FR 2479825 A1 19811009 FR 8007719 A 19800404 La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'hyper- tension et d'arythmies de diverses origines. L'invention vise également les compositions pharma- ceutiques contenant ces principes actifs. La présente invention se rapporte à des composés chimiques nouveaux répondant à la formule générale I pli R OH H V 0 (I R2 dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou acétyle, et R représente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle inférieur, tel que benzyle, ainsi qu'à leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 247982S Les acides susceptibles de conduire a des sels thérapeutiquement acceptables des composés de formule I sont par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide maléique et l'acide fumarique. Par radical alcoyle inférieur on entendra essentiel- lement des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés compre- nant de 1 à 8 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, les nouveaux composés de formule I peuvent être préparés selon un procédé compre- nant les deux étapes réactionnelles suivantes: lère étape: Préparation du glycidyl éther de l'hydroxyméthyl-2 benzodioxanne Par condensation de l'épichlorhydrine avec un dérivé d'hydroxy méthyl-2 benzodioxanne de formule II, en présence d'une base telle que la soude et d'un catalyseur de type ammonium quaternaire de formule N(R>)4 X on obtient le glycidyl éther de formule III R H CH R. X0R R2 R /1 R2 o R (II) o o(III) formules dans lesquelles les radicaux R1 et R2 ont les mêmes significations que celles données précédemment à propos de la formule I, Ro représentant un radical alcoyle inférieur et X l'anion d'un acide par exemple HSO e ou G 3 Hal. Les dérivés d'hydrométhyl-2 benzodioxanne de formule II, utilisés comme intermédiaires de synthèse, peuvent par exemple être préparés selon J.AUGSTEIN et coll-J.Med. Chem. 8,446 (1965). 2ème étape: Par ouverture de l'époxyde intermédiaire de formule III, par une amine primaire de formule IV, on obtient les dérivés de formule I: R O 0$IiIII:O"N-7 RR-NH2 R2 (III) (IV) R R C O, O H R2 (I) formules dans lesquelles les radicaux R, R et R2 ont les mêmes significations que celles données précédemment à propos de la formule (I). Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs: Exemple 1 Préparation du tertiobutylamino-3 Z(benzodioxan-1,4)yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 maléate a) préaration du (benzodioxanc-14 li2 mgthe glycidyl éther A un mélange hétérogène de 100 ml d'épichlorhydrine, ml de lessive de soude à 50 % et 1,4 g d'hydrogénosul- fate de tétrabutylammonium, on ajoute sous bonne agitation 16,6 g (0,1 mole) d'hydroxyméthyl-2 benzodioxanne 1,4. On laisse deux heures à température ambiante, puis on ajoute 100 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. Apres décantation et lavage de la phase organique par de l'eau, par une solution bicarbonatée puis par de l'eau saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium. Apres filtration et évaporation du solvant on obtient avec un rendement quantitatif le glycidyl éther. b) préparation'du tertiobutylamino-3_Llbenzodioxan- 1i4yil-2_méthox/Y.-lpropanoll-2 maléate A une solution glacée de 21 ml (14,6 g - 0,2 mole) de tertiobutylamine dans 200 ml de méthanol, on ajoute mmoles (14,25 g) de (benzodioxan-1,4)yl-2 méthyl glycidyl éther. Après trois heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est porté 1 heure au reflux. On laisse une nuit à température ambiante, puis on évapore jusqu'à siccité. On reprend l'huile résiduelle par de l'éther éthylique, on lave 3 fois à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on traite la solution obtenue par 6 g d'acide maléique en solution dans 200 ml d'éther éthylique. On glace et on filtre; les cristaux bruts obtenus sont recristallisés dans un mélange acetate d'éthyle-éther isgpropylique. On récupère avec un rendement de 75 % le produit de formule: CH3 o aCO t 2H3 OH o HQ2 O 0 0 c C\o. Formule brute: C2 H 29N 08 29 8 Masse moléculaire: 411,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 90 C Chromatographie sur plaque: solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 80/18/2 support: gel de silice 60 F 254 Merck révélation: UV et iode Rf: 0,5 Solubilité: soluble dans l'eau à 10 %. Exemple 2 Préparation du tertiobutylamino-3 /(méthyl-6 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxyméthyl)2, méthyl-6 benzo- dioxan-1,4, la tertiobutylamine et l'acide chlorhydrique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 m CH3 I CH3 CH O OH H H CH3 0 Cl Exemple 3 Préparation du tertiobutylamino-3 /(méthyl-5 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate D'une façon similaire à l'exemple précédent, mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 méthyl-5 benzodioxan-1,4, on obtient le produit de formule: CH 0 ONXN0 