FR 2485016 A1 19811224 FR 8105121 A 19810313 La présente invention concerne des dérivés d'acide phosphonique de [(amino-2 thiazolyl-4)oximino]-7 céphalosporines, utiles notamment comme médicaments antibactériens. Plus particulièrement l'invention concerne des dérivés de type céphalosporine répondant à la formule: (1) N H N I et il I 1' R2-C-R3 ^No o o 0 0 R4 R'4 H H COOR o R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un radical benzyle, p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, tert-butyle, CH2-0-alkyle inférieur, -CH-0-C-alkyle inférieur ou R5 Q 0 R1 a la configuration a et représente un atome d'hydro- gène ou un radical méthoxy, R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, R4.et R'4 représentent tous deux un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de sodium ou un atome de potassium ou l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre repré- sente un radical alkyle inférieur, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représente un atome d'hydrogène ou un radical 0 0..... II II 'O I '14 /N-N -O-C-alkyle inférieur, -O-CNH2, -N \, -N, 2NH2 o N" 6 N.N-N SAiLS5LR6 ou kN I R7 R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical 0 0 Il alkyle inférieur, -(CH2)m-COR S-OR8,u -(CH2)"-- (al 2)m7 O8,o -(CH2)m-N-(al- kyle inférieur)2 R8 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, n est égaI à zéro, un ou deux, et m est un nombre entier de 1 à 4. Les radicaux.alkyles inférieurs mentionnés dans la présente description sont des radicaux hydrocarbonés droits ou ramifiés comportant I à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, etc. Les composés de formule I et leurs intermédiaires qui sont décrits ci-après qui comportent dans leur structure le radical amino-2 thiazolyle-4 sont bien entendu tautomères et peuvent également être représentés avec un radical imino-2. On peut donc représenter les composés de formule I par la formule: (II) ( ) O R1 s HN C- - C - N --- i X CN C.0 t H N - CH2X R2-C-R3 2R 3 COOR P=-O /\ O O R4 R'4 Dans la présente description, les intermédiaires et les produits finals sont représentés avec une structure correspon- dant au radical amino-2 thiazolyle-4, bien que les deux formes tautomères entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de formulé I et les intermédiaires décrits ci-après qui comportent le substituant oximino -C- t' N -I peuvent être obtenus sous forme de l'isomère syn ou de l'isomère anti ou d'un mélange de ces isomères. Toutes ces formes isomères entrent dans le cadre de l'invention. Cependant en général on pré- fère obtenir les produits finals sous la forme syn car c'est la forme isomère qui a l'activité la plus importante. Les sulfoxydes de formule I et les divers intermé- diaires décrits ci-après, c'est-à-dire les composés o n est égal à 1 peuvent avoir la configuration a ou P. Lorsque le sulfoxyde a uniquement la configuration P, on le représente par O et lorsqu'il S est uniquement en configuration a on le représente par O. S On peut préparer les composés de formule I selon divers procédés. Par exemple on peut, pour préparer les composés O o X représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle N -N N -N inférieur, -O-C-NH2, 2-St ou il o i acyler un ester d'acide amino-7 céphalosporanique de formule (III). R1 n H N S 12X o X a la même définition que ci-dessus et R9 représente un groupe protecteur labile de type ester tel qu'un radical benzyle, diphényle, pméthoxybénzyle ou tert-butyle, avec un dérivé activé de l'acide de formule: (Iv) NC COOH H ZS N H2/' \ S I R 2-C-R3 i=O /\ 0 0 R4 R'4 o les deux symboles R4 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou l'un d'eux représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle, en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide pour produire l'ester de formule: (V) (0) R1 ( n N C N._ C C_., H2N/NSI'H' CX R2-C-R3 COOR Po=0 o/ 0o R R'4 4 4 L'élimination du groupe protecteur de type ester par exemple par traitement par l'acide trifluoroacétique et l'anisole fournit le sel d'acide trifiuoroacétique correspondant que l'on peut transformer en l'acide, c'est-à-dire le produit de formule I o R représente un atome d'hydrogène. Le dérivé activé préféré de l'acide de formule IV est l'ester Nhydroxybenzotriazolique que l'on obtient par traitement de l'acide de formule IV avec le N-hydroxybenzotriazole et le dicy- clohexylcarbodiimide. 24850 16 On prépare de préférence les produits de formule I o R1 représente le radical méthoxy, par réaction du dérivé de type chlorure d'acide de formule IV avec l'ester de formule III. Pour préparer les a- et g-sulfoxydes d'ester amino-7 céphalosporanique de formule III (n esf égal à un) on transforme l'acide amino-7 céphalosporanique de départ (n est égal à zéro) en la base de Schiffester de formule: (VI) OH ",/ R1. 0 CHHN o l COOR9 que l'on oxyde ensuite avec un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzoique pour obtenir un mélange d'a- et de Psulfoxydes de base de Schiff-ester de céphalosporine. On clive la chaîne laté- rale correspondant à la base de Schiff par traitement par l'acide toluènesulfonique et on sépare par chromatographie l'a- et le P-sul- foxydes d'ester d'acide amino-7 céphalosporanique. L'oxydation ulté- rieure de l'a-sulfoxyde produit la sulfone correspondante (n est égal à deux) de formule III. On obtient l'acide de formule IV o R4 et R'4 repré- sentent chacun un radical alkyle inférieur, par réaction du diester d'acide aminoalcoxyphosphonique de formule: (VII) R2 vO 2 pO H N-O-C- P-OR' 2 1 ---OR 4 R3 avec l'acide glyoxylique de formule: (VIII) N C-COOH HN 1S T ô 2N S à un pH d'environ 6 à environ 6,5. On obtient l'acide de formule IV o R4 et R'4 repré- sentent tous deux un atome d'hydrogène par traitement du diester de formule VII avec un acide ou le triméthylchlorosilane et l'iodure de sodium pour obtenir l'acide de formule: (IX) R H N-O-C- P-- OH 2, 2' - -OH R3 -3 que l'on fait ensuite réagir avec l'acide glyoxylique de formule VIII. On prépare le diester de formule VII par réaction avec l'hydrazine du diester de l'acide phtalimidophosphonique de formule: O (X) ' 0 ilR (x) 2 0 C-o-O- P OR'4 o R4 et R'4 représentent chacun un radical alkyle inférieur. On peut préparer le composé de formule X de diverses façons. Par exemple selon la technique générale décrite par Grochowski et coll. (Synthesis 1976 p. 682), on fait réagir un diester d'acide phosphonique de formule: (XI) R2 o HO- C-p R'4 [3 \OR4 avec le N-hydroxyphtalimide en présence d'azodicarboxylate de diéthyle et de triphénylphosphine. Sinon, on peut faire réagir le diester d'acide phosphonique de formule XI avec un chlorure d'acide sulfonique de formule: Rlo-So02-Cl pour obtenir I'intermédiaire de formule (XII) R R2 P 0?R R10-S02 -O-C- OR'4 R3 OR4 o RO10 représente un radical méthyle ou tolyle. On fait ensuite réagir l'intermédiaire de formule XII avec un composé de formule: (XIII) N-OR1 o Rll représente un ion de métal alcalin tel que l'ion sodium ou potassium, pour obtenir le diester d'acide phosphonique de formule X. On peut préparer les diesters d'acide phosphonique de formule XI utilisés comme matières premières selon le mode opé- ratoire d'Abramov (Chem. Abst., Vol. 47, p. 5341 e). On prépare l'acide de formule IV o un des symboles R4 et R'4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle inférieur par réaction du monoester d'acide phospho- nique de formule: (XIV) Cl R 0 I, 2,, X_--C=N-O-C-P - OR' 11 4 ) H R3 OR4 avec l'acide glyoxylique de formule VIII à un pH d'environ 2,5. On peut préparer le monoester de formule XIV selon divers modes opératoires. Un mode opératoire consiste à faire réagir l'acide phosphonique de formule IX avec l'o-chlorobenzaldéhyde pour obtenir le composé: (xv) C1 R2 0 25.C=N-O-C P-OH X H R3 OH que l'on fait réagir avec un alcool, HO-alkyle inférieur, pour obtenir le monoester de formule XIV avec le diester correspondant. Un autre mode opératoire consiste à traiter l'acide phosphonique de formule: (XVI) Cl 12 C=N-O-C- P.. -OH H OH avec du carbonylbisimidazole puis avec l'alcool, HO-alkyle inférieur. On peut préparer les composés de formule Ia par réaction d'un composé de formule I o R représente un atome d'hydro- O O gène et X représente -O-C-CH ou -O-C-NH avec la pyridine ou une 3 2avclpyiieuun pyridine carbamoyl-substituée dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin selon les modes opératoires décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 792 047 et la demande de brevet DOS n 2 234 280 déposée en République Fédérale d'Allemagne. Egalement, on peut préparer les composés de formule I o X représente un radical hétérothio (c'est-a-dire N N -S-_ S R 6 ou N N) par réaction du composé de formule I o R repré- R7 0 O 7 "t " un atome d'hydrogène et X représente -O-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec un thiol de formule: (XVII) hétéro-S-H ou un thiolate de métal alcalin (de préférence de sodium) de formule: (XVIII) hétéro-S-métal alcalin Ces procédés d'introduction d'un radical hétérothio sur la position 3 sont décrits dans divers brevets des Etats-Unis d'Amérique y compris ceux n 3 955 213, n 4 066 762, etc. On peut également préparer les composés de type 5-sul- foxyde de formule I (n est égal à un) par oxydation directe du composé de type sulfure correspondant (n est égal à zéro). Des agents oxy- dants appropriés sont des acides percarboxyliques tels que l'acide mchloroperbenzoique, l'acide peracétique, etc. et on peut effectuer cette réaction entre environ 0 C et environ 25 C. 24850 16 Egalement on peut préparer les sulfones de formule I (n est égal à 2) par oxydation directe de l'a-sulfoxyde correspondant (n est égal à un). Dans ce cas également, les agents oxydants préfé- rés sont des acides percarboxyliques tels que l'acide m-chloroper- benzoïque et l'acide peracétique. On prépare les composés de formule I o R, R4, R'4 et R8 représentent un atome de sodium ou de potassium, par échange - de proton de l'acide libre correspondant de formule I (R, R4, R'4 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène) avec l'ion salifiant approprié. On peut obtenir les composés de formule I o R représente: o -CH-O-Calkyle inférieur ! R5 par traitement de l'acide libre correspondant de formule I avec une ou deux moles d'un composé de formule (XIX) I halogéno-CH-O-C-alkyle inférieur R5 o le radical halogéno est un radical chloro ou bromo, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à la température ordinaire ou en dessous. De façon semblable on prépare les composés de formule I o R représente o par traitement de l'acide libre de formule I avec un composé de formule o 30..._- LX o L représente un radical hydroxy ou bromo comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 860 579, n 3 951 954 et n 4 072 677. Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule I o R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; Rl, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène; n est égal à zéro ou un et lorsque n est égal à un, le sulfoxyde a la configuration À, R4 et R'4 représentent chacun un atome d'hydro- gène, de sodium ou de potassium ou un radical méthyle ou éthyle; X représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule: O O0 N-- N -O-C-CH3;-O-C-NH2, N, -NH2 S ou 3-CH2 O S N-N -S I} N; R7 R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -CH2-COOR8, CH2, -OR8 ou -(CH2)2-N(CH3)2; et R8 représente un atome d'hydrogène, O de sodium ou de potassium. On préfère particulièrement les composés ci-dessus o R4 et R'4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium et X représente un radical: O N N -O-C-CH ou Sl. H3 CH oe3 Les composés de formule I sont des agents antibacté- riens utiles actifs contre divers micro-organismes à gram négatif y compris ceux appartenant aux espèces Klebsiella, Proteus et Enterobacter. Ces composés sont également actifs contre des souches d'Escherichia coli, Serratia marcescens, Salmonella typhosa, Shigella sonnei, Citrobacter freundii,etc. On peut les utiliser comme agents antibactériens pour lutter contre des infections dues à des micro- organismes tels que ceux précités et en général on peut les utiliser comme les autres agents antibactériens actifs contre les micro- organismes à gram négatif. Par exemple on peut utiliser chez diverses espèces animales un composé de formule I, ou un sel convenant en physiologie correspondant, à la dose journalière d'environ 1 à 100 mg/kg sous une forme parentérale, en une prise unique ou deux à quatre prises divisées pour traiter des infections d'origine bactérienne, par exemple chez la souris à la dose de 5,0 mg/kg. On peut incorporer à une forme injectable préparée selon la pratiquepharmaceutique habituelle jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I de type acide ou d'un sel ou ester cor- respondant convenant en physiologie. En particulier, les composés particulièrement pré- férés précédemment définis, en plus de leur spectre étendu d'activité antimicrobienne, ont une activité exceptionnelle vis-à-vis d'une gamme de micro-organismes a gram négatif, par exemple Serratia sp., Proteus sp. indole-positif, Enterobacter sp. et des souches de Klebsiella penumoniae. Ces composés présentent un degré élevé de stabilité-.vis-à-vis des Plactamases produites par les bactéries à gram positif ou à gram négatif. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7O(Z)1]-[(acétoxv)méthvl]-3[[(ami- no-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 a) Ester diéthylique de l'acide [[(dihydro-l,3 dioxo-l,3 isoindolyl-2) oxylméthyl]phosphonique. On dissout dans 2 litres de tétrahydrofuranne anhydre 177,9 g de l'ester diéthylique de l'acide hydroxyméthylphosphonique, 277,2 g de triphénylphosphine et 172,4 g de N-hydroxyphtalimide. On refroidit la solution à environ 10 C et on ajoute goutte en refroidis- sant pour que la température ne dépasse pas 20 C, 202,5 g d'azodi- carboxylate de diéthyle dissous dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 12 heures. On évapore la solution à sec et on dissout le résidu huileux dans 700 ml d'éther éthylique. Après refroidissement à 0 C, la majeure partie de l'oxyde de triphénylphosphine précipite et on la sépare par filtration. On concentre la liqueur mère et on la distille avec un appareil à distiller court (p.e. 180 C/0,02 mm Hg). Le produit huileux brut (410 g) contient environ 15 % d'oxyde de triphényl- phosphine. Par purification par recristallisation dans l'éther, on obtient l'ester diéthylique de l'acide [[(dihydro-l,3 dioxo-l,3 isoindolyl-2)oxy]méthyl]phosphonique; E. 80-85'C. b) Ester diéthylique de l'acide [(amino-oxy)méthyl]phosphonique On dissout 208,4 g de l'ester diéthylique brut de l'acide [[(dihydro-l,3 dioxo-l,3 isoindolyl-2)oxy]méthyl] phos- phonique obtenu en a) dans 600 ml de dichlorométhane anhydre à 0 C. A cette température on ajoute goutte à goutte en agitant 44,8 g d'hydrazine. Après 2,5 heures, on sépare le précipité par filtra- tion et on évapore la liqueur mère à sec. On dissout le résidu dans ml d'éther, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On distille le résidu huileux (E. 150 C/0,003 mm Hg) pour obtenir 88,4 g de l'ester diéthylique de l'acide [(amino-oxy)méthyl]phosphonique. c) Acide [(amino-oxy)méthyl]phosphonique. On chauffe à la température de reflux, 30 g d'ester diéthylique de l'acide [(amino-oxy)méthyl]phosphonique obtenu en b) dans 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 25 % pendant 4 heures. Après évaporation du solvant, on traite le résidu avec 20 ml d'eau et on filtre. On concentre la liqueur mère sous vide et on dissout dans 10 ml de méthanol. Après refroidissement à 0 C, 16 g d'acide [(amino-oxy)méthyl]phosphonique précipitent; F. 161-163 C (décom- position). d) Acide amino-2 a-[(phosphonométhoxy)imino]thiazole-4 acétique. On dissout 2,1 g d'acide amino-2 a-oxo thiazole-4- acétique dans 20 ml d'eau à pH 6,5 par addition de carbonate de potassium. On ajoute 1,3 g d'acide [(amino-oxy)méthyl]phosphonique obtenu en c) et on maintient le pH entre 6 et 6,5 pendant 24 heures. Après acidification de la solution à pH 1,5 avec de l'acide chlorhy- drique concentré, 2,1 g d'acide amino-2 a-[(phosphonométhoxy)imino] thiazole-4 acétique précipitent et on les sépare par filtration; F. 199-201 C (décomposition). e) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-[(acétoxy)mé- thyll]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]ami- no]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On dissout 0,5 g d'acide amino-2 a-[(phosphonométhyl) imino]thiazole-4acétique obtenu en d); 0,88 g d'ester diphényl- méthylique de l'acide amino-7 céphalosporanique et 0,26 g de N-hydroxy- benzotriazole dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et 10 ml d'acétonitrile. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute 0,52 g de dicyclohexyl- carbodiimide. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant 20 heures. On sépare ensuite par filtration l'urée insoluble et on verse la liqueur mère dans 200 mI d'eau glacée. On sépare par filtration le composé précipité, on le lave à l'eau glacée, on le dissout dans de la méthyléthylcétone froide et on extrait trois fois avec une solution glacée de bicarbonate de sodium. On agite la couche de bicarbonate avec 200 ml de méthyléthylcétone à C C en ajoutant de l'acide phos- phorique 2N. On sépare la couche organique et on extrait encore une fois la phase aqueuse avec 200 ml de méthyléthylcétone. On combine les couches organiques, on sèche avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide jusqu'à ce qu'on atteigne un volume de 10 ml. On verse cette solution dans 200 ml d'éther en agitant. On sépare par filtration le composé précipité, on lave à l'éther et on sèche pour obtenir 0,5 g d'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,77(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phos- phonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2; F. 95-100 C (décomposition). * f) Sel trisodique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]3-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 On ajoute 3,8.g de l'ester diphénylméthylique obtenu en e) a 19 ml d'anisole. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute lentement, goutte à goutte, 38 ml d'acide trifluoroacétique en main- tenant soigneusement la température à 0 C. Lorsque I'addition est achevée, on laisse le mélange à 0 C pendant une heure. On verse ensuite la solution foncée dans 400 ml d'éther et on sépare par filtration le précipité obtenu pour obtenir 2,6 g d'acide [6R-[6a, 7P(Z)]]-[(acétoxy) méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy) imino]acétyl]amino]- 7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.01octène-2 carboxylique-2 trihydraté; F. 220-225 C. On transforme cet acide en son sel trisodique par mise en suspension dans 400 ml de méthanol et addition de 33 ml d'une solution 1 N d'éthylhexanoate de sodium dans le butanol. On agite le mélange pendant une heure à 0 C et on dilue avec 400 ml d'éther éthylique pour précipiter 2,6 g du sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phos- phonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2; F. 255-260 C. Exemple 2 Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7f3(Z)]-[(acétoxy)méthyll-3 [[(ami- no-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]aminoli- oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. a) Acide amino-2a-[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]iminoI thiazole-4- acétique. On met en suspension 11,4 g d'acide amino-2 a-oxo thiazole-4acétique dans 50 ml d'eau. On ajuste le pH à 6,5 par addition de carbonate de potassium solide. Lorsqu'on atteint le pH de 6,5, on obtient une solution limpide et on ajoute en agitant 10 g d'ester diéthylique de l'acide [(amino-oxy)méthyl]phosphonique obtenu dans l'exemple lb). On maintient le pH à 6,5 pendant 12 heures puis on ajuste à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution à sec sous vide, on dissout le résidu dans le méthanol et on sépare par filtration la matière insoluble. Après évaporation du méthanol, on ajoute environ 150 ml d'éther éthylique et on agite le mélange pendant 24 heures. On sépare par filtration le composé cristallin pour obtenir 15 g d'acide amino-2 a[[(diéthoxyphosphinyl) méthoxylimino]thiazole-4-acétique. F. 115-117 C. b) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)33-[(acétoxy) méthyl]3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy imino]acétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On dissout en agitant dans 150 ml d'un mélange 1/1 de diméthylformamide et d'acétonitrile, 2,5 g d'acide amino-2 a-[[(dié- thoxyphosphinyl)méthoxy]imino]thiazole-4-acétique obtenu en a), 3,66 g 248S016 d'ester diphénylméthylique de l'acide amino-7 céphalosporanique et 1,08 g de N-hydroxybenzotriazole. Après avoir refroidi à O C, on ajoute goutte à goutte 2,16 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml d'acétonitrile. On agite le mélange à 0 C pendant 12 heures. On sépare par filtration l'urée insoluble et on évapore le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle et on chromatographie sur une colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 2 g de l'ester diphé- nylméthylique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)1]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(ami- no-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl) méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2 pur; F. 78-83 C. c) Sel de sodium de l'acide [6R-[6a.7f(Z)]1-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxylimino]acétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On met en suspension 1 g de l'ester diphénylméthylique obtenu en b) dans 2 ml d'anisole. Après refroidissement à 0 C on ajoute goutte à goutte en agitant 4 ml d'acide trifluoroacétique. On main- tient la température à 0 C en agitant pendant encore une heure. On verse ensuite la solution dans 200 ml d'un mélange 2/1 d'éther et d'éther de pétrole. On sépare par filtration l'acide précipité pour obtenir 0,7 g de l'acide [6R-[6a,7f(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(ami- no-2 thiazolyl-4)-[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l- bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F. 97-102 C. On dissout cet acide dans 5 ml d'acétone à 0 C et on ajoute en agitant 2,5 ml d'éthylhexanoate de sodium 1 N. Après 15 mi- nutes, on ajoute 100 ml d'éther et on sépare par filtration le sel de sodium précipité pour obtenir 0,6 g du sel de sodium de l'acide [6R-[6a,71(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxy- phosphinyl)méthoxy]imino] acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicy- clo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F. 102-107 C. 24850 16 Exemple 3 Sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)1]]-[[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxv)imino]acétyl]aminol-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5) thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicvclo[4.2.0joctène-2 carboxy- lique-2. a) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-[[(amino2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy, imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l 1Htétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple le) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique de l'acide amino-7 céphalos- poranique (7-ACA) par l'ester diphénylméthylique de l'acide amino-7 [[(méthyl-l IH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bi- cyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2, on obtient l'ester diphényl- méthylique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[(phos- phonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l 1H-tétrazolyl-5 thio] méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 F. 160-165 C. b) Sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]3-[[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5) thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxy- lique-2. On traite l'ester diphénylméthylique obtenu en a) avec de l'anisole et de l'acide trifluoroacétique selon le mode opératoire de l'exemple 1 f). On transforme l'acide obtenu en son sel trisodique par traitement avec l'éthylhexanoate de sodium comme indiqué dans l'exemple lf) pour obtenir le sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy)imino] acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lHtétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F. 175-180 C. Exemple 4 Sel de sodium de l'acide L6R-[6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4) [[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l 1Htétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octene-2 carboxylique-2. a) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]][[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Oloctène-2 carboxylique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple 2b) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphényl- méthylique de l'acide amino-7 [[(méthyl-l 1H-tétrazolyl-5)thio] méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2, on obtient l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]1- [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl] amino]7 I[[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. b) Sel de sodium de l'acide [6R -[6a,7p(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lHtétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2 On traite l'ester diphénylméthylique obtenu en a) avec de l'anisole et de l'acide trifluoroacétique selon le mode opératoire de l'exemple 2c). On transforme l'acide obtenu en son sel de sodium par traitement avec l'éthylhexanoate de sodium comme indiqué dans l'exemple 2c) pour obtenir le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxy- phosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5) thio]méthylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxy- lique-2. Exemple 5 Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a(Z)11-[(acétoxy) méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl] amino]7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 a) Ester diphénylméthylique de l'oxvde-5 de l'acide [5S-[5a,677all- [(acétoxy) méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0octène-2 carboxylique-2 (c'est-a-dire le P-sulfoxyde) et ester diphénylmé- thylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a.6a.7I]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est-à-dire l'a-sulfoxyde). On agite avec un barreau magnétique une suspension de 50 g d'acide amino7 céphalosporanique (7-ACA) dans 1 litre d'eau en ajoutant goutte à goutte de la tert-octylamine pour maintenir le pH entre 7 et 8. Après une heure, on élimine par filtration sur Célite le solide non dissous et on traite le filtrat avec une solu- tion préparée par ajustement à pH 8,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N d'un mélange de 10 ml de tert-octylamine et de 20 ml d'eau. On traite ensuite la solution obtenue avec 10 ml de salicylaldéhyde. Après 2 minutes, il se forme un solide et,après 5 minutes, on rajoute 10 ml de salicylaldéhyde. On agite la suspension pendant encore minutes, on refroidit à 0 C pendant 4,5 heures et on filtre. On met deux fois en suspension le gâteau de filtre dans 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gâteau humide sous vide à 60 C avec une grande quantité d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g d'un solide jaune brun constitué du sel de tert-octylamine de l'acide salicylaldimino-7 céphalosporanique. On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mole) du sel de tert-octylamine ci-dessus (pulvérisé avec un mortier et un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile anhydre avec 9,5 g (0,05 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Après 10 minutes, on ajoute en 15 minutes une solution de 9,7 g (0,05 mole) de diphényldiazo- méthane dans 50 ml d'acétonitrile. Après une heure on filtre la sus- pension, on lave le solide avec de l'acétonitrile et on évapore sous vide le filtrat et les liquides de lavage combinés. On chromatogra- phie l'huile obtenue sur une colonne de 300 g de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. Les fractions 2-3 (500 ml) 24850 16 contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique désiré avec une impureté de Rf plus élevé (examen par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec développement par un mélange 3/1 de chloroforme et d'acétage d'éthyle); les fractions 4-11 contiennent 12,3 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide salicylaldimino-7 céphalosporanique pur; RMN (CDC13) S=1,97 (s, 3H, CH3CO); 3,23 et 3,60 (AB q, J=19 Hz, 2H, C-2); 4,67 et 5,01 (AB q, J=14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J=5Hz, 1H, C-6); 5,20 (d élargi, J=5Hz, 1H, C-7); 6,62-7,60 (m, environ 15H); 9,07 (s large, 1H, -CH=N-). On refroidit à 0 C une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique ainsi obtenu dans 125 ml de chlorure de méthylène et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide mchloroperbenzoique à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène. Après une heure on lave la suspension avec un mélange de 100 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 50 ml d'une solution à 6 % de sulfite de sodium. On sèche la couche organique et on évapore sous vide. On cristallise l'huile obtenue avec 70 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 8, 7 g d'un mélange des a- et 3-sulfoxydes. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g d'un mélange des a- et P-sulfoxydes. L'isomère principal (a) a des valeurs plus faibles du champ pour l'acétate de méthyle (2,02 ppm) et du quadruplet C-2) (3,57 et 4,10 ppm) par rapport aux valeurs de l'isomère secondaire (P) (respectivement 1,97, 3,26 et 3,9 ppm). On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du mélange ci-dessus des aet P-sulfoxydes d'ester diphénylméthylique d'acide salicylaldimino-7 céphalosporanique dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec 3,42 g (0,018 mole) d'acide p-toluènesulfonique mono- hydraté. Après 5,5 heures, on ajoute 300 ml d'éther et on triture le solide gommeux, on filtre et on lave deux fois à l'éther. On dissout le solide humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir 8,0 g de résidu. On chromatogra- phie sur une colonne de 300 g de gel de silice en éluant avec un mélange 3/1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle pour obtenir des fractions de 500 ml: la fraction 3 fournit 1,0 g de l'ester diphé- nylméthylique de l'acide salicylaldimino-7 céphalosporanique récupéré; les fractions 6-16 fournissent 4,5 g d'ester diphénylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7?]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est- à-dire l'isomère de type a-sulfoxyde): ReN (CDCl3) 3 =2,00 (CH3COO-); 3, 43 et 4,06 ppm (AB q, C-2); les fractions 22 à 30 (après la fraction 16 on utilise de l'acétate d'éthyle comme éluant) fournis- sent 1,5 g d'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,65, 7a]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène2 carboxylique-2 (c'est-dire l'isomère de type 5-sulfoxyde): RMN (CDC13) = 2,10 (CH3COO-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2). b) Ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P, 7a(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphono- méthoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. On dissout dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, 1 g de l'acide amino-2 a[(phosphonométhoxy)imino] thiazole-4 acétique de l'exemple ld), 1,82 g du P-sulfoxyde-ester diphénylméthylique de a) et 0,52 g de N-hydroxybenzotriazole. Après addition de 25 ml d'acé- tonitrile, on refroidit la solution à 0 C en l'agitant. On ajoute ensuite 1,04 g de dicyclohexylcarbodiimide et on poursuit l'agita- tion à 0 C pendant 15 heures. Ensuite on séparepar filtration l'urée insoluble. On verse la liqueur mère sur de la glace, on sépare par filtration le précipité obtenu et on lave à l'eau. On met le produit brut en suspension dans 20 ml d'une solution aqueuse froide de bi- carbonate de sodium et on extrait trois fois par la méthyléthylcétone. On filtre la phase aqueuse, on l'acidifie a froid avec de l'acide phosphorique et on extrait encore trois fois par la méthyléthyl- cétone. On combine les couches organiques, on sèche et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu dans quelques milli- litres de méthanol et on verse dans de l'éther éthylique pour obtenir 1,5 g d'un précipité constitué de l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [SS-[5a,6 ,7a(Z)1]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.01octène-2 carboxylique-2; F. 165-170C.- c) Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a.6[,7a(Z)]]- [(acétoxy)méthvl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy) imino] acétyllamino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicvcloE4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On met en suspension l'ester diphénylméthylique obtenu en b) dans 3 ml d'anisole à 0 C et on ajoute lentement goutte à goutte en agitant 6 ml d'acide trifluoroacétique. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant encore 1 heure à 0 C. On verse ensuite la solution dans 200 ml d'éther éthylique en agitant pour obtenir 1 g d'un précipité constitué d'acide [5S-[5a,6P,7a(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhyl)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F. 160-170 C. On dissout cet acide dans 20 ml de méthanol et on ajoute, à 0 C en agitant, une quantité équivalente d'éthylhexanoate de sodium 1 N dans le butanol. Après 30 minutes, on ajoute 200 mI d'éther pour précipiter 0,9 g de sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6f,7a(Z)]]-[(acétoxy) méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy)iminolacétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicy- clo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F.5 180 C. Exemple 6 Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,75(Z)]]-[(acétoxy) méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl! amino]7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 a) Ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a, 7p(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphono- méthoxy)imino]acétyllamino]-7-oxo-8 thia-5 aza-l-bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. On fait réagir l'acide amino-2 a[(phosphonométhoxy) imino] thiazole-4 acétique et l'a-sulfoxyde-ester diphénylméthylique de l'exemple 5a) en présence de N-hydroxybenzotriazole et de dicy- clohexylcarbodiimide selon le mode opératoire de l'exemple 5b) pour obtenir l'ester diphénylméthylique de ltoxyde-5 de l'acide [5R-[5a, 6a,7P(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphono- méthoxy)imino]acétyl]amino]-7-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. b) Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7p(Z)]1]- [(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy) imino] acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0loctène-2 carboxylique-2. On traite l'ester diphénylméthylique de a) avec de l'anisole et de l'acide trifluoroacétique à 0 C selon le mode opé- ratoire de l'exemple 5c) pour obtenir l'oxyde-5de l'acide [5R-[Sa, 6a,7P(Z)]]-[(acêtoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphono- méthoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2 carboxylique. On traite l'acide obtenu avec de l'éthylhexanoate de sodium pour obtenir le sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5R- [5a,6a,71(Z)J]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phos- phonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. Exemple 7 Sel trisodique de l'oxvde-5 de l'acide [5S-[5c.S65.7a(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[phosphonométhoxy)imino]acétyllamino] -7[ [ (méthyl-l 11H-té- trazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 a) Ester diphénvlméthvlique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-r[Sa,6,7a]l- amino-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thiolméthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.01octène-2 carboxylique-2 (c'est-à-dire le P-sul- foxyde) et ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a, 6,. 