FR 2488604 A1 19820219 FR 8114910 A 19810731 DERIVES D'HETEROPROSTAGLANDINES AINSI QUE LEURS PROCEDES DE PREPARATION La présente invention se rapporte d'une manière g6nérale à des dérivés de prostaglandines et plus particulièrement à de nouveaux. composés de struc- ture semblable à l'acide prostanoique de formule: e CH CH CH CH ts2'C_-"4 "C 2 4S 2 41.4 2 Il est d'usage d'abr6ger la formule de l'acide prostanoique ci-dessus de la manière suivante ACOOH Un autre objet de la présente invention se rapporte à un procédé de pré- paration des nouveaux composés en question. Les dérivés de prostaglandine de l'invention qui sont en fait des oxa-13 prostaglandines, peuvent être représentés par la formule générale: - 2 - x x ", &s I HO dans laquelle X représente hydrogène ou hydroxy, X1 représente hydrogène ou X et X1, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupement carbonyle et Z représente hydrogène ou hydroxy. L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I tels que par exemple les sels résultant de l'ac- tion de ces composés de formule I et d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium. Un autre objet de l'invention est de fournir de nouveaux composés chiraux. Ces composés sont particulièrement utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de prostaglandine et plus particulièrement des dérivés de prostaglandine de formule I ci-dessus. Les nouveaux composés chiraux en question sont des dérivés de cyclopentène qui peuvent être représentés par la formule générale: -B Ia dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule -CH2R1 dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle, B repré- il jO'---- sente -CH ou -C di et A est tel que: o0 - lorsque B représente -CH, A représente CH2 ou xxC - s-1 C, Sj 3- _ - lorsque B représente -diH, A représente C = 2CH C 0=0 ou C Hi 1lOR, R ayant la même valeur que ci-dessus. En ce qui concerne R1, on peut citer pour aryle la valeur phényle substitué ou non par un radical méthyle et pour aralkyle la valeur benzyle substitué ou non dans sa partie aromatique pour un radical méthyle. Benzyle constitue en outre une valeur préférée de R. Ainsi, les composés suivants constituent des produits préférés couverts par la formule générale Ia: Formyl-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal désigné ultérieurement par "Synthon A". Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopeatèn-2 one éthylènedithio- acétal désigné uitérieurement par "Synthon B". Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one désigné ulté- rieurement par "Synthon C". Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentanol-2 désigné ultérieu- rement par "Synthon D". Formyl-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 désigné ultérieurement par "Synthon E". Formylpropylèneacétal-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentèn-1 one désigné ultérieurement par "Synthon F". Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule Ia. L'invention se rapporte, en outre, à une méthode d'utilisation des Synthons A à F comme produits intermédiaires dans la préparation des composés de formule I ci-dessus. Depuis une quinzaine d'années environ, les prostaglandines constituent un domaine de recherche varié et intensément étudié. D'un point de vue purement chimique, ces efforts ont donné lieu à la synthèse totale de nombreuses prostaglandines et de leurs analogues. Depuis la découverte du thromboxane (TXA2) et de la prostacycline (PGI2) ainsi que de leurs activités physiologiques antagonistes, les travaux de recherche se sont fortement concentrés sur ce type de composés. Dans l'organisme, ces deux substances sont biosynthétisées à partir de l'acide - 4 - arachidonique via l'endoperoxyde (PGH2). Les thromboxanes sont formés dans les plaquettes humaines et induisent l'agrégation plaquettaire tandis que la prostacycline, qui est libérée au niveau des parois vasculaires inhibe cette agrégation. Par conséquent, il existe théoriquement une ré- gulation de la formation de ces deux composés. Si cette régulation est perturbée survient alors entre le TXA2 et la PGI2 un déséquilibre respon- sable de maladies cardiovasculaires telles que thromboses, infarctus, etc. On a déjà décrit dans la demande de brevet français No. 2.430.934 et dans J. Med. Chem. vol. 22, No. 11 pp. 1402-1408 (1979) des dérivés d'acide prostanoique ayant un hétéroatome en position 13 lesquels sont doués d'une..DTD: activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire. Dans la demande de brevet français No. 2.430.934 l'hétéroatome est l'azote tandis que dans la référence extraite de J. Med. Chem. en question l'hétéro- atome est l'oxygène, un pont diazoté étant fixé entre les positions 9 et 11 donnahtnaissance à un dérivé azo-9,11. On a maintenant trouvé qu'une nouvelle série de dérivés d'acide prostanoïque c'est-à-dire des dérivés d'acide hydroxy-11 prostanoique dans lequel l'atome de carbone situé en position 13 a été remplacé par un atome d'oxy- gène, possèdent des propriétés pharmacologiques généralement présentes dans la série des prostaglandines, en particulier une action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et/ou une activité bronchodilatatrice. Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les dérivés d'oxa-13 prostaglandine de l'invention pourront être utilisés dans le traitement thérapeutique d'états pathologiques affectant l'appareil respiratoire en particulier l'asthme. En outre, ces composés pourront être utilisés comme agents antithrombotiques et dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires ou d'états pathologiques tels que l'infarctus du myocarde. Chez l'homme, les composés de l'invention pourront être utilisés à des doses journalières allant de 0,1 à 40 mg/kg lors d'administrationspar voie orale et de 0,3 à 120 mg/kg lors d'administrations par aérosol. Un autre objet de la présente invention est de fournir des médicaments comprenant comme principe actif essentiel au moins une oxaprostaglandine de formule I au un sel pharmaceutiquement acceptable de cette oxaprosta- glandine. Tous les composés de l'invention peuvent être obtenus à partir des Synthons A à E. Le procédé de préparation de ces Synthons A à F comprend un certain nombre d'étapes originales au départ de la O-cyclohexylidène-3,4 tri- hydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R), ce dernier composé étant ob- tenu à partir d'acide quinique tel que décrit, par exemple, par CLEOPHAX, LEBTOUL, GERO, AKHTAR, BARNETT, PEARCE dans J.A.C.S., 1976, 98, 7110. Le procédé de l'invention pour la préparation des composés chiraux in- termédiaires en question ainsi que pour la préparation des oxa-13 pros- taglandines de 1 'invention peut être résumé comme suit: A. Préparation du Synthon A - a) Réaction de la O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R) de formule: 0=. II en présence d'éthérate de trifluorure de bore, avec l'éthanedithiol à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que par exemple le benzène, le toluène, le chloroforme ou le dichlorométhane, pour obtenir le trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal(3R, 4s, 5R) de formule: n III E b) Traitement du dithioacétal III avec le diméthoxy-1,1 cyclohexane en présence d'un catalyseur acide tel que par exemple l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que le N,N-diméthylformamide, pour obtenir le - 6 - 0-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal (3R, 4S, 5R) de formule: 4A - L4 J40 i- g c) Protection du groupement hydroxyle libre du composé IV avec un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, de préférence à 0OC et dans un solvant aprotique tel que par exemple le N,N-diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde ou l'hexaméthylènephosphoramide pour fournir les dérivés 0-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal (3R, 4S, 5R) de formule générale: OCH -R 2 1 E V IV dans laquelle R1 a la même signification que précédemment et qui peuvent être utilisés isolés ou non dans l'étape ultérieure. d) Traitement de l'éther V avec un acide inorganique fort, par exemple l'acide chlorhydrique, dans un alcool, par exemple le méthanol, -7 l'éthanol ou l'isopropanol, et à. la température de reflux du milieu, pour fournir les dérivés trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal (3R, 4S, 5R) de formule générale: OCH2 -R1 S - bH VI OH dans laquelle R1 a la même signification que précédemment. e) Oxydation du diol VI au moyen de tétraacétate de plomb neutre ou de carbonate de bismuth dans un solvant approprié, par exemple le toluène et à température ambiante, pour obtenir les dérivés oxoéthylènedithio- acétal-4 hexanedial de formule générale: 1 2 1 CX 0=0 