FR 2485020 A1 19811224 FR 8110329 A 19810525 t;. 2485-020 La présente invention est relative aux stérofdes anesthésiies s. On connaXt de nombreux stéroldes qui possèdent une activité anesthésique, principalement, les composés du type 3a-hydroxy 5a ou A de la série des 17a-non subs- titué. 20-oxo-prégnanes et androstanes, les composés les plus avantageux possédant fréquemment un groupe 11-oxo. Ces substances sont, la plupart du temps, insuffisamment solubles dans l'eau et il a été nécessaire de les incorpo- rer, à des fins d'administration, à des solutions aqueuses d'agents tensio-actifs non ioniques parentéralêment accep- tables, ainsi qu'on l'a décrit, par exemple, dans le brevet britannique n0 1 317 184 à propos de l'important anesthési- que qu'est la 3ca-hydroxy-5-prégnane-11,20-dione. On connalt également des stéroides anesthésiques qui possèdent des grou- pes hydrosolubilisants en diverses positions du noyatU stérol- de, par exemple, en position 25 ou 3" ou en position 21 dans un prégnane ou en position 17P dans un androstane, mais 1 'introduction du groupe hydrosolubilisant a fréquemment entratné une perte de l'activité ou de la stabilité. La demanderesse a découvert à présent une activité anesthésique extrêmement intéressante dans un groupe de 3a-hydroxy 5î-, 5p- ou A4 ou A5 prégnanes et androstanes et leurs D-homo analogues possédant un groupe amino, disuos- 2.5 titué par des radicaux aliphatiques ou araliphatiques, ou un groupe amino hétérocyclique, en position 1l, en particu- lier, dans les sels hydrosolubles de ces composés avec des acides. La présente invention a par conséquent plus par- ticulièrement pour objet des stéaroides répondant à la formule de structure générale suivante: R8 R10 R4 _ R7 R4 A.I HO--- R5 R6 R6 4-.2 2485020 dans laquelle: R1 représente un groupe -NRaRD o Ra et Rb (qui peuvent tre identiques ou différents) représentent des radicaux alylee en C1-C6, des radicaux alcényle en C -C6 ou des groupes cycloaLkyle (avec la condition que R et Rb ensemble con- tiennent de 2 à 7 atomes de carbone et que, lorsque Ra et/ou Rb représentent un groupe aicényle, le ou les atomes de carbone voisins de l'iatome d'azote dans le groupe -NRaRb, soit ou soient saturés), ou bien l'un des symboles Ra et Rb représente un groupe benzyle ou phéné- thyle, l'autre de ces symboles représentant un groupe mé- thyle, ou bien Ra et Rb (ensemble avec l'atome d'azote) représentent un radical azétidino, pyrrolidino, pipéridi- no, hexaméthylèneimino ou morpholino, lesquels radicaux peuvent éventuellement être substitués par un ou deux groupes méthyle; R} représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, alcoxy en C1-C5 (qui peut éventuellement être substitué par un atome d'halogène, par exemple, le chlore), benzyloxy, alcanoyl(C2-Cs)oxy, thiocyanato ou un atome d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R7 représente un atome d'hydrogène ou (excepté lorsque R8 est un groupe (c) tel que défini ci-dessous) un atome de chlore; et R8 représente (a) un groupe cyano; (b) un groupe -COR9 o R9 représente un groupe méthyle ou un tel groupe substi- tué par un atome de fluor, un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy, alkyle en C1-C4, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, alcanoyl(C1-C5)oxy, benzoyloxy, ou alcozy(C2-C5)carbonyl - oxy, R pouvrant aussi représenter un groupe alcoxy en 3 5 C1-C5 ou un groupe cyclopropyle ou un groupe NRXRY dans lequel Rx et Ry (qui peuvent être identiques ou dif- férents représentent des radicaux méthyle ou éthyle; ou (c) un groupe vinyle ou ensemble avec R10 ungroupe méthylène Z-substitué dans lequel le substituant est un radical méthyle ou cyano; r), 8 e R10 représente un atome d'hydrogène (excepté lorsque R8 et R10 représentent ensemble un groupe méthylène substitué); les lignes en traits interrompus indiquent la présence facultative de doubles liaisons dans les positions repré- sentées; avec la condition qu'au moins l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène et que R3 et R4 représentent ensemble un atome d'hydrogène lorsqu'une double liaison est présente en positions 1, 2 et que la position 2 soit saturée lorsqu'une double liaison est présente en positions 4, 5 et que R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou éventuellement (lorsque R4 représente un atome d'hydrogène) un groupe méthyle, lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5p; ainsi que les D-homo analogues de ces composés portant R8 en position 17a, R10 en position 17aa et R7 en position 17; et les sels d'addition d'acides des composés précités. Au cours des essais effectués par la demanderesse, on a constaté que les composés conformes à l'invention étaient généralement de bons anesthésiques, induisant habituellement rapidement une anesthésie après administration par la voie - intraveineuse..Les sels hydrosolubles sont tout particulière- ment importants en ce sens qu'on peut les présenter sous la forme de solutions aqueuses et, qu'en général, en comparai- son de stéroides anesthésiques hydrosolubles connus,-. ils possèdent des propriétés supérieures en ce qui concerne la puissance et/ou la qualité de l'anesthésie et/ou l'absence " d'effets secondaires, comme la thrombophlétite. On a égale- ment constaté que les solutions aqueuses des sels hydrosolu- bles étaient en général très stables. Les composés conformes à l'invention peuvent s'utiliser pour induire -une anesthésie qui doit être maintenue, par exemple, par un anesthésique. d'inhalation, tel qu'un éther, l'halothane, l'oxyde azoteux ou le trichloréthylène. Les composés peuvent également être capables de maintenir l'aneesthésie à un degré suffisant pour permettre la réalisation d'interventions chirurgicales sans l'aide d'un anesthésique d'inhalation, l'anesthésie étant, au besoin, maintenue par administration répétée ou continue - ' 2485020 du stéroide conforme à l'invention. Les composés peuvent posséder d'autres activités dépressives intéressantes sur le système nerveux central, par exemple, on peut les uti- liser à titre de sédatif. Comme on l'a indiqué plus haut, les symboles Pa et R peuvent représenter des groupes alyle en C1-C6 qi peuvent être à chalne droite ou à chaîne ramifiée, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, i so-butyle, pentyle, iso-pentyle et 1,3-diméthylbutyle, ou des groupes alcényle en C3-C6, tel qu'un groupe allyle. Lorsque Ra ou représente un groupe cycloalkyle, ce peut être, par exemple, un radical cyclopentyle ou cycloheiyle. Loisque l'un des symboles Ra et Rb représente un groupe alcényle en C3-C6, ce dernier ne contient, de préfé- rence, qu'une seule double liaison, comme c'est le cas, par exemple, d'un groupe allyle et l'autre groupe représente de préférence un radical aLkyle, par exemple, un radical méthnyle. Lorsque -NRaRb représente un groupe hét,érocyclique, ce peut 8tre, de préférence, un groupe pyrrolidino. De préférence, l'un des symboles Ra et Rb représente un groupe méthyle, cependant que l'autre représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. On préfère tout particulièrement les composés dans lesquels Raet Rb représentent des radicaux méthyle. Lorsqu'un substituant 2a(R3) est présent, ce dernier est, de préférence, un radical méthyle. Lorsque R6 représente un groupe méthyle, la position 6 est, de préférence, saturée. Les composés de la série 5a qui possèdent un subs- tituant 2p(R4) sont tout particulièrement importants, des exemples de tels substituants étant les radicaux méthyle, - méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, acétoxy et thiocyanato ou les atomes de chlore, de brome et de fluor. On préfère généralement les composés de la série 5a- et 5P-hydrogéno, tout comme les composés dans lesquels le système stéroide tétracyclique est saturé et dans les- cuels R6 et-R7 représentent tous deux des atomes d'hydrogène; R5 représente également, de préférence, un atome d'hydrogène. Lorsque les noyaux stéroZdes ne sont pas saturés, on préfère- les composés A'. Un groupe de composés conformes à l'invention est formé par les substances dans lesquelles Ra et Rb représen- tent d'autres substituants que des radicaux benzyle ou phè- néthyle; R représente un autre substituant que le groupe -COR9 o R9 représente un groupe méthyle substitué par un radical akyle en C2-C4 et dans lesquels R3, R4 et R5 re- présentent tous des atomes d'hydrogène lorsque l'atome d'hydrogène est présent en position 5,. Un groupe préféré de composés est celui formé par les substances qui répondent à la formule Ri R R10 R3R1 R43 H0 (IL) dans laquelle: R1 représente un groupe -NRaRb dans lequel!lun- des symboles Ra et Rb représente un groupe méthyle, l'autre de ces symboles représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou allyle, ou dans lequel les deux symboles Ra ou R représentent des groupes éthyle, ou dans lequel Raet Rb (ensemble avec l'atome d'azote) re- présentent un groupe pyrrolidino; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, acétoxy ou thiocyanato ou un atome de fluor, de chlore ou de brome; R8 représente (a) un groupe cyano; (b) un groupe -COR9 dans lequel R9 représente un radical méthyle ou un tel radical substitué par un groupe méthyle, hydroxy ou acétoxy, ou bien R représente un groupe cyclopropyle, ou - 2485020 (c) un groupe phényle ou bien R8 forme ensemble avec R10 un groupe Zêthylidène; et -10 R reorésente un atone d'hydrogène (excepté lorsque R8 et Rl représentent ensemble un groupe éthylidène); les lignes en traits interrompus indiquent la présence facultative d'une double liaison en positions 1, 2; avec la condition qu'au moins d'un des symboles R3 et R représente un atome d'hydrogène, que R3 et R4 repré- sentent ensemble un atome d'hydrogène lorsqu'une double liaison est présente en positions 1, 2 et que R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5p; ainsi que les D-homo analogues portantR8 en posi- tion 17a$ et R10 en position 17au; ainsi que les sels d'addition d'acides des composés précités. R8 représente, de préférence, un groupe cyano ou un groupe -COR9 dans lequel R9 représente un groupe méthyle (éventuellementsubstitué par un groupe hydroxy, méthyle ou acétoxy) ou un groupe cyclopropyleo Les positions 1,2 sent, de préférence, saturées. Dans les composés des formules (I) et (II), R8 re- eu 4 présente, de préférence, un groupe acétyle ou cyano, R re- présente, de préférence, un atome d'hydrogène lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5P, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, avan- tageusement un groupe éthoxy, lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 5a et R3 représente, de préférence, un atome d'hydrogène. Il est tout particulièrement avantageux que R soit un groupe acétyle, que le noyau D possède 5 chai- nQns et que le groupe -iRaR soit un groupe dinéthylamino. Les substances les plus avantageuses sont représentées par les composés 5a. Comme on l'a indiqué plus haut, l'aptitude des bases conformes à l'invention à former des sels d'addition d'acides hydrosolubles est tout particulièrement importante. De cette manière, les comoosés conformes à l'invention, sous la forme de leurs bases, peuvent être simplement introduits rf 8:2485020- dans une solution acide aqueuse. Comme exemples de sels appropriés, on peut citer les suivants: chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, D-toluènesulfonates, méthanesulfonates, citrates, tartrates, acétates, ascorbates, lactates, maléates, succinates, tricar- ballylates, glutarates, aconitates, citraconates, mésaconates, salicylates et glutaconates. On préfère tout particulièrement les citrates- et chlorhydrates pour l'usage en anesthésie. Lorsque l'on utilise les sels comme anesthésiques, ils doivent 8tre physiologiquement acceptables acux doses o on les administre. D'autres sels peuvent cependant utili- ser, par exempie, pour l'isolement du produit de son milieu de synthèse. Les composés préférés sont les suivants: 1. 11a-N,N-diméthylamino-3ahydroxy-5a-prégnéne-20-one; 11 a-N,N-diméthylamino-2 -éthoxy-33a-hydroxy-5c--prégnane- -one; 3. 1l-N,N-dimêthylamino-3cc-hydroxy-2B-méthyl-5c-prégnane- -one; 4. 11 l-N, N-diméthylamino-3cc-hydroxy-2a-méthyl-5a-prétnane- -one; 5. 11i a-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5-prégnane-20-one; 6. 11_-N,Z N-diméthylamino-3 c-hydroxy-5a-androstane-17P- carbonitrile; 7. 11 -l-N-butyl-N-méthylamino-3 c-hydroxy-5c-prégnane-20one; 8. 2p-chloro-I1a-N, N-diméthylamino-3a-hydroxy-5'-prégnane- -one; 9. 11 -N, N-diméthylamino-2p -fluoro-3 -hydroxy-5a-prégnane- -one; 10. 1 ia-N, N-diméthylamino-3a-hydroxy-23-méthoxy-5-prégnane- -one; 11. 2.-éthoxy--l ca-N-éthyl-N-méthylamino-3ac-hydroxy-5x-prégnane- -one; 12. 11 -I-N-éthyl-N-méthylamino-3a-hydroxy-5x--prégnane-20-one; 13. 3a-hydroxy-1 la-N-méthyl-N-propylamino-5x-prégnane-20-one; 14. 11 -N-éthyl-N-méthylamino-3ac-hydroxy-2 -méthoxy-5cc-pré- gnane-20-one; 3a-hydroxy-1 la-N-iso-propyl-N-méthylamino-23-méthoxy-5"- prégnane-20 -one; 16. 1l1 c-N-allyl -N-méthylamino-2P-é-thoxy-.3 -hydroxy-5:- - prégrnane-20-one; 17. 2B-éthoxy-3cc-hydroxy- 11 -pryrolidino-5"-prygnane- -one; 18. llcc-N, N-diméth 1ylamino-3c.-hydro.-y-2, -propo0xy-5xprégnane-20-one; 19. 1l1 -N, N-diméthylar-ino-3cc-hydrox.y- 2B-L so-pox-5a- prégnane-20-one; 20. 2,-acétoxy-1 1,N, Ni-diméthylamnho-3x-hydroxy-5"- prégnane-20-one; 21. 23-ac vtox:y-1 1xc-N-étihyl1-T-mNéthylat i no-3 c-hydroxy- a-prégnane-20-one; 22. 2p-acétoxy-3a-hydroxy- 11 -c-Nj-iso-propyl-Ni-méthyl- anino-5a-prégnane-20-one; 23. 1 1 a-N-6thyl-N-méthylaino-23-fluoro-3a-hydroxy- cc-prégnane-20-one; 24. 2, -fluoro-3a-hydroxy-1 1 a-N-iso-propyl-N-1-méthyl- amino-5a-prégnane-20-one; 25. 2,-chloro-11 c-I.-éthyl-N-méthylamino-3a-hydroxy- - 5ac-prégnane-20-one; 26. 2 8-chloro-3 -haydroxy-1 l-N\-i-so -propyl-T-méthyl- amino-5a-prégnane-20-one; 27. 2'2-bromo- 1l1 a-N, -diméthnylamino-3c--hydroxy-5c- prégnane-20-one; 28. 11 -N, -diméthylamino-3c-hydroxy-2.-thiocyanato- a-prégnane-20-one; 29. 11a-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5x-prégn-1-ène- -one; 30. 11 c-N, N-diméthylamino-3a-hydroxy-D-homo-5a- prégnane-20-one; 31. 11 -IN, N-diméthylamino-2-éthoxy-3 -hydroxy-D- homo-5c-prégna-ne-20-one; 32. 11 -W,N-diméthylamino-21,21-4thylène-3-y'ldroxy- a-prégn ane-20-one; 33 À 1 Ic-N, N-dimékthylamino-3 --hydroxy-21 -méthyl-5a- prégnane-20-one; 34. 11 a-N, N-diméthylamino-2p-éthoxy-3 -hliydroxy-21- 'À. méthyl-5m-pré gane-20-one; -' 35. 21-acétoxy- i-W, N-.dimréthylamino-2-éthoxy-3c- hydroxy-5c-prégnane-20-one; 36o lla-N, N-dithylamino-3a-hydroxy-5gprégnane-20-one; 37. 3a-hydrox.y-1 l-so-propyl-N-méthylamino-55-prégnane- -one; 38. 1la-N-éthyl-N-méthylamino-3 c-hydroxy-5,-prégnane-20- one; 39. 3a,21-dihydroxy- 11 a-N,N-diméthylamino-55-prégnane-20-one; 40. 21-acétoxy-1 i-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5-prgnane- -one; 41. 11 a-N, N-di méthvlamino-53c-hydroxy-51-androstane-17P- carbonitrile; 42. 11x-NN-diméthylamino-2O-éthoxy-3 a-hydroxy-5a-andro stane- 17,-carbonitrile; 43. (2)-1 a-NN-diméthylamino-3a-hydroxy-5a-préEn-17(20)- ène; 44. lla- ',-diméthylamino-2 -éthoxy-3a-hydroxy-5a-androstane- 44.,lî-N.,dm y 17P-carboxylate de méthyle; 45. 11 i-N,N-diméthylamino-3ahydroxy-5a-prégn-20(21)-ène; 46. 2p-butoxy-1 la-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5a-prégnane- -one; 47. 1-ccN,N-diméthylamino-21-éthoxy-3a-hydroxy-21-propyl-5- prégnane-20-one; ainsi que les sels hydrosolubles physiologiquement acceptables des composés précités. Tous les composés susmentionnés ont fait preuve d'une bonne activité au cours d'essais, sous la forme de leurs ci- trates, en solutions aqueuses (parfois en présence d'ions sodium et chlorure). On a également constaté l'existence d'une bonne activité au cours d'essais effectués avec le tricar- ballylate, le chlorhydrate, le phosphate et le méthanesulfonate du composé No 1; l'acétate, le méthanesulf6nate, le lactate, le phosphate, le tartrate, le tricarballylate, le chlorhydrate, le succinate, le citraconate, l'aconitate et le mécaconate du composé No 2; l'acétate, le chlorhydrate, le tartrate, le lactate, le tricarballylate, le phosphate, le méthanesulúonate et le succinate du composé No 5; et l'acétate du composé No 10. Parmi les composés précités, les composés No 1, 2, , 6, 8, 9, 31, 36-38, 41 et 42 et leurs sels sont tout particulièrement avantageux. - Z485020 On préfère tout particulièrement le composé Ho 5 et ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables (en particulier le chlorhydrate et le citrate). Le composé No 2 et ses sels hydrosoluoles physiologiquement acceptables (en particulier le chlorhydrate et le citrate) sont les plus avantvageux. On peut commodément incorporer les composés confor- mes à l'invention à des compositions pharmaceutiques (tant humaines que vétérinaires) par mise en oeuvre de recettes pharmaceutiques généralement connues, à l'aide d'un ou plu- sieurs excipients ou véhicules pharmaceuticues. A des fins anesthésiques, on peut administrer les stéroides par injec- tion et, par conséquent, une des caractéristiques de la pré- sente invention réside dans des compositions convenant à l'administration parentérale, comprenant un ou plusieurs com- posés conformes à l'invention dans un véhicule parentérale- ment acceptable. Lorsque les composés (par exemple, les sels) sont suffisamment solubles dans l'eau on peut les présenter dans des véhicules aqueux pour injection. La préparation de solu- tions appropriées en mettant les bases libres en solution dans un acide aqueux est décrite dans la suite du présent mémoire. Pour l'induction d'une anesthésie, ces solutions contiennent habituellement de 0,1 à 4,0 % p/v, commodément 0,2 à 2 % p/v, du composé actif, mais il est bien évident que l'on peut préparer des solutions plus concentrées à l'ai- de des sels les plus solubles. Si on le souhaite, on peut emballer séparément la base libre et l'acide nécessaire à la formation du sel dans un emballage à deux constituants pour la réalisation de la composition lorsque l'on a besoin de cette dernière. On peut encore emballer le sel de stéroXde et le véhicule pour injection aqueux séparément dans un emballage à deux constituants. Bien que l'on préfère présenter les composés con- formes à l'invention sous la forme de simples solutions aqueuses de leurs sels, les bases libres ou les sels peuvent également s'incorporer à une composition aqueuse d'un agent tensio-actif non ionique parentéralement acceptable, de la meme manière et en utilisant les mêmes proportions de subs- tances, que celles décrites dans le brevet britannique il_ 2485020 n 1317184 à propos de la 3a-hydroxy-5a-prégnane-11,20-dione. Les solutions aqueuses simples ont l'avantage, par exemple, d'éviter l'apparition de chocs anaphylactiques chez des sujets sensibles aux surfactifs. On peut ajuster la tonicité des so- lutions aqueuses, par exemple, à l'aide de chlorure de sodium. Les solutions anesthésiques conformes à-l'invention s'-administrent généralement par injection intraveineuse, bien que, dans certains cas, (par exemple chez des enfants ou des animaux), on puisse préférer l'injection intramusculaire. On peut également administrer des solutions aqueuses simples des sels par voie sous-cutanée. Les chlorhydrates con- viennent tout particulièrement bien à l'injection par la voie intramusculaire. Ainsi qu'il est courant dans le cas des anesthésiques, la quantité de stérode utilisée pour induire l'anesthésie dé- pend du poids de l'individu à anesthésier. Lors de l'adminis- * tration par la voie intraveineuse à l'homme moyen, on a cons- taté qu'une dose de 0,1 à 8,0 mg/kg donnait en général satis- faction pour induire l'anesthésie, la dose préférée variant de - 0,2 à 4, 0 mg/kg. La dose en question peut naturellement varier dans une certaine mesure, en fonction de l'état physique du patient et du degré et de la période:d'anesthésie souhaités. S'il est souhaitable de maintenir une anesthésie pro- longée, on peut faire appel à des doses répétées des solutions précitées, de telles doses répétées étant généralement du même ordre de grandeur ou inférieures à la dose d'origine. On peut aussi pratiquer une administration continue en utilisant des solutions contenant de 0,01 à 0, 4 % p/v, de préférence, 0,02 à 0,2 % p/v, du composé actif au débit de, par exemple, 0,0125 à 0,2 (par exemple, 0,025 à 0,1) mg/kg/mn. On peut aussi pratiquer une administration continue afin de produire une sédation pendant des périodes de temps prolongées. Lorsque l'on administre les solutions anesthésiques par la voie intramusculaire ou souscutanée, il est bien évi- dent que des doses plus élevées sont généralement nécessaires. On peut préparer: les composés conformes à l'invention selon plusieurs procédés différents, par mise en oeuvre de techni ques ge'- tecbniques généralement connues. Des procédés appropriés sont décrits ci-dessous. ç. r - -2485020 1. Conversion d'une 11.-amine non substituée ou mono- substituée en une amine disubstituée. Cette réaction peut se réaliser en faisant réagir un composé correspondant de la formule (I) dans laquelle l'un des ou les deux symboles Ra et Rb représentent des atomes d'hydro- gène, sur un composé de la formule RaX dans laquelle X repré- sente un groupe aisément déplaçable, tel cqu'une fonction halogé- nure (par exemple iodure), un groupe hydrocarbylsulfoxyloxy (par exemple, toluène-p-sulfonyloxy), hydrocarbyloxysulfonyloxy (par exemple, méthoxysulfonyioxr) ou un groupe dialcoxysulfonyl- oxy (par exemple, diméthoxyphosphonyloxy). La réaction se réa- lise, de préférence, en présence d'une base (par exemple, car- bonate de potassium ou oxyde d'argent), en solution,-à n'importe quelle température appropriée variant de la température ambiante à la température de reflux, commodément à la température ambian- te. On peut utiliser un excès du composé RaX, par exemple, d'iodure de méthyle, comme solvant pour la réaction, mais il existe de nombreux autres solvants, tels que des solvants hydro- carbonés halog'nés, (par exemple le chlorure de méthylène), des alcanols (par exemple l'éthanol ou le méthanol) ou l'acétoni- trile. Lorsque l'on utilise une matière de départ N-mono- substituée, la réaction peut produire des composés N,N-disubs- titués conformes à l'invention dans lesquels Ra et Rb représen tent des substituants identiques ou différents. Les matières de-départ N-monosubstituées peuvent se préparer d'une façon similaire en faisant réagir un composé de la formule I dans laquelle Ra et Rb représentent tout deux des atomes d'hydrogène, sur un composé de la formule RaX telle que décrite plus haut. Les composés dans lesquels -NRaRb représente un groupe amino hétérocyclique peuvent également se préparer par mise en oeuvre de ce procédé, par l'utilisation d'un réac- tif de la formule X-Ra-Rb-X dans laquelle X possède les signifi- cations précitées (par exemple, un éther 2,2'-dihaloéthyliaque ou un dihaloalcane, tel que le 1,4-diiodobutane). Lorsqu'un groupe 20-oxo est présent dansla matière de départ, ce dernier peut être protégé de la.manière décrite ci-dessous, sous la forme d'un groupe 20-cétal. Une telle pro- tection n'est pas nécessaire au cours de la réaction de N-subs- * r titution, mais un groupe 20-cétal est souvent présent par sui- te de la mise en oeuvre des étapes antérieures de l'opération de préparation. L'isolement du produit de la réaction de N- substitution impliqué fréouemment la présence de conditions acides qui servent également à régénérer le grouipe-20-oxo sou- haité. Les matières de départ du type 11a-amino nécessaires à la mise en oeuvre de cette réaction peuvent, par exemple, se préparer en réduisant stéréo-sélectivement la 11-oxime corres- pondante. Cette réduction peut s'effectuer à l'aide d'un agent réducteur du genre métal alcalin ou métal alcalino-terreux ans un alcool et/ou une amine et/ou l'ammoniac, par exemple, le sodium dans le n-propanol, si on le souhaite, en présence d'un solvant convenable, par exemple, le tétrahydrofuranne, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à et, de préférence, la température de reflux. Les 11-oximes peuvent elles-mêmes être préparées à partir des composés du type 11-oxo correspondants dans lesquels le groupe 20-oxo (s'il est présent) est protégé, par exemple, sous la forme d'un groupe cétal. Le composé du type 11-oxo peut, par exemple, être mis aE préaction sur de lshydroxylamine, dans des conditions fortement alcalines, dans un alcool aqueux (par exemple l'éthanol), de préférence, à la température de reflux. Lorsque d'autres groupes oxo sont absents, on peut réa- liser la réaction dans des conditions acides (pH d'environ 4), par exemple, dans de la pyridine tamponnée; les conditions sévères utilisées pour procéder à la réduction de la 11-oxime rendent nécessaire ou souhaitable l'introduction de certains des substituants facultatifs après la formation du groupe 11-a- amino, dont on peut citer en exemple les radicaux 173-cyano et alcoxycarbonyl, 21-alcanoyloxy et -halo, 2.