FR 2481279 A1 19811030 FR 8108481 A 19810428 248 1279 Les esters hydrosolubles de stéro!des sont largement utilisés en thérapie. Plus particulièrement, ils sont utilises pour l'administration parentérale de molécules stéroTdes. A titre d'exemple, on utilise à cet effet les sels de sodium de succinates de predni- solone, d'hydrocortisone ou de 6a-méthyl-prednisolone. Les stêroldooxazoles et leurs esters d'acides aliphatiques inférieurs sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 436 389 et 3 461 119o La présente invention concerne les esters hydrosolubles de dérives de stGroldo-oxazole de formule gênérale- CH2 -OCO-A-COOM 1CO R --O - 'R I dans laquelle R est un atome d'oxygène ou un groupe H>(3-OH)> R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle, X est l'hydrogène, le fluor ou le chlore, A reprGsente une liai- son directe carbone-carbone ou une chatne hydrocarbonée en C 1-C4 et M est l'hydrogène ou un cation acceptable en pharmacie. On entend ici par "alkyle inférieur" un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1 C4; on entend par "chaîne hydrocarbonde" une chatne alkylène ou alcEnylène droite en C1-C4; et on entend par "cation acceptable en pharmacie" des cations organiques ou inor- ganiques qui n'affectent pas les propriétés pharmacologiques de l'acide libre et ne produisent pas d'effets toxiques ou d'effets secondaires indésirables. A titre d'exemples de ces cations acceptables en pharmacie, on peut citer les suivants: sodium, potassium, cal- cium, magnésium, ammonium ou cations organiques tels qu'alkylammonium, dialkylammonium, trialkylammonium, têtraalkylammonium, bis(hydroxy- alkyl)ammonium, tris(hydroxyalkyl)ammonium et alkylbenzylammonium. Des exemples plus particuliers de cations organiques comprennent les cations dérivEs par salification de l'acide libre par l'une des amines suivantes: éthylamine, didthylamine, triéthylamine, pyrro- lidine, pipéridine, morpholine, lysine, arginine, procalne, éthanol- amine, pip4razine, N-mâthylpipêrazine, N-benzyl-N-mithylamine, diéthanolamine, éthylènediamine, N,N' -dibenzyl6thylènediamine, N-mâthylglucamine et 2-amino-2-mothyl-l-propanol. Un groupe pr4f/rd de composes de formule I comprend ceux dans lesquels R est l'oxygène ou un groupe H,(-O), R1 est un alkyle inferieur, X est l'hydrogène ou le fluor, A est une chatne alkylène en C1-C4 et M est l'hydrogène ou un cation acceptable en pharmacie. Un groupe plus particulièrement préfèrE de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R est l'oxygène ou un groupe H,(P-OH), R1 est un alkyle inférieur, X est l'hydrogène ou le fluor, A est un groupe éthylène et M est l'hydrogène ou le sodium. On prépare les composés de l'invention selon les procédés habituels connus dans ce domaine pour l'estérification de stéroYdes ayant une fonction hydroxy libre sur le carbone C-21. Plus particulièrement, on peut préparer les composés de formule I à partir du 21-hydroxystéroldo-oxazole de formule générale CH20H CO dans laquelle R, R1 et X sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec un dérivé d'acide dicarboxylique de formule générale O0C-A-C=O III ! I R' R"-O dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, R' est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, en particulier le chlore ou le brome, et R" est un groupement protecteur facilement éliminable de la fonction carboxylique, ou bien, lorsque A est une chatne hydro- carbonée en au moins C2, R' et R" forment ensemble une liaison directe entre l'atome d'oxygène et l'atome de carbone de l'autre groupe C=O de manière à former un anhydride cyclique de l'acide dicarboxylique. 248 127 On effectue l'estérification selon les modes opéra- toires habituels qui sont totalement familiers au chimiste expé- rimenté et, avec l'élimination préalable du groupe carboxylique terminal lorsque R" est un groupement bloquant, elle donne des composés de formule I dans laquelle R, R1, X et A sont tels que définis ci-dessus et M est un atome d'hydrogène. Ces composés, si on le désire, peuvent ensuite être transformes en les sels accep- tables en pharmacie correspondants par des techniques classiques de salification. Plus particulièrement, selon un mode opératoire général, les composés de formule I dans laquelle M est l'hydrogène sont préparés par réaction des alcools II correspondants avec un monoester dérivé d'un acide dicarboxylique ou avec le monohalogénure d'acide correspondant et, lorsque l'estdrification du groupe 21- hydroxy est terminée, régénération du groupe carboxylique terminal dans des conditions qui n'affectent pas les autres groupements sensibles dans la molécule finale. Une série de groupes esters peut être utilisée avantageusement pour protéger l'un des groupes carboxyliques de l'acide dicarboxylique et de préférence les esters d'alkyle simples, notamment les esters de méthyle, d'éthyle ou de t-butyle, qui peuvent facilement être scindés à la fin de la réaction par traitement basique doux. Les acides dicarboxyliques qui peuvent être utilisés aux fins de l'invention comprennent l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide adipique, l'acide maléique et l'acide fumarique. La réaction est effectuée en présence d'un solvant organique qui est capable de dissoudre le dérivé d'acide et le substrat stéroide sans g9ner le cours de la réaction, par exemple acetone, acétate d'éthyle, hydrocarburesaliphatiques halogénés, diméthylformamide, acétonitrile et les analogues. Lorsqu'on utilise un composé de formule III dans laquelle R' est un groupe hydroxy, la réaction est effectuée, comme il est connu dans la technique, en présence d'un agent déshydratant, en particulier le dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N'-carbonyl- diimidazole, tandis que, lorsqu'on utilise un composé de formule III, dans laquelle R' est un atome d'halogène, on effectue de préference la réaction en présence d'une base organique azotée pour fixer l'halo- génure d'hydrogène formé. Dans ce dernier cas, l'utilisation de 2 48 1279 solvants qui agissent également comme bases est préférée. Des exemples de ces solvants préférés sont la pyridine et ses analogues C-méthylés tels que collidine, picoline et leurs mélanges. Cependant, selon un mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention, lorsque A est une chaîne hydrocarbonée en au moins C2, l'estérification du groupe 21-hydroxy du stéroido- oxazole II est effectuée par réaction de l'alcool II avec l'anhy- dride cyclique de l'acide dicarboxylique dans un solvant organique en présence d'un catalyseur basique. Ce mode opératoire donne en réalité la formation directe de composés I dans lesquels M est l'hydrogène, sans la nécessité d'une quelconque étape supplémentaire d'élimination du groupement protecteur. Dans les deux cas o l'on désire un composé I dans lequel M est un cation acceptable en pharmacie, on peut le préparer à partir de l'acide correspondant ainsi obtenu par des techniques classiques. Des solvants organiques qui peuvent être avantageu- sement utilisés dans cette réaction sont ceux indiqués ci-dessus, c'est-àdire les hydrocarbures aliphatiques inférieurs halogénés, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, l'acétonitrile et les analogues, tandis que la 4-(N,N-diméthylamino)-pyridine est un catalyseur basique préféré. On peut également utiliser avan- tageusement des solvants basiques> tels que pyridine, collidine, picoline et leurs mélanges, agissant à la fois comme solvant de réaction et comme agent basique. La réaction est effectuée à une température comprise entre -15 et 400C, avec un excès d'anhydride par rapport à la quantité stoechiométrique. Cet excès peut varier d'environ 0,1 à 5 proportions molaires du stéroldo-oxazole Il de départ. Le produit obtenu est ensuite récupéré selon les techniques habituelles qui sont totalement familières au chimiste expérimenté. Ces modes opératoires comprennent généralement le lavage du mélange de réaction avec une solution diluée d'acide et de l'eau et ensuite la cristallisation du produit final dans un solvant convenable. Lorsqu'on utilise un solvant organique basique, le produit final est de préférence récupéré en versant le mélange de réaction dans des acides inorganiques aqueux, en séparant le solide et en purifiant l'ester obtenu par dissolution dans une solution basique aqueuse, en séparant le résidu organique insoluble par extraction avec un solvant organique non miscible avec la solution basique aqueuse, et en récupérant le produit sous forme de l'acide libre par acidi- fication de la solution basique avec des acides inorganiques dilués, puis facultativement en extrayant le produit par un solvant organique. Le produit ainsi obtenu peut ensuite être recristallisê dans un solvant convenable, Lorsqu'on désire un composé I dans lequel M est un cation acceptable en pharmacie, on peut l'isoler directement comme produit de réaction par neutralisation d'une solution de l'acide libre avec la base convenablement choisie ou le carbonate ou bicarbonate correspondant. Les