VII H C I 0 dans laquelle R1 a la même signification que précédemment. f) Cyclisation du dialdéhyde acrylique VII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de pyrrolidine ou l'acétate de pipéridine dans un solvant approprié tel que le benzène ou le toluène et à une température allant de -10 C à la température ambiante, pour obtenir les dérivés formyl-2 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal de formule générale: S B -CH0O VIII R1-H2C dans laquelle R1 a la même signification que précédemment ou Synthon A. 8 - B. Préparation du Synthon B On traite le Synthon A ci-dessus avec le propanediol-1,3 à la température ambiante et en présence d'acide ptoluènesulphonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentèn-2 one éthylène- dithioacétal de formule générale: 6 6 l l S S F O H> IX ' dans laquelle R1 a la même signification que précédemment ou Synthon B. C. Préparation du Synthon C On traite le Synthon B avec l'anhydride diphénylsélénique neutre à la tem- pérature ambiante et dans un solvant approprié, par exemple le dichloromé- thane, pour fournir les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentèn-2 one de formule générale: ?' X e se R 1-H2CO dans laquelle R1 a la même signification que précédemment ou Synthon C. D. Prénaration du Synthon D On traite le Synthon C avec l'hydrure de diisobutyl aluminium dans un solvant anhydre approprié, par exemple le benzène ou le toluène et à une - 9 - température allant de -10 C à la température ambiante de préférence à O C pour obtenir les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentèn-2 ol de formule générale: OH _ XI R1 -H2CO dans laquelle R1 a la même signification que précédemment ou Synthon D. E. Préparation du Synthon E a) Traitement des diols VI au reflux avec le nickel de Raney (catalyseur au nickel finement divisé obtenu par dissolution de l'aluminium d'un alliage nickel-aluminium au moyen d'alkali) et dans un solvant appro- prié par exemple l'éthanol pour donner les dérivés trihydroxy-1,2,3 cyclohexane (1R, 2S, 3R) de formule générale: OCH -R -H XII 6H dans laquelle Rj a la même signification que précédemment. I b) Oxydation des diols XII au moyen de tétraacétate de plomb ou de carbo- nate de triphénylbismuth dans un solvant anhydre approprié, par exemple le chloroforme et à température ambiante pour obtenir les dérivés hexanedial de formule générale: ?CH2-R1 H \CIO XIII H O^C^ I! 3O 2488604- - 10 - dans laquelle R1 a la même signification que précédemment. c) Cyclisation des dialdéhydes acryliques XIII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de pyrrolidine ou l'acétate de pipéridine dans un solvant approprié, tel que le toluène et à une température allant de 10 C à la température ambiante, de préférence à 0 C pour obtenir les dérivés formyl-1 cyclopentène-1 de formule générale: -CHO XIV R -H GO dans laquelle R1 a la même signification que précédemment ou Synthon E. F. Préparation du Synthon F On traite le Synthon E ci-dessus avec le propanediol-1,3 à une température entre la température ambiante et 400C, par exemple à 30 C et en présence d'acide p-toluènesulphonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-1 cyclopentèn-1 one de formule générale: H XV R1 -H2C0 dans laquelle R a la même signification que précédemment ou Synthon F. I G. PréParation des oxa-13 prostaglandines de formule I. On traite d'abord le Synthon B ou le Synthon F avec l'hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne à une température allant de 0 C à la température ambiante puis on oxyde le borane ainsi formé au moyen de peroxyde d'hydro- gène en présence d'hydroxyde de sodium, à une température allant de 0 C à la température ambiante, pour obtenir les dérivés cyclopentane de formule - 11 - générale: XVI dans laquelle D représente SCq ou CH2 et R a la même 2 I signification que précédemment. Selon la structure chimique des oxa-13 prostaglandines de formule I à obtenir, on applique alors différents procédés aux composés XVI. I. I. Lorsque X et X1 pris ensemble avec l'atome de carbone aueuel ils sont attachés représentent un groupement carbonyle et Z représente hydrogène ou hydroxy. S a) Traitement des composés XVI dans lesquels D représente ' C / SA en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante et dans un solvant approprié par exem- ple le N,N-diméthylformamide, avec un dérivé halogéno-1 heptane de formule générale: CH CCH H CH Hal- 2 - CH,- C'2"-CH 2' XVII dans laquelle Hal représente chlore, brome ou iode et Z' représente hydrogène ou un groupement hydroxyle protégé de formule -OR dans laquelle R a la même valeur que précédemment, ce qui fournit les dérivés (S)- formylpropylèneacétal-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale - 12 - $ - XVIII Z' dans laquelle Z' et R1 ont la même signification que précédemme:it. b) Hydrolyse des composés XVIII en présence d'acide trifluoroacétique dans le chloroforme ou d'acide chlorhydrique dans l'acétone ou d'acide chlorhydrique dans le chloroforme/isopropanol anhydre, sous atmosphère inerte pour donner les dérivés (S)-formyl-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale: S S o I XiX R -HC 1 20 Z' dans laquelle Z' et R1 ont la même signification que précédemment. c) Traitement des composés XIX sous atmosphère inerte, avec le dianion du bromure de (carboxy-5 pentyl)-triphénylphosphonium à température ambiante et dans un solvant anhydre approprié tel que par exemple l'éther éthylique, selon les conditions de la réaction de Wittig, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexényl-1)-2(R)-heptyloxy-3 de formule générale: - 13 - r j'-a H H C=C/ \ \\\ C=C\(CH2)4-COOH XX R1 -H2CO dans laquelle Z' et R1 ont la même signification que précédemment. d) Déprotection des groupements hydroxyles des composés XX par hydrogéno- lyse sur noir de platine ou charbon palladié à température ambiante et dans un milieu approprié par exemple un milieu acide acétique/éthanol, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexyl)-2(R)-heptyloxy-3 de formule générale: I I S S MIN\111\,- COOH XXI z dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I. e) Déthioacétalisation des composés XXI avec le chlorure mercurique dans un solvant approprié tel que l'acétone et en présence d'éthérate de tri- fluorure de bore pour donner les dérivés (S)-(carboxy-6 hexyl)-2 (R)- heptyloxy-3 de formule générale: il Z -14- dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I, c'est- à-dire les oxa-13 prostaglandines désirées de formule I. I. Lorsque X et X représentent chacun hydrogène et Z représente hydrogène ou hydroxy a) Traitement des composés XVI avec un dérivé n-halogénoheptane tel que décrit au para C-Ia) ci-dessus pour obtenir: - lorsque D représente = CH2, les dérivés (R)-heptyloxy-2 cyclopentane de formule générale-: t- XXII 21--H2C 0 - --_5 - Z' dans laquelle Z' et R1 ont la même signification que précédemment. l orsue- - lorsque D représente/ C L, les composés de formule XVIII ci- dessus qui, après réduction au reflux et sur nickel de Raney, fournit un mélange de produits non isolés de formule générale: H H R-H Cà 2\\ Z' \ 2 Z' - 15 - dans laquelle Z' et R1 ont la m9me signification que précédemment, ce mélange étant par la suite hydrogéné à pression atmosphérique.sur platine d'Adams (catalyseur à l'oxyde de platine préparé à partir d'acide chloroplatinique) pour donner les composés de formule XXII ci-dessus. b) Hydrolyse des composés XXII en présence d'un acide approprié, par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique pour donner les dérivés (R)heptyloxy-2 de formule générale 10. XXIII dans laquelle Z' et R ont la m9me signification que précédemment. c) Traitement des composés XXIII sous atmosphère inerte avec le dianion du bromure de (carboxy-5 pentyl)-triphénylphosphonium à température ambiante et dans un solvant anhydre approprié par exemple l'éther éthylique ou le diméthylsulfoxyde, selon les conditions de la réaction de Wittig pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexenyl-1)-1 (R)- heptyloxy-2 de formule générale COOH XXIV R -H Go I 2 z' dans laquelle Z' et R1 ont la même signification que précédemment. d) Déprotection des groupements hydroxyles des composés XXIV par hydro- génolyse sur noir de platine ou charbon palladié à température ambiante et dans un milieu approprié, par exemple un milieu acide acétique/ éthanol, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexyl)-I (R)-heptyloxy- 2 de formule générale - 16 - COQOH s' '6 A lc o ol HO z dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I, c'est-à- dire les oxa-13 prostaglandines désirées de formule T. III. Lorsque X représente hydroxy, X1 représente hydrogène et Z représente hydrogène ou hydroxy. Ces