71]]-amino-7 [[(méthyl-l 1H-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 azal bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 (c'est-à-dire l'a-sulfoxyde). Selon le mode opératoire de l'exemple 5a) mais en remplaçant le 7-ACA par l'acide amino-7 [[(méthyl-l 1H-tétrazolyl-5) thio]méthyll]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxy- lique-2, on obtient un mélange des sàlfoxydes désirés que l'on sépare ensuite par chromatographie pour obtenir l'a- et le P-sul- foxydes individuels. b) Ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6p,7a (Z)]][[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy- clo[4.2.01octène-2 carboxylique-2. On dissout dans 100 mI de diméthylsulfoxyde et 50 ml d'acétonitrile, 1 g de l'acide amino-2 a-[(phosphonométhoxy)imino] thiazole-4-acétique de l'exemple ld), 1,82 g de l'ester diphényl- méthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,69,7a]]-amino-7 [[(mé- thyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2 (c'est-à-dire le 1-sulfoxyde) obtenu en a), et 0, 52 g de N-hydroxybenzotriazole. On refroidit la solution à O C et on ajoute goutte à goutte en agitant 1,04 g de dicyclohexylcarbo- diimide dans 20 ml d'acétonitrile. On maintient la température à 0 C pendant 12 heures. Ensuite on sépare par filtration l'urée insoluble. On verse la liqueur mère dans 500 ml d'eau glacée et on sépare par filtration le produit précipité, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir 1,4 g de l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P, 7a(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino] acétyl]amino]-7 [[(méthy-l l1H-têtrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O]octène-2 carboxylique-2; F. 160-165 C. *c) Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6p,7a(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)iminolacétvl]amino]-7[[-méthyl-1 !Htétrazolyl-5)thiolmêthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2 carboxylique-2. On met en suspension à 0OC dans 3 ml d'anisole, l'ester diphénylméthylique obtenu en b). En agitant énergiquement on ajoute 6 ml d'acide trifluoroacétique et on poursuit l'agitation pendant une heure. On verse la solution obtenue dans 500 ml d'éther éthylique et on sépare le produit cristallin par filtration pour obtenir 0,9 g de t'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7(Z)]]-[[.(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy) imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-1 lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2; F. 155-160 C. Pour transformer cet acide en son sel trisodique, on le met en suspension dans 10 ml de méthanol et on ajoute 6,3 ml d'une solution 1 N d'éthylhexanoate de sodium dans le butanol. On 24. agite le mélange pendant 30 minutes puis on dilue avec 200 ml d'éther pour cristalliser 0, 7 g du sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a(Z)]]-[[(amino2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino] acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lHtétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F.) 200 C. Exemple 8 - Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4) [ (phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7[[(méthyl-l lHtétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2 a) Ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7(Z)]]- [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyllamino]-7 [[ méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicy- clo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On reprend le mode opératoire de l'exemple 7b) mais en remplaçant le Psulfoxyde par l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7P]]-amino-7 [[(méthyl-l lH-tétra- zolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 de l'exemple 7a) pour obtenir l'ester diphényl- méthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7[[(méthyl-l 1Htétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. b) Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7F,(Z)]]-[[(ami- no-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino-7 [[(méthyl-l 1Htétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. On traite l'ester diphénylméthylique obtenu en a) avec de l'anisole et de l'acide trifluoroacétique à 0 C selon le mode opératoire de l'exemple 7c) pour obtenir l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl4)[(phosphonométhoxy) imino] acétyl]amino]-7[[(méthyl-1 lH-tétrazolyl-5) thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On transforme cet acide en son sel trisodique par traitement par l'éthylhexanoate de sodium pour obtenir le sel tri- sodique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a,7p(Z)]]-[[(amino-2 thia- zolyl-4)[(phosphonométhoxy)iEiinoJacétyl]amino]-7 [[(méthyl-l 1Htétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O] octène-2 carboxylique-2. Exemple 9 Sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a6P.7a(Z)]1-[[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinvl)méthox]yliminolacétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. a) Ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6, 7a(Z)]][[(amino-2 thiazolyl-4) [[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino] acétyl]amino] -7 [[(méthyl-l 1H-tétrazolyl-5) thiolméthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On dissout dans 150 ml de diméthylformamide anhydre, 0,5 g de l'acide amino-2 a-[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]thia- zole-4-acétique de l'exemple 2a), 0,75 g de l'ester diphénylméthyli- que de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a]]-amino-7 [[(méthyl-l lHtétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2 de l'exemple 7a) et 0,22 g de N-hydroxy- benzotriazole. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute en agi- tant 0,43 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après 24 heures A 0 C, on sépare par filtration l'urée insoluble et on évapore la liqueur mère à sec. On dissout le résidu dans 10 ml d'acétone et on chromatogra- phie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétone coame éluant pour obtenir 0,8 g de l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,69,7a(Z)1]-[[(amino-2 thiazolyl-4) [[(diéthoxyphosphinyl) méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5) thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2; F. 112-115 C. b) Sel de sodium de l'oxvde-5 de l'acide [5S-[5a.6P,7a(Z)l-[[(ami-_ no-2 thiazolvl-4)[[(diéthoxvphosphinvl)méthoxy]iminolacétvyllamino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bi- cyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On ajoute 1,43 g de l'ester diphénylméthylique obtenu en a) a 3 ml d'anisole et on refroidit en agitant à 0 C. A cette température on ajoute goutte à goutte 6 ml d'acide trifluoro- acétique. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à 0 C. On verse ensuite la solution dans 400 ml d'éther et on sépare par filtration le produit cristallin pour obtenir 0,78 g d'oxyde-5 de l'acide 24850-16 [5S-[5a,6,7a(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4[[(diéthoxyphosphinyl) méthoxy] imino]acétyl]aminol-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio] méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 F. 117-122 C. On dissout cet acide dans 5 ml de méthanol et à 0 C on ajoute 0,43 g d'éthylhexanoate de sodium dans 3 ml de buta- nol. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 200 ml d'éther et on sépare par filtration le produit précipité pour obtenir 0,61 g du sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6P,7a(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4) [[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]3imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicy- clo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F. 155-160 C. Exemple 10 Sel trisodique du dioxvde-5,5 de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy) méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)iminolacétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O0]octène-2 carboxylique-2. a) Ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a,7P]]- [(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On ajoute à du chlorure de méthylène et on refroi- dit à 0 C l'ester diphénylméthylique de l'oxyde-5 de l'acide [5R-[5a,6a, 7D]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène2 carboxylique-2 de l'exemple Sa). On ajoute une quantité équimoléculaire d'acide p-toluènesulfonique puis une quantité équimoléculaire d'acide mchloroperbenzoique dans le chlorure de méthylène. Lorsque la réaction est achevée, on traite la suspen- sion avec du bicarbonate de sodium à 5 % et du sulfite de sodium à 5 %. On sèche la couche organique et on évapore sous vide. On traite le résidu par chromatographie préparative en couche mince pour obtenir l'ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a,7p]]- [(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0Ooccène-2 carboxylique-2. b) Ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[Sa,7P(Z)]]- [(acétoxv)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxv)imino] acétyllamino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxy- * lique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple 5b), on fait réagir en présence de N-hydroxybenzotriazole et de dicyclohexyl- carbodiimide, l'acide amino-2 a-[(phosphonométhoxy)imino] thiazole-4 acétique de l'exemple ld) et l'ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a,73]]-[(acétoxy)méthyl]-3 amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 pour obtenir l'ester diphénylméthylique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acé- toxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. c) Sel trisodique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a, 7(Z)]]-[(acé- toxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)iminolacétyll amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicc!lo[402.0]octène-2 carboxylique-2. Selon le mode opératoire de l'exemple 5c), on traite l'ester diphénylmtthylique obtenu en b) avec de lVanisole et de l'acide trifluoroacétique à 0 C pour obtenir le dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a, 7P(Z)]]-[(acéto:y)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhozy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicy- clo[4.2.0]octène-2 carbo.ylique=2. On transforme cet acide en son sel trisodique par traitement par l'éthylhexanoate de sodium pour obtenir le sel tri- sodique du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6s,70(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) E (phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2carboxylique-2. Exemple il Accide [6R-[6a,7f(Z)1J-[(acétoxy)méthy1] -3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [[(éthoxyhyvdroxyphosphinyl)mthox imino]actyl]amino]7 oxo8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2 O]octène-2 carboxliue-2 a) Acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy]méthyllphosphonique. On porte à reflux pendant 40 minutes dans 30 ml d'éthanol un mélange de 1, 27 g de chloro-2 benzaldéhyde, 1:54 g d'acide [(amino-oxy)méthyl] phosphonique et 3 g de tamis moléculaire de 4A Après filtration on évapore les solvants sous vide et on traite le résidu jaune avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole jusqu'à cristallisation. Par recristallisation dans le dioxanne, on obtient un produit cristallin jaune clair constitué d'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy] méthyllphosphonique; F. 132-134 Co b) Ester monoéthylique de l'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène] amino]oxv]méthyllphosphonique. On agite à 0 C dans 100 ml de tétrahydrofuranne, 12,5 g d'acide [[[[(chloro-2 phényl) méthylène]amino]oxy]méthyl] phosphonique et 2,3 g d'éthanol. On ajdute goutte à goutte une solution de 10,3 de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de tétra- hydrofuranne. Après 4 heures la réaction est achevée, on filtre la solution et on évapore sous vide pour obtenir un résidu huileux d'ester monoéthylique de l'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino] oxy]méthyl]phosphonique contenant environ 15 % de l'ester diéthylique. c) Acide amino-2a-[[(éthoxvhydroxyphosphinyl)méthoxylimino]thiazole-4- acétique. On fait réagir l'ester monoéthylique de l'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy]méthyl]phosphonique avec le chlorhydrate de l'acide amino-2 a-oxo thiazole-4-acétique dans de l'eau à un pH d'environ 2,5 pour obtenir l'acide amino-2 a- [[(éthoxyhydroxyphosphinyl)méthoxy]imino]thiazole-4-acétique. d) Acide [6R-[6a,7i(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [[(éthoxyhydroxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O]octène-2 carboxylique-2. On fait réagir l'acide amino-2 a-[[(éthoxyhydroxy- phosphinyl)méthoxy]imino]thiazole-4-acétique de c) avec l'ester diphénylméthylique de l'acide amino-7 céphalosporanique en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire de l'exemple le) pour obtenir l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,75(Z)]]- [(acétoxy)méthyl]-3 [[ (amino-2 thiazolyl-4) r (éthoxyhydroxyphosphi- nyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.01 octène-2 carboxylique-2. On traite cet ester par l'acide trifluoroacétique et l'anisole selon le mode opératoire de l'exemple lf) pour obtenir l'acide [6R-[6a,7P(Z)]][(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [[(éthoxyhydroxyphosphinyl) méthoxy]imino]acétyl]amino]-7-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. 24850 16 Exemple 12 Acide [6R-[6a 7(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[[(éthoxyhydroxv- phosphinvl)éthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[ (méthl-1 _lH-tétrazolyl-5) thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O]octène-2 carboxyli- que-2. a) Mélange de l'anhydride [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy] méthyl]phosphonique et du sel de lH-imidazole de l'acide 1H-imidazole- carboxylique-l. On traite une solution de 12,5 g d'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy]méthyl]phosphonique dans 10 ml d'un mélange de dioxanne et de tétrahydr6furanne (absolu) avec une solution de 0,81 g de carbonylbisimidazole pour obtenir un solide blanc constitué d'un anhydride mixte du sel de 1H-imidazole de l'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy]méthyl]phosphonique et de l'acide lH-imi- dazolecarboxylique-l; F. 109-112 C (décomposition). b) Ester monoéthylique de l'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène] amino) oxy]méthyl]phosphonique. On porte à reflux pendant 30 minutes dans 10 ml d'éthanol, le produit obtenu en a). On évapore le solvant, on dissout l'huile résiduelle dans 20 ml de chlorure de méthylène et on extrait avec 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 50 ml d'eau. On sèche la couche organique et on évapore pour obtenir l'ester monoêthylique de l'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy]méthyl]phosphonique sous forme d'une huile jaune clair. c) Acide amino-2 a-[[(éthoxyhydroxyphosphinyl)méthoxy]imino]thiazole-4- acétique. On fait réagir l'ester monoéthylique de l'acide [[[[(chloro-2 phényl)méthylène]amino]oxy]méthyl]phosphonique avec le chlorhydrate de l'acide amino-2 a-oxo thiazole-4-acétique dans de l'eau à un pH d'environ 2,5 pour obtenir l'acide amino-2 a-[[(éthoxy- hydroxyphosphinyl)méthoxy]imino]thiazole-4-acétique. d) Acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(a-ino-2 thiazolyl-4)[[(éthoxyhydroxv- phosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l IH-tétrazolyl-5) thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On fait réagir l'acide amino-2 a-[[(éthoxyhydroxy- phosphinyl)méthoxy]imino]thiazole-4-acêtique obtenu en c) avec l'ester diphénylméthylique de l'acide amino-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5) thio] méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire de l'exemple le) pour obtenir l'ester diphénylmé- thylique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[[(éthoxy- hydroxyphosphinyl)méthoxy]imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l 1H-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On traite l'ester ainsi obtenu avec de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole selon le mode opératoire de l'exemple If) pour obtenir l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-[[(amino-2 thia- zolyl-4)[[(éthoxyhydroxyphosphinyl)méthoxy]iminol]acétyl]amino-7 [[(méthyl-l l1H-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicy- clo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. Exemples 13 à 43 Selon le mode opératoire des exemples 1 à 12, mais en utilisant l'ester d'acide amino-7 céphalosporanique indiqué dans la colonne I et l'acide phosphonique indiqué dans la colonne II, on obtient les esters indiqués dans la colonne III. L'élimination du groupe protecteur de type ester fournit l'acide indiqué dans la colonne IV. Colonne I Colonne II (O)n R H N N 2 H2N O R. -C-R CH 2X COOR9 2 3 P=O / \ O O R4 R4 Colonne III RC% P=O R R 0 4 4 0 0R O)n R1 O E1 COOR9 Colonne IV {0) R1 N C n O s HOI-N,'- C H2X COOH N-1 xc O O R 4 bu E N/ s Ji R9 -CH +/)2 -C(CH3) 3 3 -CH2- OCH3 -CH-t)2 -CH-)2 -CH+)2 -CH±)2 -CH+.)2 -CH4 Exemple X O il I -O-C-CH3 O Il -O-C-CH3 o Il -0-C-CH3 o I O 1[ -O-C-CH3 o Il -O-C-CH3 o Jl -O-C-CH3 o !I -0-C-C 2H5 H H n un zero zero zéro R2 -H -H -CH3 -H -H -C2H5 2 5 -H -H -CH3 R1 -H -H -H -OCH3 -H -H -H -H -H R3 -H -H -CH3 -H -H -C2H5 -H -H -H R et R' 4 4 -C 2H 2 5 -CH3 -H -H -C2H5 -H -n-C3H7 -H -C2H5 deux t. zero z cro zero zero t. zero ru Co c> *0.b X O I il -O-C-NH2 *O Il -O-C-NH2 o I -O-C-NH2 o -O-C-NH2 Il -O-C-NH2 N-N -S,. 9- CH N-N -h-M., -CH3 N - N -S -S 3 R9 -CH --Q?: >2 -CHe > 2 i-- -CHfú5 n>2 -CH+)2 -CH -CH+O)2 -CH-+)2 -CH+/,( >2 R1 -H -H -H -H -H -OCH3 R2 -H -H -H -H -CH3 -H -H -CH3 R3 -H -H -H -H -CH3 -H -H -H -H -H Exemple n zero zero un deux zero zero ! R4 et R4 -H -C2H5 -H -H -H -CH3 -H -H w w zero zero M es Co Ln co CD CO% R -CH >)2 R1 R2 R3 -H -H -H 31 N -.N 3! N CH3 32 N-N -S Il il CH3 33 N -N CH3 34 N N NS N H3 -CH +)2 N_ 2 -CH _ >2 -CH 2 -CH 4 -H -H -H -OCH3 -H -H -H -CH3 -C2H5 -H -CH3 -H -CH3 -H -H N--s N 3N CH 2S 3H X Exemple N_ N -S _^I,*_ CH3 R et R' 4 4 -H n un -n-C H zero LO -H -H -C2H5 -CH3 zéro zero zero zéro tu o Et1-:_, i>ta in 6 MD) M 6 ! >- O - H H"N m - OéS E- Iran EM- Bu i E-1- Eî- E- E >1m -O0D ZHD - m no o3 r "M un oez 8E u l la: E EUj EuE E v a duam5aq X N- N -S t IN N I CH3 O-C-CH3 -O-C-CH N- N l -S -O-C-CH3 R9 -CH( /)2 -CH()2 -CH ( )2 2O R1 -H R R3 R4 R -H -H -H -CH3 -H -H -H -OCH3 -H -H -H -CH3 -CH3 -H -C2H5 -H -C2 5 H -C2H5 -CH -H2H5 -H -H -H -H -t-C H zero N N -S t)CH3 &s - &N oe O0 Exemple n un deux wA o' zero zero -CH (-(" 2 On peut transformer les acides obtenus dans les exemples 13 à 43 en leurs sels de sodium ou de potassium ou, lorsque R4 et R'4 représentent un atome d'hydrogène, en leurs sels trisodiques ou tripotassiques selon des procédés connus. Bien entendu à partir des acides des exemples 35 et 36 on peut obtenir les sels tétraso- diques ou tétrapotassiques. On obtient les produits des exemples 13 à 43 sous forme de l'isomère syn ou de l'isomère anti selon la configuration de l'acide phosphonique indiqué dans la colonne II. Egalement lorsque R et R sont différents on obtient les produits sous la forme D-, L- ou DL- selon l'activité optique de l'acide phosphonique indiqué dans la colonne II. Exemple 44 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,71(Z)]]-[[(aminocarbonvl)-4 pyridino] méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy) imino]acétyl] amino]-7 oxo-9 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On chauffe à 50C pendant 24 heures, un mélange de 0,005 mole du sel trisodique obtenu dans l'exemple 1, 0,0075 mole de pyridinecarboximide-4, 12 g de thiocyanate de potassium et 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution obtenue à travers une colonne chro- matographique garnie d'Amberlite XAD-2. On lave la colonne avec de l'eau et on élue le composé désiré avec un mélange 8/2 d'eau et de méthanol. On évapore le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solu- tion aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on filtre en s'aidant du vide pour obtenir le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z) ]]-[[(aminocarbonyl)-4 pyridino]méthyl]-3 [[E (amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy)iminolacétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O]octène-2 carboxylique-2. Exemples 45 à 53 Selon le mode opératoire de l'exemple 44 mais en utilisant le sel de sodium de l'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I et le composé de pyridine indiqué dans la colonne II, on obtient le produit indiqué dans la colonne III. Colonne I C- Il N "0 R-C-] l 0 R1 () n N,=1 o 0 i/ CH2-0-C-CH3 R3 COONa P=o O O R4 R4' Colonne II NColonne III Colonne III C c - Il N O I0 =R2-C-R3 P=O (o) R, n S/ N..yCN-ZCH -N> 4 coO (-) 0 0 R4 R4' Nm H2Ns S1 /,Ls!l N_ me ISsT H2N R2 3 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -CH3 -CH3 -C2H5 -H -H -H -H -H R R' 4 4 -K -K -Na -Na -Na -Na -C2H -C H 2 5 2 5 -CH3 -CH3 -Na -Na -Na -Na -C2H -H -C2H5 -H Exemple 52' R1 -H -H -OCH3 -H -H -H -H -H -H n un deux z zero zero un zéro zero zéro zero z o I -CNH2 (4) o fI -CNH2 (3) 2-H -H l-H o l O *-CNH2 (2) -H o il -CNH2 (4) -H %o 00' o 0a On obtient les produits des exemples 45 à 53 sous la configuration syn ou anti selon la configuration du composé de type acétoxyméthyl-3 de départ indiqué dans la colonne I. De façon semblable, lorsque n est égal à 1, on obtient les composés sous forme de l'a- ou du P-sulfoxyde selon l'orientation de l'acétoxyméthyl-3 sulfoxyde de départ. Egalement, lorsque R2 et R3 sont différents, on obtient les produits sous les formes isomères D-, L- ou DL- selon l'activité optique de la matière de départ indiquée dans la colonne I. Exemple 54 Sel trisodique de l'acide t6R-[6a.7(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxv)imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-5 1,3,4-thia- diazolyl)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 On met en solution 0,002 mole du sel trisodique obtenu dans l'exemple 1 dans 100 ml de tampon phosphate à pH 6,4. On ajoute ensuite 0,0024 mole de méthyl-5 1,3,4-thiadiazolinethiol-2. On chauffe la solution à 60 C pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajuste le pH à 7,0 et on chromatographie la solution sur de l'Amberlite XAD-2. On lyophilise la fraction contenant le produit désiré pour obtenir le sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]- [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl5 l,3,4-thiadiazolyl)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. Exemples 55 à 60 Selon le mode opératoire de l'exemple 54 et en uti- lisant le sel de sodium de l'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I et le thiol indiqué dans la colonne II, on obtient le produit indiqué dans la colonne III. Colonne I Xo H2NI I l ( T C C H2N S -\ R2-C-R3 P=O O O 4 4R (o) R 0)n Ri n - S I il H > NZ CH -O-C-CH COONa Colonne II HS-hétéro Colonne III (O) X 'I N C N H2 N H;CH2-S-hétéro H2N S..... ! R2-C-R3 P=O -0 O R4 R' COuNa n h&téro zero N.N -''. AL C-H3 deux N- N __%.,s C H 3 57 -OCH3 58 -H 59 -H -H -CH3 -H -CH3 -CH3 -H -H -H -H -Na -Na -Na -Na -H -H -C2H5 un N-N II Il N -N N" C2H5 zéëro z - CH2SO3Na un N-N I! CH2COONa deux N-N NzN Il (C2 2N (N (Cil) 2N (CH3 2 -H R1-H -a Exemp le R2 -H R3 -H R4 -C2H5 -Na -H R4 -C2H5 Na -3-CH3 -CH3 1%> o c- On obtient les produits des exemples 55 à 60 sous la configuration syn ou anti selon la configuration du composé de départ de type acétoxyméthyl-3 indiqué dans la colonne I. De façon semblable, lorsque n est égal à un, on obtient les composés sous forme de l'a- ou 5sulfoxyde selon l'orientation de l'acétoxyméthyl-3 sulfoxyde de départ. Egalement lorsque R2 et R3 sont différents, on obtient les produits sous la forme isomère D-, L- ou DL- selon l'activité optique du composé de départ indiqué dans la colonne I. Exemple 61 Sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S-[5a,6f,7a(Z)]]-[(acétoxy) méthyl]-3 [[E(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl] amino]7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 On peut également préparer le produit de l'exemple 5 selon le mode opératoire suivant. On dissout 1 g de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[(acétoxy) méthyl]-3 [L(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl] amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 de l'exemple 1 dans 10 ml d'acide trifluoroacétique à 0 C, on ajoute 0,39 g d'acide m-chloroperbenzoique et on agite la solution à O C pendant 1,5 heure. On ajoute ensuite 500 ml d'éther éthylique et on sépare par filtration le produit précipité pour obtenir 0,85 g d'acide [5S-[5a,63,7a(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicy- clo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2; F. 160-170 C. On peut transformer cet acide en son sel trisodique par traitement par l'éthylhexanoate de sodium comme indiqué dans l'exemple 5. Exemples 62 à 70 Selon le mode opératoire de l'exemple 61 on peut oxyder les sulfures indiqués dans la colonne I en les P-sulfoxydes indiqués dans la colonne II. 24850 16 Colonne I R1 COO2 oC COOH i H2N o0 R2-C-R3 P=o / \ 0 0 R4 R4 o R1 v - a, S -0'N CH2X COOH Il D H N H2N o II C- C i N R2-C-R3 P=O O O R R' 4 4 Colonne II úHD ! N -N úH;:--0- o úHD-D-O- Il CHOH, I N -N I, II"m- Li CHD N,N- N -N H- H- H- HzD- úHD- HD- H- H- H- H- HD- cHD- H D- SHZD- H- H- H- H- H- H- H- HOD- H- H- H - Ip I ú lmad a a ' adma x. % o Ln M.' lo Cu L9 -1J CHDO- S9 P9 úHD-D--O I x ú9 Co cO HN-D-O HD- H D-HO - EH- H-69 O I O SH >'S H- H - H - H- 69 lIN-j-O- H - HO l 1 EiN-0-0-H-H- H- H- H- 89 II o - - -_ -adiuexs H ú- IH On obtient les produits des exemples-62 a 70 sous la configuration syn ou anti selon la configuration du sulfure de départ indiqué dans la colonne I. Egalement, lorsque R2 et R3 sont différents, on obtient les produits sous la forme isomère D-, L- ou DL- selon l'activité optique du composé de départ indiqué dans la colonne I Exemple 71 Sel trisodigue du dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a.7p(Z)1]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lHtétrazolyl-5)thiolméthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0) octène-2 carboxylique-2. -On dissout dans l'acide trifluoroacétique l'acide [5R-[5a,6ac,7(Z)]][[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino] acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2. 