composés de l'invention se sont révélés d'une efficacité élevée dans les essais pharmacologiques effectués pour déterminer leur activité thérapeutique. A titre d'exemple, dans l'essai de l'oedéme induit à la carraghênine chez le rat (i.v), le 21-hémisuccinate de 1113,21-dihydroxy-2(-mnthyl-5'H-pregna-l,4-diéno[17,16-d]oxazole- 3,20-dione (21-hémisuccinate de déflazacort)se révèle 15 fois et 142 fois plus actif que l'hémisuccinate de prednisolone et l'hémi- succinate d'hydrocortisone, respectivement. Dans l'essai de l'oedème induit par la Nystatine, avec administration par voie iov. de doses d'hémisuccinate de déflazacort, d'hémisuccinate de prednisolone et d'hémisuccinate d'hydrocortisone, à des taux anti-inflammatoires équiactifs, l'hémisuccinate de déflazacort présente à la 48e, à la 72e et à la 96e heure, une activité antiphlogistique de plus longue durée que les composés de référence. Dans l'essai de protection contre le choc anaphylac- tique et le choc a l'endotoxine chez les souris, on a obtenu le résultat suivant: Choc anaphylactique Choc a l'endo- DE50 (mg/kg i.p.) toxine (mg/kg S.c.) hémisuccinate de déflazaoort 22 31 hémisuccinate de prednisolone 35,5 50,5 hémisuccinate d'hydrocortisone 143 180 On a obtenu des résultats particulièrement favorables également dans l'essai de l'activité néoglycogénétique hépatique chez des rats adrénalectomisés (l'hémisuccinate de déflazacort se révèle environ 5 et 40 fois plus puissant que l'hémisuccinate de predniso- lone et que l'hémisuccinate d'hydrocortisone respectivement). L'évaluation des effets minéralocorticoldes chez les rats adréna- lectomisés montre que l'hémisuccinate de déflazacort, à des doses qui donnent le méme effet pharmacologique, affecte beaucoup moins l'équilibre sodium-potassium que l'hémisuccinate de prednisolone ou d'hydrocortisone. Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants pour la préparation de formes pharmaceutiques pour l'administration parentérale qui sont généralement utilisées en thérapie antichoc, antiallergique, immuno-suppressive et intra- articulaire. Outre une quantité efficace d'un composé de formule I, ces préparations contiennent un véhicule aqueux acceptable physio- logiquement etpeuvent être utilisées soit sous forme de solutions prêtes à l'injection, soit de produits solubles secs à combiner juste avant l'emploi avec le solvant aqueux. Dans le premier cas, la solution peut contenir des agents stabilisants et conservateurs tels que, par exemple, thioglycérol, acide thioglycolique, citrate de sodium et sel disodique de l'acide éthylènediaminetétracétique. Le véhicule aqueux consiste généralement en eau bidistillée apyro- gène ou en mélanges d'eau bidistillée apyrogène et de glycols ali- phatiques tels que propylèneglycol et polyéthylèneglycols. Ces solu- tions sont généralement isotoniques et ont un pH physiologiquement compatible avec le corps humain. Dans le second cas, le principe actif est généralement utilisé sous la forme d'un sel acceptable en pharmacie lyophilisé. La quantité du stéroido-oxazole thérapeutiquement actif dans les formes de dosage unitaire dépend du composé de for- mule (I) utilisé et du type de traitement envisagé. Généralement, des unités de dosage pour voie parentérale contiennent de 1 à mg d'ingrédient actif. Plus particulièrement, des unités de dosage pour le traitement intra-articulaire contiennent de plus faibles quantités de principe actif, par exemple de I à 60 mg, tandis que des unités de dosage pour les injections intramuscu- laires,sous-cutanées ou intraveineuses contiennent de plus grandes quantités d'ingrédient actif par exemple de 15 à 200 mg. 248127 9 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation du 21-hêmisuccinate de ll 21-dihydroxy-2'-méthyl-5'H- pregna-1,4-diéno[17,16-d]oxazole-3,20-dione Formule I: R = H,(P-OH), R1 = -CH3, X = H A = -CH2-CH2- et M = H On ajoute 3,75 g d'anhydride succinique à 1O0 C à une solution agitée de 9,98 g de 11P,21-dihydroxy-2'-méthyl-5'H- pregna-l,4-diéno[17,16-d]oxazole-3,20-dione dans 70 ml de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 0,305 g de 4-diméthylaminopyridine et on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On peut suivre la formation du composé recherché par chromatographie sur couche mince sur des plaques de gel de silice en utilisant comme système éluant un mélange chloroforme-méthanol 9:1. Lorsque la réaction est terminée, on lave la solution finale d'abord avec 20 ml de HCl aqueux à 1 % et ensuite par l'eau, on