FR 2493145 A1 19820507 FR 8117603 A 19810917 Combinaison médicamenteuse pour le traitement des maladies infectieuses des voies respiratoires. Dans le brevet GB 1 178 034 est décrit le composé trans-4-/T2-amino-3,5dibromo-benzyl)amino7-cyclohexanol et ses sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques, lesquels présentent des propriétés expectoriantes. Les composés précédents, et en particulier le chlorhydrate (nom générique: ambroxol) sont en conséquence utilisés pour le traitement des maladies aiguës et chroniques des voies respiratoires qui se déve- loppent avec une formation de sécrétions modifiée de façon pathologique, ainsi qu'en médecine intensive pour éviter les complications pulmonaires. Dans la lutte contre les maladies bactériennes des voies respiratoires des antibiotiques tels que par exemple l'érythromycine, la doxycycline: l'oxytétracycline, le chloramphénicol, la céphalexine, l'ampicilline et l'amoxy- cilline ont fait leurs preuves. On a maintenant trouvé de manière surprenante qu'en administrant simultanément un antibiotique ou ses sels et du trans-4-/T2-amino-3,5dibromo-benzyl)amino7cycrohexanol ou ses sels physiologiquement supportables d'addition avec des acides, les concentrations bronchopulmonaires en anti- biotiques de l'antibiotique utilisé sont augmentées de plus de 20 %. Les concentrations actives en antibiotique que l'on peut atteindre gràce à la nouvelle combinaison garan- tissent en conséquence une réussite de la thérapie, mnme dans les cas d'aspects cliniques fortement aigus. Il est cependant particulièrement important que même après l'atté- nuation de la phase aiguë de la maladie l'on puisse main- tenir, avec un dosage relativement bas en antibiotique, un niveau d'activité antibiotique suffisamment élevé dans le domaine bronchopulmonaire, de sorte que les récidives sont extrêmement rares. La présente demande a par conséquent pour objet une nouvelle combinaison médicamenteuse agissant synergétique- ment, pour le traitement des maladies infectieuses des voies -2respiratoires, contenant un antibiotique ou ses sels et du trans-4-/12amino-3,5-dibromo-benzyl)amino7-cyclohexanol ou ses sels physiologiquement supportables d'addition avec des acides avec éventuellement un ou plusieurs excipients et/ou diluants inertes. Comme antibiotiques, en particulier pour la lutte con- tre les maladies bactériennes des voies respiratoires, con- viennent par exemple l'érythromycine, la doxycycline, la céphalexine, l'ampicilline et l'amoxycilline. Par exemple on a étudié l'influence du chlorhydrate de trans-4-/f2-amino3,5-dibromo-benzyl)amino7-cyclohexanol sur les concentrations bronchopulmonaires en antibiotiques de l'ampicilline, de l'érythromycine et de l'amoxycilline comme suit: l'administration de toutes les substances a eu lieu en une fois sur des rats de souche Wistar ayant un poids compris entre 300 et 400 g, à l'aide d'une sonde oesopha- gienne. La dose des antibiotiques à l'étude était dans cha- que cas de 50 mg/kg et celle de l'ambroxol de 10 mg/kg. Les animaux étaient nourris avec des pastilles de la socié- té Fa. Cargill Dieta R-R et recevaient de l'eau; les ani- maux étaient maintenus dans les conditions de l'étude à une température-comprise entre 20 et 24 C. Dans chaque cas, des groupes de 20 rats ont été trai- tés avec l'association antibiotique + ambroxol à l'étude