FR 2496669 A1 19820625 FR 8027272 A 19801223 i 2496669 La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroides3- céto 4 ou A1,4 substitués en position 7, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits répondant à la formule générale (I) : ! 2 (I) R dans laquelle R représente soit un radical R1, R1 étant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, soit un radical R2, R2 étant un radical -(CH2), R4 dans lequel n représente un entier de 1 à 8 et R4 repré- sente un radical hydroxyle libre ou protégé, un radical amino, amino protégé, mono ou dialkylamino, un radical car- boxy libre, estérifié ou salifié ou un atome d'halogène et ou bien X ou Y représentent ensemble le groupement - ou bien X représente un radical hydroxyle et Y représente le radical -CH2 CH2 C02 M dans lequel M repré- sente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, le pointillé en position 1(2) indique la - présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones 201 et 2, le trait ondulé signifie que le substituant R peut se trouver dans l'une des deux positions possibles a ou A, étant entendu que R ne peut pas représenter R1 lorsque la liaison 1(2) est une simple liaison, que R4 ne peut pas représenter un radical carboxy libre lorsque Y représente le radical -CH2 CH2 C02 M dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium et que R4 ne peut pas repré- senter un radical carboxy salifié lorsque Y représente le radical -CH2 CH2 C02-E. Parmi les valeurs de R on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néopentyle, hexyle, heptyle ou octyle liné- 2 2496669 aires ou-ratifié s. On peut également citer les radicaux vinyle, allyle, isopropenyle, butenyle, isobutényle, pentenyle, hexényle, heptényle, ou octényle linéaires ou ramifiés. On peut également citer les radicaux éthynyle, propar- gyle ou butynyle. Lorsque R représente R2, c'est-à-dire le radical -(CH2)nR4, on peut citer, parmi les valeurs de R4 les valeurs tétrahydropyrannyloxy, t-butyloxy ou benzyloxy. On peut-également citer les valeurs mono ou dialkyl- amino dans lesquelles les radicaux alkyles ont de préférence 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, méthylamino, éthylamina, n-propylamino, daimiéthylamino, diéthylamino,- di n-propylamino, diisopropylamino, méthyléthylamino Lorsque R4 représente un radical amino protégé, ce radical est de préférence le radical tritylamino, benzylami- no, t-butylamino ou t-pentylamino. Le radical carboxy que peut représenter R4 peut être estérifié, par exemple, par l'un des radicaux suivants. Un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle ou tert-butyle; un radical aralkyle tel qu'un radical benzyle, un radical haloalkyle tel que 2-chloroéthyle 2-bromo- éthyle 2-iodoéthyle ou 00-trichloroéthyle. Le radical carboxy peut être salifié, par exemple, par un équivalent d'un métal alcalin, alcalino terreux ou d'une base organique aminée, on peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. Parmi les bases aminées on peut citer, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, la tris (hydroxyméthyl) amino méthane. Parmi les atomes d'halogène que peut représenter R4 on peut citer notamment le chlore ou le brome. L'atome de métal alcalin que peut représenter M est de préférence le sodium, le potassium ou le lithium. Parmi les composés de l'invention on peut citer les produits de formule (I') correspondant aux produits de for- mule (I), dans laquelle R représente R2 et le trait pointillé en position 1(2) une simple liaison. -3 - On peut également citer les produits de formule (I") correspondant aux produits de formule (I), dans laquelle le trait Dointillé en position 1(2) indique la présence d'une double liaison. On peut citer de même les produits de formule (I) dans laquelle X et Y représentent le groupement ainsi que les produits de formule (I) dans laquelle X repré- sente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2 CH2 C02 K. Bien que le radical R puisse se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles, on préfère les pro- duits de formule (I) dans laquelle le radical R est dans la position 7a. Parmi les produits préférés de l'invention on peut citer le produit de formule (I) dans laquelle R représente un radical propyle, butyle, isobutyle ou butényle, ainsi que les produits de ladite formule (I) dans laquelle R représente un radical chloropropyle, hydroxypropyle, carboxyéthyle, méthoxycarbonyléthyle. Les produits de l'invention décrits dans les exemples constituent des mises en oeuvre préférées de l'invention. Il en est spécialement ainsi de la -lactone de l'acide -hydroxy 7a-propyl 3-oxo 17" pregna 1,4-diène 21-carboxy- lique et du 170-hydroxy 3-oxo 7à-propyl 17a-pregna 1,4-diène 21-carboxylate de potassium. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des produits de formule (I') telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): radical amino protégé et n a la signification indiquée ci- dessus, soit à l'action d'un produit de formule (III') /R -(CH2)n/2Cu Li (III') 2 n2C dans laquelle R5 et n conservent la même signification, pour obtenir, après action d'un acide, un produit de formule (I A): (sou))om vntelmndunmagedsmre7t sous forme éventuellement d'un mélange d'isomères 7a et 75, mélange' que, si désiré, l'on sépare, et, si désiré, soumet chaque isomère ou le mélange des produits dans lesquels R5 représente un radical hydroxyle protégé ou un radical amino protégé à l'action d'un agent-d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I'B) (CH2)nR'5 -5- dans laquelle Rt5 représente un radical hydroxyle, ou amino, et produit de formule (I'B) dans laquelle R'5 