FR 2478102 A1 19810918 FR 8105120 A 19810313 La présente invention concerne des dérivés d'acide hydroxamique de [(amino-2 thiazolyl-4)oximino]céphalosporines utiles notamment comme médicaments antibactériens. Plus particulièrement l'invention concerne des cépha- losporines répondant à la formule: (O) N C- C-N / () 0 HuN S N H dN CH2R4 È COOR I Ri- (c)n-R2 | H O=C-N-O-R3 o R représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin ou un radi- R cal -CHO-CO-alkyle inférieur, Si(CH3)3, p-méthoxybenzyle, diphényl- méthyle, benzyle, trichloroéthyle, O ou alkyle inférieur; R1 et R2représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylphényle ou alkyle inférieur; R8 R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical-N O _N - N -S S Rlo, -S., tN ou -O-C-alkyle inférieur; S R9 R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CONH2; R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, 0 O If I! -(CH p -C-OR -(CH2)p S-ORll ou -(CH 2)p-N-(alkyle inférieur); 2 p il, 2p' ilil 2 p2 0 R O représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Rll représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à 1, 2, 3 ou 4; m est égal à 0, 1 ou 2; et p est égal à 1, 2, 3 ou 4. Dans la présente description, les radicaux alkyles inférieurs sont des radicaux hydrocarbonés droits ou ramifiés compor- tant 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, etc. Les composés de formule I et leurs intermédiaires qui sont décrits ci-après qui comportent dans leur structure le radical amino-2 thiazolyle-4 sont bien entendu tautomères et peuvent égale- ment être représentés avec un radical imino-2. On peut donc représen- ter les composés de formule I par la formule: o l(o)m N() RN C-C-N s UN J S N O 2 4 COOR R1- (C)n-R2 O=C-N-O-R3 Dans la présente description, les intermédiaires et les produits finals sont représentés avec une structure correspondant au radical amino-2 thiazolyle-4 bien que les deux formes tautomères entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de formule I et les intermédiaires décrits ci-après qui comportent le substituant oximino -C- peuvent être obte- ! N nus sous forme de l'isomère syn ou de l'isomère anti ou sous forme d'un mélange de ces isomères. Toutes ces formes isomères entrent dans le cadre de l'invention. Cependant en général, on préfère obtenir les produits finals sous la forme syn car c'est la forme isomère qui a l'activité la plus importante. Le symbole (O) est utilisé pour représenter le sulfure m S seul ou uni à un ou deux atomes d'oxygène. Lorsque le sulfure est uni uniquement à un atome d'oxygène, les sulfoxydes de formule I et les divers intermédiaires décrits ci-après peuvent être en configuration a ou p. Lorsque le sulfoxyde a uniquement la configuration P, on le représente par O et, lorsqu'il a uniquement la configuration a, on le S représente par O. On peut préparer les céphalosporines de formule I selon divers procédés. Par exemple, on peut pour obtenir les composés de ! formule I o R4 représente -OCONH2, -O-C-alkyle inférieur, N N N N -SJk)-RlO ou -S t N et R9 et R ont la même définition que S 1N Ri ci-dessus, acyler un ester de formule: (0) m H2N s (III) GN CH2R4 COOR o R4 et m ont la même définition que ci-dessus et R représente un groupe protecteur de type ester tel que benzyle, diphénylméthyle, tertbutyle, p-méthoxybenzyle ou trichloroéthyle, avec un composé de formule: - N- - C-COOH N H2 S (IV) R -(C)n-R N2 | H O=C-N-0-R3 2478 1 02 o R1, R2, R3 et n ont la même définition que ci-dessus, pour obtenir un intermédiaire de formule: (O) OXm Nô- l1 C-C-N l X O R N. M 2 4 COOR R- (C) n-R2 | H O=C-N-O-R3 On effectue la réaction d'acylation en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On traite ensuite l'intermédiaire de formule V pour éliminer le groupe protecteur de type ester et obtenir le composé de formule 1 sous forme de l'acide. De préférence dans les réactions ci-dessus, R représente le radical diphénylméthyle et on traite l'in- termédiaire de formule V par l'acide trifluoroacétique pour éliminer le radical diphénylméthyle. On obtient les composés de formule IV par réaction de l'acide amino-2 thiazole-4-glyoxylique de formule N s-C-COOH (VI) I I lO H2N S avec un composé de formule R OH R2 l H H N-O-(C) -R-N-O-R 2 Cn C 3 (VII) R1 On peut, pour préparer le composé de formule VII, traiter le N-hydroxyphtalimidure de sodium avec un composé de formule R H l2 le l Cî- (C) C-N-O-R3 (VIII) R1 pour obtenir le composé de formule N,) c-oon(w)3 o R 0 12 I!! IX H2s-O-( n-C) C-N-O-RR3 oR1 Par traitement du composé de formule IX par l'acide chlorhydrique, on obtient le composé réagissant de formule VII. On peut, pour préparer les a et P-sulfoxydes d'ester d'acide amino-7 céphalosporanique de formule III (m est égal à 1), transformer l'acide amino-7 céphalosporanique de départ (m est égal à zéro) en la base de Schiff-ester de formule: OH CH2R4 COOR9 puis oxyder avec un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloro- perbenzoique pour obtenir un mélange des a et P-sulfoxydes de la base de Schiff-ester de céphalosporine. On clive la chaîne latérale corres- pondant à la base de Schiff par traitement par l'acide toluènesulfo- nique et on sépare par chromatographie l'a et le P-sulfoxydes d'ester d'acide amino-7 céphalosporanique. L'oxydation complémentaire de l'asulfoxyde forme la sulfone correspondante (m est égal & 2) de formule III. On peut, pour préparer les composés de formule Ia, faire réabir un composé de formule I o R représente un atome d'hydro- O O gène et R4 représente -O-C-CH3 ou -O-C-NH2 par la pyridine ou une pyridine carbamoyl-substituée dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alca- lin selon les modes opératoires décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 792 047 et dans la demande de brevet DOS n 2 234 280 déposée en République