composés peuvent être obtenus au départ de dérivés (S)formylpropylène- acêtal-2 (R)-heptyloxy-3 cyclopentane de formule générale: R1- H2C R -H Co i 2 Z' dans laquelle Z' et RPont la même signification que précédemment, ces composés étant obtenus selon les étapes suivantes à savoir: soit a) Traitement des composés XVI dans lesquels D représente C/] / s avec un n-halogénoheptane tel que décrit au para GC-Ia) ci-dessus pour obtenir les composés XVIII. b) Déthioacétalisation des composés XVIII avec le chlorure mercurique dans un solvant approprié tel que l'acétone et en présence d'éthérate de trifluorure de bore pour donner les dérivés oxo-1(R)-heptyloxy-3 de formule générale: - 17 - o H Z' dans laquelle Z' et R1 ont la même signification que précédemment. c) Réduction de la fonction cétone au moyen de tri-sec-butylborohydrure de lithium comme catalyseur pour donner les dérivés (R)-heptyloxy-3 cyclopentanol de formule générale: OH XXVII R1-H2CO\ dans laquelle Z' et R1 ont la même signification que précédemment. d) Protection du groupement hydroxyle libre des composés XXVII avec un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'hydrure de sodium et dans un solvant avrotique approprié pour donner les dérivés (R)- heptyloxy-3 cyclopentane qui correspondent aux composés de formule générale XXV. soit a) Protection du groupement hydroxyle libre du Synthon D avec un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium de préférence à 0 C, et dans un solvant Z' - 18- aprotique tel que par exemple le N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoramide, pour fournir les dérivés formylpropylène- acétal-2 cyclopentène-2 de formule générale: R1-H2CO 1 2 O. A/s. DW^ XXVIII dans laquelle R1 a la même signification que précédemment. b) Traitement des composés XXVIII avec l'hydrure de bore tel que décrit au para G) ci-dessus pour obtenir les dérivés (S)-formylpropylêneacétal-2 (R)-hydroxy-3 cyclopentane de formule générale: R -H-gO i 2 XXIX R1 -H2CO dans laquelle R1 a la même signification que précédemment. c) Traitement des composés XXIX avec un dérivé n-halogénoheptane tel que décrit au para GIa) ci-dessus pour obtenir les dérivés (S)-formylpropy- lèneacétal-2 cyclopentane qui correspondent aux composés de formule générale XXV. On soumet alors les composés XXV ci-dessus aux réactions suivantes: a) Hydrolyse en présence d'un acide approprié, par exemple l'acide tri- fluoroacétique pour obtenir les dérivés (S)-formyl-2 cyclopentane de formule générale: 248860L *- 19 - R1-H2CO 0 1 2 - 0 CH XXX R1-H2CÄ" __ Z' dans laquelle Z' et R ont la même signification que précédemment. I b) Traitement des composés XXX sous atmosphère inerte avec le dianion du bromure de (carboxy-5 pentyl)-triphénylphosphonium à température ambiante et dans un solvant anhydre approprié tel que par exemple l'éther éthylique, selon les conditions de la r6action de Wittig, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexèn-1 yl)-2 cyclopentane de formule générale: R -H2 CO 1 2 COOH XXXI ',', R1-H 2CO Z' dans laquelle Z' et R ont la même signification que précédemment. c) Déprotection des groupements hydroxyles des composés XXXI par hydro- génolyse sur noir de platine ou charbon palladié à température ambiante et dans un milieu approprié par exemple un milieu acide acétique/éthanol pour donner les dérivés (S)-(carboxy-6 hexyl)-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale: - 20 - OH Z dans laquelle Z représente hydrogène ou hydroxy, c'est-à-dire les oxa-13 prostaglandines désirées de formule I. Quant aux sels pharmaceutiquement acceptables des hétéroprostaglandines de formule I, ceux-ci peuvent être obtenus, de manière classique, en fai- sant réagir l'acide de formule I avec un hydroxyde de métal alcalin approprié par exemple l'hydroxyde de sodium. Di ce qui concerne les dérivées halogénoheptane de formule XVII dans laquelle Z' représente un groupement -OR, ceux-ci peuvent être obtenus à partir de (S)-(-)heptanediol-1,2 décrit par K.MORI dans Agr. Biol. Chem. 40, 1617 (1976). On trityle ce diol pour obtenir le dérivé 0-trityl-1 et on protège alors l'hydroxy-2 au moyen d'un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle. On déprotège ensuite le O-trityl-1 et on substitue, de manière classique, par un atome d'halogène l'hydroxyle libre ainsi restauré, ce qui fournit les composés de formule XVII dans lesquels Z' représente le groupement -OR en question. Des tests ont été entrepris en vue de mettre en évidence les propriétés pharmacologiques des oxa-13 prostaglandines de l'invention. Action bronchodilatatrice Cette action a été mise en évidence en vérifiant l'action relachante sur la trachée isolée de cobaye contractée au préalable par le carbachol à savoir le chlorhydrate de carbamoylcholine. A cet effet, on découpe la trachée en bandes hélicoïdales d'environ 5 mm de largeur et on mesure de façon continue la tension isométrique des préparations maintenues dans un milieu de survie. On applique une tension initiale de Sg, à chaque préparation. Après une période de repos de 60 minutes, on obtient une contraction submaximale par addition de carbachol au bain. Lorsque la - 21 - réponse contractile de la préparation devient reproductible, on ajoute au bain de l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoique de formule I soit lorsque la contraction au carbachol est à son maximum de façon à apprécier son action relachante soit lorsque la préparation est complètement rela- chée de façon à évaluer l'influence de l'acide sur le tonus de base. Dans ces conditions, l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoique provoque une diminution modérée du tonus de base de la préparation de trachée de cobaye. L'amplitude de cette diminution dépend de la dose de dérivé d'acide prostanoique utilisée. En outre, on a trouvé que l'action relachante est également modérée à des concentrations d'environ 10-5 et environ 4.10-5 mole d'acide (R)-hydroxy- 11 oxa-13 prostanoique sur des préparations contractées par 8.10 mole de carbachol. De plus, on a trouvé que l'effet relachant en question n'est pas similaire à un effet stimulant des récepteurs adrénergiques f2 puisque la présence de 10 mole de propranolol n'affecte en rien l'effet relachant dans chacun de ces tests. Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire Ce test a été pratiqué in vitro sur plasma humain citraté en utilisant la thrombine comme agent agrégant. On a effectué l'agrégation après incubation de la fraction de plasma riche en plaquettes durant 20 min.-à température ambiante et en présence de gl d'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoiïque de l'invention dans le diméthylsulfoxyde à une concentration de I mg/ml. On a incubé les témoins de manière semblable avec 5 il de diméthylsulfoxyde. On a effectué des prélèvements en vue du dosage du thromboxane B2 après 3 min. d'agrégation avec 0,4 U/ml de thrombine et en présence de 100 ig/ml d'indométhacine et pg/ml d'imidazole (100 gl par 400 il de fraction riche en plaquettes). On dose ensuite le thromboxane B2. 2- Dans ce test, on a trouvé 857 ng/ml de thromboxane B2 chez les témoins et ng/ml de ce produit en présence du composé à étudier. Ceci montre, par conséquent, qu'une diminution de 77% du thromboxane B2 est obtenue en présence de l'oxaprostaglandine de l'invention de même qu'une diminution de 47% de l'agrégation plaquettaire. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être présentées - 22 - sous toute forme convenant à leur administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elle peut prendre la forme, par exemple d'une granule pour l'administration per- linguale, d'une pilule, d'une poudre, d'une capsule, d'un sirop, d'une émulsion pour l'administration orale, d'une suspension pour l'administration orale ou par aérosol, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution stérile ou suspension pour l'administration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association les composés de l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: eau distillée, éthanol, talc, stéarate de magnésium, amidons, sucres, beurre de cacao etc... Si nécessaire, la composition ainsi obtenue sera alors présentée sous la forme de dosage unitaire voulue. La préparation des composés de l'invention est illustrée dans les Exemples suivants: EXEMPLE 1 Préparation du formyl-2(R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthvlènedithio- acétal ou Synthon A (Composé VIII dans lequel R1 = phényle) a) Trihydroxy3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (Composé III) A 8g de 0-cyclohexylidène-3,4 trihydro.xy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R) (composé II) dissous dans 40 