FR 2474503 A1 19810731 FR 8103753 A 19810225 La présente invention concerne un procédé de production de composés intermédiaires utiles pour la préparation de la spectinomycine et de ses analogues. Elle concerne également les nouveaux composés intermédiaires destinés à la préparation de la spectinomycine et de ses analogues. La spectinomycine est un antibiotique connu qui répond à la formule: OH H 6' CH3, H o ' H /t X " CH:3 OH 0 HO CH3 Jusqu'à ces derniers temps, la spectinomycine a été unique- ment préparée par un procédé microbiologique (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 234 092). Certains analogues de la spectinomycine sont décrits par Rosenbrook Jr. et collaborateurs dans J. Antibiotics, 28, pages 953 et 960 (1975) et dans J. Antibiotics, 31, page 451 (1978). En outre, Carney et collaborateurs ont décrit des dérivés chlorodéoxy de spectinomycine dans-J. Antibiotics, 30, 960 (1977). La 9-épi- 4(R)-dihydrospectinomycine est en outre décrite par Foley et collaborateurs dans J. Org. Chem., 43, 22 pages 4355-4359 (1978). Toutefois, contrairement à la présente invention, aucune activité biologique n'est attribuée à l'un quelconque des analogues de spectinomycine et des dérivés révélés dans les références précitées. Les réactions chimiques de l'art antérieur les plus proches de celles qui sont impliquées dans le procédé de l'invention sont la réaction du 3,6-di-O-benzoyl-1-bromo- 1,4-didéoxy-a-D-glycéro-hex-3-énopyranos-2-ulose et du méthanol pour former le 3,6-di-O-benzoyl-1-méthoxy-1,4-di- déoxy-a-D-glycéro-hex-3-énopyranos-2-ulose et les réactions décrites dans les demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique N 020 172 et N 020 073. Le procédé de la présente invention peut être utilisé pour préparer des anomères et des mélanges astériques de composés de formules: Rn R7 Ib et R3 - R'2 - R'3 -_. R7 R8 Ia dans lesquelles les variables R'1 à R'3 peuvent être identiques ou différentes et sont choisies entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, acyloxyalkyle, halogénalkyle inférieur, amino-alkyle inférieur. , alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -OX et -(CH2)nOX et leurs isomères, à condition que R'1, R'2 et R'3 ne soient pas des groupes hydroxy, X est choisi entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur et alcynyle inférieur, n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2, R5, R6, R9 et R10 sont -choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur et un groupe alcynyle inférieur; R3, R4, R7 et R8 sont choisis entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur et un groupe protecteur consistant en un groupe aralkoxycarbonyle, alkoxycarbonyle halogéné ou alkoxycarbonyle, à condition que l'une des variables R3 et R4 soit toujours un groupe protecteur et que l'une des variables R7 et R8 soit toujours un groupe protecteur; R'4 est un groupe aroyle, alkyle inférieur ou acyle; A est l'oxygène ou le soufre, B et B1 sont égaux ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy, un groupe o-alcényle inférieur, un groupe thio, un groupe thio-alkyle inférieur et un groupe thio-alcényle inférieur, et Z est un radical halogéno. Les composés Ia et Ib peuvent être débarrassés du groupe protecteur pour former des composés analogues à la spectinomycine qui sont doués d'activité antibactérienne. Des procédés d'élimination du groupe protecteur de ces composés sont décrits dans les demandes de brevets des Etats- Unis d'Amérique N 20 172 et N 20 073 déposées le 13 Mars 1979. Des procédés d'utilisation des composés débarrassés des groupes protecteurs sont également décrits dans lesdites demandes. Le procédé nouveau de production des composés de formule Ib peut être représenté par le schéma suivant: R3 N B -. R 4 j-- + OR', VI lb L R'1 LR, J 2b R3 L B R'3 N R R7 /- R 7 a 3b L R', N r% RY "Rl Ib et le procédé de l'invention pour la préparation de composés de formule Ia peut être représenté par le schéma suivant: R + 1 R' - R'2 R'3 0-R'4 la 2-474503 R3 B R 2 R1 IR'I À \N R'J H t R2t \X/tX \/--R III R' R 7 I2a R:3B R2R R R 4 - - R ' 2 3a 8 R2 RI R5 R' 2 B 6X "'A R\. Rs R R Ia o R'4 est un groupe acyle et les variables R1 R10, R'1 R'3, A, B et B1 sont les mêmes que ci-dessus et Z est un radical halogéno. L est un groupe partant tel qu'un groupe acyloxy, halogéno, o-sulfonate, nitro et d'autres groupes qui peuvent engendrer une insaturation dans le noyau, par élimination. Le procédé de l'invention constitue un procédé nouveau de préparation de composés intermédiaires pour l'obtention de la spectinomycine, décrits dans les demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique N 020 172 et N 00i 282 En particulier, il utilise un sucre présentant une liaison oléfinique en 3',4'. Dans la dénomination des variables du présent mémoire, le groupe "-(CH2)n comprend des groupes alkyle inférieurs à chaîne droite et leurs isomères. L'expression "alkyle inférieur" désigne les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères. L'expression "alcényle inférieur" désigne les groupes éthylidène, propylidène, butylidène, pentylidène, hexylidène, heptylidène, octylidène et leurs formes isomères. L'expression "alcynyle inférieur" désigne les groupes éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle, heptynyle, octynyle et leurs formes isomères. L'expression "alkoxy inférieur" désigne les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy et leurs formes isomères. Le terme "acyle" désigne les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle et leurs formes isomeres. Le terme "aralkyle" désigne ies groupes benzyle, phénéthyle, phénpropyle, phénbutyle, phénpentyle, diphényl- méthyle, diphényloctyle et leurs formes isomères et le groupe fluorénylméthyle. L'expression "halogénalkyle inférieur" désigne les groupes -(CH2)n-halogéno et leurs formes isomères. Ces groupes contiennent un à trois substituants halogéno. L'expression "amino-alkyle inférieur" désigne un groupe de formule: alkyle inférieur (ou H) (CH2) n-N \ alkyle inférieur (ou H) et ses formes isomères. Le terme "aroyle" désigne un groupe benzoyle, benzoyle substitué, naphtoyle et naphtoyle substitué. Les groupes benzoyle et naphtoyle substitués peuvent porter un à trois substituants choisis entre des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro et halogéno. L'expression "alkoxycarbonyle halogéné" désigne des groupes mono-, di- et tri-halogénéthoxycarbonyle; des groupes mono- di- et trihalogénométhoxycarbonyle; des groupes mono- et trihalogénopropoxycarbonyle; des groupes mono-, di- et trihalogénobutoxycarbonyle; des groupes mono-, di- et trihalogénopentoxycarbonyle et leurs formes isomères. Le terme "halogéno" désigne un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo. Le terme "aralkoxycarbonyle" désigne un groupe benzyloxycarbonyle, phénéthoxycarbonyle, phénpropoxy- carbonyle, phénbutoxycarbonyle, phénpentoxycarbonylé, di- phénylméthoxycarbonyle, diphényloctoxycarbonyle et leurs formes isomères et le groupe fluorénylméthoxycarbonyle. Le terme "alkoxycarbonyle" désigne le groupe isopropyloxycarbonyle, tertio-butoxycarbonyle ou tertio- pentyloxycarbonyle. Il y a lieu de remarquer que dans le présent mémoire, lorsqu'un ou plusieurs groupes hydroxy ou alkoxy sont présents sur la portion sucre, ces groupes peuvent être égaux ou différents. L'invention concerne également un procédé chimique de préparation de composés analogues à la spectino- mycine. Le procédé de l'invention conçoit par conséquent l'importancce de la stéréochimie de la liaison glycosidique, c'est-à-dire la position 1' des composés de formule I. Le terme "a-anomère" se réfère à la position 1' des composés de formule I. Le terme "a-anomère" désigne un substituant en position 1' se trouvant au-dessous du plan du noyau et le terme "anomère" désigne un substituant en position 1' se trouvant au-dessus du plan du noyau. Plus particulièrement, le terme "l-anomère" désigne des anomères dont la configuration en C-1' correspond à celle de la spectino- mycine. Les actinamines et les dérivés d'actinamine comprennent les aminocyclitols représentés par la formule VI. Le terme "sucres" comprend des pyrannes substitués, des sucres naturels et synthétiques, des corps chiraux et des corps achiraux. Des composés dépourvus de groupe protecteur qui déploient une activité biologique avantageuse sont les 8- anomères du composé I. Cette configuration glycosidique se rencontre dans la spectinomycine dont la formule est représentée dans le préambule. Par conséquent, une sélectivité satisfaisante en position 1' est désirable pour obtenir des analogues biologiquement actifs de la spectino- mycine. Bien que les anomères a et 8 puissent tous deux être formés dans l'étape 1 du procédé ci-dessus, les 8- anomères peuvent être obtenus préférentiellement par séparation des anomères B des a à la suite d'une étape quelconque du procédé. De même, l'utilisation d'un sucre énantiomère disponible dans la réaction initiale de couplage pour donner une forte proportion de l'anomère B. ou l'épimérisation de tout produit intermédiaire ou final peut accroître la quantité obtenue de S-anomère. En outre, des mélanges astériques peuvent eux-mêmes être utilisés comme agents antibactériens du moment qu'une activité biologique existe comme conséquence de la présence d'un anomère actif. L'expression "anomères et mélanges astériques d'un composé" couvre des analogues de spectinomycine doués d'activité antibactérienne, dans le cadre de l'invention. Bien que la configuration S soit l'anomère actif de l'invention, l'expression "anomères et mélanges astériques" ne doit pas être interprétée dans un sens limitatif, attendu que de nouveaux anomères S peuvent aussi être présents dans un mélange astérique sans atténuation de l'activité. De même, des a-anomères de l'analogue de spectinomycine peuvent, dans quelques cas, être avantageusement anomérisés à la forme active de l'analogue. Par conséquent, la configuration a n'est pas exclue à un stade quelconque du procédé de l'invention. - En revanche, les composés utilisés dans l'invention sont des produits de formule I qui ont la configuration e, parce que ces anomères présentent des propriétés antibactériennes. La séparation des anomères peut être effectuée à la suite de toute étape du procédé. Des S- anomères appréciés préparés par le procédé de l'invention sont des composés portant des groupes hydroxyle en C-2 et C- 6, qui répondent aux formules suivantes: R3 OH H OH \ _ R'1 N 0 R7 Re Ib et R7 OH R8/ / N. 7 Ri N -R12 R5. t 20 OH 0 N R-il R1,2 Rlal Ia dans lesquelles tous les substituants ont les définitions données ci-dessus. De nouveaux analogues de spectinomycine et composés intermédiaires nécessaires à leur préparation peuvent être obtenus conformément au procédé défini ci- dessus. Ce procédé est également une méthode de préparation de la spectinomycine, Cette dernière est un antibiotique du type aminocyclitol dont la structure est remarquable en ce qu'elle comprend un seul composant sucre condensé à une actinamine, à la fois par une liaison e- glycosidique et par une liaison hémicétal. Le procédé conforme à l'invention pour la préparation des analogues offrant cette condensation remarquable est une synthèse qui combine un dérivé de sucre et une actinamine protégée. Le sucre peut être un dérivé naturel ou il peut s'agir d'un sucre synthétique, chiral ou achiral. Des exemples plus concrets du procédé sont reproduits ci-dessous: - 12 R - V OH i ! OH Br HO + "OH stape la - O >0 R DMF f