FR 2477153 A1 19810904 FR 8102106 A 19810204 Des spirorphtalanepipéridinejs répondant à la formule o dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, R2 est l'hydrogène ou un groupe benzyle et Z est -CH2- ou -CO-, ont été décrites par W.J. Houlihan et al., dans le brevet US 3 686 186. De plus, le produit naturel de formule cK3 a été décrit par Y. Inubushi et al. fChem. and Pharm. Bull. (Japon) 12, 749 (1964).7, ainsi que des 1,3-dihydrospiro- (isobenzofuranne)s substitués de formule 12 0On-Rl dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle, trifluo- rométhyle, un halogène, un groupe hydroxy ou méthylènedioxy; R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkylalkyle, alcé- nyle, phénylalkyle, diphénylalkyle, diphénylméthoxyalkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, benzoyle, benzoylalkyle, phényl- hydroxyalkyle, alcoxycarbonyle, phényloxycarbonyle ou cyclo- alkylcarbonyle; R2 est un groupe alkyle ou phényle; Y est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy ou phényle, et m,n et n' sont des nombres entiers de 1 à 3; et des 1,3-dihy- drospiro-(isobenzofuranne)s de formule o -R CCH2).'' dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, un halogène, un groupe hydroxy ou méthylène- dioxy; R1 est un groupe alkyle, cycloalkylalkyle, phénylal- kyle, diphénylalkyle, diphénylméthoxyalkyle, alcanoyle, phé- nylalcanoyle, benzoylalkyle, phénylhydroxyalkyle ou cyclo- alkylcarbonyle; Y est CH2 ou CO; m est 1, ou 2 et n et n' sont des nombres entiers de 1 à 3, par Victor J. Bauer et Raymond W. Kosley Jr., dans les brevets US 3 959 475 et 3 962 259 respectivement. Les composés de l'invention répondent à la formule gé- nérale t> dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe aikyle, alcoxycar- bonyle, phénoxycarbonyle, cyano, aralkyle, alcanoyle, aral- canoyle, hydroxyalkyle, benzoylalkyle, NH Ri -C " et -(CH2)p-N, dans lequel p est 2 ou 3, et N-OH R R2 R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur; X est l'hydrogène ou un groupe alkyle; Hal est un halogène; q est 0 ou 1; m est 1 ou 2, nest 1, 2 ou 3, la somme de m et n étant 3 ou 4. Dans les définitions ci-dessus, les termes "alkyle", "alcoxy" ou "alcanoyle" se rapportent au groupe décrit conte- nant jusqu'à 6 atomes de carbone. Le terme "alkyle" désigne un hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée ne contenant aucune insaturation; le terme "alcoxycarbonyle" ou "phényloxycarbo- nyle" se rapporte à un substituant monovalent qui consiste en un groupe alcoxy ou un groupe phénoxy, respectivement, lié par un groupe carbonyle, dont la liaison de valence libre se trouve sur le carbone du groupe carbonyle; le terme "aralky- 10. le" se rapporte à un substituant monovalent qui consiste en un groupe aryle lié par un groupe alkyle, dont la liaison de valence libre se trouve sur un carbone.du groupe alkyle; le terme "alcanoyle" se rapporte à un substituant monovalent qui consiste en un groupe alkyle lié par un groupe carbonyle, dont la liaison de valence libre se trouve sur le carbone du groupe carbonyle; le terme "aralcanoyle" se rapporte à un substi- tuant monovalent qui consiste en un groupe aryle lié par un groupe alcanoyle, tel que défini ci-dessus, dont la liaison de valence libre se trouve sur le carbone du groupe carbonyle le terme "benzoylalkyle" se rapporte à un substituant monova- lent qui consiste en le groupe benzoyle lié par un groupe al- kyle, dont la liaison de valence libre se trouve sur un car- bone du groupe alkyle: le terme "alcoxy" se rapporte à un substituant monovalent qui consiste en un groupe alkyle lié par un oxygène "éther", dont la liaison de valence libre se trouve sur l'oxygène "éther"; et le terme "halogène" se rap- porte à un élément de la famille comprenant le fluor, le chlo- re, le brome et l'iode. Les composés de l'invention sont préparés de la manière suivante. Les substituants R et X et les coefficients m et n sont définis comme cidessus, à l'exception près que R n'est NOH pas l'hydrogène, un groupe cyano, benzoylalkyle ou -C' NH2 On choisit un benzyl pyrrole substitué par un halogène de formule II x *(Éal) acétique. On fait réagir le composé II avec un composé organo- métallique, par exemple le n-butyl lithium, dans un solvant inerte, sec, approprié, tel que le tétrahydrofuranne, à des températures réduites, par exemple entre -40 et -60 C, pen- dant 2 heures, puis on fait réagir le produit obtenu avec une pipéridone ou un pyrrolidone substitué de formule o il I c (c2m par exemple la l-méthyl-4-pipézidone, à une température com- prise entre -60 C et la température de reflux du solvant, pendant une période de temps suffisante pour former un nouveau pipéridinol ou un nouveau pyrrolidinol de formule N an<> N-R Y / >>21t' IV On fait réagir le composé III avec une base non-nucléo- phile en présence d'un solvant inerte à une température com- prise entre 25 C et la température de reflux du solvant pour fournir un composé selon l'invention de formule structurale oral - (îR2) / dans laquelle R, X, m et n sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de mise en oeuvre préféré, on utilise l'hydrure de sodium comme base, le diméthylformamide et le benzène comme solvant mixte et la température est la température de reflux du mélange de solvants. Un composé de formule I dans lequel R est un groupe -aralkyle, peut être hydrogéné par une technique appropriée pour obtenir le composé N-non-substitué correspondant, c'est- à-dire o R est l'hydrogène. Une technique préférée implique une hydrogénation avec un catalyseur de palladium sur carbone. Ou bien, un composé de formule I peut être traité par un chloroformiate tel que le chloroformiate de phényle ou un chloroformiate d'alkyle, dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane, le toluène ou le benzène, à une température comprise entre 25 et 125 C pour fournir respectivement le composé N-phénoxycarbonyle ou N-alcoxycarbonyle selon l'inven- tion. Après quoi, le composé N-phénoxycarbonyle ou N-alcoxy- carbonyle selon l'invention est traité dans des conditions de reflux avec une base, par exemple un hydroxyde de métal alca- lin, tel que NaOH, KOH, dans un solvant tel que l'eau, un al- cool, par exemple l'éthanol, le n-propanol, ou avec un acide tel que l'acide bromhydrique dans l'acide acétique pour four- nir le composé selon l'invention dans lequel R est l'hydrogène. Un composé de formule I dans lequel R est un groupe al- kyle ou aralkyle est converti en un composé de formule IV dans laquelle R est un groupe cyano, par réaction avec un halogé- nure de cyanogène approprié, par exemple le bromure de cyano- gène, dans un solvant, par exemple le chloroforme, à la tem- pérature de reflux. On fait alors réagir le composé cyano-subs- titué dans des