FR 2477548 A1 19810911 FR 8027482 A 19801224 1 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 7ô-méthoxycéphalosporine répondant à la formule générale (I): OCH3 5 R 0CONHCCONI 7S 5~~~~, R_, COOH Ra ~ B dans laquelle: R1 représente un groupe alcanoyloxy inféri- eur, carboxyalcoylthio ou (hétérocyclique azoté)thio éven- 10 tuellement substitué; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle, un atome d'halogène, un groupe aralcoyloxy, nitro, alcoxycar- 15 bonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à un procédé pour leur prepération et des compositions antibactériennes les contenant. Comme exemples des substituants R3, R4, R5 et R6 dans 20 la formule (I) précitée , on peut citer: des groupes alcanoyl oxy inférieurs (notamment acétoxy, propionyloxy, etc.); des groupes alcoxy (notamment méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.); des groupes alcoyle (notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, etc..); des atomes d'halo- 25 gène (chlore, brome, etc..); des groupes aralcoyloxy (notamment benzyloxy, phénéthyloxy, etc.); des groupes alcoxr carbonyloxy (notamment méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyl- oxy, etc.); ainsi que des groupes alcoxycarbonyloxy chloro- substitués (notamment 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyloxy). 30 Comme exemples de substituants R1, on peut citer des groupes carboxyalcoylthio (notamment carboxyméthylthio, carboxyéthylthio, etc.) ainsi que des groupes alcanoyloxy inférieurs (notamment acétoxy, propionyloxy, etc.). Par "groupe (hétérocyclique azoté)thio éventuellement 35 substitué" représenté par R1 dans la formule (I), on veut désigner un groupe hétérocyclique (substitué ou insubstitué)-thio contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme Z477548 hétéroatomes. Le groupe hétérocyclique azoté peut être un groupe mono- ou polycyclique . Ces groupes hétérocycliques azotés peuvent contenir un ou plusieurs atomes d'azote seulement comme hétéroatomes ou atomes, ou peuvent égale- 5 ment contenir d'autres hétéroatomes ou atomes, notamment de soufre et d'oxygène, en plus de l'azote. Comme exemples représentatifs de ces groupes hétérocycliques azotés, on citera les groupes pyrrolyle, pyridyle et son N-oxyde, imidazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, 1H-l, 10 2,4-triazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, 1H-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5- oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle, benzoxazolyle, 15 etc. Ces groupes peuvent porter un ou plusieurs substitu- ants. Comme exemples de ces substituants on citera: des groupes alcoyle (notamment méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, etc.); des groupes dialcoylaminoalcoyle (notam- ment diméthylaminoéthyle, diméthylaminométhyle, diéthyl- 20 aminoéthyle, etc.); des groupes alcoxycarbonylalcoyle (notamment méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, etc.); ainsi que des groupes carboxyalcoyle (notamment carboxyméthyle, carboxyéthyle, etc..). Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables 25 du composé de formule (I), on peut citer les sels de métaux alcalins (sodium, potassium, etc..), ainsi que les sels de calcium, d'ammonium, de triéthylamine, de dicyclohexyl amine, de procalne, etc.. Ces sels sont habituellement des carboxylates bien que, lorsque R5 dans la formule (I) re- 30 présente un groupe hydroxy, on puisse également citer les sels de ce fragment hydroxy. LeScomposésde formule (I) suivant l'invention peuvent être préparé par le procédé suivant : on fait réagir un composé de formule (II): 2477548 3 Rsè~CX-CONHjres NH: 0 5 COOH* dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, ou un de ses sels ou hydrates, avec un composé répondant à la formule (III): R:~ 0J Ri 4 Rs COOII 10 I) R' dans laquelle R3, R4, R5 et R6 ont les significations précitées, ou avec un de ses dérivés réactifs, obtenant 15 ainsi un composé de formule (I) suivant l'invention ou éventuellement un de ses sels. Dans cette réaction, lorsque le composé de formule (III) utilisé est un acide carboxylique (-COOH), il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un agent 20 de condensation, par exemple de N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide, de N,N'-diéthylcarbodiimide, de N-cyclohexyl-N'- morpholinoéthylcarbodiimide, d'ester éthylique de l'acide phosphoreux, d'oxychlorure de phosphore, de chlorure d'oxalyle, etc.. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du 25 groupe carboxyle du composé de formule (III), le dérivé réactif peut être un halogénure d'acide comme un chlorure d'acide, un bromure d'acide, etc; un anhydride d'acide symétrique; un anhydride mixte dérivant d'un ester chloro- carbonique, de l'acide triméthylacétique, de l'acide diphénylacétique, etc.; un ester actif dérivant de la 2-mercaptopyridine, du cyanométhanol, du p-nitrophénol, du 2,4-dinitrophénol, du pentachlorophénol, etc; ou un amide d'acide actif dérivant de N-acylsaccharine, de N-acylphta- limide, etc.. 35 On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte, à uoe température de -50 à 50 C, de préférence de -20 à 2477548 4 30 C, en présence ou en l'absence d'un réactif basique ou d'un agent de silylation. Comme exemples représentatifs de solvants inertes utilisables, on citera: l'acétone, le tétrahydrofuranne, 5 le diméthylacétamide, le diméthylformamide, le dioxanne, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluè- ne, l'acétate d'éthyle ou leurs mélanges. Comme exemples représentatifs de réactifs basiques utilisables, on citera: des hydroxydes alcalins comme 10 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc; des hydrogénocarbonates alcalins comme 1l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc;-des amines comme la triéthylamine, la pyridine, la diméthyl aniline, la N-méthylmorpholine, etc.. 15 Comme exemples représentatifs de l'agent de silyla- tion, on citera le N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide, l'hexaméthyldisilazane, le triméthylsilylacétamide, etc. Le composé de formule (III), utilisé comme substance de départ dans la synthèse suivant l'invention, peut être 20 obtenu par oxydation du chromone aldéhyde correspondant à l'aide d'un agent d'oxydation, notamment de type chlo- rite de sodium-acide sulfamique (réactif de Jones; cf. "Reagents for Organic Synthesis" vol.l p. 142), etc.. Lorsqu'un groupe hydroxyle est inclus dans les substitu- 25 ants du composé de formule (III), on peut obtenir le com- posé en oxydant le chromone aldéhyde qui contient un grou- pe acyloxy sur la position du groupe hydroxyle, suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, puis en hydrolysant le produit d'oxydation. On peut obtenir l'halogénure d'acide 30 du composé de formule (III) en faisant réagir le composé de formule (III) avec un agent d'halogénation comme le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, etc. Le chromone aldéhyde peut être préparé de façon clas- sique, par exemple comme décrit dans "Tetrahedron" Vol.30, 35 p. 3553 (1974), ou suivant tout mode opératoire approprié. Le composé de formule (II), utilisé comme autre subs- tance de départ pour la synthèse suivant l'invention, peut 2477548 5 être préparé par exemple comme décrit dans les demandes de brevet japonais no 931/72 et 68193/77, etc.. Parmi les composés suivant l'invention, lescomposés de formule (I) dans lesquels R1 représente un groupe carboxy 5 alcoylthio, ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué,peuvent.également être préparéscomme suit: On fait réagir un composé répondant à la formule (IV) R O OCH1 R, ~.~ /. /CONH-CH-CONH 10 g (IV) R5 ~--Nx...J'---O H2OCOCH3 I ~~~COOH R2 15 dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations précitées, ou un de ses sels ou de ses hydrates, avec un composé répondant à la formule (V) R7 - H () dans laquelle R7 représente un groupe carboxyalcoylthio 20 ou (hérérocyclique azoté)thio éventuellement substitué. On peut effectuer cette réaction dans un solvant tel que l'eau, une solution tampon, à une température de 50 à 70 C, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, d'hydro- xyde de sodium, et/ou autres composés similaires. 25 En outre, parmi les composés suivant l'invention, les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un groupe 5-tétrazolylthio, 2-(1,3,4-thiadiazolyl)thio, ou 2-(1,3,4-oxadiazolyl)thio, portant chacun un carboxy- méthyle, peuvent également être préparés comme suit: 30 Un composé répondant à la formule générale (VI): ,R~ 0 OCH "4h. ../o~__CONH-CH-COHN iVI [-n* -~..JJ ffCI'~-S-A-CH2COOR8 R6 ' COOH R2 2477548 6 dans laquelle R2 a la signification précitée; R'3, R'4, R' et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un R'6 atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; A représente un noyau tétrazole, 1,3,4-thiadiazole ou 1,3,4-oxadiazole; 5 et R8 représente un groupe alcoyle inférieur, ou un de ses sels, est hydrolysé en présence d'une base, ce qui fournit un composé répondant à la formule générale (VII): 'R'O QCH3 ,R. 03 10 R4 .CONH-CH-CONH - (VII) R5 O '0 ! oiL sCH2-S-A-CH2COOH 6 'OOH R2 15 dans laquelle R2, R'3, R'4, R'5, R'6 et A ont les signifi- danslaqule 2, 3'3 RI 4 R' 5 jr 6 cations précitées. Comme exemples de bases utilisables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbo- nate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc.. 20 Parmi les composés suivant l'invention, les composés qui contiennent des groupes hydroxyle comme substituants R3, R4, R5 ou R6 sur le fragment chromone peuvent être préparés conformément au mode opératoire décrit ci-dessus à partir d'une substance de départ contenant des groupes 25 hydroxyle, ou peuvent être préparés en hydrolysant un composé suivant l'invention contenant, sur la position des groupes hydroxyle, des groupes alcanoyloxy inférieur, alcoxycarbonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué. Comme exemples représentatifs de composés suivant 30 l'invention, on citera les composés suivants, ainsi que leurs sels de sodium: L'acide 7/-/D-2-(chromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy phényl)acétamido/7-7o-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7 /D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acét- amido77e-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl- 3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7/-/D-2-(6,7-diacétoxy- 2477548 7 chromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7(méthoxy-3-/(5-méthyl-2-1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3céphème-4-carboxylique; l'acide 7A-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-7o - 5 méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; l'acide 7p-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3carboxamido)-2-phénylacétamido7-7o-méthoxy-3-(1-méthyl-5tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7--/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) 10 -2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-7c-méthoxy-3-/5-méthyl-2(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7/-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2phénylacétamido7-7o-méthoxy-3-/(5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 15 7f?-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy phényl)acétamido_7-7d-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4- carboxylique; l'acide 7?-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phénylacétamido7/-70-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème4-carboxylique; l'acide 7 -/D-2-(6,7-diacétoxychromone-3carboxamido)-2-(4-hydroxyphênyl)acétamido7-70-méthoxy-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7P-/D-2(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido/7-7d-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7/_/D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamiido/- 7"méthoxy-3-/2-(5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)thiométhyl/3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7 /D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido) 30 -2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-70-méthoxy-3-(1-méthyl-5tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7J-/D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy phényl)acétamido/7-7-méthoxy-3-/(5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl--/thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 35 73-/D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-phénylacétamido/--7~-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxy- lique; 2477548 l'acide 7J/-/D-2-(6,7,8-trihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7"-méthoxy-3-(1-méthyl5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7/--/D-2-(6,7,8-trihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4- 5 hydroxyphényl)acétamido7-7(-méthoxy-3-/(5-méthyl-2-(1,3,4thiadiazolyl)/thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7/-/D-2-(6,7,8-triacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4hydroxyphényl)acétamido/-7e-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7p-/D2-(6,7,8-triacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-70-méthoxy-3-/5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)/.thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7f-/D-2-(5-méthoxychromone-3-carboxamido)-2(4-hydroxyphényl)acétamido7-7e-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7/-/D2-(6-nitrochromone-3-carboxamido)-2-phénylacétamido/-7o méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7A-/D-2-(7-chlorochromone-3-carboxamido)-2-phénylacétamido7 7O-méthoxy-4-acétoxymnéthyl-3-céphème-4-carboxylique; 20 l'acide 7A-/D-2-(7,benzyloxy-8-méthylchromone-3-carboxamido)-2-phénylacétamido/-7e-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3céphème-4-carboxylique; l'acide 7/_-D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7e-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7P-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2(4-hydroxyphényl)acétamido7-7~-méthoxy-3-(1-méthoxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 73-/D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2(4-hydroxyphényl)acétamrido/-7c(-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7_-/D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy phényl)acétamido7-7(-méthoxy-3-(1-méthoxycarbonylméthyl-5tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; 35 l'acide 7/-/D-2-(6,8-dihydroxychromone-3-carboxamnido) -2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7d-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; 2477548 9 l'acide 7/-/D-2-/6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone3-carboxamido7-2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-7"-méthoxy3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; l'acide 7P-/D-2-/_6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)- 5 chromone-3-carboxamido-/2-phénylacétamido/-7"-méthoxy-3(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique; l'acide 7/-/D-2-/6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxamido7-2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-7cc- méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 10 7/3-/D-2-/6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxamido7 -2-phénylacétamido7-7 -méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème- 4-carboxylique; l'acide 7/2-D-2-/6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone3-carboxamido7-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 25 -2-(4-hydroxyphényl)acétamnido7-7~-méthoxy-3-(1-carboxméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; l'acide 7p-/D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2(4-hydroxyphényl)acétamido7-7d-méthoxy-3-/5-carboxyméthyl2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-céphème-4-carboxyli- 30 que; l'acide 7A-/D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-7d-méthoxy-3-/5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)/thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique. Les composés suivant l'invention présentent une excel- 35 lente activité antibactérienne et sont efficaces contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives. En parti- culier, les composés suivant l'invention sont efficaces -~~~ 2477548 12 contre des bactéries telles que Pseudomonas aeruginosa, Serratia marescens, etc.. qui provoquent des infections difficilement guérissables, ainsi que contre les bactéries productrices de /-lactamase. 5 Les valeurs de toxicité aigUe (DL50 chez la souris, par voie orale) des composés suivant l'invention indiqués ci-dessous sont supérieures à 5 g/kg: Acide 7'-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 A 15,3 g d'acide 6,7-diacétoxychromone-3-carboxylique préparé en A ci-dessus on ajoute 300 ml d'acide acétique 10 et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange pendant 20 minutes à 70 C environ, puis on refroi- dit. On recueille le précipité par filtration, on le re- cristallise dans un mélange diméthylformamide-eau, ce qui fournit 8,9 g du composé cherché. 15 C. Acide 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxylique 1) 4,5-Bis(éthoxycarbonyioxy)-2zhydroxyacétophénone On dissout 3,36 g de 2,4,5-trihydroxyacétophénone dans 150 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 3,24 ml de pyridine, à une température de -5 C environ, en agitant. 20 On ajoute ensuite goutte à goutte, en 30 minutes, 50 ml d'une solution de 3,8 ml de chloroformiate d'éthyle dans l'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant 10 minutes à la même température. On recueille le précipité résultant par filtration et on lave trois fois à l'acétate d'éthyle 25 (10 ml). On réunit les lavages et le filtrat, on lave le mélange à l'eau (une fois), à l'aide d'une solution aqueu- se saturée de chlorure de sodium (3 fois) et on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recris- tallise le résidu dans un mélange éther éthylique-éthanol. 