FR 2477154 A1 19810904 FR 8103436 A 19810220 La présente invention a trait à des composés chimiques nouveaux. Elle concerne plus particulièrement des composés chimiques nouveaux qui offrent un intérêt comme agents antibactériens. Ces agents antibactériens nouveaux sont des bis-esters de méthanediol, dont un groupe hydroxy a été estérifié avec le groupe carboxy d'un acide 6-acylamino- pénicillanique, et l'autre groupe hydroxy a été estérifié avec le groupe carboxy du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique. L'invention concerne en outre l'ester 6'-amino- pénicillanoyloxyméthylique, des esters halogénométhyliques, des esters alkylsulfonyloxyméthyliques et des esters aryl- sulfonyloxyméthyliques du 1,1-dioxyde d'acide pénicilla- nique. Ces derniers composés sont des composés intermédiaires utiles dans la préparation des agents antibactériens de l'invention. La demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N 2 824 535 mise à l'inspection publique le 14 décembre 1978 et le brevet iranien N 19 601 décrivent le 1,1-dioxyde d'aeide pénicillanique et ses esters aisément hydrolysables in vivo comme agents antibactériens et comme inhibiteurs de bêta-lactamase. Le 1,1-dioxyde d'acide péni- cillanique et ses esters aisément hydrolysables in vivo renferment l'efficacité antibactérienne de certains composés de pénicilline et de céphalosporine contre certaines bactéries. Le brevet belge N 764 688 fait connaître (a) certains 6-acylaminopénicillanates de 6'-acylaminopénicil- lanoyloxyméthyle; (b) certains 6-aminopénieillanates de 6'- acylaminopénieillanoyloxyméthyle; (c) le 6-aminopénicil- lanate de 6'-amino-pénicillanoyloxyméthyle et (d) le 6- aminopénicillanate de chlorométhyle. Le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 850 908 révèle des esters chloro- méthyliques de plusieurs composés naturels, biosynthétiques et semi-synthétiques de pénicilline. Les agents antibactériens de la présente invention sont efficacement absorbés dans le tractus gastro- intestinal des mammifères et, après leur absorption, ils sont transformés en un acide 6-acylaminopénicillanique et en 1,1- dioxyde d'acide pénicillanique. L'invention propose des agents antibactériens nouveaux de formule: H E ---(I) il 0.H i t, 3 CE3 c o0 et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle R1 est un groupe acyle d'un acide carboxylique organique. Toutefois, des composés appréciés de formule I sont ceux dans lesquels R est un groupe acyle connu provenant d'une pénicilline naturelle, biosynthétique ou semi-synthétique. Des composésparticulièrement appréciés de formule I sort les composés dans lesquels R1 est choisi entre les groupes 2-phénylacétyle, 2-phénoxyacétyle, 2- amino-2-phénylacétyle, 2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétyle, 2-carboxy-2phénylacétyle, 2-darboxy-2-(2-thiényl)acétyle, 2-carboxy-2-(3-thiényl)acétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxopipéra- zinocarbonylamino)-2-phénylacétyle et un groupe de formule: cC - C-0 -(Ii) dans laquelle R3 est l'hydrogène, un groupe alcanoyle ayant 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkylsulfonyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. Des composés individuels appréciés de formule I sont les composés suivants: 1,1-dioxyde de péni illanate de 6'-(2-phényl- acétamido)-pénicillanoyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2phénoxy- acétamido)-pénicillanoyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-amino-2- phénylacétamido)-pénicillanoyloxyméthyle et 1,1-dioxyde de pénicillanate de -6'-(2-amino-2- (4-hydroxyphényl)acétamido)pénicillanoyloxyméthyle. L'invention concerne également des composés de formule: NÉ2 2 O O c NH2 S CE3 \o 9, 0 À C - O and C3 CH 3 O 0 3 C-O-CE -X ---(IV) Oj 2 - 0 et les sels de ces composés, formule dans laquelle X est un groupe partant convenable. Des exemples de groupes X comprennent les radicaux chloro, bromo, iodo, alkylsulfonyl- oxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, benzènesulfonyloxy et toluènesulfonyloxy. Les composés de formules III et IV sont utiles comme composés intermédiaires pour l'obtention des agents antibaetériens de l'invention. L'invention concerne des dérivés de l'acide pénicillanique qui est représenté par la formule développée suivante: s'. C 3 -- ( C) C3 CO0R Dans la formule V, la liaison en traits interrompus d'un substituant au noyau bicyclique signifie que le substituant se trouve au-dessous du plan du noyau bicyclique. Un tel substituant est considéré comme étant en configuration alpha. Inversement, une liaison en trait plein d'un substituant au noyau bicyclique signifie que le substituant est attaché au- dessus du plan du noyau. Cette dernière configuration est appelée configuration bêta. Si l'on applique ce.système, on considère les composés de formules I et III comme étant des dérivés de pénicillanate de pénicillanoyloxyméthyle (VA) dans lesquels les chiffres de position affectés et non affectés du signe prime sont utilisés pour faire la distinction entre les deux systèmes de noyaux, à savoir: 1' S C 6' IC o3 0 ---(VA) H1 S CH3 j 2 C il En outre, dans le présent mémoire, chaque fois qu'il est fait allusion à un composé qui porte un groupe 2- amino-2-(acétamido substitué) ou 2-(amino substitué)-2- (acétamido substitué) en position 6 d'un dérivé d'acide pénicillanique, cela signifie que dans le composé en question, le groupe 2-amino-2-(acétamido substitué) ou 2- (amino substitué)-2-(acétamido substitué) a la configuration D. Dans une variante du procédé conforme à l'inven- tion, un composé de formule I peut être préparé par réaction d'un carboxylate de formule: R1-NE H ---(VI) 3 __-- (VI) 1 COOM avec un composé de formule: -__(VII) a 'C-oî- O-CH2-X O formules dans lesquelles R1 et X ont les définitions déjà données et M est un cation formant un carboxylate. On peut utiliser divers cations pour former le carboxylate dans le composé de formule VI, mais des sels que l'on utilise couram- ment comprennent des sels de métaux alcalins tels que des sels de sodium et de potassium; des sels de métaux alcalino- terreux tels que les sels de calcium et de baryum; et des sels d'amines tertiaires telles que triméthylamine, tri- éthylamine, tributylamine, diisopropyléthylamine, N-méthyl- morpholine, N-méthylpipéridine, N-méthylpyrrolidine, N,N'- diméthylpipérazine et 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. La réaction entre un composé de formule VI et un composé de formule VII est habituellement conduite par mise en contact des corps réactionnels dans un solvant organique polaire, à une température comprise dans la plage d'environ O à environ 800C et, de préférence de 25 à 500C. Les composés de formules VI et VII sont habituellement mis en contact en proportions sensiblement équimolaires, mais on peut utiliser un excès de l'un ou l'autre des corps réactionnels, par exemple un excès pouvant atteindre un facteur dix. On peut utiliser une grande variété de solvants, mais il est ordinairement avantageux d'utiliser un solvant relativement polaire, étant donné que cela a pour effet d'accélérer la réaction. Des exemples de solvants que l'on peut utiliser comprennent le NN-diméthylformamide, le N,N-diméthyl- acétamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphoramide. La durée de réaction varie en fonction de plusieurs facteurs, mais à environ 250C, on utilise couramment des durées de réaction de plusieurs heures, par exemple de 12 à 24 heures. Lorsque X est un radical chloro ou bromo, il est parfois avantageux d'ajouter jusqu'à environ un équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin, ce qui a pour effet d'accélérer la réaction. Le composé de formule I est isolé de façon classique. Lorsqu'on utilise un solvant miscible à l'eau, il est habituellement suffisant de diluer simplement le milieu réactionnel avec un excès d'eau. Le produit est ensuite extrait dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle, puis le produit est recueilli par évapo- ration du solvant. Lorsqu'on utilise un solvant non miscible à l'eau, il suffit ordinairement de laver le solvant avec de l'eau, puis de recueillir- le produit par évaporation du solvant. Le composé de formule I peut être purifié par des opérations bien connues, par exemple par recristallisation ou chromatographie, mais on ne doit pas perdre de vue l'instabilité du noyau de bêta-lactame. Lorsque le groupe R1 dans un composé de formule VI renferme un groupe basique tel qu'un groupe amino primaire, ce groupe peut interférer au cours de la réaction avec l'ester VII. Dans ce cas, il est habituellement avantageux de protéger le groupe amino de Ri avant de faire entrer le composé de formule VI en contact avec le composé de formule VII. Divers groupes classiques protégeant la fonction amino peuvent être utilisés à cette fin. Un tel groupe doit