel que le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle, est particulièrement préféré. Le rapport molaire entre l'halogénure de thionyle et l'acide ehydroxyalcanoique (II) est d'environ 2 à environ 3, de préférence d'environ 2 à environ 2,4. On peut réaliser l'halogénation en l'absence d'un solvant, mais - l'utilisation d'un solvant organique inerte, tel qu'éther diéthylique, tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène, 1,2- dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, benzène ou toluène, permet le contrôle de la réaction. Dans l'halogénation, le contrôle de la température est important pour réduire au minimum les réactions secondaires et pour conserver la configuration de l'acide 6hydroxyalcano!que (II) de départ. On mélange les réactifs, par exemple, l'halogénure de thionyle et le composé (II) en maintenant la température du mélange réactionnel au maximum à 250C. Puis, après la fin de l'opération de mélange, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante en l'agitant et en le maintenant à cette température jusqu'à cessation des dégagements gazeux de l'halogénure d'hydrogène et de l'anhydride sulfureux. Le composé recherché (III) est isolable par la distillation courante sous pression réduite ou hydrolysé directement avec de l'eau ou une solution aqueuse alcaline sans isolement du composé (IV). On a trouvé selon l'invention qu'un stade qui détermine la vitesse dans l'halogénation du composé (III) est la décomposition d'un intermédiaire non isolable et instable, à savoir un halogénure de 3halogénosulfonyloxyalcanoyle représenté par la formule (V): XSOCH2CîHCOX o R1 (V) dans laquelle X et R sont chacun définis comme spécifié ci- dessus, et que celui-ci est aisément converti en composé (III) par décomposition thermique, de préférence sous pression réduite comme lorsque le composé (III) est recueilli par distillation, en libérant de l'anhydride sulfureux. Par suite, lorsqu'on soumet directement le composé (III) à la réaction suivante sans isolement, après la fin de l'opération de mélange des deux réactifs, on élève la température du mélange réactionnel résultant jusqu'à environ 30'C à environ 1000C, de préférencejusqu'à environ 70-800C, pour achever la décomposition du composé (V) fournissant le composé recherché (III). Le traitement thermique après la fin de l'opération de mélange des deux réactifs décrits ci-dessus, est un mode de réalisation avantageux de l'invention en ce que le produit 4 88 88 de l'halogénation, à savoir un halogénure de B-halogéno- alcanoyle optiquement actif (III), n'a pas besoin d'être isolé, mais peut être converti en composé (IV) ou l'un de ses sels par hydrolyse directe avec de l'eau ou la solution aqueuse alcaline précitée, après élimination du solvant, si celui-ci est utilisé, et d'un excès d'halogénure de thionyle. Un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, d'ammonium ou un dérivé d'une base organique, du composé (II) peut également être utilisé comme substance de départ pour l'halogénation. On soumet ensuite la solution aqueuse résultante d'un acide Bhalogénoalcano!que optiquement actif (IV) ou de son sel, à une substitution de l'halogène par le groupe thiol, en obtenant le produit désiré de l'invention, à savoir l'acide 0-mercaptoalcanoique optiquement actif (I). Ainsi, une caractéristique avantageuse de l'invention réside dans le fait que l'on prépare l'acide g-mercaptoalcanoique optiquement actif (I) désiré par une réaction dite d'un seul tenant ("pot") à partir de l'acide B-hydroxyalcanoique optiquement actif (II) de départ sans isolement des intermédiaires, à savoir de l'halogénure de ahalogénoalcanoyle (III) et l'acide 0-halogénoalcanolque (IV). Le réactif susceptible de convertir l'halogène en groupe thiol est, par exemple, un sel d'hydrogène sulfuré et d'lm métal alcalino-terreux, l'ammoniac ou une base organique, de préférence le sulfhydrate de sodium ou d'ammonium. La base organique comprend la méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, diéthylamine, triéthylamine, pyridine, pipéridine, morpholine, l'imidazole, la N,N- diméthylaniline, N,N-diéthylaniline et autres. La méthylamine est préférée parmi lesdites bases organiques. La substitution de l'halogène par le groupe thiol est effectuée dans de l'eau ou dans un solvant aprotique polaire, tel que diméthylsulfoxyde, N, N-diméthylformamide