Fédérale d'Allemagne. On peut également préparer les composés de formule I o R4 représente un radical hétérothio (c'est-à-dire N- N - _R 10 N N Sts RlO ou -S b, faire réagir un composé de formule I o R représente R9 0 0 un atome d'hydrogène et R4 représente -0-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec un thiol de formule: hétéro-S-H ou un thiolate de métal alcalin (de préférence de sodium) de formule: hétéro-S-métal alcalin. Ces procédés d'introduction d'un radical hétérothio sur la position 3 sont décrits dans divers brevets des Etats-Unis d'Amérique y compris ceux n 3 955 213, n 4 066 762, etc. On peut également préparer les f- sulfoxydes de formule I (m est égal à 1) par oxydation directe du sulfure correspondant (m est égal à zéro). Des agents oxydants appropriés sont des acides percar- boxyliques tels que l'acide m-chloroperbenzotque, l'acide peracétique, etc. et on peut effectuer cette réaction entre environ O C et environ C. Egalement, on peut préparer les sulfones de formule I (m est égal à 2) par oxydation directe de l'a-sulfoxyde correspondant (m est égal à 1). Dans ce cas également, les agents oxydants préférés sont des acides percarboxyliques tels que l'acide m-chloroperbenzotque et l'acide peracétique. Pour préparer les composés de formule I o R représente un atome de sodium ou de potassium, on fait réagir le composé corres- pondant de formule I o R représente un atome d'hydrogène avec l'ion salifiant approprié. On peut, pour préparer les composés de formule I o R représente: R O -CH-O-C-alkyle inférieur traiter l'acide libre correspondant de formule I avec un composé de formule: R7 O Il halogéno-CH-O-C-alkyle inférieur o le radical halogéno représente un radical chloro ou bromo dans un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde à la température ordinaire ou en dessous. De façon semblable, pour préparer les composés de formule I o R représen te 0 on traite l'acide libre de formule I avec un composé de formule: o L o L représente un radical hydroxy ou bromo comme indiqué dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 860 579, n 3 951 954 et n 4 072 677. Les composés préférés de l'invention sont ceux de formule I o le radical oximino est en configuration syn; n est égal à un ou deux; m est égal à zéro ou un sous réserve que lorsque m est égal à un, le sulfoxyde soit en configuration P; R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R1, R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; O O0 R4 représente un radical -0-C-CH3, -0-C-NH2, N R8, N -N N N -S_ t fiCH3 ou -S-,' -N; S N R9 R7 représente un atome d'hydrogène; O 7 Il R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -C-NH2; R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 0 O B, I! -(CH 2) C-OR -(CH2) -S-ORll ou -(CH2)p-N(CH3)2; 11 représente 0 un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et p est égal à un ou deux. On préfère tout particulièrement les composés ci-dessus 0 N -. N o R4 représente -O-C-CH3 ou -SûN N N. CH3 Les composés de formule I sont des agents antibacté- riens utiles actifs contre divers micro-organismes à gram négatif y compris ceux appartenant aux espèces Klebsiella, Proteus et Entero- bacter. Ces composés sont également actifs contre des souches d'Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, etc. On peut les utiliser comme agents antibactériens pour lutter contre des infections dues à des micro-organismes tels que ceux précités et en gdnéral on peut les utiliser comme les autres agents antibactériens actifs contre les micro-organismes à gram négatif. Par exemple on peut utiliser chez diverses espèces animales un composé de formule I, ou un sel convenant en physiologie correspondant, à la dose journalière d'environ 1 à 100 mg/kg sous une forme parentérale en une prise unique ou en deux à quatre prises divisées pour traiter des infections d'ori- gine bactérienne, par exemple chez la souris à la dose de 5,0 mg/kg. On peut incorporer à une forme injectable préparée selon la pratique pharmaceutique habituelle jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I de type acide ou d'un sel ou ester corres- pondant convenant en physiologie. L'invention est illustrée par les exemples non limi- tatifs suivants. Exemple 1. Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7s(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino- 2 thiazolyl-4)[[oxo-2[(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]acétyl]- amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. a) (Dihydro-1:3 dioxo-13 212-isoindolyl-2 oxy) N-( hénylméthoxy)- acétamide. On ajoute 5 g de l'ester benzylique de l'acide bromo- acétylhydroxamique à un mélange de N-hydroxyphtalimide, 50 ml de diméthylformamide et de carbonate de potassium en agitant. On main- tient la température pendant 1,5 h à 20 C. On verse la solution sur 500 g de glace, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concen- tré et on sépare par filtration le composé précipité pour obtenir 3,6 g de (dihydro-l,3 dioxo-l,3 2H-isoindolyl-2 oxy) N-(phénylméthoxy)- acétamide ayant un point de fusion de 118 à 120 C. b) Chlorhyerate d'amino-oxy-2 N(pehénylméthoxy)acétamide. On met en suspension 5,0 g de (dihydro-l,3 dioxo-l,3 2H-isoindolyl-2 oxy) N-(phénylméthoxy)acétamide dans 100 ml de métha- nol anhydre. En agitant et en maintenant la température à 0 C, on ajoute 0,54 g d'hydrazine dans 10 ml de méthanol. On poursuit l'agi- tation à 0 C pendant 12 h. Ensuite on ajoute une quantité équivalente d'acide chlorhydrique dans le méthanol, on sépare par filtration le précipité insoluble et on évapore sous vide la liqueur mère. On dis- sout le résidu dans une petite quantité de méthanol,on filtre et on évapore. On traite ensuite le résidu huileux avec 100 ml d'éther éthylique. On sépare par filtration 3,4 g de chlorhydrate d'amino- oxy-2 