FR 2478103 A1 19810918 FR 8104702 A 19810310 2478'103 L'invention se rapporte à des esters de cépha- pirine, leurs sels et leurs procédés de fabrication. Ces esters ont leur formule structurelle suivante: -S-CH C MI CII00 ( CH20COCH3 o R est sélectionné dans le groupe composé de Ic et -CH20COC(CH3)3 L'invention concerne également les sels pharma- ceutiquement acceptables ou les esters de formule (I), en particulier les chlorhydrates, les paratoluènesulfona- tes et les t -na.phtalène-sulfonates. Les esters de for- mule (I)sont préparés par réaction de 7-ACA avec le bromophtalide ou le chlorométhylpivalate en présence d'une alkylamine, dans un solvant sélectionné dans le groupe composé de la dimé- thylformamide, le diméthyl sulfoxyde, la diméthylacétamide la formamide, à une température comprise entre 0 -70 C, pour fournir un ester de 7-ACA, que l'on fait réagir dans un solvant organique polaire aprotique chloré et en pré- sence d'un accepteur pour l'acide chlorhydrique avec du chlorure de chlorhydrate d'acide 4-piridyl-thioacétique, le composé de formule (I) étant isolé du mélange de réac- tion sous la forme d'un sel, après des lavages à l'eau acidifiée à pH compris entre 1 et 4, et addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par traitement avec un solvant sélectionné dans le groupe composé de l'éther éthyle, l'éther de pétrole et l'hexane. Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par réaction d'un sel de céphapirine avec un bromophtalide ou un chlorométhylpivalate, dans un sol- vant sélectionné dans le groupe composé de la diméthylfor- mamide, le diméthyl sulfoxyde, -la diméthylacétamide et la formamide, à une température comprise entre 0 -70 C, pour fournir un ester de céphapirine, qui est isolé sous la forme d'une base par évaporation sous vide du solvant à basse température, ou sous la forme d'un sel par salifi- cation avec un acide pharmaceutiquement acceptable, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide t -naphtalène-sulfonique. Les composés de formule (I) et leurs sels sont des antibiotiques et ont une activité similaire à celle de la céphapirine. La céphapirine est un composé ayant la formule X:>S-OH2-CONH >(II) N CH2000CCH3 qui est bien connue en soi, et décrite par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.422.100 et le brevet Japonais n S 44-26107. Les composés de formule (I) et leurs sels sont utilisés dans la thérapie orale des infections bactérien- nes, et absorbés dans l'organisme par hydrolyse pour four- nir de la céphapirine. L'invention sera mieux comprise à l'aide d'un certain nombre d'exemples non limitatifs exposés ci-après. EXEMPIE I Chlorhydrate d'ester phtalidique de 7-ACA. On introduit dans un flacon 250 ml de diméthyl- formamide (DMF) et 27,2g (0,1 mole) de 7-ACA. On ajoute à la suspension ainsi obtenue à 20 C, 21,93g (0,103mole) de 3-bromophtalide. On chauffe le mélange à 40 C et on ajoute gout- te à goutte pendant 3 heures 10,4g (0,103 mole) de tri- éthylamine (TEk). Après l'addition goutte à goutte de TEA, on -- agite le mélange à 40 0C pendant 2 heures supplémentaires. Après refroidissement à 10 C, on dilue le mé- lange avec 300 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à 1,5 avec 37% d'acide chlorhy- G driaue, puis on extrait deux fois avec 100 ml de méthyl. isobutylcétone (MIBK). A la phase aqueuse contenant l'es- ter phtalidiaue de 7-ACA, on ajoute 100 g de NaCl et 300 ml de chlorure de méthylène. On sépare les phases, la phase acueuse est extraite de nouveau avec 150 ml de chlorure de méthylène; les phases méthylène combinées sont séchées sur MgSO4 et le filtrat est évaporé sous vide. L'huile résiduelle est traitée avec de l'éther de pétrole cristallisé sous la forme d'un solide blanc, que l'on filtre, que l'on lave avec de l'éther de pétrole et que l'on sèche sous vide à 40 C. On obtient 36g de chlorhydrate d'ester phtali- dique de 7-ACA. mp = 