FR 2485544 A1 19811231 FR 8112643 A 19810626 La présente invention concerne des (propadiène-1,2 yl)-10 stéroides inhibiteurs irréversibles des aromatases, utiles notamment comme médicaments inhibiteurs de la production d'oestrogènes, des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques les conte- nant et des intermédiaires pour la préparation de ces stéroTdes. Les différentes hormones sexuelles qui sont synthétisées par les gonades et dans une moindre mesure par les surrénales sont principalement responsables de l'expression des caractères sexuels secondaires dans les deux sexes. Ces stéro!des sont soumis à la régulation de nombreuses enzymes. Les enzymes de type aromatase sont les enzymes qui limitent la vitesse de conversion des androgènes (hormones males) en oestrogènes (hormones femelles). La conversion irréversible des androgènes en oestrogènes implique l'oxydation et l'élimination du radical méthyle de C10 sous forme d'acide formique. Les hydrogènes 1P et la en Cl et C2 sont également éliminés pour produire le cycle aromatique A des oestrogènes. Les androgènes, tels que la testostérone et l'androstènedione, ou les oestrogènes tels que l'oestradiol et l'oestrone, peuvent être transformés les uns en les autres par l'hydroxy-17P stéroide-déshydrogénase (schéma A). La régulation de la conversion d'un androgène en oestrogène, ou l'inhi- bition de cette conversion, a un intérêt thérapeutique dans la régulation d'états cliniques potentialisés par la présence des oestrogènes. Schéma A. Conversion enzymatique mutuelle des androgènes et des oestroRènes. hydroxy-179 stérolde déshydrogénase testostérone androstàinedione I I OH O2 hydroxy-17P stérolde déshydrogénase oestradiol oestrone Il existe des preuves cliniques nettes que des tumeurs de divers types sont associées à une production élevée d'oestrogènes. On pratique souvent une ovariectomie, une surrénalectomie et une hypophysectomie chez les malades atteints d'un cancer du sein pour réduire la quantité d'oestrogènes. Parmi les techniques non chirur- gicales figurent les traitements par des doses élevées de stéroides, d'antioestrogènes et d'inhibiteurs des voies enzymatiques stéroidiques. Le traitement avec des antioestrogènes permet d'obtenir, chez un tiers environ des malades, des régressions tumorales objectives. La surrénalectomie provoque une régression du cancer du sein chez la femme ménopausée atteinte d'une tumeur & dépendance hormonale, vraisemblablement par suite de la diminution des oestrogènes dis- ponibles dérivant de l'androstènedione qui provient principalement des surrénales. On a montré que la croissance de diverses lignées de cellules du cancer du sein était oestrogéno-dépendante et pouvait être inhibée par des composés ayant un effet d'antagonisme sur l'action des oestrogènes. On a identifié les inhibiteurs de la biosynthèse des oestrogènes par emploi de préparations enzymatiques microsomiques dérivant du placenta humain. Des inhibiteurs des aromatases, tels que l'hydroxy-4 et l'acétoxy4 androstênediones-3,17, l'aminoglutéthimide et la testopolactone, sont capables de bloquer l'aromatisation des androgènes en oestrogènes et permettent d'empêcher de façon efficace que les oestrogènes à activité biologique atteignent les tumeurs endocriniennes ou de réduire la biosynthèse des oestrogènes dans les tumeurs capables d'effectuer une synthèse endogène des oestrogènes, ce qui entraîne une rémission des cancers métastatiques du sein. On a établi une relation entre le cancer de l'endomètre et la présence de quantités excessives d'oestrogènes endogènes ou exogènes. Les tumeurs des gonades et les tumeurs trophoblastiques provoquent une hyperoestrogénisation somatique qui entraîne des degrés divers de féminisation chez l'homme. Chez la femme, les symptômes dépendent de l'âge et peuvent aller d'une pseudo-puberté précoce à des anomalies menstruelles et des hémorragies postméno- pausiques. On peut utiliser les inhibiteurs des aromatases comme médicaments d'appoint dans le traitement conservateur de malades atteints de telles tumeurs car ils réduisent l'expression somatique de l'accroissement de la biosynthèse des oestrogènes. On a également administré les inhibiteurs des aromatases pour traiter l'hyperoestro- génémie dans des états, tels que la gynécomastie, et ils ont provoqué une amélioration clinique. On a suggéré qu'une hyperoestrogénémie précède l'infarc- tus du myocarde. La diminution de l'aromatisation périphérique des androgènes par administration d'inhibiteurs des aromatases pourrait donc être utile pour traiter les sujets présentant un risque poten- tiel élevé d'infarctus du myocarde. Les inhibiteurs des aromatases se sont révélés être efficaces pour traiter la stérilité des sujets mâles et pour empocher la production des oestrogènes nécessaire à l'ovulation. Comme, dans de nombreuses espèces, une synthèse d'oestrogènes est nécessaire à l'implantation des oeufs fécondés, l'administration après le colt d'inhibiteurs des aromatases est susceptible de provoquer une régu- lation de la fertilité, en particulier chez les animaux domestiques et sauvages. En particulier, on pourrait inhiber la reproduction des rongeurs mâles et femelles par des programmes d'accouplements con- trôlés utilisant des inhibiteurs des aromatases. Les (propadiène-1,2 yl)-10 stéroides inhibiteurs des aromatases de l'invention, répondent aux formules: l R2 2 R3 o R4 R5 2 4 5 II RI I o --- représente une simple liaison ou une double liaison; i 2 8 3 R représente CH3 ou C2H5; R représente (H)-(OR) ou O; R repré- sente H ou un radical alkyle en C1 3; R représente H ou OR; R représente H2, 0 ou (H)(alkyle en C13), R et R représentent indépendamment H ou un radical alkyle en C13; et R8 représente H ou un radical alcanoyle en C1.4. L'invention concerne de plus de nouveaux intermédiaires utiles pour préparer les inhibiteurs des aromatases répondant aux formules: RI 0 0 2JR m _ui i:XI11 v XR2 1 2R813 o R représente CH3 ou C2H5; R représente (H)(OR8) ou O; R reprê- sente H ou un radical alkyle en C1_3; R représente H ou un radical alkyle en C1 3; R8 représente H ou un radical alcanoyle en C14; R9 et R10 représentent ensemble 0, ou R9 représente OH et RIO re- présente un radical alkyle en C1.3; et R1 représente (H)(OH) ou O. L'invention concerne également des procédés pour pré- parer ces inhibiteurs des aromatases. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. Les inhibiteurs des aromatases de l'invention présentent tous la caractéristique inhabituelle de comporter un substituant allényl-10 (dans la présente description les termes "allényle", "propadiényle" et "propadiène-1,2 yle" sont interchangeables). De préférence R1 représente CH3 et les composée appartiennent à la série du (propadiène-l,2 yl)-10 oestrane. Les composés comportent soit une double liaison 4,5 comme illustré par la formule I, soit un a-hydrogène en position 5 comme illustré par la formule II. Les composés de formule I peuvent également avoir une double liaison 1,2 et/ou une double liaison 6, 7. Les composés de formule II peuvent également avoir une double liaison 1,2. Le substituant R2 est de préférence un radical céto ou hydroxy, de préférence un radical P-hydroxy. Le symbole R peut représenter un radical méthyle, éthyle ou propyle, mais représente de préférence un atome d'hydrogène. R peut représenter un radical hydroxy ou alcanoyloxy, le radical alcanoyloxy étant de préférence le radical acétoxy. R5 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un radical céto. R6 et R7 représentent de préférence chacun un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention sont optiquement actifs et possèdent la même stéréochimie sur les jonctions des cycles que les composés naturels de la série de l'androstane. Donc le radical allényl-10 a la configuration A, de mame que l'hydrogène axial en C8 et les substituants alkyles en C13. Dans les composés de formules I et II, les jonctions des cycles B/C et C/D sont trans et la jonction des cycles A/B est également trans dans les composés de formule II. Bien que les composés ayant la configuration des stéroides naturels soient considérés comme les inhibiteurs actifs, les mélanges de ces composés et de leurs antipodes optiques entrent également dans le cadre de l'invention. On peut citer comme exemples non limitatifs de composés spécifiques et caractéristiques de l'invention, en plus de ceux indiqués dans les exemples ci-après, la méthyl-7a (propadiène-1,2 yl)- oestrène-4 dione-3,17; la diméthyl-6a,18 (propadiène-l,2 yl)-10 oestradiène-1.4 dione-3,17; la dihydroxy-4,179 méthyl-16P (propa- diène-l12 yl)-10 oestradiène-4,6 one-3; la (propadiène-l,2 yl)-10 oestradiène-l,4 trione-3,6,17; l'acétoxy-17P diméthyl-6,,16a (pro- padiène-1,2 yl)-10 5a-oestranone-3; la méthyl-18 (propadiène-l,2 yl)-10 5a-oestrène-1 dione-3,17; l'hydroxy-179 (propadiène-l,2 yl)-10 oestradiène-1,4 one-3 et l'acétoxy-4 hydroxy-17P (propa- diène-l12 yl)-10 oestrène-4 one-3. On peut synthétiser les composés selon l'invention répondant aux formules I et II à partir de stéroides précurseurs connus qui sont des stérotdes dérivant de sources naturelles ou des stéroïdes synthétiques ou semisynthétiques. Les synthèses suivantes concernent des composés de la série de l'oestradione. On peut ef- fectuer des réactions analogues avec les séries de type méthyl-18, alkyl-6, alkyl-7 et/ou alkyl-16. Dans chaque schéma, lorsque les composés intermédiaires ne présentent pas de changement des cycles C et D ou des cycles A, B et C, on utilise la notation abrégée classique et on considère que la portion omise demeure inchangée. Deux procédés différents d'introduction d'un radical (propadiène-l,2 yl)10 sont illustrés ci-dessous. Dans chaque cas le composé de départ est le diacétal connu obtenu par acétalisation de l'acétoxy-19 androstène-4 dione-3,17 par l'éthylèneglycol, la double liaison migrant de façon connue dans la position 5,6, l'acé- tate étant ensuite hydrolysé et l'alcool-19 étant oxydé en un aldéhyde. On traite de plus l'aldéhyde-diacétal 1 selon le schéma 1. Schéma 1. CH j CH 2 Meso e,.,s CH O OH O2 5 26 On traite l'aldéhyde-diacétal 1 avec un composé de Grignard acétylénique dans l'éther ou le têtrahydrofuranne (THF) à 25-45 C pendant 1 à 10 heures. On traite le mélange réactionnel de façon habituelle et on obtient l'alcool acétylénique 2 selon le mode opératoire de Covey et coil., Tet.let., 2105 (1979). On trans- forme l'alcool en l'ester méthanesulfonique (mésylate) par réaction avec le chlorure de méthanesulfonyle dans la pyridine entre -20 et 0 C pendant 12 à 48 heures. On traite le mésylate 3 avec un hydrure réducteur entre 70 et -20 C pendant 12 à 48 heures selon le mode opératoire de Stork et coll., J. Am. Chem. Soc., 101, 7107 (1979) pour former le propadiène 4. Par déscétalisation avec l'acide p-toluènesulfonique dans l'acétone, à environ 25 C, pendant 1 à 24 heures, ou par l'acide chlorhydrique dans l'alcool aqueux avec conjugaison concomitante de la double liaison, on obtient la pro- padiène-l,2 yl)-10 ène-4 dione-3,17 5. De préférence on transforme l'alcool acétylénique 2 en le propadiène comme illustré par le schéma 2. Schéma 2 ^CH O O - 2o Z_ - On transforme l'alcool acétylénique 2 en l'acétate 6 avec de l'anhydride acétique dans la pyridine à 25 C pendant 4 à heures. On traite avec un lithium-alcynyl-alkylcuivre ou un lithium-diméthylcuivre à -70 C pendant 0,1 à 4 heures selon le procédé de Baret et coll., Tetrahedron, 35 2 931 (1979) pour pro- duire le propadiène 4 qu'on désacétalise selon le mode opératoire du schéma 1. On peut transformer l'allényl-lO dicétone 5 en l'alcool-17P 26 par réduction avec du borohydrure de sodium dans l'éthanol à OC pendant 1 heure selon le mode opératoire de Norymberski et coll. J. Chem. Soc.. 3 426 (1955). On peut estéri- fier l'alcool avec un chlorure d'alcanoyle inférieur dans la pyri- dine entre O et 25 0C pendant 1 à 24 heures. On peut déshydrogéner l'allényl-10 dicétone 5 ou l'alcool-17 26 correspondant comme illustré par le schéma 3. S'2 oe - 5or 26 1 OPH 5 or 26 10 CH - On fait réagir la dicétone 5 ou l'alcool-17 26 corres- pondant avec de la dichlorodicyanoquinone dans du dioxanne à reflux pendant 2 heures selon le mode opératoire de Burn et coll., J. Chem. Soc., 1 223 (1962) pour introduire une double liaison 1,2 et produire le composé 9. Sinon on peut introduire la double liaison en cette position par traitement du composé 5 avec du dioxyde de sélénium dans l'alcool butylique tertiaire à reflux pendant 20 heures selon le mode opératoire de Bernstein et coll., J. Am. Chem. Soc. 82, 1235 (1960). On peut introduire une double liaison 6,7 par réaction du composé 5 ou de l'alcool-17 26 correspondant avec du chloranile