N-(phénylméthoxy)acétamide ayant un point de fusion de 173 à C. c) Acide amino-2 a-[[oxo-2[(2-henylm th-oxy)am-inol-2 êthoxyjimin-o} thiazole-4acéti9ue. On agite dans 50 ml d'eau à la température ordinaire 2,7 g de chlorhydrate d'amino-oxy-2 N-(phénylméthoxy)acétamide préparé comme en b),ci-dessus,et 2,3 g d'acide amino-2 thiazolyl-4-glyoxylique. On ajuste le pH à 6,5 avec du carbonate de potassium et on le main- tient pendant 12 h entre 6,5 et 7,0. Ensuite on évapore la solution à 16 environ 10 ml puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concen- tré à pH 1,5. On sépare par filtration un précipité de 3,8 g d'acide amino-2 a-[[oxo-2 [(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]thiazole-4- acétique ayant un point de fusion de 170-172 C. d) Ester diphénXlmé thyliSue de l'acide [6R-[6ct;7p(Z)]] - [(acétoxy)- méthyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)[oxo-2[(eehénylméthoxy)amino:-2 éthoxyil- iminol-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0Joctène-2 carboxyligue-2. On dissout dans 50 ml de diméthylformamide anhydre et 100 ml d'acétonitrile, 1,0 g d'acide amino-2 a-[[ozo-2 [(phényl- méthoxy)amino]-2 dthoxy]imino] thiazole-4-acétique et 1,25 g d'ester diphénylméthylique de l'acide amino-7 céphalosporanique (7-ACA)o On ajoute 0,40 g d'hydroxybenzotriazole et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute en agitant 710 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans ml d'acétonitrile. On poursuit l'agitation pendant 12 h à O C. On sépare par filtration l'urée précipitée et on évapore la liqueur mère sous vide. On dissout le résidu restant dans de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à un volume d'environ 10 ml. On verse cette solution en agitant dans 100 ml d'éther éthylique. On sépare le pré- cipité par filtration pour obtenir 1,41 g d'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7"(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)- [oxo-2 [(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]-7 oxo-8 thia-5 aza-. bicyclo[4.2.0.]octène-2 carboxylique-2 ayant un point de fusion de 103-108 C. e) Trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a7e(Z)]1-[ (acétoxy)méthy1]- 3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[oxo-2 [(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxvl- iminolacétyll]aminoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O]octène-2 car- On met en suspension à 0 C et en agitant dans 3 ml d'anisole, 1,32 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7P- (Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4) [oxo-2 [(phényl méthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]- octène-2 carboxylique-2 obtenu en d) ci-dessus. On ajoute 6 ml d'acide trifluoroacétique et on maintient la température à 0 C pendant 2 h. Ensuite, on verse la solution dans 100 ml d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On sépare le précipité par filtra- tion pour obtenir 0,95 g de trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a,7P- (Z)] 1-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[oxo-2 [(phényl- méthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]acétyl]amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4. 2.0]octène-2 carboxylique-2 ayant un point de fusion de 95 à 100 C. f) Sel de sodium de l'acide [6R L6a;72 (z 1-f(acé toxyméthyll-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[oxo-2 t(Ehénylméthoxy)amino]:2 éthoxy]iminol- acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxyli- gBe:2.. En agitant, on dissout 0,8 g de trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)- [[oxo-2 [(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 dans 5 ml de métha- nol. A 0 C, on ajoute une quantité équivalente d'éthylhexanoate de sodium dans le butanol en agitant. Après 10 min, on ajoute 100 ml d'éther éthylique anhydre et on sépare par filtration le précipité pour obtenir 0,69 g du sel de sodium de l'acide [6R-[6c,7p(Z)]]- [(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[oxo-2 [(phénylméthoxy)- amino]-2 éthoxy]iminolacétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo- [4.2.0]octène-2 carboxylique-2 ayant un point de fusion de 168 à 173 C. 2 4 7 8 14 0 22 Exemple 2. Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,75(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino- 2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O]octène-2 carboxylique-2. a) (Dihydro-1,3 dioxo-13 2H-isoindolvl-2_ oa) N-méthoxyacetamide. On agite ensemble à 60 C dans 25 ml de diméthylforma- mide anhydre,pendant une heure, 3,1 g d'hydroxyphtalimidure de potas- sium et 1,85 g d'ester méthylique de l'acide chloroacétylhydroxamique. Ensuite on verse la solution sur 100 g de glace et on sépare le préci- pité par filtration pour obtenir 1,5 g de (dihydro-l,3 dioxo-l,3 2H- isoindolyl-2 oxy) N-méthoxyacétamide ayant un point de fusion de 179 C. b) Chlorhydrate d'amino-oxy-2 N-méthoxyacétamide. On dissout 2,5 g du (dihydro-l,3 dioxo-l,3 2H-isoindo- lyl-2 oxy) N-méthoxyacétamide préparé en a) ci-dessus dans 50 ml de méthanol à O C en agitant. On ajoute une solution de 0,35 g d'hydra- zine dans 10 ml de méthanol et on poursuit l'agitation à O C pendant 12 h. Ensuite on ajoute une quantité équivalente d'acide chlorhydrique dans 5 ml de méthanol et on sépare par filtration le précipité formé. On évapore la liqueur mère à sec pour obtenir un résidu huileux de chlorhydrate d'amino-oxy-2 N-méthoxyacétamide que l'on utilise dans le stade suivant sans purification complémentaire. c) Acide amino-2 a-[ [eoxo-2 tméthoxyamin o)-2 éthoxyl imino2 thia- zole-4-acétique On met en suspension dans 20 ml d'eau, 1,7 g d'acide amino-2 thiazolyl-4-glyoxylique et 1,4 g de chlorhydrate d'amino- oxy-2 N-méthoxyacétamide, on ajuste le pH à 7 avec du carbonate de potassium et on laisse reposer 12 