FR 2479816 A1 19811009 FR 8108591 A 19810429 La présente invention concerne un nouveau dérivé de benzamide et une méthode de préparation de métoclopra- mide en l'utilisant. De nombreuses méthodes sont connues pour préparer le métoclopramide, c'est-à-dire N-(J -diéthylaminoéthyl) -2-méthoxy-4-amino-Schlorobenzamide utile comme anti- émétique et agent améliorant la digestion. Dans la plupart de ces méthodes, on utilise l'acide p-aminosalicylique comme matière première. Plus particulièrement, le N-( -diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chloro- benzamide est préparé par chacune des étapes réactionnelles comprenant la méthylation du groupe hydroxyle à la position 2 du noyau benzène de la matière première, la chloruration à la position 5 du noyau benzène et l'amidation du groupe carbonyle avec de la N,N-diéthyléthylènediamine. Un exemple représentatif de ces méthodes tradi- tionnelles est le suivant: COOH COOH COOCH3 OH OH 0CR3 acylation t méthvlation. NH2 NH.Acyle NH.Acyle COOCH3 l 3 CH chloruratio 3 amidation C H2N(CH2)2N-"2C3 0.Acyle 2 22- CH2CH3 CHCH CH CH CONHH C 2 3 CONHCH2CH2N CH2CH3 CONHCH2CH2N CH2CH3 OCH3 CH2CH3 0CH CH2CH3 I 11 4 1 1atLn. Cl T c NH.Acyle NH2 Cependant, ces méthodes traditionnelles nécessitent des traitements compliqués pour la réaction, la séparation et la purification des étapes ci-dessus décrites, et des réactifs coûteux. Un objet de la présente invention est de procurer un nouveau dérivé de benzamide pouvant être utilisé comme matière première pour la préparation du métoclopramide, ainsi que sa méthode de production. Un autre objet de l'invention est de procurer une méthode de préparation de métoclopramide de très grande pureté à partir du dérivé de benzamide. En conséquence, dans un mode de réalisation de la présente invention, on produit du 2-chloro-4-N-( -diéthyl- aminoéthyl)aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide de formule (I). CH2CH3 CONHCH2CH2N CH2CH 3 CONH2 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, on prévoit une méthode de préparation de N-( -diéthyl- aminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide de formule (V) CH2CH3 CONHCH2 CH2N H c m2c2 c C 2CH(3 ' i 3 C NH2 qui consiste à chauffer le composé de formule (I) décrit ci-dessus avec un agent halogénant et un alcali. Un autre mode de réalisation de la présente invention concerne du 2-chloro-4-carboalcoxy-5- méthoxybenzamide de formule (II), COOR1 OCH3 (II) Cl CONH2 o R1 est un groupe alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe haloalcoyle de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, on prévoit une méthode de préparation du composé de formule (I) ci-dessus décrit, consistant à faire réagir le composé de formule (II) ci-dessus décrit avec de la N,Ndiéthyléthylènediamine. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, on prévoit une méthode de préparation du composé de formule (I) ci-dessus décrit, consistant à faire réagir de l'acide 2-chloro-4-N-0( -diéthylaminoéthyl)aminocarbonyl-5- méthoxybenzolque ou son ester alcoylique ou ester phénylique de formule (IV), CH2CH3 CONHCH2CH2N X (IV) OCH CH2CH3 c3 Cl COOR2 o R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle de l à 7 atomes de carbone, un groupe haloalcoyle de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle, avec une solution aqueuse d'ammoniac ou du gaz ammoniac. On donnera maintenant la méthode de préparation du composé de formule (I) ci-dessus décrit et la méthode de préparation du métoclopramide de formule (V) ci-dessus décrit à partir du composé de formule (I). COOH OCH3 C00H COOH Etape (A) (VI) Etape COOR2 Cl c1N (ix) CliN (IX) COOR2 (F) CH30H ou son sel métallique COOR2 (VII) Cl' chloruration Etape (G) (III) Agent d'amidation COOR1 OCH3 CONH2- Etape (D)] Etape (E) OCH3 (VIII) CH2CH3 H2NCH2CH2N CHCH CH2CH3 " / jCH2CH3 CONHCH2CH2N X I 3 CH2CH (IV) COOR2 Solution aqueuse d'ammoniac ou gaz ammoniac oCHCH34 H NCH CH N 2 2 2 2 ",.CH CH3 Etape (H) Agent d'halogénation et alcali vÀ H CH2CH3 CONHCH2CH2N OCH CH2CH3 ClNH2 NH2 Etape (B) Etape )(c) Cl I ClI Dans les formules ci-dessus décrites (I) à (IX), R1 est un groupé alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe haloalcoyle de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe haloalcoyle de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle. On peut citer, comme exemples appropriés des groupes alcoyles de 1 à 7 atomes de carbone dans les formules (I) à (IX), les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et n-pentyle. Parmi ces groupes, on préfère les groupes méthyle et éthyle et surtout le groupe méthyle. On peut citer comme exemples appropriés du groupe haloalcoyle de 1 à 7 atomes de carbone dans les formules (I) à (IX), des groupes haloalcoyles de 1 à 5 atomes de carbone comme les groupes monochlorométhyle, dichlorométhyle, monochloroéthyle, dichloroéthyle, monofluorométhyle et monofluoroéthyle. On expliquera maintenant les conditions réaction- nelles dans chacune des étapes (A) à (H). Le composé de formule (VII) est un nouveau composé. A l'étape (A) le nouveau composé de formule (VII) peut être préparé par réaction de l'acide 2-chloro-5-méthoxy- téréphtalique de formule (VI) avec un alcool d'alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone, un alcool d'haloalcoyle de 1 à 7 atomes de carbone ou du phénol en présence d'un catalyseur acide comme, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique et un acide de Lewis comme du trifluorure de bore ou du chlorure d'aluminium. L'alcool d'alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone que l'on peut employer à l'étape (A) comprend, par exemple, du méthanol, de l'éthanol, du n-propanol, de l'isopropanol, du n-butanol, de l'isobutanol et du n-pentanol. La tempéra- ture de la réaction est typiquement comprise entre environ -20 et environ 80 C et de préférence entre environ O et environ 40 C. Le temps de la réaction est typiquement compris entre environ 10 mn et environ 5 h, et de préférence entre environ 30 mn et environ 2h. b Le nouveau composé de formule (VII) peut également être obtenu par réaction de l'acide 2-chloro-5-méthoxy- téréphtalique de formule (VI) avec un agent d'estérification comme du diazométhane ou un halogénure d'alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone comme de l'iodure de méthyle ou de l'iodure d'éthyle dans un solvant organique tel que, par exemple, l'éther, l'acétone, le benzène et le toluène. La température de la réaction est typiquement comprise entre environ -20 et environ 150 C, et de préférence entre environ 10 et environ 60 C et elle dure de l'ordre de 1 h à environ h, et de préférence de l'ordre de 5 h. Quand on emploie un halogénure d'alcoyle, avant l'estérification du composé de formule (VI), on peut faire réagir ce dernier composé avec un alcali comme du carbonate de potassium, du carbonate de sodium, de la potasse et de la soude. La réaction à l'étape (B) pour la préparation du composé de formule (III) peut être entreprise en faisant réagir de l'acide 2-chloro-4-carboalcoxy5-méthoxybenzoique de formule (VII) avec un agent de chloruration sans aucun solvant de réaction ou en présence d'un solvant tel que du benzène ou de l'acétone. On peut citer, comme agents appropriés de chloruration que l'on peut employer à l'étape (B), le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore et l'oxychlorure de phosphore. La température de la réaction est typiquement comprise entre environ 15 et environ 100 C et elle dure typiquement entre environ 10 mn et environ 5 h, et de préférence entre environ 30 mn et environ 2 h. A l'étape (C), le composé de formule (II), le 2-chloro-4-carboalcoxy -5méthoxybenzamide peut être préparé par réaction d'un chlorure d'acide 2-chloro-4- carboalcoxy-5-méthoxybenzoique de formule (III) avec un agent d'amidation. On peut citer, comme agent d'amidation que l'on peut employer à l'étape (C), le gaz ammoniac, une solution aqueuse d'ammoniac et du carbonate d'ammonium. La température de la réaction est typiquement comprise entre environ -20 et environ 30 C et elle dure typiquement entre environ 10 mn et environ 5h, et de préférence entre mn et environ 2 h. La réactionde l'étape (D) pour la préparation du nouveau composé de formule (I) peut facilement être obtenue par réaction de 2-chloro-4-carboalcoxy -5-méthoxybenzamide de formule (II) avec de la N,N-diéthyléthylènediamine sans aucun solvant de réaction ou en présence d'un solvant. On peut citer, comme solvants appropriés que l'on peut employer à l'étape (D), l'eau, le méthanol, le dichloro- méthane, le benzène, le toluène, et le xylène. La tempéra- ture de la réaction est typiquement comprise entre environ et environ 1800C et de préférence entre environ 50 et environ 1401C. Elle dure typiquement entre environ * h et environ 24 h et de préférence entre environ 2 h et environ 10h. Par ailleurs, à l'étape (E), le nouveau composé de formule (1) peut être préparé par réaction du composé de formule (IV) avec une solution aqueuse d'ammoniac ou de préférence du gaz ammoniac dans un système étanche ou scellé pendant 1 à 10 h. La température de la réaction est typiquement comprise entre environ 100 et environ 2000C,; et de préférence entre environ 130 et environ 1601C. Quand on utilise une solution