dans l'alcool butylique tertiaire à reflux pendant 3 heures selon le mode opératoire d'Agnello et coll., J. Am. Chem. Soc., 82, 4293 (1960) pour obtenir le composé 10. On peut introduire simultanément une double liaison 1,2 et une double liaison 6,7 par réaction du composé 5 ou de ltalcool-17 26 correspondant avec le chloranile dans le pentanol-2 à reflux pen- dant 3 heures, selon le mode opératoire d'Agnello et coll., ibid., pour obtenir le'composé 11. On peut obtenir un système a cycle A saturé avec la configuration Sa comme illustré par le schéma 4. De façon typique par réduction avec le lithium dans l'ammoniac liquide selon le mode opératoire de Stork et col., J. Am. Chem. Soc., 86, 1 761 (1964), on réduit la double liaison 4,5 pour obtenir le composé 12 à partir de l'hydroxy-17 ène-4 one-3 26. On peut effectuer la réoxydation de l'alcool-17 de ce composé et de tous les autres alcools corres- pondants selon l'oxydation classique de Jones avec de l'acide chro- mique dans l'acétone à environ 25 C. Sinon, on peut obtenir la série 5a par conversion de l'acétate de l'hydroxy-19 5a-androstanedione-3,17 connue, préparé selon Hauser et coll. , Helv. Chim. Acta., 47, 1 961 (1964) ou des analogues de type méthyl-18, alkyl-6 et/ou alkyl-16 préparés de façon semblable, en un bis-acétal, hydrolyse de l'acétate et oxydation de l'aldéhyde-19 puis conversion en le composé de type allényl-10 selon l'un des modes opératoires des schémas 1 et 2. Schéma 4 26 > O0 +h OH On peut également transformer l'êne-4 dione-3,17 5 en le dérivé hydroxy-4 comme illustré par le schéma 4. Le traitement par du peroxyde d'hydrogène alcalin formant l'époxyde 13 est suivi d'un traitement par l'acide sulfurique dans l'acide acétique ouvrant l'époxyde et formant l'hydroxydnone 14, selon le mode opératoire de Brodie et coll., Endocrinologv, 100, 1 984 (1977). On peut déshydrogéner la 5c-cétone 12 en l'ène-l one-3 comme illustré par le schéma 5, par réaction avec la dichloro; dicyanoquinone dans le dioxanne à reflux selon le mode opératoire de Ringold et coll., Chem and Ind., 211 (1962). O OH -0 T 9 mA IgS 0O 9 mpqtos el u Ils sg89 Upnxo 8eAJIPp saazTp ue t xm$p KUoIII amJosuvzi inzd uo S H H >0 g S uq4DoS Il MSM -. Le traitement du diacétal 4 avec l'acide m-chloroper- benzoïque dans le dichlorométhane entre O et 25 C pendant 1 à 12 heures produit un mélange des époxydes-5,6 16 que l'on peut ouvrir en le dicéto3,17 diol-5,6 17 avec de l'acide perchlorique dans du THF aqueux à 2580 C pendant 1 à 12 heures. On élimine également les groupes acétals dans ce traitement. On oxyde ensuite le diol 17 en l'hydroxy-5a cétone-6 18 par oxydation de Jones comme précédemment décrit. On déshydrate ensuite la cétone 18 pour former la trione 19 avec de l'acide p-toluènesulfonique dans le benzène ou avec un acide minéral dans l'alcool aqueux à 25-70 C pendant 1 à 4 heures. On peut alkyler l'alcool-17 26 ou son analogue réduit a 12 en C16 selon le mode opératoire du schéma 7. Schéma 7 C CI! 26-> O Q O R3 R3 Lorsque, à titre illustratif, la réaction porte sur l'alcool-17P 26 obtenu par réduction par un borohydrure du com- posé 5, on acétalise l'énone avec de l'éthyl&neglycol et de l'acide ptoluènesulfonique dans du benzène à reflux avec un piège à eau, pour produire l'hydroxyacétal 20. L'oxydation de l'alcool-17 avec le complexe trioxyde de chrome/pyridine dans le dichlorométhane selon le mode opératoire de Ratcliffe et coll., J. Org. Chem., 35 4 000 (1970) régénère la cétone-17 21, que l'on peut monoalkyler en C16 par exemple par réaction avec le chloroformiate de méthyle et le tert-butylate de potassium puis avec un halogénure d'alkyle inférieur pour former le cétoester alkylé 22. Une hydrolyse alcaline suivie d'une acidification et d'un chauffage achève la décarboxyla- tion et la désacétalisation pour former la cétone alkylée 23. On peut également utiliser le mode opératoire du schéma 7 pour alkyler en C16 les analogues de type méthyl-18. On peut effectuer l'alkylation en C6 selon le mode opératoire du schéma 8. igt2 flil2 2O h.CHttd 1Ga,1 241 On traite l'a-époxyde 16a prédominant du schéma 6 avec un composé de Grignard à radical alkyle inférieur dans du TIF à reflux pour produire l'hydroxyacétal alkylé 24. La désacétalisa- tion et la déshydratation dans les conditions de conversion du com- posé 16 en le composé 19 du schéma 6, produit l'alkyl-6 ène-4 dione-3,17 25. On peut préparer les composés ayant un substituant alkyl-7 selon le schéma 9. Schéma 9 R6 (acêtate-170) 27 On fait réagir sous forme de l'acétate-17P le diène 10, obtenu selon le mode opératoire du schéma 3 a partir du composé 26, avec du lithium-di(alkyl inférieur)cuivre pour obtenir le composé alkyl-7a 27. Par déshydrogénation, selon le mode opératoire de conversion de l'énone 26 en la dione 10 du schéma 3, on transforme l'énone 27 en la diénone 28. On peut soumettre ltalkyl-7 énone 27 à des transformations ultérieures de la même façon que les énones ou 26. On peut préparer la série méthyl-18 à partir du pré- curseur connu 29, préparé lui-même selon le mode opératoire de Baddely et coll., J. OrR. Chem., 31, 1 026 (1966). On transforme l'hydroxyénone 29 en la série allényl-10 comme illustré par le schéma 10. Schéma 10 Br Br On transforme l'hydroxyénone 29 connue en le diacétate d'énol 30 avec de l'acétate d'isopropényle. On réduit par le boro- hydrure de sodium selon le mode opératoire de Dauben et coll., J. Am. Chem. Soc., 73, 4 463 (1951) pour produire l'ènediol 31 qu'on transforme en son diacétate 32 par traitement classique avec de l'anhydride acétique et de la pyridine. Par analogie avec le composé connu ayant un radical méthyle en C13, on traite ensuite le diacétate 32 selon le mode opé- ratoire de Bowers et coll., J. Am. Chem. Soc., 84 3 204 (1962). On transforme le diacétate 32 en la bromhydrine 33 avec du Nbromosuccinimide. Par traitement avec le tétraacétate de plomb on produit l'éther cyclique 34 que l'on transforme en la cétone 35 par hydrolyse de l'acétate et oxydation. Par traitement avec du zinc métallique, on effectue l'ouverture avec réduction de l'éther et la conjugaison de la double liaison de l'énone pour pro- duire l'hydroxy-19 ène-4 one-3 36. On peut oxyder l'alcool-19 36 en l'aldéhyde puis le transformer selon les modes opératoires corres- pondants aux schémas réactionnels précédents. Les synthèses précédentes