iK3 H3 OH HH C1 S C 9 31 CH3 Exemple 4 Préparation du tertiobutylamino-3 L(méthyl-7 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy7-1 Propanol-2 chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 méthyl-7 benzodioxan- 1,4, la tertiobutylamine et l'acide chlorhydrique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 CH O CH3 I I\ CH3 OH H H 0 ciG Exemple 5 Préparation du tertiobutylamino-3 /(méthyl-8 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxM7-1 propanol-2 chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 méthyl-8 benzodioxan- 1,4, la tertiobutylamine et l'acide chlorhydrique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 oD CH3 OH H H c G Exemple 6 Préparation de l'isopropylamino-3 /(chloro-5 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxymêthyl-2 chloro-5 benzodioxan- 1,4, 1'isopropyl amine et l'acide fumarique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: OH H G CO H Exemple 7 Préparation de l'isopropylamino-3 /(chloro-7 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy 7-1 propanol-2 fumarate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxymnéthyl-2 chloro-7 benzodioxan- 1,4, l'isopropylamine et l'acide fumarique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 ci/i CH3 OH H H GO2C CO2H Exemple 8 Préparation de l'isopropyl amino-3 /(nitro-7 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 nitro-7 benzodioxan- 1,4, l'isopropylamine et l'acide chlorhydrique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 NO2 O 0H Ix OH H CH3 Exemple 9 Préparation du tertiobutylamino-3 /(méthoxy-7 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 méthoxy-7 benzodioxan- 1,4, la tertiobutylamine et l'acide chlorhydrique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 CH 00 CH3 OH H H 3 0 Cie Exemple 10 Préparation du tertiobutylamino-3 /(acêtyl-6 benzodioxan- 1,4) y1-2 méthoxy7-1 propanol-2 maléate D'une façon similaire à l'exemple 1,mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 acétyl-6 benzodioxan-l,4, la tertiobutyl- amine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 CH i C3 I OH H CH -C O CH3 Il GO CH 0 2C C2H Exemple 11l Préparation du tertiobutylamino-3 /(diméthyl 5-7 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy/-1 propanol-2 chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 diméthyl 5-7 benzodioxan-l,4, la tertiobutylamine et l'acide chlorhy-- drique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 CH O '>CH OH H H Ci CH3 Exemple 12 Préparation du tertiobutylamino-3 /(dichloro 6,7 benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'hydroxyméthyl-2 dichloro 6,7 benzodioxan- 1,4, la tertiobutylamine et l'acide chlorhydrique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH3 C1 N O) R iNH I j OH H H CH3 Cl C1 x Cl Exemple 13 Préparation du benzylamino-3 (benzodioxan-1,4)yl-2 méthoxy-l propanol-2 maléate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzylamine, on obtient le produit de formule: OH GO2C CO2H 2 2 1i Les nouveaux composés de formule I selon la présente invention possédant de bonnes propriétés pharmacologiques anti-hypertensives et anti-arythmiques, peuvent ainsi être utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement de l'hypertension et d'arythmies d'origines diverses. Ces propriétés pharmacologiques ont pu être mises en évidence à l'aide de l'expérimentation suivante. EXPERIMENTATION A) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant de 20 à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie intra- veineuse et orale. La DL50 est calculée selon la méthode de KARBER G.-Arch.Exptl.Pathol.Pharmacol.,162,1931,480. Par voie intraveineuse les DL50 sont comprises entre 30 et 100 mg/kg. Par voie orale les DL50 sont comprises entre 600 et 900 mg/kg. B) Etude pharmacologique Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis les composés chimiques objet de l'invention ont permis de mettre en évidence les propriétés pharma- cologiques suivantes: - antiarythmique - béta-bloquante - antihypertensive. Afin d'illustrer ces tests, nous décrivons ci-après les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 1: le tertiobutylamino-3 (benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy-1 propanol-2 maléate. 