FR 2482596 A1 19811120 FR 8011100 A 19800519 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4- hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur procédé de préparation et leur application comme médica- ment. L'invention a pour objet les composés de formule (I) -H | cON-R2 (1) 'f 'R4 X XR5 dans laquelle X en position 5,6,7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de. car- bone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhyl- thio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5- dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, éventuel- lement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radi- caux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 ato- mes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 ato- mes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R5 représente un atome d'halogène, à la condition que R3, R4 et R5 ne représentent pas en même temps chacun un atome de fluor, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Lorsque R1 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore. - 2 - Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle. Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Lorsque R2 représente un radical hétérocyclique subs- titué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy et éthoxy, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore. Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R3 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome. R4 représente de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. R5 représente de préférence un atome de chlore ou de brome. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les aci- des chlorhydrique-, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyl ou arylsulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins-comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la diméthylamine. L'invention a plus particulièrement pour objet, les composés de formule I tels que définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou représente le même atome d'halogène que R, R4 représente un atome d'hydrogène ou le même atome d'halogène que R, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases5 l'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels X représente un radical trifluoro- - 3 - méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et ceux pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 5. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R5 représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'ad- dition avec les acides et les bases, comme par exemple les composés pour lesquels le radical 4 représente le R radical -CHCl2, ainsi que leurs sels d'addition avec les aci- des et les bases. Parmi les composés de l'invention on peut citer tout particulièrement les composés pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Comme composé préféré de l'invention, on peut citer, le 2-(dichlorométhyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, pré- sentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et ils présentent notamment une activité analgésique remarquable -.et une très faible activité antiinflammatoire et donc probablement une bonne tolérance au niveau gastro intestinal. Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de formule (I) enthérapeutique. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases thérapeutiquement compatibles, à titre de médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments le composé de l'exemple 1, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases thérapeutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention peuvent être uti- -4- lisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent-être adminis- trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueu- ses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment- uti- lisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppo- sitoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la Qgomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné- sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi- niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) (Il) Talc - 5 - dans laquelle X conserve la même signification que précédem- ment, alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, 5. et R représente un atome d'hy- drogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'halogénation, puis éventuel- lement dans un deuxième temps, à l'action d'un second agent d'halogénation pour obtenir le composé de formule (IIIA) OH CO2alc (IIIA) X dans laquelle R'3, R'4 et R'5 conservent la signification donnée pour R3, R4 et R5, que l'on soumet, si désiré, à l'ac- tion d'un composé de formule Hal1M, dans laquelle Hal1 représente un atome d'halogène et M un atome de métal alcalin pour obtenir le composé de formule (IIIB) OH Co2alc "C3 (IIIB) R"4 dans laquelle R"3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène Hal1l un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R"4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène Hal1, R"5 représente un atome d'halogène Hal1, puis soumet le composé de formule (IIIA) ou le composé de formule (IIIB) à l'action d'un agent de saponification pour obtenir un acide correspondant de formule (IV) -6 - H 0 H ! (IV) dans laquelle R3, R4 et R5 conservent leur signification pré- cédente que l'on transforme, si désiré, en dérivé fonctionnel d'acide,puis soumet l'acide de formule (IV) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un composé de formule (V) 1- R2 (V) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précé- dente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant OH NO91;4R3 (I) R4 n5 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. L'invention a plus particulièrement pour objet un pro- cédé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIa) a (Ma) dans laquelle X et alc conservent leur signification précé- denteJà l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir le - 7 - composé de formule (III a) alc (III a) dans laquelle R'3 et R4 représentent, soit un atome d'hydro- gène, soit le même atome d'halogène que R5, produit (IIIa), que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification pour obtenir un composé de formule (IV a) OH 3 (IVa) -R4 que l'on transforme, si désiré, en dérivé fonctionnel d'acide, puis soumet soit l'acide de formule (IVa)psoit un dérivé fonc- tionnel de cet acide, à l'action d'un composé de formule (Y) (V) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précé- dente, pour obtenir un composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. Comme agent d'halogénation, on peut utiliser les molé- cules d'halogène, les composés Cu(Hal)2 dans lesquels Hal re- présente un atome d'halogène, ou les N-bromo ou N-chloroami- des comme par exemple le N-bromo ou N-chloro succinimides ou acétamides. Il va de soi que selon que l'on cherche à obtenir des dérivés monojdi ou trihalogène, on mettra en oeuvre des quan- tités d'agents d'halogénation différentes. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, - alc représente un radical méthyle ou éthyle, - l'agent d'halogénation est un N-haloamide comme le N-chloro, le N-bromo acétamide ou le N-chloro, le Nbromo succinimide, que l'on utilise au sein d'un solvant comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, ou l'acide acétique, en présence d'initiateurs radicalaires comme les peroxydes, par exemple le peroxyde. de benzoyle ou comme l'azabisisobutyronitrile ou comme la lumière, - Hal1 représente un atome de fluor, - M représente un atome de potassium - l'agent de saponification est la soude ou la potasse. Le dérivé fonctionnel d'acide utilisé est un chlorure d'acide, un ester d'alcoyle inférieur, un anhydride ou un anhydride mixte. La condensation de l'acide ou du dérivé fonctionnel d'acide avec le composé de formule (V) a lieu au sein d'un solvant inerte, comme par exemple, le benzene, le toluène, la pyridine ou l'acétate d'éthyle en présence d'un agent basique et de préférence en présence de triéthylamine. L'invention a plus particulièrement pour objet un pro- cédé>caractérisé en ce que l'agent d'halogénation utilisé est le N-chloro ou le N-bromosuccinimide. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont des produits connus d'une façon générale, qui peuvent être préparés selon le procédé in- diqué dans la demande-de brevet français n 2 340 735. Les composés de formule (IIIA), (IIIB), (IV) et notam- ment les composés de formule (IIIa) et (IVa) sont des produits - 9 - 9- - 2482596 chimiques nouveaux, l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux. *^ L'invention a plus particulièrement pour objet ces pro- duits à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Exemple 1: 2-(dichlorométhyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 5-quinolélne carboxamide. Stade A: 2-dichlorométhl 4-h:Xdroxx 8-trifluorométhvl 3- uinolé!ne carboxylate d'éthyle. On porte au reflux pendant 24 heures un mélange de - 11,92 g de 2-méthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine, 400 cm3 de tétrachlorure de carbone, 13, 30 g de N-chloro succinimide et 600 mg de peroxydede benzoyle.On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, filtre l'inso- luble et le lave au t6trachlorurede carbone. On concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 17 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de.méthylène. On obtient ainsi 13,6 g de produit fon- dant vers 80-85 C que l'on empâte dans l'éther de pétrOle (eb 60 C - 80 C). On essore, lave et sache. On obtient ainsi 8,8 g du produit recherché fondant à 88 C. Stade B: acide 2- ichlorométhyl) 4hYdrox 8-_trilu9Eomeéthxl â=-q2inolélne carboxyligMe. On agite 36 heures à la température ambiante une solu- tion renfermant 22 g du produit préparé au stade A, 220 cm3 d'éthanol et 110 om3 de lessive de soude. On chasse l'éthanol sous pression réduite à moins de 400C. On dilue la solution avec 200 cm3 d'eau, la glace et l'amène à pH = I par addition d'acide chlorhydrique concentré. On essore, lave le précipité obtenu à l'eau et le dissout dans l'éther éthylique. On filtre sèche et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 18 g du produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.. Stade C: 2-(dichlorométhyl) 4-hydroxz J=J2ZIiaz2lXII 8- trifluorométhyl 3-guinolélne carboxamide. Stade a: _Eraration du chlorure d'acide. On porte au reflux une solution renfermant 15 g du -10 - produit préparé au stade précédent, 400 cm3 de benzène anhy- dre et 16 cm3 de chlorure de thionyle. On maintient le reflux pendant 1 h 30 minutes. On chasse le benzène et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite. On obtient un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade b: 2-dichlorométhy _4-hydroxy-_N-2-thiazolyl -tri- fluorométhyl_3-ounolé_ne carboxamide. On ajoute sous agitation et atmosphère inerte une so- lution renfermant 4,41 g de 2-aminothiazole, 50 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre et 18,5 cm3 de triéthylamine dans une solu- tion renfermant le produit obtenu au stade précédent dans cm3 d'acétate d'éthyle. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, puis abandonne une nuit à la température ambiante. On élimine le chlorhydrate de triéthyl- amine formé par filtration, on lave le filtrat à l'eau conte- nant du Cl Na pour éviter les éMulsions. On sèche, concentre à sec sous pression réduite. On concrétise dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique à 20%. On esso- re, lave à l'eau Jusqu'à neutralité, puis dissout le préci- pité encore humide dans 50 cm3 de soude normale. On filtre,aci- difie le filtrat à pH 4-5 avec l'acide chlorhydrique à 50%. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 900C, et obtient 8,5 g du produit attendu sous forme brute que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ,7 g du produit recherché fondant à 204 C. Exemple 2: Compositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: PrQduit de l'exemple 1...........................*.. 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............ 