sont illustratives et on peut utiliser de nombreuses autres réactions classiques pour produire les composés de l'invention ou pour les transformer mutuellement entre eux. On peut trouver ces réactions classiques et les conditions correspondantes par exemple dans: Fieser et coll., "ISteroids" (Reinhold, New York, 1959); Djerassi, Ed., "Steroid Reactions" (Holden-Day, San Francisco, 1963); Kirk et coll., "Steroid Reaction Mechanisms" (Elsevier, Amsterdam et al, 1968); Carruthers, "Some Modern Methods of Organic Synthesis" (Cambridge U. Press, Cambridge, 1971); et Harrison et coll, "Compendium of Organic Synthetic Methods" (Wiley-Interscience, New York et al, 1971). Les composés de l'invention ont une grande affinité pour les enzymes de type aromatase. De plus les inhibiteurs des aro- matases de l'invention se fixent à l'enzyme de façon liée au temps, si bien qu'ils inactivent progressivement l'enzyme. Par conséquent ces inhibiteurs sont efficaces pour traiter des états que l'on sait déjà répondre aux inhibiteurs des aromatases et de plus ils ont un effet prolongé par suite de l'irréversibilité de leur action inhibi- trice. On peut étudier l'action d'inhibition des aromatases des composés de l'invention selon une détermination radioenzymatique. On utilise une préparation enzymatique d'aromatase obtenue à partir d'une fraction microsomique isolée du placenta humain. On utilise l'élimination stéréospécifique des atomes de tritium 1P et 2p de substrats d'androgènes tels que la testostérone et l'androstènedione et la formation consécutive d'eau tritiée pour mesurer la vitesse de la réaction enzymatique lors d'incubation in vitro. Pour évaluer l'affinité enzymatique des inhibiteurs des aromatases, on mesure leur inhibition compétitive dans la conver- sion de la H-testostérone en oestrogènes. On dissout de la 1p,2p-3H- testostérone (activité spécifique: 40-60 Ci/mmol) dans du tampon de détermination pour obtenir une concentration de détermination d'environ 1, 7 x 10 9 M avec environ 200 000 désintégrations par minute dans 100 pl. Le tampon de détermination a la composition suivante: 100 mM de KCl, 10 mM de KH2P04, 10 mM de dithiothréitol et 1 ni d'EDTA à pH 8,0. On dissout les composés inhibiteurs (environ mg) dans de l'éthanol et/ou du diméthylsulfoxyde et on dilue avec du tampon de détermination pour obtenir des concentrations de déter- mination comprises entre 10 4M et 10 9M. On ajoute 100 p1 de testos- térone marquée au tritium (substrat) et 100 pl d'inhibiteur enzyma- tique à un tube à centrifuger de 35 ml contenant 600 il d'un système produisant du NADPH. L'aromatase nécessite du NADPH comme cofacteur et par conséquent on incorpore un système producteur 0,5 mM en NADPH+, 2,5 mM en glucose-6-phosphate et contenant 1,0 unité/ml de glucose-6- phosphate-déshydrogénase dans du tampon de détermination. Pour démar- rer la réaction enzymatique, on ajoute 700 pl de la préparation d'aromatase, ce qui correspond généralement à 50 pg de protéines microsomiques par ml de tampon de détermination. On mélange ces pré- parations avec un mélangeur à vortex et on incube pendant 30 minutes à 37 C avec comme phase gazeuse un mélange à 95 % d'oxygène et 5 % de dioxyde de carbone dans un incubateur à agitation de Dubinoff. Pour arrêter la réaction enzymatique, on ajoute 10 ml de chloroforme. Apres avoir mélangé avec un vortex pendant 20 secondes, on disperse les émulsions aqueuses/organiques et on sépare les phases après 10 minutes de centrifugation à 600 x g. On introduit en double des échantillons de 500 ul de la phase aqueuse supérieure de chaque échantillon d'incubation dans des tubes de culture mesurant 10 x 75 mm. On introduit dans ces tubes 500 p1 de suspension froide à 0,25 % de charbon enrobé de dextrane, on agite avec un agitateur à vortex, on incube pendant 15 minutes à 4 C puis on centrifuge à 2 600 x g dans un centrifugeur réfrigéré (4 C). On décante la fraction surna- geante dans un récipient pour scintillation de 20 ml et on ajoute ml d'un cocktail aqueux de scintillation. On détermine par comptage pendant 10 minutes dans un compteur à scintillation liquide la radio- activité de la 3H20 formée par la libération des atomes de tritium 1D et 2P lors de la réaction enzymatique. Ce mode de détermination constitue une modification du mode opératoire de Reed et coll., J. Biol. Chem., 251, 1 625 (1976) et de Thompson et coll., J. Biol. Chem., 249, 5 364 et 5 374 (1974). L'activité enzymatique est en relation avec le pour- centage de tritium libéré par la H-testostérone et qui apparalt sous forme de 3H20. On calcule l'activité de chaque concentration d'inhibiteur en pourcentage de l'activité du véhicule témoin auquel on attribue arbitrairement la valeur 100 %7.. La concentration molaire de chaque inhibiteur qui réduit l'activité enzymatique de 50 7. est appelée concentration inhibitrice à 50 %, CI50. Ces valeurs pour un inhibiteur de l'invention, la (propadiàne-1,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 et les composés de référence qui sont l'aminoglutéthimide, l'androsta- triène-l,4,6 dione-3,17 et la déhydro-l testololactone figurent dans le tableau I. Le composé de type allényl-10 a une activité enzymatique supérieure à celle des autres inhibiteurs connus que l'on a utilisés soit comme agents contraceptifs chez les rongeurs soit pour bloquer l'aromatisation périphérique chez des malades atteints d'un cancer du sein. Tableau I: Inhibition compétitive des inhibiteurs des aromatases. Composés inhibiteurs CI50 (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 7, 5 x 10 a-(p-aminophényl) a-éthylglutarimide (aminoglutéthimide) 1,0 x 106 androstatriène-1,4,6 dione-3,17 1,0 x 10 O-lactone de l'acide décahydro-1, 2,3,4,4a,4b,7,9,10,10a hydroxy-2 diméthyl-2,4b oxo-7 phénanthrène-lpropionique -6 (déhydro-1 testololactone) 2,5 x 10 de, x _0 On a soumis les composés de l'invention présentant une bonne inhibition, CI 50 107M, à une évaluation de l'inhibition = M3_ en fonction du temps. Dans cette détermination on préincube l'inhi- biteur avec l'enzyme avant de déterminer l'activité enzymatique en présence de teneurs élevées en substrat. Une diminution au cours du temps de l'activité enzymatique indique une liaison irréversible entre l'inhibiteur et l'enzyme. Dans la détermination en fonction du temps, on ajoute une quantité de l'inhibiteur enzymatique dans 