FR 2483232 A1 19811204 FR 8102405 A 19810206 La présente invention concerne des éthers et thio- éthers de biphényle, benzylphényle, benzoxyphényle et benzylthio- phényle substitués ou non d'a,Lu-glycols et hydroxythiols à chaîne droite ou ramifiée en C4-C12 et leurs esters avec des acides phar- maceutiquement acceptables, qui sont utiles comme agents anti- rhinovirus. Quelques-uns de ces composés sont décrits de manière générale dans la technique antérieurequoique leur intérêt comme agents anti-rhinovirus ne soit pas suggéré. Les composés anti-rhinovirus de l'invention répondent à la formule générale Z -Q- - X(Cd12)n-Oa (1) Z' dans laquelle A représente une liaison simple ou un groupe CH2; Y est une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre; X est un atome d'oxygène ou de soufre; Z et Z' représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou OH; et n est un entier de 4 à 12. Les esters de composés de formule I avec des acides solubilisantspharmaceutiquement acceptables ou les sels de ces esters font également partie de l'invention,de même que les compositions pharmaceutiques les contenant et leunsprocédésde pré- paration, et leursformesde présentation. Sous l'aspect de produits nouveau l'invention concerne les composés de formule I et leurs esters d'acides pharmaceutiquement acceptables, avec les réserves que, lorsque n est égal à 4 et A est une liaison, Z est autre que Br ou CI et Z' est autre que Br, CH30 ou isopropyle; lorsque n est égal à 5 et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que CH30; et lorsque n est 4-7 et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que OH. Les composés exclus font partie de l'enseignement général de la technique antérieure. Dans les composés de formule I, les substituants A et Y sont de préférence chacun une liaison, ou bien A est un groupe CH2 et Y est un atome d'oxygène. Le substituant X est de préférence un atome d'oxygène. Les substituants X et Y peuvent être disposés en ortho, méta ou para l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique commun aux deux, de préférence en méta ou para, et plus particulièrement en para. Les substituants Z et Z' sont chacun,indépendamment l'un de l'autreun atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe hydroxy. Les groupes alkyle sont illustrés par méthyle, éthyle, proFyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Les mêmes groupes alkyle liés à l'oxygène illustrent les groupes alcoxy représentés par Z ou Z'. L'atome d'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Z et Z' peuvent tous deux être en n'importe quelle position du noyau benzénique mais, de préférence, ils sont tous deux des atomes d'hydrogène. La chaîne carbonée saturée linéaire reliant le groupe X au groupe hydroxy peut avoir une longueur de 4 à 12 atomes de carbone. On préfère les composés ayant une longueur de chaîne de 6 unités méthylène. Les composés préférés selon l'invention sont ceux dans lesquels X = O; A et Y forment ensemble une liaison ou un groupe CH20; Z et Z' sont tous deux des atomes d'hydrogène; n = 6 et Y est en para de X. Les esters des composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent également une activité anti-rhinovirus. Les alcools sont souvent difficilement solubles dans l'eau. L'estérification avec un acide pharmaceutiquement accep- table, de préférence un polyacide, tel qu'un acide polycarboxylique, un acide sulfonique ou l'acide sulfureux ou l'acide sulfurique augmente la solubilité dans l'eau et facilite l'absorption du composé. Les esters particulièrement souhaitables comprennent les monoeúters d'acidespolycarboxyliqueset/ou les sels de ces monoesters: de préfé- rence les sels de sodium. Les esters d'acidespolyhydroxylés ou d'acides halogénés sont également avantageux. Ces esters appropriés comprennent les esters d'acides polycarboxyliques ou d'acides monocarboxyliques polyfonctionnels en C2-C12 et ayant 1 à 5 groupes hydroxyle, par exemple acides glycolique, citrique, maléique, succiniques, gallique, fumarique, lactique, glycérique, tartrique, malique et salicylique; et les halogénoalcoxy et/ou acyloxy acides, par exemple acides chloro- acétique, fluoroacétique, trichloroacétique, trifluoroacétique et 2,4,5triméthoxybenzoique. Les esters de ces acides et des compo- sés de formule I sont préparés par des techniques bien connues de l'homme de l'art. Certains, par exemple les maléates et succi- nates, sont convenablement préparés par réaction du composé avec l'anhydride maléique ou succinique dans la pyridine, suivie d'aci- dification et d'isolement du mronoester. L'invention vise également les esters d'acidesulfo- niques, par exemple l'acide méthanesulfonique et les analogues, et les esters, de préférence les diesters, des acides sulfureux et sulfurique. Les équivalents envisagés des esters précédents comprennent n'importe quels esters d'un composé de formule I qui présente une solubilité dans l'eau améliorée par rapport à l'alcool dont il dérive. A titre d'illustration des alcools de l'invention, on peut citer les composés suivants: -6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol, 6-(4-phénylphénylthio) hexane-l-ol, 6-(4-phénoxyphénoxy)hexane-l-ol, 6-(4-phénoxyphénylthio) hexane-l-ol, 6-(4-phénylthiophénoxy)hexane-l-ol, 6-(4phénylthiophénylthio)hexane-l-ol, 6-(4-benzylphénoxy)hexane-l-ol, 6-(4benzylphénylthio)hexane-l-ol, 6-(4-benzyloxyphénoxy)hexane-l-ol, 6-(4benzyloxyphénylthio)hexane-l-ol, 6-(4-benzylthiophénoxy)hexane-l-ol et 6(4-benzylthiophénylthlio)hexane-l-ol. L'invention concerne également les composés analogues à chacun des précédents, ayant une autre chaîne alkylène droite en C4-012 au lieu de chaîne hexaméthylène, par exemple du 4-(4- phénoxyphénoxy)butane-l-ol au 12-(4-phénoxyphénoxy)dodécane-l-ol, et les alcools correspondants dans chaque série ci-dessus. L'invention concerne également les isomères de chacun des composés précédents ayant des substituants X et Y en méta ou ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique central commun aux deux, par exemple 8-(3-benzoxyphénoxy)octane-l-ol, 11-(2-phénylthiophénoxy)undécane- l-ol, et les isomères ortho et méta correspondants de chacun des autres composés ci-dessus. D'autres composés de l'invention comprennent les analogues p-fluorosubstitués de chacun des alcools libres et esters ci-dessus, par exemple: 6-[4-(4-fluorophényl)phénoxy]hexane-l-ol, 4-[4-(4-fluorophénoxy)phénoxy] butane-l-ol, 8-43-(4-fluorobenzoxy)phénoxy]octane-l-ol, et succinate de 6-[4-(4-fluorophényl)phénoxy]-l-hexyle. D'autres exemples sont les isomères ortho-fluoro et méta-fluoro de chacun des composés précédents et les composés ana- logues ayant un atome de chlore, de brome ou d'iode à la place de l'atome de fluor. D'autres exemples spécifiques des composés de l'invea- tion sont les composés monofluoro-substitués ayant un atome de fluor en une position