FR 2479229 A1 19811002 FR 8006757 A 19800326 Nouveaux dérivés antibiotiques dérivés des céphalosporines. La présente invention concerne des dérivés de la fa- mille des céphalosporines, leur procédé de préparation et leur appli- cation en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule: R-HRN S Ri'HN i w i OA (I) dans laquelle: - le groupe - - OA en position 4 est un radical acide, ou un sel alcalin ou alcalino-terreux ou un 3el d'amine, par exemple la triéthylamine ou les éthanolamines, ou un radical ester RO (1 a 4 atomes de carbone) ou encore un groupe - C - COR6 dans lequel R5 acikyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone et R6 désigne un hydroxyle ou un groupe alcoxy inférieur (l a 4 atomes de carbone); R 2représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur R R,4 (1 - 4 atomes dereprés) ou en core un groupe-C - CR6 dans lequel R5 R4 et R5 pris individuellement désignant l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone et R 6 désigne un hydroxyle ou un groupe alcoxy inférieur (1 à 4 atomes de carbone); - 3epréente n grupen R7 dans lequel R R4 et R5 ont les significations indiquées précédemment, n est un entier variant de O à 4; R7 représente un hétérocycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par un ou des groupes alkyle, alkényle ou alkylcarboxylique ou encore R7 désigne un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ou alcoxy. Par suite de la présence dans la formule d'un groupe- ment oxime, les composés (I) existent sous deux formes isomères syn et anti. Les isomères syn dont l'activité thérapeutique est supérieure sont les composés préférés. dessus peuvent Il est entendu exister: - soit sous la - soit sous la que les composés (I) indiqués ci- forme indiquée dans la formule (I), forme tautomère (I'): o Il N %R2 COOA -CH2S-C-R " Il 3 O (I') dans laquelle A, Ri, R2 et R3 ont les significations indiquées pré- cédemment. L'invention concerne également un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) qui comprend l'acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule: H2N. S - C CH2S-- C-R3 C0 C=O OA par l'acide: N C C OH Il N \O 2 Avant d'effectuer la réaction souhaitable de substituer le groupe amino de protecteur facile à éliminer ultérieurement. (III) d'acylation, il est l'acide par un groupe On peut utiliser les H (II) groupes habituellement utilisés en synthèse organique pour la pro- tection des groupes aminés et en particulier le groupe trityle. Pour effectuer la réaction d'acylation, il est néces- saire de procéder à l'activation du groupe carboxyle du composé (III) de préférence par transformation en anhydride à l'aide d'un carbo- diimide en général le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d!activation est effectuée au sein d'un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne à une tem- pérature comprise entre 0 et 50 C et de préférence à température ambiante. La réactiond'activation est éventuellement facilitée par addition d'un dérivé hydroxylé tel que l'hydroxy-l benzotriazole. La solution du réactif d'acylation ainsi obtenue, débarrassée par filtration de la dicyclohexylurée formée, est ajoutée à une solution du composé (II) dans un solvant tel que le tétrahydro- furanne aqueux et en présence d'un agent alcalin tel que la triéthyl- amine. L'addition des deux réactifs peut aussi s'effectuer dans l'ordre inverse. Après la réaction d'acylation, le groupe protecteur est éliminé par un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utilisant un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. En ce qui concerne les matières premières de la réac- tion, le composé (III) et ses dérivés dans lesquels le groupe aminé est bloqué par un groupe protecteur sont connus. Les produits de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés selon un procédé connu par action d'un thioacide sur l'acide amino-7 céphalosporanique: H2N S O/I_1 LCH2OC- CH3 + HS-C_ R3-. (II) 0 O COOH Les thioacides dont certains sont connus peuvent être obtenus par action d'un sulfhydrate alcalin sur le chlorure ou un anhydride mixte de l'acide correspondant selon la méthode décrite dans Journal of Antibiotics 27, 573-8, (1974) ou encore par action d'hydrogène sulfuré au sein de la pyridine ou de la triéthylamine sur le chlorure ou un anhydride mixte de l'acide correspondant. Selon une variante du procédé, on peut obtenir les composés (I) à partir de l'acide amino-7 céphalosporanique et de l'acide lII qui conduisent au composé (IV). Par action sur (IV) du thioacide HS - C - R3 on obtient les composés (I) selon Itl le schéma: C2N0 N - C- N- S-C-R3 N NH OC-CH \OX> Nt ô) (I) \OR2 o 2 COOH (IV) Les composés (I) de l'invention dans lesquels A est autre que H s'obtiennent à partir des composés (I) dans lesquels A est H par des réactions connues en elles-mêmes. Ainsi les sels minéraux sont obtenus par action sur les composés (I) dans lesquels A est H d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité équi- moléculaire; la réaction de salification est réalisée dans un sol- vant tel que l'eau ou l'éthanol et le sel obtenu est isolé par éva- poration de la solution. Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une solution de l'acide (I, A=H) dans un solvant ou un mélange de solvants convenable, d'une quantité équimoléculaire de la base organique. Le sal est isolé par précipitation avec l'éther. Les esters sont obtenus par les procédés connus d'es- térification; par exemple on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide; on réalisera de préférence la réaction dans u4 solvant capable de dis- soudre le dérivé acide de départ par exemple dans le diméthylforma- mide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portée de l'invention. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de com- posés, les produits suivant l'invention ne présentent pas de point de fusion net mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 60 MHz, l'étalon in- terne étant l'hexaméthyldisiloxane. Les abréviations suivantes seront utilisées - S: singulet - D: doublet - D de D: doublet de doublet - S. el: singulet élargi - AB: système AB - J: représente la constante de couplage. De plus les microanalyses élémentaires ont été effec- tuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées Exemple 1 Acide r(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acêtamido -7 (fur l-2 carbonylthiomêthyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. (CM 31916). I: Ri=H; R=CH3; R3=; A=M a) Acide [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]- 7 (furyl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère tyn. _. A une suspension de 44,3 g d'acide (tritylamiino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique isomère syn dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 20,6 g de dicyclohexylcarbodi- imide et 13,5 g d'hydroxy-l benzotriazole. On agite pendant 45 mi- nutes à température ambiante puis on filtre la dicyclohexylurée formée. On ajoute sous agitation et atmosphère d'azote pen- dant 45 minutes la solution ainsi préparée à une solution de 28 g d'acide amino-7 (furyl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxy- lique-4 et 12 ml de triéthylamine dans 140 ml d'eau glacée et 140 ml 2479Z29 de tétrahydrofuranne. Pendant toute la durée de l'addition et 30 mi- nutes après la fin de celle-ci, on maintient la température à environ C par un bain de glace et on maintient le pH a 8,9 par addition d'une solution à 30%7 (volume/volume) de triéthylamine dans le mélange tétrahydrofuranne- eau (50-50). On laisse ensuite sous agitation & température ambiante pendant 20 heures. On évapore le têtrahydrofuranne sous vide et extrait le résidu d'abord avec 350 ml de chlorure de méthylène, puis une seconde fois avec 150 ml du même solvant. On réunit les extraits organiques, ajoute 100 ml d'eau et acidifie a pH 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N. On décante la phase aqueuse, lave la solution organique avec 200 ml d'eau puis sèche sur sulfate de magnésium. On essore le solide qu'on rince avec de l'éther> le produit obtenu est purifie par dissolution dans 150 ml de chlorure de méthylène et reprécipitation par 400 ml d'éther. On obtient finalement 39,8 g du produit attendu. Par addition de plus d'éther on isole un second jet (3,2 g). Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde): 1 H à 9,55 ppm (NR CO, D, J=8 Hz) - I H àa 8,90 ppm (NH Trit. S. el)- 1 H a 8>0 ppm (H5 furanne, S) - 16 H a 7,25 ppm (H phnylvs - M3 fu- ranne) - 2 H à 6,70 ppm (H5 thiazole + H4 furanne) - 1 R a 5,65 ppm (H7, D de D, J1=8 Hz J2=5 Hz) - l H à 5,09 ppm (H6, D, J-5 Hz) - 2 H à 4,15 ppm (CH2-S, AB, JAB=14 Hz) - 3 H a 3,78 ppm (-CH ON, S) - 2 H à 3,47 ppm (CH en 2, AB, J -16 Hz). -='-'2 AB b) CM 31916 A 10 ml d'une solution aqueuse d'acide formique A 50 % (volume/volume) chauffée à 57 C, on ajoute 3 g du produit tritylé obtenu précédemment. On agite pendant 20 minutes en maintenant la température à 570C puis refroidit à température ambiante. On filtre le triphénylcarbinol formé et on le lave avec 5 ml de solution aqueuse d'acide formique a 30% (volume/volume). Au filtrat on ajoute 20 ml d'éthanol absolu et on éva- pore à siccité sous vide. On reprend le résidu dans 10 ml d'éthanol absolu et essore le solide qu'on lave avec de l'éther. Le solide est redissous dans un mélange de 100 ml d'éthanol absolu et 50 ml d'acétone puis la solution est concentrée & 10 ml. On essore le précipité qu'on lave avec de l'éthanol absolu puis avec de l'éther. Apres séchage on obtient 1 g du produit attendu. 7 2479229 Spectre de RMN ( en solution dans le diméthylsulfoxyde): 1 H a 9,50 ppm (NH - CO, D, J=8 Hz) - 1 H a 8,0 ppm (H5 furanne, S) - 1 H a 7,37 ppm (H3 furanne, D, J=3 Hz) - 2 H a 7,15 ppm (NH2, S. el) - 2 H à 6,70 ppm (H4 furanne et H5 thiazole) - 1 H a 5,70 ppm (H7, D de D, J2=8 Hz J2=5 Hz) - 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J=5 Hz) - 2 H à 4,05 ppm (CH2S, AB, JAB=14 Hz) - 3 H a 3,75 ppm (CH30N, S) - 2 H a 3,50 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=16 Hz). En remplaçant l'acide amino-7 (furyl-2 carbonylthio- méthyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 par d'autres amino acides (I) convenablement substitués en position 3, on obtient par le procédé de l'exemple la) les composés figurant dans le tableau I ci-après. Par hydrolyse du groupe protecteur selon le procédé lb), on obtient les composés () selon l'invention mentionnés dans le tableau II ci-après. Exemple 2 Acide I (amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 isonico- tinovlthiométhyl-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. (CM 32136) I: R1 = A = H; R2 = CH3; R3 a) Acide thioisonicotinique. On chauffe au reflux,pendant 5 heures, 30 g d'acide isonicotinique dans 150 ml de chlorure de thionyle. On évapore à siccité et dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme anhydre. On évapore le chloroforme et reprend le résidu dans 100 ml d'éther. On essore l'acide de 4épart qui n'a pas réagi. (11 g). Une solution de 30 g de potasse dans 60 ml d'eau et 600 ml d'éthanol est saturée d'hydrogène sulfuré jusqu'à décolora- tion de la phénolphtaléine. A cette solution refroidie à 10 C, on ajoute en 5minutes la solution éthérée de