FR 2497097 A1 19820702 FR 8124377 A 19811229 La. présente invention est relative à des compositions dentifrices contenant un agent antitatre. Le tartre est une formation minéralisée, dure, qui se forme sur les dents. Un brossage régulier empêche une accumulation rapide de ces dépôts, mais même un bros- sage régulier n'est pas suffisant pour éliminer tous les dépôts de tartre qui adhèrent sur les dents. Il y a for- mation de tartre sur les dents lorsque des cristaux de phosphates de calcium commencent à se déposer dans la pel- licule et la matrice extracellulaire de la plaque dentaire et se tassent suffisamment les uns contre les autres pour que les agrégats deviennent résistants à la déformation. On n'est pas complètement d'accord sur la voie suivant la- quelle le calcium et l'orthophosphate finissent par deve- nir le matériau cristallin appelé hydroxyapatite (HAP). Toutefois, d'une façon générale, on est d'accord pour pen- ser qu'aux saturations élevées, c'est-à-dire supérieures à la limite de saturation critique, le précurseur de l'hy- droxyapatite cristalline est un phosphate de calcium amor- phe ou microcristallin. Le "phosphate de calcium amorphe", bien que voisin de l'hydroxyapatite, en diffère des points de vue structure atomique, morphologie particulaire, et stoéchiométrie. Le diagramme de diffraction des rayons-X du phosphate de calcium amorphe présente des pics larges, typiques des matériaux amorphes, qui ne présentent pas l'ordre atomique de degré élevé caractéristique de tous les matériaux cristallins, y compris l'hydroxyapa- tite. Il s'ensuit que les agents qui contrecarrent effica- cement la croissance cristalline de l'hydroxyapatite se- ront efficaces comme agents antitartre. Un mécanisme pro- posé selon lequel les agents antitartre suivant l'inven- tion inhibent la formation de tartre met probablement en jeu un accroissement de la barrière d'énergie d'activa- tion, inhibant ainsi la transformation du phosphate de cal- cium précurseur en hydroxyapatite. Les études effectuées ont montré qu'il existe une bonne corrélation entre le pouvoir qu'a un composé d'empô- cher la croissance cristalline de l'hydroxyapatite in vi- tro et le pouvoir qu'il a d'emlpêcher la calcification in vivo. Un nombre important de différents types de composés et de compositions ont été mis au point aux fins d'utili- sation comme agents antibactériens, anti-plaque et anti- tartre dans les compositions dentifrices, et comprennent par exemple des matériaux cationiques comme les bisbigua- nides et les composés d'ammonium quaternaire; comme par exemple le chlorure de benzethonium et le chlorure decétyl pyridinium, décrits dans le brevet.des E.U.A. 4.110.429. Toutefois, ces matêriaux cationiques ont tendance à tacher les dents lorsquïon les utilise de façon continue. En outre, ils exercent une fonction antibactérienne qui de façon indésirable, tend à désorganiser ou détruire la mi- croflore normale de la bouche et/ou du tube digestif. D'autres matériaux de ce type se sont rêvél!s instables en présence des agents tensioactifs anioniques souvent présents dans les compositions dentifrices cla siques. La présente invention a pour buts: - de fournir une composition dentifrice antitartre qui ne présente pas l'un ou plusieurs des défaut ci- dessus; de fournir une composition dentifrice antitartre perfectionnée, ayant relativement peu ou pas tendance à tacher les dents; - de fournir une composition dentifrice qui inhibe la transformation du phosphate de calcium amorphe enla struc- ture cristalline de type hydroxyapatite accompagnant nor- malement le tartre; - de fournir un procédé perfectionné pour inhiber la formation de tartre et/ou de taches sur les dents par les agents antiplaque antibactériens cationiques azotés; - de fournir une composition dentifrice contenant un agent anti-plaque antibactérien cationique azoté, laquelle composition a une tendance réduite à tacher les dents. D'autres buts, avantages et caractéristiques de l'in- vention apparaîtront dans la description qui va suivre. 249709i Suivant certains de ses aspects, l'invention est re- lative à une composition dentifrice comprenant un véhicule acceptable pour l'usage buccal contenant, en une propor- tion efficace, à titre d'agent antitartre, un copolymè- re essentiellement constitué par: (A) n motifs ayant la configuration moléculaire de motifs dérivant de l'acide glutamique, (B) m motifs ayant la configuration moléculaire de motifs dérivant de l'alanine, et (C) p motifs ayant la configuration moléculaire de motifs dérivant de la tyrosine, le rapport (n+m)/p étant d'environ 5/1 à 9,5/1 et le rap- port m/n étant de 0/1 à 0,6/1 environ, la masse moléculai- re du copolymère étant d'environ 5.000 à 150.000. Les copolymères précités peuvent être préparés de manière bien connue, par exemple suivant le mode opératoi- re décrit dans Chase et Williams "Immunochemistry", Vol. 2, pp 168, 169 (1078) Academic Press. D'une façon générale, les copolymères sont préparés par copolymérisation statis- tique des N-carboxyanhydrides de l'acide glutamique, de tyrosine et d'alanine en les proportions molaires requises sous la forme d'un mélange dans un solvant organique comme le dioxanne, le benzène, le diméthyl formamide