comparativement à un groupe témoin (même antibiotique sans ambroxol). Les animaux ont été tués dans chaque cas 90 minu- tes après l'application de la substance et les deux poumons ont été prélevés. Les poumons ont été homogénéisés et cen- trifugés à 5 000 t/mn. Dans le surnageant, on a déterminé dans chaque cas, par voie microbiologique, la concentration de l'antibiotique. L'administration d'ambroxol faisait augmenter la con- centration mesurée en antibiotique comme suit: ampicilline + 23 % érythromycine + 27 % amoxycilline + 27 % Il convient de plus d'indiquer que les substances - 3 - actives utilisées selon l'invention sont pratiquement non toxiques, ainsi, par exemple chez la souris, la DL50 est de: ambroxol 2 720 mg/kg p.o., doxycycline 1 650 mg/kg p.o., céphalexine 1 600 - 6 200 mg/kg p.o., ampicilline 3 340 mg/kg p.o., érythromycine 3 000 mg/kg p.o. et amoxycilline > 1 000 mg/kg p.o.. La combinaison médicamenteuse selon l'invention est appliquée chez l'adulte à une dose unitaire de 100 à 750 mg d'antibiotique + 2 à 100 mg, de préférence cependant 7,5 à 75 mg, d'ambroxol 1 à 4 fois par jour. La dose journaliè- re est donc de 0,1 à 3,0 g d'antibiotique + 7,5 à 150 mg d'ambroxol.Chez les enfants, la dose est dans chaque cas de 1/4 à 1/2 de la dose déterminée pour les adultes. Chez l'adulte, la dose unitaire de la combinaison médicamenteuse selon l'invention est par exemple constituée d'ambroxol/doxycycline 75 mg d'ambroxol + 100 mg de doxycycline 1 fois par four (mais dose double le ler jour du traitement), d'ambroxol/céphalexine à 30 mg d'ambroxol + 250 à 500 mg de céphalexine 2 à 4 fois par jour, d'ambroxol/ampicilline à 30 mg d'ambroxol + 250 à 500 mg d'ampicilline 2 à 4 fois par jour, d'ambroxol/érythromycine à 30 mg d'ambroxol + 300 à 600 mg d'érythromycine 2 à 4 fois par jour, d'ambroxol/amoxycilline à 30 mg d'ambroxol + 500 à 750 mg d'amoxycilline 2 à 4 fois par jour. - 4 - Pour l'utilisation en médecine, on peut transformer la combinaison médicamenteuse selon l'invention à l'aide d'adjuvants galéniques habituels tels que par exemple le lactose, le mannitol, l'amidon de mais, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, l'alumi- ne hautement dispersée, l'aluminosilicate de magnésium, la magnésie, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, le citrate de sodium, l'acide tartrique, le pyro- sulfite de sodium, le sulfosuccinate de dioctyle sodé, le sel de sodium du p-hydroxybenzoate de méthyle, le sel de sodium du p-hydroxybenzoate de propyle, la saccharine sodée, des substances aromatiques et des agents antimoussants en les formes de préparations galéniques habituelles telles que les comprimés, les comprimés enrobés, les comprimés oblongs, les dragées ou capsules ainsi que leurs formes retard, les ampoules, les ampoules sèches, les granulés secs ou les srops secs. Les exemples suivants, non limitatifs, servent à mieux expliquer l'invention: Exemple 1 Comprimés enrobés à 30 ma d'ambroxol + 500 ma de céphalexine Composition: 1 comprimé enrobé contient: ambroxol (1) 30,0 mg céphalexine (2) 500,0 mg lactose (3) 100,0 mg amidon de maïs séché (4) 80,0 mg polyvinylpyrrolidone (5) 16,0 mg stéarate de magnésium (6) 4,0 mg 730,0 mg Préparation: 1, 2, 3 et 4 sont mélangés et humidifiés avec une so- lution à 10 % de 5 dans l'éthanol à 70 %. La masse humide est forcée à travers un tamis