FR 2478099 A1 19810918 FR 8008809 A 19800418 La présente invention concerne un nouveau procddé pour la préparation de ddrivés connus de 5,11-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]-benzodiazdpine-6-one de formule géndrale R dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe m4thyle; R1 et R2 rsprfsentent chacun un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C24, ou bien R1 et 2 sont relids pour former un cycle pipgrazinequi peut être substitu ean position 4 par un groupe méthyle, thyle ou benzyle5 et les sels d'acides organiques et inorganiques de ces dCrivs. Les dériv4s-basiques de formule g4nérale (I), sous la forme de sels d'acides organiques et inorganiques, possèdent des proprilths qui les rendent appropriés pour la th4rapie des ulcères et sont donc utiliseds pour la préparation de mddicasents d'un Intd rAt considérable dans ce domaine. Le brevet de la Rdpublique Féd4rale d'Alemtnte n 1 179 943 ddcrit la préparation du compos4 de base de formule générale ou avec l'halogénure d'acyle correspondant. La condensation entre les composés (III) et (IV) s'effectue dans un solvant inerte, avec des quantités équimolécu- laires de (III) et (IV). Pour fixer l'acide chlorhydrique libéré, on ajoute une base tertiaire,comme la triéthylamine ou la pyridine, le carbonate ou bicarbonate de sodium,ou un excès du composé (III) ci-dessus; la réaction démarre à la température ambiante et on la termine à la température de reflux du solvant utilise. On obtient ainsi la 2-chloro-3(2'-nitrobenzoylamino)-pyridine de formule générale I Jj 1 (V) N NH-CON "N C1 02N() Dans le stade suivant, on réduit le groupe nitro en groupe amino, ce qui donne le composé de formule générale N --CO,, (VI) Cl H2N dans laquelle R est toujours tel que défini ci-dessus. Cette réduction s'effectue avec du nickel de Raney, A environ 50 C et sous 100 bars, ou bien avec le chlorure stanneux en présence d'un acide inorganique. Dans le troisième et dernier stade, on obtient une cyclisation du composé (VI) pour donner le compose de formule (IA soit par fusion directe à 200-210 C, soit en présence de trichloro- benzène. Le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1 204 680 décrit la préparation de dérivés en position 5 des com- posés de formule générale (II) ci-dessus, dérivés qui n'entrent pas dans le cadre de l'invention. Le brevet de la République Fédérale d'allemagne n 1 795 183 décrit un procédé pour la synthèse desdits composés de formule générale (I) à partir desdits composés de formule générale (IIl obtenus selon le procédé du brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1 179 943, ou à partir de leurs dérivés substitués en position 5. Dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1 795 183, on fait réagir ces composés de départ (II) avec un halogénure de formule générale Hal-CO-CH2-Hal' (VII) dans laquelle Hal et Hal' sont identiques ou différents et repré- sentent chacun le chlore, le brome ou l'iode. On effectue la réaction dans des hydrocarbures aro- matiques ou des éthers à leur température d'ébullition et en présence d'une base (triéthylamine, pyridine, carbonate ou bicarbonate de sodium) pour fixer l'acide libéré. On obtient de cette manière une 11-halogénoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazépine- 6-one de formule générale NH-CO (jW N N C Hal' dans laquelle R et Hal' sont tels que définis ci-dessus. Enfin, on fait réagir ces composés de formule (VIII) avec des amines de formule générale H-N R1 (Ix) - R dans laquelle R1 et R sont tels que définis ci-dessus et on obtient les composés de formule générale (1) décrit initialement. Cette dernière réaction a lieu dans des solvants tels qu'éthanol, acétone, dioxanne ou hydrocarbures aromatiques, en pré- sence d'un excès d'amine pour fixer l'hydracide qui est libéré. On peut donc affirmer que, jusqu'à présent, il est connu de préparer les composés de formule générale (I) au moyen d'un procédé qui consiste globalement en cinq stades successifs, selon ce qui est décrit dans les deux