100 ul du tampon de détermination précédemment décrit, permettant d'obtenir des concen- trations de détermination approximativement égales à 1 et à 10 fois la CI50 dans des tubes A centrifuger de 35 ml contenant 600 p1 du système producteur de NADPH précédemment décrit. Pour démarrer la préincubation, on ajoute 700pil de la préparation d'aromatase ce qui correspond généralement a 500-800 yg de protéines microsomiques par ml de tampon de détermination. On mélange ces préparations avec un mélangeur à vortex et on incube pendant 0, 10, 20 ou 40 minutes à C. On ajoute ensuite 100p1 de 1P,29-3H-testostérone dans du tamponde détermination pour obtenir une concentration de détermina- tion du substrat (4,5 x 10 7M) qui est au moins égale à dix fois la Km de la testostérone (0,045 >m). Apres agitation avec un vortex, on poursuit l'incubation enzymatique pendant 10 minutes avant de l'arrêter par addition de chloroforme. On détermine l'importance de la radio-activité dela fraction aqueuse selon des techniques de scintillation. On calcule l'activité enzymatique a partir du pour- centage de 3H-testostérone transformée en 3H2 0. On calcule l'activité enzymatique pour chaque concentration de l'inhibiteur à chaque période de temps de la préincubation sous forme du pourcentage relatif à la valeur du véhicule témoin à O minute fixée arbitrairement à 100 %. Donc le pourcentage d'inhibition enzymatique est exprimé par le poir- centage de l'activité enzymatique de 100 %. On étudie ensuite les composés présentant une inhibi- tion liée au temps pour établir la constante d'inhibition, Ki, qui est la constante apparente de dissociation du complexe enzyme- inhibiteur. Cette détermination nécessite d'effectuer des mesures aux vitesses initiales de réaction enzymatique. On détermine l'acti- vité enzymatique après différents temps 4e préincubation à diverses concentrations de l'inhibiteur et avec une concentration en substrat au moins égale à dix fois la Km de la testostérone. On utilise la demi-vie enzymatique (tl/2) pour ces diverses concentrations en inhibiteur ([In]) pour déterminer la Ki au moyen de l'équation de régression linéaire de t1/2 en fonction de l/[In]. La Ki est équiva- lente à la concentration en inhibiteur lorsque t1/2 est égal à zéro. Les résultats de la détermination de l'inhibition en fonction du temps figurent dans le tableau II. Tableau II. Inhibition en fonction du temps de l'aromatase. Ihbt Concentra- Pourcentage d'inhibi- K. nhibtleurs tion de tion; durée de pré- apparent 1'inhibi- incubation (minutes) (pM) _ _ _ _ _ _ teur (.M) 0 20 40 (propadiène-1,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 0,01 0,0 13,0 31,5 0,014 0,05 6,2 42,5 56,6 0,1 8,6 45,7 62,4 0,5 34,7 62,5 76,5 1,0 50,2 69,2 84,0 aminoglutéthimide 1,0 13,7 0,5 14,4 20,28 ,0 70,0 64,0 73,2 androstatriène-l,4,6- 0,1 20,5 45,5 54,8 0,110 dione-3,17 1,0 88,8 92,8 95,2 déhydro-l testololactone 0,25 0,0 3,6 36,1 7,9 2,5 24,7 82,7 96,9 Le tableau II montre le pourcentage d'inhibition après diverses périodes de préincubation avant l'addition du substrot marqué, pour diverses concentrations de la (propadiène-l,2 yl)-10 oestrènedione et des composés de référence. Le composé allélylique provoque une importante inhibition liée au temps de l'aromatase à des concentrations très faibles, c'est-&dire 0,01-0,05,um. On voit donc que la (propadiène-l,2 yl)-10 oestrènedione a une activité supérieure à celle des agents thérapeutiques connus utilisés dans le traitement du cancer du sein et qui inhibent également les aro- matases. La Ki de la (propadiène-l,2 yl)-10 oestrènedione est de 1,4 x 10'8M. Ces valeurs indiquent que cet inhibiteur est fixé * de façon irréversible à l'enzyme avec une affinité pour le site enzy- matique qui est trois fois supérieure à celle du substrat naturel qu'est la testostérone, qui a une affinité enzymatique (Km) de -8M 1 4,48 x 10 8M. L'affinité enzymatique du composé de type allényl-10 est supérieure à celle de l'androstatriène-l,4,6 dione-3,17 d'un facteur de 8, 1, à celle de la déhydro-l testololactone d'un facteur de 58,1 et à celle de l'aminoglutéthimide d'un facteur de 1 491,2. Ces valeurs montrent que la (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 est supérieure aux inhibiteurs connus des aromatases. Les autres composés de l'invention répondant aux formules I et II provoquent également une inhibition irréversible importante des aromatases. Ces inhibiteurs des aromatases présentent une bonne activité thérapeutique et une bonne spécificité dans le traitement des cancers oestrogéno-dépendants et inhibent les processus de reproduction à régulation oestrogénique des animaux et de l'homme. Les inhibiteurs des aromatases de l'invention sont utiles en thérapeutique pour le traitement de tout état normal ou pathologique dépendant de la production d'oestrogènes et sensible à l'inhibition de la production des oestrogènes. Parmi ces états figurent entre autres ceux précédemment cites que l'on sait répondre aux inhibiteurs des aromatases. On peut également utiliser les com- posés de l'invention comme inhibiteurs irréversibles des enzymes de type aromatase dans toute application o une activité et une spéci- ficité élevées sont nécessaires. De façon générale, on peut administrer les composés répondant aux formules I ou II de la mtMe façon que les iuhibiteurs connus des aromatases tels que l'androstatriène-l,4,6 dione-3,17, la testololactone ou l'aminoglutéthimide, On peut les administrer par voie orale ou parentérale, à l'état solide ou liquide, et en présence si on le désire d'un véhicule convenant en pharmacie. Des formes-d'administration solides telles que des capsules, des pilules, des comprimés et similaires conviennent. Les formes d'administration solides individuelles peuvent contenir, en plus des ingrédients actifs, - un véhicule convenant en pharmacie, par exemple de l'amidon, du sucre, du sorbitol, de la gélatine, des lubrifiants, de l'acide silicique, du talc et similaires. Egalement, on peut utiliser des formes phar- maceutiques liquides pour l'administration orale ou des solutions injectables stériles. Si cela est utile sur le plan clinique, on peut utiliser plusieurs formes d'administration. De façon avantageuse, pour administrer par voie orale les composés de l'invention, par exempne parl traitement du cancer du sein, avec des capsules ou des comprimés, les doses unitaires con- tiennent 1,0 à 250 mg et mieux 10 à 50 mg d'inhibiteur des aromatases. Une posologie journalière comprise entre 50 et 1 000 mg et de préfé- rence entre 10 et 150 mg est recommandée. On peut également administrer par voie orale ou paren- térale les composés de formules I ou Il sous forme de suspensions ou de solutions liquides préparées avec un liquide stérile tel qu'une huile, de l'eau, un alcool ou leurs mélanges avec ou sans addition d'un agent tensioactif, d'un agent de mise en suspension ou d'un agent émulsifiant convenant en pharmacie. De façon avantageuse, une suspension ou une solution pour l'injection intramusculaire contient 10 à 200 mg/ml d'inhibi- teur des aromatases. De façon avantageuse une solution pour l'injection intraveineuse contient de 0,1 à 10 mg/ml d'inhibiteur des aromatases. Les posologies efficaces d'administration des inhibiteurs des aroma- tases sont comprises entre 10 et 200 mg par jour pour la voie intra- musculaire et entre 10 et 100 mg par jour pour la voie intraveineuse. On peut également administrer les composés actifs de formules I ou Il au moyen d'un système à libération lente de façon que pendant la période de traitement ils soient libérés progressive- ment avec une vitesse contrôlée et uniforme par un support inerte ou biodrodable selon un processus de diffusion ou d'osmose ou par suite de la désintégration du support. Des systèmes de libération contrôlée des médicaments peuvent être sous forme d'un timbre ou d'un pansement appliqué à la peau ou à la membrane buccale, sublinguale ou intranasale, d'un insert oculaire placé dans le cul-de-sac conjonctival ou d'un com- primé ou d'une capsule à érosion progressive ou d'un réservoir gastrointestinal administré par voie orale. L'administration au moyen de tels systèmes à libération prolongée, permet de mettre les tissus de l'organisme en contact constant pendant une durée prolongée avec une dose thérapeutique efficace d'un composé de formules I ou II. Les doses unitaires d'administration des composés au moyen d'un système à libération prolongée sont approximativement égales à la dose journalière efficace multipliée par le nombre maximal de jours pendant lesquels le support demeure à la surface ou à l'intérieur de l'organisme de l'hôte. Le support permettant la libération pro- longée peut être sous forme d'une matrice pleine ou poreuse ou d'un réservoir et peut être constitué d'un ou plusieurs polymères naturels ou synthétiques y compris la cellulose modifiée ou non modifiée, l'amidon, la gélatine, le collagène, le caoutchouc., les polyoléfines, les polyamides, les polyacrylates, les polyalcools, les polyéthers, les polyesters, les polyuréthannes, les polysulfones, les polysiloxanes et les polyimides, leurs mélanges, leurs lamelles et leurs copolymères. On peut incorporer les composés de formule I ou Il au support provoquant une libération lente sous une forme pure ou le dissoudre dans un véhicule liquide ou solide approprié quel- conque y compris le polymère dont est formé le support. Des exemples de formes d'administration appropriées figurent ci-après étant entendu que l'invention n'est en aucune façon limitée aux exemples choisis, car les modes d'administration des composés de l'invention sont de façon générale connus dans l'art. L'invention est illustrée par les exemples non limi- tatifs suivants dans lesquels les températures ne sont pas corrigéeset, sauf indication contraire, les parties et pourcentages sont exprimés en poids. EXEMPLE 1 Préparation de la (propadiène-1,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 (5) On refroidit à 0 C 1,8 g (4,4 mmol) de bis(éthylène- dioxy)-3,17 éthynyl-19 androstène-5 ol-19 2 (Covey et col., Tet. Let., 2 105 (1979)) dans 20 ml de pyridine, puis on traite avec 700 mg (6 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle. On maintient le mélange à -12O0 C pendant 48 h, puis on dilue avec de l'éther et on lave avec de l'acide chlorhydrique IN, du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau salée, puis on sèche et on concentre. On dissout le mésylate 3 brut obtenu dans 50 ml de toluène, on refroidit à -70 C puis on traite avec 2 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxyéthoxy)aluminium (à 70 %7. dans le benzène) et on laisse reposer pendant 12 h à -20 C. On ajoute ensuite de l'eau avec précaution et on extrait le mélange par l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique IN et du bicarbonate de sodium aqueux, puis on sèche et on concentre pour obtenir un résidu qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir l'allène 4. On dissout l'aliène 4 dans 30 ml d'acétone, on ajoute 50 mg d'acide ptoluènesulfonique et on agite la solution pendant une nuit à la température ordinaire, puis on concentre. On reprend le résidu par l'éther, on lave avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche, on concentre et on chromatographie sur gel de silice. On soumet la dicétone produite à une purification complémentaire par recristallisation dans l'hexane pour obtenir le produit 5 sous forme de cristaux incolores, F. 104-105 C. Selon un procède entièrement analogue, on peut transformer les analogues de type méthyl-18 et alkyl-16 en les allénylcétones correspondantes. EXEMPLE 2 Préparation du (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 one-3 ol-17P (26) On traite 312 mg (1 mmol) de la dicétone 5 dans ml de méthanol absolu avec 15 mg de borohydrure de sodium pendant 1 h à 0 C. On ajoute ensuite une goutte d'acide acétique puis on évapore le mélange à sec. On reprend le résidu par l'éther, on lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de l'eau salée, puis on sèche et on évapore. On recristallise le produit brut dans le méthanol pour obtenir l'alcool-17P 26. Selon le mode opératoire précédent, on peut réduire sélectivement en C17 des dicétones substituées analogues pour produire les alcools analogues. On peut préparer les alcools-17a selon des procédés classiques, par exemple par inversion par l'intermédiaire du tosylate-179, déplacement avec un acétate et hydrolyse. EXEMPLE 3 Préparation de la (propadiène-1,2 yl)-10 oestradiène-1,4 dione-3,17 (9) A une solution de 150 mg de la dicétone 5 dans 16 ml d'alcool butylique tertiaire et 0,7 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 150 mg de dioxyde de sélénium. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 h puis on refroidit et on dilue avec de l'acétate d'éthyle. On filtre la solution, on lave le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium IN, de l'acide sulfurique IN et de l'eau salée, puis on sèche et on concentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir le produit 9. EXEMPLE 4 Préparation de la (propadiène-1,2 yl)-10 oestradiène-4,6 dione-3,17 (10) On chauffe a reflux pendant 3 h un mélange de 250 mg de la dicétone 5 et de 460 mg de chloranile dans 17 ml d'alcool butylique tertiaire. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium 1N et de l'eau salée puis on sèche et on concentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir le produit 10 qu'on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane; F. i52-154 C. EXEMPLE 5 Préparation de la (propadiène-1,2 yl)-10 oestradiène-1,4,6 dione-3,17 (11) On chauffe à reflux pendant 3 h un mélange de 400 mg de la dicétone 5, 1, 40 g de chloranile et 15 ml de pentanOl-2. Après refroidissement, on dilue]e mélange avec de l'acetate d'éthyle, on filtre et on lave le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium 1N et de l'eau salée puis on concentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir le triène 11. EXEMPLE 6 Préparation de l'hydroxy-17p (propadiène-1,2 yl)-10 5c-oestra- none-3 (12) On ajoute 312 mg (1 mmol) de l'alcool-l70 26 dans ml de THF à 21 mg (3 mmol) de lithium dans 20 ml d'ammoniac contenant 80 mg de butanol tertiaire à -70 C. Après 10 min à -70 C, on traite le mélange reactionnel avec du chlorure d'ammo- nium solide, on laisse l'ammoniac s'évaporer, on dissout le résidu dans l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau salée, on sèche et on évapore. On recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le produit 12. EXEMPLE 7 Préparation de l'hydroxy-4 (propadiène-1.2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 (14) A 650 mg de la dicetone 5 dans 5 ml de méthanol à 15 C, on ajoute 0, 6 ml de peroxyde d'hydrogène (à 30 % de H202). On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium (46 mg dans 0,4 ml d'eau). Apres 1 h à 15 C, on agite la solution pendant 2 h à 25 C puis on la verse dans de l'eau salée et on l'extrait par l'éther. On sèche la solution éthérée, on concentre et on recristal- lise le résidu dans le méthanol pour obtenir l'époxyde 13. On ajoute. l'époxyde brut à 5 ml d'acide acétique contenant 0,1 ml d'acide sulfurique concentré et on agite le mélange à 25 C pendant 4 h, puis on le verse sur de la glace. On sépare par filtration la matière solide et on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit 14. EXEMPLE 8 Préparation de la (propadiène-l,2 yl)-10 5a-oestrène-1 dione-3,17 (15) On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 200 mg de la 5"-dicétone 12 et de 320 mg de dicyanodichloroquinone dans 4 ml de dioxanne. On dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'hydroxyde de sodium 1N et de l'eau salée, puis on sèche et on concentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir le produit 15. EXEMPLE 9 Préparation de la 5a-hydroxy (propadiène-l1,2 yl)-10 oestratrione- 3,16,17 (18) On ajoute 85 mg (0,42 mmol) d'acide m-chloroperbenzoïque (à 85 %) à 152 mg (0,38 mmol) du bisacétalène-5 4 dans 7 ml de chlo- rure de méthylène à 0 0C. On maintient le mélange à 0 C pendant 16 h, puis on dilue avec du chlorure de méthylène et on lave avec de l'eau, du carbonate de sodium à 10 % et de l'eau salée, puis on sèche et on évapore. On soumet le résidu, avec un résidu semblable obtenu dans une réaction séparée à partir de 52 mg du bisacéta' lène-5 4, à une chromatographie rapide sur du gel de silice dans de l'hexane contenant 60 % d'acétate d'éthyle pour obtenir l'a- époxyde 16a (126 mg; 59 %) et le P-époxyde 16b (24 mg; 11 %). On traite 126 mg (0,030 mmol) de l'a-epoxyde-5,6 16a dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'eau avec 8 gouttes d'acide perchlo- rique à 70 %, on agite à 25 C pendant 48 h et on constate alors l'absence d'époxyde par chromatographie en couche mince. On dilue le melange avec de l'éther, on lave avec du carbonate de sodium aqueux et de l'eau salée puis on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 95 mg du diol 17 brut. On traite goutte à goutte le diol brut dans 25 ml d'acétone a OC avec le réactif de Jones jusqu'à ce qu'une couleur brune persiste pendant min. On soumet ensuite le mélange à un partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau salée puis on sèche et on concentre pour obtenir le cétol 18 sous forme d'une huile. EXEMPLE 10 Préparation de la (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 trione-3,6,17 (19) On dissout 80 mg du cétol 18 dans 50 ml de benzène, on ajoute 15 mg d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 min avec piège à eau de Dean-Stark. On lave ensuite la solution refroidie avec du carbonate de sodium aqueux et de l'eau salée puis on sèche et on évapore. On recristal-lise le résidu dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane pour obtenir la trione 19, F. 187-190 C. EXEMPLE 11 Préparation du bis(éthylènedioxy)-3,17 (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-5 (4) On traite 3,3 g (8 mmol) de l'alcool propargylique 2 avec 10 ml de pyridine et 10 ml d'anhydride acétique pendant 16 h à 25 C. On chasse ensuite les solvants sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther, on lave avec de l'acide chlor- hydrique 1 N et du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On sèche soigneusement le résidu sous vide pour obtenir l'acétate 6 brut. On ajoute 33 ml d'une solution 2,1 M (70 mmol) de butyl-lithium à une suspension de 9,2 g (70 mmol) de (pentyne-l yl)cuivre maintenue à -40 C et agitée mécaniquement. On maintient le mélange à -400C pendant 1 h puis on refroidit à -70 C et on ajoute l'acétate 6 brut dans 20 ml d'éther. Après 6 min à -70 C, on ajoute 2 ml de méthanol puis du chlorure d'ammonium aqueux. On dilue le mélange par l'éther, on filtre sur célite, on lave ensuite la phase éthérée avec de l'acide chlorhydrique IN et du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche et on concentre. On soumet le résidu à une chromatographie rapide sur du gel de silice avec une solution d'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane et on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et