seulement satisfaire aux conditions suivantes: (a) il doit pouvoir être fixé au composé de formule VI dans des conditions qui ne nuisent pas à ce dernier composé; (b) il doit être stable dans les conditions dans lesquelles le composé de formule VI réagit avec le composé de formule VII; et (c) il doit pouvoir être éliminé après la fin de la réaction avec le composé de formule VII, dans des conditions qui n'exercent pas d'influence désavanta- geuse sur le composé de formule I. Des exemples de groupes protégeant la fonction amino que l'on peut utiliser sont les groupes benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitués, 2-nitrophénylsulfényle et 2,2,2trichloréthoxycarbonyle. Les groupes benzyloxycarbonyle et 4nitrobenzyloxycarbonyle sont des groupes particulièrement appréciés. Lorsque le groupe R1 dans un composé de formule VI renferme un groupe carboxy, il est courant de protéger ce groupe carboxy avant la réaction avec le composé de formule VII, notamment lorsque le groupe carboxy est prompt à subir une décarboxylation. Dans ce cas, il peut être avantageux de partir d'un composé de formule VI dont le groupe carboxy de Ri est sous la forme d'un ester aisément hydrolysable, par exemple un ester de phényle ou de phényle substitué. Lorsque la combinaison avec le composé de formule VII est terminée, le groupe carboxy libre contenu dans R1 est libéré par une hydrolyse alcaline dans des condi- tions douces, par exemple par le procédé décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique NO 3 679 801. Cette méthodologie est particulièrement avantageuse à appliquer lorsque R1 est un groupe tel que 2-carboxy-2phénylacétyle, 2-carboxy-2-(thiényl)acétyle, etc. Une variante du procédé décrit ci-dessus pour la préparation d'un composé de formule I implique la réaction d'un composé de formule: 0 o COOM avec un composé de formule H H 3 2 > ___--( X) C-O-CE -X "l 2 O formules dans lesquelles M et X ont les définitions données cidessus et R2 est le groupe R1, mais avec protection de tous groupes amino et/ou groupes carboxy libres, suivie, le cas échéant, de l'élimination de tout groupe protégeant la fonction amino ou carboxy. Dans les composés de formule IX, les groupes amino et les groupes carboxy libres sont protégés avec exactement les mêmes groupes protecteurs que ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos du composé de formule VI. La réaction entre un composé de formule VIII et un composé de formule IX est conduite exactement de la même manière que la réaction d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII. Enfin, tous groupes protégeant les fonctions amino et/ou carboxy sont éliminés, et ils le sont de la manière classique pour le groupe impliqué. Dans un autre procédé conforme à l'invention, un composé de formule I peut être préparé par acylation du composé de formule III avec un dérivé activé d'un acide de formule R2-COOH dans laquelle R2 a la définition donnée ci- dessus, suivie, le cas échéant, de l'élimination de R2 de tous groupes protégeant la fonction amino et/ou carboxy. Cela a pour effet de transformer le groupement R2-CO en le groupe- ment R -CO. La réaction d'acylation est habituellement conduite dans un solvant inerte vis-à-vis de cette réaction. Dans un procédé habituel d'acylation, on fait entrer une proportion d'environ 0,5 à environ 3 équivalents molaires du dérivé activé de l'acide de formule R2-COOH en contact avec le composé de formule III dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température comprise dans la plage d'environ -40 à environ 30 C et, de préférence d'environ - 10 à environ 10 C. Le rapport du dérivé activé au composé de formule III se situe avantageusement dans la plage de 1,0:1,0 à 1,2:1,0. Des solvants inertes que l'on utilise habituelle- ment dans l'acylation sont des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme et le dichlorométhane; des éthers tels que l'éther de diéthyle et le tétrahydrofuranne; des esters de bas poids moléculaire tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle; des cétones aliphatiques de bas poids moléculaire telles que l'acétone et la méthyléthylcétone; des amides tertiaires tels que le N,N- diméthylformamide et la N-méthylpyrrolidone; l'acétonitrile; l'eau; et leurs mélanges. Lorsqu'on utilise des solvants aqueux ou partiel- lement aqueux, on doit maintenir le pH dans la plage d'environ 4 à environ 9, de préférence à environ 7. Un dérivé activé de l'acide de formule R2-COOH que l'on utilise habituellement est un halogénure d'aeide tel que le chlorure d'acide. Dans ce cas, il est préférable, quoique non essentiel, de conduire l'acylation en présence d'un accepteur d'acide. Des exemples avantageux d'accepteurs d'acides sont des amines tertiaires telles que des dialkyl- amines, par exemple la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la N,Ndiméthylaniline, la pyridine, etc. ou des bicarbonates tels que le bicarbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium. On peut aussi utiliser des tampons tels que des phosphates. D'autres dérivés activés de l'acide de formule R2-COOH que l'on peut utiliser sont des esters actifs. Des exemples d'esters actifs sont des esters de phényle tels que les esters de 4-nitrophényle et de 2,4,5trichlorophényle; des thio-esters tels que les esters de thiométhyle et de thiophényle; et des N-hydroxyesters tels que des esters de Nhydroxysuccinimide et de N-hydroxyphtalimide. Ces esters actifs sont préparés par des procédés bien connus dans l'art antérieur. Dans de nombreux cas, l'ester actif peut être remplacé par l'azide d'acide correspondant, ou par l'amide imidazolique ou triazolique. Un autre procédé d'activation de l'acide de formule R2-COOH implique la formation d'un anhydride mixte, c'est-à-dire la formation d'un anhydride carboxylique- carbonique mixte et dicarboxylique mixte. Dans le cas d'anhydrides carboxyliques-carboniques mixtes, un sel carboxylique de l'acide de formule R2-COOH est habituellement amené à réagir avec un chloroformiate d'alkyle inférieur, par exemple le chloroformiate d'éthyle; dans le cas d'un anhydride dicarboxylique mixte, on fait habituellement réagir un sel carboxylique de l'acide de formule R2-COOH avec un chlorure d'alcanoyle inférieur à empêchement stérique, par exemple le chlorure de pivaloyle. Outre le procédé ci-dessus, on peut activer l'acide de formule R2-COOH par contact de cet acide avec un agent peptidique de couplage, conformément aux opérations classiques. De tels agents comprennent des carbodiimides tels que le dicyclohexylcarbodiimide, des alkoxyacétylènes, par exemple le méthoxyacétylène et l'éthoxyacétylène, et la N- éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine. Les groupes protecteurs utilisés pour protéger des groupes amine ou carboxy dans un composé de formule R2- COOH sont les groupes habituellement utilisés au cours de l'acylation d'un dérivé d'acide 6-aminopénicillanique. Des groupes protecteurs qui sont particulièrement utiles pour des groupes amine sont le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe 4- nitrobenzyloxycarbonyle et les énamines formées par conden- sation avec un composé bêta-dicarbonylique tel qu'un acétylacétate d'alkyle. Après l'opération d'acylation, le groupe protégeant la fonction amine est éliminé de façon classique. Lorsque l'acide de formule R2-COOH doit être activé sous la forme d'un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, une façon particulièrement avantageuse de protéger un groupe amine implique la formation d'un sel, par exemple la formation d'un chlorhydrate. Les composés de formule VI sont des antibio- tiques connus que l'on prépare par les procédés qui ont été publiés. Les composés de formule VII sont préparés à partir des composés de formule VIII par réaction avec un composé de formule Y-CH2-X, dans laquelle X et Y sont chacun un groupe partant convenable, par exemple chloro, bromo, iodo, alkylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou toluène- sulfonyloxy. On utilise pour cette réaction les mêmes condi- tions que celles qui ont été définies précédemment pour la réaction d'un composé de formule VII avec un composé de formule VI, à la différence que l'on préfère utiliser un excès du composé de formule X-CH2-Y (par exemple un excès quadruple). Les composés de formule IX sont préparés de la même manière par réaction d'un composé de formule: H - O COOM avec un eomposé de formule Y-CH2-X, les variables R2, M, Y et X ayant les définitions déjà données. Les conditions utilisées sont les mêmes que celles qui ont été décrites précédemment pour la réaction d'un composé de formule VIII avec un composé de formule X-CH2-Y. Le composé de formule III peut être préparé par un procédé à trois étapes qui comprend (a) la transformation de l'acide 6-aminopénicillanique en un acide 6-(amino protégé)-pénicillanique; (b) la