FR 2474037 A1 19810724 FR 8101316 A 19810123 La présente invention concerne de nouveaux stéroides de formule générale 0 0 tf le C -C-OR OR6 --,- /-X 7 ? i I R3 et leurs dérivés 1,2-déshydro, qui possèdent une activité anti- inflammatoire locale intéressante. Dans la formule I et tout au long de la description, les symboles sont tels que définis ci- dessous: R1 est un alkyle en Cl-C!o, aryle ou aralkyle; R2 est l'hydrogène ou un halogène; R3 est l'hydrogène, le fluor, ou un méthyle; R4 est le chlore, le fluor, un groupe hydroxy ou Il R8-C-O- dans lequel R8 est un alkyle et R5 est l'hydrogène, ou bien R4 et R5 pris ensemble représentent un atome d'oxygène; et R6 et R7 représentent chacun un groupe 0 0 0 1l I! I! alkyl-C-, aryl-C- ou arylalkyl-C-. Les termes"alkyle"et"alcoxy" utilisés dans la présente description (à moins d'être définis autrement) désignent à la fois les groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée en C1-C6. Le terme "aryle",dans la présente description,désigne le groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes alkyle ou alcoxy. Le terme "halogène'" dans la présente description, désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. On peut préparer les stéroïdes de l'invention à partir des esters d'acides L4,16-stéroïde-21-carboxyliques de formules C-C-OR R5--, I I R3 et 0 0 0 C--C --OR1 R8-C-O '.' R Dans les formules II et IIa et dans le cours de la description, le trait interrompu en position 1,2 du stéroïde présente la présence d'une insaturation éthylénique facultative et R' est le chlore, le fluor ou un groupe hydroxy,ou bien avec R5 représente l'oxygène. La préparation d'un stéroïde de formule II est décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique serial n0 33 357 du 26 avril 1979. Comme il y est décrit, on peut oxyder un alcool stéroide de formule 2 4 7 4037 CH9)OH c= o L III R3 en aldéhyde correspondant de formule HC=O0 R' C=O R - - t i fr;> N20 IV R3 en utilisant l'oxygène (ou l'air) et un catalyseur tel que l'acétate de cuivre. La réaction peut être effectuée dans un solvant alcoolique. Si l'on effectue la réaction d'oxydation décrite ci- dessus en présence d'oxygène (par exemple par barbotage d'air dans le mélange de réaction), la réaction donne généralement, outre un stéroide21-aldéhyde de formule IV le stérolde-21-acétal correspondant formé avec le solvant alcoolique (R1-OH), c'est-a-dire un stéroide de formule CH(OR1)2 1C1 C=O R'4 R5 - - V Or R3 La réaction d'oxydation est généralement terminée en une durée rela- tivement courte, c'est-à-dire environ 1 heure. Si l'on laisse la réaction décrite ci-dessus se - dérouler pendant une durée prolongée, par exemple plus d'environ 24 heures, le produit principal est l'ester d'acide 20-hydroxy- 21-carboxylique de formule A R' l' C--OR 1 H 1 CU '-OH R5 - VI R3 Si l'eau est présente comme co-solvant dans la réaction d'oxydation et on laisse la réaction se poursuivre pendant une durée prolongée, outre l'ester d'acide 20-hydroxy-21-carboxylique de formule VI, il se produit l'acide 20-hydroxy-21-carboxylique correspondant, c'est-àdire un stéroïde de formule t C - OH ! HC - OH Ri tç >Xj L^ r']VXz *' VII R o' R3 Les stéroides de formules VI et VII existent sous forme de mélanges de 20a- et 20O-hydroxystéroldes. La réaction d'un mélange d'un stérolide-21-aldéhyde de formule IV et du stéroide-21-acétal correspondant de formule V avec un mélange de:(i) un catalyseur du type cyanure inorganique (par exemple un cyanure de métal alcalin tel que le cyanure de potas- sium);(ii) un agent oxydant, par exemple un oxyde de métal lourd tel que le dioxyde de manganèse activé ou le dioxyde de plomb; (iii) un solvant inerte,par exemple un hydrocarbure halogéné tel que dichlorométhane ou chloroforme; (iv) un alcool primaire ou secondaire R'1-OH (dans la présente description R'1 représente un groupe R1 non tertiaire quelconque); et (v) un acide,par exemple l'acide acé- tique,qui sert à neutraliser le cyanure alcalin catalyseur; donne un stéro-de de formule générale 0 0 Il Il C- C-O-R' R- l VIII 0: R3 Les 20a- et 20P-hydroxystérotdes de formules VI et VII peuvent être oxydés pour obtenir les 20-cétostéroldes correspondants de formules 0 0 Il C- C-OR R 1 r-I II 0'/ \ / r----H Rj et OO il io RR C_4C -OR R 4.,..1.. R5 - _ --, %. 0*', Des exemples d'agents oxydants appropriés sont le dioxyde de manga- nèse et le dioxyde de chrome. Dans le cas o les 20a- et 20e-hydroxy- stéroïides à oxyder ont un substituant 11P-hydroxy, les stéroïdes de formules II et IX sont des mélanges de 11P-hydroxy et 11-cétostéroides. Les produits de départ de formule II peuvent être égale- ment préparés par estérification de l'acide stéroide-21-oique cor- respondant de formule IX. (Le stéroïde de formule IX peut être pré- paré commne décrit ci-dessusou facultativement par saponification d'un ester d'acide stéroae-21-oique correspondant de formule IIou VIII). Les stéroïdes de départ de formule IIa peuvent être 4,16 préparés par estérification du 11P-hydroxy-ú pondant de formule II avec un anhydride d'acide carboxylique appro- prié de formule (R8CO)20. (x) La réaction se déroule en présence d'une base organiquetelle que la pyridine, a chaud. Une autre voie pour la préparation des produits de départ de formule II ou Ila dans laquelle R1 est un groupe non ter- tiaire consiste dans la transestérification d'un autre ester de for- mule VIII, II ou IIa. On fait réagir le stéroide de départ avec l'alcool approprié en présence d'un alkylate basique (par exemple éthylate de sodium ou isopropylate d'aluminium) ou bien de préférence une soume d'ionscyanure (par exemple,un cyanure de métal alcalin tel que cyanure de sodium ou cyanure de potassium) pour obtenir le produit de transestérification. La fonction 16,17-cis-diol peut être introduite dans un acide /\4'16stéroide-21-carboxylique ou son dérivé de formule II ou IIa en utilisant n'importe lequel des nombreux modes opératoires bien connus dans la chimie organique. On donne ci-après à titre d'exemples une liste de techniques d'oxydation: (i) oxydation d'un stéroïde de formule II ou IIa par le permanganate de potassium; (ii) oxydation d'un stéroide de formule II ou IIa par le tétroxyde d'osmium, suivie de traitement par le sulfure d'hydrogène; (iii) oxydation d'un stéroide de formule II ou IIa avec une quantité catalytique de tétroxyde d'osmium en présence d'un équivalent molaire d'un oxyde d'amine tertiaire; (iv) oxydation d'un stéroïde de formule II ou IIa par le permanganate de triphénylméthylphosphonium; (v) oxydation d'un stéroide de formule II ou IIa avec un mélange d'acide acétique,d'iode et d'iodate de potassium, suivie de traitement par l'acétate de potassium et l'hydroxyde de sodium; (vi) oxydation d'un stéroide de formule II ou IIa avec un mélange d'iode et d'acétate d'argent, suivie de traitement par l'hydroxyde de potassium; (vii) oxydation d'un stéroide de formule II ou IIa par un mélange d'acétate de thallium (III) et d'acide acétique, suivie de traitement par l'hydroxyde de potassium; et (viii) oxydation d'un stéroide de formule II ou IIa avec 0,2 à 5 % de tétroxyde d'osmium en présence d'acétate de tétraéthyl- ammonium et d'hydroperoxyde de t-butyle. 2.74037 Le stérolide résultant répond à la formule R -- 0 0 il Il C-- C -OR1 - --OR 1l N. "OH XI R3 ou 0O R8-C-O O O Il Il C- C-OR1 J O ". OH XIa I R3 Les produits de formule I dans laquelle R6 est l'hydro- gène et R7 est un groupe acyle peuvent être préparés par acylation du 16,17-cis-diol correspondant de formule XI ou XIa avec un anhy- dride d'acide carboxylique de formule: (R'7C0)20 XII dans laquelle R'7 est un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle, en présence d'une base organique telle que la pyridine. Les produits de formule I dans laquelle R6 est un groupe acyle et et R7 est l'hydrogène peuvent être préparés dans un procédé en deux stades à partir du 1617-cis-diol de formule XI ou XIa. La réaction d'un 16,17-cisdiol de formule XI ou XIa avec orthoester de trialkyle de formule 2,74037 R9C(Oalkyl)3 XIII dans laquelle R9 est un groupe alkyle, aryle ou arylalkyleen pré- sence d'acide p-toluènesulfonique donne l'intermédiaire corres- pondant de formule 0 0 C- C ---OR -- R4 [ I,___R5.-j O- /0-alkyle - > t XIV O' ii R3 On peut traiter un intermédiaire de formule XIV avec le méthanol, l'acétate de sodium et l'acide acétique pour donner le stéroïde correspondant de formule O O Il Qs C-- C-OR I ,.- OH XV "s,S>ls R2 R3 Les stéroides de formule I qui contiennent le même groupe acyloxy en positions 119,16a et 17 peuvent être préparés par réaction du 16,17-cis-diol approprié de formule XI avec un anhydride d'acide carboxylique en présence d'acide p-toluènesulfonique. Les stéroides de formule I dans laquelle R6 et R7 sont des groupes acyle identiques ou différents, peuvent être préparés par réaction d'un stéroïde de formule XV avec un anhydride d'acide carboxylique de formule XII,en présence d'une base organique telle que la pyridine. - 7 A,'V307 Une autre voie pour la préparation d'un stéroide de l'invention dans lequel R1 est un groupe non tertiaire consiste dans la transestérification d'un autre produit de l'invention. La métho- doligie est la même que celle décrite ci-dessus pour la transestéri- fication d'un stéroïde de départ de formule II,!Ia ou VIII. Les stéroïdes produits par le procédé de l'invention sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une acti- vité glucocorticolde et anti-inflammatoire. On peut les utiliser par voie locale dans le traitement d'affectiors de la peau telles que der- matite, coup de soleil, neurodermatite, eczéma et prurit anogénital. Les composés obtenus par le procédé de l'invention peuvent être uti- lisés à des concentrations de 0,01 à 5,0 % en poids, de préférence 0,05 à 2,0 % en poids dans une crème ou lotion classique. Les stéroïdes préférés de l'invention sont ceux ayant un groupe llP-hydroxy et on apprécie plus particulièrement ceux ré- pondant à la formule développée O O C- -C--OR1 - O-R6 O-R XVI Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Exemple 1 9-fluoro-11f,16a,17-trilhydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-diène-21-oate de méthyle. A 75 ml d'acétone refroidie et agitée (qualité pour réactions) à O C, on ajoute simultanément les deux solutions suivantes à la même vitesse en i5 minutes: 1) Une solution de 1,16 g de 9-fluoro-11P-hydroxy-3,20- dioxopregna-1,4,16-triène-21-oate de méthyle dans 110 ml d'acétone (pour réactions) contenant 4 ml d'acide formique à 37 %; et 2) Une solution de 711 mg de permanganate de potassium dans un mélange de 97 ml d'acétone (pour réactions) et 10 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes à 0 C. On détruit l'excès de permanganate de potassium par quelques gouttes de peroxyde d'hydrogène à 30 %, on chauffe le mélange à 40 C et on filtre sur un auxiliaire de filtra- tion "HYFLO". On évapore le filtrat sous vide pour obtenir une gomme que l'on dissout dans le chloroforme et on chromatographie