brevets allemands ci-dessus mentionnées, n' 1 179 943 qui indique la préparation des intermé- diaires de formule générale (Il) et n0 1 795 183 qui montre la synthèse des composés de formule (I) à partir de ces intermédiaires. Il s'agit cependant d'un procédé de synthèse qui comporte une suite de passages que l'on peut définir comme linéaires. Comme on le sait, dans une synthèse de ce genre, le rendement du produit final diminue rapidement avec l'augmentation du nombre des passages linéaires, car on a une perte en intermédiaires à chaque passage, cette perte étant d'autant plus grave et indésirable au fur et à mesure que se poursuit la synthèse à partir du moment o les intermédiaires correspondants sont chaque fois plus appréciés. Le but de l'invention est de préparer lesdits composés de formule générale (I) de manière à éviter le problème ci-dessus relatif à la technique connue, et donc de proposer une synthèse sensiblement plus économique et avec un rendement amélioré en produit final, par rapport à ce qui est connu. Pour atteindre ce but, selon l'invention, on a pensé à proposer une synthèse,non pas de type linéaire, comme celle indi- quée dans la technique connue citée ci-dessus, mais plutôt de type convergent, dans laquelle on obtient, par des voies indépendantes, comprenant chacune un seul passage, deux intermédiaires fondamentaux dont la condensation ultérieure donne le produit final désiré, de telle sorte que l'on a une synthèse globale comprenant un nombre de passages sensiblement limité, et diminuant ainsi la perte en intermédiaires les plus appréciés qui se forme dans la synthèse proprement dite. Pour réaliser cette idée de solution, l'invention propose un procédé pour la préparation de dérivés de 5,11-dihydro- 6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazépine-6-one de formule générale H O *,AN\ O À dans laquelle R est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle; R et R2 ont des groupes alkyle à chatne droite ou ramifi4e en C -C4: ou bien sont réunis entre enu pour former uni cycle pipgra- zinequi peut tre substituê en position 4 par un groupe mthyle, tthyle ou benzyle, et laeurs sels forsx:s avec dez acides organi ues et inorganiques, ledit procd dtant caractéris$e e ce qu'il eomprend les étapes suivantes: a) réaction d'un composd de formule g6ndrale COOH g 2 C) ME 2 dans laquelle P est tel que ddf-ini ci-dessus avec la 2:chloro-3- 0 aeminopyridine de formule '2 en prsence d'acide polyphosphorique, qui donne un integudiaire de formule gnérale H \,fX 3JT b) réaction dudit intermédiaire avec un composé de formule générale Ri R -C0-CH -N (XI) dans lequel R1 et R2 ont la signification définie ci-dessus et R3 est un halogène ou un groupe hydroxy, dans un solvant inerte et à une température maximale égale au point d'ébullition du solvant qui donne lesdits dérivés de formule générale (1). Selon un mode de mise en oeuvre de l'invention, la réaction de ladite étape a) est effectuée à une température comprise entre 160 et 200C pour donner ledit intermédiaire de formule (Il). Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, la réaction de ladite étape a) est effectuée à une température choisie entre environ 90 et 130C, pour donner un couposé de formule générale NII-CO (VI) ce composé étant ensuite transformé en ledit intermédiaire de formule (II) avant de procéder à ladite seconde étape b). Ledit composé de formule générale (VI) est transformé en l'intermédiaire correspondant de formule (II) en élevant la tempé- rature de réaction selon ladite étape a) jusqu'à environ 160 à 200'C. Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on isole ledit composé de formule générale (VI) du milieu de réaction de ladite étape a) avant d'opérer selon ladite seconde étape b). La réaction selon ladite étape b) peut être effectuée en ajoutant ledit composé de formule générale (XI) au mélange de réaction de ladite étape a). On peut également isoler ledit intermédiaire de for- mule générale (II) obtenu selon ladite étape a), et le soumettre ensuite à la réaction de ladite étape b) avec ledit composé de for- mule générale (XI) dans laquelle R3 est un halogène; dans ce cas, on utilise dans la réaction de l'étape b) une base choisie parmi les composés organiques, tels que triéthylamine ou pyridine, ou inor- ganiques,tels que carbonate ou bicarbonate de sodium. L'invention a également pour objet les produits de formule générale (I) prépares par ledit procédé de l'invention, ainsi que lesdits intermédiaires de synthèse de formulesgénérales (II) et (VI) obtenus dans le cours de ce procédé. En décrivant plus en détail le procédé sensiblement défini ci-dessus, la réaction de ladite étape a) s'effectue: dans l'acide polyphosphorique (PPA) à température élevée, d'environ 160- C, si l'on désire obtenir un intermédiaire de formule générale (II), ce qui favorise ainsi la cyclisation de la structure des composés de formule (VI) par laquelle se produit la réaction& Si, d'autre part, on désire isoler ledit composé de formule (VI), la réaction de ladite étape a) est effectuée à plus faible température (90-130 C), à laquelle il n'y a pas cyclisation du système cyclique (VI). Les composés glyciniques substitués répondant à ladite formule générale (XI) peuvent être préparés à partir des amines correspondantes de formule générale - R1 (Ix) R2 par réaction avec lcide monochloroacétique, ou l'un de ses esters, dont la préparation est dêcrite,par exemple,dans la littérature suivante: brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 457 302 (C.A. 71, page 91869 v(1969)); S. Sakakibara et M. Itoh, Bull. Chem. Soc. Japan 40 (3), page 656 (1967); A. Nudelman, R.J. McCaully et S.C. Bell, J. Pharm. Sci. 63 (12), page 1880 (1974) et O.Hromatka, W. Graf et M. KnollmUdller, Monath. 97 (1), page 19 (1966). La réaction de ladite étape b) peut être réalisée directement dans le même milieu de réaction utilisé pour la prépa- ration du composé de formule (II), sans qu'il soit nécessaire d'iso- ler ce dernier, en ajoutant au mélange de réaction de ladite étape a) le dérivé de glycine de formule (XI). On a, dans ce cas,une synthèse dite "en un pot" ("one pot synthesis". Par contre, quand on isole le composé intermédiaire (II), la réaction d'amidation selon ladite étape b) s'effectue en utilisant un dérivé de glycine de formule (XI) dans laquelle R3 est un halo- gène, dans un solvant inerte, en présence d'une base pour fixer l'hydracide qui se dégage, à une température généralement égale au point d'ébullition du solvant. Ce dernier peut être le benzène ou le toluène et la base utilisée peut être organique, telle que tri- éthylamine ou pyridine, ou inorganique, telle que carbonate ou bicar- bonate de sodium. Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 2-chloro-3-(2'-amino-4' -chlorobenzoylamino)-pyridine. Dans un ballon à deux tubulures, muni d'un thermomètre et d'un agitateur mécanique, on charge 20 g (0,155 mole) de 3-amino- 2-chloropyridine, 26,7 g (0,155 mole) d'acide 4-chloro-anthranilique et 140 g d'acide polyphosphorique. On commence à chauffer et, lorsque la température atteint 60 C, on démarre l'agitation. On continue à chauffer jusqu'à une température interne de 10-120 C et on suit le déroulement de la réaction par chromatographie sur couche mince. On maintient cette température pendant 1 h 30 min. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à 80 C et on verse le mélange en agitant dans 500 ml d'eau. On neutralise par une solution d'hydroxyde de sodium à 40% et-on filtre le préci- pité obtenu. On le lave en délayant par l'éthanol froid et on fait recristalliser dans le même solvant. On obtient un produit fondant à 198-2020C. EXEMPLE 2 5.6-dihydro-6-oxo-8-méthyl-llR-pyrido[2.3-b]l[4}bmenzodiazépine. Dans un ballon à deux tubulures muni d'un thermomètre et d'un agitateur mécanique, on charge 40 g (0,310 mole) de 3-amino- 2-chloropyridine, 46,8 g (0,310 mole) d'acide 5-méthylanthranilique et 280 g d'acide polyphosphorique. On chauffe jusqu'à une température interne de 170-190 C. On maintient sous agitation continue la solution visqueuse résultante de couleur marron, ce qui donne lieu à la formation de mousse et au dégagement d'acide chlorhydrique. Au bout de 20-30 min, la mousse disparatt et on main- tient & la m8me température pendant environ 1 h. On suit le déroule- meent de la rdaction par chromatographie sur couche mince et, lorsqu'elle est terminCe, cn verse en agitant dans 1 litre d'eau après voir refroidi t 90 C. On filtre, on lave sufisamment a l'eau et on extrait par le chlotofortje le prGduit brut sueeh_ on le dcolore par le charbon actif et on iltre n fait évaporer la olution sous vide et on repzend le rdiodu dars 1'étha ol le produit cristalise en aig&dilcGs 3unérc9 k', 255';dO0. XFflPLE S 4-R '-mdth7ilTprno o p v 2 3 4 i L.nzod ia zp -.ne.- oCe, Dans un lbalon & c>3 z;abi- lt:aiL' - 6QC- e G me= e'a oarthe a tt 1E - ^.iuatto' G0, en age 'nuc On coixmuo ' hnuffnú Jue.u'h atCeide une kemFnt, rye in:ez5 d 70i- ?{i. e$y c.îiins, o btica'a,' U e sotiotûn:rs viqusa de cou- rot ni-2rr43 eat un obeffc uni.;. tiY. >;Ca -us; ";-oc On' u L" saset au biou-'ti 9 p stn.an'2l f a veese &a solutïion ouz 300 mi de.nu' et on neutrailise u le paOuinft eilt-rIo2.SU 1stgan gt eu le auche. nï issó,ut le pro.uit bt dm 30 mX dbrutoppeau;2o ev t on ajcute 20 ml d'isopropanol chlorhydrique (à 28%), ce qui précipite un produit de couleur blanc-crème. La recristallisation dans l'isopropanol fournit le dichlorhydrate du produit cité dans le titre, F. (corrigé) 251- 256 C (décomposition). EXEMPLE 4 a) 5,6-dihydro-6-oxo-11H-pyridof2,3-b]51,4]-benzodiazépine. On répète la préparation indiquée à l'exemple 3 et, lorsque la réaction de cyclisation par chauffage à 170-190 C dans l'acide polyphosphorique est terminée, on refroidit le mélange de réaction à 12O C et on verse en agitant sur 2,750 1 d'eau à tempéra- ture ambiante. Il précipite ainsi la majeuxe partie du produit. On amène à pH 7-7,5 par une solution d:hydroxyde de sodium à 40% ce qui termine la précipitation, en modifiant la structure du précipité. On filtre immédiatement et on lave sur filtre par l'eau, en séchant les eaux mères. On reprend le produit brut sec dans ml de chloroforme à l'ébullition et on décolore par le charbon actif. Apres chauffage au reflux pendant 10 min, on filtre. On élimine par distillation la majeure partie du chloroforme, on ajoute de l'éthanol et on élimine par azdotropie les dernières traces de chloro- forme. On refroidit à température ambiante et on filtre le solide obtenu, on lave par remise en susper.sion dans l'éthanol froid (2 x 60 ml). On obtient ainsi des aiguilles jaunatres, F. 284-286 C. b) 1-[(4'-méthylpipérazino)ac4tyl1]-5_11--ihdro-6H-pyrido[2,3-bi[l.4]- benzodiazdpine-6-one. Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérateur avec une garde au chlorure de calcium, d'un agitateur et d'une ampoule à brome, on charge 100 ml de toluène anhydre, 10,55 g (0,05 mole) de 6-oxo- ,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazépine et 10,59 g (0,06 mole) de chlorure de 4-méthyl-l-pipérazine-acétyle. On charge en continu goutte & goutte 4,1 g (3,6 ml) de triéthylamine dissoute dans 15 ml de toluène anhydre. On commence à chauffer et on maintient à 80 C pendant environ 3 h. On suit le déroulement de la réaction par chromatographie sur couche mince. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à la température ambiante et on lave par l'eau (deux fois 50 ml) en jetant la phase aqueuse. On sèche la phase toluénique et on la décolore il par le charbon actif. On élimine par distillation sous vide la majeure partie du toluène, puis on ajoute de l'isopropanol et on distille azéotropiquement jusqu'à élimination des traces de toluène. On ajoute ensuite 3,5 ml d'isopropanol chlorhydrique (à 38%) et 45 ml d'iso- propanol, ce qui fait précipiter le dichlorhydrate de 1l-[(4'-méthyl-- pipérazino)acétylj-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b)[l,4]-benzodiazé- pine-6-one. On filtre le produit brut, on le recristallise dans l'isopropanol et on obtient un produit blanc, F. (corrigé) 