FR 2476087 A1 19810821 FR 8003479 A 19800218 La présente invention.concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3- alkyloxym 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de pré- paration e!eur application comme médicaments. L''iention a pour objet les produits de formule générale (I) N (0) n () CONH N a isomère syn C02A dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit R représente un radical acyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, Ra représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou un radical aralkyle éventuel- lement substitué, n représente un entier de 0 à 2, X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les valeurs de R on peut citer: a) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sechexyle, tert-hexyle; b) les radicaux vinyle, allyle, 1-propenyle, butényle, pente- nyle, hexenyle; -2- c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle; d) les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle; e) les radicaux acétyle, propionyle, butyr.yle, valéroyle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle, benzoyle, carbamoyle, al- koxy carbonyle tel que méthoxy carbonyle ou éthoxycarbonyle. Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à d) et éventuellement certains de ceux indiqués au para- graphe e) peuvent eux-mêmes être substitués par un ou plu- sieurs radicaux tels que les radicaux: carboxy éventuellement salifié ou estérifié, alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle; carbamoyle, di- méthyl-carbamoyle; amino>di-alkylamino tel que: diméthyl- amino; diéthylamino, alkylamino tel que méthylamino; halo- gène tel que chlore, brome, iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétérocyclique tel que té- trazolyle; arylethio tel que phénylthio éventuellement sub- stitué, aryle hétérocyclique thio tel que tétrazolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par alkyle tel que méthyle. Les radicaux cités au paragraphe d) et certains de ceux indiqués au paragraphe e) peuvent de surcroit être substitués par un radical alkyle tel que défini au paragra- phe a). Parmi les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium. ou d'amonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine,la diéthyla- mine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline,l-atdicyclohexylamine, la morpholine, la benzyla- mine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la Nméthylglucamine. On peut citer entre autres groupements ester facile- ment clivables que peut représenter A, les groupements mé- thoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, a-méthoxy- éthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxy- -3 - méthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxy- éthyle, 1-acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle, phtalidyle ou 5,6-diméthoxy phtalidyle. Ra peut représenter l'un des radicaux cités ci-des- sus pour le substituant R aux paragraphes a) à c) en parti- culier méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle. Parmi les valeurs aralkyle que peut représenter Ra, on peut citer en particulier les radicaux benzyle et phényl- éthyle. Parmi les substituants éventuels des radicaux aral- kyle, on peut citer les radicaux carboxy, amino, aminoalkyle, alkyl ou dialkylamino, dialkylaminoalkyle tel que diméthyl- aminoéthyle. Les produits de formule (I) peuvent également se pré- senter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits I, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhy- drique. Les produits peuvent également se présenter sous for- me de sels internes. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de car- bone éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié ou par un radical amino et Ra re- présente un radical alkyle, ainsi que les produits de for- mule (I) dans laquelle Ra représente un radical méthyle et n représente le nombre 0. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits définis ciaprès dans les exemples et spécialement - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- hydroxyimino acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses estersavec les groupements facilement clivables. - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//?-(2-amino thiazol-4-yl) 2- méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses -4- sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses esters avec les groupements facilement clivables. - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses esters avec les groupements facilement clivables. et - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables. Il est entendu que les produits de formule (I) pré- cités peuvent exister, - soit sous la forme indiquée par ladite formule (I), - soit sous la forme de produits de formule (Iz): S l (') X dans laquelle R, Ra, A, X et n ont la signification précé- dente. L'invention concerne également un procédé de prépara- tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que A) soit l'on traite un produit de formule (II) (l)n H2N S (II) N X0 A CO2A' - 5 - dans laquelle n, X et Ra ont la signification indiquée et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule (III) NH - R1 A N (III) 02H ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et soit R' représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit R' représente un radical acyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, pour obtenir un produit de for- mule (IV): NH-R1 S N (0)n W wCONH S > (IV) Rt NRa CO2At dans laquelle R1, R', A', Ra, X et n ont la signification précédente. B) soit l'on traite un produit de formule (V): H-1 )RI (O)n CON (V) > R' O