h. Ensuite on porte le pH a 1,5 pour précipiter 1,8 g d'acide amino-2 a-[[oxo-2 (méthoxyamino)-2 éthoxy]imino] thiazole-4-acétique que l'on sépare par filtration; point de fusion 154-155 C. d) Ester dihénylmé thyligue del'acide L6R-L6e ç_2ty): mdthyx]-3 [L mino-2 thiazolyl-4) L[ (méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]iminol- acEtyl]aminoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo4.2.0]octène-2 carboxy- On dissout dans 20 ml de diméthylformamide à 0 C 900 mg de l'ester benzhydrylique du 7-ACA, 300 mg d'hydroxybenzo- triazole et 550 mg du composé obtenu en c) ci-dessus. On ajoute en agitant une quantité équivalente de dicyclohexylcarbodiimide dans ml d'acétonitrile. On maintient la température à 0 C pendant 12 h. On évapore l'acétonitrile sous vide et on verse la solution à base de diméthylformamide dans de l'eau à 0 C. On sépare le précipité par filtration et on le chromatographie sur une solonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir 950 mg de l'ester diphé- nylméthylique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino- 2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0o]octène-2 carboxylique-2 ayant un point de fusion de 115-117 0C. e) Trifluoroacétate -de l'acide - -6-R-r6a.7fD(-Z)I- (acMtoxy)mét-hyl- [[(amino-2 thiazolvl-4)L[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxyliminoLacty l- * eminol-7:oxo-8 thia-5 aza-1ibicyclor4,22 elctène-2 carboxyligue 2. On dissout dans 0,5 ml d'anisole, 70 mg de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]- amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. A 0 C on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacétique et on maintient la température pendant une heure. On verse ensuite la solution dans 50 ml d'éther éthylique et on recueille le précipité par filtration pour obtenir 35 mg de trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acé- toxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxyl- imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2. f) Sel de sodium de l'acide [6R-[6a*7(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]:3 [[(am:mno-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxylimino1acétyli- amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo24.2.O]octène-2 carboxylique-2. On dissout dans 0,5 ml de méthanol, 20 mg de trifluo- roacétate de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]iminolacétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 et on ajoute une quantité équivalente d'éthylhexanoate de sodium dans le butanol. Après 10 min d'agitation à 0 C, on sépare la solution par filtration pour obtenir 12 mg du sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acé- toxy)méthyl]-3 [[amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- 2478 1 02 imino]acétyl]amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2 ayant un point de fusion de 138-142 C. Exemple 3. Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino- 2 thiazolyl-4)[[(hydroxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On dissout dans 5 ml d'acétonitrile à la température ordinaire en agitant 15 mg de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-[(acétoxy) méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[oxo-2 [(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 de l'exemple 1 e). On ajoute 100 mg d'iodure de trimé- thylsilyle et on poursuit l'agitation pendant 12 h. Ensuite on ajoute 1 ml de méthanol et on verse la solution dans 50 ml d'éther. On sépare par filtration l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(hydroxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. Le rende- ment est de 10 mg. On dissout cet acide dans 0,5 ml d'acétone et on ajoute une quantité équivalente d'éthylhexanoate de sodium dans 0,5 ml de butanol. Après 5 min, on verse la solution dans 20 ml d'éther. On sépare par filtration 8 mg du sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]- [(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(hydroxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyllamino]-7 oxo-8 thia-5 azal-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 ayant un point de fusion de 159 à 161 C. Exemple 4. ) Sel de sodium du dioxyde-5,5 de l'acide [5S-[5,6P 7c(Z)]]-[(acétox)- méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4,[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2. a) Ester diuhéaylmé thyligue de l'xp e-s de l'acide [5S-[5a 6t 7al]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0e- octène-2 carboxyligue-2 (c'est-à-dire le #-sulfoxyde) et ester diphl- nylmeéthv1ique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6aX7I]]-[(acétoxy2 Lnéthyl]: amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxy- lîg:e-2 (c'est-à-dire l'a-sulfoxyde). On agite avec un barreau magnétique une suspension de g d'acide amino-7 céphalosporanique (7-ACA) dans 1 litre d'eau en ajoutant goutte à goutte de la tert-octylamine pour maintenir le pH entre 7 et 8. Après une heure, on sépare par filtration sur célite le solide non dissous et on traite le filtrat avec une solution pré- parée par ajustement à pH 8,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N d'un mélange de 10 ml de tert-octylamine et de 20 ml d'eau. On traite ensuite la solution obtenue avec 10 ml de salicylaldéhyde. Après 2 min il se forme un solide et,après encore 5 min, on ajoute 10 ml de salicylaldéhyde. On agite la suspension pendant encore 10 min, on refroidit à O C pendant 4,5 h et on filtre. On met deux fois le gâteau de filtre en suspension avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gàteau humide à 60 C sous vide sur une grande quantité d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g d'un solide jaune brun constitué du sel de tert-octylamine de l'acide salicylaldimino-7 céphalosporanique. On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mol) du