FR 2479194 A1 19811002 FR 8105828 A 19810324 -1 - La présente invention concerne un nouveau dérivé d'alcool benzylique et des procédés pour le pré- parer. Plus particulièrement, elle concerne un alcool a-(53,4-dimêthoxyphénéthvylaminométhyl)-4-acyloxybenzy- lique de la formule: (H OR OCH 01 NI-CH2CE2 /( 3 RO dans laquelle R est un groupe alcanoyle de 1 à 20 atomes de carbone, benzoyle ou (alcoyl inférieur)- benzoyle, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable d'un tel composé. Le dérivé d'alcool benzylique (1) selon l'in- vention présente une activité puissante et de longue durée sur la contractilité cardiaque et est utile comme agent cardiotonique. En particulier, ce dérivé est ca- ractérisé par son activité de longue durée sur la con- tractilité cardiaque sans accroissement important de la fréquence des battements cardiaques et sans autres ef- fets secondaires indésirables. Les exemples du dérivé d'alcool benzylique selon la présente invention comprennent ceux de la formule (I) dans lesquels R est un groupe alcanoyle de I à 20 atomes de carbone tel que les groupes acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovalé- ryle, pivaloyle, caproyle, isocaproyle, heptanoyle, octanoyle, nonanoyle, décanoyle, lauroyle, myristoyle, palmitoyle, stéaroyle ou eicosanoyle; benzoyle; ou (alco-yl inférieur)-benzoyle comme o-toluyle, m-toluyle, ptoluyle ou p-éthylbenzoyle. Parmi eux, un sous-genre préféré comprend les dérivés d'alcool benzylique de formule (I) dans lesquels R est un groupe alcanoyle de 2 à 16 atomes de carbone, benzoyle ou méthylbenzoyle. Un sous-genre particulièrement préféré est constitué par les dérivés d'alcool benzyliQue de formule (I) dans lesquels R est un groupe acétyle, pivaloyle, palmitoyle, benzoyle ou p-toluyle. Le dérivé d'alcool benzylique (I) selon la présente invention peut être utilisé pour des applica- tions pharmaceutiques sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table. La base et son sel sont facilement transforma- bles l'un en l'autre par des procédés classiques, par exemple en traitant une solution de la base libre par un acide ou en neutralisant une solution du sel d'ad- 2C0 dition d'acide par un sel de métal alcalin (par exemple du carbonate de potassium). Des exemples du sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable sont des sels d'addition d'acides inorganiques comme le chlorhy- drate, le sulfate, le phosphate, le nitrate et le brom- hydrate; et des sels d'addition d'acides organiques com- me l'acétate, l'oxalate, le succinate, le benzoate, le méthanesulfonate et le fumarate. Le dérivé d'alcool benzylique (1) et un sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable de ce composé peuvent êttre adminis- 3C trés par voie orale ou parentérale et peuvent aussi être utilisés conjointement ou en mélange avec un exci- pient pharmaceutique convenable pour administration orale ou parentérale. L'excipient choisi doit être un excipient qui ne réagit pas avec le dérivé d'alcool ô5 benzylique (I). Des excipients utilisables sont, par - 3exemple, la gomme arabique, la gélatine, le sorbitol, la gomm adragante, la polyvinylpy-rrolidone, le lactose, le sucrose, le phosphate de potassium, le stéarate de magnésium, le talc, l'amidon de pomme de terre, l'ami- don de mais, etc. La préparation pharmaceutique peut être une forme de dosage solide telle que des comprimés, des pilules, de la poudre, des capsules ou des granules, ou une forme de dosage liquide telle qu'une solution, une émulsion ou une suspension. Quand on l'administre par voie parentérale, le dérivé d'alcool benzylique (I) peut être utilisé sous la forme d'une injection. Selon la présente invention, on peut préparer le dérivé d'alcool benzylique (I) en condensant une N-protégé a-(3,4-diméthoxyphénéthylamino) acétophénone de la formule oo i OCH 5 N-CH2CH2 / \ OC3 (II) R dans laquelle est un groupe protecteur, avec un acide carboxylique de la formule: R-OH (III) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, ou un dé- rivé réactif d'un tel acide, pour donner une N-protégé a-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-acétophénone de la for- mule: -4- ocHi3 (Iv) dans laquelle R et R1 sont tels que définis cidessus, IC et en soumettant ensuite cette acétophénone (IV) à une hydrogénation catalytique. En variante, on peut préparer le dérivé d'alcool benzylique (I) en traitant le compo- sé (IV) par un agent réducteur pour obtenir un composé de la formule: OH OCE3 OCH3 (V) 2c dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus, et en soumettant ensuite le composé (V) à une hydrogé- nation catalyticue. Les réactions mentionnées ci-dessus sont re- présentées par le schéma de réaction suivant: -2479194 C OJH2 R- O i (II) (III) o0 OCH3 2CH2 C \ OCH3 RO (IV) OH / 3 -CH2CH2 OCH3 R (y) (I) (T) (Dans ces formules, R et R1 sont tels que définis ci- dessus). ()+ I.) (IV) Dans le scnéma de réaction mentionné ci- dessus, des groupes aralcoyloxycarbonyle (par exemle benzyloxycarbonyle, p-méthoxyben-zyloxcarbonyle ou p-m6thylbenz-yloxycarbonyle) et des groupes aralcoyle (par exemple benzyle ou triphéxnvlm6thyle) peuvent être utilisés de préférence comme grotne protecteur (R'). -ar ailleurs, des exemples appropriés du composé de départ (III) sont un acide alcanolnue de I à 2C atomes iC de carbone comme les acides acétique, butyrique, iso- butyrique, valérique, isovalérique, pivalicue, capro- nique, isocapronique, heptanoique, octanoique, nona- noique, décanoïque, laurique, myristique, palmitique, stéarique et eicosanoîque; l'acide benzoique, et un acide (alcoyl inférieur)-benzoique comme l'acide o-, m- ou p-toluique. De plus, les dérivés réactifs de ces acides carboxyliques comprennent, par exemple, l'halo- génure d'acyle correspondant, l'anhydride d'acide, etc. La réaction de condensation du composé (II) avec le composé (III) (base libre) peut être conduite en présence d'un agent déshydratant dans un solvant inerte. Des exemples appropriés de l'agent déshydratant sont le dicyclohexylcarbodiimide, le diisopropylcarbo- diimide, etc. Le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther, le tétrahydrofuranne-et le benzène sont utili- sables comme solvant inerte. Il est préféré de conduire la réaction à une température de C à 30 C, spécialement au voisinage de 5 C. Il est préféré aussi de la con- duire en présence d'une trace de 4-diméthylaminopyridine jC parce que cette pyridine sert à accélérer la réaction. Par ailleurs, la réaction du composé (II) avec l'halo- génure d'acide du composé (III) est conduite facilement en présence d'un accepteur d'acides dans un solvant inerte. Le chloroforme, le diméthylformamide et le ben- zène sont utilisables comme solvant, et des exemples de -7- l'accepteur d'acides sont des bases organiques et inor- ganiques comme la triéthylamine, la pyridine, le bicar- bonate de sodium ou le carbonate de sodium. La réaction de condensation peut 8tre conduite sans accepteur d'a- cides si une base organique comme la pyridine est uti- lisée comme solvant. La réaction est conduite de préfé- rence à une température de C C à 40 C. De plus, la réaction de condensation du composé (II) avec l'anhy- dride d'acide du composé (III) peut être conduite en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique ou d'acétate de sodium dans un solvant inerte. Le chloro- forme, le tétrahydrofuranne ou la pyridine sont utili- sables en tant que solvant. Il est préféré de conduire la réaction à une température