FR 2480602 A1 19811023 FR 8107052 A 19810408 La présente invention concerne un procédé de préparation d'hexahydro-pyrimidof/T,2-a7azépines 3-subs- tituées, de leurs sels d'addition acides et sels qua- ternaires, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que certaines hexahydro-pyrimido- *3,2-a7azépines 3-substituées et certains de leurs sels qui sont nouveaux. Peu de pyrimidoZT,2-a7azépines 3-substituées ont été antérieurement décrites. On prépare la 3-car- bamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T,2-a7azé- pine dans une solution aqueuse à pH 10 en une réaction de 2 heures à partir de la 3-carbamoyl-4-imino-4,6,7,- 8,9,10-hexahydro-pyrimido/T, 2-a7azépine avec un rende- ment de 81%, ce dernier composé étant obtenu avec un rendement de 85% en faisant réagir de la 7-éthoxy-3,4,- ,6-tétrahydro-2H-azépine et de l'aminométhylène-cya- noacétamide dans une solution de butanol au point d'é- bullition du mélange au bout d'un temps de réaction de 48 h et après purification chromatographique (Aust. J. Chem. 119, 28 /1975/). On n'obtient l'éthyl-4-oxo-4,6,- 7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T,2-a7azépine, même selon le mode de réalisation du procédé le plus avantageux, qu'avec un rendement de 50% seulement après un traite- ment compliqué à partir de la 7-méthoxy-3,4,5,6-tétra- hydro-2H-azépine et du diéthyl-éthoxyméthylène-malonate en présence d'acétate d'ammonium (brevet hongrois n 167 676 et brevet japonais n 7 334 897). On obtient la 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azépino T,2-a7- pyrimidine en présence d'éthylate de sodium à partir de la 7-amino-3,4,5, 6-tétrahydro-2H-azépine et de l'é- thyl-éthoxyméthylène-cyano-acétate avec un rendement de 16% (brevet hongrois no 167 676 et brevet japonais n 7 334 897). Il s'est maintenant révélé qu'en faisant réagir de la 7-amino-3,4,5,6tétrahydro-2H-azépine de formule générale III NH2 N (III) o R représente un hydrogène ou un alcoyl-e in- férieur contenant deux atomes d'azote nucléophiles semblables avec un dérivé d'acide acrylique de formule générale IV R2 3 1lR R \,. / R3 C = C (iv) R0 /\COOR5 4o o R2 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R3 représente un alcoyle inférieur, un phé- nyle, un cyano ou un alcoxycarbonyle inférieur, R4 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur R5 représente un alcoyle inférieur, on obtient un mélange de 4-oxo-pyrimido/T,2-a7azépine de formule générale I R 2 (I) N R1 R 0 o R et R sont tels que définis ci-dessus et i R représente un alkyl inférieur, unhyl,u, cyano cuun a1oxycartor le inférieur, et de 2-oxopyrimido/T,2-a7azépine de formule générale II N. YN 0 R1 R R2 o O R et R2 sont tels que définis ci-dessus et R représenteunUakyliniaeurpn phényl, un cyanocuua1cccarbonyle inférieur, mélange que l'on peut séparer si on le dé- sire; si on le désire, le composé de formule générale I ou II obtenu, contenant un alcoxycarbonyle comme R1, et'o R et R2 sont tels que définis ci-dessus, peut être a) saponifié en un acide carboxylique de formule générale I ou II contenant un carboxyle com- mR1 oRe 2 me Ri, o R et R sont tels que définis ci-dessus, ou peut être b) mis à réagir avec de l'ammoniac pour obtenir un amide d'acide de formule générale I ou II contenant un carbamoyle comme R1, o R et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou peut être c) mis à réagir avec de l'hydrazine pour ob- tenir un composé de formule générale I ou II contenant un carbohydrazide comme R1, et o R et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou, si on le désire, un composé de formule générale I ou II contenant un carboxyle comme R1 peut être estérifié pour donner un composé de for- mule générale I ou II contenant un alcoxycarbonyle comme R1, et o R et R2 sont tels que définis ci- dessus, et on peut transformer un composé de formule générale.I ou II en un de ses sels d'addition acides ou sels quaternaires. Comme produit de départ de formule générale IV on utilise de préférence le dialcoyl-éthoxy-méthy- lène-malonate, l'alcoyl-éthoxy-méthylène-cyano-acétate, l'alcoyl-2-formyl-propionate, l'alcoyl-2-formyl-phényl- acétate, l'éthyl 2-éthyl-acétoacétate. Comme alcoyl- esters on préfère le méthyl-, l'éthyl-, l'isopropyl- et le n-propyl ester. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici représente un alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le n-propyle, l'isobutyle et le tert-butyle. On fait réagir de préférence les composés * de formule générale III avec des composés de formule générale IV en présence d'un solvant inerte. Comme solvants on peut employer de préférence des alcools comme l'éthanol ou le méthanol, des esters comme l'a- cétate d'éthyle, des cétones comme l'acétone, l'éthyl- méthylcétone, etc, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, des hydrocarbures halogénés com- me le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène ou un mélange de ces corps. La réaction s'effectue de préférence entre -15 et 150 C. -Selon un mode de réalisation préféré du procédé-de l'invention on ajoute à une solution du composé de formule générale III une solution du composé de formule générale IV, mais dans certains cas on peut procéder de façon inverse. Lorsqu'on sépare le solvant par distillation on obtient un mélange des composés de formules géné- raies I et II. Le mélange obtenu peut être séparé en se fondant sur les différences de solubilité, de ba- sicité ou de comportement chromatographique des compo- sants. Le groupe ester dans un composé de formule I ou II donné - o R et R2 sont tels que donnés ci-dessus et o R1 représente un groupe ester - peut être trans- formé en un acide carboxylique, un carboxamide ou un groupe carbohydrazide par des procédés classiques. Lorsqu'on transforme un composé de formule générale I ou II contenant un groupe ester comme R1, et o R et R2 sont tels que donnés ci-dessus, en un acide carboxylique, on peut hydrolyser le groupe es- ter avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydri- que, après quoi on précipite l'acide obtenu et on trai- te l'acide avec une solution aqueuse ou alcoolique d'ammoniaque ou avec de l'hydrazine hydratée, et on obtient ainsi, respectivement, le carboxamide et le dérivé de carbohydrazide. En traitant un composé donné de formule gé- nérale I ou II, o R et R2 sont tels que donnés ci- dessus et o R1 représente un carboxamide, avec un a- gent déshydratant comme le chlorure de phosphoryle, on obtient un composé de formule générale I ou II o R1 est un cyano et o R et R2 sont tels que donnés ci- dessus. On peut transformer un composé de formule gé- nérale I ou II o R1 représente un groupe carboxylique, en un composé de formule générale I ou II o R1 repré- sente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, o R et R2 sont tels que définis ci-dessus, par des procédés clas- siques. L'estérification peut s'effectuer par exemple en utilisant des diazoalcanes, comme le diazométhane ou le diazoéthane, ou un mélange d'alcool et d'acide chlorhydrique. On peut, si on le désire, faire réagir les composés de formule générale I ou II o R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus avec des acides pour donner des sels, et on peut les faire réagir avec des agents quaternisants pour donner des sels quaternaires. On peut libérer la base à partir des sels et, si on le désire, on peut la transformer en d'autres sels. On peut ainsi préparer de préférence des sels