de pentane pour obtenir l'allenylbisacétal 4; F. 113-114 C. EXEMPLE 12 Préparation de l'acétoxy-179 méthyl-7a (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 one-3 (27) On transforme le diène 10 préparé à partir de l'alcool 26 selon le mode opératoire de l'exemple 4 en son acetate-17 selon le mode opératoire de l'exemple 11. On ajoute 352 mg (1 mmol) de l'acétate brut dans 2 ml d'éther à une solution éthérée de lithium- diméthylcuivre préparee à partir de 300 mg (2 mmol) d'iodure cui- vreux et de 2 ml (4 mmol) d'une solution 2M de méthyl-lithium dans ml d'éther à -30 C. Apres 1 h, on laisse la solution se réchauffer à 0 C puis on la verse dans de l'eau et on l'extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau salée puis on sèche et on évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir le produit 27. On transforme le composé méthyl-7a 27 en le diène-4,6 par déshydrogénation avec du chloranile selon le mode opératoire de l'exemple 4. EXEMPLE 13 Composition pour comprimés Un exemple de composition pour comprimés contenant un inhibiteur des aromatases selon l'invention et convenant a l'emploi pour le traitement d'états à dépendance oestrogénique est le suivant. Les proportions sont conçues pour l'administration à un malade pesant environ 80 kg selon un traitement comprenant une administra- tion trois fois par jour: (a) (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 10 g dione-3, 17 (b) amidon de blé 50 g (c) lactose 150 g (d) stearate de magnésium 8 g On sèche et on tamise les granulés obtenus par mélange du lactose avec une partie de l'amidon et un empois granules préparé à partir du reste de l'amidon et on mélange avec l'ingrédient actif (a) et le stearate de magnésium. On façonne le mélange en 1000 comprimés pesant chacun 218 mg. EXEMPLE 14 Compositions injectables par voie intramusculaire Des exemples de compositions injectables par voie intramusculaire contenant les composés actifs de l'invention sont les suivants: A. Type huileux: (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 hydroxyanisole butylé hydroxytoluène butylé huile d'arachide ou huile de sésame q.s.p. B. Suspension: (propadiène-1,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 carboxyméthylcellulose sodique bisulfite de sodium eau injectable q.s.p. mg 0,01% p/v 0,01O% p/v 1,0 ml mg 0,5% p/v 0,02% p/v 1,0 ml On peut répéter les exemples précédents avec le même succès en remplaçant les composés réagissants et/ou les conditions opératoires qui y sont utilisés par les composés réagissants et/ou les conditions opératoires de l'invention précédemment décrits de façon générale ou spécifique. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limi- tatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDI CATIONS 1, Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules: R2 CH R2 H2 R R3 C2 R1 H2 /,_1, R 0 6 R4 R5 I II o --- représente une simple liaison ou une double liaison; R1 représente CH3 ou C2H5; R représente (H)(OR8) ou 0; R repré- sente H ou un radical alkyle en Cl13; R4 représente H ou OR8; R représente H2, 0 ou (H)(alkyle en 01 3); R et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1.3; et R8 représente H ou un radical alcanoyle en C1.4. 2. Composésselon la revendication 1, caractérisées en ce que R1 représente un radical méthyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente (H)(OH) ou O. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I o R représente H ou un radical acétoxy. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente H. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que - - représente une simple liaison. 7. Composésselon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I o R5 représente H2. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I o R1 représente un radical méthyle; R2 représente 0; R3, R et R représentent chacun H; et R repré- sente H2. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17, la (propadiène-l,2 yl)-10 oestratriène-l,4,6 dione-3,17, l'acétoxy-4 (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17, la (propadiène-l,2 yl)-10 oestradiène-1,4 dione-3,17, l'hydroxy-175 (propadiène-l,2 yl)-10 oestrène- 4 one-3, l'hydroxy-l?7 (propadiène-1,2 yl)-10 a-oestranone-3, la (propadiène-l,2 yl)-10 5a-oestranedione-3,17, la (propadiène-l,2 yl)-10 oestradiène-4,6 dione-3,17, la (propa- diène-1,2 yl)-10 5"-oestrène-1 dione-3,17, l'hydroxy-4 (propadiéne- 1,2 yl)-10 oestrène-4 dione-3,17 et la (propadiène-l,2 yl)-10 oes- trène-4 trione-3,6,17. 10. Nouveaux composée utiles comme intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules: 3i2i l2 P " I R5 0 Ri l 2, 3 R5 o Ri représente CH3 ou C2H5; R2 représente (H)(OR8) ou 0; R3 repré- sente H ou un radical alkyle en C13; R représente H ou un radical alkyle en C1 3; R représente H ou un radical alcanoyle en C14; R9 et R10 représentent ensemble>, ou R représente OH et R 1 représente un radical alkyle en C13 et Ril représente (H)(OH) ou 0. 11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme inhibi- teurs irréversibles des aromatases, caractérisés en ce qu'ils con- sistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 12. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médi- caments selon la revendication 11. 13. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 12, caractérisées en ce que chaque dose unitaire contient 1,0 à 250 mg et mieux 10 à 50 mg d'ingrédient actif et en ce que la dose jour- nalière d'administration est comprise entre 50 et 1 000 mg et mieux entre 10 et 150 mg d'ingrédient actif. 14. Formes pharmaceutiques d'administration par voie intramusculaire des compositions thérapeutiques selon la revendi- cation 12, caractérisées en ce qu'elles contiennent 10 à 200 mg/ml d'ingrédient actif et en ce que la dose journalière d'administration est comprise entre 10 et 200 mg d'ingrédient actif. 15. Formes pharmaceutiques d'administration par voie intraveineuse des compositions thérapeutiques selon la revendica- tion 12, caractérisées en ce qu'elles contiennent 0,1 à 10 mg/ml d'ingrédient actif et en ce que la dose journalière d'administration est comprise entre 10 et 100 mg d'ingrédient actif. 16. Formes pharmaceutiques d'administration des composi- tions thérapeutiques selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles consistent en des systèmes à libération lente.