FR 2479233 A1 19811002 FR 8105893 A 19810324 Androstènes 17-sulfonyl substitué-16,16-disubstitués à action anti- inflammatoire Les stéroides de formule: R I SO 4 'XR2 R4 > XR2 0 O R5 possedent une action anti-inflammatoire locale. Dans la formule I et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles sont définis comme suit: X est un atome d'oxygène ou de soufre; R1 est un radical alkyle ou aryle; R2 est un radical alkyle ou arylalkyle, ou bien les substituants R2 forment ensemble un groupement -(CH2)n- dans lequel n est égal à 2 ou 3; R3 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; R4 est un groupement carbonyle ou 9-hydroxy- méthylène; et R5 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un radical méthyle. Un trait interrompu en position 1,2 d'une formule développée, dans le présent mémoire descriptif, indique la présence facultative d'une insaturation éthylénique. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, que ce soit en tant que tel ou en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou alcoxy ou atomes d'halogène. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, que ce soit en tant que tel ou en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode (le chlore et le brome ont la préférence). Les termes "alkyle" et "alcoxy", tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du mémoire descriptif, que ce soit isolément ou en tant que parties de groupements plus importants, désignent des radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Les stéroides de formule I sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une action gluco- corticoide et anti-inflammatoire. On peut les utiliser par voie locale pour le traitement des maladies de la peau telles que les dermites, les brQlures solaires, la névrodermite, l'eczéma, et le prurit anogénital. Les stéroides de formule I peuvent être utilisés dans la proportion de 0, 01 à 5,0 % en poids, de préférence de 0,05 à 2,0 % en poids, dans une crème ou une lotion classique. Les stéroides selon l'invention peuvent être préparés à partir des 16halo-A4'16-stéroides correspondants, ayant pour formule: SO 2 R4 halogène R5 Les composés de formule II peuvent être préparés à partir des A4'16stéroides correspondants ayant pour formule: IIA S A5 Les A 416androstènes de formule IIA sont connus dans la technique; voir par exemple les brevets U.S. N 4.091.036, 4.094.840, 4.133.811 et 4.146.538. Comme décrit dans ces brevets, la réaction de l'androstén-17-one appropriée avec un thiol ayant pour formule: III R1-SH en présence d'un acide de Lewis (éthérat de trifluorure de bore par exemple) donne un intermédiaire ayant pour formule: IV -R1 courtes (moins d'une heure). 2479233, On peut transformer un androstène de formule IV en le stéroide correspondant ayant pour formule: v S R4 R5 en chauffant simplement le stéroide dans un solvant inerte (le diéthylbenzène ou le dichlorobenzene par exemple). La réaction d'un androstène de formule V avec un N-halosuccinimide, de préférence dans un hydrocarbure halogéné servant de solvant, donne le stéroide correspondant ayant pour formule: VI R S R4 N. halogène 0 R5 L'oxydation d'un androstène de formule VI à l'aide d'au moins deux équivalents d'un peracide (l'acide m-chloro- perbenzoique par exemple), d'un sel de peracide (le m- periodate de sodium par exemple) ou d'un peroxyde (le per- oxyde d'hydrogène par exemple) donne le sulfonyl stéroide correspondant ayant pour formule: VII R SO R4 ha logène R On peut faire réagir un stéroide de formule VII avec un alcool ayant pour formule R2-OH, un thiol ayant pour formule R2-SH, l'éthylène glycol, le 1,3-propylène glycol, le 1,2-éthanedithiol ou le 1,3-propanedithiol, pour obtenir les produits de formule I. On mène la réaction en présence d'un alcoolate de métal alcalin ou en présence d'une amine organique tertiaire non nucléophile telle que le 1,5-diazo- bicyclo[5.4.0]undéc-5-ène (souvent désigné par les initiales DBU). On préfère les stéroides de formule I dans lesquels R3 est un atome de fluor. On préfère également les stéroides de formule I dans lesquels R4 est un groupement P-hydroxy- méthylène. On préfère tout particulièrement, parmi les stéroides selon l'invention, ceux qui ont pour formule: R SO2 HOa- réalisation spécifiques de l'invention. EXEMPLE 1 (11i,17fi)-17-(Ethylsulfonyl)-9-fluoro-ll-hydroxy-16,16- diméthoxyandrosta-1,4-dién-3-one A) (111)-16-Chloro-17-(éthylthio)-9-fluoro-11- hydroxy-17-androsta-1,4,16-trién-3-one On agite une solution de 1,5 g de (115)-17-(éthyl- thio)-9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one dans ml de dichlorométhane sec, avec 609 mg de N-chloro- succinimide à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 2, 5 heures. On dilue la solution résultante avec 140 ml de chloroforme. On lave la solution chlorofor- mique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfaté de sodium anhydre et -10 on la fait évaporer sous vide pour obtenir 1,65 g d'une mousse. On dissout cette mousse dans un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 60 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane donne 1,2 g d'une matière homogène à la chromatographie en couche mince. La cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne 815 mg d'un échantillon analytique du composé du titre, point de fusion 240-241 C, décomposition. Anal. calc. pour C21H26ClF02S: C, 63,54; H, 6,60; CI, 8,93; F, 4,79; S, 8,08. Trouvé: C, 63,42; H, 6,37; C1, 8,84; F, 5,02; S, 8,23.' B) (11f)-16-Chloro-17-(éthylsulfonyl)-9-fluoro- 11-hydroxy-17-androsta-l1,4,16-trién-3-one - On agite une solution de 2,3 g de (113)-16-chloro- 17-(éthylthio)-9-fluoro-11-hydroxy-17-androsta-l1,4,16- trién-3-one et de 2,35 g d'acide m-chloroperoxybenzoique à 85 % dans 350 ml de dichlorométhane sec, à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant une heure. On lave la solution résultante avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer sous vide pour obtenir 2,45 g du composé du titre, homogène à la chromatographie en couche mince, point de fusion 270-275 C, décomposition. C) (11I,175)-17-(Ethylsulfonyl)-9-fluoro-11- hydroxy-16,16-diméthoxyandrosta-1,4-dién-3-one A une solution homogène de 425 mg de sodium dans ml de méthanol sec, on ajoute 1,287 g de (11i)-16- chloro-17-(éthylsulfonyl)-9-fluoro-11-hydroxy-17-androsta- 1,4,16-trién-3-one. On agite la suspension à 70 C (température d'un bain d'huile) sous une atmosphère d'azote pendant trois heures. On refroidit la solution résultante et on ajoute 2 ml d'eau. On chasse partiellement le solvant sous vide à la température ambiante et on dilue la suspension résultante avec de l'eau puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sature la solution aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les solutions dans l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les fait évaporer sous vide pour obtenir 1,2 g d'une mousse. On dissout cette mousse dans un mélange 1:9 d'hexane et de chloroforme et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de 60 g de gel de silice. L'élution avec des mélanges successifs 5:95, 1:9 et 1:4 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne 505 mg de (11ip)-17-(éthylsulfonyl)- 9-fluoro-11-hydroxy-16-méthoxyandrosta-1,4,16-trién-3-one et 440 mg d'un mélange de ce composé et de (11,17f)-(éthyl- sulfonyl)-9-fluoro-11-hydroxy-16,16-diméthoxyandrosta-1,4- dién-3-one. On dombine ce mélange avec un mélange similaire d'une autre expérience (donnant un total de 645 mg) et on dissout le tout dans du chloroforme et on chromatographie sur des plaques prérevêtues de CCM de gel de silice (20 cm x 20 cm x 0,5 mm, développement avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de chloroforme) pour obtenir 370 mg d'un produit homogène à la CCM. La cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne 315 mg d'un échantillon analytique du composé du titre, point de fusion 268-270 C. Anal. calc. pour C23H33FO6S: C, 60,50; H, 7,28; P, 4,16; S, 7,02 Trouvé: C, 60,43; H, 7,30; F, 4,20; S, 7,05. EXEMPLES 2 à 6 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la (115)-17-(éthylthio)-9-fluoro-11-hydroxy- androsta-1,4,16-trién-3-one par le stéroide indiqué dans la colonne I cidessous, dans la partie A, et le méthanol par le composé indiqué dans la colonne II ci-dessous, dans la partie C, on obtient le stéroide indiqué dans la colonne III ci-dessous. Colonne I 2. (115)-9-fluoro-11-hydroxy-17- (phénylthio) androsta-1,4,16-. trién-3-one 3. (11i)-17-(éthylthio)-9- fluoro-11-hydroxyandrosta- 1,4,16-trién-3-one 4. 9-fluoro-17-(méthylthio)- androsta-1,4,16-trién-3,11- dione 5. (11v)-9-fluoro-11-hydroxy- 17-(phénylthio)androsta- 1,4,16-trién-3-one 6. (ll)-9-fluoro-11-hydroxy- 17-(méthylthio)androsta- 4,16-dién-3-one Colonne II éthylène glycol 1,3-propylène glycol alcool benzylique 1,2-éthanedithiol 1,3-propanedithiol Colonne III (11,17f)-16,16-éthylènedioxy-9- fluoro-17-(phénylsulfonyl)-11- hydroxyandrosta-1,4-dién-3-one (11,17)-17-ethylsulfonyl-9- fluoro-11-hydroxy-16,16- (propylènedioxy)androsta-1,4- dién-3-one (175)-16,16-di(phénylmêthyl)-9- fluoro-17-(méthylsulfonyl)- androsta-1,4-dién-3,11-dione (11P,17P)-16,16-éthylènedithio- 9-fluoro-11-hydroxy-17-(phényl- sulfonyl)androsta-1,4-dién-3- one (11,17p)-9-fluoro-11-hydroxy- 17-(méthylsulfonyl)-16,16- (propylènedithio)-androst-4-én- 3-one o r4> w REVENDICATIONS 1. Stérolde ayant pour formule: Ri Il SO2 - /XR2 R4 I I XR2 _ éventuellement sous la forme de son dérivé 1,2-déhydrogéné, formule dans laquelle: X est un atome d'oxygène ou de soufre; R1 est un radical alkyle ou aryle; R2 est un radical alkyle ou arylalkyle, ou bien les substituants R2 forment ensemble un groupement -(CH2)n- dans lequel n est égal à 2 ou 3; R3 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; R4 est un groupement carbonyle ou P-hydroxy- méthylène; R5 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un radical méthyle. 2. Stérolde selon la revendication 1, dans lequel X est un atome d'oxygène. 3. Stéroide selon la revendication 2, dans lequel R2 est un radical méthyle. 4. Stérolde selon la revendication 1, dans lequel R3 est un atome de fluor. 5. Stéroide selon la revendication 1, dans lequel R4 est un groupement -hydroxyméthylène. 6. Stéroide selon la revendication 1, ayant pour formule: OR2 éventuellement sous la forme de son dérivé 1,2-déhydrogéné. *10 7. Stéroide selon la revendication 6, qui est la (113,"173)-17-(éthylsulfonyl)-9-fluoro-11-hydroxy-16,16- diméthoxyandrosta-1l,4-dién-3-one. 8. Composition à action thérapeutique, en particulier à action anti-inflammatoire, caractérisée en ce que son principe actif est un stéroide selon la revendication 1.