d'ouverture de maille 1,5 mm, séchée et passée à travers le même tamis. Ensuite on ajou- te 6 en mélangeant et on prépare des comprimés à partir du - 5 - mélange sur une presse pour comprimés. Enrobae: Sur les ébauches de comprimés on dispose un enrobage à partir d'une solution d'éthylcellulose dans l'éthanol. Avec cet enrobage pelliculaire le poids est augmenté de 1,5 %. Poids des comprimés: Poiçon: Exemple 2 Granulés secs pour sirop à de céphalexine par 5 ml 730 mg 13 mm ma d'ambroxol + 250 ma Composition: ml contiennent: ambroxol céphalexine citrate de sodium sufosuccinate de dioctyle sodé polyvinylpyrrolidone aluminosilicate de magnésium saccharine sodée p-hydroxy-benzoate de méthyle (sel de e p-hydroxy-benzoate de propyle (sel de E arome en poudre agent antieussant à base de silicones mannitol qsp Procédé de préparation Solution de granulation: le suli sodé,] base de partie lidone tivemei quantit la grai Mélange pulvérulent: les aut mélange à l'ex scdium) sodian) ,0 mg 250,0 mg ,0 mg 1,0 mg ,0 mg ,0 mg ,0 mg 6,0 mg 1,5. mg ,0 mg 0, 25 mg 2,0 g fosuccinate de dioctyle l'agent antimoussant à e silicones ainsi qu'une de la polyvinylpyrro- sont dissous ou respec- nt dispersés dans une té d'eau nécessaire à nulation. tres composants sont es de façon homogène, ception de l'arome. 2493 1 4 5 -6- Granulation: le mélange pulvérulent est humidifié régulièrement avec le liquide de granulation. La masse humide est tamisée à 2 mm au maximum, séchée et de nouveau tamisée. Mélange final: l'arome est ajouté aux granu- lés et réparti de façon homogène. 40 g de granulés + 75 ml d'eau donnent environ 100 ml de sirop prêt à l'emploi. ml (- 1 dose) contiennent 15 mg d'ambroxol et 250 mg de céphalexine. Exemple 3 Granulés secs pour gouttes à 15 ma d'ambroxol + 250 ma de céphalekine pour 1 ml 1 ml contient ambroxol 15,0 mg céphalexine 250,0 mg citrate de sodium 30,0 mg méthylcellulose 2,0 mg oxyde de polyéthylène 2,0 mg phydroxy-benzoate de méthyle (sel de sodium) 1,2 mg p-hydroxy-benzoate de propyle (sel de sodium) 0,3 mq arome en poudre 3,0 mg agent antimousse à base de silicones 00 mg sucre en poudre qsp 0,4 g Procédé de préparation: Solution de granulation: l'oxyde de polyéthylène, l'agent antimousse à base de silicones ainsi qu'une par- tie de la méthylcellulose sont dissous ou respective- ment dispersés dans une quan- tité d'eau nécessaire pour la granulation. La suite de la -7- préparation est effectuée de fa- çon analogue à l'exemple 2. g de granulés + 75 ml d'eau donnent environ 100 ml de suspension pour gouttes prête à l'emploi. 1 ml (- 1 dose) contient 15 mg d'ambroxol et 250 mg de céphalexine. Exemple 4 Comprimés oblongs à 15 mg d'ambroxol + 500 mg d'ampicilline 1 comprimé contient: ambroxol (1) 15,0 mg ampicilline (2) 500,0 mg lactose en poudre (3) 380,0 mg amidon de maïs sec (4) 180,0 mg polyvinylpyrrolidone (5) 21, 0 mg stéarate de magnésium (6) 4,0 mg 1 100,0 mg Préparation: 1, 2, 3 et 4 sont mélangés et humidifiés avec une solution à 10 % de 5 dans de l'éthanol à 70 %. La masse humide est ensuite traitée de façon analogue à l'exemple 1. Poids des comprimés: 1 100 mg Forme: 8 x 17 mm.oblongue Exemple 5 Ampoules à 15 ma d'ambroxol + 500 mq d'ampicilline pour 5 ml 1 ampoule de solution contient: ambroxol 15,0 mg soude caustique 2,5 mg acide tartrique 5,0 mg oxyde de polyéthylène 75,0 mg eau pour injections