de 0 C à 100 C, spécia- lement au voisinage de 200 C. (IV) ? (V) On peut obtenir facilement le composé (V) en traitant la N-protégé a-(5,4-diméthoxyphénéthylamino)- acétophénone (IV) par un agent réducteur dans un sol- vant inerte. Des exemples appropriés de l'agent réduc- teur sont un borohydrure de métal alcalin (par exemple borohydrure de sodium, borohydrure de lithium), l'hy- drure de lithium et d'aluminium, le diborane, le cya- nure de borohydrure de sodium (NaBH3CN), etc. L'éther, le tétrahydrofuranne, le benzène, le méthanol et l'é- thanol sont utilisables comme solvant. Il est préféré de conduire la réaction à une température de 0 C à 30 C, de préférence au voisinage de 0 C. Si nécessaire, le composé (V) ainsi obtenu peut être purifié de manières classiques, par exemple par chromatographie sur une co- lonne de gel de silice. (IV)- >(I) et (V)-- >(I) On peut conduire facilement l'hydrogénation catalytique du composé (IV) ou (V) en dissolvant ce composé (IV) ou (V) ou un sel d'addition d'acide du -8- composé dans un solvant inerte et en secouant la solu- tion en présence d'un catalyseur dans une atmosphère d'hydrogène. La réaction peut être conduite à la pres- sion atmosphérique ou sous une pression accrue (par exemple de 1 à 100 atmosphères). Des exemples appropriés du catalyseur sont le platine, l'oxyde de platine, le noir de palladium, un catalyseur palladium-carbone, le platine colloïdal, etc. Des alcanols inférieurs (par exemple le méthanol, l'éthanol), l'eau et l'acétate d'éthyle sont utilisables en tant que solvant. Il est préféré de conduire la réaction à une température de C à 100 C, spécialement entre 10 C et 50 C. Pour conduire l'hydrogénation du composé (IV) sans réactions secondaires, il est préféré d'arrêter la réaction quand la fixation de 2 moles d'hydrogène (par mole du composé (IV)) est terminée. Le dérivé d'alcool benzylique (I) selon la présente invention peut être séparé facilement de la solution de réaction en éliminant le catalyseur par filtration, e4tondensant le filtrat de manière à éliminer le solvant et en cristallisant ou recristal- lisant ensuite le résidu obtenu. On obtient facilement le composé de départ (II) de l'invention, par exemple en soumettant le chlorhydrate d'a-(3,4-diméthoxyphénylamino)-4-benzyloxy- acétophénone (Publication de brevet japonais (examinée) n 10974/1978) à une hydrogénation catalytique dans un solvant inerte pour obtenir de l'a-(3,4-diméthoxyphéné- thylamino)-4-hydroxyacétophénone et en introduisant en- suite un groupe protecteur dans la position de l'azote 3C de cette 4-hydroxyacétophénone selon un procédé en lui- même connu comme par la réaction de Shotten-Baumann. Expérience Des chiens mâles pesant environ 11 à 13-kg ont été anesthésiés au pentobarbital sodique (30 mg/kg, i.v.) sous respiration artificielle, le coeur a été -9-_ exposé par thoracotomie et un contrôleur de déformation étalonné a été fixé à la paroi du ventricule gauche pour mesure oscillographique de la force contractile ventri- culaire. La fréquence des battements cardiaques était enregistrée par cardio-tachographie, déclenchée par le pouls. Un composé essayé était injecté dans la veine saphène gauche à une dose produisant un accroissement d'environ 30 h de la force contractile ventriculaire. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant: TABLEAU Nota: * Laps de temps pour réduction de la force con- tractile cardiaque à 50 % de sa valeur maxi- male. : Durant les expériences, l'accroissement de fré- quence des battements cardiaques a été de moins de 10 battements par minute. 