FR 2490963 A1 19820402 FR 8020919 A 19800930 -r' 2490963 DELANDE' DE BREVET Nouvelle composition phxarmaceutique, notamment à action anti- ischémique On a décrit dans le BSM (brevet spécial de médicament) n 805 M une nouvelle substance -aso-dilatatrice constituée par le dichlorhydrate de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine de formule H3CO OCH3 -H Co / CE2-N NH,2HCl appelé dichlorhydrate de trimétazidine. Le médicament correspondant est le "VASTAREL" (marque déposée) inscrit au "Dictionnaire Vidal". Le BSM précité et le Dictionnaire Vidal prévoient l'utilisa- tion du dichlorhydrate de trimétazidine aux doses suivantes. a) Le BSM: - 0,25 à 0,5 mg/kg en produisant une augmentation du débit sanguin fémoral, sans variation de la pression artérielle générale (chez le chien), - 1 à 2 mg/kg en produisant une chute de la pression arté- rielle générale (chez le chien et le chat); b) Le yidal - 2 à 4 comprimés (à 3 mg)/jour, soit 6 à 12 mg/jour. Or la demanderesse vient de constater qu'une composition con- - 2- tenant, en combinaison, 20 & 60 mg de dichlorhydrate (ou un autre sel minéral ou organique) de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipé- razine, et un délitant, tel que le mannitol ou le carboxyméthyla- midon sodique, ayant pour effet de libérer quasi-instantanément dans l'organisme le sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine, cette combinaison étant en outre avantageusement enfermée dans une pellicule d'enrobage mince ou liée par un liant lui-même facilement désagrégé in situ dans l'organisme de manière à permettre une ac- tion "flash", c'est-à dire quasi-instantanée, dudit sel in situ, constitue une composition pharmaceutique à action anti-ischémiaue. Parmi les sels d'addition, on pourra citer plus particulière- ment les sels avec un acide minéral comme le chlorhydrate ou le phosphate ou avec un acide organique comme l'acétate, le lactate, le pyruvate, le tartrate, le citrate, le maléate, le fumarate, le benzoate, le 2,4, dichlorobenzoate, le nicotinate, l'isonicotinate, le benzène sulfonate, le naphtalène sulfonate, le p.toluène sulfo- nate, le thiazole 5-carboxylate, le méthane sulfonate, l'éthane sulfonate, l'iséthionate, le glucose i-phosphate ou le 9lucose 1,6 diphosphate. La (triméthoxy benzyl)-l pipérazine étant un composé dibasi- que, il se forme en général le sel d'addition avec deux équivalents d'acide monovalent. Il est néanmoins possible de former un sel avec un seul équivalent d'un acide monovalent. Parmi tous les sels envisageables, on retient plus particulié- rement le dichlorhydrate comme principe actif des compositions pharmaceutiques selon l'invention. Selon le BSM précité et le dictionnaire Vidal (article VASTAREL), on indiquait que le chlorhydrate de trimétazidine, à des doses de 6 à 12 mg par jour, produisait une action vaso-dila- tatrice due à des effets adrénolytiques et nor-adrénolytiques. Il en résultait une action d'origine périphérique sur les vaisseaux de la circulation générale et en particulier sur les coronaires. Ces compositions s'adressaient donc à des malades atteints d'arté- rites, de coronarites, de maladie de Raynaud, d'acroparesthésies nocturnes ou de troubles fonctionnels des varices. Les compositions utilisées étaient des comprimés dragéifiés à dissolution lente com- - 3 - 24 0963 cOmportant 1 % de principe actif associé & des exclpients peu so lubles. Il a été trouyéimgintengnt, et ceci constitue l'objet de la présente invention, qu'a des doses sensiblement plus élevées et en association avec un délitant assurant une action très rapide, l'effet vasodilatateur périphérique n'apparaît plus, que les dé- bits sanguins ou les effets tensionnels constatés avec des doses faibles se trouvent stabilisés ou pratiquement annulés. Au con- traire à des doses de principe actif s'échelonnant de 20 à 80 mg/ jour c'est à dire jusqu'à dix fois plus fortes que celles décri- tes antérieurement, il apparait des effets nouveaux convenant pou le traitement de maladies différentes. Cette composition constitu donc un médicament nouveau s'adressant au traitement des effets E taboliques de l'ischémie. Parmi les excipients qui conviennent pour accélérer l'action en réalisant l'effet "flash" précité, on peut citer les amidons, les amidons modifiés chimiquement et le mannitol. Comme excipients ou véhicules inertes pour l'usage par voie buccale, parentérale ou rectale, on peut citer le carbonate de ci cium, le phosphate tricalcique, le phosphate de magnésium, les si licates mixtes de magnésium, la silice, le silicate de titane, 1e talc, le stéarate de magnésium pour les formes orales solides; l'eau, les solutions sucrées, les solutions 9ommeuses, les solu- tions salines pour les formes liauides destinées à être bues ou injectées; le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylène- glycol pour les suppositoires. 