réaction d'un sel de l'acide 6-(amino protégé)-pénicillanique avec un composé de formule VII et (c) l'élimination du groupe protégeant la fonction amine. On peut utiliser à cette fin une grande variété de groupes protégeant la fonction amine, et des exemples représentatifs sont les groupes benzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle et 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Les étapes (a) et (c) sont mises en oeuvre de façon classique et l'étape (b) est mise en oeuvre exactement dans les mêmes conditions que la réaetion ci-dessus d'un composé de formule VII avec un composé de formule VI. A titre de variante, le composé de formule III peut être préparé par un procédé à quatre étapes qui implique (1) la transformation de l'acide 6aminopénicillanique en un acide 6-(amino protégé)-pénicillanique; (2) la réaction d'un sel de l'acide 6-(amino protégé)-pénicillanique avec un composé de formule X-CH2-Y, dans laquelle X et Y ont les définitions déjà données; (3) la réaction du produit de l'étape (2) avec un composé de formule VIII; et (4) l'élimi- nation du groupe protégeant la fonction amino. On peut utiliser à cette fin une grande variété de groupes protégeant la fonction amino, et des exemples représentatifs comprennent les groupes benzyloxycarbonyle, 4nitrobenzyloxycarbonyle et 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Les opérations (1) et (4) sont conduites de façon classique; l'opération (2) est conduite exactement de la même manière que la réaction ci-dessus d'un composé de formule VIII avec un composé de formule X-CH2-Y; et l'étape (3) est mise en oeuvre exactement de la même manière que la réaction ci- dessus d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII. Le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et ses sels sont préparés par des procédés connus (voir la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS NO 2 824 535). Les composés de formule I qui portent une - fonction basique, par exemple un groupe amino, dans le groupe R1 forment des sels d'addition d'acides, et ces sels sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente inven- tion. Ces sels d'addition d'acides sont préparés par.des procédés classiques pour des composés de pénicilline, par exemple par mélange d'une solution du composé de formule I dans un solvant convenable (par exemple l'eau, l'acétone, le méthanol, l'éthanol ou le butanol) avec une solution contenant un équivalent stoechiométrique de l'acide convenablement choisi. Si le sel précipite, on le recueille par filtration. A titre de variante, on peut le recueillir par évaporation du solvant ou bien, dans le,cas de solutions aqueuses, par lyophilisation. Des sels particulièrement appréciés sont le sulfate, le chlorhydrate, le bromhydrate, le nitrate, le phosphate, le citrate, le tartrate, le pamoate, le perchlorate, le sulfosalicylate et le 4-toluène- sulfonate. Parmi les composés de formule I, ceux qui renferment une fonction acide, par exemple un groupe carboxyle, dans le groupe R1 forment des sels avec des bases, et ces sels de bases sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente invention. Les sels de bases sont préparés par des procédés classiques pour des composés de pénicilline, par exemple par contact des composants acides et basiques dans un rapport stoechiométrique, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, selon le cas. On peut ensuite les recueillir par filtration, par précipitation avec un non-solvant suivie d'une filtration, par évaporation du solvant ou, dans le cas de solutions aqueuses, par lyophi- lisation, selon ce qui convient le. mieux. Des agents basiques que l'on utilise avantageusement dans la formation d'un sel peuvent être du type organique et du type inorganique et comprennent l'ammoniac, des amines organiques, des hydroxydes, carbonates, bicarbonates, hydrures et aleoolates ' de métaux alcalins de même que des hydroxydes, carbonates, hydrures et aleoolates de métaux alcalino-terreux. Des exemples représentatifs de ces bases sont des amines primaires telles que la npropylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine, la p- toluidine et l'octylamine; des amines secondaires telles que la diéthylamine, la N-méthylaniline, la morpholine, la pyrro- lidine et la pipéridine; des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diazabicyclo(4.3.0)non-5- ène; des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et l'hydroxyde de baryum; des aleoolates tels que l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium; des hydrures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium; des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium; et des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium. Lorsqu'on envisage l'utilisation thérapeutique d'un sel d'un composé antibactérien de l'invention, il est nécessaire d'utiliser un sel acceptable du point de vue phar- maceutique; toutefois, des sels d'une autre nature peuvent être utilisés à diverses fins. Ces fins comprennent l'isolement et la purification de composés particuliers, et la transformation mutuelle de sels acceptables du point de vue pharmaceutique et de leurs homologues de nature non saline. Les composés de formule I sont doués d'une activité antibactérienne qu'ils exercent in vivo chez les mammifères, et cette activité peut être mise en évidence par des techniques classiques appliquées à des composés de péni- cilline. Par exemple, le composé de formule I est administré à des souris chez lesquelles des infections aiguës ont été établies par inoculation intrapéritonéale d'une culture normalisée d'une bactérie pathogène. La gravité d'une infection est normalisée de manière que les souris reçoivent une à dix f-ois la dose DL100 (DL100 = inoculation minimale nécessaire pour tuer normalement 100 % des souris témoins). A la fin de l'essai, l'activité du composé est déterminée par comptage du nombre des survivants qui ont été soumis à l'épreuve bactérienne et qui ont également reçu le composé de formule I. Les composés de formule I peuvent être administrés tant par voie orale que par voie sous-cutanée. L'activité in vivo des composés antibactériens de l'invention les rend aptes à être utilisés pour combattre des infections bactériennes chez les mammifères, notamment chez l'homme, par administration tant orale que parentérale. Ces composés sont utiles à la lutte contre des infections dues à des bactéries sensibles chez des êtres humains. En général, c'est le substituant R1 qui détermine si une bactérie donnée sera sensible à un composé donné de formule I. Un composé de formule I se décompose en le composé correspondant de formule VI (ou son acide libre) et le 1,1- dioxyde d'acide pénicillanique après son administration à un mammifère, tant par voie orale que par voie parentérale. Le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique agit alors comme inhibi- teur de bêta-lactamase et il accroît l'efficacité anti- bactérienne du composé de formule VI (ou de'son acide libre). Par exemple, lorsque R1 est -le groupe 2-phénylacétyle ou 2- phénoxyacétale, les composés sont utilisés dans la lutte contre les infections dues à des souches sensibles de Staphylococcus aureus; lorsque R1 est le groupe D-2-amino-2- phénylacétayle, D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétyle, 2- carboxy-2-phénylacétyle, 2-carboxy-2-(2-thiényl)acétyle, 2- carboxy-2-(3-thiényl)acétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxopipéra- zinocarbonylamino)-2-phénylacétyle ou un groupe de formule II, les composés sont utiles à la lutte contre des infections dues à des souches sensibles d'Escherichia coli. Pour apprécier si une souche particulière de Staphylococcus aureus ou d'Escherichia coli est sensible à un composé particulier de formule I, on peut utiliser le test in vivo décrit ci-dessus. A titre de variante, on peut mesurer la concentration inhibitrice minimale (CIM) d'un mélange à 1:1 du composé de formule VI (ou de son acide libre corres- pondant) et du composé de formule VIII (ou de son acide libre correspondant). Les concentrations inhibitrices minimales peuvent être mesurées par la méthode préconisée par International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson et Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)), qui utilise une gélose additionnée d'infusion de cerveau et coeur et le dispositif pour la réplique des inoculums. Des tubes dans lesquels la croissance s'est effectuée pendant environ 18 heures sont dilués d'un facteur en vue de leur utilisation comme inoculum de référence (20 000-10 000 cellules dans environ 0,002 ml sont placées à la surface de la gélose; 20 ml de gélose additionnée d'infusion cerveau-coeur dans chaque boite). On utilise 12 dilutions d'un facteur 2 du composé d'essai, la concentra- tion initiale de la