ou la N- méthyl pyrrolidone et en présence d'un initiateur comme une amine organique (par exemple la triéthylamine) ou le méthylate de sodium. Les motifs (A) présents dans le copolymère peuvent être représentés comme répondant à la formule développée: (A) HN -CH - CH2CH2 - CO - COOH - n n étant une valeur numérique représentant le nombre de motifs (A) d'acide glutamique dans le copolymère. Les motifs (B) dans le copolymère peuvent être repré- sentés comme répondant à la formule développée: (B) ±HN- - CH - CO - ' Jm C3 m étant une valeur numérique représentant le nombre de motifs (B) d'alanine dans le copolymère. Les motifs (C) dans le copolymère peuvent être repré- sentés comme répondant à la formule développée: (C) i - HN -H - CO H = p p étant une valeur numérique représentant le nombre de motifs (C) de tyrosine dans le copolymère. Comme défini ci-dessus, le rapport (n+m)/p est d'en- viron 5/1 à 9,5/1, le rapport m/n peut atteindre 0,6/1 et les valeurs de m, n et p sont telles que le copolymère a une masse moléculaire d'environ 5.000 à 150.000, de préfé- rence d'environ 17.000 à 100.000. Les copolymères particulièrement préférables sont: un copolymère binaire contenant des motifs glutamiques (A) et des motifs tyrosine (B) en un rapport d'environ 9/1 et ayant une masse moléculaire d'environ 17.000 à 21.000; et un copolymère ternaire contenant des motifs glutamiques (A), des motifs alanine (B) et des motifs tyrosine (C) en un rapport d'environ 6/3/1 et ayant une masse moléculaire d'environ 80.000 à 100.000. Il est bien entendu que la forme acide libre des co- polymères utilisés ici peut être convertie en- et utilisée sous - leur forme salifiée par traitement avec toute base contenant des cations acceptables pour l 'usage buccal, comme les cations de métaux alcalins (par exemple sodium ou po- tassium), ammonium, ammonium mono-, di- ou trisubstitué C118 (par exemple alcanol substitué, comme mono-, di- ou tri-éthanolammonium), amines organiques, etc.. Il est éga- lement bien entendu que lorsqu'on se réfère à ces polymè- res comme étant hydrosolubles, ces copolymères doivent être hydrosolubles ou aisément dispersables dans l'eau en les concentrations utilisées dans les compositions denti- frices classiques telles que bains de bouche, pâtes den- 249709M tifrices, etc.. Les copolymères utilisés conformément à l'invention sont des agents antitartre particulièrement avantageux pour l'usage buccal. Si l'on tient compte du fait que la salive humaine contient des inhibiteurs naturels de la précipitation du calcium et des phosphates comprenant de l'acide glutamique et de la tyrosine, les copolymêres sui- vant l'invention sont relativement sans danger à utiliser même s'ils sont ingérés, car ils sont aisément hydrolysés dans l'estomac par la chymotyprine, une enzyme pro- téolytique connue comme hydrolysant la tyrosine. Au con- traire, d'autres agents antitartre - non hydrolysables, s'ils sont absorbés dans le tube digestif, risquentde pro- voquer des modifications osseuses. Ces copolymères sont en outre avantageux du fait de leur substantivité à l'égard des surfaces de la cavité buccale. La concentration de ces agents antitartre copolymè- res dans les compositions dentifrices peut être très va- riable, notamment entre plus d'environ 0,01% en poids jusqu'à une valeur illimitée, excepté telle que dictée par des considérations de coût ou d'incompatibilité avec le véhicule. D'une façon générale, des concentrations d'environ 0,01 à 10,0%, de préférence d'environ 0,1 à 8,0% et, mieux, d'environ 0,5 à 5,0% en poids sont utilisées. Les compositions dentifrices qui, dans le cours ordinaire de leur utilisation, pourraient être accidentellement in- gérées contiennent des concentrations situées dans les parties inférieures des limites précitées. Les matériaux antibactériens cationiques azotés sont bien connus dans la technique. Cf., par exemple, la sec- tion sur "Quaternary Ammonium and Related Compounds" dans l'article sur "Antiseptics and Disinfectants" dans Kirk- Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2nde édition (Vol.2, p. 632635). Les matériaux possédant une activité antibactérienne (c'est-à-dire qui sont germicides) sont utilisés contre les bactéries et certains ont été utilisés dans des compositions dentifrices pour contrer la formation de plaque due à la présence de bactéries dans la cavité buccale. Parmi les plus courants de ces composés d'ammonium quaternaire anti-plaque antibactériens, on citera le chlorure de benzéthonium, également connu comme Hyamine 1622 ou chlorure de diisobutylphénoxyéthoxyéthyl diméthyl benzyl ammonium. Dans une préparation dentifrice, ce pro- duit est très efficace pour favoriser l'hygiène buccale en réduisant la formation de plaque dentaire et de tartre_ - qui s'accompagne gênéralement d'une reiuction de la forma- tion de caries et des maladies periodontiqueso D'autres agents antibactériens cationiques de ce type sont ceux cites par exemple dans les breztets des E.U.Ao n' 2.984.639, 3.325.402. 