FR 2475555 A1 19810814 FR 8102613 A 19810210 ] 7-[ (2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(AMINO SUBSTITUÉ)ALCOXYIMINO] ACÉTAMIDO] CÉPHALOSPORINES A ACTION. ANTI-BACTÉRIENNE La présente invention a pour objet des céphalosporines de formule: 1N0fN J H N H2R4 tRCOOR R1- () -n R2 R3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin R12 ou un radical -CH-O-CO-alkyle inférieur, Si(CH3)3, para- méthoxybenzyle, diphénylméthyle, benzyle, trichloréthyle, |e O ou alkyle inférieur; R tRsont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et le radical méthyle; R3 est un groupement de formule ' 6ou - R 6R7 6 R4 est un atome d'hydrogène, ou un groupement de formule,-SCN formule_ vSI jf-R10, -S -OCONH2; Q R ou -O-C-alkyle inférieur; - 9 R5 et R6 sont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène, et les radicaux alkyle inférieur, alcanoyle inférieur et phényle; R5 et R6 peuvent former un hétérocycle pentagonal ou hexagonal tel que les cycles pyrrolidine, pipéridine ou morpholine; R7 est un radical alkyle inférieur; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement CONH2; R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur 2 0 O Il il ou un groupement de formule -(CH2)P -C-ORll, -(CH2)p-S-OR1 ou " Z est un atome d'halogène. Les radicaux alkyle inférieur mentionnés dans l'ensemble du mémoire descriptif comprennent des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, etc... Les composés de formule I et leurs intermédiaires qui sont décrits ci-dessous et dont le radical 2-amino-4- thiazolyle fait partie de la structure sont, bien entendu, tautomères, et peuvent également être représentés par une formule développée contenant un groupement 2-imine. C'est ainsi que les composés de formule I peuvent être représentés sous la forme: (II) H - i WCH2R4 ; COOR 0 o -(CI) n-R2- - R3 Les intermédiaires et les produits finals seront représentés par des formules développées et désignés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif comme étant des 2-amino-4-thiazoles, mais les deux formes entrent dans le champ d'application de l'invention. Les composés de formule I et les intermédiaires décrits ci-dessous portant le substituant oximine -C- peuvent il N être obtenus sous la forme de l'isomère "syn" ou de l'isomère "anti" ou encore sous la forme d'un mélange de ces deux isomères. Toutes ces formes isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Mais il est en général préfé- rable d'obtenir les produits finals sous la forme "syn", car c'est cette forme isomère qui a plus grande activité thérapeutique. (O) Le symbole sera utilisé ici pour représenter la fonction sulfure seule ou liée à un ou à deux atomes d'oxygène. Lorsque la fonction sulfure est liée à un seul atome d'oxygène, les sulfoxydes de formule I, ainsi que dans les divers intermédiaires décrits ci-dessous, peuvent être dans la configuration a ou dans la configuration D Lorsque le sulfoxyde sera uniquement dans la configuration 1, il O sera représenté sous la forme y, et lorsqu'il sera s uniquement dans la configuration a, il sera représenté sous la forme O Les céphalosporines de formule I peuvent être préparées par divers procédés. Par exemple, on peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R4 est un groupement de formule -OCONH2, -0-0- alkyle inférieur, -SIb.IIt R1 ou -S et dans lesquels R9 et R10 ont les mêmes définitions que ci- dessus,en acylant un ester de formule (III) (Xm H N e H H2 R4 COOR dans laquelle R4 et m ont les mêmes définitions que cidessus et R est un groupement protecteur ester tel que le radical benzyle, diphénylméthyle, t-butyle, para-méthoxybenzyle ou trichloréthyle, à l'aide d'un composé de formule (IV) N 1l j-COOH Ad N H2N X dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, pour obtenir un intermédiaire de formule: (V) H wHN S H CH2R4 H2N S 2 COOR RI-(b)n-R2 l j n 2 R3 On mène la réaction d'acylation en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On traite ensuite l'intermédiaire de formule V pour éli- miner le groupement protecteur ester et obtenir les composés de formule I sous la forme acide. De préférence, dans les réactions ci-dessus, R estle radical diphénylméthyle, et on traite l'intermédiaire de formule V pour l'acide tri- fluoracétique et l'anisole pour éliminer le radical diphényl- méthyle. On obtient les composés de formule IV en faisant réagir l'acide 2-amino-4-thiazole glyoxylique de formule: (VI) oj-COOH H2 avec un composé de formule: (VII) R H2N-O-(C)n-R3 On peut préparer le composé de formule VII en traitant le N-hydroxyphtalimide par un composé de formule: (VIII) 2 HO- ( ) nR3 R1 pour obtenir le composé de formule: (IX) ()R3 Le traitement du composé de formule IX par l'acide chlorhydrique donne l'intermédiaire de formule VII. On prépare les a- et 3-sulfoxydes d'ester d'acide 7- aminocéphalosporanique de formule III (m est égal à 1) en transformant l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ (m est égal à 0) en l'ester de base de Schiff, de formule: OH CH-N Y)-C H2R4 COOR que l'on oxyde ensuite à l'aide d'un acide percarboxylique tel que l'acide méta-chloroperbenzolque pour obtenir un mélange d'esters de céphalosporine de base de Schiff d' a-et de e- sulfoxyde. On coupe la chaîne latérale de la base de Schiff par traitement à l'acide toluène-sulfonique, et on sépare par chromatographie les esters d'acide 7-aminocéphalosporanique de 1' a- et du g-sulfoxyde. Une nouvelle oxydation de 1' a- sulfoxyde donne la sulfone correspondante (m est égal à 2) de formule III. On peut préparer les composés de formule II en faisant réagir un composé de formule I, dans lequel R est un atome 0O d'hydrogène, et R4 est un groupement de formule -O-C-CH3 ou -O--NH2, avec la pyridine ou une carbamoyl pyridine, dans un solvant polaire tel que l'eau, et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, selon les modes opératoires enseignés dans le brevet U.S. n 3 792 047 et dans la demande de brevet allemand publiée sous le n 2 234 280. D'autre part, on peut préparer les composés de formule I dans lesquels R4 est un groupement hétérothio (c'est-à-dire de formule uLS N- en faisant R9 réagir le composé de formule I dans lequel R est un atome d'hydrogène d'hydrogène et R est un groupement de formule -O-&-CH3 ou -O-C-NH2, avec un mercaptan de formule: hétérocycle-S-lH - ou avec un sel de mercaptan de métal alcalin (de préférence de sodium),de formule: hétérocycle-S-métal alcalin De tels modes d'introduction d'un groupement hétérothio en position 3 sont décrits dans divers brevets U.S., y compris les n" 3 955 213, 4 066 762, etc... On peut également préparer les B-sulfoxydes de formule I {m est égal à 1) par oxydation directe du sulfure correspondant (m est égal à 0). Des agents oxydants appropriés sont les acides percarboxyliques tels que l'acide méta-chloroperbenzolque, l'acide peracétique, etc..., et on peut réaliser cette réaction à une température de 0 C environ à 25 C environ. D'autre part, on peut préparer les sulfones de formule I (m est égal à 2) par oxydation directe de l'a-sulfoxyde correspondant (m est égal à 1). Ici encore, les acides per- carboxyliques tels que l'acide méta-chloroperbenzoïque et l'acide peracétique sont les agents oxydants préférés. On prépare les composés de formule I dans lesquels R est un atome de sodium ou de potassium, en faisant réagir le composé correspondant de formule I dans lequel R est un atome d'hydrogène, avec l'ion formateur de sel approprié. On peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R est un groupement de formule R 12 -CH -O-C-alkyle inférieur en traitant l'acide libre correspondant de formule I par un composé de formule; 12 12 halo-CHO-C-alkyle inférieur dans laquelle "halo"" est un atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à la température ambiante ou au-dessous. De même, on prépare les composés de formuleIr dans lesquels R est un groupement de formule j en traitant l'acide libre de formule I par un composé de formule: L I' dans laquelle L est un groupement hydroxy ou un atome de brome, comme enseigné dans les brevets U.S. no 3 860 579, 3 951 954 et 4 072 677. Les composés préférés selon l'invention sont ceux de formule I dans lesquels: le groupement oximine est dans la configuration "syn" n est égal à un ou deux, R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium m est égal à zéro ou un, à condition que, lorsque m est égal à un, le sulfoxyde soit dans la configuration D; R1est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R3 est un groupement de formule K7 6 R4 estun groupement de formule J-U CH -O- -NH21 _j R8 X L U R2 R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur; R est un radical alkyle inférieur; 0 Il R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement -O-C- NH2; R9 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un groupement de formule - (CH2) p-M-ORl -(CH2) OR, ou- (CH2)-H {CH3) Rll est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; p est égal à 1 ou 2; et Z est un atome d'halogène. On préfère tout particulièrement les composés ci-dessus dans lesquels R7 est un groupement de formule --0-UCH3 ou CH3 Les composés de formule I sont des agents anti-bactériens utiles possédant une action sur divers microorganismes à Gramn négatif, y compris les espèces de Klebsiella, Proteus, et Enterobacter. Ces composés sont également actifs contre les souches de Escherichia coli, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Citrobacter freundii, etc... On peut les utiliser comme agents antibactériens pour combattre les infections dues à des microorganismes tels que ceux désignés ci-dessus, et on peut en général les utiliser d'une manière similaire à d'autres agents anti-bactériens à Gram négatif. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule -I ou un sel physiolo- giquement acceptable de celui-ci chez diverses espèces animales, à raison d'environ -1 à 100 mg de composé de formule I par kilogramme de poids corporel, quotidiennement sous forme parentérale en une seule dose ou en deux à quatre doses fractionnées, pour traiter les infectionsd'origine bactérienne, par exemple à raison de 5,0 mg/kg chez les souris. Jusqu'à 600 mg environ d'un composé acide de formule I ou d'un sel ou d'un ester physiologiquement acceptable de celui-ci peuvent être incorporés sous une forme injectable préparée selon la pratique pharmaceutique classique. Des détails de fabrication illustratifs se trouvent dans les exemples concernant les diverses réactions. Toutes les températures sont exprimées en degré Celsius. La forme isomère "anti" de la molécule est représentée par "isomère E" ou (E). La forme isomère "syn" de la molécule est représentée par "isomère Z" ou (Z). Exemple 1 Sel de sodium de l'acide [6R-[6o, 75(Z)]]-3[(acétyloxy)méthyl]- 7- [2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthylamino)éthoxy]-imino]lacétyl] amino38-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) [2-[(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-oxyléthyl]- diméthylamine A une solution de 38,3 g de 2-dimréthylamino-1-hydroxy- éthane, 70 g de N-hydroxyphtalimide, 112,8 g de triphényl- phosphine dans 1000 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte 83 g d'azodicarboxylate de diéthyle, tout en agitant à 0 C. On agite la solution à la température ambiante pendant une nuit. On chasse le solvant sous vide. On extrait le résidu huileux avec 1,5 1 d'eau à 60 C. On chasse l'eau par distillation et on fait cristalliser le résidu avec de l'acétonitrile, pour obtenir 95 g de[2-[(1,3-dihydro-1,3- dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-oxy éthyl -diméthylamine ayant un point de fusion de 130-132 C. b) Chlorhydrate de [2-(aminoxy)éthyl]diméthylamine On met au reflux 4,2 g de [2-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- iso-indol-2-yl)-oxy]éthyl]diméthylamine dans 30 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 17,5 %, pendant 3 heures. Au bout de ce temps, on fait évaporer le mélange à siccité, on ajoute ml d'eau au résidu et on sépare par filtration l'acide phtalique précipité. On fait évaporer la liqueur mère à siccité et on recristallise le résidu cristallin dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir 3 g de chlorhydrate de [2-(aminoxy)éthyl] diméthylamine, ayant un point de fusion de 160-1626C (décomposition). c) Sel de potassium (Z) de l'acide 2-amino-a-[[2-(diméthyl- amino) éthoxy]imino]-4-thiazolecarboxyWlique On chauffe ensemble dans 50 ml d'eau, pendant 12 heures, 15 g de sel de potassium d'acide 2-formylamino-4-thiazolyl- glyoxylique et 11,2 g de chlorhydrate de j2-(aminoxy)êthyl- diméthylamine. Apres