d'acide chlo- rhydrique, d'acide bromhydrique, d'acide perchlorique, d'acide acétique ou d'acide salicylique et des halogénu- res d'alcoyle quaternaires comme l'iodure de méthyle, et des sulfates de dialcoyle comme le sulfate de dimé- thyle, le p-toluènesulfonate et le benzènesulfonate. Les composés de formule générale IV se trou- vent dans le commerce et les composés de formule géné- rale III peuvent se préparer facilement à partir d'un caprolactamé contenant éventuellement un groupe alcoyle inférieur en position 7 en le faisant réagir avec un a- gent alcoylant comme le sulfate de diéthyle, et on transforme l'O-alcoylimino-éther obtenu en un composé de formule générale III en le faisant réagir avec un agent libérant l'ammoniac comme l'acétate d'ammonium, le chlorure d'ammonium, etc. Les composés de formule I ou II préparés, o R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, sont surtout des produits intermédiaires pour la prépara- tion de composés pharmaceutiquement actifs intéressants, mais certains représentants des composés peuvent être employés comme ingrédients pharmaceutiquement actifs. Certains représentants sont des produits de départ dans la synthèse de composés agissant favorablement sur le système circulatoire et certains peuvent être utili- ses comme ingrédients actifs de compositions pharmaceu- tiques antiangineuses. Les composés de formule I et II comme in- grédients actifs peuvent être employés dans des com- positions pharmaceutiques contenant, outre l'ingré- dient actif, des diluants ou des supports non toxi- ques solides ou liquides. Les compositions peuvent être administrées sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou de dragées, ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Les composés de formules générales I et II o R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R1 représente un alcoyle inférieur, un phényle, un carboxyle, un alcoxycarbonyle inférieur, un nitrile, un carbamoyle, un carbohydrazido et o R2 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, avec la préci- sion que si dans la formule I R2 est un hydrogène, alors R1 ne peut représenter ni un nitrile, ni un alcoxycarbonyle, ni un propyle, et leurs sels d'addi- tion acides et sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables, sont nouveaux. L'invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants, purement iilustratifs et non limitatifs. Exemple 1 On dissout 67,2 g de 7-amino-3,4,5,6-tétra- hydro-2H-azépine dans 600 ml d'éthanol puis on re- froidit la solution à -10 C et on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 127,8 g de diéthyl-éthoxy-méthylène-malonate dans 600 ml d'éthanol tout en agitant pendant 1 h. On agite le mélange réactionnel pendant encore I h à une tempé- rature comprise entre -10 C et -5 C puis on le fait bouillir pendant 1 h. On sépare l'éthanol par dis- tillation sous une pression réduite. On dissout l'hui- le jaune résiduelle contenant un mélange environ 10:1 d'éthyl-4-oxo-4,6,7,8-hexahydro-pyrimido T, 2-_a7azépine- -3-carboxylate et d'éthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro- pyrimido/T,2-a7azépine-3-carboxylate dans 600 ml de benzène et on l'extrait 2 fois de suite en agitant a- vec 60 ml d'eau. On sèche la solution benzénique sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer sous une pression réduite. On obtient 114 g. (80,5%) d'é- thyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T, 2-a7azé- pine-3-carboxylate fondant à 82-84 C après recristal- lisation à partir de l'acétate d'éthyle. Analyse de la formule C12H16N203 calculé: C 61,00%; H 6,82%; N 11,85% trouvé: C 60,82%; H 6,91%; N 11,79%. On extrait 2 fois de suite en l'agitant la solution aqueuse