et N,N-diméthylacétamide. Les réactifs décrits cidessus, qui sont susceptibles de convertir l'halogène en groupe thiol, sont tous fortement alcalins dans l'eau ou dans le solvant aprotique polaire, mais ni le composé (IV) ni le composé (I) ne subit de racémisation au cours de cette réaction. Ceci a lieu d'être souligné car un composé optiquement actif subit Généralement une racémisation en solution alcaline, en particulier lors d'un chauffage comme c'est le cas avec l'invention. On n'avait jusqu'à présent jamais décrit la substitution d'un atome d'halogène dans un composé optiquement actif par un sel d'hydrogène sulfuré. Le produit de l'invention désiré, à savoir le composé (I), obtenu dans le stade final du procédé, mentionné ci-dessus, est susceptible d'être oxydé en fournissant le disulfure représenté par la formule suivante HO2CCHCH2SSCH2CHCO2H I I R R 1 1 dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus, que l'on peut faire rétrograder en composé thiol (I) par traitement avec un réactif réducteur habituel, par exemple, le zinc en poudre dans un acide minéral dilué ou l'hydrosulfite de sodium. On a trouvé selon l'invention que la réaction secondaire peut être évitée en adoptant un rapport molaire optimal entre le sel d'hydrogène sulfuré et l'acide e-halogéno- alcanoique (IV). Ledit rapport molaire optimal est d' environ 1 à environ 10, de préférence d'environ 1 à environ 6. La concentration du sel d'hydrogène sulfuré dans le système réactionnel est également un facteur important pour réduire au minimum la quantité des sous-produits. Ladite concentration optimale est d'environ 5 % en poids à environ 10 % en poids. La réaction dans une atmosphère de gaz inerte est efficace pour réduire au minimum la quantité du disulfure décrit ci-dessus. On effectue la réaction à une température allant d'environ 300C à environ 1000C, de préférence d'environ 600C à environ 90'C, conditions dans lesquelles aucune racémisation n'a lieu. Conformément à un mode de mise en oeuvre préféré pour préparer le composé de formule (I), en particulier 1. 488837 lorsque R1 est le radical méthyle et X est un atome de chlore, on soumet l'acide -hydroxyalcano!que de formule (II) à une halogénation avec un halogénure de thionyle, de préférence le chlorure de thionyle, dans un solvant organique inerte anhydre, de préférence le chlorure de méthylène, en présence d'un catalyseur, de préférence l'imidazole, dont ie rapport molaire à l'acide de formule (II) est d'environ 0,0001 à environ 0,1 en maintenant la température du mélange réactionnel au maximum à 25 C pendant l'addition de l'halogénure de thionyle à l'acide de formule (II)} en faisant suivre par l'abandon du mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ une heure, apres quoi le dégagement de l'halogénure d'hydrogène et de l'anhydride sulfureux cesse. On isole l'halogénure de formule (III) à partir du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite, puis on l'hydrolyse avec de l'eau ou une solution aqueuse alcaline, de préférence, de bicarbonate de sodium à la température ambiante en obtenant un acide B- halogénoalcanoique de formule (IV) ou l'un de ses sels. Ensuite, on soumet le mélange réactionnel, après neutralisation avec une solution aqueuse alcaline, de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde d'ammonium, à une réaction avec un réactif capable de convertir l'halogène en groupe thiol, de préférence le sulfhydrate de sodium ou le sulfhydrate d'ammonium, dont le rapport molaire vis-à-vis de l'acide e-halogénoalcanoique (IV) est d'environ 1 à environ 6, dans de l'eau ou un solvant aprotique polaire, de préférence dans l'eau, à une températlue- allant d'environ 600C à environ 90 C en obtenant un acide- -mercaptoalcanoique optiquement actif de formule (I). - Conformément à un mode de mise en oeuvre particulièrement préféré pour préparer le composé de formule (I), en particulier lorsque R1 est le radical méthyle et X est un atome de chlore, on fait réagir l'acide 8-hydroxy- alcanoique de formule (II) avec un halogénure de thionyle, de préférence le chlorure de thionyle, en présence d'un catalyseur, de préférence l'imidazole, en l'absence d'un solvant. Dans ce cas, on ajoute le composé de formule (II) au chlorure de thionyle. Le rapport molaire entre les catalyseurs et l'acide de formule (II) est d'environ 0,0001 à environ 0, 