FR 2481280 A1 19811030 FR 8108468 A 19810428 1. La présente invention se rapporte à des dérivés de 2-guanidinothiazole ayant la formule: HN= I-NH2 CH2X CH2)NH-CO-R CH2X(CH 2)n NH-CO-R (I) ob n est un nombre entier de 2 à 4; R est l'hydrogène,un groupe alkyle en C1-C6 (éventuellement à substitution hy- droxy, cyano,amino ou phénoxy), cycloalkyle en C-C6, alkényle en C2-C6 (éventuellement à substitution phényle ou alcoxycarbonyle en C2-C7), alcadiényle en C4-C7, aryle en C6-C12 (éventuellement substitué par un à trois membres choisis parmi les halogènes,des groupes cyano, nitro, ami- no, dialkyl(en C2-ClO)amino, tétrazolyle, hydroxy, aleoxy en C -C6, benzoyloxy, alcoxycarbonyle en C2-C7 sulfamoyle, alkyl(en C1-C6) sulfonyle, alcane(en C1-C6)sulfonamido et alcanoyle en C1-C6), ou un hétérocycle pentagonal ou hexa- gonal (éventuellement à substitution halogène, alkyle en C1-C6 ou phényle) et X est une liaison simple ou le groupe thia, et leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceuti- quement acceptables, qui sont utiles comme agents contre les ulcères d'estomac ou comme antagonistes des récepteurs d'his- tamine H2. Dans la formule (I) ci-dessus, les termes utilisés ci-dessus ont la signification suivante: le "groupe alkyle en C1-C6" comprend les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle et hexyle; le "groupe cycloalkyle en C3-C6" comprend les groupes cyclo- propyle,cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle; le-"groupe alkényle en C2-C6" comprend les groupes vinyle, allyle, butényle, pentényle et hexényle; le "groupe alcadiényle en C4-C7" comprend les groupes butadié- nyle, pentadiényle, hexadiényle et heptadiényle; le "groupe alcoxy en C1C6" comprend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy et hexyloxy; le "grouze alcoxycarbonyle en C2-C7" comprend les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxy- carbonyle, pentyloxycarbonyle et hexyloxycarbonyle; le "groupe alcanoyle en C1-C6" comprend les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle et hexanoyle; le "groupe alcane(en C1-C6)sulfonamido" comprend les groupes méthanesulfonamido, éthanesulfonamido, propanesulfonamido, isopropanesulfonamido, butanesulfonamido, isobutanesulfonami- do, pentanesulfonamido et hexanesulfonamido; le "groupe alkyl(en C1-C6)sulfonyle" comprend les groupes mé- thylsulfonyle, éthylsulfonyle,propylsulfonyle, butylsulfonyle, isobutylsulfonyle, pentylsulfonyle et hexylsulfonyle; le "groupe dialkyl(en C2-C10)amino" comprend les groupes di- méthylamino, diéthylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipen- tylamino, méthyléthylamino, méthylpropylamino, éthylpropyla- mino, éthylbutylamino et méthylbutylamino; le "groupe aryle en C6-C12,, comprend les groupes phényle, tolyle, xylyle, naphtyle,méthylnaphtyle et éthyLnaphtyle; l'hétérocycle pentagonal comprend les groupes thiényle, furyle, 248 12 8 3. isoxazolyle et isothiazolyle; l'hétérocycle hexagonal comprend le groupe pyridyle et l'ha- logène comprend le chlore,le brome et l'iode. Comme antagonistes des récepteurs d'histamine H2 du type 2guanidinothiazole, le brevet américain n 4.165.377 a décrit la tiotidine, qui a un groupe N-méthyl- cyanoguanidino, qui peut être potentiellement transformé en groupe nitroso N-méthylcyanoguanidino cancérigène dans l'or- ganisme des mammifères [Pool et collaborateurs, Toxicology, 15, 69 (1979)]. En outre, la demande de brevet japonais pu- bliée sans examen n 141.271/1978 a décrit la N-[2-((2-pyri- dyl)méthylthio)éthyl]acétamide qui n'a pas d'activité en tant qu'antagoniste des récepteurs d'histamine H2. Les premiers composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels n est un nombre entier de 2 à 3, R est le groupe phényle éventuellement substitué par un à trois mem- bres choisis parmi les halogènes, Ies groupes cyano, nitro, amino, dialkyl(en C2-C10)amino, tétrazolyle, hydroxy, alcoxy en C1-C6,benzoyloxy, alcoxy(en C2-C7)carbonyle, sulfamoyle, alkyl(en C1-C6)sulfonyle, alcane(en C1-C6)sulfonamido et aicanoyle en C1-C6, et X est le groupe thia. Les seconds composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels n est un nombre entier de 2 à 3,R est un hétérocycle pentagonal,éventuellement à substitution halogè- ne, alkyle en C1-C6 ou phényle et X et le groupe thia. Les troisièmes composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels n est un nombre entier de 2 à 3, R est un hétérocycle hexagonal, éventuellement à substitution halogène, alkyle en C1-C6 ou phényle, et X est le groupe thia. Les quatrièmes composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels n est un nombre entier de 2 à 3, R est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1C6 (éventuellement à substitution cyano, amino, ou phénoxy),cycloalkyle en C3-C6, alkényle en C2-C7 (éventuellement à substitution phé- nyle ou alcoxycarbonyle en C2-C7) ou alcadiényle en C4-C7, et X est le groupe thia. 4,. 2 4i 2 Les dérivés de 2-guanidinothiazole (I) peuvemt être préparés selon le schéma suivant: HN=1-NH2 1n CH2X(CH2)NnNH2 in CH2X(CH 2)n NH2 (I I) HN= -NH2 NH S.4 CH2-B (IV) RCOOH (III) (Voie A) H N= C-UN 2- -1 \) it) X(C)N (E 2 2rn1 HS(CH2)nNHCOR(V) (Voie B)(X=S) HN=C-NH2 NH A-CH2COCH2S(CH2)nNHCOR (VII) (Voie C)(X=S) S=C-NH2 (VI) o A et B représentent chacun un groupe réactif {tel -qu"en, iha- logène ou un reste d'ester actif (par exemple le groupe tto y- loxy), et n,R et X sont chacun tels que défimni,ci-dessm. VUie A Les composés recherchés (I) peuvent @tbe pré,pamrs eïm faisant réagir l'amine (II) avec l'acide carboxylique I(ffffU sw son dérivé réactif (par exemple l'halogénure,"man!hydrimde d'acide mixte,ou l'ester actif tel que le tosy.mite) anms un solvant inerte, si cela est nécessaire en prés$eqnce d"ulmBe base ou d'un agent de condensation (par exemple la,dicyclohieexyilmar- tU 5. bodiimide ou DCC, la triphénylphosphine/disulfure de 2,2'- dipyridyle). Cette acylation est réalisée d'une manière clas- sique telle que par le procédé à l'anhydride d'acide mixte, le procédé à l'halogénure d'acide, le procédé à la DCC ou le procédé à la triphénylphosphine, comme suit: (1) Procédé à l'anhydride d'acide mixte: L'amine (II) est mise à réagir avec un anhydride d'acide mixte contenant unepartie acyle (RCO) de l'acide carboxylique (III) préparé de manière préliminaire. La réac- tion peut généralement être réalisée à une température de -20 C à 60 C. Une autre préparation de l'anhydride d'acide mixte est réalisée=en faisant réagir de l'acide carboxylique (III) avec un chlorocarbonate d'alkyle, tel que le chloro- carbonate de méthyle, le chlorocarbonate d'éthyle ou analo- gues en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou analogues, dans un solvant inerte,à une tempé- rature de -300C à 0 C. Des exemples du solvant sont le tétra- hydrofuranele chlorure de méthylène, le dioxane, le dimé- thylsulfoxyde,la diméthylformamide, l'acétonitrile, la tria- mide hexaméthylphosphorique ou analogues. (2) Procédé à l'halogénure d'acide: L'amine (II) est mise à réagir avec un halogénure d'acide de l'acide carboxylique (III) en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou analogues. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant approprié tel que la diméthylformamide, l'acétonitrile, la triamide hexa- méthylphosphorique, le tétrahydrofurane ou analogues, à une température de -20 C à 60 C. (3) Procédé à la DCC: L'amine (II) est mise à réagir avec l'acide carbo- xylique (III) en présence de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) dans un solvant approprié tel que- le chloroforme, la dimé- thylformamide,le diméthylsulfoxyde ou analogues. Cette réac- tion peut être réalisée à une température de -20 C à 60 C. (4) Procédé à la triphénylphosphine: L'amine (II) est mise à réagir avec l'acide car- boxylique (III) en présence de triphénylphosphine et de disul- 6. fure de 2,2'-dipyridyle dans un solvant approprié tel que la diméthylformamide ou analogues, à une température de -20 C à 60 C. L'amine de départ (II) est préparée selon le pro- cédé décrit dans le brevet américain n 4.165.377. Voie B Les composés recherchés (I) peuvent être préparés par réaction du 2-guanidino-4(méthyl