3.431o208 et 3.703.583 ainsi que dans le brevet britannique n 1.319.396. Comme autres composés d'amonium quaternaire antipla- que antibactériens; on citera ceux dans lesquels un ou deux des subshituants sur l'azote quaternaire a une lon- gueur de chaine carbonée (-ypiquement un groupe alkyle) de quelque 8 à 20, notamment de 10 à 18 atomes de carbone tandis que les substituants restants contiennent un nombre - moindre d'atomes e carbone (typiquement des groupes alltyle ou benzyle), par exemple de 1 a 7 atom-es de carbone, nota- ment des groupes méthyle ou éthyle. Co-ue e::emples d' au- tres agents antibactériens représentatifs de type amlmonium quaternaire on citera le bromure de dodecyl triméthvl am- monium, le bromure de dodécyl dim.éthyl (2-phenoxyéthvlyam- monium, le chlorure de benzyl diméthlyl stéaryl ammonium, le chlorure de cetyl pyridinium ainsi que la 5-amino-1,3- bis(2-éthyl-hex-yl)-5--ithy1 -hexa hydropyrimidine quaterni- sée. Comme autres types d'agents antibactériens cationi- ques qu'il est souhaitable d'incorporer dans les composi- tions dentifrices pour favoriser l'hygiène buccale en ré- duisant ia formation de plaque, on citera les amidines comme les guanidines substituées, par exemple la chlorhe- xidine et le composé correspondant, l'alexidine, ayant des groupes 2éthylhexyl au lieu des groupes chlorophényle et autres bis-biguanides comme ceux décrits dans la deman- de de brevet allemand n P 2.332.383 publié le 10 janvier 1974, qui indique la formule suivante: R NH NH NH NH R' !I n fi!! il f A-(X) zN-C-NH-C-NH(CH2) n-NH-C-NH-C - N-(X') z-A dans laquelle A et A' signifient suivant les cas soit (1) un radical phényle, qui, comme substituant, peut contenir jusqu'à 2 groupes alkyle oualcoxy en Cl à C4, un groupe nitro ou un atome d'halogène, (2) un groupe alkyle en C1 à C12 environ, soit (3) des groupes alicycliques en C4 à C12 environ; X et X', suivant les cas, peuvent représenter un radical alkylêne en Cl à C3; z et z'représentent sui- vant les cas 0 ou 1; R et R', suivant les cas, représen- tent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl à C12 environ ou un radical aralkyle en C7 à C12 environ; n est un nombre entier de 2 à 12; et la chaîne polyméthylène (CH2) peut être interrompue par jusqu'à 5 groupes éther, thioéther, phényle ou naphtyle; ils sont accessibles sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme autres guanidines substituées on citera: le N'-(4-chloro- benzyl)-N5-(2,4-dichlorobenzyl)biguanide, le p-chloro- benzyl biguanide, la 4-chlorobenzhydryl guanylurée, le N-3-lauroxypropyl-N5-p-chlorobenzyl biguanide, le 5,6-di- chloro-2-guanidobenzimidazole; et le N-p-chlorophényl-N - laurylbiguanide. Les amines tertiaires aliphatiques cationiques possè- dent également une activité antibactérienne et antiplaque. Ces agents antibactériens englobent des amines tertiaires. ayant un groupe alkyle gras (notamment en C12 à C18) et 2 groupes poly(oxyéthylène) fixés sur l'azote (contenant no- tamment au total de 2 à 50 groupes éthènoxy par molécule) ainsi que leurs sels avec des acides et des composés de structure: - (CHCH20)zH (CH2CH20) H R-N-CH 2CH2N (CH2CH20) yH dans lesquels R représente un groupe alkyle gras en C12 à C18 et x, y et z représentent au total 3 ou plus, ainsi que leurs sels. D'une façon générale, les agents cationi- ques sont préférables pour leur efficacité anti-plaque. Le composé antibactérien antiplaque est de préférence un composé qui a une activité antibactérienne telle que son coefficient phénol est bien supérieur à 50, et, mieux, bien supérieur à 100, par exemple supérieur à 200 environ ou plus pour S. aureus; par exemple le coefficient phénol (A. O.A.C.) du chlorure de benzéthonium est donné par le fabricant comme étant de 410, pour S. aureus. D'une façon générale, l'agent antibactérien cationique est un matériau monomère (ou éventuellement dimère) ayant une masse molé- culaire bien inférieure à 2000, par exemple inférieure à 1000 environ. Toutefois, il entre dans le cadre général de l'invention d'utiliser un agent antibactérien cationique polymère. L'agent antibactérien cationique est de préféren- ce fourni sous la forme d'un de ses sels acceptables pour l'usage buccal, comme le chlorure, le bromure, le sulfate, l'alkyl sulfonate comme le méthyl sulfonate et l'éthyl sulfonate; le phénylsulfonate, comme le pméthylphényl sulfonate; le nitrate, l'acétate, le gluconate, etc.. Les agents antibactériens cationiques azotés (y com- pris les agents antibactériens de type amine tertiaire) favorisent efficacement l'hygiène buccale, en particulier en éliminant la plaque. Toutefois, on a observe que leur utilisation conduisait à la formation de taches sur les - ou à la coloration des - surfaces dentaires. La raison pour la formation de ces taches sur les dents n'a pas été nettement établie. Toutefois, l'émail dentaire de l'homme contient une proportion élevée (95% environ) d'hydroxyapatite (HAP) qui contient des ions Ca+2 et PO4 3. En l'absence de plaque dentaire, un supplément +2 -3 d'ions Ca+ et PO4, provenant en particulier de la sali- ve, peuvent se déposer sur l'émail et ces dépôts peuvent contenir des corps colorés qui finissent par tacherl'émail dentaire sous la forme d'un dépôt calcifié. Il se peut que lorsque les agents antibactériens (y compris de type amine tertiaire) éliminent la plaque, ils dénaturent également la protéine de la salive dans le milieu buccal, la protéi- ne dénaturée pouvant alors agir