FR 2474498 A1 19810731 FR 8101520 A 19810127 La présente invention se rapporte à de nouveaux dé- rivés de bis-moranoline dans lesquels deux substituants morano- lino-propényles sont présents sur un noyau aromatique, ou bien deux Ncinnamylmoranolines sont reliées par l'intermédiaire d'une liaison éther contenant 2 ou 3 groupes méthylènes. La demanderesse a découvert au préalable une subs- tance ayant la formule suivante (II): HO HO (II) dans un produit pharmaceutique chinois dit "MORI CORTEX" et l'a appelée moranoline [Yagi et collaborateurs, Journal of the Japanese Society of Agriculture and Horticulture, Vol. 51, page 571 (1976)]. Elle a trouvé que la moraxoline a une activité d'inhibition de l'augmentation du niveau de sucre dans le sang chez des animaux chargés de glucose, et est utile comme pro- duit pharmaceutique. Cette découverte a conduit à la réalisa- tion de l'invention d'un agent pour inhiber l'augmentation du niveau de sucre dans le sang,comprenant de la mrranoline comme ingrédient principal, et la demanderesse a obtenu un brevet pour 2. cette invention (brevet japonais n 960.068). La demanderesse a réalisé, en outre, des investigations importantes concernant divers dérivés de moranoline, et elle a découvert, en consé- quence, des dérivés de moranoline fortement actifs pour lesquels des demandes de brevets ont été déposées. Ultérieurement, la demanderesse a continué ses inves- tigations concernant un type tout à fait nouveau de dérivés de moranoline, et a découvert de nouveaux dérivés de moranoli- ne ayant une activité bien supérieure à la moranoline, à la Ncinnamylmoranoline, à la N-farnésylmoranoline, etc. Cette découverte a conduit à la présente invention. Les dérivés de bis-moranoline de la présente invention, c'est-à-dire les déri- vés de bis-moranoline présentant la formule générale (I) et leurs sels d'addition avec les acides, (I) H t /OH OH HO N-CH 2CH=CH-X-CH=CH-CH2- OH HO HO OH o X représente un noyau benzénique,un noyau naphtalénique ou O- (CH2) n 0 o n représente 2 ou 3,péseitaiert un pourcentage d'inhibition aussi élevé que 80 à 90 % lorsqu'ils ont été administrés par voie orale à des rats, à une dose de 1 mg/kg avec 2 g/kg de sac- charose,et le pourcentage d'inhibition du niveau de sucre dans le sang a été mesuré 30 minutes plus tard. Ainsi, il est appa- ru clairement que ces dérivés de bis-moranoline ont une acti- vité très puissante. Dans les mêmes conditions expérimentales, la N-cinrnamylmoranoline, la N-farnésylmoranoline et la N-(2- chlorocinnamyl)moranoline présentaient un pourcentage d'inhibi- tion seulement égal respectivement à 29 %, 51 % et 27 %. Le tableau ci-dessous présente des exemples des déri- vés de bis-moranoline fortement actifs compris dans le domaine de la présente invention et leurs pourcentages d'inhibition. 3. TABLEAU Ainsi, toutes les subtances comprises dans la pré- sente invention ont une forte activité d'inhibition de l'aug- mentation du niveau de sucre dans le sang, et sont très utiles comme agents prophylactiques et thérapeutiques pour des états hyperglycémiques et pour diverses maladies provoquées par un excès de sucre dans le sang, par exemple le diabète, l'arté- riosclérose, l'obésité, la gastrite, les ulcères d'estomac et les ulcères du duodénum. Les composés compris dans le domaine de protection de la présente invention sont tous de nouveaux composés qui peuvent être synthétisés par divers procédés. Très générale- ment, ils peuvent être synthétisés par réaction d'un dérivé activé d'une substance du type alcool bis-allylique dérivée du Com- X Pourcenta posé ge d'inhi n bition (1) 89 % (2) Q 87 % (3) 84 % (4) 80 % (5) Q Q 87 % -(C2 >3 0-(CH2)3-0 (6)O- (CH2)2- 85 (6) 1 r 85 % 2474498- i 4. benzène, du naphtalène ou d'un diphénoxyalcane, par exemple un bis-(3-halo-l-propényl)benzène, un bis-(3-halo-l-propényl) naphtalène ou un bis [(3-halo-l-propényl)phénoxy]alcane, avec un produit se liant aux acides, tel que le carbonate de potas- sium ou le bicarbonate de sodium. Des alcools inférieurs, des alcools polyhydroxylés (polyalcools) inférieurs, des solvants neutres (aprotiques) polaires (par exemple la DMF (diméthyl- formamide) et le DMSO (diméthylsulfoxyde) etc. sont avantageu- sement utilisés comme solvants. Les composés de la présente invention peuvent être aussi préparés par réaction de morano- line avec une sustance du type cinnamaldéhyde, dans des condi- tions réductrices catalytiques (raction dite d'alkylation réduc- trice). Un autre procédé avantageux consiste à protéger les groupes hydroxyles de la moranoline par un groupe de protec- tion convenable, tel qu'un groupe acétyle, benzoyle, benzyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyranyle ou méthoxyéthoxyméthyle, puis à réaliser la réaction de N-substitution de la moranoline pro- tégée et, ensuite, à retirer le groupe de protection, en formant ainsi le produit final. Bien sûr, dans ce cas, la réaction de N-substitution peut être réalisée en formant d'abord une amide à partir de la moranoline et d'une substance du type acide cin- namique, et puis en réduisant l'amide. Les exemples suivants montrent des exemples de subs- tances comprises dans le domaine de protection de la présente invention, et illustrent un exemple d'un procédé pour les syn- thétiser. EXEMPLE 1 [Synthèse du composé (1)] Du bromure de vinylmagnésium, préparé à partir de 60 g de bromure de vinyle et de 14 g de magnésium métallique, est dissous dans environ 200 ml de tétrahydrofurane (indiqué en abréviation ci-dessous par THF). Avec agitation, une solution de 25 g de téréphtalaldéhyde dans 200 ml de THF est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-dessus en 30 minutes. Après l'addition, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pen- dant 30 minutes avec agitation. Après refroidissement, une pe- tite quantité d'eau est ajoutée pour la décomposition, tout en 5. refroidissant la solution avec de la glace. De l'acétate d'éthyle est ajoutée au produit réactionnel, et les matières insolubles sont retirées par filtration.La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et puis concentrée pour obte- nir 21 g du produit réactionnel sous forme d'une huile jaune clair. Le produit résultant est dissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle, et, avec agitation, on ajoute 30 g de chlorure de thionyle. Apres l'addition, le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le produit réaction- nel est évaporé à sec sous pressionréduiteet la substance cristalline restante est recristallisée dans une petite quan- tité d'acétate d'éthyle. La quantité s'élevait à 15,8 g. Le point de fusion du produit est 124-129 C. De la moranoline (20 g) et 10 g de bicarbonate de sodium sont dissous et mis en suspension dans 200 ml de DMSO, et, avec agitation, on ajoute 6,5 g de chlorure de benzène- 1,4-bis-allyle obtenu ci-dessus. Le mélange est agité entre 22 et 25 C pendant 4 heures. Les matières insolubles sont alors retirées par filtration. Le filtrat est dilué avec 1.000 ml d'eau, et puis lavé avec du chloroforme. On fait passer le produit à travers une colonne d'une résine échangeuse d'ions [produit dit Dowex 50 W x 4 (H), 400 ml]. La colonne est lavée avec de l'eau, et éluée avec de l'ammoniaque à 0,2 % pour ré- cupérer la moranoline n'ayant pas réagi. Ensuite, le produit final souhaité est élué avec du méthanol contenant 50 % d'eau et 2 % d'ammoniaque. L'éluat est séché jusqu'à fournir un soli- de sous pression réduite,et les cristaux restants sont recris- tallisés dans du méthanol à 50 %. Le point de fusion est 256- 259 C (décomposition),[a]D = -61,1 (DMSO), la quantité obtenue s'élevant à 7,1 g; chlorhydrate: recristallisé dans du métha- nol. Point de fusion: 222-225 C, [a]24 = -25,9 (eau). [aD EXEMPLE 2 [Synthèse du composé (2)] De l'isophtaldéhyde est utilisé comme matière de dé- part, et mis à réagir tout à fait de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir le composé (2). Le point de fusion est 189-192 C (décomposition). [a] 4= _42,3o (DMSO). D 2474498 i 6. EXEMPLE 3 [Synthèse du composé (3)] grammes de naphtalène-2,6-dialdéhyde sont mis à réagir avec environ 18 g de bromure de vinylmagmésium de la même manière que dans l'exemple 1, pour obtenir 10,6 g du produit réactionnel sous forme d'huile marron jaunâtre. Le produit réactionnel résultant est mis à réagir avec 15 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de chloroforme. Le produit réactionnel résultant est recristallisé dans l'acétate d'éthy- le pour obtenir du chlorure de naphtalène-2,6-bisallyle. Le point de fusion du produit est 151-158 C. La quantité obtenue s'élevait à 8,1 g. De la moranoline (20 g) est dissoute dans 200 ml de DMSO, et 10 g de bicarbonate de sodium et 8,0 g du produit réactionnel obtenu ci-dessus sont ajoutés. Ils sont mis à réagir de la même manière que ci-dessus. Après la réaction, le mélange réactionnel est dilué avec 800 ml d'eau et lavé avec du chloroforme. Ensuite, on ajoute du sulfate d'ammonium pour relarguer le produit. Par repos à la température ambiante, des cristaux précipitent. Les cristaux sont recristallisés dans du méthanol. Point de fusion: 268-273 C (décomposition). [a]D= _47,8 (DMSO),la quantité de produit obtenu s'élevant à 8,1 g. EXEMPLE 4 [Synthèse du composé (4)] Du naphtalène-l,5-dialdéhyde est utilisé comme matiè- re de départ et mis à réagir tout à fait de la même manière que dans l'exemple 3 pour obtenir le composé (4). Point de fusion 253-260 C (décomposition). [a]4 = -45,4 (DMSO). [aD EXEMPLE 5 [Synthèse du composé (5)] Du p-hydroxybenzaldéhyde (18 g), 10 g de 1,3-dibromo- propane et 21 g de carbonate de potassium anhydre sont chauf- fés à 80 C pendant 4 heures et demie avec agitation dans 100 ml de DMF. Le mélange réactionnel est dilué avec 900 ml d'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait est concentré à sec, et les cristaux restants sont recristallisés dans du benzène. La 2474498 i 7. quantité obtenue s'élevait à 18 g. Les cristaux résultants sont dissous dans 50 ml de THF et la solution est ajoutée goutte à goutte à une solution d'environ 30 g de bromure de vi- nylmagnésium dans 200 ml de THF. Après l'addition, le mélange est chauffé à 40-50 C pendant 30 minutes avec agitation. Après refroidissement avec de la glace, on ajoute pour la décomposi- tion une petite quantité d'eau. Les matières insolubles sont retirées par filtration, et le filtrat est séché pour former un solide sous pression réduite. Le résidu est extrait avec de l'éther. L'extrait est recristallisé dans du benzène. La quantité s'élevait à 17 g. Le produit réactionnel résultant (6,0 g) est dissous dans 100 ml d'éther et on ajoute 4,2 g de chlorure de thionyle goutte à goutte avec agitation, tout en refroidissant la solu- m5 tion avec de la glace. Alors, immédiatement, on fait évaporer à sec le produit réactionnel sous pression réduite,à moins de C. Dans le produit réactionnel résultant, on ajoute 50 ml de DMSO dans lesquels sont dissous 6 g de moranoline et on ajou- te 5,0 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité toute la nuit à la température ambiante. Ensuite, le produit est di- lué avec 500 ml d'eau, acidifié avec de l'acide acétique, lavé avec du chloroforme et on le fait passer à travers une colonne d'une résine échangeuse d'ions [dite Amberlite IR-120 (H),envi- ron 150 ml]. La colonne est lavée avec de l'eau et puis éluée avec de l'ammoniaque à 0,5 %. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite, et la substance cristalline restante est ex- traite avec de l'éthanol chaud. Les matières solubles dans l'éthanol chaud sont rassemblées et chromatographiées sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 3: 1 de chlo- roforme et de méthanol comme éluant. Le produit purifié est re- cristallisé dans de l'éthanol. Point de fusion: 202-205 C. 24r a]4 = -33,6 (DMSO),la quantité de produit obtenu s'élevat [oD= à 1,9 g. EXEMPLE 6 [Synthèse du composé (6)] Du m-hydroxybenzaldéhyde et du 1,2dibromoéthane sont utilisés comme matières de départ et sont mis à réagir tout à 8. fait de la même manière que dans l'exemple 5 pour obtenir le composé (6). Le produit est recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion 210-213C. [a]D =-29,8 (DMSO). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contrai- re susceptible de variantes et de modifications qui apparatrî- tront à l'homme de l'art. 1 uoe:lDoTpuAea el suep stnbYTpuT euTtoueaouJ-sTq ap SAITZp sep un suTOU un 'nI1Te uaTPM;DBUTp arTq t latu- -ue:C alla,nb ao ua e SlT.veo: '6ues aT suep eaxons 2p uo:e;: -ueo6ne, zaqtluT:noI anbT:neaomeuxqd uolT;sodmoD - z oz -sepTom sal oeAe uoTqTppe, p stas sznoI;a 'ú no r a:uesgadei u to no euQI:Itceu epnXou un 'auezuaq op nieou un 9-uusq=cIe= X I!o no ORo HO HOHD OH H HOrHH (1I) :(I) aeutoeTns et=ug etnmo; e luequasp=d sT, nb aoD, svsTa OeU: 'suTioue.xour-sTq ap s99ATza - T SNOILV3IUa. I