05. On maintient la température du mélange réactionnel au maximum à 25 C pendant l'addition de l'acide de formule (II) et, après la fin de l'opération de mélange des deux réactifs, on l'élève jusqu'à environ C à environ 100 C, de préférence d' environ 70 C a environ 80 C, pour achever la conversion de l'intermédiaire (V) en composé de formule (III). On décèle la conversion complète par observation du spectre RAN du mélange réactionnel. Puis on hydrolyse l'halogénure de formule (III) sans isolement, avec de l'eau ou une solution aqueuse alcaline, par exemple, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, en obtenant un acide B-halogénoalcanoique de formule (IV) ou l'un de ses sels correspondants. Ensuite, on soumet le mélange réactionnel, après neutralisation avec une solution aqueuse alcaline, de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'ammonium, à une substitution de l'atome d'halogène par le groupe thiol avec un réactif susceptible de convertir l'atome d'halogène en groupe thiol, de préférence le sulfhydrate de sodium ou le sulfhydrate d'ammonium, dont le rapport molaire vis-à-vis de l'acide B- halogénoalcanoique de formule (IV) est - d'environ 1 à environ 6, à une température d'environ 60 C à environ 90 C en obtenant un acide emercaptoalcanoique optiquement actif de formule (I). L'invention sera ci-après illustrée avec plus de détai]s; par des exemples donnés à titre d'indication sans nullement limiter l'invention dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 Chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle A un mélange d'acide 3-hydroxy2-D-méthylpropanoique (36,6 g) et de N,N-diméthylformamide (1,28 g), on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (92,0 g) en agitant pendant une durée de 90 minutes, tandis qu'on maintient la température du mélange réactionnel au maximum à 25 C en refroidissant dans un bain de glace et d'eau. On réchauffe ensuite le mélange réactionnel à 40 C et on le maintient à cette température pendant une heure. Apres élimination d'un excès de chlorure de thionyle par évaporation sous vide, on obtient le chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle sous forme de liquide incolore par distillation sous pression réduite (32,1 g, 65 %). Pt Eb 53 C X 54 C/21 mmHg. [a]25 - 4,8 (C2,0, CH2C12). EXEMPLE 2 Chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle On ajoute goutte à goutte une solution d'acide 3- hydroxy-2-D-méthylpropanoique (10,4 g) dans le chlorure de méthylène (10 ml) contenant de l'imidazole (0,5 g) comme catalyseur, à du chlorure de thionyle (30 g) en agitant à une température comprise entre environ 0 C et environ 15 C. On traite consécutivement le mélange réactionnel de la même manière que dans l'Exemple 1, en obtenant le chlorure de 3- chloro-2-D-méthylpropanoyle (11,7 g, 83 %). Pt Eb. 65 C 67 C/34 mmHg. EXEMPLE 3 Chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle En remplaçant le chlorure de méthylène par du toluène et en chauffant le mélange réactionnel à la température de 80 C pendant trois heures après l'addition du chlorure de thionyle, dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle (85 %). EXEMPLE 4 Bromure de 3-bromo-2-D-méthylpropanoyle En remplaçant le chlorure de thionyle par du bromure de thionyle dans le mode opératoire de l'Exemple 3, on obtient le bromure de 3-bromo-2-D-méthylpropanoyle. EXEMPLE 5 Chlorure de 3-chloro-2-L-méthylpropanoyle En remplaçant l'acide 3-hydroxy-2-D-méthyl- propanoique par son énantiomère L dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le chlorure de 3-chloro-2-L-méthyl- propanoyle. []D25 + 4,7 (C2,0, CH2C12). EXEMPLE 6 - Chlorure de 3-chloro-2-L-éthylpropanoyle En remplaçant l'acide 3-hydroxy-2-D-méthylpropanoi- que par l'acide 3-hydroxy-2-L-éthylpropanolque dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le chlorure de 3- chloro-2-L-éthylpropanoyle. Pt Eb. 50 C X 52 C/40 mmHg. [a]25 - 3,8 (C2,0, CH2C12). EXEMPLE 7 Chlorure de 3-chloro-2-D-éthylpropanoyle En remplaçant l'acide 3-hydroxy-2-D-méthyl- propanoique par l'acide 3-hydroxy-2-D-éthylpropanoique dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le chlorure de +38 C,,C21) 3-chloro-2-D-éthylpropanoyle. [a]D + 3,80 (C2,0, CH2C2). EXEMPLE 8 Acide 3-chloro-2-D-méthylpropanolque On ajoute en une seule fois le chlorure de 3- chloro-2-D-méthylpropanoyle à de l'eau (80 ml) et