FR 2475040 A1 19810807 FR 8105772 A 19810323 La pr5sente invention concerne de nouvelles nitrosourées et leur procédé de préparation. Plus particulièrement,l'invention concerne des 1-(2chloroéthyl)-l-nitrosourées de formule gdnérale R1 ' N-CO-N-CH2CH2C1 (I) R2/ 2 NO dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C6, hydroxyalkyle en C1-C6, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, R est un groupe aldo-pentofuran- nosyle, aldo-pentopyrannosyle, aldo-hexopyrarnnosyle, O-aldohexopyrannosyl- (1 -> 4)-aldo-hexopyrannosyle, ou un groupe de formule -CH2(CHOH) CH20H, dans laquelle n est égal à O ou un nombre entier compris entre 1 et 4. On sait que l'on prépare les dérivés(N'-chloroéthyl-N'- nitrosocarbamoyl)amino des monosaccharides par nitrosation des (N'-chloro- éthylcarbamoyl)amino-monosaccharides avec un nitrite de métal alcalin tel que le nitrite de sodium (demandes de brevets japonais n 31131/1975, 20266/1974 et 124319/1974, qui ont été mises à l'inspection du public sous les numéros 108043/].976, 26876/1976 et 52128/1976, respectivement). Ces brevets indIquent également que la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-D-manno- pyrannosylurée et la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-D-glucopyrannosylureéé (cette dernière désignée ci-après sous le norm de 'tANU") augmentent la durée de survie des souris auxquelles on a implanté, par voie intrapéritonéale, des cellules tumorales de leucémie lymphoide L-1210. On sait en outre que les dérivés (N'-chloroéthyl-N'-nitrosocarbamnoyl)amiuo des disaccharides, tels que 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-D-lactosylurée et 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-D-maltosylurée,sont préparés à partir de (N'-chloroéthylcarba- moyl)ainino-disaccharides de la mntme manière que ci-dessus et présentent une activité antitumorale contre les cellules leucémiques (demande de brevet japonais n 64073/1975, mise à l'inspection du public sous le numéro 141815/1976). La demanderesse a découvert selon l'invention que les nitroso. urées de formule (I) ci-dessus présentent une activité antitumorale ou anti- leucémique puissante, avec une faible toxicité, et sont utiles pour inhiber la croissance des cellules de tumeurs malignes chez les animaux à sang chaud. Par exemple, lorsque l'on évalue l'effet antitumoral contre la leucémie par administration de chaque médicament par voie intrapéritonéale à des souris auxquelles on a inozul de-: cellules tumorales (c'est-à-dire des souris aux- quelles or. a implanté des cellules turmorales de leucémie L-1210) pendant jours consécutifs, la 1-(5-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D- galacto- pyrannosylurée, à la dose journalière de 1,0 mg/kg,ou la 1-(2-chlcroéthyl) - l-nitroso-3-isobutyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l --- 4)-D-glucopyrannosyl] - urée,à la dose journalière de 0,9 mg/kg,présente une augmentation d'environ 30% de la durée moyenne de survie desdites souris. Les effets préventifs de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-Dglucopyrannosylurée, de la 1-(2-chloroéthyl')-l-nitroso-3-isobutyl-3-Dgalactopyrannosylurée et de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l > 4)- D-glucopvrannosyl]urée sur la tumeur ascitique d'Ehrlich sont également envi- ron 8 à 16 fois plus forts que celui de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3- R V2 cyclohexylurée (CCNU: R =}i, R= cyclohexyle) décrite par T.P. Johnson et coll. dans J.}fed. Chem. 9, page 892 (1966). De plus, les nitrosourées de formule (I) selon l'invention ont une faible toxicité et présentent une grande sécurité pour l'utilisation comme agents antitumoraux. Par exemple, lorsque l'on évalue l'indice thérapeutique par le rapport de la dose optimale (dose journalière à laquelle on obtient l'augmentation maximale de la durée de survie des souris inoculées avec des cellules tumorales) à l'ILS30 (dose journalière minimale qui donne une augmentation de 30% de la durée de survie desdites souris) dans le cas de la leucémie L-210, ledit indice thérapeutique de la 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-isobutyl-3-[O-c-D-glucopyrannosyl-(-1 4)- D-glucopyrannosyl]urée peut être plus de dix fois supérieur à ceux de la CCNU et de la GANUT. Les composés de formule (I) peuvent également être caractérisés par un indice thérapeutique élevé, exprimé par le rapport de la D (dose max maximale donnant une inhibition de 100% de la croissance de la tumeur asci- tique d'Ehrlich chez les souris sans provoquer la mort desdites souris) à la D. (dose minimale qui donne une inhibition de 100% de la croissance min de ladite tumeur ascitique). Par exemple, lesdits indices thérapeutiques (M /D i) de la i-(2-chloroéthyl)-l-nitro-3-n-butyl-3-D-galactopyrannosyl- max min urée, de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-Dglucopyrannosyl- (1 4)-D-glucopyrannosvl]urée et de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2- propényl)-3-L-arabinopyrannosylurée sont plus de trois fois supérieurs à ceux de la GANU et de la CCNU. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent en outre présenter une faible toxicité pour la moelle osseuse. Dans la formule (I) ci-dessus, des exemples caractéristiques du groupe R comprennent les groupes alkyle à chalne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle,néopentyle, l-méthylbutyle, 1éthyl- propyle, tert-pentyle, n-hexy]e, 2-méthylpentyle, isohexyle et 3,3diméthyl- butyle; les groupes alcényle à chaîne droite ou ramifiée tels que 2-n-pro- pényle, 2-méthyl-2-n-propényle, 2-n-butényle et 3-n-butényle; les groupes alcynyle tels que 2-propynyle, 2-butynyle, 3-n-butynyle et 2-méthyl-3- butynyle; et les groupes hydroxyalkyle tels que 2-hydroxyéthyle et 3hydroxy- n-propyle. D'autre part, des exemples caractéristiques du groupe R comprennent les groupes aldo-pentofurannosyle tels que D-ribofurannosyle et D-désoxy- ribofurannosyle; les groupes aldo-pentopyrannosyle tels que Larabinopyran- nosyle et D-xylopyrannosyle; les groupes aldo-hexopyrannosyle, tels que D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, t-rhamno- pyrannosyle, D-fucopyrannosyle et D-talopyrannosyle; les groupes 0-aldo- hexopyrannosyl-(l --H 4)-aldo-hexopyrannosyle tels que O-a-D-glucopyranno- syl-(l -->y 4)-D-glucopyrannosyle (= D-maltosyle), et 0-5-Dgalactopyrannosyl- (1 --> 4)-D-glucopyrannosyle (= D-lactosyle); et les groupes de formule -CH2(CHOH) nCH20H tels que 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxy-n-propyle, 2,3, 4- trihydroxy-n-butyle, 2,3,4,5-tétrahydroxy-n-pentyle et 2,3,4,5,6-penta- hydroxy-n-hexyle. Parmi les composés de l'invention, un sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C5, alcényle en C3 ou C4, alcynyle en C3 ou 2hydroxyéthyle et R2 est un groupe D-aldo-pentofurannosyle, D- ou L-aldo-pentopyrannosyle, D- ou L- aldo-hexopyrannosyle, O-a-D-aldo-hexopyrannosyl-(1 -> 4)-D-aldo-hexo- pyrannosyle ou un groupe de formule -CH2(CHOH)nCH2OH, dans laquelle nest égal à 0 ou à un nombre entier compris entre 1 et 4. Un autre sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en C3 ou C4 et R2 est un groupe Dglucopyranno- syle, D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, Larabino- pyrannosyle, 0-a-D-glucopyrannosyl-(l -, 4)-D-glucopyrannosyle ou un groupe de formule -CH2(CHO1)m-CH20H, dans laquelle m est égal à 1, 2 ou 4. Un autre sous-groupe de composés selon l'invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-npropényle, 2-mêthyl-2-n-propényle,2-n-butényle ou 3-n-butényle et R2 est un groupe D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle, 0-a-Dgluco- pyrannosyl-(l --> 4)-D-glucopyrannosyle, 2,3-dihydroxy-n-propyle ou 2,3,4- trihydroxy-n-butyle. En outre, un sous-groupe tout particulièrement appré- cié des composés de l'invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe n-butyle, isobutyle.ou 2-méthyl-2-n-propényle, et R est un groupe D-galactopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle ou 0-a-D- glucopyrannosyle-(l --> 4)-D-glucopyrannosyle. Selon l'invention, on prépare les nitrosourées de formule (1) par nitrosation d'un composé de formule générale R1 N-CO-NH-CH CH C2 (II) R2 dans laquelle Ret R sont tels que définis ci-dessus. On obtient facilement le composé (II) de départ. Par exemple, on peut le préparer par condensation d'une amine primaire de formule R -qH2, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule 2 2 R -X, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et X est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, à environ 20 à 80'C, dans un solvant inerte, par exemple méthanol ou éthanol, pour obtenir une amine secondaire de formule R1- 1 2 R;' NH, dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, et ensuite condensation de ladite amine secondaire avec l'isocyanate de 2chloroéthyle à 0-3O'C, dans un solvant convenable, par exemple tétrahydrofuranne, méthanol ou éthanol. La nitrosation selon l'invention s'effectue par mise en contact du composé (II) avec l'acide nitreux, l'anhydride nitreux ou le- peroxyde d'azote, dans un solvant convenable. La réaction peut de préférence être effectuée à une température de -20 à 20C, en particulier d'environ O à 50C. Des solvant inertes convenables sont l'eau, les. alcanols inférieurs, par exemple méthanol et éthanol, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, l'acide formique, etc. Lorsque l'on prépare l'acide nitreux libre par réaction d'un nitrite de métal alcalin, par exemple nitrite de sodium ou nitrite de potassium, ou d'un nitrite d'alkyle inférieur, par exemple nitrite de butyle ou nitrite d'amyle, avec un acide inorganique ou organique, par exemple acide chlor- hydrique, acide sulfurique, acide formique, acide acétique, etc., on préfère que l'acide nitreux libre soit utilisé pour la réaction ultérieure de nitro- sation, immédiatement après sa préparation. D'aut-re part, lorsque l'on uti- lise selon l'invention l'anhydride nitreux ou le peroxyde d'azote, on préfère effectuer la réaction de nitrosation en dissolvant le composé de départ (II) dans le solvant inerte convenable et en introduisant ensuite de l'anhydride nitreux ou du peroxyde d'azote gazeux en présence ou en l'absence d'un accep- teur d'acide. Des accepteurs d'acides convenables sont le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc. Lorsque la réaction de nitrosation est terminée, on recueille facilement le composé (I) selon l'invention du mélange de réaction et on peut, si nécessaire, le purifier Far chromatographie sur gel de silice. La nitrosourée (I) ainsi obtenue présente une activité anti- tumorale puissante contre diverses cellules tumorales telles que carcinome d'Ehrlich, Sarcome 180, Leucémie L-1210, carcinome pulmonaire de Lewis, sarcome de Yoshida, hépatome ascitique du rat, etc. Il peut être utile de prolonger la durée de survie des arimaux à sang chaud atteints desdites tumeurs et/ou de réduire la croissance desdites tumeurs chez lesdits animaux. On peut également utiliser le composé pour la thérapie du lymphome malin de la leucémie,de la tumeur stomacale, de l'hépatome et d'autres tumeurs malignes. On peut utiliser la nitrosourée de formule (I) pour l'utilisation pharmaceutique, sous forme d'une préparation pharmaceutique convenable pour l'administration orale ou parentérale. La nitrosourée (I) peut également être utilisée en combinaison ou en mélange avec un excipient pharmaceutique. L'excipient choisi doit être un excipient qui ne réagit pas avec le composé (I). Des excipients appropriés comprennent, par exemple, la gélatine, le lactose, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, l'huile végétale, etc. D'autres excipients médicinaux connus peuvent être utilisés. La préparation pharmaceutique peut être une forme de dosage solide telle que tablettes, tablettes revêtues, pilules ou capsules; une forme de dosage liquide telle que solution, suspension ou émulsiqn. En outre, le composé (I) peut être utilisé en injection ou en suppositoires lorsqu'on l'administre par voie parentérale. la préparation pharmaceutique peut être stérilisée et/ou contenir des agents auxiliaires tels que conservateurs et stabilisants. La dose du composé (I) pour l'utilisation pharmaceutique dépend de la voie d'adminiscration, de l'âge, du poids et de l'état des patients et de la maladie particulière à traiter. En général, on peut l'u- tiliser pour l'utilisation pharmaceutique à une dose journalière de 0,1 à mg/kg, en particulier de 0,2 à 10 mg/kg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans la présente description, les termes "alcanol inférieur" et alkyle inférieur" désignent les alcanols et groupes alkyle en C-IC6. EXEMPILE 1 (1) On chauffe en tube scellé à 60 C pendant 20 min un mélange de 3,6 g de D-glucose et une solution à 10% méthylamine-méthanol. On concentre le mélange de réaction à siccité sous pression réduite et on obtient comme produit brut 3,8 g de l-méthylamino-l-désoxy-D-glucose. On dissout 3,8 g de ce produit brut dans 40 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle dans 10 ml de tétra- hydrofuranne à 0-5 C. On agite la solution à la même température pendant 1 h 30 min. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite et on ajoute au résidu un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient ainsi 4,5 g de l-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D-glucopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, anujol (cm): 3300, 1630, 1530, 1070, 1030 Specre I, max Spectre de RMN (D20) S: 3,10 (s, CH3). (2) On dissout 1,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute 0,56 g de nitrite de sodium à 0-5 C, pendant 1 h, en agitant. On agite ensuite le mélange à la même température pendant encore 1 h 30 min. Après la réaction, on lyophilise le mélange. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatogra- phie sur gel de silice (solvant: chloroforme-acétate d'éthyle-méthanol 2:1:1). On obtient ainsi 0,6 g de l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3- D-glucopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune pâle. [a]6 = -22,9o (c = 1,1 dans le méthanol) F. 69 C (décomposition) Spectre IR 9 *nujol (cm-1): 3350, 1690, 1070 max Spectre de RMN (D20): 3,15(s, 3H, CH3); 4,20(t, 2H, -N(NO)-CH2-). EXEMPLE 2 On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D-gluco- pyrannosylurée préparée de la même manière que décrit à l'exemple 1 (1), dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidis- sant par la glace. On agite le mélange à la même température pendant encore min. Apres la réaction, on ajoute au mélange 10 ml d'éthanol et 3 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 min. On sèche le mélange, on filtre et on évapore pour séparer le solvant. Ensuite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: acétate d'éthyle-chloro- forme-méthanol 5:2:1). On obtient ainsi 2,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-méthyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune pâle. F. 69 C (décomposition) [a]5 = -22,9 (c = 1,0 dans le mdthanol). EXEMPLE 3 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 1,1 g d'éthylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 1 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-éthyl-- D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 9 nujol (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1080, 1040 max Spectre de RMN (D20) 1: l,25(t,CH2-CH3). 2 2-=3 (2) On dissout 6,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-éthyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 4, 0 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange a la même température pendant encore 20 mit, On ajoute au mélange de réaction 100 ml de mélange éther-hexane (1:1) et on recueille l'huile résultante. On lave cette huile par l'éther. On ajoute ensuite 100 ml de mélange chlorure de méthylène-méthanol (5:1) et on sépare l'insoluble par filtration. On évapore le filtrat pour séparer le solvant et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: chloroforme- acétate d'éthyle-méthanol 2:l:l). On obtient ainsi 2,0 g de 1-(2-chloro- êthyl)-l-nitroso-3-éthyl-3-D-glucopyrannosylurde sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, V liq (cm 1): 3370, 1700, 1090 max Spectre de RMN (D20) 6: 1, 26(t, 3H,-CH3); 4,20(t, 2H, -N(NO)-CH2-) 2)-- []2O = +16,0 (c - 0,4 dar8 le méthanol). EXEMPLE 4 On dissout 3,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-éthyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-éthyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. [a]D = +16,0 (c = 0,4 dans le méthanoll EXEMPLE 5 (1) On chauffe un mélange de 3,6 g de D-glucose, 1,3 g de n- propylamine et 15 ml de méthanol à 60 C, pendant 30 min. On concentre le mélange *de réaction à siccité sous pression réduite et on lave le résidu à l'éther pour obtenir 4,4 g de l-n-propylamino-l-désoxy-D-glucose comme produit brut. On dissout 4,4 g de ce produit brut dans 50 ml de m.éthauol et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2chloroéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 0-5 C. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 h et on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans ml d'acide formique et on laisse reposer à la température ambiante pendant 20 min. On ajoute à la solution 200 ml de mélange éther- n-hexane ":1) et on lave le produit huileux résultant plusieurs fois par l'éther. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-Dglucopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel brunâtre que l'on peut purifier, si on le désire, par chromatographie sur gel de silice(solvant: chloroforme-acétate d'éthyle- méthanol 1:2:1) et obtenir sous forme d'un caramel incolore. nujol -l Spectre IR, n maj (cm-): 3300, 1630, 1530, 1080 1040. max Spectre de RPN (D20) 0: 0,93(t, 3H, CH3), 1,35-2,0(m, 2H, -CH2-CH3). (2) On dissout 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 2, 8 g de nitrite de sodium à 0-5 C, en 1 h en agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 1 h. Après la réaction, on ajoute 20 ml de méthanol au mélange de réaction. On neutralise le mélange par le carbo- nate de potassium en refroidissant par la glace. On ajoute ensuite au mélange 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare l!insoluble par filtration. On lave le filtrat par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour séparer le solvant. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: méthanol-chloro- forme 1:5). On obtient ainsi 1,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-n- propyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pâle. Spectre IRs max13 (cm): 3300 1700 1070 max ' Spectre de RMN (D20) 6: 0, 90(t,3H, -CH3); 1,6-2,0(m, 2H, -CH2-GH3); 4,20(t,2H, -N(NO)-CH 2-) [a 6 = +5,0 (c = 1,5 dans le méthanol). - EXEMPLE 6 On dissout 3,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min dans le mélange en refroi- dissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n- propyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. []26 = +5,0o (c = 1,5 dans le mthanol). "ct +5,00 (c =1,5 dans le méthanol). EXEMPLE 7 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 2,0 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-D- glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nujol (cm1): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 Max Sepctre de RMN (DV20): 1,38(d, -CH(CH3)2). (2) On dissout 6,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-D- glucopyrannosylurée dan 50 ml d'acide chlorhydrique à 107% et on ajoute progressivement 6 g de nitrite de sodium à 0-5 C en agitant. On agite le mélange à la même température, pendant encore 10 min. On extrait le mélange de réaction par i'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour séparer le solvant. On purifie ensuite le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: chloroforme-méthanol 5:1). On obtient ainsi 2,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isoprcpyl-3-Dglucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, m c 3 (cm '): 3400C, 1690, 1070 mfax Spectre de RM (D2o) ': 1!35(d, 611, -CH(C3)2), 4,10(t, 2H, -N(NO)-CH2-) []D3=+ 21,0 (c = 1,2 dans le méthanol). D EXEIbPLE 8 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 1,7 g de n-butylamine et 2, 5 g d'isocyanate de 2-ehloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtienz 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D- glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR,n' l (cm-1)m 3300, 163, 1530, 1070, 1030 max;J Spectre de RM2L (D20) 6: 0,75-1,70(m, - CH2CH2CH3). 3 2 U-2-3 (2j On dissout 2,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans 10 mi d'acide formique et on ajoute progressivement 1 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 40 min en agitant. On agite le mélange à la nm,.e température pendant encore 30 min. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,0 g de 1-(2-chloroêthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-glucopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, nujol (cm-1): 3350, 1700, 1080 max Spectre de RINq (D20): 0, 70-1,80(m, 7H), 4,15(t, 2H), 5,10(d, iH) L26 =+8,O (c = 0,8 dans le méthanol). EtXE1[PLE 9 Cn dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 mi de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5g de peroxyde d'azote gazeux, en 10 min, en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-n-butyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. [a]D = +8,0 0 c = 0,8 dans le méthanoi). D EXEI.PLE 10 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 2,5 g d'isobutylamine et 2;5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-Dglucopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 0 nujol (cm-1): 3350, 1635, 1535, 1070, 1030 max Spectre de mmIN (D20) 6: 0,90(d, 6H, CH(CH3)2); 1,7-2,3(m, 1H, -CH(CtH3)2) . (2) On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans un mélange de 70 ml de cétrahydrofuranne et de 70 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en agitant et en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manThre que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,8 g de 1-(2-chloro éthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, V C!3 (cm): 3400, 1700, 1080 max Spectre de Pe (D20) h: O,90(d, 6H, -CH(CH3)2); 1,8-2,3(m, 1H, -CH(CH3)2); 4,15(t, 2H, N(NO)-CH-) 18 { [a]n -12,1l (c = 1,4 dans le méthahol). EXEIPLE 11 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 2,1 g de n-pentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 6,5 g de 1-(2-chloroethyle)-3-n-pentyl- 3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel brunâtre. Spectre IR, a 3(cm: 3350, 1640, 1540, 1070 Spectre de MN (D20)6: 0,70 v 2,00(m, -(CH2)3CH3). (2? Onr dissout 3,5 g de i-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-D-gluco- pyrannosylt-hre dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 mn en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 3,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-n-pentyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, CHC13 (cm 1): 3400, 1690, 1080 max * Spectre de R}N (D20) g: 0,70-2,00(m, 9H, -(CH2)3CH3); 4,15(t, 2H, -N(NO)CH2- [a]D = +3,3 (c = 1,0 dans le méthanol). EXENPLE 12 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 2,5 g de n-hexylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 7,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3- D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel brunâtre. Spectre IR,) CHC13 (cm1): 3350 1640, 1520, 1080 1040. max (2) On dissout 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-D-gluco- pyranr.osylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 2,4 g de nitrite de sodium à O-5 C en 1 h en agitant.On continue à agiter à la même température pendant encore 1 h 30 min. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-Dglucopyrannosylurée sous forme d'une huile jaune. Spectre IR, CHC13 (cm1): 3400, 1700, 1495, 1080 max Spectre de RMN (CDC13) : 0,70-1,60(m, -(CH2)4CH3) [a]D = + 4,40 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 13 On dissout 3,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute-15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 3,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-n-hexyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'une huile jaune. [a]26 = +4,4 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 14 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3- D-galactopyrannosyiurée sous dorme d'un caramel incolore. Specre I, nujol!. -1 Spectre IR, ') numol r) : 3400, 1635, 1530, 1070, 1404 max Spectre de RMN (D20): 0,95(t, 3H, CH3), 1,70-2,10(m, 2H, -CH2CH3). (2) On dissout 6,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progres.si- vement 4,2 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 1 h. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-n-propyl-3-D-galacto- pyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pâle. Spectre IR, liq (cm1): 3380, 1690, 1080 --max Spectre de RMN (D20)à: 0, 90(t, 3H, CH3); 1,60-2,00(m, 2H, -CH2-CH3) 23-23 laiD = + 18,0 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 15 On dissout 3,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-galacto- pyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min et en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-1nitroso- 3-n-propyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. [23 [a]D23 =+18,0 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 16 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 2,4 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1>. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl- 3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, P nujol (cm1): 3350, 1640, 1535, 1050 max Spectre de RMN (D20): 1,38(d, -CH(CH3)2). 2 1,8d--HC3)2) (2) On dissout 6,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progressive- ment 4,2 g de nitrite de sodium à 0-5 C, en 1 h en agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant encore-1 h. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2)a On obtient ainsi 1,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-Dgalacto- pyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, - CHC 3 (cm): 3400 1690, 1070 max Spectre de RMN (D20) = +21,1 (c0,9 dans le mthanol). [.a]D = +21,10 (cc,9 dans le Méthanol). EXEMPLE 17 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyr-3- D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, ' nujol (cm-1) 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max Spectre de RMIN (D20): 0O8-1,90(m, (C2) CH3). 2 22 23 (2) On dissout 4,8 g de l-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-galacto- pyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 2, 4 g de nitrite de sodium à O-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange à la mume température pendant encore 1 h 30 min. Apres la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,8 g de!-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-galactopyrannosyl- urée sous forme d'une poudre jaune. F. 44-46,5 C (décomposition) Spectre!R, 1) CHC13 (cm): 3400, 1700, 1495, 1080 max Spectre de REN (CDC13): 0,80-1,90(m, 7H, -(CH2)2CH3); 4,20(t,2H, -N(NO)CH 2- 26 -2 [J]D = +16,4 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 18 On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-galacto- pyrannosylure dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et onl ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroi- dlissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'ewemple 2.On obtient ainsi 2,8 g de!-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n- butyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune. F. 44-46,5 C (décomposition). EXEMPLE 19 (1) On traite un mélange de 3,6 g de D-galactose, 2,0 g d'iso- butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3iso- butyvl-3-D-galactopyrannosylurée sous fDrme d'un caramel incolore. pcr 'I,% n uiol1 Spectre IR, a) n ({cm): 3350, 1640, 1540, 1070 max Spectre de Rf>; (D20): 0,93(d, 6H, -CHf(CH3)2); 1,75-2,20(m, 1H, -CH(CH3) 2). (2) On dissout 7,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progressi- ment 50;O g de ilitrite de sodium à O-5VC en 1 h en agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant 1 h. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 2,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-isobutyl-3-Dgalactopyrannosyl- urée sous forme d'une poudre jaune pâle. F. 48-53 C Spectre IR, liq (cm): 3380, 1695, 1090 max Spectre de RMN (CDC13): O,95(d, 6H, -CH(CH3)2), 1,80-2,25(m H, - CH3)2) [a]3 = -3,6 (c = 1,0 dans le méthanol). D EXEMPLE 20 On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-D-galac- topyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-isobutyl-3-D-galactopyrannosyluree sous forme d'une poudre jaune. F. 48-53 C [aD -3,4 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 21 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 5 g de sec-butylamine et 3,0 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-sec-butyl- 3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel brun pale. Spectre IR, 9 liq (cm): 3360, 1630, 1535, 1050 max Spectre de UN (D20): 0, 90(t, 3H, -CH2-CH3; 1,20(d, 3H, CH-CH3); 1,30-1,75 2 O,0(, H 2C -CH) 2 (m, 2H, -CH2-CH3). (2) On dissout 7,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-sec-butyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progressi- vement 5,0 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant 1 h. Après la réaction on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-sec-butyl-3-D-galactopyranno- sylurée sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, 1) mq (cm-1): 3400, 1690, 1070 max Spectre de RMN (D20)6: 0, 90(t, 3H, -CH2CH3); 1,35(d, 3H CH-CH3); de RN ( 02 2 -3,, H H-C3; 1,55-2, 00(m, 2H, -CH2CH3) [a]20 = +13,80 (c = 1,3 dans le méthanoD. EXEMPLE 22 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 2,3 g de n-pentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl- 3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR,) aCC 3 (cm1): 3350, 1640, 1535, 1060 Specre I, Mmax Spectre de RMN (D20) S: 0,75-2,00 (m, (CH 2)3CH3). 2 ' ' -2 3-3 (2) On dissout 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2;7 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-n-pentyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, axCHC1 3 (cm1): 3400, 1690, 1090 Max Spectre de ReP (D20)6: 0, 70-2,00(m, 9H, -(CH2)3CH 3); 4,15(t, 2H, 2 O,020(2,9,-C 3 CH -N(NO)CH2-) [a25 - []D5 = +11,4 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 23 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 2,3 g d'isopentylamine et 2,5 g d'iso- cyanate de 2-chlorodthyle, de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1) . On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-isopentyl-3-D-galactopyran- nosylurée sous forme d'un caramel incolore. CHC Spectre IR, CHC13 (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1060 max Spectre de RMN (D20) 6: 0,87(d, 6H, -CH(CH3)2); 1,20-2,00(m, 3H, -CH2-CH(CH3)2 (2) On dissout 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopentyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en min et en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la mime manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-isopentyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un - caramel jaune. Spectre IR, a) CHC3 (cm 1): 3380, 1690, 1090 max Spectre de RMN (D20) 6: 0,89(d, 6H, -CH(CH3)2); 1,20-l,90(m, 3H, -CH2-CHf) [a 1 = _3,2o (c = 1,0 dans le méthanol). 2 75040 EXEMPLE 24 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 3,5 g de nêopentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3néopentyl- 3-D-galactopyrannosylurée, sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR,) CHC13 (cm-): 3350, 1640, 1540, 1070 max Spectre de RMN (D20) 6: 0,90(s, -C(CH3)3). (2) On dissout 3,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-néopentyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en min et en refroidissant par la glace.. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,9 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-néopentyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, L CHC1 3 (cm 1): 3400, 1705, 1075, 1045 max Spectre de RMN (D20) 6: O,90(s, -C(CH3)3) [a]D = +48,7 (c = 0,94 dans le méthanol). EXEMPLE 25 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,5 g de 2-propénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-pro- pényl)-3-D-galactopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nuj ola (cm-1: 3400, 1640, 1535 1070 max > Spectre de RM1N: impossible à interpréter. (2) On dissout 3,2 g de 1-(2-chlorodthyl)-3-(2-propényl)-3- D-galactopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min et en refroidissant par la glace et en agitant. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,5 g de 1(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-propényl)-3-D galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, 9 CHC 3 (cm1): 3400, 1700, 1090 20 Max [a]2D = -13,10 (c = 1,1 dans le méthanol). EXEMPLE 26 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,4 g de 2-propynylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propynyl)- 3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, i nujol (cm) 3350, 1640, 1535, 1050 max Spectre de R}E (D20): 2,80 (m, -CCH). (2) On dissout 3,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propynyl)-3- Dgalactopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 m en refroidissant par la glace et en agitant. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient 2,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-(2-propynyl)-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune paie. nujol (c1) Spectre IR, nLjol (cm): 3370, 3280O 1690, 1080 Spectre de PeR (D20)ô: 2,75(m, 1H, -C-CH), 5,10(d, 1H, C1-H) [ _]D=9,2 (c = 1,1 dans le méthanol). EXEMfPLE 27 (1) On traite 3,0 g de D-ribose, 1,0 g de méthylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 1(1 On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-Dribofurannosylurée sous formeed'un caramel incolore. Spectre IR, Q nujo1 (cm -1) 3350, 1635, 1540, 1050 max Spectre de RMN (D20): 3,08(s, CH3). (2) On dissout 2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D-ribofuran- nosylurde dans 10 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 1,1 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h, en agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant 1 h. Apres la réaction, on traite le mélange di la même manière que décrit à l'exemple 1 (2). On obtient ainsi 1,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-D- ribofurannosylurêe sous forme d'une poudre jaune. F. 57-60 C (décomposition) SpecteIR, V CC13 (cm'): 3400, 1690, 1060 max Spectre de RMN (CDC13) $: 3,iO(s, 3H, CH3); 5,30(d, 1H, C1-H) 26 I [a]D = -35,2 (c = 1,1 dans le méthanol). EXEMPLE 28 On dissout 2,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D-ribofuran- nosylurëe dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de pe-oxyJe d'azote gazeux, en 10 min, en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3méthyl- 3-D-ribofurannosylurée sous forme d'une poudre jaune. F. 57-60 C (décomposition) [a]26 = _35,2o (c = 1,1 dans le méthanol) EXEMPLE 29 (1) On traite 3,0 g de D-ribose, 1,9 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-Dribofurannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, mC x 3 cm): 3350, 1640, 1535, 1060 Spectre de RIN (D20): 0,701,90 (m, -(CH2)2CH3) (2) On dissout 3,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-ribo- furannosylurée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 1, 5 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en-agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant 1 h. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D- ribofurannrosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, V liq(cm-): 3400, 1700, 1080 max Spectre de RMN (D20)b: O,702,00(m, 7H, -(CH2)2CH3); 5,20 (d, 1H, C1-H) 2[3 = -3,0 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 30 (1) On traite 3,6 g de D-mannose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-mannopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel incolore. n, nuo -1 Spectre IR, maxuj (cm): 3350, 1640, 1540j 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20)6: 0,7-l,9(m, 7H, -(CH 2)2CH 3), 5 1-5,3(m 1M, C1-H. (2) On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-manno- pyran-.osylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 mlde chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-n-butyl-3-D-mannopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, CHC 3 (cm): 3350, 1690, 1080 max Spectre de.MN (D20): 0,8-2, 0(m, 7H, -(CH2)2CH3); 4,20 (t, 2H, -NN(O)CH2-) -2 [25 = +33,1 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 31 On dissout 5,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-manno- pyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 3, 5 g de nitrite de sodium en 2 h, en refroidissant par la glace et en agitant. On ajoute au mélange 40 ml de méthanol et 30 g de carbonate de potassium anhydre. On agite ensuite le mélange pendant encore 10 min en refroidissant par la glace. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit è l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,6 g de 1-(2- chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-mannopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. [a]D6 =+33,1 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 32 (1) On traite 3,0 g de D-xylose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1 On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-xylopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 9 rtujol (cm 1) 3370, i640, 1520, 1040 ma- Spectre de RMN (D20)b: 0,85(t, 3H, CH3); 1,45-1,95(m, 2H, -CH2-CH3). -2 3 (2) On dissout 9,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-xylo- pyrannosylurée dans 25 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 6, 0 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange pendant encore 30 min à la même température. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 3,7 g de 1-(2-ch oroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-Dxylopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pâle. Spectre IR, a CHC3 (cm) : 3400, 1695, 1070 max Spectre de RMN (D20) &: 0, 85(t, 3H, CH3); 1,40-1,90(m, 2H, -CH2-CH3); 4,15(t, 2H, -N(NO)-CH2-) == a]20 = + 5,8 (c = 1,6 dans le méthanol). EXEMPLE 33 On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-xylo- pyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de * chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-n-propyl-3-D-xylopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. la]20 = +5,8 (c 1,6 dans le méthanol). EXEMPLE 34 (1) On traite 3,0 g de D-xylose, 2,5 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl- 3-D-xylopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. CHCi -1 Spectre IR, \ a 3 (cm): 3325, 1665> 1540, 1090 Spectre de ReN (D20): 1,35(d, CH(CH_3)2). (2) On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-D- xylopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,5 g de 1-(2-chlorométhyl)-lnitroso- 3-D-xylopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune. F. 50-55 C (décomposition) Spectre IR, ' CHC13 (cm1): 3400 1700, 1075 max Spectre de mRm (D20): 1,35(d, 6H, C,(GH3)2); 4,15(t, 2H, -N(NO)-CH -) 22 [ao] = +22,2 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 35 (1) On traite 3,0 g de L-arabinose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,1 g de 1-(2-chioroéthyl)-3-n-propyl- 3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nujol (cm-1): 3400, 1645, 1540 1070 max. Spectre de IN (D20)6: 0,90(t,3H,CH3) C 1,40-1,90(m, 2H, -CH2-CH3). (2) On dissout 9,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-L-ara- binopyrannosylurée dans 25 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 6,0 g d'acide nitrique à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange pendant encore 30 min à la même température. Apres la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-Larabinopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel jaune pale. CHC1 -1 Spectre IR, maC13 (cm 1): 3400, 1695, 1080 Spectre de RMN (D20): 0,90(t-, 3H, -CH3); 1,40-1,90(m, 2H, -CH2-CH3) rFa]D = +44,5 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 36 On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-L-arabino- pyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium. On intro- duit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidis- sant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n- propyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. [ 20 ra] = +44,50 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 37 (1) On traite 3,0 g de L-arabinose, 2,5 g d'isopropylaminre et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,2 g de 1-(2-chloroéthyle)-3-isopropyl- 3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR,) CHai3 (cmn): 3350, 1660, 1540, 1090 --max Spectre de RN (D20) 1,35(d, CH(CH3)2). 2 _-3 2 (2) On dissout 3,0 g de l-(2-chi-loroéthyl)-3-isopropyl-3-L-ara- binopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-isopropyl-3-L-arabinopyralnnosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IRt, A CHC (cm-1): 3400, 1695, 1080 max Spectre de RMU (D20) D: 1, 35(d, 6H, CH(CH3)2); 4,15(t, 2H, -N(NO)CH2-) 29 24 D = +64,4 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 38 (1) On traite 3,0 g de L-arabinose, 1,8 g d'isobutylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3- L-arabinopyrannosylurde sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, v Cac 13 (cm1): 3360, 1630, 1540, 1090 M ax' Spectre de Ri (D20)' O 0,90(d, 6H, CH(CH3)2); 1,90-2,30(m, H111, -CH(CHi3) 2). (2) On dissout 3,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-L- arabinopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anrhydre. On introduit: dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en min, en refroeidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,3 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, V liq (cm): 3400, 1690, 1080 max Spectre de RC'M (D20): d 0, 95(d, 6H, -CH(CH3)2); 1,90-2,40(m, 1H, -CH(CH3)2), 2 '3 2 3 2 4,10 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a] +28,0 (c = 1,4 dans le méthanol). D EXEMPLE 39 (1) On traite 4,5 g de L-arabinose, 2,5 g de 2-propénylamine et 3,5 g d'isocyanate de 2-chlorodthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2propényl)- 3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'une poudre incolore. n -il Spectre IR, nujol (cm -1) 3340, 1630 '1530, 1080 M'ax Spectre de RUi (D20) d: 5,O-6,3(m, 4H, -CH=CH2, C1-H). 2 - -2j 1 (2) On dissout 3,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propényl)-3-L- arabinopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux, en min, en refroidissant par la glace et en agitant. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,3 g de 1-(2chloroéthyl)-1-nitroso-3-(2-propényl)-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. CHC1. - Spectre IR, imac 3 (cm-1): 3400, 1700, 1080 Spectre de R}E (D20) 6: 4,9-6, 3(m, 4H, -CH=CH2, C1-H) 2 z '1 [a]20 = +12,8 (c = 1,3-dans le méthanol). EXEMPLE 40 (1) On traite 3,3 g de L-rhamnose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple5 (1). On obtient ainsi 4,2 g de l-(2-chlorodthyl)-3-n-butyl-3-Lrhamnopyrannosyl- urée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nuji' (cm1): 3350, 1640, 1530, 1070. Max (2) On dissout 3,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-L-rhamno- pyrannosylurée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 1, 5 g de nitrite de sodium à 0-5 C, en 1 h en agitant. On agite le mélange pendant encore 1 h à la même température. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 0,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-L-rhamnopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, P nuJ ol (cm1): 3350, 1700, 1070 max Spectre de R1N (D20) d: 0,70-2,00(m, (CH_2)2CH3), avec les protons du méthyle (1,1 ppm, d) []26 = -20,1 (c = 1,4 dans le méthanol). D EXEIPLE 41 On dissout 3,2 g de 1-(2-chloro.thyl)-3-n-butyl-3-L-rhamno- pyrannosylurde dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium. On fait passer dans le mélange en 10 min, en refroidissant a la glace, 5 g de peroxyde d'azote. On traite le mélange comme ddcrit dans l'exemple 2. On obtient 3,5 g de 1-(2-chloroêthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-Lrhamnopyrannosyl- urée sous forme d'une substance caramélisée jaune. acD = -20,1 (c = 1,4 dans le méthanol). EXEMPLE 42 (1) On chauffe pendant 1 h à 60 C en tube scellé un mélange de 7,2 g de D-maltose monohydraté, 0,9 g de méthylamine et 20 ml de méthanol. On amène le mélange de réaction à sec sous vide, on lave le résidu à l'éther; on obtient 7,1 g de [O-a-D-glucopyrannosyl-(l -- 4)-D-glucopyran- nosyl]méthylamine (c'est-à-dire le l-méthylamino-l-désoxy-D-maltose) brute; on dissout ces 7,1 g de produit brut dans 50 ml de méthanol et on ajoute, à une température de O à 5 C une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2chloro- éthyle dans 10 mi de tétrahydrofuranne. On agite la solution à température ambiante pendant 1 h 30 min. On concentre la solution sous vide et on ajoute au résidu un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient 7,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1 9 4)-D-gluco- pyrannosyl]urée (c'est-à-dire la l-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D-maltosyl- urée) à l'état de poudre amorphe incolore. Spectre IR, 3nujol (cmn): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 max Spectre de RFN (D20) d: 3,15(s, CH3). 230'-3 (2) On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l ---> 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute peu à peu, en 40 min, sous agitation, à une température de O a 5 C, 1,0 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même tempé- rature pendant 1 h 30 min. Après la réaction, on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 1 (2) (solvant utilisé pour la chromatographie: chloroforme/acétate d'éthyle/méthanol, 1:1:1). On obtient 1,0 g de 1-(2- chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1 --4)-D-gluco- pyra2nno3yllurge (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-D- 2-475O40 maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 66-70 C (décomposition). -nujol - 1 Spectre IRA nlax (cm): 3300, 1700, 1070, 1030 SpectredeRli (D) -3a x Spectre de R}E (D20) 6: 3,12(s, 3H, -CH3); 4,15(t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]D = +42,9 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 43 On dissout 4,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l --4 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 170 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en 10 min, en agitant et en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On poursuit l'agitation à la même température pendant 20 min. On ajoute 200 ml de n-hexane et on filtre. On élimine le solvant dans ie filtrat par évaporation. On ajoute au résidu 200 ml d'un mélange méthanol/éther 1:20 et on purifie ce produit huileux obtenu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange acétate d'éthyle/chloroforme/méthanol, 2:1:1. On obtient 3,35 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-[0-'-D-gluco- pyrannosyl-(l -> 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la l-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 66-70 C (décomposition). [a]D6 = +42,90 (c = 1,2 dans le méthanol). D EXEMPLE 44 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 1,5 g de n-propyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-[O-a-D-glucopyran- nosyl-(l - 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-3- n-propyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore amorphe. Spectre IR, nujol (cm): 3350, 1640, 1535, 1070 max Spectre de RM_ (D20): O,90(t, 3H, CH3); 1,40-1,90(m 2H, -CH2-CH3). 