350 Exemple 1 (1) On dissout 44,2 g d'c-(3,4-diméthoxyphéréthyl- amino)-4-benzyloxyacétophénone dans 2 litres de métha- nol et on y ajoute 5,0 g de catalyseur à 10 % de palla- dium sur carbone. On secoue le mélange à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène sous la pres- Composés essayés Dose t 1/2* (se- Composes essayes gk)cne Rg/kg) condes + écart-type Alcool a-(3,4diméthoxyphénéthyl- + aminométhyl)-4-p-toluyloxybenzy- 40 1495 - 25 lique Alcool i-(3,4-diméthoxyphénéthyl- aminométhyl)-4-benzoyloxybenzy- 39 1453 - 43 lique Alcool a-(3,4diméthoxyphénéthyl- + aminométhyl)-4-pivaloyloxybenzy- 37 1232 + 71 lique sion at!ospérique. Une fois la fixation d'-ydrodène ter?;ine, on filtre le mtélange pour éliminer le cataly- seur. tun évapore le filtrat pour éliminer le solvant et on recristallise le résidu à partir de méthanol. On' obtient 32,0 g- d'-(',4-dimét'hoxyph-néthylaino-4- nyarcxyacétophênone. Rende::enit: 9C,9 o. 1-oint de fu- sion 2C0CG. (2, un dissout 30,C g d'a-(,,4-diméthoxyphénéthyl- amiLo)-4-hydroxyracétophénone dans 500 cm3 d'eau et on y C ajoute 60C cm3 de chloroforme. On ajoute au mélange 17,5 g de chlorure de benzyloxycarbonyle, goutte à goutte, en refroidissant à la glace et en agitant. Durant cette addition goutte à goutte de chlorure de benzyloxycarbonyle, on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 20,6 g de bicarbonate de sodium dans 500G cm3 d'eau de manière à maintenir le mélange dans un état alcalin. Après cette addition goutte à goutte, on agite encore le mélange pendant 2 heures. Ensuite, on sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau et ensuite 2C on l'évapore pour éliminer le solvant. Le résidu obtenu est recristallisé à partir de méthanol. On obtient 2&,5 g de i;-berzyloxycarbonyl--(2,4-dimét'ho-phén.thyl- amino)-4-hydroxyacétophénone sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 74,4 %. Point de fusion 143-144 C. (3) On dissout 4,0 g de N-benzyloxycarbonyl-x (3,4diméthoxyphénéthylaxino)-4-hydroxyacétophénone dans 4 cm5 de pyridine et on ajoute goutte à goutte 1,5 g de chlorure d'acétyle en refroidissant à la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 0C 2 heures. Ensuite, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on le traite par extraction à l'acé- tate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'acide chlor- hydrique à 10 % et une solution aqueuse d'acide chlor- hydriaue et on l'évapore pour éliminer le solvant. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé à partir d'éthanol. -11- On obtient 4,2 g de N-benzyloxycarbcnyl-a-(3,4-dimétho- xyphénéthylamino)-4-acétyloxyacétophénone sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 96,1 %. Point de fusion 84-860C. (4) On dissout 3,5 g de Nl-benzyloxycarbonyl-a- (3,4diméthoxyphénéthylamino)-4-acetyloxyacétophénone dans un mélange de 15 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3 cm3 de méthanol et on y ajoute progressivement 0,27 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la tem- pérature ambiante pendant une heure. On ajoute au mé- lange de réaction 1,7 g d'acide acétique et on verse ce mélange dans de l'eau. Ensuite, le mélange aqueux est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. L'ex- trait est lavé à l'eau, séché et ensuite évaporé pour élimination du solvant. Le résidu ainsi obtenu est pu- rifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Solvant: acide acétique - n-hexane-(7:4)), et on évapore l'éluat pour éliminer le solvant. On obtient 0,86 g d'alcool N-benzyloxycarbonyl-a-(3,4- diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4-acétyloxybenzylique sous la forme d'une huile. Rendement: 24,5 %. IR lmaq: 3460, 1760, 1700 (épaulement), 1680 cm1 Spectrométrie de masse m/e: 493 (Ih+), 475 (M±H20) RMN (DC1c3, 6): 4,88 (1H, t, J = 7 Hz, CH(OH)-) (5) nyl-ca-(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4-acétyloxjy- benzylique dans 30 cm3 de méthanol et on ajoute 300 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. On se- coue le mélange à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène pendant une heure sous la pres- sion atmosphérique. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat pour évaporer le solvant. On ajoute un mélange acide chlorhydrique-méthanol au résidu obtenu et les précipi- tés cristallins sont recristallisés à partir d'un mé- -12- lange de méthanol et d'éther. Cn obtient ainsi 0,46 g de chlorhydrate d'alcool m-(3,4-diméthoxyphénéthylamino- mthyl)-4-acétyloxybenzylique sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 70. Point de fusion 157-160 C IR) Nmaxol: 3535, 335G, 1750 cm max Spectrométrie de masse m/e: 359 (i+) RIO (CDCO13, ô), 2,25 (3H, S, CH3C -) Exemple 2 On dissout C,5 g de N-benzyloyxcarbonyl-- (3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-acétyloxyacétophénone dans 20 cm3 de méthanol et on ajoute 0,5 g de cataly- seur à 10 % de palladium sur carbone. On secoue le mé- lange à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène sous la pression atmosphérique. Une fois la fixation d'hydrogène termin6e, on filtre le mélange pour éliminer le catalyseur. On ajoute un mélange acide chlorhydrique-mêthanol au résidu obtenu et les précipi- tés cristallins sont recristallisés à partir d'un mé- lange de méthanol et d'éther. On obtient 0,25 g de chlorhydrate d'alcool a-(3,4-diméthoxyphénéthylamino- méthyl)-4-acétyloxybenzylique sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 62,5 %. Point de fusion 157- 1600 C. Exemple 3 (1) On dissout 4,5 g de i-benzyloxrcarbonyl-x- (3,4-dimé thoxyphén thylamino)-4-hydroxyacé t ophénone dans 20 cm3 de pyridine et on ajoute 2,7 g de chlorure de pivaloyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On verse le mélange de réac- tion dans de l'eau glacée et on le traite ensuite de la même manière que décrit dans l'exemple 1-(3). On ob- tient 5,1 g de N-benzyloxycarbonyl-x-(5,4-diméthoxy- phénéthylamino)-4-pivaloyloxyacétophénone sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 96,2 %. -15- IR 9 Nujol 96,2,% max. Spectrométrie de masse m/e: 533 (M+) RVIN ('DC13, 6): 1,35 (9H, S, (CH3)3C-CO-) (2) On dissout 3,0 g de N-benzyloxycarbonyl-u- ( 3,4-dimethoxypheneéthylamino) -4-pivaloyloxyacétophénone dans un mélange de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et de cm3 de méthanol et on ajoute progressivement 0,21 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la tem- pérature ambiante pendant 50 minutes. Ensuite, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on le traite de la même manière que décrit dans l'exemple 1-(4). On obtient 2,5 g d'alcool N-benzyloxycarbonyl- a--(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4-pivaloyloxy- benzylique sous la forme d'une huile. Rendement: 83,1%. -I IlR ?lûq: 3450, 1750, 1710 - 1660 cm max. Spectrométrie de masse m/e: 535 (M+) RMN (CDC13,): 4,9 (1H, t, CH(OH)) (3) On traite 2,23 g d'alcool N-benzyloxycarbonyl- a- (3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl) -4-pivaloyloxy- benzylique, 40 cm3 de méthanol et 0,4 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone de la même manière que décrit dans l'exemple 1-(5). On obtient 1,6 g de chlor- hydrate d'alcool a-(2,3-diméthoxyphénéthylaminométhyl)- 4-pivaloyloxybenzylique sous la forme d'aiguilles inco- lores. Rendement: 87,9 %. Point de fusion 1500C. IR Nuaxol: 3270, 1745 cm Max. Spectrométrie de masse m/e: 401 (f+), 583 (i±H20) RMN (D20, b): 1,38 (9H, S, (CH3)30-) *Exemple 4 3C0 On traite 1,0 g de N-benzyloxycarbonyl-x- (3,4-diméthoxhphénéthylamino)-4-pivaloyloxyacêtophénone, cm3 de méthanol et 0,75 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone de la même manière que décrit dans l'exemple 2. On obtient 0,58 g de chlorhydrate d'alcool a-(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4-piva- -14- lozloxybenzlicue. i:oint de fusion 15C C. Exerple 5 (I) OCn dissout 5,Lg de i;-benz-loxycarbonyl-"- 4,,-dimethoxypnéentn,,lamino)-4-hy:roxyacéetorhénone, 2,6 g d'acide palmitique et 0,5 g de 4-dimAthylamino- r,yridirne dans 13C cm2 de chlorure de métrylène et on ajoute progressivement une solution de 2,5 g de di- cyclohexylcarbodiimide dans du chlorure de méthylène. On agite le mélange à 5-1C C pendant 1,5 heure. Après iC la réaction, les matières insolubles sont éliminées par filtration. Cn évapore le filtrat pour éliminer le solvant et le résidu obtenu est recristallisé à partir de méthanol. On obtient 4,0 g de il-benzyloxy- carbonyl---(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-palmitoyl- oxyacéAtophénone sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 87,1 %. Point de fusion 84-86 C. (2) On dissout 2,9 g de E-benzyloxycarbonyl-a- (3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-palmitoyloxyacétophé- none dans un mélange de 20 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2 cm3 de méthanol et onr. ajoute 0,16 g de boro- hydrure de sodium en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant 2 heures en le refroidissant à la glace. Ensuite, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on le traite de la même manière que -5 décrit dans l'exermple i-(4). On obtient 2,1 g d'alcool N-benzyloxycarbonyl-c-( 3,4-diméthoxyphénéthylamino- méthyl)-4-palmitoyloxybenzylique sous la forme d'une huile. Rendement: 72,2 %. IR Q liq.:4C, 1760, 17CO, 1690 (épaulement) max.: jC 7 2eC rectrométrie de masse m/e: 699 (M+) a (CCls): 4,9 (1H, t, -CH(OH)-) (3) Cn dissout 2,0 g d'alcool E-benzyloxycarbo- nyl-(-( 5,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4-palmitoyl- oxbenzylique dans 40 cm3 de méthanol et on ajoute 0,4 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. -15- Cn secoue le mélange à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène pendant une heure sous la pres- sion atmosphérique. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat pour éliminer le solvant. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé à partir de méthanol. Cn obtient I,8 g d'alcool a-( 3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4- palmitoyloxybenzylique sous la forme d'aiguilles inco-, lores. Renderment: 90,7 %. Point de fusion 79-81 C IR Nujol 1755 1 max.: 1755 cm Spectrométrie de masse m/e: 555 'M+), 537 (M±H20) Chlorhydrate: Point de fusion 159 C (recristallisé à partir de méthanol, cristaux en écailles). Exemple 6 On traite 0,5 g de Nl-benzyloxy-"-(3,4-dimé- thoxyphénéthylamino)-4-palmitoyloxyacétophénone, 20 cm3 de méthanol et 0, 5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone de la même manière que décrit dans l'exemple 2. On obtient 0,3 g d'alcool a-(3,4-diméthoxyphénéthyl- aminométhyl)-4-palmitoyloxybenzylique. Rendement: 69,8 %. Point de fusion 79-81 C. Exemple 7 (1) On dissout 3,5 g de L-benzyloxycarbonyl-c- (3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-hydroxyacétophénone dans 20 cm3 de pyridine et on ajoute 1,42 g de chlorure de benzoyle en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant 2 heures. Ensuite, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et à l'eau, on le sèche et ensuite on l'évapore pour éliminer le solvant. Le résidu obtenu est cristallisé dans du n-hexane. On ob- tient 4,3 g de N-benzyloxycarbonyl-a-(3,4-diméthoxy- p'rn'thyla.mir.o-4 -benzoloxyacéto-;'noe sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: u9c,8 %. Point de tfusion 109-111,5 \. (2) On dissout 3,9 g de X-benzyloxycarbcnyl--- (3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-benzoyloxy7acétopnénone dans un mélange de 25 cm3 de tétrahydrofurarmne et de cm3 de méthanol et on ajoute 0,27 g de borohydrure de sodium en refroidissant à la glace. On agite le mé- lange pendant 30 minutes. On ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique au mélange de réaction et on verse ce mélange dans de l'eau glacée. Ensuite, on traite le mélange aqueux de la même manière que décrit dans l'exemple 1-(4). On obtient 3,7 g d'alcool N-berizyloxycarbonyl- m- 5 3,4-diméthoxyphénéthylaminrométhyl) -4-benzoyloxy- benzylique sous la forme d'une huile. Rendement: ,1 %. I liq. - IR 9 hq. 3450, 1740, 1690 cm max. bpectrométrie de masse m/e: 555 (M'+) RMN (CDCl3, 6): 4,9 (1H, large s, -H(OH)-). (5) On traite 3,7 g d'alcool N-benzyloxycarbonyl- 4-(3,4-diméthoxyphénéth laminométhyl) -4-benzoyloxy- benzylique, 50 cm3 de méthanol et 0,5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone de la même manière que décrit dans l'exemple 1-(5). On obtient 2,5 g de chlor- hydrate d'alcool c;-(3,4-diméthoxyphénéthylaminomé thyl)- 4-benzoyloxybenzylique sous la forme d'aiguilles inco- lores. Rendement: 82 %. Point de fusion 214-216 C. IR Nujol 3530, 3325, 1735 cm-1 max. Spectrométrie de masse m/e: 421 (M+), 403 (I±H20) RIN (DISO)-d6, 6): 6,7 - 8,3 (12H, protons aroma- tiques). Exemple 8 On traite 0,5 g de N-benzyloxycarbonyl-a- (3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-benzoy2loxyacétophlénone, -17- cm3 de méthanol et 0,5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone de la même manière que décrit dans l'exemple 2. On obtient 0,29 g de chlorhydrate d'alcool a-(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4- benzoyloxybenzylique. Rendement: 70,7 %. Point de fu- sion 214-215 C. Exemple 9 (1) On dissout 3,5 g de N-benzyloxycarbonyl-a- (3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-hydroxyacétophénone dans 20 cm3 de pyridine en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant une heure. On verse le mé- lange de réaction dans de l'eau glacée et on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et à l'eau, on le sèche et ensuite on l'évapore pour éliminer le solvant. Le résidu obtenu est recristallisé à partir de méthanol. On obtient 4,3 g de N-benzyloxycarbonyl-a-(3,4-dimétho- xyphénéthylamino)-4-p-toluyloxyacétophénone sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 97,7 %. Point de fusion 122-124 C. (2) On dissout 4,0 g de N-benzyloxycarbonyl-- (3,4-diméthoxyphénéthylamino)-4-p-toluyloxyacétophénone dans un mélange de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de cm3 de méthanol et on ajoute 0,27 g de borohydrure de sodium en refroidissant à la glace. On agite le mé- lange pendant 30 minutes. On verse le mélange de réac- tion dans de l'eau glacée et on le traite par extrac- tion à l'acétate d'éthyle. Ensuite, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on l'évapore pour élimi- ner le solvant. On obtient 4,17 g d'alcool N-benzyloxy- carbonyl-ua-(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl) -4-p- toluyloxybenzylique sous la forme d'une huile. IR 9 lq.: 3450, 1740, 1710 - 1660 cm1 max. Spectrométrie de masse m/e: 569 (I+) RMN (CDCl3, b): 4,8 - 5,2 (1H, m, -CH(CH)-) --i&- (3) Cn traite 2,5 g d'alcool 1X-benzyloxycarbonyl- a-(5,4-diméthoxyphé6rnéthylaminométhyl) -4-p-toluyloxy- benzylique, 0,C cm5 de méthanol et 0,4 g de catalyseur à 10 G de palladiumsur carbone de la même manière que décrit dans l'exemple 1-(5). On obtient 1,77 g de chlor- hydrate d'alcool a-(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)- 4-p-toluyloxybenzylique sous la forme d'aiguilles inco- lores. rendement: 85,5 %.