représente un radical hydroxyle que l'on traite éventuellement, soit lorsque n est un entier supérieur à 1 par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule (I'C) (I'C) CH2)n-1 C02H produit que l'on estérifie éventuellement ou salifie selon les méthodes usuelles, soit par un réactif d'halogénation pour obtenir un produit de formule (I'D): (I'D) 0 CH2)n Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et que si désiré l'on soumet les produits de formule (I'A), (I'B), (I'c) et (I'D) sous forme d'isomères 7" ou 70 ou leur mélange à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir les composés de formule(I': -u - 2496669 CH2 CH2 C02 Mi l | (I') T (CH2)nR'4 dans laquelle R'4 a la signification de R4 indiquée ci-dessus à l'exception de la valeur carboxy libre et 1M' représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, sousforme d'iso- mères 7a ou 70 ou leur mélange que l'on sépare si désiré en chacun de ses isomères puis soumet, si désiré, soit chacun des isomères, soit leur mélange à l'action d'un agent acide pour obtenir un composé de formule (I'u) 0EO J CH2CH2CO2H. (Ilu) (CH2)n R%4 dans laquelle R"4 a la signification de R4 indiquée cidessus à l'exception de la valeur carboxy salifié. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on utilise un produit de formule R5(CH2)n MgX dans laquelle X représente un atome de chlore, brome ou iode. Le sel cuivrique que l'on utilise est le chlorure, le bro- mure ou l'acétate cuivrique. Le sel cuivreux que l'on utilise est le chlorure, le bromure ou l'iodure cuivreux. L'acide que l'on utilise pour obtenir le produit de formule (Il'A) est l'acide chlorhydrique, nitrique ou l'acide sulfurique. La séparation éventuelle des différents isomères est réalisée par chromatographie ou par cristallisation fraction- née. _ L L'hydrolyse permettant de transformer les produits de formule (I'A) en produits de formule (I'B) est de préférence une hydrolyse acide. On utilise alors préférentiellement l'acide chlorhydrique, paratoluène--sulfonique ou trifluoro- acétique. L'oxydation éventuelle des produits de formule (I'B) en produits de formule (I'l) est effectuée préférentielle- ment à l'acide d'oxyde chromique. On utilise alors, par exemple, le réactif de Heilbron (oxyde chromique et acide sulfurique en solution dans l'eau) mais on peut également utiliser les réactifs chromiques en général. L'estérification éventuelle des acides de formule (I'c) est réalisée dans les conditions usuelles. On peut par exem- ple utiliser un alcool en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène sulfonique ou un diazoalcane. - La salification peut être réalisée dans des conditions usuelles d'action d'une base organique ou minérale ou d'un sel d'acide organique ou minéral. La préparation des produits de formule (I'D) peut être effectuée par action d'un acide halohydrique en présence par exemple d'acide sulfurique ou à sec. On peut également utiliser un mélange de chlorure de zinc et d'acide chlorhy- drique ou le chlorure de thionyle pour préparer le dérivé chloré. On préfère cependant l'action de la triphénylphos- phine en présence de tétrachlorure de carbone selon le pro- cédé décrit dans le Canadian Journal of Chemistry vol 76 (1968) p 86. L'hydroxyde alcalin à l'action duquel on soumet les produits de formules (I'l), (I'B), (I'C), (I'D) est de pré- férence la soude ou la potasse. L'acide auquel on soumet éventuellement les composés de formule (I'l est l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique ou acétique. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des produits de formule (I") telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) - 7 (Iv) o dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus sous forme éventuellement d'un mélange d'isomères7a et 70 à l'action d'un agent de deshydrogénation pour obtenir un produit de formule (I"A): (I"A) dans laquelle R a la signification précédente, sous forme éventuellement d'un mélange d'isomère7c et 79 que l'on sépare, si désiré, puis soumet soit chacun des isomères soit leur mélange à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir les composés de formule (I"B) CH2 CH2 C02 Mi (In"B) dans laquelle M' représente un atome de métal alcalin ou le groupement NH4 et R' a la signification de R à l'e meption de la valeur (CH2)n R4 dans laquelle R4 représente un radical - 8- - 9 - - 9- 2496669 carboxy libre, produit de formule (I"B) sous forme d'isomères 7a ou 70 ou leur mélange que l'on sépare si désiré en chacun des isomères puis soumet soit chacun des isomères soit leur mélange à l'action d'un agent acide pour obtenir un produit de formule (I'C): OH H2 CH2 C02 R (I "c) dans laquelle R" a la signification de R à l'exception de la valeur (CH2)n-R4 dans laquelle R4 représente un radical car- boxy salifié. La transformation des produits de formule (ri) en produits de formule (I"A) est effectuée de préférence en faisant agir, par voie biochimique, la bactérie * Arthro- bacter simplex". On peut également utiliser un autre micro- organisme. Dans ce cas la réaction est effectuée de préférence en milieu aqueux tamponné. Pour des raisons de solubilité, on utilise de préférence un sel d'un produit de formule (IV) préparé en faisant agir une base telle que la soude ou la potasse sur le produit de formule (IV). Lorsque la réaction 2U avec le microorganisme est effectuée on obtient le produit de formule (I"A) en acidifiant la solution de sel de produit de formule (I"A) obtenue intermédiairement. On peut utiliser, par exemple, un acide tel que l'acide chlorhydrique, sulfuri- que ou acétique. f On peut également utiliser la voie chimique en