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 16 ml d'éthanedithiol et 1,6 ml d'éthérate de trifluorure de bore fraichement distillé. Après une heure à température ambiante, on effectue une chroma- tographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) et on constate la disparition du composé de départ. Le composé désiré de formule III précipite dès sa formation dans le milieu réactionnel et on le dissout alors par ajout de méthanol. On neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium, on filtre et on évapore les solvants. On dissout à nouveau le solide résultant dans l'acétone chaud et on filtre les sels insolubles. De cette manière, on obtient le composé III après cristallisation dans l'acétone. - 23 - Rendement: 95% P.F.: 129-130 C aD = -41 (méthanol, C = 1,4% P/vol.) b) O-Cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal (3R, 4S, 5R) (composé IV) A 7g de composé III, obtenu précédemment, dissous dans 30 ml de N,N- diméthylformamide, on ajoute 8 ml de diméthoxy-1,1 cyclohexane et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore de temps en temps le méthanol formé au cours de la réaction et ce au moyen d'une trompe à eau de façon à favoriser le déplacement de l'équilibre conduisant au composé IV attendu. Au bout de deux jours à température ambiante, la réaction est terminée comme indiqué par chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/ éther éthylique 3/1). On dilue la solution au dichlorométhane et on neu- tralise au bicarbonate de sodium. Après filtration, on lave à l'eau la phase organique puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. De cette manière, on obtient le composé IV après cristallisation dans l'éther de pétrole. Rendement: 95% P.F.: 138-140 C D = -44 (chloroforme, C=1,02 P/vol.) 13C R OC R.M.N. N C 1 2 3 4 5 (ppm) 62,97 46,46 73,76 79,67 71,55 N C 6 7 8 9 10 : (ppm) 41,59 40,16 25,02 23,72 24,04 No C 11 12 13 14 : (ppm) 35,35 110, 09 38,01 38,21 - 24 - c) O-Cyclohexylidène-3,4 0-benzyl-5 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé V dans lequel R1 = phényle) Dans un tricol on introduit, sous atmosphère d'azote et à 0 C, 0,845 g d'hydrure de sodium et 47 ml de N,N-diméthylformamide. Après quoi, on ajoute 9g de composé IV puis lorsque le solide est dissous, on introduit 3,6 ml (1,3 équivalent) de bromure de benzyle. La coloration du milieu réactionnel est alors jaune orange. Au bout de 3 heures, la réaction est terminée comme l'indique une chromatcgraphie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1). On détruit l'excès d'hydrure par addition de méthanol et on verse le mél!age réac- tionnel sur de l'eau glacée. Après extraction au dichloromêthane, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, on récupère une huile jaune. De cette manière, on obtient le composé V souhaité après cristallisation dans l'éthanol aqueux. Rendement: 95% P.F.: 68-69oC D = -50 (chloroforme, C = 1,06% P/vol.) Analyse élémentaire 21 28 03 S P. Mol.: 392,587 C21 2 32 Calculé (%) C: 64,25; H: 7,19, S: 16,34 Trouvé (%) C: 64,15; H: 696; S: 16.52 d) O-Benzyl-5 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé VI dans lequel R = phényle) On a effectué la réaction suivante directement au départ du composé V brut (huile jaune) obtenu précédemment. Dans 120 ml de méthanol on dissout 12 g de composé V sous forme brute. Après quoi, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 12N et on chauffe le milieu à 70 C. Dès que l'hydrolyse est complète, comme indiqué par chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1), on dilue avec du dichlorométhane et on neutralise au bicarbonate de sodium. On filtre alors la solution et on l'évapore. On reprend le résidu dans le dichlo- rométhane, puis on lave la phase organique à l'eau et on la sèche asur sulfate de sodium. Après filtration, on évapore. - 25 - De cette manière, on obtient le composé VI souhaité après cristallisation dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. Rendement: 8/o P.F.: 135-136 C aD =-72 (chloroforme, C = 1,03% P/vol.) Analyse élémentaire C1 H20 O3 2 P. Mol.:312,457 H20 03 S2 Calculé (%) C: 57,66; H: 6,45; S: 20,53 Trouvé (%) C: 57,65; H: 6,53; S: 20,23 13C R.M.N. (d5 pyridine) * * f. No C p:t 2 2 37 4: 5:6 9, 7 8 9 j (ppm): 65,4 40,2: 69,2: 72,3: 79,3 46, 4: 38,2 39,5: 71,4 e) (R)-Benzyloxy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanedial (composé VII dans lequel R1 = phényle) - Dans un ballon coloré, on sèche 1,33 g (3 mM) de tétraacétate de plomb au moyen d'une pompe rotative de façon à enlever toute trace d'acide acétique. Après cette opération, on ajoute 100 ml de toluène anhydre et 0,624 g (2 mM) de composé VI préalablement obtenu. On agite alors le milieu réac- tionnel à température ambiante. Après une heure et demie, la réaction est terminée comme l'indique une chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1). On ajoute 3 ml d'éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès. Lorsque cet excès a réagi, la solution devient claire. On dilue alors le milieu réactionnel avec du dichlorométhane et on lave la phase organique d'abord à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche alors la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient ainsi, de manière quantitative, le composé VII désiré sour la forme d'une huile incolore. Cette huile acquiert une teinte jaune au cours du temps et doit par conséquent être utilisée immédiatement. D =-11 (chloroforme, C = 2,4% P/vol.) - 26 - Comme ce composé est particulièrement instable, il est réduit en (R)- benzyloxy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanediol à des fins de caracté- risation. Analyse élémentaire de ce diol C15 H22 03 2 P. Mol: 314,473 Calculé (%) C: 57,29; H: 7,05; S: 20,39 Trouvé (%) C: 57,03; H: 6,47; S: 20,18 aD = -20 (chloroforme, C = 1,4% P/vol.) f) Formyl-2 (R)-benzyloxy4 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal 1 (composé VIII dans lequel R1 = phényle) Dans 20 ml de toluène anhydre, on dissout sous azote à 0 C 0,620 g de composé VII obtenu précédemment sous forme brute. On abandonne le milieu réaction- nel pendant 18 heures à 0 C sous azote. On effectue alors un contr8le par chromatoerarhie asur couche mince (solvant: chloroforme/th-er éthyliue 3/1) qui montre la disparition complète du composé de départ. On dilue alors le milieu réactionnel au dichlorométhane et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. De cette manière, on obtient le composé VIII ou Synthon A sous la forme d'une huile jaune pâle que l'on garde à 0O C dans un flacon coloré. Rendement: 95% R.M.N. du proton à 60 MHz S (ppm) H 2,7 2H (système A-B octuplet) * 5 3,45: 2F7 + 2H7, (multiplet) 4,4 * CH2 (phényle) (singulet) 4,7: H4 (sextuplet) 6,65: H3 (doublet) 7,2: phényle 9,5 H6 (singulet) I.R. (CHCl) ____ 3 -1 1685-1705 cm aldéhyde a,P insaturé S.M. (impact électronique) - 27 - M = 292 (201, 186, 91, 77, 65) EXEMPLE 2 Préparation du formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal ou Synthon B (composé IX dans lequel R1 = phényle) Cette réaction est effectuée directement sur l'aldéhyde a,P insaturé obtenu précédemment. Dans 50 ml de toluène sec, on dissout 0,550 g de composé VIII obtenu à l'Exemple If et on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 ainsi qu'une trace d'acide p-toluènesulfonique. Après 24 heures de réaction, on évapore 3/4 du volume au moyen d'un évaporateur rotatif. Après quoi, on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 et 50 ml de toluène anhydre pour déplacer l'équilibre en faveur du composé désiré et on renouvelle cette opération 24 heures plus tard. La réaction est presque terminée après 72 heures comme indiqué par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7). Il subsiste cependant un peu d'aldéhyde de départ (5 à 10%). On dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium. Après filtration des sels, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on éva- pore. On sépare alors le composé obtenu par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7). On obtient une huile incolore après élution à l'acétate d'éthyle de la bande de Rf inférieur, filtration des solvants puis évaporation. De cette manière, on obtient le composé IX souhaité ou Synthon B après cristallisation dans l'éther de pétrole. Rendement: 80 P.F.: 70-71 C aD = +860 (chloroforme, C = 1,12% P/Vol.) 13C R.M.. (d5 pyridine) : 1 C 1 2 3 4: 5 6: 6' 7 : (ppm) (): 146,3 131,6: 80,3 53,8 41,3 40,5 97,3 - 1 1. 1 *N C 8 : J (ppm):67,3 (y) non identifié sur 8' 9 10: 67,3: 25,8: 70,9: le spectre (carbone quaternaire) (a-xugeId = H Ianbal suaep X esodmoo) O uo[q;uúS no auo 2-ua;uadoijúo i7-XLxoliXzueq-(a) z-l-a suciXdoad'Lux.oj np uoTqua'edacj H : e6:, : H : B6 *ZH = ( H - H) r ZH 5'ú1 = (H - H) ri xH :95: ZH 5'9 = (H - H): *zH S'ú = (wHg - H5g) Xg q:H. 6 "E 9H + 9HE: 1H + eH 6iú 8H + BH: : : (eIAl9TE) EHO : H :: H SZ'5 H ?