FR 2478631 A1 19810925 FR 8108368 A 19810427 La présente invention se rapporte à de nouvelles cyclovitamines et à leur procédé de préparation. On sait que les vitamines D exercent certains effets biologiques,comme la stimulation de l'absorption du calcium dans l'intestin, la stimulation de la résorption minérale os- seuse et la prévention du rachitisme. On sait aussi que cette activité biologique dépend de l'altération in vivo de ces vi- tamines, c'est-à-dire de leur métabolisme,en dérivés hydroxylés. Par exemple, on a pu établir que la la,25-dihydroxyvitamine D3 est la forme active in vivo de la vitamine D3 et est le composé qui exerce les effets biologiques précités. Les la-hydroxyvitaminesD synthétiques analogues, comme la la-hydroxyvitamine D3 et la la-hydroxyvitamine D2, exercent aussi un effet biologique marqué et ces -composésde même que les métabolites naturels, offrent beaucoup d'intérêt comme agents pour le traitement de différents troubles des os et du métabolisme du caleium, tels que l1ostéodystrophie, los- téomalacie et l'ostéoporose. Du fait que la fonction hydroxyle en position la est essentielle pour conférer l'activité biologique aux vitamines D et à leurs dérivés, les procédés permettant d'effectuer chimi- quement cette hydroxylation ont retenu un intérêt croissant. Sauf un seul procédé suggéré pour la synthèse totale de la lahydroxyvitamine D3 [Lythgoe et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, page 2654 (197+)], toutes les synthèses de vitamines D la-hydroxylées ont impliqué jusqu'à présent la préparation d'un stéroide la-hydroxylé,à partir duquel, après conversion en le stéroîde la-hydroxy-5,7-diénique correspondant, la vita- mine D désirée est obtenue par des réactions photochimiques bien connues. Ces voils de synthèse comprennent de nombreux stades et sont le plus souvent inefficaces et difficiles. La Demanderesse a découvert à présent un nouveau pro- cédé pour introduire un radical hydroxyle sur l'atome de car- bone n l (position 1 ou C-1) de la vitamine D ou d'un dérivé de la vitamine D et conformément à l'i'.tion une fonction oxygénée est fixée directement en position C-1-par oxydation allylique. De façon générale, dans le procédé de l'invention, on ltfO prépare des composés lahydroxylés de formule: R i lO"' HO.....OIt en soumettant des composés (appelés ci-après de façon générale "cyclovitaminesD") de formule: 1î5 R Z l'oxydation allylique, en acylant la cyclovitamine la-hydroxy- lée résultante, généralement après isolement, en soumettant le dérivé laO-acylé résultant, généralement après isolement, à la solvolyse catalysée par un acide et en convertissant, géné- ralement par hydrolyse (ou réduction au moyen d'hydrures) la la-Oacylvitamine D résultante, généralement après isolement, en la la-hydroxyvitamine D recherchée, mais l'invention ne con-. cerne que le stade allylique. Dans les formules ci-dessus, R représente une cha5ne latérale de stéroide, qui est le plus habituellement une chaine latérale de cholestérol substituée ou non substituée ou saturée ou non saturée ou substituée et non saturée (c'est-à-dire sub- stituée et non saturée ou non substituée et non saturée ou non substituée et saturée) et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical aik8 inférieur ou acyle inférieur ou acyle aromatique tel que par iIjl benzoyle ou benzoyle substituS: De fprrence, R représente une chalne latérale de cholestérol ou d'ergostérol comprenant un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle sur l'atome de carbone qui occupera la position C-25 dans la molé- cule désirée. Aux fins de l'invention, on qualifie d"'inférieur" un radical alkyle ou acyle de i à environ 4 atomtes de carbone qui forment une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée. Dans les formules, une ligne ondulée représentant la liaison d'un substituant indique que celui-ci occupe la position a ou p. lO Plus spécifiquement, il est préférable que R représen- te une chaine latérale de cholestérol de formule: R1 R3 > R2 o Rl, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou de fluor ou un radical hydroxyle, alkyle infé- rieur, alkyle inférieur substitué, 0-alkyle inférieur ou O-al- kyle inférieur substitué. Dans la formule de la chaîne latérale que R représente avec une préférence spéciale, R1 et R3 représen- tent des atomes d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy- le. Dans la formule d'autres chaînes latérales préférées, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène ou bien R1 représen- te un radical hydroxyle et R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène ou encore R1 et R2 représentent des radicaux hydroxy- le et R3 représente un atome d'hydrogène. Une autre chaîne latérale préférée représentée par R est la chaîne latérale d'ergostérol de formule: R:R 3 R2 u I R2 o R1, R2 et R3 ont chacun la signification qui leur a été don- née ci-dessus et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle inférieur. Dans la formule de la chaîne latérale d'ergostérol que R représente avec une préférence spéciale, RI et R3 représentent les atomes d'hydrogène, R2 représente un ra- dical hydroxyle et Rt représente un radical méthyle ou bien R1 h. R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et Ri représente un radical méthyle, la configuration stéréochimique de R4 étant celle de l'ergostérol. Il convient de noter que lorsque des radicaux hydro- xyle existent dans la chaîne latérale R de la cyclovitamine D de départ, ils peuvent être acyléspar exemple par des radicaux acyle inférieurscomme acétyleou acyle inférieurs substitués, comme benzoyle ou benzoyle substituésmais que cette acylation n'est pas nécessaire pour la bonne marche du procédé. I1 convient de noter en outre que la chaine latérale R n'appartient pas limitativement aux types. énumérés ci-dessus. Le procédé de l'invention est un procédé général