FR 2491333 A1 19820409 FR 8118688 A 19811005 La présente invention concerne de nouvelles compo- sitions pharmaceutiques contenant des stéroldes anti- inflammatoires. Les stéroIdes anti-inflammatoires, tels que le 17propionate de clobêtasol, se présentent couramment sous des formes convenant à l'application topique, en solution dans des solvants relativement polaires, tels que le propylène-glycol, qui, dans le cas de pommades, peuvent se disperser dans de la vaseline molle blanche. De telles compositions permettent une certaine pénétra- tion du stéroide actif dans la peau pour exercer un effet antiinflammatoire topique. On pense qu'il est particulièrement important que le stéroîde actif ne soit cependant pas totalement absorbé, étant donné qu'il peut exercer un effet systémique qui pourrait vraisemblablement conduire aux divers effets secondaires indésirables observés avec des stéroIdes anti-inflamma- toires, comme la suppression du cortisol. L'emploi d'adipates d'isopropyle et de butyle, comme aussi celui de lactate d'éthyle et d'éthanol comme véhi- cules pour la composition topique du triamcinolone acéto- nide et de son ester dicoumarylique est décrit dans un article de Altmeyer et Zaun dans Arch. Derm. Forsch 1974, 248, 387-390. Les effets de ces véhicules sur les pro- priétés vasoconstrictrices des composés y sont discutés et on y conclut que la base dans laquelle on administre un corticostéroide détermine en grande mesure sa vitesse de pénétration, sa force et sa durée d'activité anti- inflammatoire par voie topique. Il n'y existe cepen- dant aucune description des dangers possibles d'une pénétration accrue sur l'accroissement de l'absorption systémique. Pour autant qu'on puisse le déterminer, les solutions du triamcinolone acétonide concernées étaient saturées ou même sursaturées ce'que la deman- deresse suppose avoir eu tendanre à maximaliser la libération du stéroide dans les liquides corporels aqueux. La demanderesse a découvert à présent que les effets secondaires systémiques produits par des sté- roldes anti-inflammatoires lors de leur administration par la voie topique pouvaient être considérablement diminués, pour autant qu'on les appliquât en solution dans certaines huiles, à condition que le degré d'in- saturation du stéroide dans l'huile fût relativement élevé, mais que l'effet anti-inflammatoire local et l'efficacité clinique des stéroldes ne fussent pas réduits dans une mesure correspondante. Par conséquent, il est possible d'appliquer environ la même quantité du stéroide pour obtenir le même effet anti-inflammatoire local, tout en réduisant concomitamment les effets sys- témiques indésirables. Les compositions suivant la présente invention comprennent un stéroide anti-inflammatoire en solution dans une phase huileuse liquide, telle que décrite dans la suite du présent mémoire. La quantité de la phase huileuse liquide par rapport à la quantité de stéroîde et la solubilité du stéroide dans la phase huileuse liquide se sont révélées être particulièrement impor- tantes: la solution du stéroide dans la phase huileuse liquide dans la composition ne doit pas être saturée à plus d'un tiers à 251C, c'est-àdire posséder un degré d'insaturation à 250C d'au moins 3. Ceci signifie que la quantité de la phase huileuse liquide présente doit être suffisante pour dissoudre à 251C au moins trois fois la quantité du stéroide qui est réellement présente. Par conséquent, la présente invention a plus parti- culièrement pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent un stéroide anti-inflammatoire actif par application topique, dissous dans une phase huileuse liquide contenant au moins une -5 1 huile possédant une viscosité inférieure à.10 5.s et dans laquelle le stéroîde possède une solubilité d'au moins 0,5 % en poids à 25eC, le degré d'insaturation du stérolde dans la phase huileuse liquide