FR 2478106 A1 19810918 FR 8104829 A 19810311 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de stérolde-spiro-oxathiazolidine et à des com- positions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'à un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Les nouveaux composés conformes à la présente invention répondent à la formule générale I ci-après: c1 N-R1 __j (I) dans laquelle: R1 est un groupe alkyle en C1 à en C2 à C4, et Z est un groupe représenté par II à VI ci-après: C3 ou un groupe alcényle les formules générales R2 (II) OH30 R2 (III) sO0 CHO R2 - -R5 (IV) R2 C R3 CH5 (v) R2 R5 carbonyle en C2 à C4,alcoxycarbonyle en C2 à C4 ou carboxyalkyl- carbonyle en C3 à C6, et les lignes discontinues peuvent représenter des liaisons de valeince supplémentaire,à la condition que,si Z est un groupe de formule géné- rale VI,il y ait une double-liaison entre les atomes de carbone en positions 4 et 5 ou 5 et 6,et si R4 représente un groupe di-(alkyl en C1 à C4)-amino-alkyle (en C1 à C4) ou carboxyalkylcarbonyle en C3 à C6, les composés puissent également être formés sous la forme de leurs sels. Les stéréoisomères et les mélanges d'isomères des composés de formule générale I sont également compris dans le cadre de la présente invention. Les nouveaux composés conformes à la présente invention, présentent des effets anticorticominéralotropes intéressants. I1 est connuque l'aldostérone, qui est une hor- mone du cortex surrénal, joue un rôle important dans l'équilibre du sel et de l'eau de l'organisme. Dans des états o la production d'aldostérone est augmentée de façon pathologique, cette hormone inhibe l'excrétion des ions sodium, ce qui implique entre autres, la for- mation d'oedèmes d'origine hépatique, rénale et car- diaque. Les composés exerçant des effets anticortico- minéralotropes, suppriment l'effet nocif de cette hormone, favorisent l'excrétion des ions sodium à travers les cel- lules tubulaires du rein, contribuant ainsi à vider les oedèmes. En conséquence, les composés qui exercent des effets antagonistes de ceux de l'aldostérone, exercent une activité diurétique et constituent un groupe de diurétiques très intéressant. Les nouveaux dérivés stéroldes de formule géné- raie I peuvent être préparés, conformément à la présente invention, de la façon suivante: on fait réagir un com- posé qui répond à formule générale VII ci-après: - E{-R HO (VII) dans laquelle: R1 et Z sont tels que définis plus haut, avec un composé qui répond à la formule générale VIII ci-après: Or o S (VIII) X X dans laquelle: X est un atome d'halogène ou un groupe 1-imidazolyle ou bien, les deux groupes X forment ensemble un radical de formule générale IX ci-après: -=N - COOR5 (IX) et dans cette dernière formule, R5 représente un groupe alkyle en Cl à C3, et si on le désire, on alkyle le groupe hydroxy- en position 3 du composé résultant de formule générale I à l'aide d'un halogénure d'alkyle en C1 à C3 ou d'un halogénure de di-(alkyl en C1 à C4) -amino-alkyle (en C1 à C4) ou bien on acyle ce groupe hydroxy- à l'aide d'un halogénure d'alcoxycarbonyle en C2 à C4, d'un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique en C2 à C4 ou d'un dérivé fonctionnel d'un acide dicarboxylique en C3 à C6 ou encore, on l'oxyde en fonction cétone en présence d'un alcoolate d'aluminium, et, si on le désire, on réduit le groupe carbonyle en position 3 du composé résultant de formule générale I dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et Z repré- sente un groupe de formule générale IV et dans cette der- nière formule, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, si ce n'est que la ligne discontinue ne représente pas une liaison de valence supplémentaire, en fonction hydroxy- et l'on alkyle éventuellement le composé résul- tant à l'aide d'un halogénure d'alkyle en C1 à C3 ou d'un halogénure de di-(alkyl en C1 à C4)-amino-alkyle (en C1 à C4), ou bien on l'acyle éventuellement à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique en C2 à C4 ou d'un acide dicarboxylique en C3 à C6, ou, si on le désire, on deshydrogène un 3-céto- stérolde de formule générale I à l'aide d'un dérivé de benzoquinone, pour former une double-liaison supplémen- taire entre les atomes de carbone en positions 1 et 2 ou 6 et 7, ou, si on le désire, on traite un composé de for- mule générale I, dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et Z représente un groupe de formule générale IV dans lequel R2 et R3 sont tels que définis plus haut, si ce n'est que la ligne discontinue ne représente pas une double-liaison supplémentaire, par un halogénure de méthyle à basses températures et en présence de tert.