comme agent de nucléation qui se dépose sur - et tache ou colore - l'émail dentaire. Les additifs précédemment utilisés, qui réduisaient la coloration des dents par les agents antibactériens antiplaque cationiques, réduisaient également, d'une façon générale, l'activité des agents antibactériens antiplaque comme les composés de type bis-biguanide, par exemple en formant un précipité avec ces agents. L'invention a pour autre avantage que les copolymères décrits ci-dessus sont des agents anti-nucléation qui, de façon inattendue, inhibent, c'est-à-dire empêchent ou éli- minent la coloration de l'émail dentaire due à ces agents antibactériens cationiques (y compris ceux de type amine tertiaire) sans précipiter ou sans sensiblement affecter défavorablement leur activité antibactérienne et antipla- que. Par eux-mêmes (même en l'absence de ces agents anti- bactériens), ces additifs copolymères sont efficaces pour réduire la formation de tartre dentaire sans indfment décalcifier l'émail dentaire, outre le fait qu'ils inhi- bent efficacement la gingivite. Toutefois, tous les agents antinucléation ne sont pas efficaces pour empêcher la coloration par ces agents antibactériens. Le Victamide (également connu comme Victamine C) qui est un produit de condensation d'ammoniac et de pentoxyde de phosphore, accroît en fait la coloration, même en l'absence de ces agents antibactériens. Des agents antibactériens antiplaque cationiques azo- tés éventuellement utilisés suivant l'invention sont dé- crits ci-dessous. Lorsque ces agents sont présents, ils sont, de façon représentative, utilisés en des proportions telles que le produit dentifrice contienne d'environ 0,001 à 15% en poids de l'agent. De préférence, pour obtenir un degré souhaitable d'effet antiplaque, le produit dentifrice final contient d'environ 0,01 à 5% et, mieux, d'environ 0,25 à 1,0% en poids de l'agent antibactérien antiplaque (exprimé sous forme de base libre). Suivant certains modes de réalisation très préféra- bles de l'invention, la composition dentifrice peut être de caractère pratiquement liquide, présentée par exemple sous la forme d'un bain ou rincage de bouche. Dans une telle préparation, le véhicule est notarLment un mélange eau-alcool comprenant de façon souhaitable un humectant comme décrit ci-dessous. D"une façon générale, le rapport d'eau à alcool est d'environ!/! à 20/1, de préférence d'environ 3/1 1 10/1 et, miei d'nviron 4/1 à 5/1 en poids. La proportion totale de meliange eau-alcco! dans ce type de préparation est typiquemenit d'e-viron 70 à 99,9% par rapport au poids de la préparation. Le pH de ces pré- paratiorns liquides et autres préparatinMis suivant ' inve- tion est généralement d'environ 4,5 à 9, et notamment d'environ 5,5 à. 8 Le pH est de préference d'environ 6 à 8,0. Il est à noter que les compositions suivant l'inven- tion sont utilisables dans la bouche un pH plus bas, sans sensiblement décalcifier émaili dentaire. Le pH peut être réglé à l'aide d'un acide (par exemple l'acide citri- que on l'acide benzoique) ou d'une base (com-e l'hydroxyde de sodium), ou être tamponné (par exempre à l'aide d'un tampon de phosphate). Ces preparations dentifrices liqui- des peuvent également contenir un agent tensioactif et/ou un composé fournisseur de fluor. Dans certains autres modes de réalisation souhaitables de l'invention, la composition dentifrice peut être prati- quement solide ou pateuse de caractère, et par exemple présentée sous la forme d'une poudre dentifrice, d'un comprimé dentaire, d'une pate dentifrice ou d'une crème dentifrice. Le véhicule de ces préparations dentifrices solides ou npâteuses contient généralement un matériau de polissage. Comme exemples de matériaux de polissage, on citera des composés insolubles dans l'eau comme le méta- phosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le phosphate de calcium dihydraté, 24970 5 le phosphate dicalcique anhydre, le pyrophosphate de cal- cium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate trimag- nésien, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hy- dratée, le silicate d'aluminium, le silicate de zirconium, la silice, la bentonite, et leurs mélanges. Les matériaux de polissage préférables sont le Dical (dihydrogénophos- phate de calcium), la silice colloïdale, le gel de silice, les aluminosilicates de métaux alcalins complexes amorphes, et l'alumine hydratée. L'alumine, en particulier l'alumine hydratée fournie par la Société Alcoa comme C333, qui a une teneur en alumine, en poids, de 64,9%, une teneur en silice de 0,008%, une teneur en oxyde ferrique de 0,003% et une te- neur en humidité de 0,37%, à 110 C, et qui a une densité de 2,42 et des dimensions particulaires telles que 100% des particules sont inférieures à 50 microns et 84% des particules sont inférieures à 20 microns, est très effi- cace. Lorsqu'on utilise des gels limpides à la vue, un agent de polissage à base de silice colloidale, comme ceux fournis sous la marque commerciale SYLOID comme Syloid 72 et Syloid 74 ou sous la marque commercials SANTOCEL comme Santocel 100, ainsi que les aluminosilicates de métaux alcalins complexes sont particulièrement utilisables, car ils ont des indices de réfraction voisins des indices de