de la compo- sition à 25 C étant d'au moins 3. Comme exemples de stéroIdes qui peuvent tirer béné- fice de ce type de composition, on peut citer le 17,21- dipropionate de béclométhasone, le 17-valérate de b9taméthasone, le 17,21-dipropionate de b6taméthasone, le 17-proptonate de clobêtasol, le 17-butyrate de clob9tasone et le 17a-acétoxy-9a-fluoro-1 -hydroxy-16p- méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-170-carboxylate de chloro- méthyle. On préfère les compositions contenant du 17-valérate de b6taméthasone, du 17,21-dipropionate de béclomèthasone et du 17-propionate de clob6tasol. On préfère tout par- ticulièrement les compositions contenant du 17-propionate de clob tasol, étant donné que l'importance d'atrophies dermiques s'est révélée être considérablement réduite lors de l'emploi d'une telle composition sur des volon- taires en bonne santé. Comme huiles appropriées à l'incorporation comme solvants pour les stéroldes, on peut citer des esters d'acides mono- et di-basiques, esters possédant, par exemple de 6 à 18 atomes de carbone, comme les esters butyliques et isopropyliques des acides adipique, laurique, palmitique et myristique. L'adipate de dibutyle est particulièrement intéressant. On peut également employer des mélanges des esters susmentionnés. Les compositions conformes à la présente invention peuvent contenir'un mélange de l'huile solvante et d'une ou plusieurs autres huiles dans lesquelles le stéroide est soluble et/ou d'une ou plusieurs huiles dans les- quelles le stéroIde est sensiblement insoluble, comme des huiles hydrocarbonées, par exemple la paraffine liquide. La paraffine liquide peut être du type standard, relativement visqueux (viscosité d'environ 1. 10-4 m2. s 1 o u b I e n c e peut avantageusement être une paraffine légère possédant une viscosité bien moins élevée, par -6 2 -1 exemple d'environ 7.106 m2. s1 L'emploi d'une telle paraffine liquide légère améliore la pénétration de la phase huileuse liquide dans la peau. Il faut comprendre que lorsque l'huile solvante principale, telle que l'adipate de dibutyle, est présente en mélange à une huile non solvante, comme un hydrocarbure, la solubilité du stéroîde dans la phase huileuse liquide n'est pas une fonction linéaire de la concentration de l'huile solvante dans le mélange. La solubilité du stérolde actif choisi dans n'importe quel mélange de solvant et d'huiles non solvantes peut être aisément déterminée par l'expérience. Les tableaux qui suivent illustrent des valeurs de solubilité typiques, à 25 C, de divers stéroldes dans divers mélanges de solvants. TABLEAU I Mélange: adipate de dibutyle + paraffine liquide % d'adipate de dibutyle % de solubilité du 17- dans le mélange propionate de clobêtasol1 dans le melange 0,025 0,07 0,22 0,45. 0,65 1,2 1,5 1,9 TABLEAU II Mélange A: adipatec dibutyle + myristate d'isopropyle Mélange B: adipate de dibutyle + paraffine liquide % d'adipate de dibutyle % de solubilité du 17- dans le mélange (A ou B) butyrate de clobetasone dans le mélange o 10. A 0,65 0,70 1,02 1,6 2,1 2,55 2,95 3,5 B 0,02 m 0,08 0,15 0,45 0,8 2,0 2,75 TABLEAU III Mélange: adipate de diisopropyle + paraffine liquide % de solubilité dans le mélange du: % d'adipate de diiso- 17-butyrate de 17-propionate propyle dans le mélange clobetasone de clobetasol 0,15 0,095 2,45 0,75 2,85 1,25 2,95 1,45 4,4 2,1 7,0 3,0 Le tableau IV montre la solubilité du 17-valérate de betaméthasone à 25 C dans deux huiles solvantes. TABLEAU IV Huile solvante % de solubilité du 17- valérate de betaméthasone Adipate de dibutyle 0,9 Adipate de diisopropyle 1,4 Le degré d'insaturation semble être particulièrement important en ce qui concerne l 'absence d'effets secondaires systémiques et alors qu'il devrait être supérieur à 3, il n'est pas nécessaire que ce degré d'insaturation excède environ 5,0, bien que des valeurs supérieures