FR 2489335 A1 19820305 FR 8118782 A 19811006 24893 5 17-(thio substitué)A4'16-androstènes La présente invention concerne des stéroides nouveaux ayant pour formule: II R1 R R6 O R R5 qui peuvent servir d'intermédiaires pour préparer des stéroides ayant pour formule: I R X R2 R2 pouvant être utilisés comme agents anti-inflammatoires. Dans les formules I et II, et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions suivantes: 0 0 X est S, -S- ou -S-; I1 R1 est un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou acyloxyalkyle; R2 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode (tous les substituants R2 sont identiques); R3 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; R e st un groupement carbonyle ou 5-hydroxy méthylène; R5 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un radical méthyle; et R est un atome de chlore ou de brome, ou un radical alcoxy, aryloxy, alkylthio ou arylthio. Un trait interrompu en position 1,2 d'une formule développée indique, dans le présent mémoire descriptif, la présence facultative d'une insaturation éthylénique. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, que ce soit en tant que tel ou en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou alcoxy ou atomes d'halogène. Le terme "halo" ou "halogène", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, que ce soit en tant que tel ou en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les termes "alkyle" et "alcoxy", tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du mémoire descriptif, que ce soit isolément ou en tant que parties de groupements plus importants, désignent des groupements ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Le terme "acyloxy", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, que ce soit en tant que tel ou en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un groupement ayant pour formule O Y-C-O- dans laquelle Y est un radical alkyle ou aryle. Les stéroides de formule I sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une action gluco- corticoïde et anti-inflammatoire. On peut les utiliser localement pour le traitement des maladies de peau telles que la dermite, les brûlures solaires, la névrodermite, l'eczéma, et le prurit anoygénital. Les stéroides de formule I peuvent être utilisés dans la proportion de 0,01 à 5,0 % en poids, de préférence de 0,05 à 2,0 % en poids, dans une crème ou une lotion classique. Les stéroïdes de formule II sont des intermédiaires nouveaux qui sont utilisables pour la préparation des stéroides anti-inflammatoires à action locale de formule I. Les stéroides de formule II peuvent être préparés à partir des A4'16-stéroides correspondants, ayant pour formule: III R il Les A4'16-androstènes de formule III sont connus dans la technique; voir par exemple les brevets U.S. N 4.091.036, 4.094.840, 4. 133.811 et 4.146.538. Comme décrit dans ces brevets, la réaction de l2androstén-17-one appropriée avec un thiol ayant pour formule IV R' -SH en présence d'un acide de Lewis (éthérat de trifluorure de bore par exemple) donne un intermédiaire ayant pour formule: V S-R' __ --S-R' p4 l R5 Dans les formules IV et V, et dans l'ensemble du mémoire descriptif, PR'1 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle. On peut mener la réaction dans un solvant organique (un hydrocarbure halogéné par exemple), ou bien dans un mélange de solvants organiques. L'utilisation d'un peu d'acide acétique glacial améliore le rendement. Les conditions de la réaction ne sont pas cruciales et on peut commodément mener la réaction à la température ahibiante, de préférence dans une atmosphère inerte (l'argon ou l'azote par exemple). On peut obtenir de meilleurs rendements avec des durées de réaction relativement brèves (moins d'une heure). On peut transformer un androstène de formule V en le stéroide correspondant, ayant pour formule: VI R en chauffant simplement le stéroide dans un solvant inerte (le diéthylbenzène ou le dichlorobenzène par exemple). On peut préparer les stéroïdes de formule III dans lesquels R1 est un radical