réfraction des systèmes agent gélifiant-liquide (y compris eau et/ou humectant) couramment utilisés dans les denti- frices. Beaucoup des matériaux de polissage dits "insolubles dans l'eau" sont de caractère anionique et contiennent éga- lement de petites quantités de matériau soluble. C'est ainsi que le métaphosphate de sodium peut être préparé de toute manière appropriée, comme illustré par Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4ème edition, pp. 510-511. Les formes de métaphosphate de sodium insolu- ble connues comme sel de Madrell et sel de Kurol sont des exemples de matériaux appropriés. Ces métaphosphates ont une hydrosolubilité minime, et de ce fait sont couramment appelés métaphosphates insolubles. Y est présente une quantité mineure de phosphate, comme impuretés, habituel- lement quelque pourcents,par exemple une proportion pou- vant atteindre 4% en poids. La proportion de phosphate soluble, qu'on pense contenir un trimétaphosphate de so- dium soluble dans le cas d'un métaphosphate, peut être réduite éventuellement par lavage à l'eau. Le métaphospha- te de métal alcalin insoluble est habituellement utilisé sous forme pulvérulente, ayant des dimensions particulai- res telles que pas plus d'environ 1% du produit mesure plus de 37 microns environ. D'une façon générale, le matériau de polissage est présent en une proportion représentant d'environ 10 à 99% du poids de la préparation dentifrice. De préférence, il est présent en des proportions d'environ 10 à 75% dans les pâtes dentifrices, et d'environ 70 à 99% dans les poudres dentifrices. Dans la préparation de poudres dentifrices, il suffit habituellement de mélanger les divers ingrédients solides mécaniquement, par exemple par broyage, en les quantités et dimensions particulaires appropriées. Dans les préparations dentifrices pâteuses, le copoly- mère doit être compatible avec les autres constituants de la préparation. C'est ainsi que, dans une pâte dentifrice, * le véhicule liquide peut comprendre de l'eau et un humec- tant, notamment en une proportion représentant d'environ à 90% du poids de la préparation. De la glycérine, du propylène glycol, du sorbitol, ou du polyéthylène glycol 400 peuvent également être présents comme humectants. Des ingrédients liquides particulièrement avantageux compren- nent des mélanges d'eau, de glycérine et de sorbitol. Dans les gels limpides, dans lesquels l'indice de réfraction est une considération importante, il est préfé- rable d'utiliser, en-poids, d'environ 3 à 30% d'eau, de 0 à environ 80% de glycérine, et d'environ 20 à 80% de sorbi- tol. On peut utiliser un agent gélifiant, comme les gommes ou matériaux gommeux naturels ou synthétiques, et notam- ment la mousse d'Irlande, la carboxyméthylcellulose sodi- que, la méthyl cellulose ou l'hydroxyéthyl cellulose. Comme autres agents gélifiants utilisables on citera la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone et l'amidon. Ces produits sont généralement présents dans les pâtes denti- frices en une proportion pondérale pouvant atteindre 10% environ, de préférence d'environ 0,5 à 5%. Les agents gé- lifiants préférables sont la méthyl cellulose et l'hydroxy éthyl cellulose. Dans une pâte ou un gel dentifrice, les ingrédients liquides et solides sont utilisés en des pro- portions permettant d'obtenir une masse crémeuse ou géli- fiée qui est extrudable hors d'un récipient pressurisé ou d'un tube écrasable, par exemple en aluminium ou en plomb. La préparation dentifrice solide ou pâteuse qui, de façon représentative, a un pHi (mesuré sur une suspension à 20%) d'environ 4,5 à 9, généralement d'environ 5,5 à 8 et de préférence d'environ 6 à 8,0, peut également conte- nir un agent tensioactif et/ou un composé fournisseur de fluor. Il est bien entendu que, comme il est classique, les préparations dentifrices doivent être vendues ou distri- buées d'une autre manière dans des emballages étiquetés de façon appropriée. C'est ainsi qu'un flacon de rinçage de bouche portera une étiquette le décrivant, en substance, comme un rinçage ou bain de bouche et indiquant son mode d'emploi; et une pâte dentifrice sera habituellement pré- sentée dans un tube écrasable, notamment en aluminium, en plomb revêtu d'un chemisage ou en matière plastique, ou autre dispositif écrasable pour débiter le contenu, por- tant une étiquette le décrivant, en substance, comme une pâte ou une crème dentifrice. Les compositions dentifrices suivant l'invention peu- vent contenir un agent tensioactif anionique ou nonionique organique synthétique non-savon, suffisamment hydrosoluble, en une concentration représentant généralement d'environ 0,05 à 10, de préférence d'environ 0, 5 à 5% en poids, pour conférer des propriétés mouillantes, détergentes et moussantes. Le brevet des E.UoA. n 4.041.149 décrit des agents tensioactifs anioniques appropriés de ce type à la colonne 4, lignes 31 à 38, et des agents tensioactifs nonioniques appropriés de ce type à la colonne 8, lignes à 68 ainsi qu'à la colonne. 9, lignes 1-12 auxquelles on se référera. Dans certains modes de réalisatiorn de l'invention, !0 un comDosé fournisseur de fluor est pzsent dans la prpra- ration dentifrice. Ces composés peuvent être légèrement hydrosoiubLe, ou peujvent iêtre entièrement hydrosolubles. Ils sont caractérisés par leur pouvoir de iibhrer des ions flucr dns l'eau et par le fait quails ne renssent pratiquement pas avec les autres composés présents dans la preparation dentifrice. Parmi ces substances, on citera des fluerures- minéraux come des sels solubles de rivtaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de întaui iourds tels, par e:emple, que le f luorure de sod i, le fiorurel- de potassiwm=n le fluorure d'ammonium, le fluorure &e Ca, un fluorure de cuivre comme le fluorure civreux,! e fl-a- rure de zinc, un fluorare d'étain comse le fluorure stn- nique ou le chlorofluorure stan-neux, Le fluorure de barn, le fluorosilicate de sodiums le fluoresilicate d'anonium, le fluorozirconate de sodiurl, le monofluorphosphate de sodium, le mono- et le difluorophosphate d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré. Des fluo- rures de métaux alcalins et d'étain, coLmme les fluorures de sodium et stanneux, le monofluorophosphate de sodium et leurs mélanges, sont préférables. La proportion du composé fournisseur de fluor dépend dans une certaine mesure du type du composé de sa solubi- lité, et du type de la préparation dentifrice, mais ce doit être une proportion non toxique. Dans une préparation dentifrice solide, pate dentifrice ou poudre dentifrice par exemple, une proportion de ce composé qui libère au maximum 1% environ par rapport au poids de la préparation est considérée satisfaisante. Toute proportion minimale appropriée de ce composé peut être utilisée, mais il est préférable d'utiliser suffisamment de composé pour libérer d'environ 0,005 à 1%, et de préférence environ 0,1% d'ions fluorure. De façon représentative, lorsqu'il s'agit de fluorures de métaux alcalins et de fluorure stanneux, ce constituant est présent en une proportion pouvant attein- dre 2% environ du poids de la préparation, et de préfé- rence d'environ 0,05 à 1%. Lorsqu'il s'agit de monofluoro- phosphate de sodium, le composé peut être présent en une proportion pouvant atteindre 7,6% en poids et, de façon plus représentative, environ 0,76%. Dans une préparation dentifrice liquide, comme un bain de bouche, le composé fournisseur de fluor est de façon représentative présent en une proportion suffisante pour libérer jusqu'à 0,13% environ, de préférence d'envi- ron 0,0013 à 0,1% et, mieux, d'environ 0,0013 à 0,5%, en poids, d'ion fluorure. Diverses autres substances peuvent être incorporées dans les préparations dentifrices suivant l'invention, notamment des agents de blanchiment, des conservateurs, des silicones, des composés de chlorophylle, d'autres agents antitartre, des agents antibactériens antiplaque, et/ou une substance ammoniée comme l'urée, le phosphate diammonique, et leurs mélanges. Ces adjuvants, lorsqu'ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des proportions qui n'affectent pas sensiblement les pro- priétés et les caractéristiques souhaitées. Lorsqu'on prépare les compositions dentifrices suivant l'invention comprenant l'association précitée d'agent anti- bactérien et d'additif dans un véhicule acceptable pour l'usage buccal qui contient, de façon représentative, de l'eau, il est très préférable sinon essentiel d'ajouter l'additif après que les autres ingrédients (sauf peut-être une partie de l'eau) sont mélangés et mis en contact les uns avec les autres, afin d'éviter que cet agent ait ten- dance à précipiter. - 16 On peut également utiliser n'importe quelle substance aromatisante ou édulcorante appropriée. Comme exemples de constituants aromatisants appropriés on citera des essences aromatisantes comme les essences de menthe crépue, de menthe poivrée, de wintergreen, de sassafras, de girofle, de sauge, d'eucalyptus, de marjolaine, de ca- nelle, de citron et d'orange, ainsi que le salicylate de méthyle. Comme exemples d'agents édulcorants appropriés, on citera le saccharose, le lactose, le fructose, le mal- tose, le sorbitol, le xylitol, le cyclamate de sodium, la périllartine, l'APM (ester méthylique de l'aspartyl phényl alanine), la saccharine, etc. . De façon appropriée, les agents aromatisants et édulcorants peuvent représenter en- semble d'environ 0,01 à 5% ou plus de la préparation. Suivant l'invention, une composition dentifrice sui- vant l'invention, comme un bain de bouche ou une pâte dentifrice contenant le copolymère défini ci-dessus en une proportion efficace pour inhiber la formation de tar- tre sur les surfaces dentaires,est appliquée régulière- ment sur l'émail dentaire, de préférence à raison d'envi- ron 5 fois par semaine à 3 fois par jour, à un pH d'envi- ron 4,5 à 9, généralement d'environ 5,5 à 8, de préférence d'environ 6 à 8. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Sauf autre indication, toutes les quantités et proportions sont ex- primées en poids. Exemple 1 Inhibition de la croissance des cristaux de HAP On évalue cette inhibition par un procédé dit "pH Stat". 