-halo, -alcanoyloxy et -thiocyanato, et 16a-chloro. Lors de l'intro- duction de certains de ces subeituants (par les procédés dé- crits dans la suite du présent mémoire, par exemple, par mise en oeuvre de réactions d'acylation ou d'estérification) il peut être souhaitable de protéger le groupe 1-amino, On peut utiliser à cette fin des procédés de protection d'amine clas- siques, par exemple, une acylation (par exemple avec de l'acide trifluoracétique ou de l'acide formique ou un dérivé réactifde ce dernier) ou par silylation. 2485.020 2. On peut réduire un 11x-acylamino stérode correspon- dant c'est-à-dire dans lecuel l'un des symboles Ra et Rb poss- de les significations précitées et l'autre représente un groupe, acyle), par exemple, à l'aide d'hydrure de lih.ium aluainiun dans un solvant du type éther (par exemple le tétrahydroúuranne ou le diméthoxyéthane) à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la température de reflux. La matière de départ peut posséder un groupe 20-cétal que l'on doit ensuite convertir en un groupe 20-oxo ou un groupe hydroxy estérifié en position 3a que l'on transforme ensuite en groupe 3c-hydroxy au cours de la mise en oeuvre de la réaction. On peut préparer les matières de départ du type acylamino par acylation d'un composé du type 11i-amino monosubs- titué (ou d'un dérivé du type 20-cétal ou 20-hydroxy de celui- ci), par exemple, avec l'acide carboxylique approprié (ou un dérivé réactif de ce dernier, par exemple, un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride), si on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides (par exemple, la pyridine). Le groupe 3x-hydr-oxy et n'importe quel autre groupe hydroxy présent seront acylés au cours de cette réaction et, si on le souhaite, ils peuvent être régénérés par traitement avec une base avant de pro- céder à la réduction; si un groupe 20-hydroxy est présent, l'intermédiaire du type acylamino peut encore être oxydé et cétalisé de façon à former le groupe 20-oxo protégé souhaité. Si le composé du type 11a-acylamino possède un groupe 3-oxo - celui-ci peut ensuite être réduit de manière à former le groupe 3x-hydroxy souhaité. 3. Ouverture d'un 2a,3a-époxy souhaité. Cette réaction peut être utilisée pour préparer les composés 5a-2psubstitués à noyau A saturé et il est préférable de préparer les composés du type 23-halo, alcoxy, alcanoyloxy et thiocyanato. Ce procédé de préparation général des composés du type 2P par cette voie est décrit dans le brevet britannique n 1 376 892. Ainsi, en général, la réaction comprend le traite- ment du 2a,3a-èpoxyde correspondant par un composé de la formule ER, dans des conditions acides (au besoin en présence d'un ca- talyseur acide additionnel, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou le trifluorure de bore) ou avec un com- posé qui engendre l'anion (R4) (o R4 possède les significa- tions précitées, autres que l'hydrogène) et en traitant ensuite 1i5. O2485020 (lorsque le produit initial possède un groupe 3a-hydroxy déprotoné) le produit par une source de protons (par exem- ple, du chlorure d'ammonium aqueux), de façon à engendrer le groupe 3îhydroxy. Comme exemples de réactifs du type HR, on peut citer les alcools, les acides carboxyligUes, l'acide thiocyanique et les halogênures d'hydrogène (F peut s'utiliser sous la forme d'un complexe HF-urée, commo- dément en l'absence d'un solvant); comme exemples de réac- tifs qui engendrent des anions (R4)-, on peut citer les alkyl-métaux, comme le diméthylcuprate de lithium, -les sels de métaux alcalins ou d'ammonium des acides de la for- mule HR4 et les alcoolates de métaux alcalins. La réaction se réalise, de préférence, dans des conditions arnhydres, dans un solvant approprié (par exemple, un hydrocarbure ou un éther), à n'importe quelle température convenable allant jusqu'à la température de reflux. Les composés du type 28- halo et thiocyanato peuvent également se préparer dans des milieux aqueux. Les matières de départ nécessaires à la réalisa- tion de cette réaction peuvent, par exemple, se préparer en introduisant d'abord le groupe 11-amino -substitué sou- haité (par exemple, par mise en oeuvre du procédé décrit dans la réaction 1 susmentionnee), en utilisant une matière de départ du type 36, puis en formant un sel (par exemple, avec l'acide toluène-p-sulfonique) et en époxydant ensuite le composé du type A2 avec un peracide et en régénérant fi- nalement la base libre. On peut préparer les composes du type A2 par formation du 3-méthanesulfonate et élimination subséquente de l'acide méthanesulfonique. 4. On peut réducti-vement alkyler un composé-du type 11l-amino ou 11amino substitué correspondant (ou un -cétal d'un tel composé) avec un composé mono- ou dicarbonylé approprié, en présence d'un agent réducteur. Par exemple, avec des composés du type l1a-amino, l'utilisation de compo- sés mono-carbonylés, tels que le formaldéhyde ou l'acétal- déhyde, peut fournir les lla-diméthyl ou -diéthylamines, tandis qu'un composé dicarbonylé peut fournir le composé dans lequel -NRaRb représente un groupe amino hétérocyclique (par exemple, on peut utiliser le glutardialdéhyde pour former un groupe pipéridino). Lorsque l'on utilise une subs- lb t-. '.;2485020 tance de départ 11-N-mono-substituée, on doit utili ser un composé mono-carbonylé. Les agents réducteurs que l'on peut utiliser sont ceux généralement connus pour la réduction dt'imines, par exemple, l'acide formique (par exemple, à n'im- porte quelle température appropriée allant jusqu'à i00-120 C, par exemple, de la température ambiante jusquà 100 C et en utilisant le composé carbonylé comme solvant pour-la mise en oeuvre de la réaction, en présence ou en l'absence d'eau), un borohydrure de métal alcalin ou un cyanoborohiydrure de mé- tal alcàlin ou un cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple, le cyanoborohydrure ou le borohydrure de sodium, en utilisant ur alcool, tel que l'éthanol, comme solvant, de manière appropriée, à la temperature ambiante), le fer pentacarbonyle ouun hydrogéno- xro-carbonylate de métal alcalin (par exemple, Fe(C0)5-ou 1.Fe(C0)4 o M représente le sodium ou le potassium, à n'importe quelle température appropriée allant Jusqu'à la température de reflux, en uti- -lisant un éther, tel que le tétrahydrofuranne ou un alcool ou un alcool aqueux, comme solvant), l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique.(en utilisant un alcool, par exem- - ple, l'éthanol, un éther, par exemole le dioxanne ou un ester, par exemple, l'acétate d'éthyle, comme solvant pour la mise en oeuvre de la réaction, commodément à la température ambiante), ou un amalguame d'aluminium en présence d'eau (commodément à la température ambiante et en présence d'un éther solvant, tel que le tétrahydrofuranne). Le catalyseur métallique peut, par exemple, être' un catalyseur à base de métal noble; tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium. Le catalyseur peut être supporté, par exemple, par du charbon de bois ou du kieselguhr. On peut également utiliser un catalyseur homogène, tel que le chlorure de trisphénylphosphin.e - rhodium. Si on le souhaite, on peut isoler le composé imino intermédiaire. On peut preéparer les matières de départ du type 11î-amino-N-mono substitué de manière similaire en faisant réagir le composé du type 11îamino correspondant sur une cétone ou un aldéhyde approprié, en présence d:un agent réduc- teur tel que décrit plus haut. Ainsi, par exemple, l'emploi de formaldéhyde, d'acétaldéhyde ou d'acétone, peut engendrer respectivement les l lx-N-méthyl-, N-éthyl ou IN-iso-propyl amines L'obtention d'un composé du type 11a-N-mono- ou N,N-disubstitué dépend, en partie, de la proportion de cétone ou d'aldéhyde mis en oeuvre. 5. Les 5-stéroides 2 non substitués à noyau A saturé conformes à la présente invention peuvent se préparer à partir de composés du type 3-oxo appropriés)par réduction stéréspécifique, par exemple, selon le procédé de Bro'nme et Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969, 1653) ou selon le procédé décrit dans le brevet britannique n 1 409 239. Ce dernier procédé fait, de préférence, appel à un système de réduction à catalyseur à base d'hélium préformé. Par exemple, on peut préparer un système de réduction à partir d'un acide de l'iridium ou d'un sel de ce dernier (par exemple l'acide chloriridique), d'un composé de phosphore trivalent, tel rqu'un ester de l'acide phosphoreux (par exemple le phosphite de triméthyle), d'eau et d'un milieu réactiomnnel organique (par exemple un alcool, tel que l'isopropanol). On neutralise ensuite le système de réduction (par exemple jusqu'à un pH de 6 à 8,5) avec une base organique, telle qu'une amine secon- daire ou tertiaire (par exemple la triéthylamine) et on pro- cède ensuite à la réaction avec le stéroideo Lorsque le systè- me catalytique est préformé par chauffage au reflux, par exemple, pendant 16 à 72 heures, on peut réaliser la réduction, par exemple, en l'espace de 2 à 3 heures, à la température de reflux; des durées plus longues peuvent être nécessaires à la température ambiante 6. Réduction d'un composé du type 3-oxo 53. On peut préparer les 3a-hydroxy 5P-stéroides par réduction à l'aide d'un hydrure du composé 3-oxo correspondant (dans lequel un groupe 20-oxo, s'il est présent, est éven- tuellement protégé), par exemple avec du borohydrure de sodium, en utilisant un alcanol (par exemple, l'éthanol) ou la pyridine, comme solvant. 7. Inversion de dérivés des composés du type 3P-hydroxy correspondants. Ce procédé de préparation convient a l'obtention de composés qui ne sont pas substitués en position 3à et qui ne possèdent pas de double liaison en positions 5,6. La matière de départ peut être un composé correspondant possédant un groupe 3P aisément déplaçable, tel qu'un groupe hydrocarbyl sultoinyloxy (par exemple, p-toluènesulfonyloxy ou mésyloxy) et le groupe 35 peut être déplacé par hydrolyse, par exemple dans des conditions acides) de façon à engendrer les composés du type.3-hydroxy souhaités. Des procédés de préparation 4 J de composés a par cette voie sont décrits dans le brevet britannique n 1 372 175. 8. Réduction du composé A16 correspondant. Les composés dans lesquels R8 représente un groupe (a) ou (b) tel que défini plus haut, peuvent se préparer en hydrogénant le composé A16 correspondant, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation (par exemple, un catalyseur à base de palladium), dans un solvant approprié (par exemple, un alcool, un ester ou un éther). On peut commodément effectuer la réaction à la température ambiante ou aux environs de la température ambiante et à la pression atmosphérique, en pré- sence d'une base tertiaire, par exemple, la triéthylamine (sauf lorsqu'un substituant aisément dêplaçable (par exemple le brome) se trouve en position 2p) et/ou d:un acide, par exemple l'acide acétique. 9. Chlorhydratation du composé A6 correspondant. On peut préparer les composés du type 16î-chloro ea faisant réagir le composé A16 correspondant sur de l'acide chlorhydrique dans un solvant inerte (par exemple un éther), à une température de, par exemple, 15 à 40 C, de la manièrre généralement décrite dans le brevet britannique n 1 380248. 10. Déshydratation d'un composé du type 178-carbamoyle correspondant ou de l'oxime d'un composé du type 17P-formyle correspondant. On peut préparer les composés du type 17P-cyano en déshydratant l'oxime appropriée, par exemple, avec de l'anhydride acétique au reflux. Le groupe 3a-hydroxy est géné- ralement estérifié lors de la mise en oeuvre de cette réaction et doit être régénéré par des estérifications. La matière de départ du type oxime nécessaire à la mise en oeuvre de cette réaction peut 8tre préparée à partir du composé. 17-formyle correspondant (avec NH2.OH) lui-même préparé par scission au périodate du 20,21-dihydroxy-prégnane correspondant. On peut également déshydrater le composé du type 17P-(carbamoyle non substitué) correspondant, par exemple, en utilisant un ester du type polyphosphate d'éthyle, de la manière décrite dans le brevet britannique n 1 580'246.. Estérification d'un acide 170-carboxylique corres- pondant. - - On peut préparer les composés 17P-alcoxy carbonyli- ques par réaction de l'acide 17P-carboxylique correspondant ou d'un dérivé réactif de ce dernier (par exemple un halogénure d'acide ou un 'anhydride ou un sel) sur l'alcool approprié ou l'halogénure d'alkyle convenable0 On réalise, de préférence, cette réaction à des températures de -20 à 110 C, de la manière décrite, par exemple, dans le brevet britannique no 1 380 246. On peut commodément former l'acide 17B-carboxylique en oxydant le composé 17P-acétylé correspondant, en utilisant, par exemple, du NaOBr dans un solvant inerte aqueux (par exem- ple, le dioxanne). On obtient commodément les acides sous la forme de leurs sels de triéthylâmmonium par neutralisation et addition de triéthylamine, suivies d'une extraction dans un solvant approprié (par exemple, le chloroforme). On peut trans- former ces sels en leurs sels de métaux alcalins par traitement avec un alcoolate de métal alcalin (par exemple, le mrthylate de lithium). 12. Réaction de l'acide 173-carboxylique correspondant sur une amine. On peut préparer les composés du type 17p-(carbamoyle substitué) en faisant réagir l'acide 17P-carboxylique corres- pondant ou un dérivé réactif de ce dernier (par exemple un halogénure d'acide ou un ester) sur une amine dé la formule NRRXRy dans laquelle Rx et RY possèdent les significations- pré- citées. La réaction est ici encore, de préférence, réalisée en présence d'un agent fixant les acides, de la manière générale- ment décrite dans le brevet britannique n 1 380 246. 13. Acyloxylation d'un composé non substitué en position 21 correspondant. On peut préparer les composés du type 21-alcanoyloxy et benzoyloxy en traitant le composé non substitué en p>sition 21 correspondant (dans lequel le groupe 3"-hydroxy est éventuel- lement protégé) par le tétraacylate de plomb approprié, de pré- ference, en présence d'un acide de Lewis (par exemple, le trifluorure de bore) dans un solvant du type hydrocarDure/alcool. La réaction en question est décrite de mnanière générale-dans le brevet britannique n 1 317 185. 14. Dêéplacement d'un atome d'iode en position 21 par un atome de fluor. On peut préparer les 21-fluorures à partir des com- posés 21-iodés correspondants par traitement avec une source -d'ions fluorure (par exemple, un fluorure de métal alcalin ou d'argent), de la manière décrite généralement dans le brevet britannique n 1 430 932. 15. Désacylation d'un composé du type 21-acyloxy corres- pondant. On peut préparer les composés du type 21-hydroxy en hydrolysant un composé du type 21-acyloxy correspondant (par exemple, un composé 21-acétoxy), dans des conditions ba- siques, de la manière généralement décrite dans le brevet britannique n 1 377 608. 16. EEth,érification d'un composé du type 21-hydroxy ou 21-halo correspondant. On peut préparer les composés du type 21-alcoxy en éthérifiant un composé correspondant possédant un groupe 21-hydroxy ou un substituant déplaçable en position 21 (par exemple, un composé du type 21-halo, tel qu'un composé du type 21-bromo), avec, par exemple, un alcanol, diazoalcane ou alcoolate de métal alcalin approprié, ces procédés étant, eux aussi, généralement décrits dans le brevet britannique n 1 377 608. Il est souhaitable de protéger le groupe 3î- hydroxy lors de la mise en oeuvre de ces réactions. 17. Acyloxylation d'un composé substitué en position 21 correspondant. On peut préparer les composés du type 21-alcanoy1- oxy et benzoyloxy en faisant réagir un composé correspondant possédant un substituant aisément déplaçable en position 21 (par exemple, un atome de brome, de chlore ou d'iode ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy), sur un sel de l'acide carboxy- lique approprié. Cette réaction est généralement décrite dans le brevet britannique n 1 317 185. 18. Acylation du 21-alcool correspondant. On peut également préparer les composés du type 21- alcanoyloxy et benzoyloxy en acylant le 21-alcool correspon- dant, cette réaction étant également généralement décrite dans le brevet britannique n 1 317 185. On peut preparer les esters 21 2485020 du type 21-carbonate de manière similaire en utilisant, par exemple, l'alkylchloroformiate convenables 19. Déshydrohalogénation d'un composé du type 2P-halo correspondant. On peut préparer les composés du type A1- 5a par déshydrohalogénation d'un composé du type 2-halo correspon- dant (de préférence, un composé du type 2-p-bromo) en utili- sant, par exemple, une base de Lewis contenant de l'azote, par exemple, le diméthylormamide ou le diméthyvlacétamide. La matière de départ peut comporter un groupe 3î-hydroxy protégé et la réaction s'effectue, de manière avantageuse, en présence d'un halogénure ou d'un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux (par exemple, un mélange de carbonate de calcium et de bromure de lithium) à une température de 80170 C. Cette réaction est décrite, de manière générale, dans le brevet britannique n 1 380 248. On peut, par exemple, introduire un groupe 17P- vinyle par hydrogénation partielle d'un composé du type 17(- éthynyle appropriés Les composés du type 17P-éthynyle nécessaires pour cette opération peuvent eux-mêmes être préparés à partir d'un 17P-acêtyl-stéroide en formant d'abord la 20-hydrazone corres- pondanite, en iodant lthydrazone (par exemple, avec de l'iode et de la triéthylamine) et en déshydroiodant ensuite l'iodure (par exemple, avec de l'hydroxyde de potassium éthanolique)o On peut également préparer les composés 17(-éthyléni- ques en traitant un 21-m-thanesulfonyloxy-20-oxo stéroide approprié par du toluène-p-sulonyrrlhydrazie et ensuite par une base. 21. On peut également introduire un groupe 17P-vinyle en traitant un 20, 21-époxyde approprié par un sélénocyanate de métal alcalin (par exemple, de potassium), par exemple, dans un solvant alcoolique,- On peut préparer les époxydes de la manière généralement décrite dans le brevet britannique n 1 377 608. 22. On peut introduire un groupe Z-éthylidène ou Z-cyano- méthylène par mise en oeuvre d'une réaction de Wittig, en faisant réagir un 17-oxo-stéroide sur, par eoemple, un réactif organ-ophosphoré approprié, tel que (i)un méthylène phosphorane substitué ou non substit ué (par e.emple, l' éthyli dène triphényl- phosphorane), aue l'on peut commodément 'réparer 'n sliu en utilisant une base (par exemple, l'hydrure de sodium) dans un solvant (tel que le sulfoxyde de diméthyle ou le tétrahydro- úuranne) et un sel de méthylphosphoniim substitué ou non substitué, (par exemple, un halogénure d'é thyltriphénylphos- phonium, par. exemple le bromure ou le chlorure), ou (i; un diakylphosphonate de méthyle substitué (par exemple, le cyanométhylphosphonate de diéthyle). 23. Les composés dans lesquels Ra représente un groupe méthyle ou cyclopropyle au un group méthyle - substitué par un radical alkyle en C1C4 peuvent se préparer en faisant réagir l'acide 17g-carboxylique ou, plus avantageusement, un sel, (par exemple un sel de lithium ou de triéth'yamine), sur l'aLkyllithium approprié (par exemple, en utilisant 2 à 4 moles de l'alkyllithiam par mole de l'acide carboxylique ou de son sel). Comme exemples de solvants appropriés pour la réalisation de l'invention, on peut citer les éthers et les hydrocarbures (par exemples l'éther diéthylique et l'hexane); on réalise commodément la réaction à la température ambiante et celle-ci est suivie d'une protonation (par exemple, par addition d'eau). - 24. Décétalisation d'un 20-cétal correspondant Comme on l'a indiqueé plus haut, il est fréquemment nécessaire ou souhaitable de protéger un groupe 20-oxo au cours de la préparation des prégnanes conformes à l'invention, par exemple, par cétalisation. Le groupe 20-oxo peut ensuite être régénéré à titre d'étape finale de la préparation. Le cétal est, de préférence, le composé du type 20,20-éthylène dioxy correspondant et le groupe 20-oxo peut être régénéré, par exemple, par hydrolyse, en présence d'un acide (par exem- ple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique), ou par une réaction d'échange avec une cétone, par exemple, lacétone, en présence d'un catalyseur acide, par exem- 3 5 ple, l'acide p-toluène sulfonique, à une température variant *de 0 à 100 C. 2-5. Déprotection d'un composé correspondant possédant un groupe 3c-hydroxy protégé. Ce procédé constitue fréquemment une ultime étape nécessaire au cours de la préparation des composés conformes --. 2485020 à l'invention, en ce sens que le groupe 3c-hydroxy est sou- vent soit délibérément protégé, soit amené à l'état estérifié par inversion d'un composé 3P-hydroxy (par exemple, en trai- tant le 3P-alcool par de l'azodicarboxylate de diéthyle, en présence d'un acide,tel que l'acide formique ou l'acide benzoique et d'une phosphine, telle que la triphênylphosphine). Le groupe présent en position 3a dans les matières de départ utilisées pour la mise en oeuvre de cette réaction peut ainsi 8tre un groupe ester, par exemple, un groupe alcanoyloxy et de tels esters peuvent être hydrolysés pour engendrer les composés du type 3a-hydroxy souhaités dans des conditions basi- ques ou acides modérées. Des conditions faiblement basiques sont généralement les plus commodes (en utilisant, par exemple, un bicarbonate de métal alcalin dans du méthanol aqueux, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la tem- pérature de reflux). On peut également se servir d'acides miné- raux dilués (par exemple, l'ac.de perchloriaue dans du méthanol aqueux). On peut égalementutiliser des bases fortes (par;exem- ple, les hydroxydes de métaux alcalins), si l'on réalise brièvement la réaction. La matière de départ utilisée pour la mise en oeuvre de cette réaction peut aussi être un composé 3a-hydroxy proté- gé, tel qu'un 3a-é-ther (par exemple, l'éther 3a-tétrahydro- pyrannylique) ou un composé du type 3î-nitro-oxyo De tels grou- pes éther protecteurs peuvent être enlevés par traitement avec un ade aqueux et de tels groupes nitro-oxy peuvent être éli- minés par réduction, par exemple, en se servant de zinc et d'acide acétique. 