disponible sur le noyau benzénique central correspondant à chacun des alcools et esters non substitués mentionnés précédemment, par exemple: 6-(4-phényl-3-fluorophénoxy)hexane-l-ol, 8-(3-benzyloxy-4fluorophénoxy)octane-l-ol, 8-(3-benzyloxy-5-fluorophénoxy)octane-l-ol, glycolate de 4-(4-phénoxy-2-fluorophénoxy)-l-butyle, et les composés monofluoro-substitués au noyau central correspondant autrement à chacun des autres alcools et esters non substitués ci- dessus, mais substitués en une autre position disponible sur le noyau benzénique central. Les composés analogues aux précédents ayant un atome de chlore, de brome ou d'iode à la place de l'atome de fluor sont encore des exemples spécifiques des composés de l'invention. D'autres exemples de composés spécifiques de l'inven- tion sont ceux correspondant à chacun des alcools et esters mono- fluoro-substitués précédents mentionnés ci-dessus mais ayant un groupe méthyle au lieu de l'atome de fluor comme substituant, ceux ayant un groupe méthoxy à la place de l'atome de fluor et ceux ayant un groupe hydroxy à la place de l'atome de fluor. D'autres exemples sont les composés dans lesquels le noyau benzénique terminal et le noyau benzénique central portent chacun un seul atome de fluor, dans des positions analogues à chacun des composés monofluoroci-dessus, par exemple 6-[4-(4- fluorophényl)-2-fluorophénoxy]hexane-l-ol et les composés 2,4'- difluoro-substitués correspondant autrement à chacun des autres alcools et esters non substitués mentionnés ci-dessus. D'autres exemples de composés de l'invention comprennent les composés analogues comportant un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy, comme illustré ci- dessus, à la place de l'un ou des deux atomes de fluor dans chacun des composés difluoro-substitues précédents. L'invention concerne également les esters pharmaceu- tiquement acceptables de chacun des alcools ci-dessus avec divers acides, plus particulièrement les monoesters des acides citrique, maléique, glycolique, glycérique, succinique, fumarique, lactique, malique, tartrique et méthanesulfonique et les diesters des acides sulfureux et sulfurique. Les composés de formule I et leurs esters appropriés sont intéressants comme agents anti-rhinovirus.(En ce qui concerne leur utilisation comme agents anti-rhinovirus, l'expression "les composés de formule I" englobe leurs esters pharmaceutiquement acceptables appropriés.) Le sous-groupe des rhinovirus fait partie du groupe picornavirus et contient plus de 100 types différents d'antigâneset il est connu comme étant responsable de plusieurs des symptômes liés aux infections respiratoires. Lenomderhinovirus indique l'entrée en jeu saillante des voies nasales que l'on observe dans les infections provoquées par ces virus, donnant des syndromes caractéristiques du refroidissement courant. Les rhino- virus ont été classés en sérotypes 1 à 89 et en sous-types 1A(88,89,90), au moins vingt autres types devant être ajoutés à la classification. Les études expérimentales indiquent que les cellules de la mucose nasale sont plus sensibles au rhinovirus que les cellules des voies respiratoires inférieures. Les symptômes de l'infection par rhinovirus ont également été produits expéri- mentalement par application goutte à goutte de faibles quantités du virus sur la conjonctive, ce qui indique que l'oeil est un autre site sensible à l'infection. L'infection par rhinovirus développée est caractérisée par une hyperémie et un oedème de la membrane muqueuse avec exsudation de fluide séreux et mucineux. Les cavités nasales sont rétrécides par épaississement de la membrane et engor- gement des cornets. Les composés décrits ici se sont révélés efficaces comme agents antiviraux contre de nombreux types de rhinovirus, ce qui les rend intéressants dans le traitement des symptômes d'une infection par rhinovirus chez des hôtes sensibles auxdites infec- tions, y compris les humains, et certains singes anthropoïdes tels le chimpanzé. L'homme de l'art sait que l'on peut utiliser plusieurs systèmes d'essais pour mesurer l'activité antivirale contre les rhino- virus. Par exemple, on peut mesurer l'activité anti-r1hinovirus en utilisant une détermination sur plaque ou un essai en tube, dans lesquels on mesure l'activité du composé'contre le virus d'essai dans un système cellulaire. En utilisant divers systèmes d'essais, on a trouvé que les composés de formule I sont des agents anti-rhinovirus efficaces lorsque le composé essayé est administré avant, après ou concurremment avec le virus d'essais. L'utilité des composés décrits comme agents anti- rhinovirus a été démontrée dans divers systèmes d'essais. Par exemple, en utilisant des cultures de cellules G-Hela auxquelles on ajoute 30 à 100 CID50 d'un virus d'essai du type rhinovirus 39 concurremment avec des composés d'essai, à une concentration de 4 y, 20 y ou 100 y/ml, après quoi on fait incuber les cultures de cellules pendant 48 h, on trouve à l'examen microscopique des cultures de cellules que les composés de formule générale I inhibent nettement l'effet cytopathique du virus, en comparaison avec des cultures de cellulescontenant le virus d'essai seul. Par exemple, lorsque l'on ajoute le composé de l'exemple 1 à une concentration de 4 y/ml à des cultures de cellulesconjointement avec 100 TCID50 de virus d'essai type rhinovirus 39, l'effet cytopathique du virus est tota- lement inhibé, par rapport au témoin. On obtient le même résultat lorsque l'on essaie le composé de l'exemple 2 de manière semblable. On n'observe dans aucun des cas de cytotoxicité due aux composés euxmêmes à la concentration essayée, et à des concentrations jusqueâ y/ml. On détermine l'activité à large spectre des composés des exemples 1 et 2 contre 25 souches de rhinovirus à des concentra- tions de 10 y/ml en utilisant des cellules embryonnaires de poumon humain. Le composé de l'exemple, le 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol, est actif contre 72% des types essayés de rhinovirus, tandis que le composé de l'exemple 2, le 6-(4-benzoxyphénoxy)hexane-l-ol, est actif contre 36% des 25 types essayés de rhinovirus. On sait que le rhinovirus est facilement transmis d'un hôte sensible à un autre, comme cela se produit,-par exemple -parmi les membres d'une même famille, dans les salles de classe et dans les populations militaires. Le rhinovirus se répand à par- tir da nez, de la bouche et des yeux des individus infectés, il est porté sur la peau, en particulier la peau des mains et du visage, et peut être libéré dans l'environnement par la manipulation d'objets et par la toux, l'éternuement, la respiration et la parole. Les individus sensibles peuvent être exposés à l'infection par rhino- virus par contact physique direct avec les individus infectés, par manipulation d'objets contaminés par le rhinivirus ou par respira- tion de l'air portant