FR 2476085 A1 19810821 FR 8015179 A 19800708 La présente invention concerne de nouveaux composés obtenus par culture de microorganismes appartenant à la souche Bacillus ci-après dénommés composés AI-77 et leurs sels ac- ceptables en pharmacie, qui sont utiles comme agents contre les ulcères. Les composés AI-77 selon l'invention sont représentés par les formules (I) et (II) OR1 o C-T1 OR3 l ORO1 NH>R4 (I) C=O Z OR1 0 t O OR3 O OH CONHR7 o X est NR6 ou O; Y est NHR5 ou se combine avec Z pour former une liaison pour lier C et C; Z estH ou se combine avec Y pour former une iaison pour lier C et C; R1, R3 et sont chacun H, R', -CH2R, ou -COR; R6 est H ou R; R7 est H, R ou CH2R; R est choisi dans le groupe consistant en un groupe aliphatique à chaîne droite ou ramifiée saturé ou insaturé de 1 à 17 atomes de carbone, un groupe aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe du type en cage de 7 à 10 atomes de carbone, un groupe aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe aroma- tique-aliphatique (quelquefois appelé également "arali- phatique") de 7 à 15 atomes de carbone, un hydrocarbure hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone, les hydrocarbures ci-dessus pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène, oxo, un carboxyle, un hydroxyle, un groupe aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe arômatique-aliphatique de 7 à 11 atomes de carbone, un alcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone, un thioalcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone, un carboalcoxyle de 1 à 6 atomes de carbone, un acyle de 1 à 5 atomes de carbone, un acyloxy de 2'à 6 atomes de carbone et un groupe hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone; R' est identique à R à l'exclusion des groupes o un carbone insaturé ou un carbone tertaire est directement lié à O ou N; R2 est H, ou se combine avec T1 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone; T1 est OH ous ombine avec R2 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone; R4 est H ou se combine avec T2p1ur former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone, et T2 est OH ou se cômbine avec R4 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone. - A la suite de recherches de nombreuses cultures de microrganismes à la recherche de nouveaux agents contre les ulcères, on a trouvé que quand la souche AI-77, nouvellement séparée du sol et identifiée comme appartenant à Bacillus pumilus, était mise en culture aérobie sur un milieu, une substance ayant une forte activité contre les ulcères s'aomuluait dans la culture. Par ailleurs, des études ont révélé que la substance comprenait sept composés, A, B, C, D, E, F et G qui seront décrits ci-après et qifcrment la base de la présente invention. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparai- tront plus clairement au cours de la description explicative qui va suivre faite en référence aux dessins schématiques annexés donnés uniquement à titre d'exemple illustrant plusieurs modes de réalisation de l'invention, et dans lesquels: - les figures 1 et 2 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé A; - les figures 3 et 4 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé B; - les figures 5 et 6 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé C; - les figures 7 et 8 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé D; - les figures 9 et 10 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé F; - les figures 11 et 12 sont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H et le spectre d'absorption infrarouge, respectivement, du composé G; et - la figure 13 est un spectre d'absorption infrarouge du composé E. Les nouveaux composés AI-77 selon l'invention sont représentés par les formules (I) et (II) ci-dessus; R est un alcoyle saturé à chaîne droite de I à 17 atomes de carbone comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, le n-butyle, le n-pentyle, le n- hexyle, le n-heptyle, le n-octyle, le n-undécyle, ou le n-heptadécyle; un groupe aliphatique saturé et ramifié de 3 à 17 atomes de carbone comme l'isopropyle, le 2-méthyl-propyle, le 2-méthylbutyle, le 2-propylpentyle, le 4-éthylheptyle, ou le 2,6,10- triméthyltétradécanyle; un alcoyle insaturé de 2 à 17 atomes de carbone comme le vinyle, l'allyl-1-propenyle, le 2-propényle, le 2-butenyle, le 1, 3-butadienyle. le 2-pentenyle, le 8-heptadécényle, le 2-méthylallyle, le 2,6-diméthyl-2,6-heptadiènyle, ou le 2-6,9-triméthyl- 2,6,9-tridécatriènyle; un aromatique de 6 à 10 atomes de carbone comme le phényle, le naphtyle ou l'azulényle; un groupe du type en cage de 7 à 10 atomes de carbone comme le norbornène, le norbornane, le camphre ou l'adamantoyle; un aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone comme le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle ou le cyclooctyle; un aromatique-aliphatique de 11 à 15 atomes de carbone comme le benzyle, le phénétyle, le 2-phénylpropyle, le naphtylméthyle, le naphtyléthyle, ou le 2,4-diméthyl-isopropyl-azulényle; un groupe hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone comme le furyle, le dihydrofuryle, le tétrahydrofuryle, le pyranyle, le dihydropyranyle, le thiényle, le tétrazolyle, le pyrrolyle, le pyrrolidinyle, le quinolyle, l'indolyle, l'indolinyle, le pipéridyle, le morphollnyle, le pyridyle, l'oxazolyle, l'oxazolidinyle, le thiazolyle ou le thiazolydinyle, o on préfère des groupes N-hétérocycliques ayant un atome d'azote tertiaire substitué par des atomes de carbone pardii les groupes N-hétérocycliques. Les groupes mentionnés ci-dessus peuvent avoir un ou plusieurs substituants.On peut citer, comme substituant, un halogène comme du chlore, du brome ou du fluore; oxo; un carboxyle; un hydroxyle; un aliphatique à chaîne droite ou.ramifiée, saturé ou insaturé de 1 à 5 atomes de carbone comme du méthyle, de l'éthyle, du propyle, du butyle, du pentyle, de l'isopropyle, du 3-méthylbutyle, de l'isobutylène, du propylène ou de l'acétylène; un aromatique de 6 à 10 atomesde carbone comme le phényle, le naphtyle, l'azulényle ou le tropoyle; un aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone comme le cyclopropyle, le -cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclo- heptyle, ou le cyclooctyle; un aromatique-aliphatique de 7 à 11 atomes de carbone comme le benzyle, le phénétyle, le 2-phénylpropyle, le naphtylméthyle ou le p-(3-méthyl)- butylphényle; un alcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone comme un méthoxy, un éthoxy, un pentoxy, un 3-méthylbutoxy ou un 3-méthyl-2-buténoxy; un thioalcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone comme un méthylthio, un éthylthio, un 3-méthylbu- tylthio ou un pentylthio; un carboalcoxyle de 1 à 6 atomes de carbone comme un méthoxycarbonyle, un pentoxy- carbonyle ou un isobutoxycarbonyle; un acyloxy de 2 à 6 atomes de carbone comme un acétyloxy, un propionyloxy, un pentanoyloxy, un hexanoyloxy, ou un crotonoyloxy; un acyle de 1 à 5 atomes de carbone comme l'acétyle, le propionyle, l'hexanoyle, ou le 3-méthylbutanoyle; et O10 un groupe hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone comme le furyle, le dihydrofuryle, le tétrahydrofuryle, le pyranyle, le dihydropyranyle, le thienyle, le tétrazolyle, le pyrrolyle, le pyrrolidinyle, le quinolyle, l'indolyle, l'indolinyle, un pipéridino, un morpholino, un pyridyle, un oxazolyle, un oxazolydinyle, un thiazolyle ou un thiazolydinyle. Les substituants préférés sur l'alcoyle à chaîne droite peuvent être pris parmi un groupe halogène, oxo, carboxy, alcoxy, thioalcoxy, carboalcoxy, acyloxy, monocyclique aliphatique, aromatique-aliphatique, aromatique et hétérocyclique. Les substituants préférés pour l'alcoyle ramifié sont un groupe halogène, alcoxy et thioalcoxy. Les substituants préférés pour l'aromatique sont l'alcoyle, l'alcoxy, le thioalcoxy, l'hydroxy, l'acyloxy et le carboalcoxy, et ces groupes sont également préférés comme substituants pour le groupe aromatique de l'aromatique-aliphatique. Les substituants préférés pour l'aliphatique monocyclique sont oxo, carboxyle, alcoyle, alcoxyle, carboalcoxyle et acyloxyle. Les substituants préférés pour le groupe hétérocyclique sont alcoyle, alcoxyle, acyle et carboxyle. Les composés AI-77 ci-dessus définis peuvent également être utilisés sous forme des sels acceptables en pharmacie, comme les sels de l'acide hydrohalogénique de l'acide phosphorique, de l'acide sulfurique, de l'acide oxalique, de l'acide maléique, et des acides sulfoniques et organiques comme l'acide dodécylsulfurique. On a trouvé que le nouveau composé selon l'inventinn était utile comme agent contre les ulcères, agent anti-inflammatoire, médicament abaissant le cholestérol, agent anti-arythmie, vasodilatateuretconmme intermédiaire pour cermédicament. Les composés AI-77 typiques peuvent être représentés par les formules qui suivent et peuvent être obtenus comme produits d'un procédé de fermentation: AI - 77 - A: H AI - 77 - B: OH AI - 77 -- C: H NHCOCH3 AI - 77 - D: OH n / 0 OR O 0 NHCOCH2 CH3 AI - 77 - F: H OH AI - 77 - G: OH Comme les composés A, B, C, D, F et G, le composé E est disponible sous forme d'un produit de fermentation et ses caractéristiques sont comme suit: Rf = 0,55 en chromatographie en couche mince sur du gel de silice (comme D 5714 de Merck & Co., Inc.) en utilisant de l'acétate d'éthyle comme système de développement; absorption UV maximum dans le méthanol = 246 nm et 314 nm caractéristiques d'absorption IR dans des tablettes de KBr = 1755 cm-1, 1645 cm-1, et 1540 cm-1. D'autres composés des formules (I) et (II) peuvent être dérivés des composés A à G ci-dessus décrits comme produit semi-synthétique. Les propriétés physicochimiques des composés A à G sont indiquées aux tableaux qui suivent. Le tableau 1 montre les données de spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR, le spectre de résonance magnétique nucléaire et autres caractéristiques du chlorhydrate du composé A. Ce composé est librement soluble dans l'eau, le méthanol, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, à peine soluble dans un alcool inférieur de 2 à 3 atomes de carbone et le dioxane, et sensiblement insoluble dans l'acétate d'éthyle, le chloroforme, l'éther, l'hexane et le benzène. Le composé est très labile à la chaleur et aux alcalis. Tableau 1 AI - 77 - A * HCL OH OH COOH NH2 1' Masse: masse FD (M+1)+=424 Formule moléculaire C20H27N307 * HC2 MeOH U.V. XmaHx 246nm (E = 5S77 103) Xmax: I.R. KBr 1674 cm 1, 1643 cm 1 vmax !H N.M.R. (dans CD OD (TMS)): [vodr FIG. 314nm (e=4, lxlO3) 1540 cm- 1, foirig 1.] 6 ppm et J (Hz) 0,92 (3H, d), Jl' ou2', 3= 6 0,96 (3H, d), Jl' ou2', 3≤ 6,5 1,14 " 270 (3H, m) 4,36 C1H, m) (suite) Hl' H- 2' H- 3' H- 4' H- 5' 1 1 6 ppm et J (Hz) 4,19 (1H, d) J8', 7' = 7 4,01 (1H, dd) J9, 16? 4 3,70 (1H, m) 2,4 ' 2,9 (2H, m) 4,70 (1H, m) 3, 04 CZH, m) 6,77 (1H, d) 6,85 (1H, d) 7,47 (1H dd) 7,74 d J = 7,82 d J = 8 (d&s d6 - DMSO) 9 (dansd6 - DMSO) 13C NMR(dans d6-DMSO): 6 Dpm 21,4 23,3 24,0 29s 0 32)1 39,0 3 bo 48,2 71,2 71)6 81,0 108,4 ,4 118,7 136,6 N.M.R: Résonance magnétique nucléaire T.M.S.: Groupe de mesure de transmission DMSO: Diméthylsulfoxyde H- 8' H- 9' H-10' H-l' H- 3 H- 4 H- 51 H- 7 H- 6 J5,6 J6,7 = 8 NH NH ,8 161,0 177)5 (91.TnS) ú'ú-=LZ49v 'Z9'O = 90ú 9V 'iZ7'O- = 5Z wV (úOL x 1y'7= 9) mU171f (úoL x SZ'9= 3) mu9i7Z 9f6 1804Zi) crOa : HOaN *a'O : xe .fl HOaO 'A' eaTeInogIom ainmioa essem e4oj: assex a l HOOD HO HO E-ZL-zIV ? neIqej es t-Iv ellenbwe uoles 'equBTqmue ejnj9dwe BI e emem %uemallenpes essed as euooel ep esúloap&qil to sTIeoIe xne eITqei %sa 9osodmoo np asnenbe uopnlos eun euqzueq el ae euexeq,il 'Jaeqq9,l 'emao$oJolqo el 'elXqip ae%,eo,1 suep elqnlosuT %uemalqTsues %a eueaJnoJpqui tlqgm eal 'ne, suep elqnTos %uemaJqtI %se 9sodmoo e* g 9sodmoo np sanbTsTaqoejeo ser Waz!pruanSpu. m eoueuos9J ap eaoeds el 'HI uoTdJosqeil 'Afn uoTdcLzosqui essem e p e@:oeds ep seguuop sel eaiuom z neelqe. el O1 ot S809z Z I.R. KBrx: 1660 cm-1, 1640 H N.M.R.(dansCDOD (TMS)): 1H N.-M. R. (dans CD 50D CTMS)): H- 1't H- 2' H- 31 H- 4' J H- 5' H- 8' H- 9' H-10' - H-l' H- 3 H- 4 H- 5 i H- 7 H- 6 -NH- cm 1, 1520 cm-1 (voir FIG. 4] (voir FIG. 3] 6 ppm Vt J (Hz) 0,90 (3H,d) 0,95 (3H,d) J1, =6 J 23' I5d1,1 ',U 2, 0 (3H, mI) 1,1 b 2,0 (3H, m) 4,30 3)62 2>55 (1H, m) (1H, d) (1H, dd) (1H, m) (2H, m) (1H, m) (2H, m) J8' 9' = 7 ig 1 = 4 J9', 10' 4 Jll 11" t = 16 6175 (1H, d) 6,81 (1H, d). J5,6, J6,7 = 8 7 42 8 107 (1H, dd) d J = 8(dans 6 - DMSO) (Suite) C N.M.R: 6 ppm dans d6 22,6 24,4 ,1 30,1 34 5 39 6 49,7 51,5 72,5 72,5 - DMSO 82,0 109, 1 116, 3 119,5 137,3 dans CD,3OD 141,7 21;3 40,0 161,9 2370 49,3 ,1 25,1 51,5 173,8 30,0 71X7 )7 32,4 73,0 81,8 108,5 116,0 118,8 ,4 162,3 ,2 174,0 136,8 174,0 Le tableau 5 montre les données de spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR, le spectre deésmance magntiue nucléaire et autres caractéristiques du composé C. Le composé est librement soluble dans les alcools inférieurs, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le dioxane, à peine soluble dans le chloroforme et l'acétate d'éthyle et sensiblement insoluble dans l'eau, l'éther, l'hexane et le benzène. Il est également aussi labile aux alcalis que AI-77-B. AI - 77 - C OH O 6-u 4 Tableau 3. OH 6' 7) "NH-. C ' O o 1' (Suite) Formule moléculaire C22H28N208 MeOH U.V.MLO Xmax KBr I.R. KBr * vmax 246 nm 314 nm 1765 cm-1, 1653 cm-1, 1535 cm-1 [voir Fisg 1H N.M.R. (dains d6 - DMSO (TMS)): [voir FIG. 5] 6 ppm et J (Hz) 0,82 (3H, d) J1' ou 2',3'= 7 0,82 (3H, d) J11ou 2',3'= 7 " 190 (3H, m) 4.18 4,61 4,32 2,23 2)90 4,66 2,9.0 6,81 6,18 7,85 8,36 (1H, m) (1H, d) (1H,) (1H, m) (1H, dd (1H, dd (1H, m) (2H, d) (1H, d) (1H, d) (1H, dd J81,9= 3 ) ) ) d d d s Juil >10t= 2 Jll, 11,,= 18 J4,3= 8 J5 ou 7,6= 8 i. 9 J5 ou7,6= J8, OH= 6 J= 8 J= 7 CH3CONH-Co10, 1,69 (3H, s) H- ' H- 28 H- 3' H- 4' H- 5' H- 8' H9' H-10 ' H-1l' ? H-11" H- 3 H- 4 H- 5 1 H- 7 H- 6 OH- C8, NH-C10, ' NH- 6' j OH- C8 Le tableau 4 montre les données de spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR, le spectre de résacnoemeagn tipeiiicaire et autres caractéristiques du composé D. Le composé est soluble dans les alcools inférieurs, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxane, le chloroforme et l'acétate d'éthyle est sensiblement insoluble dans l'eau, l'éther, l'hexane et le benzène. Il est également aussi labile aux alcalis que AI-77-B. Tableau 4. AI - 77 - D OH OH c=O Formule moléculaire: C23H30N208 U.V.MeOH: 246 nm, 314 nm Xmax I. R.KBr: 1790 cm1, 1645 cm-1, 1540 cm-1 max (voir Fig.8) 1H N.M.R. (dans d6DMS0 (TMS)): (voir Fig.7) (Suite) ppm et J (Hz) (3H, d) J1' ou 2', 3' = 7 (3H, d) J1' ou 2',3 = 7 1,90 (3H, m) (3H, m) H- 5' H- 8' H- 9' H-10 ' H-11 '1 H-11" H- 3 H- 4 H- 5 t H- 7 H- 6 OH-C8 ' NH-C10 't NH- 6') OH-C 8 CH3CH2CONH- CH3CH2CONH 4,18 4,28 4)6 4,32 2,23 2,90 4,66 2,90 6 77 6,81 6,18 7,85 8$36 ,74 1)94 0,88 (1H, m) (1H, d) (1H) (1H, m) (1H, dd) (1H dd) (1H, (2H, (1H, (1H, (1H, (2H, (3H, m) d) d) d) dd) d d d q) t) J8',9' = 3 Jll,,10, =2 Jl11,1,=18 Jll,,,10,=9 J4,3 = 8 J5 ou 7,6 = 8 J5 ou 7,6 = 9 J8 ',OH = 6 J= 8 J= 7 J= 8 H- 1' H-2' H- 3' H- 4' 0,82 0,82 1,0 l Le tableau 5 montre l'absorption UV et l'absorption IR du composé E. Le composé est librement soluble dans l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, à peine soluble dans les alcools inférieurs et le dioxane, et sensiblement insoluble dans l'eau, l'hexane et le benzène. Tableau 5 U. Vmax: 246 nm 314 nm max I.R.CHC13: 1790 cm-1, 1765 cm-1, 1730 cm1, Vmax 1680 cm-1, 1525 cm-1, (voir Fig. 13) Le tableau 6 montre le spectre de masse, l'absorption UV, l'absorption IR et la résonance magnétique nucléaire du composé F. Le composéest librement soluble dans l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylformamide, et le diméthylsulfoxyde, à peine soluble dans des alcools inférieurs et le dioxane et sensiblement insoluble dans l'eau, l'hexane et le benzène. Le composé est aussi labile vis-à-vis des alcalis que AI-77-B. Tableau 6 AI - 77 - F OH 0 6 j 6' OH C=0 1' Masse: forte masse M+ 389,1474 Formule moléculaireC20H23Nlo7 U.V. MemaOH 243 nm, 312 nm kmax: C, Ildioxane: AE327 = -0.31 bA303 = -0.47 à258=-4 I.R. MmeOH 1790 cm-1, 1755 cm:l, 1670 cm-1, 1535 cm- vmaxÀ [voir FIG. 10] 1H N.M.R.(dans d6- DMSO (TMS)): [voir. FIG. 9] (Suite) 6 (ppm) et J (Hz) 0,85 (3H, d) 4 18 4,40 6 24 4X68 2,97 (1H, (1H, (1H, (1H, (1H, (1H, (2H, 0191 (3H, d) m) dd) dd) dd) d) dd) d) J8,9' = 3 J9,,lo = 2 J10',ll' = 6 J81,-OH ' 6 J3, 4 = 8 6180 (2H, d) J5 6' 6, 1 5, 6' J6, 7 8 7,50 7 78 6 17 >75 (1H, dd) d d S JNH,5' = 1015 (Suite) H- ' H- 2' H- 3.'1 H- 4' H- 5' H- 8' H- 9' H-10' H-l' H- 3 H- 4 H- 5 H- 7 H- 6 NH OH-C8 ' OH-C8 1711 -, 1190 (3H, m) 3C NMR ( dans d6 - DMSO): 6 ppm 21,16 48,48 115156 154,73 23,24 70,81 118,76 161;09 24,02 80191 121787 169,10 29,07 84,26 136167 170,12 38,77 108,43 140X32 173;22 Le tableau 7 montre la formule moléculaire, l'absorption UV, l'absorption IR et autres caractéristiques du composé G. Le composé est librement soluble dans l'eau et légèrement soluble dans des solvants organiques. Il est relativement stable dans une solution aqueuse. AI - 77 - G Tableau 7 3H COOH N COOH TH2 (Suite) Formule moléculaire C20H30N209 KBr U. V. Xmax: KBr I.R. KBr * vmax 1H N.M.R.: 245 nm (sh) 300 nm 1650 cm 1, 1583 cm1 (voir FIG. 12] (voirFIG. 11] Toutes les valeurs mesurées des tableaux 1 à 7 sont avant correction. Les valeurs de Rf des composés A à G pour chromatographie en couche mince (TLC) sont indiquées au tableau 8 ci-dessous. Tableau 8 Analyses TLC de 1I-77-A, B, C, D, F, G et E plaque de développement: plaque de gel de silice (5714 de Merck & Co., Inc.) Système de développement: (1) éther: acétate d'éthyle = 7:3 v/v (2) acétate d'éthyle (3) chloroforme: méthanol=1:1v/v (4) n-butanol:acétone:eau=4:5:lvh Système de développement Composé A (1) aucune fI B C D E F (2) point de ment I. 0,09 0,47 0,22 0;26 0t48 0,55 G aucune point de pl ment *(migration du solvant = 1,00) (3) (4) place- 0 11 0,52 0,43 0127 0,85 0,94 0,85 0,94 0)85 0>94 0,92 0,96 Lace- 0,35 0)39 uolTnoq ue 5ú j.e2e Ie2ep naTlTm el Jns enb emem el e sa eTUOloo el ap oadsej uollTnoq ua Be2e ae2ep naTITm un ans anb naTlTm ao ans aouessToio ainaltTam aun e amSTUeiJOOTm el : soonl2 ap uoIlTnoq suep aeSe ue2e1p naTlTH (ú) eamzoj es au luam2Td unonv 'amWgo inelnoo OQ ap uT; ua 'ouelq sTnd aeToAT pioqe1a apTonlsuei4 B anbedo aJqTln2iarT ja alued aTUOIOo aun atio as IT sTo;anblanb Ia 'aieTIntJ luamalie.ug9 lse aTuoloo et : uoIlTnoq ua aege IeBeBp anbeTld ans aJnlnD (z) ealnoTllad ap sed amto; au Ia aPtqJnl. luamatelol. 5Z luamanbTeJd lueaTaep nçaTTm ael: uoTITno () : lueATns Tnb xnlTTTm SJoATP sel ans aouessTOiO el ap eanleN (e seanbTWoooOm 99eppTadoJd : snossap oz -To sagnbTpuT luos (091ú *oN DO&Y '990' *oN d 'HKl) Ll-IVy aqonos el ap seanb2olooXm s9q9aTdoid sel UOTIleagB oae uoOTleT2e snos eTldmoooe luammesnaSelueae sea aleTTaqo apue. z 2 ajnl.Tno aun semsue2Jo.xoOTm sTla ep aouessTOJo G1 el anod aTiessaopu aouelsqns alneeaq.nol.a a. enbTlonu epToe&l oaae iJoddea ua eouelsqns aun 'apToeoulme un euTmel.T el ap 'anbTueiouT lTes un 'auoqaeo ap eolnos aun 'alozep eonos eun lueuaeluoo naTlTm un ans Do07 z uolTAUa Bc aTqoge9 aenglno ue sTm luos seamsTueS.ooTm O0 seao '4uamenbTjTogds snl snTTTOeg ep L-Y 9sodmoo aet l.uesTnpoid somsTUeiJoOTm sealn nea LL-Ijv aqonos etl ep a.nl.Tno el inod 'snllToeg apsamsTueSJoaoTm sap eanql.Tno el ap anuuoo aouessTeuuoo el ans jesodea lnad uo esnlTToeg q lueuuaeT:edde Tnb LL-y asodmoo ael luesTnpoJd sea -sTueSioaoTm saelnesp ainqlTno el ap lueTosT&l ue:Tualqo1T luemaueTe9 nad uo smTem 'anllno ue uuoTIuem snsseap -To LL-Iv eqonos el lueleam ua ITnpoid 4uamasnaeelueAe l.a uoTlquaUTil uolas LL-y asodmoo neeanou un ç809Z1tZ (4) Milieu de gélatine: la gélatine se liquéfie graduellement. (5) Peptone eau: la croissance de microrganismes est légèrement inhibée et le milieu devient légèrement turbide. (6) Lait de tournesol: le microrganisme ne coagule ou ne peptonise pas le lait. On n'observe pas de changement du tournesol. (7) Milieu de pomme de terre: le microrganisme s'étale en une colonie tannée avec des petits plissements. Les propriétés morphologiques du microrganisme sur un milieu d'agar agar en bouillon de glucose sont telles que la cellule soit une tige courte de 0,5 à 0,9 x 0,5 à 2,0 p de dimension, avec Gram variable et forme des spores de forme elliptique à cylindrique, généralement placés au centre de la cellule et dont les côtés ne sont pas renflés de façon appréciable vers l'extérieur. b) Propriétés physiologiques. (1) Conditions optimales de croissance: pH 5 à 8, 27 à 35 C, aérobie. (2) Conditions de croissance: pH 5,0 à 10,0, 10 à 55 C. (3) Coloration Gram: variable. (4) Résistance aux acides: aucune. (5) Essai au rouge de méthyle: positif. (6) Réaction de Voges-Proskauer: positive. (7) Pas d'observation de formation d'indole. (8) Peu d'observation de formation de sulfure d'hydrogène. (9) Pas d'observation de formation d'ammoniac. (10)Pas d'observation de réduction de sel de nitrate. (11)La formation de catalase est active. (12)Liquéfie graduellement la gélatine. (13)N'hydrolyse pas l'amidon. (14)Utilise l'acide citrique. (15)Croit sur un milieu à 7% de NaCl. (16)Ne réduit pas le bleu de méthylène. (17)Ullise très légèrement l'urée. c) Utilisation des sources de carbone. Le microrganisme forme un acide en utilisant le fructose, le saccharose, le glucose et le mannitol. Il utilise légèrement le mannose et le tréhalose pour former un acide. Il n'utilise pas l'arabinose, le xylose, le galactose, le lactose, le maltose, le raffinose, le sorbitol, l'inositol, le glycérol, l't -méthylglycoside, l'inuline, la dextrine, l'amidon ou la cellulose. Aucune source de carbone ne produit un gaz détectable. Une comparaison des propriétés ci-dessus décrites avec Manual of Determinative Bacteriology de Bergey 7ème et 8ème éditions, montre que le microrganisme décrit présente ces propriétés généralement en accord avec celles de Bacillus pumilus malgre quelques différences (par exemple il ne forme pas d'acide à partir de l'arabinose ou du xylose, ou il ne peptonise ou ne coagule pas le lait). Par conséquent, le microrganisme a été identifié comme une souche appartenant à Bacillus pumilus, et on l'a appelé Bacillus pumilus AI-77 en l'absence d'une souche connue identique. Le microrganisme a été déposé à l'Institut de Recherches de Fermentation, Agence des Sciences Industrielles et de Technologie Japon, à FERM P n 4066, le 20 Mai 1977, et a également été déposé aux Etats-Unis d'Amérique en tant que ATCC n 31650 le 16 Juin 1980. Toutes les variantes naturelles et artificielles de Bacillus pumilus AI-77 qui ont la capacité de produire des composés AI-77 peuvent être utilisées dans la présente invention. La production des composés A à G par mise en culture etleur récupération de la culture sont accomplies avec des moyens spécifiques qui seront décrits ci-après. Quand des microrganismes produisant A à G sont mis en culture aérobie pendant uncerdEdn mps run milieu liquide contenant des sources nutritives requises par les microrganismes, les composés A à G s'accumulent dans la culture. Les composés sont récupérés de la culture avec des combinaisons de moyens de purification utilisant les propriétés physicochimiques des composés. Les sources nutritives utilisées dans la fermentation sont des sources de carbone, des sources d'azote, des sels inorganiques ainsi que des vitamines et des aminoacides (éventuels), et autres éléments nutritifs nécessaires pour la croissance du microrganisme utilisé. On peut citer, comme exemplesde source de carbone, le glucose, le saccharose, le fructose, le mannitol, un acide organique, la mélasse, l'amidon et la glycérine. On peut citer comme sources d'azote, la liqueur de trempage de mals, la farine de soja, des milieux pharmaceutiques, de l'extrait de levure, de l'extrait de viande, des hydrolysats de protéine comme la peptone et l'acide Casamino, des aminoacides et du sel d'ammonium. On peut citer comme exemples de sels inorganiques ceux contenant des ions de métaux comme le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium et le fer ainsi que des sels contenant des ions d'ammonium, d'acide phosphorique, d'acide sulfurique, d'acide chlorydrique, d'acide carboxylique et autres. Le milieu doit également contenir des éléments nutritifs essentiels nécessaires pour la croissance du microrganisme concerné. Des vitamines, des aminoacides et des éléments en rapport avec l'acide nucléique sont incorporés dans le milieu selon ce qui est requis. Les microrganismes produisant le composé AI-77 croissent dans diverses conditions. Par exemple ils peuvent croître sur une variété de milieux ayant une large gamme de pH initiaux. Cependant, le milieu sur lequel débute une fermentation aun pH de 6 à 8, de préférence de 6 à 7 et le pH du milieu varie généralement sur une gamme étroite tandis que le microrganisme croit. La culture est accomplie de façon aérobie à 25 et 40 C pendant 12 à 168 heures. La période d'incubation est établie de façon appropriée selon le composé qui doit être produit. On verra ci- après la période d'incubation appropriée à un composé spécifié. Le microrganisme produisant le composé AI-77 peut être incubé sur delaggosexifl6e damsubeIJn sous agitation ou dans un réservoir de fermentation de dimensions moyennes nua.qo eaq Inad y qsodwmo el ' gaueouoo el.uesTTdoXl ue Ie epTA snos ienlal lueaqusouoo ue '%uenbgsuoo aea *oueuqim ep %01 ep snId %uueueuoo neael ap oeAU e99noTI.9a g -ojoem auTsga el op,qios9p easq Ined y,sodmoo el *eueinj -oapXqe,9%. etl e euexoTp el 'suoqgoel 'euoqReo op semoqe 17 q I ap slooolu sep ammoo neail inod 91;TUTJJs aun I.Uexe xnso.uos S9gTadodde senbTue2Jo s;ueAtos sel *seaulgTm sinel no enbTuegio ueA.los un no nee, ep oea.ve nl e 'p1 O seasnpuI IeoTmeqo TsTqnsTÀ ep dH uoT-eTa seuTs9J sap no seeH 1e tqoo op 17-YVX no Z-'VX e.Tlaeqmy emmoo ealnoTa. -ojoem euTsgi aun ans,qaospe %se.enlgl:e gnITp epToe un oeAse pnW 'smesH ue mqoU a-ad asTnpoid (H adcL.) og-DuI emroo selqTej sepToe SUOTIeO ep esne2ueqog auTsgi aun ans,qRospe z %se saTqoaBe suoTjpuoo sep suep seJneq 8g7 e Zl op uot.eqnouT eun ed snu@%qo eanlno el op evqlT el 'I.Tns ammoo plosj lse y,sodmoo el S99sodmoo sep sATI.oedsea senbTmTqoooTsúqd s91.