FR 2488509 A1 19820219 FR 8018074 A 19800818 r - 2488509 La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de l'almitrine et de ses sels physiologique- ment tolérables, notamment de son bisméthane sulfonate, à savoir almatrine (DCI), bisméthane sulfonate ou bis- (allylamino)-4,6 /bis (fluoro-4 phényl) méthyl7-4 pipéra- zinyl -2 triazine, bisméthane sulfonate. Elle a également pour objet une thérapeutique nouvelle mettant en oeuvre de faibles doses d'almitrine pour agir sur le flux sanguin au niveau des alvéoles pulmonaires afin d'améliorer et réguler le rapport ventilation/perfusion, sans modifier notablement la ventilation alvéolaire elle- même et/ou la consommation d'oxygène et également sans mo- difier notablement le rythme respiratoire et le volume du flux respiratoire. L'invention concerne aussi le traitement des consé- quences Théologiques (sur la dynamique de la circulation sanguine) de l'hypoxie (diminution de la teneur du sang en oxygène), c'est-à-dire de l'insuffisance cardiaque, l'hy- pertension artérielle et l'augmentation de viscosité san- guine liées à l'augmentation de l'hématocrite qui se mani- feste chez les malades souffrant de troubles de l'hématose (phénomène de l'oxydation, dans les poumons, du sang veineux qui devient du sang artériel). L'almitrine, dont la formule développée (pour son bis- méthane sulfonate) est précisée sur la figure 1 annexée, est un médicament connu (voir en particulier l'exemple 19 du brevet français no 2.019.646 de la demanderesse et du bre- vet US correspondant no 3.647.794) comme analeptique respi- ratoire pour traiter l'insuffisance respiratoire à des doses de 1 à 5 mg par kg et par jour par la voie orale ou de 0,1 à 3,0 mg par kg et par jour par la voie intraveineuse. A titre d'exemple le "Dictionnaire VIDAL" (édition de 1980), qui décrit aux pages 1295 et 1296 le "Vectarion", nom de marque et de spécialité pharmaceutique de la demanderesse pour l'almitrine, préconise 1 à 3 mg/kg/24 h en perfusion pour la réanimation respiratoire et 0,5 à 1 mg/kg/24 h en intraveineuse directe lente pour l'anesthésiologie. En effet, à ces doses, l'almitrine augmente la ventila- tion et le rythme respiratoire et diminue le taux de CO2 dans le sang artériel, le mécanisme d'action se situant alors sur les récepteurs périphériques de la respiration, comme indiqué dans les brevets précités. On y indique égale- ment qu'à ces-doses l'almitrine possède un effet vasculaire qui lui permet de maintenir le débit sanguin malgré l'hy- perventilation. En outre, d'après le "Dictionnaire VIDAL" précité, 1'almitrine corrige les troubles de la PaO2 et de la PaCO2, ainsi que du pH. En définitive l'almitrine, aux doses spécifiées ci- dessus, permet de corriger l'insuffisance respiratoire en constituant un analeptique respiratoire utilisé essentiel- lement pour les traitements de choc, car, aux doses préci- tées, apparait chez le patient une fatigue musculaire, parfois difficile à supporter. Cette fatigue musculaire semble résulter du fait que l'almitrine agit, suivant les constatations les plus ré- centes, à travers les récepteurs chimiques des glomérules aortiques et carotidiens par l'intermédiaire des zones respiratoires bulboprotubérantielles, sur les muscles qui produisent les mouvements respiratoires. Or la demanderesse vient de constater avec surprise que l'almitrine à des doses beaucoup plus faibles, de l'ordre de 0,1 à 1 mg/kg/24 h par voie orale ou 0,01 à 0,1 mg/kg/24 h par voie intraveineuse, agit pour traiter l'insuffisance de l'hématose grâce à la régulation de la perfusion pulmonaire locale. L'invention consiste donc - d'une part, en une nouvelle application thérapeu- tique de l'almitrine, à savoir au traitement de l'absorption insuffisante d'oxygène au niveau des alvéoles pulmonaires- résultant d'une mauvaise régulation de la vascularisation locale pulmonaire des patients présentant une hématose insuffisante, par mise en oeuvre de doses beaucoup plus faibles que les doses préconisées jusqu'à ce jour pour des traitements