sel de tert-octylamine ci-dessus (pulvérisé avec un mortier et un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile anhydre avec 9,5 g (0,05 mol) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Après 10 min, on ajoute en 15 min une solution de 9,7 g (0,05 mol) de diphényldiazométhane dans 50 ml d'acétonitrile. Apres 1 h on filtre la suspension et on lave le solide avec de l'acétonitrile puis on évapore sous vide le filtrat et les liquides de lavage combinés. On chromatographie l'huile obte- nue sur une colonne de 300 g de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. Les fractions (500 ml) 2 et 3 contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique désiré avec une impureté de Rf plus élevé (analyse par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec développement avec un mélange 3/1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle); les fractions 4 à 11 contiennent 12,3 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide salicylaldimino-7 céphalo- sporaniquepur; RMN (CDC13) S= 1,97 (s, 3H, CH3CO); 3,23 et 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 et 5,01 (AB q, J 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (d élargi, J = 5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m, environ 15 H); 9,07 (s large, lH, -CH=N-). - On refroidit à OOC une solution de 12,3 g(0,023 mol) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus dans 125 ml de chlorure de méthylène et on ajoute en 15 min une solution de 4,6 g (0,023 mol) d'acide m-chloroperbenzolque à 85% dans 70 ml de chlorure de méthylène. Après 1 h, on lave la suspension avec un mélange de 100 ml d'une solu- tion à5% de bicarbonate de sodium et 50 ml d'une solution à 6% de sulfite de sodium. On sèche la couche organique et on évapore sous vide. On cristallise l'huile obtenuedans 70 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 8,4 g d'un mélange de l'a- et du P-sulfoxydes. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g d'un mélange de l'a- et du p-sulfoxydes. L'isomère principal (a) a des valeurs plus faibles du champ pour l'acétate de méthyle (2,02 ppm) et du quadruplet C-2 (3,57 et 4,10 ppm) par rapport aux valeurs de l'isomère secondaire (P) (respectivement 1,97, 3,26 et 3,94 ppm). On traite une suspension de 10 g (0,018 mol) du mélange de l'a- et du Psulfoxydes de l'ester diphénylméthylique de l'acide salicylaldimino-7 céphalosporanique ci-dessus dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec 3,42 g (0,018 mol) d'acide p-toluènesulfonique mono- hydraté. Après 5,5 h, on ajoute 300 ml d'éther et on triture le solide gommeux, on filtre et on lave deux fois à l'éther. On dissout le solide humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir 8,0 g de résidu. On chromatographie sur une colonne de 300 g de gel de silice en éluant avec un mélange 3/1 de chloroformeet d'acétate de méthyle pour obtenirdes fractionsde500 ml: la fraction3 contient 1,0 gd'esterdiphénylméthyliquede l'acidesalicyl- aldimino-7 céphalosporanique récupéré; les fractions 6 à 16 contiennent 4,5 gd'ester diphénylméthyliquede l'oxyde-5 de l'acide[5R-[5a,6a,7f]]- [(acétoxy)méthyl]-3 amino-7oxo-8 thia-5aza-1 bicyclo[4.2.0]oct&ne-2 car- boxylique-2 (c'est-à-direl'isomère de typea-sulfoxyde): RMN (CDC13) 6=2, 00 (CH C00-); 3,43et4,06 ppm (ABq, C-2); les fractions22à 30 (après la fraction 16 on utilise comme éluant de l'acétate d'éthyle) contiennent 1, 5 g de l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6I,7a]][(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est-a-dire l'isomère de type P-sulfoxyde): RMN (CDC13) 3 = 2,10 (CH3COO-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2). 2478 1 02 b) Eser _iptényIméthyliLue du di oxyd-5__ de l'acide E6R-[6a, 7--]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]- octène-2 carboxylique-2. On ajoute l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a, 7i]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène2 carboxylique-2 obtenu en a) ci-dessus à du chlorure de méthylène et on refroidit à 0oC. On ajoute une quantité équimoléculaire d'acide m-chloroperbenzolque dans le chlo- rure de méthylène. Lorsque la réaction est achevée, on traite la suspension avec du bicarbonate de sodium à 5% et du sulfite de sodium à 5%. On sèche la couche organique et on évapore sous vide. Par chromatographie préparative en couche mince du résidu, on obtient l'ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a,7P]]- [acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple 2 d) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphényl- méthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [5S-[5a,6t,7a]]-[(acétoxy)- méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxy- lique-2, on obtient l'ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)- [[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.01octène-2 carboxylique-2. d) Trifluoroacétate du dioxyde- 55 de l'acide F5S:[5(ac6toxy [(acétoxy) méthyl] -3 [[(amino-2 thiazolyl:4) E[(ni2é thoxyamnino-2 oxo-2 éthoxyl] imnolacétyllamino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O.octène-2 Selon le mode opératoire de l'exemple 2 e) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]d- [(acétoxy)méthyll]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxylimino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 par l'ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a(Z)]]-[(acétoxy)mdthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)- [[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2, on obtient le trifluoro- acétate du dioxyde-5,5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a]]-[acétoxy)mdthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]- amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. e) Sel de sodium du dioxde-5 5 de l'acide [5S-[e5a67(]]a>- [(acétoxy)méthyl1-3 [[(amino-2 thiazolyl-42[a(-methoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]iminolacétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0]octène-2 ____ b__________ pa_____________o___ta_____________-5,5_de_'aide_[5S carboxy lique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple 2 f) mais en remplaçant le trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-[(acétoxy)- méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[E(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2 par le trifluoroacétate du dioxyde-5,5 de l'acide [5S- [5a,6p,7a]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[méthoxy- amino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza- l bicyclo[4. 