substance active étant égale à 200 pg/ml. Les colonies individuelles ne sont pas prises en considération lorsque les boites sont évaluées après 18 heures à 370C. La sensibilité (concentration inhibitrice minimale) de l'organisme d'essai est considérée comme étant la concentra- tion la plus faible *de composé capable de produire une inhibition totale de la croissance, appréciée à l'oeil nu. Lorsqu'on fait absorber à un mammifère, en particulier à un être humain, un composé antibactérien de l'invention ou un sel de ce composé, on peut administrer ce composé seul ou bien on peut le mélanger avec d'autres substances antibiotiques et/ou des supports ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. Le support ou diluant est choisi en tenant -compte du mode désiré d'adminis- tration. Par exemple, si l'on considère l'administration par voie orale, on peut utiliser un composé antibactérien de l'invention sous la forme de comprimés, capsules, cachets, pastilles, poudres, sirops, élixirs, solutions et suspensions aqueuses, etc., conformément à la pratique pharmaceutique usuelle. Le rapport de l'ingrédient actif au support ou véhicule dépend naturellement de la nature chimique, de la solubilité et de la stabilité de l'ingrédient actif ainsi que de la posologie envisagée. Dans le cas de comprimés destinés à être administrés par voie orale, les supports que l'on utilise habituellement comprennent le lactose, le citrate de sodium et des sels de l'acide phospho- rique. Divers agents de désintégration tels que l'amidon et divers agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont ordinairement incorporés à des comprimés. Pour l'administration orale sous la forme de capsules, des diluants utiles sont le lactose et des polyéthylène-glycols de haut poids moléculaire, par exemple des polyéthylène-glycols dont les poids moléculaires varient de 2000 à 4000. Lorsque des suspensions aqueuses doivent être administrées par voie orale, l'ingrédient actif est associé avec des émulsionnants et des agents de mise en suspension. Le cas échéant, on peut ajouter certains édulcorants et/ou certains parfums. Pour l'administration parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, intra- péritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, on prépare habituellement des solutions stériles de l'ingrédient actif et on ajuste correctement le pH des solutions que l'on tamponne. Pour l'administration intraveineuse, la concentra- tion totale des corps dissous doit être ajustée de manière que la préparation soit rendue isotonique. Comme indiqué dans ce qui précède, les composés antibactériens de l'invention peuvent être utilisés en médecine humaine et les doses quotidiennes à utiliser ne diffèrent pas notablement de celles des autres antibiotiques de la classe des pénicillines utilisés cliniquement. Le médecin traitant déterminera finalement la dose qui convient à un être humain individuel, et on peut considérer que cette dose varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient individuel de même qu'avec la nature et la gravité des sympt8mes de ce patient. Les composés de l'invention sont normalement utilisés par voie orale à des doses comprises dans la plage d'environ 20 à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour et par voie parentérale à des doses d'environ 10 à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, habituellement en plusieurs prises. Dans certains cas, il peut être nécessaire de choisir des doses s'écartant de -ces plages. Les exemples et les préparations qui suivent ne font qu'illustrer la présente invention. Les spectres infra- rouges (IR) ont été mesurés sur des disques de bromure de potassium (disques de KBr) et les bandes caractéristiques d'absorption ont été exprimées en nombres d'ondes (cm-1). Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz sur des solutions dans le deutérochloroforme (CDCl3) ou le diméthylsulfoxyde deutéré (DMSO-d6) et les positions des pics ont été exprimées en parties par million par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme étalon de référence. On a utilisé les abréviations suivantes pour les formes des pics: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quadruplet; m, multiplet. Exemple 1 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-phénylacétamido)péni- cillanoyloxyméthyle On ajoute 845 mg de 1,1-dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle, puis quelques milligrammes d'iodure de sodium, à une solution sous agitation de 1,3 g de 6-(2-phényl- acétamido)pénicillanate de potassium dans 20 ml de diméthyl- sulfoxyde. On continue d'agiter pendant environ 18 heures à environ 25 C, puis on verse le mélange réactionnel dans 140 ml d'eau et de glace. On élève le pH à 8,5, puis on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. Apres avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On obtient ainsi 600 mg de matière brute. On chromatographie la matière brute sur du gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane et on obtient ainsi 200 mg (rendement 12 %) du composé indiqué dans le titre. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente une absorption à 1783 cm-1. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s), 5,8-5,3 (m), 4,65 (t), 4,45 (s), 3,65 (s), 3,45 (d), 1,62 (s) et 1,48-1,4 (m) ppm. Exemple 2 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-phénoxyacétamido)péni- cillanoyloxyméthyle On agite à environ 25 C pendant environ 18 heures un mélange de 1,4 g de 6-(2-phénoxyacétamido)pénicillanate de potassium, 845 mg de 1,1-dioxyde de pénicillanate de chorométhyle, 20 ml de diméthylsulfoxyde et quelques milligrammes d'iodure de sodium. On verse le mélange dans ml d'eau et de glace et on ajuste le pH à 8,5. On extrait le système aqueux résultant à l'acétate d'éthyle et on rassemble les extraits, on les lave à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore sous * vide. On obtient ainsi 660 mg de matière brute. On chromatographie la matière brute sur du gel de silice en utilisant un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant et on obtient ainsi 230 mg (rendement 13 %) du produit indiqué dans le titre. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente une absorption à 1786 cm-1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4, 4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) et 1,4 (s) ppm. Exemple 3 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-amino-2-phénylacéta- mido)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 0,12 ml d'acide acétique cristallisable, puis 1,6 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone à une solution de 1,6 g de 1,1-dioxyde de pénicil- lanate de 6'-(2-benzyloxycarbonylamino-2-phénylacétamido)- pénicillanoyloxyméthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne et ml d'eau. On agite le mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène à une pression manométrique d'environ 0,35 MPa pendant 1,5 heure. A ce stade, le catalyseur est enlevé par filtration et une quantité de 1,6 g de catalyseur neuf est ajoutée. Le mélange est agité par secousses sous pression manométrique d'hydrogène d'environ 0,35 MPa pendant encore 1 heure. Le catalyseur est enlevé par filtration et la majeure partie du tétrahydrofuranne est chassée par évapora- tion sous vide. Le pH de la phase aqueuse résiduelle est abaissé à 2,0 par additon d'acide chlorhydrique 6N et la solution acidifiée est extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant 500 mg de matière de départ impure. Le pH de la solution acidifiée ci-dessus est élevé à 8,5, puis la solution est encore extraite à l'acétate d'éthyle. Ces derniers extraits sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant 500'mg (rendement 38 %) du composé indiqué dans le titre. Exemple 4 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-benzyloxycarbonyl- amino-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 930 mg de 1,1dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle, puis quelques milligrammes d'iodure de sodium à une solution sous agitation de 1,9 g de 6-(2-benzyl- oxycarbonylamino-2-phénylacétamido)pénicillanate de potassium dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. On eontinue d'agiter à la température ambiante pendant environ 18 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans 60 ml d'eau. On élève le pH à 8,5 et on extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation sous vide de l'acétate d'éthyle, on obtient 800 mg de produit brut. On purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane; on obtient ainsi 440 mg (rendement 18 %) du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (CDC13) présente des absorptions à 7,4 (m, 10H), 7,1 (d, 1H, J=8Hz), 6,2 (d, 1H, J=8Hz), 5,9 (s, 2H), 5,7-5,2 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 4,6 (t, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,4 (d, 2H) et 1,7-1,2 (m, 12H) ppm. Exemple 5 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6,-(2-amino-2-phénylacétami- do)pénicillanoyloxyméthyle On hydrogène du 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido)péni- cillanoyloxyméthyle en présence de palladium à 10 % fixé sur du carbone en suivant le mode opératoire de l'exemple 3. Après l'hydrogénation, le catalyseur est enlevé par filtra- tion et le pH est élevé à 8,5. Le mélange résultant est extrait à l'acétate d'éthyle, puis les extraits sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans 3 ml d'acétate d'éthyle et la solution résultante est ajoutée goutte à goutte à 40 ml d'hexane. La substance solide qui précipite est recueillie par filtration en donnant 500 mg de produit brut. On purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, et on obtient ainsi le produit indiqué dans le titre, en un rendement de 40 %. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente une absorption à 1802 cm-1. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 8,1 (d, 1H, J=6Hz), 7,4 (s, 4H), 5,9 (q, 2H), 5,7-5,5 (m, 2H), 4,75-4,6 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,55 (d, 2H), 1,6 (d, 6H) et 1,5 (d, 6H) ppm. Exemple 6 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(4-nitrobenzyloxy- earbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle Le composé indiqué dans le titre est préparé à partir de 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phényl- acétamido)pénicillanate de potassium et de 1,1-dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle par le mode opératoire de l'exemple 4, à la différence que le mélange réactionnel est chauffé à 45 C pendant 3 heures après avoir été maintenu sous agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante. Après chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit en un rendement de 24 %. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 8,2 (d, 2H, J=8Hz), 7,7-7,4 (m, 7H), 6,9 (d, 2H, J=8Hz), 5, 9 (s, 2H), 5,8-5,3 (m, 3H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (t, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,5 (d, 2H). et 1,7-1,4 (m, 12H) ppm. Exemple 7 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-amino-2-(4-hydroxy- phényl)-acétamido)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 700 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone à une solution de 700 mg de 1,1-dioxyde de pénicil- lanate de 6'-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(4- hydroxyphényl)acétamido)pénicillanoyloxyméthyle dans 25 ml d'eau et 35 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange par secousses sous pression manométrique d'hydrogène d'environ 0,35 MPa pendant 70 minutes. On enlève le catalyseur par filtration, puis on chasse la majeure partie du tétrahydro- furanne par évaporation sous vide. La phase aqueuse restante est alcalinisée à un pH de 8,5, puis elle est extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis ils sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans 3 ml d'acétate d'éthyle et cette solution est ajoutée goutte à goutte à un excès d'hexane. La substance solide qui précipite est recueillie par filtration et séchée en donnant 300 mg (rendement 56 %) du composé indiqué dans le titre. Le produit ci-dessus est réuni avec une matière additionnelle de pureté similaire et le tout est chromato- graphié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant l'acétate d'éthyle. Les fractions intéressantes de la colonne sont rassemblées et évaporées sous vide, et le résidu est dissous dans un faible volume d'acétate d'éthyle. Cette dernière solution est ensuite ajoutée goutte à goutte à un excès d'hexane, et la substance solide qui précipite est recueillie par filtration. Le spectre infrarouge (disque de KBr) de la matière ainsi obtenue présente une absorption à 1786 cm-1. Le spectre RMN (CDCl3/DMSOd6) présente des absorptions à 7,4-6,6 (m, 4H), 5,9 (s, 1H), 5,8-5,4 (m, 2H), 4,8-4,3 (m, 4H), 3,5 (d, 2H) et 1,5 (m, 12H) ppm. Exemple 8 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(4-nitrobenzyloxy- carbonylamino)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido)pénicillanoyloxy- méthyle On chauffe à 45 C pendant 4,5 heures une solution de 7,0 g de 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(4- hydroxyphényl)-acétamido)pénicillanate de potassium et de 3,0 g de 1,1dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle dans ml de diméthylsulfoxyde. On verse ensuite la solution dans ml d'eau et on ajuste le pH à 8,5. On extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé les extraits, on les lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. La solution déshydratée est évaporée sous vide en donnant 2,0 g de produit brut. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1,5:1. On obtient ainsi 720 mg (rendement 9 %) de matière qui ne présente qu'une seule tache à l'analyse par chromatographie sur couche mince. Exemple 9 On répète le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence qu'on remplace le 6-(2-phénylacétamido)pénicil- lanate de potassium par chacun des composés suivants: 6-(2-(4-éthyl-2,3dioxopipérazinocarbonylamino)-2-phényl- acétamido)pénicillanate de potassium 6-(2-(2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)- pénicillanate de potassium 6-(2-(3-acétyl-2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phényl- acétamido)pénicillinate de potassium 6-(2-(3-butyryl-2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phényl- acétamido)pénicillanate de potassium 6-(2-(3-méthylsulfonyl-2-oximidazolidinocarbonylamino)-2- phénylacétamido)pénicillanate de potassium et 6-(2-(3-isopropylsulfonyl-2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2- phénylacétamido)pénicillanate de potassium. On obtient, respectivement, les composés suivants: 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(4-éthyl-2,3-dioxo- pipérazinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxy- méthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(2-oxo-imidazolidino- earbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(3-acétyl-2-oxo- imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyl- oxyméthyle 1,1-dioxyde de pénieillanate de 6'-(2-(3-butyryl-2-oxo- imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyl- oxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(3-méthylsulfonyl-2- oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyl- oxyméthyle et 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(3-isopropylsulfonyl-2- oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyl- oxyméthyle. Exemple 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on remplace le 1,1-dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle qui y est utilisé par une quantité équimolaire de: 1,1-dioxyde de pénicillanate de bromométhyle 1,1-dioxyde de pénicillanate d'iodométhyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthylsulfonyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutylsulfonyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzènesulfonyloxyméthyle et 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-toluènesulfonyloxyméthyle. Dans chaque cas, on obtient ainsi le 1,1-dioxyde de pénicil- lanate de 6'-(2-phénoxyacétamido)pénicillanoyloxynméthyle. Exemple 11 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-benzyloxycarbonyl- amino-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle On agite à la température ambiante pendant environ 18 heures un mélange de 570 mg de 6-(2-benzyloxy- carbonylamino-2-phénylacétamido)pénicillanate de chloro- méthyle, 324 mg de 1,1-dioxyde de pénicillanate de sodium, quelques milligrammes d'iodure de sodium et 20 ml de diméthyl- sulfoxyde. Le mélange réactionnel est ajouté à 80 ml d'eau et le pH est élevé à 8,5. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis il est déshydraté sur du sulfate de sodium. On obtient ensuite par évaporation sous vide 360 mg du composé indiqué dans le titre. Exemple 12 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-[4-nitrobenzyloxy- carbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle On agite à la température ambiante pendant environ 18 heures un mélange de 500 mg de 6-(2-(4-nitro- benzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanate de chlorométhyle, 245 mg de 1,1-dioxyde de pénicillanate de sodium, quelques milligrammes d'iodure de sodium et 10 ml de diméthylsulfoxyde. A ce stade, on ajoute encore 83 mg de 1,1- dioxyde de pénicillanate de sodium. On continue d'agiter pendant 4 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau. On alcalinise le système aqueux à un pH de 8,5, puis on l'extrait à l'acétate d'-éthyle. On rassemble les extraits, on les lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. Une évaporation sous vide donne ensuite 430 mg du composé indiqué dans le titre, contaminé par un peu de 6-(2-(4-nitro- benzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanate de chlorométhyle. Exemple 13 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(4-nitrobenzyloxy- carbonylamino)-2-(4-hydroxyphényl)aecétamido)pénicillanoyloxy- méthyle On maintient à 45 C pendant 5 heures une solution de 2,07 g de 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(4- hydroxyphényl)acétamido)pénicillanate de chlorométhyle, 1,1 g de 1,1dioxyde de pénicillanate de sodium et quelques milligrammes d'iodure de sodium dans 30 ml de diméthyl- sulfoxyde. On ajoute le mélange réactionnel à 100 ml d'eau et on élève le pH à 8,5. On extrait le produit à l'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits, on les lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation sous vide, on obtient ensuite 1,6 g de produit brut. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1,5:1; on obtient ainsi 550 mg (rendement 18 %) du composé indiqué dans le titre. Le spectre RMN (CDC13/DMSO-d6) présente des absorptions à 8,4 (d, 1H, J=8Hz), 8,1 (d, 2H, J=8Hz), 7,7-6,6 (m, 7H), 5,9 (s, 2H), ,7-5,2 (m, 3H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (t, 1H), 4,4 (d, 2H) et 1,5 (d, 12H) ppm. Exemple 14 On fait réagir le 6-(2-phényiacétamido)pénicil- lanate de chlorométhyle et le 6-(2-phénoxyacétamido)pénicil- lanate de chlorométhyle avec le 1,1-dioxyde de pénicillanate de sodium conformément au mode opératoire de l'exemple 11. On obtient ainsi, respectivement, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle et le 1,1- dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-phénoxyacétamido)pénicil- lanoyloxyméthyle. Exemple 15 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-phénylacétamido)péni- cillanoyloxyméthyle On ajoute 1,50 ml de triéthylamine à une solution sous agitation de 4,62 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopénicillanoyloxyméthyle dans 25 ml de chloroforme. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute goutte à goutte, à 0 C, une solution de 1,55 g de chlorure de 2-phénylacétyle dans 10 ml de chloroforme. Le mélange résultant est agité pendant 5 minutes à 0 C, puis pendant 30 minutes à 25 C. Le solvant est chassé par évaporation sous vide et le résidu est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à pH 8. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre. Exemple 16 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-phénoxyacétamido)péni- cillanoyloxyméthyle Le composé indiqué dans le titre est préparé par acylation du 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopéni- cillanoyloxyméthyle avec du chlorure de 2-phénoxyacétyle conformément au mode opératoire de l'exemple 15. Exemple 17 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-amino-2-phénylacétami- do)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 2,5 ml de N-méthylmorpholine et 70 ml de chloroformiate d'isobutyle à -15 C à une solution sous agitation de 155,2 g d'hémihydrate de N-(1-méthyl-2-éthoxy- carbonylvinyl)-D-2-amino-2-phénylacétate de potassium (Chem. Ber., 98, 789 (1965)) dans 2000 ml d'acétate d'éthyle. On continue d'agiter à -150C pendant 15 minutes, puis on ajoute goutte à goutte à 15 C une solution de 231 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'aminopénicillanoyloxyméthyle dans 1000 ml d'acétate d'éthyle, en une période de 15 minutes. On continue d'agiter à 15 C pendant 1 heure, puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. A ce stade, on lave le mélange réactionnel à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 0,5 Met de nouveau avec de l'eau. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite déshydratée et évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 2000 ml de mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 1:1 et le pH est ajusté à 2,5. La solution est agitée à un pH de 2,5 pendant 1 heure, puis la majeure partie du tétrahydrofuranne est chassée par évaporation sous vide. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 8,5, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre. Exemple 18 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-amino-2-(4-hydroxy- phényl)acétamido)pénicillanoyloxyméthyle On prépare le composé indiqué dans le titre à partir de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopénicil- lanoyloxyméthyle et de N-(1-méthyl-2-méthoxycarbonylvinyl)- D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétate de sodium (Journal of the Chemical Society (Londres) Partie C, 1920 (1971)) en utilisant le mode opératoire de l'exemple 17. Exemple 19 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-carboxy-2-phénylacéta- mido)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 0,605 g de N,N-diméthylaniline à 0 C à une solution sous agitation de 2,31 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopénicillanoyloxyméthyle dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On maintient la température à 0 C et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 30 ml d'une solution 0,2 M d'ester de triméthylsilyle de chlorure de phényl- malonyle. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on ajoute un volume égal d'eau ordinaire. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 7,0 par addition de bicarbonate de sodium saturé, puis on sépare les phases. On jette la phase organique et on ajoute à la phase aqueuse de l'acétate d'éthyle neuf. On abaisse le pH de la phase aqueuse à 3,5 et on sépare de nouveau les phases. On déshydrate la phase d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé indiqué dans le titre. 2477154- La solution 0,2 M d'ester triméthylsilylique de chlorure de phénylmalonyle est obtenue conformément à la Préparation A du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 862 933. Exemple 20 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-carboxy-2-[3-thiényl)- acétamido)pénicillanoyloxyméthyle Le composé indiqué dans le titre est préparé par acylation du 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopéni- cillanoyloxyméthyle avec l'ester de triméthylsilyle du chlorure de (3thiényl)malonyle par le mode opératoire de l'exemple 19. On prépare l'ester de triméthylsilyle du chlorure de (3-thiényl)malonyle conformément au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 862 933. Exemple 21 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-carboxy-2-(2-thiényl)- acétamido)pénicillanoyloxyméthyle Le pH d'une suspension sous agitation de 372 mg d'acide 2-(2-thiényl)malonique dans 10 ml d'eau et 5 ml de tétrahydrofuranne est ajusté à 6,0 par l'addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute à la solution résultante 923 mg de 1, 1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopénicillanoyloxyméthyle. On refroidit le mélange à environ 0 C et on y ajoute, en agitant, 402 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-3-(diméthylamino)propylcarbodi- imide. On continue d'agiter à environ 0OC pendant 5 minutes et à 25 C pendant 2 heures, en maintenant continuellement le pH entre 5,8 et 6,0. A ce stade, on chasse la majeure partie du tétrahydrofuranne par évaporation sous vide, on ajoute de l'acétate d'éthyle et un volume additionnel d'eau et on élève le pH à 8,0. On sépare les phases et on jette la phase organique. On ajoute de l'acétate d'éthyle neuf et on abaisse le pH à 3,0. On sépare à nouveau les phases et on déshydrate la phase d'acétate d'éthyle sur du sulfate-de sodium, puis on l'évapore sous vide. On obtient ainsi le composé indiqué dans le titre. Exemple 22 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6,-(2-[4-éthyl-2,3-dioxo- pipérazinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxy- méthyle On ajoute 1,2 ml de N-méthylmorpholine à un mélange sous agitation de 3,19 g d'acide 2-(4-éthyl-2,3- dioxopipérazinocarbonylamino)-2-phénylacétique dans 50 ml d'acétone. Le mélange résultant est refroidi à -20 C et une solution de 1,09 g de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte en 10 minutes. On continue d'agiter à -20 C pendant 60 minutes, puis on ajoute goutte à goutte à -20 C une solution de 4,61 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6,-aminopénicillanoyloxyméthyle dans ml d'acétone. Oncontinue d'agiter à -20 C pendant 60 minutes, à 0 C pendant 30 minutes et à 25 C pendant minutes. A ce stade, on chasse le solvant par évaporation sous vide et on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à un pH de 2,5. On sépare les phases et on jette la phase aqueuse. On ajoute de l'eau ordinaire et on élève le pH à 8,5. On agite les phases par secousses et on les sépare, puis on jette la phase organique. De l'acétate d'éthyle neuf est ajouté et le pH est de nouveau ajusté à 2,5. Les phases sont agitées par secousses et séparées. La