qsp 5 ml Ampoule sèche: ampicilline sodée 500,0 mg Préparation: Dissoudre l'ambroxol et l'acide tartrique en agitant, puis dissoudre l'oxyde de polyéthylène et régler le pH à 4,0 avec la soude caustique. La solution est stérilisée par - 8 - filtration sur membrane filtrante, introduite dans des am- poules et filtrée pendant 10 minutes à 120 C pour la rendre stérile. Exemple 6 Ampoules à 75 ma d'ambroxol + 100 ma de doxycycline pour 5 ml 1 ampoule contient: chlorhydrate de doxycycline 100,0 mg ambroxol 75,0 mg magnésie 9,1 mg pyrosulfite de sodium 500,0 mg oxyde de polyéthylène 500,0 mg eau pour injections qsp 5 ml Préparation: Dissoudre les substances l'une après l'autre dans l'eau et filtrer sur membrane filtrante. Lors du remplissa- ge des ampoules, introduire de l'azote. La solution n'est pas stérilisable. Exemple 7 Capsules à 75 ma d'ambroxol + 100 ma de doxycycline 1 capsule contient: paillettes pulvérisées à 20 %, constituées de mélarne de cire et de substance active 375,0 mg amidon 50,0 mg lactose 50,0 mg dioxyde de silicium hautement dispersé 7,0 mg stéarate de magnésium 8,0 mg 490,0 mg + ) dans le produit en fusion chauffé à 70 C on met la substance active en supension au moyen d'une appareil de type Ultra-Turrax et on pulvérise dans une installation appropriée. Préparation: Le mélange est introduit dans des capsules en gélatine de taille 0, sur un appareil automatique pour capsules ap- proprié, équipé d'une station de chargement de comprimés, avec un noyau de 6 mm enrobé contenant 100 mg de doxycycline - 9 - et des adjuvants habituels de fabrication Poids d'une capsule: 490 mg Exemple 8 Comnrimés à 30 ma d'ambroxo! + 600 ma de comprimés. d' rvthromvcine 1 comprimé contient: ambroxol érythromycine lactose en poudre amidon de mais séché polyvinylpyrrolidone stéarate de magnésium (1) (2) (3) (4) (5) (6) ,0 mg 600,0 mg 380,0 mg 265,0 mg 21,0 mg 4,0 mg 1 300,0 mg Préparation: 1, 2, 3 et 4 sont mélangés et humidifiés avec une so- lution à 10 % de 5 dans l'éthanol. La masse humide est en- suite traitée de façon analogue à l'exemple 1. Poids des comprimés: 1 300 mg Forme: 8,5 x 18 mm-oblongue Exemple 9 Cannrimés pour enfants à 7,5 ma d'ambroxol + 150 ma d 'érthromycine 1 comprimé contient: ambroxol érythromycine lactose en poudre amidon de mais séché polyvinylpyrrolidone stéarate de magnésium (1) (2) (3) (4) (5) (6) 7,5 mg ,0 mg ,0 mg 66,25 mg ,25 mg 1,0 mg 325,0 mg Préparation 1, 2, 3 et 4 sont mélangés et humidifiés avec une so- lution à 10 % de 5 dans l'éthanol. La masse humide est en- suite traitée de façon analogue à l'exemple 1. Poids des comprimés: 325 mg Diamètre du poinçon: 10 mm Exemdle 10 Granulés secs pour gouttes à 15 ma d'ambroxol + 300 mq - 10 - d'érythromycine pour 1 ml 1 ml de solution pour gouttes contient: ambroxol 15,0 mg équivalent d'érythromycine base 300,0 mg citrate de sodium 30,0 mg laurysulfate de sodium 1,0 mg méthylcellulose 2,0 mg saccharine sodée 1,0 mg p-hydroxy-benzoate de méthyle (sel de sodium) 1,2 mg p-hydroxy-benzoate de propyle (sel de sodiun) 0,3 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg arome en poudre 3,0 mg agent anti-mousse à base de silicones OP5 mg sucre en poudre 0,4 g Préparation: La préparation a lieu de façon analogue à l'exemple 3. mg de granulés + 75 ml d'eau donnent environ 100 ml de suspension pour gouttes prête à l'emploi. 