FR 2494685 A1 19820528 FR 8121887 A 19811123 "Complexes d'CL-6-désoxy-5-hydroxytétracyclie etd létra- métaphosphate de sodium solubles dans l'eau, leur pré- paration et leur utilisation" La présente invention est relative à la prépa- ration d'un nouveau complexe de a-6-désoxy-5-hydroxytétra- cycline et de tétramétaphosphate de sodium soluble dans l'eau, ainsi qu'aux produits de solvatation de celui-ci 5 avec un alcool inférieur et de l'eau. Ce nouveau déri- vé, c'est-à-dire le complexe sodique de tétramétaphos- phate de doxycycline, présente des avantages considéra- bles par rapport à l'a-6-désoxy-5-hydroxytétracycline, ordinairement appelée doxycycline, ainsi que par rapport 10 aux sels et complexes de celle-ci connus antérieurement, en particulier en ce qui concerne sa non interférence avec l'effet bactéricide naturel du sérum humain, qui est l'un des inconvénients majeurs des composés de tétra- cycline, des composés antibactériens connus depuis une 15 période de temps assez prolongée. Certains autres avantages du complexe sodique de tétramétaphosphate de doxycycline résident dans son excellente biodisponibilité, son spectre antibactérien très étendu, son faible dosage, son administration journalière unique, le maintien de son contenu dans le sang et les tissus pendant 24 heures ou plus, ses effets se- condaires gastriques réduits, son excellente stabilité dans les sucs gastriques, ainsi que dans sa stabilité très prolongée sous forme cristalline. 25 Divers sels d'addition de tétracycline et com- plexes phosphatés de tétracycline ont été décrits dans la littérature. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.791.609 est relatif à l'hexamétaphosphate de tétracycline, qui 30 est un complexe ayant une faible solubilité et qui pro- 2494685 2 voque des teneurs élevées dans le sang. Toutefois, son analogue, c'est-à-dire l'hexamétaphosphate de doxycycli- ne, qui a une très faible solubilité dans l'eau, entraine des teneurs dans le sang tellement faibles qu'il est dé- 5 pourvu de toute utilité clinique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3.053.892 est relatif à la préparation de complexes d'acide méta- phosphorique et de tétracycl-ine dans une proportion mo- léculaire de 1 à 4 de HPO3 par mole de tétracycline. 10 Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.068.264 concerne des complexes d'acide phosphorique, d'aluminium et d'une tétracycline. Ces complexes sont solubles entre un pH 6,5 et 8,0, mais sont pratiquement insolubles en- tre pH 3 et 5. La proportion moléculaire entre la têtra- 15 cycline, l'aluminium et le métaphosphate est de 1/4/12 ou de 1/4/8. Ces complexes n'ont pas d'application cli- nique à cause du fait que l'aluminium entrave "in vivo" l'action antibactérienne de la tétracycline. Lebrevet fimçais no 71.38787 et son brevet de 20 perfectionnement n 74.22640 sont relatifs à la prepara- tion, sous des conditions anhydres, de complexes polymétaphosphatés d'a-6-désoxy-5-hydroxytétracycline, parmi d'autres, et illustrent la préparation de nouveaux com- plexes d'hexamétaphosphate. 25 Tandcs que le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.791.609 réalise la réaction en milieu aqueux, tous les autres brevets concernent la préparation des complexes susmentionnés en milieu anhy- dre. 30 La présente invention est relative à la prépa- ration de complexes polymétaphosphatés de métaux alcalins et d'a-6-désoxy-5-hydroxytétracycline, dans lesquels le degré de polymérisation de l'acide métaphosphorique (HP0 3)n 2494685 3 est uniforme dans le complexe et est un tétramère,c'est- à-dire que n = 4. Suivant le procédé du brevet français n 71.38787 et de son brevet de perfectionnement n 74.22640 les com- 5 plexes polymétaphosphatés de métaux alcalins et de doxy- cycline sont préparés dans un milieu strictement anhydre. Le procédé de la présente invention est diffé- rent de celui décrit dans le brevetfrançais n 71.38787 en ce que la réaction est réalisée en présence d'une quanti- 10 té strictement contrôlée d'eau, à la place d'un milieu anhydre, ce qui donne des complexes de tétramétaphospha- te à la place d'hexamétaphosphates. Lorsqu'on réalise l'isolement par addition d'isopropanol, le nouveau com- plexe précipite sous la forme d'un produit de solvata- 15 tion a frmule (C22H24 N2 08; 3. (HP03) 3.NaPO3.'1 C3H7H6H20. En réalisant la précipitation dont question ci- dessus avec de l'éthanol absolu à la place d'isopropanol, le nouveau complexe cristallise sous la forme d'éthanola- 20 te/hydrate. La quantité d'eau présente dans le mélange de réaction est au minimum de 2 moles par mole de doxycy- cline mise en réaction, mais ne doit pas dépasser 4 mo- les. 25 On prépare l'acide métaphosphorique par l'une quelconque des méthodes connues, de préférence juste avant la préparation du complexe. La préparation à partir de pentoxyde de phosphore et d'une quantité stoe- chiométrique d'eau dans un solvant inerte, tel que le 30 chloroforme, est la méthode préférée. Une fois que l'acide métaphosphorique est formé, on dilue le mélange de réaction avec du méthanol en vue d'homogénéiser le milieu de réaction, et l'on ajoute ensuite l'eau et 2494685 4 par la suite la doxycycline sous la forme de monohydra- te. On ajoute 3 moles de monohydrate de do.yvcyc2lr pour quatre équivalents molaires d'acide métap-osphorique. La vitesse d'addition de la doxcycline a la solution 5 d 'acide métaphosphorique doit ëtre réglée e m-.nieS à maintenir ile m.lange de réaction en solution" L''ddi- tion èventuelle de méthanol aidera la doxs;ycycline à se dissoudre comp!