combinée avec 120 ml de chloroforme et on fait évaporer sous une pression réduite la solu- tion de chloroforme rassemblée séchée sur du sulfate de sodium calciné. On obtient ainsi 2,1 g. (8,9%) d' éthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T, 2-_a7a- zépine-3-carboxylate qui fond à 156-157 C. Analyse de la formule C12H16N203 calculé: C 61,00+; H 6,82%; N 11,85% trouvé: C 60,91%; H 6,87%; N 11,81% Exemple 2 On dissout 11,2 g. de 2-amino-3,4,5,6-tétra- hydro-2H-azépine dans 70 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte à la solution pendant 1 h tout en agi- tant à 0 C une solution de 16,9 g d'éthyl-éthoxy--mé- thylène-cyanoacétate dans 120 ml d'éthanol. On agite alors le mélange réactionnel pendant 1 h à la tempé- rature ambiante et pendant 1 h à ébullition. On sé- pare l'éthanol par distillation sous une pression ré- a duite. On dissout l'huile rouge résiduelle contenant un mélange environ 3:1 de 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10- -hexahydro-pyrimido0l,2-a7azépine et de 3-cyano-2-oxo- -2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T, 2-a_7azépine dans 200 ml de benzène puis on l'extrait 2 fois en agitant avec une solution à 5% p/v d'acide chlorhydrique puis avec de l'eau. On fait-évaporer sous pression réduite la solution benzénique séchée sur sulfate de sodium an- hydre et on cristallise le résidu à partir de l'étha- nol. On obtient ainsi 4,6 g. (24,2%) de 3-cyano-4- -oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido.T, 2-_a7azépine qui fond à 125 C. Analyse de la formule C10H11N30 calculé: C 63,51%; H 5,86%; N 22,22% trouvé: C 63,95%; H 5,89%; N 22,08%. On neutralise les couches aqueuses réunies avec du carbonate acide de sodium solide et on extrait en agitant avec du chloroforme. On fait évaporer sous une pression réduite la solution chloroformique com- binée séchée sur sulfate de sodium et on cristallise le résidu à partir de l'éthanol. On obtient 1,7 g. (8,9%) de 3-cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10O-hexahydro-pyrimi- do/T,2-_a7azépine qui fond à 205-206 C.; Analyse de la formule C10H11N30 calculé: C 63,51%; H 5,86%; N 22,22%; trouvé: C 63,92%; H 5,90%; N 21,97%. Exemple 3 A une solution de 11,2 g. de 7-amino-3,4,- -5,6-tétrahydro-2H-azépine dans 100 ml. d'éthanol on ajoute 13,1 g d'éthyl-2-formyl-propionate à la tempé- rature ambiante puis on agite le mélange réactionnel pendant 24 h et on le fait bouillir pendant 3 h. On fait ensuite évaporer l'éthanol sous une pression ré- Q duite et on traite le résidu avec un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. On filtre les cristaux préci- pités. On obtient 6,6 g. (37%) de 3-méthyl-2-oxo-2,- -6,7,8,9,10-hexshydro-pyrimido T, 2-a7azépine, fondant à 202 C après ébullition dans l'acétone. Analyse de la formule C10H14N20 calculé: C 67, 39%; H 7,91%; N 15,71% trouvé: C 67,18%; H 8,00%; N 15,72%. On fait évaporer la liqueur-mère contenant de l'acétone et de l'éther de pétrole. On dissout l'huile rouge orangée obtenue dans 50 ml de beAzène, on la traite avec du charbon de bois décolorant et on la sature avec du gaz chlorhydrique sec. On fil- tre les cristaux obtenus. On obtient 5,75 g (26,7%) de chlorhydrate de 3-méthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa- hydro-pyrimidoioT,2-a7azépine qui fond à 207 C. Analyse de la formule C10H15N20C1 calculé: C 55,94%; H 7,04%; N 13,04%;. Cl 16,51% trouvé: C 56,05%; H 7,01%; N 12,98%; Cl 16,70%. Exemple 4 On dissout 11,8 g. d'éthyl-4-oxo-4,6,7,8,9- -10-hexahydro-pyrimido T, 2-a7azépine-3-carboxylate dans 40 ml de solution d'hydroxyde d'ammonium à 30% en poids et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 h. On filtre les cristaux précipités et on les