FR 2486529 A1 19820115 FR 8113607 A 19810710 La présente invention concerne de nouveaux stéroldes doux ayant une action anti-inflammatoire, des com- positions pharmaceutiques (médicaments) contenant ces sté- roldes, de nouveaux produits intermédiaires utilisés dans leur préparation, et la préparation de ces stéroides et produits intermédiaires. Le fait de prévoir d'une manière rationnelle l'activité biologique de substances pouvant conduire à de, nouveaux médicaments est le principal objectif des chercheurs dans ce domaine et des fabricants de médicaments. On y arri- ve ordinairement en considérant une molécule bioactive con- nue prise comme base de modifications de structure, par l'étude de l'ensemble ou de parties biofonctionnelles, ou en modifiant les propriétés physiques et chimiques d'ensemblede la molé- cule. Ainsi, le but principal est de concevoir, de synthé- tiser et d'essayer de nouveaux composés ayant une structure analogue à celle de la molécule bio-active de base, mais qui ont cependant de meilleures propriétés thérapeutiques et/ou pharmacocinétiques. Bien que des parties " sensibles" aient été identifiées comme celles dont le rôle est la bio-inactivation, ou élimination par le métabolisme du médicament après que celui-ci a rempli sa fonction, peu ou pas d'attention a été accordée, dans la recherche de médicaments, à l'étude rationnelle de leur élimination méta- holique,et ceci en dépit du fait que la toxicité de cer- taines molécules bioactives est due à leur période d'élimi- nation accrue, à leur plus grande stabilité ou encore à d'autres facteurs venant s'ajouter quand on essaie d'aug- menter leur activité. Les médicaments, et en particulier les mécanismes de leur métabolisme, donnent lieu à divers processus entraînant une toxicité par suite de la formation de métabolites actifs, et l'activation par le métabolisme en intermédiairesréactifs qui se lient par liaisons cova- lentes aux macromolécules des tissus constitue l'étape initiale de l'altération des cellules. Il est clair aussi que la plupart des métabolites toxiques ne subsistent pas assez longtemps pour être excrétés et identifiés, et l'étude des métabolites stables peut ainsi conduire à des informations erronées. Il est sr que pour prévenir ou abaisser la toxicité de médicaments, leur élimination par le méta- bolisme doit être considérée à un stade précoce de leur conception, et cela est particulièrement vrai si l'on con- sidère que l'organisme peut attaquer et modifier chimique- ment des structures très stables et que, même si un médica- ment est excrété à 95 % sans subir d'altération, la petite fraction restante peut entraîner un phénomène de toxicité, et le fera même très probablement. Les médicaments "doux" peuvent être définis comme étant des composés chimiques à activité biologique dont la structure peut ressembler à celle de médicaments actifs connus (analogues doux),ou bien qui peut être en- tièrement nouvelle, mais qui sont tous caractérisés par un métabolisme prévisible les transformant en espèces non toxiques après qu'ils ont joué leur rôle thérapeutique, et l'élimination métabolique des médicaments doux se fait à un rythme contrôlable, d'une manière prévisible. La présente Demanderesse a trouvé cinq classes principales de médicaments doux, dont l'une des plus intéressantes est appelée classe de "métabolites inactifs", voie d'étude qui peutavantageusement conduire à la conception de médicaments doux particulièrement inté- ressants. On commence cette étude sur un métabolite inac- tif connu d'un médicament ou d'une classe de médicaments, métabolite que l'on modifie ensuite pour que sa structure (isostérique et/ou isoélectronique) ressemble à celle du médicament actif (activation), puis on étudie le métabo- lisme de l'espèce activé conduisant au métabolite inactif de départ après que la fonction thérapeutique voulue a été remplie, sans formation de produits intermédiaires toxiques (métabolisme Drévisible). La voie d'étude par les métabo- litesinactifspermet en outre de contrôler le rythme du métabolisme et les propriétés pharmacocinétiques par des manipulations moléculaires au stade de l'activation. Si l'on ne connaît pas de métabolite inactif intéressant, on peut aussi introduire des groupes de transfert dans des parties non déterminantes de la structure. La présente Demanderesse a appliqué cette voie d'étude de métabolites inactifs au cas des gluco- corticostéroldes naturels et de synthèses, et elle a conçu les agents stéroidiens anti-inflammatoires doux selon cette invention en commençant son étude avec les métabolites naturels inactifs connus des glucocorticostéroides. Ainsi, par exemple, dans le cas de l'hydrocortisone, l'un de ses principaux métabolites inactifs, l'acide cortiénique ou acide 119, 17c-dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17-carboxylique, a été choisi comme point de départ et activé par la fixation de substituants appropriés nontoxiques auxpositions 17c et 17, dérivés actives qui sont scindés in vivo, après qu'ils ont rempli leur fonction thérapeutique, en redonnant le métabolite inactif de départ et d'autres fractions non toxiques. En accord avec ce qui précède, la présente invention apporte de nouveaux stéroIdes doux ayant une action anti-inflammatoire, de formule générale XR1 I C=O H3C -OOR2 H3C R ( R4 R5 dans laquelle: R1 est un alkyle en C1-C10; un (monohydroxy ou polyhydroxy)alkyle en C2-C10; un (monohalo ou polyhalo) alkyle en Cl-C10; ou un groupe -CH2COOR6, R6 étant un alkyle en Cl-C10 substitué ou non, un cycloalkyle en C3-C8, un cycloalcényle en C3-C8 ou un alcényle en C2-C10, les substituants étant choisis parmi les halogènes et des groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyles et alkylsulfonyles inférieurs, 0 0 l_ IL -NHC- (Cl-C10 alkyles) et -OC-(C1-C10 alkyles), ou bien R6 étant un phényle ou un benzyle substitué ou non, dont les substituants sont choisis parmi des alkyles et alcoxy inférieurs, les halogènes et des groupes carbamoyles, alcoxy- carbonyles inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, haloalkyles inférieurs, monoalkylamino et dialkylamino inférieurs, mono- alkylcarbamoyles et dialkylcarbamoyes inférieurs, alkylthio, alkylsulfinyles et alkylsulfonyles inférieure; ou bien R1 est un groupe CH2CONR7R8, R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, étant chacun l'hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C3-C8, un phényle ou un benzyle, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote un groupe -NR7R8, radical d'une amine se- condaire monocyclique saturée, ou bien R1 est un phényle ou un benzyle substitué ou non, dont les substituants sont choisis parmi ceux des groupes phényle et benzyle indiqués pourR6; ou bien R1 est un groupe -CHY-alkyle inférieur, 2O I R R9 Y représentant -S-, -SO-, -SO2- ou -O- et R9 l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un phényle, ou encore R9 et l'alkyle inférieur voisin de Y étant réunis de manière que R1 soit un système cyclique du type - CH - Y dont Y a la signifi- alkylène cation ci-dessus et l'alkylène peut avoir de 3 à 10 atomes de carbone parmi lesquels au moins 3 et au plus 6 font partie du cycle; ou encore R1 est un groupe -CH-O0R6, R6 ayant 1 j 6 R10 la signification cidessus et R10 représentant l'hydrogène, un alkyle inférieur, un phényle ou un haloalkyle; R2 est un alkyle en Cl-C10, un cycloalkyle ou un cycloalcényle en C3 à C8 ou un alcényle en C2 - C10o, substitués ou non, les substituants étant choisis parmi les halogènes et des groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyles et alkylsulfonyles inférieurs, -NH-(Cl 1-C10 alkyles) et -OC-(Cl-C10 alkyles), ou bien R2 est un phényle ou un benzyle substitué ou non, dont les substituants sont choisis parmi les alkyles et alcoxy inférieurs, les halogènes, le groupe carbamoyle et des groupes alcoxy.carbonyles, alca- noyloxy, haloalkyles, monoalkylamino et dialkylamino, mono- alkylcarbamoyles et dialkylcarbamoyles, alkylthio, alkyl- sulfinyles et alkylsulfonyles, tous les alkyles étant in- férieurs; R3 est l'hydrogène ou un groupe &-hydroxy, %-hydroxy, &-méthyle, t-méthyle, =CH2 ou bien ô- ou o0 J-OCOR2, R2 ayant la même signification que ci-dessus; R4 est l'hydrogène, le fluor ou le chlore, R5, l'hydrogène, le fluor ou le chlore ou un méthyle; X représente -O- ou -S-; Z un groupe carbonyle ou P-hydroxyméthylène; et le trait discontinu dans le cycle A indiquant que la liaison 1,2 peut être saturée ou insaturée. Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels: R1 est un alkyle en C1-C6; un monohalo- ou polyhalo-alkyle en C1-C6; ou un groupe -CH2COOR6; R6 étant un alkyle en C1-C6; -CH2-Y-(C1-C6 alkyle) dans lequel Y représente -S-, -SO-, -SO2- ou -O-; ou o0 il -CH2-OCR6' dans lequel R6' est un alkyle en C 1-C6 ou un phényle; R2 est un alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C8, un phényle, un benzyle ou un Cl-C6 (monohalo ou polyhalo)alkyle; R3 est l'hydrogène ou un groupe (-hydroxy, No k-méthyle, 4méthyle ou -OCOR2, 2ayant la signification ci-dessus; R4 représente l'hydrogène ou le fluor, R5 l'hydrogène ou le fluor, Z un groupe f-hydroxyméthylène; et X et le trait discontinu dans le cycle A ayant lesmnmes significations que ci-dessus. L'invention comprend aussi des sels d'ammoniums quaternaire antiinflammatoires de composés choisis de formule I, qui seront décrits plus en détail ci-après, ainsi que de nouveaux produits intermédiaires conduisant aux composés de formule I, par exemple les composés correspondants dans les- quels R1 est l'hydrogène. Les stéroIdes doux de formule I et leurs sels d'ammoniums quaternaires sont des agents anti-inflamma- toires à action locale extrêmement puissants, mais comme leur dégradation facile in vivo ne conduit qu'au métabolite stéroidien inactif, ils ont une activité systémique très inférieure à celle des gluco- corticostéroides connus dont ils dérivent, et en fait, nombre des présents composés sont totalement dénués d'activité systémique. Cette activité systémique minimale,voire même son absence, signifie que l'on peut employer les composés selon cette invention comme agents topiques, c'est-à-dire pour le traitement local d'états inflammatoires, sans les effets secondaires systémiques sérieux qui accompagnent l'utilisation des gluco-corticostéroides. En ce qui concerne les divers groupes qui sont compris par les termes généraux employés dans toute la présente description, on peut donner les définitions et explications suivantes: Les groupes alkyles, akényles et alkylènes peuvent être à chaîne drdte ou ramifiée ayant le nombre d'atomes de carbone indiqué, de même que les parties alky- liques des groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyles, alkylsulfonyles, alcoxycarbonyles, alcanoyloxy, haloalkyles, monoalkylamino, dialkylamino, monoalkylcarbamoyles et di- alkylcarbamoyles, le terme "inférieur" signifiant que chaque alkyleoupartiealkylique peut avoir de 1 à 8 atomes de car- bone. Des exemples particuliers de radicaux alkyles de la formule I, radicaux R1 ou R2 eux-mêmes ou parties de radicaux R1, R2 ou R3, sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle et leurs isomères ramifiés, ainsi que leurs homologues supé- rieurs à chaine droite ou ramifiée dans les cas o l'alkyle peut avoir plus de 8 atomes de carbone. Les radicaux alcé- nyles peuvent être par exemple les radicaux vinyle, propé- nyle et butényle, tandis que des exemples de cycloalkyles et de cycloalcényles sont les radicaux cyclopentyle, cyclo- hexyle, cyclopentényle et cyclohexényle, et des exemples d'alkylènes sont les radicaux triméthylène, tétraméthylène et autres. Les groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfi- nyles, alkylsulfonyles, alcoxycarbonyles, alcanoyloxy, monoalkylamino et dialkylamino, monoalkylcarbamoyles et dialkylcarbamoyles sont des types O-alkyle -S-alkyle -SO-alkyle -So2-alkyle -C-O-alkyle I O -O-C-alkyle I O -NH-alkyle _-alkyle -N \alkyle -C-NH-alkyle /alkyle et -C-N Il alkyle respectivement, l'alkyle ayant la signification ci-dessus, avec les exemples donnés. En ce qui concerne les diverses structures qui sont comprises par le groupe ci-dessus de composés préférés de formule I, le terme "alkyle en C1-C6" dési- gne un alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, n-pentyle, n-hexyle etc..., et le terme "monohalo- ou polyhaloalkyle en C1-C6" désigne un alkyle droit ou ramifié en C1-C6 substitué par un à trois atomes d'halogènes, le terme "halogène" compre- nant le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Des exemples particuliers des groupes monohaloalkyles et polyhaloalkyles envisages ici comprennent les groupes chlorométhyle, di- chlorométhyle, trichlorométhyle, bromométhyle, fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 1-fluoroéthyle, 1-chloro- éthyle, 2-chloroéthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, 2,2,2-trifluo- roéthyle, 1,2-dichloroéthyle, 1-chloropropyle, 3-chloro- propyle, 1-chlorobutyle, 1-chloropentyle, 1-chlorohexyle, 4-chlorobutyle etc.... De même le terme "cycloalkyle en C3-C8" désigne un radical cycloalkyle pouvant avoir de 3 à 8 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclo-octyle. Si R1, dans la formule I, est un groupe -CH2CONR7R8 dont -NR7R8 représente le radical d'une amine secondaire monocyclique saturée, un tel cycle comportera de préférence 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle, éven- tuellement avec un autre hétéroatome tel que -O-, -S- ou -N- en plus du premier atome d'azote, et il pourra avoir facultativement un ou plusieurs substituants tels que phényle, benzyle et méthyle. Des exemples représentatifs de radicaux d'amines secondaires monocycliques saturées compris par -NR7R8 sont les radicaux morpholino, 1-pyrro- lidinyle, 4-benzyl-1-pipérazinyle, perhydro-1,2,4-oxa- thiazine-4-yle, 1- ou 4-pipérazinyle, 4-méthyl-1-pipé- razinyle, pipéridino, hexaméthylène-imino, 4-phénylpipéri- dino, 2-méthyl-1-pyrazolidinyle, 1- ou 2-pyrazolidinyle, 3-méthyl-1-imidazolidinyle, 1- ou 3-imidazolidinyle, 4-ben- zylpipéridino et 4-phényl-1-pipérazinyle. Certains des composés de formule I, à savoir ceux dans lesquels R1 est un d*-haloalkyle, donnent facile- ment les sels d'ammoniums quaternaires doux correspondants, qui sont de même intéressants comme agents anti-inflamma- toires doux. Ainsi, par exemple, on peut faire simplement réagir le dérivé haloalkylique choisi de formule I avec une amine tertiaire (_?N) ou une amine insaturée ( réactifs étant généralement mis en présence dans des pro- portions sensiblement équimoléculaires et la réaction étant effectuée en présence d'un solvant inerte, par l'exem- ple l'éther, l'acétonitrile, CH2Ci2 ou autres, à une tempé- rature pouvant être comprise entre la température ordinaire et la température du reflux du solvant, pendant une durée d'environ 2 à 24 heures. Mais on peut aussi faire la réac- tion sans solvant en mélangeant simplement les deux réac- tifs et en maintenant le mélange à la température ordi- naire ou bien entre 20 et 700C pendant une période de 2 à 24 heures. Dans tous les cas, le sel cristallisé formé peut être purifié par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éthanol ou autres. L'expression "amine insaturée" employée ci-dessus désigne des systèmes hétérocycliques azotés insaturés dont le cycle peut avoir de 3 à 10 chaînons, et leurs dérivés de substitution, dont l'insaturation cor- respond au nombre maximal de doubles liaisons non cumula- tives, avec la condition que l'atome d'azote ne porte pas d'hydrogène. Les exemples qui suivent illustrent suffisamment la portée du terme ainsi défini -l3 l-Methvlazirine fIN 3h3 1-Methvzlpvrrcîig O10 1Methylimidazole 1-Methylpyrazole I3 N N. Pyridine O N Pyrazine r9 Pyrimidine Pyridazine 2-Méthyliso-indole 3- indole Quinoléine Isoquinoléine Phtalazine Quinoxaline Quinazoline N Phénazine q --OE3 Isoth.iazole ScN.3 N -Methylphenothiazine j Isoxazole N o Furazanne N Les dérivés de substitution des amines insaturées comprennent des groupes tels qu'indiqués ci-dessus, avec comme substituants un ou plusieurs alkyles, -COO(alkyles) ou -OCO(alkyles). L'expression "amine tertiaire" désigne des aminesdont l'atome d'azote n'est pas lié à des hydrogènes et qui ne sont pas comprises dans les systèmes hétérocycliques azotés insaturés désignés par l'expression "amine insaturée" ci-dessus. D'une manière caractéristique, l'expression "amine tertiaire" comprend des trialkylamines, dont les alkyles peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et ont de préférene chacun de 1 à 8 atomes de carbone; des trialcoxy- amines dont chaque partie alcoxy peut avoir de 1 à 8 atomes de carbone, des amines cycliques tertiaires saturées comme la quinuclidine ou ses dérivés de substitution, par exemple la 3-acétoxy-quinuclidine; et des dérivés de substitution sur l'azote d'amines cycliques secondaires saturées (par exemple un dérivé N-substitué de la morpholine, de la pyrro- lidine, de l'imidazoline, de la pyrazolidine, de la pipéri- dine ou de la pipérazine, dont le substituant peut être un groupe tel qu'un alkyle en C1 - C8, et pouvant avoir facul- tativement d'autres substituants par exemple un méthyle. Des sels d'ammoniums quaternaires pré- férés comprennenL ceux de la 1,2-diméthylpyrrolidone, de la 3acétoxyquinuclidine, de la 1-méthyl-pyrrolidine, de la triéthylamine et du N-méthylimidazole, et en particu- lier ceux résultant de la réaction de ces amines avec les composés de formule I danslesquels Z est un groupe -hydroxy- méthylène et R1 un chlorométhyle, plus spécialement dans lequel R2 est un alkyle inférieur. Si tous les composés de formule I satis- font pour l'essentiel aux objets de la présente invention, néanmoins, certains groupes de ces composés restent pré- férés. Un premier groupe de composés préférés de formule I a été donné précédemment. Un autre groupe préféré comprend ceux dans lesquels Z, X, R1 et R2 ont les significations précédemment données et les autres variables de structure sont identiques à celles de l'hydrocortisone (R3, R4 et R5 étant alors chacun l'hydrogène et la liaison 1,2 étant saturée) ou de la prednisolone (R3, R4 et R5 étant chacun l'hydrogène et la liaison 1,2 insaturée) plus spécialement si R1 et R2 ont les significations don- nées à propos du premier groupe de composés préférés indiqué ci-dessus. Un autre groupe préféré de composés com- prend encore les congénères 6- et/ou 9d-fluorés et 16ô- ou 164-méthylés des composés indiqués au paragraphe précé- dent, et dans ce groupe, on donne une préférence particu- lière à ceux dans lesquels Z, X, R1 et R2 ont les signi- fications ci-dessus et les autres variables de structure sont identiques à celles de la fludrocortisone, de la bêtaméthasone et de la dexaméthasone, plus spécialement si R1 et R2 ont les significations données à propos du premier groupe ci-dessus de composés. D'autres composés de ce groupe ayant un intérêt particulier sont ceux dans lesquels Z, X, R1 et R2 ont les significations ci-dessus et les autres variables de structure sont identiques à celles de la triamncinolone, de la fluméthasone, de la flupredniso- lone ou de la paraméthasone, en particulier si R1 et R2ont les significations données à propos du premier groupe ci-dessus de composés préférés. D'autres composés inté- ressants sont encore ceux dans lesquels Z, X, R1 et R2 o ont les significations ci-dessus, R3 est un groupe &-OCOR2 et les autres variables de structure sont identiques à celles de la triamncinolone, en particulier si R1 et R2 ont les significations données à propos du premier groupe ci-dessus de composés préférés. Dans chacun des groupes de composés qui ont été indiquée auxtrois paragraphes précédents, on donne une préférence particulière à ceux dans lesquels X est l'oxygène, et plus spécialement à ceux dans lesquels Z est un groupe %-hydroxyméthylène, X l'oxygène, R2 un alkyle en C1-C6 (en particulier un méthyle,éthyle, propyle ou iso- propyle), et R1 un alkyle en C1-C6, un monohaloalkyle en C1-C6 (en particulier un chlorométhyle) ou un CH2-Y- (C1-C6 alkyle) dans lequel Y a la signification ci-dessus (en particulier si l'alkyle en C1-C6 est un méthyle). Les composés de formule I peuvent être d'une manière générale préparés par les méthodes connues, la méthode de choix dépendant de la nature des divers substituants du produit final cherché. Dans une méthode d'un intérêt général pour la préparation des composés de formule I dans lesquels Z est un groupe e-hydroxyméthylène et X l'oxygène, on part de substances stéroldiennes de formule générale d=0 EHC J R.. dans laquelle R' est l'hydrogène ou un groupe -méthyle, t-méthyle, JOH, $-OH ou =CH2, qui peuvent être aisément préparées par traitement des 21-hydroxyprégnénolones cor- respondantes de formule CE2Oz = Ho. H ú3C 3' R5 avec NaIO4 dans un solvant organique approprié, à la tempé- rature ordinaire ou à chaud. Suivant ce procédé de l'inven- tion, on fait réagir une substance de formule II avec R2OCOC1 ou R2OCOBr (formé par réaction d'un alcool R2OH avec COC12 ou COBr2) en milieu anhydre, dans un solvant organique inerte approprié tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne, de préférence en présence d'un accepteur d'acides comme par exemple la tri- éthylamine, la pyridine, le carbonate de calcium ou une autre base appropriée. Le temps et la température ne cons- tituent pas des facteurs déterminants pour cette réaction, mais cependant elle sera commonément effectuée entre 0 C et la température ordinaire pendant une période de 1 à 6 heures. Le nouvel acide 17ê-carboxylique 17d-carbonate ainsi formé a la formule CH C=O H 3C tiO '-OCOOR2 sl (III) R5 !B R"3 étant H, -CH3, P-CH3, d-OCOOR2, -OCOOR2 ou =CH2. Si, dans la matière de départ de for- mule II, R'3 est un groupe &-OH, ou -OH, il faut généra- lement employer suffisamment de R2OCOC1 ou de R2 OCOBr pour assurer la formation du groupe carbonate à la position 16 ainsi qu'à la positbn 17 (c'est-à-dire que, si R'3 représente OH dans la formule II, R"3, dans le produit intermédiaire de formule III, sera un groupe d-, ou P-OCOOR2). Parfois, si l'onveut obtenir un oomposé de formule I dont le radical R2 comprend un groupe sulfinyle ou sulfonyle, ce groupe ne sera pas introduit par la réac- tion avec R2OCOC1 ou R2OCOBr, mais il sera formé à partir du dérivé thio- R2 correspondant au dernier stade de la syn- thèse, comme cela sera expliqué plus en détail ci-après. Apres la fixation ci-dessus décrite du substituant à la position 174, le nouvel intermédiaire de formule III ainsi obtenu est transformé en son sel de métal correspondant de formule OM R_. M étant un métal approprié, par exemple un métal alcalin tel que le sodium nu le potassium, un métal alcalino- terreux à demi-valence, ou bien le thallium ou le cation NH4. D'une manière caractéristique, ce nouveau sel de formule IV est formé par réaction du stéroide de formule III avec unhydroxyde (MOH) ou un alcoxyde (MOR) dans un solvant organique approprié tel que l'éther éthylique ou le tétra- hydrofuranne à une température comprise entre 0 et la tem- pérature ordinaire et pendant une durée d'une demi-heure à quatre heures. On fait ensuite réagir le sel de formule IV avec un composé R1-W, W étant un halogène, pour obtenir le produit final de formule I. Ce stade de la suite réac- tionnelle peut être avantageusement conduit à la température ordinaire pendant une durée de 1 à 24 heures, ou bien à la température d'ébullition du solvant (c'est-à-dire acétoni- trile, THF, etc...). Si l'on veut fixer sur le stésoide un groupe R1 halogéné, par exemple si l'on veut obtenir un composé de formule I dans lequel P est un groupe chloro- méthyle, on a observé que la réaction se fait bien avec l'hexaméthylphosphoramide comme solvant à des températures assez basses (0 à 10 C) et avec un réactif R1-W dans lequel W est l'iode, par exemplel'iodochlorométhane. Par contre, si l'on veut un groupe R1 non halogéné (par exemple R1 = alkyle ou -CH2COOR6, R6 étant un alkyle, etc...), de telles restric- tions ne sont pas imposées au réactif R1-W ni au solvant, et ainsi, W peut être n'importe quel halogène, mais de préférence le chlore ou le brome, et à la place de l'hexa- méthylphosphoramide on peut choisir si l'on veut les sol- vant organiques courants tels que le diméthylformamide, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou le chloroforme. Si l'on veut obtenir un composé 1 dont le radical R1 comprend un groupe sulfinyle ou sulfonyle, ce groupe n'est pas généralement introduit par la réaction avec R1-W, mais il est ensuite obtenu à partir du thio- stéroîde correspondant, comme cela sera décrit plus loin. Les composés I dans lesquels R1 bu R2) est un radical comprenant un groupe sulfonyle ou sulfinyle peuvent être préparés par oxydation des thio-stéroides correspondants. Ainsi, par exemple, on peut faire réagir un composé I dont R1 est un groupe -CH-S-(alkyle inférieur) R9 (R9 étant l'hydrogène ou un alkyle inférieur ou bien encore formant un système cyclique avec l'alkyle inférieur adja- cent à S, comme ci-dessus) avec 1 équivalent d'acide m-chlo- ro-peroxybenzoique entre 0 et 25 C pendant une durée de 1 à 24 heures, dans un solvant approprié tel que le chloro- forme, pour obtenir le composé correspondant de formule I dans lequel R1 est un groupe -CH-SO-(alkyle inférieur), ou R9 bien avec 2 équivalents d'acide m-chloroperoxybenzolque pour obtenir le composé I correspondant dans lequel R1 est un groupe -?H-SO2(alkyle inférieur). Ce type de réac- R9 tion peut aussi être appliqué à la préparation de composés I dans lesquels R1 est un groupe -CH2COOR6, R6 étant un alkyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un alcényle, un phényle ou un benzyle substitué, dont le substituant est un alkylsulfinyle ou un alkylsulfonyle inférieur, à partir des alkylthio-stéroldes correspondants de for- mule I; ainsi qu'à la préparation de composés I dans lesquels R1 est un phényle ou un benzyle substitué par un alkylsulfinyle ou un alkylsulfonyle, à partir des alkylthio-stéroldes correspondants de formule I; et à la préparation de composés I dans lesquels R2 est un alkyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un alcényle, un phényle ou un benzyle substitué, dont le substituant est un alk sulfinyle ou un alkylsulfonyle inférieurà partir des alkylthio-stéroIdes correspondants de formule I. Si l'on désire les composés de formule I dans lesquels R3 est un groupe - ou '-hydroxy, ceux-ci peuvent être obtenus par hydrolyse acide partiel des com- posés correspondants dans lesquels R3 est un groupe c- ou >-OCOOR2, dans un solvant approprié, un réactif doux, par exemple l'acide oxalique dans du méthanol, étant souhaitable. On peut aussi effectuer l'hydrolyse du 16-carbonate en com- posé 16-hydroxylique à un stade plus antérieur d'une synthèse quelconque telle que décrite ici, après l'introduction des groupes carbonate en 16 et 17, par exemple unehydrolyse sé- * lective d'un intermédiaire de formule III à groupes carbo- nate en 16 et 17, en 16-hydroxy 17-carbonate correspondant, suivie de la conversion en composé I correspondant, comme il a été dit plus haut. Dans un autre procédé de préparation des composés I dans lesquels Z est un groupe e-hydroxyméthylène, et X l'oxygène, on part des mêmes acides 17d -hydroxy-17p- carboxyliques de formule II que dans la synthèse ci-dessus décrite, mais en formant le groupe 17f-COOR1 avant de fixer le substituant 170-OCOOR2 et non après, et pour introduire chaque groupe on opère essentiellement avec les mêmes réac- tifs non stéroidiens, dans les mêmes conditions réactionnelles etc..., que ci-dessus. Ainsi, on commence par faire réagir le composé II avec MOH et MOR pour former l'intermédiaire correspondant de formule 1:4 R3' (Y) ! R_ D que l'on fait ensuite réagir 17 -carboxylate correspondant HO avec R1W pour obtenir le de formule OR. I L H3_ h.. r - - OH (VI) Ra que l'on fait à son tour réagir avec R2OCOC1 ou R2OCOBr 2 2 pour obtenir le 17d-carbonate de formule I correspondant. Pour la conversion de II en Vles divers paramètres sont les mêmes que cidessus en ce qui concerne la conversion de III en IV. De même, les paramètres pour la conversion de V en VI sont parallèles à ceux pour la conversion de IV en I, et ceux pour la conversion de VI en I sont fonda- mentalement les mêmes que pour la conversion de II en III. Ainsi, là encore, si la matière de départ contient un groupe 16-hydroxy, il se forme le 16,17-dicarbonate de formule I, que l'on peut ensuite éventuellement hydroly- ser sélectivement en 16-hydroxy-17-carbonate correspondant de formule I. Et de nouveau, on peut avantageusement pré- parer les composés I dans lesquels R1 ou R2 comprend un groupe sulfinyle ou sulfonyle par oxydation des thio-com- posés I correspondants, comme cela a été indiqué en détail plus haut. On peut aussi obtenir les composés I dans les- quels R1 contient un groupe sulfinyle ou sulfonyle (par exemple si R est un groupe -CH-SO-(alkyle inférieur) ou 1 I R9 -CH-SO2-(alkyle inférieur)) par oxydation, de préférence k9 avec l'acide m-chloroperoxybenzo!que, des composés VI correspondants dans lesquels R1 est un groupe à radical thio, suivie de l'introduction du substituant 17TOCOOR2 dans le composé sulfinylique ou sulfonylique ainsi formé. Dans un autre procédé possible de préparation des composés selon la présente invention, que l'on peut appliquer à l'obtention des composés I dans lesquels Z est un groupe -hydroxyméthylène et X l'oxygène ou le soufre, on utilise les intermédiaires 17p-carboxylique 17d-carbo- nate de formule III ci-dessus. Dans ce procédé, on traite successivement un intermédiaire III d'abord avec un agent doux formant un chlorure d'acyle, par exemple le chloro- phosphate de diéthyle ou le chlorure d'oxalyle, pour former le nouveau chbrure d'acide correspondant de formule îI C=c HO OC OOR2 I.! 2R3" (VIII) R. puis avec R1XM', M' étant l'hydrogène ou M, dans un solvant inerte (par exemple CHC13, THF, l'acétonitrile ou le DMF) à une température comprise entre 0 C environ et le point d'ébullition du solvant, pendant une durée de 1 à 6 heures, pour obtenir le composé I correspondant. Avec un composé R1XM' dont M' est l'hydrogène, on opère de préférence en présence d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine. Les deux stades du procédé peuvent être très avantageusement effectués dans le même solvant, sans isoler le chlorure d'acide de formule VIII formé dans la première étape, et ce procédé est particulièrement intéressant pour obtenir un composé I dans lequel X est le soufre. Dans un autre procédé intéressant de prépara- tion des composés I dans lesquels Z est un groupe -hydroxy- méthylène et X l'oxygène, on utilise les 17ci-hydroxy 17 -carboxylates de formule VI ci-dessus. Dans ce procédé on fait réagir un intermédiaire de formule VI avec le phos- gène dans un solvant organique approprié tel que par exem- ple le toluène, le benzène, CH2C12 ou l'acétonitrile, à une température basse (entre -20 C et la température ordinaire, par exemple à 0 C), pendant une durée de l'ordre de 2 heures (ou bien jusqu'à ce que la réaction soit terminée). L'évapo- ration du solvant et de l'excès de phosgène laisse ensuite le nouvel intermédiaire 17&-chlorocarbonyloxy-17?