dans laquelle R1, R', A' et n ont la signification précé- dente, ou bien par un produit de formule Ra-SH dans laquel- le Ra a la signification précédente ou bien d'abord par le 2-mercapto pyridine N-oxyde puis par un produit de formule RaOH dans laquelle Ra a la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IV) que l'on soumet si néces- saire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivan- tes, dans un ordre quelconquej a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou de pro- tection du ou des radicaux amino, b) estérification ou salification par une base du ou des radi- caux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. En plus des groupements cités ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter A' peut être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxy- méthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxy- méthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxy- éthyle. On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, 3$1trichloroéthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. On peut également citer les radicaux phényle, 4- chlorophényle, tolyle, tert-butylphényle. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R1 peut être par exemple un radical alkyle de 1 - à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert- butyle ou tert-amyle. R1 peut également représenter un grou- pement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyle inférieur tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, iso- butyryle, valéryle, isovaléryle,oxalyle, succinyle, pivaloy- le. R1 peut également représenter un groupe alkoxy ou cyclo- alkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbo- nyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert- -7- butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésy- le, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycar- bonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyle peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. R1 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle. R1 peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. R1 peut également représenter un groupement chloro- benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phé- noxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro- éthoxycarbonyle, R1 peut également représenter un groupement méthyl- carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évi- dent que d'autres groupements protecteurs des amines, groupe- ments connus en particulier dans la chimie des peptides, peu- vent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R', peut être choisi dans la liste ci-dessous: R' peut représenter un groupe acyle tel que par exemple for- myle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy- acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycar- bonyle, propoxycarbonyle, Pp3-trichloroéthoxycarbonyle, ben- zyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxy- carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, me- thoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl, 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que pro- pionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxa- lyle, succinyle et pivaloyle. -8- On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesy, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoy- le, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthyl- carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Dans un mode préférentiel d'éxécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonction- nel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de para-toluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dini- trophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide oul'amide d'acide. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'di substitué, par exemple la N,N-dicyclo- hexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de mani- ère générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la po- tasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine,la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Lorsque R1 représente un atome d'hydrogène on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. L'action du produit de formule RaSH sur le produit de formule (V) est réalisée de préférence dans les conditions décrites dans le brevet français 2 379 540. On opère alors en présence d'éthérate de trifluorure de bore dans l'acide acétique ou le nitrométhane. L'action, sur le produit de formule (V) d'abord du 2-mercapto pyridine N-oxyde puis de l'alcool RaOH est effectuée de préférence dans -es conditions indiquées dans le brevet français 2 119 074. La formation de l'éther est effectuée de préférence en présence de sels cuivriques tels que le chlorure cuivri- que. Selon les valeurs de R1, R' et A', les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de for- mule (I). Les produits de formule (IV) constituent des produits de formule (I) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, lorsque R' ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer et lorsque A' ne représente pas, parmi les groupements esters facilement cli- vables, l'un de ceux que l'on désirerait éliminer. Dans les autres cas l'action sur le produit de formu- le (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical Ri lors- que celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R' lorsque celui-ci est diffé- rent de R et/ou d'éliminer le radical A' lorsque celui-ci représente, parmi les groupements ester facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant il est bien entendu possible d'éliminer R1 sans toucher aux substituants