FR 2474034 A2 19810724 FR 8001300 A 19800122 - 2474034 Dans sa demande de brevet principal, déposée en France, le 31 Mars 1978, sous le n 78-09617, la Société demande- resse a décrit et revendiqué de nouveaux produits de formule générale I: NH2 C02A isomères syn dans laquelle R représente: soit un radical -i-RI dans lequel X représente un atome de X soufre ou d'oxygène et Rt représente: ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, R ou bien un radical -(CH2)n-N dans lequel n repré- R3 sente un entier de 0 à 4 et R2 et R3, identiques ou dif- férents, représentent un atome d9hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phta- limido, Y soit un radical - -C0.It dans lequel AI représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, dtammonium ou d'une base organique aminée ou AI représente un groupement ester pharmacologiquement acceptable, R4 représente un radical phényle, hydroxyéthyle ou nitri- le, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit une lactone de formule: o 2 2474034 soit un radical -(CH2)nI-R5 dans lequel nt représente un entier de 1 à 4 et R représente: ()ns ou bien un radical alkoxy ou Alk-S- comportant de 1 à 4 atomes de carbone et ns représente un entier de 0 à 2, ou bien un radical: -R6 /36 N R. dans lequel R6 et R7 représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R6 et R7 forment ensemble avec ltatome d'azote un grou- pement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien lorsque nt est différent de 1, R5 représente un radical nitrile, ou bien un radical -q-NH2 dans lequel Xt représente un atome de soufre ou, lorsqueX ut est différent de 1, un atome dtoxygène, ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl, ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente: ou bien un radical chloro ou méthoxy, ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbones ou bien un radical -CH2-SR12 dans lequel R12 représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyl ou 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, ou bien un radical -NH-9-Alka dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, dtammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. La demande de brevet principal a également décrit et revendiqué un procédé de préparation des produits de 3 2474034 fn-rmlc I ainsi que l'application, à titre de médicaments, dos produits de formule I et les compositions pharmaceutiques les contenant. Dans une demande de premier certificat d'addition déposée le 24 Août 1978 sous le n 78-24563, la Société demanderesse a décrit et revendiqué des nouveaux produits compris dans la formule générale I du brevet principal, ainsi que des composés apparentés à cette formule générale. La présente demande de deuxième certificat d'addition, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs René HEiMES et Michel VIGNAU, a pour premier objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule générale I de la revendication 1 du brevet principal. La présente demande a ainsi pour objet les produits de formule I suivants: - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-(2- pyridyléthoxyimino)acétyjamino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne ou sous forme de sel avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyloxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4- carboxylique, isomère sn. ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, lt'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les sels formés avec les bases, on peut citer ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithiumt de calcium, de magnésium, d'ammonium. On peut également citer, parmi les bases organiques, la triméthyl- amine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydro- xyméthyl)aminoéthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la Nt,N-dibenzyléthylène- diamine, la morpholine, la benzylamine, la procane, la lysine, ltarginine, l'histidine, la N-méthyl-glucamine. Comme esters facilement clivables, on peut citer les esters formés avec les radicaux méthoxy-méthyle, éthoxy- m6thtyi.o,|:i, IltO lpxym6 isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxy- éthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxy- propyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhéxyle, 1-acétoxyheptyle. Les produits de formule I, cités ci-dessus, peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino ou pyridinium des produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique. Les nouveaux produits de formule I décrits ci-dessus, peuvent Otre préparés par le procédé décrit au brevet princi- pal. Des exemples de telles préparations sont fournis, ci- après, dans la partie expérimentale. La présente demande de deuxième certificat d'addition a également pour objet: les produits apparentés à la formule générale I du brevet principal, de fornule générale Itb: NH k.. CONH s Ilb Ns/ NeRb R1 C02A isomère syn, dans laquelle Rb représente un radical -(CH2),-R b dans lequel nt représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical: R6b \ RTb dans lequel R6b et Rb forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N- alkyl pipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 )0 atomes de carbone, R1 représente: 2474034 ou bien un radical chloro ou méthoxy ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyl ou 3- méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, ou bien un radical -NH- -Alka dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbgne, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d1une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I'b avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les valeurs de R1, on peut citer les radicaux méthy- le, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert- butyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopro- pyle, cyclobutyle, cyclopentyle. On peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert- butylthio. On peut également citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyrylamido, valérylamido. Parmi les valeurs de R1, on peut également citer les radicaux -CH2-S-R12, dans lesquels R12 représente un radical 1,2,3- 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4thiadiazolyle; 1H-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3- 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyl- oxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle, ou R12 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle. Parmi les valeurs de A, on peut citer les équivalents de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, dtammonium. On peut également citer, parmi les bases organiques, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la monométhylamine, la propylamine, la N,N- 6 -2474034 diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl)aminométhane, ltéthnnolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl- amine, la NN'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procarne, la lysine, l'arginine, lthisti- dine, la N-méthylglucamine. Le substituant R5b peut être un radical N-alklcyl pipérazin- 1-yl. ln-mi l 4ublort tituants, on pout citer les radicaux 4- m, t.hy I,!?