FR 2477015 A1 19810904 FR 8004728 A 19800303 /42 2477015 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A ACTIVITE REGULATRICE SUR LE TONUS VASCULAIRE La présente invention concerne une nouvelle composi- tion pharmaceutique dotée en particulier d'une activité régulatrice sur le tonus vasculaire, dont le principe actif est constitué par un alcaloide de l'ergot de seigle. Le problème que vise à résoudre la présente inven- tion est d'assurer l'obtention d'une dose de principe actif dans l'organisme qui reste la plus constante possible,tout en diminuant la fréquence des administra- tions. En d'autres termes, la composition selon la pré- sente invention a pour but d'assurer la meilleure utili- sation possible d'une certaine quantité du principe actif administré, c'est-à-dire d'obtenir un effet pharma- cologique supérieur à la fois en efficacité et en durée aux effets obtenus avec les compositions d'alcaloides d'ergot de seigle de la technique antérieure. Conformément à la présente invention la.nouveile composition pharmaceutique se présente sous la forme de doses unitaires contenant chacune environ 3 à 10 mg d'un principe actif constitué par un alcaloide de l'ergot de seigle, ou l'un de ses sels, réparti à raison d'environ à 85 % en poids de principe actif présenté sous une â4?7O15 forme à libération programmée dont le temps de d ssolution total théorique in vitro est sensiblement compris entre et 16 heures, et d'environ 25 à 15 % en poids de prin- cipe actif présenté sous une forme entièrement à libération instantanée. Selon une autre caractéristique de la présente inven- tion le-principe actif présenté sous une forme à libération programmée dont le temps de dissolution total théorique in vitro est sensiblement compris entre 10 et 16 heures, affecte la forme de micro-granulés protégés par plusieurs enrobages gastro-solubles et gastro-résistants à délitement programmé en fonction du pH. D'autres caractéristiques et avantages de la nouvelle composition selon l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée faite ci-après en référence à quelques exemples de modes de réalisation particuliers donnés à simple titre d'illustration. La composition selon la présente invention, plus particulièrement dotée d'une activité régulatrice sur le tonus vasculaire, est destinée à être administrée par voie orale. Une telle composition se présente sous la forme de doses unitaires d'administration contenant chacune environ 3 à environ 10 mg d'un principe actif constitué par un alcaloïde de l'ergot de seigle ou par l'un de ses sels. Le principe actif entrant dans la composition de l'invention peut en particulier être constitué par un alcaloide de l'ergot de seigle à fragment acide lysergique dihydrogéné, tel que la dihydroergotamine, ou l'un de ses sels tel que par exemple le méthane sulfonate ou le bitartrate. De manière à obtenir le meilleur effet pharmacologique possible, le principe actif de la composition selon l'in- vention a été réparti à raison d'environ 75 à 85 % en poids sous une forme à libération programmée dont le temps de dissolution total théorique in vitro est sensiblement compris entre 10 et 16 heures, le complément se présentant sous une forme entièrement à l'bération instantanée. La libération programmée du principe actif est détermi- née en fonction des valeurs de pH du milieu de dissolution. Cette détermination in vitro fournit des temps de disso- lution théorique du principe actif. A titre d'illustration de cette technique bien connue, on précisera par exemple que l'on peut déterminer cette libération programmée pour les valeurs habituelles de pH suivantes: milieu gastrique artificiel: pH = 1,5 milieux intestinaux artificiels successifs: pH = 4,5 pH = 6,9 pH = 7,2 pH = 7,5 D'autre part, on considère habituellement qu'une forme de principe actif est dite entièrement à libération instantanée lorsque le délitement de la totalité de principe actif se réalise à l'intérieur d'une période de 10 minutes. La composition selon la présente invention peut en particulier se présenter sous la forme de doses unitaires d'environ 3 à 10 mg de principe actif, affectant notamment la forme de micro-granulés rassemblés au sein de capsules dures ou gélules, ou encore de comprimés. De tels micro-granuléset