249v963 Il a également été trouvé que des compositions galéni- ques à dissolution accélérée renforçaient l'efficacité de cet ef- fet protecteur contre les troubles métaboliques engendrés par l'hy- poxie: cet effet est inatendu car les troubles métaboliques évo- luent sur plusieurs heures ou mêmes plusieurs jours et la compo- sition s'est révélée plus active avec une dissolution commençant une à deux minutes après l'ingestion. Il ressort de la littérature aue 1' ischémie est une ré- duction du flux sanguin au niveau d'un tissu et constitue un phé- nomène grave par ses conséquences métaboliaues locales utilisation massive des substrats glucidiques qui s'engouf- frent dans l'impasse métabolique des lactates d'ot acidose, effondrement de l'activité énergétique de la cellule se traduisant par une chute du taux intracellulaire d'acide adéno- sine triphosphorique meme lorsqu'il existe encore un apport d'oxy gène, paralysie des fonctions cellulaires consommatrices d'éner- gie et ralentissement puis arrêt des pompes ioniques membranaires avec les conséquences suivantes: 20. perte du potassium intracellulaire, entrée massive du sodium et de l'eau provoquant l'oe- dème de la cellule, diminution de la polarité électrique de la membrane, La conséquence à terme est la mort de la cellule, Les compositions selon l'invention restaurent l'activité énergétique de la cellule exposée à l'ischémie, maintiennent un taux intracellulaire en acide adénosinetriphosphorique comparable -5--w 24;;993 à celui de la cellule en fonctionnement normal, permettent le bon fonctionnement de la pompe ionique membranaire et préservent les gradients trans-membranaires de sodium et de potassium. Ce maintien de l'homéostasie cellulaire se traduit au niveau hémody- namique par une réduction du travail du myocarde ischémique. Les compositions selon l'invention trouvent donc un emploi: - en cardiologie dans le traitement de l'angine de poitrine chronique, - en ophtalmologie dans le traitement des affections chorio- rétiniennes d'origine ischémiaue (angio-sclérose, ischémie rétinienne, dégénérescence maculaire), - en otologie dans le traitement des affections cochléovesti- bulaires (vertiges, maladie de Ménière, acouphène). D'une manière préférée les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment 20 ou 40 mg de sel d'addition de la (trimethoxy2,3,4 benzyl)-l piperazine avec un excipient ou un vé- hicule inerte. En particulier, on utilise de préférence des composés renfermant 20 mg de principe actif ou des gouttes buvables ren- fermant 20 mg de principe actif par ml. La composition se fera sous forme de comprim.és pellicu- lés avec un enrobage l'hydrosoluble d'une épaisseur voisine de 1/10 mm. Le principe actif étant concentré à 20 %. Parmt les ex. cipients rapidement dissolubles on peut citer le mann4ztol, La posologie journalière s'échelonne entre 20 et 80 mg de principe actif répartis en 1 à 3 administrations égales, Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter - 6 - 245v963 EXEMPLE 1 - trimétazidine dichlorhydrate - amidon de mals - mannitol - polyvidone excipient - stearate de magnésium - talc - pellicule d'enrobage 0,020 g 0, 026 g 0,034 g 0,004 g 0,001 g 0,005 g 0,005 g La pellicule d'enrobage est très fine et l'ensemble constitue un comprimé de petite taille. La présence de mannitol, la mise en oeuvre d'une pellicule d'enrobage très fine et la réalisation d'un comprimé de petite taille assurent à la composition suivant l'exemple 1 une action immediate avec effet métabolique. Le temps de dissolution du principe actif est de tes pour une dissolution à 50 % et de 15 minutes pour dissolution supérieur à 95 %. 2 à 7 minu- un taux de EXEMPLE 2 - trimétazidine dichlorhydrate - silice colloldale (effet de tassement) acide stéarique (anti-adhérent) - carboxyméthylamidon (délitant rapide) cellulose microcristalline (liant) - lactose (facilité remplissage) - stearate de magnésium (lubri- fiant) 0,Q20 9 0,011 9 0,0036 g 0,012 g 0,1335 0,148 Q,0018 Le carboxyméthylamide sodique ajouté au trimétazidine dichlo- rhydrate permet un délitement rapide de ce dernier constituant de la composition de l'exemple 2: le temps de délitement est de une minute; il y a "explosion" physique du composé. - 7 - 249Z963 Les autres produits servent. & faciliter la mise en comprimes dans 1l presse réalisant 14 compression directe. On va maintenant exposer les études pharmacologiques effec- tuées avec lep nouvelles compositions selon l!invention, notamment avec les compositions selon les exemples 1 et 2 précttés et les résultats des expérimentations cliniques avec ces compositions. A) Etudes pharmacologiques effectuées ayec les compositions selon l'invention. Les compositions selon l'invention sont douées d'un certain nombre de propriétés pharmacologiques qui convergent toutes vers la correction des effets tissulaires de l"ischémie: I au niveau cardiaque a) Les compositions selon l'invention augmentent considéra- blement et significativement le temps de survie du myocarde en re- tardant l'apparition de lésions ischémiques irréversibles. La technique utilisée est celle préconisée par Thomasset. Elle consiste à mesurer le temps de survie d'un organe par la me- sure de son impédance qui est le reflet des échanges ioniquesmem- branaires. Selon la technique utilisée, l'impédance du coeur de chien isolé placé dans un liquide de survie a été déterminée. Lorsque le coeur provient d'animaux non traités, le temps de sur- vie moyen est de 32 minutes. Lorsque les animaux ont été traités au préalable par une dose de 2,5 mg/kg par voie intraveineuse, avant le prélèvement de l'organe, le temps de survie passe à 49 minutes. - 8 - 4 93 240v963 Cette augmentation des temps de survie est due. à un ralentissement des échanges ioniques transmembran4ires du sodium et du potassium, responsables de l'apparition d'un oedème intracellulaire, signe avertisseur de 1 mort de l'organe. b) Les compositions selon l'invention corrigent