activé)thiazole (IV) avec le mercaptan (V) en présence d'une base. La réaction est réalisée dans un solvant inerte (par exemple le méthanol, l'éthanol,l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, la dimé- thylformamide, le diméthylsulfoxyde,l'acétone, le chloroforme) à une température de 0 C à 60 C. Des exemples de base sont des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple la soude), des carbonates de métaux alcalins (par exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium) et des alkylates de mé- taux alcalins (par exemple le méthylate de sodium, l'éthyla- te de potassium). Le thiazole de départ (IV) est préparé, par exem- pie, en traitant la guanylthiourée avec la 1,3-dichloroacé- tone dans un solvant inerte tel que l'acétone (brevet améri- cain n 4.165.377). Un autre mercaptan de départ (V) est préparé en traitant un disulfure (VIII) avec l'acide carboxylique (III) ou son dérivé réactif,selon l'étape d'acylation comme décrit ci-dessus, et en réduisant le disulfure d'acylaminoalkyle résultant (IX) avec du borohydrure de sodium dans un solvant inerte (par exemple l'éthanol ou le méthanol) comme suit: -IS(CH2)nNH2]2 RCOOH (III)> -I-S(CH2) nNHCOR] 2 (VIII) (IX) NaBH4 HS(CH2)nNHCOR (V) (o n et R sont chacun tels que définis ci-dessus). Voie C Le composé recherché (I) peut être préparé en faisant réagir la guanylthiourée (VI) avec le dérivé cétoni- 7. que (VII) en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou analogues. La réaction est réalisée dans un solvant inerte tel que l'éthanol, le tétrahydrofurane, le diméth-ylsulfoxyde, la diméthylformamide,le chloroforme ou analogues, à une température de O C jusqu'au point d'6bulli- tion du solvant utilisé. Le dérivé cétonique de départ (VII) est préparé en faisant réagir la 1,3-dicétone activée (X) avec le mercap- tan (V) en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou une résine échangeuse d'ions (type OH), de préférence une résine échangeuse d'ions (type OH) dans un solvant inerte tel que l'étharol, l'acétone, le diméthyl- sulfoxyde ou analogues, à une température de -20 C à 30 C. A-CH2COCH2-A + HS(CH2)nNHCOR (X) (v) ACH2COCH2S(CH2)nNHCOR (VII) (o A, n et R sont chacun tels que définis ci-dessus). Si cela est nécessaire,le groupe nitro sur le noyau benzénique des composés (I) (R = aryle) peut être réduit avec un réducteur modéré tel que le trichiorure de titane ou analogues, dans une solution aqueuse d'acide acé- tique à la température ambiante,pour le transformer en grou- pe amino correspondant. Tout groupe de protection du groupe amino, tel que le groupe carbobenzoxy, ou trityle, qui a été nécessairement introduit dans le produit (I) par les voies indiquées ci-dessus,-peut être soumis à un enlèvement de la protection de manière classique. Le produit (I) peut êtretransformé en sels d'ad- dition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, tels que ceux avec un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,l'acide nitrique, l'aci- de phosphorique, l'acide thiocyanique) ou ceux avec un aci- de organique (par exemple l'acide acétique, l'acide suodi- nique, l'acide oxalique,l'acide maléique,l'acide malique, l'acide phtalique, l'acide méthanesulfonique) pour la né- cessité de préparation,de cristallisation, de solubilisa- 10. un rendement de 28 % le 2-guanidino-4-[2-(4-(N)-tétrazolylben- zamido)éthylthiométhyl]thiazole. Le monomaléate: p.f. 211 C (décomposition) (méthanol). Analyse calculée pour C19H2105N9S2: C, 43,92; H, 4,07 (%). Trouvé: C,43, 85; H, 4,15 (A). EXEMPLE 3 Dans une solution d'acide p-(méthylsulfonyl)ben- zoique (352 mg) dans du tétrahydrofurane sec (10 ml), on a ajouté de la triéthylamine (0,24 ml) et du chlorocarbonate d'éthyle (191 mg) à 0 C en agitant. Après agitation à cette température pendant 30 minutes,la suspension résultante a été traitée avec du dichlorhydrate de 2-guanidino-4-(2- aminoéthylthiométhyl)thiazole (500 mg) et de la triéthyla- mine (0,5 ml) et on l'a laissée revenir à la température ambiante toute la nuit en agitant. Le solide précipité a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide pour laisser une huile,qui a été purifiée par chroma- tographie sur du gel de silice (40 g), en éluant avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (20: 5) pour donner du 2-gua- nidino-4-[2-(4-méthylsulfonylbenzamido)éthylthiométhyl]thia- zole (154 mg) avec un rendement de 82 %O. Le traitement du produit avec de l'acide maléique (500 mg) dans l'acétone a donné le monomaléate (600 mg) sous forme de cristaux fon- dant à 192-194 C (décomposition) (méthanol). Analyse calculée pour C19H2307S3N5: C, 43,08; H, 4,38; N, 13,22 (%O). Trouvé: C,42,81; H, 4,20; N, 13,33 (%). EXEMPLES 4-22 En utilisant l'acide carboxylique (III), la réac- tion a été réalisée comme dans l'exemple 3, et, de ce fait, le produit (I) a été obtenu comme présenté dans le tableau I. 11. HN=C-NH2 I NH RCOOH(III) S 'N H25(CH2)2NH2 (II) TABLEAU I HN=C-NH2 NH O CH2S(CH2)NHCR (I) Ex. I n R Sel p.f. ( C) Rende- ment (A) 4 CN maléate 175-176 80,2 COCH3 maléate 161-163 87,4 6 -CH=C(CH3)2 oxalate. 1/2H20 175-176d. 91 I7 > hmaléate 212-214d. 43,3 8 - NHSO2CH maléate 197198 35 9 O maléate 183-185 63 C1 12. TABLEAU I (Suite) 1o O F maléate 177 I 1 COO CH maléate 173-175 76 COOCH3 12 maléate 181-183 55 NO2 13 O -CO-Ph maléate 207-209 34 14 CH3 maléate 134-136 62,5 -CH=CH2 maléate. 1/2H20 95-98d. 30,5 16.maleate 16 - 1/2H20 OCH3 17 -CH=CH-CH=CHCH maléate.179-180d.- 81,6 HH H H 31/4H20 18 I Imaléate. . 1/2H20 181-182d. 72,8 J, t t0 13. TABLEAU I (Suite) 19 jf, maléate 168170d. 66,3 Br -CH=CH-COOBu maléate. 1/2H20 99-10ld. 54,4 21 NH21,25 ma- (NH2D - léate. 141-145d. 11,1 0,75H20 22 malndate 179-181 39 NH2 Note:Les abréviations ont les significations suivantes Bu (butyle),Ph (phényle), d (décomposition). EXEMPLE 23 Dans une suspension de dichlorhydrate de 2-guanidino- 4-[2-(amino)éthylthiométhyl]thiazole (500 mg) dans de la diméthylformamide sèche (5 ml), on a ajouté du chlorure de p- nitrobenzoyle (300 mg) et de la triéthylamine (0,74 m) à 0 C en agitant. La suspension résultante a été agitée et on l'a laissée revenir à la température ambiante toute la nuit. Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été soumis à la chromatographie sur une colonne de gel de silice (40 g) en l'éluant avec de l'acétate d'éthyle-méthanol (20: 5 en volume/volume),pour fournir du 2-guanidino-4-[2-(4-nitroben- zamido)éthylthiométhylthiazole (614 mg) avec un rendement de 98 %. Le monomaléate: p.f. 180-181eC (frittage à 170 C) (re- cristallisé dans du méthanol). Analyse calculée pour C18H2007N6S2: C, 43,43 H, 4,06; N, 16,92 (%). Trouvé: C,43,08; H, 4,14; N, 16,76 ( a' i ( o J EXEMPLES 24-34 En utilisant le chlorure d'acide carboxylique (III), la réaction a été réalisée comme dans l'exemple 23, et, de ce 14. fait, le produit (I) a été obtenu comme présenté dans le tableau II. TABLEAU II Ex.' I n R I Sel p.f. ( C)!Rende- l j iment 24 COOCH3 malé6ate 189-190 22 - malé6ate 188-189 73,8 26 Bnaphtyle maléate 175-177d. 89 27 -Cm- 0maleate 151-152d. 95 (frittage à 1450C) 28 maléate 200-202d. 69,8 29 0 maléate 182-184d. 77,8 DqN C maléate 177178 48,4 31. maléate 191-192d. 62,1 -lus 248 128a 15. TABLEAU II (Suite) 32 - D CH maléate. 53 H20 141-145d. 60,4 33 -CH=CH-Ph maléate 183-185d. 55,5 34 Q N(CH3)2 maléate 188-190 21 -- N(CH3)2 EXEMPLE 35 Dans un mélange de 2-guanidino-4-[2-(amino)éthylthio- méthyl]thiazole (800 mg), d'acide formique (132 mg) et de DCC (590 mg) dans de la diméthylformamide sèche (15 ml), on a ajouté de la triéthylamine (0,8 ml) en agitant. Après que le mélange résultant a été agité à la température ambiante pen- dant 16 heures le solide précipité a été retiré par filtra- tion et le filtrat a été évaporé sous vide pour laisser un résidu huileux, qui a été chromatographié sur une colonne de gel desilice (70 g),en éluant avec de l'acétate d'éthyle- méthanol (20: 5 en volume/volume) pour donner un mélange (706 mg) de la base libre et du carbonate de 2-guanidino-4- [2-(formamido)éthylthiométhyl]thiazole. I1 a été dissous dans du méthanol et on a fait passer de l'anhydride carbonique gazeux à travers la solution. L'évaporation du solvant a donné le car- bonate (720 mg) avec un rendement de 85 % sous forme de cris- taux fondant à 138-140 C. Analyse calculée pour C9H1504N5S2.1,5 H2C03 H20: C, 30,41; H, 4,82 (%). Trouvé: C,30,55; H, 4,66 (%). EXEMPLE 36 Dans une solution de sodium métallique (environ 70 mg) dans de l'éthanol (5 ml), on a ajouté goutte à goutte une so- lution de N-benzoylcystamine (268 mg) dans de l'éthanol (5 ml) à 0 C avec agitation, et le mélange résultant a été agité à 0 C pendant 2 heures. Une solution de 2-guanidino-4-chloromé- thylthiazole (239 mg) dans de l'6thanol (5 ml) a été ajoutée 24312 ? 