- Foint de fusion 206-208 C IR Nuaxol: 5540, 351C, 1730 cm1 Spectrométrie de masse: 455 (,i+), 417 (i±H2c) Exemple 10 On traite 0,5 g de N-bernzoyloxycarbonyl-- (3,4-diméthoxyphénéthylamiino-4-p-toluyloxyacétophénone, 20 cm5 de méthanol et 0,5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone de la même manière que décrit dans l'exemple 2. On obtient 0,5 g de chlorhydrate d'al- cool U-(35,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-4-p-toluyl- oxybenzylique. Rendement: 71,4 %. Point de fusion 2C6-208 C. -19- - RBVEED: C2TJCN - 1 - Un composé de la formule: cH IH-CH2CH2 CCi) dans laquelle k est un groupe alcanoyle ayant de 1 à atomes de carbone, benzoyle ou (alcoyl inférieur)- benzoyle, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable d'un tel composé. 2 - Un composé selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que R est un groupe alcanoyle de 2 à 16 atomes de carbone, benzoyle ou méthyl-benzoyle. - Un composé selon la revendication 2, ca- ractérisé en ce que R est un groupe acétyle, pivaloyle, palmitoyle, benzoyle ou p-toluyle. 4 - Un composé selon la revendication 2, ca- ractérisé en ce que R est un groupe pivaloyle, benzoyle ou p-toluyle. - Un procédé de préparation d'un composé de la formule: CH OH OH I I CCH5H-IÉ2CHCI - I ( dans laquelle R est un groupe alcanoyle ayant de I à atomes de carbone, benzoyle ou (alcoyl inférieur)- benzoyle, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti- -2c - cue:rent acceytable d'un tel comoosé, caractérise er ce cu'il comprend les étares selon lesoaelles: on corndense un conmposé de la fecrmule: C óCp3 ( -i _, Hu dans laquelle Ri est un groupe protecteur, avec un acide carboxylique de la formule: R - H (}, > dans lacuelle R est tel que défini ci-dessus, ou un dé- rivé réactif d'un tel acide, pour obtenir un composé de la formule: o0 2C CCH3 (IV) dans lacuelle R et RI sont tels que defirnis ci-dessus, si nécessaire on traite le composé (IV) par un agent réducteur de manière à obtenir un composé de la formule: CC_3 (V) RO R1-CH2C2 R1 _21 - dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus, on soumet le composé (IV) ou (V) à une hydro- génation catalytique et si nécessaire, on transforme ensuite le pro- duit en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 6 - Un procédé selon la revendication 5, ca- ractérisé en ce que le groupe protecteur est un groupe aralcoyloxycarbonyle ou aralcoyle; le dérivé réactif du composé (IIl) est l'halo- génure ou anhydride d'acide correspondant; la réaction de condensation du composé (II) avec le composé (III) (base libre) est conduite en pré- sence d'un agent déshydratant dans un solvant inerte, ou la réaction du composé (II) avec l'halogénure d'acide du composé (III) est conduite en présence d'un accepteur d'acides, ou la réaction du composé (II) avec l'anhy- dride d'acide du composé (III) est conduite en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique ou d'acé- tate de sodium dans un solvant inerte; le composé (IV) est éventuellement mis à réa- gir avec un agent réducteur choisi parmi un borohydrure de métal alcalin, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane et le cyanure de borohydrure de sodium; et l'hydrogénation catalytique du-composé (IV) ou (V) est effectuée en présence d'un catalyseur choisi parmi le platine, l'oxyde de platine, le noir de palla- dium, un catalyseur palladium-carbone et du platine colloïdal dans un solvant inerte. 7 - Une composition pharmaceutique qui com- prend un composé de la formule: -, t _ OH dans laquelle R est un groupe alcanoyle ayant de 1 à atomes de carbone, benzoyle ou (alcoyl inférieur)- iC benzoyle, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable d'un tel composé et un véhicule pharma- ceutiquement acceptable approprié.