FR 2493702 A1 19820514 FR 8121017 A 19811110 La présente invention concerne des compositions antivirales contenant des dérivés d'acide aminosulfonyl- haloaénobenzofque. Plus particulièrement l'invention concerne des com- positions antivirales qui contiennent des dérivés d'acide aminosulfonylhalogénobenzoïque ou leurs sels qui sont ef- ficaces pour le traitement de diverses maladies infectieu- ses provoquées par le virus, par exemple les infections des voies respiratoires supérieures, la pneumonie, la bronchite et autres. L'invention concerne de plus un procédé de traite- ment des maladies virales avec ces compositions. Les vaccins que l'on a utilisés contre les maladies virales agissent lentement et ils ne sont utiles qu'à titre préventif. De plus comme l'antigénicité des virus cibles varie souvent, l'effet des vaccins s'est révélé insuffi- sant. La Demanderesse a donc effectué des études très importantes pour découvrir des médicaments ayant des ef- fets thérapeutiques rapides et a trouvé que des dérivés d'acide aminosulfonylhalogénobenzoique conviennent à cet effet; l'invention repose sur cette découverte. L'inventiona pour objets: des compositions pharmaceutiques ayant une activi- té antivirale qui contiennent des dérivés d'acide amino- sulfonylhalogénobenzoïque qui sont efficaces pour le trai- tement de diverses maladies infectieuses provoquées par des virus, telles que les infections des voies respiratoi- res supérieures, la pneumonie, la bronchite et autres; et un procédé de traitement des maladies virales avec ces compositions. D'autres caractéristiques et avantages de l'inven- tion ressortiront de la description qui suit. L'invention concerne des compositions antivirales qui contiennent comme composants actifs des dérivés d'aci- de aminosulfonylhalogénobenzoique de formule (1): 24937o02 COOH y SO N( 1 2 \R2 X dans laquelle X et Y, indépendamment l'un de l'autre, repré- sentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un radical amino ou radical nitro, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical amino, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle, un radical guanyle, un radical guanidino, un radi- cal uçéido, un radical oxsamoylamino ou un radical pyridazino- amino chloro-substitué, ou R1 et R2 peuvent former ensem- ble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un ra- dical hétérocyclique saturé ayant 4 ou 5 atomes de carbone et dont les atomes de carbone peuvent être remplacés par un atome d'oxygène ou un atome d'azote non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, et leurs sels. On peut préparer comme suit les composés qui sont les ingrédients principaux des compositions antivirales de l'invention. On chauffe un acide haloaénobenzoique dans de l'acide chlorosulfonique pour obtenir un acide chlorosulfonylhaloaénobenzoique. (Brevet GoB. 896 137). On fait réagir l'acide chlorosulfonylhalogénobenzoique ainsi obtenu avec une amine de formule HNw R1 à la tem- pérature ordinaire dans un solvant tel que l'eau, le dioxan- ne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le dichloromé- thane, le benzène et autres ou dans un mélange solvant constitué d'eau et d'un de ces solvants organiques, en présence d'un accepteur d'acide, par exemple une base mi- nérale comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de Dotas- sium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, 2493O02 le bicarbonate de sodium et autres ou d'une base organique telle que la triéthylamine, la pyridine et autres, ou en utilisant l'amine HN" R1 comme accepteur d'acide. Les propriétés physicochimiques des dérivés d'aci- de aminosulfonylhalogqénobenzoique ainsi obtenus figurent dans le Tableau 1. Propriétés physico-chimiques ,,, .... ,........