FR 2486078 A1 19820108 FR 8014967 A 19800704 La présente invention concerne de nouveaux esters de l'acide cyclopropane carboxylique, leur procédé de préparation, et leur application à la lutte contre les parasites. L'invention a pour objet sous toutes leurs formes iso- mères possibles, les composés de formule (I): R A CO y1X>(z I A (Z)(1 n dans laquelle, - ou bien A représente un radical H C CH 3 Z2 dans lequel - ou bien Z1 et Z2 représentent chacun un radical méthyle, - ou bien Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représen- te un radical R R 1 3 dans lequel R3représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical - 1 - -2- dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - ou bien A représente un radical H3 H3 OC_ (T)m dans lequel T, en position quelconque sur le noyau benz6ni- que, représente un atome d'halogène, un radical alcoyle ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical CF3, m représentant le nombre 0, 1 ou 2 R représente de l'hydrogène, un groupement cyano ou un groupement éthynyle, Y représente de l'oxygène ou du sou- fre, Z représente un radical alcoyle, alcoxyle, alcoylthio ou alcoylsulfonyle linéaires, ramifiés ou cycliques renfer- mant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical 3,4-méthylène dioxyle ou un atome de chlore, de fluor ou de brome, n re- présente la valeur 0, 1 ou 2, ainsi que les mélanges des divers isomères. Les composés de formule (I) peuvent exister sous dif- férentes formes isomères et l'invention a pour objet ces différents isomères ainsi que leur mélange. - Lorsque R3 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome. Lorque R1 et R2 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle ou propyle. Lorsque R1 et R2 forment ensemble un radical cyclo- alcoyle, il s'agit de préférence du radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Lorsque T représente. un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore. Lorsque T représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle ou propyle. Lorsque T représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Lorsque T représente un radiai a1 o u- titué par un ou plusieurs atomes dl halogèle i - u p 2frence du radical -OCHF2. Lorsque Z représente un radical alcoyle, il s'agit du radical alcoyle à chaine droite, ou ramifié, ou du groupe cycloalcoyle de 3 ou 4 atomes de carbone, tels que par exemple, les groupes méthyle éthyl, propy", buty-, isopropy1, isobuty3, terbutye, cyclopropyleou cyclobutyle. Lorsque Z représente un radical alcoxyle, alcoylthio ou alcoylsulfonyle, il s'agit de préférence d'un radical dé- rivé des radicaux alcoyle mentionnés ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels Y représente de l'oxy- gène, ceux pour lesquels n représente le nombre 0, ainsi que ceux pour lesquels R représente le groupement-C - N. Parmi les composés de l'invention, on peut citer no- tamment les composés de formule (I) dans laquelle A repré- sente un radical H3C CH3 H dans lequel Z1 et Z2 conservent leur signification-précédente, et tout particulièrement les composés [ pour les- quels la copule cyclopropanique a la configuration 1R cis ou 1R trans. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels A représente le radical CH3 - 3 - ceux pour lesAul A reprsnenta le radical ainsi que ceux pour lesquels A représente le radical CH3 C - CH3 L'invention a également tout particulièrement pour objet les composés de formule (1) pour lesquels A représente le radical H3C H3 C L'invention a naturellement tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Les composés de formule (1) présentent d'intéres- santes propriétés qui permettent leur utilisation dans la lutte contre les parasites; il peut s'agir par exemple de la lutte contre les parasites des végétaux et des animaux à sang chaud. C'est ainsi que l'on peut utiliser les produits de l'invention pour lutter contre les insectes, les nématodes et les acariens parasites des végétaux et des animaux. L'invention a donc pour objet l'application des com- posés de formule (I) tels que définis précédemment à la lutte contre les parasites des végétaux, les parasites domestiques, et les parasites des animaux à sang chaud. Les produits de formule (I)' peuvent donc être utili- sés notamment pour lutter contre les insectes dans le domaine