FR 2476089 A1 19810821 FR 7930748 A 19791214 La présente invention concerne certains nouveaux composés du type "pénem" substitués en position 2 et disubs- titués en positions 2,6 qui sont doués d'une puissante activité antibiotique. Elle concerne également certains nouveaux composés intermédiaires utiles dans la préparation des dérivés de "pénem" biologiquement actifs et divers procédés de production des composés intermédiaires et des composés actifs. Le système cyclique du "pénem" répond à la formule: 61 7 1 S4 et peut être appelé 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- ène, d'après la nomenclature. Par souci de simplicité, on l'appellera "2pénem" dans le présent mémoire et on adoptera le système de numérotation suivant: 6 5 S o 3 En conséquence, la présente invention concerne les composés nouveaux de pénem de formule: Y S x (I) "-N Co z vO\ CO2 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe ester protecteur aisément clivable. X représente: (a) un radical de formule: (i) -ORa, o Ra est un atome d'hydrogène; (ii).- COb, o R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le noyau, les substituants du groupe alkyle consistant en un ou plusieurs (de pré- férence 1 ou 2) radicaux halogéno, hy-z: droxy, oxo, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle, alkoxy inférieur, amino, (alkyle inférieur)amino,di-(alky-e infé- rieur)amino,(alcanoyle inférieur)amino, ou phényld ou hétérocyclique éventuelle- ment substitué et les substituants du noyau phényle ou hétérocyclique consis- tant en un ou plusieurs (de préférence 1 ou 2) radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, oxo (alkyle inférieur)-thio, amino, (alkyle inférieur)- amino,di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyleinférieur)-amino,alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkye inférieur rieur), sulfo ou sulfo(alkyle inférieur); ou (iii) -OCORc, o Rc est un radical amino, (alkyleinférieur)-amino, di(alkyleinfé- rieur)-amino ou alkyle inférieur éven- tuellement substitué, dont les substi- tuants ont les définitions données en (ii); ou (b) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphati- que inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)- aliphatique inférieur substitué ou un radical phnyle, phényl- Calkyte inférieur), hétérocyclique, hétérocyclo-(alkyle inférieur) ou hétérocyclo- thio(alkyle inférieur) substitué sur le noyau, les s:ubstituants des groupes aliphatiques, cycloaliphatiques, phényle ou hétérocycliques mentionnés& ci-dessus étant: (i) un groupe de formule NR t, 1 -CNR2R3 ou N=C-NR2R3 dans laquelle R1 est un R1 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou benzyle; (ii) un groupe de formule -ORd dans laquelle Rd est un radical amino, (alkyle inférieur)-amino, di- (alkyleinférieur)-amino, alkyle inférieur substi'- tué, alcényle inférieur ou phényle, phényl-(alkyle inférieur), hétérocyclique ou hétérocyclo-.(alkyle inférieur) éventuellement substitué sur le noyau, les substituants des groupes alkyle, phényle et hétérocycliques ayant les définitions données en (a)(ii); (iii) un groupe de formule -O(CH2)nORr dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et Rr est un groupe alkyle inférieur éventuel- lement substitué ou un groupe phényle ou hétéro-. cyclique éventuellement substitué sur le noyau, les substituants des groupes alkyle, phényle ou hétérocycliques ayant la définition donnée en (a)(ii); (iv) un groupe de formule -OCORr' dans laquelle Rr' est un radical amino,(alkyle inférieur)amino, di(alkyle inférieur)amino ou Rr à condition que r Rr' ne puisse pas être un groupe alkyle infé- rieur non substitué; (v) un groupe de formule-OSO3H; o (vi:) un groupe de formule -OP(OH)2; (vii.) un groupe de formule -OSO2Rr dans laquelle Rr a la définition donnée en (b)(iii); (viii) un groupe de formule -OP(ORe) (ORr) dans laquelle e r Re est un radical alkyle inférieur et Rr a la er définition donnée en (b) (iii); (ix) un groupe de formule -S(O)nRd dans laquelle n est égal 1 0, 1 ou 2 et Rd a la définition donnée dans (b)(il) ou représente, lorsque n est égal à NR4 O, un groupe de formule -C-NR5R6 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R5 et'R6 représentent chacuni indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à Condition que Rd ne puisse pas être un groupe phényle non substitué; (x) un groupe de formule -CORf dans laquelle Rf est un radical amino- (alkyle inférieur), (alkyle inférieur)- amino-(alkyle inférieur), di-(alkyle fnférieur)amino-(alkyle inférieur), NHNH2, -NR17NR18, -NHOR19, -S-R17, -O(CH2)n--eu - -NReRg, o R7 R18 et Re sont des radicaux alkyle inférieurs, R19 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, A représente O, S, NH ou NCH3 et n et R ont les définitions 3 - g données en (b)(iii) et en (b) (viii); (xi) un groupe de formule -PO(ORw)2 dans laquelle R V 2 w est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; (xii) un groupe de formule -NHRh dans laquelle Rh est un radical phényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, -CH=NH, -SO3H, -OH, alkoxy inférieur, amino (alkyle inférieur)-amino,di(alkyle inférieur)amino -NHCOCH3, -CS2CH3, -SO2CH3 -S$2, S S $ -SO2NH2, -CNH2, -CNHCH3, -C-NH_ ( NH I -C-NR7R8 o R7 et R8 représentent chacun, indépendamment, un radical alkyle inférieur, phényle ou phênyl-(alkyle inférieur), NH It -C-R9 o R9 est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-(alkyle inférieur), ou 0 l -C-Ri, o Ri est un radical amino-(alkyle inférieu, -NH2, (alkyle inférieur)-amino, di- (alkyle inférieur)-amino, o la-NH" -NH -NH-C-R10 O R10 est un radical alkyle inférieur ou un radical phényle ou hété- rocyclique éventuellement substitué, les subs- tituants du radical phényle et du radical hêtérocyclique étant définis en (a)(ii), un NH n groupe -NH-C-NH2, alkoxy inférieur, -OCH 2, -OCH 22 o2 u -O(CH2)2Si(CH3) 3; (xiii) un groupe de formule -S-C-Rll dans laquelle Rll est un groupe alkyle inférieur substitué par un radical amino,(alkyle inférieur)-amino ou di- (alkyle inférieur)-amino; (xiv) un groupe de formule -NRjRk dans laquelle Rj est un radical alkyle inférieur et Rk est un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hétérocycli- w que, amino ou -C-Ri dans lequel Ri a la défini- tion dbnnée en (b) (xifi) ou bien R- et- forment j Rk omn avec l'atome d'azote un groupe de O formule: o, à condition que lorsque R est un groupe amino ou -C HCH2NH2, Rj soit un groupe méthyle et à condition également que R et Rkne puissent pas être tous deux un groupe alkyle inférieur, (xv) un groupe de formule -NHi'Rk' dans laquelle Rj' est un radical alkoxy inférieur et Rk' est un radical alkyle inférieur, hétérocyclique, amino(alkyle inférieur), (alkyleinférieur)-amino- (alkyle inférieui,di-(alkyleinférieur)-amino- (alkyle inférieur) ou un radical de formule o0 n -C-Ri dans laquelle Ri a la définition donnée en (b)(xii), ou bien Rj' et ' forment avec l'atome d'azote un noyaude formule: (xvi)un groupe de formule -NRRmRn dans laquelle R1, Rm et Rn représentent chacun, indépendamment, un groupe alkyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote un noyau de formule: _N; (xvii) un groupe de formule -N=CH-R dans laquelle R x x est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le noyau, les substituants du noyau phényle ou du noyau hétérocycliïue ayant les définitions données en (a) ii); (xviii) un groupe de formule -N=CRRy dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substi- tué sur le noyau, les substituants du noyau phényle et du noyau hétérocyclique ayant les définitions données en (a)(ii) et Rx ayant la définition donnée en (b)(xvii); (xix) un groupe de formule =N-Rp dans laquelle Rp est un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, amino, di- (alkyle inférieur)-amino ou: -NH; ou bien NOH (xx) un groupe de formule C--(CH2)nNR15R16 dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et R15 et R16 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et Y est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe comprenant: (a) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphatique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)- aliphatique inférieur éventuellement substitué, les substituants consistant en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, phényloxy éventuellement substitué, hétérocycloxy éventuellement substitué, (alkyle infé- rieur)-thio éventuellement substitué, phénylthio éventuellement substitué, hétérocyclothio éventuelle- ment substitué, mercapto, amino, (alkyle inférieur)- amino,di-(alkyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur,(alcanoyle inférieur)-amino,phényle éven- tuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle, N-(alkyleinférieur)-carbamoyle, N,N-di-(alkyle in.fé- rieur)-carbamoyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -SO3H, -OSO3H, -S02(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)sulfinyle, nitro, phosphono, ou o OP(ORe) (ORr) o Re et Rr ont les définitions données ci-dessus, les substituants du groupe alkylthio infé- rieur consistant en un ou plusieurs radicaux halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, amino, (alcanoyleinférieur)- amino ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, et les substituants du groupe phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle (alkyÀle inférieur)-thio, amino, alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo(alkyle inférieur); (b) un radical de formule -ORs dans laquelle Rs représente un groupe alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substi- tuants des groupes alkyle et alcanoyle consistant en un ou plusieurs radicaux halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyleinférieur)- amino, amino, oxo, (alcanoyle inférieur)-amino ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, et les substituants du groupe phényle ou hétérocy- clique consistant en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, alkylthio inférieur,(alkyle inférieur)-amino,di(alkyle inférieur)- amino, amino,(alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); (c) un radical de formule -S(O)nRs dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2 et R a la définition donnée ci-dessus s (d)-un radical halogéno; et (e) un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué dont les substituants consistent en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur méthanesulfonyle,(alkyle inférieur)-thio, amino, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyleinférieur)-amino (alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur) ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés, à condition que lorsque Y est un atome d'hydrogène, X ne puisse pas être un groupe -CH2OCH2CH20CH3. Les composés de formule I dans laquelle Z est un atome d'hydrogène (et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs esters hydrolysés physiologiquement) sont de puissants agents antibactériens. Les composés restants sont des composés intermédiaires utiles pour la préparation des dérivés depénems, biologiquement actifs. Les groupes substituants décrits ci-dessus pour les positions 2 et 6 du noyau de pénem peuvent en outre être définis comme suit: (a) un radical halogéno comprend le chlore, le brome, le fluor et l'iode. Les substituants halogéno préférés sont le chlore et le fluor. (b) un radical alkyle inférieur comprend des radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés à chatne droite et à chaîne ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, iso-butyle, sec.-butyle, tertio- butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, etc. Des substituants alkyle inférieurs appréciés ont 1 à 4 atomes de carbone et notamment 1 ou 2 atomes de carbone; (c) un radical aliphatique inférieur est choisi entre des radicaux hydrocarbonés saturés et insaturés acycliques, à chaîne droite et à chaine ramifiée, ayant I à 6 atomes de carbone. Les radicaux insaturés peuvent renfermer une ou plusieurs doubles ou triples liaisons, mais de préférence, ils renferment soit une seule double liaison, soit une seule triple liaison. Des exemples de radicaux aliphatiques inférieurs comprennent les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, tertio-butyle, sec.-butyle, n-pentyle, isobutyle, vinyle, 1-propényle, 2-propényle, isopropényle, 2-méthyl-2-propényle, éthynyle et 2-propynyle. Les radicaux aliphatiques les plus appréciés sont les radicaux alkyliques inférieurs définis en (b); (d) un radical cycloaliphatique inférieur est choisi entre des radicaux hydrocarbonés alicycliques, saturés et insaturés ayant 3 à 8 atomes cycliques de carbone, de préférence 3 à 6 de ces atomes. Le noyau insaturé peut renfermer une ou plusieurs doubles liaisons- (de préférence une seule). Des exemples de cette classe de radicaux comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclopropényle, cyclopentényle, 1,3-cyclohexa- diényle, et cyclohexényle. (e) un radical (cycloaliphatique inférieur)-aliphati- que inférieur est choisi entre des radicaux cycloaliphatiquesaliphatiques ayant 3 à 8 atomes de carbone (de préférence 3 à 6) dans le noyau cycloaliphatique et 1 à 6 atomes de carbone (de préférence 1 à 4 et notamment 1 ou 2) dans la portion aliphatique. On mentionne à titre d'exem- ples les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropyl- éthyle, cyclopropylpentyle, cyclobutyléthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopropé- nylméthyle, cyclopentényléthyle, cyclopropyl- éthényle, cyclopropyléthynyle, etc. Les radicaux de ce type que l'on apprécie le plus sont des radicaux cycloaIkyl-alkyle dont la portion cyclo- alkylique contient 3 à 6 atomes de carbone et dont la portion alkylique contient 1 ou 2 atomes de carbone; (f) un radical alkoxy inférieur est choisi entre les radicaux alkoxy en C1-C6 dont la portion alkylique répond à la définition donnée en (b). On mentionne à titre d'exem- ples les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, n-pentyloxy, etc. On préfère les radicaux alkoxy en C1 à C4 et notamment les radicaux alkoxy en C1 et C2; (g) un radical(alkyle inférieur)-thio est choisi entre des radicaux alkylthio en C1 à C6 dont la portion alkylique a la définition donnée en (b). On mentionne à titre d'exemples les radicaux méthylthio, éthylthio et n-butyl- thio; (h) un radical (alkyleinférieur)-amino est choisi entre des radicaux alkylamino en C1 C6 dont la portion alkylique a la définition donnée en (b). On mentionne à titre d'exemples les radicaux méthylamino, éthylamino, n-propylamino et n-butylamino. (i) un radicaldi-(alkyleinférieur)-amino est choisi entre des radicauxdi(alkyle en Cl-C6)-amino dont chaque radical alkyle a la définition donnée en (b). On mentionne à titre d'exemples les radicaux diméthylamino et diéthylamino. (j) un radical alcanoyloxy inférieur est choisi entre des radicaux de formule (alkyle infé- o lI rieur)-C-O- dont la portion alkylique a la définition donnée en (b). (k) un radical(alcanoyleinférieur)-amino est chois.i entre des. radicaux de formule t (alkyle inférieur)-C-NH- dont la portion alkyli.que a la définition donnée en (b); (1) un radical carbalkoxy inférieur est choisi entre des. radicaux de formule -C-alkoxy inférieur dans laquelle la portion alkoxy inférieur a la définition donnée en par un atome d'halogène. (n) un radical sulfo-(alkyle inférieur) est un radical de formule -(CH2) nSO3H dans laquelle n a une valeur de i.6 6 (o) un radical carboxy(alkyle inférieur) représente un radical de formule -(CH2)nCOOH dans laquelle n a une valeur de 1 à 6. (p) un radical phényl-alkyle inférieur) représente - un radical de formule: -(CH2)n \ dans laquelle n a une valeur de 1 à 6; (q) un radical (alkyleinférieur)-amino- (alkyle inférieur) représente un radical de formule -(CH2)nNH-(alkyle inférieur) dans laquelle n a une valeur de i à 6 et la portion alkylique a la définition donnée en (b); (r) un radical di-(alkyleinférieur)-amino- (alkyle inférieur) représente un radical de formule CH2N / (alkyle inférieur) formule -(CH 2)nN 2n (alkyle inférieur) dans laquelle. n a une valeur de i à 6 et chaque radical alkyle a la définition donnée en (.b) nri (s-) un radical alcanoyle inférieur représente n un radical de formule (alkyle inférieur)-C- dans laquelle la portion alkylique a la définition donnée en (b); (t) un radicalN-(alkyle inférieur)-carbamoyle représente un radical de formule (alkyle inférieur)-NH-C- dont la portion alkylïque a la définition donnée en (b); (u) un radical N,N-di(carbamoyle inférieur) représente un radical de formule (alkyle inférieur /N-C- dans laquelle (alkyle inférieur)/N-Cdans laquelle chaque reste alkyle a la définition donnée en (b); (v) un radical amino-(alkyle inférieur) repré- sente un radical de formule -(CH2)nNH2 dans laquelle n a une valeur de 1 à 6; (w) un radical hydroxyamino-(alkyle inférieur) représente un radical de formule -(CH2)nNHOH dans laquelle n a une valeur de 1 à 6; (x) un radical(alkyte inférieur)-sulfinyle + t représente un radical de formule S-(alkyle inférieur) dont la portion alkylique infé- rieure a la définition donnée en (b) ci- dessus; et (y) un radical alcényle inférieur est choisi en- tre des radicaux hydrocarbonés aliphatiques insaturés. a chaîne droite ou ramifiée renfer- mant une double liaison et ayant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, 2- ou 3-méthallyle ou 3-butényle, Le terme" hétérocyclique" utilisé dans le présent mémoire désigne des. résidus hétéromonocycliques et hétéro-. bicycliques de caractère aromatique ainsi que des résidus appropriés partiellement ou totalement saturés, ces résidus hâtérocycliques renfermant au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote et étant liés à l'atome de carbone du noyau de pénem par un atome cyclique de carbone. Les- groupes hétérocycliques que l'on préfère sont des radicaux monocycliques pentagonaux ou hexagonaux 6,6- ou 5,6bicycliques condensés. Des exemples de radicaux hétérocycliques convenables comprennent les radicaux qui répondent aux formules suivantes: O I N N'- N ONCH2 0 L H H I N"i- tN NN "SX H I HN- N NhQ-N H raiile 'NN 1 11 N >- N N Kvr N SH N N NÀ N N...- roy r N N u0J SN N 0N H H NS- N i1 il N-N N H N-N H et N=N 4 / N -N I N-Ts I W/NN P N ou N H N i H Nl l-N Ns ooN N N Nô - jet' H H N H De même, les termes hétérocyclo-(alkyle inférieur), hétérocyclo-thio-(alkyle inférieur), hétérocycloxy et hétérocyclo-thio représentent respectivement des radicaux -(CH2) n-hétérocytérocy,-(CHn-S-htrocyciques, -O- hétérocycliques et -S-hétérocycliques dans lesquels n a une valeur de 1 à. 6 (de préférence la valeur 1 ou 2). Etant donné qu'un atome asymétrique de carbone est présent dans les composés substitués en position 2 de formule (I), ces composés'peuvent exister, soit sous la forme de mélanges racémiques (forme R,S), soit sous la forme des isomères optiques- individuels-dextrogyres et lévogyres (formes R et S). On apprécie les composés dans lesquels la configuration de l'atome de carbone en position 5 correspond à celle d'une pénicilline naturelle (configura- tion 5R). Les-substituants occupant les positions 5 et 6 des pénems disubstitués en positions 2, 6 peuvent être en configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre. Lorsque le substituant en position 6 du pénem renferme un atome asymétrique de carbone, les isomètes résultants sont appelés isomères A, B,--C et D dans le présent mémoire (voir l'exemple 58 à propos de la stéréochimie). L'isomère préféré dans les composés de ce type est l'isomère B. La séparation des divers isomères optiques et géométriques peut être effectuée par des opérations classiques de sépa- ration et de dédoublement, bien connues de l'homme de l'art. La présente invention couvre les composés de formule (I) sous la forme de mélanges isomères et aussi sous la forme des isomères individuels séparés et dédoublés. Les sels acceptables du point de vue pharmaceu- tiques auxquels il est fait allusion ci-dessus comprennent les sels d'acides carhoxyliques non toxiques., par exemple des sels métalliques non toxiques tels que les. sels de sodium, potassium, calcium, aluminium et magnésium et le sel d'ammonium, ainsi que. les. sies formés avec des amines non toxiques telles que des. trialkylamines (triéthylamine), la procane, la dúbenzylamine, la N-benzylt--phénéthylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, une N- alkylpipéridine et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de pénicillines et de céphalosporines. Lorsqu'il existe un groupe basique, la présente invention couvre également les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple les sels formés avec des acides minéraux tels que les acide chlorhy- drique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, ou avec des acides organiques, carboxyliques ou sulfoniques convenables tels que les acides trifluoracétiques, p- toluènesulfonique, maléique, acétique, citrique, oxalique, succinique, benzolque, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique et malique. Des composés renfermant un groupe acide et un groupe basique peuvent aussi se présenter sous la forme de sels internes, c'est-à-dire sous la forme d'un zwitterion. La préparation des sels décrits ci-dessus peut être effectuée conformément aux procédés classiques de for- mation de sels, d'antibiotiques du type e-lactame, tels que les pénicillines et les céphalosporines. L'expression "groupe ester protecteur aisément clivable" est une expression qui est bien définie dans le domaine des P-lactameset des peptides. On connait de nombreux groupes de ce genre qui sont utilisés pour protéger le groupe carboxyle au cours de réactions chimiques subséquentes et qui peuvent être éliminés ultérieurement par des procédés classiques pour donner l'acide carboxylique libre. Des groupes ester protecteurs connus comprennent le groupe 2,2,2-trichloréthyle, des groupes alkyliques tertiaires ayant 4 à 6 atomes de carbone, des groupes alcényle ter- tiaires ayant 5 à 7 atomes de carbone, des groupes alcynyle tertiaires ayant 5 à. 7 atomes de carbone, des groupes alkoxyméthyle, alcanoylméthyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, le groupe N- phtalidométhyle, le groupe benzoylméthyle, un groupe halogénobenzoylméthyle, le groupe benzyle, p-nitro- benzyle, o-nitrobenzyle, benzhydryle, trityle, triméthyl- silyle, triéthylsilyle ou 0-triméthylsilyléthyle, etc. Le choix d'un groupe protégeant la fonction ester dépend des conditions réactionnelles subséquentes auxquelIes le groupe doit résister et des conditions qui s'imposent pour 18 2476089 son élimination. Le choix d'un groupe convenable est tout à fait de la compétence de l'homme de l'art. L'ester le plus avantageux à utiliser comme composé chimique intermé- diaire est l'ester de p-nitrobenzyle qui peut être aisément éliminé par hydrogénation catalytique. Pour la préparation de composés renfermant des: groupes fonctionnels réductibles dans de telles conditions d'élimination, un choix apprécié est l'estsr de p-triméthylsilyléthyle qui peut etre éliminé par traitement avec des ions fluorure. On inclut également dans le cadre des groupes aisément éliminables protégeant la fonction ester des groupes physiologiquement clivables, c'est-à-dire les esters connus dans le domaine des pénicil- lines et des céphalosporines pour leur aptitude à être aisé- ment clivés- dans l'organisme en donnant l'acide correspon- dant. Des exemples de ces esters physiologiquement clivables comprennent les esters d'indanyle, de phtalidyle, de méthoxy- méthyle, de glycloxyméthyle, de phénylglycyloxyméthyle, de thiénylglycyloxymêthyle ou d'acyloxyméthyle de formule: -CH2C-Y' dans laquelle Y' est un radical alkyle en C1-C4 ou phényle. Les esters de ce type, particulièrement appréciés sont les esters de méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle et indanyle. Il y a lieu de remarquer que les composés de formule I peuvent exister à divers degrés de solvatation et les formes anhydres de même que les formes solvatées (y compris les hydrates)entrent dans le cadre de la présente invention. En ce qui concerne les composés de formule I, on apprécie ceux dans lesquels Y est un.atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué (de préférence au niveau de l'atome a de carbone) par un groupe hydroxy.-Des composés très appréciés dans le groupe cidessus comprennent ceux dans lesquels Y est un radical hydroxy, éthyle ou c-hydroxyéthyle. On apprécie en particulier les composés de - formule I dans laquelle Y est un atome d'hydrogène ou un groupe =-hydroxy4thyIe. Les composés Ies plus appréciés sont ceux dans resquere Y est un groupe a-hydroxyéthyle. Une forme de réalis.ation appréciée de la présente invention réside dans les composés de formule I dans laquelle le substituant X est un radical aliphatique infé- rieur, cycloaliphatique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)aliphatique inférieur substitué ou un radical phényle, phényl-(alkyle inférieur), hétérocyclique, hétéro- cyclo-(alkyle inférieur) ou hétérocyclothio-(alkyle inférieur) substitué sur le noyau, les-s-ubstiïtuants des radicaux alipha- tiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques, phényle, phénylalkyle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétérocyclothioalkyle répondant à la formule: NR Il i -CNR2R3 ou -N=C-NR2R3 R1 dans laquelle R1est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, phényle ou benzyle. Dans cette classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe a-hydroxyéthyle, notamment ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe a-hydroxyéthyle -et tout particulièrement ceux dans lesquels Y est un groupe a-hydroxyéthyle. Une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention comprend les composés de formule I dans laquelle X est un radical aliphatique inférieur, cycloalipha- tique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)-aliphatique inférieur substitué ou un radical phényle, phényl-(alkyle inférieue, hétérocyclique, hétérocyclo-(alkyle inférieur) ou hétérocyclothio-(alkyle inférieur) substitué sur le noyau, les substituants. des radicaux aliphatiques, cycloalipha- tique.s, cycloaliphatiques-aliphatiques, phényle, phénylalkyle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle ou hétérocyclothioalkyle répondant à. la formule: - CORf dans laquelle Rf est un reste ar-inoalkyle inférieur, (alkyle inférieur)-amino-(alkyle inférieur),di.(alkyleinférieur)-amino- (alkyle inférieur), -NHNH2, -NR17NR18, -NHOR19, -SR17, -O(CI2)n-AR ou e NReRg o-R17, R18, Re et Rg sn des radicaux alkyle inférieurs., R1i est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, A représente O, S, NH ou NCH3 et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6. Dans cette classe, les-composés appréciés sont ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe a-hydroxyéthyle, notamment ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe ahydroxyéthyle,et tout spécialement ceux dans lesquels Y est un groupe ahydroxyéthyle. Une autre forme de réalisation appréciée de la pré- sente invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle X représente: (a) un groupe de formule -(CH2)n- dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et de préférence de 1. 4; (b) un groupe de formule -(CH2)nNHOH dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et de préfé- rence de 1 à 4; (c) un groupe de formule -(CH2)nPO(O-alkyle en C1-C6)2 dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de l à 6 et de préférence de 1 à 4,et le radical alkyle est de préfé- rence un radical méthyle, éthyle ou isopropyle; (d) un groupe de formule: NE -(CH2)nNH-C Q 'Xalkyle en C-C6 dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et de.préférence de 1 à. 4 et le radical alkyle est de préféren- ce un radical méthyle ou éthyle; /NH2 (e) un groupe de formule --(C2) nN=C\ H dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 A 6 et de préférence de 1 a 4, o O ilS (f) un groupe de formule -(CH2) nOC(CH2) mNRARB dans laquelle n et'm sont tous deux égaux, indépendamment, A B à. 1 ou 2,et R et R représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou (g) un groupe de formule -(CH2)nNHC-R, dans 2n t NH laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, de préférence une valeur de 1 à 4,et Rc est un groupe alkyle en C1 a C4 (de préférence méthyle ou éthyle), phényle ou (CH 2)m \ dans lequel m est égal à 1 ou 2. Dans cette classe de composés, les représentants appréciés sont ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe ahydroxyéthyle, de préférence, ceux dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un groupe a-hydroxyéthyleet tout spécialement ceux dans lesquels Y est un groupe a-hydroxyéthyle. D'autres formes de réalisation appréciées de la présente invention comprennent des composés intermédiaires de formule (A) Y O-N P (Q)3 M Y Y C0 2R x III dans laquelle Y est un atome d'hydrogène ou a la définition donnée ci-dessus en ce. qui concerne les composés de formule CI), Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R" est un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester, x est égal à 1 ou 2 et M représente Cu(II), PL(II) ou Hg(II) lorsque x est égal à 2 ou Ag(I) lorsque x est égal â 1; de formule: (B) -Y t SHgCOOCH *3 3 0 N P(Q)3 C02R- IIIa dans laquelle Y, Q et R" ont les définitions données en (A) cidessus; et de formule: y (C) O -T IV dans laquelle Y a la définition donnée ci-dessus à propos des composés de formule I, Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R" est un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester et T est un groupe de formule: C 6H5 O 16 i 5 -C C6 _5 ou -C-X, o X a la définition donnée ci- C65, dessus à. propos des composés de formule I. Dans les compos.és intermédiaires, de formule III, III a et IV, Q est de préférence un groupe phényle, R" est de préférence un groupe p--nitrobenzyle et X et Y sont de préfé- rence les groupes subs.tituants mentionnés a titre d'exemples appréciés en ce qui concerne les composés de formule I. Des groupes fonctionnels réactifs tels que mercapto, amino et hydroxy dans des substituants Y et X peuvent être protégés par des groupes protecteurs classiques au cours de la transfor- mnation des composés intermédiaires en produits finals doués d'activité biologique. Le composé I peut être préparé selon l'un ou plu- sieurs des processus réactionnels commentés ci-après. Les diverses voies de synthèse peuvent être divisées en trois processus: principaux selon le stade de l'incorporation du substituant en position 6, à savoir Y. Ainsi, dans le proces- sus I, le substituant en position 6 est incorporé à la substance de bas-e utilisée au départ; le processus II implique l'incorporation de Y à la fin de la synthèse et, dans le processus III, le substituant Y est incorporé à mi- synthèse. Chacun des trois processus principaux peut varier en ce qui concerne la modalité d'incorporation du substituant désiré en position 2, en I'occurrenceX. En général, il est préférable d'incorporer le substituant Y à mi-synthèse et d'incorporer le substituant X par acylation du mercaptide intermédiaire III ou IIIa indiqué ci-dessous, attendu que ces modalités d'incorporation se sont révélées être les plus utiles d'une façon générale. Les étapes du procédé I peuvent être illustrées par le schéma suivant: Procédé I (Variante 1): Incorporation précoce du substituant en position 2. Il XC-SNa pH 7,> pH 7,5 Y-CH=CH-OAc CSI > H o Il Y NSC-X 0 NH -SC-X 2 SOC12 > CHO C 2R" 2Y "OH Co2Ri" A P03 base C2R" Y s x c2R" Y. Elimination du groupe protecteur Il AC = CH3C- 0 = C6H5- y. 0o C02H Procédé I (Variante 2): Incorporation tardive du substi- tuant en position 2 Y Y-CH=CH-OAc CSI > o0 II CH3C-SNa pH 7.15 Y SAc o NH SOC12 O y Y__SAc 02R C 2R" Po3 base y - X SAc È C P03 OO 3 Co 2ROI O Il x-C- Y x NX Elimination du 0 groupe protecteur co2R" Co 2R = agent acylant = sel de métal lourd Y. CHO CO2R" MA base O Il x-c- e Y. à Procédé I -(Variante 3): Incorporation tardive du substi- tuant en position 2 Y-CH=CH-OAc y SC0 Ns O scH T SC03 N ci CO 2R"t y j OAc CSI I > J N 0 H Y. CHO CO2R" O P03 * base X-C- (O P?03 R" x /$X >' Elimination du groupe protecteur Co R'. 2 o2 03CSNa pH 7;5' Sc03 SOC 12 Ca2R" SC03 bMA base S M Y - à Dans le procédé I, un ester de vinyle (Y est un atome d'hydrogène ou un radical répondant a la définition donnée à propos du composé I) portant le substituant désiré en position 6 est converti en la 4-acétoxy-2-azétidinone éventuellement substituée en position 1 par une réaction de cycloaddition avec un isocyanate de chlorosulfonyle (CSI la transformation étant suivie d'une réduction par un agent réducteur organique tel que le sulfite de sodium. La réac- tion avec le CSI est avantageusement conduite dans un solvant organique inerte tel que l'éther de diéthyle à une température égale ou inférieure à 0 C. L'étape de réduction peut être conduite dans un mélange réactionnel aqueux ou hydroorganique à une température égale ou inférieure à 0 C et à. un pH légèrement basique. Apres la formation de la 4-acétoxy-2-azétidinone, le procédé I peut être orienté selon trois voies différentes. Dans l'une de ces voies (variante 1), l'azétidinone est amenée à réagir avec l'acide thiolique de formule ! X-C-SH dans laquelle X a la définition donnée à propos des composés I, ou un sel de cet acide, dans un solvant conve- nable (par exemple un solvant aqueux ou hydroorganique). Le déplacement du groupe acétoxy a pour résultat, à ce stade, l'incorporation du substituant désiré en position 2 dans l'azétidinone. La réaction de déplacement est de préférence conduite à la température ambiante ou à une température plus basse et à un pH légèrement basique (environ 7,5). Lors- que Y n'est pas un atome d'hydrogène, les isomères cis et trans de l'azétidinone résultante sont de préférence séparés (par exemple par chromatographie) à ce stade du procédé. Les variantes 2 et 3 illustrées ci-dessus transforment la 4- acétoxy-2-azétidizone en produits respectifs, a savoir la 4-acétylthio-2azétidinone et la 4-tritylthio-2-azétidinone, par déplacement nucléophile avec, respectivement, l'acide thioacétique ou le triphénylméthylmercaptan (ou leur sel tel que le sel de sodium). La 4-thioazétidinone est ensuite amenée à réagir- O o avec un ester glyoxylique de formule HC-CO2R" dans laquelle R" est un groupe aisément clivable protegeant la fonction ester, par'exemple le groupe p-nitrobenzyle ou triméthyl- silyléthyle,ou un dérivé oxo réactif correspondant tel qu'un hydrate, dans un solvant organique inerte (par exemple benzène, toluène, xylène, etc. et de préférence à. une température élevée (par exemple allant de 50 C à la température de reflux, cette dernière étant très appréciée). Lorsqu'on utilise un hydrate de l'ester, l'eau résultante peut être éliminée par dis- -tillation azéotropique ou avec des tamis moléculaires. L'hydroxyester obtenu est un mélange d'épimères que l'on peut éventuellement purifier, par exemple par chromatographie, ou utiliser directement dans l'étape suivante. La transformation de l'hydroxyester en le chlorester correspondant est effectuée par réaction avec un agent de chloration (par exemple SOC12, POC13, PC15, etc.) dans un solvant organique inerte (par exemple tétrahydrofuranne, éther diéthylique, chlorure de méthylène, dioxanne, etc) en présence ou en l'absence d'une base, de préférence une amine aliphatique tertiaire (par exemple la tri.éthylamine) ou une amine hét6rocyclique tertiaire (par exemple la pyridine ou la collidine). La réaction est avantageusement conduite à une température allant d'environ 10 C à la température ambiante. Le chlorester formé comme produit est obtenu sous la forme d'un mélange d'épimères que l'on peut éventuellement purifier avant de l'utiliser dans l'étape suivante. Le phosphorane intermédiaire peut être obtenu par réaction du chlorester avec une phosphine convenable (de préférence la triphénylphosphine ou une tri(alkye inférieur)- phosphine, telle que la triéthylphosphine ou la tri-n-butyl- phosphine) dans un solvant organique inerte. tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne ou un hydrocarbure aliphatique; cycloaliphatique ou aromatique (par exemple l'hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène, etc. en présence d'une 2g base, de préférence une amine organique tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou la 2,6-lutidine. La réac- tion est avantageusement conduite à des températures allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange de solvants. A ce stade, le procédé diverge l1 encore selon deux orientations possibles. Dans. la variante 1 (ou le substituant en position 2 a déjà. été incorporé), le phosphorane intermé- diaire est converti en le pénem désiré par cyclisation thermique dans un solvant organique inerte à une température allant d'une valeur juste audessus de la température ambiante I.la température de reflux du mélange de solvants. La cyclisa- tion est effectuée le plus avantageusement dans des condi- tions de reflux. Des solvants organiques inertes convenables comprennent des hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques (par exemple benzene, toluène, hexane, cyclohexane), des hydrocarbures halogénés (par exemple chloru- re de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone), des éthers (éther de diéthyle, dioxanne, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane),des amides d'acides carboxyliques (par exemple diméthylformamide), des sulfoxydes de di(alkyle en C1-C6) (par exemple le diméthylsulfoxyde) ou un alcanol en C1 à C6 (par exemple méthanol, éthanol, tertio-butanol), ou un mélange de ces solvants. Dans les variantes 2 et 3, le phosphorane est converti en un mercaptide de métal lourd de formule: S N P (Q)3 M C02R"_ Co 2 III ou SHgCOOCH3 No Ns O 'O R C02R IIIa dans laquelle Q est de préférence un groupe phényle ou alkyle inférieur, x est égal à 1 ou 2 et M représente Cu(II), Pb(II) ou Hg(II) lorsque x est égal à 2 ou Ag(I) lorsque x est égal à 1. La formation d'un mercaptide est effectuée par réaction du phosphorane avec un sel de Hg (II), Pb(II), Cu(II) ou Ag(I) ou avec l'acétate de(méthoxycarbonyl)mercure (II) dans un solvant contenant du méthanol et en présence d'une base organique ou inorganique telle que l'aniline, la pyridine, la collidine, la 2,6-lutidine, un carbonate de métal alcalin, etc. Une base appréciée est la pyridine. La réaction peut être conduite à la température ambiante ou, le cas échéant, en refroidissant ou en chauffant modérément. L'anion (A) du sel de métal lourd peut être tout anion qui donne un sel soluble dans le solvant choisi, par exemple NO3, CH3C0, BF4, F O, C , N2 , CN0, etc. Le mercaptide intermédiaire est ensuite amené à. réagir avec un agent acylant capable d'introduire le.groupement X-C--dans lequel X- est le substituant &esiré en position 2 du pénem. -L'agent acylant de 3I O 0O formule (X-C- () peut être l'acide X-C-OH ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide tel qu'un halogénure d'acide (de préférence le chlorure d'acide), un azide acide, un anhydride d'acide., un anhydride d'acide mixte, un ester actif, un thioester actif, etc. L'acylati'on est conduite dans un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène ou un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther de diéthyle) et, lorsqu'on utilise un dérivé acide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une tri(alkyleinférieur)amine (par exemple la triéthylamine) ou une base organique tertiaire telle que la pyridine, la collidine ou la 2,6-lutidine. Lorsqu'on utilise l'acide libre, on conduit l'acylation en présence d'un agent convenable de condensation, par exemple un carbodiimide tel que le N,Ndicyclohexylcarbodiimide. L'acylation du mercaptide peut être obtenue dans une large plage de températures, mais on la conduit de préférence à une température d'environ -20 à +25 C. Après l'acylation, le phosphorane résultant est cycli- sé, comme décrit ci-dessus en donnant l'ester de pénem désiré. On a trouvé que la formation du phosphorane en passant par le mercaptide intermédiaire (variantes 2 et 3) donnait un produit de bien plus grande pureté que celui que l'on obtient par le processus plus classique de la variante 1. Une fois que le pénem à groupe carboxyle protégé a été formé, le groupe protecteur peut être éliminé par des opérations classiques de déblocage (. par exemple par hydrolyse, hydrogénation ou photolyse) de manière à former le pénem libre. L'élimination du groupe p-nitrobenzyle estérifiant, par exemple, peut être effectuée par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble tel que la palladium ou le rhodium, y compris leurs. dérivés tels que les oxydes., hydroxydes ou halogénures, ce catalyseur étant éventuellement fixé sur un support classique tel que du carbone ou de la terre de. diatomées. Un solvant inerte aqueux ou non aqueux non réductible tel que l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le dioxanne est utilisé. L'hydrogénation peut être conduite à la pression atmosphérique ou à. une pression élevée et on l'effectue avantageusement à.la température ambiante pendant une période d'environ 1 à 5 heures selon le solvant et le catalyseur que l'on utilise. Si un poids équivalent d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou de métalalcalino-terreuxou une amine est utilisé au cours de 1' hydrogénation, le produit peut être recueilli sous la forme d'un sel d'acide carboxylique. L'élimination du groupe estérifiant e- triméthylsilyléthyle, autre groupe protecteur utile, est avantageusement effectuée par traitement avec une source d'ions fluorure. D'autres groupes esters protecteurs peuvent être éliminés de la même façon par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Dans un second mode opératoire principal (procédé II), la séquence réactionnelle répond au schéma suivant: Procédé II (Variante 1): Incorporation précoce du substituant en position 2. CH2=CH-OAc CSI > I Osc-x 0 H O I{ SC-X N C02R" S x O oC i C02R" Y'_ Elimination du groupe protecteur OAc 0 H CHO CO2R" P03 base Il XC-SNa pH 7,5 > Il SC-X NC2 OH O 2 CO R" 0O Il SC-X C02R" Y base C02R" CO 2E >Soc SOC12 à i Procédé II (Variante 2): Incorporation tardive du substituant en position 2 CH2=CHOAc CSI > SAc O:.. XSAc 0 Y" NCo C1 CO2R" OAc 0 HN O CHO C02R" P03 base AcS_ 7_ pH 7,5 ' SAc NOs0OR C02R" SAc i- x-c- S x X Co2Rn > Eliminiation du groupe protecteur o O Il SC-X C02R" C0 Rit Y Y. base CO 2H SOC12 MA base A Procédé II (Variante CH2=CH-OAc CSI S SC03 L--NSCM3 0 NH X- SC03 oN SCl Co2R" Sm S Co2R" 3): Incorporation tardive du substi- tuant en position 2 cOAC 03CSNa Ns pH 7;5 / O H CHO CO2R" P03 base Il x-c- 0 S 3 *SC0 O0 YN OH CO 2R" OPO C SCR3 CO2R" SOC12 MA base O Il SC-X CP03 CO 2 R' A> / Y base I xI Elimination du groupe protecteur o0 rM t Comme on peut le constater, le procédé II est sensi- hlement identique au procédé I (à.la différence que Y doit être un atome d'hydrogène) jusqu'au moment de l'étape de cyclisation thermique qui produit le pénem substitué en posi- tion 2. Toutefois., un substituant en posïition 6 est éventuel- lement incorporé à. ce stade par réaction du 2-pénem avec un électrophile convenable dans un solvant inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle, le diméthoxy- éthane, etcJ et en présence d'une base forte. Dans ce mode opératoire, on peut faire réagir le 2-pénem sous la forme de l'acide libre (obtenu par élimination du groupe protecteur de la manière décrite ci-dessus-) en présence d'environ deux équivalents d'une base ou bien, à titre de variante, on peut utiliser un ester de 2-pénem convenable en présence d'environ un équivalent de base. Tout ester inerte vis-à-vis de la chimie des anions (la réaction implique la formation d'un anion avec la base, suivie d'une réaction de l'électrophile avec l'anion de pénem) peut être utilisé, par exemple un radical estéri- fiant alkylique inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle ou tertio-butyle, un radical phényle, trichloréthyle, méthoxy- méthyle, siïlyle, tel que triméthylsilyle ou tertio-butyl- diméthylsilyle, etc. Les esters de pénem portant des groupes méthylène activés tels que le groupe p-nitrobenzyle ne convien- nent pas etsi l'ester de 2-pénem appartient à ce type, il doit tout d'abord être débarrassé du groupe protecteur et utilisé sous la forme de l'acide libre ou converti en un ester conve- nablè. La base particulière utilisée n'est pas déterminante et les bases fortes usuelles telles que l'hydrure de sodium, le phényl-lithium ou le butyl-lithium conviennent. Toutefois, on utilise le plus avantageusement un disilylamidure de lithium ou un dialkylamidure de lithium, tel que le dicyclohexyl- amidure de lithium (LDCA), le diéthylamidUre de lithium, le diméthylamidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium (LDA). L'électrophile est choisi. de manière à engendrer le substituant Y désiré par réaction avec l'anion et-il peut s'agir, par exemple1d'un halogène (tel que Br2, I2), d'un halogénure d'alkyle (par exemple CH3I) ou d'un halogénure similaire tel qu'un halogénure aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, phényl-(alkylique inférieur), hétérocyclique, hétérocyclothio, hétérocyclothio-(alkylique inférieur) ou hétérocyclo-(alkylique inférieur), d'un tosylate ou d'un mésylate (par exemple: CH3CH2OSO2 - CH3, CH3CH2OSO2CH3, 2 SO2L 0 SO2 0CH2CH2CH20SO2CH3, etc.) o d'un époxyde, (par exemple /), d'un épisulfure S (par exemple S), d'un aldéhyde (par exemple CH3CH0, C6H CH CHO), d'une cétone (par exemple CH3COCH3, O ) ou d'un ester (par exemple CE3CH2COOCH3 ou C6H5COOCH3). Des exemples représentatifs d'autres électro- philes convenables sont illustrés par les formules suivantes: CH2=CHCH2Br >Br QOBr HCHO Cro CH3SO2CH3 OCH=CECHO CHo 3CH2C CH3CCH2C1 o il CH3CCH=CH2 Br - CH3CH-CH3 0CH2Br 0C-CCH2Br CH2SCH2C1 0OCH2C1 sITLCH2C l. o Un électrophile très apprécié est l'acétaldéhyde qui engendre le substituant hydroxyéthyle en position 6. L'intro- duction du substituant en position 6 par ce procédé est de préférence. effectuée en refroidissant (par exemple entre -80 et 0 C) conformément au mode opératoire général du procédé décrit dans -le "Canadian Journal of Chemistry",50 (19), 3196-3201 (1972). Après la formation du 2,6-pénem désiré, tout groupe ester protecteur peut être éliminé comme décrit ci-dessus, en donnant le produit non protegeé. Le troisième processus réactionnel principal (procédé III) peut être illustré par le schéma suivant: Procédé III 'Variantes 1 et 2): SC03 oJ"!"H SC03 O rN sc03 Yas base Elimination du groupe protecteur MA/base ast>q/% z IDOS ' lEzOD HO N X-DS I Il A Ez " OH)D | H O I1 X-DS Il O inaq,/\ -Deao.id adno-61 np UOT:eUTWTT uZOOD ú0D6 i l ú0d Eú0DS ZEDOS \ HO El, 0- O / EK..' X-D-X I : O E\ O i i wD -:) zOD OHA f NH 6ú 6909ZZ' Co2R" 1 x-C- P03 base S3 a A y Ys o2 Co2Ren Elimination du groupe prQtecteur Y s o c2E y -S o CO2R" Élimination du roupe protecteur YC Co2E B = groupe protecteur de l'atome d'azote. du noyau La 4-tritylthio-2azétidinone du procédé III est formée de la manière décrite dans le procédé II (Variante 3). L'atome d'azote du noyau de l'azétidinone est ensuite protégé par un groupe protecteur aisément clivable tel qu'un groupe triorganosilyle (par exemple triméthylsilyle ou tertio-butyl- diméthylsilyle), méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, tétrahydropyranyle, etc. L'introduction du substituant Y désiré en position!1 de l'azétidinone est ensuite obtenue par réaction d'un électrophile convenable avec l'azétidinone dont l'atome d'azote est protégé, en présence d'une base forte (conditions réactionnelles décrites ci-dessus en ce qui concerne le procédé II). A ce stade, le procédé diverge selon deux variantes en fonction de la durée d'élimination du groupe protecteur de l'azétidinone. Dans une variante, le composé intermédiaire à atome d'azote protégé est débarrassé du groupe protecteur par des opérations classiques (par exemple par hydrolyse acide) puis converti en 2,6-pénem par formation d'un ester, chloration de l'hydroxyester, conversion du chloro-ester en un phosphorane, conversion du phosphorane en un mercaptide de métal lourd, acylation du mercaptide avec le groupe X-C-G, cyclisation thermique du phosphorane résultant pour former l'ester de 2,6-pénem et élimination du groupe protégeant la fonction carboxyle. Les conditions réactionnelles pour ces étapes sont les mêmes que celles qui ont été décrites à propos du procédé II (variante 3). Une autre variante implique les étapes de conversion de l'azétidinone à atome d'azote protégé en un mercaptide de métal lourd, acylation du mercaptide avec le groupement o X-C-, élimination du groupe protégeant l'atome d'azote, réaction de l'azétidinone débarrassée du groupe protecteur avec l'ester glyoxylique, chloration, réaction de l'ester chloré avec la phosphine pour former le phosphorane, cyclisation du phosphorane pour former I'ester de pénem puis eIimination du groupe protegéant la fonction carboxyIe, en vue de former le 2,6-pénem. Les conditions réactionnelles pour ces étapes sont celles qui ont été décrites. ci-dessus. Dans la préparation des composés des types 2-pénem ou 2,6-pénem conformément aux procédés ci-dessus, les groupes fonctionnels libres dans les substituants X ou Y qui ne participent pas à la réaction peuvent être protégés temporai- rement d'une manière qui est connue en elle-même, par exemple dans le cas des groupes amiïno libre, par acylation, tritylation ou silylation, dans le cas des groupes hydroxyle libres, par exemple par éthérification ou estérification, dans le cas des groupes mercapto par estérification et dans le cas des groupes carboxyle ou sulfo libres, par exemple par estérification, y compris par silylation. Après que la réaction a eu lieu, ces groupes- peuvent éventuellement être libérés, individuellement ou conjointement, d'une manière qui est connue en elle-même. En outre, il est possible, dans des composés de formule Ide modifier fonctionnellement les substituants en position 2 et/ou en positions 2,6 pendant le processus réactionnel ou à la fin de ce processus, conformément à des opérations connues pour obtenir d'autres substituants entrant dans le cadre de la présente invention. Ainsi, par exemple, des groupes carbonyle peuvent être réduits en groupes alcooliques, des groupes aliphatiques non saturés peuvent être halogénés, des groupes amino peuvent être alkylés ou acylés, des groupes nitro peuvent être convertis en groupes hydroxyamino et amino, des groupes hydroxyle peuvent être éthérifiés ou estérifiés, etc. Les composés de pénem du type acide libre peuvent être convertis en leurs sels acceptables du point de vue phar- maceutique ou en leurs. esters aisément clivables (en particulier leurs esters physiologiquement clivables). Des sels peuvent être formés par réaction de l'acide libre avec une quantité s.toechiométrique d'un acide ou d'une base non toxique convenable dans un solvant inerte, suivie de la séparation du sel désiré, par exemple par lyophiIisation ou par precipitation. Des esters (en particulier des esters physiologiquement clivables) peuvent être préparés de la mrême manière que les esters correspondants de pénicillines et de céphalosporines. Les mélanges d'isomères résultants peuvent être divisés en les isomères individuels conformé- ment à. des opérations connues. Des mélanges de diastéréo- isomères, par exemple, peuvent être séparés par cristallisa- tion fractionnée, chromatographiés par adsorption (sur colonne ou sur couche mince) ou par d'autres procédés convenables de séparation. Les racémates résultants peuvent 1o être dédoublés en les antipodes d'une manière classique, par exemple par formationd'un mélange de sels des diastéréo- isomères avec des réactifs optiquement actifs de formation d'un sel, séparation des sels des diastéréoisomères et conversion de ces sels en les composés libres, ou bien par cristallisation fractionnée dans des solvants optiquement actifs. En conséquence, la présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), procédé qui consiste à cycliser un composé de formule: o S-C-X JL--N Y P(Q)3 CO2R" (dans laquelle Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R est un groupe ester aisément clivable et X et Y ont les définitions données ci-dessus) dans un solvant organique inerte, à. une température allant d'une valeur juste au-dessus de la température ambiante à. la température de reflux du sol- vant; élimination, par des opérations connues,du groupe ester éliminable et, le cas échéant, d'autres groupes protec- teurs -; et, si Y est un atome d'hydrogène, transformation éventuelle du produit en tout. autre produit désiré dans lequel Y n'est pas un atome d'hydrogène, par traitement dudit produit avec un électrophile correspondant dans un solvant inerte en présence d'une base forte. La présente invention couvre également les formes de réalisation conformément auxquelles les composés choisis comme produits intermédiaires sont utilisés comme composants de départ et les étapes restantes du procédé sont conduites avec ces composants ou bien le procédé est interrompu à un stade quelconque. De plus, les composants de départ peuvent être utilisés sous la forme de dérivés ou peuvent être formés au cours de la réaction. Les composés de pénem du type acide libre obtenus conformément à la présente invention et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique et les esters physiologiquement clivables de ces acides se sont révélé être de puissants agents antibactériens à large spectre, utiles dans le trai- tement de maladies infectieuses dues- à des organismes Gram- négatifs et Gram-positifs chez les-animaux et chez l'homme. Ces composés sont également intéressants à utiliser comme suppléments nutritionnels dans l'alimentation des animaux et comme agents de traitement de la mammite de la vache. Les acides du type 2-pénem (et leurs esters physio- logiquement clivables et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique) obtenus conformément à la présente invention (c'est-àdire des composés de formule générale I dans laquelle Y est un atome d'hydrogène) sont doués d'acti- vité antibactérienne et peuvent aussi être utilisés comme composés intermédiaires (de préférence sous leur forme à groupe carboxyle protégé) pour la préparation des pénems I disubstitués en positions 2 et 6 par formation d'un anion et réaction avec un électrophile. Les composés actifs obtenus conformément à la présente invention peuvent être formulés comme compositions pharmaceutiques renfermant, en plus de l'ingrédient actif, un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Ces compos.és peuvent être administrés par voie orale et par voie parentérale. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous la forme solide, par exemple capsules, comprimés ou dragées, ou sous- la forme liquide, par exemple solutions, suspensions-ou émulsions. Dans le traitement d'infections bactériennes chez l'homme, les composés actifs de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale en une quantité d'environ 5 à 20Q mg par kg par jour et de préfé- rence d'environ 5 a 20 mg/kg/jour en plusieurs doses, par exemple trois ou quatre fois par jour. Ils sont administrés en unités posologiques contenant par exemple 125, 250 ou 500 mg d'ingrédient actif avec des supports ou diluants convenables, acceptables du point de vue physiologique. La présente invention concerne également un procédé de lutte contre des infections bactériennes chez les animaux, notamment chez les animaux à sang chaud, procédé qui consiste à administrer un acide de formule I ou un ester physiologi- quement clivable ou un sel acceptable du point de vue phar- maceutique de cet acide, ou une composition pharmaceutique le contenant, à un hôte infecté, en une quantité suffisante pour combattre ladite infection. Les exemples suivants illustrent la préparation des composants de départ et des produits finals de la présente invention. Toutes les températuressont exprimées en degrés Celsius. Pour plus de clarté, certaines abréviations ont été utilisées dans ces exemples. Les définitions de ces abréviations les moins évidentes sont données ci-après. CSI isocyanate de chlorosulfonyle Eb. Point d'ébullition RMN Résonance magnétique nucléaire éther éther diéthylique (sauf spécification contraire) "Celite" Marque déposée d'une terre de diatomées de la firme Johns-Manville Products Corporation PNB p-nitrobenzyle P.F. Point de fusion LAH Hydrure de lithium et d'aluminium n-BuLi n-hutyllithiumn MIBI' méthylisohutylcétone Et C2H5- Tr _C(C6H5)3 Me CH3- THF Tétrahydrofuranne Ph Phényle DMF TEA PNBG THP TFA HMPT EtOAc DMSO Ac Ms DMAP Py LDA Diméthylformamide Triéthylamine Glyoxylate de p-nitrobenzyle Tétrahydropyranyle Acide trifluoracêtique (ou HMPA) Hexamêthylphosphorotriamide Acétate d'éthyle. Diméthylsulfoxyde *CH3CO- CH3SO2- 4-diméthylaminopyridine Pyridine Diisopropyl-amidure de lithium EXEMPLE 1 Acide 2 '-(2'-diéthylphosphbno-1 '-éthyl) pénem-3- carboxylique j r (CH2)2 -(OEt)2 2H (EtO) 2-P-(CH2)2C02CH3 (EtO) 2- (CH2) 2CO2H (EtO)92-(H2)2CO (4H, m), 1,8-2,9 (4H, m) 1,2 (6H, t). On ajoute goutte à goutte 2,74 g (1,88 ml, 21,5 mmoles) de chlorure d'oxalyle à une solution refroidie au bain de glace de 2,26 g (10,76 mmoles) du composé 2. On maintient le mélange à. la température ambiante pendant 6 heures puis on l'évapore à sec. Les traces de (COC1)2 sont chassées par distillation azéotropique avec du benzène, en donnant 2,4 g (rendement quantitatif) de composé 3. Spectre infrarouge v C t UCi 1800, 1735 cm 1. RMN e 4,3 (4H,m), 3,0-3,7 (2H, m) 2,0-3,0 (2H, m), 1,4 (6H, m). On traite ce composé avec de l'hydrogène sulfuré dans la TEA par un mode opératoire classique pour obtenir 1,9 g (80 %) d'huile 4 dont la pureté est estimée égale à 80 %. RMN: 64,1 (4H, q), 2,7-3,5 (2H,m) 1,7-2,5 (2H,m) 1,33 (6H, t). OAc 4-2) _ t) P?