soumet- tant les produits de formule (IV) à l'action d'un dérivé de la pbenzoquinone ou du chloranile, la réaction a lieu au sein, par exemple, d'une solution dans un solvant organique tel que le dioxanne, l'acétone, le benzène ou l'alcool tert- butylique. On peut également utiliser, comme réactif de deshydro- génation, l'anhydride sélénieux oubenzène séléninique. -10 - - 10 - 2496669 La transformation des produits (I"". en produits (I"B) ainsi que la séparation éventuelle des isomères o l'acidification est réalisée dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule (I) présentent de très intéres- santes propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique. Les produits de formule (I) offrent de plus l'avantage de ne présenter que très peu d'effets hormonaux secondaires. Des tests effectués sir-récepteur et in vivo ont en particulier, montré que les produits de formule (I) sont moins anti-andro- gènes que des produits apparentés décrits précédemment. Les produits de formule (I) peuvent donc être utili- sés avantageusement pour lutter, notamment, contre l'hyper- tension artérielle et les insuffisances cardiaques. L'invention a donc pour objet les produits de formule (I) à titre de médicaments. L'invention a notamment pour objet, à titre de médica- ment les produits de formule (I') correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R représente R2 et le trait pointillé en position 1(2) une simple liaison. Parmi ces produits, l'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I') dans la- quelle X et Y représentent ensemble le groupement ou dans laquelle X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2 CH2 C02 K. De même on peut citer notamment ceux dans laquelle le radical R est dans la position 7" ou dans laquelle R représente un radical chloropropyle, hydroxypropyle, carboxy- éthyle, méthoxycarbonyléthyle. L'invention a également pour objet, à titre de médi- caments, les produits de formule (Ill) correspondant aux pro- duits de formule (I) dans laquelle le trait pointillé en position 1(2) indique la présence d'une double liaison. Parmi ces produits, l'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule - il - g9 4'-( Cr9 (I") dans laquelle X et Y représentent ensemble le groupement x et ceux dans laquelle X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical CH2 CH2 C02 K. De même on peut citer notamment ceux dans laquelle le radical R est dans la position 7a ou dans laquelle R repré- sente un radical propyle, butyle, isobutyle ou buté yle, enfin les produits de formule (I") dans laquelle R représente un radical chloropropyle, hydroxypropyle, carboxyéthyle, méthoxycarbonyléthyle. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, la y-lactone de l'acide 170-hydroxy 7a- propyl 3-oxo 17a pregna 1,4-diène 21-carboxylique et le hydroxy 3-oxo 7î-propyl 17a-prégna 1,4-diène 21-carboxy- late de potassium. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut aller par exemple de 10 mg à 500 mg par Jour chez l'adulte par voie orale pour le produit de l'exemple 10. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée, ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, _ de suppositoires et de préparations injectables. -25 L'invention a donc également pour objet les composi- tions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I). Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné- -sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi- niques, les glycols, les divers agents mouillants, disper- sants ou émulsifiants, les conservateurs. - 12 - Le produit de formule (II) utilisé comme produit de départ du procédé de l'invention est un produit connu, il peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet américain USP. 3.194.803. Les produits de formule (IV) dans lesquels R est un radical alkyle saturé ou insaturé, différent de méthyle peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la deman- de de brevet européen publiée sous le n 0018245. Le produit de formule (IV) dans lequel R représente un radical méthyle est décrit dans J. Org. Chem. Soc. 26, 3077-83 (1961). Les autres produits de formule (IV) sont constitués par les produits de formule (I') dont un procédé de prépara- tion est indiqué ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. - Exeeple I: Y-lactone de l'acide 173-hydroxy 7a-proUyl 3- oxo 17?-pregna 1,4-diène 21-carboxylique. On met en solution sous atmosphère inerte 2g de la -lactone de l'acide 17 0-hydroxy 7a-propyl 3-oxo 17-a-pregn- 1,4-ène 21-carboxylique et 1,44 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano, 4benzoquinone dans 10 cm3 de dioxanne. On agite au reflux pendant une heure quarante cinq. On glace dix minutes, essore le précipité, le rince au dioxanne. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10%, puis à l'ammoniaque N. On ré- extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche, fil- tre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 2,8 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2). On recueille 1,4 g d'un produit que l'on cristallise dans 5 cm3 d'éther éthylique et essore. On obtient 1,3 g de produit que l'on peut recristal- liser dans l'isopropanol F = 202 C. Analyse: C25 H34 03 = 382,52 Calculé: C% 78,49 HIo 8,96 Trouvé: 78,6 9,1 Pouvoir rotatoire /a/D = + 30 20 (c = 0,8% dans le chloro- forme) - 13 - Exemple 2: y-lactone de l'acide 173 hydroxy 7a-/(1,1-di- méthyléthoxy) Dropyl/3-oxo pregn-4-ène 21-carboxylique et y- lactone de l'acide 173-hydroxy 7P-/(1,1-diméthyléthoxy)pro- pyl/ 3-oxo pregn-4-ène 21 carboxylique. On introduit sous atmosphère inerte 1,36 g de chlorure cuivrique,O,860 g de chlorure de lithium, 150 cm3 d'éther anhydre et 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On aJoute ensuite 17 g de y-lactone de l'acide 17P-hydroxy 3-oxo pregna 4,6-diène 21-carboxylique (canrénone). On refroidit à -30 C et aJoute goutte à goutte sous agitation en une heure 105 cm3 d'une solution de chlorure de 1,1-diméthyléthoxypropyl magnésium dans le tétrahydro- furanne (0,68 N). On agite 30 minutes à -30 C et aJoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On agite 5 minutes en laissant remonter la température à température ambiante. On verse dans 250 cm3 d'ammoniaque 2N, décante, réextrait à l'éther, lave à l'ammo- niaque 0,5 N puis à l'eau. On sèche, filtre, distille à sec et obtient 23 g de produit brut. Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant: éther éthylique - benzène 85-15). On sépare 13,7 g d'isomère 7a (Rf = 0,45) et 5,1 g d'isomère (Rf = 0,35). Isomère 7": Il est cristallisé dans 10 cm3 d'éther isopropyli- que. Après essorage on obtient 11,1g de produit F = 118 C. Après recristallisation de 5 g de ce produit dans un mélange éther éthylique-éther isopropylique (1-1), on obtient 4,2 g de produit pur. Analyse: C29 H44 04 = 456,64 Calculé: C% 76,27 H% 9,71 Trouvé: 76,4 9,8 Pouvoir rotatoire /l/D = + 55 + 1,5 (c=1,3% du CH Cl3) RMN: 60 MHz CDC13 ppm I: méthyl en 18 1,19: t-butyl sur la chaîne propyl en 7a 1,225: méthyl en 19 3,3 (t): méthylène adjacent du t-butyl en 7" (J=6 Hz) ,74: proton en 4 Isomère 7 i3 RMN 60 MHz CDCl3 ppm 24 96-6; 1,18: méthyl en 19 ,71: proton en 4 3,3 (t): méthylène adjacent au tbutyl en 73 Exemple 3: y-lactone de l'acide 17 --hhdrox! 7.-/3-hydrc- propyl/ 3-oxo 17a-Dregn -4-ène 21-carboxylicue et v-!actcne de l'acide 17 P-hydroxy 7 -/3-hydroxyriroryl/ -oxo 17l- pregn-4-ène 21-carboxyliaue. Isomère 7î: On met en solution sous atmosphère inerte 9,g de l'isomère 7a obtenu à l'exemple 2 dans 19 cm3 de dioxarune et 28,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré 22 Be. On agite I heure 30 à température ambiante et verse sur 150 cm3 d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis à l'eau. On sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 8,3 g de produit cristallisé que l'on chromatographie sur silice (éluant benszne-mèthyléthylcétone -5). On obtient 7 g de produit attendu F = 2080C que l'on peut cristalliser dans l'acétate d'éthyle F = 208 C. Analyse: C25 H36 04 = 400,54 Calculé: C% 74,96 H% 9,06 Trouvé: 75,0 9,1 Pouvoir rotatoire /l/D = + 61,5 + 1,50 (c= 1% dans CHC15) Isomère 70: On opère dans des conditions identiques à celles uti- lisées pour l'isomère 7a. En partant de 2,7 g de l'isomère 7 0 du produit de l'exemple 2, on obtient 1,7 g du produit attendu. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient un produit pur F = 1920C. Analyse: C25 H36 04 = 400,54 Calculé: C% 74,96 H% 9,06 Trouvé: 74,9 9,1 Pouvoir rotatoire /a/D = + 59 ! 1,5 (c = 1% dans CDCl3) Exemple 4: y-lactone de l'acide 170-hydroxy-7"-carboxy éthyl- 3-oxo 17a-pregn-4-ène 21-carboxylique. On dissout sous atmosphère inerte 1,5 g d'isomère 7" obtenu à l'exemple 3 dans 45 cm3 d'acétone. On refroidit à + 5OC et ajoute 1,5 g de réactif d'Heilbron 8N. On agite minutes à 50C, verse sur 50 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. On extrait à l'aide d'une solution - 14 - - 15 - aqueuse de carbonate acide de sodium, réunit les phases alcalines et acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. * On glace, essore, sèche sous pression réduite et obtient 1,45 g de produit attendu F = 205 C. Après recristallisation dans 20 cm3 de méthanol, on obtient 1,05 g de produit pur F = 205 C. Analyse: C25 H34 05 = 414,52 Calculé: C% 72,43 H9 8,27 Trouvé: 72,7 8,4 Pouvoir rotatoire /"/D = + 43,5 +1 i = 1% dans CHCl13) Le réactif d'Heilbron peut être préparé de la manière suivante: pour un litre de réactif d'Heilbron on mélange 270 g d'oxyde chromique, 400 cm3 d'eau, 230 cm3 d'acide sulfurique et on complète à 1 litre par de l'eau. Exemple 5: 7-lactone de l'acide 17 0-hydroxy 7 a-isovroooxy- carbonyléthyl-3-oxo 17 a-oregn-4-ène 21-carboxylique. On agite à 80 C sous atmosphère inerte 2 g d'acide tel qu'obtenu à l'exemple 4 et 1,5 g de O-isopropyl N,N'-dicyclo- hexyl isourée dans 25 cm3 de dioxanne. Après 46 heures d'agi- tation, on glace, essore la dicyclohexyl urée formée, la lave au chlorure de méthylène et distille le filtrat à sec sous pression réduite. On obtient 2,8 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant-chlorure de méthylène- dioxanne 95-5). On recueille 1,85 g de produit attendu. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,7 g de produit pur F = 130 C. Analyse: C28 H40 05 = 456,60 Calculé: C% 73,65 H% 8,83 Trouvé: 73,6 8,8 Pouvoir rotatoire: /î/D + 31,5 + 1,5 (c = 1% dans CHCl3) La O-isopropyl N,N'-dicyclohexyl isourée a été preparée comme suit: On agite à 55 C pendant 6 heures sous atmosphère inerte 3,09 g de dicyclohexyl carbodiimide, 30 mg de chlorure cui- vreux et 994 mg d'isopropanol. On dilue avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis à l'ammoniaque N. On sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 3,2 g de produit utilisé tel quel. Exemple 6: 4',5'-dihydro 3,5'-dioxo spirolandrost 4-éno 17,2' - 16 - (3H) furan/7a-orooanoate de méthyle. On dissout sous atmosphère inerte 800 mg d'acide obte- nu à l'exemple 4 dans 6 cm3 de chloroforme. On ajoute du dia- zométhane en solution dans le chlorure de méthylène et agite 15 minutes à température ambiante. On distille à sec sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice (éluant: éther éthylique - benzène 85-15). On recueille 780 mg de produit F = 147 C. On