1) Recherche de propriétés anti-arythmigues a) Action vis-à-vis de la tachycardie ventriculaire d'origine digitalique (LUCHESI et HARDMAN - J.Pharmacol. exp. Ther., 1961, n 132, p. 372 à 81). Méthode: Création d'une tachycardie ventriculaire stable chez 10 chiens (anesthésiés) par injections intraveineuses successives d'ouabaine. Résultats: Le composé du tertiobutylamnino-3 -(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy/-l propanol-2 maléate, aux doses de 2 et 5 mg/kg s'oppose au rythme ectopique chez tous les animaux. La durée d'activité est supérieure à 30 minutes dans 80 % des cas. b) Influence sur une tachycardie auriculaire à l'aconitine. Méthode: (SCHERF D. - Proc. Soc. exp. Biol., 1947, 64, 233) Une tachycardie est provoquée chez le chien par injection intramurale d'aconitine dans l'oreil- lette droite à proximité du noeud sinusal. Le rythme s'élève dans des proportions de 80 à 100 %. Les voies auriculo-ventriculaires présentant une perméa- bilité normale, les ventricules sont entrainés à la même fréquence. Résultats: Le composé du tertiobutylamino-3 -(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy/-l propanol-2 maléate, à la dose de 5 mg/kg in vitro réduit la tachycardie auriculaire de façon importante et durable (% de réduction 60 % - retour progressif au rythme pathologique mais l'effet du produit persiste 30 minutes après injection). c) Effet sur la fréquence des battements spontanés de l'oreillette isolée. Méthode: Oreillette droite de lapin en survie dans un milieu de RingerLocke. Les substances à étudier sont introduites dans la cuve (à raison de u,5 et 1 mg pour ml) et restent en contact avec le tissu myocardique pendant 24 minutes. Résultats: Le composé du tertiobutylamino-3 -(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxl/-1 propanol-2 maléate possède un effet chronotrope négatif nettement moins important que la dihydroquinidine. Pourcentage de réduction de la fréquence après 24 minutes: Dihydroquinidine (1 mg)...................... - 35 % Composé du tertiobutylamino-3 -(benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy2-1 propanol-2 maléate (1 mg). - 16 % d) Activité sur l'entraînement électrosystolique de l'oreillette isolée de lapin (DAWES G. S.- Pharmacol. Rev., 4, 43-84, 1952). Méthode: Oreillette droite de lapin dans une solution de Ringer-Locke. Après détermination du voltage seuild'entrainement du muscle, celui-ci est soumis à des fréquences de plus en plus élevées par paliers successifs jusqu'à obtention d'une fréquence maximale pour laquelle le tissu est incapable de répondre aux stimuli. Le produit est additionné au bain. Trois entrai- nements électriques sont effectués dans les 25 minutes suivantes. L'expérience se poursuit alors pendant 1 heure après le rinçage de la cuve. Résultats: Le composé du tertiobutylamino-3 -(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxxZ-1 propanol-2 maléate prolonge la période réfractaire fonctionnelle de l'oreil- lette isolée de lapin au même titre que la dihydroquini- dine. Pourcentage de diminution du seuil: Dihydroquinidine (0,5 mg)....... ........... 45 %..DTD: Composé du tertiobutylamino-3 -(benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 maléate (0,5 mg) 51 % 2) Recherche d'une_EroEprit inhibitrice des récepteurs adrénergiques (DUNLOP 0., SHANKS P. - Brit J. Pharmacol.,1968, 32, p. 201-218) Méthode: Tachycardie isoprénalique chez le chien. Enregistrement simultané de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Résultats: Le composé du tertiobutylamino-3 -(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy/-1 propanol-2 maleate réduit significativement la tachycardie isoprénalinique à partir de la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse. A 5 mg/kg l'effet béta-bloquant est important et on observe une cardiosélectivité. 3) Effets sytmquechez le chien Doses utilisées: 1, 2, 5 mg/kg Paramètres relevés: - pression artérielle - fréquence cardiaque - fréquence respiratoire - pression intraventriculaire gauche - indice de contractibilité - débits: coronarien rénal vertébral fémoral carotidien. Le composé du tertiobutylamino-3{(Benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxyv-i propanol-2 maléate a peu d'impact sur le système cardiovasculaire. I1 diminue néanmoins la force de contraction cardiaque et les résistances périphériques réalisant ainsi un ensemble de propriétés visant à lutter contre l'hypertension. 4) Incidence sur le système nerveux central - Potentialisation de la narcose barbiturique et hydrate de chloral chez la souris. Dose: 100 mg/kg Résultats: PAS - Propriété anticonvulsivante (CHEN G. et PORTMAN R., A.M.A. Arch. Neurol. Psychiat., 68, 498,1952). Le composé du tertiobutylamino-3 L(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy/-1 propanol-2 maléate ne protege pas la souris de la toxicité au pentetrazol administré par voie sous-cutanée. (composé du tertiobutylamino-3 -(benzodioxan- 1,4) yl-2 méthoxy/-1 propanol-2 maleate - voie orale - 100 mg/kg). - Propriétés anti-dépressives (LANG W.J. and GORSHORN S.- Arch. Int. Pharmacodyn.,142,457,1963). Pas de potentialisation de la toxicité à l'yohimbine chez lasouris. 5) Effets divers - Anesthésie locale: test de Régnier J. -Thèse doct. Med., 203 p. Bruilliard St Dizier, 1929 Une solution à 1 % présente des propriétés anesthé- siques locales supérieures à la Lidocaine. - Effet diurétique (LIPSCHITZ W. -J. Pharmacol. Exp. Ther., 79, 97,1943) chez le rat. Le composé du tertiobutylamino-3 /(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy/-i propanol-2 maleate ne possède pas de pouvoir diurétique. Dose 100 mg/kg voie orale Excrétion urinaire sous composé du tertiobutyl amino-e(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy/-1 propanol-2 maléate............... ............................ 