_ _, Compose Point de Ofition Propriétés Acide Poudre cristalline blanche; insolu- 1 3-aminosulfonyl-4- 237 238 ble dans le benzène et l'hexane; fluorobenzaoique soluble dans l'eau chaude et le m6thanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu- 2 3-aminosulfonyl-4- 260 263 ble dans le benzene et l'hexane; chlorobenz6'que soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu- 3 3-amrinosulfonyl-4- 268 -270 ble dans le benzène et l'hexane; bromobenzoique soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu- 4 3-aminosulfonyl-4- 273 - 276 ble dans le benzène et l'hexane; iodobenzo'que soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insoli- 4-chloro-3-méthylamino- 2365 239 ble dans le benzène et l'hexane; sulfonylbenzoïaue soluble dans l'eau chaude et le méthanol. _,,,,,,, ,,,.. ,.,,,,, Acide Poudre cristalline blanche; insolu- 4-chloro-3-éthylamino- 105 925 ble dans le benzene et l'hexane; 6 sulfonylbenzoique 190,5 - 192, soluble dans l'eau chaude et le m6f thanol. .,,,., _,, ,L,''' ' ' w' -r- (A4 -'j TABLEAU 1 TABLEAU 1 - suite _. _.. ............. Point de fusion Propriétés composé ( C) I ,.,,-......__ Acide 4-cliloro-3-diméthyl- Pnoudre cristalline blanche; insol 7 aminosulfonylbenzoSaue 248,5 - 249e5 ble dans le benzène et l'hexane; soluble dans l'eau chaude et le méthanol,.... Acide oudre cristalline blanche; insolu 8 4-chloro-3-methoxyamino- 205 206 le dans le benzène et l'hexane; sulfonylbenzoique oluble dans l'eau chaude et le nthanol. Acide Joudre cristalline blanche; insolu 9 4-chloro-3-hydroxyéthyl- 177 - 178 ole dans le benzene et l'hexane; aminosulfonylbenzoYque soluble dans l'eau chaude et le unéthanol. _,, ,.,, ...... Acide Poudre cristalline blanche; insolu. 4-chloro-3-N-methyl- hydroxyéthylaminosulfonyl- 1555 - 1565 oluble dans l e'nzne et l'hexane; oluble dans l'eau chaude et le benzolque éthanol. Acide ouare cristalline blanche; insolu. il 4-chloro-3-hydrazino- 286,5 - 288 ble dans le benzène et l'hexane; sulfonylbenzoïque (dec) soluble dans l'eau chaude et le nthanol. L,,..., ... Acide | oudre cristalline blanche; insolu- 4-chloro-3-isopropyl- le dans le benzène et l'hexane; 12 aminosulfonylbenzoïque 189 - 191 luble dans l'eau chaude et le nthanol. rla N o r TABLEAU 1 - suite T - - - Pocnt de fusion Propriétés Composé (OC) Acide Poudre cristalline blanche; insolu 13 3-anilinosulfonyl-4- 208 - 210 ble dans le benzène et l'hexane; chlorobenzoôaue soluble dans l'eau chaude et le m4thanol. 4-chlr32-( _ _i cagePoudre cristalline blanche; insolu 4-chloro-3- [2- (6- ble dans le benzène et l'hexane; 14 chloropyridazine-.3-yl)hydrazino- 186 - 188 soluble dans lel'eau chaude e et lxane sulfonylbenzoique soluble dans l'eau chaude et le méthanol. . _cid Acide Poudre cristalline blanche; insolu 16 4-chloro-3-(pyrrolidinyl-1- 237 239 ble sans le benzène et l'hexane; sulfonyl)benzoique soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu 17 4-chloro-3-(4méthylpipèrazine- 120 121 ble dans le benzene et l'hexane; 1-vl) sulfonylbenzolcue soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu 18 2-amino-5-aminosulfonyl-4- > 300 ble dans le benzène et l'hexane; chlorobenzolque soluble dans l'eau chaude et le méthanol. _ _ _,c..e g% -4 %O C: réa TABLEAU 1 - suite Point de fusion Composé (oC) Propriétés Acide Poudre cristalline blanche; insol- 19 5-aminosulfonyl-4- 234 - 236 ble dans le benzène et l'hexane; 1chloro3-nitrobenzci'ue soluble dans l'eau chaude et le mthauol. Acide Poudre cristalline blanche; insol- -aminosulfonyl-4-chloro- 242 - 245 ble dans le benzène et l'hexane; 2 2fluorobenzoïque soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insol - -aminosulfonyl-2-chloro- 245 - 248 ble dans le benzène et l'hexane; 21 lrbezou 2 4-fluorobenzoi'ue soluble dans l'eau chaude et le methanol. _,J,. _ .... Acide Poudre cristalline