- butylate de potassium, et, si on le désire, un composé de formule géné- rale I, dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et Z est un groupe de formule générale VI dans lequel R4 est un groupe di-(alkyl en C1 à C4)amino-alkyle (en C1 à C4) ou un groupe carboxyalkylcarbonyle en C3 à C6, est traité par un acide organique ou minéral ou par une base, pour former un sel. Conformément à un mode de réalisation préféré du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir les 17c-alkylaminométhyl-17ehydroxystéroides de départ avec du chlorure de thionyle, en présence d'un agent fixant les acides, de préférence en présence de triéthyl- amine. Selon une autre méthode préférée de formation du cycle, on convertit d'abord le chlorure de thionyle en un dérivé fonctionel, le thionyl-diimidazole Zcf. H.A. Staab, Angew. Chemie 74, 407 (196217, puis on fait réagir ce composé, sans l'isoler au préalable, dans une solution formée avec un solvant du type de l'éther, avec le 17a-alkylaminométhyl-17B-hydroxystéroide de départ. Si la substance de départ de formule générale VII contient un groupe hydroxy- libre en position 3, on forme le cycle de préférence en faisant d'abord réagir le chlorure de thionyle avec un carbamate ne portant pas de substituant sur l'azote, de préférence un uréthane, en présence d'un agent fixant les acides, puis l'on traite le N-sulfinyl-carbamate résultant, soit sans l'isoler, soit après l'avoir isolé, par le 17a-alkylaminométhyl- 17e-hydroxystéroidede départ. La Demanderesse a pu établir de façon surprenante, qu'en utilisant le réactif ci-dessus, les substances de départ qui présentent une structure du type 3- alcoxy- 2,5(10)-diène se convertissent en spiro-oxathiazolidines comportant des cycles A aromatiques. Une telle conversion n'a pas été décrite jusqu'à présent dans la littérature. Les mélanges réactionnels obtenus dans les réac- tions de cyclisation décrits plus haut, peuvent être traités selon des méthodes connues en elles-mêmes, telles que la décomposition par l'eau, l'extraction, la recris- tallisation, la chromatographie sur colonne, etc... De plus, conformément au procédé qui fait l'objet de la présente invention, les stéroides qui renferment déjà le cycle oxathiazolidine peuvent être soumis à des transformations supplémentaires. Ainsi, le groupe hydroxy- d'un stéroide substitué par une oxathiazolidine, peut être alkylé, acylé ou oxydé pour former une cétone; ce céto-stéroide peut être déshydrogéné pour introduire une double-liaison supplémentaire dans la molécule ou bien un spiro-stérolde ayant une structure du type 3-oxo-4ène, peut être alkylé à l'aide d'un halogénure de méthyle en présence d'une base; de plus, le groupe cétone d'un spiro-stéroide ayant une structure 3-oxo-4- ène peut être réduit et le 3-hydroxy-4-ène-spiro-stéroide résultant peut être alkylé ou acylé sur le groupe hydroxy-. Toutes les réactions ci-dessus peuvent également être réalisées avant la formation du cycle spiro; cepen- dant, il est parfois préférable de soumettre les spiro- stéroides eux-mêmes aux transformations ci-dessus. Les 3-hydroxy-5-androstène-spiro-oxathiazolidines peuvent être oxydées de préférence par de la cyclo- hexanone en présence d'isopropionate d'aluminium, pour donner des dérivés de 3-oxo-4-androstène-17-spiro-oxa- thiazolidine. La double-liaison en A1 peut être intro- duite dans les 3-oxo-4-androstène-17-spiro-oxathiazolidines de préférence par déshydrogénation de celles-ci par de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone. Comme le cycle spiro est sensible aux acides, la double-liaison en A6 est introduite dans les spiro- oxathiazolidines qui ont une structure 3-oxo-4-ène, de préférence par conversion de celles-ci d'abord en un dé- rivé énoléther à l'aide de l'orthoformiate d'éthyle, puis par oxydation de l'énoléther résultant par du chloranile. Les 3-oxo-4-ène-spiro-oxathiazolidines peuvent être con- verties en leurs dérivés 2,2-diméthyle respectifs, de préférence par alkylation à l'aide d'iodure de méthyle, à basses températures (inférieures à -500C), en présence de tert.