aqueuse d'ammoniac, on emploie de l'eau comme milieu réactionnel. Quand on utilise du gaz ammoniac, on peut employer, comme milieu réactionnel, un solvant inerte tel que du méthanol, de l'éthanol, du tétrahydrofurane et du dioxane. Si on le souhaite, la réaction à l'étape (E) peut être entreprise en présence d'une faible quantité d'un catalyseur, comprenant par exemple, de la potasse, de la soude et du méthoxyde de sodium. La quantité d'ammoniac que l'on peut employer à l'étape (E) est typiquement comprise entre environ 0,8 et environ 10 moles et de préférence entre environ 1 et environ 5 moles par mole du composé de formule (IV). Le composé de formule (IV) peut être obtenu aux étapes (F) et (G). Le composé de formule (IX) est connu et peut, par exemple, facilement être obtenu par réaction de l'acide téréphtalique avec du chlore gazeux en utilisant de l'iode comme catalyseur pour former de l'acide 2,5-dichloro- téréphtalique et, si on le souhaite en estérifiant l'acide 2,5dichlorotéréphtalique avec un alcool d'alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone comme du méthanol, de l'éthanol, du n-propanol, de l'isopropanol, du nbutanol, de l'isobutanol et du n-pentanol, un alcool d'un haloalcoyle de 1 à 7 atomes de carbone ou du phénol. On préfère particulièrement le méthanol. La quantité d'iode que l'on peut employer comme catalyseur est typiquement comprise entre environ 1 et environ 5% en mole en se basant sur une mole de l'acide téréphtalique. A l'étape (F), le composé connu de formule (VIII) peut être préparé par réaction du composé de formule (IX) avec du méthanol ou un sel métallique de méthanol. Quand on utilise du méthanol, il est préférable d'entreprendre la réaction en présence d'un catalyseur comme, par exemple, de l'iode, du cuivre et de l'iodure de cuivre. Des sels métalliques appropriés de méthanol que l'on peut employer à l'étape (F) comprennent des sels de métaux alcalins de méthanol parmi lesquels on préfère le méthoxyde de sodium. Dans cette étape, on emploie le méthanol comme milieu réactionnel. Le rapport pondérai du méthanol au composé de formule (IV) que l'on peut employer à l'étape (F) est typiquement compris entre environ 2 et environ 100. Un rapport pondérai préféré est compris entre environ 5 et environ 30. La température de la réaction est typiquement comprise entre environ 100 et environ 2000C, et de préférence entre environ 130 et 1600C et cette réaction dure typiquement de l'ordre de 3 à environ 6 h. La pression de la réaction que l'on peut employer est typiquement comprise entre environ 3 kg/cm2 et environ 40 kg/cm2. La réaction de l'étape (G) pour préparer le composé de formule (IV) peut être entreprise par réaction du composé de formule (VIII) avec de la N,N-diéthyléthylène- diamine sans aucun solvant en présence d'un milieu réactionnel tout en chauffant, pour donner le composé de formule (IV) à des rendements élevés. On peut citer, comme milieu réactionnel approprié que l'on peut employer à l'étape (G), un solvant inerte comme de l'eau, du méthanol, du dichlorométhane, du benzène, du toluène, du xylène, du n-pentane, du nhexane, du cyclohexane et tous leurs mélanges. Le rapport pondéral du milieu réactionnel au composé de formule (VIII), que l'on peut employer, est typiquement compris entre environ 1 et environ 100 et de préférence entre environ 2 et environ 50. La température de la réaction est typiquement comprise entre environ 20 et environ 1800C et de préférence entre environ 50 et environ 1400C. Le temps de la réaction est typiquement compris entre environ 1 et environ 7 h. La pression réactionnelle que l'on peut employer est typiquement comprise entre la pression atmosphérique et environ kg/cm La quantité de N,N-diéthyléthylènediamine que l'on peut employer à l'étape (G) est typiquement comprise-entre environ 0,8 et environ 3 moles et de préférence entre environ 1,0 et 1,5 moles par mole du composé de formule (VIII). Le 2-chloro-4-N-(/3 -diéthylaminoéthyl)aminocarbonyl- -méthoxybenzamide de formule (I) a la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 153-1540C, le même spectre d'absorption infrarouge et le même spectre de résonance magnétique nucléaire que ceux décrits ci-dessous. Le composé de formule (I) est un nouveau composé et on l'utilise comme matière première pour la préparation du métoclopramide de formule (v). Le métoclopramide de formule (V) peut être obtenu en soumettant le composé de formule (I) aux mêmes conditions de réaction que dans le réarrangement de Hofmann. En conséquence, la réaction de l'étape (H) peut être entreprise en traitant le composé de formule (I) avec un agent d'halogénation comme de l'hypobromite de sodium, de l'hypobromite de potassium, de l'hypochlorite de sodium, de l'hypochlorite de potassium, du brome ou du chlore et un alcali. Comme alcali approprié que l'on peut employer à l'étape (H), on peut citer la soude ou la potasse. La quantité de l'alcali est typiquement comprise entre environ 1,0 et environ 10 moles et de préférence entre environ 2 et environ 6 moles par mole du composé de formule (I). La quantité de l'agent d'halogénation est typiquement comprise entre environ 1,0 et 1,5 moles par mole du composé de formule (I). Par exemple, la réaction de l'étape (H) peut être entreprise en dissolvant le composé de formule (I) dans une solution alcaline o de l'hypobromite de sodium ou de potassium a été dissous et qui a été maintenue à une température de l'ordre de 51C tout en l'agitant et en chauffant graduellement à une température de 30 à 90C. Alors, le métoclopramide est séparé de la solution alcaline et peut facilement être obtenu. Le métoclopramide ainsi obtenu peut être très purifié par recristallisation dans du méthanol, de l'éthanol ou du dioxane. Selon l'invention,, chacune des étapes ci-dessus décrites (A) à (H) se passe à de très bons rendements et à de très bonnes sélectivités, et les produits peuvent facilement être séparés et purifiés, pour obtenir ainsi les produits souhaités de très grande pureté. Ainsi, la méthode selon l'invention peut donner les produits souhaités ayant une pureté supérieure à un prix plus bas qu'avec les méthodes traditionnelles, et cette méthode est donc souhaitable du point de vue industriel. Les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer plus particulièrement la présente invention. Cependant, on comprendra que l'invention n'est en aucun cas limitée par ces exemples. Exemple 1. Dans 200 cm de méthanol absolu, on ajouta 11,5 g d'acide 2-chloro-5-méthoxytéréphtalique qui y fut dissous. A la solution on ajouta goutte-à-goutte 7,7 cm3 d'acide sulfurique Concentré sur une période de bO60 mn tout en refroidissant. Après l'addition, on agita la solution pendant 5 h à une température de l'ordre de 30 C. La solution réactionnelle fut versée dans 800 g d'un mélange de glace et d'eau puis fut extraite avec 1000 cm3 d'éther. La couche d'éther fut encore extraite avec 500 cm3 d'une solution aqueuse à 5% d'ammoniac. L'extrait fut acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 5% pour précipiter les cristaux. Ces cristaux furent séparés par filtration pour donner 11,2 g de cristaux blancs. Ces cristaux furent confirmés comme étant de l'acide 2-chloro-carboxyméthoxy-5-méthoxybenzoique à partir des valeurs qui suivent du point de fusion, du spectre d'absorption infrarouge et de l'analyse élémentaire. Le rendement des cristaux était de 92%. Point de fusion: 152 - 153 C Spectre d'absorption infrarouge: 3000 - 2000cm-1 (-COOH) 1730 cm-1 (COOCH3) -13 1700 cm1 (-CO- ou -COOH) Valeurs d'analyse élémentaire pour C10H9C1o5: calcul (%): C, 49,10;.H, 3,68; Cl, 14,49 expérience (%): C, 48, 97; H, 3,68; Cl, 14,36 2,45 g de l'acide 2-chloro-4-carbométhoxy-5- méthoxybenzoique furent dissous dans 10 cm3 de chlorure de thionyle et la solution fut soumise au reflux tout en chauffant pendant 2 h. Après la réaction, le chlorure de. thionyle en excès fut retiré de la solution pour donner 2,63 g de cristaux jaunâtres. Ces cristaux furent confirmés comme étant du chlorure d'acide 2-chloro-4-carbométhoxy- -méthoxybenzoique à partir des valeurs qui suivent du point de fusion, de l'analyse élémentaire, du spectre d'absorption infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire, Le rendement des cristaux était de %. Point de fusion: 84 - 85 C Analyse élémentaire pour C10H804C12: calcul (%): C, 45,63; H, 3,04; Cl, 27,0 expérience (%): C, 45,17; H, 3,01; Cl, 26,5 Spectre d'absorption infrarouge (disque KBr): 3400 cm-1, 1762 cm-1, 1700 cm-1, 1478 cm1, 1423 cm-1, 1378 cm-1, 1300 cm-1 1240 cm-1 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3, tétraméthyl silane norme internationale): 7,83 ppm 1H singlet (noyau benzène) 7,57 ppm 1H singlet (noyau benzène) 3,98 ppm 3H singlet (-COOCH3) 3,92 ppm 3H singlet (-0CH3) On ajouta 2,63 g du chlorure d'acide 2-chloro-4- carbométhoxy-5-méthoxybenzoique obtenu à l'étape ci-dessus décrite à 20 cm3 d'acétone, et de plus, on y ajouta un excès important d'une solution aqueuse d'ammoniac, tout en refroidissant avec de la glace, pour donner 2, 19 g de cristaux. Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2-chloro-4carbométhoxy-5-méthoxybenzamide à partir des valeurs qui suivent du point de fusion, de l'analyse élémentaire, du spectre d'absorption infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire. Le rendement des cristaux était de 90%. Point de fusion: - 177 - 1780C Valeurs daialyse élémentaire pour C10H10N04C1: calcul (%): C, 49,28; H, 4, 11; N, 5,75 expérience (%): C, 49,03; H, 4,07; N, 5,69 Spectre d'absorption infrarouge (disque KBr): 3400 cm-1, 1720 cm 1, 1660 cm-1, 1238 cm-1 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans DMSO, norme internationale TMS) 8,00 - 7,77 ppm 2H large(-CONH2) 7,60 ppm 1H singlet (noyau benzène) 7,30 ppm 1H singlet (noyau benzène) 3,80 ppm 3H singlet (COOCH3) 3,75 ppm 3H singlet (-OCH3) 2,10 g du 2-chloro-4-carbométhoxy-5méthoxybenzamide furent dissous dans 8,6 cm3 de N,Ndiéthyléthylènediamine et soumis au reflux en chauffant pendant 2 h sous une atmosphère d'azote. Après la réaction, on retira la N,Ndiéthyléthylène diamine de la solution sous pression réduite pour donner une substance huileuse. A la solution huileuse ainsi obtenue, on ajouta 10 cm3 d'eau pour précipiter des cristaux blancs. Ces cristaux furent séparés par filtration, lavés avec de l'eau puis séchés. Le rendement des cristaux était de 2,75 g (100%). Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2-chloro-4-N- (_ -diéthylaminoéthyl)aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide à partir des résultats qui suivent du point de fusion, de l'analyse élémentaire, du spectre d'absorption infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire. Point de fusion: 153 - 154 C Valeurs d'analyse élémentaire pour C15H22N3C103: calcul (%): C, 54,96; H, 6,72; N, 12,82 expérience (%): C, 54,63; H, 6,69; N, 12,76 Spectre d'absorption infrarouge (disque KBr): 3190 cm-1 - 3420 cm-1 (CONH-, CONH2) 2810 cm-1 - 2970 cm-1 (-CH2CH2-, -CH2CH3) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3, TMS, norme internationale): 8,56 - 8,10 ppm 1H large (-CONH-) 8,00 ppm 1H singlet (noyau benzène) 7,30 ppm 1H singlet (noyau benzène) 7,23 - 6,60 ppm 2H large (-CONH2) 3,93 ppm 3H singlet (-OCH3) 3,67 - 3,40 ppm 2H multiplet (-NHCH2CH2N) CH2- 2,90 - 3,10 ppm 6H multiplet (-CH2NH-) CH2- 1,70 - 1,83 ppm 6H triplet (N)CH2CH3 CH2CH3 Dans une solution mélangée de 1,65 g de brome, g d'eau, 5 g de glace et 1, 83 g de soude, on ajouta peu à peu 2,75 g du 2-chloro-4-N-( 3diéthylaminoéthyl)amino- carbonyl-5-méthoxybenzamide obtenu à l'étape cidessus décrite, tout en agitant. On continua l'agitation pendant 1 heure et la température fut graduellement élevée jusqu'à 50 C, et la solution du mélange réactionnel fut maintenue à 50 C pendant 1 heure. Après la réaction, la solution du mélange réaction- nel fut refroidie à 5 C pendant 5 heures pour donner des cristaux de couleur orange clair. Ces cristaux furent séparés par filtration et dissous dans du méthanol et laissés au repos à 20 C pendant 10 heures pour donner 2,2 g de cristaux blancs en forme d'aiguilles. Ces cristaux sont identifiés comme étant du métoclopramide en comparaison avec le composé standard et commercialisé,par analyse du spectre d'absorption ultra- violet, du spectre d'absorption infrarouge et analyse spectrale de masse ainsi que la mesure du point de fusion. Spectre d'absorption ultraviolet: (mesuré en utilisant une solution à 100% du meéthanol.Les -absorptions maximum et minimum sont en accord avec celles du composé standard). Absorption maximum Absorption minimum (mp) (mF) 308 291 274 251 Spectre d'absorption infrarouge: (mesuré par la méthode du disque deK Br. Dans chaque absorption, les nombres sont en accord avec ceux du composé standard). 3200 - 3400 cm-1 3 absorptions (-NH2, -CONH-) /C2H5 2800 - 29b0 cm-1 5 absorptions (CH2-CH2-N\ C21H5 1645 cm-1 1 absorption (-CON-) 1637 cm-1 I absorption (-CON-) 1595 cm-1 1 absorption (noyau benzène) Spectre de masse: (le poids-moléculaire était de 299 et chaque fragment indiqué cidessous est en accord avec celui du composé standard). Fragment: 270, 227, 201, 184, 167, 100, 99, 86,.. Point de fusion: - 146 C (composé standard: 147 C) Par les résultats cidessus décrits, on confirma que les cristaux en forme d'aiguilles blanches étaient du métoclopramide. Exemple 2. 23 g d'acide 2-chloro-5-méthoxytéréphtalique furent dissous dans 500 cm3 du méthanol absolu. A la solution, on ajouta 500 cm3 d'une solution de diazométhane dans l'éther contenant 4,2 g de diazométhane à 20 C. Après avoir laissé la solution au repos pendant une heure, l'éther fut retiré de la solution sous pression réduite. Le résidu fut dissous dans 2000 cm3 d'éther puis traité de la même façon qu'à l'exemple 1 pour donner 20,7 g de cristaux d'acide 2-chloro-4-carbométhoxy-5-méthoxy- benzoique. g de l'acide 2-chloro-4-carbométhoxy-5- méthoxybenzoique-furent dissous dans 500 cm3 de benzène. A la solution, on ajouta 11,0 g de chlorure de thionyle et la solution fut soumise au reflux en chauffant pendant 2 heures. A la fin de la réaction, la solution réaction- nelle fut rendue alcaline par addition de gaz ammoniac tout en refroidissant, puis le benzène fut retiré de la solution sous pression réduite. Au résidu, on ajouta 1000 cm3 d'eau et le mélange fut agité pendant 2 heures pour donner des cristaux blancs insolubles dans l'eau. Le rendement des cristaux était de 19,0 g (95%). Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2-chloro-4- carbométhoxy-5-méthoxybenzamide par les mêmes méthodes analytiques qu'à l'exemple 1. 4,9 g du 2-chloro-4-carbométhoxy-5-méthoxybenzamide furent dissous dans 200 cm3 de xylène. A la solution, on ajouta goutte à goutte 11,6 g de N,N-diéthyléthylène- diamine dissoute dans 10 cm3 de xylène sous reflux, en 1 heure, et la réaction fut ensuite entreprise à 137-140 C pendant 4 heures. A la fin de la réaction, la solution réactionnelle fut traitée de la même façon qu'à l'exemple 1 pour donner 4,6 g de ces cristaux. Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2-chloro-4-N-( -diéthylaminoéthyl) -aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide par la même méthode analy- tique qu'à l'exemple 1. Dans une solution mélangée de 33 g d'une solution aqueuse à 10% de soude et de 2,7 g de brome, on ajouta peu à peu, 4,6 g du 2-chloro-4-N-(p -diéthylaminoéthyl)amino- carbonyl-5-méthoxybenzamide obtenu à l'étape ci-dessus décrite, sous une agitation vigoureuse. On continua l'agitation pendant environ 30 minutes et la température fut graduellement élevée à 40 C et la solution du mélange réactionnel fut maintenue à 40 C pendant 30 minutes. Après la réaction, la solution fut refroidie à 5 C pendant 5 heures pour donner des cristaux orange clair. Ces cristaux furent séparés par filtration et dissous dans du méthanol et laissés au repos pour refroidissement à 20 C pendant 6 heures pour donner 3,5 g de cristaux en forme d'aiguilles blanches. Ces cristaux furent confirmés comme étant du métoclopramide par la même méthode d'identifica- tion qu'à l'exemple 1. Exemple 3. 23 g d'acide 2-chloro-5-méthqxytéréphtalique furent dissous dans 500 cm3 d'acétone. A la solution, on ajouta 9 g de carbonate de potassium et de plus 250 cm3 d'une solution dans l'acétone contenant 31 g d'iodure d'éthyle y furent ajoutés puis la solution mélangée fut soumise au reflux en chauffant pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant fut retiré de la solution réactionnelle sous pression réduite et le résidu fut dissous dans 1000 cm3 d'eau. Alors, la solution fut traitée de la même façon qu'à l'exemple 1 pour donner 23,5 g de cristaux. Ces cristaux furent confirmés comme étant de l'acide 2-chloro-4-carboéthoxy-5méthoxybenzoIque par la même méthode analytique qu'à l'exemple 1. Les valeurs de l'analyse élémentaire des cristaux étaient les suivantes (pour C11H11C105) Calcul (%): C, 51,08; H, 4,29; Cl, 13,71 Expérience (%): C, 50,06; H, 4,20; Cl, 13,25 4,9 g d'acide 2-chloro-4-carboéthoxy-5-méthoxy- benzolque furent dissous dans 100 cm3 d'acétone. A la solution, on aJouta 100 cm3 d'une solution dans le benzène o 4,5 g de pentachlorure phosphoreux avaient été dissous, et la solution mélangée fut soumise aureflux en chauffant pendant 2 heures. Après la réaction, on ajouta, à la solution réactionnelle, un grand excès d'une solution aqueuse saturée de carbonate d'ammonium pour donner des cristaux blancs. Ces cristaux furent séparés par filtration. Le rendement des cristaux était de 4,3 g. Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2-chloro-4-carboéthoxy-5- méthoxybenzamide par les mêmes méthodes analytiques qu'à l'exemple 1. Dans 1000 cm3 d'une solution aqueuse à 50% de méthanol, on ajouta 4,3 g de 2-chloro-4-carboéthoxy-5- méthoxybenzamide et la solution fut chauffée jusqu'à 65 C. Alors, on ajouta à la solution, 4,0 g de N,N-diéthyl- éthylènediamine et on agita à 65 C pendant 10 heures. A la fin de la réaction, la solution fut refroidie pour donner 5,5 g de cristaux. Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2--hloro-4-N-(J3 -diéthylaminoéthyl)- aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide par les mêmes méthodes analytiques qu'à l'exemple 1. Dans une solution mélangée de 3,2 g de brome, 5,8g de potasse et 70 g d'eau, on aJouta 5,5 g du 2-chloro-4- N-(j9 -diéthylaminoéthyl)aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide obtenu à l'étape ci-dessus décrite, et le mélange fut suffisamment agité à 5 C pendant 30 minutes et ensuite agité en chauffant à 350C pendant 3 heures. A la fin de la réaction, la solution réactionnelle fut refroidie à 5C pendant 10 heures pour donner des cristaux. Ces cristaux furent séparés de la solution, dissous dans du méthanol puis laissés au repos pour refroidissement à 20C pendant 5 heures pour donner 4,3 g de cristaux en forme d'aiguilles blanches. Ces cristaux furent confirmés comme étant du métoclopramide par les mêmes méthodes d'identification qu'à l'exemple 1. Exemple 4. * Dans un autoclave de 200 cm3, on introduisit 26 g de 2,5dichlorotéréphtalate de diméthyle, 6,5 g de méthoxyde de sodium et 100 g de méthanol, et la réaction fut entre- prise à 160WC pendant 6 heures. Après la réaction, la solution du mélange réactionnel fut refroidie à 20WC et filtrée. Une partie du méthanol fut enlevée par distilla- tion du filtrat puis la solution restante fut condensée et laissée au repos à 10WC pendant 5 heures pour la refroidir afin de précipiter des cristaux en forme d'aiguilles blanches. Ces cristaux bruts furent séparés et recristallisés dans le méthanol pour donner 18,2 g de cristaux en forme d'aiguilles de 2-chloro-5-méthoxy- téréphtalate de diméthyle ayant l'analyse élémentaire qui suit: Valeurs d'analyse élémentaire: calcul (%): C, 51,07; H, 4,26; 0, 30,95 Expérience (%): C, 51,11; H, 4,20; 0, 30,73 Dans un autoclave de 200 cm3, on plaça 18 g du 2-chloro-5-méthoxytéréphtalate de diméthyle obtenu à l'étape ci-dessus décrite, 8,3 g de N,N-diéthyléthylène- diamine et 100 g de xylène et la réaction fut entreprise sous atmosphère d'azote à 100WC pendant 2 heures et de plus à 145 C pendant 4 heures. A la fin de la réaction, le xylène dans la solution du mélange réactionnel fut enlevé par distillation sous pression réduite. Le résidu fut additionné de méthanol, y fut dissous en chauffant, fut additionné d'acide chlorhydrique et laissé au repos à 5-10 C pendant 10 heures pour le refroidir afin de précipiter des cristaux en forme d'aiguilles blanches. Ces cristaux furent séparés par filtration et séchés pour donner 22,2 g de chlorhydrate de 2-chloro-4-N-(p -diéthyl- aminoéthyl)aminocarbonyl-5-méthoxybenzoate de méthyle ayant les spectres d'absorption infrarouge et l'analyse élémentaire qui suivent. Spectre d'absorption infrarouge: 3350 cm-1 et 1640 cm-1 (-CONH-) 2980 cm1 et 2950 cm-1 (-CH2-, -CH2CH3) 2500 - 2730 cm1 (sel d'ammonium) 1730 cm1 (-COOCH3) Analyse élémentaire: calcul (%): C, 50,79; H, 6,08; N, 7,41; 0, 16,93 Expérience (%): C, 50,68; H, 6,11; N, 7,37;0, 16,84 Dans un autoclave de 200 cm3, on plaça 10 g du chlorhydrate de 2-chloro-4-N-(j3 -diéthylaminoéthyl)amino- carbonyl- 5-méthoxybenzoate de méthyle obtenu à l'étape ci-dessus décrite, 2,0 g de gaz ammoniac et 100 g de méthanol et la réaction fut entreprise sous une atmosphère d'azote à 180 C pendant 3 heures. A la fin de la réaction, la solution du mélange réactionnel fut rendue faiblement alcaline par addition d'une solution de potasse dans le méthanol et la solution fut filtrée, puis l'ammoniac n'ayant pas réagi et une partie du méthanol furent enlevés par distillation, du filtrat. Le filtrat restant fut concentré et laissé au repos pour refroidissement afin de précipiter les cristaux blancs. Ces cristaux furent recristallisés dans du méthanol pour donner 7,5 g de cristaux en forme d'aiguilles blanches. Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2-chloro-4-N-("-diéthyl1 aminoéthyl) aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide par la mêime méthode analytique qu'à l'exemple 1. Les valeurs d'analyse élémentaire des cristaux étaient les suivantes calcul (%): C, 55,05; H, 6,73; N, 12,84; O, 14,68 Expérience (%) : C, 54,97; H, 6,66; N, 12,68; O, 14,77. 3,8 g de potasse furent dissous dans 40 cm3 d'eau et on ajouta, à la solution, 4,1 g de brome en refroidis- sant avec de la glace et le brome y fut totalement dissous. A la solution, on ajouta 7,5 g de 2-chloro-4-N-(,3-diéthyl- aminoéthyl)aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide qui y furent dissous, et de plus 10 cm3 d'eau o on avait dissous ,4 g de potasse. La réaction fut entreprise en refroidis- sant avec de la glace pendant 1 heure et la température de la réaction fut graduellement élevée à 70'C et la réaction fut entreprise à 70eC pendant 2 heures. Après la réaction, la solution du mélange réactionnel fut laissée au repos pour refroidissement à 5-C pendant 10 heures pour donner 6,6 g de cristaux. Ces cristaux furent confirmés comme étant du métoclopramide par la même méthode d'identification qu'à l'exemple 1. Exemple 5. Dans un autoclave de 200 cm3, on introduisit 10 g du 2-chloro-4-N-(b -diéthylaminoéthyl)aminocarbonyl-5- méthoxybenzoate de méthyle obtenu de la même façon qu'à l'exemple 4, 3,3 g d'une solution aqueuse à 30% d'ammoniac et 0,1 g de potasse, et la réaction fut entreprise sous une atmosphère d'azote à 140C pendant 7 heures. A la fin de la réaction, l'ammoniac n'ayant pas réagi et une partie du méthanol furent enlevés par distillation de la solution du mélange réactionnel et la solution restante fut concentrée puis laissée au repos pour refroidissement afin de précipiter des cristaux blancs. Ces cristaux furent recristallisés dans du méthanol pour donner 9,7 g de cristaux en forme d'aiguilles blanches. Ces cristaux furent confirmés comme étant du 2-chloro-4-N-93 -diéthyl- aminoéthyl)aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide par la même méthode analytique qu'à l'exemple 1. Les valeurs d'analyse élémentaire des cristaux étaient les suivantes: calcul (%): C, 55,05; H, 6,73; N, 12,84; O, 14,66 Expérience (%): C, 55,10; H, 6,67; N, 12,85; O, 14,71. On traita 9,7 g du 2-chloro-4-N-( 3-diéthylamino- éthyl)aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide obtenu à l'étape ci-dessus décrite, de la même façon qu'à l'exemple 1, pour donner 7,9 g de métoclopramide. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. R E V E N D I C A T IONS 1.- Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il a la formule suivante: COOR1 (II) Cl OCH3 CONH2 dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe haloalcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe isopropyle, un groupe n-butyle, un groupe isobutyle ou un groupe npentyle. 3.- Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en réaction du chlorure d'acide 2-chloro-4-carboalcoxy- -méthoxybenzolque de formule (III) COOR1 (III) -Cl C0Cl COUl dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe haloalcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle, avec un agent d'amidation. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent d'amidation précité est du gaz ammoniac, une solution aqueuse d'ammoniac ou un carbonate d' ammonium. 5.- Application du composé selon la revendication 1 ou 2 à la préparation du 2-chloro-4-N-( -diéthylaminoéthyl) aminocarbonyl-5-méthoxybenzamide ayant la formule (I): CH2CH3 CONHCH2CH2N (I) CH2CH3 OCH3 ci Cl CONH2 caractérisé en ce qu'il comprend la mise en réaction du composé selon la revendication I ou 2 de formule (II): COOR1 1 (IT) Z Cl CONH2 dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe haloalcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle, avec la N,N-diéthyléthylènediamine. 6.- Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que la température de la réaction est comprise entre environ 20 et environ 180 C et, de préfé- rence, entre environ 50 et environ 140'C. 7.- Application du composé selon la revendication 1 ou 2 à la préparation de métoclopramide de formule (V) suivante: CH2CH3 CONHCH2CH2N (V) OCH C2CH3 S OCH3 Cl t NH2 caractérisé en ce qu'elle comprend la mise en réaction du composé selon la revendication 1 ou 2 de formule (II): COOR1 ci CONH2 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de cabone, un groupe haloalcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe phényle, avec la N,N-diéthyléthylènediamine, puis la mise en réaction de la 2-chloro-4-N- a -diéthylaminoéthyl)amino- carbonyl-5-méthoxybenzamide de formule (I): CH CH CONHCH2CH2N 2 3 -(I) 0OC - CH2CH3 Cl X CONH2 avec un agent halogénant et un alcali. 8.- Application selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'agent halogénant précité est de l'hypobromite de sodium, de l'hypobromite de potassium, de l'hypochlorite de sodium, de l'hypochlorite de potassium, du brome ou du chlore. 9.- Application selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que la quantité d'agent halogénant est comprise entre environ 1 mole et environ 1,5 mole par mole du composé de formule (I)précitée. 10.- Application selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que l'alcali précité est de la soude ou de la potasse. 11.- Application selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisée en ce que la quantité d'alcali précitée est comprise entre environ 1 mole et environ 10 moles par mole du composé de formule (I) précité. 12.- Application selon l'une des revendications 7 à 11, caractérisée en ce que la réaction entre le 2-chloro-4-N-( / -diéthylaminoéthyl)aminocarbonyl-5- méthoxybenzamide, un agent halogénant et un alcali est conduite en chauffant. 13.- Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que la température de chauffage est comprise entre environ 30 C et environ 90 C.