1 ml (- 1 dose) contient 15 mg d'ambroxol et 300 mg d'équivalent d'érythrorycine base. Exemple 11 Granulés secs pour sirop à 30 ma d'ambroxol - 600 mg d'érythromycine pour 5 ml ml contiennent: ambroxol 30,0 mg équivalent d'érythromycine base 600, 0 mg citrate de sodium 100,0 mg hydroxyéthylcellulose 15,0 mg aluminosilicate de magnésium 15,0 mg oxyde d'aluminium 15,0 mg saccharine sodée 4,0 mg p-hydroxy-benzoate de méthyle (sel de sodium) 6,0 mg phydroxy-benzoate de propyle (sel de sodium) 1,5 mg arome en poudre 10,0 mg agent antimousse à base de silicones 0,15 mg sucre en poudre qsp 2,0 g Préparation: Par modification de l'exemple 2, on dissout ici dans - 11 - l'eau, au lieu de la polyvinylpyrrolidone, une partie de l'hydroxyéthylcellulose avec l'agent anti-mousse à base de silicones. Pour le reste, la préparation se déroule de fa- çon analogue à l'exemple 2. 40 g de granulés + 75 ml d'eau donnent environ 100 ml de sirop prêt à l'emploi. ml (- 1 dose) contiennent 30 mg d'ambroxol et 600 mc d'équivalent d'érythromycine base. Exemple 12 [O Comprimés à 15 ma d'ambroxol + 750 ma d'amoxvcilline 1 comprimé contient: ambroxol (1) 15,0 mg amoxycilline (2) 750,0 mg lactose (3) 400, 0 mg amidon de mais sec (4) 305,0 mg polyvinylpyrrolidone (5) 25,0 mg stéarate de magnésium (6) 5,0 mg 1 500,0 mg Préparation: 1, 2, 3 et 4 sont mélangés et humidifiés avec une so- lution à 10 % de 5 dans l'éthanol. La masse humide.est en- suite traitée de façon analogue à l'exemple 1. Poids des comprimés: 1 500 mg Forme: 8 x 17 mm-oblongue Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de.ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus particulièrement envisagés; elle en embrasse, au con- traire, toutes les variantes. J - 12 - Revendications 1. Combinaison médicamenteuse à activité synergétique, contenant, outre un ou plusieurs excipients et/ou diluants inertes, un antibiotique ou son sel physiologiquement sup- portable et du trans-4-/T2-amino-3,5-dibromo-benzyl)amino7 cyclohexanol ou son sel physiologiquement supportable d'ad- dition avec un acide. 2. Combinaison médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un antibiotique appro- prié à la lutte contre les maladies bactériennes des voies respiratoires. 3. Combinaison médicamenteuse selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'an- tibiotique, de l'érythromycine, de la doxycycline, de la céphalexine, de l'ampicilline ou de l'amoxycilline. 4. Combinaison médicamenteuse selon l'une des revendi- cations 1 à 3, caractérisée en ce que la dose unitaire de l'antibiotique ou de son sel est de 100 à 750 mg. 5. Combinaison médicamenteuse selon l'une des reven- dications 1 à 4, caractériséeen ce que la dose unitaire du trans-4-/T2amino-3,5-dibromo-benzyl)amino7cyclohexanol ou de son sel physiologiquement supportable avec un acide- est de 2 à 100 mg, de préférence de 7,5 à 75 mg. 6. Combinaison médicamenteuse selon l'une des reven- dications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient par dose, pour l'utilisation chez l'adulte, 75 mg d'ambroxol + 100 mg de doxycycline, 15 à 30 mg d'ambroxol + 250 à 500 mg de céphalexine, 15 à 30 mg d'ambroxol + 250 à 500 mg d'ampicilline, 15 à 30 mg d'ambroxol + 300 à 600 mg d'éry- thromycine ou 15 à 30 mg d'ambroxol + 500 à 750 mg d'amo- xycilline, tandis que pour les enfants la dose est de 1/4 à 1/2 de celles des adultes.