= (H - ú) r. -'9 H - --'':9: H (H&&):. ( 10110) ZED og? i- uo04od np i-rEa Z'9: H ? l5: E 7' # 9: O 89'9: D e s çO.?_ 9L- Ga:rv:uGwGT -e stceuv- H 0988s i1. M AnO-Ti (%) jnoTeo - zçlp: s 6'2 'P ' 9 9o'oç: TON 'ci - pe - - 29 - A 0,180 g de composé IX, obtenu à l'Exemple 2, dissous dans 5 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute 0,203 g (1,1 équivalent) d'anhydride diphénylséléniaue (Ph2Se203) exempt de toute trace d'acide nitrique. - 2 2 3 Après quoi, on ajoute une goutte d'oxyde de propylène par 50 mg de composé de départ de façon à éliminer toute trace possible d'acide ni- trique. Après 20 heures de réaction, une chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle /éther de pétrole 3/7) montre la dis- parition du composé de départ et la formation d'un composé de Rf inférieur. On dilue légèrement le milieu réactionnel au dichlorométhane, on neutra- lise au bicarbonate de sodium, on filtre et on sépare par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7). La bande de Rf inférieur en lumière U.V. est éluée à l'acétate d'éthyle, filtrée et les solvants sont évaporés. De cette manière,on obtient le composé X souhaité ou Synthon C sous la forme d'une huile incolore cristallisant dans l'éther de pétrole. Rendement: 68% P.F.: 42-43 C D = + 420 (chloroforme, C = 1 P/vol.) Analyse élémentaire C16 H18 04 P. Mol.: 274,316 i6 C16H 804 Calculé (%5) C: 70,05 H: 6,61 Trouvé (%) C: 70, 14; H: 6,60 R.M.N. du proton à 250 MHz (CHCl) à_____-3 : (ppm) H : 7,7 H3 * 3 : 7,3: phényle ,3 H6 ::6: 4,7 H4 *4,6 CH2: ( 4,6 CH2 (phényle): 2: - 30 - : 4,18: H HH ::,B H 7a 7,a 3,9 H + H 7e 7,e 2,75 Hb J (H b H5) 185 Hz :: J (H -5bH) = 6 Hz ::4 2,43 H5a J (H5b - 5a) = 18,5 Hz ( 5b- 4)5a R * t J (H5 - H4) = 2,5Hz :.. .. 2,15 H H8a : 1,35 H * 8e EXEMPLE 4 Préparation du formylpropylneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopenteèn-2 ol ou Synthon D (comoosé XI dans lequel R1 = phényle) A 2, 44 g de composé X obtenu à l'Exemple 3 dissous dans 53 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à O C, 13,1 ml d'hydrure de diisobutyl aluminium (solution 1M dans l'hexane). Trente minutes plus tard, une chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éAther éthylique 3/1) révèle la disparition totale du composé de départ. On arrête la réaction par addition lente de méthanol à 0 C. On verse la solution dans de l'eau glacée saturée en chlcrure de sodium puis on reprend au dichlorométhane. On sèche la fraction organique sur sulfate de sodium puis on évapore à sec. On dissout l'huile obtenue dans un mélange chloroforme/éther éthylique 3/1. On filtre cette solution sur Celite (produit commercial à base de terre - d'infusoires, le terme "Celite" étant une marque déposée) puis on évapore à sec. On cristallise le produit désiré dans un mélange dichlorométhane/ éther de pétrole. En R.M.N. du proton les eaux-mères révèlent la présence d'un autre produit qui est l'autre isomère. De cette manière, on obtient le composé XI souhaité ou Synthon D. Analyse élémentaire C16 H20 04 P. Mol.: 276,336 Calculé (%) C: 69,54; H: 7,29 Trouvé (%) C: 69,36; H: 7,30 - 31 - S.M. M =276 EXEMPLE 5 Preparation du formyl-1l(R)-benzyloxy-3 cyclopentene-1 ou Synthon E (composé XIV dans lequel R1 = phényle) a) O-Benzyl-3 trihydroxy-1,2,3 cyclohexane (1R, 2S, 3R) (composé XII dans lequel R1 = phényle) Dans 80 ml d'éthanol à 95 , on dissout 1,3 g de composé VI obtenu à l'Ex- emple ld.Après dissolution complète du produit, on ajoute du nickel de Paney en large excès et on porte le milieu au reflux pendant 12 heures. On filtre le mélange réactionnel sur Celite et on rince soigneusement à l'éthanol de façon à éliminer tout le nickel de Raney. On reprend dans le chloroforme l'huile obtenue et on filtre sur papier Whatmann. Le produit désiré cristallise dans l'éther de pétrole. De cette manière, on obtient le composé XII souhaité avec un rendement *de 70%. P.F.: 59-60oC (éther de pétrole) aD = -830 (chloroforme, C = 1,3 P/Vol.) Analyse élémentaire C H O P. Mol.: 222,287 13 H18 3 Calculé (%) C: 70,24; H: 8,16 Trouvé () C: 70,12; H: 8,11 S.M. M = 222 b) (R)-Benzyloxy-2 hexanedial (composé XIII dans lequel R1 = phényle) Dans 120 ml de chloroforme anhydre on dissout 2,34 g de composé XII obtenu précédemment et on ajoute, par petites fractions, 5,7 g de tétraacétate de plomb. On effectue la réaction à l'abri de la lumière et on la contrôle par chromatographie sur couche mince (solvant: acé- tate d'éthyle/ éther de pétrole). Quatre-vingt dix minutes plus tard, la réaction est terminée et on ajoute de l'éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès. - 32 - Lorsque la solution est devenue claire, on la reprend dans du dichloro- méthane, on lave à l'eau, puis au bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium et on éva- pore à sec. De cette manière, on obtient le composé XIII souhaité que l'on met direc- tement en réaction dans l'étape suivante. R.M.N. des 2 protons aldéhyde à 60 MHz: 9,6 ppm -1 Spectre I.R.: CHO à 1720 cm. c) Formyl-1(R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 (composé xIV dans lequel R1 = phényle) Dans 100 ml de toluène sec, on dissout le composé XIII obtenu précédemment et on le met en réaction, sous atmosphère d'azote et à 0 C, avec 1 ml d'une solution benzénique 21 en acétate de pyrrolidine. On abandonne le milieu réactionnel durant environ 8 heures à 0 C puis on le verse dans l'eau glacée. On reprend par le dichlorométhane, on sèche la phase organique et on la concentre sous pression réduiteo L'aldéhyde a, d insaturé ainsi obtenu, sous forme d'une huile jaune clair, est rela- tivement instable ce qui nécessite son utilisation sans purification dans l'étape suivante. De cette manière, on obtient le composé XIV souhaité ou Synthon E. R.M.N. à 60 mz J(ppm) * 9,8 aldéhyde : 7,3 phényle 6,8 =CH -1 -1 Spectre I.R.: CHO a,5 insaturé: 1680 cm à 1710 cm. EXEMPLE 6 Préparation du formylpropylèneacétal-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentèn-1 one ou Synthon F (composé XV dans leauel R1 = phényle) Au composé XIII obtenu à l'Exemple 5b dissous dans 100 ml de toluène sec, on ajoute 10 ml de propanediol-1,3 et une trace d'acide ptoluènesulfonique. On agite le mélange & 30 C pendant une heure et on le maintient sous I - 33 - agitation pendant 24 heures supplémentaires. Lorsque la réaction est terminée, on dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on filtre la solu- tion et on l'extrait au dichlorométhane. Après lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile foncée que l'on purifie par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2). De cette manière, on obtient -le composé XV souhaité ou Synthon F sous forme d'une huile incolore. Rendement: 55 (à partir du composé XII) ED = + 74 (chloroforme, C = 1,4 P/vol.) Analyse élémentaire C16 H20 03 P. Mol. 260,333 Calculé (%) C:73, 81 H: 7,74 Trouvé (%) C 73,81 H: 7,71 S.M. M+' = 260 EXEMPLE 7 Préparation de l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoiaue (X=X =Z=H) a) (S)-Formylpropylèneacétal-l(R)-hydroxy-2 (R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XVI dans lequel D représente CH2 et R1 = phényle) Dans un ballon à trois tubulures maintenu sous azote ou argon, on dissout, dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, 1,5 g de composé XV obtenu à l'Exem- ple 6 ou Synthon F. Après refroidissement à OC, on ajoute 2 équivalents d'une solution 1M d'hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne. On abandonne le milieu à OC puis pendant 15 minutes à température ambiante. Après cette opération, on procède à une oxydation du milieu réactionnel. A cet effet, on détruit à OC le diborane en excès en ajoutant goutte à goutte I ml d'eau puis 1,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3N et finalement 3 ml de peroxyde d'hydrogène. Après 4 heures de réaction, on ajoute du carbonate de sodium et on dilue - 34 - le mélange à l'éther éthylique. On décante la phase éthérée et on lave à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite. On sépare par chromatographie sur couche mince (solvant acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2) ce qui fournit 0,950 g de l'alcool désiré (un isomère) et 0,190 g de composé de départ. De cette manière, on obtient le composé XVI. Analyse élémentaire C16 H22 O4 P. Mol. 278,348 i16 H22 04 Calculé (%) C: 69,04 H: 7,96 Trouvé () C: 68,85; : 7, aD = + 5 (7,5 mg/ml) b) (S)Formylpropylèneacétal-l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXII dans lequel Z' = H et R = phênyle) Sous atmosphère d'azote