du rhinovirus. La transmission dé personne à personne de l'infection par rhinovirus peut être diminuée par application d'un composé de formule I sur la peau des individus infectés, empêchant le transfert de rhinovirus viables à d'autres individus ou à des objets; à la peau d'individus non infectés, empêchant le transport de rhinovirus viables sur la muqueuse ou la conjonctive de ces individus non infectés; à des objets environnants, empêchant le transfert de rhinovirus viables sur des individus non infectés au contact avec les objets; ou à l'air dans des espaces fermés, empêchant l'inhalation par des individus non infectés de rhinovirus viables répandus par des individus infectés. A cet effet, le composé peut être par exemple Sous forme d'une crème pour la peau, d'un gel, d'une lotion ou d'une poudre, d'une composition détergente ou d'un désinfectant de rinçage, ou d'un aérosol ou d'une composition à atomiser. Dans le traitement de symptômes d'infection par rhinovirus, on peut administrer les composés de formule I par voie orale, par voie locale, par exemple intranasale, et par voie paren- térale, par exemple par voie intramusculaire. On préfère l'administration locale. On peut appliquer les composés par voie locale sur la peau ou les membranes du nez, de la bouche et des yeux, la multiplication du rhinovirus étant bloquée sur le site d'aministra- tion et, par voie générale au moyen de l'absorption transdermique ou transmucosée. Les composés sont administrés de préférence sous forme d'une préparation pharmaceutique à un hôte sensible à l'infection par rhinovirus, soit avant, soit après l'invasion du virus, même jusqu'à 12 h après l'invasion. Pour le traitement pro- phylactique, on envisage l'administration d'une quantité médici- nale du composé contre le rhinovirus pendant environ 1 à 5 jours avant l'exposition prévue au virus et d'environ 5 à 10 jours après l'exposition ou d'environ 5 à 15 jours après l'exposition au rhinovirus. Pour le traitement thérapeutique, on peut administrer, par exemple, une quantité médicinale du composé après l'apparition des symptômes ou après l'exposition au rhinovirus, par exemple pen- dant 2 semaines. Pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de l'infection par rhinovirus, on peut utiliser n'importe quelle dose médicinale d'un composé de formule I. La quantité du composé nécessaire pour obtenir un effet anti-rhinovirus varie principale- ment selon le mode d'administration. Pour le traitement thérapeu- tique, la quantité du composé administrée varie également selon la gravité de l'infection. Pour le traitement oral ou parentéral, la quantité du composé administrée varie d'environO,lè 1500 mg/kg de poids du corps du patient ou de l'hôte sensible, de préférence d'environ 1 à 100 mg/kg. De préférence, la quantité totale du composé administrée journellement varie d'environ 100 mg à environ g. De manière caractéristique, une dose unitaire contenant envi- ron 0,1 mg à 1 g du composé administrée 1 à 6 fois par jour pro- duira l'effet recherché. Pour le traitement local, on applique sur la muqueuse,la conjonctive ou l'épiderme une quantité d'une compo- sition contenant une concentration anti-rhinovirus du composé suffi- sante pour recouvrir la zone à traiter. Ces compositions contiennent de manière caractéristique d'environ O,001 à 50% en poids, de préfé- rence de 0,01 à 5% en poids d'un composé de formule I dans un support liquide ou solide. On obtiendra, par exemple, un effet anti-rhinovirus avec 0,1 ml de gouttes nasales contenant de 0,1 à 0,5 mg/ml du composé en instillationsdans chaque narine de 1 à 8 fois par jour. On peut également administrer le composé actif au moyen d'un système à libération retardée, dans lequel le composé de formule I est progressivement libéré à une vitesse uniforme réglée à partir d'un support inerte ou attaqué dans l'organisme par diffu- sion, osmose ou désagrégation du support, pendant la durée du traite- ment. Les systèmes à libération réglée du médicament peuvent être sous forme d'un tampon ou bandage appliqué sur la peau ou sur les membranes buccale, sublinguale ou intranasale, un implant occulaire placé dans le cul de sac de l'oeil ou une tablette ou capsule se désagrégeant progressivement ou un réservoir gastro-intestinal admi- nistré par voie orale. L'administration au moyen de ces systèmes à libération entretenue permet d'exposer constamment les tissus de l'organisme pendant une durée prolongée à une dose d'un composé de formule I efficace thérapeutiquement ou prophylactieuement. La dose unitaire du composé administréeau moyen d'un système à libération entretenue est voisine du produit de la quantité efficace journalière par le nombre maximal de jours pendant lesquels le support doit rester sur ou dans l'organisme de l'hôte. Le support à libération entretenue peut être sous forme d'une matrice solide ou poreuse ou d'un réservoir et peut être fait d'un ou plusieurs polymères natu- rels ou synthétiques, y compris la cellulose modifiée ou non modi- - fiée, l'amidon, la gélatine, le collagène, le caoutchouc, les poly- oléfines, les polyamides, les polyacrylates, les polyalcools, les polyéthers, les polyesters, les polyuréthannes, les polysulfones, les polysiloxannes et les polyimides, et leurs mélanges, lames stra- tifiées et copolymères. Le composé de formule I peut être incorporé dans le support à libération entretenue sous forme pure,ou bien il peut être dissous dans un véhicule liquide ou solide convenable quelconque, y compris le polymère dont est fait le support à libé- ration entretenue. Les composés de formule 1,conjointement avec un support pharmaceutique convenable, peuvent être sous des formes de dosage unitaire tellesque tablettes, capsules, poudres et pastilles, sous forme de suppositoires ou enrobes dans une matrice polymère. Les poudres peuvent être administrées par voie orale, par voie locale ou par insufflation. Dans la préparation de formes de dosage unitaire solides, il peut être souhaitable de microniser le composé à utiliser. Dans des formes de dosage unitaire solides,les composés peuvent être combinés avec des supports classiques, par exemple des liants tels que gomme arabique, amidon de malis ou gélatine, des agents désagrégeants, tels qu'amidon de mais, gomme guar, amidon de pommes de terre ou acide alginique, des lubrifiants, tels qu'acide stéarique ou stéarate de magnésium et des charges inertes telles que lactose, saccharose ou amidon de maïs. Les composés de formule I peuvent également être administrés sous forme de suspensions ou solutions liquides en uti- lisant un liquide stérile tel qu'une huile, l'eauun alcool ou leurs mélanges, avec ou sans addition d'un tensioactif pharmaceuti- quement acceptable d'un agent de suspension ou d'un agent émulsi- fiant, pour l'administration orale, locale ou parentérale. Un mode d'administration particulièrement