les perturba- tions du métabolisme énergétique cellulaire, Chez l'animal, lorsqu'un territoire est ischémié une dette é- nergétique apparait transitoirement de manière à satisfaire les besoins accrus de l'organe pour lutter contre l'ischémie. Ainsi l'ischémie induite par injection de Vasopressine chez le rat en- traine au niveau du coeur une augmentation du métabolisme énergé- tique. Si les animaux ont été traités au préalable par une dose correspondant à 2.mg 5/Kg IV de dichlorhydrate de (trimethoxy 2,3,4-benzyl-1) piperazine pendant 5 jours consécutifs, ce défi- cit énergétique myocardique est partiellement aboli. c) Les compositions selon l'invention restaurent le potentiel énergétique de la cellule myocardique. Chez le rat, l'injection de Vasopressine induit un effondrement des teneurs en acide adenosine triphosphorique - forme de stockage de l'énergie. Au contraire en traitant au préalable les rats pen- dant 4 jours par voie orale avec une dose de 2 mg 5/Kg puis le 5e jour par une dose de 2 mg 5/Kg par -voie intraveineuse, on annule les effets de la Vasopressine. Les concentrations en acide adeno- sine triphosphorique retrouvent un niveau indentique à celui trou- vé chez les témoins. II Au niveau cérébral les compositions selon l'invention s'oppo- sent aux perturbations du tracé électroencépholographique liées à l'ischémie cérébrale. Une ischémie cérébrale peut être réalisée chez le lapin par clampage des troncs artériels à leur origine aortique. Elle en- tralne la survenue d'un silence électrique. Pour vérifier les effets anti-ischémiques des compositions se- lon l'invention, on injecte. des lots de lapins immédiatement a- vant le clampage, des solutions de (trimethoxy 2,3,4 benzyl-1) pi- perazine à des doses correspondant à 0,625 et 1,25 mg/K9 par voie - 9- 249$963 intrayeineuse. Les compositions selon l'inyention: - Accroissent 1l résis:tance du cerveau& -l',noxie: les trou- bles du tracé encéphalographique apparaissent après un temps de latence de 45 & 56 secondes, alors que chez les animaux témoins, ces perturbations apparaissent déjà après 36 secondes. - accélèrent le temps de récupération post-ischémique. Après levée des pinces de clampage, on observe chez les animaux traités un retour plus précoce d'une activité électrique globale (13 à 16 secondes chez les traités contre 30 secondes pour les animaux té- moins) et un retour très rapide d'une réactivité corticale (5 à 6 secondes pour les animaux traités contre 33 secondes pour les ani- maux témoins.) - restaurent le potentiel énergétique de la cellule cérébrale effondré au cours d'une insuffisance d'irrigation par injection lente de Vasopressine. III Au niveau rétinien Les compositions selon l'invention s'opposent à toute souf- france ischémique des cellules chorio-rétiniennes. B) Résultats des expérimentations cliniques avec les compositions selon l'invention dans le traitement des déficits énergétiques liés à l'ischémie. I - Détermination de la relation dose/activité dans l'angine de poitrine chronique Les expertises pharmacologique et clinique de la (Trimethoxy 2, 3,4 -benzyl-1) piperazine ont montré que ce produit, protège l'homéo- stasie en restaurant l'activité énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie et en contrôlant les flux ioniques transmembranaires - 10 - 245 3963 de sodium et de potassium. SQn emploi dans le traitement de l'an- gine de poitrine est donc justifié par ses propriétés métaboliques antianoxiques. Ce travail av4it pour but d'étudier, par rapport à une période placebo, les effets de plusieurs doses de la (trimethoxy benzyl) piperazine chez les malades angineux. L'efficacité thérapeutique a été contrôlée, en simple issu, par l'analyse statistique - du nombre des crises d'angor - de la consommation de trinitrine - des paramètres des épreuves d'effort, Protocole 1. Choix des patients - Malades des deux sexes - souffrant d'une angine de poitrine chronique évoluant de- puis au moins 6 mois - et dont l'épreuve d'effort est positive, ce caractère posi- tif étant attesté par: une douleur angineuse 20. associée & un sous-décalage lésionel de ST>/,5 mm. 2. Modalités expérimentales a) Les séquences thérapeutiques sont précédés d'une période de sevrage suffisante pour les patients prenant une thérapeutique anti-angoreuse et comportant: - une péridode placebo de 8 jours - puis quatre périodes thérapeutiques de 15 jours chacune avec: trimethoxy benzyl piperazine 10 mg/j x 15 jours mg/j x 15 jours 40 mg/j x 15 jours mg/j x 15 jours Le malade étant son propre témoin. - 11 - 24ç963 Le placebQ et les différentes posologies de la trimethoxy benzyl piperazine sont administrés de façon identique, à raison de trois prises quotidiennes, Les comprimés de trimethoxy benzyl piperazine et les com- primés de placebo sont identiques et ne peuvent être distingués par le patient. b) Critères d'appréciation de l'activité thérapeutique Ce sont: - le nombre de douleurs angineuses spontanées ou provoquées, no- tées par le malade et rapporté à une semaine, apprécié avant l'essai à la fin de la période placebo à la fin de chaque séquence thérapeutique par la Trimethoxy Benzyl piperazine - les paramètres de l'épreuve de l'effort maximum réalisé (pro- duit du nombre de watts du palier maximum par le temps d'effort de ce palier). l'intensité de la douleur déclanchée par l'effort, cotée comme suit; 0 pas de douleur 0,5 douleur an5ineuse à minima 1 douleur