recris- tallise dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle pour obtenir 610 mg d'ester pur F = 147 C. Analyse: C26 H36 05 = 428,55 Calculé: OS 72,86 HO 8,47 Trouvé: 72,9 8,6 /"/D + 44 + 1V (c = 1% dans CC13J)o Exemple 7: Y-lactone de l'acide 7a-(3-chlorooropyl) 172- hydroxy 3-oxo 17a-pregn-4-ène 21-carboxylique. On met en solution sous atmosphère inerte 4 g de T- lactone de l'acide 170-hydroxy 7a-(3-hydroxypropyl) 3-oxo 17a-pregn-4-ène 21-carboxylique décrite à l'exemple 3 et 3,8 g de triphénylphosphine dans 40 cm3 de tétrachlorure de carbone anhydre et 15 cm3 de chloroforme. On agite 3 heures au reflux, filtre l'insoluble et lave au chloroforme. On dis- tille à sec sous pression réduite et obtient 8,99g d'un pro- duit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzène - méthyléthyl cétone 5-5). On isole 3,5 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 3,2 g de produit pur F = 202 C. Analyse: C25 H35 ClO3: 418,99. Calculé:,0 71,66 H% 8,42 Cl% 8,46 Trouvé: 71,7 8,5 8,5 Pouvoir rotatoire /C/D = + 60 C + 1,5 (c = 1% dans le CHC13) Exemple 8: y-lactone de l'acide 7"-(3'-chloropropyl) 17?- hydroxy 3-oxo 17a-oregna 1,4-diène 21-carboxylique. On met en solution sous atmosphère inerte 3,5 g de y- lactone de l'acide 7a-(3-chloropropyl) 17P-hydroxy 3-oxo 17a- pregn-4-ène 21-carboxylique préparé à l'exemple 7 et 2,3 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano 1,4-benzoquindne dans 17,5 cm3 de di- oxanne. On agite au reflux pendant 3 heures. On glace ensuite pendant 10 minutes, essore le précipité, rince au dioxanne -17 - 2496669 et dilue le filtrat avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10%, puis à l'ammoniaque 0,5N. On reéxtrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 4,7 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène- acétate d'éthyle 8-2). On recueille 2,4 g d'une huile que l'on cristallise dans 5 cm3 d'éther éthylique. On obtient 2,3 g de produit F = 196 C que l'on peut recristalliser dans l'isopropanol pour obtenir 1,9 g de pro- duit pur F = 196 C. Analyse: C25 H33 C103 = 416,97. Calculé: C% 72,01 H% 7,98 C1% 8,50 Trouvé 72,0 8,1 8,7 Pouvoir rotatoire /a/D + 4 + 1,50 (c = 0,8% dans CHC13) Exemple 9: y-lactone de l'acide 7a(but-3-ènyl) 17p-hydroxy 3-oxo 17"-pregna-1,4-diène 21-carboxylique. On met en solution sous atmosphère inerte 4,7 g de y- lactone de l'acide 7-a (but-3-enyl) 17 0-hydroxy 3-oxo 17a- pregn-4-ène 21-carboxylique et 3,5 g de 2,3-dichloro 5,6- dicyano 1,4-benzoquinone dans 23,5 cm3 de dioxanne. On agite au reflux pendant 2 heures 30, glace, essore le précipité, le rince au dioxanne. On dilue le filtrat avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10%, puis à l'ammoniaque 0,5 N, puis enfin à l'eau. On ex- trait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et distille sous pression réduite. On obtient 5,2 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 8 - 2). On recueille 1,8 g d'un produit que l'on cristallise dans l'éther, et essore 1,7 g de produit attendu F = 197 C que l'on dissout dans le chlorure de méthylène, et recristal' lise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 1,3 g de produit pur F = 197 C. Analyse: C26 H34 03: 394,53 26 34 03 Calculé: C% 79,15 H% 8,69 Trouvé: 79,3 8,8 Pouvoir rotatoire /a/D = -7 + 1 (c = 0,9% dans CHC13) Exemple 10: 17 13-hydroxy-3-oxo 7"-proDyl 17a-pregna-1,4- - 18 - diène 21-carboxylate de Dotassium. On met en suspension sous atmosphère inerte 2 g de y- lactone de l'acide 17p-hydroxy 7a-propyl 3-oxo 17c-pregna 1,4-diène 21carboxylique préparé à l'exemple 1 dans 11,2 cm3 de potasse éthanolique 0, 45 N et 11,2 cm3 d'eau. On porte au reflux 15 minutes, distille à sec sous pression réduite, ajoute 50 cm3 d'acétone, on glace et essore le produit atten- du. On obtient 2 g de produit F = 28.0 C Ce produit est dissout dans un mélange d'eau acé- tone (1-1) tiédi. On filtre, aJoute 70 cm3 d'acétone, glace et essore le produit pur. On obtient 1,7 g de sel de potassium sous forme de monohydrate F = 280 C. Analyse: C25 H35 K04 = 438,63 (produit séché à 1000C) Calculé: C% 68,45 H% 8,04 Trouvé: 68,2 8,0 Analyse: produit non séchè (1 H20) Calculé: Ce 65,75 H% 8,17 Trouvé: 65,5 8,2 Pouvoir rotatoire /a/D = - 20 + 10 (c = 1% dans l'eau) Exemple-11: 7a/1; I-(diméthyyéthoxv)propyl/ 170-hydroxM- 3-oxo 17a-pregn-4-ène 21-carboxylate de potassium. En opérant comme indiqué à l'exemple 10 au départ de 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 2, on obtient 0,9 g de produit attendu recristallisé F > 300 C. se: C25 H45 K05 = 512,75 (pertes sous vide 7,8% à 150 C) Calculé: C% 67, 93 H% 8,85 Trouvé: 67,6 8,8 K. Fischer: 7,2 à 7,3% d'eau Pouvoir rotatoire /"/D = +29,5 + 1,5 (c = 1% dans l'eau) Exemple 12: 17 0-hydroxy 7a-(3-hydroxy propyl) 3-oxo pregn- 4-ène 21-carboxylate de Dotassium. En opérant comme indiqué à l'exemple 10, au départ de 1,4 g de produit obtenu à l'exemple 3, on obtient 0,95 g de produit recristallisé F> 300 C. Analyse: C25 H37 KO5 = 456,65 (pertes sous vide 11,8% à 1500C) Calculé: C% 65,75 Iio 8,17 Trouvé: 65,7 8,2 K. Fischer: 11,3 à 11,7% d'eau Pouvoir rotative /î/D = + 36,5 + 1,5 (c = 1% dans l'eau) ano se uo nea,p 1I 6'1 suep enb!sseqodouom eaeqdsoqd ap oi7 2 9' iueuaedmwoo uodmel uoT;nlos eun 'u ueaedes eaedead uo (v uollnlos) nTîseBod ap las ap uoTInlos aun:uaTqqo ea saenu -TUm 51 uepuad xnlja. ne aaod uo neap mo 5'09 %a anbTlou -eqqem asseod ap úmo 4'09 suep aenbTXxoqjeo-LZ auo-iu2aad -o 1 oxo-L I-eoaod-o-L- xoppXq-gL1 apToelI ap auooe[-X el g5 ap 2 01 aoaouT ajadsomqe snos uo!suadsns ua -am uo ano xoqao- up-7' l -o OXO - ú lAaoa-O-L Axoap q-OLL epToil ap auoDoet-L: 91 