1,0 ml d'une solution de lxlO 4M à lxlO 5M de l'agent antitartre à tester et 0,1M de dihydrogénophos- phate de sodium sont introduits dans un ballon de réaction avec de 22 à 23 ml d'eau distillée, en agitant constamment sous azote. Au mélange, on ajoute 1 ml de CaCl2 0,1M et on amène le pH à 7,4 + 0,05 à l'aide de NaOH (concentra- ++ 3 3m tion finale de Ca et PO 4x10 M). La consommation - de NaOH 0,1N est enregistrée automatiquement à l'aide d'un appareil dit "pH Stat (Radiometer)". Dans ce test, la formation de HAP se produit en 2 phases distinctes. Il y a une première consommation rapide de la base (1 à 4 minu- tes) qui diminue jusqu'à 15 à 20 minutes o une seconde fixation rapide a lieu. Un retard dans le temps de la seconde consommation rapide ou une absence totale de la seconde consommation rapide indique une interférence sur la croissance des cristaux de HAP. Les agents qui contre- carrent la croissance des cristaux de HAP sont des agents antitartre efficaces. Lorsqu'on opère suivant le proto- cole opératoire ci-dessus, on obtient les résultats sui- vants. TABLEAU I Agents antitartre Temps (Min.) Retard (Min.) (concentration) pour la de la formation formation de HAP de HAP (a) Eau (témoin) 21,0 -- (b) Copolymêre 9/1 (20 ppm) 30,0 9,0 (c), (21 ppm) 40,0 19,0 (d), (27 ppm) 87,0 66,0 (e) " (32 ppm) 117,0 96,0 (f) Copolymère 6/3/1 (40 ppm) 31,0 10,0 (g) Copolymnère 7/3 (40 ppm) 21,0 0 (h) Copolymère 1/1 (1 x 10-4) 21. ,0 0 (i) Copolymère 3/7 (40 ppm) 21,0 0 (j) Copolymère G/L/T (32 ppm) 21, 0 0 (k) Glu/Tyr 1/1 (2 x 10-4) 18,0 0 (1) Glu/Ala/Tyr 1/1/1 (32 ppm) 21,0 0 (m) Tyr ' (32 ppm) 18,0 O Les polymères testés comme indiqué ci-dessus ont été préparés par copolymérisation de mélanges d'anhvdres d'acides alpha aminés par le mode opératoire décrit dans "Im- munochemistry" supra. Le Copolymère 9/1, illustrant l'in- vention, a été préparé à partir d'un mélange molaire 9/1 d'acide glutamique et de tyrosine, et sa masse moléculaire déterminée par centrifugation est d'environ 19.300. Le copolymère 6/3/1, illustrant également l'invention, a été préparé à partir d'un mélange molaire 6/3/1 d'acide glutamique, d'alanine et de tyrosine, et sa masse molécu- laire a été déterminée comme étant de 90.800 environ. Les copolymères restants sont donnés à titre comparatif. C'est ainsi que ies copolymères 7/3, 1/1 et 3/7 ont été prepares à partir de rmlanges contenant des proportions acide glu- tamique/tyrosine non comprises dans les limihes requi- ses suivant l in-vention, c'est-à-dire des proportions moL laires de 7/3, 1/i et 3/7. Le copolym Gre G/L/T a ét3 pré- paré à partir d'un m-!ange molaire -1/!/i d1acide glutam- que, de lysine et de tyrosine. Les agents testës en (k) s !l) et (m) sont des Ilornomres ou mtlanges de moncmères contenant de!: acide glutamique, de la 1 r ine e't/ou de lalanine, is mlanges contenant des proportions molaires ggales de constituants monomères. Il découle nettement des rsluitats i-m ortés au ta- bleau I qnil - a inhibition e-icace par es copolimvx:es suivant l: inveJntion en (b) (c)r,d)> (a) et df) de croissance des cristaux de HA? in vitro et que 1' îihibi4 tion n'est pas due à une com!le-.ation ou une chelation du calcium puisqu'on a utilisé des rapports coolyre/caci- um inférieurs aux rapports stcéhiomtriquss. Le fait que les agents comparatifs (g) (m) n' inhiben pas la forma- tion de HAP fait ressortir le caractère critique des copo- lymères suivant l'invention des points de vue des cons- tituants et de leurs proportions pour réaliser 1' inhibi- tion améliorée inattendue de HAP suivant il'invention. Dans las exemples suivants, illustrant des composi- tions de bain. de bouche suivant ' invention, Pluronic F108 est -un polymère séquencé de polyoxya1coy-ine, Exemples 2 3 4 5 Agent aromatisant 0,22%. 0,22% 0,22% 0,22% Ethanol 15,0 15,0 15,0 15,0 Pluronic F108 3,0 3, 0 3,0 3,0 Glycérine 10,0 10,0 10,0 10,0 Saccharine sodique 0,03 0,03 0,03 0,03 Copolymère 6/3/1 0,1 0,2 0,5 1,0 Eau, q.s. pour faire 100 100 100 100 ExemDle 6 Composition de pate dentifrice Poids % Glycérine 25,0 Carboxyméthylcellulose 1,3 Benzoate de sodium 0,5 Saccharine sodique 0,2 Silice 30,0 Lauryl sulfate de sodium 1,5 Agent aromatisant 1,0 Copolymère 9/1 3,0 Eau, pour faire 100 Le tableau II ci-dessous illustre des compositions pour bain de bouche suivant l'invention et l'activité anti-coloration de l'additif copolymère suivant l'inven- tion dans celles-ci. Les caractéristiques de coloration des dents des compositions sont évaluées en mettant en suspension de l'hydroxyapatite (Biogel), une protéine sa- livaire spécifique, une source de carbonyle (par exemple de l'acétaldéhyde) et un tampon de phosphate à pH 7, avec et sans les compositions de bain de bouche testées. Le mélange est agité à 37 C pendant 18 heures. La poudre de HAP colorée est séparée par filtration, séchée, et les niveaux de coloration (en unités de réflectance) sont déterminés sur un appareil Gardner de mesure de la diffé- rence de coloration. Dans le tableau II: 1. Copolymère séquencé de polyoxyalcoylène (BASFWyandotte) 2. Chlorure de cétyl pyridinium 3. Préparé suivant le mode opératoire décrit dans "Immuno- chemistry" supra, pour copolymériser un mélange molaire 9/1 d'acide glutamique et de tyrosine, la masse molécu- laire du copolymère déterminée par centrifugation étant de 19.300 environ. COMPOSITIONS TABLEAU II POUR BAINS DE BOUCHE Exemples Ethanol Glycérine Agent aromatisant Saccharine Pluronic F1081 cPC2 Copolymère 9/1 3 Eau, q.s. pour faire pH (à l'aide de NaOH 