(HsI C3) 2P(OEt)2 (O)2 (C2) 2S -/ yC 0ú NH4 úN - 6 On ajoute sous atmosphère d'azote 10 ml de solution lM de NaHCO3 à. 1,9 g (8,4 mmoles) du composé 4 puis on ajoute 0,813 g (6,3 mmoles) du composé 5 dans 3 ml d'eau. On ajuste le pH du mélange à 7-8 par addition de bicarbonate de sodium. Après repos pendant 4 heures, on extrait le mélange au chloroforme pour obtenir après déshydratation et concentra- tion,1l,05g(56,4 % sur la base du composé 5) de composé solide 6 fondant à 64-67 C. RMN 67,7 (NH), 5,3 (1H, q), 4,2 (4H), 3,8 (1H., q), 3,5 (1H, q) , 2,6-3,2 (2H, m), 1,7-2,4 (2H, m), 1,3 (6H1). (CH) 2L(Et) >t (cH2 2 2oEt, (C 2 2 2 NH NY H CO 2PNB On fait refluer dans 6 ml de benzène, en présence d'un appareil de Dean & Stark pendant 16 heures, un mélange de 260 mg (0,88 mmole) du composé 6 et de 198 mg (0,88 mmole) de glyoxalate de p-nitrobenzyle pour obtenir,après évapora- tion du benzène, 453 mg de composé 7 sous la forme d'une huile lourde. RMN 6 8,3 (2H, d) 7,6 (2H, d), 5,3-5,7 (4H), 4,9 (OH), 4,2 (4H), 3,55 (bII, g), 3,4 (1H, g), 2,5-3,2 (2H, m),1,7-2,5.(2H, m), 1,3 (6H). PN sY (CH(OEt) 5 (CH2 -(OEt)21 PNoB o NB On dissout 504 mg (0,88 mmole) du produit 7 brut dans 0,9 ml de solution 1M de pyridine dans le THF. On ajoute goutte à goutte à cette solution,en agitant et en refroidissant au bain de glace, une solution 1M de SOC12 dans 0,9 ml de TBF et on agite le mélange au réfrigérateur pendant 15 minutesjpuis à la température ambiante pendant minutes. On y ajoute 10 ml de benzène et on sépare par filtration la matière solide. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir 463 mg (rendement quantitatif de composé 8 brut. RMN & 8,3 (.2H, d), 7,6 (.2H1, d), 6.,1 (1H, s), 5,7 (1H, m), 5,3 (2H, d), 4,2 (4H), 1,8-3,6 (6H, m), 1,3 (6H). (Cil) - - (OEt)2 s (CH2)2-> -(Et) CO 2PNB 8 9 On ajoute 236 mg (0,9 mmole) de triphénylphosphine et 96 mg (0,9 mmole) de 2,6 -lutidine. une solution de 463 mg (0,88 mmole) du composé 8 brut dans 4 ml de THF et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 65 heures. Ensuite, on le filtre, on concentre le filtrat et on chromatographie l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mé- lange d'acétate d'éthyle et de 2 % de EtOH pour obtenir 203 mg (30,6 %) du composé 9 sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos-. Point de fusion 126-128 C. (CH2)2g(OEt)2 2 (OEt) 2 2PNB On fait refluer pendant 5 heures une solution de 470 mg (0,635 mmole) du composé 9 dans 30 ml de toluène et on chromatographie cette solution sur du gel de silice à l'acétate d'éthyle pour obtenir 167 mg (56 %)du composé 10 -1 sous la forme d'une huile. Spectre infrarouge 1795, 1710 cm RMN d. 8,3 (2H, d), 7,7 (2H, d), 5,7 (1H, m), 5,38 (2H, d), 4,1 (4H), 1,8-3,8 (6H), 1,35 (6H). (CH) -?-(OEt) -5H2) (CH22- C2 CH' 0úIIO ú CO2PNB - (OE -) 2 CO H Il On ajoute 9mg (O,107mmole) deNaHC03, 1ml d'eauet 60mg de palladium à 10 % fixé sur "Celite" à une solution de 59 mg (0,126 mmole) du composé 10 dans 3 ml.de THF et 1 ml d'éther et on hydrogène le mélange pendant 2 heures, sous pression de 2,1 bars. On isole le produit de la manière habituelle pour obtenir 36 mg (86 %) du composé 11 sous la forme d'une huile. Spectre infrarouge (CHCl3) 1798, 1730, 1710 cm1 RMN 6 9,0 (C02HO, 5,6 (1H, m), 4,4 (4H), 3,6 (1H,q), 3,15 (1H', q), 1,7-3,0 (4H, m), 1,3 (6H). EXEMPLE 2 Acide 6-acétoxyinéthyl-2-meéthylpénem-3-carboxylique s AcO"II'' Préparation du 1,3-diacétoxypropène 1 (Voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 866 813; "CA" 53 9063). Ac20 CH =CH-CHO -Cat. AcOCH2CH=CH-O.Ac + CH =CH-CH(OAc) 2 Cat. ci2 2 2 Préparation du catalyseur: On évapore a sec une solution de 6,2 g d'acide borique et de 12,6 g d'acide oxali- que dans 44 ml d'eau pour obtenir le catalyseur solide. Mode opératoire: On mélange 140 g (2,5 moles) d'acroléine avec 256 g (2,5 moles) d'anhydride acétique a la température ambiante. On transfère une portion de 5 ml de ce mélange dans une fiole d'Erlenmeyer de 1 litre et on traite cette portion avec quelques gouttes de catalyseur préparé en dissolvant 1,0 g de catalyseur solide dans 5 ml d'anhydride acétique. Une réaction exothermique énergique a lieu et le mélange réactionnel est maintenu à une tempéra- ture de 40 a 60 (réglée par refroidissement au bain de glace) puis le reste du mélangie d'acroléine etd'-anhydrfde acétiquç est introduit dans la fiole par portions de 10 à 15 ml, suivi de quelques gouttes de catalyseur. Le mélange résul- tant est distillé pour chasser les composants de départ n'ayant pas réagi, puis le 1,1-diacétoxypropène. Le produit pesant 51,6 g (rendement 13,06 %) est obtenu ensuite. Eb. 54-57 C/ 1,2 mm. MIN & (ppm, CDC13), 7,4 (H, d, J = 12), 5,3 - 5,8 (H, m), 4,5 (2H, d, J = 7), 2,16 (3H11, s), 2,05 (3H, s), IR: C=O!770, 1750, C=O 1680. CSI À " AcC c AcOCH2CII=CH-OAc c AH AH 2 NH N 1 2a 2b MODE OPERATOIRE On ajoute 16,92 g '0,12 mole) de CSI goutte à goutte à 18,96 g (0,12 mole) de composé 1 refroidi à -15 C au bain de sel et de glace. Le mélange de couleur jaune pâle est maintenu. 5 pendant 5 heures, et il prend alors une teinte jaune intense. On le dilue avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on le refroidit à -30'C et on ajoute par portions à un mélange refroidi (bain de glace et de sel) de 3,4 ml d'eau, 17,0 g de glace, 0,3 g de NaHCO3 et 3,4 g de Na2SO3. Apres l'addi- tion, le mélange résultant est agité énergiquement pendant minutes et une petite quantité de NaHCO3 est en outre ajoutée pour maintenir le pH à 7-8. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec deux fois 50 ml d'acé- tate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont déshy- dratées (mélange de Na2SO4 et de NaHCO3 à 1:1). La phase déshydratée est ensuite filtrée et évaporée en donnant 17,4 g d'une huile. Cette huile est distillée sous un vide poussé (0,01-0,05 mm) dans un bain d'air chaud (température à 85 ) pour éliminer le composé 1. L'huile brune légère non distillée est refroidie, reprise dans l'éther et la solu- tion est filtrée sur un mélange de "Celite" et de charbon de bois en donnant apres évaporation à sec 5,28 g (22 %) d'un mélange 1.4:1 des composés 2a et 2b (détermination par résonance magnétique nucléaire) sous la forme d'une huile incolore. RMN: 7,25 (H, NH), 6,0 (0,25 H, d, J = 4,3) , ,8 (0,75H, d, J = 15), 4,5 (0,5 Hi, d, J = 6,5), 4,4 (1,5H, d; J 4,5), 3,8 (0,25H, m), 3,5 (0,75H, m), 2,13 (3H, s), 2,1 (3E,s). Spectre infrarouge:vC=0 1780, 1740. OAc Ac CH3COSNa ANH -H Ac SAC AcS 2 Ac AcO flAc - NH of NH H 3a 3b 3c MODE OPERATOIRE: On prépare du thioacétate de sodium en ajoutant 2,22 ml (2,363 g) d'acide thioacétique à une solution de 31,0 ml de NaHCO3 1 M sous atmosphère d'azote. On ajoute le produit à une solution refroidie (bain de glace)de 5,2 g (25,9 mmoles) du composé 2 dans 20 ml d'eau, en agitant pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute un peu d'acétone (environ 20 ml) pour rendre le mélange réac- tionnel homogène. On concentre le mélange sous vide pour chasser l'acétone puis on l'extrait au chlorure de méthy- lène. On déshydrate l'extrait et on l'évapore pour obtenir ,6 g d'un mélange à 83,14 % des isomères 3a et 3b. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'huile brute montre qu'il y a un composé trans et deux composés cis dans le mélange. Un échantillon de 550 mg est chromatographié sur 30 g de gel de silice (10. % d'eau) et il est élué avec un mélange de benzène, d'éther et de méthanol en donnant Q mg d'un mélange des composés 3a et 3h dans un rapport de 7:1, puis 150 mg d'un composé cis inconnu (6 5,55, d, J = 4,3) auquel on attribue sous réserve la structure 3c. RMN 6,78 (., NE), 5,52 (Q,17H, d, J = 4,3), 5,18 (O,83H, d, J = 1,5), 4,37 (2H, d, J = 4,5), 3,45 (H, m), 2,35 (3H, s), 2,05 (3H, s). Spectre infrarouge:v Co 1765, 1740 et 1600 cm1. AcdCIé SAC 02N-@Hffl 2Co2CD3 (OH)2 SAc 0.3,... --.-o AcO CO2PNB 3 4 MODE OPERATOIRE: On fait refluer pendant 20 heures,en présence d'un séparateur d'eau de Dean & Stark, un mélange de 2,17 g (10 mmoles) du composé 3 brut et de 2, 5 g (11 mmoles) de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 200 ml de benzène, puis on concentre sous vide pour obtenir 3,4 g du composé 4 brut sous la forme d'une huile. On utilise ce composé tel quel sans autre purification. RMN: C7,5-8,5 (4H), 5,2-5,8 (4H), 3,4-5,1 (4H), 2-2,4 (6H). Spectre infrarouge: vC=O 1665, 1740, 1730 1700. Ac Ac oAc iSAc2 Ac - H-OH 11-Cn OPNB 2PNB 4 5 MODE OPERATOIRE On ajoute goutte à goutte 1,01 g (8,5 mmoles) de chlorure de thionyle dans 10 ml de benzène à une solution refroidie au bain de glace de 3,3 g (7,75 mmoles) du composé 5 brutet deO,67 g (8,5 mmoles) de pyridine-dans 20ml de benzène et on agite le mélange à la température du bain de glace pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant 15 minutes. La solution benzénique est versée par décantation et la substance semi- solide résiduelle est lavée trois fois avec des portions de ml de benzène. La solution benzénique totale est évaporée en donnant 1,90 g de produit 5 brut (55 %). RM4N:. 7,5-8,5 (4H), 6,12 et 6,2 51X, 5,66 (1E, m), 5,4. (211, d, J=6), 4,3 4,7 (2H, m), 3,63 (H,m), 2,4 (3X, d), 2,1 (3E, s). Spectre infrarouge: cO 1765, 1740, 1730, 170Q. Ac SAc Aco (') 3p ArO H C=O ( o -N--Hcl Dioxanne N- P 3) C2O PNB CO PB 2 2 MODE OPERATOIRE On chauffe à 55 pendant 18 heures un mélange de 1,90 g (4,27 mmoles) du produit 5 brut, 1,572 g (6 mmoles) de triphénylphosphine et 0,642 g (6 mmoles) de 2,6-lutidine dans 20 ml de dioxanne. On le refroidit ensuite, on le filtre et on l'évapore pour obtenir 3,8 g d'huile brute de couleur foncée. On chromatographie cette huile sur du gel de silice pour obtenir 1,2 g (42 %) de composé n 6. SAC Ali c AcO_ S H CO2PNB 02PNB 2 2 6 7 MODE OPERATOIRE: On fait refluer pendant 5 heures une solution de 1,20 g (1,79 mmole) du produit 6, brut dans 15 ml de toluène. On refroidit cette solution et on l'évapore pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 30 g de SiO2 en effec-- tuant I'télution avec du benzène pour ohtenir 0,4 g (57 %) de compos.é 7. Analyse: C % H % N % Calculé pour C17H16N207S 52,04 4,11 7,14 Trouvé 51, 77 4,08 7,30 La séparation des isomères cis et trans est effec- tuée par une chromatographie effectuée avec soin sur 60 g de gel de silice et élution au benzene. Isomère cis: 6 (ppm, CDCl3): 7,5-8,5 (4H,aromatiques), 5,67 (1H, d, J = 5, H-5), ,28 (2H,quadruplet AB, benzyle), 4,33 (2H, doublet, AcOCH2), 4,20 (1H, doublet, H-6), 2,31 (3H, s, CH3), 2,0 (3H, s, CH3CO). VC=O 1770, 1740, 1730 cm-1. Isomère trans: 6 (ppm, CDCl3): 7,5-8, 5 (4H,aromatiques),5,53 (1H, d, J = 2, H-5), ,30 (2H, quadruplet AB, benzyle), 4,32 (2H, d, AcOCH2), 4,27 (1H, doublet, J = 5, J - 2, H-6), 2, 31 (3H, s, CH3), 2,0 (3H, s, CH3CO). v 1770, 1740, 1730 cm1. A=c CH3 H Pd/C CH CH 3 _ _3 NaHCO3 CO2Na CO2PNB 2 7 8 MODE OPERATOIRE:. On ajoute 25,2 mg (0,3 mmole) de.NaHCO3 et 110 mg de palladium fixé sur du carbone à une solution de 119 mg (0,3 mmole) de la forme trans du composé 7 dans 15 ml d'acétate d'éthyle et 7 ml d'eau et on procède à une hydrogénation pendant 4,5 heures sous pression de 2,1 bars. On filtre le mélange et on sépare les phases. On lave la phase aqueuse à.l'éther puis on la lyophilise pour obtenir 40 mg (48 %) du compos.é 8 solide. UC=O 1765, 1740, 160a cm a. (ppm, D20): 5,52 (1H, H-5), 4,85 (2H, AcoCH2), 4,0 (1H, H-6), 2,65 (3H, CH3) 2,40 (3H, CH3CO). MODE OPERATOIRE: Une solution de 100 mg de l'isomère trans du produit 8 brut dans 2 ml d'eau froide estacidifiéeà l'acide chlorhy- drique 1N froid et extraite au chloroforme. L'extrait est déshydraté sur du sulfate de sodium et évaporé en donnant mg d'une substance solide de couleur jaune pale, fondant à 111-113 en se décomposant. Spectre infrarouge: vC=o 1780, 1750, 1680 (sans dilution). Spectre infrarouge: (KBr): VCUO 1775 (intense), 1745, 1670. Le traitement du 6 -acétoxymethyl-2-méthyl-pénem-3- carboxylate de cis-paranitrobenzyle conformément au mode opératoire cidessus donne le sel de sodium et l'acide libre sous la forme cis. EXEMPLE 3 6-(2-'-hydroxyisopropyl)-2-méthylpénem-3-carboxylate de potassium (procédé anionique) s CH3 N _ 2 02H LDA ≥o + K 4a On ajoute goutte à goutte à -78 C, une solution de 116 mg (0,627 mmole) de l'acide 1 dans du THF anhydre (4 cm3 franchement distillé sur LAH) à une solution de LDA dans 2 cm3 de THF (que l'on prépare à partir de 70,7 mg (98 il, 0,699 mmole) de diisopropylamine et 0,440 cm3 (0,704 mmole) de n-BuLi 1,6 M sous agitation à -78 C pendant 30 minutes; Le mélange est agité pendant 5 minutes, puis il est additionné successivement de 70,7 mg (98 pl, 0,699 mmole) de diisopropyl- amine et de 0,440 cm (0,704 mmole) de n-BuLi 1,6 M à -78 . On 1' agite ensuite pendant 10 minutes à -78 et on le traite en y ajoutant rapidement 5 cm3 d'acétone. On laisse le mélange réagir avec l'acétone pendant 10 minutes. On l'acidifie (pH 2) avec de l'acide chlorhydrique à 1 %, on le dilue avec 40 cm3 d'acétate d'éthyle et on le lave avec 3 x 20 cm3 de saumure. On le déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu brut (3a) que l'on reprend dans du chlorure de méthylène (rendement brut 90 mg). L'acide brut est dissous dans 2 cm3 de méthylisobutylcétone froide et la solution est traitée par addition goutte à goutte de 2-éthyl- hexanoate de potassium. On obtient deux lots de sel de potassium (36,4 mg, 26 %) sous la forme d'un mélange des iso- mères cis et trans, l'isomère trans étant prédominant. 6 (ppm, DMSOd6) 5,60 (1H,d, J5-6 cis= 4, H-5), 5,55 (1H, d, J5-6 trans = 2, H-5), 3,93 (1H, d, J6-5 cis= 4, H-6), 3,62 (1H, d, J6-5 trans 2, H-6), 3,50 (large s, OH), 2,34 (3H, s, CH3), 1,47, 1,40 (6H, 2s, 2CH3), 1,35, 1, 32 (6H, 2s, 2CH3) VC=O (en suspension dans le "nujol") 1765, 1582, vOH 3600-3100 spectre ultra-violet (EtOH) lmax257 (c = 3920), 300 (ô = 4020). EXEMPLE 4 6-hydroxybenzyl-2-méthylpénem-3-carboxylate de potassium (procédé anionique) HO>C S .P H3 H IDA HO ci: N CH3 4cHo N 1 4b On ajoute goutte à goutte une solution de 100 mg (0, 540 mmole) de l'acide 1 dans du THF anhydre (6 cm3, distillé sur LAH) à une solution froide (-78 ), dans 2 cm3 de THF, de LDA préparé à partir de 84 pl (60,6 mg, 0,599 mmole) de diisopropylamine et de 0,380 cm (0,608 mmole) de n-BuLi 1,6 M. On agite le mélange pendant 5 minutes puis on y ajoute successivement 84 pl (60,6 mg, 0,599 mmole) de diisopropyl- amine et 0,380 cm3 (0,608 mmole) de n-BuLi 1,6 M. On l'agite ensuite pendant 7 minutes à -78 et on le traite rapidement avec 300 pl de benzaldéhyde. On laisse réagir le mélange à -78 pendant 20 minutes. On l'acidifie avec de l'acide chlorhy- drique à 1 % (pH = 2 environ), on le dilue avec 40 cm3 d'acé- tate d'éthyle, on le lave avec 3 x 20 cm3 de mélange à 1:1 d'eau et de saumure et avec 1 x 20 cm3 de saumure. On le déshydrate sur du sulfate de sodium. On obtientpar évapora- tion du solvant, un résidu que. l'on dissout dans 2 cm3 de méthylisobutylcétone. On traite le résidu par addition goutte à goutte de 2éthylhexanoate de potassium. On obtient 35 mg de composé 4b en un rendement de 20 % sous la forme d'un mélange des dias:téréoisomères. (ppm, DMSOd6) 7,95 (5H, s, H aromatique) 5,57 (d, J5-6 trans = 1,5, H-5) 5,45 (d, J5-6 trans = 1,5, H-5), 5,35 (d, J5-6 cis= 4, H-5), 5,0 (m, C-H hydroxybenzylique), 4,25 (double doublet, 6-5 cis = ' 6-C-H hydroxybenzylique 10, H-6) 3,90 (m, H-6), 3,65(large s, OH), 2,35 (.3H, 2s, CH3) vC=O(suspension dans le "nujol") 1760, 1590, vOH3600-3100. Spectre ultra-violet (H2O) Imax 252 (ó = 5100), 296 (c = 3300). EXEMPLE 5 6-thiométh.yl-2-néthylpénem-3-carboxylate de potassium (procédé anionique s SMe Yr >CH3 LDA CH 3sso2 CH3 O2H + 2 1 4c On ajoute goutte à goutte une solution de 100 mg (0,540 mmole) de l'acide 1 dans du THF anhydre (5 cm3, distillé sur LAH) à une solution froide (-78 ), dans 2 cm3 de THF, de LDA préparé à partir de 84 p1 (60,6 mg, 0,599 mmole) de diis.opropylamine et de 0,380 cm3 (0,608 mmole) de nbutyllithi.um 1,6M. On agite le mélange pendant 7 à 8 minutespuis on y ajoute successivement 84 p1 (60,6 mg, 0,599 mmole) de diis.opropylamine et 0,380 cm (0,608 mmole) de n-butyllithium 1,6 M. On agite ensuite pendant 7 minutes à -78 et on procède. à un traitement rapide par addition d'un excès (300 1l) de thiométhylsulfonate de méthyle. On laisse réagir le mélange à -78 pendant 5 minutes. On acidifie ensuite avec de l'acidechlorhydriqueà 1% (pH égal à 2 environ), on le dilue avec 40 cm3 d'acétate d'éthyle, on le lave avec un mélange à 1:1 d'eau et de saumure (3 x 20 cm3) et avec de la saumure (20 cm3). La solution organique est déshydratée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu que l'on dissout dans 2 cm3 de méthylisobutylcétone froide. On traite la solution froide en y ajoutant goutte à goutte du 2éthylhexanoate de potassium. On obtient 40 mg de composé 4c en un rende- ment de 28 % sous la forme d'un mélange à 8:3 de l'isomère cis et trans fondant à 115-120 en se décomposant. 6 (ppm, DMSOd6) 5,85 (1H, d, J5-6 cis= 4,H-5), 5,57 (1H, d, J5-6 trans = 1,5, H-5), 4,87 (1IH, d, J6-5 cis = 4, H-6), 4,72 (1H, d, J6-5 trans = 1,5, H-6), 3,42 (large s, OH), 2,37 (s, SCH3), 2,33 (s, CH3), 2,25 (s., SCH3). vC=O (SUs- pension dans le "nujol) 1770, 1600. Spectre ultra-violet (H20) Amax252 (s = 4200), 297 (s = 3700). EXEMPLE 6 1-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-4- (argento-mercaptidyl)-2-azétidinone SAg FNN c02PNB STr OAcTr TrSH NaO4e N N H o1 2I. On dégaze pendant une demi-heure,par passage d'un courant d'azote, 90 cm3 de suspension méthanolique de 13,8 g (0,05mmole) de triphénylméthylmercaptan. On refroidit le mélange à 0 et on y ajoute par portions de l'hydrure de sodium (2,4 g, 0,05 mole, dispersion à 50 % dans l'huile). La solution résultante est agitée pendant 5 minutes et additionnée rapidement de 4-acétoxyazétidinone (7,7 g, 0,059 mole) dans 55 cm3 d'eau. La précipitation de la 4-triphénylméthylmercaptoazétidinone (2) a lieu immédia- tement. Le mélange est agité pendant 4 heures à la tempé- rature ambiante. La substance solide est séparée par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans du chlorure de méthylène. La solution chlorométhylénique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la sau- mure, puis déshydratée sur du sulfate de magnésium (89,8%, point de fusion: 146,5 - 147,50C). Analyse: C % H %N % S % Calculé pour C22H19NOS: 76,49 5,54 4,05 9,28 Trouvé: 76,54 5,60 4,00 9,36 6(ppm, CDC13) 7,60 - 7,10 (15H, m, H-trityle) , 4,62 (1H, large s, NH), 4,40 (1H, dd, J43 trans = 3,0, 4-3 cis J4-3 tas=30 43cs , H-4), 3,24 (1H, ddd, Jgém.= 15, J3-4 cis = 5, J3-NH = 1,8, H-3), 2,81 (1H, ddd, Jgém = 15, J3-4 trans = 3,0, J3-NH = 1,2, H-3). VC=O (CHC13) 1760, VNH 3340. STr0 PNB Tr STr A m 2, N OH o) OH H O CO2PNB CO2PNB 2 2 2 3 On fait refluer 4,54 g (0,02 mole) de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté et 6,90 g (0,02 mole d'azétidi- none 2 dans du benzene avec passage dans un condenseur de Dean et Stark garni de tamis moléculaire de 3 A, pendant 24 heures. On ajoute encore 2 x 454 mg (2 mmoles) de glyoxylate avec une période de reflux de 18 heures après- chaque addition. On dilue le mélange avec de l'éther, on le lave avec une solution aqueuse d'acide chlorraydrique à 5 %, de l'eau, une solutionaqueuse de bicarborna-: de sodium à 5 %, de l'eau et de la saumure. On le dex4yarate sur du sulfate de magnésium (12 g, quantitativ-x-me t). On sépare une petite fraction du mélange épimàrlie sur une plaque de gel de silice (mélange de chlorure de m6thy- lène et d'éther à 6:4). Isomère A: Rf = 0,87, point de fusion = 170,5 - 171,5 . 6(ppm, CDCl3) 8,07 (2H, d, J=9, Hm aromatique), 7,45 (partie de d, Ho aromatique), 7,40-7,00 (15H, m, trityle), 5,25 (2H, s, CH2-PNB), 4,75 (1H, s, H-C-O), 4,37 1H, d, J3-4 trans 3 J3-4 cis = 4, H-3), 2,83 (1H, dd, Jgm =16, J4-3 cis= 4, H-4), 2,10 (1H, dd, Jgàm = 16, J4-3 trans = 3, H-4), 1,42 (large s,.OH). VC=O (CHC13) 1770, 1760 (épaulement), vNO 1525, vOH 3475.2 Isomère B: Rf = 0,75, point de fusion = 152 - 153 . 6(ppm, CDC13), 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromatique), 7,47 (2H, d, J = 9, Ho aromatique), 7,40 - 7,00 (15H, m, trityle), 5,30 (3H, s, CH2-PNB, H-C-O), 4,45 (1H, t, J = 3,5, H-4), 2,90 - 2,70 (2H, AB partie de ABX, H-4), 1,55 (large s, OH). VC=O (CHC13) 1767, 1755 (épaulement) vNO 1525, vOH 3500. STr STr F;N OH pyridine N C- 2PNB Y02PNB 2FN Une solution froide (-15 ) de 12 g (21,7 mmoles) d'azétidinone3dans 150 cm3 de THF, déshydraté sur un tamis moléculaire, est traitée avec 1,9 g (24,1 mmoles, 1,94 cm3) de pyridine avec addition goutte à goutte de 2, 86 g (24 mmoles, 1,88 cm3) de chlorure de thionyle sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité pendant 45 minutes à -15 . Le précipité est séparé par filtration et lavé au benzène. L'évaporation du solvant donne un résidu qui est repris dans du benzène et la solution est traitée avec du charbon activé (11,7 g, 94 %, après cristallisation dans le chloroforme). 6(ppm, CDCl3) 8,17 (2H, d, J = 8, Hm aromatique), 7,67 - 7,00 (17 H, m, Ho aromatique, Tr-H), 5,80 (s, H-C- Cl), 5,37, 5,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (1H, m, H-4), 3,27 - 2,40 (2H, m, H-3) vC=O (KBr, pellicule) 1785, 1770 VNO 1525.- N2 STr,STr prn^ICl 2,6-Lutidine O 3 O2PNB CO2PNB 4 5 On traite une solution de 11,6 g (20,2 mmoles) de chlorazétidinone 4 dans 100 cm3 de THF distillé sur LAH avec 7,86 g (30,0 mmoles) de triphénylphosphine et 2,36 g (2,56 cm3, 22,0 mmoles) de 2,6-lutidine. On fait refluer le mélange pendant 72 heures. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther. On lave la solution organique avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 2 % et du bicarbonate en solution aqueuse à 5 % puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par éva- poration du solvant, on obtient un résidu qu'on purifie sur un tampon de 200 g de gel de silice. Le phosphorane désiré est élué avec un mélange de benzène et de 30, 40 et 50 % d'éther (11,4 g, 70,4 %; point de fusion 201-202 ). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C49H40N205SP: 73,57 5,04 - 3,50 4, 01 Trouvé: 73,58 4,91 3,44 3,87 C=O (CHC13) 1740,v phosphorane (1620, 1610), VNO 1525. 2 f Tr AAgNO _,,SAg o3 N pyridine o é 3 02PNB C02PNB 6 On dissout 1,6 g (2 mmoles) de 4-tritylmercapto- azétidinone 5 dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et le solvant est chassé à 55-60 . On dissout le phosphorane 5 à 55-60 dans 32 cm3 de méthanol préalablement chauffé à 55-60 . Immédiatement après l'obtention d'une solution méthanolique du composé 6, on traite cette solution avec un mélange préchauffé (55-60 ) de solution méthanolique de nitrate d'argent 0,15 M (16 cm3, 1,2 équivalent) et de pyridine (174 mg, 178 p1, 2,2 mmoles, 1,1 équivalent). Le bain chauffant est retiré immédiatement après. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et à 0 C pendant une heure. Le mercaptide d'argent 6 est séparé par filtration, lavé deux fois avec du métha- nol froid (0 C) puis trois fois à l'éther (1,12 g, 84,5 %; point de fusion:130-135 , décomposition). =O (CHC13) 1795, 1725 (épaulement),v phosphorane (1620, 1605), vNO 1530. EXEMPLE 7 1--(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-4- (argento-mercaptidyl)-2-azétidinone - SCOCH3 2OAgNO SAg K CO,AgNO. 2 ' MeOH oLN =PPh3 COOPNB COOPNB 7 6 - * 2476089 * On dilue une solution de 1,796 g (3,0 mmoles) de phosphorane 7 dans 3 ml de chloroforme avec 90 ml de métha- nol, on refroidit la solution à 0 C sous atmosphère d'azote et on la traite successivement avec 0,51 g (3,0 mmoles) de nitrate d'argent et 0, 33 g (2,4 mmoles) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel (protégé de la lumière) est agité à 0 C pendant 15 minutes, puis le bain de refroidissement est retiré et l'agitation est poursuivie pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à -10 C, agité pendant une heure et filtré; le mercaptide d'argent est lavé successivement avec du méthanol froid et de l'éther; 1,91 g, point de fusion: 138-1450C, décomposition. Spectre infrarouge ("nujol") cm-1: 1748, 1620 et 1605. Un échantillon analytique a été obtenu par chromatographie préparative sur couche mince (acétate d'éthyle); point de fusion: 140-1450C, décomposition; Analyse: C % H'% N % S % Calculé pour C30H24N205SPAg: 54, 31 3,65 4,22 4,83 Trouvé: 54,11 3,48 3,92 4,62 EXEMPLE 8 1-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-4- (argento-mercaptidyl)-2-azétidinone A. Utilisation de l'aniline comme base SCOCH3 SAg Aniline, AgNO3 N MeOH O 3=PPh3 COOPNB OOPNB 7 6 On dilue une solution de 1,8 g (3,0 mmoles) de phosphorane 7 dans 4 ml de chloroforme avec 90 ml de métha- nol, on refroidit la solution à -15"C sous atmosphère d'azote et on la traite successivement avec 0,56 g (3,3 mmoles) de nitrate d'argent et 1,5 ml (16,5 mmoles) d'aniline. Le mélange réactionnel (protégé de la lumière) est agité à -15 C pendant une demi-heure puis le bain de refroidissement est retiré et l'agitation est poursuivie pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à -10 C et agité pendant une heure avant d'être filtré; le mercaptide d'argent est lavé successivement avec du méthanol froid et de l'éther; on obtient 1,55 g (77,9 %) de produit fondant à 114115 C en se décomposant. Spectre infrarouge ("nujol") cm-1; identique à celui du composé de l'exemple 7. 1-(2'-triphénylphosphoranylidàne-2'-acétate de paranitro- benzyl)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent B. Utilisation de la 4diméthylaminopyridine (DMAP) comme base SCOCH3 SAC AgNO /DMAD CH2Cl 2/CH3OH Y CO2PNB CO2PNB On purge à l'azote (5 à 10 minutes) une solution de 17,96 g (30 mmoles) du S-acétylphosphorane ci-dessus dans 450 ml de mélange de méthanol et de dichlorométhane à 1:2, on la refroidit à 5 C et on la traite successi- vement avec 5,35 g (31,5 mmoles) de nitrate d'argent et 3,85 g (31,5 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine. On retire le bain de glace et on fait refluer énergiquement la solution pendant deux heures puis on l'agite à la tempé- rature ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel coloré est traité au charbon de bois, filtré et évaporé. Le résidu est redissous dans la quantité minimale de dichlorométhane et la solution est ajoutée goutte à goutte sous agitation à 300 ml de méthanoI froid. Le sel d'argent précipité est recueilli par filtration, lavé à I'éther et séché; 18,1 g (91 %). Spectre infrarouge (CHCl3) Vm: 1745 (C=O du e-lactame) et 1607 cm-1 (C=O de max l'ester). 1-(2 '-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyl)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent C. Utilisation du diazabicycloundécène (DBU) comme base SCOCH3 N CO.PNB AgNO3 DBU, MeOH SAg o02PNB On dissout le S-acétylphosphorane ci-dessus (36,0 g, 0,060 mole) dans 120 ml de chlorure de méthylène. On évapore le solvant en vue d'obtenir une huile. Le résidu huileux formé est dissous dans 240 ml de méthanol tiède (35 C) et traité rapidement avec une solution méthanolique (420 ml) de nitrate d'argent (10,68 g, 0, 0628 mole). La solution (ou suspension) résultante est agitée à la température ambiante pendant 5 minutes, refroi- die au bain de glace et additionnée, en une période de minutes, d'une solution de 8,96 ml (0,060 mole) de DBU dans 20 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant minutes. La substance solide est filtrée, lavée une fois avec du méthanol froid (0 C)et de l'éther et déshydra- tée sous vide; 37,0 g (93 %); spectre infrarouge (suspension dans le "nujol") vmax (C=O) et 1600 cm1 (phosphorane). D. Utilisation de la pyrrolidine comme base 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyl)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent - SCOCH SAg __r 3 Pyrrolidine N AgNO3 C=PPh AN3 Os YNC=PPh 3COOPNB 0OOPNB COOPNB On ajoute 4 ml de méthanol, une solution méthanoli- que de AgNO3 (0,14N, 7,86 ml, 1,1 mmole) et une solution de pyrrolidine (0,92 ml, 1,1 mmole) dans 2 ml de méthanol à une solution froide (0 C) de 4-acétylthio-1-(2"-triphé- nylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyl)-2- azétidinone (0,60 g, 1,0 mmole) dans 2 ml de chlorure de méthylène. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 1,75 heure, on le refroidit à -10 C, on l'agite pendant 0,25 heure et on le filtre. On lave la substance solide avec du méthanol froid et on la sèche sous vide; on obtient 0,548 g (82,4 %) de composé fondant à 115 C. Spectre infrarouge ("nujol")v max= 1755 (C=O) et 1600 cm 1 (aromatiques). EXEMPLE 9 1-[2'-triphénylphosphoranylidène-2' -acétate de paranitro- benzyl l-2-azétinidone-4-thiolate de mercure- (II) STr STI Hg(OAc)2 _ eEll sc=PPh N CO2PNB ) 2Hg N PPh3 Co 2PNB II Une solution de 2,4 g (3 mmoles) du composé I dans 15 ml de dichlorométhane est refroidie à 5 C et traitée avec une solution d'acétate mercurique (0,525 g, 1,65 mmole) dans 15 ml de méthanol. Après agitation à 5 C pendant 2 heures, le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans du dichlorométhane,puis la solution est lavée à l'eau froide. La solution organique, après déshydratation sur du sulfate de magnésium et traitement au charbon de bois, est évaporée en donnant une mousse qui cristallise par trituration dans l'éther. Rendement: 1,73 g (91 %). Point de fusion: 123-127 C. Spectre infrarouge (CHCl3) 1745 cm-1 (vcoe-lactame) 1608 cm-1 (phényle). EXEMPLE 10 2-méthylpénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (à partir du mercaptide intermédiaire) S) SCOCH3 S)2Hg 2CH3COC1 2 SCOCH3 0- PPh3 pyridine Ph P3 CO2PNB Co2PNB II II' Une solution de 262 mg (0,2 mmole) du composé II, mg (0,44 mmole)de chlorure d'acétyle et 2 gouttes de pyridine dans 10 ml de dichlorométhane est agitée à 5 C pendant une heure. Le précipité de chlorure mercurique est ensuite séparé par filtration et le filtrat est lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, de l'hydroxyde de sodium et finalement de la saumure. La solution organique est soumise à un courant d'hydrogène sulfuré pendant 2 minutes à 50C et agitée à cette tempéra- ture pendant encore 10 minutes en vue de précipiter les dernières traces de sels mercuriques. Un peu de charbon de bois est ajouté au mélange de couleur noire qui est ensuite filtré sur un tampon de "Celite". L'évaporation du filtrat clair laisse 193 mg (80,7 %) de composé III sous la formed'une substance mousseuse. Spectre infrarouge (CHC13) 1755 (vc=O C-lactame) 1692 (vSCOCH) 1620 (phényle). COAH3 S O1ACoCH3 _____________ CH3 3b N y N.CO2PNB CO2PNB 2 III 3 IV On fait refluer 75 mg (0,126 mmole) de phosphorane III dans 10 cm3 de toluène pendant 2,5 heures sous atmos- phère d'azote. Par évaporation du solvant et purification du résidu, on obtient un dérivé cristallin (25 mg, 63 %) dont les caractéristiques physiques et spectrales concor- dent tout-à-fait avec celles du produit indiqué dans le titre. Le produit IV peut éventuellement être soumis à une hydrogénation catalytique (palladium à 30 % fixé sur "Celite") pour produire l'acide 3-carboxylique correspon- dant. EXEMPLE 11 Acide 2-aminométhylpénem-3-carboxylique ( partir du mercaptide intermédiaire) N CH 2NH2 oOOH COCH2N3 Ag C1COCH2N N CH2C12 C=PPh O C=PPh i f 3 COOPNB COOPNB ú Une solution de mercaptide d'argent 1 (1,25 g, 1,99 mmole) dans 15 ml de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'azote, est refroidie à 0 C et traitée par addition goutte à goutte d'une solution 2M de chlorure d'azido-acétyle dans 1,13 ml (2,26 mmoles) de dichloro- méthane. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant une heure; le bain de refroidissement est retiré et l'agitation est poursuivie pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur un tampon de "Celite" et les matières solides sont lavées avec 35 ml de dichlorométhane. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés, lavés avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et concentrés sous vide en donnant un sirop de couleur orangée que l'on purifie par chromatographie sur colonne (30 g de gel de silice "60", éluant = éther - 2 % d'acétate d'éthyle (200 ml), éther - 6 % d'acétate d'éthyle (200 ml) et éther - 20 % d'acétate d'éthyle (500 ml); volume des fractions recueillies: 10 ml). En rassemblant et en évaporant les fractions 49 - 80, on obtient 0,73 g (60,8 %) d'une poudre jaune fondant à 61 - 70 . COCH2N3 s 23 CH23 F = hN Toluene N_ "1 =PPh3 COOPNB COOPNB 2 3 Une solution de phosphorane 2 (0,593 g, 0,93 mmole) dans 20 ml de toluène est chauffée à 105 C pendant une heure, refroidie à 23 C et concentrée en un composé semi- cristallin qui est purifié par chromatographie sur colonne (12 g de gel de silice "60", éluant: benzène (100 ml), benzène - 2 % d'éther (100 ml) et benzène - 4 % d'éther ( 100 ml); volume des fractions: 10 ml). Les fractions 18 à 26 rassemblées donnent par évaporation un sirop jaune qui cristallise au repos; 0,18 g (53,7 %), point de fusion 127-128 C.Résonance magnétique nucléaire (CDC13), 8,22 (2H, d, JHo Hm = 8,8 Hz, Ho de p-nitrobenzyle), 7,60 (2H, d, Jm, Ho 8,8 Hz, Hm de p-nitrobenzyle), 5, 71 (1H, dd, J5,6 cis = 3,6 Hz, J5,6 trans = 2,1 Hz, H-5), 5,33 (2H, centre de ABq, Jab = 14,0 Hz, CH2 de p- nitrobenzyle), 4,58 (2H, centre de ABq, Jab = 15,0 Hz, CH2 sur C-2),3,88 (1H, dd, J6,5 cis 3,6 Hz, Jgém = 16,5 Hz, H-6 cis) et 3,55 (1H, dd, J6,5 trans = 2,1Hz, J gém 16,5 Hz, H-6 trans). Spectre infrarouge ("nujol") cm 1: 2115 et 2090 (N3), 1780 (C=Ode e-lactame) et 1685 (C=O de l'ester de p- nitrobenzyle). Un échantillon analytique obtenu par chromatogra- phie préparative sur couche mince présente les caractéris- tiques suivantes: point de fusion 127-128 C. Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C14HllN505S 46,54 3,07 19,37 8,87 Trouvé: 46,43 3,08 19,37 8,90 H Ns HN 30% Pd/Celite CHNH2 2 3 THF, ether, H2 NO OOPNB COOH 3 4 On ajoute successivement 6 ml d'éther, 6 ml d'eau et 0,18 g de palladium à.30 % sur "Celite" a une solution de 0,18 g (0,5 mmole) de pénem 3 dans 6 ml de tétrahydrofuranne. On hydrogène le mélange réactionnel sous pression de 2,1 bars à 23 C pendant 2 heures et demie et on le filtre sur un tampon de "Celite"; on lave le tampon avec de l'eau et on rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage, on lave le tout avec un mélange d'éther et de THF et on le lyophilise pour obtenir 30 mg (30 %)de composé 4.Les compo- sés insolubles dans l'eau et dans l'éther sont dissous dans du chloroforme et la solution organique est lavée a l'eau puis déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 77 mg (42,8 %) du composé 3 de départ]. Résonance magnétique nucléaire (DMSO-d-6) d: 5,7 (double doublet, J5-6 cis - 3,5 Hz, J5-6 trans = 1,5 Hz, H-5). Spectre infrarouge ("nujol") cm-l: 1775 (C=O du e-lactame) et 1615, 1585. Spectre ultra-violet: AH20 mp: ( = 2320) et 307 (c = 2685). max. Le composé 4 indiqué dans le titre a été obtenu également à partir du composé intermédiaire 3 d'après le schéma réactionnel suivant: s ff S\ H " Pd/D.E.I l l éOH-N_-2. CH NH 2 3 THF; Eher, N 2 2 O HO COOPNB 2 COOH 3 4 On ajoute du palladium a 30 % fixe sur de la terre de diatomées (4,8 g) à une solution de 2,4 g (6,89 mmoles) de pénem-3 dans un mélange de tétrahydrofuranne, d'éther et d'eau à 1:1:1 (165 ml). On hydrogène le mélange réac- tionnel à 23 C pendant 2,5 heures sous pression de 3,15 bars et on le filtre sur un tampon de "Celite". On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage, on les lave deux fois à l'éther, on les centrifuge et on les filtre plusieurs fois pour obtenir une solution claire qu'on lyophilise; on obtient 0,622 g (45 %) de produit lyophilisé. La cristallisation du composé est provoquée par l'addition de 0,8 ml d'eau; la suspension est centrifugée et l'eau est éliminée en laissant une substance solide de couleur orangée. On lave deux fois cette substance solide avec de l'eau et on obtient après séchage une substance solide légèrement jaune, en quantité de 0,273 mg (19,8 %). Spectre ultraviolet A E2: 307 (c= 4318) et 257 (g = 2650). On max recueille un peu de substance brute de départ (1,2 g, 50 %). Le composé (50 mg) peut aussi être purifié par chromatogra- phie sur colonne ["Sephadex G10", dimensions de la colonne: 1,6 x 100 cm, débit: 10 ml/h, éluant: eau distillée; volume des fractions: 1,5 ml, paramètre de détection: indice de réfraction]. Spectre ultra-violet H20: 307 (s = 3597) et 255 (c = 2424). max. La stabilité du compose en solution aqueuse a été vérifiée comme suit: Spectre ultra-violet: 6 h 307 21 h 307 28 h 307 46 h 307 h 307 94 h 307 h 307 (F=3545) (E=3467) (C=3337) (c=3259) (= 3076) (E=2842) (E=1900) et 255 (≤2773} et 255 (E=2411 et 254 (E=2398) et 254 (ú=2398) On maintient un échantillon du composé 4 à 23 C pendant 3 jours et on étudie le spectre ultraviolet: UV H20: 307 (c = 3055) et 255 (E = 2008). max. - Le composé n 4 a été converti comme décrit ci- dessous en deux autres dérivés de 2-pénem. 1. CH NH ( N2 3 o OG NaHCO3,H20 23 2 HO CH39-OEt CH2 CH -N=C t2 \ CH r--%f__\ 3 On traite une suspension du composé 4 (50 mg, 0,25 mmole) dans 0,5 ml d'eau distillée avec un équivalent de 21 mg de bicarbonate de sodiumpuis on ajoute 21,8 mg (0,024 m/l d'acétimidate dréthyle. On agite le mélange réactionnel à 23 C pendant 20 minutes et on le lyophilise, ce qui donne 52 mg d'une substance solide jaune. Résonance magnétique nucléaire (D20)6: 5,7 (m, H-5) et 2,23 (large s, CH3 de l'amidine). Spectre infrarouge (KBr)cm 1: 1772 (C=O du 0-lactame). Spectre ultraviolet D2O mp: 305 max (c = 3116) et 253 (E = 2525). Le composé n 5 est chargé sur une colonne ("Sephadex G10", dimensions: 1,6 x 100 cm1, éluant: H20, détecteur: I.R., volume des fractions: 1,6 ml) et la lyophilisation des fractions intéressantes donne 23 mg (45 %) d'une poudre légèrement jaune. Spectre ultra- violet AH2O mi: 303 (c = 2960) et 248 (E = 2885). max. 2. S 2s B NH t) NaHCO3H2O H2NHD H N=C + 6 NaCl 4:, 2 3 EH^Hci 0- \NH2 0 o(g) HC-OEt cN2 N 4 6 Une suspension du composé 4 (50 mg, 0,25 mmole) dans 0,5 ml d'eau distillée est traitée avec 21 mg (0,25 mmole) de bicarbonate de sodium et agitée pendant 1,5 minute avant d'être additionnée (2 minutes) d'un mélange de 126 mg X1,5 immole) de bicarbonate de sodium et de 164 mg (1,5 mmole) de chlorhydratede formimidated'éthyle. Lemélange réactionnel est agité pendant 1Ominutes à 23 C et lyophilisé en donnant une poudre de couleur orangée. Spectre ultraviolet: H20 Àmax mi: 304 (ú = 2300). EXEMPLE 12 2-hydroxyaminopropylpénem-3-carboxylate de sodium _r HOH 01N CO N 2Na 1) NaOH 5% 2 2Et 2) HC1 c n-- N SCO2 HO 02N &'__O 2Et 2) HC1 conc. ONI_'OH 2 2 On ajoute 21,6 g (0,134 mole) d'ester 1 à 320 ml d'une solution aqueuse froide à 5 % d'hydroxyde de sodium. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 2 heures, puis concentré à un volume de 250 ml et acidifié à 1-'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (4 x 200 ml-) et les extraits organiques sont déshydratés sur du sulfate de sodium. Par concentration à l'évaporateur rotatif, on obtient une huile. Rendement 13,2 g (75 %). O2N CO2H + SOCl2 2 COCi 2 3 On agite pendant 2 heures à 30 C une solution de 13,2 g (0,1 mole)d'acide 2 dans 25 ml de SOC12. Apres évaporation du chlorure de thionyle, on distille le résidu à 76-78 C sous un vide de 0,2 mm de mercure. On obtient 8,8 g (58,3 %) d'un liquide incolore; résonance magnéti- que nucléaire (CDC13) eppm: 2,40 (2H, m, e-CH2); 3,15 (2H, t, a--CH2); 4, 50 (2H, t, y-CH2). Spectre infrarouge (sans dilution): 1550 cm-1 (V NO2>; 1790 cm-1 (vCO ' chlorure d'acide). î H2S/Et3N o H 02 2,CpAC N 2) NaHC03/A NH ofH 3 4 On ajoute rapidement une solution de 19,46 g (0,128 mole) de composé 3 dans 200 ml de chlorure de méthylène à une solution froide (0-10 ), sous agitation, de 36 ml (0,256 mole) de triéthylamine dans 500 ml de chlorure de méthylène qui a été saturée d'hydrogène sulfuré à 0-5 . On agite le mélange à -10 pendant une heure puis on fait passer un courant d'azote dans la solution pour éliminer l'hydrogène sulfuré en excès. On lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on concentre l'extrait organique à un volume d'environ 150 ml puis on ajoute- ,9 g de bicarbonate de sodium et 500 ml d'eau. On ajuste le pH à environ 7,5 avec du bicarbonate de sodium ou de l'acide chlorhydrique. Le mélange résultant est refroidi à 0 C et 16,8 g (0,13 mole) de 4-acétoxy-2- azétidinone dans 20 ml d'eau sont ajoutés sous agitation énergique. Au bout de 4 heures, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de l'acide chlorhydri- que à 10 %, du bicarbonate de sodium saturé, de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (SiO2; éluant = éther, puis éther + 5 % d'acétate d'éthyle), ce qui donne une huile qu'on fait cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes pour obtenir 3,5 g (12,5 %) du composé 4 sous la forme d'une poudre blanche (point de fusion: 45-47 C). H H(OH) 2 02PNB On chauffe au reflux pendant 18 heures, en utilisant un séparateur de Dean et Stark rempli de tamis o moléculaire de 4A, un mélange de 1,09 g, (5 mmoles) d'azétidinone 4 et de 1,2 g (5,25 mmoles) de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté dans 100 ml de benzène. Par évapo- ration du solvant, on obtient 2,1 g du produit 5 d'addition du glyoxylate, sous la forme d'une huile. s à 0 C et on y ajoute lentement 0,5 ml (7 mmoles) de SOCl2. On agite le mélange pendant une heure à 0 C puis on le filtre avant de l'évaporer à sec. Par filtration de cette matière sur un tampon de gel de silice, en utilisant le chlorure de méthylène, on obtient une mousse; rendement: 1,9 g (85 %). y N02 P+3 N1; O }-oC1 2,6-lutidine 2 CO2PNB i P3 C2PNB On ajoute 5,5 g (0,02 mole) de triphénylphosphine et 2,4 ml (0,02 mole)de 2,6-lutidine à une solution de 6,2 g (14 mmoles) de chlorazêtidinone dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange à 45 C pendant heures. Le chlorhydrate de lutidine est séparé par filtration et lavé à l'éther. Le filtrat est ensuite évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice et élué avec du dichlorométhane et un mélange à 1:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Par évaporation de l'éluant, on obtient une substance solide blanche (2,9 g, 30 %). sCNO2 U i=pt3 CO PNB S Toluene N 2 C2PNB On fait refluer pendant 2,5 heures 2,0 g (3 mmoles) de phosphorane 7 dans 150 ml de toluène. Par évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on purifie par chro- matographie sur une colonne de gel de silice éluée avec du dichlorométhane et un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle à 9:1. Par évaporation du solvant, on obtient un sirop qui cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes sous la forme d'une substance solide blanche (0,82 g, 40,7 %. $ NO2 30% Pd/DE THF- THER-H20-NaHCO3 02PNB oAN (0,127 mmole) d'ester 8 dans 25 ml de mélange de tétra- hydrofuranne et d'éther à 2:3. On hydrogène le mélange réactionnel pendant 3 heures à 25 C sous pression de 3,5 bars, on le filtre sur un tampon de "Celite" et on lave le résidu à l'éther. La solution aqueuse est lyophilisée en donnant 30 mg de poudre jaune du composé hygroscopique. EXEMPLE 13 Acide 6-éthyl-2-aminométhylpénem-3-carboxylique (isomères cis et trans) 2NIt2 et a. Cis-et trans-3-éthyl-1-(2'-triphénylphosphoranylidène- 2'-acetate de p-nitrobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolates d'argent Une solution de cis et trans 3-éthyl-1-(2'-phospho- ranylidène-2'-acétate de p-nitrobenzyl)-4-acétylthio-2- azétidinones (1, 88 g, 3,0 mmoles; exemple 1, formule 7) dans 4 ml de chloroforme est diluée avec 90 ml de méthanol, refroidie à 0 et traitée-successivement avec du nitrate d'argent en poudre fine (0,51 g, 3,0 mmoles) et du carbonate de potassium (0,33 g; 2,4 mmoles). Le mélange est agité énergiquement pendant 15 minutes à 0 , 3 heures à la tem- pérature ambiante et une heure à -10 C. Le mercaptide d'argent précipité est recueilli par filtration, lavé au méthanol et à l'éther puis séché sous vide. Le produit indiqué dans le titre est obtenu sous la forme d'une substance solide grisâtre fondant à 112-135 en se décompo- sant. vc=0 1750, 1620, 1605. b. Cis-et trans-3-éthyl-1-(2'-phosphoranylidene-2'-acétate de pnitrobenzyl.e)-4-azidoacéty1thio-2-azétidinones Une solution du mercaptide brut ci-dessus (1,31 g, 2 mmoles) dans 15 ml de dichlorométhane est refroidie à 0 O et traitée, sous atmosphère d'azote, avec une solution 2 M de chlorure d'azidoacétyle dans le dichlorométhane (1,13 ml, 2,26 mmoles). Le mélange est agité à 0 pendant une heure et à la température ambiante pendant 5 heures. Les sels d'argent insolubles sont séparés par filtration sur "Celite" et lavés avec du dichlorométhane. Les filtrats rassemblés sont lavés avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, déshydratés et concentrés. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur 35 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. Les fractions intéressantes sont concentrées en donnant un mélange de composés acylés cis et trans sous la forme d'une substance semi-solide pesant 0,62mg. v (CDC13): 2105, 1760, 1690, 1621 cm 1. 81 2476089 c.Cis-et trans-2-azidomethyl-6-éthylpénem-3-carboxylates de p-nitrobenzyle Une solution du phosphorane brut ci-dessus (0,60 g) dans 30 ml de toluène est maintenue à 105 C pendant une -heure, refroidie et concentrée en laissant un résidu huileux qui est purifié par chromatographie sur colonne de g de gel de silice éluée avec des proportions crois- santes d'éther dans le benzène. Les fractions intéressantes sont concentrées en donnant les deux isomères cis et trans. Isomère cis: 6(ppm, CDCl3): 8,25 (2H, d, J = 8,8, Ho de paranitrobenzyle), 7,65 (2H, d, Hm), 5,93 (1H, d, J = 4,1, H-5), 5,38 (2H, quadruplet AB), J = 14,0, benzyle), 4,68 (2H, quadruplet AB, J = 15,0, CH2-N3), 3,4 (1H, m, H-6), 2,0 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7,4, CH2CH3). Isomère trans: 6(ppm, CDCl3): 8,18 (2H, d, J = 8,8, Ho), 7,59 (2H, d, Hm), 5,52 (1H, d, J = 1,4, H-5), 5,33 (2H, quadruplet AB, J = 14,0, benzyle), 4,58 (2H, quadruplet AB, J = 15,0, CH2-N3), 3,7 (1H, dt, J = 1,4, J = 7,4, H-6), 1,9 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7,4, CH2CH3. d. Acide trans-2-aminométhyl-6-éthylpénem-3-carboxylique On réduit à 23 pendant 2,5 heures sous pression initiale d'hydrogène de 2,1 bars un mélange de 0,20 g (0,5 rmole) de l'ester p-nitrobenzylique trans cidessus, 6 ml de THF, 6 ml d'éther, 12 ml d'eau et 0,20 g de palladium à 30 % sur "Celite". Le catalyseur est enlevé par filtration sur "Celite" et lavé à l'eau. Les filtrats rassemblés sont lavés avec un mélange d'éther et de THF et lyophilisés en donnant 12 g de l'acide trans brut. Par chro- matographie sur une colonne de "Sephadex G-10" éluée avec de l'eau, on obtient 6 mg de l'acide trans pur sous la forme d'une poudre hygroscopique. vC=O 1775, 1615 cm-. Àmax = 306 (E = 3465). 6(ppm, D20-DMSO): 5,40 (1H, d, J = 2,0, H-5), 2,0 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7,4, CH2CH3). e. Acide cis-2-aminométhyl-6-éthylpénem-3-carboxylique Par réduction de l'ester cis-p-nitrobenzylique de Ia manière décrite ci-dessus à propos de L'ester trans, on obtient le cis-acide sous la forme d'une poudre hygrosco- pique jaunâtre (13 %). VC=O 1775, 1615 cm 1. max 304 ( = Max 3563. S (ppm, D20-DMSO): 5,75 (1H, d, J = 4,0, H-5), 2,0 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7,4, CH2CHH3). EXEMPLE 14 Les composés suivants peuvent être préparés confor- mément au mode opératoire général de l'exemple 13. y N XX CO2Z Co 2z Agent acylant Y X z CH3COC1 -CH3 -CH3 Na, H Ac2O -CH3 -CH3 Na, H CH3CO2SO2CH3 -CH3 -CH3 Na, H C2H5COC1 -CH3 -C2H5 Na, H 0CH2cOC1 -CH3 C20 Na, H OCH2COC1 -CH -CH2 00 Na, H OOCH2COCU' -CH3 -CH200 Na, H X'COC1 -CH3 2 502C-COC1 3 2 COCl NI \ OC1 -CH3 / \ Na, H CH3 CH3 3 '3 r==l=_c.1i2coc1 s:_N -CH3 -CH2N N S N3 (CH2) 2COCl N3 (CH2) 3COC1 *NC(CH2) 2COC1 2 2 02 N (CH2) 3COC1 N3 (CH2) 4COCI N3 (CH2 2 OCH2COC1 N3 (CH2) 2SCH2COCI AcNH(CH2) 2C02C02Et CH3COC1 C2H5COC1 0CH2COC1 0OCH2COC1 bcocl N3 (CH2)2COC1 N3 (CH2) 3COC1 02N(CH2)3COC1 N3 (CH2)4COC1. CH3COC1 C2H5COC1 -COCc -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -C2Il5 -C2H5 - C2H5 -C2H5 c3 -C2H5 -C2H5 C2H5 -C2H5 -C2H5 2H5 C25 -C2H5 C25 iso-C3H iso-C3H7 iso-C3H7 -(CH2)2NH2 -(CH2)3 NH2 -(CH2)3 NH2 -(CH2)3NHOH -(CH2)4NH2 -CH2O(CH2) 2NH2 -CH2S(CH2) 2NH2 -(CH2) 2NHAc -CH3 -C2 H5 c25 -CH 20 -CH2 00 -(CH2)2NH2 -(CH2)23NH2 -(CH 2)3 N2 -(CH2)3NHOH -(CH2)4NH2 -CH3 -C2H5 COC1 Lo S 2COC1 S 0CH2COC1 N 3CH2COC1 iso-C3H7 iso-C3H7 iso-C H iso-C37 Na, H H H H Na, H H H H Na, H Na, H Na, H Na, H Na, H Na, H H H Na, HI H Na, Na, Na, H H H 1o i Na, n Na, H -CH20 -CH 2NH2 Na, HI H N3 (CH2) 2COC1 N3 (CHi2) 3COC1 O2N(CH2) 3COC iso-C3H7 iso-C H iso-C3H7 (CH2) 2NH2 (CH2)3 H2 -(CH2) 3NHOH H H Na, H. EXEMPLE 15 Acides cis- et trans-6-acëtoxymthyl-2-aminométhy1lpénem-3- carboxyliques CH2NH2 CO2H - a. 3-acétoxyméthyl-4-tritylthio-2-azétidinones (isomères cis et trans) On ajoute rapidement une solution de 4,7 g (25 mmoles) d'un mélange de 4acétoxy-3-acétoxyméthyl-2-azétidinones cis et trans (exemple 2, composé 26) dans 200 ml d'eau à une solution sous agitation énergique de triphénylméthyl mercaptide de sodium (obtenue à partir de 55,2 g de triphé- nylméthylmarcaptan et de 9,6 g d'hydrure de sodium dans 300 ml de méthanol). On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on recueille la matière solide par filtration, on la lave à l'eau et on la dissout dans du dichlorométhane. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la déshydrate et on la concentre pour obtenir 85 % d'une substance solide qu'on utilise telle quelle dans l'expérience suivante. b. cis-et trans-3-acétoxyméthyl-l-(2'-hydroxy-2'-acétate de pnitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinones On fait rerluer une solution de 8,0 g (20 mmoles) de l'azétidinone ci-dessus et de 4,54 g (20 mmoles) de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 100 ml de benzène en utilisant un séparateur d'eau de Dean et Stark garni de a tamis moléculaire de 3 A. Au bout de 24 heures, on ajoute une seconde portion de 4,54 g de glyoxylate de p-nitro- benzyle et on continue de chauffer au reflux pendant 24 heures. On dilue le mélange à l'éther, on le lave avec une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis de l'eau. Par déshydratation et concentration, on obtient % du mélange isomérique brut sous la forme d'une huile. c. Cis-et trans-3-acétoxyméthyl-l-(2'-chloro-2'-acétate de p-nitrobenzyle) -4-tritylthio-2-azétidinones Un mélange d'azétidinones venant de la partie b(12,2g, 20mmoles) etde pyridine (1,9 g, 24mmoles) en solution dans ml de THF déshydraté est refroidi à -15 et traité par addition goutte à goutte de chlorure de thionyle (2,86 g, 24 mmoles) sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité pendant 45 minutes à -15 , le précipité est séparé par filtration et lavé au benzène et les filtrats sont concen- trés en laissant une substance semi-solide (95 %). d. cis-et trans-3-acétoxyméthyl-1-(2'-triphénylphosphora- nylidène-2'-acétate de p-nitrobenzyle)-4-tritylthio_2. azétidinones Un mélange de 12,6 g (20 mmoles) d'azétidinones de l'étape c, 7,8 g (30 mmoles) de triphénylphosphine et 2,6 cm3 (22 mmoles) de 2,6lutidine dans 100 ml de THF est chauffé au reflux pendant 80 heures. La matière insoluble est enlevée par filtration et lavée à l'éther. Les filtrats sont lavés avec une solution aqueuse à 2 % d'acide chlorhydrique, du bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5 %,puis de l'eauet ils sont déshydratés et concentrés. Le résidu est dissous dans du benzène, la solutionest filtrée lentement sur un tampon de gel de silice (250 g) et le tampon est élué avec des proportions croissantes d'éther dans le benzène. Par concentration des fractions intéressantes, on obtient un mélange des compo- sés indiqués dans le titre (65 %). vC=O 1740, vc=P3 1620, 1610, VNO 1525 cm1. e. Cis-et trans-3-acétoxyméthyl-l-(2'-triphénylphospho- ranylidène-2'-acétate de p-nitrobenzyle)-2-azétidinone- 4-thiolates d'argent Les azétidinones brutes venant de l'étape d (8,5 g, 10 mmoles) sont dissoutes dans du méthanol chaud (55-60 ). Une solution chaude (55-60 ) de 2,04 g (12 mmoles) de nitrate d'argent et de 0,87 g (11 mmoles)de pyridine dans ml de méthanol est ensuite ajoutée. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante en 2 heures et on agite pendant encore une heure à 0 . Le mercaptide d'argent est recueilli par filtration, lavé avec du méthanol refroidi à la glace, puis avec de l'éther (5,7 g, 82 %, fond en se décomposant).iC=0 1745, 1740, 1625 cm-1. f) Cil-et trans-3-acétoxyméthyl-4-azidoacétylthio-1-(2'- triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de p-nitrobenzyle)- 2-azétidinones Le mercaptide d'argent ci-dessus (obtenu dans l'étape e; 1, 4 g, 2 mmoles) dans 15 ml de dichlorométhane donne, par traitement de la manière décrite dans l'exemple 28 avec 2,3 mmoles de chlorure d'azidoacétyle, 0,78 g d'une poudre de couleur jaune. g) esters de p-nitrobenzyle d'acides cis-et trans-6-acétoxy- méthyl-2-azidométhylpénem-3-carboxyliques Une solution du phosphorane brut ci-dessus (0,70 mg) dans 35 ml de toluène est maintenue à 105 pendant une heure, refroidie et concentrée en donnant une huile qui est purifiée par chromatographie sur 25 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec des proportions croissantes d'éther dans le benzene. Les fractions intéressantes sont concentrées en donnant les isomères cis et trans du composé indiqué dans le titre. 