ètement, m.éthanol que '!o ajoute par ?ortioes successives. Ensuite, on ajoute une solution iO méthtanolicue d 'hvdroxyde de sodium a raison de I mole pour quatre équivalents molaires de l'acide métaphospho- rique présent. LBaddition d'aspuopzno! au mélange de reaction prov--oque la cristillisation d-u nouveau comlexe de tétramétaphosphate de sodium ous Ic orJ. i 'un produit de solvatation d'isopropano! e-z '-i o Le complexe de tram poshe de sodium, lorsqu'on lVadministre ar la vie o eal! s rès rapis deient absorbé et sa concentrat4io dans ie sr-'lrm, même après 24 heures, est bien au-deessus 'e .a coentr-ation 2, curative ini.-ale~ Le Tableau ciaaprès don e s -ieneSrs dans 1e serum obten% esapre i'a 3inistri a deu. grou-pe.s de dou'a 2O.. ivs e - ;:u _ _ cie Lt .':'--:.wedm=-lc --nime d e !OO et ~ 200 mgo L~administra:- t ion consi s--a n ue capsu le J'ans l -p ir23 mier groupe et s- deux capsles da o cnan. ie complexe lution est ensuite filtrée, cette opération étant suivie 5 par l'addition de 0,574 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 17,5 ml de méthanol. Après agitation pendant 15 mi- nutes, on ajoute alors 430 ml d'isopropanol. Le produit cristallin ainsi formé est filtré, lavé avec de l'iso- propanol et séché à 35 C-400C. Le produit obtenu ré- 10 pondant à la fcrmule (C22H24-N2 08)3' (HP03).3'NaPO3' l1C3H70H.6H20 pèse 21 g et présente les caractéristiques suivantes: Absorption dans l'ultraviolet: E 238 a 349 nm et 307 à 266 nm, dans le 15 méthanol contenant 1% de HCl. Rotation spécifique: r -320 La[] -86O (C = 0,5 dans le méthanol contenant 1% de HCl). pH d'une solution aqueuse à 1%: 2,8. Détermination de la teneur en doxycycline: 70,21%. Solubilité dans l'eau: 335 mg/ml. 20 Exemple 2 On répète l'Exemple 1 mais en substituant de l'isopropanol à l'éthanol absolu, ce qui permet d'obtenir ainsi la précipitation du nouveau complexe sous la forme d'un produit de solvatation d'éthanol et d'eau répondant 25 à la fDrmul (CHN) (HPO3) 3NAP03 C2H56H20 22 24g2o83 3 3N 3' 22 5 2 2494685 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un complexe soluble dans l'eau d'a-6-désoxy-5-hydroxytétracyc ine et de té- tramétaphosphate de sodium d'une activité anti]bactérien- 5 ne élevée, sous la forme d'un produit de solvatation de l ia rmue (C22H24N2 O)3 (HPO3) 3. aPO3J.3C3H7 O- 6720 !e d-egré de polymérisation de l'acide métaphosphorique dans le complexe étant uniforme (n = 4), ce procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide méta- i0 phosphorique, franchement préparé, avec du mnonohydrate d '-6-désoxy-5-hvdroxytétracycline dans la proportion de 4 moles de HPO3 et de 3 moles d.'-6-désoxy-5-hydroxyté- tracycline, à la températcure ambiante, dans un milieu comprenant du chloroforme, du mtbhanol et une quantit contrôlée d'eau, en ce que l'on ne'utralise ensuite 1/4 -.esonct.. acides du com !ee amuabosjsp:te :in-si o.bt.enu avec une solution "L7':- 'C liro d.e sodium., et en ci-aie ue 'n cr e complexe par addition d'isopropanol! -0 2. Préd suivant la c 7araccae rse en ce ua le . on prépare l'aci4de ol y;Claphosphorique a par't..r de penàtoxyde de pho.po ... ... - une proportionr1 stoe+. o.r.'-r dans la chloisoforeO 3. Procde suiv-ant la evendeiu ! cara*ct - 2 risé en ce q !'on dilue l'acide poym6ta--p'osphorique ':.rêparé s J-p-- .a eiedicati.; 2e dans c-u mâthanoi con- __nat 2 rol :ea a mole adu mon l1yrLate d'c-6 - :'s=.Zî-Dvd y î->t erav 1 i rn- a a -ire rdagi- 4. ProcéFd -3e prêparation d'un compl.exe soluble 30 dans l'eau d'c 6désoxy--hydro-ytéeracycine et de té- tramétaphosphate de sodium d'une activité antibactérien- no élevée, sous la forme d'un produit de solvatation d'éthanol et d'eau, caractérisé en ce que l'on cristaili2494685 9 se le complexe par l'addition d'éthanol anhydre. 5. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la OeU(C22H24N2 O8) 3(HPO3)3-NaPO3 1C3H OH 6H 0. 8333 Y~~~ ~ 237 2 6. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à 5~~~~~~~~~~~~~~ 5 afrtle (C22 H24N2 O8) 3.(HPO3)3.NaPO3 1C2H50H 6H 0. 222428333 Y~~~~~ 225 2 7. Corupooition pharmaceutique présentant une activité antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 5 et 6, à titre d'ingrédient actif, en combinaison avec un support pharmacologiquement acceptable.