et à OOC, on dissout 0,390 g du composé XVI obte- nu précédemment dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. Toujours à OC et sous azote, on ajoute cette solution à 0,600 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium. Dès la cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute 0,7 ml de n-iodoheptane et on laisse la température retourner à l'ambiante. Deux heures plus tard, la réaction est complète. On refroidit le mélange à OC et on dilue au dichlorométhane. On détruit l'hydrure en excès par ajout de méthanol et on verse la solution dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium. Après extraction au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. Une séparation par chromatographie sur couche mince fournit alors 0,350 g d'éther désire. De cette manière, on obtient le composé XXII souhaité. D= + 5 (chloroforme, C = I P/vol.) Analyse élémentaire C23 H36 O4 P. Mol. : 376,537 C23 H36 04 Calculé (%) C 73,26 H: 9,63 Trouvé (%) C 73,18 H: 9,62 En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-formylpropylèneacétal- 1(R) - [(S) -benzyloxy-2 heptyloxy]-2 (R) -benzyloxy-3 cyclopentane. - 35 - Analyse élémentaire C29 42 5 P. Mol.: 470,650 C29 H4 05 Calculé (%) C: 74,00 H: 8,99 Trouvé (%) C: 73,96; H: 8,95 c) (S)-Formyll1(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIII dans lequel Z' = H et R1 = phényle) Sous atmosphère d'azote, on dissout dans 5 ml de chloroforme anhydre 0,740 g du composé XXII obtenu précédemment. Après cette opération, on ajoute 20 ml d'acide formique à 80% et on contr8le la réaction par chro- matographie sur couche mince (solvant: chloroforme). Après 24 heures, on ajoute à nouveau 10 ml d'acide formique et on aban- donne la réaction pendant 24 heures sous atmosphère d'azote. On refroidit le milieu réactionnel et on ajoute du bicarbonate de sodium. eès que le pH du milieu atteint 4, on verse la solution dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium. On reprend la phase aqueuse dans du dichlorométhane. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation des solvants dans un ballon coloré, on obtient 0,630 g d'une huile jaune clair. De cette manière, on obtient le composé XXIII souhaité. -1 Spectre I.R.: bande à 1705 cm 1 S.M. M = 318 En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-formyl-1(R)-[(S)- benzyloxy-2 heptyloxy]-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane. S.M. M+ = 424 d) (S)-(carboxy-6 hexèn-1 yl)-1 (R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIV dans lequel Z' = H et R1 = phényle) A 0,940 g d'hydrure de sodium on ajoute 19,6 ml de diméthylsulfoxyde frai- chement distillé puis on chauffe le mélange à 70 C pendant I heure. On transfère alors la solution gris verd&tre de méthylsulfinyl méthide de sodium dans un ballon à trois tubulures contenant 4,48 g de bromure de (carboxy-5 - 36 - pentyl)-triphénylphosphonium maintenu sous atmosphère d'argon. On abandonne ensuite durant une heure à température ambiante, le milieu qui vire instantanément au rouge. Après cette opération, on dissout dans 19 ml de diméthylsulfoxyde 0,624 g de composé XXIII obtenu précédemment et on ajoute cette solution, goutte à goutte, à la solution d'ylure. On abandonne le milieu réactionnel pendant $ heures environ à température ambiante. On verse le mélange dans de l'eau glacée contenant un peu de bicarbonate de sodium et on rince le ballon avec un mélange d'éther éthy- lique/éther de pétrole 1/1. On recueille la phase aqueuse et on acidifie alors jusqu'à pH = 3 par ajout d'acide oxalique. On lave quatre fois la phase aqueuse avec de l'éther éthylique et on recueille les phases éthé- rées. On purifie le mélange obtenu par chromatographie sur colonne (éluant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/1) De cette manière, on obtient le composé XXIV souhaité. Rendement: 33,^ îD = -45 (chloroforme, C = 0,35 P/vol.) Analyse élémentaire C 46 H40 4 Calculé (%) C: 74,95 H: 9,68 Trouvé (%) C: 75,17 H: 9,70 S.M. __ M = 416 En utilisant le m9me procédé, on a préparé le (S)-(carboxy-6 hexèn-1 yl)- 1(R)-[ (S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane. Analyse élémentaire C32 H46 oc P. Mol.: 510,715 Calculé (%) C: 75,25; H: 9,07 Trouvé (%) C: 75,19; H: 9,0 S.M. M+' = 510 e) Acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoique On dissout le composé XXIV obtenu précédemment dans un mélange d'acide 2488604 - - 37 - acétique/éthanol 1/1 en présence de charbon palladié-à 10Jo Après 48 heures d'hydrogénation en appareil de Parr, on filtre le mélange réac- tionnel sur papier Whatmann et on chromatographie alors sur colonne. De cette manière, on obtient l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoïque. Rendement: 90% aD = + 19 (chloroforme, C = 0,73 P/vol.) Analyse élémentaire C19 H36 04 P. Mol.: 328,497 Calculé (%) Trouvé (%) C: 69,47 C: 69,54 H: 11,04 E: 10,97 S.M. M =328 En utilisant le même procédé, on a préparé l'acide (R)-hydroxy-11 oxa- 13 (S)-hydroxy-15 prostanoique. Analyse élémentaire C19 H36 5 P. Mol.: 344,492 C19 H36 O_ Calculé (%) Trouvé (%) S.M. M+ = 344 C: 66,24 C: 66,18 H: 10,53 E: 10,60 EXEMPLE 8 Préparation de l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoique a) (S)Formylpropylèneacétal-2(R)-hydroxy-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentanone éthylènedithioacétal (composé XVI dans lequel D représente c s et R1 représente phényle) / -S _ Dans un ballon de 50 ml à trois tubulures maintenu sous atmosphère d'azote, on dissout 0,700 g de composé IX obtenu à l'Exemple 2 ou Synthon B dans environ 5 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. Au moyen d'une seringue, on ajoute lentement à 0 C et sous azote, 10 ml d'une solution 1M d'hydrure de bore (BF3) dans le tétrahydrofuranne. On abandonne le milieu réactionnel pendant environ 15 heures à température ambiante tout - 38 - en y faisant barboter un léger courant d'azote. On oxyde alors le borane sui s'est formé. A cet effet, on élimine l'hydrure en excès par addition lente d'eau (environ 2 ml) à 0 C. Toujours à la même température, on ajoute 2 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium puis 2 ml de peroxyde d'hydro- gène à 30% de façon à oxyder le produit. Après 4 heures de réaction, on dilue le milieu au dichlorométhane et on le verse dans de l'eau glacée saturée de chlorure d'ammonium. On reprend la solution dans le dichloro- méthane et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium on évapore. On sépare par chromatographie sur couche mince l'huile ainsi obtenue qui contient encore un peu de pro- duit de départ. On recueille ainsi le composé qui présente le Rf inférieur (solvant: éther éthylique/éther de pétrole 1/1). De cette manière, on obtient le composé XVI souhaité lequel se présente sous forme d'une huile incolore. Rendement: 35% cD = -4o o (CDC13, C = 1,27% P/vol.) Analyse élémentaire C18 H24 2 4 Calculé ('%) Trouvé (%) R.M.N. du proton à 250 P. Mol.: 368,52 C: 58,66 C: 58,99 Mz (CDC 13/MS) 3- H: 6,56 H: 6,74 : (ppm): H H 1,4 8e :: H8e: 2,1 8a 2,37 H+11 2,37 5a 2 2,6 5b b 2,9 OH (disparition par addition de D20) :; 3,21. 2H9g + 2H9, - 2 3,21 9H 9'2 - 39 - : 3,82 H:H _* 7e 7,e 3,95 Ho ;É : H6 ,18 7a 7'a :: H7a+ 7' a: ,28 H4 : 4 ,6 CH (10) * 2 7,35 phényle 13C R.M.N. (CDCl /TMS) -3- *3/3 4 6 : N C: 1: 2:3 :4:5 :6: :: : -:: - -. : (ppm) 66,3 60,6 79 82,6 49,5 103,8 N C 7 7' 8 9 9' 10 .,. :- À:.: * (ppm) 66,8 66,8. 25,7 40,7 39,1 71,7 S.M. M 368 b) (S)-Formylpronylèneacétal-2 (R)-heptyloxy-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentanone éthylènedithioacétal (composé XVIII dans lequel Z' = H et R1 phényle) Sous azote, on dissout dans 5 ml de N,N-diméthylformamide 0,1 g de composé XVI obtenu précédemment. On ajoute alors cette solution toujours à 0 C et sous azote à une suspen- sion de 0,04 g d'hydrure de sodium dans 5 ml de N,N-diméthylformamide. Dès que le dégagement d'hydrogène a cessé, on introduit 0,7 g de n-iodo- heptane. On contr8le la réaction par chromatographie sur couche mince (solvant: éther éthylique/éther de pétrole 1/1) et lorsque cette réaction est ter- minée, on refroidit le milieu réactionnel à 0 C. On le dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on élimine l'excès d'hydrure par ajout de méthanol. - 40 - On verse la solution dans de l'eau saturée en chlorure de sodium puis on reprend par le chlorure de méthylène. Onr lave la phase organique trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On sépare alors par chromatographie sur couche mince l'huile résultante (solvant: éther éthylique/éther de pétrole 1/1). De cette manière, on obtient le composé XVIII souhaité lequel se présente sous forme d'une huile incolore. Rendement: 60 Analyse élémentaire C25 H38 04 S2P. Mol: 466,71 2P o.:467 Calculé (%) Trouvé (%) C: 64,34 C: 64,42 H: 8,20 H: 8,05 S: 13,74 S: 13,86 S.M. 1.M C M = 466 13cR.M.N,-_(CDMI 3/T-IS) N C 1 2 3 4 5 6 7 7' _ 4 d (ppm):67,8 58,6: 84,5 84,1 48,2:102,7:66,3 66,5 -N C 8 9: ' 10 11 12. 