FR 2483409 A1 19811204 FR 8113611 A 19810710 DERIVES DE L'ACIDE 3-AMINO-2-HYDROXY BUTANOYLAMINOACETIQUE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet des dérivés de l'acide 3-amino- 2-hydroxy butanoylaminoacétique présentant la formule OH (I) R1 - CH2- CH - CH - CO - NH - CH - COOH NH2 R4:. dans laquelle Ri est un radical naphtyle ou un radical R6 R7: 7 dans lequel R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, sont des atomes d'hydrogène ou de fluor ou un groupe hydroxy, hydroxy protégé, alkoxy inférieur, alkyle inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle étant entendu que lorsque l'un des raditaux R6 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, l'autre n'est pas un atome d'hydrogène, et R4 est un radical alkyle comportant 3 ou 4 atomes de carbone ou un radical 3-guanidinopropyle. E's exemples représentatifs des produits auxquels on parvient présen- tant la formule générale ci-dessus sont les suivants: * thréo-(2RS)-3amino-2-hydroxy-4-(1-naphthyl)butanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amino2-hydroxy-4-(2-naphtyl)butanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amino-2hydroxy-4-(4-fluoroph6nyl)buttanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amino-2hydroxy-4-(2-méthoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucine, * tihréo-(,).'li'7)-3ani.no-2-hydroxy-l- (3-mnthoxylphrlyl)butianoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS) -3-amino-2-hydroxy-4-(4-nimthoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine, * thr6o-(2RS) -3-amlino-2-hydroxy---(2-éthoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucine, thro-(2RS)-3amino-22-hydroxy-4-3-thoxyphnyl)butanoyl-(S)-leucine, thréo-(2RS)-3aminio-2-hydroxy-4-( 4-éthoxyph6nyl)butanoyl-(S)-leucine, * thréo- ( 2RS)3-anino-2-hydroxy-4-(4-n-propthoxyphé6nyl)butanoyl-(S)-leucine, * tihréo( 2S)-3-aminino-2-hydroxy-4-(4-i so-propoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine, 5. thr6o- ( 2RS)-3-amino-2-liydroxy-4-( 4-n-bupropoxyphiényl)butanoyl-(S)leucine, thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-butoxyphényl)butanoyl-(S)leucine, * thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butoxyphényl)butanoyl(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-sec-butoxythyl ph6nyl) but anoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-éthylph6nyl) butanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amine-2-hydroxy-4-(4-éthylphényl) butanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-thnpropylph6nyl)butanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(hiso-propylphényl)butanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)-3-mnino-2-hydroxy-4(4-iso-propbut ylphényl)butanoyl-(S)-leucine, * thr6o-(2RS)-3-amnino-2hydroxy-4-(4-iso-butylphényl)butanoyl-(S)-leucine, * thréo-(2RS)--3amnino-2-hydroxy-4-(4h-iso-but'ylphényl)butanoyl-( s)-lieucine, * thréo(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butylphényl)butanoyl-(S)-leucine, thr6o(2RS)-3-amino-2-hydrOxy-4-(3,4-dihydroxyphényl)butanoyl-(S)-leucine, ou encore ces composés dans lesquels la configuration thréo-(2RS) est rem- placée par une configuration (2S,3R) etla(S)-leucine est remplacée par la (RS)- ou (R)-leucine, (S)-, (RS)- ou (R)-valine,(S)-, (RS)- ou (R)- isoleucine, (S)-, (RS)- ou (R)-norleucine, (S)-, (RS)- ou (R)-tert- leucine ou (S)-, (RS)- ou (R)-arginine et, notamment, on peut citer à titre de tels produits: * la (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-aminophlnyl) butanoyl-(S)-leucine, bien entendu, le composé précité peut être sous la forme d'un sel physiolo- giquement non-toxique, par exemple, un sel d'un acide chlorhydrique ou d'un acide acétique. omme ces composés nouveaux-présentent une action inhibitrice vis à vis de l'aminopeptidase B, inhibent la formation de bradykinine et présentent des effets anti-inflammatoires, on considère qu'ils sont utiles en tant que remèdes pour de nombreux malaises. L'activité inhibitrice vis-à-vis de l'aminopeptidase B des composés repré- sentatifs précités est la suivante. - ACTIVITE INHIBITRICE VIS-A-VIS DE L'AMINOPEPTIDASE B - * Méthode test: La détermination de l'activité inhibitrice vis-à-vis de l'aminopep- tidase B est déterminée par la méthode décrite par Hopsu et aT, quoique quelque peu modifiée [V.K. Kopsu, K.K. Makinen, G.G. Glenner; "Archives of Biochemistry and Biophysics", 114, 557 (1966)]. Une solution mixte (pH 7,0) est préparée par addition de 1,0 ml d'une solution tampon d'acide tris-chlorhydrique 0,r1M et 0,7 ml d'une so- lution contenant un échantillon témoin à60,3 mld'une solution 0,1 mM m' arginine-B-naphtylamide et chauffée à 37 C durant 4 minutes. Ensuite, 0,2 ml d'une solution d'aminopeptidase B, purifiée par le même procédé de purification par enzyme que décrit dans le procédé de Hopsu etal. faisant emploi de "Sephadex G-100" (dénomination commerciale) est ajoutée et on laisse la réaction se poursuivre à 37 C durant 30 minutes. Ensuite, 0,6 d'une solution tampon à l'acide acétique 1,0M (pH 4,2), contenant "Garnet GBC" (sel d'o-aminoazotoluènediazonium) à une concentra- tion de 1,0 mg/ml et contenant le composé vendu sous la-dénomination com- merciale de "Tween 20", & une concentration de 1,0%, est ajouté, et l'en- semble est maintenu durant 15 minutes à température ambiante, après quoi, on détermine le taux d'absorption (a) sous 530 nm. Le rapport d'absorption (b) de la solution étalon qui ne contient que de la solution tampon et est exempte de tout échantillon témoin,est simultanément mesuré, et le rapport d'inhibition vis-à-vis de l'aminopeptidase B est déterminé par la formule: b -a x 100. À:'. b * Résultat: Les rapports d'inhibition de chacun des échantillons aux. dif- férentes concentrations sont déterminés par la méthode test précitée dont on déduit des rapports d'inhibition à 50% (ICso50). Les résultats sont consignés dans le Tableau I, ci-après. 2483409. TABLEAU I - - No. C o m p o s é =IC5o(ig/mL) 1.. (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-( 4méthoxyphényl)- butanoyl-(S)-leucine. 0,oo006 2. Thréo-(2RS)-3-amino2-hydroxy-4- (2-méthoxyphényl)- butanoyl-(S)-leucine. 2,9 3. Thréo-(2RS)-3-amnino-2-hydroxy-4-(3-méthoxyphényl)- butanoyl-(S)-leucine. o,O4 4. À Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-( 1-naphtyl)- butanoyl- (S)-leucine. 1,5. 5. Thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4- ( 2-naphtyl)- butanoyl-(S)-leucine. 0,10 6.. Thréo- ( 2RS)-3-ainno-2-hydroxy-4-( 4-phényl- phényl)butanoyl-( S)-leucine. 3,6 Thréo-(2RS)-3-amnino-2-hydroxy-4-( 4-iso- propylph6nyl)butanoyl- (S)-leucine. 0,12 8.. Thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso- butylphényl)butanoyl-(S)-leucinre. 2,8 9.. Thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3,4- dihydroxyphényl)butanoyl-(S)-leucilne. 1,8 10.. Thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-( 4-iso- propoxyphényl)butanoyl-( S)-leucine. 6,8 11.. Tlihr6o-(212RS)-3-amnino-2-hydroxy-4-(4-iso- butoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine. 4, 5 12.. 'Thro-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-fluorophényl)- butanoyl-(S)-leucine. - 0,03 13.. 'L'hir6o- ( 2RS) -3-aminrio-2-hlydroxy-4- ( 2-nlhltyl)- butanoyl-( S)-isoleucine. 0,03 14.. (2S,31)-3-amino-2-hydroxy-- ( 4-methoxyphényl) - butanoyl-(S)-valine. 0,07 2483409. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention appa- raftront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre illustratif mais non-limitatif. EXEMPLE 1 (1) Préparation d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(méthoxyphényl)butanoi'que - 82,8g (0,400 mole) de N-[2-oxo-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]acétamide, ,8g (1, 14 mole) de carbonate acide de sodium et 66,3g (0,720.mole) d'acide glyoxylique monohydraté, sont dissous dans un mélange de 700 ml de méthanol et de 200 ml d'eau. On laisse ensuite la solution réagir à une température de l'ordre de 50 à C; la réaction est achevée après 4 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré sous vide, sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau puis lavé à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ajustée par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à l'obtention d'un pH de l'ordre de 1 à 2. Les cristaux qui se sont déposés sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'eau puis séchés sous vide. On obtient ainsi 102,3g (rendement 91,0%) d'acide thréo-(2RS)-3acétylamino- 2-hydroxy-4-oxo-4-(4-méthoxyphényl)butanoïque, dont le point de fusion est compris entre 193 et 195 C (avec décomposition). * Le spectre RMN (DMSO-D6) est le suivant: = 1,9 (s,3H; CH3-CO), 3,8 (s, 3H; CH3-O),- 4,5 (d,H,J = 4Hz; CH-OH), ,7 (dd, H; CH-NH), 7,1, 7,9 (d,d, 2H,2H,J = 9Hz; -). (2) Préparation d'acide thréo-(2RS)-3-acétytamino-2-hydroxy-4-(4-méthoxy- phényL)butano;que - ,Og (0,107 mole) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(4-méthoxyphényl)butanoique sont dissous dans 300 ml de méthanol,et 1, 50g de charbon palladié à 5% est alors ajouté à ce mélange. La solution est ensuite réduite dans un autoclave, à une température de l'ordre de 40 C et sous une pression d'hydrogène de 25 kg/cm2; la réaction est achevée après 3 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu obtenu on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et sépare les cristaux obtenus par filtration, les lave à l'aide d'acétate d'éthyle puis les sèche sous vide. On obtient ainsi 26,5g (rendement 92,7%) d'acide thréo-(2RS)-3acétylamino- 2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoique, dont le point de fusion est compris entre 107,5 et 109 C. * Le spectre RMN (CF3 COOD) est le suivant: := 2,3 (s, 3H; CH3-CO), 3,1 (d, 2H, J=8Hz; CH2), 4,0 (s, 3H; CH3-O), 4,6 (d, H, J=2Hz; CH-OH), 7,0, 7,3 (a, d, 2H, 2H, J = 9Hz;). (3) Préparation de sel S(-)-l1-phénytléthylamine de l'acide (2S,3R)-3acétyl- amino-2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoTque -. 10,0g (37,0 mmoles) d'acide threo-(2RS)-3 acétylamino-2-hydroxy-4-(4méthoxy- phényl)butanoïque et 4,8g (37,0 mmoles) de S(-)-1-phényléthylamine, sont dis- souts sous chauffage, dans 75 ml d'éthanol. On laisse alors le mélange reve- nir à température ambiante. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'une petite quantité d'éthanol et séchés sous vide. On obtient ainsi 4,569 de cristaux présentant les propriétés physiques suivantes: [a]D + 32,1 (c = 1,9, méthanol). 4,50g de ces cristaux sont dissouts dans 30 ml d'éthanol, sous chauffage, et l'ensemble est ramené à température ambiante. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'une petite quantité d'éthanol et séchés. On obtient ainsi le sel de S(-)-1-phényléthylamine de l'acide (2S,3R)-3acétyl- amino-2-hydroxy-(4-méthoxyphényl)butanoïque, à. savoir 4,24g, ayant un point de fusion compris entre 194 et 195 C et présentant les propriétés physiques suivantes: [a]D + 32,8 (c = 0,5, méthanol). (4) Preparation de l' acide (2S,3R)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(4-méthoxy- phényl)butanoTque - Le sel de S(-)-phényléthylamine de l'acide (2S,3R)-2-acétylamino- 2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoîque (2,79g; 7,20 mmoles) est ajouté- à 15 rml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N; la S(-)-1phényl- éthylamine est extraite par addition, à trois reprises, de 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et son pH est ajusté par addition d'acide chlorhydrique à une valeur de l'ordre de 1 à 2, puis cette phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite. Au résidu obtenu, on ajoute ml d'acétone; les composés insolubles sont éliminés par filtration, puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. On ajoute alors ml d'acétate d'éthyle au résidu obtenu. Les cristaux-qui se forment sont séparés par filtration-, lavés à l'aide d'acétate d'éthyle et séchés sous vide. On obtient ainsi 1,32g (rendement 68,1%) d'acide (2S,3R)-3-acétylamino- 2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoique, présentant lTes-propriétés phy- siques suivantes: * [a]D + 27,7 (c = 1,1, méthanol). (5) Préparation de l'acide (2S.3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényt)- butanoiTque - 4,89g (18,3 mmoles) d'acide (2S,3R)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(4-méthoxy- phényl)butanoique sont ajoutés à un mélange de 22 ml d'acide chlorhydrique 2,5N et 22 ml de dioxanne.La solution est alors chauffée à 60 C; la réaction est achevée après 8 heures.- Le mélange réactionnel est concentré sous vide, sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans de l'eau et -à nouveau concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 ml d'eau et les composés insolubles sont séparés par filtration. La phase aqueuse est alors ajustée à un pH de l'ordre de 5 à 6 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et refroidie à l'aide d'un bain de glace. Les cristaux préci- pités sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'eau puis séchés sous vide. On obtient alors 3,28g (rendement 79,6%) d'acide (2S,3R)-3-amino-2hydroxy- 4-(4-méthoxyphényl)butanoique, dont les propriétés physiques sont les sui- vantes: * [a]D + 26,90(c = 1, N HC1). * PF 230 - 232 C (avec d6composition). F * Spectre RMN (CF3COOD) 6 = 3,2 (dd, 2H; CH2), 3,9 (s, 3H; CH3), 4,2 (multi, H; CH-NH2), 4,8 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 7,1, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J-= 9Hz; -0). (6) Préparation de l' acide (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-' 4-(4-méthoxyphényl)butanoique - 2,70g (12,0 mmoles) d'acide (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-méthoxy- phényl)butanoïque, 2,52 ml (18,0 mmoles) de triéthylamine et 3,95g (14,4 mmoles) de benzyl S-4,6-diméthylpyrimidin-2-yl-thiocarbonate, sont dissous dans un solvant mixte de 12 ml d'eau et 12 ml de dioxane. La réaction est achevée après 12 à 15 heures d'agitation à température ambiante. La solution réactionnelle est concentrée sous pression réduite afin de séparer le dioxannepar distillation. Au résidu obtenu, on ajoute ml d'eau, puis lave la solution à deux reprises à l'aide de 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse voit son pH porté à une-valeur de l'ordre de 1 à 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Les produits huileux qui se déposent sont extraits à deux reprises à l'aide de 50 ml d'acétate d'éthyie. Les extraits sont combinés, lavés à l'aide de ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, à trois reprises, puis séchés sur sulfate de sodium anhydre. Le sulfate de sodium est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est trituré dans une solution d'éther de pétrole. Les cristaux séparés sont recueillis par filtration, lavés à l'aide d'éther de pétrole et séchés sous vide. On obtient ainsi 3,25g (rendement 75,4%) d'acide (2S,3R)-3benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoïque, dont les propriétés physiques sont les suivantes: p = 160 - 1620C F 27 [a]578 + 87,1 (c = 1, acide acétique), Spectre RMN (DMSO-d6): 6 - 2,8 (a, 2H, J = 6Hz; CH2-CH), 3,7 (s, 3H; CH3), 4,0 (d, H, J = 2Hz; CH-OH), 4,1 (multi, i; CH-NH), ,0 (s, 2H; CH2-O), 7,1 (multi, 10H; --, ' et NH). (7) Préparation de l'ester benzytique de (2S,3R)-3-benzyLoxycarbonytamino- 2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényD)butanoyl-(S)-leucine - ' 1,44g (4,00 mmoles) de l'acide (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hy- droxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoique, 1,91g (4;80 mmoles) de sel de l'acide p-toluènesulfonique de benzyl (S)-leucinate et 0,65g (4,8 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, sont dissous dans 23 ml de tétrahydrofuranne. Pendant le refroidissement à l'aide d'un bain de glace, on ajoute 0,67 ml (4,8 mmoles) de triéthylamine et 0,99g (4,8 mmoles) de dicyclohexylcarbo- diimide; la solution est laissée au repos durant 15 à 18 heures. Les dicyclohexylurées sont séparées par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 40 ml d'acétate d'éthyle et les produits insolubles sont séparés par filtration une fois de plus, puis lavés à l'aide d'acétate d'éthyle. Le filtrat et les solutions de lavage sont joints et lavés à deux reprises à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5N, à trois reprises à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, à deux reprises à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate d'acide de sodium à 5%, puis à trois reprises à l'aide d'une solution aqueuse d'un sel commun et enfin séchés par passage sur sulfate de sodium anhydre. Le sulfate de sodium est séparé par filtration et le filtrat est con- centré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le n-hexane et les cristaux qui se forment sont séparés par filtration, lavés à l'aide de n- hexane et séchés sous vide. On obtient ainsi 2,21g (rendement 98,2%) de l'ester benzylique de la (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoyl- (S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 124 - 1260C F27 * [a]578 + 21,60(c = 1, acide acétique),... * Spectre RMN (CDC13): = 0,9 (d, 6H, J = 5Hz; (CH3)2CH), 2,9 (d, 2H, J 8Hz; CH-CH2-Ar), 3,7 (s, 3H; CH3-0), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CHA-OCOCH, CH2-OCONH), ,5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,0 (multi, 15H; 5, >, et NH). (8) Préparation de la (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl) butanoyt- (S)-leucine - L'ester benzylique de la (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(4-méthoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine (1,69g; 3,00 mmoles) est dissous dans 30 ml d'acide acétique à 95%. Une quantité catalytique de noir de pal- ladium est alors ajoutée à cette solution et on lui additionne de l'hydrogène sous pression atmosphérique. La réduction catalytique, opérée à température ambiante, est effectuée en 4,5 heures et, alors, le noir de palladium est séparé par filtration; le filtrat est concentré à sec sous-pression réduite. Au résidu obtenu, on ajoute 20 ml d'acétone. Les cristaux qui se forment sont séparés par filtra- tion, puis lavés à l'aide d'acétone et séchés sous vide. On obtient ainsi 0,95g (rendement 94%) de (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4mé- thoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: ' PF =1228 - 231 C (avec décomposition), * [a] - 12,60(c = 1, acide acétique), *- Spectre RMN (CF3COOD): = 1,1 (d, 6H, J = 5Hz; (CHs3) 2CH), 3,3 (d, 2H, J 7Hz; CH2-Ar), 4,0 (s, 3H; CH3-O), 4,1 (multi, Il; CIINHI2),),7 (multi, H; CH-NII), 4,8 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 7,0, 7,3 (d, a, 2H, 2H, J = 9Hz;). 2483409; I0 EXEMPLE 2 (1) Préparation de l' acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(2-méthoxyphényl)butanoTque - 1I6,6g (80,0 mmoles) de N-[2-oxo-2-(2-méthoxyphényl)éthyl]acétamide (PF 75-78 C) et 37,6g (0,450 ml) de carbonate acide de sodium sont dissouts dans un mélange de 92,7 ml (0,450 mole) de solution aqueuse à 25% d'acide glyoxylique et 150 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est maintenu au repos à une température comprise entre 50 et 60 C durant approximative- ment 40 heures, de façon à ce que la réaction soit totale. La solution réactionnelle est alors traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(1), et l'on obtient ainsi 13,2g (rendement 58,6%) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2mé- thoxyphényl)butanoique, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 164 - 165 C (avec moussage), * Spectre RMN (DMSO-d6): S = 1,9 (s, 3H; CH3-CO), 3,9 (s, 3H; CH3-O), 4,5 (d, H, J = 3H; CH-OH), - 5,8 (a, d, H; CH-NH), 7,5 (multi, 5H; et NH). (2) Préparation de l'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(2méthoxy- phényl)butano;que - 1,41g (5,00 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino4-2-hydroxy-4-oxo- 4-(2-méthoxyphényl)butano'ique est dissout dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et 5 ml de méthanol. On ajoute alors 0,3g de charbon palladié à %, puis passe de l'hydrogène sous pression atmosphérique à 60 C dans le mélange obtenu; la réaction est achevée après environ 7,5 heures. La solution réactionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'ExempLe 1(2), et l'on obtient ainsi 1,13g (84,5%) d'acide thrëo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)butanolque, présentant les propriétés suivantes: *PF = 195 - 198 C (avec décomposition), F * Spectre RMN (CF3COOD): 6 = 2,3 (s, 3H; CH3-CO), 3,2 (a, 2H, J = 8Hz; CH2), 4,0 (s, 3H; CH3-O), 4,6 (d, H, J = 2Hz; CH-OH), 4, 9 (multi, H; CH-NH), 7,1 (multi, 4H;. 1 - 2 24834Q9 (3) Préparation de L acide thréo-(2RS)-3-benzyLoxycarbonytamino-2-hydroxy- 4-(2-méthoxyphényl)butanofque - 0,50g (1,9 mmole) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(2-mé- thoxyphényl)butanoIque est dissout dans un mélange de 3 ml d'acide chlor- hydrique 2N et 3 ml de dioxane. Le mélange réactionnel est alors chauffé à C; la réaction est achevée après 20 heures.. La solution réactionnelle voit son pH ajusté à une valeur de 7 par addition d'une solution-aqueuse d'hydroxyde de sodium. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,35 ml (3,7 mmoles) de triéthylamine et 0,77g (2,8'mmoles) de benzyl S-4,6-diméthylpyrimidin-2-yl-thiocarbonate dans 2 mi de dioxane. - La réaction s'effectue sous agitation, à température ambiante, en 15 à 18 heures. La solution réactionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(6). On obtient ainsi 0,42g (rendement 63%) d'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxycar- bonylamino-2-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)butanolque, qui se présente sous forme semi-solide. (4) Préparation de l'ester benzylique de la thréo-(2RS)-3benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxyr4-(2-méthoxyphényt)butanoyl-(S)-leucine - 0,42g (1,2 mmole) d'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(2-méthoxyphényl)butanoique, 0,56g (1,4 mmole) du sel de l'acide ptoluène- sulfonique du (S)-leucine benzyl ester et 0,19g (1,4 mmole) de 1-hydroxy- benzotriazole sont dissous dans 13 ml-de tétrahydrofuranne.. L'ensemble étant refroidi -par un bain de glace, on ajoute 0,20 ml (1,4 mmole) de triéthylamine et 0,24g (1,2 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide: -le mélange réactionnel est maintenu au repos durant 12 à 15 heures. 'La solution réac- tionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui-est décrite dans l'Exemple 1(7). On obtient ainsi 0,39g (rendement 59%) de l'ester benzylique de la thréo- (2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)butanoyl- (S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: - *PF = 90 - 92 C * Spectre RMN (CDCl3): = 0,9 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3)2CH), 3,0 (d, 2H, J =. 8Hz; CH-CH2-Ar), 3,8 (s, 3H; CH3-O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCONH, CH2-OCOCH), 5,3 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,0 (multi, 15H; *- 2483409 I2 (5) Préparation de la thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)- butanoyL-(S)-leucine - L'ester benzylique de la thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(2-méthoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine (0,34g; 0,60 mmole) est dissout dans 5 ml d'acide acétique; on ajoute au mélange ainsi obtenu une quantité cata- lytique de noir de palladium, puis on y introduit de l'azote sous pression atmosphérique. On laisse le mélange réactionnel au repos à température am- biante; la réduction catalytique est achevée après 7 heures. La solution réactionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui estdécrite dans l'ExempLe 1(8). - On obtient ainsi 118 mg (rendement 58%) de thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy- 4(2-méthoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantés: * P = 212 - 215 C (avec décomposition), F À [0]23 12,20 Cc = 0,5 acide acétique), 57e * Spectre RMN (CF3COOD): 6 = 1,1 (dd, 6H; (CH3)2CH), 3,3 (d, 2,J = 7Hz; CH2-Ar), 3,9 (s, 3H; CH3-O), 4,2 (multi, H; CH-INH2), 4,7 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 4,7 (multi; H; CH-NH), 7,0 (multi, 4H;). EXEMPLE 3 (1) Préparation de l'acide thréo-(2RS)-3-acétytamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(3-méthoxyphényL)butanoTque - 3,00g (14,5 mmoles) de N-[2-oxo-2-(3-méthoxyphényl)éthyl]acétamide (PF= 104 - 107 C) et 10,2g (0,121 mole) de carbonate acide de sodium, sont dissous dans un mélange de 20,4 ml (78,2 mmoles) d'une solution - aqueuse d'acide glyoxylique à 25% et 30 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est alors maintenu au repos à une température comprise entre 50 et 60 C-durant la durée d'une nuit. La solution réactionnelle est ensuite concentrée sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'eau, puis lavé à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et son pH est ajusté à une valeur de 1 à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique. Les produits huileux qui se déposent sont extraits par traitement à l'aide d'acétate d'éthyle. Les extraits sont combinés, lavés à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de sodium anhydre. 13 2483409 Le sulfate de sodium est séparé par filtration, et le filtrat est con- centré à sec sous pression réduite. Au résidu, on ajoute une petite quantité d'acétate d'éthyle, puis sépare les cristaux obtenus par filtration, les lave à l'aide d'acétate d'éthyle et les sèche sous vide. On obtient ainsi 3,51g (rendement 85,2%) d'acide thréo-(2RS)-3acétylamino- 2-hydroxy-4-oxo-4-(3-méthoxyphényl)butanoîque, présentant les propriétés physiques suivantes: * P = 159 - 162 c (avec-décomposition) , Fr * Spectre RMN (DMSO-d6): = 2,0 (s, 3H; CH3-CO), 3,9 (s, 3H; CH3-O), 4,5 (d, H, J=4Hz; CH-OH), ,7 (dd, H; CH-NH), 7,4 (multi, 4H; -), 8,2 (d, H, J=9Hz; NH). (2) Préparation de L'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(3méthoxy- phényl)butanoTque - 1,419 (5,00 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(3-méthoxyphényl)butanoique est dissous dans 50 ml d'acide acétique, et l'on ajoute alors à la solution obtenue 1,4g de charbon'palladié à 10%,, puis introduit l'hydrogène à 60 C, sous pression réduite. La réaction est achevée après environ 5 heures. La solution réactionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(2). On obtient ainsi 0,81g (61%) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy- 4-(3-méthoxyphényl)butanoique, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 169 - 172 C (avec décomposition), F * Spectre RMN (CF3COOD): 6 = 2,4 (s, 3H; CH3-CO), 3,2 (a, 2H; J=8Hz; CH2), 4,1 (s, 3H; Clla3-O), 4,7 (d, H, J=2Hz; CH-OH), 4,9 (multi, H; CH-NH), 7,2 (multi, 4H;). (3) Preparation de l' acide thréo-(2RS)-3-benzyloxyc-arbonylamino-2hydroxy- 4-(3-méthoxyphényl)butanoTque - 0,70g (2,6 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(3-mé- thoxyphényl)butanoique, est dissous dans un mélange d'acide chlorhydrique 2N et 3 ml de dioxanne.Le mélange réactionnel est alors maintenu à une valeur de 50 C, température à laquelle se produit la réaction; la réaction est ache- vée après environ 20 heures. La solution réactionnelle voit son pH porté à une valeur de 7 par addi- tion d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,50 ml (5,2 mmoles) de triéthylamine et 1,08g (3,93 mmoles) de benzyl S-4,6-diméthylpyrimidin-2-yl-thiocarbonate dans 3 ml de dioxanne. -1 t4 2 483409' Le. mélange réactionnel est alors laissé à température ambiante et sous agitation de façon à ce que la réaction se produise; la réaction est achevée en 15 à 18 heures. La solution réactionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(6). On obtient ainsi 0,63g (rendement 67%) d'acide thréo-(2RS)-3benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxy-4-(3-méthoxyphényl)butanoique, se présentant sous forme semi- solide. (4) Préparation de L'ester benzyLique de la thréo-(2RS)-3-benzytoxy- - carbonylamino-2-hydroxy-4-(3-méthoxyphényL)butanoyl-(S)-'Licine - 0,63g (1,8 mmole) d'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(3-méthoxyphényl)butanoique, 0,84g.(2,1 mmoles) de sel de l'acide ptoluène- sulfonique du (S)-leucine benzyl ester et 0,28g (2,1' mmoles) de 1hydroxy- benzotriazole, sont dissouts dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Tout en refroidissant le mélange à l'aide d'une composition de sel et de glace, on lui ajoute 0,30 ml (2,1 mmoles) de triéthylamine et 0,36g (1,8 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide; le mélange réactionnel est laissé à réagir pendant la durée d'une nuit. La solution-réactionnelle est alors traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(7). On obtient ainsi 0,52g de l'ester benzylique de la thréo-(2RS)-3benzyloxy- carbonylamino-2-hydroxy-4-(3-méthoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine (rendement 53%), dont les propriétés physiques sont les suivantes: PF = 61 - 65 C, * Spectre RMN (CDCl3): 6 = o,9 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3)2CH), 2,9 (d, 2H, J = 7Hz;.CHCH2-) , 3,7 (s, 3H; CH3-O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCONH, CH2-OCOCH), ,5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,0 (multi, 15H; -, -, " et NH). (5) Préparation de la thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-méthoxyphényL)- butanoyl-(S)-leucine - L'ester benzylique de la thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(3-méthoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine (0,45g; 0,80 mmole) est dissout dans 7 ml d'acide acétique; on ajoute alors une quantité catalytique de charbon palladié et introduit dans le mélange de l'hydrogène sous pression atmosphérique. L'hydrogénation catalytique est achevée après 8 heures, lorsqu'on opère à température ambiante. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. i5 2 483409 Au résidu on ajoute 10 ml d'acétone. Les cristaux qui précipitent sont séparés par filtration et dissouts dans de l'acide chlorhydrique IN. Les matières insolubles sont séparées par filtration, après addition d'une petite quantité de charbon actif et le filtrat est ajusté à un pH de l'ordre de 5 - 6 par addition d'une solution aqueuse d'ammoniaque. Les cristaux séparés sont recueillis par filtration, lavés à l'aide d'eau puis à l'aide d'acétone et séchés sous vide. On obtient ainsi 137 mg (rendement 51%) de thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy- 4-(3-méthoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 210 - 213 C (avec décomposition), F * [a]23 9,5 (Cc = 0,5, acide acétique), Spectre RMN (CF3COOD): a 1,0o (dd, 6H; (CH3)2CH), 3,2 (multi, 2H; CH2-Ar), 4,0 (s, 3H; CH3-O), 4,2 (multi, H; CHNH2), 4,7 (multi, H; CH-NH), 4,7 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 7,2 (multi, 4H;) EXEMPLE 4 (1) Préparation de L'acide de thréo-(2RS)-3-acéty[amino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(4-phénylphényl)butanoique - 19,8g (78,0 mmoles) de N-[2-oxo-2-(4-phénylphényl)éth.l]acétamide (PF = 144 - 146 C), 18,49 (0,218 mole) de carbonate acide de sodium et 14,4g (0, 156 mole) d'acide glyoxylique monohydraté, sont dissouts dans un solvant mixte formé de 10 ml d'eau et 150 ml. On laisse