conditions basiques, dans un solvant approprié, tel que le diméthylformamide, avec le chlorhydrate d'hydroxyl- amine à une température comprise entre 80 et 110 C pour former un composé I selon l'invention, o R est -C"'H2. Ou bien, N' N-OH on hydrolyse le composé cyano-substitué résultant dans des conditions acides afin de former le composé I selon l'inven- tion, o R est l'hydrogène. On peut faire réagir un composé N-non-substitué I selon l'invention (R est l'hydrogène) d'une manière connue avec un halogénure d'alkyle, un halogénure d'aralkyle, un acétal d'é- thylène glycol, un halogénure de benzoylalkyle ou un halogé- nure de dialkylaminoalkyle pour obtenir le composé N-substitué correspondant I selon l'invention dans lequel le constituant de N (R) est un groupe alkyle, aralkyle, benzoylalkyle ou di- alkylaminoalkyle. Typiquement, le composé N-nonsubstitué I est amené A réagir avec l'halogènure choisi dans un solvant alcoolique, par exemple le n-butanol, en présence d'une base, par exemple Na2CO3 et KI à une température pouvant atteindre au maximum la température de reflux du solvant. On peut faire réagir un composé N-non-substitué I selon l'invention (R est l'hydrogène) d'une manière connue avec un halogénure d'alcoxycarbonyle, un halogénure de phénoxycarbony- le, un halogénure d'alcanoyle ou un halogénure d'aralcanoyle, afin de former le composé N-substitué correspondant IV selon l'invention dans lequel le substituant de N (R) est un groupe alcoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, alcanoyle ou aralcanoyle. Dans cette réaction, on utilise typiquement un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme. On peut éventuellement utiliser un accepteur d'acide tel que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la triéthylamine. La température de la réaction peut varier entre O C et la température de re- flux du solvant. Des conditions de reflux augmentent normale- ment la vitesse de la réaction. Le composé résultant peut alors être réduit de façon classique en utilisant, par exemple, LiAlH4 ou BH3 pour réduire le groupe carbonyle qu'il contient. Quelques nouveaux composés IV utilisables dans la prépa- ration des composés I selon l'invention sont les suivants: le 4-((ofluorophényl)-(1-pyrryl)méthylJ-l-méthyl-4-pipéridinol le l-benzyl-3-f le 4-/(5-chloro-o-fluorophényl)-(l-pyrryl)méthylJ-1-méthyl- 4-pipéridinol. Les spiro /dihydrobenzofuranne-pipéridine et pyrroli- dine)s sont utilisables comme agents antihypertenseurs en rai- son de leur aptitude à réduire la pression sanguine chez les mammifères. L'activité anti-hypertensive est mesurée chez le rat spontanément hypertendu par la méthode indirecte de la queue dans un manchon (tail cuff), décrite dans "Methods in Pharmacology", A. Schwartz, Ed., 1, Appleton-Century Crofts New-York, New-York 1971, p. 135. Dans ce procédé, on traite oralement un groupe de cinq animaux pendant 3 jours avec le composé d'essai, comparativement avec un groupe témoin du mê- me nombre d'animaux. On mesure la chute de la pression san- guine le troisième jour après l'administration. Les activités antihypertensives de quelques-uns des composés, exprimées par la diminution en mm de la pression sanguine artérielle sont rapportées dans le Tableau I. TABLEAU I Composé Dose mg/kg Diminution de poids de la pres- corporel sion sangui- ne mm/Hg Chlorhydrate de 2,3-dihydro-l'-méthyl -3-(1-pyrryl)-spiro-benzofuranne- 2,4'-pipéridine 10 50 30 Oxalate de 2,3-dihydro-1'-phénéthyl- 3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuranne-2,4t- pipéridine) hémihydraté 50 59 36 26 Oxalate de 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl) spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) 25 49 Oxalate de 2,3-dihydro-1'-/3-(p-fluoro- benzoyl)-propyl -3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4'-pipéridine) 10 51 1 -cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro- (benzofuranne-2,4' -pipéridine) 50 29 Dioxalate de l'-(2-diéthylaminoéthyl)- 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,4'-pipéridine) 50 - 38 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,4'-pipéridine)-1'-carboxamidoxime 50 44 Maléate de 2,3-dihydro-3(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,3'-pyrrolidine) 50 58 15 Oxalate de 1'-benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyr- ryl)spiro (benzofuranne-2,3'pyrrolidine) 50 42 do-méthyl dopa 40 On obtient une diminution de la pression sanguine en administrant les composés selon l'invention à un sujet exi- geant un tel traitement, à une dose efficace orale, parenté- rale ou intraveineuse comprise entre 0,1 et 50 mg/kg de poids corporel par jour. Une dose efficace préférée dans cette gam- me est celle comprise entre-environ 0,1 et 5 mg/kg de poids corporel par jour. Une quantité efficace particulièrement pré- férée est d'environ 1 mg/kg de poids corporel par jour. Mais il est évident que selon le sujet, les posologies spécifiques doivent être ajustées aux besoins individuels et d'après le jugement professionnel de la personne administrant ou surveil- lant l'administration des composés selon l'invention. Il est également évident que les doses indiquées ici ne sont données qu'à titre d'exemple, sans vouloir aucunement limiter l'inven- tion ou sa mise en oeuvre. Les composés selon l'invention sont également utilisa- bles comme analgésiques en raison de leur aptitude à soulager la douleur chez les mammifères. L'activité du composé est démontrée dans un essai de contorsions induites par la 2-phé- nyl-1,4-benzoquinone chez des souris, un essai normalisé pour l'analgésie IProc.Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 (1975) j7. L'activité analgésique de quelques composés exprimée par le pourcentage d'inhibition des contorsions est rapportée dans le Tableau II. TABLEAU II Composé Dose en Inhibition mg/kg de des poids contorsions, corporel % Oxalate de 2,3-dihydro-l'1-phénéthyl-3- 1-pyrryl)-spiro(benzofuranne-2,4t- pipéridine)h6mihydraté 1,1* 50 8,7** 50 2,3-dihydro-1'-phénacétyl1-3-(1-pyrryl) -spiro(benzofuranne-2,4'pipéridine 25* 60 Oxalate de 2,3-dihydro-l'1-propyl-3- (1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'- pipéridine) 25* 42 Oxalate de 2,3-dihydro-l'-{3-(p-fluoro- benzoyl)propylj-3-(1-pyrryl)spiro(ben- zofuranne-2,4'-pip6ridine) 4,9* 50 Oxalate de 2.,3-dihydro-3-(1-pyrryl) spiro(benzofuranne -2,4'pipéridine) 25* 61 * 61 Oxalate de l-benzyl-2,3-dihydro-3- (1-pyrryl)spiro-(benzofuranne-2,3'- pyrrolidine) 25* 56 Aspirine 53** 50 * dose souscutanée ** dose orale Le soulagement analgésique de la douleur est obtenu en administrant les composés selon l'invention à un sujet exi- geant un tel traitement, à une dose efficace orale, parenté- rale ou intraveineuse comprise entre 0,1 et 25 mg/kg de poids