2.0]octène-2 carboxylique-2, on obtient le sel de sodium du dioxyde-5,5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]- amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. Exemple 5. Sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7P]]-[(acétoxy)- mêthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxyliue-2 (c'est-à-dire l'a-sulfoxyde). a) Ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6aI 7>]][(acétoxy)méthyl]-3 rE(amino-2-thiazolyl-4X[[ (mdthoxXaamino)-2 oxo-2 éthoxy] imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]- octène-2 carboxylique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple 2 d) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphényl- méthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7f]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est-àdire l'a-sulfoxyde), préparé comme dans l'exemple 4 a), on obtient l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a, 2478 10 2 6a,7p]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]- octène-2 carboxylique-2. b) Trifluoroacétate de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7e]]- [(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2_thiazolyl-4)[[(uéthoxyamino)-2 oxo-2 ethox1yiminolacétyl]Laminoll-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxyligue-2. Selon la mode opératoire de l'exemple 2 e) mais en utilisant au lieu de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R- [6a,7P(Z)]1-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxy- amino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]aminol-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4. 2.01octène-2 carboxylique-2, l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7D]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2, on obtient le trifluoroacétate de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,>6a,7]]-[(acétoxy)- méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4,[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. c) Sel de sodiumo oxe del'oxacide [R-[6d,'cid)]]-[5 a c y- tox)ymthyl]- 3[[(amino-2 thiazolyl-4)[[(m(thoxyamino)-2 oxo-2 thoxy - imino]acétyl]aminoi-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxyligue-2 (c'est-à-dire l'a-sulfoxyde). Selon le mode opératoire de l'exemple 2 f), mais en remplaçant le trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)- méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- imino]acétyl]aminol-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2 par le trifluoroacétate de l'oxyde-5 de l'acide [5R- [5a,6a,7P]]-[(acétoxy)méthyll-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxy- amino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyllamino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4. 2.0]octène-2 carboxylique-2, on obtient le sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5",6a,7]]-[(acétoxy)mêthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxylimino]acótyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est-à-dire l'ac-sulfoxyde). Exemple 5 bis. Sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a.6D,7a]]-[(acétoxy)- méthylj-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- iminojacétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2(c'est-à-dire le P-sulfoxyde). Selon le mode opératoire de l'exemple 2 d), mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphényl- méthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est-àdire le P-sulfoxyde) préparé comme dans l'exemple 4 a), on obtient l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a, 6f,7a]][(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]- octène-2 carboxylique-2. b) Trifluoroacétate de l'oxyde-S de l'acide [5S- [5aqâLM J-1 [(acétoxy) méthyl]-3 [E (amino-2_thiazolyl:4)[[ (méthoxyamino)-2 oxo-2 ithoxy]imino]acétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-lbicyclo[4.2.0]- octène- 2 carboxylique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple 2e) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]- [(acétoxy)mêthyli-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(mé6thoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]iminolacétyl]aminoj-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]- octène-2 carboxylique-2 par l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6r,7a]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)- [[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2, on obtient le trifluoro- acétate de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxyliminolacétyl]- amino]-]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. 24781 02 c) Sel de sodiumde'oxde-5 de l'acide [5S-[5a 6 f 7a$ - r(acétoxy)tyll-3 [ r[(amino-2 hiazoll-4 (mtoxaino)-2 oxo-2 ________ _____ _______________________ ___ _________ox ___________x __ athox]ciminojacétyllamino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2 2 0]- octène-2 carboxyligue-2 (c'est-a-dire le p-sulfoxyde). Selon la mode opératoire de l'exemple 2 f) mais en remplaçant le trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)- méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- amino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2 par le trifluoroacétate de l'oxyde-5 de l'acide [5S- [5a,6P,7ca]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxy- amino)-2 oxo-2 éthoxylimino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4. 