FR 2476073 A1 19810821 FR 8025696 A 19801203 La présente invention concerne des amides tétrapep- tidiques N-adamantane-substitués utiles notamment comme médicaments analgésiques et des compositions thérapeutiques et des formes phar- maceutiques les contenant. Les composés de l'invention sont des analogues de l'enképhaline o la méthionine ou la leucine en position 5 ont été remplacées par un amide adamantylique et la glycine en position 2 a été remplacée par divers restes d'aminoacides. Eventuellement la tyrosine en position 1 et la phénylalanine en position 4 peuvent également avoir été remplacées par divers restes d'aminoacides. L'enképhaline, qui est un pentapeptide naturel, a été isolée et consiste en un mélange de deux pentapeptides qui ne diffèrent que par le cinquième reste d'aminoacide. La leucine -enképhaline est représentée par la formule suivante: H--Tyr---Gly-Gly--Phé--Leu--OH 1 2 3 4 5 et la méthionine -enképhaline est représentée par la formule: i--Tyr--Gly---Gly---Phé---Mét- OH 1 2 3 4 5 o les restes Tyr, Phé, Mét et Leu ont tous la configuration stéréo- chimique L. R. Tomatis et coll., IL FARMACO-Ed.Sc., 34(6): 496-506 (1979) ont décrit la synthèse du Leu-enképhaline-adamantane- carboxamide-l et du Leu-[D-Ala]enképhaline-adamantanecarboxamide-l. Ces composés diffèrent par leur structure de ceux de l'invention en ce qu'ils comportent un radical adamantanecarboxamide-l fixé à la totalité de la molécule d'enképhaline, tandisque, dans les composants de l'invention, l'aminoacide en position 5 de l'enképhaline est remplacé par un amide adamantylique. K.Q. Do et Coll., HELVETICA CHIMICA ACTA 62(4): 956-964 (1979) ont décrit la synthèse de l'acide (S)-(+)-amino-2 (adamantyl-1)-3 propionique, qui est un composé dans lequel le radi- cal phényle de la phénylalanine est remplacé par un radical adamantyle. L'invention concerne de nouveaux amides tétrapeptidiques N-adaman- tane-substitués. Ces composés sont des analogues de l'enképhaline o l'aminoacide en position 5 est remplacé par un amide adamantylique. Les amides adamantyliques des composés de l'invention diffèrent par leur structure de l'acide (S)-(+)-amino-2 (adamantyl-l)-3 pro- pionique en ce que le radical amino et le radical carboxy éventuel- lement présent sont fixés directement au cycle adamantane. L'invention concerne de nouveaux amides tétrapep- tidiques N-adamantanesubstitués, certains de leurs dérivés et leurs sels convenant en pharmacologie. Plus particulièrement, l'invention concerne des composés de formule: W-X--Gly -Y-Z (I) o W représente la tyrosine ou un radical de formule: /3 R2 NHR R3 o RI, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; X représente la méthionine, le rLéthionine-sulfoxyde, l'acide déhydro-aaminobutyrique, l'acide amino-1 cyclopropanecarboxylique, l'alanine, l'0méthylhomosérine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la déhydrophénylalanine, la cyclo- hexylalanine ou un radical de formule: R N-- -CH--- CO- CH C2 M o R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle compor- tant 1 à 4 atomes de carbone et M représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou halogéno et Z représente un radical de formule: -HN-(CH2)n- o R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle et n est égal à O, 1 ou 2; un radical de formule: --HN-(CH2)n 2 n R5 R5 o R5 et n ont la même définition que précédemment; un radical de formule: -HN-(CH2)n R o R5 et n ont la même définition que précédemment; un radical de formule: -HN-(C1H2) n R R5 o R5 et n ont la même définition que précédemment; un radical de formule: o R5 et n ont la même définition que précédemment, ou un radical de formule: o R5 et n ont la même définition que précédemment; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. Les abréviations relatives aux aminoacides corres- pondent aux règles de nomenclature publiées par la Commission de Nomenclature en Biochimie de l'Union Internationale de Chimie Pure etAppliquée publiées dans Biochem. J. 126: 773-780 (1972). Sauf indication contraire, les aminoacides ont la configuration stéréochimique L. Il est évident pour l'homme de l'art que le symbole R5 substituant le cycle adamantane est susceptible de diverses variantes sans que l'activité pharmacologique des composés de l'invention soit modi- fiée et que le cycle adamantane peut comporter plusieurs substituants semblables ou différents sans modification de l'activité pharmaco- logique. De nombreux substituants éventuels sont décrits pages 21-22 du Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980. On peut citer comme exemples de substituants non limitatifs les radicaux halogéno, nitro, hydroxy, tétrazolyle, amino, oxo, -CH20B(OH2), -NHCOCH 3>-(CH2)04 NH2, O(CH2)1i4 CH3, -SO3CH -(CH)4 CHO -(CH2)0-4 CH3 -(CH2)0-4 CN, -(CH2)0-4 COOH, -COCl, -COCH3, -NHCONH2, -(CH2)0o4 OH et -N=C=S. Les solvates dans lesquels des quantités sans impor- tance biologique de solvant sont présentes sont équivalents selon l'invention aux composés dont les formules sont indiquées ci-dessus. Egalement selon l'invention, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie des composés de formule (I) leur sont équivalents. Ces sels d'addition d'acides peuvent dériver de divers acides minéraux et organiques tels que les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfamique, citrique, lactique, pyruvique, oxalique, maléique, succi- nique, tartrique, cinnamique, acétique, trifluoroacétique, benzolque, salicylique, gluconique, ascorbique et d'autres acides apparentés. Les composés de l'invention sont utiles en raison de leurs propriétés pharmacologiques. Ce sont, par exemple, des agonistes actifs au niveau des sites récepteurs de la morphine et ils sont utiles comme analgésiques. La technique utilisée pour détecter l'activité agoniste au niveau des sites récepteurs de la morphine est une modi- fication de celle décrite par Pert, Snowman et Snyder dans Brain Research 70, 184 (1974). Les détails de cette technique sont les suivants: on tue par rupture des vertèbres cervicales un cobaye albinos de sexe quelconque pesant 300 a 400 g, on prélève le cerveau et on rejette le cervelet. On refroidit le tissu restant, on le pèse et on l'homogénéise dans 30 mi de saccharose 0,32 M avec un homogé- néiseur en Teflon et en verre. On centrifuge l'homogénat pendant 10 min à 4 C à 1000 x g dans un centrifugeur Sorvall RC-2B. On décante le surnageant et on le centrifuge pendant 30 min à 4 C à 20 000 x g. On lave le culot par remise en suspension dans du tampon Tris-HCl 0,05 M (pH 7,4), puis on centrifuge pendant 30 min à 4 C à 20 000 x g. On met le culot final en suspension dans 30 ml de tampon pour effectuer l'analyse. Pour les analyses en présence d'ions sodium, le tampon est du Krebs-Tris, pH 7, 4, tandis que, en l'absence de sodium, le tampon est du Tris-HCl 0,05 M à pH 7,4. On utilise le lévorphanol (10-6M) et le dextrorphan (10 M) pour déterminer la liaison spécifique. On détermine l'activité de liaison au récepteur selon une modification de la technique décrite par Pert et Snyder. On utilise comme ligand radioactif de la 3H-(-)- naloxone (19,985 Ci/mmol, lot n 887-201, New England Nuclear Corp., Boston, Miss.). On dilue la fraction de membranes lavées au 1/10 dans un tampon approprié et on en utilise 2 ml par tube. Pour effectuer les études de liaison, on préincube l'homogénat contenant diverses concentrations (en triple) du composé à étudier ou du standard dans de la glace (4 C) pendant 10 min. On amorce la réac- tion par addition de la 3H-naloxone (concentration finale 2,5 nM) au tube et on incube dans la glace pendant 30 min. On filtre rapide- ment les échantillons sous pression réduite sur des disques de filtre en fibres de verre Whatman GF/C. On lave deux fois les filtres avec 8 ml de tampon glacé, puis on solubilise dans 1 ml de solubilisant tissulaire NCSTM (Amersham/Searle Corp., Arlington Heights, Ill.) pendant 1 h à 55'C. Après refroidissement, on acidi- fie les échantillons et on compte dans un compteur à scintillation liquide (Mark II Nuclear Chicago). On détermine la DI50 d'inhibi- tion de la H-naloxone à partir des courbes log-probit du pourcen- tage d'inhibition de la liaison de la H-naloxone en fonction de la concentration du composé à étudier. On sait qu'il existe une corrélation entre la déter- mination in vitro précédente et les effets d'agonisme-antagonisme in vivo (Nature, vol. 247, Jan. 11, 1974). Lorsqu'on étudie selon cette technique un agoniste connu (morphine) en l'absence d'ions sodium, la DI50 est de 7,4 x 107. On sait également que les affinités vis-à-vis des récepteurs de l'iléon sont semblables aux caractéristiques de liaison au niveau du cerveau [Terenius, Acta. Pharmacol. et Toxicol. 37 211-221 (1975)]. Les connaissances actuelles indiquent que les médi- caments qui agissent sur les récepteurs de la morphine de l'iléon provoquent une constipation et sont donc utiles comme antidiarrhéiques. On peut mettre en évidence l'activité analgésique des composés de l'invention selon le test du "writhing" à la phényl p-benzoquinone chez la souris. Ce test est une modification de la technique décrite par L. C. Hendershot et J. Forsaith dans J. PHARM&ACOL. EXP. THER., 125: 237 (1959). Des détails de ce test sont les suivants: on effectue le prétraitement de groupes de dix souris males CD-i (Charles River) pesant 18-25 g par administration sous-cutanée ou intragas- trique du véhicule ou du composé à étudier dans un volume de 10 ml/kg. On administre par voie intrapéritonéale 2,5'mg/kg de phényl p-benzo- quinone (PBQ), 30 ou 60 min après,sous forme d'une solution à 0,025% dans l'éthanol à 5%. 5 min après l'administration d'épreuve de PBQ, on observe chaque souris pendant une période de 10 min o on compte le nombre desréactions douloureuses caractérisées par une combinaison ou une succession de courbures en arrière du dos, de rotations du bassin et d'étirements des pattes postérieures. On consi- dère qu'une analgésie significative correspond à une fréquence des syndromes douloureux de l'animal C50% de la moyenne du groupe témoin du jour. On détermine la DE50 qui est la dose diminuant le syndrome douloureux de >50% par rapport A la moyenne du groupe témoin chez 50O des souris selon la méthode de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon, J. PHARMACOL. EXP. THER., 96, 99 (1949). Lorsqu'on étu- die la morphine par voie souscutanée dans le test de writhing chez la souris, on observe une DE50 (limites de confiance pour le coeffi- cient de confiance de 95%) pour le délai de 60 min de 0,1 (0,3-0,37) mpk. Lorsqu'on étudie un composé caractéristique de l'invention, le diméthyl-2, 6 DL-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle, par voie sous-cutanée, on observe une DE50 (limites de confiance correspondant à un coefficient de confiance de 95%), pour un délai de 60 min, de 0,31 (0,13-0,74) mpk. On peut combiner les composés de l'invention à divers véhicules pharmaceutiques typiques pour obtenir des composi- tions utiles comme analgésiques. La posologie de ces composés dépend de divers facteurs tels que le composé particulier utilisé et la réponse particulière obtenue. La posologie journalière typique pour l'administration parentérale peut, pour l'emploi comme analgésique, varier entre 0,3 et 10 mg/kg. De façon appropriée, on prépare les composés de l'invention selon des procédés convenant à la synthèse des peptides, c'est-à-dire la synthèse en solution ou la synthèse en phase solide. Dans le cas de la synthèse en solution, l'ordre dans lequel on couple les aminoacides n'a pas d'importance et on peut, pour pro- duire l'amide tétrapeptidique adamantylique, coupler deux motifs appropriés quelconques contenant les aminoacides désirés ou l'amide adamantylique. On peut préparer les composés de l'invention selon le procédé de couplage à l'anhydride mixte décrit par G. W. Anderson et coll., dans J. AM. CHEM. SOC., 88: 1338 (1966). On dissout dans un solvant inerte un aminoacide ou un peptide N- protégés. On peut citer comme exemples non limitatifs de solvants appropriés le tétrahydrofuranne, le dichloroéthane et l'acétate d'éthyle. On ajoute un équivalent d'une amine tertiaire telle que la Nméthylmorpholine ou la N-éthylmorpholine et on refroidit la solution à environ -20OC. On ajoute goutte à goutte, en agitant et en maintenant la température en dessous de -10 C, un équivalent de chloroformiate d'isobutyle ou de chloroformiate d'éthyle. Après environ 5 min, on ajoute le composé à coupler, c'est-a-dire un amino- acide, un peptide ou un amide adamantylique, sous forme de la base libre (ou d'un sel formé avec un équivalent de la N-méthylmorpho- line). On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire jusqu'à ce que la réaction soit achevée. La réaction est normalement pratiquement complète après environ 2 à 24 h, mais on peut opérer pendant des périodes plus longues pour assurer l'achèvement total. On déprotège ensuite de façon classique le produit N-bloqué pour obtenir le produit désiré. La réaction est illustrée par le schéma réaction- nel suivant o W, X, Y et Z ont la même définition que précédemment et représente un groupe N-protecteur. SCHEMA o( ----W X HNCH2COOH + C1COCH2CH(CH%3)2 (chloroformiate d'isobutyle) N-méthylmorpholine O O O1' + Ho-Y-Z Il II 2 0 W- --WX --HN--CH -C--CY-Z + HOCH 2CH(CH3)2 + CO2 --w 2-m-s-e - 3 0sc(2 +c2 Sinon, on peut préparer les composés de l'invention selon des techniques de synthèse des peptides en phase solide bien connues dans l'art, par exemple comme décrit par Merrifield, dans J. AM. CHEM. SOC., 85, 2149 (1963). Cette technique consiste à fixer tout d'abord à un support polymère> par exemple un copolymère de styrène à 1% de divinylbenzène chlorométhylé, l'aminoacide C-terminal N-protégé, puis à éliminer le groupe N-protecteur et à coupler en présence d'un agent de déshydratation approprié tel que le dicyclo- hexylcarbodiimide, successivement