FR 2477537 A1 19810911 FR 8005190 A 19800307 1. La présente invention concerne de nouvelles guanidines acylées, urées et urées substituées répondant à la formule générale: R1 - O -CHH - CH CH2 - N - C - N - Y (I) OH R2 X R4 dans laquelle R1 représente un cycle aromatique substitué ou non, R2 représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe aryle diversement substitué, X est de l'oxygène ou un groupe imine: NH et Y représente un groupe alkyle, aryle, alkyloxy ou aryloxy ou un atome d'hydrogène quand X représente de l'oxygène ou le groupement COR3 avec R3 représentant un groupe aromatique, un groupe aryloxy, aralkyloxy ou alkyloxy quand X représente le groupe NH. L'invention vise également un procédé de fabrication de ces composés nouveaux. Ce procéde consiste à faire réagir un oxyaminoalcool de formule: o R1 et R2 ont R1 - 0 - CH2 - CH - CH2 - NH (II) OH R2 la signification ci-dessus avec un composé de formule: C..... N- Y XiR X' R4 (III) (o0 X représente O ou N et Y représente un groupe alkyle, aryle, alkyloxy ou aryloxy ou un atome d'hydrogène quant X représente de l'oxygène ou le groupement COR3 avec R3 représentant un groupe aromatique, un groupe aryloxy, aralkyloxy ou alkyloxy quand X représente N), par simple chauffage au reflux en présence d'un solvant approprié. En procédant de la sorte, on peut obtenir, conformément à l'invention, des composés répondant à la formule générale (I) de la série des guanidines répondant de façon plus spécifique à la formule: R1 - 0 - CH2 - CH - CH2 - N - C - NR4 - COR3 OH R2 NH lorsque le composé de formule (III) est un cyanamide C - N - COR 1,, 3 N R4 (Ia) 2. suivant l'équation: 4 +,c - i-O-C2-,-.2 - C-R COR3 R-0-CH -CH-CH2-NH + C.- N-COR3- - -CH2-CH- 2-N-C-RCR OH R2 N OH R2NH ou des composés répondant à la formule générale (I) de la série des urées et urées substituées répondant de façon plus spécifique à la formule: R1 0 - CH2 - CH - CH2 - N - C - NH - Y (1b) OH R2 lorsque le composé de formule (III) est un isocyanate C = N - Y suivant l'équation Ri-O-CH2-CH-CH2-NH + C N - Y eRi- O-CH2-CH-CH2-N-C,-NH-Y OH R2 0 OH R20 ou encore, dans le cas o Y représente de l'hydrogène, des composés R1 - 0 - CH2-CH -CH2 -N-C - NH2 (Ic) OH R2 0 Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention. EXEMPLE 1. - (Méthyl-3 phényloxy-1, hydroxy-2 propyl)-1, cyclohexyl-1 benzoyl-3 guanidine - composé SCS 300) Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, on dissout 13,5 g (0,05 mole) de (méthyl-3 phényloxy-1 hydroxy-2 propyl)-cyclohexylamine dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 7,2 g (0,05 mole) de benzoylcyanamide dissous dans ml d'éthanol. On chauffe à reflux pendant 16 h. On évapore l'éthanol sous pression réduite. On fait recristalliser l'huile résiduelle dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde d'isopropyle. On obtient un produit fondant à 1050C. Analyse: C24H3103N3; P.M. 409,51 calculé: C, 70,39; H, 7,63; N, 10,26 trouvé: C, 70,58; H, 7,83; N, 9,90. Le tableau I ci-dessous donne les résultats obtenus en appliquant le même procédé, les produits répondant tous à la formule figurant en tête de ce tableau. /,/1 TABLEAU I R -0-CH 2-CH-CH -N-C-NH-Y 1 2, il," 011 R2NI-I RéféFrence T Solvant re- ANL produit R 2 R Y cristalli- F ANALYSE SCSr 2 _ sation C l N !, ....... (CH3)2-CH- (CH3)2CH- C6Hll- C6Hi1- C CH2- CH3-(CH2)3- H 2H5 -0-C0- 2-OI CO.- C2H5-0(CO- 2H5 -O-CO-1 AcOEt + oxyde Isop. AcOEt AcOEt + oxyde Isop. AcOEt + oxyde Isop. AcOEt AcOEt + oxyde Isop. O - AcEtOH + H20ou l, /- EtOH + H 20 EtOH + H20 Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouve: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouv: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: 68,26 68,09 ,51 ,54 , 38 ,37 63, 63 63,53 ,43 ,48 61,52 61,65 68,31 68,12 66,03 66,00 7,36 7,39 8,06 8, 11 7,63 7,66 8,28 8,35 7,06 7,16 8,32 8,42 7,57 7,50 6,47 6,80 11,31 11,10 12,45 12, 59 ,26 ,03 ll, 13 11,10 ,90 ,93 11,96 11,93 9,56 9,63 12,84 12,93 w %j, PJ Ili Ul CH3 Co3 2Hs-oco- "OD co- TABIERAU I (bis) R. -O-Gil2I-C-H2-N-C-NIIl-Y 1. d. tI-I I OHl R2NH Rt rencd i S;olvant re- p)roduïi lt R. Yy cristalli- F0 ANALYSE s CI s1 _1 z - ri stal C. __ - ______- ___ sation C H _N H o> C C1 CD: irn -1} -1 K_ Go C(GI 1. --COo- (Cti3)2 -CHt- C2H5-0-CO- C6H- C6H1 1- (CH3)2CH- C6Fil 1 C6H 1. C6H 11 C6[ I [ AcOEt + Dxyde Isop. AcOEt C2 H5-0-CO-I AcOEt + ther Isop. CO- C21*i5-0-CO- Q C 0 Co AcOEt + Hexane AcOEt + xyde Isop. AcOEt + Hexane EtOH + xyde Ilsop. AcOEt + Hexane Calculé: Trouve: Calcu1è: Trouvé: alculé: rouve: alculé: rouvé: alculé: rouvé: alculé: rrouve: alculé: rouvé Calcu1e: rouve: ,39 , 58 ,51 ,61 57,34 57,45 64,24 64,24 53,69 53, 75 64,24 63,86 57, 34 57,41 72, '/8 72,68 7,63 7,83 8,07 8,12 7,09 7,15 6,56 6,59 6,76 6,80 6,56 6,58 7,09 7, 05 7,01 6,95 ,16 9, 90 12,45 12,48 ,56 ,46 9,77 9,85 11,74 11,68 9,77 9, 50 ,56 ,52 9,43 9,4[ Pb r. Lfl C\J () 11 44 _. _- _ __ I D>CO_ /7 5. EXEIfLE 2. - (Méthyl-2 phényloxy-1, hydroxy-2 propyl)-I cyclohexyl-1 phényl-3 urée - Produit SCS 303 On dissout 5,26 g (0,02 mole) de (méthyl-2 phényloxy-1 hydroxy-2 propyl)-cyclohexylamine dans 300 ml de benzène. On ajoute 2,38 g (0,02 mole) de phénylisocyanate. On observe un léger échauffement ainsi que l'apparition d'un solide. On chauffe à reflux pendant I heure. Apres refroi- dissement, on filtre et on fait recristalliser le produit dans l'éthanol. Point de fusion 164 C. Analyse: C23H30N203; P.M. = 382,49 calculé: C, 72,22; H, 7,90; N, 7,32 trouvé: C, 72,14; H, 7,86; N, 7,38. Le tableau II ci-après donne les résultats obtenus en appli- quant le même procédé, les produits répondant tous à la formule figurant en tête de ce tableau. TABLEAU II R -O-CH -CH-CH N-CO-NH-Y 1 2, 2,t OH R2 Référence Solvant re- produit,., R y cristalli- F0 ANALYSE SCS R. 2 sation C. .. N CH 302 CH) CH EtOH + H20 165 Calculé: 70,15 7,65 8,18 (CH3)2-CH H0 Trouvé: 70,18 7, 65 8,28 o3 6 il- Hl EtOII 164 Calculc: 72,22 7,90 7,32 Q. 6 11 Trouvé: 72, 14 'l,86 7,38 304 4 3 -(CH) EtOH + H20 120 Calculé 70,76 7,92 7,86 C)3\ 2 5 20 /Trouvé: 70,88 7,87 8,02 305 Ci1 H1 EtOH 170 Calculé: 65,57 6,75 6, 95 L 611 Trouvé: 65,42 6,76 7,02 306 Cl On dissout 2,8 g (0,01 mole) de chlorure de (chloro-2 phényl- oxy-1, hydroxy-2 propyl)-isopropylammonium dans 20 ml d'eau et 5 ml d'éthanol. On ajoute 0,97 g (0,012 mole) de cyanate de potassium. On laisse reposer pen- dant 16 heures. On filtre et on fait recristalliser dans un mélange d'eau et d'éthanol. On obtient un produit fondant à 154 C. Analyse: C13H19C1N203; P.M. = 286,80 Calculé: C, 54,44; H, 6,68; N, 9,77 Trouvé: C, 54,41; H, 6,70; N. 9,73. Le tableau III ci-après donne les résultats obtenus en appli- quant le même procédé, les produits répondant tous à la formule figurant en tête de ce tableau. TABLEAU III R1-O-CH2-CH-CH2-N-CONH2 OH R2 Référence Solvantre- 0 ANALYSE produit R12 cristalli- F SCS sation C. H N l N_ H3 CCH3 C:-"-. Cl (CH3)2-CH (CH3)3-C- C6H1 - (CH3)2-CH- (CH3)2-CH CH3-(CH2)3- C6H11- (CH3)2-CH CH3-(CH2)3- EtOH + H20 EtOH EtOH + H20 EtOH + H20 EtOH + H20 EtOH + H20 EtOH EtOH oxyde Isop. Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calcule: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: Calculé: Trouvé: 63,13 63,08 64,26 64,19 66,64 66,55 63,13 63,26 54,44 54, 51 ,89 ,84 58,79 58,80 54,44 54,22 ,89 ,74 8,33 8,34 8,63 8,49 8,55 8,64 8,33 8,43 6,68 6,70 7,04 6,95 7,09 7,02 6,63 6,63 7,04 6,97 ,52 ,50 9,99 9,9b 9,14 9,28 ,52 ,412 9,77 9,73 9, 31. 9, 05 9,U5 8,57 8,47 9,77 9,55 9,31 9, 12 o0 -'1 R -O-CH2 - -CHCH -N-CONH OH 2 2 OH R2 Référence Solvant re- produit R1 R cristalli- Fo ANALYSE SCS 2 asation C H N 317 c >C6H1l EtOH 158 Calculé: 58,79 7,09 8,57 Trouvé: 58,61 7,01 8,32 318 Cl CH2-EtOH + Calculé: 60,97 5,72 8,37 oxyde Isop. 126 Trouv: 60,92 5,63 8,20 131 (CH3) 2-CH- EtOH 152 Calculé: 67,52 7,33 9,26 Trouvé: 67,64 7,34 9,31 319 H3(CH2)3- EtOH + H20 126 Calculé: 68,33 7,65 8,85 3 CH2)3 Trouvé: 68,41 7, 54 8,73 320 C6H11 EtOH + H20 206 Calculé: 70,15 7,65 8,18 G Il 20 Trouvé: 70,09 7,73 8,23 (CH3)2-CH- EtOH + H20 160 Calculé: 63,13 8,33 10,52 CH3 Trouvé: 62,96 8,46 10,59 t., -1j 1 ---j n q * 2477537 10. Les composés de l'invention outre qu'ils présentent de l'in- térêt dans les opérations de synthèses chimiques industrielles, trouvent des applicationslsuivant les molécules dans divers domaines tels que ceux de l'agriculture, de l'industrie pharmaceutique, etc. C'est ainsi notamment que l'on peut indiquer que les compo- sés tels que SCS 149 et 150 ont des effets bêta-bloquants, que les composés tels que SCS 146, 147, 148, 151 ont des effets sympathomimétiques et que les composés SCS 128 et 131 ont des effets stimulants cardiaques les rendant in- téressants dans le domaine thérapeutique. î Des essais effectués, en prenant comme élément de comparaison le Pindolol qui est, de tous les bêta-bloquants actuellement utilisés en thérapeutique,celui dont l'activité sympathomimétique intrinsèque est la plus importante, ont montré que - le composé SCS 146 possède une activité sympathomimétique importante; - que le composé SCS 147 possède une telle activité sympa- thomimétique encore plus importante que celle du composé précédent - que le composé SCS 148 possède une certaine action béta- iloquante masquée par des propriétés sympathomimétiques intrinsèques - que le composé SCS 149 possède d'indiscutables propriétés béta-bloquantes (environ 60 % des propriétés béta-bloquantes du Pindolol) associés à des effets sympathomimétiques intrinsèques; - que le composé SCS 150 possède des propriétés béta-blo- quantes adrénergiques (environ 70 % des propriétés bêta-bloquantes du Pin- dolol) associés à des effets sympathomimétiques intrinsèques; - que le composé SCS 151 présente les caractéristiques des sympathomimétiques; - que le composé SCS 152 possède un certain effet béta-blo- quant. Ces essais ont été effectués sur des chiens (de l'un et l'autre sexe) d'un poids compris entre 10 et 25 kg. Ces chiens sont anes- thésiés par injection de Pentobarbital (0,1 ml/kg d'une solution à 6 %) et de $hloralose (80 mg/kg). La pression artérielle est enregistrée au moyen d'un cathéter introduit dans l'artère tibiale et relié à une cellule de pres- sion, cette pression étant inscrite sur un dynograph Beckman en même temps qu'un électrocardiogramme; ce dernier permet de contrôler le rythme cardia- que et la fréquence cardiaque, intégrée par un cardiotachymètre. La pression artérielle et l'électrocardiogramme sont tout 11. d'abord suivis pendant cinq minutes. Puis, une solution d'isopr naline est perfusée dans une veine céphalique, à raison de 0,2 mco/kg/min, soit 1 ml/min. Après cinq minutes de perfusion, la fréquence cardiaque a atteint un plateau de tachycardie. A ce moment, on branche une autre perfusion (dans la veine céphalique de l'autre patte)-d'une solution de Pindolol ou du produit à étudier. Les composés de l'invention ont été solubilisés dans 5 ml de DMF. Le volume nécessaire à la perfusion est obtenu en complétant par une solution de DMF 25 % dans l'eau distillée. Tous les produits ont été injectés à raison de 25 mcg/kg/min. On examine dans quelles mesures les produits sont susceptibles d'antagoniser la cardio-accélération d'une part et l'hypotension d'autre part provoquées par l'iso- prénaline. Au bout de 35 minutes de perfusion, on arrête l'injection d'isoprénaline. La perfusion du Pindolol ou du composé à étudier est interrompue au bout de 40 minutes. De cette façon, une dose totale de 750 mcg de produit est introduite dans le torrent circulaire durant la perfusion d'isoprénaline et il est possible, à l'arrêt de celle-ci, de mettre en évidence une éventuelle activité sympathomi- métique. Des essais sur bronches isolées et sur oreillettes isolées ont permis d'observer que le S.C.S. 149 présentait une activité béta I bloquante de type compétitif au niveau cardiaque et du type compétitif au niveau bronchique. Quant à sa toxicité pour la détermination de laquelle les expérimentations ont été réalisées sur deux espèces animales, à savoir le rat de souche OFA et la souris de souche OF1 par deux voies d'administration à savoir la voie orale et la voie intraveineuse, les résultats obtenus ont été les suivants: i 5 19ú- 9' CZ 9'Zú6Z sIIase i i i i i 9'9!8ú- 8'88LZ& L'Zúúú i salem s3: i CIoii i i i CGOI d 6 Vas ?DXvi;:0oD sa:lVAX:NIi(gI/m OS i X3S- S i i i i Àug' a al siadu saanaq 917 sal surp lua!ains 1aou A1 lV'dO a!OA r1va Zi Z31HD 1 V10 3-0I;A MVd 3LSI:IK i i i i i6'699 - 9'6 i I8'709 SIlam"sflnos i I i I i i i i Zg9 - 8'10S. ú'O95 sim stlnoS i i i i i Oi i i6 001 V i (M/Tm) oç la MXMS - DdS 3MVO N0IN O Ms SlVAMga Ijil j iii -Ua!AinS 1:om ei SIV'dO VTOA SIu1nOS VI Z2HD sMivluo SIOA XVJa MISIMINCV 617T 'S'D'S *s InaoUda Una 'DIV SIIDIX0OL luamailvai Pl s-qadr spinaq S sal surp ii j ii sellamue sianoS i i i i i L'Oi - 9 i i9ú salw sTynoS i i i i i i ooi 'd G6 V i "-IIOOSa 1-I.%ë3lli (2UH/2w) Oç la:HXRS - DSdSS i iO"O i6 iTVA zuamailva al seade sanaq 89i7 O5 a 3SaaNI3AVULRI aIOA SI320S VI Z3HD 3SaSI3!AV INNI 3IOA UIVd 3HSIXINUV 671 'S'3D'S IIflCOd figa 3fn9IV I1IDIXOI F _., _ i i i i i 6'Z7 - 9'6g i LúI; sIIm] sUeM i i i i i i T 'L J - S't l'8; sxTIul s1e i I i i i i i i i i j OOI dS6 V i oç/SOS ai as- aDaai ijDNVINOD 3G flVA31NIi j j i i i i Flnpoad np uoTiEUsTuimpepI saide sanaq 87 sal supp IuDTAins laom pq *SfiMNIMAVANI V!OA IIV6'T SZ ZHD 3Sf1:iZNI:ArdLNI SIOA UVc ZLISININGV 671* 'S'D'S lIngoid na f ngqIV 2S2IDIXOI __3Z. z i- i i i Zi&7 - Z'Sei c9 sla;ma sianOs i i i i i i i L'OI - L'C slmFlO i iA i i i i i i i i l o la I. I i Xoi i ixas - 3D3&S X iHDNVI\OD.0 3'. VAHIJNIj i * auâ sldSfiNI sano& aNI aSOA *:SfloNI3A7V;LNI aTOA SIlilOS VI Z311D iSSn3II3AVI.NI 210A uvra 2fU.ST>ITN(V 61I 'S'D'S LInQOM na aflDIV 3LIDIXO1 17. Le produit a été, pour l'administration orale, solubilisé dans la MIC à 2 % dans l'eau; le volume administré était de 25 ml/kg chez la souris et chez le rat de 5 ml/kg pour la dose de 1 g/kg, 10 ml/kg pour 2 g/kg et 20 ml/kg pour 3,5 et 5 g/kg. Le produit était administré par intubation oesophagienne. Pour la voie intraveineuse, le produit était solubilisé dans - l'eau stérile chez la souris - PEG 400 + eau stérile (1/3 + 2/3) chez le rat. Le volume administré était - 1,25 ml/kg chez le rat - 12,5 ml/kg chez la souris. Le produit était injecté au niveau de la veine caudale. Avant l'administration du produit, les animaux étaient pri- vés de nourriture pendant 16 à 17 heures. Pour leur administration à l'homme, la posologie et la pré- sentation du médicament seront celles actuellement connues pour les médica- ments de la classe des propanolols utilisés pour le traitement de l'hyper- tension artérielle, des maladies ischémiques du coeur et des troubles du rythme de celui-ci. Ces posologies sont, par exemple de et la présentation celle de Des essais pharmacologiques ont montré aussi que: - les composés SCS 128 et 131 constituaient à des doses appro- priées, relativement fortes (de l'ordre de des stimulants cardiaques. Il va de soi que la présente invention a été décrite ici à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ci-après. 18. REVENDICATIONS 1. Nouvelles guanidines acylées, urées et urées subs- tituées répondant à la formule générale: R1 -0 - CH2 -CH - CH2 - N - C - N - Y OH R2 X R4 dans laquelle R1 représente un cycle aromatique substitué ou non, R2 représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe aryle diversement substitué, X est de l'oxygène ou un groupe imine: NH et Y représente un groupe alkyle, aryle, alkyloxy ou aryloxy ou un atome d'hydrogène quand X représente de l'oxygène ou le groupement COR3 avec R3 représentant un groupe aromatique, un groupe aryloxy, aralkyloxy ou alkyloxy quand X représente le groupe NH. 2. Guanidines selon la revendication 1, répondant à la formule: R1 - O - CH2 - CH - CH2 - N - C - N - COR3 OH R2 NH R4 o R1 et R2, R3 et R4 ont la signification donnée à cette revendication 1. 3. Urées et urées substituées selon la revendication 1 répondant à la formule: R1 - O - CH2 - CH - CH2 - N - C - NHY OH R2 0 o R1 et R2 ont la signification donnée à cette revendication 1 et Y représente un groupe alkyle, aryle, alkyloxy, aryloxy ou un atome d'hydrogène. 4. Procédé de fabrication des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un oxyaminoalcool de formule: R1 - 0 - CH2- CH - CH2 - NH OH R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée à ces revendications avec un composé de formule: C...N - Y X R4 (o X représente O ou N et Y représente un groupe alkyle, aryle, alkyloxy 19. ou aryloxy ou un atome d'hydrogène quand X représente de l'oxygène ou le groupement COR3 avec R3 représentant un groupe aromatique, un groupe aryloxy, aralkyloxy ou alkyloxy quand X représente N), par simple chauffage au reflux en présence d'un solvant approprié. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en tant que médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle, des maladies ischémiques du coeur et des troubles du rythme de celui-ci. 6. Médicamenis selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: R1 - O - CH2 - CH - CH2 - N - C - NHY OH R2 NH dans laquelle R1 représente un groupe o-ClC6H4-, R2 représente un radical C6Hll- et Y un radical C2H5-0-CO- ou bien R1 représente un groupe p-ClC6H4-, R2 représente un radical C6Hllet Y un radical C2H5-0-CO-; ou bien R1 représente un groupe p-ClC6H4-, R2 représente un radical (CH3)2 CH- et Y un radical C2H5-0-CO-; - ou bien R1 représente un groupe o-CH3C6H4-, R2 représente un radical (CH3) 2CH- et Y un radical C6H5-CO-; ou bien R1 représente un groupe o-CH3C6Hf, R2 représente un radical (CH3)2 CH- et Y un radical C2H5-o-CO-; ou bien R1 représente un groupe o-CH3C6H4-, R2 représente un radical C6Hll- et Y un radical C2H5-0-CO-; ou bien encore R1 représente un groupe p-CH3C6H4-, R2 représente un radical (CH3)2CH-et Y représente un radical C2H5-0-CO-.