applicable à des cyclovitamines D portant de nombreuses parmi les chaînes laté- rales courantes de stéroides, par exemple des chaînes latérales de pregnénolone, de desmostérol ou d'acide cholénique ou homocho- lénique, y compris les dérivés de ces acides comme leurs esters. Par conséquent, les cyclovitamines D dont la chaîne latérale R répond,par exemple, aux formules suivantes: o C OQalkyl OQalkyl ou. sont des composés de départ qui conviennent pour le procédé de l'invention. La cyclovitamine de départ pour le procédé d'oxyda- tion est préparée avec avantage à partir d'une vitamine D sui- vant le procédé de Sheves et Mazur, J. Am.Chem. Soc. 2Z, 6249 (1975). Ce procédé consiste à convertir une vitamine D por- tant un radical hydroxyls en position 3P en le 3P-toluènesulfo- nate correspondant,puis à solvolyser ce toluènesulfonate dans un mélange solvant convenablement tamponné, par exemple dans un mélange de méthanol et d'acétone contenant de l'acétate de sodium, pour obtenir la cyclovitamine. Sheves et Mazur ont appliqué ce mode opératoire à la vitamine D3 pour former comme produit prin- I cipal une cyclovitamine D3 laquelle ils attribuent la formule: Hj CH3o. 30 a savoir la 6R-méthoxy-3,5-cyclovitamine D3. Une cyclovitamine mineure formée a été identifiée comme étant le composé sembla- ble dont le radical méthoxy est en configuration 6S. Au départ de la 25-hydroxyvitamine D3, on obtient la -hydroxy-6-méthoxy-3, 5-cyclovitamine D3 de formule: R3 CH31 o R représente la chaîne latérale de 25-hydroxycholestérol et au départ de la vitamine D2, la même succession de réactions con- duit à la cyclovitamine D2 de même formule o R représente la chaine latérale d'ergostérol. Ces cyclovitamines sont des com- posés nouveaux. Par analogie avec les résultats atteints par Sheves et Mazur (référence précitée), on peut attribuer à la cyclovitamine D formée comme produit majeur au cours de ces réac- tions la configuration stéréochimique 6R pour le radical méthoxy et à la cyclovitamine mineure (5 à 101o) la configuration stéréochimique 6S pour le radical méthoxy. Il n'est pas nécessaire de séparer ces isomères pour la conduite du procédé de l'invention,mais, si la chose est désirée, cette séparation peut être effectuée de manière classique et l'un ou l'autre des épimères en C-6 peut être utilisé, mais pas nécessairement avec la même effica- cité. Pour ces différentes raisons, la configuration stéréochi- mique en C-6 des cyclovitamines D n'est pas précisée. Ces résultats prouvent qu'une vitamine D portant un radical hydroxyle en position 3 et l'une des chaînes latérales spécifiées R peut être convertie en cyclovitamine D corres- pondante. Il est par ailleurs évident que par un choix judi- cieux de réactifs ou de conditions convenables, le procédé de l'invention conduit à des cyclovitamines D analogues de la for- mule générale: Zo o Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle et R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. Par conséquent, lorsque 1'éthanol remplace le méthanol comme milieu de solvolyse, il se forme une cyclovitamine dans la for- mule de laquelle Z représente un radical éthyle. De même, d'au- tres cyclovitamines 0-alkylées peuvent être obtenues au moyen de l'alcool approprié dans le mélange de réaction. De même en- core, un milieu de solvolyse formé par de l'eau contenant un sol- vant organiquepar exemple un mélange d'acétone et d'eau ou de dioxanne et d'eau,en présence d'un acétate salin conduit à la cyclovitamine D de formule ci-dessus o Z représente un atome d'hydrogène. Ce produit, si la chose est désirée, peut être con- verti en le dérivé acylé correspondant (c'est-à-dire dans la formule duquel Z représente un radical acyle, par exemple acé- tyle) par acylation dans des conditions classiques (par exemple dans un mélange d'anhydride acétique et de pyridine). La cyclo- vitamine D aCy14 dans la úormule di laquelle Z i pràente un ra- dical acétyle peut aussi apparaître comme produit mineur lors- que la solvolyse est exécutée dans le méthanol anhydre contenant de l'acétate de sodium. La cyclovitamine D dans la formule de laquelle Z représente un radical méthyle est un composé de départ préféré. Dans le procédé de l'invention, l'oxydation allylique est normalement exécutée dans un solvant approprié, par exemple le dichlorométhane, le trichlorométhane, le dioxanne ou le tétra- hydrofuranne,au moyen de dioxyde de sélénium comme oxydant. En raison de la nature de cette oxydation, il est hautement préfé- rable de l'exécuter à une température égale ou inférieure & la température ambianbe. L'oxydation est le plus avantageusement effectuée en présence d'un hydroperoxyde,comme le peroxyde d'hy- drogène ou un hydroperoxyde d'alkyle tel que l'hydroperoxyde de t-butyle. Le produit d'oxydation, à savoir la la-hydroxycyclovi- tamine D, est aisément isolée du mélange de réaction par extrac- tion et est utilement davantage purifiée par chromatographie. Si la chose est désirée, d'autres oxydants allyliques peuvent être utilisésmais il convient de noter que le rendement en produit peut être différent et qu'il peut être nécessaire d'ajuster les conditions opératoires. Les produits de l'oxydation allylique des cyclovitamines D répondent à la formule: R ZO> H o R et Z ont la signification qui leur a été- donnée ci-dessus- avec des quantités mineures du dérivé oxo correspondant. L'oxydation des cyclovitamines conduit à des 1-hydro- xycyclovitamines ayant la configuration stéréochimique la désirée parce que cette dernière est-la configuration stéréochimique des métabolites 1hydroxylôs biologiquement actifs de la vitamine D. r71 8 2478631 La sélectivité de position et de configuration stéréochimique, de même que l'efficacité remarquable de l'oxydation constituent une découverte surprenante. Toutes les la-hydroxycyclovitamines décrites dans le présent mémoire sont des composés nouveaux. L'acylation