2'476089 Isomère cis: 6(ppm, CDC13): 8,5-7,5 (4H, aromatiques), ,67 (1H, d, J=5, H5), 5,31 (2H, quadruplet AB, CH2 de benzyle), 4,50 (2H, quadruplet AB, CH2N3), 4,33 (2H, d, AcOCH2), 4,26 (1H, dt, H-6), 2,0 (3H, s, CH3). Isomère trans: 6(ppm, CDCl3): 8,5-7,5 (4H, aromatiques), ,62 (1H, d, J = 2, H-5), 5,33 (2H, quadruplet AB, CH2 de benzyle), 4,40 (1H, dt, H-6), 4, 50 (2H, quadruplet AB, CH2N3), 4,27 (2H, d, AcOCH2), 2,0 (3H, s, CH3). h. Acide trans-6-acétoxyméthyl-2-aminométhylpénem-3- carboxylique L'hydrogénation de l'isomète trans ci-dessus par le mode opératoire décrit dans l'exemple 28 donne le composé indiqué dans le titre. vC=O 1775, 1740, 1616 cm 1. max Imax 304 (E = 3192). i. Acide cis-6-acétoxynméthyl-2-aminométhylpénem-3- carboxylique L'hydrogénation de l'isomère cis correspondant, de la manière décrite dans l'exemple 28, donne le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance semi- solide hygroscopique instable. EXEMPLE 16 Les composés suivants peuvent être préparés confor- mément au mode opératoire général de l'exemple 15. y - S CO2Z Agent acylant CH3COCl C2H5COC1 LCOC1 /COC1 NS' N3 (CH2)2COC N3 (CH2) 3COCI N3 (CH2)4COCi 02N (CH2) 3COC1 CH3COC1 tL COCl N3CH2COCi N3 (CH2) 2COC N3 (CH2) 3COC1 CH3COCU N3 CH2 COC Y CH2 OAc -CH 2OAc -CH 2OAc -CH20Ac -CH 2OAc -CH OAc -CH20.Ac -CH 2OAc C2 -CH 2OAc - (CH2) 2OAc - (CH2) 2OAc -(CH2) 20Ac -(CH2) 2OAc -(CH2) 2OAc CH j3 -Cli-OAc CH3 1-Cl-Oc C 1- A c X -CH3 -C2H5 2 05 - (CH2) 2iH2 -(CH2) 3NH2 - (CH2) 4NH2 -(CH2) 3NHOH -CH3 -CH 2NH2 C2 2 -(CH2) 211H2 -(CH2) 3NH2 -CH3 -Ci2NH2 H H H H H H H H H H H H H H H H4 EXEMPLE 17 Sels de sodium des acides cis-et trans-6-(1'-hydroxy-1'- éthyl)-2-méthylpénem-3-carboxyliques OH 1_ (Y = -CH-CH3; X = -CH3) On ajoute 0,08 ml (0,57 mmole) de diisopropylamine à 0 et 0,75 ml (1,20 mmole)de n-butyllithium à -78 à une solution de 100 mg (0,54 mmole) d'acide 2-méthyl- pénem-3-carboxylique dans 8 ml de THF. Apres agitation pendant 2 minutes à -78 , on ajoute 0,5 ml d'acétylaldéhyde franchement distillé et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On désactive le mélange réactionnel avec 10 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et on le lave à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée avec 18 ml d'acide chlorhydrique décinormal et extraite avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle. En concentrant les phases déshydratées d'acétate d'éthyle, on obtient 49 mg d'une huile. On dissout cette huile dans de la méthylisobutyl- cétone et on traite la solution avec un excès de méthyl- hexanoate de sodium dans le même solvant. L'addition d'éther précipite les composés indiqués dans le titre sous la forme d'une substance solide amorphe blanche (25 mg). e (ppm, D20): 5,6 - 5,83 (1H, m, H-5, cis et trans), 2,27 (3H, s, CH3), 1,22 et 0,90 (3H, 2d, CH3). EXEMPLE 18 Sel de sodium de l'acide cis-6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-2- méthylpénem-3-carboxylique (Isomère "D") On traite 100 mg d'acide 2-méthylpénem-3-carboxyli- que avec du LDCA et de l'acétaldéhyde comme décrit dans l'exemple 33. Le résidu (56 mg) obtenu après concentration des phases déshydratées d'acétate d'éthyle, est extrait à l'éther et la solution dans l'éther est concentrée en une huile (48mg).Cette huile est transformée en un sel de sodium avec du méthylhexanoate de sodium de la manière décrite dans l'exemple 33. On obtient ainsi 29 mg d'une substance solide blanche qui est, d'après l'analyse, le sel de sodium de l'acide cis-6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-2-méthyl- pénem-3-carboxylique contaminé avec un peu de 5-méthyl- 1,3-thiazole-4-carboxylate de sodium. 8(ppm, DMSO-d6): ,5 (1H, d, J = 4,1, H-5), 2,22 (3H, s, CH3), 1,02 (3H, d, J = 5,5, CH3). EXEMPLE 19 Selsde potassium des acides ciset trans-6-(2'-hydroxy-2'- propyl)-2-éthylpénem-3-carboxyliques (Y = (CH3)2C-; X =-C2H5) OH En remplaçant dans le mode opératoire général de l'exemple 3, l'acide 2-méthylpénem-3-carboxylique utilisé dans cet exemple par une quantité équimolaire d'acide 2- éthylpénem-3-carboxylique, on obtient un mélange de sels de potassium. 6(ppm, DMSOd6): 5,60 et 5,56 (1H, 2d, J = 4 et J = 2, H-5), 3,92 et 3,60 (1H, 2d, J = 4 et J = 2, H-6), 2,88 et 2,86 (2H, 2q, CH2-CH3), 1,47, 1,41, 1,36 et 1,32 (6H, 4s, CH3), 1,2 et 1,4 (3H, 2t, CH2CH3). kmax 257 ( = 3705) et 302 (E = 3815). EXEMPLE 20 Sels de sodium des acides cis-et trans-6-(1'- hydroxy-'.-éthyl)-2-miéthoxyméthylpénem-3-carboxyligues On ajoute 0,08 ml (0,57 mmole) de diisopropylamine à 0 et 0,75 ml (1,20 mmole) de nbutyllithium à -78 à une solution d'acide 2-méthoxyméthylpénem-3carboxylique (voir préparation 6; 116 mg, 0,55 mmole) dans 10 ml de THF. Après agitation pendant 2 minutes à -78 , on ajoute 0,5 ml d'acétaldéhyde fraîchement distillé et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On désactive le mélange réactionnel avec 10 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et on le lave à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique (0,1N, 18 ml) et extraite avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle. La concen- tration des phases déshydratées d'acétate d'éthyle donne 53 mg d'une huile qui est convertie en un mélange des sels de sodium des composés indiqués dans le titre, comme décrit dans l'exemple 17. Poudre hygroscopique amorphe blanche (21 mg). 6(ppm, D20): 5,7-5,85 (1H, m, H-5, cis et trans) 3,38 (3H, 2s, OCH3), 1,22 et 0,92 (3H, 2d, CH3). VC=O 3.770, 1600 cm1. EXEMPLE 21 Sels de sodium des acides cis.et trans-6-acétyl-2-méthyl- pénem 3carboxyliques O (Y = -C-CH3; X = -CH3) On ajoute 0,08 ml (0,57 mmole) de diisopropylamine à 0 et 0,75 ml (1,20 mmole) de n-butyllithium à -78 à une solution de 100 mg (0,54 mmole) d'acide 2-méthylpénem- 3-carboxylique dans 10 ml de THF. Après agitation pendant 2 minutes à 78 , on ajoute 1 ml d'acétate d'éthyle et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On désactive le mélange réactionnel avec 10 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et on le lave à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est soigneusement acidifiée à 0 par addition d'acide chlorhydrique décinormal et rapidement extraite avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle. La concentra- tion des extraits déshydratés donne 36 mg d'une huile qui est convertie en les composés indiqués dans le titre de la manière décrite dans l'exemple 17. 6(ppm, D20): 5,90-6,10 (1H, 2d, J = 4, J = 2, H-5), 3,8 (1H, m, H-6 cis et trans), 2,34 et 2,27 (3g, 2s, CH3), 2,12 et 2,0 (3H, 2s, CH3). EXEMPLE 22 Les composés suivants peuvent être préparés con- formément aux modes opératoires généraux des exemples 3 à 5 et 17 à 21. Y C X Co2z X -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 C2H5 -C2H5 -C6H5 y z OH -CI -C64-OCH3 K OH -CH-nu -CH-nbu Na pc- Na -CH2OH OH -1CHCF * 3 Na Na K Na -SCH3 OH I -C-CH3 o Il -C-CH3 Na OH -CH-CH -CHi-CH3 Na -C6 H5 OH -C (CII3) 2 o Il -C -CH3 K C6H5 Na X -CH2;OCH3 -CH2 SCH3 H3\ /0 O -CH2-C\ 3 Y OH i -CH À CH3 OH -C1(CH3) -C (CH3) 2 OH Il -C -0 O -C-CH3 O Il -C-0 O -CHCH3. -CC3 ou -C- (CH 3)2 EXEMPLE 23 Les composés suivants peuvent mément au mode opératoire général de être préparés confor- l'exemple 3: Y CNOZX o2 coz X z Y OH -CriCH3 Na z K K Na Na Na K Y OH I -CH-0 OS -CH-C6H40CH3 OH -CH-n-C3H7 OH -CH-CF3 Il -C-CH3 O Il -C-0 -H OH I -CHCH3 OH -CE-0 Il -C-CH3 OH -CH-CH3 OH -CH-CH3 OH -CE-0 z K Na Na Na Na Na Na K Na K Na Na Na KNa OH -CI (CH3) -Cu! (CH 3) Z) X -H -H -H -H -H -1 -CH 200 -CH2 00 EXEMPLE 24 Acide 2-(4'-phtalimido-1'-butyl)pénem-3-carboxylique o N o 02H o0 0 x TEAH S i 2 On ajoute goutte à goutte a 0 C en une période de minutes, une solution de 10,65 g (40,2 mmoles) du composé 1 ("Gabriel Ber." 41, 2010) dans du chlorure de méthylène (75 ml) à une solution d'hydrosulfure de triéthylamine, préparée au préalable par barbotage de H2S gazeux dans une solution de 8,8 ml (63,7 mmoles) de triéthylamine dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue la solu- tion organique avec 125 ml de chlorure de méthylène et on la lave avec 2 x 15 ml d'acide chlorhydrique 1N, 2 x ml d'eau et de la saumure. On la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant par détente pour obtenir 10,5 g (100 %) de composé 2 sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 93-94 C. Réso- nance magnétique nucléaire (CDC13)l 7,5-8 (4H, m) 4,47 (1H, large s), 3,5 - 3,9 (2H, m), 2,5 - 2,9 (2H, m), 1,4 - 1,9 (4H, m). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C13H 13NO3S 59,29 4,97 5,32 12,17 Trouvé: 58,92 4,91 5,42 12,31 c- SH r NaHCo3 Na3 O, On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 15 minutes une suspension de 3,04 g (11,6 mmoles) du composé 2 dans une solution de bicarbonate de sodium 1M (11,6 ml). On ajoute 1,5 g (.11,6 mmoles) du compose 3 à la suspension et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est déshydratée et évaporée sous vide en donnant 3,82 g de substance solide 4 fondant à 95 - 96 C; Spectre infrarouge (CHCl3) 1775, 1710 cm; résonance magnétique nucléaire:s 7,8 (4H, d, J = 2Hz),7,05 (1H, large s), 5,25 (1H, dd, Jcis = 5Hz, Jtrans = 3Hz), 3,5 - 3,0 (2H, m), 1,5-2,0 (4H, m). * Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C16H16N204S: 57,62 4,85 8,43 9,64 Trouvé: 57,43 4,82 8,44 9,71 1r-t HO CH-CO CH - 2 of OH - >2CH2Q NO2 _2N On fait refluer sous un condenseur de Dean et O Stark garni de tamis moléculaire de 3 A pendant 21 heures ml d'une solution benzénique de composé 4 (3,0 g, 9,04 mmoles) et de 2,22 g (9,8 mmoles) de glyoxalate de p-nitro- benzyle. On obtient par évaporation du solvant 5,4 g du composé 5 sous la forme d'une huile (100 %). Spectre infrarouge (sans dilution) 3200 - 3600, 1770, 1710, 1525 cm 1. Résonance magnétique nucléaire: (CDC13) 6 8,21 (2H, d,J = 9 Hz), 7,75 (4H, d,J = 2Hz), 7,52 (2H, d, J = 9Hz), 5,52 (1H, large s), 5,32 (3H, 2s), 4,55 (1H, large s), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3,45 (1H, ddiJgém = Hz, Jcis = 5 Hz), 3,02 (1H, dd, Jgém = 15 Hz, Jtrans = 3 Hz), 2,4 - 2,9 (2H, m), 1,4 - 2,0 (4H, m). O SOC12 __ f-i C coc'z2i 0o C0 C02CH 202 On traite 4,9 g (9,05 mmoles) de glyoxalate d'azé- tidinone 5 à 0 C avec 15 ml de chlorure de thionyle à 0 C pendant 0,5 heure et à la température ambiante pendant 1 heure. L'excès de chlorure de thionyle est co-distillé avec le benzène sous vide en donnant le- composé 6 sous la forme d'un sirop jaune (5,0 g (100 %). Résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 8,2 (2H, d, J = 9Hz), 7,72 (4H, large s), 7,60 (2H, d, J = 9Hz), 6,1 (1H, large s), 5,50 - 5,85 (1H, m), 5,32 (2H, 2s), 3,4 - 4,0 (2H, m), 3,1 - 3,3 (1H, m), 2,8-3,05 (1H, m), 2,50- 2,85 (2H, m), 1,5 - 1,9 (4H, m). O op 4-0-2C ANO2 Y, > C 2:2N2 Co2CH2 O --6 7 On traite une solution de 21,6 g (38,8 mmoles) de composé 6 dans 85 ml de tétrahydrofuranne (distillé sur du LAH) avec 10,2 g (36,8 mmoles) de triphénylphosphine et 5,0 ml (42,9 mmoles) de 2,6lutidine pendant 18 heures à 40 C. On dilue le mélange avec 30 ml de benzène et d'éther à 1:1, on le lave à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N, du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure, puis on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient une huile de couleur brun foncé. On fait passer cette huile sur une colonne de 700 g de gel de silice (benzène-éther) pour obtenir 16, 0 g (53 %) de composé 7 sous la forme d'une huile épaisse. Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 6 8,2 (2H, d, J = 9Hz), 7,8 (8H, d, J = 2 Hz) , 7,52 (16H, large s), 5,2 (IH, large s) 4,78 (IH, 2s), 4,30 - 4,52 (1H, m), 3,5 - 3,8 (2H, m), 2,8-3,5 (2H,m), 2,1-2,9 (4H,m) 1,5-1,9 (4H, m). On fait refluer pendant 3 heures une solution de ,0 g (6,4 mmoles) de phosphorane 7 dans 35 ml de toluène. On obtient par évaporation du solvant un résidu qu'on fait passer sur une colonne de 100 g de gel de silice. Par élution au benzène puis à l'éther, on obtient 600 mg d'ester 8 sous la forme d'une huile. Spectre infrarouge (sans dilution) 1790, 1710, 1520 cm-1. Résonance magnétique nucléaire (CDC13)ô 8,22 (2H, d, J = 9Hz), 7,82 (4H, d, J = 2Hz), 7,65 (2H, d, J = 9Hz), 5,69 (1H, dd, Jcis = 4 Hz, Jtrans = 2 Hz), 5,35 (2H, 2s), 4,12 (1H, dd, Jgém = 16 Hz, Jcis = 4 Hz), 3,50 (1H, dd, Jgém = 16Hz, Jtrans = 2 Hz), 3,1 - 3,8 (2H, m), 2,5 - 3,0 (2H, m), 1,4 - 2,0 (4H, m). o C02CH 2NO2 o - 4 8 9 On hydrogène sur 190 mg de palladium à 30 % fixé sur de la terre de diatomées, dans un appareil de Parr à secous- ses sous pression d'hydrogène de 2,8 bars, un mélange de deux phases formé de 196 mg (0,39 mmole) de l'ester 8 dans 2 ml d'éther, 4 ml de tétrahydrofuranne et 32 mg (0,39 mmole) de bicarbonate de sodium dans 2 ml d'eau. Au 1 QO0 bout de 4,5 heures, on filtre le.mélange su:r un tampon de "Celite" et on lave le tampon ave-.; de l'eau et du tétra- hydrofuranne. Le filtrat et les i;-ueuzrs de lavage sor:, rassemblés et la phase organique est séparée.. La solution aqueuse est lavée à l'éther, acidifiée avec trois fois 0,4 mi d'acide chlorhydrique 1N eu extraite (après chaque addition d'une portion d'acide; avec 4 x 2 mî d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par évaporation en donnant 67 mg (47 %) de l'acide 9 sous la forme d'une substance solide jaune. Spectre infrarouge ("nujol") 1775, 1705, 1690 cm1. Résonance magnétique nucléaire (DMSO)d 7,92 (4H, s), 5,71 (1H, dd, Jcis = 4 Hz, Jtrans = 2Hz), 3,90 (1H, dd, Jgém = 16 Hz, Jcis = 4 Hz), 3,47 (1H, dd, Jgém = 16 Hz, Jtrans 2Hz), 3,3 - 4,3 (3H, m), 2,7-3,05 2H, m'), 1,5 - 2,0 (4H, m). EXEMPLE 25 2-(acétonylméthyl-oxime)-p6nem-3-carboxylate de sodium o N eH 2 IrCH eE liNkOCH C2Na -N -OH 0-:; cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits chloro- méthyléniques sont lavés trois fois avec un mélange d'eau et de saumurepuis avec de la saumure, et ils sont déshydratés sur du sulfate de magnésium (1,44 g, 80 %). C(ppm, CDC13) 8,27 (2H, d, J = 9, Hm aromatique), 8,60 (2H, d, J = 9, Ho aromatique, 5,70 - 5,25 (m, CH2-PNB, OC H-C-O, H-4, C=C), 4,75 (1H, large s, OH), 3,76 H OH (centre de ABq, CH2-CO), 3,47 (partie de a dd, J3-4 cis = , H-3), 3,05 (2H, 2dd, Jgém = 15, J3-4 trans = 3, H-3), 2,30, 2,28 (1,67H, 2s, CH3), 1, 98 (1,33 H, s, CH3) vC=O (CHC13) 1780, 1755, vNO 1525. 0C:i 2CCH3 CO2PNB z14 COCH -9-C0 -, N H CO PNB 2 3 On traite à 0 sous atmosphère d'azote avec 334 mg (1,1 équivalent) de chlorhydrate de méthoxylamine, une solution chlorométhylénique (50 cm3) de cétone 2 (1,44 g, 3,63 mmoles). On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange 367 mg (0,51 cm3, 1 équivalent) de triéthylamine. On l'agite ensuite à la température ambiante pendant 18 heures. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on le lave deux fois avec un mélange d'eau et de saumure, puis à la saumure, et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium (1,52 g, 98 %) Résonance magnétique nucléaire 6 (ppm, CDCl3) 8,12 (2H, d, J=8, Hm aromatique), 8, 40 (2H, d, J = 8, Ho aromatique), 5,50-5,05 (4H, m, CH2-PNB, H-4, H-C-O), 3,80-3,60 (m, OCH3, partie de H-3 cis, partie de OH), 3,55-270 (m, partie de H-3 cis, H-3 trans, CH2CO, partie de OH), 1,97, 1,90, 1,88 (3H, 3s, CH3). vC=O (CHC13) 1770, 1750, 1690. OC SOC12 SCOCH -C-CH pyridine N cl Co2PNB Co2PNB o2 = 3 4 On traite une solution froide (-15 C) dans le THF (20 cm3, distillée sur LAH) de 1,52 g (3,57 mmolesi d'azétidinone 3 en y ajoutant goutte à goutte 325 mg (0,332 cm3, 4,10 mmoles, 1,15 équivalent) de pyridine et 488 mg (0,299 cm3, 4,10 mmoles, 1,15 équivalent) de chlorure de thionyle sous atmosphère d'azote. On agite le.mélange pendant 15 minutes a -15 . On sépare la subs- tance solide par filtration et on la lave au benzene. On concentre par évaporation la solution résultante. On reprend le résidu dans du benzène et on traite la solution avec du charbon de bois (1,2 g, 76 %). 6 (ppm, CDCl3) 8,23 (2H, d, Hm aromatique), 7,80 (2H, d, Ho aromatique), 6,12, 6,08 (1H, 2s, H-C-C1), 5,75 - 5,55 (1H, m, H-4), 5,40, 5,30 (2H, 2s, CH2-PNB), 3,95 - 3,80 (3H, 3s, OCH3), 3,80 - 2,95 (4H, m, 2H-3, CH2-CO), 2,00 - 1,85 (3H, 4s, CH3). VC=O (CHC13) 1790, 1765 (épaulement), 1700,vNO 1530. N--OCH N-OCH., /SCCCH2-C-CH3.SCO2-C-CH33 I N PNB C 2rN3 2 On traite une solution dans le THF (20 cm3, distillé sur LAH) de 1,2 g (2,70 mmoles) de chlorazéti- dinone 4 avec 1,06 g (4,05 mmoles, 1,5 équivalent) de triphénylphosphine et 318 mg (0,346 cm3, 2,97 mmoles, 1,1 équivalent) de 2,6-lutidine. On agite le mélange pendant 4 jours à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On le dilue à l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2 %, de l'eau, du bicar- bonate de sodium aqueux à 2 %, de l'eau puis de la saumure. On déshydrate ensuite la solution sur du sulfate de magné- sium et on évapore le solvant. On purifie le produit brut de formule 5 sur une colonne de gel de silice (10 parties en poids) (acétate d'éthyle, 770 mg, 45 %). vC= (CHC13) 1755, 1695,7 1630 - 1610, VNO 1525. Il- 3 s N--OCH S_---CH-2-C-CH3 s -c 3 à z 2 3 JAN ?^3 Toluene o TOY O-- C02PNB CO 2 2 On fait refluer 700 mg (1,05 mmole) de phosphorane dans du toluène pendant 4,5 heures. On obtient par évaporation du toluène un résidu qu'on fait passer sur une colonne de gel de silice (rapport 1:15) (4 % d'éther- benzène). On obtient 251 mg (62 %) du composé 6 sous la forme d'une substance cristalline fondant à 116-125 . Analyse: C % H % N % Calculé pour C17H17N306S: 52,17 4,38 10,74 Trouvé: 51,15 4,18 10,33 6(ppm, CDC13) 7,70 (2H, d, Hm aromatique), 7,12 (2H, d, Ho aromatique), 5,00 (2H, s, CH2PNB), 4,85 (1H, m, H-5), 3,75 - 2,70 (7H, m, CH30, CH2, H-6), 1,77, 1,72, 1,65 (3H, s, CH3). vC= (CHC13) 1787, 1742, 1705, vNO 1530. Spectre ultra-violet (EtOH) Amax 318 (c = 8420), 262 (c = 12 539). CH H 2 ci!CH -C-Cil 1/ Hi-C-CH 2 3 C2-CC3 NailCO.N C02PNB Co2Na 6 7 On agite par secousses dans un hydrogénateur de Parr pendant 3 heures sous pression d'hydrogène de 2,45 bars, en utilisant comme catalyseur 200 mg de palladium à 30 % sur "Celite", un mélange de 151 mg (0,386 mmole) de l'ester 6 dans 20 cm3 de THF, 40 cm3 d'éther et 32 mg (0,381 mmole) de NaHCO3 dans 20 cm3 d'eau. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau et à l'éther. Le mélange aqueux résultant est lavé avec trois fois 60 cm3 d'éther et lyophilisé (32 mg, 30 %). 6 (ppm, DMSO) 5,50 (m, H-5), 3,75 (s, OCH3), 0,77 (s, CH3). vC=O (suspension dans le "nujol") 1770, 1600, 1400. Spectre ultra-violet (H20) Àmax 300 (C = 2 800), 255 (C= 2400). EXEMPLE 26 Les composés de 2-pénem suivants peuvent être préparés par acylation de 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl- méthyltriphénylphosphoranyl)-4-(argento-mercaptyl)-2- azétidinone avec l'agent acylant convenablement choisi, suivie d'étapes de cyclisation et d'élimination du groupe protecteur. Le schéma réactionnel général est illustré ci- dessous: 1 05 0 0 SAg Il Il --i? 1. RC-O-C-O-iBu or Y 2P3 2. RCOC CO2PNB SCOR O NpY p03 C02PNB S o2PNB C PNB H2/30% Pd/ terre de diatomées S N o C02H Pour la variante 1: utiliser RCO2H + iBuCOC1 pour la variante 2: utiliser HC1 + PC15 + RCO2H. 6 Agent acylant 0CH20CONH-(CH2)4-C02H CH 1 3 0CH2OCONH-CH-CO2 H (les 2 formes D et L) CH CH 2 3 OCH20CONH-CH-C02H (les 2 formes D et L) CH CII-CH 1 3 0CH20CONH-CH-CO2H (les 2 formes D et L) 0CH20CONII-CH-COH (Les 2 formes D et L) 0CH20CONH-CH-C02H (les 2 formes D-et L) CH20CH2 -NO2-p 0CH20CONH-CH-Co2H (les 2 formes.D et L) 2CO2CH20-NO2-P OCH20CONH-CH-co2H (les 2 formes D et L) CH2CONH i2 2 OCH2OCONH-CH-CO2H (les 2 formes D et L) CH2CH2SCH OCH20CONH-CH-CO2H (les 2 formes D et L) (CH2)4NHC02CH20 0CH2OCONi-CH-CO2H (les 2 formes n et L) acide 2-(4-aminobutyl)- pénem-3-carboxylique 1 &cide 2-(1-aminoéthyl)? pénem-3-carboxylique 1. acide 2-(1-aminopropyl)- pénem-3-carboxylique ! acide 2-(1-amino-2-méthyl- propyl)pénem-3-carboxylique acide 2-(1-aminohenzyl)- pénem-3-carboxylique 1 acide 2-(1-amino-2-phényl- éthyl)-pénem-3-carzoxylique Acide 2-(1-amino-2-hydroxy- éthyl)-pénem-3-ca-rbox-lique 1 acide 2-(1-amino-2-carboxy- éthyl)-pénem-3-carboxylique 1. acide 2-(1-amino-2-carbamoyl- éthyl)-pénem-3-carboxylique acide 2-(1-amino-3-méthyl- thiopropyl)-pénem-3- - carboxylique acide 2-(1,5-diaminopentyl)- pénem-3-carboxylique Variante Produit Agent acylant CH 1 3 0CH2OCONCH2CO2H CH 0CH2OCONCH2CH2CO2H CH OCH2OCONCH2CH2CH2Co2H CII3 0CH2OCONCH2CH2CH2CH2CO2H C 2H5 CH22OCONCH2Co2H C 2H5 0CH2OCONCH2CH2CO2H C2H j2 5 0CH2OCONCH2CH2CH2cCO 2H C 2H5 CH 5 OCH 2OCONCH 2CH 2CH2CH2Co2H 0CH2OCONCH2CO2H 0CH2OCONCH2CH2CO2H lJ" acide 2-[(méthylamino)- méthyl]pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(méthylamino)- éthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[3-(méthylamino)- propyl]-pénem-3-carboxylique 1 acide 2-[4-(méthylamino)- butyl]-pénem-3-carboxylique 1 acide 2-[(éthylamino)méthyl]- pénem-3-carboxylique i Aacide 2-[2-(éthylamino)- éthyl]pénem-3-carboxylique acide 2-[3-( propyl]-pénem-3-carboxylique 1 acide 2-[4-(éthylamino)- butyl]-pénem-3-carboxylique 1 acide 2-[(phénylamino)- méthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(phénylamino)- éthyl]- pénem-3-carboxylique Variante Produit Agent acylant 0CH20CONCH2CH2CH2Co2H 0CH20CONCH2CH2CH2CH2CO2H CH3CONHCH2 CO 2H 3 2 2 CH3CONHCH2CH2CO2H CH3CONHCH2CH2CH2C02H CH3CONHCH2CH2CH2CH2CO2H C6H5CONHCH2CO2H C6H5CONHCH2CH2CO 2H 6 5 2C 2 H2OH C6H5CONHCH2CH2CH2CO2H C6H5CONHCH2CH2CH2CH2CO2H Variante Produit Acide 2-[3-(phénylamino)- propyl]-pénem-3-carboxylique i i acide 2-[4-(phénylamino)- butyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[(acétylamino)méthyl]- pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(acêtylamino)- éthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[3-(acétylamino)- propyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[4-(acétylamino)- butyl]-pénem-3-carboxylique i i i i acide-2-[.(benzoylamino)- méthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(benzoylamino)- éthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[3-(benzoylamino)- propyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[4-benzoylamino)- butyl]-pénem-3-carboxylique Agént acylant.V 0CH2OCONHCH2CONHCH2CO2H 0CH2OCONHCH2CONHCH2CH2CO2H OîCH20CONHCIq2CONHCH2CH2CH2CO2H CH2OCONHCH2CONHCH2CH2CH2- CH2CO2H H2NCONHCH2CO2H H2NCONHCH2CH2CO2H H2 NCONHCH2C2CH2CO 2H H2NCONHCH2CH2CH2CH2CO2H CH 3CONHCONHCH2CO2H CH3NHCONHCH2CH2CO2H CH3NHCONHCH2CH2CH2CO2H Criante Produit 1 acide 2-[(glycinamido)- méthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(glycinamido)- |éthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[3-(glycinamido)- propyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[t4-(glycinamido)- *butyl]-pénem-3-carboxylique 1 acide 2-(uréidométhyl)pénem- 3-carboxylique acide 2-(2-uréidoéthyl)- pénem-3-carboxylique l acide 2-(3-uréidopropyl)- pénem-3-carboxylique 1 acide 2-(4-uréidobutyl)- pénem-3-carboxylique 1J acide 2-[(méthylcarbamoyl- amino)-méthyl]pénem-3- carboxylique 1 acide 2-[2-méthylcarbamoyl- amino)-méthyl]pénem-3- carboxylique I cide 2-[3-méthylcarbamoyl- ino)-propyl] pénem-3- carboxylique -Agent acylant Variante CH3NCNHCONH2CH2CH2CH2CO2H *1 0NHCONHCH2CO2H 0NHCONHCH2 CH2C02H ONHCONHCH2CH2CH2CO2H ONHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H CH3CONHCONHCH2CO2H CH3CONHCONHCH2CH2CO2H CH3CONHCONHCH2CH2CH2CO2H CH3CONHCONHCH2CH2CH2C2CO2H 0CONHCONHCH2C02H acide 2-r4--(méthylcarbamoyl- amino)-butyllpénem-3- carboxylique acide 2-[(phénylcarbamoyl- amino)-m6thyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[2-phénylcarbamoyl- amino) -éthyl]pénem-3- carboxylique aci4e 2-[3-(phénylcarbamoyl- amino)-propyl]pénem-3-2 carboxylique acide 2-[4-(phénylcarbamoyl- amino)-butyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[(ac6tyIcarbamoyl- amino)-m&thyljp&nem-3- carboxylique - acide 2-[2-(acétylcarbamoyl- amino)-éthyll]pénem-3- carboxylique 1 acide 2-[3-(acétylcarbamoyl- amino)-propylJ]pénem-3- 1 carboxylique i acide 2-[14-(acitylcarbamoyl- amino)-butyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[(benzoylcarbamoyl- amino)-méthyl]pénem-3- carboxylique Produit Agent acylant OCONHCONHCH2CH2CO2H 1 0CONHCONHCH2CH2cH2CO2H 0CONHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 CH30CONHCONHCH 2C02H CH30CONHCONHCH2CH2CO2H 1 CH30CONHCONHCHCH2CH2C02H 1 CH3OCONHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H i (CH3)3Si(CH 2OCNHCONHCH22H (CH3)3 Si(CH 2) 2 OCONHCONHCH2Co2H1 acide 2-[2-(benzoylcarbamoyl- aminoéthyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[3-(benzoylcarbamoyl- amino)-propyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[4-(benzoylcarbamoyl- aminino) -butyl] -pénem-3- carboxylique acide 2-[(carbométhoxycarba- moylamino)méthyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[2-(carbomithoxycarba- moylamino)éthyl3pénem-3- carboxylique acide 2-[3-(carbomtthoxy- carbamoylamino)propyl]pénem- 3-carboxylique acide 2-[4-(carbométhoxy- carbamoylamino)butyl]pénem- 3-carboxylique l acide 2-[(2-triméthylsilyl- éthyloxycarbonylcarbamoylamino)- méthylj]pénem-3-carboxylique Variante Produit - 1 i i i i i i 1!2 Agentacylant (CH3 3Si(CH2 2)OCONHCONHCH2 CH2CO2H (CH3) 3Si (CH2) 2 OCONHCONHCH2- CH2CH2CO2 2H (CH3) 3Si(CH2) 2OCONHCONHCH2- CH2CH2CH2CO2Hl CH 3S2CNHCH2CO2H CH3S2CNHCH2CH2CO2H CH3S2CNHCH2CH2CH2Co2H CH3S2CNHCH2CH2CH2CH2CO2H Variante 1' ! Produit acide 2-[2-(2-triméthyl- silyléthyloxycarbonylcarbamoyl- amino)-éthyl!pénem-3-carboxy- lique acide 2-[3-(2-triméthylsilyl- éthyloxycarbonylcarbamoyl- amino)propyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[4-(2-#riméthylsilyl- éthyloxycarbonylcarbamoyl- amino)-butyl]pénem-3-carbo- xylique acide 2-[méthylthiothiocarbo- nylamino)méthyl]pénem-3- carboxylique i 1 acide 2-[:2-(méthylthiothio- -arbonylamino) thyl] pénem-3- arboxylique 1' acide 2-[.3-(méthylthiothio- carbonylamino]propyl] pnem- -carboxylique acide 2-[4-(méthylthiothio- carbonylamino)butyl]pénem-3- carboxylique Agent acylant CH3SO2NHCH2CO2H CH3SO2NHCH2CH2CO2H CH3SO2NHCH2CH2CH2CO2H CH 3SO2NHCH2CH 2CH2CH2CO2E OSO2NHCH2CO2H s Il H 3CNHCNHCH2CH2CO2H S Hl H 3CNHCNHCH2CH2CH 2C02H 1 acide 2-[(méthanesulfonyl- amino)-méthyl]pénem-3-carbo- xylique 1 acide 2-[2-(méthanesulfonyl- amino)-éthyl]pénem-3-carboxy- lique i acide 2-[3-(méthanesulfonyl- amino)-propyl]pénem-3- carboxylique i S a3CNHCNHCH2CH2CH2CH C2H acide 2-[4-(méthanesulfonyl- amino)butyl]pénem-3-carboxy- lique acide 2-[(benzènesulfonyl- amino)-mnthyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[2-.(N-méthylthiocarba- moylamino)éthyl]pénem-3- carboxylique acide 2-[3-(N-méthylthiocar- bamoylamino)propyl]pénem-3- carboxylique i acide 2-[4-(N-méthylthiocar- bamoylamino)butylipé-nem-3- carboxylique Variante Produit Agent acylant *Variante S NCNHCI2 2H 0NHCNHCt2 CO2H Produit acide 2-[(N-phénylthio- carbamoylamino)méthyl]pénem- 3-carboxylique S Il ONHCNHCH2CH2CO2H S I1 0NHCNHCH2 CH2H2 CO2H S I ONHCNHCH2CH2CH2CH2 C0o2H N----NHCH2 CO2H -i- NHCI2 CH2 CO2H HO -----NHCH2 CH2 CH2 CO2H HO NHHCH CH o H N-1-- NHCH2C2CH2 C H2C2H HO acide 2-[2-(N-phénylthio- carhamoylamino)éthyl]pénem- 3-carboxylique acide 2-[3-(N-phénylthio- carbamoylamino)propyl]pénem- 3-carboxylique 1 acide 2-[-4-(N-phénylthio- carbamoylamino)butyll pénem- 3-carboxylique 1i h acide 2-[.(guanylamino)méthyll - pénem-3-carboxylique acide 2-[.2-(guanylamino)éthyl]- pénem-3-carboxylique 1 acide 2-1.3-(guanylamino)propyl]- pénem-3-carboxylique--. acide 2-[4-(guanylamino)butyl]- pénem-3-carboxylique Agent acylant Variante acide 2-[(acêtimidoylamino)- mêthyl]-pénem-3-carboxylique L-l IN-CH2C0 2H H3C -CH2CH2CO2H -CH2CH2CH2CO2H -CH2CH2CH2CH2CO2H N 0, -CH2CO2H -CH2CH2CO2H -CH CH CH CO H -CH2CH2CH2CH2CO2H 02NCH2Co2H O2NCH2CH2CO2H 02NCH2CH2CH2CH2CO2H acide 2-[2-(acétimidoylamino)- êthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[3-(acêtimidoylamino)- propyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[4-(acétimidoylamino)- butyl]-pênem-3-carboxylique acide 2-[(formimidoylamino)- mzthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(formimidoylamino)- éthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[3-(formimidoylamino)- propyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[4-(formimidoylamino)- butyl]-pénem-3-carboxylique acide 2- [(hydroxyamino)méthyl]- pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(hydroxyamino)- éthyl]-pénem-3-carboxylique j. acide 2- 1-(hydrOxyamino)butyl]- pénem-3-carboxylique Produit Agent acylant OCH I 3 (CH3) 3Si (CH2) 20CONCH2CO2H OCH3 (CH3) 3Si(CH2) 2OCON-CH2CH2CO2H OCH3 (CH3) 3Si (CH2) 2OCONCH2CH2CCHHCO2H (C3 3S (C2 2 2 COC2C 2H2 iOCH2 (CH3) 3Si(CH2) 2OCONCH2CH2CH2CH2CO2H NH 1 2 (CH3) 3Si (CH2) 20CONCH2CO2H 2H 3 2CH3) 2 NH 1 2 (CH3).3Si(CH2)2 OCONCH2CH2CO2H NH 1 2 (CH3)3Si(CH2) 2OCONCH2CH2CH2Co2H NH (CH3) 3Si(CH2) 2 OCONCH2CH2CH2CH2CO2H N( (CH3)3Si(CH2)2 OCONCH2Co2H N(CH3)2 (CH3)3Si(CH2)2 OCO CH2CH2Co2H N(CH)2 I 3 2 (CH3) 3Si(CH2)2 OCONCH2CH2CH2CH2CO2H * 1 acide 2-[(méthoxyamino)- mCthyl]-pénem-3-carboxy- lique * 1 acide 2--[2-(méthoxyamino)- éthyl]-pénem-3-carboxy- ique * 1 lcide 2-[3-mithoxyamino)- ropyl]-pénem-3-carboxy- ique * 1 icide 2- [4-(méthoxyamino)- butyl]-pénem-3-carboxy- lique * 2 cicde 2-[(hydrazino)méthyl]- ê.iem-3-carboxylique ** 2 cide 2- [2-(hydrazino)- 1thyl]pênem-3-carboxylique *2 4cide 2-[3-(hydrazino)- ropyl pénem-3-carboxyli- que *2 le-'tqs 9-r41-(hv - butyl]pénem-3-carboxylique *2 acide 2-[(2,2-diméthyl- ydrazino)-méthyl]pénem- -carboxylique *2 cide 2-f2-(2,2-diméthyl- 1ydrazino)- éthyl]pénem- -carboxylique * a acide 2-[3-(2,2-dim&thyl- h-ydrazino)-propyl]pénem- 3-carboxylique * 2 acidè 2-[4-(2,2-diméthyl- hydrazino)-butyl]pénem- 3-carboxylique Variante Produit Agent acylant CH3CONHNHCH2CO2H CH3CONHNHCH2CH2CO2H CH3CONHNHCH2CH2CH2CO2H 3 2 2 2 2H CH3CONHNHCH2CH2CH2CH2CO2H (CH3) 2NCH2CO2H (CH3)2NCH2CH2CO2H (CH3) 2NCH2CH2CH2Co2H (CH3)2NCH2CH2CH2CH2CO2H * 2 * 2 acide 2- [(2-acétylhydrazino)- méthyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[2-(2-acétylhydrazino)- éthyl]pénem-3-carboxylique * 2 acide 2-[3-(2-acétylhydrazino)- propyl]pénem-3-carboxylique * 2 acide 2-[4-(2-acétylhydrazino)- butyl]pénem-3-carboxylique acide 2-[(diméthylamino)méthyl]- pénem-3-carboxylique 2 acide 2-[2-(diméthylamino)- éthyl]-pénem-3-carboxylique 2 acide 2-[3-(diméthylamino)- propyl]-pénem-3-carboxylique 2 \ acide 2-[4-(diméthylamino)- butyl]-pénem-3-carboxylique * utiliser le groupe triméthylsilyléthyle au lieu de PNB dans le stade intermédiaire de l'azétidinone et l'éliminer avec F-. Variante Produit Agent acylant CH CH3CONCH2CCO2H CH 1 3 CH 3CONCH2 CH2CO2H CH3CONCH 2CH2 CH 2Co2H CH3 CH 3CONCH2CH 2CH 2CH 2 2 O -CH CO H 2 2 O X 2 2 2 QÄ-CH2CH2CH2CH2CO2H -CH CHCH2CH2 CO2 OCH2OCONHCH2CH2OCH2Co2H 0CH 20CONHCH 2CH 2S CH2CO2H acide 2-[(N-méthylacétami- do)mithyl]-pénem-3-carboxy- lique acide 2-[2-(N-méthylacétami- do)éthyl]-pénem-3-carboxy- lique acide 2-[1.3-(n-méthylacéta- mido)propyl] -pénem-3- carboxylique 1 acide 2-[4-(N-méthylacétami- do)butyl] -pénem-3-carboxy- liqẻ 1,acide 2-[(phtalimïdo)méthyll- pénem-3-carboxylique acide 2-[ 2-(phtalimido)- iéthyll -pénem-3-carboxylique acide 2-[3- (phtalimido)- propyl]-pénem-3-carboxylique acide 2-[4-(phtalimido)- butyl]-pénem-3-carboxylique j acide 2-f (2-aminoéthoxy)- l miéthyl]-pénem-3 -carboxylique acide 2-[(2-aminoéthylthio)- k6thylJ -pénem-3-carboxylique Variante Produit Agent acylant jO2CH20 0CH2OCONHCH2CH2NCH2CO2H CH 1 3 0CH2OCONHCH2CH2NCH2CO2H OCH2OCONH' CH2CO2H CH2CO2H--i OCH2OCONH:' 0CH 2OCONH CO2H CH2OCONH CO2H OCH2OCONH42=,\ Co2H OCH20CONH4 0CH20CONHCH2- CO2H _ C02H 0CH2OCONHCH2 Co2H % 0CR2OCONHCH2- 1 acide 2-[(2-aminoêthyl- amino)m thyl]-pénem-3- carboxylique 2 lacide 2-[N-(2-aminoéthyl.- N-méthylamino)méthyl]pénem- 3-carboxylique 1 acide 2-(p-aminobenzyl)- pénem-3-carboxylique 1 cide 2-(o-aminobenzyl)- énem-3-carboxylique 1 acide 2-(p-aminophényl)- pénem-3-carboxylique 1/acide 2-(m-aminophényl)- pénem-3-carboxylique 1- acide 2-(o-aminophényl)- énem-3-carboxyique 1 acide 2-[p-(aminométhyl)- i)hnyl]-pénem-3-carboxy- iique 1 acide 2-[m-(aminométhyl)- hnyl]-pénem-3-carboxy- ique 1acide 2-[o-(aminométhyl)- phényl]-pênem-3-carboxyli- que Variante Produit -1 EXEMPLE 27 Les produits de type 2-pénem indiqués ci-dessous en tant que sels de triéthylamine sont traités avec une solution de (CH3)3N.SO3 dans le chlorure de méthylène à 0 . L'addition de 2-éthylhexanoate de sodium dans le 1-butanol à la solution réactionnelle entraIne la précipitation des produits indiqués sous forme de sels disodiques. Substance de départ Produit s N IS (CH2) nNH2 N I O 2 CO2N (C2H5) 3 s N/$ /(CH2) -NHS03Na O2N CO2Na A. n = 1 B. C. n = 2 n = 3 D. n = 4 EXEMPLE 28 Les produits de type 2-pénem suivants peuvent être préparés à partir des substances de départ indiquées, d'après le schéma réactionnel: S (CH2) n(CH 3)2 Co2PNB CH3I(C CH3I 1 | O C02PN Co2PNB n = 1 Exp. A Exp. B Exp. C Exp. D n = 2 n = 3 n1=3 n = 4 S N / (CH2)nN (cH3)3 0Co C02 Substance de départ S O(NH (CI2)nN(CH3)2 CO2PNB Exp. A Exp. B Exp. C Exp. D n= 1 n= 2 n= 3 n= 4 Produit S - 0 Nl / (CHil2)nN(CH3)3 CO2 A. n= 1 B. n = 2 C. n = 3 D. n = 4 EXEMPLE 29 Les produits de type 2-pénem suivants être préparés à partir des substances de départ d'après le schéma: SAg N 1 + Cl(CH2)nCOC! > J Z o o - P3 C02PNB peuvent indiquées, - SCO(CH2)nC1 se P03 CO2PNB H2/Pd > S (CH2)nci 0 2PNB C0 2PNB A1 NaI Elimination du groupe protecteur S (CH2) nCl C02n Substance de départ s N / (CH2) nCl o CO PNB Exp. A n= 1 Exp. B n = 2 > rV ( CH 2) n N9 oC2PNB CO02PNB À1 Elimination du groupe protecteur s J N /(CH2)n-N0j CO2 Produit J N/ (CH2)n-N \ 0 E Co2 A. n = 1 B. n = 2 Exp. C n= 3 Exp. D n = 4 C. n= 3 D. n= 4 EXEMPLE 30 Les produits de type 2-pénem suivants être préparés à partir des substances de départ d'après le schéma: peuvent indiquées, ti SC- (CH2)m C-R TFA Xf H N 2 H o O0 z CO2 Z O 0 il i SC- (CH2) m-C-R yN OH O C02Z B O N Il il _>+ SC- (CH2)m-C-R > Jl 0N,,, OH CO2Z NB li SC- (CH2)m-C-R N C1 O C C02Z S NB (CH) M-C-R N B CO 2 C2 - 1. 03P. 2. > 2. A F OH Is N I F-N H(CH2) m-C-R C02H m = 0-2 R = 11, CH3 Z = -(CH2) 2i (CH3) 3 B = -O(CH2) 2Si (CH3)3 H2NB SOC12 >,, Substance de départ Produit 0 O ' OH i O X/ il S1 N SC-(CH2)1-C-R IN NN /C H O(CH2) M-C-R 0" C02H -Co2PNB Exp. A R = H, m= 0 A. R = H, m= 0 Exp. B R = H, m =1 B. R = H, m = 1 Exp. C R= H,-m = 2 C. R= H, m = 2 Exp. D R = CH3, m = 0 D. R = CH3, m = 0 Exp. E R = CH3, m = 1 E. R = CH3, m= Exp. F R = CH3, m = 2 F. R = CH3, m = 2. En remplaçant dans le mode opératOire ci-dessus le composé H2NO(CH2) 2Si(CH3)3 par le composé H2NOCH3, on obtient les produits suivants: s S NOCII N -(CH2)m-C-R N C02H Exp. A m = 0, R = H. Exp. B m = 1, R = H Exp. C m = 2, R = H Exp. D m = 0, R = CH3 Exp. E m = 1, R = CH3 Exp. F m = 2, R = CH3 En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus le composé H2NO(CH2)2Si(CH3)3 par le composé (CH3)3Si- (CH2)2OCONHNH2, on obtient les produits suivants: S \ NNH LN / (CH2) m-C-R o2H C02H Exp. Exp. Exp. Exp. Exp. Exp. A B C D E F m = 0, m =1, m = 2, m = 0, m = 1, m = 2, R= H R R R R R ) = H = H = CH3 = CH3 = CH3 En remplaçant dans le mode le composé H2NO(CH2)2Si(CH3)3 par le on obtient les produits suivants: opératoire ci-dessus composé (CH3)2NNH2, s NN(CH3)2 N /,-(CH2)m-C-R o Co2a Exp. A Exp. B Exp. C Exp. D Exp. E Exp. F m = 0, R m - 1, R m = 2, R m = 0, R m = 1, R m = 2, R =H =H = H = CH3 = CH3 = CH3. En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus le composé H2NO(CH2) 2Si(CH3)3 par le composé (CH3)3Si(CH2)2 OCON-NH2, on obtient les produits suivants: S NNH0 (CIl (CHN2)m-C-R C02H OC H C2H Exp. Exp. Exp. Exp. Exp. Exp. A B C D E F m = 9, m = 1, m = 2, m = O, m = 1, m = 2, R R R R R R = H - H = H = CH3 = CH3 = CH3. EXEMPLE 31 (0- + C1COCH CH Cl 2 2 s CO2PNBH ci CO2PNB I i III II Une solution de 1,1 g (1,6 mmole) de composé I et de 0,16 ml (1,6 mmole) de composé I dans 30 ml de chlorure de méthylène est refroidie au bain de glace et traitée par addition goutte à goutte d'une solution 1 M de pyridine dans le chlorure de méthylène (1,7 ml, 1,7 mmole) . Le mélange réactionnel résultant est agité à la température ambiante pendant une heure puis filtré sur "Celite" et lavé au chlorure de méthylène. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et lavés successivement avec 5 ml d'acide chlorhydrique 1N, 5 ml d'eau, 5 ml de NaHCO3 1M et de la saumure, puis déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant 900 mg (87 %) de composé III sous la forme d'une substance solide amorphe. On l'uti- lise dans l'étape suivante sans autre purification. Spectre infrarouge (CHC13) 1755, 1690 cm 1. Résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 8,22 (2H, d, J=9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,72 (2H, d, J=9 Hz), 5,7 (1H, m), 5,0 (2H, 2s), 3,55 (2H, 2s), 2,8 (4H, m). s N. Y23 + (>__O)3P CO2PNB S - III Iv COCPNB V On chauffe à 80 C pendant 4 heures un mélange de 1,3 g (2 mmoles) du composé- III et de 0,65 ml (3 mmoles) du composé IV. On dilue le mélange réactionnel avec 10 ml de chlorure de méthylène et on le lave avec 2 x 5 ml d'eau. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magné- sium et on l'évapore sous vide pour obtenir 1,4 g (90 %) de composé V sous la forme d'une substance solide amorphe. On utilise cette substance dans l'étape suivante, sans autre purification. Spectre infrarouge (CHCl3) 1755, 1690cm-1. Résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 8,25 (2H, d, J=9Hz), 7,55 (15H, m), 6,8 (2H, d, J=9 Hz), 5,7 (1H, m), 5,1 (2H, 2s), 4,72 (2H, dq J=12 Hz, J=6 Hz), 2,6 (4H, m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s). DES (0 of 3o -CtC02PNB 2' v CO PNB VI On chauffe au reflux pendant 5 heures une solu- tion de 1,6 g (2,06 mmoles) du composé V dans 60 ml de toluène. On évapore le solvant sous vide et on chromato- graphie l'huile résiduelle sur une colonne de 30 g de gel de silice. L'élution au benzène puis à l'éther élimine une première substance non polaire puis l'acétate d'éthyle donne le composé VI (620 mg, 62 %) sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 83-84 C après recristallisation dans l'éther. Spectre infrarouge (CHCl3) 1790, 1710 cm1 Résonance magnétique nucléaire: (CDCl3) 6 8,2 (2H, d, J=9 Hz), 7,6 (2H, d, J=9 Hz) 7,5 (2H, s) 5,65 (1H, dd, Jtrans = 4 Hz, Jcis = 2 Hz), 5,22 (2H, 2s), 4,75 (2H, dq J=12 Hz, J=6 Hz), 3,85 (1H, dd, Jgém = 15 Hz, Jtrans = 4 Hz), 3,5 (1H, dd, Jgém = 15 Hz, Jcis. = 2 Hz), 2,8-3,3 (2H, m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s.). N 2 CO PNB 2 - coa2 VI VII On ajoute 34 mg (0,4 mmole) de bicarbonate de sodium, 4 ml d'eau et 200 mg de palladium t 30 % sur "celite" à une solution de 200 mg (0,4 mmole) du composé VI dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 4 ml d'éther, puis on procède à une hydrogénation pendant 2 heures sous pression de 2,8 bars. On filtre le mélange et on sépare les phases. La phase aqueuse, après lavage avec 2 x 5 ml de chlorure de méthylène, est refroidie à la glace, acidifiée avec 1 ml d'acide chlorhydrique 1N et extraite avec 5 x 5 ml de chloroforme. Les extraits organiques sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant 76 mg (52 %) du composé VII sous la forme d'une huile. Spectre infrarouge (CHC13) 1790, 1710 cm 1 Résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 9,5 (1H, ls), 5,65 (1H, dd, Jtrans - 4 Hz, Jcis = 2 Hz), 4,72 (2H, dq, J=12 Hz, J=6 Hz), 4,2-5,1 (2H, m), 3,4-4,1 (2H, m), 2,7-3,4 (2H, m), 1,35 (6H, s), 1,25 (6H, s). EXEMPLE 32 (OC2 H)2 SAg R A N' + ClC(CH2)3P(OC2H5)2 ----X Co PNB s (CH2) P(OC2 H52 CO2PNB On ajoute goutte à goutte 2,2 ml (2,2 mmoles) de solution de pyridine 1M dans le chlorure de méthylène à un mélange refroidi au bain de glace de 1, 324 g (2 mmoles) du composé 1 et de 0,54 g (2,2 mmoles, état brut) du composé 2 dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure puis on le filtre sur "Celite". On lave le filtrat succes- sivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, de l'eau, du bicarbonate de sodium 0,5-M et de la saumure. On le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le filtre sur charbon de bois ("Celite") pour obtenir après évapo- ration à sec 0,9 g d'une huile. On chromatographie cette huile sur de la silice (10 % d'eau) et on l'élue à l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,5 g (32,8 %) de composé 3. Résonance magnétique nucléaire i(ppm, CDC13) 7,0-8,4 (m, i9H), 4,8- ,8 (3H, m), 4,1 (4H, q), 3,3-4,2 (2H, m) 2,7 (2H, m) 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t). 2NB S 3 AN (OEt)2 02PNB On fait refluer 0,4 g (0,52 mmole) du composé 3 dans 35 ml de toluène pendant 4 heures et on évapore à sec pour obtenir une huile qui contient les composés 3 et 4 et 03P=O. On chromatographie cette huile sur de la silice (10 % d'eau) que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,1 g du composé 4 pur, puis 0,15 g des composés * 3 et 4. Résonance magnétique nucléaire4(ppm, CDC13). 8,3 (2H, d), 7,67 (2H, d), 5,7 (H, q), 5,33 (2H, d), 4,2 (4H, q), 3,83 (H, q), 3,4 (H, q), 2,9 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6E,t). Spectre infrarouge (sans dilution) 1790 cm-l (e-lactame) 1710 cm I (ester). Co2PNBF1s(Ot (Ot2 CO H On hydrogène un mélange de 0,1 g (0,207 mnmole) du composé 4, 0,1 g de palladium à 30 % sur "Celite" et 17 mg (0,207 mmole) de NaHCO3 dans 10 ml de THF, 5 ml d'éther et 5 ml d'eau sous pression initiale de 2,8 bars pendant 2 heures. On filtre ensuite le mélange sur "Celite" et on sépare les phases. On lave correctement la phase aqueuse basique à l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On l'extrait au chlorure de méthylène et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On évapore la solution chlorométhylénique pour obtenir 48 mg (66,5 %) de composé 5. Spectre infrarouge a 1790 (6-lactame) I! 61700 (-C-OH). EXEMPLE 33 s P(OMe)2 C02Na O + (M4eO) 3P N 3 i I C2 PNB 1 2 3 132 2476089 On chauffe à 80 pendant 5 heures un mélange de 1,07 g (1,66 mmole) de composé 1 et de 0,42 g (3 mmoles) de composé 2 dans 3 ml de CH2Cl2. L'huile brute est chromatographiée sur de la silice (à 3 % d'eau) et est éluée avec de l'éther, un -mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (1:1) et un mélange d'acétate d'éthyle et de 5 % d'éthanol, ce qui donne 1,0 g (82 %) du composé 3. L'huile cristallise au repos. Point de fusion (éther) 138-140 . Résonance magnétique nucléaire 6 (ppm, CDCl3) r 8,2 (2H, d) 7,0-8,0 (17H, m), 4,6-5,5 (3H, m), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, s), 1,5-3,5 (6H, m). 9. /P ( l) 2. p é / (OMe)2 CGC PNB CO2PNB 2 3 ' 4 On fait refluer 0,5 g (0,69 mmole) de composé 3 dans 30 ml de toluène pendant 4 heures. On évapore le produit à sec, on le chromatographie sur de la silice (à 3 % d'eau) et on. l'élue avec un mélange de Et2O et de EtOAc à 1:1 puis avec un mélange de EtOAc et de EtOH à 10 % pour obtenir 0,18 g (58 %) de composé 4. Résonance magnéti- que nucléaire 6 (ppm, CDC13), 8,25 (2H,d), 7,6 (2H, d), ,65 (H, q), 5,3 (2H, d), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, s),. 2,7-3,6 (2H, m), 1,5-2,5 (4H, m). S '0e2 % Pd/?Ce1ite!'b N NaHCd CG PNB 4 S 5(0Me) 2 2Na On hydrogène sous pression initiale de 2,8 bars (pendant 2 heures) un mélange de 50 mg (0,112 mmole) du composé 4, 9,125 mg de NaHCO3 et 50 mg de palladium à 30 % sur "Celite" dans 5 ml de THF, 2,5 ml de Et20 et 2,5 ml d'eau. On le filtre sur "Celite" et on sépare les phases. La phase aqueuse basique est lavée correctement à l'acétate d'éthyle et lyophilisée sous vide poussé en donnant 28 mg (75,9 %) du composé 5 (hygroscopique). Spectre infrarouge (KBr) 1770 cm-1 ( - EXEMPLE 34 Acide (I'R,5R,6R) et (1'S,5S,6S) 6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-2- methylpénem-3-carboxylique (isomère D) (illustre le procédé le plus avantageux pour introduire le substituant en position 6 à mi-synthèse) OH CH \ N Co2iia, K A. Préparation de 4-tritylthio-2-azétidinones intermédiaires 1. 1-(triméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone ct3A sc43 "S ZN O '--Nr--NSi(Me) On chauffe au reflux pendant 18 heures une solution de 345 mg (1 mmole) de-4-tritylthio-2-azétidinone, 80 mg (0,5 mmole) de 1,1, 1,3,3,3-hexaméthyldisilazane et 55 mg (0,5 mmole) de chlorotriméthylsilane dans 20 ml de dichlorométhane. En concentrant le mélange réactionnel, on obtient le compos4 indiqué dans le titre, à l'état pratiquement pur. 6(ppm, CDC13): 7,32 (15H, m, aromatiques), 4,22 (1H, dd, H-4), 2,67 (1H, dd, J = 4,1, J = 16, H-3), 2, 22 (1H, dd, J = 2,2, J = 16, H-3), 0,3 (9H, s, CH3). 2. 1-(tertio-butyldiméthylsilyl) -4-tritylthio- 2-azétidinone scp3 C ç "CH3 C(CH3)3 On ajoute goutte à goutte en 5 minutes 1,62 ml (11,6 mmoles) de triéthylamine à une solution refroidie (0 ), sous agitation, de 3,5 g (10,1 mmoles) de 4-tritylthio- 2-azétidinone et de 1,68 g (12,7 mmoles) de chloro-tertio- butyldiméthylsilane dans 35 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel a la température ambiante pendant 18 heures et on le dilue avec 250 ml d'eau et 200 ml d'éther. On lave la phase organique avec 3 x 50 ml d'eau, on la déshydrate et on la concentre pour obtenir 4,33 g d'une huile. Par cristallisation dans le pentane, on obtient au total 4,1 g (89 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche, fondant à 113-114 . 8(ppm, CDCl3): 7,45 (15H, m, aromatiques), 4,2 (1H, dd, H-4), 2,63 (1H, dd, J=4, J = 16, H-3), 2,13 (1H, dd, J=2, J=16, H-3), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,35 (6H, s, Me). vC=O0 1735 cm-1. Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C28H33NOSSi: 73,15 7,24 3,05 6,97 Trouvé: 73,27 7,32 2,97 6,94 3. 1 -méthoxyméthyl-4-tritylthio-2azétidinone Scf3 sc4 NH 2 OC On ajoute une solution de 1,38 g (4,0 mmoles) de 4-tritylthio-2azétidinone dans 10 ml de THF à une suspension convenablement agitée de 200 mg d'hydrure de sodium à 50 % du commerce (4,1 mmoles, lavé au pentane) dans 10 ml de THF maintenu à-15 .On ajoute 12 gouttes de méthanol et on agite le mélange à -15 pendant une demi- heure. On ajoute 0,58 g (4,6 mmoles) de bromure de méthoxy- méthyle et on agite le mélange pendant 2 heures, on le dilue à l'éther, on le lave à l'eau et à la saumure, on le déshy- drate et on le concentre pour obtenir une huile (1,72 g). Par cristallisation dans le pentane, on obtient 1,41 g d'une substance solide blanche fondant à 72-76'. 6 (ppm, CDCl3): 7,3 (15H, m, aromatiques) , 4,4 (3H, m, NCH2O et H-4), 3,22 (3H, s, CH3), 2,76 (2H, m, H-3). 4. 1-(méthoxyéthoxyméthyl)-4-tritylthio-2- azétidinone SC3 SC3 o __N s H N On ajoute sous agitation énergique 345 mg (1 mmole) de 4tritylthio-2-azétidinone et 187 mg (1,5 mmole) de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle A une suspension de 322 mg (1 mmole) de bromure de tétrabutylammonium et de mg (1,1 mmole) d'hydroxyde de potassium (à 85 %) dans ml de dichlorométhane refroidi à 5 . On agite le mélange Èla température ambiante pendant 2 heures, on évapore le solvant et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique déshydratée est concentrée en laissant 415 mg d'une huile visqueuse. Une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluée avec un mélange d'éther (5 %) et de dichloro- méthane, donne 206 mg (48 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.5 (ppm, CDC13): 7,30 (15H, m, aromatiques), 4,57 (2H, AB quartet, N-CH0O), 4,46 (1H, dd, H-4), 3,50 (4H, s,OCH2)CH2), 3,30 (3H, s, CH3), 2,75 (2H, m, H-3). 5. 1-(2'-tétrahydropyranyl)-4-tritylthio-2- azétidinone Sc% N J On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (1,6 M, 1, 6 ml, 2,56 mmoles) à une solution de 863 mg (2,5 mmoles) de 4-tritylthio2-azétidinone dans du THF maintenu à -78 . Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 560 mg (4,7 mmoles) de 2-chlorotétrahydropyrane et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante en 1,5 heure. La solution réactionnelle est diluée à l'acétate d'éthyle, lavée à la saumure, déshy- dratée et concentrée en laissant 635 mg d'une huile. Par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluée avec un mélange de dichlorométhane et d'éther, on obtient un' mélange des isomères indiqués dans le titre, contaminé' avec un peu de substance de départ. ú (ppm, CDCl3): 7,28 (15H, m, aromatiques), 4,4 (H, dd, H-4), 2,9-2,2 (2H, m, H-3), 4,1-3,2 et 2,2-0,7(tétrahydropyranyle). B. Préparation de 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-1-méthoxyméthyl- 4-tritylthio-2-azétidinones H scNsc% xSCf3 aSCf3 N oj- N a) isomère (1'S, 3S,4R et l'R,3R,4S)(isomère C) On prépare une solution de diisopropylamidure de lithium dans 5 ml de TH? à -78 C à partir de n-butyl- lithium (1,6 M, 1,0 ml, 1,6 imole) et de diisopropylamine (0,25 ml, 1,84 mmole). Au bout de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 491 mg (1,42 mmole) de 1- méthoxyméthyl-4-tritylthio-2-azétidinone dans 6 ml de THF et on agite la solution pendant 15 minutes. On ajoute goutte à goutte 3,0 ml d'acétaldéhyde puis, au bout de 20 minutes, 30 ml d'eau. On acidifie le mélange à un pH égal à 3 par addition d'acide chlorhydrique à 2 % et on l'extraitavec 5x20 mI d'acétate d'éthyle. Les phases orga- niques rassembiees sont lavées à la saumure, déshydratées et concentrées en laissant une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther: 440 mg, 80 %, point de fusion 188,5-189 C. Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 7,3 (15H, m, aromatiques), 4,37 (2H, ABq, N-CH2O), 4, 32 (1H, d, J=2, H-4), 3,17 (3H, s, OCH3), 3,32-2,70 (2H, m, H-3 et H-5), et 1,12 ppm (3H, d, J=7, CH3). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C26H27N03S: 72,02 6,28 3,23 7,39 Trouvé: 71,99 6,02 3,21 7,40 b) (1'S,3S, 4R et 1'R, 3R,4S) et (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) (isomères C et B) On prépare une solution de 0,482 mmole de diiso- propylamidure de lithium à -78 C dans 3 ml d'éther anhydre à partir de butyllithium (0,191 ml) de solution 2,52 M dans l'hexane (0,482 mmole) et de diisopropylamine (0,067 ml, 0,482 mmole). Au bout de 20 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,171 g (0,439 mmole) de (4R et 4S) 1-méthoxyméthyl-4-tritylthio-2-azétidinone dans un mélange de 1 ml d'éther anhydre et de 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite la solution claire résultante à -78 C pendant 15 minutes. On ajoute ensuite une solution de fluorure de tétrabutyl-ammonium (0,96 ml de solution 0,5 M dans le THF, 0,48 mmole). Il se forme un précipité accompagné du développement d'une légère couleur rose. Au bout de 5 minutes a -78 C, on désactive le mélange réactionnel par addition d'acétaldéhyde fraîchement distillé (0,2 ml, excès) et on continue d'agiter pendant encore 15 minutes. On conduite le traitement par addition à une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraction avec 2 x 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure et déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient 0,228 g d'une huile qu'on chromatographie sur 10 g de gel de silice. Un mélange de benzene et d'acétate d'éthyle à 6:4 donne 0,106 g (récupération 62 %) de substrat et un mélange des deux alcools isomères que l'on sépare par chromatographie sur des plaques à couche épaisse (même système de solvants). L'alcool dont la valeur de Rf est élevée (0, 033 g, 17 %) est identique à l'isomère ci-dessus (isomère C): point de fusion 188,5-189 C (éther-dichloro- méthane). L'alcool dont la valeur de0Rf est faible (0,030 g, 16 %) (isomère B) est obtenu sous la forme d'une huile qui cristallise avec difficulté dans les hexanes: point de fusion 94-95 C. Spectre infrarouge (CH2C12) vmax: 3600 (OH), 1760 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 6,9-7,5 (15H, m, aromatiques), 4,2 (2H, centre de ABq, J=11,5, CH2-O-CH3), 4,28 (IH, d, J=2,0, 4-H), 3,65 (1H, centre d'un large sextet, H-1'), 3,3 (1H, dd, J3,4 trans=2'5' J3,1 5,5, H3), 3,15 (3H, s, OCH3), 1,55 (1H, large s, OH-1') 1,05 (3H,d,J=6,5, H-2'). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C26H27N03S: 72,02 6,28 3,23 7,39 Trouvé: 71,77 6,36 3,15 7,43 C. Préparation de la trans-3-acétyl-1-méthoxyméthyl-4- tritylthio-2-azétidinone o c3 LDEtOAc N EtOAc3 O o On prépare du diisopropylamidure de lithium sous atmosphère d'azote à -78 C de la manière usuelle à partir de 0,34 ml (2,4 mmoles) de diisopropylamine et de n-butyl- lithium (1,1 ml d'une solution 2,2 M dans l'hexane, 2,4 mmoles) dans 3 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,78 g (2 mmoles) de 1-méthoxyméthyl-4- tritylthio-2-azétidinone dans 3 ml de THF et, après agita- tion à -78 C pendant 20 minutes, on ajoute 0,53 g (6 mmoles) d'acétate d'éthyle en une seule portion et on continue d'agiter pendant 3/4 d'heure à -78 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et on le lave avec une solution de chlorure d'ammonium, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir une huile (0,7 g). On effectue la purification par chromatographie sur 20 g de gel de silice, en effectuant l'élution avec des quantités croissantes d'éther dans le benzène. Les fractions intéres- santes sont concentrées en donnant le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile incolore (0,32 g, 37 %); résonance magnétique des. protons (CDC13) 6:7,7-6,8 (15H, aromatiques), 4,85 (1H, d, J=2, H-4), 4,5 (2H, s, N-CH2-O), 3,9 (1H, d, J=2, H-3), 3,22 (3H, s, CH3) et 2,0 ppm (3H, s, CH3). Spectre infrarouge vmax: 1770, 1710 cm-1. D. Préparation de la trans-3-acétyl-1-(tertio-butyldiméthyl- silyl)-4-tritylthio-2-azétidinone c3 LDA 3 3tBu EtOAc 3 s?- Bu (CH)2 \(CH3) 3 2 3 2 On prépare du diisopropyl-amidure de lithium de la manière usuelle à partir de 0,18 ml (1,24 mmole) de diisopropylamine et de n-butyllithium (0,78 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane, 1,24 mmole) dans 8 ml de THF. On ajoute goutte à goutte à -780C une solution de 0,46 g (1 mmole) de 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-4-trityl- thio-2-azétidinone dans 8 ml de THF. Après une période d'agitation de 5 minutes, on ajoute 1 ml d'acétate d'éthyle en une seule portion et on agite le mélange pendant 3 heures à -78 C. On l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique froid (0,5N) à un pH égal à 6 et on l'extrait avec 2 x 20 ml -- d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées et concentrées en donnant 0,5 g d'une huile qui cristallise dans le pentane: poids total 200 mg, 40 %; point de fusion 122-1240C. Spectre infrarouge vmax: 1750, 1710 cm1. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8-7,1 (15H, m, aromatiques), 4,83 (1H, d, J=2, H-4), 3,38 (1H, d, J=2, H=3), 1,80 (3H, s, CH3), 0,92 (9H, s, Bu) et 0,3 ppm (6H, s, CH3). E. Préparation de la trans-l-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- formyl-4-tritylthio-2-azétidinone o 0, SC3 H3 i (CH3)2 (CH3) t-Bu t-Bu On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de n-BuLi 1,5 M (1,6 ml, 2,4 mmoles) à une solution refroidie à -78 C, de 0,34 ml (2,4 mmoles) de diisopropylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g (2,18 mmoles) de 1-(tertiobutyldimé- thylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 5 ml de tétra- hydrofuranne et on maintient sous agitation pendant 30 minutes. On ajoute 0,8 ml (9,9 mmoles) de formiate d'éthyle et on agite la solution refroidie pendant 10 minutes. Le mélange.réactionnel est lavé successivement avec 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N froid, 6 ml de bicarbonate de sodium 1M, ml d'eau et de la saumure. La phase organique est déshydra- tée sur du sulfate de magnésium, évaporée et cristallisée dans du pentane en donnant 810 mg (76 %) de formiate sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 132-133 C. Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 1760, 1715 cm 1. Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 9,0 (1H, d, J=1,25Hz), 7,30 (15H, m), 4,7 (1H, d, J=1,5Hz) et 3,5 ppm (1H, t, J=1,5 Hz). Remarques: a) la diisopropylamine est distillée sur de l'hydrure de calcium et conservée sur de l'hydroxyde de potassium b) le tàtrahydrofuranne est distillé sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium et O conservé sur un tamis moléculaire de 3 A c) le formiate d'éthyle est agité à la tempé- rature ambiante avec du carbonate de potas- sium puis distillé sur P205. d) le n-butyllithium est titré à l'acide chlorhydrique iN. F. Préparation des 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'- hydroxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinones (4 isomères) OH SCcb3SC%3 sca) V 3_3 JI, /-Bu N tBu C>\SiZ - Jo XSiX (Me) \(Me) 2 On ajoute en 5 minutes du n-butyllithium (1,6M, 3,4 ml, 5,44 mmoles) à une solution de diisopropylamine (0,847 ml, 6,23 mmoles) dans 30 ml de THF maintenu a -780C. Au bout d'une demi-heure, on ajoute une solution de 2,0 g (4,4 mmoles) de 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)4-tritylthio- 2-azétidinone dans 20 ml de THF. 15 minutes plus tard, on ajoute 10 ml d'acétaldéhyde en une seule portion et,après un autre laps de temps de 15 minutes, on ajoute 100 ml d'eau. On acidifie le mélange (pH 5-6) par addition d'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec 3 x 30 mi d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques avec de la saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir une huile qui consiste en un mélange de 4 isomères d'après la chromatographie sur couche mince (isomères marqués A, B, C et D, par ordre décroissant de polarité). Par cristallisation du résidu huileux dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane, on obtient les isomères B et C sous la forme d'une substance solide blanche et il reste les isomères A et D dans les liqueurs- mères. Les quatre composés purs sont obtenus par chromato- graphie préparative("Waters ", 500) de la substance solide et des liqueurs-mères ci-dessus. Les proportions relatives sont les suivantes: A, 17 % ' B, 32 %; C, 39 %; D, 12 %. Dans la réaction ci-dessus, lorsqu'on remplace le tétra- hydrofuranne par l'éther et que l'on-désactive le mélange réactionnel au bout d'une minute à -780C, les proportions relatives de A, B, C et D sont les suivantes: 12,9 %, 30,5 %, 38,2 % et 18,4 %. Dans l'éther, lorsqu'on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20 C en deux heures avant la désactivation, les proportions sont les suivantes: 13,4 %, 24,6 %, 44 % et 18 %. Lorsqu'on ajoute un équiva- lent molaire de bromure de magnésium anhydre au mélange réactionnel, les proportions deviennent: 19,2 %, 19,7 %, ,1 % et 31 %. Isomère A: Cet isomère a une stéréochimie cis en C3-C4. Il s'agit d'un mélange racémique composé de l'énantiomorphe (1'S, 3R, 4R et de l'énantiomorphe (1'R, 3S, 4S). Les composés obtenus ultérieurement à partir du composé A sont appelés "isomère A". Ils consistent en un mélange d'énantiomorphes et ont la même configuration en C1,, C3 et C4. Les composés dérivés du composé A, par une réaction qui s'effectue avec inversion de la configura- tion, sont appelés "isomère D", si l'inversion a lieu en C1, et 'isomère C", si l'inversion a lieu en C3; point de fusion 152-153'C. Spectre de résonance magnétique des pro- tons (CDC13)6 8,0-6,8 (15H, m, aromatiques), 4,30 (1H, d, J=5,5, H-4), 3, 78 (1H, m, H-1'), 3,10 (1H, dd, J=5,5, J=10, H-3), 1,22 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,95 (9H, s, Bu), 0,27 (6H, 2s, CH3). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C30H37N02Si: 71,52 7,40 2,78 6,36 Trouvé: 71,28 7,41 2,48 6,19 Isomère B: Cet isomère possède une stéréochimie trans en C3-C4. I1 s'agit d'un mélange racémique composé de l'énantiomorphe (1'R, 3S, 4R)et de l'énantiomorphe (1'S, 3R, 4S). Des composés ayant la même configuration en C1,, C3 et C4 sont appelés "isomère B"; spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1745 cm-1 (C=O); point de fusion 158-159 C. Résonance magnétique des protons (CDCl3)6:7,60-7,10 (15H, m, aromatiques), 4,02 (1H, d, J=0,8 H-4), 3,32 (1H, dd, J=3,0, J=0,8, H-3), 3,55-3,15 (1H, m, H-1'), 0,88 (12H, CH3 et t-Bu), 0,16 (6H, s, CH3); Isomère C: Cet isomère possède une stéréochimie trans en C3-C4. I1 s'agit d'un racémate formé de l'énan- tiomorphe (1'S, 3S, 4R)et de l'énantiomorphe (1'R, 3R, 4S). Des composés ayant la même configuration en C1,, C3 et C4 sont appelés"isomère C". Point de fusion 134-136 C. Résonance magnétique des protons (CDCl3) &: 7,60-7,10 (15H, m, aromatiques), 4,32 (1H, d, J=1,8, H-4), 3,02 (1H, dd, J=2,7, J=1,8, H-3), 3,0-2,5 (1H, dq, J=2,7, J=6, H-1'), 1,02 (3H, d, J=6, CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CH3); spectre infrarouge (CHCl3) vmax: 1735 cm- 1 (C=O). Isomère D: Cet isomère possède une stéréochimie cis en C3-C4. I1 s'agit d'un racémate composé de l'énantio- morphe (1'R, 3R, 4R)et de l'énantiomorphe (i'S, 3S, 4S). Des composés ayant la môme configuration en C11,, C3 et C4 sont appelés "isomere D". Point de fusion 171-172 C. Résonance magnétique des protons (CDC13): 7,80-6,90 (15H, m, aromatiques), 4,70 (1H, d, J=4,5, H-4), 3,02 (1H, dd, J=4,5, J=0,5, H-3), 2,39 (1H, dq, J=O,5, J=6,5, H-1'), 1,0 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,32 (6H, s, CH3). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C30H37N02SSi: 71,52 7,40 2,78 6,36 Trouvé: 71,27 7,43 2,51 6,31 OH b) BH- b) a SCC3 4 scf3 N tBu N /B M--N ij Ov---0 'Si \Me2 \Me2 2 isomères trans On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de 1,0 g (2 mmoles) de trans-3-acétyl-1-(tertio- butyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 30 ml de THF à une suspension refroidie (0"C) et sous agitation de 0,38 g (10 mmoles) de borohydrure de sodium dans 120 ml de THF. Le bain de glace est retiré et le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures. Il est versé dans de l'acide chlorhydrique refroidi à la glace (1N, pH 6), agité pendant 15 minutes et extrait à I'éther (3 fois). Apres avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir 1,04 g d'une huile qu'on fait cristalliser dans du pentane pour obtenir les composés indiqués dans le titre, sous la forme d'un mélange à 70:30 des isomères C et B. Point de fusion 119-121 C (rendement 84 %). o OH cC3 -s c3 C) 2 si (CH 3)2,--,si (CH) N- 2 Isomère B On refroidit à 0 C une suspension de 4,78 g (15 mmoles) d'iodure cuivreux dans 50 ml d'éther et on traite cette suspension sous atmosphère d'azote avec une solution 1,9 M de méthyllithium (26 ml, 50 mmoles). On agite la solution brune à 0 C pendant 10 minutes puis on la refroidit à -60 C et on la traite en y ajoutant goutte à goutte 2,43 g (5,0 mmoles) de trans-l-l(tertio-butyl- diméthylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio-2-azétidinone dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 40 ml d'éther. On continue d'agiter pendant 3 heures. On laisse la solution se réchauffer à -40 C et on la traite en y ajoutant soigneusement une solution 1M de chlorure d'ammonium. On filtre le mélange sur "Celite" et on lave la phase organique avec une solution 1M de chlorure d'amnonium (3 x 5 ml) puis de la saumure et on la déshy- drate sur du sulfate de sodium. Par filtration puis évaporation, on obtient un alcool (isomère B) qu'on fait cristalliser dans du pentane chaud pour obtenir 1,6 g (65%) de composé fondant à 160-161 C. Spectre infrarouge - (CHiC13) vmax: 1730 cm-. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,32 (15H, m), 4,05 (1H, s), 3,4 (1H, d, J=3H4, 3,25-3,55 (1H, m), 1,6 (1H, s), 0,9 (12H, s) et 0,1 ppm (6H, s). Remarques: a) le tétrahydrofuranne et l'éther ont été distillés sur L.A.H. b) le méthyllithium a été titré à l'acide chlorhydrique 1N c) l'iodure de cuivre (I) a été purifié par extraction continue au tétrahydrofuranne anhydre dans un extracteur Soxhlet pendant 18 heures, puis déshydraté sous vide dans undessiccateurà pentoxyde de phosphore pendant 18 heures. OH ó /Y sc3 -C 3 Sc"3 SC_ _3 tBu On ajoute 0,1 ml (0,1 mmnole) d'iodure de méthylmagnésium goutte à goutte à une solution refroidie (0 C) sous agitation de 25 mg (0,05 mmole) de trans-1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio-2- azétidinone dans 2 ml de THF. On agite la solution pendant 1,5 heure à 0 C, on la verse sur une solution de chlorure d'ammonium, on l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait à l'éther. Par déshydrata- tion et concentration des extraits organiques, on obtient une huile formée de la substance de départ et d'une petite quantité d'un mélange des deux composés trans indiqués dans le titre, avec predominance de l'isomère B. F. Préparation de la ( silyl)-3-(1'-triméthylsilyloxy-1'-éthyl)-4-tritylthio- 2-azétidinone (isomère C) Si- ccp3 s SC43 On agite à la température ambiante une solution de 15 mg (0,3 mmole) de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S)- 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone et de 35 mg (0,30 mmole) d'azido- triméthylsilane dans 6 ml de THF anhydre jusqu'à disparition de la substance de départ (15 minutes). Par purification du mélange réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice (chlorure de méthylène), on obtient le composé désiré sous la forme d'une substance solide blanche (128 mg, 74 %) fondant à 144-146 C. Résonance magnétique des protons (CDC13)S: 7,10-7,60 (15H, m, aromatiques), 4,30 (1H, d, J=1,5, H-4), 2,252,89 (2H, m,H-3, H-i'), 0,82-1,07 (12H, m, t-Bu, H-2'), 0,27 (6H, s, CH3), -0,10 (9H, s, -O-Si(CH3)3). Spectre infrarouge (CHC13): vmax: 1736 cm-1 (C=O). G. Préparation de la (1'S,3R,4R et 1'R,3S,4S) l'(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- (1'-méthoxymêthoxyéther-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidi- none (isomère A) OH 20CH3 acf3 C sce3 N (.Me) si (Me) O N 2 (e) t-Bu t-u On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (environ 12,5 ml de solution 1,6 M dans l'hexane, 20 mmoles; quantité juste suffisante pour obtenir une coloration rose persistants) à une solution de 10,1 g (20 mmoles) de (1'S, 3R,4R et 1'R,3S,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- (l'-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère A) dans 100 ml de THF, maintenu à -78 . Après une période d'agitation de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 ml (24 mmoles) d'éther de bromométhoxyméthyle dans 30 ml de THF. On agite le mélange pendant une heure à -78 et pendant deux heures à la température ambiante et on le verse dans 200 ml de solution de chlorure d'ammonium. Par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml), lavage à la saumure, déshydratation sur du sulfate de sodium et concentration, on obtient le composé brut indiqué dans le titre qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice élué avec des quantités croissantes d'éther dans le benzène (10,4 g, 95 %). Résonance magnétique des protons (CDC13) d: 7,1-7, 5 (15H, m, aromatiques), 4,47 (1H, d, H-4), 4,23 (2H, ABq, J=7, O-CH2-O), 3,1-3,4 (2H, m, H-3 et H-1'), 3,23 (3H, s, O-CH3), 1,37 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,97 (9H, s, Bu) et 0,25 ppm (6H, 2s, CH3). H. Préparation de la (l'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) 1-(tertio-butyldiméthyl- silyl)-3-(1' -formxyloxy-1 '--éthyl)-4-tritylthio-2- azétidinone (isomère C) H HO X cqf3. c3 On agite à la température ambiante une solution de 50 mg (0,1 mmole) de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R,4S) 1-(tertio- butyldiméthylsilyl)-3-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-4-tritylthio- 2-azétidinone (isomère C), 100 mg (0,4 mmole) de chlorure de p-bromobenzènesulfonyle et 24 mg (0,2 mmole) de dimé- thylaminopyridine dans 3 ml de DMF, jusqu'à disparition de la substance de départ (0,5 heure). On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le composé indiqué dans le titre est purifié par chromatographie sur colonne. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,80 (1H, s, CHO), 7,20-7,66 (15H, m, aromatiques), 3,90-4,36 (1H, m, H-t'), 4,07 (1H, d, J=2, H-4), 3, 22 (1H, large s, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,5, H-2'), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,31 (6H, s, di-CH3). I. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,-4S) 1' (tertio-butyldiméthylsilyl)- 3-(1 '-acétoxy-1 '-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) OH OAc STÈr Ac 0 Tr Il I On agite à la température ambiante pendant heures une solution de 13,85 g (27,5 mmoles) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) l-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- (1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 75 ml de pyridine et 50 ml d'anhydride acétique (préparé à 0 ). On chasse les réactifs par évaporation (les dernières traces étant éliminées par distillation azéotropique trois fois avec du toluene) et il reste une substance solide à peu près blanche. Le dérivé brut est cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole en donnant le composé pur indiqué dans le titre (97,5 %). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6:7,64-7,03 (15H, m, H aromatique), 4,60 (1H, m, J=6, H-i'), 3,92 (1H, d, J=2, H-4), 3,55 (1H, dd, J=2, J=6, H-3), 1,79 (3H, s, CH3CO), 0,98 (3H, d, J=6, CH3), 0,88 (9H, s, t-butyle), 0,12 (6H, s, CH3). Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 1775, 1740 cm1 3 ma (C=0). J. Préparation de la 1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-para.-nitroben z l- diocarbonyl -1 '-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (4 isomères) H ocO PNB olxgCf3 a 2S n XSçi N i/M e 2 --- N /sie2 \tBu \tBu * "Isomère C": On ajoute goutte à goutte du n- butyllithium (8,8 ml de solution 1,6 M dans l'hexane, 14 mmoles; quantité juste suffisante pour obtenir une colo- ration rose permanente) à une solution de "l'isomère C" de la 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1 '- ethyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (6,55 g, 13 mmoles) dans ml de THF, maintenu à -78 C. Apres une période d'agi- tation de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solu- 2476-089 tion de 3,2 g (14,8 mmoles) de chloroformiate de para- nitrobenzyle dans 30 ml de THF. On agite le mélange pendant une heure à 78 C et on le verse dans 100 ml de solution de chlorure d'ammonium. Par extraction avec 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle, lavage à la saumure, déshydratation et concentration, on obtient 11 g de substance brute. Le composé indiqué dans le titre est obtenu par chromatogra- phie sur 220 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec des quantités croissantes d'éther dans le benzène. Rendement: 93 %, point de fusion 118-119 C (éther). Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 8,35-7 (19H, m, aromatiques), 5,12 (2H, s, benzyle), 4,08, (1H, d, 9=1,8, H-4), 4-3,5 (1H, dq, J=6,5, J=2, H-i'), 3,10 (1H, dd, J=2, J=1,8, H-3), 1,2 (3H, d, J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s, Bu) et 0,30 ppm (6H, 2s, CH3). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1745 cm1 (C=0).- Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C38H42N206SiS 66,83 6,20 4,10 4,69 Trouvé: 66,90 6,26 4,11 4,59 "Isomère B": L'"isomère B" de la 1-(tertio- butyldiméthylsilyl)-3- (1 '-hydroxy-1 '-éthyl)4-tritylthio-2- azétidinone, traité de la manière décrite ci-dessus, donne "l'isomère B" de la l1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'- paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-4-tritylthio-2- azêtidinone sous la forme d'une mousse; 95 %. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,32-6,90 (19H, m, aromati- ques), 5,1 (2H, s, benzyle), 4,65-4,20 (1H, m, H-i'), 3,97 (1H, d, J=1,5, H-4), 3,58 (1H, dd, J=1,5, J=5,8, H-3), 1,1 (3H, d, CH3), 0,7 (9H, s, Bu et 0,2 ppm (6H, s, CH3). Spectre infrarouge (pellicule) v max: 1755, 1740 cm-1 max (C=0). "Isomère A": L'"isomère A" de la 1-(tertio- butyldiméthylsilyl)-3-(1 '-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio- 2-azétidinone, traité de la manière indiquée ci-dessus, donne "l'isomère A" pur de la 1-(tertio-butyldiméthyl- silyl)-3-(I '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-I t-éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone sous la forme d'une huile. Rendement 95 %. Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6 8,3-6,7 (19H, m aromatiques), 4,95 (2H, ABq, benzyle), 4,53 (1H, p, J=7,5, J=7,5, H-1'), 4,31 (1H, d, J=6, H-4), 3,32 (1H, dd, J=6, J=7,5, H-3), 1,44 (3H, d, J=6, 5), 0,95 (9H, s, tBu) et 0,2 ppm (6H, 2s, CH3). "Isomère D": De même, l'"isomère D" de la 1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone donne l'"isomère D" pur de la 1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1 '-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone, en un ren- dement de 90 %. Résonance magnétique des protons (CDCl3) : 8,3-6,7 (19H, m, aromatiques), 5,20 (2H, ABq, benzyle), 4,72 (1H, d, J=5, H-4), 3,50 (1H, dq, J=6,5, J=0,5, H-1'), 2,85 (1H, dd, J=0,5, J=5, H-3), 1,03 (3H, d, J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s, t-Bu) et 0,35 ppm (6H, s, CH3). Point de fusion -132 C. Analyse: C % H % N % S % Plu pu 8 342N206 S66,83 6,20 4,10 4,70 Trouvé: 66,56 6,28 3,96 4,89 K. Préparation de la (1'S,3S,4R et 3'R,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- (1' -méthanesulfonyloxy -1 '-éthyl) -4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) OH OMs SC3 sC'3 N N 'Si (CH3) (CH Xt-Bu \ 3 2 t-Bu On traite à 5 C avec 0,99 g (8,6 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et 0,87 g (8,6 mmoles) de triéthylamine une solution de 2,0 g (4 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S)-1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- (1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) dans 80 ml de dichlorométhane. Après agitation à la température indiquée pendant une heure sous atmosphère d'azote, on lave la solution avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 1,9 g (81,9 %) de mésylate, fondant à 120-122 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,13-7,61 (15H, m, aromatiques), 4,50 (1H, d, J=2, H-4) , 3,62 (1H, dq, J=6,5, 2, H-1'), 2,96 (1H, dd, J=2,2 H-3), 2,84 (3H, s, méthanesulfonyle), 1,22 (3H, d, J=6,5, H-2'), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) et 0,30 ppm (6H, s, Si-(CH3)2. Spectre infrarouge vmax (CHC13): 1746 (C=O), 1343 et 1180 cm-1 (SO2). L. Préparation de la (l', 3S,4R et 1l'S,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- (1 '-méthanesulfonyloxy-1 -éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) OH - S s c3 Jur SCf3- aSCS3 Si+ XSi-4 sc' On agite à 5 C pendant une heure une solution de ,03 g (10 mmoles) de (i'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 1- (tertio- butyldiméthylsilyl)-3-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-4-tritylthio-2- azétidinone (isomère B), 2,52 g (22,0 mmoles)de chlorure de méthanesulfonyle et 2,23 g (22,0 nmoles) de triéthyl- amine dans 200 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite la solution avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu qui cristallise sous la forme d'une substance solide blanche lorsqu'on le triture dans l'éther (5,40 g, 93 %, point de fusion 127-131 ). Résonance magnétique des protons (CDCl3) I 6:7,20-7,63 (15H, m, aromatiques), 4,51 (1H, dq, J=5,0- 6,2, H-1'), 4,10 (1H, d, J=2,0, H-4), 3,60 (1H, dd, J=5,0- 2,0, H-3), 2,03 (3H, s, -CH3), 1,01 (3H, d, J=6,2, H-2'), 0,90 (9H, s, tBu), 0,12 (6H, s, -CH3). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1745 cm1 (C=O). M. Preparation de la (1'S,3S,4R et 1'R, 3R,4S 3-(1'-p-bromobenzènesulfonyloxy- Il '-éthyl)-1-(tertio-butyldimethylsilyl) -4-tritylthio-2- azétidinone (Isomère C) OEiH ' OSO2 Br scCf3 SC% On refroidit à -78 C une solution de 2,5 g (5 nmnoles) de (1'S,3S,4R et 1-'R,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthyl- silyl) -3-(1'-hydroxy-1' -éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) dans 100 ml de THF anhydre et on la traite avec 2,38 ml (6 mmoles) de butyllithium 2,52 M dans l'hexane. Au bout de 3 à 4 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,53 g (6 mmoles) de chlorure de p-bromobenzènesulfonyle dissous dans du THF. On agite la solution à -78 C pendant 3 heures puis on la laisse se réchauffer à la température ambiante. On évapore ensuite le solvant et on purifie le produit désiré par chromatographie sur colonne (gel de silice, CH2C1 2); on obtient 3,36 g (94,6 %)de produit fondant à 142-144 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,68 (4H, s, benzènesulfonyle) , 7,28-7,60 (15H, m, aromatiques), 4,59 (1H, d, J=1,8, H-4), 3,68 (1H, dq, J=6,2, H-1'), 2,99 (1H, dd, J=1,8, 2,0,H-3), 1,18 (3H, d, J=6,2, H-2'), 1,08 (9H, s, t-Bu), 0,40 et 0,38 (6H, 2s, -CH3). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1749 cm1 (C=O). 3. ma N. Préparation de la (1'S,3R,4R et 1'R,3S,4S) 3-(1'--méthoxyméthyl-1'-éthyl)- 4-tritylthio-2-azétidinone (isomère A) OCH2OCH3 OCH20CH3 I cH t-B3 !IMe2 t-Bu On traite avec 2,7 g (42 mmoles) d'azoture de sodium une solution froide (0 C), dans le mélange HMPA-H20 (116 ml-13 ml), de l'isomère A de la 1-(tertio-butyldiméthyl- silyl)-3-(1'-méthoxymnéthy-l-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidi- none (11 g, 20 mmoles). On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant 30 minutes. On le verse ensuite dans 1,3 litre d'eau froide et on le déshydrate. Le composé indiqué dans le titre est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (7,2 g, 83 %) sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 173-174 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) c: 7,10-7 (15H, m, aromatiques), 4,85 (2H, ABq, J=7,4, O-CH2-O), 4,53 (1H,d, J=5,2, H-4), 4,42 (1H, s, N-H) , 4,15 (1H, m, H-1'), 3,5 (1H, m, H-3), 3,47 (3H, s, O-CH3), 1,5 (3H, d, J=6, CH3). Spectre infrarouge -(KBr) vmax: 3400-3500 (N-H) et 1760 cm-1 (C=O). O. Préparation de la (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-méthçxyméthyloxy-l1'-éthyl)- 4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) J H OCH20OCH Oc-4CCH STr 3 2 3 SrBrCH2OCR3)T2 NaN 2 STr N 0 J OYTr N Si On traite par addition goutte à goutte d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane (13,0 ml), jusqu'à coloration rose persistante, une solution froide (bain de neige carbonique et d'acétone) de 5,03g (10 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- (1'-hydroxy-1l'-éthyl)--4-tritylthio-2-azétidinone dans 50 ml de THF (distillé sur LAH). On ajoute goutte à goutte une solution dans le THF (20 ml) d'éther de bromométhyle et de méthyle (1,49 g, 0,97 ml, 1,19 mmole). On agite le mélange a -78 C pendant 30 minutes puis à 0 C pendant une période de 3 heures. On le verse dans une solution de chlorure d'ammonium refroidi à la glace et on l'extrait à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, lavées à l'eau, déshydratées sur du sulfate de magnésium et concentrées en donnant 5,83 g (100 %) de (1'S,3S,4R et i'R,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'méthoxy- méthyloxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone brute qui est débarrasséedu groupe protecteur de la manière indiquée ci-après: Une solution froide (bain de glace) du dérivé ci-dessus (5,83 g, 10 mmoles) dans un mélange de HMPA et H20 (90 ml-10 ml) est traitée avec 1,365 g (21 mmoles) d'azoture de sodium. Le bain de refroidissement est retiré et le mélange est agité à la température ambiante pendant une période de 2 heures. Il est ensuite versé lentement dans 900 ml d'eau refroidie à la glace et agité pendant minutes. Le précipité est recueilli par filtration et redissous dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée à l'eau et à la saumure et déshydratée sur du sul- fate de magnésium en donnant le composé indiqué dans le titre (3,0 g, 69, 3 %) fondant à 172-172,5 (acétate d'éthyle-hexane). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 3400 (N-H) et 1760 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,67-7,12 (15H, m, H aromatiques), 4,63 (2H, centre de ABq, J=6, O-CH2-O), 4,49 (1H, s, N-H), 4,40 (1H, d, J=3, H-4), 4,25-3,80 (1H, m, H-1'), 3,35-3,15 et 3,26 (4H, s + m, CH3 et H-3) et 1,30 ppm (3H, d, J=6, CH3). P. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-formyloxy-1'--éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) On chauffe à 50 C pendant 48 heures puis à C pendant 4 heures, une solution de (1'S,3S,4R et 1'R,3R, 4S) 3-(1'-p-bromobenzènesulfonyloxy-1'-éthyl)-1-(tertio- butyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) S dans 3 ml de DMF. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. Les phases d'ex- traction à l'éther sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées. Le composé indiqué dans le titre est obtenu sous la forme de cristaux blancs après purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, CH3CN (5 %)-CH2Cl2) (2 mg, 4,8 %). Point de fusion 131-132 C. Résonance magnétique des protons (CDCl3)6: 8,07 (1H, s, CHO), 7,24-7,56 (15H, m, aromatiques), 5,23 (1H, dq, J=6,4, 7, H-I'), 4, 38 (1H, dm, J=2,4, H-4), 4,25 (1H, s, NH), 3,20 (1H, dd, J=7, 2,4, H-3), 1,43 (3H, d, J=6,4, H-2'). Spectre infrarouge (CHCl3) v = 3400 (NH), 1765 {C=O), -1 3 Max 1725 cm (C=O). Q. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-acétoxy-1'-éthyl)-4- tritylthio-2-azétidinone (isomère B) OAc OAc STr NaN3 STr I[MPT r NH tBDMS On dissout 5,77 g (10,57 mmoles) de (1'R,3S,4R et 1'S, 3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-acétoxy-1l'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone pure dans un mélange chaud de 60 ml de HMPT et 10 ml d'eau. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on y ajoute 1,2 g de NaN3. On agite pendant 45 minutes (on suit la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince) et on verse le mélange réactionnel lentement dans 800 ml d'eau froide sous agitation. On agite le mélange pendant encore 20 minutes. On recueille la matière cristalline et on la lave à l'eau. On la redissout dans du chlorure de méthylène, on lave la solution deux fois à l'eau et une fois à la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On obtient par évaporation du solvant une mousse qui cris- tallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Rendement: 4,90 g (96,5 %) de produit fondant à 143-144,5 C. - Spectre infrarouge (CH2Cl2) vmax: 3395 (N-H), 1772, 1738 cm-1 (C=O). Résonance magnétique des protons (CDC13) 5: 7,9-6,8 (15H, m, H aromatique) , 5,12 (1H, centre de dq, J=6,5, 7,5, H-1'), 4,33 (1H, d, J=2,8, H-4), 4, 20 (1H, ls, N-H), 3,17 (1H, ddd, J3-1 =7,5, J3_4= 2,8, J3_NH=, H-3), 2,1 (3H, s, CH3CO), 1,35 (3H, d, J-6,5, CH3). R. Préparation de la 3-(1'-hydroxy-1'--thyl)-4-trityl- thio-2-azétidinone (mélange de 4 isomères) OAc OH c c - SCQ3D ___ SC 3 Ac2 oSCc3 scqLA CI 3 CH3_______ 3.pyridine CH-CHOC s i(CF) 33 Si+ DÉF -N (Et) 3Si+C 3c %3 On prépare une solution de 0,74 mmole de diisopropyl- amidure de lithium (1) dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre à partir de 0,103 ml (0,74 mmole) de diisopropyl- amine et de BuLi (0,29 ml de solution 2,52 M dans l'hexane). Apres 30 minutes à -78 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,292 g (6,99 mmoles) de la (R et S) 1-trimé- thylsilyl-4-tritylthio-2-azétidinone dans 2 ml de tétrahy- drofuranne anhydre. Au bout de 5 minutes, on ajoute en une seule fois un excès de 0,2 ml d'acétaldéhyde fraîchement distillé. Au bout de 20 minutes à -78 C, la chromatographie sur couche mince indique la disparition totale des substances de départ et le mélange réactionnel est désactivé par addi- tion à une solution saturée de chlorure d'ammonium. Par extraction avec 2 x 25 ml d'acétate d'éthyle puis lavage des phases organiques rassemblées avec du chlorure d'ammonium saturé et de la saumure, puis déshydratation sur du sulfate anhydre de magnésium, on obtient une huile jaune apres évaporation du solvant. Par filtration de cette huile sur du gel de silice (10 g, élution avec un mélange à 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle), on obtient un mélange d'alcools (0,215 g, 80 %). Ce mélange (spectre de résonance magnétique des protons) ne peut pas être séparé ni par chro- matographie en phase liquide à haute performance, ni par chromatographie sur couche mince. a: Acétylation Par acetylation d'une portion aliquote du mélange (0,065 g) avec de l'anhydride acétique en excès (1,0 ml)et de la pyridine (1,4 ml), on obtient un mélange d'acétates. L'analyse par chromatographie en phasp liquide à haute performance indique la présence de quatre composants (2): a) 34,6 %; b)17,4 %; c) 30, 1 %; d) 17,9 %. Le composé a) est identique à. l'isomère B, d'après une comparaison directe (chromatographie en phase liquide à haute. performance)(4). b: Dérivés de tertio-butyldiméthylsilyle Le mélange d'alcools (0,121 g, 0, 34 mmole) est traité avec 0,117 g (0,776 mmole) de tertio-butyldiméthyl- chlorosilane et 0,10 ml (7,14 mmoles) de triéthylamine dans 1 ml de diméthylformamide anhydre pendant 36 heures à la température ambiante. Apres dilution à l'acétate d'éthyle, la solution est lavée avec du chlorure d'ammonium saturé et elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium anhydre. On obtient par évaporation 0,716 g d'une huile qui contient quatre composants d'après la chromatographie en phase liquide à haute performance: a = 3,7 %; b = 60,6 %; c = 31,1%; d = 4,6 % (l'identité de chacun n'a pas été établie) (4). REMARQUES: () Le butyllithium et le lithium-hexaméthyl- disilazane sont inefficaces. (2) Par ordre de polarité croissante. (3) L'acétylation du produit dérivé de la 1-tertio- butyldiméthylsilyl-4-tritylthio-2-azétidinone donne les proportions suivantes: d = 29,5 %; c = 24,1 %; b = 33,8 %; a = 12,6 %. (4) La réaction d'un mélange d'alcools dérivés de (R et S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2- azétidinone donne les proportions suivantes: a = 5,2 %; b = 41,3 %; c = 48 %; d = 4,6 %. S. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-1-(l'-benzoxy-1l'--éthyl)- 4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) MsO ocO4 sc4. N N O 0 H On chauffe à 90 C pendant 7,5 heures une solution de 0,95 mg (2 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'- méthanesulfonyloxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) et de 432 mg (3 mmoles) de benzoate de sodium dans 10 ml de mélange de DMF et d'eau (10 %). Ensuite, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu, purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de CH3CN-CH2C12), donne le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide blanche (108 mg, 23,2 %), fondant à 158 C. Résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 7,03-8,25 (20H, m, aromatiques), 5,32 (1H, dq, J=6,1, 9, H-1i'), 4,40 (1H, d, J=2,5, H-4), 4, 30 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J=9, 2,5, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,1, H-2'); spectre infrarouge (CHC13) vmax: 3400 (N-H), 1765 (C-O), 1715 cm- 1 (C=O). T. Préparation de la 3-(1'-para-nitrobenzyldioxy- carbonyl-l'''-é'thylT)--4-tritylthib-2--azétidinone (4 isomères) O P2NB scq3 NO2M \tBu "Isomère C" a) On agite pendant deux jours à la température ambiante une solution de 1,3 g de "l'isomère C" de la 1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans un mélange de 5 ml de TFA, 5 ml d'eau, 20 ml de dichlorométhane et 30 ml de méthanol. On dilue la solution avec de l'eau et on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, déshydratées et concentrées en laissant une huile. Par cristallisation dans l'éther, on obtient 902 mg du composé pur indiqué dans le titre, fondant à 78- C. Résonance magnétique des protons (CDC13)C: 8,25-6,75 (19H, m, aromatiques), 5,21 (2H, s, benzyle), 5,05 (1H, m, H-I'), 4,40 (1H, s, N-H) , 4,27 (1H, d, J=2,8, H-4), 3,37 (1H, dd, J=5,3, 2,8, H-3) et 1,37 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). Spectre infrarouge (CHCl3) Vmax: 3390 (N-H), 1765 et 1745 (épaulement) (C=O) et 1525 cm-1 (NO2). b) On traite à l'azoture de sodium (1,82 g, 27,9 mmoles) une solution froide (0 C) dans un mélange de HMPT et d'eau (90 ml-19 ml) de "l'isomère C" de la 1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (9,11 g, 13,3 mmoles). On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant 30 minutes. On le verse ensuite dans un litre d'eau et on l'extrait avec 5 x 200 ml d'éther. Les fractions d'éther sont rassemblées et lavées a l'eau (5 x 200 ml), une fois à la saumure, puis déshydra- tées sur du sulfate de magnésium. A titre de variante, attendu que le composé indiqué dans le titre précipite par dilution à l'eau, on le sépare par filtration et on le fait recristalliser dans l'éther. On en obtient 7,22 g (89 %) fondant à 78-80 C. "Isomère B" On prépare "l'isomère B" de la 3-(1'-paranitroben- zyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus à propos de "l'isomère C"'; 92 % (point de fusion = 155,5 - 156 C après recristallisation dans l'éther). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,25-6,80 (19H, m, aromatiques), 5,20 (2H, s, benzyle), 4,95 (1H, m, H-1'), 4,35 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,17 (1H, s, N-H), 3,20 (1H, dd, J=10,8, J=2,9, H-3) et 1,40 ppm (3H, d, J=7,5, CH3) ; Spectre infrarouge (CHC13) v ax: 3480, 3390 (N-H), 1772, 1750 (C=O), et 1525 cm (NO2). Analyse C % H % N % S % Calculé pour C32H 28N206S 67,59 4,96 4,93 5,64 Trouvé: 67,48 4,98 4,92 5,67 "Isomère A" On prépare "l'isomère A" de la 3-(1'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus à propos de "l'isomère C". Point de fusion 205-206 C. Spectre de réso- nance magnétique des protons (CDC13)S:8,2-6,7 (19H, m, aromatiques), 5,22 (2H, ABq, benzyle), 5,57-4,85 (1H, m, H-1'), 4,65 (1H, N-H), 4,50 (1H, d, J=6,5, H-4), 3,65 (1H, dd, J=6,5, 12, JNH=1, H-3) et 1,52 ppm (3H, d, J=7,5). "Isomère D" On prépare "l'isomère D" de la 3-(1'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus. à propos de "l'isomère C". Spectre de résonance magnétique des protons (CDC1-3).: 8,15-6,70 (19H, m, aromatiques), 5,23 (2H, ABq, benzyle), 5,20 (1H, m, H-1'), 4,75 (1H, KH), 4,52 (1H, d, J=5,5, H-4), 3,42 (1H, J=5,5, 3, H-3 et 1,5 ppm (3H, d, J=6, 5, CH3). (La valeur de J pour H-3 a été déterminée après échange avec D20). U. Préparation de la (1'R,3S,4R et i'lS,3R,4S) 3-(1I'-méthanesulfonyloxy- 1 '-éthyl) -4-tritylthio--2-azétidinone (Isomère B) MsO MsO CL c3 o N Z On agite. à la température ambiante pendant minutes une solution de 4, 95 g (8,5 mmoles) de (1'R,3S, 4R et 1'S,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1 '- méthanesulfonyloxy-1 '-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) et de 1,11 g (17,Q mmoles).d!azo- ture de sodium dans 50 ml de mélange d'eau (10 %) et de HMPA. On dilue ensuite la solution avec 250 ml d'eau et on l'extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 3,33 g (83,8 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à. 130-131 C. Résonance magnétique des protons (CDCl3)d:7,20-7,62 (15H, m, aromatiques), 4,97 (1H,dq, J=6,4, 6,1, H-1'), 4,56 (1H, d, J=2,8, H-4), 4,22 (1H, m, NH), 3,27 (1H, dd, J=6,1, 2,8, H-3), 3,0 (3H, s, -CH3), 1,63 (3H, d, J=6,4, H-2'). Spectre infrarouge: ("Nujol") vmax: 3195 (N-H), 1768 cm (C=0). V. Préparation de la (1 'S',3S,4R et I 'R,3R,4S)3-(1 '-méthanesulfonyl- oxy-il' -éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) OMs g SCf 3 o.sct3 i (CH3) 2 t-Bu On traite avec 0,65 g (10 mmoles) d'azoture de sodium en agitant à 25 C pendant 0,5 heure, une solution de 2,85 g (4,9 mmoles) de (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-méthanesulfonyl- oxy-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C)' dans ml de HMPA aqueux à 10 %. Par dilution de la solution à 250 ml d'eau, on provoque la cristallisation du produit de réaction. Le mésylate brut est redissous dans du dichlorométhane, la solution est lavée à la saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium, puis évaporée. Par trituration dans l'éther, on obtient le composé indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs fondant à 155-160 C (1,80 g, 78,6 %). Résonance magnétique des protons (CDCl3)6:7,43 (15H, m, aromatique), 5,02 (1H, dq, J=6,9, 4,9, H-i'), 4,55 (1H, s, N-H), 4,95 (1H, d, J=3, H-4), 3, 33 (1H, dd, J=4,9, 3, H-3), 1,51 (3H, d, J=6,9, H-2'). Spectre infrarouge vmax: 3395 (N-H), 1768 cm-1 (C=O). Analyse: C % H % N % Calculé pour C25H25NO4S: 64,22 5,39 3,00 Trouvé: 63, 93 5,39 3,24 W. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et 1'R, 3R, 4S) 3-(1'-p-bromobenzène- sulfonyloxy-1 '-éthyl)-4-tritylthi.o-2-azétidinone (Isomère C) r OSO2 Br CSCc3 c+3 3-(4- o On agite à la température ambiante pendant une heure une solution de 1,42 g (2 mmoles) de (1'S,3S,4R et i1'R, 3R, 4S) 3-(1'-p-bromobenzènesulfonyloxy-1'-éthyl)-1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) et de 0,865 g (6 mmoles) de benzoate de sodium dans 40 ml d'un mélange d'eau (10 %) et de HMPA. Ensuite, on dilue la solution avec 100 ml d'eau et on l'extrait à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évapo- rées. Le composé cristallin brut indiqué dans le titre est trituré dans un petit volume d'éther et recueilli par filtra- tion; ce composé (0,92 g, 77 %) fond à 125-126 C. Résonance magnétique des protons (CDC13)6: 7,80 (4H, s, benzènesul- fonyle), 7,30-7,65 (15H, m, aromatiques), 5,13 (1H, dq, J= 6,5, 4,0, H-i') , 4,50 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,40 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J=4,0, 2,9, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,5, H-2'); spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 3400 cm1 (N-H), 1770 cm1 (C=O). (c=0). X. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)- 4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) OH OSO2Br c3 c 3 _, XSio On ajoute goutte à goutte 1 ml d'eau à une solution chaude de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-p-bromobenzène- sulfonyloxy-1 '-éthyl) -1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-4- tritylthio-2-azétidinone (isomère C) dans 5 ml de HMPA. On maintient le mélange réactionnel à 90 C pendant 20 heures puis on le dilue à l'éther et on le lave quatre fois à la saumure. La solution organique est déshydratée sur du sul- fate de magnésium, évaporée, puis le composé brut indiqué dans le titre est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange de CH3CN (15 %) et de CH2C12.On obtient 122 mg (44,5 %) d'une substance solide blanche fondant à 187-189 C, qui est identique à un échantillon du composé indiqué dans le titre, préparé par un autre procédé. Y. Préparation de la 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2azétidinone H H scq,3sc I 3 -'Ns Yo-NN On prépare par le même procédé les deux isomères, a savoir (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-hydroxy--1'-éthyl)- 4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) et (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(l'-hydroxy-1l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidi- none (isomère B). Par exemple, on agite a la température ambiante pendant 18 heures une solution de 1,0 g (2 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S)!-(tertio-butyldiméthylsilyl)- 3-(1'-hydroxy-1l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) et de 0, 865 g (6 mmoles) de benzoate de sodium dans 40 ml d'un mélange de 10 % d'eau et de DMF. Ensuite, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le composé brut indiqué dans le titre est cristallisé dans de l'éther froid; (0,47 g, 61 %) point de fusion 134-135 C. Résonance magnéti- * que des protons (CDCl3): 7,12-7,56 (15H, m, aromatiques), 4,48 (1H,s, N-H) , 4,28 (1H, d, J=2,8, H-4), 2,94 (1H, dq, J=6,5, 6,2 H-i'), 3,06 (1H, dd, J=6,2, 2,8, H-3), 2,18 (1H, s, -OH), 1,30 (311, d, J=6,5, H-2'). Spectre infrarouge (CHCi) V max: 3400 (N-H), 1760 cm-I (C=O). On obtient de même l'isomère B ou (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy- 1l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone fondant à 190-192 C. Résonance magnétique des protons (CDC13)a: 7,10-7,55 (15H, m, aromatiques) , 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,28 (1H, s, NH), 4,10 (1H, dq, J=6,4, 5,3, H1'), 3,08 (1H, dd, J=5,3, 2,5, H-3), 1,50 (1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6, 4, H-2'); spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 3400 (N-H), 1760 cm1 (C=0) Z. Préparation de la (1'S,3R,4R et 1'R,3S,4S) 3-(1'-méthoxyméthyl-1'- éthyl) -1- (2 -hydroxy-2"-acétate de paranitro benzyle)-4-tritylthio-2azétidinone (Isomère A) OCH2OCH3C OCli2OCH 3 scq3 3YOH C02o PNB On chauffe au reflux pendant une heure dansun appareil de Dean et Stark garni de tamis moléculaires de 3A un mélange de 7,5 g (17,3 mmoles) de 3-(1'-méthoxy- méthyl-l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinoner de 4,7 g (20,8 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté et de 300 ml de toluène. La solution est refroidie à la glace puis additionnée goutte à goutte de 0, 24 ml (1,7 mmole) de triéthylamine. Le mélange est agité pendant une heure, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium et de la saumure, déshydraté et concentré en donnant le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (10,5 g, 94 %). Résonance magnétique des protons (CDCl13) 6 8,25-6,84 (19H, m, aromatiques), 5,24 (2H, s, benzyle), 4,67-4,83 (3H, m, O-CH2 et H-4), 4,34- 4,55 (1H, m, H-2"), 4,02 (1H, m, H-1'), 3,54 (1H, m, H-3), 3,40 (3H, s, OCH3), 1,38 (3H, d, J=6,5, CH3). Spectre infrarouge (KBr) vMax - 3360 (OH), 1770 (C=O de 3-lactame), max1735 (C=O del'ester et 605 cm 1 (aromatiques. 1735 (C=O de l'ester> et 1605 cm- (aromatiques>. 24?6089 AA. Préparation de la (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-méthoxyméthoxy- l' -éthyl)-1- (2 '-hydroxy-2"-acétate de paranitro- benzyle)--4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) OCH 2OCH OCR 0CH OC2 OC3 2 3 CHO | STr ),STr CO2PNB O 02PNB On fait refluer dans 90 ml de toluene, en utili- sant un condenseur de Dean et Stark garni de tamis molécu- o laires de 3A, pendant une période de 2 heures, une solution de 1,73 g (7,11 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté. On ajoute à la solution à l'ébullition 3,0 g (6,93 mmoles) de (1'S,3S,4R et l'R,3R,4S) 3-(1'-méthoxy- méthyloxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone et on fait refluer le mélange pendant encore 2 heures. On refroidit le mélange à la temperature ambiante, on y ajoute 70 mg (97 i1, 0,69 mmole) de triéthylamine et on l'agite pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, on le lave avec une solution aqueuse à 1 % de HCl1, de l'eau, une solution aqueuse à 1 % de NaHCO3, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir 4, 60 g (100 %) du composé indiqué dans le titre. Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 3530-3100 (O-H), 1765, 1750 (C=O) et 1525 cm-1 (NO2) Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 8,22, 8,18 (2H, 2d, J=8, Hm aromatiques), 7,67-7,0 (17H, m, H- aromatiques), 5,3 (2H, is, CH2-PNB), 5,30-5,02 (m, H-2"), 4,89-4,52 (m, H1' et O-H), 4,63, 4,59 (1H, 2d,'J=2, H-4), 4,33, 4,30 (2H, 2centresde 2 ABq, J=7, J=7, O-CH2-O), 4,1-3,67 (1H, m, H-i'), 3,2 (1H, H-3), 3,1, 3,6 (3H, 2s, CH3-O), et 1,15 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). BB. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-acétoxy--1'-éthyl)- 1-( 2"-hvdroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio- 2-azétidinone OAc OAc STr oPNB STZ A TEa,>N2 OH TEA o CO2PNB -"Isomère B" On fait refluer dans du benzene dans un conden- O seur de Dean et Stark garni de tamismoléculaires de 3A pendant deux heures une solution de 1,82 g (8 mmoles) de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (trituré dans l'éther). On ajoute à cette solution 10,88 g (25,2 mmoles) d'azétidi- none, à savoir la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-acétoxy- l'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone, et on fait refluer le mélange pendant encore une heure. On refroidit la solution à la température ambiante et on y ajoute 0,35 ml (2,5 mmoles) de triéthylamine. On agite ensuite pendant 2 heures en suivant la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince. On obtient par évapora- tion du solvant une mousse blanche, en un rendement quanti- tatif (100 %, mélange d'épimères). A titre de variante, on peut laver la solution avec un acide et une base. Spectre infrarouge (CH2C12) Vax: 3520 (OH), 1775, 1745 cm1 (C=O); résonance magnétiquedesprotons(CDC13)6: 8,2, 8,18 (2H, 2d, > J=8, Ho aromatique), 7,80-6,90 (17H, m, H-aromatique), 5, 28, 5,17 (2H, 24, CH2-PNB, 4,89 (0,67H, d, J=7,2, CHO), 4,80 (centre de m, H-1'), 4,38 (0,33 H, 2d, J=8,8, CHO), 4,22 (0,33H, d, J4-3 = 2,5, H-4), 4,09 (0,67H, d, J4-3 = 2,1, H-4), 3,65 (O,67H, dd, J3-1' = 5,8, J3-4 = 2, 1, H-3), 3,47 (0,33H, dd, J3 1,=5,5,J34=2,5,H-3), 3,33 (0,33 H, d, J=8,8, OH), 3,23 (0,67H, d, J=7,5, OH), 1,88, 1,86 (3H, 2s, CH3CD), 1,10, 1,06 (3H, 2d, J=5,8, 6,3, CH3). CC. Préparation de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)- 1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle) 4-tritylthio-2-azétidinone (4 isomères) OCO2PNB OCO2PNBSC% z SCb3 C02PNB "Isomère C" On chauffe au reflux pendant 7 jours dans un appareil de Dean et Stark garni de tamis moléculairesde o 3A un mélange de 1,70 g (0,3 mmole) de "l'isomère C" de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio- 2-azétidinone, de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté (815 mg, 3,6 mmoles) et de toluène (50 ml). La solution refroidie est lavée à l'acide chlorhydrique dilué, au bicarbonate de sodium et à la saumure, puis elle est déshydratée et concentrée en donnant 2,1 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un mélange épiméri- que au niveau de l'atome de carbone 2". La purification est effectuée par chromatographie sur gel de silice. A titre de variante, le composé indiqué dans le titre pourrait être préparé en utilisant une quantité catalytique de triéthyl- amine. Epimère le moins polaire en position 2": Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3) 6:8,25-6,80 (23H, m, aromatiques), 5,30 et 3,12 (4H, 2s, benzyle), 4,65 (1H, d, J=9, H-2"), 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,45-4,10 (1H, m, H-1'), 3,50 (1H, d, J=9, 2"-OH), 3,28 (1H, dd, J=2,5, J=2,5, H-3) et 1,23 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 3530 à 3200 (D-H), 1765, 1750 (C=O) et 1525 cm1 (NO2). Isomère le plus polaire en position C-2": spectre de réso- nance magnétique des protons (CDC13) 6:8,25-6,85 (23H, m, - aromatiques), 5,25 et 5,08 (4H, 2s, benzyle), 5,05 (1H, d, J=7, H-2") 4,35 (1H, d, J=2, 5, H-4), 4,40-4,05 (1H, m, H-1'), 3,42 (1H, J=7, 2"-OH), 3,33 (1H, dd, J=2,5,J=2y5. H-3), 1,23 (3H, d, J=6,5, CH3); spectre infrarouge (CHC13) vmax: 3520 à 3200 (O-H), 1755 (C=O) et 1525 cm- 1 (NO2) "Isomère B" On fait refluer dans 70 ml de toluene sur un condenseur de Dean et Stark garni de tamis moléculaires o de 3A pendant 3 heures un mélange de 1,74 g (7,66 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté et de 3,63 g (6,38 mmoles) de (1'R, 3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on ajoute 64,5 mg (89 ml, 0,639 mmole) de triéthylamine. On l'agiteensuite pendant 4 heures, on la dilue à l'éther et on la lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2 %, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 2 %, de l'eau et de la saumure. On la déshydrate et on la concentre pour obtenir 5,02 g (100 %) du composé pur indiqué dans le titre. La séparation des deux épimères est effectuée sur une plaque de chromatographie préparative de gel de silice. Epimère le moins polaire en position 2": spectre infrarouge (CHCl3) vmax: 3500 (O-H), 1772, 1750 (C=O) 1525 cm-1 (NO2); spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3) &: 8,30-8,0 et 7,65-6,80, (23H, m, aromatiques), 5,27 et 5,13 (4H, 2s, benzyle), 4,71 (1H, m, J=6,5,J=6,5, H-I'), 4,28 (1H, d, J=2,2, H-4), 4,23 (1H, d, J=8,7, H-2"), 3,50 (1H, dd, J=2,2, 6,5, H-3), 3,28 (1H, d, J=8,7, O-H) et 1,18 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). Epimère le plus polaire t spectre infrarouge (CHC13) vmax: 3480 (O-H), 1772, 1750 (C=O) et 1525 cm-1 (NO2) Résonance magnétique des protons (CDC13)e: 8,35-6,90 (23H, m, aromatiques), 5,15 (4H, benzyle), 4,72 (1H, d, J=7,5, H- 2"0), 4,90-4,50 (1H, m, J=6,5, 6,5, H-1'), 4,10 (1H, d, J=2, H-4), 3,68 (1H,dd, J=2, 6,5, H-3), 3,28 (1H, -d, J=6,5, O-H) et 1,15 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). "Isomère A" L'isomère A de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone donne de même un mélange de "l'isomère A" des 3-(1'-paranitroben- zyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)4-tritylthio-2-azétidinones. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,3-6,7 (23H, m, aroma- tiques), 5,17 (2H, benzyle), 5,0 (1H, m, H-1'), 4,9 et 4,8 (1H, 2d, J=6, H-4, 2 épimères), 4,32 et 3,96 (1H, 2s, H-2", 2 épimères), 3,68 (1H, dd, J=6, 6, H-3 (et 1,47 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH3, 2 épimères). "Isomère D" L'isomère D de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone donne de même un mélange de "l'isomère D" des 3-(1'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)4-tritylthio-2-azétidinones. Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 8,30-6,60 (23H, m, aromatiques), 5,20 (4H, m, benzyle), 4,83 (1H, 2d, J=5, H-4), 5,50-4,30 (2H, m, H-1' et H-2"), 3,48 (1H, m, H3), 3,15 (1H, m, O-H), 1,37 et 1,30 ppm (3H, 2d, CH3). DD. Préparation de la (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S)3-(1'-méthanesulfonyloxy- l'-éthyl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitro- benzyle)4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) (épimères en C-2"). OMs OMs 3s4 H O 'H 02PNB On fait refluer pendant 2 heures une solution de 9,72 g (42,6 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté dans 350 ml de benzène en éliminant l'eau par distillation azéotropique dans un séparateur de Dean et Stark. On ajoute à.cette solution 16,62 g (35,5 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S)3-(1'-méthanesulfonyloxy-1'- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone et on maintient le reflux pendant encore 0,5 heure. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le traite avec 0,5 ml (3,5 mmoles) de triéthylamine et on l'agite pendant 3 heures en vue d'achever la réaction. L'évaporation du solvant laisse une mousse blanche qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6. 8,12 (2H, d, J=9, Hm aromatique), 7,28 (17H, partie de d, Ho aromatique, trityle), 5,28 (2H, s, -CH2- PNB), 4,88 (0,5 H, s., H-1"), 4,62 (1,5H, m, H-2" et H-4), 4,00 (2H, m, H-l', -OH), 3,15 (1H, m, H-3), 2,73 (3H, s, mésylate et 1,30 ppm (3H, d, J=6 Hz, H-2'). Spectre infrarouge:: 3520 (O-H), 1775 (C=O) et 1765 cm (C=O). EE. Préparation de la (1'S,3R,4R et i'R, 3S,4S) 3-(1-méthoxyméthyl-l'- éthyl) -1- (2 "-chloro-2i"-acétate de paranitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère A) - OH Co PNB OCH OCH 2 3 s de pyridine à une solution de 7 g (10,9 moles) de 3-(1''- méthoxyméthyl-1'-éthyl)-I-(2 "-hydroxy-22"-acétate de parani- trobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 350 ml de THF refroidi à 15 C. Immédiatement après, on ajoute goutte à goutte 1,0 ml (14,0 mmoles) de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 0,5 heure à -15 . On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène. Les filtrats rassemblés sont concentrés, le résidu est dissous dans du benzène frais et la solution est traitée avec du charbon activé, filtrée et concentrée en laissant le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (6,5 g, 90 %). Résonance magnétique des protons (CDC13) ô:6, 65-8,35 (19H, m, aromatiques), 5,24 (2H, s, benzyle), 3,43 (3H, s, OCH3) et 1,42 ppm (3H, d, J=6, CH3). FF. Préparation de la (1'S, 3S, 4R et 1'R,3R,4S)3-(l'-éthoxnméthyloxy- 1 '-éthyl)-1-(2'"chloro-2"-acetate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C). OCH2OCH3 OCH2OCH3 STr 2 JS Tr J1 OH.2 nH C1 C02PNB C PNB On traite une solution, dans le THF froid (bain de glace et de méthanol) (60 ml, distillé sur LAH), de 4,25 g (6,62 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'- méthoxyméthyloxy-1 '-éthyl) - (2 "-hydroxy-2".-acétate de 1- paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone par addition goutte à goutte de 0,696 ml (8,61 mmoles) de pyridine et de 0,530 ml (8,61 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite le mélange pendant 30 minutes à -15 C. On recueille le précipité par filtration et on le lave au benzène. La solu- tion dans le mélange de THF et de benzène est concentrée et le résidu est redissous dans du benzène. La solution résultante est traitée au charbon. Apres enlèvement du charbon sur un tampon de "Celite" puis évaporation du benzène, on obtient le composé indiqué dans le titre (4,86 g, 100 %). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1770 (C=O) et 1525 cm-1 3 max (NO2). Résonance magnétique des protons (CDCl3)&:8,15, 8,12 (2H, 2d, H-aromatiques), 7,70-7,00 (17H, m, H-aroma- tiques), 5,62, 5,02 (1H, 2s, H-2"), 5,27 (2H, s, CH2-PNB), 4,7 (1H, d, H4), 4,7-3,7 (m, O-CH2-O, H-I'), 3,5-2,8 (m, H-3), 3,12, 3,08 (3H, 2s, OCH3) et 1,30-0,96 ppm (3H, m, CH3). GG. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1!-acétoxy-1'-éthyl)- 1- (2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio--2-azétidinone Ac C VLNYOH Pyridine O s: CO PNB C02PNB 2 "Isomère B" On traite à -15 C (bain de glace et de méthanol) sous atmosphère d'azote avec 2,19 g (2,24 ml, 27,7 mmoles) et 3,3 g (2,02 ml, 27,7 mmioles) de chlorure de thionyle, une solution dans le THF (distillé sur LAH) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-acétoxy--1 '-éthyl) -1- (2"-hydroxy-2"- acetate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (obtenue à partir de 10,88 g du composé N-H). On agite le mélange pendant 20 minutes.-15 . On sépare le sel par filtration et on le lave au benzène. L'évaporation du solvant (THF + benzène) donne un résidu qui est repris dans du benzène (chaud) et traité au charbon de bois. La sus- pension est filtrée sur un tampon de "Celite" et l'évapora- tion du solvant laisse une mousse. Spectre infrarouge (CH2Ci2) v: 1780, 1740 cm-1 (C=O). Résonance magnétique C2C12 max des protons (CDCl3) &: 8,17, 8,21 (2H, 2d, J=8, Ho aroma- tique) 7,76-6,88 (17H, m, H-aromatique), 5,31, 5,16, 5,12, 4,73 (3H, 4s, CH2-PNB, CHC1), 5,12-4,55 (1H, m, H-1'), 4,35- 4,25 (1H, m, H--4), 3,80-3,45 (1H, m, H-3), 1,90 (3H, s, CH3CO), 1,12-1,07 (3H, J=6,5, CH3). HH. 3-(1' l-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl) - 1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-azétidinones (mélange d'épimères en position C-2"). $SC3 scp3 O)-N. OH. o _N C C02PNB OPNB "Isomère C" On ajoute goutte à goutte 58 mg (0,73 mmole) de pyridine à une solution de "Isomère C" des 3-(1'- paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-1- (2 "-hydroxy-2"- acétate de paranitrobenzyle)-3-tritylthio-2-azétidinones (470 mg, 0,6 mmole; mélange d'épimères en C-2") dans ml de THF. Immédiatement après, on ajoute goutte à goutte 86,5 mg (0,73 mmole) de chlorure de thionyle et on agite le mélange à -15 C pendant 0,5 heure. On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène. Les filtrats rassemblés sont concentrés, le résidu est dissous dans du benzène frais et la solution est traitée au charbon activé, filtrée et concentrée en laissant le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (530 mg; 100 %). Résonance magnétique des protons (CDC13)6:8,7-6,8 (23H, m, aromatique), 5, 53 (1H, s, H-2"), 5,30 et 5,17 (4H, 2s, benzyle), 4,52 (1H, d, J=2, H-4), 4,20-3,70 (1H, m, H-1'), 3,31 (1H, dd, H-3), 1,27 et 1,21 ppm (3H, 2d, J=6,5). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1780, 1750 (C=O) et 1525 cm1 (NO2). "Isomère B" L'i.somère B des 3- (1-paranitrobenzyldioxycarbo- nyl-1' -éthyl)-1-(2"chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle) 4-tritylthio-2azétidinones (mélange des épimàres C-2") est préparé de la manière décrite ci-dessus à propos de "l'isomère C" en un rendement quantitatif. Résonance magnétique des protons (CDCl3) S: 8,25-6,90 (23H, m, aromatiques), 5,40-5,0 (4H, m, benzyle), 5,40-4,45 (1H, m, H-1'), 4,82 et 4,57 (1H, 2s, H-2"), 4,36 et 4,31 (1H, 2d, J=2,5, H-4), 3,63 (1H, m, J=2, 5, J=6,5, H-3), 1,25 et 1,18 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH3); spectre infrarouge (CHC13) max: 1780, 1750 (C=O) et 1525 cm-1 (NO2). "Isomère A" "Isomère A" des 3-(1 '-paranitrobenzyldioxy- 1Q carbonyl-1 '-éthyl)-1 '-(2"-chloro-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinones (mélange d'épimères en C-2"). Résonance magnétique des protons (CDCl3)):8,30- 6,80 (23H, m, aromatiques), 5,45-4,80 (1H, m, H--1'), 5,18 et 5,21 (4H, 2s, benzyle), 4,87 (1H, 2d, H-4), 4,22 et 3,87 (1H, 2s, H-2"), 4,05-3,40 (1H, m, H-3), 1,57 et 1,50 ppm (3H, 2d, CH3). "Isomère D" "Isomère D" des 3-(l"-paranitrobenzyldioxycarbo- nyl-1'-éthyl-l'-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-azétidinones (mélange d'épimères C-2"). Résonance magnétique des protons (CDC13) 8: 8,30-6,70 (23H, m, aromatiques), 5,32-5,10 (4H, m, benzyle), 5,48 et 5,30 (1H, 2s, H-2"), 4, 82 (1H, d, J=5, H-4), 5,30-5,20 (1H, m, H-1'), 3,15 (1H, m, H-3), 1,40 et 1,30 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH3). Spectre infrarouge (CHC13) mx: 1780, 1750 (C=O) et 1525 cm m (NO2). II. Préparation de la (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S)3-(1'-méthanesulfonyloxy-l'- éthyl) -1-(2"chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C). (épimères en C-2) OMs OMs C3 SC302PNB o N OH 9N yClN C02PNB 602PN On ajoute 3,65 g (46,2 mmoles) de pyridine et 5,5 g (46,2 mmoles) de chlorure de thionyle goutte à goutte à une solution froide (5 C) de 24,0 g (35,5 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R, 3R, 4S) 3-(1'-méthanesulfonyloxy-1'- éthyl)-1-(2"'-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio-2-azétidinone dans 350 ml de tétrahydrofuranne. Apres agitation pendant 45 minutes, on ajoute 100 ml d'éther pour précipiter le chlorhydrate qu'on sépare par filtration. On évapore le filtrat et on redissout le résidu dans 200 ml de benzene et on traite la solution au charbon de bois. Par évaporation du solvant, on obtient une mousse à peu près blanche qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Résonance magnétique des protons (CDC13)6: 8,18 (2H, d, J=9, Hm aromatique), 7,72 (17H, m, partie de d, Ho aromatique, trityle), 5,57 et 5,12 (1H, s, H-2"), 5,28 (2H, s, -CH2PNB), 4,73 (1H, 2d, H-4), 3,21 (1H, 2dq, H-3), 2,78 (3H, 2s, mésylate et 1,21 ppm (3H, 2d, H-6H2; H-2'); spectre infrarouge v max 1779 cm-1 (C=O). JJ. Préparation de la (1'S,3R,4R et 1'R,3S,4S) 3-(1'-méthoxyméthoxy-l'- éthyl)-1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4tritylthio-2-azétidinone (Isomère A) OCH2OCH3 OCH2OCH3 OCH2OSC3 cq3 COPNB B0C2PNBNB On chauffe au reflux pendant 2 jours un mélange de 6,6 g (10 mmoles) d'isomère A de 3-(1'-méthoxyméthoxy-1'- ëthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio-2-azétidinone, 3,3 g (12,5 mmoles) de triphé- nylphosphine, 1,3 ml (Il mmoles)de 2,6-lutidine et 140 mi de dioxanne. On dilue la solution à l'éther, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué à 5 %, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et de la saumure, on la déshydrate et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 10 % dans le benzène. Par concentration des fractions intéressantes, on obtient le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (134 g, 13,7 %). Spectre infrarouge (KBr) vmax: 1750 (C=O) et 1660-1650 cm1 max (C=C, aromatiques). KK. Préparation de la (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-méthoxyméthyloxy-l'- éthyl)-l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4tritylthio-2-azétidinone (Isomère C). OCH2OCH OCH OCH3 OC2OC3.. STr )"__,/STr pu3 STi O2PNB 02PN On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution dans le dioxanne (100 ml distillé sur LAH) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-méthoxyméthyloxy-1'-éthyl)-1-(2"-chloro- 2"-acetate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (4,86 g, 6,62 mmoles), 2,60 g (9,93 mmoles) de triphényl- phosphine et 770 mg (0,837 ml, 7,20 nmroles) de 2,6- lutidine et on maintient la solution dans un bain chaud (100 C) pendant 16 heures. On dilue le mélange avec de l'éther, on le lave avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 1 %, de l'eau, du bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 10 %, de l'eau et de la saumure et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. On concentre la solution puis on filtre le résidu sur une colonne de g de gel de silice (éther à 5, 10 et 20 % et benzène) pour obtenir le composé indiqué dans le titre (2,8 g, 40 %). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1795 (C=O), 1620 et 1605 (phosphorane) et 1515 cm-1 (NO2). LL. (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-acétoxy-1'-éthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de para- -nitrobenzyle)-4tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) OAc OAc .STr 3P) STr I A O2PN 2 On traite une solution dans le dioxanne (100 ml, fraîchement distillé sur LAH) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S)- 3--(1l' -acétoxy-l'-éthyl)-1- ( 2"-chloro-2"-acétate de para- nitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinonebrute avec 2,97 g (3,23 ml, 27,72 mmoles) de 2,6 - lutidine et 9,91 g (37,8 mmoles) de triphénylphosphine. On fait refluer le mélange (bain d'huile à 130 ) pendant 18 heures. On évapore le solvant et on redissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la solution résultante successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse diluée de NaHCO3, de l'eau et de la saumure. Par déshydratation et évaporation du solvant, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide qu'on triture avec de l'éther et qu'on recueille par filtration (14,6 g, 65,9 %). Spectre infrarouge (CH2Cl2) Vmax: 1750 (C=O) et 1620, 1610 cm 1 max (phosphorane). MM. 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1-(2"- triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)- -4-tritylthio-2-azétidinone OCO2PNB OCO2PNB OC02PNB eS_3 ____ _ sc 3 O2PNB CO2PNB c2p "Isomère B" On chauffe au reflux dans le dioxanne (fraîchement distillé sur LAH) pendant 30 heures un mélange de (1'R,3S, 4R et 1 'S,3R,4S) 3-(1 '-paranitrobenzyl-dioxycarbonyl-1 '- éthyl)-1-(2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthioazétidinone (isomère B) (4,96 g, 6,22 mmoles, mélange d'épimères en C-2"), de 2,47 g (9,42 mmoles de triphénylphosphine et de 740 mg (0,80 ml, 6,91 mmoles) de 2,6-lutidine. On dilue la solution avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'acide chlorhydri- que aqueux à 5 %, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, de l'eau et de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on fait passer sur une colonne de gel de silice (10 fois son poids) (éther à 10 %-benzene, éther, et acétate d'éthyle). Le composé -indiqué dans le titre est obtenu sous la forme d'une substance cristalline (3,1 g, 49 %) fondant à 189- 190 (éther). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1750 (C=O), 1620, 1605 (phosphorane) et 1522 cm-1 (NO2). "Isomère C" L'isomère C de la 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1 '-éthyl)-1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acetate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone est préparé de la manière décrite ci-dessus à. propos de l'isomère B. Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 1750 (C=O), 1610, 1620 (phosphorane) et 1520 cm-1 (NO2). Résonance magnétique des protons (CDC13) &: 8,6-6,7 (H, aromatiques), 5,22 et 4,95 (benzyle), 4,70 (H-4), 2,6 (H-3), 1,19 et 1,07 ppm (CH3) "Isomère D" On chauffe au reflux modéré sous atmosphère d'azote pendant 41 heures, en contrôlant la réaction par chromato- graphie sur couche mince (benzène: éther 3:1) un mélange de l'isomère b de la 3-(1'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1'- * éthyl)-l-(2"-chloro-2"-acétate de p-nitrobenzyle)-4-trityl- thio-2-azétidinone (4,598 g, 4,45 mmoles, pureté 77 %, mélange d'épimères en C-2"), de 1,425 g (5,44 mmoles) de triphenylphosphine ("Aldrich") et de 0,63 ml (580 mg, ,40 mmoles) de 2,6-lutidine ("Anachemia") dans 65 ml de dioxanne distillé sur LAH. Le mélange réactionnel de couleur foncée est refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique déci- normal, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 2 %, puis de la saumure. Par déshydratation sur du sulfate de sodium et évaporation des solvants, on obtient 4,18 g d'une huile de couleur foncée qu'on purifie par chromatographie sur colonne (SiO2, 88 g; éluant, éther à 10-25 % dans le benzène), ce qui donne 1,108 g (1,08 mmole, rendement 24,3 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse jaunâtre: résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 1,08 (d, J=6Hz, 1'-CH3). Spectre infrarouge (sans dilution) vmax: 1745 cm 1 (s, C=O). NN. Préparation de la (1'S,3S,4R et l'R,3R,4S)3-(1'-méthanesulfonyloxy-l1'- éthyl)-l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4tritylthio-2-azétidinone (isomère C) OMs OMs sc43 SCQ3 o N P3 NI01PM CO2PNB CO2P On fait refluer sous atmosphère d'azote pendant 19 heures une solution de 24,7 g (35,5 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-méthanesulfonyloxy-1'-éthyl)-1-(2"- chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone, de 11,2 g (42,7 mmoles) de triphénylphosphine et de 4,2 g (39,1 mmoles) de 2,6-lutidine dans 350 ml de dioxanne anhydre. On évapore le solvant et on redissout le produit brut dans de l'acétate d'éthyle puis on lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium et de la saumure. La purification est achevée par chromatographie sur une colonne de gel de silice de 8,5 x 12 cm. Par élution avec de l'éther à 10 % dans le dichlorométhane (1,5 litre) puis avec de l'éther (1,5 litre), on obtient 12,36 g (40%) du phosphorane purifié. Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 2,53 et 2-,93 ppm (3H, 2s, mésylate). Spectre infrarouge: vmax: 1749 et 1620 cm.1 (C=O). - max 00. Préparation de la (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-1- (21-triphénylphosphoranylidêne-2"-acétate de para- nitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) OAc OH > S CSTrTr FINaOH ".iVSTr N Pr 0 y Fp3 0 C02PNB CP On traite - la température ambiante avec une solution aqueuse à. 1 % de NaOH (un équivalent, 200 mg dans 20 ml d'eau) une solution de 4,43 g (5, 00 mmoles) du phosphorane appelé (1'R,3S,4R et.1'S,3R,4S) 3-(1'-acétoxy-1'-éthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 10 ml de méthanol et 60 ml de THF. On suit la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince (le chauffage du mélange élève la vitesse de réaction). On dilue le mélange avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. On obtient par évaporation du solvantun résidu qu'on fait cristalliser dans un mélange de benzène et d'éther; on obtient 3,7 g (87,7 %) de produit fondant à 169,5-170,5QC. Spectre infra- rouge (CH2C12) Vmax: 1745 -(C=O) et 1620 cm-1 (phosphorane). PP. Préparation du (1'S,3R,4R et 1'R,3S,4S) 3-(1'-méthoxyméthyl-1 '--éthyl)- 1- (2 "-triphénylphesphoranylidène-2 "-acetate de para- nitrobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (Isomère A) OCH2OCH3 OCH2OCH3 c__ SAg oC3 P 3 > ON3 CNB C02PNB On prépare le sel d'argent de la 3-(1'-méthoxyméthyl- l'-éthyl)-1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle) -3-tritylthio-2-azétidinone (isomère A) de la manière décrite par ailleurs pour l'isomère C du dérivé paranitrobenzyldioxycarbonylique. Rendement 50 %. Spectre infrarouge (sans dilution) vmax: 1745 cm -1 (C=O). QQ. Préparation de la (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 2-(1'-méthoxyméthyloxy-1'- éthyl)--1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)2-azétidinone-4-thiolate d'argent (Isomère C). 184 2476089 -OCH2OCH3 OCH2OCH3 OCH20CH3 ST] STr AgN oN 3 0Y3 O p Y 3 o +3 Co PNB CO2PNB On dissout tout d'abord 887 mg (1,Q mmole) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-méthoxyméthyloxy-1'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 30 ml de méthanol chaud (40 C), on traite la solution avec 103 mg (0,105 ml, 1,3 mmole) de pyridine et, après refroidissement, on traite la solution avec une solution méthanolique' 0,15 M de nitrate d'argent (8,7 ml, 1,3 mmole). On agite le mélange pendant une heure a 23"C, on le refroidit au bain de glace et on l'agite pendant 20 minutes. On filtre le sel et on le lave successivement avec du méthanol froid et avec de l'éther (3 fois, 671 mg, 87 %). Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 1745 (C=O), 1605 (phosphorane) et 1520 cm-1 (NO2) RR. Préparation du 3-(1 '-paranitrohenzyldioxycarbonyl- '--éthyl)-1-(2"- -triphénylphosphoranylidène-2 "-a-ctat --de paranitro- benzyle) -2-azétidinone--4--thiolate- d-' arYnt OCO2PNB PNB 2 C 2 sCq3 SAg CO 2PNB 3 CPNB Y02 PNB, 2NB "Isomère B" On dissout tout d'abord 1,02 g (1 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-paranitrobenzylcarbonyldioxy-1'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 3 ml de chlorure de méthylène et on dilue la solution avec 20 ml de méthanol chaud (55 C). On traite tout d'abord la solution chaude avec 120 ml (117 mg, 1,48 mmole) de pyridine et une solution méthanolique chaude (55 C) 0,15 M de nitrate d'argent (8 ml,l,2 mmole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes puis à 0 C pendant 2 heures. On le concentre ensuite en une solution à 10 % sur l'évapora- teur rotatif (sans bain). Le mercaptide est filtré et lavé deum fois avec de l'éthanol froid (-15 C) et trois fois avec de l'éther. Rendement: 917 mg, 100 %. Spectre infrarouge (en suspension dans le "hujol"), vmax 1745 (C=O), 1600 (phosphorane) et 1517 cm'1 (NO2). "Isomère C" On prépare le 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1' éthyl)-i'-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de para- nitrobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent "isomère C", de la manière décrite ci-dessus à propos de "l'isomère B". Spectre infrarouge ("nujol") vmax 1745 (C=O) et 1600 cm-1 (phosphorane). "Isomère D"' On prépare une solution de 145 mg (0,142 mmole) de l'isomère D de la 3-(1'-p-nitrobenzylcarbonyldioxy-1'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de p-nitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-azétidinone en dissolvant tout d'abord ce composé dans 5 ml de chlorure de méthylène, en chauffant le chlorure de méthylène à 55- 60 et en ajoutant 4 ml de méthanol chaud. On ajoute à la solution ci-dessus une solu- tion chaude de nitrate d'argent dans le méthanol (0,15 M, 14 ml, 0,17 mmole, 1,2 équivalent), puis de la pyridine (14 1, Q0,17 mmole, 1,2 équivalent). Le mercaptide d'argent commence immédiatement à précipiter. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et pendant une heure à 00C. 186 2476089 On recueille le mercaptide par filtration et on le lave avec du méthanol et de l'éther refroidi à la glace, ce qui donne 99 mg (0,11 mmole, 78 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide brunâtre. Spectre infrarouge("nujol") vmax 1750 cm-1 (s, C=O). SS. Préparatïon- du (l'R,3S,4R et 1l'S,3R,4S) 3-(l'-hydroxy-l'-&thyi)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2'"-acétate de para- nitrobenzyle) -2-azéti-dinone-4-thiolate d' argent 1Q (Isomêre B) OH OH _STr ' SAg el AgNO3 3- Y C H N > pf Co2PNB, CO2PNB Une solution:: de 1 g (1,19 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-1-(2 "-triphénylphosphora-- nylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone dans 10 ml de méthanol est traitée avec 124 g1 (121,3 mg, 1, 53 mmole) de pyridine et, à 10 C, avec une solution 0,15 M de nitrate d'argent dans le méthanol (15 ml, 2,25 mmoles, ou bien jusqu'à ce qu'il nfy ait plus de précipitation du mercaptide d'argent). On agite le mélange pendant une heure et on le concentre à l'évaporateur rotatif (sans bain) à une concentration d'environ 10 %. On enlè-ve le solvant par filtration. On lave le résidu une fois avec du méthanol et trois fois avec de l'éther et on le soumet à l'action d'un vide poussé (954 mg, 100 %). Spectre infrarouge (suspension dans le "nujol.'). vMx: 3500-3400 (O-H), 1752 (C=O) 1595 (phosphorane) et 1525 cm-1 (NO2). a) La substance cristalline est tout d'abord dissoute dans le chlorure de méthylène. TT. Préparation de la (1'R,3R,4R et 1'S,3S,4S) 4-acétyl- thio-3-(1'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1- (2"-triphé&nyphosphoranylidène-2"-acétate de p- nitrobenzyle)-2-az-étidinone (Isomère D) OC2PNB2 OCO2PNB OCO2PN SAg2SA /8 SAg CH COC1-Pyr CO PNB CO2PNB 2PN On ajoute à 0-5 C 20 p1 (0,28 mmole) de CH3COCi a une solution sous agitation de 85 mg (0,095 mmole) de 3-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de l'-parani- trobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (isomère D) dans 5 ml de chlorure de méthylène contenant 30 p1 (environ 0,37 mmole; "Fisher") de pyridine et on agite le mélange à 0-5 C pendant 30 minutes. Le précipité qui se forme est filtié et lavé au chlorure de méthylène. Le fil- trat et les liqueurs de lavage sont rassemblés, lavés successivement avec de la saumure, de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium saturé puis de la saumure, déshydratéssurdu sulfate de sodium etévaporésen donnant mg (0,091 mmole, rendement brut 95 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un sirop. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6.: 2,33 (s, -SOCOCH3); spectre infrarouge (sans dilution) vmax: 1750 ($ -lactame, ester); 1695 (thioester), 1520 et 1350 cm-1 (-NO2). UU. Préparation du (1'R,5R,6R et 1'S,5S, 6S) cis 2-méthyl-6-(1'-p-nitro- benzyldioxvcarbonylméthyl-pénem-3-carboxylate de p- nitrobenzyle (isomère D) OCO2PNB OCO 2PNB OC:02PNB S m SAc toluène CO2PNB C2PN On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 7 heures une solution de 74 mg (0,09 mmole) de l'acétylthio- azétidinone ci-dessus dans 30 ml de toluène. Après évapora- tion du solvant, on purifie le résidu par chromatographie en phase liquide à haute performance (SiO2; éluant, benzène: éther = 3:1), ce qui donne 24 mg (0,044 mmole, rendement 49 %) de l'ester de pénem sous la forme d'un sirop. (Remarque: Cette huile pourrait être cristallisée dans un mélange de THF et d'éther ou de CE2C12 et d'éther). Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 1,40 (3H, d, J=6,5 Hz, 1'CH3), 2,38 (3H, s, 2-CH3), 4, 07 (1H, dd, J56 4 Hz, J6 1= 9Hz, 6-H), 5,05-5,30-5,34-5,59 (2H, type AB, 3-C02CH2-Ar), 5,30 (2H, s, 1'-OC02-CH2-Ar), 5,1-5,6 (1H, m, 1'-H), 5,68 (1H, d, J5,6= 4Hz, 5-H), 7,49-7,64-8,18-8,33 (4H, A2'B2', 1' Haromatiques)', 7,53-7,68-8,18-8,33 (4H, A2'B2', 3 H aromatiques). Spectre infrarouge (sans dilution) Vmax: 1780 (e-lactame), 175Q (-0C02)- 1710 (ester), 1520 et 1350 cm1 (.NO2) VV. Preparation du (1'R,5R,6R et 1'S,5S,6S) 6-(1'-hydroxyéthyl)-2- néthylpénem-3-carboxylate de potassium et de sodium -(Isomère D) OCO2PNB OH H THF-éther-EH20 o 2 o CO PNB C02Q On mélange une solution de l'ester de pénem ci-dessus (24 mg, 0,044 mmole) dans 5 ml de THF avec 10 ml d'éther, 5 ml d'eau, un tampon au phosphate (1,00 ml, 0,05 M, pH 7,00: "Fisher") et 50 mg de Pd à 30 % sur "Celite" ("Engelhard"). On hydrogène ce mélange sous pression de 2,45 bars pendant 21;5 heures à la température ambiante. Apres filtration du catalyseur sur "Celite", on sépare la phase aqueuse, on la lave à l'éther et on la lyophilise, ce qui donne 12 mg du mélange de sels de sodium et potas- sium indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre blanche. Spectre de résonance magnétique des protons (D20) ô 1,23 (3H, d, J=6Hz, 1'-CH3), 2,27 (3H, s, 2-CH3), 3,85 (1H, dd, J5,6= 4Hz, J6,1=9Hz, 6-H), 4,3 (1H, m, 1'-H) et ,65 ppm (1H, d, J5,6=4Hz, 5-H). Spectre infrarouge ("nujol") Vmax: 1755 (e -lactame) et 1570 cm-1 (-CO2). Spectre ultraviolet (H20) max: 297 (E 2300, calculé sous la forme du selde potassium), 258 (s 1900, calculé sous la forme du sel de potassium). Cette substance est identique à l'échantillon indiqué dans le titre, préparé par condensa- tion aldolique de l'acétaldéhyde avec le dianion de l'acide 2-méthylpénem3-carboxylique (spectre de résonance magnétique des protons, spectre infrarouge et spectre ultraviolet). EXEMPLE 35 Acide (1'S,5R,6S et 1'R,5S,6R) 6-1-(hydroxy-1'-éthyl)-2- m&thylpénem-3-carboxylique (isomère C) OH H OB CO H Procédé A: OCO PNB OCOP CO2PNB OH SAg 2 Ntf3 Ntf3 o Na O NY CO.,PNB CO-PNB C02PNB CO2 j e Procédé B NS" OCO PNB v9SAc oN - -4 fb C02PNB --2 - PROCEDE A 1) (1 'S,3S,4R et i 'R,3R,4S)-4-acétylthio-3-(1'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl) -1-(2 "-triphênylphospho- ranylidène-2"'-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidi- none (Isomère C) CH3COC1 C5EsN )2PNB CO 2PNB On traite avec 0,6 ml (0,74 mmole) de pyridine, une solution froide (bain de glace et de méthanol) de 1,14 g (1,30 mmole) de 1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S 3-(1'-paranitroben- zyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1-(2"-triphénylphosphoranylidène- 2"-acetate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate "OH d'argent (isomère C) dans 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte 236 mg (0,213 ml, 3,00 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à -15 C. On filtre le précipité et on le lave à l'éther. On lave le filtrat avec une solution à 2 % d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. Le résidu après évaporation du solvant est trituré dans l'éther (895 mg, 83,7 %, point de fusion 184-185 C, décomposition). Spectre infrarouge (chloroforme) v max: 1755, 1695 (C=O), 1620 et 1605 cm1 (phosphorane). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C42H36N3OllSSi 61,38 4,42 5,11 3,90 4425,136,90 Trouvé: 61,26 4,49 4,88 4,26 2) (1'S,5R,6S et 1'R,5S,6R) 2-méthyl-6-(1'-paranitroben- zyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-pénem-3-carboxylate.de paranitro- benzyle (Isomère C) OCO PNB OCO PNB OC0 2 P SAc C3 C02PNB C02PPNB CO2PNB2 On chauffe au reflux pendant 4,5 heures une solution de 855 mg (1,04 mmole) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 4-acétyl- thio-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-1-(2"- triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-2-azétidinone (Isomère C) dans 60 ml de toluène. On fait passer le résidu après concentration de la solution sur une colonne de 10 g de gel de silice (1 % d'éther dans le benzène) pour obtenir le composé pur indiqué dans le titre (393 mg, 69,6 %) fondant à 157-158 C (CHC13- éther). Spectre infrarouge (CHCl3) vmax: 1785, 1745, 1710 (C=O) et 1525 cm.' (NO2). Spectre de résonance magnétique *L 7tlon 192 U-uir des protons (CDC13)&: 8,30-7,2 (8H, m, H-aromatiques) ,46 (1H, d, J=1,8, H-5), 5,40-5,0 (5H, m, z CH2-PNB et H-1'), 3,95 (1H, dd, J=1,8, J=5,4, H-6), 2, 35 (3H, s, CH3) et 1,43 ppm (3H, d, J=5,4, CH3). - Analyse: C % H % N % -Calculé pour C24H21N3010S 53,04 3,89 7,73 Trouvé: 52,76 3,86 7,69 3. Acide (1'S,5R,6S et 1'R,5S,6Rt) 6-:(1'-hydroxy-1'-éthyl)- 2-méthyl pénem-3-carboxylique (isomère C) CO2PNB HH s <>C H3 2 > C CH O PNB CO 2H On hydrogène sous pression d'hydrogène moléculaire de 2,94 bars, sur un appareil à secousses de "Parr" pendant 16 heures un mélange de 206 mg (0, 379 mmole) de (1'S,5R,6S et 1 'R,5S,6R) 2--méthyl-6-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l'-éthyl)-pénem--3-carboxylate de paranitrobenzyle, 30 ml de tétrahydrofuranne., 40 ml d'éther et 20 ml d'eau, une solution tampon 0, 05 M (pH 7; 7,64 ml, 0,382 mmole) et du palladium à 30 % sur "Celite" (500 mg). On filtre le cataly- seur et on le lave avec de l'eau. On lave la phase aqueuse trois fois à l'éther, on l'acifidie par portions avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 1 %, à un pH égal à 2,5, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (15 x ml) entre deux additions successives de HC1. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées et lavées avec 3 x 30 ml de saumure. Par évaporation du solvant et trituration du résidu avec de l'éther, on obtient 57 mg (65,6 %) du composé indiqué dans le titre. Spectre infra- rouge (KBr) vax:. 3580-3300 (O-H), 1755 et 1660 cm-1 (C=O). Spectre ultraviolet (EtOH)A max 311 (s 6538), 262 (s 3672). Résonance magnétique des protons (DMSO-d6) 6.: ,57 (1H, d, J=1,7, H-5), 4,02 (1H, m, H-i'), 3, 75 (1H, dd, J=1,7, J=3,5, H-6), 2,23 (3H, s, CH3) et 1,23 ppm (3H, d, CH3) . PROCEDE B 1) (1'S,3S,4R et I'R, 3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)- 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl--1' -éthyl) -2-azéti- *dinone--4-thiolate d'argent (isomère C) OCO PNB OCO2PNB 2 SAg l-N SMe2 tBu On dissout en agitant dans 12 ml de méthanol chaud (40QC) 1 g (143 mmoles) de l'isomère C de la l'-(tertio- butyldiméthylsilyl-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '- éthyl>-4-tritylthio--2-azétidinone. On ajoute une solution de 0,59 g de nitrate d'argent dans 12 ml de méthanol puis 0,13 ml de pyridine. On agite énergiquement le mélange pendant une heure à la température ambiante et pendant 2 heures à 0 . Le mercaptide d'argent solide est recueilli par filtration et lavé à l'éther; 352 mg (46%). Spectre infrarouge vmax: 1735 cm-1 (C=O). max 2) (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 4-acétylthio-1-(tertio-butyl- - diméthylsilyl)-3-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '- éthyl)-2-azétidinone (isomère C) OC02PNB OC2PNB SAg SAc O N Bu2 O- tu tBu tu On ajoute 0,57 ml de pyridine puis, goutte à goutte, 0,49 ml de chlorure d'acétyle à une solution de l'isomère C du 1-(tertiobutyldiméthylsilyl)-3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-l'-éthyl)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (880 mg) dans 40 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant une demi-heure à 0Q, on sépare les matières solides par filtration et on dilue les filtrats avec de l'éther, on les lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2 %, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 2 % et de la saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir la substance indiquée dans le titre, sous la forme d'une huile (610 mg). Résonance magnétique des protons (CDC13)6: 8,2 et 7,48 (4H, 2d, aromatiques), 5,40 (1H, d, J=2,2, H-4), 5,2 (2H, s, benzyle), 5,3-4,9 (1H, m, H-1'), 3,42 (1H, dd, J=2, H-3), 2,32 (3H, s, CH3), 1,40 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu) et 0,2 ppm (6H, CH3). 3) (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 4-actylthio-3-(1l'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-2-azétidinone (Isomère C) OC02PNB Co2PNB SAc s Me2 N SiO -' tBu On dissout l'isomère C du dérivé S-acétylé de N-tertio- butylméthylsilylazétidinone ci-dessus (1,4 g) dans un mélange de 0,5 ml de TFA, 0,5 ml d'eau, 3 ml de méthanol et 2 ml de dichlorométhane et on agite la solution à la température ambiante pendant 48 heures. On dilue cette solution avec ml d'eau et on l'extrait avec 4 x 20 ml de dichloro- méthane. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec du bicarbonate de sodium (2 %) et de la saumure, déshydra- tés et concentrés, ce qui donne le composé brut indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. On effectue la purification par chromatographie sur 30 g de gel de silice, que l'on élue avec de l'éther à 5 % dans le benzène (650 mg). Par cristallisation dans le benzène, on obtient une substance solide blanche. Résonance magnétique nucléaire (CDC13)à: 8,15 et 7,45 (4H, 2d, aromatiques), 6,18 (1H, N-H), 5,19 (2H, s, benzyle), 5,05 (2H, m, H-4 et H-i'), 3,35 (1H, dd, J=2,5, 4,5, H-3), 2, 34 (3H, s, CH3) et 1,42 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). Spectre infrarouge vmax: 1780, 1750, 1695 cm-1 (C=O). 4) (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 4-acétylthio-3--(1'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl),--(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinones (épimères en position C-2") (isomère C) OC02PNBsA oc2&OCOP2PNB SAc SAc On chauffe au reflux pendant 3 jours avec un appareil de Dean et Stark garni de tamismoléculairesde 3A, un mélange de 750 mg de l'isomère C de la 4-acétylthio-3- (l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-2-azétidinone, 525 mg de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté et 50 ml de benzène. On ajoute une seconde portion de 52 mg de glyoxylate et on continue de chauffer au reflux pendant encore 2 jours. On dilue le mélange à l'éther, on le lave à l'acide chlorhydrique à 2 %, à l'eau, au bicarbonate de sodium à 2 % puis à l'eau, on le déshydrate et on le concen- tre pour obtenir un résidu huileux (975 mg). Par chromatogra- phie sur du gel de silice élué avec un mélange de benzène et d'éther à 85:15, on obtient les composés purs indiqués dans le titre. Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3) &:8,25-6,75 (8H, m, aromatiques), 5,30 et 5,12 (4H, 2s, benzyle), 5,05-4,70 (1H, H-2"), 4,45-4,35 (1H, 2d, H-4), 4,50-4,10 (1H, m, H-1'), 3,30 (1H, m, H-2 et 1,25 ppm (3H, 2d, CH3). 196 2476089 ) (1'S,3S,4R et l'R,3R,4S) 4-acétylthio-3-(I'-parani- trobenzyldioxycarbonyl-l' -éthyl) -1- (2 "-triphénylphos- phoranylidène-2-"--acétate de paranitrobenzyle)2-azétidi- none (Isomère C) OCO2PNB 2 SAc OCO2PNB 0A2PNB SOU12SA 2 Sc "N)OH 0" N c CO2PNB22 CONB02BCO PNB On dissout 577 mg (1 mmole) de l'isomère C de la 4-acétylthio-3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)- 1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone dans 10 ml de THF anhydre et on ajouté àla solution 95 mg (1,2 mmole) de pyridine. On refroidit la solution à 0 C et on y ajoute lentement 143 mg (1,2 mmole) de chlorure de thionyle. On agite le mélange pendant 30 minutes à 0 , on le dilue avec un peu d'éther et on enlève les sels insolubles par filtration puis on les lave à l'éther. Les filtrats rassemblés sont concentrés en donnant le mélange brut d'épimères du composé chloré en C- 2"'. On dissout le mélange dans 20 ml de THF, on ajoute 314 mg (1,2 mmole) de triphénylphosphine et 129 mg (1,2 mmole) de 2,6- lutidine et on agite la solution à 45 C pendant 4 jours. On sépare les matières solides par filtration, on les lave au benzène et on concentre les filtrats rassemblés pour obtenir une huile dont les caractéristiques spectrales et le comportement en chromatographie sur couche mince sont identiques aux résultats obtenus pour un échantillon du composé indiqué dans le titre préparé par acylation du thiolate d'argent correspondant. Le produit pénem désiré peut être obtenu par réaction du composé indiqué dans le titre conformément au mode opératoire des étapes 2 et 3 de l'exemple 35 (procédé A). *EXEMPLE 36 (Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-2- méthylpénem-3-carboxylique (isomère B) OH J e CH3 C02H - PROCEDE A OC02PNB C PNB OH 2 - PROCEDE B OH )SA2gNB 02PNB 1) TMS/TEA 2) AcCl pyridine 3) H30+ OH s 13 -4 4B ep C 2PNB3 C02PNB -PROCEDE A 1) (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétylthio-3-(1'-paranitro- benzyl-dioxycarbonyl-1'-éthyl)--1-(2"-triphénylphos- phoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2- azétidinone (Isomère B) OCO PNB J....r g SAgNB CG2PNB AcC1 C5H5N OCO PNB 2 SAcPNB c02PNB On traite à -15 C (bain de glace et de méthanol) avec 242 pl (247 mg, 3,13 mmoles) de pyridine, une solution de 917 mg, (1,03 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'- paranitrobenzyldioxycarbonyl-1' -éthyl) - (2 "-triphénylphospho- ranylidène-2"-acétate de 1'-paranitrobenzyle)-2-azétidinone- 4-thiolate d'argent (isomère B) dans 20 ml de chlorure de méthylène puis on ajoute goutte à goutte 142 pl (157 mg, 2,0 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange pendant 15 minutes à -15 C et on filtre la matière solide puis on la lave à. l'éther. La solution organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 2 %, de l'eau, du bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 2 %, de l'eau et de la saumure puis déshydratée sur du sulfate de magnésium. Le résidu d'évaporation du solvant est cristallisé dans l'éther (710 mg, 80 %; point de fusion 183-185 C). Spectre infrarouge (CHCl3) v max: 1755, 1695 (C=O), 1620, 1605 (phosphorane) et 1625 cm-l (NO2). 2) (1'R,5R,6S et l'S,5R,6R) 2-méthyl-6-(l'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle (Isomèere B) OCO PNB oop SAc OC2PNB CH 3 3 2N. PNB On fait refluer pendant 7 heures. dans du toluène, une solution de 650 mg (0,791 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétylthio-3-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acetate de paranitro- benzyle)-2-azétidinone. La solution concentrée par évapora- tion du solvant est chargée sur une colonne de gel de silice (10 fois son poids) et le composé indiqué dans le titre (0,5-% d'éther plus benzène à 2 % d'éther plus benzène) est obtenu sous Ia forme d'une substance solide blanche pesant 329 mg (77 %) et fondant à 134-135QC (chlorure de méthylène-éther). Spectre infrarouge (CHC13)V max: 1785, 1745, 1705 (C=O) et 1525 cm- (NO2). Spectre de résonance magnétique des protons (CDC13):8, 20 (2H, d, Ho aromatique), 7,60 (2H, d, Hm aromatique), 5,55 (1H, d, J=1, 5, H-s), 5,5- 4,75 (5H, m, 2CH2-PNB, H-1'), 3,86 (1H, dd, J=7,8, J=1,5, H-6), 2,38 (3H, s., CH3) et 1,50 ppm (3H, d, J=6,3,CH3). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C24H21N3010S: 53,04 3,89 7,73 5,90 Trouvé: 53,05 3,98 7,63 -6,02 3) Acide (I'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-1'- éthyl) -2-méthyl-pénem-3-carboxyligue (isomère B) OCO2PNB H p> H H3 CH CH3 C2PNB 2 On agite par secousses dans un appareil d'hydrogéna- tion de Parr en utilisant du palladium à 30 % fixé sur "Celite" (200 mg) pendant 16 heures sous pression d'hydrogène de 3,5 bars un mélange de 65 mg (0,12 mmole) de (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2-méthyl-6-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l-éthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle (isomère B), 1,06 équivalent de solution tampon (mélange de phos- phates de Na et K 0,05 M (pH 7), 10 ml d'eau, 10 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml d'éther. On filtre le ca- talyseur et on le lave avec de faibles volumes d'eau. On lave la phase aqueuse à l'éther (3 fois), on l'acidifie par portions avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 1 %, on l'extrait à l'acétate d'éthyle entre deux additions successives de HC1 et on la sature de saumure puis on l'extrait correctement à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées à la saumure (5 fois) et déshydratées sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne un résidu solide que l'on triture avec du chlorure de méthylène (19,4 mg, 71 %). Spectre infrarouge ("nujol") vmax: 3500 (O-H), 1785, 1672 cm 1 (C=O). Spectre ultraviolet (EtOH) max: 260 (s 3450), 309 (c 6400). Résonance magnétique des protons (DMSO-d6): 5,54 (1H, d, J=1,5, H-5), 3,88 (1H, m, H-1'), 4,2-3,5 (2H, ls, Q-H), 3,65 (lH,dd, J=6,5, J=1,5, H-6), 2,28 (3H, s, CH3) et 1,15 ppm (3H, d, J=6,CH3). PROCEDE B 1) (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétylthio-3-(1 '-triméthyl- eilyloxy-1 ' -éthyl) -1-(2 ".-triphénylphosphoranylidàne-2"- acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone (isomère B) 7H OTMS Ag p 1.Ag TMSCl AcCl SAc o43 TEA C5HNN CO2PNB 2 On refroidit à. -15 C une suspension de 505 mg (0,715 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1l'-hydroxy-l'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent dans 25 ml de THF, on y ajoute goutte à goutte 289 mg (398 pi, 2,86 mmoles) de triéthylamine, 310 mg (362 pl, 2,85 mncies) de trimethyl- chlorosilane et finalement 50 mg (Q,734 mmole) d'imidazole, en agitant pendant 3 heures à -15 C et pendant 16 heures à la température ambiante (le spectre infrarouge d'une portion aliquote révèle l'absence de groupe hydroxyle). On refroidit le mélange à -15 C, on le dilue avec 20 ml de chlorure de méthylène, on le traite avec 226 mg (231 p1, 2,86 mmoles) de pyridine et 168 mg (152 pl, 2,14 r..oles) de chlorure d'acétyle, on l'agitependant 1/2 heure, on le dilue à l'éther, on le lave avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, et on le déshydrate. On chasse le solvant à l'évaporateur rotatif et on purifie le résidu par filtration sur une colonne de gel de silice (rapport 1:10, 3 à 10 % d'éther dans le benzène) pour obtenir le composé indiqué dans le titre (360 mg, 84,2 %) en mélange avec un peu du dérivé désilylé (30 mg, 7,8 %). Spectre infrarouge (pellicule liquide) vmax: 1750, 1790 (C=O) 1620 (phosphorane et max 1518 cm-1 (NO2) 2) (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétylthio-3-(1'-hydroxy- l'-éthyl)-l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"- acetate de paranitrobenzyle)-2-azét-idinone (isomère B) OTMS OH SAc SAc H 09O 3. SN Pç3 N P43 2PNB 02PNB On traite avec 3 gouttes de TFA et on agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution de 360 mg (0,504 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétyl- thio-3-(1'-triméthylsilyloxy--1'-éthyl)-1-(2"-triphényl- phosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azéti- dinone. On dilue le mélange à l'acétate d'éthyle, on le lave à l'éther, avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On obtient par évaporation du solvant 334 mg (100 %) du composé indiqué dans le titre.Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 1755, 1690 (C=O), 1620, 1605 (phosphorane) et 1520 cm1 (NO2) 3. (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2-méthyl-6-(1'-hydroxy-1'- éthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle (isomère B) OH OH SAc ____3-r-s COPNB 2 On fait refluer pendant 7 heures une solution de 410 mg (0,638 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétyl- thio-3-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl) -1- (2 "-triphénylphosphoranyli- dène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone dans ml de toluène. On évapore partiellement le toluène. On fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice (rapport 1 à 12) (3, 4 et 5 % d'éther dans le benzène) pour obtenir le composé indiqué dans le titre (151 mg, %) sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 161-161,5 C. Spectre infrarouge (CDC13) Vmax: 3600, 3500-3400 (OH), 1780, 1608 (C=O) et 1525 cm-1 (NO2) Résonance magnétique des protons (CDC13)s: 8,20 (2H, d, J=7, Ho aromatique), 7,60 (2H, d, aromatique), 5,57 (1H, d, J=2, H-5), 5,29 (2H, centre de ABq, J=1-5, CH2-PNB), 4,2 (1H, dq, J=7, J=6, H-i'), 3,67 (1H, dd, J=7, J=2, H-6), 2,33 (3H, s, CH3) et 1,33 ppm (3H, d, J=6, CH3). Analyse: C% H% N% S% Calculé pour C16H16N206S: 52,74 4,43 7,69 8,80 Trouvé: 52,67 4,41 7,71 8,96 4) Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)- 2-méthyl-pénem-3-carboxylique (isomère B) OH OH ) H2 s JinVH 3 2 CH3 C02H On agite par secousses sur un hydrogénateur de Parr pendant 3,5 heures sous pression d'hydrogène de 3,15 bars un mélange de 89 mg (0,244 mmole) de (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1 '-hydroxy-1 'éthyl)-2-méthylpénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle, un mélange de THF, d'eau et d'éther (15 ml, 1Q ml et 30 ml), une solution tampon 0,05 M (pH 7) (5,06 ml, 0,253 mmole) et 250 mg de palladium à 30 % sur "Celite". Un traitement identique à celui qui a été décrit ci-dessus donne 32 mg,(57 %) du composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 37 Acide (1'"S,5R,6R et l'R,5S,6S) 6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-2- méthylpénem-3-carboxylique -(Isomère A) H H3 02Hl 1) (1'S,3R,4R et 1'R,3S,4S) 4-acétylthio-3-(1'-miéthoxy- méthoxy-il' -éthyl)-1-(2 "-triphénylphosphoranylidène- 2"-acetate de paranitrobenzyle) -2-azétidinone (Isomère A) OCH2OCH3, 2C SAc 3 Nl CO2PNB 2 CO2Pl!C2 L'isomère A de la 4-acétylthio-3-(1'-méthoxméthoxy- 1 '-éthyl) -1- -(2"-triphénylphosphoranylidène-2'"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone est préparé comme décrit par ailleurs pour l'isomère C du dérivé dioxycarbonylique de paranitrobenzyle; rendement 85 %. Spectre infrarouge (sans dilution))max: 1750 et 1690Q cm17 (C=O). max 2) (1'S,3R,4S et 1'R,3S,4R) 4-acétylthio-3-(1'-hydroxy- l '-éthyl) -1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"- acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone (Isomère A) CH20CH3 OH Ac Ac o 0 3 O 3 2PNB Co2PNB On ajoute 500 mg (0,68 mmole) d'isomère A de 4-acétyl- thio-3-(1' -méthoxyméthoxy-1' -éthyl) -1-(2"-triphénylphospho- ranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone à une solution refroidie (Q0 C) de 50 ml d'acide trifluora- cétique et 10 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes dans la glace et pendant 3 heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel, on y ajoute du dichloro- méthane et on lave la solution avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, on la déshydrate et on la concentre pour obtenir le composé indiqué dans le titre (450 mg, 96 %). Spectre infrarouge (sans diluant) vmax 34Q0 (OH), 1745 et 1690 cm'1 (C=O). 3) (1'S,5R,6R et 1'R,5S,6S) 6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-2- méthyl-pénem-3-carboxlate de paranitrobenzyle (isomère A) OH OH SAc _N CH.% O dioxycarbonylique de paranitrobenzyle; rendement 45 %. Spectre de résonance magnétique des protons (CDC13): 7,93 (4H, ABq, aromatiques), 5,68 (iH, d, J=4,0, H-5), 5,33 (2H, ABq, benzyle),4,3 (1H, m, H-1'),,3,8 (1H,dd, J=4,0,H-6), 2,41 (3H, s, CH3), 2,31 (1H, s, OH) et 1,42 ppm (3H, d, J=6, CH3). Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 3100-3600 (OH), 1780 et 1710 cm1 (C=O). 4) Acide (1-i'S,5R,6R et 1'R,5S,6S) 6-(11'-hydroxy-1'- éthyl)-2-mnéthyl-pénem-3-carboxyligue (isomère A) OH OH S F CH3 CH3 C02PNB C02H 2 2 On hydrogène sur un appareil à secousses de Parr sous pression initiale d'hydrogène de 3,15 bars pendant 4 heures un mélange de 82 mg (0,2 mmole) d'isomère A de 6-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-2-méthyl-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle, 400 mg de palladium à 30 % sur "Celite", ml de THF, 25 ml d'éther,10 ml d'eau et 4 ml de tampon (0,05 M, pH = 7, Fisher n SO-B-108). On enlève le cata- lyseur par filtration sur "Celite" et on le lave avec de l'eau. On lave les filtrats à l'éther et on acidifie la phase aqueuse dans l'acide chlorhydrique froid (0,25 M) puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (5 x 10 ml). Les extraits organiques rassemblés sont lavés & la saumure, déshydratés et concentrés. La substance solide mousseuse est triturée dans l'éther en donnant une substance solide blanche (20 mg, 44 %). Spectre infrarouge ("nujol") Vmax: 3500 (OH), 1765 et 1665 cm-1 (C=O). Spectre ultraviolet (EtOH)X max: 301 (ú 5922), 260 (E 4280). EXEMPLE 38 Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2-aminométhyl-6--(1'-hydroxy- 1'-éthyl)-pénem-3-carboxylique (Isomère B) CH H-I: 3 2H 206 2476089 (1'R,3S,4R et l'S,3R,4S) 4-azidoacétylthio-3-(1'- hydroxy-l'-éthyl) -1- (2" -triphénylphosphoranylidène- 2"-acétate de paranitrobenzyle)--2-azétidin-one (isomère B) OH OH SAg SAg TIiC1 CîCoCb N3 C) H2N3 2 NB c 23 C02PNCOPINB 2 2 On traite goutte à goutte avec 0,695 ml (595 mg, ,48 mmoles) de triméthylchlorosilane, 0,765 ml (555 mg, ,49 mmoles) de triéthylamine et 50 mg (0,734 mmole) d'imidazole, une suspension froide (bain de glace et de méthanol) de 970 mg de 3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-1-(2"- triphénylphosphoranylidêne-2"-acétate de paranitrobenzyle)- 2-azétidinone-4-thiolate d'argent (1,37 mmnole, obtenu à partir de 1 g du dérivé de trityle correspondant) dans ml de THF. On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 17 heures puis on le refroidit à -15 C (bain de glace et de méthanol) et on y ajoute du chlorure d'azido- acétyle (406 mg, 3,40 mmoles).On l'agite pendant 30 minutes, (en suivant la progression de la réaction par chromatogra- phie sur couche mince). On filtre la substance solide et on la lave à l'éther. On dilue le filtrat avec une plus grande quantité d'éther, on le lave avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 1 %, de l'eau, du bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 1 %, de l'eau et de la saumure et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. Le résidu, après évaporation du solvant est repris dans 50 ml de chlorure de méthylène humide et la solution est traitée avec 3 gouttes de TFA (l'élimination de TMS-éther étant suiviepar chromatographie sur couche mince). La solution chlorométhylénique est ensuite lavée avec du bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 1 %, de l'eau et de la saumure, puis d9shydratée sur du sulfate de magnésium. On fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice (8 fois son poids) (élution avec un mélange de benzène et d'éther à 1:1, de l'éther et un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther à 1:1) et on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre (565 mg, 69,8 %). Spectre infrarouge (pellicule) vmax: 3500-3200 (O-H), 2100 (N3), 1755, 1609 (C=O), 1620-1605 (phosphorane) et 1518 cm1 (NO2). (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2--azidométhyl-6-(1'-hydroxy- l'-éthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle (isomère B) OH OH SCOCH2N3 To1une S H2N3 o 0P 3 t C02PNB C02PB On fait refluer sous atmosphère d'azote pendant 30 minutes une solution de 500 mg (0,731 mmole) de (1'R,3S, 4R et 1'S,3R,4S) 4-azidoacétylthio-3-(1'-hydroxy-1l'-éthyl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-2-azétidinone dans 100 ml de toluène. On concentre la solution sous vide et on fait passer le résidu sur une colonne de 5 g de gel de silice (3,5-4 % d'éther dans le benzène) et on obtient le composé indiqué dans le titre (193 mg, 65,1 %) sous la forme d'une substance solide de couleur jaunâtre. Spectre de résonance magnétique des pro- tons (CDC13)e 8,13 (2H, d, Ho aromatique), 7,52 (2H, d, Hm aromatique), 5, 59 (1H, d, J=1,8, H-5), 5,27 (2H, centre de ABq, J=13,5, CH2-PNB) 4,50 (2H, centre de ABq, J=16, CH2- N3), 4,15 (1H, m, H-1'), 3,73 (1H, dd, J=6,3, J=1,8, H-6), 1,92 (1H, d, J=4, O-H) et 1,33 ppm (3H, d, J=6,3 CH3). Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 2110 (N3), 1785, 1705 (C=O) et 1520 cm1 (NO2). Acide (1'R,5R,6S et l'S,5S,6R)2-aminométhyl-6-(1'- hydroxy--1 '-éthyl)-pénem-3--carboxylique (isomère B) OH OH s H. s N O 2 02H On agite par secousses sur un appareil d'hydrogénation de Parr pendant 2, 5 heures sous pression d'hydrogène de 2,8 bars, en utilisant du palladium à 10 % fixé sur 100 mg de carbone, une solution de 25 mg (0,062 mmole) de (1'R,5R,6S et 1 'S,5S,6R) 2-azidométhyl-6-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl}-pénem- 3-carboxylate de paranitrobenzyle dans un mélange de 6 mi, 6 ml, 15 ml de tétrahydrofuranne, d'éther et d'eau. On filtre le catalyseur et on le lave avec de petits volumes d'eau. On lave la phase aqueuse. l'éther (3 fois) et on la lyophilise pour obtenir 11 mg (73 %) du composé indiqué dans le titre. Résonance magnétique des protons (D20) 6:5,75 (1H, d, J=2, H-5), 4,30 (1H, centre de m, J=6,5. H-l'), 4,02 (1H, dd, J=6,5, J=2, H-6) et 1,37 ppm (3H, d, J=6,5, CH3); spectre infrarouge (suspension dans le "nujol") vmax: 3550-245Q (O-H, N-H), 1765 (C=O) et 1600 cm1 (C02). Spectre ultraviolet (H20OA max: 309 (E 3650), 255 (ú 2815). EXEMPLE 39 - acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2-(4-aminobutyl)-6-(1'-hydroxy- éthyl)-pénem-3-carboxyligue (Isomère B) OH o...( S CH)4NH2 COOH 209 2476089 (1'Rt3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-(e-azidobutanoylthio)-3- l (l'-hydroxyéthyl)-l-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"- acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone OH ' oH SAg THSCI N3 (CH24C H H 2) 4 J4 TEA,m C5H5N H20N N8=PPh =PPh3 * 3 -OOPNB COOPNB On refroidit à -25 C une solution de 3,03 g (4,28 mmoles) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-hydroxyéthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)- 2-azétidinone-4-thiolate d'argent dans 55 ml de tétrahydro- furanne anhydre, maintenue sous atmosphère d'azote, et on traite successivement cette solution avec 2,39 ml (17,12 mmoles) de triéthylamine, 2,18 ml (17,12 mmoles) de triméthylchlorosilane et 0,10 g (1,47 mmole) d'imidazole. On agite le mélange réactionnel à -25 C pendant 1/4 d'heure, on retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant 16 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 0 C et on le dilue avec 55 ml de chlorure de méthylène; on le traite ensuite successivement avec 0,73 ml (9,0 mmoles) de pyridine et avec une solution de 1,36 g (8,56 mmoles) de chlorure de 4-aminobutanoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant une heure et on le filtre sur un tampon de "Celite". On lave le tampon avec 25 ml de chlorure de méthylène; on réunit le filtrat et les liqueurs de lavage et on les dilue avec 3Q00 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution organique avec une solution d'acide chlorhydrique iN, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre & l'évaporateur rotatif pour obtenir 3,83 g d'un sirop de couleur orangée. On dissout ce sirop dans 75 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 4 ml d'eau et 0,2 ml de TFA $- on agite le mélange réactionnel à 23 C pendant &A7&noQ 210 t - t v v v, 1,5 heure, on le lave avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre pour obtenir un sirop de couleur orangée (3,4 g). Par purification du sirop par chromatographie sur colonne (gel de silice "G-60", 80 g; éluant = EtOAc dans CH2Cl2 de 10 %-)75 %) puis évaporation des fractions intéressantes, on obtient 2,14 g (67,7 %) d'une huile. Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C37H36N507SP: 61,23 5,00 9,65 4,42 Trouvé: 61,17 5,10 10,02 3,71 (1I'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2-(6-azidobutyl)-6-(1'- hydroxyéthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle OH OH J",RSC(CH2)4N3 A, Je-" ( N =PP3 - -Toluène o-iN, (CH)4N3 3 OOPNIB -COOPNBr O On fait refluer pendant 9 heures sous atmosphère d'azote, une solution de 2,04 g (2,81 immoles) de (1'R,3S, 4R et l'S,4R,4S)-4-(6--azidobutanoylthio)--3-(1'-hydroxy-1'- éthyl)-1-(2" -triphénylphosphoranylidène -2"-acétate de paranitrobenzyle)2-azétidinone dans un mélange de toluène et de chlorure de méthylène (30:1, 310 ml) (le chlorure de méthylène est éliminé au début du reflux). Le mélange réac- tionnel est refroidi à 230C et le toluène est chassé sous vide, en laissant un résidu de couleur orangée que l'on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice "60", g; éluant, éther dans l'éther de pétrole, 1:1 + 9:1). Les fractions intéressantes sont rassemblées et concentrées en un sirop que l'on fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'éther-de pétrole_ On obtient 0,443 g (35,2 %) de produit fondant à 850C- Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C19H21N506S: 51,00 4,73 15,65 7,17 Trouvé: 51,05 4,86 15,86 7,19 Les fractions correspondant à la matière première qui n'a pas réagi sont soumises au m&me cycle de traitement que ci-dessus en donnant une quantité additionnelle (0,276 mg, 21,9 %) du compose indiqué dans le titre. vmax: 2100 (N3), 1770 (C=O, e-lactame) et 1705 cm 1 (C=O, ester de PNB). Spectre ultraviolet (H20 23 C) kmax: 268 (t 13757), 316 ( 9826). Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 1,36 (d, JEH2"H1i",= 6,3 Hz, 3H, méthyle), 1,52-1,77 (m, 4H, H-2', H-3'), 2,57-3,00 (m, 2H, H-4'), 3, 00-3,42 (m, 2H, H-1'), 3,72 (dd, J H-6-H-5= 1,6 Hz, JH_6_H_1,,=6,4 Hz, H-6), 4,02- 4,42 (m, 1H, H-l"), 5,32 (ABq, Jab=13,6 Hz, 2H, CH2 de l'ester de PNB), 5, 60 (d, JH_5_H-6= 1,6 Hz, 1H,H-5), 7,61 (d, JhmHo=8,8 Hz, 2H, Hm de l'ester de PNB) et 8,21 ppm (d, JHo-Hm=8,8 Hz, 2H, Ho de l'ester de PNB). acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2-(4-aminobutyl)--6- (1'-hydroxyéthyl)-pénem-3-carboxylique OH OH % Pd/C J rN,. LCH2) 4N3.jii (CH 24NH2 O N G DME: Et2O, H20 2 42 OOPNB OOH On ajoute 50 ml d'éther, 50 ml d'eau et 0,54 g de palladium à 10 % sur du charbon à. une solution de 0,54 g (1,21 mmole) de (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 2-(6-azidobutyl)- 6-(1'-hydroxyéthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle. * On hydrogène le mélange réactionnel sous pression d'hydrogène de 3,15 bars à 23 C pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel sur un tampon de "Celite" et on dilue le filtrat à l'éther. On sépare la phase aqueuse, on la lave à l'éther puis on la lyophilise. On purifie par chromatographie en phase liquide à haute performance le composé brut indiqué dans le titre. Spectre infrarouge (KBr) vmax: 1760 (C=O, $-lactame) et 1565 cm-1 (C-O, carboxylate). Résonance magné- tique des protons (D20) &: 1,32 (d, JCH 3-H-1" 6,4 Hz,3H, 2 CH 3 CH3), 1,45-1,85 (m, 4H, H-1', H-3'), 2,50-3,20 (m, 4H, H-1', H-4'), 3,84 (dd, JH_6_H" = 6,1 Hz, JH-6-H-5 = 1,4 Hz, 1-H, H-6), 4,0Q-4,45 (m, 1H, H1"- et-5,62 ppm (d, JH-5-H-6 = 1,4 Hz, 1H, H-5). Spectre ultraviolet (H20) 1max: 260 (ó 4240), 302 (s 5480). EXEMPLE -40 Acide (1I"R,5R, 6S et 1" S,5S,6R) 2--Ctrans-3'-amino-!'-cyclo- butyl) -6- (1 "-hydroxy-1-'-éthyl) pnem-3-carboxyl:ique- (isomère B) OH À IN2 COOH (1"R,3S,4R et 1"S,3R,4S) 4-'(trans-3'-azidocyclobutanoyl- thio) -3-(1 "-hydroxy-1"-éthyl) -1-(2'" -triphénylphospho- ranylidène-2"' -acetate de paranitrobenzyle)-2-azétidi- none OH oOH À SAg C- lcO-.'N + rmsci '"3 H ' TEA, lm HC C=PPh3 =PPh3 COOPNB COOPNB On refroidit à -40 C une solution de 1,01 g (1,43 nmmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-hydroxyéthyl)-l- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent dans 25 ml de THF anhydre, maintenue sous atmosphère d'azote, et on la traite successivement avec 0,80 ml (5,74 mmoles) de trié- thylamine, 0,726 ml (5,72 mmoles.) de triméthylchlorosilane et 0,10 g (1, 47 rmmole) d'imidazole. On réchauffe le mélange réactionnel & -15 C, on l'agite pendant 3 heures, on 213 C oV retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel à -15 C et on le dilue avec 25 ml de chlorure de méthylène. On le traite ensuite avec 0,15 ml (1,85 mmole) de pyridine et 0,274 g (1, 72 mmole) de chlorure de trans-3-azidocyclo- butanoyle. On retire le bain de refroidissement et on agite la solution pendant une heure puis on la traite avec 0,15 ml (1,85 mmole) de pyridine et 0,274 g (1,72 mmole) de chlorure de trans--3-azidocyclobutanoyle. On agite le mélange réactionnel à 23 C pendant une heure et on le filtre sur un tampon de "Celite". On dilue le filtrat avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhy- drique 1N, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir 1,47 g d'un sirop de couleur orangée. On ajoute 2 ml d'eau et 0,2 ml de TFA à une solution du sirop dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à 23 C pendant 2 heures, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre en un sirop de couleur orangée (1,1 g). On effectue la purification du sirop par chromatographie sur colonne (gel de silice "60", 20 g, éluant EtOAc-éther 35 % + 70 %). Par évaporation des fractions intéressantes, on obtient le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile; 0,77 g, 74,4 %. Spectre infrarouge (sansdi- lution) v max: 3440 (OH), 2100 (N3),1755 (C=O, -lactame), 1735 (C=O), 1680 (C=O) et 1625 cm-1 (aromatiques). -(1"R,5R,6S et 1"S,5S,6R) 2-(trans-3'-azidocyclobutyl)- 6-(1 "-hydroxy-1"-éthyl)pénem-3-carboxylate de paranitro- benzyle OH H ) _ __c I Tolunrie 3"N CPPh COOPNî COOPNB o.n' L' h On On dilue avec 300 ml de toluène une solution de 2,27 g (3,14 mmoles) de (1"R,3S,4R et 1"S,3R,4S) 4-(trans- 3 '-azidocyclobutanoylthio)-3-(1 "-hydroxy-l "-éthyl)-1- (2"' -triphénylphosphoranylidène-2"'-acétate de paranitro- benzyle)-2-azétidinone dans 40 ml de chloroforme et on fait refluer cette solution sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Les 60 premiers millilitres de solution (CHC1 + toluene) sont enlevés au moyen d'un séparateur de Dean et Stark. Le mélange réactionnel est refroidi à 23 C et le solvant est évaporé sous pression réduite en laissant un sirop de couleur orangée qu'on purifie au moyen d'une colonne de gel de silice (gel de silice "60", 35 g; éluant, éther-benzène, O + 6 %). Par évaporation des fractions intéressantes, on obtient le composé indiqué dans le titre, en quantité de 0,38 g, fondant à 134-135 C, (Rendement 27,3 %). Analyse C % H % N % S % Calculé pour C9H19N506 51,24 4,30 15,73 7,20 P1g 19S 6S S,30 15,73 7,20 Trouvé: 50,98 4,20 15,83 7,10 Spectre infrarouge (KBr) vmMax: 211Q (N3), 1765 (C=O, 0-lactame), 1690 (C=O, ester de paranitrobenzyle), 1510 (NO2) et 1355 cm-1 (NO2). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 1,36 (d, JCH3 -H-_= 6,3 Hz, 3H, CH3), 2,0-2,75 (m, 4H, H-2', H-4'), 3,67 (dd, =H--H- 15 Hz 6,5 Hz, 1H, H-6), 3,8-4,55 (m, 3H, H-1i', H-3' et H-1"-, ,30 (ABq, Ja-b= 13,6 Hz, 2H, CH2-Ph-N02), 5,60 (d, JH_5_H_6= 1,5 Hz, 1H, H-5), 7,59 (d, JHo-Fm= 8,8 Hz, 2H, H-m de PNB) et 8,20 (d, JHmHo= 8,8 Hz, 2H, H-O de PNB). Spectre ultra- violet (CHC13, 23 C) Amax: 266 (s 13050) et 322 ppm (s 10008). Le phosphorane qui n'a pas réagi est récupéré, mélangé avec PH3P-O et cyclisé de la manière décrite ci- dessus en donnant une quantité additionnelle du composé indiqué dans le titre, à savoir 0,145 gi 10,4 %, pour un rendement total de 37,7 %). Acide (1"R,5R,6S et l"S,5S,6R)-2-(trans--3'-amino-I'-cyclo- butyI -6-(1 -hydroxyéthyl) -pénem-3-carboxy i que s.3 DME, éther, EH0 2 -MOOPNB -COOH On ajoute 40 ml d'éther et 0,33 g de palladium à % fixé sur du charbon à une solution de 0,33 g (0,74 mmole) de (1"R,5R,6S et 1"S,5S,6R) 2-(trans-3'-azido- cyclobutyl) -6- (1 "-hydroxyéthyl)-pénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle dans 40 ml de diméthoxyéthane. On hydro- gène le mélange réactionnel sous pression d'hydrogène de 3,15 bars pendant 3 heures et on le filtre sur un tampon de "Celite". On lave le tampon avec de l'eau et on rassem- ble le filtrat et les eaux de lavage puis on les dilue à l'éther. On sépare la phase aqueuse, on la lave à l'éther et on la lyophilise; 0,20 g (95 %). Spectre ultraviolet ÀH20, 230C) X: 258 (c 2725) et 306 (c 3613). La 2Max matière brute est triturée avec de l'eau et la substance solide blanche est filtrée et déshydratée sur du pentoxyde de phosphore sous vide poussé pendant 5 heures; 84 mg (40 %). Résonance magnétique des protons (D20)6:1,34 (d, JH-2"-H-l"= 6,3 Hz, 3H, H-2", 2,3-2,7 (m, 4H, H-2', H1-4'), 3,90 (dd, JH-6-H-5= 1,5 Hz JH-6-H- " = 6,1 Hz, 1H, H-6) et 5,68 (d, JH-5_H6= 1,5 Hz, 1H, H-5). Spectre ultraviolet (H20, 23 C) max: 258 (c 4738) et 306 (c 6318). Le filtrat est purifié par chromatographie en phase liquide à haute performance; 58 mg. Spectre ultraviolet (H20, 23 C) Àmax: 257 (c 3580) et 306 (ú 5033). EXEMPLE 41 En suivant le mode opératoire général de l'exemple 34, on peut préparer les composés de pénem disubstitués en positions 2 et 6 suivants, en utilisant les électrophiles indiqués. Electrophile Produit R s CF o.5co2H CH3I CH CH 050-/ - CH 3 2 2 L \. 