sur une colonne de 25 g de gel de silice. L'élution par le mélange acétate d'éthyle-chloroforme (1:9, 1:4 et 1:1) donne 785 mg du composé recher- ché impur. On le rince au chloroforme chaud et on filtre. On obtient 500 mg de solide qu'on recristallise dans le mélange chloroforme- méthanol pour obtenir 380 mg (30 %) d'un échantillon du composé recherché, homogène d'après chromatographie sur couche mince et de qualité analytique, F. 306-308 C,présentant les données spectrales conformes. Analyse élémentaire C % H % F % Calculé pour C22H2F07 Calculé pour C22H 27F7 62,55 6,44 4,50 Trouvé 62,47 6,65 4,43 Exemple 2 16a-acétoxy-9-fluoro-lle.17-dihydroxy-3.20-dioxopregna-l.4-diène- 21-oate de méthyle. On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 20 heures une solution de 650 mg de 9-fluoro-119,16a, 17-trihydroxy-3,20dioxopregna-l,4-diène-21-oate de méthyle (voir exemple 1) et 3 ml d'anhydride acétique dans 40 ml de pyridine. On évapore le solvant sous vide à la température ambiante et on dilue le résidu par le chloroforme. On lave la solution chloroformique par une solution d'acide chlorhydrique à 5 % et par l'eau. On sèche sur Na2SO4 anhydre et on évapore sous vide pour obtenir une mousse. On dissout celle-ci dans un mélange chloroforme-hexane (9:1) et on chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice. L'élu- tion par le mélange acétate d'éthyle chloroforme (1:9) donne 570 mg du composé recherché impur. La cristallisation dans le mélange acétone- hexane donne 450 mg d'un échantillon,homogène d'après chromatographie sur couche mince et de qualité analytique, F. 344-245 C (décomposition), présentant des données spectrales conformes. Analyse élémentaire C % H % F % Calculé pour C24H29F08 62,06 6,29 4,09 Trouvé 61,98 6,21 4,00 Exemple 3 9-fluoro-llp,16a,17-trihydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-diène-21-oate d'isopropyle. On chauffe au reflux pendant 3,0 heures une solution de 1,0 g de 9-fluoro-11,16a,17-trihydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-diène- 21-oate de méthyle dans 100 ml d'alcool isopropylique anhydre conte- nant 100 mg de cyanure de sodium. On élimine ensuite l'isopropanol par distillation sous vide et on lave le résidu par l'eau, on le sèche et on le recristallise pour obtenir le composé recherché. Exemple 4 11, 16a,17-triacétoxy-9-fluoro-3.20-dioxopregna-1,4-diène-21-oate de méthyle. On agite pendant 40 heures une suspension de 150 g de 9-fluoro-lip,16a,17trihydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-diène-21-oate de méthyle dans un mélange de 5,0 ml d'acide acétique cristallisable et 5,0 ml d'anhydride acétique contenant 150 mg d'acide p-toluène- sulfonique hydraté. On ajoute 300 mg d'acétate de sodium et on évapore la solution sous vide. On dilue le résidu par l'eau, on extrait par le chloroforme et on lave l'extrait chloroformique par l'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore jusqu'à un solide. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 164 mg de composé recherché) F. 317-319 C (décomposition, la coloration commcence à partir d'envi- ron 280 C). Exemple 5 17-acétoxy-9-fluoro-ll 16a-dihydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-diène- 21-oate de méthyle. A) 2'-éthoxy-9-fluoro-llp-hydroxy-2'-méthyl-3 20-dioxopregna-l14-diéno- [16a.17d]-l13-dioxolanne-21-oate de méthyle. On chauffe dans un bain à 130 C pendant 5-6 heures une solution de 1,0 g de 9-fluoro-llp,16a,17-trihydroxy-3,20-dioxopregna- 1,4-diène-21-oate de méthyle dans 30 ml de diméthylformamide contenant 3,0 ml d'orthoacétate de triéthyle et 30 mg d'acide p-toluènesulfo- nique hydrate. On ajoute 0,2 ml de pyridine, on verse le mélange dans l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chlo- rofomnique par l'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore pour obtenir le composé recherché. B) 17-acétoxy-9-fluoro-lll6a-dihvdroxy-3,20-dioxopregna-l,4-diène- 21-oate de méthyle. On chauffe au reflux pendant plusieurs heures une solu- tion de 1,0 g de 2'-méthoxy-9-fluoro-11l-hydroxy-2'-méthyl-3,20-dioxo- pregna-1,4-diéno-D6a,17-d]-1,3-dioxolanne-21-oate de méthyle dans 30 ml de méthanol contenant 0,3 ml d'acétate de sodium O,lN et 2,5 ml d'acide acétique O,lN jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince montre la disparition du stérolde de départ. On évapore ensuite le méthanol sous vide, on lave le résidu par l'eau et on le sèche. On le dissout ensuite dans le chloroforme et on chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le composé recherché. Exemple 6 16a 17-diacétoxy-9-fluoro-lfl-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-diène- 21-oate de méthyle. On acétyle par l'anhydride acétique dans la pyridine pendant 3,0 heures une solution de 1,0 g de 17-acétoxy-9-fluoro-11, 16a-dihydroxy-3,20dioxopregna-l,4-diène-21-oate de méthyle. On verse la solution dans un excès d'acide chlorhydrique à 20 % et on extrait par le chloroforme. On lave la solution chloroformique par une solution diluée de bicarbonate de sodium et par l'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore pour obtenir le composé recherché. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I ONS 1. Nouveaux stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 0 0 Il Il C - C-OR R4 - --R6 / - ".^,>O-R 2J O' alkyl-C-O- et R5 est l'hydrogène ou R4 et R5 pris ensemble repré- sentent un atome-d'oxygène; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène 0 0 0 O O O ou un groupe alkyl-C-, aryl-C-ou arylalkyl-C- dans lesquels les termes alkyle et alcoxy désignent des groupes en C1-C6 et le terme aryle désigne le groupe phényle ou un phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes alkyle ou alcoxy, et leurs dérivés 1,2-déshydro. 2. Stéroides selon la revendication 1, caractérisésen ce que R6 et R7 sont chacun l'hydrogène. 3. Stéroides selon la revendication 1, caractérisés en 0 0 ce que R6 est l'hydrogène et R7 est un groupe alkyl-Cy aryl-C- ou arylalkyl-C- arylalkyl-C- 4. Stéroides selon la revendication 1, caractérisés en ce 0 0 O II I! I! que R6 est un groupe alkyl-C-, aryl-C- ou arylalkyl-C- et R7 est l'hydrogène. 5. Stérodides selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale O O Il i! C- C --OR1 HO O --- 0 R6 -\_J - O-R7 0' et leurs dérivés 1,2-déshydro. 6. Stéroide selon la revendication 5, caractérisé en ce que R6 et R7 sont chacun l'hydrogène. 7. Stéroide selon la revendication 5, caractérisé en ce O O II I! que R6 est l'hydrogène et R7 est un groupe alkyl-C-, aryl-C- ou I arylalkyl-C-. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 9-fluoro-llP,16a,17-trihydroxy-3,20-dioxopregna- 1,4-diène-21-oate de méthyle. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 16a-acétoxy-9-fluoro-ll1,17-dihydroxy-3,20-dioxo- pregna-l,4-diène-21-oate de méthyle. 10. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme anti- inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils comportent comme ingrédient actif au moins un stéroide selon la revendication 1. 11. Médicaments selon la revendication 10, caractérisés en ce qu'ils sont présentés en crèmes ou lotions dosées à 0,01-5,0 % en poids d'ingrédient actif. 12. Médicaments selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils sont présentés en crèmes ou lotions dosées à 0,05-2,0 % en poids d'ingrédient actif.