blanche; insolu- -aminosulfonyl-2-bromo- 220 - 234 ble dans le benzène et l'hexane; 2 4chlorobenzoïaue soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu- 23 5-aminosulfonyl-2,4- 232 - 233,5 ble dans le benzene et l'hexane; 3 dichlorobenzoïque soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu o 3-aminosulfonyl-4,5- 266 - 268 ble dans le benzène et l'hexane; 24 dichlorobenzoaue soluble dans l'eau chaude et le 24 dichlorobenzoïcrue méthanol. K) TABLEAU 1 - suite CompoIsé Point de flusion ( C) Propriétés Acide Poudre cristalline blanche; insolu 2,4-dichloro-5- 2,4-dichloro-5- nb qe252 - 254 ble dans le benzène et l'hexane; guanidinosulfonylbenzo'que _soluble dans l'eau chaude et]e méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu 26 2,4-dichloro-5- 198 - 199 ble dans le benzene et l'hexane; guanidinoaminosul.fonylbenzoi'que (dec) soluble dans l'eau chaude et le m5thanol. 24Acideiho Ppudre cristalline blanche; insolu 2,4-dichloro-5- ble dans le benzène et l'hexane; 27 semnicarbazidesulfonylbenzoiaue 220 (dec) ble dans le benzne et l'hexane; - soluble dans l'eau chaude et le méthanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu 28 2,4-dichloro-5-(2-oxamroyl 217 - 219 ble dans le benzène et l'hexane; hydrazinosulfonybenzoque (dec) soluble dans l'eau chaude et le méthanol. _Acide 3-aminosulfonyl-5- Poudre cristalline blanche; insolu 3-Amclrbnzslonylue 22 43 ble dans le benzène et l'hexane; 29 chlorobenzoïque 242 - 243 soluble dans l'eau chaude et le m,'thanol. Acide Poudre cristalline blanche; insolu 3-aminosulfonyl-5- 21 44 ble dans le benzène et l'hexane; bromobenzoYque 241 - 244 soluble dans l'eau chaude et le inméthanol. Acide 2Acide nPooudre cristalline blanche; insolu 31 2-aminosulfonyl-- 162 - 163,5 b.le dans le benzène et l'hexane; 3 chlorobenzcque * ol.ubl dans l'eau chaude et le Imttlhanol. oo o'> t4 CD o On Deut transformer les dérivés d'acide amino- sulfonylhalogénobenzoïque ainsi produits en des sels con- venant en pharmacie. Ces sels peuvent être les sels de so- dium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, de baryum et autres. L'efficacité, l'innocuité, le mode d'emploi et la posologie des dérivés d'acide aminosulfonylhialogéno- benzoique ainsi obtenus sont décrits ci-après. Exemple expérimental 1. Activité antivirale sur des cellu- les en culture. L'activité antivirale des composés de l'inven- tion à été déterminée selon la méthode décrite par Marks (Antimicrob, Agents Chemother., volume 6, pages 34-38, 1974). Des cultures en couches monocellulaire de cellu- les MDCK, Vero et HEL ont été inoculées avec 0,1 ml de di- lutions en série de raison 10 d'un virus dans un milieu minimum essentiel de Eagle additionné de 0,1 ou 0,2 % de sérum-albumine bovine, une heure après le traitement avec 0,1 ml d'une solution du conosé étudié. Arrès 2 ou. 3 jours d'incu- bation à 37'C dans une atmosphère à 5% de C02, l'effet cy- topathogène- de 100 DICT50 du virus a été étudié au micros- cope. La concentration minimale inhibitrice du composé a été définie comme la concentration la plus faible du com- posé inhibant totalement l'effet cytopathogène du virus. Les résultats figurent dans le Tableau 2. TABLEAU 2 Activité antivirale in vitro J\} Concentration niniwale inhibitrice (ig/mx) Virus Influenza A0 (WSN) Influenza A2 Parainfluenza Rhino Coxsackie ECHO CONMSê (Kumamoto) Type 3 Type B5 ce.__.._.._..___. __ - _ _. 