--t thiy L.1i-piopyl,I-isopropyl,-butyl.,!-sec-butyl.. ou 4-tert-butyl pipérazin-l-yl. Les groupements esters facilement clivables peuvent 4tre les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isoproxyméthyle, - méthoxyéthyle, Xéthoxyéthyle, méthylthio méthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryoxy- éthyle, 1-acétox.yéthyle, 1-acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle. Comme les produits de formule 1, les produits de formule Ilb peuvent se présenter sous forme de sels d'acides orga- niques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les grou- pements amino des produits de formule Itb, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p -toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhy- drique, sulfurique, phosphorique. Les produits de formule Itb peuvent également se présenter sous forme de sels 3 internes. la V 'co i:t doimnde do tdouxilme cortificat dtaddition a particulièrement pour objet les produits de formule Ilb dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyl tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4- thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-méthoxy 1,2,4thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,1-tliadinzol-5-yle, 3-h.ydroxycarbonylméthyl 1,2,4- thiadiazol-5-yle, 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 4-méthyl 5hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle, 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle. 1' 2474034 L'invention est plus particulièrement dirigée vers les produits suivants: - l'acide 3-acétox.Tyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-imidazol-1yl éthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère s_ et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec des groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-//2(4-méthyl pipérazin-1-yl)éthoxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, ltammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4- yl)2-/(1-morpholinyléthoxy)imino /acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupe- ments facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques. Il est entendu que les produits de formule I'b précédem- ment cités peuvent se,résenter: - soit sous la forme indiquée par ladite formule I'b - soit sous la forme des produits de formule I'b S Z-H > CONH S X Il Zb IR1 La présente également pour de formule Itb de formule Y: 24-74034 demande de deuxième certificat d'addition a objet un procédé de préparation des produits caractérisé en ce que l'on traite un produit NHR 16 Ns N CONH ^ _ SN X % ( C H 2) ij, H al 0 0 2 A " (CH2)n tHal NRC12A V dans laquelle R.16 représente un groupement de protection du radical amino, A" représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et ni et R1 ont la signification indiquée ci-dessus par ltimidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine pour obtenir un produit de formule s mm, i NH16 I S N \I _- CONlm IIIL s N 1C--N' R o ORb -1 C02A" dans laquelle Rb a la signification indiquée ci-dessus produit que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, dthydrogénolyse, la thiourée pour obtenir un produit de formule I"b s NH2 I"b CON0 R1 Co. i, i. J 9 2474034 produit dans lequel R1 et b ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule Itb dans laquelle A représente un atome d'hydrogènes produit de formule I"b que l'on salifie ou estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles. Le groupement protecteur du radical amino que peut repré- senter R16 peut tre par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle; R16 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocycli- que ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobu- tyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxy- carbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxy- carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, phénylacétyle, phényl-propionyle, les groupes arylalcoxy- carbonyles tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent Otre substitués par exemple, par un atome de chlore, de brome d'iode ou de fluor tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacé- tyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle. Le substituant R16 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle, benzhydryle. Le substituant R16 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle. Le substituant R16 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, tri- chloroéthoxycarbonyle. Le substituant R16 peut également re- presenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs d'amines, groupements connus en chimie des peptides, peuvent également être utilisés. 2474034 Parmi les valeurs de C02A", on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables sui- vants: - les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique. On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxy- méthylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique. On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2-iodoéthylique,,J,/ -trichloroéthylique, vinylique, ally- lique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique, 4nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy benzylique. On peut citer également les esters phénylique, 4-chloro- phénylique, tolylique ou tertbutylphénylique. La réaction d'un produit de formule V avec llimidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine s'effectue de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou d'un autre métal alcalin. On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule V tel que le sel de diéthylamine. La réaction peut également être conduite en présence d'un sel dtammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyl tricaprylammonium. La transformation des produits de formule IIIL en produits de formule I"b a pour but déliminer le groupement R16 et éventuellement, lorsque celui-ci est un groupement ester éliminable, le groupement A". L'élimination du groupement R16 est réalisée, par exemple, par hydrolyse. L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de lthydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalcoxy- carbonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxy- carbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements arylalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut Otre choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyserbasique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse. On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant 4tre utilisées. L'hydrolyse utilisant lthydrazine est utilisée de préfé- rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R16 peut également être éliminé par le sys- tème zinc-acide acétique (par exemple, le groupement trichlo- roéthy:e). Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence dtun catalyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI (JAcs, 20, 4508, 1968). On peut également utiliser d'autres moyens de déprotec- tion de l'amine connus de la littérature. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert- pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxy- carbonyle. L'élimination du radical A" lorsque celui-ci est diffé- rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R16. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substi- tués ou aralkyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs de radicaux A" sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier. On opère de préférence dans dee conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement on peut, lorsque, par exemple, R16 et A" sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III'L plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée 'par des produits ceph-2 ème. On procéde dans ce cas à la transformation de la fraction de produits2 en produits A3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème. Le schéma est le suivant: le produit contenant une partie de A2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoúque. Le passage du sulfoxyde de A2 au sulfoxyde de A3 se fait en présence d'un solvant hydro- xylé ou d'eau. La réduction du sulfoxyde A3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore. Ce type de passage des produits A2 aux produits 3 a été décrit par exemple par KAISER et Coll. J.Org. M, 2430 (1970)- SPRY et Coll.J.Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain 3.705.897 ou allemand 1.937.016. La salification des produits de formule Ilb peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, 9tre obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat, (par exemple le solvat éthanolique) ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le 13 2474034 carbonate acide de sodium mu de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels dfacides organiques, on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux alipha- tiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéro- atomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluors chlore ou brome, préféren- tiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques 14 ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbony- le, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzo!ques substitués, de préférence par des radicaux allkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, ncaproique, isocaproique, chloropropioniquet crotonique, phénylacétique, 2-thiényl- acétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutari- * que, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoîque, heptanoique, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3- méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthyl benzo!que, 1-propyl benzotque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxyméthyl) amino méthane. Elle peut ttre aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamino, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procane, l'histidine, la N-méthyl 1,4 2474034 glucamine, la morpholine et la benzylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, ltéthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préfé- rence avec l'acétate de sodium. Ltestérification éventuelle des produits de formule I'b est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule Ilb avec un dérivé de formule Z-R20, dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome dthalogène tel que fluor, chlore, brome, iode et R20 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus. La présente demande dedeuxième certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule Ilb telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VIII: \-N Co02H VIII N O-(CH2)nl-Hal dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, nt représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène par!'imidazole, la morpholine ouune N- alkyl pipérazine pour obtenir un produit de formule VItL: NHR16 S N VINL \I/0o2H N o -Rb dans laquelle Rb a la signification indiquée ci-dessus produit de formule VI'L soit sous la forme d'acide carboxy- lique, soit sous la forme d'un dérivé fonctionnel de cet acide que l'on fait agir sur un produit de formule IX: H2N S lx N 02A" 1 dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable et R1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule II'L que, selon le procédé décrit ci-dessus, l'on transforme en produits de formule I'b correspondants. L'action sur les produits de formule VIII de l'imidazole, de la morpholine ou d'une N-alkyl pipérazine est effectuée dans les mêmes conditions quelors de l'addition de ces produits sur les produits de formule V. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule IX par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule VItL cité ci-dessus. Le dérivé peut Otre un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec le 1-hydroxy- benzo/1/triazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide. Ltanhydride peut être formé in situ par action de carbo- diimides NsN'-disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl carbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le q tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. 16 - 2474034 Lorsque l'on utilise un produit de formule VIIL compor- tant une salification, on opère de préférence-dans le diméthylformamide en présence d'iodure de pyridinium. Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydri- de mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction dlacylation de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylaminep la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. La transformation des produits de formule IIItL en produits de formule I'b correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloro- acétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butylo.xycarbonyle, benzyloxycarbonyle. Les produits de formule I décrits dans la présente demande de deuxième certificat d'addition ainsi que les produits de formule générale Ilb possèdent une très bonne activité anti- biotique sur les bactéries gram (+) telles que les--staphy- locoques, les streptocoques et notamment sur les staphylo- coques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particuliè- rement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à Otre uti- lisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylo- coccies, telles que septicémies à staphylocoques, sta- phylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érési- pèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et 17 2474034 infections associées, dans les infections à Proteus, à IClebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à ti- tre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I du brevet principal décrits ci-dossus, ainsi quo leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a ainsi pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques: - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-pyridyléthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylique, isomère son, sous forme de sel interne ou sous forme de sel avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyloxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4- carboxylique, isomère sn, ses sels avec les métaux alcalins alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables. Ltinvention a également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I'b telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables de ces produits et notamment: - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-imidazol-1-yl éthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, ltammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec des groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 3e 2//2-(4-méthyl pipérazin-1-yl)éthoxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les grou- pements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amrnino thiazol-4-yl) 2/(1-morpholinyléthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sy et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, ltammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques ren- fermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les mu- queuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppo- sitoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à 4tre dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple,de l'eau stérile apyro- gène. La dose administrée est variable selon l'affection trai- tée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut 0tre, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g par jour, par voie orale, chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Io Les produits de formule I et leurs sels peuvent également 19 2474034 8tre utilisés comme désinfectants des instruments chirur- gicaux. - L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de formule Ilb telle que définie ci-dessus, les produits de formule IIItL: NHR16 S, N IIItL - CONH I N / I NRb Rb Co2A" dans laquelle R1, Rb, R16 et A" ont la signification indiquée ci-dessus ainsi que les produits de formule VIIL: NER 16 T} CO2H VItL N -O.---Rb dans laquelle Rb et R16 ont la signification indiquée ci-dessus. Les produits de formule V utilisés au départ du procédé peuvent être préparés comme suit: On traite un produit de formule VI: NHR16 S N / Co2H VI AV par le 2-méthoxypropène pour obtenir ln produit de formule: SC N \-- C02H 0 1 oH3 cH3 que l'on fait agir, par exemple, sous forme d'un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique, sur un produit de formule: IX 0 N/R1 C02A" pour obtenir un produit de formule: NHR16 CONH CHA N X CH3 que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule: CONH S OH ORR - /02A. que l'on traite par un produit de formule: Hal-(CH2)nt,-Hal 9n t 21.2474034 pour obtenir un produit de formule V. Les produits de formule VIII peuvent être préparés par action d'un produit de formule: Hal-(CH2)nt-Hal sur un produit de formule VI. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 22 2474034 Exemple 1: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 27(2-amrnino thiazol-4-yl) 2-/(2-PYridy1éthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn (sous forme de sel interne de pyridinium). Stade A: Acide 2-(2-tritZlamino thiazol-4-:l_ x 2:L2 yrdléh.imoactuesoè sXn asouts forme de sel deyZridinium interne). On chauffe à 600C pendant 24 heures 5 g d'acide 2 puis à l'éther, sèche et obtient 1,66 g de produit. F = 2500C (décomposition) RMN (CD3COCD3, D20 = 1-1) 6,8 p.p.m H5 du thiazole, 7,5 à 8 p.p.m proton pyridyle, 4,58 à 5,08 p.p. m = N-O-CE2-CC 2 U.V. (EtOH-HCl N/10) Max. 260nm E1 c 324 1 cm I.R. (nujol) C02o 1639 cm-1 C = C 1583 cm1 C = N 1523 cm1 Stade B: Iodure du 3acétoxLZméthlm 7-Zh2-_i2-trit lamino thiazol-4-yl) 2-:2-zridleéthoxzyimino2acétylamino/ceph-3- ème 4-carboxzlate de benzhtdrylel isomère syn. On agite pendant 20 minutes, à température ambiante 540 mg du produit obtenu précédemment, 210 mg de iodhydrate de pyridine, 420 mg de dicyclohexylcarbodiimide 350 mg de 7-amino 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4carboxylate de benzhydryle et cm3 de diméthylformamide anhydre. On essore le précipité de dicyclohexylurée formé, rince au diméthylformamide et verse le filtrat dans 60 cm3 d'éther. Il se forme une gomme. On agite 5 minutes à température ambiante, décante, enlève le surnageant. La gomme est reprise et triturée dans 60 cm3 dtéther. On essore le précipité formé et obtient 754 mg de produit brut. On le purifie par agitation pendant 20 minutes avec 1,6 g de silicate de magnésium dans 7,5 cm3 de dichlor- éthane. On essore l'insoluble, lave avec 095 cm3 de 23 2474034 dichloréthane puis évapore à sec le filtrat. On obtient 368 mg du produit attendu. Stade C: Trifluoroacétate de ltacide 3-acétoxXméthZi 368 mg du produit obtenu précédemment dans 3 cm3 d'acide trifluoroàcétique pur. On essore rapidement l'insoluble et précipite le filtrat par 40 cm3d'éther, agite 5 minutes, essore et rince à l'éther. Le produit hygroscopique est repris par 0,35 cm3 de méthanol et précipité par 4 cm3 dtéther. On essore, rince à l'éther et obtient 140 mg de produit attendu. P = 2050C (décomposition). PM (DMS0) 2,06 p.p.m OAc 6,86 p.p.m H5 thiazole 8,9-9,1 p.p.m H2 et H6 8,55 à 8,78 p.p.m 4 N 8,03 à 8,26 p.p.m H3 et E U.V. (EtOH, HCl N/10) tax. 260 nm E 318 I.R. (nujol) -1 / lactame: 1777 cm OAc: 1740 cm1 C02: 1633 cm1 -1 C=NOR: 1037 cm L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4- yl)acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé de la manière suivante: a) ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère sn. On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et ajoute, à température am- biante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20 C. et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromo- éthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant cm3 d'oau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, -2474034 on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextraitt sèche les solutions organiques essore rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5 % d'éther. On recueille une première fraction que l'on recris- tallise dans le méthanol après dissolution à 50-600C et essorage à O -+ 5OC et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117 C, On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g. b) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère sm. On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylami- no thiazol-4-yl) acétate dféthyle isomère son dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 21-4 g d'iodure de sodium. On porte au reflux une heure et 10 minutes. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthyl- ène et le lave par-cinq fois avec 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous-pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F = 110 C. c) Acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthy- lique préparé au stade a) dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, ,5 cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis empâte à l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule à décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique normal. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40OC dans 35 cm3 de dichloro- éthane, on amorce la cristallisation, laisse à température ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur) F = 161 0C. 24740 SPECTRE U.V. (Ethanol N/10 acide chlorhydrique) 278 nm E1 = 235 SPECTRE RP2 (CDCl3): proton en 5 du thiazole: 6,58 p.p.m Exemple 2: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-/(2-imidazol-1-l éthoxvimino/ acétyl/amino/ceDh-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A_: Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-.l,- - imidazol-1-l_ éthoxyiminoj acétique isomère syn _sous forme de sel interne d'imidazolium1 Pendant 3 heures, on agite à température ambiante 3 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxy imino) acétique isomère syn, solvaté au dichloroéthane, soit en pur: 2,56 g, 4,2 g d'imidazole et 10 cm3 de dimé- thylacétamrnide. On ajoute encore 10 cm3 de celui-ci et poursuit l'agitation pendant 40 heures à température ambiante. On verse dans 200 cm3 d'éther isopropylique, agite 30 minutes, laisse décanter, enlève le surnageant et reprend en tritu- rant la gomme ainsi obtenue, avec 200 cm3 d'éther isopro- pylique, renouvelle ce traitement avec 300 cm3 d'éther éthylique. On agite 30 minutes, essore, rince à l'éther, reprend par 30 cm3 d'acétone, agite une heure, essore, rince à l'acétone puis à l'éther, sèche et obtient 1,243 g de produit. F = 2800C (décomposition). RN. DMSo 4,35 p.p.m N-O-CH-C N =-oc2_c=2-- 6,8 p.p.m H5 du thiazole 7,82 p.p.m H-/ | u.V. (EtoH, HCl N/lO) Max. 277 nm E: 259 I.R. (nujol) Co2? 1614 cm-1 -1 aromatiques 1492 cm -1 hétérocycle 1527 cm 1 Stade B: _3acétomtth-l -/2-J2-tritrlamino thiazol-4 -) 2gZ (.-imidazol-1-yl éthoxy) imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboqx.late de benzh dryle. On agite vigoureusement dans un bain d'eau glacée 780 mg de produit obtenu précédemment, 315 mg d'iodhydrate de pyridine, 630 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 600 mg de 7-amino 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhy- dryle et 6 cm3 de diméthylformamide anhydre. La dicyclohexyl- urée précipite. On amène à température ambiante et poursuit l'agitation 20 minutes. On essore l'insoluble, rince au diméthylformamide. Le filtrat est précipité par 120 cm3 d'éther. On agite 20 minutes, laisse décanter, enlève le surnageant, reprend et triture la gomme obtenue, dans cm3 d'éther. On agite 10 minutes à température ambiante, essore, rince à ltéther, sèche et obtient 1,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice. On élue par un mélange acétate dléthyle-éthanol et eau (8-1-0,5) et obtient 332 mg du produit attendu. RMI (CDcl3) 2 p.p.m OAc 6,75 p.p.m H5 thiazole syn. I.R. (CHCl1 lactame 1788 cm -1 ester et OAc 1759 cm 1 -1 hétérocycles 1525 cm1 Stade C: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétox.yméthl 7- Z/r_-ú2-amino thiazol-4-yl12=/12-imidazol-1-2l éthoxy) imino/acétyla minolceph-2-ème 4-carboxyliaue isomère yr. On agite 3 minutes à température ambiante 230 mg du produit obtenu précédemment et 2 cm3 d'acide trifluoro- acétique pur. On verse la solution obtenue dans un mélange dtéther isopropylique-éther éthylique (1-1), agite 20 minutes à température ambiante, essore le précipité formé, rince à l'éther éthylique, reprend dans 0,4 cm3 de méthanol et précipite à nouveau par 4 cm3 d'éther éthylique, agite 10 minutes à température ambiante, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 140 mg de produit attendu. F = 205 C (décomposition). RIN (DMISO) 2,03 p.p.m OAc 6,8 p.p.m H5 thiazole syn 7,66 et 7,71 p.p.m H4 et H5 t imidazole 8,95 p.p.m H2 U.V. (EtOH, HCl N/10) *1 Max. 260 nm E1 = 271. Exemple 3: Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4- Exemple 3: Acide 3-acétoxyméthy1 7-//2-(2-amino thiazol-4- X1) 2-/(éthoxycarbonyloxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyliquo isomère son sous forme de trifluoroacétate. Stade A: Sel de diéthLylamine de l'acide 3-acétojyme thyl - 2-_(2-trit amino- thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyloxy) imino/acétyl/amino/ceph-3-me 4-carboxylique isomère syn. On dissout sous agitation et sous atmosphère inerte 1,67 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,37 cm3 de pyridine. La solution est reftoidie dans un bain de glace. On ajoute, en cinq minutes, 2,7 cm3 de chloroformiate dtéthyle en solution molaire dans le chlorure de méthylène. Après 10 minutes et, toujours à O - + 5 C, on ajoute 20 cm3 d'eau et 2,7 cm3 dtacide chlorhydrique N. On agite puis décante.La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée. On distille le solvant sous pression réduite et le résidu est repris par 10 cm3 dtacétate diéthyle. On aJoute 0,23 cm3 de diéthylamine. Le sel de diéthylamine précipite par addition de 10 cm3d'éther isopropylique. On essore, rince avec un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle 1-1 puis à l'éther isopropylique. On obtient 1,60 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 10 cm3 dtacétate d'éthyle. On concentre sous pression réduite pour avoir un volume final de; 6 cm3 et dilue par 5 cm3 d'éther isopropylique. On essore, rince comme précédemment et obtient 1,47 g de produit. RN (CDC13) 2,03 p.p.m OAc 6,95 p.p.m H5 du thiazole 7,66 p.p.m trityle 4,13 - 4,25 4,36 - 4,48 p.p.m CH2 du C02Et I.R. (CHCl3) lactame 1781 cm1 OAc 1740 cm- -1 amide 1694 cm1 CO2 1634 cm1 Stade B: Acide 3-acétoXméthyZl _=ZZ:t2aino thiazol41=ZX) 2-ZJéthox carbonyloxylimino/acétyl/amino/ceph- -ème 4- carboxylique isomère syvn sous forme de trifluoroacétate. On agite pendant 20 minutes à température ambiante, 1,43 g -28 -2474034 du produit obtenu précédemment et 5,7 cm3I d'acide trifluo- roacétique. Rapidement, on ajoute 57 cm3 d'éther isopro- pylique, agite encore 15 minutes, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 1,04 g de produit brut que lt'on dissout dans 4 cm3 dtacétone à 1 % d'eau. On ajoute 12 cm3 d'éther pour précipiter 0,69 g de produit attendu. On récupère 0,11 g de produit identique dans les liqueurs mères. Exemple.4: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyloxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carbbxylique isomère syn. On dissout 0,8 g du produit obtenu précédemment dans 4 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium 1M et 2 cm3 de méthanol. La solution est traitée au charbon actif et diluée par 20 cm3 d'éthanol anhydre puis concentrée à un volume final de 10 cm3 par distillation sous pression réduite à 30 C maximum. On essore le précipité obtenu, rince à l'éthanol puis à l'éther et obtient 420 mg de produit. On reprend 580 mg de produit préparé comme précédemment, par ,8cm3 de méthanol, et ajoute lentement et en agitant, 1,2 cm3 dtéthanol. On essore le précipité formé et dilue le filtrat par 10 cm3 d'éthanol puis concentre par distillation sous pression réduite à 300C maximum, à un volume final de 5 cm3. On essore, rince à l'éther et obtient 460 mg de produit que l'on traite à nouveau comme précédemment pour obtenir 420 mg de produit attendu. RMf (nMso) 1,13 - 1,25 - 1,36 p.p.m C Et 4,03 - 4,16 - 4,28 - 4,4 p.p.m 2 1,98 p.p.m: OAc 7,03 pep.m: H5 du thiazole U.V. (EtOH/ HCl N/10) Max. 259 nm E1 = 324 ú 17.350 Inflex.278 un E1 = 252 I.R. (nujol) lactame: 1763 cm1 OAc: 1726 cm-1 CO: 1609 cm-1 -1 2 C=N-OR: 1038 cm Exemple 5: Acide 3-acétoxvméthvl 7-//2-(2-amino thiazol 4yl)2-/(2-morpholino éthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme -de sel interne *(trifluoroacétate). Stade A: Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4mo - linoéthoxy)imino acétiue isomere syn _sous forme de sel interne. On dissout 2 g de ltacide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxy) imino acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane soit en pur 1,71 g dans 7 cm3 de morpholine. La solution est agitée une heure à température ambiante puis concentrée sous un courant dtazote. On reprend par 30 cm3 dtacétate d'éthyle, agite vingt minutes à température ambiante essore, rince à ltacétate d'éthyle. Le produit est agité quinze minutes dans 15 cm3 de diméthoxypropane puis essoré et rince au m4me solvant. On reprend par 15 cm3 d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther et obtient 2,3 g de produit.F 1800C (décomposition), utilisé tel quel pour le stade suivant. On purifie 100 mg de produit par recristallisation dans 0,5 cm3 d'éthanol et obtient 46 mg de produit recristallisé F 182-184oC (décomposition) I (CDCl3) 7,33 p.p.m trityle 6,75 p.p.m H5 thiazole syn U.V. (EtOH, N/10) Max. 276 nm E = 172 I.R. (CHCl3) C029 et aromatiques 1606 - 1529 et 1495 cm-1 -NH 3399 cm-1 Stade B * Iodhydrate du 2-acétoxmé thlino éthOxzviino/acétmIoZamioceph-3-ème 4-c arboxlate de benz- hXdrXle isomère syn. On dissout 1 g du produit obtenu précédemment, 0,38 g de iodhydrate de pyridine, 0,63 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,60 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle dans 5 cm3 de diméthylformamide anhydre. La solution est agitée 30 minutes à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, 100 cm3 d'éther sont ajoutés au filtrat. On agite dix minutes, essore, rince à l'éther et chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol (7 -1). On obtient 0,524 g de produit. F 167 C (décomposition). MIN (CDCl3) 2,03 p.p.m OAc 3,72 p.p.m CH 20 6,75 p.p.m H5 thiazole syn. 2474034 u.v. (EtOH, HCl N/10) Max. 268 nm E: 165 ú 15.900 I.R. ( CHC13) r:lactame 1791 cm ester et OAc 1740 cm -1 amide 1678 cm 1 Stade C: Acide 3-acétoxZlethl Z-:L2- 2-amino thiazol-4-yl) 2-ZZ2-mo2rEho2leinodtoxyliminoZecét1Z2Lnaino/Ceph-3-ème 4- carboxIILIL1is.mè--.--. ----..............- carbox/lique isomère syn sous forme de sel interne ltrifluoroacétate). On agite deux minutes à -température ambiante, 0,42 g de produit obtenu au stade B et 3 cm3 dtacide trifluoroacétique, essore l'insoluble et rince à l'acide trifluoroacétique. Le filtrat est recueilli dans 30 cm3 d'éther et agité 15 minutes à température ambiante. On essore le précipité formé, le rince à l'éther. On le dissout dans 0,5 cm3 de méthanol et le reprécipite par 5 cm3 d'éther. On agite 5 minutes, essore et obtient 208 mg de produit. F 212-214eC (décomposition). salifié surtout par de ltacide trifluoroacétique. RIN (DISO) 2,05 p.p.m OAc 3,17 à 4,66 p.p.m CH2 N et CH20 6,85 p.p.m H5 thiazole syn U.V. (EtOH HCl N/10) - Max. 260 nm E = 253 I.R. (CHCl 3) lactame 1797 cm-1 C0o C 1634 cm 1 C2 -1 amide 1667 cm Exemple 6: Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4- yl) 2-/(4-méthyl ripérazin-1-yl)éthoxy/imino/acétyl amino/ ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn sous forme de sel interne (trifluoroacétate). Stade A: Acide 2-22-tritXlamino thiazol-4=yl2-:2-:4-: métthylpiRérazin:lIZl2éthox. inino/acétique isomère syn ____ ____ _________ _-__ _ __ _ _-___ __ _ __ _ __ _ sous forme de sel interne. On agite vigoureusement 16 heures à température ambiante 2,22 g de Nméthyl pipérazine dans 15 cm3 de dioxanne et 3,325 g d'acide 2-(2tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-iodo éthoxy)imino acétique isomère syn solvaté du dichloroéthane, soit en pur 2,84 g préparé comme à l'exemple 1. On essore l'iodhydrate de N-méthyl pipérazine formé et concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ 5 cm3 puis on aJoute 200 cm3 d'éther isopropylique et agite 30 minutes. On essore et reprend le produit par 10 cm3 de diméthoxypropane, agite trente minutes, essore, reprend par 24 cm3 d'eau, agite dix minutes puis essore. L'insoluble est agité deux heures dans 100 cm3 d'un mélange éther isopropylique-éther éthylique: 1-1. On essore et recristallise dans l'éthanol 100 . On obtient 1,47 g de produit. F 2200C (décomposition). MIN (CDCl3) 2,52 p.p.m -NCH3 3,0 p.p.m CU2N 6,7 p.p.m H5 du thiazole. U.V. (EtOn HCl N/10) Max. 277 nm E = 257 -14.300 I.R. (nujol) C0-- 1602 cm-1 -1 hétérocycle 1529 cm absence de C02E Stade B: 3-acétoxxm4thxi7:LL2:12-tritxlamino thiazol-4- _____ __:__ _____ ___ I i LZ ____ __ ______ _________________- yl)2-Z2-(4-mnéthylpiEérazin-1--yl)éthoxy/imino/acétylZMamio/ ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhZdryle isomère sZn. On chauffe à 601 pendant dix minutes 560 mg de produit obtenu précédemment et 140 mg de chlorhydrate de triéthylamine dans 5 cm3 de chloroforme et 5 cm3 de méthanol. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris par cm3 de chlorure de méthylène puis refroidi à -20 C. On ajoute, en dix minutes, 1 cm3 de solution chlorométhylé- nique à 12,5 % de chlorure de pivaloyle et agite une heure à température ambiante. On refroidit la solution à -10 C et ajoute, en une seule fois, 350 mg de 7-amino 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle. On agite trois heures puis concentre à sec sous pression réduite à 30 C au plus. Le résidu est repris par 50 ml d'un mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2). L'insoluble est éliminé et la solution évaporée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 25 cm3 de dichloroéthane, aJoute 1,5 g de silicate de magnésium activé et agite 30 minutes. On essore, rince au dichloroéthane, évapore le filtrat 32 2474034 sous pression réduite à 30 C au maximum et obtient 870 mg de résine blanche. RM. (CDC13) 2102 - 2,03 p.p.m OAc 6,87 - p.p.m H5 du thiazole 2,45 p.p.m N-CH3 U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 267-268 nm ú 14.700 Stade C: Acide 3-acétoxzméthXl 2-I=L2:2-aminothiazol-4XlÀ 2Z- (4-méthyl __ éraziu-1 -lehoxxLim eoLac étaminoeceh-2_ème 4-carboxylique isomère Sy= sous forme de sel interne trifluoro- __S_ ___ __ -___ ___--- - -- - -- - -- ------------ $Sa issout 524 mg du produit obtenu précédemment, dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur et agite la solution pendant une minute à température ambiante. On précipite avec 30 cm3 d'éther isopropylique et agite encore 5 minutes, essore et obtient 320 mg dtun produit hygroscopique que l'on dissout dans 1 cm3 de méthanol et précipite avec 10 cm3 dtéther éthylique, agite 5 minutes, essore, rince à l'éther éthylique, empite au chloroforme puis à l'éther et obtient 220 mg de produit salifié (trifluoroacétate) F. 2450C. RMN (DMSo) 2,03 p.p.m OAc 2,75 à 3,67 p.p.m CH2N 6,78 p.p.m H5 du thiazole u.V. (EtOH, HCl N/10) Max. 262 nm E14.200 I.R. (nujol) -1 lactame 1773 cm OAc 1726 cm- 1 Co2 1627 cm-1 -1 C = NOR 1035 cm Exomplo ': Bis trifluoroacétate de l'acide -acétoxnuth-I -;2--t [- nmllxt thima:,-$-v3l)2-( 2-amijo tliox? imino) acétamido/' ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stade A: Acide 2-(2-tritylamino éthoxX imino)2- 2-tritZl- amino thiazol-4-ilXacétique isomère sn. On place sous argon un mélange de 75 g de tritylamine, g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4- yl)acétate d'éthyle et 100 cm3 de diméthyl sulfoxyde. La suspension est agitée 82 heures à 600C. On ramène 33 2474034 alors à température ambiante'et précipite par 10 volumes d'eau. On essore, lave à l'eau. Le précipité obtenu est mis en solution dans un litre de chloroforme, lavé,à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche, évapore sous pression réduite à une température inférieure à 400C. On reprend le produit brut par un mélange de 320 cm3 do dioxanne, 2 litres d'dthanol absolu et 200 cm3 de soude 2N. On agite 24 heures à température ambiante puis évapore à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C. Ce produit est empâté par 5 fois 60 cm3 d'un mélange dioxanne- éthanol (1-7). On reprend le produit par un mélange d'un litre de chloroforme et un litre dteau. On ajoute sous agitation une quantité suffisante dtacide chlorhydrique normal pour obtenir le pH 2. On décante la phase organique, lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore à sec sous pression réduite à une température inférieure à40 C. Le produit obtenu est mis en suspension dans 300 cm3 de dichloroéthane et chauffé 15 minutes à 50 C. On essore après retour à température ambiante sous léger vide. On rince au dichloroéthane puis à l'éther isopropylique puis à lt'éther éthylique. On sèche à poids constant et obtient 40 g de poudre. F = 1760C. Nm (CDCîi3) 6,68 p.p.m proton en 5 du thiazole 2,95 p.p.m CL,-N Stade B: 2-.(2-tritXlamino éthoxZ imino)2-(2-tritylamino thiazol=4=ïll acétate d'hydroxy benzotriazole isomère son On introduit 6,97 g d'acide obtenu au stade A et 1,54 g d'hydroxy benzotriazole dans 35 cm3 de chlorure de méthylène. On agite dans un bain de glace et ajoute goutte à goutte une solution de 2,44 g de dicyclohexylcarbodiimide dans cm3 de chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante et agite pendant trois heures trente. On essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène. Le filtrat est lavé au bicarbonate de sodium puis à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore à sec soIus pression réduite. La résine obtonue est reprise par t, I 1 ', i t. i l',l.h,, i:v ipOtpy.lq i lltn t ngl l.{ tI vlgou tl-tulnertt pi- ndantiL une heure à température ambiante. On essore le précipité obtenu, le rince à l'éther isopropylique et sèche à poids constant. On obtient 8, 046 g de produit. F 150-152 C (décomposition). RI4N (CDC13) 6,68 p.p.m: proton en 5 du thiazole 2,36 p.p.m: -CH2-N Stade C: 3-acé toxXméthZl 7-LZ2 -tltZlamino éthoxv imino2 2-:(l-Eit lamino thiazol-4yll:cétamido/ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère sZn On introduit 11,55 g de produit ester activé préparé au stade B et l'équivalent de 7,65 g d'ester de diphényl méthyl de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 75 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 18 heures à température ambiante, évapore sous pression réduiteetóchromatographie sur silice et sous pression en éluant avec un mélange benzène- acétate dtéthyle (85-15). On obtient 9,1 g de produit attendu. Stade D: Bis trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-Z:L2-:.-ino thiazol-4-z12 2-(2-amino éthoxy imino)acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn. On introduit 186 mg de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityla- amino thiazol-4-yl) 2-(2-tritylamino éthoxy imino) acétamido ceph-3-ème 4carboxylate de diphényl méthyl préparé au stade C, dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite la solution jaune obtenue 3 minutes à température ambiante puis sous atmosphère inerte dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement 18 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 100 mg d'une poudre blanche. F = 210C environ (décomposition). Exemple 8: On a réalisé des préparations pour injection de formules: A. Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-imidazol-1-yl éthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn........... .0........ 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p.............ea 5 cm3. B. - Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl)2-/(éthoxy carbonyloxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3ème 4-carboxylique isomère syn...... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p.............. 5 cm3. -w Exltple 9: on a réalis6 des gélulos répondant à la formule Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2- amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyloxy) imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn........... 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à..............l*400 mg. ETUDE PIHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L' INVENTION Activité in vitro. méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étu- dier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérien- ne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à lt'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M.I.) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants ont été obténus: PRODUIT DE LTEXEMPLE 1 tSOUCHES C.M.I. en pg/ml :--------______-_-____ :24 H: 48 H Staphylococcus aureus ATCO 6 538: Pen-Sensible.....................,: 5: 5 t ' Staphylococcus aureus UC 1 128:: Pen-Résistant.............. À 10: 10 Staphylococcus aureus exp.n= 54 146: 5: 5 t _ s........... Streptococcus pyogènes A 561......:,02 0,02 Streptococcus faecalis 5 432.. ..: 20 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633......: 1: 2 t. - - ' ( Escherichia Coli Sensible:..DTD: Tétracycline ATCC 9 637........... t i 0:17 ( = *U!IIm o. - -, 5l 9c i i Bacillus subtilis ATCC 6 633.....: 1. 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637.........: 1: 1 * = Escherichia Coli Résistant:: Tétracycline ATCC 11 303........: 0,05: 0,05 = Escherichia Coli Exp.T026B6.....: 0,2 0,2 = Escherichia Coli Résistant: Gentamycine, Tobramycine R 55 123D.: 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 * 0,2 * 0,2 :: Klebsiella pneumoniae 2 536:: Résistant Gentamycineo...o.........o: 1: 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235.. 