195 à 200 C Titre en chlore = 7,94 % (96% de la valeur théorique). K.F. = 0,5% [C]D (c = 1, méthanol): + 55 TLC: spot unique (agent d'élution acétonitrile/ acide formique = 20:1). En suivant le même procédé, et en utilisant du diméthyl sulfoxyde (DlHSO) à la place du diméthylformamide, on obtient des résultats analogues. EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'ester phtalidique de céphapirine (chlorhy- drate de phtalpirine). On dissout 22 g(O,05 mole)de chlorhydrate d'es- ter phtalidique de 7-ACA dans 300 ml de chlorure de méthy- lène et on ajoute, à 15 C, 5,05 g (0,05 mole)de TEA pour enlever l'acide chlorhydrique du chlorhydrate. Ensuite, on ajoute 30 ml d'oxyde de propylène et on ajoute, à 15 C, 11,2 g de chlorure de chlorhydrate d'acide 4-piridyl-thio- acétique. On chauffe le mélange à 25 C et on laisse la réaction s'effectuer pendant I heure et demie. Le mélange -4- de réaction est filtré sur de la dicalite. La solution de méthylène ainsi obtenue est stratifiée avec 100 ml d'eau acidifiée (pH 1,5) pour l'acide chlorhydrique, puis sépa- rée, et la phase organiaue séchée sur du sulfate de soude est percolée pendant 30 minutes sous agitation dans 1COOml d'éther d'éthyle. On obtient un précipité qui est filtré après minutes, lavé à l'éther puis séché sous vide à 40O C.- On obtient ainsi 26,57g de chlorhydrate de phtalpirine. TLC = spot unique (agent d'élution CH3CN/HCOOH = 20:1). K.F. = 1,2% [E oC3D= (c = 1, méthanol):+125 E1cm 260 mû = 252 En reproduisant le même exemple et en utilisant des bases du type acétamide ou bicarbonate de soude comme accepteurs pour l'acide chlorhydrique, on obtient des ré- sultats analogues à la fois en ce qui concerne le rende- ment en produit fini et la qualité. EXEMPLE 3 Tosilate d'ester phtalidigue de céphapirine (tosilate de phtalpirine). On introduit dans un flacon 450 ml de diméthyl- formamide, puis 44,5 g (0,1 mole) de sel de sodium de céphapirine. On ajoute à 15 C, 21,3 g (0,1 mole) de 3-bromophtalide, on chauffe le mélange à 40 C et on arrête la réaction après une heure et demie. Le produit est con- trôlé par chromatographie sur couche mince en utilisant comme agent d'élution CH3CN/HCOOH 20:1. Lorsque la syn- thèse est terminée, on refroidit le mélange à 0 C et on le dilue avec 600 ml d'eau glacée, puis on ajoute également 300 ml de chlorure de méthylène et 19,0 g (0,1 mole) de monohydrate d'acide paratoluènesulfonique, on réajuste le pH à 1,5-1,7 avec 37 % d'acide chlorhydrique et après agitation pendant 30 minutes, on sépare les phases. La solution de méthylène contenant le tosilate de phtalpirine est séchée sur du sulfate de soude, filtrée et diluée avec 1 1 d'éther d'éthyle. -5- Le produit est cristallisé, filtré, lavé avec ml d'éther et séché sous vide à 400 C. On obtient 65,3g de tosilate de phta]irine. K.F. = 1,3 % TLC = spot unique LCID = (c = 1, méthanol):+105 m.p. = 185 C. EI% 260 = 212 lcm Titre microbiologique = 600 mcg/mg par rapport à la céphapirine de sodium. En utilisant le même procédé, mais avec du sulfoxyde diméthyle à la place de diméthylformamide, on obtient des résultats analogues. EXEMPLE 4 Céphapirine phtalidique d'ester de sulfonate de naphta- lène (napsilate de phtalpirine.) On introduit dans un flacon 450 ml de DMF, puis 44,5 g (0,1 mole) de sel de sodium de céphapirine; à 15 C, on ajoute 21,3g (0,1 mole) de bromophtalide, puis on chauf- fe à 35 C et on arrête la réaction après 2 heures. Le mé- lange est refroidi à 0 C et dilué avec 600 ml d'eau glacée, on ajoute 300 ml de CH2c12, on règle le pH à 1,3-1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on ajoute 24 g (0,1 mole) de sulfonate de sodium de naphtalène, tout en maintenant le pH à 1,3-1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré pendant 30 minutes. Les phases sont séparées et la phase méthylène est séchée avec Na2SO4 anydre, puis on filtre et on dilue avec 1500 ml d'éther d'éthyle, et