%Tjdoid sel %uesTl$n ue '%ueAtos ne t. lueq.ospe,l uooeasxea eun no eTqdesJ2oemoaqo Oz eun 'leS ans uoT.ejllj sp %ue"e un 'e9lnoT%9a-oJoem euTspi aun 'ae; op esnesueqop euTsPaJ eun ammoo sagdoidde sueXom sap %ueuTqmoo ue uoeueamaej ep uolltnoq np splos0 %uemelqTsues aeJ %ueAnad eTqojge uoî%euemsea Sp suorIpuoo sep suep sTnpoad O q y s9sodmoo sel 5; anbTuesio %Iealxa uos no %ezjII el ans (2yUH) UOTSS99d GInBeq Bq spînbîî sT4qdeJ2o1.eumoato aun no (D G) souTm aqonoo us eîqdeasoqemoaqo aun luessTIdmoooe ue aeIlTasAns ael. %ned D q y s9sodmoo sap unoeqo ep uoponpoad el 'dm r Lú - eanl.no el ep %ezalFj np An OL uo.dLzosqel Sp uoluemni3nesl iead eaglleaAns eaie qned o q y s9sodwoo sep eseqol. uopIelnwnooBl * q y s9sodmoo sep uoTelnmnooe apueaS snld eun aluelqo anod eoeojjsa Ise eseo ie 'neasIm ne 9%nore aSe 4uemesneSIuueae %ned loorS1 auqlXdoadilod Sp 9AT9ap un no euoorITs el ep enb G es. %uessnomgp %ueSe un 'saTqoige suoî%$puoo sap suep uoT-eJ9ae oeAe uop.e.T2e osAe uoqueqnouTi inod ealleqo apueiS m uoTonpoad eun.nod ageaJaJd.se uoTqea9e oeae uoTIesl.e snos uoTIesuemaej el soeueaodmT e 8Z S8091Zt sous forme d'une poudre blanche d'un sel de l'acide utilisé pour l'élution de la résine échangeuse d'ions. Une purification répétée avwc résine macro-réticulée donne le composé A de plus forte pureté. Les composés B à G sont isolés comme suit: le filtrat de la culture obtenue par une incubation de 24 à 168 heures dans des conditions aérobies est absorbé sur une résine macro- réticulée et soumis à une élution sous gradient avec un mélange d'eau et de concentrationscroissantesd'un solvant organique. La résine macroréticulée et le solvant organique utilisés peuvent être les mêmes que ceux utilisés pour la récupération du composé A. Le composé G est plus facilement désorbé de la résine macro-réticulée, puis vient B suivi de C, D, E e F. Par conséquent, les composés respectifs peuvent être isolés et purifiés en choisissant bien la polarité de la résine macro-réticulée et du solvant d'élution. Pour être plus spécifique, le composé G est désorbé avec de l'eau contenant O à 10% d'un solvant organique; B est désorbé avec de l'eau contenant 20 à 40% d'un solvant organique; et C à F sont séquentiellement élués avec des concentra- tions supérieures du solvant. Les éluats contenant G et B sont de nouveau chromatographiés pour obtenir séparément les composés respectifs. Une autre méthode efficace pour isoler les composés C à F consiste à * d'abord tous les éluer ensemble d'une résine macro- réticulée avec au moins 80% d'un solvant organique, à concentrer l'éluat en une poudre qui est alors chromato- graphiée sur une colonne d'adsorbant comme un gel de silice ou du silicate de magnésium. On peut citer comme solvants d'élution, l'éther éthylique, l'ester acétate, le chloroforme et des alcools; on les mélange à des proportions appropriées et en augmentant graduellement la polarité du système solvant, on obtient des fractions indépendantes d'élution de F, E, D et C. La concentration des fractions respectives donne les composés F à C. On comprendra que ces composés peuvent être isolés séparément par TLC de préparation ou HPLC de préparation en se basant sur la même théorie. On décrira maintenant des méthodes de synthèse des composés de (I) autres que les composés A, B, C, D, F et G. On décrira d'abord les méthodes (1) à (23) pour produire les composés de formule (I) o X est O. Les méthodes (1) à (21) produisent des composés de formule (IIIa) o R1, R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus. iI q OR3 X X)1 X O (IIIa) NHR5 (1) On obtient un composé de formule (IIIa1) o R1 et R3 de la formule(IIIa) sont chacun H et R5 est RCO-, en acylant le composé AI-77-B ci-dessus décrit selon une technique traditionnelle d'acylation. Le produit peut être typiquement identifié en comparant l'absorption UV, l'absorption IR, NMR et les données de spectre de masse de la matière première avec celles du produit. Cette technique d'identification est également employée dans les méthodes ou procédés de synthèse que l'on décrira ci-après. Dans une méthode typique d'acylation on utilise un anhydride d'acide [(RCO)20] ou un chlorure d'acide (RCOCl) ou les deux acides (RCOOH) et un agent de déshydra- tation-condensation (comme du dicyclohexyl carboimide). Une réaction à 0-25 C en utilisant une à deux fois la quantité molaire d'un agent acylant permet d'introduire un groupe acyle dans R5 avec une forte sélectivité. (2) On obtient un composé de formule (IIIa-2) o R1del formule (IIIa) est H, R3 est RCO- et R5 est RCO-, par réaction à 25-80 C dans de la pyridine solvant contenant un excès [3 à 20 moles par mole de (IIIa-1)- d'un anhydride d'acide [(RCO)20] en présence d'un acide de Lewis. Si l'on utilise un chlorure d'acide comme agent acylant, la réaction est accomplie à une température comprise entre la température ambiante et 40 C en utilisant une à 5 moles du chlorure par mole de (IIIa-1) dans de la pyridine comme solvant. (3) On obtient un composé de formule (IIIa-3) o R1, R3 et R5 de la formule (IIIa) sont chacun RCO-, en acylant le composé (IIIa-2) sous des conditions plus rigoureuses que dans la méthode (2). Plus particulièrement, on fait réagir le composé (IIIa-2) avec une à trente fois sa quantité molaire d'un anhydride d'acide (RCO)20] ou d'un chlorure d'acide (RCOCl) à 40-100 C dans un système solvant contenant un mélange de pyridine ou d'une amine tertiaire avec un solvant non protonique. Comme cela est montré dans la description des méthodes (1) à (3), un groupe acyle est introduit dans R5 du composé (IIIa) plus rapidement que dans R3, et il est introduit dans R3 plus rapidement que dans R1, et dans chaque cas, la sélectivité de l'introduction du groupe acyle est élevée. (4) On produit un composé de formule (IIIa-4) o R1, R3 et R5 de la formule (II] sont respectivement RCO-, H et RCO-, comme suit: le composé (IIIa-1) est dissous dans un solvant inerte, de préférence un mélange d'un solvant polaire non protonique et de pyridine ou d'amine tertiaire, on ajoute, à la solution, 1,5 à 15 moles de carbobenzoxychlorure et le mélange est chauffé à une température comprise entre la température ambiante et C. En faisant ainsi, un groupe carbobenzoxy est intro- duit dans le groupe OH alcoolique avec une forte sélectivité. Le produit est alors acylé d'une façon traditionnelle, par exemple on le fait réagir avec un excès (1 à 30 fois en mole>) d'un anhydride d'acide [(RC0)20o à 40 à 100 C dans de la pyridine ou une amine tertiaire et un solvant non protonique. Le produit acylé est soumis àune réduction catalytique traditionnelle pour retirer le groupe carbo- benzoxy, afin d'obtenir ainsi le composé (IIIa-4). (5) On produit comme suit un composé (IIIa-5) o R1, R3 et R5de Xformule (IIIa) sont R' ou -CH2R, H et RCO-, respectivement. Le composé (IIIa-1) est dissous dans un solvant inerte qui contient éventuellement une faible quantité d'un alcool et on fait réagir avec un excès d'un composé diazo (R'N2) ou (RCH2N2) pour introduire, avec une forte sélectivité, un groupe R' ou RCH2 dans un groupe OH phénolique en l'absence d'un catalyseur. Des composés diazo applicables sont décrits dans Organic Functional Group Preparations, édité par Alfred T. Blomquist,Academic Press, New-York et Londres, 1968, pages 383-407. Le composé R'N2 ou RCH2N2 peut également être préparé par une méthode connue. (6) On obtient un composé de formule (IIIa-6) o R1delaformule (IIIa) est R' ou -CH2R, R3 est RCO et R5 est RCO-, en faisant réagir le composé de formule (IIIa-2) avec un composé diazo (R'N2) à la façon décrite pour la méthode (5) ou en acylant le composé de formule (IIIa-5). (7) Un composé de formule (IIIa-?) o R1 de la formule (IIIa) est R' ou -CH2R, R3 est R' ou CH2R, et R5 estRCO- est synthétisé en introduisant un groupe alcoyle dans le groupe OH alcoolique du composé de formule (IIIa-5) par une réaction avec un composé diazo (R'N2 ou RCH2N2) en présence d'un catalyseur (éthérate de fluorure de bore). Comme cela est montré par la description des méthodes (5) et (7), le composé diazo (R'N2 ou RCH2N2) est utilisé pour introduire un groupe alcoyle dans le groupe OH phénolique du composé de formule (IIIa-1) avec une forte sélectivité, et ensuite le composé diazo et le catalyseur (éthérate de fluorure de bore) sont utilisés pour introduire un groupe alcoyle dans le groupe OH alcoolique. (8) Un composé de formule (IIIa-8) o R1 de la formule (IIIa) est H, R3 est R' ou RCH2 et R5 est RCO-, est auTmie aunap aoues.Ji ua 0o098 a aueTqmu aanejuedma% B a.lxua aJn_4% dumaIe. aun anJotxolqoXxozuaqoq.lo ap aiTeoIm gpi.Tlunb-.e SiS Oç 0ú 5 Dag B a-Z- JBTsga2 I4BJ uo 5ú apoquim e. aaTmaJi eB uo:es: %Tns emaoo 4sgTqus %sa uteeAToacDseJ H %a H 'EO3- %uos (e-III) aInmfJoj BI ap 1 %e ú1 'H no (Zl-III) alnmTJoj ep 9sodmoo Ufl (z) e=anbTeIBo uoIonpga. aun. sTmnlos esa 9IXoe I.Tnpo.d ael a '(i7) apoqm eI nod alTjaogp Oú uoôej; el t H ap uoTeltxoet f - s.mnos %se -DOO-H3a-qd %sa Hu % -ODU %sa LH 'H isa eH n.o (0L) apoq%9m BI.Ied nuaqo aileTpgualut, l: %Tns emmoo 9sTg9quXs %sa 'H %a -OOu '-ODU %uameaAToaIdsae %uos (BIII) alnmoJ ap 5 za u u nqo (LL-meîj) a1noi.oj ap,sodmoo uni (Lt.) * nbiT6. eueo oTIonpPj aun m. sTinos 1se %uelfInsa. 90sodmoo al 1a '-000-eH3-0.sa %a -ODU 1sa Lu 'H %sa Lu '99IXoe sa anbTlooole HO adnoig al 1%o 9sodmoo un ainpo.d JnodI (z) apoq.au eI.inod e:kTiop uoTIovgae BI Bi sTmnos 1.ge 9sodmoo al *-ooo-ZHO-qd oZ %sea 5} no 9sodcmoo un T-uea.qo -nod eauet-qme aJn.eJzgdmae el s. aTet4Jaa. auTme aunp aouasaJd ua aanaolqoXxozuaq oqaeo ap a.reTom '4.%uenb es sToj ú no z oeAe g-LL-Iy 9sodmoo _a 2eaTe9a tej uo: %çns aemoo09s3%gquKs %sa 1.uamaTIoadsae 'H 1.a oaU 'H %uos (eIII) alnmroj eI ap {u 5L -.a Lu ', no (OL-eIii) alnm.oj ap,sodmuoo url (O0) *( ) apoqqua el.nod e%-l.ToaP uoToe9a el 1ueAyns ue (9-eIII) alnu-o$ ap 9sodmoo np anbTlouqqd HO adno.z el %uelXoe ua gstqgq,.uXs 1sa '-0Oa isa 9} %a 'ZHD} no,} %sa Lu '-ODU %sa (eiiI) OL alnumLo; [ ap 1} 9o (6-uIII) alnmioj ap 9soduoo ufl (6) À ttetu'uoTlpeJ1% enbTl.Teeo uoonpga.aed 9a.la. 4sa a1Xzuaq adnoj2 al 1.a '(.) apoqgm el,nod a%.Taogp uoToea eI ap uaXom ne anbTlooole HO adnoa eal suBp %Tnpo0luT.se eaIoote adno2 g un '(5) apoqlgm sI e nod alT:og9p uoTIoe.a el ap uaúom ne (L-BII) alnm.o$ ap 9sodmoo np anbtlouqqd HO adnoa2 aI suep Jneaoaeo.oJd alXzueq adno.g un aTnpoluT.nod auuqagmozeTp -IXugqd np asTITln uo 'p.oqep: I.Tns aemoo gsT9gquXs SS09ztz tertiaire pour former un composé o R3 et R5 sont chacun -COCH2Ph. R1 du composé est acylé à la façon décrite pour la méthode (4), puis on effectue une réduction catalytique pour obtenir le composé final. Selon la seconde méthode, on fait réagir AI-77-B avec 5 à 30 fois sa quantité molaire de chlorure de trichloroacétyle à une température entre la température ambiante et 800C en présence d'une amine tertiaire pour former un composé o R1, R3 et R5 sont H, -COCC13 et -COCC1., respectivement. Le R1 de ce composé est converti en -COR à la façon décrite pour la méthode (4), puis on hydrolyse avec un alcali dans une gamme contrôlée de pH de 8 à 12 à la température ambiante pendant 2 à 24 heures. Alors, le composé est lactonisé dans des conditions décrites pour la méthode (24) (ci-après) et le composé final de formule (IIIa-12) est produit en enlevant le solvant par distillation dans des conditions acides. (13) Un composé de formule (IIIa-13) o R1 de la form.ule (IIIa) est R' ou RCH2, R3 est H et R5 est H, estproduit par la méthode illustrative suivante: AI-77-B est soumis à la réaction de la méthode (1) pour introduire -COCCl3 en RS, puis est soumis à la réaction de la méthode (5) pour introduire R' en R1, et le composé résultant est soumis à une hydrolyse alcaline et à une lactonisation constituant le second stade de la seconde méthode (12) ci-dessus. (14) Un composé de formule (IIIa-14) o R1 de la formule (IIIa) est R' ou RCH2, R3 est RCO- et R5 est H, est synthétisé par l'une des deux méthodes qui suivent: selon la première méthode: AI-77-B est soumis à la réaction de la méthode (1) pour introduire -COCCi3 en R5, puis est soumis à la réaction de la méthode (2) pour obtenir RCO- en R3, et est soumis à la réaction de la méthode (6) pour introduire R' ou RCH2 en R1. Le composé résultant o R1 est R' ou RCH2, R3 est RCO- et R5 est Cl 3CCO- est soumis à une hydrolyse alcaline et une lactonisation à la façon décrite par la méthode (13). Selon la seconde méthode, le composé obtenu comme intermédiaire à la méthode (10) o R1 est H, R3 est RCO- et R5 est Ph-CH200C-, est soumis à la réaction de la méthode (6) pour introduire R' ou RCH2 en R1, et le composé résultant est réduit catalytique- ment pour produire le composé final. (15) Un composé de formule (IIIa-15) o R1 de la formule (IIIa) est R' ou RCH2, R3 est R' ou RCH2, et R est H, est produit par la méthode illustrative qui suit: le composé AI-77-B est soumis à la réaction de la méthode (1) pourintnduire-COCCl3 en R5, puis est soumis à la réaction de la méthode (5) pour introduire R' ou RCH2 en R1, et est finalement soumis à la réaction de la méthode (7) pour introduire R' ou RCH en R3. Le 2 3 composé résultant est hydrolysé avec un alcali dans une gamme contrôlée de pH entre 8 et 12 à la température ambiante pendant 2 à 24 heures. Alors, le composé est lactonisé dans les conditions décrites pour la méthode (24) (ci-après) et en enlevant le solvant par distillation dans des conditions acides, on produit le composé final de formule (IIIa-15). (16) Un composé de formule (IIIa-16) o R1 de la formule (IIIa) est H, R3 est R' ou RCH2 et R5 est H, peut être synthétisé comme suit: selon la première méthode, on fait réagir AI-77-B avec 2 ou 3 fois sa quantité molaire de carbobenzoxychlorure à la température ambiante en présence d'une amine tertiaire pourintroduire Ph-CH2-O0C- en R5, puis on fait réagir avec un excès de phényl diazométhane pouriniroduire un groupe benzyle en R1 et on fait réagir le composé avec un composé diazo (R'N2 ou RCH2N2) en présence d'éthérate de fluorure de bore pour introduire R' ou RCH2 en R3, et le composé est catalytiquement réduit pour éliminer le groupe benzyle et le groupe carbobenzoxyle. Selon la seconde méthode, AI77-B est soumis à la réaction de la méthode (4) pour trichloroacétyler R1 et R5, et on fait réagir avec un composé diazo (R'N2 ou RCH2N2) en présence d'éthérate de fluorure de bore pour introduire R' ou RCH2 en R3, et le composé résultant est hydrolysé avec un alcali pour obtenir le composé final. (17) Un composé de formule (IIIa-17) o R1 de la formule (IIIa) est RCO-, R3 est R' ou RCH2, et R5 est H, est synthétisé comme suit: selon la première méthode, un composé o R1 est RCO-, R3 est R' ou RCH2 et R5 est COCC13 est synthétisé par la méthode (9), et le composé est hydrolysé avec un alcali et lactonisé comme indiqué dans la description de la méthode (15). Selon la seconde méthode, on fait réagir le composé (IIIa-16) avec deux à trois fois sa quantité molaire de carbobenzoxychlorure à la température ambiante en présence d'une amine tertiaire pour introduireun groupe carbobenzoxyle en R5, puis on soumet à la réaction de la méthode (3) pour introduire un groupe acyle en R1 et enfin le composé est réduit catalytiquement pour éliminer le groupe carbobenzoxyle. (18) Un composé de formule (IIIa-18) o R1, R3 et R5 de la formule (IIIa) sont respectivement H, H et -CH2R, est synthétisé à partir du composé (IIIa-1) à la façon qui suit: une solution ou dispersion du composé (IIIa1) dans du dichlorométhane est mélangée à une à deux fois sa quantité molaire d'une solution de tétrafluoroborate de triéthyloxonium dans du dichlorométhane, et on laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 1 à 24 heures, ensuite de l'iminoéther se forme dans la partie amide de R5 avec une forte sélectivité. Le solvant qui est du dichlorométhane est remplacé par de l'éthanol séché après isolement éventuel du composé résultant. Une à trois moles, de préférence 1,5 à 2 moles d'hydrure de bore-sodium par mole du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ajouté sont ajoutéessous refroidisse- ment avec de la glace, et le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 5 à 30 minutes, et est traité avec un acide minéral pour le rendre acide. Le produit résultant est un composé de formule (IIIa-18). Il est très surprenant que dans la réaction entre le composé (IIIa-1) et le tétrafluoroborate de triéthyloxonium, la réaction souhaitée se produise sur le groupe amido de -NHCOR avec une forte sélectivité malgré la présence de deux groupes amido. On a également confirmé que la réaction ne nécessitait pas l'introduction d'un groupe protecteur pour le groupe OH phénolique ou le groupe OH alcoolique. (19) Des composés de formule (IIIa-19) à (IIIa-26) o R5 de la formule (IIIa) est R-CH2- peuvent être synthétisés par la réaction de la méthode (18)àpartirdscomposés (IIIa-2) à (IIIa-9), respectivement, o R1 et R3 sont les mêmes que dans les composés obtenus et R5 est RCO- (voir le tableau 9 ci-dessous). TABLEAU 9 Composé R_ IIIa - 19 H RCO- R-CH2 IIIa - 20 RC0- RC0- R-CH2 IIIa - 21 RCOH R-CH2 IIIa - 22 R' ou RCH2 H R-CH2 IIIa - 23 R' ou RCH2 RC0- R-CH2 IIIa - 24 R' ou RCH2 R' ou RCH2 R-CH2 IIIa - 25 H R' ou RCH2 R-CH2 IIIa - 26 RC0- R' ou RCH2 R-CH2 (20)Un composé de formule (IIIa-27) o R1, R3 et R5 de la formule (IIIa) sont respectivement H, H et R',est synthétisé comme suit: AI-77-B est dissous dans un solvant polaire non protonique comme du diméthylformamide ou du diméthylacétamide, on ajoute, à la solution 2,5 à 30 fois en moles de RW (o W est un halogène, de préférence de l'iode), et le mélange est chauffé à 0-70 C. (21) D'autres composés o R5 de la formule (IIIa) est R peuvent être synthétisés à la façon décrite pourla méthode (20): les composés (IIIa-28) à (IIIa-35) indiqués au tableau 10 ci-dessous sont synthétisés à partir des composés (IIIa-10) à (IIIa-17) o R1 et R3 sont les mêmes que dans les composés obtenus et R5 est H. TABLEAU 10 Romos_R R matière Composé R1 - première _________ première IIIa - 28 H RC0 R' IIIa - 10 IIIa - 29 RC0 RC0 R' IIIa - 11 IIIa- 30 RC0 H R' IIIa- 12 IIIa - 31 R' ou RCH2 H R' IIIa - 13 IIIa - 32 R' ou RCH2 RC0- R' IIIa - 14 IIIa - 33 R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' IIIa - 15 IIIa - 34 H R' ou RCH2 R' IIIa - 16 IIIa - 35 RC0- R' ou RCH2 R' IIIa - 17 Exemples de la synthèse des composés de formule (IVa) (o X de la formule (I) est 0, Z se combine avec Y pour former une liaison pourlier C et C, R1 et R3 sont les mêmes que définis ci-dessus): OR I OR3Va] La préparation de AI-77-F [voir méthode (22) ci- dessous] et d'un composé de formule (IV o Ro et R2 sont les mémes que définis ci-dessus [voir méthode (23) ci- dessous J est décrite ci-après. (22) AI-77-F estfacilement obtenu en chauffant un mélange de AI-77-B avec un halogénure d'alcoyle dans un solvant polaire: AI-77-B se dissout ou se met en suspension dans un solvant polaire comme du N,N-diméthyl- formamide, du N,N-diméthylacétamide, de la N-méthylpyrro- lidone, ou de l'hexaméthyljbosphorotriamide, et on ajoute en grand excès (c'est-à-dire 10 à 100 fois l'équivalent de AI-77-B) un halogénure d'alcoyle comme de l'iodure de méthyle ou de l'iodure d'éthyle, et le mélange est chauffé pendant une nuit à une température comprise entre la température ambiante et 70 C. La réaction peut être surveillée par chromatrographie liquide à haute pression ou chromatrographie en couche mince. Après la réaction, le mélange réactionnel est adsorbé sur une résine macro-réticulée, totalement lavé,- élué avec un solvant organique hydrophile comme du méthanol ou du tétrahydro- furané puis est concentré. (23) Un composé de formule (IVa-1) o R1 et R3 de la formule (IVa) sont H et RC0-.: respectivement, est synthétisé à partir de AI-77-F en -introduisant RC0- en R au moyen de la réaction de la méthode (2); Un composé de formule %(IVa-2) o R et R de la formule (IVa) sont chacun RC0-, est synth3tis partir formule (IVa) sont'chacun RCO-, est synthétisé à partir du composé (IVa-1) en acylant R1 par la réaction de la méthode (3); Un composé de formule (IVa-3) o R1 et R3 de la formule (IVa) sont RCO- et H, respectivement, est synthétisé à partir de AI-77-F en acylant R1 en suivant la voie de la synthèse décrite pour la méthode (4); Un composé de formule (IVa-4) o R1 est R' ou RCH2 et R3 est H, est synthétisé à partir de AI-77-F en introduisant R' ou RCH2 en R1 en suivant la réaction de la méthode (5); Un composé de formule (IVa-5) o R1 est R' ou RCH2 et R3 est RCO- est synthétisé par réaction du composé (IVa-1) avec un composé diazo en suivant le cours de réaction de la méthode (6), afindcin2odure ainsi R' ou RCH2 en R1; Un composé de formule (IVa-6) o R1 est R' ou RCH2 et R3 est R' ou RCH2 est synthétisé en soumettant le composé (IVa-4) à la réaction de la méthode (7) pour introduire R' ou RCH2 en R3; Un composé de formule (IVa-7) o R1 est H et R3 est R' ou RCH2 est synthétisé en soumettant AI-77-F à la réaction de la méthode (8) pour introduire R' ou RCH2 en R3; et Un composé de formule (IVa-8) o R1 est RCO et R3 est R' ou RCH2est synthétisé à partir du composé (IVa-7) en acylant R1 par la réaction de la méthode (3). (24) Comme le montre la formule (I), les composés selon l'invention subissent la formation ou l'ouverture d'un noyau lactone entre T1 et R2 ou entre T2 et R4. Un tel changement de l'état du composé peut facilement se produire. 247608S OR1 0 OR1 o R3 N.P X OR5 1HRD YN YH |H OOH 1H IIIIbl Ig IIIa] X OR1 COOOH O R3 NHR5 N COOH [IIIc1 Le même changement peut se produire dans des composés o X est autre que O ainsi que dans des composés o Y se combine avec Z pour former une liaison pour relier C et C. La relation entre les formules (IIIa), (IIIb) et(IIIc) sera décrite ci-après. Les trois états de chaque composé sont identifiés comme suit: les composés o T1 et R2 (également T2 et R4) de la formule (I) se combinent pour former une liaison dans un noyau lactone sont identifiés par un chiffre romain (pour indiquer un groupe de composés particulierz, et A, B ou F suivi d'un suffixe (a); les composés o T1 et R2 de la formule (I) se combinent pour former une liaison dans un noyau lactone et T2 est OH et R4 est H sont identifiés par la même notation à l'exception que le suffixe est (b); et les composés o T1 et T2 de la formule (I) sont chacun OH et R2 et R4 sont chacun H sont identifiés par la même notation à l'exception que le suffixe est (c). Les composés de formule (IIIb) sont préparés en traitant les composés de formule (IIIa) avec un'alcali faible pour améliorer leur.pH à une valeur comprise entre 7 et 9, puis en neutralisant et en évaporant le solvant jusqu'à siccité. Les composés de formule (11Ic) sont obtenus comme suit: un composé de formule (IIIb) ou (MIa) est agité dans l'eau ou une solution alcoolique aqueuse à la tempé- rature ambiante en utilisant un réactif alcalin courant (comme de la soude) pour contrôler le pH entre 9 et 13; après confirmation de la fin de la réaction par chromatographie liquide à haute pression ou analyse de spectre IR, le produit est adsorbé sur une résine macro-réticulée sous refroidissement, le pH étant contrôlé à 7 avec un acide courant comme de l'acide chlorhydrique, puis on lave totalement avec de l'eau, on élue avec un solvant organique hydrophile comme des alcools de 1 à 4 atomes de carbone ou du tétrahydrofurane et on concentre. Les composés de formule (Tua) sont obtenus en dissolvant les composés de formule (ITIb) ou (IIIc) dans un solvant organique séché comme des alcools ou du tétrahydrofurane puis en enlevant le solvant par distillation dans des conditions acides. La production des composés de formule (I) o X est NR6 est décrite dans les deux paragraphes qui suivent [méthodes (25 et (26)]. (25) Un composé de formule (I) o R1, R et R5 sont chacun H et X est NR peut être synthétisé à partir de AI-77-A en le faisant réagir avec un grand excès (1,5 à 100 fois en moles) d'amine (RNH2) comme suit: si l'amine est liquide on l'utilise également comme solvant et si elle est solide, le mélange réactionnel est dissous dans une quantité minimale d'un solvant- polaire non protonique; le mélange réactionnel est alors chauffé à 40100JC (sous vide, si nécessaire) pendant minutes à 5 heures. en faisant ainsi, des composés de formule (Vb-1) autres que AI-77-A sont produits.. OH 0 OH NHOH (26) Des composés de formule (Va-1) à (Va-27) peuvent être synthétisés à partir de AI-77-Ba o X est O ainsi que de la formule (IIIa-10) à (IIIa35) par la réaction qui suit: une matière première correspondante est dissoute ou dispersée dans di dichlorométhane, on ajoute, à la solution ou dispersion, 3 à 6 fois en moles de tétrafluoroborate de triéthyloxonium et le mélange est chauffé à la température ambiante pendant 1 à 24 heures. Après enlèvement du dichlorométhane par distillation, on fait réagir l'iminoéther résiduel avec 1,5 à 100 fois en moles d'ammoniac ou d'une amine primaire (NH2R) en agitant le mélange à la température ambiante pendant 2 à 5 jours en présence d'un solvant à une quantité minimum requise pour dissoudre les amines et I'iminoéther. Au lieu d'utiliser le solvant, l'amine primaire peut être directement ajoutée au système réactionnel.Par suite, on forme les composés correspondants (Va-1) à (Va-27). Un solvant préféré est un solvant polaire non protonique et on peut utiliser des alcools selon le cas. D'une façon identique, des composés de formule (Vb-1) à (Vb-27) peuvent être synthétisés à partir de AI-77-B et des composés de formule (IIIb-10) à (IIIb-35) et des composés de formule (Vc-l) à (Vc-27) à partir - deAI-77-Bc (AI-77-G) et à partir de composés de formule (Iuc-10) à (IEr35). D'une façon identique, des composés de formule (VIa-1) à (VIa-9) peuvent être synthétisés de AI-77-F et de composés de formule (IV. a-1) à(IVa-8), des composés-de (VIb-1) à (VIb-9) de AI-77-Fb et de composés de formule (IVb-1) à (IVb-8), et des composés de (VIc-1) à (VIc-9) de AI-77Fc et de composés de formule (IVc-1) à (IVc-8). Ces composés sont indiqués au tableau 11 ci-dessous. Tableau 1 1 Composé - V 1 V - 2 V - 3 V - 4 V - 5 V - 6 V - 7 V - 8 V - 9 V -10 V - 11il y - 12 V - 13 Y -14 V - 15 V -16 V- 17 V - 18 V - 19 V - 20 R1 R R matière __ _R1 R5_3 R5 X première H H H NR6 B H RCO H NR6 III - 10 RCO RCO H NR6 III - -11 RCO H H NR6 III - 12 R' ou RCH2 H H NR6 III - 13 R' ou RCH2 RCO H NR6 III- 14 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H NR6 III- 15 H R' ou RCH2 H NR6 III- 16 RCO R' ou RCH2 H NR6 III- 17 H H RCH2 NR6 III- 18 H RCO RCH2 NR6 III- 19 RCO RCO RCH2 NR6 III- 20 RCO H RCH2 NR6 III - 21 R' ou RCH2 H RCH2 NR6 III- 22 R' ou RCH2 RCO RCH2 NR6 III- 23 R' ou RCH2 R' ou RCH2 RCH2 NR6 III- 24 H R' ou RCH2 RCH2 NR6 III- 25 RCO R' ou RCH2 RCH2 NR6 III- 26 H H R' NR6 III -27 H RCO R' NR6 III- 28 (suite) R1 R3 R5 RCO RCO R' RCO H R' R' ou RCH2 H R' R' ou RCH2 RCO R' R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' H R' ou RCH2 R' RCO R' ou RCH2 R' H H - H RCO RC0 RCO - RCO H - R' ou RCH2 H - R'ou RCH2 RCO - R' ou RCH2 R' ou RCH2 - H R' ou RCH2 - RCO R' ou RCH2 - matière X première NR6 III - 29 NR6 III - 30 NR6 III - 31 NR6 III - 32 NR6 III- '33 NR6 III - 34 NR6 III - 35 NR6 F NR6 IV - 1 NR6 IV - 2 NR6 IV - 3 NR6 IV - 4 NR6 IV - 5 NR6 IV - 6 NR6 IV - 7 NR6 IV - 8 composé V - 21 V - 22 V - 23 V - 24 V - 25 V - 26 V - 27 VI - 1 VI - 2 VI - 3 VI - 4 VI - 5 VI - 6 VI- 7 VI - 8 VI - 9 Sur le tableau 11, les chiffres romains III, IV; V et VI sont un symbole général pour les trois états des formules respectives, c'est-à-dire (IIIa), (IIIb) et (IIIc); (IVa), (IVb) et (IVc); (Va), (Vb) et (Vc); et (VIa), (VIb) et (VIc). Le symbole R6 représente H ou R. (27) Les produits réactionnels obtenus par les méthodes (1) à (26) peuvent être purifiés par les proces- sus qui suivent: le produit réactionnel liquide final est concentré, dissous dans du méthanol séché ou de l'éthanol séché par o a passé du chlorure d'hydrogène gazeux, et la solution est concentrée jusqu'à siccité. En répétant ce processus plusieurs fois, on obtient un composé de lactone de formule (IIIa), qui est alors adsorbé sur une colonne d'une résine macro-réticulée, comme Amberlite XAD-2 (dénomination commerciale de Rohm & Hass Co), et chromatrographié en utilisant un solvant d'élution comprenant de l'eau ou un solvant organique hydrophile qui est de préférence du méthanol, de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol ou du tétrahydrofurane ou son mélange avec de l'eau. Les composés synthétisés par les méthodes (25)et (26) et les composés convertis les uns aux autres par la méthode (24) peuvent être purifiés du produit réactionnel liquide en les adsorbant sur une colonne de résine macro-réticulée, disons XAD-2, et en accomplis- sant une chromatrographie en utilisant un solvant d'élution comprenant un alcool de 1 à 4 atomes de carbone ou du tétrahydrofurane ou un mélange de ce solvant organique avec de l'eau. La synthèse des composés de formule (II) est décrite ci-après. La méthode de synthèse d'un composé de formule (VII) ci-dessous (o R1, R3, R5 et R7 sont les mêmes que définis ci-dessus) sera d'abord décrite Lméthode (28). Alors, la méthode de synthèse d'un composé de formule (VIII) ci-dessous (o R1, R3 et R7 sont les mêmes que définis ci-dessus) sera décrite [méthode (29)]. OR3 NHR j i [VII] OH CONHR7 OR3 NH OHCONHm [VIII] (28) On fait réagir un composé de formule (IIIa) avec de l'ammoniac ou une amine primaire séchée (NH2R). Pour faire réagir 1,5 à 100 fois en moles d'amine libre ou 2,5 à 100 fois en molesd'un sel d'amine, on utilise une amine liquide comme solvant ou une amine liquide ou gazeuse est dissoute dans un solvant non protonique (ou un alcool si le cas le nécessite) qui dissout le composé et l'amine. En chauffant le mélange réactionnel à O-30 C sous agitation pendant I à 72 heures, on produit un composé de formule (VII) o l'amine a réagi avec une lactone à cinq éléments. (29) Un composé de formule (VIII) est préparé à partir d'un composé de formule (IVa) dans les mêmes conditions de réaction qu'en (28), en utilisant un solvant polaire non protonique comme du diméthylformamide ou du OR1 OH diméthylsulfoxyde. Alternativement, un composé de formule (VIII) peut être synthétisé d'un composé de formule (IV) ou (V) en hydrolysant une lactone à six éléments dans une solution alcaline faible. Les composés produits par les méthodes (28) et (29) ainsi que les matériaux dont ils sont dérivés sont indiquésau tableau 12 ci-dessous. Tableau 12 R1 R2 H H RCO RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H RCO H H RCO RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H RCO H H RCO RCO H RCO RCO H H RCO R'ou RCH2 R'OU RCH2 R'ou RCH2 H RCO RCO H H RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' Ou RCH2 H RCO RCO H R4 matière R3 première H H ou R' AI-77-Ba H H H H H H H H RCH2 RCH2 RCH2 RCH2 RCH2 RCH2 RCH2 RCH2 RCH2 R' R' R' R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' H ou R' IIIa-10 IIIa-11 IIIa-12 IIIa-13 IIIa-14 IIIa-15 IIIa-16 IIIa-17 IIia-18 IIIa-19 IIIa-20 IIIa-21 IIIa-22 IIIa-23 IIIa-24 IIIa-25 IIIa-26 IIIa-27 IIIa-28 IIIa-29 IIIa-30 (suite) composé VII - 1 VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII - 2 - 4 - 5 - 6 - 7 - 8 - 9 - 10 - 11 - 12 -13 -14 - 15 -16 17 -18 -19 -20 -21 -22 o Composé VII - 23 VII - 24 VII - 25 VII - 26 VII - 27 VII - 28 VII - 29 VII - 30 *VII - 31 VII - 32 VII - 33 VII - 34 VII - 35 VII - 36 VIII- 1 VIII- 2 VIII - 3 VIII - 4 VIII - 5 VIII - 6 VIII - 7 VIII - 8 VIII - 9 R1 R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H RCO H H RCO RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H RCO H H RCO RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H RCO R2 H RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H RCO RCO H H RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 H RCO RCO H H RCO R' ou RCH2 R' ou RCH2 R' ou RCH2 R R matière 4 _R 3 première R' H ou R' IIIa-31 R' H ou R' R' H ou R' R' H ou RI R' H ou R' RCO H ou R' RCO H ou R' RCO Hou R' RCO H ou R' RCO. H ou R' RCO H ou R' RCO H ou R' RCO H ou R' RCO Hou R' - H ou R' - H ou R' - H ou R' - H ou R' - H ou R' - H ou R' - H ou R' - H ou RI - H ou R' IIIa-32 IIIa-33 IIIa-33 iTIIa-34 IIIa-35 IIIa- 1 IIIa- 2 IIIa- 3 IIIa- 4 IIIa- 6 IIIa- 7 IIIa- 8 IIIa- 9 AI-77-F IVa - 1 IVa - 2 IVa - 3 IVa - 4 IVa - 5 IVa - 6 IVa - 7 IVa -- 8 Dex exemples typiques des composés synthétisés par les méthodes (1) à (29) sont donnés au tableau 13. Comme on l'.a mentionné précédemment, ces composés présentent un effet pharmaceutique apréciable. Les tableaux 13, 14 et 15 montrent les effets de ces composés pour inhiber la présence d'ulcèreset d'oedèm. L'activité contre les ulcères et contre les oedèmes des composés a été évaluée par des essais d'efficacité décrits ci-après. Les deux premiers symboles apparaissant dans chacun des noms de composésaux tableaux 13 et 15 représentent les composés synthétisés par les méthodes (1) à (29); par exemple,- IIIa-1 d'un composé IIIa-1-1 représente le composé (IIIa-1). pourcentage d'inhibition d'oedème du composé d'essai a été calculé à partir du rapport de l'augmentation de volume de la patte affectée des animaux d'essai à l'augmentation de volume de la patte affectée des témoins. Les résultats sont indiqués au tableau 15. Les composés AI-77-A et AI-77-B de formule (I) ainsi que leurs dérivés sont préférés pour leur forte activité contre les ulcères. Les composés particulière- ment préférés sont AI-77-A, (Vb-1), (Vb-5), (Vb-10), (Vb -14), (Vb-19) et (Vb-23) ainsi que AI-77-B, (IIIa-13), (IIIa-18), (IIIa-22), (IIIa-27) et (IIIa-31) et les composés de formule (VII-1), (VII-10) et (VII-19). Les composés de formules(IIIa-18), (IIIa-22) et (IIIa-27) présentent un effet particulièrement fort contre les oedèmes. Essai 1: essai anti-ulcère. Des rats mRles de souche Wistar pesant environ g en moyenne ne furent pas alimentés pendant 24 heures avant l'essai. Alors, une solution ou suspension à une concentration prédéterminée du composé d'essai dans une solution saline physiologique leur a été administrée parvoie h*rapriton6ae,.Une heure après i 'administra- tion, chaque rat fut retenu dans une cage en filet et submergé dans un bain d'eau (210C) de la queue au xiphistrénum pendant 6 heures. Les animaux d'essai furent alors tués (par dislocation des vertèbres cervicales), l'estomac fut retiré et incisé le long de la grande courbure (curvatura ventricule major), et la paroi interne de l'estomac fut examinée pathologiquement par observation au microscope. Les rats o l'on n'observa sensiblement pas de présence d'une ulcération furent calibrés à 0, tandis que les autres Lurent calibrés à 0,5, 1, 2 ou 3 selon la gravité du développement de l'ulcère. Le pourcentage d'inhibition de l'ulcère fut calculé par la formule qui suit: pourcentage d'inhibition de l'ulcère total des calibrages des animaux d'essai 100 - X 100 total des calibrages des témoins Le tableau 13 montre le pourcentage d'inhibition d'ulcère pour chaque composé administré par voie intra- péritonéale (i.p.) à une dose de 50 mg/kg. Essai 2: essai anti- oedème. On fit jenner des rats mAles de souche Wistar pesant environ 150 g en moyenne, pendant 1 nuit, avant l'essai. On leur administra alors par voie orale 100 mg/kg du composé d'essai. Une heure après, la pelote digitale d'une patte arrière de l'animal reçut une injection de - 1 mg de carroghénine. Le volume de la patte fut mesuré avant l'injection de carroghénine et 3 heures après. Le CompoSé No. IIIa-1-17 IIIa-1-18 IIIa-119 II-Ia-1-20 IIIa-1-21 IIIa-1-22 IIIa-1-23 IIIa-1-24 IIIa-1-25 IIIa-1-26 Ri H H H H H H H H H H R3 H H H H H H H H H H R5 O=C-CH3 a3CO a - CH2CH2CH2CO ("..CH2CO CH cJ,CH2 CO --222co -vCO2HCHC % d'ix2hibi- tion de 1l'ulcere mg/kg ip (suite) Tableau 13 Composé No. Ri_ R3 % d'inhibi- cu oere Rs 50 mg/kg i.p. CH3CO CH3CH2CO CH3(CH2)2Co (CH3)2CHCO (CH3)2CHCH2CO CH3(CH2)3CO CH3(CH2)4CO CH3 (CH2) 5Co CH3(CH2)6CO CH3(CH2)10CO CH3(CH2)16CO CC93 CO HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CO c O IIIa-1- 1 IIIa-1- 2 IIIa-1- 3 IIIa-1- 4 IIIa-1- 5 IIIa-1- 6 IIIa-1- 7 IIIa-1- 8 IIIa-1- 9 IIIa-1-10 IIIa-1-11 IIIa-1-12 IIIa-1-13 IIIa-1-14 IIIa-1-15 IIIa-1-16 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H' H H H H H (suite) RI R3 Rs N - N N-N :l. II N NC : 1 1 C3CO I Clt3 Co N -C-CH = -o11 3 [ co CH3 CH30 O CO BrCH2CH2CH2CO I C CCH 2C-CO HO00 CH3C00 \ Co H Of \,CO % d'inhibi- ion de luic ere mg/kg i.p (suite) H H H H H H H Composé n IIIa-1-27 IIIa1-28 IIIa-1-29 IIIa-1-30 IIIa-1-31 IIIa-1-32 IIIa-1-33 IIIa-1-34 IIIa-135 H H H H H H H H H H H % d'inhibition de 1 'ulcere mg/kg i.p. % Ri R3 CH2COOCH2CH3 CH2CO CH2 COOH Hl H 1 CH2CO H H CH3 CO CH3 C CHCH2CH2-CO CH32 CH3 H H CH3-0 \CO CH3 CHCH2CC2H- CH3 2 2 CH 3 CH30 \ C, CHCH2CO CH3 CH3 (CH2)40 H H CHCH2CO CH3 3 2 H H CH3SCH2CO CH3 (CH 2) CH2SCH 2CO (suite) H H Composé no IIIa-1-36 IIIa-1-37 IIIa-1-38 IIIa-1-39 IIIa-1-40 IIIa-1-41 IIIa-1-42 IIIa-1-43 IIIa-1-44 IIIa-1-45 H H H H % d'inhibition de l'ulcère Composé - R R3 R5 R 50 mg/kg i.p. n % IIIa-1-46 H H CHS 3 9O Co 66 IIIa-1-47 H H CH3(CH2)3CH2S-// "-.-CO 56 CH 3CO IIIa-1-48 H H CHCH CO 66 CH3 c 2 CH3 CH3 (CH2) 3CH2C00 IIIa-1-49 H H '56 C3 CHCH2C0 H3' IIIa-1-50 H H CH3OOC-<> Co 66 IIIa-1-51 H H CH3(CH2)3CH200C /I\CO 44 IIIa-1-52 H H CH E C-CO 66 CH IIIa-1-53 H H \CHCH2CH - 3-CHCO.56 CH3 CH CH3 H H Co CH CH3 3 f -Co IIIa-1-55 H H \C=CHC C = 66 IIIa-1-56H H CH3CH2CHCH2CH2CH2CH2CO 6 CHCH3 IIIa-1-56 H H CH CH HCH CH CH CH CO 66 t;3 (suite)_ % d'inhibi- tion Ce Composé Ri R3 Rs l'ulcère i 'ulcere no 50mg/kg i.p. _ % IIIa-1-57 H H 9jCH=CHCO56 IIIa-1-58 H a 3JCH2CO 66 N IIIa-1-59 H H 66 O CO HOOC IIIa-1-60 H H 66 IIIa-l-61H H CH3 7CO 66OH IIIa-1-61 H H CH3 CO 66 IIIa-1-62 H H a CO 66 IIIa-1-63 H H f3..H2CH2CO 66 IIIa-1-64 H H 56 CH2Co IIIa-1-65 H H CH3 CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CO 66 CH3 (suite) R3 Composé n IIIa-1 -67 IIIa-1-68 IIIa-1 -69 IIIa-1 -70 IIIa1 -71 IIIa-1-72 R1 R5 % in! de 1' mg4 CH 7 3 tH3/CH2CH2C = H HCH H H H H H CH3 7CH2CH2C =C C=CX H CH3 H H H CH3 OOC 4 C0 H H H H H H CH3 CH- O.CO CH/ CH CO CH3CH (t CH3 X/ CHAU H- H CH"'0C hibition ulcere /kg i. -tp. CyH2CH2cg C H IIIa-1 -73 H H CH30-0- Co Composé no Ri Rs H Hi CIr3CcjCO H H N-N Il U Ns, N l CH2Co H H C3(CH2)4C H H H CH2CH=CH- CO H CH 3 2 2 2C T >_\C % d'inhibi- tion de l'ul- cere mg/kg i.p. HOCH2(CH2)8CO CH2CO H Br(CH3)C=C(CH3)CO H (CH3)2C=CHCO SCH3 CH3-C-CH2CO I. CH3 zOCR3 CH3-C-CH2CO CH3 (suite) IIIa-1-74 IIIa-1-75 IIIa-1-76 IIIa-1-77 H H H H IIIa-1-78 IIIa-1-79 IIIa-1-80 IIIa-1-81 IIIa-1-82 IIIa-1-83 H H H H H CoMpos4 n Ri R3 IIIa-2- 1 H CCZ3CO tlIa-2- 2 H CH3CO IIIa-2- 3 H CH3CO IIIa-2- 4 H CH3CO IIIa-2- 5 H "3C MIa-2- 5 H l CC23CO CH3CO (CH3) 2CHCH2Co CH3(CH2)16C0 HC (CH2) 7CH3 l HC(CH2) 7C0 % d'inhibi- tion de 1l'ul- cère mg/kg i.p. % IIIa-2- 6 H si IIIa-2- 7 H IIIa-2- 8 H ls CH 3 CHCH 2CO CH3 - le IIIa-2- 9 R H IIIa-2-10 IIIa-2-11 IIIa-2-12 H CH3CH2C0o H CH3CH2CH2CO H CH3CH2C0o CH 3Y5 CH3-C CHCH2CH20-' CO CH3 CH3CO CH3CH2CH2C0 CC3CO - (suite) FOCO Conposé n0 IIIa-3- 1 IIIa-3- 2 IIIa-3- 3 IIIa-3- 4 IIIa-3- 5 IIIa-3- 6 Ri CH3CO (CH3) 2CHC0 CH3CO I! I !1 le Rs CH3C0 CH3C0 CH3CH2CO CH3CO CH3CO (CH3) 2CHCH2CO CH3(CH2)16CO e HC(CH2)7CH3 Il HC(CH2) 7Co % d'inhibi- tion de l'ul- cer mg/kg i.p. UlaCO CH30 O CHCH2CO CH3.,CO CH3 te HCRH 2CH2-20)- CO CH3 IIIa-3-10 CH3CO CCú3CO CCú3CO (suite) t 1' IIIa-3- 7 IIIa-3- 8 IIIa-3- 9 tI 64 2476085 Composé no R1 R3 Rs % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. CH3CO H CH3CO l a (CH3) 2CHC0 " 2 H H CH3(C2)16co HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7Co " CoCH CO " H CH30 3N. CHCH2CO CH3 " H CH 4 CO 3\O " H CH3 CHCH 23-1/2 Co CH3 IIIa-4- 9 CCZ3CO H CCZ3CO (suite) IIIa-4- 1 IIIa-4- 2 IIIa-4- 3 IIIa-4- 4 IIIa-4- 5 IIIa-4- 6 IIIa4- 7 IIIa-4- 8 44- Composé n Ri R1 IlIa-5- 1 CH3CH IIIa-5- 2 CH3CH2 IIIa5- 3 CH3(CH2)2CH2 IIIa-5- 4 (CH3)2CHCH2 IIIa-5- 5 CH3 IIIa-5- 6 CH3(CH2)5 CH2 IIIa-5- 7 CH3 HC(CH2)7CH3 IlIa-5- 8 O HC(CH2)7CH2 IIIa-5- 9 CH3(CH2)10CH2 IIIa-5-10 ( 3)2CHCH2 IIIa-5-11 CH3(CH2)6CH2 IIIa5-12 IIIa-5-13 CH3(CH2)16CH2 CH3CH2 IIIa-5-14 CH3CH2 IIIa-5-15 CH3CH C3C2 H CH3CO H (CH3)2CHCH2CO H CH3CO H (CH3)2CHCO H CH3CO H CH3(CH2)16CO H CCQ3CO H CH3CO CH3CO H CH3CO H CH3CO H CH3(CH2)5CO H CCQ3CO HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CH2 HDo % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. * % IIIa-5-16 CH3CH2 IIIa-5-17 CH3CH C3C2 H H OC G CO \-oe (suite) Composé n R1 IIIa-5-18 32 IIIa-5-19 " IIIa-5-20 " IIIa-5-21 IIIa-5-22 IIIa-5-23 IIIa-5-24 IIIa-5-25 IIIa-5-26 IlIa-5-27 IIIa-5-28 R3 H il Il il Il si. if I* Il It I. il It t, Il Il il Il il R5 zCo GDCH2CH2CH2CO /-CH2CO - N H2CO Fi%]] Go (O'OCH2Co S CO. Fi- li &- -' CH CH CH C0 2 2 2 N-N Il I N Co 1- CH3 Co C-CH L:_ % inhibition de l'ulcère -5Omg/kg i.p. % 44. (suite) - Composé n IIIa-5-29Ci IIIa-5-30 IIIa-5-31 IIIa-5-32 IIIa5-33 IIIa-5-34 IIIa-5-35 IIIa-5-36 IIIa-5-37 IIIa-5-38 IIIa-5-39 IIIa-5-40 R1 R3 % inhibition de 1 'ulcère mg/kg i.p. H3CH2 H H H3c CH3 CO BrCH2CH2CH2CO o CH3CH2C-CO CSco COC COCH3 =, --cCo ,, CH3CO0. CO CH2COOCH2CH3 CH2CO 3- ",, CH3bCHH C0 CH3 " " /CHCH3C30 " " 2H2 il i CH CHHCH2CH204-CO OI3 (suite) Composé n IIIa-5-41 R1 R3 CH3CH2 3E O H " / CHCH2CO CH3 CE % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. CH3(CH2)40o / CHCH2CO CH3 "i " CH3SCH2CO et" CH3(CH 2)3CH2SCH2CO CH3SC0 \ CH 3CO0 "l et CHCH2CO CH3 CH3(CH2) 3CH2COO / CHCH2CO CH3 "l "l CH300C-/ OC CH3 (CH2) 3CH200C,. Co i " " CH - C-CO (suite) I! i IIIa-5-42 IIIa-5-43 IIIa-5-44 IIIa-5-45 IIIa-5-46 IIIa-5-47 IIIa-5-48 IIIa-5-49 IIIa-5-50 IIIa-5-51 il el Composé no Rs Rl R3 IIIa-5-52 CH3CH2 CH 3 H >CHCH2CH-2 CH3 OE3 % inhibition de l'ulcère _50mg/k i.p. % CH3 H i il C = C H 'CO CH CH "ite.1 C=CHCH2CH2C = CH3 "l Il CH3CH2CHCH2CH2CH2CH2CO CH3 CH=CHCO l if co " RCH2CO HO.,,: ro 0-cO0 Co C'H DCH2CH2CO (suite) IIIa-5-53 IIIa-5-54 IIIa-5-55 IIIa-5-56 IIIa-5-57 IIIa-5-58 IIIa5-59 IIa-5-60 IIIa-5-61 fi il Compos é n R1 IIIa-5-62 CH CH IIIa-5-63 " IIIa-5-64 " R5 R3 % d'inhibition de l'ulcère H "i CH3 CH3 CH3 CH3 CH / CHCH2CH2CH2CHCH CH2CH 2CHCH2C2CH2CO el3 CH CH CH CO 1 3/ 2 2 CH CH CH2C=C il Il 1 3/, 22 H CH3 / CH2CH 2C =CH - H C=C CH3 H fi CHOC300Cc CO CH i Il CE, Co CO CH " CH3. CO CH3CH CH3 . OCH3 CH CH CO (suite) IIIa-5-65 IIIa-5-66 IIIa-5-67 IIIa-5-68 IIIa-5-69 IIIa-5-70 Il Il Il l! il gI Composé no IIIa-5-71 IIIa-5-72 R1 -RI ?3CH2 H CH30- 3-CO I I! e " N,, I CH2CO Rs % inhibition de l'ulQère mg/kg i.p. CH3 (CH2)4 0 CH CH CH 2CH=CH- HOCH2(CH2) 8C0 A CH2CO Br(CH3)C=C(CH3 CO (CH3)2C=CHCO SCH CH3 - C - CH2CO I CHl3 OCH "I " CH3 C - CH2CO CH3 (suite) IIIa-5-73 IIIa-5-74 IIIa-5-75 IIIa-5-76 IIIa-5-77 IIIa-5-78 IIIa-5-79 IIIa-5-80 CH Composé n CH3 CH3CH2 CH3 (CH2)2CH2 (CH3) 2CHCH2CH2 CH3(CH2)16CH2 C2CH2CH2 HC (CH2)7CH3 J HC (CH2) 7CH2 CCH2 C CE2 QI \-CH2CH2 Uo CH2 2 2 % inhi-. ' tionde R3 R5 tioncè R__ 1 l'ulcère mg/kzivp R CH3(CH2)2CO 44 " ", 44 " " 44 Ie Il il II II et fi t, et, If eI Ut II Ie et II si u, t U, II l- 44 et (suite) IIIa-5-81 IIIa-5-82 IIIa-5-83 IIIa-5-84 IIIa-5-85 IIIa-5-86 IIIa5-87 IIIa-5-88 IIIa-5-89 IIIa-5-90 IIIa-5-91 IIIa-5-92 IIIa-5-93 IIIa-594 IIIa-5-95 R1 Composé n IIIa-5-96 CH3CONc"-CH2 IIIa-5-97 X CH2 cH2 CH 2CH2 IIIa95-98 IIIa-5-99 BrCH2CH2CH2 %iirhibi- R Rs tion de l'ulcère CH3mg(CH2)/2cgi p H CH (CH) CO33 fI " 33 "i 33 " 44 IIIa-5-100 IIIa-5-101 IIIa-5-102 IIIa-5-103 o I CH3CH2C CH2 CH3 2 CH CHCH2CH2 CH3 si le il i CH3 -CH2 " 33 si 33 si 33 "i 33 CH3 / CHCH2CH2O- -CH 2 CH3 3 CHCH2CH CH3 if eg 33 (suite) IIIa-5-104 IIIa-5-105 Composé n %ri- Rs Rs.tion de 1'utèoe mggi.p. CH3 (CH2) 40 CHCH2CH2 CH3 CH3C000 11CHCHCH2CH CH3 CH3(CH2)3 CH2COO /CHCH2CH2 CH3 ru-t CH3 "r / C=CHCH2CH2C CH3 CH2 = CH ' 1-H CH3CH2CH(CH2)4CH2 C13 H CH3(CH2)2C0O le II 1 II sI tl I! t IIIa-5-111- IIIa-5-112 IIIa-5-113 IIIa-5-114 !-3.CH=CHOH2 (D CH2 ECH> 2 CH2CHH 3CH //\\CH C IIIa-5-106 IIIa-5-107 IIIa-5-108 IIIa-5-109 IIIa-5-110 I! I t, if t' *. (suite) LLq Composé nO IIIa-5-115 IIIa-5-116 IIIa-5-117 IIIa-5-118 CH CH3 CH _ 2C23H(CH2)3CH2)3CH(CH2)3CH2 CH3 CH3 CH2CH2CH t 3/2 2 2 CH3/CH2CH2C=C\ CH3 CH2CH2C=C\ 5C \ H CH3 H %inhibi- tion de R5 llcère HCH3(CH22C 33 HCH3(CH2)2CO 33 H CH3 \ CH-CH2 CH3 H H IIIa-5-119 CH3 (CH2)4-S CH2 Ia I siI IIIa-5-120 IIIa-5-121 CH3CH2 CH2CH=C-/ CH2 CH3 "CH CH3 IIIa-5-122 IIIa-5-123 - CH3CH2 H CH3COo-j H CCX3CO D-CH2CH2CH2 H CCx3CO (suite) le H H IIIa-5-124 Composé n R1 IIIa-5-125 CH3CH2 C CH2 o IIIa-6- 1 CH3CH2 CH3 IIIa-6- 2 CH CH2 CH3 IIIa-6- 3 CH3CH2 IIIa-6- 4 CH3CH2 H CC.3aCO CC 3C0 CH3C0 CH3CO CH3CO CC 3CO CH3CO CH3 - CHCH2CO CH3 CH3(CH2)16CO IIIa-6- 5 CH3CH2 IIIa-6- 6 CH3(CH2)16CH2 IIIa-6- 7 CH3CH2 IIIa-6- 8 CH3CH2 IIIa-6- 9 CH32 IIIa-6-10 QCH2 CH3CO CH3CO CH3CO CH3CO CH3CO HC(CH2) 7CH3 HC(CH2)7C0 cH3o C3/ CH30 1CHCH Co CH3 CHCH2CH2oC0 CH3 "-C 2CH 2O-H2\Co CH3 CH3CH2CO CH3CO (suite) %/oinhibi tion de l' ulcère -50mg;ip:Ll Rs 33' R1 Rs composé n R3 CH3CHC2CH2CO CH3CH2CH2CO CH3 CH3CH2 CH3CH2CO CH3CH2CO % iriibition de l'ulcère -50 CH3CO CCz3CO IIIa-7- 1 IIIa-7- 2 CH3CH2 CH3CH2 IIIa-7- 3 CH3CH2 IIIa-7- 4 CH3(CH2)5CH2 IIIa-7- 5 CH3CH2 IIIa-7- 6 CH3CH2 IIIa-7- 7 CH3CH2 IIIa-7- 8 CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CR3CH2 CH3 CH3 CH3CH2CH2CH2 CH3CO CH3CO CH3 CH CHCH2CO CH3 CH3(CH2)16CO HC(CH2)7CH3 il HC(CH2) 7CH2 CO CH3o CCHCH2CO CH3 CH3 IlIa-7- 9 CH3CH2 CH3 CH H"CHCH2CH2O-0>CO CH3 (suite) IIIa-6-11 U--C O C2 IIIa-6-12 IIIa-6-13 CH // \\-CO, 3 -j 78 2476085 Composé n IIIa-7-10 IIIa-7-11 IIIa-7-12 IIIa-7-13 IIIa-7-14 IIIa-7-15 IIIa-7-16 IIIa-7-17 IIIa-8- 1 IIIa-8- 2 IIIa-8- 3 IIIa-8- 4 R1 CH3 c tCH2 IIi - CH2 O AH2 CH3 (CH2)3CH2C00\ J CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)2CH2 CH3CH2 H H H H IIIa-8- 5 H R3 CH3CH2CH2CH2 CH3 CH3., H- CH CH C3H CH3 CH3 CH3 CH 3 CH 3 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2CH2 Il Il II sI %. iriibtion del'ulc.re R5 5ornXgip. % CH3CH2CH2CO 33 CH3CH2CH2CO 33 CH3CH2CH2CO CH3CH2CH2CO CH3CH2CH2CO CH3CH2CH2Co CH3CO CCZ3CO CH3CO (CH3)2CHCO CH3(CH2)16CO HC(CH2)7CH3 *C1 HC(CH2)7CO CO (suite) Composé n Ri R3 IlIa-8- 6 H CH3CH2CH2Cl2 3HC2C2Ct2 Rs 3" CHCH2CO CH 2 CH3' CO IIIa-8- 7 H IIIa-8- 8 H CH 311 r CH3 CHCH2CH20o \.CO CH3 IIIa-8- 9 H IIIa8-10 H IIIa-9- 1 CH3C0 IIIa-9- 2 CH3CO IIIa-9- 3 CH3CO IIIa-9- 4 CH3CO IIIa-9- 5 CH3(CH2)16CO IIIa-9- 6 CH3(CH2)16CO IIIa-9- 7 CH3(CH2)16CO IIIa9- 8 CH3(CH2)16CO IIIa-9- 9 (CH3)2CHCO CH3 CH3 CH3CH2CH2CH2 i et g, fI I! eI I. CH3 CH3CO CCg3CO cc3co CH3CÈ (CH3)2CHCO CH3(CH2)16CO - CH3CO HC(CH2) 7CR3 HC(CH2)7CO CH30 CH- CHCH2CO CH 3 -CO CH3CO (suite) % inhjim de l'ua1-re. - 5 Onw-gi-L.- -22 O% de 1' uc&re RB 50mg kgi Composé n Ri IIIa-10- 1 IIIa-10- 2 IIIa10- 3 IIIa-10- 4 IIIa-10- 5 IIIa-10- 6 IIIa-10- 7 IIIa-10- 8 IIIa-10- 9 IIIa-10-10 IIIa-10-11 IIIa-10-12 IIIa-10-13 IIIa-10-14 IIIa-10-15 H H H H H H H H H H H H CH3C0 CH3CH2CO CH3(CH2)2CO CH3(CH2)3CO CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5CO CH3(CH2)6C0 CH3(CH2)10Co CH3(CH2)16C0 (CH3)2CHCO (CH3)2CHCH2CO HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CO CCL3CO CH CH3 H fC=CHc2c = C/ C=CCH2CH2C CH3 Co H H H D- CH2CH2CO H 66 H 66 H 66 H.66 H 66 H 66 H 66 H 66 H 56 H 66 H 66 H 56 H 66 H 66 H 66 CH3O. CO CH30 CO C 1-'CHCH2CO (suite) H IIIa-10-16 IIIa-10-17 H H 66 H 66 Composé n no IIIa-10-18 IIIa-11- 1 IIIa-11- 2 IIIa-11- 3 IIIa-11- 4 IIIa11- 5 IIIa-11- 6 IIIa-12- 1 IIIa-12- 2 IIIa-12- 3 IIIa-12- 4 IIIa-12- 5 IIIa-12- 6 IIIa-12- 7 H CH3CO CH3CO (CH3) 2CHCO CC 3C0 CH3CH2CO CH3 (CH2)2C0 CH3CO (CH3) 2CHCO CH3(CH2)16CO HC(CH2) 7CH3 HC(CH2)7C0 U-DCO CH 30 CHCH2CO CH3 CH3 C0 CH3F\C R3 CH3 H "C - C=C /I H "'Co CH3C0 (CH3)2CHC0 (CH3) 2CHCO CC,3Co HC(CH2)7CH3 Il HC(CH2)7C0 CH3CO H H H H H H %inhibition de l'ulcère Rs 50mg/kg i.p. % H H H H H H H H H H H H H H H (suite) Composé n Rl C CHCH2CH20 0CO CH3 CCZ3CO %inhiMbDn R3 R5 de l'ulcre H H 72 H H 66 H H H H H H H H H H CH3 CH3CH2 CH3 (CH2) 2CH2 (CH3)2 CHCH2CH2 CH2 (CH2) 16CH2 C CH2CH2 HC(CH2) 7CH3 HC (CH 2) 7CH2 QCH2 _ C- H H 94 H H 72 H H 89 H H 89 E H 94 H H 78 cCH2 H H 89 H H 89 IIIa-12-8 IIIa-12-9 IIIa-13- 1 IIIa-13- 2 IIIa-13- 3 IIIa-13- 4 IIIa-13- 5 IIIa-13- 6 IIIa-13- 7 IIIa-13- 8 IIIa-13- 9 IIIa-13-10 IIIa-13-11 IIIa13-12 IIIa-13-13 CH2CH2 [>eCH2 (suite) Composé n IIIa-13-14 IIIa-13-15 IIIa-13-16 IIIa-13-17 IIIa-13-18 IIIa-13-19 IIIa-13-20 IIIa-13-21 IIIa-13-22 IIIa-13-23 IIIa-1324 IIIa-13-25 -- CH2 CH2CH2 CH3CONc-O2 X CH2CH2 BrCH2CH2CH2 o CH3CH2CCH2 CH3 \CH2 C'CHCH2CH2-/ CH2 / 0C22 jCH CH3 CH3 CHCH2CH20oCH2 CH3 3N / CHCH2CH2 3 2 CH3 % e uLp R3 RsP. H H 89 H 94 H H 89 H. H 72 H H 72 H H 100 H H 100 H H. 89 H H 72 H H 72 H H 72 H H 89 (suite) Composé No. IIIa-13-26 Ri CH3(CH2)40\ CHCCH3H2CH2 CH3 % irihbitbn de lbulcère H H 89 IIIa-13-27 IIIa-13-28 IIIa-13-29 IIIa-13-30 CH3coo \ / CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)3C12COO\ / CHCH2CH2 CH3 CH'3: 7H3 / C=CHCH2CH2 = CH H H H H H H CCH2 /2 \H CH3CH2CH(CH2)4CH2 H H 94 CH3 IIIa-13-31 IIIa-13-32 IIIa-13-33 IIIa-13-34 IIIa-13-35 IIIa-13-36 CH=CHCH2 OC CH2 E)- CH2CH2CH2 CH3'CH2CH2 CH CH3 CH3 C CH(CH2)3CH(CH2)3CH(CH2)3CH2 CH3 CH 3/CH2CH2CH j 3/ 2 2 2 CH3 CH2CH',C=C 2 CH3 H H H H 100 H H 89 H H 100 H H 89 H H 89 - H i 94 (suite) Ri CH3 - CH3 Composé n IIIa-13-37 R3 H % Rs 7i 2 y L mkip. H 72 IIIa-13-38 IIIa-13-39 IIIa-13-40 IIIa-13-41 IIIa-14- 1 IIIa-14- 2 IIIa-143 IIIa-14- 4 IIIa-14- 5 IIIa-14- 6 IIIa-14- 7 IIIa-14- 8 IIIa-14- 9 CH3 (CH2)4 - CH2 CH3CH2CH2CH=CH-.≤ CH2 CH3 H CH CH3 X CH3CH2 3l fi il le et il It It H H H H CH3CO (CH3)-2CHCO CH3(CH2)16CO HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7C0 CCO CH30 CHCH2CO CH3 1 C0 CH3 CH3-C CO' )CHCH2 CH20e \CO CH3 CH3CH2CO te) H H H H 100 H 56 H 56 H 44 H 44 H 56 H 56 H 44 H 44 H 56 Composé no R1 R3 %/oinhibition Rs de l'ulcère s50mg/kg i.p'. CH3 CH3(CH2) 2CH2 CH3 (CH2)17 HC(CH2) 7CH3 il HC(CH2) ?CH2 -i CH2 CH 3 H0 CHCH2CH2 y-1 2 2 CH3 3H2 CH CH 3CH2 CH3CH2CH2CH2 il t *. CH CH CH2 (suite) H H IIIa-15-1 IIIa-15-2 IIIa-15-3 IIIa-15-4 IIIa-15-5 IIa-15-6 IIIa-15-7 IIIa-15-8 H H H H H H Composé n R1 R3 %inhibition R de l'ulcère s 50mg/kg ip. % H H H H H H H CH3CO CH3(CH2)16 CO CH32CH2CH2CO CH30O CHCH2CH2 CH3 CH3CH2CO CCQ,3CO CH3 CH3% CH3HCH2- CH3(CH2)17- HC(CH2)7CH3 *HC(CH2)7CH2- - CH2- o CHCH2CH2- CH3 CH3CH2 CC% CH3 c3 CH3 CH3CH2 CH3CH2 CH3 CH3CH2 (suite) H H IIIa-16-1 IIIa-16-2 IIIa-16-3 IIIa-16-4 IIIa-16-5 IIIa-16-6 IIIa-16-7 -72 H H H H H IIIa-17-1 IIIa-17-2 IIIa-17-3 IIIa-17-4 IIIa-17-5 IIIa-17-6 H H H H H H Composé n % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p.. Ri R3 IIIa-18- 1 IIIa-18- 2 IIIa-18- 3 IIIa-18- 4 IIIa-18- 5 IIIa-18- 6 IIIa-18- 7 IIIa-18- 8 IIIa-18- 9 IIIa-18-10 IIIa-18-11 IIIa-18-12 IIIa-1813 IIIa-18-14 IIIa-18-15 IIIa-18-16 H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3CH2 3 2 H CH3CH2CH2 H CH3(CH2)2CH2 H (CH3) 2CHCH2 H (CH3) 2CHCH2CH2 H CH3 (CH2)3CH2 H CH3(CH2) 4CH2 H CH3(CH2)5CH2 H CH3 (CH2)6CH2 H CH 3éCCHOCH2 H CH3(CH2)16CH2 H CCX3CH2 HC(CH2) 7CH3 R 11 HC(CH2)7CH2 - H ' CH2 CH 2 (suite) 94' Composé n %.inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. % Ri R3 IIIa-18-17 IIIa-18-18 IIIa-18-19 IIIa-18-20 IIIa-18-21 IIIa-18-22 IIIa-18-23 "IIIa-18-24 IIIa-18-25 IIIa-18-26 IIIa-18-27 H H H H H H i H H H H =H CCH2 O=C-CH3 H ECHH H H H H H H H H &- CH2CH2CH2CH2 CH2CH2 CH2 CH2 OS CH2CH2 CH2 hC-CH3 A/1 3 li BrCH2CH2CH2CH2 O - CH3CH 2CCH2 (suite) 8.3. 94' Composé n IIIa-18-28 IIIa-18-29 IIIa-18-30 IIIa-18-31 IIIa-18-32 IIIa-18-33 H H H H H H R5 CH2 H H CHXCOO- \C2 H Ho- H CH2COOCH2CH3 CH2CH2 H CH3 - CH2 CH3 H 3, CHCH CH CH3 % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. % - 94 IIIa-18-34 IIIa-18-35 IIIa-18-36 IIIa-18-37 IIIa-18-38 IIIa-18-39 H H H H H H H CH30-5 CH2 CH3 H " CHCH2CH2 CH3 CH3 O) H 1 3CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)40N H CHCH2 CH2 CH H CH3SCH2CH2 H CH3(CH2)3CH2SCH2CH2 (suite) 94- Composé n IIIa-18-40 IIIa-18-41 IIIa-18-42 IIIa-18-43 IIIa18-44 IIIa-18-45 IIIa-18-46 IIIa-18-47 Ri R3 Rs H H CH3S IF 2 CH3S 2 \ C H H CH3 (CH2) 3CH2S - CH2 CH3C00 O H H HRH C CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)3 CH2COO N H H /CHCH2CH2 CH3 H H CH300C)>CH2 H H CH3 (CH2)3CH200C O CH2 H H CH C - CH2 CH 3 H H CHCH2CH2 C HCH2 CH3 CH 3 3 % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. CH3 H 3/ H H 3 C"=C EH - CH2 CH3 CH 3 3,, 1. I CH H H C=CHCH2CH2C = CC2 CH3 aH H H 2 HC H aH CH3CH2HCH CH2CH2CH2CH2 CH3 (suite) IIIa-18-48 IIIa-18-49 IIIa-18-50 Composé n IIIa-18-51 IIIa-18-52 IIIa-18-53 IIIa-18-54 IIIa-18-55 IIIa-1856 IIIa-18-57 IIIa-18-58 IIIa-18-59 R1 R3 R H Hi CH=CHCH2 H H H H HOCH2(CH2)3CH2 H H (,O CH2 H H HOO CH2 __COOH H H CH3 _. CH2 H H CH2 H H D -CH2CH2CH2 H H H HX CH2CH2 H H CH3- H2CH2 CH3H2-CH2e % inhibition de lilc èe mg/kg i.p. IIIa-18-60 IIIa-18-61 CH CH3 CH3 H H /CH(CH2)3CH(CH2) 3CH(CH2)3CH2 CH CH H3 Cil CH C = /CH2CH2CH2. H3cCH2CH2C = CH HC H H CH 3 CH2CH2C = C 2 H 89 CH3 =C H CH.- H (suite) Composé n IIIa-18-62 Ri_ -R3 H H CH300C CH2 % inhibition del'ulcère -25mg/kg i.p. CHC CHCH3CH2 CH3 CH3 CH "2 CH3CH CH3 CH3 H CH30.{j C 02 IIIa-18-66 IIIa-18-67 IIIa-18-68 IIIa-18-69 IIIa-18-70 IIIa-18-71 IIIa-18-72 H H H H H H H H CH3C00- CH2 H CH3(CH2)4 - H CH3CH2CH2CH=CH-i CH2 H Br(CH3)C = C(CH3)CH2 H (CH3)2C CHCH2 CH3 S'3 H C3 - CCH- CH22 CH3 H CH3 - C - CH2CH2 C3 (suite) IIIa-18-63 IIIa-18-64 IIIa-18-65 H H H H H Composé n RI R3 R5 % irhibitio n de 1 'ulcère -50mg/kg ip. % IIIa-19- 1 H CH3CO IIIa-19- 2 IIIa-19- 3 IIIa-19- 4 IIIa-19- 5 IIIa-19- 6 IIIa-19- 7 IIIa-198 H CH3CO H CH3CO H CH3CO H CH3CO H CH3CO H CH3CO H CH3CO CH3 > CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)16CH2 HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CH2 2 7H2 CH230 CH3 01- CHCH2CH2 CH3 CH3 OCH2 CH3 >CHCH CH20 CH2 CH3 H CH3CH HCH2COCH3CH2 H CH3CH2CH2CO CH3CH2CH2CH2 (suite) CH3CH2 IIIa-19- 9 IIIa-19-10 Composé n IIIa-20- 1 IIIa-20- 2 IIIa-20- 3 IIIa-204 IIIa-20- 5 IIIa-20- 6 IIIa-20- 7 IIIa-20- 8 IIIa-20- 9 IIIa-20-10 R1 CH3CO (CH3)2CHC0 CH3CO CH3CO CH3CO CH3CO CH3C0 CH3C0 CH3CO CH3CO R3 CH3CO CH3CH2CO CH3C0 CH3CO CH3Co CH3C0 CH3CO CHI3C0 CH3CO CH3CO Rs de l'ulcère mg/kgi.p. % CH3CH2 CH3CH2 (CH3)2C HCH2CH2 CH3(CH2)16CH2 HC(CH2)7CH3 Il HC(CH2) 7CH2 u--CH2 CH30 C 3 CHCH2CH2 CH3 2 CH3- CH2 CH3 - % CHCHCH O-> C-' 2 2\. /2 CH3 CC, 3CH2 (suite) Ri R3 IIIa-21-1 CH3C0 IIIa-21-2 IIIa-21-3 IIIa-21-4 IIIa-21-5 IIIa-21-6 IIIa-21-7 IIIa-21-8 Il 1! Il Il Il tI IIIa-21-9 CH3CH2CO CH3CH2 Il (CH3)2CHCH2- " CH3 (CH2) 16CH2 HC(CH2)7CH3 HC (CH2) 7CH2 I nl CH2 CH30O ICHCH2CH2 CH3 - "l CH3, H2 CH3 C H 3 C R C H 4 /\ - C "l 110, CHCH2CH2F O2 3 2 CH3'-- CH3CH2 % irhibition de l'ulcère % 66. (suite) Composé n % tibitnm - èl'ucre giopAw Composé n R1 IIIa-22- 1 IIIa-22- 2 IIIa-22- 3 IIIa-22- 4 IIIa-225 IIIa-22- 6 IIia-22- 7 IIIa-22- 8 IIIa-22- 9 IIIa-22-10 IIIa-22-11 IIIa22-12 IIIa-22-13 IIIa-22-14 IIIa-22-15 CH3CH2 CH3CH2 CH3(CH2)2CH2 (CH3)2CHCH2 CH3 CH3(CH2)3CH2 CH3 HC(CH2)7CH3 Il HC(CH2) 7CH2 CH3(CH2)10CH2 (CH 3)2CHCH2 CH3 (CH2)6CH2 CH3(CH2) 6CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 H CC CH3CH2 (CH3)2CHCH2CH2 CH3CH 3 2 (CH3)2CHCH2 3 2 CH3 CH2 CH3(CH 2)16CH2 CCQ3CH 3 2 CH CH 3 2 CH CH 3 2 " CH3(CH2)5CH CCH3CH2 HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7 CH2 " C(H2) 7H2CH (suite) 247' Composé n IIIa-22-16 IIIa-22-17 IIIa-22-18 IIIa-22-19 IIIa22-20 IIIa-22-21 IIIa-22-22 IIIa-22-23 IIIa-22-24 IIIa-22-25 IIIa-22-26 IIIa-22-27 CH3CH2 * Ie i I t i i' i. R3 _ _ _ _ _Rs CH2 H Z 2 *tE " C>3 H2CH2CH2CH2 " j\CH2CH2 CH2 "1 CH2CH2 CH2 H2 ()"H -C- 2CH2 CH2 [NH-2 C - CH3 9 Il 3 BrCH 2CH2CH 2CH2 o " CH3CH2CC2 cICH2 % jiditbIUo de l'lcère -50mg p. (suite) Composé n IIIa-22-28 Ri R3 H CH2 > - C - CH3 % inhibition de 1 'urcère mg/kg i.p. " X CH2- COCH3 CH3COO (CH2 *HOO " CH2 H2CCH2COCH2CH3 CH2CH2 CH3-DCH2 CH3 " CH3CCH2 2.CH -QCH2CH2H2 CH3 CH30CH2 CHO " CHCH2CH2 CH3 (suite) IIIa-22-29 IIIa-22-30 IIIa-22-31 IIIa-22-32 IIIa-22-33 IIIa22-34 IIIa-22-35 IIIa-22-36 IIIa-22-37 2476085 Composé n IIIa-22-38 Ri_ R3 CH3CH2 H CH3 (CH2)40\ CHCH2CH2 CH3 % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. IIIa-22-39 IIIa-22-40 IIIa-22-41 IIIa-22-42 IIIa-22-43 IIIa-22-44 IIIa-2245 IIIa-22-46 IIIa-22-47 IIIa-22-48 IIIa-22-49 " fi CH3SCH2CH2 *1 a1 CH3(CH2)3CH2SCH2CH2 3 S > H2 CH3(CH2)3CH2S-.\CH2 CH3coo\ j CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2) 3CH2Cool CHCH2CH2 CH3 " " CH3ooC..I-CH 2 CH3 (CH2)3 CH2 00C CH2 CH C - C2 C3/CHCH 2CH 2 /_ CHCH2 CH3 2 1 CH3 CH3 H = C H CH2 (suite) Composé n R1 R3 CH3CH2 Rs CH3 C.H3 H ". - CHCH2CH2C = CH3 H % inhibition de l'ulcère mg/kg i.o. i" " CH3CH2CHCH2CH2CH2CH 2CH2 CH3 il, CH=CHCH2 *... [ -g CH 2 IIIa-22-53 IIIa-22-54 IIIa-22-55 IIIa-22-56 IIIa-22-57 MIIa-22-58 IIIa-22-59 IIIa-2260 IIIa-22-61 " il HOCH2 (CH2) 3CH2 HOO CH2 HOOC i i"" I CH2 COOH - I. Il CH3 4 CH2 LHCH2 CH2CH2 t il CH 3.- CH CH CHCH J,, CH3CH2CH2 t'" CH CH32CH C"H3. 3.j 3 il.*t,CH(CH2)3CH(CH2) 3CH(CH2) 3CH2 CH3 (suite) IIIa-22-50 IIIa-22-51 IIIa-22-52 Composé nO Ri R3 %iribbition de l'lcère mg;g i.po % 0 Rs IIIa-22-62 IIIa-22-63 IIIa-22-64 IIIa-22-65 IIIa-22-66 IIIa-22-67 IIIa-22-68 IIIa-22-69 IIIa-22-70 IIIa-22-71 CH3CH2 CH CH2CH2CH i 3,, 2 22 CH CH CH C=C I 3/. 22 z H H CH3 /CH2CH2C=CH C=C H C3 \H CH300 CH2 CH C,1, 3CS-UCH2 CH3 CH TI 11 CH3.0fj C 2 "ii CH3CO J CH2 "i " CH3 (CH2)4 j- CH2 CH3CH2CH2CH=CH.- CH3CH2 Il CH3 CH3CH2 CH3(CH2)2CH2 (CH3)2CHCH2CH2 CH3(CH2)16CH2 CLCH2CH2 HC(CH2)7CH3 il HC(CH2)7CH2 Q-cE2 i-CH2 H CCH3)2C=CHCH2 CH3 CH3 - C - CH2CH2 I CH3 CH3 (CH2)2CH2 CH3(CH2)2CH2 CH3 (CH2)2CH2 il il I! il lt Il le le il I. le % inhibition de 1 'lcère mg/kgi po I! (suite) I.1 Ri Composé n % inlibicn dR lhcre R3 Rs a, blUé H CH3(CH2)2CH2 c CH2CH2 IIIa-22-86 IIIa-22-87 IIa-22-88 IIIa-22-89 IIIa-22-90 IIIa-22-91 CH2 CH2 CH2CH2 CH3CO/N- CH2 3 CH2CH2 IIIa-22-92- BrCH2CH2CH2 IIIa-22-93 IIIa-22-94 IIIa-22-95 IIIa-22-96 CH3CH2CCH2 CH3 CH3 CHCH2CH2-CH2 CH3 C CHCH CH - CH 2 CH3 CH 3O..jCH2 (suite) IIIa-22-85 et si !l Il le Il I Il et os si l1 si le lU l! et il I *. Composé n IIIa-22- 97 IIIa-22- 98 IIIa-22- 99 IIIa22-100 IIIa-22-101 C CHCH2CH20 /Y 2 CH3 jCH 2 2CH2 CH32)0 z/ CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)40 CHCH2CH2 CH3 CH3C001% CC CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)3 CH2C00\ 3CHCH2CH CH3 % iuhî R3 Rs de lWière H CH3(CH2)2CH2 72 I It si t sI Il l CH3 CH CH 3'l-,,3 z 2 IIIa-22-102 wC=CHCH2CH2C = C CH3 H IIIa-22-103 CH3CH2CH(CH2)4CH2 CH3 -, O=CHCH 2 IIIa-22-104 t C IIIa-22-105 CH IIIa-22-106 CH2C2CH2 (suite) eI e' n si il et il le Rs Thijm R%i Rs R5 ibl;lk -5z&i Composé n IIIa-22-107 IIIa-22108 IIIa-22-109 IIIa-22-110 CH3'( CHCH2CH2 H CH3(CH2)2CH2 CH CCH3 C CH(CH2)3CH(CH2) 3CH(CH2)3CH CH3 ci C=C CH3 H H2CH2 CH CH2CH2CH2 1 3 2 2 CH CH CH C=C 1 /2 2.-\ H U2 H CH3 \CH CH- / z CH3 IIIa-22-111 IIIa-22-112 IIIa-22-113 IIIa-22-114 CH3(CH2) 4'.0CH2 CH3CH2CH2CH=CH- CH2 CH3 CH CH3 (suite) I. II Il iI Il !l Il !l Il fi I Il Il I. y Composé n IIIa-23- 1 Ri CH3 C$CHCH2 CH3 IIIa-23- 2 IIIa-23- 3 IIIa-23- 4 IIIa-23- 5 IIIa-23- 6 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3(CH2)16CH2 CH3CH2 le le il CH3% CHCH2CH2 CH3 CH3(CH2)16CH2 HC(CH2) 7CH3 HC (CH2) 7CH2 C-v C.2 CHHCH2CH2 CH3 et CH3CH2 CH3CH2 c H2 CCH2 C C CE2 cil3 il CH3CH2CO CH3CH2CH2CO CH3CH2CO CH3-o -C2 CE3I C3cCHCH2CH2Oc.2 \ 2 CM3 - \- CH3CH2 CH3CH2CH2CH2 CH3CH2 (suite) CH3CO %m CH3CH2 IIIa-23- 7 IIIa-23- 8 IIIa-23- 9 IIIa-23-10 IIIa-23-11 Composé n IIIa-241 IIIa-24- 2 IIIa-24- 3 IIIa-24- 4 IIIa-24- 5 IIIa-24- 6 IIIa-24- 7 IIIa24- 8 R1 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3 (CH2)5CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 R3 CH3 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3 CH3 CH3CH2CH2CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3 CHCH2CH2 cH3 CH3(CH2)16CH2 HC(CH2)7CH3 Il HC (CH 2)7 CH2 Q- CH 2 - ' CHCH CH2 CH3 CH3CH2 IIIa-24- 9 IIIa-24-10 IIIa-24-11 IIIa-24-12 CH3CH2 CH3 O- CH2 O CH2 CH CH3CH2CH2CH 3 2 22 CH3 CH CH3Z CH3 CHCH CH3 CH3 CHCH2CH 2 0 CH2 CH3 CH3CH2CH2CH2 CH3 CH2CH 2CH2 CH3 CH2CH 2CH2 (suite) %iiitc (d l'uhiitre Composé nO IIIa-24-13 IIIa-24-14 R1 C: CH2 (O CH2 CH2(CH2) 3CH2COO0 /HCHCH2CH CH3 R3 R R5 celNilcxe CH3 CH3CH2 CH2CH2 I! CH3 CH3 CH3(CH2) 2CH2 H Il Il CH3 CH3(CH2)2CH2 CH3CH2 Il (CH3)2CHCH2 il CH(CH)CH CH3(CH2)16CH2 HC(CH2) CH3 Il *HC(CH2) 7CH2 U0 2 CH 3O C"3. CHCH2CH2 CH3 Il II et C'%C3- CH2. (suite) IIIa-24-16 IIIa-25- 1 IIIa-25- 2 IIIa-25- 3 IIIa-25- 4 IIIa-25- 5 IIIa-25- 6 IIIa-25- 7 (al.Tns) ODHDZ(cHO) ZHOZHOH EIID g'DgHOHD HCO HD ZIL)(ZHD)DH H3L iHDDH ZHDHO (ZHD) O HO ZHDO HD zHOúHO ai la l, I. a il a 6 -9Z-VIII 8 -9Z-wIII L -9Z-VIII 9 -9Z-wIII -9Z-VIII l. la Ia a1 ia HDOzHDzHDOúHD Il OD HD -9z-,eIlI E -9z-VIII Z -9z--VIII T 9z-lIII ZHD úD ZHDIHD 99 ZHEH3 OZHOZHOHOX11 la úHi zHOz (zm HOO ' la H O0- Z-VIII 6 - Z-vIII 8 - Z-VIII t -d TI oU asodloo 9E 9ç 9.9 9ç 0/0 LUq W. YO D% ax9oInAI a L]q.-ro/. su s8909z7z 01L Ili 2476085 1l1 Composé no IIIa-27-1 IIIa-27-2 IIIa-28-1 IIIa-28-2 IIIa-28-3 IIIa-28-4 IIIa-28-5 Ri H H H H H H H R3 H a H CH3CO (CH3)2CHCH2CO CCL3C0 CH3CO CH3(CH2)16CO % inhibition Rs de l'ulcère mg/kg J.p. __ CH3 CH3CH CH3/ CH3 i le (CH3)2CH (CH3)2CH CH 3Co CH3CO CH3CO (CH3)2CHC0 CH3 CH3CH2 CH3(CH2)16 CH2 (CH3)2CHCH2CH2 CH3CO CH3C0 H H CH3 CH3, CH 3CH CH 10,C CH3 CH3 / CH CH3 IIIa-29-1 IIIa-29-2 IIIa-30-1 IIIa-30-2 IIIa-31-1 IIIa31-2 IIIa-31-3 IIIa-31-4 CH3 tI H H H H i, (suite) Composé n % inhibition R3 R5 de l'ulcère mg/kg i.p. o' /0 IIIa-31- 5 IIIa-31- 6 IIIa-31- 7 IIIa-31- 8 IIIa-31- 9 IIIa-31-10 HC(CH2) 7CH3 HC(CH2) 7CH2 CH3 M3 CH 3CH2 CH3(CH2)16CH2 (CH3) 2CHCH2CH2 HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CH2 H CH3 CH3C U %% CH CH3 le Il I. et Il !1 I. IIIA-31-11 IIIa-31-12 IIIa-31-13 IIIa-31-14 (YC\CLCH2 C) C2CE2 CH3 C3 CH3 si t, il le I II I. et (suite) Composé n IIIa-32- i IIIa-32- 2 IIIa-32- 3 IIIa-33- 1 IIIa-33- 2 R1 CH3CH2 le I! CH3 R3 CH3CO (CH3)2CHCO CH3CO CH3CH2CH2CH2 il i % inhibition Rs de 1'ulcère mg/kg i.p. - 4% CH3 CH3 CH3 CH CH3 CH3 CH3% CH CH3 *44 IIIa-33- 3 IIIa-34- 1 IIIa-34- 2 IIIa-34- 3 IIIa-35- 1 IIIa-35-2 CH3(CH2)2CH2 H I! CH3CO si le CH3 CH3(CH2)17 CH3 CH3 CH3 3/ CH CH3 l CH3 CCH * CH CH 3 CH3 CH3 CH3 (suite) Composé n R3 CH3CO CH3CH2CO CH3(CH2)2CO (CH3) 2CHCO (CH3) 2CHCH2CO CH3 (CH2) 3CO CH3 (CH2) 4C0 CH3(CH2) 5C0 CH3(CH2)6CO CH3(CH2) 10CO CH3 (CH2)16CO CC3ZSCO HC (CR2) CH3 HC(CH2)7CO DCO O0-H O=C-CH3 % inhibition de 1 'ulcère mg/kg i.po (suite) H Il Il Il !i le II t !i fi I! Il IVa-1- 1 IVa-1- 2 IVa-1- 3 IVa-1- 4 IVa-1- 5 IVa-1- 6 IVa-l- 7 IVal- 8 IVa-l- 9 IVa-l-10 IVa-l-ll IVa-1-12 IVa-1-13 IVa-1-14 IVa-l-15 IVa-116 IVa-1-17 I! I' il t H Composé n IVa-1-18 IVa-l-19 IVa-1-20 IVa-1-21 IVa-1-22 IVa-1-23 IVa-1-24 IVa-1-25 IVa-1-26 IVa-1-27 IVa-1-28 il i 1, le il I le i R3 -CO % inhibition de l'ulcère m/kg.p. O C CH2CH2CO Qcs2co C: CH2CO oICO -u CO CH2CO lu li S CO S CH2CH2CH2CO N-N N - M 11 I1 NN/9\CO' cN c CH3 CO D -IC-CH3 (suite) R1 Composé n % inhibition de 1'ulcère- mg/kg i.p. c0 CR3 BrCH2CH2CH2CO Il CH3CH2C-CO cCO CH3COO09I.CO HO-c3.C CH2COOCH2CH3 CH2CO CH2COOH H2C0 CR34O"Co CH3 -KIIIY CH3c 2CH2 O CH3 (suite) H il t I i ii t IVa-1-29 IVa-1-30 IVa-1-31 IVa-l32 IVa-1-33 IVa-1-34 IVa-1-35 IVa-1-36 IVa-1-37 IVa-1-38 il IVa-1-39 Composé n IVa-1-40 IVa-1-41 IVa-1-42 IVa-1-43 IVa-1-44 IVa-1-45 IVa-1-46 IVa-1-47 IVa-1-48 IVa-1-49 IVa-1-50 IVa-1-51 RI H fi % inhibition de l'ulcère mg/kg i. p. CH 3% C o20 CHCH2CH2O-C CR3"' CH O C3 CHCH2CO % CH3 CH3(CH2)40 3 CHCH2CO CH3 CH3SCH2CO CH SHCHO CHG CH3(CH2)3CH2SCH2Co CH3S'<>O CH3(CH2) 3CH2S > 0CO CH3 COO J CHCH2CO CH_3(CH2) CH2COO0 3.0 CHCH2CO CH300C CO CH3(CH2)3CH200C -CO II Il t I II II t I II (suite) % inhibition Composé n Ri R3 de l'ulcère mg/kg i. p. % IVa-1-52 H CH E C - CO 44 CH3 IVa-1-53 "CHCH CHCCO 33 CH-(HC2CH2- _ H ti3 -- CH3 CH3, H IVa-1-54 3 C CI' 44 H CO CH CH3 CO IVa-1-55 C = CHCH 2CH20 = 33 CH3 H IVa-1-56 CH3 CH2 CHCH 2CH2 CH2 CH2 CO 33 CH3 CH=CHCO IVa-1-57 44 IVa-1-58 " J CH2CO 44 IVa-1-59 " CO 33 HOO cCO IVa-1-60 33 /_"C00H IVa-1-61 CH3 CO 33 (suite) Composé n IVa-1-62 IVa-1-63 IVa-1-64 IVa-1-65 IVa-1-66 R3 -Co H I! % inhibition de I 'ulcère 0mgkg L-. D CH2CH2CO XCHC2CO "l, C3-UCH2CO CH3 * CH CH3C2 C as'I-I CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2 HCH2CH2CH2CO CH3 CH CH3. CH2CH2C /, C-C CH3 H e CH300C.-5 CH3 1. CH3 CH Co CH3CH CH3 C'ICH CH3 l CH / CH2CH2C = C H. }O Iby Co (suite) CH CH2Co C/ N% IVa-1-67 IVa-1-68 IVa-1-69 IVa-1-70 IVa-1-71 I Composé n IVa-1-72 IVa-1-73 IVa-1-74 IVa-1-75 IVa-1-76 IVa-177 IVa-1-78 IVa-1-79 IVa-1-80 IVa-1-81 R1 H i i i il f' I il I tg R3 % inhibition de l'ulcère mg/kg i-P. %O CH3 co Co CH3 0KICO CH3C0OOr0C N - N N-N Il II I Ctt2CO CH3(CH2) O CO CH3CH2CH2CH=CH-\ CO HOCH2 (CH2)3CO "y CH2CO Br(CH3)C=C(CH3)CO (CH3) 2C=CHCO (suite) 121 2476085 Composé n IVa-1-82 IVa-1-83 IVa-2- 1 IVa-2- 2 Ri H H CH3CO CH3CH2CO R3 SCH ' ICH3 CH3 - C - CH2CO j CH3 OCH3 CH3 - C - CH2CO CH3 CH3CO tI % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. IVa-2- 3 CH3(CH2)16CO CH3CO CH3 (CH2)16Co (suite) IVa-2- 4 (/-\-CO % inhibition Composé n Ri R3 de l'ulcère Composé n 1 DO5mgÀç i.. IVa-3- 1 CH3CO H 44 IVa-3- 2 CH3CH2CO 44 IVa-3- 3 CH3(CH2)2C" 44 IVa-3- 4 CH3(CH2)3C0 " 33 IVa-3- 5 CH3(CH2)4C0 " 33 IVa-3- 6 CH3(CH2)5C" 33 IVa-37 CH3 (CH2)6C0 33 IVa-3- 8 C 3(c2)10co 33 IVa-3- 9 CH3(CH2)16C0 " 33 IVa3-10 (CH3)2CHC0 " 44 IVa-3-11 (CH3) 2CHCH2CO " 44 HC(CH2)7CH3 IVa-3-12 l 33 HC (CH2) 7C0 IVa-3-13 CC 3CO " 44 CH3 CH3 IVa-3-14 /C=CHCH2CH2C = C " 33 CH3 2 IVa-3-15 L$CH2CH2CO 33 IVa-3-16 CH3" 33 CHO IVa-3-17 CHCH2CO 33 CH3 (suite) % irhbcn Composé n Ri R3_ cbllcère CH H H IVa-3-18 3C CH 33 H 'C=CO IVa-4- 1 CH3 " 44 IVa-4- 2 CH3CH2 "44 IVa-4- 3 C"3CCH2)2CH2 44 IVa-4- 4 (CH3)2CHCH2CH2 44 IVa-4- 5 oe3(CH2)16CH2 33 IVa-4- 6 CICH2CH2 44 HC(CH2)7CH3 IVa-4- 7 Il 33 HC (CHE2) 7CH2 IVa-4- 8 33 IVa-4- 9 CH2 "33 4 " 33 IVa-4-10 33 IVa-4-11 & CH2 33 IVa-4-12 CH2CH2 44 IVa-4-13 7 33 OCH2 (suite) Composé n n CH2 aO CH2CH2 cc '- CH3C N )aCH2 CH2 X CH2CH2 BrCH2CH2CH2 CH3CH2CCH2 CH3-Q>CH2 CH3 CH3 1CHCH2 CH2-%/- CH2 CH302 CH 3O. CH3CICH2CH2O..- CH3 R3 % irMhibitic de l'ulc ère ag i.v. H 33 " 44 si I! I. I H H H (suite) IVa-4-14 IVa-4-15 IVa-4-16 IVa-4-17 IVa-4-18 IVa4-19 IVa-4-20 IVa-4-21 IVa-4-22 IVa-4-23 IVa-4-24 % inhibition Composé n Rl R3 de l'ulcère omg/kg i.p. CH30 Iva-4-25 CRCR2CH2 a 33 IVa-4-26 CHCHCHCO H 33 CH CH3 CH3 COQ IVa-4-27 - CHC2CH2 33 CH3 CH-CO0DCHH2CH IVa-4-27 CHCH33 CH (CH2) CH2CO0O H IVa-4-28 3 fCHCH2CH2 33 CH3 CH 3 -CH_ /CH2 3CH3 \ 1 3/ 2 IVa-4-29 NC=CHCH2CH2C = 33 CH3 H IVa-4-30 CH3CH2CH(CH2)4CH2 CH3 ICH=CHCH2 IVa-4-31 33 IVa-4-32 fCH2 33 IVa-4-33 CH2CH2C2 " 44 IVa-4-34 CH3 CH C33 CH3 CH3 CH3 IVa-4-35 jCH(CH2)3CH(CH2)3 H(CH2)3CH2 33 CH3 (suite) % inhibitioa R1 R3 del'ulcère mgkg iLp; %O Composé n0 CH3/CH2CH2CH2 1 3,/ 222 CH CH2CH2C=C IVa-4-36 1 3/ 22 H CH3 /CH2CH 2C=CH 3C=Cx *CH3 H CH3 CH--/\ CH CH3 CH3(CH2)4 CH2 H i *, *I IVa-4-40 CH3CH2CH2CH=CH / \CH2 CH3 IVa-4-41 %CH CH3 CH3 CH3CH2 /> CH2 HC (CH2) 7CH3 (l 2)72 IC (CH 2)7 CH2 il CH3CO CH CH CO 3,2 CCU3CO (CH3)2CHC0 (suite) IVa-4-37 IVa-4-38 IVa-4-39 IVa-5- 1 IVa-5- 2 IVa-5- 3 IVa-5- 4 Composé n IVa-6- 1 IVa-6- 2 IVa-6- 3 IVa-6- 4 IVa-6- 5 R1 CH3 CH3CH2 CH3(CH2)2CH2 C'a3CH2 R3 CH3 CH3CH2 CH3CH2 CH3 C3 CHCH2 CH3(C H2)2C2 CH3 CH2) 2CH2 % inhibition de l'ulcère mg/kg i. p. CH3 CH3CH2 (CH3) 2CHCH2CH2 HC(CH2)7CH3 CC 2)7 2 OIC ( CH2> 7CH2 HCCCH2)7E o Il CH3CH2CCH2 (CH3)2CCH2 H It le il et IVa-7- 1 IVa-7- 2 IVa-7- 3 IVa-7- 4 IVa-7- 5 IVa-7- 6' IVa7- 7 IVa-7- 8 eI eI il (suite) Composé n R3 CH3 CE3 CH3CH2 (CH3) 2CHCH2 % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. (suite) IVa-8-1 IVa-8-2 CH3CO IVa-8-3 IVa-8-4 CH3CH2CO CH3Co CZCH2CO IVa-8-5 CH3CO Composé n Ri Vb-1- 1 Vb-1- 2 Vb-1- 3 Vb-1- 4 Vb-1- 5 Vb-16 Vb-1- 7 Vb-1- 8 Vb-1- 9 Vb-l-10 Vb-l-11 Vb-1-12 Vb-1-13 Vb-1-14 H I It II t' I II nl Ui R93 Rs H t t il I !l !1 i' H I. II t t ll Il i' sI I tg it t fi lt if R6 CH3 CH3CH2 CH3 (CH2) 2CH2 (CH3) 2CHCH2CH2 CH3 (CH 2)16CH2 CQCH2CH2 HC (CH2) 7 CH3 il HC(CH2) 7CH2 O CH 2 O CH2 HC CH2CH2 cICH2 Qoe2 IU JCH2 oUCH2 % irhibition de l 'ulcère mg/kg i. p. (suite) R1 R3 Rs H tl I! H it f, H R6 [O CH2CH2 i CH3CONc CH2 [ X, CH2 %inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. ( suite) Vb-1-15 Vb-1-16 Vb-1-17 %inhibition Composé n Rl R3 R5 R6 de l'icère mgAkg i. p. CH2CH2 Vb-1-18 H H H 89 Vb-1-19 " " BrCH2CH2CH2 100 o Vb-1-20 100 CH3C'2CCH2 Vb-1-21 C "3- CH2 89 CH3C Vb-1-22 ' 'I /CHCH2CH2 > 2 89 Vb-1-23 C"3 ""CH0. CH 89 CH3 Vb-1-24 " " CHCH2CH32-2 89 CH30 Vb-1-25 "i " ",CHCH2CH2 100" C3 Vb-1-26 t, 'I Il CH3(CH2)40.9 Vb-1-26" " " C/3( 24 CHCH2CH2 94 CH3 CH3C00, Vb-1-27 " ",CHCH2CH2 94 CH3 CH3(CH2)3CH2COO. Vb-1-28 " " " -. CHCH2CH2 94 CH3 (suite) Composé n Ri R3 Rs R6 CH3 CH3 H - H H..C=CHCH2CH2C = CH3 CH /2 %oihrttcn dce 1'ulcère mg/kg ipp. "gif it CH3CH2CH(CH2)4CH2 CH3 - 100 I..t tg I. Il it v"- CH=CHCH2 OZ CH2 À -D CH2CH2CH2 "i " CH3- CH2CH2 CH CiH3 CH3 "e *l l 3, CH(CH2) 3CH(CH2) 3CH(CH2) 3CH2 /11- 0. 23C(H) CH CH3 CH3 1 3OCH2CE * Il " CCH, CHCHC= C C H CH3 2 bc=C CHa H i,!1!. CH CH,C 2 12CH2 (suite) Vb-1-29 Vb-1-30 Vb-1-31 T, Il I Vb-1-32 Vb-1-33 Vb-1-34 Vb1-35 Vb-1-36 Vb-1-37 Composé n Vb-1-38 R1 R3 Rs H H H I Il l I, il if I! il I 1 I fl Il Il il Il Il il f til fl CH3(CH2)4 -> H2 CH3CH2CH2CH=CH. CH2 CH3 X CH CH3 CH3 C2 CR3CH2N6U O N-CH2CH2 JN-CH2CH2 (suite) R6 % i inution bde l'ulcère mg ip83 Vb-1-39 Vb-1-40 Vb-1-41 Vb-142 Vb-1-43 Vb-1-44 Vb-1-45 154 2476085 Composé n Rl R3 Rs H il il CH3CO CH3(CH2)C0 (CH3)2CHCO CH3(CH2)16CO CH30 O 0CHCH2CO CH3 CH3CH2CO D CH2CH2CO CH3.. / H .C=C \ H C0 (CH3) 2CHCO CH3CO H Il I. R6 %inhibition de l'ulcère H 66% H 66 H !l ll I! !l il If le l, ll ll il Il Il tu " CH3 (CH2)2CH2 CH3 X ". H il leg Il Vb-2-1 Vb-2-2 Vb-2-3 Vb-3-1 Vb-3-2 Vb-4-1 Vb-4-2 Vb-4-3 Vb5-1 Vb-5-2 Vb-5-3 Vb-6-1 Vb-6-2 Vb-6-3 CH C2H5 c25 C2H5 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 eI il il II I CH3CO (CH 3)2CHC0 CH3CH2CO -(suite) l! Composé n Ri Vb-7-1 CH3 R3 CH3CH2C 2C 2 Rs R6 % inhibL tion de lW-re H H 96 CH3 CH2 CH 2CH2 -CH2 H H H CH3CO CH CH CH2CO CH30 -O 3 CHCH2CH2 CH3 CH 3CH2CH2CH2 3 222 CH3(CH2) 2CH2 CH3 HC(CH2)7C3CH HC(CH2)7CH2 CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH3CH2 CH3 (CH2) 2CH2 Il CH3CH2 CH3' /C CHCH2CH2 CH3 H 94- H 100 CH3(CH2)2CH2 89 H H et le et e Vb-7-2 Vb-7-3 Vb-8-1 Vb-8-2 Vb-8-3 Vb-9-1 Vb-9-2 Vb-9-3 i I! I t e' - 56 t It I - le le H Il H -le Vb-10-1 Vb-10-2 Vb-10-3 Vb-ll-1 Vb-11-2 Il e I CH3CO CH3CO (suite) Composé n R1 R3 Rs5 H CH3(CH2)2C0 CH3 (CH2) 2CH2 %imia R6 de l'ucère Dm g i72 il 72 CH3CH2 CH2 c3 CH2 CH3CH2 %c 2 (CH 3) 2CHCH2 CH 3CH2 CH3 CH3CH2 !! CH3 CH3 CHCH2 CH3 CH3CH2 YO CH2 if il ll CH3CO CH Co CH3CO CH3CH2CH2CO C322 l G CH2 (CH2) 2CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3 C -3 CHCH2CH2 CH3 CH3C2CH2CH2 il I CH3 t H H H (suite) Vb-11-3 Vb-12-1 Vb-12-2 Vb-12-3 Vb-13-1 VB-13-2 Vb-13-3 (CH3) 2CHCO CH3CO It CHt3CH2C CH3CH2CO il CH3CH2CO CH CO il H il il le t, si il Vb-14-1 Vb-14-2 Vb-14-3 Vb-15-1 Vb-15-2 Vb15-3 Composé n0 Ri R3 CH3CH2 CH2 CH3 Il CH3CH2 CH3CH2 CH3 (C2) CH22C2 *i CH2 % ihbi- R6 tim de '1 r'ulcère mg/kgiop H 66 !l i H CH3(CH2)2CH2 Il II CH3CO CH3(CH2)16CO (CH3)2CHCO CH3 CH3(CH2)2CH2 !t CH3 CH3CH2 CH3(CH2)16CH2 CH3CH2 CH3CH2 --- CH2 --' CH CH2 *l I. eI I. "l 44 - i' 100 if 100 c3 - 89 Vb-16-1 Vb-16-2 Vb-16-3 Vb-17-1 Vb-17-2 Vb-17-3 *I Vb-18-1 Vb-18-2 -Vb-18-3 Vb-19-1 H Vb-19-2 le H et H Vb-19-3 CH3 CH3 CH CH3 CH3 CH CH CH 3 H (suite) C omposé n Vb-20-1 Vb-20-2 Vb-20-3 Vb-21-1 Vb-21-2 Vb-221 Ri R3 H CH3CO (CH3) 2CHCH2CO t CH3C0 I *, il CH3CO CH3CO Hl H % ihibition Rs R6 de l'u]cère 59mg/kgio p CH H 72 CH 72 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3C CH3c CH3 CH 3 - il il Il il et fi fi il CH3CO (CH3)2CHCO CHCO CH3 CHCH CH3 " CH3(CH2)2CH2 CH3 - - l il CH3. CH CH3 (suite) (CH3) 2CHC0 CH 3CH2 et Il Il Il Vb-22-2 Vb-23-1 Vb-23-2 Vb-23-3 Vb-24-1 Vb-24-2 Vb-24-3 si H g' t' Composé nQ Vb-25-1 R1 CH3 R3 CH3 (CH2) 2CH2 Rs CH3 R6 % inhibition se l'ulcère mH/k ip.% H '- 6 CH3 (CH2)CH2 CH3(CH2)2CH2 CH3 CH3(CH2)17 CH3 ul (suite) CH3 "CH CH3 CH3 Vb-25-2 Vb-25-3 Vb-26-1 Vb-26-2 Vb-26-3 Vb27-1 Vb-27-2 le l CH3(CH2)2CH2 H Ie CH3CO e CH3 CH C3 CH3 CH CH CH3 CH3 \ -CH CH3 %inhibition Composé n RI R3 R- de 1'ulcère mg/kR -.p. * VI-l-1 H H CH3 56 % VI-1-2 " * CH3(CH2)c 2 44 VI-1-3 CH3(CH2)16CH2 33 VI-1-4 " " 44 CH2 VI-1-6 " FI 44 CH2 VI-1-7 " " 44 VI-1-8 "A HCON 3 C25 3 CH2 VI-l-9 " " X442H OCH2CH2CH VI-i-9 ""44 VI-1-10 " " BrCH2CH2CH2 56 VI-2-1 CH" 3C0 H 44 VI-2-2 " CH - C-CO " 56 VI-2-3 " c C..44 (suite) Composé n VI-3-1 VI-3-2 VI-3-3 VI-4-1 VI-4-2 VI-4-3 R1 R3 R6 % inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. CH3CO CH3CO H 44 3 2 CH3CH2C0 " " 44 CH3CO " BrCH2CH2CH2 44 CH.CO H H 56 If fi G -CH2 H à CH3 (CH2) 3C0 CH3 H HC C= H CO CH3 cSCH2CH2 CH2CH2 CH3 il CH3CH2 CH3 CH3 (CH2)2CH2 c>CH2 l, il si CH3CO t l! CH3CH2CO CH3 CH3CH2 CH3 CCH3cHCH CH3 2 (suite) Il l' VI-5-1 VI-5-2 VI-5-3 VI-6-1 VI-6-2 VI-6-3 VI-7-1 VI-7-2 VI-7-3 tg I! CH3 H Wl i. 142 2476085 Composé8 n VI-8-1 R1 R3 H CH3 R6 /% inhibition de ulcère mg/kg i.p. H (I CH2 o Il CH3CH2CCH2 CH3 O -CH2 (CH3)2CHCH2 (suite) tg VI-8-2 VI-8 V -9-1 VI-9-2 VI-9-3 il i CH3CO CQCH2CO CH3CO t. et 143 2476085 Composé n VII-1- 1 VII-1- 2 VII-1- 3 VII-1- 4 VII-1- 5 VII-1- 6 VII-1- 7 VII-1- 8 VII-1- 9 VII-l-10 VII-l-ll Ri R3 R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H i H H R7 H H H CH3 HH e3CH2 H CH3(CH2)2CH2 H (CH3)2CHCH2CH2 H CH3(CH2)16CH2 H CLCH2CH3 H I H C(CH2) CH3 HC(CH2)7CH2 H& C 2 H H OCH2 H // CH2CH2 H ]. CH2 (suite) % iihibtion -de l'ulcère mg/kg i*& VII-1-12 VII-1-13 VII-1-14 H H H H H H 144 2476085 Composé n R1 R3 R R7 %inhRbitionE -bde l'lcère mgAg iLp VII-1-15 H H H C 89 CH2 VII-1-16 H H H CH2CH294 O CH2CH2 VII-1-17 H H H CH3cONc SBC2 83 VII-1-18 H H H 78 CH2CH2 VII-l-19 H H HCH 78 CQ VII-1-20 H H CH2 94 o VII-1-21 H H H - 100 CH3CH2CCH2 VII-1-22 H H CH3.5 CH2 83 CH% VII-1-23 H H H CHCH2CH2 C2 83 CH3 c3. VII-1-24 H H H CH3 02 83 CH VII-1-25 H H HCHCHCH O CH 83 CH3 (suite) 2476085 % inhibition Composé n R1 R3 R5 R7 de l'tlcère de l'ulcère ng/. LP. CH30 VII-1-26 H H H C CH2CH 94 CH 292 CH3(CH 2)40 VII-1-27 H H H 24 CHCH2CH2 89 CH3 CH3CO0O VII-1-28 H H H CHCH2CH2 94 CH3 CH3(CH2)3CH2COO VII-1-29 H H H /CHCH2CH2 94 CH3 CH CH C13 I H CH VII-1-30 H H H C=CHCH22=C2 83 CH3 2 H VII-1-31 H H H CH3CH2 CH(CH 2)4 CH2 83 VII-1-32 H H H CH=CHCH2 83 VII-1-33 H H H CH3 7CH2 83 VII-1-34 H H H f CH2CH2CH2 83 VII-1-35 H H H CH A73\..CH2CI2 83' (suite) Cmposé R no R3 R5 R7 _ V-lCH3 CH CH CH3l. 3 3 VII-1-36 H H H "l CH(CH2)3CH(CH2) 3CH(CH2)3CH2 CH3 CH3 CHCH2CH CH 1 3o 2 2 2 CH3 CH2C=C H VII-1-37 H H H C 2 2 CH CH CH C=C 3\ / 2 2 " CH3 H CH 3VII-1-38 H H H, CH- -H2 CH 3 c3 VII-1-39 H H H VII-1-40 H H H CH3(CH2) 4 -CH2 VII-1-41 H H H CH3CH2CH2CH=CH- CH3 VII-1-42 H H H CH CH3 VII-1-43 H H H CH3 VCH3C2 VII1-1-43H H H VII-1-44 H H H CH3CH2NZ (suite) de, l'Lcère 2583P Comosé n VII-1-45 VII-1-46 VII-1-47 R1 H H H R3 H H H Rs H H H OVJ-CH2CH2 -K2CH2CH2 &ô %inhibition de l'ulcère mg/kg i.p. 94 % (suite) Composé n Ri %inhibition Rs R de l'ulcère mg/kg i.p. CH3CO 3 LICH2CH2C0 H H CH3Co CH3 (CH2) 2C0 CH3CO (CH3)2CHCO CH 3(CH2)16CO CH3O CH3:CHCH2CO CH3 C2n5 C2H5 C2H5 CH3 /R HC = Cco E CO HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CO (CH3)2CHCO CH3CO H H H H H H H H H H 78 H H 66 H H 78 H H 78 H CH3 83 H H 89 H H 78 H H 89 H H 78 H H 78 H CH3(CH2)2CH2 78 H CH3a > 78 (suite) VII-2-1 H VII-2-2 H H H H H VII-2-3 VII-2-4 VII-3-1 VII-3-2 VII-4-1 VII-4-2 VII-4-3 VII-4-4 VII-5-1 VII-5-2 VII-5-3 VII-5-4 Composé n VII-5-5 VII-5-6 R3 Rs R _ o Il *CH3CH 2CCH2 HI H H R - R7 _-%inhibiti; de l'ulcère mR i. a 78 %fi H D-CH2CH2CH2 CH3CH2 l! il CH3 CH3CH2CH2CH2 H CH3CO (CH3) 2CHCO CH3CH2CO CH3CH2CH2CH2 Il C-CH2 CH3CH2 H. CH3C(CH2) 2CH2 CH3CH2CH2 CH3 H H R CH3 CCH2) 2CH2 H HCCCH2) 7CH3 Il UC CCH2) 7CH2 CH3CH2 (suite) H VII-5-7 VII-6-1 VII-6-2 VII-6-3 VII-7-1 VII-7-2 H H H H H H H H H H H VII-7-3 VII-7-4 VII-8-1 VII-8-2 VII-8-3 H H H a H H Composé R no n VII- 9-1 CH3CH2CO VII- 9-2 CH3(CH2)16CO VII- 9-3 CH3C0 VII- 9-4 CH3CH2CH2C CHO30 VII- 9-5)CHCH2CH2 CH3 %ihibibon R3 Rs R7 ?1iiOere CH3 H CH3CH2 66 " H H 56 " H H 72 CCHUC H H 78 3C2 Il H H CH3CH2CH2 CH3 (CH2) 3CH2 CH3 (CH2) 6CH2 CH3 (CH2)2 CH2 CH3 (CH2) 16CH2 H H H CH3 (CH2)2CH2 H CH3C0 t! CH3 (CH2)2C0 CH3CH2CO CH3CH2 CH3 C3 CHCH2CH "/ 22 CH3 CH3 (CH2)2CH2 CH3CH2 (suite) VII-10-1 VII-10-2 VII-10-3 VII-10-4 VII-10-5 H H H H H H H H H H VII-l-1 VII-11-2 VII-11-3 VII-11-4 H H H H H H H C2CH2 CH2 Composé n R1 VII-12-1 (CH3) 2CHCo CH3CO g, CH3CH2CO CH3(CH2)2 CH2 CH3 O3 c%3c.2 I CH3CH2CO CH3CO R7 9%inhibitioa de l'ulre 2Hig 56 i% E.56 56 CH3CH2 I 1C Cl3- C CH3CH2 a (CH3) 2CHCH2 H CH3CH2 H fi H H HC (CH2)7CH3 H Il HC (CH2) 7CH2 H 5O CH2 (CH2) 2CH2 H CH 2 H H H H H CH3 H CH3CHZ H H H CH3CH2 H2 H >OCH2CH2CH2CH2 H CH2 C-"" C2 (suite) VII-12-2 VII-12-3 VII-13-1 VII-13-2 VII-13-3 VII-14-1 VII-14-2 VII-14-3 VII-14-4 VII-14-5 l VII-14-6 VII-14-7 VII-14-8 i. i CH3 H R3 ?m2p rP Ri CH3 VII-15-1 - CHCH CHCR2 CH3 VII-15-2 CH3CH2 CH3CO CH 3CH2 3 2 CH3 CCHCH2CH2 CH3 R7 O/oflrajfif Cblultcèoe H 6 50 H CH3CH2CH2CO CH3CH2CO CH3 CH3CH2CH2CH2 CH3CH2 i CH2 VII-16-2 VII-16-3 CH3CH2 VII-16-4 CH3 (CH2) 2CH2 I CH3(CH2) 2CH2 O OCH2 it CH3CH2 CH3 (CH2) 2CH2 Il ct3 CH3 Il CH3(CH2)16CH2 CH3CH2 VII-18-1 CH3CO VII-18-2 CH3(CH2)16Co VII-18-3 (CH3)2CHCO CH3 (CH2)2CH2 IC CH3 (suite) VII-15-3 VII-15-4 VII-16-1 CH3 CH3CH2 H CH3CH2. H H H VII-17-1 VII-17-2 VII-17-3 CH 3CH2 H H H H H H H t! UOCH2 CH3CH2 H H Coqmposé n VII-19-1 VII-19-2 VII-19-3 Ri__ _ R3 H H H H H H R5 CH3 CH3 >CH CH3 e R7 %iiibi.r e 1'dIcère à gip. % H 100 H CH 3-Q. CH2CO (CH3)2CHCH2CO CH2CO l il H H H H CH3 fl CH3.. CH " CH3 CH3, CH.CH CE3 11 CH3 CH3 CH3 le H H H H H H H H CH3(CH2) 2CH2 t suite) VII-20-1 VII-20-2 VII-20-3 VII-21-1 VII-21-2 VII-22-1 VII-22-2 VII-23-1 VII-23-2 H H H CH3C0 il il CH32 2CHCO CH3CH2 I! m Doséi? R1 R3 _ Rs VII-23-3 CH3CH2 H - CH3 - VII-23-4 H - VII-23-5 CH3 H " VII-24-1 VII-24-2 VII-24-3 CH3CH2 Il ll CH3CO (CH3)2CHCO CH3CO CH3 Il CH3 1 CH CH 3 R7 % ihlition de lblcèie CH3 O 66 CH3 H H H H CH3 fi CH3 (CH2) 2CH2 H H H CH3 (CH2) 2CH2 CH3 (CH2)2CH2 CH3(CH2) 2CH2 CH3 CH3(CH2)17 CH3 (suite) VII-25-1 VII-25-2 VII-25-3 VII-26-1 VII-26-2 VII-26-3 H H H CH3 CH3 CH CH3 H CH3 CH3 CH3 H CH3 il H H H Composé n ' R R3 VII-27-1 CH3CO VII-27-2 VII-28-1 VII-28-2 VII-28-3 VII-28-4 VII-29-1 He H H H H H CH3 %inhibition R5 R7 de l'ulcère m.g/k p. CH3 H 66 CH3 c. CH C3 H CH3CO H (CH13) 2CHCO H CH3(CH2)6C0o H CH3(CH2)16C0 CH3CH2CO CH3CO H H H H CH3CH2 CH3 *VII-30-1 (CH3) 2CHCO VII-31-1 CH3CO VII-32-1 VII-33-1 VII-34-1 VII-35-1 VII-36-1 CH3 (CH2)2CH2 CH3 CH3(CH2)2CH2 H (CH3) 2 cCO CH3CH2CO H H CH3CH2CO CH3 CH3 CH3 Ie tI l' il i Il Ul CH3 (CH2) 2C112 H CH3CH2 H H CH3CH2 H ( suite) Composé n VIII-1- 1 R7 Ri_ R3 H H CH3 % 'inhibition de l'ulcère mg/kg i.P. CH3 (CH2) 3CH2 CH3 (CH2) 16C2 C9 c'CH CH2 OKCH2 0t 0M2 O CH2CH2 2 2 H H H H H H H CH3CO H CH C-CO H 0O.CO CH3CON/-- CH2 f1 CH 2CH2 CH3CH2CH2 H H H (suite) H H H H H H H H VIII-l- 2 VIII-l- 3 VIII-l- 4 VIII-l- 5 VIII-l- 6 VIII-l- 7 H H H R VIII-l- 8 VIII-l- 9 VIII-l-O10 VIII-2- 1 VIII-2- 2 VIII-2- 3 157 2476085 VCompos no VIII-3-1 VIII-3-2 VIII-3-3 VIII-4-1 VIII-4-2 VIII-4-3 VIII-5-1 VIII-5-2 VIII-5-3 VIII-6-1 VIII-6-2 VIII-6-3 Ri - R3 CH3CO CH3CH2CO CH3CO I, CH3 (CH2) 3Co CH3 H c=C/ H "CO CH3 >CH2CH2 CH3 I! CH3CH2 CH3CO H, Il H H % inhibition R? de l'ulcère mg/kg i.p. H 22 H 22 CH3CH2CH2 17 H Q>CH2 H H H H CH3CO CH3CH2CO H H H H CH3 H (suite) Composé n0 VIII-7-1 VIII-7-2 VIII-7-3 {1 Rg R7 CH3 CH3 (CH2) 2CH2 -CH2 CRE3 CH3CH2 CH3 3 /4 CHCH2 CH- 2 H3 H H H % inhibition de l'ulcère mg/kg i.po Cil3 OCH Il CH3CH2CCH2 CH3 G CH2 (CH3)2 2 (suite) H H VIII-8-1 VIII-8-2 VIII-8-3 VIII-9-1 VIII-9-2 VIII-9-3 H H H CH3CO CGLCH2CO CH3C0 H H H H Tableau 14 Composé n A B C D % inhibition de l'ulcère mg/kg iJp. E F G (suite) Tableau 15 % inhibition de -1' edeme Composé no 100mg/kg p.o.(au bout de 3 heures) IIIa-18- 1 38B IIIa-18- 2 38 IIIa-18- 3 42 IIIa-18- 4 47 IIIa-18- 5 47 IIIa-18- 6 50 IIIa-18- 7 51 IIIa-18- 8 50 IIIa-18- 9 43 IIIa-18-10 43 IIIa-18-11 35 IIIa-18-13 35 IIIa-22- i 37 IIIa-22- 2 35 IIIa-22- 3 38 IIIa-22- 5 37 IIIa-22- 8 31 IIIa-22-74 45 IIIa-22-75 48 IIIa-22-114 48 IIIa-27- 1 38 IIIa-27- 2 42 p.o = per os La présente invention sera maintenant décrite en plus de détail en se référant aux exemples qui suivent qui ne doivent en aucun cas en limiter le cadre. Les expressions de pourcentage dans les exemples sont en poids, sauf pour les pourcentages et rapports des systèmes de solvants mélangés qui sont sur une base volumique. Exemple 1. Une gelcse iunal coumn- fixt inocutide Bacillus pumilus AI-77 (ATCC No. 31650) qui fut incubé à 30 C pendant 1 jour pour produire une culture de semence. Un ballon à secousses de 500 ml avec épaulements fut chargé de al d'un milieu nutritif ayant la composition qui suit. La culture de semence fut inoculée sur le milieu et soumise à une culture à secousses réciproques à 30'Cpendant 1 jour. Le microrganisme incubé fut utilisé comme culture de semence dans les exemples qui suivent. Glucose 1,0 % Polypeptone 1,0 % Extrait de viande 0,5 % NaCl 0,5 % KF-96 (agent démoussant de Shinetsu Chemical Industry Co, Ltd.) 0,1 % Exemple 2. Production du composé A. Un fermentateur de 20 litres contenant 10 litres d'un milieu nutritif ayant la composition qui suit fut inoculé de 500 ml de la semence préparée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 30 C pendant un jour (1 v/v/m (quantité d'écoulement d'air) (1yquantité de solution de fermentation (>/mn) 300 t/mn). Pharmamedia 2,0 % Mélasse 5,0% MgS04.7H20 0,05 % K2HP04 0,2 NaCl 0,3 % KF-96 0,1 % Le pH avant stérilisation fut ajusté à 7,0 puis le milieu fut stérilisé à 120 C pendant 20 minutes. A la fin de la fermentation, la culture fut centrifugée continuellement et l'on fit passer le filtrat à travers une colonne garnie de 500 ml d'Amberlite IRC-50 (type H). La colonne fut lavée avec 5 litres d'eau, et le composé A fut élué avec 10 litres d'acide chlorhydrique aqueux à 0,05 N. On fit passer l'éluat à travers une colonne remplie de 200 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 2 litres d'eau, et le composé A fut elué avec 4 litres d'eau contenant 10% de méthanol. L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 380 mg d'une poudre jaune pale du composé A sous forme d'un chlorhydrate. La poudre fut dissoute dans 20 ml d'eau et adsorbée sur une colonne garnie de 100 ml de XAD-2. Après lavage de la colonne avec I litre d'eau, le composé A fut élué avec 2 litres d'eau contenant 10% de méthanol. L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 285 mg d'une poudre blanche du composé A sous forme d'un chlorhydrate. La poudre avait des propriétés physico- chimiques correspondant aux données physicochimiques du composé A décrit ici. Exemple 3. Production du composé A. Un réservoir de fermentation de 200 1 fut chargé de 100 I d'un milieu ayant la composition qui suit et inoculé de 3 litres de la semence préparée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 30 C pendant 20 heures (1v/v/m, 300 t/mn). Farine de soja dégraissée 2,0 % Glucose 2,0 % K2HP04 0,2 % MgS04.7H20 0,05 % NaCl 0,3 % KF-96 0,1 % Le pH avant stérilisation fut ajusté à 7,0, et ensuite le milieu fut stérilisé à 120 C pendant 40 minutes. La culture fut filtrée à travers un ultrafiltre à fibres creuses. On fit passer le filtrat résultant à travers une colonne garnie de 9 litres d'Amberlite IRC-50 (type H). La colonne fut lavée avec 45 litres d'eau et le composé A fut élué avec 160 litres d'acide chlorhydrique aqueux à 0,05 N. On fit passer l'éluat à travers une colonne garnie de 3,5 litres d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 18 litres d'eau et le composé A fut élue avec 60 litres d'eau contenant 10% de méthanol. L'eluat fut concentré à 5 litres sous vide et on le fit passer à travers de l'Amberlite XAD-2 pour une plus ample purification. L'eéluat du composé A fut concentré et lyophilisé pour donner 4,3 g d'une poudre blanche du composé A sous forme d'un chlorhydrate. La poudre avait les propriétés physicochimiques correspondant aux données physicochimiques pour le composé A décrit ici. Exemple 4. Production des composés B, C, D, E, F et G. Un réservoir de fermentation de 200 litres fut chargé de 100 litres d'un milieu ayant la composition qui suit et inoculé de 3 litres de la semence préparée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 30 C pendant 4 jours (0,5 v/v/m, 300 t/mn). Farine de soja dégraissée 1 % Liqueur de trempage de mals 1 % Sucrose 2 % K2HPO4 0,2 % MgS04.7H20 0,05 % NaCl 0,3 % KF-96 0,1 % Après la fermentation le bouillon fut filtré à travers une cellule d'ultrafiltration à fibres creuses. On fit passer le filtrat résultant à travers une colonne garnie de 5 litres d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 15 litres d'eau, et le composé G fut elué avec 20 litres d'eau. La fraction fut concentrée et séchée pour donner 4,8 g d'une poudre brute du composé G (la poudre peut être encore purifiée par la technique décrite à l'exemple 6). La colone reçut 50 litres d'une solution aqueuse à 10% de méthanol pour retirer la partie non voulue, et le composé B fut élué avec 50 litres d'une solution aqueuse à 30% de méthanol. A la concentration de l'uat sous vide, il en résulta 42 g d'un échantillon brut du composé B. L'échantillon fut dissous dans 2 litres d'eau bouillante et on le laissa refroidir pour donner 23 g d'un cristal blanc d'un sel de tétrahydrate du composé B. Le cristal fut séché sur du pentoxyde phosphoreux sous vide à 60 C pendant 6 heures. Le cristal séché avait des propriétés physicochimiques correspondant aux données physicochimiques du composé B décrit ici. Après elution du composé B, on fit passer 15 litres d'une solution aqueuse à 80% de méthanol dans la colonne de XAD-2 pour éluer les composés C à F tous ensemble. Lors d'une concentration sous vide, il en résulta 5,6 g d'une poudre contenant les composés C à F. Comme on le décrira à l'exemple 7, les composés C à F dans la poudre peuvent ttre séparés les uns des autres. Exemple 5. Production des composés B à F. Un fermentateur de 20 litres fut chargé de 10 litres d'un milieu identique à celui utilisé à l'exemple 1 et inoculé de 500 ml de la semence préparée à l'exemple 1. La fermentation fut entreprise à 300C pendant 1 jour (0,5 v/v/m, 300 t/mn) . Un réservoir de fermentation de 200 litres chargé de 125 litres d'un milieu identique à celui utilisé à l'exemple 