16. goutte à goutte au mélange, qui a été agité à la température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide, et le mélangé a ét,é méaangé avec de l'acétone. La matière insoluble a été séparée par filtra- tion et le filtrat a été mélangé avec de l'acide maléique/ * acétone pour donner du maléate de 2-guanidino-4-[2-(benzami- do)éthylthiométhyl]thiazole (414 mg)avec un rendement de 91,4 % sous forme de cristaux fondant à 200-202 C (décompo- sition). EXEMPLE 37 En utilisant de la N-nicotinoyleystamine (273 mg), la réaction a été réalisée comme dans l'exemple 36, et, de ce fait, on a obtenu avec un rendement de 77,4 % le maléate de 2-guanidino-4-[2-(nicotinamido) éthylthiométhyl]thiazole (0,35 g). EXEMPLE 38 En utilisant de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzolque, la réaction a été réalisée comme dans l'exemple 3, et, de ce fait, on a obtenu sous forme de cristaux fondant à 163- 165 C (décomposition), avec un rendement de 66 %, du maléa- - te de 2-guanidino-4-[2-(3,4,5-triméthoxybenzamido)éthyl- thiométhyl]thiazole. EXEMPLE 39 En utilisant de l'acide p-méthylsulfonylbenzoique, la réaction a été réalisée comme dans l'exemple 3, et, de ce fait, on a obtenu sous forme de cristaux fondant à 196- 198 C du chlorhydrate de 2-guanidino-4-[2-(4-méthylsulfonyl- benzamido)éthylthiométhyl]thiazole. EXEMPLE 40 Dans une solution de l-chloro-3-[2-(acétamido) éthylthio]-2-propanone (607 mg) dans de l'éthanol absolu (25 ml), on a ajouté de la guanylthiourée (320 mg), et le mélange résultant a été chauffé au reflux en agitant pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été mélangé avec de la triéthylamine (1,5 ml) et concentré sous vide. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (25 g), qui a été élué avec de l'acétate 17. d'éthyle-méthanol (20: 5 en volume/volume). L'éluat a été concentré pour donner du 2-guanidino-4-[2-(acétamido)éthyl- thiométhyl]thiazole (196 mg), qui était identique au produit de l'exemple 14.Le rendement était de 25 %. Production de l-chloro-3-[2-(acétamido)éthylthio]-2- propanone: Dans une solution de 2-acétamidoéthanethiol (667 mg) dans de l'éthanol absolu (25 ml), on a ajouté le produit dit Amberlite IR4B (type OH) (2 g). Le mélange résultant a été refroidi à 0 C, mélangé avec de la 1,3- dichloroacétone (908 mg),agité à O C pendant 1 heurepuis on l'a laissé re- poser à 3-5 C toute la nuit. La résine a été séparée par fil- tration, et le filtrat a été concentré sous vide à une tempé- rature en-dessous de 35 C. Le résidu huileux a été chroma- tographié sur une colonne de gel de silice, qui a été éluée avec de l'ac6tate d'éthyle-méthanol (20: 5 en volume/volu- me). L'éluat a été concentré sous vide pour donner de la l-chloro-3-[2(acétamido)éthylthio]-2-propanone (607 mg) sous forme d'huile. Le rendement était de 52 M. RMN, CDC13: 1,98 (3Hs),2,65 (2Ht, J=7 Hz), 3,45 (2Hs), 4,28 (2Hs), 6,22 (1H brs). EXEMPLE 41 Dans une suspension de dichlorhydrate de 2-guanidi- no-4-[2-(amino)éthylthiométhyl]thiazole (30 g) et de dimé- thylacétal de N,N-diméthylformamide (13 g) dans du tétrahy- drofurane sec (550 ml), on a ajouté de la triéthylamine (30 g). Le mélange résultant a été chauffé au reflux en agi- tant pendant 5 heures et concentré sous vide. Le résidu a été mélangé avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium (300 ml) et agité à la température ambiante pendant 3 jours. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec de l'acide chlorhydrique dilué approximativement jus- qu'à un pH de 7 et chromatographié sur une colonne de pro- duit dit Amberlite IRC-50 (type H+) qui a été éluée avec une solution aqueuse d'ammoniaque à 10 M. L'éluat a été corcen- tré sous vide pour donner le 2-guanidino-4-[2-(formamido) éthylthiométhyl]thiazole (11,6 g) sous forme d'huile vis- 18. queuse. L'huile a été dissoute dans de l'acétone et mélangée avec une solution d'acide maléique (11 g) dans de l'acétone pour donner le maléate brut (15,3 g) sous forme de cristaux, qui ont été recristallisés dans 1'éthanol pour donner le monomaléate (11,8 g); p.f. 146-148 C. Le rendement était 32 o%. Analyse calculée pour C8H13N50S2.C4H404: C, 38,39; H, 4,56; N, 18,66; S, 17,08 (%). Trouvé: C, 38,58; H,4,473 N, 18,45; S, 16,74 (%). EXEMPLE 42 Dans une solution de monomaléate de 2-guanidino-4- [2-(4-nitrobenzamido;>éthylthiométhyl]thiazole (7,2 g) dans de l'acide acétique à 50 % (200 ml), on a ajouté une solution aqueuse à 20 %O de trichlorure de titane (89 ml) à la tempéra- ture ambiante et le mélange résultant a été agité à la tempé- rature ambiante pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été rendu basique avec une solution aqueuse de soude à 10 % et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La matière résineuse précipitée a été dissoute dans du méthanol et la solution a été combinée avec la couche d'acétate d'éthyle. Le mélange a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré.Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de sili- ce, qui a été éluée avec de l'acétate d'éthyle-méthanol (20: 5 en volume/volume). L'éluat a été concentré pour donner une huile, qui a été traitée avec une solution d'acide maléique (4,6 g) dans l'acétone.Le maléate brut résultant a été cristallisé dans l'éthanol pour donner le monomaléate de 2-guanidino-4-[2-(4-aminobenzamido)éthylthio- méthyl]thiazole (3,1 g),p.f. 171-172 C (décomposition). Le rendement était de 46 %. Analyse calculée pour C14H18N60S2: C, 46,34; H, 4,75; N, 18,02; S, 13,75 (%). Trouvé: C,46,35; H,4,82, N, 17,63; S, 13,55 (%). EXEMPLE 43 Dans une solution d'acide N-carbobenzoxy-y-aminobu- tyrique (7,8 g) dans du tétrahydrofurane sec (200 mi), on a ajouté de la triéthylamine (3,4 g) et du chlorocarbonate 248 1280 19. de méthyle (3,1 g) à -10 C et le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la même température. De la triéthylamine (7,0 g) et du dichlorhydrate de 2-guanidino-4-[2-(amino)éthyl- thiométhyl]thiazole (10 g) ont été ajoutés au mélagge, qui a été agité à la température ambiante toute la nuit. Le préci- pité a été filtré et suffisamment lavé avec du tétrahydrofurane. Le filtrat a été combiné avec les lavages et concentré sous vide.Le résidu a été mélangé avec de l'acide bromhydrique à %-acide acétique (50 ml) et agité à la température ambian- te pendant 12 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'éther sec (1 1). Le précipité hygroscopique résultant a été rapidement filtré, dissous dans de l'eau (50 ml) et neutralisé avec du carbonate de sodium solide.La solution a été concentrée sous vide jusqu'à siccité. Le résidu a été extrait avec de l'éthanol, et l'extrait a été concentré pour donner une huile visqueuse (3,0 g).L'huile a été traitée avec une solution d'acide maléique (3,0 g) dans l'éthanol pour donner du monomaléate.de 2-guanidino-4-[2-(4-aminobutyra- mido)éthylthiométhyl]thiazole (1,5 g) p.f. 87-890C (recris- tallisé dans l'éthanol à 95 %). Analyse calculée pour ClH20N60 2 2C4H404.1/2 H 20 C, 40,92; H, 5,24; N, 15,07; S, 11,50 (%). Trouvé: C, 40,30; H, 5,19; N, 15,22; S, 11,86 (%). EXEMPLE 44 Dans une solution de 2-guanidino-4-(3-aminopropyl)thia- zole (brevet américain n 4.165.377) (472 mg) et de triéthyla- mine (0,8 ml) dans de la diméthylformamide sèche (8 ml), on a ajouté du chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle (500 mg) à -20 C. Le mélange résultant a été agité à la température am- biante toute la nuit et concentré sous vide. Le résidu a été mélangé avec de l'eau (3 ml) et rendu basique avec une solu- tionaqueuse à 5 %O de bicarbonate de sodium.Le précipité résultant a été filtré, suffisamment lavé avec de l'eau et séché pour donner le produit brut.Le produit brut a été trai- té avec une solution d'acide maléique (300 mg) dans du mé- thanol et dilué avec de l'acétone pour donner du monomaléate de 2guanidino-4-[3-(nicotinamido)propyl]thiazole (300 mg), 248128O 20. p.f. 1760C (décomposition) (éthanol). Analyse calculée pour C13H16N60S.C4H404: C, 48,56; H, 4,79; N, 19,99; S, 7,63 (%). Trouvé: C,48,31; H, 4,59; N, 19,73; S, 7,80 (%). EXEMPLE 45 Dans une solution d'hydrure de sodium (suspension à 50 % dans de l'huile minérale, 590 mg) dans de l'éthanol absolu (20 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution de 2-acétamidoéthanethiol (733 mg) dans de l'éthanol absolu (3 ml) à -20 C et le mélange résultant a été agité à -20 C pendant 10 minutes. Du chlorhydrate de 2-guanidino-4-chloro- méthylthiazole solide (brevet américain n 4.165.377) (1,88 g) a été ajouté au mélange, qui a été agité à la tem- pérature ambiante toute la nuit. Le précipité résultant a été filtré et lavé avec de l'éthanoI. Le filtrat a été combiné avec les lavages et concentré sous vide jusqu'a sic- cité. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice qui a été éluée avec de l'acétate d'éthyle- méthanol (26: 5 en volume/volume). L'éluat a été concentré sous vide pour donner du 2-guanidino-4-[2(acétamido)éthyl- thiométhyl]thiazole (1,5 g) sous forme d'huile. Le rendement était de 89 %. EXEMPLES 46-50 Les composés suivants ont été obtenus selon la voie B comme dans l'exemple 3: HN=C-NH2 N CH2S (CH2)n NHCOR Ex. no n R Sel p.f. ( C) Rendement ___ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _(, 46 3 Monoma- 176-179d. 65,1 46 3ON léate 21. -CH3 Monoma- léate 158-159 74,4 48 3 H " 127-129 39,8 49 4 -- " 135-137 33,3 4 CH3 " 160-162 55,8 La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits,elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 22. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant d'un composé ayant la formule: HN=C-NH2 EH CH2X(CH2)nNH-CO-R o n est un nombre entier de 2 à 4; R est l'hydrogène, un groupe aikyle en C1-C6 (éventuellement à substitution hydro- xy, cyano, amino ou phénoxy), cycloalkyle en C3-C6, aikényle en C2-C6 (éventuellement à substitution phényle ou alcoxy- carbonyle en C2-C7), alcadiényle en C4-C7, aryle en C6-C12 (éventuellement substitué par un à trois membres choisis parmi des halogènes, les groupes cyano, nitro, amino, dial- kyl(en C2-C10)amino, tétrazolyle, hydroxy, alcoxy en C1-C6, benzoyloxy, alcoxycarbonyle en C2-C7, sulfamoyle, alkyl(en C1-C6)sulfonyle, alcane(en C1-C6)sulfonamido ou alcanoyle en C1-C6) ou un hétérocycle pentagonal ou hexagonal (éventuel- lement à substitution halogène, alkyle en C1-C6 ou phényle) et X est une liaison simple ou le groupe thia, et de ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement accep- tables. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est un nombre entier de 2 à 3, R est le groupe phényle éventuellement substitué par un à trois membres choi- sis parmi les halogènes, les groupes cyano, nitro, amino, dialkyl(en C2-C10o)amino, tétrazolyle,hydroxy, alcoxy en C1- C6, benzoyloxy, alcoxycarbonyle en C2-C7, sulfamoyle, alkyl (en C1-C6)sulfonyle, alcane(en Ci-C6)sulfonamido et alca- noyle en C1-C6, et X est le groupe thia. 3 - Composé selon la revendication l,caractérisé en ce que n est un nombre entier de 2 à 3, R est un hétérocy- 23. cle pentagonal éventuellement à substitution halogène, alkyle en C1-C6 ou phényle, et X est le groupe thia. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est un nombre entier de 2 à 3, R est un hétéro- cycle hexagonal éventuellement à substitution halogène, alkyle en C1-C6 ou phényle, et X est le groupe thia. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est un nombre entier de 2 à 3,R est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 (éventuellement à substitution cyano, amine ou phénoxy, cycloalkyle en C3C6, alkényle en C2-C7 (éventuellement à substitution phényle ou alcoxycarbo- nyle en (C2-C7) ou alcadiényle en C4-C7, et X est le groupe thia. 6 Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est- choisi dans le groupe se composant de 2-guani- dino-4-[2-(formamido)éthylthiométhyl]thiazole et de 2-guani- dino-4-[2-(acétamido)éthylthiométhyl]thiazole. 7 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est formé par le 2-guanidino-4[2-(nicotinamido) éthylthiométhyl]thiazole. 8 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de 2-guani- dino-4-[3-(formamido)propylthiométhyl]thiazole et de 2-guani- dino-4-[3-(acétamido)propylthiométhyl]thiazole. 9 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est formé par le 2-guanidino-4[3-(nicotinamido) propylthiométhyl]thiazole. - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de 2-gua- nidino-4-[2-(benzamido)éthylthiométhyl]thiazole, de 2-guani- dino-4-[2-(4-sulfamoylbenzamido)éthylthiométhyl]thiazole, de 2-guanidino4-[2-(4-aminobenzamido)éthyathiométhyljthiazole et de 2-guanidino-4-[2-(3-aminobenzamido)éthylthiométhyl]thia- zole. 11 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de 2-gua- nidino-[2-(2-thiophbnecarboxamido)éthylthiométhyl]thiazole et 24- de 2guanidino-4-[2-(2-furanecarboxamido)éthylthiométhyl] thiazole. 12 Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est formé par le 2-guanidino-4-[2-(4-(N)-tétra- zolylbenzamido)éthylthiométhyl]thiazole. 13 - Composition pharmaceutique à activité contre les ulcères d'estomac, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1 et des supports inertes pour traiter des malades souffrant d'ulcères d'estomac. 14 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule: HN= -NH2 ILHZ S N CH2X(CH2)nNH-CO-R o n est un nombre entier de 2 à 4, R est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1i-C6 (éventuellement à substitution hydro- xy, cyano, amino ou phénoxy), cycloalkyle en C3-C6, alkényle en C2-C6 (éventuellement à substitution phényle ou alcoxycarbo- nyle en C2-C7), alcadiényle en C4-C7, aryle en C6-C12 (éventuel- lement à substitution par un à trois membres choisis parmi les halogènes, les groupes cyano, nitro, amino, dialkyl(en C2- C10) amino, tétrazolyle, hydroxy, alkyl(en C1-C6)sulfonyle, alcane(en C1-C6)sulfonamido et alcanoyle en C1-C6) ou un hé- térocycle pentagonal ou hexagonal (éventuellement à substitu- tion halogène, alkyle en C1-C6 ou phényle), et X est une liai- son simple ou le groupe thia, caractérisé en ce qu'il consis- te à faire réagir une amine ayant la formule: 25. HN=C-NH2 H S N CH2X(CH2)nNH2 o n et X sont chacun tels que définis ci-dessus, avec un acide carboxylique ayant la formule RCOOH (o R est tel que défini ci-dessus) ou avec son dérivé réactif, dans un solvant inerte, si cela est nécessaire, en présence d'une base ou d'un agent de condensation, à une température de -20 C à 60 C. - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule telle qu'indiquée dans le préambule de la revendica- tion 14, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 2-guanidino-4(méthyl activé)thiazole ayant la formule: HN=C-NH2 NH IÀ CH2B (o B est un groupe réactif) avec un mercaptan ayant la for- mule: HS(CH2)nNHCOR (o n et R sont chacun tels que définis ci-dessus) en présence d'une base, dans un solvant inerte, à une tempéra- ture de 0 C à 60 C. 16 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule telle qu'indiquée dans le préambule de la revendica- tion 14, caractérisé en ee qu'il consiste à faire réagir la guanylthiourée ayant la formule: 26. HN=C-NH - NH S=C-NH2 avec un dérivé cétonique ayant la formule: A-CH2COCH2 S(CH2)nNHCOR (o A est un groupe réactif et n et R sont chacun tels que définis ci-dessus) en présence d'une base,dans un solvant inerte, à une température comprise entre Oac et le point d'ébullition du solvant utilisé. TN 1i P1, , jJ ", " I m li'. W îi' i ' -i l J I11II m t.t' :t i i. t -t... -. -t tt tt * *.. . IIII.. IIIi UM M EEM a un un a M %En1 %:, i -l :..: _C. :3 =.:: -i:' m :,- 2- - : i i, r:1._ _... Lfi -, 2 t 2 i : t.t :r i: iJ :2 '- -.j i'.i ".,?Z Iu ana a i i1 i7 ::i il, _7 S z: i; CL. ::.L *- M_ - - _L _, 2. i'- i'; li Bill :. i I' :,_. 2-: :. :.i t. -._ -.. i.4 "Il T-1 i i aI a à