corporel par jour. Une quantité efficace préférée dans cette gamme est comprise entre environ 1 et 10 mg/kg de poids cor- porel par jour. Une quantité efficace particulièrement pré- férée est d'environ 2 mg/kg de poids corporel par jour. Mais il est évident que, selon le sujet, les posologies spécifi- ques doivent être ajustées aux besoins individuels. Il est également évident que les doses indiquées ici ne sont données qu'à titre d'exemples, sans vouloir aucunement limiter l'in- vention ou sa mise en oeuvre. Comme exemples des composés selon l'invention, on cite- ra: la 2,3-dihydro-l' -méthyl-3-(l-pyrryl) spiro-benzofuranne-2,3' pipéridine) la 2, 3-dihydro-1t -n-hexyl-3-(l -pyrryl)spiro pipéridine): la 2,3-dihydro-l '-propyl-3- (1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3' - pipéridine); la 2,3-dihydro-l' -n-hexyl-3-( 1-pyrryl) spiro(benzofuranne-2,3' - pyrrolidine); la 2,3-dihydro-1' -méthyl-3-( 1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3t - pyrrolidine); la 2,3-dihydro-1' -phénoxycarbonyl-3- (1-pyrryl)spiro-benzo- furanne-2,3' -pipéridine); la 2,3-dihydro-1' -phénoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3' -pyrrolidine); la 2,3-dihydro-3-( l-pyrryl) spiro(benzofuranne-2,3' -pipéridine); la 2,3-dihydro-1' -phénéthyl-3-( 1-pyrryl)spiro(benzofuranne- 2,3' -pipéridine); la 2,3-dihydro-1' -phén-n-pentyl-3- ( 1-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,4'-pipéridine); la 2,3-dihydro-1'-phénacétyl-3-(1-pyrryl) spiro(benzofuranne -2,3'-pipéridine); la 2,3-dihydro-l'-phenbutyryl-3-(lpyrryl)spiro(benzofuranne -2,4'-pipéridine); la 2,3-dihydro-l'phénvaléryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne -2,4'-pipéridine); la 2,3dihydro-lt-phénacétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne -2,3'-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-l'-phenpropionyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,3'-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-l't-/E-(p-fluorobenzoyl)propyl7-3-(1-pyrryl)- spiro(benzofuranne-2,3' -pipéridine); la 2,3-dihydro-l'-/2-benzoylbutyl/-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,4'-pipéridine); la 2,3-dihydro-'1t-2-benzoyléthyll-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3'-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-l'-f3-benzoyl-(3-méthyl)-pentyl7-3-(l1-pyrryl)- spiro(benzofuranne-2,3' -pyrrolidine); la l'-cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3 - pipéridine); la 1 -cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3 - pyrrolidine); le 2,3-dihydro-N-hydroxy-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3' - pipéridine)-l'-carboxamide-oxime; le 2,3-dihydro-N-hydroxy-3-(l-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3' - pyrrolidine)-l'.-carboxamide-oxime; la 2,3-dihydro-l'-éthoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3'-pipéridine); la 2,3-dihydro-l'1-n-hexoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,4'-pipéridine)-; la 2,3-dihydro-1'-propoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pipéridine); la 2,3-dihydro-l'-méthoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3'-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-1'-butoxycarbonyl-3-(l-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-l'-acétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4,- pipéridine); la 2,3-dihydro-l'-acétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3,pipéridine); la 2,3-dihydro-l'-butyryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3,- pyrrolidine); la 5-chloro-2,3-dihydro-l'-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,4'-pipéridine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-l'-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3't-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-l'-méthyl-3-(l-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pipéridine); la 2,3-dihydro-5-6thyl-l'-m6thyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,4'-pipéridine; la 2,3-dihydro-4-méthyl-l't-ph6noxycarbonyl-3-(1pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4'-pipéridine); la 5-bromo-2.,3-dihydro-1'-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-l'-phénoxycarbonyl-3-(1pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4't-pipéridine); la 2s3-dihydro-5-fluoro-lphénoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4'-pipéridine); la 5chloro-2,3-dihydro-l'-phénoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2, 3'-pipéridine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-3-(l-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'- pipéridine); la 5-bromo-2,3-dihydro-l'-phénoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,3'-pyrrolidine); la 2.3-dihydro-5-éthyl-l'1-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro) (benzo- furanne-2,3'-pyrrolidine); * la 2s3-dihydro-6-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3'- pyrrolidine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-3(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3' pipéridine); la 5-chloro-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'- pipéridine); la 5-bromo-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3'- pyrrolidine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-1'-phénéthyl-3-(1-pyrryl) spiro(benzo- furanne-2,4'-pipéridine); la 5-bromo-2,3-dihydro-l'-phén6thyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3'-pipéridine); la 5-chloro-2,3-dihydro-l'-phén6thyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo-. furanne-2,3'-pyrrolidine); - la 2,3-dihydro-5-fluoro-l'-phénacétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,4'-pipéridine); la 2,3-dihydro-5-éthl-l'-phénacétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,4'-pipéridine); la 5-bromo-2,3-dihydro-5-fluoro-l'-phénacétyl-3-(1-pyrryl)spi- ro(benzofuranne-2,3'-pipéridine); la 5-chloro-2,3-dihydro-lt'-phénacétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3'-pyrrolidine); la 5-bromo-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylpropyl)-3-(1-pyrryl)spiro- (benzofuranne-2,4'-pipéridine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-1'-(3-benzoylpropyl)-3-(1-pyrryl)spiro- (benzofuranne-2,3'-pyrrolidine); la 5-chloro-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylpropyl)-3-(1-pyrryl)spi- ro(benzofuranne-2,3'-pipéridine); la 1'-cyano-2,3-dihydro-5-fluoro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,3'-pyrrolidine); la 1'-cyano-2,3-dihydro-6-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,4'-pipéridine); la 2,3-dihydro-N-hydroxy-5-bromo-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,3t-pyrrolidine)-l-carboxamide-oxime; le 2,3-dihydro-N-hydroxy-5-fluoro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pipéridine)-l-carboxamide-oxime; la 5-bromo-2,3-dihydro-4-méthyl-l'-(3-benzoylpropyl-3-(1-pyr- ryl)spiro(benzofuranne-2,3'-pipéridine); le 5-bromo-2,3-dihydro-N-hydroxy-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pyrrolidine)-l'-carboxàamide-oxime la 5-chloro-2,3-dihydro-1t-éthoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro- (benzofuranne-2,4'-pipéridine); la 1,-butoxycarbonyl-5-bromo-2,3-dihydro3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,3'-pipéridine); la 1,-acétyl-5-chloro-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,4'-pipéridine); la lt-acétyl-2,3-dihydro-5-bromo-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne(2,3'-pyrrolidine); la 1t-butoxycarbonyl-5-butyl-2,3-dihydro-3-(1pyrryl)spiro (benzofuranne-2,3'-pipéridine); la l'-acétyl-2,3-dihydro-5-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pyrrolidine); la 2,3-dihydro-5-fluoro-lt-valéryl-3-(l-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3'-pipéridine); la 5-bromo-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylbutyl)-3-(1pyrryl)spiro (benzofuranne-2,3'-pyrrolidine); la l'-cyano-2,3-dihydro-5-fluoro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne 2,4'-pipéridine); la 5-chloro-l'1-cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,3'-pipéridine); Des quantités efficaces des composés selon l'invention peuvent être administrées à un sujet selon l'une des nombreu- ses méthodes possibles, par exemple par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés, par voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions stériles, et dans certains cas par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles. Les composés selon l'invention, bien qu'efficaces par eux-mêmes, peuvent être formulés et administrés sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement accepta- bles dans des buts de stabilité, de facilité de cristallisa- tion, de solubilité accrue et autres. Les sels préférés d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables comprennent les sels dérivés d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sul- furique, nitrique, phosphorique, perchlorique et autres, ainsi que d'acides organiques tels que les acides tartrique, citri- que, acétique, succinique, maléique, fumarique et autres. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, par exemple, avec un diluant inerte ou un véhicule comestible. Ils peuvent être enrobés dans des gélules de gélatine ou mis sous forme de comprimés. Pour une adminis- tration thérapeutique orale, les composés peuvent être mélan- gés avec des excipients et utilisés sous forme de comprimés, de pastilles, de gélules, d'élixirs, de suspensions, de si- rops, de cachets, de gommes à mâcher et autres. Ces prépara- tions doivent contenir au moins 4 % de la spiro lbenzofuranne pipéridine ou pyrrolidine) selon l'invention, mais l'ingré- dient actif peut varier selon la forme particulière et peut avantageusement représenter de 4 à 70 % du poids de l'unité. La quantité du composé présent dans ces compositions est telle qu'une dose appropriée puisse être obtenue. Les compositions et préparations préférées selon l'invention sont préparées pour faire en sorte qu'une dose unitaire par voie orale con- tienne entre 5,0 et 300 mg de la spiro [dihydrobenzofuranne pipéridine ou pyrrolidine? selon l'invention. Les comprimés, pilules, gélules#, pastilles et autres peuvent également contenir les adjuvants suivants: un liant tel que la cellulose microcristalline, la gomme adraganthe ou la gélatine; et un excipient tel que l'amidon ou le lacto- se; un agent de désintégration tel que l'acide alginique, le Primogel ltamidon de mais et autres; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou Sterotex; un agent favorisant le glissement tel que la silice colloïdale; et un édulcorant tel que le saccharose ou la saccharine, peuvent être ajoutés ainsi qu'un agent aromatisant tel que la menthe poivrée, le salicy- late de méthyle ou un arome d'orange. Lorsque la dose unitaire est une gélule, en plus des matériaux du type ci-dessus, elle peut contenir un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. D'autres formes de doses unitaires peuvent contenir des maté- riaux différents qui modifient la forme physique de la dose unitaire, par exemple, des revêtements. C'est ainsi que des comprimés ou des pilules peuvent être enduits de sucre, de gomme laque, ou d'autres agents de revêtements entériques. En plus des composés de l'invention, un sirop peut contenir du saccharose comme édulcorant et certains agents de conservation, colorants, teintures, et parfums. Les matériaux utilisés pour préparer ces diverses compositions doivent être pharmaceutique- ment purs et non-toxiques aux quantités utilisées. Pour une administration thérapeutique parentérale, les composés selon l'invention peuvent être incorporés dans une solution ou dans une suspension. Ces préparations doivent con- tenir au moins 0,1 % de la spiro/dihydrobenzofuranne pipéridi- ne ou pyrrolidine7 selon l'inventions mais cette quantité peut varier entre environ 0,1 et 50 % du poids des compositions. La quantité du composé selon l'invention, présent dans ces compositions est telle qu'une dose appropriée puisse être ob- tenue. Les compositions et préparations préférées selon l'in- vention sont préparées pour faire en sorte qu'une dose unitai- re parentérale contienne entre 5,0 et 100 mg de la spiro(dihy- drobenzofuranne pipéridine ou pyrrolidine] selon l'invention. Les solutions ou suspensions peuvent également contenir les adjuvants suivants: un diluant stérile tel que de l'eau pour injection, une solution saline, des huiles fixes, des polyéthylène glycols, de la glycérine, du propylène glycol ou d'autres solvants synthétiques; des agents antibactériens tels-que l'alcool benzylique ou le méthyl parabène; des anti- oxydants tels que l'acide ascorbique ou le bisulfite de sodium; des agents chélatennts tels que l'acide éthylène diamine tétra- acétique; des tampons tels que des acétates, citrates ou phosphates et des agents pour le réglage de la tonicité tels que le chlorure de sodium ou le dextrose. La préparation pa- rentérale peut être incluse dans des ampoules, des seringues à jeter ou des fioles à doses multiples en verre ou en matière plastique. Les exemples non-limitatifs suivants sont donnés & ti- tre d'illustration de l'invention. Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrade. EXEMPLE 1 a. Chlorhydrate de 4-f(o-fluorophényl)-(1-pyrryl)méthyl]-1- méthyl-4-pipéridinol A une solution de 20,0 g de l-(o-fluorobenzyl) pyrrole dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à -60 C, on ajoute en 30 minutes une solution de 60 ml (0,13 mole) de n-butyl lithium. On agite le mélange à -60 C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 1 heure, et on ajoute en 30 minutes une solution de 11,3 g de 1-méthyl-4-pipéridone dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. Après avoir chauffé au reflux (65 C) pendant 20 heures, on refroidit le mélange, on verse dans 900 ml d'eau, on agite pendant 1 heure et on extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée deux fois a l'eau, puis on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore le solvant jusqu'à obtention d'une hui- le qu'on convertit en un chlorhydrate (12,0 g) par traitement avec une solution de HC1 dans l'éther. On recristallise le sel dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol/éther pour ob- tenir 10,0 g de chlorhydrate de 4-/(o-fluorophényl)-(1-pyrryl) méthyl/-1-méthyl-4-pipéridinol, décomposition à 135 C. Analyse: Calculée pour C1 21FN20.HC1:.en %-C: 62,85.;H: 6,83; N:8,63 Trouvée C: 63,16; H: 7,01; N:9,06 b. Chlorhydrate de 2,3-dihydro-l'méthyl-3-(l1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4'-pipéridine) A une suspension de 0,6 g de NaH à 50 % dans l'huile, dans 50 ml de benzène sec, on ajoute une solution de 3,0 g (0,01 mole) de 4-/(o-fluorophényl)-l-pyrryl)méthyl7-l-méthyl- 4-pipéridinol de l'exemple Ia dans 50 ml de benzène sec. On chauffe le mélange au reflux, puis on ajoute 20 ml de dimé- thylformamide et on continue le reflux pendant 3,5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 ml d'eau, on agite pendant 15 minutes, puis on extrait avec de l'éther. On lave deux fois les couches organiques à l'eau:et on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore les solvants jusqu'à obtention d'une huile comprenant le 2,3- dihydro-l'-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéri- dine) qu'on convertit en son chlorhydrate (0,5 g) par traite- ment avec une solution de HC1 dans l'éther, point de fusion du sel 85 C. On recristallise le produit dans l'acétate d'é- thyle et on obtient 0,3 g de chlorhydrate de 2,3-dihydro-l'- méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine), point de fusion 217 - 219 C Analyse: Calculée pour C1lH20N20.HCl: en % C: 66,98; H: 6,95; N: 9,19 Trouvée: C: 67,02; H: 7,42; N: 8,98. EXEMPLE II 2,3-dihydro-l'-phénoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne- 2,4'-pipéridine A une solution froide de 14,0 g de 2,3-dihydro-l'-mé- thyl-3-(1-pyrryl)spiro4benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'e- xemple Ib dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte a goutte une solution de 9,4 g de chloroformiate de phényle dans ml de dichlorométhane. Après avoir agité à la température ambiante pendant 24 heures, on évapore le-solvant jusqu'à ob- tention d'une huile qui se solidifie en un solide par tritu- ration avec de l'hexane en donnant 16,7 g (85 %) du produit, la 2,3-dihydro-l'-phénoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-benzofu- ranne-2,4'-pipéridine), point de fusion 115 - 118 C. On re- cristallise le matériau dans l'acétate d'éthyle et on obtient 14,0 g du produit, la 2,3-dihydro-l'-phénoxycarbonyl-3-(1-pyr- ryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine), point de fusion 140 - 145 C. Analyse: Calculée pour C23H22N203: en % C: 73,77; H: 5,92; N: 7,48 23 22 2 3*:7,7:59 Trouvée: C: 73,58; H: 6,01; N: 7,41. EXEMPLE III Oxalate de 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'- pipéridine) A une solution de 20,0 g d'hydroxyde de potassium dans ml de n-propanol et 6 ml d'eau, on ajoute une solution de ,5 g de 2,3-dihydro-l'1phénoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'exemple II dans 150 ml de n-propanol. Après avoir agité au reflux pendant 24 heures, on refroidit le mélange et on évapore le solvant jusqu'à obten- tion d'une huile. On agite l'huile avec 300 ml d'eau pendant minutes et on extrait avec du chloroforme. On lave deux fois la couche de chloroforme avec de l'eau et on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore le sol- vant jusqu'à obtention d'une huile comprenant la 2,3-dihydro- 3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) qu'on dissout dans l'éther, on filtre et on convertit en un oxalate par une solution d'acide oxalique dans l'éther, et on obtient 10,6 g (75 %) de l'oxalate, point de fusion 95 C. On recristallise le composé dans une solution acétate dtéthyle/méthanol 9:1 et on obtient 8,5 g d'oxalate de 2,3-dihydro-3-(1pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4't-pipéridine), décomposition à 125 C. Analyse: Calculée pour C16H1l8N20.(CO2H)2: en % C: 62,78; H:5,85; N: 8,14 Trouvée: C: 63,02; H:5,83; N: 7,87 EXEMPLE IV 2,3-dihydro-l'-éthoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne- 2,4'-pipéridine) A un mélange de 15,5 g de 2,3-dihydro-l'-méthyl-3-(l- pyrryl)-spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'exemple Ib et de 25 g de K2C03 dans 200 ml de benzène, on ajoute une solu- tion de 8,1 9 de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml de ben- zène. Après avoir agité au reflux pendant 24 heures, on re- froidit le mélange, on lave deux fois à l'eau, trois fois avec une solution de HC1 diluée, deux fois à l'eau, puis on sèche (NaCl saturé, MgS04 anhydre). Après filtration, on évapore le solvant jusqu'à obtention d'une huile qui se solidifie par trituration avec un mélange d'hexaneset on obtient 7,4 g (40 %) d'un solide, point de fusion 122 - 124 C. On recristallise un échantillon de ce matériau dans un mélange d'hexanes et on obtient un solide, la 2,3-dihydro-1'-éthoxycarbonyl-3-(1-pyr- ryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine), point de fusion 132-133 C. Analyse: Calculée pour C19H22N203: en % C:69,91; H: 6,80; N: 8,58 Trouvée: C:69,91; H: 6,83; N: 8,51 EXEMPLE V lLcyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pi- péridine) A un mélange au reflux de 3,7 g de bromure de cyanogène et de 20,0 g de K2C03 dans 100 ml de chloroforme, on ajoute en 30 minutes une solution de 8,0 g de 2,3-dihydro-l'-méthyl- 3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'exemple Ib dans 75 ml de chloroforme. Après avoir chauffé au reflux pendant 5 heures et laissé au repos à la température ambiante pendant 15 heures, on filtre le mélange et on évapore le fil- trat jusqu'à obtention d'une huile qui se solidifie par tri- turation avec de l'éther de pétrole et on obtient 6,9 g (82%) d'un solide, point de fusion 140 - 150 C. On recristallise deux fois ce matériau avec un mélange hexane/acétone 4:1 pour obtenir 5,8 g de 1,-cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,4'-pipéridine), point de fusion 165 - 168 0C. Analyse: Calculée en C17H17N30: en % C: 73,09; H: 6,14; N: 15,04 Trouvée: C: 72,95; H: 6,23; N: 15,23 EXEMPLE VI 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) -1carboxamide-oxime A 20 ml de DMF sec, on ajoute 6,4 g de l'-cyano-2,3- dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'exemple IV, 2,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 7,7g de Na2CO3. On agite le mélange à 105 C pendant 1,5 heure, puis on ajoute 1,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et on continue le chauffage pendant encore 1 heure. On refroidit le mélange, on verse dans 500 ml d'eau glacée, on agite pendant minutes et on recueille le précipité résultant, on lave à l'eau et on sèche (60 C pendant 2 heures, dessicateur sous vide pendant 16 heures) et on obtient 5,1 g (71 %) de produit, décomposition à 75 C. On recristallise deux fois le solide ré- sultant avec une solution hexane/éther 4:1 pour obtenir 3,8g de 2,3dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) -1-carboxamide-oxime, décomposition à 160 C. Analyse: Calculée pour C17H20N402: en % C: 65,36; H: 6,45; N: 17,94 Trouvée: C: 65,47; H: 6,44; N: 17,60 EXEMPLE VII Oxalate de 2,3-dihydro-l'-/3-(p-fluorobenzoyl)propyJJ-3-(1-$yr- ryl)spiro(benzofuranne-2,4' -pipéridine) A 100 ml de n-butanol, on ajoute 4,5 g de 2,3-dihydro-3- (1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'exemple III, 4,9 g d'éthylène glycol acétal de Y-chloro-p-fluorobutyrophé- none, 20,0 g de K2CO3 anhydre et 100 mg de KI. Après avoir a- gité au reflux pendant 2 jours, on refroidit-le mélange, on filtre et on évapore le solvant jusqu'à obtention d'une huile. On dissout l'huile dans une solution de 100 ml d'éthanol et ml de HC1 3 N et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 ml d'eau, on agite pendant 10 minutes, on ajuste le pH à 12 avec une so- lution de NaOH et on extrait au benzène. On lave trois fois l'extrait benzénique à l'eau et on sèche (NaCl satur6é, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore le solvant jusqu'à ob- tention d'une huile qu'on dissout dans l'6ther, puis on conver- tit en un oxalate avec une solution d'acide oxalique dans l'é- ther pour obtenir 7,1 g (77 %) du sel, ayant un point de fu- sion de 90 C. On recristallise deux fois l'oxalate dans l'a- cétate d'éthyle et on obtient 5,2 g d'oxalate de 2,3-dihydro-l'- /3-(p-fluorobenzoyl)propylj7-3-(l-pyrryl)spiro(benzofuranne- 2,4'-pipéridine), point de fusion 120 C. Analyse: Calculée pour C26H27FN202.(C02H2)2: en - C: 66,13; H: 5,75; N: 5,51 Trouvée: C: 65,97; H: 5,87; N: 5,77 EXEMPLE VIII Dioxalate de 1'-(2-diéthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl) spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) A 100 ml de n-butanol, on ajoute 4,5 9 de 2,3-dihydro- 3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'exemple III, 2,7 9 de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle, 20,0 g de KC K2CO3 anhydre et 100 mg de KI. Après avoir agit6 au reflux pendant 48 heures, on refroidit le mélange, on filtre et on évapore le solvant jusqu'à obtention d'une huile. On agite l'huile avec 500 ml d'eau pendant 15 minutes, puis on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau et on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore le solvant jusqu'à obtention d'une huile qu'on convertit en dio- xalate (8,0 g, 83 %) avec une solution d'acide oxalique dans l'éther, point de fusion 75 C. On recristallise deux fois le dioxalate dans l'acétate d'éthyle et on obtient 5,5 g de dio- xalate de 1'-(2-diéthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl) 2 4 7 7153 spiro-benzofuranne-2,4'-pipéridine), point de fusion 115 C. Analyse: Calculée pour C22H31N30.2(C02H)2: en U C: 58,52; H:6,61; N:7,88 Trouvée: C: 58,17; H:6,79; N:7,83 EXEMPLE IX 2,3-dihydro-1'-phénylacétyl-3- ( 1-pyrryl)spiro(benzofuranne- 2,4' -pipéridine) A une solution froide de 5,2 g de 2,3-dihydro-3-(1-pyr- ryl)-spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine) de l'exemple III et 3,2 ml de triéthylamine (0,025 mole) dans 100 ml de dichloro- méthane sec, on ajoute une solution de 3,4 ml (0,025 mole) de chlorure de phénacétyle dans 25 ml de dichlorométhane sec. Après avoir agité à la température ambiante pendant 24 heures, on lave deux fois le mélange à l'eau, puis on sèche (NaCl sa- turé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore le solvant jusqu'Aà obtention d'une huile qui se solidifie en donnant 7,0g (92 %) d'un solide, point de fusion 130 C, par trituration avec de l'éther de pétrole. On recristallise deux fois le pro- duit dans une solution d'acétate d'éthyle/hexane 1:1 et on obtient 6,0 g de 2,3-dihydro-l'-phénacétyl-3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4'-pipéridine), point de fusion 160-163 C. Analyse: Calculée pour C24H24N202: en % C: 77,39; H: 6,49; N: 7,52 Trouvée C: 77,10; H: 6,55; N: 7,26 EXEMPLE X Oxalate de 2,3-dihydro-1' -phénétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,4' -pipéridine) hémi-hydraté A une suspension au reflux de 1,52 g de LiAlH4 dans ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute une solution de 7,0 g de 2,3-dihydro-l'-phénacétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofu- ranne-2,4t-pipéridine) de l'exemple IX dans 50 ml de tétrahy- drafuranne sec. Après avoir chauffé au reflux pendant 20 heu- res & 70 C, on refroidit le mélange, on trempe la réaction avec 60 ml d'une solution de NH4Cl saturée, on dilue avec ml d'éther et on filtre. On recueille la phase organique, on lave deux fois à l'eau et on sèche (NaCI saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore les solvants jusqu'à obtention d'une huile qu'on convertit en un oxalate par traitement avec une solution d'acide oxalique dans l'éther et on obtient 5,1 g (56 %) d'oxalate, point de fusion 100 C. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle et on obtient 3,5 g d'oxalate de 2,3-dihydro-l'phénétyl-3-(1-pyrryl)spiro (benzofuranne-2,4'-pipéridine) hémihydraté, point de fusion C. Analyse: Calculée pour C24H26N20.(CO2H)2.1/2 H20 en *C: 68,40; H: 6,40; N: 6,14 Trouvée: C: 68,75; H: 6,22; N: 6,40 EXEMPLE XI Oxalate de 2.3-dihydro-1'-propyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,4'-pipéridine) A une solution froide de 3,1 g de 2,3-dihydro-3-(1-pyr- ryl)-spiro(benzofuranne-2,4,-pipéridine) de l'exemple III et 2,5 ml (0,015 mole) de triéthylamine dans 100 ml de dichloro- méthane sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,4 g de chlorure de propionyle dans 50 ml de dichlorométhane. Après avoir agité à la température ambiante pendant 24 heures, on lave le mélange à l'eau et on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhy- dre). Après filtration, on évapore le solvant et on obtient 4,0 g d'une huile. On dissout l'huile dans 60 ml de tétrahy- drofuranne (THF), puis on ajoute la solution à une suspension au reflux de 1,14 g de LiAlH4 dans 100 ml de THF sec. Après avoir chauffé au reflux à 65 C pendant 24 heures, on refroi- dit le mélange, on trempe la réaction avec 60 ml d'une solu- tion de NH4C1 saturée, on dilue avec de l'éther et on filtre. On recueille la couche organique, on lave à l'eau et on sèche (NaCI saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore les solvants jusqu'à obtention d'une huile qu'on dissout dans l'é- ther, puis qu'on convertit, comme décrit ci-dessus dans l'e- xemple VIII, en 2,7 g d'oxalate, décomposition à 100 C. On recristallise deux fois l'oxalate dans l'acétate d'éthyle et on obtient 2,1 g d'oxalate de 2,3-dihydro-l'-propyl-3-(l-pyr- ryl)-spiro(benzofuranne-2,4'pipéridine), décomposition a C. Analyse: Calculée en C19H24N20.