angineuse nette 2 douleur angineuse intense 3 douleur angineuse très intense 25. l'importance du sous-décalage lésionel du segment ST, coté en millivolts. Ces paramètres ont toujours été notés à l'effort maximum de cha- épreuve, réalisée sur un cyclo-ergomètre à frein électromagnéti- que, par un clinicien ne connaissant pas le stade de la thérapeu- tique, aux temps suivants; fin de la période placebo fin de chaque séquence thérapeutique c) Critères d'appréciation de l'acceptabilité des séquences thérapeutiques Il s'agit: - 12 - 24 99 3 - de la surveillance des appareils; digestif neuro-sensoriel cutanéoiuqueux - de l'appréciation des variations de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle de repos - des paramètres de l'épreuve d'effort la-mesure de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique à l'effort maximum 10. le calcul du produit fréquence cardiaque par tension artérielle systolique, ou temps de tension systolique, reflet de la consoummation d'oxygène du myocarde. 3. Méthode d'analyse statistique des résultats Les critères d'appréciation de l'activité et les critères chif- frés d'appréciation de l'acceptabilité ont tous été analysés par la même méthode, après vérification de leur distribution: - analyse de variance à un ou deux facteurs avec décomposition orthogonale. Résultats 1. La population étudiée comportait 27 malades, âgés de 43 à 79 ans avec un age moyen de 60 ans, dont 25 hommes, âgés de 43 à 79 ans avec un age moyen de 60 ans et 2 femmes de 56 et 65 ans. 2. Activité thérapeutique Dès le début de l'étude, on s'est heurté à une difficulté ma- jeure l'inefficacité clinique de la séquence thérapeutique 10 mg/j Précédée de la période placebo de 8 jours, cette séquence 10 mg/j pendant 15 jours aboutissait à 3 semaines de traitement sans ré- sultat. Il n'a pas été possible de maintenir cette séquence chez tous les malades et elle n'a pu être respectée que dans 14 cas. L'analyse statistique (Analyse de variance à un facteur avec dé- composition orthogonale) confirme l'inefficacité de 10 mg/24 h sur les paramètres étudiés, - 13 - 24;9653 Cette analyse confi.re la non efficacité clinique de cette pOSQ- logie: discordance entre les paramètres f faible signti.cAtivité des paramètres qui srient 5. pas d'action sgnificatiye sur les -ariations du ST, donc sur la réserve coxonAere. L'analyse des résultats a pu être faite de façon beaucoup plus rigoureuse sur les séquences: avant traitement placebo 10. et trimethoxy benzyl piperazine 20 mg/24 h mg/24 h mg/24 h a) nombre de crises d'angor par semaine avant PLACEBO 20 -mg/j 40 mg/j 60 mg/j traitement 2,18 2,69 1,83 0,77 01-7 La décomposition orthogonale, avec 1 et 84 de DDL nous montre que - il existe, sous placebo, une discrète augmentation du nombre de crises d'angor par semaine (F = 4,6429 P - la Trimethoxy benzyl piperazine, dès 20 mg/24 h, réduit de fa- çon hautement significative (P 0,001) le nombre de douleurs par semaine cette action est maximum à la posologie de 40 mg/24 h (P 0,001) de façon hautement significative, sans qu'apparaisse de différence significative entre 40 et 60 mg/24 h. b) consommation de Trinitrine par semaine avant placebo 20 mg/j 40 mg/j 60 mg/j traitement 1,36 1,91 0,97 0,47 0,48 La décomposition orthogonale, montre des résultats parfaitement homogènes ayec le nombre de crises d'angor - activité hautement significati-ve de la (tr'methQxy benzyl) pipe- razine dès 20 mg/24 h (P - 14 - 249S963 * c) paramètres de l'épreuve d'effort 1 - capacité d'effort maximum (produit du nombre de watts par le temps au palier maximum de l'effort) Placebo 20 mg/j 40 -g/j 60 -mg/j 177B,83 223,9.1 210t43 216t,96 La décomposition orthogonale montre que l'activité de la trimetho- xy benzyl piperazine, quelle que soit la séquence thérapeutique considérée est significative. La variation de ce paramètre, au cours de séquences thérapeutiques de courte durée, est très dé- monstrative de l'activité du produit. 2 - intensité de la douleur angineuse à l'effort maximum placebo 20 mg/j 40 mg/j 60 mg/j 1,48 0,80 0,43 0,28 La décomposition orthogonale, montre que: 15. l'activité de la trimethoxy benzyl piperazine, dès 20 mg/j est hautement significative (p significative P tive entre 40 et 60 mg/j. 3 - sous-décalage lésionel du segment ST à l'effort maximum placebo 20mg/j 40 mg/j 60 mg/j 2,37 2 1,67 1,48 La décomposition orthogonale fournit des résultats identiques à ceux obtenus sur les paramètres précédents: 25. activité hautement significative P maximum d'activité, hautement significative entre 40 et mg/24 h. Conclusion sur les paramètres d'activité de la trimethoxy benzyl piperazine Cette étude démontre que dans l'insuffisance coronarienne chro- nique évoluant depuis au moins 6 mois et dont le caractère évolu- tif est attesté par une épreuve d'effort positive (douleur angi- neuse et sous-décalage lésionel de ST supérieur ou égal à 1,5 mv), les compositions selon l'invention, par rapport au placebo, - ne sont pas efficaces à 10 mg/24 h - 15 - 24f956 - et montrent sur le nombre de douleur angineuses par semaine la consommation de Trinitrine p4r semaine les paramètres des épreuves d'effort, en particulier le sous-décalage lésionel de ST, témoin de la réserve coronaire, une efficacité thérapeutique hautement significative (P de 40 mg/j. Il existe donc un seuil à partir duquel l'activité anti-ischêmiqu apparaît. 