Via NCH3 CBz Etape 2a CH30H Silice N PH ! OH I I OH I CBz CHN #, HO NCH3 II CBz Etape 4a 1t H R 1 r O OH IIla K2HPO. Méthanol Température ambiante OH I H CBz O...) O ' O CH3N OH HO H o NCH3 CBz I'a B OH I CBz MeN I MeN/jb OH R ! Br, + HO NMe I CBz Via Etape lb I. DMF V'b e H HO R NCH3 CBz Etape 2b :0 K2C03 CH3CN IV PDH i H R II'b Tartrate double de potassium et sodium/CH30H H CH3 OH I'b CBz I Etape OH I ! CBz I HO OH I ! Dans ces formules, R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone. Avant l'étape 1, les deux groupes amino du dérivé d'actinamine VI sont protégés par blocage de chacun d'eux avec un groupe protecteur tel qu'un groupe aralkoxycarbonyle, halogénalkyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou alkoxy- carbonyle, ces groupes étant bien connus dans la pratique pour cette application. Par exemple, des informations de base sur la préparation de dérivés carbobenzyloxy et carbo-tertio- butyloxy d'amino-acides et sur l'élimination des groupes protecteurs de ces dérivés sont données par R. A. Boissonas dans Advances in Organic Chemistry, chapitre "Selectively Removable Amino Protective Group used in the Synthesis of Peptides", 3:159-190 (1963). Des détails concernant l'utilisation du groupe tertio-butyloxycarbonyle pour protéger l'amine sont également donnés dans le Technical Information Bulletin d'ALDRICH, intitulé BOC-OH (Septembre, 1976). Des détails sur l'utilisation du groupe trichlor- éthoxycarbonyle pour protéger des amines sont donnés par Windholz et collaborateurs dans Tetrahedron Letters, 2555 (1967). Les actinamines peuvent être préparées par des procédés bien connus dans l'art antérieur, comme décrit, par exemple, par Suami et collaborateurs dans Bull. Chem. Soc. Jap 43, 1843 (1970). Les sucres sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés connus, par exemple par le procédé décrit par Mochalin et collaborateurs dans Chem. Het. Comp. 699 (1977) (traduction en langue anglaise de KHIM Geterotsikl-soedin, 867 (1977)). Procédé A L'étape la implique une réaction de couplage entre l'actinamine VI et le sucre V. Cette étape porte sur une solution dans le N,Ndiméthylformamide ou dans un solvant similaire tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyméthane, parfois en présence d'une base. La réaction est très avantageusement conduite en atmosphère d'azote aux températures et aux pressions ambiantes comme décrit pour une réaction similaire par Lichtenthaler et collaborateurs dans Carbohydrate Research page 363 (1977). La plage de températures de la réaction va généralement de 0 à 451C avec addition de proportions molaires de sucre activé dans le solvant de 0,01 M à 0,5 M à l'actinamine en solution à une concentration de 0,01 à 0,5 M de manière que dans un mélange réactionnel, le rapport molaire du sucre à l'actinamine se situe dans la plage de 0,2 à 4. Des conditions réactionnelles appréciables comprennent une température de 20 à 301C lorsqu'on utilise le diméthyl- formamide comme solvant, avec un rapport du sucre à l'actinamine de 3:2 à 2:3. La durée de réaction peut aller de 4 heures à une semaine, mais elle va de préférence de 24 à 48 heures. Le produit d'addition IV formé est en général isolé du mélange réactionnel par concentration ou par concentration plus agitation énergique avec un excès d'eau. La substance solide résultante est reprise dans du chloroforme et la solution est ensuite évaporée à sec en donnant le composé intermédiaire brut. Les anomères a et s peuvent ensuite être séparés en fractions par chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée avec du méthanol dans le chloroforme dans un rapport de 1:99 à 2:98. Toutefois, l'utilisation de moyens classiques de séparation, par exemple extraction, cristallisation et/ou chromatographie, entre dans le cadre du procédé de l'invention. L'étape 2a peut impliquer la formation d'un hémicétal suivie d'une migration du groupe acyle et engendre un groupe carbonyle en position C3' dans le composé III'a ci-dessus. On conduit la réaction de l'étape 2a en faisant réagir le composé IV avec du gel de silice en présence d'un solvant. La concentration initiale du produit d'addition dans le solvant va de 1 à 0,001 M, mais elle se situe de préférence entre 0,1 et 0,001 M. La quantité de gel de silice représente 1 à 5 fois le poids du composé de substitution. On conduit la réaction de préférence à une température d'environ 0 à 500C et pendant une période de 1 heure à 7 jours, de préférence pendant 1 à 3 jours. Des solvants que l'on peut utiliser comprennent le méthanol, l'éthanol, le chlorure de méthylène, le toluène et le 1-propanol. Le solvant de choix est le méthanol. Dans certains cas de mise en oeuvre de l'invention, la formation de l'hémicétal s'accompagne d'une migration du substituant porté par l'atome d'oxygène en position C-3' vers l'oxygène en C-2' avec production d'un groupe carbonyle en C-3'. Ce comportement est illustré par la transformation du composé IV' en composé III'a et du composé IV' en composé II'b. Dans d'autres cas, le substituant porté par de l'oxygène en position C-3' ne subit pas de migration, en sorte qu'un groupe carbonyle dissimulé ou latent est formé en position C-3'; il s'agit alors de dérivés énoliques. On cite comme exemple le composé III lorsque R'4 est un groupe CH3 ou alkoxycarbonyle ou aminocarbonyle. Les dérivés du type éther d'énol peuvent exister sous la forme d'hémicétals ou d'isomères cétoniques ouverts ou comme mélanges de ces formes. L'éliminatiôn des groupes protecteurs de ces éthers d'énols est décrite en détail dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 20 073 précitée. Les deux cas exposés ci-dessus sont des procédés sélectifs nouveaux et utiles qui donnent finalement des analogues de