chlorure d'acide obtenue précédemment en re- froidissant pour maintenir la température du milieu inférieure à 15t Après la fin de l'addition, on agite 1 heure a 5 C et évapore l'étha- nol sous vide. On ajcute 400ml d'eau et on extrait avec 200 ml d'éther. On acidifie la phase aqueuse à pH 3 en maintenant la température a 5 C. On essore le thioacide et lave avec de l'eau glacée, avec de l'éthanol puis avec de l'éther. - On obtient 22,6 g de solide jaune orangé; Fk: 210 C (décomposition). b) Acide amino-7 isonicotinoylthiométh.yl-3 céphème-3 carboxylique-4. A une solution de 5 g de soude et 39 g de phosphate de sodium dans 2,5 1 d'eau, on ajoute sous atmosphère d'azote le mélange sec de 34,5 g d'acide amino-7 céphalosporanique et 10,6 g de bicarbonate de sodium. Après dissolution, on ajoute le mélange de 22 g d'acide thioisonicotinique et 13,3 g de bicarbonate de sodium. On chauffe 5 heures à 52 C. Après refroidissement a 5 C, on acidifie à pH 5,5. On essore le solide, lave avec de l'eau glacée avec de l'acétone et avec de l'éther. Après séchage, on obtient 30 g du composé attendu que l'on utilise tel quel pour la suite des opé- rations. c) Acide L(trit.Xlamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 isonicotinoylthiométhyl-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. On opere comme dans l'exemple la) en remplaçant l'acide amino-7 (furyl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 par l'acide amino-7 isonicotinoylthiométhyl-3 céphème-3 carboxylique-4 obtenu ci-dessus. De la même façon on obtient le produit attendu. Spectre de RMN ( en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1 H à 9,57 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 2 H à 8,80 ppm (H2 et H6 py- ridine, D, J=5 Hz) - 2 H à 7,77 ppm (H3 et H5 pyridine, D, J=5 Hz) - 1H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,67 ppm (H7, D de D, J1=8,4 Hz J2=4,5 Hz) - 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 4,10 ppm (CH S AB, JAB=13 Hz) - 3 H à 3,78 ppm (OCH3, S) - 2 H à =-2 ' 1 B=33 3,50 ppm (CH2 en 2, AB, JAB 17 Hz). d) CM 32136 On opère comme dans l'exemple lb) en utilisant le dérivé tritylé obtenu ci-dessus. Par le même traitement on obtient le composé attendu. Spectre de RMN ( en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1 H à 9,60 ppm (NH CO, D, J=8 Hz) - 2 H à 8,80 ppm (H2 et H6 pyri- dine, D, J=5 Hz) - 2 H à 7,76 ppm (H3 et H5 pyridine, D, J=5 Hz) - 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,78 ppm (H7, D de D, Jl=8 Hz J2=4, 5 Hz) - 1 H à 5,15 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 4,17 ppm (CH2S, AB, J AB= 13 Hz) - 3 H à 3,81 ppm (OCH3 S) - 2 H 4 15 7 p ( en 2, AB, JAB=17 Hz) .3 & S 'pp (CH2i en 2, AB, JAB =17 Hz). En opérant comme décrit ci-dessus mais en remplaçant l'acide thioisonicotinique par l'acide pyrazine thiocarboxylique ou par l'acide pyridyl-2 thiocarboxylique (prépares selon la méthode de l'exemple 2a), on obtient selon la méthode de l'exemple 2b) les acides amino-7 céphème-3 caboxylique-4 substitués en position 3, qui figurent dans le tableau III ci-après. Ces produits du tableau III condensés avec l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique isomère syn selon la technique de l'exemple 1 a) fournissent les composés du tableau IV ci-après. Ces produits traités comme dans l'exemple lb) pour éliminer le groupe trityle fournissent les produits du tableau V ci-après. Exemple 3 Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 (carboxy: méthyl-l triazol- 2 _3 yl-4 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 car- boxylique-4 isomère syn.(CM 32069) N-- N I: Ri = A = H; R2 = CH3; R3 = CH2COOH a) Acide t butoxycarbonylméthyl-l triazol-1 2 3 yl-4 carboxylique. On chauffe 1 heure au reflux 25 g d'azidoacétate de tertiobutyle et 11,15 g d'acide propynoique dans 250 ml de tétra- c hlorure de carbone. Apres refroidissement, on essore les cristaux formés et recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 11,2 g du produit attendu, Fk: 1930C. b) Acide t butoxvcarbonvlméthyl-1 triazol-1 2-3 -4_ thiocarboxylique. A une suspension refroidie à -10 C de 7 g de l'acide obtenu au paragraphe a) dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote 9 ml de triéthylamine puis 4,4 ml de chloroformiate d'isobutyle. On agite pendant 2 heures a -100C puis on fait barboter pendant 2 h 30 de l'hydrogène sulfuré en maintenant la température à -10"C. Après réchauffement a température ambiante, on évapore le tétrahydrofuranne sous vide. On reprend le résidu dans ml d'eau et filtre. On acidifie le filtrat à pH 3,4. On essore le précipité et sèche. On obtient ainsi 5,9 g de thioacide. e) CM 32069 On met en suspension dans 500 ml d'eau 4,9 g du thioacide obtenu précédemment et 9 g d'acide L(amino-2 thiar- zelyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 acétoxyméthyl-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn[Tetrahedron 34, 2223-2243, (1978)]. On ajuste le pH à 6,7 et chauffe pendant 6 heures à 50 C sous atmosphère d'azote en maintenant le pH à 6,7. On laisse ensuite heures sous agitation à température ambiante puis on refroidit à 5 C et acidifie jusqu'à pH 2,5. On essore le précipité et lave avec de l'eau puis avec de l'isopropanol et enfin avec de l'éther. On obtient ainsi 5 g du composé attendu. On le puri- fie en le dissolvant dans un mélange acétone-éthanol. On filtre la solution puis on évapore l'acétone jusqu'à cristallisation. On essore les cristaux obtenus. Spectre dé RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1H à 9,60 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 1 H à 8,84 ppm (H triazole, S) - 2 