approprié est une formulation liquide des composés appliquée directement à la cavité nasale, par exemple sous forme de gouttes nasales ou d'une composition à atomi- ser. Les formulations liquides peuvent également être administrées directement dans l'oeil sous forme de gouttes oculaires, administrées par voie orale ou appliquées aux membranes de la cavité buccale et du pharynx en gargarismesou bainsde-bouche. Les formulations liquides, y compris les gels et pommades, peuvent prendre la forme de lotions ou crèmes pour la peau pour l'application sur les mains et le visage. Ces lotions et crèmes peuvent contenir des émollients, des parfums ou des pigments pour former des humectants, astringents, lotions de rasage, eaux de Cologne, fond de teint acceptables du point de vue cosmétique, et des préparations semblables. Une lotion pour la peau à utiliser sur les mains comprenant un composé de for- mule I est spécialement préférée pour empêcher le transfert d'une infection par rhinovirus d'individus infectés à des individus non infectés. En général, une composition antivirale pour voie locale selon l'invention contient d'environ 0,01 à 5 g d'un composé de formule I par 100 ml de la composition. Pour les préparations liquides, les composés de formule I peuvent être mélangés de manière convenable avec des huiles, par exemple des huiles fixes, telles qu'huile d'arachide, huile de sésame, huile de graines de coton, huile de mais et huile d'olives; des acides gras tels qu'acide oléique, acide stéarique et acide isostéarique et des esters d'acide gras tels qu'oléate d'éthyle, myristate d'isopropyle, glycérides d'acides gras et gly- cérides d'acides gras acétylés; avec des alcools tels qu'éthanol, isopropanol, alcool hexadécylique, glycérol et propylèneglycol; avec des cétals de glycérol tels que 2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne-4- méthanol; avec des éthers, tels que polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400; avec des hydrocarbures pétroliers tels qu'huile minérale et vaseline de pétrole; avec l'eau; ou avec leurs mélanges; avec ou sans addition d'un tensioactifagent de suspension ou émul- sifiant pharmaceutiquement acceptable. L'huile d'arachide et l'huile de sésame sont parti- culièrement intéressantes dans la préparation de compositions pour l'injection intramusculaire. On peut également utiliser des huiles dans la préparation de compositions du type gélatine molle et suppo- sitoires. On peut utiliser l'eau, le sérum physiologique, le dextrose aqueux et solutions de sucres apparentées, et les glycols tels que polyéthylèneglycol, dans la préparation de compositions liquides qui peuvent avantageusement contenir des agents de suspension tels que pectine, carbomères, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose ou carboxyméthylcellulose, ainsi que des tamponset agents de conserva- tion. On peut utiliser des savons et des détergents synthétiques comme tensioactifs et comme véhicules pour des compositions déter- gentes. Des savons convenables comprennent les sels d'acides gras de métaux alcalins, d'ammonium et de triéthanolamine. Des détergents convenables comprennent les détergents cationiques, par exemple halogénures de diméthyldialkylammonium, halogénures d'alkylpyridinium, et acétates d'alkylamines; les détergents anioniques, par exemple alkyl-, aryl- et oléfinesulfonates, alkyl-, oléfine-, éther- et mono- glycéride-sulfateset-sulfosuccinates; les détergents non ioniques, par exemple oxydes d'amines grasses, alcanolamides d'acides gras, et copolymres polyoxyéthylènepolyoxypropylène; et les détergents amphotères, par exemple, 9-aminopropionates d'alkyle et sels de 2alkylimidazoliniumquaternaires; et leurs mélanges. Les compositions détergentes peuvent être sous forme de pain, de poudre ou sous forme liquide et peuvent contenir des auxiliaires de détergence, des agents de réglage de la viscosité, des agents antimicrobiens, des agents conservateurs, des émollients, des colorants, des parfums et des solvants. Ces savons et compositions détergentes peuvent être appliqués aux textiles aux surfaces environnantes et, de pré- férence à la peau. Une composition détergente préférée est un savon liquide ou une composition détergente synthétique comprenant d'environ 0, 01 à 5 g d'un composé de formule I par 100 ml de la composition. On peut utiliser des préparations en aérosol ou à atomiser contenant des composés de formule I comme désinfectants d'espace ou pour l'application à des surfaces environnantes, à la peau ou aux membranes muqueuses. Ces compositions peuvent contenir un solide micronisé ou une solution d'un composé de formule I et peuvent également contenir des solvants, des tampons, des tensio- actifs, des parfums, des agents antimicrobiens, des antioxydants et des agents propulseurs. Ces compositions peuvent être appliquées au moyen d'un agent propulseur sous pression ou au moyen d'une bouteille plastique compressible pour pulvérisation, d'un nébuliseur ou d'un atomiseur sans l'utilisateur d'un propulseur gazeux. Une composition d'aérosol ou de pulvérisation préférée consiste en pul- vérisation nasale. Les compositions pharmaceutiques pour le traitement des infections par rhinovirus peuvent contenir, outre une dose médicinale d'un composé de formule 1, dans un support pharmaceutique approprié, un ou plusieurs agents intéressants pour le traitement des symptômes des infections à rhinovirus. Des agents connus dans la technique comme intéressants pour le traitement des symptômes de l'infection à rhinovirus comprennent les antihistaminiques, les décongestionnants les antipyrétiques, les analgésiques, les anti- tussifs, les expectorants, les anesthésiques locaux et la vitamine C. Des exemples d'antihistaminiques appropriés comprennent la terféné- dine, la doxylamine, la chlorphéniramine, la bromphéniramine, le métapyrilène, la phénindamine, la phényltoloxamine, l'azaphtadine, la tiprolidine et la diméthindine et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de décongestionnantsappropriés comprennent]'.phédrine, la lévodésoxyéphédrine, la phényléphrina, la xylométazoline, la naphtazoline, la tétrahydra- zoline, la phénylpropanolamine, la cyclopentamine, la propylhexé- 1 drine, le tuaminoheptane et la méthoxyphànamine, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Des exemples d'antitussifs appropriés comprennent la codéine, l'hydrocodone, l'éthylmorphine, la noscapine, le dextromorphanne, le carbétapentane et la diphinylhydramine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples d'expectorants appropriés comprennent la guaifénésine, l'hydrate de terpine, le glycérophosphate de sodium, le guaiacol- sulfonate de potassium, le chlorure d'ammonium, l'ipécac, l'eucalyptus, le chloroforme et le menthol. Des exemples d'agents analgésiques et antipyrétiques appropriés comprennent l'aspirine, l'acide