de la la-hydroxycyclovitamine D ainsi recueillie est avantageusement exécutée de manière connue à l'aide de réactifs d'acylation classiques,comme l'anhydride acétiquedans un solvant approprié, comme la pyridine,normalement en quelques heures, par exemple une nuit,à la température ambian- te. Le produit de l'acylation est la la-0-acylcyclovitamine D correspondanteoque l'extraction à partir du milieu,puis l'évapo- ration des solvants donnent sous une forme d'une pureté suffisan- te pour les réactions ultérieures. Il est à prévoir que les radicaux hydroxyle primaires ou secondaires éventuels de la chal- ne latérale R de la la-hydroxycyclovitamine D soient acylés dans ces conditions. Lorsque l'acylation complète des radicaux hydroxyle tertiaires (par exemple du radical hydroxyle en posi- tion 25) est désirée, des conditions d'acylation plus rigoureuses sontnormalement requises, par exemple une température élevée (75 à 100 C). Il est alors recommandable d'exécuter la réaction en atmosphère d'azote pour éviter une décomposition des composés labiles. Les produits de ces acylations sont de formule: R zc OY o Y représente un radical acyle inférieur (par exemple acétyle) ou acyle aromatique ( par-exemple benzoyle) et Z représente un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle) ou acyle inférieur et R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, étant entendu que les radicaux hydroxyle secondaires ou primaires existant initialement se présentent sous forme de radicaux 0acyle correspondants et que les radicaux hydroxyle tertiaires existant initialement se présentent sous forme de ra- dicaux hydroxyle ou de radicaux 0-acyle suivant les conditions choisies. La conversion de la la-0-acylcyclovitamine en la-O- acylvitamine D peut être effectuée par solvolyse de la cyclovi- tamine sous l'effet catalytique d'un acide. Ainsi, le chauffage de la la-0-acylcyclovitamine D avec de l'acide p-toluènesulfoni- que dans un solvant convenable (comme un mélange de dioxanne et d'eau) donne la la-O-acylvitamine D. Sheves et Mazur ont appli- qué cette réaction à la conversion de la cyclovitamine D3 en vitamine D3 [J. Am. Chem. Soc. 9, 6249 (1975)]. Une nouvelle découverte surprenante qu'aucune indication antérieure ne per- mettait de prévoir est que les la-0-acylcyclovitamines D sont converties par solvolyse acide convenablement en la-O-acylvitami- ne correspondantes. Ce résultat est inattendu parce qu'il était à prévoir que la fonction la-oxygénée allylique d'une la-hydroxy- cyclovitamine D serait labile dans les conditions de la solvolyse. En effet, la solvolyse de la la-hydroxycyclovitamine-D est inap- plicable parce qu'elle conduit à un mélange compliqué de produits et qu'il est nécessaire de protéger la fonction hydroxyle sous forme de fonction la-O-acyle; cette protection constitue un élé- ment important de la découverte. Il est important aussi que les fonctions alcooliques tertiaires ou allyliques pouvant exister en chaîne latérale peuvent être protégées sous forme de fonction acylées correspondantes ou d'autres fonctions protectrices appro- priées résistant aux acides. La la-0-acylvitamine D obtenue peut être isolée aisément du mélange de solvolyse par extraction en solvant,puis purifiée davantage par chromatographie. La solvo- lyse donne non seulement la la-0-acylvitamine D dont la double liaison présente la géométrie naturelle 5,6-cismais aussi la la-O-acylvitamine D correspondante dont la double liaison présen- te la géométrie 5,6 trans,dans un rapport d'environ 5:1. Ces composés peuvent être séparés aisément par extraction en solvant et chromatographie pour l'isolement de la la-O-acylvitamine D pure de la formule générale ci-après (et ausside façon éviden- te,de l'isomère 5,6-trans), L0 HO OY o Y représente un radical acyle inférieur (par exemple acétyle) ou acyle aromatique ( par exemple benzoyle) et R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, étant en- tendu que toutes les fonctions hydroxyle se présentent sous forme de fonctions 0-acyle correspondantes. Des la-0-acylvitamines D sont converties aisément en la-hydroxyvitamines D recherchées par élimination hydrolytique ou réductrice du radical acyle protecteur. Le mode opératoire spécifique choisi dépend de la nature du composé et en particu- lier de la nature de la chaîne latérale R et de ses substituants. Par exemple, il est évident que la réduction par les hydrures n'est pas applicable lorsque la réduction simultanée d'une autre fonction susceptible de réductioncomme une fonction cétone ou ester,doit être évitéesauf si ces fonctions sont convenablement modifiées avant l'élimination des radicaux acyle par réduction. Par conséquent, la réaction du composé acylé avec un hydrure réducteur convenable (comme l'hydrure de lithiumaluminium) con- duit à la la-hydroxyvitamine D correspondante. De même,l'hydro- lyse alcaline modérée (par exemple dans l'hydroxyde de potassium méthanolique) convertit le composé acylé en dérivé la-hydroxylé recherché, étant entendu que lorsque la chaîne latérale porte des radicaux 0-acyle à empêchement stérique (par exemple des radicaux tertiaires), des conditions plus vives peuvent 8tre nécessaires (températures plus élevées et plus grande durée de réaction). La la-hydroxyvitamine D préparée de l'une ou l'autre façon est re- cueillie aisément à l'état de pureté par extraction et chromato- graphie et/ou cristallisation dans un solvant convenable. Un procédé nouveau et différent pour.la conversion des la-0-acylcyclovitaminesD en vitaminesD correspondantes con- siste à soumettre à la solvolyse catalysée par un acide la cy- clovitamine dans un milieu consistant en un acide organique (comme l'acide acétique ou formique) ou en un acide organique et en un cosolvant tel que l'acétone ou le dioxanne, si la chose est nécessaire pour la solubilisation de là cyclovitamine. Un avantage particulier