FR 2481285 A1 19811030 FR 8108482 A 19810428 La présente invention concerne de nouvelles pyrazolo- [l,2-a] [1,2,4]benzotriazines répondant à la formule 9 COOR R1 (I) R2 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, nitro, amino, (alkyl inférieur)-amino, di(alkyl inférieur)-amino, -SR4, -OR4; R2 est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ou arylalkyle; R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant; R4 est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et Y est l'oxygène ou le soufre. Les symboles précédents ont les mêmes significations tout au long de la présente description. Les groupes alkyles inferieurs sont à. chaîne hydrocarbonêe droite ou ramifiée jusqu'en C7, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. amyle, hexyle, heptyle, etc. On préfère les groupes alkyles inférieurs en Cl-C4 et, en particulier, en C1 et C2o Les halogeènes sont les quatre halogènes courants, mais on préfère le chlore et le brome, en particulier le premier. Les produits des exemples suivants sont des modes de mise en oeuvre préférés de l'invention. Des composés de formule I particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R1 est l'hydrogène, R est l'hydrogène ou un alkyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle, R3 est un alkyle inférieur, en particulier éthyle, R4 est l'hydrogène et Y est l'oxygène ou le soufre.- Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 349 088, Molnar et col. décrivent des composés de formule 1 Z1 X N Z2 X 0 dans laquelle X et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylamino inférieur; Y est un groupe amino, alkylamino inférieur, alcoxy inférieur, phényle, pipéridino, morpholinoalkyle inférieur et phénylalkyle inférieur; Z1 et Z2, lorsqu'ils sont reliés ensemble, représentent le di- radical diacyle d'un acide choisi parmi les acides dicarboxyliques aliphatiques inférieurs et les acides dicarboxyliques aliphatiques inférieurs dont le groupe alkylène est substitué par un reste cyclo- alkyle. Le Merck Index 9e édition (1976), page 99, décrit l'Apazone de formule (CH3)2- comme étant un anti-inflammatoire. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 128 716, Treuner décrit des agents anti-inflammatoires de formule N 00R1 dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle ou un ion sali- fiant; R2 est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle infé- rieur ou alcoxy inférieur et X est un halogène. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 033 958, Treuner décrit des composés anti-inflammatoires de formule N OOR1 R4 I R R dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou 2 4 8 1 2 8 5 un ion salifiant, R2 et R3 sont chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, phényle, phényle substitué, phénylalkyle inférieur, di(alkyl inférieur)aminoalkyle, ou bien R2 et R3 pris ensemble avec l'atome d'azote forment un noyau hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chaînons, substitué ou nor qui peut contenir encore un atome d'azote ou d ' oxygène; et R4 est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 052 393, Treuner décrit des composés anti-inflammatoires de formule N phénylalkyle inférieur ou aminoalkyle inférieur;R3 est l'hydro-. gène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; et X est l'oxygène ou le soufre. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 022 782, Treuner décrit des dérivés 4-amino anti-inflammatoires de l'acide pyrazolo[1,5-a]quinoxaline3-carboxylique, leurs sels et esters, de formule générale N COOR 1 R4 dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant; R2 et R3 sont chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, phényle, phényle substitué, phénylalkyle inférieur, di(alkyl inférieur)amino, alkyle infirieur, ou bien R2 et R3 pris ensemble avec l'atome d'azote forment un noyau hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chatnons, substitué ou non, qui peut contenir encore de l'azote ou de l'oxygène; et R4 est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 3 994 893, Treuner décrit des composes anti-inflammatoires semblables à ceux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 022 782 discuté ci-dessus. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 077 956, Treuner décrit des dérivés 5-substitués anti-inflammatoires de l'acide dipyrazolo[1,5-a:4', 3'-e]pyrazine-6-carboxylique, leurs esters et leurs sels de formule générale Rl\ N R2 R2 R -0-C N o il R3,, 0 X-R4 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur; R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X est l'oxygène ou le soufre et R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur ou aminoalkyle inférieur. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 072 680, Denzel et col. décrivent des dérivés anti-inflammatoires de prazolo- [1,5-]pyrido[3,2-e]pyrimidine de formule générale N- -N dans laquelle R1 est un groupe alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, amino, (alkyl inférieur)-amino ou di(alkyl inférieur)amino, et R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Les composés de la présente invention (formule I) sont produits à partir d'une 2-nitrophénylhydrazine de formule générale R1 NH-NH2 dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule générale, COOR3 alkyl inférieur-O-CH=C COOR COOR3 (II) (III) dans laquelle R3 est tel que décrit ci-dessus. Le composé résultant de formule générale NOO2 R1 NOH 1,,,I 11R (Iv) dans laquelle R1 et R3 sont tels gêné en présence d'un catalyseur produisant un composé de formule 1 X dans laquelle R1 et R3 sont tels réagir le composé de formule (V) rale que décrits ci-dessus, est hydro- tel que le charbon palladié en générale NRH2 OH i (V) N ooR3 que définis ci-dessus. On fait avec un composé de formule gêné- C=Y dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, pour former un composé de formule générale (VI) 248 1285 O COOR3 (VII) R2 dans laquelle R'I est l'hydrogène etR3 est telquedéfini ci-dessus. On obtient un composé de formule I dans laquelle R2 est un groupe alkyle ou arylalkyle inférieur en traitant un composé de formule (VII) avec un halogénure d'alkyle inférieur ou d'aryl- alkyle inférieur, par exemple CR3I. On peut transformer des esters de formule I en l'acide (R3=H) par hydrolyse, par exemple avec un équivalent d'une base, telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un alcool comme l'éthanol. Les composés de formule I dans laquelle R3 est l'hydrogène forment des sels avec les métaux, par exemple les métaux alcalins tels que le sodium, les métaux alcalino-terreux tels que calcium et magnésium, etc., par traitement d'un ester, c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle R3 est un groupe alkyle inférieur, avec un excès de base. L'hydrolyse et la salification peuvent être effectuées en-suivant les modes opératoires connus dans la technique, voir Treuner, brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 128 716. - D'autres détails expérimentaux sont indiqués dans les exemples ci-après. Les composés de formule générale I ont des propriétés anti-inflammatoires et sont utiles pour l'administration par voie orale ou parentérale comme agents anti-inflammatoires, par exemple pour réduire les états inflammatoires locaux, tels que ceux de nature oedémateuse ou ceux résultant de la prolifération de tissu conjonctif chez diverses espèces de mammifères, tels que rats, chiens et analogues, lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale à des doses d'environ 5 à 50 mg/kg par jour, de pré- férence de 5 à 25 mg/kg par jour, en une prise ou en deux à quatre prises, comme l'indique l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez les rats ou l'essai de réactionretardée d'hypersensibilité de la peau. On peut utiliser les composés de l'invention en préparant des compositions telles que des comprimés, des capsules, ou des élixirs pour l'administration orale ou des solutions ou sus- pensions stériles pour l'administration parentérale. On incorpore environ 10 à 250 mg d'un composé ou mélange de composés de formule I dans un véhicule physiologiquement acceptable avec un support, un excipient, un liant, un agent conservateur, un stabilisant, un parfum, etc., dans une forme d'administration admise dans la pratique pharmaceutique. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtienne une dose convenable dans la gamme indiquée. On peut également appliquer les composés de l'invention par voie locale comme agents anti-inflammatoires,incorporés dans une lotion, pommade ou crème classique contenant environ 0,1 & 3 % en poids d'un composé de formule I ou de son sel. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois limiter la portée. EXEMPLE 1 ,6-dihydro-l,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a][1,[l2,4]benzotriazine-2carboxylate d'éthyle a) 5:hXdroxy:l-(2-nitroEhényl) -lH-2yrazo le-4-carb oxYlate d 'éthyle On dissout 102 g de 2-nitrophényl-hydrazine et 142 g d'éthoxyméthylènepropanedioate de diéthyle dans 300 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 20 h. Après refroidissement, on refroidit la solution rouge limpide et on chasse le solvant par distillation. On ajoute le résidu cristallisé restant (168,g) à 400 g de PPA (acide polyphosphorique) à une température de 80 C. On termine la réaction en chauffant la solution pendant 10 min à C. On verse immédiatement la solution sur 2 kg de glace et on agite pendant 30 min. Après filtration, on recristallise le résidu dans le n-propanol pour obtenir 80 g de 5-hydroxy-l-(2-nitrophényl)- lH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de cristaux jaunes, F. 157-160 C. b) 1-(2-aminophényl) -5 hydroxy- lR-2yrazole-4-carboxZlate d 'éthXle On dissout 126,3 g de 5-hydroxy-l-(2-nitrophényl)-lH- pyrazole-4-carboxylate d'éthyle dans 1,6 1 de méthanol et on ajoute 1,2 g de charbon palladié (à 10 %)et on effectue l'hydrogénation jusqu'à ce que l'absorption de H2 soit terminée (12 h). Après filtration, on élimine le solvant par distillation et on recristal- lise le résidu cristallin dans le mélange diméthylformamide-éthanol pour obtenir 78 g de 1-(2-aminophényl)-5-hydroxy-lH-pyrazole-4- carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche, F. 151-154 C. c) 5L6-dihydro- 1S5-dioxo-lH-yrazolo[l 2:a: L 2L4]benzotriazine-2- carboxylate d'éthle On dissout 24,7 g de 1-(2-aminophényl)-5-hydroxy-lH- pyrazole-4-carboxylate d'éthyle et 16,2 g de l,l'-carbonyl-bis- [lH-imidazole] dans 300 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 8 h à la température ambiante et 1 h à 90*C. Après avoir chassé le solvant par distillation, on recristallise le résidu solide dans le diméthylformamide pour obtenir 21 g de 5,6-dihydro-l,5-dioxo-lH- pyrazolo[1,2-a][El,2,4]-benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux jaune-blanc, F. 269-271%C. EXEMPLE 2 , 6-dihydro-1-oxo-5-thioxo-1H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]-benzotriazine-2carboxylate d'éthyle On dissout 2,47 g de 1-(2-aminophény"-5-hydroxy-lH- pyrazole-4-carboxylate d'éthyle et 1,78 g de l,1'-thiocarbonyl- bis-[lH-imidazole'] dans 50 ml de têtrahydrofuranne et on chauffe pendant 8 h. Après avoir chassé le solvant par distillation, on recristallise le résidu dans le diméthylformamide pour obtenir 2,45 g de 5,6-dihydro-l-oxo-5-thioxo-lH-pyrazolo[1,2 aJ][1l,2,4]- benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles jaunes, F. 277-282 C. EXEMPLE 3 5.6-dihydro-6-méthyl-1,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazine- 2-carboxylate d'éthyle On dissout 5,22 g de 5,6-dihydro-1,5-dioxo-lH-pyrazolo- [1,2-a][1,2,4]benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle, préparé