(CO2H)2: en % C: 65,26; H: 6,78; N: 7,25 Trouvée: C: 64,91; H: 6,69; N: 7,36 EXEMPLE XII a. l-benzyl-3-/(O-fluorophényl)-(1-pyrryl)méthylj-3-pyrro- lidinol A une solution de 124,0 g de l-(o-fluorobenzyl)pyrrole de l'exemple Ia dans 400 ml de THF à -80 C, on ajoute goutte à goutte en agitant, en une heure environ, 320 ml d'une solu- tion à 22 % dans l'hexane de n-butyllithium (0,74 mole). Après avoir agité à -80 C pendant encore 1 heure, en 30 minutes on ajoute une solution de 124,0 g de 1-benzyl-3-pyrrolidone dans 100 ml de THF. On agite alors le mélange à -80 C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 3 heures. Après un refs.de 16 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans 1500 ml d'eau, on agite pendant 15 minutes, on re- cueille la couche de THF et on extraitla portion aqueuse avec deux portions de 250 ml d'éther. Les couches d'éther et de THF combinées sont lavées avec deux portions de 500 ml d'eau..puis on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après avoir filtré, on évapore les solvants pour obtenir 240 g d'une huile qu'on re- couvre d'hexanes à 5 C pendant 16 heures et on obtient 144 g (58 %) d'un solide, point de fusion 65-70 C. On recristallise deux fois une partie du solide dans l'éther de pétrole et on obtient un solide de l-benzyl-3f(o-fluorophényl)-(1-pyrryl) méthy>7-3-pyrrolidinol avec un point de fusion de 87-89 C. Analyse: Calculée pour C 22H23FN20: en % C: 75,40; H:-6,61; N: 8,00 Trouvée: C: 75,51; H: 6,66; N: 7,94. b. Oxalate de l'-benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,3'-pyrrolidine) A une suspension de NaH (7,2 g à 50 % dans l'huile, traité avec des hexanes) dans 50 ml de benzène, on ajoute une solution de 44,0 g de 1-benzyl-3-/(o-fluorophényl)-(1-pyrryl) méthyJj-3-pyrrolidinol de l'exemple XIIa dans 200 ml de ben- zène. On chauffe le mélange au reflux, puis on ajoute 175 ml de DMF et on poursuit le reflux pendant 5 heures. Après re- froidissement, on verse le mélange dans 800 ml d'eau, on agite pendant 15 minutes et on extrait avec de l'éther. On recueille la couche éthérée et on extrait avec 3 portions de 200 ml d'.u- ne solution de HCl 3 N. On rend basique la couche acide aqueu- se par addition de Na2CO3 et on extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, puis on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore le solvant et on obtient 14 g (35 %) d'une huile comprenant la lt-benzyl-2,3- dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3'-pyrrolidine). On redissout un échantillon de l'huile dans l'éther et on effec- tue la conversion comme décrit dans l'exemple VIII, pour ob- tenir 4,0 g d'un oxalate avec décomposition à 85 C. On recris- tallise deux fois le matériau dans une solution d'acétate d'é- thyle/méthanol (4:1) et on obtient 2,5 g d'un solide, l'oxala- te de l'-benzyl-2,3-dihydro-(1-pyrryl)-spiro-(benzofuranne- 2,3'-pyrrolidine). Décomposition à 136-138 C. Analyse: Calculée pour C22H22N20.(CO2H)2: C: 68,56; H: 5,75; N: 6,66 Trouvée: C: 68,36; H: 5,70; N: 6,64 EXEMPLE XIII Maléate de 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3'- pyrrolidine) 2 4 7 7 1 5 3 A 400 ml de toluène, on ajoute. 33,0 9 de l'-benzyl-2,3- dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3'-pyrrolidine) de l'exemple XIIb, 50 g de K2C03 anhydre et une solution de 10,8g de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml de toluène. Après avoir agité à 80 C pendant 4 heures, on refroidit le mélange, on dilue avec 200 ml d'éther, on lave à l'eau, puis avec une so- lution de HC1 3 N, puis de nouveau à l'eau et on sèche (solu- tion de NaCl saturée, MgSO4 anhydre). Après avoir filtré, on évapore les solvants afin d'obtenir 24 9 (75 %) d'une huile. On dissout l'huile dans 250 ml de n-propanol, puis on ajoute une solution de 25 9 d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau. Après avoir agité au reflux (100 C) pendant 7 heures, on refroidit le mélange, on évapore les solvants jusqu'à ob- tention d'un produit semi-solide qu'on agite avec 500 ml d'eau pendant 10 minutes, puis on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, puis on extrait avec une solution de HC1 3N. On rend basique l'extrait acide aqueux avec Na2CO3 jusqu'à pH 10, puis on extrait avec une solution d'éther/to- luène 2:1. On lave la couche organique à l'eau et on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après avoir filtré, on évapore les solvants et on obtient 4,1 g (30 %) d'un solide, point de fusion 120 - 128 C, qu'on dissout dans l'éther, on convertit en maléate par traitement avec une solution d'acide maléique dans l'éther et on obtient 6,7 9 du maléate, décomposition à 150 C. On recristallise deux fois le maléate dans une so- lution d'acétate d'éthyle/méthanol 3:1 et on obtient un solide, décomposition à 161-163 C, qui est le maléate de 2,3-dihydro- 3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3'-pyrrolidine). Analyse: Calculée pour C15H16N20.C4H404: en % C: 64,03; H:5,66; N: 7,86 Trouvée: C: 63,93; H:5, 40; N: 7,66 EXEMPLE XIV Oxalate de 2,3-dihydro-l'-éthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,4'-pipéridine) A 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 5,5 g de 2,3- dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuranne-2,4' -pipéridine) de l'exemple III et 3,8 ml (0,025 mole) de triéthylamine. On re- froidit le mélange dans un bain de glace, puis en 10 minutes, on ajoute une solution de 1,8 ml (0,025 mole) de chlorure d'acétyle dans 30 ml de dichlorométhane. Après avoir agité à la température ambiante pendant 20 heures, on évapore le mé- lange jusqu'à obtention d'un produit semi-solide qu'on agite dans 50 ml d'eau, puis on extrait dans un mélange éther/acé- tate d'éthyle. On lave la solution organique à l'eau, avec une solution de HC1 2N, et de nouveau à l'eau, puis on sèche, (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après avoir filtré, on évapore jusqu'à obtention d'un produit semi-solide, soit 4,8 g, (84 %), point de fusion 45 C. On dissout le produit semi-solide résultant dans 60 ml de THF sec, puis on ajoute à une suspension froide d'hydrure d'aluminium-lithium (1,33 g) dans 100 ml de THF sec. Après avoir agité A la température ambiante pendant 20 heures, on refroidit le mélange, on trempe la réaction avec 15 ml d'u- ne solution de NH4Cl saturée, on dilue avec de l'éther, on filtre, et on lave la couche organique à l'eau, puis on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre). Après filtration, on évapore les solvants jusqu'à obtention d'une huile, qu'on dissout.dans l'éther et on convertit en l'oxalate en appliquant le procédé de l'exemple VIII, ce qui permet d'obtenir 3,0 g d'un solide, décomposition à 80 C. On recristallise deux fois ce matériau dans un mélange acétate d'éthyle/méthane/éther et on obtient 2,5 g (60 %) d'oxalate de 2,3-dihydro-l'-éthyl-3-(1-pyrryl) spiro(benzofuranne-2,4'-pipéridine), point de fusion 115-118 C. Analyse: Calculée pour C18H22N20.C2H204: en % C:64,50; H:6,50; N:7,52 Trouvée: C:64,43; H:6,40; N:7,31 EXEMPLE XV 2,3-dihydro-1' -(2-hydroxyéthyl) -3-(l-pyrryl)spiro(benzofuran- ne-2,4' -pipéridine) On agite à 70 C pendant 1 heure un mélange de 6 g de 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne 2,4'-pipéridine) de l'exemple III, 4,6 g de bromoacétate d'éthyle, 20 g de bi- carbonate de sodium et 100 mg d'iodure de potassium dans 50ml de DMF. On refroidit le mélange, on filtre et on concentre jus- qu'à obtention d'une huile qu'on agite avec de l'eau, puis on extrait avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre), on filtre et on concentre afin d'obtenir 5 g (62 %) d'une huile comprenant l'ester intermédiaire désiré. On ajoute une solution de 5 g (15 mmoles) de l'ester dans 50 ml de THF à une suspension froide de 1,1 g de LiAlH4 dans 100 ml de THF. Lorsque l'addition est terminée, on chauf- fe le mélange à la température ambiante. On refroidit de nouveau le mélange réactionnel, on dilue avec de l'éther et on trempe la réaction par une lente addi- tion de NH4C1 saturé. On filtre alors le mélange, on lave à l'eau, on sèche (NaCl saturé, MgSO4 anhydre), on filtre et on concentre pour donner une huile (3,5 g, 80 %) qu'on distille dans un appareil muni d'un tube à boules pour obtenir 2,5 g d'un verre, point d'ébullition 200-210 C/53,33 Pa, comprenant la 2,3-dihydro-1'-(2-hydroxyéthyl)-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- furanne-2,4'-pipéridine). R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule (CED2) / dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy- carbonyle, phénoxycarbonyle, cyano; aralkyle, alcanoyle, aral- canoyle, un hydroxyalkyle, benzoylalkyle, /NH2 R -C et-(CH2) -N, dans lequel pest 2 ou 3; 2) p NOH R R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur; X est l'hydrogène ou un alkyle; Hal est un halogène; q est O ou 1; m est 1 ou 2 et n est 1, 2 ou 3, la somme de m et n étant 3 ou 4; et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est l'hydrogène. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que m est 2 et la somme de met nest 4. S - Composé selon la revendication 4, choisi parmi l'un des composés suivants: - la 2,3-dihydro-lt-méthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'- pipéridine), - la 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,4'-pipéri- dine), - - la 2,3-dihydro-l1-/3-(p-fluorobenzyl)propyli-3-(1-pyrryl) spiro(benzofuranne-2,4' t-pipéridine), - la 1,-(2-diéthylaminoéthyl)-2,3dihydro-3-(l-pyrryl)spiro -benzofuranne-2,4'-pipéridine), - la 2,3-dihydro-l'-phénacétyl-3-(1-pvrryl)spiro(benzofuranne- 2,4'-pipéridine), - la 2,3-dihydro-1 -phénétyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne- 2,4'-pipéridine), et - la 2,3-dihydro-l'-propyl-3-(1-pyrryl) spiro(benzofuranne- 2,4'-pipéridine) ou leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que m est 1 et la somme de m et n est 4. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la somme de m et n est 3. - 8 - Composé selon la revendication 6, choisi parmi la l'-benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne-2,3,- pyrrolidine ou la 2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuranne- 2,3'-pyrrolidine, ou un de leurs sels d'addition avec des aci- des pharmaceutiquement acceptables. 9 - Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule: Cfanq i)(CH2), IV dans laquelle Y est un halogène; R est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, cyano, aralkyle, alcanoyle, aralcanoyle, hydroxyalkyle, benzoylalkyle, NH2 R1 /C2 et - H) *, dans lequel p est 2 ou 3.; et -Co et -(CH2)p-NN/ R2 R et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur; X est l'hydrogène ou un groupe alkyle, Hal est un halogène; q est O ou 1; m est 1 ou 2 et n est 1, 2 ou 3, la somme de m et n étant 3 ou 4; et un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'- elle contient une quantité efficace d'un composé de formule I selon la revendication 1, comme ingrédient actif, en mélange ou conjointement avec un véhicule et/ou un stabilisant phar- maceutiquement acceptable. 11 - Procédé de préparation d'un composé de formule: Dial) X (CE2)I (CE2)n / dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxycar- bonyle, phénoxycarbonyle, cyano, aralkyle, alcanoyle, aralca- noyle, hydroxyalkyle, benzoylalkyle, NH R -C /H2 et-(CH2)p -N/R dans lequel p est 2 ou 3, et NOH 2 R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydro- gène ou un alkyle inférieur; X est l'hydrogène ou un groupe alkyle; Hal est un halogène; q est O ou 1; m est 1 ou 2 et n est 1, 2 ou 3, la somme de m et n étant 3 ou 4; et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule oeal> gx- q (>2) ? IV o m, n, X, Hal, q et R sont tels que définis ci-dessus et Y est un halogène, en présence d'une base non-nucléophile. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base est NaH. 13 - Procédé de préparation d'un composé de formule Wml) I (cH2)m N- ix- \ (C2) IV dans laquelle Y est un halogène; R est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, cyano, aralkyle, alcanoyle, aralcanoyle, hydroxyalkyle, benzoylalkyle, / NH'2 / R -C et -(CH.) -N, dans lequel p est 2 ou 3 et NOH 2 R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent lthy- drogène ou un groupe alkyle inférieur; X est l'hydrogène ou un groupe alkyle; Hal est un halogène; q est O ou 1; m est 1 ou 2 et n est 1, 2 ou 3, la somme de m et n étant 3 ou 4; et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement ac- ceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzyl-pyr- role substitué'par un halogène, de formule: W T II 01lq dans laquelle X, Hal et q sont tels que définis ci-dessus et Y est un halogène, avec un composé organométallique, puis on fait réagir le produit intermédiaire obtenu avec un composé substitué de formule substitué de formule (2,,, (N2). (t (2n III an5 l u eeRensotuefisi-eu. dans laquelle R, m et n sont tels que définis ci-dessus.