FR 2483419 A1 19811204 FR 8110812 A 19810601 La présente invention se rapporte à un procédé perfectionné de préparation de la N-[2-(2-thénoyl)-thiopropionyl]-glycine répondant à la formule I CH, i 3i Co-S-CH-CO-NH-Ot -COO (I) Le composé I qui possède des propriétés protectrices pour le foie et une activité mucolytique, était préparé jusqu'à mainte- nant par un procédé décrit dans-la demande de brevet italien n 22 175 A/78, consistant à faire réagir le chlorure de l'acide thiophène-2-carboxylique avec la N-(2-mercaptopropionyl)-glyc.ine. Dans la demande de brevet italien n 24 534 A/79 on décrit un autre procédé de préparation du composé I, qui consiste à faire réagir l'acide thiophène-2-thiolcarboxylique (à l'état de sel de métal alcalin) avec une N-(2-halogénopropionyl)- glycine. Ces deux procédés présentent certains inconvénients tels qu'un prix de revient élevé et l'odeur désagréable de la N-(2-mercaptopropionyl)-glycine et de l'acide thio.phène-2- thiolcarboxylique, ainsi que les difficultés rencontrées dans l'élimination des impuretés du produit de réaction qui non seulement présentent une odeur désagréable mais catalysent la décomposition du composé I. On a maintenant constaté avec surprise qu'on pouvait obte- nir la N-[2-(2-thénoyl)-thiopropionyl]-glycine I avec des rendements élevés et dans un état de haute pureté en partant de composés inodores, en faisant réagir un dérivé activé de l'acide 2-(2-thénoyl)- thiopropionique II avec la glycine III, selon le schéma: CH K t CO-S-CH- COX + H2N-CH2-COOH ---) (I) (II); (III) dans lequel X représente un atome ou groupe activant quelconque capable de former la liaison amide du composé I. En particulier, X peut représenter un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore; un groupe alcoxy; un radical capable de former un anhydride (homogène ou mixte) avec le radical thiophène-carbonyle; ou le groupe -O-C-NH-R, dans lequel R représente un radical alkyle I N-R ou cycloalkyle, par exemple cyclohexyle. L'acide 2-(2-thénoylthio)-propionique (répondant à la formule II dans laquelle X représente OH) peut lui-même être obtenu facilement par acylation de l'acide thiolactique (ou 2-mercaptopropionique) à ltaide du 2-chlorocarbonyl-thiophène. L'acylation de la glycine par les composés (II) est réali- sée à des températures allant de O à 30 C environ, de préférence d'environ 5 à 200 C, dans des solvants différents selon la signi- fication de X. Lorsque X est tel que le composé II correspondant est trop sensible à l'eau, comme dans le cas d'un anhydride mixte ou du produit de réaction avec le dicyclohexylcarbodiimide, la réaction est effectuée dans des solvants aprotiques tels que des halogénoalcanes, le diméthylformamide ou le diméthylsul- foxyde. Dans le cas (particulièrement avantageux pour ce procédé) o X représente un atome de chlore, la réaction avec la glycine peut également être effectuée dans un milieu aqueux, en présence d'accepteurs d'acides tels que des hydroxydes, - carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des bases organiques tertiaires telles que la triéthylamine t ou la pyridine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 a) Acide 2-(2-thénoyl)-thiopropionique On introduit sous agitation, en maintenant la température au-dessous de 20 à 25 C, 293 g (2 moles) de chlorure de l'acide thiophène-2-carboxylique dans une solution de 218 g (2 moles) d'acide 2-mercaptopropionique et 790 g (5,7 moles) de K2C03 dans 2 litres d'eau. On pousuit l'agitation-pendant 4 heures après la fin de l'addition puis on verse dans un mélange de 850 ml d'HCI concentré et 500 ml d'eau. On agite de mélange avec 2 litres de chlorure de méthylène puis 1 litre de chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium--anhydre et on filtre. On évapore le solvant. Le résidu huileux cristallise par grattage; rendement: 416 g (96 %) de produit fondant à -42 C et présentant des caractéristiques analytiques et spectroscopiques concordant avec celles prévues pour l'acide 2-(2-thénoyl)-thiopropionique. - b) A une solution de 21,6 g (0,1 mole) d'acide 2-(2-thénoyl)- thiopropionique et 7,5 g (0,1 mole) de glycine dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute sous agitation, entre 15 et 20 C 20,6 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. On poursuit l'agitation pendant encore 1/2 heure, on évapore la plus grande partie du solvant sous vide, on ajoute 200 ml d'eau et on règle la - solution à pH 9 par NaOH. On élimine la dicyclohexylurée par filtration puis on acidifie par HCl. Rendement: 14-,2-g soit 52 %, de N-[2-(2thénoyl)-thiopropionyl]-glycine. Le produit est homogène à la chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 2 On dissout 21,6 g (0,1 mole) d'acide 2-(2-thénoyl)-thiopro- pionique dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine puis, goutte à goutte et en refroidissant à moins de 20 C, 12,05 g (0,1 mole) de chlorocarbonate d'éthyle. Après 1/2 heure d'agitation, on ajoute 7,5 g (0,1 mole) de glycine en maintenant la température au-dessous de 20 C-. 2 heures plus tard, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine, on - - ajoute 100 ml d'eau contenant 0,11 mole de NaOH, on sépare la phase organique et on acidifie nettement par HCl. Il précipite 17,5 g (64 %) du produit recherché fondant à 169-1710C et homogène à la chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 3 A 216 g (1 mole) d'acide 2-(2-thénoyl)-thiopropionique dans 2 litres de CH2C12, on ajoute 119-g (1 mole)- de SOC12 sous agitation en maintenant la température au-dessous de 30 C. On poursuit l'agitation pendant 6 heures puis on évapore le solvant (en terminant sous vide) afin d'éliminer tout. le chlorure d'hydrogène formé. On redissout le résidu huileux dans 400 ml de CH2Ci2 puis on verse dans une solution contenant g (1 mole) de glycine et 276 g (2 moles)-de K2C03 sous forte agitation et en maintenant la température au-dessous de 20 C. On poursuit l'agitation pendant encore 8 heures après la fin de l'addition puis on sépare la couche organique, on acidifie la phase aqueuse par HC1, on filtre le précipité sous vide et on le lave abondamment à l'eau puis à l'isopropanol. Après séchage, on obtient 196,6 g (72 %) de produit fondant à -171 C, homogène à la chromatographie sur couche mince. Par évaporation de l'isopropanol utilisé pour les lavages on recueille 43,2 g (20 %) d'acide 2-(2-thénoyl)-thiopropioni- que. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la N-[2-(2-thénoyl)-thiopropio- nyl]-glycine I, caractérisé en ce que l'on fait réagir la gycine III avec un dérivé activé de l'acide 2-(2-thénoyl)- thiopropionique II selon le schéma suivant: CH3 s-CO-S- H-OOX + +2.-H2-COO.H (II) (III1) [S 1 CH3 (1) dans lequel X représente un atome ou groupe activant capable de former la liaison amide avec la glycine, à des températures allant de O à 30 C environ, dans des solvants aprotiques ou protiques selon la réactivité de X. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé,en ce que X représente un atome de chlore. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en milieu aqueux en présence d'accepteurs d'acides. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise en tant qu'accepteurs d'acides des hydroxy- des, carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcali- no-terreux. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un radical tel que le composé II correspondant} soit un anhydre homogène ou mixte. 6. Procédé selon la revendication' 5, caractérisé en ce que X représente le radical -O-C-OR dans lequel R est un groupe I" O alkyle inférieur. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans des solvants aprotiques. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un radical -O-C-NH-R dans lequel R représente lI N-R un groupe aIkyle ou cycIoalkyle. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R représente un groupe cyclohexyle. 10. Procédé selon les revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans des solvants aprotiques.