spectinomycine portant des groupes carbonyle en position C-3'. Les composés intermédiaires portant un groupe carbonyle dissimulé ou latent en position C-3' ont des propriétés chimiques remarquables qui les rendent utiles en vue d'une modification par des opérations connues telles qu'une halogénation, une alkylation, une acylation, une oxydation, etc. Enfin, le groupe carbonyle dissimulé ou latent en position C-3' est beaucoup plus stable., en particulier vis-à-vis d'une base, et il appartient donc aux composés intermédiaires qui présentent une grande souplesse d'utilisation et une grande facilité d'isolement. Le composé III'a peut être recueilli par des opérations classiques, par exemple extraction, cristallisa- tion et/ou chromatographie. Dans l'étape 3a, le composé III'a est transformé en composé II'a par alcoolyse en présence de gel de silice utilisé comme catalyseur. La transformation totale s'effectue en 4 jours environ. 2474503. L'étape 4a implique l'élimination de la protection en une ou plusieurs des positions du noyau du sucre. Habituellement, il s'agit des positions C-2', C-3' ou C-6' et on peut utiliser un acide et/ou une base selon la nature du groupe protecteur. Lorsqu'on utilise une base comme dans le cas de la transformation de Illa en lIa ou de IIIc en IIc, on conduit l'hydrolyse à une température de -10 à 500 pendant une période de 5 minutes à 40 heures. On opère avantageusement à 20-300 pendant 1 à 20 heures. Des alcools que l'on peut utiliser comprennent le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, mais on préfère le méthanol. On peut utiliser, toute base qui n'altère pas le produit. On mentionne le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, la pyridine, l'hydrogénophosphate dipotassique, la triéthylamine, le tartrate double de sodium et de potassium, mais le catalyseur de choix est l'hydrogéno- phosphate dipotassique. Dans la première étape d'un procédé à deux étapes pour la transformation du composé III'a en composé Ia, le groupe 0-acyle en position C-2' est éliminé sélectivement par les conditions d'alcoolyse neutre ou basique définies ci-dessus, puis le groupe 0-acyle en position C-6' est éliminé par alcoolyse basique. Une catalyse acide peut aussi être utilisée pour éliminer les groupes protecteurs du noyau de sucre. Par exemple, après que le groupe acyle en position C-6' a été enlevé du composé III au moyen d'une base comme décrit ci- dessus, la protection en C-3' restante peut être éliminée par un traitement acide subséquent pour former le composé Ia. A titre de variante, le composé III peut être converti en composé Ia en une seule étape, par catalyse acide. L'élimination de la protection par l'intermé- diaire d'un acide est habituellement effectuée à une température de 0 à 800, de préférence à une température de 20 à 30 pendant une période de 1 heure à 3 jours et, de préférence, pendant une période de 2 heures à 2 jours. On peut choisir des acides utilisés dans la pratique tels que l'acide chlorhydrique, l'acide paratoluènesulfonique ou les acides phosphoriques; on utilise de préférence l'acide 2474503.; chlorhydrique. On peut utiliser comme solvants le tétrahydro- furanne aqueux, le diméthoxyéthane aqueux, le méthanol ou l'éthanol. On utilise de préférence le méthanol ou le tétra- hydrofuranne aqueux. Procédé B L'étape lb est conduite de manière identique à l'étape la; toutefois, le sucre utilisé doit être le L- glucose ou l'un de ses analogues. L'étape 2b élimine un ou deux substituants de la portion sucre du composé IV et engendre également un groupe carbonyle en position C-3'. L'élimination porte sur la position C-6' et donne une C-4', C-5'--oléfine. Cette étape est conduite en présence d'une base à des températures d'environ 0 à 801C pendant une période d'environ 2 heures à une semaine. Des bases que l'on peut utiliser comprennent le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine et un alcoolate. Un système basique apprécié est le système carbonate de potassium/acétonitrile. On peut utiliser 1 à équivalents molaires de base, mais on en utilise de préférence 1 à 10. Le mode de mise en oeuvre de l'étape 2b dépend également des groupes protecteurs particuliers portés par la portion sucre ainsi que par la portion actinamine du composé intermédiaire IV. En général, les groupes protecteurs portés par la portion sucre sont moins difficiles à éliminer que ne le sont les groupes portés par la portion actinamine. L'étape 2b est un procédé de production, dans des conditions douces et sélectives, du groupe carbonyle important en position C- 3', par élimination. Le dérivé C-6' qui peut subir l'élimination est décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 20 073 précitée. Par exemple, des acétates éliminent l'acide acétique, un benzoate élimine l'acide benzoique, des éthers de benzyle éliminent l'alcool -benzylique, des halogénures éliminent un hydracide halogéné. Il s'agit là d'exemples non limitatifs d'élimination produite dans l'étape 2b. Les composés intermédiaires de l'invention, notamment les produits de l'étape 2b, sont des substances utiles pour la synthèse de divers analogues. On effectue cette synthèse en remplaçant des groupes fonctionnels des composés intermédiaires par des opérations connues, par exemple halogénation, réduction, oxydation, allongement de cha5ne, etc. Le composé de formule Ib est isolé du mélange réactionnel par des opérations classiques, telles que précipitation, cristallisation ou concentration suivie d'une chromatographie. Les composés la et Ib peuvent être convertis en analogues actifs de spectinomycine par élimination de la protection de leurs portions actinamine. Les conditions particulières de l'élimination de la protection dépendent du groupe