H a 7,17 ppm (NH2, S el.) - 1 H à 6,74 ppm (H thiazole, S) - 1 H à ,72 ppm (H7, D de D, Jl=9 Hz J2= 4 Hz) - 2 H à 5,32 ppm (NCH2COOHJ S) - 1 H à 5, 12 ppm (H6, D, J=4.Hz) - 2 H à 4,07 ppm (CH2S, AB JAB= 14 Hz)- 3 H A 3,80 ppm (OCH3, S) - 2 H à 3,4 ppm (CH2 en 2, M). En opérant de la même façon qu'au paragraphe c) mais en faisant varier le thioacide utilisé, on obtient les produits (I) rassemblés dans le tableau VI ci-après. Les thioacides de départ ont été obtenus de la façon suivante: - Aeide amino-2 thionicotinique, acide triméthoxy-3,4.5 thiobenzotque et acide méthyl-5 thiényl-2 thiocarboxylique. Ces thioacides ont été obtenus à partir des acides carboxyliques correspondants (composés connus) selon la méthode de l'exemple 2a). - Acide allyl-1 méth l-5 triazol-1.2,3 yl-4 thiocarboxylique. L'ester éthylique de l'acide carboxylique correspon- dant (composé connu) est saponifié par la soude dans l'éthanol et l'acide ainsi obtenu, Fk 153 C,est transformé en thioacide selon la méthode de l'exemple 2a). - Acide méthyl-5 triazol-1,2,3 yl-4 thiocarboxylique. L'ester éthylique de l'acide carboxylique correspondant s'obtient par chauffage au reflux pendant 8 heures de 8,9 g de tosyl- azide et 5,9 g de diméthylamino-3 butène-2 oate d'éthyle dans 150 ml d'éther anhydre. Après 12 heures de repos à température ambiante on essore les cristaux formés, Fk: 160 C. Cet ester est saponifié par la soude et l'acide carboxylique ainsi obtenu est transformé en thio- acide, Fk: 180'C, par la méthode de l'exemple 2a). Exemple 4 AcideL(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 (thiényl-2 butyryl-4 thiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. (CM 32173) I: R1 = A = H; R = CH; R3 =-CH2-CH2-CH2is a) Acide (thiényl-2)-4 thiobutyrique. Au mélange de 4 g d'acide (thiényl-2)-4 butyrique dans 48 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote, et a 10 C, 6,92 ml de triéthylamine et 3,42 ml de chloroformiate d'isobutyle. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à -10 C puis on fait passer un courant d'hydrogène sulfuré dans la solution pen- dant 4 heures. On évapore sous vide à siccité et reprend le résidu dans 30 ml d'eau. On extrait 3 fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle puis on acidifie la phase aqueuse a pH 1. On extrait 3 fois par 25 ml d'acétate d'éthyle, sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore à siccité. On obtient 2,2 g de thioacide. b) CM 32173 On opère comme dans l'exemple 3 c) en utilisant le thioacide préparé ci-dessus. Dans ce cas le temps de chauffage a 500C est de 26 heures. Par le même traitement, on isole le produit attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1H à 9',60 ppm (NH-CO, D, J=8,4 Hz) - 2 H a 7,20 ppm (H4, et HS, thio- phène, M) - 2 H à 6,70 ppm (H thiazole et H3, thiophène, M) - 1 H à ,78 ppm (H7, D de D, J1=8,4 Hz J2=4,5 Hz) - 1 H à 5,15 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) 3 H & 3,80 ppm (OCH3, S) - 2 H a 3,50 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=17 Hz). En opérant de la même façon mais en faisant varier le thioacide utilisé, on obtient les composés (1) du tableau VII ci- après. Les thioacides utilisés pour ces synthèses sont pré- parés a partir des acides carboxvliques correspondants selon la mé- thode de l'exemple 2a). Exemple 5 Acide L(amino-2 thiazoll-4)-2 hydrox mino-2 acétamido]-7 (furyl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. (CM 32155) I: R1 = A2 = A = H R3 0 a) Acide [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloximino-2 acétamido]-7 (furyl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. A une solution de 12 g d'acide (tritylamino-2 thia- zolyl-4)-2 trityloximino-2 acétique [Tetrahedron 34, 2233-2243, (1978)] dans 120 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 2 g de di- * cyclohexylcarbodiimide et agite 1 heure à température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée formée. A la solution, on ajoute 3 g d'amino-7 (furyl-2 car- bonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylate de t butyle-4 et agite heures & température ambiante. On lave avec 100 ml de solution d'acide chlorhydrique N, puis avec 100 ml de solution à 5% de bicar- bonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur une colonne de 250 g de silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-éther (95-5 volume/volume). On obtient 7,6 g du produit attendu. b) Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 trityloximino-2 acétamido]-7 (fu- ryl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn. On dissout 7,5 g du produit obtenu ci-dessus dans ml d'acide trifluoracétique et agite 30 minutes à température ambiante. Après refroidissement à 5 C, on ajoute sous forte agita- tion 200 ml d'éther isopropylique. On essore le solide et sèche. On obtient 3 g du produit attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1 H a 9>8 ppm (NH-CO, D, J=8,4 Hz) - 1 H A 8,0 ppm (H5, furanne, S eL)- 16 H à 7,30 ppm (H trityle + H3, furanne) - 2 H à 6,70 ppm (H thia- zole + H4, furanne, M) - 1 H à 5:78 ppm (H7, D de D, J1=8:4 Hz J2=4,5 Hz) - 1H à 5,17 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H a 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB= 13 Hz) - 2 H à 3,5 ppm c) CM 32155 A 10 ml d'acide formique aqueux à 50 % chauffé à 50 C, on ajoute 2,5 g du produit préparé précédemment et agite pendant 30 minutes à 50 C. Après refroidissement, on filtre le triphénylcarbinol formé, et verse le filtrat dans 100 ml d'une solution saturée de sulfate d'ammonium. On agite pendant 10 minutes puis on filtre le précipité et lave avec de l'eau. On dissout le