3. Acceptabilité Elle n'a posé aucun problème; on n'a constaté; - ni troubles digestifs - ni modifications de l'appétit - ni modifications du sommeil ou de la vigilance - ni troubles cutanéo-muqueux Conclusion générale Cette étude, chez 27 malades souffrant d'une angine de poitrine chronique, avec épreuve d'effort positive (douleur angineuse et sous-décalage lésionel de ST 1,5 mv, en simple insu contre place- bo, montre que dans les conditions expérimentales de l'essai: - la dose de 10 mg de trimethoxy benzyl piperazine par jour a unE activité thérapeutique insuffisante (qui n'a pas atteint le degr4 de significativité statistique); - dès la posologie de 20 mg de trimethoxy benzyl piperazine par jour, l'activité thérapeutique devient hautement significative (P.0,001); - à la dose de 40 mg de trimethoxy benzyl piperazine par jour, l'activité thérapeutique est maximum de façon hautement signifi- catiye (P avec une acceptabilité satiagaisante. II - Au niveau rétinien L'étude ci-après avait pour but de mettre en évidence l'acti - 16 - vité de la (trimethoxy benzyl) piperazine sous forme de comprimés & 20 mg sur des structures particulièrement sensibles & l'ischémie la rétine et la papille. 1, Les malades 12 malades (trois femmes et neuf hommes) sont entrés dans l'6- tude. Il s'agissait de sujets hospitalisés en urgence pour isché- mie aigue rétinienne papillaire ou choroidienne de nature post- contusive ou secondaire à -une atteinte-vasculaire. L'age moyen de cette population était de 39,8 ans + 144,, On dénombrait sept contusions unilatérales du globe et cinq atteintes ischémiques de la rétine ou du nerf optique: occlusion de l'artère centrale de la rétine, de la veine centrale de la ré- tine, pseudo-papillite vasculaire, oblitération d'une artère ci- lio-rétinienne. 2. Modalités du traitement Le délai d'installation du traitement par la composition selon l'invention s'étalait du jour même du diagnostic à 2 semaines a- près celui-ci. Il s'agissait de trimethoxy benzyl piperazine sous forme injectable, dosé à 20 mg par ampoule, à la posologie de une ou deux ampoules par jour, soit 20 à 40 mg, pendant 7 à 10 jours, prescrit en monothérapie par perfusion continue ou injection in- traveineuse directe. La durée moyenne de traitement était de 9 jours. 3. Critère d'activité Pour tous les malades, le protocole d'examen a été identique et comprenait: a) une enquête anamnestique précisant: - les signes subjectifs visuels (baisse d'acuité, scotomes, métamorphopsies, myodésopsies); - les antécédents oculaires et généraux, personnels et fami- liaux.. b) un examen oculaire comprenant: - le bilan fonctionnel visuel: acuité de près et de loin 35. champ visuel central (en statique) avec analyseur de Friedman, - 17 - champ visuel périphérique (en cinétique) ayec l'appareil de Goldmann - l'examen à la lampe à fente permettant d'apprécier la trans- parence des milieux oculaires - la mesure du tonus oculaire - le fond de l'oeil et la biomicroscopie qui précise l'état de la macula, de l'épithélium pigmentaire et des -vaisseaux-rétiniens, - la rétinographie en lumière blanche et anérythre (sans ra- diations rou9es), - l'angiographie à la fluorescéine, qui analyse les temps cir- culatoires rétiniens, les anomalies morphologiques, les troubles de perméabilité vasculaire, les occlusions capillaires et les ex- travasations plasmatiques. c) un examen général recherchant une cause extra-oculaire aux troubles ophtalmiques (HTA, sténoses des vaisseaux du cou,...) 4. Critère d'acceptabilité On a surveillé l'acceptabilité de la trimethoxy benzyl pipera- zine 20 mg sur 3 plans: - sur le plan local par une recherche soigneuse de tout signe d'irritation ou d'inflammation au point de l'injection, - sur le plan clinique par une enquête quotidienne recherchant tout signe cardio-vasculaire, neurologique, rénal, digestif et cu- tané. - sur le plan oculaire, par l'examen détaillé précédemment exposé. Résultats 1) Résultats globaux: Les résultats globaux ont été répartis en quatre caté- gories: - les très bons résultats: récupération ad intégrum; - les bons résultats: amélioration très nette de plus de quatre paramètres; - les résultats moyens: amélioration de plus de deux paramètres - les résultats nuls absence d'amélioration. RESULTATS N % Très bons 1 8,3) 66,6 bons 7 58,3) -moyens 3 25 1 - 8,3 nuls - 18 - Au total, chez 12 malades, la trimethQxy benzyl piperazine & la dose de 20 mg à peZmis d'ohtenir 8 très bons résultats, soit dans 66,6 des cos. 2) Résultats en fonction de la pathologie a) Les contusions du globe oculaire, chez 7 -malades: bons résultats sont obtenus, et 2 résultats moyens. L'acuité visuelle a été la plus sensible à la thérapeutique, puisque très nettement améliorée 5 fois avec pour deux malades progression de l'acuité de 4 et 5 dixièmes à respectivement 10. à 12 dixièmes. L'aspect de la rétine corrobore parfaitement cette amélioration, la rapidité de la récupération est remarquable, moins de six jours dans 6 cas sur 7. b) Les affections ischémiques de la rétine et de la pa- pille-présentes chez 5 malades. 3 bons résultats sont notés dont une récupération complète; 1 résultat moyen; i échec Le fond de l'oeil s'améliore ou complètement ou nettement chez 4 des cinq malades. L'échec unique est observé dans une pathologie extrêmement sévère et peu accessible à la thérapeutique: pseudo- papillite d'origine athéromateuse. 