R' et A' lorsque ceux-ci doi- vent être conservés. Il en est ainsi par exemple lorsque A' représente un groupement ester que l'on souhaite conser- ver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expé- rimentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les diffé- rents groupements. L'élimination du groupe R1 peut être effectuée par - 9 - - 10 - hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxyxarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxy- benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres aci- des minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacé- tyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbo- nate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les car- bonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de * préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R1 peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloro- éthyle), les groupements benzhydryle,benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-urée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de dé- protection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les grou- pements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, triflu- oroacétyle, chloroacétyle, trityle. - il - L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. L'élimination du radical A' ou R', lorsque celle- ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions sem- blables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R1 On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuelle- ment substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, tri- fluoroacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux A' ou R' sont lors- que cela est désiré éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement, on peut lorsque par exemple R1 et A' ou R' sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides mi- néraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques ali- phatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme par exemple: phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un -12- - 12 _ 2476087 ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoiques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, buty- rique, adipique, isobutyrique, n-caproique, isocaproique, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiényl- acétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutari- que, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanoïque, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, 1-propylbenzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par ac- tion d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthyl- amine4 la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl- éthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picolone, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'ar- ginine, de la lysine, de la procaine, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristal- lisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effec- tuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) avec un dérivé de formule: Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un pro- duit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine. La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précédemment caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (III) dans laquelle R1 représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III) est un anhydride mixte carboxylique sulfonique. L'anhydride carboxylique sulfonique utilisé est de préférence formé avec l'acide para-toluène sulfonique. Le groupement protecteur que représente R1 est de préférence le groupement trityle. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notam- ment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococ- cies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aig es primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppu- rations pulmonaires. - 13 - - 14 - Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et in- fections associées, dans les infections à proteus, à kleb- siella et à salmonella et dans d'autres affections provo- quées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment des médicaments anti- biotiques,, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié ou par un radical amino et Ra représente un radical alkyle ainsi que ceux dans laquelle Ra représente un radical méthyle et n re- présente le nombre O, y compris leurs sels d'acides, pharma- ceutiquement acceptables. L'invention a également plus particulièrement pour objet à titre demédicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits décrits dans les exemples c'est- à-dire: - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- hydroxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, 4Q - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) - 15 - 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier les produits de formule (I) dans la- quelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyl, oxyméthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé- decine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apy- rogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 5, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramus- culaire. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits - 16 - industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale R'- R(o (O)n - ONH ORI N Ra C02A dans laquelle X, Ra, n et A ont la signification indiquée ci- dessus et R" et R'1 sont tels que: soit R'1 représente un groupement protecteur du radical amino et R" représente R', R' ayant la signification indiquée ci- dessus, soit R'1 représente un atome d'hydrogène et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants n, X,Ra,A et R sont ceux indiqués dans la formule (I) - 17 - j a n X Ra A R l CH2-O0-C(CH3)3 -?H-Og-CH3 H H H H H H H H H H H H H -CH20 -C2H5 -CH20 -C2H5 -CH201-C(CH3)3 -CH20-C(CH3)3 -CH-O-CH3 JH3 H -CH3 -CH = CH2 -CH2-C02H -C(CH3)2 CO2H -(CH2) 2NH2 -CO0 -COCH3 -C02CH2CH3 -CON(CH3)2 H CH3 - -CH2-CO 2H -C(CH3)2-CO2H -(CH2)2 NH2 H CH3 H CH3 H CH3 -CH2 CH3 o o o o o o o o o s CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -3c2-c3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH3 - 18 - n X Ra A R H H CH20-C2H5 CH20O-C2H5 CH2O0-C2H5 YH-0X CH 3 CH3 CH2-O0-C(CH3) -CH-OQ CH3 H3 H H H H H H H H H H H H -CH2-0C C2H5 -CH2-0 C2H5 -CH2-CH3 -CH-(CH3)2 -CH2-CH3 -CH (CH3)2 -CH = CH2 -CH3 -CH3 -CH = CH2 -CH2-C02H -C(CH3)2co2H - (CH2) 2NH2 -CO CH3 -C02CH2CH3 -CON (CH3)2 H -CH3 -CH2-CO2H -C(CH3)2C02H -( CH2) 2NH2 H -CH3 S S S S S S S S S S S S S S S S S s s s s s -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2-CH3 -CH2CH3 3 C 3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 --------------i------------------ -____________ ______. ________. i - 19 - n X Ra A R -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -(CH2)2CH3 -'( CH2) 2CH3 -CH2-CH=CH2 -CH2-0 -CH2-CH-CH2 - CH2- CH(CH3)2 CH( CH3)2 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2-0O-C(CH3)3 -CH2-O0-C (CH3)3 CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H -CH3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 V7 C02H *-Z CO2H H H -CH3 -CH3 -CH3 H H H -CH3 H -CH3 QCO2H s s s s s s s s s - 20 - Les produits de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés selon les procédés indiqués dans les brevets français 2 379 540 et 2 119 074. Les produits de formules (III) et (V) sont décrits par exemple dans les brevets français 2 346 014 et 2 385 722. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I: (Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4- yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique- isomère syn). Stade A: _Anhydride para-toluène sulfonig_ e 2-(2-tritylamino thiazol-4y1)_2-L -_éttl--m __hgth c aDtique isomère syn. On met en suspension 3,01 g de sel de triéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1- méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn dans 15 cm3 d'acé- tone. On ajoute 1,05 g de chlorure de tosyle et agite pen- dant une heure trente minutes. On introduit 20 cm3 d'éther éthylique dans le mélange, refroidit à -10 C, essore, lave à l'éther et obtient 2,90 g de produit composé de l'anhydride recherché et de chlorhydrate de triéthyl aminé. Stade B: Acide 3-méthoxx_ méthyl 7-/2-(2-tritylaminr thiazol- 4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy iminoZ acétamido/ceph-3 ème 4-carboxzlioue isbmère sn. On dissout 0,732 g d'acide 7-amino 3-méthoxy méthyl cèph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthy- lène à l'aide de 0,84 cm3 de triéthylamine, refroidit à n X Ra A R O S CH3 H -H - Co2H H3 0 s -(CH)2CH3 H H 0 S -(CH)2CH3 H -CH3 O S -CH2-CH =CH2 H -CH3 O S -CH2-Q H -CH3 O S -CH2-CH=CH2 H H O S -CH2--O H H ____ _-_ ___- ---------------- - 21 - -20 C et ajoute 2,4 g du mélange obtenu précédemment. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 0,5 cm3 d'aci- de acétique, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, triture avec de l'éther éthylique, essore et obtient 3,07 g de pro- duit brut que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 1,21 g de produit attendu R M N (CDCL3) p p m 1,52: CH3 géminés 3,22 - 3,25: -0-CH =3 3,45: - CH2S 4,25: - CH20Me 4,99 (d; J=5):H6 ,73 (dd; J= 5 J = 8):H7 6,70: H5 du thiazole (syn) 7,28: - C03 Stade C: Acide 3-méthox-méthXl 7-L2-(2-aino thiazol-4- 1ll_2hXlr ino acétamidoL cePh-3-ème-4-carboxylique- isomèresyn). On agite pendant 10 minutes 1,1 g de produit obtenu cidessus avec 5 cm3 d'acide formique aqueux à 45-50 Cr ajoute 2 cm3 d'eau, essore, concentre à sec le filtrat sous pression réduite, à 30 C et par entrainement à l'éthanol aqueux. Le résidu cristallise dans l'eau. On essore et obtient 0,54 g de produit brut que l'on dissout, à l'aide de triéthylamine, dans 5 cm3 d'éthanol aqueux à 50%. On acidifie à pH 2-3 avec de l'acide formique, essore le produit cristallisé, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,44 g de produit sol- vaté. On en récupère 0,06 g des liqueurs mères. Analyse: C14 H15 06N5S2 1/2 H20 PM: 422,43 Calculé: C% 39,9 H% 3,82 N% 16, 58 S% 15,18 Trouvé: 40,0 4,0 16,1 14,8 Spectre IR (Nujol) C = O P lactame 1757C-1 C = C C = N: 1637 - 1638 cm-1 aromatiques 1605 - 1572 - 1488 cm-1 Spectre UV (ETOH, HCl N/10) - infl: 220 nm Elm =288 I cm tmax: 262 nm E1% = 421 s: 17400 I cm - 22 - Spectre R M N (DMSO) p p m 3,20: OCH =3 3,50: S-CH2 4,17: CH20 5,14 (d;J=5): H6 ,77 (d d;J=5; J=8): H7 6,65: H5 du thiazole 7,1:NH2 9,43 (d; J=8) NHCO EXEMPLE II: 3-méthoxyméthyl 7-/(2-amino thiazol-4-yl-)2- hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème-4-carboxylate de 1-oxo- propoxy méthyle isomère syn. Stade A:3-métha 7/2-2-tritlamino thiazol-4-yl) 2-/=1 m_étyl_ meéthox)éthox_ iminoZ acétamido ZcePh-3-ème 4-carbo- xylate de 1-oxopro2oxz méthle isomère syno On dissout à température ambiante 4,15 g d'acide 3- méthoxy méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-mé- thoxy 1-méthyl) éthoxy imino/ acétamido ceph-3-ème 4-carbo- xylique, isomère syn et 0,456 g de carbonate de potassium sec dans 14 cm3 de diméthylformamide anhydre. On refroidit à 0 C, introduit, en 10 minutes, une suspension deprl 'e d' icdométhyle préparé cmz6 cd-après et agite 30 minutes à O puis 30 mi- nutes à 20 C. On verse le milieu réactionnel