2.0]octène-2 carboxylique-2, on obtient le sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4, [[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est-à-dire le P-sulfoxyde). Exemples 6 a 31. Selon le mode opératoire des exemples 1 à 5 et 5 bis mais avec l'ester indiqué dans la colonne I et l'acide indiqué dans la colonne II, on obtient l'ester indiqué dans la colonne III. L'élimination du groupe protecteur de type ester fournit l'acide indiqué dans la colonne IV. Colonne I () HN *f 1 CH2R4 Colonne II NtSi l-COOH H2N % R1 (C)n-R2 O= (ô-0i-R3 Colonne III )m H N3CJ1 N A 2-N e CH2R4 COOR R- () n-R2 H O= i-1-O-R Colonne IV 0 (9)m E CH R 2' COOH un O19Z un 019Z un olpz un o;w z un xnop un oirz un o19Z un oigz xnap un u un *HD- H- úHD- H- úHD- H- EHD- úHD- EHD- H- úHD- H- E HD- úHD- EZHD- H- H- H- ú z EHD- H- H- úHD- H- H- úHrD- H- H- I%{ z(HD- z "D-)-HD- z ( z(HD- z(sD- z(HD- E HDO --(> ZHD- E(EHD) 0- z(HD- E SHZD-1O- aI H- ElT o È l I SH zD-9-O- Z O 0I úHD--- OT úHD--O- 6 VEúalaulxL [XD--O- 8 cHD-9-0- 9. iu a te: c(J À Go rl_ --t O4 c' ('4 un xnap un oipz un o:zZ unt un un oxaz un xnap un un oirz oagz opz 019 _ _o úHD- f:HD- ú:HD- úHD- ú HD- zHD- úHD- úHD- ú%I H- H- Z ( H- H- Z ( FHD- H- H- Z(HD- H- H- Z ( H- H- z ( HD- H- H- ( Z ( Z( Tu- 1e- ' CHO-'SN S- úZ EHZ) tS- IZ HE 9- oz zHN-g-O- 61 ZHN-r-O- 81 zHN-g-O- LT ZHN-g-O- 91 L: ZHN-g-O- 51 Pu ' -O-a * r'-. c-'r ('j *ces *c)o r- ou or C% HúOSZHD 1>S Ch -s H- H- z ( H- úHD- úHD- H- úHD- EHD- H- H- Z( H- EH S- H- H- ( - za Tu l un oxz xnop C. 0x9z :pz EH? ' jNS- LZ y.. un z( HD un un H- un u omz z HD- m d,,ax: Z1 (H) NZ H-. H- Z ( H- H- Z( HD- * m úH Za Tu E c"i * e> Co, úHD- ouz un un Un un u TE 0ú o2az H- z(HD- 0 z s- 2478!02 On peut transformer les acides obtenus dans les exemples 6 à 31 en les sels de sodium ou de potassium selon des modes opératoires connus. On obtient les produits des exemples 6 à 31 sous forme de l'isomère syn ou anti selon la configuration de l'acide indiqué dans la colonne II. Egalement, lorsque R1 et R2 sont différents, on obtient les produits sous la forme D-, L- ou DL- selon l'activité optique de l'acide indiqué dans la colonne II. Exemple 32. Acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(aminocarbonyl)-4 pyridino]méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[oxo-2[(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]- iminolacétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0octène-2 carboxylique-2 (isomère syn). On chauffe à 50 C pendant 24 h, un mélange de 0,05 mol du sel de sodium obtenu dans l'exemple 1, 0,0075 mol de pyridinecarboximide-4, 12 g de thiocyanate de potassium et 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution obtenue à travers une colonne de chromatographie garnie de la résine échangeuse d'ions Amberlite XAD-2. On lave la colonne à l'eau et on élue le composé désiré avec un mélange 8/2 d'eau et de méthanol. On évapore le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on filtre en s'ai- dant du vide pour obtenir l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-[[(aminocar- bonyl)-4 pyridino]méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [[oxo-2- [(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. Exemples33 à 40. Selon le mode opératoire de l'exemple 32 mais avec le sel de sodium d'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I et le dérivé de pyridine indiqué dans la colonne II, on obtient le produit indiqué dans la colonne III. =0 H OOD III auuol o 8HU II auuOIO: H eNOOD I DtIUOTOD LZ zo1.91tz 2 su ([V) ZHNd- H- (Z) zHN- (1,) HNg- H1- ll- (ú) zHNZ)- o (fT) HND- un oipz oagz un oamgz un o1z oUz u oigz oagz un 0o9Z xna p un m H- ú- HD- úHaD- úHD- úHD- HD-H úHD- úa tcJ *c) --- * or C. I Co e4 H- EHD- 0O 6ú 8E LE 9ú SE Iú LE ai imw xe zE TEd On obtient les produits des exemples 33 à 40 sous la configuration syn ou anti selon la configuration du composé de départ de type acétoxyméthyl-3 indiqué dans la colonne III. De façon semblable, lorsque m est égal à un, on obtient les composés sous forme de l'a- ou du P-sulfoxyde selon l'orien- tation de l'acétoxyméthyl3 sulfoxyde de départ. Egalement, lorsque R1 et R2 sont différents, on obtient les produits sous forme des isomères D-, L- ou DL- selon l'activité optique du composé de départ indiqué dans la colonne I. Exemple 41. Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)- [[oxo-2[(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-5 1,3,4-thiadiazolyl)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On dissout 0,002 mol du sel de sodium obtenu dans l'exemple 1 dans 100 ml d'un tampon phosphate à pH 6,4. On ajoute ensuite 0,0024 mol de méthyl-5 1,3,4-thiadiazoline- thiol-2. On chauffe la solution à 60 C pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajuste le pH à 7,0 et on chromatographie la solution sur la résine échangeuse d'ions Amberlite XAD-2. On lyophilise la fraction contenant le produit désiré pour obtenir le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[[oxo-2[(phénylméthoxy)amino]-2 êthoxy]imino]- acétyl]amino]-7 [[(méthyl-5 1,3,4-thiadiazolyl)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. Exemples 42 à 47. Selon le mode opératoire de l'exemple 41, mais avec le sel de sodium de l'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I et le thiol indiqué dans la colonne II, on obtient le produit indiqué dans la colonne III. Colonne I CH2-o-0-CH 3 COONa Colonne II HS-hétero Colonne III 1'IiiI - N w21fzzzk -S-hetero > COONa R1-()n-R2 = H_ O= C-N-0-R3 z ( úHD) NE ( ZHO) eNOO zHD N- N- ú HO Y úH úHD-r X 11Il, N N4et un