de ce mode opératoire est que si la chaîne latérale R contient des radicaux hydroxyle tertiaires (par exem- ple le radical hydroxyle en position 25), la protection de ces fonctions, par exemple par acylation,n'est pas nécessaire. Dès lors, par exemple,la solvolyse de la la-0-acétoxyvitamine D dans l'acide acétique glacial donne le 3P-acétate de-la-acétoxyvitami- ne D3 et une certaine quantité du dérivé 5,6-trans correspondant (dans un rapport d'environ 3:1). Ces composés peuvent être sé- parés par chromatographie ou bien leur mélange peut être hydroly- sé en milieu alcalin (par exemple dans l'hydroxyde de potassium méthanolique) pour donner la la-hydroxyvitamine D3 et la la-hydro- xy-5,6-trans-vitamine D3 correspondante, lesquelles vitamines peuvent alors être séparées par chromatographie. Ce mode opéra- toire est applicable à toute la-0-acyloyclovitamine D portant l'une quelconque des chaines latérales R définies. De façon encore plus avantageuse, la solvolyse des la-Oacylcyclovitamines peut être exécutée dans l'acide formique ou dans l'acide formique additionné d'un cosolvant convenable tel que le dioxanne. Ce mode opératoire conduit au 3P-formiate de la-0-acylvitamine D de formule: coz HhI0... OY o Y représente un radical acyle inférieur (mais de préférence -par le radical formyle ou un radical acyle aromatique, et R a la signification qui lui a été donnée ci- dessus. A nouveau, le composé 5,6-trans se formre comme produit mineur. Du fait que le radical 3P-0-formyle est très aisément hydrolysé dans des conditions o le radical la-0-acyle n'est pas il affecté (par exemple par traitement de quelques minutes avec du carbonate de potassium comme illustré par les exemples), le m6- lanUe des composés 3-0-forimylés ci-dessus est aisément converti en!-O-acylvitaine Det on1 l'isomC.re 5,6-tranis correspondant. Ce m.lsange peut être 'raction6 uTisdment à ce stade par chroma- tographie pour dorier la la-0-acylvitamine D pure et la 5,6-trens- l"-O-acylvitamine D corespondlante qui peuvent être souriises alors séparément à 1 'hydrolyse alcaline ou à l'élimination ré- ductrice du radical acyle pour la formation de la la-hydroxyvi- tamine D et de la 5,6-trans-la-hydroxyvitamine D. Une autre variante consiste à convertir la la-hydroxy- c--clovitamixie D en le dérivé la-0-iormylé correspondant (par exemple au moyen d'anhydride acétique-formique dans la pyridine) de la formule: T o R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et Z re- présente un radical alkyle inférieur ou acyle inférieur (y com- pris formyle) puis à soumettre ce composé intermédiaire à la solvolyse dans l'acide acétique glacial conduisant au 30-acétate de laformyloxyvitamine D et comme produit mineur à l'isomère ,6-trans correspondant. L'élimination du radical formyle con- duit au 3;-acétate de la-hydroxyvitamine D et à l'isomère 5,6- trans correspondant qui sont séparés aisément à ce stade par chromatographie,puis soumis séparément à l'hydrolyse ou à l'éli- mination réductrice du radical acétate pour la formation de la la-hydroxyvitamine D et de son isomère 5,6-trans. Dans les exemples ci-après qui illustrent davantage l'invention, les numéros d'identification des composés parti- culierls, par exemple 3a pour 1, la-hydroxycyclovitamine D3,corres- pondent aux indications donndes ci-après: R CH30O R CH3 2 3 R OH a: R = b: R= c: K = 1 Il est à remarquer que les produits peuvent être obtenus sous EXEMPLE 1 - frorme cristalline. 1c-}_IydcoxvcZclovitamine D3(a) On ajoute 7/ulitres, soit 5,1 x 1075 mole, d'une so- lution à 7Co d'hydroueroxyde de t-butyle à une suspension agitée de 1,4 mg, soit 1,2 x 10l mole, de dioxyde de sélénium dans 1,0 ml de dichlorométhane sec. Après 25 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 9 nig, soit 2,3 x 105 mole, de 3,5-cyclovitamine D3 [composé 2a préparé à partir de vi- 4O tamine D3 (la) par le procédu de Sheves et Mazur, J.Am. Chem.Soc. 3o X à_ r Z, 6249 (1975)] dans 0,5 ml de dichlorométhane. On agite le mé6lange à la température ambiante pendant encore 25 minutes. On y ajoute ensuite 2,0 ml d'hydroxyde de sodium à lJpuis on di- lue le nouveau mélange avec 15 ml d'éther diéthylique. On s6pa- re la phase organique et on la lave successivement deux fois avec ml d'hydroxyde de sodium à 1U0 à chaque reprise, deux fois avec 10 ml d'eau à chaque reprise, 3 fois avec 10 ml de sulfate ferreux saturé à chaque reprise et 1 fois avec 15 ml de chlorure de sodium saturé, après quoi on la sèche sur du sulfate de magné- sium. Par élimination du solvant sous vide, on obtient un pro- duit huileux brut domnant,après chromatographie sur plaque min- ce de gel de silice (10 cm x 20 rml, 750/u) 1lude avec 30,' d'acé- tate d'éthyle dans du Skellysolve. Ben quantité de 4,5 mg,soit avec un rendement de 43%,la la-hydroxy-3,5-cyclovitamine D3 (3a) dont le spectre de masse comprend des signaux pour des valeurs de m/e de 414(30), 382(70), 341(35), 269(20), 247(45), 174(25), * (30), 135(65) et dont le spectre de résonance magnétique nu- clé1aire comprend des signaux 6 à 0,53 (3H, s, 18-H3), 0,61 (2H, m, 4-H2), 0,87 (6H, d, 26-H3 et 27-H3), 0,92 (3H, d, 21-H3), 3,26 (3H, s, 6-OCH3), 4,18 (1H, d, J=9,0 Hz, 6-i{), 4,22 (1H, m, 1-H), 4,95 (1H, d, J=9 Hz, 7II), 5,17 (11I, d, J=2,2 Hz, 19(Z)-H), 5,25 (1H, d, J=2,2 Hz 19(E)-II) et 2 mg de 1-oxocyclovitamine D3 (M/E a412) ont été également isolés. EXEMPLE 2 la-Acétoxycyclovitamine D._(4a) On dissout 1,5 mg du composé 3a dans 200 /ulitres de pyridine sèche et 50 ulitres d'anhydride acétique. On conserve le mélange de réaction à la température ambiante jusqu'au lende- main,puis on le dilue avec 5 ml d'une solution saturée de bicar- bonate de sodium. On extrait la nouvelle solution trois fois avec 5 ml d'éther à chaque reprisepuis on lave le mélange des extraits organiques 2 fois avec 10 ml d'eau à chaque reprise et on le sèche sur du sulfate de magnésium avant