0]octène-2 carboxylique-2 de l'exemple 8 et on fait réagir avec de l'acide m-perchlorobenzoique selon le mode opératoire de l'exemple 53 pour obtenir le dioxyde-5,5 de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy) imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lHtétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 carboxylique-2. On peut transformer cet acide en son sel triso- dique par traitement par l'éthylhexanoate de sodium comme indiqué dans les exemples précédents. Exemples 72 à 78 - Selon le mode opératoire de l'exemple 71, on peut oxyder les a-sulfoxydes indiqués dans la colonne I en les sulfones indiquées dans la colonne Il. Colonne I N, H2N o C -C, lI N. O No R2-C-R P=O O- R4 R 0 1 _ O,r-N, 2C o Colonne II 0 0 R t 2 \\ O/$ c - c HN fi 2 N N.- s il "1 0 CH2X H2 N 1%% O R2-C-R3 P=O /\ 0 0R 4 R4 vuun R2 R3 R R' 4,4 -H -H -H -H -H -H -C2H5 -CH3 -CH3 -H -H -H -H -i-C3H7 -i-C3H7 -C H 2 5 N - N N-N -S I P- CH _ZS 3 -O-P-NH2 -H -H -H Exemple R1 -H -H -H X O Il -O-C-CH3 O Il -O-C-CH -H -OCH3 N N C HN N CH3 do -H Co h CO -,,% úHD- úHD- H- H- H- H- LH D-'u- r 'lu E: _ a u-i d-x T T dmaxEl o un 0O o Ln E: N- úHDD-0-o o il O 8L LL H- H- On obtient les produits des exemples 72 à 78 sous la configuration syn ou anti selon la configuration de l'a-sulfoxyde de départ indiqué dans la colonne I. Egalement lorsque R2 et R3 sont différents, on obtient les produits sous la forme isomère D-, L- ou DL- selon l'activité optique du composé de départ indiqué dans la colonne I. On peut également selon des procédés connus, trans- former les acides des exemples 1 à 78 en divers esbers (c'est-à-dire O les composés o R représente -CH20-C-C(CH3)3, O etc.) Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui vien- nent d'8tre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I CA T I O N S ___________________________ *1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent (o) à la formule: O R., n It C. s l it_ )S N, N CH 2X H2N4 R2-C-R3 COOR 213 COOR P=O R R' 4 4 y compris la forme imino tautomère, o le radical -C- est en confi- N. ll ! guration syn ou anti; R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un radical benzyle, p-méthoxybenzyle, diphényl- O f méthyle, tert-butyle, -CH2-O-alkyle inférieur, -CH-O-C- alkyle infé- O tu.. R5 rieur ou O; R1 est en configuration a et représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R2 et R3 représentent indé- pendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, iso- propyle ou propyle; R4 et RI représentent tous deux un atome d'hydro- gène, de sodium ou de potassium ou un radical alkyle inférieur ou l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle inférieur; n est égal à zéro, un ou deux; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X représente un O O atome d'hydrogène ou un radical -O-C- alkyle inférieur, -O-CNH2, N----NN----N ON{2 S R6 sene R7 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH2)mCOOR8, -(CH2)m-SQ3R8, ou -(CH2)m-N-(alkyle inférieur)2; R8 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium et m est unnombre entier de 1 à 4. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; Rl représente un atome d'hydrogène; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène; R et R' représentent tous deux un atome d'hy- 4 4 drogène, de sodium, de potassium ou un radical méthyle ou éthyle; n est égal à zéro ou à un> sous réserve quelorsqu'il est égal à un, le sulfoxyde est en configuration i; X représente un atome d'hydro- o o gène ou un radical -0-C-CH3, -O-C-NH, N\, -N CNH2, 0 N N- - N lO' t fCH3,ou t; R7 représente un atome d'hydrogène ou H3, Sou NHrepSrésente R7 un radical méthyle, -CH2- OR8, -CH2-S03R8 ou -(CH2) 2N(CH3)2; et R8 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium et le radical -C- est en configuration syn. I! No 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: IN%CS C H2 S" NO CHR o (0) t n COo(-) Z IP=O 0 \ o 4 R 0 o Z représente un atome d'hydrogène ou le radical -CNH2. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce I que X représente -0-C-NH2. 6. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce N, N N que X représente ou et R représente un _SN CH3 -S NN 7 R7 atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -CH 2-COOR8, -CH 2-SO 3R8 ou (CH2)2N(CH3)2; et R8 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce N-'-N que X représente _s CH3 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que R4 et R représentent tous deux un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. 9. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que n est égal à zéro. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste en le sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]- [[(amino-2 thiazolyl-4) [(phosphonométhoxy)imino]acétyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. 11. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que n est égal a un. 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il consiste en le sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S- [5a,6P,7a(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)imino]acé- tyl]amino]-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O]octène-2 carboxylique-2. 13. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que R4 et RI représentent tous deux un radical éthyle. 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste en le sel de sodium de l'oxyde-5 de l'acide [5S- [5a,6P,7a(Z)]]-[[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]- imino]acétyl]amino-7 [[(méthyl-l lH-tétrazolyl-5)thio]méthyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. - 2485016 15. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X représente -O-C-CH3 16. Composés selon la revendication 15, caractérisés en ce que R et R' représentent tous deux un'atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. 17. Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce que n est égal à zéro. 18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste en le sel trisodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]- [(acétoxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[(phosphonométhoxy)iminoj- acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 carboxy- lique-2. 19. Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce que n est égal à un. 20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il consiste en le sel trisodique de l'oxyde-5 de l'acide [5S- * [5c,6p,7a(Z)]]-[(acétoxy)méthyl]-3 [gamino-2 thiazolyl-4)[(phosphono- méthoxy)imino]acétyllamino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O.]- octène-2 carboxylique-2. 21. Composés selon la revendication 15, caractérisés en ce que R et R' représentent tous deux un radical éthyle. 4 4 22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il consiste en le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-[(acé- toxy)méthyl]-3 [[(amino-2 thiazolyl-4)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]- imino]acétyl]amino]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 car- boxylique-2. 23. Nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils consis- tent en les composés selon l'une quelconque des revendications précé- dentes. 24. Médicaments selon la revendication 23, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R1 représente un atome d'hydrogène; R2 et R3 représentent tous deux un atome d'hydrogène; R et RI représentent tous deux un atome 4 4 d'hydrogène, de sodium, de potassium ou un radical méthyle ou éthyle; n est égal à zéro ou à un sous réserve que lorsque n est égal à un, le sulfoxyde est en configuration; X représente un atome d'hydro- C- -O-C-NH2 N -N\ C gène ou un radical O-C-CH3 -, - CNH2' - N N- N -S ou; R7 représente un atome d'hydrogène ou R7 un radical méthyle, CH2COORs, -CH2SO3R8 ou -(CH2)2N(CH3)2; et R8 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. 25. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon l'une des revendications 23 ou 24. -