xnep H- t9Z un H- un omgz H- op9Z un U un xnep opz iw c'J * oN -r C% v- 9 ' úHD- úHD- út1 úa egdex On obtient les produits des exemples 42 à 47 sous la configuration syn ou anti selon la configuration du composé de départ de type acétoxyméthyl-3 indiqué dans la colonne I. De façon semblable, lorsque m est égal à un, on obtient les composés sous forme de l'a- ou du P-sulfoxyde selon l'orientation de l'acétoxyméthyl-3 sulfoxyde de départ. Egalement lorsque R et R2 sont différents, on obtient les produits sous la forme isomère D-, L- ou DL- selon l'activité optique du composé de départ indiqué dans la colonne I. Exemple 48. Sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,60,7a(Z)]]-[(acétoxy)- méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]- imino]acétylJamino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (P-sulfoxyde, isomère syn). On peut également préparer le produit de l'exemple bis selon le mode opératoire suivant. On dissout dans 35 ml de chlorure de méthylène, 1,69 g de trifluoroacétate de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxy]imino]acétyl]- amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 obtenu dans l'exemple 2 e) et on refroidit à 0 C. On ajoute en agi- tant 17 ml d'acide trifluoroacétique. On ajoute 0,459 g d'acide mchloroperbenzoïque et on poursuit l'agitation pendant 2,5 h. On chasse le solvant sous vide et on ajoute environ 400 ml d'éther. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther pour obtenir 1,5 g de trifluoroacétate de l'oxyde-5 de l'acide [5S- [5a,6p,7a(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)- [[(méthoxyamino)-2 oxo-2 éthoxylimino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 ayant un point de fusion de 160 à 165 C. On peut transformer cet acide en son sel de sodium selon le mode opératoire de l'exemple 1 f). Exemple 49 à 57. Selon le mode opératoire de l'exemple 48, on peut oxyder les sulfures indiqués dans la colonne I en les p-sulfoxydes indiqués dans la colonne Il. Colonne I R4 H Colonne II R4 H2] (Mon -un o H Uf EH ú úH s-t H- un H- HbS ú H- un H- H- 6 úHDz -T m-O- H;:-R-O-H- un CiHI- H;:- Z5; -X úHD--O j S AH- o:tz -if EH;- un H-. H- O EHO-0-O- H- un H- H- 6 Vz Vu HD--Oadw3x o,1 o r-o -r c\J EHD-9-H-H- un EHD- EH;D- LS EHN-D-O-H- un EHD-' H9 VI- ZHN-D-O- H- un H- H- s5 b? úad u z a du alduxg On obtient les produits des exemples 49 à 57 sous la configuration syn ou anti selon la configuration du sulfure de départ indiqué dans la colonne I. Egalement lorsque R1 et R sont différents, on obtienL les produits sous la forme isomère D-, L- ou DL- selon l'activité optique du composé de départ indiqué dans la colonne I. On peut également transformer les acides obtenus dans les exemples 1 à 57 en divers esters, (c'est-à-dire les composé o o O R représente -C1]2C-C-C(CH3) X, etc.) selon des procédés connus. Bien entendu diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 2 4781 02 1. à la formule: R E V E NDICATIONS Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent (o) > m CH2R4 H2N X1N. S O=C-N-O-R3 o R représente un atome d'hydrogène ou de métal alca- R7 lin, un radical -CHO-CO-alkyle inférieur,, Si(CH3)3, p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, benzyle, trichloroéthyle ou alkyle inférieur, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alkylphényle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical R..N N-- -OCONH2 -S S R -S- ou -0-C-alkyle infé- rieur; Rg R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CONH2; R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical O O 1! I! alkyle inférieur, -(CH2)p-C-OR -(CH -S-OR ou -(CH) -N-(al- 2 p 21> 2p,,il alkyle inférieur)2; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; de potassium; 2. que le radical Rll représente un atome d'hydrogène, de sodium ou n est égal à 1, 2, 3 ou 4; m est égal à 0, 1 ou 2; et p est égal à 1, 2, 3 ou 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce C est en configuration syn; I' N O est égal à n est égal à un ou deux; m est égal à zéro ou un sous réserve que lorsqu'il 1, le sulfoxyde est en configuration A; R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; gène ou un méthyle; rM t. -C-NH2; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydro- radical méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical O O Il It R représente un radical -O-C-CH3, -O-C-NH23 8, S S CH ou-S N; R9 R7 représente un atome d'hydrogène; R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical R9 représente.un atome d'hydrogène ou un radical O 0 le Il méthyle, -(CH2)p-N(CR3)2, -(CH2)p-S-OR11 ou (CH2)p-C-ORl; o0 Rll représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et p est égal à un ou deux. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en o I ce que R4 représente un radical -0-C-CH3. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide [6R-[6a,71(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3[[(ami- no-2 thiazolyl-4)[[oxo-2 [(phénylméthoxy)amino]-2 éthoxy]imino] acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,79(Z)]]- [(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) E [oxo-2 [(phényl- méthoxy)amino-2]éthoxy]imino]acétyl]amino]-7-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. 6. Composés selon la revendication 2, caractérisés N-1 en ce que R4 représente le radical -S N N, et R9 représente un R9 atome d'hydrogène ou un radical méthyle; 7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti- bactériens caractérisés en ce qu'ils consistent en les composés selon l'une quelconque des revendications précédentes. 8 Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des midi- caments selon la revendication 7. 9. Formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration est comprise entre environ 1 et 100 mg/kg de poids corporel en une ou deux à quatre prises divisées.