FR 2479815 A1 19811009 FR 8101480 A 19810127 -1 - La présente invention concerne des dérivés du cyclohexène. Elle concerne plus spécialement des 1-phényl-2-cyclohexène-1-alkylamines de formule géné- rale R1 [CH2) n-CH2-N I I dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou al- coxy inférieur, n est égal à 1 ou 2, R2 représente un groupe alkyle inférieur et R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle. Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharma- codynamiques intéressantes. Les objets de l'invention sont les composés de formule générale I et leurs sels formés par addi- tion avec des acides acceptables pour l'usage pharma- ceutique, en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces compo- sés et les produits intermédiaires de la préparation de ces composés; des médicaments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, et la préparation de ces médicaments; l'utilisation des composés de formule générale I ou de leurs sels formés par addition avec des acides accep- tables pour l'usage pharmaceutique dans la prévention ou le traitement de maladies. Les composés de formule générale I définie en introduction contiennent un atome de carbone asymé- trique; l'invention comprend à la fois les formes énan- tiomères isolées de ces composés et leurs mélanges, en particulier les racémates. Parmi les composés répondant à la formule I ci-dessus, on préfère ceux pour lesquels R1 représente un groupe hydroxy ou éthoxy, R2 et R3 représentent cha- cun un groupe alkyle inférieur (en particulier méthyle) et n est égal à 1. Un composé particulièrement apprécié parmi ceux qui répondent à la formule générale I, dans le cadre de l'invention, est la 1-(m-méthoxyphényl)-N,N- diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine; l'observation s'applique à la fois aux deux énantiomères isolés de ce composé et à leurs mélanges, en particulier au ra- cémate, lequel est particulièrement apprécié dans le cadre de l'invention. Un composé répondant à la formule générale I et qu'on apprécie également dans le cadre de l'inven- tion est la 1-(m-hydroxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclo- hexène-1-éthylamine. Comme autres exemples représentatifs de composés appartenant à la classe définie par la for- mule générale I, on citera la 1-(m-méthoxyphényl)-N,N- diméthyl-2-cyclohexène-1-propylamine, la 1-(m-méthoxy- phényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine, la N- allyl-l-(m-méthoxy-phényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1- méthylamine et la N-cyclopropylméthyl-1l-(m-méthoxy- phényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1 -éthylamine. Les composés répondant à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être - - préparés conformément à l'invention. a) en introduisant le substituant voulu sur l'atome d'azote d'un composé de formule générale nol !l ou la dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus et R1l représente un groupe alcoxy inférieur, R31 re- présente l'hydrogène, un groupe alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R32 un groupe al- kyle inférieur, b) en réduisant un composé de formule géné- rale I1 /R33 I2) n-CH2-N \R4 II -4- ou l1 /R2 !n-CO-N \R3 IV dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations indiquées-ci-dessus et ou bien R33 représente l'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur, alcénZle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R représente un groupe formyle, alcanoyle inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, ou bien R33 représente un groupe alkyle in- férieur et R un groupe (cycloalkyle inférieur)-carbo- nyle, ou bien c) on fait réagir un composé de formule géné- rale V dans laquelle R'11 et n ont les significations indi- quées ci-dessus et X représente un groupe éliminable, avec une amine de formule générale jR2 HN \1 R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations indi- VI -5 - quées ci-dessus, ou bien d) on chauffe une base d'ammonium quater- naire de formule générale I1 VII OH OH H3 dans laquelle R1 a les significations indiquées ci- dessus, ou on chauffe ou on traite par une base un sel d'ammonium quaternaire correspondant approprié, ou bien e) dans un composé de formule générale OR5 lb ou oR6 3o VIII dans laquelle R2, R3 et n ont les significations indi- quées ci-dessus et R5 représente un groupe alkyle in- férieur et R un groupe protecteur, on élimine le groupe alkyle R5 ou le groupe protecteur R6 respectivement, ou bien f) on éthérifie un composé de formule géné- rale OH le dans laquelle n et R2 ont les significations indiquées cidessus et R34 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)méthyle ou bien g) on fait réagir un composé de formule géné- ral e Il 3o Ix dans laquelle R et n ont les significations indiquées cidessus, dans des conditions réductrices, avec une amine de formule générale VI, ou bien -7 - h) on résout un composé racémique de formule générale I ci-dessus en les antipodes optiques ou bien i) on convertit un composé de formule I ci- dessus en un sel formé par addition avec un acide ac- ceptable pour l'usage pharmaceutique. L'expression "alkyle inférieur" désigne des restes hydrocarbonés saturés contenant au maximum 4 atomes de carbone, et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, comme les restes méthyles et ana- logues. L'expression "alcoxy inférieur" -isolée ou dans l'expression "alcoxycarbonyle inférieur"- désigne un groupe (alkyle inférieur)-oxy au sens de la défini- tion donnée ci-dessus pour l'expression "alkyle infé- rieur". L'expression "alcényle inférieur" désigne des restes hydrocarbonés contenant de 3 à 5 atomes de car- bone et une double liaison oléfinique et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, comme les restes allyles et analogues. L'expression "alcanoyle inférieur" désigne des restes acyles d'acides alcanoiques contenant 2 à 4 atomes de carbone et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un reste acétyle ou analogue. Les expressions "(cycloalkyle inférieur)- méthyle" et "(cyclQalkyle inférieur)-carbonyle" s'appli- quent à des radicaux contenant au total 5 atomes de carbone au maximum, comme les radicaux cyclopropyl- méthyles, cyclopropylcarbonyles et analogues. La substitution à l'azote des composés de formule générale II ou Ia est effectuée selon des modes opératoires connus en soi, par exemple à l'aide d'un halogénure ou d'un sulfate de dialkyle correspon- dant au reste à introduire mais de préférence cepen- dant par réduction, par exemple à l'aide d'un aldéhyde correspondant au reste à introduire en présence d'acide formique ou par réaction avec un aldéhyde correspon- dant au reste à introduire en faisant suivre d'un traitement par un agent réducteur approprié tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de so- dium ou un agent réducteur analogue. Ainsi par exemple, en partant d'un composé de formule la dans laquelle R32 représente un groupe méthyle, on parvient par réaction avec le bromure d'allyle à un composé correspondant de formule I dans laquelle R2 représente un groupe méthyle et R3 un groupe allyle. A l'aide de formaldéhyde et d'acide formique, on obtient par exemple, à partir d'un compo- sé de formule II dans laquelle R31 représente l'hydro- gène, ou à partir d'un composé de formule la dans la- quelle R32 représente un groupe méthyle, un composé correspondant de formule I dans laquelle R2 et R sont tous deux des groupes méthyles$ ou bien, à par- tir d'un composé de formule II dans'laquelle R3 re- présente le groupe cyclopropylméthyle, un composé correspondant de formule I dans laquelle R2 repré- sente le groupe méthyle et 3 le groupe cyclopropyl- méthyle. Les conditions opératoires à respecter dans les divers modes de réalisation de la substitution à l'azote des composés de formule II et la sont bien connues des techniciens en lamatière. Naturellement, on doit veiller à utiliser- uniquement des procédés donnant sélectivement la substitution voulue à l'a- zote et, en particulier lorsqu'on fait appel à des procédés par réduction, à se limiter à ceux qui n'af- fectent pas la double liaison oléfinique de la partie cyclohexène de la molécule. La réduction des composés de formule géné- rale III ou IV est effectuée selon das modes opéra- toires connus en soi. Naturellement, on ne peut utili- -9- ser que les procédés qui conduisent sélectivement aux composés correspondant recherchés de formule I et il faut veiller en particulier à ce que la double liaison oléfinique de la partie cyclohexène de la molécule ne soit pas affectée. La réduction est effectuée avantageusement à l'aide d'hydrures complexes très réactifs comme l'hydrure de lithium et d'aluminium et l'hydrure de diisobutyl-aluminium, en présence d'un solvant or- ganique