d'en chasser le solvant sous vide pour obtenir le composé 4a dont le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des signaux ô à 0,53 (3H, s, 18-H13), 0,69 (2H, m, 4-H2), 0,87 (6H, d, 26-H3 et 27-H3) , 0,92 (311, d, 21-H3), 2,10 (3H, s, l-OAc), 3,26 (3H, s, 6-oCeHi3), 4,18 (1H, d, J=9,2 Hz, 6-H), 4,98 (1H, d, J=9,2 Hz, 7-H), 4,98 (1H, d, J=2,1 Hz, 19(Z)-H), 5,23 (1H, m, 1-11), 5,25 (1H, d, J=2,1 Hz, 19(E)-H). EXEMPLE 3 - l -IHvdro:vitam ine3 D a Oni chaufife à 550C une solution de 1,3 mg du composé (4a) dans 0,5 ml d'un mélange 3:1 de 1,4-dioxanne et d'eau,puis on y ajoute 0,2 m. d'acide p-toluènesulfonique dans +/ulitres d'eau et on poursuit le chauffage du nouveau mélange pendant minutes. On arrête la réaction au moyen de 2 ml d'une so- lution saturée de bicarbonate de sodiumpuis on extrait le mé- lance deux fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits organiques sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide. On chromatographie'le produit brut ensui- te sur une plaque de gel de silice de 10 cm x 20 cm qu'on dé- veloppe avec un mélange de 30o d'acétate d'éthyle dans du Skelly- solve B pour obtenir 400 /ug du compose 5a dont le spectre ultra- violet comprend un X max à 264 nanomètres, dont le spectre de masse comprend des signaux pour des valeurs de m/e de 442 (Mi+, ), 382(70), 269(15), 13I(100),et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des signaux à 0,52 (3H, s, 18-H3), 0,86 (6H, d, J=5,5 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,91 (3H, d, J=5,9 Hz, 21-H3), 2,03 (3H, c, i-COCII3), 4,19 (1H, m, 3-H), 5,04 (1H, d, J=1,5 Hz, 19 (Z)-H), 5,31 (111, m(fin), 19(E)H), 5,49 (1H, m, 1-H), 5,93 (1H, d, J=11,l Hz, 7-H), 6,37 (1H, d, J=ll,L Hz, 6-H). On reprend le produit 5a dans 0,5 ml d'éther et on ajoute un excès d'hydrure de lithiumaluminium à la solution. On arrête la réaction au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium,puis on isole le produit par filtration et évaporation du solvant du filtrat sous vide. La chromatographie simultanée du produit unique 6a et d'un échantillon authentique de lc-hy- droxyvitamine D3 dans un mélange 97:3 de trichlorométhane et de méthanol permet d'observer que le produit de réaction 6a a un Rfde O,l0,tandis que la la-hydroxyvitamine D3 a un Rf de 0,10 et que la lp-hydroxyvitamine D3 a un Rf de 0,15. Ce produit pré- sente dans le spectre ultraviolet un Xmax à 264 nanomètres et a un spectre de masse et un spectre de résonance magnétique nu- cléaire qui sont identiques à ceux de la la-hydroxyvitamine D3 authentique. EXEMPLE 1 - -HIdroy.7cyclovitamine D3 (2b) -3 On fait réagir pendant 24 heures à 3 C une solution de 100 mg de 25-hydroxyvitamine D3 (lb) et de 150 mg de chlorure de -toluenesuifonyle dans 0,5 ml de pyridino seche, puis on ar- rate la réaction au moyen de 5 ml de bicarbonate de sodium sa- ture. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 10 ml d'éther a chaque reprisepuis on lave l'extrait éthéré 3 fois avec 10 ml de bicarbonate de sodium saturé à chaque reprise, 2 fois avec io0 ml d'acide chlorhydhique à 3% à chaque reprise et deux fois a.es 10 ml d'eau à chaque reprizeaprès quoi on le sèche sur du sulfata do raag-rLsium. On chasse le solvant sous vide et on re- prend le 3-tolu nesulfonate de 25-hydroxyvitamine D3 brut rési- dual dans 1,5 mi de méthanol anhydre et 0,3 ml d'acétone anhydre, après quoi on ajoute au mélange 170 mg, soit 8 équivalents,d'acé- tate de sodium et on chauffe la solution pendant 20 heures à 550C. 02 refroidit le mlanéle, on le dilue avec 10 ml d'eau et on l'ex- trait 3 fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise. On lave les extraits organiques trois fois avec 10 ml d'eau à chaque reprise, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous vide. On soumet le résidu brut à la chromatographie en couche mince sur une plaque de gel de silice de 20 cm x 20 cm d'une épaisseur de 750 /u qu'on développe une fois dans un mélan- ge 8:2 de Skellysolve B et d'acétate d'éthyle pour obtenir en quantité de 18 mg, soit avec un rendement d'ensemble de 45% sur la base du composé lb, le composé 2b dont le spectre de masse présente des signaux pour les valeurs de m/e de 414 (Ie, 40), 399(10), 382(80), 253(50), 59(100) et dont le spectre de réso- nance magnétique nucléaire présente des signaux 6 à 0,53 (3H, s, 18-H3), 0,74 (2H, m, 4-H2), 0,94 (3H, d, J=6,2 Hz, 21-Hi3), 1,21 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 3,25 (3H, s, 6-OCH3), 4,16 (1H, d, J=9,2 Hz, 6-), 4,89 (1H, m(fin) , 19(Z)-H), 4,99 (1H, d, J=9,3 Hz, 7-Il), 5,0+ (1H, m(fin), 19(E)-H). EXEIiPLE 5 - 1!%.25-Dihvdro-?roc:v2 o'nt mine D3 (3b) On fait réagir à la température ambiante pendant 30 mi- nutes un mélange de 2,15 mg, soit 0,5 équivalent, de dioxyde de sélénium, de l1/ulitres, soit 2 équivalents, d'hydroperoxyde de t-butyle et de 1,2 ml de dichlorométhane sec. On ajoute goutte à goutte au ram-lange o'; Jyant la cyclovitamine 2b dissoute dans 0,5 mi de dichlorométhane et on poursuit la réaction pendant 15 minutes. On arrête la réaction ensuite au moyen de 2,0 ml d'hydroxyde de sodium à lOpuis on dilue le mélange avec 20 ml d'éther diéthy- lique. On sépare la phase orgEuiique qu'on lave successivement avec de l'hydroxyde de sodium à 1à, de l'eau, une solution sa- turée de sulfate ferreux, une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau de l'eau, puis qu'on sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous vide et on soumet le rési- du brut à la chromatographie en couche mince sur une plaque de gel de silice (20 cm x 20 cm, épaisseur de 750 /u)qu'on déve- loppe au moyen d'un mélange 6:4 de Skellysolve B et d'acétate d'éthyle pour obtenir en quantité de ll mg, soit avec un rende- ment de 53%,le composé 3b dont le spectre de masse comprend des signaux pour des valeurs de m/e de 430(M+, 15), 412(12), 380(35), 269(10), 59(100) et dont le spectre de résonance magnétique nu- clgaire comprend des signauxS à 0,53 (3H, s, 18-II3), 0,61 (211, m, 4-H2), 0,93 (3H, d, J=6,2 Hz, 21-H3), 1,21 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 3,25 (3H, s, 6-oCH3)', 4,17 (11, d, J=9,2 Hz, 6-H), 4,20 (1H, m, 1-Hi), 4,95 (1H, d, J=9,2 Hz, 7-H), 5,19 (1H, d, J=l,9 Hz, 19(Z)-H), 5,22 (1H, d, J=l,9 Hz, 19(E)-IH) la 1-oxo-25-hydroxy cyclovitamine D5 (M/E à 428) a également été isolé(15%) EXEMPLE 6 . 