2 -3 ' -2 3 (2) On dissout 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l -- 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute peu à peu, en 1 h, sous agitation,-entre O et 5 C, 1,5 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même température pendant 1 h 30 min. On traite ensuite le mélange comme décrit dans l'exemple 1 (2) en utilisant comme solvant pour la chromatographie un mélange chloroforme/ acetate d'éthyle/méthanol, 1:2:1. On obtient 0,8 g de 1-(2-chlorcéthyl)-l- nitroso-3-n-propyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1 --. 4)-D-glucopyrannosyl] urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloro&thyl)-1-nitroso-3-n-propyl-3-Dwaltosylurée) E4 75040 à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 59-62 C (décomposition) . Spectre IR, 0 KBr (cm-): 3380, 1690, 1050 max Spectre de R (D20): 0,91(t, 3H, CH); 1,4-1,9(m, 2H, -CH2-CH3); 4,20(t, 2H, -N(NO)-CH 2-) "6 - [a]D6 = +62,9 (c = 1,0 dans le méthanol). D EXEMPLE 45 On dissout 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(l --- 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 170 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 43. On obti.nt 3,6 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1 -- 4)-D-gluco- pyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3- D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 5962 C (décomposition). ra]D6 = +62,9 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEIfLE 46 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,0 g d'isopropyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 7,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-rO-a-D-gluco- pyrannosyl-(l - 4)-D-gluccpyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- dthyl)-3-isopropyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre amorphe incolore. Spectre IR,) nujol (cm 1) 3350, 1620, 1540, 1070, 1040 max Spectre de AisR (D20): l20(d, -CH(CH3)2). (2) On dissout 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-[O-a-D- gl.ucopyrannosyl-(l - 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 170 ml de tetrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min, en refroidissant à la glace et sous agitation, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 3,6 g de 1-(2chloroéthyl)- 1-nitroso-3-isopropyl-3-trO-x-D-glucopyrannosyl- (1 -. 4)-Dglucopyrannosyl]- urée (c'est-à-dire la l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-Dtmltosyl- urde) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 66-71 C (décompo- sition). Spectre IR, > nujol (cm 1): 3400, 1700, 1080, 1040 Max Spectre de RIN (D20)l,: 1,36(d, 6H, -CH(CH3)2; 4,15(t, 2H, -N(NO)-C2-) al] -5 =+70,5 (c = 1,0 dans le méthanol). 247504Q EXEMPLE 47 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,2 g de n-butyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-[O-a-D-gluco- pyrannosyl-(1l - 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-maltosylurée) A l'état de poudre incolore fondant à 91-95 C (décomposition). Spectre IR, nujola (cm-): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 Specre R, max Spectre de RMN (D20) 6: 0,7-2,0(m, -(CH2)2CH3). (2) On dissout 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l -?.4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute, peu à peu, à 0-5 C, en 50 min sous agitation, 1,5 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même température pendant 1 h 30 min. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1 (2). On obtient 1,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l --4)-D- glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la l-(2-chioroéthyl)-l-nitroso-3-nbutyl- 3- -butyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle, fondant à 76-80 C (décomposition). Spectre IR, 9 nuj ! (cm1): 3350, 1700, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20) &: 0,70-1,90(m, 7H, (CH 2)2CH3), 4,25(t 2H, -N(NO) CH2- 26 2 2 2 3 4,5z 2,- zN)H- [a]D = +61,5 (c = 1,7 dans le méthanol). EXE}PLE 48 On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l - 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit à l'exemple 43. On obtient 3,8 g de 1-(2-chloroéthyl) - l-nitroso-3-n-butyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1 -> 4)-D-glucopyrannosyl]- urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl--3-D-maltosyl- urée, à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 76-80 C (décom- position). [a]6 = +61,5 (c = 1,7 dans le méthanol). D EXEMPLE 49 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,9 g d'isobutyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3 -isobutyl-3-[0-a-D-gluco- pyrannosyl-(l -->4)-D-glucopyrannosyl]urëe (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- éthyl)-3-isobutyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore fondant à 86-90 C (décomposition). Spectre IR, manujol (cm1): 3350, 1635, 1540, 1080, 1030 max Spectre de RP (D20) 5: O,91(d, 6H, -CH(CH3)2); 1,80-2,25(m, 1H, -CH(CH3)2 202 232 [I]2D = +72,3 (c = 0-,8 dans le méthanol). (2) On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l -- 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 2,5 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1 -? 4)-Dglucopyran- nosyljurée (c'est-à-dire la l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D- maltosylurée) à l'état de poudre de couleur ljaune fondant à 69-74 C (décom- position). Spectre IR, 9 nujol (cm): 3350, 1695 1080 1040 max 3 1 Spectre de RPJIN (D20) 6: O,90(d, 6H, -CH(CH3)2), 1,80-2,25(m, 1H, -CH(CH3)2) 4, 20(t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]2D = +51,7o (c - 2,5 dans le méthanol). EXEMPLE 50 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,5 g de n-pentyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-[O-a-D-gluco- pyrannosyl-(l -. 4)-D-glucopyrannosyljurde (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- éthyl)-3-n-pentyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, i)jonul (cm') 3350, 1640, 1540, 1070 r:ax Spectre de RMN (D2 0)6: 0,7-l,O(m, 3H, CH3), 1,0-2,0(m, 6H, -CH2CH2CH2CH3). 2 -13>:z -2 =2C1C3) (2) On dissout 5,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l -- 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute 2 g de nitrite de sodium peu à peu, en 1 h, sous agitation, à une température de O à 5 C. On poursuit l'agitation du mélange à la même température, pendant 1 h 30 min. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1 (2). On obtient 1,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n- pentyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-"1 -.- 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à- dire la 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-n-pentyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 71-75 C (décomposition). 24?5040 0 Spectre IR, K (x cm): 3370, 1685, 1050 max Spectre de RMis (D20): 0,7-1, O(m, 3H, H3); 1,0-2,0(m, 6H, -CH2CH2 2 C qH3 -2 2 CH 2-CH3); 4, 5(t, 2H, N(NO)-CH-) *26 3 -2 [a]D = + 584c (c = 0,8 dans le méthanol). EXEMfPLE 51 On dissout 5,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l -> 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 3,8 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(l --> 4)-Dglucopyran- nosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-.l-nitroso-3-n-pentyl-3-D- maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 71-75'C (décomposition% [3D26 = +58,4 (c = 0,8 dans le méthanol). EXEMPfLE 52 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 3,0 g de n-hexyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-[O-a-D-gluco- pyrannosyl-(l --> 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- éthyl)-3-n-hexyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, nujol (cm-1): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 0,70-2,10(m, -(CH2)4CH3). (2) On dissout 5,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l --, 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 mnl de tdtrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on-ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. -On introduit dans le mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 4,2 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1 -- 4)-D-glucopyran- nosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-n-hexyl-3-D- maltosylurée) à l'état de poudre jaune pâle fondant à 70-72 C (décomposi- tion). Spectre de IR, m ax (cm): 3300, 1690, 1080, 1040 Spectre de RMN (D20) 6: 0,70-2,10(m, -(CH2)4CH) = +60,3 (c = 1,0 dans le mthanol) [a] +60,30 (c =1,0 dans le méthanol). D EXEMPLE 53 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 1,5 g -e 2-pro- pénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-prcpényl)-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l - 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1(2--hloroéthyl)-3-(2-propényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, nujol (cm-1): 3350, 1645, 1540, 1070, 1030 max (2) On dissout 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propényl)-3- r[O-n-D-glucopyrannosyl-(1 - 4}-D-glucopyrannosyl]urêe dans un mélange de mi de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min,:n agitant et en refroidissant à la glace 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 3,2 g de 1-(2- chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-propényl)-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l -? 