solide dans 200 ml d'un mélange acétone-éthanol (50- 50, volume/volume) et traite au charbon activé. On concentre la solution sous vide jusqu'à 10 ml. On essore le solide, lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther. Après séchage on obtient 0,6 g de CM 32155. Par addition d'éther au filtrat, on obtient un 2e jet (0,5 g). Spectre de M (en solution dans le dimithylsulfoxyde), 1 H à 9,47 ppm (NHCO, D, J=8,4 Hz) - 1 H a 7,98 ppm (H5, furanne% S el.) - 1 H a 7,38 ppm (H3, furanne, D, J=4 Hz) - 2 H a 6,68 ppm (H thiazole + H4, furanne, S el. ) - 1 H à 5,78 ppm (H7, D de Do J1=8,4 Hz J2=4'5 Hz) - 1H à 5,13 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 U à 4,08 ppm (CH 2S, AB, JAB=13 Hz) - 2 H a 3a5 ppm (CH2 en 2, AB: -2' AB2 JAB=17 Hz). Exemple 6 Acide(tamino-2 thiazolyl-4)-2 carbox éthox!mino-2 acétamidoj-7 (furyl-2 carbonylthiométhyl)-3 cé_iphème-3 carboxyiîque-4 isomère syn. (CM 32170) I: R1 A = H; R2 = - CH2COOH; R3 a) L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl méthoxyimino)-2 acétamido]-7 (furyl-2 -carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylate de t. butyle-4. A une solution de 2j17 g d'acide (tritylamino-2 thia- zolyl-4)-2 (t. butoxycarbonylméthoxyimino)-2 acétique isomère syn (demande de brevet en Allemagne Fédérale n 2812625) dans 35 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote 1,53 g d'amino-7 (furyl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxy- late de tertiobutyle-4 puis une solution de 0,9 g de dicyclohexyl- carbodiimide dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite 15 heures à température ambiante. On ajoute 4 gouttes d'acide acétique et après 5 minutes on filtre la dicyclohexylurée formée. On évapore le filtrat à siccité sous vide et reprend le résidu par 100 nl d'éther. On filtre l'insoluble et on lave la phase éthérée avec une solution d'acide chlorhydrique (20 ml) puis avec de l'eau et avec une solu- tion diluée de bicarbonate de sodium. On essore le précipité puis lave la solution éthérée avec de l'eau, sèche sur sulfate de magné- sium et concentre à siccité sous vide. On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. On obtient 1,3 g du produit attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1 H à 9,35 ppm (IHCO, D, 3=8 Hz) - 1 H à 8,70 ppm (NI trit, S) - 1 H à 7,95 ppm (H5, furanne, M) - 16 H à 7,25 ppm (H tri. + H3, furanne, S) - 2H A 6,70 ppm (H thiazole + H4, furanne, S + M) - 1 H a 5,65 ppm (H7, D de D, J1=8 Hz J2=4,5 Hz) - 1 H à 5,05 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 4,45 ppm (N-O-C_,S) - 2 H à 3,95 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2 H à 3,45 ppm (CH_2 en 2, AB, JAB=18 Hz) - 9 H à 1,44 ppm (t Bu, S) - 9 H à 1,35 ppm (t Bu, S). b) CH 32170. On agite pendant 30 minutes à température ambiante 1,2 g du composé précédent dans 10 ml d'acide trifluoracétique. On concentre sous vide jusqu'à 2 ml puis on ajoute sous forte agita- tion 50 ml d'éther isopropylique et poursuit l'agitation durant minutes à température ambiante. On essore le précipité, lave avec de l'éther isopropylique puis sèche sur anhydride phosphorique. On obtient ainsi 0,6 g du composé CM 32170. Spectre de RN (en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1H a 9,47 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H à 8,03 ppm (H5, furanne, S el.) 1 H à 7,40 ppm (H3, furanne, M) - 2 H à 6,80 ppm (H4, furanne + H thiazole, S + M) - 1 H à 5,90 ppm (H7, D de D, J1=8 Hz J2=4,5 Hz) - 1 H à 5,25 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H a 4,80 ppm (CH2 ON, S) - 2 H a 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB= 13 Hz) - 2 H à 3,50 ppm (CH_2 en 2, AB, JAB=18 Hz). On opère comme dans l'exemple 6a) mais en remplaçant: - l'amino-7 (furyl2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 par l'amino-7 (thiényl-2 carbonyl- thiométhyl)-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4, d'une part, ou en remplaçant: - l'acide (tri tylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t. butoxy- carbonylméthoxyimino)-2 acétique par l'acide (tritylamino-2 thiazo- lyl-4)-2 (t. butoxycarbonyl-2 propyl-2 oximino)-2 acétique isomère syn (brevet belge n 876538), d'autre part. On obtient les composés protégés du tableau VIII ci- après. En opérant comme dans l'exemple 6b) à partir des pro- duits du tableau VIII, on obtient les composés (I) figurant dans le tableau IX ci-après. Exemple 7 Sel de triéthanolamine de l'acide L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamido]-7 (thiényl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 car- boxylique-4 isomère syn. On dissout 0,5 g du composé acide CM 31917 (tableau II) dans le mélange de 20 ml d'éthanol absolu et 20 ml d'acétone, puis on ajoute 0,13 g de triéthanolamine et concentre sous vide à 5 ml. On ajoute 20 ml d'éther et essore le précipité qu'on lave avec de l'éther. Après séchage sous vide, on obtient 0,6 g du sel attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde). 