26. Formation de sel. Les composés conformes à l'invention s'utilisent avantageusement sous la forme d'un sel et, par conséquent, la formation d'un sel par réacticnde la base sur un acide est particulièrement importante. Un procédé généralement commode de formation des sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un mélange d'eau et d'un sol- vant de la base (par exemple, un-alcool, tel que l'éthanol), à éliminer le solvant (par exemple, par évaporation) et à dissoudre ensuite, si on le souhaite, le résidu dans de l'eau. *- 2485020 s Dans certains cas, on peut former des sels solides en traitant la base libre par un acide (par exemple, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique) dans un solvant anhydre, tel quqr-l'éther diéthylique. Dans la plupart des cas, il est possible de-former une solution aqueuse du sel en mélan- geant simplement la base libre à un acide aqueux. Si on le souhaite, on peut utiliser une ou plusieurs bases stéroides et un:ia plusieurs acides. -- ' c Au cours de ces préparations, on n'utilise pas né- - cessaiement des quantités équivalentes de la base et de l'acia. Lorsque l'acide est un acide faible, il est parfois souhaitable d'utiliser un excès de cet acide. Lors de la pré- paraotian de solutions aqueuses, on constate, dans certains cas,--que l'on peut utiliser un excès de la base, impliquant que la base libre est dissoute dans une certaine mesure dans; la solution du sel. Si on le souhaite, le pHi de la solution de sel peut tre subsé quemment ajusté par addition d'une base, par exemple,. de l'.hdroxyde de sodium et/ou du citrate hydrogéné disodique.. es Les procédés décrits plus haut pour préparer les comosms conformes à1'invention peuvent s'utiliser à titre d'étape principale ultime d'une série de réactions de prépara- Àtion.:. Les mêmes procédés généraux peuvent s'-utiliser pour 1 'introduction des groupes souhaités ou d'une insaturation au - cours d'une étape intermédiaire de la formation étagée du - composé voulu et il faut bien comprendre que ces procédés géné - - raux'peuvent être-combinés de nombreuses manières différentes au:-cours de la mise en oeuvre de tels procédés à étapes multiples, ainsi qu'il ressortira de toute évidence des exem- plea qui suivent, Ainsi, par exemple, on peut former le groupe 11.a-aminosubstitué' soit avant, soit après la réduction d'un gro1:pe 3-oxo ou de la double liaison en position 16, 17. et- soitkvant, soit après l'introduction d'un substituant facul- tati' -en positions 16, 17. ou 21 ou la formation d'une double liaison en positions 1,2. La suite des réactions lors de la miseq-en oeuvre des procédés à eétapes multiples doit évidemment etre:choisie de façon que les conditions réactionnelles utili- - sées n'affectent pas des groupes de la molécule qui sont sou- haitables dans le produit final. - D'autres caractéristiques structurales qui doivent être présentes dans les composés conformes à l'invention peu- vent s'introduire par mise en oeuvre des procédés suivants. Des procédés oui conviennent généralement à l'intro- duction de substituants en positions 2 a et 2P sont décrits dans le brevet britannique n 1 380 248. On peut obtenir les A4-stéroZdes par mise en oeuvre des procédés décrits dans le brevet britannique n 1 372 175. On peut préparer les composés possédant un groupe alkyle ou alkyle substitué en position 21 ou un groupe cyclo- propyle en position 20 par. mise en oeuvre des procédés géné- ralement décrits dans le brevet britannique n 1 372 175. On peut préparer les composés possédant un groupe alkyle ou alkyle substitué en position 21 ou un groupe cyclo- propyle en position 20 par mise en oeuvre des procédés généra- lement décrits dans le brevet britannique n I 436 324. On peut préparer des composés possédant un groupe 6P-méthyle en hydrogénant un 6-méthyl-3-oxo-4,6-diène, cette hydrogénation étant suivie de la réduction du composé du type 6p-méthyl-3-oxo formé, par exemple, en se servant d'acide chloriridique dans les composés de la série 5, de la façon décrite plus haut. Les composés D-homo, A5 et A1,5 peuvent se préparer en choisissant des matières de départ de la structure appro- priée. Les exemples qui suivent illustrent la-présente invention. Dans cesexemples: les températures figurent en degrés Celcius; les points de fusion ont été déterminés sur un banc de Kofler et sont indiquées en valeurs non corrigées; les pouvoirs rotatoires ont été déterminés à la température ambiante sur des solutions dans du chloroforme (environ 1 % p/v), sauf spécification contraire; la chromatographie en couche mince (TLC) de prépa- ration et la chromatographie sur colonne (CC) ont été réali- sées sur de la silice; on a préparé le réactif à base dlacide chlorixidique en chauffant au reflux un mélange d'acide chloirdidique (50 mg), d'isopropanol (94 ml), d'eau (6 ml.) et de phosphite de trimé- thyle (8 ml) pendant 24 heures et en réglant le pH à 7 par l'addition de triéthylamine, immédiatement avant son emploi. On a redistillé le chlorure de méthylène (dichloro- meéthane) et on l'a séché; on a séché les solutions, soit par distillation azéotropique, soit par l'emploi de sulfate de magnésium ou de sodium. De même, dans les exemples et les préparations qui suivent, on a abrégé l;appellation des réactifs et des sol- vants fréquemment utilisés, ceci pour des raisons de simpli- cité. Ainsi, acétate d'éthyle = EA; éther de pétrole (B.E. -80 C) = PE; acétonitrile =.,T; chloroforme = CH; dichloro- méthane = DM; éther diéthylique = DE; sulfoxyde de diméthyle = D0SO; pyridine = PY; THF = tétrahydrofuranne;eau = 1f, benzène = B; acide toluène-4-sulfonique - PTSA; acétate de méthyle =.A; éthanol = ET; alcool dénaturé au méthanol = INS; propane-1-ol = PR; 1,2-dichloréthane = DC; dioxanne = D; éther de pétrole (P.E. 40-60 C) = PT; diméthylformamide = DPL;; acétone = AC; méthanol = E; et température ambiante = RT. Dans les préparations et les exemples, on a utilisé de l'acide formique à 98-100 % et on a utilisé le formaldéhyde sous la forme d'une solution aqueuse à 37-40 % p/v. Dans les preéparations on a utilisé les matières de départ connues suivantes: 20,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-5"-prégnane-11-one (I) 3xhydroxy-2p-mêthoxy-5cc-prégnane-11,10-dione (II) 2p-butoxy-3c-hydroxy-5xprégnane-I1,10-dione (III) 20-éthylènedioxy-2-,3a-époxy-5cc-prégnane-11one (IV) 3-hydroxy-20,20-éthylènedioxy-5a-prégnane-11-one oxime (V) 20,20éthylènediox5y-5c-prégn-2-ène-11-one (VI) 2p-éthoxy-3a-hydroxy-5aprégnane-11,10-dione (VII) ,20-éthylènedioxy-3c-hydroxy-2c-méthLyl-5oprégnane-11-one (VIII) ,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-3p--méthyl-5aprégnane-11-one (IX) 6-méthylprégna-4,6-diène-5,11,20-trione (X) 35.3ahydroxy-21-méthyl-5x-prégnane-11,20-dione (XI) 21,21-éthylène-3a-hydroxy5a-prégnrane-1-1,20-dione (XII) 3c-hydroxy-21-méthoxy-5c-prégnane-11,20dione (XIII) 2'p-éthoxy-.3c-hydroxy-5a-prégnane-11,20-dione (XIV) 3ahydroxy-D-homo-5O-prégnane-11,20-dione (XV) 2--thoxy-.3x-hydroxy-D-homo5x-prégnane-1I1,20-dione (XVI) -c - - Z2485020 208,21-époxy-3a-hydroxy-5cprégnane-11-one (XYvII) -prégna-2,16-diène-11,20-dione (XVIII) 3a-hydroxy5a-androstane-11,17-dione (XIX) 3a,20.,21-trihydroxy-5a-prégnane-11-one (XX) 20,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-5,-prégnane-11-one (XXI) 3a, 20, 21trihydro.y-53-prégnane--11-one (XII) Préoaration 1 (Z)- 1ct-amino-5c-prégn-17(20)-ène-3sz-ol (XLI) On a porté une solution de (Z)-3a-hydroxy-5c- prégn-17(20)-ène-11-one oxime (9,6.58 g) dans du PR (200 ml) sous atmosphère d'azote tout en lui ajoutant du sodium (9,6 g) par fractions. Une fois la totalité du sodium entrée en réaction, on a chassé environ 90 ml de PR par distillation et on a versé le résidu dans de l'eau, on a ajouté de la glace et on a recueilli le solide cristallin (9,19 g) par filtration. On a cristallisé une fraction du produit (6,17 g) dans un mélange ET-W de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,6 g), P.F. 118-125 , /-a_7D + 5,4 Préparation 2 6-mréthyl-5a-prégnane-3 11,20trione (XXIII) On a hydrogéné le produit X (1,7 g) dans de l'EA (100 ml), à la pression atmosphérique, en utilisant du charbon de bois supportant 10 % de palladium (Pd-c) (500 mg) servant de catalyseur. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat. Là cristalli- sation du résidu dans un mélange AC-PE a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (720 m'g), P.F. 174-176 , Za_7D + 1060. Préparation 3 -3-hvdroxy-63-méthvl-5a-Drégnane-11,20-dione On a porté le produit XXIII (600 mg) au reflux avec du réactif à base d'acide chl0riridique (35 ml),pén- dant une durée totale de 8,5 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a extrait avec de l'EA. L'évaporation de l'extrait a permis d'obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (440 mg) sous la forme d'une mousse, -_7o + 88 '. prparst;,on 4. _. 21-N..N-dimêthvlmiinométhyl-2-.-éthox]-?3.x-hydroxi-5 c-prégnane- 11 20-dione. (YIV) On a dissous le composé XIV (10,0 g) dans de l'ac'tonitrile sec (50 ml) et on a ajouté du chlorure de N,Ndiméthyl(mSthylène)anonium (5,0 g). On-a chauffé le mélange au reflux pendant 2heures, on l'a refroidi et on l'a réparti entre de l'acide chlorhydrique 2N et de l'EA et on a alcalinisé l'extrait acide avec une solution de Na0i pour l'extraire ensuite avec du CH (2 x). On a séché l'extrait (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (10,7 g) sous la forme- d'une mousse. Préiaration 5 2;-éSthoxy-3"-hydroxy-21-méthylène-5ó-urégnane-1 1,20-dione (70TV) On a dissous le produit XXiV (10,5 g) dans du ME (105 ml) et on a ajouté de l'iodométhane (10,5 ml). On a maintenu le mélange à-20 pendant 20 heures et on l'a ensuite évaporé sous pression réduite. On a dissous le résidu dans du DM (200 ml) et on a vigoureusement agité la solution obtenue avec une solution à 5 % de NaHC03 (100 ml) pendant 1,5 heure. On a séparé les couches et' on a séché la phase organique (Na2S04) et on l'a évaporée de façon à obtenir une mousse. La chroma- tographie sur colonne en utilisant un mélange EA-PE (1:1). a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (3,48 g), P.F. 181-184, / A7D ±112". Préparation 6 2.-éSthoxvy-3.-hvdroxy-21-méthyl-5-prégnane-1 1,20-dione On a hydrogéné le composé =V (3,37 g) à la pression atmosphérique et à 230 dans de -l'EA (150 ml) sur du charbon de bois supportant 5 % de palladium. On a. séparé le cataly- seur par filtration et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (3,-27 g), P.F. 147-149 , -/a-D +'92 0. Préparation 7 3a-hydroxy-5--prégn-20-ène-11-one On a traité le composé XVI (330 mg) dans un mélange W-I;E- (1:10; 11 mIl) par du sélénocyanate de potassium et on a chauffé la solution à 60 C pendant 20 heures. On a filtré la solution à travers du kieselguhr et on a évaporé le 29 2Z485020 filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On a dissous le résidu dans du DMI et on l'a purifié par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange EA-PE (1:1) de façon à obtenir une mousse aue l'on a cristallisée dans un mélange DE-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide.jaune pâle (80 mg), P.F. 1.37,5-139,5 . PréêDaration 8 (Z -3ac-hydroux-5--prégn-17 (20) -ène- 1 1 -one On a lavé de l'hydrure de sodium (dispersion à % dans de l'huile; 1,0 g) avec du PE et on l'a chauffé dans du DMSO sec à 70-80 jusqu'à l'obtent-ion d'une. solu- tion verte. On a refroidi la solution jusqu'à la température ambiante et on l'a ensuite traitée par de l'iodure d'éthyl- triphénylphosphonium (13,3 g) dans DMISO (50 ml)o On a ajouté du composé XIX (2,0 g) dans du D,30O distillé (40 ml) en une seule traite et on a chauffé là mélange à 40-60 . Après 6 heures, on a versé le mélange réactionnel dansde l'eau et on l'a extrait dans du DE. L'évaporation de l'extrait lavé et séché a permis d'obtenir une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange EA-PE (1:1) et une cristallisation dans un mélange EA-PE de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre (824 mg) , L _7o +,29,0Q. Préparation 9- -oximino-5a-irégna-2.16-diène-11-one. (XXVI) On a laissé reposer un mélange de composé XVIII (60 g) de chlorure d'hydroxeylammonium (21 g) et de pyridine anhydre (240 ml) à la température ambiante, jusqu'au lende- main, avant de procéder à la dilution à l'aide de glace et d'eau. On a recueilli le précipité obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide à 80 (62 g)o La cristallisation dans de l'EA a permis deobtenir le-composé indiqué dans le titre, P.F. 168-182e. Lr._7D. +137 . Préparation 10 a-androst-2-ène- 11. 17-dione (XXVII) On a traité une solution de composé XXVI (60 g) dans de la pyridine anhydre (250 ml) par 225 ml d'une solu- tion préparée à partir d'oxyvchlorure de phosphore (55 ml) dans de la pyridine anhydre (250 ml), tout en maintenant la température réactionnelle à une valeur supérieure à 5 au cours de l'addition du réactif. On a ensuite ajouté le mé- lange réactionnel à une solution d'HCl concentré (3550 mi) dans de l'eau (3 1). On a agité le mélange en question pen- dant 60 heures avant de recueillir le précipité par filtra- tion. On a lavé le précipité avec de l'eau, on l'a dissous dans de 1'IIS chaud et on l'a traité par de l'HCl 2 N (50 ml) à la température ambiante. Après 1 heure, on a dilué le mélange réactiomnel avec de l'eau et on a recueilli le pré- cipité obtenu par filtration, on l'a lavé avec de!'eau et on l'a séché (38,4 g). La cristallisation dans du MIE a per- mis d'obtenir le composé indiqué dans le titre,. P.F. 188-192 , "-7D + 207 . Prémaration 11 1 1 a-mino-2e-êthoxy-3c-hydroxy-2 1 -mathyl-5c-nrê8gnane-20- one (LXII) On a dissous de la 2f-éthoxy-20,20-éthylènedioxy- 3a-hydroxy-21-méthyl-5a-prégnane-11-one oxime (2,8 g) dans du PR (150 ml) et on a chauffé la solution au reflux. On a ajouté du Na (12,6 g) et on a poursuivi le chauffage au re- flux jusqu'tà la dissolution de la totalité du sodium. On a chassé le PR par distillation avec addition simultanée d'eau. On a extrait le mélange ainsi obtenu avec de l'EA (2 x) et on a réextrait la couche organique lavée à l'aide d'HCl 2 No On a alcalinisé l'extrait acide jusqu'à un pH de 11 avec une solution à 40 %' de NaOH, on l'a extrait avec de l'EA (2 x), on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,94 g). Prêparation 12 21-bromo- 11 I-N. N-diméthylamino-2B-éthox_-3o-hydroxy-5S-Pré- gnane-20-one (XXVIII) On a traité une solution de chlorhydrate de 1-N, N-diméthytamino-2-éthoxy-3--hydroxy-5"-prêgnane-2O- one dans du ME sec (50 ml), goutte à goutte, par une solu- tion de brome (0,1 ml) dans du ME (5 ml) à 0 , sous agita- tion. On a ajouté chaque goutte ultérieure de la solution de réactif lorsque la couleur due aux additions précédentes avait disparu. Une fois l'addition terminée, on a ajouté une -1 = 2485020 solution à 10 % de-K2CO3 (150 ml) et on a agité le mélange pendant 15 minutes. On a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'aide d'eau puis on l'a séché. La purifica- tion par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre. Préparation 13 11,IT1N-dimnéthyl ami no-2o-étho xY-,3c-hydro:- 5cxandrostane 178-carboxylate de lithium (LXXV. On a ajouté du brome (4,3 ml) à une solution agi- tée de NaOH (12,1 g) dans de l'eau (90 ml) à une température variant de 5 à 00. On a ajouté du dioxanne (42 ml) et on a ajouté ce mélange -à une solution agitée de 11-N,N--- diméthylamino-2p- é+thoxy-4ct-hydroxy-5a-prégnane-20-one (10,0 g) dans du dioxanne (316 ml) et de l'eau (90 ml) à 8 . On a agité le mélange à une température variant de à 10 pendant 3,5 heures. On a ajouté une solution de sulfite de sodium heptahydraté (4,66 g) dans de l'eau (20 mi) et on a porté le mélange à l'ébullition pendant 15 minutes. On a filtré la solution à chaud et on a extrait le filtrat refroidi avec du chloroforme. On a lavé l'extrait au chloro- forme avec de l'eau et on a acidifié les fractions aqueuses réunies avec du HCl concentré jusqu'à obtenir un pH de 3. On a ajouté de la triéthylamine (50 ml) et on a extrait la solution avec du chloroforme. On a séché l'extrait (MgSO4) et on l'a évaporé Ousqu'à siccité de façon à obtenir le sel de triéthylammonium brut que l'on a dissous dans du mé- thanol (20 ml) et traité par une solution de nméthylate de lithium (20,4 mmoles) dans du méthanol (35,7 ml). On a éva- poré la solution jusqu'à siccité et on a cristallisé le résidu dans un mélange de IE (36 ml), de PT (36 ml) et de DE (354 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,03 g), P.F. 300 , E î + 9,1. Préoaration 14 3_,21-dihydrox-i1a-N,-'],-diméehylam!no-2I-éthoxy-5 -rernan- -one (YXX) On a traité une solution de C-XIX (2,8 g) dans du E (100 ml) à la température ambiante par une solution à 10 % de K20CO3 (15 ml) pendant 15 minutes. On a dilué le mélange 32 2485020 avec de l'eau jusqu'à 700 ml et on a extrait le précipité huileux dans du DE (.3 x). On a lavé ies extraits avec de l'eau. on les a séchés (NIa2SO4) et on les a évaporés jus- au'à l'obtention d'une mousse (2,5 g). On a purifié un échantillon de produit (300 mg) par chromatographie- en cou- che mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:i) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (160 mg), sous la forme d'une mousse, /La7D + 650. Prépoaration 15 -.1..-N,W-diméthdvlamino-2.-éthoxy- -5c--prêgnane-3,,. 290( 21-triol 1 O 1) On a traité une solution du composé EX (2,2 g) dans du iM (50 ml) par du borohydrure de sodium (230 mg)0. APrès 10 minutes, on a dilué le mélange avec une solution à 10 % de K2CO (80 ml) et de l'eau jusqu'tà 300 ml. On a- 2 - extrait le mélange par du DE (x 3) et on a lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés ('4a2S04) et on les a évaporés jusqu'à l'obtention d'une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange DM-AC (1:1) de manière à obtenir le compose indiqué dans le titre (700 mg), sous la forme d'une mousse,/a 7D 5 Préparation-16 ,20-é.thylènedioxM--3c--hydroxy-2.-méthyl-5-prégnane-J1 -one On a refroidi une-sus ension agitée- d'iodure cuivreux séché (19,6 g) dans du xylène sec (.350 ml), sous atmosphère d'azote, jusqu'tà -10 et on a ajouté du méthyl lithium 1,9 M dans du DE (108 ml), jusqu'à la redissolution du précipité jaune initial, de manière à obtenir une solution incolore pra- tiquement limpide. On a ajouté, goutte à goutte et à une température variant entre -10 à -50, une solution de composé IV (12,9 g) dans du xylène (430 ml). Après l'addition, on a agité le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante et on l'a ensuite versé dans une solution à 25 % de NH4Cl (1200 ml). On a extrait le mélange par du DE et on a lavé 1lextrait avec une solution à 25 % de M14Cl et de l'eau. L'évaporation du DE - a laissé subsister un solide huileux dont la chromatographie en couche mince a révélé ou'il était constitue d'un mélange 2:1 de la matière de départ et du composé indiqué dans le titre. On a recyclé ce solide en utilisant les mêmes quantités de réactif, les mêmes températures et les mêmes durées. On a cristallisé le solide ainsi obtenu dans un mélange EA-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,22 g), P.F. 167-168 , /- a7D + 68,1 . Préparation 17 20. 20-éthvlènedioxy-23-éthoxy-3a-hydroxy-5x-prrégnane-11- one (XXXII) On a traité une solution du composé VII (8,2 g) dans du benzène (300 ml) et de l'éthylène glycol (40 ml) par du PTSA (200 mg), à la température de reflux,en utili- sant un piège à eau de Dean et Stark, sous vigoureuse agi- tation. Après 6 heures, on a ajouté du NaHC03 solide (500 mg) au mélange refroidi. On a ajouté une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (100 ml) et d'eau (50 mlj et on a lavé la phase organique avec de l'eau (3 x), on l'a séchée (Na2SO4) et on CD 24 l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange EAPE (1:2) de façon à obtenir 6 g de produit dont on a cristallisé 500 mg dans un mélange MA-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (210 mg) P.F. 124-127 C, _7 + 530 Préparations 18-26 Le tableau 1 résume la préparation des 20-cétals par mise en oeuvre du procédé suivant. On a porté une solution de la 20-cétone appropriée dans du benzène et de l'éthylène glycol au reflux en utili- sant un piège à eau de Dean et Stark, en présence de PTSA, pendant la période de temps indiquée. On a ensuite traité le mélange refroidi selon l'un des procédés suivants: A. On a traité le mélange par du NaHCO5 solide et on l'a dilué (i) à un mélange d'éther diéthylique et d'eau ou (ii) de l'eau. On a séparé la phase organique, on l'a lavée, séchée et évaporée. B. On a dilué le mélange avec une solution aqueuse de NaHCO3 et on l'a extrait par (i) de l'acétate d'éthyle ou (ii) du dichlorométhane. On a lavé l'extrait, on l'a séché et on l'a évaporé. C. On a versé le mélange dans une solution aqueuse de NaHC03, on a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec du benzène. On a lava les extraits organiues réunis, on les séchés et on -évaporés. On a purifié la matière obtenue par mise en oeuvre de l'un de ces procédés par chromatographie (sur colonne ou en couche mince) et/ou par cristallisation. Pré-aration 27 ,- 20-éthvlènedioxy-5a-crégn-2-èn-11-one 1 1-oxime (YXXTII)_ On a traité une solution du composé VI (5 g) dans de l'éthanol (150 nml) par un mélange de chlorhydrate d'hy- droxylamine (10 g) et une solution à 50 % de NaOH (40 ml) à un pH de 11. On a porté le mélange au reflux pendant 3 jours, on làdilué avec de l'eau et on a séparé le précipité formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séchéo On acristallisé le résidu (5,5 g) dans un mélange MA-PE (2 x) de façon à obtenir le produit (2,2 g). On a davantage cris- tallisé une fraction du produit (200 mg) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (150 mg), P.F. 174-179 C, - 4_7D + 144à. *Pré-oaration 28 20 20-éthylèrnedioxv-2e-éthoxy-3a-hvdroxTy-5a-prégnan-11- one 11-oxime (XxxIV) On a traité une solution du composé XXXII (5 g) dans de l'éthanol (200 ml) par un mélange de chlorhydrate d'hydroxylamine (15 g) et d'une solution à 40 % de NaOH (60 ml), à la température de reflux, pendant 18 heures, à un pH d'environ 11. On a dilué le mélange avec de l'eau jusqu'à 2 litres et on a séparé le précipité formé par fil- tration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous- vide de façon à obtenir 4,5 g de produit dont on a cristal- lise un échantillon (500 mg) dans un mélange MA-PE de fe on à obtenir le composé indiqué dans le titre (150 mg), P.F. avec ramollissement 170 C- /-c_7D + 83,3 . Préparation 29 , 20-éthylènedi o-e y-3. -hv roxy-51-régnan- 11 -one-11oxime (^XXXV) On a traité une solution de composé XXI (11 g) dans de l'éthanol (150 ml> par un mélange de chlorhydrate d'lhydroxylamine (15 g) et de NaOH à 50 % (50 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 24 heures à un pH de 11, puis on l' a dilué jusqu'à 2 1 avec de l'eau. On a séparé le 3 J55 - precipité formé (11 g) par filtration, on la lavé avec de l'eau et on l'a séché. On a purifié une fraction du produit (500 mg) par chromatographie en couche mince de préparation et on l'a cristallisée dans un-mélange DEPE de=façon à obtenir le composé indiqu é-dans le titre (100 mg), P.F. 224- 228 c, L-ó_7D + 100 . - Préparations 30-46 Le tableau 2 résume la préparation de 11-oximes selon le procédé suivant. On a porté une solution de la 11-cétone correspon- dante dans de l'éthanol au reflux avec un mélange de chlorhydrate d'hydroxylamine et de NaOH aqueu-x à un pH égal ou supérieur à 11l pendant la période de temps indiquée. On a dilué le mélange refroidi avec de l'eau et on a séparé le -15 précipité par filtration, on l'a lavé et séché. On a purifié la matière obtenue par chromatographie (chromatographie sur colonne ou chromatographie en couche mince) et/ou par cristal- lisation. Préearation 47 11-amino-2 -éthoxy-3c,-hydroxy-D-homo-5aprégnane-20-one (LXIV) -. On a ajouté du sodium (8 g) par fractions à une solution au reflux de 23-éthoxy-20,20-éthylènedioxy-3a- hydroxy-D-homo-5a-prégnane-11-one 11-oxime (4,0 g) dans du PR-(200 ml). On a poursuivi le chauffage au reflux pendant 4 heures, puis on a ajouté du IIE (10 ml). On a chassé les alcools servant de solvant par distillation tout en ajoutant de l'eau. On a extrait la suspension aqueuse refroidie-avec de l'EA (3 x) et on a lavé les extraits réunis avec une saumure saturée (2 x), on les a séchés et évaporés jusqu'à l'obtention d'une mousse. On a dissous cette dernière dans de l'EA et on l'a extraite par du HC! 2N (3 x). On a alcalinisé les extraits aqueux réunis avec une solution d'ammoniac (d: 0,88) et on les a extraits par de l'EA. On a lavé les extraits à l'EA réunis avec une saumure satu- rée, on les séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse.(2,43 g), --L 7D + 400. - 6- Préparation 48 3,20B, 21-'trihydroxvT-5.-pré.nan-11-one 11-oxime (eX-Vi) On a ajouté une solution a 50 % de KOH (32 ml) à une solution de chiorhydrate d'hydroxylamine (16 g) dans de l'eau (32 ml) avec refroidissement et-on a ajouté le mélange ainsi obtenu à une solution de XXII (8 g) dans de l'éthanol- (256 mi). On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant 4 jours, on a chassé un peu d'éthanol par distillation et on a versé le mélange dans de l'HCl 2N glacé. On a extrait le stéroide à l'aide d'acétate d'éthyle et on l'a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle de manière-à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,7-g), P.F. 226-229 , /-"_ + 82 0 (c 0,7 D); Préparation 49 20,20-éthvlènedioxy-5a-prégn-2-ène-11-amine (XXXVII) On a traité une solution du composé XXXiII (1,85 g) dans du PR (250 ml), à la température de reflux, par du Na (20 g) ajouté en l'espace de 1,5 heure. Une fois le sodium consommé, on a ajouté du ME (20 ml) et on a dilué le mélange jusqu'à 2 litres avec de l'eau. On a extrait le mélange avec du DE et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir le composé indi- qué dans le titre sous la forme d'une huile (2 g). Prépoaration 50 11 a-amino-20,20-éthylènedioxy-2-éethox. -5-orégnane'-5ol (XXXVIII) On-a-traité une solution du composé XX]IV (4 g) dans du PR (500 ml), au reflux, par du Na (40 g), en l'espace - d'une heure. Une fois ia totalité du sodium dissoute, on ajouté -du méthanol (20 ml). On a ensuite distillé le mélange sous -addition constante d'eau jusqu'à ce que la totalité du PR e t été chassée. On a extrait le produit dans du DE (2x) et on a lavé l'extrait avec de l'eau (2 x), on-l'a séché (Na2SO4) et on l'a évaporé de facon à laisser subsister une mousse (3,7 g) que l'on a purifiée par colromatograplhie sur colonne en procédant - à l'élution avec du méthanol, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (2,5 g), _7 + 13,7. D Préparation 51 la-amino-20,20-éthvlènedioxv-5-orégnane-3a-ol (XXXIX) On a traité une solution du compodé XXV- (2 g) dans du PR (250 ml), au reflux, par du sodium (20 g), en l'espace d'une heure. Une fois tout le sodium dissous, on a ajoute du méthanol. On a chassé le PR par distillation au cours de l'addition précautionneuse d'eau. On a extrait le résidu par du DE et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à laisser subsister un solide que l'on a purifié par chromatogra- phie sur colonne, élué avec du ME et cristallisé dans du MA, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (220 mg), 153-155 C, /-a_7D +5 (c 0,65). Préparations 52-63 Le tableau 3 résume la préparation de 11-amines par mise en oeuvre du procédé suivant. On a traité une solution de la 11-oxime correspon- dante dans du PR, au reflux, par du sodium. Une fois la tota- lité du sodium entrée en réaction, on a chassé le PR par distillation et on l'a simultanément remplacé par de l'eau. On a traité le mélange résiduel selon l'un des procédés suivants: A. On a extrait le mélange (i) par du DE ou (ii) de l'EA et on a lavé l'extrait, on l'a séché et on l'a évaporé. B. On a séparé le précipité formé par filtration, on l'a lavé et on l'a séché. On a purifié la matière obtenue par cristallisa- tion. Préparation 64 (Z)- 1x-amino-2B-éthoxv-5ca-prégn-17(20>-ène-53-ol (LXV) On a traité une solution au reflux (sous atmosphè- re d'azote) de (Z)-2P-éthoxy-.m-hydroxy-5m-pré-gn-17(20)-ène-11- one 11-oxime (450 mg) dans du PR (15 ml) par des fragments de Na (450 mg). Lorsqu'il n'y eutplus trace de lia, on a ajouté le mélange à de l'eau refroidie de façon à obtenir un simple précipité que l'on a recueilli par filtration. On a dissous le solide dans de l'EA, on l'a séché (Nia2S04) et on l'a évaporé jusqu' à obtenir un bouillon que l'on a réparti entre de l'acide chlorhydrique 2N et du DE. On a recueilli la matière insoluble qui s'était séparée par filtration et on l'a répartie entre de l'EA et une solution de i'iaOH 2N. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée Na2S04) et on l'a évaporée de façon à obtenir un bouillon que l'on a cristallisé dans du PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (110 mg), P.F. 65-700 /-.7D + 10 . Prénaration 65 llc-dimtéhylamino-53-prégnane--, 203. SI21-triol (LIII) On a dissous le composé XXXVI (5,75 g) dans du PR (500 ml) et on a ajouté du sodium (6 g) par fractions, sous atmosphère d'azote. On a chassé l'excès de PR par distilla- tion sous vide et on a ajouté de l'EA (11) au mélange réac- tionnel refroidi. On a lavé la solution avec de l'eau (4 x), on l'a séchée (MgS04) et on l'a évaporée. On a dissous l'amine brute dans du HCHO (60 ml) et du HCOOH (1,2 ml). On a chauffé la solution jusqu'à 100 pendant 6 minutes et on l'a versée sur de la glace, on l'a alcalinisée avec une solution à 50 % de NaOH et on a extrait le stéro!de avec de l'EAo On a redis- sous la gomme ainsi obtenue dans du ME (80 ml) et on a ajouté une solution aqueuse à 25 % de NaOH (20 ml). On a laissé re- poser la solution à la température ambiante pendant 45 minutes et on l'a ensuite acidifiée avec du HC1Ol. On a lavé la solution avec de l'EA et on l'a alcalinisée avec une solution à 50 % de NaOH. L'extraction avec de I'EA a donné une matière que l'on a triturée avec du pentane et cristallisée dans un mélange acétate de méthyle-pentane de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,8 g), 124-128 . Prêéaration 66 11'-amino-3a-hvdroxy-D-homo-5a-Drégnane-20-one (LXIII) On a traité de la 20,20-éthylènedioxy-3a-hydroxy-D- homo-5a-prégnane-1,i-one-11-oxime (1,87 g) dans du PR (200 ml) par du Na (10 g) et on l'a traitécde la manière décrite dans la préparation 47. La cristallisation dans un mélange EA-PE a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (-128 mg), P.F. 154-157 , /f-_7D + 36,1 . Préoaration 67 1la-amino-5 -hydroxy-5a-prégnane-20-one (MIV) A une solution (sous atmosphère d'azote) de composé V (7,0 g) dans du PR au reflux (700 ml), on a ajouté de petits fragments de Na métallique (14 g). Une fois la totalité I,- 2485020 du sodium consommée, on a évaporé le mélange réactionnel jus- qu'à environ 200 ml et on y a ajouté de l'eau froide. La réfrigération jusqu'au lendemain a permis d'obtenir un préci- pité que l'on a recueilli par filtration et ensuite réparti entre du HC12N et du DE. On a alcalinisé la phase aqueuse avec une solution de NaOH 2N et on l'a extraitepar du DE. On a lavé l'extrait organique avec de l'eau et on l'a évaporé jus- qu'à un petit volume. On a recueilli la matière cristalline qui s'était séparée par filtration et on l'a cristallisée dans du DE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, PoFo 150-152 , - 7D + 58,30. Préparation 68 ll -N-éthylamino-3a-hvdroxv-55-régnane-20-one On a dissous le composé XXXIX (1 g) dans de l'éthanol (30 ml) et on a ajouté du K2C03 (1 g) et de1l'iodure d'éthyle 2 3 g) d.liuedthe (3 ml). On a agité le mélange réactionnel au reflux pendant 2,5 heures et on l'a ensuite évaporé jusqu'à siccité. On a redissous le résidu dans de l'éthanol (10- ml) et de l'HCl 2N (10 ml) à la température ambiante et, après 15 minutes, on l'a alcalinisé avec du KOH aqueux. On a extrait le stérolde-avec de l'EA et on l'a purifié par chromatographie en couche épaisse de préparation, en utilisant un mélange EA-MIE (3:1)-1 -comme éluant, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (210 mg) sous la forme d'un bouillon - _ "7D + 43 . Préparation 69 11a-N\-butvlmmino-3l-hydroky-5 -orgnane-20-one (LXVIi) On a traité une solution de 11a-amino-20,20-éthylène- dioxy-5cc-prégnane-3a-ol (XL) (1,5g) dans du 1-iodobutane (20 ml), à 80 , par du K2C03 (3 g) et on l'a agitée pendant 3 heures. On a réparti le mélange entre du DE et de l'eau et on a extrait la couche organique par de l'HC12N. On a alcalinisé l'extrait par une solution de NaOH 4N eton a extrait le dépôt huileux dans du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2SO4) et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse (1,5 g). On a purifié une fraction du produit (500 mg) par chromatographie en couche mince de préparation dans de l'acétone de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (350 mg), sous la forme d'une huile, - x7D + 60 '. 40.2485020 Préparation 70 - D-hy^droxy-1 I q.-N-oroDvlamino-5a-oré.nane-20-one (IZ;I) On a ajouté une solution du composé XL (1 g) dans du 1-iodopropane (10 ml), au reflux, avec du K C (3) pendant 40 minutes et on a ensuite traité le mélange de la manière décrite dans la pêéparation 69. La chromatographie sur colornne en utilisant du méthanol et l'élimination du solvant des fractions ultérieures ont permis d'obtenir un résidu que l'on a cristallisé dans du PE de façon à recueillir le com- posé indiqué dans le titre (450.mg), P.F. 138-141 , L-a7D +320. Préparation 71 11 1\-N-éthvlamino-3c-hydroxy-5a-préSgnane-20-one (LXVIII) On a agité une solution du composé XL (4 g) dans- de l'iodure d'éthyle avec du Ag20 (12 g) à la température ambiante, pendant 2 heures. On a séparé l'Ag20 par filtration et on a traité le filtrat de la manière décrite dans la préparation 69. La chromatographie sur colonne et la chroma- tographie en couche mince ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (400 mg). Préparation 72 11x--aaino-2-t oxy--hydrox-5-rgnane-20-one On a traité une solution du composé X=VTIII (750 mg) dans de l'éthanol (10 ml) par du bromure d'allyle (2 ml) et du K2CO0 (1 g), à 80 , pendant 3 heures. Après filtration, on a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à.siccité et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une saumure (ajustée à un pH d'environ 9 par l'addition de Na2C03 2N). On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a lavés (Na2SO4) et évaporés. La chromatographie en couche mince de préparation a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (107 mg).- Préoaration 73 l11a-éthylamino-50-prégn-2-ène-20-one (XLII) On a mélangé le composé]OXVII (1 g) à de l'acétal- déhyde (0,4 ml) dans de l'éthanol (20 ml), à 21 et on a ajouté du cyanoborohydrure de sodium (400 mg). Après 15 minutes, on a alcalinisé la solution limpide avec une solution de NaHC03. On a ajouté une saumure et on a extrait le mélange avec de l'EA- (3x). On a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure Z485020 (3 x) et on les a ensuite secoues avec du HCI 2N. On a ajouté un excès d'une solution aqueuse à 40 % de NaOH et on a séparé les couches. On a lavé la solution organique avec une saumure (2 x) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a chromatographié l'huile ainsi obtenue dans un mélange EA-TE de façon à obtenir le composé indiquê dans le titre sous la forme d'un solide cristallin (774 mg). On a re- cristallisé un échantillon dans un mélange ET-W et le pro- duit ainsi obtenu possédait un P.F. de 105-1Q8 -_7D + 89,60 . Préuaration 74 11c-N-cyclohexylamino-25-éthoxy-r3-hvydroxy-5a-prégnane-20one On a mélangé le composé XDXVIII (0,5 g) à de la cyclohexanone (2 ml) dans de l'éthanol (20 ml), à la tempé- rature ambiante et on a ajouté du NaBH CN (250 mg) et de l'acide acétique (0,1 ml). Après 20 heures, on a traité le mélange de la manière décrite dans 1a préparation 73 et on l'a purifié-par chromatographie en couche mince de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (268 mg), sous la forme d'une mousse -a_7D + 26,6 . Préparation 75 1l s-N-benzvlamino-23-éthoxy-3a-hydrox:(-5-prégnan-20-one On a mélangé le composé XXXVIII (0,5 g) à du benzaldéhyde (1 ml) dans de l'éthanol (10 mi), à la tempé- rature ambiante et on a ajouté du NaBH3CN (250 mg) et de l'acide acétique (0,1 ml). Après I heure,, on a traité le mélange de la manière décrite dans la préparation 73 et on l'a purifié par chromatographie sur colonne et.chroma- tographie en couche mince de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (205 mg), sous la forme d'une mousse, L-_7D +34,1 . Préoaration 76 116-isoproovlamino-5m-orégn-2-ène-20-one (XLIII) On a mrélangé le composé X8-XII (200 mg) à de l'AC (0,2 ml) dans de l'ET (5 ml) contenant du NaBH3.CIN (200 mg). Après 31 heures, on a traité le mélange de la manière dé- crite dans la préparation 73 et on l'a purifié par chroma- tographie sur colonne dans un mélange EA-PE, puis on a procédé à une recristallisation dans un mélange ET-W de façon à obtenir le composé indioué dans le titre (55 mg), 4 2 2485020 P.F. 99-101 J-_ - + 80,60 (c 0,52). Préparation 77 3î -khdroxy-N-i soproV!lamino- 5'-ore nan- 20-one On a dissous le composé XGXIX (920 mg) dans de l'éthanol (40 ml) et on l'a ajouté à du NaBHb-C (450 rag). On a ajouté de l'AC (40 ml) puis on a ajouté de l'acide acétique (0,2 ml) et on a maintenu le mélange réactiornel à la température ambiante pendant 17 heures. On a divisé le mélange réactionnel en deux parties pour l'extraction. (a) On a réparti la solution entre de 1'EA et une solution de Na2CO3 et on a convenablement lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (HgSO4) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du méthanol (10 ml) et on a ajouté de l'HCl 2N (10 ml). On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant minutes et on l'a ensuite alcalinisé avec une solution de Na2CO3 et on a extrait le stéro!de avec de l'EA. (b) On a réparti la seconde partie du mélange réactionnel entre de l'EA et une solution de Na2C03 de la manière décrite en (a) ci-dessus et on a ensuite secoué la couche organique avec du HCl 2T et on l'a laissé reposer pendant 30 minutes. On a ensuite alcalinisé le mélange réac- tionnel avec du NaHCO0 et on l'a extrait par de 1'EA. On a lavé les extraits à l'EA réunis avec de l'eau, on les a séchés (MgSO4) et on les a évaporés. On a réuni les produits obtenus en (a) et en (b) et on les a soumis à une chromatographie sur plaque épaisse en utilisant de l'EA comme solvant et on a élué le stéroide avec un mélange EA-ME, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (590 mg), -c-7D + 38 0. -Préoaration 78 (Z) -11 m-N-Sthylamino-Sm-or 8gn-17 (20) -ne-Sm-ol. On a ajouté du NaBH3CN (398 mg) à une solution de composé XLI (1,027 g) dans de l'éthanol (30 ml) et, une lois la dissolution achevée, on a ajouté de l'acétaldéhyde (9 ml). Après 35 minutes, on a dilué la solution avec de l'HCl 2N et de l'eau et on l'a lavée avec de l'EA, on l'a alcalinisée avec du NaOH 2N1 et on a extrait la matière précipitée par de l'EA. On a évaporé l'extrait organique lavé sous vide de façon à recueillir une huile. La purification par chromatographie en couche mince de prêparation (IME-EA 1:1) a permis d'obtenir une hLile qui cristallisa par trituration avec Lm peu d'AN. La recristallisation dans un mélange W-AN a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (287 mg), P.F. 106-109 /--7D -_19,9o. Préoaration 79 (Z)- -11 -isooropylamino-5cc-pré-g -i 7(20)-ne-35-ol On a traité une solution de composé XLI (422 mg) dans de l'IMS (6 ml) contenant de I'AC (1 ml) par-du NaBH3CN et on a traité le mélange ainsi obtenu de la manière décrite dans la préparation 78. La purification par TLC (ET-CH 1:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (180 mg), sous la forme d'un bouillon. Préparation 80 ' 23-éthoxy-20,20-éthylènedioxy-11-cc-(4-méthlp ent-2-ylamino)- cc-prégnane--3a-ol isomères A(L) et B(LI) - On a porté du composé 7,zVIII (1,06 g) au reflux avec de la 4-méthylpentane-2-one (2 ml) dans du PR (40 ml), sous atmosphère d'azote, pendant 20 heures.On a poursuivi le chauffage au reflux sous atmosphère d'azote et on a ajouté du sodium (4 g) en l'espace de 3 heures. On a ajouté de l'eau (environ 50 ml) et on a évaporé le PR sous pression réduite. On a extrait le résidu aqueux par de 1'EA. On a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a séchés (Na2S04) et on les a évaporés jusqu'à l'obtention d'une gomme. On a purifié ce produit par chromatographie en couche mince de préparation en procédant au développement avec un mélange de ME-EA (1:9) afin de séparer les isomères du composé indiqué dans le titre pour obtenir l'isomère A (333 mg) (gomme) et l'isomère B (322 mg) 3 (gomme). Préparation 81 1l-N- th-N-éth-N-méthvlamino-5-prégn-2-ène-20-one (XLVI) On a chauffé le composé XLII (658 mg) à 100 pendant minutes avec de l'acide formique (0,32 mp) dans une-solu- tion aqueuse de HCHO (solution à 37 %, 2,5 mni). On a refroidi le mélange jusqu'à 21 et on a ajouté un excès d'une solution aqueuse de Na2CO3. On a extrait le mélange par de l'EA et'on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure saturée, on les a séchées et on les a évaporées jusqu' siccitêo On a , -, 2485020 / filtré la gomme résiduelle à travers du gel de silice dans un mélange EA-PE (1:9). L'évaporation de l'éluat a permis d'obte- nir le composé indiqué dans le titre (477 mg), -_7D + 111 . Prépoaration 82 Il a-N-isoprop l-N-méthvl-5-prégn-2-èn-20-one (XLVII) La réaction de XLIII (8.38 mg) sur une solution aqueuse à 37 % de HCHO (3, 3 ml) contenant de l'acide formique (0,43 ml) réalisée d'une manière analogue à celle décrie dans la prépa- ration 81 et la recristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange ET--W, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (643 mg), P.F. 88-99 , L--îD + 115 .- Préparation 83 11-N.,TN-diméthylamino-5a-prégn-2-ène-20-one (XLV) On a chauffé du ^^XXVII (8,2 g) à 95--10 dans 32 ml d'une solution aqueuse à 37 % de HCHO et de l'acide- formique (4 ml), pendant 6 minutes. On a rapidement refroidi le mélange et on l'a réparti entre de!'EA et une solution de Na2C05 2N. On a extrait la couche aqueuse par de l'EA et on a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure avant de procéder à l'évaporation de façon à obtenir un solide que l'on a dissous dans de l'EA et filtré à travers du gel de silice. On a évaporé' l'éluat et on a recristallisé le résidu dans du méthanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,0 g), P.F. 123- 126 , LSa7D + 110 . Préparation 84 11i -N,N-diméthvlamino-5c-prégnane--3,, 20...21 -triol (LiI) On a dissous du. 11-amino-5.-pégnane-5-,20P,21-triol (950 mg) dans du méthanol (20 ml) et de l'iodure de méthyle (10 ml) et on l'a agité à la température ambiante avec du K2C03 (3 g) pendant 4 heures. Le traitement réalisé de la manière décrite dans la préparation 69 et la purification par chroma- tographie en couche mince dans de '-AC et la cristallisation dans du DE ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (160 ml), P.F. 121125 , _E _7D - 167 Préparation 85 11 e-N. -diméthvlamino-28-éthoxv-20,20-éthvlènedioxy- cc-régnane-3a-ol (LXI) On a dissous du composé XXrVIII (5,0 g) dans un mélan- ge d'une solution aqueuse à 40 %c de HCHO (60 ml) et d'acide formique à 98-100 % (2,1 ml) et on a chauffé la solution ainsi obtenue au bain de vapeur pendant 15 minutes. On a refroidi la solution, on l'a diluée avec de l'eau (190 nml) et une solution aqueuse saturée de NlaHC03(25 ml) et on a a-mené le pH à 11 par l'addition de NaOHl (0,3 g) en solution dans de l'eau (30 ml). On a recueilli le brécipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché de manière à obtenir le composé indiqué dans le t'itre (5,41 g), - 7_eD + 57,5 , P.F. 700. Préparation 86 11cc-diméthylanmino-30-hydroxy-5S-prén7nan--20-one (LVII) On a maintenu un mélange de composé XLIV (0,5 g) d'une solution à 37 % de HCHO (3, ml) et d'acide formique à 98 % (0,3 ml) à 100 , pendant 3 minutes, avant de la verser dans une solution aqueuse de NaHC03. On a recueilli le pré- cipité obtenu par filtration et on l'a réparti entre de l'EA et l'HCl 2N. On a alcalinisé la phase acide avec une solution de NaOH 2N, on.l'a extraite par de l'EA, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'un bouillon. La chromatographie sur colonne (EA-PZ 1:2) et la cristalli- sation dans un mélange EA-PE ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (300 mg) P.F. 119-121 , -a -% +68,0 Préparation 87 il1x-, I*Tdiméthylamino-2o.3S-époxy-5a-prégnan-20-one (LXIX) On a dissous du compoqs8 XLV (1,9 g) et du PTSA (170 g) dans du DC (150 ml) et de l'acide m-chloroperbenzolque (1,24 g). Après agitation du mélange à 20 pendant 15 heures, on a successivement lavé la solution organique avec une solu- tion aqueuse diluée de Na2S205, une solution de NaHCO3 et de l'eau. On a chaque Lois réextrait la couche organique par du DC. On a séché les couches organiques réunies (MgSO4) et on les a évaporées. On a filtré le résidu à travers du gel de silice dans un mélange EA-PE 1:3 et on a évaporé l'éluat de façon à obtenir des cristaux qui, par recristallisation dans du PE, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le 3 5 titre. (0,51 g), P.F. 154-157 , L--7D + 80,so0 o Préparation 88 2a,2a-éooxy-11I-Ne-éTthv1 -T-mthylamino-5o-orégnane-20-one On a dissous du composé XLVI (6,0 g) et du PTSA (3,21 g) dans du DC (300 ml) et on a ajouté de l'acide m- chloroperbenzoique (4,4 g) à la solution ainsi obtenue. Z485020 Après 1 heure, on a traité le mélange de-la manière décrite dans la préparation 87 (sauf que l'on a utilisé du DPI au lieu de DC). La purification réalisée par cromatographie sur co- lonne en utilisant un nêlange EA-PE a permis d'obtenir le con- posé indiqué dans le titre (4,49 g), + 79-,50. Préoaration 89 2, 3:cpoxoy- 11 -M-i sonropv!l-N-methvl anino- 5x-ré ?nan-90-one On a dissous du composé XLVUI (300 mrg) et du PTSA (154 mg) dans du DC (30 mi) et on a ajouté de l'acide m-chloroperbenzorque (210 mg). Après 30 minutes, on a ajouté une quantité supplémentaire d'oxydant (60 mg). Après 30 minu- tes supplémentaires, on a traité le mélange réactionnel de la manière décrite dans la préparation 87. La purification par chromatographie en couche mince de préparation (EA-PE) et la recristallisation dans un mélange W'-ET, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (114 mg), P.F. 114-1î6 , L 7Dt 84,5 . Prêoaration 90 2m,.3-époxv-5.x-androstane-11,17-dione (XLViII) On a laissé reposer un mélange de composé Y- VII (37,2 g), d'acide mch1oroperbenzo!que (30 g) et de CH(600 m!), pendant 0,5 heure, à la température ambiante, avant de le répartir entre du CH et une solution aqueuse saturée de NaHCO0 On a isolé la phase organique et on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à obtenir un petit volume. L'addition de PE, suivie d'une réfrigération jusqu'au lendemain a permis d"obtenir une substance cristalline (27,5 g). La re- cristallisation dans un mélange EA-PE a permis d'obtenir le composé indiaué dans le titre P.F. 166'-167 - a7_D + 1260 . Préparation 91 - - 28-Sthoxy-3ax-hydroxv-5a-androstane-1I1, 17-dione (JLIX)% On a traité une solution de XLVIII (5,0 g) dans de l'éthanol absolu (250 ml) par 8 gouttes de H2S04 fumant, à la température ambiante. Après 45 minutes, on a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse de NaHCO0 - et on l'a évaporée jusqu'à un faible volume. On a ajouté de l'eau au mélange que l'on a ensuite réfrigéré jusqu'au len- demain. On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché. La recristallisation dans ua mélange d'eau et d'éthanol a permis d'obtenir le composé Il. indiqué dans le titre (2,1 g), P.F. 164-167 , L 7D- 114 . _Préparation 92 (Z)-23-êthoxv-5a-hydroxv-5a-prégn-17(20)-ène-11-one - On a agité un mélange de composa XLIX (1,742 g). d'iodure d'éthyltriphényldhosphonidm (627 g) d'hydrure de sodium (360 ramg) et de trétrahydrofuranne séché sur du so- dium (100 ml) et on a porté le tout au reflux sous atmosphère d'azote. Après 4,5 heures, on a réparti le mélange réactionnel entre de l'EA et de l'eau. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée (Na2so4)' et on l'a évaporée de manière à obtenir une huile (4,0 g). La chroma- tographie sur colonne (EA-PE 1:2), suivie d'une chromatogra- phie en couche mince de séparation (EA-PE, 1:1 2x) et la cristallisation dans un mélange EA-PE, ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (110 mg), P.F. 172-178 o, 7cC"7D + -25 . Préparation 93 11 -amino-2G-éthoxy-3.2-h:ydroxy-5o-orégnane-20-one-(LIX) On a mis du composé XXVIII (10 g) en suspension dans de l'eau (38 ml) et on a traité la suspension par de î'HCl concentré (12 ml). On a séparé la matière insoluble par filtration et on l'a lavée avec une petite fraction d'eau. On a remis cette matière en suspension dans de l'eau (50 ml) et on l'a traitée par du NaOH 2N jusqu'à obtenir un pH de 9. On a agité le mélange -à 0 pendant 10 -minutes et on a ensuite recueilli le solide par filtration pour le laver ensuite avec de l'eau de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre P.F. 160-164 , [-a_7D + 79,2 . Préoaration 94 11"-amino-35-hydrox -5.-prégnane-20-one (LX) On a dissous le composé XXXIX (2g) dans du PIE (20 ml) et on a ajouté de l'HCl 2N (20 ml). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes, on l'a alcalinisé avec, une solution glacée de NaQH et on a recueilli le solide blanc par filtration.-La cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,13 g), P.F. 128-130 . :.* 48 2485020 Préparation 95 23 -éthoxy-4c-hvdrox-11 - (4-méthvl pen- 2-vlamino) -5c-vrnaane- -one isomère A On a dissous le composé L (3.30 mg) dans du IM (20 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique 211 (0,5 mI). Après minutes à 210, on a neutralisé le mélange avec une solution de î1a2C03 2N et on l'a évaooré jusqu'à un petit volume. On a réparti le résidu entrede l'EA et une saumure. On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure (2 x), on les séchées (Na2SO4) et on les a évaporées jusqu'à siccité (310 mg). On a purifié le produit par chromatographe en couche mince de préparation en procédant au développement avec de l'EA contenant 5 % de Me et de l'EA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche, - -7D 1. - Préparation 96 2: -é-thoxv-3 m-hyroxy- 1i cc- (L -mé thvlp en-2-ylamino) -5.-.ré.nane- -one isomère B On a traité le composé LI (322 mg) de la manière dé- crite dans la préparation 95 afin d'obtenir le composé indiqué dams le titre (170 mag) sous la forme d'une mousse, r_7D + 2,1 (c 0,.35). Préparation 97 ,11 x-N.I-diméthylamino-3c-hvdroxZ--5a-androstane-173-carbaldé- hyde oxime (LV) On a traité une solution de composé LII (250 mg) dans du D (15 mi) et de l'eau (3 ml) par de l'acide périodique -' (1 g) pendant 30 minutes. On a ajiutê une solution aqueuse de NaOH (2N; 10 ml) et de l'eau (200 ml) et on a extrait le précipité huileux par du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à obtenir du 1 cc-N, N-diméthylamino-3.-hydrox-y-5'-andro stane-17.-carbal- déhyde sous la forme d'une mousse (185 mg). On a dissous l'aldéhyde dans de -l'ET (50ml) et on a ajouté un mélange de Nl{20H.HCl (300 mg) et une solution de NaOH (211; 5 ml) à un pH de 11. Après 15 minutes, on a dilué le mélange avec de l'eau et on-a.extraiî le précipité par du D. On a lavé ltextrait avec de l'eau, on l'a séché (Nla2SO4) et on l'a évapooré de Façon à obtenir une mousse aque l'on a cris- **. 49 2485020 tallisée dans un mélange PE-DE de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (130 mng) P.F. 107,5-110 C 7îeD 7+ 40. Préparation 98 11.a-N,T-dim 6thy!amino-238- thoxy-3 cc -hvdrOxy.-5Scandro s tane- 173-carba!déhyde o:ime (LVI) On a traité du composé i2Xi (650 mg) de la façon décrite dans la préparation 97 et on a cristallisé le pro- duit dans un mélange hexane-DE de manière à obtenir le com- posé indiqué dans le titre (.380 mg) P.F. 99-102 , -cc_ D + 120. PréDaration 99 11 -diméthyvlamino-3 m-hvdroxy-53-andro st ane-17ecarbaldéhyde (LIV) On a dissous du composé LIII (1,3 g) dans du D (65 ml) et on a ajouté de l'acide périodique (1,3 g) dans de'l'eau (6,5 ml). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes, on l versé dans une solution *aqueuse de NTaTiO3 et on a extrait le stéroide avec de l'EA. On a soumis une fraction du stéroide (300 mg) à une chroma- tographie sur plaque épaisse de préparation en utilisant un mélange EA - PT 1:3). L'élution avec du I, a permis d'obte- nir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (150 mg), 7az-, + 24 (c 0,5) Préoaration 100 -acétoxy-11-diméth-lvlamino-58androstane-173-carbonitrile (LXXi On a ajouté une solution aqueuse à 50 %o de KOH (4 ml) à une solution de iNI20H.-C1 (2 g) dans de l'eau (4 ml), sous refroidissement. On a ensuite ajouté cette solution à du composé LIV (860 mg) dans de l'ET (32 ml) et on a maintenu le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. La dilution avec de l'eau et l'extraction avec de i'EA a permis d'obtenir la 17P-oxime (890 mg). On a dissous cette matière dans de l'arnhydride acétique (20 ml) et on a porté le tout au reflux pendant 15 minutes. Après dilution avec une solu- tion aqueuse glacée de NI-aHC03, on a agité le mélange pendant minutes supplémentaires. On a extrait le stéroide avec de I'EA et on l'a soumis àune chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange EA-PT (1:3) comme sol- vant. L'élut-'oen avec du MNe et la cristallisation dans un mélange EA-ME ont permis d'obtenir le composé inài-ul d-ans le titre (560 rg) P.F. 148-152 . ?réDaration 101 3x-acétoxy.- 1 1 a éth-dim ythylamino-5z- androstane-173csromitrile (L:t) On a porté une solution de composé LV (1,30 g)l dans de l'anhydride acétique (20 ml) au reflux pendant 1 heure. On a versé le mélange dans une solution glacée et saturée de NaHC0O (500 ml) et on a extrait le précipité par du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau. on l'a sé-cé (Na2S04) et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en coucne mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:5) et on a cristallisé le produit dans du DE de fa on à obtenir le composé indique dans le titre (300 mg), P.F. 167-171 C, /- -7D + 53 Préparation 102 - x-ac étoxv-. l -A-N, N-diméthylamino-2.8- éthoxv-5xandro stane 173-carbonitrile (LXI) On a traité du composé LVI (500 mg) de la façon décrite dans la préparation 101 et on l'a purifié par cbro- matographie en couche mince de préparation dans un meéange AC-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (380 mg),),a7D + 57 . Préoaration 103 1 la-N, N-diméthylamino-5--nré-grane-3. 20-dione (LVIII) On a traité une solution froide de comoosé LVI (181 mg) dans de ltAC (10 ml), goutte à goutte, par du réac- tif de Jones (0,25 ml; préparé à partir de Cr0 (66,7 g) dans de l'eau et de H2S04 concentré (53,3 mi) dilué jusqu'à 250 ml- avec de l'eau). On a réparti le mélange réactionnel entre de l'EA et une solution aqueuse de NaHC03, on a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séche (Na2S04) et on l'a évaporée jusqu'à I 'obtention d'un solide (170 mg). La cristallisation dans un mélange DE-PE a permis d'obtenir le composé indicué dans le titre (158 mg) P.F. 146-152 , e _7D + 62,5 . Pr-oaration 104 17; 17-othylènedioxy-2.-thox --5-hvdrox-5-audrostane- 11-one (LXXVI) -''.' 5I À2485020 I On a maintenu un mélange de composé XLIX (8,0 g) de PTSA (160 mg), d'éthylène glycol (13 ml), d'orthoformiate de triéthyle (8,3 ml) et de CH (80 ml) à la température ambian- te jusqu'au lendemain, avant de le répartir entre du CH-et une solution saturée de NaHCO3. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a séchée (Na2Sq4)o L'éva- poration de cette solution a permis d'obtenir un bouillon que l'on a purifié par chromatographie en couche mince de prepara- tion (AC-PE) et cristallisation dans un mélange EA-PE, afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre (60 mg), P.F. 142- o, 7D + 18,2 .. Préparation 105 17.17--thylènedioxv-28-éthoxyv-3c-hydroxv-5c-androstane-1 1-one- 11 oxime (LXXVII) On a agité un mélange de composé LXXVI (8,2 g), de NH20H.HC1 (15 g) d'une so.ution -aqueuse à 44 % de NaOH (90 ml) et d'ET (500 ml) et on a porté le tout au reflux pendant 24 heures avant de l'évaporer jusqu'à environ la moitié du volume d'origine. L'addition d'eau, suivie d'une réfrigéra- tion jusqu'au lendemain, a permis d'obtenir un précipité que l'on a recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché (6,4 g). La cristallisation dans un mélange de EA-PE a permis d'obtenir lé composé indiqué dans le titre PoF. 136-140 , LZ.-7D + 41,10- Préparation 106 11-amino-2,-éthoxy-3a-hydroxy-5a-androstane-17-one (LXXVIII) On a traité du composé LXXVIII dans du PR (400 ml) au reflux par de petits fragments de Na métallique (7,5:g), sous atmosphère d'azote. On a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à un petit volume et on l'a réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée (Na2S04) et on l'a évaporée jusqu'à obtenir une écume. On a réparti cette écume entre de l'HCl 2 N et du PE. On a alcalinisé la. couche acide avec du NaOH 2N et on l'a extraite par'de l'EA. On a lavé la phase à l'EA avec de l'eau, on l'a séchée (Na2S04) et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une écume. La cristallisation avec du DE a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (2,43 g), PoFo 144-148 , + 6150 52- :2485020 Préparation 107, 1 -]'diméthylamino-2.-éthoxv-3"-hydroxy-5a-andLrostan'e'7 one (LXXIX) - On a maintenu une solution de composé LXXVIII (2,2 g), de HCO02H (1,2 ml) et de HCHO (12 ml) à environ 100 C, pendant 3 minutes, avant de la verser dans une solution satu- rée de NaHC03. L'agitation vigoureuse a donné un précipité que l'on a recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché. La chromatographie en couche mince (EA-PE), suivie d'une chromatographie en couche mince de préparation (EA-PE) et d'une cristallisation dans un mélange ET-Wi a permis d'obte- nir le composé indiqué dans le titre, P.F. 65'68 , /r-7D + 41,7 . ' Préparation 108 1 1x-aminotigogénine -* On a chauffé de la 11oxotigogénine-11-oxime (2,0 g) dans du PR (140 ml) au reflux et on y a ajouté du Na (10 g). Après-la réaction du Na, on a chassé le PR-par distillation et on a maintenu le volume par l'addition d'eau. On a extrait les liqueurs aqueuses par de l'EA et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé. On a cris-. tallisé le résidu solide dans un mélange EA-PE de façon à ob- tenir le composé indiqué dans le titre (450 mg), P.F. 180-182 , - 72,5 . Préparation 109 33,.26-diacétoxy.-11 a-N.N-diméthylamino-5ac-furost-20(22) -ène (LXXX) On a chauffé de la 11e-diméthylaminotigogénine (2,Og) dans de l'anhydride acétique (6 mi) et de la pyridine (3-ml) au bain de vapeur, pendant 30 minuteso On a évaporé le mélange de façon à obtenir un solide. On a dissous ce solide dans de l'acide octanoïque (10 ml) et de l'anhydride acétique (1 ml) et on a distillé le mélange sous atmosphère d'azote jusqu'à ce que la température interne eût atteint,240 . On a maintenu cette température pendant 2 heures, puis on a laissé refroidir le mélange et on l'a extrait par de I'EA. On a lavé les extraits avec une solution diluée de NaHCO3 et de l'eau et on les a évaporés de façon à obtenir une gomme. On a dissous cette gomme dans du MIE (20 ml), on l'a traitée par du KOH (2,0 g) et on a chauffé- là solution au bain de vapeur pendant 2 heures. 2485020T On a précipité le produit par l'addition d'eau chaude et or. l'a isolé par filtration. On a dissous ce produlit dans de l'arnhydride acétique (6 ml) et de la pyridine (3 ml) et on l'a chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes. On a isolé le produit brut par évaporation et on l'a ensuite purifié par chromatographie sur colonne et on l'a cristal- lisé dans du DE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (500 mg), P.?. 131-134 , LD + 4,2 . Préparation 110 38-acétoxv- 1 X-N.N-dimé thvylamino- 5 --pr én- 1 6-ène20-one On a refroidi du composé LXXX (2,0 g) dans de l'acide acétique (21 ml) jusqu'à 10 dans un bain d'eau et on a traité le tout par du CrO3 (800 mg) dans de l'eau (7 mil). On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minu- tes et on l'a versé dans du benzène et de l'eau. On a sépa- ré les liqueurs au benzène et on a extrait les liqueurs aqueuses par du benzène. On a lavé les extraits benzéniques réunis avec une solution diluée de NaHC03 et de l'eau, on les a filtrés et évaporés de façon à obtenir la 3P-acétoxy- 11 a-N,N-dimé-thylamino-16p-(5-acétoxy-4-pentanoyloxy)-5c-pré- gnane-20-one brute (1,9 g), sous la forme d'une mousse. On a porté la mousse (1,9 g) dans de l'acide acétique (5 ml) contenant une trace de pyridine au reflux, pendant 30 minutes. On a laissé refroidir le mélange et on l'a évaporé de façon à obtenir une huile. On a dissous cette huile dans de l'EA, on l'a lavée avec une solution à 5 % de NaHCO3 et de l'eau. On a séché les liqueurs à l'EA (Na2S04) et on les a évaporées jusqu'à obtenir une mousse. On a purifié cette mousse par chromatographie en couche mince de prépara- tion de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre. (250 mg), r.7D + 9 3o* Préparation 111 11, N, N-dimû thylamino-,3 3hydroxy-5ci-nrégn-1 6-&ne-20-one (LXXII) On a traité du composé L!XXXI (6,0 g) dans du D (100 ml) par du KcOH (2,0 g) dans de l'eau (20 ml) et on a agité le tout à la température ambiante pendant 72 heures. On a concentré la solution par évaporation, on l'a diluée avec de l'eau et on l'a extraite par de l'EA. On a lavé les :485020 extraits avec de l'eau, on les a séchés (NTa2SO4) et on les a évaporés jusqutà obtenir une mousse. On a purifié cette mousse par chromatograshie sur colonne et cristallisation dans de l'EA, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (466 mg), P.F. 135-140 , F 7D + 12,9. Préparation 112 -! -N. N-dimêthvlamino-3 a-hvdroxv-5-urégn-i 6-&ne-20-one On a traité du composé T!CXII (900 mg) dans du THF (35 ml) par du.HCO m THF (35 ml) par du HC02H (0,27 ml) et de la triphénylphosphine (1,96 g) et on a agité le tout à la temopérature ambiante pendant 15 minutes. On a lentement ajouté de l'azodicarDoxylate de diéth'yle (865 mg) dans du SEF (8 ml) au mélange réaction- nel et on a agité la solution à la température ambiante pen- dant 6 heures. On a concentré le mélange réactionnel par éva- poration et on a dissous le résidu dans de l1'EA et on a lavé la solution avec une solution de NaHCO3 et de l'eau. On a séché les liqueurs à l'EA (Na2SO4) et on les a évaporées jus- qu'à l'obtention d'un solide. On a purifié ce produit par chromatographie sur colonne de façon à obtenir le 3.-formiate brut. On a dissous ce composé dans du ME (10 ml), on a traité la solution par du HCiO4 à 60 % (12 gouttes) et-on a agité le tout à la température ambiante pendant 3 heures. On a concentré le mélange réactionnel par évaporation, on l'a dilué avec une solution à 5 % de NaHCO3 (10 ml) et de l'eau (20 ml) et on l'a extrait par de l'EAo On a lavé les extraits à l'EA avec de l'eau, on les a séchés (Na2SO4) et on les a évaporés jusqu'à obtenir une mousse. On a purifié ce produit par chromatographie en couche mince de préparation de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (300 mg), --_D + 160. Préparation 113 1 lIc-N.T-diméthv!aminotigo génine On a chauffé de la 11aaminotigogénine (1,1 g) dans du HCHO (25 ml) et.du HCO2H (0,25 ml) jusqu'à environ pendant 15 minutes. On a laissé refroidir la solution, on l'a diluée avec une solution saturée de NaHCO3 (70 ml) et de l'eau (150 ml). On a isolé le produit précipité brut par filtration-et on l'a cristallisé dans un mélange.-,. de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre (256 mg), -' 55;2485020 PFF 10.3-105 , /'a 7D 7800. PIF. l03iO5O, PcC7D - 78,1o. Pré-aration 114 1l c-aminoorét'n-4-ène-3 20-dione (LXXXIV)_ On a ajouté une solution aqueuse à 40 % de NaOH (60 ml) et ensuite du NH2OH-HOl (15 g) à une suspension de 3,5; 20,20-biséthylènedioxyprégn-5-êne-11-one (5 g) dans de l'ET (200 ml). On a chauffé le mélange au reflux pendant une durée totale de 107 heures, puis on l'a refroidi et on l'a dilué avec de l'eau (2 litres) sous agitations On a recueilli le précipité (5,01 g), on l'a lavé avec de l'eau (2 litres) et on l'a séché sous vide à 600 sur du P205. Le spectre de résonance magnétique protonique (CDC13) du produit a montré que la matière contenait de la 3,3; 20,20- biséthylènedioxyprégn-5-ène-11-one 11-oxime. On a ajouté du Na (4,5 g) par fractions, en l'espa- ce de 30 minutes, à une solution chauffée au reflux et agi- tée de l'oxime (4,50 g) dans du PR (225 ml). On a chauffé- le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on a ajouté- précautionneusement 10 ml de ME. On a ensuite chassé les solvants alcooliques par distillation tout en ajoutant de l'eau (225 ml) de manière à conserver le volume. On-a refroi- di la suspension aqueuse ainsi obtenue et on l'a extraite par de l'EA et on a lavé l'extrait avec une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à obtenir un solide. On a réparti ce produit entre de l'HCl 2N et de l'EA. On a lavé la partie aqueuse avec de l'EA, puis on l'a recouverte d'EA, on l'a alcalirnisée avec une solution ammoniacale (0,88) et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec une fraction supplémentaire d'EA et on a ensuite lavé les extraits réunis avec une saumure saturée, on les a séchés et évaporés jusqu'à obtenir un solide. On a cris- tallisé ce produit dans un mélange EA-PE de façon à recueil- lir le composé indiqué dans le titre (1,12 g), PF. 146-148o, r -7D + 1800, Préparation 115 1la-diméthylaminoirérn-4-ène-3. 20-dione (LX'DV) On-a ajouté du HC02H (0,29 ml) à une suspension de composé LXXI.V (1,00 g) dans du HCHO (8 ml) et on a-' chauffé le mélange jusqu'à environ 100 pendant 15 minutes, puis on l'a refroidi et réparti entre une solution aqueuse à ia de NaHCO5 et de i:EA. On a lavé l'extrait oranioue avec une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé. On a cristallisé le résidu dans de 1'/A de façon à obtenir le X composé indiqué dans le titre (0,67 g), P.F. 159-1627, L-._D + 174 . -: 1XEXMIPLE 1 11.cN.iT-diméthvlamino-23-êthoxy,-3-hydroxv-5c-urégnane-2o- ' ' one On a agité une solution de composé MDMVIII (500 mg) dans de l'iodure de méthyle (5 ml) avec du K CO (1,5 g) 2 3 pendant 2 heures. On a réparti le mélange entre du DE et de l'eau, et on a extrait la phase organique avec du HC1- 2N. On a lavé les extraits réunis avec du DE et on les a alcalinisés avec du NaOH 6N. On a- extrait le précipité huileux dans du DE et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2SO4) et on l'a évaporé de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de prépnaration dans un mélange AC-PE (1:3) et cristallisation dans un mélange PE-DE, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (180 mg), P.F. 139-143oC, L_-7D + 84 . EXEMPLE 2 11 -iN, N-dimêthylamino-28-éthoxy-3. -hdrdoxy-5ó-oré gnane-20-one On a' agité du composé =V03ZIII (10' g) dans un mélange d'une solution de HCHO (120 ml) et d'acide formique (4,3 ml), à la température ambiante, pendant 6,5 heures. On a ajouté du DM (40 ml)- au mélange dont on a ensuite ajusté le pH à 11 à l'aide d'une solution de NIaOH. On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de'l'eau et on l'a d'abord extraire avec une solution de H2SO4 (4,O' ml) dans de l'eau (70 ml) et ensuite avec de l'eau. On a réuni-les extraits acides et on en a ajusté le pH à 11 avec une solution de NaOH et on les a réextraits avec du DM. On a lavé les extraits orga- niques avec de l'eau et on les a évaporés sous pression réduite de façon à obtenir un solide que l'on a purifié par filtration a travers du gel de silice dans un mélange DM-éA (9:1) et cristallisation dans un mélange ACW, 'de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,43 g), -7D + 84,1 , P.Fo 123-131 . 57 2485020 EXE2MPLE 3 11-dim th;1yimLno-v.-hydr ox.)58-prS-nane-20-one On a partiellement dissous du composé =2IX (500 mg) dans de 1'HCHO (10 ml) et de l'acide formique (0,2 mi) et on a chauffé le mélange réactioonel jusqu'à environ 1000, sous atmosphère d'azote, pendant 5 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans tune solution de NalICO et on a extrait le "3 stérolde par de l'EA et on a lavé l'extrait avec-de l'eau. On a séché la couche organique avec du HC1 2N et on a alca- - linisé l'extrait avec une solution de NaOH et on a procédé à une extraction avec de 1'EA. L'élimination du solvant de l'extrait a permis d'obtenir une mousse que l'on a dissoute dans une petite quantité de CH pour ajouter la solution ainsi obtenue à une colonne de silice dans du PE. L'luton avec un mélange EA-PT (1:1) et l'élimination du solvant de l'éluat ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une écume blanche (370 mg), -7D + 83 (C, 1,5). EXEMLE 4 1 cc-diméthyl amino-3 -hydroxy-5.