avoir refroidi à 10 C, on sépare par filtration la substance insoluble et on la recristallise dans le méthanol pour obtenir l'isomère E du produit,ayant un point de fusion de 149-150 C. On fait évaporer la liqueur mère à siccité et on rectistallise le résidu dans du méthanol, pour obtenir 11, 5 g du sel de potassium (Z) de l'acide 2-amino-a-[[2-(diméthylamino)éthoxy]imino]-4-thiazolecarbo- xylique ayant un point de fusion de 153-155 C. d) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a, 7P(Z)]J-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthyl- amino)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout dans 200 ml de diméthylformamide, 2 g du sel de potassium (Z) de l'acide 2-amino-a-[[2-(diméthylamino)- éthoxy]imino]-4-thiazolecarboxylique et 3,2 g d'ester benzhy - drylique de 7-ACA, et on refroidit lasolution à 0 C. A cette température, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de chlorure de méthylène. On continue l'agitation pendant 48 heures. On verse la solution dans de l'eau glacée et on ajoute ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la solution trois fois avec des fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On secoue les couches organiques réunies trois fois avec des fractions de 30 ml d'acide phosphorique 2N à 0 C. On lave les couches aqueuses réunies avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On jette les couches organiques. On verse ensuite la solution acide, en agitant, dans un mélange d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de 200 ml 1 1 d'acétate d'éthyle, à 0 C. On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer à 15 ml environ. On ajoute cette solution, en agitant, à 150 ml d'éther de pétrole. On sépare le précipité par filtration, pour obtenir 1, 8 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6o,7P(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [[2-(diméthyl- amino)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 70-75oC. e) Trifluoracétate (1:1) de l'acide [6R-[6o,7g(Z)]]-3-(acéty- loxy)méthyl -7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthylamino)- éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique On agite à 0 C 1,8 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3-[ (acétyloxy)méthyl -7-[[ (2-amino- 4-thiazolyl) [ [ 2-(diméthylamino)éthoxy]limino]-acetyl]aminol]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0.]oct-2-ène-2-carboxylique et 4 g d'anisole. A cette température, on ajoute lentement 8 g d'acide trifluoracétique (TFA). On continue l'agitation à 0 C pendant 30 minutes. On ajoute la solution à 200 ml d'éther et on sépare par filtration le composé précipité, et on le lave plusieurs fois à l'éther pour obtenir 1,2 g du trifluoracétate (1:1) de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[(acé- tyloxy)méthyl -7-[[(2-amino-4-thiazolyl)]]2-(diméthylamino)- éthoxy]iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 118-120 C. f) Sel de sodium de l'acide [6R-[6o,7f(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [[2- (diméthylamino)éthoxy]limino]- acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxyligque On dissout 1,1 g du trifluoracétate (1:1) de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[(acétyloxy)mthyl[-7-[(2-amino-4-thiazolyl)- [[2-(diméthylamino)éthoxy]-imino]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia 1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 5 ml d'un mélange d'acétonitrile et de méthanol, et on ajoute 0,87 g d'éthylhexanoate de sodium dans 10 ml de butanol. On agite la solution pendant 5 minutes, on ajoute 50 ml d'éther et on sépare le précipité par filtration pour obtenir 1,1 g du sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7f(Z)]-3-[ (acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4-thiazolyi)[[2-(diméthylamino)éthoxy]imino]acetyll- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 130-135 C (décomposition). -Exemple 2 Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,75(Z)]2-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[E2-(diméthylamino)éthoxyjiminolacétyllaminoj-3- [[ ( 1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl) thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. a) Ester-diphénylméthylique de l'acide [6R-ú6o,7g(Z)]l-7- [[(2-amino- 4-thiazolyl)[[2-(diméthylamino)éthoxy]imino]acetyl]amino]-3- [[(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique Quand on condense le sel de potassium de l'acide 2- amino-a- [[ 2-(diméthylamino) éthoxyl imino] -4-thiazolecarboxylique (isomère Z), préparé comme dans l'exemple 1(c) avec l'ester 3mercaptométhyl-tétrazolyl-benzhydrylique du 7-ACA selon un mode opératoire analogue à celui indiqué dans l'exemple 1(d), on obtient l'ester diphénylméthyique de l'acide [6R-[6a,7M(Z)]]- [ (2-amino-4-thiazolyl) [[2-(diméthylamino)éthoxylimino]lacétyl]- aminol-3-[ r (1-méthyl-l1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 110-120 Co b) Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[E(2-amino-4- thiazolyl)[[2-(diméthylamino) éthoxy]imino]acétyl]aminol-3-[[(1- méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thio]méthylj-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En traitant l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R- [6a, 73 (Z)]]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[[-2-(diméthylamino) - éthoxy]imino]âcétylj]amino]-3-[ [ (1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)- thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique comme décrit dans l'exemple l(e), c'est-à-dire en coupant l'ester benzhydrylique protecteur à l'aide de TFA et d'anisole, on obtient le trifluoracétate de l'acide [6- R-[6a,7 (Z)]]-7[[ (2-amino-4-thiazoiyl)[[2-(dimiéthylamino)- éthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[ [ (1-méthyl-l1H-tétrazol-5-yl)- thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. En traitant ce trifluoracétate par de l'éthyl- hexanoate de sodium selon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple l(f), on obtient le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7 (Z)]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)[ 2- (diméthylamino)éthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de -157 C (décomposition). Exemple 3 Iodure du sel de sodium de l'acide [6R-[6ac,73(Z)]]-3-[(acéty- loxy)méthyll-7-[ (2-amino-4-thiazolyl)[[2- (triméthylammonio)- éthoxyl]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.01- oct-2- ène-2-carboxylique a) Iodure de [2-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy]- éthyl] triméthylammonium On dissout dans 20 ml de diméthylformamide à 100 C, 4 g de la [2-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy]- éthyl]diméthylamine préparée comme dans l'exemple 1(a). Après avoir refroidi à 40 C, on ajoute de l'iodure de méthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare par filtration le composé précipité pour obtenir 3,2 g de l'iodure de[2-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo- 2H-iso-indol-2-yl) oxy]éthyl]-triméthylammonium ayant un point de fusion de 250-255 C (décomposition). b) Chlorhydrate de l'iodure de [2-(aminoxy)éthyl]triméthylam- monium On met au reflux dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, en agitant, pendant une heure, 9,2 g de l'iodure de [2-[ (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy]-éthyl]- triméthylammonium. On fait évaporer le mélange à siccité et on ajoute 50 ml d'eau. On sépare par filtration l'acide phtalique insoluble et on fait évaporer la liqueur mère. On purifie le résidu restant en le dissolvant dans du méthanol et en le faisant précipiter par addition d'éther pour obtenir 4,3 g de chlorhydrate d'iodure de [2-(aminoxy)éthyl]triméthyl- ammonium, ayant un point de fusion de 113-114 C. c) Iodure de l'acide 2-amino-a[[2-(triméthylammonio)éthoxyl]- imino]-4-thiazolecarboxylique (isomère Z) On-met en suspension dans 50 ml d'eau, 4,3 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-4-thiazole-glyoxylique. On ajuste le pH à 5,5 avec du carbonate de potassium. On ajoute 3,2 g de chlorhydrate de [2-(aminoxy)éthyl]triméthylammonium, et on maintient le pH à 5,5, tout en agitant, pendant 24 heures. En ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué, on porte le pH à 2,.puis on fait évaporer la solution sous vide. On extrait le résidu avec 100 ml de méthanol chaud. On chasse le méthanol par distillation jusqu'à avoir un volume de 15 ml. Après addition d'éther, 2,6 g de l'iodure de l'acide 2-amino- [ 2-(triméthylammonio)éthoxylimino -4-thiazolecarboxylique cristallisent. d) Iodure de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R- [6a,75(Z)]']-3-(acotyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [[2-(triméthylammonio)éthoxy]imino]acétyll]amino]-8-oxo- -thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout dans I00 ml de diméthylformamide,.1,7 g de l'iodure de l'acide 2-amino-a[[2-(triméthylammonio)éthoxy]- imino]-4-thiazolecarboxylique (isomère Z) et 2,3 g d'ester benzhydrylique de 7-ACA. On ajoute 1,9 g de dicyclohexyl- carbodiimide dans 20 ml d'acétonitrile et on agite le mélange pendant 48 heures à 0 C. On sépare par filtration l'urée précipitée et on fait évaporer la liqueur mère sous vide. On dissout le résidu restant dans 10 ml de méthanol et on ajoute à la solution 100 ml d'éther, en agitant énergiquement. On sépare le précipité par filtration pour obtenir 1,9 g de l'iodure de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,- 75 (Z)]]-3-[ (acétyloxy)méthyl]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)- [ [ 2- (triméthylammonio)éthoxyl]iminol]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 155-157 C (décomposition). (e) Iodure du sel de sodium de l'acide [6R-[6a,70(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazoly*[ [2-(triméthyl- ammonio)éthoxy]iminolacetyl]aminol]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met en suspension dans 2 g d'anisole l'iodure de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(triméthyl- ammonio)éthoxy]imino]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, et on refroidit le mélange à 0 C. A cette température, on ajoute 4 g d'acide trifluor- acétique et on continue l'agitation pendant 1 heure. Après addition de 100 ml d'éther, le trifluoracétate (1:1) de l'iodure de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[(acétyloxy)miéthyl]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [[2-(triméthylammonio)éthoxy]imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique précipite; on le filtre (p.f. 120-122 C, décomposition) et on le dissout dans 10 ml de méthanol. On ajoute une quantité équivalente d'éthylhexanoate de sodium et on verse la solution dans 100 ml d'éther. Le sel de sodium cristallise, on le sépare par filtration, et on le lave plusieurs fois à l'éther pour obtenir 0,6 g de l'iodure du sel de sodium de l'acide [6R-[6o,7 (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[ [ 2-(triméthylammonio)éthoxy]imino]- acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique, ayant un point de fusion de 150 à 155 C (décomposition). Exemple 4 Sel de sodium de l'iodure de l'acide [6R-[6a, 71(Z)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl) [[2-(triméthylammonio)éthoxy]limino]- * acétyljamino]-3-[ [ ( 1-méthyl-l1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique de l'iodure d'acide [6R-[6a,75(Z)]]- 7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [[2-(triméthylammlonio) éthoxy]imino]- acêtyl]aminol]-3--[[(1-méthyl-l1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle, 1,8 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,79(Z)]]-7-[[ (2-amino-4- thiazolyl)-[[2-(diméthylamino)éthoxy]limino]acetyl]amino]-3- [[(l1-méthyl-l1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique obtenu dans l'exemple 2(a). A la température ambiante, on ajoute 1,8 g d'iodure de méthyle, etlon agite la solution pendant 2 heures. Au bout de ce temps, on sépare par filtration 1,7 g de l'ester diphé- nylméthylique de l'iodure d'acide [6R-[6o,79(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[2-(triméthylammonio)éthoxy]iminol acetyl]- amino]-3-[ [ (1-méthyl-11H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 154-156 C. b) Sel de sodium de l'iodure d'acide [6R-[6a,7f(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl) [[2-(triméthylammonio)éthoxy]imino]acetyl]- aminol]-3- [ (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En traitantl'ester diphénylméthylique de l'iodure de l'acide [6R-[6a,71(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[2- (triméthylammonio)éthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[ [ (1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)thio]mléthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabiCyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique par l'acide trifluoracétique et l'anisole comme décrit dans l'exemple l(e), on obtient l'iodure d'acide [6R-[6o,7f(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [[2- (triméthylammonio)éthoxy]imino]acéty-l]aminol-3-[[ (1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl) thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabiCyclo[4.2.0] -oct 2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 115-117 C. On dissout ce composé dans du méthanol et on ajoute de l'éthyl- hexanoate de sodium comme dans l'exemple 1(f), et on obtient ainsi le sel de sodium de liodure d'acide [6R-[6o,7D(Z)I]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl) [2-(triméthylammonio) éthoxy]imino]- acétyl]amino]-3-[ [ (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 175-177 C (décomposition). Exemple 5 Sel de sodium du 5,5-dio.yle de l'acide L5S-L5d,6P77 (Z)jJ-3L(acetyioxy) méthyl]-7-t[[ (2-amino-4-thiazoiyl) [2-diméthylaminro)éthoxyjiminojacetyl] - amino -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2. 0]oct-2-êne-2- carboxylique a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6D,- 7ao]3-E (acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique(c'est-à-dire D-sulfoxyde) et ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,- 6a,7fj]]-3-[ (acétyloxy)méthyll-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabi- cyclo[4.2-.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a - sulfoxyde) On agite magnétiquement une suspension de 50 g d'acide 7aminocéphalosporanique (7-ACA) dans un litre d'eau,tout en ajoutant goutte à goutte de la t-octylamine,ce qui a pour effet de maintenir le pH entre 7 et 8. Au bout d'une heure, on filtre le solide non dissous sur de la "Celite" et on traite le filtrat par une solution préparée en ajustant à pH 8,0 un mélange de 10 ml de t-octylamine et de 20 ml d'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. On traite ensuite la ]7 solution résultante par 10 ml de salicylaldéhyde. Au bout de 2 minutes, il se forme un solide, et au bout de 5 minutes, on ajoute encore 10 ml de salicylaldéhyde. On agite la suspension pendant encore 10 minutes, on refroidit à 0 C pendant 4,5 heures et on filtre. On délaye b gâteau de filtration deux fois avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gâteau encore humide à 60 C sous vide sous de grandes quantités d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g de sel de t-octylamine de l'acide 7-salicylaldimino- céphalosporanique sous la forme d'un solide de couleur beige. On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mole) du sel de t-octylamine cidessus (pulvérisé à l'aide d'un mortier et d'un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile sec, par 9,5 g (0,05 mole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 10 minutes, on ajoute en 15 minutes une solution de 9,7 g (0, 05 mole) de diphényldiazométhane dans 50 ml d'acétonitrile. Au bout d'une heure, on filtre la suspension on lave le solide à l'acétonitrile, et on fait évaporer sous vide l'ensemble du filtrat et des eaux de lavage. On fait subir à l'huile résultante une chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice, que l'on élue avec du chlorure de méthylène. Les fractions 2 et 3 (500 ml) contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique voulu, plus un peu d'impureté à Rf plus élevé (contrôlé par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec développement avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle); les fractions 4 à 11 contiennent 12,3 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide 7salicylaldiminocéphalosporanique pur; RMN (CDC13) 51,97 (s, 3H, CH3CO); 3, 23 et 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 et 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (d élargi, J = 5 Hz, 1H, C-7); 6, 62 - 7,60 (m, environ 15H); 9,07 (large s, 1H, -CH=N-). On refroidit à 0o une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus, dans 125 ml de chlorure deméthylène, et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide méta-chloroperbenzoique à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, on lave la suspension avec un mélange de 100 ml de bicarbonate de sodium à 5% et de 50 ml d'une solution de sulfite de sodium à 6 %. On sèche la couche organique et on la fait évaporer sous vide. L'huile résultante cristallise dans 70 ml d'acé- tate d'éthyle en donnant 8,7 g d'un mélange d'o-sulfoxyde et de 5sulfoxyde. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g d'un mélange d' a- et de 3-sulfoxydes. L'isomère majeur {a) a un méthyle acétate (2,02 ppm) et un quartet C-2 (3,57 et 4,10 ppm) de champ inférieur par rapport à ceux de l'isomère mineur ( On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du mélange ci-dessus d' a- et de -sulfoxydes d'ester diphénylméthyli- que d'acide 7-salicylal diminocéphalosporanique dans 100 ml d'acétate d'éthyle, par 3,42 g (0,018 mole) d'acide para- toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 5,5 heures, on ajoute 300 ml d'éther et on triture le solide caoutchouteux, on filtre, et on lave deux fois à l'éther. On dissout le solide encore humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche, et on fait évaporer pour obtenir 8,0 g de résidu. Une chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice que l'on élue avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, donne (fractions de 500 ml): fraction 3, 1,0 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7-salicylàl-diminocéphalosporanique récupéré; fractions 6 à 16, 4, 5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,73]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2. 