phase d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, puis elle est déshydratée. Par évaporation sous vide de la phase d'acétate d'éthyle, on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 23 On répète le mode opératoire de l'exemple 22, à la différence que l'on remplace l'acide 2-(4-éthyl-2,3- dioxopipérazinocarbonylamino)-2-phénylacétique par chacun des acides suivants: acide 2-(2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétique acide2-(3-acétyl-2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phényl- acétique acide 2-(3àbutyryl-2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2- phénylacétique acide 2-(3-méthylsulfonyl-2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)- 2-phénylacétique et acide 2-(3-isopropylsulfonyl-2-oxo-imidazolidinocarbonyl- amino)-2-phénylacétique. On obtient, respectivement, les composés suivants: 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(2-oxo-imidazolidino- carbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-[3-acétyl-2-oxo- imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)pénicillanoyl- oxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(3-butyryl-2-oxo- imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)- pénicillanoyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(3-méthylsulfonyl-2- oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)- pénicillanoyloxyméthyle et 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-(3-isopropylsulfonyl- 2-oxo-imidazolidinocarbonylamino)-2-phénylacétamido)- pénicillanoyloxyméthyle. Exemple 24 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopénicillanoyloxy- méthyle On ajoute à une solution de 1,2 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)péni- cillanoyloxyméthyle dans un mélange de 30 ml d'eau et de ml de tétrahydrofuranne, une goutte d'acide acétique (le pH s'abaisse à 4,5), puis 1,2 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone. On agite le mélange par secousses sous pression manométrique d'hydrogène d'environ 0,35 MPa pendant 1,5 heure. On filtre ensuite le mélange et on lave le résidu avec de l'eau et avec du tétrahydrofuranne. Les solutions dans le mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, dans l'eau et dans le tétrahydrofuranne sont rassemblées et le pH est ajusté à 8,5. La solution résultante est extraite à l'acétate d'éthyle et la phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate de sodium. La solution déshydratée est évaporée sous vide en donnant 600 mg de matière brute. La matière brute est chromatographiée sur du gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 3:1; on obtient ainsi 200 mg (rendement 23 %) du composé indiqué dans le titre. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente une absorption à 1783 cm-1. Le spectre de RMN (CDCl3) présente des absorptions à 5,9 (s), 5,5 (m), 4, 63 (m), 4,5 (s), 3,5 (d), 1,7 (s), 1,6 (s), 1,5 (s) et 1,45 (s) ppm. Le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-aminopéni- cillanoyloxyméthyle forme des sels d'addition d'acides. Les sels sont préparés de façon classique, c'est-à-dire par les procédés décrits cidessus pour la formation de sels d'addition d'acides des composés de formule I qui renferment i un groupe amino comme partie du groupe R1. Exemple 25 1,1-dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle On ajoute 9,5 ml de diisopropyléthylamine, puis ml de chloriodométhane à une solution sous agitation de 24 g de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique dans 125 ml de N, N-diméthylformamide. On continue d'agiter- pendant environ 18 heures, puis on ajoute le mélange réactionnel à 300 ml d'eau. On ajuste le pH à 8, 5, puis on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le déshydrate ensuite sur du sulfate de sodium. L'extrait déshydraté est concentré à sec sous vide en donnant le produit brut sous la forme d'une gomme (8,9 g). Le produit brut est mélangé avec une petite quantité de matière additionnelle de qualité comparable et le mélange est chromatographié sur du gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1. On obtient ainsi le composé indiqué dans le titre, qui présente une seule tache à l'analyse par chromato- graphie sur couche mince. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente une absorption à 1801 cm 1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 6,0 (d, 1H, J=6Hz), 5,7 (d, 1H, J=6Hz), 4,7 (t, 1H, J=3,5Hz), 4,5 (s, 1H), 3,55 (d, 2H, J=3,5Hz), 1,7 (s, 3H) et 1,5 (s, 3H) ppm. Exemple 26 On répète le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence que le chloriodométhane utilisé dans cet exemple est remplacé par une quantité équimolaire de 'brom- iodométhane, de diiodométhane, de di-(méthylsulfonyloxy)- méthane, de di-(isobutylsulfonyloxy)-méthane, de di- (benzènesulfonyloxy)-méthane et de di-(4-toluènesulfonyl- oxy)-méthane. On obtient ainsi, respectivement, les composés suivants: 1, 1-dioxyde de pénicillanate de bromométhyle 1,1-dioxyde de pénicillanate d'iodométhyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthylsulfonyloxyméthyle 1, 1-dioxyde de pénicillanate d'isobutylsulfonyloxyméthyle 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzènesulfonyloxyméthyle et 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-toluènesulfonyloxyméthyle. Exemple 27 6-(2-benzyloxycarbonylamino-2-phénylacétamido)pénicillanate de chlorométhyle On ajoute goutte à goutte en une période de 15 minutes 28,5 ml de triéthylamine à un ballon à fond rond à trois tubulures, de 1 litre de capacité, équipé d'un agitateur magnétique et contenant 99,30 g d'acide 6-(2- benzyloxycarbonylamino-2-phénylacétamido)pénicillanique dans 500 ml de diméthylsulfoxyde refroidi à 15 C. On ajoute à cette solution 2,0 g d'iodure de potassium, puis, goutte à goutte, 143 g d'iodochlorométhane en une période de minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 18 heures. On ajoute à cette solution 1 litre d'acétate d'éthyle. La phase organique résultante est lavée avec trois fois 300 ml de saumure et une fois 300 ml d'eau. Les liqueurs aqueuses de lavage rassemblées sont réextraites avec 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées en donnant 116 g de produit brut. La chromatographie sur 1 kg de gel de silice, effectuée en utilisant du chloroforme, donne 24,6 g (23 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une * mousse jaune clair fondant à 75-77 C. Exemple 28 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-benzyloxycarbonyl- amino-2-phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 9,6 g de 1,1dioxyde de pénicillanate de sodium, puis 600 mg d'iodure de potassium à un ballon à fond rond de 500 ml équipé d'un agitateur à palettes et contenant 20 g de 6-(2-benzyloxycarbonylamino-2-phénylacéta- mido)pénicillanate de chlorométhyle dans 120 ml de diméthyl- sulfoxyde, à la température ambiante. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 18 heures. On ajoute encore 2,4 g de 1,1dioxyde de pénicillanate de sodium et on agite le mélange réactionnel pendant encore 6 heures. Le mélange réactionnel brut est ensuite versé dans 600 ml d'eau et de glace et extrait avec une fois 500 ml et trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rincés à l'eau (deux fois 500 ml) et à la saumure (1 x 500 ml) et déshydratés sur du sulfate de magnésium en présence de carbone activé. La solution est filtrée et concentrée sous vide en donnant 23,9 g de produit brut. Par chromatographie sur 250 g de gel de silice, effectuée en utilisant le choroforme, on obtient 14,5 g (53 %) du produit indiqué dans le titre, fondant à 80-112oC. Exemple 29 1,1-dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-amino-2-phénylacétami- do)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 75 ml d'eau, une goutte d'acide acétique et 13,75 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone à un ballon d'hydrogénation de 500 ml contenant 5,50 g de 1,1- dioxyde de pénicillanate de 6'-(2-benzyloxycarbonylamino-2- phénylacétamido)pénicillanoyloxyméthyle dans 75 ml de tétra- hydrofuranne. On purge le mélange à l'azote, puis on l'agite par secousses sous une atmosphère d'azote, sous pression manométrique de 0,33 MPa pendant 30 minutes. On ajoute une charge additionnelle de 3,00 g de catalyseur et on hydrogène le mélange pendant encore 15 minutes. On le purge à l'azote et on le filtre sur un tampon de "Celite". On lave le catalyseur avec 50 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'eau. On filtre à nouveau la solution noire. On ajoute ensuite 7,54 ml d'acide chlorhydrique 1,0 N à la solution aqueuse que l'on refroidit à 0OC. Le pH de cette solution jaune est égal à 1,7. On chasse ensuite le tétrahydrofuranne sous vide et on sature de chlorure de sodium la solution aqueuse résultante, puis on l'extrait avec deux fois 100 ml d'éther. On réextrait