0,1 0, 1 Salmonella typhimurium 420.*eo1..oo = Enterobacter cloacae 681.......... .s 20: 20 Providencia Du 48................. ' 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532............................. 1 38 2474034 PRODUIT DE LtEXEMPLE 4 : Malo en H /ml SOUCHES: -- ---e-- : 24 H: 48 H t> Staphylococcus aureus ATCC 6 538: Pen-Sensible......... ........: I : 1 -* Staphylococcus aureus UC I 128: Pen-Résistant..... oo.........: I À 1 = J Staphylococcus aureus exp.n 54146: 1: 1 Streptococcus pyogènes A 561..... : 0,05: 0,05 À. T, ' '= Streptococcus faecalis 5 432.....: 5 5 Bacillus subtilis ATCC 6 633,....: 2: 2 Escherichia Coli Sensible: Tétracycline ATCC 9 637..........: 0,5 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303........: 0,05: 0,05 Escherichia Coli Exp. T026B6.... 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Genta: mycine, Tobramycine R 55 123 D....: 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.: 0,05 0,05 _ * Ilebsiella pneumoniae 2 536:: Résistant Gentamycine............: 0,5: 0,5 Proteus mirabilis (indol-)A 235..: 0, 05: 0,05 Salmonella typhimurium 420....... 0,2 0,2 Enterobacter cloacae 681.,,,..... 15 20 ProvidenciaDu 48................: 5 5 Serratia Résistant Gentamycine:: 2 532................... 2: 2 39 2474034 PRODUIT DE LIEXEMPLE 5 C.M.I. en ml SOUCHES: 24 H : 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible...e......e.......... 5: 5 * Staphylococcus aureus UC 1 128:: Pen-Résistante...e,.,.....eee.: 5: 10 Staphylococcus aureus exp.n 54 146.: 5: 5 Streptococcus pyogènes A 56t... ...: 0,05: 0,05 = Bacillus subtilis ATCC 6 633*........: 1: 2 Escherichia Coli Sensible Tétra-:: cycline ATCC 9 637..................: 3: 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303..........: 0,2: 0,5 Escherichia Coli Exp. T026B6 1 2..DTD: Escherichia Coli Résistant Genta- mycine, Tobramycine R 55 123 D.,...: 2: 3 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.. 0,5: 1 Klebsiella pneumoniae 2 536: Résistant Gentamycine...e...***, : 10: 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235...: I: 1 Salmonella typhimurium 420.,........: 1: 2 Providencia Du 48..................: 40: 40 Serratia Résistant Gentamnycine 2 532.: 2: 2 4o 2474034..DTD: REVENDI CATIONS 1) Les produits apparentés à'la formule générale I du brevet principal, de formule générale I'b: k^N I'b COOA N isomère syn, dans laquelle Rb représente un radical-(CH2)n,- R 5b dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R 5b repré- sente un radical -/R6b -N R7b dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkyl pipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente: ou bien un radical chloro ou méthoxy ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote, un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-oxo (3H) thiazolin 4-yl carbonyl ou 3- méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, ou bien un radical -NH-C-Alka dans lequel Alka comporte Il aa o de 1 à 4 atomes de carbone, A représente: un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester faci- lement clivable ainsi que les sels des produits de formule I'b avec les acides minéraux ou organiques. 2) L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2- imidazol-1-yl éthoxy.v)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxy- lique isomère svn et ses sels avec les métaux alcalins, alcali- no-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec des groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques. 3) L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-//2- (4-méthyl pipérazin-1-yl) éthoy/imino/acétyl/amino/ceph-3- ème 4-carborylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides miné- raux et organiques. 4) L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-/(1- morpholinyléthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques ami- nées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux et organiques. ) Procédé de préparation des produits de formule I'b telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule V: S N s radical amino, A" représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n' et R' ont la signification indiquée à la revendication 1 par l'imidazole, la morpholine ou une N- alkyl pipérazine pour obtenir un produit de formule: N sRb CO A" dans laquelle Rb a la signification indiquée à la revendica- tion lproduit que l'on traite par un ou plusieurs agents choi- sis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir un produit de formule I"lb: I "b C02H produit dans lequel R1 et Rb ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I'b dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produit de formule I"b que l'on salifie ou estérifie si désiré selon les méthodes usuel- les. 6) Procédé de préparation des produits de formule I'b telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VIII: R 4*.... é NER VIII -o.(cH2)n,-Hal dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino, n' représente un entier de 1 à 4 et Hal repré- sente un atome d'halogène par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine pour obtenir un produit de formule VI'L: S 1 \ 5VI 'L KC2H NE O N Rb dans laquelle Rb a la signification indiquée à la revendica- tion 1, produit de formule VI'L soit sous la forme d'acide carboxylique, soit sous la forme d'un dérivé fonctionnel de cet acide, que l'on fait agir sur un produit de formule IX: H2N Ix O R | 1 CO A" dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupe- ment ester facilement éliminable et R1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir un produit de for- muleII'L que, selon le procédé décrit à la revendication 5, l'on transforme en produits de formule I'b correspondants. ) Procédé selon les revendications5 ou 6 précédentes carac- térisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe formé par les ra- dicaux trityle, chloroacétyle, test-pentyloxycarbonyle, test- butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle. 8) A titre de médicaments les produits tels que définis à la l. revendication 1, pharmaceutiquement-acceptables. 9) A titre de médicaments les produits de formule générale I'b tels que définis à l'une quelconque des revendications 2, 3 et 4 pharmaceutiquement acceptables. ) Compositions pharmaceutiques contenant,à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'unedes revendications 8 et 9. 11-) A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule I'b telle que définie à la revendications, les produits de formule III'L: C 2>CO C0 III 'L Rb 0A dans laquelle RI, Rb, R16 et A" ont la signification indiquée à la revendication 5. 12) A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule I'b telle que définie à la revendication 1, les produits de formule VI'L:- VI'L Co2H N O ORb dans laquelle Rb et R16 ont la signification indiquée à la revendication 6.