différents, les doses mises en oeuvre selon la nouvelle application étant de l'ordre de 0,1 à 1 mg/kg/24 h par voie orale ou 0,01 à 0,1 mg/kg/24 h par voie intravei- neuse; - d'autre part, une thérapeutique nouvelle mettant en oeuvre des doses d'almitrine de l'ordre de 0,1 à 1 mg/kg/ 24 h par voie orale ou 0,01 à 0,1 mg/kg/24 h par voie in- traveineuse pour traiter les insuffisances de l'hématose. En d'autres termes l'invention concerne un nouveau procédé spécifique du traitement de l'insuffisance de l'hé- matose. Jusqu'à présent les patients qui absorbaient insuffi- samment l'oxygène des gaz alvéolaires étaient traités d'une manière peu satisfaisante et en-général seulement lorsqu' apparaissait une insuffisance de l'hématose très sévère se reflétant dans leur état fonctionnel. A ce degré d'avance- ment on les traitait avec des analeptiques respiratoires tendant à accélérer le rythme respiratoire et le flux res- piratoire et par conséquent la quantité d'oxygène disponi- ble au niveau des alvéoles pulmonaires. Malheureusement les analeptiques respiratoires mis en oeuvre antérieurement à l'utilisation d'almitrine en tant qu'analeptique respiratoire (comme préconisé par les bre- vets français et américain précités) présentaient l'incon- vénient d'accroître le travail respiratoire de patients bronchitiques; de ce fait ils augmentaient la consommation d'oxygène, inconvénient qui contrebalançait l'avantage pro- curé aux patients par une hyperventilation. On peut également indiquer que ces analeptiques anté- rieurs à l'almitrine produisaient des effets secondaires gênants tels que vomissements, toux, convulsions. La mise en oeuvre d'almitrine aux doses relativement élevées de 1 à 5 mg/kg/24 h par voie orale ou 0,1 à 3,0 mg/ kg/24 h par voie intraveineuse permettait de réaliser un meilleur traitement, l'almitrine agissant comme analeptique sur les muscles respiratoires. Si l'almitrine, à ces doses, ne présentait pas les effets secondaires indésirables pré- A cités des analeptiques antérieurs, elle n'en provoquait pas moins une fatigue musculaire difficile à supporter par les patients souffrant d'insuffisance de l'hématose et ayant donc une tendance naturelle à la fatigue. De ce fait l'usage de l'almitrine était limité en pratique - et ceci est ca- pital - aux cas de réanimation respiratoire d'urgence sous forme de préparation injectable à 5 à 500 mg. On peut se référer à ce sujet au "Dictionnaire VIDAL" précité. Au contraire la-présente invention tend - ce qui est préférable selon l'adage populaire - à prévenir plutôt qu'à guérir les défaillances respiratoires caractérisées en permettant d'accroître, dès les premières déficiences, le prélèvement d'oxygène par le sang au niveau des alvéoles pulmonaires. Alors qu'aux doses relativement fortes précitées l'al- mitrine agit sur les chemio-récepteurs des glomérules aortiques et cariotidiens par l'intermédiaire des zones respiratoires bulboprotubérantielles du cerveau, ces récepteurs agissant à leur tour sur les muscles qui créent les mouvements respiratoires, l'almitrine appliquée aux faibles doses selon l'invention, de l'ordre de 0,1 à 1 mg/ kg/24 h par voie orale ou 0,01 à 0,1 mg/kg/24 h par voie intraveineuse, permet d'accroître le prélèvement de l'oxy- gène par le sang d'une manière totalement différente ne provoquant pas de fatigue supplémentaire au patient. On sait depuis longtemps que le taux de prélèvement d'oxygène par le sang au niveau des alvéoles est fonction, si on considère un flux d'air alvéolaire constant, de la répartition du flux de sang à l'intérieur des poumons. Or la partie inférieure des poumons reçoit plus de sang que la partie supérieure des poumons, car le sang, qui est un liquide, tend à descendre par application des lois de la gravité. Dans ces conditions les alvéoles à la partie inférieure des poumons ont un rapport sang/air plus élevé que les alvéoles à la partie supérieure des poumons. Ce n'est que dans la zone moyenne des poumons que ce rapport est convenable et permet une bonne