1,25-Dz acétate de l,25-dih1ddroxvcvplovitamine D3 (25-0acét:yz-4b) On ajoute lO/ulitres d'anhydride acétique à une solu- tion de 7 mg du composé 3b dans 200 ulitres de pyridine sèche. On purge le système à l'azote,puis on le chauffe à 97 C pendant 16,0 heures. Après refroidissement, on dilue le mélange avec ml de bicarbonate de sodium saturé. On extrait le mélange aqueux deux fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise,puis on la- ve la phase organique successivement deux fois avec 10 ml de bi- carbonate de sodium saturé à chaque reprise et avec 10 ml d'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on chasse le solvant et le résidu de pyridine sous vide par distillation azéotropique avec du benzène. On soumet le produit brut à la chromatographie en couche mince sur une plaque de gel de silice (10 cm x 20 cm, épaisseur de 750 /u) qu'on développe avec un mélange 8:2 de Skellysolve B et d'acétate d'éthyle pour obtenir en quantité de 6 mgsoit avec un rendement de 72% le diacétate (25-Oacétyl- l4b) et en quantité de 1,2 mg le dérivé 3-acétoxy-25-hydroxylé correspondant. EXE?7PLE - 1,25-Diacétate de la,25-dihydroxyvitamine D (25-Oacétyl-5b) On ajoute 8/ulitres d'une solution d'acide p-toluène- sulfonique dafn de l'eau à 3,8 mg du diacétate ci-dessus (25-0- acétyl-4b) en solution dans I00 /ulitres d'un mélange 3:1 de dio- xanne et d'eau qu'on a chauffé au préalable à 550Cpuis on pour- suit le chauffage pendant 10 minutes. On arrête la réaction au moyen de bicarbonate de sodium saturé,puis on extrait le mélan- ge deux fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise. On lave la solution éthérée avec deux úractions de 10 ml d'eau à chaque re- prise,puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous vide, puis on soumet le résidu à la chromatogra- hie en couche sur une plaque de gel de silice (5 cm x 20 cm, épaisseur 250/u) qu'on développe avec un mélange 8:2 de Skelly- solve B et d'acétate d'éthyle pour obtenir en quantité de 1,8 mg} soit avec un rendement de L15%, le composé recherché dont le spectre ultraviolet comprend un ?max à 265 nanomètres dont le spectre de masse comprend des signaux pour des valeurs de m/e de 500(M+, 25), 440(55), 422(15), 398(10), 380(45), 134(100) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des signaux 8 à 0,52 (3H, s, 18-H3), 0,92 (3HI, d, J=6,2 Hz, 21-H3), 1,42 (6H, s, 26-H3 et 27-H3), 1,97 (3H, s, 25COCCH3), 2,03 (3H, s, 1-OCOCH3), 4,18 (1H, m, 3-H), 5,03 (1H,! d, J=l,l Hz, l9(Z)-H), 5,31 (1H, m(fin), 19(E)-H), -5,49 (1H, m, i-H), 5,93 (1H, d, J=10,7 Hz, 7-1H), 6,37 (1H, d, J=11,4 Hz, 6-H). EXEMPLE 8 - la,25-Dih:ydroxwvitamine D bl On ajoute 0,5 ml d'une solution éthérée saturée d'hy- drure de lithiumaluminium à une solution agitée de 1,0 mg de 1,25-diacétate de la,25-dihydroxyvitamine D3 dans 1,5 mi d'éther. Après 10 minutes à la température ambiante, on arrête la réac- tion au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium,puis on dissout les sels par addition d'acide chlorhydrique à 3%. On extrait la phase aqueuse à l'éther,puis on lave les extraits éthé- rés avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium. Par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice (5 cm x 20 cm, épaisseur de 250/u) au moyen de 5% de mé- thanol dans du trichlorométhane, on obtient en quantité de 0,6 mg, soit avec un rendement de 7C,/ola lc,25-dihydroxyvitamine D3 (6b) dont le spectre ultraviolet comprend un max à 265 nanomètres. On max établit l'identité du composé 6b comme étant la la,25-dihydroxy- vitamine D3 par comparaison directe du spectre de masse et du spectre de résonance magnétique nucléaire avec ceux d'un échan- tillon authentique,de même qUe par chromatographie simultanée du composé 6b et d'un échantillon authentique de la,25-dihydroxyvi- tamine D3. EXEMPLE 9 - Zclovitamine D2c2_) On fait réagir pendant 24 heures à 300 une solution de 100 mg de vitamine D2 (lc) et de 100 mg de chlorure de p-to- luénesulfonyle dans 0,3 ml de pyridinepuis on arrête la réaction au moyen de 10 ml de bicarbonate de sodium saturé. On extrait le mélange aqueux deux fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise, après quoi on lave l'extrait éthéré successivement trois fois avec 10 ml de bicarbonate de sodium sature à chaque reprise, deux Lfois avec 10 ml d'acide chlorhydrique à 3% à chaque reprise et 2 fois avec 10 ml d'eau à chaque reprise, puis on le sè- che sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous vide et on reprend le 3-p-toluènesulfonate de vitamine D2 brut dans 1,5 ml de méthanol anhydre et 0,3 ml d'acétone anhydre. Après addition de 170 mg d'acétate de sodium,on chauffe la solution pendant 20 heures à 55 C. Après refroidissement, on dilue la solution avec 10 ml d'eau et on l'extrait trois fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise. On lave les extraits organiques trois fois avec 10 ml d'eau à chaque reprise,puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on en chasse le solvant sous vide. On soumet le résidu à la chromatographie en couche sur des plaques de gel de silice (20 cm x 20 cm, épaisseur de 750/u) qu'on élue avec un mélange 8:2 de Skellysolve B et d'acétate d'éthyle pour obtenir en quantité de 60 mg, soit avec un rendement de 59%,la cyclovitamine D2 dont le spectre de masse comprend des signaux pour des valeurs de m/e de 41l0(M+, 15), 378(40), 253(40), 119 (60)et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des signaux d5 à 0,55 (311, s, 18-H3), 0,71 (2H1, m, 4-H2), 0,82 et 0,84 (6H, dd, J=4,1 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,91 (3H, d, J=7,0 Hz, 21-H3), 1,02 (3H, d, J=6,6 Hz, 28-H3), 3,26 (3H, s, 6-oCH3), ,13 (1H, d, J=9,6Hz, 6-H), 4,89 (1H, m, 19(Z)-H), 5,00 (1H, d, J=9,4Hz, 7-H), 5,C0 (1H, m(fin), 19(E)-H), 5,20 (2H, m, 22-H et 23-H). EXEMPLE 10 - la-HYdroxvcyclovitamine D2 (3c) On fait réagir pendant 30 minutes un mélange de 2,7 mg de dioxyde de sélénium et de 13,4 /ulitres d'hydroperoxyde de t- butyle à 70/o dans 1,5 ml de dichlorométhane sec. On ajoute alors t0 goutte à goutte une solution de 20 mg du composé 2c dans 0,5 ml de dichlorométhane et on poursuit la réaction pendant 15 minutes, puis on l'arrête au moyen de 2,0 ml d'hydroxyde de sodium à lOo. On dilue la solution avec 15 ml d'étherpuis on sépare la phase éthérée et on la lave successivement avec de l'hydroxyde de so- dium à l1GJ,avec de l'eau, avec une solution saturée de sulfate ferreux, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de magné- sium., on chasse le solvant sous vide,puis on soumet le résidu à une chromatographie en couche mince sur une plaque de gel de si- lice (20 cm x 20 cm, épaisseur 750 /u) qu'on élue une fois avec un mélange 8:2 de Skellysolve B et d'acétate d'éthyle pour obte- niu' ei quantit6 de 9,5 mgsoit avec un rendement de 45%,1e compo- sé 3c dont le spectre de masse comprend des signaux pour des valeurs de m/e de 426(M+, 55), 394(75), 353(30), 269(40), 135 (95) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire com- prend des signauxS& 0,53 (31I, s, 18-H3), 0,63 (2H, m, 4-H2), 0,o2 et 0, 84 (6H, dd, 26-H3 et 27-H3), 0,92 (3H, d, J=6,0 Hz, 21-H3), 1,02 (3H, d, J=6,4 Hz, 28-H3), 3,26 (3H, s, 6-ccH3), 4,18 (1H, d, J=9,6 Hz, 6-H), 4,21 (1H, m, 1-H), 4,94 (1H, d, J=9,6 Hz, 7-H), 5,17 (1H, m(fin), 19(Z)-H),5, 19 (2H, m, 22-H et 23-H), 5,24 (1H, m(fin), 19(E)-H). EXEMPLE 11 - 1-Acétate de la-hydroxTcryclovitamine D2 (2 On ajoute 150/ulitres d'anhydride acétique à un mé- lange de 6,5 mg du composé 3c et de 300 /ulitres de pyridine sèche. On chauffe la solution à 55 C pendant 90 minutespuis on la dilue avec 5 ml de bicarbonate de sodium saturé, après quoi on extrait le mélan.ge deux fois avec 10 ml d'éther à chaque re- prise. Ona lave les extraits organiques avec du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau, après quoi on les sèche sur du sulfa- te de magnésium et on chasse le solvant et le résidu de pyridine sous vide par distillation azéotropique avec du benzène afin d'obtenir le composé 4c dont le spectre de masse comprend des signaux pour des valeurs de m/e de 468(M+, 40), 408(20), 376(65), 251(60), 135(100). EXEMPLE 12 - 1-Acétate de la-hydrox0ritamine D2 (5c) On chauffe à 550C une solution de 5,0 mg de 1-acétate de la-hydroxycyclovitamine D2 dans 400 ulitres dun mélange 3:1 de dioxanne et d'eau,puis on ajoute 12/ulitres d'une solution -21 2478631 aqueuse d'acide p-toluènesulfonique à 50 /ug//ulitre et on pour- suit le chauffage pendant 10 minutes. On arrête la réaction en- suite au moyen de bicarbonate de sodium sattré et on extrait le mélange deux fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise. On lave la phase éthérée séparée avec 10 ml de bicarbonate de sodium sa- turé et deux fois avec 10 ml d'eau à chaque reprise, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on en chasse le solvant sous vide. Par chromatographie en couche mince préparative sur gel de silice avec élutionh au moyen d'un mélange 8:2 de Skelly- solve et d'acétate d'éthyle, on obtient en quantité de 1,6 mg, soit avec un rendement de 32%,le composé Sc dont le spectre ul- traviolet comprend un àmax à 265 nanomètres,dont le spectre de masse c. omprend des signaux pour des valeurs de m/e de 454(M+, 80), 394(80), 376(20), 269(40), 135(100) et dont le spectre de réso- 1.5 nwnce magnétique nucléaire comprend des signaux È à 0,53 (3H,s, 18-H3) , 0,81 et 0,8+ (6H, d, J=4,4 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,91 (3H, d, J=7,0 Hz, 21-H3), 1,01 (3H, d, J=6,7 Hz, 28-H3), 2,03 (3H, s, 3-OCOCH3), 4,18 (1H, m, 3-H), 5,03 (1H, d, J=1,5 Hz, 19(Z)-H), ,19 (211, m, 22-H et 23-H), 5,3 (1H, m(fin), 19(E)-H), 5,18 (1H, m,l-H), 5,92 (1H, d, J=ll,0 Hz, 7-H), 6, 37 (1H, d, J=ll,O Hz, 6-H). EXE PLE 13 - l"-HydroxYVvitamine D (6c On ajoute 0,5 ml d'une solution saturée d'hydrure de lithiumaluminium dans l'éther à une solution de 1,1 mg de 1-acé- tate de la-hydroxyvitamine D2 dans 1,5 ml d'éther. Après 10 mi- nutes à la température ambiante, on arrête la réaction au moyen de chlorure de sodium saturé,puis on dissout les sels dans de l'acide chlorhydrique à 3%. On extrait la solution aqueuse à l'éther, puis on lave les extraits organiques à l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium. Par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice (5 cm x 20 cm, épaisseur de 250 /u) qu'on élue avec 5% de méthanol dans du chloroforme, on obtient en quantité de 0,8 mgsoit avec un rendement de 75%, la la-hydroxyvitamine D2 dont le spectre ultraviolet comprend un Xmax à 265 nanomètres, dont le spectre de masse comprend des signaux pour les valeurs de m/e de 412(M+), 39+, 376, 287, 269, 251, 152, 134 (pic de base) et dont le spectre de résonance ma- gnétique nucléaire comprend les signaux &à 0,56 (3H, s, 18-H3), 4.0 0,82 et 0,81+ (611, dd, J=4,1 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,92 (3H, d, J=6,6 Hz, 21H3), 1,02 (3H, d, J=6,6 Hz, 28-H3), +,23 (1H, m, 3-H), 4,42 (1H, m, 1-H), 5,00 (1H, m(fin), 19(Z)-H), 5,20 (2H, m, 22-H11 et 23-H), 5,32 (1H, dd, J=l,4 Hz, 19(E)-H), 6,02 (1H, d, J=10,7 Hz, 7-H), 6,38 (1H, d, J=ll,1 Hz, 6-H). Ces résultats de spectro- scopie sont en parfait accord avec ceux relevés sur la lz-hydroxyvitamine D2 préparée par une voie entièrement différente [Lam et al. Science, 186, 1038-iC40 (1974)]. EXENMPLE 14 - Solvolvse de la