inerte approprié comme l'éther, le tétrahydro- furanne, le monoglym, le diglym ou un solvant analogue. Le groupe éliminable représenté par le sym- bole X dans la formule V peut consister en un atome d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode; cependant, il peut aussi s'agir d'autres grou- pes éliminables équivalents et par exemple de restes arylsulfonyloxy tels que toluènesulfonyloxy, de restes alkylsulfonyloxy tels que méthanesulfonyloxy, etc. Les conditions de réaction à respecter pour la réac- tion des composés de formule V avec les amines de for- mule VI sont bien connues des techniciens en la ma- tière. On opère avantageusement en présence d'un sol- vant organique inerte approprié, par exemple dans un alcool tel que le méthauol, l'éthanol ou un alcool analogue, dans le diméthylformamide, le toluène, le benzène, le xylène, le monoglym, le diglym ou un sol- vant analogue, et en présence d'un agent fixant les acides, par exemple en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium, le carbonate de po- tassium ou une base analogue, d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-éthyl-diisopropyl- amine, la quinuclidine, la pyridine, ou un réactif analogue; toutefois, l'agent fixant les acides peut également consister en un excès de l'amine de formule générale VI qui constitue également un composant de la réaction. Lorsqu'on chauffe une base d'ammonium quater- naire de formule générale VII ou un sel quaternaire correspondant approprié ou lorsqu'on traite un tel sel par une base, il y a scission du noyau hétéro- cyclique à 5 chainons et introduction d'une double liaison dans le noyau alicyclique à 6 chaînons et on obtient un composé correspondant de formule I dans laquelle n est égal à 1 et R2 et R3 sont tous deux des groupes méthyles. Lorsqu'on utilise comme produit de départ une base d'ammonium quaternaire de formule générale VII, on procède avantageusement de la manière sui- vante: on chauffe cette base en l'absence de solvant à une température d'environ 100 à 2000C, de préférence d'environ 160 à 18000, et on distille l'amine corres- pondante formée, répondant à la formule I, sous haut vide. Parmi les sels d'ammonium quaternaire corres- pondant aux bases d'ammonium quaternaire de formule générale VII, les fluorures conviennent tout particu- lièrement dans cet aspect de l'invention. A partir de ces fluorures on obtient avantageusement les composés correspondants de formule I en les chauffant dans un solvant approprié tel que l'acétonitrile ou un sol- vant analogue, pendant une durée d'environ 1 heure, de préférence au voisinage de la température de reflux du solvant choisi, ou en les traitant dans un solvant ap- proprié par une base appropriée, par exemple par le tert-amylate de sodium dans un mélange de tert-butanol et de toluène ou analogue, de préférence au voisinage de la température ambiante. L'élimination du groupe alkyle inférieur re- présenté par le symbole R5 dans les composés de formule lb est réalisée par des modes opératoires connus du technicien en la matière pour une telle scission -1 I - d'éther, De préférence, pour cette scission d'éther, on utilise des réactifs acides tels que le tribromure de bore dans un solvant organique inerte approprié, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlo- rure de méthylène, le chloroforme, etc., l'acide brom- hydrique, le chlorhydrate de pyridine ou analogue. Naturellement, dans les composés de formule VIII, les groupes protecteurs qui conviennent (repré- sentés par le symbole R6) sont uniquement ceux qu'on peut éliminer par des procédés permettant une élimina- tion sélective de ces groupes protecteurs sans parti- cipation d'autres éléments de structure de la molécule. Parmi les groupes protecteurs qui conviennent ainsi, on citera par exemple les groupes organo-métalliques faciles à éliminer, en particulier les groupes tri- alkylsilyles comme triméthylsilyle et analogues, les groupes protecteurs acétals faciles à éliminer comme le groupe tétra-hydropyranne-2-yle et analogues, etc. L'élimination du groupe protecteur dans les composés de formule VIII est effectuée par des techniques con- nues en soi et naturellement en tenant compte pour le choix de cette technique de la nature du groupe pro- tecteur à éliminer, et en veillant à ce que ce groupe protecteur soit seul à être éliminé sélectivement, les autres éléments de structure présents dans la molécule restant non attaqués. Ainsi par exemple, on peut élimi- ner le groupe triméthylsilyle par traitement à l'acide chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue et on peut éliminer le groupe tétra- hydropyranne-2-yle dans des milieux aqueux modérément acides (par exemple dans l'acide chlorhydrique 0,1 N). L'éthérification d'un composé de formule gé- nérale Ic est effectuée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour les techniciens en la matière, en veillant naturellement à ce que lEtroupe hydroxy phénolique soit alkylé sélectivement, les autres éléments de structure de la molécule restants non affectés. Cette éthérification est avantageusement effectuée à l'aide de diazo-alcanes comme le diazo- méthane, dans un solvant organique inerte approprié, par exemple un éther tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc., ou un solvant analogue à des températures de 0 & 50 C environ et de préférence au voisinage de la température ambiante. Les modes opératoires permettant la réaction dans des conditions réductrices d'un composé de for- mule IX avec une amine de formule VI sont bien connus des techniciens en la matière. Naturellement, on doit veiller à se limiter à des procédés dans lesquels ni la double liaison oléfinique présente dans la partie cyclohexène des composés de formule IX, ni les groupes réductibles éventuellement présents dans les amines de formule VI ne soient affectés. Les agents réducteurs utilisables sont des borohydrures tels que le cyano- borohydrure de sodium, le borohydrure de sodium ou analogue. De préférence, on opère en présence d'un solvant organique inerte approprié, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou analogue. La résolution des composés racémiques de formule I en les deux composants énantiomères optiques isolés est effectuée selon des modes opératoires con- nus en soi, de préférence par réaction avec un acide énantiomère comme l'acide (+)-di-O,0'-p-toluoyl-D- tartrique, en faisant suivre d'une séparation des sels diastéréoisomères obtenus, par exemple par cristalli- sation fractionnée; à partir des sels, on peut alors libérer les composés énantiomères de formule I à l'aide d'une base. -13- La conversion des composés de formule I en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique est effectuée selon des modes opératoires généraux et usuels. Il s'agit aussi bien de sels d'acides minéraux que de sels d'acides organiques, et par exemple des chlorhydrates, bromhy- drates, sulfates, méthane-sulfonates, p-toluènesulfo- nates, oxalates, tartrates, citrates, maléates, ascor- bates, acétates, etc. Comme on l'a dit précédemment, les produits intermédiaires de la préparation des composés de for- mule I constituent également un objet de l'invention, et il s'agit de ceux qui répondent aux formules géné- rales II, III, IV, V, VII, VIII et IX ci-dessus. Pour une description détaillée de la préparation de ces pro- duits intermédiaires, on se reportera en premier lieu aux schémas de réaction ci-après dans lesquels n et X ont les significations indiquées précédemment et R7 représente un groupe alcoxy inférieur ou un groupe hydroxy protégé. X / XI Xlll XV (CH2)n-CH2-NH2 J - XVII \,, i7 )n-COOAIkyl XlI XlV 00AIkyl XVI _ I v- x (CH2n--COOAIkyl XVI IR7 n-CH2OH XVIil XX XIX XXI -, D_ Les composés répondant à la formule générale X, comme la 2-(m-méthoxyphényl)cyclohexanone, sont connus ou peuvent être préparés par des modes opéra- toires connus en soi et courants pour les techniciens en la matière, Les composés répondant aux formules XI et XII sont obtenus à partir des composés de formule X par réaction avec le chloracétonitrile, le P-chloro- propionitrile, l'acrylonitrile ou un réactif analogue, ou encore le bromacétate d'éthyle, le P-propionate d'é- thyle, l'acrylate d'éthyle ou analogue en présence d'- une base forte. On obtient les composés répondant aux formules XIII et XIV à partir des composés répondant respectivement aux formules XI et XII par réduction; la réduction des composés de formule XI est effectuée avantageusement à l'aide de borohydrure de sodium ou d'un réactif analogue et la réduction des composés de formule XII est effectuée avantageusement par hydrogé- nation catalytique (par exemple sur platine). Les com- posés répondant aux formules XV et XVI sont obtenus à partir des composés répondant respectivement aux