3 E3CE2 CE2 2 o2 CH3CH2CH2OS O C H CH 2CH-CH -Br 2 2 HC-C-CH Br Br R = CH3- CH3CH 2- CH3CH2CH2- CH2=CHCH2- HC-CCH2 - Da I ! à l / / / NdO--D- ueuadno:S np uoyTu:xoj and a9bpo:d H o m HDzHDzEOSHD qo - HDEHDS úHD Tnpozd anod qpAxo aalp Ined l - HDSSHD ú1 i3 HDSsHD aTlnpoad anod + -HDOH i -Z HDO HDOú HD -z DSúHD 9 - MSM - HDO úHD I - OHDH iDzDzHDSERHD I D H9zHDO HD ID -1 ID zDS EHD IDzHDO[HD RD-HDHRD t zt HDOO-DE :HDHD=HDO EKHD z OSOZDHDHD D D MHD ZE3 RDOúH IHrHDD.D0 HD / OSOHdMDm Nltaa T o o O r1:1 -Z M:D=DoD -M0 LIZ 6809t'z gpxxo ezjD Inad (D -j: ='9 Electrophile CH3CH2CHO A -s /"vS R = -OH CH3CH2CH- 2 2 HOCH2CH2- s OH CH3CH-CH2- HSCH 2CH 2- SH J CH3 CH-CH 2- (D) cio 0OCH2C1 0OCH2- 0CHO20CH2C1 0CH20CH2- 0OCH CH cl OCH2 2 2 22 OCH CH- OOCE2CH2Ci O0CH2CH 2- OCH2OCH,2CH2Ci OCH20CH2 CH 2- 0SCH2C1 0SCH2- g 0CH SCH2Ci 0CH SCH- 2 2 2 2 0SCH2CH2C1 OCCH @ 0CH2SCH2CH2C1 0CH2SCH2CH2- O OH _0__ _ __ 0- If SH protégé par -C-O-PNB peut être oxydé pour produire HO3SCH2CH2- peut être oxydé pour produire CH3CH-CH2- 3+ 3 peut être oxydé pour produire OSCH2 et 0S02CH2- O peut être oxydé pour produire oCH2SCH2- et 0CH2SO2CH- peut être oxydé pour produire OSCH2CH- et 9S02CH2CH2- glectrophile OCH2CHO OCH=CH-CHO CH3CH2CO2CH3 =i s Il CH 3C-SC2H5 R= SH OH OHR O O CH3CH 2C- o s O 0 ci O 0. O 0C02CH3 O t O peut être oxydé pour produire 0CH2SCH2CH- et 0CH2SO2CH2CH2- peut être utilisé pour produire 0 SO3H Electrophile TCO02CH3 o f O cl CejL, OCH=CHCO2CH3 0C-C-CHO 0C-EC-CO2CH3 0(cHs on O OH 0C-C-CH- O 0C-C-C- SH OH ou 0"- cHO 2Co CH o /.. C1 us /vBr 3 Br R= 51-1 1 D/ tv;DJ is 'q o ' I s \, IDD-D=l DO- H I H -uSH O O :Sz HDOO HÉ D on ID-DO HED il O N ' 2E1* Nv | BANS Nn ii si N XE >l s[ N 11, 1 J N s- xaS Ji eTTqGOj4DaI3 6809ZtZ il 1 j 2E1 s - il ail 0 no !NdaOD-N RHD a a ODHX E HD > 8e. aEdi'axe,1 suiep a-rciOD O awatu. a([ r E OD PZD M zF2 snsszazd,) OT Uolas OHD D az (0-Nd) + o TDzaDO TDZFD-NzO EKDzOD EHD HD ú*Ztqra2o-Z NN.l.O S =DR = ZZZ 68O9Lz g-,1 RN R D ODHR SHZDrODHN no -D 0CHD r ro -ODOD úSD 'H = x éoa 0 EHNoaHN EHNODHN no Ni lz,-.z- HDODHH EDODHN ri0. no DD)N ztI 6809ZtZ riO 1 O 1o -XD>S I E -._! is N * dLS U no 0no roz N --. ERD, ',,- - H.%F_'qOD E 1 uDHNODO no >/EZ 0 -N 1js5 Z'N J,,0 HO HO 6809Z, aue Gap r.DSD O Electrophile NRR' 0CH2CHO 0 R, OD R' = H. CH3 RR'N R, R' = H, CH3 o CH30- C 30C1 EXEMPLE 42 (1'S,5R,6S et 'R,5S,6R) 6-(1 '-acétoxy-1 '-éthyl)-2-méthyl- pénem-3-carboxylate de ''-triméthylsilyléthyI'e (Isomère C) OAc X S>e N4 CoN 3-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-1-(2 "-triphénylphosphoranylidène- 22"-acetate de a-triméthylsilyléthyle)-4-tritylthio-2- azétidinone STr Tr ST1) LDA Me C Tr 2) CH3CHO N PPh3 iMe3 1I ie OS 3 2 SiMe3 On ajoute 1,3 ml (2,0 mmoles) de n-butyllithium en agitant à.une solution de 185 mg (1,84 mmole) de diisopro- pylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne à -78 C. Au bout de 5 minutes, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes,en agitant, une solution de 1,27 g (1,67 mmole) de 1-(2'- triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de e-triméthylsilyl- éthyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 15 ml de tétrahydro- furanne. Au bout de 2 minutes, on ajoute ml d'acétal- déhyde fraîchement distillé et on agite la solution pendant minutes. On ajoute 12,6 ml d'acide chlorhydrique 0,3 M et on laisse le mélange se réchauffer à 23 C. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle (20 ml de chaque), on agite par secousses et on sépare les phases. On lave la phase organique avec de l'eau.et du chlorure de sodium saturé (2Q ml de chaque), on la déshydrate et on évapore le solvant sous vidTe pour obtenir- 13T g du- produit brut. Ce produit est absorbé dans le chlorure de méthylène sur 7 g de gel de silice et placé (à sec) sur une colonne de gel de silice de 28 g. La colonne est éluée avec 100 ml d'éther puis 50 mI de mélange d'éther et d'acétate d'éthyle à 1:1. Les 20 premiers millilitres des fractions de la colonne sont jetés. Les fractions restantes sont rassemblées et le solvant est évaporé sous vide en donnant 1,03 g de produit. Ce produit est absorbé dans l'éther sur une colonne de gel de silice de 50 g (humide). La colonne est élude avec 680 ml d'éther puis avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les fractions subséquentes sont rassemblées (tache princi- pale de faible Rf dans la chromatographie sur couche mince) et le solvant est chassé par évaporation sous vide en donnant 440 mg (33 %) du composé partiellement purifié indiqué dans le titre. Spectre infrarouge vmax: 3400 (OH) et 1750 cm-1 (e-lactame et ester). Résonance magnétique des protons (CHC13)6: la résolution est bien trop mauvaise pour qu'on puisse effectuerdes attributions de pics autrement qu'aux aromatiques et qu'au triméthylsilyle. 3-(1'-hydroxy-l'-éthyl)-1-(2"-triphénylphosphoranyli- dène-2"-acétate de B-triméthylsilyléthyle)-2- azétidinone-4-thiolate d'argent OH o STr AgNO /pyridine Me me Ag3 MepY o NPh3SiMe3 y 3 SiMe3 3Co2 CO2 On ajoute une solution de 425mg (2,5 mmoles) de nitrate d'argent, 79 mg (1,0 mmole)de pyridine et 10 ml d'eau à une solution de 403 mg (0,50 mmole) du com- posé ci-dessus dans 10 ml d'éther. On agite énergiquement le mélange pendant une heure. On recueille le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau et de l'éther pour obtenir 267 mg (80 %)du mercaptide indiqué dans le titre. Spectre infrarouge vx: 3400 (OH) et 1750 cm 1 max (a-lactame et ester). 4--acétylthio-3- (1i'-acétoxy-T' -é thyL) -1*-'( 2 "-triphényl- phosphoranyli'dène-2"--acétate 'de '0-:tr'iméthylsilyléthyle)- 2--azétidinone 0Ac OH Ac SAc > s Ag AcCI/pyridine Me Me PPh Pph3 iMe 0 Y 3 siM3ZN_ Sime3 *22 On ajoute goutte à goutte une solution de 70 mg (0,88 mmole) de chlorure d'acétyle dans l ml de chlorure de méthylène à une solution de 267 mg (0,40 mmole) du mercapti- de d'argent ci-dessus et de 70 mg (0,88 mmole) de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène à 0 C. On agite le mélange à 0 C pendant 1,5 heure puis à 23 C pendant 15 minutes. On sépare le précipité par filtration et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 0,1 M et du bicarbonate de sodium 0,1 M (10 ml de chaque). On évapore le solvant sous vide pour obtenir 153 mg (59 %)du composé indiqué dans le titre. Spectre infrarouge vmax: 3450 (OH), 1750 (e-lactame et ester) et 1690 cm-1 (thioester). Résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 7,5-8,2 (m, 15H, Ph), 5,85 (large, 1H, H-4), 3,0-5,0 (non résolu, 4H, OCH, OCH2, H1-3), 2,0- 2,6 (3-singulets; 6H, OAc, SAc), 0,9-1,7 (m, 5H, CH3, CH2Si) et 0,20 ppm (s, 9H, SiMe3). (1'S,5R,6S et 1'R,5SS,6R) 6-(1'-acétoxy-1'-éthyl)-2- méthylpénem-3-carboxylate de e-triméthylsilyléthyle (Isomère C) OAc OAc H. H Me'SAc Me S of Ne3 iMe3 PPhNSiMe N.PPh3 ****y 3 On traite au reflux pendant 2 heures une solution de mg (0,23 mmole) du phosphorane ci-dessus dans 15 ml de toluène. On mélange la solution avec 1 g de gel de silice et on évapore le solvant sous vide. On place le résidu sur une colonne de 4 g de gel de silice (à sec) et on effectue l'élution à l'éther. La première fraction de 5 ml (une seule tache de Rf élevé dans la chromatographie sur couche mince), par évaporation du solvant, donne 65 mg (76 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide cireuse. Spectre infrarouge vmax: 1790 ( 2-CH3), 2,11 (s, 3H, OAc), 1,42 (d, J=6,5, Hz, 3H, 2'- CH3), 1,1 (m, 2H, CH2Si) et 0,05 ppm (s, 9H, SiMe3). On constate que le produit est formé d'un isomère unique. EXEMPLE 43 Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-anino-1'-éthyl)-2- méthylpénem-3-carboxylique H2 -- N CH3 02H Mode opératoire A (1'R,3S,4R et 1'S, 3R,4S)-3-(1'-azido-1'-éthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de para- nitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) coNBczN y4+ - 3 if3 COPNB COPNB On chauffe à 85 C pendant 7 heures en présence de 1,75 g (27,0 m moles) d'azoture de sodium une solution de 12,36 g (13,4 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1- méthanesulfonyloxy-l'-éthyl)-1-(2"-triphénylphosphorany- lidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone (isomère C) dans 135 ml de HMPA à 10 % d'eau. On verse ensuite la solution dans un litre d'eau froide et on recueille par filtration le produit réactionnel qui cristallise. Par redissolu- tion dans le dichlorométhane, lavage à la saumure et déshydra- tation sur du sulfate de magnésium$ on obtient 1 'azido- phosphorane sous la forme d'une mousse jaune après évapo- ration du solvant; 11,5 g (98,9 %). On l'utilise tel quel dans l'étape suivante. Spectre infrarouge vmax (CHC13): 2100 (N3), 1740 et 1610 cm-1 (C=O). (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétylthio-3-(1'-azido- 1 -éthyl)-l- (2 "-triphénylphosphoranylidène-2 "-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinbne (Isomère B) 39 3,,>(N1S2Hg 3 3 SCOCH3 scp3 S)2H9 N3 O -- N3Ot---- 3 O----N P C2PNB. CO2PNB CO2PNB On traite avec une solution de 2,12 g (6,66 mmoles) d'acétate mercurique dans 30 ml de méthanol, une solution refroidie (5 C) de 8,9 g (10,25 mmoles) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-azido-1'-éthyl)-1-(2"-triphénylphosphora- nylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone dans 30 ml de dichlorométhane. Après agitation à 5 C pendant une demi-heure et à la température ambiante pendant 1,5 heure, on évapore le solvant et on redissout le sel mercurique brut dans du dichlorométhane puis on lave la solution avec du bicarbonate de sodium dilué et de la saumure. Après déshydratation sur du suIfate de magnésium, on refroidit la solution à 5 C et on la traite directement avec 1,66 g (21 mmoles) de pyridine, en ajoutant goutte à goutte 1,65 g (21 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange réactionnel à 5 C pendant une heure. On sépare par filtration le chlorure mercurique précipité et on lave le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium et de la saumure. Ensuite, on sature la solution organique d'hydrogène sulfuré à 5 C en vue de précipiter les impuretés mercuriques restantes sous forme de sulfure mercurique. Le thioester brut obtenu après évaporation du solvant est purifié sur une colonne de gel de silice de 8,5 x 9 cm, l'élution étant effectuée avec 500 ml de dichlorométhane et un mélange d'acétonitrile (15 %) et de dichlorométhane: 5,1 g (74,6 %). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 3,70, (1H,m, H-i'), 2,98 (1H, m, H-3), 2,33 et 2,20 (3H, 2s, acétyle), 1,28 (3H, d, J=6,2 Ha, H-2'). Spectre infrarouge v max (CHC13): 2115 (N3), 1758, 1693 et-1620 cm-1 (C=O). (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-azido-1'-éthyl)-2- méthylpénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle (Isomère B) N3 N3 3 )C3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ C H 3 02PNB 2 On fait refluer pendant 2 heures sous atmosphère d'azote une solution de 5,1 g (13,1 mmoles) de (1'R,5R,6S * et 1'S,5S,6R) 4-acétylthio-2-(1'-azido-1'-éthyl)-(2"- triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de 1-paranitrobenzyle)- 2-azétidinone dans 100 ml de toluène. On évapore le solvant et on purifie le mélange réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice (7 x 5 cm). L'azido-pénem est élué au dichlorométhane (une élution subséquente avec de l'éther à 10 % dans le dichlorométhane permet de récupérer 1,82 g de phosphorane n'ayant pas réagi); 1,21 g (40,6 %), point de fusion 132-134 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8, 21 (2H, d, Hmaromatique), 7,60 (2H, d, Ho aromatique), 5,51 (1H, d, J=1,6 Hz, H-5), 5,33 (2H, ABq, H-benzyle), 3,92 (1H, dq, J=8, 6,4 Hz, H-1'), 3, 67 (1H, dd, J=1,6, 8Hz, H-6), 2,37 (3H, s, CH3), 1,46 (3H, d, J=6,4 Hz, H2'). Spectre infrarouge vmax (CDC13): 2123 (N3); 1788 et 1712 cm-1 (C=O). Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-azino-1'-éthyl)- 2-méthylpénem-3-carboxylique (isomère B). N3 S C02PNB 2 On hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant une heure en présence de palladium à 10 % fixé sur du carbone (440 mg) une solution de 440 mg (1, 13 mmole) de (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1 '-azido-1 '-éthyl)-2-méthylpénem-3- carboxylate de paranitrobenzyle dans 120 mi de rélange à 1:1:1 de THF, d'éther et d'eau. On enlève le catalyseur par filtration, on extrait le filtrat à l'éther et on lyophilise la phase aqueuse. L'aminoacide brut (100 mg) est purifié par chromatographie en phase liquide 2Q à haute performance: 19,5 mg. Résonance magnétique des protons (D20) 6: 5,69 (1H, d, J=O,9 Hz, H-5), 3,94 (2H, m, H-6, H-1'), 2,28 (3H, s, CH3), 1,50 (3H, d, J=6,4 Ha, H-2'). Spectre infrarouge Vmnax ("nujol"): 1767, 1576 cm (C=O). Spectre ultraviolet (H20) Amax: 300 mi (E 5326). Mode opératoire B (1'R,3S,4S et 1'S,3R,4R) 3-(1'-azido-1'-éthyl)-4-trityl- thio-2-azétidinone (Isomère B) 9 Cf3 X CQ3 Si(CH) 3)N H \ 2 t-Bu On chauffe sous atmosphère d'azote à 75-80 C pendant 3 heures une solution de 1,75 g (3 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-méthanesul- fonyloxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) et de 0,39 g (6 mmoles) d'azoture de sodium dans 15 ml de mélange d'eau (10 %) et de HMPA. Ensuite, on dilue le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle et on le lave plusieurs fois à la saumure. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en laissant une huile qui cristallise spontanément. Par tritu- ration dans l'éther et filtration, on obtient 951 mg (76,5 %) du composé azido sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 185-190 C en se décomposant. Résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 7,23-7,78 (15H, m, aromatiques), 4,43 (1H, d, J=3, H-4), 4,37 (1H, s, N-H), 3,89 (1H, dq, J=7, 6,5, H-1'), 3,16 (1H, dd, J=7, 3, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,5, H-2'). Spectre infrarouge vmax (CHC13): 3410 (n=H), 2123 (N3) et 1765 cm-1 (C=O). (1'R,3S,4R et 1'S, 3R,4S) 3-(1'-amino-1'-éthyl)-4-tritylthio- 2-azétidinone (Isomère B) N39 CôH3 N 3N On hydrogène pendant une heure sous pression de 3,5 bars une suspension de 1,0 g (2,41 mmoles) de (1'R, 3S,4R et l'S,3R,4S)-3-(1-azido-1'-éthyl)-4-tritylthio-2- azétidinone (Isomère B) et de 100 mg d'oxyde de platine dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Etant donné que la réac- tion est incomplète, on ajoute 200 mg d'oxyde de platine et on hydrogène le mélange pendant encore une heure. Enfin, on ajoute à nouveau 200 mg d'oxyde de platine et on poursuit la réaction pendant 2,5 heures. Catalyseur total: 500 mg, durée totale: 4,5 heures. Ensuite, on enlève le catalyseur par filtration et on évapore le solvant. L'amine brute cristallise dans l'éther: 700 mg (80 %), point de fusion 128-130 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,13-7,63 (15H, m, aromatiques), 4,40 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,30 (1H, large, H-1), 3,30 (1H, dq, J=5,1, 6,3, H-i'), 3,03 (1H, dd, J=5,1, 2,5, H-3), 1,20 (3H, d, J=6,3, H-2') et 1,0-1,80 ppm (2H, large, NH2). (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(I'-p-nitrobenzyloxy- carbonylamino-1 '-éthyl)-4-tri-tylthio-2-azétidinone (Isomère B) HNCO. PNB NH2 t2 3 _ de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-amino-il'-éthyl)-4-trityl- thio-2-azétidinone (Isomère B) dans 100 ml de dichloro- méthane et on la traite par addition de 0,61 g (2,83 mmoles) de chloroformiate de p-nitrobenzyle et de 0,22 g (2,83 mmoles) de pyridine. Apres agitation à 5 C pendant 45 minu- tes et à la température ambiante pendant 2 heures et 15 minutes, on lave Ie mélange réactionnel avec de l'acide chlIorhydrique dilué et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et finalement on l'évapore à sec. Le carbamate brut est cristallisé dans l'éther: 1,03 g (70,5 %), fondant à 147-150 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,10-8,33 (19H, m, aromatiques), 5,23 (2H, s, benzyle), 5,08 (1H, N-H), 4,40 (1H, s, N-H), 4,29 (1H, d, J=2,2, H-4), 4,10 (1H, dq, J=8, 6, H-1'), 3,18 (1H, dd, J=2, 2, 8, H-3) et 1,23 ppm (3H, d, J=6, H-2'); spectre infrarouge vmax (CHC 13), 3395 (N-H), 1765 et 1724 cm- 1 max 3 (C=O). (1'R,5R,6S et I'S,5S,6R) 2-méthyl-6-(1'-p-nitrobenzyl- oxycarbonylamino-1'-éthyl) pénem-3-carboxylate-de-ara- nitrobenzyle (Isomère B) NHCO PNB NHCO2PNB ____________ HH3 N CO PNB Le produit indiqué dans le titre est préparé à partir de (1'R,5R,6S et 1'S, 5S,6R) 3-(1'-p-nitrobenzyloxycarbonyl- amino-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) par le mode opératoire normal; point de fusion: 108-110 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,50-8,40 (8H, m, aromatiques) , 5,58 (1H, d, J=1,20, H-5), 5,35 (2H, ABq, ester benzylique), 5,20 (2H, s, carbamate de benzyle), 4,90 (1H, large N-H), 4,20 (1H, dq, J=6, 8, H1'), 3,80 (1H, dd, J=1,2, 8,0, H-6), 2,40 (3H, s, CH3), 1,40 (3H, d, J=6, CH3). Spectre infrarouge vmax: 3435 (n-H), 1777 et 1717 cm-1 (C=O). max L'ester de paranitrobenzyle peut être soumis à une hydrogénation catalytique comme par le mode opératoire A de l'exemple 43, en donnant l'acide carboxylique correspondant. EXEMIPLE 44 Acide 6-diméthylaminonéthyl-2-méthylpenem-3-carboxylique 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-diméthylaminométhyl- 4-tritylthio-2-azétidinone (cis et trans) o C-3 Me2 \t-Bu Me2NM NaBH3CN CH.3\ \ SC3 N3 CH N Me 3 -r M Z2. \t-Eu On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol (2,5 ml d'une solution 5N dans le méthanol) puis 3,0 g (6,16 mmoles) de trans 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- formyl-4-tritylthio-2-azétidinone et 0,27 g (4,31 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium à une solution de diméthyl- amine (18,5 ml d'une solution 2N dans le méthanol, 36,9 mmoles) dans 80 ml de méthanol. On agite le mélange-à la température ambiante pendant 3,5 heures, on le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique (pH = 2) et on le rend basique par addition d'hydroxyde de sodium (NaOH 1N, pH = 9). On extrait le mélange à l'éther et on lave la phase d'éther avec de la saumure, on la déshydrate et on l'évapore pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile brute (3,0 g). Cis et trans 3-diméthylaminométhyl-4-tritylthio-2- azétidinone M C Sc03 NaN3 N SC3 3 3 nN Me O N Sme2 HMPT Me N H 0 si \t-Bu On refroidit à 5 et on traite avec 0,78 g (12 mmoles) d'azoture de sodium une solution du composé brut ci--dessus (3,0 g, 6 mmoles) dans l'hexaméthylphosphoro- triamide (HMPT, 16 ml) contenant 10 % d'eau. On agite le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante, on le verse sur un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec 5 x 30 ml d'éther. On extrait les phases organiques avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on lave correctement les extraits acides avec de l'éther pour éliminer l'hexa- méthylphosphorotriamide. La phase acide est rendue basique (NaOH, 1N) et extraite au dichlorométhane. La phase orga- nique est lavée à la saumure, déshydratée et concentrée en donnant les composés indiqués dans le titre sous la forme d'une substance solide blanche amorphe (1,5 g, rendement global 62,5 %). Le mélange d'isomères est séparé sur "Waters Prep 500", l'élution étant effectuée avec du méthanol (5 %),de l'ammoniaque (0,2 %)et de l'acé- tate d'éthyle (95 %). Isomère trans: 1,0 g, point de fusion 129-131 C (pentane); d (ppm, CDCl3): 6,8-7,8 (15H, m, aromatiques), 4,5 (1H, N-H), 4,28 (1H, d, J=2,5, H-4), 3,35 (1H, m, H-3), 2,75-2,1 (2H, m, H-1'), 2,3 (6H, s, CH3). Isomère cis: 0,5 g, point de fusion 132-133 C (éther-pentane); a(ppm, CDC13): 7,7-6,7 (15H, m, aromatiques) 4,72 (1H, N-H), 4,5 (1H, d, J=5,3 H4), 3,5 (1H, m, H-3), 2,85-2,35 (2H, m, H-1'), 2,31 (6H, s, CH3). On peut faire varier le rapport cis:trans en modifiant les conditions. Acide cis et trans 6-dime'thylamninomiéthyl-2-méthyl- pénem-3-ca-rbpoxylique On prépare le composé indiqué dans le titre à partir de cis et trans 3-diméthylaminométhyl-4-tritylthio-2- azétidinone en suivant le mode opératoire de l'exemple 58. S(ppm, CDC13): 5,5 (1H, d, J=1,3), 3,7 (1H, dt, J=1,3, J=8), 2,8 (2H, d, J=8), 2,35 (6H, s), 2,3 (3H, s). EXEMPLE 45 Acide 2-aminoacétoxyméthyl-pénem-3-carboxylique (passage par le mercaptide intermédiaire 4-azidoacétoxyacétylthio-1-- (2 '-triphénylphosphorany- -lidène--2'-acétate de paranitrobenzyle)-2-azé-tidinone o YS'-OH C1COCH2N3 P N\ C2O PNB CO2PNB 2 2 On traite successivement avec 240 mg (2,01 mmoles) de chlorure d'azidoacé. tyle et, goutte a goutte, avec 226 mg (231 ml, 3,0 mmolesl de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène, une solution froide (hain.de glace et de méthanol) de 586 mg (0,954 mmole) de 4-hydroxyacétylthio-1-(2'- triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de paranitrobenzyle)- 2-azétidinone dans 15 ml de chlorure de méthylène. A la fin de l'addition, l'analyse par chromatographie sur couqhe mince évèle que la substance de départ a-disparu. Le mélange est dilué à l'éther, lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. Il est ensuite déshydraté sur du sulfate de sodium. On effectue une purifi- cation du résidu sur une colonne de 10 g de gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 20 % dans le benzene, de l'éther et de l'acétate d'éthyle à 30 % dans l'éther. La concentration de la fraction intéressante donne le composé indiqué dans le titre sousla formed'unemousse;533 mg, 80,1; spectre infrarouge vmax: (CHC13): 1763, 1702 (C=O), 1625 (C:PA3), 1522 (NO2) et 2110 cm- (N3). 2-azidoacétoxymnéthylpénem-3-carboxylate de para- nitrobenzyle N 'q -... CO2PNB C02PNB On chauffe au reflux une solution de 533 mg (0,764 mmole) de phosphorane dans 90 ml de toluène pendant 0,5 heure en utilisant une quantité catalytique d'hydro- quinone. On concentre le solvant à l'évaporateur et on fait passer la solution concentrée sur une colonne de g de gel de silice (benzène:éther, 48:2). On obtient 236 mg (73,7 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. On constate que cette huile est instable à la température ambiante. On la maintient à -78 C jusqu'au moment o on doit l'utiliser. Résonance magnétique des pro- tons (CDC13) 6. 8,21 (2H, d, Hm aromatique), 7,57 (2H, d, Ho aromatique), 5,68 (1H, dd, J5-6 cis = 4, Js 5-6 trans = 2, H-5), 5,43 (2H, centre de ABq, J=16, CH2-PNB), 5,39 (211H, CH2O), 3,93 (2H, s, CH2-N3), 3,72 (partie de dd, J6-5 cis= 4, H-6) et 3,50 ppm (1Hr dd, Jg m =17, J6-5 trans2 H-6). gem 6. trans=2 -) Spectre infrarouge vmax (CHC13) 1795, 1755, 1710 (C=O), 1525 (NO2), 2110 cm-1 (N3). Acide 2--aminoacétoxyméthylpénem-3-carboxylique o >t OPNB C 2 C2H On agite par secousses sur un appareil d'hydrogéna- tion de Parr pendant 2,25 heures sous pression d'hydrogène de 3,5 bars, en utilisant comme catalyseur 240 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone, un mélange de 219 mg (0,522 mmole) de l'ester ci-dessus dans un solvant formé de 16 ml de THF et de 30 ml d'éther, et de 16 ml d'eau. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé à l3eau et à l'éther. La phase aqueuse est lavée avec 3 x 30 ml d'éther puis lyophilisée. La poudre brute est purifiée sur une colonne de chromatographie en phase liquide à haute performance'(phase inverse), ce qui donne 8 mg (6,7 %)du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre 2Q blanche. Résonance magnétique des protons (D20)6: 5,72 (1H, dd, 5-6 cis 3,5, 5-6 trans=2' H-5), 5,37 (2H, centre de ABq, J= 13,5, CH2-O), 3,96 (2H, s, CH2- NH2), 3,87 (1H, dd, gém 16,5, 6-5 cis = 3,5, H-6) et 3,49 (1H, dd, Jgm = 16,5, J6-5 trans= 2, H-6). Spectre infrarouge v gem. 6-5 trn=max ("nujol") : 1775, 1755 et 1600 cm1 (C=O); spectre ultraviolet (H20) Amax 306 (E 49QQ00), 256 ( EXEMPLE 46 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2 '-acetate de F-triméthyl- sïlyléthyle) --2--azetidinone-4-thiolate d'argent oSAg 4P t 3 /CH3 02CH2CH2Si CH3 CH3 Fumarate de di-e-triméthylsilyléthyle o ' CI Si [CH (CH3) 3 Cl 3 HO 3 y.- (CH ) Si o pyridine 3 3 O On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 3,78 ml (0,035 mole) de chlorure de fumaryle en solution dans ml d'éther à une solution froide (-10 C), dans 20 ml d'éther, de 4, 73 g (0,04 mmole) de 2-triméthylsilyl-éthanol FH. Gerlach"Helv. Chim. Acta" 60, 3039 (1977)7 et de 5,66 ml (0,07 mole) de pyridine sous atmosphère d'azote. Le mélange noir est agité pendant 5 minutes à -10 C et pendant 10 minutes a la température ambiante. On ajoute du charbon de bois et on filtre le mélange réactionnel sur un tampon de "Celite". On lave le filtrat avec 150 ml de bicarbonate de sodium à 1 % et de saumure (1:1). La phase aqueuse est réextraite avec 30 ml d'éther. Les solutions dans l'éther sont rassemblées, lavées dans la saumure, déshydratées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite, ce qui donne une substance solide brune. Ce composé est purifié sur un tampon de gel de silice (30 g, 4 x 5 cm), et élué avec 300 ml de benzene, ce qui donne une huile (4,855 g, 77 %J qui se solidifie au repos. Point de fusion 33-34"C. Analyse: C % H % Calculé pour C14H2804SiO2: 53,12 8,91 Trouvé: 53,35 8,91 Résonance magnétique des protons (CDC13) S: 6,78 (2H, s, C=--CH), 4,26 (4H, m, CH2-0O), 1,03 (4H, m, CH2-Si) et 0,06 ppm (18H, s, (CH3)3Si). Spectre infrarouge (CHCl3) vmax: 1710 (C=O de l'ester), 1643 (C=C), 1267, 1258, 862 et 840 cm-1 (Si-C). Glyoxylate de triméthylsilyléthylehydraté o si(CH 3) 3 1) 0 H (OH) 2i(C SiCC3)31) 03 (CH3) 3Si = vs Ct (%SiO (CH3) 3 (CH3 3 si 2) (CH3)2S 2 Une solution de 37 g (0,117 mmoie) de fumarate de di- e-triméthylsilyléthyle dans 1,1 litre de chlorure de méthy- lène est ozonisée à -78 C jusqu'à ce que la couleur bleue persiste. On purge à l'azote l'ozone en excès et on ajoute 2,57 ml (0,351 mole) de sulfure de diméthyle. On laisse la solution se réchauffer progressivement à 23 C. On dilue le mélange réactionnel à 2 litres avec du tétrachlorure de carbone et on le lave avec une solution aqueuse à I % de carbonate de sodium (500 ml). On déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre sur "Cèlite" et on l'évapore à sec (environ 25 C) pour obtenir 43,9 g du composé indiqué dans le titre (97 %). Spectre infrarouge (sans diluant) max-: 3450 (-OH), 1740 (ester), 1255, 860 et 840 cm-1 (Si-C). 1-(2 ' -hydroxy-2 ' -acétate de e-triméthylsilyléthyle)- 4-tritylthio-2-azétidinone r Y X(OH)Tr ATr îo 2 SiCH oCo CC2 On fait refluer dans 25 ml de benzène pendant 24 heures sous atmosphère d'azote, en passant par un conden- seur de Dean et Stark, 4,000 g (11,6 mmoles) de glyoxylate de triméthylsilyléthyle hydraté et 4,8 g (24,96 mmoles) de 4-tritylthio-2azétidinone. On évapore le solvant sous vide. On chromatographie le produit sur une colonne de gel de silice (450 g, 8,5 x 14,5 cm) et on l'élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1:19) jusqu'à ce que le composé indiqué dans le titre commence à sortir (environ 1,5 litre) puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène à 1:9 (2 litres). Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et évaporées à sec en donnant ,415 g (89 %) du composé indiqué dans le titre. Spectre de résonance magnétique des protons (CDC13)6: 7,80à 6,70 (15H, m, trityle), 5,23 et 4,90 (1H, 2s, H-C-O), 4,50 à 4,10 (3H, m, H-3 et O-CH2), 2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m, CH2-Si et 0,1 ppm (9H, s, Si-CH3). Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 3520 (-OH), 1765 (C=O de e-lactame), 1740 (C=O de l'ester), 1595 (C-H, aromatique), 1257, 860 et 840 -1 cm1 (C-Si). 1-(2' -chloro-2 '-acétate de e-triméthylsilyléthyle)- 4-tritylthio-2-azétidinone STr SOCl2 STr XmO H Spyridine C OH Ci Si(CH) 3) 3 On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 0,74 ml (10,37 mmoles) de chlorure de thionyle dans 9 ml de THF anhydre à une solution de 4,9 g (9,37 mmoles) de 1-(2'-hydroxy-2'-acétate de 0-triméthylsilyléthyle)-4-trityl- th.io-2-azétidinOreei 0,84 mnl (10t,38 mmoles) de pyridineet 40ml de THF anhydre à. -15C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange à -15 C pendant 2 heures. On sépare le précipité par filtration sur un tampon de "Celite" et on le lave avec ml de benzène. On évapore le filtrat sous vide à 30 C. On dissout le résidu dans 100 ml de benzène, on traite la solution avec du charbon de bois et on la filtre sur un tampon de "Celite". Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on purifie par passage sur un tampon de gel de silice (100 g, 4,7 x 11 cm) hexane- benzène (1:1, 400 ml), éther-benzène (1:19, 1). Par évaporation des fractions intéressantes, on obtient 4,64 g (92 %) du composé indiqué dans le titre. Spectre de résonance magnétique des protons (CD.C13) d: 7,30 (15H, m, H aromatique), 5,77 et ,43 (1H, 2s, CH-C1), 4,7 a 4,2 (3H, m, H- 4 et CH2-O), 2,85 à 2,50 (2H, m, H-3), 1,15 (2Hi, m, CH2-Si) et 0,06 ppm (9H, s, Si-CH3). Spectre infrarouge (sans diluant)vmax: 1760 (C=O), 860 et 840 cm-1 (C-Si). 1- (2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acetate de - triméthylsilyléthyle)-4-tritylthio-2-azétidinone Tr H) STr ci 2,6lutidine N Pô O ASi (CH3) 3 3 3 Y2 On traite avec 2,209 g (8,424mmoles) de triphénvl- phosphine et 0,98 ml (8,424 mmoles) de 2,6-lutidire, une solution dans le dioxanne (20 ml) de la chlorazétidinone ci-dessus- (4,12 g, 7,568 imoles). On fait refluer le mélange pendant 3 heures et demie. La solution refroidie est filtrée et la substance solide blanche est lavée au THF. On évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (200 g, 4 x 31 cm) en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (3:7, 1 litre, 7:3, 1 litre) pour obtenir le phosphorane indiqué dans le titre (4,836 g, 83 %). Spectre infrarouge (pellicule) v max: 1755 (C=O), 1615 (phosphorane), 850 et 830 cm (Si-C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C47H46NO3PSSi: 73,89 6,07 1,81 Trouvé: 72,18 6,08 1,83 1-(2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de e- triméthylsilyléthyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent /STr SAg __SAg + AgNo3 + (nBu)3N + CF3Co2H éther/H2o N PC 2 22. 3O si (CH O2/ Si (CH3)3 3 On dissout 7,64 g (10 mmoles) de 1-(2'-triphényl- phosphoranylidène-2'-acétate de B-triméthylsilyléthyle)- 2-azétidinone dans 60 ml d'éther. On ajoute une solution aqueuse de nitrate d'argent (0, 5 M, 80 ml, 40 mmoles) puis, rapidement (1 minute), une solution de 3 ml (12,58 mmoles) de tributylamine et de 0,154 ml(O,2 mmole) d'acide triflu- oracétique. On agite mécaniquement le mélange pendant 19 minutes. On filtre le précipité, on le rince à l'éther (200 ml), on le triture dans l'eau (70 ml), on le filtre à nouveau et on le rince à l'éther (100 ml); la substance solide de couleur brun clair est séchée sous vide (trompe à eau, 10 minutes, et pompe, 65 minutes) ce qui donne le composé indiqué dans le titre (6,42 g). Spectre infrarouge (CHC13)max: 1862 (C=O, 1630 (phosphorane), 860 et 840 cm (si-C). EXEMPLE 47 Sels de sodium et de potassium de 1l'acide 6-formamido- méthyl-2-méthylpenem-3-carboxylique H B H OO P cetp trans 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-méthanesulfonyl- oxyméthyl-4-- thylthio-2-azétidinone) OH FM) SC+3 C B _oMsO Si (CH3)2 S(CH3)2 t-Bu t-Bu Une solution de 8,0 g (16,36 mmoles) de trans-1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-hydroxyméthyl-4-tritylthio- 2-azétidinone dans 50 ml de dichlorométhane est traitée à C avec 1,4 ml (18 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de dichlorométhaneet 2,5 ml (18 mmoles) de triéthylamine. On continue d'agiter pendant une heure sous atmosphère d'azote. Ensuite, on lave la solution successi- vement avec de l'acide chlorhydrique 1N froid, du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. Le résidu (mélange de composé hydroxyle et de mésylate) est traité une seconde fois comme ci-dessus en donnant le mésylate (90 g, 97 %) sous la forme d'une substance solide amorphe. On l'utilise tel -quel dans l'étape suivante sans autre purification. Lt'échantillon analytique recristallisé dans le chlorure de méthylène fond à I67-I68C. Spectre infrarouge (sans dilution) v: 1755 cm 1. Résonance magnétique des max protons (CDC13) &: 7,3 (15H, m), 4,4 (1H, d, J=2Hz), 3,9 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 3,2 (2H, es), 2,8 (3H, s), 0,95 (9H, s) et 0,3 ppm (6H, s). Trans 3-méthanesulfonyloxyméthyl-4-tritylthio-2- az-étidinone et trans-3-azidométhyl-4-tritylthio-2-azétidi- none H r H H HH Msc si - NH.10 - (CH3) 2 t-Bu Une solution de 21,0 g (37,0 mmoles) de trans-1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-méthanesulfonylméthyl-4- tritylthio-2-azétidinone dans 90 ml de HMPA est refroidie au bain de glace et traitée avec 2,7 g (41,2 mmoles) d'azoture de sodium dans 10 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant une heure, dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau (5 x 100 ml), déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide. La trans-3-méthanesulfonyloxyméthyl -4-tritylthio-2- azétidinone est diluée avec 90 ml de HMPA, traitée à la température ambiante avec 2,7 g (41,2 mmoles) d'azoture de sodium dans 10 ml d'eau, chauffée à 60 C pendant 2 heures puis trituréeavec de l'eau froide. L'azide brut est dilué avec un mélange de benzène et d'éther à 5:1 et lavé avec x 20 ml d'eau. L'évaporation du solvant suivie d'une cristallisation dans l'éther donne 18,0 g (77 %) d'azide sous la forme d'une substance solideblanche. L'échantillon analytique recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène.et d'éther fond à 174-175 C. Analyse: C % H.% N % Calculé pour C23H20N4OS: 68,97 5,03 13,99 Trouvé: 68, 78 5,00 14,16 Spectre infrarouge (nujol) vmax: 2100, 1765 cm-1. max Résonance magnétique des protons (CDC13) 3: 7,35 (15H, m), 4,75 (1H, Ps), 4,4 (1H, d, J=2Hz), et 3,1-3,7 ppm (3H, m). Trans-3-aminométhyl-4--tritylthio-2-azétidinone N H2eH SC3 HH On ajoute 19,0 g de chlorure d'ammonium et 1,0 g de zinc en poudre à une solution de 10,0 g (47,5 mmoles) de trans-3-azidométhyl-4-tritylthio-2-azétidinone dans 500 ml de méthanol anhydre et on agite la suspension à la température ambiante pendant 5 heures: On filtre le mélange réactionnel et on l'évapore. On répartit le résidu entre de l'acide chlorhydrique iN et du benzène. On alcalinise la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium 1M et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. L'amine brute est cristallisée dans l'éther; 14,05 g (79 %), point de fusion 138-139 C. Analyse: C % H % N % Calculé pour C23H22N20Cl.1/4CH2C12:70,56 5,73 7,08 Trouvé: 70,68 5,94 7,27 Spectre infrarouge (CHCl3) Vmax: 3400 et 1760 cm1. Résonance magnétique des protons (CDC13)6: 7,35 (15H, m), ,15 (1H, m), 4, 3 (1H, ls), 2,7-3,5 (3H, m) et 1,3 ppm (2H, m). Trans-3-phtalimidométhyl-4-tritylthio-22-azétidinone H H.'HH 2c.L)7- sc'3 H o2 On chauffe au reflux pendant 15 heures une solution de 13,9 g (37,2 mmoles) de trans-3-aminométhyl-4-trityl- thio-2-azétidinone et de 8,3 g (37,9 mmoles) de N- carbéthoxyphtalimide dans 200 ml de benzène. On évapore le solvant sous vide et on obtientpar cristallisation du résidu dans l'éther;17,4 g (93 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 172-173 C. Analyse: C % H % N % Calculé pour C31H24N203S: 73,78 4,79 5,55 Trouvé: 73, 92 4,87 5,49 Spectre infrarouge (CHCl3) vmax: 1770 et 1715 cm1. Résonance magnétique des protons (CDC13) Y: 7,8 (4H, m), 7,3 (15H, m), 4,45 (1H, d, J=2Hz), 3,3-4,1 (3H, m) et 3,3- 4,6 ppm (1H, m). Trans-3-phtalimidométhyl-1-(2'-hydroxy-2'-acétate de paranitrobenzyle)-4tritylthio-2-azétidinone iX SC+3 Q4 POH o On agite à la température ambiante pendant 20 heures un mélange de 17,4 g (34,52 mmoles) de trans-3-phtalimido- méthyl-4-tritylthio-2-azétidinone, 9,4 g (41,4 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté et 4,8 ml (34,5 mmoles) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On évapore le mélange réactionnel sous vide et on traite le résidu avec du charbon de bois dans du benzène. L'évapo- ration du solvant donne l'hydroxyglyoxylatebrut (25 g, rendement quantitatif) sous la forme d'une substance solide amorphe.On l'utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Spectre infrarouge (CHCl3) Vmax: 1770 et 1715 cmD Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,1 (2H, d, J=9 Hz), 7,55 (3H, d, J=9Hal, 7,3 (19H, m), 5,0-5,4 (2H, Is), 4,3-5,0 (2H, m) et 2,8-3,8 ppm-(4fH,m). Trans-3-phtalimidométhyl-l-(2-chloro-2 '-acétate de paranitrobenzyle)-4tritylthio-2-azetidinone C3 OH- O SCct3 t SCÀ CO PNB 2 N2COPNB 2 21 On ajoute goutte à. goutte une solution 1M de chlorure de thionyle dans le tétrahydrofuranne (46 ml, 46 mmoles) puis une solution 1M de pyridine dans le tétrahydrofuranne (46 ml, 46 mmoles) à une solution refroidie (bain de glace, 0 C) de 25 g (35 mmoles) de trans-3-phtalimidométhyl-1- (2'-hydroxy-2'-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio- 2-azétidinone dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant minutes, on le dilue avec 50 ml d'éther de pétrole et on le filtre sur une couche de "Celite" et charbon de bois. On évapore le solvant sous vide pour obtenir la chlorazéti- dinone (26 g, rendement quantitatif) sous la forme d'une substance solide amorphe. On l'utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Spectre infrarouge (CHCl3) Vmx: 1775 et 1720 cm 1. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,12 (2H, d, J=9Hz), 7,60 (2H, d, J=9Hz), 7,3 (19H, m), ,25 (2H, m), 4,7-5,4 (1H, m), 4,55 (1H, ls), et 3,3-4,0 ppm (3H, m). Trans-3-phtalimidométhyll- (22'-triphénylphosphorany- li.dène-2'-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone On chauffe à 100 C pendant 20 heures un mélange de 26 g (35,5 mmoles) de trans-3-phtalimidométhyl-l1-(2'-chloro- 2'-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone, ,25 g (39,1 mImoles) de triphénylphosphine et 4,6 ml (39,1 mmoles) de 2,6-lutidine dans 200 ml de dioxanne. On filtre le mélange réactionnel sur "Celite" et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur une colonne de 350 g de gel de silice que l'on élue avec un gradient allant du benzène à un mélange de benzène et d'éther 1:1 pour obtenir le phosphorane (21 g, 62 %) sous la forme d'une substance solide blanche. Spectre infrarouge (CHCl3) max: 1750 et 1710 cm-1. Résonance magnétique des protons (CDC13)6: 7,4 (38H, m), 4,8-5,4 (3H, m), 4,6 (2H, m) et 3,7 ppm (1H, ls). Trans-3-phtalimidométhyl-l-(2'-triphénylphosphoranyli- dène-2'-acétate de paranitrobenzyle)-4--tritylthio-2- *a2-tidinone A H H O H H f3 2 CONB CO 2PNB On traite une suspension refroidie (bain de glace) de 18,02 g (18,83 mmoles) de trans-3-phtalimidométhyl-l-(2'- triphénylphosphoranylidène-2'-acétate de paranitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-azétidinone dans 30 ml de tétrahydrofuranne, ml d'eau et 30 ml d'acétone par addition goutte à goutte de 4,97 g (20,7 mmoles) de sulfure de sodium dans un mélange d'acétone et d'eau à 1:1 (30 ml) et on chauffe au reflux pendant 8 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait au dichlorométhane. Les extraits organiques sont lavés avec de la saumure et évaporés sous vide en donnant 17,1 g (88 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe jaune clair. On l'utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Spectre infrarouge (sans dilution) vmax: 3150-3600, 1750 et 1700 cm 1. Résonance magnétique des protons (CDC13) d: 7,4 (38H, m) et 3,3-5,5 ppm (8H, m). Trans-3-phtalisoimïidométhyl-t1-(2 '-triphénylphospho- ranyltd&ne-2'-:acétate de paranitrobenzyle) -4-trityl- -thio-2--az'étidinone HsC3 N 3 C2H O - NVs,3 __3 y LoC PNB CO2PNB C2PNB Une solution de 17,1 g (17,54 mmoles) de trans-3- phtalimidométhyl-l-(2'-triphénylphosphoranylidene-2'- acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 125 ml de dichlorométhane est traitée par addition goutte à goutte à la température ambiante de 3,62 g (17,54 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 30 ml de dichlorométhane. On filtre la solution sur "Celite" et on l'évapore pour obtenir le-composé indiqué dans le titre (18,23 g, rendement quantitatif) sous la forme d'une huile. On l'utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Spectre infrarouge (sans dilution) v: 2110, 1755 et max 1710 cm. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,5 (38H, m), 4,6-5,3 (4H, m) et 3,9 ppm (2H, ls). Trans-3-aminométhyl-l-(2'-triphénylphosphoranylidène- 2'-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone NC%3 H 3 O N jy> 23o 3 3 02PND COPNB On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 0,2 ml (6,16 mmoles) d'hydrazine à une solution de 5,9 g (6,16 mmoles) de trans-3-phtalisoimidométhyl-l-(2'-triphényl- phosphoranylidène-2'-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio-2-azétidinone dans 40 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à-20 C et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On acidifie le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique IN et on le lave à l'éther; on alcalinise la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium 1M et on l'extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (60 g) que l'on élue avec un gradient allant de l'éther à l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,38 g (66 %) de l'aminophosphorane sous la forme d'une substance solide amorphe. Spectre infrarouge (CHCl3) vmax: 1730, 1710 cm'1. Résonance magnétique des protons (CDC13) 3: 6,5- 8,1 (34H, m), 3,8-5,3 (6H, m) et 0,9-1,9 ppm (2H, m). Trans-3-formamidométhyl-l-(2'-triphénylphosphoranylidè- nt-2 '-acétate.de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone HN HSN X 3 o N C2PNB C2PNB On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de 600 mg (6,8 mmoles) d'anhydride acétique-formique dans 5 ml de dichlorométhane puis une solution de 1 ml (7 mmoles)de triéthylamine dans 2 ml de dichlorométhane à une solution refroidie (bain de glace) de 5,0 g (6,04 mmoles) de trans-3-(aminométhyl>-t-(2'-triphénylphosphoranylidène- 2'-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 50 mi de dichlorométhane. On continue d'agiter pendant minutes. On Iave La solution-successivement avec de l'acide chlorhydrique IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium, on l'évapore et on chromatogra- phie le résidu sur une colonne de gel de silice (50 g). Par élution avec un gradient éther + acétate d'éthyle, on obtient 2,0 g (39 %) du formamide sous la forme d'une substance solide amorphe. Spectre infrarouge (CHC13) vmax: 1740, 1685 et 1620 cm -1. Résonance magnétique des protons (CDCl3) d.: 6,6-8,2 (35H, m) et 2,5-5,3 ppm (7H, m). Trans-3-formamidométhyl-l-(2'-triphénylphosphora- nylidènè-2'-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidi- none-4-thioiate d'argent H H H H HCfdN / SAg à- H CO2P 0NB 2 ON *.C2PNB On évapore à sec une solution de 550 mg (0,64 mmole) de trans-3-formamidométhyl-l-(2'-triphénylphosphoranylidène- 2'-acetate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio--2-azétidinone dans 10 ml de dichlorométhane et on dilue le résidu avec ml de méthanol chaud. On agite la solution à.60 C et on la traite avec une solution préchauffée (60 C) de nitrate d'argent 0,15M dans le méthanol (5,7 ml, 0,86 mmole) puis avec une solution de pyridine 1,5 M dans le méthanol (0,57 ml, 0,86 mmole). La solution crémeuse est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes puis au bain de glace pendant 2 heures. La substance solide est filtrée, lavée au méthanol froid et à l'éther puis séchée en donnant 300 mg (65 %) du sel d'argent sous la forme d'une substance solide beige. On l'utilise dans l'étape suivante sans autre purification. -Trans-4-acétylthio-3-formamidométhyl-1-(2'-triphényl- phosphoranylidène-:2'-acétate de paranitrobenzyle)-2- -azétidinone _ H I/ H MI H3N " SAg HoNX1. Ac Co2PNB Co2PNB On ajoute goutte. goutte sous atmosphère d'azote une solution de chlorure d'acétyle 1M dans le dichlorométhane (1,33 ml, 1,33 mmole) puis une solution de pyridine 1M dans le dichlorométhane (1,33 ml, 1,33 mmole) à une solution refroidie (bain de glace) de trans-3-formamidométhyl-1- (2'-triphénylphosphoranylidène-2 '-acétate de paranitroben- zyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (800 mg, 1,11 mmole) dans 10 ml de dichlorométhane. On agite la solution dans un bain froid pendant une heure puis on la filtre sur "Celite". On lave le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau, du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure et on déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium puis on l'évapore. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (5,0 g) que l'on élue avec un gradient allant de l'acétate d'éthyle au méthanol à 10 % dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 450 mg (62 %) du composé indiqué dans le titre. Spectre infrarouge (CHC13) Vmax: 1755, 1685 et 1620 cm"1. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,18 (2H, d, J=9Hz), 7,0-8,0 (20H, m), 6,75 (2H., d, J=9 Hz), 6,3 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,2 (2H, ls), 4,9 (1H, ls), 3,6 (1H,m), 3,0 (1H, m) et 2,2 ppm (3H, deux s). 6-formamidométhyl-2-méthylpénem-3-carboxylate de parauitrobenzyle o n H HCH CDy PNB C2PNB 2 On chauffe au reflux pendant 12 heures une solution de 450 mg (0,686 mmole) de trans-4-acêtylthio-3-formamido- méthyl-1-(2 '-triphénylphosphoranylidène-2 '-acetate de para- nitrobenzyle)-2-azétidinone dans 10 ml de toluène. Par concentration et purification sur une colonne de gel de silice que l'on.élue avec un gradient allant de l'éther au méthanol à 10 % dans l'éther, on obtient 100 mg (39 %) du pénem sous la forme d'une substance solide amorphe. Spectre infrarouge (CHCl3) vmax: 1780 et 1690 cm1. Résonance magnétique des protons (CDC13):. 8,2 (2H1, d, J=9Hz), 8,2 (1H, s), 7,6 (21H, d, J=9Hz), 6,9 (1H, m), 5,55 (1H, s), ,35 (2H1,.2s), 3,3-4,1 (3H, m) et 2,33 ppm (3H, s). Sels de sodium et de potassium de l'acide 6-formamido- méthyl--2-mé2thylpnem-3 carbUclique H H H C H 3 H H 0 A i (D esXet o CO2PNB.. On hydrogène un mélange de 6-formamidométhyl-2-méthyl- pénem-3-carb.oxylate de paranitrobenzyle (80 mg, 0,21 mnmole), de palladium fixé sur nCelite" (30 %, 100 mg), de tétrahydro- furanne (10 ml), d'éther (25 ml) et de solution tampon Q,05 M à pH 7 (4, 46 ml, 0,223 mmole) sur un appareil à secousses de Parr à. une pression initiale d'hydrogène de 3,15 bars pendant 3 heures. On enlève le catalyseur par filtration sur "Celite" et on le lave à l'eau. On rassemble le filtrat et les eaux de lavage et on sépare les phases. On lave la phase aqueuse avec 3 x 15 ml d'éther et on la lyophilise. La substance solide brute est purifiée par chromatographie en phase liquide à. haute performance en donnant 18 mg d'un mélange des sels de sodium et de potassium. Spectre ultraviolet (H20) Amax: 299 (s 4933), 259 (E: 4094). Spectre infrarouge ("Nujol") vmax: 3100-3650 et 1755 cm 1. Résonance magnétique des protons (D20) S: 8,15 (1H, s), 5,33 (1H, d, J=14Hz), 4,0 (lH,m), 3,74 (2H:d, J=5Hz), 3,25-4,25 (IH, m) et 2,27 ppm (3H, s). EXEMPLE 48 Sel de sodium de l'acide (1'S,SR,6S et 1'R,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-1'-propyl) -2-méthylpénem-3-carboxylique (Isomère C) Et CH.. o CONa Trans-1-tertio-butyldiméthylsi lyl-3-propionyl-4- tritylthio-2-azétidinones 0 STr STr + LDA + CH3CH2CH3 - - O-k 3 2 3 oN SM SiMe -i-+M2 -i-2 MODE OPERATOIRE: On ajoute goutte à goutte 37,50 ml (60 mmoles) de n-BuLi(1,6 M dans l'hexane), sous atmosphère d'azote, à une solution refroidie (bain de neige carbonique et d'acétone), sous agitation, de 8,50 ml (60 mmoles) de diisopropyl- amine dans 200 ml de THF anhydre. On agite le mélange à froid et on ajoute 22,9 g (50 mmoles) de 1-tertiobutyldi- méthylsilyl-4-tritylthio-2-azétidinone dans l00 mlde THF anhydre. Après 15 minutes, on ajoute un excès (40 ml) de propionate de méthyle et on maintient le mélange réactionnel à -78 C pendant 4 h. On retire ensuite le bain de refroidissement et on laisse la température interne revenir à O'C (environ minutes). On verse le mélange sur de la glace et de l'acide chlorhydrique (pH=6 environ) et on l'extrait à l'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'éther. La solution totale dans l'éther est lavée avec de l'eau et de la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. On l'éva- pore sous vide pour obtenir une huile en un rendement quanti- tatif. Cette huile contient un mélange de substance de départ et du composé indiqué dans le titre. On l'utilise telle quelle et on la purifie dans l'étape suivante. Spectre infrarouge (sans diluant) ma: 1710 (-C-), 1750 cm-1 (P-lac- max tame). - l-tertio-butyldiméthylsilyl-3- (1' -hydroxy--t'-propyl) - -4 7rtylthit-i2azéti'dinones OH P ",STr. + NaBH4 4 Si4e2Si 2 2 MODE OPERATOIRE: On agite à.la température ambiante pendant 18 heures une solution de 26 g (50 mmoles) de l-tertio-butyldiméthyl- silyl-3-propionyl-4-tritylthio-2-azétidinone et de 7,6 g (200 mmoles) de borohydrure de sodium dans 400 ml de THF. On verse ensuite cette solution sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique (IN) (pH 6) et on l'extrait à l'éther. On extrait la phase acide plusieurs fois avec de l'éther et, après avoir rassemblé.les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 25,0 g d'une substance solide amorphe. Ce produit brut est chro- mIatographié sur SiO2 (ACT. 1, 400 g) et élué d'abord avec du chlorure de méthylène, ce qui donne 10,8 g de 1-tertio- butyldimethylsilyl-4-tritylthio-2-azétidinone. L' élution avec de l'éther à.20 % dans le chlorure de méthylène donne ,3 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un mélange de deux trans-alcools isomères. On sépare ce mélange par chromatographie en phase liquide à haute performance (Water Associates, Système 500) et en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le chlorure de méthylène. L'isomère C se présente sous la forme d'une substance solide blanche, pesant 3,8 g et fondant (après recristallisation dans l'éther de pétrole) à 134-136 C. Résonance magnétique des protons (CDC13)6: 7,1-7,8 (15H, m, STr), 4,35 (H, d), 3,1 (H, dd), 2,5 (H,m), 0,7-1,7 (5H, m), 0,97 (9H, s) et 0,25 ppm (6H, s). Analyse: C % H % N % Calculé pour C31H39NO2SSi 71,91 7,59 2,71 31 3,9 2,7 Trouvé: 71,51 7,60 2,96 Isomère B, substance solide blanche pesant 5,4 g et fondant (après recristallisation dans un mélange de pentane et d'éther de pétrole) à 97-99 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,1-7, 8 (.15H, m, STr), 4,15 (H, d), 3,4 (H, dd), 3,2 (H, m), 0,7-1,7 (5H, m), 0,85 (9H, s) et 0,1 ppm (6H, s). Le rendement total de ces deux alcools (sur la base de la matière première récupérée) est égal à 67,5 %. (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 1-tertio-butyldiméthylsilyl- 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-propyl)-4- -tritylthio-2-azétidonone (Isomère C) CO PNB OH2 ST OHi e + C!CO2PNB nBuLi S e2 2e siMe2 MODE OPERATOIRE On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de 4,88 ml (7,8 mmoles) de n-butyllithi.um 1,6 M dans l'hexane sous agitation à 78 C pendant 25 minutes à une solution refroidie (bain de neige carbonique et d'acétone) de 3,1 g (6 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 1-tertio-butyl-diméthylsilyl-3-(1'-hydroxy-1'-propyl)-4- tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) dans 20 ml de THF anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,56 g (7,2 mmoles)de chlo- roformiate de paranitrobenzyle dans 10 ml de THF anhydre et on agite le mélange résultant à -78 C pendant 4 heures. On le dilue ensuite à l'éther et on le lave avec une solution de chlorure d'ammonium et de la saumure. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec en donnant 4,2 g du composé indiqué dans le titre (rende- ment quantitatif). Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 8,2 (2H, d), 7,0-7,7 (17H, m), 5,13 (2H,s), 4,05 (H, d), 3,75 (H, dt), 3, 25 (dd), 0,55-1,8 (5H, m), 0,9 (9H, s) et 0,25 ppm (6E, d). (1'S,3S,-4 - etI 'R,3R, 4S) -3-(1'-paranitrobenlzyldioxy- carbonyl-1-'-propy-4--4trityl'thio-2-azétidinione O - (Tsomère C) OC02PNB. Jr È}STr J. STr | Tr + HMPT + NaN3 SiMe2 (10% H20 H MODE' OPERATOIRE: On ajoute 0,78 g (12 mmoles) d'azoture de sodium à une solution refroidie (bain de glace) de 4,2 g (6 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1 'R,3R,4S) 1-tertio-butyldiméthylsilyl-3- (1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-propyl)-4-tritylthio- 2-azétidinone (Isomère C) dans 40 ml de HIPT contenant 1Q % d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On le dilue avec 10Q ml d'eau et on l'extrait avec 4 x 15 ml d'un mélange de benzene et d'éther de pétrole à. 1:1. On lave la phase organique plusieurs fois avec de l'eau (6 x 30 ml) et de la saumure. On la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 3,5 g d'une substance solide (rendement quantitatif). On reprend cette substance au pentane et on filtre la solution pour obtenir 3,4 g d'une substance solide jaune pale fondant à 84-86 C. Résonance magnétique des protons (CDC13)4:8,2 (2H, d), 7-7,7 (17H, n), 5,2,(2H, s), 4,95 (H, dt), 4,4 (NH), 4,25 (H,d), 3,4 (H, dd), 1,7 (2H, m) et 0,95 ppm (3H, t). (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- l' -propyl)--1-(2 "-hydroxy-22"-acétate de paranitrobenzyle)- 4-tritylthiob2-azétidinone (Isomère C) J0 PNB 0C2PNB Q _"Tr J.- STrTH + glyoxylate de PNB TH Co PNB * sH co2 MODE OPERATOIRE On ajoute une quantité catalytique de TEA (4 gouttes) et du sulfate de sodium (pour absorber l'eau formée) à une solution de 3,2 g:(5,5 mmoles) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-propyl) -4-tritylthio- 2-azétidinone (.Isomère C) et de 1,362 g (6 mmoles) de glyoxylate de paranitrobenzyle hydraté dans 50 ml de THF anhydre. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 6 heures.. Il1 est filtré puis évaporé à sec en donnant 4,35 g d'une substance solide amorphe (rendement quantitatif). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6:. 8, 25 (4H, dd), 7-7,9 (19H,m), 5,28 (2H, s), ,1 (2H, s), 4,8 (H, d), 4,4 (H, dd), 4,1 (H, dt), 3,4 (H, m), 1,1-1,8 (2H, m) et 0,8 ppm (3H, t). (1'S,3S,4R et 1 'R,3R,4S) 3-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl- i '-propyl) -1- (2"-chloro--2"-acétate de paranitrobenzyle)-4- tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) OC02PNB T2Pr STr OO2PNB 2PN C02PNB MODE OPERATOIRE On ajoute une solution 1M de pyridine dans le THF (7 ml, 7 mmoles) à une solution refroidie (bain de sel et de glace) du glyoxylate ci-dessus (4, 35 g, 5,5 mmoles) dans 30 mi de THF anhydre puis on ajoute goutte à goutte une solution de SOC12 1M dans le THF (7 ml, 7 mmoles). On agite le mélange résultant à. la température indiquée ci-dessus pendant une heure. On le dilue avec 30 ml de benzène, on l'agite à froid (bain de glace et d'eau) pendant 30 minutes et on le filtre sur un mélange de "Celite" et de charbon de bois. On évapore le filtrat à sec pour obtenir 3,8 g d'une substance solide amorphe (85,3 %). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,15 (4H, d), 6,75-7,7 (19H, m), 5,65 (H, s), 5,2 (2H1, s), 5, 1 (2H, s), 4,5 (H, m), 3,85 (H, m), 3,4 (H, m), 1,25-2,0 (2H, m) et 0,9 ppm (3H, t). (1'S,3S,4R et 1 'R,3R,4S) 3-(l'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-1' -propyl) -l1'- (2 "-triphénylphosphoranylidne-2l "- acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) OCO PNB OCO2PNB 2 STr STr 3 P cl lutidine CPNB 2PNB -2 MODE OPERATOIRE: On ajoute 1,197 g (5 mmoles) de triphénylphosphine et 0,54 g (5 mmoles) de lutidine à une solution du composé chloré ci-dessus (3,7 g, 4,568 mmoles) dans 35 ml de dioxanne. On chauffe le mélange au bain d'huile à 100 C pendant 3 jours. On le refroidit, on le dilue à l'éther et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, du bicar- bonate de sodium 1M et de la saumure. On le déshydrate sur du sulfate de sodium et on le filtre sur un mélange de Celite" et de charbon de bois. On évapore le filtrat à sec pour obtenir 3,6 g d'une huile. On chromatographie cette huile sur 120 g de silice que l'on élue avec du benzène et un mélange de benzène et d'éther pour obtenir 1,45 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une subs- tance solide amorphe (31 %). Spectre infrarouge (sans dilution) vmax: 1750 cm 1 (large). (1'S,3S,4R et 1'R, 3R,4S) 4-acetylthio-3-(1'- parani.trobenzyldioxycarbonyl-1 '-propyl') -1-:(2"-triphényl- phosphorany1-idnee--2"-acétate de paranitrobenzyle)-2- 1Q azétidinoôrn ITsomère C) OCO._?NB OCO PNB OCO,P1B A S c:O3'). lSA CH1 Cl SAc = N 3 0 2 N- COPNB CO P3 PNB -MODE OPERATOIRE: On ajoute en agitant une solution chaude de 0,3 g (1,76 mmole) de AgNO3 dans 10 ml de MeOH puis 0,107 g (0,11 ml, 1,76 mmole) de pyridine à. une solution chaude (60 C) du phosphorane ci-dessus (1,4 g, 1,35 mmole) dans ml de méthanol. Le mercaptide d'argent commence immédia- tement à précipiter. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et à 0 C pendant 2 heures. On le filtre et on lave correctement la matière solide avec du méthanol froid et de l'éther pour obtenir 1,2 g (rende- ment quantitatif) de composé fondant à 113-115 C en se décomposant. Spectre infrarouge ("nujol") vm: 1740- 1760cm1 (large). Cette substance solide est utilisée telle quelle. On ajoute 0,118 g (0,107 ml, 1,5 mmole) de chlorure d'acétyle dans 2 ml de chlorure de méthylène puis 0,119 g (0,122 ml, 1,5 mmole) de pyridine dans 2 ml de chlorure de méthylène à une solution refroidie (bain'de glace) dumercaptide ci-dessus (1,2 g, 1,35 mmole) dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à 0 C pendant minutes. On le filtre ensuite sur "Celite" pour enlever le sel d'argent et on lave le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique Q,5N, de l'eau, du bicarbonate de sodium 0,5M et de la saumure. La solution chlorométhylénique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec en donnant 0,94 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe (83,4 %). Spectre infrarouge (sans dilution) vmax: -1750 cm'1 (large). (!'S',5R,6S et -1'R,5S,6R) 6-(1' -paranitrobenzyldioxy- carbonyl--'I-Iptopyl) -2-mnéthylpénem-3-carboxylate de para- nitrObhnzyîIe Tsomère C) OCO PNB W2PNB -CSTr2 22 P43 CH -O NB - MODE OPERATOIRE On chauffe au reflux une solution du phosphorane ci- dessus (Q,4 g, 1,077 xmuole) dans 35 ml de toluène et on chasse 5 mi de toluène par distillation. On fait refluer la solution jaune pendant 7,5 heures. On l'évapore à, sec pour obtenir 0,76 g d'une huile épaisse. On chromatographie cette huile sur de la silice sous. la forme d'une matière solide fondant (après recris- tallisation dans le pentane) à 160-1620C. Résonance magné- tique des protons (CDC13) & 7,3-8,4 (8H, m, aromatique), 5,4 (1l,d), 5,3 (4H, benzyle, m), 5,0 (H, dt), 4,0 (H, dd), 2,35 (6}1, s), 0,8 (2H, dq) et 1,0 ppm (3H, t). Sel de sodium de l'acide (1'S,5R,6S et 1'R,5S,6R) -6- ('-hydroxy-1 'propyl) -2-méthylpénem-3-carboxyli.SAe -(IsomèreB-C) OCO2PNB CH3 H 2/Pd-Celite H CH Il CH 3 2'IC tampon au xCH3 phosphate o 32Na MODE OPERATOIRE: On hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant 23 heures un mélange de 48 mg (0,086 mmole.) de l'ester ci-dessus et de 100 mgde palladium à 30 % sur "Celite" dans 10 mi de THF, 20 ml de Et20, 10 ml d'eau et 2 ml de tampon au phosphate (pH 7). On filtre le mélange sur "Celite" et on sépare les phases. On lave la phase organique avec 2 x 5 ml d'eau et. après avoir rassemblé les phases aqueuses, on les lave avec 2 x 10 ml de EtOAc. La phase aqueuse est ensuite lyophilisée en donnant le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un sel de couleur blanche, pesant 30 mg. Spectre infrarouge (KBr) max: 1750 (-lactame), et 1600-1650 cm 1 (large, -CO2 --). Spectre ultraviolet max: 258 (e 1105) et 305 (e 1244). EXEMPLE 49 Sels de sodium et de potassium de l'acide (1'R,5R,6S et 1' S, 5S,6R) 6--(1 'hydroxy-1'-propyl)-2-méthylpénem-3- carboxylique (TIomère B) CH3 H H (i'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 1-tertio-butyldiméthylsilyl- 3-.(l1'formyloxy-1'-propyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Tsomère- B) OH HCO2H, Et N OCHO .. ' STr HC2H t3NT o oSTI DMAP, Ac20 Tr CH2C12 0 sSMeCHC2 O SiMe2 SJMe2 On prépare de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (a) conformément au procédé décrit par H.C. Brown et collabo- rateurs dans "Org. Synth.", volume de collection n 5, 977 (1973) et b) conformément au procédé décrit par Helmet Vorbruggen et collaborateurs dans "Angew. Chem.", Edition internationale, 17, 569 (1978). *MODE OPERATOIRE - On ajoute 4,48 ml (35 mmoles) de triéthylamine, 0,63 ml (16,8 mmoles) d'acide 'formique et 0,854 g (7 mmoles) de DMAP puis, goutte à goutte, 7, 14 g (70 mmoles) d'anhydride acétique à une solution refroidie (0 C) de 3, 612 g (7mmoles) de (1'R,3S,4R et l'S,3R,4S) 1-tertio-butyldiméthylsilyl-3- (1' -hydroxy-1 '-propyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) dans 50 ml de chlorure de méthylène. La solution jaune clair est agitée à -40 Cet, au boutde 20minutes,elle forme'un mélange à consistance-laiteuse. On verse ce mélange sur de l'acide chlorhydrique IN et de laglace (pH6) eton sépareles phases. On' vé 'Ta sltion chlorbméthylénique avec du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure. On la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 3,8 g d'un résidu solide. On traitece résidu au pentane et on filtre la solution pour obtenir 3,7 g (96,8 %) d'une substance solide blanche fondant à 125-127vC. Spectre infrarouge O (sans diluant) vMax: 1720 (H-C-) et 1750 cm1 (e -lactame). max Résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 7,1 (H, s, H-C-), 6,8-7,7 (15H, m), 4,8 (H, m), 4,05 (H, d, J=l,5), 3,7 (H, m, J=l,5, J=7-), 1,4 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,8 (3H, t) et 0,1 ppm (6H, s). Analyse: C % H % N % Calculé pour C32H39NO3SSi 70,42 7,20 2,57 Trouvé: 70, 20 7,33 2,73 - (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(l'-formyloxy-1'--propyl)- 4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) OCHO OCHO J, STr- J, _Tr ST+ NaN3 HMPT). N' SiMe2 10% HH20 MODE- OPERATOIRE On ajoute O, 91 g (14 mmoles) de NaN3 à une solution refroidie (bain de glace) de 3,7 (6,77mmoles)du composé ci-dessus dans 40 ml de HMPT contenant 10 % d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure. On le verse sur 200 ml d'eau glacée et on l'extrait avec 4 x 40 ml d'éther. La solution dans l'éther est diluée à l'éther de pétrole et lavée abondamment avec de l'eau et de la saumure pour éliminer le HMPT. On la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 2,92 g d'une huile incolore épaisse (rendement quantitatif). Résonance O n magnétique des protons (CDC13) 0* 8,1 (H, H-C-,S), 7,1-7,7 (15H, m, -STr), 5,23 (H, m, J=7), 4,38 (H, d, J=2,5), 4,3 (H, -NH), 3,35 (H, dd, J=2,5, J=7), 1,75 (2H, m) et 1,0 ppm (3H, t). (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(l'-formyloxy-l'-éthyl)- 1-(2"-hydroxy-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio- 2-azétidinone (isomère-B). OCHO OCHO ! STr,| STr )II C02PNB MODE OPERATOIRE: On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 2,9 g (6,77 mmoles) de 3-(1'-formyloxy-1'- propyl)-4-tritylthio-2--azétidinone (Isomère B), 1,59 g (7 mmoles) de glyoxylate de PNB, 5 gouttes de triéthylamine et 5,0 g de sulfate de sodium anhydre dans 50 ml de THF. On filtre ce mélange et on l'évapore à sec pour obtenir une substance solide amorphe, en un rendement quantitatif (4,33 g). Résonance magnétique des protons (CDC13) ô: 8,2 (2H, d), 7,1-7,8 (18H, m), 5,2 (2H, d), 4,9 (H, m), 4,65 et 4,3-H, 4,65 (1/2 H, s), 4,3 (1/2 H, s)7, 4,2-4,3 (H, d, 1/2H à 4,2, 1/2 H à 4,3), 3,65 (H,m), 1,4 (2H,m) et 0,8 ppm (3H,t). (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'--formyloxy-1'-propyl)-1- (2 "-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- &azétidinone 'lisomère B) OCHO STr l/H OCHO S / ",ySTr XJ rf STr A-N OH - - îOH SfSOCI2/THF o N - CO PNB y *o2 CO2PNB MODE OPERATOIRE On ajoute goutte à goutte une solution de SOC12 lM dans la pyridine (8 ml, 8 mmoles) à une solu- tion refroidie (bain de sel et de glace) de 4,3 g (6,77 mmoles) du glyoxylate ci-dessus et de pyridine 1 M dans le THF (8 ml, 8 mmoles) dans 3Q ml de THF anhydre. Le mélange solide résultant est agité à. la température ci-dessus pen- dant une heure. Il est dilué avec 30 ml de benzène et l'agitation est poursuivie pendant 20 minutes. On le filtre sur un mélange de "Celite" et de charbon de bois et on évapore le filtrat à. sec pour obtenir 4,1 g d'une substance solide amorphe (92 %). Spectre infrarouge (sans diluant) O O n n -1 vmax: 1720 (H-C-), 1750 (-C-OPNB) et 1780 cm ( Résonance magnétique des protons (CDC12) &: 8,25 (2H, d), O I 7,8 (H, s, H-C---), 7-7,75 (17H, mr), 5,25 (2H, d), 5,0 (H,m), 4,6 (H,s), 4,4 (H,d), 3,7 (H,m), 1,6 (2H, m) et 0,9 ppm (3H, t). -(1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-formyloxy-1'-propyl)- 1'-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère B) OCHO OCHO ** 03pdioxanne 0--- mY C1 lutidlne ' Y N3 CO2PNB C2PNB -MODE' OPERATOIRE:. On chauffe à 100 C (bain d'huile) pendant 2 jours un mëlange de 4,0 g (6,07 mmoles) du composé chloré ci- dessus, de 1,834 g (7 mmoles) de triphénylphosphine et de 0,749 g (7 mmoles) de lutidine dans 40 ml de dioxanne. On refroidit le mélange, on le dilue à l'éther et on le lave successivement avec une solution froide d'acide chlorhydri- que 1N, du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure. La solution organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et filtrée sur un mélange de "Celite" et de charbon de bois. On 1 'évapore à sec pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur de la silice (ACT. 1, 200 g) etque l'on élue avec du benzène et un mélange de benzene et d'éther pour obtenir 2,60 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide amorphe (48,45 %). Spectre infrarouge (sans diluant) vma: 1720 (H-C-O--) et 1750-1760 cm1 max (-CO2PNB et e-lactame). (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 4-acétylthio-3-(1'-formyloxy- - 1 '-propyl-1- (2' "-triphénylphosphoranylidène-2 "--acétate de paranitrobenzyl)-'-2-azétifdinone-(isomère B) STr 3HO OCHO o >5:> 3 ode Dd3 sg vSAc No2 B y N co p. Nop.o Co02PIIT CO?O2PB - MODE 'OPERATOIRE On ajoute une solution tiède (60 C) de nitrate d'argent 0,15 M dans le méthanol (8,7 ml, 1,3 mmole) à un mélange du phosphorane ci-dessus (0,88 g, 1 mmole) et de pyridine (0,103 g, 1,3 mmole) dans 5 ml de méthanol tiédi à 60 C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et à O C pendant 2.heures. On le filtre et on le lave avec du méthanol froid pour obtenir 0,53 g du mercaptide d'argent sous la forme d'une substance solide jaune (71 %) qu'on utilise telle quelle. On ajoute goutte à goutte 0,079 g (1 mmole) de CH3COC1 dans 5 ml de CH2C12 à un mélange refroidi (bain de glace) du mercaptide ci-dessus (0,53 g, 0,71 mmole) et de pyridine (0,079 g, 1 mmole) dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après agita- tion à 0 C pendant une heure, on filtre le mélange. On lave correctement le filtrat avec une solution froide d'acide chlorhydrique 0,5 M, du bicarbonate de sodium 0,5 M et de la saumure. On la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 0,43 g d'une huile (63 %). Spectre infrarouge (sans. diluant) vmax: 1700-176Q cm.1 (-C large et C-lactame). (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) acétylthio-3-(l'-hydroxy- -l'-propyl) -1l-(2"-triphénylphosphoranylidène--2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone (isomère B) OCHO H SAc wj.SAcSA HC1/MeOH. N v3 0 3 Co2PNB Co2PNB C02PNB MODE OPERATOIRE On traite le formiate ci-dessus (1,0 g, 1,45 mmole) dans 10 ml de THF à la température ambiante avec une solu- tion méthanolique de HCl(10 ml,- préparée avec 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et diluée avec du méthanol à un volume de 24 ml). On maintient le mélange à la température ambiante pendant 0,5 heure. On l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium 1M, on l'extrait avec une solution d'acétate d'éthyle, on le lave à la saumure et on le déshydrate sur du sulfate de sodium. On l'évapore pour obtenir 0,9 g du composé brut indiqué dans le titre. On chromatographie ce composé sur de la silice et on élue avec de l'éther et un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle à 1:1 pour obtenir 0,6 g du composé pur indiqué dans le titre (62,5 %) sous la forme d'une substance solide amorphe. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 8,25 (2H, d), 7,3-8,1 (17H, m, aromatique), 5,6 (H, m), 5,2 (2H), 4,9 (H), 4,4 (H, m), 2,3 (3H, SAc), 1,5 (2H, m) et 0,9 ppm (3H, t). (1'R, 5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-1'-propyl)-2- méthylpénem-3-carboxylate de paranitrobenzyle-tisomère B) OH H H3 O PNB C02PNB 2 MODE OPERATOIRE Le phosphorane ci-dessus (0,2 g, 0,3 mmole) dans ml de toluène est chauffé au reflux et un volume de ml de toluène est chassé par distillation. On fait refluer la solution résultante pendant 6 heures. On la refroidit et on l'évapore à sec pour obtenir 0,2 g d'une huile. On chromIatographie cette huile sur de la silice et on l'élue à l'éther pour obtenir 0,1 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche (87 %), 1Q fondant, après recristallisation dans le pentane, à 133- C. Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,6 (H, d), 5,35 (2H, d), 4,15 (H, mn), 3,8 (H,m), 2,4 (3H, s, CH3), 2,2 (H, OH), 1,7 (2H, m) et 1,05 ppm (3H, t). (Sels mixtes de potassium et sodium de l'acide (1'R, R,6S et 'S,5S,6R) 6(1 '-hydroxy-1 '-propyl)-2-méthylpénem- 3-carboxylique (isomère B) j..... OH OC t0 3 \ 2PNB 2 (Na+K) MODE-OPERATOIRE On hydrogène un mélange de l'ester ci-dessus (0,07 g 0,185 mmole), de 150 mg de palladium à 30 % fixé sur "Celite" et d'une solution tampon (pH 7, 4 ml) dans 15 ml de THF, 25 ml de Et2O et 15 ml d'eau désionisée sous pression initiale de 3,36 bars pendant 4 heures. On filtre le mélange sur "Celite" et on sépare les phases. On lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle puis on la lyophilise pour obtenir 91 mg d'une substance solide. Spectre infrarouge (KBr) vmax: 1780 (C-lactame) et 1650 cm (large, -CO2'). Spectre ultraviolet H20 Amax: 255 (E 983) et 300 (ú 1092). EXEMPLE 50 Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 64(1'-hydroxy-2'-phényl- éthyl)-2-méthy4p nem-3-carboxylique (Isomère B) H C02H Trans-l-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-phénylacétyl- 4-tritylthio-2-azétidinone O STr Tr + LDA + fCHCOEt M22 N -SiMe 2 2 2 e 2 On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 18,32 g (40 mmoles) de 1-tertio-butyldiméthylsilyl-4- tritylthio-2-azétidinone dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution refroidie (-78 C) de LDA-/réparée sous atmosphère d'azote à 78 C par addition goutte à. goutte de n-BuLi 1,6 M (1l1,25 ml, 162 mmoles) à. de la diisopro- pylamine (22,95 ml, 162 mmoles) dans 150 ml de THF anhydre et agitation à. -78 C pendant 30 minutes7. On agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on ajoute 15,66 g (15,12 ml, 93,6 mmoles) de phénylacétate d'éthyle dans ml de THF anhydre et on agite le mélange réactionnel à -78 C pendant 2 heures. On le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydriqUe:l N (pH 5-6) et on l'extrait plusieurs fois.à. l'éther. La solution dans l'éther est lavée à la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. On l'évapore à sec pour obtenir 33,7 g d'une subs- tance solide brute. On dissout cette substance dans lOml d'éther et on triture avec du pentane (200 ml). La substance solide est filtrée et lavée plusieurs fois au pentane en donnant 18,3 g (79,6 %) d'une substance solide blanche fondant à 141-143 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 7,0- 7,6 (20H, m), 4,8 (H,d), 3,7 (H,d), 3,53 (H,s), 3, 43 (H,s) 1,5 (9H, s) et 0,3 ppm (6H, s). 1-(tertio--butyldiméthylsilyl--3-(1'-hydroxy-2'- phényl-éthyl) --4-tritylthio-2-azétidinone -(2 diastéréoiso- mères trans) OH STr Tr -s 0 N-iM 2 +_ M2 On agite à la température ambiante pendant 18 heures 28,8 g (5Q mmoles) de trans l-(tertio-butyldiméthylsilyl)- 3-phénylacétyl-4-tritylthio-2-azétidinone et 0,5 g (0,25 mole de NaBH4 dans 200 ml de THF. On verse le mélange sur de la glace et de l'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait au chlorure de méthylène. La solution chlorométhylénique est lavée a la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. Elle donne par évaporation 27,7 g d'une substance- solide amorphe. Une portion de cette substance solide (23,0 g) est chromatographiée sur SiO2, éluée avec un mélange d'hexane et d'éther en donnant 14,4 g d'une substance solide d'un blanc sale qui consiste en un mélange des isomères (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) et (1'S,3S,4R et l'R,3R,4S) dans le rapport de 1:.1 (60 %). Résonance magnétique des protons (CDC13) d: 7-7,7 (20H,m), 4,37 (1/2H, d), 4,18 (1/2H, d), 3,3-3,8 (H,m), 3,45 (1/2H, dd), 3,1 (1/2H,dd), 2,7 (2H,m), 0,87 (9H, d) et 0,25 ppm (6H,s). 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-formyloxy-2'- phényléthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone o OHH O OHH STr STr 4k.%1.. Tr OV O T- e2 IoNi- MeN--Me2 isomère B isomère c On ajoute 15,93 ml (125 mmole) de triéthylamine, 2,24 ml (59,76 mmoles) d'acide formique et 3,04 g (24,9 mmoles) de DMPA à une solution refroidie (-40 C) du mélange d'alcools ci-dessus (14,4 g, 24,9 mmoles) dans 250 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 5 minutes, on ajoute goutte à goutte 2,35 ml (249 mmoles) d'anhydride acétique. On agite la solution claire à -40 C pendant 15 minutes et elle prend alors l'aspect d'un mélange trouble de couleur blanche. On la maintient à -40 C pendant encore 45 minutes (durée totale 1 heure). On la verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique iN et on sépare les phases. On lave correctement la solution chlorométhy- lénique avec de l'acide chlorhydrique IN froid, de l'eau, du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure. On la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 14,0 g d'une substance solide amorphe. On sépare cette substance par chromatographie en phase liquide à haute performance ("System 500", Water Associates) pour obtenir 6,0 g d'isomère B fondant à 172-173 C et 6,0 g d'isomère C fondant à 172-173 C et 6,0 g d'isomère C fondant à 188-189 C. Le rendement total de composé pur est égal à 12,0 g (73,2 %). Isomère C: résonance magnétique des protons (CDC13) d: 6,8-7,7 (21H, m), 5,05 (H. dt), 4,05 (CH, d) 3,65 et 3, 75 (H, deux doublets), 2,7-2,9 (2H, d), 0,88 (9H, s) et 0,2 ppm (6H, s). Isomère B:. résonance magnétique des protons (CDC13) d 7,75 (H,s), 6,9-7, 5 (20H, m), 4,3 (H, dt), 3,95 (H, d), 3,37 (H, dd), 2,95 (H, s), 2,85 (H, s), 0,9 (9H, s) et 0,2 ppm (6H, s). 3-(1 ' --formyloxy-:2' -phénYléthyl) 4-tritylthio-2- az-étidinone ('(nantiomèl'es l'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) H OCHO STR STr LN-SiMe2 sk- 2 O} Isomère B On ajoute 1,3 g (20 mmoles) de NaN3 à une solution refroidie (bain de glace) du formiate ci-dessus (5,9 g, 9,375 mmoles) dans du HMPT contenant 10 % d'eau (5Q ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure. On leverse sur 300 ml d'eau glacée et on l'extrait avec 3 x 100 ml d'éther. La solution dans l'éther est lavée correctement avec de l'eau et de la saumure. Elle est ensuite déshydratée sur du sulfate de' sodium et évaporée en donnant un résidu solide. Ce résidu est traité avec de l'éther de pétrole et filtré, ce qui donne 4,4 g d'une 'ubstance solide blanche (92 %) fondant à 169-171 C. Anaiyae: C % H% N % Calculé pour C31H27N03S: 75,43 5,51 2,S4 Trouvé: 75, 04 5,64 2,78 Résonance magnétique des protons (CDC13) 7,9 (H,s), 7,14-7,6 (20., m), 5,4 (H, m), 4,6 (H., NH), 4,2 (H, d), 3,3 (H, dd), 3,15 (H,s) et 3,0 (H,s). "3.(1 '-fomylOxy-l2'-phényléthyl) -1-(2"-hydroxy-2" -acetateS de' paranitrobenzyle) 4--tritylthio-2-azétidinone -énantiomeres 1'R, 3S,4R et 1'S,3R,4S) H H OCHO H OCHO SrST r N OH CO2PNB .- On fait refluer une suspension de 2,37 g (10,16 mmoles) de glyoxylate de PNB dans 100 ml de benzène anhydre sous un appareil de Dean et Stark (garni de tamis moléculaires a de 3 A) pendant 2 heures. Ensuite, le composé N-H ci-dessus (4,2 g, 8,537 mmoles) est ajouté et le chauffage au reflux est poursuivi pendant encore une heure. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on y ajoute 0,12 ml (0,85 mmole) de triéthylamine et on agite le nouveau mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure. On l'évapore à sec pour obtenir le composé indiqué dans le titre, en un rendement quantitatif, sous la forme d'un mélange de deux alcools isomères. Spectre de résonance magnétique des protons (CDC13) 5: 8,0-8,3 (2H, deux doublets), 7,5 et 7,6 (H, deux singulets),7,0-7,4 (20H, m), 5,25 (2H, d), 4,9 (H,OH), 4,25 et 4,35 (H, deux doublets), 3,5- 4,5 (H, m, large), 3,1-3,3 (H, m) et 2,9 ppm (2H, m). 3-(1'-formyloxy-2'-phényléthyl)-1-(2"-chloro-2"- acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (énantiomères 1'R, 3S,4S et 1'S,3R,4S) H OCHO H OCHO /t OSTr STr CO2PNB CO2PNB On ajoute une solution 1M de pyridine dans le THF (10 ml,, 10 mmoles) puis, goutte à. goutte, une solution 1M de chlorure de thionyle dans le THF (10 ml, 10 mmoles) à une solution froide (bain de glace et de sel) du glyoxylate ci-dessus (6,0 g, 8,537 mmoles) dans 30 ml de THF anhydre. Au bout d'une heure à la température ci-dessus, on dilue la solution avec du benzène (30 ml) et on continue d'agiter à froid pendant 30 minutes. On filtre sur un mélange de "Célite" et de charbon de bois et on évapore le filtrat à sec pour obtenir 6,0 g (98 %) d'une substance solide amorphe. Résonance magnétique des protons (CDCl3) &: 8,2 (2H, m), 7-7,7 (23E, m), 5,8 (Hs), 5,25 (2H, s), 4,35 (H, d), 3,5- 4,0 (H, m) et 2,9 ppm (2H, d). 3-( '--formyloxy-2' -phényléthyl) -1-(2 "-triphénylphos- phoranyl:dèéne-2-"-acétate de- paranitrobenzyle) -4-tritylthio- Zate_ inD '1én1alItTomrB,?:",R,3S,'4R' et 1'iS,3R,4S) OCHO STr OCHO STr CO PNB Co2 PNB 2 On chauffe à 110 C (température du bain) pendant 18 heures un mélange du composé chloré ci-dessus (6,0 g, 8,333 mmoles), de triphénylphosphine (2,489 g, 0,5 mmole) et de lutidine (1,0165 g, 1,1 ml, 9,5 mmoles) dans 50 ml de dioxanne. On refroidit le mélange et on le filtre sur "Celfte". On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique froid iN, de l'eau, du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure. On le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir 8,0 g d'un produit brut. On chromatographie ce produit sur de la silice et on l'élue avec un mélange d'éther et d'hexane à 1:1 et de l'éther pour obtenir 4,0 g (51 %) du composé indiqué dans le titre, fondant (après recristallisation sous formel.d'aiguilles Jans l'éther) à. 235-237 C en se décomposant. Spectre infrarouge (pellicule) vmax: 1720, 1750 cm1. max 4-acétylthio-3-(1 '-formyloxy-2'-phényléthyl)-1-(2 l- triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de paranitrobenzyle)- 2-azétidinG4.e (énantiomères 1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) H OCHiO H OCHO H OCHO zcSTr et SAg. SAc H N.... C02PNB 0> Y 3 oE3 N le concentre à un faible volume (environ 10 ml),on le re- froidit et on le filtre pour obtenir le mercaptide d'argent sous la forme d'une substance solide jaune (2,3 g, 77 %). Ce mercaptide et de la pyridine (0,277 g, 3,5 mmoles) dans ml de chlorure de méthylène refroidi à la glace sont traités par addition goutte à goutte de 0,27 g (3,5 mmolee de CH3COC1 dans 5 ml de CH2Cl2. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Il est filtré sur "Celite" et le filtrat est lavé à froid avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau, du bicarbonate de sodium 1M et de la saumure. Il est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec en donnant 1,0 g (89,8 %) d'une substance solide amorphe. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6:8,2 (2H, d), 7,0-8,0 (23H, m), 4,5-5,7 (4H, m), 2,6-3,3 (3H, m) et 2,3 ppm (2H, d, SAc). 4-acétylthio-3-(1'-hydroxy-2'-phényléthyl)-1-(2 "- triphénylphosphoranylidène-2 "-acétate de paranitrobenzyle)- 2-azétidinone (énantiomères 1'R, 3S,4R et 1'S,3R,4S) H.OCHO SAC SAc <>""", EtSAcA oJ---. 3 l e +3 CO2PNB C2PNB On traite une solution du phosphorane ci-dessus (1,8 g, 2,416 mmoles) dans 10 ml de THF avec de l'acide chlorhydrique 1N dans le méthanol (10 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On le concentre pour chasser le méthanol, on le dilue à l'eau froide, on l'al- calinise avec du bicarbonate de sodium 1M et on l'extrait au chloroforme. La solution chloroformique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant 1,65 g d'une substance solide amorphe. On chromatographie cette substance sur de la silice et on l'élue avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,30 g du composé indiqué dans le titre (75 %). Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 8,2 (2H, d), 6,7-8,0 (22H, m), 4,0-6,0 (5H, m), 2,5-3,5 (3H, m) et 2,2 ppm (3H, SAc). 6-(1'-hydroxy-2 '-phényléthyl) -2-méthylpénem-3-carbo-- xylate de paranitrobenzyle (énantiomères -I'R,5R,6S et 1 'S,5S,6R) H, "OH H., *OH SAc CO2 PNB N 3 2NB Une solution du phosphoranet ci-dessus (1,2 g, 1,67 mmole) dans 80 ml de toluene est chauffée au reflux (10 ml sont chassés par distillation pour éliminer l'humidité en présence d'un solvant de bas point d'ébullition) pendant 6 heures. On évapore la solution à sec et on chromatogra- phie le produit brut sur de la silice. On obtient le composé indiqué dans le titre par élution de la colonne avec de l'éther, ce qui donne 0,65 g d'une substance solide amorphe (89 %). Résonance magnétique des protons (CDCl3) : 8,2 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,4 (H, d), 5,2-5,4 (2H, d), 4,0-4,5 (H,m), 3,7-4,0 (H,dd), 3,0 (2H, d) et 2,3 ppm (3H,s). Acide 6'-.(1 '-hydroxy-2'-phényléthyl)-2-méthylpénem-3- carboxylique (énantiomêres 1 'R, 5R,6S-et 1 'S,5S,6R) 281i OH OH 2PNB 2 On hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant 24 heures un mélange de 0,33 g (0,75 mmole) de l'ester de paranitrobenzyle, 17,4 ml d'une solution tampon 0,05 M (pH 7), 30 ml de THF, 30 ml de Et20, 60 ml d'eau distillée et 0,69 g de palladium à 30 % sur "Celite". On filtre le mélange sur "Celite" et on lave la phase organique avec de l'eau. Les phases aqueuses rassemblées sont lavées plusieurs fois à l'acétate d'éthyle et lyophilisées pendant 18 heures, ce qui donne le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un sel solide de couleur jaune. Le sel est repris avec une petite quantité d'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N froid et extrait correctement au chloroforme. La solution chloroformique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant un résidu solide. Ce dernier est repris à l'éther et la solution est filtrée en donnant mg d'une substance solide blanche (13, 2 %)fondant à -167QC. Spectre infrarouge ("nujol") vmax: 3580 (OH, net), 1660 et 1760 cm'1. Spectre ultraviolet (MeOH) max: 310 (c 5490) et 254 (c 4880). -EXEMPLE-51 Acide (4'R,5R,6S et 4'S,5S,6R) 6-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4 '-yl)-2-méthylpénem-3-carboxylique (Isomère C) CO2H A. Préparation des compos:s STr " Ls STr et Si/ si/) (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) et (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 1- (tertio-butyldiméthylsilyl)-3-(2 ',2'-diméthyl-1', 3'- dioxolanne-4'-yl-)-4-tritylthio-2-azétidinone ("Isomère C" et "Isomère B") . O-(2-méthoxy-2-propyl) glycolate d'éthyle 11) H O SOEt Pe Et Pc3 On ajoute à Q05 3 gouttes (35 mg, 0,23 mole) d'oxychlorure de phosphore. a une solution de 15,6 g (0,150 mole) de glycolate d'éthyle fraîchement distillé et de 16,4 g (0,216 mole) de 2-méthoxypropène. de pureté égale à 95 % (2) dans 150 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à Q.5 pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant 1,5 heure. Ensuite, on le désac- tive par addition de 30 gouttes de pyridine, on l'agite pendant 45 minutes et on évapore le solvant. Le résidu: dilué avec 150 ml de pentane est déshydraté sur du car- bonate de potassium. Après filtration, le solvant est évaporé en donnant 27,89 g (0,158 mole, 100 %, pureté 94,9%) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore. Résonance magnétique des protons (CCl4) 6: 1,25 (3H, t, J=7HIz -CH2C3), 1,28 (6H, s, Mie2), 3,12 (3H, s, -OCH3), 3,88 (2H, s, -OCH2CO-), 4,10 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3). Spectre infrarouge (sans dilution) Vmax: 1760 et 1735 cm-1 (ester). 1) J. Meinwald et collaborateurs, "Tet. Lett.", 4327 (1978). 2) M.S. Newman et M.C. Vander Zwan, "J. Org. Chem." -38, 2910 (1973). (3S,4R et-3R,4S) 1-(tertio-butyldiméthylsilyl)-3- -(1'-cêto-2-(2"-méthoxy-2"-isopropyloxy)-1 '-éthyl)-4- 1Q tritylthio-2-azetidinone r STr 1) LDA/THF STr OH /Si 2),4 Et OCH3 sJIiV/ OMe / On ajoute du n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane, ml, 0,144 mole) sous atmosphère d'azote à une solution sous agitation de 18,5 ml (0, 134 mole) de diisopropylamine dans 400 ml de THF (fraîchement distillé sur LAH) à -78 C. 3Q minutes plus tard, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 50,0 g (0,109 mole) de 1-(tertio- butyldiméthylsilyl)-4-tritylthio-2-azétidinone dans 100 ml de THF et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute à cette solution de couleur rose 23,94 g (0,136 mole) de O-(2-méthoxy-2-propyl)-glycolate d'éthyle et on agite le mélange pendant 1 heure. Après avoir retiré le bain de neige carbonique, on ajoute 200 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium puis 100 ml de saumure. On extrait la phase aqueuse avec 3 x 100 ml de Et2O. Les extraits orga- niques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés en donnant 60,95 g (0,103 mole, rendement brut 94,6 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile brute de couleur orangée. Cette matière brute est utilisée dans la réaction suivante. Un échantillon pur est obtenu par chromatogra- phie sur colonne (SiO2, éluant: Et2O à 2 % dans le benzène). Résonance magnétique des protons (CDC13) &: 0,30 (6H, s, Si-CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu), 1,12 (3H, s, CH3), 1,15 (3H, s, CH3), 3,15 (3H, s, OCHi3), 3,57 (1H, A de AB, Jgém- 17Hz), 3,77 (1H, d, J=l,6Hz, H-3), 3,97 (1H, B de AB, Jgém= 17 Hz), 4,83 (1M, d, J=1,6Hz, H-4), 7,1-7,6 (15H, m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans dilution)Vmax: 1750, 1725, 1710 cm1 (C=C--O). Chromatographie sur couche mince, Rf Q,53 (benzène: Et20=4:.1), Rf 0,61 (hexane: EtOAc = 2z1). C3S,4R et 3R,4S)' 1-(tertio-bhutyldiméthylsilyl)-3-(1 - kydroxy-2 ' -méthoxy-isopropyloxyéthyl)-4-tritylthio-2- azetieinone- -(mtang?- d ' épimères en C-1') O DH STr NaBH 4 Il 3 i Si, On dilue avec 350 ml d'éthanol absolu une solution de ,95 g (0,103 mole) de 1-(tertio-butyldiméthylsiLyl)-3- (1 '-céto-2' (2"-méthoxy-2 "-isopropyloxy)-1' -éthyl) - 4-trityl- thio-2-azétidinone brutedans Q100 ml de THF et on ajoute à cette solution diluée, à. 0 C, 4,88 g (0,156 mole) de NaBH4. On agite le mélange à la température ambiante pen- dant 2 heures et on le désactive par lente addition de 280 ml de saumure. On extrait le mélange avec 3 x 150 ml d'éther éthylique et on lave les extraits avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir un résidu jaune qu'on redissout dans 500 ml de chlorure de méthylène. On déshydrate à nouveau la solution obtenue sur du sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne 57,1 g (0,0966 mole, rendement brut 93,8 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse brute de couleur jaune. Résonance magnétique des protons (CDC13) : 0,17 (s., SiCH3), 0,80, 0,87 (2s, Si-tBu), 1,22, 1,25 (2s, CH3), 3,03 (s, OCH3), 4,32 (d, J=2Hz, H-4), 7,0-7,7 (m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans dilution) vmax 3460 (OH), 1745 (C=O), 1595 (aromatiques). Rf 0,47 et 0,42 (hexanes: EtOAc = 2:1). Ce produit brut est utilisé dans l'étape suivante sans purification. (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) et (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S)- 1-(tertio-butyldtméthylsilyl)-3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4'-yl)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomêre C et isomr-- B) > x3 STr p-TsOH- H20 T i paratoluènesulfonique monohydraté et 20 ml de 2,2-diméthoxy- propane puis. on agite pendant 1 heure une solution de 57,1 g (0,0966 mole, état brut) de (3S,4R et 3R,4S) 1-(tertio- butyldiméthylsilyJ)-3-(1'-hydroxy-2'-méthoxyisopropyloxy- éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (mélange de diastéréiso- * mères en C-1') dans. 500 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite la solution avec du bicarbonate de sodium saturé puis de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne 49,64 g (0,0888 mole, rendement brut 91,9 %) d'un mélange des composés indiqués dans le titre (isomère B et isomère C) sous la forme d'une mousse jaunâtre. On purifie cette mousse par chromatographie en phase liquide haute performance (gel de silice Waters 500; éluant, hexane: EtOAc = 9:1) et par cristallisation, ce qui donne 14,28 g (25,5 mmoles, 26,4 %) du composé indiqué dans le titre (Isomère C) sous la forme de cristaux blancs fondant à 146-147 C après recristallisation dans. le pentane. Résonance magnétique des protons (CC14) d: 0.,27 (6H, s, Si-CH3), 0,95 (9H, s, Si-tBu), 1,15 (6H. s, diMe), 2,5-2,9 (1H, m, H-4'), 2,97 (1H, t, J=1,8Hz, H-3), 3,25-3,9 (2H, m, H-5'), 4,27 (1H, d, J=I,8Hz, HI4), 7,1-7,6 (15H, m, H aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol") vax: 1750 (C=O) et 1595 cm-1 (aromatiques). Rf 0,45 (hexanes: EtOAc= 4-1) et 14,50 g (25,9 mmoles, rendement 25,9 %) du composé indiqué dans le titre (Isomère B) sous la forme de cristaux blancs fondant. 144-145 C après recristallisation dans un mélange de Et20 et de pentane. Résonance magnétique des protons (CC14):. 0,02 (6E, s, SiMe), 0,833 (9H, s, Si-tBu), 1,13, 1,18 (6H1, 2s, diMe), 2,5-2,8 (1H, m, H-4'), 3,3-4,1 (2HI, m, H-5'), 3,48 (1H, dd, J3 4 = 1,5 Hz, J34= 5,0 Hz, H11-3), 3,93 (1H, d, J4_3= 1,5 Hz, 1-4), 7,1-7,7 (15H, m, H aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol") max: 1650 (C=O) et 1595 cm1 (aromatiques). Rf 0,37 (hexanes: EtOAc = 4:1). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C33H41N03SSi: 70,80 7,38 2,50 5,73 Trouvé pour l'isomère C - 70,23 7,3Q 2, 41 5,53 Trouvé pour l'isomère B - 7Q,52 7,31 2,40 5,05 B.-P1éparation du produit pénem 'ieomêre-C)-appelé -('4'R,3S,4R e't '4'S,3R,4S) 3-.(2',2'-diméthyl--1',3'-dioxolanne- 4 'y-1)--4a-trt yl'thio-2-azétidinone (Isomère C) d(.,S STr. STNaN LHMPT-H20 si 02 On ajoute lentement (en 20 minutes) à 0-5 C une solution d'azoture de sodium (2,50 g, 38,4 mmoles, 1,5 équivalent) dans 25,6 ml d'eau à une solution sous agitation de 14,3 g (25,6 mmoles) de (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 1-(tertio-butyl- diméthylsilyl-3-(2',2'-diméthyl-1', 3'-dioxolanne-4'-yl)-4- tritylthio-2-azétidinone (is.omère C) dans 230,4 ml d'hexamé- thylphosphorotriamide. On agite. le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on le verse dans 2,5 litres d'eau froide. Le précipité blanc formé est recueilli, lavé à l'eau et déshydraté en donnant 11,26 g (25,3 mmoles, rendement brut 98,8 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche. On obtient une matière pure par cristallisation dans un mélange de CH2C12 et de Et2O; point de fusion 192-193 C (décomposition). Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 1,33, 1,37 (6H, 2s, di-Me), 3,27 (1H, t, J=3Hz, H-3), 3,8-4,4 (3H, m, Hi-.4' et H-5'), 4f4Q (1i, d, J=3Hz, Hi-4), 4,47 (1H, large, NH, échange D20)et 7,1-7,7 ppm (15H, m, H aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol") vmax: 3220 (NH), 1760 (C=O) et 1950 cm -1 (aromatiques). Rf 0,31 (hexanes: EtOAc= 3:2). (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4 '-yl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de p-nitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azé-tidinone -(mélange d'épimères dans C-2") (Isomère C) STr YHO CI Tr CO PNB Cr NH E /THF Y OH CO2PNB On chauffe au reflux sous un séparateur de Dean et Stark pendant 2 heures une suspension de 6,57 g (28,95 mmoles, 1,15 équivalent) de glyoxyl.ate de p-nitrobenzyle hydraté dans 500 ml de benzène. On obtient par évaporation du solvant le glyoxylate de p-nitrobenzyle sous la forme d'une huile. Un mélange de cette huile et de 11,2 g (25,2 mmoles) de (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1'- 3' -dioxolanne-4 '-yl) -4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) dans 350 ml de THF distillé sur LAH est traité avec 289 mg (2,86 mmoles) de triéthylamine à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 18 heures (une nuit). Après évaporation du solvant, le résidu dilué au chlorure de méthylène (200 ml) est lavé successivement avec de la saumure contenant 2,9 ml d'acide chlorhydrique 1N, du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure puis déshydraté sur du sulfate de sodium et évaporé après addition de 30 ml de Et20 en donnant 17,2 g (26,3 mmoles, rendement brut 100Q %; pureté 95,8 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche,,dont les valeurs de Rf sont égales & 0,40 et 0,30 (benzène: Et 0=3:2). Chaque isomère est séparé par chromatographie en phase liquide è haute performance (SiO2, éluant = benzene: Et20 = 3:2) et purifié par cristallisation dans un mélange de CH2Cl2 et de Et20. Isomère I: Rf 0,40 (benzene: Et20 = 3:2); point de fusion 153-154 C. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 1,2Q (6H; s, di-Me), 3,1 (2H, m, H--3 et OH), 3,5- 4,2 (3H, m,-H-4' et H-5'), 4,55 (1H, d, J=2Hz, H-4), ,12 (1H, large, H-2") , 5,30 (2H, s, OCH2Ar) et 7,1-8,3 ppm (19H, m, aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol")vmax: 3370 (OH), 1775 (C-lactame) et 1745 cm1 (ester). AnaT'se: C % H % N % Calculé pour C36H34N208S: 66,04 '5,23 4,28 Trouvé; 65,85 5,64 4,11 Isomère II.:. Rf 0,30 (benzene; Et20 = 3:.2); point de fusion 164-165QC. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6 1,17 (6H, s, di-Me), 3,2 (2H, mn, H--3 et OH), 3,4-4,0 (3H1, m, H-4' et H-5'), 4,57 (111, d, J=2Hz, H-4), 5,23 (1H, large, -2"), 5,27 (2H, s, -OCH2Ar) et 7,1e,3 ppm (19H, m,H aromatiques). Spectre infrarouge (" nujol") vmax: 3340 (OH), -1 1765 (e-lactame) et 1740 cm1 (ester). An ly e:. C % H % N % S % Calculé pour C36H34N208S 66,04 5,23 4,28 4,90 Trouyé:. 66,01 5,34 4,28 4,75 (4'R,3S,4R et 3'S3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4 '-yl)-1-(2 "-chloro-2"-acétate de paranitro- benzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone -(mélange des épinères en C--2") (Isomère C). T;r S"r sé H THF N 02 C2PNB 02PNB On ajoute à -15 C sous atmosphère d'azote 2,84 ml (35,1 mmoles) de pyridine et,immédiatement après, 2,20 ml (30,1 mmoles) de chlorure de thionyle ("Anachemia") à une solution sous agitation de 17,13 g (25,07 mmoles) de (3'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'-dioxolanne- 4'-yl)-1-(2"-hydroxy-2"-acétate de p-nitrobenzyle)-4- tritylthï.o-2-azétidinone (Isomère C) (mélange d'épimères en C-2") dans 250 ml de THF. On agite le mélange pendant 2Q minutes & -15QC puis on sépare par filtration le préci- pité blanc. Après lavage avec du benzène, on réunit les filtrats et les liqueurs de lavage et on les concentre. On dissout le résidu dans 250 ml de benzène et on traite la solution avec du charbon activé, on la filtre et on l'évapore, ce qui donne 17,94 g (26, 65 mmoles, rendement brut 100 %, pureté 94,1 %) du composé brut indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche de Rf = 0,76 (benzène; Et20 = 3:2). Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 1,20 (6H, s, diMe), 3,17 (11, m, H-3), 3,4-3,9 (3H, m, H-4' et H-5'), 4,67, 4,72 (1H, 2d, J=2,5 Hz, H-4), 5,30 (2H, s, OCH2Ar), 5,83 (s, H-2") et 7,1-8,3 ppm (19H, m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans dilution) max: 1770 cm1 ( -lactame et ester). Cette substance a été utilisée dans: l'étape suivante sans purification. (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl--1',3'- dioxelanne-41 rl)1;-124"triphénylphosphoranyltdine-2"- acetate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (lÈomèrp C) toi... STr. 3,1" T 3fIiIIs STr diox. CO2PNB 2 CoC2PNB On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant heures un mélange de 17,87 g (25,0 mmoles) de (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-.(2',2'-diméthyl-1',3'-dioxolanne-4'-yl)-l- (2"-chloro-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2- azétidinone (Isomère C) (pureté 94,1 %, mélange d'épimères en C-2"), de 7, 27 g (27,5 mmoles) de triphénylphosphine et de 3,19 ml (27,5 mmoles) de 2, 6-lutidine dans 350 ml de dioxanne (distillé sur LAH). On obtient par évaporation du solvant sous vide 29,5 g d'huile foncée qu'on purifie par chromatographie sur colonne de SiO2 (330 g, éluant Et2O à 20-50 % dans le benzène), ce qui donne 10,5 g d'une substance sDlide jaunâtre. On rince cette substance solide avec de l'éther de diéthyle pour obtenir 7,49 (8, 33 mmoles, rendement 33,3 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux légèrement jaunes. Résonance magnétique des protons (CDCl3) d: 1,07 (s, di-Me) et 7,1-8,2 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol") vmax: 1760 cm1 (C=O). Un échantillon analytique obtenu par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène etd'éther diéthylique fond à.231-232 C. Analyse t C % H % N % S % Calculé pour C54H47N207PS 72,14 5,27 3,12 3,57 4,7 3,2 3,7 Trouvé 72,18 5,43 2,98 3,41 Rf 0,17 (benzène - Et2O= 1:1). (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3- dioxolanne -4V-yl)-1--(2"-triphéenylphosphoranylidène-2"- acétate de p-nitrobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent -(iiomère7 C) STr rAgNOo-Pyr * SAg C 2PN B C02PNBMeOH CO2 PNB 2yNB Une solution de 319 mg (0,355 mmole) de (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3' -dioxolanne-4'-yl)-1- (2"-triphénylphosphoranylidène-2" -acétate de p-nitroben- zyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (Isomère C) dans 10 ml de chlorure de méthylène est évaporée en donnant un résidu huileux qui-est redissous dans 8 ml de méthanol chaud (60 ). On ajoute à cette solution à 60 une solution chaude de nitrate d'argent dans le méthanol (0,15 M, 4,0 ml, 0, 60 mmole) puis 29]1, 0,36 mmole) de pyridine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et à 0 C pendant une heure. On recueille le précipité et on le lave avec du méthanol refroidi à la glace puis avec de l'éther diéthylique froid, ce qui donne 255 mg (0,334 mmole, rendement 94,1 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide brunâtre. Spectre infrarouge ("nujol") vmax: 1750 cm-1 (s, C=O). (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4 '-yl)-1-(2 "-triphénylphosphoranylidène-2 "- acétate de p-nitrobenzyle)-4-acétylthio-2-azétidinone (isomère C) of" s SAc -. CH 3COC1/pyrSA 0'"-N-,,?3 CH2c12 o3 C2P 02PNB On ajoute à 0-5 C, 711l (1,0 mmole, 3,0 équivalents) de chlorure d'acétyle à une solution de 254 mg (0,333 mmole) de (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'-dicxo- lanne-4 '-yl).-1-(2"-triphénylphosphoranylidène--2"-acetate de pnitrobenzyle)-2-azétidinone-4-thiolate d'argent (isomère C) dans 15 ml de chlorure de méthylène contenant pi (1,24 mmole, 3,72 équivalents) de pyridine. On agite le mélange à 0..5'C pendant 40 minutes. Après filtration du précipité sur "Celite", on lave le filtrat successivement avec de la saumure contenant de l'acide chlorhydrique 1N (1,25 ml), du bicarbonate de sodium saturé puis de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne 200 mg d'une huile qu'on fait cristalliser dans de l'éther diéthylique pour obtenir mg (0,222 mmole, rendement 66,7 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs. Résonance magnétique des protons (CDC13) 6 1,23 (s, di-Me), 2,20, 2,33 (2s, -SAc) et 7,2-8,3 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol") vmax: 1750 (s -lactame et ester) et 1690 cm1 (thioester). Un échantillon analytique obtenu par cristallisation dans un mélange de CH2C12 et de Et20 fond à 177-178 C. Analyse: C % H % N % S Calculé pour C37H35N208PS 63,60 5,05 4,01 4,59 Trouvé: 63,34 5,32 3,83 4,31 Rf = 0,62 (acétate d'éthyle). (4'R,5R,6S et-4'S,5S,6R) 6-(2',2i-diméthy1-l',3'- dioxolanne-4' 1yl) -2--minéthylpénem-3-carbciylate de p-rnitro- benzyle- (Isomère C) SAc* * toluere >N_ P+3 - t N.d 2 PNBPN Une suspension de 443 mg (0,634 mmolei de (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'-dioxolanne-4'-yl)- 1-(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de p-nitrobenzyle)- 4-acétylthio-2-azétidinone (isomère C) dans 70 ml de toluene est chauffée au reflux sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Par évaporation du solvant, on obtient une substance solide blanche qu'on purifie par chromatographie sur colonne (10g de SiO2; éluant 10 % de Et2O dans le benzène), ce qui donne 247 mg (0,587 mmole, rendement 92,7 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide blanche. Résonance magnétique des protons (CDC13)6: 1,42 (6H, s, di-Me), 2,38 (3H, s, 2-CH3), 3,8-4,5 (4H, m, H-6,H-4' et H-5'), 5,02-5,25-5,33-5,57 (2H, type AB, -OCH2Ar), 5,57 (1H, d, J=1,8Hz, H-5) et 7,52-7,67-8,12-8,27 ppm (4H, A2'B2', H aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol") vmax: 1760 (9lactame) et 170Q cm"1 (ester). Un échantillon analytique obtenu par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique fond à 167-168 C. Spectre ultraviolet (EtOH) max: 265 (ú 14 000) et 314 mi (ú 10 000). AMalyse: C % H % N % S % Calculé pour C19H20N207S: 54,28 4,79 6,66 7,63 Trouvé: 54,15 4,78 6,54 7,64 Rf = 0,62 (benzène-Et2O = 1:1). Acide (44R,5R,6S et 4'S,5S,6R) 6-(2',2'-diméthyl-1', 3'-dioxolanne-4'-yl)2-méthylpénem-3-carboxylique (isomère C) C02PNB OH On mélange avec 20 ml d'éther de diéthyle, 20 ml d'eau, 39 mg (0,46 mmole) de bicarbonate de sodium et 200 mg de palladium à.10 % fixé sur du carbone ("Engelhard") une solu- tion de 195 mg (0,46.4 mmole) de (4'R,5R,6S et 4'S,5S,6R) 6-(2',2'-diméthyl-1',3'-dioxolanne-4-yl)-2-méthylpénem-3- carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère C) dans 20 ml de THF. On hydrogène ce mélange sous pression de 2,45 bars pendant 4 heures à la température ambiante. Après avoir enlevé le catalyseur (par filtration sur "Celite"), on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 fois), on la sature de chlorure de sodium, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1N (0,47 ml) et on l'extrait immédiatement à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Les extraits lavés à la saumure sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés en donnant 94 mg d'une substance solide de couleur jaunâtre qu'on rince avec du pentane pour obtenir 89 mg (0,31 mmole, rendement 67 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une subtance solide jaunâtre fondant à 132-133 C. Rf 0,60 (acetone: HOAc = 5:0,7); résonance magnétique des protons (CDC13) & 1,37, 1,43 (6H, 2s, di-Me), 2,36 (3H, s, 2-CH3), 3,9-4,6 (4H, m, H-6, H4' et H-5') et ,59 ppm (1H, d, J=1,7 Hz, H-5). Spectre infrarouge ("nujol") Vmax: 1760 (-lactame) et 1660 cm-1 (CO2H). Spectre ultra- violet (EtOH)Amax: 309 (s 6300) et 263 mp (E 3800). -EXEMPLE 52 Acide -4-'S,5R,6S et 4'R,5S,&R) 6-(2',2'-diméthyl-l1',3'- dioxolanee-4'-l)-2méthylpénem-3--carboxylique (Isomère B) CH o 02H. --(4$S,3S,4R et 4'R,3R,-4-S) 3-(2',2'-diméthyl-l1',3'- dioxolan-nn-4 1yl) -4-tritylthio--2-azétidinone (isomère- B) STr STr NaqN oJ si H/PT-H20 Le composé indiqué dans le titre est préparé de la manière décrite dans l'exemple 51 pour l'isomère C à partir de la (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 1.(tertio-butyldiméthyl- silyl--3-(2',2 '-diméthyl-1 ',3 '-dioxolanne-3 '-yl) -4-trityl- thio-2-azétidinone (Isomère B) (14,4 g, 25,8 mmoles): rendement 10,8 g, 24,3 mmoles, 94,1 %; point de fusion 155 C (CH2C12-Et2O). Rf = 0,24 (hexanes: EtOAc = 2:1). Résonance magnétique des protons (CDC13): 1,37, 1,40 (6H, 2s, di-Me), 3, 23 (1H, dd, J3-4=2,5 Hz, J3_4,= 5Hz, H-3), 3,7-4,5 (4H, m, H-4', H-5', NH), 4,50 (1H, d, J=2,5Hz, H-4) et 7,1-7,6 ppm (15H, m, H aromatiques). Spectre infrarouge ("nujol") 3170 (NH) et 1745 cm 1 (C=O). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C27 273S 72,78 6,11 3,14 7,20 Trouvé: 72,16 6,11 3,14 7,17 (4'S,3S,1R et 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4''-y!) -!- (2'"--hydroxy-2 "-acétate de p-nitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-vzeti-dinbne (mélange d'épimères en C-2") (Isomère B) STr rHO o0 2PNB - STr 0 N H Et3N/THF O N.rAH C02PNB Le compos.é indiqué dans le titre est préparé de la manière décrite dans l'exemple 51 pour l'isomère C à partir de 10,8 g (24,3 mmoles) de (4'S,3S, 4R et 4'R,3R,4S) 3-(2', 2'-diméthyl-1', 3 '-dioxolanne-4 '-yl)-4-tritylthio-2-azétidi- none (Isomère B): rendement 15,8 g, 24,1 mmoles, 99,3 %); mousse jaune de Rf égaux à 0,29 et 0,22 (benzene: Et20=l:l). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 1,28, 1,34 (2s, di-Me), 3,4-4, 4 (m, H-3, H-4', H-5', H-2", OH), 4,39, 4,53 (2d, J=2Hz, H-4), 5,15, 5,25 (2s, OCH2Ar) et 7,1-8,3 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans dilution) vax: 3440 (large, OH), 1760 (C=O), 1520, 1350 cm 1 (NO2) Max2 (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4 '-yl)-1-(2"'-chloro-2"-acétate de p-nitrobenzyle)- 4-tritylthio-2-azétidinone (mélange d'épimères-en C-2") (Isomère B) 1-L0 o % STr SOC1 -pyr \STr oJ- IN OoN NO rT C02PNB CO2PNB Le composé indiqué dans le titre est préparé de la manière décrite dans l'exemple 51 pour l'isomère C à partir de 14,9 g (22,8 mmoles) de (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 3- (2 ',2' -diméthkyl-l', 3' -dioxolanne-4 '-yl)-1-(2 "-hydroxy-2"- acetate de paranitrobenzyle)-4--tritylthio--2-azétidinone (Isomère B) (mélange des épimères en C-2"); rendement 14,1 g, ,9 mmoles, 91,9 %, mousse jaunâtre. Rf 0,52 (benzene: Et20=3:2). Résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 1,30, 1,38 (6H, 2s, di-Me), 3,4-4,5 (4H, m, H-3, H-4', H1-5'), 4,57 (1H, d, J=3Hz, H-4), 5,13 (s, H-2"), 5,27 (s, OCH2Ar) et 7,18,3 ppm (19H, m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans diluant) Vmax: 1780 cm-1 (6-lactame, ester). (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxo-lanne-4 '-1-y) -1--(2 "-triphénylphosphoranylidène-2 "- acetate de pnitrobenzyle) -4-tritylthio-'2--az-étidinone (IsoM"re B) ". C __. cx.3.. STr ao 0 diox..id3 Co PNB 2 _CO C2PNB Le composé indiqué dans. le titre est préparé de la manière décrite dans l'exemple 51 pour l'isomère C à partir de 14,0 g (20,8 mmoles) de (4'S,3S,4R et 3'R,3R,4S)- 3-(2',2 '-diméthyl--1',3 '-dioxolanne-4'-yl)-1--(2"-chloro-2"- acetate de paranitrobenzyle)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B), mélange des épimères en C-2"); rendement 4,64 g, 5,16 mmoles, 24,8 %; point de fusion 190-195 C (décomposition, CH2C12-Et20). Résonance magnétique des protons (CDCl3) &-. 1,12, 1,20, 1,27, 1,35 (4s, di-Me) et 7,0-8,1 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge (CH2Cl2) vmax: 1750 cm 1 (B-actame, ester). _Anl -se - C % H % N % S % Calculé pour C54H47N207PS: 72,14 5,27 3,12 3, 57 Trouvé: 71,90 5,57 3,07 3,56 Rf = 0,21 Cbenzène: Et2O=1:1). (4,'S, 3S4R-et _4eR,4S,'4R) 3-.(2,,2,-diméthy1-1!'j3'- dioxolanne-41-l) I M2.thn-lphosphorany1'dène-:2"- acetate de p-nitrobenz'yle)--2-azétidinone-4-thiolate d'la ne't--'(-s'omr B) -STr SSTr AgNO -pyr O N. I 2NC02 C PNB Le.compos.k indiqué dans le titre est préparé de la manière décrite dans l'exemple 51 à propos de l'isomère C à partir de 1,00 g (1,12 mmole) de (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 3-.(2 ',2' -diméthyl-1',3 '-dioxolanne-4 '-yl)-1-(2 "-triphényl- phosphoranyli.dène-2"-acétate de paranitrobenzyle)-4-trityl- thio-2-azétidinone (Isomère B): rendement 580 mg, 0,760 mmole, 67,8 %. Point de fusion 129-135 C (décomposition). Spectre infrarouge ("nujol")vmax: 1745 cm' (e-lactame, ester). (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'- dioxolanne-.4-"'--l) -1-;(2 "-triphénylphosphoranylidène -2"- ace*ate-d2- '-nitrobenzyle)-4-acétylthio-2-azétidinone (Isomère- B) E) SAg SAc CH3COC1/pyr. F sfpP+ CH+ c3 0 32 2 CO2PNB 2 C2PNB Le composé indiqué dans le titre est préparé comme décrit dans l'exemple. 51 pour l'isomère C à partir de 2,46 g (3,22 mmoles) de (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S)3-(2',2',- diméthyl-.1',3'-dioxolanne-4 '-yl)-1-(2"-triphénylphosphora- nylidêne-2"-acétate de paranitrobenzyle)-2-azétidinone- 4-thiolate d'argent (Isomère B); rendement après purifi- cation par chromatographie sur colonne (SiO2 32 g, éluant %-50 % de EtOAc dans CH2Cl2 =1:1) = 85 %; résonance magnétique des protons (CDC13) 8' 1, 23, 1,27, 1,30 (3s, di- Me), 2,22, 2,33 (2s, SAc) et 7,3-8,3 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans diluant) vmax 1755 (--lactame, ester) et 1695 cm1 (thioester). (4' S, 5R,6S et 4 'IR,5S,6R) 6-(2',2 1-diméthyl-1',3'- dioxolanne-4 '-yl)-2-méth ylpénem-3-carboy'l'ate de p nitro- benzyle (isomère B) C02PNB ' ' O2PNE Le composé indiqué dans le titre est préparé de la manière décrite dans. l'exemple 51 pour l'isomère C à partir de 200 mg (0,286 mmole) de (4'S,3S, 4R et 4'R,3R,4S) 3-(2', 2'-diméthyl-1- ',3-' dioxolanne-4 '-yl) -1-(2 "-triphénylphospho- ranylidène-2 "-acétate de paranitrobenzyle)-4-acétylthio-2- azétidinone (isomère B); rendement 64 mg, 0,15 mmole, 53 %. Point de fusion 151-152 C (CH2C12/Et2O); Rf 0,67 (benzene: Et20=l:1l). Résonance magnétique des protons (CDC13) &- 1,29, 1,38 (6H, 2s, di-Me), 2,30 (3H, s, 2-CH3), 3,6-4,4 (4H, m, H-6, H-4', H-5'), 5,00-5,18--5,28-5,46 (4H, ABq, -OCH2Ar), 5,47 (1H, d, J=1,5 Hz, H-5) et 7,42-- 7,55-8,05-8,15 ppm (4H, A2'B2', H aromatiques). Spectre infrarouge (sans diluant) vax: 1785 cm 1 (6-lactame) et 1 max 1710 cm1 (ester). Spectre ultraviolet (EtOH)Amax: 266 (e 13 300) et 314 np (s 9700). Analyse - C % H % N % 5 % Calculé pour C19H20N207S:. 54,28 4,79 6,66 7,63 Trouvé: 54,00 4,75 6,68 7,61 Acide (44S 5R. S-et 41R,5S,6R) 6- (2 ', 2 '--diméthyl-1 ', 3 ' - dioxola'nn4'ty1)> -2;mth.1 6nm--3carhoxyliqu-e ($-somère B) v /CH3 _ 2 + r > H3 CO PNCO H 2 2 Le composé indiqué dans le titre est préparé de la manière décrite dans. l'exemple 51 pour l'isomère C à partir de 79 mg (0,19 mmole) de (4'S,5R, 6S et 4'R,5S,6R) 6-(2',2' -diméthyl-1',3'-dioxolanne-4-yl)-2-méthylpénem- 3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère B); rendement après recristallisation dans. un mélange de CH2C12 et de pentane, 9 mg (0,032 nmmole, 17 %). Rf 0,54 (acétone: HOAc=5:Q,5). Résonance magnétique des protons (CDCl3) 6: 1,35, 1,44 (6H, 2s., di-Me), 2,37 (3H., s, 2-CH3), 3,6- 4,5 (4H, m, H-6, H-4', H-5') et 5,56 ppm (1H, large s, H-5). Spectre infrarouge (sans diluant) vmax: 1785 cm'1 (g-lactame). Spectre ultraviolet (EtOH) Amax: 307 (E 4300) et 262 mi (E 3700). -EXEMPLE 53 Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-2'-méthoxy- méthoxy-2' -éthyl)-2-éthyl)-2-méthylpénem-3-carboxylique (Isomère C) QH s o. O0H (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1',2'-dihydroxyéthyl)-1- (2'!.--triphénylphosphoranylidène.-2"-acétate de p-nitrobenzyle)- - 4_-a--tylthio-2-azétidinone_ -Isomère e) OH - TFA-H2 0 CO2PNB co2N C02 -OPNB On maintient à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de 472 mg (0,676 mmole) de (4'R,3S,4R et 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-diméthyl-1',3'-dioxolanne-4'-yl)-1- (2 "-triphénylphosphoranylidène-2 "-acetate de p-nitrobenzyle) 4acétylthio-2-azétidinone (isomère C) dans 1,0 ml d'acide trifluoracétique et 0,1 ml d'eau. On ajoute le mélange goutte à goutte & une solution froide de 2,5 g de NaHCO3 dans ml d'eau et on l'extrait avec 3 x 20 ml de chlorure de méthylène. Les extraits lavés avec du bicarbonate de sodium saturé puis de la saumure sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés en donnant,458 mg '(0,695 mmole, rendement brut 1QQ %, pureté 97, 3 %) du composé brut indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse jaunâtre. Résonance magnéti- que des protons (CDCl3) d: 2,20, 2,32 (2s, SAc) et 7,2-8,3 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans diluant) viax: 3420 (OH), 1745 (Clactame, ester) et 1690 cm1 (thioester). Rf = 0,16 (EtOAc). -( 1'R,-3S,4R et 1 'S,3R,4S) 3- (1 '-hydroxy-2'-méthoxyiéthoxy- 1' -ethyl)--1-(2 "-triphénylphosphoranylid.ne-2 "-acétate de '-nTtrDbenz' e)-4;-tylthio-2-az&tidinone (Isomère C) OH OH HO..]SAc HON 'SAc BrCH20CH3-dim'thylaniline CH C! yN 3 23 C02 o 3 CO PNB Co2PNB On ajoute à 0OC, 58,8 mg (Q,483 mmole, 5 gouttes) de N,N'diméthylaniline à une solution de 291 mg (0,430 mmole, pureté 97,3 %) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1',2'-dihydro- xyéthyl) -1.