13 14 : r(pom): 26: 39 p2 39:38,5:70,8 29,7 317 29:25,5 . No C: 15: 16: 17 r(ppm): 22,5: 13: 71,6: R.M.N. du proton à 250 MHz *: cJ (ppm) H 0,9 CH (17) C 3 1,27, CHI (13-14-15-16) 1,27 2 i - 41 - 1,55 CH2 (12) + H8 :: H8a: 2,1 Fa : 2,4 2: 2,4 H2 + 2H 2H5 3,2 2(H + H,) * 9 9' 3,5. CH2 (11) - :3,8 F +H : 3,8: 7e 7,e 4,1 H + H H H H7a 7,a 3 4 4,6 CH (10) 4,95 H6 (doublet) J (H6 2) = 10 Hz 7,34 phényle c) (S)Formylpropylèneacétal-1l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXII dans leauel Z' = H et R1 = phényle) On porte au reflux pendant environ 15 jours une solution éthanolique de 0,1 g de composé XVIII obtenu précédemment et ce, en présence de nickel de Raney. Après filtration sur Celite on évapore le mélange à sec. Les spectres R.M.N. du 13C et du proton montrent la présence de deux produits, l'un des deux étant insaturé. On réduit le mélange en présence de platine d'Adams à la pression atmosphérique, ce qui conduit à un seul composé. De cette manière, on obtient le composé XVI souhaité. Rendement: 67% "D = +5 (chloroforme, C = 10 mg/ml) S.M. M': = 376 Analyse élémentaire C23 H36 04 P. Mol.: 376,537 (5 --.) ú1 (ot). (3Fss-ew) '% + 5EZ 8H + Li (ouMo40) (6) ?HO-O qOT ezH H I Z7 9 = ( E 1H) r (:GTqnc allzuec eIXUMC a-Eúu.. olua4 H ? '6? 9L I-1e 6;6? OL 6' 6? h17 29'6: H 9' 6: H HO') 6'o HO:: HO + He )P) 9H: Zj OrE ? -u o.o.ai up 'I'' : t-::N :"o 9[-:l 7[ Do ú169 (%cT): (% /'9 :6: S 0 oN: EI; 51tX?'g7;MIC *E) ON. :-... 9'ú: 0 (%).aIU re-O - ?+r - ZH o' Z9 ú1 t'9? - - 43 - d) (S)-Formyl-1(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIII dans lequel R = phényle) Dans 4 ml de chloroforme on dissout 0,115 g de composé XXII obtenu pré- cédemment et on ajoute alors, à 0 OC, 3 ml d'une solution aqueuse à 5î d'acide trifluoroacétique. On abandonne le milieu réactionnel pendant 36 heures à température ambiante. Après addition de dichlorométhane, on neu- tralise le milieu réactionnel au bicarbonate de sodium, on filtre et on reprend dans l'eau. On lave la phase aqueuse au dichlorométhane, on sèche et on évapore. Le mélange résiduel ainsi obtenu contient 50% de l'aldéhyde désiré et un résidu de 40/o formé du produit de départ. On sépare alors l'aldéhyde par chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme). De cette manière, on obtient le composé XXIII souhaité. S.M. M+' = 318 (227, 155, 129, 107, 92, 91, 83, 67, 65, 57, 55). R.M.N. du proton à 60 MHz Doublet du proton aldéhyde à 9,2 ppm e) (S)(Carboxy-6 hexên-1 yl)-1(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIV dans lequel Z' = Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 7d) cidessus. f) Acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoïque Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 7e) cidessus. EXMPLE 9 Préparation de l'acide (S)-hydroxy-9(R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoique a) (S)-Benzyloxy-1 formylpropylèneacétal-2(R)-benzyloxy-4 cyclopentène-2 (composé XXVIII dans lequel R1 = phényle) A 0,187 g d'hydrure de sodium, on ajoute 3 ml de N,N-diméthylformamide et on abaisse la température à 0 C. Après cette opération, on introduit 0,690 g de composé XI obtenu à l'Exemple 4 ou Synthon D dissous au préalable dans 15 ml de N,N-diméthyl- formamide. On ajoute ensuite à 0 C et sous azote, 0,637 g (1,5 équivalent) de bromure de benzyle. On abandonne le milieu pendant 3 heures tout en - 44 - contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1). Passé cette période, on refroidit le milieu réactionnel et on élimine l'hydrure en excès par addition de méthanol. On verse la solution goutte à goutte dans de l'eau glacée et on reprend alors au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. De cette manière, on obtient le composé XXVIII souhaité lequel se présente sous forme d'une huile incolore. Rendement: 90i aD = + 460 (chloroforme, C= 1,17 P/vol.) Analyse élémentaire C23 26 4 P. Mol.: 366,461 C23H6 04 Calculé (%) C: 75,38 H: 7,15 Trouvé (%) C: 75,35 H: 7,18 S.M. (M+' -1) = 365 b) (S)-Benzyloxy-1 (S)-formylpropylèneacétal-2(R)-hydroxy-3(R)-benzyloxy4 cyclopentane (composé XXIX dans lequel R1 = phényle) On effectue la totalité de la réaction sous atmosphère d'azote et on sèche au préalable l'appareil à 150 C. On dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé, 3,7 g de composé,XYIII obtenu précédemment puis on ajoute cette solution goutte à goutte et à O C à I équivalent d'une solution commerciale 1M en hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne. Après cette opération, on abandonne le milieu réactionnel à 0 C pendant 2 heures puis à température ambiante pendant une nuit. On détruit l'excès d'hydrure à' 0 C par addition lente de la quantité minimum d'eau. On effectue alors l'oxydation en alcool par ajout, à 0 C, de 2 ml d'hy- droxyde de sodium 6N et 1,8 ml de peroxyde d'hydrogène à 3Cî. On abandonne la réaction pendant 4 heures à la température ordinaire puis on ajoute du carbonate de potassium. On filtre le milieu et on le rince abondamment à l'éther éthylique. On sèche la phase éthérée ainsi obtenue sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On cristallise l'alcool obtenu dans de l'éthanol aqueux - 45 - et on sépare les eaux-mères par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2). De cette manière, on obtient le composé XXIX souhaité avec un rendement de 45%. P.F.: 76-770c (éthanol/eau) D = + 480 (chloroforme, C = 0,83 P/Vol.) Analyse élémentaire C23 H28 5 P. Mol.: 384,477 c23 H28 o5 Calculé (%) C: 71,85; H: 7,34 Trouvé (%) C: 71,86 H: 7,33 c) (S)-Benzyloxy- 1(S)-formylpropylèneac étal-2(R)-heptyloxy-3(R)benzyloxy- 4 cyclopentane (composé XXV dans lequel Z' = H et R1 = phényle) Dans un tricol, on place sous azote 3 équivalents d'une suspension huileuse d'hydroxyde de sodium. Après lavage à l'hexane sec, on ajoute 5 ml de N,N- diméthylformamide. On abaisse la température à 0 C puis on ajoute I g de composé XXIX, obtenu précédemment, dissous au préalable dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. Des que le dégagement d'hydrogène a cessé on ajoute 1,4 ml de niodoheptane (P. Mol.: 229, d = 1,37). Après environ 8 heures à température ambiante, on refroidit le milieu réactionnel à 0 C, on dilue au dichlorométhane et on détruit l'excès d'hydrure par ajout de méthanol. On verse alors cette solution dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium, on reprend au dichlorométhane et on sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation sous vide, on puri- fie le produit désiré par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant À acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2). De cette manière, on obtient le composé XXV souhaité lequel se présente sous forme d'une huile incolore. Rendement: 75% Analyse élémentaire C30 H42 5 P. Mol.: 482,66 C30 42 o5 Calculé (%) C: 74,65 H: 8,77 Trouvé (%) C: 74,59; H: 8,82 CD= O (chloroforme, C = 1,7 P./vol.) - 46 - En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-1(S)-formyl- propylèneacétal-2(R) [(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentane. Analyse élémentaire C36 H48 06 P. Mol.: 576,774 Calculé (%) C: 74,96; H: 8,38 Trouvé (%) C: 74,89; H: 8,40 d) (S)-Benzyloxy-1 (S)formyl-2(R)-heptyloxy-3(R)-benzyloxy-4 cvclouentane (composé XXX dans lequel Z' = H et R1 - phényle) Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,5 ml d'une solution aqueuse & 80,' en acide formique à 0,085 g (0,176 mole) de composé XXV obtenu précédem- ment. Après environ 8 heures à température ambiante, on dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane sec et on ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH de 4 environ. On reprend la solution dans du chlo- roforme anhydre, on lave à l'eau jusqu'à pH neutre, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. De cette manière, on obtient 0,063 g de composé XXX souhaité lequel se présente sous la forme d'une huile qui vire au jaune au cours du temps. Rendement: 05o- -1 Spectre I.R.: CHO à 1720 cm1 ____________ Analyse élémentaire C 6 4 P. Mol.: 424,581 C27 H36 04 Calculé (%) C: 76,38; H: 8,54 Trouvé (%) C: 75,98; H: 8,49 En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-1(S)-formyl- 2(R)-[E(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentane. Analyse élémentaire C34 H42 5 P. Mol.: 530,705 C34 H142 O5 Calculé (%) C: 76,94; H: 7,97 Trouvé(%) C: 77,0; H: 8,01 e) (S)-Benzyloxy-l (S)-(carboxy-6 hexèn-1 yl)-2 (R)-heptyloxy-3(R)- benzyloxy-4 cyclopentane (composé XXX dans lequel Z' = H et R1 phényle). 