30 On recueille les cristaux par filtration, on lave à l'étha- nol et au n-hexane, puis on sèche, obtenant ainsi 4,60 g du produit cherché. P.f. = 58-60 C. 2) 6L7-Bis(éthoxycarbonyloxy)hromone-3-carboxal ydehy On dissout 37,47 g du composé 1) ci-dessus dans 300 35 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution à -5 C environ et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 120 ml d'oxychlorure de phosphore en 40 minutes. On agite le 2477548 15 mélange à température ambiante pendant 5,5 heures. On ver- se le mélange réactionnel sur 3 litres d'eau glacée et on agite pendant 20 minutes. On recueille le précipité résul- tant par filtration, on lave à l'eau et on dissout dans 5 l'acétate d'éthyle. On lave la solution résultante à l'eau (3 fois) et on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation et on ajoute de l'éthanol au résidu afin de le solidifier. On recueille le produit soli- difié par filtration, on lave à l'éthanol et au n-hexane 10 et on sèche, obtenant ainsi 28,5 g du produit cherché, fondant à 101-102'C. 3) A hcide_62-bis(éthoxvcarbonyloxy)chromone-3-carboxyligue On dissout le composé (1,05 g) obtenu en 2) dans 31,5 ml de dichlorométhane et on ajoute une solution de 1,05 g 15 d'acide sulfamique dans 18,9 ml d'eau à 100C, en agitant. On ajoute ensuite une solution de 525,6 mg de chlorite de sodium dans 1,2 ml d'eau. On agite la solution à la même - température pendant une heure, et on laisse décanter. On lave la couche dichlorométhanique à l'eau (une fois) 20 puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée dechlorure de sodium (deux fois), et on sèche sur sulfate de magné- sium. On élimine le solvant par distillation, et on tritu- re le résidu à l'aide d'éther éthylique. On recueille le produit trituré par filtration et on sèche, obtenant ainsi 25 950 mg du produit cherché. On prépare d'autres composés en faisant appel aux modes opératoires A à C . Les propriétés des composés résultants sont indiquées dans le tableau suivant. 81Z - LIZ ,99'ú[o009 S0BI1 0E91 'StLIH H H -0HD 9 99'ú 0009~ OHD .OLZ - S9Z OZ91 úES' 9901 I 'SZL '5SLZ 'O8EE-OH -OH H H S L9'E 9 9109HI '[ZLIS'LEúJ08UE 90 'S j , 6 liS6LI - 8LI S91 S?: c 064 ~~~~~~~~~G ~SE9I SOîHPlD '0PLI '09L1 '081u-OOD HD-oOD HDH H .9~ ,0 lX~ 00ú 09 S 280 C~~~~~24 3.85 12 R i C2H5'oeo- C2H5ocoo- H 1765, 1625 C16H 140 1052,7 3,85 C16 14 10 CP5 52,57 3,63 107 - 109 C 33,54 1,41 13 H Cú3CCH20CHO- CZ3CCH2o0C0-H 1780,1 1620, C16H016O3 1, 00- 168 610 33,4 1--5 1590, 1570 166 - 1670C * avec décarposition j-. --j 4- -4 Ln Co 2477548 18 Exemple 1 Acide 7e -_D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7d -méthoxy-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphSme-4-car- 5 boxylique a) Chlorure de 6,7-diacétoxychromone-3-carbonyle Un mélange de 18,4 g d'acide 6,7-diacétoxychromone- 3-carboxylique, 450 ml de benzène, 8,6 g de chlorure de thionyle et 3 ml de diméthylformamide est soumis au reflux 10 pendant une heure et est ensuite refroidi jusqu'à la tem- pérature ambiante. On ajoute 300 ml d'hexane au mélange réactionnel et on récupère, par filtration, le précipité qui s'est séparé. On obtient ainsi 17,6 g du produit dé- siré. 15 Spectre d'absorption infrarouge, (cm-1, Nujol); 1780, 1755, 1660, 1625 b) Acide 7P - úW-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7g -méthoxy3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl7-3-céphème-4- 20 carboxylique On met 150 mg du trifluoroacétate de l'acide 7~ ]-2-amino-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 -méthoxy-3-(1méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle. Tout en agi- 25 tant, on ajoute à la suspension, à 0 C, 417 l de N,0-bis (triméthylsilyl) acétamide; après agitation pendant 15 minutes à 0 C, on ajoute 78,2 mg du chlorure d'acide obte- nu dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite le mélange, à 0 C, pendant une heure et demie. On ajoute 100 ml d'a- 30 cétate d'éthyle à la solution réactionnelle et on lave successivement le mélange avec des fractions de 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique qui se sépare est récupérée et séchée 35 sur du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé par 2477548 19 distillation et le résidu est dissous dans 15 ml d'acétone et laissé au repos pendant environ 16 heures. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. Les précipités 5 ainsi formés sont récupérés par filtration pour obtenir 150 mg de produit brut. Ce produit est purifié par chro- matographie sur gel de silice, en couche mince, ce qui donne 79 mg du produit désiré. Point de fusion : 175-185 C (décomposition) 10 Analyse élémentaire : pour C33H29N7013S2, C H N - valeurs calculées (%): 49,81 3,67 12,32 - valeurs expérimenta- 48,25 3,58 11,20 les (%) 15 Spectre d'absorption infrarouge, (cm-1, Nujol) : 1770-1790, 1715, 1670, 1620 Spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN), ( ~, DMS0 - d6) ; 2,34 (3H, s); 2,36 (3H, s); 20 3,40 (3H, s); 3,34 (1H, d, J=18Hz); 3,66 (1H, d, J=18Hz); 3,90 (3H,s); 4,12 (1H, d,J=13Hz); 5,06 (1H, s); 5,68 (1H, d,J= 8Hz); 6,73(2H, d, J=8,5Hz); 7,30(2H, d, J=8,5Hz);-7,86(1H,s); 25 8,02(1H, s); 9,03(1H, s) Exemple 2 Acide 7p --W-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxy- amino ) -2- ( 4-hydroxyphényl ) acétamido7-7 -méthoxy-3- (1-méthyl-5-t4trazolyl ) thiométhyl-3-céphème4-car- 30 boxylique a) Chlorure de 7,8-diacétoxychromone-3-carbonyle Un mélange de 9,5 g d'acide 7,8-diacétoxychromone-3- carboxylique, 2,6 ml de chlorure de thionyle, 0,1 ml de diméthylformamide et 300 ml de benzène est soumis au re- 35 flux pendant une heure et demie, à la suite de quoi on .... ~-~:-:!- _ Z477548 20 ajoute à la masse 2,6 ml de chlorure de thionyle et 0,1 ml de diméthylformamide. L'ensemble est soumis au reflux pen- dant une durée additionnelle de une heure. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est trituré 5 avec du n-hexane. La substance solide ainsi obtenue est recueillie par filtration. On obtient ainsi 9,3 g du pro- duit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm1, Nujol): 1780, 1770, 1670, 1620 10 b) Acide 7p --~-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 r -méthoxy3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyi7-3-céphème-4- carboxylique On met 150 mg du trifluoroacétate de l'acide 7f /D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7' -méthoxy-3(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4 -carboxylique en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle et on ajou- te,à 0 C et sous agitation, 417 l de N,0-bis(triméthyl- silyl)acétamide à cette suspension. Au mélange résultant, 20 on ajoute 78,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite l'ensemble à 0 C pendant trois heures. Après addition de 100 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle, celle-ci est successivement lavée avec des fractions de 20 ml d'acide chlorhydrique 25 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution aqueu- se saturée de chlorure de sodium. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par distillation, le résidu est dissous dans 15 ml d'acétone et la solution est laissée au repos pen- 30 dant environ 16 heures, à la température ambiante. Le solvant est chassé de la solution et le résidu est tritu- ré avec de l'éther éthylique pour donner 98 mg de produit brut-qui est lavé avec un mélange d'éther éthylique, d'acé- tone et de méthanol (proportions volumiques de 9 : 0,5 : 35 0,5), ce qui donne 69 mg du produit désiré. Point de fusion : 175 - 190 C. 2477548 21 Analyse élémentaire : pour C33H29N7013S2 C H N - valeurs calculées (%) : 49,81 3,67 12,32 - valeurs expérimentales (%): 49,24 3,89 10,29 5 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol); 1770-1790, 1715, 1670, 1615 Spectre RMN ( S , DMSO-d6): 2,37(3H, s); 2,43(3H, s); 3,40(3H, s); 3,6(2H, large ) 10 3,89(3H, s); 4,16(1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz); 5,06(1H, s); 5,67(1H, d, J=8Hz) ; 6,73(2H, d, J=8,5Hz); 7,30(2H, d, J=5Hz) ; 7,55(lH, d, J=9Hz) ; 8,10(1H, d, J=9Hz) ; 8,99(1H, s) 15 Exemple 3 Acide 7J -/D--2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 0C -méthoxy-3(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxy- lique 20 a) Acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique On soumet au reflux, pendant une heure, 888 mg d'aci- de 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique mélangé à 25 ml de chlorure de thionyle. La quantité de chlorure de thionyle qui n'a éventuellement pas réagi est ensuite éliminée du 25 mélange réactionnel par distillation. On ajoute du benzène au résidu et on soumet le mélange à une distillation. Le résidu est trituré avec du dichlorométhane pour obtenir 719 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol): 30 1780, 1765, 1645, 1625 b) Acide 7 9 -/-D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxa- mido) -2-( 4-hydroxyphényl ) acétamido7-7 -méthoxy-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl ) thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique 2477548 22 On met 150 mg du trifluoroacétate de l'acide 7- /D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7d -méthoxy-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cépheme-$-carboxyli- que en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle et on 5 ajoute à la suspension ainsi obtenue, à 0 C et sous agi- tation, 417 Ml de N,0-bis(triméthylsilyl) acétamide. 58 mg du chlorure de dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragraphe a) précédent sont ajoutés, sous agita- tion, à 0 C, au mélange réactionnel. On ajoute, une fois 10 de plus, 417 Fl de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide et on agite l'ensemble à 0 C pendant trois heures. Après addition de 150 ml d'acétate d'éthyle à la solution réac- tionnelle, on lave successivement le mélange avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois)et d'une solution saline saturée. La couche organique résultante est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par dis- tillation. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 30 ml d'acétone et laissé au repos, à la température ambiante, 20 pendant environ 16 heures. Après élimination, par filtra- tion, d'une faible quantité d'une substance insoluble qui s'est séparée, le solvant est chassé par distillation. Le résidu est trituré dans l'éther éthylique. On obtient ainsi, après filtration, 105 mg de la substance désirée. 25 Point de fusion : 160 - 185 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C29H25N7011S2 C H N - valeurs calculées (%) : 48,94 3,54 13,78 - valeurs expérimentales 30 (%) : 46,42 3,38 10,38 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol); 1770-1780, 1710, 1665, 1615, Spectre RMN (6 , DMSO-d6): 3,40(3H, s); 3,89(3H, s); 35 4,11(1H, d, J=13Hz); 4,34(1H, d, J=13Hz); 5,04(1H, s); 5,64(1H, d, J=8Hz); 2477548 23 6,73(2H, d, J=8,5Hz); 6,97(1H, s); 7,29(2H, d, J=8,5Hz); 7,39(1H, s); 8,85(1H, s). Exemple 4 5 7 - ( D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido )- 2- ( 4-hydroxyphényl)acétamido7-7o -méthoxy-3- (1 -mé- thyl-5-tétrazolyl ) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique a) Chlorure de 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle On soumet au reflux, pendant une heure, 6,6 g d'a- 10 cide 7,8-dihydroxychromone-3-carboxylique mélangé à 25 ml de chlorure de thionyle. Une certaine quantité de chlo- rure de thionyle n'ayant pas réagi reste dans le mélange réactionnel et est chassée par distillation; après addi- tion de benzène dans le résidu, le mélange est à nouveau 15 soumis à une distillation. Du n-hexane est ajouté au ré- sidu de distillation pour réaliser sa trituration. La substance solide ainsi formée est récupérée par filtra- tion. On obtient ainsi 7,2 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 20 1775, 1660, 1620 b) Acide 7I -/D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-( 4-hydroxyphényl)acétamido7-7" -méthoxy-3(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique 25 On met 150 mg du trifluoroacétate de l'acide 7/1-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7" -méthoxy-3(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céph&me-ot-carboxylique en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la suspension, à 0 C et sous agitation, 417 el de N,O- 30 bis(triméthylsilyl)acétamide, puis on ajoute au mélange résultant, sous agitation et à 0 C, 58 mg du chlorure de 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragra- phe a) précédent. Ensuite, on ajoute à nouveau 417t1 de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide et on agite l'ensemble à 35 0 C pendant trois heures. On ajoute 150 ml d'acétate d'é- 2477548 24 thyle à la solution réactionnelle. Le mélange est succes- sivement lavé avec des fractions de 30 ml d'acide chlo- rhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solu- tion saline saturée. La couche organique récupérée est sé- 5 chée sur du sulfate de magnésium et le solvant en est éli- miné par distillation. Le résidu est dissous dans 30 ml d'acétone et la solution est laissée au repos, à la tempé- rature ambiante, pendant environ 16 heures. La faible quan- tité de substance insoluble qui se sépare est séparée par 10 filtration et le solvant est chassé du filtrat par distil- lation. La substance résiduelle est triturée avec de l'é- ther éthylique. On obtient ainsi 88 mg de produit brut. Ce dernier est dissous dans un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques : 1 : I : 15 1). Après élimination de la substance insoluble par filtra- tion, le filtrat est concentré et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. La substance solide résultante est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques : 8 : I : 1). On ob- 20 tient ainsi 21 mg du produit désiré. Point de fusion: 170 - 200 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C29H25N7011S2 C H N - valeurs calculées (%): 48,94 3,54 13,78 25 - valeurs expérimentales (%): 43,08 3,26 9,03 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol); 1770-1780, 1710, 1665, 1615 Spectre RMN ( 6, DMSO-d6); 3,40(3H, s); 3,90(3H, s); 30 4,13(1H, d, J=13Hz); 4,34(1H, d, J=13Hz), 5,05(1H, s); 5,64(1H, d, J=7Hz); 6,73(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=9Hz); 7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,51(1H, d, J=9Hz); 8,91(1H, s). 2477548 25 Exemple 5 Acide 7( -/ D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-phénylacétamido7-70 -méthoxy-3-acétoxyméthyl- 3-céphèmt-4-carboxylique et son sel de sodium 5 a) Acide 7p -_P-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-phénylacétamido7-7 " -méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphnme-4-carboxylique On met 700 mg du trifluoroacétate de l'acide 7 - (D-2-amino-2-phénylacétamido)-7o -méthoxy-3-acétoxyméthyl3-céphème-4-carboxylique en suspension dans 35 ml d'acéta- te d'éthyle. On ajoute à la suspension, à 0 C et sous agitation, 2,20 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. Au bout de 10 minutes, on ajoute 305,5 mg du chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragraphe 15 a) de l'exemple 3. Le mélange est agité pendant une heure à 0 C et ensuite pendant deux heures à 15 C. On ajoute 700 ml d'acétate d'éthyle au mélange réac- tionnel et on lave l'ensemble successivement avec des frac- tions de 140 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distil20 lée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium. La couche organique qui s'est séparée est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium. Le sol- vant est ensuite chassé de cette couche par distillation et le résidu est dissous dans 70 ml d'acétone; la solution 25 est laissée au repos, à la température ambiante, pendant environ 16 heures. Le solvant est chassé de la solution par distillation et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. La masse solide est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions 30 volumiques: 9 : 0,5 : 0,5). On obtient ainsi 181 mg du produit désiré. Point de fusion: 200 - 250 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C29H25N3012S, C H N 35 - valeurs calculées (%): 54,46 3,94 6,57 2477548 26 - valeurs expérimentales (%): 48,85 3,73 6,83 Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol)e 1780, 1730, 1710, 1665, 1635 Spectre RMN ( 6, DMSO-d6); 5 2,00 (3H, s); 3,18(1H, d, J=18Hz); 3,41(3H, s); 3,52(1H, d, J=18Hz); 4,60(IH, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz), 5,11(1H, s); 5,81(1H, d, J=7,5Hz); 6,98(1H, s); 7,1-7,6(5H, m); 10 7,40(1H, s); 8,86(IH, s); b) Sel de sodium de l'acide carboxylique obtenu dans le paragraphe a) précédent 30 mg de l'acide carboxylique obtenu dans le para- graphe a) sont dissous dans 1,2 ml de tétrahydrofuranne. 15 A la solution obtenue, on ajoute, sous agitation, 94 l d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le tétrahydrofuranne. Le précipité qui se forme est récu- péré par filtration et lavé avec du tétrahydrofuranne. On ; obtient ainsi 24 mg du produit désiré. 20 Point de fusion: 200 230 C.(décomposition) Analyse élémentaire: pour C29H24N3Na012S C H N valeurs calculées (%) : 52,65 3,66 6,35 - valeurs expérimentales (%) : 48,84 3,56 5,60 25 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1765, 1730, 1665, 1610-1630 Spectre RMN ( &, DMSO-d6): 1,99(3H, s); 2,96(1H, d, J=17Hz); 3,43(3H, s); 3,50(1H, d, J=17Hz); 30 4,67(lH, d, J=12Hz); 4,86(1H, d, J=12Hz); 4,95(1H, s); 5,86(1H, d, J=7,5Hz); 6,97(1H, s); 7,37(1H, s); 7,1-7,7(5H, m); 8,83(1H, s). c) Sel disodique du composé obtenu dans le paragra- Z477548 27 phe a) précédent, c'est-à-dire sel de sodium de l'acide 7 3 -P-2-(6-hydroxy-7-sodo - oxychromone-3carboxamido)-2-phénylacétamido7-7 0 - méthoxy-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique 5 30 mg du composé préparé dans le paragraphe a) précé- cent sont dissous dans 0,5 ml de diméthylformamide. A la solution ainsi préparée, on ajoute, sous agitation, 282 tl d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le diméthylformamide. La solution résultante est introduite 10 goutte à goutte, sous agitation, dans 7 ml d'acétate d'éthy- le. Le précipité ainsi formé est récupéré par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 20 mg du produit désiré. Point de fusion: 200 - 230 C (décomposition) 15 Analyse élémentaire: pour C29H28N3Na2012S C H N valeurs calculées (%): 50,95 3,39 6,15 - valeurs expérimentales (%): 47,17 3,78 5,34 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol) 20 1765, 1730, 1665, 1610-1630 Spectre RMN ( , DMS0-d6): 1,98(3H, s); 2,92(1H, d, J=17Hz); 3,38(1H, d, J=17Hz); 3,42(1H, s); 4,68(1H, d, J=12Hz); 4,82(1H, d, J=12Hz); 25 4,92(1H, s); 5,84(1H, d, J=8Hz); 6,04(1H, s); 6,94(1H, s); 7,2-7,7(5H,m); 8,54(1H, s) Exemple 6 Acide 7p-/--2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)- 30 2-phénylacétamido7-7 ( -méthoxy-3-/ô-5-méthyl-2- (1,3, 4-thiadiazolyl)7thi ométhyl-3-céphème-4-carboxylique 100 mg du composé obtenu dans le paragraphe a) de l'exemple 5 qui précède et 87 mg de 2-mercapto-5-méthyl-1,3, 4-thiadiazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthylformamide. 