avec chacun des aminoacides N- protégés appropriés. On peut protéger les fonctions amino des intermé- diaires de l'invention avec des groupes protecteurs couramment uti- lisés de la fonction amino tels que des groupes arylalkyles infé- rieurs. Ces groupes peuvent être des groupes diphénylméthyle ou triphénylméthyle éventuellement substitués par des radicaux halogéno, nitro, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur par exemple; benzhydryle, trityle et di-p-méthoxybenzhydryle; acyles tels que formyle, tri- fluoroacétyle, phtaloyle, p-toluènesulfonyle; des groupes dérivant d'acide carbonique ou d'acide thiocarbonique tels que le radical carbobenzoxy, dont la portion aromatique est éventuellement substi- tuée par des radicaux halogéno, nitro, alkyle inférieur, alcoxy infé- rieur, ou carbalcoxy inférieur, par exemple les groupes carbobenzoxy (Cbz), p-bromocarbobenzoxy ou p-chlorocarbobenzoxy, p-nitrocarbo- benzoxy et p-méthoxycarbobenzoxy; des radicaux benzyloxycarbonyles colorés tels que p-phénylazobenzyloxycarbonyle, p-(p-méthoxyphényl- azo)benzyloxycarbonyle, tolyloxycarbonyle, phényl-2 propoxy-2 carbonyle, tolyl-2 propoxy-2 carbonyle et (p-biphénylyl)-2 propoxy-2 carbonyle; et des radicaux oxycarbonyles aliphatiques tels que tert- butoxycarbonyle (Boc), allyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle et tertpentyloxycarbonyle. Un groupe N-protecteur particulièrement préféré dans l'invention est le groupe tert-butoxycarbonyle (Boc). On peut également, pour protéger les radicaux amino, former des énamines obtenues par réaction des radicaux amino avec des dicétones-l,3,par exemple la benzoylacétone ou l'acétylacétone. On élimine de façon pratique les groupes protecteurs selon des réactions telles que la réduction avec le sodium dans l'ammoniac liquide, l'hydrogénolyse (par exemple en présence d'un catalyseur au noir de palladium), le traitement avec un hydracide halogéné (tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, fluorhydrique ou iodhydrique) dans l'acide acétique ou le traitement avec l'acide trifluoroacétique. Les exemples non limitatifs suivants décrivent en détail la préparation de composés caractéristiques de l'invention. EXEMPLE 1 On prépare l'acide amino-3 adamantanecarboxylique-l selon le procédé décrit dans la demande de brevet des Pays-Bas n3 6 512 491 déposée le 29 mars 1966 par Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab [CHEM. ABS. 65, 16975 (1966)] et, 3,90 g de cet acide,on ajoute une solution de 3,6 ml de chlorure de thionyle dans 125 ml de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel pendant une nuit à reflux et on chasse le méthanol par distillation sous vide. On agite le résidu avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de l'amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle ayant la formule déve- loppée suivante: H2N OOCH3, HC1 3' EXEMPLE 2 A 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, on ajoute 4,95 g de Lphénylalanine. On refroidit la solution et on l'agite au bain-marie glacé, puis on ajoute goutte à goutte 5,4 ml d'une solution 6,1 M de chlorure de benzyloxycarbonyle avec une quantité additionnelle de solution d'hydroxyde de sodium 1 N pour que le pH demeure entre 11,0 et 11,5. On lave le mélange réactionnel à l'éther. On acidifie la couche aqueuse à pH 1,0 avec de l'acide chlorhydrique 12 N, puis on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait dans l'acétate d'éthyle et on le lave trois fois avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous vide. Le résidu cristallise lorsqu'on le frotte en présence d'eau pour produire la N-carbobenzoxy L-phényl- alanine. On dissout 3,99 g de chlorhydrate d'amino-3 adamantane- carboxylate-l de méthyle et 4,79 g de carbobenzoxy L-phénylalanine dans 40 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à cette solution 1,8 ml de N-méthylmorpholine, puis, immédiatement, 2,19 g de dicyclo- hexylcarbodiimide. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 24 h à la température ordinaire, puis on répète le traitement avec la carbobenzoxy L-phénylalanine et le dicyclohexylcarbodiimide. On laisse à nouveau le mélange réactionnel reposer pendant 24 h à la température ordinaire. On chasse la dicyclohexylurée par filtra- tion et on lave au chlorure de méthylène. On lave deux fois les filtrats combinés avec du sulfate acide de potassium 0,5 M, de l'eau et une solution 1 M de bicarbonate de potassium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le dichlorométhane sous vide et on purifie le résidu par chromatographie basse pression sur du gel de silice avec comme solvant d'élution des mélanges d'hexane et de chloroforme pour obtenir le carbobenzoxy L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle répondant à la formule développée suivante: Cbz-Phé--HN OOCH3 o Cbz représente le groupe carbobenzoxy. EXEMPLE 3 A 3,58 g de carbobenzoxy L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle dissous dans 10 ml d'acide acé- tique, on ajoute 15 ml d'une solution 5 M d'acide bromhydrique dans l'acide acétique et on laisse le mélange reposer pendant 1 h à la température ordinaire. On chasse le solvant par distillation sous vide et on agite le résidu avec deux portions de 100 ml d'hexane, puis 100 ml d'éther pour obtenir le bromhydrate de L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle répondant à la formule développée suivante: Phé- N OOCH3, HBr EXEMPLE 4 On dissout le bromhydrate de L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylatel de méthyle brut de l'exemple 3 dans 15 ml de diméthylformamide. On ajoute à cette solution 1,12 ml de N-méthyl- morpholine, puis 2,18 g d'ester N-hydroxysuccinimidique de la tert- butoxycarbonylglycine. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 24 h à la température ordinaire, puis on dilẻ avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec du sulfate acide de potassium 0,5 M, puis de l'eau, du bicarbonate de potassium 0,5 M et de l'eau, et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre la solution pour éliminer le sulfate de magnésium et on chasse le solvant. On purifie le résidu par chromatographie basse pression sur gel de silice, pour obtenir le Boc-glycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: Boc-Gly-Phé-HN OOCH3 EXEMPLE 5 A 3,65 g de Boc-glycyl-L-phénylalanylamino-3 adaman- tanecarboxylate-l de méthyle dissous dans 20 ml de dioxanne, on ajoute 10 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 30 min à la tempé- rature ordinaire, on chasse le solvant et on agite le résidu avec de l'éther. On chasse l'éther pour obtenir une poudre blanche qui est le chlorhydrate de glycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle représenté par la formule suivante: H-Gly-Phé-t{N OOCH3, HC1 EXEMPLE 6 On prépare un anhydride mixte par réaction de 2,0 g de Boc-D-méthionine avec 0,90 ml de N-méthylmorpholine et 1,06 ml de chloroformiate d'isobutyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne à -20 C. On neutralise une solution de 2,84 g de chlorhydrate de glycyl-L- phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne avec 0,78 ml de N-méthylmorpholine et on l'ajoute au produit réactionnel contenant l'anhydride mixte ci-dessus. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h A la température ordinaire et on laisse reposer pendant une nuit. On dilue le mélange réac- tionnel avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On recueille la couche d'acétate d'éthyle et on la lave à l'eau, puis on lave avec du sulfate acide de potassium 0,2 M,de l'eau et du bicarbonate de potassium 1 M, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre la solution et on chasse le solvantsous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie basse pression sur du gel de silice pour obtenir le Boc-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantane- carboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: Boc-(D)-MétGly-Phé-HN OOCH3 EXEMPLE 7 On laisse réagir une solution de 3,383 g de Boc- D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle dans 15 ml de dioxanne, avec 10 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne pendant 30 min, à la température ordinaire. On chasse le dioxanne et on sèche le résidu dans un dessiccateur sous vide pour obtenir le peptide débloqué qui est le chlorhydrate de D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantane- carboxylate-l de méthyle. Ce composé répond à la formule: H-(D)-Mét-GlyPhé- CH 3, HCl EXEMPLE 8 A une solution de 3,513 g de chlorhydrate de D-méthionylglycyl-Lphénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate -1 de méthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,17 g d'ester pentachlorophénylique de la Boc-L-tyrosine, puis 1,12 ml de n-méthyl- morpholine. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 4 h à la température ordinaire, puis on dilue avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave trois fois avec une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie basse pression sur du gel de silice pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-méthionyl- glycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: Boc-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phé-ILN OOCH3 EXEMPLE 9 A un mélange de 5,0 ml d'acide acétique, 5,0 ml de dioxanne et 10,0 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne, on ajoute 1,0 g de Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L- phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 30 min à la température ordinaire, puis on chasse le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de 2,0 ml de méthanol et 20 ml d'eau et on lyophilise la solution pour obtenir le chlorhydrate de L-tyrosyl-D- méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phé-HN OOCH3, HC1 EXEMPLE 10 On dissout 0,285 g de chlorhydrate de L-tyrosyl-D- méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle dans un mélange de 2,0 ml de méthanol et 2,0 ml d'eau et on ajoute 0,1 ml de peroxyde d'hydrogène aà 30%. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on ajoute 20 ml d'eau et on lyophilise le mélange pour obtenir le chlorhydrate du sulfoxyde de L-tyrosyl-D-méthionyl-glycyl-L-phényl- alanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle répondant à la formule suivante: H-Tyr-(D)-Mét(S -- O)-Gly-Phé-HN OOCH3, HCl EXEMPLE 11 On peut transformer le sel d'addition de type chlorhydrate de l'exemple 9 en d'autres sels appropriés ou en la base libre, selon des techniques standards, telles que l'échange d'ions. Par exemple, on transforme une résine échangeuse d'ions faiblement basique telle que la résine IR-45 en la forme acétate, selon le mode opératoire suivant: a) lavage avec de l'hydroxyde de sodium 2 N, b) lavage a l'eau jusqu'à neutralité, c) lavage avec de l'acide acétique aqueux à 50%, d) lavage a l'eau jusqu'à neutralité. On fait passer 1,0 g de chlorhydrate de L-tyrosyl- D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle dans 100 ml d'eau a travers cette colonne à un débit de 1,0 ml/min et on lave la colonne avec 100 ml d'eau additionnelle. On lyophilise les éluats combinés pour obtenir l'acétate, c'est-à- dire l'acétate du L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino- 3 adamantanecarboxylate-l de méthyle. Lorsqu'on répète les opérations ci-dessus avec la résine sous la forme hydroxyde (on répète uniquement les stades a) et b) de lavage), on obtient la base libre, c'est-à-dire le L-tyrosyl- D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle. EXEMPLE 12 Lorsqu'on remplace la L-phénylalanine de l'exemple 1 par une quantité équivalente de L-p-nitrophénylalanine ou de L-p- chlorophénylalanine et qu'on reprend pratiquement les modes opéra- toires décrits dans les exemples 1 à 9, on obtient le chlorhydrate de Ltyrosyl-D-méthionylglycyl-L-p-nitrophénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle ou le chlorhydrate de L-tyrosyl- D-méthionylglycyl-L-p-chlorophénylalanylamino-3 adamantanecarboxy- late-l de méthyle représentés par les formules suivantes: O H-Tyr-(D)-MétGly-HN--CH----C-NH OOCH3, HC1 CH2 Il NO2 H-Tyr-(D)-Mét-Gly-HN---CH----CCHN OOCH3, HC1 CH2 C1 EXEMPLE 13 On dissout 5,09 g de Boc-L-phénylalanine dans ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute 2,13 ml de N-méthyl- morpholine. On refroidit le mélange réactionnel à -50 C et on ajoute 2,51 ml de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange réaction- nel pendant 15 min puis on ajoute 1,77 ml de N-méthylmorpholine et 3,93 g de chlorhydrate d'amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle et on agite le mélange réactionnel jusqu'à ce que tout l'amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle soit dissous, puis on maintient pendant 3 jours à 5'C. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois les fractions d'acétate d'éthyle avec ml d'eau, 50 ml d'une solution 0,5 M de sulfate acide de potas- sium, 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution 0,5 M de bicarbonate de potassium et 50 ml d'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium. * On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 150 ml de chloroforme à 10% dans l'hexane et on purifie par chromatographie basse pression sur du gel de silice avec comme éluant un gradient de 10% à 50% de chloroforme dans l'hexane. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le produit, le Boc-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-lde méthyle représenté par la formule suivante: Boc--Phé--HN OOCH3 EXEMPLE 14 On dissout 5,48 g de Boc-Phénylalanylamino-3 ada- mantanecarboxylate-l de méthyle dans 15 ml de dioxanne et on ajoute ml d'une solution 5,9 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. Après 10 min de repos à la température ordinaire, on chasse le sol- vant sous pression réduite et on agite le résidu avec de l'éther éthylique. On recueille le produit cristallin par filtration, on lave à l'éther éthylique et on sèche dans une étude sous vide pen- dant 16 h à 50 C sous une pression de 0,1 mm Hg pour obtenir le chlorhydrate de L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: H--Ph-- c OOCHe3, HCl EXEMPLE 15 A une solution de 16 g de Boc-D-méthionylglycinate de méthyle dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5,6 M dans le dioxanne. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à la température ordinaire et on chasse le solvant sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'éther éthylique pour obtenir une gomme. On décante l'éther et on sèche le produit sous vide poussé pour obtenir le chlorhydrate de D-méthionylglycinate de méthyle représenté par la formule sui- vante: --(D)-Mé t- Cly--OCH3, HC1 EXEMPLE 16 A une solution de 16,88 g de Boc-L-tyrosine dans ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 6,65 ml de N-méthyl- morpholine. On refroidit le mélange réactionnel à -40 C et on ajoute 7,84 ml de chloroformiate d'isobutyle. On laisse le mélange réac- tionnel se réchauffer à 0 C en 15 min, puis on ajoute 13,32 g de chlorhydrate de D-méthionylglycinate de méthyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, puis, immédiatement, 5,2 ml dé N-méthylmor- pholine. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à 0OC. Apres une nuit à 50C, on ajoute 3 ml de N,N-diméthyléthylènediamine et on agite le mélange réactionnel pendant 15 min à la température ordi- naire. On chasse le solvant sous vide (35 C et 1 mm Hg) et on dissout le résidu huileux dans un mélange de 100 ml d'eau et 700 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave trois fois avec 80 ml d'une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium, deux fois avec 80 ml d'eau, deux fois avec 80 ml d'une solution 0,5 M de carbonate de potassium et trois fois avec 100 ml d'une solution à 10% de sulfate de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 1,2 1 d'acétate d'éthyle à 5% dans le chloroforme et on purifie par chromatographie basse pression sur du gel de silice, puis on concentre à sec sous pression réduite et on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglyci- nate de méthyle représenté par la formule suivante: Boc---Tyr - (D) MétGly --- OCH3 EXEMPLE 17 On dissout 6,02 g de Boc-L-tyrosyl-D-méthionyl- glycinate de méthyle dans 30 ml d'alcool méthylique et on ajoute de l'eau jusqu'à ce que la solution devienne trouble. On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium 4 M pour maintenir le pH à 12-13. Lorsque le pH s'est stabilisé à 13 pendant 30 min, on chasse le méthanol sous pression réduite. On filtre la solution aqueuse et on ajuste le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit cristallise et on le sépare par filtration, puis on le lave à l'eau pour obtenir la Boc-Ltyrosyl-D-méthionylglycine représentée par la formule suivante: Boc Tyr (D)- Mé t-Gly EXEMPLE 18 On dissout 5,06 g de Boc-L-tyrosyl-D-méthionyl- glycine dans 40 ml de diméthylformamide et on ajoute à la solution 1,28 ml de N-méthylmorpholine. On refroidit le mélange réactionnel à -50C et on ajoute 1,51 ml de chloroformiate d'isobutyle pour former un précipité. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer a -20 C en 15 min, puis on ajoute 4,45 g de chlorhydrate de L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle, puis, immédiatement, 1,25 ml de N-méthylmorpholine. La gomme qui se forme se dissout en environ 45 min par réchauffement à la température ordinaire. On laisse le mélange réactionnel séjourner pendant 1,5 h à la tempéra- ture ordinaire, puis on le conserve à 5 C pendant 3 jours. On réchauffe le mélange réactionnel à la température ordinaire, on ajoute 1,0 ml de N, N-diméthyléthylènediamine et on agite le mélange réactionnel pendant 10 min. On chasse le diméthylformamide sous pression réduite à 32 C et on dissout le résidu dans un mélange de ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait une fois avec de l'acétate d'éthyle et on lave trois fois les solutions d'acétate d'éthyle combinées avec 70 ml d'une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium, une fois avec 70 ml d'eau, deux fois avec une solution 0,5 M de carbonate de potassium et trois fois avec 70 ml d'une solution à 10% de sulfate de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit brut que l'on purifie par chromatographie basse pression sur du gel de silice pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantane- carboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: EXEMPLE 19 A une solution de 1,1 g de Boc-L-tyrosyl-D-méthio- nylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle dans 10 ml de méthanol, on ajoute 10 ml d'eau. On ajuste le pH à 13,0 avec une solution 4 M d'hydroxyde de potassium et on maintient à pH 13-13,5 pendant 2,5 h. On ajuste le pH à 11,0 avec de l'acide chlorhydrique 12 N et on chasse le méthanol sous vide. On ajuste le pH de la solution aqueuse résiduelle à 2,0 par addition lente d'acide chlorhydrique pour provoquer la cristallisation du produit. On recueille le produit par filtration et on le lave à l'eau, puis on le sèche pendant 2 h à 50 C sous 0,1 mm Hg. On dissout le résidu dans de l'ammoniaque 6 N. On chasse l'excès d'ammoniac sous vide et on ajuste le pi de la solution aqueuse restante à 4,0 avec de l'acide acétique IN. Le produit cristallise, on le recueille par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche pendant 16 h a 50 C sous 0,1 mm Hg pour obtenir l'acide Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylique-i représenté par la formule suivante: Boc Tyr--- (D)-Mt-Gly- Phé-HN OOH A une solution de 0,94 g d'acide Boc-L-tyrosyl-D- méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylique-i dans ml de dioxanne, on ajoute 10 ml d'une solution 5,7 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 30 min à la température ordinaire. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'eau. On agite la solution trouble avec une petite quantité de Supercel-Hyflo pendant min, puis on filtre et on lyophilise pour obtenir une poudre blanche. On sèche la poudre pendant 2 h à 50 C sous une pression de 0,1 mm Hg pour obtenir le chlorhydrate de l'acide L-tyrosyl-D-méthio- nylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylique-l représenté par la formule suivante: HC1 EXEMPLE 20 On prépare une solution de 0,266 g d'ammoniac dans 9,007 g de diméthylformamide et on la conserve dans un réci- pient étanche jusqu'à l'emploi. On prépare une solution de 1,434 g d'acide Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylique-l dans 10 ml de diméthylformamide et on lui ajoute 0,200 ml de N-méthylmorpholine. On refroidit le mélange réac- tionnel à -60 C et on ajoute 0,237 ml de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange réactionnel et on le laisse réchauffer à -10 C en 20 min, puis on ajoute deux portions successives de 1,04 g de la solution d'ammoniac dans le diméthylformamide et on conserve le mélange réactionnel pendant 2,5 h à 0 C. On rajoute 1,04 g de la solution d'ammoniac et on conserve le mélange réactionnel pendant 1,0 h à 0 C. On chasse le diméthylformamide par distillation à 35 C. 1S On reprend le résidu dans l'eau et l'acétate d'éthyle. On sépare la fraction d'acétate d'éthyle et on la lave deux fois avec une solution 0,5 M de carbonate de potassium et deux fois avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant par distillation et on sèche le résidu sous pression réduite pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantane- carboxamide-l représenté par la formule suivante: Boc-Tyr-(D)-Mét-Gly-PhéHN NH2 A une solution de 1,0 g de Boc-L-tyrosyl-D- méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxamide-l dans ,0 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 5,0 ml d'une solution 6 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On agite le mélange réaction- nel pendant 20 min à la température ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 125 ml d'eau. On lyophilise la solution pour obtenir le chlorhydrate du L-tyrosyl- D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxamide-l représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phé-1HN NH2 -HC1 EXEMPLE 21 On agite sous azote et on refroidit à -50 C une solution de 14,05 g de Boc-L-tyrosine et 5,55 ml de N-méthylmorpho- line dans 150 ml de tétrahydrofuranne séché sur tamis moléculaire o de 5 A. On ajoute 6,5 ml de chloroformiate d'isobutyle à la solu- tion refroidie. En 30 min, on réchauffe la solution à -10 C, puis on la refroidit à -40 C et on ajoute 6,65 g de l'ester méthylique de la L-thréonine. On laisse la réaction s'effectuer à la tempéra- ture ordinaire pendant une nuit. On chasse le solvant sous vide et on soumet le résidu à un partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et des portions successives de 20 ml de solutions froides de sulfate acide de potassium 0,5 M, de bicarbonate de sodium saturé et de chlorure de sodium saturé, puis on sèche sur sulfate de sodium. On filtre la solution et on chasse le solvant pour obtenir l'ester méthylique de la Boc-L-tyrosyl-L-thréonine. EXEMPLE 22 On dissout 19,6 g d'ester méthylique de la Boc-L- tyrosyl-L-thréonine dans 75 ml d'une solution 2 M d'hydroxyde de potassium à la température ordinaire. Après 30 min, on extrait la solution aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie avec du sulfate acide de potassium 1 M froid et on extrait avec quatre portions de 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. On chasse le solvant sous pres- sion réduite pour obtenir la Boc-L-tyrosyl L-thréonine. EXEMPLE 23 A. Pour préparer une azolactone insaturée intermé- diaire, on agite 3,82 g de Boc-L-tyrosyl-L-thréonine avec 0,82 g d'acétate de sodium anhydre et 5,67 ml d'anhydride acétique sous atmosphère d'azote aà la température ordinaire pendant une nuit. On chasse le solvant sous pression réduite à 40 C et on triture le résidu avec de l'hexane. On décante l'hexane et on sèche le résidu sous pression réduite sur des pastilles d'hydroxyde de potassium. On met le résidu en suspension dans 20 ml de chloroforme et on sèche encore par addition de tamis moléculaire de 5 X. On filtre la solu- tion et on la combine à une solution de 5 g de glycinate de méthyle dans 100 ml de chloroforme. On concentre à environ 50 ml sous pres- sion réduite et on laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On dilue le mélange réaction- nel avec 50 ml de chloroforme et on lave avec des portions de 20 ml de solution froide de sulfate âcide de potassium 1 M, de solution de carbonate de potassium 2 M et de solution de chlorure de sodium saturé. On sèche le mélange réactionnel sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite pour obtenir le tripeptide-ester insaturé désiré sous forme d'un mélange de Boc- tyrosyldéhydro-a-aminobutyrylglycinate de méthyle et de Boc-O- acétyltyrosyldéhydro-a-aminobutyrylglycinate de méthyle. On peut purifier ce tripeptide-ester par chromatographie sur gel de silice pour obtenir le Boc-O-acétyltyrosyldéhydro-a-aminobutyrylglycinate de méthyle représenté par la formule suivante: Boc- HN --- CH---CON---C----COHN---C--2 -COOCH3 CH2 /C H CH3 CCH3 "3 B. Sous atmosphère d'azote, on dissout le tripeptide- ester de A. dans 30 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de potassium et on maintient à la température ordinaire pendant 2 h. Après acidi- fication avec 3,0 ml d'acide acétique glacial, on extrait le mélange réactionnel avec une portion de 20 ml de chloroforme et quatre portions de 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques combinées avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pres- sion réduite pour obtenir le tripeptide-acide insaturé, la Boc-L- tyrosyldéhydro-a-aminobutyrylglycine représentée par la formule. suivante: Boc- Tyr HN---C---CO---Gly---OH il! - H \CH EXEMPLE 24 Sous atmosphère d'azote, on ajoute 6,5 ml de chlo- roformiate d'isobutyle à!00 ml d'une solution agitée de chlorure de méthylène contenant 2 g de tamis moléculaire de 5 A, 13,26 g de Boc-phénylalanine et 5,5 ml de Nméthylmorpholine à -50 C. En 30 min, on réchauffe le mélange réactionnel a -10 C, puis on le refroidit à -40 C et on ajoute 7,94 g d'amino-1 adamantane. On retire le bain réfrigérant, puis on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire. On filtre la solution et on la lave avec 50 ml d'une solution froide 1 M de sulfate acide de potassium, puis on lave avec des portions de 20 ml de solution 2 M de carbonate de potassium et de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la solution sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à sec pour obtenir le Boc-L-phénylalanylamino-1l adamantane représenté par la formule suivante: Boc Phé-- EXEMPLE 25 Sous atmosphère d'azote, on dilue une solution de 9,5 g de Boc-L-phénylalanylamino-l adamantane dans 25 ml de dichloro- méthane anhydre froid avec 25 ml d'acide trifluoroacétique. On laisse la réaction s'effectuer pendant 45 min, puis on concentre la solution et on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution avec des portions de 25 ml d'eau glacée, de solution de carbonate de potassium 2M et de solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On frotte le résidu en présence d'éther éthylique, on isole le solide formé et on le sèche sur de l'hydroxyde de potassium sous pression réduite pour obtenir le L-phénylalanylamino-l adamantane représenté par la formule sui- vante: H-Phé --H EXEMPLE 26 On agite sous azote et on refroidit à -50 C une solution séchée sur tamis moléculaire de 4,21 g de Boc-L-tyrosyl- déhydro-a-aminobutyrylglycine et 1,11 ml de N-méthylmorpholine dans ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 1,30 ml de chloroformiate d'isobutyle à cette solution. En 30 min, on réchauffe le mélange réactionnel à -10 C, puis on refroidit à -40 C et on ajoute alors 3,13 g de L- phénylalanylamino-l adamantane anhydre. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire, puis on filtre et on lave avec du tétrahydrofuranne. On évapore les filtrats combinés sous pression réduite et ondissout le résidu dans 50 ml de chlorure de méthylène, puis on lave successivement avec des portions de 20 ml de bicarbonate de sodium saturé, de bisulfate de potassium 1 M froid et de solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium. On filtre la solution séchée et on la concentre sous vide, puis on purifie par chromatographie sur du gel de silice avec un gradient de chloroforme-méthanol pour obtenir le Boc-L-tyrosyl- déhydro-a-aminobutyrylglycyl-L-phénylalanylamino-l adamantane.Sous atmosphère d'azote, on dilue une solution de 3,51 g de ce produit dans 10 ml d'acide acétique glacial avec 10 ml d'acide chlorhydrique 5 N dans le dioxanne. On laisse la réaction s'effectue pendant 1 h, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On lyophilise le résidu pour obtenir le chlorhydrate de L-tyrosyldéhydro-a-aminobutyryl-: glycyl-Lphénylalanylamino-l adamantane représenté par la formule suivante: EXEMPLE 27 A une solution froide et sèche de 26,3 g de Boc- méthionine dans 20 mi de chlorure de méthylène sous azote, on ajoute goutte à goutte en agitant 16,4 g de trifluorométhane- sulfonate de méthyle. On filtre la solution et on l'ajoute à 200 ml d'éther éthylique fortement agité. On recueille le solide, on le remet en suspension dans l'éther éthylique et on le recueille à nouveau, puis on le sèche sur de l'hydroxyde de potassium sous pression réduite pour obtenir le sel de sulfonium, le trifluoro- méthanesulfonate de Boc-S-méthylnéthionine. Avec un appareillage spécialement séché, on chauffe à 60-70 C sous atmosphère d'azote pendant 4 h une solution sèche de 17 g du sel de sulfonium ci- dessus et de 14,34 g de carbonate de calcium séché dans 40 ml de diméthylformamide que l'on a séché sur tamis moléculaire. On chasse sous pression réduite la majeure partie du diméthylformamide. On acidifie le résidu avec 50 ml d'acide acétique 2 N et on extrait la solution avec des portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement les couches d'acétate d'éthyle combinées avec des portions de 20 ml de solution froide 1 M de sulfate acide de potas- sium, de solution saturée de bicarbonate de sodium et de solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. On obtient le produit, le Boc-amino-l cyclopropanecarboxylate-l de méthyle,à partir de la fraction à 50%, d'hexane dans le chloroforme sous forme d'une matière cristalline fondant à environ 80'C. Ce produit répond à la formule suivante: Boc--I{N v COOCH3 EXEMPLE 28 On sèche sur tamis moléculaire et on filtre une solution de 3,91 g de Bocamino-l cyclopropanecarboxylate-l de méthyle dans 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique et on laisse la réaction s'effectuer pendant min. On concentre la solution sous pression réduite, puis on dilue avec de l'éther éthylique pour obtenir le trifluoroacétate de l'amino-l cyclopropanecarboxylate-l de méthyle. Sous atmosphère d'azote, on agite à la température ordinaire pendant 3 jours un mélange de 2,29 g de ce trifluoroacétate, 10,9 g d'ester pentachloro- phénylique de la N-tert-butoxycarbonyltyrosine et 1,11 ml de N-méthyl- morpholine dans 15 ml de diméthylformamide. On concentre le mélange sous pression réduite et on ajoute 100 ml de chlorure de méthylène et 0,74 g de diméthylaminoéthylamine. Apres 5 min, on extrait la solu- tion avec deux portions de 20 ml d'une solution froide de sulfate acide de potassium 2 M. On sèche la solution de chlorure de méthy- lène sur du sulvate de sodium et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le Boc-L-tyrosylamino-l cyclopropanecarboxylate-l de méthyle. Sous atmosphère d'azote, on agite 3,5 g de cet ester avec 10 ml d'hydroxyde de potassium 3 M pendant 2 h à la température ordinaire. On extrait la solution avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute la couche aqueuse à 15 ml d'une solution froide 2 M de sulfate acide de potassium fortement agitée. Il se forme un préci- pité fin que l'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir l'acide Boc-L-tyrosylamino-l cyclopropane- carboxylique-l représenté par la formule. Boc-Tyr -- H OOH EXEMPLE 29 On laisse réagir une solution de 1,42 g de Boc- glycine et 0,90 ml de N-méthylmorpholine dans 10 ml de chlorure de mdthylène anhydre sous azote avec 1,05 ml de chloroformiate d'iso- butyle à -45 C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à -20 C, puis on le refroidit à -40 C. On ajoute à cette solution 2,38 g de L-phénylalanylamino-l adamantane. On retire le bain réfri- gérant et on laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On filtre lemélange réactionnel, on dilue avec 20 ml de chlorure de méthylène et on lave avec 10 ml de solution froide 1 M de sulfate acide de potassium, puis on lave avec 10 ml de solution froide de carbonate de potassium 2 M et ml de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche le mélange réactionnel sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. Le produit se sépare sous forme de cristaux par addition d'éther. On recueille la matière cristalline pour obtenir le Boc-glycyl-L- phénylalanylamino-l adamantane. On laisse réagir une solution sèche de 2, 8 g de Boc-glycyl-L-phénylalanylamino-l adamantane dans 15 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote à 5 C avec 10 ml d'acide trifluoroacétique. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 30 min à la température ordinaire. On concentre la solution sous pression réduite, puis on dilue avec 10 ml de solution 5 M de carbonate de potassium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche le mélange réactionnel sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le glycyl-L- phénylalanylamino-l adamantane représenté par la formule suivante: i--Gly-Phé- HN N EXEMPLE 30 Sous atmosphère d'azote, on laisse réagir une suspension agitée de Boc-Ltyrosylamino-1 cyclopropanecarboxylate-l de sodium anhydre (préparé à partir de 1,82 g d'acide Boc-L-tyrosyl- amino-l cyclopropanecarboxylique-l) dans 20 ml de diméthylformamide à 70C avec 0,65 ml de chloroformiate d'isobutyle. En 30 min, on réchauffe le mélange réactionnel à -10OC et on le refroidit à -40 C. On ajoute à cette solution 1,78 g de glycyl-L-phénylalanylamino-l adamantane. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit, puis on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre 20 ml de carbonate de potassium 2 M et 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec 10 ml de solution froide de sulfate acide de potassium 1 M et 10 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur du gel de silice pour obtenir le Boc-L-tyrosylamino-l cyclopropanecarboxy-l glycyl-L-phénylalanylamino-l adamantane. On dilue une solution de 2,80 g de ce produit dans 5 ml d'acide acé- tique glacial avec 15 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'une solu- tion aqueuse à 10% d'acide acétique et on lyophilise pour obtenir le chlorhydrate, chlorhydrate de L-tyrosylamino-l cyclopropane- carboxy-l glycyl-L-phénylalanylamino-1l adamantane représenté par la formule suivante: H-Tyr-HN EXEMPLE 31 On refroidit à -45 C en agitant une solution de 1,88 g de Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycine et 0,45 ml. de N-méthyl- morpholine dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous azote. On ajoute à la solution refroidie 0,52 ml de chloroformiate d'isobutyle. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à -20 C en 10 min, puis on refroidit à -35 C. Après addition de 1,9 g de L-phénylalanyl- amino-l adamantane, on réchauffe le mélange réactionnel à la tempé- rature ordinaire et on le laisse reposer pendant une nuit. On filtre le mélange réactionnel et on chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave avec une solution froide de sulfate acide de potassium 1 M et une solution saturée de uhlorure de sodium. On chasse le solvant et on purifie par chromatographie sur du gel de silice pour obtenir le Boc-tyrosyl-D-méthionylglycylphénylalanylamino-l adamantane repré- senté par la formule suivante: Boc-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phé-HN+ EXEMPLE 32 On laisse réagir une solution de 1,58 g de Boc- L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-l adamantane dans ml de dioxanne avec 30 ml de solution 5 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne pendant i H. On chasse le solvant sous un courant d'azote. On triture le résidu avec de l'éther éthylique. On chasse l'éther éthylique pour obtenir le chlorhydrate de L-tvrosyl-D- méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-l adamantane représenté par la formule suivante: 11-Tyr-(D)-Met-Gly-Phé-HN,HC1 EXEMPLE 33 On remplace l'amino-l adamantane de l'exemple 24 par une quantitééquivalente d'amino-2 adamantane et on reprend pra- tiquement les modes opératoires décrits en détail dans les exemples 24 et 25 pour obtenir le L-phénylalanylamino-2 adamantane. On remplace le Lphénylalanylamino-1l adamantane de l'exemple 31 par une quantité équivalente de L-phénylalanylamino-2 adamantane et on répète prati- quement les modes opératoires décrits en détail dans les exemples 31 et 32 pour obtenir le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl- L-phénylalanylamino-2 adamantane représenté par la formule suivante: > HCI1 H-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phé--N,HC1 EXEMPLE 34 On prépare une solution de 15,0 ml de dioxanne et 15,6 ml d'une solution 4 M d'hydroxyde de sodium, on y dissout 6,18 g de chlorhydrate de DLdiméthyl-2,6 tyrosine, puis on ajoute 9,23 g de (tertbutoxycarbonyloxyimino)-2 phényl-2 acétonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 24 h à la température ordinaire, puis on dilue avec 100 ml d'eau. On extrait deux fois le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de l'extrait aqueux à 2 avec une solution à 5% de sulfate acide de potassium et on obtient un produit huileux. On filtre le produit, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On dissout le produit brut dans un mélange 97,8/0,1/0, 1/2,O de chloroforme, d'eau, d'acide acétique et de méthanol et on purifie par chromato- graphie basse pression pour obtenir la Boc-DL-diméthyl-2,6 tyrosine. EXEMPLE 35 On refroidit à -20 C une solution de 5,34 g de Boc-DL-diméthyl-2,6 tyrosine et 2,0 ml de N-méthylmorpholine. On maintient la température entre -17'C et -20 ' en ajoutant goutte à goutte 2,4 ml de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange réactionnel pendant 5 min, puis on ajoute 2,1 ml de N-méthylmorpho- line et 3,63 g de chlorhydrate de D-méthioninate de méthyle dans ml de diméthylformamide en maintenant la température à environ -20 C. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à -20 C, on réchauffe a la température ordinaire, puis on laisse reposer pendant une nuit. On ajoute au mélange réactionnel 600 ml d'une solution froide à 5% de sulfate acide de potassium. On filtre le précipité gommeux formé, on le lave quatre fois avec 100 ml d'eau froide et on sèche sous pression réduite. On purifie par chromatographie basse pression sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 98/1,8/0,1/0,1 de chloroforme, méthanol, acide acétique et eau pour obtenir le Boc-diméthyl-2,6-DL-tyrosyl-D-méthioninate de méthyle. EXEMPLE 36 A une solution de 4,27 g de Boc-diméthyl-2,6-DL- tyrosyl-D-méthioninate de méthyle dans 14 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,18 g d'hydroxyde de lithium hydraté dans 14 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h à froid, puis on ajoute 100 ml d'une solution à 5%5 de sulfate acide de potassium pour porter le pH à 2, 5. On extrait par l'acétate d'éthyle le produit gommeux formé. On recueille les couches d'acétate d'éthyle et on les combine, puis on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magné- sium. On filtre la solution pour éliminer le sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir la Boc- diméthyl-2,6-DL-tyrosyl-D-méthionine. EXEMPLE 37 A une solution de 1,0 g de L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle et 1,03 g de Boc-glycinate de trichloro-2,4,5 phényle dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,3 ml de N-méthylmorpholine. On agite le mélange réactionnel pendant 3,5 h, puis on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute le mélange réactionnel à 75 ml d'une solution aqueuse froide à 5% de sulfate acide de potassium. On extrait trois fois le précipité gommeux formé avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave à nouveau les extraits d'acétate d'éthyle combinés, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une mousse vitreuse. On dissout le produit brut dans du chloroforme et on purifie par chromatographie basse pression sur du gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme comme éluant. On chasse le solvant pour obtenir un produit cristallin blanc qui est le Boc-glycyl-L-phényl- alanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle. EXEMPLE 38 On dissout 1,21 g de Boc-glycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle dans 8 ml d'acide acétique et on ajoute 4,0 ml d'une solution 6,0 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 15 min à la température ordinaire et on chasse les solvants sous pression réduite. On ajoute de l'éther éthylique au résidu pour obtenir un précipité blanc que l'on recueille par filtration, qu'on lave à l'éther éthylique et qu'on sèche sous pression réduite à 60 C pendant 2,5 h pour obtenir le chlorhydrate de glycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle. EXEMPLE 39 On remplace respectivement la Boc-diméthyi-2,6- DL-tyrosine et le chlorhydrate de D-méthioninate de méthyle de l'exemple 35 par des quantités équivalentes de Boc-diméthyl-2,6- DL-tyrosyl-D-méthionine et de chlorhydrate de glycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle et on reprend pratiquement les modes opératoires décrits pour obtenir le Boc-diméthyl-2,6-DL- tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle. Lorsqu'on remplace par ce composé le Boc-glycyl-L- phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle de l'exemple 38 et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits, on obtient le chlorhydrate de diméthyl-2,6-DL-tyrosyl-D-méthionyl- glycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: CH3 H H2-CH-C-(D)-Mét-Gly-Phé- C 3 HCl NH2 CH3 EXEMPLE 40 On remplace la Boc-diméthyl-2,6-DL-tyrosine de l'exemple 34 par la Boc-f,,-diméthyl-DL-tyrosine et on reprend pra- tiquement les modes opératoires décrits dans les exemples 34, 35, 36, 37 et 39 pour obtenir deux diastéréoisomères qu'on sépare par chromatographie basse pression sur gel de silice en éluant avec un gradient allant d'un mélange 85/5/0,5 de chloroforme, de Skelly B et de méthanol à un mélange 5/95 de méthanol et de chloroforme pour * obtenir le Boc-f,l -diméthyltyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère I), Rf = 0,48 dans un mélange à 5%, de méthanol et 95% de chloroforme et le Boc- f,p-diméthyltyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adaman- tanecarboxylate-l de méthyle (isomère II), Rf = 0,37 dans un mélange a 5% de méthanol et 95% de chloroforme. On débloque ces produits isomères selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 38. On dissout les composés dans l'acide acétique, puis on laisse réagir avec une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne pendant 15 min à la température ordinaire. On chasse les solvants sous pression réduite et on ajoute de l'éther éthylique. On recueille par filtration les précipités obtenus, on lave à l'éther éthylique et on sèche sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate de p,f-diméthyltyrosyl-D- méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère I), [a]D5 = _140 (c = 1, acide acétique) et le chlorhydrate de D,i-diméthyltyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère II), [a]D= -19,50 D (c = 1, acide acétique) qui sont représentés par la formule suivante: HO / tOou ilCMtc:i.-h- CH3 NH 3 2 EXEMPLE 41 On dissout 18,9 g de Boc-D-alanine dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 22,0 ml de N-méthylmorpholine. On refroidit la solution à -70 C et on ajoute 13,0 ml de chlorofor- miate d'isobutyle. On réchauffe le mélange réactionnel à -15 C, on refroidit à nouveau à -70 C et on ajoute 12,6 g de chlorhydrate de glycinate de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à la température ordinaire, puis on extrait trois fois avec une solution 1,0 M de sulfate acide de potassium, une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on chasse le solvant. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de méthanol et de chloroforme comme éluant. On chasse le solvant pour obtenir le Boc-D-alanylglycinate de méthyle. EXEMPLE 42 On dissout 26,0 g de Boc-D-alanylglycinate de méthyle dans 340 ml d'acide acétique et on ajoute à la solution ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N dans le dioxanne, On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 10 min, puis on chasse le solvant sous vide. On triture le résidu avec de l'éther éthylique. On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir le chlorhydrate du D-alanylgly- cinate de méthyle. EXEMPLE 43 On remplace la Boc-D-alanine et le chlorhydrate de glycinate de méthyle de l'exemple 41 par de la Boc-L-tyrosine et du chlorhydrate de Dalanylglycinate de méthyle et on reprend pratiquement le mode opératoire décrit pour obtenir le Boc-L- tyrosyl-D-alanylglycinate de méthyle. EXEMPLE 44 On dissout 42,3 g de Boc-L-tyrosyl-D-alanyl- glycinate de méthyle dans 200 ml de méthanol et on ajoute 200 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium. On laisse le mélange réac- tionnel reposer pendant 30 min, puis on ajuste le pH à 3 avec une solution 1 M de sulfate acide de potassium. On recueille le précipité obtenu par filtration, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir la Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycine. EXEMPLE 45 On remplace respectivement la Boc-D-alanine et le chlorhydrate de glycinate de méthyle de l'exemple 41 par de la Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycine et du chlorhydrate de L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle et on reprend pratiquement les modes opératoires décrits pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D- alanylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle. EXEMPLE 46 On remplace le Boc-D-alanylglycinate de méthyle de l'exemple 42 par le Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle et on reprend pratiquement les modes opératoires décrits pour obtenir le chlorhydrate de L-tyrosyl-Dalanylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylatd-l de méthyle, représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D)-Ala-Gly-Phé- OOCH3, HCl EXEMPLE 47 A une solution de 100 ml d'hydroxy-2 adamantane dissous dans 250 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 137,9 g d'anhydride trifluoroacétique et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, puis on dilue à 1,0 1 avec de l'eau et on extrait trois fois avec 500 ml d'éther éthylique. On lave les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique à 5% jusqu'à ce que le liquide de lavage soit acide, puis on lave une fois avec une solution de bicar- bonate de sodium à 5% et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le trifluoroacétate d'adamantyle-2 sous forme d'une huile. On dissout 50 g de trifluoro- acétate d'adamantyle-2 dans 500 ml d'hexane et on photolyse (à 254 nm) pendant 4 jours. On chasse le solvant sous pression réduite, on place le résidu huileux dans une colonne basse pression et on élue avec du dichloroéthane. La matière de départ constitue le premier composant principal élué. Le second composant principal est le produit, le trifluoroacétyl-l hydroxy-2 adamantane qu'on cristallise dans le pentane. A 100 ml d'une solution à 105 d'hydroxyde de sodium, on ajoute 13,0 g de trifluoroacétyl-l hydroxy-2 adamantane. On chauffe le mélange réactionnel pendant 15 min au bain-marie bouillant, puis on dilue à 200 ml avec de l'eau et on lave deux fois avec 150 ml d'éther éthylique. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité par filtration, on lave à l'eau et on sèche dans une étuve chauffée à la vapeur d'eau pour obtenir l'acide hydroxy-2 adamantanecarboxylique-l. On dissout 6,7 g d'acide hydroxy-2 adamantanecarboxylique-l dans 50 ml d'acétone et on ajoute suffisamment de réactif de Jones 8 N (anhydride chromique dans l'acide sulfurique dilué) pour que la coloration rouge persiste pendant 1 min. On ajoute de l'alcool isopropylique pour détruire l'excès éventuel de réactif de Jones et on chasse le solvant sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'eau, on recueille par filtration, on lave à l'eau, puis on essore en s'aidant du vide pour obtenir l'acide céto-2 adamantanecarboxylique-l. On dissout 4,7 g d'acide céto-2 adamantanecarboxylique-l dans 75 ml d'éthanol et on hydrogène sur oxyde de platine en présence d'ammo- niac gazeux sous 4 bars à la température ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute 15 ml d'eau au résidu et on les chasse sous pression réduite. On répète cette opération avec 15 nouveaux millilitres d'eau, puis on sèche le résidu a 100 C sous pression réduite pendant 1 h pour obtenir l'acide amino-2 ada- mantanecarboxylique-1 représenté par la formule suivante: COOH EXEMPLE 48 A une solution agitée de 4,4 g d'acide amino-2 adamantanecarboxylique-l dans 100 ml de méthanol anhydre à -70 C, on ajoute 3,21 ml de chlorure de thionyle. On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ordinaire pendant une nuit. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate d'amino-2 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule: X,HC1 H2N- COOCH3 On dissout le résidu contenant le chlorhydrate d'amino-2 adamantane- carboxylate-1l de méthyle dans 150 ml de chloroforme, on filtre sur Filter Cal, on lave avec 10 ml de solution 5 M de carbonate de potassium, on sépare, puis on combine avec un second extrait chloroformique de la phase aqueuse. On sèche l'extrait chlorofor- mique sur sulfate de sodium, on filtre sur Filter Cel et on concentre sous vide. On dissout le résidu sirupeux dans 10 ml de tétrahydro- furanne et on sèche sur tamis moléculaire pendant 30 min avant l'emploi dans la réaction avec un anhydride mixte. On agite sous atmosphère d'azote à -60 C une solution séchée sur tamis molécu- laire de 6,37 g de Boc-L-phénylalanine et 2,66 ml de N-méthylmor- pholine. On ajoute à cette solution 2,12 ml de chloroformiate d'iso- butyle. On laisse la solution se réchauffer à -10 C puis on la refroidit à -40 C en 10 min et on ajoute la solution dans le tétra- hydrofuranne de l'amino-2 adamantanecarboxylate-l de méthyle. On réchauffe la solution à la température ordinaire et on agite pen- dant une nuit. On ajoute 150 ml de chloroforme et on lave la solu- tion chloroformique deux fois avec 10 ml de solution de carbonate de potassium 2 M et une fois avec 20 ml de solution 1 M de sulfate acide de potassium. On recueille la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. La chromatographie en couche mince avec du méthanol à 2,5%7 dans le chloroforme comme éluant et la résonance magnétique nucléaire (CDC13; 60 MHz; tétraméthylsilane comme étalon interne) du résidu huileux montrent l'existence de deux diastéréosisomères A et B du Boc-L-phénylalanylamino-2 adaman- tanecarboxylate-1 de méthyle. On obtient l'isomère (Rf = 0,41, -CO2Me à 216 Hz) à partir de l'éther sous forme d'un solide cristal- lin fondant à 153-158 C. On obtient l'isomère B (Rf = 0,46; -CO 2Me à 212 Hz) et une quantité additionnelle d'isomère A par séparation chromatographique sur gel de silice avec un gradient d'hexane et de chloroforme. A. A une solution de 1,862 g de Boc-L-phénylalanyl-- amino-2 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère'A) dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5 ml d'acide trifluoroacétique. Après 15 min à la température ordinaire, on concentre le mélange réactionnel sous un faible volume et on ajoute 5 ml de carbonate de potassium froid. On extrait deux fois le mélange avec 20 ml de chloro- forme. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium pour obtenir le L-phénylalanylamino-2 adamantanecarboxy- late-1 de méthyle (isomère A) sous forme d'un solide cristallin fondant à 160-167 C. Sous atmosphère d'azote à -50 C, on agite une solution séchée sur 1 g de tamis moléculaire de 4 X de 1,878 g de Boc-L-tyrosyl-Dméthionylglycine et 0,444 ml de N-méthylmorpholine dans 25 ml de tétrahydrofuranne en ajoutant 0,52 ml de chloroformiate d'isobutyle. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à -10 C pendant 10 min, puis on refroidit à -40 C et on ajoute 1,24 g de L-phénylalanylamino-2 adamantanecarboxylate-l de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute de l'eau pour séparer un solide que l'on recueille par filtration, qu'on lave et qu'on sèche. On dissout le résidu dans du méthanol, on filtre sur Filter Cel, on concentre et on dilue avec des volumes égaux d'acétate d'éthyle et d'éther. On recueille par filtration le solide précipité, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-2 adamantanecarboxylate-1 de méthyle (isomère A). On dissout 2,34 g de ce composé dans 10 ml d'acide acétique et on ajoute 20 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On concentre le mélange réactionnel sous un courant d'azote pendant 1,5 h et on dilue avec 150 ml d'éther. On recueille le solide formé, on le dis- sout dans le méthanol, on concentre à environ 10 ml et on dilue avec ml d'eau, puis on laisse reposer pendant une nuit à la tempéra- ture ordinaire. On filtre la solution et on la lyophilise pour obte- nir le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionyl-glycyl-L phénylalanyl- amino2 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère A) représenté par la formule suivante: HCl (isomère A) H-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phè-HN COOCH H B. A une solution de 1,7 g de Boc-L-phénylalanylamino-2 adamantanecarboxylate- 1 de méthyle (isomère B) dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5 ml d'acide trifluoroacétique. Après 15 min, on concentre le mélange réactionnel à un faible volume sous un cou- rant d'azote, puis on partage entre 25 ml de chlorure de méthylène et ml d'une solution 5 M de carbonate de potassium. On recueille la couche de chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse avec une autre portion de 25 ml de chlorure de méthylène. On combine les extraits le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre a un faible volume, puis on dilue par l'hexane. On recueille par filtration le produit cristallin formé pour obtenir le L-phénylalanylamino-2 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère B) fondant à 88-90 C. Comme en A. ci-dessus, on prépare l'anhydride mixte à partir de 1,65 g de Boc-Ltyrosyl-D-méthionylglycine. On lui ajoute 1,256 g de L-phénylalanylamino2 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère B). On laisse la réaction s'effectuer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène. On filtre le mélange réactionnel, on le lave avec des por- tions de 10 ml de solution 2 M de carbonate de potassium et de solu- tion 1 M de sulfate acide de potassium, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. On chasse le solvant sous vide pour obtenir un produit vitreux qui est le Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanyl- amino-2 adamantanecarboxylate-l de méthyle. On dissout ce produit dans 10 ml d'acide acétique glacial et on ajoute 20 ml d'une solution N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse la réaction s'effectuer pendant 45 min, puis on concentre le mélange réaction- nel sous pression réduite. On dissout le résidu dans du. méthanol aqueux et on filtre sur Filter Cel, puis on extrait avec six portions de 10 ml de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle et on chasse le solvant par évapora- tion. On dissout le résidu dans 40 ml d'eau, on filtre sur Filter Cel et on lyophilise pour obtenir le produit désiré qui est le chlor- hydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-2 adaman- tanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: HCl (isomère B) H-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phé-HN H COOCH H 3 EXEMPLE 49 A. A une solution de 0,798 g de chlorhydrate de L-tyro- syl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-2 adamantanecarboxylate-l1 de méthyle (isomère A) dans 10 ml de méthanol aqueux à 10%, on ajoute 2 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30%. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'eau, puis on lyophilise pour obtenir le chlorhydrate de sul- foxyde de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-2 adaman- tanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D) -Mét(S - 0O)-gly-Phé-HN (isomère A) COOCH H 3 B. On remplace le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionyl- glycyl-L-phénylalanylamino-2 adamantanecarboxylate-l de méthyle (isomère A) de A. par une quantité équivalente de l'isomère B et on reprend pratiquement le mode opératoire décrit pour obtenir le chlorhydrate de sulfoxyde de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phényl- alanylamino-2 adamantanecarboxylate de méthyle représenté par la formule suivante: À(,HCI (isomère B) H-Tyr-(D)-Mét(S -v O)-Gly-Phé- OH COOCH3 EXEMPLE 50 On laisse reposer à la température ordinairependant 3 à 4 jours, une solution de 13,3 g d'O-méthylhomosérine dans 370 ml de méthanol et 180 ml d'une solution 6 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On chasse le solvant sous pression réduite et on lyo- philise le résidu pour obtenir le chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-méthylhomosérine représenté par la formule suivante: H N--CHCH2CH20CH, HC1 COOCH3 On remplace le chlorhydrate de D-méthioninate de méthyle de l'exemple 35 par une quantité équivalente du chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-méthylhomosérine et on reprend pratiquement les modes opératoires décrits dans les exemples 35 a 39 pour obtenir le chlorhydrate de DL-diméthyl-2,6 tyrosyl-DL-O-méthylhomosérylglycyl- L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle représenté par la formule suivante: H3 o o H i \ H2-CH-C-HN-CH-C-Gly-Phé- OOCH HC1 NH CH 2, 2 CH3 CH20CH3 EXEMPLE 51 A une solution de 13,7 g de chlorure de thionyle dans 100 ml de méthanol à -20 C, on ajoute 5 g de D-norleucine (Nle) en agitant. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 16 h à la température ordinaire. On chasse le méthanol sous pression réduite et on agite le résidu avec de l'éther éthylique pour obtenir un produit cristallin, le chlorhydrate de D-norleucinate de méthyle représenté par la formule suivante: H2N---CH---COOCH3, HC1 CH2 CH2 CH2 CH3 On refroidit à -20 C une solution de 12,4 g de Boc-L-tyrosine dans 100 ml de diméthylformamide et on la transforme en l'anhy- dride mixte par addition d'un équivalent de N-méthyl-morpho- line et d'un équivalent de chloroformiate d'isobutyle. On refroidit le mélange réactionnel à -30 C et on ajoute 4,48 ml de N-méthylmorpholine, puis 6,65 g de chlorhydrate de D-norleucinate de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h à la température ordinaire et on laisse reposer pendant encore 16 h. On chasse le diméthylformamide par distillation sous vide poussé à 40 C et on agite le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la fraction d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium, de l'eau et une solu- tion 1 M de bicarbonate de potassium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on cristal- lise le produit dans 50 ml d'isopropanol et 40 ml d'eau pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-norleucinate de méthyle. On met en suspension 4,06 g de Boc-L-tyrosyl-D-norleucinate de méthyle dans 40 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium 1 M et on agite le mélange pendant 1 h à la température ordinaire. On ajoute un excès de solution 2 M de sulfate acide de potassium et on reprend le produit par l'acétate d'éthyle. On lave successivement la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium et de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le sol- vant sous pression réduite pour obtenir la Boc-L-tyrosyl-D-norleucine. On refroidit à -20*C une solution de 1,42 g de Boc-L-tyrosyl-D- norleucine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, puis on transforme en l'anhydride mixte par addition d'un équivalent de N-méthylmorpholine et un équivalent de chloroformiate d'isobutyle. On ajoute à ce mélange réactionnel 1,24 g de glycyl-L-phénylalanylamino-3 adaman- tanecarboxylate-l de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à la température ordinaire puis on laisse reposer pen- dant 16 h a la température ordinaire. On dilue le mélange réaction- nel avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium, de l'eau et une solution 1 M de bicarbonate de potassium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chroma- tographie basse pression sur du gel de silice Woelm avec un gradient de 100% de chloroforme à 5% de méthanol-95% de chloroforme pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-norleucylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle. A une solution de 0,896 g de Boc-L-tyrosyl-D-nor- leucylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle dans 10 ml d'acétate de méthyle, on ajoute 10 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous vide. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant pour obtenir le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-norleucylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxy- late-l de méthyle représenté par la formule: H-Tyr--D--Nle-Gly-Phé-NH C OOCH3, HC1 EXEMPLE 52 A 500 ml de méthanol à -20 C, on ajoute 180 ml de chlorure de thionyle puis 91,3 g de p-hydroxyphénylalanine (5-OH-Phé). On agite le mélange réactionnel pendant 24 h à la température ordi- naire et on chasse le solvant sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'éther éthylique. On chasse le solvant pour obtenir le chlorhydrate de DL-P>-hydroxyphénylalaninate de méthyle représenté par la formule suivante: H2N- CHCOOCH3 HOH HCl On réduit en poudre fine 23,1 g de chlorhydrate de DL-E-hydroxy- phénylalaninate de méthyle et on les met en suspension dans 230 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la suspension 19,3 g-de Boc- glycine et 11,2 ml de N-méthylmorpholine. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à la température ordinaire et on refroi- dit à O C et on ajoute, en une seule fois, une solution de 23,7 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 4 h à la température ordinaire, puis on filtre pour éliminer la dicyclohexylurée formée pendant la - réaction. On concentre à sec sous vide le filtrat de chlorure de méthylèneet on agite le résidu avec de l'acétate d'éthyle, puis on filtre pour éliminer le chlorhydrate de N-méthylmorpholine. On lave successivement le filtrat avec une solution O,5 M de sulfate acide de potassium, de l'eau et une solution 1 M de bicarbonate de potassium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le Boc-glycyl-DL-3- hydroxyphénylalaninate de méthyle. On dissout 7,03 g de ce dipeptide dans 40 ml de dioxanne et on ajoute 20 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réac- tionnel reposer pendant 2 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous vide. On frotte le résidu en présence d'éther éthylique pour obtenir une poudre de chlorhydrate de glycyl-DL-3- hydroxyphénylalaninate de méthyle. On dissout 5,17 g de ce dipeptide et 5, 23 g de Boc-D-méthionine dans 20 ml de diméthylformamide et on refroidit la solution à -1O0C. On ajoute un équivalent de N-méthyl- morpholine, puis immédiatement 4,32 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réaction- nel pendant 4 h à la température ordinaire puis on filtre. On dilue le filtrat avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium, de l'eau et du bicarbonate de potassium 1 M, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un produit vitreux brut qu'on purifie par chromatographie basse pression sur du gel de siliceWoelm en éluant avec un gradient allant de 50% de chloro- forme-50% de Skelly B à 100% de chloroforme, puis un second gra- dient allant de 100% de chloroforme à 50% de méthanol-507o de chloro- àm forme pour obtenir le Boc-D-méthionylglycyl-DL-p-hydroxyphénylala- ninate de méthyle. On dissout 5,95 g de ce tripeptide-ester dans ml de méthanol. On refroidit la solution à 10 C et on ajoute en agitant 50 ml d'hydroxyde de potassium 1 M. La réaction s'achève rapidement. On ajoute au mélange réactionnel 3,0 ml d'acide acé- tique et on chasse le méthanol sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium et de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir la Boc-D-méthionylglycyl- DL-[i-hydroxyphénylalanine. On dissout 4,69 g de ce tripeptide dans ml d'anhydride acétique et on ajoute 0,82 g d'acétate de sodium anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à la tempéra- ture ordinaire, puis on agite le mélange réactionnel avec deux por- tions de 25 ml de Skelly B pour éliminer la majeure partie de l'anhydride acétique. On rejette le Skelly B de lavage. On agite le résidu gommeux avec 25 ml d'eau pour former un précipité granu- laire. On recueille le précipité par filtration et on lave avec un volume important d'eau pour obtenir l'azolactone désirée, la Boc-D- méthionylaminométhyl-2 benzylidène-4 oxazolinone-5 représentée par la formule suivante: N BOC-(D) -Mé t-NH-CH20 On dissout 3,38 g de ce produit et 1,67 g d'amino-3 adamantane- carboxylate-l de méthyle dans 15 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe la solution à 60 C pendant 2 h. On dilue le mélange réactionnel avec ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution d'acétate d'éthyle successivement avec une solution 0,5 M de bisulfate de potassium, de l'eau et une solution 1 M de bicarbonate de potassium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie basse pression sur du gel de silice Woelm avec un gradient allant de 1007% de chloroforme à 5" de méthanol- 95% de chloroforme comme éluant pour obtenir le Boc-Dméthionylglycyldéhydrophénylalanylamino-3 adamantane carboxylate-i de méthyle. On dissout 3,21 g de ce produit dans 30 ml de dioxanne et on ajoute 30 ml d'une solution 6 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pres- sion réduite. On agite le résidu avec de l'éther éthylique. On chasse le solvant pour obtenir une poudre constituée de chlorhydrate de Dméthionylglycyldéhydrophénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle. Pour préparer un anhydride mixte, on ajoute un équiva- lent de N-méthylmorpholine et un équivalent de chloroformiate d'iso- butyle à une solution de Boc-L-tyrosine dans 17 ml de diméthylfor- mamide à -20 C. On ajoute au mélange réactionnel 2,9 g de chlor- hydrate de D-méthionylglycyldéhydrophénylalanylamino-3 adamantane- carboxyiate-l de méthyle et un équivalent de N-mnéthylmorpholine. On laisse le mélange reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite, puis on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle successivement avec une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium, de l'eau et une solution 1 M de bicarbonate de potassium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie basse pression sur du gel de silice Woelm en éluant avec un gradient allant de 80% de chloroforme-20% de Skelly B à 100 / de chloroforme, puis avec un second gradient allant de 100% de chloroforme à 50%' de méthanol-50% de chloroforme pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl- déhydrophénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle. On dissout 0,805 g de ce peptide protégé dans 10 ml d'acétate de méthyle et on ajoute 10 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse la solution reposer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir une poudre qu'on recueille par filtration et qui est constituée de chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyldéhydrophénylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la for- mule suivante: o H-Tyr-D--Mét-Gly-HN-C-C- OOCH HCl i 3 CH EXEMPLE 53 On prépare la Boc-N-méthyl-L-phénylalanine selon la méthode de S. T. Cheung et N. L. Benoiton, CAN. J. CHEM. 55: 906 (1977) et on en dissout 3, 35 g dans 35 ml de diméthylformamide, puis on transforme en l'anhydride mixte par addition d'un équiva- lent de N-méthylmorpholine, puis refroidissement à -20 C et addi- tion goutte à goutte d'un équivalent de chloroformiate d'isobutyle en agitant et en maintenant la température en dssous de -10 C. On ajoute au mélange réactionnel 2,46 g de chlorhydrate d'amino-3 adaman- tanecarboxylate-l de méthyle, puis 1,1 ml de N-méthylmorpholine. Après 24 h à la température ordinaire, on chasse le diméthylformamide par distillation sous vide poussé. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement la solution avec du sulfate acide de potassium 0,5 M, de l'eau et du bicarbonate de potassium 1 M, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le produit brut par chromatographie basse pression sur du gel de silice Woelm avec un gradient allant de 20% de chloroforme- 80% de Skelly B à 100% de chloroforme pour obtenir le Boc-N-méthyl-Lphénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle. On dissout 2,87 g de ce produit dans 25 ml de dioxanne, on ajoute 25 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne et on laisse la solution reposer pendant 1 h à la tempéra- ture ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite et on sèche le résidu sous vide poussé pour obtenir le chlorhydrate de N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle. On dissout 0,006 mole de ce produit dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 0,78 ml de N-méthylmorpholine. On ajoute au mélange réactionnel 1,58 g de Boc- glycine. On refroidit le mélange réactionnel à -10 C et on ajoute 1,86 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de chlorure de méthylène. Apres 2 h à la température ordinaire, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement la solution d'acétate d'éthyle avec du sulfate acide de potassium 0,5 M, de l'eau et du bicarbonate de patassirm 1 M, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On hemase Lt sivant sous pression réduite et on purifie le résidu par chrmatographie basse pression en éluant avec un gradient allant de 107 de chloroforme-90% de Skelly B à 100%' de chloroforme pour obtenir un produit vitreux qui est le Boc-glycyl-N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle. On dissout 2,5 g de ce produit dans 10 ml de dioxanne et on ajoute 20 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate de glycyl-N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: CH_ 0 3,, H-Gly-N-CH-C-HN 0OOCH3, HC1 CH2 On dissout 1,50 g de Boc-D-méthionine dans 10 ml de tétrahydro- furanne et on transforme en l'anhydride mixte par addition d'un équivalent de N-méthylmorpholine en refroidissant à -20 C et addition d'un équivalent de chloroformiate d'isobutyle en maintenant la température en dessous de -10 C. On dissout le chlorhydrate de glycyl-Nméthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-1 de méthyle obtenu cidessus (2,18 g) dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on neutralise par addition de 0,56 ml de N-méthylmorpholine et on ajoute l'ensemble à l'anhydride mixte à -30 C. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 2 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave successivement la solution d'acétate d'éthyle avec du sulfate acide de potassium 0,5 M, de l'eau et du bicarbonate de potassium 1 M et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le Boc-D- méthionylglycyl-N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxy- late-l de méthyle. Pour débloquer ce produit, on en dissout 3,0 g dans 20 ml de dioxanne et on ajoute 30 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 1 h à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate de D-méthionylglycyl-N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxy- late-l de méthyle. On dissout 1,31 g de ce produit dans 30 ml de * tétrahydrofuranne. On ajoute à cette solution 0,49 ml de N-méthyl- morpholine, puis 2,33 g d'ester pentachlorophénylique de la Boc-L- tyrosine. On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ordinaire, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave succes- sivement l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec du sulfate acide de potassium 0,4 M, de l'eau et du bicarbonate de potassium 1,0 M, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie basse pression sur du gel de silice Woelm en éluant avec un gradient allant de 100% de chloroforme à 5% de méthanol-95% de chloroforme pour obtenir le Boc-L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-N-méthyl-L-phényl- alanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle. On dissout 0,5 g de ce peptide N-protégé dans 5,0 ml de dioxanne. On ajoute à la solution 5,0 ml d'une solution 6 M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne et on laisse le mélange réactionnel reposer pendant 1 h à la température ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'éther éthylique pour obtenir une poudre. On élimine l'éther éthylique par filtration pour obtenir le produit, le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-N-méthyl- L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: CHq 0 3 i, H-Tyr-(D)-Mét-Gly-N-CH-C-HN COOCH3, HC1 1 3' CH2 Lorsqu'on remplace l'ester pentachlorophénylique de la Boc-L- tyrosine ci-dessus par 1,73 g d'ester hydroxysuccinimidique de la Boc-Nméthyl-L-tyrosine et qu'on reprend le mode opératoire décrit en détail, on obtient le chlorhydrate de Boc-N-méthyl-L- tyrosyl-D-méthionylglycyl-N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantane- carboxylate-l de méthyle. On purifie ce produit par chromatographie basse pression sur du gel de silice Woelm en éluant avec un gradiant allant de 60% de chloroforme-40% d'hexane à 100% de chloroforme, puis avec un second gradient allant de 100% de chloroforme à 5% de méthanol-95% de chloroforme. On débloque 0,55 g du produit comme décrit ci-dessus pour obtenir le chlorhydrate de N-méthyl-L-tyrosyl- D-méthionylglycyl-N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxy- late-l de méthyle représenté par la formule suivante: 0 CH O "\ 1 3, I HO- H \-CH-C-(D)-Mét-Gly-N-CH-C-HN ---H R NHCH3 CH2 EXEMPLE 54 On dissout 116 g de L-phénylalanine dans 1 000 ml d'acide acétique à 90% et on hydrogène sur 23 g de charbon rhodié à 5% sous 2,8 bars a 37 C pendant 24 h. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à sec sous vide poussé et on cristallise le résidu dans 2 1 d'acide acétique à 15% pour obte- nir la L-5-cyclohexylalanine représentée par la formule suivante: H2N N- CH-- COOH Lorsqu'on remplace la L-phénylalanine de l'exemple 1 par une quantité équivalente de L-P -cyclohexylalanine et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 9, on obtient le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-5-cyclohexylalanyl- amino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représenté par la formule suivante: o H-Tyr-(D)-Mét-Gly-HN----CH---C--HN OOCH HCI 3, EXEMPLE 55 On prépare l'acide amino-2 adamantanecarboxylique-2 selon le procédé décrit par H. T. Nogasawa et coll. dans J. MED. CHEM., 16, 823 (1973). Lorsqu'on remplace l'acide amino-3 adamantane- carboxylique-l de l'exemple 1 par une quantité équivalente d'acide amino2 adamantanecarboxylique-2 et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits en détail dans les exemples 1 à 9, on obtient le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanyl- amino-2 adamantanecarboxylate-2 de méthyle représenté par la formule suivante: n, HC1 H-Tyr-- (D)-Mé t EXEMPLE 56 On hydrogène 4,7 g d'acide oxo-4 adamantanecarboxy- lique-2 [la préparation est décrite par G. Snatzke et coll., dans CHEM. BER. 100, 1710-1724 (1967)] dans 75 ml d'éthanol sur 0,47 g d'oxyde de platine en présence d'ammoniac gazeux, sous 4 bars, à la température ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite et on ajouLe 15 ml d'eau et on les chasse sous pression réduite. On rajoute 15 ml d'eau et on les chasse sous pression réduite, puis on sèche le résidu à 100 C dans une étuve sous vide, pendant 1 h, pour obtenir l'acide amino-4 adamantanecarboxylique-2 représenté par la formule suivante: COOCH H2 Lorsqu'on remplace l'acide amino-3 adamantanecarboxylique-l de l'exemple 1 par une quantité équivalente d'acide amino-4 adamantane- carboxylique-2 et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits en détail dans les exemples 1 à 9, on obtient le chlor- hydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-4 adaman- tanecarboxylate-2 de méthyle représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D) -Mét-Gly-Phé-HN,HCl OOCH3 EXEMPLE 57 On porte à reflux 19,4 g d'acide oxo-2 adamantane- carboxylique-l avec 25 ml de chlorure de thionyle pendant 1 h. On chasse le chlorure de thionyle sous pression réduite, on ajoute du toluène et on le chasse sous pression réduite pour éliminer tout excès de chlorure de thionyle. On dissout le résidu dans l'éther * éthylique et on fait passer de l'ammoniac gazeux sur la solution jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de réaction exothermique. On recueille le solide par filtration et on lave à l'éther éthylique pour obtenir l'oxo-2 adamantanecarboxamide-l représenté par la formule suivante NH2 A une solution de 19,3 g d'oxo-2 adamantanecarboxamide-l et 10,9 g de méthylate de sodium dans 100 ml de méthanol à 100C, on ajoute goutte à goutte une solution de 23,97 g de brome dans 25 ml de métha- nol en maintenant la température à 100C. On chauffe le mélange réac- tionnel à la température ordinaire et on agite pendant une nuit, puis on verse dans de l'eau et on soumet à un partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On sépare la couche organique, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pres- sion réduite pour obtenir l'oxo-2 adamantanecarbamate-l de méthyle et on dissout 22,3 g de ce composé dans 100 ml d'éther éthylique. On ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange de 86,9 g de n-butyllithium et 61,7 g de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphospho- nium dans 1,0 1 d'éther éthylique. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on ajoute 40,88 g de chlorure de zinc et on agite le mélange pendant une nuit, puis on filtre. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acide acétique à 90%. Après 18 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait trois fois avec des portions de 150 ml d'éther éthylique. On lave les couches éthérées combinées avec du bicarbonate de sodium saturé jusqu'à ce qu'elles soient neutres, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'acétone. On ajoute suffisamment de réactif de Jones pour maintenir une coloration rouge pendant 1 min, puis on ajoute de l'alcool isopropylique pour détruire tout excès de réactif de Jones. On chasse l'acétone sous pression réduite et on ajoute 150 ml d'eau. On filtre le solide, on lave à l'eau, on dissout dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 5% et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 0,5 h. On ajuste le pH à 7 avec de l'hydroxyde de sodium et on recueille le produit par filtration, puis on le sèche pour obtenir l'acide amino-l adamantanecarboxylique-2 représenté par la formule suivante: OOH NH2 Lorsqu'on remplace l'acide amino-3 adamantanecarboxylique-l de l'exemple 1 par une quantité équivalente d'acide amino-l adamantane carboxylique-2 et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 9, on obtient le chlorhydrate de L- tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino-l adamantanecarboxy- late-2 de méthyle représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D)-Miét-GlyPhé-HN COOCh3, HC1 EXEMPLE 58 On refroidit à OC une solution de 1,2 g de tétra- fluoroborate de nitrile dans 15 ml d'acétonitrile a 0 C et on ajoute en agitant rapidement et en refroidissant une solution de 2,17 g de bromo-5 oxo-2 adamantane [la préparation est décrite par H. W. Celuk, dans SYNTHESIS, p. 374 (1972)] dans 15 ml d'acétonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait par l'éther éthylique. On lave l'éther éthylique avec une solution à 5%L de bicarbonate de sodium et de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le N-(oxo-2 adamantanyl-5)acétamide. Lorsqu'on remplace l'oxo-2 adamantanecarbamate-l de méthyle de l'exemple 57 par une quantité équivalente de N-(oxo-2 adamantanyl-5)- acétaimide, et on reprend pratiquement les modes opératoires décrits, obtient le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phényl- alanylamino-5 adamantanecarboxylate-2 de méthyle représenté par la formule: COOCH3 H-Tyr-(D)-Mt-Gly-Phé-HN, HC1 EXEMPLE 59 A une solution de 5,98 g d'acide amino-3 adamantane- carboxylique-1 dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre agitée sous atmosphère d'azote, on ajoute 6,5 ml d'éthérat de trifluorure de bore. On poursuit l'agitation en ajoutant 35 ml d'une solution 1 M de borane dans le tétrahydrofuranne à un débit tel que le reflux se maintienne. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 4,5 h, puis on refroidit et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution 4 N d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase supérieure qui contient le tétrahydrofuranne et l'ester borique du produit. On chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on chauffe le résidu avec 40 ml d'une solution 4 N d'hydroxyde de sodium pendant 24 h à 100 C. On extrait trois fois la solution avec 200 ml de chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur carbonate de potassium et on chasse le solvant sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'éther éthylique pour obtenir un produit cristallin, l'amino-3 adamantane-l méthanol représenté par la formule suivante: H2N H2OH A une solution de 1,83 g de Boc-L-phénylalanine dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,76 ml de N-méthylmor- pholine. On refroidit le mélange réactionnel à -4O0 C et on ajoute en agitant 0,90 ml de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange réactionnel pendant 15 min à une température inférieure à -10 C, puis on ajoute 1,04 g d'amino-3 adamantane-l-méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 15 min à -20 C, puis on le conserve pendant une nuit à 5 C. On chasse le diméthylformamide sous pression réduite et on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et dans l'eau. On sépare la phase de chlorure de méthylène et on la lave deux fois avec 35 ml d'eau, trois fois avec 35 ml d'une solution 0,5 M de sulfate acide de potassium et deux fois avec 35 ml d'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice Whatman de 10m en éluant avec un gradient allant d'un mélange 1/1 d'hexane et de chloroforme au chloro- forme pour obtenir le Bac-L-p-hdnylalanyamina-3 adamantane-l-méthanol. On dissout 2,0 g de ce produit dans 5 ml dune& solution 6 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne, on laisse le mélange réactionnel reposer pendant 20 min à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pression réduite à 30 C et on agite le résidu avec del'éther éthylique pour obtenir le produit sous forme d'un solide. On recueille le produit solide par filtration et on le sèche sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate de L-phénylalanylamino-3 adamantane-l-méthanol représenté par la formule suivante: H-Phé-HN H2OH, HC1 Lorsqu'on remplace le chlorhydrate de L-phénylalanylamino-3 adamantane- carboxylate-l de méthyle de l'exemple 4 par une quantité équivalente de chlorhydrate de L-phénylalanylamino-3 adamantane-l-méthanol et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits en détail Gans les exemples 4 à 9, on obtient le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycylL-phénylalanylamino-3 adamantane-l-méthanol représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D)-Mét-Gly-Phé-HN H2OH, HC1 EXEMPLE 60 Lorsqu'on remplace la Boc-D-alanine de l'exemple 41 par une quantité équivalente de Boc-D-proline ou de Boc-L-proline et qu'on reprend les modes opératoires décrits en détail dans les exemples 41 à 48, on obtient le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-prolyl- glycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle ou le chlorhydrate de L-tyrosyl-L-prolylglycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle représentés par les formules: H-Tyr-(D) -Pro-Gly-Phé-H OOCH3, HC1 H-Tyr-(L)-Pro-Gly-Phé-HN OOCH3, HC1 EXEMPLE 61 Lorsqu'on remplace l'amino-l adamantane de l'exemple 24 par une quantité équivalente d'aminométhyl-l adaman- tane et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits en détail dans les exemples 24 et 25, on obtient le L-phénylalanylamino- méthyl-l adamantane. Lorsqu'on remplace le L-phénylalanylamino-1 adamantane de l'exemple 31 par une quantité équivalente de L-phényl- alanylaminométhyl-l adamantane et qu'on reprend pratiquement les modes opératoires décrits dans les exemples 31 et 32, on obtient le chlorhydrate de L-tyrosyl-D-méthionylglycyl-L-phénylalanylamino- méthyl-l adamantane représenté par la formule suivante: H-Tyr-(D)-Mét-GlyPhé-HN-CH2, HC1 EXEMPLE 62 On traite sous atmosphère d'azote une solution- CH agitée à -70 C de 17,7 g de BOC-1 3-TyrOH et 6,66 ml de N-méthyl- morpholine dans 50 ml de DMF et 3 g de tamis moléculaire 3A par 7,8 ml de chloroformiate d'isobutyle. On retire le bain réfrigérant et on laisse la solution réchauffer à -20 C, ensuite on la traite par une solution sèche (tamis moléculaire) de HCl-H-MétGlyOIe dans ml de DMF, puis 6,66 ml de N-méthylmorpholine. Après agitation à la température ambiante pendant une nuit, on filtre la solution et on la dilue par 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution par 2 x O00 ml de K2CO3 11M, 1 x 100 ml de KHSO4 1M et 1 x 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On concentre sous vide la solution séchée sur sulfate de sodium pour obtenir une huile visqueuse; le spectre de RMN (CDC13) est conforme avec le produit désiré et la chromatographie sur couche mince montre qu'il est sensiblement homogène. On saponifie l'ester ci-dessus avec une solution de ,94 g de KOH dans 250 ml d'eau et 50 ml de MeOH. Après 25 min, on élimine le méthanol sous vide et on extrait le résidu aqueux par 2 x 100 ml d'éther. On acidifie la couche aqueuse par KHSO4 à pH 3 et on extrait par 2 x 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur Na2SO4 et on concentre sous vide pour obtenir 25 g de l'acide tripeptide désiré. On traite sous atmosphère d'azote une solution agitée CH3 à -70 C de 11, 17 g de BOC- -PheOH et 4,44 ml de N-méthylmorpholine dans 200 ml de CH2C12 avec 2 g de tamis moléculaire 4A par 5,2 ml (40 mmol) de 2-BuOCOCI, on réchauffe la solution à -10 C et on la traite par 6,05 g de 1adamantylamine. Après agitation, on filtre la solution et on lave par 100 ml de KHSO 1M et 100 ml de K2CO3 2M. On filtre la solution séchée sur sulfate de sodium sur un lit filtrant et on concentre sous vide. Le résidu cristallise au repos; on recristallise une portion dans l'hexane; F. 97-99 C. Le produit a un chromatogramme sur couche mince homogène et un spectre de RMN (CDC13) conforme à l'amide désiré. On traite une solution de 11,8 g du BOC-amide dans 25 ml de CH2C12 par25 mlde F3CCO2H. Après 1 h on élimine le solvant sous vide et on distribue le résidu entre CH2C12 et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On concentre la couche organique sous vide et on triture le résidu par l'hexane pour donner la base libre. CH3 A une solution de 10,83 g de BOC1 -TyrDMétGlyOH CH3 et 7,0 g de H-I -PhéNH-l1-Ad dans 45 ml de CH2C12 à 0 C, on ajoute 4,62 g de dicyclohexylcarbodiimide. On maintient le mélange de réaction à une température supérieure ou égale à 5 C pendant une nuit. On recueille le solide et on le lave par CH2Cl2. On concentre le filtrat sous vide et on triture par l'éther. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle sous forme d'aiguilles; F. 116-120 C. On traite une solution de 6,9 g du produit protégé par le groupe BOC dans 25 ml d'acide acétique par un égal volume de HC1l 5N dans le dioxanne. Apres 30 min, on élimine les solvants sous vide à une température supérieure ou égale à 40 C. On fait digérer le produit dans l'éther et on distribue le résidu entre 300 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse par deux autres portions d'acétate d'éthyle. On sèche(sur Na2SO4) les couches réunies d'acétate d'éthyle et on concentre sous vide à une température supérieure ou égale à 40OC. On lave le résidu par l'éther et on recueille le chlorhydrate pur sous forme d'un solide fin. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-méthyl-L- tyrosyl-D-méthionylglycyl-N-méthyl-L-phénylalanyl-1-aminoadamantane, ou SC 35023, répondant à la formule: CH3 CH3 H- -- Tyr-D-_Mé t-GI Phé-NH :',.1,lHCl 1,8H20 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui vien viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S -. -__________________________ 1. Nouveaux composés caraetérisés en ce qu'ils répondent à la formule W-XGly-Y-Z o W représente la tyrosine ou un radical de formule: R H0 X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide déhydro- a-aminobutyrique, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, l'O-méthylhomosérine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la déhydrophénylalanine, la cyclohexyl- alanine ou un radical de formule: R -----CO- CH M o R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et M représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou halogéno; Z représente un radical de formule: ----.N (cH2)n R5 o R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle et n est égal à O, 1 ou 2; un radical de formule: ^^--'-^CH2)n R5 o R5 et n ont la même définition que ci-dessus; un radical de formule: ,%HN (Cil2) I R5 o R5 et n ont la même définition que ci-dessus; un radical de formule: -Eb---(CH 2) n ( CH2)- y ' R5 R5 o R5 et n ont la même définition que ci-dessus; un radical de formule: R1 )W(cH) -N- 2n o R5 et n ont la même définition que ci-dessus; ou un radical de formule: R5 -N-(CH2)n 7 o R et n ont la même définition que ci-dessus; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: W-X-Gly-Y-Z o W représente la tyrosine ou un radical de formule: R, HO C -CH- CO- ! t R2 N}IR1 R3 o Ri R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide déhydro- a-aminobutyrique, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, l'O-méthylhomosérine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalatnine, la déhydrophénylalanine,la cyclohexyl- alanine ou un radical de formule: N-'C.. CO- Ci2 x M o R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomesde carbone et M représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou halogéno; Z représente un radical de formule: A - IIN - (CH2)n -R5 o R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle, et n est égal à 0, 1 ou 2 la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: o W représente la tyrosine ou un radical de formule: R R HO C CI{, t I R2 NHR1 R3 o R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide déhydro- "-aminobutyrique, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, l'0-méthylhomosérine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la déhydrophénylalanine, la cyclohexyl- alanine ou un radical de formule: R N CH--- CH2 o R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et M représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou halogéno; R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthoxycarbonyle; et la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs peut indépendam- ment être D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule W-X----G Gly- Y I---HN-(CH2)n R5 o W représente la tyrosine, la diméthyl-2,6 tyrosine, la P,P-diméthyl- tyrosine ou la N-méthyltyrosine; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, La N-méthylphénylalanine ou la p-nitro- phénylalanine; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle et n est égal à 0 ou 1; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, I ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: W- X ---Gly--Y----N --HNR5 o W représente la tyrosine, la diméthyl-2,6 tyrosine, la 0,PdiméthyI- tyrosine ou la N-méthyltyrosine; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la N-méthylphénylalanine ou la p-nitro- phénylalanine; R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthoxycarbonyle; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 6. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: H Tyr (D)----Mét----Gly Phé--l-N (CH 2)n R5 o R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle et n est égal à O ou 1; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL;. et leurs sels convenant en pharmacologie. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: W-X-Gly-Y-Z o W représente la tyrosine, ou un radical de formule: R HO /- iR3 HO, C----CH"CO' R2 R1 R3 o R1, R2 et R3 peuvent représenter chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide déhydro- a-aminobutyrique, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, l'O-méthylhomosérine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la déhydrophénylalanine, la cyclohexyl- alanine ou un radical de formule: R -Né ---CH-----CO ]H2 M o R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et M représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou halogéno; Z représente un radical de formule: i-N- (CH 2)n R5 o R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle, et n est égal à 0, 1 ou 2; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: W- X---- Gly- Y---- HN R5 o W représente la tyrosine ou un radical de formule: R3 HO- CH-CO- R2 NHRl R3 o Ri, R2 et R3 peuvent représenter chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide déhydro- a-aminobutyrique, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, l'0-méthylhomosérine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la déhydrophénylalanine, la cyclohexyl- alanine ou un radical de formule: -N...CH -CO C M o R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et M représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro, ou halogéno; R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthoxycarbonyle; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendam- -ment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 9. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: 67 2476073 o W représente la tyrosine, la diméthyl-2,6 tyrosine, la f,P-diméthyl- tyrosine, ou la N-méthyltyrosine; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la Nméthylphénylalanine ou la p-nitro- phénylalanine; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle et n est égal à 0 ou 1; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant indépendamment être D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 10. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule W- X----Gly-Y-----HN R5 o W représente la tyrosine, la diméthyl-2,6 tyrosine, la P,P-diméthyl- tyrosine ou la N-méthyltyrosine; X représente la méthionine, le méthioninesulfoxyde, l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique, l'alanine, la proline ou la norleucine; Y représente la phénylalanine, la N-méthylphénylalanine ou la p-nitro- phénylalanine; R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthoxycarbonyle; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides optiquement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 11. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: H Tyr-(D)--Mét---Gly-Phé---- HN-(CH 2 R5 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, méthoxy- carbonyle, carboxamide ou hydroxyméthyle et n est égal a 0 ou 1; la configuration stéréochimique de chacun des restes d'aminoacides opti- quement actifs pouvant être indépendamment D, L ou DL; et leurs sels convenant en pharmacologie. 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en le sulfoxyde de L-tyrosyl-D-méthionyl-glycyl- L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle, le L-tyro- syl-D-méthionyl-glycyl-L-phénylalanylamino-1 adamantane, le diméthyl- 2,6-DL-tyrosyl-D-méthionyl-glycyl-L-phénylalanylamino-3 adamantane- carboxylate-1 de méthyle, le L-tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phényl- alanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle, le L-tyrosyl-D- méthionyl-glycyl-N-méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxy- late-l de méthyle, le N-méthyl-L-tyrosyl-D-méthionyl-glycyl-N- méthyl-L-phénylalanylamino-3 adamantanecarboxylate-l de méthyle et le chlorhydrate de N-méthyl-L-tyrosyl-D-méthionyl-glycyl-N-méthyl- L-phénylalanyl-l-aminoadamantane. 13. Nouveaux médicaments utiles notamment comme analgésiques caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quel- conque des revendications précédentes. 14. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 13. lez