on agite à la température ambiante pendant quatre heures, durée pendant laquelle la température du mélange réactionnel s'élève jusqu'à environ 40 C dans le stade préliminaire pour décroitre ensuite graduellement jusqu'à la température ambiante. Le mélange réactionnel prend la forme d'une solution homogène limpide et une chromatographie sur couche mince révèle un seul produit. On extrait ledit produit avec de l'acétate d'éthyle (100 ml + 50 ml) à pH 1 (HCl 6N) et on lave successivement l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et de l'eau, avant de le sécher sur MgSO4. L'élimination du solvant organique abandonne un sirop d'acide 3-chloro-2D-méthylpropanoique (4,46 g, 96 %). On obtient un échantillon analytique par distillation sous pression réduite. 2 Pt Eb. 91 C X 92 C/9 mmHg. [a]D - 13,2 (C4, MeOH). nD5 1,4430. EXEMPLE 9 Acide 3-chloro-2-L-méthylpropanoique On traite le chlorure de 3-chloro-2-L-méthyl- propanoyle (5,35 g) avec NaHCO3 (7 g) dans de l'eau (100 ml) pendant 3 heures à la température ambiante. On isole le produit de la même manière que dans l'Exemple 8 en obtenant un liquide incolore constitué par l'acide 3-chloro-2-L- méthylpropanoique (4,42 g, 95 %). EXEMPLE 10 Acide 3-chloro-2-D-éthylpropanoique En remplaçant le chlorure de 3-chloro-2-D-méthyl- propanoyle par le chlorure de 3-chloro-2-D-éthylpropanoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 8, on obtient l'acide 3-chloro-2-Déthylpropanoique. EXEMPLE 11 Acide 3-chloro-2-L-éthylpropanoique En remplaçant le chlorure de 3-chloro-2-D-méthyl- propanoyle par le chlorure de 3-chloro-2-L-éthylpropanoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 8, on-obtient l'acide 3-chloro-2-Léthylpropanoique. EXEMPLE 12 Acide 3-mercapto-2-D-méthylpropanoique On chauffe à 80 C un mélange d'acide 3-chloro-2-D- méthylpropanoique (1,5 g) et de sulfhydrate de sodium (4,5 g) dans de l'eau (40 ml) pendant sept heures sous une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'ajuste à pH 2 avec de l'acide phosphorique et on extrait le produit avec del'acétate d'éthyle (au total ml, en deux fois). On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur Na2SO4 anhydre. L'élimination du solvant à partir de l'extrait abandonne une huile jaune pâle (1,4 g). Puis on dissout l'huile dans H2SO4 1N (20 ml) et on la traite avec de la poudre de zinc (1,5 g) sous une atmosphère d'azote en agitant à la température ambiante pendant cinq heures au cours desquelles le disulfure formé comme sous-produit (environ 10 % en moles) se trouve réduit en acide 3-mercapto-2-D-méthylpropanoique. On élimine les matières insolubles par filtration et on les lave avec de l'acétate d'éthyle. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml x 3). On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur MgSO4. L'élimination du solvant à partir de l'extrait abandonne un sirop incolore constitué par l'acide 3-mercapto-2D-méthylpropanoique (1,25 g, 85 %). [a]25 -26,50 (C3, MeOH). nD 1,4818. 26,5 (C3, MeOH). n20 1,4818. EXEMPLE 13 Acide 3-mercapto-2-D-méthylpropanoique On ajoute de l'acide 3-chloro-2-Dméthylpropanoique (7,9 g) à une solution aqueuse de sulfhydrate d'ammonium, qui a été préparée en dissolvant de l'hydrogène sulfuré (15,9 g) dans de l'ammoniaque aqueuse (environ 3,8 % en poids, 270 ml) à la température ambiante. On agite la solution résultante à 78 C pendant cinq heures sous une atmosphère d'azote, à la suite de quoi on ne décèle plus aucun halogénure de départ sur le spectre de RMN (la conversion de l'halogénure en composé thiol est suivie par l'observation du spectre de RMN à intervalles). Puis on concentre le mélange réactionnel jusqu'à environ 50 ml et on y ajoute H2S04 concentré de façon à obtenir une solution de H2SO4 IN. On traite la solution résultante avec de la poudre de zinc (3 g) comme agent réducteur sous agitation à la température ambiante pendant cinq heures sous une atmosphère d'azote. On isole ensuite le produit de la même manière que dans l'Exemple 12 en obtenant un sirop incolore (7,0 g, 91 %). Pt Eb. 62 C X 63 C/1 mmHg. [a]25 - 26,6 (C3, MeOH). EXEMPLE 14 Acide 3-mercapto-2-L-méthylpropanoique En remplaçant dans le mode opératoire de l'Exemple 13, l'acide 3-chloro-2-D-méthylpropanoique par l'acide 3- chloro-2-L-méthylpropanoique, que l'on prépare à partir du chlorure de 3chloro-2-L-méthylpropanoyle de la même manière