oxygénation du sang, ce rapport étant trop élevé à la partie inférieure et trop faible à la partie supérieure pour assurer dans ces deux parties d'extrémité une bonne oxygénation du sang. Or la demanderesse a découvert avec surprise que l'al- mitrine aux faibles doses selon l'invention réalise une excellente régulation du rapport ventilation/perfusion, sans modifier toutefois sensiblement le taux de ventilation, comme c'est le cas pour l'almitrine aux doses plus fortes prévues dans les deux brevets précités, et sans modifier le rythme respiratoire et le volume du flux d'air, donc sans fatigue particulière pour les patients. Il semble donc que l'almitrine, à ces faibles doses, présente une action haute- ment inattendue sur la régulation locale de la perfusion. -dans les alvéoles pulmonaires. La propriété de l'almitrine aux faibles doses, de l'ordre de 0,1 à 1 mg/kg/24 h par voie orale ou 0,01 à 0,1 mg/kg/24 h par voie intraveineuse, d'optimiser le rapport ventilation/perfusion sans modifier les paramètres spirométriques de la respiration, donc sans fatiguer les patients, permet justement de réaliser l'application nou- velle, selon l'invention, de l'almitrine au traitement de l'hypoxie ou hypoxémie chronique. Il s'agit donc maintenant d'une thérapeutique "normale" de longue durée et non plus d'une thérapeutique de choc limitée aux cas de réanimation respiratoire d'urgence (cas des fortes doses d'almitrine). En résumé l'invention concerne le traitement d'une hématose faible ou insuffisante en réalisant une régulation de la perfusion pulmonaire locale par mise en oeuvre d'al- mitrine à des doses bien plus faibles que celles préconisées jusqu'à ce jour pour réaliser des réanimations respiratoires d'urgence. Bien entendu, à la place d'almitrine,on peut mettre en oeuvre un sel physiologiquement tolérable de celle-ci, no- tamment son bisméthane sulfonate (figure 1). Parmi les acides aptes à former un tel sel on peut citer, sans que l'énumération soit limitative - - parmi les acides minéraux: les hydracides et les acides sulfurique et phosphorique; - parmi les acides organiques: les acides acétique; valérique, caproîque, benzoïque, nicotinique. On peut ajouter à l'almitrine ou à ses sels un exci- pient pharmaceutique approprié, non toxique. De tels excipients sont bien connus; ils dépendent par ailleurs du mode d'administration envisagé. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer comme excipients: l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'ami- don, le talc, le beurre de cacao. On peut également citer le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, le phos- phate de sodium ou de magnésium et la silice. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peu- vent être administrées sous les formes parentérale, orale, sublinguale ou rectale. Ces compositions peuvent être livrées sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de capsules entourées de gélatine molle, d'émulsions, de suspensions, de solutions buvables pour l'administration orale, de com- primés sublinguaux ou de suppositoires. On peut également les administrer sous une forme retard. On peut ajouter aux produits solides une charge, un diluant ou un liant tels que l'éthylcellulose, le dihydro- xypropyl cellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, la gomme atraganthe ou la gélatine. Les composés solides peuvent être parfumés, colorés ou revêtus d'une cire ou d'un plastifiant. On a constaté que les compositions précitées, aux doses de 0,1 à 1 mg/kg/24 h par voie orale ou 0,01 à 0,1 mg/kg/ 24 h par voie intraveineuse (dose du produit actif), possè- dent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et très inattendues; notamment elles permettent de traiter les troubles de l'hématose produisant des hypoxémies. On rencontre des hypoxémies chez les patients qui ne justifient pas une thérapeutique à base d'analeptique respi- ratoire étant donné que ces patients ne présentent pas de variation des paramètres spirométriques et qu'ils ont une