FR 2484410 A2 19811218 FR 7903430 A 19790212 Le présent certificat d'addition concerne des exemples particuliers de composés de formule (I) dans laquelle X1, X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, ou bien un radical méthyle, méthoxyle ou CF3, n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 10 et, R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH(CH2 > 3- COOH,-NH (CH2)3 - COOM, (M représentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium), NH (CH2)3 - COOC2H5, NH - cycloalkyle, NH - phényle, NH - benzyle (le radical benzy le pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'ha logène et le radical trifluorométhyle) NH - alkyle, N - (alkyl)2, N - (alkyl) - (benzyl), les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel X1= X3 = H,X2 = 5-Cl,n = 1 et R = OH. Ces composés so.nt préparés1 Selon le procédé:du brevet principal c'est-a-dire par réaction entre une cétone de formule (II) et le composé de formule (III) NH2 - C CnH2n - CO-R (III). sous forme de base ou de chlorhydrate. La réaction est effectuée dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 100C à la température d'ébullition du solvant, en présence d'un métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin. Les cétones (II) de départ sont préparées 1) soit à partir des composés par réaction avec un composé puis on déméthyle l'intermédiaire obtenu avec du chlorure d'aluminium ou du trichlorure de bore, 2) soit à partir des composés que l'on fait réagir avec un composé et on hydrolyse l'intermédiaire pour obtenir un composé que l'on déméthyle en composé (II) à l'aide de chlorure d'aluminium ou de trichlorure de bore. L'exemple suivant illustre l'invention. Les analyses et les spectres IR et wXN ont confirmé la structure des composés. Exemple : N- [&alpha;-(choro-2' phényl) chloro-5 hydroxy-2 benzyîiaényîj amino-4 butyramide. On introduit dans un ballon de 1 1 5,18 g de chlorhydrate de g-amino butyramide en solution dans 400 ml de méthanol. On ajoute 2 g de méthylate de sodium. On ajoute 10gde di-chloro-2'5 hydroxy-2 diphényl méthanone et 200 ml dléthanol. On évapore à sec. On reprend le résidu dans du chloroforme, lave la phase chloroformique à l'eau. On sèche sur MgSO4. On filtre, on évapore le chloroforme à sec, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on fait passer le produit sur une colonne de silice. Après élution, on filtre et évapore à sec. On reprend le résidu dans de l'éther, le traite au charbon végétal, filtre, concentre, et recristallise le solide dans un mélange éther/éther de pétrole. Dans le tableau suivant sont représentés les autres composés qui sont préparés de la même manière. Composé x1 x2 x3 n R F ( C) 1 F-5 H Cl-1' 3 OH 85,5-87 2 Br-5 H E 3 ONa 247-8 3 Br-5 H Cl-4' 3 ONa 230 4 C1-5 H Cl-4' 3 ONa > 250 5 Br-5 H Br-4' 3 ONa > 250 6 Cl-5 H Br-4' 3 ONa > 235 7 F-5 H Cl-4' 2 ONa > 240 8 F-5 H Cl-4' 2 NH2 157-8 9 C1-5 H H 1o H H CH3O-2' 3 NH2 119-20 11 F-5 H Cl-4' 1 OH 192-3 12 F-5 H Cl-4' 4 ONa ) 300 13 F-5 H Cl-4' 3 OH 98-9 14 F-5 H Cl-4' 4 NH2 140-1 15 Cl-5 H F-4' 3 NE2 140-1 16 C1-5 H F-4' 3 OH 127-8 17 F-5 H CF34' 3 Osa > 250 18 Cl-5 H Cl-2' 3 OH 102 19 C1-5 H - Cl-2' 3 NH2 104 20 Br-5 H Hr-2' 3 NH2 133 21 Br-5 H Br-2' 3 OH 138 22 Br-5 H Cl-2' 3 OH 118-119 23 Br-5 H Ct-2' 3 NH2 131-132 24 Br-5 H Cl-2' 3 OH 130-131 25 Br-5- H Cl-2' 3 NH2 125-126 26 C1-5 H Br-2' 3 NH2 118-119 27 Cl-2 Cl-5 Cl-2' 3 NH2 135-136 28 Cl-2 Cl-5 Cl-2' 3 OH 149-150 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacolo giques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dose létale 50 %) induisant la mort chez 50% des animaux varie de 400 à > 1000 mg/kg par voie intrapéritonéale. L'activité des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post-synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique. On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. Elle varie de 30 à 80 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsivants. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des psychoses et de certaines maladies neurologiques. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 1500 mg. Revendications 1. Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I) dans laquelle X2 est H, et - lorsque X1 est Br-5, X3 est Cl-4', H, Br-4 ou Cl-2' ' et R est NH2, OH ou ONa et n est 3 - lorsque X1 est C1-5, X3 est Cl-4', Br-4', H, F-4' ou C1-2' et R est NH2, OH ou ONa, - lorsque X1 est F-5, X3 est Cl-4' et n est 1,2 ou 4 et R est OH, ONa ou NH2' - lorsque X1 est F-5, X3 est C1-2' ou CF3-4', n est 3 et R est ONa ou OH. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone (II) avec un composé de formule (III) NH2- CnH2 n - COR sous forme de base ou de chlorhydrate. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1.