la solution réagir à une température de l'ordre de 50 à 60 C;,la réaction est totale après 15 à 18 heures. La solution réactionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(1). On obtient ainsi 25,8g (rendement 100%) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino- 2-hydroxy-4-oxo-4(4-phénylphényl).butanoîque, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 159 - 1610C (avec décomposition), F * Spectre RMN (CF3COOD): 6 = 2,2 (s, 3H; CH3), 5,1 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 6,2-(dd, H; CH-NH), 7,8 (multi, 9H; et) 2 483409 (2) Préparation de l'acide thréo-(2RS)-3-acéty lamino-2-hydroxy-4-(4phényt- phényl)butano-que 4,91g (15,0 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(4-phénylphényl)butanoique sont dissous dans un solvant mixte formé-de 135 ml d'acide acétique et 30 ml de méthanol; on ajoute alors au mélange obtenu 1,0g de charbon palladié à 10%. Le mélange est amené à réagir sous courant d'hydrogène, à 60 C, sous pression atmosphérique; la réaction est achevée après environ 11 heures. Le mélange est traité selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exemple 1(2). On obtient ainsi 3,62g (rendement 77,0%) d'acide thréo-(2RS)-3acétylamino- 2-hydroxy-4-(4-phénylphényl)butanoïque, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 175 - 176 C, * Spectre RMN (CF3COOD): 0 2,3 (s, 3H; CH3), 3,1 (2H; CH2), 4,8 (multi, 2H; CH-NH, CH-OH), 7,5 (multi, 9H; et). (3) Préparation de l acide thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4L(4phénylphényl)- butanoTque - - 3,13g (10,0 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy- 4-(4-phénylphényl)butanoique sont dissous dans un solvant mixte formé de 12 ml d'acide chlorhydrique 2N et 12 ml de dioxanne.On laisse la solution réagir, à-une température de 60 C; la réaction est achevée après environ 24H. La-solution réactionnelle est décolorée par addition d'une petite quantité de charbon actif. Apres séparation du charbon actif par filtration, le pH du filtrat est ajusté à une valeur de l'ordre de 1 à 6 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. Apres refroidissement à l'aide de glace, on constate qu'il se forment des cristaux que l'on sépare par filtration, lave à l'aide d'acétone froid, puis sèche sous vide. On obtient ainsi 2,23g (rendement 82,2%) d'acide thréo-(2RS)-3-amino- 2-hydroxy-4-(4-phénylphényl)butanoNque, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 253 - 257 C (avec décomposition), * Spectre RMN (CF3COOD): 6 = 3,2 (2H; cH2), 4,3 (multi, H; CH-NH2), 4,9 (d, H, J=16Hz; CH-OH), 7,5 (multi, 9H; (4) Préparation de l' acide thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2hydroxy- 4-(4-phénylphényl)butanoique - 1,90g (7,00 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phényl- phényl)butanoique, 1,96 ml (14,0 mmoles) de triéthylamine et 2,88g (10,5 mmoles) de benzyl S-4,6-diméthylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonate sont dissous dans un solvant mixte formé de 7 ml d'eau et 10 ml de dioxane. On laisse alors la réaction se produire dans la solution, que l'on agite, à température ambiante; la réaction est achevée après 15 à 18 heures. La solution réactionnelle est concentrée sous pression réduite. La solution concentrée est alors additionnée d'eau, puis son pH est ajusté à une valeur de l'ordre de i à 2 par addition de l'acide chlorhydrique. Les cristaux qui précipitent sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'eau, puis à l'aide d'acétate d'éthyle, et enfin séchés sous vide. On obtient ainsi 1,76g (rendement 62,0%) d'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxy- carbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phénylphényl)butanoique, présentant les pro- priétés physiques suivantes: * PF = 179 - 1810c, F * Spectre RMN (DMSO-d6) : 6 = 2,8 (large, 2H); CH2-CH), 4,1 (multi, 2H; CH-OH, CH-NH), 5,0 (s, 2H; CH2-O), 7,3 (multi, 15H;, (5) Préparation de l'ester benzylique de la thréo-(2RS)-3-benzyloxy- carbonylamino-2-hydroxy-4-ó4-phnyltphényl)butanoy:L-(S)-leucine - 1,42g (3,50 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2hydroxy- 4-(4-phénylphényl)butanoique, 1,67g (4,20 mmoles) de sel de i'acide ptoluène- sulfonique de benzyl (S)-leucinate et 0,57g (4,2 mmoles) de 1hydroxybenzo- triazole sont dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange étant refroidi à l'aide d'un miélange de sel et de glace, on lui ajoute 0,50 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine et 0,72g (3,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide; on laisse la réaction se produire durant 15 à 18H. Le mélange réactionnel est alors traité selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(7). On obtient ainsi 1,35g (rendement 63,4%) de l'ester benzylique de la thréo- (2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phénylphényl)butanoyl-(S)leu- cine, dont les propriétés physiques sont les suivantes: * PF = 146 149 c, Spectre RMN (CDC13): 6 = 1,0 (d, 6H, J=4hiz; (CH33)2(CH), 3,1 (d, 2I1, J=7Hz; CHl-CH2-Ar), ,1, 5,3 (d, s, 211, 211, J=2H1z; CH[2-OCOCII, CH2-OCONII), 2 483409. ,5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,5 (multi, 2OH; et NH). (6) Préparation de thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phénytphényl)- butanoyL-(S)-Leucine - L'ester benzylique de la thréo -(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy4-(4-phénylphényl)butanoyl-(S)-leucine (1,22g; 2,00 mmoles) est dissous dans un solvant mixte formé de 15 ml d'acide acétique, 15 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de méthanol. Une quantité catalytique de noir-de carbone est ajoutée à la solution, puis on y introduit de l'hydrogène sous pression atmosphérique. L'hydrogénation catalytique est achevée, à température ambiante, après envi- ron 8 heures. Le mélange est traité selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(8). On obtient ainsi 0,75g (rendement 98%) de thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy- 4-(4-phénylphényl)butanoyl-(S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 218 - 2210C (avec décomposition), F * [a]26 12,9 Cc = 0,5, acide acétique), * Spectre RMN (CF3COOD): :20 =1,1 (d, 6H, J = 4Hz; (CH3)2CH), 3,2 (d, 2H, J = 7Hz; CH2-Ar), 4,2 (multi, H-, CH-NH2) , 4,8 (multi, H; CH-RNH), 5,0 (d, H, J =4Hz; CH-OH), 7,5 (mu ti, 9H; in 9) EXEMPLE 5 (1) Préparation de l acide thréo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo- (4-isopropylphénylt)butanoTique - 3,38g (12,0 mmoles) de N-[2-oxo-2-(4-isopropylphényl)éthyl]benzamide (PF= 115 - 117 C), 2,82g (33,6 mmoles) de carbonate acide de sodium et 2,21g (24,0 mmoles) d'acide glyoxylique monohydraté, sont dissous dans un solvant mixte formé de 20 ml de méthanol, 10 ml d'éthanol et 2 ml d'eau. La solution est alors amenée à réagir à une température de l'ordre de 50 à C; la réaction est achevée après 15 à 18 heures. La solution réaction- nelle est alors concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau puis lavé à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et son pH est ajusté à une valeur de 1 à 2 par addition d'acide chlorhydrique. Le produit huileux qui se dépose est extrait par deux traitement successifs à l'aide d'acétate d'éthyle. Les extraits sont joints, lavés à l'aide d'eau puis séchés sur sulfate de sodium anhydre. Le sulfate de sodium est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther et d'isopropyléther. On obtient ainsi 2,27g (rendement 53,2%) d'acide thréo-(2R-S)-3benzoylamino- 2-hydroxy-4-oxo-(4-isopropylphényl)butanoNque, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 153 - 154 C, : Spectre RMN (DMSO-d6): 6 1,3 (d, 6HI, J = 7Hz; (CH3)2CH),' 3,0 (multi, H; (CH3)aCH), 4,7 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 6,0 (dd, H; CH-NH), 7,7(multi, 9H;, ) 8,4 (d, H, J = 9Hz; NH). (2) Préparation de L'acide thréo-(2RS)-3-benzoyLamino-2-hydroxy-4-(4-iso- propy[phényl)butanofque - 1,78g (5,00 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(4-isopropylphényl)butanoïque est dissous dans 82 ml d'acide acétique. La solution est alors hydrogénée par addition de 0,89g de charbon palladié à 10% et addition d'hydrogène à 600C sous pression atmosphérique; la réaction est achevée après environ 6 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans un mélange chloroforme/éther de pétrole. On obtient ainsi 1,46g (rendement 85;5%) d'acide thréo-(2RS)-3benzoylamino- 2-hydroxy-4-(4-isopropylphényl)butanoique, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 91 - 94 C, Spectre RMN (DMSO-d6): 6 = 1,3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH3)2CH), 3,0 (d, 2H, J 7Hz; CH2), 4,1 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 4,6 (multi, H; CH-NH), 7,7 (multi, 10H; N-, -set NH). (3) Préparation de l acide thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropyt- phényl)butanoTque - 1,20g (3,53 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropylphényl)butanoique est dissous dans un solvant mixte formé de 1 ml d'acide chlorhydrique 10N et 1 ml de dioxanne.La solution est alors amenée à réagir, sous reflux; la réaction est achevée après environ 6 heures. On ajoute de l'eau à la solution réactionnelle, puis on lave alors à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et son pH est ajusté à une valeur de 5 à 6 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'eau froide, puis séchés sous vide. - On obtient ainsi 0,509 (rendement 60%) d'acide thréo-(2RS)-3-amino-2hydroxy- 4-(4-isopropylphényl)butanolque. (4) Préparation de l' acide thréo-(2RS)3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropylphényl)butanofque - 0,50g (2,10 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso- propylphényl)butanoique, 0,44 ml (3,2 mmoles) de triéthylamine.et 0,69g (2,5 mmoles) de benzyl S-4,6-diméthylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonate sont dissous dans un solvant mixte formé de 2,5 ml d'eau et 2,5 ml de dioxanne. On laisse alors la solution, sous agitation, réagir à température ambiante; la réaction est achevée en 15 à 18 heures. La solution réactionnelle est alors traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(6). On obtient ainsi 0,43g (rendement 55%) d'acide thréo-(2RS)-3benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphényl)butanoique, présentant les propriétés physiques suivantes: * P = 129 - 1300c, F * Spectre RMN (CDC13) : 6 1,3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH3)2CH), 2,9 (d, 2H, J = 7Hz; CH2-CH), 4,2 (d, H, J 2Hz; OH-OH), 4,3 (multi, H; CH-NH), ,1 (s, 2H; CH2-O), 7,2 (multi, O10H;, > et NH). (5) Préparation de l ester benzylique de La thréo-(2RS)-3-benzyloxy- carbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphényl)butanoyl-(S)-teucine - 0,37g (1,0 mmole) d'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropylphényi)butanoîque, 0-,48g (1,2 mmole) de sel de l'acide ptoluène- sulfonique du benzyl (S)-leucinate et 0,16g (1,2 mmole) de 1-hydroxybenzo- triazole, sont dissous dans 12 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange étant refroidi sur un bain de sel et de glace, on lui ajoute 0,17 ml (1,2 mmole) de triéthylamine et 0,25g (1,2 mmole) de dicyclohexyl- carbodiimide. La solution est alors laissée au repos pendant la durée d'une nuit. La solution réactionnelle est alors traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(7). On obtient ainsi 0,51g (rendement 88%) d'ester benzylique de ia thréo(2RS)- 3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphényl)butanoyl-(S)leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: 21 '2483409 * PF = 107 - 110 C, Spectre RMN (CDC13): 6 = 0,9 (d, 6H, J = 5Hz; (CH3)2CH-CH2), 1,3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH3)2 CH-Ar), 5,1, 5,2 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), 5, 5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,1 (s, 4H; - 7,3 (s, 10H; b-, -). (6) Préparation de thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropytphényL)- butanoyl-(S)-Leucine -" L'ester benzylique de la thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropylphényl)butanoyl-(S)-leucine (0,29g; 0,50 mmole) est dissous dans Il ml d'acide acétique à 90%. Une quantité catalytique de noir de car- bone est ajoutée à la solution, puis on introduit l'hydrogène sous pression atmosphérique. La réduction catalytique est achevée à température ambiante après environ 7 heures. Le mélange réactionnel est traité selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(8). On obtient ainsi 141 mg (rendement 80%) de thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy- 4-(4-isopropylphényl)butanoyl-(S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 234 - 237 C (avec d6composition), * [a]29 - 5, 90 (c = 0;5, acide acétique), * Spectre RMN (CF3COOD): 6 = 1,1 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3)2CH-CH2), 1,3 (d-, 6H, J = 7Hz; (CH3)20CH-Ar), 3,0 (multi, 3H; CH2-Ar, CH-Ar), 4,2 (multi, H; CH-NH2), 4,8 (d, multi, 2H, J = 3Hz; CH-NH, CH-OH), 7,3 (multi, 4H; W). EXEMPLE 6 (1) Préparation de l'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(4-isopropoxyphényl)butanoique - 1,90g (8,05 mmoles) de N-[2-oxo-2-(4-isopropoxyphényl)éthyl]acétamide (PF = 92 - 95 C), 1,89g (22,5 mmoles) de carbonate acide de sodium et 1,33g (14,5 mmoles) d'acide glyoxylique monohydraté, sont dissous dans 30 ml de méthanol. La solution est alors amenée à réagir à 50 - 60 C; la réaction est achevée après 6,5 heures. La solution réactionnelle est concentrée à sec sous pression réduite et le résidu est dissous dans 30 ml-.d'eau. Les composés insolubles sont séparés à l'aide d'acétate d'éthyle et la phase aqueuse voit son pH ajusté à une valeur de l'ordre de 1 à 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué. 22 2 2483409 Les produits huileux qui se déposent sont extraits par deux traitements à l'aide de 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont combinés et séchés. sur sulfate de sodium anhydre. Le sulfate de sodium est séparé par filtra- tion et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est tri- turé dans 20 ml d'éther et les cristaux qui se forment sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'éther puis séchés sous vide. On obtientainsi 1,47g (rendement 58,8%) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino- 2-hydroxy-4-oxo-4-(4-isopropoxyphényl)butanoNque, présentant les propriétés physiques suivantes: * PF = 157 - 158 C (avec d6composition), * Spectre RMN (DMSO-d6): 6 = 1,3 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3)2CH, 1,8 (s, 3H; CH3CO), 4,4 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 4,7 (multi, H; (CH3)2CH), ,9 (da, J; CH-NH), ?,2, 8,0 (d, d, 2H, 2H, J-= 9Hz; '). (2) Préparation de L'acide thréo-(2RS)-3-acétyLamino-2-hydroxy--4-(4-iso- propoxyphényl)butanoTque - 1,50g (4,80 mmoles) d'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo- (4-isopropoxyphényl)butanoique est dissout dans 20 ml de méthanol; on ajoute alors à la solution 0,29 de charbon palladié à 10%. La solution est réduite par voie catalytique dans un autoclave sous pression d'hydrogène de 20 kg/cm2, à 400C, pendant 1 heure, puis à une température de 90%C durant 4 heures; la réaction est alors achevée. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute de la dicyclohexylamine jus- qu'à ce que le pH soit de l'ordre de 7; il se forme des cristaux qui préci- pitent. Les cristaux sont alors séparés par filtration, lavés à l'aide d'acétate d'éthyle et séchés sous vide. On obtient ainsi 1,90g (rendement 81,3%) de sel de dicyclohexylamine de l'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphényl) butanoïque, présentant un point de fusion de l'ordre de 182 à 184 C. Cet acide, après élimination de la dicyclohexylamine selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 6(3), présente la propriété physique suivante: Spectre RMN (DMSO-d6): d 1,2 (a, 6H, J = 6Hz; (CI13)2CII), 1,8 (s, 311; CTH3-CO), 2,7 (d, 211, J = 8Hz; Cl112), 3,9 (d, -l, J = 3Mz, CIl-011), 4,5 (multi, H; CH--NH), 6,8, 7,2 (d, d, 2H, 2H11, J = 8Hz;), 7,6 (d, H, J = 8Hz; NH). * (3) Préparation de l'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropoxyphényl)butanoTque- Le sel de dicyclohexylamine de l'acide threo-(2RS)-3-acétylamino- 2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphényl)butanoîque (1,90g; 3,90 mmoles) est ajouté à un solvant mixte formé de 20 ml d'acide sulfurique N et 20 mi d'acétate d'éthyle; l'ensemble est secoué. La phase acétique est séparée, lavée à l'aide d'eau puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange de'iO ml d'acide chlorhydrique concentré et 10 ml de dioxanne.La solution est alors chauffée à 70 C; la réaction.:est achevée après 1 heure. La solution réactionnelle est alors concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange de 10 ml d'eau et 10 ml de dioxane. Le pH est ajusté à une valeur de-8 à 9 par additi.on de triéhylamine, puis on ajoute 1,60g (5,90 mmoles) de benzyl S-4,6-diméthylpyrimidin-2-yl- thiocarbonate. On laisse la solution réagir, sous agitation, à température ambiante; la réaction est achevée après environ 2 jours. La solution réactionnelle est traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'ExempLe 1(6). On obtient ainsi 0,41g (rendement 26%) d'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxy- carbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphényl)butanoique, présentant les propriétés physiques suivantes: *PF = 135 - 137 C, * Spectre RMN (MDSO-d6): = 1,2 (d, 6Hi, J = 6Hz; (CH3)2CH), 2,7 (d, 2H, J= 8Hz; CH2-CH), 4,0 (d, H, J = 2Hz; CH-OH), 4,5 (multi, H; CH-NH), ,0 (s, 2H; CH2-O), 7,0 (multi, 10H; (4) Préparation de l'ester benzyLique de la thréo-(2RS)-3-benzyloxy- carbonytamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphényl)butanoyL-(S)-Leucine - 0,40g (1,0 mmole) de l'acide thréo-(2RS)-3-benzyioxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphényl)butanoïque, 0,44g (1,1 mmole) de sel de l'acide p-toluènesulfonique du benzyl (S)-leucinate et 0,16g (1,2 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole, sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne; au mélange ainsi obtenu, on ajoute 0,13 ml (1,1 mmole) de triéthylamine et 0,25g (1,2 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide, tout en le refroidissant a l'aide d'un mélange de sel et de glace. La solution est- laissée àa réagir durant la durée d'une nuit. La solution réactionnelle obtenue est-traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(7). On obtient ainsi 0,24g (rendement 40%) de l'ester benzylique de la thréo- (2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxiphényl)butanoyl- (S)-leucine, présentant les propriétés physiques suivantes: PF = 120 - 125 C, * Spectre RMN (CDCl3): - * 0,9 (a, 6H, J = 6Hz; (CH3)2CH-CH2), 1,2 (a, 6H, J. = 6Hz; (CH3)2CII-0), 2,9 (d, 2H, J = 6Hz; CH-CTH2-Ar), 4,1 (d, H, J= 2Hz; CH-OH), 4,5 (multi, H; CH-NH), 5,0, ,1 (s, s, 2H, 2H; CH2-O-COCH, CH2-OCONH), 5,5 (d, HI J= 8Hz; NH), 7,1 (multi, 15H; t, 'et NH). (5) Préparation de La thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphényt) - butanoyL-(S)-Leucine - L'ester benzylique de la thréo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine (0,20g; 0,33 mmole) est dissous dans 9 ml d'acide acétique à 90%. Une quantité catalytique de noir de pal- ladium est ajoutée a la solution et on y-introduit de l'hydrogène sous pression réduite. La réaction catalytique, effectuée à température ambiante, est achevée aprés 7 heures. La solution réactionnelle est alors traitée selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exempte 1(8). On obtient ainsi 74 mg (rendement 59%) de thréo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy- 4-(4-isopropoxyphényl)butanoyl-(S)-leucine, présentant les propriétés phy- siques suivantes: PF = 210 - 2150C (avec décomposition), * Spectre RMN (CF3C00D): - 6= 1,0 (d, 6H, J = 5Hz; (CH3)2CH-CH2), 1,4 (a, 6H, J = 6Hz; (CH3)2CH-O), 3,2 (d, 2H, J = 6Hz; CH-CH2-Ar), 4,2 (multi, H; (CH3)2CH-O), 41,7 (multi, 3H; CII-OH, CH-NH2, CH-NH), 7,1, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 10Hz;-, -). EXEMPLE 7 (1) Préparation de L'ester méthylique de t'acide thréo-(2RS)-3acétyLamino- 2-hydroxy-4-oxo-4-(4-méthoxyphényl)butanoique - 4,14g (20,0 mmoles) de N-[2-oxo-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]acétamide, 3,52g (40,0 mmoles) d'ester méthylique de l'acide glyoxylique et 2,52g (30,0 mmoles) de carbonate acide de sodium sont dissous dans-un sol61vant mixte forme de 50 ml de méthanol et 3 ml d'eau. La solution est alors amenée à réagir à 50 - 60 C; la réaction est achevée après -15 à 18 heures. La solution réactionnelle est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 50 ml d'acétate d'éthyle puis lavé à l'aide d'eau,àl'aide d'une solution aqueuse diluée de sulfite acide de sodium, puis de nouveau à l'aide d'eau. La phase acétique est séparée et séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le sulfate de sodium est séparé par fil- tration et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. Le produit huileux obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, le solvant consistant en un mélange chloroforme/méthanol (9/1 en volume). Les fractions contenant les produits recherchés sont recueillies et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 2,67g (rendement 45,3%) de l'ester méthylique de l'acide thréo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-méthoxyphényl)butanoTque, présentant les propriétés physiques suivantes: PF = 148 - 1510 C, Spectre RMN (DMSO-d6): 1,9 (s, 3H; CH3-CO), 3,6, 3,9 (s, s, 3H, 3H; CH3OCO, CH3-OAr), 4,5 (a, H, J = 4Hz; CH-OH), 5,7 (dd, H; CH-NH), 7,1, 7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz;), 8,2 (d, H, J = 9Hz; NH). (2) Préparation de l'ester méthylique de l'acide thréo-(2RS)-3acétylamino- 2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoTque - 2,00g (6,78 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide thréo-(2RS)- 3-acétylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-méthoxyphényl)butanoïque sont dissous dans 50 ml de méthanol; on ajoute alors 0,20g de charbon contenant 10% de palladium. La solution est alors réduite dans un autoclave sous pression d'hydrogène de 30 kg/cm2, à 40 C durant 1 heure, puis à 80 - 90 C durant heures; la réaction est alors achevée. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Les cristaux qui se déposent dans l'éther sont séparés par filtration, lavés à l'aide d'éther, puis séchés sous vide. On obtient ainsi 1,62g (rendement 85,0%) de l'ester méthylique de l'acide thrëo-(2RS)-3-acétylamino-2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoïque, pré- sentant les propriétés physiques suivantes: PF = 105 - 1100 C, * Spectre RMN (DMSO-d6): 6 1,8 (s, 3H; CH3-CO), 2,8 (a, 2H, J = 7Hz;. CH2), 3,6, 3,7 (s, s, 3H, 3H; C113-OCO, CH3-OAr), 4,1 (a, H, J = 2Hz; CH-OH), 4,3 (multi, H; CH-NH), 6,8, 7,2 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz;), 7,4 (d, H, J = 9Hz; NH). Z483409 D'autres composés, qui sont indiqués dans le Tableau II, ci-après, - peuvent également être préparés selon la méthode analogue à celle qui est décrite dans les Exemples précités. En tant que composés de départ de formule (III), on emploie les composés correspondant à ceux qui sont représentés par les formulesCI) ou(II). Sauf indication contraire quant à leur forme d'isomère optique, tous les composés sont sous la forme thréo-(2RS). *Note I du Tableau Ir: Le matériau de départ utilisé est l'acide (2S,3R)-3-benzyloxycarbonyl- amino-2-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butanoîque, préparé selon la méthode de l'Exemple 1(6). *Note 2 du Tableau I*: -------------------- Le matériau de départ utilisé est l'acide thréo-(2RS)-3-benzyloxy- carbonylamnino-2-hydroxy-4-(2-naphtyl)butanoique, le composé de formule (V), O10 préparé selon la méthode de l'Exemple 11. *Note3 - Les propriétés physiques des composé-s suivants, qui sont utilisés en. tant que matériaux de départ dans les Exemples 8 et 10, sont données ci- dessous: ' N-[2-oxo-2-(4-isobutylph6nyl)6thyl]benzamide: PF = 106 - 109 C. N-[2-oxo-2-(4-fluoroph6nyl)éthyl]acétamlide: PF = 153 - 155 C. TABLEAU II Composés et propriétés physiques Composé présentant la formule (I') Com'posé presentant la formule (I) H OH R1-H2-C-CHCOHC-P R" = amino protégé I RI-CH-H-CH-C= carbonyle protg R-CH H-CH-CONHCHCOoH R_ R4 NH2 R4 (Intermédiaire du composé de la formule {I)) R1 = 4-isobutylphényle,R' = benzyloxycarbonyl- R1 = 4-isobutylphényle amino, R4 = isobutyle, P = benzyloxycarbonyle R4 = isobutyle PF = 110 à 113 C PF = 221 à 226 C Spectre RMN (CDCl3) 9- 10,1 (c = 0,5, acide acétique) 6 = 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2-Ar), Spectre RMN (CF3COOD) 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3) 2CHCH2CH), à = 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2), 8 2,4 (d, 2H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2-Ar), 1,1 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2), 2,9 (multi, 2H; CHCHCH2-Ar), 2,5 (d, 2H, J 7 Hz; (CH3)2CHCH2-Ar), * 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH,CH2-OCONH), 3,.2 (multi, 2H; CHCHCH2-Ar),, * 5,3 (d, H, J = 9 Hz; NH), 4,2 (multi, H; CH-NH2), 4,8 (multi, H; CH-NH) 7,3 (multi, H;, et NH) 5,0 (d, H, J = 4 Hz; CH-OH), 7,2 (s, 4H;). R1 = 4-isobutoxyphényle, R' =.benzyloxycarbonyl- R1 = 4-isobutylphényle amino,. R4 = isobutyle,, P = benzyloxycarbonyle R4 = isobutyle P = 131 à 1360C P = 210 à 215 C (avec décomposition) F F lo "-J o C> %0 Composés et propriétés physiques /,_....... Composés présentant la formule (I) R1 = 4-fluorophényle, R4 = isobutyle PF = 220 à 225 C (avec décomposition) L]578 - 4,00 (c = 0,9, acide acétique) Spectre RMN (CF3COOD) 6 = 1,0 (dd, 6H; (CH3)2CH), 3,2 (d, 2H, J = 6 Hz; CH2-Ar), 4,2 (multi, H;. CH-NH2), 4,8 (multi, 2H; CH-NH, CH-OH), 7,1 (multi, 4H;). O) w %0 co no Composés et propriétés physiques Composés présentant la formule (I') Composés présentant la formule (I) R1 = 1-naphtyle, R"2= benzyloxycarbonylamino, R1 = 1-naphtyle, R4 = isobutyle, R4 = isobutyle P = benzyloxycarbonyle P = 124 à 1280C Spectre RMN (CDCl3) 6 = 0,9 (d, 6H, J = 4 Hz; (CH3)2CH), 2,8 (d, 2H,J 7 Hz;CH2), ,0, 5,1 (s,s, 2H, 2H; CH2-OCONH, CH2-OCOCH), ,7 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7,4 (multi, 18H; &,, et NH), P = 185 à 191 C (avec décomposition) F W C) %O 1 1 rO R1 = 2-naphtyle, R'2= benzyloxycarbonylamino. R1 = 2-naphtyle, R4 = isobutyle, P = benzyloxycarbonyle R4 = isobutyle _,,: P = 119 à 122 C F Spectre RMN (CDCL3) 6 = 0,9 (dd, 6H; (CH3)CH), 3,1 (d, 2H, J = 7 Hz; C 1_), ,0, 5,1 (s,s, 2H,2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), ,5 (d, H, J = 8 Hz; NH), 7,4 (multi, 18H; iQii, b, et NH). PF = 226 à 229 C (avec décomposition) F12 L]SS- 6,5 (c = 1, acide acétique) Spectre RMN (CF3C00D) 6 = 1,0 (dd, 6H;(CH3a)2CH) 3,4 (multi, 2H; CH) 4,3 (multi, H; CH-NH2), 4,8 (multi, 2H; CH-OH, CH-NH), 7,6 (multi, 7H;. O co O0 U4 Composés présentant La formuLe (l') Composés prés entant La formule ('i) R1 = 3,4-dihydroxyphényle, Ri = benzyloxycarbonylamino, R4 = isobutyle, P = benzyloxycarbonyle PF = 70 à 75 C Spectre RMN (CDCI3) 6 = 0,8 (a,6H; J = 4 Hz; (CH_3)2CH), 2,7 (d,2H,J=7Hz; CH-CH2-Ar,4,1(d,H, J=3Hz; CH-OH), 4,5(multi,H; CH-NH), 5,0, 5,1 (s,s,2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), 5,5(d,H,J=9Hz; NHj, 6,6(multi',3H; 9>),7,3(s,s, 5H,5H & t @ j R1 = 3,4-dihydroxyphényle, R4 = isobutyle, PF = 175 à 185 C (avec décomposition [a]298 v57s - 13,3 (c = 0,5, acide acétique) Spectre RMN (CF3COOD) 8 = 1,1 (dd,6H;(CH3)2CH) 3,2 (d, H, J = 6 Hz; CH2-Ar), 4,2 (multi, H; CH-NH2), 4,9 (multi, 2H; CH-OH, CH-NH), 7,1 (multi, 3H;). ______________________________ i w Co %O i i Composés et propriétés physiques Composés présentant La formule C). Composés présentant la formule (I'). Composés présentant la formule (I) R1 = 4-méthoxyphényle, R1 = 4méthoxyphényle, R'2 = benzyloxycarbonylamino, R4 = isopropyle, P = benzylcarbonyle, R4 isopropyle, (2S, 3R)-Forme (2S, 3R)-Forme PF = 123 à 125 C [a]57. + 22,8 (c = 1, acide acétique) Spectre RMN (CDCL3) * = 0,8 (dd, 6H; (CH3)2CH), 2,1 (multi, H; (CH3)2CH), 2,9 (d, 2H, J = 7 Hz; CH-CH2-Ar), 3, 9.(s, 3H; CH3-O), 4,2 (dd, multi, H,H; CH-OH, CH2-CH-NH) 4,6 (dd, H; COCH-NH), ,0, 5,1 (s,s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), ,9 (d, H, J = 8 Hz; NH), 6,7, 7,1 (d, d, 2H, 2H, J = 8 Hz), 7,2, 7,3 (s, s, 5H, 5H;,). (* voir note 1) PF = 240 à 243 C (avec décomposition) [a]57. + 5,0 (c = 1, acide acétique) Spectre RMN (CF3C00D) 6 = 1,1 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3) 2CH), 2,4 (multi, H; (CH3)2CH) 3,3 (multi, 2H; CH2-Ar), 4,0 (s, 3H; CH3-O) 4,1 (multi, H; CH-NH2), 4,6 (d, H, J = 6 Hz, CH-NH), 4,9 (d, H, J = 3 Hz; CH-OH), 7,1, (f 7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz;9). ___________ J ___________________________________________________________ J ____________________________________________________________ CO co , Composés et propriété physiques Composés présentant la formule (I') Composés présentant la formule (I) R1 = 2-naphtyle, R'i = benzyloxycarbonylamino R1 = 2-naphtyle, R4 = 1-méthylpropyle, P = benzyloxycarbonyle R4 = 1-méthylpropyle P= 106 à 1110C PF = 225 à 230 C (avec décomposition) F F Spectre RMN (CDCL3) J]578 + 17,3 (c = 1, acide acétique) 6 = 0,8, 0,9 (d, t, 3H, 3H, J= 6 Hz, J= 6 Hz; Spectre RMN (CFP3COOD) CH3-CH, CH3-CH2), 6 = 1,1 (d, t, 3H, 3H; CH3-CH, CH3-CH2), 3,1 (d, 2H, J = 7 Hz; CH-CH2-Ar), 3,4 (d, 2H, J = 6 Hz; CH2-Ar), 4,2 (d, H, J.= 2 Hz; CH-OH), 4,3 (multi, H; CH-NH2), A,6 (multi, H; CH-NH), 4,7 (d, H, J = 5 Hz; CH-NH), 4,9, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), 4,9 (d, H,'J = 4.Hz; CH-OH), ,7 (d, H, J = 8 Hz; NH), 7,6 (multi, 7H; 7,5 (multi, 18 et NH). (* voir note 2) . _ _--- -- co m Co M LNS C> P RUENE1CATIONS 2483409 1.- A titre de produits industriels nouveaux, des dérivés de l'acide thréo-3-amino-2-hydroxy butanoylacétique de formule: OH -5 R1 - CH2 - CH - CH - CO -NH - CH -COOH I I NH2 R4 dans laquelle: R1 est un radical naphtyle ou: R6r dans laquelle R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, sont des atomes d'hydrogène ou de fluor ou un groupe hydroxy, hydroxy protégé, alkoxy inférieur, alkyle inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle étant entendu que lorsque l'un des radicaux R6 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, l'autre n'est pas un atome d'hydrogène, et R4 est un radical alkyle comportant 3 ou 4 atomes de carbone ou 3- guanidinopropyle. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est est un radical 2-naphtyle, phényle substitué par un radical alkoxy ayant 1 ou 2 atomes de carbone ou fluoro en position 3 ou 4 du radical phényle. 3.- A titre de produit industriel nouveau, la (2S, 3R)-3-amino-2- hydroxy-4-(4-méthoxyphényl) butanoyl-(S)-leucine. 4.- A titre de produit industriel nouveau, la threo-(2RS)-3-amino- 2-hydroxy-4-(3-méthoxyphényl) butanoyl-(S)-leucine. 5.- A titre de produit industriel nouveau, la thréo-(2RS)-3-amino- 2-hydroxy-4-(4-fluorophényl) butanoyl-(S)-leucine. 6.- A titre de produit industriel nouveau, la thréo-(2RS)-3-amino- 2-hydroxy-4-(2-naphthyl) butanoyl-(S)-isol.eucine.