que dans l'Exemple 8, on obtient l'acide 3-mercapto-2-L- méthylpropanoique. [a]25 + 26,6 (C3, MeOH). D EXEMPLE 15 Acide 3-mercapto-2-D-méthylpropanoique à partir du chlorure de 3-chloro-2D-méthylpropanoyle On obtient l'acide 3-chloro-2-D-méthylpropanoique sous forme de solution aqueuse par l'hydrolyse du chlorure de 3-chloro-2-Dméthylpropanoyle (5,35 g) selonle mode opératoire de l'Exemple 8, et on ajoute à cette solution aqueusedeaNaoH 6N (1 éq.). A la solution neutre résultante, on ajoute Su sulfhydrate de sodium (4,55 g) et on agite à C pendant huit heures sous une atmosphère d'azote, après 488'93 8 quoi le pH de la solution est de 8,7. On traite ultérieurement le mélange réactionnel de la même manière que dans l'Exemple 12, en obtenant un sirop d'acide 3-mercapto-2-D-méthyl- propanoique (3,53 g, 80 %). EXEMPLE 16 Acide 3-mercapto-2-D-méthylpropanoique à partir de l'acide 3-hydroxy-2-Dméthylpropanoique On fait réagir l'acide 3-hydroxy-2-D-méthylpropanoique (10,4 g) le chlorure de méthylène (10 ml) avec du chlorure de thionyle (19,1 ml) à une température d'environ 0 C à 5 C en présence d'imidazole (68 mg) pendant une demi-heure, puis on le chauffe à 80 C pendant trois heures, tandis qu'on élimine à partir du mélange réactionnel le chlorure de méthylène et l'excès de chlorure de thionyle. On traite ensuite le mélange réactionnel refroidi, avec de l'eau (60 ml) pendant quatre heures, en faisant suivre par une neutralisation avec NaOH à 10 % (40 ml). A cette solution, on ajoute NH4OH 10N (60 ml) et on fait absorber par barbotage, de l'hydrogène sulfuré (13 g) dans la solution à la température ambiante. Puis on agite la solution résultante à 80 C pendant deux heures et on la traite consécutivement de la même manière que dans * l'Exemple 13, en obtenant un sirop incolore d'acide 3-mercapto- 2-D-méthylpropanoique (8,17 g, 68 %). Pt Eb. 68 C/0,2 mmHg. EXEMPLE 17 Acide 3-mercapto-2-D-éthylpropanolque En remplaçant l'acide 3-chloro-2-Dméthylpropanoique par l'acide 3-chloro-2-D-éthylpropanoique dans le mode opératoire de l'Exemple 12, on obtient l'acide 3-mercapto-2- D-éthylpropanoique. EXEMPLE 18 Acide 3-mercapto-2-L-éthylpropano5que En remplaçant l'acide 3-chloro-2-Dméthylpropanoique par l'acide 3-chloro-2-L-éthylpropanoique dans le mode opératoire de l'Exemple 12, on obtient l'acide 3-mercapto-2- L-éthylpropanoique. En plus des réactifs et des conditions utilisés dans les exemples précités, on peut également utiliser d'autres réactifs et conditions que ceux mentionnés ci-dessus en obtenant sensiblement les mêmes résultats. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un acide $-mercapto- alcanoïque optiquement actif représenté par la formule (I): HSCH2CHCO2H R1 (I) dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé par le fait que: 1) on fait réagir un acide ahydroxyalcano!que optiquement actif représenté par la formule (II): HOCH2CHCO2H R1 (II) dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus,avec un réactif halogénant pour préparer un halogénure de e-halogéno- alcanoyle optiquement actif représenté par la formule (III): XCH2 CHCOX R1 (III) dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 est défini comme spécifié ci-dessus; 2) on fait réagir ledit halogénure de -halogénoalcanoyle avec de l'eau ou avec une solution aqueuse alcaline pour préparer un acide $halogénoalcanoique optiquement actif représenté par la formule (IV): X)CH2CHCO2H R1 (IV) dans laquelle X et R1 sont chacun définis comme spécifié ci-dessus, ou, respectivement, l'un de ses sels; et 3) on fait réagir ledit acide halogénoalcano!que ou l'un de ses sels avec un réactif susceptible de convertir l'atome d'halogène en groupe thiol, la configuration des composés (II), (III) et (IV) étant conservée pendant tout le processus de préparation du composé représenté par la formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est le radical méthyle. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que X est un atome de chlore. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que l'on effectue l'halogénation du composé (II) en présence d'un catalyseur. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le catalyseur et le composé (II) est d'environ 0,0001 à environ 0,1. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé par le fait que le catalyseur est une amine organique ou l'un de ses sels d'addition d'acide. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'amine organique est la méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, diéthylamine, triéthylamine, l'imidazole, la pipéridine, la morpholine, la pyridine, N,N-diméthylaniline ou N,N-diéthylaniline. 8. Procédé selon la revendication 4 OU 5, caractérisé par le fait que le catalyseur est un amide dérivé d'un acide organique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'amide d'acide organique est le formamide, N-méthylformamide, N,N-diméthylformamide, acétamide, N,N- diméthylacétamide, la N-formylmorpholine ou la N-formyl- pipéridine. 10. Procédé selon l'une quelonque des revendicatios 1 a 9, caractérisé par le fait que le réactif halogénant est le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le réactif halogénant et le composé (II) est d'environ 2 à environ 3. 12. Procédé selon 1'e quelcoque des revendicatins 1 à 11, caractérisé par le fait que l'on effectue l'halogénation du composé (II) dans un solvant organique inerte. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé - par le fait que le solvant organique inerte est l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène ou le toluène. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait que l'on effectue l'halogénation du composé (II) en maintenant la température du mélange réactionnel au maximum à 25 C lorsqu'on mélange le réactif halogénant avec le composé (II), puis on élève la température du mélange réactionnel jusqu'à une valeur allantd' environ 30 C à environ 100 C. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caract par le fait que la solution aqueuse alcaline est une solution d'un hydroxyde, carbonate, bicarbonate, borate ou phosphate de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou d'ammonium. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 caract par le fait que le sel du composé (IV) est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou d'ammonium. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 par le fait que le réactif susceptible de convertir l'atome d'halogène en groupe thiol est un sel d'hydrogène sulfuré et d' un métal alcalin ou alcalino-terreux, l'ammoniac, ou une base organique. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que la base organique est la méthylamine, diméthyl- amine, triméthylamine, éthylamine, diéthylamine, triéthyl- amine, pyridine, pipéridine, morpholine, l'imidazole, la N,N- diméthylaniline ou la N,N-diéthylaniline. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caracU par le fait que l'on effectue la conversion de l'halogène du composé (IV) ou de son sel en groupe thiol, dans de l'eau. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractâ par le fait que l'on effectue la conversion de l'halogène du composé (IV) ou de son sel en groupe thiol, dans un solvant aprotique polaire. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le solvant aprotique polaire est le diméthyl- sulfoxyde, le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthyl- acétamide. 22. Procédé selonl'une quelconque des revendications 17 à 21,caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le sel d'hydrogène sulfuré et le composé (IV) ou son sel, est d'environ 1 à environ 10. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendication 17, 19 et 20, caractérisé par le fait que la concentration du sel d'hydrogène sulfuré dans le système réactionnel est d'environ 5 % en poids à environ 10 % en poids. 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on effectue la conversion de l'halogène du compose (IV) ou de son sel en groupe thiol à une température d'environ 30 C à environ 100 C. 25. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on effectue la conversion de l'halogène du composé (IV) en groupe thiol, dans une atmosphère de gaz inerte. 26. Procédé selon l'une quelconque des revendicationsprécédentes, caractérisé par le fait que l'acide B-hydroxyalcanoique optiquement actif (II) est l'un de ceux préparés en soumettant l'acide alcanoique correspondant à l'action stéréospécifique d'un micro-organisme. 27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 25, caractérisé par 1l fait que l'acide 8-hydroxyalcanoique optiquement actif (II) est l'un de ceux préparés en soumettant l'acide iso- butyrique ou l'acide méthacrylique à l'action stéréo- spécifique d'un micro-organisme.