teneur normale en gaz carbonique dans leur sang tout en ayant: - soit un niveau faible pour la pression partielle de l'oxygène dans le sang (PaO2), - soit un niveau normal de la PaO2, mais une forte dé- croissance de celui-ci en cas d'effort, avec une durée de récupération relativement longue. Pour de tels patients l'administration des doses pré- citées d'almitrine produit une augmentation du niveau de la PaO2 ou un retour plus rapide au niveau physiologique lors- que la perturbation n'apparaît que pendant les efforts. Par contre de telles doses d'almitrine n'ont aucun effet sur la PaCO2. L'activité nouvelle et inattendue des faibles doses précitées d'almitrine ne peut pas être expliquée par les connaissances actuelles sur la pharmacologie biologique des analeptiques respiratoires. Cette activité doit mettre en oeuvre un mécanisme différent. Il a été montré récemment que l'almitrine aux hautes doses prévues dans les brevets français et américain pré- cités agit à travers les chemio-récepteurs branchiaux. Ces chemio-récepteurs ont leur origine dans une voie réflexe archaïque qui dérive des poissons. Chez ces animaux primitifs les chemio-récepteurs branchiaux commandent la fréquence du mouvement des ouies transmettant l'information au sujet de la PaCO2 dans le sang arrivant aux branchies. Ils sont constitués par un amas de cellules d'origine neuro- ectodermique dont les activités électriques sont propor- tionnelles à la PaCO2; ils sont situés à l'origine des structures vasculaires qui sont reliées phylogénétiquement aux arcs branchiaux, c'est-à-dire la crosse de 1 aorte, la veine sous-clavière droite et les carotides. Ce chemin réflexe existe et fonctionne encore chez les mammifères, notamment chez les humains. On sait maintenant que de hautes doses d'almitrine ont une activité analeptique respiratoire en agissant sur cette voie. Au contraire, il semble que les propriétés nouvellement découvertes des faibles doses d'almitrine prévues dans la présente demande de brevet proviennent d'une action à un niveau totalement différent. L'action se produit dans les poumons dépourvus de modulation vefitilatoire, sans aucune interférence notable des chemio.récepteurs branchiaux. On peut parler, dans le cas présent, d'un effet autonome des poumons. La complète indépendance entre la voie des chemio- récepteurs branchiaux et la voie des poumons est très nette étant donné que cette dernière voie n'est apparue que bien plus tardivement dans le cadre de l'évolution des espèces. Ainsi les poissons, qui prélèvent de l'oxygène à travers leurs ouïes, ne possèdent pas de poumons. La régulation autonome des poumons du rapport ventilation/perfusion O O VA/Q se produit par l'intermédiaire des récepteurs intra- parenchymateux sur les muscles lisses vasculaires du poumon et il apparaît que les faibles doses d'almitrine précitées exercent un effet de contrôle modulant sur cette voie. La demanderesse a exposé ci-dessus, de bonne foi, les hypothèses scientifiques qui lui semblent les plus aptes à expliquer l'action de faibles doses d'almitrine, mais elle n'entend nullement être limitée par le mécanisme précité en ce qui concerne la portée de son brevet. Les dessins annexés comportent - en plus de la figure 1, déjà mentionnée dès le début de la description et qui illustre la formule du bisméthane sulfonate d'almitrine - les figures 2 et 3 illustrant, respectivement pour le poumon gauche et le poumon droit, la ventilation depuis la partie inférieure (base) jusqu'à la partie supérieure (apex) du poumon, après administration d'almitrine aux doses-selon l'invention; les figures 4 et 5 illustrant, respectivement pour le poumon gauche et le poumon droit, la perfusion depuis la partie inférieure (base) jusqu'à la partie supérieure (apex) du poumon, après administration d'almitrine aux doses selon l'invention; les figures 6 et 7 représentant la comparaison entre le poumon droit d'un sujet auquel on n'a pas administré d'almitrine (figure 6) et un sujet auquel on a administré (figire 7). de