l'on obtient un produit cristallin, qui est filtré, lavé avec 150 ml d'éther d'éthyle et séché sous vide à 400 C. On obtient 67 g de napsilate de phtalpirine. K.F. = 0,8 % COCD = (c = 1, méthanol):+1000 C. TLC = spot unique E 1cm = 260 m = 205 Titre microbiologique = 585 mcg/mg par rapport à la céphapirine de soude. En utilisant le même procédé, mais en utilisant -6- du sulfoxyde de diméthyle à la place de DU, on obtient des résultats analogues. En outre, si l'on utilise 42,3 g (0,1 mole) de céphapirine acide salifiée avec du carboxyle avec 10,1 g (0,1 mole)de TEA à la place de céphapirine de soude, on obtient les mêmes résultats que dans les exemples 3 et 4. EXEMPLE 5 Ester phtalidique céphapirine (phtalpirine). On introduit dans un flacon 400 ml de DMSO, puis 44,5 g (0,1 mole) de sel de soude de céphapirine. A 15 C, on ajoute 21,3 g (0,1 mole) de 3-bromo- phtalide, puis on chauffe à 40 C, et on arrête la réaction après I heure et demie, en effectuant ensuite le contrôle par chromatographie sur couche mince, avec emploi de CH3CN/HCOOH 20:1 comme agent d'élution. Lors de l'achèvement de la synthèse, le produit est refroidi à 000 C et dilué avec 550 ml d'eau glacée, puis on ajoute 37 % de HC1 jusqu'à un pH de 1,0-1,2 et on extrait deux fois avec 100 ml de toluène. La phase aqueuse est stra- tifiée avec 300 ml de chlorure de méthylène et on règle le pH à 4,5-5,0 avec 4N NaOH. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est de nouveau extraite avec 50 ml de chlorure de méthylène, les extraits sont rassemblés et combinés et évaporés sous vide à 10 C. Un résidu épais est obtenu et est émiétté avec de l'éther de pétrole et filtré. On obtient 44 g d'éther phtalidique de céphapi- rine. K.F. = 1% TIC = spot unique m.p. = 135 C avec décomposition. LoC3 =(c = 1, méthanol) +136 . Titre microbiologique) 750 mcg/mg par rapport à la céphapirine acide. EXEMPILE 6 Chlorhydrate d'ester pivalique de 7-ACA. On introduit dans un flacon 250 ml de DMIF et 27,2 g (0,1 mole) de 7-ACA. A 15 C, on ajoute-15 g(0,1 mole) de pivalate de chlorométhyle, on chauffe le mélange à 40 C, -7- puis on ajoute 1,0 g (0,1 mole) de triéthylamine pendant 3 heures et 10 minutes. A!a fin de l'addition, on laisse le mélange reposer à 40 C pendant 2 heures, puis on le refroidit à 10 C et on filtre la suspension. Le pr6cipitat isolé con- tient, en plus du triéthylchlorhydrate, 7-ACA en quantité de 20/o par rapport à celle qui était utilisée initialement, et qui est récupérée. La solution filtrée est refroidie à 0 C et diluée avec 100 ml de MIBK et 300 ml d'eau glacée, le pH est réglé à 0,8 avec 37% d'HCl et, après agitation pendant 10 minutes, la solution est décantée. La solution de MIBK est éliminée, tandis qu'à la phase aqueuse, on ajou- te 50 g de chlorure de sodium et 250 ml de chlorure de mé- thylène. Les phases sont de nouveau séparées et la couche aqueuse est de nouveau extraite avec 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits de méthylène combinés sont séchés sur du sulfate de soude anhydre et le filtrat est évaporé sous vide. L'huile résiduelle est traitée avec 200 ml d'éther de pétrole, cristallisé sous la forme d'un solide de couleur crème qui est filtré, lavé avec de l'éther de pétrole et séché sous vide à 40 C. On obtient 28,7 g de chlorhydrate d'ester piva- lique de 7-ACA. m.p. = 180 -185 Titre en chlore Cl- = 8,15% soit 97% de la valeur théorique. K.F. = 0,35 % EcJXD (c = 1, méthanol):+56,5 TLC = spot unique (agent d'élution acétonitrile/ acide formique = 20:1). En suivant le même procédé, mais en utilisant DMSO à la place de DMF, on obtient des résultats analogues. EXEMPLE 7 Chlorhydrate d'ester pivaligue de céphapirine (chlorZdrate de pivpirine). On introduit dans un flacon de réaction 200 ml de chlorure de méthylène et 21,13 g (0,05 mole) de chlorhy- -8- drate d'ester pivaliaue de 7-ACA. A 15 C, on ajoute 5,05g (0,05 mole) de triéthylamine