agricole, pour lutter par exemple contre les pucerons, les larves de lépidoptères et les coléoptères. Ils sont utilisés à des doses comprises entre 10 g et 300 g de matière active à l'hectare. Les produits de formule (1) peuvent également être utilisés pour lutter contre les insectes dans le domaine domestique, pour lutter notamment contre les mouches, les moustiques et les blattes. Les produits de formule (I) peuvent aussi être uti- lisés pour lutter contre les acariens et les nématodes para- sites des végétaux. Les composés de formule (I) peuvent encore être uti- lisés pour lutter contre les acariens parasites des animaux, pour lutter par exemple contre les tiques et notamment les tiques de l'espèce Boophilus, ceux de l'espèce Hyalomnia, ceux de l'espèce Amblyomnia et ceux de l'espèce Rhipicepha- lus, ou pour lutter contre toutes sortes de gales et notam- ment la gale sarcoptique, la gale psoroptique et la gale chorioptique. L'invention a donc également pour objet les composi- tions destinées à la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud, les parasites domestiques et les parasites des végétaux, caractérisées en ce qu'elles renferment au moins l'un des produits définis ci-dessus. L'invention a notamment pour objet les compositions insecticides renfermant comme principe actif au moins l'un des produits définis ci-dessus. Les compositians de l'invention sont préparées selon les procédés usuels de l'industrie agrochimique, ou de l'in- dustrie vétérinaire ou de l'industrie-des produits destinés à la nutrition animale. Dans les compositions destinées à l'usage agrochimi- que et domestique la ou les matières actives peuvent être additionnées éventuellement d'un ou plusieurs autres agents pesticides. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, granulés, suspensions, émulsions, solutions, so- lutions pour aérosols, bandes combustibles, appàts ou autres préparations employées classiquement pour l'utilisation de ce genre de composés. Outre le principe actif, ces compositions contiennent j - 5 - en général, un véhicule et/ou un agent tensio-actif, non ionique, assurant, en outre, une dispersion uniforme des substances constitutives du mélange. Le véhicule utilisé peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydro- carbures ou autres solvants organiques, une huile minérale, animale ou végétale, une poudre tel que le talc, les argi- les, les silicates, le Xieselguhr ou un solide combustible, tel que la poudre de tabu (ou marc de pyréthre). Les compositions insecticides selon l'invention contiennent de préférence de 0,005% à 10% en poids de mati- ère active. Comme les compositions insecticides selon l'invention, les compositions acaricides et nématicides peuvent être ad- ditionnées éventuellement d'un ou plusieurs autres agents pesticides. Les compositions acaricides et nématicides peu- vent se présenter notamment sous forme de poudre, granulés, suspensions, émulsions; solutions. Pour l'usage acaricide, on utilise de préférence des poudres mouillables, pour pulvérisation foliaire contenant de 1 à 80 pour cent ou des liquides pour pulvérisation foli- aire contenant de 1 à 500 g/l de principe actif. On peut éga- lement employer des poudres pour poudrage foliaire contenant de 0,05 à 3 pour cent de matière active. Pour l'usage nématicide on utilise de préférence des liquides pour traitement des sols contenant de 300 à 500 g/l de principe actif. Les composés acaricides et nématicides selon l'inven- tion sont utilisés de préférence à des doses comprises entre 1 et 100 g de matière active à l'hectare. Pour exalter l'activité biologique des produits de l'invention on peut les additionner à des synergistes clas- siques utilisés en pareil cas tel que le 1-(2,5,8-trioxado- decyl) 2-propyl 4,5-méthylènedioxy benzène (ou butoxyde de pipéronyle) ou la N-(2-éthyl heptyl) bicyclo/2,2-1/-5-heptène- 2,3-dicarboximide, ou la piperonyl-bis-2-(2'-n-butoxy ethoxy) éthylacétal (ou tropital). Lorsqu'il s'agit de lutter contre les acariens para- sites des animaux, on incorporetrès souvent les produits de l'invention dans des compositions alimentaires en association avec un mélange nutritif adapté à l'alimentation animale. Le - 6 - 7 2486078 mélange nutritiel peut varier selon l'epèce animale, il peut renfermer des céréales, des sucre et 3 graîis, des tourteaux de soja, d'arachide et de tournesol, des farines d'origine animale, par exemple des farines de poissons, des acides aminés de synthèse, des sels minéraux, des vitamines et des antioxydants. L'invention a donc pour objet les compositions ali- mentaires définies ci-dessus. Les composés de formule (1) présentent une excellente tolérance générale, et l'invention a donc également pour ob- jet les produits de formule (I), à titre de médicaments, pour lutter notamment contre les affections crées par les tiques et les gales. Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire. Les médicaments de l'invention sont notamment utili- sés en médecine humaine pour lutter contre les poux à titre préventif ou curatif et pour lutter contre la gale. Les médicaments de l'invention peuvent être adminis- très par voie externe, par vaporisation, par bain ou badi- geonnage. Les médicaments de l'invention à usage vétérinaire peuvent être également administrés par badigeonnage de l'épi- ne dorsale selon la méthode dite méthode "pour-on". Ils peu- vent être également administrés par voie digestive ou parenté- rale. L'invention a donc pour objet les compositions pharma- ceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis précédemment. On peut indiquer également que les produits de l'in- vention peuvent être utilisés comme biocides ou comme régula- teur de croissance. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des composés de formule (I)Jcaractérisé en ce que 351'on soumet un acide de formule (II) A C02H (II) dans laquelle A conserve sa signification précédente ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un alcool de formule (III) ge z.- 3 8 H dans laquelle R, Y, Z et n conservent leur signification prég cédente, puis sépare si désiré, par des moyens physique3 1 'isomère recherchë. Par dérivé fonctionnel d'acide on entend de préfé- rence un halogènure, par exeiplc1 un chlorure, ou un anhys-ridc. Pour préparer les composés de formule ()I on peut faire réagir l'acide de formule (I) avec l'alcool de for- mule (III) en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou de diisopropylcarbodiimide. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: (1R trans) 3-(cyclopent7zlidène méthyl) 22di - thyl cycloDrorane carboxylate de (RS) a-cyano (6-phko:y 2 pyridyl) méthyle. On ajoute dans une solution de 0,971 g d'acide (1R trans) 3(cyclopentylidène méthyl) 2,2-diméthyl cyclopropane carboxylique dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, 0,4 cm3 de pyridine, 1,031 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis 1,13g de (RS) a-hydroxy 6-phénoxy 2pyridine acéto nitrile. On maintient le mélange réactionnel obtenu sous agitation à 22 C pendant une heure trente. On filtre pour éliminer l'in- soluble. On lave le filtrat à l'eau, le sèche, et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 2,9 g de résidu que l'on chromatographie sur silice éluant-cyclohexane acétate d'éthyle (9-1). On obtient ainsi 718 mg du produit recherché. RMN CDl3 ppm. 1,17 - 1,18 - 1,23 - 1,29 H des méthyles du cyclopropyle, 1,45 - 1,54 - H en 1 du cyclopropane, 4,9 5 H éthylinique, 6,3 H du carbone portant le C. N 6,8 - 6,9 H en 3 et 5 de la pyridine, 7,6 - 7,9 H en 4 de la pyridine 7 à 7,6 les H aromatiques. - 9 2486078 - 9 - Exemple 2: Tétraméthyl cyclopropane carboxylate de (RS) a- cyano (6-yhénoxy 2-pyridyl) méthyle. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de l'acide tétraméthyl cyclopropane carboxylique et du (RS) a-hydroxy 6-phénoxy 2-pyridine acétonitrile, on obtient le produit re- cherché fondant à_68-70 C. RMN CDC13 Dom - 1,23-et 1,27 H des méthyles, - 6,27 H du carbone portant le CN, - 6,8 - 6,92 H en 3 et 5 de la pyridine, - 7,6 - 7,7 - 7,8 H en 4 de la pyridine, - 7 - 7,4 autres H aromatiques Exemple 3: (1R cis) 3/ZAE (dihydro 2-oxo 3(2H) thiénylidène) méthyl! 2,2-diméthyl cyclopropane carboxylate de R et de S a-cyano (6-phénoxy 2-pyridyl) méthyle. On ajoute à 270C 0,8 cm3 de pyridine et 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dans une solution renfermant 2,26 g d'acide (1R cis) 3-/AE(dihydro 2-oxo 3(2H) thiénylidène) méthyl/2,2-diméthyl cyclopropane carboxylique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 2,26 g de (RS) a-hydroxy 6-phénoxy 2-pyridine acétonitrile. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures. On filtre pour éliminer l'insoluble. On lave le filtrat étendu à 100 cm3 par addition de chlorure de méthylène avec de l'acide chlor- hydrique 0,5 N et avec de l'eau. On sèche, concentre et chromatographie le résidu obtenu en éluant par le mélange cyclohexane acétate d'éthyl (7-3). On obtient 3,9 g d'un produit que l'on chromatogra- phie sur silice (éluant benzène acétate et d'éthyle 97 - 3). On obtient ainsi séparément l'ester de la cyanhydrine R et celui de la cyanhydrine S. ISOMERE R RMN CDCL 3gPn. 1,3 et 1,35 H des méthyles en 2 du cyclopropane, 1,7 et 2,08 H des carbones en 1 et 3 du cyclopropane, 6,8 à 6,9 H du carbone éthylénique relié au carbone en 3 du cyclopropane, 2,83 à 3,42 H du groupement thiényle, 6,3 H du carbone portant le groupement CN, 7,6 à 7,8 H du carbone en 4 de la pyridine. - 10 - ISoERE S RMN CDCl 3m. 1,29 6,7 - 6,8 ou 6,8 à 7 2,83 à 3,5 6,3 7,6 à 8 ExemDle 4: H des méthyles en 2 du cyclopropane, H du carbone éthylénique relié au carbone en 3 du cyclopropane, H du carbone en 3 et 5 de la pyridine. H du H du H du (1R cis) groupement thiényle, carbone portant le groupement CN, carbone en 4 de la pyridine. 3-(cYclooentylidène méthyl) 2,2-diméthvl cyclopropane carboxylate de (RS) à-cyano (6-pnéno _ 2-,rdl) méthyle (appelé ci-après Produit B1) (1R trans) 3-/LIE(dihydro 2-oxo (2H) thiénylidêne) méthyl/ 2,2-diméthl c vcoiroorane carbox!i ue de (RS) a-cyan (6- phénoxy 2-pridyl) méthyle (aelé cl-après Produit B2) hSy 4-choro 1-éthX -y éthi1) e benzène acétate de (RS a- hydroxy 6-phénoxy 2-pyridine acétonitrile (appelé ci-après Produit Stéde A B3) : Préparation du chlorure d'acide. Les différents chlorurs d'acides ont été préparés par action du chlorure de thionyle au reflux de l'éther de pétrole (eb 40 - 700C) sur les acides correspondant. Stade B: estérification. Les différents- esters ont été préparés par action des différents chlorures d'acides sur l'alcool dans le benzène en présence de pyridine. Le tableau suivant indique les esters obtenus à partir des différents produits de départ. Produits de départ Esters obtenus acide (1R cis) 3-cyclopentylidène méthyl) 2,2-diméthylcyclopropane carboxylique. B1 acide (1R trans) 3-/dE (dihydro 2-oxo 3- (2H) thiénylidène) méthyl/ 2,2-diméthyl B2 cyclopropane carboxylique. acide (S) 4-chloro a (1-méthyl éthyl) benzène acétique. B3 %...... F - il - 2486078 ExemDle 5: Etude de l'effet létal du nom, de xemple i sur mouches domestiques. Les insectes testc sont de-.......... fe- melles âgées de 4 jours. On opère par application topique de 1 l de solution acétonique sur le thorax dorsal des insectes à l'aide du micro manipulateur d'Arnold. On utilise 50 indi- vidus par dose de traitement, et 8 doses différentes permettent le calcul de la DL 50. On effectue le contrâle de mortalité vingt-quatre heures après traitement. Les résultats obtenus exprimé en DL 50 au dose (en nano-_ grammes) nécessaire pour tuer 50% des insectes, est le suivant: DL 50 (en nanogramme) 5,9 par individu. Conclusion: sur le test utilisé, le produit présente une très bonne activité insecticide. Exemple 6: Etude de l'effet létal du composé de l'exemvle 1 * sur Eâilochna varivestrisColéoptère. Les insectes tests sont des larves du troisième stade larvaire. L'application topique est pratiquée dans les mêmes conditions que dans l'expérience précédente. On utilise 50 in- dividus par dose de traitement et 8 doses différentes permettent le calcul de la DL 50. Le contrôle de mortalité est effectué 48 heures après traitement. Exprimée en nanogramme celle-ci est de 3,0. Conclusion: Sur le test utilisé le produit présente une très bonne activité insecticide Exemple 1: Préparation d'un concentré émulsifiable.- On effectue un mélange homogène de: ProdGit de l'exemple 1................ ........... 1,5 g..DTD: Tween 80.............................. Topanol A............. 0,1 g Xylène *........* oe 78,4 g Exemple 8: Préparation d'une composition fumigènes Produit de l'exemple 1............ ............... 0,25 g Poudre de tabu................................... *.25 g Poudre de feuille de cèdre........................ 40 g Poudre de bois de pin..............................33,75 g Vert brillant..............DTD: ..................... 0,5 g p-nitrophénol...................... 0,5 g..DTD: Exem q EZPrépa ation d'un concentré usfiabr. On effectue un mélange homogène de: Produit de l'exemple I *..... o.... ooee 60 e..... 000 Butoxyde de pipéronyle.......*....................o : Tween 80....................................... TopanolA. * e 0 t............................ oe* e............ 1E IU C t * * e a e* e C e a e a e e *0 = * * * C e a a * e o * u O o C C * o a * e o * o s o On mélange intimemenit: Produit de l'exemple 1.......................... Butoxyde de pipéronyle............................. Topanol A..........................*............ Xylène............................................. 98.1 g 0,015 g :J 1 a 0,5 g 01O g 99,85 g 99, 385 g _ -3) -13 - 2486078 REVENDICATIONS 1) - Sous toutes leurs formes isomères possibles, les compo- sés de formule (I): R A C02- (Z) () dans laquelle, - ou bien A représente un radical H3C CH' z1 Z2 dans lequel - ou bien Z1 et Z2 représentent chacun un radical méthyle, - ou bien Z1 représente un atome d'hydrogène et Z2 représen- te un radical Rj ÉR3 R2 dans lequel R3représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical - 14 - dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - ou bien A représente un radical H3 H3 g dans lequel T, en position quelconque sur le noyau benzéni- que, représente un atome d'halogène, un radical alcoyle ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical CF3, m représentant le nombre 0, 1 ou 2, R représente de l'hydrogène, un groupement cyano ou un groupement éthynyle, Y représente de l'oxygène ou du sou- fre, Z représente un radical alcoyle, alcoxyle, alcoylthio ou alcoylsulfonyle linéaires, ramifies ou cycliques renfer- mant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical 3,4-méthylène dioxyle ou un atome de chlore, de fluor ou de brome, n re- présente la valeur 0, 1 ou 2, ainsi que les mélanges des divers isomères. 2) - Les composés de formule (I) tels que définis à la re- vendication 1, pour lesquels Y représente de l'oxygène. 3) - Les composés de formule (I) tels que définis à la re- vendication 1 ou 2 pour lesquels n représente le nombre 0. 4) - Les composes de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R repré- sente le groupement C - N 5) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que A représente un radical n ne A - t - 15- Cqou(ro H3Z \% H3 32 3 z1i dans lequel Z1 et Z2 conservant leur significatic précédente. 6) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 5 pour lesquels la copule cyclopropanique a la confi- guration 1R cis ou 1R trans. 7) - Les composés de formule (1) tels que définis à la reven- dication 5 ou-6 pour lesquels A représente le radical H CH 8) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 5 ou 6ypour lesquels A représente le radical H3C CH 9) - Les composés de formule (I), tels que définis à la re- vendication 5 ou 6 pour lesquels A représente le radical ) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1j pour lesquels A représente le radical 2486O 8 H3C C. 11) - Application des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 à la lutte controe les parasites des végétaux, les parasites domestiaues et les 52parasites des animaux à sang chaud. 12) - Les compositions destinées à la lutte contre les parasi- tes des végétaux, les parasites domestiques et les parasites des animaux à sang chaud, caractérisées en ce qu'elles renfer- ment au moins l'un des produits définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13) - Les compositions insecticides renfermant comme principe actif au moins l'un des produits définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 14) - Les compositions destinées à l'alimentation animale, renfermant comme principe actif au moins l'un des produits définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. ) - A titre de médicament, les composés définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 10. 16) - Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10, carac- térisé en ce que l'on soumet un acide de formule (II): A C02 H (II) dans laquelle A concerve sa signification précédente, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un alcool de formule (III): R r i -X -N è HO - (III) - 17 - 2486078 dans laquelle R, Y, Z et n conservent leur signification précédente, puis sépare, si désiré par des moyens physiques l'isomère recherché.