-orégnane-20-one On a dissous du composé XXiXIX (2,8 g) dans de l'iodure de méthyle (30 ml) et on a ajouté du K2C03 (3 g). On a agité le mélange réactiornnel pendant 17 heures, On a évaporé l'iodure de méthyle et on a réparti le résidu solide entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (MgS04) et on l'a évaporée. On a dissous le résidu dans un petit volume de CH et on a introduit la solution dans une colonne d'alumine basique (60 g) dans du PT. On a lavé la colonne avec de l'EA et on a évaporé l'éluat de façon à obtenir une écume. On a dissous cette écume dans du IE (20 ml), on a ajouté du HCI 2N (5 ml) et on a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant 15 mi- nutes et on l'a ensuite versée dans une solution glacée de NaHCO3. On a séparé le solide par filtration et on l'a purifié par chromatographie en couche mince de préparation en utili- sant un mélange AC-PT (1:3) comme solvant L'élution avec de l'EA a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (800 mg), - _7D + 85 . 24s5o2o EI=) LE 5 I1 -dim thyrlamino-3c-h]ydroxy-53-oré gnane-20-one On a agité le composé XXXIX (200 mg), à la tempé- rature ambiante, avec du HCHO (4 ml) et de l'acide formique (0,08 ml), pendant 23 heures. On a versé la solution dans de l'HCl 2N (20 ml) et on l'a maintenue à la tempé-rature ambiante pendant 15 minutes supplémentaires. La dilution avec la solution aqueuse de NaHC03 et l'extraction avec de l'EA ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, similaire au produit de l'exemple 3 par chromatographie en couche mince et chromatographie en phase gazeuse. EXF2.'LES 6-23 Le tableau 4 résume la préparation des composés suivants à partir du 11aanino-20-cétal correspondant: 6. 11 c-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-5prégnane-20-one 7. 1ol-N,N-diméthylamino-3a-hydroxy-6-mêthyl-5a-prégnane- -one 8. 11 a-N, N-diméSthylamino-21,21-éthylène-3a-hydroxy-5- pr égnane-20-one 9. 11 c-N, N-dimèthylamino-3X -hydroxy-21-mSthyl-5 x-pré. gnane- -one 10. lcc-N,N-diméthlylamino-3-hydroxy-21-méthoxy-5a-prégnane- -one i1. 11-N, N-dimêthylamino-3c'-bydroxy-2c-méthyl-5"-prégnane- 20-one 12. 1 Ic-N, N-diméthylamino-3c-hydroxy-3 3-métyl-5o-prégnane- -one 13. 3x-hydroxy-1 I-morpholino-5ç-prègnane-20-one I 4. 11 c-N,N-dinmthylamino-3N-hydroxy-2'-méthoxy-5a- prégnane-20-one 15. 1 -N, N-dipropylamino-3a-hydroxy-5x-prégnane-20-one 16. 3a-hydroery- 11a-morpholino-5-prégSiane-20-one 17. 11c-Nl,N-dimnithylamino-35c-hydroxy-2 -mthyl-5a-prégnane- -one 18. 2-butoxy-1 l-NN-diméthyamino-3c-hydroxy-5a-prégane- -one 19. 2pP-éthoxy-3a-hydroxy- 1x-morpholino-5ac-prégnane-20-one 20. 2fêthoxy-3cc-hydroxy- -pyrrolidino-5-prégnane-20-one 21. * I -azétidino-2 3éthoxy-3a-hydroxy-5--prégyane-20-one 21. llm-azSÉti-d-ino-2 -Sthox-,y-3mhydiromy-5a-prégnane-20-one * d- 22. 11-N,N-diallylamino-2p-éthoxy-3a-hydroxy-5-prégnane-20- one 23. 11-NN-diéthylamino-3m-hydroxy-5cc-prégnane-20-one. On a utilisé les procédés de préparation suivants: A. On a chauffé la ll1amine jusqu!à environ 1000 avec de l'acide formique dans une solution aqueuse de HCHO. On a refroidi le mélange et on l'a réparti entre de l'EA et une solution aqueuse à 5 % de NaHCO On a extrait l'extrait à -l'EA par de l'HCl 2N et on a alcalinisé l'extrait aqueuLx avec une solution à 40 % de NaOH, on l'a réextraite avec de l'EA, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée. B. On a agité la 11-amine à la température ambiante (sauf spécification contraire) avec un halogénure d'alkyle et du K2C03. On a ensuite traité le mélange selon l'un des procédés suivants: (i) On a séparé le K2C03 par filtration et on a chassé l'halogénure d'alkyle sous pression réduite0 Qn a réparti le mélange entre de l'EA et de l'eau et on a extrait la phase organique avec du HCl 2N1. On a alcalinisé la couche aqueuse avec une solution aqueuse de NaOH et on l'a extraite par de l'EA. On a lavé la couche à,l'EA, on l'a séchée et évaporée. (ii) -On a réparti le mélange entre (a) du DE ou (b) du - CH et de l'eau et on a extrait la phase organique par de l'FCl 2No On a alcalinisé la phase acide avec une solution aqueuse de NaOH et on l'a réextraite avec du DE. On a lavé les extraits, on les a séchés et évaporés. (iii) Comme décrit dans la préparation 72. (iv) On a dilué le mélange avec du DE et de l'eau et on a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée-et éva- porée. - On a purifié la matière obtenue par la mise en oeuvre de l'un de ces procédés par chromatographie sur colonne et/ou chromatographie en couche mince de-préparation et/ou cristalli- sation. E. M54PLE 24 11a-dié-thvlamino-3a-hydroxy-58-pre^gnane-20-one On a dissous du composé. X'XI (0,5 g) dans de l'ET (25 ml) et de l'acétaldéhyde (5 ml) et on a ajouté du NaBH3CN (250 mg). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes et on l'a ensuite acidifié avec de bU ,'t -; 2485020 l1HC1 2N. Après 15 minutes supplémentaires, on a alcalinisé la solution avec du KOH et on l'a extraite par de l'EA. La cristallisation dans un mélange IE-ir a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (354 mg), P.F. 123-125 0- L- _ 7D + 36. EXEMPLE 25 lo-deién.lamino-)"-hydrox..-5iL- eé._nne-20-one. Ona dissous du composé XXEIX (50 mg) dans de l'ET (2,5 ml) et on y a ajouté de l'alcétaldé'hyde (0,25 ml) et du-NaBH4 (25 mg). On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes et on l'a ensuite --'' traité de la manière décrite dans l'exemple 24, afin d'obte- nir le composé indiqué dans le titre qui s'est révélé être identique au produit obtenu à l'exemple 24, selon la chroma- tographie en phase gazeuse. FEXETLE 26 23-éthoxv,-3"-hydroxy-11 -pioéridino-5c.-orégnane-20-one On a mélangé du composé XCXVII (0,5 g) avec une solution aqueuse à 25 o de dialdéhyde glutarique (2ml) dans l'ET (10 ml), à la température ambiante et on a ajouté du NaBHE3CN (250 mag) et de l'acide acétique (0,1 ml). Après 6 heures, on a traité le mélange de la manière décrite dans la préparation 73 et on l'a purifié par chromatographie sur colonne et par chromatographie en couche mince, de façon à obtenir le commoé indiqué dans le titre (211 mg) sous la forme d'une mousse, L-a--7D + 35,2 . EXEMPLE 27 3a-hydroxv=-1 -pip éridino-58-prégnane-20-one On a mélangé du composé XXXIX (1 g) avec du NaBH3CN ' (500 mg) et une solution aqueuse à 25 % de dialdéhyde gluta- rique (5 ml) dans de l'ET. (10 ml), à la température ambiante et on y a ajouté de l'acide acétique (0,2 ml). Après 3-heu- res, on a réparti le mélange entre de l'EA et une solution de aH C03-. On a lavé la solution organique avec du HC1 2N et on a lavé les.extraits organiques -réunis avec de l', on les a alcalinisés en utilisant une solution à 50 % de-NaOIIH, on les a extraits avec de l'EA, lavés avec de l'eau, séchés (MIgSO4) et -évaporés de façon à obtenir une mousse., On a purifié cette matière par chromatographie en couche mince de préparation en procédant à l'élution avec du MSe contenant environ 1 % d'eau et on -a évaporé la solution. On a ensuite dissous le produit dans du DE, on l'a filtré et on l'a évaporé, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (318 mg), -J7D + 58,5 . EXEIPLE 28 11 a-diméthvlamino-2,-éthoxy-3m-v5a droxyv-5--Drégnane-20-crne (a) On a chauffé du composé LIX (200 mg) jusqu'à environ 100 avec du HCHO (4 ml) et de l1acide formique (0,08 ml) pen- dant 10 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans une solution de NaHCO3 et on a extrait le stérolde à l'aide dlEA. La chromatographie en couche mince de préparation -en utilisant un mélange AC-PT (3:7) et la cristallisation dans un mélange DE-PT ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (50 mg), P.F. 14o-143 . (b) On a dissous du composé LIX (250 mg) dans de l' EA (25 ml) et une solution aqueuse à 37 % de HCHO (0,5 ml). On a ajouté du charbon de bois supportant 10 % de palladium (250 mg) et on a hydrogéné la solution pendant 17 heures. On a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselghur et on a lavé la solution avec de l'eau, on l'a séchée (14gSO4) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. La chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange CH-XA-ME (49:49:2), suivie d'une cristallisation dans un mélange AC-W, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (100 mg), P.F. 129-134 . (c) On a dissous du composé LIX (100 mg) dans de l'EA (10 ml) et du HCHO (0,2 ml). On a ajouté du tris(triphényl- phosphi-ne)chloro-rhodium (50 mg) et on a hydrogéné la solution pendant 17 heures. On l'a ensuite lavée avec de l'eau et on a séché la couche organique (MgS04) et on l'a évaporée jusqu'à siccité. La chromatographie sur des plaques épaisses en utili- sant un mélange iMA-PT-, (33:65:2) comme solvant a permis d'ob- tenir le composé indiqué dans le titre (30 mg), identique, ainsi que l'ont révélé la chromatographie en couche mince et la chromatographie en phase gazeuse, au produit de la partie (a). b2 2485020 EX EM_-T LE 29 1i1 ir:-N. T-dié&thl!amino-3-hydrox- 553-nr éznane-20-ona ({LoifIl) (a) On a agité du composé LX (50 mg) à la temnérature ambiante, avec du HOHO (1 ml) et de l'acide formique (0:02 ml), pendant 23 heures, de façon à obtenir le produit indicué dans le titre dont la chromatographie en couche mince a révélé qu'il était identique au produit de l'exemple 3. (b) On a dissous du composé LX (50 mg) dans de l'EA (10 ml) et du paraformaldéhyde (100 mg) et on a ajouté du charbon de bois supportant 10 % de platine (50 mg). On a agité le mélange réactionnel pendant 17 heures, sous atmosphè- re d'hydrogène, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre dont la chromatographie en couche mince a révSélé ou'il était identique au produit obtenu à l'exemple 3. (c) On a dissous du composé LX (100 mg) dans de l'EA (10 ml) et du HOCHO (1 ml) et on a ajouté du charbon de bois supportant 10 % de palladium (100 mg)o On a hydrogéné le mélange réactionnel pendant 17 heures et on a séparé le catalyseur par filtration à travers du kieselgubr. On a lavé la solution avec de l'eau, on l'a séchée (MgSO4) et * on l'a évaporée jusqu'à siccité de manière à obtenir le com- posé indiqué dans le titre (110 mg) dont la chromatograDhie en couche mince et la spectroscopie de résonance magnétique protonique ont révélé au'il ressemblait au produit de lexem- ple 3. (d) On a ajouté une solution de HCHO dans de l'EA (20 ml, préparée en chauffant du paraformaldéhyde à 200V et en faisant barboter le HCHO gazeux dans de l'EA pendant minutes) à du composé LX (100 mg) et du charbon de bois supportant 10 % de palladium (100 mg) dans de l'EA (5 ml). On a agité le mélange réactionnel avec de l'hydrogène pendant minutes de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre dont la chromatographie en couche mince a révélé qu'il était identique au produit de l'exemple 3. 35.LEE1PL 30- 11 -N. iT-dinéthvilmino-28 -éthoxzv-3 cn-hvdroxy-21 -méthv!-5CC- prgngane-20-one- On a chauffé du composé ZIEI (1,00 g) pendant minutes à environ 100e dans un mélange d'une solution de HCHO0 (20 ml) et d'acide formique (0,4 ml). On a dilué le mélange réactionnel avec une solution '5 % de NaHCO3 (50 ml) et on l'a extrait par de l'EA. Oi0 a extrait les extraits organiques par de l'HCl 2 N, on les alcalinisés jusqu'à un pH de 1il avec une solution à 40 % de NaOH et on les a réextraits avec du DM. On a séché l'extrait (Na SO4) 2 4' et on 1' a évaporé de façon -à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant de l'EA cormme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (828 mg). L,- 7D + 72 . EXSEMPLE 31 11 -diméthylamino-3x-hydrox-D-homo-5a-Dré,gnane-20-one On a traité une suspension de composé LXIII (656 mg) dans -du HCHO (5 ml) par de l'acide formique (0,21 mg) et on a chauffé le mélange à environ 100 pendant 5 minutes. On a réparti la solution refroidie entre de l'EA et du Na2C03 2N. On a lavé la fraction organique avec une saumure, saturée, on l'a séchée et on l'a évaporée de facon à obtenir une mousse (704 mg). On a purifié ce composé par chromatographie en couche mince de préparation (MIE) et on l'a cristallisé dans du NE de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre P.F. 116- 118 , L _7:D + 41,5 . EXEMPLE 32 11 "-di mthylamino-2.-é;thox-3a.-hydroxy-D-homo-5o--prégnane-20- one On a ajouté de l'acide formique (0,29 ml). à une suspension de composé LXIV (1 g) dans-du HCH0-O. On a chauffLé- le mélange au bain de vapeur pendant 20 minutes, on l'a re- froidi et on l'a réparti entre de l1EA et une solution aqueuse à 5 % de NaHC03-. On a lavé l'extrait organique avec une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à obtenir une mousse. On a purifié ceproduit par chr-omatographie en couche mince (IE) et par cristallisation dans de l'ANi de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (469 mg), P.F. 132,5-133,5 , - o_7D + 46,80. - EXEnPLE.33 (Z)- 11cc-diméthvlamino-23-éthno:r-5ox-oren-17 (20)-ène-.oeol On a maintenu un mélange de composé LXV (1,8 g), de HCHO (12 ml) et d'acide formique (1,2 ml) à environ 1000, pendant 5 minutes, avant de le verser dans une solution 6*4 {2485020 aqueuse de NaHCO3. On a recueilli le solide préci ité formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a dissous dans de l'EA. L'évaporation-a permis d'obtenir une écume que l'on a filtrée à -travers un tampon de silice dans un mélange EA-PE 1:1. La recristallisation dans un mélange i-'W a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, P.F. 63-78o, - L7s^/D - 2 . EXE MPLE 34 (Z)"-1i t-diméth lamino-5-préga- 17 (20)-ène-3"-ol On a traité une suspension de composé XLI (550 mg) dans du HC-HO (4 ml)dans de l'acide formique (0,3 ml) et on a agité le mélange jusqu'à ce que le stéroide fût dissous.. On a chauffé la solution jusqu'à environ 100 pendant 10 mi- nutes, on l'a refroidie et on l'a diluée avec un excès de solution de NaOFH. On a extrait la matière précipitée par de 1'EA, on a lavé l'extrait avec de l'eau et ensuite avec de l'HCl 2 N. On a lavé l'extrait acide avec de l'EA, on l'a alcalinisé avec du NaOH et on l'a réextrait avec de l'EA. L'évaporation de l'extrait organique lavé a donné une matière cristalline que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation 5 % óE-CH et par cristallisation dans unu- mélange SE-W de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (309 mg), P.F. 59-61 , --j-D - 8,1 . EXEIPLE 35 (7)- 1a-diéthylamino-5a-nrén-17(20)-ène-3x-ol On a traité une solution de composé XLI (608 mg) dans de l'ET (20 ml) par de l'acide acétique (0,1 ml) et du NaBH-3CN (231 mg). On a maintenu le mélange à la température ambiante pendant 27 minutes et on y a ensuite ajouté de l'acétaldéhyde (3 ml). Après 15 minutes supplémentaires, on a traité le mélange de la manière décrite dans l'exemple 24 et on l'a purifié - par chromatographie en couche mince de préparation (EA) et cristallisation dans un mélange ANWX, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (333 mg), P.F. 89-90 , L --D -38,1 o. EXEMLE -36 - (Z)-I1 "-Dio ridino- 5a-or égn- 17 (20)-ène-5a-ol On a traité une solution de composé XLI (725 mg) dans de l'1IS (10 ml) par du NaBF.CN (395.mg), une solution aqueuse à 25 % de dialdéhyde glutarique (2 ml) et de l'acide :485020 acétique (0,1 ml). On a maintenu lée mélange à la temprature ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite traité de la façon décrite à l'exemple 24. La purification par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange 10 % IE-EA a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une écume (410 mg), _7D - 15,30. EXEIPLE 37 1 -diméthylamino-5acc-crégn-20-ène-35 -ol On a agité du 11î-amino-5ccprégn-20-ène-3a-ol (650 mg) dans de l'iodure de méthyle (15 ml)avec du K2C03, pendant 6 heures. On a évaporé le mélange réactiomnel jusqu'à siccité sous pression réduite et on a réparti le résidu entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche organique avec de l'eau et on l'a ensuite extraite avec du HCl dilué. On a lavé l'extrait acide avec de l'EA, on l'a alcalinisé avec une solution concen- trée d'ammoniac et on l'a extrait par de l'EA. On a lavé l'extrait organique avec de l'eau, on a séché (MgS04) et on l'a évaporé de façon à obtenir une mousse. On a purifié cette mousse par chromatographie en couche mince de préparation (EA-PZ 1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un solide cristallin (270 mg), P.F. 131-133 o FEXIEPLE 38-46 Le tableau 5 résume la préparation de 11î-amines N-N-disubstituées à partir des 11-amines N-monosubstituees, selon le procédé suivant: On a dissous l'amine dans une solution de HCHO con- tenant de l'acide formique et on a porté le mélange à environ 0 On a ensuite traité le mélange selon l'un des procédés suivants: A. On a réparti le mélange entre de l'EA et une solution aqueuse de NaHC03 et on a lavé l'extrait à lt'EA avec une saumure, on l'a séché et on l'a évaporé. B. On a dilué le mélange avec de l'eau et on l'a soumis à une extraction avec de l'EA. On a alcalinisé la couche aqueuse avec du NaOH, on l'a extraite par de l'EA et on l'a évaporée. On a lavé les liqueurs de lavage à I'EA d'origine avec du NaOII et de l'eau et on les a évaporées. On a réuni les résidus. - 66 Z485020 C. On a neutralisé le mélange avec du lTaOI- et on l'a extrait par de ltEA. On a évaporé l'extrait lavé. D. On a dilué le mélange avec une solution saturée de ITaHC03 et on a recueilli le précipité. On a purifié la matière obtenue par mise en oeuvre de l'un de ces procédés par clromatographie sur colonne ou pDar chromatographie en couche mince de préparation et/ou par cri stallisation. On a préparé les composés suivants: 38 o 11-C-N-cyclohexyl-N-méthylamino-2p-é-thoxy-3c-hydroxy- a-prégnanr.e-20-one 39 0 23-éthoxy-3a-hydroxy-1 i1c- (NI-méthy'l -1-4-mét-hylpen- 2-ylamino)-5a-prégnane-20-one, isomère A 40. 2 -éthloxy-3a-hydroxy- 11l a-- (N-mthyl-N-4-méthylpen- 2-ylamino)-5a-prégnane-20-one, isomère B 41. 11 a-N-benzyl-N-méthylamino-2 -éthoxy-.3c-hydroxy- a-prégnane-20-one 42. 11 o-N-allyl-N-méthylamino-2p-éthoxy-3a-hydroxó- c-prégnane-20-one 45. (Z)-i 1c1-N-êthyl-Nj-méthylamino-5a-prégn-17(20)-ène- 3cc-ol 44. (Z)- 1 a-N-isopropyjl--N-méthylamino-5a-prégn-17(20)- ène-3"-ol 45. 11 a-N-éthyl-N-méthylamino-3cc-hydroxy-5f8-prégna8ae- 20-one 46. 3a-hydroxy-1 1la-N-iso-propyl-IN-méthylamino-55-pré- gnane-20-one XEMiPLE 47 3c-hydroxy- l Cc4-méthyl-H-propylamino-5aprégngne-20-one On a agité une solution de composé LXVI (380 mg) dans de lT'iodure de méthyle (10 mi) avec du K2C03.(1 g) pendant 4 heures. On a dilué le mélange avec du DE et avec de l'eau, et on a extrait la phase organique par du HC1 2N. On a alcalinisé l'extrait avec du NIaOH 6N et on a extrait le précipité huileux par du DE. On a lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés (Na2S04) et on les a évaporés de façon a laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation et par cristallisation dans du DE, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (210 mg), P.F. 149-152 C, -g--7D + 90 *'.67 248.5020 EXEMPLE 48 1 lc-N-butyl-Il-méthylamlno-3.-hydroxv- 5a-prée gnane-20-one ODn a agité une solution du composé LXVII (1 g) dans de l'iodure de méthyle (40 ml) avec du K2C03 (3-g) pendant 3 heures. Le traitement réalisé de la manière décrite dans l'exemple 47 et la purification par chromatographie en co. uche mince de préparation dans un mélange AC-PE (1:3), ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (680 mg),a /,_D + 83 0. EXEMPLE 49 11m-N-éthvl-N-mêthylamino-3c -hydrox,-5a-prégnane-20-one On a agité une solution de composé LXVIII (370 mg) dans de l'iodure de méthyle (2 ml) et du D-4 (40 ml)- avec du K2C03 (1 g), pendant 3 heures. On a ajouté du DE et de l'eau -15, et on a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée (Na2S04) et on l' a évaporée de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie par couche mince de prépa- ration dans un mélange AC-PE (1:3), de façon aà obtenir le composé indiqué dans le titre (350 mg), sous la forme d'une - mousse, _ /-7D +83,7. - EXELwLE 50 11 -N. N-dimétlwlamino-28-éthox -3 ó-hvdrox7;-5ó-prégnane-20one On a agité du composé LXIX (560 mg) avec de l'éthérate de trifluorure de bore (0,5 ml) dans de l'ET (25 ml), à 20 , pendant 4 jours. On a concentré le mélange par évaporation et on l'a réparti entre de l'EA et une solu- tion de Na2C03 2N. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les solutions orga- niques réunies avec une saumure saturée, on les a séchées 30.(IgS04) et évaporées de façon à obtenir une huile. On a purifié cette huile par chromatographie en couche mince de préparation et par recristallisation dans du PE, de façon à obtenir le * composé indiqué dans le titre (46 mg), P.F. 1351-137,5 , LcC 7D + 83,3. EXEMLLE 51 11 -NV. N-diméthylamino-23 -étthox.y-3 a-hdroxy-5-pré - nane-20-one On a ajouté une solution aqueuse à 60 % d'acide perchlorique(2- ml) à une solution agitée de composé LXIX (1 g) dans de l'ET (100 ml) à 200. Après 2 heures on a ajouté une solution de Ia2C03 de façon à élever le pHI du mélange à 9 et on a -2CO b8 Z 2485020 chassé la plus grande partie de l'ET par évaporation. On a réparti le résidu entre de l'EA et de l'eau. On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'EA et on a lavé les solutions organiques réunies avec une saumure saturée, on les a séchées (INa2SO4) et évaporées jusqu'à ob- - tenir une gomme. On a purifié cette gonme par chromatogra- phie en couche mince de préparation et par recristallisa- tion dans un mélange ET-W, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (504 mg), P.F. 119-123 , /-a 7D +83 . E IPF LE 52-70 Le tableau 6 résume la préparation de 2P-substitué- 11ia-amines disubstituées à partir du 2,3v-époxyde correspon- dant selon le procédé suivant: - On a traité le 2x,3a-épo:yde par l'alcool approprié o ou l-acide approprié, en présence d'l-un catalyseur (lorsque *cela était nécessaire), à la température ambiante (ou à 100 C dans le cas des composés 20-acétoxy) pendant la période de - temps indiquée. On a dilué le mélange avec une solution aqueuse de Na2CO3 (ou une solution aqueuse de NaOIS dans le cas des composés 2p-fluoro) et on I'a traité selon l'un des procédés suivants: A. On a extrait le mélange par de l'EA et on a lavé l'extrait avec une saumure, puis on l'a séché et évaporé. B. On a recueilli le solide qui avait précipité par filtration, on l'a lavé et on l'a séché. C. On a évaporé l'alcool et on a extrait le résidu aqueux de la manière décrite en A ci-dessus. On a purifié la matière obtenue par mise en oeuvre de l'un de ces procédés par chromatographie sur colonne et/ou par chromatographie en couche mince de préparation et/ou par cristallisation. - On a ainsi préparé les dérivés 25-substitués sui- vants de la 3a-hydroxy-11X- 1,-N,N-diméthylamino-5a-prégnane-20- one (les numéros des exemples sont donnés entre parenthèses) - 23-fluoro (66),-chloro (61), bromo (65), - thiocyanato (64), -acétoxy- (69),propoxy (54), - benzyloxy (59)j-chloroéthoxy (60), et iso- propoxy (52); de la 1 x-N-thyl-I-métaylamino-3a-hydroxy-5a-prégnane-20one: 2485O20 -fluoro (63),-chloro (62),-méthoxy (55)7 éthoxy (53) et acétoxy (50); et de la 3a-hydroxy-1,-ccN-iso-propyl -mêthyl-5c-prégnane- -one: -- 23-fluoro (67), -chloro (63),-miéthoxy (56), -éthoxy (57) et acétoxy (58). On a utilisé le HC104 sous la forme d'une solution aqueuse à 60 t+ EXEM!PLE 71 10.?1.-N. N-diméthvlamino-3a-hyd oxv-5"-androstane-173-carbonitrile On a traité une solution de composé LXX (500 mg) dans du IE (i50 ml) par une solution saturée de NaHCO3 (20 ml), à la température de reflux, pendant 24 heures. On a dilué le mélange avec de l'eau jusqu'à 1 litre et on a séparé le pré- cipité formé par filtration, on l'a lavé avec- de l'eau et on l'a séché. On a purifié le solide (340 mg) par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PE (1:2) et par cristallisation dans un mélange DE-PE, de-façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (170 mg), P.F. 183-186 C, L.