lave à l'eau. On ob- tient 10,1 g. (97,5%) de 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9- -10-hexahydro-pyrimido/,2-a7azépine fondant à 234- 2350 C. Analyse de la formule C10H13N302 calculé: C 57,96%; H 6,32%; N 20,27% trouvé: C 57,88%; H 6,30%; N 20,34%. - 1 1 Exemple 5 On peut procéder comme il est dit dans l'exemple 4 mais on utilise comme produit de départ 1 'éthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimidoL, 2-a7- azépine-3-carboxylate et on obtient la 3-carbamoyl- -2-oxo-2,6,7,8,9,10hexalydro-pyrimidoff, 2-a7azépine qui fond à 219 C. Rendement: 69%. Analyse de la formule C10H13N302 calculé: C 57,96%; H 6,32%; N 20,27% trouvé: C 58,07%; H 6,30; N 20,30%. Exemple 6 On dissout 11,8 g. d'éthyl-4-oxo-4,6,7,8,- -9,10-hexahydro-pyrimido_/, 2-a7azépine dans 50 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 5% p/v et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2 h. On ajuste le pH de la solution à 3 en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique à 36% p/v. On filtre les cristaux précipités et on les lave à l'eau. On obtient 9,25 g. (91%) d'acide 4-oxo-4,6,7,8,9,10- -hexahydro-pyrimido/t, 2-a7azépine-3-carboxylique qui fond--.à 117-119 C après recristallisation à partir du méthanol (décomposition). Analyse de la formule C10H12N203 calculé: C 57,69%; H 5,81%; N 13,45% - trouvé: C 57,27%; H 5,84%; N 13,23%. Exemple 7 On peut procéder comme il est dit dans l'exemple 6 mais on utilise comme produit de départ 1 'éthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido_/T,2-a7- azépine-3-carboxylate et l'on obtient l'acide 2-oxo- 2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/, 2-a7azépine-3- - carboxylique avec un rendement de 67,4%, et qui fond à 198 C en se décomposant. Analyse de la formule C10H12N203 calculé: C 57,69%; H 5,81%; N 13,45% trouvé: C 57,31%; H 5,88%; N 13,21%. Exemple 8 On laisse reposer à la température ambian- te pendant 2 h une solution de 2,36 g. d'éthyl-4-oxo- * -4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimidoj, 2-a7azépine-3- -carboxylate dans 10 ml d'hydrazine hydratée à 98% p/v. On filtre les cristaux précipités et on les lave avec de l'eau et de 1'éthanol. On obtient 1,8 g. (81%) de 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri- mido_/T,2-a7azépine-3-carbohydrazide qui fond à 184- 186 C. Analyse de la formule C10H14N202 calculé: C 54,04%; H 6,35%; N 25,21% trouvé: C 53,93%; H 6,41%; N 25,48% Exemple 9 On peut procéder comme dans l'exemple 8 mais on utilise comme produit de départ l'éthyl-2- -oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido _, 2-a7azépine- -3-carboxylate et l'on obtient le 2-oxo-2,6,7,8,9,- -10-hexahydro-pyrimido/T, 2-a7azépine-3-carbohydrazi- de qui fond à 201 C, avec un rendement de 74,3%. Analyse de la formule C10H14N402 calculé: C 54,04%; H 6,32%; N 25,21% trouvé: C 53,84%; H 6,42%; N 25,36%. Exemple 10 On dissout 1,18 g. d'éthyl-4-oxo-4,6,7,8,- -9,10-hexahydro-pyrimido/l, 2-a7azépine-3-carboxylate dans 12 ml d'acétone et on laisse reposer pendant 24 h à la température ambiante en présence de 1,25 ml d'iodure de méthyle. On dilue le mélange réactionnel avec du diéthyléther. On filtre les cristaux pré- cipités. On obtient 0,8 g. (43%) d'iodure de 3-étho- xycarbonyl-l-méthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro- -pyrimido T,2-_a7azépinium qui fond à 202-204 C. Analyse de la formule C13H19N203I calculé: C 41,28%; H 5,06%; N 7,40%; I 33,55% trouvé: C 41,46%; H 5,18%; N 7,30%; I 33,55%. Exemple 11 On dissout 2,36 g. d'éthyl-2-oxo-2,6,7,8,- -9,10-hexahydro-pyrimido/T, 2-a7azépine-3-carboxylate dans 5 ml d'éthanol en présence de 5 ml d'iodure de méthyle et on laisse reposer la solution pendant 72 h à la température ambiante. On retire l'alcool par évaporation. On traite l'huile résiduelle avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On décante l'acétate d'éthyle. On sèche l'huile hygroscopique obtenue. Analyse de calculé: trouvé: la formule C13H19N2031 C 41,28%; H 5,06%; N 7,40%; C 41,52%; H 5,12%; N 7,14%; I 33,55%' I 32,97%. Exemple 12 On fait bouillir 4,14 g. de 3-carbamoyl-4-oxo- -4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T,2-_a7azépine dans 50 ml de méthanol avec 1,3 ml de sulfate de diméthyle pendant 1 h puis on concentre le mélange réactionnel à la moitié de son volume et on le laisse cristalli- ser en le refroidissant en-dessous de 0 C. On filtre les cristaux précipités. On obtient 5,5 g de méthyl- sulfate de 3-carbamoyl-l-méthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10- -hexahydro-pyrimido/T, 2-a7azépinium qui fond à 191- 1930.C Analyse de calculé: trouvé: la formule C12H19N306S C 43,23%; H 5,74%; N 12,60%; C 43,05%; H 5,61%; N 12,58%; S 9,62% S 9,53% ExemDle 13 On fait bouillir 11,2 g. de 7-amino-3,4,- -5,6-tétrahydro-2H-azépine et 19,2 g. d'éthyl-2-for- myl-phénylacétate dans 100 ml d'alcool absolu pendant h puis on fait évaporer le mélange réactionnel. On traite le résidu avec un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. On filtre le solide obtenu. On obtient 22 g (91%) d'un mélange de 3-phényl-2-oxo-2,6,7,8,9,- -10-hexahydro-pyrimido/l, 2-a7azépine et 3-phényl-4- -oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimidoLT, 2-a7azépine qui fond entre 126 et 130 C. Analyse de la formule C15H16N20 calculé: C 74,97%; H 6,71%; N 11,66% trouvé: C 74,21%; H 6,58; N 11,44%.- Exemple 14 On introduit 1 g. d'un mélange de 3-phényl- -2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido f/, 2-_a7azépine et de 3-phényl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- ff,2-a7azépine obtenu selon l'exemple 13 dans une colonne de gel de silice d'un diamètre de 1 cm cons- titué de 10 g de gel de silice de taille particulaire 0,063-0,125 mm et on élue avec de l'acétate d'éthyle. Après avoir fait évaporer l'éluat d'acétate d'éthyle on obtient la 3-phényl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyri- mido/lT,2-a7azépine pure qui fond à 156-158 C. Analyse de la formule C15H16N20 calculé: C 74,97%; H 6,71%; N 11,66%; trouvé: C 74,93%; H 6,70%; N 11,58%. On continue l'élution de la colonne après avoir retiré la 3-phényl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro- -pyrimido/T,2-a7azépine avec du méthanol et, après a- voir fait évaporer l'éluat de méthanol, on obtient la 3-phényl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T,2-_a7- azépine qui fond à 215-216 C. Analyse de la formule C15H16N20 calculé: C 74,97%; H 6,71%; N 11,66% trouvé: C 74,85%; H 6,68%; N 11,42%. On fait boullir 5,6 g. de 7-amino-3,4,5,6- -tétrahydro-2H-azépine et 7,5 g. d'éthyl-2-éthyl-acé- toacétate dans 50 ml d'éthanol pendant 3 h. On fait alors évaporer l'éthanol sous une pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 20 ml d'acide chlorhydrique à 10% et on l'extrait en agitant 2 fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On neutralise la couche aqueuse avec du carbonate acide de sodium et on l'extrait en agitant avec 3 x 10 ml de chloro- forme. On sèche la couche de chloroforme combinée sur sulfate de sodium calciné et on fait évaporer. On fractionne l'huile résiduelle incolore sous une pression réduite. On obtient 6,3 g. (61%) de 3-é- thyl-2-méthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- IT,2-a7azépine. Peb 156-160 C/2 mm Hg. Analyse de la formule C12H18N20 calculé: C 69,87%; H 8,79%; N 13,58% trouvé: C 69,98%; H 8,85%; N 13,22%. Exemple 16 On dissout 12,6 g. de 