3) Résultats en fonction des examens fonctionnels et rétino- angiographique a) l'acuité visuelle est très sensible au traitement Chez 10 des 12 malades, elle s'améliore très nettement, améliora- tion apparaissant dès le 3e jour de traitement chez 7 de ces douze malades. L'acuité se normalise en fin de traitement dans 5 obser- vations sur 12, soit, chez 41,6 % des malades. b) Le champ visuel central était altéré chez 11 malades. Neuf d'entre eux voient une amélioration apparaissant elle-aussi dès le 3e jour de traitement chez 6-malades, c) Le champ visuel périphérique altéré chez 5 malades s'a- méliore chez 4 d'entre eux, d) La rétinographie montre une amélioration des lésions du pôle postérieur de l'oeil dans 11 cas sur 12, soit chez 92 % des malades, sous forme de - disparition ou régression de l'oedéme ischémique et * - l19 - des hémorragies rétiniennes - disparition de l'oedéme papillaire chez un des 2 malades qui en étaient atteints. Ces résultats apparaissent aussi très précocément, entre le 2e et le 4e jour de traitement, chez 7 des 11 malades, soit pour 64 % d'entre eux. e) L'angiofluorographie montre un aspect morphologique quasiment normalisé 8 fois sur 9; d'autre part, le temps circula- toire rétinien s'améliore 3 fois sur 5 4) Acceptabilité Tant sur le plan local, que général ou oculaire, la (tri- methoxy benzyl) piperazine à 20 mg n'a pas provoqué le moindre in- cident. Cette parfaite tolérance est un argument favorable supplé- mentaire.pour des malades souvent polymédiqués. Conclusion La (trimethoxy benzyl) piperazine sous forme de solution in- jectable à 20 mg est une nouvelle thérapeutique anti-ischémiaue de mode d'action originale. Elle vise en effet à protéger directement la cellule des conséquences de l'ischémie, en contrôlant les flux ioniques transmembranaires cellulaires perturbés au cours de l'i- schémie. L'étude pharmacoclinique entreprise chez 12 malades atteints d'ischémie rétinienne ou papillaire aigue ou de contusion oculaire a permis de mettre en évidence les bienfaits que l'on peut at- tendre. L'acuité visuelle, le fond de l'oeil, le champ yisuel, l'angiofluorographie démontrent en effet largement l'efficacité thérapeutique de la trimethoxy benzyl piperazine à la dose moyenne de 20 à 40 mg/jour: 67 % des malades ont ains4 bénéficié d'une restauration plus précoce des fonctions visuelles corrélée à une évolution anatomique favorable, III En otologie Une étude a été réalisée selon la méthode du double-insu pour contrôler les résultats obtenus au cours d'une étude préalable - 20 - dans deux indications; vertiges de Ménière.et-Vertiges vascu- laires en comparant l'eff cacité de la (tr methoxy benzyl) pipe- razine & 20 mg à celle d'un produit majeur de référence, dont l'activité sur la symptomatologie vertigineuse est reconnue. La posologie est de deux comprimés par jour pendant 3 mois. 1. Matériel et méthode Ce travail porte sur 40 observations, concernant 17 hommes et 23 femmes àgés de 18 à 72 ans ( Les 20 sujets présentants une maladie de Ménière sont nettement plus jeunes (33 ans d'âge moyen) que les 20 autres sujets souf- frant de vertiges vasculaires (59,5 ans C'âge moyen). Le traitement considéré comme -un traitemrent de fond a consisté à prescrire sans autre thérapeutique associée, la trimethoxy benzyl piperazine, à raison de 40 mg/jour ou le produit de référence à raison de 24 mg/jour en 2 prises quotidiennes pendant une durée de 3 mois. La répartition des 2 produits a fait l'objet d'un tirage au sort pour chacune des 2 indications retenues. Les unités de traitement ont été attribuées au malade selon son ordre d'entrée dans l'étude. Des critères cliniques et para-cliniques reposant sur la symptoma- tologie présentée ont permis dans un premier temps d'apprécier l'état des malades antérieurement au traitement et par la même, de comparer l'état pathologique des deux groupes thérapeutiques en vue de vérifier l'activité intrinsèque de la trimethoxy benzyl piperazine à 20 mg, produit de référence, puis de comparer les résultats obtenus avec l'un et l'autre produit. Ces critères sont les suivants: - les vertiges: la durée et la fréquence des crises vertigineuses et leur intensité ont été cotées par un score de gravité allant de 3: trouble très intense à 0o absence ou disparition du trouble. - les examens vestibulaires: épreuve calorique de Barany et é- preuves pendulaires avec enregistrement électronystagmographique. - les acouphènes: l'intensité, la fréquence et l1 durée sont co- tées par un score de 9ravité allant de 3: trouble très intense à - 21 - 2490963 0: absence ou disparition du trouble. - l'atteinte auditive: appréciée subjectivement, - l'audiométrie: contrôle de la perte en décibels au niveau des deux oreilles. Avant d'apprécier les résultats, le contrôle de l'homogénéité des 2 populations a été recherché. Les 2 groupes thérapeutiques se sont avérés comparables quant à la population (nombre de malades, age, sexe), au diagnostic porté (nombre égal de vertiges de Ménière et de vertiges vasculaires dans chaque groupe) , à l'ancienneté des troubles (de 6 mois à cinq ans), à la symptomatologie présentée. L'application de différents tests statistiques aux paramètres pré- cédemment décrits permet de conclure qu'il n'y a aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes. Enfin, l'homogénéité existe égaiement dans les deux sous-groupes diagnostics: l'état pathologique présenté est comparable chez les malades souffrant d'une maladie de Ménire ou de vertiges vascu- laires dans le groupe trimethoxy benzy piperazine 20 mg et dans le groupe de référence. 