acyloxyalkyle en oxydant d'abord un stérolde de formule VI, dans lequel R' est un radical alkyle, en utilisant un équivalent d'agent oxydant, pour obtenir un stéroide de formule: VII 0 sa alkyle 4 R5 On peut faire réagir un 17-alkylsulfinyl stéroide de formule VII avec un anhydride d'acide approprié, et un catalyseur basique tel que le sel de sodium de l'acide correspondant, pour obtenir le 17-[[(acyloxy)alkyl] thio]stéroide correspondant, ayant pour formule: VIII Il S-alkyl-O-C-Y R4 OS On peut obtenir les intermédiaires de formule II dans lesquels R6 est un atome de chlore ou de brome, en faisant réagir un stéroide de formule III avec le N-halo- succinimide, de préférence dans un hydrocarbure halogéné comme solvant. On peut obtenir les intermédiaires de formule II dans lesquels R6 est un radical alcoxy ou aryloxy, en faisant réagir un stéroide de formule II dans lequel R6 est un atome de chlore ou de brome, avec un alcoolate de métal alcalin ou un aryloxyde de métal alcalin, de préférence dans un alcanol comme solvant. On peut obtenir les intermédiaires de formule II dans lesquels R6 est un radical alkylthio ou arylthio, en faisant réagir un stéroide de formule III avec un halogénure d'alkyle ou d'arylsulfényle, de préférence dans un hydrocarbure halogéné comme solvant. La réaction d'un intermédiaire de formule II avec une ortho-benzoquinone ayant pour formule: R2 donne un produit de formule I dans lequel X est un atome de soufre, c'est-à-dire un stérolde ayant pour formule: (x) R S Il1 sj R2 R5 R 5 La réaction se fait à la température ambiante. L'oxydation d'un androstène de formule X à l'aide d'un peracide (l'acide m-chloroperbenzolque par exemple), d'un sel de peracide (le m-periodate de sodium par exemple), ou d'un peroxyde (le peroxyde d'hydrogène par exemple) donne le produit sulfinylique correspondant ayant pour formule: XI R R Il 2 O=S R2 R9 R2 R5 ou le produit sulfonylique correspondant ayant pour formule: XII R ji o=S=o R2 R5 À R5 L'emploi d'un équivalent d'agent oxydant donnera de manière prédominante le dérivé sulfinylique de formule XI, et l'emploi de deux équivalents ou davantage d'agent oxydant donnera de manière prédominante le dérivé sulfonylique de formule XII. De nombreux autres procédés de préparation des stéroides selon l'invention sont disponibles. Par exemple, on peut préparer les produits sulfinylique et sulfonylique de formules XI et XII (dans lesquelles R6 est autre que le chlore ou le brome) en oxydant un intermédiaire de formule II pour obtenir des intermédiaires nouveaux ayant pour formules: XIII O,,,R1 s et R5 XIV R1 O=S=O R4 R que l'on peut faire réagir à leur tour avec une ortho- benzoquinone de formule iX. Les intermédiaires de formules XIII et XIV dans lesquels R6 est un atome de chlore ou de brome ne réagissent pas avec une ortho-benzoquinone de formule IX. Mais ils sont utilisables comme intermédiaires, car on peut déplacer le substituant halogne qui occupe la position 16 à l'aide d'un radical alcoxy, aryloxy, alkylthio ou arylthio, pour obtenir des intermédiaires qui réagissent avec une ortho-benzoquinone de formule i-. On préfère les stéroldes de formule I dans lesquels R4 est un groupement P-hydroxyméthylène. On préfère également les stéroldes de formule I dans lesquels R3 est un atome de fluor. On préfère également les stéroides de formule I dans lesquels R2 est un atome de chlore. Le meilleur choix est représenté par les stéroides ayant la formule développée suivante: Xv R cl XV 1 C1 X ci - R6C1. ou c Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de l'invention. EXEMPLE 1 (111l,16u,17)-5',6',7',8',16-Pentachloro-17-(éthylthio)-9- fluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxyandrosta-1,4-di6nol]6,]7-bl- [1,4]benzodioxin-3-one A) (11_)-16-Chloro-17-(éthylthio)-9-fluoro-11- hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one On agite une solution de 1,5 g de 17-(éthylthio)- 9-fluoro-lli3-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one dans 70 ml de dichlorométhane sec avec 609 mg de N-chlorosuccinimide à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 