2-amino-7-méthyl-3,- -4,5,6-tétrahydro-2H-azépine dans 100 ml d'éthanol et on verse goutte à goutte la solution entre -5 et 0 C dans une solution de 22,6 g de diéthyléthoxy-méthylè- ne-malonate dans 100 ml d'éthanol. Lorsqu'on a ajouté la solution, on laisse le mélange réactionnel se ré- chauffer à la température ambiante et on le laisse reposer pendant 24 h. On retire alors le solvant par évaporation. On dissout alors l'huile résiduelle dans ml d'acide chlorhydrique à 10% p/v et on l'extrait en agitant 2 fois avec 10 ml de diéthyléther. On neutralise la couche aqueuse avec du carbonate acide de sodium et on l'extrait en agitant 4 fois avec 15 ml d'acétate d'éthyle. On fait évapo- rer les couches d'acétate d'éthyle après séchage sur sulfate de sodium et après filtration. On absorbe l'huile résiduelle dans l'acétone et on la traite avec du gaz chlorhydrique sec, puis on précipite des cris- taux blancs. On obtient 15,5 g de chlorhydrate d'é- thyl-6-méthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- -f, 2-.a7azépine-3-carboxylate. Rendement 56%. Pf: 168-172 C. Analyse de la- formule C13H19N203C1 calculé: C 54,64%; H 6,70; N 9,80% trouvé: C 54,31%; H 6,72%; N 9,76%. Exemple 17 On dissout 2,52 g. de 2-amino-7-méthyl-3,- -4,5,6-tétrahydro-2H-azépine dans 25 ml d'éthanol et on verse goutte à goutte la solution dans une solution de 3,38 g d'éthoxy-méthylènecyanoacétate dans 25 ml d'éthanol à -5 C. On agite le mélange réactionnel pen- dant 1 h à -5 C puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on le fait bouillir pendant 1 h. On fait évaporer le solvant. On dissout l'huile résiduelle dans 40 ml de benzène et on extrait la so- lution en l'agitant une fois avec 10 ml de solution de carbonate de sodium à 5% p/v et 2 fois avec 10 ml d'eau. On sèche la couche benzénique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer après filtration. On cristallise l'huile résiduelle à partir de l'acétone. On obtient 1,26 g.(31%) de 3-cyano-6-méthyl-4-oxo- -4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/T, 2-a7azépine qui fond à 154 C. Analyse de la formule C11H13N30 calculé: C 65,00%; H 6,42%; N 20,67% trouvé: C 64,32%; H 6,48%; N 20,77%. Résultat des tests pharmacologiques On détermine l'activité antiangineuse des composés chez le rat en inhibant une insuffisance coro- narienne aiguë induite par de la vasopressine adminis- trée par voie intraveineuse (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147). Les composés expérimentaux sont administrés par voie intraveineuse en solution a- queuse. Composé dose i. v. activité pro- tectrice (%) (rat) 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa- hydro-pyrimido/l, 2-a7- 10 mg./kg. 50,1% azépine-3-carbohydrazide Ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,- - 10-hexahydro-pyrimido- -ff,2-a7azépine-3-car- 10 mg./kg. 77,6% boxyla7e Ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,- - 10-hexahydro-pyrimido- -f, 2-a7azépine-3-carbo- 10 mg./kg. 85,2% xylate Papavérine 2 mg./kg. 36, 9% - 15 REVENDICATIONS 1) A titre de médicaments, les dérivés de pyrimido/î,2-a7azépine de formule: H (I t) R1 et o R1 (III) R et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition acides et sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables, ou R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, et R1 représente un radical nitrile, éthoxycarbonyle ou carbamoyle. 2) A titre de médicament selon la revendication 1, un composé choisi parmi: - 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- /1,2-a/azépine, - 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- /1,2-a/azépine, - 3-éthoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido- /Y,2-a7azépine, ainsi que les sels de ces composés.