248860' - 47 - Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 7d) ci- dessus. Analyse élémentaire C33 H46 05 P. Mol.: 522,726 Calculé (%) C: 75, 82; H: 8,87 Trouvé (%) C: 75,60; H: 8,91 En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-1(S)-(carboxy- 6 hexèn-1 yl)-2(R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-2(R)-benzyloxy-4 cyclo- pentane. Analyse élémentaire C40 H52 6 P. Mol.: 628,85 Calculé (%) C: 76, 39; H: 8,35 Trouvé (%) C: 76,10 H: 8,39 f) Acide (S)-hydroxy-9(R)hydroxjy-11 oxa-13 prostanoïque Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 7e) cidessus. Analyse élémentaire Cg1 H36 O5 P. Mol.: 344,492 C19 H36 05 Calculé (%) C: 66,24; H: 10,53 Trouvé (o) C: 65,95; H: 10.,80 S.M. +' = 344 En utilisant le même procédé, on a préparé l'acide (S)-hydroxy-9(R)- hydroxy-11 oxa-13(S)-hydroxy-15 prostanoique. Analyse élémentaire Cg H36 06 P. Mol.: 360,491 2C19 H36 06 Calculé (%) C: 63,30 H: 10,06 Trouvé (%) C: 63,33 H: 9,85 S.M. M' = 360 - 48 - Revendications 1. Dérivés d'acide prostanoique représentés par la formule générale x x C02H HO' dans laquelle X représente hydrogène ou hydroxy, X1 représente hydro- gène ou X et X1 lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupement carbonyle et Z représente hydrogène ou hydroxy ainsi que les sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables de ces dérives. 2. Acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoique et ses sels de métaux alcalins pharmac eutiquement acceptables. 3. Acide (R)-hydroxy-1 1 oxa-13 (S)-hydroxy-15 prostanoïque et ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables. 4. Acide (S)-hydroxy-9(R)-hydroxy-11 oxa-13 prostano que et ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables. 5. Acide (S)-hydroxy-9 (R)-hydroxy-1i oxa-13 (S)-hydroy-15 prostauno cue et ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables.- 6. Procédé de préparation de dérivés d'acide prostanoique selon l'une quelconque des Revendications I à 5 caractérisé en ce que l'on hydro- génolyse sur noir de platine ou charbon palladié, à température ambiante et dans un milieu approprié, un composé de formule générale 25... . 2u2 - 49 - dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule -CH 2R1 dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aral- kyle, D' représente un radical =CH2, CHjlllOR ou C/ et Z' représente hydrogène ou un radical O-R, R, dans les deux radicaux, ayant la même signification que précédemment, pour obtenir: soit: les oxa-13 prostaglandines désirées sous forme d'acide libre dans lesquelles X représente hydrogène ou hydroxy soit des dérivés (carboxy-6 hexyl)(R)heptyloxy-3 de formule générale: S S 15. i2 Z dans laquelle Z représente hydrogène ou hydroxy, dérivés que l'on déthioacétalise avec du chlorure mercurique dans un solvant approprié et en présence d'éthérate de trifluorure de bore pour obtenir les oxa-13 prostaglandines désirées sous forme d'acide libre dans lesquelles X et X1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupement carbonyle, l'acide libre ainsi obtenu étant par la suite, si nécessaire, mis en réaction avec un hydroxyde de métal alcalin approprié pour fournir un sel de métal alcalin pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé selon la Revendication 6 caractérisé en ce que le milieu est un milieu acide acétique/éthanol et le solvant est l'acétone. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif essen- tiel au moins un composé selon la Revendication 1. - 50 - 9. Dérivés de cyclopentène représentés par la formule générale: -B Ia RO dans laquelle R représente -un groupement protecteur d'hydroxyle de formule -CH2PR1 dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle, B représente -CE ou -CH et A est tel que: O o - lorsque B représente -CH, A représente C2 ou C.\ I - lorsque B représente -, A représente C j X_1 NS. CH2, C=O ou CHIl: OR dans lequel R a la même signification que précédemment. 10. Dérivés de cyclopentène selon la Revendication 9 caractérisés en ce cue le radical aryle est le radical phényle substitué ou non par un radical méthyle et le radical aralkyle est le radical benzyle susbstitué ou non dans sa partie aromatique par un radical méthyle. 11. Procédé de préparation de dérivés de cyclopentène selon la Revendication 9 caractérise en ce que: a) l'on cyclise sous atmosphère inerte, dans un solvant approprié et à une température allant de -10 C à la température ambiante, un dérivé hexanedial de formule générale: OR CH 3o - 51 - dans lacuelle R a la même signification oue précédemment et D représente C S ou CH2 et ceau moyen d'acétate de pyrrolidine ou d'acétate de pipéridine pour obtenir les dérivés o, désirés de cyclopentène dans lesquels B représente -CH et A représente CH ou C 2 0 C 2 / x b) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous a) cidessus avec le propanediol-1,3 à une température comprise entre la tem- pérature ambiante et 40 C et en présence d'acide p-toluènesulfo- nique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre pour obtenir les dérivé-s désirés de cyc!'opentène dans lesquels B représente -CH et A représente \ C ou CH2 c) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous b) ci-dessus dans lesquels A représente C avec l'anhydride diphnrysélsnicue neutre à température ambiante et dans un solvant approprié pour obtenir les dérivas de cyclopentène désirés dans 0__ lesquels B représente - x> et A représente C=0 d) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous c) ci-dessus avec l'hydrure de diisobutyl aluminium dans un solvant anhydre approprié et à une température allant de -10 C à-la température ambiante pour obtenir les dérivés désirés de cyclopentène dans lesquels B représente - et A représente CH! OR. \O / 12. Procédé selon: - la Revendication 11a, 11b ou 11d caractérisé en ce que le solvant est le benzène ou le toluène - la Revendication 11c caractérisé en ce que le solvant est le dichlo- rométhane. -24885604 -52 - 13. Procédé selon la Revendication 11 pour la préparation des composés \- Sa _ et B repr6sente de formule Ia dans lesquels A reorésente C et B représente - c ou Synthon B. 14. Procédé selon la Revendication 11 pour la préparation des composés de formule Ia dans lesquels A représente CH IILWOR et B représente -H ou Synthon D. 15. Procédé selon la Revendication 11 pour la préparation des composés de r formule Ia dans lesquels A représente CH et B représente - oruea - 2 -- ou Synthon F. 16. Méthode d'utilisation des Synthons 3, D et F définis aux Revendications 13, 14 et 15 pour la préparation des dérivés de Revendication I carac- térisée en ce que l'on soumet aux réactions suivantes un dérivé de cyclopentane de formule générale HO Z' dans laquelle R représente un groupement protecteur-d'hydroxyle de formule -CH2R1 dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aral- kyle, Z' représente hydrogène ou un radical -OR et E représente \C j],CH2 ou CH i OR, R dans les deux radicaux, ayant la même signification que précédemment: a) hydrolyse du groupement formylpropylèneacétal en milieu acide pour donner un groupement aldéhyde b) traitement du groupement aldéhyde avec le dianion du bromure de - 53 - (carboxy-5 pentyl)-triphéAnylphosphonium selon les conditions de la réaction de Wittig pour fixer une chaîne carbonée éthylénique c) hydrogénolyse sur noir de platine ou charbon palladié pour saturer la chaine éthylénique et déprotéger les-groupements hydroxyles suivie, si nécessaire, d'une déthioacétalisation avec le chlorure mercurique pour former un groupement cétonique de façon à obtenir les composés désirés selon la Revendication 1, les composés de formule XXXIII étant eux-mêmes obtenus comme suit: A)-traitement des Synthons B ou F avec l'hydrure de bore suivi d'une oxydation du borane formé pour fixer un groupement hydroxyle sur la liaison éthylénique -réaction du dérivé nhalogérnoheptane pour éthérifier le groupement hydroxyle ainsi formé et éventuellement: soit: réduction du groupement éthylénedithioacêtal avec le nickel de Raney soit: déthioacétalisation avec le chlorure mercurique pour former un grou- pement cétonique, réduction avec le tri-sec-butylborohydrure de lithium pour former un groupement hydroxyle et protection du grou- pement hydroxyle de façon à produire les composés de formule;OX0III. B)-protection du groupement hydroxyle libre du Synthor. D -traitement du dérivé 0- protégé avec l'hydrure de bore et ultérieure du borane ainsi formé pour fixer un groupement sur la liaison éthylénique -réaction avec un dérivé n-halogénoheptane pour éthérifier pement hydroxyle ainsi formé de façon à obtenir les composés de formule XXXIII dans lesqu( représente CH]||1 0-R. oxydation hydroxyle le grou- els E