en particulier les micro- granulés à action'programmée,se présentent sous la forme de sphérules multicouches comprenant chacune un coeur sur lequel est appliquée,par exemple par pulvérisation, une succession de couches de principe actif et d'excipients d'enrobage. Ces micro-granulés sont préparés par des techniequeà bien connues de l'homme de l'art, dont on rappellera brièvement les principales caractéristiques de fabrications. Dans un premier temps, on prépare les coeurs neutres des micro-granulés. Ces coeurs neutres peuvent par exemple Étre réalisés sous la forme de minuscules grains compo- sites de saccharose et d'amidon de mais. En pratique, il est important de leur conférer une forme la plus sphérique possible, et de préparer des micro-granulés uniformément égaux. La préparation des coeurs neutres des micro-granulés est habituellement mise en oeuvre dans des mélangeurs spéciaux à réglage thermostatique. On-pulvérise ensuite sur ces coeurs sphériques neutres successivement un certain nombre de couches de principe actif et d'exci- pient dtenrobage. Les diverses opérations de pulvérisa- tion s'effectuent habituellement dansdes turbines qui -permettent de conserver la forme sphérique des micro-gra- nulés au cours des dépôts successifs de couches et, partant, d'obtenir des couches uniformément égales. Bien entendu, il convient de bien séparer les diverses opérations successi- ves de dépôt, entre lesquelles on procède habituellement à une opération de séchage par circulation forcée d'air dont la température est contrôlée thermostatiquement. Dans la pratique le principe actif, par exemple le méthane sulfonate de dihydroergotamine, est pulvérisé sur les coeurs neutres des microgranulés, par exemple sous la forme de solutions avantageusement dotées de propriétés collantes. Le principe actif peut notamment être appliqué par pulvérisation en mélange à des exci- pients divers parmi lesquels on citera à titre d'exemple les solutions alcooliques de polyvinyl-pyrrolidone. Les divers enrobages gastro-solubles et gastro- résistants sont choisis expérimentalement, pour conduire à un délitement progra.mme: de type particulier, par exemple en fonction du pH. L'ordre, le nombre, l'épaisseur et la nature des couches dtenrobage des microgranulés permettent de programmer expérimentalement in vitro le temps de délitement. A titre d'exemplesde substances d'enrobage, on mentionnera les gommes, les dérivés de la cellulose tels que l'éthylcellulose'et l'acétophtalate de cellulose, additionnés éventuellement de plastifiants convenables, les résines vinyliques ou acryliques notamment les résines commercialisées sous la dénomination "EUDRAGIT" par la Société allemande Rohm Pharma, les mélanges de cires, les glycérides, les stéarates de glycérol ou de sorbitol, la gélatine formolée, etc. En pratique on sait que les micro-granulés sous forme à libération programmée présentent ainsi une ou plusieurs couches d'enrobage gastro-soluble ou gastro- résistant d'épaisseur uniforme déterminée. Etant donné que les sucs gastro-intestinaux au contact de ces couches d'enrobage des microgranulés vont solubiliser le principe actif de façon progressive et réglée en fonction du temps et du pH, le choix des substances d'en- robage s'effectuera précisément en fonction de leurs caractéristiques de solubilisation par rapport au pH. De cette manière, il est donc possible d'obtenir un délitement progressif des micro-granulés en fonction des variations physiologiques du pH, tout au long du transit gastro- intestinal. A titre d'exemple particulier, on indiquera ci-après le calcul et les normes de libération programmée de micro-granulés de méthane sulfonate de dihydroergotamine, sous forme à libération programmée dont le temps de dissolution total théorique in vitro est de 10 heures. On calcule la quantité de méthanesulfonate de dihydroergotamine contenue dans chacune des quatre fioles jaugées A1, A2, B et C, les quantités correspon- dantes étant respectivement désignées par Zal, Za2, Zb et Z - après 10 minutes, le pourcentage de produit libéré sera de: Zal x 100 aX - X Ce pourcentage ne doit pas être supérieur à 25 %. - après 1 heure 15 minutes, le pourcentage de produit libéré sera de: (Zal + Za) 100 ' X ' l a X Ce pourcentage ne doit