FR 2477553 A1 19810911 FR 8103405 A 19810220 La présente invention se rapport à une technique de synthèse de la Nrbenzoyl-L-ristosamine et de produits intermédiaires pouvant être convertis en N-benzoyl-L- ristosamine. La présente invention se rapporte également à certains produits intermédiaires nouveaux utiles pour la synthèse de la N-benzoyl-L-ristosamine. La daunomycine, antibiotique anthracyclinique con- nu; est un agent antinéoplasique d'utilité clinique bien établie. La daunomycine consiste en l'aglycone,daunomycinone, et en le sucre aminé, daunosamine. Un procédé de synthèse du chlorhydrate de daunosamine ainsi que de certains produits intermédiaires nouveaux est décrit dans la demande de brevet aux U.S.A. n0128 299, déposée le 7 mars 1980. La 3',4'-épi-daunomycine cnnsiste en l'aglycone, daunomycinone, et en le sucre aminé, ristosamine. La 3',4'- épi-daunomycine a la formule suivante: 0 OH Ht C3 I I OH NH2 La 3',4'-épi-daunomycine, de même que la daunomy- cine, présente une activité anti-tumeur. Voir Arcamone et al, "Synthèse d'un composé de configuration analogue à celle de la daunorubicine" Carbohydrate Research, Vol. 46, p.c3 (1976); Bargiotti et al, "Synthèse de dérivés de 35amino- 2,3-didésoxy-L-hexoses apparentés à la daunosamine (3-amino-2,3,6-tridésoxy-L-lyxo-hexose)", Carbohydrate Re- search, Vol. 58, p.353(1977). Spécifiquement, la 3',4'-épi- daunomycine est efficace contre la leucémie P-388 chez les souris. Voir le brevet U. S. n 4.112.076 au nom de Arcamone et al. Z477553 Etant donné que le sucre aminé, ristosamine, constitue une partie importante de la 3',4'-épi-daunomycine, les tech- niques de synthèse de la ristosamine et des composés appa- rentés, sont extrêmement souhaitables en tant que partie d'une technique pour la synthèse totale de la 3',4'-épi- daunomycine. Les techniques de synthèse de la L-ristosamine et des composés apparentés sont connues. Voir, par exemple, Lee et al, "Confirmation par synthèse quela ristosamine est le 3- amino-2,3,6-tridésoxy-L-ribohexose, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, n 7, p.767 (1975); Sztaricskai et al, "La synthèse de la Nbenzoylristosamine", Tetrahedron Letters, n 13, p.1111 (1975).De plus, des techniques de synthèse de la D-ristosamine, énantiomère de la Lristosamine, sont également connues. Voir, par exemple, Pelyvas et al, "Une nouvelle synthèse de dérivés de la D-ristosamine",Carbohydrate Research, Vol.53,p.c 17 (1977); Baer et al, "Une synthèse du chlorhydrate de 3-amino-2,3,6-tridésoxy-D-ribo-hexose(D- ristosamine)", Carbohydrate Research, Vol. 55, p.253(1977). Les techniques de synthèse de la L-ristosamine révé- lées par Lee et al, supra, et par Sztaricskai et al, supra, impliquent l'une comme l'autre l'étape potentiellement dan- gereuse de fabrication d'un dérivé d'azide avec l'azide de sodium. En outre, chez Sztaricskai et al, la réduction du groupe azide en groupe amino a un rendement de seulement 36%. La présente invention fournit une technique pratique de synthèse de la Nbenzoyl-L-ristosamine. De plus, la présente invention fournit de nouveaux produits intermédiaires et des procédés de préparation de ces produits, qui sont utiles pour synthétiser la N-benzoyl-L-ristosamine. Suivant la présente invention, les composés connus, L-rhamnal ou 6-désoxyL-allal, sont employés comme matières de départ pour fabriquer les alkyl L-ristosaminides. Ces derniers composés peuvent être convertis en le composé connu N-benzoyl- L-ristosamine. Le présent procédé de synthèse des alkyl L-ristosami- nides comprend les étapes suivantes: a. On oxyde le L-rhamnal ou le 6désoxy-L-allal; b. On fait réagir le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6- tridésoxy-L-érythro-hex-1-énitol résultant avec un agent de blocage pour obtenir un composé de formule: RO 0 CR3 dans laquelle R est un groupe de blocage; c. On soumet le composé résultant à une alkyloxymner- curation pour obtenir un cétose de formule: RO -O C3 OR' o 0HgCl dans laquelle R' est un groupe alkyle en C1-C6; d. On soumet le cétose résultant à une