2477548 28 A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, à 65 C, sous agitation, un mélange de 83 mg de bicarbonate de sodium, 2,5 ml d'eau distillée et 5 ml d'une solution tampon d'acide phosphorique. L'ensemble est agité à 650C 5 pendant encore 12 heures, refroidi avec de la glace et filtré. 15 ml d'eau distillée et 1,5 ml d'acide chlorhy- drique I N sont ajoutés au filtrat. Le précipité qui s'est séparé est recueilli par filtration et lavé successivement avec de l'eau distillée, de l'isopropanol et de l'éthanol, 10 ce qui donne le produit désiré. Dans des opérations distinctes, les solvants des liqueurs de lavage chargées récupérées, c'est-à-dire l'i- sopropanol et l'éthanol, sont chassés par distillation. Le résidu recueilli est trituré avec un mélange d'éther éthy- 15 lique et d'éthanol (proportions de 4 : 1, en volume) et lavé avec de l'éther éthylique afin de récupérer une quan- tité additionnelle du produit désiré. On obtient ainsi, en réunissant les deux fractions de produit, une quantité totale de produit égale à 30,4 mg. 20 Point de fusion: 188 - 190 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C30H23N5010S3, C H - valeurs calculées (%) : 50,63 3,54 N 9,84 - valeurs expérimentales (%) : 49,12 3,88 8,51 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1770, 1660, 1610, 1520 Spectre RMN 2,69(3H, 3,42(3H, 4,13(1H, 5,09(1H, 6,99(1H, 7,42(1H, ( $ , DMSO-d6); s); 3,23(1H, d, J=18Hz); s); 3,61(1H, d, J=13Hz); d, J=13Hz); 4,50(1H, d, J=13Hz); s); 5,83(1H, d, J=8Hz); s); 7,20-7,60(5H, m); s); 8,87(1H, s); Les composés décrits dans les exemples 7 à 13 qui 25 30 35 2477548 29 suivent sont aussi obtenus conformément à des procédés similaires à ceux décrits dans les exemples 1 à 6 qui précèdent. Exemple 7 5 Acide 7b -/D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxa- mido)-2-phénylacétamido7-7 Rendement: 34% Point de fusion: 175 - 200 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C29H25N709S2 . 5 10 15 20 25 30 2477548 31 - valeurs calculées (%): - valeurs expérimentales (%): C H 51,24 3 71 N 14,43 49,12 3,90 11,62 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1770-1790, 1710, 1665, 1615 Spectre RMN (S , DMS0-d6): 3,40(3H, s); 3,90(3H, s); 4,13(1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz); 5,06(1H, s); 5,68(1H, d, J=7Hz); 6,75(2H, d, J=8,5Hz); 7,31(2H, d, J=8,5Hz); 7,4-8,1(3H, m); 8,18(1H, large d, J=8Hz);. 9,04(1H, s). Exemple 11 Acide 7p -/_-2-(6-nitrochromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido7-7e -méthoxy-3-acétoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique Rendement: 56% Point de fusion: 140 - 150 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C28H24N4012S C H N - valeurs calculées (%): 52,50 3,78 8,75 - valeurs expérimentales (%):52,01 3,92 8,62 Spectre d'absorption infrarouge (cm -1, Nujol): 1775, 1740, 1720, 1670, 1620 Spectre RMN ( ~ , DMS0-d6): 2,00(3H, s); 3,21(1H, d, J=18Hz); 3,43(3H, s); 3,54(1H, d, J=18Hz); 4,63(1H, d, J=13Hz); 4,92(1H, d, J=13Hz); 5,14(1H, s); 5,86(1H, d, J=7,5Hz); 7,2-7,7(5H, m); 8,05(1H, d, J=9Hz); 8,66(1H, dd, J=9Hz, 2,5Hz); 8,87(1H, d, J=2,5Hz); 9,13(IH, s) 5 10 15 20 25 30 2477548 32 Exemple 12 Acide 7f -/D-A-(7-chlorochromone-3-carboxamido )- 2-phénylacétoamido7-7" -méthoxy-3-acétoxyméthyl- -3-céphème-4-carboxylique 5 Rendement: 41% Point de fusion: 150 - 165 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C29H24CiN3010S C H N - valeurs calculées (%) : 54,25 3,77 6,55 10 valeurs expérimentales (%) : 53,63 3,73 6,53 Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol); 1770-1790, 1730, 1710, 1700,- 1670, 1605 Spectre RMN ( S , DMS0-d6): 2,01(3H, s); 3,21(1H, d, J=18Hz); 15 3,44(3H, s); 3,-53(IH, d, J=18Hz); 4,64(1H, d, J=13Hz); 4,92(1H, d,-J=13Hz); '5,13(1H, s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz); 7,1-7,9(6H, m); 8,02(1H, d, J=2Hz); 8,20(1H, d, J=8,5Hz); 9,05(1H, s) 20 Exemple 13 Acide 7P -_/-2-(7-benzyloxy-8-méthylchromone-3- carboxamido)-2-phénylacétamido_7-7 -méthoxy-3-a- cétoxyiméthyl-3-céphème-4-carboxylique Rendement: 46% 25 Point de fusion; 145 - 170 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C37H33N2011S C H N - valeurs calculées (%) : 61,06 4,57 5,77 - valeurs expérimentales (%) : 60,28 4,48 5,70 30 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 1615 Spectre RMN ( , DMS0-d6): 2,01(3H, s); 2,34(3H, s); 2477548 33 3,21(1H, d, J=18Hz); 3,44(3H, s); 3,54(1H, d, J=18Hz); 4,64(1H, d, J=13Hz); 4,92(1H, d, J=13Hz); 5,13(1H, s); 5,36(2H, s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz); 5 7,2-7,7(11H, m); 9,03(1H, s) Exemple 14 Acide 78 -ED-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido)-7o -méthoxy-3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique 10 On met 680 mg du trifluoroacétate de l'acide 7/ ~-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-70 -méthoxy-3acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique en suspension dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Dans la suspension ainsi obte- nue, on ajoute 1,33 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide 15 et on agite le mélange à 0 C. Au bout de 10 minutes, 280 g du chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle tel que mentionné dans le paragraphe a) de l'exemple 1 sont ajoutés dans la suspension et l'ensemble est agité pendant deux heures additionnelles, à la même température. Le mélange 20 réactionnel est concentré jusqu'à environ 10 ml et le con- centré est versé dans 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N à 0 C. Le précipité qui se forme ainsi est recueilli par filtration et lavé à l'eau. Il est dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et la solution est séchée sur du sul- 25 fate de magnésium. Après concentration de la solution jusqu'à environ 10 ml, celle-ci est versée dans 100 ml d'éther éthylique. Le précipité ainsi formé est recueil- lie par filtration et séché pour donner 294 mg du produit désiré. Le solvant est éliminé du filtrat par distilla- 30 tion et le résidu est trituré dans un mélange 0,2/9,8 de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique, ce qui donne 102 mg du produit désiré. La quantité totale de ce produit est donc de 396 mg. Point de fusion: environ 250 C (décomposition). 35 Analyse élémentaire: pour C33H25N3013S 2477548 34 C H N - valeurs calculées (%) : 56,33 3,58 5,97 - valeurs expérimentales (%) : 51,78 3,90 6,22 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 5 1770, 1720, 1710, 1615 - 1650. Spectre RMN ( , DMSO-d6): 2,01(3H, s); 3,21(1H, brillant d, J=18Hz); 3,42(3H, s); 3,54(1H, brillant d, J=18Hz); 4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz); 10 5,10(1H, s); 5,67(1H, d, J=7,5Hz); 6,74(2H, d, J=9Hz); 6,98(1H, s); 7,31(2H, d, J=9Hz); 7,40(IH, s); 8,86(1H, s) - Exemple 15 15 Acide 7j -/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 L -méthoxy-3(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique 250 mg du composé obtenu cçmme décrit dans l'exem- 20 ple 14 et 85,3 mg de 5-mercapto-1-carboxyméthyl-tétrazole sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide. On dissout 149 mg de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'une solution tampon de phosphate de potassium (0,1 M, pH de 6,4) et la solution résultante est ajoutée goutte à goutte dans la 25 solution précédente, à 70 C, pendant 45 minutes, alors que celle-ci est soumise à agitation. Le mélange obtenu est encore agité pendant 4,5 heures à la même température, puis le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique dilué (5 ml 30 d'acide chlorhydrique 1N + 100 ml d'eau) à 0 C, sous agita- tion. Le précipitérésultant est recueilli par filtration et, après lavage avec de l'éther éthylique, il est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et séché sur du sulfate de magnésium. La solution est ensuite concentrée jusqu'à environ 6 ml et le concentré est ajouté dans 100 ml d'éther 2477548 35 éthylique soumis à agitation. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique et séché, ce qui donne 124 mg du produit désiré. Point de fusion : 230 - 250 C (décomposition). 5 Analyse élémentaire: pour C30H25N7013S2 C H N - valeurs calculées (%): 47,68 3,33 12,98 - valeurs expérimentales (%) 46,52 3,27 11,07 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 10 1765-1775, 1730, 1660, 1610, Spectre RMN ( ~ , DMSO-d6) 3,42(3H, s); 3,6(2H, large ), 4,10(1H, d, J=14Hz); 4,50(1H, d, J=14Hz); 5,01(1H, s); 5,29(2H, large s); 15 5,68(1H, d, J=8Hz); 6,74(2H, d, J=8Hz); 6,99(1H, s); 7,31(2H, d, J=8Hz); 7,40(1H, s); 8,87(1H, s) Exemple 16 Sel disodique de l'acide 78 -/D-2-(6,7-dihydro20 xychromone-3-carboxamido)-~-(4-hydroxyphényl)acé- tamido7-7p -méthoxy-3-1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-cépheme-4-carboxylique. 