FR 2480286 A1 19811016 FR 8107075 A 19810408 La présente invention concerne des dérivés nouveaux de théophyllinylmé- thyldioxolane répondant à la formule générale o CH N N-CH -CH- (I) CH- CH3 CH2-R dans laquelle X et Y sont différents l'un de l'autre et représentent chacun un radical -CH2- ou un atome d'oxygène; R représente un radical hydroxy, bromo, acétoxy, pyrrolidino, morpholino, pipérazino ou pipérazino substitué en position 4 par un groupe carbéthoxy, benzyle, phényle, halophé- nyle, méthoxyphényle ou trifluorométhyle; ou bien quand X représente -CH2 et Y représente un atome d'oxygène, R a la même signification que précédemment mais peut en outre représenter un atome de chlore. Un groupe préféré de composés comprend ceux qui répondent à la formule (I) dans lesquels X et Y sont différents l'un de l'autre et représentent chacun un groupe -CH2- ou un atome d'oxygène, R représente un radical bromo, acétoxy, pyrrolidino, morpholino ou pipérazino et, quand X est CH2 et Y est un atome d'oxygène, R à la même signification et représente en outre un atome de chlore. L'invention vise également à fournir des procédés de préparation de composés de formule (I). L'invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques efficaces contre la toux, contenant à titre d'ingrédient(s) actif(s) un ou plusieurs des composés de formule (I). 302 Selon un aspect de l'invention, pour préparer les composés de formule (I) dans lesquels X représente un atome d'oxygène et Y est un groupe -CH2, on met en contact un composé de formule: Th - CH2-CHO (II) dans laquelle Th représente le radical 7-théophyllinyle, avec un composé de formule générale: H2 H.-2 CH OH CH-OH (III) CH -R dans laquelle R est tel que défini plus haut, selon le schéma de réaction ci-après: Th-CH2-CHO + CH -OH - Th-CH -CH. O CH-OH (II) I j H 2 CH2-R (III) CH2-R On effectue la réaction à une température comprise entre environ 60 et 150 C dans un solvant qui est, de préférence, constitué par un hydrocar- bure aromatique tel que, par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène ou un mélange de ceux-ci et en présence d'un catalyseur acide. On règle avantageusement la température de réaction à la température de reflux du mélange et on élimine par distillation azéotropique l'eau qui se forme au cours de la réaction. En variante, on peut obtenir les composés-de formule (I) dans lesquels X représente un atome d'oxygène et Y représente -CH2-, en partant du 2-(7'-théophyllinylméthyl)-4-chlorométhyl-dioxolane (préparé comme décrit par De MARTIIS, Rend. Ist. Super Sanità, 26 (10-11) 770, 1963) ou du dérivé bromo correspondant, par mise en oeuvre d'une réaction de substitution nucléophile. On peut ainsi préparer les composés de formule (I) dans lesquels R est autre qu'un halogène, c'est-à-dire les pyrrolidino-morpholino- et pipérazino-méthyldioxolanes, le noyau pipérazino pouvant!tre substitué en position 4 par un groupe carbéthoxy, benzyle, phényle, halophényle, méthoxyphényle ou trifluorométhylphényle ou bien les acétoxyméthyldioxolanes, en faisant réagir le 2(7'-théophylinylhéthyl)-4- chlorométhyl- ou -4-bromométhyl-dioxolane avec les bases correspondantes ou un acetate métallique en l'absence d'un solvant ou au sein d'un solvant tel que, par exemple, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide. Ces so'ants sont particulièrement appropriés pour obtenir le dérivé acétoxyméthylique correspondant (composé de formule (I) dans lequel X = oxygène, Y = -CH2- et R = CH3C00-) en partant des halométhyl-dioxolanes pré- cités. Ces réactions de substitution nucléophile sont parfois favorisées par l'emploi de catalyseurs métalliques tels que, par exemple, le cuivre ou un catalyseur de transfert de phases tel que, par exemple,' Aliquat 336" (marque déposée). Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composes de formule (I) dans lesquels X représente -CH2- et Y est un atome d'oxygène, en faisant réagir la 7-(2,3-bis-hydroxypropyl)-théophylline de formule: HOU-CH OH (IV) Th-CH2-CHOH-CH2OH (IV) dans laquelle Th représente le radical 7-théophyllinyle avec un dérivé d'acé- taldéhyde prédéterminé]de formule: CHO CH2-R dans laquelle R est tel que défini plus haut selon le schéma de réaction ci- après: Th-CH2-CHOH-CH2OH + CHO -----> ThCH2-CH CH2 (IV) H27RCH2-R (V2 Au lieu des dérivés d'acétaldéhyde de formule (V), on peut utiliser avantageusement les acétals correspondants. On peut également d'abord produire les dioxolanes de formule (I) dans lesquels X = -CH2-, Y = un atome d'oxygène et R = bromo ou chloro, puis transformer ensuite ces produits en dioxolanes correspondants dans lesquels R est autre qu'un atome de brome ou de chlore par la mise en oeuvre de la réaction de substitution nucléophile illustrée plus haut. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions- sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEmPLE I 2-bromométhyl-4(7'-théophyllinZlmét yl)-dioxolane (composé de formule (I) oủX = -CH9-, Y = O0et R = Br). On chauffe à 140 C0 pendant 5 heures un mélange de 20 g (0,078 mole) de 7(2,3-bis-hydroxypropyl)-théophylline, 24,26 ml (0,157 mole) de bromoacétaldéhyde-diéthylacétal et 0,4 g d'acide sulfosalicylique anhydre. Pendant cette période, environ 15 ml d'éthanol sont distillés. On lave par décantation la masse gélatineuse qui se forme lors du refroidissement avec ml d'une solution aqueuse à 20 % de bicarbonate de potassium. On extrait le résidu obtenu à trois reprises avec 50 ml de chloroforme (total de chlo- roforme = 150 ml). On reoue ille les extraits chloroformés, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sicéité. On obtient un pr(ui t qu'on cristallise dans l'isopropanol. Le rendement est de 24,9 g d'un produit cristallin, qui ne donne qu'tne tache en chromatographie en couches minces (C.C.M.) et dont le point de fusion est de 1360C. Analyse élémentaire pour C12H15BrN404 (PM= 359) C H N Calculé (%) 40,11 4,18 15,60 Trouvé (%) 40,22 4,09 15,44 EXEMPLE 2 4-prrolidinométhyl-2-(7'-théophyllinyl-!dioxolane (cooosé de formule (W) o X = -y C R-yrolidino) On chauffe pendant 20 heures à 125 C sous pression une solution de g (0,0159 mole) de 2 -(7'-théophyllinylméthyl)-4chlorométhyl-dioxolane et 2,84 ml (0,032 mole) de pyrrolidine dans 30 ml de benzène. Lors du refroidissement on agite vigoureusement le mélange de réaction avec 20 ml d'eau contenant 1,92 g (0,032 mole) d'acide acétique. On décolore la solution aqueuse avec du charbon activé, on alcalinise avec de l'hydroxyde e de sodium et on extrait à trois reprises avec 10 ml de benzène (benzène total = 30 ml). On recueille les extraits benzéniques, on les sèche sur du carbonate de potassium et on concentre sous vide. On cristallise le résidu obtenu dans lVisopropanol.'Le rendement est de 3,4 g d'un produit cristallin incolore (P.F. 80 C). Analyse élémentaire pour C16H23N504 (PM = 349) C Calculé (Z) Trouvé (%) ,01 54,85 H 6,59 6,57 N ,11 19,84 On prépare les composés ci-après sensiblement par le même procédé que dans l'exemple 2. 2a) A:mrpholinométhvl-2- 7'-théoDlvllinylméth yldioxolane (compsEé de formule__I o_ X: =_ Y = -CH2- et R _morEholin)_P.F. _04-60Crecristal- lisation dans _l'Lisoro2anol). Analyse élémentaire pour C16H23N505 (PM = 365) C Calculé (Z) Trouvé (Z) 52,60 52,90 H 6,30 6,41 N 19,17 18,98 2b) 2-noreeholinométhyl-4(7'ithéoEhyllinylm'thl)-dioxolane P.F. 149-50 C (recristallisation dans l'isopropanol) Analyse élémentaire pour C16H23N505 C H (PM = 365) N Calculé (%) 52,60 6,30 19,17 Trouvé (%) 53,00 6,48 19,20 2c) g-(4'cúarbéthoxy-SPi erazinomgthyjj:4-ZL7'-thohliymtilo xolane com2posé de formule (IL o X = -CH - Y = O et R = 4-carbé- F_. Y 6-E1(érazino). P.F. 162-63 C (recristallisation dans lVisopropanol). Analyse élémentaire pour C19H28N606 Calculé (%) Trouvé (%) C 52,29 52,45 H 6,42 6,58 (PM = 346) N 19,26 18,98 EXEMPLE 3 4-W4'-benzyl-Ri erazinométh l)-2-(7'-théophyllinylmethyl)-dioxolane __ ___ _ _ __ __ __ __ ________Iby_ _- --- -- -- (com2pos de formule (I) dans lequel X = 0Gz Y - CH2- et R 4-benzylpipéra zino) On chauffe à 140 C pendant 4 heures en présence de traces de cuivre un mélange de 5 g (0,0159 mole) de 4-chlorométhyl-2-(7'théophyllinylméthyl)- dioxolane et 5,6 ml (0,0319 mole) de N-benzylpipérazine dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide. Après refroidissement, on ajoute à ce mélange ml de chloroforme, on sépare le cuivre par filtration et on lave le filtrat à cinq reprises avec 30 ml d'eau (total d'eau: 150 ml). Après séchage de la phase organique sur du sulfate de sodium et évaporation du sol- vant, on obtient un résidu qu'on cristallise dans l'isopropanol. Rendement: 3,5 g, P.F. =]03 - 105 C. Analyse élémentaire pour C23H30N604 (PM = 454) C H N Calculé (%) 60,8 6,65 18,50 Trouvé (%) 61,1 6,60 18,43 On prépare les composés ci-après sensiblement par le même procédé que dans l'exemple 3. 3a) 2-(4'-benzyl-pipérazinométh-yl)-4-(7'-thé Eh lliLiZI:ehylll-di2o2lane (Compnosé de formule (I) o X = -CHe-- Y = O et R = 4-benzylpipérazino) P. F. 172-74 C (recristallisation dans l'isopropanol) Analyse élémentaire pour C23H30N604 (PM = 454) C H N Calculé (%) 60,8 6,65 18,50 Trouvé (%) 60,88 6,71 18,38 3b) 2-i 4'-(R-hlor2pehényll>-i érazinométhvl'3 4-(7'Ih-tehyln- méthyl)-dioxolane (composé de formule (I) o X = - CH2 - Y = O et R = 4- (P:ú22--Lllpigaino) ______.- _____------- P.F. 176-780C (recristallisation dans l'isopropanol) Analyse élémentaire pour C22H27C1N604 (PM = 474,5) C H N Calculé (%) 55,63 5,69 17,70 Trouvé (%) 55,51 5,53 17,56 3c) 4-4'-:ch loroph1nyi):Riprazinométhylz -2-(7'-théophylli- xlméthXl)-dioxolane (composé de formule (I) o X = 0 Y = -CH2- et R = 2!Reh!úlRZ!ZRpiprazino)À P.F. 137-40 C (recristalliation dans l'isopropanol) Analyse élémentaire pour C22H27CIN604 (PM = 474,5) C H N Calculé (%) 55,63 5,69 17,70 Trouvé (%) 55,48 5,83 17,49 EXEMPLE 4 2-acétoxyméthyl-4:(7'-théophyllinylméthXl)-dioxolane (composé de formule (I) o X = --CH2 ----Y 0 et R = acétoxy). On chauffe à 140'C sous agitation une solution de 5 g (0,013 mole) de 2bromométhyl-4-(7'-théophyllinylméthyl)-dioxolane et 13,5 g (0,13 mole) d'acétate de potassium dans 20 ml d'hexaméthylphosphoramide additionné de 0,12 g de "Aliquat 336" (marque déposée). Au bout de 5 heures, on refroi- dit le mélange de réaction, on ajoute 100 ml de CHCl39 on lave à plusieurs reprises avec de l'eau et finalement on sèche sur sulfate de sodium. Apres évaporation du solvant, on lave le résidu avec une petite quantité d'éther diéthylique et on cristallise dans l'isopropanol. Rendement: 3 g P.F. 127 C. Analyse élémentaire pour C14H18N406 (PM = 338) C H N Calculé (%) 49,70 5,32 16,56 Trouvé (%) 49,86 5,18 16,31 EXEMPLE 5 2-hvdroxyXéthyl-4-(7'-thgo hyllXlmêthXl)-dioxolane (composé de formule (I) o X = -CH2-, Y = 0 et R = hydroxy) On agite pendant 2 heures à température ambiante un mélange de 3 g (0,008 mole) de 2-acétoxyméthyl-4(7'-théophyllinylméthyl)-dioxolane, 30 ml d'une solution aqueuse à 20 % de NaOQ et 90 ml de H20. On extrait le mélange à quatre reprises avec 20 ml de chloroforme (chloroforme total = ml), on recueille les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant. On reprend le résidu obtenu avec 10 ml d'isopropanol chaud. Au refroidissement, 1,5g du composé attendu cristallise. P.F. 135-137 C. Analyse élémentaire pour C12H16N405 (PM = 296) C H N Calculé (%) 48,64 5,40 18,91 Trouvé (%) 48,72 5,31 18,68 Comme il a été dit, les composés selon l'invention possèdent une remarquable action antitussive ainsi qu'une très faible toxicité. Dans ce.qui suit, la Demanderesse indique les propriétés biologiques avantageuses de certains exemples représentatifs des composés de formule (I). A - Toxicité aiguë On a effectué les essais de détermination de la toxicité aiguë sur des souris mâles (race Charles-River, Italie) pesant en moyenne 20 à 22 g. On a administré les composés selon l'invention soit par voie orale soit par gavage gastrique ou encore par voie i.p. en utilisant une seringue à insuline. On a mis en suspension les solutions de chaque composé à tester dans la carboxyméthylcellulose à 0,5 % et on a administré chaque composé a une concentration de 0,1 ml par 10 g de poids corporel. Dans le tableau I ci-après, on a fait figurer les résultats obtenus avec des doses de 500 mg par kg de poids corporel, alors que dans le tableau IIon a fait apparaître les résultats obtenus avec 1 000 mg/kg de poids corporel. Dans les deux cas on a utilisé l'aminophylline comme substance de comparaison. TABLEAU I Composé de Dose: 500 mg/kg/p.o. Dose: 500 mg/kg/i.p. Compose de l'exemple Nombre d'ani- Morts/traités % mortalité Nombre d'aniMorts/traits mortalit Maux Morts/traités% mortalité maux maux 1 10 0/10 0 10 3/10 30 2 10 0/10 0 10 0/10 0 2a 10 0/10 0 10 0/10 0 2b 10 0/10 0 10 0/10 0. 4 10 0/10 0 10 0/10 0 Aminophylline 10 5/10 50 10 8/10 80 ré% oe or ch TABLEAU II Composé Dose: I 000 mg/kg/p.o. Dose: 1 000 mg/kg/i.p. de l'exemple Nombre d'ani- Morts/traités % mortalité Nombre d'aniMorts/traités % mortalité maux maux 1 10 8/10 80 10 6/10 60 2 10 0/10 0 10 6/10 60 2a 10 0/10 0 10 5/10 50 2b 10 0/10 0 10 6/10 60 4 10 0/10 0 10 0/10 0 Aminophylline 10 10/10 100 10 10/10 100 o ce o > 01% 1. l! Activités antibronchospastiques et anti-tussives On a étudié ces propriétés biologiques sur des cobayes sensiblement selon la technique de Charlier et al., Arch. Inter. Pharmacodyn. 134, 306, 1961. Cette technique consiste essentiellement à exposer l'animal de laboratoire à l'action d'un aérosol d'acide citrique à 7,5 % pendant 5 minutes et à étudier la toux de l'animal avant et après le traitement par voie orale avec les composés à tester. L'appareil qui permet de provoquer et de contrôler la toux comprend une boîte en plexiglass hermétiquement fermée (20 x 20 x 15 cm), qui est raccordée d'un c8te par une canule à un diffuseur d'aérosol et porte sur le dessus une autre canule reliée au transducteur d'un polygraphe. On a utilisé des cobayes mâles tachetés pesant 350 à 400 g, on les a fait jeûner pendant 12 heures avant de les utiliser dans les tests. Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau III. Comme substance compara- tive, on a utilisé l'aminophylline. TABLEAU III Composé Dose Nombre moyen de quintes de toux + erreur % variation par rap% variation par de -mg/kg normalisée port au stade de pré- rapport aux l'exemple p.o. Avant traitement 3 h. après traitement traitement témoins. Témoin -- 32,00 + 3,92 30,30 + 2,40 - 5,4 1 10 31,50 + 2,96 13,25 + 4,28 - 57,94 - 56,27 2 10 30,50 + 6,50 12,00 + 1,20 - 60,66 - 60,39 2a 10 32,00 + 5,52 12,00 + 4,53 - 62,50 - 60,39 2b 10 31,00 + 4,2 11,00 + 2,5 - 64,50 - 63,3 4 10 33,75 + 2,76 17,00 + 2,64 - 49,63 - 43,89 Aminophyl- 10 35,50 + 11,50 14,50 + 4,50 - 59,15 - 52,14 line - ' r*) o o o0 Os On voit que la comparaison avec l'aminophylline met en évidence une activité remarquable des divers dérivés de dioxolane qui ont été testés. Cette comparaison devient spécialement favorable lorsqu'on prend en considé- ration les valeurs de toxicité, qui sont déjà très avantageuses en elles- mêmes, surtout dans le cas des composés des exemples 2, 2a et 2b. Pour l'administration, on peut mettre les composés selon l'invention sous les formes thérapeutiques appropriés, par exemple sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés de sucre, etc. en mélange avec les excipients ou véhicules pharmaceutiques usuels. On peut également incorporer les composés dans des suppositoires, des aérosols ou des composi- tions pharmaceutiques pour administration par voie intramusculaire