1 30 30 300 300 >300 >300 2 30 30 300 300 >300 >300 3 100 100 300 300 >300 >300 4 100 100 300 300 >300 >300 1- N 4- o ro -J' 1i Exemple expérimental 2. Selon la méthode de l'exemple 1, on a détermi- né la concentration minimale inhibitrice des composés de l'invention visà-vis de l'effet cytophatogène de 10 DICT50 de virus. Les résultats figurent dans le Tableau 3. Les virus utilisés ont été les suivants: Influenza A0 A Influenza A1 B Influenza A2 C Influenza B D Parainfluenza Type 3 E ECHO F Coxsackie Type B5 G Rhino H Virus respiratoire I Stomatite vésiculaire J TABLEAU 3 Activité antivirale in vitro Ccncentraticn minimale inhibitrice (Pg/mZ) A B RC D E F G H I J 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 100 300 100 300 300 300 100 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 100 100 300 300 300 300 300 100 100 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 300 300 100 300 300 300 100 300 100 300 300 100 300 300 300 - 100 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 300 300 30 300 300 100 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 30 300 300 3 30 300 300 300 300 300 100 100 100 100 100 30 100 100 10 100 30 100 300 30 300 30 300 300 300 300 300 300 100 300 300 TABLEAU 3 - suite Concentration minimale inhibitrice (pg/mt) Composé A B C D E F G H I J 26 100 300 100 300 300 100 300 300 100 300 27 100 300 300 300 100 300 300 300 300 300 28 100 300 300 300 300 300 300 100 300 300 29 30 300 300 100 300 300 300 300 100 300 30 300 300 300 300 100 300 300 300 300 31 30 300 30 100 300 300 300 100 300 300 Tous les composés 1 à 31 ont présenté une acti- vité antivirale à spectre large bien que chaque composé ait présenté une spécificité en ce qui concerne les virus contre lesquels il est le plus efficace. Exemple expérimental 3. Action protectrice contre la mort de souris infectées par le virus influenza AO- Après avoir inoculé le virus influenza A. par voie intranasale sous anesthésie légère àl'éther à des grou- pes de dix souris femelles ICR (16-18g), des composés de l'invention ont été administrés par voie orale ou intra- péritonéale en doses multiples deux fois par jour une heu- re après l'infection, l'administration étant poursuivie pendant 14 jours. Le traitement a accru le pourcentage de survie au 15ème jour. Les résultats sont donnés dans les Tableaux 4, 5 et 6. Tableau.4 Résultats de l'administration intrapéritonéale Dose Taux de Dose Taux de Composé mg/kg survîe %) Composé mg/kg survie ( Témoin 0 30 20 40 3 100 40 50 300 50 30 300 50 2 30 40 000 60 _ 100 [ 60..__ Tableau 5 Résultats de l'administration intrapéritonéale Dose Taux de Dose Taux de Composé mg/kg survie (%) Composé mg/kg survie (%) Témoin 0 19 100 50 100 40 20 100 50 6 100 40 21 100 40 7 100 40 22 30 - 50 8 100 50 100 70 _ _9I100 40 10 40 23 _ 100 60. 30 50 __ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ il 10 30 10 40 ___30 50 24 30 60 12 100 l 40! __ 100 70 13 100 40 25 100 40 14 100 40 26 100 40 100 50 27 1 00 40 16 100 40 28 t100 40 17 10 40 29 100 40 17 III _ I 50 30 100 40 18 100 40 31 100 40 Tableau 6 Résultats de l'administration orale Dose Taux de cDose Taux de ComLosé mg/Rg suvie mg/g survie (%) m) Témoin 0 19 300 50 300 50 20 300 50 6 300 50 21 300 40 7 300 50 22 100 50 8 300 40 300 70 9 300 50 23 30 40 23_ 300 40 100 60 40 30 40 11I. 300 60 24 100 60 12 300 40 300 80 13 300 40 25 300 50 14 300 40 26 300 40 300 50 27 300 40 16 300 40 28 300 50 17 100 50 29 300 50 300 70 30 300 50 18 300 50 31 300 40 .0 Tous les coxnosés 1 à 31 ont présenté un effet pro- tecteur contre la mort due à l'infection et en particulier les composés 11, 17, 22, 23 et 24 ont présenté une activi- té particulièrement excellente. Exemple expérimental 4. Toxicité aiauë chez la souris Des composés de l'invention ont été dissous dans du soluté physiologique, administrés par voie orale ou intrapéritonéale (10 ml/kg) à des groupes de 10 souris mâles ddy (24-26 g). Le taux de mortalité était observé après 7 jours. Les DL50 ont été déterminées selon la mé- thode de Wilcoxon - Litchfield. Les résultats figurent dans les Tableaux 7 et 8. Tableau 7 DL50 (mg/kg) Adminis- Administra- Adminis-.crinistra- Comosé tration tion intra- Composé tration