sali- cylique, le salicylamide, l'acétanilide, l'acétophénétidine, l'acéta- minophène, l'antipyrine et l'aminopyrine. Des exemples d'anesthé- siques locaux appropriés comprennent la benzocaine, l'alcool benzy- lique et le phénol et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La quantité de chaque médicament dans la composition pharmaceutique antirhinovirus varie selon la composition du support et l'agent qu'on y incorpore. Des exemples caractéristiques de compositions phar- maceutiques et détergentes sont indiqués ci-après. On prépare généralement les composés de formule I par la synthèse des éthers de Williamson (J. March, "Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, page 316). La réaction est illustrée par l'équation suivante: ZAY y) x XM + L (CH2)n-OH -4 I {\,M, // / 2 (III) (II) - 2483232 Dans l'équation de réaction ci-dessus, L représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode ou un reste d'ester sulfonique tel que méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate; ) représente un cation métallique tel que lithium, sodium, potassium, argent ou mercure; et A, X, Y, Z, Z' et n sont tels que définis pour la formule I. On fait réagir un phénolate ou thiophénolate repré- senté par la formule II et convenablement formé in situ par addi- uion d'une base telle qu'éthylate de sodium, carbonate de potas- sium, hydrure de sodium ou hydroxyde de potassium au phénol ou thiophénol correspondant, avec un alcool portant le groupe élimi- nable sur l'atome de carbone terminal et répondant à la formule iII. Le groupe éliminable est déplacé, avec formation d'une liaison éther ou thioéther, carbone-oxygène ou carbone-soufre. Les phénols de départ qui sont les précurseurs des phénolates sont généralement disponibles dans le commerce ou bien on peut les obtenir par des techniques de synthèse tout à fait classiques bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, on peut préparer des benzoxyphénols par réaction d'halogénures de benzyle avec des hydroquinones ou des résorcinols ou avec leurs monoesters, avec hydrolyse ultérieure. On prépare facilement les benzylphénols par réduction des hydroxybenzophénones correspondantes. Ces dernières sont pré- parées, par exemple, par benzoylation de Friedel-Crafts de l'acétate de phényle, par transposition de Fries des benzoates de phényle, ou par oxydation des alcools benzhydryliques. On peut préparer les phénoxyphénols par la réaction d'Ullmann d'un phénolate et d'un ester d'halogénophényle en présente de sels de cuivre. Voir March, "Advanced Organic Chemistry", page 500 (McCraw-Hlill, New York, 1968). Les thiophénoxyphénols sont prépa- rés par réaction de thiophénolates avec des esters d'halogénophényle, en particulier dans des solvants du type amide (ibid., pages 500-501). On peut préparer les phénylphénols par la réaction d'Ullmann comme indiqué par March, op. cit., pages 507-508. On peut également préparer les phénols halogénés par réaction d'un phénol avec des agents halogéna-its tels que le chlorure de sulfuryle, selon des techniques classiques. Les thiophénols qui sont les précurseurs des thio- phénolates Il,ainsi que les analogues thiols des intermédiaires phénoliques mononucléaires mentionnés ci-dessus, peuvent être obtenus à partir des phénols correspondants par conversion du phénol en son N,Ndiméthylthiocarbamate avec le chlorure de diméthylthiocar- bamoyle, transposition thermique en N,N-diméthylthiolcarbamate, suivie d'hydrolyse alcaline, acidification, extraction et isolement du thiophénol. Cette réaction est effectuée sensiblement de la même manière que la conversion du 3-naphtol ou du -thionaphtol indiquée par Fieser et Fieser dans "Reagents for Organic Synthesis", volume 2, pages 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969)o Les alcools linéaires O-substitués III utilisés dans la réaction sont également généralement disponibles dans le commerce ou bien on peut les obtenir par des méthodes de synthèse classiques bien connues. Par exemple, l'a,O-diol peut être transformé en 0-halogénoalcool en utilisant la triphénylphosphine et un tétra- halogénure de carbone (voir C.A., 63, page 13137c (1965) pour la préparation du 12-bromododécane-l-ol). On peut effectuer la réaction de Williamson avec ou sans solvant. Des solvants convenables pour la réaction comprennent les alcools inférieurs tels qu'éthanol et isopropanol, les cétones telles qu'acétone et butanone et les amides tels que diméthylforma- mide et diméthylacétamide. D'autres solvants convenables comprennent le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane, le tétra- hydrofuranne et le toluène. La température de réaction peut varier d'environ O'C à la température de reflux du solvant et la durée de réaction d'environ 30 min h 80 h. On traite convenablement le mélange de réaction par extrac- tion du produit dans un solvant organique tel qu'éther, dichloro- méthane, chloroforme, toluène ou analogues, lavage à la saumure, séchage sur sulfate de sodium ou de magnésium et évaporation du solvant. On effectue généralement la purification par distillation ou recristallisation dans un solvant convenable. Les esters des composés de formule I sont formes par -des techniques classiques, telles que réaction de l'alcool de formule I avec un acide, un halogénure d'acide, un anhydride ou un autre dérivé acylé activé, souvent en présence d'un accepteur d'acide. * On isole le produit de manière classique et on purifie par distilla- tion ou recristallisation dans un solvant convenable. Les sels de monoesters de polyacides sont préparés par addition d'une base, par exemple NaH, à une solution éthérée de l'ester, suivie de filtra- tion du précipité résultant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol. On chauffe et on agite au bain de vapeur, pendant min, un mélange de 34,0 g (0,2 mole) de p-phénylphénol (Société Eastman) et 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium (MCB) dans 500 ml de diméthylformamide anhydre, après quoi on ajoute 27,3 g (0,2 mole) de 6chlorohexane-l-ol (MCB) et environ 2 g d'iodure de sodium. On chauffe le mélange au reflux en agitant, puis on laisse reposer à la température ambiante. On distribue le mélange de réaction entre le mélange étheracétone et l'eau et on extrait la phase organique par une base, on lave à l'eau et à la saumure, on sèche sur Na2SO4 et on évapore le solvant. Le produit solide blanc résultant est recristallisé deux fois dans le mélange méthanol-acétone pour donner le produit recherché; F. 103-105 C. EXEMPLE 2 6-(4-benzoxyphnoxy)hexane-l-ol On agite pendant 5 min un mélange de 106,0 g (0,53 mole) de p-benzoxyphénol (Société Eastman), 28,6 g (0,53 mole) de méthylate de sodium 'MCB) et environ 2 g d'iodure de sodium dans 600 ml de diméthylformamide, après quoi on ajoute 73 g (0,53 mole) de 6chlorohexane-l-ol (MCB) et on chauffe le mélange au