FR 2496099 A1 19820618 FR 8026540 A 19801215 La présente invention, concerne de nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine ainsi que leurs sels, le procédé et les intermédiaires de préparation de ces nouveaux dérivés, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine, ainsi eue leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): (I) OX dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu oue lorsque R représente un atome d'hydrogène, X re- présente un atome d'hydrogène. Dans la formule générale (I) et dans ce oui suit, le terme radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical acétyl, propionyl, n-butyr.yl, isobutyryl, n-valéryl, pivaloyl ou benzoyl; le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ou pentyl; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical cyclopropylméthyl; le terme radical alcényle ren- fermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple un radical allyl ou buten-2-yl; le terme radical alcynyle ren- fermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, par exemDle, un radical propargyl; le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical benzyl, phénéthyl ou phényl-2-propyl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique., bromhydrique, nitrique, sulfurique, Dhosvhorique, acétique, formiaue, prorionique, benzoiaue, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxa- lique, glyoxyliaue, aspartique, alcane sulfonioues tels que les acides méthane ou éthane sulfonicues, arylsulfonicues, tels que les acidsbenzène ou Daratoluène sulfonicues et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi 0ue leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I) R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification déjà indiquée. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer- mant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, et tout particulièrement: - le 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol; le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des dérivés, tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce cue l'on déméthyle un dérivé de formule (II) y C IIi) OCH3 dans laquelle Y'représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule (IA) (IA) OH dans laquelle YA représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et que: - soit l'on isole et salifie si désiré ledit dérivé de for- mule (IA), - soit l'on soumet ledit dérivé de formule (IA) sous forme salifiée à une acylation pour obtenir un produit de formule (IB) OXl dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, YB représente un atome d'hydrogène ou un radical OX dans lequel X' est défini comme ci-dessus et R a la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que la déméthylation du dérivé de formule (II) est réalisée à l'aide d'acide bromhydrique, de chlorhydrate de pyridinium ou de tribromure de bore; on utilise de préférence ce dernier réactif, dans le chlorure de méthy- ? lène, lorsque Y' représente un radical méthoxy. Le dérivé de formule (II) peut être utilisé sous forme de base, ou salifié. Lorsque l'on utilise l'acide bromhydrique ou le tri- bromure de bore, on obtient le dérivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate, on peut alors l'alcaliniser pour obte- nir la base, puis si désiré salifier cette dernière. L'acylation du dérivé de formule (IA) est réalisée par exemple en traitant le dérivé de formule (IA) à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'un acide tel qu'un halogénure d'acide (par exemple un chlorure ou un bromure d'acyle) ou un anhydride d'acide, lorsque R ne représente pas un atome d'hydrogène. On opère dans l'acide trifluoroacétique en présence d'un halogé- nure d'acide lorsque R représente un atome d'hydrogène. L'acylation peut s'effectuer par exemple, soit directe- ment à l'aide du réactif, ou en présence de solvants tels que les cétones aliphatiques inférieures, le dioxanne, le diméthyl- formamide, le benzène, le toluène, à une température comprise entre O et 200 C. Le cas échéant, on opère en présence d'un agent fixateur d'acides, en particulier des hydroxydes alca- lins, des carbonates alcalins (carbonate de potassium), des bicarbonates alcalins, des acétates alcalins, des carbonates alcalino-terreux, des amines tertiaires (par exemple des trialcoylamines, la pyridine) ou des alcoolates alcalins (éthylate de sodium). Une autre manière de procéder lorsque R ne renrésente tas l'hydrogène consiste à activer tout d'abord, dans le composé à faire réagir, les groupes hydroxy, en le faisant réagir dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le dimé- thylformamide, le benzène ou le toluène, avec un métal al- calin, des hydrures alcalins ou des amidures alcalins (en particulier de sodium) à une température comprise entre O et 150 C, puis à ajouter l'agent acylant. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être pré- parés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques selon la nature des substituants; ils sont doués notamment de pro- priétés agonistes ou antagonistes dopaminergiques; et plus particulièrement de propriétés antiémétiques, c'est ainsi que, par exemple, le produit de l'exemple 2 ci-après possède des propriétés à prédominance agoniste et que le produit de l'ex- emple 4 ci-après posséde des propriétés à prédominance anta- goniste dopaminergique. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la par- tie expérimentale. Ces propriétés Justifient l'utilisation des dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de l'hydro- phényl tétrahydropyridine, tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptables. Parmi les médicaments,objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétra- hydropyridine répondant à la formule (I) dans laquelle R re- présente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer- mant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification déjà indiquée, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci on retient notamment ceux répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogè- ne ou,un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de car- 6 2496099 bone et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta- bles. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: - le 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin -3-yl)phénol; le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)phénol; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les médicaments de l'invention trouvent leur emploi, selon leur activité pharmacologique, par exemple, dans le traitement des syndromes d'origine extrapyramidale, comme dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le trai- tement des syndromes parkinsonnies post-encêphalitiques, dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du compor- tement, des troubles caractériels ainsi aue dans le traite- ment des vomissements et nausées de toutes origines. La dose usuelle,variable selon le dérivé utilisé, le suJet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 5 mg à 200 mg par Jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 4. L'invention a enfin pour objet les compositions phar- maceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for- mule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- ticuement acceptables peuvent être incorporés dans des compo- sitions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I), à savoir les produits de for- mule (II) R (II) Y' OCH3 dans laquelle y' représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal méthoxy et R a la signification déjà indiquée ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (Il), peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un produit de formule générale (III) (III) Y' dans laquelle Y' a la signification déjà indiquée avec un halogénure de formule (IV) Hal R' (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, ou de pré- férence d'iode, et R'a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène. On opère avantageusement en présence d'agents fixa- teurs d'acides tels que les carbonates alcalins comme le carbonate de sodium ou de potassium, les hydroxydes alcalins, ou des amines tertiaires, dans un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxane ou le diméthyl- formamide. Un exemple d'une telle préparation figure ciaprès dans la partie expérimentale. Pour la préparation de certains produits de formule (II), il peut être intéressant d'opérer de façon particu- lière: - Pour obtenir un produit de formule (II) dans laquelle R représente un radical méthyl, on peut préparer un carbamate d'alcoyle, de préférence d'éthyle, sur l'atome d'azote, puis réduire ledit carbamate; le carbamate peut être préparé par action sur un produit de formule (III), d'un haloformiate d'alcoyle en présence d'une base telle qu'un carbonate alca- lin; la réduction est par exemple effectuée à l'aide d'hydru- re d'aluminium lithium au reflux du tétrahydrofuranne. On peut également opérer la méthylation sur le produit de formule (III) par action du formol et du méthanol, suivie d'une réduction par le borohydrure de sodium. - Pour préparer un produit de formule (II) dans laquelle R représente un radical isopropyl, on peut faire réagir un produit de formule (III), avec l'acétone en présence d'un réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium. Les produits de formule (III) peuvent être préparés par deshydration du produit de formule (V) N (V) L! OH y. dCH5 dans laquelle Y' a la signification déjà indiquée, par exem- ple, au reflux d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique; un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formule (V) ci-dessus peuvent être préparés par débenzylation des produits de formule (VI) (VI) Y' OCH3 dans laquelle Y' a la signification déjà indiquée, par exemple par hydrogénation catalytique. Les produits de formule (VI) sont décrits et peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet français 2.310.761. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemole 1: Bromhvdrate de 4-(1,2,3,6-tétrahydronvridin-5 yl) 1,2-benzène diol. On dissout 860 mg de 3-(3,4-diméthoxyphényl) 1,2,5,6- tétrahydropyridine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, re- froidit à 0OC/t 5 C, fait barboter de l'acide bromhydrique jusqu'à pH = acide, élimine l'excès d'acide bromhydrique par barbotage d'argon, ajoute, goutte à goutte, en 15 minutes, à 0, /+ 5 C, 0,75 cm3 de tribromure de bore en solution dans cm3 de chlorure de méthylène, agite à P C pendant deux heures, ajoute goutte à goutte 10 cm3 d'éthanol à 95 , dis- tille à sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 6 cm3 d'éthanol au reflux, laisse refroidir, amorce la cris- tallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'éthanol, sèche sous pression réduite et obtient 472 mg du produit attendu. PF 196 C Analyse: Cl H14 Br NO2 = 272,144 Calculé: C% 48,55 H% 5,18 Br% 29,36 N% 5, 15 Trouvé: 48,6 5,4 29,1 5,1 Le 3-(3,4-diméthoxyphényl) 1,2,5,6tétrahydropyridine de départ peut être préparé comme suit: Stade A: 3-(3.4-diméthoxyDhénxll 3-hXdroxDoiDéridine. Dans un autoclave on dissout 9,8 g de N-benzyl 3-(3,4- diméthoxyphényl) 3-hydroxypipéridine décrite dans le brevet français 2 310 761), dans 100 cm3 d'éthanol, ajoute 5 g de palladium à 10% sur charbon, introduit de l'hydrogène Jusqu'à une pression de 50 kg/cm2, ferme l'autoclave, chauffe alors à 1000C (la pression se stabilise alors à 65 kg/cm2) agite pendant 32 heures, refroidit, filtre, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme - méthanol - triéthylamine 75 - 20 - 5) et obtient 5,3 g de produit attendu. Stade B * 3-( 34-diméthoxyThénxl21 2 5L6-tétrahXdrovXridine. On chauffe au reflux pendant deux heures sous atmos- phère inerte 8,4 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus, avec 85 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, distille à sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 200 cm3 d'isopropanol, con- centre à environ 100 cm3, glace, essore, lave à l'isopropanol, sèche à 500C sous pression réduite, recristallise dans l'étha- nol et obtient 5,7 g de chlorhydrate du produit attendu PF v 2280C. On dissout I g de chlorhydrate dans 20 cm3 d'eau, refroidit à 0 +5 C, ajoute 0,5 cm3 de lessive de soude, extrait à l'éther, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite et obtient 860 mg de la base attendue. ExemDle 2: Bromhydrate de 4-(1-oropyl 1,2,5,6-tétrahydro- pyridin-3-yl) 1,2-benzène diol. On agite sous atmosphère inerte 6,68 g de chlorhy- drate de 1-propyl 3-(3,4-diméthoxyphényl) 1,2,5,6-tétra- hydropyridine avec 67 cm3 de chlorure de méthylène, re- froidit à oOC/' 5 C, ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 2,4 cm3 de tribromure de bore dans 33 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 7 heures à 0 C, ajoute alors goutte à goutte 1,35 cm3 d'eau, distille à sec sous pression réduite, reprend le résidu par 30 cm3 d'étha- nol à chaud, filtre, amorce la cristallisation, glace pen- dant 16 heures, essore, lave à l'éthanol, sèche sous vide et obtient 3,33 g du produit attendu pF - 165 C (175 C après recristallisation dans l'éthanol). Analyses: C14 H20 Br N02 = 314,223 Calculé: C6 53,51 Ho 6,42 Bro 25,42 N% 4,46 - Trouvé: 53,6 6,4 25,3 4,5 Le chlorhydrate de 1-propyl 3-(3,4diméthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine de départ peut être préparé comme suit: On agite sous atmosphère inerte 10 g du chlorhydrate tel qu'obtenu au stade B de la préparation pour l'exemple 1, dans 100 cm3 de diméthylformamide, ajoute 12,4 g de carbo- nate de sodium, 4 cm3 d'iodure de propyle, agite pendant 16 heures, verse dans 500 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau saturée au chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-chloroforme- triéthylamine 8-1-1), reprend au chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous vide et obtient 9,32 g de produit. On dissout ce dernier dans 93 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute jusqu'à pH acide de l'acétate d'éthyle chlorhydrique, glace pendant 3 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite et obtient 9,8 g du produit attendu pFO 2 1600C. ExemDle 3: Bromhydrate de 3-(1,2,5,6-tétrahydropvridin-3-yl) phénol. On agite sous atmosphère inerte 11,25 g de chlorhydrate de 1,2,5,6tétrahydro 3-(3-méthoxyphényl)pyridine avec 112 cm3 d'acide bromhydrique (666), chauffe pendant 2 heures à 70 C, distille à sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 150 cm3 d'isopropanol, distille 50 cm3 d'isopropanol, laisse refroidir, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'isopropanol à 500C sous pression réduite, sèche et obtient 5,4 g de produit que l'on redissout dans 200 cm3 d'isopropanol au reflux. On concentre à 100 cm3, laisse cristalliser, filtre et obtient 4,97 g de bromhydrate attendu. PF - 212 C. Analyse: C11 H14 Br NO = 256,144 Calculé: C6 51,58 H% 5,51 Br%, 31,19 N% 5,47 Trouvé: 51,6 5,4 31,0 5,4 Le chlorhydrate de 3-(3-méthoxyohényl) 1,2, 5,6-tétrahydro pyridine de départ peut être préparé comme suit: Stade A * 3-(3-méthoxyrohényl) 1-_hénvlméthvl 3-Diréridinol. On active 9 g de magnésium par sublimation d'iode, refroidit, aJoute 20 cm3 d'éther éthylique et 2 cm3 de tétra- hydrofuranne, puis 2 cm3 de m-bromoanisole sous atmosphère inerte, amorce la réaction, ajoute goutte à goutte en 2 heures cm3 de m-bromoanisole en solution dans 200 cm3 d'éther éthylique et 20 cm3 de tétrahydrofuranne, chauffe encore une heure au reflux, laisse reposer pendant 16 heures, refroidit cm2 de la solution obtenue, ajoute goutte à goutte à 10 C sous atmosphère inerte, 20 g de N-benzyl 3-pipéri- done en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 3 heures, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte, à 15 /20 C, 200 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, essore, décante, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, extrait la phase organique à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, distille à sec sous pression réduite et obtient 30 g du pro- duit attendu. Stade B: 1-(Dhénylrméthxi 3-(3dméthox2ohényl) 1X2X5X-teétra- _ Onchauffe.. __ Csu _ agitaton 3,25____ g- ch_ hydroDXridine. On chauffe à 140 C sous agitation, 3,25 g de chlorhy- drate de 1-(phénylméthyl) 3-(3-méthoxyphényl) pipéridin-3- ol dans 65 cm3 de xylène, ajoute 2 g d'anhydride phosphori- que, agite 2 heures à 140 C, refroidit, ajoute avec précau- tion de la glace, dilue à l'eau, à l'acétate d'éthyle, al- calinise par addition de triéthylamine, agite jusqu'à dis- solution totale, filtre, décante,;extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromato- graphie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (9-1), et obtient 1,97gdu produit attendu. Stade C: 3-(3-méthox enyl) 1L2L5L6tétrahydro 1-Pyridine carbo - ate d'éth le. On chauffe au reflux pendant 3 heures, sous agitation, 11,4 g du produit obtenu au stade B en solution dans 25 cm3 de benzène, avec 5,9 cm3 de chloroforniate d'éthyle, distille à sec sous pression réduite, élimine l'excès de chlorofor- miate d'éthyle par entraînement au benzène et obtient 11 g du produit attendu. Stade D: chlorhvdrate de 3-(3-méthoxvThéfylx_1i2i2.6-tétra- hx 2roiline On chauffe à 120 C pendant 6 heures l g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 110 cm3 de n-butanol avec 11 g de potasse, refroidit, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée en chlorure de sodiulm,sèche,distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice /Eluant, chloroforme-acétone- triéthylamine (6-3-1)/, reprend le résidu des fractions dis- tillées au chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous pression réduite et obtient 8 g de produit. On dissout 7,7 g de ce dernier dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute jusqu'à pH = acide de l'acétate d'éthyle chlorhydrique, amorce la cristallisation, glace rendant deux heures, essore, lave à l'acétate d'éthyl qsècheasouspression ré- duite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 6,5 g du produit attendu (PFO = 2020C). ExemDle 4: chlorhvdrate de 3-(1-proDyl 1,2,5,6-tétrahvdro- pyridin-3-yl)rhénol. On agite pendant deux heures à 2000C, 3,9 g de 3-(3- méthoxyphényl) 1-Drooyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine avec 7,8 g de chlorhydrate de nyridinium, sous atmosnhère inerte, re- froidit, reprend le résidu à l'eau et agite jusau'à dissolu- tion, alcalinise à l'ammoniaaue, extreit au chlorure de mé- thylène, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromato- graphie sur silice (Eluant: chloroforme-méthanol (95-5), distille, reprend le résidu au chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous pression réduite et obtient 3,13 g de produit. On dissout 6,5 g de produit obtenu comme ci-dessus dans 32,5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute de l'acétate d'éthyle chlorhydrique jusqu'à pH = 4, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 5 g du produit attendu pF 2 205 C. Analyse: C14 H20 Cl NO = 253,775 Calculé: C% 66,26 H% 7,94 C1% 13,97 N% 5, 52 Trouvé: 66,2 7,9 14,1 5,5 La 3-(3-méthoxyphényl) 1-propyl 1,2,5,6tétrahydropyridine de départ peut être préparée comme suit: On agite pendant 16 heures sous atmosphère inerte 5 g du chlcrhydrate obtenu au stade D de la préparation pour l'exemple 3, en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide, avec 7 g de carbonate de sodium et 2,3 cm3 d'iodure de n- propyl, verse dans 250 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, rurifie par chromatogra- phie sur silice (Eluant: cyclohexane-chloroforme-triéthyl- amine (8-1-1), distille à sec sous pression réduite, et obtient 4,84 g de produit attendu. ExemDle 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: bromhydrate de 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol.................. ..................... 100 mg..DTD: - excipient q.s. pour un comprimé terminé à....... 100 m. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemole 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule: 2496099 - chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin- 3-yl) phénol........................................ 100mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à.......... 100mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). REVENDICATIONS 1) - Nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) Ox dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu oue lorsque R représente un atome d'hydrogène, X re- - présente un atome d'hydrogène. 2) - Nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine selon la revendication 1, ainsi cue leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfer- mant de 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signifi- cation déjà indiauée. 3) - Nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydronyridine selon la revendication 2, ainsi eue leurs sels d'ad4ition avec les acides minéraux ou organicues, caractérisés en ce R représente un atome d'hydrogène ou un radical nlcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X reorésente un atome d'hydrogène. 4) - L'un cuelconcue des dérivés dont les noms suivent: - le 3-(1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl) phénol; - le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydro-yri din-5-yl) phénol; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou or-anicues. ) - Procédé de préparation des dérivés de l'hydroxvyphényl tétrahydronvyridine tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que de leurs. sels, caractérisé en ce que l'on déméthyle un dérivé de formule (II) (II) Y OCH3 dans laquelle Y'représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule (IA) (IA) Y OH dans laquelle YA représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et que: - soit l'on isole et salifie si désiré ledit dérivé de for- mule (IA), - soit l'on soumet ledit dérivé de formule (IA) sous forme salifiée à une acylation pour obtenir un produit de formule (IB) lS Ox dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, YB renrésente un atome d'hydrogène ou un radical OX'dans lequel X'est défini conme ci-dessus, et R a la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. 6) - Médicaments, caractérisés en ce au'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'hydroxylphényl tétrahvdro- pyridine, tels que définis par la formule (I) de-la reven- dication 1, ainsi que oar leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) - Médicaments, caractérisés en ce au'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'hydroxyphérnyl têtrahydropyri- dine, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharm.a- ceutiquement acceptables. 8) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués Dar les dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine, tels que définis à la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) - Compositions pharmaceutiaues, caractérisées en ce au' elles renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 6,7 ou 8. 10) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I) de la revendication 1: - les produits de formule (II) R YI C) (II) OCH3 dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène ou un ra- dical méthoxy et R a la signification déjà indiquée à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou orcaniques.