puissEntne pas être désavantageuses. Les concentrations des stéroldes actifs dans les compositions suivant la présente invention varient clas- siquement de 0,02 % à 0,5 %, par exemple de 0,05 % à 0,25 %, bien que l'on puisse utiliser des pourcentages supérieurs, par exemple des pourcentages allant jus- qu'à 1,5 %. De préférence, les compositions contiennent de 0,05 % à 0,50 % en poids de stérolde actif. Les compositions conformes à la présente invention peuvent, par exemple, adopter la forme de pommades ou de crèmes. Dans les pommades, une cire solide sera couram- ment présente. Une telle pommade peut, par exemple, contenir 55 à 90 % en poids de phase liquide et 10 à % de cire solide, plus habituellement 6580 % en poids de phase liquide et 20-35 % en poids de cire solide. Les crèmes seront normalement des émulsions, habituellement des émulsions huile-dans-eau ou eau-dans- huile, contenant de 10 à 80 % en poids, plus habituel- lement de 20 à 60 % en poids, de phase huile. Ces crèmes peuvent également contenir des agents émulsifs qui peu- vent être des cires tensioactives ou émulsives, par exemple l'alcool cétostéarylique, le cétomacrogol 1000 ou la monostéarine autoémulsive, comme aussi des conser- vateurs, des tampons, des stabilisants, etc. Les compositions susmentionnées qui conviennent à l'application topique sur la peau peuvent s'utiliser pour le traitement de dermatoses inflammatoires des êtres humains et des animaux, par exemple l'eczéma, qui sont normalement sensibles à une thérapie par des cortico- stéroldes et également d'états moins sensibles, comme le psoriasis chez les êtres humains. Les préparations peuvent s'administrer en une ou plusieurs applications par jour sur la zone affectée; sur les zones cutanées, on peut fréquemment utiliser des pansements occlusifs avec avantage. Les exemples qui suivent ne sont donnés qu'à des fins purement illustratives. EXEMPLE 1 Pommade % p/p 17-Propionate de clobitasol 0,05 Adipate de dibutyle 25,00 Cire microcristalline 140/145 30,00 Paraffine liquide (pharmacopée britannique) Jusqu'à 100,00 La composition de pommade de l'exemple 1 contient 0,07 % de 17-propionate de clobêtasol dans sa phase huileuse liquide (adipate de dibutyle + paraffine liquide). Comme on peut le déduire à partir des valeurs de solubilité représentées dans le tableau I ci-dessus, pour dissoudre cette proportion de 17-propionate de clob6tasol, il est nécessaire de disposer de 28 % d'adi- pate de dibutyle dans la phase huileuse liquide. En fait, la phase huileuse liquide contient environ 36 % d'adipate de dibutyle, ce qui, comme indiqué dans le tableau I, suffit à dissoudre 0,22 % de 17propionate de clobetasol, c'est-à-dire plus de trois fois la quan- tité de stéroede qui est réellement présente dans la composition. De manière similaire, on peut parvenir aux compositions des exemples 2-10 à partir des valeurs de solubilité indiquées dans les tableaux, ou bien on peut déterminer ces valeurs par expérience. EXEMPLE 2 Pommade p/P 17-Propionate de clob6tasol 0,05 Adipate de dibutyle 40 Cire d'abeilles 15 Myristate d'isopropyle jusqu'à100 EXEMPLE 3 Pommade % p/p 17-Butyrate de clobêtasone 0,1 Cire microcristalline 140/145 40,0 Adipate de dibutyle 25,0 Paraffine liquide ultra-légère jusqu'à 100,0 EXEMPLE 4 Crème % P/P 17-Propionate de clobgtasol 0,05 Adipate de dibutyle 30,0 Cire microcristalline 140/145 7,5 Alcool cétostéarylique 7,5 Cétomacrogol 1000 1,0 Nitrate de sodium 0,05 Acide citrique 0,05 Chlorocrésol 0,1 Eau jusqu'à 100,0 EXEMPLE 5 Crème 17-Propionate de clobgtasol 0,05 Adipate de dibutyle 50,0 Cire d'abeilles 7,0 Alcool cétostéarylique 7,0 Monostéarine autoémulsive 2,0 Citrate de sodium 0,05 Acide citrique 0,05 Chlorocrésol 0,1 Eau jusqu'à 100,0 EXEMPLE 6 Pommade 17-Valérate de betamethasone 0,12 Adipate de dibutyle 60 Cire microcristalline 140/145 20 Cire d'abeilles 10 