pour enlever l'acide chlorhy- drique du chlorhydrate. Après addition de 25 ml d'oxyde de propylène et 11,2 g (0,05 mole) de chlorhydrate de chlorure d'acide 4-piridylthioacétique, on chauffe le mélange à 25 C et on le laisse réagir pendant 3/4 d'heure. Le mélange de réaction est filtré sur de la dicalite. La solution de méthylène ainsi obtenue est stratifiée avec 100 ml d'eau acidifiée (pH 1,5) par l'acide chlorhydrique, puis séparée, séchée sur du sulfate de magnésium et,après filtrage, diluée sous agitation pendant 30 minutes avec 1000 ml d'éther d'éthyle. Le précipitat ainsi formé est filtré après 30 minutes, lavé avec de l'éther, puis séché sous vide à 40 C. On obtient 21,5 g de chlorhydrate d'ester piva- lique de céphapirine (chlorhydrate de pivpirine). TIC = spot unique (agent d'élution acétonitrile/ acide formique = 20:1). K.F. = 1% ^C^^D (c=1, méthanol):+130 . Titre en chlore Cl = 5,87 % soit 95 % de la valeur théorique. Titre microbiologique = 720 mcg/mg par rapport à la céphapirine acide. En reproduisant le même exemple, et en utilisant des accepteurs différents pour l'acide chlorhydrique, tels que le carbonate de sodium et l'acétamide, on obtient des résultats analogues en ce qui concerne le rendement et la qualité du produit fini. EXEMPLE 8 Chlorhydrate d'ester pivalique de céphapirine. (Chlorhydrate de pivpirine). On introduit dans un flacon 290 ml de DMF et 22,25 g (0,05 mole) de céphapirine de sodium, et on ajoute à 15 C, 7,52 g(O,05 mole) de pivalate de chlorométhyle. On élève la température à 35 C et on poursuit l'agitation pendant 12 heures. Après 12 heures, la réaction est ter- minée, le mélange est refroidi à 0 C, dilué avec 300 ml d'eau saturée de chlorure de sodium; on règle le pH entre -9- 1,0 et 1,2 avec 37 % d'acide chlorhydrique et après agita- tion pendant 15 minutes, on décante les phases. La phase aqueuse est de nouveau extraite avec 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits de méthylène combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et au filtrat, on ajoute pendant 30 minutes 2000 ml d'éther d'éthyle. lie précipitat ainsi formé est filtré, lavé avec de l'éther d'éthyle et séché sous vide à 40 C. On obtient 22,5 g de chlorhydrate d'ester piva- lique de céphapirine (chlorhydrate de pivpirine). K.F. = 1,3% TIC = spot unique ( agent d'élution acétonitrile/ acide formique = 20:1). Cc@3D (c=1, méthanol):+132 Titre en chlore = 5,93% soit 96% de la valeur théorique. E1cm 260 mu = 270 Titre micro iologique = 721 mcg/mg en tant que céphapirine acide. En utilisant le même procédé, mais avec DMSO à la place de DMF, on obtient des résultats analogues. EXEMPLE 9 Tosilate d'ester pivalique de céphapirine (tosilate de pivpirine). On introduit dans un flacon de réaction 200 ml de chlorure de méthylène et 21,13 g (0,05 mole) de chlo- rhydrate d'ester pivalique de 7-ACA. A 0 C, on ajoute 5,05g (0,05 mole) pour enlever l'acide chlorhydrique du chlorhy- drate. Puis on ajoute 3,54 g (0,06 mole) d'acétamide et 11,2 g de chlorhydrate de chlorure d'acide 4-piridyl- thioacétique. On élève la température à +5 C et on main- tient le mélange à cette température en agitant pendant I heure et demie. Le mélange de réaction ainsi obtenu est filtré sur de la dicalite, puis on ajoute 100 ml d'eau saturée de chlorure de sodium, 9,5 g(O,05 mole) de monohydrate d'acide paratoluènesulfonique et de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH compris entre 1,0 et 1,2. Après agitation pendant 30 minutes à cette valeur du pH, le mélange est décanté à 10 C, et la phase organique est -10- séchée sur Na2S04 anhydre, puis on ajoute pendant 30 mi- nutes 1500 ml d'éther d'éthyle. Le précipitat ainsi for- mé est filtré au bout de 30 minutes, lavé avec de l'éther et séché sous vide à 40 C. On obtient 26,55 g de tosilate d'ester pivalique de céphapirine (tosilate de pivpirine). K.F. = 2,2/o TIC = spot unique (agent d'élution