0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'està-dire isomère a-sulfoxyde): RMN (CDC13) 8 2,00 (CH3 COo-); 3,43 et 4,06 ppm (AB q, C-2)-; fractions 22-30 (on change l'éluant pour l'acétate d'éthyle après la fraction 16): 1,5 g d'ester diphénylméthylique de 5oxyde d'acide [5S-[5a,6,7a]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère çsulfoxyde): RMN (CDC13)8 2,10 (CH3COO-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2). b) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R- [6a,751]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On ajoute à du chlorure de méthylène et on refroidit à 0 , l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [SR-[5a,6a,7f]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, de l'exemple (a). On ajoute une quantité équimolaire d'acide méta- chloroperbenzoique dans du chlorure de méthylène. Une fois que la réaction est terminée, on traite la suspension par du bicarbonate de sodium à 5 % et du sulfite de sodium à 5 %. On sèche la couche organique et on la fait évaporer sous vide. Une chromatographie en couche mince de préparation du résidu donne l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,73]]-3-[(acétyloxy)méthyl)-7-amino-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique c) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide f6R-[6a,71(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-1[(2-amino-4- thiazolyl[[2-(diméthylamino)éthoxy]iminolacétyl1amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(d) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,71]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a, 7g(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[2-(diméthylamino)éthoxylimino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. d) Trifluoracétate (1:1) du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,7- (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazol)[[2- (diméthylamino)éthoxy]imino]acétyllaminol-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2-carboxylique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(e) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7- (ZII]-3-[(acétyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [[2- (diméthylamino)éthoxy]imino]-acétyllamino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique par l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,71(Z)]]- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [2-(diméthyl- amino)éthoxylimino]acétyliamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient le trifluoracétate du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,7g(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyll- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthylamino)éthoxylimino]acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2. ' oct-2-ène-2-carboxylique. e) Sel de sodium du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,7f(Z)]]- 3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl[ [2-(diméthyl- amino)éthoxy] imino] acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxyligue En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(f) mais en remplaçant le trifluoracétate (1:1) de l'acide [6R-[6a,7f(Z)]]- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [[2-(diméthyl- amino)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0.]oct-2-ène-2-carboxylique par le 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a.7f(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)- [[2-(diméthylamino)éthoxy] imino]acetyl] amino] -8-oxo-5-thia- l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient le sel de sodium du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-r [ (2-amino-4-thiazolyl) [12-(diméthyl- amino) éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemple 6 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6g,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)[ [ 2-(diméthy- amino)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,- 7a (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyll-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)- [ 2-(diméthylamino)éthoxy]imino]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple l(d) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphénylnméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,65,7a)]-3- [ (acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique (préparé comme dans l'exemple 5(a)), on obtient l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,,6,7a(Z)]11-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[ (2-amino-4- thiazolyl)[[2-(diméthylamino)éthoxy]imino]acetyll]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[ 4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique. b) Trifluoracétate (1:1) du 5-oxyde de l'acide[ 5S-(5a,6f,7a)]- 13- (acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthyl- amino)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(e) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,793(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4- thiazolyl)-[[2-(diméthylamino)éthoxy] imino] acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique S par l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[2-(diméthylamino)éthoxy]imino] acétyl] amrino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[ 4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient le trifluoracétate (1:1) du 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,65, 70)]-3-[ (acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[2-(diméthylamino) éthoxy] imino]acétyl]aminoj - 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6f,7a(Z)]J-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthyl- amino)éthoxy]imino]acetyl]Jamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple l(f) mais en remplaçant l'acide [6R-[6a,7g(Z)]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [[2-(diméthylamino)éthoxy]imino]- acétyl]amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2-carboxylique par le trifluoracétate (1:1) du 5-oxyde de l'acide [5s-[5o,6n,7a]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [ [ (2-amino-4-thiazolyl)[[(2-diméthylamino)éthoxy]imino]acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[ 4.2.0]oct-2-ène-2-carboxy- lique, on obtient le sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,61,7 thiazolyl) [[2-(diméthylamino)éthoxy]imino]-acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemple 7 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7g]]-3-[(acéty- loxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthylamino)- éthoxy]imino]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 6(a), 6(b) et 6(c) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,69,7a]]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]loct-2-ène-2- carboxylique par l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,71]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[ 4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire 1' a-sulfoxyde) préparé comme dans l'exemple (a),'on obtient le sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7]1]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)- [[Z- (diméthylamino) éthoxyl]imino]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemples 8 à 33 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 7, mais en utilisant l'ester indiqué dans la colonne I ci-dessous et l'acide indiqué dans la colonne II ci- dessous, on obtient l'ester indiqué dans la colonne III ci-dessous. L'élimination du groupement protecteur ester donne comme produit l'acide indiqué dans la colonne IV ci-dessous. Col. I (O) m H2N l1 N,--H2R4 COOR Col. II Col. III [2R4 Col. IV 0 (O)m HN35 C-C-V e H CH2R4 COOH R1(c()n-R2 1 n2 R4 -O-C-CH3 -O-C-CH3 -O-C-CH3 -O-I-CH3 -O-C-CH3 -O-I-CH3 -O-L-C2H5 - CC2 H5 R -CH-6D) 2 -C(CH3) 3 -CH2 OCH 3 CH-) 2 -CH-))2 -CH 4) 2 -CH 4)2 -CH 4)) 2 -CH 4) 2 -CH-4) 2 R1 -H -H -CH3 -H -H ' -CH3 -H -H -CH3 R2 R3 -H. -NH2 -CH3 -h -CH3 -N(CH3)2 -H -NH2 -H. -NH2 -CH3 -NH2 3 2 -H -H -NH2 -H -NH2 ExeWeple 11il m un zéro zéro zéro deux zéro zéro zéro zéro n deux un un un Il un un un un un ra 1%)J tn Ln ul tA Ln un oTgz oigz oi z un oezz un xnap un un o.xa z o.x 9z oaaz ZHN- rHN- Z ( úHO) N- z(CHDO) N- Z ( cHO) N- Z (EHO) N- Z (HO) N- Z (EHO) N- Z (EHO) N- ú Ea H- H- EHO- H- EHO- H- H- r(WD z(( HD r( r EHOs 5_ úHO S- E Hs X - E: Hj Si., S- ZHNd-0-- rHN--0- ZHN-g-O- zHN-0-0g zHN--0-O vu-:O u Ln Ln un Lf 04. un un un un SZ EZ úZ 0ZZ 6I 8I LI aldiaxa úHO- H- H- H- CHO- H- H- UI un ojaz zHN- H- ( ' HD- N$U9 un o09Z Z( úH)- un olaz un oagz un O:r9Z ?HN- úHD- zHN- EHD- zHN- H- tHD- CHD EH EH SLS H- ( D U Ln Ln tn r4 -Y Lfl z ( HD- EHD- E( HD- un o.xz (úHD) N- un un Z(ú1) N- un oaez úHD-iI- _H u lu U 9- Z( aH:- Za Il Lri Ln Ln Ln r-4 IX% IF% r- H- úE H -N s N-N N N pId1 eTdulIax. z (EHD) Nz ( z ( HD- zHD- Les acides obtenus dans les exemples 8 à 33 peuvent être transformés en sels de sodium ou de potassium selon des modes opératoires connus. * Les produits des exemples 8 à 33 sont obtenus sous la forme de l'isomère "syn" ou "anti" suivant la configuration de l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessus. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme dextrogyre (D), lévogyre (L) ou D,L, suivant l'activité optique de l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessus. Exemple 34 Acide [6R-[6a,7r(Z)]]-3-[[4-(aminocarbonyl)Dyridino]méthyl]- 7- [ (2-amino-4-thiazolyl) [[2-(diméthylamino) éthoxylimino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2-carboxylique (isomère "syn) On chauffe à 50 pendant 24 heures un mélange de 0,005 mole du sel de sodium obtenu dans l'exemple l(f), de 0, 0075 mole de 4-pyridinecarboximide, de 12 g de thiocyanate de potassium et de 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution résultante dans une colonne de chromatographie garnie de la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On lave cette colonne avec de l'eau et on élue le composé du titre avec un mélange 8:2 d'eau et de méthanol. On fait évaporer le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on le filtre sous aspiration pour obtenir l'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3-[[(4-aminocarbonyl)pyridino]- méthyl]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl) [[2-(diméthylamino) éthoxy]- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique Exemples 35 à 42 En suivant le mode opératoire de l'exemple 34, mais en utilisant le sel de sodium d'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I ci-dessous et le dérivé de pyridine indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I (o) H N CH2-0- -CH3 ] COONa R1- () n-R2 R3 Col. Il Col. III H2N 2-) - o (a) zHNJ- H- H- (t') zHN0- (V) ZHN- 6' zHN- zHN- ZHN- ZHN- ZHN- ( úHO) N- Z ( úHD) N- Z ( HD) N- EU Ln Ln in Ln r.- 4J C M E1 TV o.;[ * z oagz 02 az o:9z un o:agz ou gz o:CGZ O.Zaz o.X E) z xnap OIgZ o.xgz xnep un Ul 8E LE 9E a Idu, ax a LE aiamexa Les produits des exemples 35 à 42 sont obtenus dans la configuration "syn" ou "anti" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé indiqué dans la colonne I ci-dessus. De même, lorsque mest égala 1, les composés sont obtenus sous la forme de l'osulfoxyde ou du -sulfoxyde, suivant l'orientation du sulfoxyde de 3acétoxyméthyle de départ. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme isomère D, L ou(D,4 suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. Exemple 43 Sel de sodium de l'acide [6R-[6o,70(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) [2-(diméthylamino)éthoxy]iminoJacétyl]amino]-3- [[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiolméthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met en solution 0,002 mole du sel de sodium obtenu à l'exemple 1, dans 100 ml d'un tampon de phosphate à un pH de 6,4. Puis on ajoute 0,0024 mole de 5-méthyl-1,3,4- thiadiazolyl-2-thiol. On chauffe la solution à 60 pendant 6 heures. Après avoir refroidi, on ajuste le pH à 7,0 et on fait subir à la solution une chromatographie sur la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On fait subir à la fraction contenant le produitvoulu, une cryodessication pour obtenir le sel de sodium de l'acide [6R-[6o,7(Z)]]- 7f[ (2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diméthylamino)éthoxy]imino]acétyl]- amino -3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio]méthyl]-8-oxo- -thia-1-azabicyclo[4.2. 0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemples 44 à 49 En suivant le mode opératoire de l'exemple 43, mais en utilisant le sel de sodium d'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I ci-dessous et le thiol indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I H N3 -6 N H H R -R COONa R1- () n R2 *3 Col. II HS - hétérocycle Col1. III COONa R1- e E: VN OSZHD SHED 1oN. úHf{lhSt GTDÀDO:tgqgq Ln Ln Ln r- cmJ o:9Z xnep un un ogaz zHNZHN- ZHN- zHN- zHN- ZHN- À oaaz osez oa az u un xnap oJ z wI Lt 9t ú1', Ve ai du-1ax a z (úH:" Nz(ZHî) rL"-r Les produits des exemples 44 à 49 sont obtenus dans la configuration "syn" ou "anti" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé indiqué dans la colonne I ci-dessus. De même, lorsque m est égal à 1, les composés sont obtenus sous la forme de 1' 0sulfoxyde ou du -sulfoxyde suivant l'orientation du sulfoxyde de 3acétoxyméthyle de départ. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme isomère D, L ou(D,L) suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. Exemple 50 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6R,7a(Z)11-3- [(acêtyloxy)méthylj-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) f [ 2-diméthyl- amino)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (5-sulfoxyde, isomère "syn") On peut également préparer le produit de l'exemple 6 par le mode opératoire suivant. On dissout dans 10 ml d'acide trifluoracétique à 0 , 1 g de l'acide [6R-[6a,71(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4-thiazolyI [2-(diméthylamino)éthoxy]imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2-carboxyliqueie l'exemple 1, on ajoute 0,39g d'acide métachloroperben- zoique, et on agite la solution à 0 pendant 1,5 heure. Puis on ajoute 500 ml d'éther diéthylique et on sépare par filtration le produit précipité pour obtenir l'acide [5S-[5a,65,7a(Zî] -3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[2-(diméthyl- amino)éthoxy]imino]acétyllamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Cet acide peut être transformé en son sel de sodium par le mode opératoire de l'exemple 1(f). Exemples 51 à 59 En suivant le mode opératoire de l'exemple 50, on peut oxyder les sulfures indiqués dans la colonne I ci-dessous en les P-sulfoxydes indiqués dans la colonne II ci-dessous. Col. I H. NJ-6) LI 1 R - (X)] n-3 Col. II H21 R1- OOH H c HR o0 q9 COOH un n Ln Ln. C. EHD- úHD- un ogaz un PS un un un iu adudex. (c HD--O- ú--o zHN- zHN- Z t HD) N- zHN-. ú cH? NN HDO--O- T ZHN- ( TS TU EHD--O- HN--O- ZHN--O- Lu LS eaduIa5x LF Ln Ln Ln Ir- uM zHN- zHN- ZHN- I un un un u Les produits des exemples 51 à 59 sont obtenus dans la configuration "syn" ou "anti" suivant la configuration du sulfure de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme isomère D, L ou (D,L) suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. Les acides obtenus dans les exemples 1 à 59 peuvent également être mis sous diverses formes estérifiées selon des modes opératoires connus. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: CH2R 4 R1- dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, un groupement de formule un groupement de formule R12 -H-O-CO - alkyle inférieur, ou un radical m1 Si(CH3) 31 para-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, benzyle, trichloréthyle ou alkyle inférieur; R1 et R2 sont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et le radical méthyle; R3 est un groupement de formule R 0, (5.Re 6 iJ1 6 R7 R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement de formule 9 8 -OCONH2, -'0? -r S ou -S0-- alkyle. R,0 -S R5 et R6 sont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, alcanoyle inférieur et phényle; R5 et R6 peuvent former un hétérocycle pentagonal ou hexagonal; R7 est un radical alkyle inférieur; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement de formule CONH2; 7.LJ.e=UL - R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur -(CH2) 0 ou un groupement de formule -(CH2) --OR -(CH2) p--ORll ou (CH2) p-N(aikyle in-fiear)2; R10 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé: R%1 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassil R12 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé: n est égal à 1, 2, 3 ou 4; m est égal à 0, 1 ou 2; p est égal à 1, 2, 3 ou 4; et Z est un atome d'halogène. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que:le groupement _ est dans la configuration "syn"; O Rl et R sont des atomes d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R et R sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux i 2 alkyle inférieur; R3 est un groupement de formule _ 5 ou 6 6 R7 R4 est R5 R6 R7 est est est rieur; um; rieur; un groupement de _O-CH 0 -NH R de formule N-O_ 2-' ES 1S CH3 ou -S - ^A$;- un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; unatome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; un radical alkyle inférieur; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement.-0-L-NH2; R9 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement de formule -(CH 2)p--OR11ll ou (CH2)pN-(CH3)2; nest égal à 1 ou2; m est égal à 0 ou 1, à condition que, lorsque m est égal à 1, le sulfoxyde soit dans la configuration D; p est égala 1 ou 2; et Z est un atome d'halogène. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel R4 est un groupement de formule - Ra 4. Composé selon la revendication 2, dans lequel R4 est un groupement de formule _ 5. Composé selon la revendication 2, dans lequel R4 est un groupement de formule -S, R9 étant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 6. Composé selon la revendication 2, dans lequel R 9 N-N est un groupement de formule -S-./ CH3 7. Composé selon la revendication 6, qui est le sel de sodium de l'iodure d'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) [[2-(triméthylammonio)éthoxylimino]acetyl]amino]- 3-[ [ (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[ 4.2.0.]oct-2-ène-2-carboxylique. 8. Composé selon la revendication 6, qui est le sel de sodium de l'acide [16R-[6a,,7e(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)- [[2-(diméthylamino)éthoxy]-imino]acétyl]amino]-3-[ [(l 1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[L4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. 9. Composé selon la revendication 2, danq lequel R4 est un groupement de formule -O-p-CH3. 10. Composé selon la revendication 9, qui est le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7 (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [t2-(diméthylamino)éthoxy]imino]- acétyl]aminol-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 11. Composé selon la revendication 9, qui est l'iodure du sel de sodium de l'acide [6R-[6a,75(Z.Y]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(triméthylammonio)- éthoxyjimino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclol4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. 12. Composition pharmaceutique anti-bactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceuti- quement acceptable et au moins un composé selon la revendication 1.