reflux en agitant. On laisse distiller le méthanol formé dans la réaction. Après 2 h au reflux, on dilue le mélange par la glace et l'eau, on ajoute 500 ml d'hydroxyde de potassium à 10% et on recueille le pré- cipité résultant et on le sèche. On combine le solide avec 1 litre de butanone, on chauffe au reflux et on filtre. Le résidu consiste en bis(benzoxyphénoxy)hexane formé comme sous-produit. On refroidit le filtrat et le produit recherché cristallise. On agite le produit solide avec 1 litre d'acétone à la température ambiante, on filtre le mélange pour séparer le sous-produit insoluble supplémentaire, on chasse l'acétone par ébullition et on la remplace par le méthanol, et on refroidit la solution méthanolique pour cristalliser le pro- duit recherché; F. 94-97 C. EXEMPLE 3 6-(4-benzylphénoxy)hexane-l-ol. On agite et on chauffe à environ 100 C un mélange de 40,0 g (0,217 mole) de p-benzylphénol (Société Eastman) et 29, 7 g (0,217 mole) de 6-chlorohexane-l-ol (MCB) dans 500 ml de diméthyl- formamide anhydre, après quoi on ajoute 33,1 g (0,24 mole) de car- bonate de potassium et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 2 h 30 min. On refroidit le mélange, on le verse dans l'eau glacée et on ajouce 50 ml de NaOH à 10%. On extrait le mélange par l'éther, on lave les extraits éthérés par l'eau et la saumure, on sèche sur Mg SO4 et on évapore l'éther. On redistille l'huile résultante pour obtenir le produit sous forme d'une fraction d'huile limpide comme de l'eau distillant à 140-175 C, sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar). EXEMPLE 4 12-chlorododécane-l-ol. On chauffe un mélange de 70,0 g (0,347 mole) de dodécane-1,12-diol (Snciété Aldrich Chemical Company) et 540,0 g (3,5 moles) de tétrachlorure de carbone dans 1 litre d'acétonitrile anhydre pour dissoudre.le diol, on refroidit à la température ambiante, on purge par l'argon et on ajoute 91,5 g (0,350 mole) de triphénylphosphine (Société Aldrich) en 15 min. On utilise un bain- marie pour régler la chaleur produite pendant l'addition de la triphénylphosphine, et de maintenir le mélange de réaction au voi- sinage de la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h 30 min, puis on chauffe au reflux pendant une nuit. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression atmosphérique jusqu'à ce que le volume soit réduit à 200 ml, et ensuite sous vide poussé. On extrait le résidj huileux par l'hexane, on évapore à siccité les extraits d'hexane combinés et on distille sous vide l'huile jaune clair résultante. On obtient le produit désiré sous forme d'une frac- tion distillant à 140-150C sous 0,02 mm Hg (0,27 mbar). EXEMPLE 5 12-(4-phénylphlnoxy)dodécane-l-ol. Par le mode opératoire décrit à l'exemple 2,mais en utilisant le p-phénylphénol au lieu du.p-benzoxyphénol et en utili- sant le 12-chlorododécane-l-ol préparé à l'exemple 4 au lieu du 6-chlorohexane-l-ol, on isole le précipité solide obtenu après dilu- tion du mélange réactionnel par l'eau glacée et traitement avec une base, on sèche et on recristallise deux fois dans la butanone pour obtenir le produit recherché; F. 113-114 C. EXEMPLE 6 4-phénylthiophénol. En suivant le mode opératoire de conversion du Pnaphtol en P-thionaphtol de Fieser et Fieser "Reagents for Organic Synthesis, volume 2", pages 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969), on fait réagir le p-phénylphénol avec le chlorure de diméthyl- thiocarbamoyle (Société Aldrich Chemical Company) pour former le diméthylthiocarbamate de biphénylyle. On chauffe une portion de 10 g (0, 04 mole) de ce dernier composé à 300-320 C pendant 45 min en atmosphère d'argon, on refroidit et on dissout le mélange de réaction dans 250 ml d'éthanol. On chauffe la solution éthanolique au reflux, on traite par 50 ml de KOH à 20%, on continue à chauffer au reflux pendant 1 h et on chasse l'éthanol par distillation et on le remplace par de l'eau. On refroidit le mélange, on le dilue par l'eau et on l'extrait par l'éther. On acidifie ensuite la couche aqueuse par HC1 concentré, on refroidit et on extrait par l'éther, on lave la couche éthérée par l'eau, on sèche et on évapore à siccité. La recristallisation du produit brut dans l'éthanol donne le produit recherché pur; F. 108-111 C. EXEMPLE 7 6-(4-phényl énylthio)hexane-l-ol. On agite pendant 15 min à la température ambiente, sous atmosphère d'argon un mélange de 8,2 g (0,044 mole) de p-phényl- thiophénol préparé à l'exemple 6 et 6,9 g (0,015 mole)de carbonate de potassium dans 200 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 6,8 g (0,05 mole) de 6-chlorohexane-1-ol, on chauffe le mélange au reflux en agitant pendant 2 h, on refroidit, on dilue par l'eau et extrait par le mélange éther-acétone. On lave à l'eau les extraits organiques combinés, on sèche et on évapore à siccité. On distille sous vide le produit solide brut résultant pour obtenir une frac- tion passant à 110-180 C sous 0,1 mm Hg (1,3 mbar), F. 112-115 Co La recristallisation dans l'acétone donne le produit recherché pur; F. 114-115 0C. EXEMPLE 8 2-chloro-4-benzoxyphénol. On agite à la température ambiante un mélange de ,0 g (0,1 mole de p-benzoxyphénol (Société Eastman) dans 250 ml d'acide acétique cristallisable jusqu'à obtenir une solution limpide. On ajoute ensuite 14,8 g (0,11 mole) de chlorure de sulfu- ryle préalablement filtré sur carbonate de sodium, en 30 min, on - agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h, puis on chauffe au bain-marie pendant 1 h et on évapore à siccité sous pression réduite. On recristallise le produit solide brut résultant dans le mélange étherhexane pour obtenir le produit désiré pur; F. 78-80C. EXEMPLE 9 6-(3-phénylphénoxy)hexane-l-ol. On agite et on chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 15,0 g (0,088 mole) de 3-hydroxybiphényle, 13,3 g (0,097 mole) de 6-chlorohexane-l-ol et 13,8 g (0,01 mole) de carbo- nate de potassium dans 250 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange à-la température ambiante, on dilue par l'eau et on extrait par l'éther, on sèche les extrait éthérés et on éva- pore sous pression réduite pour obtenir une huile jaune clair. On distille sous vide le produit brut pour obtenir une fraction bouil- lant entre 150 et 190 C sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar) et se solidi- fiant en un solide mou correspondant au produit désiré pur. EXEMPLE 10 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, on peut faire réagir les composés phénoliques suivants avec les halo- génoalcools indiqués pour produire les composés indiqués ci-dessous (Pa = phényle): Phénol p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-Ph-Pn-OH p-Ph-Ph-OH p-(Ph-CH2-0)P'n-OH p-(Ph-C'12-0)-Ph-OH Halogénoalcool 4-Cl-(CH2)4-OH -C1-(CH2)5-OH 8-CI-(CH2)8-OH -C1-(CH2)1o0OH 4-Cl-(CH2)4-OH -Cl-(CH2)5-OH Produit p-Ph-Ph-O-(CH2)4-OH pPh-Ph-O-(CH2)5-OH p-Ph-Ph-0- (CH2)8-OH p-Ph-Ph-O-(CH2) O-OH p- (Ph-CH2-0)Ph-O- (CH2)4-OH p.