4)-D- glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chioroéthyl)-l-nitrnso-3-(2- propényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 67cC (décomposition). nujoil -i Spectre IR, V aj (cm): 3300, 1695, 1050 a]D1 = +41,3 (c = 1,4 dans le méthanol). EXEMPILE 54 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,8 g de 2--méthyl- 2-propénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 7,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-méthvl-2-pro- pényl)-3-[O--D-glucopyrannosyl-(l --4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à- dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-méthylo2propényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre -ncolore. Spectre!R, nujol (cm1): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 Spectre de LMN (DO0) $:,78(s, CH3). (2) On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-méthyl-2-pro-é- nyl)-3-[0-ó-D-glucopyrannosyl-(1 -t 4)-D-glucopyrannosyl]ure dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et onr ajoute 20 g d'acétate de sodium anlydre. On introduit dans le mélange, en 10 rin, soUs agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme dans l'exemple 43. On obtient 3,6 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-(2mnéthyl-'2-propényl)-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l --)- D-glucopyrannoovl].re (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2- r..thyl-2-proény!)-3-D-maltos: luree) à l'état de poudre de couleur Jaune t;re (..-i nt. '/6-8 (dcomposition). petre IR nujl (c-): 3350, 1690, 1060, 1030 Sprc.tre de r?2 (Dz s, CH3) [a]2 = +58!,o (c 0,8 dans le méthanol). D EXEMPLE 55 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,1 g de 2-butényi- anne et 2,5 g dei._ocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On cbtient 82 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-butdnyl)-3-[0-a-D-gluco- pyranno.syl-(1 -. 4)-D-g-ucopyrannosyljurée (c'est-a-dire la 1-(2ch!oroéthyl)- 3-(2-butànyl)-3 D-maltosylurée) à l'état dc poudre incolore fondant à 7 -- 5o C (décompositicn). nujol -l Spectre IR, uol (c-i) 3350, 1640, 1530, 1070, 1030 Specra I, pmax Speczre de RlN (D20J: 1;75(d, CI). (2) On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-butény1)-3-(O-a-D- giucpyrannosvl-(l -- 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de l50 mi de tdtalahydrofuranrne et 20 mi comme corane décrit dans l'e:mple 43. On obtient 3,8 g de 1-(2chloroéthyvl)- -nitroso-?(2-butènvi)-3-[O---D-glucopyrannosyl- (1 -- 4)-DgiucopyranosylI- uree (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-butényl)-3-Dmnaltrosyl- urée) à l'état de poudre de couieur jaune p2'e fondant à 73-76 C (d6compo- sit on). Spectre IR, 9 j (cm): 3350, 1690, 1.080 Spectre de RMN fDO) b: 1 65(d, CH3) r 24 " 1 = 43,C '. e-- 0.9 dans le r,9thnol) EK'IM-'LE 56 C(î tra:ite 7:2 g de D-mrltosr monohydraté, 2,0 g de 3-butényv1.,- an;ne et 2,5 g d'isocyanate de 2-chlorodthyle comme décrit dans l'exemple 42 p!'rannar yl-(! - 4!-D-g!icopyrannosyll]ur.e (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- tyl.v)-3- )-3-D-,.aitossiure) aà l'état de poudre incolore. :.ctr1R > nuo!,-1, tnçctrL 1kR, î;î c*_n *i 3350, 1635, 1530, 1070, 1030 Spectre de R>S (D20): 2,40-2,60(m, -CHCHII=CH2). -2 (2 n dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(3.-butényl) -3--0-a- D-glu^opyrannosy-1el -> 4-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de ttra'lhydrc ranne et'20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g dracétate de sodiut:,m an re On introduit dansle mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 3,9 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-(3-butdnyl)-3-(3-butényl)-3-[O-a-D-glucopyranosyl- (1 -- 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso- 3-(3-butényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 74 C (décomposition). Spectre IR, 0 nuiol (cm): 3380, 1690, 1640, 1070, 1035 max Spectre de RXIN (D20): 238-2,60(m, 2H, -CH2CH=CH2); 4,18(t, 2H, -N(NO)-CH) raD2 = +59,20 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEEMPLE 57 (1) On traite 7,2 g de D-lactose monohydraté, 1,9 g de n-butyl- amirne et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,5 g de 1-(2-chloroéthyi)-3-n-butyl-3-[0-D-D-galacto- pyrannosyl-(1 -l 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- êthyl)-3-n-butyl-3-D-lactosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, nu l (cm1): 3350, 1640, 1540, 1080, 1040 max Spectre de F}l (D20) b: 0,70-l,90(m, -(CH2)2CH3>. 2 'J =2 2CH3. (2) On dissout 5,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-[O-1- D-galactopyrannosyl-(1 -- 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 20 ml d'acide for- mique et on ajoute peu à peu, à 0-5 C, en 1 h, sous agitation, 2 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même température pendant 1 1. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1.-'). On obtient 0,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-[O-D-D-galactopyrannosyl-(1 -* 4)- D-g]ucopyrannosyl]urée (c'est-a-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n- butyl-3-D-lactosylurêe) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à -95 C (décomposition). nujol, -l Spectre IR, O nujmol {-1). 3400, 1690, 1080, 1050 mnax Spectre de RtMN (D20): 0,70-1,95(m, 7H, -(CH 2) CH3), 4,20(t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a0 = +8,0 (c = 0,8 dans le méthanol). EXEMPLE 58 On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-fO-5-D- galactopyrannosyl-(l -- 4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 3,8 g de 1-(2-chloro- thyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-(O- -D-galactopyrannosyl-(1 -- 4)-Dglucopyran- nosyl]urée (c'est-h-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-Dlacto- sylurée) 3 l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant 90-95 C (décom- position). []DO = +8,0 (c = 0,8 dans le méthanol). [ D EXEMPLE 59 (1) On traite 7,2 g de D-lactose monohydraté, 2,5 g d'isobutyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 42 (1). On obtient 8,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-[O-B-D-galacto- pyrannosyl-(l -4 4)-D-glucopyrannosyllurée (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- éthyl)-3-isobutyl-3-D-lactosylurée) à l'état de poudre incolore fondant à 99-103 C (décomposition). Spectre IR, V nujol (cm 1) 3350, 1630, 1525 1070 max Spectre de RMP (D20)ô: O,90(d, 6H, -CH(CH3)2), 1,80-2,20(m, 1H, -CH(CH3)2) . (2) On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-[O- -D- galactopyrannosyl-(l -->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique, et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 4,0 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-f-D-galactopyrannosyl-(1 - 4)-D-gluco- pyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3- D-lactosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 8792 C (décomposition). Spectre IR}, nujol (cm-) 3400 1690 1070 max Spectre de RMN (D20): 0,93(d, 6H, -CH(CH3)3); 185-2,20(m, 1H, -CH(CH3)2) (2O -33 3 2 [la] = -4,Oo (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 60 (1, On dissout 1,5 g de N-méthyléthanolamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute, goutte à goutte, à O-5:C, 2,1 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle. On agite la solution à température ambiante pendant 1 h 30 min. On la concentre ensuite sous vide; on obtient 3,5 g de 1-(2- chloroéthyl)-3-;néthyl-3-(2-hydroxyéthyl)urée à l'état d'huile incolore. Spectre R, 9liq (cm): 3320, 1620, 1530 max' ' Spectre de masse (m/e): 182, 180(4+). (2) On dissout 0,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-(2-hydroxy- éthyl)urée dans 10 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation, 0,9 g de nitrite de sodium. On agite à température ambiante pendant 1 h. On ajoute à nouveau 0,5 g de nitrite de sodium et on agite encore à la même tempéra- ture pendant 4 h. On lyophilise le mélange et on purifie le résidu par chro- matographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chlorc- forme/!éthancl, 10:1. On obtient 0,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3- méthyl-3-(2-hydroxyéthyl)urée à l'état d'huile de couleur jaune pale. Spectre IR, iq (cm-1): 3400, 1700 max Spectre de RPaN (CDC13): 2,85(s, 1H, OH); 3,23(s, 3H, CH3); 3,60-4,25 3 -3 (m, 8H, CH2CH 20H, CH2CH 2C1) zz2-::2 ' -2 -2 Spectre de masse (m/e): 211, 209(Mt). EXEiMPLE 61 (1) On dissout 2,1 g de diéthanolamine dans 30 ml de tétrahydro- furanne et on ajoute, goutte à goutte, entre O et 5 C, 2,1 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle. On agite la solution à température ambiante pendant 2 h puis on la concentre sous vide. On obtient 4,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3,3- bis-(2-hydroxyéthyl)urde à l'état d'huile incolore. Spectre IR, liq (cm): 3330, 1620, 1540. max (2) On dissout 4,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3,3-bis-(2-hydroxy- éthyl)urée dans 30 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation, 2,5 g de nitrite de sodium. On agite à température ambiante pendant 4 h. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 60 (2) en utilisant comme solvant pour la chron:atographie un mélange chlorofornme/méthanol, 10:1. On obtient 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3,3-bis-(2-hydroxyéthyl) urée à l'état d'huile de couleur jaune. Spectre IR, A lq (cm-1): 3370, 1690 Max Spectre de RM (CDC13): 340-4,00(m, 10H, CH2CH 20H, CH2CH2C1); 4,10 3CC -2 -2 ' 2 z2C141 (t, 2H, -N(NO)CH2-); 4,50(s large, 2H, OH). EXEMPLE 62 (1) On laisse reposer à température ambiante,pendant 3 jours, un mélange de 9,3 g de 3-chloro-l,2-dihydroxy-n-propane et 20 ml de solu- tion de méthylarine à î0%/ dans le méthanol. On amène le mélange de réaction à sec sous vide; on obtient 4,2 g de chlorhydrate de N-méthyl-2,3dihydroxy- n-propylamine brut. On dissout ces 4,2 g de produit brut et 3 g de triéthlyl- amine dans 30 ml de méthanol. On ajoute, goutte à goutte, à la solution, à 0-5C, 3,2 g d'iscvyanate de 2-chloroéthyle. On agite à température ambiante pendant 2 h. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/acétate d'éthyle/méthanol, 3:1:1. On obtient 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl)urêe à l'état d'huile T:colore. Spectre IR,}liq (cm -: 3350, 1630, 1540 max + Spectre de masse ' m/e) 210(l+ faible), 143(B). (2) Cn dissout 2,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-(2,3-di- hydroxy-n-propyl)urée dans 10 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agita- tion, 1,t g de nitrite de sodium. On agite à température ambiante pendant 2 h. On ajoute ensuite 2 mi d'acide chlorhydrique concentré et 1 g de nitrite de sodium et on agite encore à la même température pendant 2 h. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 60 (2) en utilisant comme solvant pour la chromatographie un rmélange chloroforme/acétate d'éthyle/méthanol, 3:1:1. On obtient 1,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-(2,3-dihydroxvn- propyl)urée à l'état d'huile jaune pâle. Spectre IR, lia -(cm): 3400, 1690 : Max Spectre de DEI (D20)': 3 20(s, 3H,CH3) 3;40-3,90(m, 7H, CH CH(OH)-CH OH, Spctee le D O) -32 0(,3H l3',3 - z2 -:2 CH2CH2Cl); 4,20(t, 2H, -N(NO)-CH 2-); 4,T8(s large, 2::z2 -2,3slre 2H, OH). EXE.MPLE 63 (1) On dissout 6,1 g de 1-n-butylamino-l-désoxy-2,4-O--thylidène- D-érythr-tol (préparé C partir du 2,4-O-éthylidène-D-érythrose selon le mode opératoire décrit par I. Ziderman et E. Dimant, J. Org. Chem. 31, 223 (1966)) dans 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% et on chauffe la solution pen- dant i h à 80 C. On amàne à sec sous vide; on obtient 6,4 g de chlorhydrate de l-n-butylamino-l-désoxy-D-érythritol brut. On dissout 6,4 g de ce produit brut et 3 g de triéthylamine dans 40 ml de méthanol. On ajoute, goutte à goutte, à O-50C, 3,2 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 62 (1). On obtient 5,0 g-de 1-(2-chloroéthyl)- 3-n-butyi-3-(l-désoxy-D-érythrityl) urée à l'état d'huile incolore. Spectre JR, liq (cm): 3320, 1620, 1540, 1260, 1070 max (2) On dissout 3,1 g de l-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-(1-désoxy- D-érythritolyl)urée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute 1,4 g de nitrite de sodium. On agite 3 h entre O et 5 C. On traite ensuite comme dans l'exemple (2). On obtient 2,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-(l- désoxy-D-érythrityl)urée à l'état d'huile de couleur jaune. Spectre IR, 1al1q (cra): 3400, 1680, 1080 max Spectre de RMN (CDC13): 0,81,80(m, 7H, CH2CH2CH3) [a] = -23,5 (c = 0,9 dans le méthanol). D EXEMPLE 64 (1) On laisse reposer à température ambiante pendant 5 jours un mélange de 3,3 g de 3-chloro-1,2-dihydroxy-n-propane et 8 g de npropylamine. 24 75040 On amène à sec sous vide; on obtient 5,0 g de chlorhydrate de N-n-propyl2,3- dihydroxy-n-propylamine brut. On dissout les 5,0 g de produit brut et 3 g de triéthvlamine dans 40 ml de méthanol. On ajoute, A 0-5 C, 3,2 g d'iso- cyanate de 2-chloroéthyle. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 62 (1). On obtient 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-(2,3-dihydroxy- n-propyl)urde à l'état d'huile incolore. Spectre IR, pliq (cm) : 3300 1620, 1530, 1260, 1050 max + + Spectre de masse (m/e): 238 (M très faible), 171(B). (2) On dissout 3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-(2,3-di- hydroxy-n-propyl)urée dans 10 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agita- tion, 1,5 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même tempé- rature pendant 4 h. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 62 (2). On obtient 1,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-(2,3-dihydroxy- n-propyl)urée à l'état d'huile de couleur jaune. Spectre IR, J liq (cm): 3400, 1685, 1080 max Spectre de RMN (CDCl3)6: 0,90(t, 3H, -CH2CH3); 1,30-2,OO(m, 2H, -CH2CH 2CH3). de 090( 31 -C 2-z23 EXEMPLE 65 (1) On ajoute une solution de 1,6 g d'isocyanate de 2-chloro- éthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne en refroidissant à la glace à 50 ml de la solution mêthanolique de 2,9 g de N-méthylgucamine et on agite à température ambiante pendant 1 h. On concentre ensuite sous vide. On recris- tallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-(1-dêsoxy-D-glucityl)urée à l'état de cristaux incolores fondant à 88-90 C. nujol -1 Spectre IR, numaxol (cm 1): 3350, 3270, 1630, 1540. (2) On dissout 1,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-(l-désoxy- D-glucityl)urée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute peu à peu, en I h, sous agitation, entre O et 5 C, 0,9 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même température pendant 30 min puis on lyophilise le mélange. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en uti- lisant comme solvant un mélange chloroforme/acétate d'éthyle/méthanole, 2:1:1. On obzient 0,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-(1- désoxy-D-glucityl)urêe à l'état de substance caramélisée jaune pale. Spectre IR, ' nujol (cm1): 3330, 1690 1080 max Spectre de RMN (D20)ed: 3, 23(s, 3H, CH3), 4,20(t, 2H, -N(NO)-CH2-) []26 -147 (c = 11 dans le mthanol). = _14e7o (c =1,1 dans le méthanol). -2475040 EXEITLE 66 (1) On traite 2,4 g de N-n-butylglucamine préparée par hydro- génolyse du l-n-butylamino-l-désoxy-D-glucose (cf. F. Kagan et coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 3541 (1957)) et 1,1 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, comme décrit dans l'exemple 65 (1). On obtient 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)3-n-butyl-3-(1-désoxy-D-glucityl)urée à l'état de substance caramélisée incolore. >liq (c1) Spectre IR,. ax (cm): 3350, 1620, 1540, 1080. (2) On dissout 4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-(1-désoxy- D-glucityl)urée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute peu à peu, en 1 h, en refroidissant à la glace, 2,5 g de nitrite de sodium. On agite pendant min. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 65 (2) en utilisant comme solvant pour la chromatographie un mélange chloroforme/méthanol, 5:1. On obtient 1,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-(1-désoxy-D- glucityl)urée à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 65-67 C (décomposition). Specre I, nujo aI(c 30 Spectre IR, nauol (cm1): 3300, 1700, 1130, 1090 Spectre de RMN (D20) 6: 0,70-O,90(m, 7H, -C CH2CH_3), 4, 15(t, 2H, -N(NO)-CH2) [a]6 = 17,8 (c = 1 5 dans le méthanol). D Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers change- ments sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS ______________ 1. Nouvelles 1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourées, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale: R1 N-CO-N-CH CH Cl I R2 NO dans laquelle R représente un groupe aIkyle en C1-C6, ou 2 16 hydroxyalkyle en C 1-C6, R représente un groupe de formule -CH2(CHOH) nCH20H, dans laquelle n est égal à 0 ou à un nombre compris entre 1 et 4. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe alkyle en C1-C5, ou 2-hydroxyéthyle. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2 est un groupe de formule -CH2(CHOH)mCH20H, dans laquelle m est égal à 0, 1, 2 ou 4. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R1 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ou 2-hydroxyéthyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe alkyle en C -C ou 2-hydroxyéthyle et R est 2 4 un groupe de formule -CH2(CHOH) CH20H dans laquelle m est égal à 1, 2 ou 4. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 ou 5, caractérisés en ce que R2 est un groupe 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxy-n-propyle ou 2,3,4-trihydroxy-n-butyle. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R est un groupe 2-hydroxyéthyle ou n-butyle, et R est un groupe 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxy-n-propyle ou 2,3,4-trihydroxy- n-butyle. 8. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R et R sont chacun un groupe 2-hydroxyéthyle. 9. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la nitrosation d'un composé de formule générale: R1 N-CO-NH-CH CH2Ci (II) R2 / dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C6, ou hydroxyalkyle 2 16 en C1-C6, et R est un groupe de formule -CH2(CHOH) -CH20H dans laquelle n est égal à O ou à un nombre entier compris entre 1 et 4. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de nitrosation par mise en contact du composé (II) avec l'acide nitreux, l'anhydride nitreux ou le peroxyde d'azote à une température de -20 à 20 C, dans un solvant inerte. 11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antitumoraux, caractérisés en ce qu'ils consistent en]-(2-chloro- échyl)-l-nitrosourées selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 11, en association avec un support ou excipient convenable. 13. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 12. ]4. Formes pharmaceutiques selon la revendication 13 pour l'administration orale, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes, tablettes revêtues, pilules,-capsules, solutions, suspensions ou émulsions. 15. Formes pharmaceutiques selon la revendication 13 pour l'administration parentérale, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en injections ou suppositoires.