35 % Témoin..................................DTD: ...... 28 % C) Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, ces composés et plus spécialement le composé du tertiobutylamino-3 Z(benzodioxan-1,4) yl- 2 méthoxy/-1 propanol-2 maléate peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des troubles cardiaques..DTD: et plus particulièrement de l'hypertension. Ces composés peuvent être utilisés sous-la forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles on mélange le composé actif avec des diluants ou véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables facilitant leur biodisponibilité. On peut administrer ces compositions par voie parentérale, intraveineuse ou par voie orale ou rectale. Les doses d'administration pourront varier dans des proportions assez importantes en fonction de la voie d'administration choisie, ainsi que du type et de la gravité de l'affection à traiter. Les compositions peuvent être par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de suppositoires, de solutions aqueuses ou huileuses, de suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables ou de solutions en suspensions aqueuses ou huileuses injectables. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule générale I: R2 " R i V OH 7 H (I) dans laquelle: R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un groupe alcoyle inférieur, alcoxy infé- rieur, nitro ou acétyle, et R représente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle inférieur, tel que benzyle, ainsi qu'à leurs sels avec des acides minéraux ou organi- ques thérapeutiquement acceptables. 2) Les composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente un radical isopropyle ou tertiobutyle. 3) Les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et sont choisis parmi: - le tertiobutylamino-3 propanol-2 maléate; - le tertiobutylamino-3 méthoxy7-1 propanol-2 - le tertiobutylamino-3 méthoxy71 propanol-2 - le tertiobutylamino-3 méthoxy7-1 propanol-2 2, caractérisés par le fait qu'ils [(benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy7-1 f (méthyl-6 benzodioxan-1,4) yl-2 chlorhydrate; [(méthyl-5 benzodioxan-1,4) yl-2 chlorhydrate; [(méthyl-7 benzodioxan-1,4) yl-2 chlorhydrate; - le tertiobutylamino-3 [(méthyl-8 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxyj-l propanol-2 chlorhydrate; - l'isopropylamino-3 [(chloro-5 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 fumarate; - l'isopropylamino-3 [(chloro-7 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxyj-l propanol-2 fumarate; - l'isopropylamino3 [(nitro-7 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate; - le tertiobutylamino-3 [(méthoxy-7 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxyJ-1 propanol-2 chlorhydrate; - le tertiobutylamino-3 [(acêtyl-6 benzodioxan-1, 4) yl-2 méthoxy7-l propanol-2 maléate; - le tertiobutylamino-3 [(diméthyl 5,7 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate; - le tertiobutylamino-3 [(dichloro 6,7 benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy7-1 propanol-2 chlorhydrate, et - le benzylamino-3 (benzodioxan-1,4) yl-2 méthoxy-1 propanol-2 maleate. 4) Procédé de préparation de composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le glycidyl éther de formule III O)X Cn (III) R2 avec une amine primaire de formule IV R - NH2 dans un solvant en particulier un alcool tel que le méthanol, formules dans lesquelles R, R1 et R2 onL les mêmes significations que celles données à la revendication 1. 5) Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 4, caractérisé en ce que le glycidyl éther de formule III est obtenu par réaction d'un dérivéde l'hydroxyméthyl-2 benzodioxan-1,4 de formule II R C 0 HOH (Il) R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, avec l'épichlorhydrine en présence d'une base et d'un catalyseur de type ammonium quaternaire. 6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'amine primaire est l'isopropylamine ou la tertiobutylamine. 7) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur de type ammonium quaternaire est l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. 8) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base utilisée est la soude. 9) A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3. ) Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1'.à 3, ainsi qu'un véhicule acceptable facilitant la biodisponibilité du principe actif. 11) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, dans lesquelles aux composés de formule généraie I,selon l'une des revendications 1 à 3, sont associés d'autres principes actifs.