FR 2477547 A1 19810911 FR 8104709 A 19810310 Z477541 La présente invention concerne une série de nou- veaux dérivés de l'acide 2-pénème-3-carboxylique, leur préparation et leur utilisation comme antibiotiques pour le traitement de diverses maladies provoquées par les bactéries tant Gram positives que Gram négatives. Les pénicillines forment une classe bien connue d'antibiotiques qui ont trouvé une utilisation très im- portante dans la thérapie humaine et animale pendant de nombreuses années. En fait, la benzyl-pénicilline, qui constitue le premier des antibiotiques à avoir été utili- sé en thérapeutique générale, est encore largement utili- sée aujourd'hui. Chimiquement parlant, les pénicillines présentent en commun une structure du type bêta-lactame communément désignée par le mot "péname" qui présente la formule suivante: 2C 402 Cependant, quoique les pénicillines constituent en- core une arme efficace dans l'arsenal pharmaceutique, le développement de nouvelles souches de bactéries pathogènes, souvent résistantes à la pénicilline, a rendu de plus en plus nécessaire la recherche de nouveaux types d'antibio- tiques. Récemment, un certain intérêt s'est porté sur les composés ayant une structure "pénème", c'est-à-dire des composés ayant une double liaison entre les atomes de car- bone situés aux positions 2 et 3 de la structure péname de base. La structure pénème est la suivante i 6 $ 2 Z477547 Ces structures péname et pénème forment la base de la nomenclature semi-systématique des dérivés de la péni- cilline et cette nomenclature est généralement acceptée par les spécialistes dans ce domaine, à l'échelle mondia- le, et elle est utilisée dans le présent mémoire, le sys- tème de numérotation étant celui illustré sur les struc- tures ci-dessus. Parmi les dérivés pénème découverts ces récentes années, un composé que l'on pense avoir une valeur par- ticulière est l'acide 2-/T2-aminoéthyl)thio -6-1-hydroxyé- thyl)pénème-3-carboxylique qui répond à la formule OH OH j S-CH2CH27lH2 a N GH Ce composé et son activité antibiotique extrêmement in- téressante, en particulier vis-à-vis de microorganismes résistant à la plupart des pénicillines, en particulier de microorganismes du genre Pseudomonas, est décrit dans la demande de brevet Français n 80 08 137 déposée le 11 Avril 1980. Cependant, même si l'activité de l'acide 2-f2-aminoéthyl)thio7-6-(1-hydroxyéthyl)pénème- 3-carboxylique est intéressante, la Demanderesse a main- tenant trouvé une série de composés voisins ou apparentés présentant une activité antibiotique, en particulier con- tre les bactéries Gram négatives, supérieure à celle de ce composé connu; de plus, un certain nombre de faits indiquent que les toxicités aiguës des composés de l'in- vention sont beaucoup plus faibles que celle du composé de l'art antérieur. Les nouveaux dérivés de l'acide 2-pénème-3-carboxy- lique de la présente invention sont les composés de for- mule (I): RO S SR2 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe al- kyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R4A - (dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe mercapto, un groupe alkylthio, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe azido, et A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent comportant éven- tuellement un substituant trifluorométhyle et/ou phényle; R représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule oR5- -C-N\ 6 CN\ R6 (dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents, chacun d'eux représentant un groupe alkyle, un groupe a- ralkyle ou un goupe aryle, ou bien R5 et R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétéro- cyclique azoté contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes) ou un groupe de formule -A'Cx R7 7R7 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un grou- pe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle, un groupe ary- le, un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle comportent éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino,, carboxy ou carboxy proté- géS, un groupe amino cyclique, un groupe amino ayant un -Z477547 ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques ou aralkyle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un grou- pe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe guan.idino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatUque saturé bivalent); et R3 représente un groupe carboxy ou un groupe carbo- xy protégé. Dans un milieu neutre, les composés de l'invention dans lesquels R représente un atome d'hydrogène n'existent normalement pas sous la forme thiol illustrée par la for- mule (I). Ils existent normalement plutôt sous la forme thiocétone et répondent à la formule (Ia): R1 (Ia) R3 (dans laquelle R1 et R3 ont les significations précitées). En conséquence, le domaine de l'invention comprend également les tautomères des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. Lorsque R3 représente un groupe carboxy et/ou que le groupe représenté par R comprend un groupe carboxy, les composés de l'invention sont des acides carboxyliques et ils peuvent par conséquent former des sels. En conséquence, iinvention concerne egalemesntl sels pharmaceutiquement acceptables des composés précités de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés par le procédé qui consiste: (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidine-2-one de for- mule (II): 4 7 7i 47 Re SR9 cz 0-R' CII) dans laquelle: - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R14A- (dans la- quelle R11l représente un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un grou- pe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme dé- fini plus haut) - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et -R10 représente un groupe carboxy protégé; avec une base; (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du di- sulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un com- posé de formule (III) o I x-c-x (III) ou un dihalogénure d'acide dicarboxylique, ou un composé de formule (IV): 0 Il 7 X-A'-C-R7 (IV) ou un composé de formule (V): IX-AI-C-Z () X-A,-C-Z (V) ou un composé de formule (VI): o X__R11 (VI) X-C-R (dans laquelle: X représente un atome d'halogène; Z re- présente un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonylo- xy inférieur; R7' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle ou un groupe aryle; R11 représente un groupe al- kyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle; et A' a la signification précitée); (d) à halogéner le produit de l'étape (c) pour obtenir un composé de formule (VII) ou (VIIa): R6"V $v R6",--z 4$'- Ré S/ 0 O(Vla) (o B représente un résidu de l'acide dicarboxylique) ou un composé de formule (VIII): R8 xHO S (VIII) R10 ou un composé de formule (IX): R8 X SX A(IX) R10 ou un composé de formule (X): RB w''"lX SCOR11'1 (x) 0>"- I'L- SCOR ( R10 respectivement; (e) à faire réagir ce composé de formule (VII),(VIIa), (VIII) ou (X) avec une base, pour obtenir un composé de formule (XT): R8s S SP,21 o;llàglO. (XI) (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -A'-C0 \R7? dans laquelle A' et R7 ont les significations précitées); ou (e') à faire réagir ce composé de formule (VII) avec un composé de formule (XIII) : R5 HN/R (XIII) \R6 (dans laquelle R5 et R6 ont les significations précitées) pour donner un composé de formule (XIV): 0 O > ar S-1C-NR6 (XIV) (dans laquelle R5, R6, R et R1 ont les significations précitées); ou (e") à faire réagir ce composé de formule (IX) avec un composé de formule (XV): R12 N/, (xv) \ R13 (dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R13 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle ayant un ou plusieurs subs- tituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino protégé ou carboxy protégé, un groupe aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe aralkyle, un groupe amino, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe amidino, ou bien R12 et R13 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique azoté qui contient éventuellement un ou plusieurs autres hétéro-atomes) pour donner un composé de formule (XVI): (xvi) 0 R12 RB25 S 13 (dans laquelle R8, R10, R12, R13 et A' ont les significa- tions précitées); ou (e"') à faire réagir ce composé de formule (IX) avec un composé hydroxy de formule (XVII): 1l' HO-R11 (XVII) (dans laquelle R11 représente un ataoe d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle) en présence d'une base pour donner un composé de formule (XVIII): E477547 ou a8 Su it3ll RétJ 10 (XVIII) (dans laquelle R8, R10, R11 et A' ont les significations précitées); (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à transformer un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; (g) éventuellement, à faire réagir le produit de l'étape (e) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé de formule (XII): R5 SS_ (sII) o N 10 avant ou après enlèvement des groupes protégeant les grou- pes hydroxy et/ou conversion du groupe hydroxy représenté par R dans l'étape (f), avec un composé de formule (XIX): o0 Il 7"( Y-A'-C-R (xix) (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un grou- pe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs subs- tituants halogène, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle contiennent éventuellement un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les groupes hydroxy protégés,les grou- pes amino protégés ou les groupes carboxy protégés, un grou- pe amino cyclique, un groupe amino comportant un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétéro- cycliques, aralkyle, un groupe hydrazino, un groupe hydra- zino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxy- amino, un groupe alcoxyamino ou un groupe guanidino, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkylsulfonyl- oxy ou un groupe arylsulfonyloxy) pour obtenir un composé de formule (XX) : (xx) RBl S S-A -C,,R7 (dans laquelle R8 représente un quelconque des groupes représentés par R1 ou R8, tandis que R7, Ri0 et A' ont les significations précitées) et, si nécessaire, à enle- ver les groupes protecteurs de tous groupes protégés; (h) à salifier éventuellement le produit d'une étape pré- cédente quelconque. L'invention fournit en outre une composition phar- maceutique comprenant un antibiotique et un support diluant pharmaceutiquement acceptable, ledit antibiotique étant un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement accep- table de celui-ci. On va maintenant donner une description détaillée de l'invention. Dans les composés de l'invention, lorsque R1 repré- sente un groupe alkyle, celui-ci peut être un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, de préférence, un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, t-butyle, pentyle ou isopentyle. Lorsque R1 représente un groupe alcoxy, ce groupe peut être un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et il s'agit de préférence d'un groupe alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, butoxy secondaire ou t-butoxy. Lorsque R1 représente un groupe de formule R4A-, R4 peut être un groupe alcoxy qui peut être à chaine droite ou à chaîne ramifiée, de préférence un groupe alcoxy in- férieur, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy. Lorsque R4 represente un groupe acyloxy, il peut s'agir d'un groupe acyloxy aliphatique inférieur (par exemple un groupe acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou isobutyryloxy) ou d'un groupe aralkyloxycarbonyloxy (par exemple un groupe benzyloxycarbonyloxy ou un groupe 2-nitrobenzyloxycarbonyloxy). Lorsque R4 represente un groupe alkylsulfonyloxy, c'est de préférence un groupe alkylsulfonyloxy inférieur, par exemple un groupe métha- nesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy ou propanesulfonyloxy. 4.t Lorsque R représente un groupe arylsulfonyloxy, c'est de préférence un groupe benzénesulfonyloxy ou 2-toluènesul- fonyloxy. Lorsque R4 représente un groupe trialkylsilyloxy, les groupes alkyle sont de préférence des groupes alkyle inférieur, des exemples de tels groupes représentés par R4 é-tEt les groupes triméthylsilyloxy et t-butyldiméthylsi- lyloxy. Lorsque R4 représente un groupe alkylthio, il s'agit de préférence d'un groupe alkylthio inférieur, par exemple un groupe méthylthio, éthylthio, propylthio ou 4 R4 isopropylthio. Lorsque R represente un groupe acylamino, c'est de préférence un groupe acétylamino aliphatique in- férieur, par exemple un groupe acétylamino, propionylamino, butyrylamino ou isobutyrylamino. Lorsque R1 représente un groupe de formule R4A-, A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé- bivalent, par exemple un groupe alcoylène ou alcoylidène, et peut comporter un substituant trifluorométhyle et/ou phényle. Comme exemples de tels groupes représentés par A, on peut citer les groupes méthylène, éthylène, éthyli- dène, triméthylène, propylidène, tétraméthylène, buty- lidène, pentaméthylène, pentylidène, 2,2,2-trifluoroéthy- lidène, 3,3,3-trifluoropropylidène et benzylidène. Dans les composés de l'invention, lorsque R re- présente un groupe de formule Z477547 Il zR5 -C-N R6 uR dans lequel R5 ou R6 représente un groupe alkyle, ce der- nier peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui comporte de préférence 1 à 4 ato- mes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondai- re ou t-butyle. Lorsque R5 ou R représente un groupe aralkyle, il peut s'agir d'un groupe benzyle, phénéthyle ou phénylpropyle qui peut, si on le désire, comporter un ou plusieurs substituants dans le noyau aromatique. De tels substituants comprennent, par exemple, des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthy- le, propyle ou isopropyle), des groupes alcoxy (par exem- ple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy) ou des atomes d'halogène.(par exemple le fluor, le chlore ou le brome). Lorsque R5 ou R6 représente un groupe ary- le, c'est de préférence un groupe phényle, qui comporte éventuellement un ou plusieurs des substituants suivants: des groupes àlkyle inférieur (par exemple des groupes mé- thyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propo- xy ou isopropoxy); ou des atomes d'halogène (par exemple le fluor, le chlore ou le brome). Selon un autre mode de réalisation, R5 et R6 peu- vent représenter, en association avec l'atome d'azote au- quel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique azoté dont le cycle peut contenir un ou plusieurs autres hétéro-atomes (de préférence des atomes d'azote et/ou d'oxygène). De tels noyaux hétérocycliques peuvent être substitués ou non substitués et comportent de préférence 3 à 6 atomes nu- cléaires. Comme exemples de tels groupes hétérocycli- ques, on peut citer les groupes 1-aziridinyle, 1-pyrroli- dinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle. E477547 Lorsque R2 représente un groupe de formule o -A'C / X R7 et que R7 représente un groupe alkyle, ce dernier peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne rami- fiée et, de préférence, un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, t-butyle, pentyle ou isopentyle. Lorsque R représente un groupe alkyle halogéné, ce groupe comporte de préférence I à 3 subs- tituants halogène, par exemple des atomes de chlore, brome ou fluor; des exemples de tels groupes alkyle halogénés comprennent les groupes chlorométhyle, 2-bromoéthyle, 2- bromopropyle et trifluorométhyle. Lorsque R7 représente un groupe aralkyle, il s'agit de préférence d'un groupe benzyle, phénéthyle ou phénylpropyle et son noyau aroma- tique peut comporter un ou plusieurs des substituants sui- vants: des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome). Lorsque R7 représente un groupe aryle, c'est de préférence un groupe phényle qui comporte éventuellement un ou plu- sieurs substituants suivants: des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou iso- propyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); et des atomes d'halogène (par exemple des atomesde fluor, chlore ou brome). Lorsque R7 représente un groupe amino alkylé, le ou les groupes alkyle sont de préférence des groupes alkyle inférieur et des exemples de tels groupes amino alkylés comprennent les groupes méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino et diisopropylamino. Les substituants al- L477547 kyle de tels groupes amino alkylés peuvent être eux-mêmes substitués par des groupes hydroxy, amino, carboxy ou carboxy protégés. Com- me exemples de groupes amino hydroxyalkylés, on peut ci- ter les groupes hydroxyméthylamino, 2-hydroxyéthylamino, 3-hydroxypropylamino et 4-hydroxybutylamino. Comme exem- ples de groupes amino aminoalkylés, on peut citer les groupes 2-aminoéthylamino, 3-aminopro- pylamino et 4-aminobutylamino. Des exemples de groupes amino carboxyalkylés comprennent les groupes carboxymé- thylamino, 2-carboxyéthylamino, 3-carboxypropylamino et 4-carboxybUtylamino. Des exemples de groupes amino carbo- xyalkylés protégés comprennent les groupes dont le grou- pe protecteur est un groupe alcoxy inférieur (par exemple les groupes méthoxycarbonylméthylamino, éthoxycarbonyl- méthylamino, propoxycarbonylméthylamino, 2-éthoxycarbonyl- éthylamino et 3-éthoxycarbonylpropylamino) et les groupes dans lesquels le groupe protecteur est un groupe aralkylo- * xy (par exemple les groupes benzyloxycarbonylméthylamino, p-nitrobenzyloxycarbonylméthylamino, 2-E-nitrobenzyloxy- carbonyléthylamino et 3-E-nitrobenzyloxycarbonylpropyla- mino. Lorsque R7 représente un groupe amino cyclique, celui-ci peut contenir un ou plusieurs autres hétéro- atomes dans le noyau hétérocyclique (de préférence des atomes d'oxygène et/ou d'azote) et il comporte de préfé- rence 3 à 6 atomes nucléaires; le groupe amino cyclique peut être substitué ou non substityé. Comme exemples de tels groupes amino cycliques, on peut citer les groupes 1-aziridinyle, 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-hydroxypi- péridino, 1-pipérazinyle, 4-méthyl-1-pipérazinyle et mor- pholino. Lorsque R7 représente un groupe arylamino, le grou- pe aryle est de préférence un groupe phényle et celui-ci peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants dans son noyau aromatique: des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou iso- propyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy ou propoxy); et des atomes d'ha- logène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome). Lorsque R7 représente un groupe amino comportant un substituant hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un groupe 2-pyridylamino, 2-pyrimidylamino, 2-thiazo- lylamino, 2-isoxazolylamino ou 1-méthyl-5-tétrazolylamino. Lorsque R représente un groupe aralkylamino, c'est de préférence un groupe benzylamino, phénéthylamino ou phénylpropylamino dont le noyau aromatique peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants: des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome). Lorsque R7 représente un groupe alcoxy, c'est de préférence un groupe alcoxy inférieur, ce groupe pouvant être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Des exemples de tels groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy. Lorsque R7 représente un groupe aryloxy, il s'agit de préférence d'un groupe phénoxy dont le noyau aromatique peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants: des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes mé- thyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy ou pro- poxy); et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome). Lorsque R7 représente un groupe aralkyloxy, c'est de préférence un groupe benzyloxy, phénéthyloxy ou phényl- propyloxy qui peut comporter un ou plusieurs des substi- tuants suivants dans son noyau aromatique: des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, Z477547 propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropo- xy); des groupes nitro; et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome). Lorsque R7 représente un groupe hydrazino, ce der- nier peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle. Des exemples *de groupes alkylhydrazino convenables comprennent les groupes méthylhydrazino, éthylhydrazino, propylhydrazino, isopropylhydrazino, N,N-diméthylhydrazino, N,N-diéthylhy- drazino, N,N-dipropylhydrazino ou N,N-diisopropylhydrazino. Dans le cas des groupes aralkylhydrazino, ceux-ci sont de préférence des groupes benzylhydrazino, phénéthylhydrazino ou phénylpropylhydrazino qui comportent éventuellement, dans leur noyau aromatique, un ou plusieurs des substi- tuants suivants: des groupes alkyle inférieur (par exem- ple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes mé- thoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); et des atomes d'halogène (par exemple le fluor, le chlore ou le brome). Dans le cas des groupes arylhydrazino, ceux-ci sont de préférence des groupes phénylhydrazino dont le noyau aro- matique peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants: des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); ou des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome). Lorsque R7 représente un groupe alcoxyamino, le groupe alcoxy est de préférence un groupe alcoxy inférieur et des exemples de tels groupes alcoxyamino comprennent les groupes méthoxyamino, éthoxyamino, propoxyamino ou isopropoxyamino. A' représente un groupe hydrocarboné saturé biva- lent et il peut être un groupe alcoylène ou alcoylidène, par exemple un groupe méthylène, éthylène, éthylidène, triméthylène, propylène ou propylidène. Lorsque R3 représente un groupe carboxy protégé, le groupe protecteur est de préférence l'un des suivants: des groupes alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle,butyle t-butyle ou isobutyle); des groupes alkyle inférieur halogénés (par exemple des groupes 2-iodoéthyle,2,2-dibro- moéthyle ou 2,2,2-trichloroéthyle); des groupes alcoxy- méthyle inférieur (par exemple des groupes méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butoxy- méthyle ou isobutoxyméthyle); des groupes acyloxyméthyle aliphatiques inférieur (par exemple des groupes acétoxymé- thyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryl- oxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle); des groupes 1-(alcoxy inférieur)carbonyloxyéthyle (par exemple des groupes 1-mé- thoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-propo- xycarbonyloxyéthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-buto- xycarbonyloxyéthyle ou 1-isobutoxycarbonyloxyéthyle); des groupes aralkyle (par exemple des groupes benzyle, 2-métho- xybenzyle, o-nitrobenzyle ou p-nitrobenzyle); le groupe benzhydryle; ou le groupe phtalidyle. Des composés préférés sont ceux dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe éthyle comportant un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, acyloxy aliphatiques en C2-C4 ou acylamino aliphatiques en C2-C4, de préférence dans sa position alpha (par exemple un groupe alpha-hydroxyéthyle, alpha-acétoxyé- thyle, alpha-propionyloxyéthyle, alpha-butyryloxyéthyle, alpha-aminoéthyle, alpha-acétylaminoéthyle, alpha-propionyl- aminoéthyle ou alpha-butyrylaminoéthyle)ou un groupe méthoxy. On préfère aussi que R2 soit un atome d'hydrogène ou, lorsqu'il est un groupe de formule I R5 i / -C-N R- que R5 et R6 (qui peuvent être identiques ou différents) représentent chacun un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée (par exemple un groupe méthyle, éthy- le, propyle ou isopropyle), un groupe aralkyle (par exem- ple un groupe benzyle) ou un groupe aryle (par exemple un groupe phényle) ou que R5 et R6, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représentent un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle. Selon un autre mode de réalisation, lorsque R2 représente un groupe de formule -A' - C N.R7 on préfère que R représente un groupe alkyle en C1-C4, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée (par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, butyle secondaire ou t-butyle), un groupe amino, un groupe amino substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur (par exemple un groupe méthylamino,éthylami- no,propylamino,isopropylamino,diméthylamino,diéthylamino, dipropylamino ou diisopropylamino),un groupe amino subs- titué par un groupe hydroxyalkyle inférieur (par exemple un groupe hydroxyéthylamino, hydroxypropylamino ou hydroxy- butylamino), un groupe amino substitué par un groupe amino- alkyle inférieur (par exemple un groupe 2-aminoéthylamino, 3aminopropylamino ou 4-aminobutylamino), un groupe amine substitué par un groupe carboxyalkyle inférieur (par exem- ple un groupe carboxyméthylamino, carboxyéthylamino, 3-car- boxypropylamino ou 4-carboxybutylamino), un groupe amino substitué par un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur (par exemple un groupe méthoxycarbonylméthylamino, 2-mé- thoxycarbonyléthylamino, éthoxycarbonylméthylamino'ou pro- poxycarbonylméthylamino), un groupe amino substitué par un groupe aralkyloxycarbonylalkyle inférieur (par exemple un groupe benzyloxycarbonylméthylamino, p-nitrobenzyloxy- Z477547 carbonylméthylamino, 2-2-nitrobenzyloxycarbonyléthylamino ou 3-knitrobenzyloxycarbonylpropylamino), un groupe amino cyclique (par exemple un groupe 1-aziridinyle, 1-pyrroli- dinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle), un groupe arylamino (par exemple un groupe anilino, Z-toluidino, 2-anisidino ou -chloroani- lino), un groupe amino substitué par un groupe hétéro- cyclique (par exemple un groupe 2-pyridylamino, 2-thia- zolylamino ou 1-méthyl-5-tétrazoylamino), un groupe hydro- xy, un groupe alcoxy inférieur (par exemple un groupe mé- thoxy, éthoxy, propoxy ou isoproposy), un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par un groupe alkyle infé- rieur (par exemple un groupe méthylhydrazino, éthylhydra- zino, propylhydrazino ou isopropylhydrazino), un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino inférieur (par exem- ple un groupe méthoxyamino, éthoxyamino, propoxyamino ou isopropoxyamino) ou un groupe guanidino, et que A' repré- sente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent, à chaine droite ou à chaîne ramifiée, comportant I à 3 atomes de carbone, par exemple un groupe méthylène, é- thylène, triméthylène, propylène, éthylidène ou propyli- dène. On préfère aussi que R3 représente un groupe carboxy ou un groupe pivaloyloxyméthyloxycarbonyle. Les composés les plus appréciés, eu égard à leur activité pharmaceutique et à leur facilité de préparation, sont les composés dans lesquels: - R1 représente un groupe 1-hydroxyéthyle; - R2 représente un groupe de formule 0 -A'C \ R7 dans laquelle R7 représente un groupe amino et A' représen- te un groupe méthylène comportant un substituant méthyle ou éthyle (en particulier un groupe méthyle); et - R3 représente un groupe carboxy; et leurs sels de sodium. On donne ci-après une liste de composés conformes à l'invention, lesdits composés étant identifiés dans le présent mémoire, lorsque cela est nécessaire, par les numéros qui leur sont affectés dans cette liste. 1. Acide 2-thioxopéname-3-carboxylique. 2. 2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 3. Acide 2-(N,N-diéthylcarbamoylthio)pénème-3-carboxy- lique. 4. Acide 2- (1 -pyrrolidinylcarbonylthio)pénème-3-carbo- xylique. 5. 2-( 1 -Pyrrolidinylcarbonylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 6. Acide 2-(4-hydroxypipéridinocarbonylthio)pénème-3- carboxylique. 7. Acide 2-morpholinocarbonylthiopénème-3-carboxylique. 8. Acide 2-( 1-pipérazinylcarbonylthio)pénème-3-carbo- xylique. 9. Acide 2-(N-méthyl-N-phénylcarbamoylthio)pénème-3- carboxylique. 10. Acide 2-(N-benzyl-N-méthylcarbamoylthio)pénème-3- carboxylique. 11. 6-( 1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl) -2-thioxopéname- 3-carboxylate de p-nitrobenzyle. - 12. 6- ( 1-Hydroxyéthyl)-2-thioxopéname-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 13. Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-2-thioxopéname-3-carboxyli- que. 14. Acide 6-méthoxy-2-thioxopéname-3-carboxylique. 15. Acide 6-éthyl-2-thioxopéname-3-carboxylique. 16. 6-( 1-Acétoxyéthyl) -2-thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 17. 6-(1-a-Nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl)-2-thioxo- péname-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 18. Acide 2-(2-oxopropylthio)pénème-3-carboxylique. 19. Acide 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropylthio)pénème-3- carboxylique. 20. Hydrate de 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropylthio) pé- nème-3-carboxylate de sodium. 21. 2-(3,3,3-Trifluoro-2-oxopropylthio)pénème-3-carboxy- late de méthyle. 22. 2-(2-oxoéthylthio) pénrme-3-carboxylate de méthyle. 23. 2-phénacylthio pénème-3-carboxylate de R-nitro- benzyle. 24. Acide 2-(2-oxopentylthio)pénème-3-carboxylique. 25. Acide 2-(2-oxo-4-phénylbutylthio)pénème-3-carboxyli- que. 26 Acide 2-(3-oxobutylthio)pénème-3-carboxylique. 27. Acide 2-(l-méthyl-2-oxopropylthio)pénème-3-carboxy- lique. 28. Acide 2-(5-bromo-3-oxopentylthio)pénème-3-carboxy- lique. 29. Acide 2-/- -(k-bromophényl)-2-oxoéthylthio7pénème-3- carboxylique; 30. Acide 2-carbamoylméthylthiopénème-3-carboxylique. 31. Acide 2-(2-carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylique. 32. Acide 2-(N-méthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-car- boxylique. 33. Acide 2-(N,N-diéthylcarbamoylméthylthio)pénème-3- carboxylique. 34. Acide 2-(N-isopropylcarbamoylméthylthio)pénème-3- carboxylique. 35. Acide 2-(3-oxo-3-pipéridinopropylthio)pénème-3- carboxylique. 36. Acide 2-/ -oxo-2-(1-pipérazinyl)éthylthio7pénème-3- carboxylique. 37. 2-/ -(4-2-Nitrobenzyloxycarbonyl-1-pipérazinyl)-2- oxoéthylthio7pénème-3-carboxylate de Z-nitrobenzyle. 38. Acide 2-(2-morpholino-2-oxoéthylthio)pénème-3-car- boxylique. 39. Acide 2-(1-Carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylique. 40. Acide 2-(1-N-méthylcarbamoyléthylthio)pénème-3- carboxylique. 41. Acide 2-/--(N-p-tolylcarbamoyl)éthylthio7pénème-3- carboxylique. 42. Acide 2-(2-N-benzylcarbamoyléthylthio)pénème-3- carboxylique. 43. Acide 2-carboxyméthylthiopénème-3-carboxylique. 44. Acide 2-éthoxycarbonyiméthylthiopénème-3-carboxylique. 45. 2-(2-Nitrobenzyloxycarbonylméthylthio)pénème-3-car- boxylate de 2-nitrobenzyle. 46. Acide 2-hydrazinocarbonylméthylthiopénème-3-carbo- xylique. 47. Acide 2-(2-N,N-diméthylhydrazinocarbonyléthylthio)- pénème-3-carboxylique. 48. Acide 2-(N-hydroxycarbamoylméthylthio)pénème-3- carboxylique. 49. Acide 2-(N-méthoxycarbamoylméthylthio)pénème-3- carboxylique. 50. Acide 2-(N-carboxyméthylcarbamoylméthylthio)-3- carboxylique. 51. Acide 2-(2-oxopropylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème- 3-carboxylique. 52. Acide 2-(2-carbamoylméthylthio)-6-méthoxypénème-3- carboxylique. 53. Acide 2-carbamoylméthylthio-6-(1-hydroxyéthyl)pénè- Z477547 me-3-carboxylique. 54. Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-2-(N-méthylcarbanoylmé- thylthio)pénème-3-carboxylique. 55. Acide 6-(1-aminoéthyl)-2-carbamoylméthylthiopénè- me-3-carboxylique. 56. Acide 2-carbamoylméthylthio-6-éthylpénème-3-car- boxylique. 57. Acide 6-(1-acétoxyéthyl)-2-carbamoylméthylthiopé- nème-3-carboxylique. 58. 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-carbamoylmé- thylthiopénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 59. 2-Carbamoylméthylthio-6-(1-2-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl)pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 60. 2-carbamoylméthylthio-6-( 1-hydroxyéthyl)pénème-3- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 61. Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-2-méthoxycarbonylméthyl- thiopénème-3-carboxylique. 62. Acide 6-méthoxy-2-(2-N-méthylcarbamoylméthylthio) pé- nème-3-carboxylique. 63. Acide 6-hydroxyméthyl-2-(2-N-méthylcarbamoylméthyl- thio)pénème-3-carboxylique. 64. Acide 2-carboxyméthylthio-6-(1-hydroxyéthyl) pénème- 3-carboxylique. 65. Acide 2-(1-carbamoyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)- pénème-3-carboxylique. * 66. Acide 2-hydrazinocarbonylméthylthio-6-(1-hydroxy- éthyl)pénème-3-carboxylique. 67. Acide 2-(N-hydroxycarbamoylméthylthio)-6-(1-hydroxy- éthyl)pénème-3-carboxylique. 68. Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-2-(N-méthoxycarbamoylmé- thylthio)pénème-3-carboxylique. 69. Acide 2-(N-carbo:yméthylcarbamoylméthylthio)-6-(1- hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique. Z477547 70. Acide 2-(2-carbamoyléthylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)- pénème-3-carboxylique. l1. Acide. 2-( 1-carbamoyléthylthio)-6hydroxyméthylpénè- me-3-carboxylique. 72. Acide 2-(1-carbamoyléthylthio)-6-éthylpénème-3-car- boxylique. 73. 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-( 1-carbamoyl- éthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 74. Acide 2-(1-carbamoylpropylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)- pénème-3-carboxylique. 75. 6-(1 -t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl) -2-(1-carbamoyl- propylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 76. 2-( 1-Carbamoylpropylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)pénème- 3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 77. 2-(1-Carbamoyléthylthio) -6- (1 -hydroxyéthyl)pénème- 3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 78. 2-(3,5,3-Trifluoro-2-oxopropylthio)pénème-3-carboxy- late de p-nitrobenzyle. 79. 2-(2-Oxopropylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitroben- zyle. 80. 2-Carbamoylméthylthiopénème-3-carboxylate de p-ni- trobenzyle. 81. 2-(N-méthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 82. 2-(1-Carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de 2- nitrobenzyle. 83. 2-( 1-N-Méthylcarbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de Z-nitrobenzène. 84. 2-(N,N-diéthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxy- late de p-nitrobenzyle. - 85. 2-/s-(2-Hydroxyéthyl)carbamoylméthylthio7pénème-3- carboxylate de 2-nitrobenzyle. 86. 2-(N-D-Nitrobenzyloxycarbonylméthylcarbamoylmé- thylthio)pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 87. 2-(2-Morpholino-2-oxoéthylthio)pénème-3-carboxyla- te de 2-nitrobenzyle. 8. 2-Hydrazinocarbonylméthylthiopénème-3-carboxylate de D-nitrobenzyle. 89. 2-(N-Hydroxycarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxy- late de 2-nitrobenzyle. 90. 2-(N-Méthoxycarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 91. 2-(2-Carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de 2- nitrobenzyle. 92. 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylméthylthio)pénème-3- carboxylate de k-nitrobenzyle. 93. 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-(N-méthylcar- bamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de k-nitrobenzyle. 94. 6-(1-Hydroxyéthyl)-2-(N-méthylcarbamoylméthylthio)- pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 95. 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-méthoxycarbo- nylméthylthiopénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 96. 2-Carbamoylméthylthio-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3- carboxylate de 2-nitrobenzyle. 97. 6-Méthoxy-2-(2-oxopropylthio)pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 98. 6-(1-Hydroxyéthyl)-2-méthoxycarbonylméthylthio- pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. 99. 2-(N-Méthylcarbamoylméthylthio)-6-méthoxypénème- 3-carboxylate de ú-nitrobenzyle. Parmi ces composés, les composés Nos 53, 65 et 74 sont particulièrement appréciés, le composé No. 65 étant le plus intéressant de tous. Les composés de l'invention peuvent exister sous diverses formes stéréoisomères et, quoique tous les iso- mères soient représentés par une formule unique dans la description ci-dessus, l'invention comprend à la fois les isomères individuels et les mélanges de deux ou plu- sieurs isomères. On préfère tout particulièrement les composés qui ont la configuration (5R,6S) ou (5R,6R) et, lorsque R1 représente un groupe alkyle substitué en posi- tion alpha (par exemple un groupe alpha-hydroxyalkyle, alpha-acétoxyalkyle, alpha-aminoalkyle ou alpha-acétami- doalkyle), on préfère que le substituant enW sur le groupe alkyle soit de configuration R. Ceux des composés de l'invention o R3 représente un groupe carboxy et/ou dans lesquels R2 comprend un groupe carboxy peuvent former des sels, de la même manière que les acides carboxyliques usuels. La nature du cation formant le sel n'est pas déterminante quoique, comme il est bien connu dans la technique, le cation ne doit pas rendre le sel résultant pharmaceutiquement inacceptable. Des sels convenables comprennent les sels de métaux (com- me les sels de lithium, de sodium, de potassium, de cal- cium ou de magnésium), les sels d'ammonium et les sels d'amines organiques (par exemple les sels de cyclohexylam- monium, de diisopropylammonium et de triéthylammonium). Parmi ceux-ci, les sels de sodium et de potassium sont particulièrement préférés. Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants. Procédé A Les composés dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés conformément au schéma réactionnel suivant: R8 SR9 () R1O tu[) R1. s SH N R3 (lb) (a) I(bl oJ,s--7.0L. R} R (S1) R10 Re5SH R8 S $H !SI} o I (mXi) zz (c) id) R1 S S R(la) (la) (dans lequel R1, R3, R8, R9, R10 et X ont la significa- tion précitée). Etape (a) La première étape du procédé A comprend la réac- tion de l'azétidinone (II) avec le disulfure de carbone en présence d'une base et, ensuite, la réaction du com- posé résultant avec un composé de formule (III) o0 Il x-c-x (III) (dans laquelle X représente un atome d'halogène). L'ensemble de la réaction est de préférence effec- tué en présence d'un solvant; il n'y a pas de condition particulière quant à la nature du solvant utilisé, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés comprennent des éthers (comme le tétra- hvdrofuranne ou l'éther diéthylique), des dialkylamides à chaine grasse (comme le diméthylformamide ou le diméthyl- acétamide) et des mélanges de ces solvants organiques. La base utilisée dans la première partie de cette réaction est de préférence le diiscpropylamidure de lithium ou l'he- xaméthyldisilazane de lithium. La température de la réac- tion n'est pas déterminante, quoique la réaction soit de préférence effectuée à une température relativement basse, par exemple de -780C à 20 C, pour combattre des réactions secondaires. Dans certains cas, il peut être aussi souhai- table d'effectuer la réaction sous atmosphère de gaz inerte, comme l'azote. La durée exigée pour la réaction avec la base est généralement de 5 minutes à 1 heure, la durée exi- gée pour la réaction avec le disulfure de carbone est géné- ralement de 10 minutes à 2 heures et la durée requise pour la réaction avec l'halogénure de carbonyle (III) est généra- lement de 10 minutes à 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré de formule (XXI) peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels. Un processus convenable de récupé- ration comprend: l'addition d'acide acétique glacial au mélange réactionnel pour arrêter la réaction; l'addition d'un solvant organique non miscible à l'eau et d'eau; la séparation de la phase organique; le lavage de la phase organique successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau; le séchage de la phase orga- nique; et l'élimination du solvant organique par dis- tillation pour obtenir le produit désiré. Si on le dé- sire, e produit résultant peut être davantage purifié par des moyens usuels, comme la recristallisation, la chro- matographie en couche mince ou la chromatographie en co- Lonne. Selon un autre mode de réalisation, au lieu d'uti- liser l'halogénure de carbonyle (III), il est possible d'uti- liser un dihalogénure d'acide carboxylique pour préparer un composé de formule (XXIa): R8 SR 9 a * 0AeSA0 XXIa R10 8 9 10 dans laquelle R8, R et RO ont les significations préci- tées et B représente le résidu du dihalogénure d'acide di- carboxylique, XCO-B-COX, o X représente un atome d'halogè- ne). Des dihalogénuras d'acides dicarboxyliques préférés sont les dihalogénures de diméthylmalonyle et de phtaloyle, en particulier les dichlorures. Les conditions de réaction et le processus subséquent de récupération sont les mêmes que dans le cas de l'utilisation d'un halogénure de carbonyle(III). Etape (b) Dans cette étape, le composé de formule (XXI) ou (XXIa) est mis à réagir avec un agent d'halogénation pour donner le composé de formule (VII) ou (VIIa). La réaction d'halogénation est de préférence effec- tuée en présence d'un solvant, quoique la nature du sol- vant ne soit pas particulièrement déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés comprennent le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le 1,2-di- chloréthane. La nature de l'agent d'halogénation n'est pas particulièrement déterminante, pourvu qu'il n'attaque pas d'autres parties de la molécule. Des agents d'halogé- o10 nation convenables comprennent le chlore, le brome, le chlorure de sulfuryle et le bromure de sulfuryle. La température de la réaction n'est pas déterminante quoique, afin de combattre des réactions secondaires, on préfère des Températures relativement faibles et, pour cette rai- son, il est préférable de conduire la réaction à une tem- pérature de -20 C jusqu'au voisinage de la température am- ciante. La durée requise pour la réaction varie en fonc- _ion de la nature des substances de départ et de la tempé- rature réactionnelle, mais la réaction est généralement ^ complète au bout de I minute à 1 heure. Lorsque la réaction est terminée, le composé de formule (VII) ou (VIIa) peut être récupéré du nl1ange réactiornel par des moyens usuels, par exemple simplement par dis- 2 illation du solvant et de tous réactifs en excès. En général, le produit peut être utilisé comme substance de départ pour l'étape suivante sans aucune purification. Si on le désire, l'halogène représenté par X dans le composé de formule (VII) ou (VIIa) ainsi obtenu peut être conver- ti en un autre atome d'halogène par des méthodes connues. Par exemple, le composé chloré peut être transformé en le composé bromé ou iodé correspondant en traitant le compo- sé chloré avec un bromure ou un iodure minéral (par exem- ple le bromure de lithium ou l'iodure de potassium) dans un solvant organique (par exemple l'éther diéthylique ou !acétone). Etare (c). Dans cette étape, le composé de formule (VII) ou (VIIa) est -raité avec une base pour provoquer la fermeture du cycle et donner ainsi le composé de formule (XXII). La réac- -ion de fermeture du cycle est de préférence effectuée en presence d'un solvant, quoique la nature du solvant ne soit pas particulièrement déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des sol- vants convenables comprennent: des hydrocarbures halogé- nés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le -2etrachlorure de carbone et le 1,2-dichloréthane; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol et le propanol; des éthers tels que l'éther diéthylique, le dioxanne et le tétrahydrofuranne; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène; des cétones telles que l'acétone et la méthyléthylcétone; des dialkylamides à chaîne grasse tels que le diméthylformamide et le dimé- thylacétamide; des esters comme l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle; et des mélanges d'un ou plusieurs des- dits solvants organiques avec l'eau. Une grande diversité de bases peuvent être utilisées Z477547 pour faciliter la réaction de fermeture du cycle et toute base capable de réagir avec la liaison thiocarbonyle, en tant qu'agent nucléophile pour éliminer ladite liaison, peut être utilisée. Des bases organiques préférées com- prennent: des amines primaires aliphatiques, par exemple la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine et la butyla- mine; des arylamines comme l'aniline et la p-chloroaniline; des aralkylamines, par exemple la benzylamine et la phéné- thylamine; des alcoolates de métaux alcalins dans des alcools, par exemple le méthylate de sodium/méthanol, l'éthylate de sodium/éthanol et le t-butylate de potassium/ t-butanol. Des bases minérales préférées comprennent 1'am- moniac, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, e carbonate de potassium, l'hydroxyde de potassium et -l'hydroxyde de sodium. La température de la réaction n'est pas déterminante et cette réaction est de préférence effectuée à une tempé- rature de -20 C jusqu'au voisinage de la température am- biante. La durée nécessaire pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de la température réac- tionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout d'une durée d'environ 30 minutes à 12 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré de formule (XXII) peut être récupéré du mélange réaction- nel par des moyens usuels, en fonction de la nature du produit et du milieu réactionnel dans lequel il a été formé. Un procédé de récupération convenable comprend: l'élimina- tion du solvant de la réaction par distillation sous pres- sion réduite; la dilution du mélange avec un solvant organique miscible à l'eau, le lavage du mélange avec de l'eau; et la séparation du solvant par distillation rour obtenir le produit désiré. Le composé (XXII) ainsi obtenu peut, si né- cessaire, être encore purifié par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, chromatographie en couche mince ou chromatographie en colonne. E477547 Etace (d) Si nécessaire, le composé de formule (XXII) peut être converti en l'acide carboxylique libre correspondant par conversion du groupe carboxy protégé R en un groupe carboxy libre par des moyens usuels. La réaction requise pour enlever le groupe protecteur dépend de la nature de ce groupe protecteur, mais toute méthode connue dans 1a Technique peut être utilisée. Par exemple, lorsque le groupe protecteur est un groupe alkyle halogéné, un groupe aralkyle ou un groupe benzhydryle, il peut être éliminé en mettant le composé de formule (XXII) en contact avec un agent réducteur. Dans le cas de groupes alkyle halogénés (par exemple le groupe 2,2dibromoéthye ou le groupe 2,2,2-trichloroéthyle), un agent réducteur préféré est une combinaison de zinc et d'acide acétique. Dans le cas de groupes aralkyle (par exemple le groupe benzyle ou le groupe pnitrobenzyle) ou du groupe benzhydryle, un agent réducteur préféré est un agent réducteur catalytique (par exemple le palladium sur du charbon de bois) en présence d'hydrogène, ou un sulfure de métal alcalin (par exemple le sulfure de sodium ou le sulfure de potassium). La réaction est normalement effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés sont des alcools (tels que le méthanol ou l'éthanol), des éthers (tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des acides gras (comme l'acide acétique) ou un mélange d'un ou plu- sieurs de ces solvants organiques avec l'eau. La tempé- rature réactionnelle va normalement de 00C jusqu'au voi- sinage de la température ambiante. La durée nécessaire pour la réaction dépend des réactifs et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout de 5 minutes à 12 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en éliminant les insolubles par filtration, en lavant la solution organique avec de l'eau et en la séchant, et ensuite en séparant le solvant par distil- lation. Si nécessaire, le produit peut être encore purifié par des moyens usuels tels que la recristallisa- tion, la chromatographie en couche mince ou la chroma- tographie en colonne. Lorsque le groupe représenté par R8 du composé de formule (XXII) comprend un groupe hydroxy protégé, un groupe mercapto protégé ou un groupe amino protégé, le groupe protecteur peut, si nécessaire, être enlevé par des moyens usuels,pour régénérer le groupe hydroxy, mer- caDto ou amino libre. Le groupe hydroxy libre régénéré peut ensuite, si nécessaire, être converti en un groupe acyloxy, un atome d'halogène, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio. Ces réactions peuvent s'effectuer avant, après ou simultané- ment à l'enlèvement du groupe protecteur du groupe car- boxy, dans R Les composés de formule (Ib) dans lesquels R1 re- présente un groupe de formule R.A - et R4 représente un groupe hydroxy peuvent être préparés en enlevant le groupe protecteur du groupe hydroxy (par exemple un groupe acyle ou un groupe trialkylsilyle) dans le com- posé de formule (XXII). Lorsque le groupe hydroxy pro- tégé est un groupe acyloxy aliphatique inférieur (par exemple un groupe acétoxy), le groupe protecteur peut être enlevé en traitant le composé correspondant par une base en présence d'un solvant aqueux. Il n'y a pas de condition particulière quant au solvant et tout sol- vant habituellement utilisé dans l'hydrolyse peut être mis en oeuvre. Cependant, on préfère tout particulière- ment l'eau ou un mélange d'eau avec un solvant organi- que tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'étha- nol ou le propanol) ou un éther (par exemple le tétrahy- drofuranne ou le dioxanne). La base utilisée n'est aussi pas particulièrement déterminante, pourvu qu'elle n'affec- te pas d'autres parties du composé, en particulier le no- * yau bêta-lactame. Des bases préférées sont des carbona- tes de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. La température de la réaction n'est pas déterminante, mais on préfère une température allant de 0 C jusqu'au voisinage de la température ambian- te, afin de combattre des réactions secondaires. La durée requise pour la réaction dépend de la nature des substan- ces de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout de 1 à 6 heures. Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe aralkyloxycarbonyloxy (par exemple un groupe benzyloxycar- bonyloxy ou un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyloxy), le -groupe protecteur peut être enlevé en mettant le composé correspondant en contact avec un agent réducteur. Les agents réducteurs et les conditions de réaction qui peu- vent être utilisés sont les mêmes que ceux qui peuvent être mis en oeuvre pour l'enlèvement des groupes aralkyle sur le groupe carboxy protégé R10. En conséquence, en choisissant des groupes protecteurs appropriés, il est possible d'enlever simultanément les groupes protecteurs sur R8 et sur R10. Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe tri(alkyl inférieur)silyloxy (par exemple le groupe t- butyldiméthylsilyloxy), le groupe protecteur peut être enlevé en traitant le composé correspondant avec le fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant convenable dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des sol- vants convenables sont des éthers tels que le tétrahydro- furanne ou le dioxanne. La réaction est de préférence effectuée au voisinage de la température ambiante et nécessite normalement 10 à 18 heures. Lorsque le groupe R8 comprend un groupe mercapto protégé (par exemple un groupe acylthio), celui-ci peut être converti en un groupe mercapto par enlèvement du groupe acyle protecteur. Des groupes acylthio préférés sont des groupes acylthio aliphatiques inférieur (par exemple le groupe acéthylthio) et, dans ce cas, le grou- pe acyle peut être enlevé en traitant le composé corres- pondant avec une base en présence d'un solvant aqueux. Les réactifs et les conditions de réaction sont les mê- mes que ceux utilisés pour enlever les groupes acyle, lorsqu'-un groupe acyle est utilisé comme groupe protec- teur d'un groupe hydroxy. Des composés de formule (Ib) dans lesquels R re- présente un groupe azido peuvent être obtenus en fai- sant réagir le composé correspondant dans lequel R4 re- présente un groupe hydroxy avec l'azide hydrogène ou l'azide diphénylphosphorique en présence d'un dérivé phosphine et d'un ester dialkylique d'acide azodicar- boxylique. Des dérivés de phosphine préférés compren- nent la tributylphosphine et la triphénylphosphine et des esters dialkyliques d'acides azodicarboxyliques comprennent l'azodicarboxylate de diméthyle et l'azodi- carboxylate de diéthyle. Des solvants préférés compren- nent: des hydrocarbures halogélés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme; et des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La température réactionnelle est de préférence de 0 C à 50 C et la du- rée requise pour la réaction est généralement de 10 mi- nutes à 2 heures. Des composés de formule (Ib) dans lesquels R4 re- présente un groupe amino peuvent être préparés en rédui- sant les composés correspondants dans lesquels R4 repré- sente un groupe azido. Cette réduction peut être effec- tuée en mettant le composé azido en contact avec un a- gent réducteur en présence d'un solvant. Les agents ré- ducteurs qui peuvent être utilisés et les conditions réac- tionnelles sont similaires à ceux décrits pour l'enlève- ment des groupes aralkyle qui sont utilisés comme groupes protecteurs du groupe carboxy dans le groupe R10. Selon un autre mode de réalisation, la réduction peut être effectuée à une température allant de 0 C jusqu'au voi- sinage de la température ambiante en utilisant, en tant qu'agent réducteur, le sulfure d'ammonium ou le sulfure d'hydrogène/triéthylamine. En conséquence, il est possi- ble d'enlever simultanément les groupes protecteurs des groupes carboxy en fonction du type d'agent de r4- duction utilisé. Lorsque le groupe représenté par R8 comprend un groupe amino protégé, c'est-à-dire que R12 représente un groupe aralkyloxycarbonylamino (par exemple un groupe benzyloxycarbonylamino ou un groupe p-nitroben- zyloxycarbonylamino), la même réaction enlèvera le groupe protecteur et convertira le groupe R12 en un groupe amino. Des composés de formule (Ib) dans lesquels R re- présente un groupe acyloxy ou un groupe a cylamino peuvent être préparés par acylation du composé correspon- dant (Ib) dans lequel R4 représente un groupe hydroxy ou un groupe amino, respectivement. Cette réaction peut être effectuée en mettant le composé hydroxy ou amino correspondant en contact avec un agent d'acylation, en présence d'un solvant. Il n'y a pas de condiction par- ticulière quant à la nature du solvant à utiliser, pour- vu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réac- tion. Des solvants préférés sont: des hydrocarbures ha- logénés tels que le chloroforme ou le chlorure de méthy- lène; et des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Il n'y a pas de condition particulière quant à la nature de l'agent d'acylation à utiliser et tout agent d'acylation habituellement utilisé pour ltacyla- tion des groupes hydroxy ou amino peut être mis en oeuvre. Des agents d'acylation préférés comprennent: des anhydri- des d'acides gras tels que l'anhydride acétique ou l'anhy- dride propionique; et des halogénures d'acides gras tels que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le bromure de butyryle, le bromure d'isobutyryle ou le chlo- rure de méthoxalyle. La réaction est de préférence effec- tuée en présence d'une base, par exemple une base organi- que (telle que la triéthylamine ou la pyridine) ou un sel de métal alcalin d'un acide gras (par exemple l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium). La température de la réaction n'est pas déterminante, mais on préfère effectuer la réaction à une température allant de 0C jusqu'au voisinage de la température ambiante. La durée requise pour la réaction varie en fonction de la nature de l'agent d'acylation et de la température réactionnelle, mais elle est habituellement de 0,5 à 5 heures. Un composé de formule (Ib) dans laquelle R4 repré- sente un groupe alkylthio peut être préparé en halogénant le composé correspondant (Ib) dans lequel R4 représente un groupe hydroxy et ensuite en faisant réagir le composé halogéné avec un sel de métal alcalin d'un alkylmercaptan, de préférence le sel de sodium ou de potassium. Des sol- vants convenables pour cette réaction comprennent des al- cools tels que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La réaction est normalement effectuée au voisinage de la température ambiante et nécessite une durée de 30 minutes à 5 heures. Procédé B Des composés de formule (Ib), tautomères de compo- sés de formule (Ia), peuvent être aussi préparés par le schéma réactionnel suivant: R8 SR9 (a) R10 {R) R RB S SH -{ 0" N R 10O lmXTT) RB SR9 RS-I ?SCOR11 I (b) o SCORIa 0x)N i, SCOR1 ( I.}' 1 (d) R _s SH O N 5HR3 (lib) R1 S- S {aN R3 (la) (dans lequel R1, R3, R8, R9, R10, R11 et X ont les si- gnifications précitées). Etape (a) La première étape du procédé B comprend la réac- tion de l'azétidinone (II) avec le disulfure de carbone en présence d'une base et la réaction du composé résul- tant avec un composé de formule (VI): o X-C-R (VI) (dans laquelle X représente un atome d'halogène et R11 a la signification précitée). Les réactions de cette étape peuvent être effec- tuées en mettant l'azétidinone (II) en contact avec la base, en présence d'un solvant, en faisant réagir le composé avec le disulfure de carbone et en faisant fina- lement réagir le produit résultant avec le chlorure d'acyle (VI). Les solvants et les bases qui peuvent ê- tre utilisés dans cette réaction, ainsi que la tempéra- ture réactionnelle, la durée requise pour la réaction et la méthode de récupération du produit sont tous simi- laires à ceux décrits à propos des réactions correspon- dantes de l'étape (a) du procédé A. Etape (b) Cette réaction comprend la mise en contact du com- posé de formule (XXIII), préparé dans l'étape (a), avec un agent d'halogénation. Les solvants, les réactifs et les conditions de la réaction sont tous similaires à ceux décrits dans l'étape (b) du procédé A. Etape (c) Dans cette étape, le composé de formule (X) qui a été préparé dans l'étape (b) est traité avec une base pour effectuer la fermeture du cycle. Les réactifs et les conditions de réaction sont similaires à ceux décrits dans l'étape (c) du procédé A. EtaDe (d) Dans cette étape, si nécessaire, les groupes protecteurs sont enlevés et, si désiré, le groupe hy- droxy représenté par R4 dans le produit de formule (Ib) est transformé en un groupe azido, un groupe amino, un groupe acyloxy, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio. Les réactifs et les conditions de réaction sont comme décrit dans l'étape (d) du procédé A. Procédé C Des composés de formule (Ic), c'est-à-dire des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupe carbamoyle substitué, peuvent être préparés par le schéma réactionnel suivant: R 8-_x O/- N-,S/ f)R10 1(a) R8- II R5 Ru S S-C-i, 6RS 1(b) !1 CR5 RI.. S. -S -C-t,,R6 I c}R3 (k>h (dans lequel R1 R3, R5 R6, R", Rl", X et B ont les si- gnifications précitées). Etape (a) La première étape de cette séquence de réactions comprend la réaction du composé de formule (VII), qui peut être préparé comme décrit dans les étapes (a) et (b) du procédé A, avec une amine secondaire de formule (XIII) / R5 -N (XIII) R6 R (dans laquelle R5 et R6 ont les significations précitées), en présence d'une base, pour donner le composé de formule (XIV). Les solvants, les bases, les conditions de réaction et la méthode de récupération du produit désiré sont simi- laires à ceux décrits dans l'étape (a) du procédé A. Etape (b) Dans cette étape, les groupes protecteurs, si né- cessaire, sont enlevés, et le groupe hydroxy représenté par R dans le groupe représenté par R1 peut être conver- ti en un groupe azido, un groupe amino, un groupe acyloxy, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio, comme décrit dans l'étape (d) du procédé A. Lorsque le groupe R5 et/ou R6 contient un atome d'azote (par exemple l'atome d'azote en position 4 d'un groupe pipérazinyle représenté par R5 et associés à l'atome d'azote auquel ils sont reliés), ce groupe est de préférence protégé, par exemple par un groupe acyle ou par un groupe aralkyloxycarbonyle pendant la réaction de l'étape (a). Ce groupe protecteur peut é- tre enlevé comme décrit dans l'étape (d) du procédé A pour l'enlèvement des groupes acyle sur les groupes amino pro- tégés du groupe représenté par R8. Procédé D Des composés de formule (Id), c'est-à-dire des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupe de formule f,0 -A'-C R7' peuvent être préparés comme illustré par le schéma réac- tionnel suivant. 247754 7 R8S SR9 (]l) R10 (a) HO R71 R -SR9XA R1E) 10 (b) (vmU) (c) I R8, S S-.-CO (d) {Id) (d}' l R1i S As- oCP7 NI R3 (id) (dans lequel R1, R3, R7, R8, R9, R10, A' et X ont les significations données plus haut). Etape (a) La première étape de cette séquence réactionnelle comprend la réaction de l'azétidinone (II) avec le di- sulfure de carbone en présence d'une base et ensuite la réaction du composé résultant avec une cétone halogénée de formule (IV): 0 (IV) Il ' X-A'-C-R7 (dans laquelle X représente un atome d'halogène, de pré- férence un atome de chlore ou de brome, tandis que R7 et A' ont les significations précitées). Les conditions de réaction, les solvants, les ba- ses et les techniques de récupération sont comme décrits dans l'étape (a) du procédé A. Etapes (b) à (d) Ces étapes consistent, respectivement, en l'halogéna- tion du composé de formule (XXV) préparé dans l'étape (a) pour obtenir un composé de formule (VIII), en la fermetu- re de cycle de ce composé de formule (VIII) pour obtenir un composé de formule (XXVI) et finalement, si nécessaire, en l'enlèvement des groupes protecteurs et en la conversion d'un groupe hydroxy représenté par R4, dans le groupe re- présenté par R1, en un groupe acyloxy, un atome d'halogène, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio. Les conditions de réaction utilisées pour toutes ces étapes sont similaires à celles mises en oeuvre pour l'étape correspondante du procédé A. Procédé E Des composés de formule (I) dans lesquels R2 re- présente un groupe de formule A,_C 0 -A'-C R7 247754? et R7 représente un groupe amino, c'est-à-dire des composés de formule (Ie), ou R7 représente un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy ou aralkyloxy, c'est-à-dire des composés de formule (If), peuvent être préparés comme le montre le schéma réactionnel suivant: -R8 SR9.,}1,, I ( rl_) RO10 (b) n S' (m (c) 0 R12 R8 S S -Al- C"-Ns 13 D N R10 (lm i) (dl} - 3. n I R12 R. S S-Al C -N( R3 0 N IeR3 (le) (cI) (Em) J(d) R1 s S--C, (If) RO O: (a) (]) RIO Dans les formules ci-dessus, R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, R13 et A' ont les significations données plus haut et R13 représente n'importe lequel des groupes représentés par R13 et n'importe lequel desdits groupes dans lesquels les groupes protecteurs ont été-enlevés. Etape (a) Dans cette étape, le dérivé 4-alkylthio-2-azétidi- none de formule (II) est mis à réagir avec du disulfure de carbone en présence d'une base (les réactifs et les conditions de réaction sont les mêmes que ceux décrits pour l'étape correspondante du procédé A) et le produit est ensuite mis à réagir avec un composé de formule (V): o0 Il X-A'-C-Z (V) dans laquelle: Z représente un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore ou de brome) ou un groupe alco- xycarbonyloly inférieur (par exemple un groupe méthoxy- carbonyloxy, éthaxycarbonyloxy ou sec-butoxycarbonyloxy); X représente un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore ou de brome); et A' a la signification précitée. Les conditions de réaction, les solvants, etc., utilisés dans la réaction avec le composé de formule (V) sont similaires à ceux mis en oeuvre dans la réaction correspondante avec l'halogénure de carbonyle dans l'étape (a) du procédé A. Etape (b) Cette étape implique l'halogénation du composé de formule (XXVII), obtenu dans l'étape (a),pour obtenir le dérivé halogéné correspondant, de formule (IX). Les a- gents d'halogénation et les solvants qui peuvent être uti- lisés, de même que les températures réactionnelles, la durée requise pour la réaction et la méthode de récupéra- tion du produit sont les mêmes que ceux décrits dans l'é- tape (b) du procédé A. Etapes (c) et (c') Dans cette étape, un composé de formule (XVI) ou (XVIII) est obtenu en faisant réagir le composé de for- mule (IX), préparé dans l'étape (b), avec un composé de formule (XV): R12 HN/ (XV) R13 R (danslaqulle 12 et13 (dans laquelle R12 et Rt3 ont les significations préci- tées) ou avec un composé de formule (XVII): HOR11 ' (XVII) (dans laquelle R11 a la signification précitée). Cette réaction est effectuée en présence d'une base. Les réac- tifs, les solvants, les conditions de réaction et la mé- thode de récupération du produit sont similaires à ceux décrits à propos de l'étape (c) du procédé A. Etapes (d) et (d') Finalement, si on le désire, les groupes protec- teurs peuvent être enlevés des composés de formule (XVI) et (XVIII), pour obtenir les composés désirés de formule (Ie) et (If). Les réactifs, les conditions de réaction et les méthodes de récupération des produits finals sont com- me décrit à propos de l'étape (d) du procédé A. Procédé F Des composés de formule (I) dans lesquels R2 re- présente un groupe de formule -AI-C \ R7 c'est-à-dire des composés de formule (Ig), peuvent être préparés comme illustré par le schéma réactionnel sui- vant: - I O5 Rl 81 R10 et A' ont les significations précitées. Etape (a) Dans cette étape, le composé de formule (XIIa), qui a pu être préparé comme décrit dans l'étape (c) du procédé A, éventuellement après avoir enlevé les groupes protecteurs du groupe R8, est mis à réagir avec un agent d'alkylation de formule (XIX) o Y-A'-C-R7 (XIX) s dans laquelle R et A' ont les significations ci-dessus et Y représente un atome d'halogène (en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe alkylsul- fonyloxy (en particulier un groupe méthanesulfonyloxy ou un groupe éthanesulfonyloxy) ou un groupe arylsulfonyloxy (en particulier un groupe benzènesulfonyloxy ou un groupe E-toluènesulfonyloxy). La réaction s'effectue de préférence en présence d'une base et d'un solvant. Il n'y a pas de condition particulière en ce qui concerne la nature du solvant, pour- vu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction, des solvants préférés comprenant: des hydrocarbures ha- logénés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dichlorure d'éthylène; des cétones telles que l'a- cétone ou la méthyléthylcétone; des éthers tels que l'é- ther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le to- luène; des nitriles tels que l'acétonitrile; des esters tels que le formiate d'éthyle ou l'acétate d'éthyle; des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol; des amides tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide; le sulfoxyde de diméthyle; le nitrométhane; ou un mélan- ge de deux ou plusieurs des solvants précités ou un mé- lange d'un ou plusieurs de ces solvants avec de l'eau. Il n'y a pas de condition particulière quant à la nature de la base utilisée dans cette réaction, pourvu qu'elle ne produise pas d'effet nuisible sur d'autres parties de la molécule, en particulier le noyau bêta-lactame. Des bases préférées sont des agents de couplage acide, en particu- * lier: des bases organiques comme la'triéthylamine, la py- ridine, la 2,6-lutidine ou la N,N-diméthylaniline; des bicarbonates de métaux alcalins comme le bicarbonate de sodium; des carbonates de métaux alcalins comme le car- bonate de sodium ou le carbonate de potassium; des car- bonates de métaux alcalino-terreux comme le carbonate de calcium; et des hydrures de métaux alcalins comme l'hy- drure de sodium ou l'hydrure de potassium. Une autre manière d'effectuer cette réaction con- siste à faire réagir le composé de formule (XIIa) avec un sel d'argent de l'acide tétrafluoroborique, de l'acide nitrique ou de l'acide 2toluènesulfonique en présence d'une base organique, telle que celles illustrées plus haut et à soumettre ensuite le composé résultant à une alkylation avec l'agent d'alkylation de formule (XIX). La température de réaction n'est pas déterminante quoiqu'on préfère effectuer la réaction à des températures relativement basses afin de combattre des réactions se- condaires. En conséquence, la température réactionnelle est de préférence de -100C à +100WC. La durée exigée pour la réaction dépend principalement de la température réactionnelle et de la nature de la substance de départ, mais, en général, la réaction est complète au bout dlume *durée allant de plusieurs minutes à 100 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit dési- ré de formule (XX) peut être récupéré du mélange réac- tionnel par des moyens usuels. Une séquence convenable de récupération comprend: la dilution du mélange réac- tionnel avec un solvant organique non miscible à l'eau; le lavage du mélange avec l'eau; et la séparation du sol- van-t par distillation pour obtenir le produit désiré. Si nécessaire, ce produit peut être encore purifié par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, re- précipitation ou chromatographie. Lorsque le composé de formule (XX) préparé comme décrit plus haut est l'isomère 5S, il peut être facilement converti en l'isomère correspondant 5R par chauffage dans un solvant organique-tel que le toluène, le-xylène, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Etape (b) Dans cette étape, si nécessaire, les groupes pro- tecteurs sont enlevés. Les réactions d'enlèvement qui, bien entendu, dépendent de la nature des groupes protec- teurs, peuvent être toutes effectuées comme décrit à pro- pos des groupes protecteurs correspondants dans l'étape (d) du procédé A. La récupération du composé désiré à partir du mélange réactionnel résultant peut également ê- tre effectuée comme décrit dans l'étape (d) du procédé A. Lorsque le composé de formule (I), préparé comme décrit par l'un des procédés cidessus, comprend, dans son groupe représenté par R1 dans la formule (I), un groupe- ment alcool secondaire (c'est-à-dire que Ri représente un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy), la confi- guration du groupe hydroxy peut, si nécessaire, être al- térée par des réactions bien connues dans le domaine de la chimie des bêta-lactames. Par exemple, si un composé de formule (Ia) dans lequel R1 représente un groupe 1-hy- droxyéthyle de configuration S est traité avec un acide organique en présence d'un dérivé de phosphine (tel que la triphénylphosphine) et d'un diester d'acide azodicar- boxylique (tel que l'azodicarboxylate de diéthyle), il est possible d'obtenir le composé correspondant de for- mule (In) dans lequel Ri représente un groupe 1-acyloxyé- thyle de configuration R, le substituant en position 1 de la chaîne latérale de position 6 ayant été, en d'autres termes, inversé. Des acides organiques préférés compren- nent: des acides gras inférieurs tels que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique; des acides car- boxyliques aromatiques comme l'acide benzo!que; et des acides aralcanoiques tels que l'acide phénylacétique. Le solvant utilisé et les conditions de réaction sont simi- laires à ceux décrits dans l'étape (d) ci-dessus du pro- cédé A, en ce qui concerne la réaction d'acylation. Le composé acyloxy ainsi obtenu peut être ensuite converti en divers dérivés (comprenant, si on le désire, le com- posé hydroxy correspondant) en combinant diverses réac- tions décrites dans l'étape (d) du procédé A. Lorsque ces réactions sont terminées, le composé désiré obtenu dans chaque étape peut être récupéré par des moyens usuels, par exemple en chassant le solvant par distillation sous pression réduite, en ajoutant de l'eau et un solvant orga- nique non miscible à l'eau au résidu, en séparant la cou- che organique et en la lavant avec de l'eau, en séchant la solution organique résultante sur un agent de déshydrata- tion et en distillant finalement le solvant hors de cette solution organique, pour obtenir le produit désiré qui, si nécessaire, peut être encore purifié par des moyens usuels comme la recristallisation, la chromatographe en couche mince ou la chromatographie en colonne. Lorsque le composé de formule (I) préparé par l'un quelconque des procédés ci-dessus comprend un grou- pe carboxy libre, par exemple lorsque R3 représente un groupe carboxy, il peut être converti en un sel phar- maceutiquement acceptable, en particulier l'un des sels illustrés plus haut, par des méthodes bien connues dans la technique. Les composés 4-alkylthio-2-azétidinone de formule (II) qui représentent les substances de départ utilisées dans la plupart des procédés décrits plus haut, peuvent être synthétisés par diverses voies, y compris celles illustrées par les procédés G, H et I ci-après. Procédé G Le procédé de T. Kobayashi, Y. 