(2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate de p- nitrobenzyle)-4-acétylthio-2-azétidinone (isomère C) et de ,2 mg (0,442 mmole, 4 gouttes) d'éther de bromométhyle et de méthyle dans 8 ml de chlorure de méthylène, à 0 C, et on agite le mélange à la température ambiante pendant heures. On ajoute encore 2 gouttes d'éther de bromo- méthyle et de méthyle et 2 gouttes de N,N'-diméthyl- aniline et on agite pendant encore 4 heures. Le mélange dilué au chlorure de méthylène est lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure puis il est déshydraté sur du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu brut est purifié par chro- matographie en phase liquide à haute performance (SiO2, éluant EtOAc); on recueille 31 mg (0,186 mmole, rendement 42,2 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile: Rf 0,24 (EtOAc); résonance magnétique des protons (CDC13) 6: 2,20, 2,32 (2s, SAc), 3,30 (s, OCH3), 4, 52 (s, -OCH2O-) et 7,4-8,3 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans dilution) vmax:. 3420 (OH), 1755 (large, e-lactame et ester) et 1690 cm1 (thioester). (1 'R-,5R,6S et i1'S,5S,6R) 6- (1 '-hydroxy-2'-méthoxymétho- xy-2 ' -éthyl) -2-méthylpénem-3-carb0xylat-e de -nitrobenzyle SAcDH OH saO ô'. r:SAC O O" S 0>NPf3 toluène,I7T olt y 02-- CO2PNB 2C2 On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 8 heures une solution de 167 mg (0,238 mmole) de (1'R,3S,4R et 1'S,3R,4S) 3-(1'-hydroxy-2'-méthoxyméthoxy-1 '-éthyl)-1- (2"-triphénylphosphoranyli.dène-2"-acétate de p-nitrobenzyle)- 4-acétylthio-2-azétidinone (Isomère C) dans 30 ml de toluène. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient un résidu huileux qu'on purifie par chromatographie en phase liquide à haute performance (SiO2, éluant EtOAc) pour obtenir 68 mg (0,16 mmole, rendement 67 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile; Rf 0,61 (EtOAc), 0,15 (benzène: Et20=l:1). Résonance magnétique des protons (CDCl3)&: 2,38 (3H, s, 2-CH3), 3,35 (1H, large, OH), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,6-3,8 (2H, m, H-2') , 3,90 (1E, dd, J6-5= 2Hz, J6_1,=4Hz, H-6), 4,18 (1H, m, HI-1-'), 4,67 (2H, s, -OCH20-), 5,03- ,27-5,38-5,62 (2H, ABq, OCH2Ar), 5,65 (1H, d, J=2Hz, H-5) et 7,55-7,70-8,15-8,30 ppm (4H, A2'B2', H aromatiques). Spectre infrarouge (sans diluant)v max 3450 (OH), 1785 (a-lactame), 1710 (ester) et 1520 cm-l (NO2). Spectre ultra- violet (EtOH) -1max: 266 (ú 13000) et 313 miq (c 9100). -Analyse C % H % N % Calculé pour C18H20N208S 50,94 4,75 6,60 Trouvé: 51, 13 4,77 6,36 Acide (1'R,5R,6S et 1'S,5S,6R) 6--(1'-hydroxy-2'- méthoxynméthoxy-2'-éthyl) -2-méthylpéném-3-carboxylique (isomère c) OH H 2/Pd-C 2PNB 2 C02H On mélange une solution de 51 mg (0,12 mmole) de (1 'R,5R,6S et 1 'S,5S,6R) 6-(1 '-hydroxy--2 '-méthoxyméthoxy-- 2 '-éthyl)-2-méthylpénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère C) dans 10 ml de THF avec 10 ml de Et20, 10 ml d'eau, 10 mg (0,12 mmole)de NaHCO3 et 50 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone ("Engelhard"). On hydrogène le mélange à la température ambiante sous pression de 2,24 bars pendant 3 heures. Apres filtration du catalyseur sur "Celite", la phase aqueuse séparée est lavée avec Et2O (3 fois) et saturée de chlorure de sodium, La phase aqueuse acidifiée à 0 C avec 1,2 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N est immédiatement extraite avec 3 x 15 ml de EtOAc. Les extraits sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sul- fate de sodium et évaporés en donnant 22 mg d'une substance solide jaunâtre qui est rincée avec une petite quantité de Et2O, ce qui donne 20 mg (0,069 mmole, rendement 58 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide légèrement jaune. Résonance magnétique des protons (DMSO-d6) 6:2,28 (3H, s, 2-CH3), 3,27 (3H, s, OCH3), 3,49 (2H, d, J=6,2 Hz, 2'-H), 3,87 (1H, dd, J65 = 3 6-5 1,7 Hz, J6-1,= 3,3 Hz, 6-H), 4,58 (2H, s, -OCH20-) et ,55 ppm (1H, d, J=1, 7 Hz, 5-H). Spectre infrarouge (KBr) Vmax: 3410 (OH), 1755 (ff-lactame) et 1655 cm' (CO2H). Spectre ultraviolet (EtOH)X max: 308 (ú 6800) et 262 mg * (e 4200), point de fusion 137-138 C (décomposition). EXEMPLE 54 Acide (1'S,5R,6S et i'R,5S,6R) 6-(1 '-hydroxy-2'-mé-thoxy- méthox -2- -éthyl)--2-méthylénem-3-carboxlibue (Isomère B) OH CH3 O oSO. (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1',2'-dihydroxyéthyl)-1- (2"-%triphénylphosphoranylidène-21 "-acétate de p-nitrobenzyle) - 4-acétylthio-2-azétidinone (Isomêre-B)- OH THF-H O e x2f3 y >YP3 À.. SAc HO. SAc C02PNB CO2PNB Le composé indiqué dans le titre est préparé comme décrit dans l'exemple 53 pour l'isomère C à partir de 1,03 g (1,47 mmole) de (4'S,3S,4R et 4'R,3R,4S) 3-(2',2'- diméthyll1',3 '-dioxolanne-4 '-yl) -1-(2"-triphénylphosphoranyli- dène-2"-acétate de p-nitrobenzyle)-4-acétylthio--2-azétidi- none (isomère B); rendement 970 mg, 1,47 mmole, 100 %, mousse jaunâtre. Résonance magnétique des protons (CDCl3) : 2,20, 2,32 (2s, -SAc) et 7,-3-8,2 ppm (m, H aromatiques). Spectre infrarouge (sans dilution) vmax - 3410 (OH), 1750 (f-lactame, ester) et 1690 cm (thioester). Rf 0,16 (EtOAc). (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3- (1'-hydroxy-2'-méthoxy- méthoxy-1' -éthyl) -1- (2"--triphénylphosphoranylidène-2 "- -acetate- de pnitrobenzyle) --4-acétylthio-2-a-zetidnone iT(sbmèr-e-B) OH OF HOf,) SAc Ac BrCH2 OCH /dimethylaniline 2 3 O_ N \ i CH2C12 CO2PNB, C27a Le composé indiqué dans le titre est préparé comme décrit dans l'exemple 53 pour l'isomère C à partir de 485 mg (0,736 mmole) de (1'S,3S,4R et l'R,3R,4S) 3-(1',2'-dihy- droxyéthyl) -1- ( 2"-triphénylphosphoranylidène-2 "- acétate de p-nitrobenzyle)-4-acétylthio-2-azétidinone (Isomère B) rendement 205 mg, 0,292 mmole, (39,6 %, sous la forme d'une huile). Résonance magnétique des protons (CDC13) &: 2,22, 2,33 (2s, SAc), 3,32 (s, OCH3), 4,57 (s, -OCH2O-) et 7,2-8,3 ppm (m, H aromatiques). Spectre infra- rouge (sans diluant) vmax: 3420 (OH) 1755 (B-lactame, ester) et 1690 (thioester). Rf 0,32 (EtOAc). (1'S,5R,6S et 1'R,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-1'-méthoxy- m thoxy-2'-éthyl)-2-méthylpénem-3-carboxylate de p-nitro- benzyle). OH OH >>oQJ SAc S Sc + toluene-HQ 1 CH N O PNB CO2PNB 2 Le composé indiqué dans le titre est préparé comme décrit dans l'exemple 53 pour l'isomère C à partir de 205 mg (0,292 mmole) de (1'S,3S,4R et 1'R,3R,4S) 3-(1'- hydroxy-2' -méthoxyméthoxy-1 '-éthyl)-l-(2 "-triphénylphospho- ranylidène-2"-acetate de p-nitrobenzyle)-4-acétylthio-2- azétidinone (Isomère B) et de 10 mg (0,09 mmole) d'hydro- quinone. Rendement 38 mg, 0,090 mmole, 31 %, point de fusion 152-154 C; Rf 0,23 (benzène: Et2O=l:.l). Résonance magné- tique des protons (CDCl3) 6: 2,37 (3H, s, 2-CH3), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,43,9 (3H, m, H-6, H-2"), 4,15 (1H, m, H-i'), 4,67 (2H, sa, -OCH20-), 5,105,27-5,39-5,56 (2H, ABq, -OCH2Ar), ,67 (1H, d, J=1,5 Hz, H-5) et 5,55-5, 16-8,15-8,27 ppm (4H, A2'B2' (H3 aromatique). Spectre infrarouge (en suspension dans le chlorure de méthylène)vmax 3370 --1 (OH), 1785 (U-lactame) et 1700 cm- (ester). Spectre ultra- violet (THF: EtOH = 1-1) àmax: 265 (c 10400) et 314 mp (s 7800). Acide (1'S,5R,6S et 1'R,5S,6R) 6-(l'-hydroxy-2'-méthoxy- méthoxy-2'-éthyl)-2-méthylpénem-3-carboxylique (Isomère B) OH OH CH H2/Pd-C D 3N 02PNB Le composé indiqué dans le titre est préparé comme décrit dans l'exemple 53 pour l'isomère C à partir de 36 mg (0,085 mmole) de (1'S,5R,6S et 1'R,5S,6R) 6-(1'-hydroxy-2'- méthoxyméthoxy-2'-éthyl)-2-méthylpénem-3-oarboxylate de p- nitrobenzyle (isomère B): rendement 7,5 mg, 0,026 mmole, 30 %; cristaux jaunâtres. Résonance magnétique des protons (CDC13) d.: 2,36 (3H, s, 2-CH3), 3,39 (3H, s, OCH3), 3,6- 3,9 (3H, m, H-6, H-2'), 4,15 (1H, m, H-1'), 4,66 (2H, s, OCH20O) et 5,67 ppm (1H, d, J=1,4 Hz, H-5). Spectre infra- rouge (CH2C12) vmax 1785 (8-lactame) et 1675 cm 1 (CO2H). 22 Max2 Spectre ultraviolet (EtOH) Amax: 308 (c 2900) et 263 mp (s 2900). Z476089 EXEMPLE 55 Acide 2-benzimidoylainomnhl t- '-- cO T Ix-ue E2- I- C- CH2 COOH A. / CH-..CHC0 + CHé t 2- 2-X- C2 (I) - (II) On ajoute à la température ambiante 0,13 mil (0,0015 mole) de chlorure d'oxalyle à une suspension de 0,38 g (0,0015 mole) de 3-benzyl-1,2,4oxadiazole-5-one-4-acétate de sodium (I)i dans 10 ml de chlorure de méthyle, contenant 2 gouttes de DMF, cette addition provoquant l'effervescence du mélange. Le mélange réactionnel est agité & la température ambiante pendant une heure. Le chlorure de sodium qui s'est formé est enlevé par filtration et le résidu du filtre est lavé avec plusieurs petites portions de chlorure de méthylène. La so- lution de chlorure d'acide (II) est utilisée directement. (1) K. Takacs et K. Harsanyi, "Ber.103 2330 {1970). B. (rr) _ SAg. . ,"-. -,'' cH2l -"'- pyridine >- o2PNB *jPe (III) (IV) On refroidit a 4 sous atmosphère d'azote une solution de 1,0 g (0,0015 mole) de compos. (III) et de 0,12 mi (0,015 mole) de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène. La solution de chlorure d'acide Il est ajoutée en une seule fois à. la solution du composé III et le mélange réactionnel est agité à 4 pendant 5 minutes puis à la température ambiante pendant 1,5 heure. Un précipité dense est formé dans le mélange réactionnel. Le mélange est filtré et le filtrat est dilué avec du chlorure de méthylène à un volume de 70 à 90 ml. La phase organique est ensuite lavée successivement avec 70 ml d'acide chlorhydrique décinormal, 80 ml de bicarbonate de sodium à 1 % et 80 ml d'eau. La phase chlorométhylénique est déshydratée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé sous pres- sion réduite et l'huile résiduelle est chromatographiée sur du gel de silice "SilicAr CC-7" de la firme Mallinckrodt, l'éluant étant le chloroforme: on obtient 0,4 g (30,5 %) de composé(IV)sous la forme d'une huile. Le spectre infra- rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure de (IV). C. (IV) -s toluène> - \ reflux K 2 02PNB (Y) On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 0,4 g (0,00045 mole) de composé(IV)dans 50 ml de toluène. On chasse le solvant sous pression réduite et on chromatogra- phie le résidu sur du gel de silice "SilicAR CC-7" de Mallinckrodt, en utilisant de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le chlorure de méthylène comme éluant; on obtient ainsi 0,15 g (66,6 %) de composé(V)sous la forme d'une huile qui se solidifie. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure de(Vy Analyse: C % H % N % Calculé pour C23H18N4O7s 55,86 3,67 11,33 Trouvé: 56,17 3,76 11,23 1 de PdC d n. (y.I O0H' 2- On ajoute une solution de 0,135 g (0,00027 mole) de composé(V)dans- 40 ml de têtrahydrofuranne et 40 ml d'éther diéthylique anhydre à une suspension de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du carbone dans 40 ml d'eau sous atmosphère d'azote. Le mélange résultant est hydrogéné dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la température ambiante sous pression initiale d'hydrogène de 3,64 bars pendant 3,5 heures. L'absorption d'hydrogène est de 0,315 bars. Le catalyseur est enlevé par filtration, le tampon filtrant étant lavé- correctement avec de l'eau. On ajoute encore de l'éther diéthylique au filtrat et on sépare les phases. La phase aqueuse est extraite trois fois à. l'éther de diéthyle. Elle est ensuite concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié par la technique de chromatographie en phase liquide sous haute pression en donnant 0,050 g (58 %) de l'acide pénem indiqué dans le titre; décomposition à 156-173 . Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec le produit désiré. Analyse: C.% H-% N % Calculé.pour C15H15N303S.1,5H20 52,31 5,27 12,20 Trouvé: 51,64 4,95 12,31 EXEMPLE 56 Acide 2-phénylîmidoyl-innométhlpénen 3 carboxylique S NH o N.../C E2-NH-C COOH En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, mais en utilisant une quantité équimolaire de 3-phényl-1,2,4- oxadiazole-5-one-4-acétate de sodium comme substance de départ à la place du 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4- acétate de sodium utilisé dans cet exemple, on obtient le composé indiqué dans le titre. Données biologiques Des exemples représentatifs de composés de la présente invention ont été soumis à des essais antibiotiques systéma- tiques in vitro contre divers microorganismes. Des échantil- lons des composés indiqués après dissolution dans l'eau et dilution avec du bouillon nutritif ont présenté les concen- trations inhibitrices minimales indiquées ci-après en pg/ml vis-à-vis des microorganismes mentionnés, comme déterminé par incubation pendant environ 18 heures à 37 C par la méthode de dilution en tubes. Concentrationr inhibitrice r.ini.ale en u=c/m!l Cor'osé (N de l'exemple) _ ME * Orcanisme Streptococcus pnermoniae A9585 St:reptococcus pyogenes A9604 Staphylococcus aureus A9537 Staph.aureus +50% de Sérim A9537 Staphylococcus aureus A9606 StaphyloCoccus aureus A15097 StreptococcUs faeca!is A20688 Escherich-ia coli A15119 Escherichia coli A20341-1 Klebsiella pnevmoniae A15130 Klebsiella species A20468 Proteus mirabilis A9900 Proteus irabilis A9716 Proteus morganii A15153 Proteus rettgeri A21203 Serratia marcescens A20019 Enterobacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomionas aeruginosa AS9843A PseudomTonas aerugcinosa A21213 He.mophilus influenzae A9833 Haemo.phi!us influenl=ae A21522 Bacteroides fracilis A20931 Bacteroides frçilis A20929 >125 >125 Concentration inhibitrice minimale en g/.i! Orcanisme Strep=ccoccus pneu.onirae A9585 ASg 5 a S Stre-tococcus pyogenes A9604 Staphvlococcus aureus A9537 StaDh.aureus +50% de Sér=m A9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus A!5097 Streptococcus faecalis A20688 Esch-eric1ia coli Escherichia coli A20341-1 Klebsiella pnetzioniae A15130 Klebsiel!a species A20468. Proteus mirabilis A9900 Proteus vulgaris A9716 Prctaus ziorganii AI 5153 Providencia stuartii A21205 Serratia narcescens A20019 Enterobacter cloacae A9 659 Entercbacter cloacae A9656 Pseudcmconas aeruginosa A9 843A Pseudocmonas aeruginosa A21213 Hemcphilus influenzae A9 S 33 Haemothi1!us influer.zae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroides fragilis A20929 Composé (n: de l'exemple) 2 3 1! 2 4 8 2 >63 >63 4 4 8 32 63 125 32 63 32 63 63 125 >125 >125 63 63 63 32 63 12i 32 63 63 125 >125 125 >125 >125 >125 >125 Concentration inhibitrice rninipale en rc/-1 Composé (n de I'exemple) Orcanisme Streptococcus pneumoniae A9585 Streptococcus pyocenes A9604' S taphyvlococcus aureus A9537 StaDh.aureus +50% de Seruzn A9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus A15097 Streptococcus faeca2is A20688 Escherichia coli A15Il9 Escherichia coli A20341-1 Klebsiella pnetzmor.iae A!5130 - Klebsiella species A20468 Proceus mirabilis A9900 Proteus vulgaris A9716 Proteus morganii A15153 Providencia stua=tii A21205 Serratia marcescerns A20019 Enterobacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomonas aerugiinosa A9843A p seudomonas aerugincsa A21213 iEencohi!us influenzae A9833 Haemophilus influernzae A21522 eacteroides frac-ilis A20931 Bacteroides fracilis A20929 4 5 4 4' a 4 >63 >63 4 g 63 125 >125 63- >125 125 >125 63 >125 >125 63 63 63' 32 125 123 32 >125 63 >125.125 >125 125 - >125 - >1,5 24;6089 Stre Stre A Staç Star Stap *2 Star Stre Esch A Esch Kleb Pro! Proi Pro Pro Ser Ent Ent Pse Concentration inhibitrice minimale en,u/r.1 Conposé (N de l'exemple) Orcanisme () 116) ptococcus pneumoniae %9585 1 2 ptococcus pyogenes X9604 2 4 )hylococcus aureus *A9537 4 4 oh. aureus +50% de S;érum A9537 32 63 )hylococcus aureus A9606 32 125 >hylococcus aureus 15097 63 63 tptococcus faecalis k20688 >63 125 nerichia coli ].5119 16 16 herichia coli A20341-1 >63 125 bsiella pneumoniae A15130 63 125 bsiella species %20468 >63 >125 :eus mirabilis %.9900 8 16 teus vulgaris A21559 63 32 teus morganii A15153 16 32 teus rettgeri A21203 32 32 ratia marcescens A20019 32 63 erobacter cloacae A9659 63 63 erobacter cloacae A9656 63 63 udomonas aerugifnosa o o, ' 16 32 K p aq J.It Pseudomonas aerugincsa A21213 Henophilus influen-ae A9833 Haemophilus influenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroides fragilis A20929 >125 314 2476089 Concentra.-cn inhibitrice.r.i-..a!e en;ali Orca.nisme S$reptococcus p.e. cniae - A9585 Streatococcus vycgenes A9604 StaDhyvloccccus aurens A9537 Stamh. aureus + 50% de Seruzn A9537 Stahyvlococctzs aureus A9606 Staphyvlococcus aureus A 15097 Streptococcus faecalis A20688 Escherickia cci A15119 Escherichia coli A20341-1 XKebsiella ciae A15130 Klebsiella species A20468 ?Proteus mrafii s A9900 Proteus vulgaris A9716 Proteus mncr=canii A15153 Proteus rettgeri A21203 Serratia marcescens A20019 Enterobacter clcacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomor.as aeruginsa A9843A Pseudorcnas aerugicncsa A21213 He..ophilus influenzae A9833 Hae-.ophl"us --nfluenzae A21522 Bacteroides f-racil-s A20931 Bacteroides fracilis A20929 Composé (n de l'exemple) 0 30D6 - 070'; o.!3 a O75 a >125 ! i strep A9 Strei ASi Stapi c Sta.P Si Stap] Stai A Stre: A Esch A Esch A Xleb A KleProt A Prot A Prot Prol Pro, Ser: EntE Ent Concentration inhibitrice minimale en g/rml Composé (n de l'exemple) Orcanisme 32 18 24 ptococcus pneumoniae 0125 0 25 -0!6 otococcus pyogenes 8 2 025 hylococcus aureus 8 4 o,03 h.aureus +50% de 32 63 63 érum A9537 hylococcus aureus 16 4 16 hylococcus aureus 63 16 >125 ptococcus faecalis >125 125 16 erichia coli 63 4 63 erichia coli >125 16 >125 20341-1 siella pneumoniae 125 32 >125 siella species >125 125 >125 teus mirabilis 63 16 32 L99 00 teus vulgaris 125 16 - L9555 teus morganii 125 32 32 A15153 teus rettgeri 63 32 - A21203 ratia marcescens 63 32 16 A.20019 erobacter cloacae 125 32 >125 A9659 ero-cbacter cloacae 125 63 125 A9656 125 >125 Pseucomonas d=aeu=,,Jo A9843A Pseudomonas aeruginosa A21213 - Hemophilus influenzae A9833 Haemophilus influenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroides fragilis A20929 >125 concentration innlbitrice mrinimale en uay/i!!l Orcanisme Pseudomonas aeruginosa A20599 Pseudomonas aeruginosa A9925 Pseudomonas aeiruginosa A20229 Proteus species A20543 Proteus mirabilis A9716 Providencia stuartii A21205 Composé (n0 de l'exemple) 32 18- 24 - -16 _ _- 63 Concentration inhibitrice rinir.ale en 'c/ml Orcanisme Strepcococcus pneiLoniae A9585 Streptococcus pyogenes A9604 Staphylococcus aureus A9537 Staph. aureus +50% de Sérum A9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus AS 097 Streptococcus faecalis A20688 Escherichia coli A15119 Escherichia coli A20341-1 Ki!ebsiella pneunoniae A15130 K!ebsiella species A20468S Prote-us mirabilis A9900 Proteus vulcaris A9716 Proteus morcanii A15153 Proteus rettgeri A21203 Serratia marcescens A20019 Enterobacter c!oacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudom.onas aeruginosa A9843A Pseudcmonas aerucznosa A21213 He'nophilus influen-ae A9s33 Haemophilus ir.fluenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroides fracilis A20929 Comoosé (N de l'exemDle) >63 >125 >125 >125 >125 >125 i25 >125 - >125 >125 Concentration inhibitrice rinimrale en ug/nl Comosé (no de l'exemple) - Oranisme Pseudcmxonas aeruginosa A20599 - Pseudccnaas aeruginosa A9925 Pseudcmonas aeragxiosa A20229 Proteus species A20543 Proteus mirabilis -A9716 Proteus miirabilis A9555 Concentration inhibitric Orcanisme Streptococcus pneumoniae A9585 Streptococcus pyogenes A9604 Staphylococcus aureus A9537 Staph.aureus +50% de Sérum A9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus A15097 Streptococcus faecalis A20688 Escherichia coli A15119 Escherichia coli A20341-1 Klebsiella pneutoniae A!5130 Klebsiella sDecies A20468 Proteus mirabilis A9900 proteus vulgaris A9555 Proteus morganii A!5153 Proteus rettgeri A21203 Serratia marcescens A20019 EnterObacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomonas aerugincsa A9843A pseudcmones aeruginosa A21213 ne.mophilus influen:ae A9833 Haemophilus influenrzae A21522 Bacteroides fragîilis A20931 Bacteroides fragi!is A20929 e minimale en ug/ml1 Ccrmosé (no de l'exemple) - 63 >125 >125 > 125 320, Concentration inhibitrice minimale en/,../l Composé (N de l'exemple) Orcanisme 335 54 Streptococcus pneumoniae A9585 0 1006 0,25 Streptococcus pvogenes A9604 0O13 2 Staphylococcus aureus A9537 1 4 staDh. aureus +50% de Sérum A9537 - 16 63 Staphylococcus aureus A9606 125 4 Staphylococcus aureus A15097 >125 16 Streptococcus faecalis A20688 125 125 Escherichia coli A15119 16 4 Escherichia coli A20341-1 >125 16 Klebsiella pneutioniae A15130 125 32 Klebsiella soecies A20468 >125 125 Proteus mirabilis A9900 8 16 Proteus vulgaris - P.9555 -.63 16 Proteus mxiorganii A15153 32 32 Proteus rettgeri A21203 16 32 Serratia marcescens A20019 63 32 Enterobacter cloacae A9659 125 32 Enterobacter cloacae A9656 63 63 Pseudomonas aeruginosa A9843A 125 125 pseudomnonas aeruginosa A21213 125 125 Henophilus influen-ae A9833 - Haenmophilus influenzae A21522 - Bacteroides fragilis A20931 5 - Bacteroides fragilis A20929 - i Concentration inhibitrice rinimale enc/l Composé (N de l'exemple) Orcanismne 35 56 40 : --- -D-sz 5 704J Streptococcus pnetmoniae 32 i 25 504 A9585 32 012 0 Streptococcus pyogenes 125 1 o,004 ! 000 A9604 12 1 0 Staohylococcus aureus _ O00S i9537 >125 2 0;008 Staph. aureus +50% de - 0106 Sérum A9537 >63 8 Or06 Staphylocccus aureus - - 0,06 k9606 >125 4 0106 Staphvylococcus aureus - - 0,06 A15097 >125 8 0,O25 À125 63 O f5 Streptococcus faecalis >125 6 S A20688 >125 63 0 Escherichia coli >125 16 Of11 A15219>125 16 0r25 À>1.25 16 C(O r25 Escherichia coli ->125 16 A20341-1 A20341-1 >125 16 0 132 K!ebsie!la pneu.moniae >12; 16 CO 25 AlS1.30>125 16 0, r5 A15130 X1ebS e11a >125 16 O,5 };lebss ella species > 125 16 O,5 A20468 >123 16 OI Proteus mirabilis >125 32 A9900 >1215 16 0,25 Proteus vulgaris>125 16 025 >125 16 0125 A.21559 ProteUS >125 32 Proteusmorganii > 125 12 1 A15153 Proteusrettgeri >125 16 40 25 A21203 >125 16 0 5 > 125 16O 1 Serratia marcescens > 125 16 0O5 *A20019 >125 1 neoater cloacae >15 2 2 A 9 S> 125 - 2 Enterobacter cloacae >125 16 025 A9656 > 125 - 09 Pseudomonas aeruginosa >125 >125 16 A9 88433> 125 - 16 A98436 > 125 >125 1 Pseudomonas aeruginosa > 125 ->162 A21213 -3> 125 > 63 Ab212 13 e-nophilus influen-ae A9833 Haemophi!us influen^ae A 21 2 1 5 2 2 Bactteroies fragills - - A20931 BacterOi.e es fagsilis - - A20929 Concentration inhibitrice mininale en/ug/ml ComDosé (N' de l'exemnDle) Oraanisme 37 38 39 Streptococcus pneumoniae - 0 A9585 -03 0 O01 6 Streptooccus pyog enes 5 03 A9604 6 05 /3 Staphylococcus aureus A9537 05 0 03 o06 Staph. aureus +50% de *Sérum A9537 4 025 013 Staphylococcus aureus A9606 1 25 0;13 Staphylococcus aureus 2 025 A15097 2 5 025 Streptococcus faecalis A20688 2 32 4 Escherichia coli A15119 2 8 2 Escherichia coli 8 2 A20341-1 Klebsiella pneumoniae 8 16 4 A15130 8 16 4 Klebsiella species A20468 63 32 4 Proteus minrabilis A9900 2 2 4 Proteus vulgaris 2 A21559 4 2 2 Proteus morganii A15153 8 2 4 Proteus rettgeri2 2 4 A21203 2 2 4 Serratia marcescens A20019 8 16 4 Enterobacter cloacae A9659 8 32 4 Enterobacter cloacae A9S56 32 1 16. Pseudomonas aeruginosa 63 2 16 A9843A' 63 2 16 A9843A' PseUdomonas aeruginosa A21213 Hernophilus influenzae A9833 Haemlophilus influenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroidces fragilis A20929 Orcanisme Strepzocccus mne..oniae A9585 Streptococcus pyogenes A9604 Staphylococcus aureus A9537 Staphiaureus +50% de Sérum A9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus A!5097 Streptococcus faeca!is A206SS Escherichia coli A15119 Escherichia coli A20341-1 Xlebsiella pneumoniae A15130 Klebsiella species A20468 Proteus mirabilis A9900 Proteus v!lcaris A2i5S9 Proteus morganii A15153 Proteus rettgeri A21203 Serratia marcesceins A20019 Enterobàcter cloacae ?_9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomonas aerucincsa A9 843A PseudsorocneS aerugincsa A21213 HeCophilus influenzae A9S33 Haemophilus influenzae A2 522 Bacteroides fracilis A20931 Eacterco!es fracills A209o9 minimale en c/ml Composé (NO >63 >63 de l'exemole) >63 >32 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 > 63 >63 >63 Cencentr-etion -inhibitrice Concentration inhibitrice minimale en ag/r..1 Commosé (n de 1l'exemple) - Or anisme - 45 streptococcus pneumoniae A9585 2 Streptococcus pyogenes 16 A9604 Staphylococcus aureus A9537 32 Staph, aureus +50% de Sérum A9537 >32 Staphylococcus aureus A9606 -2 StaphylOcoccus aureus A15097 Streptococcus faecalis A20688 63 Escherichia coli A15119 2 Escherichia coli 32 A20341-1 32 Klebsieila pneupnr.iae A15130 Xlebsielza species A20468 Proteus miraiilis A9900 4 Proteus vulgaris A21559 proteus morganii A15153 Proteus rettgeri A21203 8 Serratia marcescens A20019 8 Enterobacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 pseudomonas aeruginosa 63 AS9843A pseucomonas aerucinosa >63 A21213 >3 Henophilus influenzae A9833 _ Naemlophilus influenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 ' Bacteroides fragilis A20929 Concentraticn inhibi:rice minimale en g/rml Comoosé (N de l'exemple) Orcanisme 47 Streptococcus pneumoniae A9585,r Streptococcus pyogenes A9S 604 05 Staphylococcus aureus A9537 8 staoDh. aureus +50% de Seérumn A9537 32 Staohvlococcus aureus A9606 16 StahyvlocOccus aureus A15097 32 Streptococcus faecalis A20688 >63 Escherichia coli Al5119 32 Escherichia coli A20341-1 32 Xiebsiella pneuimoniae Ai5130 63 X'ebsiella species A2046S 63 Proteus mirabilis A9900 32 Proteus vulgcaris A2!559 32 Proteus morcanii A15153 63 Proteus rettgeri A21203 32 Serratia marcescens A20019 63 Enterobacter cloacae A9659 63 Enterobacter cloacae A9656 *63 Pseudormonas aeruginosa A9843A >63 Pseudomonas aerugincsa A21213 >63 He-oph ilus influenzae A9833 Haemophilus influenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroides fragilis A20929 Concentration inhibitrice Orqanisme Streptococcus pneumoniae A9585 Streptococcus pyogenes A9604 Staphylcoccus aureus A9537 Staph.-aureus + 50% de Serum A9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus A15097 Streptococcus faecalis A20688 Escnerichia coli A15119 Escherichia coli A20341-1 Klebsiella pneumoniae A15130 Xlebsiella species A20468 Proteus mirabilis A9900 Proteus vulgaris A21559 Proteus morganii A15153 Proteus rettgeri A21203 Serratia marcescens A20019 Enterbbacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomonas aeruginosa A9843A Pseudomonas aerucinosa A21213 Hemophilus influenzae A9833 HaemOphilus influenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroides fragilis A20929 minimale en Ag/m.l ComOosé (N ' de l'execole) 48- 49 50 >125 1 32 >125 16 32 >125 32 125 >63 >63 >63 >125 32 >125 >125. >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >225 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >i125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 >125 Strepi A9' Strepl A9 Staph2 A9 Staph. Se: Staph- A91 Staph, AI Strep A2 Esche. Ail Esche A2 Klebs A1 Klebs A2 Prote A9 Prote A2: Prote A1 Prote A2 Serra A2 Enter Enter A9 Pseuc A' Pseu 604 63 32 % vlococcus aureus 63 537 >63 63 >8 aureus +50% de >32 >32 >32 rum A9537 >32 1ococcus aureus 606 >63 63 63 ylococcus aureus >63 63 >63 5097 >63 63 63 iell2 pneumqniae 6 3 > 63 6 tococcus faecalis >63 63 >63 >63 63 >63 richia coli 51l9 >63 >63 63 richia coli 0341-1 >63 >63 63 iella pneumoni;ae Ouis rettgeri >6 3 63 3 iella smecies >63 >63 >63 us mirabilis 63 >63 >63 us vulgaris us55 e v ca oacs >63 >63 >63 !559 us morganii >63 63 63 tus rettgeri >63 63 32 itia marcescens >63 >63 >63 robacter cloacae :obacter cloacae >63 >63 63 ?656 3omonas aeruginosa S43ornAS g63 63 63 9843A 3omonas aerugfinosa 63 63 63 ZzlZ1 philus influenzae 9833. ophilus influenzae 215i2 eroides fragilis eroides fragilis >32 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 >63 Concentration inhibitrice minimale en q-.1/l Composé- (N' de l'exemple) - Oraanisme 55 56 Streptococcus pneumoniae A9585 O5 O25 Streptococcus pyogenes A9604,5 25 Staphylococcus aureus A9537 0,5 0125 Staph.aureus +50% de Serum A9537 16 16 Staphylococcus aureus A9606 32 16 Staphylococcus aureus A15097 >63 >125 *Streptococcus faecalis A20688 >63 125 Escherichia coli A15119 63 63 Escherichia coli A20341-1 >63 >125 Klebsiella pneumoniae A15130 >63 125 Klebsiella species - A20468 >63 >125 Proteus mirabilis A9900 63 63 Proteus vulgaris A21559 63 125 Proteus morganii A15153 63 63 Proteus rettgeri A21203 63 63 Serratia marcescens A20019 63 125 Ente-robacter cloacae A9659 >63 125 : Enterobacter cloacae A9656 63 125 Pseudomonas aerucinosa A9843A 63 63 Pseudomonas aeruginosa A21213 63 125 Henophilus influenae A9833 naemophilus influenzae A21522 Bacteroides fragilis A20931 Bacteroides fragilis A20929 Des composés représentatifs de la présente invention ont également été testés in vivo chez la souris et leurs valeurs de DP50 (dose de composé en mg/kg nécessaire pour protéger 50 % des souris traitées d'une infection autre- ment léthale par un microorganisme) ont été déterminées vis- a-vis des organismes d'essai.indiqués ci-après. -S;- aureus- A9537 Nombre d'orga- nismes patho- Nbrede Voie de DP50 gènes de S. traite- traitement (mg/kg 0 Composé aureus A 9537 ments ---- Composé de l'ex. 7,8 x 105 IM 0,12 Composé de l'ex. Composé de l'ex. 6,6 x 105 8,6 x 105 Composé %l'ex. 8 x 105 IM > 5 Composé de l'ex. 5 39 8 x 105 2 IM 0,04 Les taux sanguins chez la souris après adminis- tration intramusculaire des composés représentatifs de la présente invention sont déterminés et reportés dans le tableau ci-dessous. Composé Composé de l'ex. 40 44,7 Taux sanguins chez la souris en pg/ml après administration intra- musculaire de 40 mg/kg de poids corporel Nbre de minutes après l'adminis- tration 30 45 60 90 1_20 34,4 23,7 17,6 9,8 3,6 1 * Moyenne de 6 souris. 1fr IM 7,7 1,0 IrallemenzJ .. REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule: s C02Z oo2 I dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe ester protecteur aisément clivable; X représente: (a) un radical de formule: (i) -ORa, o Ra est un atome d'hydrogène; (ii) - ORb, o Rb est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le noyau, les substi- tuants du groupe alkyle consistant en un ou plusieurs radicaux halogéno, hydroxy, oxo, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle, alkoxy inférieur, amino, (alkyleinfé- rieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et les substituants du noyau phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogeno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, oxo, (alkyle inférieur)-thio, amino, (alkyle inférieur)- amino,di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alcanovloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo(alkyle inférieur); ou (iii) -OCORC, ou Rc est un radical amino, (alkyle infé- rieur)-amino, di(alkyleinférieur)-amino ou alkyle inférieur'éventuellement substitué dont les substi- tuants ont les définitions données en (ii); ou (b) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphatique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)aliphatique inférieur substitué ou un radical phényle, phényl- (alkyle inférieur), hétérocyclique, hétérocyclo- (alkyle inférieur) ou hétérocyclo-thio(alkyle inférieur) substitué sur le noyau, les substituants des groupes aliphatiques, cycloaliphatiques, phényle ou hétérocycliques mentionnés ci-dessus étant: (i) un groupe de formule NR -CNR2R3 ou -N=C-NR2R3 dans laquelle R1 est un R1 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle et R2 et R3 représentent chacun, indépendam- ment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou benzyle (ii) un groupe de formule -ORd dans laquelle Rd est un radical amino, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyle inférieur)-amino, alkyle inférieur substitué, alcényle inférieur ou phényle,phényl-(alkyle infé- rieur, hétérocyclique ou hétérocyclo-(alkyle infé-. rieur) éventuellement substitué sur le noyau, les substituants des groupes alkyle, phényle et hétéro- cycliques ayant les définitions données en (a)(ii); (iii) un groupe de formule -O(CH2)nORr dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et R r est un groupe alkyle inférieur éventuellement substi- tué ou un groupe phényle ou hétérocyclique éventuel- lement substitué sur le noyau, les substituants des groupes alkyle, phényle ou hétérocycliques ayant la définition donnée en (a)(ii); (iv) un groupe de formule -OCORr' dans laquelle R ' est r un radical amino, (alkyleinférieur)-amino,di(alkyle inférieur)-amino ou Rr à condition que Rr' ne puisse pas être un groupe alkyle inférieur non substitué; (v) un groupe de formule OSO3H; O. -(vi) un groupe 'de formule -OP (O)2. (vii) un groupe '.de formule -OSO2Rr dans laquelle R a la définition donnée 'en (b) (ifi); o (viii.) un groupe de formule -OP(ORe) (ORr) dans laquelle Re est un radical alkyle inférieur et Rr a la per définition donnée en (b)(iii); (ix) un groupe de formule -S(O)nRd dans laquelle n est égal-.' 0, 1 ou 2 et Rd a la définition donnée dans () (ïii) ou représente, lorsque n est égal à NR4 O, un groupe de formule -C-NR5R6 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R5 et R6 représentent chacun, indépendamment, de 1 'hydrogène ou un groupe alkyle inféfieur -à condition - que Rd ne -- -puisse pas ' être-- un -groupe-- phé- -nyle non -substitué; (x)-un --groupe de formule -CORf dans - laquelle R est un r radical--- amîno- 20.(alkyle - inférieur) -. (alkyle inférieur)-amino- 4alkyle inférieur) i di-(a1kyle inférieur) amino-(alkyle inférieur), -N.N.H2, -NR17NR18, NHOR19, -S-R17, -O(CH2) -A-R ou -NReRg, og R17, R18 et Re sont des radicaux alkyle inférieurs., R19 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, A représente O, S, NH ou NCH3 et n et R ont les définitions données en (b) (iii) et en (b)(viii); (xi) un groupe de formule -PO(ORw)2 dans. laquelle Rw est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; Cxii.) un groupe de formule -NHRh dans laquelle Rh est - un radical phényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, -CH=NH, --SO3H, -OH, alkoxy inférieur, amino (alkyle inférieur) -amino, di (alkyle inférieur) -amino -NHCOCH3, -s C - SO2CH3, -SO 2 3 ' 2 3 ' 2 é S S S -SO2NH2, --CNH2, -CNHCH3, -C-NH-e NH -C-NR7R8 o R7 et R8 représentent chacun, indépendamment, un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-(alkyle inférieur), NH *19 J! -C-R9 o R9 est un radical alkyle inférieur, phényle ou phànyl-(alkyle inférieur), ou 0 l! -C-Ri., o Ri est un radical amino-(alkyle inférieur), -NH2, (alkyle inférieur)-amino, di- (alkYle inférieur)-amino, o -NH 1I ,NH -NH-C-R10 o R10 est un radical alkyle inférieur ou un radical phényle ou hété- rocyclique éventuellement substitué, les subs- tituants du radical phényle et du radical hâtérocyclique étant définis en (a)(ii), un NH "! % groupe -NH-C-NH2, alkoxy inférieur, -OCH 2 -OCH2 N O2 N ou -O(CH2)2Si(CH3) 3; O ! (xiii) un groupe de formule -S-C-Rll dans laquelle Rll est un groupe alkyle inférieur substitué par un radical amino,(alkyle inférieur)-amino ou di- (alkyle inférieur)-amino; (xiv) un groupe de formule -NRjRk dans laquelle Rj est un radical alkyle inférieur et R est un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hétérocycli- que, amino ou -C-Ri dans lequel Ri a la défini- tion donne en b)(xii), ou bien Rj et Rk forment tion donnée en (b) (xii), ou bien R.i et R forment avec-l'atome d'azote un groupe de formule: O -. o o à condition que lorsque Rk est un groupe amino ou -CH2CH2NH2, Rj soit un groupe méthyle et à condition également que Rj et Rk ne puissent pas étre tous deux un groupe alkyle inférieur, (xv) un groupe de formule NHj'Rk' dans laquelle R.' est un radical alkoxy inférieur et Rk' est un radical alkyle inférieur, hétérocyclique, amino(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)-amino- (lkyle inférieur, d- (a-lkyle inférieur)-amino- (alkyle inférieur) ou un radical de formule o i ia (b)(xii.), ou bien Rj' et X' forment avec l'atome d'azote un noyau: O o G O (xvi.)un groupe de formule -NR1RmRn dans laquelle R1, Rm et Rn représentent chacun, indépendamment, un m n groupe alkyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote un noyau de formule: -N 2; (xvii) un groupe de for-mule -N=CH-Rx dans laquelle R x est un _groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ou h6térocyclique éventuellement substitué sur le noyau, les: substituants du noyau phényle ou du noyau hétérocyclique ayant les définitions données en (a) Cii); (xviii.) un groupe de formule -N=CRxRy dans laquelle RY est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ou fihétérocyclique éventuellement substi- tué sur le noyau, les substituants du noyau phényle et du noyau hétérocyclique ayant les défini.tions données en (a) (ïi) et Rx ayant la définition donnée en (b) (xvii); (xix) un groupe de formule =N-Rp dans laquelle Rp est un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, amino, di- (alkyle inférieur)-amino ou: -NH4;' ou bien NOH I! (xx) un groupe de formule -C-(CH2)nNR15R16 dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et R15 et R16 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et Y est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe comprenant: (a) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphatique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)-aliphatique inférieur éventuellement substitué, les substituants consistant en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, phényloxy éventuellement substitué, hétérocycloxy éventuellement substitué,.(alkyle infé- rieur)-thio éventuellement substitué, phénylthio éventuellement substitué, h-étérocyclothio éventuelle- ment substitué,. mercapto, amino, (alkyle inférieur)- amino,di-(alkyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inféri.eur, (.alcanoyle inférieur:)-amino. phényle éven- tuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle, N-(alky/e inférieur)-carbamoyle, N,N-di-(alkyle infé- ri.eur)-carbamoyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -S03H, -OSO3H, -S02(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)sulfinyle, nitro, phosphono, ou O OP(ORe)(ORr) o R et Rr ont les définitions données ci-dessus, les substituants du groupe alkylthio infé- rieur consistant en un ou plusieurs radicaux halogéno, kydroxy, alkoxy inférieur, amino,(alcanoyle inférieur)- amino ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, et les substituants du groupe phényle ou h6térocyclique consistant en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle (alkyle inférieur)-thio, amino, Calcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, 'carboxy, carboxy(talkyle inférieur), sulfo ou sulfo(alkyle inférieur); (b) un radical de formule -ORS dais laquelle Rs représente un groupe alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substi- tuants des groupes alkyle et alcanoyle consistant en un ou plusieurs radicaux halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur,-(alkyle inférieur)-aminodi(alky!e inférieur)- amino, amino, oxo,(alcanoyle inférieur)-amino on phényle ou hêtérocyclique éventuellement substitué et les substituants du groupe phényle ou hétérocy- clique consistant en un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur,-nméthanesulfonyle, alkylthio inférieur, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyle inférieur)- amino, amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carhboxy, carboxy(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-.(alkyle inféri.eur) (c) un radical de formule -S(O)nR dans laquelle n est égal n S. à 04. 1 ou 2 et R a la définition donnée ci-dessus (d). un radical halogéno'; et (e) un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué dont les substituants consistent en un ou plusieurà radicaux hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthane- sulfonyle, (alkyle inférieur)-thio, amino, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyleinférieur)-amino, (alcanoyle inférieu-amïino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés, a condition que lorsque Y est un atome d'hydrogène, X ne puisse pas être un groupe -CH2OCH2CH2 OCH3. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un atome d'hydrogène. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un groupe alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe hydroxy. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un groupe a-hydroxyéthyle. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X représente: (a) un groupe de formule: O (CH2) n dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6; (b) un groupe de formule -(CH2)nNHOH dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6; (c) un groupe de formule -(CH2)nPO(O-alkyle en C1-C6)2 dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6; NH (d) un groupe de formule -(CH2)nNH-C alkyle en C1-C6) dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6; NH (e) un groupe de formule -(CH2)nN=CH,dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 a 6; (f) un groupe de formule -(CH2)nO C(CH2)N ' dans laquelle n et m sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, égaux à. 1 ou 2 et RA et R repré- sentent chacun, indépendamment l'un de 1'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou (g) un groupe de formule -(CH2)nNHC-RC, dans laquelle NH n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et Rc est un groupe alkyle en C1 à CàJ un groupe phényle ou un groupe de- formule: (CH2)m dans laquelle m est égal à 1 ou 2. 6. Un composé intermédiaire choisi entre un composé de formule: y N P(Q) 3j 1 CO 2R" x dans laquelle Y est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe comprenant: (a) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphatiqgue inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)- aliphatique inférieur éventuellement substitué, ayant pour substituants au moins un radical hydroxy, alkoxy inférieur, phényloxy éventuellement substitué, hétérocycloxy éventuellement substitué, (alkyle inférieur)-thio éventuellement substitué, phényl- thio éventuellement substitué, hétérocyclo-thio éventuellement substitué, mercapto, amino, (alkyle inférieur) -amino, d i-(alky 1ye inférieur) amino, alcanoyloxy inférieur, (alcanoyleinférieur)-amino, phényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle; un radical N-(alkyle inférieur)-carbamoyle, N,N-di(alkyle inférieur)- carbamoyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -S03H, -OS03H, -S02-.(alkyle inféfieur), (alkyle inférieur)- + sulfinyle, nitro, phosphono ou -OP(ORe)(ORr) o R et Rr ont lesdéfinitions données ci-dessus, les substituants du groupe (alkyleinférieur)-thio étant un ou plusieurs radicaux tels que halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, amino, (alcanoyleinfé- rieur)-amino ou un radical phényle ou hétérocycli- que éventuellement substitué et les substituants des radicaux phényle ou hétérocycliques ci- dessus comprenant un ou plusieurs radicaux tels que hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthane- sulfonyle, (àlkyle inférieur)-thio, amino, (alcanoyleinférieur)-amino, (alcanoyle inférie.r)- oxy, carboxy, carboxy-(aikyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); (b) un radical de formule -ORS dans laquelle Rs est un radical alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur éventuellement substitué ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux alkyle et alcanoyle consistant en un ou plusieurs radicaux halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur,(alkyle infé- rieur)-amino,di(alkyle inférieur)-amino, amino, oxo,(alcanoyle inférieur)-amino, phényle ou hété- rocyclique éventuellement substitué et les subs- tituants. du groupe phényle ou du groupe hétérocy- clique consistant en un ou plusieurs radicaux tels que hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, (alkyle infêrieur)-thio, (alkyle inférieur)-amino,di(alkyle inférieur)-amino, amino, (alcanoyle inférieur) -amino, (alcanoyle inférieur)-oxy, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo(alkyle inférieur); (c) un radical de formule -S(O) nRs dans laquelle n n s est égal à 0, i ou 2 et R a la définition donnée ci-dessus; (d) un radical halogéno; et (e) un radical phényle ou hétérocyclique éventuelle- -ment substitué dont les substituants consistent en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, falkylein'férieur)-thio, amino, (alkyleinférieur)- amino,di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyl..e inférieur)-amino, (al canoyle inférieur) -oxy, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); Q est un radical phényle ou alkyle inférieur, R" est un groupe ester aisément clivable x est égal à 1 ou 2 et M représente Cu(II)i Pb(II) ou Hg(II) lorsque x est égal à 2 ou Ag(I) lorsque x est égal à 1; et un composé de formule: ys - sHgCOOCH3 LN PP(Q)3 O'Y C02R" dans laquelle Y, Q et R" ont les définitions données ci-dessus. 7. Un composé intermédiaire de formule: y, -T N P(Q) O Y 3 C02R" dans laquelle Y est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe comprenant: (a) un radical aliphatique inférieur, cyclo- aliphatique inférieur ou (cycloalipha- tique Inférieur)-aliphatique inférieur.. éventuellement substitué, dont les substituants consistent en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, phényloxy éventuel- lement substitué, hétérocyclo-oxy éventuellement substitué, (alkyle inférieur)-thio éventuellement substitué, phénylthio éventuellement substitué, hétérocyclo-thio éventuellement substitué, mercapto, aminno, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyle inférieur)- amino, (alcanoyleinférieur)-oxy,(alcanoyle infé- rieur)-amino, phényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle; un radical N-(alkyle;inférieur)-carbamoyle, N,N-di(alkyle inférieur)carbamoyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -S03H1, -OSO3H, -SO2-(alkyle. inférieur), (alkyle inférieur)-sulfinyle, nitro, phosphono, ou O -OP(ORe) (ORr) ot Re et Rr ont les définitions données ci-dessus, les substituants du groupe (alkyleinférieur)thio consistanten un ou plusieurs radicaux tels qu'halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, amino, (alcanoyleinférieur)- amino ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et les substituants portés par les groupes phényle et hétérocycliques ci-dessus consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy infé- rieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthanesulfonyle, (alkyleinférieur)thio, amino,(alcanoyle inférieur)amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); (b) un radical de formule -OR dans laquelle R est un (b)un adcalde orule-Os das lqel set radical alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur éventuellement substitué ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants des radicaux alkyle et alcanoyle consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'halogéno, hydroxy, alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyl.e inférieur)-amino, amino, oxo,(alcanoyle inférieur)-amino ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et les substituants des radicaux phényle ou hétérocycliques consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, méthaneslfonyle,(alkyle inférieur)thio, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy-(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); (c) un radical de formule -S(O)hRs dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2 et Rs.a la définition donnée ci- dessus; (d) est un radical halogéno; et (e) un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué dont les substituants consistent en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogén- alkyle inférieur, méthanesulfonyle, (alkyle inférieur)- thio, amino,(alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy(alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle inférieur); Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R" est un groupe ester aisément clivable et T est un groupe de C6H5 0 formule -C-C6H5 ou de formule -C-X dans laquelle X C6H5 représente: (a)un radical de formule: (i) -ORa dans. laquelle Ra est un atome d'hydrogène; (ii) -OR dans laquelle R est un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy, alkyle inférieur éventuel- lement substitué ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le noyau, les substituants du groupe alkyle consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'halogéno, hydroxy, oxo, carboxy, carbalkoxy inférieur, carbamoyle, alkoxy inférieur, amino,(alkyle inférieur)-amino, di(alkyleinférieur)-amino, (alcanoyleinférieur)- aTrino ou phényle ou hétérocyclique éventuelle- ment substitué et les substituants des noyaux phényle ou hétérocycliques consistant en un ou plusieurs radicaux tels qu'hydroxy, alkoxy inférieur, halogéno, alkyle inférieur, halogén- alkyle inférieur, méthanesulfonyle, oxo, (alkyle inférieur)-thio, amino, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyleinférieur)-amino; (alcanoyleinférieur)- amino, alcanoyloxy inférieur, carboxy, carboxy- (alkyle inférieur), sulfo ou sulfo-(alkyle infé- rieur); ou (iii) -OCORc dans laquelle Rc est un radical amino, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)- amino ou alkyle inférieur éventuellement subs- titué dont les substituants ont les définitions données en (ii); ou (b) un radical aliphatique inférieur, cycloaliphatique inférieur ou (cycloaliphatique inférieur)-aliphatique inférieur substitué ou un radical phényle, phényl- (alkyle inférieur), hétérocyclique, hêtérocyclo- (alkyle inférieur) ou hétérocyclothio-(alkyle inférieur) substitué sur le noyaules substituants des groupes alipha- tiques, cycloaliphatiques, phényleou hétérocycliquesmen- tionnés ci-dessus, comprenant des radicauxde formule: NR (i) -CNR2R3 ou N=C-NR2R3 o R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou ph-nyle et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atomed'hydrogène ou un radical inférieur, phényle ou benzyle; (ii) -ORd, ou Rd est un radical amino, (alkyle inférieur)--amino, di-(alkyleinférieur}amino, alkyle inférieur ou alcényle inférieur éventuellement substitué ou phényle, phényl- (alkyle inférieur), hétérocyclique ou hétéro- cyclo-(alkyle inférieur) éventuellement substitué sur le noyau, les substituants des groupes alkyle, phényle et hétérocycliques ayant les définitions données en (a)(ii); (iii)-O(CH2)nORr o n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et Rr est un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe phényle ou hétérocy- clique éventuellement substitué sur le noyau, les substituants des groupes alkyle, phényle ou hétérocycliques ayant les définitions données en (a) (ii); (iv) -OCORr' o R ' est un radical amino,(alkyle r inférieur) -àmino, di-(alkyleinférieur)- amino ou Rr, à condition que R ' ne puisse r pas être un radical alkyle inférieur non substitué; (v) -OSO3H; + (vi) -OP(OH)2; (vii) -OSO2Rr o Rr a la définition donnée en (b) (iii.); O (viii) -OP(ORe)(ORr) o Re est un radical alkyle inférieur et R a la définition donnée en b)(iii);r a la définition donnée en (b)(ii) ou repré- sente, lorsque n est égal à 0, un groupe NR de formule -C -NR5R6 o R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R5 et R6 représentent chacun, indépendam- ment, de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, à condition que Rd ne puisse pas être un groupe phényle non substitué; (x) -CORf, o Rf est un radical amino(alkyle inférieur) (alkyle inférieur)-amino-(alkyle inférieur), di-(alkyle inférieur)-amino(alkyle inférieur), -NHNH2, NR17NR18, -NHOR19, -S-R17, -O(CH2)n-A-Re ou -NR eRg o R17, R18 et Re sont des radicaux alkyle inférieurs, R19 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, A est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH ou NCH3 et n et Rg ont les définitions données en (b)(iii) et (b)(viii); (xi) -PO(ORw)2 o Rw est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; (xii) -NHRh o Rh est un radical phényle éventuelle- ment substitué, hétérocyclique éventuelle- ment substitué, -CH=NH, -SO3H, -OH, alkoxy inférieur, amino, (alkyle inférieur)-amino, di(alkyle inférieur)-amino,-NHCOCH3, -CS2CH3, s lS -SO2CH3, -SO2, -S2NH2, -CNH2, S S NH -CNHCH3, -CNH -C -NR7R8 o R7 et R8 représentent chacun, indépendamment, un radical alkyle inférieur, phényle ou NH phényl-(alkyle inférieur), -C R9 o R9 est un radical alkyle inférieur, phényle ou 346 2476089 phényl-(alkyle inférieur) ou un radical I --to R.iest un radical amino(alkyle inférieur), -NH2, (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyleinférieur)amino, -NH, -NH-C-R o R est un radical alkyle R10 10et iféri.eur ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants phényle et hétérocycliques ayant les défini- tions données en (a)(ii), un radical NH -NH-C-NH2, alkoxy inférieur, -OCH2K5, -OCH2 \N02 ou -O(CH2)2Si(CH3)3; o0 l. (xiii) -S-C-Rll o Rll est un radical alkyle infé- rieur substitué par un radical amino,(alkyle inférieur)-amino ou di(alkyleinférieur)-amino, (xiv) -NRj.R o Rj est un radical alkyle inférieur et Rk est un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hétérocyclique, amino ou À 0 Il -C-R. o R. a la définition donnée en (b) (xii) i 1 ou bien, en association avec l'atome d'azote, Rj et Rk représentent un groupe de formule: à. condition que, lorsque Rk est un radical amino ou -CH2CH2NH2, Rj soit un radical méthyle et à condition également que Rj et Rk ne puissent pas être ensemble un radical 347alkyle inférieur, (xv) -NRj'Rk' o Rj' est un radical alkoxy infé- rieur et R' est un radical alkyle inférieur, hétérocyclique, amino(alkyle inférieur), (alkyleinférieur)-amino(alkyle inférieur), di-(alkyle inférieur)-amino(alkyle inférieur) - O I ou -C-Ri o Ri ala définition donnée en (b) (xii) ou bien, en association avec l'atome d'azote, Rj' et XI représentent un groupe de formule: o O N (xvi) -NRR1mRn o R1, Rm et Rn représentent chacun, indépendamment, un radical alkyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote un groupe de formule: -NU: 8. Composé intermédiaire suivant la revendication 7, caractérisé en ce Y est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou a-hydroxyéthyle et T est un groupe o Ia -C-X. 9. Composé intermédiaire suivant la revendication 7, caractérisé en ce que Y est un atome d'hydrogène ou un groupe o I a- hydroxyéthyle et T est un groupe -C-X, o X est un radical de formule: O (a) -(CH2)n-N dans laquelle n est un o hombre entier ayant une valeur de 1 à 6; (b) -CH2)nNHOH dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6; (c) m, o m est égal à 1 ou 2. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renfermeconmme ingrédient actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un sel accepta- ble du point de vue pharmaceutique ou un ester aisément cli- vable de ce composé en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 11. Procédé pour combattre des infections bactérien- nes, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à un hôte infecté une quantité,suffisante pour combattre l'infections d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 10. 12. Procédé de production d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un composé de formule: y S-C-X N YP(Q)3 Co2R" (dans laquelle Q est un groupe phényle ou alkyle inférieur, R11 est un groupe ester aisément éliminable et X et Y ont les définitions données ci-dessus) dans un solvant organique inerte à une température allant d'une valeur juste supérieure à la température ambiante à la température de reflux du sol- vant, à éliminer par des opérations connues, le groupe ester éliminable et, le cas échéant, d'autres groupes protecteurs; et si Y est un atome d'hydrogène et lorsque cela est désira- ble, à convertir le produit en tout autre produit désiré dans la formule duquel Y n'est pas un atome d'hydrogène, par trai- tement d dit produit avec un électrophile correspondant dans un solvant inerte en présence d'une base forte.