oximâtion- pour obtenir une oxime de formule: RO O OR' NOH HgCl e. On démercure l'oxime en un composé de formule: RO,4-O OR' et f.On réduit le composé résultant avec élimination si- multanée du groupe de blocage, pur obtenir les alkyl L-risto- saminides. Le L-rhamnal utilisé à l'étape (a) peut être préparé par désacétylation du 3,4-di-O-acétyl-L-rhamnal fournissant le L-rhamnal. Bien que le composé obtenu dans l'étape (e) puisse être directement réduit avec élimination simultanée du groupe de blocage, il est préférable de le faire réagir d'abord avec un agent de blocage, pour obtenir un composé de formule: RO O CH -'-^OR'^ NOR dans laquelle R est un groupe de blocage, et de réduire en- suite le composé résultant avec élimination simultanée des groupes de blocage pour obtenir les alkyl L-ristosaminides. On peut convertir en N-benzoyl-L-ristosamine les alkyl L-ristosaminides, obtenus par le procédé décrit ci- dessus en benzoylant les alkyl L-ristosaminides et en soumettant les alkyl N-benzoyl-L-ristosaminides résultants à une hydrolyse en milieu acide. A titre de variante, on peut hydrolyser les alkyl L-ristosaminides en chlorhydrate de L- ristosamine par le mode opératoire décrit dans l'article de Lee et-al, supra. La présente invention concerne également de nouveaux produits intermédiaires et des méthodes de préparation de ces produits, qui sont utiles pour synthétiser la N-benzoyl- L-ristosamine. Parmi ces produits intermédiaires, il y a ceux R20 Ode formule: dans laquelle R est CH3C-, C6H5C-- ou H. La présente invention fournit aussi des produits intermédiaires de valeur et des procédés de préparation de ces produits, qui sont utiles pour synthétiser la N-benzoyl- L-ristosamine, comprenant ceux de formule: s RO O /CH^-'OR' R4 O O dans laquelle R est CH3C- ou C6H5C- 3 9t R est 0=, HON=, CH3s-ON=,ou C6H5C-ON= R est HgCl ou H avec les limitations suivantes: lorsque R4 est HgCl, R3 doit être O= ou HON=; lorsque R4 est H, R3 ne peut pas être 0=. Dans la technique de synthèse suivant la présente invention, le composé connu, 3,4-di-O-acétyl-L-rhamnal, peut être employé comme matière de départ. Sa préparation est dé- crite par Iselin et al, "2-désoxy-L-rhamnose (2-désoxy-L- chinovose) cristallisé", Helvetica Chimica Acta, Vol. 27,p. 1146 (1944).Le composé 3,4-di-O-acétyl-L-rhamnal a la formule suivante: 1. AcO o OAc Il convient d'observer que dans la formule structurale ci-dessus, ainsi que dans d'autres formules structurales ap- paraissant dans ce texte, certains des atomes d'hydrogène sont omis pour la clarté et que l'abréviation '"Ac" est utilisée o pour représenter le radical acétyle, c'est-à-dire CH3C- Les spécialistes n'auront aucune difficulté à comprendre ces formules. Le composé de formule 1 est désacétylé pour fournir le L-rhamnal de formule: 2. HO o OH On effectue de préférence la désacétylation en dissolvant le composé de formule 1 dans du méthanol et en règlant le pH à une valeur de 8 à 9 par addition de méthoxyde de sodium dans le méthanol. On neutralise la solution et on chasse le solvant sous pression réduite. Le sirop clair résultant est co-évaporé avec du toluène plusieurs fois et le sirop cris- tallise au cours de ces évaporations. Soit le composé de formule 2, soit le 6-désoxy-L- allal, qui est préparé selon le mode opératoire de F.Michael, Chem.Ber.,Vol.63,p.347 (1939)(description de la préparation du D-isomère correspondant), et qui a la formule suivante: 2'. HO 0 VC3\ sont oxydés pour fournir le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-trisédoxy- L-érythro-hex-1-énitol de formule: 3. HO O O On effectue de préférence l'oxydation en dissolvant dans du benzène le composé de formule 2 ou de formule 2', puis en ajoutant du carbonate d'argent sur célite (réactif de Fetizon). On distille le mélange pour éliminer une partie du solvant, puis on le chauffe à reflux. On filtre ensuite le mélange sur célite, et on évapore le filtrat pour obtenir le composé cristallin brut de formule 3. On peut débarasser ce composé de toute trace du composé de formule 2 ou 2' n'ayant