FR 2484416 A1 19811218 FR 8110298 A 19810522 L'invention concerne des dérivés 4-(3-iodopropar- gyloxy)pyrimidine de formule générale: N t OCH2- CC-J N R1 dans laquelle R1 est un atome halogène, un groupe amine, C-C alcoylamine, ou C1-C4 alcoylthio et est un atome d'hydrogène, un atome halogène, un groupe C1C4 alcoyl ou C1-C4 alkoxy; elle concerne également la production de ces dérivés. Ces nouveaux composés présentent une importante activité anti-microbienne, en particulier anti-fungique et anbi- bactérienne. Jusqu'à présent, on connaissait seulement les dérivés du 5-(3iodopropargyloxy)pyrimidine, ayant également une activité anti-fungique et antibactérienne (certificat d'auteur tchèque n 158 984). Les composés de formule générale I) sont nettement plus actifs que les dérivés connus. Ainsi les concentrations inhibitrices minimum des 2-méthylthio-4-/3-iodo- propargyloxy/pyrimidine, 2-méthylthio-5-méthoxy-4-/3-iodo- propargyloxy/pyrimidine et 2-amino-5-méthoxy-4-/3-iodopropargy- loxy/pyrimidine dans l'Aspergillus niger sont de 0,3 à 0,7/&g/ml. De même, l'activité contre le Trichophyton mentagrophytes se situe dans cet ordre de grandeur. Ce degré d'activité est compa- rable avec celui des meilleurs agents anti-fungiques connus à ce jour. L'activité d'autres composés de formule générale I), déployée contre l'Aspergillus niger est encore supérieure d'un ordre de grandeur; ainsi, les concentrations inhibitrices minimum des 2-méthylthio-5-éthoxy-4-/3-iodopropargyloxy/pyrimi- dine, 2-éthylthio-5-méthoxy-4-/3-iodopropargyloxy/pyrimidine et 2méthylthio-5-bromo-4-/3-iodopropargyloxy/pyrimidine sont de 0,07, 0,03 et même 0,Olpg/ml, respectivement. Ainsi les 2-propylthio-5-méthoxy-4-/3-iodopropar- gyloxy/-pyrimidine/composé I/, 2-allylthio-4-/3-iodopropargy- loxy/-pyrimidine/composé II/, et 2-allylthio-5-méthoxy-4-/3- iodopropargyloxy/-pyrimidine/composé III se sont révélés des agents antifungiques hautement efficaces. L'activité de ces composés est résumée dans le tableau ci-dessous, en comparaison avec les Clotrimazole et Haloprogine connues, prises comme substances de référence. Tableau Concentrations inhibitrices minimum en /l' Sp TM CA AN Composé I 0,3 0,07 3,1 0,01 Composé II 0,15 0,07 0,7 0,3 Composé III 0,3 0,3 3,1 0,03 Clotrimazole 3,1 0,03 0,3 3,1 Haloprogine - 0,6 1,2 - Explications: SP - Sacharomyces pastorianus TM- Trichophyton mentagrophytes CA - Candida albicans AN - Aspergillus niger à-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Certains des composés de formule générale I) ont été testés également contre d'autres moisissures. Ainsi, pour le 2-éthylthio-4-(3-iodopropargyloxy)pyrimidine, les concentra- tions inhibitrices minimum (tg/ml) suivantes ont été obtenues Microsporum gypseum 0,3: Microsporum canis 0,15; Epidermophy- ton floccosum 0,3; Trichophyton verrucosum 0,15; Keratinomyces ajelloi 0, 3; Trichophyton rubrum 0,07; Sporotrichum cejpii 0,3; Trichophyton schoenleinii 0,03. D'autres avantages de ces nouveaux composés de formule générale I) consistent en ce qu'ils sont faciles à obtenir, ce qui est favorable à une production à grande échelle dans de bonnes conditions économiques. Les nouveaux dérivés 4-(3-iodopropargyloxy)pyrimi- dine de formule I) sont préparés en faisant réagir les 4-halo- pyrimidines de formule générale II): II) R1 dans laquelle R et R2 ont la m9me signification que dans la formule générale I) et o6 Hal représente un halogène, de préférence IN un atome de chlore, avec l'alcool propargylique, cette réaction étant suivie de la ioduration de la cha ne propargylique du produit intermédiaire ainsi formé, en position 3. La réaction du dérivé 4-halopyrimidine de formule générale II) avec l'alcool propargylique est réalisée en milieu solvant organique inerte, par exemple benzène, toluène, dioxane ou acétonitrile, en présence d'un agent qui fixe l'halogénure d'hydrogène formé, par exemple un amide, un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsqu'on emploie, en commun avec du benzène ou du tulène, une solution alcaline aqueuse, par exem- ple de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse, il est recom- mandé d'ajouter un catalyseur de transfert de phase, comme le chlorure de triéthyl benzyl ammonium. La ioduration des 4-propargyloxy pyrimidines for- mées s'effectue sans problème, soit au moyen de iode élémentaire, soit à l'aide d'un iodure de métal alcalin (dans ce dernier cas, en présence d'un agent oxydant approprié, par exemple l'hypo- chlorite de sodium) en milieu alcanol C1-C4, en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exem- ples suivants: Exemple 1: Une solution de 2-méthylthio-4-chloro pyrimidine (3g) dans le benzène (30 ml) est traitée par une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium (3 ml), du chlorure de triéthyl benzyl ammonium (0,3 g) et de l'alcool propargylique (2 ml). Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux et agitation durant 4 heures. Lors du refroidissement, on ajoute de l'eau (20 ml), on sépare la couche benzénique, et-l'on évapore le solvant sous pression réduite, pour obtenir le 2-méthylthio-4-propargyloxy pyrimidine (4,1 g), point de fusion 70-71 C (éthanol). Exemple 2: Une solution de 2-méthylthio-4-chloro-5-éthoxy pyrimidine (3 g) dans le benzène (30 ml) est traitée au moyen d'amidure de sodium (1 g) et alcool propargylique (1,5 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous reflux et agitation durant 5 heures. Lors du refroidissement, l'amidure de sodium non réagi est décomposé par l'eau, la couche benzènique est séparée, et le solvant est évaporé sous pression réduite. La cristallisation du résidu à partir de l'éthanol fournit le 2-méthylthio-4propargyloxy-5-éthoxy-pyrimidine (2,8 g), point de fusion 84-85 C. Exemple 3: - Une solution de 2-amino-4-chloro-5-méthoxy pyrimi- dine (irl,1 g) dans le benzène (30 ml) est traité avec du chlorure de triéthyl benzyl ammonium (0,2 g), une solution aqueuse à % d'hydroxyde de sodium (2 ml) et de l'alcool propargylique (1 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous reflux et agi- tation durant 3 heures et traité comme dans l'exemple 1 pour fournir, après cristallisation dans l'éthanol, le 2-amino-4- propargyloxy-5-méthoxy pyrimidine (1 g), point de fusion 97-990C. Exemple 4: Comme dans l'exemple 1, à partir du 2-méthylthio- 4-chloro-5-bromo-pyrimidine (2,4 g), on obtient le 2-méthylthio- 4-propargyloxy-5-bromo-pyrimidine (2 g), point de fusion 70- 71,5 C. Exemple 5: Une solution de 2-méthylthio-4-propargyloxy pyrimidine (3 g) dans le méthanol (50 ml) est traitée par une solution d'hydroxyde de sodium (2 g) dans V'eau (20 ml), et de l'iode (5 g) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité durant 2 h à 40 C. Lors du refroidissement à 10 C, le produit préci- pité est filtré pour donner le 2-méthylthio-4-(3-iodopropargy- loxy) pyrimidine (4,6 g) point de fusion 150-152 C (éthanol). Exemple 6: Comme dans l'exemple 5, à partir de 2-méthylthio- 4-propargyloxy-5-éthoxy-pyrimidine (1 g), on obtient du 2-méthylthio-4-(3iodopropargyloxy)-5-éthoxy pyrimidine (1,2 g), point de fusion 132-135 C. Exemple 7: Du 2-amino-4-propargyloxy-5-méthoxy pyrimidine (0,5 g) est dissout dans le méthanol (20 ml), et une solution