FR 2475556 A1 19810814 FR 8102434 A 19810206 1. La présente invention se rapporte à des dérivés de stérylglucoside oxygénés. De nombreuses plantes naturelles ayant des effets hémostatiques sont connues. On considère généralement que les ingrédients actifs dans ces plantes sont des tannins, des fla- vones et des phospholipides. Au cours d'études sur les ingré- dients des extraits de plantes, la demanderesse a trouvé que les composés suivants ont des effets hémostatiques et de stabilisa- tion des capillaires: "702 HO R8 OH o R7 représente l'hydrogène ou le groupe palmitoyle, et R8 représente le groupe p-sitostéryle, le groupe stigmastéryle ou le groupe cholestéryle. Après d'autres études, la demanderesse a également trouvé que les activités physiologiques de ces sté- rolglucosides apparaissent en deux phases. On considère que ce phénomène est provoqué par suite des effets des métabolites oxygénés. 2. Sur la base des faits décrits ci-dessus, la deman- deresse a réalisé des investigations importantes dans le but de trouver des composés qui ont des activités physiologiques élevées, qui sont exempts d'effets secondaires particuliers aux hormones des stéroides, qui sont chimiquement et physi- quement stables et ne sont pas facilement catabolisés in vivo. Apres ces études, la demanderesse a trouvé que plu- sieurs stérylhexopyranosides (aglycones) ayant un squelette de stéroide o la position 7 a été oxydée ont de forts effets hémostatiques et de stabilisation des capillaires, leurs toxi- cités sont seulement légères et ils sont à peine métabolisés. La présente invention a été réalisés sir la base de ces décou- vertes. Les composés utiles dans la présente invention sont des dérivés de stérylglucosides oxygénés ayant la formule gé- nérale I: R5 (I) lR4OCH2 R30 R20 OR1 o R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être les mnêmes ou différents, les uns des autres, représentent l'hydrogène ou un groupe alca- noyle inférieur, Y représente )% ou AOH- et R5 représentelegoupe 4-méthylpentyle, 3-éthyl-4-méthylpen- tyle ou 3-éthyl-4-méthyl-l-pentényle. Des exemples des composés selon la présente invention sont présentés dans le tableau I. Un procédé pour leur prépara- 3. tion est présenté dans le tableau II. Leur toxicité aiguë et leurs effets hémostatiques et de stabilisation des capillaires sont présentés dans les tableaux III-V. TABLEAU I R3i Compo-I '- i sé n R R2 R3 R4 y R (5) Ac Aci Ac A > = 0 4méthylpentyle (6) Ac Ac Ac Ac > = 0 3-éthyl-4-méthylpentyle (7) Ac Ac Ac Ac > = O 3-éthyl-4-méthyl-1- pentényl e (8) H H H H > = O 4-méthylpentyle (9) H H H H > = O 3-éthyl-4méthylpentyle (10) H H H H > = O 3-éthyl-4-méthyl-1- pentényl e (11) Ac Ac Ac Ac H 4-méthylpentyle H (12) Ac Ac Ac Ac KH 3éthyl-4-méthylpentyl e > (13) Ac Ac Ac Ac 3-éthyl-4-méthyl-1- pentényl e (14) H H H H ,H 3-éthyl-4méthylpentyle H (16) H H H H HK H 3-éthyl-4-méthyl-1- pentényle Ac dans le tableau ci-dessus représente le groupe acétyle. CH2OAc O OAc AcO A AcO CH O20Ac o 1 ( OAc 8 AcO OAc 4. TABLEAU II R6 (II) (III) R6 R31 OH (IV) OR1 HO (V) (II) (III) (IV) (v) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) R6 R6 R6 R6 R6 R6 R6 R6 R6 R1, R1, R1i, R1, R1, R1i, = 4méthylpentyle = 3-éthyl-4-péthylpentyle = 3-éthyl-4-méthyl-1-pentényle = 4-méthylpentyle = 3-éthyl-4-méthylpentyle = 3-éthyl-4-méthyl-1-pentényle = 4-méthylpentyle = 3-éthyl-4-méthylpentyle = 3-éthyl-4-méthyl-1- penrtényle R2, R2, R2, R2, R2, R2, R3, R4 R3, R4 R3, R4 R3, R4 R3, R4 R3, R4 (Ac représente 1 Les composés (2) = Ac, R6 = 4-méthylpentyle = Ac, R6 = 3éthyl-4-méthylpentyle = Ac, R6 = 3-éthyl-4-méthyl-1-penté- nyle = H, R6 = 4-méthylpentyle = H. R6 = 3-éthyl-4-méthylpentyle = H, R6 = 3-éthyl-4-méthyl-1-penté- nyle le groupe acétyle). (3) et (4) utilisés comme matières de départ dans le tableau II peuvent être obtenus comme suit: Ils peuvent être synthétisés facilement en conden- sant respectivement le cholestérol, le 3-sitostérol et le stig- mastérol avec le 1-bromo-l-désoxy-2,3,4,6-tétraacétyl-a-D-glu- copyranose selon le procédé de K6nigs-Knorr. Les composés (5, (6) et (7) peuvent être synthétisés en oxydant les matières de départ correspondantes avec un excès d'anhydride chromique dans lapyridine comme solvant. Ces composés (5), (6) et (7) peuvent être hydrolysés par un procédé convenable pour fournir les composés (8), (9) et (10) et d'autres hydrolysats partiels. D'autre part, les composés (5), (6) et (7) peuvent être réduits avec du borohydrure de sodium pour fournir les composés (11), (12) et (13), respectivement. Ces composés peu- vent être encore hydrolysés par un procédé convenable pour fournir les composés (14), (15) et (16) et d'autres hydrolysats partiels. 6. A. Toxicité aiguë: Les valeurs de DL50 des dérivés D-glucoside et de leurs dérivés acétylés par le procédé de Litchfield-Wilcoxon en males. TABLEAU III oxydés de stéryl-r- ont été calculés utilisant des souris Composé n DL50 (mg/kg) Administration in- Administration trapéritonéale orale (5) >15.000 >12.000 (8) >15.000 >12.000 (12) >15.000 >12.000 (16) >15.000 >12.000 B. Effets hémostatiques: IrfluercEs sur le saignmenet à 1' extrmnité de la queue de suris: Des groupes comprenant chacun 10 souris males ont été employés. Selon un procédé de Motohashi et collaborateurs [Journal of Tokyo Jikei-kai Medical College, 75 (5) (1959)] l'extrémité de la queue (1 cm) de chaque souris a été coupée avec un couteau chirurgical tranchant et le sang s'écoulant en filet à partir de la blessure jusque dans l'eau a été obser- vé. Le temps exigé jusqu'a ce que le saignement cesse complè- tement a été mesuré et le taux de réduction du temps de saigne- ment, par comparaison avec celui du groupe de contrôle non trai- té, a été calculé. TABLEAU IV Composé n" Dose mg/kg voie Taux de réduction intrapéritonéàle (%) _ (6) 0,1 22 (8) 0,1 36 (11) 0,1 18 (16) 0,1 23 Carbazochromesul- fonate de sodium 10,0 21- C. Effets de stabilisation des capillaires: Effets d'inhibition d'hémorragie dans le poumon de souris: 7. Le degré d'hémorragie dans le poumon de souris, pro- voqué par la réduction de pression de 50 - 0,5 mm Hg/15 secon- des, a été déterminé par un procédé de G. J. Mojovski et colla- borateurs [J. Pharm. Exp. Therap., 80, 1, (1944)] (Procédé d'en- taille). D'après le taux d'inhibition calculé par comparaison avec le groupe de contrôle non traité, la DE50 de l'échantil- lon a été calculée: TABLEAU V Ainsi, on comprendra uelesdérivés de stérylglucosi- de oxydés selon la présente invention ont des effets remarqua- bles hémostatiques et de stabilisation des capillaires, ils présentent des effets hémostatiques puissants sur le saigne- ment provoqué par divers facteurs et ils agissent de manière spécifique sur les membranes des capillaires pour présenter des effets de stabilisation et de protection des capillaires, même quand on les emploie suivant de très faibles quantités. En conséquence, ces dérivés peuvent être utilisés comme agents hémostatiques, à toxicité très faible, qui sont effica- ces sur les saignements par suite de diverses causes et ils peuvent être employés en tant que médicaments stabilisants des capillaires à longue durée d'action, pour des troubles fonc- tionnels dans les vaisseaux sanguins périphériques provoqués par une augmentation de perméabilité des capillaires par suite de l'affaiblissement des vaisseaux.sanguins. Ces composés peuvent être utilisés sous la forme d'une injection ou d'un produit pharmaceutique intra-oral (soli- de). Par exemple, ils sont utilisés comme suit: Composé n' DE50 (mg/kg) ad- ministration orale (6) 62 (10) 43 (14) 38 Carbazochrome- sulfonate de sodium >400 8. Injection: Composé (8) 20 mg Produit dit NIKKOL HCO-60 x (polyoxyéthylène (60)-huile de ricin hydrogénée) 1,2 g Alcool éthylique 10 ml Glucose 5 g De l'eau distillée pour l'injection est ajoutée aux composés ci-dessus pour amener la quantité totale à 100 ml. L'injection est utilisée une à plusieurs fois par jour, à chaque fois à une dose de 2-10 ml. Composé (8) 100 mg Produit dit NIKKOL HCO-60 x (polyoxyéthylène (60)huile de ricin hydrogénée) 4 g Alcool éthylique 5ml Sel de cuisine (NaCl) 0,9 g De l'eau distillée pour l'injection est ajoutée aux composés ci-dessus pour amener la quantité totale à 100 ml. L'injection est utilisée une à plusieurs fois par jour, à chaque fois à une dose de 1-10 ml. Poudre: Composé (11) 1 g Lactose 99 g On prend 300 mg-l g par jour, plusieurs fois par jour. Tablettes: Composé (5) 2,0 mg Lactose 20 mg Produit dit Avicel 20 m mg Stearate de magnésium 0,2 mg Amidon 7,8 mg On prend 2 à 6 tablettes/jour, plusieurs fois par jour. La présente invention sera illustrée au moyen des exemples suivants, qui ne sont pas donnés pour limiter la pré- sente invention. EXEMPLE 1 Préparation de (7-cétocholestér1y)-2,3,4,6-tétra-0-acétyl-B-D- glucopyranoside (5): ,0 grammes de cholestéryl-2,3,4,6-tétra-0-acétyl-3D-glucopyranoside (2) ont été dissous dans 100 ml de tétrachlo- rure de carbone. La solution résultante a été additionnée de ml d'acide acétique et de 2,6 ml d'anhydride acétique, puis chauffée jusqu'à 55-60 C et agitée pendant 45 minutes. Ensuite, une solution préparée en ajoutant 10 ml d'acide acétiue et 2,6 ml d'anhydride acétique à une solution de chromate de t-butyle (préparée à partir de 6,8 g d'anhydride d'acide chromique et de 20 ml de t-butanol) dans du tétrachlorure de carbone y a été ajoutée goutte à goutte. Après achèvement de l'addition, le mé- lange réactionnel a été agité à cette température pendant 24 heu- res. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à 20 C et len- tement additionné de 200 ml d'une solution aqueuse d'acide oxa- lique à 10 %. Le mélange a été agité pendant une heure et di- visé en couches. La couche aqueuse a été extraite avec du chloroforme et l'extrait a été combiné avec la couche de tétra- chlorure de carbone. La couche de solvant organique a été lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel, constitué de chlorure de sodium, et puis séchée avec du sulfate de magnésium. Le solvant a été alors retiré par distillation. Le résidu a été chromatographié sur du gel de silice pour donner le produit recherché à partir d'une fraction éluée avec un mélange de solvants formés de benzène, de n-hexane et d'acétone (3: 3: 1). Apres la recristallisation dans de l'éthanol, on a obtenu des cristaux incolores à point de fusion de 156,4 C avec un rendement de 50 %. Propriétés physiques: 1. Point de fusion: 156,4 C \KBr -1 2. Spectre d'absorption dans l'infrarouge vKBr cm: 1750, + Max 1680 3. Spectre de masse m/e: 730 (M) 4. Pouvoir rotatoire optique [a]24: -58,2 (chloroforme) 5. Analyse élémentaire pour C41H62Oll: C % H % Théorique: 67,19 8,80 Trouvé: 66,72 8,78 10. EXEMPLE 2 Préparation de (7-cétocholestéryl)-3-D-glucopyranoside (8): 1,00 g de 7-cêtocholestéryl-2,3,4,6-tétra-0-acétyl- P-D-glucopyranoside (5) a été dissous dans un mélange de sol- vants constitués de méthanol et de dioxane (5: 1). Une solu- tion de 40 mg de carbonate de potassium dans 20 ml d'eau a été ajoutée goutte à goutte avec agitation à la température am- biante. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 1 heure et demie et déversé dans de la glace et de l'eau. Les cristaux ainsi formés ont été séparés par fil- tration. Les cristaux ont été lavés avec de l'eau et de l'acé- tone et puis recristallisés dans du dioxane pour donner 510 mg du composé recherché sous forme de cristaux incolores. Rende- ment: 66 %. Propriétés physiques: 1. Point de fusion: 278,0 C 2. Spectre d'absorption dans l'infrarouge vKBr cm-1: 3400,1660 + max 3. Spectre de masse m/E: 562 (M) 4. Pouvoir rotatoire optique [a]D24: -83,8 (pyridine) 5. Analyse élémentaire pour C33H5407: C % H % Théorique: 70,43 9,67 Trouvé: 69,22 10,04 EXEMPLE 3 - Préparation de (7-hydroxycholestéryl)-2,3,4,6-tétra-0-acétyl- -D-glucopyranoside (11): 4,0 grammes de (7-cétocholestéryl)-2,3,4,6-tétra-0- acétyl-p-D-glucopyranoside (8) ont été dissous dans 500 ml d'un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane (3: 1). 2,0 grammes de borohydrure de sodium ont été ajoutés à la solution à -5 C avec agitation et le mélange a été agité à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été déversé dans 500 ml d'éther, additionné d'une solution aqueuse à 7 % d'acide acétique pour décomposer l'excès de borohydrure de sodium et divisé en couches. La couche de solvant organique a été lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, avec une solution saturée de chlorure de sodium et avec de l'eau, et 11. puis séchée avec du sulfate de magnésium. Le solvant a été alors retiré par distillation. La substance cristalline res- tante a été chromatographiée sur du gel de silice pour donner le produit recherché (11) en tant que seul composé à partir d'une fraction éluée avec un mélange de solvants constitués de benzène et d'éther (9: 1-6: 4). Apres recristallisation dans l'éther ou dans l'éther isopropylique, on a obtenu des cris- taux incolores. Rendement: 61%. Propriétés physiques: 1. Point de fusion: 163,0 C K C % H % Théorique: 67,18 8,80 Trouvé: 66,64 8,85 EXEMPLE 4 Préparation de (7-hydroxycholestéryl)-5-D-glucopyranoside (14): 1,98 gramme de (7-hydroxycholestéryl)-2,3,4,6-tétra- 0-acétyl-P-D-glucopyranoside (11) a été hydrolysé avec du car- bonate de potassium de la même manière que dans l'exemple 2 pour obtenir 690 mg du produit recherché (14). Rendement: 45 %. Propriétés physiques: 1. Point de fusion: 224,5 C (recristallisé dans le dioxane) 2. Spectre d'absorption dans l'infrarouge vmKBrax cm-1: 3500 max 3. Analyse élémentaire pour C33H5607: C % H % Théorique: 70,17 9,99 Trouvé: 69,63 10,32 D'autres composés de la présente irvertion peuvent être synthétisés de la même manière que ci- dessus. Les propriétés de ces composés sont présentées dans le tableau VI. 12. TABLEAU VI Comn- p.f. ( C) Pouvoir rota- Formule molécu- Valeurs d'analy- posé toire optique laire se élémentaire n [a]D (Solvant) (colonne supé- rieure: valeur théorique,colon- ne inférieure: valeur trouvée) Carbone Hydroge- (%) ne (%) 6 150,6 -62,9 C43H66 011 68,04 8,77 (Chloroforme) 3..66. 67,97 9,18 7 135,1 -67,1 C H 1 68,23 8,52 (Chloroforme) _ 67,80 8,94 9 265 -79,7 C35H58 0 1 H20 70,08 9,91 (Pyridine) 2 70,09 10,35 200 - -80,8- C35H5 07.4H 20 63,61 9,76 205 (Pyridine) 6 7 2 63,94 9,62 12 121 C_043H811 68,04 9,01 122 67,76 9,49 13 156,6- -20,2 C43H6 Ol 68,04 8,76 157;4 (Chloroforme) 68,03 9,01 220 -10,2 C H 07.H 20 68,82 10,23 225 (Pyridine) 35 80 7 2 68,14 10,31 16 209,4 - C 35H58 07 71,15 9,90 210,2 358 69,39 10,21 (décom- position)_ _.. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 13. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de stérylglucoside oxygénés, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale (I): (I) R4 OCH R3( o R1, R2, R3 et R4, qui peuvent les uns des autres, représentent noyle inférieur, Y représente être les mêmes ou différents l'hydrogène ou un groupe alca- OH OH et R5 représente les groupes 4-méthylpentyle, 3-éthyl-4-mé- thylpentyle ou 3-éthyl-4-méthyl-l-pentényle. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration de la chaîne latérale de stérol dans la formule générale (I) est la même que celle du P-sitostérol. 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration de la chaîne latérale de stérol dans la formule générale (I) est la même que celle du stigmas- térol. 4 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration de la chaîne latérale de stérol dans la formule générale (I) est la même que celle du cholestérol. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration de la chaîne latérale de stérol dans la formule générale (I) est la même que celle du 5-D- glucose. 6 - Composés selon l'une quelconque des revendica- 14. tions 2 à 4, caractérisés en ce que la configuration de la par- tie de sucre dans la formule générale (I) est la même que cel- le du g-D-glucose. 7 - Produits pharmaceutiques pour les organes de la circulation, caractérisés en ce qu'ils contiennent des déri- vés de stérylglucoside oxygénés ayant la formule générale (I), indiqués dans la revendication 1, comme ingrédient principal. 8 - Produits pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les agents hémostatiques. 9 - Produits pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les stabilisants des capillaires.