pas réa- gi par recristallisation ou en effectuant une séparation du mélange entre le chloroforme et l'eau. On prépare le réactif de Fetizon utilisé dans l'é- tape d'oxydation ci-dessus en dissolvant du nitrate d'argent dans de l'eau distillée, en ajoutant de la célite, puis en ajoutant une solutinn de bicarbonate de potassium dans de l'eau distillée. On filtre la suspension bien agitée pour recueillir le réactif, qui est stocké dans une bouteille en verre brun à température ambiante. A titre de variante préférable de l'étape d'oxyda- tion, on peut faire-réagir le composé de formule 2 ou celui de formule 2' avec une suspension spécialement préparée de dioxyde de manganèse dans le tétrahydrofuranne. On prépare le dioxyde de manganèse employé dans cette étape en dissol- vant du permanganate de potassium dans de l'eau distillée, en chauffant et en ajoutant simultanément du monohydrate de sulfate de manganèse dans de l'eau et une solution d'hydro- xyde de sodium. La suspension est agitée, filtrée et lavée. Le solide brun-chocolat résultant est ensuite séché pour fournir un dioxyde de manganèse satisfaisant pour son emploi dans son étape d'oxydation. Comme autre variante préférable de l'étape d'oxy- dation, on peut faire réagir le composé de formule 2 ou celui de formule 2' avec le complexe trioxyde de chrome: pyridine dans le chlorure de méthylène catalysé par l'anhydride acé- tique. On fait alors réagir le composé de formule 3 avec un agent de blocage, pour obtenir un composé de formule 4. RO $ dans laquelle R est un groupe de blocage. Des exemples de groupes de blocage convenables pou - vant être utilisés dans toute la présente technique de synthè- se comprennent les groupes acétyle 0 et benzoyle Ip (CH3C-) (CH6H5C-). On peut introduire ces groupes en faisant réagir 8 2477553 le composé de formule 3 avec, respectivement, des composés tels que l'anhydride acétique ou le chlorure de benzoyle. On effectue de préférence la réaction dans un solvant qui est un bon accepteur d'acides, tel que la pyridine, une solution d'hydroxyde de sodium ou la quinoléine. On fait ensuite évaporer le solvant et on fait co-évaporer plusieurs fois le résidu avec du toluène. Lorsqu'on fait réagir le réactif préféré, l'anhydride acétique, avec le composé de formule 3, on obtient le 1,5-anhydro-3-oxo-4-O-acétyl-2,3,6- tridésoxy-L-érythro-hex-1-énitol. Le composé de formule 4 est ensuite soumis à une alkyloxymercuration pour fournir un cétose de-formule: 5. RO O 3 C'-OR' O/' HgCl dans laquelle R est un groupe de blocage tel que défini précédemment et R' est un groupe alkyle en C1-C6. Lorsque R est le groupe préféré acétyle, et que R' est le groupe mé- thyle, ce composé est alors le méthyl 2-chloromercuri-3-oxo-4- --acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-ribo, arabino-hexopyranoside. On effectue de préférence la méthoxymercuration en dissolvant l'acétate mercurique et le chlorure mercurique dans du métha- nol, en chauffant à reflux le mélange, puis en le refroidis- sant jusqu'à la température ambiante. Le composé de formule 4, sous forme d'une solution dans le méthanol, est ensuite ajouté au mélange chauffé à reflux. On agite le mélange à la température ambiante, puis on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On fait co-évaporer le résidu avec du toluène pour éliminer l'acide acétique formé durant la réaction et le résidu restant est dissous dans du chloroforme et est filtré pour être débarassé de toute substance insolu- ble dans le chloroforme. L'évaporation du filtrat fournit le composé de formule 5 sous forme d'un mélange de stéréo- isomères. Le cétose de formule 5 est alors soumis à une oxima- tion pour fournir une oxime de formule: 6. RO O CH ROR NOH HgCl dans laquelle R et R' sont tels que décrits précédemment. Lorsque R est le groupe préféré acétyle, et R' est le méthyle, ce composé est alors le méthyl 2-chloromercuri-3-oximino-4- O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-ribo,arabino-hexopyranoside.On peut effectuer l'oximation en faisant réagir le cétose de formule 5 avec l'hydroxylamine. On soumet ensuite le composé de formule 6 à une démercuration pour obtenir un composé de formule: 7 RO J O H_,OR' NOR dans laquelle R et R' sont tels que décrits précédemment. Lorsque R est le groupe préféré acétyle et R' est le groupe méthyle, le composé est alors le méthyl 3-oximino-4-O-acétyl- 2,3,6-tridésoxy-L-érythro-hexopyranoside. De préférence, on a effectue la démercuration en dissolvant le composé de formu- le 6 dans du méthanol et en ajoutant de la triéthylamine puis du borohydrure de sodium. On filtre la suspension sur célite pour éliminer le mercure élémentaire, puis on fait évaporer le filtrat. On forme une bouillie du résidu dans de l'éther diéthylique et on filtre cette bouillie pour éliminer le chlorure de triéthylammonium. On fait évaporer le filtrat pour obtenir le composé de formule 7 sous forme d'un sirop. Bien que l'on puisse réduire directement l'oxime de formule 7 avec élimination simultanée du groupe de blocage, pour obtenir les alkyl Lristosaminides, il est préférable de faire réagir d'abord l'oxime avec un agent de blocage, pour obtenir un composé de formule: 8. RO O -OR NOR dans laquelle R et R' sont tels que décrits précédemment. L'agent de blocage peut être identique aux agents que l'on a fait réagir avec le composé de formule 3, à savoir l'anhy- dride acétique ou le chlorure de benzoyle. Comme dansle cas de la réaction décrite précédemment faisant intervenir le composé de formule 3, on effectue de préférence la réaction mettant en oeuvre l'oxime de formule 7 dans un solvant qui est un bon récepteur d'acides, tel que la pyridine, une solution d'hydroxyde de sodium, ou la quinoléine. On fait ensuite évaporer le solvant et on fait co-évaporer le résidu plusieurs fois avec du toluène. Lorsqu'on fait réagir le réactif préféré l'anhydride acétique,avec l'oxime préférée de formule 7 etlorsque R' est le groupe méthyle, on obtient le méthyl 3-acétyl-oximino-4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L- érythro-hexopyranoside. On réduit ensuite le composé de formule 8 avec élimination simultanée des groupes de blocage, pour obtenir les alkyl L-ristosaminides de formule: 9. HOi O CH3 ",OR' Lorsque R' est le groupe méthyle, ce composé est le méthyl Lristosaminide. On effectue de préférence la réduction en dissolvant le composé de formule 8 dans le tétrahydrofuranne puis en ajoutant, comme agent réducteur, l'hydrure de lithium et d'aluminium, puis en chauffant à reflux. On refroidit ensuite la solution jusqu'à la température ambiante et on détruit l'excès d'hydrure avec de l'eau et de l'hydroxyde de sodium 1N. On sépare par filtration la substance insolu- il 2477553 ble et on fait évaporer le filtrat pour obtenir le composé de formule 9 sous forme d'un sirop. Le composé de formule 9 peut, si on le désire, être converti en N-benzoyl-L-ristosamine. On effectue cette con- s version en deux étapes. Tout d'abord, on convertit le composé de formule 9 en alkyl N-benzoyl-L-ristosaminide de formule: 10. HO 1_O VCI- CH3,')rOR ' Dans la formule ci-dessus, conmme ailleurs dans ce texte, l'abréviation "Bz" est utilisée pour représenter le radical benzoyle, c'est-à-dire. On peut effectuer la C6H5C- conversion en dissolvant le composé de formule 9 dans de l'eau, en ajoutant du bicarbonate de potassium, en refroidis- sant la solution, puis en y ajoutant une solutinn de chlorure de benzoyle dans l'acétone. Lorsque la. réaction est achevée, on fait évaporer l'acétone et on lave au chloroforme la suspension aqueuse restante. Les extraits chloroformiques combinés sont séchés, filtrés et évaporés pour fournir le composé de formule 10 sous forme d'un sirop. La seconde étape de la conversion des alkyl L- ristosaminides en N-benzoyl-L-ristosamine implique l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule 10 fournissant la N- benzoyl-L-ristosamine de formule: 11. HO O OR CH3..OH NHB On effectue l'hydrolyse en milieu acide en dissolvant le composé de formule 10 dans un mélange d'eau et d'acide acétique glacial, en chauffant à reflux et en faisant évaporer le solvant. On fait ensuite co- évaporer le résidu avec du toluène pour obtenir le composé de formule 11 à l'état brut. On effectue une purification partielle par une extraction à l'eau chaude du produit brut. Qn peut utiliser les alkyl L-ristosaminides dans un procédé de fabrication de la 3',4'-épi-daunomycine. Plus spé- cifiquement, on fait réagir le méthyl L-ristosaminide avec l'anhydride trifluoroacétique, dela manière décrite par Sztaricskai et al, "Une synthèse de la L-ristosamine et d'un dérivé de son C-4 épimère", Carbohydrate Research, Vol.65,p. 193 (1978), pour obtenir le méthyl N,O-ditrifluoroacétyl-L- ristosaminide,le groupe trifluoroacétyle étant ensuite sélec- tivement éliminé de la position 4. On fait ensuite réagir ce produit avec le chlorure de p-nitrobenzoyle comme décrit par Arcamone et al, "Synthèse d'un composé de configuration ana- logue à celle de la daunorubicine ",supra.Une hydrolyse en milieu acide suivie d'une p-nitrobenzoylation du sucre libre résultant et un traitement subséquent par l'acide chlorhydri- que sec fournissent le chlorure de 4-O-p-nitro-benzoyl-3-N- trifluoroacétyl-2,3,6-tridésoxy-L-ribo-hexopyranosyle. Ce dernier composé peut alors être condensé avec l'aglycose, la daunomycinone, pour fournir, avec élimination des groupes de blocage, la 3',4'-épi-daunomycine. Les exemples suivants illustrent mieux encore des modes de réalisation préférés de l'invention. Ces exemples ne doivent aucunement être considérés comme limitatifs, mais ils ont uniquement pour but d'illustrer les diverses carac- téristiques de la présente invention. EXEMPLE 1 On dissout 10g de 3,4-di-O-acétyl-L-rhamnal dans ml de méthanol et on règle le pH à une valeur de 8 à 9 par une addition goutte à goutte d'une solution fraîchement préparée de méthoxyde de sodium dans le méthanol. On scelle le flacon et on le laisse reposer à 0 -5 C toute la nuit, temps au bout duquel la désacétylation est complète. On neutralise la solution en y ajoutant goutte à goutte avec précaution de l'acide acétique glacial, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On fait co-évaporer plusieurs fois le sirop clair résultant avec du toluène pour éliminer tout acide acé- tique en excès et le sirop cristallise durant ces évapora- tions pour fournir le N-rhamnal. Le rendement de ce composé est de 6 grammes. EXEMPLE 2 Dans un ballon équipé pour une distillation, on dissout 1 g de L-rhamnal (produit de l'Exemple 1) dans 100 ml de benzène. On ajoute à cette solution 20-25g de carbonate d'argent sur célite (réactif de Fetizon), préparé comme décrit ci-dessous. On distille le mélange pour éliminer 20-25 ml du solvant, puis on chauffe à reflux la suspension brun-sombre pendant 1 à 2 heures. On filtre ensuite le mélange sur célite et on fait évaporer le solvant. Le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridéso- xy-L-érythro-hex-1-énitol cristallise sur les parois du ballon et on peut le débarasser d'une petite quantité de L-rhamnal qui n'a pas réagi en le faisant recristalliser ou en sépa- rant le mélange entre le chloroforme et lxeau.Le rendement en produit final est de 0,9 g. Préparation du réactif de Fetizon: On dissout dans 200 ml d'eau distillée 34g de nitrate d'argent, puis 30g de célite. Ensuite, on ajoute avec précaution et en plusieurs portions une solution de 21g de bicarbonate de potassium dans 300 ml d'eau distillée. 10 mn après l'addition finale de la solution de bicarbonate, on filtre la supension bien agitée pour re- cueillir le réactif. On sèche à l'air le réactif d'abord 15- mn, puis on le transfère dans un flacon de 1 litre,que l'on place sur un évaporateur rotatif pendant plusieurs heures pour chasser la plus grande partie dé l'eau. Le rendement en réactif de Fetizon est de 58g. On stocke le réactif dans une bouteille en verre brun pour le protéger de la lumière et on le conserve à la température ambiante. 