26,6 mg du composé obtenu dans l'exemple 15 sont dissous dans 0,6 ml de mélange méthanol-tétrahydrofuranne 25 (1:1) et 70,2 Fl d'une solution méthanolique 0,5M de 2-é- thylhexanoate de sodium sont ajoutés à la solution, soumi- se à agitationdudit composé. On ajoute ensuite 6 ml d'a- cétate d'éthyle au mélange réactionnel et on recueille le précipité résultant par filtration. Ce précipité est lavé 30 avec de l'acétate d'éthyle et ensuite avec de l'éther éthy- lique, puis séché, ce qui donne 19,0 mg du produit désiré. Point de fusion: environ 250 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C30H23N7013S2Na2 2477548 36 C H N - valeurs calculées (%) : 45,06 2,90 12,26 - valeurs expérimentales (%): 44,55 2,86 11,88 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 5 1750-1775, 1660, 1600-1625. Spectre RMN ( S , DMSO-d6): 3,41(3H, s); 4,25(2H, large ); 4,66(2H, large s); 4,91(1H, s); 5,67(1H, d, J=7,5Hz); 6,75(2H, d, J=8,5Hz); 10 7,03(1H, s); 7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,42(1H, s); 8,84(1H, s) Exemple 17 Acide 7 -_f-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 tion. Le précipité résultant est recueilli par filtration 30 et lavé à l'eau. Le précipité est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et séché sur du sulfate de sodium. La solution est ensuite concentrée jusqu'à environ 3 ml et le concentré est ajouté, sous agitation, à 30 ml d'éther éthyliqueo Le précipité résultant est recueilli par fil- 2477548 38 tration et séché pour donner 16 mg du produit désiré. Point de fusion: 220 C - 240 C (décomposition). Analyse élémentaire: pour C30H25N7013S2 C H - valeurs calculées (%) : 47,68 3,33 - valeurs expérimentales (%) - : 46,89 3,29 N 12,98 12,26 Spectre d'absorption infrarouge (cm1 , nujol): 1770, 1725, 1710, 1660, 1610. Spectre RMN ( ~ , DMSO-d6): 3,42(3H, s); 5,01(1H, s); 5,28(2H, large s); 5,68(1H, d, J=7,5Hz); 6,74(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=8,5Hz); 7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,52(1H, d, J=8,5Hz) 8,91(1H,s) Exemple 19 Acide 7p - -2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7c trazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique 21 mg du composé obtenu dans le paragraphe (c) 30 ci-dessus sont mis en suspension dans 1 ml de tétrahy- drofuranne, à la suite de quoi on introduit dans cette suspension, sous agitation, du N,O0-bis(triméthylsilyl)- acétamide. Au bout de 10 minutes d'agitation, on ajoute 7,5 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe (a) 35 de l'exemple 3 et on poursuit l'agitation pendant encore 2477548 41 deux heures à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite a- jouté à 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N à 0 C. Le préci- pité résultant est lavé à l'eau et séché. La poudre ré- sultante est lavée avec un mélange de tétrahydrofuranne 5 et d'éther éthylique (0,2:9,8), puis avec de l'éther éthy- lique et elle est ensuite séchée, ce qui donne 20 mg du produit désiré. Point de fusion: 200 C - 230 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C31H27N7013S2 10 C H N - valeurs calculées (%) : 48,37 3,54 12,74 - valeurs expérimentales (%):48,42 3,48 12,56 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1605 15 Spectre RMN ( ~ , DMSO-d6): 3,40(3H, s); (3,71(3H, s); 4,14(1H, d, J=12Hz); 4,42(1H, a, J=12Hz); 5,01(1H, s); 5,44(2H, large s); 5,65(1H, d, J=8Hz); 6,72(2H, d, J=8Hz); 20 6,97(1H, s); 7,28(2H, d, J=8Hz); 7,39(1H, s); 8,85(1H, s) Exemple 20 Acide 7j - ,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7" méthoxy-3-(1-méthoxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique (a) Chlorure de 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromo- ne-3-carbonyle On dissout 1,1 g d'acide 6,7-bis(éthoxycarbonylo- 30 xy)chromone-3-carboxylique dans 20 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous agitation, 2 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est ensuite soumis au refltux sous agitation. Le mélange réac- tionnel est concentré et du n-hexane est ajouté au concen- 2477548 42 tré pour provoquer sa cristallisation. Les cristaux résul- tants sont recuellis par filtration, lavés avec du n-hexane et séchés, ce qui donne 980 mg du produit désiré. Point de fusion: 89 - 92 C .5 b) Acide 7p -_/-2-(6,7-bis (éthoxycarbonyloxy)chro- mone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 D -méthoxy-3-(1-méthoxycarbonylméthyl-5tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique 34,0 mg du composé obtenu dans le paragraphe (c) de 10 l'exemple 19 sont mis en suspension dans I ml de tétrahy- drofuranne et 56 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide sont ajoutés, à 0 C, à cette suspension alors qu'elle est soumise à agitation. Au bout de 10 minutes d'agitation à 0 C, on ajoute, à l'état dissous dans I ml de tétrahy- 15 drofuranne, 19,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le pa- ragraphe (a) et on poursuit l'agitation pendant encore deux heures, à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré jusqu'à 0,5 ml et la solution concentrée est versée dans 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi par 20 un bain de glace. Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau, puis séché. La substance résultante est dissoute dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne. La solution ainsi obtenue est ajoutée à 20 ml d'éther é- thylique, sous agitation. Le précipité résultant est ré- 25 cupéré par filtration et lavé avec 2% d'un mélange tétra- hydrofuranne-éther éthylique, puis avec de l'éther éthyli- que, à la suite de quoi il est séché, ce qui donne 32 mg (rendement:73%) du produit désiré. Point de fusion: 140 - 170 C (décomposition) 30 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1750 - 1790, 1665, 1610 Spectre RMN ( ~ , DMSO-d6): 1,34(6H, t, J=7Hz); 3,42(3H, s); 3,72(3H, s); 4,1-4,5(6H, m); 35 5,00(IH, s); 5,40(2H, large s); 2477548 43 5,66(1H, d, J=8Hz); 6,72(2H, d, J=8Hz); 7,29(2H, d, J=8Hz); 7,99(1H, s); 8,14(1H, s); 9,03(1H, s) Exemple 21 5 Sel de sodium de l'acide 7 -/D--2-(6,7-bis-éthoxy-carbonyloxy)chromone-3-carboxamido)-2-(4- hydroxyphényl)-acétamid7 -7o -méthoxy-3-(1-mé- thoxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)-thiométhyl-3céphème-4-carboxylique 10 13 mg du composé obtenu dans l'exemple 20 sont dissous dans 0,4 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'acétate d'éthyle (proportions volumiques : I : 1). A la solution ainsi obtenue, on ajoute 28 ~l d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le tétrahydro- 15 furanne, puis 2 ml d'éther éthylique. Le précipité qui se sépare est récupéré par filtration et lavé avec un mé- lange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique (proportions volumiques : 1 : 1), puis avec de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 12 mg du produit désiré. 20 Point de fusion : 170 - 21 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1730-1790, 1660, 1615 Spectre RMN ( , DMS0-d6): 1,31(6H, t, J=7Hz); 3,42(3H, s); 25 3,71(3H, s); 4,1-4,5(6H, m); 4,84(1H, s); 5,35(2H, large s); 5,68(1H, d, J=7Hz); 6,71(2H, d, J=8,5Hz); 7,30(2H, d, J=8,51Hz); 7,97(1H, s); 8,14(1H, s); 9,02(1H, s) 30 Exemple 22 Acide 7P - -2-(6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone3-carboxamido)-2-(4-hydroxWyphényl)acétamido7-7" - méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique 226 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro- 2477548 44 acétique sur l'acide 7 -CD-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)- acétamido7-7 X -méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carbo- xylique sont mis en suspension dans 7 ml de tétrahydro- furanne. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute, sous 5 agitation, à 0 C, 445 [l de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. Après agitation pendant une durée additionnelle de 10 minutes, à 0 C, on ajoute, au mélange ainsi obtenu, 154 mg de chlorure de 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone- 3-carbonyle dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne et on 10 agite l'ensemble, pendant deux heures, à la température ambiante. La solution réactionnelle est concentrée jus- qu'à 3 ml et le concentré est versé dans 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi dans un bain de glace. Le précipité qui se sépare est récupéré par filtration, lavé 15 à l'eau, séché et lavé successivement avec de l'éther é- thylique, une solution à 2% de tétrahydrofuranne dans l'é- ther éthylique et, à nouveau, avec de l'éther éthylique, à la suite de quoi il est séché. On obtient ainsi 261 mg du produit recherché (rendement: 82%). 20 Point de fusion: 220 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1760-1780, 1660-1680 et 1615 Spectre RMN ( , DMSO-d6) : 1,30(6H, t, J=7Hz); 2,00(3H, s); 25 3,42(3H, s); 4,31(2H, q, J=7Hz); 4,32(2H, q, J=7Hz); 4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz); 5,10(1lH, s); 5,70(1H, d, J=7Hz); 6,74(2H, d, J=7,5Hz); 7,31(2H, d, J=7,5Hz); 8,04(1lH, s); 30 8,17(1H, s); 9,05(1H, s) Exemple 23 Acide 7; --~-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbo- nyloxy) hromone-3-carboxamido)-2- ( 4-hydroxyphényl)- acétamido7-7& -méthoxy-3-( 1-méthyl-5-tétrazolyl)- 35 thiométhyl-3-cépheme-4-carboxylique 2477548 45 a) Chlorure de 6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle On dissout 57,3 mg d'acide 6,7-bis(2,2,2-trichloré- thoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxylique dans 10 ml de 5 benzène. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, à la température ambiante, 0,5 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est soumis au reflux, sous agi- tation, pendant trois heures et la solution réactionnelle est concentrée. On ajoute 5 ml de n-hexane au concentré 10 afin de provoquer la cristallisation du produit de la réac- tion. Le produit résultant est récupéré par filtration et lavé avec du n-hexane, puis séché. On obtient ainsi 34,8 mg du produit désiré. Point de fusion: 140 - 142 C. 15 b) Acide 7f -/ -2-(6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxamido)-2-(4-hy- droxyphényl)acétamido7-7c -méthoxy-3-(1-mé- thyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique 20 62 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro- acétique sur l'acide 7A -/D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)- acétamido7-7oc -méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiomé- thyl-3-céphème-4-carboxylique sont mis en suspension dans 2 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension ainsi obte- 25 nue, on ajoute, à 0 C et sous agitation, 111 M de N,0bis(triméthylsilyl)acétamide. Le mélange est agité à 0 C pendant une durée additionnelle de 10 minutes. On dissout, dans 1 ml de tétrahydrofuranne, 59,1 mg du chlo- rure d'acide obtenu dans le paragraphe a) précédent, et 30 la solution ainsi obtenue est ajoutée au mélange précédent; l'ensemble est agité à 0 C pendant deux heures. La solu- tion réactionnelle est concentrée jusqu'à I ml et versée dans I ml d'acide chlorhydrique 0,5 N refroidi dans un bain de glace. Le précipité qui se sépare est recueilli par 35 filtration, lavé à l'eau et séché. La substance sèche est 2477548 46 lavée avec une solution à 2 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique, puis avec de l'éther éthylique et elle est à nouveau séchée. On obtient ainsi 100 mg du produit désiré (rendement: 94%). 5 Point de fusion: 170 - 190 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C35H27C16N7015S2 C H N - valeurs calculées (%): 39,56 2,56 9,23 - valeurs expérimentales 10 (%) : 39,35 2,50 8,24 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1740-1790, 1710, 1670, 1660, 1610 Spectre RMN ( ' , DMSO-d6): 3,41(3H, s); 3,89(3H, s); 15 4,12(1H, d, J=14Hz); 4,36(1H, d, J=14Hz); 5,03(1H, s); 5,07(2H, s); 5,09(2H, s); 5,67(1H, d, J=7Hz); 6,72(2H, d, J=8,5Hz); 7,29(2H, d, J=8,5Hz); 8,13(1H, s); 8,28(1H, s); 20 9,05(1H, s) Exemple 24 Acide 7p -/_D-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxamido)2-phénylacéta- mido7-7 X -méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4- 25 carboxylique 22 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro- acétique sur l'acide 7 -(D-2-amino-2-phénylacétamido)- 7" -méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sont mis en suspension dans 1 ml de tétrahydrofuranne. A la 30 suspension ainsi obtenue, on ajoute, à 0 C et sous agita- tion, 43 1l de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide, et on poursuit tagitation à 0 C pendant 2 minutes. On ajoute encore au mélange 23,7 mg de chlorure de 6,7-bis(2,2,2- trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle dissous 2477548 47 dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne et on agite encore l'en- semble, à QOC, pendant 2 heures. La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à 0,5 ml et versée dans 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N 5 refroidi dans un bain de glace. Le précipité qui se sé- pare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le précipité sec est lavé avec une solution à 2Y% de tétra- hydrofuranne dans l'éther éthylique et ensuite avec de l'éther éthylique, puis il est séché. On obtient ainsi 10 7 mg du produit désiré. Point de fusion: 160 - 2400C (décomposition) Spectre infrarouge (cm-1 Nujol): 1780, 1710-1740, 1660, 1610 Spectre RMN ( > , DMSO-d6): 15 2,00(3H, s); 3,41(3H, s); 4,62(lH, d, J=13Hz); 4,90(lH, d, J=13Hz); 5,09(5H, large s); 5,84(lH, d, J=7,5Hz); 7,2-75(5H, m); 8,15(1H, s) 8,30(1H, s); 9,06(lH, s) 20 D'autres composés, décrits dans les exemples 25 à 27 ci-apréssont obtenus conformément à des procédés similaires à ceux décrits dans les exemples 20 à 24 qui précèdent. Exemple 25 25 Acide 7( -/-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7o méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique Point de fusion: 210 2300C (décomposition). Analyse élémentaire: pour C35E27C16N3017S 30 C H N - valeurs calculées (%): 41,77 2,70 4,18 - valeurs expérimentales (%) : 41,72 2,70 4,36 Spectre d'absorption infrarouge(cm-1, Nujol): 1780, 1765, 1660-1680, 1615 2477548 48 Spectre RMN ( , DMS0-d6): 2,00(3H, s); 3,41(3H, s); 4,62(1H, d, J=13Ez); 4,90(1H, d, J=13Hz) 5,1(5H, large s); 5,70(1H, d, J=7Hz); 6,73(2H, d, J=5Hz); 7,31(2H, d, J=8,5Hz); 8,16(1H, s); 8,30(1H, s); 9,07(1H, s) Exemple 26 Acide 79 -_-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycar- bonyloxy)chromone-3-carboxamido ) -2- ( 4-hydroxyphé- nyl)acétamido7-7 & -méthoxy-3- (1-méthoxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxy- lique Point de fusion: 155 - 180 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C37H29C16N7017S2 C H N - valeurs calculées (%) : 39,66 2,61 8,75 - valeurs expérimentales (%): 38,91 2,39 8,17 Spectre d'absorption infrarouge (cm , Nujol): 1780, 17 Spectre RMN 3,42(3H, 4,15(1H, 5,00(1H, 5,08(2H, 5,67(1H, 7,30(2H, 8,27(1H, *65, 1750, 1660 ( & , DMS0-d6): s); 3,72(3H, s); d, J=14Hz); 4,43(1H, d, J=14Hz); s); 5,06(2H, s); s); 5,39(2H, large s); d, J=7Hz); 6,72(2H, d, J=8,5Hz); d, J=8,5Hz); 8,12(1H, s); s); 9,05(1H, s) 30 Exemple 27 Acide 7F -_D-2-(6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl3-céphème-4-carboxylique 5 10 15 20 25 2477548 49 Point de fusion: 155 230 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol): 1740 - 1790, 1665, 1610 Spectre RMN (~ , DMSO-d6) : 5 1,32(6H, t, J=7Hz), 3,42(3H, s); 4,05-4,55(6H, m); 5,00(1H, s); 5,28(2H, large s); 5,67(1H, d, J=6,5Hz); 6,71(2H, d, J=8Hz); 7,29(2H, d, J=8Hz); 7,99(1H, s); 8,15(1H, s); 10 9,03(1H, s) Exemple 28 Acide 7 f -2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 Point de fusion: environ 250 C (décomposition). 20 Analyse élémentaire: pour C33H25N3013S C H N - valeurs calculées (%) : 56,33 3,58 5,97 valeurs expérimentales (%):51,78 3,90 6,22 Spectre d'absorption infrarouge (cm1, nujol): 25 1770, 1720, 1710, 1615 - 1650. Spectre RMN ( S , DMSO-d6): 2,01(3H, s); 3,21 (1H, large d, J=18Hz); 3,42(3H, s); 3,54(1H, large d, J=18Hz); 4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz); 30 5,10(1H, s); 5,67(1H, d, J=7,5 Hz); 6,74(2H, d, J=9Hz), 6,98(1H, s); 7,31(2H, d, J=9Hz); 7,40(1H, s); 8,86(1H, s). c) Acide 7( -_W-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 9 : 0,5 : 0,5). On obtient ainsi 175 mg du produit désiré. 25 Point de fusion: 200 - 240 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C29H25N3012S C H N - valeurs calculées (%) : 54,46 3,94 6,57 - valeurs expérimentales (%): 53,75 4,01 6,23 30 Spectre d'absorption infrarouge (cm , nujol) : 1775, 1735, 1715, 1670, 1620 Spectre RMN ( ~ , DMS0-d6) : 2,00 (3H, s); 3,19 (1H, d, J=18Hz); 3,42 (3H, s); 3,52 (1H, d, J=18Hz); 35 4,61 (1H, d, J=13Hz); 2477548 54 4,88 (1H, d, J=18Tz); 5,11 (1H, s); 5,81 (1H, d, J=7,5Hz); 7,03 (1H, d, J=8,5Hz); 7,1 - 7,6 (6H, m); 8,93 (1H, s) 5 c) Acide 71 -/~-2-(7,8-dihydroxychromone-3- carboxamido)-2-phénylacétamido7-7 o -méthoxy-3- e-carboxyméthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique De la même manière que dans l'exemple 1, on fait 10 réagir entre eux 128 mg du composé du paragraphe précédent b) et 70,4 mg de 2-mercapto-5-carboxyméthyl-1,3,4-thiadia-. zole, ce qui donne 44 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1760, 1650, 1610 15 Spectre RMN ( S , DMS0-d6): 3,42 (3H, s); 4,18 (2H, s); 5,05 (1H, s); 7,04 (1H, d, J=8,5Hz); 7,1 - 7,6 (6H, m); 8,91 (1H, s) Exemple 31 . 20 Acide 7P -/-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 X -méthoxy- 35-~--(N,N-diméthylamino) éthyl7-5-tétrazolyl7thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique 131,1 mg du composé obtenu selon le paragraphe b) 25 de l'exemple 1 et 50,0 mg de 5-mercapto-1g-(N,N-diméthyl- amino)éthyl7tétrazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthyl- formamide. Une autre solution, qui a été obtenue en dissolvant 58,8 mg de bicarbonate de sodium dans 5 ml d'une 30 solution tampon de phosphate, est incorporée, sous agita- tion, à 70 C, dans la solution précédemment mentionnée et l'ensemble est agité pendant sept heures à la même tempé- rature que ci-dessus. La liqueur réactionnelle est re- froidie et versée dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N. 2477548 55 Le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 35 mg du produit désiré. Point de fusion : 223 - 225 C (décomposition); 5 Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, nujol):. 