2,5 heures. On dilue la solution résultante avec 140 ml de chloroforme; on lave la solution chloroformique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer sous vide pour obtenir 1,65 g d'une mousse. On dissout cette mousse dans un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 60 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane donne 1,2 g d'une matière homogène à la chromatographie en couche mince. La cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne 815 mg d'un échantillon analytique du composé du titre, point de fusion 240-241 C (décomposition). Anal. calc. pour C21H26C1F02S: C, 63,54; H, 6,60; C1, 8,93; F, 4,79; S, 8,08 Trouvé: C, 63,42; H, 6,37; Cl, 8,84; F, 5,02; S, 8,23. B) (11i,16,17)-5',6',7',8',16-Pentachloro-17- (éthylthio)-9-fluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxyandrosta-1,4- diéno[16,17-b][1,4]benzodioxin-3-one On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 65 heures une solution de 397 mg de (11j)-16- chloro-17-(éthylthio)-9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4,16- trién-3-one et de 270 mg de tétrachloro-ortho-benzoquinone dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute encore de la tétrachloro-orthobenzoquinone et on continue l'agitation pendant 24 heures. On ajoute quelques gouttes d'eau à la solution résultante et on fait évaporer le solvant sous vide pour obtenir une matière caoutchouteuse. On dissout cette matière dans du chloroforme et on l'élue rapidement dans une colonne de 15 g de gel de silice avec 500 ml de chloroforme. On chasse le chloroforme sous vide pour obtenir 510 mg d'une mousse que l'on redissout dans un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane et à laquelle on fait subir une chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane donne 430 mg du composé du titre sous forme homogène. La cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane donne 310 mg d'un échantillon analytique, point de fusion 255-256 C (décomposition). Anal. calc. pour C27H26C15F04S: C, 50,44; H, 4,08; Cl, 27,58; F, 2,96; S, 4,99. Trouvé: C, 50,75; H, 4,17; Cl, 27,40; F, 2,99; S, 4,90. EXEMPLE 2 (11,163,17)-5',6',7',8'-Tétrachloro-17-(méthylthio)-16- [(4-méthylphényl)thio]-9-fluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxy- androsta-1,4-diéno[16,17-b][1,4]benzodioxin-3-one A) (111)-9-Fluoro-ll-hydroxy-16-[(4-méthylphényl)- thio]-17-(méthylthio)androsta-1,4,16-trién-3-one On agite une solution de 900 mg de 9-fluoro-lle- hydroxy-17-(méthylthio)androsta-1,4,16-trién-3-one dans 900 ml de dichlorométhane avec 500 mg de chlorure de para- toluènesulfényle à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 16 heures environ. On lave la solution résultante avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer sous vide pour obtenir 1,3 g d'un solide, que l'on dissout dans un mélange 3:2 de chloroforme et d'hexane, et auquel on fait subir une chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 3:2 de chloroforme et d'hexane donne 930 mg d'une matière homogène à la chromatographie en couche mince. Deux cristallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane donnent 400 mg d'un échantillon analytique du composé du titre, point de fusion 205-206 C. Anal. calc. pour C27H31F02S2: C, 68,90; H, 6,64; F, 4,04; S, 13,64 Trouvé: C, 69,14; H, 6,53; F, 4,10; S, 13,50. B) (115,16[,17)-5',6',7',8'-Tétrachloro-17- (méthylthio)-16-[(4-méthylphényl)thio]-9-fluoro-2',3'- dihydro-11-hydroxyandrosta-1,4-diéno[16,17-b][1,4]benzo- dioxin-3-one On mélange une solution de 650 mg de (11I)-9- fluoro-ll-hydroxy-16-[L(4-méthylphényl)thio]-]7-(méthylthio)- androsta-1,4,16-trién-3-one dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, avec une solution de 480 mg de tétrachloro-ortho- benzoquinone dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, et après environ un jour et demi, on fait évaporer la solution à siccité. On dissout le résidu dans un mélange 7:3 de chloroforme et d'hexane et on lui fait subir une chromatogra- phie sur une colonne de gel de silice (65 g), en éluant avec des mélanges de chloroforme et d'hexane et avec du chloroforme pour isoler le composé du titre. On purifie encore cette substance par chromatographie en couche mince de préparation sur des plaques de gel de silice en utilisant pour le développement un mélange 9:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. On isole le composé du titre (650 mg) et on le fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 440 mg du composé du titre, point de fusion 198-201 C. Anal. calc. pour C33H31C14FO4S2: C,55,31; H, 4,36; C1, 19,79; F, 2,65; S, 8,95. Trouvé: C, 55,18; H, 4,27; C1, 19,71; F, 2,59; S, 8,73. EXEMPLE 3 (11i,16f,17f)-5',6',7',8'-Tétrachloro-17-(éthylsulfonyl)- 9-fluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxy-16-méthoxyandrosta-1,4- diéno[16,17-b][1,4]benzodioxin-3-one A) (11f)-16-Chloro-17-éthylsulfonyl)-9-fluoro-11- hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one A une solution de (11P)-16-chloro-17-(éthylthio)- 9-fluoro-11-hydroxyandrosta-l,4,16-trién-3-one (200 mg; voir l'Exemple 1A) dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de 205 mg d'acide m-chloroperoxybenzoique à 85 % dans 20 ml de dichlorométhane. Au bout d'une heure, on lave la solution avec une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et on la fait évaporer pour obtenir mg du composé du titre. B) (111)-17-(Ethylsulfonyl)-16-méthoxy-9-fluoro- 11-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one On met au reflux pendant 3 heures une suspension de (11!)-16-chloro-17-(éthylsulfonyl)-9-fluoro-11-hydroxy- androsta-1,4,16-trién-3-one (1,29 g; préparée comme décrit ci-dessus) dans 190 ml de méthanol anhydre contenant 800 mg de méthylate de sodium. On concentre sous vide la solution résultante, on la dilue avec de l'eau, on la sature de chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait à l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer pour obtenir le produit brut (1, 2 g). On fait subir à ce dernier une chromatographie sur 60 g de gel de silice pour isoler le composé du titre (505 mg), point de fusion 288289 C apres cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane. C) (11i,161,175)-5',6',7',8'-Tétrachloro-17- (éthylsulfonyl)-9-fluoro-2',3'-dihydro-l11-hydroxy-16-méthoxy- androsta-1,4-diéno[16,17-b][1,4]benzodioxin-3-one On mélange une solution de 500 mg de (111)-17- (éthylsulfonyl)-16-méthoxy-9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4, 16-trién-3one dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec avec une solution de 318 mg de tétrachloro-ortho-benzoquinone dans du tétrahydrofuranne sec à la température ambiante. Au bout de 24 heures, on ajoute une autre fraction de 318 mg de tétrachloro-ortho-benzoquinone dissoute dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. Apres encore 24 heures, on fait évaporer le solvant sous vide, et on lave le solide résiduel plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'hexane pour obtenir le composé du titre (650 mg), point de fusion 194-197 C. EXEMPLE 4 (11,161,17D)-5',6',7',8'-Tétrabromo-16-chloro-9-fluoro-2',3'- dihydro-11-hydroxy-17-(méthylthio)androsta-1,4-diénol16,17-b] [1,4] benzodioxin-3-one A) (11i)-16-Chloro-9-fluoro-1-hiydroxy-17-(méthyl- thio)androsta-1,4,16-trién-3-one A une solution de 100 mg de 9-fluoro-11-hydroxy- 17-(méthylthio)androsta-l,4,16-trién-3-one dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane sec et de 8 ml de méthanol, on ajoute une solution 0,31 molaire de chlore dans 1,0 ml de dichlorométhane. Au bout de quelques heures, on verse la solution dans une solution diluée de bicarbonate de sodium. On isole le produit par extraction au chloroforme et on lave avec de l'eau la solution chloroformique, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la fait évaporer, et on purifie le résidu par chromatographie en couche mince de préparation pour obtenir le composé du titre (35 mg), point de fusion 262-268 C. B) (11,163,175)-5',6',7',8'-Tétrabromo-16-chloro- 9-fluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxy-17-(méthylthio)androsta- 