dans un mélange constitué par 340 cm3 d'eau, 17 cm3 de solution aqueuse normale de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite à moins de 35 C. On reprend le résidu par 25 cm3 d'éther isopropylique et essore 4,42 g de produit attendu. R M N(CDCl3) p p m 1,15 (t, j=7); 2,40 (q,J=7) C2H5 3,34: OCH3 3,55: SCl_2 4,33: CH20CH3 5,05: (d J=5): H6 6,71: H5 du thiazole syn 7,33: trityle Préparation du propionate d'iodométhyle. On porte au reflux pendant 10 minutes 1,4 g de pro- pionate de chlorométhyle, 1,71 g d'iodure de sodium et 23cm3 - 23 - d'acétone anhydre. On obtient une suspension que l'on utili- se immédiatement. Stade B: (3-méthoxméthyl 7-_Z2-amino thiazol-4-_l) 2-hvdro- xmino acétamido/ ceph-3-ème-4-carboxylate de 1-o.xoErooxy méthyle isomère syn). On agite, à 45-50 C, pendant 15 minutes, 4,37 g du produit obtenu précédemment dans 22 cm3 d'acide formique aqueux à 65%. On dilue avec 90 cm3 d'eau à chaud, essore et distille le filtrat sous pression réduite, à moins de 30 C. On reprend le résidu par 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium diluée au 1/10 ème, - et 7 cm3 d'une solution normale de bicarbo- nate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium diluée au 1/10 ème. On sèche la phase organique, dis- tille à sec sous pression réduite et reprend le résidu par cm3 d'éther éthylique, essore et obtient 2,10 g de pro- duit brut. On le reprend dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 30 minutes, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther éthylique et obtient 1, 69 g de produit. On en dissout 1,57 g dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous pression réduite, reprend le résidu par 10 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 30 minutes, essore, rince d l'acé- tate d'éthyle puis à l'éther et obtient 1,29 g de produit attendu. /î/D = + 52 + 1 C = 1,5% DMSO R M N (CDC13) p p m 1,13 (t;J=7); 2,41 (q;J=7):C2H5 3,30 oc$3 3,53: SC.2 4,3 CH 2-0CH3 ,02 (d;J=5)'H6 6,92'H5 du thiazole (syn) EXEMPLE III: *Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-aminothiazol- 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stade A:. Anhxdride 2ara-toluène sulfoniue 2-(2-tritXlamino thiazolZ4zXl) 2-méthoxyimino acétiue isomère sXn. On mélange 1,80 g de sel de triéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique iso- - 24 - mère syn et 0,63 g de chlorure de tosyle dans 20 cm3 d'acé- tone anhydre. On agite pendant une heure à 20 C et obtient une suspension qui sera utilisée aussitôt pour le stade suivant. Stade B: Acide 3méthoxméthl 7-_Z2-2-trEitzlamino thiazol- L-:X) 2-:éthoxvimino acétamidoZ ce h-3-ème 4-carboxcli e.. On prépare extemporanément la solution suivante à C, sous agitation et sous atmosphère inerte: 0,732 g d'acide 3-méthoxym4thyl 7-amino ceph-3ème 4-carboxylique, 6,6 cm3 d'une solution molaire de bicarbonate de sodium et 3,4 cm3 d'eau. On refroidit à +5 C et introduit, en 5 minu- tes, la suspension d'anhydride mixte obtenue au stade A. On agite une heure à 0-5 C puis une heure à 20 C. On filtre l'in- soluble et distille l'acétone sous pression réduite à 30 C maximum. On acidifie par.addition de 0,7 cm3 d'acide formi- que, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 cm3 d'éther éthylique, essore et obtient 1,75g de produit utilisé tel quel. pour le stade suivant. Stade C * Acide 3-méthoxyméthyl 7-L2-L2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamidoL ceph-3-ème 4-carboxsliue isomère On agite à 45-50 C pendant 12 minutes, sous atmosphè- re inerte, 1,07 g de produit obtenu au stade précédent et 8,4 cm3 d'acide formique aqueux à 66%, ajoute 3,4 cm3 d'eau à 45-50 C et essore aussitOt. On distille le filtrat sous pression réduite, sèche par entrainement à l'éthanol et tri- ture l'extrait sec avec 10 cm3 d'eau. On essore, rince à l'eau puis à l'éther éthylique et obtient 0,436 g de produit attendu. Des eaux mères on récupère, après purification, 0,111 g de produit identique. On reprend 0,542 g des deux portions dans 5,5 cm3 d'eau pendant 1 heure. On essore, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 0,453 g de produit que l'on empâte avec de l'acétone, essore, sèche et obtient 0,379 g de produit. Celui-ci est repris par 10, cm3 d'eau. On ajoute lentement 0,83 cm3 d'une solution molaire de bi- carbonate de sodium, dilue par 1 cm3 d'une solution 2 M de chlorure de sodium, essore, rince à l'eau. On acidifie le filtrat avec 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N à pH Z 3, essore, rince à l'eau, à l'éther, empâte à l'acétone et - 25 - obtient 0,227 g de produit purifié. Analyse: C15 H17 04 N5 S2 PM: 427,459 Calculé: C% 42,15 H% 4,01 N% 16,38 S% 15,00 Trouvé: 42 3,9 15,8 15,2 Spectre IR (Nujol) C = O 3 lactame 1756 cm-1 amide 1660 cm-I1 C =C _ CN conj 1637cm-1 + amide II 1623m-1 COO - 1562 m-1 C = N OR 1031cm-1 Spectre UV (EtOH - HCl/10) infl 244 nm Et = 355 max 262 nm E, = 437 s = 18700 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,22: OCH3 =3 3,85: N-O-CH3 3,53: CH2S 4,18 CH20CH3 ,14: (d; J=5): H6 ,76: (d,d; J=5, J=8): H7 6,76: H5 du thiazole (Syn) 9, 60 (d; J=8)..:.NHCO Exemple IV: Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol- 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A: Acide:-méthylthiométhl_ 7-Z=2-2-tritxylamino thiazol-4-l) 2-(1méthXl 1-méthoxy éthoxy iminol acétamido/ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - -- - - - _-__ _ _ _ _-__ _ _ _ _ _ _ _ _-_ _ _ __ _ _ _ _ _ ceph-3-ême 4-carboxylique. On mélange 2,60 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-amino ceph-3-ème 4carboxylique, 37,5 cm3 de chlorure de méthylène et 2,8 cm3 de triéthylamine, refroidit à -20 C et introduit 9,5 g d'anhydride paratoluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-mé-thyl 1-méthoxy) éthoxy imino) acétique préparé comme au stade A de l'exemple I. On agite à 0 C pendant deux heures, acidifie par 1,75 cm3 d'acide acétique, lave à l'eau la phase iorganique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 d'éther éthylique, essore, rince à l'éther et obtient 8,45 g -26 - de produit brut. On le reprend par 45 cm3 de méthanol et agite pendant 30 minutes. On amorce la cristallisation, essore, rince au méthanol puis à l'éther éthylique et obtient ,2 g du produit attendu. R M N (CDCl3) p p m 1,85 = CH3S ,05 (d; J =5):H6 ,70 (d,d; J = 5, J = 8):H7 6,71 H5 du thiazole (syn) 7, 28 = trityle Stade B:Acide 3-méthlthiométhyl 7-/2-(2--amino thia- azol-4c12-(hydroxZimino) actamido/ceph-3-ème 4- carboxy- lique isomre syn. On agite à 50 C pendant 10 minutes 3,72 g du produit obtenu précédemment et 18,6 cm3 d'acide formique aqueux à 66%. On ajoute 7,4 cm3 d'eau et essore aussitôt. On distille le filtrat sous pression réduite à 30 C au maximum, effectue 2 entrainements avec un mélange éthanol eau (2/1), reprend le résidu par 10 cm3 d'eau, essore, rince à l'eau, puis à l'éther éthylique et obtient 1,945 g de produit brut. On le reprend par 136 cm3 d'éthanol aqueux à 50% et ajoute lente- ment 0,63 cm3 de triéthylamine. On essore l'insoluble, acidi- fie le filtrat à pH 3-4 par 0,45 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On essore, rince à l'éthanol aqueux à 50%, à l'éthanol anhydre puis à l'éther éthylique et obtient 1,392g de produit purifié. SDectre I R (Nujol) C = O P lactame 1772 cm-1 cm-1 amide 1693 NH2 (e formation) 1619 cm-I arQmatique 1595 cm-1 e 1595 c- 1535 cm-1 Spectre UV (EtOH -HC1 N/10) infl 220 nm E, = 320 Amax 262 nm E, = 444 s19100 Spectre R M N (DMSO) p p m 1,98:CHUS 3,58:CH2S ,17:(d;J=5) H6 5,72 (d,d; J=5, J=8): H7 - 27 - 2476087 6,66: H5 du thiazole (syn) 9,43 (d;J=8): NHCO EXEMPLE V: 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido) ceîph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxo- propoxyméthyle isomère syn. Stade A: 3-mt-t-om-h-7-/2_-tritvlamino thiazol- 4:mXl,.._e(ziE-mth Y _!-mé thox_)éthox'_XiinQ 9_acétamidoLce2h- 3-ème 4e-carbox:Xlat _ed -oorooX éhXeismres On agite à 200C 5,2 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7- /2-(2-tritylamino thiazo.1-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino) acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 0,56 g de carbonate de potassium dans 20 cm3 de di- méthyl formamide anhydre, refroidit à + 50C et ajoute à + 5 + 100C 28 cm3 d'une suspension acétonique de propionate d1úddométhyle préparé extemporanément à partir de 1,715 g de propionate de chlorométhyle et comme décrit à l'exemple II. On agite 30 minutes à 5C puis 30 minutes à 200C. On verse -le mélange réactionnel dans une solution constituée par 260 cm3 d'eau à + 10 + 150C, 20 cm3 d'une solution aqueuse N de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 d'éther isopropylique, essore et obtient ;53 g de produit. Stade B: 3-méthylthiométhyl 7-L2-(2-amino thiazol-4-vl 2- hydroximino acétamido 2_eh-3-ème 4-carboxylate de 1-oxo- pr2poxyméthyie i somère esy. Pendant 10 minutes on agite à 50C, 3,75 g du pro- duit obtenu précédemment dans 18,7 cm3 d'acide formique aqueux à 66%. On ajoute 7,5 cm3 d'eau, essore, distille le filtrat sous pression réduite à 300C maximum et effectue 2 entrainements par le mélange éthanol-eau 2/1. On reprend le résidu par 10 cm3 d'eau, essore, rince à l'eau, puis à l'éther éthylique et obtient 2,17 g de produit brut. On le chromatographie sur silice, élue par un mélange acétate d'éthyle-acétone (3/1) reprend le résidu sec par 10 cm3 d'éther isopropylique, essore 1,55 g de produit que l'on reprend par 4,5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 7,5 cm3 d'acé- tate d'éthyle, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther isopropylique et obtient 0,536 g de produit. - 28 - Spectre UV (éthanol) hmax 222 nm E, = 384 s = 19.800 Xmax 262 nm E, = 271 s = 14.000 (éthanol, HCl N/10) infl 218 nm E, = 293 Xmax 263 nm E, = 382 s = 19.700 Spectre R M N (CDC13) p p m 1,17 (t;J=7 2,42 (q; J=7)f 2H5 2,1: CH3S ,11 (d;J=5) H6 ,9: COO-C_20 7,1: H5 du thiazole Spectre I R (Nujol) C = O $ lactame 1779cm- 1 ester + propionate 1738cm-1 1759cm'1 amide 1664 cm-1 NH2 (e formation)1613cm-1 thiazole + amide II 1528cm-1 Exemple VI: Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol- 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique iso- mère syn. Stade A: Acide 3-méthvlthioméethyl 7-/2-2-tritlamlino thiazol 4-:l1 2-méthoxyximino acétamidoZceeph-3-ème 4-carboxzliue iso- mère syn. On agite à 20 C sous atmosphère inerte, 2,6 g d'acide 3-méthylthidméthyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique, 26 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 de triéthylamine, refroidit à -20 C et introduit l'anhydride para-toluène sulfonique 2-(2- tritylamino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn préparé comme à l'exemple III à partir de 6 g de sel de tri- éthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-métho- xyimino acétique. On agite pendant 2 heures à 0 C, acidifie par 1 cm3 d'acide acétique et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 de chlorure de mé- thylène, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essore. On obtient 8,06 g de produit. Stade B: Acide 3-méthylthiométhvl 7-/2-(2-amino thiazol-4- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 29 - yl)2-méthoximino acétamidoLch-3-ème 4-carboxyliue iso- mère sZn. On agite à 20 C pendant 20 minutes, 6,15 g du pro- duit