la-acétoxcyciovitamine D dans l'acide acétique On chauffe à 550C pendant 15 minutes une solution de 3,0 mg de 1-acétate de lahydroxycyclovitamine D3 (composé +a) dans 200/ulitres d'acide acétique glacial,puis on arrête la réaction au moyen d'une solution saturée glacée de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange aqueux à l'éther diéthylique, pui. s on lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium saturé et de l'eauaprès quoi on la sèche sur du sulfate de ma- gnésium qu'on élimine par filtration pour recueillir une solu- tion de 3-acétate de 5,6-cis-la-acétoxyvitamine D3 et de 3-acéta- te de 5,6-trans-la-acétoxyvitamine D3 dont le spectre ultravio- let révèle un max à 267-269 nanomètres. A la solution éthérée max séchée, on ajoute une petite quantité,à savoir 1,0 mg,d'hydrure de lithiumaluminium,puis on arrête la réaction au moyen de chlo- rure de sodium saturé et on filtre le mélange,après quoi on chasse le solvant du filtrat sous vide. On soumet l'huile brute à la chromatographie en couche mince sur une plaque de gel de silice (5 cm x 20 cm, épaisseur de 250/u) qu'on développe avec 5% de méthanol dans du chloroforme pour recueillir en quantité de 1,6 mg un mélange (dont le spectre ultraviolet comprend unXmax à 267- 269 nanomètres) de la-hydroxyvitamine D3 (6a) et de l'isomère 5,6-trans correspondant ou 5,6-trans-la-hydroxyvitamine D3 dans un rapport de 3:lcomme l'indique l'examen du spectre de réso- nance magnétique nucléaire.Les résonances caractéristiques en uni- tés O sont les suivantes pour 1'isomère cis (6a): 6,38 et 6,01 (d, J=ll,4 Hz, 6-H et 7-H), 5,33 (dd, J=1,5 Hz, 19(E)-H), 5,01 (fin m, 19(Z)-H), 0, 54 (s, 18-H3) et pour l'isomère 5,6-trans: 6,58 et 5,88 (d, J=ll,4 Hz, 6-H et 7-H), 5,13 (d, J=l,+ Hz, 19(E)- H), 4,98 (fin m, 19(Z)-H), 0,56 (s, 18-H3). On peut appliquer le même mode opératoire pour ouvrir le cycle de cyclopropane (cycloconversion) d'autres cyclovitami- nes ou de leurs composés analogues oxygénés en position l.Ainsi, le chauffage de la la-acétoxy-25-hydroxyvitamine D3 (composé ib ne requérant pas de protection du radical hydroxyle en position ) dans l'acide acétique glacial dans les conditions décrites ci-dessus donne comme produit majeur le 3-acétate de la-acétoxy- 25-hydroxyvitaminc D3 (contenant un peu do l'isomère 5,6-trans correspondant comme produit mineur) et ce mélange peut être hy- drolysé directement au moyen d'hydroxyde de potassium mét-hanoli- que ou soumis à la réduction par un hydrure comme décrit ci-des- sus pour donner co.rne produit principal la la-25-dihydroxyvitami- ne D3 et comme produit mineur la,6-trans-la25-dihydroxvita- mine D3. EXEMPLE 15 - Solvolvse de la l-acétoxycyclovitamine D3 sous 1 'effet cataly- tique de l'acide formique On chauffe à 550C une solution de la-acétoxycyclovita- mine D3 (composé 'a) dans du dioxanne sec et on la fait réagir pendant 15. minutes avec un mélange 1:1 d'acide formique à 98% et de dioxanne,pris à raison de 50 /ulitres/mg de la cyclovita- mine. On arrête la réaction au moyen d'eau glacée et on extrait le mélange à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium saturé et avec du chlorure de so- dium saturé,puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on en chasse le solvant sous vide. On dissout le produit brut,à savoir la loa-acétox-y-3p-formylvitamine D3 et son isomère 5,6- transdans un mélange 1:1 de dioxanne et de méthanol,puis on ajoute une quantité équivalente de carbonate de potassium aqueux à 10 mg/lOO /ulitres. Après 5 minutes à la température ambian- te, on dilue la solution avec de l'eau et on l'extrait à plu- sieurs reprises à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium,puis on en chasse le solvant sous vide. On chromatographie ensuite le mélange brut des isomèras cis et trans de la l-acétoxy-3-hydroxyvitamine sur une plaque de gel de silice (10 cm x 20 cm, épaisseur de 750/u) qu'on élue avec un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de Skelly- solve B pour obtenir la cis-la-acétoxyvitamine D3 pure. Par hy- drolyse alcaline au moyen d'hydroxyde de sodium méthanolique, on obtient un produit qu'on chromatographie et dont on établit par spectroscopie l'identité avec un échantillon authentique de la- hydroxyvitamine D3. REVENDICATIONS 1. Composé de formule o R représente une chaîne de formule:- C OOAlkyl 1 ou 0n R2 ou R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, hydroxyle, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, 0-alkyle inférieur, 0-alkyl.hférieur substitué, 0acyle inférieur, 0-acyle inférieur substitué, 0-benzoyle, 0-benzoyle substitué ou fluor, et R4 désigne hydrogène ou alkyle inférieur, Z représente hydrogène, alkyle inférieur ou acyle inférieur et Y désigne hydrogène ou un radical acyle inférieur ou acyle aromatique ou lorsque Z désigne hydrogène ou alkyle inférieur le composé oxo-correspondant. 2. -la-hydroxy-6-alqanoxy-3,5-cyclovitamine D3, dérivé la-0- acylé ou 1-oxo correspondant. / OOC00Alkyl R1 R4 3. -la,25-dihydroxy-6-alcanoxy-3,5-cyclovitamine D3, dérivé la-0-acylé, laï25-O-diacylé ou 1-oxo correspondant. 4. la,25-dihydroxy-6-alcanoxy-3,5-cyclovitamine D2, dérivé la-0-acylé,: lc,25-0-diacylé ou 1-oxo correspondant. 5. la-hydroxy-6-alcanoxy-3,5-cyclovitamine D2, dérivé la-O- acylé ou 1-oxo correspnndant. 6. Procédé de préparation d'un composé l-a-hydroxylé de formule ZO dans laquelle R et Z ont les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on soumet un composé de formule R à une oxydation allylique. 7. Procédé selon la revendication que dans la formule Z désigne méthyle. 8. Procédé selon la revendication que la préparation est effectuée en présence 9. Procédé selon l'une quelconque caractérisé par le fait que la préparation hydroperoxyde. 6, caractérisé par le fait 6 ou 7, caractérisé par le fait de dioxyde de selenium. des revendications 6 à 8, est effectuée en présence d'un