d'hydroxyde de sodium (0,4 g) dans l'eau (4 ml) est ajoutée, puis de l'hypochlorite de sodium (0,4 g) et de l'iodure de potassium (0,85 g). Le mélange réactionnel est agité durant 2 heures à la température ambiante et refroidi à 5 C. Le produit précipité est filtré et lavé au méthanol. On obtient du 2-amino- 4-(3-iodopropargyloxy)-5-méthoxy-pyrimidine (0,6 g), point de fusion 150-153 C. Exemple 8: Une solution de 2-buthylthio-4-propargyloxy-5- méthoxy pyrimidine (2,2 g) dans le méthanol (60 ml) est traitée par une solution d'hydroxyde de sodium (1,6 g) dans l'eau (16 ml), et l'on ajoute de l'iode (3,4 g). Le mélange réactionnel est agité durant 3 heures à la température ambiante, dilué avec de l'eau (60 ml) et l'agitation est poursuivie pour encore une heure. Le produit précipité est filtré et cristallisé dans l'alcool pour fournir du 2-butylthio-4-(3-iodopropargyloxy)-5- méthoxy pyrimidine, point de fusion 101-102,5 C. Exemple 9: Du 2-allylthio-4-propargyloxy pyrimidine (1 g) est dissout dans le méthanol (50 ml) et traité par une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium (10 ml) et de l'iode (1,7 g). Après 3 heures d'agitation, le produit précipité est filtré et l'on obtient, après cristallisation dans l'éthanol, du 2-allyl- thio-4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine (0,8 g), point de fusion 112-114,5 C. Exemple 10: - Du 2-méthylthio-4-propargyloxy-5-butyloxy pyrimi- dine (1 g) est dissout dans le méthanol (50 ml) et traité par une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium (20 ml) et de l'iode (1,7 g) . Le mélange réactionnel est agité durant 3 heures à 35 C, dilué à l'eau (50 ml), et l'agitation est pour- suivie encore heure. Le produit précipité est filtré et cris- tallisé dans l'alcool pour donner du 2-méthylthio-4-(3-iodopro- pargyloxy)-5-butyloxy pyrimidine (1,2 g), point de fusion 98-103 C. Exemple 11: Comme dans l'exemple 10, à partir de 2-méthylthio- 4-propargyloxo-5-bromo-pyrimidine (1 g) on obtient du 2-méthyl- thio-4-(3-iodopropargyloxy)-5-bromo-pyrimidine 1,1 g), point de fusion 136-138 C. R E V E N D I C A T I 0 N S 1 ) Dérivés du 4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine, de formule générale I): R CH2-C=C-J i) N caractérisés en ce que R1 est un atome halogéné, un groupe amine, C1C4 alcoylamine ou C1-C4 alcoylthio et R2 est un atome d'hydrogène, un atome halogène, un groupe C1-C4 alcoyl ou C1-C4 alkoxy. 2 ) Procédé pour la préparation des 4-(3-iodopro- pargyloxy) pyrimidine de formule générale I) selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que des dérivés 4-halopyrimidines, avec R1 et R2 ayant la m9me signification que dans la formule I) et Hal étant un halogène, de préférence un atome de chlore, réagissent avec de l'alcool propargylique et que le produit intermédiaire ainsi formé est ioduré en position 3 de la chatne propargylique. 3 ) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction du dérivé 4-halopyrimidine de formule générale II) avec l'alcool propargylique est conduite en milieu solvant organique inerte, par exemple benzène, toluène, dioxane ou acétonitrile, en présence d'un agent qui fixe l'halogénure d'hydrogène formé, par exemple un amide, un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, à la température d'ébullition du mélange réactionnel. !} Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la ioduration des 4-propargyloxy pyrimidines s'effectue soit à l'aide d'iode élémentaire soit à l'aide de iodure de métal alcalin, en présence d'un agent oxydant, en milieu alcanol C1-C3, en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin.