FR 2485538 A1 19811231 FR 8112208 A 19810622 -1- La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation d'indolo/2',3';3,4/pyrido/2,1-b7- quinazoline-5-ones de la formule générale: R R R et de leurs sels d'addition d'acide. La plupart des composés de la formule générale I sont des alcaloldes que l'on trouve dans des plantes (J. Am. Chem. Soc. 82, 5187 /1960/; Tetrahedron Letters 1968, 4865; Phytochemistry 11, 1833 /1972/; 12, 2521 /1973/; 13, 1603 /1974/; 14, 2059 /1975/; 15, 1095 /1976/). Des composés de la formule générale I ont été utilisés comme agents diurétiques et ayant une influence sur la respiration et sur la pression sanguine. La rutecarpine, un composé de la formule générale I contenant de l'hydrogène à la place de R, R , R et R4, a été isolée en 1915 à partir d'une plante appelée Evodia Rutaecarpa (J. Pharm. Soc. Japan, 405, 1293 /1915/) et sa structure a été déterminée dans les années suivantes (J. Pharm. Soc. Japan, 416, 871 /1916/; 476, 863 /1921/. 503, 1 /1924/; 530, 293 /1926/; 534, 63 /1926/; 543, 51 /1927/; 545, 541 /1927/) et elle a été isolée à partir d'autres plantes également (J. Am. Chem. Soc. 82, 5187 /1960/; Tetrahedron 8, 293 /1960/; Yao Hsueh Pao, 13, 265 /1966/; Chem. Abstr. 65, 3922d /1966/; Yakugaku Zasshi 87, 608 /1967/; Austr. J. Chem. 23, 133 /1979/; Science Record 4, 279 X /1951/; Chem. Abstr. 46, 11589 /1951/). -2- Les composés de la formule générale I ont été pré- parés généralement en faisant réagir une 1,2,3,4-tétra- hydro-norharman-l-one ou 3,3-dihydro-bêta-carboline subs- tituée de manière appropriée ou leurs dérivés avec un dérivé d'acide anthranilique (J. Am. Chem. Soc. 82, 5187 /1960/; Ann. Chim. Rome 53, 224 /1963/; Izv. Akad. Nauk Arm. SSR, Khim. Nauki 14, 393 /1961/; 17, 230 /1964/; Phytochemistry 11, 1833 /1972/; 13, 1603 /1974/; J. Chem. Soc. Perkin I. 1977, 2347; Japanese Kokai Tokkyo Koho 78 147 096) et après un long traitement, éventuellement par chromatographie, les composés de la formule générale I sont obtenus avec un rendement inférieur à 50 %. 'Un principal inconvénient du procédé est que quand on prépare des 1,2,3,4tétrahydronorharman-l-ones ou des dérivés de 3,4-dihydro-bêta-carboline, on doit utiliser comme matière de départ la tryptamine ou un dérivé substitué de trypta- mine. L'activité pharmacologique avantageuse de la rutecarpine (activité diurétique et influençant la respi- ration et la pression sanguine) a été découverte tôt: (Compt. rend. 220, 792 /1945/; 255, 1152 /1962/; Japan Kokai 77 77 098, Chem. Abstr. 87, 184748a /1977/) et sa synthèse a été effectuée par plusieurs procédés (J. Pharm. Soc. Japan 543, 51 /1927/; J. Chem. Soc. 1927, 1710; Angew. Chem. 50, 779 /1937/; J. Pharm. Soc. Formosa 51, 2 /1938/; J. Pharm. Soc. Japan, 60, 311 /1940/; Annalen 623, 166 /1959/; Izv. Akad. Nauk. Arm. SSR, Khim. Nauki 14, 393 /1961/; Acta Chim. 72, 221 /1972; Heterocycles 4, 1487 /1976/; J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 /1977/), mais une particularité commune de ces procédés est que l'on utilise la tryptamine comme matière de départ et que le rendement des procédés est au maximum moyen. Le meilleur rendement 80 %) a été obtenu en faisant réagir l'acide anthranilique avec la 3,4-dihydro-bêta-carboline en pré- sence de chlorure de thionyle (Heterocycles 4, 23 /1976/; J. Am. Chem. Soc. 98, 6186 /1976/), mais la 3,4-dihydro- bêta-carboline peut être préparée à partir de la tryptamine -3- en plusieurs étapes. Selon l'invention, des L2',3'; 3,4/-pyrido/2,l-b7- T 2 3 quinazoline-5-ones - dans lesquelles si R1, R, R et R représentent de l'hydrogène, alors R représente un groupe méthoxy, benzyloxy, hydroxy ou méthoxycarbonyle; si R,. R et R représentent de l'hydrogène et R3 représente un groupe méthoxy, alors R2 représente de l'hy- drogène ou un groupe hydroxy, benzyloxy ou méthoxy; 2 3 4 si R, R, R et R représentent de l'hydrogène, alors R est un groupe hydroxy ou méthoxy; si R représente un groupe méthoxy et R1 et R4 re- présentent de l'hydrogène, alors R2 et R3 représentent chacun un groupe méthoxy; si R, R1 et R4 représentent de l'hydrogène, alors R2 et R3 forment ensemble un groupe méthylènedioxy; i 3 4 si R, R1, R et R4 sont de l'hydrogène, alors R2 représente un groupe méthoxy; et si R, R1, R2 et R3 représentent de l'hydrogène, alors R4 est un groupe méthoxy; ou 1 2 3 4 - R, R , R et R représentent tous de l'hydrogène - peuvent être préparées simplement avec un bon rendement et une haute pureté à partir de 6-phénylhydrazono-6,7,8,9- tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b7quinazoline-11-ones ou de leurs sels d'addition d'acide de la formule générale: * 4 O 3 i( RR N R25NI R -4- R1 2 3 4 dans laquelle R, R, R et R sont tels que défini ci- dessus, dans les conditions de synthèse d'indoles selon Fischer (Chem. Rev. 63, 373 /1963/; 69, 230 /1969/; Tetrahedron 36, 161 /1980/). Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, des pyrido-quinazolines de la formule générale II sont chauffées éventuellement en présence d'un solvant, dans un acide minéral, un acide organique ou un acide de Lewis. Comme solvant, on peut utiliser des alcanols, comme le méthanol, l'éthanol, l'eau, des hydrocarbures aroma- tiques (benzène, toluène, xylène), des éthers (oxyde d'éthyle, dioxane, tétrahydrofuranne), des hydrocarbures halogénés (chloroforme, tétrachlorure de carbone, chloro- benzène), etc. Comme acides minéraux, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide poly- phosphorique; comme acides organiques, des acides alcane- carboxyliques (acide formique, acide acétique, acide oxalique, acide propionique), des dérivés hydroxy-aroma- tiques (phénol); et comme acides de Lewis, des halogénures de métaux (chlorure de zinc, bromure de zinc, chlorure d'aluminium, chlorure de cuivre, bromure de cuivre, chlo- rure de nickel, chlorure de platine, chlorure de cobalt, chlorure stanneux, chlorure de béryllium, chlorure de ma- gnésium), le trifluorure de bore et des sels d'amine (chlorhydrate d'aniline), des halogénures d'acides alcane- carboxyliques (chlorure d'acétyle, chlorure de propionyle), des réactifs de Grignard (chlorure de phénylmagnésium, bromure de phénylmagnésium, bromure d'éthylmagnésium, iodure de méthylmagnésium), des échangeurs d'ions dans la forme H (Amberlite lR-20) et des poudres de métaux (poudre de cuivre, poudre de nickel, poudre de cobalt). -5- Les catalyseurs mentionnés ci-dessus peuvent de préférence être combinés. Ainsi, on peut utiliser un mé- lange d'acide sulfurique et d'acide alcanecarboxylique (acide sulfuriqueacide acétique), d'acide halogénhydrique et d'acide alcanecarboxylique (acide chlorhydrique-acide acétique, acide bromhydrique-acide acétique), de trifluo- rure de bore et d'acide alcanecarboxylique (éthérat de trifluorure de bore-acide acétique), d'halogénure de métal et d'acide alcanecarboxylique (chlorure de nickel-acide acétique), d'halogénure de métal et d'acide halogénhydrique (chlorure stanneux-acide chlorhydrique). La réaction peut être conduite à une température qui dépend du catalyseur et du solvant utilisés. Un procédé particulièrement préféré selon l'invention comprend le chauffage d'un dérivé de pyrido-quinazoline de la formule générale II ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé dans de l'acide polyphosphorique à 100-220 C en utilisant de 5 à 20 parties en poids d'acide polyphos- phorique pour 1 partie en poids de pyrido-quinazoline de la formule générale II. La réaction peut être conduite de préférence pendant 5 à 120 minutes. Les indolo/2',3';3,_4/pyrido/2,1-b7quinazoline-5-ones de la formule I formées peuvent être isolées de manière classique en diluant le mélange de réaction de préférence refroidi à la température ambiante au moyen d'eau et en séparant le produit qui précipite en cristaux par exemple par filtration, centrifugation, etc. Les indolo/2',3';3,47/pyrido/2, 1b7quinazoline-5-ones obtenues sont, si on le désire, cristallisées et éventuel- lement transformées en sels d'addition d'acide par des techniques en elles-mêmes connues. Les pyrido-quinazolines de la formule générale II utilisées comme matières de départ peuvent être préparées généralement par une réaction de copulation diazoîque de 6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyrido/2,1b_7quinazoline-ll-ones de la formule générale: -6- R4 O R avec un chlorure de phényldiazonium de la formule générale: R N N29 Cl (V c l O {iv) La réaction de copulation diazoîque peut être con- duite par des techniques en elles-mêmes connues de préfé- rence dans un milieu d'acide acétique aqueux. Les 6,7,8,9- tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b7quinazoline-ll-ones sont des composés connus et peuvent être préparées par exemple à partir d'un dérivé de 2pipéridone et d'un dérivé approprié d'acide anthranilique (J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 /1977/). On trouvera d'autres détails du procédé dans les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 On ajoute 10 g de chlorhydrate de 6-phényl-hydra- zono-6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyridoL2,1-b/quinazoline-ll-one à 100 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C par portions en 5 minutes. Apres l'addition, on agite le mé- lange réactionnel pendant 30 minutes à 120 C. Apres refroi- dissement, on dilue le mélange avec 200 cm3 d'eau et on règle le pH à 5 par addition d'une solution à 25 % en volume/ poids d'hydroxyde d'ammonium. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. On obtient 8,3 g (98 %) de rutecarpine qui après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle fond à 258 C. -7- Analyse pour la formule C18H13N3 : calculé: C 71,67 % H 5,68 % N 17, 59 % trouvé: C 71,62 % H 5,66 % N 17,65 % Exemple 2 On ajoute 10 g de 6-phényl-hydrazono-6,7,8,9-tétra- hydro-llH-pyrido/2,1bquinazoline-ll-one à 100 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C en petites portions en 5 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant encore minutes à 180 C, après quoi on le refroidit à la tempé- rature ambiante et on le dilue avec 300 cm3 d'eau. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. On obtient 8,7 g (92 %) de rutecarpine qui après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle fond à 258 C et qui ne donne pas d'abaissement du point de fusion avec le produit préparé selon l'exemple 1o Exemple 3 On ajoute 1 g de 6-/ (4-méthoxy-phényl)-hydrazono7- 6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyrido/2,1l-b7quinazoline-ll-one à g d'acide polyphosphorique à 160 C, par petites portions en 5 minutes en agitant. Apres 20 minutes, le mélange de réaction à 160 C est refroidi à la température ambiante et on règle le pH à 6-7 en ajoutant une solution à 25 % en volume/poids d'hydroxyde d'ammonium. Les cristaux préci- pités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. On obtient 0,62 g (65 %) de 10-méthoxy-6,7-dihydro-5H,13H- indolo/2',3';3,4/pyrido/2,1-b7_quinazoline-5-one qui après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle fond à 252-253 C. Analyse pour la formule C 19H15N302: calculé: C 71,91 % H 4,76 % N 13,24 % trouvé: C 71,32 % H 4,66 % N 13,30 % -8- REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'indolo/2',3';3,4/- pyrido/2,1-b7quinazoline-5-ones et de leurs sels d'addition d'acide, de la formule générale: NR R3 RR dans laquelle: 1 2- 3 4 si R1, R, R et R représentent de l'hydrogène, alors R représente un groupe méthoxy, benzyloxy, hydroxy ou méthoxycarbonyle; si R, R1 et R4 représentent de l'hydrogène et R3 représente un groupe méthoxy, alors R2 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, benzyloxy ou méthoxy; 2 3 4 si R, R, R et R représentent de l'hydrogène, alors R1 représente un groupe hydroxy ou méthoxy; si R représente un groupe méthoxy, R1 et R4 repré- sentent de l'hydrogène, alors R2 et R3 représentent chacun un groupe méthoxy; si R, R1 et R4 représentent de l'hydrogène, alors 2 3 R et R forment ensemble un groupe méthylènedioxy; si R, R, R3 et R4 représentent de l'hydrogène, alors R représente un groupe méthoxy; et 1 2 3 - si R, R1, R et R représentent de l'hydrogène, alors R4 représente un groupe méthoxy; ou 1 2 3 4 -elhdoèe R, R , R et R représentent tous de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on chauffe une 6-phénylhydrazono- 6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyrido2,l-b7quinazoline-ll-one ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, o R, R1, R2 --9-- 3_ _ R3 et R4 sont tels qu'indiqué ci-dessus, en présence d'un acide et éventuellement on transforme l'indolo/2',3';3,47- pyrido/2,1-b7quinazoline-5-one obtenue en un sel d'addition d'acide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme acide on utilise des acides organiques, inorganiques ou de Lewis. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que comme acide inorganique on utilise de l'acide phos- phorique, de l'acide polyphosphorique, de l'acide chlorhy- drique, de l'acide bromhydrique ou de l'acide sulfurique. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que comme acide organique on utilise des acides alcane- carboyyliques, de préférence l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide capronique. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce'que comme acide de Lewis on utilise des halogénures de métaux, de préférence du chlorure d'aluminium ou du chlorure de zinc. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorhydrate comme sel d'addition d'acide du composé de la formule générale II R R1 N.I (II) NH -10- 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de la formule générale II ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé en présence d'un acide à une température comprise entre 30 et 2200C. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de la formule générale II ou un sel d'acide chlorhydrique d'un tel composé en présence d'acide polyphosphorique à une température comprise entre 1400C et 2100C, de préférence entre 1600C et 2000C. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale I avec l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou l'acide fumarique de manière à préparer un sel d'addition d'acide.