l'almitrine7en ce qui concerne la ventilation et la per- fusion; et la figure 8, enfin, illustrant l'évolution de la variation du rapport ventilation/perfusion en fonction de la dose d'almitrine administrée au sujet. En se référant aux dessins, afin de démontrer le mode d'action de l'almitrine, aux faibles doses selon l'inven- tion, sur la distribution, à différentes hauteurs dans les - 9 - 2488509 o o poumons, du rapport ventilation V A/perfusion Q, on a mesuré les effets de faibles doses d'almitrine sur la vascularisation pulmonaire chez des sujets atteints de troubles occasionnels de l'hématose, par scintigraphie. Sept sujets de 67 à 79 kg ont été testés en position assise. Les paramètres respiratoires étaient contrôlés au moyen O O d'un pneumotachographe (VE et Vo2). Les paramètres gazométrique étaient également contrôlés au moyen d'un spectrographe de mass La répartition des gaz à l'intérieur du poumon était me- surée par la technique du kripton 81 radioactif. Un compteur, pouvant se déplacer verticalement derrière le thorax des sujets, enregistrait une radio-activité proportionnelle au volume de gaz alvéolaire présent à son niveau. L'étude de la répartition du sang dans le poumon était faite par l'utilisation de microsphères marquées au technétium 99 injectées par voie veineuse. La radio-activité correspondant représente le volume de l'espace vasculaire au niveau du comp- teur. Des mesures ont été effectuées à lh30 et 3h, après prise orale d'almitrine aux doses de 0,5; 1 et 5mg/kg. Les figures 2 à 5 conespondent à la dose de lmg/kg. On n'observe pas de variations des paramètres ventila- o O toires VE, VO2 à 0,5 et lmg/kg, une légère augmentation de VO2 à 5mg/kg. Pour ces trois doses d'almitrine les débits ventilatoires locaux ne varient pratiquement pas. Par contre la distribution des débits de perfusion se modifie pour s'adapter parfaitement à celle de débits de ventilation. Il s'agit essentiellement d'une redistribution de la perfusion qui remonte, dans les poumonsdes bases vers les smmets. La O O corrélation entre Vr et Qr sur 6 mesures passe de 0,8 à 0,91 pour la dose moyenne. L'effet dure trois heures. Chez deux malades bronchiteux chroniques, l'étude du rapport ventilation/perfusion local montre une bonne adapta- tion spontanée des débits (r = 0,86). Il n'y a pas d'effet appréciable de l'almitrine sur les rapports ventilation/ o o perfusion VA/Q locaux. - 10 - 2488509 Les résultats pour la dose orale unique de lmg/kg sont représentés graphiquement sur les figures 2, 3, 4, 5 annexées parmi lesquelles les figures 2 et 4 concernent le poumon gauche et les figures 3 et 5 le poumon droit. Sur ces figures on a porté en ordonnées les hauteurs dans les poumons et en O O abscisses le % de VA trianqles ou carrés noirs ou le % de Q trianales ou carrés blancgs.C'est la radio-activité gazeuse qui a été mesurée dans les figures 2, 3, 4, 5 pour déterminer o le % de V et la radio-activité sanguine qui a été mesurée dans A les figures 2, 3, 4 et 5 pour déterminer le % de Q. Enfin sur chaque figure on a tracé quatre courbes corres- pondant à deux sujets: à l'un des sujets on a attribué des triangles et à l'autre des carrés. Les triangles ou carrés noirs représentent la ventilation locale, et les triangles ou carrés blancs représentent la perfusion locale. Les résultats obtenus sont les suivants: - distribution des rapports ventilation/perfusion l'almitrine améliore les relations ventilation/perfusion chez un sujet hypoxique quand les distributions régionales de la ventilation et de la perfusion sont inadaptées, sans modifica- tion de la ventilation régionale; -évolution gazométrique: à dose faible, l'amélioration gazométrique induite par l'action vasculaire est constante; cette amélioration est notée à + 1h30; l'augmentation de la ventilation globale pour les doses fortes a lieu à trois heures. En conclusion: - la.ventilationre varie pas lorsqu'on administre, aux sujets hypoxiques, de l'almitrine à la dose indiquée, - par contre la perfusion s'adapte lorsqu'on