pas être inférieur à 35 %, ni supérieur à 50 %. - après 5 heures, le pourcentage de produit libéré sera de: (Zal + Za2 + zb) 100 X Ce pourcentage ne doit pas être inférieur à 55 %, ni supérieur à 75 %. - après,10 heures, le pourcentage de produit libéré sera de: (Zal + Za2 + Zb + Zc) 1.00 X Ce pourcentage ne doit pas être inférieur à 80 %. Pour illustrer la présente invention, on mentionnera ci-après un exemple de composition de microgranules répondant a une forme à délitement programmé dont le temps de dissolution total théorique in vitro est de 10 heures. Formule unitaire pour une fabrication théorique de 000 gélules dosées à 5 mg de substance active: - dihydroergotamine méthanesulfonate....... 500 g - saccharose................................ 19 500 g - amidon de mais.... ..................... 6 470 g -lactose................................. 1 750 g - talc..................................... 3 260 g - polyvidone excipient..................... 280 g - polymère méthacrylique L.............DTD: .... 1 260 g - polymère méthacrylique RL................ 980 g - alcool éthylique à 95 ) s - phtalate d'éthyle..DTD: 3 pour 100 000 doses pesant 340 mg. 247701S Mode opératoire À Dans un mélangeur en acier inoxydable, on introduit des coeurs neutres de micro-granules constituées de saccha- rose (75 %) et d'amidon de mais (25 %); 5. On projette sur ces microgranules la solution alcoolique de polyvidone excipient; On incorpore à ces micro-granules la dihydroergotamine méthanesulfonate et les autres excipients Enfin, on projette sur ces granules les polymères méthacryliques en solution dans l'alcool, À On sèche, puis on élimine l'alcool, et À Après les contrôles, on procède à la mise en gélules. De nombreuses expérimentations ont été conduites avec diverses compositions dont on mentionnera uniquement les quelques exemples suivants qui permettront de mettre en lumière l'amélioration considérable de l'effet pharma- cologique obtenu avec les compositions selon la présente invention. Exemple 1: (Courbe A) Forme standard immédiate de méthanesulfonate de dihydroergotamine en gouttes. Exemple 2: (Courbe B) Gélules de 5 mg de méthanesulfonate de dihydroergo- tamine comprenant 100 % de micro-granules entièrement à libération instantanée. Exemple 3: (Courbe C) Gélules de 5 mg de méthanesulfonate de dihydroergo- tamine comprenant: % de micro-granules retard sur 8 heures, 50 % de micro-granules entièrement à libération instantanée. Exemple 4: (Courbe D) Gélules de 5 mg de méthanesulfonate de dihydroergo- tamine comprenant: % de micro-granules retard sur 10 heures, 20 % de micro-granules entièrement à libération instantanée.- 2477015S Exemple 5 (Courbe E) Gélules de 5 mg de méthanesulfonate de dihydroergo- tamine comprenant: % de micro-granules retard sur 12 heures, 20 % de micro-granules entièrement à libération instantanée. Les résultats expérimentaux obtenus avec les exemples précités, figurant dans le tableau ci-après,sont illustrés sur le dessin annexé sous la forme de courbes représen- tatives de la variation du pourcentage de vasodilatation par rapport au temps exprimé en heures. Sur la figure annexée la courbe A représente les résultats obtenus avec une forme standard immédiate de méthanesulfonate (ci-après dénommé dihydroergotamine) en gouttes qui constitue la forme la plus largement utilisée- à l'heure actuelle. Au cours des expériences conduites dans le cadre de la présente invention, on a été amené à expérimenter la dihydroergotamine sous des formes solides de micro- granulés dont on sait par ailleurs qu'ils présentent une plus grande stabilité dans le temps que les formes liquides correspondantes. L'examen des courbes B et C de la figure annexée démontre clairement que les effets pharmacologiques engendrés restaient du même ordre que ceux obtenus par la forme standard en gouttes et ceci malgré l'introduc- tion de 50 % de dihydroergotamine sous forme retard (courbe C). De façon générale, on observera que dans le cas des exemples 1 à 3 correspondant respectivement aux courbes A, B et C, la durée de l'effet pharmacologique est limitée à 6 heures, ce qui nécessiterait en théorie au moins 4 prises de médicament par 24 heures, afin d'assurer un effet pharmacologique continu. 