particulier, c'està-dire du groupe R3 ou R4 et du groupe R7 ou R8 qui protègent l'amine sur le noyau d'actinamine. Par le choix convenable de R3, R4, R7 et R8 et par le choix convenable des conditions d'élimination de la protection, comme cela est connu dans l'art antérieur, une C- 4', C-5'-oléfine peut aussi rester intacte ou peut être réduite au cours de l'élimination de la protection. Lorsque ce groupe est le groupe benzyloxycarbonyle ou un groupe aralkoxycarbonyle, l'élimination de la protection peut être conduite sous une pression d'hydrogène d'environ 30 kPa à 1,4 MPa par passage sur un catalyseur classique tel que le noir de palladium, le palladium fixé sur du carbone, le palladium fixé sur du sulfate de baryum ou le palladium fixé sur du carbonate de baryum, qui est en suspension dans un solvant, par exemple l'isopropanol, l'éthanol absolu, l'acétate d'éthyle, le toluène ou le tétrahydrofuranne. A titre de variante, l'élimination de la protection de composés dans lesquels R3 ou R4 et R7 ou R8 sont des groupes alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle peut être conduite en présence d'un acide dans un solvant tel que le nitrométhane et le chlorure de méthylène. Lorsque R3 ou R4 et R7 ou R8 sont des groupes halogénalkoxycarbonyle, l'élimination de la protection est de préférence conduite en présence de zinc. 2474503; Chaque étape des procédés ci-dessus peut être conduite sur des mélanges astériques de divers anomères ou sur l'anomère e désiré lui-même, obtenu par résolution ou séparation à un stade quelconque du procédé. Les étapes restantes peuvent être conduites sur des e-intermédiaires donnant les anomères biologiquement actifs désirés. Le procédé de choix consiste à séparer des S- anomères du mélange résultant de l'étape 1 combinant le sucre et l'actinamine et à conduire les étapes subséquentes du procédé sur les Sanomères pour ne produire que des analogues de spectinomycine qui sont biologiquement actifs. On peut séparer les anomères des mélanges astériques avec les modifications évidentes pour l'homme de l'art, en utilisant des procédés classiques de résolution. Par exemple, on peut séparer le composé IV de manière à obtenir un composant B désiré par chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée avec un mélange de méthanol et de chloroforme dans un rapport de 1:99 à 2:98. De même, on peut effectuer la séparation d'anomères 0 sur un mélange astérique du composé V en recueillant les fractions $ obtenues sur un chromatographe sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol. Une évaporation subséquente à sec sous vide donne un hémicétal séparé ayant la structure S. Les exemples suivants illustrent à titre non limitatif des composés intermédiaires utiles dans la préparation de spectinomycine et de ses analogues. L'homme de l'art appréciera toutes variations pouvant être apportées au mode opératoire ainsi qu'aux conditions réactionnelles de mise en oeuvre du procédé de l'invention. Par exemple, pour chacune des préparations et pour chacun des exemples donnés ci-après, les stéréo-isomères correspondant à chaque composé nommé sont considérés comme entrant dans le cadre de l'invention. Exemple 1 Mélange anomérique de N,N'-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O- acétyl-4'-déoxy-a-D-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)- actinamine et N,N-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O-acétyl-4'- déoxy-B-D-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)actinamine On ajoute 0,95 g (2 mmoles) de N,N-biscarbo- benzyloxy-actinamine à une solution de 0,61 g (2 mmoles) de 3,6-di-O-acétyl-1-bromo-1,4-didéoxy-a-D-glycéro-hex-3-éno- pyranos-2-ulose dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Au bout de 49,5 heures, on verse la solution dans de l'eau glacée, en agitant. Le précipité solide est filtré et lavé à l'eau. La matière résultante est chromatographiée sur du gel de silice avec un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9; on obtient ainsi un mélange anomérique de N,N'-di- carbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O-acétyl-4'-déoxy-a-D-glycéro-hex- 3'-énopyranos-2'-ulosyl)actinamine et de N,N'-dicarbobenzyl- oxy-5-O-(3',6'-di-O-acétyl-4'-déoxy-e-D-glycéro-hex-3'-éno- pyranos-2'-ulosyl)actinamine. Exemple 2 Mélange anomérique de N,N'-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O- acétyl-4'-déoxy-a-L-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)- actinamine et N,N-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O-acétyl- 4'-déoxy-B-L-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)actinamine On ajoute 0,95 g (2 mmoles) de N,N'-biscarbo- benzyloxy-actinamine à une solution de 0,61 g (2 mmoles) de 3,6-di-O-acétyl-1-bromo-1,4-didéoxy-B-L-glycéro-hex-3-éno- pyranos-2-ulose dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Au bout de 49,5 heures, on verse la solution dans l'eau en agitant. Le précipité solide est filtré et lavé à l'eau. La matière résultante est chromatographiée sur du gel de silice avec un mélange à 1:9 d'acétone et de chloroforme en donnant un mélange anomérique de N,N'-dicarbobenzyloxy-5- 0-(3',6'-di-O-acétyl-4'-déoxy-a-L-glycéro-hex-3'-énopyranos- 2'-ulosyl)actinamine et de N,N-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'- di-O-acétyl-4'-déoxy-R-L-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)- actinamine. Exemple 3 Mélange anomérique de N,N'-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O- benzoyl-4'-déoxy-a-L-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)- actinamine et N,N'-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O-benzoyl- 4'-d6oxy-B-L-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)actinamine On dissout 0,86 g (2 mmoles) de 