-carboxy- late cherché, de formule OR E3C 1= EO / /---- OCOC1 dans laquelle R3"' est l'hydrogène ou un groupe 4rméthyle, )-méthyle, dOCOC1, -OCOC1 ou =CH Si R'3, dans la matière de départ de formule VI, est un groupe hydroxy, il faut généra- lement employer suffisamment de phosgène pour assurer la formation du groupe chlorocarbonyloxy à la position 16 ainsi qu'à la position 17 (c'est-à-dire si R' dans la formule VI est un groupec-OH ou 9-OH, R3"' sera dans l'intermédiaire formé de formule VII un groupe i- ou-OCOCl). On fait ensuite réagir l'intermédiaire VII avec un composé R20M' dans un sol- vant inerte, de préférence en présence d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine, pour obtenir le composé I correspondant. Si le composé R2OM' est un alcool R2OH, la réaction est con- duite dans les mêmes conditions que pour la conversion du com- posé II en composé III. Par ailleurs, si le composé R2OM' est un composé R2OM, les conditions réactionnelles sont celles décrites ci-dessus pour la conversion du composé VIII et composé I. Si dans la formule VII R3"' estun groupe OCOCl, il faut généralement utiliser suffisamment du composé R2OM' pour assurer la conversion à la fois des substituants 16 et 17c en OCOOR2 dans le produit final. Et de nouveau, les composés I à groupe 16- hydroxy et à groupes sulinyle et sulfonyle sont très avantageusement formés comme stade final de la synthèse. Comme variante du procédé que l'on vient de dé- crire, on peut faire réagir comme ci-dessus avec le phos- gène un acide 17d-hydroxy-17p-carboxylique stéroidien de formule II pour obtenir l'intermédiaire 17-chloro- carbonyloxy-17p-carboxylique de formule H C=O H3C no OCOC1 R5 que l'on peut ensuite faire réagir avec un composé R20M' comme ci-dessus pour obtenir le composé correspondant de formule III. On peut ensuite transformer ce nouvel inter- médiaire en composé de formule I correspondant comme ci-dessus. Ici encore les dérivés 16-hydroxyliques et sulfinyliques et sulfonyliques sont préparés au mieux comme stade final. Dans un autre procédé encore de préparation des composés I dans lesquels Z est un groupe '-hydroxyméthy- lène et X l'oxygène, on part des 17 tes de formule VI ci-dessus. Dans ce procédé on fait réagir un intermédiaire VI avec un excès d'un carbonate il 2 2 Lequel peut être avantageusement obtenu par réac- présence d'un catalyseur acide pour obtenir le composé correspondant de formule I. Suivant la nature du groupe R2, le réactif R2OIOR2 peut aussi servir de solvant à la température d'ébullition du carbonate, ou bien à la tempé- rature d'ébullition de l'alcool R2OH correspondant (lequel peut avantageusement être éliminé de cette manière du mé- lange réactionnel, ce qui conduit la réaction à son terme), ou bien les réactifs peuvent être associés dans un solvant organique inerte approprié tel que par exemple un hydrocar- bure aromatique comme le benzène-et le toluène, ou un hydro- carbure halogéné comme le dichlorométhane ou le chloroforme. Et ici encore, les composés I 16-hydroxyliques et sulfini- ques et sulfoniques peuvent être aisément préparés comme stade final du procédé, bien que l'intermédiaire VI dans lequel R1 contient un atome de soufre puisse être d'abord oxydé, le composé sulfinylique ou sulfonylique ainsi formé, de formule VI, étant ensuite mis en réaction avec le compo- o sé R28COR2. Les spécialistes trouveront facilement d'autres procédés de préparation de composés choisis de formule I. A titre d'exemple, on peut soumettre un composé I dans lequel R1 ou R2 est halogéné à une réaction d'échange d'halogènes pour remplacer l'halogène par un halogène différent, suivant l'ordre de réactivité Cl de sodium donne le 17-carboxylate d'iodoalkyle corres- pondant, et de même, on peut faire réagir un bromure, par exemple de lithium, avec un 17p-carboxylate de chloro- alkyle pour obtenir le 174-carboxylate de bromoalkyle correspondant. Un solvant approprié pour ces réactions peut être choisi parmi l'hexaméthylphosphoramide, l'acétone, l'éthanol, la méthyléthyl cétone, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et l'acétonitrile. D'une manière semblable, on peut appliquer une réaction d'échange d'halogènes fondée sur des solubilités relatives pour transformer un 17p-carboxylate de chloro- alkyle ou d'iodoalkyle en dérivé fluoroalkylé correspondant, le fluorure d'argent pouvant servir pour cette réaction, qui est effectuée dans un solvant organique approprié comme l'acétonitrile par exemple, et qui se montre particulièrement intéressante pour obtenir les composés dans lesquels R1 est un groupe fluorométhyle ou fluoroéthyle. Les 21 hydroxy-prégnénolones à partir desquelles sont obtenues les matières de départ stéréoidiennes de for- mule II se trouvent dans le commerce, ou bien on peut les préparer par des méthodes connues, de même que les matières de départ non stéroidiennes qui sont employées dans les di- vers procédés ci-dessus décrits. On peut aussi faire réagir une matière de formule II ci-dessus avec un composé R20COC1 ou R20COBr pour obtenir un produit intermédiaire de formule O là OCOR2 C=O HO 0---OCOOR2 H3É R R 3 " (XI) R5 lequel peut être transformé en intermédiaire correspondant de formule III ci-dessus par hydrolyse partielle, avec ou sans isolement du composé XI. Cette réaction du composé II avec R20COC1 ou R20COBr peut se faire dans les mêmes con- ditions que celle d'un composé II avec ces mêmes réactifs, de la manière ci-dessus indiquée, sauf que l'on utilisera alors 2 moles ou plus de R2OCOCl ou R20COBr par mole du composé II. L'hydrolyse partielle du composé XI ainsi formé peut avoir lieu dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur, les exemples de catalyseurs appropriés étant des alkylamines tertiaires comme la triéthylamine, la triméthylamine et autres; des amines aromatiques telles que la pyridine, la 4,4-diméthylamino-pyridine, la quino- léine etc...; des alkylamines secondaires comme la diéthy- amine, la diméthylamine et autres; et des bases minérales comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le bicarbonate de potassium et autres, mais de préférence la pyridine et le bicarbonate de potassium. Des exemples de solvants inertes utilisables pour l'hydrolyse comprennent l'eau; des alcools inférieurs tels que l'éthanol, le méthanol et autres; les éthers comme l'éther diméthylique, diéthylique, le diméthoxy- éthane, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou autres; des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le chlo- roforme etc..., les amines tertiaires comme la pyridine, la triéthylamine et autres; ou encore un mélange de deux ou plus de ces solvants. La réaction est généralement effectuée à une température d'environ 0 à 100 C, de préférence entre la température ordinaire et 50 C, pendant une période de 1 à 48 heures, de préférence de 2 à 5 heures. La présente invention comprend aussi les nou- veaux composés de formule 0 O OCOR2 (IX) R dans laquelle les divers symboles ont les mêmes signifi- cations que dans la formule I ci-dessus. Les composés 11-cétoniques de formule IX peu- vent être préparés par les procédés que l'on a décrit plus haut pour la préparation des composés 11-hydroxyliques correspondants de formule I. C'est ainsi que l'on fait réagir un composé II, mais avec un groupe cétonique à la position-11, avec R2OCOCl ou R2OCOBr pour obtenir le nouveau produit in- termédiaire correspondant de formule III mais avec un groupe cétonique à la position-ll; que cet intermédiaire est ensuite transformé en son sel de métal de formule IV, sauf que le grou- pe cétonique remplace le groupe hydroxylique à la position-j1; et que l'on fait ensuite réagir ce sel de métal avec le com- posé R1W pour obtenir le composé correspondant de formule IX. Toutes les conditions réactionnelles sont celles qui ont été précédemment indiquées à propos des procédés corres- pondants de préparation des composés de formule I corres- pondants. De même, la préparation des composés IX dans lesquels RI contient un groupe sulfonyle ou sulfinyle ou dans lesquels R3 est un groupe hydroxy se fait en général comme étape finale de la synthèse, comme dans le cas des composés correspondants de formule I. De plus, tous les pro- cédés ci-dessus décrits pour préparer les composés I sont également applicables à l'obtention des composés de formule IX par simple remplacement des 11Q-hydroxy-stéroides par les dérivés li-oxo correspondants, par exemple remplacement du groupe hydroxy en 11 par un groupe oxo à cette position dans les formules V, VI, VII, VIII, X et XI, en opérant par ailleurs de lamanière précédemment décrite pour les réactions (I I) /> (V)-> (VI) > (I); (I II) -> (VIII).> (I); (VI) > (VII) >(I) (II) > (X) -- (I); (VI - (I), etc... Les composés IX peuvent être encore obtenus par réaction des composés I correspondants avec un agent oxydant, oxydation qui se fait généralement dans un sol- vant approprié qui peut être tout solvant usuel, par exemple l'eau, un acide organique comme l'acide formique, acétique ou trifluoroécétique, un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, un hydrocarbure halogéné tel que par exemple le chloroforme, le dichlorométhane ou autres. L'oxydant peut être aussi tout agent courant capable d'oxyder efficacement un groupe hydroxy en groupe carbonyle, par exemple le chloro- chromate de pyridinium, le trioxyde de chrome dans de la pyridine, le peroxyde d'hydrogène, l'acide bichromique, des bichromates, par exemple de sodium ou de potassium, l'acide permanganique et les permanganates (par exemple de sodium ou de potassium) etc, et l'agent oxydant est en général ajouté à raison de 1 mole ou plus, de préférence de 1 à 3 moles, par mole du composé I. La réaction se fait de pré- férence à une température de 0 à 40 C, de préférence au voisinage de la température ordinaire, pendant une période de l'ordre de 6 à 30 heures. Les nouveaux composés de formule IX sont intéres- sants aussi comme agents stéroidiens anti-inflammotoires doux et comme précurseurs in vivo ou in vitro des composés 11p-hydroxy correspondants. C'est ainsi que les composés IX peuvent être réduits in vitro en composés I correspondants avec un réducteur connu pour la réduction du groupe 11oxo en un groupe 11-hydroxy sans modification du reste de la matière stéroidienne de départ. D'une manière caractéris- tique, la réduction microbiologique est avantageuse pour effectuer la transformation cherchée, bien qu'une réduction chimique soit également possible. De plus, les composés IX peuvent être formulés en formes de dosage appropriées, par exemple en lavement de rétention, pour le traitement des comme la rectocolite ulcéro-hémorragique, et l'on pense que sous de telles formes les composés IX sont réduits par voie microbiologique par les bactéries de l'organisme, par exem- ple du colon, en 11-hydroxy-stéroides très actifs produisant la réponse anti-inflammatoire voulue. Les composés préférés de formule IX sont ceux qui sont des précurseurs des composés préférés de formule I dans lesquels Z est un groupe -hydroxyméthylène, c'est-à- dire les composés 11-cétoniques correspondants de formule IX! et un groupe spécialement préféré de composés IX comprend ceux dans lesquels X, R1 et R2 ont les significations données à propos de la formule I et les autres variables structurales sont identiques à celles de la cortisone (c'est-à-dire R, R4 et R5 étant chacun l'hydrogène et la liaison 1,2 étant saturée), de la prednisone (c'est-à-dire R3, R4 et R5 étant chacun l'hydrogène et la liaison 1,2 étant insaturée) ou bien de leurs congénères 6a- et/ou 90-fluorés et 16k- ou 16- méthylés, en particulier si R1 et R2 ont les significations données à propos du "premier" groupe de composés préférés ci-dessus mentionné. Parmi ces dérivés, ceux qui sont le plus spécialement intéressants sont ceux dans lesquels X et l'oxygène, R2 un alkyle en C 1-C6 et R1 un alkyle éventuelle- ment halogéné en C1-C6 (en particulier chlorométhyle) ou encore un groupe -CH2-Y-(alkyle C1-C6), en particulier -CH 2-Y-CH3. Les résultats de diverses études d'activité de composés représentatifs selon cette invention, qui sont discutés en détail ci-après,montrent clairement la puissante action anti-inflammatoire et l'activité/toxicité géné- rale minimale des stéroldes doux de formule I. Eu égard à cette séparation souhaitable de l'activité loca- le et de l'activité générale (systémique), les présents composés peuvent servir pour le traitement d'états inflamma- toires locaux sans entraîner les sérieux effets secondaires généraux qui sont typiquement liés aux gluco-corticostéroides connus, naturels ou de synthèse, tels que la cortisone, l'hy- drocortisone, l'hydrocortisone 17À-butyrate, le bêtaméthasone 17-valérate, la triamcinolone, le bêtaméthasone dipropio- nate etc... ESSAI D'INVOLUTION DU THYMUS Les animaux d'expérience sont des rats femelles Sprague/Dawley d'un poids approximatif de 40 à 45 g. On trai- te un côté de chacune des oreilles de ces rats avec au total 25 microlitres d'une solution du composé à étudier qui est indiqué dans le tableau ci-après, dans un mélange 90/10 de myristate d'isopropyle et d'éthanol ou d'acétone, et on garde comme témoins des animaux que l'on traite de la même manière, mais en suprimant le composé actif. Au bout de 24 heures les rats sont sacrifiés et pesés, et leurs thymus sont enlevés et pesés. Les résultats sont groupés dans le tableau I, les poids des thymus étant donnés en milligrammes pour 100 g du poids des rats. o0 o 4r c'J -y u-Axoqauoq -5i1fXOT1A'UofI 9+EE 09 09 LS Sv eZT60E L SL 0 T 1À49WiOtlIO -ZxoqeoD-gLI-auo-ú -OuQ->-;soapuexo -lAuoqaeoAxoqlew 1 c. SF6 L 90 BPITE;CE 8 S. 0 -LI-XXolpAq-1 ID +6Z OlZ9 90/t, _ E-+LtE8 SLY0 IqqOOlqD o N LT 1z S 19 9;LZ Zv 't9 P 8,P S6P9LZ 6tZ;V9C B. SL O 8 -- BUOST;aoDoapAilI (su!ol q;) uncnv L$+ p %UT UTVB oP % IeFTuI eqaapB 001 s o+ snuKq$ ap BmU (B) qua.Zd TVIOq SPTOd I av a 1 a y aT OUI ezqUION queuIaeoOî S9z2STuTWPV eouezggza op seploiqqs op qa xnop sSploagls ap sqez ap snuItfq np spTod S arns e4aFa gsoduoD La modification de poids des thymus est une mesure de l'activité systémique (générale)et par consé- quent de la toxicité. Plus le poids des thymus est bas, plus grande est l'activité générale. Comme on peut le voir d'après les résultats cidessus, même l'hydrocorti- sone, qui est le gluco-corticoide naturel, produit une diminution notable du poids du thymus par rapport aux té- moins, alors que les abaissements entraînés par les doses de composés représentatifs de l'invention sont beaucoup moins importants, ce qui montre que ces composés ont une activité systémique très inférieure à celle de l'hydrocortisone. ETUDES DE BLANCHIMENT On a effectué des essais de blanchiment du type McKenzie sur l'homme pour étudier l'effet de blanchiment d'un composé représentatif de l'invention, à savoir le 17 kéthoxycarbonyloxy-l1i-hydroxy-androst-4-ène-3-one-17 - carboxylate de chlorométhyle, l'aptitude d'une substance à provoquer un blanchiment chez l'homme ayant été trouvée étroitement liée à son activité anti-inflammatoire. On dissout le composé à étudier dans un mélange /10 ou 70/30 d'éthanol et de myristate d'isopropyle aux concentrations de 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 et 0,0003 M, on applique des parties aliquotes de 50 microlitres de chaque solution sur des parties séparées de gaze d'un ban- dage du genre couramment employé pour les essais d'allergie, on applique le bandage sur l'avant-bras et on le retire au bout de 6 heures. 