réalise une telle administration. Donc sous l'effet de l'administration de faibles doses d'almitrine, le sang se répartit dans les territoires bien ventilés. On peut noter sur les figures 4 et 5 la grande discordan- ce avec la stase basale des liquides alors que le gaz respi- ratoire est surtout abondant en haut. Cette discordance est illustrée sur la figure 6. Au contraire dans le cas de sujets ayant reçu lmg/kg d'almitrine (cas des figures 2 et 3) on constate l'ascension du sang vers le sommet des poumons. La figure 7 montre, lors- - 11 - qu'on la compare à la figure 6,1'atténuation de la discordance. Les figures 6 et 7 illustrent, pour le poumon droit, l'effet de l'administration d'almitrine, la figure 6 cor- respondant au cas o le sujet n'a pas reçu d'almitrine, et la figure 7. au cas o le sujet a reçu de l'almitrine à la dose précitée. On y constate que l'administration d'almi- trine aux faibles doses selon l'invention assure une excel- lente distribution de la perfusion et de la ventilation, le rapport ventilation/perfusion étant notablement amélioré. La figure 8 sur laquelle on a porté en abscisses les doses en mg/kg/24 h administrées à des sujets hypoxiques comporte deux courbes: - la première, en traits pleins,-représente l'évolution O O du rapport 1/A VA/Q porté en ordonnées, le dénominateur O) A A VA/Q étant la variation du rapport ventilation/perfusion, - - la seconde, en traits interrompus, représente l'évo- lution de la fréquence respiratoire en %. La première courbe montre que le maximum d'effet utile est atteint aux environs de 1 mg/kg/24 h, l'augmentation, au-delà de cette dose optimale, de la quantité d'almitrine administrée étant peu favorable mais.risquant par contre d'entraîner la fatigue du sujet, comme exposé dans le préam- bule de la présente demande. La seconde courbe illustre l'effet, connu antérieure- ment, de l'administration de doses élevées d'almitrine dans le cadre de la thérapeutique actuelle. En résumé les deux courbes de la figure 8 et également la figure 7 montrent qu'aux faibles doses selon l'invention l'almitrine améliore le rapport ventilation/perfusion sans agilr sur la fréquence respiratoire, donc sans fatiguer le sujet, alors qu'au contraire aux doses plus importantes préconisées actuellement l'almitrine augmente considérable- minnt la fréquence respiratoire sans améliorer sensiblement Le rapport ventilation/perfusion. - 12 - Le tableau ci-après donne les résultats d'administration de doses uniquesd'almitrine de 0,5; 1 ét 5mg/kg sur un certain nombre de sujets. On va enfin donner un exemple d'application thérapeuti- que destiné à illustrer l'invention et la meilleure façon de la mettre en oeuvre. Un patient présentant à l'examen radioscopique un coeur de gros volume, ayant une polyglobulie, une tendence à l'es- souflement et présentant une baisse de la pression partielle d'oxygène après l'effort a été traité pendant 3 mois en lui administrant chaque jour une dose orale de lmg/kg d'almitrine. On a constaté une régression très nette de la polyglobulie après 3 mois de traitement, ainsi que la disparition des essouflements et le maintien de la pression partielle d'oxygène après l'effort. Groupe Nbre de dose mg/Kg Correlation Effet venti- * sujets ventilation, latoire VE perfusion 1 2 0,5 + 0 2 3 1 +++ (0,91) O 3 2 5 ++ + - 13 - REVENDI:CATIONS 1. Nouvelle application thérapeutique de l'almitrine et de ses sels physiologiquement tolérables pour traiter les insuffisances de l'hématose, telles que l'hypoxémie, carac- térisée par le fait qu'on applique à des patients ce produit ou un sel de celui-ci à des doses de l'ordre de 0,1 à 1 mg/kg/24 h par voie orale ou 0, 01 à 0,1 mg/kg/24 h par voie intraveineuse. 2. Procédé pour traiter les insuffisances de l'hématose, telles que l'hypoxémie, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le patient en lui administrant 0,1 à 1 mg/kg/24 h par voie orale ou 0,01 à 0,1 mg/kg/24 h par voie intravei- neuse d'almitrine ou d'un de ses sels physiologiquement tolérable.