001 '_____'__ _ 96 001 -__'_ 8 18 P6 - S', ú 8L s8 _ - -_ L 89 6ú - '9 úS L9 001. - 001 9 Ob ZS L6 68 S'S SE z S8 001I 6L S Iú L úC L9 16 89 S'i O 0 ú.Oú .. 64L 19, úE úú 1Z b9 1s7 L'E OS z,E úú t1 ú,7 ú 6S 81 9ú úú 6Z S'Z IL 19 ZS Z ú z 8L OL 19 19 19 S'I 98 6L 6L OL L I SIO 96 S8 S8 8 ú'6 S'O 001 001 001 O S aIduaxHa p eIduIax ú SIdbiexa z aledmaxd i xI a duaex (a) sdaeL mOI. LVdIIcOSVA sa % Ma SaIadxa SlVflnsI Ra Gflviúgvl n 1. En revanche, les compositions selon la présente invention ont permis d'accroître considérablement la durée de lractivité pharmacologique du médicament, tout en conservant la même quantité de principe actif et sans diminuer pour autant le taux maximum de vasoconstriction. Les courbes D et E illustrent les résultats obtenus avec des compositions selon la présente invention. On observe que la durée d'activité est portée à 8 heures et audelà, c'est-à-dire ne nécessiterait en théorie plus que 3 prises du médicament par 24 heures. On constate également que le taux maximum de vaso- constriction est identique à celui observé pour les compositions de la technique antérieure et que l'activité globale du médicament (mesurée sensiblement par la surface de la courbe située sous la droite correspondant à une vasodilatation 100 %) a été augmentée de plus d'environ % par rapport à l'activité de la composition de l'exemple 1. Au cours des diverses expériences effectuées,il a été démontré que la cinétique de l'effet pharmacologique - était fonction de plusieurs facteurs et principalement de: - la quantité de principe actif mise immédiatement à la disposition de l'organisme, et la durée du temps de-libération du principe actif par la forme galénique particulière. Les courbes obtenues avec les compositions selon la présente invention respectent parfaitement ces deux facteurs essentiels. Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux modes de réalisation particuliers décrits, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du cadre de la présente invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes. 2477G1t REVENDICATIONS 1/ Nouvelle composition pharmaceutique dotée en particulier d'une activité régulatrice sur le tonus vasculaire, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires contenant chacune environ 3 à 10 mg d'un principe actif constitué par un alcaloïde de l'ergot de seigle, ou l'un de ses sels, réparti à raison d'environ 75 à 85 % en poids de principe actif présenté sous une forme à libération programmée dont le temps de dissolution total théorique in vitro est sensi- blement compris entre 10 et 16 heures, et d'environ 25 à % en poids de principe actif présenté sous une forme entièrement à libération instantanée. 2/ Nouvelle composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est constitué par un alcalolde de l'ergot de seigle présentant un fragment acide lysergique dihydrogéné, ou l'un de ses sels. 3/ Nouvelle composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est constitué par la dihydroergotamine ou l'un de ses sels. 4/ Nouvelle composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le principe actif est constitué par le méthanesulfonate de dihydroergotamine. / Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le principe actif présenté sous une forme à libération programmée dont le temps de disso- lution total théorique in vitro est sensiblement compris entre 10 et 16 heures, affecte la forme de micro-granulés protégés par plusieurs enrobages gdstro-solubles et gastro-résistants à délitement programmé en fonction du pH. 247701S 6/ Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le principe actif présenté sous une forme entièrement à libération instantanée, affecte la forme de micro-granules. 7/ Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les doses unitaires se présentent sous la forme de comprimés ou de capsules dures. 8/ Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires contenant chacune environ 5 mg de méthane- sulfonate de dihydroergotamine réparti à raison d'environ % en poids de principe actif présenté sous une forme à libération programmée dont le temps de dissolution total théorique in vitro est de l'ordre de 12 heures, et d'en- viron 20 % en poids de principe actif présenté sous une forme entièrement è libération instantanée.