scelie sur sulfate de sodium et on dilue par 70 ml de toluène. On chasse par distillation le solvant à bas point d'ébullition, après quoi le composé recherché cristallise. On re- froidit la suspension à 0 C pendant 2 h et on recueille 10,82 g du produit recherché. La concentration des liqueurs mères à 5-10 ml sous pression réduite et en refroidissant donne un nouveau jet de cristaux gommeux. On broie ce solide avec quelques ml de toluène chaud et on le recueille, ce qui donne encore 0,54 g du composé recherché. Rendement total: 91 %, F. 240 C. EXEMPLE 2 Préparation du 21-hémisuccinate de 119,21-dihydroxy-2Lméthyl-5'H- pregna-l,4-diéno[17,16'd]oxazole-3,20-dione Formule I: R = H,(e-OH), R1 = -CH3, X = H A = -CH2-CH2-, et M = H A une suspension agitée de 76,9 g d'anhydride succinique finement broyé dans 380 ml de pyridine anhydre, on ajoute par portions 76,9 g de 11O,21-dihydroxy-2'-méthyl-5'H-pregna- 1,4-dièno[17,16-d]-oxazole-3,20-dione à -10 C. Après 30 min, on laisse remonter la température à 20 C et on continue à agiter pendant h. On verse ensuite le mélange de réaction dans un litre d'acide sulfurique à 10 % glacé. On recueille le solide gommeux qui précipite et on le dissout dans NaHCO3 aqueux à 5 %. On extrait la solution aqueuse ainsi obtenue par l'éther éthylique que l'on jette, tandis que l'on acidifie la couche aqueuse restante par l'acide chlorhydrique à 10 %. On extrait le solide précipité deux fois par l'acétate d'éthyle (500 ml) et on lave la phase organique par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité. On traite le résidu par 200 ml d'éther éthylique et on le recueille ensuite sur filtre, ce qui donne 82 g du composé recherché. On évapore à siccité les liqueurs mères et on les traite à nouveau par l'éther éthylique, ce qui donne encore 8 g du produit final. Rendement total: 93,5 %. F. 240 C; [a]0D = +810C (c = 0,53 % dans CHC13). L'analyse élémen- 2 13 taire et les spectres I.R.,de RMN H et de masse confirment la structure attribuée au produit. La 119,21-dihydroxy-2'-méthyl-5'H- pregna-l,4-diéno[17,16-d]oxazole-3,20-dione de départ, F. 227-229 C, a été obtenue par hydrolyse de 98 g du 21-acetate correspondant dans un mélange de 1750 ml de méthanol et 580 ml de chlorure de méthylène avec 245 ml de NaOH N en 15 min à 0 C. Après distillation du solvant, extraction du résidu par 1400 ml de méthylène et évaporation du solvant organique, on purifie le produit obtenu par cristallisation dans 300 ml d'acétone bouillante par addition de 150 ml de n-hexane. On prépare le sel de sodium de l'hémisuccinate de déflazacort qui peut être convenablement utilisé en compositions parentérales, en mettant en suspension l'hémisuccinate de déflazacort dans l'eau, en neutralisant la suspension par la quantité stoechio- métrique d'hydroxyde de sodium A 2 % et en lyophilisant la solution ainsi obtenue. REVENDICATIONS 1. Nouveaux stdroldo-oxazoles, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale CH2 -OC-A-COOM S -R dans laquelle R est un atome d'oxygène ou un groupe H,(n-OH), R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle, X est l'hydrogène, le fluor ou le chlore, A représente une liai- son directe carbone-carbone ou une chatne hydrocarbonée en CiC4 et M est l'hydrogène ou un cation acceptable en pharmacie. 2. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est l'oxygène ou H,(P-OH), R1 est un groupe alkyle inférieur, X est l'hydrOgène ou le fluor, A est une chalne alkylène en C1-C4 et M est l'hydrogène ou un cation acceptable en pharmacie. 3. Nouveau composé selon la revendication 2,,:aracté- risé en ce que R est un atome d'oxygène ou R,(P-0H), R1 est un groupe alkyle inférieur, X est l'hydrogène ou le fluor, A est un groupe éthylène et M est l'hydrogène ou le sodium. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 21-hémisuccinate de 119,21-dihydroxy-2'-méthyl- 'H-pregna-1,4-diéno[17,16-d]-oxazole-3,20-dione ou un de ses sels acceptables en pharmacie. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste en sel de sodium du 21-hémisuccinate de 11,21- -dihydroxy-2'-méthyl-5'H-pregna-l,4-diéno-[17,16-d]-oxazole-3,20- dione. 6. Nouveaux médicaments pour l'administration paren- térale utiles notamment comme anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. O10 7. Médicament selon la revendication 6, caractérisé- en ce qu'il contient comme compose actif le 21-hMmisuccinate de 11,21-dihydro-2'-msthyl-5'H-pregna-1,4-diGno[17,16-djoxazole-3,20- dione ou un de ses sels acceptable en pharmacie.