tion intra- orale péritonéale Drale éritonéale 1 {>10 000 I 3 290 3 >10 000 I >5 000 _ _2_ O30>10 000 3520 4 I >10000 >5 000 Tableau 8 DL50 (mg/kg) Administra- Administra- Adminis- Administra- Comnosé tion orale tion intra- Compos tratiorn tion intra _rritonéale orale péritonéale *>3 000 >1 000 19 >3 000 I >1 000 6>3 000 >1.000 20 >3_000 >1000 6 >3 000 >1 000 201 >3 000 >1 000 8 >3 000 >1 000 21 >3 000 >1 000 8>3 ooo0 >1 oo o 22 >3' o0, J, >1 ooo 9 >3 000 >1 000 23 >3 000 >1 000 >3 000 >1 000 24 >3 000 >1 000 ____________> 000 i'>1 000 il >3 000 746 25 >3 000 987 12 >3 000 >1 000 26 >3000 >1000 13 >3 000 968 27 >3 000 >1 000 14 >3 000 >1 000 28 >3 000 f >1 000 >3 000 >1 000 29 >3 000 f >1 000 _. . i 16 >3 000 >1 000 30 >3 000 >1 000 17 >3 000 >1 000 31 >3 000 j >1 000 _ 18 >3 000 >1 000 -_'_ _ Il ressort des que tous les composés 1 à 31 exemples expérimentaux cidessus ont une activité antivirale à spectre large et une innocuité extrêmement importante. Ils sont donc très utiles en cliniaue pour traiter diverses maladies infectieuses provoquées par des virus, par exem- ple des infections des voies respiratoires supérieures, la pneumonie, la bronchite et autres. Dans le cas oi on administre les composés de l'invention à l'homme la posologie pour l'adulte est com- prise entre 30 et 5 000 mg par jour pour lescomposés 1 à 10, 12 à 16, 18 à 22 et 29 à 31; 10 à 5 000 mg par jour pour les composés 11, 17, 23 et 24 et 50 à 5 000 mg par jour pour les composés 25 à 28. Cependant, on peut accroître ou réduire la posologie indiquée dans les gam- mes ci-dessus en fonction des symptômes et d'autres fac- teurs. On peut incorporer les composés i à 31 à des compositions pharmaceutiques selon un procédé classique avec comme excipients des véhicules et des bases phar- maceutiques couramment utilisésà cet effet. Ces composi- tions peuvent être par exemple être des capsules, des comprimés, des poudres ou des préparations liquides ora- les (y compris des sirops secs) pour l'administration orale; des suppositoires pour l'administration rectale; des préparations lyophilisées que l'on peut dissoudre dans de l'eau distillée pour injection immédiatement avant l'administration par injection; et d'autres compositions telles que des gouttes nasales ou un produit pour inha- lation. Des exemples de compositions pharmaceutiques n'ayant aucun caractère limitatif figurent ci-après. Exemple: Comprimés Ingrédients Quantités I) Composé 11 50 g II) Lactose q.s. III) Cellulose cristalline 60 g IV) Amidon de pomme de terre 54 g V) Stearate de magnésium 2 g 200 g On mélange de façon homogène les ingrédients (I) à (IV) et on ajoute un empois à 10 % d'une partie de l'ingrédient (IV) que l'on a préalablement séparée pour préparer des granules crue l'on sèche. On mélange ensuite les granules avec l'ingrédient (V) pour obtenir des com- primés pesant chacun 200 mq. Si on le désire on peut en- rober de sucre les comprimés de façon habituelle. Exemple 2: Poudres à 10 % Ingrédients Quantités Composé 17 100 g Lactose 890 g Stearate de magnésium 10 g 1000 g On pèse chacun des ingrédients cidessus et, on mélange de façon homogène pour préparer des poudres à 10 %. Exemple 3: Capsules Ingrédients Quantités I) Composé 23 50 g II) Hydrogénophosphate de calciun 50 g III) Silicate d'aluminium qos. IV) Cellulose cristalline 60 g V) Stearate de magnésium 2g g On réunit les ingrédients (I) à (V) ci-dessus -et on mélange soigneusement en faisant passer à travers un tamis pour préparer de façon habituelle des capsules pesant chacune 200 mg. Exemplee: Solutions injectables On dissout 100 g du sel de sodium du composé 2 dans 2 litres d'eau distillée pour injection et avec cette solution on prépare de façon habituelle des ampou- les renfermant 2 ml de solution injectable contenant ' 100 mg du composé actif. Exemple 5: Gouttes nasales-à 1 % Ingrédients Quantités Composé 2 (sel de sodium) 10 g Chlorure de sodium 5g Chlorobutanol 5 g Eau distillée q.s.p. ! OOOml Après avoir pesé chacun des ingrédients ci- dessus, on les dissout ensemble dans 950 ml d'eau et on porte le volume de la solution à 1 000 ml pour préparer des gouttes nasales à 1 %. 