3,6-di-O- benzoyl-1-bromo-1,4-didéoxy-a-L-glycéro-hex-3-énopyranos-2- * ulose et 0,95 g (2 mmoles) de N,N-biscarbobenzyloxy-actinamine dans 10,0 ml de diméthylformamide et on maintient la solution sous agitation à la température ambiante. Au bout de 49,5 heures, on verse la solution dans 50 ml d'eau glacée en agitant. On filtre le précipité solide et on le lave à l'eau. On reprend la matière dans un mélange d'acétone et de chloro- forme à 1:9 et on chromatographie la solution sur 100 ml de gel de silice en recueillant des fractions de 30 ml. Le produit principal, qui est le mélange anomérique de N,N'-di- carbobenzyloxy-5-O-[(3',6'-di-O-benzoyl-4'-déoxy-a-L-glycéro- hex-3'-énopyranos-2'-ulosyl)actinamine et de N,N'-dicarbo- benzyloxy-5-O-(3',6'-di-O-benzoyl-4'-déoxy-e-L-glycéro-hex-3'- énopyranos-2'-ulosyl)actinamine, est obtenu à partir de fractions rassemblées ayant, d'après la chromatographie sur couche mince, un composant de Rf égal à 0,25 dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9. Les fractions rassemblées sont essentiellement homogènes d'après la chromatographie sur couche mince et pèsent 0,38 g (23 %). UVEtOH 230 (E = 27 350); spectre de masse (trisilyle): 1040 (M+), 1025 (M-15), 905 (M-CO2CH2C6H5). RMC (CD3COCD3): pics caractéristiques à 57,5 et ,5 (C-1 et C-3), 74,5 (large doublet, C-2), 88,5 et 89,8 (singulets, C-2' de deux formes rapprochées), 99,5 (doublets), 119 (doublets, C-4' de formes ouvertes), 128-138 (atomes aromatiques de carbone), 142,2 et 143,7 (singulets, C-3'), 137,3 -(singulet, groupes carbonyle d'uréthanne), 166,7 (groupes carbobenzyle de benzoate), 183,5 (singulet, C- 2', forme ouverte). Le spectre RMC correspond à un mélange anomérique contenant des formes ouvertes et plusieurs formes fermées comparativement à un étalon de référence. Le spectre de résonance magnétique des protons présente les signaux désirés pour tous les groupes protecteurs. Exemple 4 Mélange anomérique de N,N'-dicarbobenzyloxy-5-0-(3',6'-di-O- benzoyl-4'-déoxy-a-D-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosylj- actinamine et de N,N'-dicarbobenzyloxy-5-O-(3',6'-di-O- benzoyl-4'-déoxy-8-L-glycéro-hex-3'-énopyranos-2'-ulosylJ- actinamine On dissout 0,86 g (2 mmoles) de 3,6-di-O- benzoyl-1-bromo-1,4-didéoxy-a-D-glycéro-hex-3-énopyranos-2- ulose et 0,95 g (2 mmoles) de N,N-biscarbobenzyloxy-actinamine dans 10,0 ml de diméthylformamide et on maintient la solution sous agitation à la température ambiante. Au bout de 49,5 heures, on verse la solution dans 50 ml d'eau glacée en agitant. La substance solide précipitée est filtrée et lavée à l'eau. La matière est reprise dans un mélange à 1:9 d'acétone et de chloroforme et la solution est chromato- graphiée sur 100 ml de gel de silice, les fractions recueillies ayant un volume de 30 ml. Le produit principal est obtenu à partir des fractions rassemblées présentant dans la chromatographie sur couche mince un composant de Rf égal à 0,25 dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9. Les fractions rassemblées sont essentiellement homogènes d'après la chromatographie sur couche mince et elles pèsent 0,38 g (23 %). --EtOH 230 (= 27 350); spectre de masse (trisilyle): 1040 (M+), 1025 (M-15), 905 (M-CO2CH2C6H5). Spectre RMC (CD3COCD3): pics caractéristiques à 57,5 et 60,5 (C-1 et C-3), 74,5 (large doublet C-2), 88,5 et 89,8 (singulets, C-2' de deux formes fermées), 99,5 (doublets), 119 (doublets, C-4' d'une forme ouverte), 128139 (atomes aromatiques de carbone), 142,2 et 143,7 (singulets, C-3'), 137,3 (singulet, groupes carbonyle d'uréthanne), 166,7 (groupes carbonyle de benzoate), 183,5 (singulet, C-2' forme ouverte). Le spectre RMC est conforme à un mélange anomérique contenant une forme ouverte et plusieurs formes fermées comparativement à un étalon de référence. Le spectre de résonance magnétique des protons présente les signaux désirés pour tous les groupes protecteurs. 2474503; En utilisant le mode opératoire des exemples 1, 2, 3 et 4, mais en remplaçant les sucres utilisés dans ces exemples par les sucres convenablement choisis, on obtient les produits d'addition des tableaux I et II. TABLEAU I B CB 1 H R'1 CBZ H CH3 N - - R' 2 Il* Z R'3 B1 'OH 4OR' NCH3 CBz CBz R' H H H CH3 H H C2H5 CH3 H H C2H5 H H R'2 CH2OCOCH5 CH20COC6Hs CH2OCOCH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2OCOCH3 CH2OCOCH3 H R'3 H H H H H H H H H H H H CH H H H H CH. R' L CH3 COC6H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 COC2H5 COCaH5 COCaH5 COCaH5 CH3 CH3 B OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH H H BO OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH H OH TABLEAU II B R'1 CH3NCB H /-R'2 -,.- R'3 B CH SH OR1 NCH3 CBz B B R'R R'2 R3 R' OH OH H CH20COCH5 H CH3 OH OH H CH20COC6Hs H COC6H5 OH OH H CH2OCOCH3 H C2H5 OH OH CH3 CH3 H CH3 OH OH H CH3 H CH3 OH OH H C2Hs H CH3 OH OH C2H5 C2Hs H CH3 OH OH CH3 CH3 H -COC2H5 OH OH H CH3 H COCaHs H COCaH5 OH OH H C2Hs H COCaH OH OH C2Hs C2H5 H COCaH5 H 5H H C20COCH3 H CH3 H OH H - CH20COCH3 CH3 CH3 2474503i Exemple 5 Réaction du mélange anomérique préparé dans l'exemple 1 Un mélange anomérique (8,58 g) de N,N'-dicarbo- benzyloxy-5-O-(3',6'-di-O-acétyl-4'-déoxy-a-D-glycéro-hex-3'- énopyranos-2'-ulosyl)actinamine et de N,N'-dicarbobenzyloxy- -O-(3',6'-diO-acétyl-4'-déoxy-$-D-glycéro-hex-3'-énopyranos- 2'-ulosyl)actinamine est dissous dans 160 ml de méthanol et la solution est agitée avec 50 g de gel de silice pendant 2 jours. On ajoute 200 ml de "Celite" au mélange sous agitation et on filtre la suspension, puis on la lave avec quatre fois 100 ml de méthanol. On concentre le filtrat et on le reprend dans de l'acétone à 4 % dans le chloroforme, puis on charge la solution sur 1 litre de garniture de gel de silice mise en place à l'état humide. Après avoir utilisé 2 litres de solvant, on remplace ce dernier par de l'acétone à 6 % (2 litres), puis de l'acétone à 10 %, et on recueille des fractions de 50 ml. En rassemblant les fractions identiques, on obtient trois produits: a) N,N'-dicarbobenzyloxy-2'-O-acétyl-6'-acétoxy 1'-épi-2'épi-spectinomycine, b) N,N'-dicarbobenzyloxy-2'-O-acétyl-6'-acétoxy- spectinomycine, et c) N',N'-dicarbobenzyloxy-6'-acétoxy- spectinomycine. On observe le fait qu'au repos dans du méthanol additionné de gel de silice, le composé b se transforme en compose c. En utilisant des modes opératoires semblables à celui de l'exemple 5, mais en remplaçant les mélanges anomé- riques qui y sont utilisés par d'autres mélanges anomériques de produits d'addition, on obtient les composés des tableaux III et IV suivants. cH303 HOHD H HS HS hoa0 EHD EH3 HO HS H3 H H3020HDOOHDúH HO HO eH30 H LgDHD L39H3 HO HO C30O3 H HO0H3 HO0H3 HO HO 303, H EHN=H3 2HN2HD HO HO 0HDo:3 HO0HO H HO HO Ho3 H 5H23- H HO HO CH3DO H GH23SHZ3 HO HO HH303 H FH3 H HO HO H3DO3 H úH3 H HO HO 59303 EH eH3OH3 e3 HO HO 0 H-N O Z[e-Ok zsHJ O-S1oItIC.E H 8 LH Z III ll0a5EL H Hg 0E 2474503, TABLEAU IV B B H R' I j - lm - CBz I H R' NCBz -. u NCB CH3 CH3 BI OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH H R's CH3 CH3 H C2H5 H H - CH2NH2 CH20H CH2CI CH3 CH3 H R 2 CH2OCH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH20H CH2NH2 CH20H CH2CI CH2OCOCH3 CH3 CH20H CBz CH.NA B. R2 _ R#3 B OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH H H R' 3 H H H H H H H H H H H H R COC6H5 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 CH3 COCH3 COCH3 Exemple 6 N,N'-dicarbobenzyloxy-6'-hydroxy-spectinomycine On ajoute 0,4 g de N,N-dicarbobenzyloxy-6'- acétoxy-spectinomycine à une suspension d'hydrogénophosphate dipotassique (0,40 g) dans 20 ml de méthanol anhydre et on agite à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout la matière organique dans du méthanol à 1,5 % dans le chloro- forme, puis on effectue une chromatographie sur 225 g de gel de silice en utilisant du méthanol à 1,5 % dans le chloro- forme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant la N,N'-dicarbobenzyloxy-6-'-hydroxy- spectinomycine. En suivant des modes opératoires semblables à ceux de l'exemple 6, mais en remplaçant la N,N'-dicarbobenzyloxy- 6'-acétoxy-spectinomycine par la N,N-dicarbobenzyloxy-6'- hydroxy-spectinomycine convenablement substituée, on obtient les analogues protégés des tableaux V et VI. GHZ3, oo H3OrH3 -=H3OH _ - --OH _. . -SH=3. -oH . -SH. -OH -. - SH -OH -oi -OH -O'hD -OH - -X -OH..DTD: . -OH -H . - o x - SsH3 -OH -SEX3..DTD: -, -OH -SH - oH -O0HH3 À,. -OH -OSH3 }{ -=HZIOH -H -OH -OH _ _ souZ,8 *,u;9 8 ZE _JY._ _. CH) Zd) - t d 4 aéra A fl/'I[VJ 2474503 J TABLEAU VI H R. 1 -R'2 _% ': H CEz %H R 1 H- HOCH2- HOCH2- HR =_3 m CH2OCH2 C2H5 p IN HC B, HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- H- C-A,O- HS- CH3s- CH3S- CHsS- B HO- CH30- C2H50- HS- CH3S- C2H5S- H. HO- HO- - HO- HO- HO- HO-.' HO - HO- Exemple 7 N,N'-biscarbobenzyloxy-2'-O-benzoyl-4',5'-didéhydrospectino- mycine On dissout 0,51 g d'un mélange chromatographié des anomères préparés dans l'exemple 3 dans 6,0 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,35 g de carbonate de potassium en agitant à l'abri de l'humidité atmosphérique. Au bout de 46 heures, on sépare la matière solide par filtration, on la lave à l'acétonitrile et on concentre le filtrat. On chromatographie le résidu sur 75 ml de gel de silice mis en place à l'état humide dans un mélange à 1:9 d'acétone et de chloroforme. On recueille des fractions de volume égal à ml. Après la 19ème fraction, on élue le produit principal (Rf = 0,23 dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9). Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant 0,15 g de N,N'-biscarbobenzyloxy-2-O- benzoyl-4',5'-didéhydrospectinomycine. Spectre de masse (disilyle): 846 (M+), 831 (M- ), 724, 680, 589. Avec une forte résolution, on trouve 846,3233; le calcul donne 846,3215 pour la formule C43H54N2012S2- DC (CH30H): (j3ma1x = -20 000 + 1200 [e)24ax = +19 400 + 1200 Spectre UV dans CH3CN: kmax 267 ( E= 12 600), 232 (ú= 17 100) RMP (CDCl3): 2,10, (S, 3H), 2,80 (S, 3H), 2,88 (S, 3H), 5,18 (S, 4H), 5,50 (S, 1H), 6,25 (S, 1H), 7,15-7,70 (M, 13H), 7,90-8,106 (M, 2H). RMC dans CD3COCD3: 20,1, 31,7, 57,2, 57,3, 60,1, 60,7, 66,1, 67,4, 68,0, 74,6, 74,8, 75,6, 80,5, 94,6, 96,3, 103,4, 128,3, 129,2, 129,6, 130,1, ,4, 130,6, 134,7, 139,5, 158,4, 168,0, 173,8, 184,4 ppm. 2474503 1 Exemple 8 N,N'-biscarbobenzyloxy-2-O-acétyl-4',5'-didéhydrospectinomycine Un mélange chromatographié des anomères préparés dans l'exemple 2 est dissous dans 6,0 ml d'acétonitrile et la solution est additionnée de 0,35 g de carbonate de potassium et agitée à l'abri de l'humidité atmosphérique. Au -bout de 46 heures, la substance solide est séparée par filtration, lavée à l'acétonitrile et le filtrat est concentré. Le résidu est chromatographié sur 75 ml de gel de silice mis en place à l'état humide dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9. On recueille des fractions de volume égal à 20 ml et on élue le produit principal. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant la N,N'-biscarbo- benzyloxy-2-O-acétyl-4',5'-didéhydro-spectinomycine. En utilisant un mode opératoire semblable à celui qui est décrit dans les exemples 7 et 8, mais en remplaçant le mélange d'anomères qui y est utilisé par le mélange d'anomères convenablement substitué, on obtient les analogues protégés de didéhydro-spectinomycine des tableaux VII et VIII. la iAInq-1 alAlaÀnq-* -as a lAuoTdoidosT e (,o)CH) O 8c Ki -m ICH) O _3c' 2CH) 1Cm O èfCH -2CH) O.cK n H - L"3' H Hc H -CHI H -CH H HZ H HN H -(CH))H)-OCH) H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H -e Tr- 8.9 9) zi{ MIA alValav LE -OH -OH -OCH -OH -OH -OH -OH -OH _scHo -H -OH OH -eHci _OHD -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -0H -OH -OH -OH -OH -OH -OH OH0 -OH -OH -OH -OH -OH -OH S'H) -SH -OH -opH -OH -OH }. àlaAqnq-q a ÀX Xnq- *'s IAuoidoidos T O o :C(CHD) CH) -PCH2) - ( cH3)H -cHD -CHD C I O -DCHD a r3cHD I! O T-a^ H -iJ H -wto H H -' H -;icD H -'H3Ot0:) H -( 3):'oD " H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H II IA flvalirvL 8E -OH -0O -GOH -OHG -O0i -OlH -0O -On. 0ll -cH -OH. -OX -OH -OH -OH -OH -OH. -OH -OH -OH -OH -01{ -OH -OH _S- -S H) -SH -OCH) -OH -SeKi -H -OH -OH -,a CH:O -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH OH 2474503 i Exemple 9 N,N'-biscarbobenzyloxy-4',5'-didéhydro-spectinomycine CBZ OH CBz zH H CHIN MeOH CH1N ':,'oi K2HOHPOL HO, NCH3 È M-CH3 OH 1 OCCH3 Cl3 CBz i Z 0 On ajoute 1,0 g de N,N'-biscarbobenzyloxy-2'-O- acétyl-4,5'-didéhydro-spectinomycine à une suspension de 0,40 g d'hydrogénophosphate dipotassique dans 20 ml de méthanol anhydre et on l'agite à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout la matière organique dans du méthanol à 1,5 % dans le chloroforme, puis on chromatographie la solution sur 225 g de gel de silice en utilisant du méthanol à 1,5 % dans le chloroforme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant 0,51 g (55 %) de N,N'-biscarbobenzyloxy-4',5'-didéhydro-spectino- mycine. DC (CH3OH): (3ma14 -8300 + 2100 2(a66 +10 500 + 2100 (ct)D 56 (C 1,0, CH3OH) RMC (CD3COCD3): 187,6, 175,8, 157,2, 138,1, 128,4, 101,7, 99,3, 87,7, 76,3, 64,6, 63,8, 67,3, 66,7, 66,3, 65,3, 60,8, 60,0, 31,5, 21,3 ppm. Spectre de masse: m/e (triTMS): 814 (M+), 799 (M-15). 2474503 J Exemple 10 N,N'-biscarbobenzyloxy-4',5'-didéhydro-spectinomycine On dissout 0,13 g de N,N'-biscarbobenzyloxy-2'- O-benzoyl-4,5'-didéhydro-spectinomycine dans du méthanol et on incorpore en agitant, à la température ambiante, 120 mg de tartrate double de potassium et de sodium tétrahydraté. Au bout d'environ 5 jours à la température ambiante et de 8 heures à 50 , on sépare la matière solide par filtration et on concentre le filtrat. La matière brute est reprise dans du méthanol à 2 % dans le chloroforme et la solution est chromatographiée sur du gel de silice (50 ml). En recueillant les fractions intéressantes, on recueille 34 mg de matières de départ de même que 19 mg de l'énone obtenue comme produit. Le produit obtenu de cette façon est identique, d'après le spectre RMC, à une substance de référence (voir demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N 20 073 précitée). En suivant un mode opératoire identique à celui qui a été utilisé dans les exemples 9 et 10, mais en remplaçant la N,N'-biscarbobenzyloxy-2'-O-acétyl-4',5'- didéhydro-spectinomycine par le dérivé de didéhydro- spectinomycine convenablement substitué, on obtient les analogues protégés de didéhydro-spectinomycine des tableaux IX et X. H 3 -0rb -GH - :li:> On.-C -J -OH -OH -on -OH -eH30CH3 -OH -OH H -OH -OH H -OH -OX H -Hc' -OH H -ScH' -OH *H - -OH H -'H -OH H O'H: -OH H o. -HH H -OH H -OH -ScHr H -OH -SCHD H -OH -SH H -OH -OHe H -OH -OCH] H -OH -OH 81 -z'8 -c ' z3 N tgHO H, { 8 z3 XI flVnI' úO057L'7 LHc] -o0 -OH CH) -On -OH cl- -OH O -OH -H HJOcHJ -OH -OH H:-OH -OH. H -OH -OH H -S0H1 -ON H -SHD H -oH -CH H - O -OH H -OCH, -OH H -H -OH H -OH -H H -OH -sol H -OH" -so H -OH -SH H -OH -SOHl) H -OH -o' H -OH -O CIO H -OH -OH rH H H I8a zx_3 X ntEg'Ia-il. r úO5'tLZ REVENDICATIONS 1. Des anomères et mélanges astériques d'un composé de formule: Ra B R2 N v _R'1 R R OA R'3 N 9 dans laquelle R'1 à R'3 peuvent être égaux ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe halogénalkyle inférieur, un groupe acyloxyalkyle, un groupe amino-alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe -OX et un groupe -(CH2)n-OX et leurs isomères, à condition que R1, R2 et R ne soient pas des groupes hydroxy, X est choisi entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur et un groupe alcynyle inférieur, n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, R2, R5, R6, R9 et R10 sont choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur et un groupe alcynyle inférieur; R3, R4, R7 et R8 sont choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur et un groupe protecteur choisi entre un groupe aralkoxycarbonyle, aJkoxy- carbonyle halogéné et alkoxycarbonyle; à condition que l'un des groupes R3 et R4 soit toujours un groupe protecteur et que l'un des groupes R7 et R8 soit toujours un groupe protecteur; R'4 est un groupe aroyle, alkyle inférieur ou acyle; A est un atome d'oxygène ou de soufre et B et B1 sont égaux ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy, o-alcényle inférieur, thio, thio- alkyle inférieur et thio-alcényle inférieur. 2. Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il répond à la formule: B H I > C- R R4 B1 dans laquelle B, B1, R3, R4, R7 et R8 ont les définitions données dans la revendication 1 et R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone. 3. Composé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il répond-à la formule: OH CBz = H 0 CH3N 0O i 01 HO A 1 NCH3 C-R CzI 0 CBz O dans laquelle CBz est le groupe carbobenzyloxy et R a la même définition que dans la revendication 2. 4. La N,N-dicarbobenzyloxy-2'-O-acétyl-6'- acétoxy-spectinomycine suivant la revendication 3. 2474503 3 5. Utilisation des composés selon la revendica- tion 1, pour les convertir en anomères ou en mélanges astériques d'un composé de formule: Ril - R'2 - R2 les différents paramètres étant définis comme à la revendica- tion 1. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée par la préparation de la N,N'-bis- carbobenzyloxy-4',5'-didéhydrospectinomycine.