ensuite la solution aqueuse avec cinq fois 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont rincés avec deux fpis 50 ml de saumure saturée, déshydratés sur du sulfate de magnésium et concentrés à un volume d'environ 100 ml. Le produit brut est précipité avec 100 ml d'hexane et filtré en donnant 3,2 g d'une substance solide de couleur crème. Le produit brut est redissous dans 50 ml de chlorure de méthylène et précipité lentement avec 40 ml d'hexane, ce qui donne après déshydratation (23 /1,6 mm), 2,78 g (58 %) de produit indiqué dans le titre, fondant à 190 C. Préparation 1 Acide 6-(2-benzyloxycarbonylamino-2-phénylacétamido)pénicil- lanique On ajoute 10,1 g d'acide 6-(2-amino-2-phényl- acétamido)pénicillanique trihydraté à un mélange de 100 ml d'eau et de 50 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajuste le pH à 8,0. On ajoute goutte à goutte à la solution ainsi obtenue 3,6 ml de chloroformiate de benzyle, en agitant, à un pH de 8,0-8,5. On continue d'agiter jusqu'à ce que le pH devienne stable, puis on extrait la solution à l'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est jetée et le pH de la phase aqueuse est abaissé à 2,0. La phase aqueuse acidifiée est extraite à l'acétate d'éthyle et cette dernière phase organique est déshydratée et évaporée sous vide. On obtient ainsi 11,4 g (rendement 94 %) du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13/DMSO-d6) présente des absorptions à 8,2 (d, 1H), 7,6- 7,2 (m, 10H), 7,0-6,6 (m, 1H), 5,6-5,3 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 4,3 (s, 1H) et 1,5 (2s, 6H) ppm. Préparation 2 Acide 6-(2-benzyloxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphényl)acéta- mido)pénicillanique Le composé indiqué dans le titre est préparé à partir d'acide 6-(2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido)péni- cillanique et de chloroformiate de benzyle par le mode opératoire de la Préparation 1. Rendement 97 %. Le spectre RMN du produit (CDCl3/DMSO-d6) présente des absorptions à 7,6-7,0 (m, 8H), 7,0-6,6 (d, 2H, J=8Hz), 5,6-5,2 (m, 3H), 5,2-5,0 (s, 2H) et 1,5 (large s, 6H) ppm. Préparation 3 Acide 6-(2-(4-nitrobenzyloXycarbonylamino)-2-phénylacétami- do)pénicillanique On prépare le composé indiqué dans le titre à partir d'acide 6-(2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique et de chloroformiate de 4-nitrobenzyle en suivant le mode opératoire de la Préparation 1. Le produit ainsi obtenu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau et le pH est ajusté à 8,5 par addition d'hydroxyde de potassium. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et jetée et la phase aqueuse est lyophilisée. On obtient ainsi le sel de potassium du composé indiqué dans le titre (rendement 82 %). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3-DMSO-d6) présente des absorptions à 8,2 (d, 2H, J=8Hz), 7,8-7,2 (m, 7H), 5,8-5,4 (m, 3H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (s, 1H), 4,0-3,6 (large s, 2H) et 1,8-1,2 (m, 6H) ppm. Préparation 4 Acide 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-/4-hydroxy- phényl)acétamido)pénicillanique On prépare le composé indiqué dans le titre à partir d'acide 6-(2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido)péni- cillanique et de chloroformiate de 4-nitrobenzyle en suivant le mode opératoire de la Préparation 1. On convertit le produit en son sel de potassium en suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 3. Préparation 5 6-(2-benzyloxycarbonylamino-2-phénylacétamido)pénicillanate de chlorométhyle On agite à la température ambiante pendant environ 18 heures un mélange de 1,04 g de 6-(2-henzyloxy- carbonylamino-2phénylacétamido)pénicillanate de potassium, 0,87 ml de chloriodométhane et 10 ml de N,N-diméthylfor- mamide. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on élève le pH à 8,5. Le mélange acidifié est extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont rassemblés, lavés à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et ils sont ensuite déshydratés sur du sulfate de sodium. Par évaporation sous vide, on obtient 650 mg (rendement 61 %) du composé indiqué dans le titre. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente une absorption à 1802 cm-1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) présente des absorptions à 7,4 (s, 10H), 7,3-7,0 (m,2H), 6,3 (d, 1H, J=7Hz), 6,0-5,2 (m, 5H), 5,1 (s, 1H), 4,4 (s, 1H) et 1,5 (m, 6) ppm. Préparation 6 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido)péni- cillanate de chlorométhyle Le composé indiqué dans le titre est préparé à partir de 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacé- tamido)pénicillanate de potassium et de chloriodométhane par le mode opératoire de la Préparation 5. Le rendement en produit brut est de 68 %. Une quantité de 2,1 g du produit brut ci-dessus est chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1; on obtient ainsi une substance présentant une seule tache dans l'analyse par chromatographie sur couche mince. Préparation 7 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphényl)acéta- mido)pénicillanate de chlorométhyle On prépare le composé indiqué dans le titre à partir de 6-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(4-hydroxy- phényl)acétamido)pénicillanate de potassium et de chloriodo- méthane en suivant le mode opératoire de la Préparation 5. Le rendement en produit brut est de 68 %. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 2:1; on obtient ainsi en un rendement de 29 % le produit ne présentant qu'une seule tache dans l'analyse par chromatographie sur couche mince. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 8,2 (d, 2H, J=8Hz), 7,7-7,0 (m, 6H), 6, 9-6,3 (m, 3H), 6,0-5,3 (m, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,4 (s, 1H) et 1,5 (d, 6H) ppm. Préparation 8 1,l-dioxyde de pénicillanate de 6'-(4-nitrobenzyloxycarbo- nylamino)pénicillanoyloxyméthyle On ajoute 2,53 g de 1,1-dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle, puis quelques milligrammes d'iodure de sodium, à une solution sous agitation de 4,32 g de 6-(4-nitro- benzyloxycarbonylamino)pénicillanate de potassium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On continue d'agiter pendant 16 heures, puis on verse le mélange dans 200 ml d'eau. On ajuste le pH à 8,5 et on extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont lavées à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution résultante est évaporée sous vide en donnant 1,57 g de matière brute. La matière brute est chromatographiée sur du gel de silice, l'élution étant effectuée avec de l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 1,2 g du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente des absorptions à 8,25 (d), 7,50 (d), 5,95 (s), 5,73 (m), 5,55 (large s), 5,23 (s), 4,75 (t), 4,46 (s), 4,44 (s), 3,46 (s), 3,44 (s), 1,72 (s), 1,65 (s), 1,52 (s) et 1,40 (s) ppm. Préparation 9 Acide 6-(2-benzyloxycarbonylamino-2-phénylacétamido)pénicil- lanique On introduit de l'hydroxyde de, sodium à 10 % (environ 108 ml) dans un ballon à fond rond à trois tubulures de 3 litres de capacité, équipé d'un agitateur à palettes et renfermant 121,04 g d'acide 6-(2-amino-2-phénylacétamido)- pénicillanique trihydraté, 550 ml de tétrahydrofuranne et 1000 ml d'eau, refroidis à 50C, jusqu'à ce que le pH soit égal à 7,7 environ. On ajoute simultanément, tout en maintenant le pH entre 8,0 et 8,5, 53,87 g de chloroformiate de benzyle et environ 108 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % en une période de minutes, en refroidissant. On agite le mélange réactionnel en refroidissant pendant encore 1 heure après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel brut est concentré sous vide pour chasser le tétrahydrofuranne. La solution aqueuse est extraite avec deux fois 250 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique est jeté. La solution aqueuse est refroidie à 50C, additionnée de 500 ml d'acétate d'éthyle, et le pH est ajusté à 2,0 avec 50 ml d'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite avec trois fois 250 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec 100 ml de saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés en donnant le produit brut qui est mis en suspension dans l'éther, puis la suspension est filtrée. Le filtrat d'éther est concentré en donnant une mousse blanche qui est mise en suspension dans de l'hexane et filtrée également. Les produits bruts rassemblés sont déshydratés sous vide pendant environ 18 heures en donnant 137,8 g (95 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 144-145 C. 39.2477154 REVENDICATION Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: s\ CH3 N ''CQQCI O dans laquelle X est un radical alkylsulfonyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, benzènesulfonyloxy ou toluènesulfonyloxy.