comme à l'exemple 1, avec 2,76 g de K2C03 et 50 mmol de CH3I dans 100 ml de diméthylformamide et on agite pendant 20 h. On isole après filtration le 5,6-dihydro-6-méthyl-l,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a]- [1,2,4]benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle cristallin et on le recristallise dans le mélange diméthylformamide-éthanol. On obtient 4,7 g d'aiguilles blanches, F. 243-244 C. EXEMPLE 4 6-éthyl-5,6-dihydro-1,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a][1 2,4]-benzotriazine- 2-carboxylate d'éthle On dissout 5,22 g de 5,6-dihydro-l,5-dioxo-lH-pyrazolo- [l,2?a][1,2,4]benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle préparé comme a l'exemple 1, avec 2,76 g de 1óC03 et 50 mmol de CH3CH2I dans 100 ml de diméthylformamide et on agite pendant 20 h. Après filtration, on isole le 6-éthyl-5,6-dihydro-l,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]- benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle cristallin et on le recristal- lise dans le mélange diméthylformamide-éthanol. On obtient 4,7 g de cristaux blancs, F. 235-237 C. EXEMPLE 5 Acide 5 6-dihydro-1 5-dioxo-lH-pyrazolo[l,2-a][1,2 4]benzotriazine-2- carboxylique A une solution de 3 g de 5,6-dihydro-l,5-dioxo-lH- pyrazolo[l,2-a][1,2,41-benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle, dans l'éthanol chaud, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'eau. On filtre la solution et on la neutralise par l'acide chlorhydrique dilué. On filtre l'acide 5,6-dihydro-1,5-dcioxo-lH-pyrazolo[1,2-a]- [1,2,4]benzotriazine-2-carboxylique précipité et on le lave avec une faible quantité d'eau froide. On recristallise le produit dans 1 'éthanol. EXEMPLE 6 ,6-dihydro-1.5-dioxo-lH-pyrazolo[l12-a][l12,4]benzotriazine-2- carboxylate de sodium On dissout 2,6 g dlacide 5,6-dihydro-l,5-dioxo-IH- pyrazolo[l,2-a][1,2,4]benzotriazine-2-carboxylique dans 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N, on filtre la solution et on la lyophilise pour obtenir le 5,6-dihydro-l,5-dioxo-lH-pyrazolo- [1,2-a][l,2,4]benzotriazine-2-carboxylate de sodium. On obtient les produits supplémentaires suivants repré- sentés dans la colonne I par le mode opératoire des exemples 1 et 2 en remplaçant le 1-(2-aminophénylf-5-hydroxy-lH-pyrazole-4- carboxylate d'éthyle par un composé indiqué dans la colonne II et le l,l'carbonyl-bis-[lH-imidazole] (dans l'exemple 1) ou le l,l'-thiocarbonylbis-[lH-imidazole] (dans l'exemple 2) par un composé indiqué dans la colonne III. Colonne I OOR3 H Colonne II OH N Colonne III I I= a Ln co oe s LHúD_ HO- S5 S LHúD úHD- I S SHZD ZHN- ET S gHzO- H- ZT O SHZD HO- Ti O 5HzO- zON- OT O SHlD- 'HD- 6 O sH'D- - 8 O sHZD- TD- L XLs uu al dx On obtient les produits supplémentaires suivants indiqués dans la colonne IV en suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, mais en remplçant CH31I (dans l'exemple 3) ou C2H5I (dans l'exemple 4) par un composé indiqué dans la colonne V et le 5,6-dihydro-1,5-dioxolH-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazine-2- carboxylate d'éthylç par un composé indiqué dans la colonne VI. Colonne IV o OOR3 R1 O R2 Colonne V R2-I Colonne VI OOR3 R H Ln con N N S HZD- 6HD- lHN- O Z O rH- HD- HO- 61 O MHD- H D- H- 8] v-E D- Hr TD- O sHzD- úHD- úHD- 91 A Siu au' îu 'd z On obtient les produits supplémentaires suivants représentés dans la colonne VII en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant dans l'exemple 5 le 5,6-dihydro- 1,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle par le produit de l'exemple 1, 3 ou 4 ou par un composé représenté dans la colonne I ou IV des exemples 7-20. Colonne VII COO3 R1 R2 Exemple R1 R3 y 21 -CH3 -H -H O 22 -H -H -H O 23 -H -CH3 -H O 24 -H -C2H5 -H O 2 5 -Cl -H -H 0 - 26 -OH -H -H O 27 --H2 -H -H O 28 -NH2 -H -H O 29 -OH -H -H S - CH3 -H -H S 31 -H rH -H S On-obtient les produits supplémentaires suivants représentés dans la colonne VIII par le mode opératoire de l'exemple 6, mais en remplaçant dans l'exemple 6 l'acide 5,6- dihydro-l,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazine-2- carboxylique par un composé représenté dans la colonne VII des exemples 21-31 et NaOH dans l'exemple 6 par un composé représenté dans la colonne IX, dans lequel n est égal à 1 ou 2. Colonne VIII %F-T-OOR R Colonne IX R3(OH) Exe.mple R1 -H -C1 -OH -CH3 -H -NH2 -Cl -OH -H -NH2 -H -NH2 R2 -C2H5 -H H -H -H -H -H -H -H -H -H -H R3 Na Na Na Na K K K K Ca Ca Mg Mg ri co r'o oo ui Y o O o O o O bn u.1 O O s à s s S S R E V E N D I C ATI O N S - 1. Nouvelles pyrazolo[l,2-a]l[1,2,4]benzotriazines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule' générale O COOR3 R1 4 y dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, nitro, amino,(alkyl inférieur}amino, di(alkyl inférieur) amino, -SR4, -OR4 ou un halogène; R2 est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ou arylalkyle; R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant; R4 est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et Y est l'oxygène ou le soufre. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur, nitro, amino, (alkyl inférieur)amino, di(alkyl inférieur)- amino ou-OH. 4. térisé en ce que 5. térisé en ce que 6. tions 1 à 5, 7. tions 1 à 5, 8. en ce que 3 9. tions 1 à 5, 10. en ce que terreux. cari cari est cari Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, carac- R2 est l'hydrogène. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, carac- R2 est un groupe alkyle inférieur. Composé selon l'une quelconque des revendica- actérisé en ce que R est l'hydrogène. Composé selon l'une quelconque des revendica- actérisé en ce que R3 est un groupe alkyle inférieur. Composé selon la revendication 7, caractérisé un groupe éthyle. Composé selon l'une quelconque des revendica- actérisé en ce que R est un ion salifiant. Composé selon la revendication 9, caractérisé l'ion saflifiant est un ion de métal alcalin ou alcalino- 11. Composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 10, caractérisé en ce-que R4 est l'hydrogène. 12. Composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 10, caractérisd en ce que R4 est un groupe alkyle inférieur. 13. Compose selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 12, caractérise en ce que Y est l'oxygène. 14. Compose selon la revendication 1, caractéris4 en ce qu'il est choisi parmi le 5,6odihydro-1-oxo-5-thioro-lH- pyrazolo[l,2-a][1,2,4]benzotriazine-2-carboxylate d 'thyle, le 5,6-dihydro-1,5-dioxo-lH-pyrazolo[l1,2-a][l,2,4]benzotriazine-2- carboxylate d'éthyle, le 5,6-dihydro-6-mthyl-1ol,5-dioxo-lH- pyrazolo[1,2-a][1l2,4]benzotriazine-2-carboxylate d'éthyle et le 6-athyl596-dihydro-1,5-dioxo-lH-pyrazolo[1,2-a] [l,24]benzotriazine-2o carboxylate d'éthyle. 15. Procédé pour la préparation des composés salon la revendication 1, caractérisé ence que l'on fait réagir un composé de formule générale NH *R 2 R1 H N OH VCOOR3 dans laquelle R1 et R sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule générale Ca c=Y È dans laquelle Y est tel que défini à la revendication 1, pour former un composé de formule générale - 0 OOh 0R3. 1 par des moyens classiques. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme 5.anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme composés actifs une quantité efficace d'une pyrazolo[l,2-a]- [l,2,4]benzotriazine selon la revendication 1. 17. Médicaments selon la revendication 16, carac- térisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 10 à 250 mg du compost actif par voie orale ou parentérale. 18. Médicaments selon la revendication 16, carac- térisés en ce qu'ils sont conditionnés en lotions, pommades ou crèmes pour -l'application locale, contenant environ 0,1 à 3 % du composé actif.