FR 2475552 A1 19810814 FR 8101219 A 19810123 La présente invention concerne des dérivés de la rifamycine S et de la rifamycine SV, leurs procédés de pré- paration, ainsi que des compositions pharmaceutiques coi- tenant ces dérivés. La présente invention concerne des composés de la rifamycine répondant à la formule générale I: CH CH3 HO HOH O O o /,JO H I E0 1 1 C3 R2 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un grou- pe acétyle et RI représente un groupe alkyle à chaîne li- néaire ou ramifiée contenant I à 7 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, tandis que R2 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, un groupe chlo- ralkyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcé- nyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe cycloal- kyle contenant 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, un groupe cycloalkylalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau, un groupe phényle ou un groupe bornyle, un groupe aralkyle non substitué contenant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène dans le grou- pe aryle, ou encore R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représentent une fraction cyclique non substituée contenant 5 à 8 atomes de carbone, 24'5552 une fraction sycliaue contenant 5 à 8 atomes de carbone et substituée par un ou deux groupes méthyle, un groupe 4-alkyl-1-pipérazinyle, un groupe morpholino ou un groupe 1, 2, 3, 4-tétrahydro-isôquinolinyle. La présente invention concerne également des - composés répondant à la formule générale II: CH CH HOH 3 3 3 ' y( HSÂk O i H3C0 a i r0CH Hf ç 3 H (II) N I cii o 1'fl3R2 dans laquelle Y, RI et R2 ont les significations définies ci-dessus. Ces composés de formule générale II sont des produits d'oxydation des composés répondant à la formule générale I. Les composés de rifamycine suivant l'invention exercent une activité antibactérienne contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, ainsi que contre la bac- térie Nycobacterium Tuberculosis. Les composés de formule générale I sont des solides de couleur jaune orange, tan- dis que ceux de formule générale II sont des solides de -couleur verte. Ils sont généralement solubles dans la plu- part des solvants organiques, tels que les solvants chlorés, les alcools et les esters et ils sont partiellement solu- bles dans les hydrocarbures aromatiques. Les composés de formule générale I sont généralement solubles dans des so- lutions aqueuses ayant un pH se situant entre 7 et 8, tan- dis que les composés de formule générale II sont pratique- ment insolubles dans l'eau. On peut préparer les composés de formule géné- -rale I par un procédé consistant à faire réagir une 3- amino-4-déoxo-4-imino-rifamycine S de formule générale III CH3 CH3 yo H3C [ H O (I0IH CH3 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un grou- pe acétyle, en présence d'une amine tertiaire et d'un sol- vant aprotique, avec un chlorure de chloroformiminium de formule générale IV: R HC01 - Ci- (IV) s dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies ci- dessus. Ce procédé entre dans le cadre de l'invention. Les composés de formule générale III sont décrits dans le brevet britannique n0 1.534.075. Les composés de formule générale IV sont décrits dans le brevet britannique n0 1.293.590. Les composés de rifamycine suivant l'inven- tion peuvent être mélangés avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable pour former une composition pharmaceutique entrant dans le cadre de l'invention. Qu'ils soient considérés individuellement ou qu'ils interviennent dans une composition de ce type, ces composés peuvent être formulés pour être administrés sous des formes de dosage unitaire classiques. Il est à noter que, dans les exemples ci-après, -4 - les atomes de carbone des spectres de résonance magnétique protonique sont numérotés conformément à la réglementation de l"'IUPACO" (International Union of Pure and Applied Phy- sics). La présente invention sera illustrée par les exem- ples suivants: EXEMPLE 1 3-amino-4-déoxy-4-amino-3,4-imidazolyl-(3'H)- [2'-(N-pipéri- dyl)j -rifamycine SV On dissout 8 g de 3-amino-4-déoxo-4-imino-rifa- mycine S dans 100 ml de dichlorométhane; on a-joute 7 ml de triéthylamine et on refroidit la solution à -40 C. On ajoute goutte à goutte une solution de 8 g de chilorure de chloro- pipéridylformiminium dans 50 ml de dichlorométhane et on maintient la température à -40 C pendant 60 minutes. On chauffe modérément la solution à la température ambiante, on la lave avec de l'acide acétique dilué, puis avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre la solution à 30 ml. On ajoute 10 nml d'éther de pétrole et on laisse cristalliser la solution. On obtient 0,6 g d'un composé de couleur orange et répondant à la for- mule générale I dans laquelle Y = COCE et NRIR2 = pipéri- dyle. Spectre de résonance magnétique protonique (CDO13) -0,35 6 [d, 0C3C(22)3]; 0,43 6 [d, 0CH3--C(20)]; 0,88 à [d, 0C3-0(16)]; 1,04 6- [d, C13C(18)]; 1,82 6 s, CHs3-C(2)]; 2,006 [s, 0CH3-C00-C(21)] 2,11 d[s, C1H C(12)]; 2,19 6 [s, 0CH -C(4)]; 3,04 1[s, 013-0]; 3,3-38 6 [m, C H2- 4,6-5,4 61m, C(21)H et C(24)H]; 6,0-6166 nm, C(13)11, C(14)H, C(15)H et C(25)H]; 8,90 6 [s,N(3')H]; 13,07 8 [s,C(5)OH et C(6)0H] Spectbmétrie de masse: 804 (M+). EXEMPLE 2 3-amino-4-déoxy-4-amino-3,4-imidazolyl-(3'1H)-2'-morpholino- rifamycine SV -5- On dissout 8 g de 3-amino-4-déoxo-4-imino-rifa- mycine S dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 10 ml de triéthylamine, on abaisse la température à o0C et on ajoute, par portions, 8 g de chlorure de chloromorpholino- formiminium. Après agitation pendant 60 minutes à 00 C et pen- dant 120 minutes à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte la solution à 600 ml d'eau contenant 15 ml d'acide acétique. Par filtration, on sépare le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau, puis on le dissout dans 500 ml d'éther diéthylique. On extrait la solution organi- que avec une solution tampon de phosphate à un pH de 7,5. Ensuite, on acidifie la phase aqueuse à un pH de 6 avec de l'acide acétique et on l'extrait avec du dichlorométha- ne. Après lavage avec de l'eau et séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre la solution de dichloromé. thane à 10 ml, puis on ajoute 30 ml d'éther de-pétrole. On obtient 0,45 g d'un produit brut que l'on purifie ensuite par chromatographie en colonne sur du gel de silice en éluant avec un mélange 96:4 de chloroforme et de méthanol. Rendement 0,4 g d'un composé de formule générale I dans laquelle Y = COCE3 et RIR2 = morpholino. Spectre de résonance magnétique protonique (CDCl03): -0,49 ô [d, CH -C(22) 3; 0,58 6 [d, CH -C(20)]; 0,87 6 [d, CH5-C(16)]; 1,01 6 [d, CH3-C(18)]; 1, 80 [s, CH 3-C(2); 2,00 6 [s, CH5-000-C(21)J; 2,10 6[s, CH3-C(12)J; 2,22 6 [s, CH3-O(4)]; ,03 6 Is, CH-0o; 3,2-4,1 [I, -*CH2 -CH2- È 3- N 4,6-5,4 [m, C(21)H et C(24)H]; 6,0-6,6 Èm, C(13)H, C(14)H, C(15)H et 0(25) HJ; 8,57 6 [s large, N(3')H; 12,27 et 15,60 d[s large, C(5)OH et C(6)0H]. Spectrométrie de masse: 806 (M+). EXEPLE 3 5-amino-4-déoxy-4-amino-53,4-imidazolyl-(53'H)t2'(héxahydro- IH-azépin-1-yl) rifamycine SV On dissout 8 g de 5-amino-4-déoxo-4-imino-rifa- mycine S dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 8,5 ml - 6- de triéthylamine et on abaisse la température à 0 C. On ajoute, par portions, 7 g de chlorure de chlorohexahydroazé- pinylformiminium et on agite la solution pendant 120 minu- tes à la température ambiante. On ajoute 300 ml de dichlo- rométhane, on lave la solution organique avec de l'acide acétique dilué, puis avec de l'eau et enfin, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant par évaporation et on purifie le produit brut par chromatogra- phie en colonne sur du gel de silice en éluant avec un mé- lange 99:1 de chloroforme et de méthanol. Rendement: 0,75 g d'un composé de formule générale I dans laquelle Y = COCH3 et NR1R2 = hexahydroazépinyle. Spectre de résonance magnétique protonique (0)Cl3): -0,24 6 [d, CH3-C(22). ; 0,43{ d, CH3-C(20)J; 0,85 [d, CH 3-0(16)_; 1,036[d, CH 3-C(18); 1,836 [s, oHn-0(2) 3; 1,99 [s, CH3-C000-C(21)]; 2,13 6s, CH3-C(12)]; 2,206[s,CH -C(4)]; 3,06 ô[s, CH -0] 3,3-3,8 ô Em, -NNOHi2]; 4,825 [d large, 0(21)H]; 5,35 6 [dd, C(24)H 3; 6,0-6,5 6I [m, C(13.)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H]; 8, 436[s, N(3')H]; 11,70 et 12,-97 [s s large, C(5)OH et C (6)0 H-] Spectmétrie de masse 818 (I+). EXE, PIE 4 5-amino-4-déoxy-4-amino-3,4-imidazolyl-(53'H)-2 '-NI-diméthyl- aminorifamycine SV On dissout 8 g de 3-amino-4-déoxo-4-imino-rifamy- cine S dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 8 ml de triéthylamine et on abaisse la température à 0 C. On ajoute, par portions, 5,5 g de chlorure de chlorodiméthylformiminium et on agite la solution pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute 100 ml de dichlorométhane, on lave la solution organique avec de l'acide acétique dilué, puis avec de l'eau et enfin, on la sèche sur du sulfate de sodium an]hydre. Après filtration, on ajoute 100 ml d'éther de pé- trole, on sépare le précipité par filtration et on évapore le solvant. On purifie le produit brut ainsi obtenu par - 7 - chromatographie en colonne sur du gel de silice en éluant avec un mélange 95:5 de chloroforme et de méthanol. Ren- dement: I g d'un composé répondant à la formule générale I dans laquelle Y = COCH3 et R1=R2=CH3. Spectre de résonance magnétique protonique (CDCi): -0,35 6 [d, CH 3-C(22)] ; 0,396 [d, CH3-C(20)3; 0,86 6 [d, CH3-C(16)3; 1,036 Ed, CH3-C(18); 1,80 6 [s, CH3-C(2)3; 1,976 [s, CH3-00C0-C(21)]; 2,08 6 [s, CH3-C(12; 2,196 Es, CH3-C(4)]; 3,04 6 Es, CH3-03; 3,216 [s,N(CH3)2]; 4,6-5,56Fm, C(21)H et C(24)HJ; 6,0-6,7 6 [mI, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H J; 8,53 6 [s large, N(3')H]; 12,00 et 13,23 6 [s large, C(5)0H et C(6)0HJ. Specmmétrie de masse: 764 (M+). EXEnMPLE 5 3-amino-4-déoxy-4-amino-3,4-imidazolyl-(3'H)- [2'-(N-pyrro- lidinyl)] rifamycine SV On dissout 8-g de 3-amino-4-déoxo-4-imino-rifa- mycine S dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute, par portions, 10 ml de triéthylamine et 7,5 g de chlorure de chloropyrrolidinylformiminium, on laisse s'élever la tem- pérature jusqu'à 40 0C et on agite la solution pendant minutes. On ajoute 100 ml de chloroforme, on lave la solution avec de l'acide acétique dilué, puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium ahydre, puis on la concentre à 30 ml. On ajoute 10 ml d'éther de pétrole et on laisse cristalliser la solution pendant 3 heures à 0 C. On obtient 3,5 g d'un composé de couleur orange répondant à la formule générale I dans laquelle Y = COCH3 et NR1R2 = pyrrolidyle. Spectre de résonance magnétique protonique (CDC13): -0,28 6 [d, CH3-C(22)] ; 0,406 [d, CH3-C(20)]; 0,85 6 [d, CH3-C(16)]; 1,03 6 [0C3-C(18) 3; 1,79 6 rs, CH3-C(2)]; 1,956,- CH3-COO-C(21)]; 2,06 6 Es, CH3-C(12)]; 2,176 [s, CH3-C(4)]; 3,03 6 Es, CH30-C(23)]; 3,566 m, 2 CH2-N.; -8- 4,7-5,5 [m,C(21) H et C(24)H]; 5,9-6,68[m, C(13)H, C(14)H, C(15)H et 0(25)H 1; 8,48 6 [s, lm-C- J; I o 12,0 et 13,29 6.[s, C(5)0H et C(6)0H1]. Spectmmétrie de masse 790 (M+). EXEMPLE 6 3-amino-4-déoxy-4-amino-3,4-imidazolyl-(3'H)-[2'-N-(4-mé- thylpipérazinyl)] rifamycine SV On dissout 8 g de 3-amino-4-déoxo-4-imino-rifa- mycine S dans 40 ml de tétrahydrofuranne. A une tempéra- ture de +5 C, on ajoute, par portions, 10 ml de-triéthyla- mine, puis 9,5 g de chlorure de 4-méthyl-chloropipérazi- nylformiminium. Après 0 minutes, on dilue le"mélange réac- tionnel avec 200 ml de chloroforme, on lave -la solution avec de l'acide acétique dilué, puis avec.de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, puis on l'évapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu brut dans 300 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave la solu- tion avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2 %. On lave la phase aqueuse avec de l'éther éthylique, on l'acidifie ià un pH de 3,5 avec de l'acide acétique, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de so- dium anhydre et on l 'évapore jusqu'à siccité. On cristal- lise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther de pé- trole. On obtient 2,2 g d'un composé de couleur rouge ré- pondant à la formule générale I dans laquelle Y = COCH3 et NR1R2 = 4-méthyl-pipérazinyle. Spectre de résonnance magnétique protonique (CDCl): - 0,5: - 0,25 6[d large, CH5-C(22)]; 0,416[d,CH3-C(20)]; 0,86 [d, 0113-0(16)]; 1,02 6 Cd, CH;-C18)]; 1,78 6&s, [àCH-C(2)]; 2,00 lss, CsH3-COO-C(21)] 2,08 6 [s, CH3C(12)]; 2,21 6 [s, CH 3-C(4)]; 2,38 6 Es, CH -N Spectrométrie de masse: 819 (M+). EXEMPLE 7 3-amino-4-déoxy-4-amino-3,4-imidazoiyl-(3'H)-2' -N-diiso- propylamino-rifamycine SV On dissout 8 g de 3-amino-4-déoxo-4-imino-rifa- mycine S dans 40 ml de tétrahydrofuranne. A une température de 0 0, on ajoute, par portions, 10 ml de triéthylamine, puis 7 g de chlorure de chlorodiisopropylformiminium. Après agitation pendant 20 minutes, on dilue le mélange réac- tionnel avec 100 ml de dichlorométhane, on le lave avec de l'acide acétique dilué, puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre & 50 ml. On ajoute 30 ml d'éther de pétrole et on laisse cristalliser la solution à +5 C. On obtient 2,7 g d'un composé de couleur rouge répondant à la formule générale I dans laquelle Y = COCH et R1=R2= CH:'c3 Spectre de résonance magnétique protonique (CDC13): -0,28 6 [d, CH3-C(22)]; 0,476[d, CH3-C(20)] ; 0,81 6 d, CH3-C(16)1; 1,026[d, CH -C(18)J; 1,5 [d (CH3)- -] 1,8 6,CH C(2)] (CH3)2-0 1,97 6, CEH3-000C-C(21)J]; 2,126 Es,CH -C(12)]; 2,15 6 Es, CH3-C(4)]; 3, 056[s,CH3-0-C(23)]; 4,7-5,46 6m, C(21)H et 0(24))H]; 6,0-6,4 6 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H et C(25)H; 8,57 6 [s, -NHI-C-J; 12,17 et 13, 57 6 [s, C(5)OH et C(6)OH]. Spectrométrie de masse: 820 (M+). On a procédé à des essais de détermination de l'activité in vitro des composés de rifamycine obtenus comme décrit dans les exemples 1 et 2, vis-à-vis de certains mi- cro-organismes gram-positifs et gram-négatifs, ainsi que vis-à-vis de la bactérie Mycobacterium tuberculosis (pro- cédé de dilution en série). Les résultats obtenus sont re- pris dans le tableau ci-après, dans lequel les chiffres sont les valeurs de la concentration inhibitrice minimale en mcg/ml. - 10 - TABTE.AU Micro-organismes Exemple 1 Exemple 2 Staphylococcus aureus 209 P 0,0025 0, 0045 Streptococcus faecalis 0,15 0,3 Staphylococcus aureus 209 P (résistant à la rifamycine) > 20 > 20 Escherichia coli B 10 10 Klebsiella pneumoniae 10 20 Escherichia coli Gin. 5 - 10 Escherichia coli O1 (résistant à la rifamycine) 200 Pseudomonas aeruginosa 5 10 Salmonella abortivoequina 2,5 O10 Mycobacterium tuberculosis H37Rv O,005 0,005 - 11 - REVENDICATIOITS 1- Dérivés de la rifamycine répondant à la for- mule: 013 C03 1Yo YO 3cXlou O 11 \ (H OI CH3 (N1) 3 o f i r I CH3 WNR1R2 dans laquelle Y représente -H ou -COCH3; R1 est choisi par- mi le groupe comprenant un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant I à 7 atomes de carbone et un grou- pe alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone; R2 est choisi parmi le groupe comprenant un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant I à 7 atomes de carbone, un groupe chloralkyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 3 ou 4 atonmes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, un groupe cycloalkylalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau, un groupe phényle, un groupe bor- nyle, un hydrocarbure arylalkyle non substitué contenant 7 ou 8 atomes de carbone, un hydrocarbure arylalkyle conte- nant 7 ou 8 atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène dans le groupe aryle; R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, peuvent égale- ment former une fraction cyclique non substituée contenant à 8 atomes de carbone, une fraction cyclique contenant 5 à 8 atomes de carbone,et substituée par un ou deux groupes méthyle, un groupe 4-alkylpipérazinyle, un groupe morpholino ou un groupe 1, 2, 3, 4-tétrahydroisoquinolinyle. 2- Dérivés oxydés des composés de formule (I) caractérisés en ce qu'il répondent à la formule: - 12 - CH Co Yo H3C H H3C CH5 O NII) 0 N - CÀ 0 - q iR2 0z dans laquelle Y, R1 et R2 ont les significations définies dans la revendication 1. 3- Procédé de préparation d'un dérivé de-rifa- mycine de formule (I) suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'on fait réagir un composé de formule.: CH CH CH3 o H3CÉ1 oH o Ci T-T C CE0 ' t TH os dans laquelle Y représente -H ou -COCH, en présence d'une amine tertiaire et d'un solvant aprotique, avec un chlorure de chloroformiminium de formule: 7R1 CHC1 N oi-Cl %R2 (Iv) dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies dans la revendication 1. - 15 - 4- Procédé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que l'amine tertiaire est la triéthylamine. - Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 3 et 4, caractérisé en ce que le solvant apro- tique est choisi parmi le groupe comprenant le tétrahydro- furanne et le dioxanne. 6- Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 3 et 4, caractérisé en ce que le solvant apro- tique est choisi parmi le groupe comprenant le-chlorure de méthylène, le benzène et le toluène. 7- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de rifamycine suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, ainsi qu'un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable pour ce dé- rivé. 8- Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de rifamycine suivant l'une des revendications 1 et 2, ou une composition pharmaceu- tique suivant la revendication 7, sous une forme de dosage unitaire.