aIuxmaxH (nea,l suep % = o) ol + ozú - = G/z/: aiToleaoa aToAnod nsa,p %I'Z ss 6'L: alaRosTa *X oú 8'L 9'L9: eanoil 689'L 9%H 6'L9 %0: 9InoieD 9'6917 = 0OH Z/l 0X 5 H 9?D: estLeuv *DoOLZ & Is IIesao%.Tnpoid ap 2 i 9'0 %uaqo uo '6 aldmaxal e nuaqo q.npold ap 2 91'1 5Z op %jedap ne 01 aîdmaxa,T e qnbTpuT amwoo %ueaedo us -mnTssel.oo ap aexo qe--aup-' -eUNOld-DLL oxo-ú AXOlpXOpq- 1, (1&ua-,-nq) Mi: 'aTCmaxS (neaa sueP %1u 1 = o) o1- + 5'Z - = a/o/ aeTo. eoJa aToAnod neap %Z'G e L'9: taqosT& 'X 0Z Z'L O'L t'a09: 9,Anoa ZO'L %1D 0ú'L %H 6Z'09 %9O: eInoDo (neap %9 e 9%qeAIos) 960' LI70 0: 0s lHD : Aeuv DoO Z =, 9psI1esTJoaa %%Tnpoid ap 2 z9'o0.uaT;qo uo '8 aedwmaxa,l e nuaqo;Tnpoad ap 2 98i'40 ap %aedap ne 01 aedwmaxa, e 9nbpuT ammoo %ueaedo uS mnTsse.oa ap aeuLxoqjeo-1Z auGTp-$'L -euiaad-eLL oxo-ú Axoapgt-g Ll (AUoJaWOaOIqO- )-"1,: I ae1cimexS (nee ap 2 G'j4 %uaeTqo uo 'L aldmaxa,I B nueaqo %Tnpoid ap 2 op:jedep ne '01 eodmexa, e 9nbTpuT ammwoo iueBaado uS mnTssemoa op a%.i.xoqJeo-Lz aug-17- u9a9a-tL21 oxo- ÀXOap - U1 (IÀupaCaoTo-ç)-ML: ç6 al-meXa 699968Z - 6L - - 20 - cm3 de soude N et ajoute le pH à 7,2 par addition de 6,1 cm3 de soude normale (solution B). On mélange 1,5 I de solution B à la solution A ci- dessus, puis ajoute 50 mg de ménadione, 100 cm3 de crème enzymatique d'Arthrobacter simplex et 10 g d'hyflosupercel. On agite la suspension sous barbotage d'air pendant 24 heures à 33 + 1 C. On acidifie ensuite avec 100 cm3 d'acide chlorhydri- que 5N et agite 30 minutes à température ambiante. On ajoute 400 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 15 minutes, filtre sur hyflosupercelet rince à l'acétate d'éthyle. On décante le filtrat, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 1,O, puis d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis par de l'eau. On réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 9,5 g de produit attendu. Le gateau d'hyflosuperoe est remis en suspension dans cm3 de méthanol pendant 30 minutes sous agitation. On fil- tre, concentre le filtrat sous pression réduite, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, filtre et obtient 0,6 g de produit attendu. Une nouvelle extraction de l'hyflosupercelpar un mélange de chlorure de méthylène - méthanol (1: 1) permet de récupérer 140 mg de produit. On réunit les trois lots (soit 10,2 g) les dissout dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle à environ 50 C et ajoute 41,5 g de charbon actif. On agite cinq minutes et filtre sur hyflosuperoel On distille à sec sous pression réduite, le produit purifié cristallise. On reprend les cristaux dans 25 cm3 d'éther isopro- pylique, essore et recueille 9,6 g de produit pur F = 202 C. Le produit: est identique à celui obtenu à l'exemple 1. Exemple 17: y-lactone de l'acide 170-hydroxy 7 a-provyl 3- oxo 17 a -Dregr-1,4-diène 21-carboxylique. On chauffe à 1009 et sous atmosphère inerte 1 g de la y-lactone de l'acide 170-hydroxy 7 a-propyl 3-oxo 17-a-pregn- 4-ène 21-carboxylique dans 10 cm3 de toluène anhydre et 1,1g d'anhydride phényl séléninique. Après une heure d'agitation, on dilue la solution obtenue avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau et avec une solution aqueuse de carbonate acide - 21 - de sodium. On réextrait les phases aqueuses à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 1,25 g d'huile. Par chromatographie sur silice (éluant: benzène - acétate d'éthyle 8 - 2) , on recueille 850 mg de produit attendu F = 202 C. Le produit est identique à celui obtenu aux exemples 1 et 16. Exemple 18: 7Y-lactone de l'acide 7-a-butyl- 17p-hydroxy 3- oxo 17-a-pregna 1,4-diène 21-carboxylique. On opère de la manière indiquée à l'exemple 16, à partir de 2 g de ylactone de l'acide 7 a-butyl 173-hydroxy 3-oxo-17 a-pregn-4-ène 21carboxylique et obtient 1,6 g de produit attendu pur F = 1830C. Analyse: C26 H36 03 = 396,5 Calculé: C% 78,74 H% 9,15 Trouvé: 79,0 9,3 Pouvoir rotatoire /î/D = - 9,5 + 2 (c = 0,7% dans CH C13) Exemvle 19: Y-lactone de l'acide 7-"-(2-méthvlnropvl) 17 B- hydroxy 3-oxo 17-a-nregna-1,4-diène 21-carboxylique. On opère de la manière indiquée à l'exemple 16 à par- tir de I g de -lactone de l'acide 7-a-(2-méthylpropyl) 17 3- hydroxy 3-oxo 17-c-pregn-4-ène 21-carboxylique et obtient un premier lot de 0,9 g de produit attendu. On reprend le gateau d'hyflosupercel par du chlorure de méthylène, filtre, lave le filtrat à l'aide d'une solu- tion aqueuse de carbonate acide de sodium, sèche, filtre et évapore à sec pour obtenir 0,2 g de produit. Les deux lots sont réunis (soit 1,1g), purifiés par chromatographie sur silice (éluant: benzène - acétate d'éthyle 8 - 2). On recueille 0,925 g de produit que l'on peut recristalliser dans l'isopropanol F = 2450C. Analyse: C26 H36 03 = 396,5 Calculé: C% 78,74 H9 9,15 Trouvé: 78,9 9,4 /a/D = + 6,5 + 2 (c = 0,5% dans CH Cl3) Exemple 20:-y-lactone de l'acide 7-a-diméthylamino propyl 17 P-hydroxy 3-oxo 17-a-pregn-4-ène 21-carboxylique. On dissout à température ambiante sous atmosphère iner- te 0,810g de chlorure cuivrique et 0,510 g de chlorure de - 22 - 2496669 lithium dans 210 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 10,2 g de 7-lactone de l'acide 17 3-hydroxy 3-oxo pregna 4,6-diène 21-carboxylique (csnrenone). On refroidit la solution à -30 C et ajoute en 1 h 30, 65 cm3 d'une solution de chlorure de N-diméthylamino propyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (0,85 mM/cm3). On maintient 30 minutes à -30 C puis ajoute cm3 d'acide chlorhydrique 5N. Après une heure à température ambiante, on alcalinise mélange réactionnel par addition d'une solution d'ammoniaque 2N, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organi- que est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. On recueille 12 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant:chlorure de méthylène - isopropanol - ammoniaque 93 - 7 - 0,5). On obtient 4,8 g de produit que l'on recris- tallise dans l'acétate d'éthyle et recueille 2 g de produit pur F = 166 C. Analyse: C27 H1l NO3 = 427,608 Calculé: C% 75,83 H% 9,67 N% 3,28 Trouvé: 76,1 9,8 3,3 /a/D = + 56,5 + 1,5 (c = 1% dans CH Cl3) Exemple 21: Exemple de composition nharmaceutiaue. On a préparé des comprimés à 50 mg de produit de l'ex- emple 10, comme principe actif. Produit de l'exemple 10 m............................ 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium). Etd pharmacologique du produit de l'exemple 10. I Etude de l'activité antialdostérone. L'étude a été effectuée au moyen d'un test inspiré de KAGAWA C.M (P.S.E.B.M. 1958,99,705) et de MARCUS (Endocrinology 1952,50286). La technique utilisée est la suivante: Des rats mâles Sprague Dawley SPF IFFA CREDO, de 180 g,sont surrénalectomises sept jours avant la diurèse, sous anesthé- sie à l'Imalgène (Kétamine) par voie intrapéritonéale à raison de 100 mg/Kg. Dès l'opération et jusqu'à la veille de l'expérience, ils recoivent comme eau de boisson du sérum physiologique. Les animaux sont mis à jeun dix-sqpt heures avant la diurèse, le sérum physiologique est alors remplacé par de l'eau glucosée à 5%. Les produits sont administrés par voie orale une heure - 23 - 2496669 avant la mise en cage. Au moment de la mise en diurèse, les animaux recoivent une surcharge hydrosaline par voie intrapéritonéale à raison de 5 ml par rat, de sérum physiologique à 9%, et d'autre part, 1 gg/Kg de monoacétate d'aldostérone en solution alcoolique à 2,5%, par voie sous cutanée. Les rats sont alors placés par deux en cage à diurèse, sans nourriture ni boisson, pendant 4 heures. Au bout de ce temps, on effectue une miction forcée par pression sur la vessie et mesure le volume de l'urine recueillie. Après rincage soigneux des cages et de la verrerie, le volume des urines est amené à 50 cm3. Sur cette solution on effectue le dosage du sodium et du potassium urinaires par photométrie de flamme à l'autoanalyseur. Les résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhi- bition de l'activité de 1 ig/kg de monoacétate d'aldostérone injecté par voie sous-cutanée sur le log du rapport: concentration en sodium concentration elon la méthode de KAGAWA Endocrinology 1960, 67 p. 125-132, sont les suivants: II.- Activité androgène: L'activité androgène du produit de l'exemple 10 a été étudiée par la méthode des récepteurs hormonaux décrits par JP. RAYNAUD et Coll dans TJ. Ster. Biochem" 1975 - 615 - 622. La technique est la suivante: La prostate prélevée sur des rats mâles castrés 24 heures auparavant, est homogénéisée dans un tampon tro- méthamine 10 millimoles, saccharose 0,25 1, HCl rH 7,4. r DOSE DE PRODUIT administré Dar voie orale -- - - - - - - - - ---__--__________________________.--________ Produit de l'Exemple 10 2 mg / Kg 80% 0,4.mg / Kg 30% - 24 - L'homog,énat est centrifugé à 105 C000 nendarnt un.e heure. Le liquide surnageant ou 1'cytosol"' est alors ajusté de façon à avoir une dilution 1/5 (poids/volume). On incube à 0 C pendant deux heures le cytosol avec une concentration fixe de 173-hydroxy 17a-méthyl estra 4,9, 11-triène 3-one tritié, désigné ci-après par produit R tritié, en presence ou non de concentration croissante de ce même produit froid, désigné ci-après produit R froid, de testosté- rone ou du produit à tester. On détermine au bout de deux heures la radioactivité du produit tritié lié au récepteur par la technique d'adsor- ption au charbon-dextran (1,25% - 0,625%). On trace ensuite: - les couleurs représentant les pourcentages de produit R tritié lié en fonction du log de la concentration du produit R froid, de la testostérone ou du produit à tester ajoutés. - et la droite I50 parallèle à l'axe des abcisses et d'or- donnée. B - =B/T Max. + B/T Min. T 2 B/T Max. est le pourcentage de produit R tritié lié quant aucun produit n'est ajouté. B/T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantité maximale de produit R froid est ajoutée. Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de déterminer les valeurs CT et CX. CT: concentration de la testostérone froide qui inhibe de 50% la fixation du produit R tritié. CX: concentration du produit testé qui inhibe de 50% la fixation du produit R tritié. L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée par la formule: CT ARL = 100 X CX - 25 - Les résultats sont les suivants: PRODUITS ARL Testostérone 100 Produit de l'exem- ple 10 0,02 REVENDICATIONS 1) - Les produits de formule générale (I): dans laquelle R représente soit un radical R1, R1 étant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, soit un radical R2, R2 étant un radical -(CH2)n, R4 dans lequel n représente un entier de 1 à 8 et R4 repré- sente un radical hydroxyle libre ou protégé, un radical amino, amino protégé, mono ou dialkylamino, un radical car- boxy libre, estérifié ou salifié ou un atome d'halogène et ou bien X ou Y représentent ensemble le groupement ou bien X représente un radical hydroxyle et Y représente le radical -CH2 CH2 C02 M dans lequel M repré- sente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, le pointillé en position 1(2) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones 1 et 2, le trait ondulé signifie que le substituant R peut se trouver dans l'une des deux positions possibles a ou ô, étant entendu que R ne peut pas représenter R1 lorsque la liaison 1(2) est une simple liaison, que R4 ne peut pas représenter un -radical carboxy libre lorsque Y représente le radical -CH2 CH2 C02 M dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium et que R4 ne peut pas repré- senter un radical carboxy salifié lorsque Y représente le radical -CH2 CH2 C02 H. 2) - Les produits de formule (I') correspondant aux produits de formule (I) telle que définie à la-revendication 1 dans laquelle R représente R2 et le trait pointillé en position 1(2) une simple liaison. 