ou intra-veineuse. REVENDICATIONS 1. Dérivés de théophyllinylméthyldioxolane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale o C" -CH2-CH- x I) C3 CAH-R dans laquelle X et Y sont différents l'un de l'autre et représentent chacun un radical -CH2- ou un atome d'oxygène; R représente un radical hydroxy, bromo, acétoxy, pyrrolidino, morpholino, pipérazino ou pipérazino substitué en position 4 par un groupe carbéthoxy, benzyle, phényle, halophényle, méthoxyphényle ou trifluorométhyle; ou bien quand X représen- te -CH2 et Y représente un atome d'oxygène, R à la même signification que prédécemment mais peut en outre représenter un atome de chlore. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X et Y sont différents l'un de l'autre et représentent chacun le radical -CH2- ou un atome d'oxygène, R représente un radical brome, acétoxy, pyrrolidino, morpholino ou pipérazino et, lorsque X = -CH2- et Y = un atome d'oxygène, R à la même signification mais représente en outre un atome de chlore. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 2bromométhyl-4-(7'-théophyllinylméthyl)-dioxolane. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 4-pyrrolidinométhyl-2-(7'théophyllinylméthyl>dioxolane. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 4-morpholinométhyl-2-(7'-théophyllinylméthyl)-dioxolane. 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilEt le 2-morpholinométhyl-4-(7'-théophyllinylméthyl)-dioxolane. 7. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 2-acétoxyméthyl-4-(7'-théophyllinylméthyl)-dioxolane. 8. Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1, pour lesquels X est un atome d'oxygène et Y représente le radical -CH2-, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ThCH2-CHO (II) dans laquelle Th est un radical 7-théophyllinyle, avec un composé de formule CH -OH 1 2 CH-OH (III) I CH 2-R dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1, à une température comprise entre environ 60 et 150 C, dans un solvant qui est le benzène, le toluène, le xylène ou un mélange de ceux-ci, en présence d'un catalyseur acide. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on distille azéotropiquement l'eau qui se forme. 10. Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1, pour lesquels X représente - CH2- et Y est un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 7-(3,3-bis-hydroxypropyl)théophylline de formule: Th-CH2-CHOH-CH20H (IV) dans laquelle Th représente le radical 7-théophyllinyle, avec un composé de formule: CHO I (V) CH2-R dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, ou un dérivé de celui-ci, en présence d'un catalyseur acide. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé du composé de formule (V) est un acétal. 12. Procédé de préparation de dérivésselon la revendication 1, pour lesquels R est différent d'un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire subir aux composés de formule (I) pour lesquels R est un radical chloro ou bromo, des réactions de substitution nucléophile avec la pyrrolidine, la morpholine, la pipérazine ou la pipérazine substituée en position 4 par un radical carbéthoxy, phényle, benzyle, halophényle, méthoxyphényle ou tri-fluorophénylméthyle ou avec un acétate métallique. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence de catalyseurs métalliques. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence de catalyseurs de transfert de phases. - 15. Procédé selon la revendication 12, 13 ou 14, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence de diméthylformamide ou d'hexaméthyl- phosphoramide à titre de solvant. 16. Composition pharmaceutique efficace pour lutter contre la toux, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient(s) actif(s) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association éventuelle avec un excipient ou un véhicule pharma- ceutique convenable.