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 3: Etude pharmacologique du produit de l'exemple 1. -1') Etude de l'activité aalgeésiue: Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll., (Fed, Proc., 1959, lB, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques - l1 - préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi- heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à Jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observes et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est- à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 0,6 mg/kg. ) Etude de l'activité antt-inflammatoire. L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oédème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat. On administre, à des rats mAles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1% de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte'. postérieure. Simultanément, on administre le produit. à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25% et de Tween à 0,02% par voie orale. Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima quatre àa. six heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament. Le produit a été trouvé inactif à la dose de 50 mg/kg. - 12 - REVENDICATIONS 1) - Les composés de formule (I) - H CHON-R2 R 4 dans laquelle X en position 5,6,7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro- méthylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxa- zolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hy- drogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydro- gène ou un atome d'halogène et R5 représente un atome d'ha- logène à la condition que R3, R4 et R5 ne représentent pas en même temps chacun un atome de fluor, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 2) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1,pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou représente le même atome d'halogène qfe R5, R4 représente un atome d'hydrogène ou le même atome d'ha- logène que R5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. - 13 - 2482596 3) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2 pour lesquels X représente un radical trifluo_ rométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 54) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R repré- sente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. ) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 pour lesquels R3 et R4 identi- ques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, et R5 représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 6) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 5, pour lesquels, le radical - R4 représente le radical -CHCl2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 7) -Les composés de formule (1) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 6 pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 8) - Le 2-(dichlorométhyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8- tri- fluorométhyl 3-quinoleIne carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases. 9) - A titre de médicament, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharma- ceutiquement acceptables. ) - A titre de médicament le composé défini à la revendica. tion 8, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 11) - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins un médicament défini à la revendication 9 ou 10. 12) - Procédé de préparation des composés de formule (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on - 14 - soumet un composé de formule (II) (Il) dans laquelle X conserve la même signification que dans la revendication 1, alc représente un radical alcoyle, renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'halogénation, puis éven- tuellement dans un même temps, à l'action d'un second agent d'halogènation pour obtenir le composé de formule (III.A) C02alc (IIIA) N dans laquelle R'3, R'4 et R'5 conservent la signification donnée pour R3, R4 et R5 précédemment, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un composé de formule Hal1M, dans la- quelle Hal1 représente un atome d'halogène et M un atome de métal alcalin pour obtenir le composé de formule (IIIB) "3n (IIIB) tu4 t"5 dans laquelle R"3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène Hal1, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R"4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène Hal1, R5 représente un atome d'hydrogène Hal1, puis Lc - 15 - soumet le composé de formule (IIIA) ou le composé de formule (IIIB) à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir un acide correspondant de formule (IV) H o2H 3 (IV) R. dans laquelle R3, R4 et R5 conservent leur signification pré- cédénte que l'on transforme, si désiré, en dérivé fonctionnel d'acide, puis soumet l'acide de formule (IV) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un composé de formule (V) HN - R2 k't (v) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précéden- te pour 'obtenir le composé de formule (I) correspondant H COF13R2 a,,R3 M -(1 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. 13) - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIa) C02alc (IIa) - 16 - dans laquelle X et alc conservent leur signification précé- dente à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir le composé de formule (IIIa) a OH C02alc (IIIa) dans laquelle R' et R4 représentent, soit un atome d'hydrogène, soit le même atome d'halogène que R5 produit (IIIa), que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification pour obtenir un composé de formule (IVa) OH (IVa) que l'on transforme, si désiré, en dérivé fonctionnel d'acide, puis soumet l'acide de formule (IVa),soit un dérivé fonctionnel de cet acide à l'action d'un composé de formule (V) R1 (Y) dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente, pour obtenir un composé de formule (IA) eH (IA) iA- j, tCO2 R2 R I 3 ' 5 Xf' ' N ' R4 x4 !t -17- - 17 - -2482596 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. 14) - Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation utilisé est le N-chloro ou le N-bromosuccinimide. ) - A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise ) en oeuvre du procédé de la revendication 12, les composés de formules (IIIA), (III B) et (IV). 16) - A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 13, les composés de formules (IIIa) et (IVa). a a