1H à 9,60 ppm (NHCO, D, J=8 Hz) - 2 H à 8,0 ppm (H3 et H5 thio- phène) - 3 H a 7,25 ppm (NH2 et H4 thiophène) - 1 H-à 6,75 ppm (H5 thiazole, S) - 1 H à 5,70 ppm (H7, D de D, J1=8 Hz J2=5 Hz) - 1 H à 5,02 ppm (H6, D, J=5 Hz) - 2 H à 4,12 ppm (CH2S, M) - 3 H à 3,82 ppm (CH3ON, S) - 6 H à 3,67 ppm (CH2OH, M)- 2 H à 3,37 ppm CH2 (CH2 en 2, AB, JAB-16 Hz) - 6 H à 3,04 ppm (N- CH 2 M). \CH2 Les produits de l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et plus spécialement l'action bactériostatique. L'action bactériostatique in vitro a été déterminée en milieu solide par la méthode des dilutions. L'étude a porté sur des souches Gram+ et Gramdont plusieurs connues pour produire des 1 lactamases. Les résultats sont exprimés en les concentrations minimales inhibitrices (CMI - ug/ml). L'efficacité thérapeutique des produits est déterminée dans le modèle septicémique de la souris. La septicémie est provoquée par inoculation intrapé- ritonéale de 0,5 ml d'une dilution appropriée de suspension de la souche E. coli Sol RL 90 productrice de céphalosporinase. Les produits sont administrés en solution dans un tampon phosphate pH 7,0 sous un volume de 0,2 ml par voie sous cuta- née et à raison de 5 doses (mg de produit par kg de poids vif de souris) à des lots de 10 sourisl et 5 heures après l'inoculation du germe. Au bout de 4 jours d'observation au cours desquels la mortalité est notée, les doses efficaces 50%. (DE 50) sont calculées par la méthode de Muench et Reed. Les résultats obtenus figurent dans le tableau X ci- après. Ces résultats montrent clairement la grande activité des pro- duits tant sur les bactéries non productrices de gl lactamases que sur les souches productrices. Par ailleurs les essais effectués jusqu'à ce jour sur les animaux n'ont pas mis en évidence de toxicité particulière pour les produits selon l'invention. Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés comme antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire. Ils pré- sentent un large spectre et peuvent être utilisés dans toutes les infections bactériennes à germes sensibles. Les produits peuvent être administrés par voie orale, rectale, injectable ou locale. Les compositions pharmaceutiques sont réalisées à par- tir des composés (I) sous leur forme acide ou, lorsque leur solubi- lité est insuffisante, sous forme d'un sel. Ainsi le sel de sodium du composé CM 31916 présente une solubilité supérieure à 20% dans une solution tampon ayant un pH de 7. Les compositions pharmaceutiques peuvent Etre solides ou liquides et se présenter par exemple sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires, pommades, crèmes, gels ou prépa- rations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions en particulier suivant le type et la gravité de l'infection à traiter et suivant le mode d'administration, Le plus souvent, chez l'adulte par voie injectable, elle est comprise entre 09250 g et 4 g par jour. A titre d'exemple de composition pharmaceutique, on peut préparer des ampoules contenant g CM 31916 Sel de sodium 1X10 g Eau pour préparation injectable 4 ml. TABLFAU i H S N I, N- sr N \ 0CH3 '- NU dSN J CH2S-C-R3 COO} R Spectre de RMN R3 (en solution dans le dinthylsulfoxyde) -1 H à 9,50 ppm (NH CO, D, J=8 Hz) - 1 H à 8,25 ppm (NH-Trit. S el.) - 2 H à 7,95 ppm (H3 thiophène et H5 thiophèneT - 16 H a 7,25 ppm (H phényls + H4 thiophène) - 1 H à 6,70 ppm I SI '.(H thiazole, S) - 1 H à 5,65 ppm (H, D de D, J =8 Hz, 2-5 Hz) - 1 H & 5,09 ppm (H6, D, JHz) - 2H à 4,09 ppm (C.H2-S, AB, JAB14 Hz) - 3 H à 3,75 ppm (CH30N, S) - 2H à 3,48 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=16 Hz). 1 H à 9,55 ppm (NH-CO, D, J-8 Hz) - 2H à 8,8 ppm (,+H,,M) 2' N 1 H à 8,25 ppm (H,, D, J=8 Hz) - 16 H à 7,25 ppm (15 H6 2/..N phényls+H5,) - 1 à A 6, 70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 6' 5,65 ppm (11H7, D de D, J =8 Hz, J2 =5 Hz) - 1 H à 5,05 ppm (H, D, J=5 Hz) - 2 H à,15 ppm (C_%S, AB, JAB=15 Hz) I4' 5' 3 H à 3,75 ppm JAB=18 Hz). 1 H à 9,90 ppm (H thiadiazole, S) - 1 H à 9,55 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H à 8,80 ppm (NH-Trit, S el.) 15 H à 7,25 ppm H phényls, S) - 1H à 6,70 ppm-TH thiazole, S) - 1 H ,65 ppm (H7, D de D, J1=8 Hz, J2=5 Hz) - 1 H à 5,10 ppm S (H, D, J=5 Hz) - 2 H à 4,20 ppm (C_-S-, AB, JAB-14 Hz) - 3 X à 3,77 ppm (CH30N, S) - 2H à 3,53 ppm ( JAB-17 Hz). 1 H à 9,50 ppm (NHCO, D, J=8 Hz) - 1.H à 8,70 ppm (NH-Trit. S el.) - 20 H entre 7 et 8 ppm (H phényls) - 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,60 ppm (j D de D, J1-=8 Hz, J2-5 Hz) - 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J-5 Hz) - 2 H à 4,10 ppm (_iS, AB, JAB=14 Hz) - 3 H à 3,75 ppm (CH3N, S) 2 H à 3,50 ppm (ZH2 en 2, AB, JAB=18 Hz). _ TABLEAU II H2N /S ', Il la 'I N C-C N NOCH 3% CH S-CO-R COOH N code R CM 3 Spectre de REN (en solution dans le diméthylsulfoxyde) 1H1 à 9,50 ppmr (NH-CO, D, J=8 Hz) - 2 H à 7,92 ppm (H3 thiophène et H5 thiophène)- !3 H à 7,20 ppm (NH2 et H4 thiophène) - 1 H a 6,70 ppm (H5 thiazole, S) 1 H à 31 917,5,70 ppm (B7, D de D, J1=8 Hz, J=5 Hz) - 1 H à 5,08 ppm (H6, D, J=5 Hz) - 2H à -S 2, 4,14 ppm (CH2-S), AB, JAB=14 Hz) - 3 H à 3,77 ppm (CH30N, S) - 2 H à 3,51 ppm, _CH2 en 2, AB, JAB=16 Hz). 1 H a 9,55 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H à 9,05 ppm (12,, S el.) - 1 H à 8, 85 ppm | 2' N (H 6' D, J=4 Hz) - 1 H à 8,25 ppm (H4, D, J=8 Hz) - 1 H à 7, 55 ppm (H51, D de D, 31 981 6' J=8 Hz, J2= 4 Hz) - 2 H à 7,25 ppm (NH2, S el.) - 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) 4" '5'1 1 H à 5,65 ppm (H7, D de D, Jl=8 Hz, J2=5 Hz) - 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J=5 Hz) - :2 H.à 4,25 ppm (CH2-S, AB, JAB=15 IHz) - 3 H à 3,80 ppm (CH 30N, S) - 2 H à 3,5 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=8 Hz) ______ 1 %- %o M 4- o N. r%0 TABLEAU II (suite) N' code Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde) cm 1 IlH à 9,90 ppm (H thiadiazole, S) - 1 H à 9,55 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 2 l a i N-.. 7,20 ppm (NH2, S el.) - 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,70 ppm (H7, D 31 988, S de D, J1= 8 Hz, J2=5 Hz) - 1 H a 5,10 ppm (H6, D, J=5 Hz) - 2 H à 4,20 ppm (CI2S, B, JAB=13 Hz) - 3 H à 3,78 ppm (CH3ON S) - 2 H a 3,55 ppm (CH2 en 2, AB, AB=17 Hz). 