1 à 5 heures après avoir enlevé le bandage, on observe un blanchiment,même auxplus faibles concentrations du composé étudié. En essayant l'hydrocortisone par cette même métho- de pour la comparer directement au composé étudié, on n'obser- ve aucun blanchiment aux concentrations inférieures à 0,03 M, et on note de plus qu'à la concentration 0,03 M, l'hydrocor- tisone donne à peu près le même degré de blanchiment que le composé selon l'invention à la concentration 0,001 M. ESSAI DE L'OEDEME DE L'OREILLE. Les animaux d'expérience sont des rats Sprague/Dawley d'un poids approximatif de 150 g. En opérant sur plusieurs groupes d'animaux, on dissout des quantités déterminées du composé étudié dans de l'acétone contenant 5 % d'huile de croton et on applique 50 microlitres de la solution sur la face interne de l'oreille droite des rats, et on garde un groupe d'animaux témoins qui ont été traités de la même manière mais avec seulement le véhicule, c'est-a-dire avec 5 % d'huile de croton dans l'acétone. Six heures après cette épreuve, on excise sous anesthésie une zone constante de chaque oreille, et 48 heures après le traitement au stéroïde on sacrifie les animaux et on retire et on pèse les thymus et les capsules surrénales. Les résultats de cet essai mon- trant l'effet inhibiteur de stéroides appliqués localement sur l'oedéme de l'oreille induit par l'huile de croton.sont groupés dans le tableau II. (Voir tableau Il page suivante) T A B L E A U II Effet sur l'oedéme de l'oreille induit par l'huile de croton de stéroides doux et de stéroïdes de référence appliqués localement Nombre Poids des d'animaux oreile exprimenteés enflammée oreilles (mg)b) oreille non traitée Aucun (Témoins) 5 75,2 415 46M614 Chlorométhyl 17a- 013 5 6212 3t0* 503,8 24 éthoxycarbonyloxy-ú 1-hydroxyandrost- 1 5 55,0 2;6** 48r4 1,0 4-ne-3-one-173- carboxylate 3 5 52,6 18** 5176 3,2 Hydrocortisone 1 5 50X0 2)3** 52>0 2>5 17-butyrate Bàtamethasone 1 5 55>4 1;2* 50>4 2)0 17-valérate a): Valeurs calculées d'après l'application de 50/ul de la solution du stéroide. b): On applique à l'oreille droite 50 ul d'acétone contenant 5 % d'huile de croton et les médicaments dans de l'acétone à 5 % d'huile de croton. Les poids des oreilles sont déterminés 6 heures après l'application locale. : p 0,05; : pO 0,01: différence significative avec les témoins. Co ula o Composé Dosea) mg/kg w r1O T A B L E A U II (suite et fin) % d 'augmentation Poids relatif des organes % d'inhibi- (mg/lOOg de poids corporel) tion Thymus Glandes surrénales Aucun (Témoins) 61!4 819 333 15 2313 17 Chlorométhyl 17a- 23t3 712* 621l 290 25 26,0 2 5 ethoxycarbonyloxy- ll0-hydroxyandrost- 1410 615** 7712 293 21 1817 114 4-ne-3-one-170- carboxylate 3,7 8,l** 94,0 288 21 20,3 018 Hydrocortisone -376 315** 106, 0 303 21 20,2 0,7 17-butyrate Bétaméthasone 109 613w* 8212 26b/19 u; zl 17-valerate *: p Co LIS Ni o% Composé w w Comme on peut le voir d'après le tableau II, le composé représentatif selon cette invention, c'est-à-dire le 17' -éthoxycarbonyloxy-11p-hydroxyandrost-4-ène-3-one- 17 -carboxylate de chlorométhyle, inhibe fortement l'enflure (oedème), et par conséquent augmente le poids, de l'oreille, provoquée par l'huile de croton, c'est-à-dire que ce com- posé a une importante action anti-inflammatoire. Par ailleurs, au contraire de l'effet entraîné par le bétamétasone 17-valé- rate, le présent composé ne diminue pas notablement le poids du thymus par rapport aux témoins, c'est-à-dire qu'il ne présente pas un degré notable d'activité générale (systémique). ESSAI DE FORMATION D'UN GRANULOME On dissout le composé étudié dans de l'acétone et on injecte des parties aliquotes de la solution à diverses concentrations dans des boulettes de coton que l'on sèche, et on en implante une sous la peau de chaque rat. Six jours après on sacrifie les animaux et on retire le tissu granulé (granulome) qui s'est formé dans et autour de la boulette implantée, on le sèche et on le pèse, et on enlève aussi les thymus et les capsules surrénals que l'on pèse. Le pouvoir qu'a une substance d'inhiber la formation du gra- nulome dans cet essai est une indication directe de son activité antiinflammatoire locale et ainsi, plus le poids du tissu de granulation est faible, plus l'activité anti- inflammatoire est grande. Par ailleurs, un abaissement si- gnificatif du poids du thymus est l'indication d'une impor- tante activité systémique (générale), et inversement, si un composé n'abaisse pas d'une manière significative le poids du thymus par rapport aux témoins, c'est l'indication d'une absence d'effets secondaires systémiques, ou d'effets très minimes. Les résultats de ces essais sont groupés dans les tableaux III, IV, V-a et V-b ci-après. *T A B L E A U III Effet de stéroIdes doux et de stéroIdes de référence administrés localement sur le poids du corps, le poids du thymus et la formation de tissu de granulation provoquée par l'implantation de boulettes de coton chez des rats Composé Dose (mg/bou- lette) Nombre d'animaux Gain de poids corporel (g) Aucun (Témoins) 10 40, 5 0Oq Chloromethyl 17a- 0 1 8 36!0+2/8 ethoxycarbonyloxy- 11e-hydroxyandrost-4-ne- 0 3 8 33, 0+ 1 3*** 3-one-17e-carboxylate I 8 32,8+0!9*** 3 7 30, 7 1, 5*** Chloromêthyl 11 - 1 7 33; 4 13*** hydroxy-17a-methoxy- carbonyloxyandrost-4- ène-3-one-17 -carboxylate Hydrocortisone 1 8 33?4+1;4*** 17-butyrate 3 8 59+14*** À. 10 8 4,9+1,o*** Bêtam-thasone 1 8 16;6+ 19*** 17-valérate 14r 9 +1 7*** 17,0+2,1*** (Moyenne + E.S.) wn (-n r%) oe ot Co r%) %o ***,p TAB L E A U III (suite et fin) Effet de stéroides doux et de stéroIdes de référence administrés localement sur le poids du corps, le poids du thymus et la formation de tissu de granulation provoquée par l'implantation de boulettes de coton chez des rats Composé Tissu de granulation Poids relatif des organe, Poids sec Inhibition mg/100 g de poids corporel (mg/lOO1g (%) (abaissement %) de poids Glandes corporel) Thymus surrénales Aucun (Tàoins) 431 7i4, 2 326+22 23 7 +1 1 Chlorométhyl 17a- 347i43 206 282+13 2292 6 6thoxycarbonyloxy-.(1315) 6 314) 11e-hydroxyandrost-4-ène- 25j 3i23** 42,1 298+16 22 8 +1 0 3-one-17ecarboxylate ( 86) ( 38) 14 Ot1, 8*** 6810 304+10 21 8+173 (6,7) ( 850) 18;7i2,3*** 5712 278+21 19 6+1,1* (1417) (17;3) Chlorométhyl 11.- 24 6+ 2 6** 437 218 15** l9,1 1.1** hydroxy-17t-m4thoxy(3311) (191 4) carbonyloxyandrost-4- ène-3-one-17n-carboxyl1ate Hydrocortisone 17-butyrate 21M6*2 2** 29,2:3 1* Zb.3 ;6 33,2 /J D.w. (77,6) 47+3 *** (85,6) 32*3 *** (90.2) ZI /1 y-là4 (-14 3) 16, 5 1,2*** (30,4) 16t 8 +12*** (29.1) B9taméthagone 35;74_±r 19 U 47_2'*** iS, ii 3*** 17-valerate (85t 6) (34 6) 31,6 2,1* 2717 38+3 *** 13r6_+09*** (88,3) (42,6) ; 7 2 6 6 9 43+4 *** 12 6+ 0.9*** (86, 8) (46,8) ro * 4- Co L J w 01% 32; Z-+5}) ***,P TABLEAU IV Effet de stéroldes doux et de stéroldes de référence administrés localement sur le poids du corps, le poids du thymus et la formation de tissu de granulation provoquée par l'implantation de boulettes de coton chez des rats Dose Nombre Gain de (/ug/bo- d'animaux poids Composé 1 tte) cororel Aucun (tàmoins) Chloromethyl 110-hydroxy- 17u-isopropoxycarbonyloxy- androst-4-ne-3-one-170- carboxylate Chlorométhyl 11l-hydroxy- 17a-isopropoxycarbonyloxy- androsta-1,4-diène-3-one- -carboxylate Chlorométhyl 17a-ethoxy- carbonyloxy-9a-fluoro-10- hydroxy-16ct-methylandrosta- 1, 4-dine-3-one-170-carboxylate Chlorométhyl 9a-fluoro-11- hydroxy-17c-isopropoxy- carbonyloxy-160-methylandrosta- 1,4-diXne-3-one-170-carboxylate Hlydrocortisone 17-butyrate BFtaméthasone 17-valerate ]I00 0.3 S B a a a a 32, 4+1,4 3419 +27 33;9+116 340-+2;6 32,4+2 3 32)4 12 0 +1 5 34, 4+ 1;1 29.4+ 1.5 3214 1>1 37r3+1 5* 34,3+1i1 36i1+1-1 31, 3+1,4 33,0-1Ol7 3014 1,1 33 0+1.5 31, 8 +1,7 262! 1) 7* 26 2+1 2** 6r7 +22*** -20-+2,4*** 24t9+19 ** 22 3 +1 2*** 513+10*** 6,6+1,4*** *, p Chlorométhyl 1-hydroxy- 17a-isopropoxycarbonyloxy- androst-4-ne-3-one-17e- carboxylate Chlorométhyl lle-hydroxy- 17a-isopropoxycarbonyloxy- androsta-1, 4-diène3-one- 17e-carboxylate Chlorom6thyl 17a-éthoxy- carbonyloxy-9a-fluoro-11l- hydroxy-16c-methylandrosta- 1,4diène.3-one-17e- 566+28 485 36 431 20** 305 16*** 292 7 *** 432 15** 417 27** 369 18*** 289 12*** 472i23* 388i31*** 331 11*** 313 13*** sfl%.L fs 81.2+6.3 14 3 46;1 48,4 23,7 26 3 34 8 48,9 16?6 31r4 41,5 An Q _ - _ _ _ -- ___ 1+6T0 f9 2t8** 24112127*** ,3 1?3*** 51 0*27 8** y * 41 r15, 8'*** 38fli519'*** 5713 5,0* 3614+2,4*** 27,4 2 9*** 22,13f6*** Mn A+.7) A*** 445 20 13,8 37r,3 /3 75.0 37,2 49,4 53,1 77,2 29,4 2 I'rA q 452_29 469+25 464+30 459 24 523+26* 537+31* 525 _28* 423 26 492F26 519 22* 472 16 521 35 r%n% "I e w Co Chlorométhyl1 9"-fluoro-110- 423+19** 2573 4414 5?4*** 4573 526 30* hydroxy-17a-isopropoxy- 351 19*** 38r0 2619 4y4*** 6679 471 20 carbonyloxy-16e-methyl- 362+8 *** 36r0 29r9 3,3*** 6312 474 25 androsta-1,4-diène-3-one- 315 12** 44t3 199 213*** 75,5 489 26 17ecarboxylate Hiydrocortisone 333 21*** 4112 3470+5?3*** 5871 353 37* (20,7) 17-butyrate 366 24*** 35;3.35;3+412*** 56,5 99i7 *** (77,8] 329 14*** 41r9 28,0+2,7*** 6595 58 5 *** (87 0) 311 7 *** 45r1 272 2,4*** 6675 46 7 ***(897) Btamèthasone 400 19*** 29 3 41 1'217*** 494 364+24* (1 2) 17valérate 347 15*** 3817 33 3 3,6*** 59 0 264 29*** (40,7) 363 28*** 35,9 38r1 4,8*** 5391 77+5 *** (827) 374i15*** 339 43,0i491** 47e0 63 3 *** (85,8) .-. -, y f r.3 Ln ro NO #,V,-u; v,., (Moyerme 1- E.b.) T A B L E A U V-a Effet de stéroides doux et de stéroIdes de référence administrés localement sur le poids du corps, le poids du thymus et la formation de tissu de granulation provoquée par l'implantation de boulettes de coton chez des rats Composé Dose (/ug/bou lettes) Nombre d'animaux Gain corporel (g) - Aucun (témoins) 10 33;5+1.0 Chloromethyl 17ct-ethoxy- 013 8 32;5+111 carbonyloxy-9ct-fluoro- 1 8 363 0; 9 113-hy1roxy-16p-méthyl- 3 8 33 8 1, 3 androsta-1,4-diène-3-one 10 8 31 1 1,7 17 -carboxylate Chlorome'thyl 9afluoro-11- 0 3 8 35,6 1,0 hydroxy-16a-methyl-17a- 1 8 31;9t0Y8 propoxycarbonyloxyandrosta- 3 7 34.1 1 9 1,4-diane- 1-one-17t- 10 8 3371 116 carboxylate Betamethasone 10 6 31;8-176 17-val4rate 30 6 3018 +30 6 25,7 1,2*** Clobeltasol 1 8 33,0 112 17-propionate 3 7 24 911t 8*** 8 25.0 2,1** 30..8 248- 1;1***. 8 15 9 i.,0 ** *, P 001. (Moyenne + E.S.) ss Co ul oa T A B L E A U V-a (suite et fin) Effet de stéroides doux et de stéroides de référence administrés localement sur le poids du corps, le poids du thymus et la formation de tissu de granulation provoquée par l'implantation de boulettes de coton chez des rats Composé Tissu de granulation Poids du thymus Poids Inhibition Poids Inhibition mg Abaissement humide (%) sec ( %) (Z) (mg) (mg) Aucun (témoins) 525i19 8011i571 495i36 Chloromethyl 17u-lthoxy- 499 36 5rO 61r8!577* 2218 501 29 carbonyloxy-9a-fl"oro- 437 24* 16 8 57,0*612* 28 8 566*31 !10-hydroxy-16C-methy1- 422 32* 1976 4775 510*** 40y7 500t27 androsta-l, 4-.diène-3-one 370i21*** 2915 34r8 5r5*** 56t6 421i30 17f- caIrboxylate Chlorométhyl 9a-fluoro-1]l- 454 27* i3f5 55y1*6,2** 3172 523i28 hydroxy-16a-mfthyl-17ct- 415i30** 21,0 42,9 571*** 46r4 453121 propoxycarbonyloxyandrosta- 360 18** 31-4 29,7 3)2*** 62.9 504 42 l,4diène,-3-one-17e- 350i13*** 33 3 2815 278*** 64f4 547i26 carboxylate ûetamethasone 375 19*** 28 6 3875i6,2*** 51s9 479125 ( 3 2) 17-valérate 412i42* 21}5 4672 774** 4213 484 23 t 22) 419i20** 20,2 41,0 4 2*** 48tB 378130* (23f6) / Clobetasol 17-propionate 401 29** 402 40** 364i25*** 320110*** 325i12*** *, p 42)1*69* * 3779i618a** ,5 2,1***. 23.9i3.3*** 47t6 52t7 68T2 70.2 ***,p 478i22 449 21 322i22** 174 26*** 84 3 *** (Moyenne + E.S.) o ( 34) ( 9T3) (34t9) (6478) (83.0) rla 4O o 0% -J r'> Q T A B L E A U V-b Effet de stéroïdes doux administrés localement sur le poids du corps, le poids du thymus et la formation de tissu de granulation provoquée par l'implantation de boulettes de coton chez des rats. Dose Nombre Gain de Tissu de granulation Poids des Composé (/ug/boulette) d'animaux poids sec thymus corporel (g) mg Inhibition mg % 28,0+1,5 67,2+3,4 505+22 Aucun (témoins) j Chloromethyl 9c-fluoro-17a 1 8 2819+1,1 59t1+5,8 12)1 h4 1+2)i -isopropoxycarbonyloxy-16e 3 8 25,8+0 9 49,4+3)7** 2675 519+31 methylandrosta-1,4-diène- 10 7 28, 4+o, 8 511+5;8* 24 0 5147+35 3,11dione-17e-carboxylate 30 8 27,4+019 0,6+3,6*** 39,6 536+24 I I Chloromethy 17a-ethoxy- 1 7 2371,5 553t26* 177 59+ carbonyloxy-9c-fluoro- 16a- 3 8 25,6+112 51!6+5,9* 2312 467+21 methylandrosta-1, 4diène- 10 8 26, 5+2,5 h41j5+47*** 38t2 544h+31 3,11-dione-17B-carboxylate 30 8 203+_0/9** 39e9+3)6*** 40)6 463+24 *, p 0105, **, p 0O01, ***, p 01001. (Moyernne +E.S.) Rats mâ8es Sprangue-Dawley de 152 à 189 g (poids moyen 171 g). Boulettes de coton de 30,1+0,3 mg (nombre d'animaux 30) rm co 0% Les résultats qui sont donnés dans les tableaux III, IV, V-a et V-b montrent clairement que les composés représentatifs de la présente invention donnent une importante réponse anti-inflammatoire à des doses plus faibles que les stéroides antérieurs, à savoir le 17-buty- rate d' hydrocortisone et le 17-valérate de bétaméthasone. Par ailleurs, tous les stéroides antérieurs diminuent très fortement le poids des thymus et ils présentent ainsi une très forte activité systémique, alors que les composés de l'in- vention ne diminuent pas notablement,ou que très peu, les poids des thymus. Ces composés ont donc un indice thérapeu- tique beaucoup plus élevé que les agents stéroldiens anti- inflammatoires antérieurementconnus, c'est-à-dire qu'il y a séparation entre l'action anti-inflammatoire locale et l'action systémique. Les résultats du tableau V-b montrent aussi que les présents composés ont une activité anti-inflam- matoire locale importante. D'après les résultats des tableaux IV et V-b, on calcule les DE40, DE50 et DE60 ainsi que les efficacités relatives des composés selon l'invention, qui sont indiquées dans le tableau VI. A l'un de ces com- posés, à savoir le 11-hydroxy-17-isopropoxycarbonyloxyandrost- 4-êne-3-one-17 carboxylate de méthyle, on a attribué arbitrai- rement l'efficacité 1 pour chaque DE, et les efficacités des autres composés sont exprimées relativement à cette valeur 1. Les DE40, DE50 et DE60 sont les doses nécessaires pour obte- nir respectivement un abaissement de 40 %, 50 %, et 60 % du poids du tissu de granulation. T A B L E A U VI Efficacités relatives de stéroïdes doux dans l'essai de granulome local avec boulettes de coton DE40 1 (/ug/boulette) Composé Efficacité, relative D2 DE50 (/ugboulette) Efficacité relative 3DE DE60 (/ug/boulette) Efficacité relative Chlorométhyl 1-hydroxy-17c- 307 isopropoxycarbonyloxyandrost- 4-ène-3-on e-170 -arboxylate (238-394) i]or--metlhyl.11-hydroxy-17a- 47 isopropoxycarbonyloxyandrosta- 1,4-diène-3-one-17--carboxylate ( 15-85) Clioromthyl 17"-e'thoxy- 0;47 carbonyloxy-9t- fluoro-1].1- lydroxy-16a-methylandrosta-1,4- (0O23-0 75) diène - 3-one-178-carboxvlate 460 690 1 1 1 (360-623) (523-1023) 119 301 6.5 319 2r3 ( 60-202) (178-627) I 1%7 2 AA (0 66-1759) -s7- (1lT65-3t 86) Cllorométhyl 9a-fluoro-114- 0r25 0597 3,75 hydroxy-17aisopropoxycarbouyloxy- 1228 474 184 168-methylandrosta-1,4-diène-3- (0 004-0;886) (0708-2731) (1/25-7r68) one-17p-carboxylate Chlorométhyl 17ctethoxycarbonyloxy- 2 31 6 45 187 01 9a-fluoro-le-lhydrox=- 160- 133 71 38 methylandrosta-1,4-diène-3-one (1l07-6r38) (2;96-44;58), (6 47393,81 carboxylate C"loromettiiyl 9-f luoro-11- 0 58 1720 2 49 hydroxy-16amethyl-17ct- 529 383 277 propoxycarbonyloxyandrosta-1,4- (0 20-1 01) (07 67-2 88) (1 37-13! 32) iène-3-one-170-carboxylate llydrocortisone 1015 17butyrate (724-26866) 07 E-lobétasol (724-26866)0! 