obtenu précédemment dans 61 cm3 d'acide trifluoroacé- tique. On concentre jusqu'à un volume de 15 cm3 par distil- lation à 30 C sous pression réduite, ajoute, à + 10 C, cm3 d'éther isopropylique, agite 15 minutes à 20 C, esso- re et obtient 3,2 g de produit brut. On le chromatographie sur silice en éluant par un mélange constitué par une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium 2 M et 4%o de solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M. Au préalable on a dis- sout le produit brut dans la solution suivante: cm3 d'éluant, 1,4 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbo- nate de sodium 1M, 1 cm3 de triéthylamine et I cm3 de solu- tion saturée de chlorure de sodium. On acidifie à pH3 les fractions intéressantes avec de l'acide formique à 50% d'eau, essore, lave à l'eau puis à l'éther éthylique et obtient 0,99 g de produit attendu. Analyse: C15 H17 05 N S PM = 443,524 5 3 calculé: C% 40,62 H96 3,86 N% 15, 79 S% 21,69 trouvé: 40,1 3,8 15,5 20,8 Spectre I R (nujol) C = 0 P lactame 1770 cm-1 épaulement 1760 cm-1 max. amide 1660 cm-1 COO et NH2Lde formation)1628 cm-1 Amide II) 1545 cm- thiazole 1529 cm-1 Spectre UV dans EtOH >max 235 nm E; 389 s = 17.300 infl 255 nm E, 343 s = 15.200 infl 280 nm E, 236 dans EtOH, HCl N/10 max 266 nm E, 427 s = 18.900 infl 280 nm E, 364 Spectre R M N (DMSO) p p m 1,98 CH3S 3,62 CH2S 3,85 OCH3 - 30 - ,02 (d;J,=5): H6 ,74 (d,d;J=5, J=8): H7 6,78:H5 du thiazole 9,62 (d;J=8): NHCO EXEMPLE VII: On a réalisé des préparations pour injections de formule: A - Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.............. ........................ 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p..........DTD: ........ 5 cm3..DTD: B - Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol- 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxy- lique isomère syn.................................. 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p................... 5 cm3 EXEMPLE VIII: On a réalisé des gélules répondant à la for- mule: A - 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hy- droxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylate de (1- oxopropoxy) méthyle isomère syn.................... 250 mg - excipient q. s.p. une gélule terminée à........... 400 mg B- 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxyméthyle isomère syn.................... 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à........... 400 mg Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro,méthode des dilutions en milieu liuide. On prépare une série de tubes dans lesquels on ré- * partit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingtquatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui per- met de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en 4g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus: - 31 - Produit de l'exeple: I C. M. I..en pg/ml SO U CHES. -24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- Sensibles 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- Résistant 0,5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 0,5 2 Streptococcus pyogènes A 561 0,2 0,2 _____ _____ - ______________ __ __ -_ _ ------- Streptococcus faecalis 5 432 10 10 Streptococcus faecalis 99 F 74 10 20 Bacillus subtilis ATCC 6 633 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,5 0,5 à ------------- --- à Escherichia Coli Exp. T026B6 0,5 1' Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 1 1 - m m m m m --- -- -- -- -- -- -- --m--- -- Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,2 0,5 ___________ -_ _ _ _ -_ -- -----------------0 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 0,5 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,3 0,5 Salmonella typhimurium 420 0,5 - 32 - Produit de l'exemple: II C. M. I. en pg/ml S 0 U C H E S ___ __ 24h 48h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- Sensibles 3 5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- Résistant -5 10- Staphylococcus aureus exp. n 54 146 3 - 5 Streptococcus pyogènes A 561 0, 3 0,5 Ba cllus subtilis ATCC 6 633 10 20 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 20 20 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 - 3 3 ------------------ Escherichia Coli Exp. T026B6 2 3 Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 5 10 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 3 3 --- -- -- --- -- -- --- -- --3 3 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 20 20 Proteus mirabilis (indol-) A 235 3 3 Salmonella typhimurium 420 5 5 - 33 - Produit de l'exemple: III C. M. I. en Lg/ml S UCHS OUCHES---- __ 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- 1 2 Sensibles Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- Résistant 3 3 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 4 0,02 4 0,02 Streptococcus__________e______s__5__432 20, 02_ ___ Streptococcus faecalis 5 432 20 40 Streptococcus faecalis 99 F 74 20 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 1 3 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. T026B6 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant 0,5 0,5 Gentamycine Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,05 0,05 Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5 ______________________________________ -___ - ------------- rovidencia DU 48 5 5 3erratia Résistant Gentamicine 2 532 2 2 c - 34 - Produit de l'exemple: IV C. M. I. en ig/ml SO UCHES.. . ..---.-- -. 