1 R à 9,55 ppm (NIH-C0, D, J=8 Hz) - 2 lH à 7,80 ppm (H2,, M) - 3 H à 7, 60 ppm 2% ' (H3,+ H41," M) - 2 H à 7,20 ppm (NH2, S el.) - 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 31 989 V ' - ' 1 H à 5,70 ppm (H7, D de D, Jl=8 Hz J2=5 Hz) - 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J=5 Hlz) - 2H à 4,15 ppm (CH2S, AB, JAB=14 Hz) - 3 H à 3,78 ppm (_{3ON, S) - 2 H à 3, 50 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=16 Hz). _ _ I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _... o 4- %O. rga o TABLEAU III CH2S-Co-R3 COOH H2N o R.3 Spectre de RMN (en solution dans l'acide trifluoro- R3 a ca tique) __. ! 2 H 3 9,1 ppm (H3,+H5, M) - 1 H a 8,75 ppm (1161, D, \YJ=4 Hz) - 2 H à 4,84 ppin (H6+7, S) 2 H a 4,15 Ppm (Ci&S-CO, AB B=13 Hz) 2 H à 3,35 ppm (%2 en 2, $ m | { 1 4 Il entre 7,8 et 8,8 ppm (Hl pyridine, M) - 2 IH aà 4,|9 Ppp (ll6+7 S) 2 I à 4,20 ppm (C12S-CO, AB, JA=13 Hz - 2 H à 3,34 ppm ( JAB=13 912 TABLEAU IV o Il N -O(Ci3 CH2S-CO-R3 R Spectre de MN 3 (en solution dans le diméthylsulfoxyde) -, i.. _ _.!, i i, 1 H à 9,50 ppm (NH-CO, D, J8 HIz) - 2 H à 8,80 ppm (NH-ttityle + H6,, M1) - 3 H entre 7,60 et 8,0 ppm [(5,+4,+H3,,) - 15 H à 7,25 ppm (H phênyls) - 1 H a i6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,65 ppm (H7, D de D, J1s8 HZ, J2=5 Hz) - 1 H A 5,07 ppm (H6, D, J5 Hzl 2 H à 4,05 ppm (CH2Sc0, AB, JB-13 Hz) - 3 H -3,76 ppm (CH30N, S) - 2 H à 3,50 ppm (CH2 en 2, AB, JAB-18 Hz). TABLEAU V H2N S o lq.i -,I, li C -- It N OCH3 S OOH J CH2S-CO-R3 N code N code R3 Spectre de RMN (en soluLion dans le diméthylsulfoxyde) CM 1 H à 9,55 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 3 H à 8,90 ppm (H3,1+H5,+H61, M) 2 H a N *' 7,0 ppm (N__2, S el.) - 1 H 6,72 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5, 70 ppm (H7, 31 9970 pp,/N e-)-H' !31 990 /' D de D, J1=8 Hz, J2=5 iHz) - 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J=5 Hz) - 2 H à 4,05 ppm (_(_H2S, AB, JAB=13 Hz) - 3 H à 3,80 ppm (CH30N, S) - 2 H à 3,55 ppm (CH2 en 2, A B)= I,AB, JAB18 Hz). 1 H à 9,55 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H à 8,66 ppm (H6,, D, J=4 Hz) - 3 H à N. - 7,80 ppm (H3,+H4,+H5, 1l) - 2 H a 7,15 ppm (NH2, S el.) - 1 H à 6, 70 ppm (H 32 018 thiazole, S) - 1 H à 5,70 ppm (H7. D de D, J =8 Hz, J2=5 Hz) - 1 H à 5,10 ppmi (H16, D, J=5 Hz) - 2 H â 4,05 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 3 H a 3,77 ppm (CH30N, S) - 2 H à 3,50 ppm (CH2 en 2, AB, JAB8 Hz). _ _ __= Hz k 1Ni o TABLEAU VI H2N S Si I C - NHS N I I NO3 o_ CH2S-CO-R3 001H3 N X H COOH N code R Spectre de RMN CM R3 (en solution dans le diméthylsultoxyde) i 1 H à 9,57 ppm (NH-CO, D, J=8,4 Hlz) - 2 H à 8,25 ppm (H4t et H6" M) - 2 H à 32 071 4'/ ' "- 6,72 ppm (H thiazole + H5, M) - 1 H I 5,72 ppm (H7, D de D, J1=8,4 Hz, 24 5 Hz) | 1i l H à 5,10 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 3 H à 6' i :3,80 ppm (OCH.3, S) - 2 H à 3,50 ppm (CHI2 en 2, AB, JAB=17 Ilz) CH3 1 H à 6, 75 ppm (H thiazole, S)- 1 H à 5,75 ppm (H7; D, J=4,5 Hz) - 4 H à 4,12 ppm 3Z 086 I | (H6 et H vinyliques, M) - 2 H à 4,05 ppm (CH SAB, J '13 Hz) - 3 H à 3,8 ppm NcH2CHI6-> A Nw H2C" j(OCH3, S) - 2 H a 3,5 ppm (CI2 en 2, JAB=17 Hz) - 3H à 2,45 ppm (CH3 triazole, S) CH2 3 1 H à 9,67 ppm (NH-CO, D, J-:8,4 Hz) - 1 Il à 6,82 ppm (H thiazole, S) - 1 H aà }I3 32 087 1 5,72 ppm (17, D de D, J1=8,4 Hz, J2=4,5 Hz) - 1 IlH à 5,13 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - H "N.N 2 H à 4,07 ppm (CH 2S AB, JAB=13 Hz) - 3 H a 3,85 ppm (0C3, S) - 2 H à 3,5 ppm JAR i(CH2 en 2, AB, JAB17 Hz) - 3 Il a 2,45 ppm (CH3 triazole, S) 2.. ...... ,..-- _ _ -.--- - % o0% No o (ARw t e= a) çç- = [] J691 Zú Igldia:lui aai nd Vu NKH ap aalaads au (2 ÉLxaVr 'v 'Z us ZFo) mad S'ú e N Z - (S Z '%O) udd L'C e H Zl CDoo (ZH Cl=avr 'av ms') mdd S;IcT' lq H Z - (zH S?=F óGa 9H) tedd Zl S Q H I | (ZH S 1= rzH8= r a @H) 'dd ELH I - (S 'aaIoz;:TqYb H) mdd Lb9 HOL Z . H I - (S 'sanb:l2moiv H) mdd LI'L e H Z - (ZH /'8=F ' óOD-I) mdd 09'6 c H I c (apXxojlnsIXqpmip la suep uoiinjos ua) NJRX ap eaiDadS (af:ns) TA flVsIV. TABLEAU VII H2NrS C-CNH t. N \OCl3 *CH S-C-R o N code R Spectre de RMI CM 3 (en solution dans le diméthylsulfoxyde) 1 H à 9,45 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 1 H à 7,35 ppm (H5, thiophène) - 2 H à 7,10 ppm (NH2, S el.) - 2H à 6,93 ppm (%3 et H4, thiophène, M) - 1 H à 6, 66 ppm 32 070 (H thiazole, S) - 1 H à 5,66 ppm (H7, D de D, Jl=9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H à 5,05 ppm U sSI H2 (H6, D, J=4 Hz) - 2 H à 4,10 ppm (CO-CH2, S) - 2 H à 3,85 ppm (CH2S, AB, JAB=14 Hz) - 3 H à 3,76 ppm (OC3, S) -2 H à 3,40 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=18 Hz) 1 H à 9,70 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1 H à 7,57 ppm (H,5" furanne, M) - 1 H à 6,97 ppm (H thiazole, S) - 2 H à 6, 36 ppm (H3, et H4,, furanne, >)- 1I H à 32 1.53 t 5,66 ppm (H7, D de D, Jl=9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H à 5,12 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H1 à CH2- 4,10 ppm (CO-CH2, S) - 2 H à 3,85 ppm (cl2S, AB, JAB=14 Hz) - 3 H à 3,80 ppm (OC_3, S) - 2 H à 3,40 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=18 Hz) CH2- 1 H à 9,55 ppm (NH-CO, D, J=8,4 Hz) - 2 H à 7,40 ppm (H2, et HS, thiophène, 4) - 32 174 t il 1 H à 7,00 ppm (H4, thiophène, M) - 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à s 14 5,76 ppm (H7, M) - 1 H à 5,15 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 3 H à 3,80 ppm (OCH3, S) - I 2 H à 3,50 ppm (CH2 en 2, AB JAB=17 Hz J >JB N Po' 4-. c, M0 o*) TABLEAU VIII s. Ni IIc-c-l Il N O 2OR2 O-C-R "I 3 o COOC-CH3 CH3 . , ,..DTD: R iRSpectre de RMN R2 3 (en solution dans le deutériochloroforme) 1 H à 8, 5 ppm (NHCO, D, J=8,7 Hz) - 1 H à 7,75 ppm (H3, thiophène, D, CH J=3 Hz) - i H à 7,57 ppm (H5, thiophène, D, J=5 Hz) - 16 H à 7,21 ppm -CH2C-0-C- CH3 (H trit + NI trit, S) - 1 H à 6,92 ppm (H4, thiophène, D de D) - 1 H a O CH3! s 6,72 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,80 ppm (H7, M) - 1 H à 4,95 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 4,66 ppm (OCH2 C, S) - 2 H à 4,05 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) II O i__ _! i2 H a 3,40 ppm (C2 en 2, AB, JAB=18 Hz) - 18 H à 1,40 ppm (CH3, S) CH | 1 H à 8,0 ppm (NHCO, D, J=8,7 Hz) - 1 H à 7,6 ppm (H5, furanne, S el.) -16 H CH3 CH àa 7,30 ppm (H trit+H3, furanne, S) - 2 H à 6,70 ppm (H thiazole+ NH trit, S) - 1-C-C.