24937G2 REVENDICATIONS 1. Composition antivirale-contenant comr.me in- grédient actif des dérivés d'acide aminosulfonylhalcgéno- benzoïque répondant à la formule générale (I): COOH R Y S02N 1 (I) R2 X dans laquelle X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un ato- me de chlore, un atome de brome, un radical amino ou un radical nitro, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydro- gène, un radical amino, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle, un radical alcoxy infé- rieur, un radical aryle, un radical guanyle, un radical guanidino, un radical uréido, un radical oxamoylamino ou un radical pyridazinoamino chloro-substitué, ou R1 et R2 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes un radical hétérocyclique sa- turé ayant 4 ou 5 atomes de carbone dont les atomes de carbone peuvent être remplacés par un atome d'oxygène ou un atome d'azote non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, et leurs sels. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérivé d'acide aminosulfonylhalogénobenzoú- que de formule générale (I) est un dérivé d'acide 3-amino- sulfonyl-4-chlorobenzoïque (dans la formule, X représen- te un atome de chlore, Y représente un atome d'hydrogè- ne, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical amino, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle, un radical aryle ou un radical pyridazino- amino chloro-susbstitué ou R1 et R2 peuvent former ensem- ble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes un ra- dical hétérocyclique saturé ayant 4 ou 5 atomes de carbo- ne, dont les atomes de carbone peuvent être remplacés par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur). 3. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérivé d'acide aminosulfonylhalogéno- benzo que de formule générale (I) est l'acide 3-aminosul- fonyl-4-chloro-5-nitrobenzoique. 4. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérivé d'acide aminosulfonylhaloaénobenzoique de formule générale (I) est l'acide 3-aminosulfonyl-4- chloro-5-nitrobenzoique. 5. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérive d'acide aminosulfonylhaloqgénobenzoïque de formule générale (I) est un acide ami.nosulfonyl-2,4- dihalogénobenzoique (dans la formule, X et Y représentent un atome de fluor, un atome de chlore ou un atome de brome, et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène). 6. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérivé d'acide aminosulfonylhalogénobenzolque de formule générale (I) est un dérivé d'acide 3-aminosul- fonylhalogénobenzolque. 7. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérivé d'acide aminosulfonylhalogénobenzo'que de formule générale (I) est un dérivé d'acide 5-aminosul- fonyl-2,4-dichlorobenzoique (dans la formule, X et Y re- présentent chacun un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical guanyle, un radical guanidino, un radical uréido ou un radical oxamoyl- amino). 8. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérivé d'acide aminosulfonylhalogénobenzoïque de formule générale (I) est un dérivé d'acide 3-aminosulfonyl-5- halogénobenzolque (dans la formule X représente un atome de chlore ou un atome de brome et Y, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène). 9. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le dérivé d'acide aminosulfonylhalogénobenzoique de formue générale (I) est l'acide 2-aminosulfonyl-5-chlo- robenzoîque.