-_7D + 47,5 ; EXE'PLE 72 11 a-N.' N-dimethvlamino-23-esthoxy-t - v-bdroxv-5a-androstane- 17.-carbonitrile On a traité une solution de composé IXXI (320 mg) dans du 1. (80 ml), à la température de reflux, par une solution saturée de NaHC03 (8 ml). Après 5 heures, on a dilué le mélange jusqu'à 600 ml avec de l'eau et on a extrait le précipité par du DE. On a lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés (Na2SO4) et on les a évaporés jusqu'à l'ob- tention d'une mousse (300 mg) que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange AC-PE (1;3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (250 mg), sous la forme d'une mousse |-a_ D + 46. EXEMIPLE 7-3 11-diméthy!amino-3c-hydroxv-5%-androstane-17.-carbonitrile On a ajouté du CHCO3 (1 g) dans de l'eau (20 ml) à une solution de composé LXXII (500 mg) dans du IME (50 ml) et on a chauffé le mélange au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 2 heures. La dilution avec de l'eau et l'extraction avec de l'EA ont dormé un produit brut que l'on a cristallisé dans un mélange DE-PE et un r elange MI-V, de manière à obter le composé indiqué dans le titre (170 mg), P.. 137-139o /-x7D + 67 ZE'EMPLE 74 21-acéto:y- 1l-T1, N-ditz4Tl-mino--q-hyro,:--5G -=. é one On a ajouté du tétra-acétate de plomb (1,0 g) à une solution de IXXIi (0:5 g) dans du benzène (18 ml) et du H (1,15 ml). On a refroidi la solution jusqu'à 10 et on y a ajouté de l'éthérate de trifluorure de bore (2,85 ml); on a agité le mélange réactiomnnel à 100 pendant 5 heures et on lia ensuite versé dans une solution aqueuse de NaIO3. n On a extrait le stéroîde par du DE et on l'a soumis à une chromato- graphie en couche mince de préparation dans un mélange EA-PT 2:1. L'élution avec de 1'EA, suivie d'une cristallisation dans du DE, a permis d7obtenir le composé indiqué dans le titre (100 mg), P.F. 150-152 . E.EX:1PLE 75 3c.21-dihydroxy- 11 ó-diméthylamino-,5--oregane-20-one On a dissous du composé LXXIV (500 mg) dans du Me (20 ml) et on a ajouteé une solution aqueuse de kMC03 (5 m!, %). On a chau eé la solution au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 2 heures et on a l'a ensuite versée dans de l'eau et on a éxtrait le stéroide par de 1' EA. La chro- matographie en couche mince de préparation en se servant d'un mélange ACPT 1:2 comme solvant et l'élutiQn avec de l'AC ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une écume blanche (310 mg), /ú--- D + 470' FXEMPLE 76 1 lm-diméthvlamino-3oe-hydroxy-5m-pt 8rane-20-one On a traité le composé LVIII (110 mg) par une solu- tion au reflux de réactif à base d'acide chloriridique (3 ml), pendant 1 heure, avant de procéder à la-répartition entre de I'EA et une solution aqueuse de NaHCO3. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une écume. La cristallisation dans du PE a permis d'obtenir le composé.indiqué dans le titre (78 mg), PF. 119-122 , L-a_7D + 76,00. EXEMPLE 77 11 cc-diméthy!laminr.o-.5-hvdroxy-5cc-ré nane-20-one ' A un mélange de composé LVII (362 mg) d'acide formique (0,11 ml), de triphénylphosphine (787 mg) et de tétra- hydrofuranne (15 ml), on a ajouté une solution dazodicarboxy- late de diéthyle (348 mg) dans-du tétrahydrofuranne (3 ml). On a laissé reposer la solution'jusau'au lendemain à la tempé- rature ambiante, avant de la répartir entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de NaHCQ-. On a isolé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée (Na2SO) et on l'a évaporée, de manière à obtenir une écume. La chroma- tographie sur colonne (en procédant à l'élution avec du DM) a Permis d'obtenir une écume que l'on a dissoute-dans du E-- (10 ml) et traitée par 10 gouttes d'acide perchloriaue. Après 0,5 heure, on a traité le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 76. La cristallisation dans du PE a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (106 mg), P.F.- 119-123 , 'cc_7D + 76,70. EXMPLE 78 1 -diméthylamino-2l-éthoxy-.3-h}dro:y-5 -pregnane-20-one On a-agité du composé XLV (100 mg) avec du PTSA (61 mg) dans du DC (10 ml) et de l'ET (5 ml) pendant 5 minutes. On a ajouté de l'acide 2-chloroperbenzoique (75 mg) et, après 24 heures à 20 , la chromatographie en couche mince'a permis de constater la formation du composé indiqué dans le titre. EX=EPLE 79 1 a-N,N-diméthylamino-28 -éthoxy-3.-hydroxv-Sa-pr gnane-20-one On dissous le composé XI (3,0 g) dans du DM (20 ml) et on a extrait la solution par une solution d'acide sulfu- rique concentré (1 8 ml1) dans de l'eau (25 ml) et ensuite par de l'eau (15 ml). On a maintenu les extraits aqueux réunis à la température ambiante pendant 10 minutes et on les a ensuite amenés a un pH de 11 par l'addition d'une solution de NaOH. On a extrait le précipité par du DM et on a lavé les extraits avec de l'eau. On a soumis la solution séchée (MgS04) à.une chromatographie sur colonne en proédant à lItélution avec un mélange DIM-MA (9:1). On a évaporé l'éluat de façon à obtenir une mousse que l'on.-a cristallisée dans un mélange AC-W (4:1), de facon a obtenir le composé indiqué dans le titre (1,66 g) -xD + 74 0 P.F. 135-14 oX: E-X.MLE 80 i1 cc-W\fN. -dimé thy!lamino-2;3-4thoxy-3c,-hydroxv-5a-androstane- 173- carboxylate de méthvle On a ajouté de l'iodométhane (8,4 ml) à une solution de composé LTV (3.,5 g) dans du diménthylformamide (30 ml) et de triéthylamine (25 ml). Après agitation pendant 20 heures, on a versé le mélange dans une solution à 5 % de NaHCO3 (50 ml) et on l'a extrait par du CH. On a séché les extraits réunis (MgSO4) et on les a évaporés. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange EA-PE 1:4 comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (965 ma), _-_D + 35 . EX=IPLE 81 - 1. -y NN-diméthylamino-25-éthoxy-5.-hydroxv-21-uropvl-5z- prégnane-20-one On a ajouté du butyl lithium dans de l'hexane (8,6 ml, 1,7 M) à une suspension de LXXV (2,0 g) dans du DE (12 ml), sous atmosphère d'azote, tout en refroidissant à l'aide d'un bain de glace et d'eau. On a vigoureusement agité le mélange à 20 pendant 31 heures et on l'a ensuite dilué avec de l'eau (25 ml). On a extrait le mélange avec de l'EA et on: a lavé les extraits réunis avec du NaOH 0,1 N. On a évaporé l'extrait séché (IgSO4) de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation sur de l'alu- mine, en utilisant un mélange EA-PE 1;2 comme éluant, de maniè- re à obtenir le composé indiqué dans le titre (146 mg), sous la forme d'une mousse, /-',7D + 75 - EXE?,PLE 82 1l cl-diéthylamino-3a-hydroxy-5ó-prégn-1 -ène-20-one On a agité de la 2.-bromo-11l--N,N-diméthylamino- 3-hlydroxy-5-prégnane-20-one (2,76 g) avec du dihydropyranne (7 ml) et du PTSA (1,30 g) dans du benzène (150 ml) à 21 C. Après 1 heure, on a lavé la solution limpide avec un excès- d'une solution de Na2C03 2N, une saumure pour finalement la sécher (Na2SOA). On a-ensuite chassé le benzène par évapora- tion de façon à obtenir une huile que l'on a ensuite dissoute dans du Dn. F (75 ml) et chauffée à 105 -115 'lavec du CaCO' Il s t 73 2485020 (7,5 g) et du LiBr (10 g), pendant 19 heures. On a dilué le mélange avec du!E et on a séparé les solides insolubles par filtration. On a lavé le résidu avec une quantité supplé- mentaire de iE et on a dilué les solutions méthanoliques réunies jusqu'à obtenir un volume d'environ.00 ml. On a récgl le pH de cette solution à 1 avec du HCl 2N et, après 1 heure à 210, on a ajouté une solution de Na2CO 2N afin d'élever le pH- du mélange à 9,0 et on a évaporé le iE sous pression réduite. On a extrait le résidu à deux reprises avec de l'EA et on a lavé les extraits réunis avec une saumure, puis on les a séchés (Na2S04) et évaporés jusqu'à obte- nir une huile. On a chassé du DMFL résiduel en utilisant une pompe à huile, de façon à laisser subsister une gomme. On a dissous cette gomme dans un-mélange EA-PE 1:1 et on a filtré la solution à travers du gel de silice (30 g), de façon à obtenir le produit brut. On a purifié ce produit par chromato- graphie en couche mince de préparation (EA-PE), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (611 mg), Z-L_7D + 1,50. EXEMPLE 83-157 Préparation de sels Le tableau 7 résume les propriétés et la préparation de solutions aqueuses de sels conformes à l'invention par mise en oeuvre de l'un des procédés suivants: A. On a ajouté la 11-amine à une solution de l'acide dans de l'eau et on a agité ou secoué le mélange jus- qu'à l'obtention d'unle solution limpide. On a amené le poids de la solution à là valeur indiquée avec de l'eau, on l'a filtrée à travers une membrane et on en a déterminé le pH. B. Procédé identique à celui décrit en A ci-dessus, sauf qu'avant d'ajouter de l'eau, on a filtré la solu- tion et on l'a traitée goutte à goutte par une solu- tion de NaOH 0,1 N, jusqu'àce que le précipité initia- lement formé ne se redissolvat pratiquement plus par agitation. C. On a traité une solution de la 1-amine dans de 1'ET par une solution de l'acide dans de l'eau. On a évaporé le mélange sous vide et on l'a séché jusqu'à poids constant. On a dissous le résidu dans un peu d'eau et on a recueilli toute matière _ui subsistait ensuite'à l'état non dissous dans un entonnoir pesé et on a calculé le poids de la rbase libre dissoute. On a amené le pôids de la solutïon à la valeur indiquée avec de l'eau et on a in-iqnu son pH. Po -On a ajouté la 1la-amine à une solution de l'acide et on a agite ou sécouè le mélange. Au fur et à mesure de la subsistance de base libre non dissoute, on a ajouté de l'acide supplémentaire et on a à non- veau agité le mélange. On a complété la solution avec de l'eau et on à ensuite recueilli tou-te matîiïr qmi subsistait ensuite à l'état non dissous dans -n. eno- noir pesé et on a calculé le poids de la phase libre dissoute et on a mesuré le pH de la solutiono E. On a ajouté la ll1-amine à une solution de l'acide dans de l'eau et on a agité ou secoué le mélange. On a amené le poids de la solution a la valeur indi- quée avec de l'eau. On a recueilli la matière smsi- tant à l'état non dissous dans un entonnoir pesé et on a calculé le poids de la base libre dissoute et on a mesuré le pH de la solution. On a utilisé l'acide citrioue solide sous la fv.re de son monohydrate. EM PLES 1-58-171 Préparation de sels de la 1 x-oréSnane-20-one (Tableau 8) On a ajouté l'amine à une solution de l'acide das de l'eau et- on a agité le mélange ou on lta secoué jusqu'à ltobtention d'une solution limpide. On a ensuite traité la solution de la façon suivante: (A) goutte à goutte par du NaOH 0,I M, Jusqu'à ce qUe le précipité initialement formé se redissolvet -t juste, on l'a amenée au poids indiqué aveo de I'ean, on l'a filtrée à travers une membrane et en 9E a dé- terminé le pH; ou (B) on en a amené le poids à la valeur indiquée avec de l'e-au, on l'a filtrée à travers une membrane et *on en a déterminé le pH. EXEMPLES 172-180 Préparation de sels de la,11c-N,N-diméthylamino-3'-hydroxy- 58-prégnane-20-one (tableau 9) On a ajouté l'amine à une solution de l'acide dans de l'eau et on a agité ou secoué le mélange. jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a amené le poids de cette solution à la valeur indiquée avec de l'eau, on l'a filtrée à travers une membrane et on en a déterminé le pH. À* EXEMPLE 181 Chlorhydrate de 11a-N,N-diméthylamino-26--thoxy-3a-hydroxy- a-prégnane-20-one On a agité une solution de 11-N,N-diméthylamino- 2P-éthoxy-3a-hydroxy-5a-prégnane-20-one (10,5 g) dans du DE sec (80 ml), tout en faisant passer un courant de HCl à- travers elle. On a recueilli le solide précipité par filtra- tion sous la pression d'une atmosphère d'azote.et on l'a convenablement lavé avec du DE et on l'a séché, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (11,5 g), P.F. déc. 200 C, Z a-7D + 35 - (ME) EXZiPLE 182 Citrate de 11 -N.N-diméthylamino-28-éthoxvv-53 -hydroxv--5c- prégnane-20-one On a ajouté une solution de 11a-N,N-diméthylamino- 28-éthoxy-3a-hydroxv-5a-prégnane-20-one (1 g) dans du DE (20 ml) à une solution agitée d'acide citrique monohydraté (1,05 g) dans du DE (60 ml); Il se forma immédiatement un précipité que l'on a recueilli par filtration sous-pression d'azote de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre contenant 1 mole d'acide citrique'en excès. On a évaporé le filtrat jusqu'à la moitié-de son volume d'origine et on a recueilli le précipité par filtra- tion, de façon à obtenir une quantité supplémentaire de produit indiqué dans le titre contenant 1 mole d'acide citri- que en excès. Valeurs 6 (D20) englobent 9,35 (s, 18-H), 8,87 (s, 19-H), 8, 84 (t, J 7Hz, -OCH2CH3), 7,78 (s, 21-H), (triplet de doublet, J 12 et 5 Hz, 11P-H), 7,02 et 7,24 (qAB, J 16 Hz, -CH2- d'acide citriqcue), 6,97 et 7,09 (2 singlets, 11-+NH(CH3)2), 6,2-6,6 (m, -0CH2CH3, 2a-H et 1ó-H) et 6,05 (m, 3P-H). :-:765 -76 '2485020 EXEMPLE 183 21-acétoxy-11"-N,N-diméthylamino-23--thoxy-3c-hydroxy-5- prégnane-20-one (XXIX) On a agité une solution de composé XXVIII (200 mg) dans de l'AC (10 ml), à la température ambiante, avec de l'acé- tate de potassium anhydre (200 mg), pendant 4 heures. On a dilué le mélange avec de l'eau jusqu'à 100 ml et on a extrait le précipité par du DE. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé de façon aà obtenir une mousse (180 mg) que l'on a purifiée par mise en oeuvre d'une chromatographie en couche mince de préparation EA*PE (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre _(414 mg), sous la forme d'une mousse, --ó_7D ±90,5 . -EXEaiPLE 184 -15 11 -diméthylaminqo-3 -hydroxy-53-prégnane-20-one On a chauffé du 11cc-amino-5ó-prégnane-3a,20P-diol (4/ mg) dans une solution aqueuse à 37 % de HCHO (1 ml) et du HCO2H (0,01 ml), au bain de vapeur, pendant 5 minutes. On a dilué la solution refroidie avec une solution de NaHC03 et on l'a extraite par de l'EA. L'évaporation de l'excès organique lavé- et séché (MgSO4) a permis d'obtenir une gomme que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de prépara- tion dans un mélange AC-PE (2:5), de façon à obtenir le 11-diméthylamino-5p-prégnane-3a, 20O-diol. On a traité ce dernier composé (40 mg) dans de l'AC (4 ml), à 0 , par du réactif de Jones (0,24 ml). Après minutes, on a versé le mélange dans une solution glacée de NaHC03 et on l'a extrait par de l'EA. On a évaporé l'extrait lavé et seché (MigS04), de façon à obtenir un solide que l!on a purifié par filtration à travers du gel de silice dans un mélange AC-PE (1:10) et par cristallisation dans un mélange ME-W, de façon à obtenir la 11-diméthylamino-5B-prégnane-3,20- dione (10 mg). On a agité une solution de ce dernier composé (250 mg) dans de l'ET (17 ml), à la température ambiante, pendant 15 minutes, avec du NaBH4 (125 mg) . On a décomposé l'excès de NaBH4 par l'addition d'un peu d'acide acétique et on a ensuite dilué le mélange avec une solution de NaHC03 pour finalement l'extraire par de I'EA. L'évaporation de l'ex- trait lavé et séché (MgS04) a permis d'obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de pré- paration en utilisant un mélange AC-PE (1:5), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, a- 7 + 66,20. EXENIPLE 185 i 1. N, N-diméthvlanmino-28- éthoxv,-3a--hvdroxy-5a-prégnane-20-one On a dissous du sel de triéthylarmonium du composé LXXV (500 mg) dans du THF sec (5 ml). On a ajouté du méthyl lithium (7,2 ml, solution 1,7 M dans du DE) et on a agité le mélange à 20 , sous atmosphère d'azote, pendant 28 heures. On a ajouté de l'eau (25 Ml) et on a extrait le mélange par de l'EA (3 x). On a séché les extraits réunis.(M1gSO4) et on les a.évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (.372 mg), dont la chromatographie a révélé qu'il était similaire au produit obtenu à l'exemple 1. EXEMPLE 186 (Z)-17-cyanométhvlène- 11 i-diméthylamino-23-étthoxy-5a-androstane- 3x-ol A un mélange de NaH (500 mg), de cyanométhyl phospha- te de diéthyle (4 ml) et de THF sec (16 ml), on a ajouté une solution de composé LXXIX (1,2 g) dans du THF sec (12 ml). On a agité le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante, avant de les répartir entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée (Na2SO4) et on l'a évaporée jusqu'à obtenir une huile. La purification par chromatographie sur colonne (EA-PE) et la cristallisation dans un mélange ME-W", ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (83.3 mg), P.F. 128-146 , --/D- ,8 , dont le spectre de résonance magnétique nucléaire a révélé qu'il contenait l'isomère E correspondant. EXEMPLE 187 1 1a-diméthylamino-3m-hydrox --5m-Prégnane-20-one On a hydrogéné du composé LWdXIII (100 mg) dans de l'EA (10 ml) contenant quelques gouttes d'acide acétique, à la pression atmosphérique, en utilisant du charbon de bois supportant 5 % de palladium comme catalyseur. Après 24 heures, on a séparé les catalyseurs par filtration à travers du kiesel- ghur et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 70 mg) dont la chromatographie en couche mince, la chromatographie en phase gazeuse-liquide et le spectre de résonance magnétique protoniaue ont révélé qu'il 78- 2485O2O était similaire au produit de l'exemple 6. EXIPLE 188 1 a-dim éthyl amino -3h-y droxpvr egn-4-ène-20-one On a ajouté une solution de NaEH4 (117 mg) dans de l'eau (5 ml) à une solution agitée de composé Lj-XXXV (500 mg) dans du THF (20 ml). On a agité la solution pendant 5 heures à environ +21 et on a ensuite ajouté, goutte à goutte, de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que l'effervescence cessât. On a réparti la solution entre de l'eau et de l'EA et on a lavé l'extrait organique avec une saumure saturée et on l'a séché ensuite. L'évaporation a permis d'obtenir le l-diméthlylamino-préS>4-ène-3, 20-diol (510 mg). On a ajouté une solution d'azodicarboxylate de diéthyle (3548 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (2 ml), goutte à goutte et en l'espace de 5 minutes, à une solution agitée du thiol susmentionné (361 mg) dans du THF sec (12 ml) contenant de la triphénylphosphine (787 mg) et de l'acide chloracétique (283 mg). On a agité la solution à environ +21 pendant 1 heure et on l'a ensuite répartie entre une solution aqueuse à 5% de NaHC03 et de l'EAo On a lavé l'extrait organi- que avec une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé de manière à obtenir un solide (1,58 g). On a purifié ce solide par chromatographie en couche mince de préparat'on (WA-PE) de façon à obtenir le 3cc-chloroacétoxy-11-dimAthylamino-prégn- 4-ène-20;-ol. On a refroidi une solution du composé susmentionné (438 mg) dans de l'AC (10 ml) jusqu'à 0-5 , sous agitation et on y a ajouté, goutte à goutte et en l'espace d'environ 3 minutes, du réactif de Jones, (0,3 ml). Après 20 minutes supplémentaires à une température de O à 5 , on a réparti le mélange entre une solution aqueuse à 2 5 % de NaHC03 et de 1'EA. On a lavé l'extrait organique avec une saumure saturée, on l'a séché et on lta évaporé de façon à obtenir une mousse. On a purifié ce produit par chromatographie en couche mince de préparation (EA-PE) de façon à obtenir la 3c-chloroacétoxy- l-dimêthylaminoprégn-4-ène-20-oneo On a amené une solution de ce composé (469 mg) dans du ME (15 mi) au reflux et on y a ajouté une solution de NaHC03 (181 mg) dans de l'eau (2,5 ml). On a zhauffé le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on l'a refroidi et on l'a réparti entre de l'eau et de l'EAo On a lavé l'extrait organique avec ure saumure saturée (100 ml), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir un liquide. On a purifié ce liquide par chromatographie en couche mince. de préparation (EA-PE) de façon àobtenir un liquide (123 mg). Le spectre de résonance magnétique protonique a révélé ue la matière contenait le composé indiqué dans le titre et de la 11a-dim thylamino-3p-hydroxyprgn--ne--one. On a mélange le mélange d'épimères susmentionné CD a -d'é me s 'su (121 mg) à de la matière obtenir de manière similaire (158 mg) et on a resoumis le tout a une purificatioi par chromatogra- phie en couche mince (EA-PE). On a élue la bande la plus polai- re avec de l'AC et on l'a évaporée de façon à recueillir le omposé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse,(123 mg), -TO+1700' -15-S-D + 1700. EXPLE 189 - - 1L réactior-nel entre du DE et une solution de carbonate de potas- sium. On a lavé la phase organique avec de l'eau,.on l'a sé- chée et on l'a évaporée jusqu'à l].'obtention d:-une écumeO La purification par chromatographie en couche mince de prépàaration (EA-PE) 1:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (240 mg),.-c 7D + 69,8 . On a agité cette base libre (85 mg) avec une solution d'acide citrique (82 ramg) dans de l'eau (8 ml). On a amené le poids de la solution à 8,5- g avec de l'eau et on a séparé un résidu insoluble par filtration de maniere à obtenir une solu- tion d'une concentration de 8,2 mg/ml et d'un pH de 2,9. Le composé ci-dessus et sn sel constituLent des com- posés conformes à 1'invention préférés. Uinsi, un groupe oréféré supplémentaire de comoîosés conformes à l1invention est celui formé par les substances répondant, aux formules (i) et (Il) dans lesquelles R9 représente le groupe fluorométhyle. - 2485020 EXEPLES A - F Compositions à base de 11i-N.N-diméthylamino-22-ét.oxv-3c- hvdro:sxv-5ox-pregnane-20-one A. Injection à dose unicue, 5 mg/m - dp/v stéroide 0,50 acide citrique 0,26 chlorure de sodium 0,80 hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'acide citrique dans:la plus grande partie de l'eau et on a ajouté le stéroZde sous agitation et sous atmosphère d'azote. Une fois le-stéroide entré en solution, on a ajouté le chlorure de sodium et on l'a dissous. O5 n a ensuite réglé le pH avec une solution d'hydroxyde de so- dium et on a complété le volume de la composition. On a cla- rifié la solution par filtration à travers une-membrane et on l'a introduite dans des ampoules de verre propres, sous atmosphère d'azote.On a stérilisé les récipients scellés à l'aide de chaleur humide. B. Injection à dose unicue 5 mg/ml % pl stérolde O,50- acide chlorhydrique (pur) 0,11 chlorure de sodium 0,62 citrate hydrogéné disodique 0,3 2 hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4-, 5 eau pour injections jusqu'à - 100,00 On a ajouté le stérolde à une solution diluée de l'acide chlorhydrique et on a provoqué sa dissolution par agi- tation sous atmosphère d'azote. On a ajouté et dissous le citrate hydrogéné disodique et le chlorure de sodium, on a réglé le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium et on a complété le volume de la composition. On a clarifié la solu- tion par filtration à travers une membrane et on l'a introduite dans des ampoules de verre sous atmosphère d'azote. On a stéri- lisé les récipients scellés à l'aide de chaleur humide. 