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- Sensibles 0,2 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- Résistant 0,5 0,5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 0,2 0,5 Streptococcus pyogènes A 561 ATCC 9 637 2 3 ___ -- - ---- __ _ __ _- _ _ _ ------__ _ _ _ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,2 5 Escherichia Coli Exp. T026B6 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistart 2 3 Gentamycine Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,5 1 Salmonella typhimurium 420 1 1 - 35 - Produit de l'exemple: VI C. M. I. en ig/ml SOUCHES -------- 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- Sensibles 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- Résistant 2 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 1 > 40 Streptococcus faecalis 99 F 74 2 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 1 2 - à--- ----à- ---------à Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 3 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. T026B6 1 1 ------------ - ----- -------- Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D 1 1 à_________________à'- - - - ----- - - à------- Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,1 0,1 -à__ _ ___ __ __à - _ m _ _ _. _________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant 2 2 Gentamycine -------------- 2 - ------- Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,2 0,2 à__ _ __ _ _ _ __ _ _ __ _ _ _ __ _ _ _ ________.à___ Salmonella typhimurium 420 1 2 ____________________-___________________ 2--- ---- Serratia Résistant Gentamicine 2 532 2 3 - '*'* - 2476087 REVENDICATIONS 1) - Les produits de formule générale (I) NH sCONHle(I isomère sNn C02A dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, solt R représente un radical acyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou A représente un groupement ester facilement clivable, t Ra représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou un radical aralkyle éventuel- lement substitué, n représente un entier de 0 à 2,. X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les aci- des minéraux organiques. 2) - Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié ou par un radical amino et Ra représente un radical alkyle. 3) - Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle Ra représente un radical méthyle et n représente le nombre O. 4) - L'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amnino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, ses - -z4 - - 37 - sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses esters avec les groupements facilement clivables. ) - L'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses esters avec les groupements facilement clivables. 6) - L'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables. 7) - L'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses esters avec les groupements facilement clivables. 8) - Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) ()n H2N (II) N XN C02A' dans laquelle n, X et Ra ont la signification indiquée à la revendication 1 et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule (III) NH-R 0H N.(III) 02H N>_o "IR ' - 38 - ou un dérivé fonctionnel de cet.acide, formule (III) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et soit R' représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit R' représente un radical acyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, pour obtenir un produit de for- mule (IV) s co- iv N\ N %RI Ra -02A' dans laquelle R1j R', A', Ra, X et n ont la signification pré- cédente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quel- conque; a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou de pro- tection du ou des radicaux amino, b) estérification ou salification par une base du ou des ra- dicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. 9) - Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (V): NH-R A,1 ()n S N CONH, C (NV) t 247? e7 - 39 - dans laquelle R1, R', A' et n ont la signification précédente ou bien par un produit de formule RaSH dans laquelle Ra a la signification précédente ou bien d'abord par le 2-mercapto pyridine N-oxyde puis par un produit de formule RaOH dans la- quelle Ra a la signification précédente, pour obtenir un pro- duit de formule (IV) que l'on soumet si nécessaire ou si dé- siré a l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque, a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou de protection du ou des radicaux amino, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. lS)- Procédé selon la revendication 8 de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (III) dans laquelle R1 représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III) est un anhydride mixte carboxyli- aoe sulfonique. 1i) - A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 1) - A titre de médicaments,les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 2 et 3 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. i5) - A titre de médicaments, les produits tels que définis aux revendications 4 et 5. 14? - A titre de médicaments, les produits tels que définis aux revendications 6 et 7. ) - Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une des revendications 11 à 14. '16) - A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la prparation des produits de Formule (I) telle que définie à la revendication 1, les produits de formule géné- rale: &A7xnR7 - 40 - -5 NH-R' a (O)n la, CONH- RIl C02A dans laquelle X, Ra, n et A ont la signification indiquée à la revendication 1 et R" et R'1 sont tels que soit R'1 représente un groupement protecteur du radical amino et R" représente R', R' ayant la signification indi- quée à la revendication 8a soit R'1 représente un atome d'hydrogène et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle.