FR 2475554 A1 19810814 FR 8102612 A 19810210 7-[ (2-AMINO-4-THIAZOLYL)[CARBOXY(ALKYLTHIO)ALCOXYIMINO]- ACETAMIDO] CEPHALOSPORINES A ACTION ANTI-BACTERIENNE. La présente invention a pour objet des céphalo- sporines de formule: (I) O R4 ()m Rlo 1lsJ NH, g ô CH2R7 H COOR R1- (A) -R2 R6S- 1-R 5 COORl dans laquelle: R et R1l représentent: des atomes d'hydrogène; des atomes de métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium; ou des radicaux CH2O-COC(CH3)3, alkyle inférieur, p-méthoxybenzyle, trichloréthyle, Si(CH3)3, diphénylméthyle, ou; R1 et R2 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle; R4 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R6 est un radical alkyle inférieur; R7 est un atome d'hydrogène, ou un groupement de formule -OCONH2, It1}ou ONH 21 -S R 12I -O-C-alkyle inférieur;R13 II -O-C-alkyle inférieur; R9 est un atome d'hydrogène ou un radical -CONH2; R10 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur tel que le radical formyle, trityle ou t-butoxy- carbonyle; R12 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un groupement de formule:-(CH2p--OR14; -(c 2)p-S-OR14, ou -(CH2)p-N-(alkyle inférieur)2; R14 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à 0, 1 ou 2; m est égal à 0, 1 ou 2; et p est égal à 1, 2, 3 ou 4. Les radicaux alkyle inférieur mentionnés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif comprennent des radicaux hydrocarbonés à chaine droite ou ramifiée, conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, etc. Les composés de formule I et Ieurs intermédiaires qui sont décrits ci-dessous, dont le radical 2-amino-4- thiazolyle fait partie de la structure, sont, bien entendu, tautomères et peuvent également être représentés par une formule développée contenant un groupement 2-imine. C'est ainsi que les composés de formule I peuvent être représentés sous la forme: (II) R (O)m O 4 R >m4 RO10 COOR Les intermédiaires et les produits finaux sont ici représentés par des formules développées et désignés dans l'ensemble du mémoire descriptif comme étant des 2-amino-4- thiazoles, mais les deux formes entrent dans le champ d'application de l'invention. Les composés de formule I et les intermédiaires décrits cidessous portant le substituant oximine - 5 N peuvent être obtenus sous la forme de l'isomère "syn" ou de l'isomère "anti", ou bien sous la forme d'un mélange de ces deux isomères. Toutes ces formes isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Cependant, il est, en général, préférable d'obtenir les produits finaux sous la forme "syn", car c'est cette forme isomère qui a la plus grande activité thérapeutique. Le symbole (O) est utilisé ici pour représenter S la fonction sulfure seule ou liée à un ou à deux atomes d'oxygène. Lorsque la fonction sulfure est liée à un seul atome d'oxygène, les sulfoxydes, dans la formule 1, et dans les divers intermédiaires décrits ci-dessous, peuvent être soit dans la configuration a, soit dans la configuration S. Lorsque le sulfoxyde est uniquement dans la configuration 6, il est représenté sous la forme, et lorsqu'il est s uniquement dans la configuration a, il est représenté sous la forme O. S Les céphalosporines de formule I peuvent être prépa- rées par divers procédés. Par exemple, on peut obtenir les composés de formule I dans laquelle R7 est -OCONH2, -0-C-alkyle inférieur,-s t- L-2 ou -S UN et dans 1l3 laquelle R12 et R13 ont les mêmes définitions que cidessus, en acylant un ester de formule: (III) R4 t2R7 COOR dans laquelle R7, R4 et m ont les mêmes définitions que ci- dessus et R est un groupement protecteur ester tel que le radical benzyle, diphénylméthyle, t-butyle, p-méthoxybenzyle ou trichloréthyle, à l'aide d'un composé de formule: (IV) -C-CooH H-LSil R6S-(N-R - 10t R1_- () -R2 6 i5 COOR1 1 dans laquelle R1, R2, R5, R6, Ro10 et n ont les mêmes défini- tions que ci-dessus, et Rll est un groupement protecteur ester tel que le radical benzyle, diphénylméthyle, t-butyle, p-méthoxybenzyle ou trichloréthyle, pour obtenir un inter- médiaire de formule: (V) R4 H S" - i H CH2R ôO COOR R -(C)n 2-R R S-C-Rn- COORt1 6 5 On mène la réaction d'acylation en presence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On traite ensuite l'intermédiaire de formule V de façon à éliminer le groupement protecteur ester et à obtenir le composé de formule I sous la forme de l'acide. De préfé- rence, dans les réactions ci-dessus, R est le radical diphénylméthyle et Rll est le radical t-butyle, eton traite l'intermédiaire de formule V par l'acide trifluoracétique et l'anisole pour éliminer le groupement diphénylméthyle et le groupement t-butyle. On obtient les composés de formule IV en faisant réagir un acide amino-4thiazole glyoxylique protégé en position 2, de formule: (VI) R10L) C-COOH AS' R10-t H dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur classique de la fonction amine tel que le radical formyle, trityle ou t-butoxycarbonyle, avec un composé de formule: (VII) 2 H2N-O-()n- -COORll R1 6 On peut préparer le composé de formule VII en trai- tant le N-hydroxyphtalimide par un nitrile de formule: (VIII) R Ci-() -C-COORi 1 SR6 pour obtenir le composé de formule: (IX) O 12 rS " f) n-f -COOR il R1 SR6 Le traitement du composé de formule IX par l'hydrate d'hydrazine donne l'intermédiaire de formule VII. On prépare les a- et e-sulfoxydes d'ester d'acide 7- aminocéphalosporanique de formule III (m est égal à 1) en transformant l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ (m est égal à 0) en l'ester de base de Schiff de formule: OH R4 t CH-N f H NO N CH2R7 O OR que l'on oxyde ensuite à l'aide d'un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzolque, pour obtenir un mélange d'esters de céphalosporine de base de Schiff d' a- et de e-sulfoxyde. On coupe la chaine latérale de la base de Schiff par traitement à l'acide toluènesulfonique, et on sépare par chromatographie les esters d'acide 7-amino- céphalosporaniaue d'a- et de e-sulfoxyde. Un nouvelle oxydation de l'asulfoxyde donne la sulfone correspondante (m est égal à 2) de formule III. On peut préparer les composés de formule II en faisant réagir un composé de formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R7 est un groupement de formule -O-C-CH3 ou -9-C-NH2, avec la pyridine ou une carbamoyl-pyridine dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, selon les modes opératoires enseignés dans le brevet U.S. N 3.792.047 et dans la demande de brevet allemand publiée sous le N 2.234.280. D'autre part, on peut préparer les composés de formule I dans lesquels R7 est un groupement hétérothio (c'est-a-dire -S t R12 ou -S) en faisant N13 R13 réagir le composé de formule I dans lequel R est un atome d'hydrogène et R7 est un groupement de formule O O -O-O-CH3 ou -1-C-NH2, avec un mercaptan de formule: hétérocycle-S-H ou avec un sel de mercaptan de métal alcalin (de préférence de sodium), de formule: hétérocycle-S-métal alcalin. De tels modes d'introduction d'un groupement hétéro-. thio en position 3 sont décrits dans divers brevets des E.U.A., y compris les numéros 3.955.213, 4.066.762, etc... On peut également préparer les 5-sulfoxydes de formule I (m est égal à 1) par oxydation directe du sulfure correspondant (m est égal à 0). Des agents oxydants appro- priés sont les acides percaboxyliques tel que l'acide m- chloroperbenzolque, l'acide peracétique, etc., et on peut réaliser cette réaction à une température de 0 environ à 25 environ. D'autre part, on peut préparer les sulfones de formule I (m est égal à 2) par oxydation directe de l'a- sulfoxyde correspondant (m est égal à 1). Ici encore, les acides percarboxyliques tels que l'acide m-chloroperbenzoique et l'acide peracétique sont les agents oxydants préférés. On prépare les composés de formule I dans lesquels R et Rll sont des atomes de sodium ou de potassium en faisant réagir le composé correspondant de formule I dans lequel R et Rll sont des atomes d'hydrogène, avec l'ion formateur de sel approprié. On peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R et Ril sont des groupements de formule: O -CH2 -OJ(CH3)3 en traitant l'acide libre correspondant de formule I par un ou deux équivalents molaires d'un composé de formule: halo-CH2--(CH3)3 2 O-C(CH 3>3 dans laquelle "halo" désigne un atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à la- température ambiante ou au-dessous. De même, on prépare les composés de formule I dans o lesquels R et Rll sont des groupements de formule en traitant l'acide libre correspondant de formule I par un composé de formule: L dans laquelle L est un groupement hydroxy ou un atome de brome, comme enseigné dans les brevets U.S. 3.860.579, 3.951.954 et 4.072.677. Les composés préférés sont ceux de formule I dans lesquels: le groupement oximine est dans la configuration "syn"; R4 est un atome d'hydrogène; R10 est un atome d'hydrogène; n est égal à 0; R et Rll sont tous deux des atomes d'hydrogène, de sodium ou de potassium; m est égal à 0 ou 1, à condition que, lorsque m est égal à 1, le sulfoxyde soit dans la configuration; R6 est un radical méthyle ou éthyle; R5 est un atome d'hydrogène; R7 est un groupement de formule: N - R't-R9, û ou -siAv CH3 2ou -O- - CH3 -O-C-NH2 -S 3 -f R13 R est un atome d'hydrogène ou un groupement de o0 formule -O-L-NH2; R13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou O un groupement de formule -(CH2)p-!1OR 14 -CH[2OR14' ou -(CH 2)2-N(CH 3)2 R14 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et p est égal à 1 ou 2. On préfère tout particulièrement les composés ci- dessus dans lesquels o R7 est un groupement de formule _0_1_CH3ou -S CH3 Les composés de formule I sont des agents anti- bactériens utilisables possédant une activité thérapeutique contre divers micro-organismes à Gram négatif, ycompris les espèces de Klebsiella, Proteus et Enterobacter. Ces composés sont également actifs contre les souches de: Escherichia coli, Serratia marcescens, Salmonella typhimuriium, Shigella sonnei, Citrobacter freundii, etc. On peut les utiliser comme agents antibactériens pour combattre les infections dues à des micro-organismes tels que ceux indiqués ci-dessus, et on peut les utiliser en général d'une manière similaire à d'autres agents antibactériens à Gram négatif. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un sel physiolo- giquement acceptable de celui-ci chez diverses espèces ani- males, à raison d'environ 1 à 100 mg/kg et par jour sous forme parentérale, en une seule dose ouen deux Aquatre doses fractionnées, pourtraiter les infections d'origine bactérien- ne, par exemple à raison de 5,0 mg/kg chez les souris. Jusqu'à 600 mg environ d'un composé acide de formule I ou d'un sel ou d'un ester physiologiquement acceptable de celui-ci, peuvent être incorporés sous une forme injectable préparée selon la pratique pharmaceutique classique. Ces composés font preuve d'un haut degré de stabilité vis-à-vis des Plactamases issues des bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Des détails de fabrication illustratifs se trouvent dans lesexemples concernant les diverses réactions. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]aminol-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester l,l-diméthyléthylique de l'acide chloro- (méthylthio)acétique On ajoute par fractions à 0 C, en trente minutes, 222 g de 1-chloro-2,5-pyrrolidinedione à une solution agitée de 227 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (méthylthio)- acétique dans i litre de tétrachlorure de carbone. On conti- nue l'agitation à la température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration la 1-chloro-2,5-pyrrolidinedione. On chasse le solvant du filtrat sous vide et on distille le résidu sous vide. On obtient 285 g d'ester 1,1-diméthyl- éthylique d'acide chloro(méthylthio)acétique ayant un point d'ébullition de 97 à 98 C, sous 14 mm de Hg. b) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy](méthylthio)acétique On ajoute goutte à goutte 108,6 g d'ester 1,1- diméthyléthylique d'acide chloro(méthylthio)acétique à une solution agitée de 81,5 g (0,5 mole) de 2-hydroxy-lH-iso- indole-l,3-(2H)dione dans 440 ml de diméthylformamide et 83,9 ml de triéthylamine. On maintient la température du bain entre 20 C et 23 C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 3 heures et demie. Puis on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on sépare par filtration les cristaux séparés, que l'on sèche. On obtient 156,8 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [(1,3-dihydro-l,3- dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxyl(méthylthio)acétique ayant un point de fusion de 113 à 117 C. c) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (amino- oxy)(méthylthio)acétique On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 31,3 ml d'hydrate d'hydrazine à une solution agitée de 100 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [(1,3-dihydro-1,3- dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy](méthylthio)acétique dans 1250 ml de dichlorométhane. Il se forme une masse cristal- line épaisse que l'on agite à la température ambiante pendant 2 heures. Après addition de 1 litre d'ammoniaque N, la 2,3-dihydro-1,4phtalazinedione passe en solution. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse deux fois avec 400 ml de dichlorométhane. On lave les phases dichloro- méthane réunies trois fois avec 800 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche une fois sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant sur un dispositif d'évapo- ration rotatif, puis on fait cristalliser le résidu. On obtient 56,8 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (amino- oxy)(méthylthio)acétique ayant un point de fusion de 66 à 69 C. Par chromatographie en couche mince, on obtient un produit homogène, que l'on peut recristalliser dans du méthanol. d) Acide 2-amino-a[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-l- (méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique On ajoute une solution de i52,8 g d'ester 1,1- diméthyléthylique d'acide (amino-oxy)(méthylthio)acétique dans 1350 ml d'éthanol et 55,8 g de bicarbonate de sodium à une suspension de 138,1 g de monochlorhydrate d'acide 2-amino-a-oxo-4-thiazoleacétique dans 2,7 litres d'eau, tout en agitant énergiquement. On continue l'agitation pendant une nuit. On sépare les cristaux formés. On ajoute les cristaux humides à 2 litres de méthanol, en agitant énergi- quement. Au bout d'un moment, le produit est presque complètement dissous, et peu après, il se sépare à nouveau sous une forme finement cristalline. On obtient 153,2 g d'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2- oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique (forme Z) ayant un point d'ébullition de 77 à 103 C (avec décomposition). Le produit ne contient pas la forme "anti" isomère. En concen- trant encore la liqueur mère aqueuse et la liqueur mère méthanolique, on obtient un peu de produit supplémentaire qui représente un mélange de la forme "syn" et de la forme "anti". e) Ester 1H-benzotriazol-1-ylique de l'acide 2- amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo- éthoxy]imino]l-4-thiazoleacétique A une solution de 13,5 g d'acide 2-amino-a-[[2-(1,1- diméthyléthoxy)-l-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4- thiazoleacétique et de 5,27 g de 1H-benzotriazol-l-ol dans ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 8,4 g de tamis molé- culaire de 3 . On agite le mélange pendant 30 minutes, on le refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 7,3 g de dicyclohexylcarbodiimide dans du tétrahydro- furanne. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on 1J'agite à cette température pendant 2 heures et demie. On sépare par filtration le précipité formé, on fait évaporer le solvant du filtrat sur un dispositif d'évaporation rotatif, et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle successivement avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et enfin on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide. On triture les cristaux résiduels avec de l'éther et on les filtre. On obtient 16,2 g d'ester 1H-benzotriazol-1- ylique d'acide 2-amino-a-[[2-(i,1-diméthyléthoxy)-1-((méthyl- thio)-2-oxo-éthoxy]iminol-4-thiazoleacétique. f) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6S,7a(Z) I -3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4- thiazolyl[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-l-(méthylthio) -2-oxo- éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique A une solution de 1,82 g d'ester diphénylmhtbylique de 5-oxyde d'acide [5S-(5a,6a,7a)]-3-[E(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo- -thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans ml de CH2C12 refroidi à 0 C, on ajoute une solution de 2,79 g d'ester 1H-ben.zotriazol-l-ylique d'acide 2-amino-a- [[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo-éthoxylimino]- 4-thiazoleacétique dans 60 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures. A ce stade, on ne peut plus déceler de produit de départ par chromatographie en couche mince. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution de bicarbona- te de sodium et enfin avec de l'eau. On chasse le solvant sous vide après séchage sur sulfate de magnésium. On dissout le résidu dans une petite quantité d'acétate d'éthyle, on filtre et on fait précipiter par addition d'éther 1,8 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S-(5a,68,7a- (Z)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-diméthyléthoxy)-l-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. Après précipitation répétée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, on obtient 1,3 g du produit pur. g) 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6B,7a)]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)- méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique A une solution de 1,3g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S-[(5a,6B,7a(Z)]J-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthyl- thio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 2 mld'anisole, on ajoute 25 ml d'acide trifluoracétique à 0 C et on agite la solution à 10 C pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 30 minutes. On chasse l'acide trifluor- acétique sous vide et on traite le résidu par de l'éther, puis on filtre le précipité, pour obtenir 0,9 g de 5-oxyde d'acide [5S-(5a,6e,7a)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique. h) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S- [5a,6,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met en suspension dans de l'eau le 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6e,7a)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, et en ajoutant du bicarbonate de sodium, on le fait passer en solution. On fait précipiter l'acide libre en acidifiant cette solution. On met l'acide libre en suspension dans de l'eau, et en ajoutant de la soude diluée, on porte le pH à 6,5, pu.is on lyophilise la solution limpide pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7u(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemple 2 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7e(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [[carboxy(méthylthio)- méthoxylimino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7e- (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-diméthyléthoxy)-l-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]- acétyllamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique A une solution de 21,9 g d'ester diphénylméthylique d'acide (6R-trans)-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 350 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 22,9 g d'acide 2-amino-a- [[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]- 4-thiazoleacétique. On réunit cette solution à 8,11 g de 1H-benzotriazoll-ol (contenant 20 % d'eau) et à 20 g de tamis moléculaire de 3 A, et on agite le mélange pendant mn à 0 C. Tout en maintenant cette température, on ajoute en une heure 11,84 g de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant une nuit, on le sépare de la dicyclohexylurée précipitée et on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution une fois avec de l'àcide chlorhydrique dilué, deux fois avec une solution diluée de,bicarbonate de sodium, et trois fois avec une solution de chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium la solution dans l'acétate d'éthyle, on traite par du charbon actif et on chasse à nouveau le solvant sous vide. On reprend le résidu dans un petit volume d'acétate d'éthyle et on ajoute la solution à de l'éther de pétrole en agitant, pour obtenir 3.0,6 g d'ester diphénylméthylique d'acide [6R-[6a,7e(Z)]]- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1- diméthyléthoxy)-l-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyll- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxyli- que ayant un point de fusion de 116 à 118 C (décomposition). b) Trifluoracétate (1:1) de l'acide [6R-[6t,7B(Z)11- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique On reprend dans 25 ml d'anisole 25 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-l- (méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia- l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on refroidit à 0 C, et à cette température, on ajoute goutte à goutte 300 ml d'acide trifluoracétique. On agite le mélange réactionnel à C pendant 4 heures, on le filtre sur un filtre en verre fritté pour éliminer une petite quantité d'un précipité, et enfin on chasse les solvants sous vide. On triture le rési- du avec environ 500 ml d'éther pour obtenir 16 g du trifluoracétate (1:1) de l'acide [6R-[6a,7e(Z)]]-3-[(acétyl- oxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)- * méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique A des fins de purification, on dissout dans du bicar- bonate de sodium, en refroidissant dans de la glace, le trifluoracétate (1:1) de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-3-[(acétyl- oxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)- méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique, on filtre, et on acidifie la solu- tion avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce qui fait préci- piter l'acide libre. Quand on met l'acide libre en suspen- sion dans de l'eau et que l'on porte le pH à 6,5 avec une solution de soude diluée, puis qu'on lyophilise la solution obtenue, on obtient le sel disodique de l'acide [6R-[6u,7e- (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemple 3 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7?-(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxylimino]acétyl]amino]- 3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6G,7- (Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-l- (méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[ (1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On réunit une solution de 6,04 g d'ester 1H-benzo- triazol-l-ylique d'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)- 1-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, pré- paré comme dans l'Exemple 1(e5, dans 30 ml de diméthyl- formamide, à une solution de 4,95 g d'ester diphénylméthyli- que d'acide (6R-trans)-7-amino-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0Joct-2-êne-2- carboxylique dans 30 ml de dichlorométhane. Apres avoir laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 heures, on ne peut plus déceler de produit de départ par chromatographie en couche mince. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'eau, puis on filtre, pour obtenir 9 g d'ester diphénylméthylique d'acide [6R-[6o,7B(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2- oxo-éthoxy]iminolacétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique ayant un point de fusion de 120 C. b) Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7'(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxyméthylthio)méthoxy]imino]acétyl]- amino]-3-[[1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2. 0]oct-2-ène-2-carboxylique A partir de 9 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1- diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-B-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient ,6 g du sel disodique de l'acide [6R-[6a,7e(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]- amino]-3-[[1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, selon le mode opératoire de l'Exemple 2(b) et 2(c). c) Acide (6R-trans)-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [[carboxy(méthylthio)méthoxy]iminolacétyl]amino]-3-[[(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met le produit brut de l'Exemple 3(b) ensuspension dans de l'eau et on le fait passer en solution en ajoutant du bicarbonate de sodium. En ajoutant de l'acide chlorhydri- que dilué, on fait précipiter l'acide (6R-trans)-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique libre. d) Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7$(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]- acétyl]amino]-3-[[t(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met le produit de l'Exemple 3(c) en suspension dans de l'eau, et en ajoutant avec précaution de la soude 2N, on porte le pH à 6,5, puis on lyophilise le sel disodi- que formé avec de l'eau pour obtenir 3 g de sel disodique d'acide [6R-[6a,7e(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 250 C. Exemple 4 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5ax,6,7a(Z)1]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1- diméthyléthoxy)-l-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]- aminol-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(f) mais en utilisant 4,1 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S-(5e,6e,7a]-7-amino-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique à la place de l'ester diphénylméthyliqué du 5- oxyde de l'acide [5S-(5a,6,7a)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli- que, et en utilisant 4,83 g de l'ester 1H-benzotriazol -1- ylique de l'acide-2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1- (méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique obtenu comme dans l'Exemple l(e), on obtient 5,7 g de l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7c(Z)]]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthyl- thio)-2-oxo-éthoxylimino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. b) 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,68,7a)]3-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 3-[[(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0Q]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire indiqué dans l'Exemple l(g) mais en utilisant 2,4 g d'ester diphénylméthylique d'acide [5S-[5a,65,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)t[2-(1,1- diméthyléthoxy)-l-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique à la place de l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S- [5a,6e,7a(Z)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo- éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-àne-2-carboxylique, on obtient 1,7 g du 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6e,7a)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-êne-2-carboxylique. c) 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6e,7a)]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met en suspension dans de l'eau le 5-oxyde de l'acide [5S-(5e,6B,7a)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique préparé comme dans l'Exemple 4(b), et on le fait passer en solution en ajoutant du bicarbonate de sodium. On acidifie la solution à pH 1,0 et on fait précipiter le 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6, 7a)]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]- acétyl]aminol-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 170 à 175 C (avec décomposition). d) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S- [5a,6a,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [[carboxy(méthyl- thio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-1H-tétrazol- -yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2carboxvlique On remet en suspension dans de l'eau le 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6,7c)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]iminolacétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thiolméthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique, et on forme le sel disodique en ajoutant de la soude 2N. On lyophilise le Fel dans l'eau pour obtenir 0,8 g du sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,68,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[ [(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxyliaue, qui se décompose à 190 - 230 C. Exemple 5 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)raéthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (éthylthio)mréthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide chloro- (éthylthio)acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(a) mais en utilisant l'ester 1,1-diméthvléthylique de l'acide (éthylthio)acétique à la place de l'ester 1,1-diméthyl- éthylique de l'acide (méthylthio)acétique, on obtient l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide chloro(éthylthio)- acétique. b) Ester 1,1-diméthylique de l'acide [(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy](éthylthio)acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(b) mais en remplaçant l'ester 1,1diméthyléthylique de l'acide chloro(méthylthio)acétique par l'ester 1,1diméthyléthylique de l'acide chloro(éthylthio)acétique, on obtient l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- iso-indol-2-yl)oxy](éthylthio)acétique. c) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (amino- oxy)(éthylthio)acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(c) mais en remplaçant l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy](méthylthio)- acétique par l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)oxy](éthylthio)- acétique, on obtient l'ester 1,1-diméthyléthylique del'acide (amino-oxy) (éthylthio)acétique. d) Acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1- (éthylthio)-2-oxo-éthoxyl]imino]-4-thiazoleacétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(d) mais en remplaçant l'ester 1,ldiméthyléthylique de l'acide (amino-oxy)(méthylthio)acétique par l'ester 1,1-diméthyl- éthylique de l'acide (amino-oxy)(éthylthio)acétique, on obtient l'acide 2-amino-a-[2-(1,1-diméthylethoxy)-1- (éthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique. e) Acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1- (éthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(e) mais en remplaçant l'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1- (méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique par l'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-I-(éthylthio)-2- oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, on obtient l'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(éthylthio)-2-oxo- éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique. f) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S- [5a,6S, 7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[carboxy(éthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(f) mais en remplaçant l'ester 1Hbenzotriazol-l-ylique de l'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo- éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique par l'acide 2-amino-a- [[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(éthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]- 4-thiazoleacétique, puis en traitant le produit diphényl- méthylé obtenu selon le mode opératoire de l'Exemple l(g), puis selon le mode opératoire de l'Exemple l(h), on obtient le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (éthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 245 C (décomposition). Exemple 6 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(éthylthio)- méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5(a), (b), (c) et (d), puis celui de l'Exemple 2(a) mais en remplaçant l'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2- oxo-éthoxy]imino]--4-thiazoleacétique par l'acide 2-amino-a- [[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(éthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]- 4-thiazoleacétique, on obtient l'ester diphénylméthylique. Puis en traitant cet ester diphénylméthylique selon le pro- cédé de l'Exemple 2(b) et (c), on obtient le sel disodique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxy(éthylthio)méthoxy]imino]acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique ayant un point de fusion de 240 C (avec décomposition). Exemple 7 Acide [6R-[6a,7f(Z)]]-3-[(acétyloxy7)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo- éthoxy]imino]acétyl]aminol-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique A une suspension de 0,27 g du sel disodique de l'acide [6R-[6a,7e(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (obtenu comme dans l'Exemple 2(c) dans 6 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,42 ml de triéthylamine pour obtenir une dissolution complète. On refroidit la solution à 5 C et on ajoute une solution de 0,46 g d'ester 1H-benzotriazol- 1-ylique d'acide 2-amino-a-[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1- (méthylthio)-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique (obtenu comme dans l'Exemple l(e) dans 8 ml de chlorure de méthylène, et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant une nuit. On chasse le solvant et on reprend le résidu dans l'eau, on ajuste le pH de la solution à 6,5 et on filtre. On acidifie le filtrat à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On obtient 0,2 g d'acide [6R-[6a,7a(Z)]]- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1- diméthyléthoxy)-l-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique, point de fusion supérieur à 300 C (avec décomposition). Exemple 8 -- Sel disodique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)1]]- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6e,7a)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire -sulfoxyde) et Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-(5a,6t,7f)]-3-[(acétyloxy)méthyll-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxvlique (c'est-à-dire a-sulfoxyde). On agite magnétiquement une suspension de 50 g d'acide 7aminocéphalosporanique (7-ACA) dans un litre d'eau, en même temps que l'on ajoute goutte à goutte dela t-octylamine, ce qui a pour effet de maintenir le pH entre 7 et 8. Au bout d'une heure, on filtre le solide non dissous ("Celite") et on traite le filtrat par une solution préparée enajustant à pH 8,0 un mélange de 10 ml de t-octylamine et de 20 ml d'eau avec de l'acide chlorhydrique 6N. On traite ensuite la solution résultante par 10 ml de salicylaldéhyde. Au bout de 2 minutes, un solide se forme, et au bout de 5 minutes, on ajoute encore 10 ml de salicylaldéhyde. On agite la suspension résultante pendant encore 10 minutes, on refroidit à 0 pendant 4,5 heures et on filtre. On délaie le gâteau de filtration deux fois avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gâteau humide à 60 sous vide sur de grandes quantités d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g du sel de t-octylamine de l'acide 7-salicylald- iminocéphalosporanique sous la forme d'un solide de couleur beige. On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mole) du sel de t-octylamine cidessus (pulvérisé à l'aide d'un mortier et d'un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile sec, par 9,5 g (0,05 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution de 9,7 g (0,05 mole) de diphényldiazométhane dans 50 ml d'acéto- nitrile, en 15 minutes. Au bout d'une heure, on filtre la suspension, on lave le solide à l'acétonitrile, et on fait évaporer sous vide l'ensemble du filtrat et des eaux de lavage. On fait subir à l'huile résultante une chromatogra- phie sur une colonne de 300 g de gel de silice que l'on élue avec du chlorure de méthylène. Les fractions 2 et 3 (500 ml) contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique que l'on veut obtenir, plus un peu d'impureté à Rf plus élevé (contrôlé par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec développement à l'aide d'un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle); les fractions 4 à 11 contiennent 12,3 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7- salicylaldiminocéphalosporanique pur; RMN (CDC13) 6 1,97 (s, 3H, CH3CO); 3,23 et 3,60 (AB q. J = 19 Hz, 2H, c-2); 4,67 et 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, c-6); 5,20 (d élargi, J=5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m, environ 15H); 9,07 (large s, 1H, -CH=N-). On refroidit à 0 une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus, dans 125 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide mchloroperbenzolque à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, on lave la suspension avec un mélange de 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et de 50 ml d'une solution de sulfite de sodium à 6 %. On sèche la couche organique et on la fait évaporer sous vide. L'huile résultante cristallise dans 70 ml d'acétate d'éthyle, en donnant 8,7 g ad'un mélange d'a-sulfoxyde et de 5-sulfoxyde. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g de ce même mélange. L'isomère majeur (a) a un méthyle d'acétate (2,02 ppm) et un quartet C-2 (3,57 et 4, 10 ppm) de champ inférieur par rapport à l'isomère mineur (e) (1,97, 3,26 et 3,94 ppm, respectivement). On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du * mélange ci-dessus d'a- et de g-sulfoxydes d'ester diphényl- méthylique d'acide 7-salicyladiminocéphalosporanique, dans ml d'acétate d'éthyle, par 3,42 g (0,018 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de cinq heures et demie, on ajoute 300 ml- d'éther et on triture le solide caoutchouteux, on le filtre, et on le lave deux fois à l'éther. On dissout le solide encore humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche, et on fait évaporer pour obtenir 8,0 g de résidu. Une chromato- graphie sur une colonne de 300 g de gel de silice, que l'on élue avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, donne (fractions de 500 ml): fraction 3, 1,0 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalo- sporanique récupéré.; fractions 6 à 16, 4,5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5R-(5E,6a,7e)]-3- [(acétyloxy)méthyxl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère a-sulfoxyde): RMN (CDC13) 6 2,00 (CH3COO-); 3,43 et 4,06 ppm (AB q, C-2); fractions 22 à 30 (on remplace l'éluant par l'acétate d'éthyle après la fraction 16): 1,5 g d'ester diphényl- méthylique de 5-oxyde d'acide [5S-(5a,6,7)]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0Ooct-2-ène-2- carboxylique (c'est-à-dire isomère e-sulfoxyde): RMN (CDC13) 2,10 (CH3CO0-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2). b) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-(6a,7)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On ajoute à du chlorure de méthylène et on refroidit à 0 l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R- (5a,6a,7B)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amirno-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique obtenu dans l'Exemple 8(a). On ajoute une quantité équimolaire d'acide m-chloroperbenzoique dans du chlorure de méthylène. Une fois que la réaction est terminée, on traite la suspension par du bicarbonate de sodium à 5 % et du sulfite de sodium à 5 %. On sèche la couche organique et on la fait évaporer sous vide. Une chromatographie en couche mince de prépara- tion du résidu donne l'ester diphénylméthylique du 5,5- dioxyde de l'acide [6R-(6a,?7)]-3-[(acétvloxy)méthyl]-7- amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. c) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicvclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(f) mais en remplaçant l'esLer diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6e,7a)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo- -thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique par l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R- (6a,7e)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient l'ester diphénylméthylique du 5,5 dioxyde de l'acide [5S- [5a,6,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. d) 5,5-dioxyde de l'acide [5S-(5u,6e,7a)]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxyl]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(g) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 5- oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7a(Z)J]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)- 2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique par l'ester diphényl- méthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient le ,5-dioxyde de l'acide [5S-(5a,6e,7a)]-3-[(acêtyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)- méthoxvlimino]acétvllamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicvclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. e) Sel disodique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S- [5a,6e,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4- thiazolyl)[[carboxy(méthylthio) méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(h) mais en remplaçant le 5-oxyde de l'acide [5S-(5a,6e,7a)]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[ (2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxyl imino] acétyllamino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique par le 5,5- dioxyde de l'acide [5S-(5a,6,7a)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[tcarboxy(méthylthio)méthoxylimino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique, on obtient le sel disodique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,65,7e(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2- carboxylique. Exemples 9 à 34 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 à 8 mais en utilisant l'ester indiqué dans la Colonne I ci-dessous et l'acide indiqué dans la Colonne II ci-dessous, on obtient l'ester indiqué dans la Colonne III ci-dessous. L'élimina- tion du groupement protecteur ester donne comme produit l'acide indiqué dans la Colonne IV ci-dessous. Col. I R4 H2N COOR Col. II N _ 1-COOH H2N N R -(C) -R 1 n 2 R6S-C-R COOR1 1 Col. III Rl4 m l2N S H O N - CH2R7 { COOR R1- (C) n-R2 R6S-!-R5 -, COORll Col. IV LN R m H N H N CH2R7 2 _ I R1- (ó) n-R2 R6S-C-R5 H R7 -O-C-CH3 -O-C-CH3 O -O-g-CH3 -O-c-CH3 -O--CH3 _0C 3 -O-C-CH3 -O- -C2H5 -H -O-L-C2JI5 R et Rll -CH-)2 -C(CH3)3 -CH2 - CH3 -CH)2 -CH -)2 -CH 4+@) 2 -CH -)2 -CH-f)2 -CH--@ >)2 -CH-)2 R4 R1 -H -H -H -OCH3 -H -H -H -H -H -H -H -CH3 -H -H -C2H5 R2 -H -H -CH3 -H -H C2H5 2 5 -H -H -H -H -CH3 -H R5 R6 -H -CH3 -H -CH3 -H -C7H5 -H -CH(CH3)2 -H -CH(CH3)2 -H -C2H5 -H -CH3 -H -CH3 -H -C2H5 m n Exemple deux un un un un un zéro zéro zéro deux zéro zéro zéro zéro co un un un un -4 tn n un un (úHD) HD- un oagz E ( CHD)HD- un oxgz EHD- un 0.19Z cD- un oagz H- un xnap H- úHO un un CHO- O oaa z o gz ú HD- o2az oaaz úHD- 1! 111 ' N-97 H- H- H- Z ( H-- EHD- H- H- H- úH3O- H- EHD- [H- H- H- H- H- H- H- H- H- N 1E Nd z _ Z ( _ ( Zt HD- z _Z( (- HD- z ( -HD- * ( HD- z( ( - HD- ( H- z ( >HZ)- 11 Ad.4 z9 úHD 'sS- pz EH S.. s- E o zHN-D-O- zHN-D-O- 6I ZHN-D-O- 81 q alduiaxa 4. Ln Ln br- 4. cmJ le Ln in LA -4 C%t un Orgz Z (CHO) HO- un oagz SHE0- HEúOSEH) "H( Os- H- H- H- Z '( H:HZ)- fi EH iL-l H- Z ( oun oXEz Hz O- un oHoz HZD- un oIz 'HO- _ 9_ H H D- H- Z ( - H- H- H- úHoO- ( H- H H- H- ( - 1I Ti T ' a Id o ri úHD Irs CHO :9S- EHO N-N_ Lud alduaxM otgz E1D- (HHD) NZ ( ZHD) s- - H- H un sH D_ H- H- H- H- N - HD L-I EE HOOD ED H- H- H- Z( K:- N-- wT aIdu1ax 11E, q.a % Lu/ ut Lfl i'- p,.. ('J -.4 cn un un un - oagz [H3D Les acides obtenus dans les Exemples 9 à 34 peuvent être transformés en sels de sodium ou de potassium selon des modes opératoires connus. Les produits des Exemples 9 à 34 sont obtenus sous la forme de l'isomère "syn" ou "anti" suivant la configuration de l'acide indiqué dans la Colonne II ci-dessus. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme dextrogyre (D), lévogyre (L) ou sous la forme D,L suivant l'activité optique de l'acide indiqué dans la Colonne II ci-dessus. Exemple 35 Acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[[4-(aminocarbonyl)pyridino]méthyl]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[ [carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]act-2-ène-2- carboxylique (isomère "syn") On chauffe à 50 pendant 24 heures un mélange de 0,005 mole du sel disodique obtenu dans l'Exemple 2, de - 0, 0075 mole de 4-pyridinecarboximide, de 12 g de thiocyanate de potassium et de 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution résultante dans une colonne de chromatographie garnie de la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On lave cette colonne avec de l'eau et on élue le composé du titre avec un mélange 8:2 d'eau et de méthanol. On fait évaporer le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on le filtre sous aspiration pour obtenir l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-3-[[4- (aminocarbonyl)pyridino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [[carboxy(mréthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemples 36 à 43 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 35 mais en utilisant le sel de sodium de l'acide céphalosporanique indiqué dans la Colonne I ci-dessous et le dérivé de pyridine indiqué dans la Colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la Colonne III ci-dessous. Col. I R4 ()m -S. O -O-M-CH3 Na Col. II R9 Col. III m COO _@XR9 H2N (1V) ZHNj- H- (Z) zHNQt- Il (t) zHND- Il H- H- (E) HNZ - o (17) EHND- Il c un oigz raz ola*z un oagz >Iaz un oagz OI19Z un ougz ougz (D oagz OI9Z xnap un w (EHD) HD- úHD- (R)HD- H- 9HzD- H- HZO- H- SHED- H- s z HND- H- úHD- H- úHD_ H- EHD- H- 9E 9I- Ln tàl N P-. le H- úHD- H- H- H- H- H- EHDO- H- H- E- Eú 1 v 6E 8ú Lú 9ú e1duaxz oa IH Les produits des Exemples 36 à 43 sont obtenus dans la configuration "syn" ou "anti" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé indiqué dans la Colonne I. De même, lorsque m est égal à 1, les composés sont obtenus sous la forme de l'a-sulfoxyde ou du B- sulfoxyde suivant l'orientation du sulfoxyde de 3-acétoxy- méthyle de départ. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme isomère D, L ou(D,O suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la Colonne I ci-dessus. Exemple 44 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,78(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met 0,002 mole du sel disodique obtenu dans l'Exemple 2, en solution dans 100 ml d'un tampon de phos- phate àun pH de 6,4. Puis on ajoute 0,0024 mole de 5- méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-thiol. On chauffe la solution à 60 pendant six heures. Apres avoir refroidi, on ajuste le pH à 7,0 et on fait subir à la solution une chromatogra- phie sur la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On fait subir à la fraction contenant le produit voulu une cryodessication pour obtenir le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthyl- thio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(5-méthyl-1,3,4- thiadiazolyl)thio]méthyll-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. Exemples 45 à 50 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 44, mais en utilisant le sel de sodium d'acide céphalosporanique indiqué dans la Colonne I ci-dessous et le thiol indiqué dans la Colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la Colonne III ci-dessous. oeNOO S--S 9u eloîooegqgTl-s- III ' 1T3o TalDDOtO-q-SH *II *10D eNOOD S19 S-3-S9E _u _( D) _I o H N 1- 3 - l..r N t t( yr5 PNOOD R5 R6 -H -CH3 -H -CH3 -H -CH3 -H -H C2H5 -H C2H5 m n hétérocycle zéro zéro __ S CH S 3 deux un CH3 un zéro N- C2H un N I C 2SO3Na zl2éro N-N 1 | CH2COONa )N un N gi (Ch 2) 2MCH 3) 2 zéro un z -H CH3 -CH(CH3)2 deux rl 4-' Ln Ln Ln > Exemple R4 -H -H -OCH3 Ri -CH3 R2 -CH3 -H -H -H -H -H W Les produits des Exemples 45 à 50 sont obtenus dans la configuration "syn" ou "anti" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé indiqué dans la Colonne I ci-dessus. De même, lorsque m est égal à 1, on obtient les composés sous la forme de l'a-sulfoxyde ou du 8-sulfoxyde suivant l'orientation du sulfoxyde de 3-acétoxy- méthyle de départ. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme isomère D, L ou(D,L)suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la Colonne I ci-dessus. Exemple 51 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,7ç(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyllamino]-8-oxo-5-thia-l- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique -(-sulfoxyde, isomère "syn") On peut également préparer le produit de l'Exemple 1 par le mode opératoire suivant. On dissout 1 g de l'acide [6R-[5t,7e(Z)1]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique de l'Exemple 2 dans 10 ml d'acide trifluoracétique à 0 , on ajoute 0,39 g d'acide mchloroperbenzoïque, et on agite la solution à 0O pendant 1 heure et demie. Puis on ajoute 500 ml d'éther diéthylique et on sépare par filtration le produit précipité pour obtenir l'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-3-t(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)- méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On peut transformer cet acide en sel disodique par le mode opératoire de l'Exemple 1(h). Exemples 52 à 60 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 51, on peut oxyder-les sulfures indiqués dans la Colonne I ci- dessous en les -sulfoxydes indiqués dans la Colonne II ci- dessous. Col. I H2N Hl- " N N CH2R7 COOH R1- () n-R2 R6S-C-R5 COOH Col. Il R4 IHH R J COOH R1- ( R6S-C -R5 OOH n R _ 5 un -H un -CH3 zéro -H -CH3 un -H -H un -H ' -H un -H -CH3 -CH (CH3) 2 -CH3 on O Il -O-C-CH3 CH3 Exemple R4 -H -H R1 -H -H R2 -H -H R6 -CH3 -CH3 -H R7 O -O -0-C H. 3 -_ CH3 -s H3 -OCH3 -H -CH3 -H C2H5 -H o ro -4 ul Ln o'1 k-. H- un ú HD- H- un E HD- H- un H- s 2i ii zU -4. Ln Ln c- -4- ('J CHO-'-o- ú o EH1.- -O- I HN- -O- o Lu ú 1D- úHD- úHO- 9lI aluldmax Les produits des Exemples 52 à 60 sont obtenus dans la configuration "syn" ou "anti" suivant la configuration du sulfure de départ indiqué dans la Colonne I ci-dessus. D'autre part, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme isomère D, L ou (D,L)suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la Colonne I ci-dessus. Les acides obtenus dans les Exemples 1 à 60 peuvent également être mis sous diverses formes estérifiées (c'est- à-dire que R et R sont des groupements de formule il i -CH -O-C-C(CH3)3,, etc., selon les modes opératoires connus. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: R4 ) I p H2R7 "10 COOR O I R1- () n-R2 R6S-1-R5 COOR11 dans laquelle: R et Rll sont des atomes d'hydrogène ou de métaux alcalins, ou des radicaux -CH2-OCOC(CH3)3, O, alkyle inférieur, p-méthoxybenzyle, trichloréthyle, Si(CH3)3 ou diphénylméthyle; R1 et R2sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle; R4 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R6 est un radical alkyle inférieur; R7 est un atome d'hydrogène ou un groupement de formule -OCONH2,, -S R12 ' R12, -S13 ou -O-l-alkyle inférieur; R9 est un atome d'hydrogène ou un radical CONH2; R10 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur; R12 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle o0 inférieur ou un groupement de formule (CH2)p-C-OR14, -(CH2)p-S-OR14, ou -(CH2)p-N-(alkyle inférieur)2; R14 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; nest égal à 0, 1 ou 2; m est égal à 0, 1 ou 2; p est égal à 1, 2, 3 ou 4. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel: le groupement C est dans la configuration "syn"; il N k0 R et Rll sont des atomes d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R4 est un atome d'hydrogène; R5est un atome d'hydrogène; R6 est un radical méthyle ou éthyle; m est égal à zéro ou un, à condition que, lorsque m est égal à un, le sulfoxyde soit dans la configuration; 0 O R7 est un groupement de formule -O-C-CH3, -O-C-NH2, N-NVi R, -S t CH ou S R13 - O R est un atome d'hydrogène ou un radical -OC-NH2; R13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou o 0 un groupement de formule -(CH2) C-OR14, -CH2-S-OR14, ou i O R14 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à zéro; et p est égal à 1 ou 2. 3. Composé selon la revendication 2, dans le( quel R7 est un groupement de formule - v. R9. 4. Composé selon la revendication 2 est un groupement de formule -S&gCH3 5. Composé selon la revendication est un groupement de formule -S - g et R13 dans lequel R7 2, dans lequel R7 R13 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. - 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel R7 est un groupement de formule -S Ir CH3 7. Composé selon la revendication 6, qui est l'acide (6R-trans)-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)- méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2- carboxylique. 8. Composé selon la revendication 6, qui est le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[Sa,6a,7u(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl.]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiolméthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2-carboxylique. 9. Composé selon la revendication 6, qui est le 5- oxyde de l'acide [5S-(5.,6e,7a)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-3-[[(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyll-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 10. Composé selon la revendication 6, qui est le sel disodique de l'acide [6R-[6",7 thiazolyl)[Icarboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. ?47554 11. Composé selon la revendication 2, dans lequel R7 est un groupement de formule -O-C-CH3. 12. Composé selon la revendication 11, qui est le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]3-3-[(acétyloxy)méthyl]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. 13. Composé selon la revendication 11, qui est l'acide [5S-(5a,65,7a)]-3-[(acétyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[[carboxy(méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique. 14. Composé selon la revendication 11, qui est le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7a(Z)1]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 15. Composé selon la reyendication 11, qui est le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy- (méthylthio)méthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. - 16. Composé selon la revendication 11, qui est le sel disodique de l'acide-[6R-[6a,7B(Z)]11-3- (acétyloxy)méthyll- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy(éthylthio)méthoxylimino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2- carboxylique. 17. Composition pharmaceutique antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceuti- quement acceptable et au moins un composé selon la revendi- cation 1.