81 - - 24S5020 C. Solution pour perfusion intraveineuse dû D/v stéroúde 0,050 acide citrique 0,026 chlorure de sodium 0,89 hydroxyde de sodium jusqu'à un pH de 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'acide citrique dans la plus grande partie de l'eau et on a ajouté le stêroide, sous agitation et sous atmosphère d'azote. Une fois le stéroide passé en solu- tion, on a ajouté et dissous le chlorure de sodium. On a ajusté le.pH avec une solution d'hydroxyde de sodium et on a complété le volume de la composition. On a clarifié la solu- tion par filtration à travers une membrane et on a l'a intro- duite dans des bouteilles de verre propres, sous atmosphère d'azote. On a fermé les bouteilles avec des bouchons de caout- chouc maintenus en place par des bagues d'étanchéité en alumi- nium et on a procédé à la stérilisation des bouteilles à l'aide de chaleur humide. D. Solution pour perfusion intraveineuse do p/v, stêroide 0,050 acidechlorhydrique (pur) 0,011 citrate hydrogénée disodique 0,032 chlorure de sodium 0,87 hydroxyde de sodium jusqu'à p-H 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a ajouté le stéroSde à une solution diluée d'acide chlorhydrique et on l'a dissous par agitation sous atmosphère d'azote. On a ajouté et dissous le citrate hydro- gêné disodiaue et le chlorure de sodium, on a ajusté le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium et on a complété le volume de la composition. On a clarifié la solution par filtration à travers une membrane et on lt'a introduite dans des bouteilles de verre propres, sous atmosphère d'azote. On a fermé les bouteilles avec des bouchons de caoutchouc maintenus en place par des bagues d'étanchéité en aluminium et on a stérilisé les bouteilles à l'aide de chaleur humide. 82 ' -2485020 E. Injection à doses multiples $D/v stéroide 1,00 acide citrique 0,.52 chlorure de sodium 0,50 alcool benzylique 1,00 p/v hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'alcool benzylique dans la plus grande partie de l'eau et on a ajouté et dissous l'acide citrique. On a ajouté et dissous le stéroide par agitation sous une atmosphère d'azote. On a ensuite-dissous le chlo- rure de sodium et on a ajusté le pH avec une solution - d'hydroxyde de sodium. On a complété le volume de la com- position et on l'a stérilisée par filtration à travers une membrane. On a ensuite introduit la solution de manière - asceptique et sous atmosphère d'azote dans des fioles de verre stériles et on a fermé ces fioles avec des bouchons en caoutchouc stériles, maintenus en place par des bagues d'étanchéité en aluminium. F. Injection à doses multiples stérolde,100 acide chlorhydrique (pur) 0, 22 citrate hydrogéné disodique 0,65 chlorure de sodium 0,15 alcool benzylique 1,00 p/v hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4,5 eau pour injections jusqu'à 100,00 On a dissous l'alcool benzylioue dans une solution diluée d'acide chlorhydrique et on a ensuite dissous le sté- roade sous agitation et sous atmosphère d'azote. On a ajouté et dissous le citrate hydrogéné disodicque et le chlorure de sodium. On a ajusté le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium, on a complété le volume de la solution et on a sté- rilisé cette dernière par filtration à travers une membrane. On a introduit la solution de manière asceptique dans des fioles de verre stériles sous atmosphère d'azote et on a fermé les fioles avec des bouchons en caoutchouc stériles, maintenus en place par des bagues d'étanchéité en aluminium. - 8,3 -2485020 On peut également préparer des compositions similai- res dans lesquelles on a substitué la 11a-N,N-diméthylamino- 3x-hydroxy-5P-prégnane-20-one à la 11a-NI,N-diméthylamino-2e- éthoxy-3a-hydroxy-5a-prégnane-20-onr.e. - De nombreux composés qui ont été soumis à des réactions ont reçu des numéros afin d'éviter la répétition de leurs noms. On donne l'index suivant pour permettre d'identifier facilement les composés qui correspondent à ces numéros. o, aîduraxa *- lExXXq - AIXXXI IIIXXIX "- IIXNX AIXXX' IIXX lIXXi[ xixx xIxIAN AxI AIXX'I AiXX' IIIXXI IIXXI xx.' x'i -. XIX1 MAI IIIAXi' IIAXU IAX't -' A!I IIIX IAI Ai : ;i.9odCoD cg V8 08 - T16 Z9 - I8 ú9 ú9 9L I ú1 69 ú9 8ç 8Z LZ Li *ZSI ç :o Ndla AIA IIII-X II.I IA I IIIAIX IIAXXX IIIXX IIIX]C IXAX AXIXX illIxx "xx * xixxx IIIAXXX IIAXX IAXX exxx AXX AiXX IIIXX :IXX2t "Xx Xo CGtO OZOS8' t79 1i1 OIT toi ET1 ZOI Lt -01 zot ú18 IL 0ú ZOL TT ç9 ú6 ú01 :o0'dz TABILEAU 1 - r- - - --- - -- PrEp. Matière de dé- Vol Ethyl- PTSA Du- Chromatogra- Sol- Ren- P.F. f7D Pro- part B ène (mg) rée phie vant de Ccédé _- -- (ml) glycol de ype Syst de ment Comp. ou (mi) reac- cris- (g) prép. No (g) tion talli- sation 18 II 6 150 40 300 24 DE 5,1 150-153 +52 A (i) 19 III 7 180 20 200 18 CC EA-PE PE-DE 3 126-130 +42o A (ii) 3 5,4 50 2,5 70o 72 CC EA-PE DE-PT 2,64 112-113 +30.8, B (i) 21 6 3,18 30 1,5 30 18 _ 3,58. +480 B (i) 22 XII 3,8 110 5 36 120 CC EA-PE ME 0,607 180-181 +51,3 B (ii) 23 XI 3, 19 110 5 36 5 CC EA-PE ME 1,28 126-127 +47,9O B (ii) 24 XIII 1,5 55 2,5 15 3 ME-PY 1,04 188-189 +56 B (ii) XV 6,21 275 27,5 275 72 CC EA-PE EA-PE 222 156-157 +3,60 C 26 XVI 1,95 100 10 100 17 TL EA-PE DE-PE 1,62 140-141 +84,4 C ______..,___.__ I oM u N Co Ul rC e6L- 9L4. G Q ?-5l Q Z61.- zqz- f6 I. - ? 4? - 961. - 91. E' 61. Z- 6ZZ- L6L 161- OZ O'6/. 51Z? 91.? 17?? 16ZZ7- 6??z- ?17' O I. ú Z17'01 88'0 9' S6lo t7910 L910 j(6'ú: ú ú -l"',: -td-vIa A-s zi6-V. l 1bM ( % 1.) H6-V 1tcIV; rEcisa HId"-V ei1a-1L sai-va id-VE I-TZs 1I-,T, M-_19 14-15E H ' DISL a-va I' qi s'-VM'OD e17 Az /917 el. 81. L9 ZL e8 8; 8L zz 8t7 91. 17? ;g. f Z' !7 çz7' g 9'5 * 9z49 Q?L' * 17 '? 'Ot 0L 01O '0L oz, 1g- QZ Oú Oú Q Q* o Q Of OOZ 09L Z q 1 14" L4fo 9ZIOL, 9 $ L L e 4 ZZI? 9Z'ú ?' 1 L !21. Z9'l g'g ss' I.9 9'6 xx ]. 9? L 9Z 1I 17e úZ O? oe XI III A 1. ------.* --,----.t-6*-- -g-- "--g-f- ê.ne.annu,. o1óI r r r f lC Oa d UOI;BSlo (2) no[Ia od: -) s Tao @:e:e -oez euTI (itu) oo C:(2o )-ap aop -o.P u-olqo ep -OIpx EtA. E E"_7.[*a *-uaou qumA1 S op Gwqu:0.;sS GoncE ajF _01XE'A op aaqFq.I lq "de 0 LOGF 08 16+ o6 '67Q+ o 176+ o90 L + OLLLl L.. oO6+ o QG'6- ú177 t' ?17 oq LQ 9, 17ú' CI Zú Oú L Q 02 Q 1-m-.. i. -, 1. 1., i - i , 0,,.",.,.1.I s.1. --, M riv la ri ay 1 On a utilisé de l'IMS comme solvant; on a ajouté une quantité supplémen- taire de chlorhydrate d'hydroxylamine (15,35 g) et de NaOH aqueux après 41 heures Le traitement s'est ensuite effectué par répartition entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a retraité le produit brut par les mêmes quantités de réactif pendant la même durée. On a retraité le produit brut par une solution de NaOH (2,79 g) dans de l'eau (9 ml) et ensuite du chlorhydrate d'hydroxylamine (1,25 g) à la température de reflux, pendant 89 heures. . o, *v, TABLEJAU 3 Prép. Matière cde Vol Poids Solvant Rende- P.F. Mode d Spart ----'./DMd départ PR sodium de cris- ment C opératoire __(ml) (g) tallisa- (g) Prep. Poids tion No. (g) 52 33 2,8 500 30 DE 2,1 143-145 +37 B 53 32 6 800 60 (1) 2 - + 8;5 A(i) 54 31,.3,6 500 40 MA-PE 2,5 156-158 + 20 A(i) (2) 46 3,2 500 35 - 0,950 - -' A(ii) 56 43 0,9 130 8 DE-PE 0,4 100-102 - A(ii) 57 37 i 120 10 EA-PE 0,412 156-157 + 7 A(ii) 58 38 1,16 100 10 EA-PE 0,750 144-146 + 9,8 A(ii) 59 39 0,945 100 9,45 ME 0,.389 188-189 +1.3,40 B 36 1,85 110 9,.3 EA-PE 1,08 143-144 - 9,7 A(ii) 61 35 3,5 420 34 EA-PE 2, 6 155-157 + 6,9 A(ii) 62.34.3,87 450 26,53 DE-PE 2,31 116-118 + 4,7 A(ii) 63(2) 30 10 1200 100 DE 6 175-177 +. 5 A(ii) - _ - _ -.. __ * (1) Purifié par chromatographie sur colonne en (2) Méthanol ajouté avant d'ajouter de l'eau. procédant à l'élution avec du méthanol n M o VI C> * 4. Co Co i 4. TABLEAU 4 _- -- W -_.. --!- -. Ex. Matière de Agent d'alkylation Durée Rende- Chromato- Solvant PoF.Lt ID Procédé départ de mont graphie de (OC) -_. _-. _ _ _ réac- (g) cris- Prép. 'Poids Quantité tion talli- sation 6 63 2 HCH0/ 40 ml/ 10 mn 1,51 CC EA-PE 123-124 + 790 A IIC02H 0,8 ml EA 7 60 0,6 HCH0/ 12 ral/ 10 mn 0,33 CC EA-PE 122-125 + 57,4 A HC02H 0, 24 ml EA _ __._.-.v ---.- - * - --e -|_e 8 57 0,54 IHCIO/ 11m/il mi/10n 0, 38 CC HC02H 0,21 ml A EA +125,50 A o o 9 58 0,6 HCHO/ 12 ml/ 10 mn 0,33 CC EA HC02H 0,24 ml TLC EA-PE - - + 68,9 A 59 0,7 HCH10/ 14 ml/' 10 mn 0, .3 CC - - + 80,5 A HCO2H 0,28 ml EA -,i - - - - -_ -,. +. - - _,, il 62 1,7 MeIl 10 mi/ 7 I. 0,83 CC DE-PS 133-136 * 87,90 B (i) K2C03 4,5 g ME N 12 61 2,1 Moi/.38 ml/ 4 h 0,63 CC EA-PE 161-171 + 82,50 B (i) o K2C03 6,3 g ME - ---2 3 M- * TABLEAU 4 (suite) Ex. Matière de Agent d'alkylation Durée Rende- ChromatoSolvant P.F. D Procédé th oao JovntPF Procéd' d rt de men graphie de (O C) réac- (g) cris- Prep. Poids Quantité t-ion talli- sation 13 51 1,5 (ClC2H4)20/ 9 ml/ reflz 0,23 CC AC-W 191-B194 + 53 B (i) K2C03 O 9 g 4 h EA-PT EA - - - -,,t -. - -. - -_ -_ _ - - - 14 54/ 15 MeI/ 20 ml/ 3 h 0,8 CC DE-PE 154-157 + 87,.3 B (ii)(a) K2 C3.3 g EA 6. ___ __ _,,. _ _--,.,,,__!........... ______ _____ 6.3 1 CH3CH2CH2I/ 10 ml reSOx 0,25 CC ME ME-W 80-85 + 62,5 B (ii)(a) K2CO3 3 g 40 mn TLC AC-PE 16 63 1 (CiCiHz,)20/ 4 ml/ 140 0,45 TLC - - + 60 B (ii)(b) K2C03 Q0,6 g 2h 17 52 1,5 MeI/ 80 mi/ 5 h 0,6 CC AC-DM DEPE 121-123 +100 B (ii)(a) K2CO3 4 g TLC AC-PE 18 53 '3 MeI/ 20 ml/ 5 h. 0,61 CC CHi K2C03 5 g TLC AC-PE - + 58 B (ii)(a -.. ..-. 9--a9-. 9. -ia - -r- w o "O Ln C N c> TABLEAU 4 (suite) E. Matière de Durée RndeChromato- Solvant P.F., a7 Procédé départ.__- .__ de ment de D réac-(g).cris- Prép. Poids Quantité tion talli- sation 19 5o 0,5 (C c2H4)20o/ 3 mlI 1400 0,13 TLC EA _ _ + 29,80 B (iii) K2C03 0,3g 2 h.. ,.. _ __ __._ _ -,-. I 50 0,5 I(CH2)41/ 4 mi ref2ux 0,13 CC EA-P.E _ _ B (iii) (2) K2C0 1.g 18 h TLC EA-PE (3) 21 50 0,5 Br(CH2)3Br/ 4 ml/ r2ux 0,17 TCL EA-PE _ _ + 320 B (iii) (2) K(2C0 i/NaI 1 g/. 172 h (c 0,6) 0,2 g 22 50 0,75 CH2-CHCH Br/ 2 ml/ 800 0,25 TLC EA-PE _ + 300 B (iii) (2). CO 1g 3 h _. 3_,_ _ 23 63 O07 EtI/ 4 mi, 3 bus 0,4 TLC EA-PE _ - + 470 B (iv) K2003 0,7 g a RT; 6 hau re_',. x "o Co UL D 0 P DM (30 ml) utilisé conmme solvant ET (10 ml) uti isé comme solvant valeurs (CDCl3) englobent 6,14 (s, 3P-H), OCH2CH3), 7,0 (triplets de doublets, J H 7,2-7,7 (MI,--CH2-N-CHu2-), 7, 90(S,21-CH3), -OCH2 CH53), 8,99 ts, 10-CH3) et 9,37 (s, - 2485020 6,2-6,4(Mi,2p-H et et 2 Hz, 1 p-H), 8,85(t, J 7Hz, 13-CH3). (1) (3) (3) TABLEAU 5 Ex. Matière de HCHO HC02 H Durée Rende- Chromato- Solvant de P.F. -7D Procédé départ (ml) (ml de ment graphie cristalli- , réac- (mg) sation Prép. Poids tion No. (g) (Inn) 38 74 1 3,8 0,49 5 819 CC EA-PE ET-W 63-70 + 354,4 A -i ii, i-i-, -..,..... _...... - 359 95 0,67 2,5 0,32 5 624 CC EA-PE + 51,50 A -64C E-P - - + -5-, _..,.,. __. _ _..I_ 410 96 0,27 1 0,1.3 5 187 CC EA-PE - - + 84,0 A . ___________._____ (c0.44) _ -.. - -., - 0,47 1,9 0,25 TLC EA-PE DE + 57,5 (c 0,335) A 42 72 0,26 1 0,12 5 170 TLC EA-PE - - '+ 60,0 A - _ _ l e _ f'_,. _. --. -- - -i_ 43 78 0,22 4 0,.3 12 137 TLC ME-EA AN-W 104-107 - 2 B 44 79 0,42 4 0,3 10 313 ET-W AN- 128-130 0 _ _ _ __-.,, _ _ _ r _ 68 0,60 15 0,15 10 328 TLC EA-PT + 81 D __.__. -1. _. -- -_-- + 7-0 D- 46 77 0,4. 10 0,1 5 270 TLC EA-ME. _79 j -u _ ' _.- -- _ - O N Co Q O, TAB3LEAU 6 e--_ -_.___ --.a.e--q4'...p.....,.. n. _. Ex. Matière de Acide ou Catalyseur Durée Rende- Chromato- Solvant PF. i î 7 Pro- départ alcool de mnent graphie de c 6 d _ J-.------.----_ reac- (mg) cris- Prép. Poids Vol. Vol. tion talli- No. (ming) (ml) (ml) sation 52 87 750 propan- 15 UI2S1o 0,12 4 h 143 CC EA-PE - _ +820 A 2-ol.TLC (c6) 5.3 88 500 ET 50 IClO4 1.3 h 236 TLC EA-PE +820 A 54 87 750 PR, 100 HiClO4 15 1 h 452 TLC EA-PE _ - +73,8 C 88 500 ME 50 HClO4 1 37 mn 349 TLC EA-PE - - +80, 5 C 56 89 300 ME 30 IlClO4 0, 66 25 m-n 233 TLC EA-PE 3 _ _ 79 C _ __..._,__._ ___C__. __.__......;:"---.......T';--I...................... ........................_,..DTD: 57 89 400 ET.30 11Cl0o O,5 1 h 178 TLC EA-PE -.. +750 C 58 89 300 acide 3 - 3 h' 173 TLC EA-PE +78t350 A acéti- que alcool benzy- lique HC2.04 0,8 mn I TLC EA o N rQ o ! - TABLEAU 6 (site)_ Ex. Matière de Acide ou Catalyseur Durée Rende- Chromato- Solvant P.F. Pro- départ alcool de ment graphie de cé- -_ -_ -__ - -o. _ réac- (mg) cris- dé Prép Poids Vol. Vol. tion talli- No. (mg) (ml) sation 87.388 2-chlo- 10 HClO4 0,8 40 mn 202 TLC.EA - +6.30 A roétha- nol 61 87 300 HCl 2,4 15 mn 101 PE 135- O86,8 B conc.. 149 __ - -. -. _ _. -__ 62 88 500 HCl 4 - _ 37 mn 362 TLC RA-PE _ +61,20 B conc. 63 89:300 HCl 2, 5 - - 30 mn 127 TLC EA-PE pentane 127-. +7.3,.5O B13 cbnc. 129 (cO,56) 64 87 2 500 HSCN _ _ _ 45 mn 279 CC EA. PE 183-- +88,50 A ..dans 185 - -_. - _ - _. - _. -_ - -' 87 1500 HBr aq 10 - - 15 267 CC EA-PE EA-PE 139- +90,5e A 47% 142. 66. 87 500 HF 6,2 - - 19 h 176 CC, TLC -: +69,50 B EA-PE - - -8 - - -. _ - - 67 89 500 IIFGv 6*.2 _ - 19 h 182 TLC EA-PE -- +72,10 B - - - ui ri o Lnl 0> 0% TAlLEAU 6 (suite) O Après la chromatographie en couche mince de préparation on a davantage purifié le produit par dissolution dans de l'EA et extraction par de l'HCl. On a alcalinisé l'extrait avec du NaOH et on a réextrait avec de l'EA, on l'a lavé, séché et évaporé. On a dissous le produit dans du DE (10 ml).. On a préparé ce produit par extraction d'un mélange obtenu à partir de KSCN (3,0 g) et d'acide phosphorique (4,6 g), Complexe préformé d'urée (5 g) et de H-IF. 91, *co Ln N /O Ex. Matière de Acide ou Catalyseur Durée Rende- Chromato-Solvant P.F. a o- départ alcool ment graphie de - - ce- - - - - - _ _ _ (mg) cris- dé Prép. Poids Vol, Vol. talli- No. (mg).a. sation 68 88 500 HF @ 6,2 _ - 5 h 148 TLC EA-PE _ _ -79O A . . ____._.,, (cO,_43) 69 87 500 acide 10 _- h 263 CC EA-PE EA-PE 156- +81 acéti- 158,5 (28,6) B que 88 500 acide 5 _ _ 24 h.3.33 TLC EA-PE - +823 B O acéti- - q u e _ _ _ _ _ _ __ _ TABLEAU 7 Ex. EBase Sel Pro- llc-amine ' Iolarité Acide Poids pH libre cédé dissoute de la de la Ex. (mg) solution solu- No. d'acide tion (g) I ____ _ _ __ _ _ _ ___ __ ____ _ ____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 8.3 6 citrate B 120,5 0,1 3,4 ml 24 6,5 84 6 " C 120 0,1 3,34 ml 12 3,6 6 chlorhy- B 120 0,1.3,4 ml 12 4,85 drate 86 6 phos- B 120 0,1 3,4 ml 10 5, 7 phate 87 6 mésy- B 120 0,1 3,4 ml 10.3,.3 late 88 6 tricar- B 120 0,1 2, 3 ml 12 6,05 ballyl- ate 89 7 citrate B 100 - 54 mg 10 5,0 8 " A 102 -. 55 mg 10 3,7 91 9 t A 101 - 56 mg 10.3,8 92 10 A 10.3 - 55 mg 10 3,7 93 11 It A 101 - 57 mg 10 3,7 94 12 " A 102 - 57 mg 10,06 3,7 12 acétate E 84 0,5 1,59 ml 10 4,4 N 96 14 citrate B 100 0,1 2,6 ml 10 4,8 97 14 acétate B 100 0,5 1,5 ml 10 3, 9 98 15 citrate B 100. 0,1 2,5 ml 10 3,5 o TABLEAU 7 'suite) -._ r *_, __ * -t-,! - -_- _. - e- - ELs. Base Sel Pro- 1fil-amine Molarîté Acide Poids pII libre cI- dissoute de la de la 1 edéo dé (rng) solu1;ion I solu- No. d'acide tion -----..______' aoie _- - ---1__.(g) citrate t ti t t t If Il lt t! !l I! t' fi l! V! C B B D E E B B E D A D* A D* A D D 10.3 0, 1 0,1 0,1 0,1 4,5 ml 9,0 ml 2,5 ml 48 mg 24l,5 mg ,5 mg 3,3 ml 54 mg 23,5 mg 104,2 mg mg mg mg 121,6 mg 62 mg 74 mg 114Z mg 16,5 1.3 :10 ,29 ,21 3, 0 , i 4,0 2,45 3,26 3,58 3,3 4,5 3, l 3,0 3,7 3,8 3,7 3,1 3,65 3,45 3,0 , 3 N 4> o O i TABEALiUite TEx. Base Sel Pro- 11 -amine Molarité Acide Poids pH! libre.cédé dissoute de la de la ex * (mg) solution solu- No.. d'acide tion _ _ _ __i - 1._.__ (g) 0,1 O, 1 0,1 0,1 _ m 6.3 mg 22 mg 44 mg 44 mg 48 mg 51 mg mg ,9 mg 54 mg 2,6 ml 2,5 ml 53,2 ml mg 25. mg mg 26 mg: 26 mg 24 mg 24 mg 5.3 mg 38,5 mg 7,8. - 8,7 ,28 ,1 12,5 5. , - , 5. 3,s 16 2,85 2,65 2,8 2,9 3,75 3 y 1 3,75 4,9 3,6 6,0 3,65 3,6 3,0 3,75 3.,5',,: 3,45 3,5.... 2,97 3,18: " o ul C> 1.32 3.53 /47 4S9 5.5 citrate It tl tt tt t' tt It ti lt It tl t i' t' t 1t tt tt tt i. tt tt tt A E D D D A D A A B B B E A D A E E E E E o101 -48 4.3 l48 I o TABLEAU7 Ez. Base Sol Pro- 11 oc-nine Molarité. Acide Poids pH libre cédé dissoute de la de la ex, (mg) solution solu- No.. d'acide tion __ _ _ _ _.__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( g) 1 63 citrate If Tt t' tl It Il Tt t t t' tt'' tt TT - t t, If I' Il D D D E D A E E B B A A A B B D E E 3.3 4.3 " mg mg 48 mg 27 mg 52 mg 27 mg ,5 mg 24 mg 61 mg 54 mg 61 mg 51 mg 56 mgC mg 56 mg 58 mg 2-3 dgI 24 mE I10 2,8 2,82 2,55 3,58 2,95 3,6 3,52 3,6 ,4 ,05 3,6 3,7 3,7 4,5 3,7 2,6 3,6 3,5 1.37 O o ' o o. ! TABLEAU 7 (suite) * comme de la matière-subsistait à l'état non dissous après une seconde addition d'acide, on a ajouté, goutte a goutte, de l'ET Jusqu'à l'obten- tion d'une solution complète et on a évaporé la solution ainsi obtenue jusqu'à siccité sous pression réduite. On a séché le résidu et on l'a dissous dans de l'eau.. u1 O rNo n 3) Ma o Ex. Base Sel Pro- 11a-amine Molarité Acide Poids pH libre cé- dissoute de la de la ex..dé (mg) solution solu- No. d'acide tion ___ _ (g) w,,..,mi- 1 183 citrate A 25 - 26 mg 5 3,0 156 186 " A 80 - 42 mg 8 3,60 157 188 " E 86 - 52 mg 8,9 3,5 . TABLEAU 8 Ex. Sel Pro- 11 a-amine Molarité Acide Poids pH é- dissoute de la de la dé (mg) solution solu- tion _ _.. ___.'_,_,,,,1________! -(g) -....... -.. - - - ,- ,. 158 citrate A 500 0,1 12,4k ml 50 4,4 159 acétate B 50 0,5 0,75 ml 5 4,0O lactate A 101 0,5 1,5 ml 10 4,2 161 mésylate A 100 0,1 2,5 ml 10 4,05 162 phosphate A 100 0,525 0,5 ml 10 5,6 163 (+)-tartrate A 101 - 37,5 mg 10 4, 5 164 tricarbally- A 101 - 46 mg 10 4,9 late chlorhydrate A 101 0,1 2,5 ml 10 3,55 166 sulfate B 100 0,05 2,5 ml 10 3,3 167 citraconate A 100 - 36 mg 10 3,8 168 mésaçonate B 81 - 52 mg 8,1.3,02 169 aconitate B 81 - 35 mg 8,1 3,38 succinate B 100 - 58 mg 10 3,7 171 salicylate B 81 - 27,6 mg 8,1 4,48 ,.,,u_ _L_,,,..., _.--..-..,,.,._..,,__,,,r o.. a r\ M Co co Q, Q 0> TABLEAU 9 - -a- X - Ex, Sel '11a-amine Molarité Acide Poids pH dissoute de la de la (mg) solution solu- tion (g) - --- -_A __, citrate chlorhydrate acétate succinate mésylate phosphate tricarballylate lactate (+)-tartrate 120. 50. 0,1 0,1 0,5 0,1 0,52 0,5. ., 4,0 ml i,4 ml 0,55 ml 16,3 mg 1,4 ml 0,4 ml 24,4 mg 0,14 ml ,7 mg ,06 ml : , 5., - 3,2 2,9 4,5 4,5 3,85 2,5 4,15 34,1^ 3,65 -. o râz C: t i - 104 -:2485020 On donnera ci-après des résultats d'essais mettant en évi- dence l'activité anesthésique des composés selon l'invention. Essais chez la souris par voie intraveineuse: On a préparé des solutions des sels des stéroides selon l'invention comme indiqué dans les exemples et on les a dilués dans du soluté physiologique à 0,9% de façon à avoir un volume de 10ml/kg par dose. _ On a préparé des compositions contenant les deux bases testées (composés des exemples 1 et 3) en les dissolvant dans un ' minimum d'acétone et en ajoutant un volume déterminé de Cremophor RH40 (huile de ricin totalement hydrogénée polyoxyethylée ayant en- viron 40 motifs oxyde d'éthylène par molécule d'huile de castor). L'acétone est éliminée en faisant passer de l'azote à travers le mé- lange et l'on dilue le mélange avec de l'eau distillée de façon à obtenir un produit final contenant 20% de Cremophor RH40. Les compo- sitions ont 'été préparées de façon que la dose envisagée corresponde à un volume équivalent à 10 ml/kg de poids corporel. Des dilutions ont été faites à cet effet avec une solution à 20% de Cremophor RH40, dans de l'eau distillée et le voiume maintenu à 10 ml/kg par dose. Une série de doses allant en doublant ont été injectées à des grou- pes de 3 à 5 souris mâle albinos de la souche Charles River (Hare- field) pesant de 15 à 30 g., et la dose la plus faible à laquelle toutes les souris dorment et la dose la plus faible à laquelle cer- taines souris meurent ont été déterminées. Les compositions ont été injectées dans la veine caudale, en 30 secondes. Le temps séparant la fin de-l'injection et la perte pour l'animal de son réflexede redressement a été déterminé (temps d'induction). Les animaux ayant perdu leur réflexede redressement ont été maintenus à une température contrôlée de 350C, lorsqu'ils sont anesthésiés et, comme les animaux n'ayant pas perdu leur réfle- xe de redressement, à 240C lorsqu'ils se réveillent. Tous les ani- maux ayant reçu une dose sont conservés pendant 24 h. et la mortali- té est déterminée. Les queues sont examinées en vue de déceler tout signe de thrombophlébite. Pour tous les stéroides dont la liste est donnée ci-après l'induction de l'anesthésie a été immédiate aux doses indiquées. Aucun signe de thrombophlébite n'a été observé. Composé de Dose la plus faible Dose la plus faible Oàl'exemple.àlaquelle toutes à laquelle certaines les souris dorment souris meurent (mg/kg) mg/kg) 84 12,5 50 93 6,25 50 3t 13 25 97 6,125 25 1 1,56 12,5 158 13 25 3,13 12,5. 162 3,13 25 6,25 25 168 3,13 12.5 129 6,25 25 133. 12,5 50 *.120 6 25 25 103 6,25 25. 128 6,25 25 144 6,25 25 6,25 50 3,13 25 139 6,25 25 152 3,13 25 138 6,25 25. 1ti 3,13. 12,5 89 12,5 50 12,5 50 91 12,5 506 À3 " - 3,13 12,5 172'. - 1,56 -25 179 1,56 12,5 173 3,13 12,5 106 6,25 25 123 3,13 25 124 6,25 25 149 6,25 50 148 3,13 25 - 106 - 248502-0 Composé de Dose la plus faible Dose la plus faible exemple n tà laquelle toutes à laquelle certaines l'eep les souris dorment souris meurent (mg/kg) (mgkg) (mg/kg) 147 6,25 25 6,25 50 146 6,25 25 12,5 50 113 12,5 25 112 12,5 50 6,25 25 164 6,25 25 189 3,13 12,5 -107 /' REVENDICATION I - Stéroide de formule: .- R R 3 n HO-- 7 R5 dans laquelle R 1 a a R est un groupe -NHR, dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C6, cycloalkyle en C3-C6 benzyle ou phénéthyle ou. un groupe alcényle en C3-C ayant une ou deux doubles liaisons et dans lequel 3 6 a l'atome de carbone adjacent à l'azote du groupe -NHR est saturé; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C l-C3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C5, alcoxy 1 5' en C -C5 (qui peut être éventuellement substitué par un atome d' halogène) benzyloxy, alcanoyloxy en C2-C5 ou thiocyanato ou un atome d'halogène; est un atome d'hydrogne ou un groupe m hyle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R est un atome- d'hydrogène ou un groupe méthyle;- 7 8 7 est un atome d'hydrogène ou (sauf quand R est un groupe (c) tel 'que défini ci-après) un atome de chlore; et 8 99 R est (a) un groupe cyano, (b) un groupe -COR dans lequel R est un groupe méthyle ou un tel groupe substitué par un atome de fluorou par un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy, alkyle en C1-C4, -méthoxyméthyle, éthoxyrnméthyle, alcanoyloxy en C2-C5, benzoyloxy, ou alcoxy (C2-C5) carbonyloxy; ou dans lequel R est un groupe alcoxy en C -C5 ou cyclopro- pyle; ou dans lequel R9 est le groupe -NRXRY o Rx et RY (qui peuvent être identiques ou différents) sont des groupes méthyle ou éthyle; ou (c) un groupe vinyle ou avec R un groupe méthylène substitué par un groupe mé- thyle ou cyano en configuration Z R est un atome d'hydrogène sauf lorsque R et R10 représentent ensemble un groupe méthylène substitué; 108 2485020 108 -, les lignes en traits interrompus indiquent la présence éventuelle d'une double liaison dans les positions représentées;. - 3 4 à condition qu'au moins l'un des radicaux R et R soit un atome. 3 4 d'hydrogène; R et R représentent ensemble un atome d'hydrogène lorsqu'une double liaison 1, 2 est présente; et qu'une double liaison 1, 2 ne soit pas présente lorsqu'une double liaison 4, 5 est présente; et que R soit un atome 4 5 d'hydrogène, R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 un atome d'hydrogène ou éventuellement (lorsque R est un atome. d'hydrogène) un grou- pe méthyle-lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en 5-JS_ ainsi que les analogues D-homo des composés portant le groupe R à la posi- -ti..on 17af --, RI à la position 17a d- et R à la position 17; et les 20cétals des composés ayant un groupe 20-céto; et les sels d'addition avec des acides; mais à l'exclusion des composés de formule R9 H N CO 2x, HO dans laquelle R est un groupe méthyle, un groupe méthyle substitué par un groupe hydroxy ou alcanoyloxy en C2-C et leurs 20-cétals. 2 5