for- mules XIII et XIV, par exemple par traitement à l'aide de l'oxychlorure de phosphore dans la pyridine ou par réaction avec le méthane- sulfochlorure suivi d'un traitement du produit obtenu par l'acétate de potassium dans l'hexaméthylphosphorotriamide ou analogue. Les composés répondant aux formules XVII et XVIIIsont obte- nus à partir des composés répondant respectivement aux formules XV et XVI ou XIX, avantageusement par réduc- tion à l'aide d'hydrures complexes réactifs comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif analogue. Les com- posés répondant à la formule XIX sont obtenus à partir des composés de formule XVI par hydrolyse alcaline, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium dans un mélange éthanol/eau. Les composés répondant à la for- _'1 -- mule XX sont obtenus à partir des composés de formule XVIII en remplaçant le groupe hydroxy, par des modes opératoires connus en soi, par un groupe éliminable, par exemple à l'aide de chlorure de thionyle, de chlo- rure de toluène-sulfonyle, le chlorure de méthane- sulfonyle ou d'un réactif analogueo Les composés ré- pondant à la formule XXI sont obtenus à partir des composés de formule XIX par des modes opératoires connus en soi, par exemple à l'aide du chlorure d'oxa- * lyle, du chlorure de thionyle ou d'un réactif analogue. Les composés répondant à la formyle XVII dans laquelle R7 représente un groupe alcoxy inférieur sont identiques aux composés répondant à la formule II dans laquelle R31 représente l'hydrogène. Les autres composés de formule II ainsi que les composés de for- mule Ia sont obtenus à partir des composés de formule XVII dans laquelle R7 représente un groupe alcoxy in- férieur par une substitution appropriée à l'azote: pour introduire des groupes alkyles inférieurs ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle, on opère avantageuse- ment en préparant d'abord un dérivé formylé, alcoxy- carbonylé, alcanoylé ou cycloalkylcarbonylé correspon- dant qu'on réduit ensuite à l'aide d'un hydrure com- plexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif ana- logue. On peut également préparer les composés de formule II et Ia en faisant réagir les composés de formule XX dans laquelle R7 représente un groupe al- coxy inférieur avec l'ammoniac ou une amine correspon- dante, ou en faisant réagir les composés de formule XXI dans laquelle R7 représente un groupe alcoxy infé- rieur avec l'ammoniac ou une amine primaire correspon- dante, après quoi on réduit le composé obtenu à l'aide d'un hydrure complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif analogue. Les composés de formule III sont obtenus à partir des composés de formule XVII par mono- ou di- substitution appropriée à l'atome d'azote selon des modes opératoires connus en soi et courants pour les techniciens en la matière; on élimine ensuite un groupe protecteur éventuellement présent sur l'oxygène. Les composés de formule IV sont obtenus à partir des composés de formule XXI par réaction avec une amine de formule VI selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les techniciens en laïàatière, après quoi on élimine un groupe protec- teur éventuellement présent sur l'oxygène. Les composés répondant à la formule XX dans laquelle R7 représente un groupe alcoxy inférieur, sont identiques aux composés de formule V. Les composés de formule VIII sont obtenus à partir des composés de formule XVII dans laquelle R7 représente un groupe hydroxy protégé, par mono- ou di- substitution appropriée à l'azote, laquelle est réali- sée selon des modes opératoires connus en soi et cou- rants pour tous les techniciens en la matière. On peut également obtenir les composés de formule VIII en faisant réagir des composés de formule XX dans la- quelle R7 représente un groupe hydroxy protégé avec une amine de formule VI ou en faisant réagir un compo- sé de formule XXI dans laquelle R7 représente un groupe hydroxy protégé avec une amine de formule VI et en réduisant ensuite le composé obtenu par un hydrure complexe comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou un réactif ana- logue. Les composés de formule IX sont obtenus par oxydation des composés de formule XVIII, de préférence 247-9815 -1' - à l'aide du couplexe anhydride sulfurique-pyridine dans le diméthylsulfoxyde, le chlorure d'oxalyle et le diméthylsulfoxyde ou d'autres réactifs appropriés, avec élimination subséquente éventuelle d'un groupe protecteur éventuellement présent sur l'oxygène. Pour la préparation des composés de formule VII ou des sels correspondants appropriés on soumet des composés de formule XI dans laquelle n est égal à 1 à cyclisation réductrice en composés de formule géné- rale R? XXII dans laquelle R7 a les significations indiquées ci- dessus, de préférence par hydrogénation catalytique (par exemple sur palladium). On réduit la double liai- son carbone-azote, de préférence à l'aide du borohydrure de sodium, du cyanoborohydrure de sodium ou d'un réac- tif analogue, on convertit ensuite le composé obtenu, selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les techniciens en la matière, en l'hydro- xyde de diméthylammonium quaternaire ou en le sel de diméthylammonium quaternaire correspondant respective- ment, de préférence par monométhylation à l'aide du formaldéhyde et de l'acide formique en faisant suivre d'une quaternisation par l'iodure de méthyle et, pour finir, du remplacement de l'ion iodure par l'anion voulu, de préférence à l'aide d'un échangeur d'anions approprié. Dans un stade opératoire approprié de la synthèse de la base ou du sel de diméthylammonium qua- ternaire, on élimine un groupe protecteur éventuelle- ment présent sur l'oxygène. Les-composés répondant à la formule IV dans laquelle n est égal à 1 et R et R3 sont tous deux des groupes alkyles inférieurs peuvent non seulement être obtenus comme décrit ci-dessus à partir des composés correspondants répondant aux formules YXXI et VI mais également par réduction d'un composé de formule géné- rale R7 R7 XXII dans laquelle R7 a les significations indiquées ci- dessus, en un composé de formule R7 3o XXIV OH dans laquelle R7 a les significations indiquées ci- dessus, de préférence & l'aide de borohydrure de sodium, de cyanoborohydrure de sodium ou d'un réactif analogue, après quoi le composé obtenu, répondant à la formule XXIV est chauffé avec un dialkylacétal de N,I;-dialkyl- acétamide correspondant, comme le diméthylacétal du NN-diméthylacétamide, puis on élimine le cas échéant un groupe protecteur éventuel à l'oxygène. Les composés répondant à la formule générale XXIII sont connus ou peuvent être obtenus selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les techniciens en la matière. Comme on l'a dit précédemment, les dérivés du cyclohexène répondant à la formule générale I sont des composés nouveaux possédant des propriétés pharma- codynamiques intéressantes. On a pu mettre en évidence dans le "WrithingTest" (VJrithing = contorsions) bien connu, leur activité analgésique. On trouvera dans le tableau ci-après les valeurs de DE 50 obtenues dans cet essai pour des représentants typiques de la classe de composés définie par la formule générale I; on trouvera également dans ce tableau des indications sur la toxicité aiguë des composés soumis à l'essai (DI 50, en mg/kg, pour une administration orale unique à des souris). Composé DE 50 au DL 50 "Writhing-Test" chlorhydrate de la 1-(m- méthoxyphényl)-N,I-dimé- thyl-2-cyclohexène-1- éthylamine racémique 33 mg/kg p.o. 150-300 mg/kg (après 30 min) mg/kg p.o. (après 60 min) chlorhydrate de la (+)- 1-(m-méthoxyphényl)-N,N- diméthyl-2-cyclohexène- 1-éthylamine 24 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg (après 60 min)chlorhydrate de la (-)- 1-(m-méthoxyphényl)-N,N- diméthyl-2-cyclohexène- 1-éthylamine 19 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg (après 60 min) chlorhydrate de la 1-(m- hydroxyphényl)-N,N-dimé- thyl-2-cyclohexène-1- éthylamine racémique 41 mg/kg p.o. 250-500 mg/kg (après 30 min) 26 mg/kg p.o. (après 60 min) L'activité des composés ci-dessus se situe à peu près au niveau de celle de la codéine et du propoxyphène. Comparativement à la codéine et au 3o -c)>- propoxyphène cependant, ils se distinguent par des effets secondaires indésirables amoindris, en particu- lier par l'absence ou l'amoindrissement d'accoutumance. Comme on l'a dit précédemment, on peut uti- liser les composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, conformément à l'invention, dans la prévention et le traitement de maladies, et en particulier dans le traitement des douleurs. Le dosage des composés de formule I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peut varier dans des limites étendues et dépend naturellement dans chaque cas particulier des circonstances