FR 2487345 A1 19820129 FR 8016533 A 19800725 La présente invention concerne de nouveaux dérives de nicotinoylpantéthéine utiles en thérapeutique et leurs sels d1addi- tion d'acides, qui donnent pendant une durée prolongée un niveau désiré d'acide nicotinique libre dans le sang. On connaît déjà de nombreux composés contenant un ou plusieurs restes nicotinoyle. Par exemple le nicotinate de pantothénol,qui qui abaisse la teneur sanguine en cholestérol, est décrit dans la publication de brevet japonais n 18 109/65. Le tétranicotinate de pentaérythritol et l'hexanicotinate de mésoinositol sont décrits dans Arzneim. Forsch./Drug Res., page 1859, Vol.29 (II), no 12 (1979) par L. Harthon et collaborateurs. L'invention concerne des dérivés de nicotinoylpantéthéine représentés par la formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome dthydrogène ou un groupe nicotine, à la condition que l'un au moins des restes R1, R2 et R3 soit un groupe nicotinoyle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. Ces composés et leurs sels d'addition d'acides non toxiques (également appelés ci-après plus simplement composés) donnent pendant une longue durée une teneur désirée d'acide nicotinique libre dans le sang, sans effet secondaire défavorable. En général on sait que l'acide nicotinique a un effet vasodilatateur et réduit les teneurs en lipides telles que cholestérol, triglycérides, phospholipides et acides gras libres dans le sang. Cependant l'acide nicotinique présente certains inconvénients en ce qui concerne l'utilisation pour le traitement clinique. Par exemple la teneur en acide nicotinique diminue rapidement dans le sang lorsqu'on l'utilise aux doses normales, tandis qu'à des doses plus élevées il provoque divers effets secondaires, tels bouffées de chaleur, deman- geaisons et empêchement gastrointestinal. Certains des effets secondaires sont provoqués par le phénomène de rebond, c'est-à-dire qu'après administration d'acide nicotinique la teneur en acide nicotinique dans le sang atteint rapidement un maximum, puis diminue en peu de temps. On a étudié divers procédés pour l'administration de l'acide nicotinique. L'un de ces procédés consiste à administrer l'acide nicotinique sous forme d'une préparation à libération retardée. Un autre consiste à administrer comme médicament précurseur un ester d'acide nicotinique qui,après absorption, est hydrolysé en donnant l'acide nicotinique libre. L'invention concerne des composés accessibles pour l'emploi comme précurseurs de l'acide nicotinique donnant pendant une durée prolongée une teneur désirée en acide nicotinique libre dans le sang. De plus les composés de formule (I) ont une activité thérapeutique supérieure en ce qui concerne I'emp8chement du métabolisme des lipides, et le composé pourrait donc être utile dans le traitement de l'hyperlipémie, de l'artériosclérose, du diabète de la cirrhose du foie et d'états apparentés. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre en référence aux dessins annexés dans lesquels les figures I et 2 représentent les teneurs du sérum en acides gras libres et en triglycérides, respectivement, pour diverses substances; la figure 3 représente les teneurs en acide nicotinique dans le plasma pour des expériences comportant l'administration orale d'acide nicotinique et de S-nicotinate ; et les figures 4, 5 et 6 représentent les spectres infrarouges des composés des exemples 1, 2 et 3,respectivement. On peut préparer un composé représentatif de l'invention, le S-nicotinate de 2,4-dihydroxy-N-(2-[(2-mercaptoéthyl)carbamoyl]- éthyl)-3,3-diméthylbtyramide (ci-après dénommé plus simplement S-nicotinate) par réaction de la pantéthéine avec le chlorure d'acide nicotinique. La réaction peut autre effectuée dans l'eau en présence d'un faible excès d'hydroxyde alcalin comme accepteur d'acide par rapport au chlorure d'acide nicotinique à la température ambiante ou en refroidissant par la glace. En outre l'addition d'un fort excès d'acide borique peut activer de manière préférable la réaction ci-dessus pour obtenir un composé de haute pureté. D'autres composés de l'invention peuvent également être produits selon des modes opératoires