3) - Les produits de formule (I") correspondant-aux produits - 26 - - '- - 2496669 de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle le trait pointillé en position 1(2) indique la pré- sence d'une double liaison. 4) - Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle X et Y représentent ensemble le groupement /0 ) - Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2 CH2 C02 K. 6) - Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle le radical R est dans la position 7a. 7) - Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, ou 3 à 6, dans laquelle R représente un radical propyle, butyle, isobutyle ou butényle. 8) - Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle R représente un radical chloropropyle, hydroxypropyle, carboxyéthyle, métho- xycarbonyléthyle. 9) - La 7-lactone de l'acide 170-hydroxy 7"-propyl 3oxo 17" pregna 1,4-diène 21-carboxylique. - Le 170-hydroxy 3-oxo 7a-propyl 17a-pregna-1,4-diène 21-car- boxylate de potassium. ) - Procédé de préparation des produits de formule (I') telle que définie aux revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) O(II) soit à l'action d'un produit de formule (III) R5 -(CH2)n MgX (III) en présence d'un sel de cuivre, formule (III) dans laquelle - 07 _ - 28 - X représente un atome d'halogène, R5 représente un radical hydroxyle protégé, un radical mono ou dialkylamino ou un radical amino protégé et n a la signification indiquée à la revendication 1 soit à l'action d'un produit de formule (III') [R5 (CH2)n72 Cu Li (III') dans laquelle R5 et n conservent la même signification, pour obtenir, après action d'un acide, un produit de formule ;( 0 (I'A) H2) nR5 sous forme éventuellement d'un mélange d'isomères 7a et 75, mélange que, si désiré, l'on sépare, et, si désiré, soumet chaque isomère ou le mélange des produits dans lesquels R5 représente un radical hydroxyle protégé ou un radical amino protégé à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I'B) (z'B) CHA)R' 5 dans laquelle R'5 représente un radical hydroxyle, ou amino, et produit de formule (I'B) dans laquelle R'5 représente un radical hydroxyle que l'on traite éventuellement, soit lorsque n est un entier supérieur à I par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule (I'C) IeoTpea un no uTTeoIe Teaqm op amo;e un;uasesadai, ea L eJqTI Xxoqaeo analeA. eI ap uopdaoxaI e 'l uoTeoTpuaAaJ eI eanbTpuT i7 ap uoTeoTTuSts eI e $,H ealanbeI suep 7 HU(ZHD) -( I) a zoo- ZHO ?HD3 : (ZI)anmao$ ap essodwoo sel Tuaeqo anod anoeTuomue,l ep no uTIeole ap/xo.p&T unp uoTIoe,l e O1 aeuBIgm unal no dL no DL saJamosTSp amUoJ snos (a.i) 1a (D.I) (gI) '(VYI) aInmaoj ap sqnpoJd sel amwnos uo,I paTsp Ts enb ae euoTeuq,p amore un euasadeaj IeH ellaenbel suep IeH U(eHD) _ p (aI) O : (aI) aenJwo$ ap ç %TnpoJd un aTuaeqo inod uo0Teuueoleqp jTqoe9a un.ed qTos sallansn sepoqpm sel uoelas aTjTIes no ueamaeIIeanueAe e 9%,aes uo,1 anb npoJd HZO L-U( HD ( 'z) 699969Z - 6? - - 30 - ammonium, sous forme d'isomères 7a ou 73 ou leur mélange que l'on sépare si désiré en chacun de ses isomères, puis soumet si désiré, soit chacun des isomères, soit leur mélange à l'action d'un agent acide pour obtenir un composé de formule (IU) (CH2)n R"4 dans laquelle R"4 a la signification de R4 indiquée à la revendication 1 à l'exception de la valeur de carboxy salifié. 11) - Procédé de préparation des produits de formule (I") telle que définie aux revendications-1 ou 3, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) (IV) dans laquelle R a la signification indiquée à la revendica- tion 1, sous forme éventuellement d'un mélange d'isomère 7a et 7P à l'action d'un agent de deshydrogénation pour obtenir un produit de formule (I"A): (Il"A) "' 2496669 dans laquelle R a la signification précédente, sous forme éventuellement d'un mélange d'isomères7? et 7? que l'on sépare, si désiré, puis soumet soit chacun des isomères soit leur mélange à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir les composés de formule (I"B): OH CH2 CH2 C02 M' (I"B) R' dans laquelle M' représente un atome de métal alcalin ou le groupement NH4 et R' a la signification de R à l'e ception de la valeur (CH2)n R4 dans laquelle R4 représente un radical carboxy libre, produit de formule (I"B) sous forme d'isomères 7a ou 7P ou leur mélange que l'on sépare si désiré en chacun des isomères puis soumet soit chacun des isomères soit leur mélange à l'action d'un agent acide pour obtenir un produit de formule (I"C): OH zc) 'CH CH CO H dans laquelle R" a la signification de R à l'exception de la valeur (CH2)n-R4 dans laquelle R4 représente un radical car- boxy salifié. 12) - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1. 13) - A titre de médicaments, les produits de formule (I') telle que définie à l'une quelconque des revendications 2,4, ,6 ou 8. 14) - A titre de médicaments, les produits de formule (I") telle que définie à l'une quelconque des revendications 3,4, -- M1 - - 32 - 2496669 ,6,7 ou 8. ) - A titre de médicament l'un quelconque des produits décrits à la revendication 9. 16) - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins un médicament défini à l'une quelconque des revendications 12 à 15.