7 pClobtasol >3 >10 17propionate I dose donnant une inhibition de 40 % du poids du tissu de granulation 2 dose donnant une inhibition de 50 % du poids du tissu de granulation 3 dose donnant une inhibition de 60 % du poids du tissu de granulation (): limite de confiance 95 %. P d rv) oo 0% t;i ro ESSAI D'INHIBITION DU THYMUS Plusieurs autres études ont été entreprises pour déterminer les effets de composés choisis selon cette invention sur le poids de thymus de rats quand les médicaments sont administrés par voie systémique (voie générale) , et dans toutes ces études on a travaillé sur des rats mâles SpragueDawley (pour le poids moyen des rats de chaque étude voir les tableaux qui suivent). Les composés étudiés sont mis en suspension dans de la CMC (carboxyméthylcellulose, à 0,5 % et les suspensions-sont injectées par la voie hypoder- mique une fois par jour pendant 3 jours. Le cinquième jour (c'est-à-dire 48 heures après le dernier traitement), on sacrifie les animaux et on note les poids des thymus (24 heures après le dernier traitement on a déterminé les gains de poids corporel). Les résultats de ces essais sont groupés dans les tableaux VII, VIII et IX ci-après. Les DTE etDTE 50 (doses thymolytiques efficaces ou doses nécessaires pour obtenir une inhibition de 40 % et 50 % respectivement du poids des thymus) et les efficacités relatives de composés représentatifs de l'invention et de stéroldes de référence sont données au tableau X, dans lequel, pour la DTE40 aussi bien que pour la DTE50, on a attribué arbitrairement la va- leur 1 à l'efficacité du stéroîde de référence, c'est-à-dire le 17 valérate de bétaméthasone, les efficacités des autres composés étant exprimées relativement à cette valeur 1. Il est évident que pour une dose donnée, plus le degré d'inhi- bition de l'activité du thymus est élevé, plus le composé est toxique. T A B L E A U VII Effets de stéro!des doux et de stéroïdes de référence donnés par voie poids du corps et le poids du thymus de rats sous-cutanée sur le Dose Nombre Gain de poids Thymus Inhibition Compose (mg/kg/jour) d'animaux corporel (mg) (%) (g) Aucun (témoins) 9 18 3 0 7 471+21 Chloromethyl 1hydroxy- 3 9 14I7l0,6** 439+18 678 17a-isopropoxycarbonyloxy- 10 10 10;2+ 017*** 386il7** 1870 androst-4-ène-3-one417$- 30 10 618 271*** 291 22*** 38;2 carboxylate 100 10 2,8 1 8*** 185 17*** 60t7 Chloromnéthyl 11lhydroxy- 3 9 9;10409*** 377416** 20 0 17a-isopropoxycarbonyl- 10 9 6f2+0, 7*** 312 23*** 33t8 oxyandrosta-l,4-diène-3- 30 10 4,8 1.4*** 257 24*** 4574 one-17e-carboxylate 100 10 0 3 1,6*** 161 19*** 65 8 Chlorométhyl 17a-êthoxy- 1 10 13;141;0*** 428120 971 carbonyloxy-9a-fluoro- 3 9 12f7 !14** 412 20 1275 -hydroxy-16a-màthyl- 10 10 9,7 113*** 405+21* 1470 androsta-1,4-diène-3-one- 30 10 4f4 0,7*** 292 15*** 38;0 -carboxylate Hydrocortisone 013 10 17;0!0,8 441 27 6t4 17-butyrate 1 10 11;8 0 8*** 323 16*** 3174 3 10 7/3 0/5*** 166 5 *** 64,8 10 -5,0 151*** 65 5 *** 86 2 Bétaméthasone 17-valerate 0 1 1b bZ O0 9* 12 4+0; 9*** 13; 0l 1*** 9 9+1,3*** *362z16**b 276 11*** 14*** 119 7' *** 23;1 41;4 74,7 *, P 0,05, t, ? Rats mâles Sprague-Dawley d'un poids de 149 à 168 g. (Moyenne +E.S.) tA r%) rl% J T A B L E A U VIII Effets de stéroides doux et de stéroides de référence donnés par voie sous-cutanée sur le poids du corps et le poids du thymus de rats Dose Nombre Gain de poids Thymus Inhibition Composé (mg/kg/jour) d'animaux corporel (mg) (Z) (Z) Aucun (témoins) 10 18,9+0,6 550-24 Chlorométhyl 17a6thoxycarboqyloxy- 10 7 1472 1;9 533 31 3'1 *9a- f 1luoro- l-hydroxy-16a-methyl- androsta-1,4-diêne-3-one 170- carboxylate Chloromxthyl 9a-fluoro-lle-hydroxy- 10 7 277+119*** 234+31*** 5715 17a-isopropoxycarbonyloxy-16a- méthylandrosta-1, 4-diène-3-one-17$- carboxlate Chloromethyl 9a-fluoro-ll1-hydroxy- 10 7 5;3+1;4*** 260_26*** 52 7 17a-isopropoxycarbonyloxy-168- méthylandrosta-1,4-diene-3-gne-170- carboxvlate Chl1orométhyl 17ca-thoxycarbonyloxy- 10 7 2 4+ 1;*** 266 20*** 51 6 9a- f luoro-11-hydroxy-16e- mé thylandrosta-1, 4-d iène-3-one-170- carboxylate Cllorom4thyl 9a-fluoro-11e-hydroxy- 10 7 2 7 1t7*** 277+25*** 49;6 16a-méthliyl-17a-propoxycarbonyloxy- androsta-1,4-diène-3-one-17$-carboxylate Clobétasol 0.003 8 18r2+0,6 537+ 28 2 4 17-propionate 0.01 8 155 l+tl* 498+15 9;5 0.03 8 12r3 +1, 3** 363 22*** 34f0 0.1 8 -0t4+1,3*** 149-9 *** 72,9 0.3 8 -14 31,3*** 63/3 *** 88,5 *,p^ ** Rats mâles Sprague-Dawley d'un poids d'environ 185 g (162-209 g). (Moyenne + E.S.) O' DO r', Co 0% LnI NQ T A B L E A U IX Effets de stéroïdes doux donnés par voie sous-cutanée sur le poids du corps et le poids du thymus de rats Dose (mg/kg/jour) Nombre d'animaux Gain de poids corporel (z) Thymus Diminution (mg) (%) 1n 91 +n aq A42+1 7 Aucun (Témoins). Chloromethyl 9ct-fluoro-11B- 3 7 1.8.8 1.4 426 19 0O0 hydroxy-17amethoxycarbonyloxy- 10 7 13 r8 1 76*** 354 8 ** 1.6;9 16a-methylandrosta1,4-diène-3- 30 7 1210 0,8*** 282 11*** 33 8 one-17e-carboxylate 100 7 9, 8 1f3*** 206+15*** 51 6 Chloromethyl 9a-fluoro-11l- 1 7 18 rO lt5, 387 23 912 hydroxy-16ct-methyl-17"- 3 7 15l6 1,3** 347 15** 18/5 pentyloxycarbonyloxyandrosta- 10 7 17;4 1;5* 357 22* 1612 1,4-diène-3-one17t-carboxylate 30 7 13,5 1,0*** 335 17** 21/4 *,p TAB L E A U X Activités thymolytique de stérordes doux donnés à des rats par la voie sous-cutanée Cm sDTE40 Efficacité DTE50 Efficacité Composé DT E4f0ait 50 Cms(mg) relative (mg) relative (mg)(rg Chloromethyl ll1-hydroxy- 3110 58!5 17a-isopropoxycarbonyloxyandrost- 001 0101 4-ène-3-one-17- carboxylate (23, 9-41,9) (43;1-87 1) Chloromethyl 110-hydroxy-17a- 16 2 35,3 isoDropoxycarbonyloxyandrosta- 0J02 0>02 1, 4-diène-.3-one-17carboxylate(l; 2-23/2) (24;6-57;5) Chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-5i5 > 51 9a- f luoro-11e-hydroxy-16a- 00058 30 0 58 17valerate (0>24-0,36) (0,49-069) 1 j Clobetasol 0;035 86 0052 17propionate (0 030-0;039) (0;046-0!059) 11; 2 a) Meme à la dose quotidienne de 100 mg/kg, on poids des thymus ne peut observer une diminution de 50% du ro oo o1 Ln %O s ESSAI TEMOIN DE GRANULOME AVEC BOULETTES DE COTON On a effectué un autre essai pour déterminer l'activité thymolytique de composés représentatifs de l'in- vention par rapport au 17-valérate de bétaméthasone. Dans cet essai, les médicaments sont administrés à des rats par la voie intraveineuse, tandis que l'on procède à un essai témoin de granulome avec boulettes de coton, en opé- rant sur des rats mâles Sprague-Dawley d'un poids d'environ g (166-196 grammes). On stérilise deux boulettes de coton pesant chacun_30 mg, sans composés actifs, et on les implante sous la peau du dos de chaque animal, le jour de l'implantation étant pris comme jour 0. Les composés étudiés sont mis en suspension dans du polysorbate 80 à 0,8 % et les suspensions sont administrées par la voie intraveineuse une fois par jour pendant 3 jours consécutifs, en commençant au jour 1. Le jour 5 on sacrifie les animaux, on retire les deux boulettes avec leurs granulomes respectifs, on les sèche pendant une nuit en étuve à 50'C et on les pèse, ce qui donne le poids de granulome sec. On note également les poids des thymus et les poids corporels finals. Les résultats sont groupés dans le tableau XI. Dans les essais précédents, on a déterminé la désactivation des composés représentatifs des présents sté- roldes doux administrés à des rats par la voie intraveineuse. Le tableau VI montre que le rapport entre les efficacités des stéroldes étudiés et du 17-valérate de bétaméthasone dans l'action antiinflammatoire locale est de 283:0,7, c'est-à-dire que les composés étudiés ont une action anti- inflammatoire locale qui est à peu près 400 fois supérieure à celle du 17valérate du bêtaméthasone. Les composés étudiés ont été administrés à des rats par la voie intraveineuse pour contrôler aussi leur activité antiinflammatoire systémique par rapport au 17-valérate de bêtaméthasone, et ils se sont montrés inférieurs à cette substance dans l'inhibition de la formation du tissu de granulation ainsi que dans l'activité d'involution du thymus. D'après les résultats de ces essais, on pense que les composés qui ne sont pas facilement méta- bolisés (désactivation) ont une activité anti-inflammatoire systémique (générale), comme c'est le cas pour le 17-valé- rate de bêtaméthasone. (Voir tableau XI page suivante) T A B L E A U XI Activités thymolytiques de stéroIdes donnés à des rats par la voie dans l'essai témoin de granulome avec boulettes de coton intraveineuse Composé Dose (mg/kgjDoseur) (mg/kg/jour) Nombre d'ani- Gain de maux poids corpo- rel (g) Poids de gra- Inhibition nulome sec (%) (mg) Poids des thymus Diminution (%) qIA+4 I en 4+e 1 Aucun (témoins) Y & ft Chloromethyl 17c- 1 7 14T1 1,4** 50?1 6p9 20rl 373i25 11,6 ethoxycarbonyloxy-9c- 3 6 14, 2 113** 49t3y5p1 2174 338i20* 19f9 fluoro-110-hydroxy- 10 6 Ot3 1?7*** 45t7*416 271 209 31*** 50?5 16a-methylandrosta- 30 6 -185 +273** 32r7 370** 47?8 71 4 *** 83r2 1,4-diène-3-one-17- carboxylate Betamethasone 071 7 1414 1p6** 49,3 3T9 21T4 305 14** 27f7 17valOrate 053 5 12,211*** 44r42r8* 29,2 288 27** 31a 1 7 1279+171*** 4671 413* 2615 233 15** 4418 3 7 13 0 2 5* 47p3 277 24TE 167 22*** 60t4 p(0,05,, p4 0,01, p C 0,001. (Moyenne +E.S.) rla %O 7T A.114 -% On utilise les DE50 calculées pour l'essai local de granulome avec boulettes de coton (voir par exem- ple le tableau VI précédent) et les DTE40 calculées d'après l'essai d'inhibition du thymus Voir par exemple le tableau X) pour arriver à l'efficacité relative et à l'indice thérapeu- tique de composés représentatifs de l'invention par rapport aux stéroldes antérieurement connus. Le tableau XII qui suit montre clairement la puissante action anti-inflammatoire et la toxicité générale minimale des composés selon cette invention. (Voir tableau XII page suivante) T A B L E A U XII Indices thérapeutiques de composés réprésentatifs de l'invention par rapport aux stéroïdes antérieurs _a Efficacité DTE b Efficacité Indice Composé DE50 relative 40 relative thérapeutique 0- Chloromethyl ll1hydroxy-17ct- 460 1 31r0 1/24 24 isopropoxycarbonyloxyandrost-4- (360-623) (23;9-41,9) ène-3-one-170-carboxylate Chloromethyl ll1-hydroxy-17a- 119 4 16,2 1/12 48 isopropoxycarbonyloxyandrosta- (60-202) (11;2-23;2) 1,4diène-3-one-17e-carboxylate Chlorométhyl 17a-ethoxycarbonyloxy- 1,07 450 51;5 1/40 18000 9a-fluoro-110-hydroxy-16a- (0166-1,59) (26/5-290O0) methylandrosta-1,4-diène-3-one- -carboxylate Chlorométhyl 9a-fluoro-11e-hydroxy- 2,38 202 46/0 1/36 7270 17a-methoxycarbonyloxy-16a- (1360-3;78) (3670-62/1) méthylandrosta-1,4diène-3-one 17-carboxylate Hlydrocortisone 480 113 1 1 17-butyrate (313892) (1-1;53 Betamethasone 17-vIyal rate 0;3 (0,24-0, 36) a Pour l'effet anti-inflammatoire dans le granulome avec boulettes de coton (/ug/boulette) bPour l'effet d'inhibition du thymus par vo souscutane (g/kg) Pour l'effet d'inhibition du thymus par voie sous-cutange (mAg/kg) Rapport de l'efficacité relative pour la DE. à l'efficacité relative pour la DTE40, la valeur I gn -utyrate dhydrocortisone. 40 ayant été assignée au 17-butyrate d'hydrocortisone. c ro o' oL Co -- -------- Les composés de formule I peuvent être associés avec des véhicules pharmaceutiques appropriés pour en préparer des médicaments (compositions pharmaceu- tiques) destinés au traitement d'inflammations locales. Naturelle- ment, par suite de leur absence d'action systémique.ces composés ne sont pas destinés au traitement d'états pour lesquels est indiquée une thérapeutique adrénocorticoldienne systémique, par exemple d'une insuffisance adrénocorticale. Comme exemplesd'états inflammatoires pouvant être traités avec les médicaments contenant un ou plusieurs des présents composés avec des véhicules, on peut mentionner les suivants dermatoses, telles que la dermatite atopique, l'acné, le psoriasis ou dermatite de contact; des états allergiques comme l'asthme bronchique; des maladies ophtalmiqueset otiquesimpliquant des réactions allergiques et inflamma- toires aiguës ou chroniques; des affections respiratoires; la rectocolite ulcéro-hémorragique; et l'inflammation anorectale, le prurit et les douleurs liées aux hémorroïdes, la proctite, la cryptite, fissures, douleurs post-opératoires et prurit anal. Ces compositions pharmaceutiques peuvent aussi être appliquées localement en prévention contre les inflammations et le rejet de tissus à la suite de greffes. Nturellement, le choix des véhicules et la posologie varient avec l'état particulier pour le trai- tement duquel la composition doit être administrée. Des exemples de divers genres de prépara- tions pour les applications locales comprennent des pommades et onguents, lotions, crèmes, poudres, gouttes (par exemple pour les yeux ou les oreilles), produits à pulvériser (par exemple pour le nez ou la gorge), suppositoires, lavements, comprimés et pastilles à mâcher ou à sucer (par exemple pour le traitement d'ulcères aphteux) et aérosols. Les pommades et les crèmes peuvent être formulées par exemple avec une base aqueuse ou huileuse et des agents épaississants et/ou gélifiants et/ou des glycols appropriés, la base pouvant être par exemple l'eau et/ou une huile, paraffine liquide ou huile végétale comme l'huile d'arachide ou de ricin, ou bien un solvant du type glycol comme le propylène glycol ou le 1,3butane-diol, tandis que des épaississants pouvant être employés suivant la nature de la base comprennent la paraffine molle, le stéarate d'ammonium, l'alcool céto- stéarylique, les polyéthylène-glycols, la lanoline, éven- tuellement hydrogénée, ainsi que la cire d'abeille et/ou le monostéarate de glycéryle, et/ou des émulsionnants non ioniques. La solubilité du stérolde dans la pommade ou la crème peut être accrue grâce à l'addition d'un alcool aromatique tel que l'alcool benzylique, phényléthylique ou phénoxyéthylique. Les lotions peuvent être formulées avec une base aqueuse ou huileuse et en général elles compren- dront aussi un ou plusieurs des additifs suivants, à savoir émulsionnants, dispersants, agents de mise en suspension, épaississants, solvants, colorants et parfums. On peut former des poudres avec une base pulvérulente appropriée comme par exemple le talc, le lactose ou l'amidon, des gouttes avec une base aqueuse et un ou plusieurs agents dispersants, de mise en suspension ou de solubilisation etc..., et les produits à pulvériser peuvent être formulés par exemple sous forme d'aérosols, avec un propulseur approprié tel que par exemple le dichlorodifluorométhane ou le trichlorofluorométhane. La teneur en ingrédient actif des présentes compositions varie avec le composé choisi, le type de la formule et l'état particulier à traiter. Mais les formules contiendront généralement de l'ordre de 0,0001 à 5 % en poids du composé de formule I, les préparatiors topiques en conte- nant généralement de 0,0001 à 2,5 %, de préférence de 0,01 à 0,5 %, et étant administrées une fois par jour, ou suivant les nécessités. D'une manière générale aussi, on peut incor- porer les présents composés dans des compositions topiques qui sont formulées comme le sont les formes actuellement employées de compositions contenant des gluco-corticosté- roides connus, sensiblement aux mêmes doses (ou, dans le cas des composés les plus puissants, à des doses proportion- nellement plus faibles) que pour les agents très actifs connus tels que l'acétate de méthyl prednisolone et le dipropionate de clobétasol, ou bien à des doses beaucoup plus faibles par rapport aux agents connus moins actifs comme l'hydrocortisone. On peut ainsi par exemple préparer une formule à inhaler pour le traitement de l'asthme dans un flacon pour aérosol à dose déterminée, contenant un composé représentatif de l'invention tel que le 17c-éthoxycarbonyloxy- 114-hydroxyandrost-4-ène-3-one-l7p-carboxylate de chloromé- thyle, par les méthodes bien connues, aérosol qui peut com- prendre une suspension de microcristaux du composé dans des propulseurs appropriés, par exemple trichlorofluorométhane et dichlorodifluorométhane, avec de l'acide oléique ou un autre agent dispersant convenable, et chaque flacon pouvant contenir, d'une manière caractéristique, 10 milligrammes de l'ingrédient actif, dont environ 50 microgrammes sont libérés chaque fois qu'il est actionné. Dans le cas de l'un des composés les plus puissants de cette invention, par exemple le 17-éthoxycarbonyloxy-9-fluoro-1ll-hydroxy- 16-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17-carboxylate de chlo- rométhyle, chaque flacon en contiendra typiquement 1 milli- gramme et en libérera environ 5 microgrammes à chaque pro- pulsion. Un autre exemple de composition pharmaceu- tique selon l'invention est une mousse propre au traitement d'une grande variété d'affections anorectales inflammatoires, qui s'emploie en application anale ou périanale, comprenant 0,1 % d'un composé de formule I comme le 17c-éthoxycarbonyl- oxy-11p-hydroxyandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylate de chlo- rométhyle, avec 1 % d'un anesthésique local comme le chlo- rhydrate de pramoxine, dans une base de mousse muco- adhésive de propylène glycol, d'alcool stéarylique éthoxylé, d'éther stéarylique de polyoxyéthylène glycol à 10 moles d'oxyde d'éthylène, d'alcool cétylique, de méthyl paraben, propyl paraben, de triéthanolamine et d'eau, et avec des agents propulseurs inertes. Mais si l'on choisit un composé plus puissant on en ajoutera généralement moins, par exemple 0,05 % pour le 9a-fluoro-11-hydroxy-17&-méthoxycarbonyloxy- 16 -méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylate de chloro- méthyle. Une autre formule pharmaceutique selon cette invention est encore une solution ou une suspension utili- sable comme lavement de rétention,dont une seule dose com- prend d'une manière caractéristique 40 milligrammes de l'un des présents composés comme le 17c-éthoxycarbonyloxy-11- hydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle (ou bien 20 milligrammes d'un composé plus puissant tel que le 9&-fluoro-1 1-hydroxy-17 méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17v-carboxylate ou le 9M- fluoro-ll -hydroxy-16d-méthyl-17ô-propoxy-carbonyoxyandros- ta-1,4-diène-3-one-179-carboxylate de chlorométhyle), avec du chlorure de sodium, du polysorbate 80 et 30 à 170 g d'eau, l'eau étant ajoutée peu avant l'emploi. La suspension peut être administrée en lavement ou bien en goutte à goutte rectal continu plusieurs fois par semaine pour le traitement de la rectocolite ulcéro-hémorragique. D'autres formules pharmaceutiques selon l'invention seront encore indiquées dans les exemples qui sont donnés ci-après. Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre illustratif, et ils ne limitent nullement la portée de la présente invention. EXEMPLE 1: A une solution d'hydrocortisone (15 g, 0,4 mole) dans 120 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml de méthanol, à la température ordinaire, on ajoute une solution aux environs de 50 C de métaperiodate de sodium (25,7 g, 0,12 mole) dans ml d'eau, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures puis on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne et le méthanol, on triture la matière solide restante avec 50 ml d'eau, on la sépare ensuite par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche sous vide à 50 C pendant 3 heuree. Le produit ainsi forméS/ c'est-à-dire l'acide 11,17c-digydroxyandrost-4-ène-3-one- 17 -carboxylique ou acide cortiénique, fond à 231 - 234 C et il est obtenu avec un rendement d'environ 96 % (13,76 g). Il peut être représenté par la formule suivante: OH C=O EXEMPLE 2: A une solution froide d'acide 11i,17d- dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17f-carboxylique (à 5 % en poids par volume, soit 1 mole) et de 4 moles de triéthyl- amine dans du dichlorométhane on ajoute une solution à 50 % en poids par volume de chloroformiate de méthyle (3,9 moles) dans du dichlorométhane, on laisse le mélange revenir à la température ordinaire en 2 heures puis on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine formé et on lave successivement le filtrat avec du bicar- bonate de sodium à 3 % puis avec de l'acide chlorhydrique à 1 % environ et à l'eau. On sépare ensuite la couche orga- nique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre, et en concentrant le filtrat sous vide on obtient une mousse que l'on utilise dans l'opération suivante (par exemple dans l'exemple 3 ci-après) ou bien que l'on chromatographie et que l'on cristallise pour l'analyse. Le produit ainsi formé, c'est-à-dire l'acide 1-hydroxy-17J-méthoxycarbonyl- oxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylique, fond à 198 - 204 C après chromatographie et cristallisation: ir (KBr) 3000 - -1 2800 (C-H), 1750, 1735, 1720 (C=O), 1650 (C=C-C=O)cm. Ce produit peut être représenté par la formule OH E3 HO _0CE3H El C _X -iO 3 En recommençant les mêmes opérations que ci-dessus mais en remplaçant le chloroformiate de méthyle par une quantité équivalente de chloroformiate d'éthyle, on obtient l'acide 17e-éthoxycarbonyloxy-11 -hydroxy- androst-4-ène-3-one-17-carboxylique fondant 192 - 195 C après chromatographie et cristallisation; ir (KBr) 3500 (11 -O-H), 3000 - 2800 (C-H), 1740(C=O), 1630 (C=C-C=O)cm-1; rmn(CDCl3)d' 6,4(1, b, COOH), 5, 67(1,s, C-CH), 4,43 (l,b, CHOH), 4,13 (2, q, J=7,5Hz, OCH2CH3); Analyse pour C23H3207: C, 65,69; H 7,67 (calculé) Trouvé C 65,76; H 7,74. D'une manière semblable, en remplaçant le chloroformiate de méthylepar une quantité équivalente de chloroformiate de butyle, on prépare l'acide 17c- butoxycarbonyloxy- 11-hydroxyandrost-4-ène-3-one-17 - carboxylique fondant à 164 - 166 C après cristallisation dans un mélange d'hexane et de tétrahydrofuranne. De la même manière encore, en remplaçant le chloroformiate de méthyle par une quantité équivalente de chloroformiate d'isopropyle, on obtient l'acide 11 - hydroxy-17 -isopropoxycarbonyloxyandrost-4-ène-3-one-174- carboxylique fondant à 144,5 -146,5 C après cristallisation dans un mélange d'hexane et de tétrahydrofuranne. EXEMPLE 3: On mélange de l'acide 11-hydroxy-17J-méthoxy- carbonyloxyandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylique avec une quan- tité équivalent d'hydroxyde de sodium normal dans du méthanol, on dilue la solution à 100 fois son volume initial avec de l'éther éthylique puis on réfrigère la suspension pen- dant 1 heure. On sépare ensuite par filtration les cris- taux formés, on les sèche dans un dessicateur à vide et on les dissout dans de l'hexaméthylphosphoramide à raison de 10 % en poids par volume. On mélange une partie de cette solution, contenant 1 mole du sel de l'acide, c'est-à-dire de 1-hydroxy-17c-méthoxycarbonyloxyandrost-4-ène-3-one- 17frcarboxylate de sodium, avec 4 moles d'iodure de chloro- méthyle, on maintient le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ordinaire puis on le dilue à 10 fois son volume inital avec de l'acétate d'éthyle et on lave le mélange dilué successivement avec du thiosulfate de sodium à 5 %, du bicarbonate de sodium à 3 % et de l'eau. On sépa- re la couche organique et on la sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre puis on concentre le filtrat sous vide, ce qui laisse une mousse que l'on purifie par cristalli- - sation dans un solvant approprié (éther éthylique ou mélange tétrahydrofuranne/hexane). On obtient ainsi le 11f-hydroxy- 17O-méthoxycarbonyloxyandrost-4-ène-3-one-17-carboxylate de chlorométhyle fondant à 171 - 1730C après cristallisation; -1 ir(KBr) 3000-2800(C-H), 1760, 1748(C=O), 1650(C=C-C=O)cm; rmn (CDC13)J'5,67(s, 1, C=CH), 5,82, 5r62 (ABq, J=5,5Hz, 2, OCH2C1), 4,47(b, 1, CHOH); Analyse: Calculé pour: C23H31C10: C, 60,72; H, 6,87; Cl, 7,79. Trouvé C, 60,50; H, 7,06; Cl, 7,50. Ce produit est caractérisé par le formule OCH2ci C=O HO- H HO - -OCOCH HC-co 3, En recommençant les opérations ci-des- sus mais en remplaçant le stérolde employé par une quantité équivalented'acide 17-éthoxycarbonyloxy-11-hydroxyandrost- 4-êne-3-one-17y-carboxylique, on forme le sel sodique inter- médiaire de cet acide et on obtient ensuite comme produit final le 17\-éthoxycarbonyloxy-11 -hydroxyandrost-4-ène-3- one-17-carboxylate de chlorométhyle qui fond à 197 -200 C après cristallisation; ir (KBr) 3600 - 3200 (0-H), 3000-2800(C-H), 1763, 1740(C=0), 1650(C=C-C=O)cm-1; rmn (CDC13)& 5,6(s, 1, C=CH), 5,81, 5,62 (ABq, J=5Hz, 2, -OCH2C1); Analyse: calculé pour: C24H33CLO7: C, 61,46; H 7,09 trouvé: C 61,58; H 7,08. D'une manière semblable, en remplaçant l'acide employé au premier paragraphe de cet exemple par une quantité équivalente d'acide 17c-butoxycarbonyloxy-I1- hydroxandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylique, on forme le sel sodique intermédiaire de cet acide et on obtient comme produit final le 17d\-butoxycarbonyloxy-ll-hydroxy- androst-4-ène-3-one-174Fcarboxylate de chlorométhyle qui fond à 98 - 100 C après cristallisation; ir(KBr) 3600-3300 (O-H), 3000-2800 (C-H), 1765 (O2C=O), 1735 IOC=O), 1650 (C=C-C=O)cm1; rmn (CDCl3) K5,80, e5,60 (2,ABq, J=4,5Hz, -OCH2Cl), 5,67 (1, s, C=CH), 4,45 (1, s, C=CH), 4,45 (1, b, CHOH), 4;08 (2, t, J=6Hz, O2COCH2-CH2); Analyse: calculé pour C26H37C107: C, 62,77; H 7,44; Cl 7,14. Trouvé: C, 62,88; H 7,23; Cl 7,30. D'une manière semblable encore, en rem- plaçant l'acide employé au premier paragraphe de cet exem- ple par une quantité équivalente d'acide 11-hydroxy-1\- isopropoxycarbonyloxyandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylique, on forme le sel sodique intermédiaire de cet acide et on obtient comme produit final le 11 -hydroxy-17c- isopropoxy- carbonyloxyandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylate de chloro- méthyle qui fond à 183,5 - 184,5 C après recristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane. b2 D'une manière semblable encore, en remplaçant l'acide employé par une quantité équivalente d'acide 17-éthoxycarbonyloxy-1 1-hydroxyandrost-4-ène-3- one-17p-carboxylique, et l'iodure de chlorométhyle par une quantité équivalente de chlorure de méthyle, et en opérant de la même manière sauf que le lavage avec du thiosulfate de sodium à 5 % est supprimé, on obtient le sel sodique intermédiaire de l'acide employé, et comme produit final le 17d-éthoxycarbonyloxy-1-hydroxyandrost-4-ène-3-one- 17-carboxylate de butyle, qui fond à 148 - 149 C après cristallisation dans de l'acétone. Après chromatographie et cristallisation: ir(KBr) 36003200(0-H), 3000 - 2800 (C-H), 1750 (2 C=O), 1670 (C=C-C=O)cm-1; rmn (CDCl3) t5,64(s, 1, -C=CH), 4,46 (b, 1, CHOH), 4,32-4,95 (m, 4, COOCH2CH3+ , COOCH2CH2-); analyse: calculé pour C27H4007: C, 67,99; H, 8,39. Trouvé C, 67,76; H 7,74. EXEMPLE 4: On traite 3 g (7,13 mmoles) d'acide 17d-éthoxycarbonyloxy-11p-hydroxandrost-4-ène-3-one-17- carboxylique avec 7,13 ml d'une solution méthanolique 1M d'hydroxyde de sodium, puis on ajoute 500 ml d'éther éthylique pour précipiter le sel formé que l'on sépare par filtration et que l'on sèche pendant une nuit dans un dessicateur à vide, ce qui donne 2,71 g (6,12 mmoles) du sel sodique de l'acide ci-dessus sous la forme d'une poudre jaune. On dissout ce sel dans 40 ml d'hexaméthyl- phosphoramide et on ajoute lentementà la solution 2,36 g (24,5 mmoles) de sulfure de chlorométhyle et de méthyle, ce qui forme en 1 minute un précipité de chlorure de sodium. On agite le mélange pendant 1 heure à la tempéra- ture ordinaire puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle à un volume total de 200 ml et on lave successivement avec du bicarbonate de sodium à 3 % et de l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre puis en concentrant le filtrant sous vide on obtient une matière huileuse que l'on chromatographie sur du gel de silice, avec comme éluants de l'acétate déthyle, du chloroforme et de l'acide acétique. En cristallisant ensuite le produit chromatographié dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane, on obtient des cristaux pulvérulents blancs de 17i-éthoxycarbonyloxy-1l1-hydroxyandrost-4-ène-3- one-17p-carboxylate de méthylthiométhyle qui fondent à 133 - 136"C, produit caractérisé par la formule OC2E SCH 2.3 C=O X--O OOCC H A une solution de ce carboxylate de méthylthiométhyle (0,48 g, 1 mmole) dans 2 ml de dichlo- rométhane on ajoute 0,4 g d'acide m-chloroperoxybenzolque (0,34 g de peracide soit 2 mmoles), ce qui produit une réaction exothermique mais qui cesse rapidement. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ordinaire puis on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et en concentrant le filtrat sous vide on obtient une mousse blanche de 17i-éthoxycarbonyloxy-11l-hydroxyandrost-4-ène- 3-one-17P-carboxylate de méthylsulfonylméthyle, produit dont la formule est la suivante: C=O H3C| HO - - O1jOC2H5 H, | o rmn (CDCl3):t.5,07 (s, 2, OCH2SO2), 2,97 (s, 3, SO2CH3). En recommençant les opérations du para- * graphe précédent, mais en n'ajoutant que 1 mmole d'acide m-chloroperoxybenzoïque, on obtient le lt-éthoxycarbonyloxy- 11-hydroxyandrost-4-ène-3-one-17/-carboxylate de méthyl- sulfinylméthyle. EXEMPLE 5A: En remplaçant l'hydrocortisone employée à l'exemple 1 par une quantité équivalente de l'une des matièresde départ qui sont indiquées ci-après, et en opérant de la même manière, on a obtenu les produits suivants: Matière de départ Produit fludrocortisone acide 9X-fluoro-11l,17 dihydroxy- androst-4-ène-3-one-17 -carboxi- lique, p.f. 250 - 2530C bêtaméthasone dexaméthasone acide 9I-fluoro-11P,17c-dihydroxy- 16 -méthylandrosta-1,4-diène-3-one- 17 -carboxylique, p.f. 248 - 249 C aci de.. 9t-fluoro-11,17cI-dihydroxy-16k- méthylandrosta-1,4-diène-3-one- 17g-carboxylique, p.f. 275-278,50C. EXEMPLE 5B: En remplaçant l'hydrocortisone de l'exem- ple 1 par une quantité équivalente de l'une des matières de départ ciaprès et en procédant de la même manière, on a obtenu les produits suivants: Matière de départ cortisone chloroprednisone fluméthasone fluprednisolone Produit acide 17-hydroxyandrost-4-êne- 3,11-dione-17 -carboxylique acide 6i-chloro-17d-hydroxyandros- ta-1,4-diène-3,11-dione-17B-car- boxylique acide 6d,9d-difluoro-11l,17\- dihydroxy-16-méthylandrosta-1,4- diène-3-one-17p-carboxylique acide 6,-fluoro-11, 17d-dihydroxy- androsta-1,4-diène-3-one-17J-car- boxylique Matière de départ Produit acide méprednisone 17t-hydroxy-16j-méthylandrosta- 1,4-diène-3,11-dione-17p-carboxy- lique c de méthyl prednisolone 1j, 17à-dihydroxy-6k-méthyl- anarosta-1,4-diène-3-one-173- carboxylique paraméthasone ci"uoro- 11, 170-dihydroxy-16t- méthylandrosta-1,4-diène-3-one- 17p-carboxylique prednisolone acide 11i,17c-dihydroxyandrosta- 1,4-diène-3-one-17 -carboxylique prednisone acide 17-hydroxyandrosta-1,4-diène- 3,11-dione-179-carboxylique triamcinolone acide 9-fluoro-11p,1l&,17c- trihydroxyandrosta-1,4-diène-3- one-17p-carboxylique. EXEMPLE 6A: En suivant le procédé général décrit à l'exemple 2 avec les réactifs appropriés, on a obtenu les nouveaux intermédiaires suivants selon cette invention: OH C=O Pic| - OCOORz R5 (eTM4l; 1p aqV490v) aa Z81-081I (eexaj/2aq4q) "DOS LSI-9SI ( uexq/A&hl) 008SS-LSI O0LSI-9Si au.exatl/&lil). D09SI-9 SI Do5'ZLT-S'ILI (,auexeq/dii.) (Guex.at/.ilia) Oo6 9I-SZI (auexat/dJhL) Doi61-061 (LOUeT4,e) DoO'I-ET8I Ac toi t,. v-1 "'1 t'1 t?" t'T H...., tt,, IH.. HO D H11.. > -\ IIO0 - H.. %D,, "o-s H.. %1 ^ H. Ho-10 UN,0... H H H H H H H H H H & úHD-1U A H J úHD-U3 H H a EH<>-9 H H a EHD--S a HD-9 H H A E HO..?. A E:H -O A H E IID /- LHED-u LHED-U LHI D-os 6HE D-OST H D-OsT LHE:...sT H. D SiID SHZD iT-Y9 OT-V9 6-V9 8-V 9 L -V9 9-V9 S-V9 tV9 ú-V9 Z-V9 H,, Pl1/ > H H H SH9D E1O I -V9 V ZSg ' f ZH 0N sodulOD CY%% (M Go tm Ln - - - CM C% Ln No 6A-1: acide 17d-benzyloxycarbonyloxy-11p-hydroxyandrost- 4-ène-3-one-179-carboxylique 6A-2: acide 17J\-éthoxycarbonyloxy-9&-fluoro11-hydroxyan- drost-4ène-3-one-17 -carboxylique 6A-3: acide 17l-éthoxycarbonyloxy-9d-fluoro-1-hydroxy- 16c-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylique 6A-4: acide 17-éthoxycarbonyloxy-9d-fluoro-ll1-hydroxy- 16k-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-173-carboxylique 6A-5: acide 9&-fluoro-11-hydroxy-17c-isopropoxycarbonyloxy- 16\-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17e-carboxylique 6A-6: acide 11i-hydroxy-17 -isobutoxycarbonyloxyandrost-4- ène-3-one-17 -carboxy ique 6A-7: acide 9d-fluoro-11-hydroxy-17c-isopropoxycarbonyloxy- 16p-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylique 6A-8: acide 119-hydroxy-17--propoxycarbonyloxyandrost-4-ène- 3-one-17 -carboxylique 6A-9: acide 9k-fluoro-11l-hydroxy-16-méthyl-1 carbonyloxyandrostâ-1,4-diène-3-one-17p-carboxylique 6A-10: acide 17o-cyclohexyloxycarbonyloxy-11 -hydroxyandrost- 4-ène-3-one-17p-carboxylique 6A-11: acide 9-fluoro-lip-hydroxy-17\-mé-thoxycarbonyloxy- 16&'-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylique 6A-12: acide 17L-n-pentyloxycarbonyloxy-90-fluoro-11l-hydroxy- 16&-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17f-carboxylique 6A-13: acide 17e-éthoxycarbonyloxy-6c,9 -difluoro-ll-hydroxy- 16-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylique 6A-14: acide 17\-phénoxycarbonyloxy-9d-fluoro-1ll-hydroxy- 16-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylique 6A-15: acide 174-(2-chloroéthoxycarbonyloxy)-90-fluoro-11- hydroxy-16\-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17k-car- boxylique EXEMPLE 6B: En suivant le procédé général décrit à l'exemple 2, avec les réactifs appropriés, on a obtenu les nouveaux produits intermédiaires suivants conformes à l'in- vention: 1li H. -OCOOR2 R3 R5 R51 Composé N 6B-1 6B-2 6B-3 6B-4 6B-5 6B-6 6B-7 6B-8 6B-9 R C2H5 :-2- CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 CH2CC1 C2H5 C2H5 C 2H CC 2 H3 CH2 c3 2 H5 C 2H R i- H H CL -CH3 H ]3-CH3 a -CH3 H R., R.Z a H 'H,C - O 4 H H,C O 4 OH F H C. 4 H F F OH 1,4 H 'OH H F CN 1,4 "il H H,C =O 1,4 OH H H. C 4 H F.CO 1,4 H H H..C' 1 4 OH H H,C = O 1,4 C2H5 6B-10 Composé N 6B-11 R3 a-OCOOC2H5 R F 6B-12 CH2C1 a-CH3 F 6B-13 CH2CH2C1 a-CH3 F 6B-14 C2H5 H H 6B-15 C6H5 H H 6B-16 5 H H 6B-17 K* H H 6B-18 CH=CH2 H H 6B-19 CH2OCH3 H H 6B-20 CH2SCH3 H H 6B-21CH2CH2NHCOCH3 H H 6B-22 CH2CH2NHCOCH3 H H 6B-22 CH2CH2OCOCH3 HH 6B-23 C2H5 H H 6B-24 CH2SO2CH3* H H 6B-25 CH2SOCH3* H H * Préparés à partir du composé 6B-20 avec l'acide m-ch]oroperbenzoique R5 Z \ /OH H / OH H sCH H CI OH OH H C..H1 H \ O C1 /C = O OH H OH H /C. H OH HH H C OH H OH H,C. H OH H Cv H OH H Cj OH H CI- OH 3 &w> OH H Co OH OH H r c par réaction A 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 ultérieure EXEMPLE 7A: En suivant le procédé général décrit à l'exemple 3, avec les réactifs appropriés, on a obtenu les composés suivants: OR - OCOOR2 O R5 2486529 - @N0 ÄL Ä2 R tRr -- T P Ccmógosé. R1_ _ 2._ ih_. R! _ z PF. ' 7A-1 i2C1 C2HA H F H 4 228-2290c -.,(nf - _FSn-re 7A-2 a.C1 CA e -O3 F H - 1,4 220221 C . - Hl, (T9F/_x2_) 7A-3 C2H a 3 F H- C 1 230-235 C CE2C 5 C- (LE3F/ mxane) CH1A220.5'-223,5 C 7A-4 CH C1 C2H5 E H H,CH 1,4 2 5-223,5C ACH 7A-5 a2CC1 iso-CH H H H H 1,4 197-198 C ________.____ H _ (TF/heexare) _ H 7A-6 c2C1 C2H5 H F H,C f1,4 245-248 C C___ 2___, ___ 'H () 7A-7 aC2C1 jso>-C3. çj -CEFH,C / 1,4 184,5-186 C J 7 - 3 __ (TiF/É,eusne) 7A-8 G12C1 iso-C f -i3 F H zC 1,4 174-175 5 C 7A-9 Hg2C1iso-C4HH H H)C" 4 140-141 C 4'H éCF/éther __ __isopropylique) CH 7A-10 C1 H H H C 4 148-150 C - -k 'H8 (éther isopro- __ __ _._ _. py3ique/hexane -L2Cn-%5.3. CH 7A-71 %ci CC1 3 -.i. F H 1,4. 181-18,2C . E /k* gane) 7A-13- a3 iso-C37 H H H - 4- 211 5-213,5 C m'.f). _ CH 7A-14 OE2oeC2Hiso-CC3H7 E H, 4 137-1380C I 7A-15 o2ci a3 H E H -C. 4 -. 182-o183c ________32C. A. _--/H _ (. t'hanol) Composé N R. -R R. -R. Z.L -P.F. o-c. . .(._ __ ,.) 7Ar16* - 1 3 iso-C efi z H H a 4 181-182 5 C cJH (I1F/h4mxne) 3.iso-C3 H. H H, ne) _ CH 7A,17 a12oe2 2H5 SsoC37 H H H C, 4 73-74 _ 7A-18* 13 io-C7 -O3 F H 'C' 1,4 167 5-169oC CEC1 1 '-0 1,4 200201 C (TiF/éther ____ ____ ___ ___sopropylique) 7A-20 C2C1 C2 H C--a3 F H >O 1,4 138-140 C 2 5 ((TIF/éther isopropylique) 7A-21 ci CH3 a-CH3 F H, 3 1,4260-263-C CH - 7A-22 CH2F iso-C3B7 H H H 4 207 5-2100C _ _ _ _ _ _..._ _ _ _ _ _ _ _.R (A- exane 7A-23 CH2Ci n-C eul a-CH'3 F H 1,4 176-1770C _. 8_'. (=F/fexarne) 7A-24 t2CiF C 1,4 153-154 C2C1 c2 a-O5,IH (TIF/P-exmne) ________ ________ ____ZCCP II 7A-25 a-OH F P.; 1,4 239-24O ) 7A-263 2c- 655,76(S,2, _20), 2,01 * diastérécmares. CCapOs R1 R2 R3 R4 R5 Z A P.F. N \,,OH 7A-27 CH2Cl C2H5 a-CH F F C 1,4 195-197QC 22 / '3H (THF/hexane) \ /OH 7A-28 CH2CH2C1 C2H5 a-CH3 F H C 1,4 243-2450C ___ _ ____ _/"H (THF/hexane) 7A-29 CH3 C H a-CH3 F H C/OH 1,4 258 5-262/5 C / ',H 3 (THe/hexane) \ /OH 7A-30 CH CH C1 iso-CH H H H C 4 188x5-189,5 C C 2CH2C137- / 3-H (TH /hexaie) Les composés précédents peuvent être dénommés comme suit: 71-1: 17&-éthoxycarbonyloxy-9d--fluoro-11 -hydroxyandrost- 4-ène-3-one-17e-carboxylate de chlorométhyle 71-2: 17k-éthoxycarbonyloxy-9A-fluoro-1 -hydroxy- 16p- méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle 7A-3: 17-éthoxycarbonyloxy-9q-fluoro-1ll-hydroxy-1- méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle 7A-4: 10-éthoxycarbonyloxy-1ll1-hydroxyandrosta-1,4- diène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle 7A-5: ll1-hydroxy-17-isopropoxycarbonyloxy-androsta- 1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle 71-6: 174éthoxycarbonyloxy-9d-fluoro-1 l-hydroxyandrosta- 1,4-diène-3-one-17P-carboxylate de chlorométhyle 7A-7: 9c-fluoro-11i-hydroxy-17c-isopropoxycarbonyloxy- 16c-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle 7A-8: 9o-fluoro-11l-hydroxy-17c-isopropoxycarbonyloxy- 16 -méthylandrosta-1,4-diène-3-one-179-carboxylate de chlorométhyle 7A-9: 11-hydroxy-17d-isobutoxycarbonyl.oxy-androst-4-ène- 17P-carboxylate de chlorométhyle 7A-10: 17A-cyclohexyloxycarbonyloxy-11l-hydroxyandrost-4- ène-3-one-17 -carboxylate de ch orométhyle 7A-11: ll1-hydroxy-17\-propoxycarbonyloxyandrost-4-ène- 3-one-17 carboxylate de chlorométhyle 7A-12: 9-fluoro-11-hydroxy-16\-méthyl-170-propoxycarbonyl- androsta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylate de chloro- méthyle 7A-13: 11-hydroxy-17c-isopropoxycarbonylandrost-4-ène-3- one-17P -carboxylate de méflyle 7A-14: 11-hydroxy-17\-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-ène- 3-one-17F-carboxylate d'éthoxyméthyle 7A-15: 17benzyloxycarbonyloxy-11l-hydroxyandrost-4-ène- 3-one-17-carboxylate de chlorométhyle 7A-16: 11-hydroxy-1.7 disopropoxycarbonyloxyandrost-1-ène- 3-one-17 -carboxylate de 1-chloroéthyle 7A-17: 11-hydroxy-174-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-ène- 3-tne-17 -carboxylate d'éthoxycarbonylméthyle 7A-18: 9c-fluoro- 1-hydroxy17d -isopropoxycarbonyloxy-] - méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylate de 1- chloroéthyle 7A-19: 9c-fluoro-17c-isopropoxycarbonyloxy-16e-méthylandros- ta-1,4-diène-3,11-dione-17P-carboxylate de chloro- méthyle 7A-20: 9k-fluoro-17-isopropoxycarbonyloxy-16J-méthyl- androsta-1,4-diène-3,11-dione-17p-carboxylate de chlorométhyle 7A-21: 9-fluoro-1 l-hydroxy-174o-méthoxycarbonyloxy-1 - méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17e-carboxylate de chlorométhyle 7A-22: 11p-hydroxy-17\-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-ène- 3-one-17 -carboxylate de fluorométhyle 7A-23: 9-fluoro-ll-hydroxy-16'-méthyl-17-pentyloxycarbo- nyloxyandrosta-1,4-diène-3-one-17$-carboxylate de chlorométhyle 7A-24: 16, 17-di-(éthoxycarbonyloxy)-6-fluoro-11-hydroxy- androsta-1,4-diène-3-one-17?-carboxylate de chloro- méthyle * 7A-25: 17c-éthoxycarbonyloxy-9-fluoro-11l-hydroxy-1lk- méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de fluorométhyle 7A-26: 170-éthoxycarbonyloxy-11-hydroxy-androst-4-êne-3- one-17 -carboxylate d'acétoxyméthyle 7A-27: 174-éthoxycarbonyloxy-6-, 9k-difluoro-11l-hydroxy- 16o-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17-carboxylate de chlorométhyle 7A-28: 17J-éthoxycarbonyloxy-9o-fluoro-11-hydroxy-16t- méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de 2-chloroéthyle 7A-29: 17&-éthoxycarbonyloxy-9&-fluoro-1 1-hydroxy-16Gk- méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de méthyle 7A-30: 174-isopropoxycarbonyloxy-11 -hydroxyandrost-4-ène- 3-one-17y-carboxylate de 2-chloroéthyle. EXEMPLE 7B: En suivant le procédé général de l'exemple 3 ou 4, avec les réactifs appropriés, on a obtenu les composés suivants: OR H. OCOOR2 R3 O R R N-R. R Z 7B-1 C CH5 H H H C 4 OH 7B-2 CiC ICH H H H,C' 4 %4 9 265, - 4. /OH CH2Cnz%C4H5 H H H CH 7B3 _C2H5 H H H CH 4 734COCE2(3C2%5 i F 7B_ _ _ _ _ _ __1__ _ _ _ E 7B-5 C1'C61 H H.H "C,." 4 AH 7B-76 CH2C1CSH H H H 'C 4 2 2 3 H 7B-8 C4Hg C2H5 H H H,C = O 4 7B9 CH2ciCH3 3 H _,C 92 4 7B-10 cH2C1C2s H H H C =O 4 2 2. 7B1. CH2sc3C2H5 H H H 5C=O 4 7B-12 CH asoa CH H H H C = O 4 2.23.2 7B-13 CE2C C2H5 H H H;C = O 4 7.-1 2. 7B-14 Cy1 CH3 H F H C 4 7B-15 ClC3 CH5 E F - H / 4 i25 'H _ _ _ Caposé NIo R... Z _ _ _R i' OH 7B-51 C4H92CC13 H H H,C, 4 4 aiC2C3 *, 'H 4_ 4_ 9 OH 7B-52 CH2CN (C2H5) 2C2H5 H H H /C. 4 OH 7B-53 CH4CON0 CH H H H 4 -COH 7B-54 C6H5 C2H5 H H H NC 4 2"H OH 7B-55 CH2C6H5 CH3 H H H 3C" 4 -'H S.. - OH. 7B-56 L C2H5 H H H CO 4 C 7B-57 CH5Ci H H H.C, 4 2 'H OH 7B-57 CH2C1 CH H H H,C 4 sZH OH 7B59 CHC H3 H H H C,C H 4 OH 7B-60 CI2 C HoCH2 H H HC 4 _ _ _ ___'_2__ H 7B-61 CH2Cl cH2CCCOC3H H H "C"x 4 _.' 7B-62 Ci 2COe CH H H I H I OH -C "U, I _ C Oeosé N _. R. Z _ 7B-63 CH ci C2S2OE3* H H H t 4 z'H 7B-64 CH2C1 CH2SOCH H H H "C. 4 Préparés à partir des composés 6B-24 et 6B-25 respective- ment par réaction avec C1CH2I, ou à partir du composé 7B-7 par réaction avec l'acide m-chloroperbenzoique. EXEMPLE 8 Avec une quantité équivalente d'acide 11, 17J- dihydroxy-androst-4-ène-3-one-17f-carboxylique à la place de l'acide 11-hydroxy-17c-méthoxycarbonyloxyandrost-4-ène- 3-one-17-carboxylique utilisé à l'exemple 3, et en procédant de la même manière, on obtient le sel intermédiaire de l'acide et comme produit final le 11,17d-dihydroxyandrost-4-ène- 3-one-17?-carboxylate de chlorométhyle qui fond à 184 - 186 C après recristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne, d'éther et d'hexane. EXEMPLE 9: Avec une quantité équivalente d'acide 11,17d- dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylique à la place de l'acide 17d-éthoxycarbonyloxy-11'-hydroxyandrost-4-ène-3-one- 17 -carboxylique utilisé à l'exemple 4, en procédant comme dans le premier paragraphe de cet exemple, on obtient le sel sodique intermédiaire de l'acide et comme produit final le Il-17Adihydroxyandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylate de méthylthiométhyle. Avec une quantité équivalente de 11,17c- dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylate de méthylthio- méthyle à la place du 170-éthoxycarbonyloxy-11i-hydroxyandrost- 4-ène-3-one-17 -carboxylate de méthylthiométhyle utilisé au second paragraphe de l'exemple 4, et en procédant de la même manière, on obtient le 11,17&-dihydroxyandrost-4-ène-3- one-171-carboxylate de méthylsulfonylméthyle. EXEMPLE 1OA: En recommençant les opérations de chaque paragraphe de l'exemple 2, avec une quantité équivalente de chacune des matières de départ suivantes en remplacement des stéroides employés dans cet exemple, à savoir 11$,17c- dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle et 11, 17dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylate de mêthylthiométhyle, on a obtenu les agents anti-inflamma- toires doux suivants de formule I * Avec le chloroformiate d'isobutyle comme chlorofor- miate d'alkyle. -T"2 EXEMPLE 10B: En recommençant les opérations de chaque paragraphe de l'exemple 2, avec une quantité équivalente de chacune des matières de départ suivantes en remplace- ment des stéroides employés, à savoir 11p,17&-dihydroxy- androst-4-ène-3one-17p-carboxylate de méthylthiométhyle et 11,17-dihydroxyandrost-4-ène3-one-17 -carboxylate de méthylsulfonylméthyle, on a obtenu les agents anti-inflamma- toires doux de formule I suivants: O OR R1 H C=O -l 2 H OC 3 I - O C 0 Composé N RI R lOB-1 CH2SCH3 CH3 lOB-2 CH2SCH3 C4H9 1OB-3 CH2SCH3 i-C3H7 lOB-4 CH2S02CH3 CH3 1OB-5 CH2SO 2CH C2H5 2 2 3 2 5 lOB-6 CH2SO2CH3 C4H9 lOB-7 CH2SO2CH3 i-C3H7 D'autres composés représentatifs, par exem- ple ceux des exemples 7A et 7B, peuvent être de même préparés suivant les procédés des exemples 8 à 10. EXEMPLE 11: On fait réagir chacun des produits de l'exem- ple 2 et de l'exemple 6A-4 d'abord avec le chlorophosphate de diéthyle puis avec CH3SNa dans du chloroforme, pendant environ 6 heures. On obtient ainsi dans la première étape les produits intermédiaires suivants: et dans la seconde étape les composés de formule I suivant R R2 Rà R Ré _ 3 -4- CH3 H H 4 C2H5 H H 4 2. C4H9 H H 4 i-C3H7 H H 4 C2H5 a-CH F 1,4 -OCOR2 Ro, R R. A CH3 H H 4 C2H5 H H 4 C4H9 H a 4 i-C3H7 H H 4 C2H5 a-CH3F 1,4 _ - J ple 6A et ceux on obtient les o/ En traitant les autres produits de l'exem- de l'exemple 6B par le procédé ci-dessus, composés correspondants de formule H R3 R5 dans laquelle les divers symboles ont les mêmes significa- tions que pour les composés 6A1 à 6A3, 6A5 à 6All et 6B1 à 6B25 des exemples 6A et 6B. EXEMPLE 12: On dissout 0,01 mole de 11p,17,-dihydroxyandrost- 4-ène-3-one-17carboxylate de chlorométhyle dans 100 ml de toluène, on refroidit la solution aux environs de 0 C et on y fait arriver du phosgène bulle à butte tout en mainte- nant le mélange à une température basse jusqu'à ce que la réaction soit terminée, ce qui demande environ 2 heures. L'évaporation du solvant et de l'excès de phosgène laisse ensuite le composé 17c-chlorocarbonyloxy formé brutde for- mule lCS2Ci CO HO O C1 On mélange 0,01 mole de ce produit inter- médiaire avec 0,02 mole d'éthanol contenant 0,01 mole de 2,6diméthylpyridine, on laisse réagir à la température ordinaire pendant 6 heures puis on isole du mélange le 17j-çthoxycarbonyloxy-11-hydroxyandrost-4-ène-3-one-17 - carboxylate de chlorométhyle formé cherché, composé qui fond à 197 - 200 C après recristallisation. Avec une quantité équivalente de 11-17c- dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylate de méthylthio- méthyle en remplacement du 11,17 0-dihydroxyandrost-4-ne- 3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle ci-dessus, et en re- commençant les opérations précédentes, on obtient le 17k- éthoxycarbonyloxy-ll-hydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxy- late de méthylthiométhyle qui fond 133 - 136 C après cris- tallisation, et on peut ensuite si l'on veut transformer ce composé en dérivé sulfonylique ou sulfinylique correspon- dant, de la manière décrite à l'exemple 4. On peut préparer d'autres composés représen- tatifs, par exemple ceux de l'exemple 3, paragraphes 1, 3, 4 et 5, et ceux des exemples 7A et 7B, de la même manière par réaction des 17G- hydroxy-17 -carboxylates correspondants avec les alcools appropriés, puis éventuellement traitement avec l'acide m-chloroperbenzoique comme dans l'exemple 4. EXEMPLE 13: On recommence le procédé du premier paragraphe de l'exemple 12 mais avec une quantité équivalente d'acide 11, 17A-dihydroxyandrost-4-ène-3-onecarboxylique à la place du 11,17-dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17v-carboxy- late de chlorométhyle, ce qui donne le produit intermédiaire brut de formule OH I C=O HO HO -OCC1 H3 En soumettant ensuite ce produit intermé- diaire au procédé du scond paragraphe de l'exemple 12, on obtient l'acide 17c-éthoxycarbonyloxy-ll-hydroxyandrost-4- êne-3-one-17P-carboxylique, identique au produit du paragra- phe 2 de l'exemple 2. Les autres composés des exemples 2, 6A et 6B peuvent être prépares par les mêmes méthodes générales. EXEMPLE 14: On mélange 0,02 mole de 11,17\-dihydroxy- androst-4-ène-3-one-17 Fcarboxylate de chlorométhyle avec 0,2 mole de carbonate de diéthyle contenant 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique,on maintient le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 4 heures puis on chauffe aux environs de 80 - 85 C et on élimine par distillation sous pression réduite l'éthanol restant qui s'est formé, ce qui laisse le 17t-éthoxycarbonyloxy-11-hydroxyandrost- 4-ène-3-one-17)carboxylate de chlorométhyle brut qui font à 197 - 200 C après cristallisation. Avec une quantité équivalent de 11,17C(- dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17-carboxylate de méthylthio- méthyle à la place du 11,17"-dihydroxyandrost-4-ène-3-one- 179-carboxylate de chlorométhyle employé ci-dessus, et en procédant de la même manière, on obtient le 14-éthoxycar- bonyloxy-11-hydroxyandrost-4-ène-3-one-17f-carboxylate de méthylthiométhyle fondant à 133- 136 C, composé que l'on peut ensuite si l'on veut transformer en dérivé sulfonylique ou sulfinylique correspondant de la manière décrite à l'exemple 4. D'autres composés représentatifs, par exemple ceux de l'exemple 3, paragraphes 1, 3, 4 et 5, et ceux des exemples 7A et 7B, peuvent être préparés de la même manière par réaction des 17c-hydroxy-17B-carboxylates correspondants avec les carbonates appropriés R2OCOR2 (puis éventuellement O traitement avec l'acide m-chloropenbenzoique comme dans l'exemple 4). EXEMPLE 15: A une solution de 8,7 g d'acide 110,170-dihydroxy- androst-4-ène-3-one-17j-carboxylique et de 9,6 ml de triéthyl- amine dans 100 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute 10 g de chloroformiate d'éthyle, goutte à goutte et entre 0 et C, puis on laisse revenir progressivement le mélange à la température ordinaire et on sépare par filtration la matière insoluble. On lave ensuite le filtrat successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux à 3 %, de l'acide chlorhydrique à 1 % et de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et après avoir éliminé le solvant sous pression réduite on obtient, en cristallisant la matière restante, 10,5 g de 17e-éthoxycarbonyloxy-11p-hydroxyandrost- 4-ène-3-one-17f-carboxylate d'éthoxycarbonyle fondant 158 - 159 C. EXEMPLE 16: En suivant la méthode générale de l'exemple 15 avec les réactifs appropriéson a obtenu les autres-composés suivants: I--OR2 C=O 0 H3 O HO 11_-- OCOR2 R5 R5 Composé N0 R2 R3 R4 R5 P.F. 16-A -CH2CH 3 5 16-A CH2 3 H F H 4 110-111 C(THF- éther isopro- pylique) 16-B iso-C H H H H 4 200-203 C 16-C -CH2CH2CH3 H H H 4 142-143 C (THF) EXEMPLE 17: A une-solution de 9,8 g de 17-éthoxycar- bonyloxy-ll -hydroxyandrost-4--ne-3-one-17 f-carboxylate d'éthoxycarbonyle dans un mélange de 100 ml de tétrahydro- furanne et 120 ml d'éthanol on ajoute 42 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis on agite le mé- lange à la température ambiante pendant environ 30 heureset on règle le pH entre 2 et 3 avec de l'acide chlorhydrique normal. On isole la matière insoluble par filtration et en la recristal- lisant dans un mélange de tétrahydrofuranne et de n-hexane on obtient 6 g d'acide 17-éthoxycarbonyloxy-1-hydroxy- androst-4-ène-3-one-17 -carboxylique fondant à 192 - 195 C. Le composé qui a été obtenu au premier pa- ragraphe de l'exemple 2, ainsi que les composés de l'exem- ple 6Ajpeuvent être prépares par le même procédé que ci-dessus avec les réactifs appropriés. EXEMPLE 18: En suivant la méthode générale décrite à l'exemple 17 avec les réactifs appropriés, on a obtenu les composés suivants: - O0OR EXEMPLE 19: A une solution de 8,7 g d'acide 11p,17c- dihydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylique et de 10 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte en une heure et demie, tout en refroidissant avec de la glace, une solution de 13,2 g de chloroformiate de propyle dans 20 ml de dichlorométhane, on laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à la température ordinaire en deux heures puis on le lave successivement avec une solution oséN'IS R P.F. 18-A - -CH3 144 5-146/ 5 C (THF/hexane) 18-B -(CH2)CH3 164-166C (THF/hexane) 18-B -(CH 2) C3 164-166 C (THF/hexane) aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhy- drique normal et de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite puis en cristallisant la matière restante dans un mélange d'éther et d'hexane on obtient 10,5 g de 11P-hydroxy-17d- propoxycarbonyloxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylate de propoxycarbonyle que l'on dissout dans 40 ml de pyridine. A cette solution on ajoute 300 ml d'eau goutte à goutte, en une heure - une heure et demie, on agite le mélange pen- dant une heure et on ajuste le pH entre 2 et 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, tout en refroidissant au moyen de glace, puis on extrait le mélange au chloro- forme, on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique normal et de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite on recristal- lise la matière restante dans un mélange d'acétone et de tétrahydrofuranne, ce qui donne 7,7 g d'acide 11p-hydroxy- 17-propoxycarbonyloxyandrost-4-ène-3-ène-17p-carboxylique fondant à 156 - 157 C. *EXEMPLE 20: On a obtenu les autres composés de l'exem- ple 6A par le procédé général de l'exemple 19, avec les matières de départ et dans les conditions réactionnelles appropriées. EXEMPLE 21: On dissout 2 g de 17J-éthoxycarbonyloxy-9- fluoro-llf-hydroxy-16c-méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17p- carboxylate de chlorométhyle dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute à la température ordinaire, tout en agi- tant, 3,5 g de chlorochromate de pyridinium puis on agite le mélange pendant 24 heures, on élimine ensuite le solvant sous pression réduite aux environs de 10 à 20 C, et en sou- mettant la matière restante à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Kiesel gel 60), avec du chloro- forme comme éluant, puis en la recristallisant dans un mé- lange de tétrahydrofuranne et d'éther isopropylique, on obtient 1,7 g de 170-éthoxycarbonyloxy-9 -fluoro-16\-méthyl- androsta-1,4-diène-3,11-dione-17 -carboxylate de chlorométhyle fondant à 138 - 140 C. EXEMPLE 22: Par une méthode semblable à celle de l'exem- ple 21 on peut obtenir le 9 -fluoro-17X-isopropoxycarbonyloxy- 16tméthylandrosta-1,4-diène-3,11-dione-17$-carboxylate de chlorométhyle fondant à 200 - 201 C. EXEMPLE 23: Par le procédé général de l'exemple 3, et avec les réactifs appropriés, on obtient le 17 éthoxy)carbonyloxy-9 1,4-diène-3-one-17frcarboxylate de méthyle qui, après recris- tallisation dans l'isopropanol, fond à 223 - 227 C. EXEMPLE 24: De la même manière générale qu'à l'exemple 3, on obtient le 17d-éthoxycarbonyloxy-9t-fluoro-11p-hydroxy-16 - méthylandrosta-1,4-diène-3-one-17 -carboxylate de 2-chloro- éthyle qui, après recristallisation dans un mélange de tétra- hydrofuranne et d'hexane, fond à 243 - 245 C. EXEMPLE 25: On dissout dans 80 ml d'acétonitrile 0,01 mole de 17-éthoxycarbonyloxy-11 hydroxyandrost-4-ène-3-one-17- carboxylate de chlorométhyle et 0,01 mole de 1,2 -diméthyl- pyrrolidine, on chauffe le mélange au reflux et on le main- tient à cette température pendant environ 4 heures, tout en agitant, puis on élimine environ 65 ml d'acétonitrile, on refroidit ensuite le mélange à la température ordinaire et on lui ajoute un excès d'éther éthylique pour précipiter le produit formé, que l'on sépare par filtration, qu'on lave et qu'on sèche sous vide, ce qui donne le sel d'ammo- nium quaternaire cherché de formule ne C1- il 0o D'une manière analogue, et avec le stéroide et l'amine appropriés, on peut obtenir les autres sels d'am- moniums quaternaires selon l'invention suivants c=o o C2R5 C2H5 C3 'p- N(C2H5)3 H3C'J.G NtOCOCH3 N(C2H5)3 H3C EXEMPLE 26: Pommade Composé de formule (I), p.ex. 17 11è-hydroxyandrost-4-ène- 3-one-17p-carboxylate ou 11e-hydroxy-17\-isopropoxy- carbonyloxyandrost-4-ène-3- one-17p-carboxylate de chloro- méthyle Paraffine liquide Paraffine molle blanche 0,2 % p/p ,08 p/p 89,8 % p/p CE3 i-C3H7 C4H9 C2H5 C2H5 Pastille pour ulcère aphteux Composé de formule (I) tel que ci-dessus Lactose Gomme arabique Stearate de magnésium Lavement de rétention Composé de formule (I) tel que ci-dessus Tween 80 Ethanol Propylparaben Méthylparaben Eau distillée Collyre EXEMPLE 27: Pommade Composé de formule (I) tel que ci-dessus Tween 80 Ethanol Chlorure de benzalkonium Phényléthanol Chlorure de sodium Eau pour injection Composé de formule (I), p.ex. 17d-éthoxycarbonyloxy- 9\-fluoro-11l-hydroxy-16c- méthylandrosta-l,4-diène- 3-one-17?-carboxylate ou 9\-fluoro-11-hydroxy-17.- méthoxycarbonyloxy-16- méthylandrosta-1,4-diène- 3-one-17p-carboxylate de chlorométhyle Paraffine liquide Paraffine molle blanche 0,25 mg 69,90 mg 3,00 mg 0,75 mg 0,001 % 0,05 % 0,015 % 0,02 % 0,08 % q.s. 100 p/v p/v p/v p/v p/v volumes 0,1 % p/v 2,5 % p/v 0,75% p/v 0,02% p/v 0,25% p/v 0,60% p/v q.s. 100 volumes 0,025 % p/p ,175 % p/p 89,8 % p/p Pastille pour ulcère aphteux Composé de formule (I) p.ex. 9c-fluoro-11- hydroxy-17-isopropoxy- carbonyloxy-16 -méthylan- drosta-1,4-diène-3-one-17- carboxylate ou 174-éthoxy- carbonyloxy-9-fluoro-llp- hydroxy-16 -méthylandrosta- 1,4-diène-3-one-17p-carboxy- late de chlorométhyle Lactose Gomme arabique Stearate de magnésium Lavement de rétention. Composé je formule (I) p.ex. 1l -hydroxy-17U- isopropoxycarbonyloxy- androsta-1,4-diène-3-one- 17p-carboxylate ou M- fluoro-1-hydroxy-17k- isopropoxycarbonyloxy- 16 -méthylandrosta-1,4- di ne-3-one-17p-carboxylate de chlorométhle Tween 80 Ethanol Propylparaben Methylparaben Eau distillée Collyre Composé de formule (I), p.ex. 9M-fluoro-1lp-hydroxy- 16d-méthyl-17û-propoxy-car- bonyloxyandrosta-1,4-diène- 3-one-17?-carboxylate ou 9d-fluoro-11 -hydroxy-17à- méthoxy-carbonyloxy-16c-mé- thyl-androsta-1,4-diène-3- one-17ê-carboxylate de chloroinéthyle Tween 80 Ethanol Chlorure de benzalkorium Phényléthanol Chlorure de sodium Eau pour injection 0,1 mg 69,90 mg 3,00 mg 0,75 mg. 0,001 % p/v. 0,05 % p/v 0,015% p/v 0,02 % p/v 0,08 % p/v q.s. 100 volumes 0,025 % p/v 2,5 % p/v 0,75 % 0,02 % 0,25 % 0,60 % q.s. 100 p/v p/v p/v p/v volumes R E V E N D I C A T I ON S 1.- Composé choisi parmi: (a) un composé de formule -R1 C=O o O - OCOR2 1 R3 o R5 R5 dans laquelle: R1 est un alkyle en C -C 10;un (monohydroxy ou polyhydroxy)alkyle en C2-C10; un (monohalo ou polyhalo) alkyle en C1 C10; ou un groupe -CH2COOR6, R6 étant un alkyle en C1 - C10 substitué ou non, un cycloalkyle en C3 - C8, un cycloalcényle en C3 - C8 ou un alcényle en C2 - C10, les substituants étant choisis parmi les halo- gènes et des groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyles inférieurs, o o -NHC-(Cl-C10 alkyles) et -OC-(Cl-C10 alkyles), ou bien R6 étant un phényle ou un benzyle substitué ou non, dont les substituants sont choisis parmi des alkyles et alcoxy inférieurs, les halogènes et des groupes carbamoyles, alcoxy- carbonyles inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, haloalkyles inférieurs, monoalkylamino et dialkylamino inférieurs, mono- alkylcarbamoyles et dialkylcarbamoyles inférieurs, alkylthio, alkylsulfinyles et alkylsulfonyles inférieure; ou bien ugop-H t R1 est un groupe -CH2CONR7R8, R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, étant chacun l'hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle en C3-C8, un phényle ou un benzyle, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote un groupe -NR7R8, radical d'une amine se- condaire monocyclique saturée, ou bien R1 est un phényle ou un benzyle substitué ou non, dont les substituants sont choisis parmi ceux des groupes phényle et benzyle indiqués pour R6; ou bien R1 est un groupe -CHY-alkyle inférieur, i I R9 Y représentant -S-, -SO-, -SO2- ou -O- et R9 l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un phényle, ou encore R9 et l'alkyle inférieur voisin de Y étant réunis de manière que R1 soit un système cyclique du type - CH - Y dont Y a la signifi- I I a alky lène cation ci-dessus et l'alkylène peut avoir de 3 à 10 atomes de carbone parmi lesquels au moins 3 et au plus 6 font partie du cycle; ou encore R1 est un groupe -CHt-OR6, R6 ayant R10 la signification ci-dessus et Ro10 représentant l'hydrogène, un alkyle inférieur, un phényle ou un haloalkyle; R2 est un alkyle en Cl-C10o, un cycloalkyle ou un cycloalcényle en C3 à C8 ou un alcényle en C2 - C10, substitués ou non, les substituants étant choisis parmi les halogènes et des groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyles et alkylsulfonyles inférieurs, -NH-(C 1-C10 alkyles) et O -OC-(Cl-C10 alkyles), ou bien R2 est un phényle ou un ben- zyle substitué ou non, dont les substituants sont choisis parmi les alkyles et alcoxy inférieurs, les halogènes, le groupe carbamoyle et des groupes alcoxy-carbonyles, alca- noyloxy, haloalkyles, monoalkylamino et dialkylamino, mono- alkylcarbamoyles et dialkylcarbamoyles, alkylthio, alkyl- sulfinyles et alkylsulfonyles, tous les alkyles étant in- férieurs; R3 est l'hydrogène ou un groupe d-hydroxy, -hydroxy,\-méthyle, méthyle, =CHI2 ou bien A- ou O o t-OCOR2, R2 ayant la même signification que ci-dessus; R4 est l'hydrogène, le fluor ou le chlore, R5, l'hydrogène, le fluor ou le chlore ou un méthyle; X représente -O- ou -S-; Z un groupe carbonyle ou P-hydroxyméthylène; et le trait discontinu dans le cycle A indiquant que la liaison 1,2 peut être saturée ou insaturée; et un sel d'ammonium quaternaire d'un tel composé dans lequel, parmi R1 et R2, l'un deux au moins est un groupe halogénoalkyle; et (b) un composé de formule R C=O -- OCOR 35.l R 35. R5 dans laquelle les symboles R2, R4 R5 et Z et le trait discontinu dans le cycle A ont les mêmes significations que ci-dessus, R représente un groupe hydroxy; le chlore; OM, M étant un métal alcalin, alcalinoterreux à demi-valence, le thallium ou le cation NH4; ou bien un groupe OR1, R1 ayant la signification ci-dessus; R' représente R"3 ou R"'3, R"3 étant l'hydrogène O O ou un groupe t-méthyle, f-méthyle, =CH2, &-OCOR2 ou -OCOR2, R2 ayant la signification ci-dessus, et R3"' étant l'hydro- gène ou un groupe -méthyle, 0-méthyle, =CH2, ç-OCOC1 ou -OCOC1; si R' est R3", R est un groupe hydroxy, un atome de chlore ou OM, et si R' est R3"', R est un groupe OR1. 2.- Composé selon la revendication 1, ayant la structure indiquée en (a). 3.- Composé selon la revendication 2, dans lequel R1 est un alkyle en C1-C6 (éventuellement monohalo- géné ou polyhalogéné); un groupe -CH2COOR'6, R'6 étant un alkyle en C1-C6; -CH2-Y-(C1-C6 alkyle), Y étant -S-, -SO-, -SO2- ou -O-; ou bien -CH2OCR6", R6"1 étant un alkyle en C1-C6 ou un phényle; R2 est un alkyle en C1-C6; un cyclo- alkyle en C3-C8; un phényle; un benzyle ai un alkyle en Cl-C6 monohalogéné ou polyhalogéné; R3 est l'hydrogène ou un groupe -hydroxy; "- méthyle; -méthyle ou k-OCOR2, R2 ayant la signification ci-dessus; R4 est l'hydro- gène ou le fluor; et R5 est l'hydrogène ou le fluor. 4.- Composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un groupe p-hydroxyméthylène. 5.- Composé selon la revendication 4 dans lequel R1 est un alkyle en C -C6 monohalogéné ou polyhalo- géné. 6.- Composé selon la revendication 5 dans lequel R2 est un alkyle en C1-C6 7.- Composé selon la revendication 5 dans lequel R2 est un cycloalkyle en C3 à C, un phényle, un benzyle ou un alkyle en C1-C6 monohalog né ou polyhalogéné. 8.- Composé selon la revendication 6 ou 7, dans lequel X représente un atome d'oxygène. 9.- Composé selon la revendication 8 dans lequel R4 et R5 sont tous deux l'hydrogène. 10.- Composé selon la revendication 8 dans lequel R4 est un atome de fluor et R5 l'hydrogène. 11.- Composé selon la revendication 10 dans lequel R3 est un groupe 6-méthyle ou -méthyle. 12.- Composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un groupe carbonyle. 13.- Composé selon la revendication 4, choisi parmi le 11-hydroxy-17d-méthoxycarbonyloxyandrost-4-ène-3-one-17- carboxylate de chlorométhyle, le 17c-éthoxycarbonyloxy-11- hydroxyandrost-4-ène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle, le 17J-butoxycarbonyloxy-11p-hydroxyandrost-4-ène-3-one-17f- carboxylate de chlorométhyle, le 11f-hydroxy-17\-isopropoxy- carbonyloxyandrost-4-ène-3-one-17p-carboxylate de chloromé- thyle, le 1-hydroxy-17X-isopropoxycarbonyloxy-androst-4-ène- 3-one-17p-carboxylate de 1-chloroéthyle, le 17k -éthoxycarbo- nyloxy-11-hydroxyandrosta-1,4-diène-3-one-17f-carboxylate de chlorométhyle et le 11l-hydroxy-17\-isopropoxycarbonyloxy- androsta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylate de chlorométhyle. 14.- Composé selon la revendication 4, choisi parmi le 17c-éthoxycarbonyloxy-9"-fluoro-1ll-hydroxy-16e-mé- thylandrosta-1,4-diène-3-one-17 fcarboxylate de chlorométhyle, le 94 fluoro-1ll-hydroxy-1l6-méthyl-17c-propoxycarbonyloxy- androsta-1,4-diène-3-one-17f-carboxylate de chlorométhyle, le 9i-fluoro-11l-hydroxy-17c-isopropoxycarbonyloxy-16p-méthyl- androsta-1,4-diène-3-one-17p-carboxylate de 1-chloroéthyle, le 17è-éthoxy-carbonyloxy-9d-fluoro-il-hydroxyandrosta-1,4- dine-3-one-17-carboxylate de chlorométhyle, le 17d-éthoxy- carbnnyloxy-9c-fluoro-11-hydroxy-16l-méthylandrosta-1,4-diène- 3-one-17?-carboxylate de chlranéthyle, le 9-fluoro-11-hydroxy- 17?-isopropoxycarbonyloxy-l16-méthylandrosta-1,4-diène-3- one-17-carboxylate de chlorométhyle, le 9&-fluoro-11 - hydroxy-17d-isopropoxycarbonyloxy-16?-méthylandrosta-1,4- diène-3-one-17P-carboxylate de chlorométhyle, le 9c-fluoro- il-hydroxy-17c-méthoxycarbonyloxy-16d-méthylandrosta-1,4- diène-3-one-17 -carboxylate de chlorométhyle, le 9k-fluoro- 11-hydroxy-l6\-méthyl-17c-pentylcarbonyloxyandrosta-1,4- diène-3-one-17p-carboxylate de chlorométhyle, le 1-éthoxy- carbonyloxy-9 -fluoro- 1l-hydroxy-1 64-méthylandrosta-1,4- diène-3-one-17p-carboxylate de fluorométhyle et le 17d- (2-chloroéthoxy)carbonyloxy-9J -fluoro-11p-hydroxy-1 - méthylandrosta-l,4-diène-3-one-17pl-carboxylate de méthyle. 15.- Composition pharmaceutique comprenant une dose anti-inflammatoire d'un composé de formule X-R H C = 0 2 20. Z OCOR2 R3 R5 dans laquelle les divers symboles ont les significations indiquées à la renvendication 1, (a), associée à un véhi- cule pharmaceutique approprié pour des applications locales.