1N) Réflectance Différence Rd Placebo (7) % 0,146 O,n3 7,0 ,7 Témoin (8) % 0, 146 0,03 3,0 0,1 7,0 41,8 +28,9 (9) % 0,146 0,03 3,0 0,1 0,1 I00 7,0 57,7 -15,9 (10) % 0,146 0,03 3,0 0,1 0,2 7,0 - 56,0 -14,2 par rapport à (2) Il ressort nettement des résultats ci-dessus que les additifs copolymères suivant la présente invention rédui- sent de façon importante la coloration des dents produite d'ordinaire par les agents antibactériens antiplaque ca- tioniques de type ammonium quaternaire dont CPC est ici un exemple. En outre, les tests in vitro établissent que l'acti- vité antiplaque des exemples 8 et 9 est sensiblement égale, indiquant que les additifs copolymères suivant l'invention n'affectent pas significativement l'activité antiplaque de CPC et autres composés similaires. Lorsqu'on remplace le CPC utilisé dans les exemples 3 et 4 par des quantités équivalentes des agents antibac- tériens antiplaque suivants, on obtient des compositions produisant également une réduction inattendue de la colo- ration des dents. Exemples Agents antibactériens antiplaque chlorure de benzéthonium (BC) 11 diacétate de chlorhexidine digluconate de chlorhexidine bromure de dodécyl triméthyl ammonium Exemples Agents antibactériens antiplaque CH CH2 OH CH2CH2OH I 2 2 2 C12-18alkyl-N-CH 2CH2NI CH2CH2OH dichlorhydrate d'alexidine Les compositions suivantes sont données à titre d'exemples de pâtes dentifrices ayant une activité anti- plaque et ayant un effet de coloration réduit. Exemples (parties) 16 17 18 Alumine hydratée 30 30 30 Glycérine 16 16 16 Sorbitol (70%) 6 6 6 Pluronic F-108 3 3 3 Hydroxyéthyl cellulose 1,2 1,2 1,2 BC 0,5 -- -- Digluconate de chlorhexidine (20%) -- 4,725 -- CPC Copolymère 6/3/1 Saccharine sodique Agent aromatisant Eau, q.s. pour faire 0,08 0,17 0,8 __ 0,5 0,17 0,8 1,0 0,17 0,8 À Préparé suivant le mode opératoire décrit dans "Immuno- chemistry" supra pour copolymériser un mélange molaire 6/3/1 d'acide glutamique, d'alanine et de tyrosine, le copolymère résultant suivant l'invention ayant une masse moléculaire dont la valeur a été déterminée comme étant de 90.800 environ. REVENDICATIONS 1. Composition dentifrice comprenant un véhicule acceptable pour l'usage buccal contenant, environ, en poids, de 0 à 15% d'au moins un agent antibactérien anti- plaque cationique azoté, sur la base de sa forme de base libre, e-t de 0, 01 à 10% d'un copo1ymàre sentiellement constituë par: {A) n rotifs ayant la configuration mrl.cuo laire de iotis dérivant de l'acide glutami-ue, (D) m moifZs S-yarnt la onisiguration mol!culaire de motifs --rsi i0 vant de l'alanine, et tC) p motifs ayant la configuration moilculaire de motifs derivant de la tyrosine; le rapport In + ml/p étant d'environ 5/1 à 9,5/1 et le rapport n/n étant dAe 0/1 à environ O,6/;e la masSo m!-u1 O1u Co- polymrte étart d'environ 5.000 à!50.000. 2. Composition suivant la revendia-ion 1, caractêL.ri- see en ce que le rapport n//p dans le copolymàre est de 9'/0/1 environ et le copolym-re a rune masse moléculaire envir-on i7.000 à 21.000. 3. Composition suivant la revendicatirn D, caractéri-: 0 s en ce que le rapDort n//p dans le cCqeo!ymére est de 6/3/1 env;ifon et le copoliymàre a uns masse moléculaire d'environ,0G3 0 à à I00000. 4. Composition suivant l'une quelconque des rev._ndi- cations!, 2 ou 3, caractérisée en ce que l'agent antibac- térien an.plaq-u est -présent ern ime proportion d'environ 0,001 à 15% en poids. 5. Composition suiv-ant lune quelconque des revendi- cations;, 2 ou 3, caractérisée en ce que l'agent antibac- t.erien antiplaque est présent en une proportion d'environ 0,01 à 5% en poids, sur la base de sa forme de base libre. 6. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent antibacte- rien antiplaque est une guanidine substituée. 7. Composition suivant la revendication 6, caractéri- sée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est un sel hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable d'un agent choisi parmi la chlorhexidine et l'alexidine. 8. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations I à 5, caractérisée en ce que l'agent antibacté- rien antiplaque est le chlorure de benzéthonium. 9. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent antibacté- rien antiplaque est un composé d'ammonium quaternaire contenant de 1 à 2 groupes alkyle en C8 à C20. 10. Composition suivant la revendication 9, caracté- risée en ce que l'agent antibactérien antiplaque est le chlorure de cétyl pyridinium. 11. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 10 qui est un bain de bouche ayant un pH d'environ 4,5 à 9 etcomprenant un véhicule hydro-aloolique. 12. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 10, qui est une pâte dentifrice ayant un pH d'en- viron 4,5 à 9, et comprenant un véhicule, un aaent célifiant, et un agent de polissage acceptable pour les dents. 13. Procédé pour améliorer l'hygiène buccale, consis- tant à appliquer dans la cavité buccale une composition dentifrice telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14. Procédé de préparation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, consistant à ajouter le copolymère à un mélange des autres ingrédients, éventuellement à l'exception d'une partie de l'eau.