1, fut inoculé de 7 litres de la culture comme semence. La fermentation fut entreprise à 30C pendant 18 heures (0,5 v/v/m, 300 t/mn). Un réservoir de fermentation de 5 m3 chargé de 2,5 m3 d'un milieu identique à celui utilisé à l'exemple 3 fut inoculé d'une semence comprenant toute la culture obtenue. La fermentation fut entreprise à 30C pendant 4 jours (0,5 v/v/m, 170 t/mn). Après la fermentation, le bouillon fut filtré à travers une cellule d'ultrafiltration à fibres creuses. On fait passer le filtrat à travers une première colonne garnie de 130 litres de XAD-2. Après lavage de la colonne avec 2,6 m3 d'une solution aqueuse à 10% de méthanol, on fit passer à travers la colonne 2,6 m3 d'une solution aqueuse à 30% de méthanol, pour éluer le composé B. On fit passer l'éluat mélangé à une quantité égale d'eau à travers une seconde colonne garnie de 80 litres de XAD-2 pour adsorber de nouveau le composé B sur la colonne. Après lavage de la colonne avec 1,6 m3 d'une solution aqueuse à 20% de méthanol, le composé B fut élué avec 180 litres de méthanol à 100%. Une concentration de l' éluat dans le méthano donna 650 g d'un sel de tétrahydrate du composé B. Lors d'une chromatographie liquide à haute pression, l'échantillon se révéla avoir une pureté de 98%. Il put être encore purifié par recristallisation dans l'eau bouillante. Après élution du composé B avec une solution aqueuse à 30% de méthanol, la première colonne reçut 260 litres d'une solution aqueuse à 80% de méthanol pour donner un éluat contenant les composés C à F. Si nécessaire, les composés C à F peuvent être séparés en soumettant une concentration de l'éluat à la méthode décrite à l'exemple 7. Exemple 6. Purification du compo,é G. Deux grammes de la poudre brute du composé G préparé à l'exemple 4 furent dissous dans du méthanol, adsorbés en ligne sur 12 plaques de gel de silice de préparation (5717 de Merck & Co., Ind), et on développa avec un système solvant comprenant des volumes égaux de chloroforme et de méthanol. Les parties adsorbantes ayant une valeur Rf = 0,35, déterminées sous une lampe UV, furent grattées des plaques et extraites avec du méthanol. L'extrait fut filtré à travers un filtre Millipore FHLP0 1300 (produit de Millipore Corporation), concentré sous vide et lyophilisé pour donner 418 mg d'une poudre blanche du composé G. La poudre avait Ces propriétés physicochimiques correspondant aux données physicochimiques du composé G décrit ici. Exemple 7. Séparation des composés C à F. Trois grammes de la poudre contenant les composés C à F obtenue à l'exemple 4 furent dissous dans le méthanol, adsorbés sur 5g de gel de silice (silice 60 extra-pure correspondant à un tamis ayant 27-78 mailles par centimètre, fabriquée par Merck & Co, Inc), et le méthanol fut enlevé par distillation. Une suspension de 600 g de gel de silice (le même que celui utilisé ci-dessus) dans l'éther éthylique fut introduite dans une colonne. Le gel de silice sur lequel la poudre contenant C à F fut adsorbéefut mis en suspension dans l'éther éthylique pour former une bouillie, qui fut placée au sommet de la colonne. L'élution fut accomplie en faisant passer trois solvants de développement, (1) de l'éther éthylique, (2) un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle (7:3 en volume) et (3) de l'acétate d'éthyle, à travers la colonne, séquentiellement. L'opération d'élution fut entreprise en surveillant les éluats par TLC sur du gel de silice: l'élution avec le solvant (1) fut continuée jusqu'à ce que la substance absorbant les UV se déplaçant jusqu'au bout d'un gel de silice (5714 de Merck & Co, Inc) dans une TLC utilisant ce solvant comme système de développement ne soit plus éluée; l'élution avec le solvant (2) fut continuée jusqu'à ce que la substance absorbant les UV placée à Rf = 0,48 (F) dans une TLC utilisant ce solvant comme système de développe- ment ne soit plus éluée; l'élution avec le solvant (3) fut continuée jusqu'à ce que les substances absorbant les UV placées à Rt = 0,55 (E), Rf - 0,47 (D) et Rf = 0,28 (C) dans une TLC utilisant ce solvant comme système de développement ne soient plus éluées.Les fractions éluées des composés respectifs sur TLC furent combinées et concentrées sous vide. Par suite, on obtint 112 mg d'une poudre cristalline de E, 36 mg d'une poudre blanche de D et 105 mg d'une poudre blanche de C. Les composés C à F obtenus avaient des propriétés physicochimiques corres- pondant aux données physicochimiques pour les composés respectifs décrits ici. Exemple 8. A une solution de 8,48 g (20 millimoles) de AI-77-B totalement séché dans 36 ml de pyridine, on ajouta goutte à goutte à la température ambiante 4, 08 g (40 millimoles) d'anhydride acétique, puis on agita pendant 3 heures. La réaction fut surveillée par chromatographie en couches minces (par exemple sur TLC 5714 de Merck & Co, Inc)en utilisant du chloroforme/méthanol (10:1) comme solvant de développement). Après distillation de la pyridine sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec, au total, ml d'eau (50 ml à chaque fois). Le résidu fut dissous dans un système solvant d'eau-méthanol (50% d'eau et % de méthanol) et on fit passer la solution à travers une colonne garnie d'un litre d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 5 litres d'eau et éluée avec un système solvant comprenant 85% de méthanol et 15% d'eau. Les frac- tions d'élution furent combinées, concentrées et séchées pour donner 7,5 g d'un composé. Par les spectres IR, UV, NMR et le spectre de masse FD, le composé fut identifié comme étant le composé final IIIa-1-1. On employa les mêmes moyens d'identification dans les exemples qui suivent. Exemple 9. A une solution de 30 g (71 millimoles) de AI-77-B totalement séché dans 500 ml de pyridine, on ajouta, à la température ambiante,38,2 g (142 millimoles) d'anhydride caprylique. A la suite d'une agitation de 3 heures à la température ambiante, la pyridine fut enlevée par distillation sous vide. Le produit séché fut dissous dans 400 ml de méthanol et mélangé à du méthanol saturé de HCl pour donner un pH de 1. La solution acide fut concentrée à siccité sous vide. Le concentré fut dissous dans 200 ml de méthanol et mélangé à de la soude aqueuse à 1N pour donner un pH de 5. La solution fut laissée au repos pendant une nuit à -200C, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité filtré fut mis en suspension dans un système solvant d'eau- méthanol (50% d'eau et 50% de-méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 3 litres d'Amberlite XAD-2. La colonne fut lavée avec 15 litres d'eau, et les fractions obtenues par élution avec un système solvant (85% de méthanol et 15% d'eau) furent combinées, concentrées et séchées pour donner 29,78 g du composé final IIIa-1-9. Exemple 10. A une solution de 2,1 g (4,95 millimoles) de AI-77-B totalement séché dans 25 ml de pyridine, on ajouta, à la température ambiante, 3,3 g (6 millimoles) d' anhydride stéarique, et la solution fut agitée à la -. mpérature ambiante pendant 4 heures. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, on ajouta, au résidu, 100 ml d'eau. Le précipité résultant fut enlevé par filtration et totalement séché. Le produit solide fut lavé trois fois avec un total de 450 ml d'hexane (150 ml à chaque fois). Le produit fut dissous dans 150 ml de chloroforme et on ajouta, à la solution, 330 ml d'acide p-toluènesulfonique et l'on agita pendant 2 heures. A la solution, on ajouta 100 ml d'eau pour former des couches séparées, et la couche de chloroforme fut séparée de la couche aqueuse et séchée avec du sulfate de sodium. En enlevant le sulfate de sodium par filtration et en concentrant la couche de chloroforme, on obtint 2,29 g du composé final IIIa-1-11. Exemple 11. A une solution de 8,01 g (18,9 millimoles) de AI-77-B totalement séché dans 30 ml de pyridine, on ajouta ,97 g (37,8 millimoles) d'anhydride isobutyrique,à la température ambiante, puis on agita pendant 3 heures à la température ambiante. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, on ajouta 400 ml d'eau. Le précipité résultant fut enlevé par filtration et totale- ment séché. Le produit séché fut dissous dans 80 ml de tétrahydrofurane, et on ajouta, à la solution, à la température ambiante, 900 mg d'acide ptoluènesulfonique, et la solution fut agitée pendant 1 heure 1/2. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 200 ml de chloroforme, et on ajouta 300 ml d'eau à la solution, pour former des couches séparées. La couche dans le chloroforme fut séparée de la couche aqueuse et séchée avec du sulfate de sodium. L'enlèvement du sulfate de sodium par filtration et la concentration de la couche dans le chloroforme donnèrent 8,52 g du composé final IIIa-1-4. Exemple 12. A une solution de 5 g (11,8 millimoles) de AI-77-B totalment séché dans 20 ml de pyridine, on ajouta 2,19 g (12 millimoles) de chlorure de trichloroacétyle sous refroidissement avec de la glace, puis on agita pendant 4 heures en refroidissant avec de la glace. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml d'éthanol. Quand la solution fut ajoutée à 100 ml d'eau glacée, il en résulta une poudre. La poudre fut filtrée, lavée deux fois avec un total de ml d'eau (30 ml à chaque fois) et séchée pour donner 4,54 g du composé IIIa-1-12. Exemple 13. 2 millimoles du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 furent dissoutes dans 4 ml de pyridine, et on ajouta, à la solution, 30 millimoles d'anhydride propionique. Après addition de 20 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel fut versé dans une-grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois). Le précipité fut mis en suspension dans un système solvant eau- tétrahydrofurane (50% d'eau et 50% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, la colonne fut lavée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau dans lequel, par lavage séquentiel, la concentration en tétrahydrofurane fut accrue par incréments de 10%, enpartant de 10% de tétrahydrofurane. Les fractions éluées à une concentration de 70% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 700 mg du produit IIIa-2-10. Exemple 14. 2 millimoles du produit IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12 furent dissoutes dans 5 ml de pyridine, et on ajouta, à la solution, 10 millimoles de chlorure de trichloroacétyle, puis on agita pendant une heure 1/2 à la température ambiante. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec untotal de 20 ml d'eau (10 ml à chaque fois). Le précipité fut mis en suspension dans un système solvant eautétrahydrofurane (50% d'eau et 50% de tétrahydrofurane) et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, les fractions obtenues par élution avec un système solvant de 70% de tétrahydrofurane et 30% d'eau furent combinées et concentrées pour donner 680 mg du produit IIIa-2-1 de la même façon qu'à l'exemple 13. Exemple 15. Le composé IIIa-2-10 (1,5 millimoles) synthétisé à l'exemple 13 fut dissous dans 4 ml de pyridine, et après avoir ajouté goutte à goutte 20 millimoles d'anhydride isobutyrique, la solution fut agitée à 50 C pendant 4 heures. Après distillation de la pyridine sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétra- hydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Apres lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, les fractions obtenues par élution avec un système solvant de 70% de tétrahydrofurane et de 30% d'eau furent combinées et concentrées pour donner 712 mg du produit IIIa- 3-2 de la m&ne façon qu'à l'exemple 13. Exemple 16. On a dissous le composé IIIa-2-1 (1,5 millimoles) synthétisé à l'exemple 14, dans 4 ml de pyridine, et après avoir ajouté goutte à goutte 20 ml d'anhydride acétique, la solution fuT agitée à 50 C pendant 4 heures. Après distillation de la pyridine sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de ml d'eau (10 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage de la colonne avec 500 ml d'eau, les fractions obtenues par élution avec un système solvant de 70% de tétrahydrofurane et de 30% d'eau furent combinées et concentrées pour donner 670 mg du produit IIIa-3-10 de la même façon qu'à l'exemple 13. Exemple 17. Une millimole du produit IIIa-3-2 synthérisé à l'exemple 15 fut dissoutedans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 heures. Après distillation du chlorure de méthylène sous vide, on ajouta, au résidu, ml d'éthanol séché et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétra- hydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétra- hydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 150 mg du produit IIIa-20-2. Exemple 18. Le composé IIIa-2-10 (1,5 millimoles) synthétisé à l'exemple 13 fut dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène, et après avoir ajouté 15 millimoles de diazo- méthane dans l'éther, la solution fut agitée pendant une nuit à la température ambiante. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétra- hydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 630 mg du produit IIIa-6-12. Exemple 19. Une millimole du composé IIIa-6-12 synthétisé à l'exemple 18 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène, et après avoir ajouté 1,5 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et après une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et % de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 60 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 300 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 85 mg du produit IIIa- 23-11. Exemple 20. Le composé IIIa-2-10 (1,5 millimoles) synthétisé à l'exemple 13 fut dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et la solution fut agitée * à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlève- ment du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta, au résidu, 10 ml d'éthanol séché et en refroidis- sant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de boro- hydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de 1' 'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane- eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 325 mg du produit IIIa-19-9. Exemple 21. 3 millimoles du produit IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 furent dissoutes dans 50 ml de méthanol, et après avoir ajouté 30 millimoles de diazobutane dans l'éther à la température ambiante, la solution fut agitée pendant une nuit. Le diazobutane en excès fut retiré avec de l'acide acétique, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Leproduit séché fut dissous dans 5 ml de méthanol et une touche de la solution fut placée sur 24 plaques de gel de silice (TLC PSC- Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co, Inc, Art. 5717, 20 cm x cm x 2 mm), et développée avec un système solvant méthanol-chloroforme (10:1) . Des portions à Rf = 0,52 (absorption UV observée, mais pas de fluorescence observée) furent combinées, dissoutes dans 500 ml de méthanol et agitées pendant 30 minutes. Après fltration du gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 800 mg du produit IIIa-5-3. Exemple 22. milImoles du produit IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12 furent dissoutes dans un solvant comprenant ml de méthanol et 80 ml de chloroforme. Après addition de 30 millimoles dediazoéthane dans l'éther à la température ambiante, la solution fut agitée pendant une heure. Après avoir retiré le diazoéthane en excès avec de l'acide acétique, le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-méthanol (50% d'eau et 50% de méthanol). On fit passer la suspension dans une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec I litre d'eau, la colonne fut lavée en utilisant un système solvant méthanol-eau o, par des lavages séquentiels, la concentration en méthanol fut accrue par incréments de 10% en commençant à 10% de méthanol. Les fractions éLuées avec une concentration de 90% de méthanol furent combinées, concentrées et séchées pour donner 2,72 g du composé IIIa-5-13. Exemple 23. Uremillimole du composé IIIa-5-3 synthétisé à l'exemple 21 fut dissoute dans 15 ml de chlorure de méthylène, et après addition de 1,2 millimoles de diazo- méthane dans l'éther, on ajouta 0,5 ml d'un éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), venant d'être distillé. La solution fut alors agitée pendant une nuit. Après enlèvement du diazométhane en excès avec de l'acide acétique, le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eautétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions eéluées avec une concentration de 65% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 632 mg d'un composé IIIa-7-6. Exemple 24. Une millimole du composé IIIa-5-13 synthétisé à l'exemple 22 fut dissoute dans 15 ml de chlorure de méthylène, et après addition de 1,2 millimoles de diazo- propane dans l'éther, on ajouta, à la solution, 0,5 ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) venant d'être distillé. La solution fut alors agitée pendant une nuit. Apres enlèvement du diazopropane en excès avec de l'acide acétique, le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois). Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilimnt un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions eluées avec une concentration de 65% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 670 mg d'un composé IIIa-7-17. Exemple 25. Une millimole du composé IIIa-7-16 synthétisé à l'exemple 23 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et après addition de 1,5 millimoles de fLuoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 heures. Après avoir enlevé le chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure dWydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau- tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 230 mg du composé IIIa-24-16. Exemple 26. 4 millimoles du composé IIIa-5-5 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 furent dissoutes dans 40 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 6 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta, au résidu, 40 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspen- sion dans un système solvant eau-méthanol (80% d'eau et 20% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspen- sion à travers une colonne garnie de 200 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 2 litres d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 500 mg du composé IIIa-22-5. Exemple 27. Une millimole du composé IIIa-5-3 synthétisé à l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 millomoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millinres de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanolsaturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau- méthanol (80% d'eau et 20% de méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant m6thanol- eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 103 mg du composé IIIa-22-3. Exemple 28. millimoles du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 furent dissoutes dans 200 ml de méthanol. A la solution, on ajouta 20 millimoles de phényl diazo- méthane à la température ambiante, et on agita la solution pendant 3 heures. Le phényl diazométhane en excès fut converti en acétate de benzyle avec de l'acide acétique. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide et le résidu fut lavé avec 20 ml d'éther. Le résidu fut totalement séché, et le produit séché fut dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajouta d'abord 50 millimoles de diazométhane dans l'éther, puis ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), et le mélange fut agité pendant unenuit à la température ambiante. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 100 ml d'eau (50 ml à chaque fois), et le résidu fut totalement séché. Le solide séché fut dissous dans 30 ml de méthanol, et après addition de 500 mg de Pd- C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 20 minutes, Pd-C fut enlevé par fltration, et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-méthanol (40% et 60% de méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions eluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 820 mg d'un composé IIIa-8-9. Exemple 29. Une millimole du composé IIIa-8-9 synthétisé à l'exemple 28 fut dissoute dans 5 ml de pyridine, et après avoir ajouté goutte à goutte 20 millimoles d'anhydride isobutyrique, la solution fut agitée à 20 C pendant 4 heures.Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois), et le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane). On fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 100 ml d'Amberlite XAD-2. Apres lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant de 70% de tétrahydrofurane et de 30% d'eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions obtenues furent combinées et concentrées pour donner 420 mg d'un composé IIIa-9-9. Exemple 30. Le composé IIIa-9-9 (0,7 millimole) synthétisé à l'exemple 29 fut dissous dans 7 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta une millimole de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 7 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, onajouia 1,4mJimolesdborohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspen- sion dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 400 ml d'eau, la colonne fut eluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions eluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 120 mg d'un composé IIIa-26-9. Exemple 31. Une millimole du composé IIIa-8-9 synthétisé à l'exemple 28 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut mis en suspension dans un système solvant eau- tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut eluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éludes avec une concentration de 40% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 180 mg de composé IIIa-25-9. Exemple 32. On plaqa 10 millimoles du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple8dans30 ml de pyridine, et on ajouta, au mélange, mfllimoes de chlorue benzyloxycarbonyle. On agita la solution à la température ambiante pendant 1 heure 1/2. Le mélange réactionnel fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 100 ml d'eau (50 ml à chaque fois). Il fut alors lavé avec 50 ml d'éther, et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 40 ml de pyridine, et après addition goutte à goutte de 100 millimoles d'anhydride propionique, on agita la solution à 50 C pendant 4 heures. Après enlèvement de la pyridine pardistillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 300 ml d'eau (100 ml à chaque fois)et le résidu fut séché totalement. Le produit sec fut dissous dans 30 ml de méthanol, et après addition de 550 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en une heure, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétra- hydrufurane), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane- eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 2,3 g de composé IIIa-4-1. Exemple 33. millimoles du composé IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12, furent placées dans 15 ml de pyridine, et on ajouta, au mélange, 10 millimoles de chlorure de benzyloxycarbonyle. On agita la solution à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 60 ml d'eau (30 ml à chaque fois). Il fut alors lavé avec 30 ml d'éther et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 25 ml de pyridine, et après addition goutte à goutte de 50milli- moles de chlorure de trichloroacétyle, on agita la solution à 501C pendant 4 heures. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 150 ml d'eau (50 ml à chaque fois) et le résidu fut totalement séché. Le produit sec fut dissous dans 15 ml de méthanol et après addition de 300 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température amiante. La réaction fut complétée en 1 heure, Pd-C fut enlevé par filtration, et le solvant fut enlevé par distillation sous vide.Le résidu fut dissous dans 50 ml de chloroforme. A la solution, on ajouta d'abard millimoles de diazométhane dans l'éther puis 2 ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd), et on agita la solution pendant une nuit à la température ambiante. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un solvant comprenant 10 ml de méthanol et 20 ml d'eau, et on ajouta, à la suspension, de la soude aqueuse à 1N jusqu'à ce que le pH soit de 12. Lors de l'agitation de la suspension à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à 1N à la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante à travers une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 920 mg de composé IIIa-16-1. Exemple 34. Une millimole du composé IIIa-1-1 synthétisé à l'exemple 8 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillés. A la solution, on ajouta 1,5 milli- moles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et à la suite d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans un solvant eau-méthanol (1:4), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie b 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un solvant méthanol-eau (l'eau contenait 10% d'acide chlorhydrique à 1N) de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions eluées avec une concentration de 45% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 220 mg de composé IIIa-18-1. Exemple 35. Une millimole du composé IIIa-1-2 synthétisé par la méthode de l'exemple 8 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et à la suite d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résul- tant fut dissous dans un solvant eau-méthanol (1:4), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau (l' eau contenait 10% d'acide chlorhydrique à 1N) de la mime façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concatrées pour donner 210 mg de composé IIIa-18-2. Exemple 36. Une millimole du composé IIIa-1-6 synthétisé par la méthode de l'exemple 8 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la s dtion,on ajoua 1,5 mllimo1 de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Apres enlève- ment du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta au résidu 10 ml d'éthanol séché, et en refroidis- sant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé par de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans une solution d'eau-méthanol (1:4), et on fit passer la solution dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500ml d'eau, la colonne fut eluée en utilisant un solvant méthanol- -184 eau (l'eau contenant 10% d'acide chlorhydrique à 1N) de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 55% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 215 mg du composé IIIa-18-6. Exemple 37. Une millimole du composé IIIa-1-9 synthétisé à l'exemple 9 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché dans le résidu, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans une solution d'eau- méthanol (1:4), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau (l'eau contenant % d'acide chlorhydrique à 1N) de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de méthanol furent combinées et concentrées pour donner 250 mg de composé IIIa-18-9. Exemple 38. Une millimole du composé IIIa-1-11 synthétisé à l'exemple 10 fut dissoutedans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé-. A la solution on ajouta 1,5 millimoles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après distillation du chlorure de méthylène sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché au résidu, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 millimoles de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après évaporation à siccité sous vide, le produit solide résultant fut dissous dans une solution eau-méthanol (1:4) et on fit passer la solution dans une colonne garnie de 70 ml d' Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau (l'eau contenant 10% d'acide chlorhydrique à 1N) de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 230 mg de composé IIIa-18 -11. Exemple 39. Une millimole du composé IIIa-7-17 synthétisé à l'exemple 24 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta à la suspension, jusqu'à oque son pRsoit de 12, de la soude aqueuse à 1N. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à 1N dans la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol- eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 70%dbméthanolfurent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 2 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 minutes avec refroidissement avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 370 mg de composé IIIa-15-8. Exemple 40. millimoles du composé IIIa-5-13 synthétisé à l'exemple 22 furent mises en suspension dans un solvant comprenant 10 ml deméthanol et 20 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1N dans la suspension jusqu'à ce que le pH soit de 12. En agitant la suspension à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à 1N dans la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante dans une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 mi d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol- eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 60% du méthancLfurent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 1,89 g de composé IIIa-13-2. Exemple 41. Une millimole du composé IIIa-6-13 synthétisé par la méthode de l'exemple 18 fut soumise à la réaction de détrichloroacétylation décrite à l'exemple 39. Le produit réactionnel fut purifié par la méthode utilisée à l'exemple 39 et les fractions eluées à une concentration de méthanol de 70% Lurent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 2 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation et le résidu fut séché totale- ment pour donner 320 mg de composé IIIa-14-9. Exemple 42. millimoles du composé IIIa-1-12 synthétisé à l'exemple 12 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol. 188 2476085 A la solution, on ajouta 10 millimoles de phényl diazo- méthane à la température ambiante, et on agita la solution pendant 3 heures. Le phényl diazométhane en excès fut converti en acétate de benzyle avec de l'acide acétique. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide et le résidu fut lavé avec 15 ml d'éther. Le résidu fut séché totalement, et le produit séché fut dissous dans ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajouta d'abord 25 mLllimoles de diazométhane dans l'éther puis 2,5 millimoles d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd), et on agita le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 50 ml d'eau (25 ml à chaque fois)et le résidu fut totalement séché. Le solide séché fut dissous dans 15 ml de méthanol et après addition de 250 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée _ en 20 minutes, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut séché totalement et dissous dans 15 ml de pyridine. Après avoir ajouté goutte à goutte 1Omillimoles d'anhydride propionique, la solution fut agitée à 500C pendant 4 heures. La pyridine fut enlevée par distillation sous vide et le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 450 ml d'eau (150 ml à chaque fois). Le précipité fut alors mis en suspension dans un solvant comprenant 10 ml de méthanol et 20 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1N dans la suspension jusqu'à ce que le pH soit de 12. En agitant la suspension à la tempéra- ture ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 12, on ajouta dans la suspension de l'acide chlorhydrique à 1N pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante dans une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut eluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous cns 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 830 mg de composé IIIa-17-5. Exemple 43. Une millimole du composé IIIa-2-1 synthétisé à l'exemple 14 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1N dans la suspension jusqu'à ce que son pl soit de 12. En agitant la suspension à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à 1N dans la suspension pour ajuster son pH à 7. On fit passer la suspension résultante à travers une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions eluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 2 mi de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 400 mg de composé IIIa-12-1. Exemple 44. millimoles de AI-77-B totalement séché furent dissoutes dans 10 ml de pyridine. A la solution, on ajouta 10 m moles de chlorure de benzyloxycarbonyle à la température ambiante, et on agita la solution pendant 3 heures. Après addition de 20 m moles de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant I heure 1/2. Le mélange réactionnel fut placé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtra- tion. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 100 ml d'eau (50 ml à chaque fois). Il fut alors lavé avec 50 ml d'éther et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 40 ml de pyridine et après addition de 50 m moles de chlorure de trichloroacétyle, on agita la solution à 50 C pendant 4 heures. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 150 ml d'eau (50 ml à chaque fois), et le résidu fut totlement séché. Le produit sec fut dissous dans 15 ml de méthanol et après addition de 280 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 2 heures, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un solvant eau-tétra- hydrofurane (40% et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut eluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concen- tration de 30% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 1,02 g de composé IIIa-12-9. Exemple 45. millimoles de AI-77-B totalement séché furent dissoutes dans 10 ml de pyridine. A la solution, on ajouta m moles de chlorure de benzyloxycarbonyle à la tempéra- ture ambiante, et on agita la solution pendant 3 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec un total de 20 ml d'eau (10 ml à chaque fois). Il fut alors lavé avec 30 ml d'éther et totalement séché. Le solide sec fut dissous dans 100 ml de méthanol, et après addition de 10 m moles de phényldiazométhane à la température ambiante, la solution fut agitée pendant 3 heures. Le phényl-diazométhane en excès Lut converti en acétate de benzyle avec de l'acide acétique. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide et le résidu fut lavé avec 10 ml d'éther. Le résidu fut séché totalement et le produit sec fut dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajouta d'abord 10 m moles de diazoéthane dans l'éther puis 2,5 ml d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), et on agita la solution pendant une nuit à la température ambiante. Le diazoéthane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le solvant fut retiré sous vide. Le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 50 ml d'eau (25 ml à chaque fois) et le résidu fut séché totale- ment. Le produit sec fut dssous dans 15 ml de méthanol, et à la suite de l'addition de 280 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 2 heures, Pd-C fut etiré et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau- tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 150 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 30% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 1,21 g de composé IIIa-16-7. Exemple 46. Une millimole du composé IIIa-16-7 synthétisé à l'exemple 45 fut placée dans 4 ml de pyridine, et après addition de 2 m moles de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir enlevé la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml 'à chaque fois). Il fut alors lavé avec 6 ml d'éther et séché totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine et après addition de m moles de chlorure de trichloroacétyle, on agita la solution à 50 C pendant 4 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois) et séché totalement. Le produit sec fut dissous dans 30 ml de méthanol. Après addition de 50 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 heure, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétra- hydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 210 mg de composé IIIa-17-6. Exemple 47. Une millimole de AI-77-B totalement séché fut dissoute dans 4 ml de pyridine, et après addition de 2 m moles de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois). On le lava avec 6 ml d'éther et on sécha totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine, et on ajouta m moles d'anhydride acétique. Après addition de 10 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois). Le précipité fut dissous dans 3 ml de méthanol, et après addition de 50 mg de Pd-C (10%), la solution fut agitée avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 heure, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40%/o d'eau et 60% de tétrahydrofurane) et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Cette colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 30% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 230 mg de composé IIIa-10-1. Exemple 48. UnermLllimole de AI-77-B totalement séché fut dissoute dans 4 ml de pyridine, et après addition de 2 m moles de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 heures. Après enlève- ment de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut lavé deux fois avec 4 ml d'eau au total (2 ml à chaque fois). On le lava avec 6 ml d'éther et on sécha totale- ment. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine, et on ajouta 15 m moles d'anhydride acétique. Après addition de 10 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtra- tion. Le précipité fut lavé deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois) et séché totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine et après addition de 10 m moles d'anhydride butyrique, on agita la solution à 500C pendant 4 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut placé dans une grande quantité d'eau glacée. Le précité résultant fut lavé trois fois avec un total de ml d'eau (10 ml à chaque fois) et séché totalement. Le produit sec fut dissous dans 3 ml de méthanol, et après addition de 50 mg de Pd-C (10%) on agita la solution avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 1 heure, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane) et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentra- tion de 40% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 270 mg de composé IIIa-11-6. Exemple 49. Une millimole de AI-77-B totalement séché fut dissoute dans 4 ml de pyridine, et après addition de 2 m moles de chlorure de benzyloxycarbonyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 3 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide,le résidu fut lavé deux fois avec 4 ml d'eau au total (2 ml à chaque fois). Il fut lavé avec 6 ml d'éther et séché totalement. Le produit sec fut placé dans 4 ml de pyridine et on ajouta 15 m moles d'anhydride acétique. Après addition de 10 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée et le précipité résultant fut enlevé par filtration. On le lava deux fois avec un total de 4 ml d'eau (2 ml à chaque fois), et on le sécha totalement. Le produit sec fut dissous dans un solvant comprenant 4 ml de méthanol et 16 ml de chloroforme. Après addition de 6 m moles de diazoéthane dans l'éther à la température ambiante, on agita la solution pendant 1 heure. Le diazoéthane en excès fut retiré avec de lacide acétique, et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 3 ml de méthanol, et après addition de 50 mg de Pd-C (10%), on agita la solution avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphé- rique et à la température ambiante. La réaction fut comp3tée en 1 heure, Pd-C fut retiré par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétra- hydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane) et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de ml d'Amberlite XAD-2. La colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentra- tion de 50% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 273 mg de composé IIIa-14-1. Exemple 50. 2 millimoles (848 mg) de AI-77-B totalement séché furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 mi de N,Ndiméthylformamide pour dissoudre le composé AI-77-B. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante.on ajlla amcoe 10m moles d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide.Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL F-254 de Merck & Co., Inc, Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf=0,38 ( absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) , furent combinées, placées dans ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. Après filtrationdu gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 72 mg de composé IIIa-27-1. Exemple 51. Du AI-77-B totalement séché (1,2 m moles) fut dissous dans 5 ml de N,Ndiméthylformamide, après addition de 3 m moles d'iodure d'éthyle, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On ajouta 3 millimoles d'iodure d'éthyle,quatre foisà un intervalle d'une heure. Le solvant et l'iodure d'éthyle en excès furent retirés par distillation du mélange réactionnel sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touche de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc, Art. 5717 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf = 0, 40 (absorption UV observée, rouge pourpre dans la Ninhydrine (dénomination commerciale) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. Après filtraion du gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 70 mg de composé IIIa-18-1. Exemple 52. Deux millimoles (778 mg) de AI-77-F totalement séché furent dissoutes dans 4 ml de pyridhe, et on ajouta à la solution 40 m moles d'anhydride acétique. Après addition de 20 mg de chlorure de zinc, on agita la solution à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel fut versé dans une grande quantité d'eau glacée, et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Il fut lavé deux fois avec un total de 10 ml d'eau (5 ml à chaque fois) et séché. Le produit sec fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC- Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (30:1), et les portions ayant une valeur Rf = 0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 20 minutes. Après filtra1oe du gel de silice, le méthanol fut concentré pour donner 520 mg de composé IVa-1-1. Exemple 53. Le compose IVa-1-12 fut synthétisé en répétant le processus de l'exemple 52 à l'exception que l'anhydride acétique fut remplacé par du chlorure de trichloroacétyle. 2 millimoles du composé furent dissoutes dans 4 ml de pyridine et après addition de 26 m moles d'anhydride * acétique, on agita la solution à 500C pendant 3 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut transféré dans une grande quantité d'eau glacée. Le précipité résultant fut lavé trois fois avec un total de 30 ml d'eau (10 ml à chaque fois) et séché. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant contenant 4 ml de méthanol et 8 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1N dans la solution jusqu'à ce que son pH atteigne 12. En agitant la solution à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à 1N pour ajuster le pH à 7. On fit alors passer la solution à travers une colonne garnie de 60 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 200 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentra- tion de 50% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 4 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 530 mg de composé IVa-3-1. Exemple 54. Une millimole de composé IVa-1-1 synthétisé à l'exemple 52 fut dissoute dans 2 ml de pyridine et après addition de 13 m moles d'anhydride propionique, on agita la solution à 50WC pendant 3 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 1 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant Ébchloroforme et de méthanol (50:1), des portions ayant une valeur Rf = 0,60 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 20 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 305 g de composé IVa-2-2. Exemple 55. Une millimole du composé IVa-1-1 synthétisé à l'exemple 52 fut dissoute dans 5 ml de chloroforme et après addition de 10 m moles de diazométhane dans l'éther à la température ambiante, on agita la solution pendant une nuit. Le diazométhane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC- Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc, Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (50:1), des portions ayant une valeur Rf = 60 (absorption UV observée)furent combinées, placées dans 50 ml de méthanol et on agita la solution pendant 20 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 270 mg du composé IVa-5-1. Exemple 56. 2 millimoles (778 mg) de AI-77-F totalement séché furent dissoutes dans 10 ml de chloroforme, et après addition de 15 m moles de diazoéthane dans l'éther à la température ambiante, on agita la solution pendant 1 heure. Le diazoéthane en excès fut retiré avec de l'acide acétique et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans 2 ml de méthanol, des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (40:1), des portions ayant une valeur Rf = 0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et on agita la solution pendant minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtra- tion et le méthanol concentré, on obtint 680 mg de composé IVa-4-2. Exemple 57. Une millimole du composé IVa-4-2 synthétisé à l'exemple 56 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène et, à la solution, on ajouta d'abord 5 m moles de diazobutane dans l'éther puis 0,5 m mole d'éthérate de trifluorure de bore (produit de Wako Pure Chemical Industries, Ltd), et on agita la solution pendant une nuit à la température ambiante. Le diazobutane en excès fut retiré avec de l'acide acétique, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans lml de méthanol et desktmces de la solution furent placées sur 10 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (50:1), des portions ayant une valeur Rf = 0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans ml de méthanol et la solution fut agitée pendant minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtra- tion et le méthanol fut concentré, on obtint 290 mg de composé IVa-6-5. Exemple 58. 2 millimoles de composé IVa-6-4 synthétisé par la méthode de l'exemple 57 furent dissoutes dansk10 ml de méthanol, et après addition de 100 mg de Pd-C (10%), on agita la solution avec de l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction fut complétée en 20 minutes, Pd-C fut enlevé par filtration et le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanc, destouches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSC Fertigplatten KIESELGEL F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20cm x 2 mm),développées avec un système solvant de chloroforme et de méthanol (30:1), des portions ayant unevaleur Rf = 0,65 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et on agita la solution pendant minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta.520 mg de composé IVa-7-8. Exemple 59. Une millimole de composé IVa-7-8 synthétisé à l'exemple 58 fut dissoute dans 4 ml de pyridine, et après addition de 10 m moles d'anhydride acétique, on agita la solution à 50 C pendant 3 heures. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touctes. de la solution furent placées sur 10 plaques de gel-de silice (TLC PSC- Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et méthanol (50:1), les portions ayant une valeur Rf = 0,7 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 50 ml de méthanol et on agita la solution pendant 20 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 240 mg de composé IVa-8-5. Exemple 60. 2 millimoles du composé IIIa-18-1 synthétisé à l'exemple 34 furent dissoutes dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 5 ml d'eau, on ajouta de la soude aqueuse à 1N jusqu'à ce que le pH de la solution soit de quand la solution fut agitée, son pH devint inférieur à 10,cm ajouta donc encore le même alcali pour obtenir un pH de 10. Quand le pH ne baissa plus en dessous de 10, on ajouta de lacide chlorhydrique à 1N pour ajuster le pH à 7, et la solution résultante fut purifiée sur une colonne d'Amberlite XAD-2. Après lavage total avec de l'eau, la colonne fut éluée avec un solvant de 50% de méthanol et 50% d'eau (ouverture du noyau gamma-lactone). Les éluats furent concentrés pour donner 820 mg de composé IIIb-18-1. Le concentré fut dissous dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 5 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1N jusqu'à ce que le pH atteigne 12. En agitant la solution, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc encore le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à 1N pour ajuster le pH à 7, et la solution résultante fut purifiée sur une colonne d'Amberlite XAD-2. Après lavage total avec de l'eau, la colonne fut éluée avec un solvant de 30% de méthanol et 70% d'eau. Les éluats furent concentrés pour donner 810 mg de composé IIIc -18-1. Une millimole du composé IIIb-18-1 fut dissoute dans 5 ml de méthanol, et après addition de 1 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, on agita la solution pendant 202 2476085 1 heure sous refroidissement avec de la glace. Quand le solvant fut enlevé par distillation, on obtint 400 mg de composé IIIa-18-1. En soumettant une millimole du composé IIIc-18-1 au même traitement que ci- dessus, on forma 380 mg de composé IIIa-18-1. Exemple 61. 2 millimoles de AI-77-A totalement séché furent placées dans un récipient sous pression. Après addition de 24 m moles de p-toluidine, le récipient fut fermé et la solution fut agitée pendant 10 minutes à 1000C. Le mélange réactionnel fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSCFertigplatten KIESELGEL F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et méthanol (8:1), les portions ayant une valeur Rf = 0,20 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans ml de méthanol et on agita la solution pendant 20 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 300 mg de composé IVb-1 -42. Exemple 62. Une millimole de AI-77-B totalement séché fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta, à la suspension, 3 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium. Quand la suspension fut agitée pendant 1 heure à la température ambiante, elle devint transparente et après l'avoir agitéependant 1 nuit, le solvant de chlorure de méthylène fut retiré par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans ml d'éthanol, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Au bout d'une agitation de 2 heures, la température de la solution fut restaurée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant 3 jours. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 500 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 10% de méthanol et 90% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 300 mg de composé AI-77-A. Exemple 63. Une millimole de composé IIIa-4-1 synthétisé à l'exemple 32 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et après avoir ajouté 1,5 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 m moles de borohydrate de sodium, et au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès futdcomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Le mélange réactionnel fut évaporé à siccité, et le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant eau- tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 160 mg de composé IIIa-21-9. Exemple 64. 2 millimoles de composé IIIa-10-1 (synthétisé à l'exemple 47) totalement séché furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On ajouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. On ajouta de nouveau de l'iodure de méthyle en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N-diméthylformamide)et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des to'ches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf = 0,40 (absorption UV observée.rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. Après filtaUrio du gel de silice et concentration du méthanol, il se forma 80 mg du composé IIIa-28-1. Exemple 65. 2 millimoles du composé IIIa-11-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 48 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On ajouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle, et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N-diméthyl- formamide)et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dssous dans 2 ml de méthanol et des tou ches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1:20), les portions ayant une valeur Rf = 0,50 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 92 mg de composé IIIa-29-1. Exemple 66. 2 millimoles du composé IIIa-12-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 43 furent placées dans un récipient en verre sous pression de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On ajouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N-diméthyl- formamide)et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC - Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm).,développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf = 0,38 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinéesplacées dans 200 ml de méthanol et on agita la solution pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 76 mg de composé IIIa-30-1. Exemple 67. 2 millimoles du composé IIIa-13-,2 synthétisé à l'exemple 40 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N- diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On ajouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle E une réaction fut accomplie de la même façon. De ltiodure de méthyle fut encore ajouté en une quantité de 10 m moles et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N-diméthyl- formamide) et l'iodure n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC - Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc. Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf = 0,52 (absorption UV observée et rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 80 mg de composé IIIa-51-2. Exemple 68 Deux millimoles du composé IIIa-14-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 41 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on aJouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition dermmmoles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant une heure à la température ambiante. On aJouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau aJouté en une quantité de 10 m moles et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N-diméthyl- formamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation suus vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, des touches de la solution furent placées sur vingt plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développéesavec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:30), des portions ayant une valeur Rf = 0,60 (absorption UV observée, rouge pourpre dans la réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et on agite la solution pendant 30 mn. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 98 mg de composé IIIa-32-1. Exemple 69 Deux millimoles de composé IIIa-15-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 39 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant I heure à la température ambiante. On ajouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau aJouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigou- reuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N- diméthylformamide)et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur vingt plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:30), les portions ayant une valeur Rf = 0, 50 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 mn. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 95mg de composé IIIa-33-1. Exemple 70 - Deux millimoles de composé IIIa-16-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 45 furent placées dans un récipient en verre sous pression de 50 ml, et on ajouta ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On ajouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigou- reuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N- diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevéspar distillation sous vide. Lerésidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf = 0,40 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 70 mg de composé IIIa-34-1. Exemple 71. Deux millimoles du composé IIIa-17-1 synthétisé par la méthode de l'exemple 42 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta ml de N,N-diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On ajouta encore 10m moles d'iodure de méthyle, et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigou- reuse du récipent pendant 24 heures, le solvant (N,N- diméthylformamide)et l'iodure de méthyle ntayant pas réagi furent enlevés par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:20), lesportions ayant une valeur Rf = 0,40 (absorption UV observée, rouge pourpre dans une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. En enlevant le gel de silice par filtration et en concentrant le méthanol, on obtint 90 mg de produit IIIa-35-1. Exemple 72. Du AI-77-B totalement séché (4,95 m moles ou 2,1 g) fut dissous dans 25 ml de pyridine, et après addition de 6 m moles d'anhydride oleique à la température ambiante, on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement de la pyridine par distillation sous vide, on ajouta à la solution 100 ml d'eau. Le précipité résultant fut enlevé par filtration et totalement séché. Le produit sec fut lavé trois fois avec un total de 450 ml d'hexane (150 ml à chaque fois) et totalement séché. Le produit sec fut alors dissous dans 150 ml de chloroforme et après addition de 330 mg d'acide p-toluène- sulfonique, on agita la solution pendant 2 heures. A la solution, on ajouta 100 ml d'eau pour former des couches. La couche de chloroforme fut séparée et séchée avec du sulfate de sodium. Quand le sulfate de sodium fut enlevé par filtration et la couche de chloroforme concentrée, on obtint 2,10 g du composé IIIa-1-13. Exemple 73. Du AI-77-B totalement séché (7,1 m moles ou 3 g) fut dissous dans 50 ml de-pyridine, et après addition de 14 m moles d'anhydride benzoique à la température ambiante, on agita la solution pendant 3 heures à la température ambânte. La pyridine fut enlevée par distillation sous vide et le résidu fut totalement séché. Le produit sec fut dissous dans 40 ml de méthanol et on ajouta du méthanol saturé d'acide chlorhydrique dans la solution pour obtenir un pH de 1. La solution acide fut concentrée à siccité sous vide. Le produit sec fut dissous dans 20 ml de méthanol et on ajouta de la soude aqueuse à 1 N dans la solution pour obtenir un pH de 5. La solution fut laissée au repos pendant une nuit à -200C et le précipité résultant fut enlevé par filtration. Le précipité fut mis en suspension dans un système solvant eau-méthanol (50% d'eau et 50% de méthanol), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 300 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 1,5 litre d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 85% de méthanol et 15% d'eau. Les fractions actives furent combinées, concentrées et séchées pour donner 2,51 g du composé IIIa-1-14. Exemple 74. Deux millimoles de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans 10 ml de chloroforme. A la suite de l'addition de lommoles d'acide 4cyclohexylbutyrique et de 8 m moles de dicyclohexyl carbodiimide, on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf = 0,65 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et on agita la solution pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 730 mg de composé IIIa-1-19. Exemple 75. Deux millimoles de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans 10 ml de chloroforme. A la suite de l'addition de 10 m moles d'acide N-méthyltétrazole carboxylique et de 8 m moles de dicyclohexyl carbodiimide, on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Apres enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art.5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf = 0,51 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et on agita la solution pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 520mg de composé IIIa-1-27. Exemple 76. Le composé IIIa-22-5 synthétisé à l'exemple 26 fut soumis à l'ouverture du noyau gamma-lactone par la méthode de l'exemple 60. Une millimole du composé résultant IIIb-22-5 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène qui venait d'être distillé, et on ajouta, à la suspension, 3 m moles de fluoroborate de triéthyl- oxonium. Lors d'une agitation à la température ambiante pendant une heure, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène)fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml dtéthanol et en refroidis- sant avec de la glace, on ajouta, à la solution, 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de deux- heures, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant trois jours. Le résidu fut dissous dans l'eau, on fit passer la solution dans une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 15% de méthanol et de 85% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 310 mg de composé Vb-14-1. Exemple 77. Le composé IIIa-1-8-1 synthétisé à l'exemple 34 fut soumis à l'ouverture du noyau gamma-lactone par la méthode de l'exemple 60. Une millimole du composé résultant IIIb-18-1 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta, à la suspension, 3 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium. Lors d'une agitation pendant une heure à la température ambiante, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta, à la solution, 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de deux heures, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant trois jours. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD- 2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 15% de méthanol et 85% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 310 mg de composé Vb-10-1. Exemple 78. Le composé IIIa-27-1 synthétisé à l'exemple 50 fut soumis à l'ouverture du noyau gamma-lactonne par la méthode de l'exemple 60. Une millimole du composé résultant IIIb-27-1 fut mise en suspension dans 10 ml de chlonre de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta à la suspension 3 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium. Lors d'une agitation pendant une heure à la température ambiante, la suspension devint transpa- rente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et en refroidissant avec de la glace, on ajouta à la solution 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de deux heures, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant trois jours. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 10% de méthanol et 90% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 290 mg de composé Vb-19-1. Exemple 79. Le composé IIIa-13-2 synthétisé à l'exemple 40 fut soumis à l'ouverture du noyau gamma-lactonne par la méthode de l'exemple 60. Une millimole du composé résultant IIIb-13-2 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta, à la suspension, 3 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium. Lors d'une agitation pendant une heure à la température ambiante, la suspension devint transpa- rente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et en refroidissant avec de la glace, on ajouta, à la solution, 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Au bout d'une agitation de deux heures, la température de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant trois jours. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec ml d'eau, la colonnefut éluée avec un système solvant de 15% de méthanol et 85% d'eau. Les fractions actives fut combinées et concentrées pour donner 290 mg de composé Vb-5-1. Exemple 80. Le composé IIIa-31-2 synthétisé à l'exemple 67 fut soumis à l'ouverture du noyau gamma-lactone par la méthode de l'exemple 60. Une millimole du composé résultant IIIb-31-2 fut mise en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé, et on ajouta à la suspension 3 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium. Lors d'une agitation pendant une heure à la température ambiante, la suspension devint transparente. A la suite d'une agitation pendant une nuit, le solvant (chlorure de méthylène) fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol et en refroidissant avec de la glace, on ajouta à la solution 2 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Après une agitation de deux heures, la tempéra- ture de la solution fut ramenée à la température ambiante à laquelle on continua la réaction pendant trois jours. Le résidu fut dissous dans l'eau et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 50 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 100 ml d'eau, la colonne fut éluée avec un système solvant de 20% de méthanol et 80% d'eau. Les fractions actives furent combinées et concentrées pour donner 310 mg de composé Vb-23-1. Exemple 81. Deux millimoles de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans 10 ml de chloroforme, et après addition de 10 m moles d'acide cyclohexanone-2-carboxylique et de 8 m moles de dicyclohexyl carbodiimide, on agita la suspension pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf=0,70 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et on agita la solution pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré,-il en résulta 510 mg de composé IIIa-1-33. Exemple 82. Deux millimoles de AI-77-B totalement séché furent mises en suspension dans O10 ml de chloroforme, et après addition de 10 m moles d'acide 4méthylthiobenzoique et de 8 m moles de dicyclohexyl carbodiimide, on agita la suspension pendant 4 heures à la température ambiante. Apres enlèvement du solvant par distillation sous vide, le résidu fut dissousdans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1:30), les portions ayant une valeur Rf=0,40 (absorption UV observée) furent combinées puis placées dans 200 ml de méthanol-et on agita la solution pendant 30 minutes. Alors, le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol fut concen- tré, et on obtint 700 mg de composé IIIa-1-46. Exemple 83. Une millimole du composé IIIa-1-13 synthétisé à l'exemple 72 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthy- lène venant d'être distillé, Après addition de 1,5 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium sous atmosphère d'argon, on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après distillation du chlorure de méthylène sous vide, on aJouta 10 ml de méthanol séché, et 2 m moles de borohydrate de sodium furent ajoutées en refroidissant avec- de la glace. Le mélange fut agité pendant 10 minutes et ensuite le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène-gazeux. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous vide, le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau, 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension dass une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées à une concentration de 50% de tétra- hydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 210 mg de composé IIIa-18-13. Exemple 84. Une millimole du composé IIIa-1-14 synthétisé à l'exemple 73 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol séché et deux m moles de borohydrate de sodium en refroidissant avec de la glace. A la suite d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous vide, le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofuranel, et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions furent éluées avec une concentration de 43% de tétrahydrofurane pour obtenir 250 mg de composé IIIa-18-14. Exemple 85. Une millimole du composé IIIa-1-19 synthétisé à l'exemple 74 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, on ajouta 10 ml d'éthanol sec et 2 m moles de borohydrate de sodium en refroidissant avec de la glace. Au bout d'une agitation de 10 minutes, le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlonre d'hydrogène. Après évaporation du mélange réactionnel à siccité sous vide, le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner mg de composé IIIa-18-19. Exemple 86. Une millimole du composé IIIa-1-59 synthétisé par la méthode de l'exemple 74 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m molesde fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après avoir enlevé le chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et en refroidissant avecde la glace, on ajouta 2 m moles de borohydrate de sodium dans la solution, que l'on agita alors pendant 10 minutes. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane) et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 40% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 190 mg de composé IIIa-18-53. Exemple 87. Une millimole du composé IIIa-1-16 synthétisé par la méthode de l'exemple 72 fut dissoute dans 10 ml de chlcroee de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m molesde fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation souqvide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 m moles de borohydrate de sodium dans la solution, qui fut alors agitée pendant 10 minutes. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, et on évapora le mélange réactionnel à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant tétrahydrofurane-eau (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 210 mg de composé IIIa-18-16. Exemple 88. Une millimole du composé IIIa-1-38 synthétisé par la méthode de l'exemple 73 fut dissoute das10mldechlture de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m molesde fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissousdans 10mld'éthanol séché et en refroidissant avec de la glace, on aJouta 2 ml de boro- hydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 minutes. Le borohydràe de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane) et on fit passer la solution à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluéoe avec une concentration de 40% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 260 mg de composé IIIa-18-32. Exemple 89. Une millimole du composé IIIa-5-14 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A-la solu- tion, on ajouta 1,5 m molesde trifluoroborate de itéthyl- oxonium et on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la ghce, on ajouta 2 m moles de borohydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 minutes. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétra- hydrofurane) et on fit passer la suspension à travers une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concen- tration de 60% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 220 mg de composé IIIa-22-14. Exemple 90. Une millimole du composé IIIa-5-16 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m molesde fluoroborate de rléthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlève- ment du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 m moles de borohydrate de sodium à la solution qui fut agitée pendant minutes. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlurure d'hydrogène gazeux et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un système solvant eau-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahy- drofurane) et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 240 mg de composé IIIa-25-12. Exemple 91. Une millimole du composé IIIa-5-23 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m moles de fluoroborate de triéthyloxonium sous une atmosphère d'argon, et la solution fut agitée à la température ambiante pendant 4 heures. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 m molesde borohydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 minutes. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un système solvanteu-tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane) et on fit passer la suspension dans une colonne garnie de 70 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concen- tration de 50% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner 200 mg du composé IIIa-22-22. Exemple 92. Une millimole du composé IIIa-5-19 synthétisé par la méthode de l'exemple 21 fut dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène venant d'être distillé. A la solution, on ajouta 1,5 m moles.de fluoroborate de triéthyloxonium, et on agita la solution pendant 4 heures à la température ambiante. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation sous vide, le résidu fut dissous dans 10 ml d'éthanol séché, et en refroidissant avec de la glace, on ajouta 2 m moles de borohydrate de sodium à la solution qui fut alors agitée pendant 10 minutes. Le borohydrate de sodium en excès fut décomposé avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, et le mélange réactionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le produit sec fut mis en suspension dans un solvant eau- tétrahydrofurane (40% d'eau et 60% de tétrahydrofurane), et on fit passer la solution dans une colonne garnie de ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant * de tétrahydrofurane-eau de la même façon qu'à l'exemple 13. Les fractions éluées avec une concentration de 70% de tétrahydrofurane furent combinées et concentrées pour donner mg du composé IIIa-22-18. Exemple 93. Une millimole du composé IIIa-5-123 synthétisé dans l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1 N à la suspension jusqu'à ce que le pH atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, et on ajouta encore le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on utilisa de l'acide chlorhydrique à 1 N pour ajuster le pH de la suspension à 7. On fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 80% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et la solution fut agitée pendant minutes en refroidissant avecdelaglace. Le solvant fut enlevé par distillation et le résidu fut totalement séché pour donner 380 mg de composé IIIa-13-8. Exemple 94. Une millimole du composé IIIa-5-7 synthétisé par la m &hode de l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et de la soude aqueuse à 1 N fut ajoutée à la suspension jusqu'à ce que\le pH atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, on ajouta donc le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on utilisa de l'acide chlorhydrique à 1 N pour ajuster le pH à 7. On fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 350 mg de composé IIIa-13-1. Exemple 95. Une millimole du composé IIIa-5-124 synthétisé par la méthode de l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1 N jusqu'à ce que le pH de la suspension atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inférieur à 12, et on ajouta encore le même alcali pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on utilisa de l'acide chlorhydrique à 1 N pour ajuster le pH à 7. On fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 50% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissousdans 10 ml de méthanol saturé de chlorure d'hydrogène, et on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 300 mg de composé IIIa-13-33. Exemple 96. Une millimole de composé IIIa-5-125 synthétisé à l'exemple 22 fut mise en suspension dans un solvant comprenant 2 ml de méthanol et 4 ml d'eau, et on ajouta de la soude aqueuse à 1 N à la suspension jusqu'à ce que son pH atteigne 12. Quand la suspension fut agitée à la température ambiante, son pH devint inf4rieur à 12, et on ajouta le même alcali à la suspension pour obtenir un pH de 12. Quand le pH ne tomba plus en dessous de 12, on ajouta de l'acide chlorhydrique à 1 N pour ajuster le pH à 7. On-fit passer la suspension ainsi traitée dans une colonne garnie de 30 ml d'Amberlite XAD-2. Après lavage avec 500 ml d'eau, la colonne fut éluée en utilisant un système solvant méthanol-eau de la même façon qu'à l'exemple 22. Les fractions éluées avec une concentration de 60% de méthanol furent combinées et concentrées. Le concentré fut dissous dans 10 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène et on agita la solution pendant 30 minutes en refroidissant avec de la glace. Le solvant fut enlevé par distillation sous vide et le résidu fut séché totalement pour donner 280 mg de composé IIIa-13-20. Exemple 97. Deux millimoles du composé IIIa-13-1 synthétisé à l'exemple 94 furent placées dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N-N- diméthylformamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10. m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On ajouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,N-diméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distilla- tion sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques de gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x cm x 2 mm), développées avec un système solvant de méthanol et chloroforme (1:15), les portions ayant une valeur Rf= 0,40 (absorption UV observée, rouge pourpre à une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtra- tion et le méthanol concentré, il en résulta 70 mg d'un composé IIIa-31-1. Exemple 98. On plaça deux millimoles du composé IIIa-13-8 synthétisé à l'exemple 93 dans un récipient sous pression en verre de 50 ml, et on ajouta 10 ml de N,N-diméthylfor- mamide pour dissoudre le composé. Après addition de 10 m moles d'iodure de méthyle, le récipient fut fermé et vigoureusement agité pendant 1 heure à la température ambiante. On aJouta encore 10 m moles d'iodure de méthyle, et une réaction fut accomplie de la même façon. De l'iodure de méthyle fut de nouveau ajouté en une quantité de 10 m moles, et après agitation vigoureuse du récipient pendant 24 heures, le solvant (N,Ndiméthylformamide) et l'iodure de méthyle n'ayant pas réagi furent enlevés par distilla- tion sous vide. Le résidu fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 20 plaques c gel de silice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées par un système solvant de méthanol et de chloroforme (1:10), les portions ayant une valeur Rf= 0,52 (absorption UV observée, rouge pourpre à une réaction à la Ninhydrine) furent combinées, placées dans 200 ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 30 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 82 mg de composé IIIa-31-13. Exemple 99. Deux millimoles de AI-77-A totalement séché furent placées dans un récipient sous pression, et après addition de 50 m moles d'éthylamine, le récipient fut fermé et le mélange fut agité pendant 10 minutes à 1000C. Le mélange réactionnel fut dissous dans 2 ml de méthanol, et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSCFertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et méthanol (7:1), les portions ayant une valeur Rf=0,15 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans ml de méthanol et la solution fut agitée pendant 20 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, il en résulta 200 mg de composé Vb-1-2. Exemple 100. Deux millimoles de AI-77-A totalement séché furentplacées dans un récipient sous pression, et après addition de 40 m moles d'isopropylamine, on ferma le récipient et on agita le mélange pendant 10 minutes à C. Le mélange réactionnel fut dissous dans 2 ml de méthanol et des touches de la solution furent placées sur 15 plaques de gel de silice (TLC PSCFertigplatten KIESELGEL 60F-254 de Merck & Co., Inc., Art. 5717, cm x 20 cm x 2 mm), développées avec un système solvant de chloroforme et méthanol (7:1), les portions ayant une valeur Rf= 0,30 (absorption UV observée) furent combinées, placées dans 100 ml de méthanol et on agita la solution pendant 20 minutes. Quand le gel de silice fut enlevé par filtration et le méthanol concentré, on obtint 230 mg de composé Vb-1-41. Exemple 101. g de AI-77-B furent placés dans un récipient en verre sous pression, et on aJouta 150 ml de diméthyl- formamide pour dissoudre le composé. Après addition de 300 ml d'iodure de méthyle, on agita la solution pendant une nuit à 50 C. Le diméthylformamide et l'iodure de méthyle en excès furent retirés par distillation sous vide, et le résidu fut dissous dans un solvant comprenant ml de méthanol et 50 ml d'eau. On fit passer la solution à travers une colonne garnie de 2 litres d'Amberlite XAD-2. Après lavage total avec un solvant comprenant 50% de méthanol et 50% d'eau, la colonne fut éluée avec un solvant comprenant 80% de méthanol et 20% d'eau (contenant % d'acide chlorhydrique à 1 N). Après concentration des éluats, on obtint 20g de AI-77-F sous forme d'un précipité cristallin et blanc. Le précipité fut séché par dessication en utilisant du pentoxyde de phosphore à 50 C pendant une nuit sous vide. Le solide sec avait les propriétés physico- chimiques correspondant aux données physico-chimiques pour AI-77-F que l'on a décrit ici. Exemple 102. Dix millimoles de AI-77-B totalement séché furent dissoutes dans 100 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique à 1 N et dtéthtnol sur un bain de glace. Immédiatement après, le solvant fut retiré sous vide (température du bain 20- 300C), et ensuite on utilisa une pompe à vide pour sécher totalement le résidu. Le résidu sec fut dissous dans 50 ml d'une solution contenant 0,5 mole de bicarbonate de soude, et-il fut extrait avec 600 ml d'acétate d'éthyle. Après lavage de la couche dans l'acétate d'éthyle avec du chlorure de sodium aqueux saturé, on ajouta du sulfate de sodium à la couche qui fut laissée au repos pendant une nuit. Quand le sulfate de sodium fut enlevé par filtration et l'acétate d'éthyle enlevé sous vide, on obtint 3,98 g de AI-77-B-gamma-lactone (AI-77-Ba) (rendement 98%). Exemple 103. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à m moles de gaz ammoniac séché à travers la solution sur un bain d'eau (10-150C). On ferma le système réactionnel et on agita pendant 2 heures. Le solvant fut retiré sous vide et le résidu fut dissous dans 50 ml de méthanol. On ajouta 5g de Super- Il dans la solution, et après son agitation, le solvant fut retiré sous vide, puis on sécha le résidu. Le résidu fut subdivisé en particules fines dans un mortier, et les partioules furent placées sur une colonne de gel de silice (200 g)remplie de chloroforme. D'abord, on lava la colonne avec 500 ml de chloroforme puis on élua avec 500 ml d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (3:1). Les fractions 51 à 150 furent combinées et concentrées à siccité. On ajouta une faible quantité de méthanol dans lerésidu et on laissa le mélange au repos jusqu'à ce qu'un précipité blanc se forme. Le précipité fut lavé avec de l'acétate d'éthyle et le solvant fut enlevé par distillation sous vide pour donner 0,51 g du composé final VII-1-1. Exemple 104. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 70 ml de monométhylamine (solution aqueuse à 40%), et la monométhylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi avec deanege carbonique. La monométhylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau (10-20 C), séchée à travers un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter dans la solution précédemment préparée de AI-77- Ba dans le méthanol. La réaction fut accomplie sur un bain d'eau (10-15 C)pendant trois heures, et le mélange réac- tionnel fut évaporé à siccité sous vide. Le résidu fut dissous dans 20 ml de chloroforme et placé sur une colonne de gel de silice (100g) rempliede chloroforme. Après lavage avec 500 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec deux litres d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (4:1). Lors de l'évaporation des fractions actives à siccité sous vide, on obtint 1,3 g du composé final VII-1-2. Exemple 105. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de N-butylamine, onferma le système réactionnel et on agita pendant 5 heures sur un bain d'eau (10-15 C). Après la réaction, le solvant et la ni-butylamine en excès furent concentrés à siccité sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2,5 litres d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (7:1). Quand les fractions actives furent concentrées à siccité sous vide, on obtint 1,2 g du composé final VII-1-4. Exemple 106. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de métahnol séché, et après addition de 50 m moles d'octadécylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 20 heures à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 50 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (300 g) remplie de chloroforme. On élua la colonne avec 4 litres d'un système solvant de chloroforme-méthanol (50:1). En concentrant les fractions actives à siccité, on obtint 0,45 g du composé final VII-1-6. Exemple 107. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de tétrahydrofurfurylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 15 heures à la température ambiante. Après enlèvement du solvant sous vide, on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la tétrahydrofurfuryla- mine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g)remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, on élua la colonne avec deux litres d'un solvant de chloroforme-méthanol (9:1). Lors de la concen- tration des éluats à siccité, on obtint 0,63 g du composé final VII-1-15. Exemple 108. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml d'éthanol séché, et après addition de 50 millimoles d'oléylamine, onferma le système réactionnel et on l'agita pendant 20 heures à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 50 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (300g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 5 litresd'un système solvant de chloroforme-méthanol (50:1), et les éluats furent concentrés à siccité pour donner 0,38 g du composé final VII-1-8. Exemple 109. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de benzylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 10 heures à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la benzylamine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec deux litres d'un système solvant de chloroforme-méthanol (15:1). Lors de la concentration des éluats à siccité, on obtint 0,71g du composé VII-1-10. Exemple 110. Cinq millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de furylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 16 heures à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide, et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la furylamine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec deux litres d'un système solvant de chloroforme-méthanol (12:1), et lors d'une concentration des éluats à siccité, on obtint 0,55g du composé VII-1-14. Exemple 111. millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 5 m moles de 2-aminoéthyltétrahydropyrane, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 13 heures à la tempéra- ture ambiante. Après la réaction, on retira le solvant sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer le 2-aminoéthyltétrahydropyrane. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec un système solvant comprenant un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1). Lors d'une concentration des éluats à siccité, onobtint 0,67 g du composé VII-1-16. Exemple 112. millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml d'éthanol séché, et après addition de 50 m moles de 2-naphtalèneméthylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 48 heures à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 50 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (300g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 7 litres d'un système solvant comprenant un mélange de chloroforme et de méthanol (60:1). Une concentration des éluats à siccité donna 1,08 g du composé VII-1-18. Exemple 113. millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de 3-méthoxybutylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 12 heures à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la 3-méthoxybutylamine. Le résidu résultant fut dissous dans du chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant comprenant un mélange de chloroforme et de méthanol (8:1). Lors d'une concentration des éluats à siccité, on obtint 1,14 g du composé VII-t-26. Exemple 114. millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de géranylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 20 heures à la température ambiante. Après la réaction, on retira le solvant sous vide et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la généranylamine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (32:1). Lors d'une concentration des éluats à siccité, on obtint 0,58 g du composé VII-1-30. Exemple 115. millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de p-toluidine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 48 heures à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 50 ml de chloro- forme, et on plaqa la solution sur une colonne de gel de silice (300 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 5 litres d'un système solvant de chloro- forme et méthanol (20:1). Quand les éluats furent concentrés à siccité, on obtint 1,03 g du composé final VII-1-43. Exemple 116. millimoles de AI-77-Ba furent dissoutes dans ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de N-(2-aminoéthyl)-pipéridine, on ferma le système réac- tionnel et on l'agita pendant 15 heures à la température ambiante. Après la réaction, on eleva le solvant sous vide, et on utilisa une pompe à vide poussé pour retirer la N-(2-aminoéthyl)-pipéridine. Le résidu résultant fut dissous dans le chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de l de silice (100g) remplie de chloro- forme. Après lavage avec 200 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (12:1). Quand les éluats furent concentrés à siccité, on obtint 0,53 g du;cumpasé VII-1-46. Exemple 117. 5 millimoles du composé IIIa-10-1 synthétisé à l'exemple 47 furent dissoutes dans 50 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 6,5 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, on retira le solvant sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on placa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (10:1). Quand les éluats furent concentrés à siccité sous vide, on obtint 0,19 g du composé VII-2-1. Exemple 118. 5 millimoles du composé IIIa-11-6 synthétisé à l'exemple 48 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7,0 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant une période de 48 heures. Immédiate- ment après la réaction, le solvant fut retiré par distilla- tion sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on placa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1l. En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,27gdu composé VII-3-2. Exemple 119. millimoles du composé IIIa-12-1 synthétisé à l'exemple 43 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7,0 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (10:1) . Quand les éluats furent concentrés à siccité sous vide, il se forma 0,26gdu composé VII-4-1. Exemple 120. millimoles du composé IIIa-13-2 obtenu à l'exemple , furent dissoutes dans 30 ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de butylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 5 heures sur un bain d'eau (10-15 C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30:1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 1,41 g du composé VII-5-3. Exemple 121. A 5 millimoles du composé IIIa-13-2 (chlorhydrate) préparé à l'exemple 40, on ajouta 100 ml d'une solution aqueuse à 0,5 M de bicarbonate de soude, et le mélange fut extrait dans 300 ml d'acétate d'éthyle en trois étapes. Après lavage de la couche d'acétate d'éthyle avec du chlorure de sodium aqueux saturé, la couche fut séchée avec du sulfate de sodium. En enlevant le sulfate de sodium par filtration et l'acétate d'éthyle sous vide, il se forma 2,3 g du composé IIIa-13-2 (dépourvu d'acide chlorhydrique). Le résidu fut dissous dans 100 ml de méthanol séché et après addition de 50 m moles de p-tolui- dine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 jours à la température ambiante. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide, et le résidu fut dissous dans 50 ml de chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (400 g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 5 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30:1) . En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,4 g du composé VII-5-4. Exemple 122. millimoles du composé IIIa-14-9 synthétisé à l'exemple 41 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 6 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-150C). On ferma le système réactionnel et on effectua la réaction pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30:1) . En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,31 g du composé VII-6-3. Exemple 123. millimoles du composé IIIa-15-8 préparé à l'exemple 39 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de butylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 5 heures sur unbain d'eau (10-160C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (25:1). En concentrant les éluats à siccité, on forma 1,58 g du composé VII-7-4. Exemple 124. millimoles du composé IIIa-16-1 synthétisé à l'exemple 33 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 30 m moles de gaz ammoniac séché à travers la solution sur un bain d'eau (10- 15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et- on plaîa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (10:1) . En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,11 g du composé VII-8-1. Exemple 125. millimoles du composé IIIa-18-2 synthétisé à l'exemple 35 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-156C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaqa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,18 g du composé VII-10-1. Exemple 126. millimoles du composé IIIa-18-6 synthétisé à l'exemple 36 furent dissoutes dans 100 ml d'éthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,21 g du composé VII-10-2. Exemple 127. millimoles du composé IIIa-18-6 préparé à l'exemple 36 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de butylamine on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 heures sur un bain d'eau (10-16 C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30:1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 1,39 g du composé VII-10-4. Exemple 128. millimoles du composé IIIa-20-2 synthétisé à l'exemple 17 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant- 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut issous dans 10 ml de chloroforme, et on plaga la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroform et de méthanol (30:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,29 g du composé VII-12-1. Exemple 129. millimoles du composé IIIa-21-9 synthétisé à l'exemple 63 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaîa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). Alors, les éluats furent concentrés à siccité sous vide, et on obtint 0,18 g du composé VII-13-3. Exemple 130. millimoles du composé IIIa-22-5 synthétisé à l!exemple 26 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chlorofor- me et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,36 g du composé VII-14-2. Exemple 131. millimoles du composé IIIa-22-15 synthétisé à l'exemple 90 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plasa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (20:1) . En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,38 g du composé final VII-14-5. Exemple 132. millimoles du composé IIIa-23-11 préparé à l'exemple 19 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%), et la monoéthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi avec de larEde carbanes La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30 C), séchée à travers un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de cette monoéthylamine dans la solution précédemmentpréparée du composé IIIa-23-11 dans du diméthylformamide. On ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 48 heures. Après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme et on plaga la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (20:1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,35 g du composé VII-15-4. Exemple 133. millimoles du composé IIIa-24-16 préparé à l'exemple 25 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%) et la mono- éthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidis la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30 C), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de cette monoéthylamine dans la solution préparée précédemment du composé IIIa-2416 dans du méthanol. On ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 heures. Ensuite, le solvant ifLt retiré sous vide, et le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloro- forme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30:1). En concentrant les éluats à siccité on obtint 1,51 g du composé VII-16-4. Exemple 134. millimoles du composé IIIa-25-9 synthétisé à l'exemple 31 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-20 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloro- forme, et on placa la solution sur une colonne de gel de sice (1 00g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,25 g du composé final VII-17-3. Exemple 135. millimoles du composé IIIa-26-9 synthétisé à l'exemple 30 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformami1e séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15WC). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaqa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et de méthanol (20:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,22 g du composé VII-18-3. Exemple 136. îillimoles du composé IIIa-27-1 synthétisé à l'exemple 50 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15oC). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloforme et méthanol (10:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,57 g du composé VII-19-1. Exemple 137. millimoles du composé IIIa-28-1 synthétisé à l'exemple 64 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- * formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-150C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 40 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaîa la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (12:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,19 g du composé VII-20-1. Exemple 138. millimoles du composé IIIa-29-1 synthétisé à l'exemple 65 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloro- forme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant l'éluat à siccité sous vide, on obtint 0,23 g du composé VII-21-1. Exemple 139. millimoles du composé IIIa-30-1 synthétisé à l'exemple 66 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,18 g du composé VII-22-1. Exemple 140. millimoles du composé IIIa-31-2 préparé à l'exemple 67 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et après addition de 50 m moles de butylamine, on ferma le système réactionnel et on l'agita pendant 3 heures sur un bain d'eau (10-15 C). Après la réaction, le solvant et la butylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 100 ml de chloroforme, et on plaga la solution sur une colonne de gel de silice (100 g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 4 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (20:1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 1,48 g du composé VII-23-2. Exemple 141. millimoles du composé IIIa-31-1 synthétisé à l'exemple 97 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles d'ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 heures. Immédiatement-après la réaction, le solvant fut retiré par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (10:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,29 g du composé VII-23-5. Exemple 142. millimoles du composé IIIa-32-1 synthétisé à l'exemple 68 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatementaprès la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloro- forme, et on plaga la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Apreslavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,30 g du composé VII-24-1. Exemple 143. millimoles du composé IIIa-33-1 synthétisé à l'exemple 69 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché-, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché, dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloro - forme, et on plasa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (20:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,27 g du composé VII-25-1. Exemple 144. millimoles du composé IIIa-34-1 synthétisé à l'exemple 70 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché, et on fit barboter jusqu'à 50 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). Dn ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 2 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloro- forme, et on plaga la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (9:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 1,11 g du composé VII-26-1. Exemple 145. millimoles du composé IIIa-35-1 synthétisé à l'exemple 71 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché et on fit barboterjusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain deau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,16 g du composé VII-27-1. Exemple 146. millimoles du produit IIIa-1-4 synthétisé à l'exemple 11 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectue pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,34 g du composé VII-28-2. Exemple 147. millimoles du composé IIIa-1-11 préparé à l'exemple 10 furent dissoutes dans 100 ml d'éthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%), et la mono- éthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi à la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède(20-30 C), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter dans la solution du composé IIIa-1-11 dans l' éthanol. On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée sous agitation pendant 3 heures. Après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (50:1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,9 g du composé VII-28-4. Exemple 148. millimoles du composé IIIa-2-10 préparé à l'exemple 13 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans la monomanéthylamine (solution aqueuse à 40%) et la monométhylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi à la neige carbonique. La monométhylamine piégée fut vaporisée sur un bain deau tiède (20-30V), séchée dans un tube rempli de soude caustique, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de la monométhylamine séchée dans la solution du composé IIIa-2-10 dans le diméthylformamide. On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée sous agitation pendant 48 heures. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme et on pla9a la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (20:1). Quand les éluats furent concentrés à siccité,il en résulta 0,35 g du composé VII-29-2. Exemple 149. 5 millimoles du composé IIIa-4-1 synthétisé à l'exemple 32 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau s (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enle'épar distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloro- forme et on plaqa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,17 g du composé VII-31-1. Exemple 150. millimoles du composé IIIa-5-3 préparé à l'exemple 21 furent dissoutes dans 100 ml de méthanol séché. On fit barboter de l'azote gazeux sec dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%), et la monoéthylamine déplacée fut capturée dans un piège refroidi à la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30 C), séchée dans un tube rempli de soude caustique et on fit barboter dans la solution de IIIa-5-3 dans le méthanol. On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 3 heures. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 20 ml de chloroforme, et on plaZa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (8:1). Quand les éluats furent concentrés à siccité, il en résulta 1,1 g du composé VII-32-1. Exemple 151. 5 millimoles du composé IIIa-6-12 synthétisé à l'exemple 18 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché., et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnelet la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaga la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 lfres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (20:1). Quand les éluats furent concentrés à siccité sous vide, il en résulta 0,26 g du composé VII-33-1. Exemple 152. millimoles du composé IIIa-7-16 synthétisé à l' exemple 23 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- frmamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut enlevé par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloro- forme, et on plaça la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthardl (20:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,28 g du composé VII-34-1. Exemple 153. millimoles du composé IIIa-8-9 préparé à l'xemple 28 furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché. On fit barboter de l'azote gazeux séché dans 30 ml de monoéthylamine (solution aqueuse à 70%), et la monoéthyl- amine déplacée fut capturée dans un piège refroidi avec de la neige carbonique. La monoéthylamine piégée fut vaporisée sur un bain d'eau tiède (20-30 C), séchée dans un tube rempli de soude caustique et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de la monoéthylamine séchée dans la solution du composé IIIa-8-9 dans le diméthylformamide. On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée tout en agitant pendant 48 heures. Après la réaction, le solvant fut retiré sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 30 ml de chloroforme, et la solution fut placée sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. La colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (15:1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,24 g du composé VII-35-1. Exemple 154. millimoles du composé IIIa-9-9 synthétisé à l'exemple 29 furent dissoutes dans 30 ml de diméthyl- formamide séché, et on fit barboter jusqu'à 7 m moles de gaz ammoniac séché dans la solution sur un bain d'eau (10-15 C). On ferma le système réactionnel et la réaction fut effectuée pendant 48 heures. Immédiatement après la réaction, le solvant fut retiré par distillation sous vide. Le résidu sec résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme, et on placa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 300 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 3 litres d'un système solvant chloroforme et méthanol (20:1). Quand les éluats furent concentrés à siccité sous vide, on obtint 0,33 g du composé VII-36-1. Exemple 155. millimoles de AI-77-F (exemple 7) totalement séché furent dissoutes dans 100 ml de diméthylformamide séché et après addition de 7,5 m moles de benzylamine, on ferma le système réactionnel et on agita pendant 3 jours à la température ambiante. Après la réaction, le solvant et la benzylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 20 ml de chloroforme, et on plaga la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 100 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2,5 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (7:1). En concentrant les éluats à siccité sous vide, on obtint 0,32 g du composé VII-1-2. Exemple 156. millimoles du composé IIIa-3-2 préparé à l'exemple furent dissoutes dans 30 ml de diméthylformamide séché, et après addition de 7,5 m moles de benzylamine, on ferma le système réactionnel et on agita pendant 2jours sur un bain d'eau (10-16 C). Après la réaction, le solvant et la benzylamine furent retirés sous vide. Le résidu résultant fut dissous dans 10 ml de chloroforme et on plaZa la solution sur une colonne de gel de silice (100g) remplie de chloroforme. Après lavage avec 150 ml de chloroforme, la colonne fut éluée avec 2 litres d'un système solvant de chloroforme et méthanol (30:1). En concentrant les éluats à siccité, on obtint 0,27 g du composé final VII-30-1. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. R E V E N D I C A T IONS 1. Composé formule: OR caractérisé en ce qu'il a pour II OR3 O it cT2 ou z Y z (II) O. CONHR o: X est NR6 ou O; Y eS NHR5 ou se combine liaison pour lier C et C; Z est H ou se combie avec pour lier C et C; avec Z pour former une Y pour former une liaison (I) 252 2476085 R1, R3 et R5 sont chacun H, R', -CH2R ou - COR; R6 est H ou R; R7 est H, R ou CH2R R est un groupe hydrocarbure consistant en un groupe aliphatique à chaine droite ou ramifiée, saturé ou insaturé de 1 à 17 atomes de carbone, un groupe aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe du type en cage de 7 à 10 atomes de carbone, un groupe aliphafique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe aromatique-aliphatique de 7 à 15 atomes de carbone, un hydrocarbure hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone, lesdits hydrocarbures pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène, un oxo, un carboxyle, un hydroxyle, un groupe aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe aliphatique monocyclique de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe aromatique-aliphatique de 7 à 11 atomes de carbone, un alcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone, un thio-alcoxyle de 1 à 5 atomes de carbone, un carboalcoxyle de 1 à 6 atomes de carbone, un acyle de 1 à 5 atomes de carbone, un acyloxy de 2 à 6 atomes de carbone et un groupe hétérocyclique de 1 à 9 atomes de carbone R' est le même que R à l'exclusion des groupes o un carbone insaturé ou un carbone tertiaire est directement lié à O ou N; R2 est H, ou se combine avec T1 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone; T1 est OH ou se combine avec R2 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone; R4 est H ou se combine avec T2 pour former une liaison pour lier C et O dansun noyau lactone; et T2 est OH ou se combine avec R4 pour former une liaison pour lier C et O dans un noyau lactone; et les sels acceptables en pharmacie. 253 2476085 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est O, et ses sels acceptables en pharmacie. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule: OR OR2 3 C0(/ =Xr R3 V NR6 OR4 C=O Y T2 o: R1, R2, R3, R4, R6, T1 et T2 sont les mêmes que définis à la revendication 1; V est NHR8 ou se combine avec Z pour former une liaison pour lier C et C; Z est H ou se combine avec V pour former une liaison pour lier C et C; R8 est H, R' ou -CH2R, R' et R étant les mêmes que définis à la revendication 1; et les sels acceptables en pharmacie. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu par un procédé de fermentation, avec ses sels acceptables en pharmacie. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule: OH O O OH OH COOH et ses sels acceptables en pharmacie. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule: OH O OH OH COOH et ses sels acceptables en pharmacie. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule: OH O OH o 255 2476085 o R9 est du méthyle ou de l'éthyle; et ses sels acceptables en pharmacie. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule: OH O OH et ses sels acceptables en pharmacie. 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule: OH COOH OH OH COOH et ses sels acceptables en pharmacie. 10. Procédé de prduction d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce qu'on met en culture un microrganisme appartenant à la souche Bacillus et on obtient le composé de la culture. NH 2 11. Procédé de production d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on met en culture une culture de Bacillus pumilus et en ce qu'on obtient le composé de la culture.