1760, 1660, 1610, 1510; Spectre RMN ( , DMSO-d6): 2,57 (6H, s); 3,28 (2H, t, J=6 Hz); 3,42 (3H, s); 4,55 (2H, t, J=6 Hz); 10 5,01 (1H, s); 6,72 (2H, t, J=8 Hz); 6,96 (1H, s); 7,30 (2H, d, J=8Hz); 7,39 (1H, s); 8,84 (1H, s). Exemples 32 - 35 D'autres composésdécrits dans les exemples 32 à 15 35 qui suivent, sont aussi obtenus conformément à un pro- cédé similaire à celui des exemples 28 à 31 qui précèdent. Exemple 32 Acide 7p -_/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 c -méthoxy3-(1-éthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique Point de fusion: 205 - 207 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1760, 1660, 1610, 1515 25 Spectre RMN, ( , DMSO-d6): 1,38 (3H, t, J=8Hz); 3,42 (3H,-s); 4,27 (2H, q, J=8Hz); 5,02 (1H, s): 5,66 (1H, d, J=8Hz); 6,75 (2H, d, J=8Hz); 6,96 (1H, s); 7,32 (2H, d, J=8Hz); 30 7,39 (1H, s); 8,82 (1H, s) Exemple 33 Acide 7 ( -/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 tamide et on poursuit l'agitation, à 0 C, pendant 20 minu- tes. On ajoute ensuite 48 mg du chlorure d'acide carboxy- lique obtenu selon le paragraphe a) de l'exemple 1 et on 20 agite encore l'ensemble pendant deux heures à 0 C. A la liqueur réactionnelle ainsi obtenue, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on recueille la cou- che organique résultante qui est successivement lavée avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et d'eau 25 distillée (trois fois); on sèche ensuite cette couche sur du sulfate de magnésium et on en élimine le solvant par distillation. La substance résiduelle est dissoute dans 30 ml d'acétone et la solution est laissée au repos pen- dant environ 16 heures. Le solvant en est chassé par dis- 30 tillation et le résidu est solidifié par addition d'éther éthylique. La substance solide recueillie est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (9 : I : 1). Après séchage, on obtient 41 mg du produit désiré. Ce produit présente un point de fusion, un spec- 35 2477548 58 tre d'absoprtion infrarouge et un spectre RM identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 32. Exemple 37 Acide 7P -_W-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxa- 5 mido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-7 de sérum physiologique jusqu'à obtention d'environ 106 unités formatrices de colonies par ml. On applique une 25 pleine boucle de chaque suspension cellulaire sur la pla- que de gélose précitée et on fait incuber les plaques pendant 18 heures à 370C avant de déterminer les CIM. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau II, dans lequel on utilise le composé de l'exemple 5 sous la 30 forme d'acide carboxylique libre, comme indiqué à l'exemr ple 5, a). 2477548 61 TABLEAU II Concentrations inhibitrices minimales (~g/ml) Bactéries StaDhy- Esche-- KleebsiiProteus Pseudo- Serratia Proteus estéesl.coc0cosrichiaella morganii monas marcesvulgaris Cop .___E ___ - --- - --- - Compose~ aureus ócoli pneu- EP-14 aeru- cens E- testé 209-P NIHJ j moniae ginosa ES-75 ______~ ____ E._K-__- __- Exemple 1 1,56 0,4 100 >100 3200 Bactérie productrice de/-lactamase ôe Sel de sodium de la céphasoline 2477548 62 Exemple 39 Comprimés, contenant chacun: Composé de l'exemple 2 250 mg Cellulose cristalline 80 mg 5 Sel de calcium de carboxyméthylcellulose 38 mg Stéarate de calcium 2 mg Un comprimé: 370 mg On prépare les comprimés à partir des ingrédients ci-dessus, en opérant de façon classique. 10 Exemple 40 On prépare des comprimés à partir des ingrédients ci- dessous, en opérant de façon classique. Composé de l'exemple 15 250 mg Cellulose cristalline 80 mg 15 Sel de calcium de carboxyméthylcellulose 38 mg Stéarate de calcium 2 mg Un comprimé: 370 mg Exemple 41 On prépare des comprimés à partir des ingrédients 20 suivants, en opérant de façon classique: Composé de l'exemple 28 250 mg Cellulose cristalline 80 mg Sel de calcium de carboxyméthylcellulose 38 mg Stéarate de calcium 2 mg 25 Un comprimé: 370 mg 2477548 63 REVENDICATIONS 1. Dérivé de 7(-méthoxycéphalosporine répondant à la formule générale: RO OCH3 13 3 5 R- . COHN-CH-CONHi S R O , 2-R 5 U R6 , COOH R2 dans laquelle: R1 représente un groupe alcanoyloxy infé- 10 rieur, carboxyalcoylthio ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué; R2 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe hydroxy; et R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène; un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle; 15 un atome d'halogène; ou un groupe aralcoyloxy, nitro, alcoxycarbonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hétérocyclique azoté)thio. 20 éventuellement substitué par un groupe alcoyle, carboxy- alcoyle, alcoxycarbonylalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (1-carboxyméthyl-5- tétrazolyl)thio, /5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-tétrazolyl)_7- 25 thio ou /5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)7thio. 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (1-carboxyméthyl-5-tétra- zolyl)thio, /5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)/thio ou /5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)7thio, et R3, R4, 30 R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, acétoxy ou éthoxy- carbonyloxy. 5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (1-carboxyméthyl-5- 35 tétrazolyl)thio, /5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7- thio ou /5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)7thio, R3 et 2477548 64 R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent chacun un groupe hydroxy. 6. Composé suivant la revendication 5, qui est l'aci- de 71-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4- 5 hydroxyphényl)acétamido/-7e-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ou son sel de sodium. 7. Composé suivant la revendication 5, qui est l'aci- de 7p-/Df-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4hydroxyphényl)acétamido/-7.-méthoxy-3-/5-carboxyméthyl-2(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ou. son sel de sodium. 8. Composé suivant la revendication 5, qui est l'aci- de 7f-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4hydroxyphényl)acétamido7-7i-méthoxy-3-/5-carboxyméthyl-2(1,3,4-oxadiazolyl)/thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ou son sel de sodium. 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe carboxyméthylthio. 20 10. Composé suivant la revendication 9, qui est l'aci- de 7/-/D-2(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4hydroxyphényl)acétamido7-7t-méthoxy-3-carboxyméthylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique ouson sel de sodium. 11. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en 25 ce que R1 représente un groupe acétoxy. 12. Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le composé est l'acide 7P-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido/-7 o( méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ou son 30 sel de sodium. 13. Composé suivant la revendication 11, qui est l'aci- de 7/-/D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2phénylacétamido/-7e-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-cephème- 4-carboxylique ou son sel de sodium. 2477548 65 14. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule: R30 OCH ,3 3 R ,. ...CONH-CH-CONH. S R5 o ,NX CH2-R- ~R.6~~ ~COOH R6 R2 dans laquelle: R1 représente un groupe alcanoyloxy infé- rieur, carboxyalcoylthio ou (hétérocyclique azoté)thio 10 éventuellement substitué; R2 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe hydroxy; et R3, R4, R5 et R6 représen- tent indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène; un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle; un atome d'halogène; ou un groupe aralcoyloxy, nitro, 15 alcoxycarbonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répon- dant à la formule: OCH3 20 R-/ t-CH-COONH S NH2N 0H o ` fCH 2-R2 COOH C000H dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, 25 un de ses sels ou de ses hydrates, avec un composé répon- dant à la formule: R O ,3 il R COOH R5 R6 30 dans laquelle R3, R4, R5 et R6 ont les significations précitées, ou un de ses dérivés réactifs. 2477548 66 15. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule: ,3 ~~~OCH3 R ~~3 R- CO:0H-CH-CONH 5 4 'ys R5 0 0- *CH2-R7 R~~~~~~ R6 ' COOH R2 dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un 10 groupe hydroxy; R3, R4, R5 et R6 représentent indépendam- ment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle; un atome d'halogène; ou un groupe aralcoyloxy, nitro, alcoxycarbo- nyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué; et R7 représente un groupe carboxyalcoylthio ou (hérérocyclique azoté)thio éventuellement substitué, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule: 20 0 R Q OCH3 20 ,3 3 R CONH-CH-CONH S S "-RoJ - t ,i_ N.]ILCH2OCOCH3 5 R6 '00CH R2 25 dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations précitées, ou un de ses sels ou de ses hydrates, avec un composé répondant à la formule R7 -H dans laquelle R7 a la signification précitée. 30 16. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule: 2477548 67 R 0 QCH 3~ ~ ~ -3 4"... A ~CONH-CH-COE C R;' ', tHl 0~----"~-'CH2-S-A-CH2COOH R6 ' COOH ~~~5 ~R22 dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; et A représente un noyau tétrazole, un noyau 1,3,4-thiadiazole, ou un 10 noyau 1,3,4-oxadiazole, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables , caractérise en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale: R O OCH R - 15 4CONH-CH-COHN s R5 iQi, 0 11-S-A-C2COOR8 R6 ' COOH R2 20 dans laquelle: R8 représente un groupe alcoyle inférieur, et R2, R'3, R'4, R'5, R6 et A ont les significations précitées, ou un de ses sels, en présence d'une base. 17. Composition antibactérienne caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, une quantité 25 efficace d'un composé suivant la revendication 1 en asso- ciation avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.