individuelles. En général, en admi- nistration orale, une dose individuelle de 100 à 300 mg et une posologie quotidienne de 400 à 1200 mg de- vrait convenir. Comme on l'a dit précédemment, les médica- ments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique consti- tuent également un objet de la présente invention; il en est de même d'un procédé de préparation de ces mé- dicaments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met un ou plusieurs composés de formule générale I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant de l'intérêt en thérapeutique sous une forme d'adminis- tration galénique. Les composés répondant à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de produits pharmaceutiques. Les produits pharmaceu- tiques peuvent être administrés par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revê- tus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. L'adminis- tration peut également être ectale, par exemple sous la forme de suppositoires, locale ou percutanée, par exemple sous la forme de pommades, de crèmes, de ge- lées, de solutions, ou parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections. Pour préparer les comprimés, comprimés rev8- tus, dragées et capsules de gélatine dure on peut mé- langer les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec les acides acceptables pour l'usage pharmaceutique avec des excipients pharmaceutiques minéraux ou organiques inertes. Parmi ces excipients utilisables, on citera par exemple pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure le lactose, l'a- midon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéa- rique et ses sels, etc. Les excipients qui conviennent pour les cap- sules de gélatine molle sont par exemple les-huiles végétales, les cires, graisses, polyols semi-solides et liquides, etc; toutefois, selon la forme physique de la substance active, on peut être amené à préparer des capsules de gélatine molle sans excipient. Les excipients qui conviennent pour la pré- paration de solutions et de sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le glucose et les excipients analogues. Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végé- tales, etc. Les excipients qui conviennent pour les sup- positoires et les formes d'administration locales ou percutanées sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, les cires, les graisses, les polyols semi- liquides ou liquides et les excipients analogues. Les produits pharmaceutiques peuvent en ou- tre contenir des préservateurs, des agents solubili- sants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, les agents édulcorants, des co- lorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des pro- duits de revêtement ou des anti-oxydants. Ils peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. Dans les exemples qui suivent et qui illus- trent la présente invention sans toutefois en limiter la portée, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple I A 57 g d'hydrure de sodium (1,2 mole, dis- persion à 50 % dans l'huile) dans 700 ml de diméthyl- formamide absolu on ajoute goutte à goutte sous agita- tion en atmosphère d'azote une solution de 204 g (1,0 mole) de 2-(mméthoxyphényl)-cyclohexanone dans 150 ml de diméthylformamide en 30 minutes environ; la tempé- rature monte à 40 C environ. On agite pendant encore I heure, on refroidit à 1000 C et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 76 ml de chlor- acétonitrile (90,6 g/1,2 mole) dans 150 ml de diméthyl- formamide absolu en maintenant la température à 10- C par refroidissement à l'eau glacée. On agite en- core 2 heures à température ambiante, on ajoute 50 ml d'éthanol, on coule le mélange dans 2 litres environ d'eau glacée et on extrait à deux reprises par 2 li- tres d'éther à chaque fois. On lave la phase éthérée à trois reprises par 250 ml d'eau, on la sèche sur sul- fate de magnésium et on l'évapore. On chromatographie l'huile brune résiduelle sur 1 kg de gel de silice. On élue d'abord par un mélange éther/éther de pétrole, I: 9 (environ 10 litres) jusqu'à élimination de toutes les impuretés non polaires. On élue ensuite par un mélange éther/éther de pétrole, I: 4 (environ litres) le 1-(m-méthoxyphényl)-2-oxo-cyclohexane- 1-acétonitrile. On combine les fractions homogènes A laéhromatographie sur couche mince, on distille le mélange solvant et on recristallise le résidu cris- tallisé dans l'éther isopropylique. On obtient des cristaux incolores fondant à 62,2 C. On dissout 243 g (1,0 mole) de 1-(m-méthoxy- phényl)-2-oxo-cyclohexane-1-acétonitrile dans 2,5 li- tres d'éthanol et on ajoute par portions sous agita- tion au total 25 g (0,66 mole) de borohydrure de so- dium. La température monte à 450 C environ. I heure plus tard, on ne trouve plus de 1-(m-méthoxyphényl)- 2-oxo-cyclohexane-1-acétonitrile à la chromatographie sur couche mince. Après distillation du solvant, on ajoute au résidu 500 ml d'eau glacée et on extrait à deux reprises avec 1,5 litre d'éther à chaque fois. On lave les extraits combinés successivement une fois par 0,5 litre d'eau, une fois par 0,5 litre d'acide chlorhydrique N et une fois par 0,5 litre d'eau, on sèche le sulfate de magnésium et on distille le sol- vant. On obtient 240 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-hydro- xy-cyclohexane-1-acétonitrile à l'état d'huile vis- queuse incolore qu'on dissout sans la purifier, sous forme de produit brut, dans 2 litres de pyridine; on ajoute 130 ml (1,4 mole) d'oxychlorure de phosphore. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures puis on évapore sous le vide de la trompe à eau. Au résidu, on ajoute de l'eau en refroidissant à la glace et on extrait à deux reprises avec 1,5 litre d'éther à chaque fois; on combine les phases éthérées, on lave successivement une fois par 0,5 litre d'eau et une fois par 0,5 litre d'acide chlorhydrique N puis deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie l'huile brune obtenue sur 10 fois son poids de gel de silice. Après élution des impure- tés par le mélange éther/éther de pétrole I: 9 (envi- ron 10 litres) on élue le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo- hexène-1-acétonitrile par le mélange éther/éther de pé- trole, 1: 3 (environ 10 litres). On combine les frac- tions homogènes à la chromatographie sur couche mince et on distille le solvant; on obtient le produit en ré- sidu sous forme d'une huile jaune clair. On dissout 454 g (2,0 moles) de cette huile dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute goutte à goutte à une dispersion de 152 g (4,0 moles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne absolu, sous agitation et en refroi- dissant de temps à autre à la glace, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 28 Co0 On pour- suit l'agitation du mélange pendant une nuit à tempé- rature ambiante puis on ajoute en refroidissant à la glace et en atmosphère d'azote, avec précaution, d'a- bord 50 ml d'éthanol puis 400 ml d'un mélange tétra- hydrofuranne-eau, I: 1. On essore le précipité qui s'est formé et on le lave avec soin par le tétrahydro- furanne puis on évapore le filtrat. A l'huile brune épaisse résiduelle on ajoute 2 litres d'acide chlorhy- drique N, on extrait à trois reprises par 0,5 litre d'éther à chaque fois. On alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque concentrée en refroidissant à la glace et on reprend le précipité dans 2 litres d'éther. On lave la solution éthérée une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On obtient en résidu la 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo- hexène-1-éthylamine à l'état d'huile brun-clair qu'on soumet aux opérations subséquentes sans la purifier, à l'état de produit brut. A 344 g (1,5 mole) de cette huile brune on ajoute en refroidissant à la glace un mélange de 380 ml d'acide formique & 90 % (7,5 moles) et 297 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % (5,3 moles). On agite le mélange pendant une nuit à 100 C, on re- froidit, on ajoute 310 ml d'acide chlorhydrique à 20 % (1,7 mole) et on évapore à sec. On extrait le résidu à trois reprises par un mélange de 500 ml d'éthanol et 500 ml de benzène à chaque fois et on évapore les ex- traits combinés à sec. On recristallise le chlorhydrate brut de la 1-(m-méthoxyphényl)-N,--diméthyl-2-cyclo- hexène-1-éthylamine racémique dans l'acétate d'éthyle par addition d'un peu d'éthanol; on obtient des cris- taux incolores fondant à 161-162 0C. Exemple 2 On obtient le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo- hex&ne-1-propionitrile à l'état d'huile légèrement jaunâtre par un mode opératoire analogue à celui dé- crit dans l'exemple I pour la préparation du 1-(m- méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétonitrile, par ré- duction