252-2560C (décomposition). Il résulte de ce qui précède que le procédé selon l'invention consiste de manière évidente en une synthèse du type convergent des produits de formule générale (I); ou bien, dans ladite étape a), on prépare un premier intermédiaire (composé de formule générale (II), que l'on fait réagir pour donner le produit final avec un second intermédiaire (composé glycinique de formule géné- rale (XI)) préparé à part, de manière indépendante de la synthèse de l'intermédiaire (II). Ceci permet d'obtenir l'avantage sensible de disposer des deux intermédiaires, propres à donner par condensation le pro- duit final, au moyen d'un seul passage de synthèse, évitant ainsi les inévitables pertes de substance et, par conséquent, les diminu- tiorsde rendement quantitatif, caractéristiques de la synthèse linéaire proposée dans la technique connue citée ci-dessus. Le procédé de l'invention permet d'obtenir le produit final (I) à travers un nombre de passages (trois au maximum) évidem- ment inférieur à celui du procédé proposé dans les brevets de la République Fédérale d'Allemagne citésplus haut, ce qui permet ainsi de nets avantages économiques du procédé de préparation. On voit donc que l'invention permet de réaliser les buts initialement fixés de manière tout à fait avantageuse. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I ONS 1 - Procédé pour la préparation de dérivés de 5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazépine-6-one de formule géné- rale H / i I (I) NX\ 6 (R2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle; R1 et R2 sont des groupes alkyle à chalne droite ou ramifiée en C2-C4, ou bien sont réunis pour former un cycle pipérazinique qui peut être substitué en position 4 par un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, et leurs sels d'acides organiques et inorganiques, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule générale R- (x) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec la 2-chloro-3- aminopyridine de formule 1ml (iii) N N2 en-présence d'acide polyphosphorique, qui donne un intermédiaire de formule générale H (0) b) réaction dudit intermédiaire avec un composé de formule générale R-CO-CH,-.1 (XI) dans laquelle R1 et%2 ont la signification définie ci-dessus et R3 est un halogène ou un e-rû-oupe hydrïo:sv3 dans un solvant inerte et a une eempdrature nMazitale écitc lu point d'ébullition du solvant q-ui Calnne d ddriîves de o.e tu! générale (i). 2:Procéedd selXn la re'endication 13 caractdrisé en _ m que a tidc è -taa) est effctue à une temperature choicie e2trG _izcn 160 rizc l79 C c'tur dcnn er ledit i rte rmdia i r de_: formulef-ffi:'t_ {12≥ "l J =- Yzood&Y selon a -ecendiectian lD caractérisa en c- que ta :a ti n El acilte é.t.. .p a) est effectuée t une tepérature t? toitsie snre environ 90 e'c' i39 0 pour donner un cteposé de formule r Pu c+ -a- L =-QD 2 -- ws la zevdiaaC-o earactérise en - t--r=Westislédu FLitic 'u ticd _:. i;e ik i-. t d -tva an oeuvre ladite saeen,:r J.n) 3 i'C. q.tie la zvaotien se'l,>n aicc eapa r) est effectuée en ajoutant l'f7 Ji';E' nonpo -Jk, 'r;t(zx) au.îa yL-gPa d a e 'ré2action de DJ,P; o'2c!na reveadica'ion i, caractérisé en (Me (ue led'i? intoer.n.tah.,': forsu!e gnéral!e (Xi) obtenu selon ladite étape a) est isolé et soumis ensuite à la réaction dans ladite étape b) avec un composé de formule générale (XI) dans laquelle R3 est un halogène, en présence d'une base appropriée pour fixer l'hydra- cide dégagé, telle que triéthylamine, pyridine, carbonate ou bicar- bonate de sodium. 8 - Dérivés de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par-un procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 9 - Dérivés de formule générale (II) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce qu'on les obtient par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. - Dérlves de formule générale (VI) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce qu'on les ebtient par le procéld selon l'une quelconque des revendications précédentes.