-(P. h-Cl2 -0) -Ph-O-(CH2) 5-OH F. (oC) -113 108-109 103-106 107-108 97-99 -93 m o o0 1.>4 La. r%, EXEMPLE 11 Par le mode opératoire décrit à l'exemple 9, on fait réagir le 2-chloro-4benzoxyphénol préparé à l'exemple 8 avec le 6-chlorohexane-l-ol pour produire le 6-(2-cliloro-4-benzoxyphénoxy)- hexane -l-ol, sous forme d'une huile jaune clair distillant entre et 200 C sous 0,02 mm Hg (0,27 mbar). Par le mode opérabire décrit à l'exemple 9, on fait réagir le 2-chloro-4-phénylphénol (Société Eastman) avec le 6-chloro- hexane-l-ol pour produire le 6-(2-chloro-4-phénylphénoxy)hexane-l-ol, F. 64-65 C. EXEMPLE 12 6-(2-hydroxy-5-phénylphénoxy)hexane-l-ol et 6-(2-hydroxy-4- hénylphénoxy)hexane-1-ol. On agite à la température ambiante un mélange de 55,9 g (0,3 mole) de 4phénylpyrocatéchol (Société Eastman) et 52,8 g (0,38 mole) de carbonate de potassium dans 500 ml de diméthylforma- mide anhydre. On ajoute 45,1 g (0,33 mole de 6-chlorohexane-l-ol, on purge le ballon de réaction par l'azote et on agite à la tempéra- ture ambiante pendant 48 h, puis on chauffe au reflux pendant 5 h. On refroidit le mélange de réaction, on dilue par l'eau, on acidifie par HCI N et on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée par l'eau, on sèche et on évapore à siccité. On distille sous vide le résidu semi- solide dans une colonne à distiller. On recueille les fractions passant à 150-1700C, 180-200 C et 220-240C sous 0,1 mm Hg (1,3 mbar). On recristallise la fraction passant à 180-200 C dans le mélange acétone- hexane pour obtenir le produit 2,4-substitué. On recristallise la fraction passant h 220-240 C dans le mélange acétone-hexane pour obtenir le diéther; F. 80-82 C. On obtient encore du produit 2,4-substitué à partir du résidu de distillation de la fraction passant à 150-170 C. On réunit les liqueurs mères des recristallisationsprécédentes et on distille sous vide et on obtient des fractions passant à 160-165 C, 170- 190 C et 210-220'C sous 0,1-0,05 mm llg (1,3-0,67 mbar). On recristallise dans le mélange acétone-hexane la fraction passant à 160-165 C, on la combine avec le résidu de distillation ci-dessus mentionné et on recristailise pour donner le produit 2,4 pur; F. 122-123 C. On évapore à siccité la liqueur mère de recristallisation et on redistille et on obtient une fraction passant à 160-165 C sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar) corres- pondant au produit 2,5 pur. EXEMPLE 13 Méthanesulfonate de 6-(4-benzoxyphénoxy)- 1-hexyle. On combine un mélange de 25 g (0,08 mole) de 6-(4- benzoxyphénoxy)hexane-l-o4 préparé à l'exemple 2,dans 250 ml de pyridine avec 28,6 g (0,25 mole) de chloruire de méthanesulionyle (Société Eastman) et on agite à la température ambiante pendant 3 h. On distribue le mélange de réaction entre l'eau et l'éther, on lave les extraits éthérés, on sèche et on évapore pour obtenir le produit recherché; F. 80-82 C. EXEMPLE 14 Sulfite de bis-4-(4-phénylphénoxy)-l-butyle. Par le mode opératoire de l'exemple 13, on obtient l'ester désiré; F. 138-139 C en utilisant le 4-(4-phénylphénoxy)- butane-l-ol et un excès de chlorure de thionyle. EXEMPLE 15 Hémisuccinate de 6-(4-phénylphénoxy)-l-hexyle. On chauffe au reflux en agitant pendant 3 h un mélange de 10 g (0,037 mole) de 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol préparé à l'exemple 1 et 10 g d'anhydride succinique dans 250 ml de pyridine. On élimine la pyridine sous vide au bain-marie, onverse le résidu dans l'eau et on acidifie par HC1. On recueille le précipité résul- tant, on le lave, on le sèche et on recristallise dans la butanone pour obtenir le monoester pur; F. 113-115C. EXEMPLE 16 Solution 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol 0,85 g alcool 78,9 ml myristate d'isopropyle 5,0 g polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 400 10,0 g (PEG 400) Eau purifiée q.s.p. 100 ml Combiner l'alcool, le myristate d'isopropyle et le polyéthylène- glycol 400 et y dissoudre le médicament. Ajouter suffisamment d'eau purifiée pour faire 100 ml. EXEMPLE 17 Tablettes Pour 15 000 tablettes 6-(4-benzoxyphlénoxy)hexane-1-ol 75 g lactose 1,216 kg amidon de mais 0,3 kg Mélanger uniformément l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon de mais. Granuler avec de la pate d'amidon à 10%. Sécher jusqu'à une teneur en humidité d'environ 2,5%. Tamiser au tamis de 1,68 mm. Ajouter et mélanger les ingrédients suivants: stéarate de magnésium 0,015 kg Amidon de mais q.s.p. 1,725 kg Presser le mélange dans une machine à tablettes convenable à un poids de 0,115 g par tablette. EXEMPLE 18 Capsules de gélatine molle. 6-(4-phénylphénoxh)hexane-l-ol 0,25 kg mono-oléate de polyoxyéthylène (20) sorbitanne "Polysorbate 80" 0,25 kg Huile de mais q.s.p. 25,0 kg Mélanger et remplir avec le mélange 50 000 capsules de gélatine molle EXEMPLE 19 Mélange pour injections i.m. A. Mélange du type huile: 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol 25 mg hydroxyanisole butylé 0;01% poids/volui hydroxytoluène butylé 0,01% poids/volui huile d'arachide ou huile de sésame qosop. 1,0 ml ne ne B. Mélange du type suspension: 6-(4-phénylphènoxy)hexane-l-ol carboxyméthylcellulose de sodium bisulfite de sodium eau pour injection mg 0,5% poids/volume 0,02% poids/volume q.s.p. 1,0 ml O EXEMPLE 20 Poudre. 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol dioxyde de silicium,anhydre, amidon de mais, lactose, chacun en poudre fine, total qa.s.p. EXEMPLE 21 Gouttes ou nébulisat pour le nez. 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol oléate d'éthyle hydroxyanisole butylé tensioactif du type polyoxypropylène-polyoxy- éthylène, poids mnoléculaire moyan 46 000, "Poloxamer 235" alcool benzylique tampon de Sorensen (mélange-50/50 de solutions de biphosphate de sodium et de phosphate de sodium rendu isotonique par addition de chlorure de sodium) q.s.p. EXEMPLE 22 Gouttes ou nébulisat pour le nez. 6:(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol acide isostéarique "Poloxamer 215" (poids moléculaire moyen 42 000) NaOH q.s.p. alcool benzylique poudre de mannitol eau déminéralisée q.s.p. EXEMPLE 23 Lotion pour les mains. 6-(4-phénylphénr.oxy)hexane-l-ol acide isostéarique acide stéarique "Poloxamer 235" propylèneglycol eau déminéralisée q.s.p. 1% en poids 0,5% en poids kg 0,10 g ,0 g 4,0 mg ,0 g 4,7 ml 500,0 ml 0, 125 g ,0 g 12,5 g pH 7,6 4,7 ml j35 g 500 ml 0,15 g ,0 g 8,0 g ,0 g ,0 g , 0 ml EXEMPLE 24 - Savon liquide. 6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol teinture de savon vert EXEMPLE 25 Détergent liquide. 