du 1-(m-méthoxyphényl)-2-oxo-cyclohexane- propionitrile par le borohydrure de sodium et déshy- dratation subséquente du 1-(m-méthox.yphényl)-2-hydroxy- cyclohexane-1-propionitrile obtenu par l'oxychlorure de phosphore dans la pyridine. A une suspension de 20 g d'hydrure de li- thium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte une solution de 31,5 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-propio- nitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On fait ensuite bouillir le mélange de réaction pendant 4 heures au reflux, on refroidit et on ajoute d'abord 20 ml d'éthanol puis un mélange tétrahydrofuranne-eau à parties égales. On essore le précipité et on le lave avec soin au chlorure de méthylène puis on évapore le filtrat. Au résidu huileux, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique 3 N, on extrait à l'éther, on alcalinise la solution aqueuse acide par addition de lessive de soude 3 N et on reprend la base dans le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur carbonate de potassium et on l'évapore. La 1-(m-méthoxyphényl)- 2-cyclohexène-1-propylamine obtenue en résidu est sou- mise aux opérations ci-après sans purification préa- lable: à 23,0 g du produit obtenu on ajoute un mé- lange de 23 ml d'acide formique à 90 % et 20 ml de so- lution de formaldéhyde à 37 % et on agite pendant 12 heures à 100 C. Après refroidissement, on alcali- nise par la lessive de soude 3 N et on reprend la 1 -(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1- propylamine racémique dans le chlorure de méthylène. L'oxalate de ce composé forme des cristaux incolores * fondant à 107 - 109 C après reprécipitation dans l'a- cétate d'éthyle. Exemple 3 On dissout 45 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2- cyclohexène-1-éthylamine dans 500 ml de formiate d'é- thyle et on fait bouillir pendant 8 heures au reflux. Après distillation de l'excès de formiate d'éthyle on reprend l'huile obtenue dans l'éther et on lave la phase organique successivement par l'acide chlorhy- drique N et l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Le N-(2-Ll-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo- hexène-1-yl]-éthyl -formamide obtenu, dissous dans ml de tétrahydrofuranne absolu, est ajouté goutte à goutte à une dispersion de 24 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml de tétrahydrofuranne absolu. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on refroidit à température ambiante et on ajoute un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, I: I; on es- sore le précipité et on évapore le filtrat; on obtient la I -(m-méthoxyphényl) -I-méthyl-2-cyclohexène-1-éthyl- amine racémique à l'état de résidu. Le chlorhydrate de ce composé fond à 177 - 179 C, (cristaux incolores, après recristallisation dans le mélange acétate d'é- thyle/méthanol)o Exemple 4 A 5,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N-méthyl-2- cyclohexène-1-éthylamine on ajoute un mélange de 1,5 litre de solution aqueuse de formaldéhyde à 55 % et 2,0 ml d'acide formique à 90 % et on maintient pendant 2 heures à 100 C. Après distillation du solvant on ajoute au résidu une solution d'acide chlorhydrique N, on absorbe la partie neutre dans l'éther, on alcalinise la phase aqueuse par addition de lessive de soude 3 N et on reprend la 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2- cyclohexène-1-éthylamine racémique dans le chlorure de méthylène. Après distillation du solvant, on puri- fie l'huile obtenue sur 10 fois son poids d'alumine. Les fractions extraites par le toluène sont rassemblées et évaporées; on obtient en résidu la 1-(m-méthoxy- phényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racé- mique pure. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161- 1620 C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol). Exemple 5 On dissout 2,5 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N- méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine dans 50 ml de chlo- roforme, on ajoute une solution de 1,65 g de chloral dans 10 ml de chloroforme, on agite le mélange à tempé- rature ambiante pendant une nuit puis on ajoute de l'a- cide chlorhydrique N en refroidissant. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sul- fate de magnésium et on évapore.On obtient le N-(2-[1- (m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-yl] -éthyl) -N-méthyl- formamide huileux qu'on soumet aux opérations ci-après sans purification préalable: on ajoute goutte à goutte une solution de 2,1 g de cette huile dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu à une suspension de 2,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu, on fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on refroidit, on ajoute de l'eau et on termine de la manière habituelle. On obtient la 1-(m-méthoxyphényl)- N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161-162 C (cristaux incolores après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol). Exemple 6 On dissout 4,9 g de l-(m-méthoxyphényl)-N- méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine dans 50 ml d'acétone. On ajoute 3,5 g de carbonate de potassium,on ajoute goutte à goutte, lentement, sous agitation 1,8 ml de bromure d'allyle et on agite le mélange de réaction pendant une nuit. On filtre le précipité et on évapore le filtrat; on obtient en résidu la N-allyl-1-(m-métho- xyphényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique. Le chlorhydrate de ce composé fond à 114-116 C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ éther isopropylique). Exemple 7 On introduit 3,45 g de chlorure de l'acide cyclopropane-carboxylique dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5,0 g de carbonate de potassium puis goutte à goutte, sous agitation, une solution de 7,0 g de 1-(m-méthoxyphényl) -2-cyclohexène-1-éthyl- amine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante puis pendant 30 minutes à la température de reflux puis on refroidit; on essore le précipité, on évapore le filtrat et on reprend l'huile résiduelle dans l'éther. On lave la solution éthérée par l'acide chlorhydrique N puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore; on obtient en résidu le N-(2-[1-(m-méthoxy- phényl) -2-cyclohexène-1-ylj-éthyl -cyclopropane-carbox- amide. On dissout 6,5 g de ce composé dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute goutte à goutte à une dispersion de 6 g d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu; on fait bouillir au reflux pendant 3 heures, on refroidit et on termine de la manière habituelle. On obtient la N-(cyclopropylméthyl) -1 -(m-méthoxyphényl) -2-cyclo- hexène-1-éthylamine; le chlorhydrate fond à 141-142 C. A 4,0 g de N-(cyclopropylméthyl)-1-(m-métho- xyphényl)-2-cyclohexène-1-éthylamine on ajoute un mé- lange d'1 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à % et 1,5 ml d'acide formique à 90 %, on chauffe pendant I heure à 100 C, on ajoute de l'acide chlorhy- drique 3 N, on distille le solvant et on recristallise le précipité obtenu, cristallisé, dans le toluène. On obtient le chlorhydrate de la N-cyclopropylméthyl-1-(m- méthoxyphényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine à l'état de cristaux incolores fondant à 140-141 C. Exemple 8 On dissout 10 g de 3-(m-méthoxyphényl)-2- cyclohexène-1-ol, obtenu par réduction de la 3-(m- méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-one à l'aide du boro- hydrure de sodium, dans 100 ml de xylène; on ajoute 12 g de diméthylacétal du N,N-diméthylacétamide et on fait bouillir pendant 8 heures au reflux. Après dis- tillation du solvant, on chromatographie l'huile rési- duelle sur 30 fois son poids de gel de silice. Les fractions homogènes à la chromatographie sur couche -3.- mince, obtenues par élution au chlorure de méthylène, sont rassemblées et évaporées; on obtient le 1-(m- méthoxyphényl)-I,1N-diméthyl-5-cyclohexène-1-acétamide pur à l'état d'huile légèrement jaunâtre. A une suspension d'1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute une solution de 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)- N,N-diméthyl-3-cyclohexène-1-acétamide dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu et on fait bouillir pendant une nuit au reflux. Après addition d'eau, on essore le précipité et on le lave avec soin au tétrahydrofuranne, on évapore le filtrat, on ajoute de l'acide chlorhy- drique N à l'huile résiduelle, on reprend la partie neutre dans l'éther, on alcalinise la phase acide par addition d'ammoniaque concentrée et on reprend la 1 -(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1- éthylamine racémique libérée dans le chlorure de mé- thylène. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161-162 C (après recristallisation dans le mélange acétate d'é- thyle/éthanol). Exemple 9 On ajoute 2,6 g de 1-(m-méthoxyphényl)-Nl,N- diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique, en so- lution dans 25 ml de chloroforme, à une solution de 5,8 ml de tribromure de bore dans 175 ml de chloro- forme, en deux minutes à -50 C0 sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 1/2 heure à -50 C, on laisse revenir à température ambiante et on cou.le le mélange de réaction sur glace. On alcalinise le mé- lange de réaction par addition d'un excès d'ammoniaque concentrée puis on extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore; on obtient en résidu la 1 -(m-hydroxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1 - éthylamine racémique. Le chlorhydrate de ce composé ->4 fond à 179 - 18l C (après reprécipitation dans le mé- lange méthanol/acétate d'éthyle). La base cristallisée libérée du chlorhydrate fond à 127 - 129 C (après re- précipitation dans la méthilyléthylcétone). Exempl1e 10 On dissout 34,4 g de 1-(m-méthoxyphényl)- IN,L-diméthyl-2-cyclohexène-1-ethylamine racémique dans 250 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution de 53,6 g d'acide (+)-di-O,O'-p-toluoylD-tartrique dans 250 ml d'éthanol absolu. On évapore le mélange, on ajoute au résidu un mélange d'éthanol et de benzène et on-évapore à nouveau. On ajoute au résidu 600 ml d'a- cétate d'éthyle et on chauffe jusqu'à obtention d'une solution claire qu'on laisse reposer une nuit; on es- sore le précipité qui s'est forméo On concentre le filtrat à volume final de 400 ml et on abandonne au repos pendant 6 heures puis on essore le précipité qui s'est formé. On recristallise les produits cristalli- sés combinés dans un mélange éthanol/éther; on obtient le 2,5-di-O-p-toluoyl-D-tartrate de la (+)-L1-(m- méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine] (1: 1) fondant à 138 C; L[]D = + 73,8 (c = 1, mé- thanol). On met ce sel en suspension dans l'eau et on alcalinise par un excès de lessive de soude 5 N. On reprend la base libérée dans le chlorure de méthylène, on sèche la solution chlorométhylénique sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On obtient en résidu la (-)-1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène- 1-éthylamine à l'état d'huile incolore, [î]D = 35,9 (c = 1, méthanol). Le chlorhydrate de ce composé a été obtenu sous forme de cristaux incolores fondant à 156 - 157 C, [a]D = -32 (c = 1, méthanol). Le filtrat obtenu après séparation du (+)- di-toluoyl-D-tartrate est évaporé; on ajoute au résidu un excès de lessive de soude 3N, on reprend la base libérée dans le chlorure de méthylène et on évapore la solution chlorométhylénique. On redissout le résidu dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 52,7 g d'acide (-)-di-O,O'-p-toluoyl-L-tartrique dans 250 ml d'éthanol, on évapore, on ajoute au résidu un mélange d'éthanol et de benzène et on évapore à nou- veau. On dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol et on laisse la solution reposer pendant une nuit. On essore les cristaux qui ont précipité et on les lave à l'acé- tate d'éthyle. On obtient le 2,3-di-O-p-toluoyl-L- tartrate de la (+)-L1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl- 2-cyclohexène-1-éthylamine] (I: 1) fondant à 138 C, L[]D = 73,2 (c = 1, méthanol). La (+)-1-(m-méthoxy- phényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine libé- rée à partir de ce sel comme décrit ci-dessus est une huile incolore, [3] D = +36,4 (c = 1, méthanol). Le chlorhydrate de ce composé fond à 156 1570 C (après recristallisation dans le mélange éthanol/éther), [L]D = +351,6 (c = 1, méthanol). Exemple 11 On dissout 200 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2- oxo-cyclohexane-acétate d'éthyle dans 2 litres d'é- thanol; après addition de 20 g d'oxyde de platine, on réduit par l'hydrogène à 50 C sous 50 bars. Après séparation du catalyseur, on distille le solvant. On obtient le 2-hydroxy-l-(m-méthoxyphênyl)-cyclohexane- acétate d'éthyle à l'état d'huile jaune clair. Dans un ballon de 3 litres équipé d'un ther- momètre, d'un agitateur et d'une ampoule à brome, on dissout 195 g de 2-hydroxy-1l-(m-méthoxyphényl)-cyclo- hexane-acétate d'éthyle dans 1800 ml de chlorure de méthylène (séché sur tamis moléculaire), on ajoute 93,8 g (0,93 mole) de triéthylamine et on refroidit le mélange de réaction à 00C à l'aide d'un mélange glace- méthanol. On ajoute sous agitation, à la même tempéra- ture, en 30 minutes environ, et goutte à goutte, une solution de 78 g de méthane-sulfochlorure dans 400 ml de chlorure de méthylène, suffisamment lentement pour que la température ne dépasse pas O C. On poursuit l'agitation pendant encore I heure à température ambiante, on coule le mélange de réaction dans 2 litres d'eau glacée et on extrait la phase aqueuse par 500 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique à deux reprises avec 250 ml d'eau à chaque fois et on la sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant. On obtient le 1-(m-méthoxyphényl)-2-[(méthylsulfonyl)- oxy]-cyclohexane-acétate d'éthyle à l'état d'huile jaunâtre. Dans un ballon à sulfoner de 2,5 litres équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un con- denseur à reflux, on dissout 100 g de 1-(m-méthoxy- phényl)-2-[(méthylsulfonyl)-oxy]-cyclohexane-acétate d'éthyle dans I litre d'hexaméthylphosphorotriamide, on ajoute à la solution 290 g d'acétate de potassium (fondu et conservé à l'exsiccateur) et on agite le mélange à 1000 C pendant 16 heures en atmosphère d'a- zote. Après refroidissement, on coule le mélange de réaction dans 5 litres d'eau glacée et on agite à deux reprises avec 2 litres d'éther à chaque fois. On lave la solution éthérée à trois reprises avec 500 ml d'eau à chaque fois et on la sèche sur sulfate de ma- gnésium. On distille le solvant. On obtient une huile jaune qui, d'après le chromatogramme en phase gazeuse, consiste en 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acé- tate d'éthyle et octahydro-3a-(m-méthoxyphényl)- benzofuranne-2-one et qu'on dissout dans 375 ml d'é- thanol; on ajoute une solution de 15,5 g d'hydroxyde de potassium dans 155 ml d'eau et on agite pendant 16 heures à température ambiante. On ajoute 100 ml - 7 - 798 d'acide chlorhydrique 3 N et on distille la plus grande partie du solvant sous le vide de la trompe à eau. Au résidu, on ajoute 200 ml d'eau glacée et ml de lessive de soude 3 N et on extrait la partie neutre à deux reprises avec 500 ml d'éther à chaque fois. On lave-la solution éthérée à deux reprises avec ml d'eau à chaque fois et on règle les phases aqueuses combinées acides au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique 3 No L'acide 1-(m-méthoxyphényl)- 2-cyclohexène-1-acétique qui précipite est repris deux fois dans 1 litre d'éther à chaque fois; on lave la solution éthérée à deux reprises avec 100 ml d'eau à chaque fois et on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant sous le vide de la trompe à eau; on obtient une huile de couleur jaune qui cristallise lorsqu'on ajoute 50 ml d'éther isopropylique. On es- sore les cristaux et on les sèche à 50 C0. L'acide 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétique cristal- lisé fond à 59 - 61 C. On dissout 58 g d'acide 1-(m-méthoxyphényl)- 2-cyclohexène-1-acétique dans 500 ml de chlorure de méthylène (séché sur tamis moléculaire). Après addi- tion de 0,2 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute goutte à goutte à 20 C sous agitation, en refroidissant à laplace, en 50 minutes environ, 59,5 ml de chlorure d'oxalyle. On agite encore I heure à température am- biante. Après distillation du solvant on ajoute à deux reprises 250 ml de toluène puis on distille le solvant sous le vide de la trompe à eau. Le chlorure de 1-(m- méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acétyle brut est dissous dans 400 ml d'éther anhydre dans un ballon d'1 litre équipé d'un thermomètre, d'un raccord de Claisen et d'un réfrigérant à ammoniac. Après refroidissement à -IO C (acétone/glace carbonique) on distille 100 ml de diméthylamine, condensée au préalable dans un ballon équipé d'un raccord de Claisen et d'un réfrigérant à ammoniac,dans le ballon qui contient la-solution éthérée du chlorure de 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo- hexène-l-acétyle. On poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant I heure à -10 C puis pendantine nuit à température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau glacée et on agite. On lave la solution éthérée suc- cessivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'acide chlorhy- drique N, 100 ml d'eau, 100 ml de lessive de soude N et 2 fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magné- sium et on évapore. On obtient le 