2. Résultats 2.1. Activité thérapeutique des deux produits étudiés. Les résultats qui ont été obtenus sur la symptomatologie pré- sentée sont les suivants: Avec les comprimés de (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg les vertiges disparaissent ou diminuent très nettement d'intensité et de fréquence dans 79 % des cas, le score passe de 3 à 1,05 (P Les bourdonnements d'oreille disparaissent ou s'améliorent très nettement, de permanents devenant intermittants ou d'inten- sité moindre dans 55,5 % des cas, entraînant un meilleur confort auditif dans les mêmes proportions, le score passe de 2 à 0,722 (P Les épreuves vestibulaires montrent un retour à la normale ou donnent une meilleure réponse ou un meilleur tracé dans 69 % des cas à l'épreuve calorique et dans 74 % des cas à l'épreuve pendulaire avec électronystagmographie. La courbe audiométrique s'améliore de 5 à 10 dB dans 37 % - 22 - des cas. 2.2. Comparaison inter-produits La comparaison statistique des "gains" obtenus après traite- ment entre les 2 groupes thérapeutiques s'est exercée à plusieurs niveaux: - comparaison sur les symtèmes Activité comparable des 2 produits; sur les vertiges - test de Mann et Whitney (NS). À sur les épreuves vestibulaires - test de Chi-Deux (NS) I0 Activité supérieure de la (tremithoxy benzyl) piperazine à mg sur les bourdonnements d'oreille - test de Mann et Whit- ney (P 0,02). - comparaison avec les traitements antérieurs La comparaison des résultats obtenus avec la (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg et avec le produit de référence par rapport aux différents traitements antérieurs administrés fait ressortir une différence en faveur de la (trimethoxy benzyl) pipe- razine à 20 mg. 20. celle-ci s'est révélée supérieure dans 70 % des cas le produit de référence s'est révélé supérieur dans 45 % des cas. - comparaison de la qualité de l'amélioration Des résultats excellents et bons ont été obtenus dans 75 % des cas avec la (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg et dans % avec le produit de référence. La différence constatée entre le nombre de résultats excel- lents et bons est significative et est en faveur de la (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg test de Chi-Deux = 5,02 (P - comparaison en fonction du diagnostic nosologique La différence d'activité se situe principalement au niveau des vertiges vasculaires o les résultats excellents et bons at- teignent 80 % ayec la (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg contre % avec le produit de référence (P tats obtenus dans les vertiges de Ménière sont comparables; 70 % sous (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg et 60 % avec le pro- - 23 - duit de référence. L'acceptabilité clinique de la (trimethoxy benzyl) pipera- zine à 20 mg et du produit de référence a été en tout point excel- lente. Dans les conditions normales d'emploi, on n'a relevé chez les malades aucun effet nocif da au traitement; l'absence d'effets secondaires sur l'appareil cardio-vasculaire sur le système ner- -veux central, sur le système digestif, mérite d'être soulignée. Aucune réaction allergique n'a non plus été notée. -10 IV - Au niveau coronarien Le but de l'étude contrôlée en double insu en traitement croi- sé a été d'évaluer l'intérêt thérapeutique des compositions selon l'invention comparé à un anti-angoreux majeur de référence, le ma- léate de perhexilline. 1. Les malades L'étude a porté au départ sur 36 malades coronariens, d'âge moyen (45,7+ 2,7 ans) hospitalisés dans un centre de réadaptation cardiaque. Ces malades ont été randomisés en 2 groupes, comparables tant en ce qui concerne la localisation de l'infarctus que les com- plications précoces de celui-ci. 2. La méthodologie Dans chaque groupe le traitement a duré un mois, de la fin du premier à la fin du second mois après l'infarctus, et a été admi- nistré en raison de 40 mg/jour de (trimethoxy benzyl) pipérazine en comprimés à 20 mg et de 400 mg/jour de maléate de perhexilline en deux prises quotidiennes au moment des repas. Les patients ont été soumis à 3 épreuves d'effort sur bicyclette ergométrique - la première épreuve d'effort (TI), réalisée juste avant le début du traitement (soit 30 jours en moyenne après l'infarctus est poursuivie jusqu'à l'obtention d'une fréquence maximale théorique (FMT). Définition de la FMT. 220 - âge. - la deuxième et la troisième épreuves d'effort - 24 - e et au 60e jour après l'infarctus), sont poursuivies jusqu'à l'obtention d'une fréquence cardiaque égale à la fréquence maxi- male théorique sauf arrêt précoce pour épuisement, troubles isché- miques et inadaptation à l'effort. Les enregistrements électocardiographiques et les mesures de la pression artérielle effectués au cours du traitement ont fait l'o- jet d'une analyse statistique (test de Student pour séries appa- riées). 3. Critères d'activité 1C Lors de ces tests ergométriques, l'activité de la (trimethoxy benzyl) piperazine et du produit de référence a été apprécié sur deux critères: - d'une part, étude de l'évolution de la réserve coronaire à l'effort, c'est-à-dire étude de l'adaptation du réseau coronaire lors d'une demande accrue d'oxygène au cours de l'effort. La ré- serve coronaire peut être définie comme étant le seuil d'appari- tion d'un sous-décalage du segment ST lors d'un effort, et s'ex- prime soit en pourcentage de la fréquence maxima théorique (FMT), soit en fonction du "systolic tension time" ou STT (produit de la pression artérielle systolique par la fréquence cardiaque) lui- même parallèle à la consommation d'oxygène. Les sujets retenus sont ceux dont le tracé électrique se modifie à T1, autrement dit ceux dont la réserve coronaire était treint aux malades les plus gravement atteints. - d'autre part, étude de l'évolution de l'adaptation cardio- circulatoire systématique au cours de l'effort, c'est-à-dire étude de la diminution du STT donc du travail cardiaque pour un même ni- veau d'effort exprimé en watts. N'ont été retenus pour ce test que les sujets capables de fournir un niveau de travail suffisant pour être significatif, soit 80 W à T1. Ces critères étant étudiés aux temps (T1,T2,T3) de l'expérience, il est procédé à deux comparaisons: - avant / pendant le traitement (AT2/T1) ayant / fin du traitement (iT3/T1) - 25 - 4. Résultats - après traitement par la (trimethoxy benzyl)piperazine à 20 mg en ce qui concerne la réserve coronaire, on a éliminé de l'étude les malades ne présentant aucune modification électrique significative au premier test d'effort sous-maximal (T1) soit dix malades des 17 du groupe (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg. Les observations ont ainsi porté sur 6 malades entre le deuxième et le premier test, et sur 7 malades entre le troisième et le pre- mier test, l'un de ces 7 malades n'ayant pas subi le test à T2. L'analyse des données enregistrées lors de ces tests a mis en évidence une augmentation significative de 18 % de la réserve co- ronaire exprimée en pourcentage de la fréquence maximale théorique. Cette amélioration remarquée dès T2, en moyenne 18 jours après le début du traitement, se maintient à T3, en moyenne 32 jours après le début du traitement. Si l'on exprime les résultats en fonction de STT, l'améliora- tion de la réserve coronaire est de 19 % au deuxième test (T2); et de 22 % au troisième test (T3). Compte-tenu des incertitudes liées à la détermination du STT, l'augmentation de ce dernier * n'est pas significative, mais elle est concordante avec l'amélio- ration significative de la réserve coronaire exprimée en pourcen- tage de la fréquence maximale théorique. pour l'adaptation à l'effort, le nombre d'observations re- tenues après avoir écarté les malades ayant pu fournir un effort de 80 watts au premier test, a été de 12 entre T2 et Tl, et de 11 entre T3 et T1. Nous avons noté une diminution significative de la tension arté- rielle systolique moyenne à l'effort, d'o une diminution de la consommation d'oxygène pour un même palier d'effort. Il apparait donc qu'au cours d'un effort, la trimethoxy benzyl piperazine permet une économie de la consommation d'oxygène, sans modifier le débit cardiaque d'effort, la contractilité myocardique et le retour veineux, On peut donc penser que la (trimethoxy benzyl) piperazine est dépourvue de risque chez l'insuffisant cardiaque, - Comparaison (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg/maléate - 26 - de perhexilline. Sur les observations retenues et aux deux temps d'essai, l'a- mélioration de la réserve coronaire obtenue avec la (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg est significativement plus importante que celle que l'on obtient avec l'anti-angoreux majeur de réfé- rence. En ce qui concerne l'adaptation circulatoire à l'effort, l'a- nalyse des données ne retrouve pas de différence significative en- tre les résultats obtenus aux deux temps de l'essai avec les deux médicaments dont l'activité sur ce critère est donc comparable. Il apparait cependant que, contrairement au produit de réfé- rence, la (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg a permis une baisse significative de la pression artérielle systolique à l'ef- fort, alors qu'elle n'a pas modifié la pression artérielle de re- pos. - 27 - 249963 R E Y E N D ICAT ION S 1. Nouvelle composition pharmaceutique, notamment. à action antiischémiquer Caractérisée par le fait qu'elle comprend, en combinaison, d'une part, un sel de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl) -1 pipérazine et, d'autre part, un délitant ayant pour effet de libérer quasi-instantanément dans l'organisme le sel de (trimétho- xy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine, cette composition étant administrée au patient à la dose de 20 à 80 mg/jour de sel de (triméthoxy-2,3, 4 benzyl)-i pipérazine. 2. Nouvelle composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est enfermée dans une pellicule d'enrobage min- ce. 3. Nouvelle composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est liée par un liant facilement désagrégé in situ dans l'organisme. 4. Nouvelle composition selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée par le fait que le sel est un di- chlorhydrate. 5. Nouvelle composition selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée par le fait que le délitant est le mannitol. 6. Nouvelle composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 & 4, caractérisée par le fait que le délitant est le car- boxyméthylamidon sodique. 7. Nouvelle composition selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée par le fait qu'elle renferme 20 à mg de dichlorhydrate de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-i pipérazine.