-O--CH I3 i 1 H à 6,52 ppm (H4, furanne, D de D) - 1 H à 5,96 ppm (H7, D de D, J1=8,8 Hz, :.,,1CH 3 4 * CH3 5 O2=446 Hz) - 1 H a 5,0 ppm (H6 D, J=4,6 Hz) - 2 H à 4,1 ppm (CHS, AB CH H O /1 _2' JAB=13,6 Hz) - 2 H a 3,4 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=18 Hz) - 15 H a 1,50 ppm (5, C H3,) - 9 H à 1,32 ppm (t-Bu, S) i.,..,,. -4 N 4- -4 o ru o TABLEAU IX H2N S VI i 1 'C-C N 0 OR2 S - CH S-C-R " 2 COOH COOH N code R. R Spectre de RMN |CM | 2 R3 (en solution dans le diméthylsulfoxyde) 1 H à 9,47 ppm (NHCO, D, J=8,0 Hz) - 2 H à 7,95 ppm (H3, et H51 thio- phène, 2 D) - 3 H à 7,2 ppm (H4, thiophène + NH2, D + S el.) - 1 H à 32 175 -CC-O I I 6,68 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,75 ppm (H7, D de D, J1=8 Hz, J2=4j5 Hz) 32 175 -C;-H H2,, 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 4,52 ppm (OCH2-C, S) - 2 H à o o i 4,08 ppm (CH2S AB, JAB=13 Hz) - 2 H à 3,5 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=18 Hz) i 1 H à 9,35 ppm (NHCO, D, J=8 Hz) - 1 H à 8,05 ppm (H5, furanne, D, H3 0 J=1,5 Hz) - 3 H à 7,30 ppm (NH 2+H3, furanne, S el. + D, J=3 Hz) - 2 H à VII. 32 177 -C - C-OH 6,70 ppm (H thiazole+l14, furanne, S+M) -' 1 H à 5,80 ppm (H7, D de D, CH3 J1=8 Hz, J2=4,5 Hz) - 1 H à 5,15 ppm (H6, De J=4,5 Hz) - 2 H à 4,07 ppm * (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2.H a 3,52 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=18 Hz) - 6 H à 1,40 ppm (2 01C3, S) _. -.. ._ N ". QO m r% m à TABLEAU X _,.! Souchesi non productrices de lactamases productrices de lactamases Septicémie provoquée \: --ouc h e s- - - - |... chez la souris par l N0 \Staphylo- Escherichia Klebsiella Escherichia EscherichialKlebsiella Eschericha coli de coccus aureus coli pneumoniae coli coli pneumoniae SOL RL 90 produits Smith A 223 IP E 55 R 69/2 TEM SOL RL 90 i RO 30 DE 50 (mg/kg) 32 155 4 32 070 0,5 1 0,5 0,125 4 4 2,7 32 153 2 2 4 1 16 16 7,3 32 173 4 8 8 4 32 128 3 32 174 1 4 2 0,5 8 16 2,3 32 170 2 1 1 0,25 4 4 1,4 32 175 2 2 2 1 16 4 5,5 32177 0,25 2 2 1 4 8 >12 31 916 0,25 0,5 1 0,25 2 8 5,4 31 917' 0,25 0,5! 1 0,5 2 8 3,6 32 169 0,52 ô 2 2 0,5 8 16 2,6 M Q. '1> %O o) R E V E N D I CATI ONS 1. Produits chimiques de formule: R- HN C - C- S N NO5 -S-C-R 0oR2 CO I C=0 0 ! (I) oA dans laquelle: le groupe -C-A en position 4 est un radical acide, ou un sel alcalin ou alcalino-terreux ou un sel d'amine, par exemple la triéthylamine ou les éthanolamines, ou un radical ester facilement hydrolysable ou métaboliquement labile et pharmaceutiquement accep- table; R1 désigne l'hydrogène ou un groupe protecteur faci- lement hydrolysable et, en particulier, le groupe trityle; R O. R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de R 1 a 4 atomes de carbone ou un groupe -C-COR dans lequel R4 et R5 I 6 R4 R5 pris individuellement désignent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone) et R6 désigne un hydroxyle ou un groupe alcoxy inférieur (1 à 4 atomes de carbone); R,4 R3 représente un groupe -C -- R7 dans lequel R4 et R5 ont les significations indiquées précédemment, n est un entier variant de O à 4; R7 représente un hétérocycle & 5 ou 6 chatnons éventuellement substitué par un ou des groupes alkyle, alkényle ou alkylcarboxylique ou encore R7 désigne un phényle éventuellement substitué par un ou pluaieurs groupes alkyle ou alcoxy. 247922-9 2. Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme syn ou anti ou en mélange. 3. Procédé de préparation des produits selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on réalise l'acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule: - CH 2S-_Cf-R3 2 3 C0È C=O OA (II) par l'acide: H2 N, S HN V C-C-OH Il N \,OR2 (III) dans lequel le groupe carbonyle a été active, par exemple par trans- formation en anhydride, ladite acylation étant effectuée dans un solvant en présence d'un agent alcalin, tel que la triéthylamine. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, avant d'effectuer la réaction d'acylation, le groupe amino de l'acide est substitué par un groupement protecteur, tel que le groupe trityle, qui pourra être ultérieurement éliminé. 5. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caracté- risé en ce que l'activation du groupe carbonyle de l'acide est effec- tuée par transformation de ce groupe en anhydride à l'aide d'un carbo- diimide. 6. Médicaments utilisables,notamment comme antibiotiques, en médecine humaine et vétérinaire, caractérisés en ce qu'ils compor- tent, comme substance active, au moins un produit selon l'une des revendications 1 et 2. 7. Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour être administrés par voie orale, rectale, injectable ou locale. 8. Médicaments selon la revendication 7, caractérises en ce qu'ils sont conditionnés pour etre administrés par voie injectable à une dose journalière comprise entre 0,250 et 4 g.