acétonitrile/- acide formique =20:1. C S3D (c = 1, méthanol) +108 . El% 260 my. = 220 1em Titre microbiologique = 575 mcg/mg sur la cépha- pirine acide. m.p. = 191 -195 C. En utilisant le procédé décrit dans l'exemple ci-dessus, on peut obtenir différents sels de pivpirine en utilisant (0,05 mole) d'un acide tel que, par exemple, du type q-naphtalène-sulfonique, pour obtenir les napsi- lates correspondants. EXEMPLE 10 Ester pivalique de céphapirine (pivpirine). On introduit dans un flacon de réaction 200 ml de DMSO et 22,25 g (0,1 mole) de sel de sodium de cépha- pirine. On ajoute, à 15 C, 7,52 g ( 0,05 mole) de chloro- méthylpivalate. On élève la température à 40 C et on ter- mine la réaction au bout de 12 heures. Lorsque la synthèse est achevée, on refroidit le mélange à 0 C et on dilue avec 200 ml d'eau glacée, on ajoute 37% de HC1l jusqu'à un pH compris entre 1,0 et 1,2, puis on extrait deux fois avec 50 ml de toluène. La phase aqueuse ainsi obtenue est stratifiée avec 150 ml de chlorure de méthylène et amenée à un pH 4,5-5,0 avec 4N NaOH. Les phases sont séparées et la phase queuse est de nouveau extraite avec 30 ml de chlorure de méthylène. Les extraits de méthylène sont combinés et évaporés sous vide à 10 C. * On obtient un résidu épais qui est émietté avec de l'éther de pétrole, filtré et lavé avec 30 ml d'éther -11- de pétrole, ce qui donne 42 g d'ester pivalique de cepha- pirine (pivpirine). K.F.) 0,7% TLC = spot unique m.p. = 115 C (décomposition) Cc0D= (c = 1, méthanol):+ 140 Titre microbiologique: 770 mcg/mg sur la céphapirine acide. O30 -12- - EVEKxICAmTOIES I - Esters de céphapirine ayant la formule S-CH2-COIH( CH2OCOCH3 QOOR 2 ' o R est choisi dans le groupe composé de o -, gC et -CH20CCC(CH3)3 2 - Sels pharmaceutiquement acceptables des es- ters de formule (I). 3 - Sels pharmaceutiguement acceptables des es- ters de formule (I) sélectionnés dans le groupe composé des chlorhydrates, des p-toluène sulfonates et des -na- phtalène-sulfonates de ces esters. 4 - Procédé de fabrication de sels d'esters de céphapirine de formule (I), conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir 7-ACA avec du bromo- phtalide ou du pivalate de chlorométhyle en présence d'une alkylamine, dans un solvant pris dans le groupe composé de la diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde, de la dimé- thylacétamide, de la formamide, à une température comprise dans la gamme de 0 à 70 C, pour fournir un ester de 7-ACA, que l'on fait réagir dans un solvant organique polaire aprotique chloré et en présence d'un accepteur pour l'acide chlorhydrique, avec du chlorhydrate de chlorure d'acide 4-piridyl-thioacétique, le composé de formule (I)étant iso- lé sous la forme d'un sel après des lavages à l'eau acidi- fiée à un pH compris entre 1,0 et 4,0 et addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par traitement avec un solvant pris dans le groupe composé de l'éther d'éthyle et de l'éther de pétrole. -13- - Procédé de fabrication d'esters de céphapi- rine de formule I 9 SGH2-CONH ré S > (I) t SCH20COCH_ QOR o R est pris dans le groupe composé de I Ilw, C 0 l cet-CH20COC (CHE3)3 O caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de céphapirine avec du bromophtalide ou du pivalate de chlorométhyle dans un solvant pris dans le groupe composé de la diméthylfor- mamide, du diméthylsulfoxyde, de la diméthylacétamide et de la formamide, à une température comprise entre 0 et C, pour fournir un ester de céphapirine qui est isolé sous la forme d'une base par évaporation sous vide et à basse température du solvant. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit sel de céphapirine est un sel de sodium. 7 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit acide pharmaceutiquement acceptable est pris dans le groupe composé de l'acide chlorhydrique, de l'acide p-toluènesulfonique et de l'acide -naphtalène- sulfonique. 3o