14 2477553 EXEMPLE 3 * A titre de variante du mode opératoire selon l'Exemple 2,on peut oxyder 1 g de L-rhamnal avec 15-20g de dioxyde de manganèse spécialement préparé (voir ci-après) dans du tétra- hydrofuranne à la température ambiante. Comme avec le mode opératoire suivant l'Exemple 2, le produit obtenu est le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6tridésoxy-L-érythro-hex-l-énitol. Préparation du dioxyde de manganèse activé: On chauffe à C 48g de permanganate de potassium dans 300 ml d'eau distillée. On ajoute à cette solution simultanément 42g de monohydrate de sulfate de manganèse dans 75 ml d'eau et ml d'hydroxyde de sodium à 40% pendant 15-20 mn. On agite la suspension à 85-90 C pendant une heure, on la filtre et on lave à l'eau jusqu'à ce que la liqueur de lavage soit claire. On sèche toute la nuit à 160 C le solide brun choco- lat pour obtenir 41g de dioxyde de manganèse. EXEMPLE 4 A titre de seconde variante du mode opératoire selon l'Exemple 2, on ajoute 4g de trioxyde de chrome à une solution de chlo- rure de méthylène contenant 1,61 ml de pyridine et on agite le mélange à 25 C pendant 15 mn. On ajoute à cette solution 1,3g de L-rhamnal et on y ajoute immédiatement ensuite 0,95 ml d'anhydride acétique, en contrôlant la réaction par chroma- tographie encouche mince. La réaction est généralement complè- te en 5-10 mn. On verse alors le mélange réactionnel sur une colonne de gel de silice surmontée d'une certaine quantité d'acétate d'éthyle pour précipiter le composé de chrome et l'on élue le produit sous forme d'une seule fraction. Le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridésoxy-L-érythro-hex-1énitol résultant est purifiépar recristallisation. 2477553 EXEMPLE 5 On peut suivre un mode opératoire identique à celui décrit dans les exemples 2,3 ou 4, sauf que le 6-désoxy-L-allal est subs- titué au L-rhamnal. Le même produit(1,5-anhdro-3-oxo-2,3,6- tridésoxy-L-érythro-hex-1-énitol)est formé. EXEMPLE 6 __________ On dissout dans 20 ml du mélange anhydride acétique: pyri- dine (1:1)0,9g du composé obtenu dans les Exemples 2-5 (1,5-anhydro-3-oxo. 2,3,6-tridésoxy-L-érythro-hex-l-énitol) et on secoue le mélange toute la nuit. On fait évaporer en- suite le solvant et on fait co-évaporer plusieurs fois le résidu avec du toluène, pour éliminer les dernières traces de l'anhydride acétique, de pyridine et/ou d'eau. Le rende- ment en produit obtenu, 1,5-anhydro-3-oxo-4-O-acétyl-2,3,6- tridésoxy-L-érythro-hex-1-énitol est de 1,1g. EXEMPLE 7 1,5g d'acétate mercurique, fraîchement recristallisé dans l'eau, et 1,2g de chlorure mercurique sont dissous/mis en suspension dans 200 ml de méthanol et le mélange est chauffé à reflux pendant i à 1,5 heure. La solution est refroidie jusqu'à la température ambiante et on y ajoute 1,1 g du com- posé obtenu dans l'Exemple 6 sous forme d'une solution métha- nolique. On agite le mélange pendant 1,5 à 2 heures à la température ambiante, puis on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On fait co-évaporer le résidu avec du toluè- ne, pour chasser l'acide acétique formé durant la réaction. Le méthyl 2-chloromercuri-3-oxo-4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy- L-érythro-hexopyranoside brut forme une mousse au cours de l'évaporation. On dissout le résidu dans du chloroforme et on filtre la solution pour éliminer toute substance insoluble dans le chloroforme. L'évaporation du filtrat conduit au méthyl 2-chloromercuri-3-oxo-4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L- ribo,arabino-hexopyranoside, sous forme d'un mélange de stéréoisomères. Le rendement de ce produit est de 3,1g. EXEMPLE 8 On fait réagir 3,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, fraî- chement recristallisé dans le méthanol, et 2,6g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml d'éthanol absolu. Au bout de 30 mn, le chlorure de potassium qui a précipité est séparé par filtration et le composé obtenu dans l'Exemple 7 est ajouté à la solution d'hydroxylamine sous forme d'une solution dans l'éthanol absolu. Le flacon est bouché et le mélange est agité toute la nuit. On fait ensuite évaporer l'éthanol sous pression réduite et on fait co-évaporer le solide blanc