1-(m-méthoxyphényl)- N, N-diméthyl-2-cyclohexène-1-acétamide brut. Dans un ballon à sulfoner d'1,5 litre équipé d'un condenseur à reflux, d'un thermomètre, d'un agi- tateur et d'une ampoule à brome, on introduit en atmos- phère d'azote 10,0 g d'hydrure de lithium et d'alumi- nium dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute goutte à goutte sous agitation en I heure envi- ron une solution de 42 g de 1-(m-méthoxyphényl)-N,N- diméthyl-2-cyclohexène-1-acétamide dans 450 ml de tétrahydrofuranne anhydre en veillant à ce que la température ne dépasse pas 30 C. On poursuit l'agita- tion du mélange de réaction pendant une nuit à une température de bain d'huile de 90 C, on refroidit à température ambiante et on ajoute goutte à goutte ml d'éthanol puis un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à parties égales jusqu'à ce qu'une nouvelle addition de ce mélange ne provoque plus de réaction exothermique. On ajoute alors 50 g de carbonate de potassium, on essore le précipité qui s'est formé et on lave au chlorure de méthylène. Après distillation du solvant, on ajoute à l'huile brune obtenue 200 ml d'acide chlorhydrique N et on extrait à deux reprises avec 500 ml d'éther à chaque fois. On lave la solution éthérée une fois par 100 ml d'eau. On combine les phases aqueuses et on les alcalinise en refroidissant à la glace par addition d'ammoniaque concentrée. On reprend la base qui précipite dans 2 fois 500 ml d'é- ther. On lave la phase organique à deux reprises avec 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à chaque fois et on sèche sur sulfate de magnésium puis on dis- tille le solvant. On chromatographie l'huile obtenue sur 400 g d'alumine (neutre). On élue à l'aide de 2500 ml de toluène la 1-(m-méthoxyphényl)-lN,K-diméthyl- 2-cyclohexène-1-éthylamine racémique à l'état d'huile incolore qu'on dissout dans 200 ml d'éthanol; on ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Après dis- tillation du solvant, on ajoute au résidu, à deux re- prises, un mélange de 100 ml d'éthanol et 100 ml de toluène et on distille le solvant sous le vide de la trompe à eau. On dissout les cristaux obtenus dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, 20: 1, au bouillon. Après 6 heures de repos, on essore les cris- taux qui ont précipité. On obtient le chlorhydrate de la 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1- éthylamine racémique à l'état de cristaux incolores fondant à 161-1620 C. Exemple 12 On dissout 4,6 g d'hexahydro-3a-(m-méthoxy- phényl)-1-méthyl-indoline dans 100 ml d'acétone et on ajoute 10 ml d'iodure de méthyle. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 10 heures puis on distille le solvant et on recristallise le résidu dans l'acé- tone. On obtient l'iodure d'hexahydro-5a-(m-méthoxy- phényl)-1,1-diméthyl-indolinium fondant à 195-196 C. On dissout I g d'iodure d'hexahydro-3a-(m- méthoxyphényl)-1,1-diméthylindolinium dans 40 ml d'eau. On applique cette solution sur une colonne de 50 g d'Amberlite IRA 400 (traitée au préalable par la les- sive de soude et lavée à l'eau distillée jusqu'à neu- tralité), et on élue par 500 ml d'eau distillée. Après distillation de l'eau, on chauffe l'hvdroxyde d'hexa- hydro-3a-(m-méthoxyphényl)-1,1-diméthyl-indolinium obtenu en résidu dans un appareil à distiller, sous haut vide, à 170 C; il distilleUne huile qui contient la 1 -(m-méthoxyphényl) -N,IE-dimxéthyl-2-cyclohexène-1 - éthylamine avec une quantité relativement faible d'hexahydro-3a-(m-méthoxyphényl)-1 -méthyl-indoline. Exemple 15 On disperse 30 g d'Amberlite IRA 400 dans ml d'eau et on ajoute une solution de 10 g de fluo- rure de sodium dans 100 ml d'eau. Après I heure d'agi- tation, on essore l'échangeur d'ion, on le lave à l'eau et on l'introduit dans une colonne de chromato- graphie; on lave à l'eau jusqu'à ce qu'on ne trouve plus d'ions fluorure. On applique sur la colonne une solution d'l g d'iodure d'hexahydro-3a-(m-méthoxyphé- nyl)-1,1-diméthyl-indolinium dans 50 ml d'eau puis on élue par 500 ml d'eau. Après distillation du solvant, on ajoute au fluorure d'hexahydro-3a-(m-méthoxy- phényl)-1,1-diméthyl-indolinium obtenu en résidu, à reprises, un mélange alcool/benzène (à parties égales, 50 ml à chaque-fois) en distillant chaque fois le solvant. On sèche ensuite le résidu sous haut vide à 40 C, on le redissout dans 10 ml de tert-butanol, on ajoute 1,46 ml d'une solution 1,935 N de tert- amylate de sodium dans le toluène et on agite pendant I heure à température ambiante. Après distillation du solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on reprend le produit dans l'éther. L'huile obtenue contient, d'a- près le chromatogramme en phase gazeuse, 75 % de 1-(m- méthoxyphényl)-N,KI-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine. Exemple 14 On opère d'abord comme décrit dans le premier * paragraphe de l'exemple 15. Après distillation du sol- -41- vant, on dissout le fluorure d'hexahydro-3a-(m-méthoxy- phényl)-1,1-diméthyl-indolinium obtenu en résidu dans ml d'acétonitrile et on chauffe au reflux pendant I heure. Après distillation du solvant, on ajoute de l'eau au résidu, on reprend la base obtenue dans l'é- ther et on distille à 150 C sous haut vide. L'huile obtenue contient, d'après le chromatogramme en phase gazeuse, 86 % de 1-(m-méthoxyphényl)-N,Nl-diméthyl-2- cyclohexène-1 -éthylamine. Exemple 15 A une suspension de 2,4 g d'hydrure de li- thium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,2 g d'acide 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-acé- tique dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu et on porte au reflux pendant une nuit. Après refroidisse- ment à température ambiante, on ajoute 20 ml d'alcool puis 50 ml d'une solution aqueuse de tétrahydrofuranne (1: 1), on essore le précipité et on évapore. On re- prend le résidu dans l'éther; on agite la phase orga- nique avec de la lessive de soude N puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-éthanol obtenu en résidu est une huile incolore. On arrive au même produit lorsqu'on réduit le 1 -(m-méthoxyphényl)-2cyclohexène-1 -acétate d' éthyle par l'hydrure de lithium et d'aluminium. On dissout 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2- cyclohexène-1-éthanol dans 10 ml de chlorure de méthy- lène et on ajoute 650 mg de triéthylamine. On ajoute sous agitation en refroidissant à 0 C 540 mg de chlo- rure de méthane-sulfonyle puis on agite pendant 1 heure à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans/'eau glacée. On reprend le méthane-sulfonate de 2-[1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1-yl]-éthyle dans l'éther; il s'agit d'une huile incolore. On dissout 1 g de méthane-sulfonate de 2-L1- (m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1 -ylJ -éthyle dans ml d'isopropanol et on ajoute 10 ml de diméthyl- amine fraîchement distillée. On agite le mélange pen- dant une nuit à température ambiante au tube scellé à l'aide d'un agitateur magnétique. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'acide chlorhydrique N au résidu; on extrait la phase aqueuse et on ajoute de l'ammoniaque concentrée; on reprend la 1-(m-méthoxy- phényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racé- mique qui précipite dans le chlorure de méthylène. Le chlorhydrate de ce composé fond à 161 - 162 C. Exemple 16 On dissout 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2- cyclohexène-1-éthanol dans I ml de toluène. Après ad- dition de-350 mg de pyridine et 540 mg de chlorure de thionyle, on agite 3 heures à température ambiante et on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée. Le 1-I 1-(2-chloréthyl)-2-cyclohexène-1-yl]-3-méthoxy- benzène est repris dans l'éther; c'est une huile inco- lore. On dissout 1 g de 1-Ll-(2-chloréthyl)-2- cyclohexène-1-ylj-3-méthoxybenzène dans 10 ml de to- luène et on ajoute 10 ml de diméthylamine. On main- tient le mélange pendant 5 heures à 15000 C au tube scellé. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3 N au résidu. On extrait la phase aqueuse par l'éther et on alcalinise par un excès d'ammoniaque; on reprend la 1-(m-méthoxyphényl)- N, N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique qui précipite dans le chlorure de méthylène. Le chlorhy- drate de ce composé fond à 161 - 162 C. Exemple 17 On refroidit à -60 C une solution d'1 ml de chlorure d'oxalyle dans 25 ml de chlorure de méthy- lène. A la même température, on ajoute goutte à goutte une solution de 1, 7 ml de diméthylsulfoxyde dans 5 ml de chlorure de méthylène sous agitation, 5 minutes plus tard, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes à 60 C une solution de 2,32 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclo- hexène-1-éthanol dans 10 ml de chlorure de méthylène; on agite pendant 15 minutes à -50 C, on ajoute 7 ml de triéthylamine et on agite encore en 5 minutes à -50 C. Lorsque le mélange de réaction est revenu à température ambiante, on le coule dans l'eau glacée et on reprend le 1-(m-méthoxyphényl)-2-cyclohexène-1- acétaldéhyde dans le chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le-composé obtenu est une huile incolore. On dissout 1,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2- cyclohexène-1-acétaldéhyde dans 10 ml de méthanol, on ajoute 10 ml de méthylamine et on agite pendant une nuiy à température ambiante au tube scellé à l'aide d'un agitateur magnétique. Après évaporation du sol- vant on dissout le résidu dans l'éthanol, on ajoute 0,5 g de borohydrure de sodium, on agite 2 heures à température ambiante, on évapore le solvant et on re- prend le résidu dans l'acide chlorhydrique 3 N. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther et alcalinisée par addition d'ammoniaque concentrée; on reprend la l-(m- méthoxyphényl)-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine racémique obtenue dans le chlorure de méthylène. Le chlorhydrate de ce composé fond à 177 - 179 C. Exemple A Capsule de gélatine dure: a) composition: chlorhydrate de la 1-(m-mèthoxy- ph 6nyl) -1,l -diméthyl-2-cyclo- hexène-1-&thylamine (substance active) lactose cristallisé amidon de mais blanc talc stéarate de magnésium ,0 mg 102,0 mg ,0 mg ,4 mg 2,6 m 260,0 mg b) préparation: On mélange la substance active avec l'amidon de mals, le talc et le stéarate de magnésium. On tamise le mélange, on ajoute le lactose, on mélange et on ta- mise à nouveau. Le mélange pulvérulent est introduit dans des capsules de dimensions appropriées. - REVEIàICkATCICS - I - 1-phényl-2-cyclohexène-1-alkylamines ré- pondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou al- coxy inférieur, n est égal à I ou 2, R2 représente un groupe alkyle inférieur et R3 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur) -méthyle, et les sels des composés de formule I formés par addi- tion avec des acides acceptables pour l'usage pharma- c0 ceutique. 2 - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupe hydroxy ou méthoxy, R2 ou R3 représentent chacun un groupe alkyle infé- rieur et n est égal à I. 3 - Composés selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels 2 et R3 sont tous deux des groupes méthyles. 4 - La 1 -(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2- cyclohexène-1-éthylamine. 5 - La 1-(m-hydroxyphényl)-NiK,N-diméthyl-2- cyclohexène-1-éthylamine. 6 - La 1-(m-méthoxyphényl)-NK,N-diméthyl-2- cyclohexène-I -propylamine; la I -(m-méthoxyphényl)-N- méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine; la N-allyl-1-(m- méthoxyphényl-N-méthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine; l -46- la 1-cyclopropylméthyl-1 -(m-méthoxyphényl)-N-méthyl- 2-cyclohexène-1-éthylanine. 7 - Composés répondant à la formule générale > 11 Il dans laquelle R11 représente un groupe alcoxy infé- rieur, R31 représente l'hydrogène, un groupe alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et n est égal à 1 ou 2. 8 - Composés répondant à la formule générale Ili dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou al- coxy inférieur, n est égal à I ou 2 et ou bien R33 re- présente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, al- c-nyle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R4 représente un groupe formyle, alcanoyle infé- rieur ou alcoxycarbonyle inférieur, ou bien R33 repré- sente un groupe alkyle inférieur et R4 un groupe (cy- -- cloalkyle inférieur)-carbonyle. 9 - Composés répondant à la formule générale IV dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou al- coxy inférieur, n est égal à 1 ou 2, R2 représente un groupe alkyle inférieur et R3 l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur) -méthyle. - Composés répondant à la formule générale (CH2) n-CH2-X V dans laquelle Ril représente un groupe alcoxy infé- rieur, X représente un groupe éliminable et n est égal à 1 ou 2. Il1 24798 15 P.A_ 11 - Bases d'ammonium quaternaire répondant à la formule A 1_ VIR --l VI I OH OH dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou al- coxy inférieur, et les sels d'ammonium quaternaire correspondants. 12 Composés répondant à la formule générale OR6 R2 (CH2' n-CH2-N IR3 I VIII dans laquelle n est égal à I ou 2, R2 représente un groupe alkyle inférieur, R3 l'hydrogène, unnroupe al- kyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle in- férieur)-méthyle etR6 représente un groupe protec- teur. 13 - Composés répondant à la formule générale R1 CH2)n-CH0 I. dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou al- coxy inférieur et n est égal à 1 ou 2. 14 - Les composés selon l'une des revendica- tions I à 6 en tant que substances actives pharmaceu- tiques. - Les composés selon l'une des revendica- tions I & 6, en tant que substances actives analgé- siques. 16 - La 1-(m-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2- cyclohexène-1-éthylamine en tant que substance active pharmaceutique. 17 - La 1-(m-méthoxyphényl)-N,,N-diméthyl-2- cyclohexène-1-éthylamine en tant que substance active analgésique. 18 Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications I à 6, caractérisé en ce que a) dans un composé répondant & la formule générale Il ou la dans laquelle n a les significations indiquées dans la revendication 1 et Rl représente un groupe alcoxy inférieur, R31 l'hydrogène, un groupe alcényle infé- rieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R52 un groupe alkyle inférieur, on fixe les substituants appropriés sur l'atome d'a- zote, ou bien b) on réduit un composé répondant à la for- mule générale 3o ii ou -51 - /R2 (CH2') n-CO-N IR3 IV dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 et ou bien E33repré- sente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcé- nyle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)-méthyle et R4 représente un groupe formyle, alcanoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-carbonyle, ou bien R33 représente un- groupe alkyle inférieur et R4 un groupe (cycloalkyle inférieur)-carbonyle, ou bien c) on fait réagir un composé de formule géné- rale V il dans laquelle R11 a les significations indiquées ci- dessus et n les significations indiquées dans la reven- dication 1 et X représente un groupe éliminable, avec une amine de formule générale HN VI dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication 1, ou bien d) on chauffe une base d'ammonium quaternaire de formule générale VII OH OH dans laquelle R1 a les significations indiquées dans la revendication 1, ou bien on chauffe un sel d'ammonium quaternaire cor- respondant approprié ou on le traite par une base, ou bien e) dans un composé de formule générale OR5 O X CH2)n - c N2 R (CH2'n-CH2-N R lb ou OR6 o VIII ->-2 dans laquelle R2, R3 et n ont les significations indi- quées dans la revendication 1 et R5 représente un groupe alkyle inférieur et R6 un groupe protecteur, on élimine le groupe alkyle R5 ou le groupe protec- teur R6 respectivement, ou bien on éthérifie un composé de formule générale OH Rc CH2tn-CH2-N Ic \R34 dans laquelle n et 2 ont les significations indiquées dans la revendication 1 et R34 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (cycloalkyle inférieur)méthyle, ou bien g) on fait réagir un composé de formule géné- rale Ri CH2)n-CH Ix dans laquelle R1 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, dans des conditions réductrices avec une amine de for- mule générale VI ci-dessus, ou bien h) on résout en ses antipodes optiques un composé racémique de formule générale I selon la re- -,4- vendication 1, ou bien i) on convertit un composé de formule géné- rale I selon la revendication I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharma- ceutique. 19 - Procédé selon la revendication 18, ca- ractérisé en ce que l'on prépare la 1-(m-méthoxyphényl) -N,i-diméthyl-2cyclohexène-1-éthylamine. - Médicament contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 6. 21 - Agent analgésique contenant un composé selon l'une des revendications I à 6o 22 - Médicament contenant la 1-(m-méthoxy- phényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine. 23 - Agent analgésique contenant la 1-(m- méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine. 24 - Utilisation des composés selon l'une des revendications I à 6 pour la prévention et le traitement de maladies. 25 - Utilisation des composés selon l'une des revendications I à 6 pour le traitement des dou- leurs. 26 - Utilisation de la 1-(m-méthoxyphényl)- N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine dans la pré- vention et le traitement de maladies. 27 - Utilisation de la 1-(m-méthoxyphényl)- N,N-diméthyl-2-cyclohexène-1-éthylamine dans le trai- tement des douleurs.