1,4-diéno[16,17-b][1,4]benzodioxin-3-one En suivant le mode opératoire de l'Exemple lB, mais en remplaçant la (111)-16-chloro-17-(éthylthio)-9-fluoro-11- hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one par la (11)-16-chloro-9- fluoro-ll-hydroxy-17-(méthylthio) androsta-1,4,16-trién-3-one et la tétrachloro-ortho-benzoquinone par la tétrabromo- ortho-benzoquinone, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 5 (11l,16,17)-5',6',7',8',16-Pentabromo-17-(éthylthio)-9- fluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxyandrosta-1,4-diéno[16,17-b]- [1,4]benzodioxin-3-one A) (11i)-16-Bromo-17-(éthylthio)-9-fluoro-ll- hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one On agite à la température ambiante pendant 2 heures une solution de 181 mg de (11)-17-(éthylthio)-9-fluoro-11- hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one dans 10 ml de dichloro- méthane contenant 98 mg de N-bromosuccinimide, et on fait subir au mélange réactionnel une chromatographie en couche mince de préparation sur des plaques de gel de silice pour isoler le composé du titre. B) (11,16ç,17p)-5',6',7',8',16-Pentabromo-17- (eéthylthio)-9-fluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxyandrosta-l,4- dienoll6,17-b][1,4]benzodioxin-3-one En suivant le mode opératoire de l'Exemple lB, mais en remplaçant la (113)-16-chloro-17-(éthylthio)-9-fluoro-lil- hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one par la (111)-16-bromo-17- (éthylthio)-9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one et la tétrachloro-ortho-benzoquinone par la tétrabromo-ortho- benzoquinone, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 6 (11[3,16p,17f3)-17-(Ethylsulfinyl)-5',6',7',8',9-pentafluoro- 2',3'-dihydro-11-hydroxy-16-(méthylthio)androsta-1,4-diéno- [16,17-b][1,4]benzodioxin-3-one A) (11f)-16-Chloro-17-(éthylsulfinyl)-9-fluoro- l1-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one A de la (11p)-16-chloro-17-(éthylthio)-9-fluoro- 11-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one (100 mg; voir l'Exemple 1A) dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de 56 mg d'acide mchloroperbenzoique à 85 % dans ,0 ml de dichlorométhane, en deux minutes. Au bout d'une heure, on lave la solution avec une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la fait évaporer pour obtenir le composé du titre. B) (11)-17-(Ethylsulfinyl)-9-fluoro-11-hydroxy- 16-(méthylthio)androsta-1,4,16-trién-3-one On agite sous une atmosphère d'azote pendant 20 heures une solution de 100 mg de (11)-16-chloro-17-(éthyl- sulfinyl)-9-fluoro-1l-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one dans 12 ml de méthanol anhydre contenant 70 mg de méthylate de sodium et 0,5 ml de méthanethiol, puis on verse la solution résultante dans de l'eau. On extrait la solution à l'acétate d'éthyle et on lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la fait évaporer pour obtenir un solide (104 mg). On fait subir à ce solide une chromatographie sur des plaques de gel de silice pour isoler le composé du titre. C) (11f,16,17()-17-(Ethylsulfinyl)-5',6',7',8',9- pentafluoro-2',3'-dihydro-11-hydroxy-16-(méthylthio)androsta- 1,4-diéno[16,17-bl[1,4]-benzodioxin-3-one En suivant le mode opératoire de l'Exemple lB, mais ?489335 en remplaçant la (11)-16-chloro-17(éthylthio)-9-fluoro-11- hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one par la (11-3)-17-(éthyl- sulfinyl)-9-fluoro-11-hydroxy-16-(méthylthio)androsta-1,4,16- trién-3-one et la tétrachloro-ortho-benzoquinone par la tétrafluoro-orthobenzoquinone, on obtient le composé du titre. REVENDICATION Stéroide ayant pour formule: -*RR R5 éventuellement sous la forme de son dérivé 1,2-déhydrogéné, formule dans laquelle: R1 est un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou acyloxyalkyle; R3 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; R4 est un groupement carbonyle ou hydroxyméthylène; R5 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un radical méthyle; et R6 est un atome de chlore ou de brome ou un radical alcoxy, aryloxy, alkylthio ou arylthio.