6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol Solution à 35% d'hydroxyde de 1-carboxyméthyl- 4,5-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-2-nonyl-lH-imi- dazolium, sel de sodium, et 5% de NaCl, pH 8,9-9,1 ("Miranol SM Concentrate" de la Société Miranol Chem. Co., Irvington, N.J.) éthers de monolauryle de polyoxyéthylèneglycols ayant en moyenne 4 groupes oxyéthylène ("Laureth-4") eau déminéralisée a. s.. 0,3 g ml 0,025 g ,0 g 2,0 g ml Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'es- prit de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux médicaments utilcs notamment pour le traitement ou la prévention des infections à rhinovirus, caracté- risés en ce qu'ils comportent comme ingrédient actif au moins un composé de formule générale ZiA -y__ -" X- (CH2)nOH Z___T".Z't -["7:/---- dans laquelle A représente une liaison ou un groupe CH2; Y est une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre; X est un atome d'oxygène ou de soufre; Z et Z' représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou OH; et n est un entier de 4 à 12; ou un de leurs esters avec un acide solubilisant pharmaceutiquement acceptable ou un sel dudit ester. 2 - Médicament selon la revendication 1, caracté- risé en risé en - risé en risé en l'autre en ce qu ce que X est l'oxygène. 3 - Médicament selon la revendication 1, caracté- ce que A et Y forment ensemble uneliaison ou un groupe CH20, 4 - Médicament selon la revendication 1, caracté- ce que Z et Z' sont chacun l'hydrogène. - Médicament selon la revendication 1, caracté- ce que X et Y sont en position para l'un par rapport à sur le noyau benzénique auquel les deux sont liés. - 6 - Médicament selon la revendication 5, caractérisé e A et Y forment ensemble une liaison ou un groupe CH 0, X est l'oxygène et Z et Z' sont chacun l'hydrogène. 7 - Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce que n est égal à 6. 8 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le 6-(4-phényl-phénoxy)hexane-l-ol. 9 - Medicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le 6-(4-benzyl-phdnoxy)hexane-l-ol. - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le succinate de 6-(4-phényl-phénoxy)- l-hexyle. 11 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le méthanesulfonate de 6-(4-benzyloxy- phénoxy)-lhexyle. 12 - Composition pharmaceutique, caractériséeen ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 11l associé à un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, 13 - Composition selon la revendication 12, caracté- risée en ce qu'elle est présentée sous la forme de lotion, de crème, de gel ou de pommade contenant une quantité d'ingrédient actif d'envi- ton 0,01 à 5 g/100 g en vue de l'application locale, intranasale, ou sur la peau. 14 - Composition selon la revendication 12, caracté- risée en ce qu'elle est présentée sous la forme de gouttes ou pul- vérisat pour le nez et en ce qu'elle contient l'ingrédient actif à une concentration de 0,01 à 5% en poids, associé à un véhicule liquide. - Composition selon la revendication 12, caractéri- sée en ce qu'elle comprend dans le support un ou plusieurs agents efficac espour le traitement symptomatique des infections à rhinovirus, choisis parmi les antihistaminiques, les décongestionnants, les antipyrétiques, les analgésiques, les antitussifs, les expectorants et les anesthésiques locaux. 16 - Composition détergente antivirale, caractérisée en ce qu'elle comporte une quantité efficace contre le rhinovirus d'un composé de formule générale -) ti) X(CH O2)n H' z' dans laquelle A représente une liaison ou un groupe CH2; Y est une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre; X est un atome d'oxygène ou de soufre; Z et Z' représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou OH; et n est un entier de 4 à 12; ou un de leurs esters avec un acide solubilisant pharmaceutiquement acceptable ou un sel dudit ester, et un support d4tergent. 17 - Composition détergente selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est sous forme liquide. 18 - Composition détergente selon la revendication 16, caractérisée en ce que le composé est présent en quantité d'environ 0,01 à 5 g par 100 ml de la composition. 19 - NDuveaux éthers et thioéthers de biphényle, benzylphényle, benzoxyphényle et benzylthiophényle substitués ou non d'a-v-glycol et hydroxythiol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Z' dans laquelle A représente une liaison ou un groupe CH2; Y est une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre; X est un atome d'oxygène ou de soufre; Z et Z' représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ou un groupe-alkyle en C1-C5, alcoxy en C1-C4 ou OH; et n est un entier de 4 à 12; avec les conditions supplémentaires suivantes: lorsque n est égal à 4 et A est une liaison, Z est autre que Br ou Cl et Z est autre que Br, CH30 ou isopropyle; lorsque n est égal à et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que CH30; et lorsque n est 4-7 et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que OH; et leurs esters avec des acides solubilisants pharma- ceutiquement acceptables et les sels desdits esters. 20 - Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que X est l'oxygène. 21 - Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce qae A at Y forment une liaison ou un groupe CH20. 22 - Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que Z et Z' sont chacun l'hydrogène. 23 - Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que X et Y sont en position para l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique auquel les deux sont liés. 24 - Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que A et Y forment ensemble une liaison ou un groupe CH20, X est l'oxygène et Z et Z' sont chacun l'hydrogène. - Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que n en ce qu'il en ce qu'il en ce qu'il en ce qu'il 1-hexyle. est égal à 6. 26 - Composé selon la revendication 19, caractérisé consiste en le 6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol. 27 - Composé selon la revendication 19, caractérisé consiste en le 6-(4-benzoxyphénoxy)he'eane-1-ol. 28 - Composé selon la revendication 19, caractérisé consiste en le succinate de 6-(4-phénylphénoxy)-l-hexyle. 29 - Composé selon la revendication 19, caractérisé consiste en le mâthanesulfonate de 6-(4-benzyloxyphénoxy- - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) on fait réagir un composé de formule générale Z---(- "- A- Y- ( tX- Z' dans laquelle A, X, Y, Z et Z' sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule générale L-(CH2)n-OH dans laquelle n est tel que défini ci-dessus et L est le chlore, le brome ou l'iode ou un groupement éliminable réactif équivalent, en présence d'une base; et, facultativement, (b) on fait réagir l'alcool produit dans l'étape (a) avec l'acide, le chlorure d'acide, l'anhydride d'acide approprié ou un autre dérivé acylé activé pour former un ester avec un acide solubilisant pharma- ceutiquement acceptable; et, facultativement, (c) on fait réagir l'ester produit dans l'étape (b) avec une base pour produire son sel.