pul- vérulent obtenu avec du toluène, pour éliminer l'excès de solvant, d'eau etc... Le rendement du produit obtenu à savoir le méthyl 2-chloromercuri-3-oximino-4-O-acétyl-2,3,6-tridéso- xy-L-ribo,arabino-hexopyranoside est de 3,4 g. EXEMPLE 9 On met en suspension le composé obtenu dans l'Exemple 8 dans du méthanol et on le refroidit à 0 C. Rapidement ensuite, on ajoute 3,7 ml de triéthylamine immédiatement suivis de mg de borohydrure de sodium, ajoutés en plusieurs portions. On remarque une démercuration immédiate et un dégagement d'hydrogène. On agite la solution pendant 1,5.h en la laissant lentement revenir à la température ambiante. On filtre la sus- pension sur célite pour éliminer le mercure et on fait éva- porer le filtrat sous pression réduite. On forme une bouillie du résidu dans l'éther diéthylique chaud et on filtre la bouillie pour éliminer le chlorure de triéthylammonium inso- luble. On fait évaporer le filtrat sous pression réduite, ce qui fournit 1,2g de méthyl 3-oximino-4-O-acétyl-2,3,6-tridéso- xy-L-érythro-hexopyranoside. EXEMPLE 10 On dissout 1,2g du composé obtenu suivant l'Exemple 9 dans 20 ml du mélange anhydride acétique: pyridine (1:1) et on agite la solution toute la nuit à température ambiante. On fait ensuite évaporer le solvant et on fait co-évaporer le résidu avec du toluène, pour éliminer les dernières traces d'anhydride acétique et de pyridine. Le rendement du produit obtenu, à savoir le méthyl 3-acétyloximino-4-O-acétyl-2,3,6- tridésoxy-L-érythro-hexbpyrhnoside, est essentiellement quan- titatif. Ce produit cristallise sous forme de longues aiguil- les, lorsqu'on fait évaporer lentement la solution dans le chloroforme. EXEMPLE 11 __________ On dissout le composé obtenu suivant l'Exemple 10 dans 100ml detétrahydrofuranne à 0 C, et on dégaze la solution en y faisant barboter de l'azote sec pendant 10-15 mn.On ajoute ensuite à cette solution, avec précaution et en plusieurs portions, 0,55g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On laisse la réaction se poursuivre sousazote à 0 C pendant mn, puis on porte à reflux sous azote. On maintient le reflux pendant 1,5 à 2 heures, après quoi on refroidit la solution jusqu'à la température ambiante et on détruit soi- gneusement l'hydrure en excès avec de l'eau et de l'hydroxyde de sodium 1N. On filtre la substance insoluble et on fait évaporer le filtrat sous pression réduite, pour obtenir 0,85g de méthyle L-ristosaminide sous forme d'un sirop. EXEMPLE 12 On dissout 0,85g de méthyl L-ristosaminide [composé de l'Exem- ple 11) dans 30-40 ml d'eau et on ajoute à cette solution 4g de bicarbonate de potassium. On refroidit la solution à 0 C et on lui ajoute une solution de 1,5 ml de chlorure de benzoyle dans 20 ml d'acétone. On laisse la réaction se pour- suivre à 0 C pendant 2 à 3 heures, puis on fait réagir à la température ambiante pendant 16 à 18 heures. Au bout de ce temps, on fait évaporer l'acétone du mélange et on lave la suspension aqueuse restante avec 3 portions séparées de 50 ml de chloroforme. On fait sécher les extraits chloroformi- ques combinés sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer sous pression réduite, pour obtenir 0,95g de méthyl N-benzoyl-L-ristosaminide sous forme d'unsirop. EXEMPLE 13 __________ On dissout /met en suspension 0,95g du composé obtenu dans l'Exemple 12 dans un mélange de 30 ml d'eau et 6 ml d'acide acétique glacial. On fait chauffer à reflux le mélange pen- dant 45 mn, puis on fait évaporer le solvant et co-évaporer le résidu plusieurs fois avec du toluene. On effectue une purification partielle de cette substance par une extraction à l'eau chaude du résidu fournissant la N-benzoyl-L-ristosamine Malgré quelque difficulté, ce produit peut être obtenu sous forme cristalline. 