Paraffine liquide Jusqu'à 100 EXEMPLE 7 Pommade % p/p 17,21-Dipropionate de béclométhasone 0,025 Adipate de dibutyle 37,5 Cire microcristalline 140/145 30 Paraffine liquide jusqu'à 100 EXEMPLE 8 Pommade analogue à une crème % p/p 17-Propionate de clobêtasol 0,05 Adipate de dibutyle 22,0 Cire microcristalline 140/145 30,0 Cire d'abeilles 3,0 Cétomacrogol 1000 3,0 Bioxyde de titane 2,0 Paraffine liquide ultra légère jusqu'à100,0 EXEMPLE 9 Pommade % / 17a-Acétoxy-9a-fluoro-llO-hydroxy- 16O-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène- 17P-carboxylate de chlorométhyle 0,1 Adipate de dibutyle 84,9 Cire d'abeilles 15,0 EXEMPLE 10 Pommade % P/r 17,21-Dipropionate de bêtaméthasone 0,05 Cire d'abeilles 10, 00 Cire microcristalline 140/145 20,00 Adipate de dibutyle Jusqu'à 100,00 Le procédé utilisé pour la préparation des composi- tions est le suivant: on dissout le stérolde dans une partie ou dans la totalité de l'adipate de dibutyle. On mélange les autres ingrédients les uns aux autres à 60- C et on ajoute la solution du stérolde au mélange que l'on agite ensuite et refroidit Jusqu'à l'état semi- solide. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un stérolde anti-inflammatoire actif par application topique, dissous dans une phase huileuse liquide contenant au moins une huile possédant une viscosité inférieure à 1.lo5 m2. s-1 et dans laquelle le stéroide possède une solubilité d'au moins 0,5 % en poids à 25 C, le degré d'insaturation du stérolde dans la phase huileuse liquide de la composition à 25 C étant d'au moins 3. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le stérolde anti-inflam- matoire est choisi parmi le 17,21-dipropionate de béclométhasone, le 17valérate de bêtaméthasone, le 17,21-dipropionate de bêtaméthasone, le 17propionate de clobetasol, le 17-butyrate de clobétasone et le 17a-acétoxy-9a-fluoro-11 -hydroxy-16$-méthyl-3-oxoan- drosta-1,4-diène-17p-carboxylate de chlorométhyle. 3. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la phase huileuse liquide contient au moins une huile choisie parmi les esters d'acides mono- et di- basiques, lesdits esters possédant de 6 à 18 atomes de carbone. 4. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 3, caractérisée en ce que la phase huileuse liquide contient au moins une huile choisie parmi les esters butyliques et isopropyliques des acides adipique, laurique, palmitique et myristique. 5. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 4, caractérisée en ce que la phase huileuse liquide contient de l'adipate de dibutyle. 6. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 5, caractérisée en ce qu'elle contient du 17-propionate de clobêtasol. 7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient du 17-valérate de bêtaméthasone. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 5, caractérisée en ce qu'elle contient du 17,21- dipropionate de béclomethasone. 9. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase huileuse liquide contient une ou plu- sieurs huiles supplémentaires. 10. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 9, caractérisée en ce que la phase huileuse liquide contient une paraffine liquide possédant une viscosité d'environ 7.106 m2 11. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le degré d'insaturation du stérolde varie de 3,0 à 5,0. 12. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractéri- sée en ce que la concentration du stérolde représente de 0,02 à 1,5 % en poids de la composition. 13. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une pommade ou d'une crème. 14. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 13, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédients supplémentaires, des substances choisies parmi des cires solides, des agents émulsifs, des conservateurs, des tampons, des stabilisants ou d'autres additifs classiques.