analogues à ceux décrits cidessus, quoique l'on puisse faire varier les conditions de réaction On peut également utiliser un chauffage doux à une température de 40 à 500C et des amines tertiaires telles que la pyridine comme accepteurs d'acide. Si on le désire, on peut utiliser un solvant organique tel que benzène, hydrocarbures halogénés et éthers, qui n'affectent pas la réaction. Le produit brut obtenu comme ci-dessus est purifié par une technique classique,par par exemple par chromatographie. Le composé de formule I peut être isolé sous forme d'un sel d'addition d'acide si on le désire. En outre, le composé I peut etre produit sous une forme optiquement active par une technique classique. Les composés préparés comme ci-dessus ont une activité d'acide nicotinique telle que représentée dans le tableau I ci-après et les figures 1 et 2 (courbe ---, témoin ; courbe ---, acide nicotinique ; courbe ..., S-nicotinate). Autrement dit le composé représentatif de l'invention, le S-nicotinate, abaisse les teneurs sanguines en acides gras libres et en triglycérides chez les rats aussi bien que l'acide nicotinique. D'après les résultats obtenus, il apparat que le S-nicotinat a la mame activité que l'acide nicotinique, ou que le S-nicotinate est hydrolysé dans l'organisme pour donner l'acide nicotinique libre. TABLEAU I Teneurs sanguines en acides gras libres (FFA) et en triglycérides (TG) chez les rats. Temps (min Paramètre (n=6) médicament 0 30 60 PFA (mEq/l) témoin @,@@@@,@@ 0,40#0,@@ 0,44#0,@@ acide nicotinique 0,19#0,09* 0,12#0,01* 5-nicotinate 0,13+0,01* 013+0,01* TG tmoin 73,83,8 58,87,3 65,58,5 (mg/dl)acide nicotinique 352,3* 18,00,7* S-nicotinate 43,75,7 22,21,1* T A B L E A U I (suite) Paramètre (n=6) médicament Temps (min) 90 # 120 360 FFA (mEq/l) témoin 0,30#0,02 0,30#0,02 0,46#0,05 acide nicotinique 0,13#0,02* 0,23#0,07 0,49#0,04 S-nicotinate 0,15#0,03* 0,20#0,04 0,46#0,05 TG (mg/dl) témoin 41,0#4,8 48,0#6,3 37,3#3,4 acide nicotinique 21,2#2,5* 26,2#1,1* 32,5#3,1 S-nicotinate 25,5#3,3* 29,2#1,6* 33,5#8,0 * :différence significative par rapport au témoin (p On met en suspension séparément 20 mg/kg de poids corporel d'acide nicotinique et 62,2 mg/kg de poids corporel de 5-nico- tinate dans une solution à 0,5% de carboxyméthylcellulose et on les administre par voie orale a chaque groupe de rats un volume de 10 ml/kg de poids corporel (62,2 mg de S-nicotinate correspond à l'équivalent molaire de 20 ng d'acide nicotinique). A l'instant indiqué dans le tableau I, on sacrifie les rats anesthésiés par le pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) et on prélève le sang par la carotide. On sépare le sérum du sang et on y détermine les acides gras libres (variante à la méthode Elphic) et les triglycérides (méthode b l'enzyme). D'autre part, dans l'administration orale de chaque composé (acide nicotinique et S-nicotinate), on étudie les teneurs en acide nicotinique dans le plasma chez les rats. Les résultats sont indiqués dans le tableau II ci-après et la figure 3 (courbe ---, acide nicotinique, 20 mg/kg ; courbe ---, S-nicotinate, 62,2 mg/kg. Dans cette expérience on utilise des rats males de souche SLC-SD pedant 202 a 234 g et on détermine la teneur en acide nicotinique dans le plasma par chromatographie en phase liquide A haute vitesse. Les autres conditions sont les mêmes que dans l'expérience ci-dessus mentionnée. TABLEAU Il 30 min 60 min 90 min 120 min 360 min Acide nicotinique 42,8#1,2 22,2#1,6 6,7#1,6 0,4#0,3 0#0 S-nicotinate 5,2#0,3 3,3#0,3 0,7#0,4 0#0 0#0 D'après le tableau II et la figure 3,il apparat que les teneurs en acide nicotinique dans le plasma obtenues avec le S-nicotinate sont constamment plus faibles que celles obtenues avec l'acide nicoinique, en particulier 30 minutes après l'administration orale correspondant dans les deux cas 120 minutes après l'administration orale, l'acide nicotinique du plasma a virtuellement disparu. Autrement dit, par rapport au S-nicotinate, l'acide nicotinique induit un rebond beaucoup plus grand dans la teneur en acide nicotinique du plasma. On effectue une autre expérience en utilisant 10 mg d'acide nicotinique par kg de poids corporel, Dans cette expérience la teneur du plasma en acide nicotinique qui était obtenue avec 10 mg/kg d'acide nicotinique atteint une valeur maximale (8,3 y/ml dans ce cas) 30 minutes après l'administration, de meme qu'avec 20 mg/kg d'acide nicotinique. Mais, après 60 minutes, l'acide nicotinique n'est plus qu'à l'état de trace ou n'est pas décelable. En bref, tandis que la dose plus faible d'acide nicotinique conduit à une teneur maximale plus faible età sadisparition plus rapide, la dose plus faible peut ne pas donner les effets secondaires provoqués par le phénomène de rebond correspondant. L'effet est très faible et de courte durée. La persistance de la teneur en acide nicotinique obtenue avec le composé I est plus grande qu'on ne peut l'obtenir avec l'acide nicotinique libre en une quantité qui pourrait 8tre utilisée pour donner les mêmes valeurs maximales des teneurs en acide nicotinique dans le plasma. De plus, les effets du S-nicotinate sont confirmés par une expérience utilisant des rats atteints de cirrhose du foie qui sont préparés selon la méthode décrite par A. Hosein et collaborateurs, Biochemical Pharmacology, Vol. 24, page 1859, 1975. Dans cette expérience on traite de la manière suivante des rats moles Sprague-Dawley gés de 6 semaines. Les rats reçoivent 10 ml de solution d'méthanol à 40% par kg de poids du corps pendant 3 jours (à 10 h du matin le jour où on les sacrifie et & 4h de l'aprèsmidi les autres jours) par intubation gastrique, On met en suspension le S-nicotinate dans une solution aqueuse à 0,5% en volume de mono oléate de polyoxyéthylènesorbitanne (Tween 80) et on l'administre pendant 5 jours (à 9 h du matin y compris le jour où on les sacrifie). Après avoir sacrifié les rats ( 1 h de l'après-midi), on mesure le cholestérol total selon la méthode Bennie Zak (American Journal of Clinical Pathology, vol. 27, page 583, 1957) et les acides gras libres par la méthode de K. Itaya et collaborateurs, Journal of Lipid Research, vol. 6, page 16, 1965. Les résultats expérimentaux sont indiqués dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Groupe (n=6) Dose Cholestérol Acide gras libres (mg/kg/jour) dans le sérum dans le sérum (mg/dl) (pEq/1) Témoin O 99,6+4,80 313+46,25 S-nicotinate 76,7 79,0#4,23 236+21,33 (0,2 mmol/kg/jour) D'après les résultats du tableau III il est clair que les composés de l'invention ont un effet supérieur de diminution des teneurs du sérum en cholestérol et en acides gras libres. La toxicité aiguë (DL50) du S-nicotinate est indiquée dans le tableau IV ci-après. TABLEAU IV Toxicité aiguë du S-nicotinate chez les souris. Voie Sexe DL50 (mg/kg) p.o. mâle (n=10) > 10 000 femelle (n=10) > 10 000 i.v. 1 600 L'essai de toxicité aiguë est effectué de manière suivante. On utilise des souris de souche ddY, les males pesant 17,220,5 g les femelles 17,5-19,7 g. Les souris sont alimentées librement en nourriture et en eau dans des conditions d'environnement constantes (température 23#1 C, humidité relative 55+5% et lumière allumée pen dant 12 h) avant l'essai. On administre à chaque groupe (n=10) de souris les échantillons de solutions aqueuse de S-nicotinate (0,3 ml/10 g de poids corporel) pour administrer 5 et 10 g/kg respectivement. Une semaine après l'administration, il se confirme que toutes les souris sont vivantes et sans trouble. Ainsi donc, ces composés et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont disponibles pour améliorer le métabolisme des lipides et ils peuvent être préparés sous forme de capsules, tablettes, poudres ou injections selon les techniques connues de préparation. De plus, il est efficace d'administrer le composé en quantité de 200 à 2 000 mg/jour chez l'homme. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1. On dissout 5,70 g de pantéthéine dans 50 ml d'une solution d'acide borique 1M et de chlorure de potassium 1M. On ajuste la solution de pantéthéine obtenue à pH 9,0 par addition d'une solution de NaOH 1N. On ajoute ensuite progressivement à la solution 10,95 g de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique en agitant constamment et en refroidissant par la glace pendant 3 h 30 min. On effectue la réaction à pH 8,7-9,0 en ajoutant au système de réaction une solution de NaOH 1N. Après la réaction on ajuste la solution à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique à 5% et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau. Après séchage de l'extrait, on éva- pore le solvant. On soumet le résidu obtenu à la chromatographie sur une colonne de 300 g de gel de silice en éluant par le mélange chlo roforme-uéthanol 15:1 en volume pour donner 2,51 g de S-nicotinate de 2,4-dihydroxy-N-{2-[(2-mercaptoéthyl)carbamoyl]éthyl}-3,3-diméthylbutyramide sous forme d'un produit huileux incolore. Analyse élémentaire : Calculé pour C17H25N305S :'C%: 53,25 ; H : 6,57 ; N : 10,96 ; S : 8,36 Trouvé : C%: 53,23 ; H :6,70 ; N:10,56; S : 8,25 Spectre IR (méthode au film liquide) : le spectre est représenté à la figure 4 ci-annexée. Spectre de RMN : # CD3COCD3 : 0,90 (3H, s) ; 0,96 (3H, s) ; 2,49 (2H, TMS t, 6,7 Hz); 3,45 (8H, m); 4,00 (1H, large) ; 4,40 (1H, large) ; 5,14 (1H, m) ; 7,62 (1H, d, d, 8,1 Hz, 5,0 Hz) ; 7,80 (2H, m) ; 8,34 (1H, d, t, 8,1 Hz, 2,1Hz); 8,89 (1H, d, d, 5,0 Hz, 2,1 Hz) ; 9,17 (1H, d, 2,1 Hz). Spectre de masse à désorption de champ : m/e=384 (M + Exemple 2. On dissout 1,08 g de S-nicotinate de 2,4-dihydroxy-N-t2- [(2-mercaptoéthyl)carbamoyl]éthyl}-3,3-diméthylbutyramide préparé comme décrit a l'exemple 1 dans 15 ml de pyridine. On ajoute ensuite å la solution 0,75 g de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique et on chauffe 3 45-500C pendant 2 h en agitant. Après refroidissement de la solution réactionnelle, on sépare le précipité par filtration. On ajoute le filtrat obtenu a 50 ml de solution 9 5% de bicarbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'eau l'extrait, on sèche et on évapore le solvant pour donner un résidu contenant le composé recherché. On place le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice et on élue par un mélange chloroforme-méthanol 12:1 en volume pour obtenir 0,46 g de 4,S-dinico- tinate de 2,4-dihydroxy-N-{2[(2-mercaptoéthyl)carbamoyl]-éthyl}-3,3diméthylbutyramide sous forme d'un produit huileux incolore. Analyse élémentaire Calculé pour C23H28N406S : C%:56,54 ; H : 5,78 ; N : 11,47 ; S : 6,56 Trouvé @@ @@ @ @ : C%:56,77 ; H : 5,89 ; N : 11,63 ; S : 6,41. Spectre IR (méthode au film liquide) : le spectre est représenté a la figure 5 ci-annexde. Spectre de RMN : 5CD3COCD3 : 1,10 (3H, s) ; 1,15 (3H, s) ; 2,50 (2H, TNS t, 6 7 Hz) ; 3,50 (6H, m) ; 4,14 (1H, s); 4,33 (2H, s) ; 5,40 (111, large) ; 7,70 (4H, m) ; 8,35 (2H, m) ; 8,85 (2H, m) ; 9,13 (1H, d, 2,2 Hz); 9,22 (1H, d, 2,2 Hz). Spectre de masse a désorption de champ : m/e=489 (M + Exemple 3. A une solution de 2,90 g de pantéthéine dans 60 ml de pyridine on ajoute 8,40 g de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique. On chauffe la solution à 45-500C pendant 2-3 heures en agitant. Après refroidissement du mélange de réaction, on sépare par filtration le précipité cristallisé et on verse le filtrat dans 300 ml de solution à 5% de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite la solution par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait obtenu, on sèche et on évapore le solvant pour obtenir un résidu. On place le résidu sur une colonne chromatographique de 200 g de gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme-méthanol 15:1 en volume pour obtenir 5,05 g de 2,4,S-trini- cotinate de 2,4-dihydroxy-N-{2-[(2-mercaptoéthyl)carbamoyl]éthyl}-3,3 diméthylbutyramide sous forme d'une poudre incolore, Analyse élémentaire Calcule pour C29H31N507S : C%:58,67 ; H : 5,26 ; N : 11,80 ; S : 5,40 Trouvé : C% : 58,24 ; H : 5,17 ; N : 11,47 ; S : 5,18. Spectre IR (méthode à la pastille de KBr) : le spectre est représenté à la figure 6 ci-annexée. Spectre de RMN : # CDCl3 : 1,30 (6H, s) ; 2,44 (2H, t, 6,0 Hz) ; 3,40 TMS (6H, m) ; 4,39 (2H, s) ; 5,37 (1H, s) ; 7,00 (1H, m) ; 7,30-7,75 (1H, large) ; 7,46 (3H, d, d, 8,1 Hz, 5,2 Hz) ; 8,30 (3H, m) ; 8,86 (3H, m) ; 9,20 (1H, d, 2,2 H z) ; 9,40 (1H, d, 2,2 Hz) ; 9,47 (1H, d, 2,2 Hz). Spectre de masse à désorption de champ : m/e=594 (M + 1) . Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut > apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.