1 9 REVEND I CA T I O N S 1. Procédé de fabrication des allyl L-ristosaminides,carac- térisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a. On oxyde le Lrhamnal ou le 6-désoxy-allal; b. On fait réagir le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridé- soxy-L-érythro-hex-1-énitolrésultant avec un agent de blocage pour obtenir un composé de formule: RO C3/ dans laquelle R est un groupe de blocage; c. On soumet le composé résultant à une alkylomer- curation pour obtenir un cétose de formule: RO O O HgCl dans laquelle R' est un groupe alkyle en C1-C6; d. On soumet le cétose résultant à une oximation pour obtenir une oxime de formule: RO. -,"OR' NO 'HgC1 e. On démercure l'oxime en un composé de formule: RO Y O CH3 \,OR, et f. On réduit le composé résultant avec élimination simultanée du groupe de blocage, pour obtenir les alkyl L- ristosaminides. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (f) consiste à faire réagir le composé produit par l'étape (e) avec un agent de blocage pour produire un composé ayant la formule: t OR' dans laquelle R est un groupe de blocage, et à réduire en- suite le composé résultant avec élimination simultanée des groupes de blocage pour obtenir les alkyl L-ristosaminides. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le L-rhamnal est préparé en désacétylant le 3,4-di-O- acétyl-L-rhamnal. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les alkyl L-ristosaminides sont convertis en N-benzoyl-L- ristosamine par un procédé consistant à benzoyler les alkyl L-ristosaminides et à soumettre l'alkyl N-benzoyl-L-risto- saminide résultant à une hydrolyse en.milieu acide pour produire la N-benzoyl-L-ristosamine. 5. Procédé de fabrication du 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridésoxy- L-érythro-hex-1-énitol caractérisé en ce que l'on oxyde le L-rhamnal ou le 6-désoxy-L-allal. 6. Procédé de fabrication du 1,5-anhydro-3-oxo-4-O-acétyl- 2,3,6-tridésoxy-L-érythro-hex-1-énitol caractérisé en ce que l'on acétyle le 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-tridésoxy-L-érythro- hex-1 -énitol. 7. Procédé de fabrication du méthyl 2-chloromercuri-3-oxo-4- O-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-ribo,arabino-hexopyranoside, carac- térisé en ce que l'on soumet le 1,5-anhydro-3-oxo-4-O-acétyl- 2,3,6-tridésoxy-L-ribo,arabino-hex-l-énitol à une mercuration. 8. Procédé de fabrication du méthyl 2-chloromercuri-3-oximino-- 4-0-acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-ribo,arabino-hexopyranoside,ca- ractérisé en ce que l'on soumet le méthyl 2-chloromercuri-3- oxo-4-O-acêtyl-2,3,6-tridésoxy-L-ribo, arabino-hexopyrano- side à une oximation. 9. Procédé de fabrication du méthyl 3-oximino-4-O-acétyl- 2,3,6-tridésoxy-L-érythro-hexopyranoside, caractérisé en ce que l'on démercure le méthyl 2-chloromercuri-3-oximino- 4-O-acétyl-2,3,6-tridésoxyL-ribo,arabino-hexopyranoside. 10. Procédé de fabrication du méthyl 3-acétyloximino-4-O- acétyl-2,3,6-tridésoxy-L-érythro-hexopyranoside, caractérisé en ce que l'on acétyle le méthyl 3-oximino-4-O-acétyl-2,3,6- tridésoxy-L-érythro-hexopyranoside. 11. Procédé de fabrication du méthyl L-ristosaminide,carac- térisé en ce que l'on réduit le méthyl 3-acétyloximino-4-O acétyl-2,3,5tridésoxy-L-érythro-hexopyranoside avec une désacétylation simultanée. 12. A titre de produit intermédiaire dans le procédé suivant la revendication 1, un composé ayant la formule: R20 O0 CH3 OO 2 1% --o dans laquelle R est CH3C-, C6H5C-, ou H. 13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R2 est H. 14. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R2 est CH3C- ou C6H5C-. 15. A titre de produit intermédiaire dans le procédé suivant la revendication 1, un composé ayant la formule: RO O CH- -'-OR' R3 R4 o o Li dans laquelle R est CH3C- ou C6H- o O R3 est O=,HON=, CH3C-ON=, ou C6H5C-ON= R4 est HgCl ou H à cnndition que, quand R est HgCl, R3 doit être O= ou HON=, quand R4 est H, R3 ne peut pas être 0=. 16. Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que R3 est 0= et R4 est HgCl. Composé suivant la revendication 15, R3 est HON= et R est HgCl. Composé suivant la revendication 15, R3 est HON= et R4 est H. Composé suivant la revendication 15, 3 0 R est, ou {f CH35-ON=, C6H5C-ON= caractérisé en ce caractérisé en ce caractérisé et R4 est en ce H. 17. que 18. que 19. que