'wano et K. Hirai de Chem. Pharm. Bull., 26, 1761(1978) peut être résumé par l'équation suivante: o R8 SR9 R8 SR9 R9O uV () R Dans les formules ci-dessus, R8, R9 et R10 ont les significations précitées. En effectuant le procédé relaté dans l'article précité, il est seulement possible d'ob- tenir, avec de très faibles rendements, le composé de formule (II) dans lequel R10 représente un groupe ú-ni- trobenzyloxycarbonyle. Cependant, ce composé peut être obtenu, avec des rendements plus élevés, en faisant réa- gir le composé de formule (XXVIII) avec un ester de E-ni- trobenzyle d'un acide acétique halogéné, en présence d'hy- droxyde de potassium pulvérulent et d'un solvant constitué par un éther, par exemple le tétrahydrofuranne. Procédé H Une autre voie pour la préparation des composés de formule (II) est illustrée par le schéma réactionnel suivant: 1 0 R8 SR9 R8 SR9 s A 5 ' yOH. 0AN 0 R8 SR9 R8 SR9 0 N,,.INy I) nIR10 (X) R10 Dans les formules ci-dessus, R8, R9, R0 et X ont les significations précitées. Dans la première étape de cette séquence réaction- nelle, le composé de formule (XXVIII), qui est un composé connu, est mis à réagir avec un ester de l'acide glyoxyli- que, de formule (XXXI): OHC - R10 (xxxI) (dans laquelle R10 représente un groupe carboxy protége). Cette réaction peut être effectuée par des méthodes usuel- les en présence d'un solvant convenable. La seconde étape de cette séquence réactionnelle comprend la réaction du composé de formule (XXIX) ainsi obtenu avec un agent d'halogénation en présence d'une base. L'agent d'halogénation utilisé peut être n'im- porte lequel de ceux habituellement utilisés pour l'ha- logénation des dérivés azétidin-2-one. La troisième étape de cette réaction comprend la réduction du composé de formule (XXX) pour obtenir le composé désiré de formule (II). Cette réaction peut ê- tre effectuée en mettant le composé de formule (XXX) en contact avec un agent réducteur, en présence d'un sol- vant. Il n'y a pas de condition particulière quant à la nature du solvant utilisé, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction, des solvants préférés étant des dialkylamides à chaîne grasse (comme le dimé- thylformamide ou le diméthylacétamide) ou l'hexaméthyl- phosphoramide. Des-agents réducteurs préférés sont des composés du bore, comme-le cyanoborohydrure de sodium. Lorsque, dans le composé de formule (XXX), X représente le chlore ou le brome, la réduction peut être favorisée par la présence d'un composé minéral de l'iode comme l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium. La tempé- rature de la réaction n'est pas déterminante et cette réaction est normalement effectuée à une température de 00C à 100WC. La durée exigée pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et des solvants, ainsi que de la température réactionnelle, mais cette réaction est normalement complète au bout de 10 minutes à 10 heures. Lorsque la réaction est terminée, le composé dé- siré de formule (II) peut être récupéré du mélange réac- tionnel par des moyens usuels. Par exemple, le mélange réactionnel peut être versé dans de la glace fondante et le composé qui précipite peut être recueilli par filtra- tion. Selon un autre mode de réalisation, le mélange peut être dilué avec de l'eau et un solvant organique non mis- cible à l'eau (tel que l'acétate d'éthyle), après quoi la couche organique est séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur un agent de déshydratation, le solvant étant ensuite chassé par évaporation pour obtenir le composé recherché. Le composé ainsi obtenu peut, si nécessaire, être purifié par des moyens usuels, par exemple par re- cristallisation, chromatographie en couche mince ou chro- matographie en colonne. Procédé I Les composés 3-alcoxy-4-alkylthio-2-azétidinone, qui sont parmi les substances de départ à utiliser dans le procédé de l'invention, peuvent être préparés comme illustré par le schéma réactionnel suivant H S SR9 R150 SR9 RIO R10. R10 Dans les formules ci-dessus, R9 et Rio ont les significations précitées, tandis que R15 représente un groupe alkyle inférieur. La première étape de ce schéma réactionnel com- prend la réaction du composé de formule (XXXII) avec un agent d'alkylation pour obtenir la base de Schiff de formule (XXXIII). Tout agent d'alkylation habituellement utilisé pour préparer des dérivés thioformamide peut être utilisé dans cette réaction. La base de Schiff (XXXIII) est normalement utilisée dans l'étape sui- vante sans procéder à son isolement. La seconde étape de ce schéma réactionnel com- prend la réaction de la base de Schiff (XXXIII) avec un halogénure d'acide de formule (XXXV): R150CH2COX (XXXV) (dans laquelle R15 est comme défini plus haut et X repré- sente un atome d'halogène) en présence d'une base, pour donner le composé azétidinone désiré (XXXIV). Cette réaction peut être effectuée par la méthode connue de pré- paration des dérivés azétidinone qui est décrite par A.K. Bose, Y.H. Chang et M.S. Manhas, Tetrahedron Letters, 4091(1972). Dans le présent mémoire descriptif, l'expression "groupe alkyle inférieur" se rapporte à un groupe alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, les autres groupes "inférieur" étant définis d'une manière analogue. Les dérivés d'acide pénème-3-carboxylique de la présente invention sont utiles comme agents antibactériens et comme produits intermédiaires dans la synthèse d'au- tres dérivés pénème utilisables comme agents antibacté- riens. Les activités des composés de l'invention ont été évaluées par la méthode de dilution sur plaque d'agar et certains des composés selon l'invention se sont révé- lés présenter une activité antibactérienne très puissan- - te vie-à-vis d'un large spectre de microorganismes pa- thogènes, comprenant à la fois des microorganismes Gram positifs (tels que Staphylococcus aureus et Bacillus subtilis) et des microorganismes Gram négatifs (tels que Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumo- niae, l'espèce Proteus et Pseudomonas aeruginosa). Les concentrations minimales d'inhibition de certains compo- sés caractéristiques de l'invention vis-à-vis de divers microorganismes sont données dans le tableau suivant. Dans ce tableau, les composés soumis aux essais sont identifiés de la manière suivante: A: Isomère B du sel de sodium du composé n 65: (5R,6S)- 2-(1-carbamoyléthylthio)-6-(1-(R)-hydroxyéthyl)pénème- 3-carboxylate de sodium. B: Sel de sodium du composé n 53: (5R,6S)-2-carbamoyl- méthylthio-6-(1-(R)-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylate de sodium. C: Sel de sodium du composé n 74: (5R,6S)-2-(l-carbamoyl- propylthio)-6-(1-(R)-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxyle de sodium. D: (5R,6S)-2-[(2-aminoéthyl)thioj-6-(1-(R)-hydroxyéthyl) pénème-3-carboxylate de sodium, c'est-à-dire le com- posé décrit dans la demande de brevet Français précédemment mentionnée. Tableau Microorganisme Composé évalué A 4 | B C D l. Escherichia NIHJ 0,05 0,4 0,2 0,4 coli J 609 0,05 0,8 0,4 0,8 !Shigella flexneri 2a 0-,1 0,8 0,2 0,8 1Klebsiella 806 0,05 0,8 0,2 0,8 pneumoniae 846 0,05 0,4 0,4 0,8 !Proteus vulgaris 1,5 1,5 0,4 6,2 Salmonella enteritidis G 0,1 0,8 0,4 0,8 Comme on peut le voir à l'examen du tableau ci- dessus, les composés de l'invention ont des activités an- tibactériennes aussi bonnes que ou meilleures que (et, vis-à-vis de certains microorganismes nettement meilleures que) les activités du composé connu qu'est l'acide 2--( 2-aminoéthyl)thio7-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3-car- boxylique. De plus, le composé No. 65 présente une toxi- cité aiguë,chez la souris, qui est considérablement plus faible. Alors que le composé connu tue-une souris lors- qu'il est administré par injection intraveineuse en une quantité de 500 à 1000 mg/kg de poids du corps, le com- posé No. 65 ne provoque pas d'effet nocif, même lorsqu'il est injecté par voie intraveineuse en une quantité de 1000 mg/kg. En conséquence, les composés de l'invention peu- vent être utilisés pour le traitement de maladies pro- voquées par de nombreux microorganismes pathogènes. Dans ce but, les composés de l'invention peuvent être adminis- trés oralement (par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de granules, de poudres ou de sirops) ou parentéralement (par exemple par injection intraveineuse ou injection intramusculaire). La dose varie en fonc- tion de l'Age, du poids du corps et de l'état du patient, ainsi que de-la voie et du type d'administration, mais, en général, les composés de l'invention peuvent être ad- ministrés à une dose quotidienne de 250 à 3000 mg, dans le cas d'adultes, sous forme d'une prise unique ou d'une pluralité de prisés. La préparation des composés de l'invention est en outre illustrée par les exemples suivants, tandis que la préparation de certaines des substances de départ utili- sées dans ces exemples est illustrée par les "Préparations" qui suivent. Exemple 1 (a) 2-(4-Méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-di- thiétan-2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle A une solution de 740 pl d'hexaméthyldisilazane dans 12 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de butyllithium dans l'hexane (2,4 ml; 163 millimoles/ml) à la température ambiante, et on agite ensuite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de 620 mg de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon1-yl)acétate de 2-nitrobenzyle dans 8 ml de tétrahydrofuranne, après refroidissement du mélange à -78 C, à la suite de quoi on agite pendant 5 minutes. On ajoute du disulfure de carbone (181,2 pl) à la solution résultante et on agite le mélange pendant 20 minutes. Une solution de 198 mg de phosgène dans le benzène (468 Ml) est ajoutée à la solution précitée et l'agitation est poursuivie à -78 C pendant 1 heure. On ajoute 680 pl d'acide acétique au mélange réactionnel. Le mélange résultant est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en co- lonne (éluant: mélange 4:1 en volume de benzène et d'acé- tate d'éthyle), ce qui donne 703 mg du composé désiré, sous la forme d'une substance écumeuse. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) max cm-1 1773, 1730, 1708 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 7,44; 8,11 (4H, A2B2, J=8,7 Hz). (b) 2-(1-Pyrrolidinylcarbonylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 5) Une solution de 0,23 millimole de chlore dans le tétrachlorure de carbone (522 pl) est ajoutée à une solu- tion de 95 mg (0,23 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé- tidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiétan-2-ylidène)acétate de Z-nitrobenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, en refroidissant avec de la glace et en agitant. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 5 Z477547 minutes et le solvant est ensuite chassé par distillation à 0 C, ce qui donne le composé 4-chloroazétidinone brut qui est dissous dans 1,5 ml de chlorure de méthylène, sans purification. A la solution résultante, on ajoute une solution de 16,4 mg (0,23 millimole) de pyrrolidine et de 25,6 mg (0,253 millimole) de triéthylamine dans 0,5 ml de chlorure de méthylène à 0 C. Après agitation à cette température pendant une heure et demie, le mélange réactionnel est lavé successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La cou- che organique est séparée et est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi le solvant est chassé par dis- tillation. Le résidu résultant est purifié par chroma- tographie en colonne (éluant: acétate d'éthyle), pour don- ner 30 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) max cm-1; 1788, 1690 (palier), 1655 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1l3) S ppm: 1,59 - 2, 27 (4H, multiplet); 2,95 - 4,10 (6H, multiplet); ,17; 5,33 (2H, ABquartet, J=14,7 Hz); ,55 (1H, doublet); 7,56; 8,17 (4H, A2B2, J=8,4 Hz). Exemple 2 Acide 2-( 1-pyrrolidinylcarbonylthio)pénème-3-carboxylique (Composé No. 4) On dissout 25 mg de 2-(1-pyrrolidinylcarbonylthio)- pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle dans 4 ml de tétra- hydrofuranne. A la solution, on ajoute une solution tam- pon de phosphate (0,1 M; pH 7,10; 4 ml) et 50 mg de palla- dium sur charbon de bois (10% en poids/poids de Pd), puis le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène pen- dant 2 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec de l'eau. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et concentrés par évaporation sous pression réduite. Le concentré est purifié par chromatographie en Z477547 colonne à travers une résine Diaion HP-20 (produit de Mitsubishi Chemical Industries, Co.; particules de 0,074 mm à 0, 149 m; éluant: eau et solution aqueuse d'acétone à 5% en volume/volume) et les fractions con- tenant le composé désiré sont lyophilisées, ce qui don- ne 7 mg du composé désiré, sous la forme d'une poudre. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) D max cm-1 1768, 1645, 1605. Spectre d'absorption ultraviolette (H20)lmax nm (ú): 320,5 (6020). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ppm: 1,60 - 2,12 (4H, multiplet); 3,16 - 3,74 (4H, multiplet); 3,62 (1H, double doublet, J=18,6 et 2,0 Hz); 3,85 (1H, double doublet, J=18,6 et 4,0 Hz); ,78 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz). Exemple 3 2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 2) En suivant le processus de l'exemple I (b), on obtient le composé 4chloroazétidinone correspondant à partir de 300 mg (0,726 millimole) de 2-(4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiétan-2-ylidène) -acétate de Znitrobenzyle et de 0,726 millimole de chlore. Le composé résultant est dissous dans 4,5 ml de chlorure de méthylène.A la solution résultante, on ajoute une so- lution de 1,596 millimoles (206 pl) (solution méthano- lique à 30%) et une solution de 1,596 millimoles (221 jl) de triéthylamine dans 0,5 ml de chlorure de méthylène, tout en refroidissant avec de la glace. Le mélange est agité à cette température pendant 1 heure, puis le sol- vant est chassé par distillation sous pression réduite. * Le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant: mélange 97,5:2,5 envolume de chloro- forme et de méthanol), ce qui donne 155 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) m cm- - 3 max 1792, 1750. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 5 ppm: 3,49 (1H, double doublet, J=16,3 et 2,0 Hz); 3,91 (1H, double doublet, J=16,3 et 4,0 Hz); , 31 (2H, singulet); ,40 (1H, singulet); ,88 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,50; 8,19 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Exemple 4 (a) 2-ais(acétylthio)méthylidène7-2- ( 4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle Une solution de 1,04 ml de butyllithium (1,63 milli- mole/ml) dans 6 ml d'hexane est ajoutée à une solution de 309 Ml d'hexaméthyldisilazane dans 6 ml de tétrahydrofu- ranne, à la température ambiante, et le mélange est en- suite agité pendant 30 minutes. Une solution de 250 mg de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de 2-nitro- benzyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée à la solution résultante, après refroidissement de celle-ci à -78 C. La solution est agitée pendant 5 minutes et 73 kl de disulfure de carbone lui sont ensuite ajoutés, après quoi le mélange est agité pendant 20 minutes. A la solution résultante, on ajoute 120 pl de chlorure d'a- cétyle, puis on agite pendant I heure. Après addition de 250 [l d'acide acétique, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. Le mélange est séché sur du sulfa- te de sodium anhydre et le solvant est chassé par dis- tillation sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne de gel de silice (éluant: mélange 10:1 en volume de benzène et dracétate d'éthyle), ce qui donne 303 mg du produit désiré, sous forme de cristaux. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) cm-1: max 1780, 1740, 1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 2,10 (3H, singulet); 2,21 (3H, singulet); 2,37 (3H, singulet); 3,12 (1H, double doublet, J=16,6 et 3,5 Hz); 3,50 (1H, double doublet, J=16,5 et 5 Hz); , 37 (2H, singulet); 5,44 (1H, double doublet, J=5 et 3,5 Hz); 7,61; 8,29 (4H, A2B2, J=9 Hz). (b) 2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 2) En suivant le processus de l'exemple 1 (b), une solution de tétrachlorure de carbone contenant une quan- tité équimolaire de chlore est ajoutée à une solution de 144 mg (0,306 millimole) de 2-_/is-(acétylthio)-méthyli- dène7-2-(4-méthylthio)-2-azétidinon-1-yl)-acétate de 2- nitrobenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, pour donner du 2-/Eis-(acétylthio)-méthylidène7-2-(4-chloro- 2-azétidinon-1-yl)acétate de Z-nitrobenzyle. Ce dérivé 4-chloroazétidinone brut est dissous dans 3 ml de chloru- re de méthylène et 43 el de triéthylamine; ensuite, 135 pl d'une solution de méthylamine (solution méthanolique à 30%) lui sont ajoutés, après quoi le mélange est agité pendant 15 minutes. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chroma- tographie en colonne (éluant: acétate d'éthyle), ce qui donne 60 mg du composé recherché. Exemple 5 (a) 2-(4-Oxo-1,3-dithiétan-2-ylidène)-2- -(1-t-butyl- diméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2-azétidinon- 1-yl)acétate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de l'exemple I (a), on obtient 76 mg du produit désiré à partir de 100 mg (0,213 millimole) de /3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-mé- thylthio-2-azétidinon-1-yl7acétate de p-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) M max cm-1: 1758, 1730, 1700. Spectre de résonancè magnétique nucléaire (CDC13) 6 ppm: 0,04 (6H, singulet); 0,82 (9H, singulet); 1,23 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 2,07 (3H, singulet): 3,22 (1H, double doublet, J=4,5 et 2,0 Hz); O10 4,29 (1H, multiplet); ,36 (1H, doublet, J=2,0 Hz); ,25; 5,53 (2H, AB- quartet, J=12, 9 Hz); 7,66; 8,35 (4H, A2B2, J=8,7 Hz). (b) 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-thioxopéname-3- carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 11) En suivant le processus de l'exemple 3, on obtient 46 mg du composé désiré, à partir de 76 mg de 2-(4-oxo- 1,3-dithiétan-2-ylidène)-2-/3-(1-t-butyldiméthylsilylo- xyéthyl)-4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl7acétate de 2-ni- trobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) ppm: 0,12 (6H, singulet) ; 0,85 (9H, singulet); 1,36 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 3,83 (1H, double doublet, J=10 et 4 Hz); environ 4,2 (1H, multiplet); ,22 (3H, singulet); , 91 (1H, doublet, J=4 Hz); 7,40; 8,10 (4H, A2B2, J=8,5 Hz). Exemple 6 (a) 2-(3,3-diméthyl-2,4-dioxo-1,3-dithian-2-ylidône)-2- (4-méthylthio)-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitro- benzyle A une solution de 619 kl d'hexaméthyldisilazane dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à la température ambiante, une solution de butyllithium dans l'hexane (2,08 ml; 163 millimoles/ml) et on agite la solution résultante pendant 30 minutes. La solution est ensuite refroidie à -78 C et une solution de 500 mg de 2-(4-mé- thylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle dans ml de tétrahydrofuranne lui est ajoutée. Après agi- tation de la solution pendant 20 minutes, on lui ajoute 324 mg de dichlorure d'acide 2,2-diméthylmalonique, et on agite la solution à -78 C pendant 1 heure. On ajou- te ensuite 1,5 ml d'acide acétique au mélange réaction- nel qui est ensuite successivement lavé avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en co- lonne (éluant: mélange 2:1 en volume de benzène et d'acéta- te d'éthyle), ce qui donne 338 mg du composé désiré. -1 Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) V max cm: 1782, 1715. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 1,52 (3H, singulet); 1,61 (3H, singulet); 2,13 (3H, singulet); 3,12 (1H, double doublet, J=2,0 et 15,0 Hz); 3,37 (1H, double doublet, J=4,0 et 15,0 Hz); 5,28 (1H, double doublet, J=2,0 et 4,0 Hz); ,34 (2H, singulet); 7,54; 8,21 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). (b) 2-Thioxopénme-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Com- posé No. 2) En suivant la méthode de l'exemple 4 (b), une solu- tion contenant une quantité équimolaire de chlore dans du tétrachlorure de carbone est ajoutée à une solution de mg de 2-(3,3-diméthyl-2,4-dioxo-1,3-dithian-2-ylidè- ne)-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de ú-ni- trobenzyle dans 3 nl de chlorure de méthylène, ce qui don- ne le 2-(3,3-diméthyl-2,4-dioxo-1,3-dithian-2-ylidène)-2- (4-chloro-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle. Ce dérive 4-chloroazétidinone brut est dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène et 47 pl de triéthylène, à la suite de quoi on ajoute à la masse une solution à 30% de méthylamine dans le méthanol (98 fl), en refroidissant avec de la glace, puis on agite le mélange pendant 15 minutes. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant:acétate d'éthyle), ce qui donne 60 mg du composé désiré, qui présente les mêmes propriétés que le produit de l'exemple 3. Exemole 7 (a) 2-(1,5-Dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo[e dithiéDin-3- 25.ylidène-2- -1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4- méthylthio-2-azétidinon-1-yl7acétate de p-nitro- benzyle En suivant les processus de l'exemple 6 (a), on fait réagir 2,24 g de /3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)- 4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl7acétate de p-nitrobenzyle, 1,99 ml d'hexaméthyldisilazane, 5,82 ml d'une solution de butyllithium dans l'hexane, 427 Ml de disulfure de carbone et 750 Jl de chlorure de phtaloyle, et on pu- rifie le mélange réactionnel par chromatographie en co- lonne de gel de silice (éluant:chlorure de méthylène), ce qui donne 3,02 g du composé désiré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) & ppm: 0,05 (6H, singulet); 0,85 (9H, singulet); 1,24 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 2,17 (3H, singulet); 3,22 (1H, double doublet, J:2,5 et 4,0 Hz); 4,0 - 4,5 (1H, multiplet); ,18 (1H, doublet, J=2,5 Hz); 5,28; 5,47 (2H, AB-quadruplet, J=13 Hz); 7,5 - 8,4 (8H, multiplet). (b) (5S,6S)--6- l- (,R) -t-ButyldiméthylsilyloxyéthyI]- 2-thioxopêname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 11) 3,0 g de 2-(1,5-dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo[e]- dithiépin-3-ylidène)-2-/3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyé- thyl)-4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl7acétate de Z-ni- trobenzyle sont chlorés avec une quantité équimolaire de chlore, d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 6 (b) et le produit est ensuite dissous dans 120 ml d'éther diéthylique. On ajoute ensuite au mé- lange réactionnel de l'ammoniac dissous de l'éther dié- thylique, pendant 10 minutes, tout en refroidissant avec de la glace. L'éther est chassé par distillation et le résidu est soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et le solvant est chassé par distillation. Le résidu est purifié par chromato- graphie dans une colonne courte (éluant:acétate d'éthyle), ce qui donne 1,87 g du composé désiré. Exemple 8 (5S, 6S)-6-/T- ( R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-( 1- carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomères A et B du composé No. 73) On ajoute 36,9 mg de triéthylamine et 165mg de 2-iodopropionamide à une solution de 165 mg de 6-(1-t- butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-thioxopéname-3-carboxylate de Enitrobenzyle, préparé comme décrit dans l'exemple (b), dans 3 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 6 heures et laissé ensuite au repos pendant environ 6 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau et séché. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne le composé désiré (isomère A:31 mg; isomère B: 32 mg). Isomère A Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)) max cm1: 3520, 3400, 1782, 1688. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3), ppm: 0,12 (6H, singulet); 0,84 (9H, singulet); 1,33 (3H, doublet, J=5,8 Hz); 1,54 (3H, doublet, J=6,5 Hz); 3,75 (1H, double doublet, J=10,0 et 4,0 Hz); 3,82 (1H, quartet, J=6,5 Hz); 3,98 - 4,47 (1H, multiplet); ,11; 5,37 (2H, ABquartet, J=14,4 Hz); ,63 (1H, doublet, J=4,0 Hz); 6,05 (2H, large singulet); -15 7,53; 8,15 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Isomère B Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)) max cm-' 3520, 3400, 1782, 1688. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,13 (6H, singulet); 0,84 (9H, singulet); 1,36 (3H, doublet, J=5,5 Hz); 1,54 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 3,74 (1H, double doublet, J=10,0 et 4,0 Hz); 3,77 (1H, quartet, J=7,0 Hz); 3,98 - 4,48 (1H, multiplet); ,09; 5,35 (2H, ABquartet, J=14,4 Hz); ,60 (1H, doublet, J=4,0 Hz); 6,24 (2H, large singulet); 7,53; 8,13 (4H, A2B2, J=-9,3 Hz). Exemple 9 (5R, 6S)-6-/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-( 1- carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 73) Isomère A On dissout 51 mg de l'isomère A du (5S, 6S)-6-/T- (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthy17-2-( 1-carbamoyléthyl- thio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 5 ml de xylène et on ajoute à la solution 2,5 mg d'hydroquinone. Le mélange est agité sur un bain d'huile à 140 C, dans un courant d'azote gazeux, pendant I heure. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'é- thyle), ce qui donne le composé désiré avec de la subs- tance de départ n'ayant pas réagi. La substance de dé- part récupérée est à nouveau chauffée pour donner davan- tage du composé recherché. Le rendement total est de 36 mg. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) cm1 - max' 3520, 3400, 1785, 1685. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 ppm: 0,03 (3H, singulet); 0,08 (3H, singulet); 0,78 (9H, singulet); 1,15 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 1,52 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 3,71 (1H, double doublet, J=4,0O et 1,8 Hz); 3,85 (1H, quartet, J=7,0 Hz); 4,0 - 4,4 (1H, multiplet); 5,16; 5,38 (2H, AB-quartet, J=13,5 Hz); ,64 (1H, doublet, J=1,8 Hz); 6,40 (2HE, large singulet); 7,62; 8,20 (4H, A2B2, J=8,7 Hz). Isomère B On chauffe 60 mg de l'isomère B du (5S, 6S)-_5-(R)- t-butyldiméthylsilyloxyéthyl) -2-( 1-carbamoyléthylthio)pé- nème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans du xylène, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la prépa- ration de l'isomère A, ce qui donne 39 mg du composé dé- siré. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) t) cm-1: 3520, 3400, 1785, 1685. max Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ' ppm: 0,04 (3H, singulet); 0,07 (3H, singulet); 0,83 (9H, singulet); 1,22 (3H, doublet, J=5,8 Hz); 1.,60 (3H, doublet, J=7,2 Hz); 3,78 (1H, double doublet, J=4,0 et 1,8 Hz); 3,92 (1H, quartet, J=7,2 Hz); 4,1 - 4,5 (1H, multiplet); ,25 5,47 (2H, AB-quartet, J=13,8 Hz); ,73 (1H, doublet, J=1,8 Hz); 6,44 (2H, large singulet); 7,73; 8,33 (4H, A2B2, J=8,1 Hz). Exemple 10 (5R, 6S)-6-/T-(R)-Hydroxyéthyl7-2-( 1-carbamoylé- thylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 77) Isomère A On ajoute 38,9 1 d'acide acétique et 102 mg de fluorure de tétrabutylammonium à une solution de 35 mg de l'isomère A du (5R, 6S)-6-/ -(R)-t-butyldiméthylsilylo- xyéthyl7-2-(1-carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle dans I ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse à 5% en poids/volume de bicarbonate de sodium et une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:mélange 10:1 en volume de chloroforme et de méthanol), ce qui donne 20 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)) max cm- 3420, 1780, 1673, 1655. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) 4 ppm: 1,20 (3H, doublet, J=5,0 Hz); 1,48 (3H, doublet, J=6,5 Hz); 3,63 - 4,43 (3H, multiplet); ,22; 5,40 (2H, ABquartet, J=14,1 Hz); ,70 (1H, doublet, J=1,5 Hz); 7,03 - 7,25 (2H, large singulet); 7,68; 8,15 (4H, A2B2, J=8,7 Hz). Isomère B On traite 38 mg de l'isomère B du (5R, 6S)-6-î-(R)- t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2- (1-carbamoyléthylthio)pénè- me-3-carboxylate de p-nitrobenzyle de la même manière que l'isomère A ci-dessus, pour obtenir 20 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)Ca cm -1 max 3430, 1788, 1685, 1655. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) c ppm: 1,25 (3H,doublet, J= 5,5 Hz) 1,58 (3H, doublet, J=7,5 Hz); 3,62 - 4,30 (3H, multiplet); ,24; 5,45 (2H, AB-quartet, J=13,8 Hz); 5,78 (1H, doublet, J=1,5 Hz); 7,06 - 7,38 (2H, large singulet); 7,75; 8,21 (2H, A2B2, J=8,70 Hz). Exemple 11 (5R, 6S)-2-( 1-Carbamoyléthylthio)-6-- 3-(R)-hydroxyéthyl7- pénème-3-carboxylate de sodium(sel de sodium du composé No. 65) Isomère A On dissout 20 mg de l'isomère A du (5R, 6S)-6-/T- (R)-hydroxyéthyl7-2-( 1-carbamoyléthylthio)pénème-3-carbo- xylate de Z-nitrobenzyle dans un mélange de 4 ml de tétra- hydrofuranne et d'une solution tampon de phosphate (pH de 7,10; 4 ml). On met en suspension, dans la solution ci-dessus, 38 mg d'un catalyseur constitué par du palla- dium sur du charbon de bois (à 10% en poids/poids de palla- dium). La suspension est maintenue au contact d'hydrogène gazeux pendant 1,5 heures. Lorsque la réaction est termi- née, on filtre le mélange réactionnel en utilisant un adjuvant de filtration Celite (dénomination commerciale), sous pression réduite, pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est extrait et lavé avec de l'acétate d'éthyle; la phase organique est jetée et l'eau de la phase aqueuse est éliminée par distillation, ce qui donne environ I ml d'un mélange qui est ensuite purifié par chromatographie à travers la résine Diaion HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries, Co.; particules de 0,074 mm à 0,149 mm), de manière à obtenir 10 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) -) cm-1: maax 3400, 1760, 1670, 1585o Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ppm: 1,30 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 1,51 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 3,93 (1H, double doublet, J=6,0 et 1,5 Hz); 4,02 (1H, quartet, J:7,0 Hz); 4,15 - 4,4 (1H, multiplet); ,68 (1H, doublet, J=1,5 Hz). Isomère B On traite 20 mg de l'isomère B du (5R, 6S)-6-/T-(R)- hydroxyéthyl7-2-(1-carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle de la même manière que l'isomère A ci- dessus pour obtenir 10 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)) max cm-1: max 3400, 1760, 1670, 1585. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) & ppm: 1,29 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 1,54 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 3,91 (1H, double doublet, J=6,0 et 1,5 Hz); 4,01 (1H, quartet, J=7,0 Hz); 4,15 - 4,40 (1H, multiplet); 5, 69 (1H, doublet, J=1,5 Hz). Exemple 12 Hydrate de 2-(3,3,3,-trifluoro-2-oxopropylthio) pénème- --zarboxvlate de méthyle (composé No. 21) On ajoute 59,7 mg de chlorure de sulfuryle (3598 'l; 0,442 millimole) à une solution de 166 mg (0,442 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2- (L- trifluorométhyl-4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-ylidène) acé- tate de méthyle dans 3 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, sous agitation. Après cette Fi addition, la solution est agitée pendant 3 minutes et le solvant est ensuite chassé par distillation pour ob- tenir, à l'état brut, le 2-/-chloro-2-azétidinon-1-yl)- 2-(4-trifluorométhyl-4-hydroxy-1,3-dithiolan-2 -ylidène)- acétate de méthyle. Ce composé 4-chloroazétidinone est dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène, sans purifi- cation, et 185 l de triéthylamine lui sont ajoutés, a- près quoi le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est chassé du mélange réac- tionnel par distillation sous pression réduite. Le ré- sidu résultant est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en couche mince (éluant:mélange 3:2 en volume de benzène et d'acétate d'é- thyle), ce qui donne 63 mg du produit désiré, sous forme de cristaux. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) Vmax cm-1: 1576, 1770, 3330. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD3CO.CoCD3) g ppm: 3,49 (2H, singulet); 3,48 (1H, double doublet, J=17 et 2 Hz); 3,94 (1H, double doublet, J=17 et 4 Hz); ,83 (1H, double doublet, J=4 et 2 Hz); 6,43 (2H, large singulet); Exemple 13 Hydrate de 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxoprorylthio)pén&me-3- carboxvlate de p-nitrobenzvle (composé No. 78) En suivant le processus de l'exemple 12, on obtient OC le produit désiré, sous forme de cristaux, à partir du 2- ( 4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2- ( 4-trifluorométhyl- 4-nydroxy-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de p-nitroben- zyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD3.CO.CD3) ppm: 3,44 (2H, singulet); 3,46 (1H, double doublet, J=17 et 2 Hz); 3,90 (1H, double doublet, J=17 et 4 Hz); ,50 (2H, AB-quartet, J=14 Hz); 5,79 (1H, double doublet, J=4 et 2 Hz); 6,48 (2H, large singulet); 7,75; 8,26 (4H, A2B2, J=9 Hz). Exemple 14 2-(2-Oxo-propylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No.79) En suivant le processus de l'exemple 12, on obtient le produit désiré, sous forme de cristaux, à partir du 2- ( 4-hydroxy-4-méthyl-1,3-dithiolan-2-ylidène) -2-(4-mé- thylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle. Spectre de masse m/e: 394 (M+). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) max cm1: 1805, 1720, 1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (sulfoxyde de diméthyle hexadeutéré). ppm: 2,12 (3H, singulet); 3,41 (1H, double doublet, J=16,0 et 2,0 Hz); 3,75 (1H, double doublet, J=16,0 et 4,0 Hz); 4,04 (2H, singulet); 5,26 (2H, large singulet); ,66 (1H, double doublet, J=4,0 et 2, 0 Hz); 7,59; 8,14 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Exermle 15 2-Phénacylthiopénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 23) En suivant le processus de l'exemple 12, on ob- tient le produit désiré à partir du 2-(4-hydroxy-4-phé- nyl-1,3-dithiolan-2-ylidène)-2-(4-méthylthio-2-azétidi- non-1-yl)acétate de ú-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) 13 max cm-l: 1805, 1715, 1695. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 3,53 (1H, double doublet, J=15,3 et 2,0 Hz); 3,83 (1H, double doublet, J=15,3 et 4,0 Hz); 4,52 (2H, large singulet); ,39 (2H, doublet); ,76 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,45 - 8,40 (9H, multiplet). Exemple 16 2-Carbamoylméthylthiopénème-3-carboxvlate de p-nitrobenzyle (Composé No. 80) On ajoute 28,5 mg (0,211 millimole) de chlorure de sulfuryle à une solution de 90 mg (0,211 millimole) de * 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan- 2-ylidène)acétate de E-nitrobenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, en refroidissant avec de la glace et en a- gitant. Lorsque l'addition est terminée, la solution est agitée pendant 10 minutes et le solvant est ensuite chas- sé par distillation à 0 C, ce qui donne le composé 4-chlo- roazétidinone brut. Ce produit est dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène, sans purification, et une solu- tion contenant un excès molaire d'ammoniac dans du chlo- rure de méthylène lui est ajoutée à 0 C. La solution est agitée à cette température pendant 1 heure. Le sol- vant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne (éluant:acétate d'éthyle), ce qui donne 17 mg du produit désiré, sous forme de cristaux. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)max cm1: max 3370, 3180, 1785, 1685, 1670. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- manide heptadeutéré) ppm: 3,63 (1H, double doublet, J=14,4 et 20 Hz); 3, 93 (2H, singulet); 3,98 (1H, double doublet, J=14,4 et 3,5 Hz); ,40; 5,26 (2H, AB-quartet, J=14,1 Hz); ,92 (1H, double doublet, J=3,5 et 2,0 Hz); 7, 28 (2H, large singulet); 7,86; 8,34 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Exemple 17 2-(N-Méthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle (Composé No. 81) On ajoute une solution de 0,234 millimole de chlore dans du tétrachlorure de carbone à une solution de 100 mg (0,234 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azéti- dinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de E-nitrobenzyle dans 1,5 ml de chlorure de méthylène, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Lorsque cette addition est terminée, la solution est agitée pendant 5 minutes et le solvant est ensuite chas- sé par distillation à 0 C, ce qui donne le composé 4- chloroazétidinone brut. Ce produit, sans purification, est dissous dans 1, 5 ml de chlorure de méthylène, à 0 C, et une solution de méthylamine dans du méthanol (corres- pondant à 0,468 millimole) lui est ajoutée. Après agi- Après agitation à cette température pendant 1 heure, la solution est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par dis- tillation sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant:acétate de méthyle), ce qui donne 18 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)) max cm1: 3300, 1775, 1678, 1640. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) 8 ppm: 2,77 (3H, doublet, J=5,0 Hz); 3,65 (1H, double doublet, J=16,2 et 2,0 Hz); 4,04 (1H, double doublet, J=16,2 et 4, 0 Hz); 3,93 (2H, singulet); 5,42; 5,60 (2H, AB-quartet, J=14,4 Hz); ,96 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,91; 8,40 (4H, A2B2, J=8,7 Hz). Exemple 18 2-(1-Carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitro- benzvle; mélange de deux isomères (Composé No.82) En suivant le processus de l'exemple 17, on obtient le composé 4-chloroazétidinone correspondant à partir de mg (0,182 millimole) de 2-(5-mé-thyl-4-oxo-1,3-dithio- lan-2-ylidène)-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de pnitrobenzyle. Le produit est ensuite mis à réagir avec un excès d'ammoniac pour donner le produit désiré (isomère A: 15 mg; isomère B: 18 mg). Isomère A Spectre d'absorption infrarouge (KBr)) cm 3420, 3180, 1777, 1670, 1650. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) c ppm - 1,57 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 3,51 (1H, double doublet, J=15,9 et 2,0 Hz); 3,92 (1H, double doublet, J=15,9 et 4,0 Hz); 4,10 (1H, quartet, J=7,0 Hz) ; ,31; 5,48 (2H, AB-quartet, J=15,3 Hz); ,88 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,24 (2H, large singulet); 7,81; 8,28 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Isomère B Smectre d'absorption infrarouge (KBr)) max cm1: 3420, 3200, 1760, 1685, 1665, 1653. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) c ppm: 1,52 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 3,59 (1H, double doublet, J=16,5 et 2,0 Hz); 3,98 (1H, double doublet, J=16,5 et 4, 0 Hz); 4,13 (1H, quartet, J=7,0 Hz); ,36; 5,54 (2H, AB-quartet, J=14,4 Hz) ; ,93 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,35 (2H, large singulet); 7,91; 8,40 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Exemple 19 2-( 1-N-Méthylcarbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de ?nitrobenzyle; mélange de deux isomères (Composé No.83) En suivant le processus de l'exemple 18, mais en remplaçant l'ammoniac par la méthylamine, on obtient le produit désiré (isomère A: 13 mg, isomère B: 19 mg) à partir de 80 mg (0,182 millimole) de 2-(5-méthyl-4-oxo- 1,3-dithiolan-2-ylidène)-2- ( 4-méthylthio-2-azétidinon- 1-yl)acétate de p-nitrobenzyle. Isomère A Spectre d'absorption infrarouge (KBr))max cm1: max 3430, 1792, 1670, 1655. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) S ppm: 1,53 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 2,70 (3H, doublet, J=5,0 Hz); 3,58 (1H, double doublet, J=16,5 et 2,0 Hz); 3,97 (1H, double doublet, J=16,5 et 4,0 Hz); 4,08 (1H, quartet, J=7,0 Hz); 5,35; 5, 50 (2H, AB-quartet, J=13,8 Hz); ,91 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,83; 8,31 (4H, A2B2, J=9,3 Hz); ,0 (1H, large singulet). Tsomère B Spectre d'absorption infrarouge (KBr) max cm-1: max 3300, 1783, 1680, 1645. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) S ppm: 1,50 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 2,68 (3H, doublet, J=5,0 Hz); 3,36 (1H, double doublet, J=15,6 et 2,0 Hz); 3,96 (1H, double doublet, J=15,6 et 4,0 Hz); 4,07 (1H, quartet, J=7,0 Hz); ,36; 5, 52 (2H, AB-quartet, J=15,6 Hz); 5,88 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz) ; 7,84; 8,31 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Exemple 20 2-(NN-Diéthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No.84) En suivant le processus de l'exemple 16, mais en remplaçant l'ammoniac par la diéthylamine, on obtient 17 mg du produit désiré à partir de 46,6 mg (0,109 mil- limole) de 2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)-2-(4-méthyl- thio-2-azétidinon-1-yl)acétate de 2-nitrobenzyle. Spectre de masse m/e: 451 (M+). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13))max cm-1: 1795, 1693, 1640. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 3 ppm: 0,92 - 1,32 (6H, multiplet); 2,94 - 3,68 (6H, multiplet); 3,78 (2H, singulet), ,14; 5,33 (2H, AB-quartet, J=13,8 Hz); ,60 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7, 56; 8,14 (4H, A2B2, J=9,3 Hz). Exemple 21 2-/N- ( 2-Hydroxyéthyl) carbamoylméthylthio7pénème-3-carbo- xv7ae de P-nitrobenzvle (Composé No.85) En suivant le processus de l'exemple 17, mais en remplaçant la méthylamine par de l'éthanolamine, on ob- tient 56 mg du produit désiré à partir de 110 mg (0,258 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo- 1,3-dithiolan-2-ylidène)acêtate de ú-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) D max cm1: 3380 (large), 3280, 1780, 1670, 1635. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) $ ppm: 3,04 - 3,60 (4H, multiplet); 3,86 (2H, singulet) ; 3,55 (1H, double doublet, J=15,6 et 2,0 Hz); 3,90 (1H, double doublet, J=15,6 et 3,5 Hz); 4,55 (1H, large singulet); ,26; 5,42 (2H, AB-quartet, J=13,5 Hz); ,78 (1H, double doublet, J=3,5 et 2,0 Hz); 7,72; 8,19 (4H, A2B2, J=9,0 Hz); 8,16 (1H, large singulet). Exemple 22 2-(N-p-Nitrobenzyloxycarbonylméthylcarbamovlméthvlthio)pé- nème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No.86) En suivant le processus de l'exemple 17, mais en remplaçant la méthylamine par du glycinate de Z-nitroben- zyle, on obtient 89 mg du produit désiré à partir de 110 mg (0,258 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1- yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de 2-nitro- benzyle. L'4 77547 Spectre d'absorption infrarouge (KBr) cm-1: max 3375, 1785, 1730, 1670, 1653. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) 6 ppm: 3,52 (1H, double doublet, J=13,5 et 2,0 Hz); 3,98 (1H, double doublet, J=13,5 et 4,0 Hz); 4,01 (2H, singulet); 4,17 (2H, doublet, J=5,5 Hz); ,41 (2H, singulet); 5,56; 5,38 (2H, AB-quartet, J=14,1 Hz); ,90 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,81; 8,38 (4H, A2B2, J=8,7 Hz); 7,90; 8,38 (4H, A2B2, J=9,3 Hz); 8,85 (1H, multiplet). Exemole 23 2-(2-Morpholino-2-oxoéthylthio)pénème-3-carboxylate de onitrobenzyle (Com.osé No.87) En suivant le processus de l'exemple 16, mais en remplaçant l'ammoniac par de la morpholine, on obtient 27 mg du produit désiré à partir de 93,4 mg (0,219 milli- mole) de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3- dithiolan-2-ylidène)acétate de 2-nitrobenzyle. Spectre de masse m/e: 465 (M+). Spectre d'absorption infrarouge (KBr) max cm: 1785, 1675, 1635. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré)S ppm: 3, 28 - 3,94 (10H, multiplet); 4,24 (2H, singulet); 5,35; 5,49 (2H, AB-quartet, J=14,1 Hz); ,87 (1H, double doublet, J=4,5 et 2,5 Hz); 7,81; 8,28 (4H, A2B2, J=9,3 Hz). Exemple 24 2-/2-(4-p-NitrobeIyloxycarbonyl-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl- thio7pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 37) En suivant le processus de l'exemple 16, mais en remplaçant l'ammoniac par de la N-(p-nitrobenzyloxycarbo- nyl)pipérazine, on obtient 72 mg du produit désiré, à par- tir de 131 mg (0,307 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé- tidinon-1-yl)-2(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de D-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)2) max cm1: 1790, 1720 (palier), 1695, 1648. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) g ppm: 3,34 - 3,83 (2H, multiplet); 3,60 (8H, large singulet); 3,97 (2H, singulet); ,10 - 5,66 (4H, AB-quartet); 5,78 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,61; 8,30 (4H, A2B2, J=9,0 Hz); 7,71; 8,30 (4H, A2B2, J=8,4 Hz). ExemDle 25 2-Hydrazinocarbonylméthylthiopénème-3-carboxylate de p- nitrobenzyle (Composé No.88) En suivant le processus de l'exemple 17, mais en remplaçant la méthylamine par une solution d'hydrazine dans le méthanol, on obtient 20 mg du produit désiré, à partir de 100 mg (0,234 millimole) de 2-(4-méthylthio- 2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acé- tate de p-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)Ijmax cm-1: 3470, 3320 (large), 1785, 1675, 1650. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeudété) S ppm: 3,46 (1H, double doublet, J=17,1 et 2,0 Hz); 3,95 (1H, double doublet, J=17,1 et 4,0 Hz); 3,79 (2H, singulet); 4,50 (2H, large singulet); ,25; 5,42 (2H, AB-quartet, J=13,5 Hz); ,78 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,74; 8,23 (4H, A2B2, J=9,0 Hz); ,32 (1H, large singulet). Exemple 26 2-(N-Hydroxycarbamoylméthylthio) pénème-3-carboxylate de onitrobenzyle (Composé No. 89) En suivant le processus de l'exempLe 17, mais en remplaçant la méthylamine par une solution d'hydroxylamine dans du méthanol, on obtient 41 mg du produit désiré, à partir de 200 mg (0,468 millimole) de 2-(4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de m-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) ax cm-1: 3440, 3250, 1780, 1670, 1637. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutété) 8 ppm: 3,10 - 4,14 (4H, multiplet); ,25; 5,41 (2H, ABquartet, J=14,7 Hz); 5,77 (1H, double doublet); 7,72; 8,24 (4H, A2B2, J=11,7 Hz); 9,30 (1H, large singulet); ,84 (1H, large singulet). Exemple 27 2-(N-Méthoxycarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle(Composé No. 90) En suivant le processus de l'exemple 17, mais en remplaçant la méthylamine par une solution de 0-méthylhy- droxylamine dans du méthanol, on obtient 44 mg du produit désiré, à partir de 110 mg (0,258 millimole) de 2-(4-mé- thylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidè- ne)acétate de p-nitrobenzyle. Spectre de masse m/e: 425 (M+). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) D max cm-1: 3380, 1795, 1695, 1640. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré). ppm: 3,53 (1H, double doublet, J=16,8 et 2,0 Hz); 3, 72 (3H, singulet); 3,85 (2H, multiplet); 3,91 (1H, double doublet, J=16,8 et 4,0 Hz); ,38; 5,56 (2H, AB-quartet, J=13,2 Hz); ,90 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); 7,80; 8,28 (4H, A2B2, J=7,5 Hz); 8,85 (1H, large singulet). ExemDle 28 2-(2-Carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitro- benzv-le (Composé No.91) En suivant le processus de l'exemple 16, on fait réagir 91 mg (0,207 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé- tidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithian-2-ylidène)acétate de R-nitrobenzyle avec un excès d'ammoniac, pour obtenir - - mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) max cm-1: Max 3370, 3180, 1795, 1688, 1650. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) S ppm: 3,10 - 4,15 (6H, multiplet); 5,92 (1H, double doublet, J=4,0 et 2,0 Hz); ,27; 5,51 '2H, AB-quartet, J=13,8 Hz); 7,00 (2H; large singulet); 7,84; 8,33 (4H, A2B2, J=8,7 Hz). Exemple 29 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylméthylthio)pénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle (Composé No.92) En suivant le processus de l'exemple 17, on fait réagir 150 mg (0,234 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé- tidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle avec du chlore, pour obtenir le composé 4-chloroazétidinone brut. Ce composé est dissous dans 1,5 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solu- tion, en refroidissant avec de la glace, 35,8 mg (0,234 millimole) d'alcool p-nitrobenzylique et 35,4 mg (0,351 millimole) de triéthylamine, après quoi on agite le mélange pendant 1,5 heure. Lorsque la réaction est ter- minée, le mélange réactionnel est lavé successivement a- vec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Il est ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distilla- tion sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne (éluant: mélange 4:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 25 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)j max cm-1: 1788, 1740, 1690. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 ppm: 3,80 (2H, singulet); 7,54; 8,22 (4H, A2B2, J=9,6 Hz). Exemple 30 (5S, 6S)-6-/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-(N-mé- thylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitro- benzyle (Composé No.93) Tout le 2-/3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4- chloro-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidè- ne)acétate de p-nitrobenzyle obtenu dans la Préparation - 21 est dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution, une solution à 30% de méthylamine dans le méthanol (27 pl) et une solution de 28 l de triéthylamine dans 0,5 ml de chlorure de méthylène, tout en refroidissant avec de la glace, après quoi on agite le mélange à cette température pendant 20 minutes. A- près élimination du solvant par distillation sous pres- sion réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. La solution résultante est lavée avec une solution aqueu- se saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par distilla- tion, le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne à travers un gel de silice. On obtient ainsi 104 mg du produit désiré à partir de fractions éluées a- vec un mélange 4:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) U cm- max 3300, 1785, 1700, 1680. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol) max nm ( E): max 261 (16150), 336 (10480). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,09 (6H, singulet); 0,80 (9H, singulet); 1,36 (3H, doublet, J=5,8 Hz); 2,80 (3H, doublet, J=5,0 Hz); 3,70 (2H, singulet); 3,88 (1H, double doublet, J=4,0 et 10,5 Hz); 4,1 - 4,6 (1H, multiplet); ,19; 5,49 (2H, AB-quartet, J=14,5 Hz); ,73 (1H, doublet, J=4,0 Hz); 6,72 (1H, large singulet); 7,64; 8,25 (4H, A2B2, J=8,2 Hz). Exemple 31 (5R, 6S)-6-L- (R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-(N-mé- thylcarbamoylmthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitroben- zyle (Composé No. 93) On dissout du (5S, 6S)-6-/T-(R)-t-butyldiméthyl- silyloxyéthyl7-2-(N-méthylcarbamoylméthylthio)pénème-3- carboxylate de 2-nitrobenzyle dans du xylène (30 ml), et on ajoute à la solution 14 mg d'hydroquinone. Le mélange est ensuite chauffé sur un bain d'huile à 125 C, sous un courant d'azote, pendant 4 heures. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le rési- du résultant est purifié par chromatographie en colonne à travers un gel de silice. On obtient 54 mg du produit Tésiré à partir de fractions éluées avec un mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. On récupère aussi 25 mg du composé (5S, 6S)-6-/T-(R)7 initial. Spec-re de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) f ppm: 0,03 (3H, singulet); 0,06 (3H, singulet); I5 0,08 (9H, singulet); 1,19 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 2,78 (3H, doublet, J=5,0 Hz); 3,57 (2H, singulet); 3,65 (1H, double doublet, J=1,8 et 4,2 Hz); 3,8 - 4,4 (1H, multiplet); ,10; 5,33 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); ,58 (1H, doublet, J=1,8 Hz); 6,52 (1H, large singulet); 7,50; 8,08 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Exemple 32 (5R, 6S) -6-/T- (R)-Hydroxyéthyl7-2- ( N-méthylcarbamoylméthyl- thio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No.94) On ajoute 60 Il d'acide acétique et 158 mg de fluo- rure de tétrabutylammonium à une solution de 54 mg de (5R, 6S)-6-/T- (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-(N-méthylcarba- moyl-méthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne, après quoi on agite le mélange à la température ambiante pendant 52 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse à 5% en poids/ volume de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solvant est chassé par distillation, ce qui donne 39 mg du produit désiré, sous forme de cristaux. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeudéré) 6 ppm: 1,26 (3H, doublet, J=5,8 Hz); 2,69 (3H, doublet, J=5,0 Hz); 3,43 (1H, large singulet); 3,83 (1H, double doublet, J=1,8 et 5,0 Hz); 3,84 (2H, singulet); 3,6 - 4,2 (1H, multiplet); ,30 (1H, largesingulet); , 5,32; 5,50 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); ,80 (1H, doublet, J=1,8 Hz); 7,73; 8,19 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (KBr))max cm-1 max 3430, 3300, 1768, 1685, 1653. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol) nm (): max 262 (16380), 340 (10610). Exemple 33 (5S, 6S)-6-/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-carba- moylméthylthiopénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 58) et (5S, 6S)-6-rl-(R)-t-butyldiméthylsilyl- oxyéthyl)-2-méthoxycarbonylméthylthiopénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle (Composé No. 95) En suivant successivement les processus de la Pré- paration 21 et de l'exemple 30, on soumet 292 mg de 2-c- (1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2-azétidinon- 1-y17-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de 2-nitro- benzyle à une chloration en utilisant une quantité équi- molaire de chlore et on traite le composé résultant avec un mélange d'une solution d'ammoniac dans le méthanol et detriéthylamine, les proportions molaires respectives * ammoniac/triéthylamine/composé chloré étant de 1,1:1,1:1. Le produit brut résultant est purifié par chromatogra- phie en colonne avec un gel se silice. On obtient 101 mg de l'ester méthylique désiré (composé No.95) à partir de fractions éluées avec un mélange 20:1 en volume de ben- zène et d'acétate d'éthyle. Spec-re de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,12 (6H, singulet) ; 0,85 (9H, singulet); 1,41 (3H, doublet, J=5,8 Hz); 3,73 (5H, singulet); - 3,82 (1H, double doublet, J=4,0 et 10,0 Hz); 4,1-4,5 (1H, multiplet); , 5, 20; 5,42 (2H, AB-quartet; J=14,0 Hz); ,68 (1H, doublet, J=4,0 Hz); 7,53; 8,13 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) 2 max cml 1795, 1750, 1700. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol) R max nm ( S): 262 (15850), 336 (9710). On obtient 102 mg du composé amide désiré (Composé No. 58) à partir de fractionséluées avec un mélange 2:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) ppm: 0,12 (6H, singulet) ; 0,88 (9H, singulet); 1,40 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 3,66 (2H,singulet); 3,86 (1H, double doublet, J=4,0 et 10,0 Hz); 4,0 - 4,6 (1H, multiplet); , 18; 5,49 (2H, AB-qualrtet, J=14,0 Hz); ,70 (1H, doublet, J=4,0 Hz); 6,34 (1H, large singulet); 7,55; 8,15 (4H, A2B2, J=8,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)LI max cm1: 3500, 3400, 1790, 1700, 1690. Spectre d'absorption ultraviolette(éthanol) max nm (E): max 261 (15880), 337 (10190). Exemole 34 QSR, 6S)-6-/T-( R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-carba- novlméthylthiopénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 58) En suivant le processus de l'exemple 31, on obtient C:I 70 mg du produit désiré à partir de 95 mg de (5S, 6S)-6- /T-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-carbamoylméthylthio- pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)g ppm: 0,02 (3H, singulet); 0,06 (3H, singulet); 0,83 (9H, singulet); 1,23 (3H, doublet, J=6,2 Hz); 3,62 (2H, singulet); 3,72 (1H, double doublet,; J=1,6 et 3,8 Hz); 4,0 - 4,4 (1H, multiplet); ,17; 5,39 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); , 63 (1H, doublet, J=1,6 Hz); 6,47 (2H, large singulet); 7,55; 8,12 (4H,A2,B2, J=9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) max cm-1: 3510, 3400, 1785, 1700, 1685. Exemple 35 (5R, 6S)-6-/- (R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-métho- xycarbonylméthylthiopénème-3-carboxylate de p-nitrobenzy- le (Composé No. 95) En suivant le processus de l'exemple 31, on obtient 57 mg du produit désiré à partir de 91 mg de (5S, 6S)- 6-/T- (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-méthoxycarbonyl- méthylthiopénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm: 0,04 (3H, singulet); 0,07 (3H, singulet); 1,18 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 3,70 (1H, double doublet, J=1,8 et 3,0 Hz); 3,73 (5H, singulet); 4,05 - 4,45 (1H, multiplet); ,21; 5,43 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); 5,68 (1H, doublet, J=1, 8 Hz); 7,65; 8,24 (4H, A2B2, J=9,5 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) -5 max cm1: 1796, 1750, 1700. -Exenle 36 (5R, 6S)-2-Carbamoylméthylthio-6-_5-(R)-hydroxyéthyl7pénè- i, , , ,, me-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 96) En suivant le processus de l'exemple 32, on obtient mg du produit désiré à partir de 54 mg de (5R, 6S)-6- _/- (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthy17-2-carbamoylméthylthio- pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) S ppm: 1,28 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 3,45 (1H, large singulet); 3,84 (1H, double doublet, J=1,8 et 4,0 Hz); 3,89 (2H, singulet) ; 3,9 - 4,3 (1H, multiplet); ,29; 5,49 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); ,81 (1H, doublet, J=1,8 Hz); 7,3 (2H, large singulet); 7,72; 8,18 (4H, A2B2). -1 Spectre d'absorption infrarouge (KBr) max cm: max 3430, 3300, 1770, 1680, 1665. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol), max nm: Z477547 262, 340. Exemple 37 6-Méthoxy-2-(2-oxopropylthio) pénème-3-carboxvlate de p-nitrobenzyle (Composé No. 97) En suivant le processus de l'exemple 12, mais en utilisant 61 mg de 2-(4-hydroxy-4-méthyl-1,3-dithiolan- 2--..lidène) -2-(3-méthoxy-4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl) - ac-uate de p-nitrobenzyle, 11 fl de chlorure de sulfu- ryle et 182 jl de triéthylamine et en purifiant le pro- duit résultant par chromatographie en couche mince (éluant: mélange 1:2 en volume de cyclohexane et d'acétate d'éthyle), on obtient le produit désiré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 2,25 (3H, singulet) ; 3,58 (3H, singulet); 3,86 (2H, singulet); ,16 (1H, doublet, J=3,5 Hz); , 25; 5,48 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); ,72 (1H, doublet, J=3,5 Hz); 7,62; 8,27 (4H, A2B2, J=9,5 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) >max cm-1: 1800, 1720, 1700. Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol) max nm: 265, 337. Exemple 38 (5R, 6S)-6-5- (R)-Hydroxyéthyl7-2-méthoxycarbonylméthyl- thiopénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 98) En suivant le processus de l'exemple 32, mais en uti- lisant 57 mg de (5R, 6S)-6-/T-(R)-t-butyldiméthylsilyloxy- éthyl7-2-méthoxycarbonylméthylthiopénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, 158 mg de fluorure de tétrabutylammonium et 60 1 d'acide acétique, on obtient 46 mg du produit dé- sire. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) S ppm: 1,28 (3H, doublet, J=5,8 Hz); 3,62 (3H, singulet); 3,5 (1H, large singulet); 3,8 - 4,3 (1H, multiplet); 3,90 (1H, double doublet, J=1,8 et 5,5 Hz); 4,03 (2H, singulet, CH2C0); ,29; 5,55 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); ,83 (1H, doublet, J=1,8 Hz); 7,74; 8,19 (4H, A2B2, J=8,2 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (KBr)Dmax cm1: 3540, 1800, 1742, 1670. ExemDle 39 6-Xéthoxy-2-(N-méthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carbo- xvlate de p-nitrobenzyle (Composé No. 99) En suivant le processus de l'exemple 17, mais en utilisant 108 mg de 2-(3-méthoxy-4-méthylthio-2-azétidi- non-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de ú- nitrobenzyle,une solution de chlore dans du tétrachlo- rure de carbone à raison de 2 moles de chlore par mole d'azétidinone, 25 Fl d'une solution à 30% de méthylamine dans du méthanol et 33,3 Il de triéthylamine, on obtient 14 mg du produit désiré, sous la forme d'une poudre. Spectre d'absorption infrarouge (chlorure de méthylène) c-1: max cm 1800, 1710, 1680. Exemple 40 2-( Carbamoylméthvlthio)pénème-3-carboxylate de sodium (sel de sodium du composé No. 30) On dissout 17 mg (0,043 millimole) de 2-(carbamoyl- méthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans un mélange de 6 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'une so- lution tampon de phosphate (pH de 7,10), à la suite de quoi on met en suspension, dans cette solution, 50 mg d'un catalyseur de palladium sur charbon de bois (à 10% en poids/ Z477547 de palladium). Le mélange est mis au contact d'hydrogène gazeux pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, le catalyseur est séparé par filtration en utilisant un adjuvant de filtration constitué par de la Celite, sous pression réduite, et le filtrat est extrait et lavé avec de l'acétate d'éthyle. L'eau est séparéepar distillation, ce qui donne 1 ml d'un résidu *ui est purifié par chromatographie à travers de la résine Diaion HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.; particules de 0,074 à 0,149 mm), ce qui donne 4,2 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) > max cm1: 3400, 1760, 1668, 1580 Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) $ ppm: 3,52 (1H, double doublet, J = 17,0 et 2,0 Hz); 3,80 (1H, double doublet, J = 17,0 et 4,0 Hz); ,75 (1H, double doublet, J = 4,0 et 2,0 Hz); 3,71 (2H, singulet); Exemole 41 2- 2-(N,N-Diéthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de sodium (sel de sodium du composé No. 33) En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 4,8 mg du produit désiré à partir de 13 mg (0,0288 milli- mole) de 2-(N,N-diéthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-car- boxylate de Z-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) max cm-1: 1765, 1620, 1590. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ppm: 1,11 (3H, triplet, J = 7,0 Hz); 1,21 (3H, triplet, J = 7,0 Hz); 3,38 (4H, quartet, J = 7,0 Hz); 3,51 (1H, double doublet, J = 15,5 et 2,0 Hz); 3,80 (1H, double doublet, J = 15,5 et 4,0 Hz); 3,95 (2H, doublet); 5,73 (1H, double doublet, J = 4,0 et 2,0 Hz). Exemple 42 2-(2-Morpholino-2-oxoéthylthio)pénème-3-carboxylate de sodium (sel de sodium du Composé No. 38) En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 16 mg du produit désiré, à partir de 26 mg (0,0559 milli- mole) de 2-(2-morpholino-2-oxoéthylthio)pénème-3-carboxy- late de E-nitrobenzyle. Spectre d'absorption ultraviolette (H20)A max nm (): 250 (4790), 322 (6120). Spectre d'absorption infrarouge (KBr) X max cm1 ' 1770, 1638, 1600. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20)6 ppm: 4,32 - 3,92 (10H, multiplet); 3,99 (2H, doublet); 5,75 (1H, double doublet, J = 4,0 et 2,0 Hz). Exemple 43 2-/2-O0xo-2-(1-pipérazinyl)éthylthio)7pénème-3-carboxylate de sodium (sel de sodium du Composé No. 36) En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 8 mg du produit désiré à partir de 68 mg (0,106 millimole) de 2-/-(4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéth- ylthio7pénème-3-carboxylate de R-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) i ppm: 3,18 - 3,95 (10H, multiplet); -3,98 (2H, doublet); ,76 (1H, double doublet, J = 4,0 et 2,0 Hz). Exemple 44 2-(2-Carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de sodium (sel de sodium du Composé No. 31) En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient ,5 mg du produit désiré à partir de 20 mg (0,0488 milli- mole) de 2-(2carbamoylé-thylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)Dmax cm1: 3420 (large), 1760, 1660, 1580. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20). ppm: 2,63 (2H, triplet, J = 7,0 Hz); 3,06 (2H, triplet, J = 7,0 Hz); 3,47 (1H, double doublet, J = 17, 0 et 2,0 Hz); 3,73 (1H, double doublet, J = 17,0 et 4,0 Hz); ,63 (1H, double doublet, J = 4,0 et 2,0 Hz). Exemple 45 Io ((5R, 6S)-2-Carbamoylméthylthio-6-/î-(R)-hydroxyéthyl7pé- neme-3-carboxylaze de sodium (sel de sodium du Composé No. 53) En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 12 mg du produit désiré à partir de 29 mg de ('5R, 6S)-2- carbamoylméthylthio-6-/T-(R)-hydroxyéthyl7pénème-3-carboxy- late de p-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) 5 ppm: 1,29 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 3,73 (2H, singulet); 3,92 (1H, double doublet, J=1,5 et 6,0 Hz) ; 4,0 - 4,6 (1H, multiplet); ,71 (1H, doublet, J=1,5 Hz); Spectre d'absorption infrarouge (KBr)2 max cm-1: 3400, 1770, 1675. Spectre d'absorption ultraviolette (H20) X max nm (): 249 (4900), 322 (6380). Exemple 46 (5R, 6S)-6-_/-(R)-Hydroxyéthyl7-2- ( N-méthylcarbamoylméthyl- thio)pénème-3-carboxylate de sodium (sel de sodium du Com- posé No. 54) En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 12 mg du produit désiré à partir de 35 mg de (5R,6S)-6- _/- (R)-hydroxyéthyi7-2- ( N-méthylcarbamoylméthylthio)pénè- me-3-carboxylate de Z-nitrobenzyle. Spectre d'absorption ultraviolette (H20) A max nm(): 249 (4930), 322 (6550). Exemple 47 (5S, 6S)-6-L- (R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2- (1- carbamoyléthylthio) pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzvle; mélange d'isomères A et B (Composé No. 73 Une quantité équimolaire de chlore est ajoutée- à une solution de 228 mg de 2-/3-(1-t-butyldiméthyl-silylo- xyéthyl)-4-méthylthio-2-azétidinon-1-y!7-2-(5-méthyl-4- oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle dans 4 ml de chlorure de méthylène. A la solution ré- sultante, on ajoute un mélange d'une solution isopropa- nolique contenant un excès d'ammoniac avec une quantité équimolaire de triéthylamine, et on agite ensuite le mé- lange tout en refroidissant. Le produit brut résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'é- lution s'effectuant avec un mélange 1:1 en volume de ben- zène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit dé- siré (isomère A: 20 mg; isomère B: 13 mg). Isomère A Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) A) 3520, 3400, 1782, 1688 max cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) $ ppm: 0,12 (6H, singulet); 0,84 (9H, singulet); 1,33 (3H, doublet, J = 5,8 Hz); 1,54 (3H, doublet, J = 6,5 Hz); 3,75 (1H, double doublet, J = 10,0 3,82 (1H, quartet, J= 6,5 Hz); 3,98 - 4,47 (1H, multiplet); ,11; 5,37 (2H,.ABquartet, J = 14, ,63 (1H, doublet, J = 4,0 Hz); 6,05 (2H, large singulet); 7,53; 8,15 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). et 4,0 Hz); 4Hz); Isomère B Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) O cm1: 3520, 3400, 1782, 1688. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,13 (6H, singulet) ; 0,84 (9H, singulet); 1,36 (3H, doublet, J = 5,5 Hz); 1,54 (3H, doublet, J = 7,0 Hz); 3,74 (1H, double doublet, J = 10,0 et 4,0 Hz); -t 3,77 (1H, quartet, J = 7,0 Hz); 3,98 - 4,48 (1H, multiplet); ,09; 5,35 (2H, ABquartet, J= 14,4 Hz); ,60 (1H, doublet, J = 4,0 Hz); 6,24 (2H, large singulet); 7,53; 8,13 (4H, A2B2, J = 9,3 Hz). Exemple 48 (5R, 6S)-6-/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2- ( 1- carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzy- le; isomère A (Composé No. 73) On dissout 51 mg de l'isbmère A du (5S,6S)-6-L-(R)- t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-(1 -carbamoyl-éthylthio) - pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 5 ml de xy- lène et on ajoute ensuite 2,5 mg d'hydroquinone à la so- lution, après quoi on chauffe le mélange à 140 C sur un bain d'huile, sous agitation, pendant 1 heure, sous un courant d'azote. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chro- matographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit désiré et un peu de substance de départ non modifiée. La substance de départ récupérée est à nouveau chauffée pour donner davantage du produit recherché. Le rendement total est de 36 mg. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl13) J max cm-1: 3520, 3400, 1785, 1685. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) c ppm: 0,03 (3H, singulet); 0,08 (3H, singulet); 0,78 (9H, singulet); 1,15 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,52 (3H, doublet, J = 7,0 Hz); 3,71 (1H, double doublet, J = 4,0 et 1,8 Hz); 3,85 (1H, quartet, J = 7,0 Hz); 4,0 - 4,4 (1H, multiplet); ,16 - 5,38 (2H, AB-quartet, J = 13,5 Hz); ,64 (1H, doublet, J = 1,8 Hz); 6,40 (2H, large singulet); 7,62; 8,20 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz). ExemDle 49 (5R, 6S)-6-/î-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-(1-carba- movléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; iso- mère B (Composé No. 73) En suivant le processus décrit dans l'exemple 48, on chauffe 60 mg de l'isomère B du (5S, 6S)-6-/T-(R)-t- 2c butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-(1-carbamoyléthylthio)pénème- 3-carboxylate de Q-nirobenzyle dans du xylène, ce qui conne 39 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) O max cm-1 3520, 3400, 1785, 1685. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,04 (3H, singulet); 0,07 (3H, singulet); 0,83 (9H; singulet); 1,22 (3H, doublet, J = 5,8 Hz); 1,60 (3H, doublet, J = 7,2 Hz); 3,78 (1H, double doublet, J = 4,0 et 1,8 Hz); 3,92 (1H, quartet, J = 7,2 Hz); 4,1 - 4,5 (1H, multiplet); ,25 - 5,47 (2H, AB-quartet, J = 13,8 Hz); 5,73 (1H, doublet, J = 1,8 Hz); 6,44 (2H, large singulet); 7,73; 8,33 (4H, A2B2, J = 8,1 Hz). Exemple 50 (5R, 6S)-2-( 1-Carbamoyléthylthio)-6-/T-(R)-hydroxvéthvl67é- nème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomère A (Composé No.77) A une solution de 35 mg de l'isomère A du (5R,6S)- 6-,t- (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2- ( 1-carbamoylé- thylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 38,9 /l d'acide acéti- que et 102 mg de fluorure de tétrabutylammonium. Le mélange est maintenu au repos, à la température ambiante, pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une so- lution aqueuse à 5% en poids/volume de bicarbonate de so- dium et à nouveau avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu résultant est purifié par chro- matographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 10:1 en volume de chloroforme et de métha- nol, ce qui donne-20 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) max cm1: 3420, 1780, 1673, 1655. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) ppm: 1,20 (3H, doublet, J = 5,0 Hz); 1,48 (3H, doublet, J = 6,5 Hz); 3,63 - 4,43 (3H, multiplet); 5,22; 5,40 (2H, ABquartet, J = 14,1 Hz); ,70 (1H, doublet, J = 1,5 Hz); 7,03 - 7,25 (2H, large singulet); 7,68; 8,15 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz). ExemDle 51 (5R, 6S)-2-( 1-Carbamoyléthylthio)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl7- ?énème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomère B (Compo- sé No. 77) En suivant le processus décrit dans l'exemple 50, on utilise 38 mg de l'isomère B du (SR, 6S)-6-_5-(R)-t- butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-(1 -carbamoyléthylthio) pénème- 3-caroxylate de p-nitrobenzyle, pour obtenir 20 mg du produit désiré. -0 Spectre d'absorption infrarouge (KBr) L cm-1: - man 3430, 1788, 1685, 1655. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) S ppm: 1,25 (3H, doublet, J = 5,5 Hz); 1,58 (3H, 'doublet, J = 7,5 Hz); 3,62 - 4,30 (3H, multiplet); ,24; 5,45 (2H, ABquartet, J = 13,8 Hz); ,78 (1H, doublet, J = 1,5 Hz); 7,06 - 7,38 (2H, large singulet); 7,75; 8,21 (2H, A2B2, J = 8,70 Hz). Exemple 52 - (5R, 6S)-2- (1-Carbamoyléthylthio)-6-/T- (R)-hydro-yéthyl7- pénème-3-carboxylate de sodium; isomère A (sel de sodium du composé No. 65)- On dissout 20 mg de l'isomère A du (5R, 6S)-(1- carbamoyléthylthio)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl7pénème-3-car- boxylate de p-nitrobenzyle dans un mélange de 4 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'une solution tampon de phosphate (pH de 7,10). On met en suspension, dans la solution ci-dessus, 38 mg d'un catalyseur constitué par du palladium sur charbon de bois (à 10%, en poids/poids de palladium). Le mélange résultant est mis en contact avec de l'hydrogène gazeux pendant 1,5 heure. Le catalyseur est séparé par filtration sous pression réduite en utili- sant la Celite (adjuvant de filtration). Le filtrat est extrait et lavé avec de l'acétate d'éthyle. L'eau est en- suite séparée par distillation, ce qui donne environ I ml d'un mélange qui est purifié par chromatographie à tra- vers une résine Diaion HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemi- * cal Industries Ltd.; particules de 0,074 à 0,149 mm),ce qui donne 10 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)2) max cm-1: 3400, 1760, 1670, 1585. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) X ppm: 1,30 1,51 3,93 4, 02 4,15 ,68 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); (3H, doublet, J = 7,0 Hz); (1H, double doublet, J = 6,0 (1H, quartet, J = 7,0 Hz); - 4,4 (1H, multiplet); (1H, doublet, J = 1,5 Hz). et 1,5 Hz); Exemnle 53 (5R, 6S)-2-(1-Carbamoyléthylthio)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl7- pénème-3-carboxylate de sodium; isomère B (sel de sodium du Composé No. 65) En suivant le processus décrit dans l'exemple 50, on utilise 20 mg de l'isomère B du (5R, 6S)-2-(1-carbamoyl- éthylthio)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl7pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, ce qui donne 10 mg du produit désiré. -1 Spectre d'absorption infrarouge (T3r) m.ax cm: 3400, 1760, 1670, 1585. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ppm: 1,29 1,54 3,91 4,01 4,15 ,69 Exemple 54 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); (3H, doublet, J = 7,0 Hz); (1H, double doublet, J = 6,0 (1H, quartet, J = 7,0 Hz); - 4,40 (1H, multiplet), (1H, doublet, J = 1,5 Hz). AU et 1,5 Hz); 1"tl- (5s, 6s)-6-/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthy!7-2- -1-carba- moylpropylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomères A et B (Composé No. 75) On traite 340 mg de 2-/-(1-t-butyldiméthylsilyl- oxyéthyl)-4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl7-2-(5-éthyl-4- oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle a- vec 46 ml de chlorure de sulfuryle et ensuite avec un excès d'ammoniac. Le mélange réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne Lobar (éluant: mélange 2:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 90 mg d'isomère A et 124 mg d'isomère B. Isomère A Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) î ppm: 0,12 (6H, singulet); 0,88 (9H, singulet); 1,09 (3H, triplet, J = 7,5 Hz); 1,43 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,7 - 2,2 (2H, multiplet); 3,80 (1H, triplet, J = 7, 0 Hz); 3,88 (1H, double doublet, J = 4,0 et 10,0 Hz); 4,1 - 4,6 (1H, multiplet); ,18; 5,47 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz); ,70 (1H, doublet, J = 4,0 Hz); 6,35 (2H, large singulet); 7,61; 8,18 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) / max cm-1: 3510, 3400, 1785, 1695. Isomère B Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 5 ppm: 0,12 (6H, singulet); 0,87 (9H, singulet); 1,10 (3H, triplet, J = 7,5 Hz); 1,42 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,6 - 2,4 (2H, multiplet); 3,73 (1H, triplet, J = 7,0 Hz); 3,85 (1H, double doublet, J = 4,0 et 9,5 Hz); 4,0 - 4,5 (1H, multiplet); 5,12; 5,42 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz); ,66 (1H, doublet, J = 4,0 Hz); 6,45 (2H, large singulet); 7,58; 8,16 (4H A2B2, J = 9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) max cm1 1 C3510, 3400, 1790, 1695. Exemole 55 (5, 6S)-6-/T- (R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-( 1-car- bamovlpropylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomères A et B (Composé No. 75). - On soumet 90 mg de l'isomère A et 124 mg de l'i- somère B du (5S,6S)-6-/T-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyé- thyl7-2-(1-carbamoylpropylthio)-pénème-3-carboxylate de _-nitrobenzyle à une isomérisation par chauffage, ce qui donne, respectivement, 55 mg d'isomère A et 95 mg d'iso- mère B. Isomère A Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm: 0,03 (3H, singulet); 0,06 (3H, singulet); 0,83 (9H, singulet); 1,09 (3H, triplet, J = 7,0 Hz); 1,22 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,6-2,3 (2H, multiplet); 3,73 (1H, triplet, J = 7,0 Hz); 3,74 (1H, double doublet, J = 1,8 et 3,5 Hz); 4,0-4,5 (1H, multiplet); ,18;5,40 (2H, AB-quartet, J = 14, 0 Hz); ,65 (1H,doublet, J = 1,8 Hz); 6,19 (1H, large singulet); 6,43 (1H, large singulet); 7,62;8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). Isomère B Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 ppm: 0,04 (3H, singulet); 0,07 (3H, singulet); 0,84 (9H, singulet); 1,09 (3H, triplet, J=7,5 Hz); 1,25 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 1,7 - 2,4 (2H, multiplet); : 53,76 (1H, triplet, J = 7,0 Hz); 3,78 (1H, double doublet, J = 1,8 et 4,0 Hz); 4,0 - 4,5 (1H, multiplet); ,23; 5,42 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz); ,67 (1H, doublet, J = 1,8 Hz); 6,29 (1H, large singulet); 7, 63;8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz); 6,43 (1H, large singulet). Spectre d'absorption infrarouge (KBr)i max cm-1 1790, 1690. Exemple 56 (5R,6S)-2-(1 -Carbamoylpropylthio) -6-- ( -(R)-hydroxyéthyl7- pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomères A et B (Composé No. 76) On traite 55 mg de l'isomère A et 95 mg de l'isomère B du (5R,6S)-6-/T-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthy7-2-(1- carbamoylpropylthio)pénème-3-carboxylate de 2-nitrobenzyle d'une manière similaire à celle de l'exemple 32, ce qui don- ne, respectivement, les isomères désirés A (38 mg) et B (51 mg). Isomère A Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor- mamide heptadeutéré) S ppm: 0,99 (3H, triplet, J = 7,0 Hz); 1,28 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,7 - 2,3 (2H, multiplet); 3,92 (1H, double doublet, J = 1,5 et 6,5 Hz); 3,98 (1H, triplet, J = 7,0 Hz); 4,06 (1H, quintuplet, J = 6,5 Hz); 5,36; 5,55 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz); ,84 (1H, doublet, J = 1,5 Hz); 7,33 (1H, large singulet); 7,80; 8,28 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). iscZère B Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide hepteudété) t ppm: 1,01 (3H, triplet, J = 7,0 Hz); 1,28 (3H, triplet, J = 6,0 Hz); 1,7 - 2,3 (2H, multiplet); 3,84 (1H, double doublet, J = 1, 5 et 6,5 Hz); 3,95 (1H, triplet, J = 7,0 Hz); 4,03 (1H, quintuplet, J = 6, 5 Hz); ,32; 5,54 (2H, AB-quartet, J = 14,5 Hz); ,81 (1H, doublet, J = 1,5 Hz); 2c 7,27 (1H, large singulet); 7,76; 8,24 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (KBr)z max cm-1 3430, 1780, 1675. Exemple 57 (5R,6S)-2- (1 -Carbamoylpropylthio)-6- /T- (R)-hydroxyéthyl7- pénème-3-carboxylate de sodium; isomères A et B (sel de sodium du Composé No. 74) En suivant les processus décrits dans l'exemple 40 et en utilisant 38 mg de l'isomère A et 50 mg de l'isomè- re B du (5R,6S)-2-( 1-carbamoylpropylthio-6-/T-(R)-hydroxyé- thyl7pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, on obtient les isomères désirés A (13 mg) et B (15 mg). Isomère A Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20)S ppm: ú477547 1,02 (3H, triplet, J = 7,5 Hz); 1,29 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,84 (2H, quintuplet, J = 7,5 Hz); 3,86 (1H, triplet, J = 7,5 Hz); 3,91 (1H, double doublet, J = 1,5 et 6,0 Hz); 4,24 (1H, quintuplet, J = 6,0 Hz); ,66 (1H, doublet, J = 1,5 Hz). S-ec-re d'absorption ultraviolette (H20) ma nm: 257, 322. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) %max cm-'1:3400, 1770, 1670, 1600. Isomère B Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ppm: 1,01 (3H, triplet, J = 7,5 Hz); 1,28 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,89 (2H, quintuplet, J = 7,5 Hz); 3,84 (1H, triplet, J = 7,5 Hz); 3,91 (1H, double doublet, J = 1,5 et 6,0 Hz); 4,24 (1H, quintuplet, J = 6,0 Hz); 5,69 (1H, doublet, J = 1,5 Hz). Spectre d'absorption ultraviolette (H20) Amax nm (): 249 (4720), 323 (5950). Spectre d'absorption infrarouge (KBr) maxcm-1: 3400, 1770, 1675, 1595. Exemple 58 (5S,6S)-6-/î-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2-( 1-car- bamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomère B (Composé No. 73) On ajoute 2,16 g (2,97 ml) de triéthylamine et 8,96 g de (S)-2-bromopropionamide à une solution de 9,67 g de 6-( 1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-thioxoéname-3-carboxy- late de p-nitrobenzyle dans 220 ml de nitrométhane, et on agite le mélange pendant 3 heures à la température am- Z477547 biante. Après séparation du solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle au ré- sidu et on lave successivement le mélange avec de l'eau (deux fois) et avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium. Le mélange est ensuite séché sur du sul- fate de sodium anhydre et concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatogra- --e e colonne de gel de silice (éluant: mélangel:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 6,3 g (57,0%) du composé désiré. Préparation 1 2-vrdroxy-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p- i-r2benzy1e; mélange de deux isomères On ajoute 1,11 g (4,86 millimoles) du monohydrate du glyoxylate de _-nitrobenzyle à une solution de 570 mg (4,87 millimoles) de 4-méthylthio-2-azétidinone dans 30 ml de benzène et on chauffe la solution résultante tandis que l'eau produite est éliminée par distillation azéotro- pique. Après élimination complète de l'eau par distilla- tion, le mélange est concentré et chauffé à une tempéra- ture de bain de 100-110 C pendant 12 heures. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite, ce qui donne 1,69 g du composé désiré, sous la forme d'une huile visqueuse. Ce produit peut être utilisé dans des réactions subséquentes, sans purification, quoiqu'il con- tienne une faible quantité du composé de départ. Préparation 2 2-Chloro-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate; mé- lange de deux isomères On ajoute successivement, goutte à goutte, 626 mg de 2,6-lutidine et 695 mg de chlorure de thionyle à une solution de 1,59 g de 2-hydroxy-2-(4-méthylthio-2-azétidi- non-1-yl)acétate de Z-nitrobenzyle dans 30 ml de tétrahy- drofuranne, tout en agitant à -20 C. Le mélange réaction- nel est agité à une température de -200 à -15 C pendant minutes, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau (une fois), neutralisé avec une solution aqueu- se diluée de bicarbonate de sodium et ensuite lavé avec de l'eau. Le mélange est ensuite séché sur du sulfate de so- dium anhydre et le solvant est chassé par distillation, ce qui donne 1,79 g du composé désiré, sous la forme d'une il'e visqueuse. Le produit ainsi obtenu peut être utili- sé dans des réactions subséquentes sans purification. Prévaration 3 2-( 4-Méthvlthio-2-azétidinon-l-yl)acétate de p-nitrobenzle On ajoute 687 mg d'iodure de sodium et 576 mg de vcyanoborohydrure de sodium à une solution de 1,58 g de 2-chloro-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de - nitrobenzyle brut dans 15 ml d'hexaméthylphosphoramide et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de la glace fondante et les précipités pro- duits sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau, séchés et recristallisés dans l'acétate d'éthyle, pour don- ner 844 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) Vmax cml 1768, 1760. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) & ppm: 2,07 (3H, singulet); 3,08 (1H, double doublet, J=15,8 et 2,5 Hz); 3,44 (1H, double doublet, J=15,8 et 5,0 Hz); 3,85; 4,36 (2H, AB-quartet, J=19,0 Hz); 4,95 (1H, double doublet, J=5,0 et 2,5 Hz); 5,34 (2H, singulet); 7,62; 8,35 (4H, A2B2, J=8,5 Hz). Préparation 4 2-(4-Méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle On met 36 mg (0,64 millimole) d'hydroxyde de po- tassium pulvérulent et 21 mg de bromure de tétrabutylam- monium en suspension dans 3 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute lentement à la suspension, goutte à goutte, une solution de 72,5 mg (0,62 millimole) de 4-méthylthio- 2-azétidinone et de 493 mg (1,25 millimole) d'iodoacétate de pnitrobenzyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne à -20 C, sous agitation. La température du mélange est augmentée =raduellement jusqu'à la température ambiante et le mé- lange est ensuite agité à cette température pendant 1,5 heure. Lorsque la réaction est terminée, le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et soumis à une filtration naturelle. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par c.r--matographie en couche mince (éluant: mélange 1:1 en -5 volume d'acétate d'éthyle et de benzène), ce qui donne 49 mg du composé désiré, sous forme de cristaux. Préparation 5 3-( 1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2-azéti- dinone 54 mg d'un éther en couronne(18-corona-6) et 2,25 ml d'une solution aqueuse à 15% en poids/volume de méthyl- mercaptate de sodium sont ajoutés à une solution de 900 mg de 4-acétoxy-3-( 1 -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-azétidi- none dans 15 ml de chlorure de méthylène, tout en refroi- dissant avec de la glace, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 heures. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé par distilla- tion et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: mélange 10:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d' éthyle), ce qui donne 838 mg du composé désiré, sous la forme de cris- taux incolores fondant à 84-86 C. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,08 (6H, singulet); 0,82 (9H, singulet); 1,17 (3H, doublet, J=6,2 Hz); 2,03 (3H, singulet); 2,97 (1H, double doublet, J=2,2 et 3,9 Hz); 3,9 - 4,3 (1H, multiplet); 4,65 (1H, doublet, J=2,2 Hz); 6,59 (1H, large singulet). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl13) t max cm-1 3100, 1765. Spectre de masse m/e: 218 (M+ -t-Bu). Préparation 6 2-Zl-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2-azeti- dinon-1-y17-2-hydroxyacétate de p-nitrobenzyle; mélange de deux isomères En suivant le processus de Préparation 1, mais en utilisant 275 mg de 3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4- méthylthio-2-azétidinone et 250 mg du monohydrate du gly- oxylate de p-nitrobenzyle et en purifiant le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant:mé- lange 10:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acéta- te d'éthyle), on obtient 480 mg du composé désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)2 max cm-1: 3530, 1770, 1750. Préparation 7 2-/-( 1 -t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2-azéti- dinon-1-y17-2-chloracétate de p-nitrobenzyle; mélange de deux isomères En suivant le processus de Préparation 2, mais en utilisant 470 mg de 2-/5-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)- 4-méthylthio-2-azétidinon-1-y17-2-hydroxyacétate de p-nitro- benzyle, 168 l de 2,6-lutidine et 85 fl de chlorure de thionyle, en purifiant le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice et en éluant avec du chlorure de méthylène, on obtient 450 mg du composé désiré, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) max cm-1: 1765. Préoaration 8 2-/- (1 -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl7acétate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 3, mais en : sant I1 272 g de 2-/3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)- -m*--hvlthio-2-azétidinon-1-y17-2-chloracétate de 2-nitro- benzyle, 379 mg d'iodure de sodium et 314 mg de cyanoboro- hyd.-rre de sodium, et en purifiant le produit brut par chrcmatographie sur colonne de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, on obtient 785 mg du composé dé- siré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,06 (3H, singulet); 0,09 (3H, singulet); 0,97 (9H, singulet); 1,28 (3H, doublet, J=6,5 Hz); 2,09 (3H, singulet); 3,24 (1H, double doublet, J=2,2 et 4,5 Hz) ; 3,98; 4,25 (2H, AB-quartet, J=18,5 Hz); 4,0 - 4,5 (1H, multiplet); 4,96 (1H, doublet, J=2,2 Hz); 5,34 (2H, singulet); 7,65; 8,31 (4H, A2B2, J=8,5 Hz). -1 Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) jmax cm1: 1770, 1750. Préparation 9 2-( 4-Hydroxy-4-méthyl-1,3-dithiolan-2-ylidène) -2-( 4-mé- thylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de méthyle (mélange de deux isomères Une solution de butyllithium dans l'hexane (1,35 ml; 1,63 millimoles/ml) est ajoutée à une solution de 387 Il d'hexaméthyldisilazane dans 5 ml de tétrahydrofu- ranne à la température ambiante, puis le mélange est agi- té pendant 30 minutes. La solution est refroidie à -78 C et une solution de 189 mg de (4-méthylthio-2-azétidinon-1- yl)acétate de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne lui est ajoutée, à la suite de quoi le mélange est agité pen- dant 10 minutes. On ajoute 84 el de disulfure de car- bone à la solution et on agite le mélange pendant 1 heure. une solution de 153 mg de broracétcne dans 2 ml de tétra- hydrofuranne est ajoutée au mélange résultant, la masse étant ensuite agitée à -78 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 100 Pl d'acide acéti- que et avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau une solution aqueuse de chlorure de sodium, à la suite de quoi il est séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression ré- duite et le résidu résultant est purifié par chromatogra- phie en couche mince (éluant:mélange 2:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 290 mg du produit désiré, sous forme de substance écumeuse. Spectre de masse m/e: 321 (M+), 247 (pic de base). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) max cm-1: 3420, 1750, 1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 1,90 (3H, singulet); 2,17; 2,19 (3H, deux singulets); 2,8 - 3,8 (4H, multiplet); 3, 81 (3H, singulet); ,25 centre (1H, multiplet); 4,80 centre (1H, large singulet). Préparation 10 2- ( 4-Hydroxy-4-trifluorométhyl-1,3-dithiolan-2-ylidène) - 2-( 4-méthylthio-2-azétidinon-1l-yl)acétate de méthyle (mélange de deux isomères) En suivant le processus de Préparation 9, mais en remplaçant la bromacétone par la 1,1,1-trifluoro-3-broma- cétone, on prépare 544 mg du produit désiré, à partir de 378 mg de (4méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de méthyle. Specére-de masse m/e 375 (M+). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) Hmax cm-: 3420, 1740 - 1770, 1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)$ ppm: 2,17; 2,19 (3H, deux singulets); 2,8 - 4,1 (4H, multiplet); 3,83 (3H, singulet); 5,15 - 5, 40 (1H, multiplet); 6,0 centre (1H, large singulet); Préparation 11 2-(4-Hvdroxy-4-méthyl-1,3-dithiolan-2-ylidène)-2-(4-mé- thylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle; mé- lange de deux isomères En suivant le processus de Préparation 9, on ob- tient 380 mg du produit désiré à partir de 310 mg de 2-(4- méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de k-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)2) max cm-1: 3420, 1760, 1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 ppm: 1,89 (3H, singulet); 2,16; 2,18 (3H, deux singulets); 2,84 - 3,78 (4H, multiplet); 4,20 (1H, singulet); ,07 (1H, multiplet); ,23 (2H, singulet); 7,50; 8,18 (4H, AB-quartet, J=8,4 Hz). Z477547 Préparation 12 2- ( 4-Méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2- ( 4-trifluorométhyl- 4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de p-nitroben- zyle; mélange de deux isomères En suivant le processus de Préparation 10, on ob- tient 278 mg du produit désiré à partir de 250 mg de (4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de 2-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3)& ppm: 2,05 (3H, singulet); !-.0 2,7 - 3,8 (4H, multiplet); ,17 (1H, large singulet); ,30 (2H, singulet); 7,53; 8,18 (4H, AB-quartet, J=9 Hz). Préparation 13 2-( 4-Hydroxy-4-phényl-1,3-dithiolan-2-ylidène)-2-( 4-mé- thvlthio-2-azétidinon-l-yl)acétate de p-nitrobenzyle; mélange de deux isomères En suivant le processus de Préparation 11, mais en remplaçant la bromacétone par le bromure de phénacyle, on obtient 110 mg du composé désiré à partir de 310 mg de (4-méthylthio-2-azétidino-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 2,04; 2,09 (3H, deux singulets); 2,9 - 4,2 (4H, multiplet); 4,73 (1H, large singulet); , 14 centre (1H, multiplet); ,30 (2H, singulet); 7,3 - 8,3 (9H, multiplet). Préparation 14 * 2- ( 4-Hydroxy-1,3-dithiolan-2-ylidène)-2-(4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle; mélange de deux isomères Une solution de butyllithium dans l'hexane (2,4 ml; 1,63 millimole/ml) est ajoutée à une solution de 740 Ml t477547 d'hexaméthyldisilazane dans 12 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, et le mélange est ensuite agi- té pendant 30 minutes. La solution est refroidie à -78 C et une solution de 620 mg de (4-méthylthio-2-azéti- dinon-1-yl)acétate de ú-nitrobenzyle dans 5 ml de tétra- hydrofuranne lui est ajoutée, et le mélange est agité pendant 10 minutes. On ajoute 181 P l de disulfure de __-':ne au mélange résultant qui est ensuite agité pen- danz I heure. On ajoute une solution de 503 mg de io- doacétaldéhyde dans du tétrahydrofuranne à la solution précitée, après quoi le mélange est agité à -78 C pen- dant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 606 1 d'acide acétique-et avec de l'acétate d'é- thyle, puis lavé successivement avec une solution aqueu- 1-5 se de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium et à nouveau une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute une goutte d'aci- de p-toluènesulfonique à la solution qui est ensuite agitée à la température ambiante pendant 1,5 heure. Le solvant est chassé par distillation sous pression ré- duite et le résidu résultant est purifié par chromato- graphie en colonne (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 733 mg du produit désiré, sous la forme d'une substance écumeuse. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) D max cm-1: 3420, 1755, 1695, 1608. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 2,08 (3H, singulet) ; 2,98 (1H, double doublet, J=14,7 et 3,0 Hz); 3,28 (1H, double doublet, J=14,7 et 5,0 Hz); 3,56 (2H, large singulet); 4,77 (1H, large singulet); , 20 (1H, multiplet); ,32 (2H, singulet); ,97 (1H, multiplet); 7,57; 8,25 (4H, AB-quartet, J=9,0 Hz). Préparation 15 2-(4-Méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1 23-dithiolan- 2--.L-idne)acétate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 11, mais en remplaçant la bromacétone par du bromure de bromacé- tyle, on obtient 800 mg du produit désiré, à partir de 620 mg de (4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de 2- nirobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) L)max cm-1 1765, 1725, 1703. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCI13) ppm 2,10 (33H, singulet); 3,05 (1H, double doublet, J=15,6 et 3,5 Hz); 3,34 (1H, double doublet, J=15,6 et 5,0 Hz); 4,05 (2H, singulet); ,25 (1H, double doublet, J=5,0 et 3,5 Hz); ,35 (2H, singulet); 7,60; 8,25 (4H, AB-quartet, J=9,3 Hz). Préparation 16 2-(5-niéthyl-4-oxo-1.3-dithiolan-2-..lidène)-2- Lmétiyl- thio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 9, mais en remplaçant la bromoacétone par du bromure de 2bromopropionyle, on obtient 160 mg du produit désiré à partir de 155 mg de (4-méthylthio-2-azétidinon-l-yl)- acétate de p-nitrobenzyle. Spectre de masse m/e: 440 (M+). Spectre d'absorption infrarouge (film liquide)L)max cm-1: 1763, 1720, 1692. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 4 ppm: 1,59 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 2,12 (3H, singulet); 3,07 (1H, double doublet, J=15,6 et 3,0 Hz); 3,38 (1H, double doublet, J=15,6 et 5,0 Hz); 4,30 (1H, quartet, J=7,0 Hz); ,27 (1H, double doublet, J=5,0 et 3,0 Hz); ,38 (2H, singulet); 7,62;8,29 (4H, AB-quartet, J=9,3 Hz). Préparation 17 2-' -Bromo-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan- 2-vlidène)acétate de p-nitrobenzyle On dissout 121 mg de 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2- ylidène)-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p- nitrobenzyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte, à la solution résultante, en refroidis- sant avec de la glace, une solution de 45,2 mg de brome dans du tétrachlorure de carbone. Le mélange est agité à cette température pendant 10 minutes et le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression rédui- te, le résidu résultant étant purifié par chromatogra- phie en colonne (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 130 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)zD max cm1: 3330, 1785, 1700, 1613. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm: 3,06 - 4,10 (4H, multiplet); 4,68 (1H, large singulet); 5,27 (2H, singulet); ,94 centre (2H, multiplet); 7,45; 8,12 (4H, AB-quartet, J=9,0 Hz). Préparation 18 2-( 4-Chloro-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-hydroxy-1,3-dithio- 2-477547 lan-2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 17, mais en remplaçant le brome par du chlorure de sulfuryle, on obtient 38 mg du produit désiré à partir de 70 mg de 2-(4-hydroxy-1,3dithiolan-2-ylidène)-2-(4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl)acétate de E-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) maxCm1: 3375, 1790, 1700, 1615. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) c ppm: > 3,24 (1H, double doublet, J=16,2 et 2,0 Hz);, 3,54 (1H, double doublet, J=16,2 et 4, 5 Hz); 3,55 (2H, multiplet); ,29 (2H, singulet); ,97 (2H, multiplet); 7,53; 8,23 (4H, AB-quartet, J=8,7 Hz). Prévaration 19 2-(4-Méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithian- 2-vlidène)acétate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 11, mais en remplaçant la bromacétone par du chlorure de 3-bromo- propionyle, on obtient le produit désiré (isomère A: 7 mg; isomère B:96 mg) à partir de 155 mg de (4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl)acétate de 2-nitrobenzyle. Isomère A Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)A) maxcm1: 1763, 1708, 1698. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 ppm: 2,13 (3H, singulet); 2,68 - 3,65 (6H, multiplet); 5,07 (1H, double doublet, J:5,0 et 4,0 Hz); ,32 (2H, singulet); 7,55;8,25 (4H, AB-quartet, J=9,0 Hz). Isomère B Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) 2)max cm1: 1760, 1700, 1693. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 2,02 (3H, singulet) ; 2,57 - 3,60 (6H, multiplet); ,10 (1H, double doublet, J=5,0 et 3,0 Hz); ,23 (2H, singulet); 7,49;8,16 (4H, AB-quartet, J=9,0 Hz). Préraration 20 2-r- ( 1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2- azei-dinon-1 -yl7-2- ( 4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène) acé- tate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 15, on obtient 274 mg du produit désiré à partir de 469 mg de 2-/J-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl7acétate de p-nitrobenzyle. Spectre d'absorption infrarouge (KBr)max- cm-1 max 1765, 1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 ppm: 0,04 (3H, singulet); 0,07 (3H, singulet); 0,84 (9H, singulet); 1,23 (3H, doublet, J=6,5 Hz); 2,07 (3H, singulet); 3,21 (1H, double doublet, J=3,0 et 5,4 Hz) ; 3,9 - 4,4 (1H, multiplet); 4,00 (2H, singulet); ,33 (1H, doublet, J=3,0 Hz); 5,23; 5,42 (2H, AB-quartet, J=14,2 Hz); 7,56; 8,21 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Préparation 21 2-/ -(1-t-Butyldiméthyl silyloxyéthyl)-4-chloro-2-azéti- dinon-1-yl7-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-vlidène)acétate de p-nitrobenzyle Une solution d'une quantité équimolaire de chlore dans du tétrachlorure de carbone est ajoutée à une solu- tion de 134 mg de 2-/3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4- méthylthio-2-azétidinon-1-y17-2- ( 4-oxo-1,3-dithiolan-2- ylidène)acétate de p-nitrobenzyle dans 3 ml de chlorure de méthylène, en refroidissant avec de la glace- La sûl'.rnion est agitée à cette température pendant 30 mi- nutes et le solvant est ensuite éliminé par distillation, ce qui donne, quantitativement, le produit désiré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,06 (6H, singulet); 0,81 (9H, singulet); 1,25 (3H, doublet, J=6,0 Hz); ,. 3,47 (1H, double doublet, J=1,8 et 4,8 Hz); 4,04 (2H, singulet); 3,9 - 4,4 (1H, multiplet); ,25; 5,40 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz); ,97 (1H, doublet, J=1, 8 Hz); 7,51; 8,21 (4H,A2B2, J=9,0 Hz). Préparation 22 2-4-Hydroxy-4-méthyl-1,3-dthiolan-2-ylidène)-2- (3- méthoxy-4-méthylthio-2-azétidinon-l-yl)-acétate de p- nitrobenzyle; mélange de deux isomères En suivant le processus de Préparation 9, mais en utilisant 151 mg de 2-(3-méthoxy-4-méthylthio-2-azé- tidinon-1-yl)acétate de 2-nitrobenzyle, 185 l- d'hexa- méthyldisilazane, 540 /tl de butyllithium, 26 Fl de disulfure de carbone et 37 Ml de bromacétone, on ob- tient 121 mg du produit désiré, qui est un mélange de deux isomères. Ces isomères sont isolés par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (éluant:mélange 6:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'é- thyle). Isomère ayant la plus faible polarité: Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 1,93 (3H, singulet); 2,12 (3H, singulet); 3,4 - 3,7 (2H,multiplet); 3,52 (3H, singulet); 4,45 (1H, doublet, J=2,2 Hz); 4,98 (1H, doublet, J=2,2 Hz); ,30 (2H, singulet); 7,53; 8,18 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) D max cm1: 1765, 1700. Isomère ayant la polarité la plus élevée: Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm: 1,90 (3H, singulet); 2,12 (3H, singulet); 3,3 3,8 (2H, multiplet); 3,57 (3H, singulet); 4,57 (1H, doublet, J=2,0 Hz); , 11 (1H, doublet, J=2,0 Hz); 5,35 (2H, singulet); 7,55; 8,21 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)L>max cm1: 1763, 1695. Préparation 23 2-(3-Méthoxy-4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2- ( 4-oxo- 1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 15, mais en utilisant 188 mg de 2-(3-méthoxy-4-méthylthio-2-azé- tidinon-1-yl)acétate de 2-nitrobenzyle, 232 Tl d'hexa- méthyldisilazane, 0,68 ml de butyllithium, 50 p1l de disulfure de carbone et 48 l de bromure de bromacé- tyle, on obtient 108 mg du produit désiré, sous la for- me d'une substance huileuse. E477547 Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) max cm-1: 1770, 1700. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) & ppm: 2,10 (3H, singulet); 3,56 (3H, singulet); 4,06 (2H, singulet); 4,56 (1H, doublet, J=2 Hz); ,12 (1H, doublet, J=2 Hz); ,36 (2H, singulet); 7,62 (2H, doublet, J=10 Hz); 8,30 (2H, doublet, J=10 Hz). Pré?aration 24 2- (3-Méthoxy-4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl) acétate de méthyle A une solution de 266 mg de thioformylglycinate de méthyle dans 3 ml de chlorure de méthylène, on ajou- te 170 1 de fluorosulfonate de xrthyle. Le mélanae résultant est agité à la température ambiante pendant 3 heures et re- froidi ensuite avec de la glace. On ajoute 574 pl de triéthylamine et 192 pl de chlorure de méthoxyacétyle au mélange précité qui est ensuite agité à cette tempé- rature pendant 45 minutes et ensuite à la température am- biante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle, la- vé avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite séparé par distillation. Le ré- sidu résultant est purifié par chromatographie en cou- che mince, l'élution s'effectuant avec un mélange 4:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 27 mg du produit désiré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 ppm: 2,02 (3H, singulet); 3,52 (3H, singulet); 3,74 (3H, singulet); 3,68; 4,26 (2H, ABquartet, J = 18,0 Hz); 4,53 (1H, doublet, J = 2,0 Hz); 4,78 (1H, doublet, J = 2,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)L)max cm1: 1780, 1755. Préparation 25 2-(3-Méthoxy-4-méthylthio-2-azétidinon-1 -yl) acétate de pnitrobenzyle En suivant le processus de Préparation 24, mais en utilisant 254 mg de thioformylglycinate de p-nitro- benzyle, 81 / 1 de fluorosulfonate de méthyle, 350 p 1 de triéthyla- mine et 91 l de chlorure de méthoxyacétyle, on ob- tient 26 mg du produit désiré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3). ppm: 2,06 (3H, singulet); 3,58 (3H, singulet); 3,88;4,34 (2H, AB-quartet, J = 18,0 Hz); 4,61 (1H, doublet, J = 2,0 Hz); 4,82 (1H, doublet, J = 2,0 Hz); ,35 (2H, singulet); 7,65;8,33 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)Jmax cm-1: Préparation 26 2-_/-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2- azétidinon-1-yl7-2- ( 5-méthyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-y- lidène)acétate de p-nitrobenzyle Une solution de butyllithium dans l'hexane (1,27 ml; 1,61 millimoles/ml) est ajoutée à une solution de 392.l d'hexaméthyldisilazane dans 7 ml de tétrahydrofu- ranne, à la température ambiante, et le mélange est a- gité pendant 30 minutes. Après refroidissement de la solution résultante jusqu'à -78 C, on ajoute une solu- tion de 497 mg de /3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)- 4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl7acétate de 2-nitrob zyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mé- lange pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 95,6 /1il de disulfure de carbone à la solution, puis on agite le mé- lange pendant 20 minutes. On ajoute à la solution, goutte à goutte, du bromure de 2-bromopropionyle et on agite ensuite la solution à -78 C pendant 1,5 heure. On a- joute 121 Fil d'acide acétique, puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave suc- cessivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chro- matographie en colonne, l'élution s'effectuant avec un mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 457 mg du produit désiré, sous la forme d'u- ne substance écumeuse. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) max cm1: 1758, 1720, 1690. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 5 ppm: 0,05 (6H, singulet); 0,82 (9H, singulet); 1,18 (3H, doublet, J = 5,5 Hz); 1,53 (3H, doublet, J = 7,0 Hz); 2,02 (3H, singulet); 3,13 (1H, double doublet, J = 5,0 et 2,5 Hz); 4,17 (1H, quartet, J = 7,0 Hz); 4,05 - 4,4 (1H-, multiplet); ,18 - 5,39 (1H); ,21; 5,38 (2H, AB-quartet, J = 13,8 Hz); 7,56; 8,22 (4H, A2B2, J = 9,3 Hz). Préparation 27 2-/'--(1-t-ButyldimSthylsilyloxYyéthyl)-4-méthylthio-2-a- zétidinon-1-yl7-2-(4-oxo-5-éthyl-i,3-dithiolan-2-yli- dène.)acétate de p-nitrobenzyle En suivant les processus décrits dans l'exemple Z477547 6 (a), on fait réagir 468 mg de /5-(1-t-butyldiméthyl- silyloxyéthyl) -4-méthylthio-2-azétidinon-yl7acétate de p-nitrobenzyle, 420 f1 d hexaméthyldisilazane, une solution de 1,23 ml (2,0 millimoles) de butyllithium dans l'hexane, 90 -l de disulfure de carbone et 230 ml de bromure d'alpha-bromobutyle, et on purifie le mé- lange réactionnel par chromatographie en colonne de gel de silice (éluant:chlorure de méthylène), ce qui donne 340 mg du composé désiré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 7,58; 8,20 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz). REVENDICATIONS 1) Composés utiles comme antibiotiques et comme produits chimiques intermédiaires, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I): 1 S S SR2 LVS "R3 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R4A- (dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe mercapto, un groupe alkylthio, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe azido, et A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent com- portant éventuellement un substituant constitué par un groupe trifluorométhyle et/ou phényle); R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule 0 R5 Il I -C-N \ R6 (dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents, cha- cun d'eux représentant un groupe alkyle, un groupe aralky- le ou un groupe aryle ou bien R5 et R6 représentent, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique azoté) ou un groupe de formule o R7 Z477547 (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plu- sieurs substituants, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle comportent éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, carboxy ou carboxy protégé, un groupe amino cyclique, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques ou aral- kyle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe aryl- oxy, un groupe aralkyloxy, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe guanidino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent); et R3 représente un groupe carboxy ou un groupe car- boxy protégé; y compris les tautomères desdits composés dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène; et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits compo- sés. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe éthyle comportant, en position alpha, un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, acyloxy aliphatique en C2-C4 ou acylamino aliphatique en C2-C4, ou un groupe méthoxy. 3) Composés selon la revendication 2, caractérisée en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe alpha-hydroxyéthyle, un groupe alpha- acétoxyéthyle, un groupe alpha-propionyloxyéthyle, un groupe alpha-butyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoéthy- le, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alpha- propionylaminoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un groupe méthoxy. 4) Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R2représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule i X R5 Il 11 -C-N R6 (dans laquelle R5 et R6 sont identiques et différents, chacun d'eux représentant un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, ou bien R5 et R6, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représente un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle ou un groupe de formule O -A'C N R7 (dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe hydroxyalkyle in- férieur, un groupe amino substitué par un groupe amino- alkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe carboxyalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe aralkyloxycarbonylalkyle inférieur, un groupe amino cyclique, un groupe arylamino, un groupe amino substitué par un groupe hétérocyclique, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par un groupe alkyle infé- rieur, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino ou un groupeguanidino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent à chaîne droite ou à chaîne ramifiée comportant 1 à 3 atomes de carbone). 5) Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule I0 R5 -C-N R6 (dans laquelle R5 et R6 sont identiques et différents, chacun d'eux représentant un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phényle, ou bien R5 et 6, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représente un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle). 6) Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R représente un groupe de formule -A' -C @* R7 dans laquelle A' représente un groupe méthylène, éthylène, triméthylène, propylène, éthylidène ou propylidène. 7) Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6, caractérisés en ce que R représente un grou- pe carboxy, un groupe pivaloyloxyméthyloxycarbonyle ou un groupe R-nitrobenzyloxycarbonyle. 8) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente un groupe 1-hydroxyéthyle; R2 représente un groupe de formule -A'-C \ R7 (dans laquelle R7 représente un groupe amino et A' repré- sente un groupe méthylène comportant un substituant méthy- le ou éthyle); et R3 représente un groupe carboxy. 9) Composés selon l'une quelconque des revendications I à 8, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les sels de potassium ou de sodium. ) Composés selon l'une quelconque des revendica- tions I à 9, caractérisés en ce que les composés de formule (I) sont de configuration (5R,6S) ou (5R, 6R). 11) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont: - acide 2-carbamoylméthylthio-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3- carboxylique; - acide 2-( 1-carbamoyléthylthio)-6-( 1 -hydroxyéthyl)-pénème- 3-carboxylique; ou - acide 2-( 1-Carbamoylpropylthio)-6- ( 1-hydroxyéthyl)-pénème- 3-carboxylique; et leurs sels et esters. 12) Procédé de préparation d'un composé de formule (Ia): R pi R3 (Ia) (dans laquelle R1 et R3 sont comme définis dans la reven- dication 1) et de ses tautomères ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'il comprend les étapes consistant: (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de for- mule (II): R8 SR9 0 A) (II) 0 R"1 3Ro /cans laquelle: - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R14A- (dans laquelle R14 représente un groupe alcoxy, un groupe acy- loxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyl- oxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1); R9 représente un groupe alkyle inférieur; et - R10 représente un groupe carboxyle protégF7 avec une base; (b) à raire réagir le produit de l'étape (a) avec le disulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un com- posé de formule (III): Q Il X-C-X (III) (dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou avec un dihalogénure d'acide dicarboxylique; (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec une base pour obtenir un composé de formule (XII): -* aRB t---- S(x) O>N -2 Rio (XII) (dans laquelle R8 et R10 ont les significations précitées); (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à convertir un 4y groupe hydroxy représenté par R en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement accep- table de ce produit. Procédé de préparation d'un composé de formule (la): R1,Si.s.- 0 t (dans laquelle R1 et R3 sont comme définis dans la reven- dication 1) et ses tautomères, ainsi que ses sels pharma- ceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant: (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de for- mule (II): R8 SR (I) OJ-!.'-RlO I/ans laquelle: - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R14A- (dans laquelle R14 représente un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe aryl- sulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acyl- thio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1); - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et R10 représente un groupe carboxy protég_7 avec une base; (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec le disul- fure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un compo- sé de formule (VI): o0 X-CR11 (VI) (dans laquelle X représente un atome d'halogène et R11 représente un groupe alkyle,.un groupe aryle ou un groupe aralkyle); (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec une base pour obtenir un composé de formule (XII): a 0,RIO (dans laquelle R8 et R10 ont les significations précitées); (f) si nécessaire, à enlever tout groupe protecteur et, si nécessaire, à convertir un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 14) Procédé selon la revendication 12 ou la revendi- cation 13, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape addi- tionnelle consistant à faire réagir le composé de formule (XII), avant ou après enlèvement des groupes protecteurs et conversion dudit groupe hydroxy dans l'étape (f), avec un composé de formule (XIX): 0 Y-A'-C-R7 (XIX) (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle comportent éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino protégé ou carboxy protégé, un groupe amino cyclique, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques ou aralky- le, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxyamino, un groupe alco- xyamino ou un groupe guanidino, Y représente un atome d'ha- logène, un groupe alkylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfo- nyloxy, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent) pour obtenir un composé de formule (XX): R8 S S-AI-C.,R7 R10 (XX) (dans laquelle R8 représente l'un quelconque des groupes I 8 7"1 1 représentés par R ou R8, tandis que R, R10 et A' ont les significations précitées) et, si nécessaire, à enlever les groupes protecteurs de tous groupes protégés. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 13 et 14, caractérisé en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe é- thyle, un groupe alpha-hydroxyéthyle, un groupe alpha-acé- toxyéthyle, un groupe alpha-propionyloxyéthyle, un groupe alphabutyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoéthyle, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alpha-propionyla- minoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un grou- pe méthoxy; et R3 représente un groupe carboxy, un groupe piva- loyloxyméthyloxycarbonyle ou un groupe p-nitrobenzyloxycar- bonyle. 16) Procédé de préparation d'un composé de formule (I): Rl S SR2 0/ 1r31q R3 Z477547 (dans laquelle R1 et R3 sont comme définis dans la reven- dication 1 et R2 représente un groupe de formule o0 -A'-C// R7 A' et R7 étant comme définis dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant: (a) à faire réagir une 4alkylthio-azétidin-2-one de formule (II): Re SR9 Ro /_ans laquelle: - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R14A- (dans laquelle R14 représente un groupe alcoxy, un groupe acy- loxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyl- oxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1);- - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et _ 10 - R représente un groupe carboxy protégé! avec une base; (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du di- sulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un compo- sé de formule (IV): o0 Il X-A,-C-R7 (IV) (dans laquelle A' est comme défini plus haut et R" re- présente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe [477547 alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle ou un groupe aryle); (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec une base pour obtenir un composé de formule (XXVI): R5BV (xv R) (dans laquelle A', R7', R8 et R10 ont les significations précitées); (f) si nécessaire, à enlever tous groupes protecteurs et, si nécessaire, à convertir un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un grou- pe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio, et, si nécessaire, à transformer l'un quelconque des groupes représentés par R7 en l'un quelconque des groupesreprésentés par R7; et (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement accepta- ble de ce produit. 17) Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe é- thyle, un groupe éthyle comportant, en position alpha, un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, acy- loxy aliphatique en C2-C4 ou acylamino aliphatique en C2-C4, ou un groupe méthoxy; R2 représente un groupe de formule -A'-C 0 (su R7 (dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1 C4 à chatne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe hydroxyalkyle in- férieur, un groupe amino substitué par un groupe amino- alkyle inférieur, un groupe amino substitué par un grou- carboxyalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe aralkyloxycarbonylalkyle inférieur, un groupe amino cyclique, un groupe arylamino, un groupe amino substitué par un groupe hétérocyclique, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par un groupe alkyle infé- rieur, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino in- férieur ou un groupe guanidino, et A' représente un grou- pe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent à chaîne droi- te ou à cha!ne ramifiée comportant 1 à 3 atomes de carbone); et R3 représente un groupe carboxy, un groupe piva- loyloxyméthyloxycarbonyle ou un groupe p-nitrobenzyloxy- carbonyle. 18) Procédé de préparation d!un composé de formule (Ie): Ri I -:-0R12 (Ie) R13' O R (dans laquelle R1, R3 et A' sont comme définis dans la revendication 1, R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R13 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, carboxy ou carboxy protégé, un groupe aryle, un Z477547 14I un groupe hétérocyclique, un groupe aralkyle, un groupe amino, un groupe amino comportant un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les groupes alkyle, araikyle ou aryle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe amidino, ou bien R12 et R13', en association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représente un groupe hétérocycli- que azoté) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant.: (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de for- mule (II): R8 SR9 0>> (II) R10 /fans laquelle: - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R14A- (dans la- quelle R14 représente un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1); - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et - R10 représente un groupe carboxy protége7 avec une base; (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du di- sulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un compo- sé de formule (V): o0 Il X-A -C-Z (V) (dans laquelle X représente un atome d'halogène, A' est comme défini dans la revendication 1 et Z représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonyloxy inférieur); (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec un com- posé de formule (XV): R12 (XV) \ R13 (dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R13 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino protégé ou carboxy protégé, un groupe aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe aralkyle, un groupe ami- no, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe amidino, ou bien R12 et R13, en association avec 1 atome d'azote au- quel ils sont reliés, représentent un groupe hétérocyclique azoté) pour obtenir un composé de formule (XVI): O'0 0 R12 Ra > S-A - C- N sR13(XI I N 11RIO (dans laquelle R8, R10, R12, R13 et A' ont les significa- tions précitées); (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à convertir un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 19) Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe éthyle comportant, en position alpha, un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, acyloxy aliphatique en C2C4 ou acylamino aliphatique en C2-C4, ou un groupe méthoxy; et R3 représente un groupe carboxy, un groupe piva- loyloxyméthyloxycarbonyle ou un groupe p-nitrobenzyloxy- carbonyle. ) Procédé d'un composé de formule (If): R1 S S - oR11 ( I) (IR3f) (dans laquelle R1, R3 et At sont comme définis dans la revendication 1 et R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle ou'un groupe aralkyle), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant: (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de for- mule (II): Re SR9 0 A) (II) R1 /fans laquelle: - R8 représente un atome d'hydrogène, un grou]e alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R1 A- (dans laquelle R14 représente un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe aryl- sulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1); - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et - R10 représente un groupe carboxyle protéeé7 avec une base; (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du disulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un composé de formule (V): O Il (V) X-A' -C-Z (dans laquelle X représente un atome d'halogène, A' est comme défini plus haut et Z représente un atone d'halogé- ne ou un groupe alcoxycarbonyloxy inférieur); (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec un com- posé de formule (XVII): H0 - R11 (XVII) * (dans laquelle R11 est comme défini plus haut) en présence d'une base pour obtenir un composé de formule (-XVIII): R8 S S-A-C R I W - (XVIII) 0e RIO (dans laquelle R8, R10, R11 et A' ont les significations précitées) ; (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à convertir un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 21) Produit selon la revendication 20, caractérisé en ce que: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe alpha-hydroxyéthyle, un groupe alpha- acétoxyéthyle, un groupe alpha-propionyloxyéthyle, un groupe alpha-butyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoé- thyle, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alpha- propionylaminoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un groupe méthoxy; et R3 représente un groupe carboxy, un groupe piva- loyloxyméthyloxycarbonyle ou un groupe p-nitrobenzyloxy- carbonyle. 22) Procédé de préparation d'un composé de formule (Ic): Il R5 (TR> S-C-NR (Ic) -- CR3 (dans laquelle R1, R3, R5 et R6 sont comme définis dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant: (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de for- mule (II): RB SR9 RO10 /dans laquelle: - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R14A- (dans laquelle R14 représente un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini plus haut; - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et - R10 représente un groupe carboxy protégé7 avec une base; (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du di- sulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un com- posé de formule (III): o0 X-c-x. (III) (dans laquelle X représente un atome d'halogène); (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec un compo- sé de formule (XIiI): R5 HN (XIII) -R6 (dans laquelle R5 et R6 sont comme définis dans la reven- dication 1); (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à transformer un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et (g) à galifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 23) Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que: 147 2477547 R' représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe alpha-hydroxyéthyle, un groupe alpha- acétoxyéthyle, un groupe alpha-propionyloxvéthyle, un groupe alpha-butyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoéthy- le, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alphapropionylaminoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un groupe méthoxy; R' représente u groupe carboxy, un groupe piva- lo 1oxyméthvioxvcarbonyle ou un groupe D-nitrobenzyloxy- carbonyle; et R5 et R6 sont identiques ou différents et chacun d'eux représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, benzyle ou phényle, ou bien R5 et R6, en associa- tion avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représen- tent un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-hydroxypipé- ridino, morpholino ou 1-pipérazinyle. 24) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 23, caractérisé en ce que la salification de l'étape (g) donne un sel de sodium ou de potassium. 25) Composition pharmaceutique comprenant un antibio- tique et un support ou diluant pharmaceutiquement accepta- ble, caractérisé en ce que l'antibiotique est constitué par un ou plusieurs des composés de formule (I): () R1 $- SR2(I dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R4A- (dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe alcoxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe mercapto, un groupe alkylthio, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe azido, et A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent com- portant éventuellement un substituant constitué par un groupe trifluorométhyle et/ou phényle); R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule R-5 -C-N R (dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents, cha- cun d'eux représentant un groupe alkyle, un groupe aralky- le ou un groupe aryle ou bien R5 et R6 représentent, en - association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique azoté) ou un groupe de formule o -A'-C \ R7 (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène,un groupe aralkyle,un groupe aryle,un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les grou- pes alkyle comportent éventuellement un ou plusieurs subs- tituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, carboxy ou carboxy protégé, un groupe amino cyclique, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis par- mi les groupes aryle, hétérocycliques ou aralkyle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe hydrazino, un groupe hydra- zino comportant un ou plusieurs substituants choisis par- mi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hy- droxyamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe guanidino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique satu- ré bivalent); et R3 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé; y compris les tautomères desdits composés dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène; et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits compo- sés. 26) Composition selon la revendication 25, caracté- risée en ce que l'antibiotique précité est l'acide 2-(1-carbamoyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3-car- boxylique ou l'un de ses sels ou esters.