-butylate de potassium. Lors de la formation du cycle oxathiazolidine, les dérivés de stéroide-17spiro-oxathiazolidine sont obtenus sous forme de paires d'isomères diastéréomaères (isomères exo et endo), en fonction des possibilités d'asymétrie des composés du soufre à trois coordinats. Les isomères dans lesquels l'atome d'oxygène adjacent à l'atome de soufre se trouve en position trans par rapport au groupe alkyle angulaire en position 18, sont consi- dérés comme étant des isomères exo. Le rapport des isomères exo et endo peut être déterminé sur la base de la hauteur du signal doublé du groupe méthyle en position 18, qui apparait dans le spectre RMN (IH) protonique des mélanges isomères. On attribue à l'isomère endo, le signal correspondant au plus grand déplacement chimique. Dans la plupart des réactions de formation de cycle, les isomères endo et exo se forment en quantités sensiblement égales. Lorsqu'on utilise le thionyl-di- imidazole comme agent de fermeture de cycle, la réaction est légèrement stéréosélective en faveur de l'isomère exo. En règle générale, lorsque l'on purifie (par exemple par recristallisation) le mélange d'isomères, l'isomère exo tend à s'accumuler dans le produit. Certaines des substances de départ utilisées dans le procédé conforme à la présente invention, sont décri- tes dans le Brevet Belge n0 864 689. La préparation des nouvelles substances dé départ est décrite en détail dans les exemples qui vont suivre. Les effets antagonistes de l'aldostérone des nou- veaux composés, sont démontrés par les résultats des tests pharmacologiques suivants, réalisés sur des rats a) Tests effectués selon la méthode de C.M. Kagawa et coll. ZJ. Pharmacology Exp. Ther. 126, 123 (1959)7: Les rats ont été adénectomisés 18 heures avant le traitement. Le composé soumis au test a été administré aux animaux par voie orale, aux doses indiquées dans le Tableau 1. La substance de référence, qui est la Spironolactone (17a-carboxyéthyl-17e--hydroxy-17a-acétyl- thio-4-androstène-3-one lactone a été administrée à la dose orale de 480 pg/animal. Simultanément au traitement, on administre par voie souscutanée à ces animaux, une dose de 12,5 pg/animal d'acétate de désoxycorticostérone (DOCA), en tant que substance qui complète l'effet de l'aldostérone. Les teneurs en potassium et en sodium de l'urine ont été dosées et les résultats ont été évalués à partir de la formule suivante: NgNa+ x 10 log -+ Les résultats des tests réalisés avec le 30-hydroxy-5- androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxa- thiazolidine)-2'-oxyde et le 3-oxo-androsta-4,6-diène- 17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1,2',3'-oxathiazolidine)-2'- oxyde sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous: TABLEAU 1 ETUDE DES EFFETS ANTICORTICOMNERITROPES CHEZ LES RATS SELON LA METHODE DE KAGAWA o m p o s é Dose N Na 10 Zog p.o. 3 -hydroxy-5-androstène-17S- spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'- oxathiazolidine)-2'-oxyde 480 12 1,14 3-oxo-androsta-4,6-diène-17S- spiro-5'- (3'-mthyl-l',2',3'-. oxathiazolidine)-2'-oxyde 480 8 1,12 DOCA - 28 0,78 Spironolactone 480 12 1,14 N = nombre d'animaux testés Les données du Tableau 1 montrent que les composés testés inhibent d'une façon significative l'effet cortico- minéralotrope exercé par le DOCA et inhibent l'effet de l'aldostérone dans le même ordre de grandeur que la subs- tance de référence (Spironolactone). b) Tests de bilan de sodium réalisés selon la mé- thode de Holmann ZArch. Exp. Path. u. Pharmak. 247, 419 (196417: Les tests ont été effectués sur des rats males sélectionnés pesant 230 à 250 g. Les rats ont reçu une perfusion intraveinese d'une solution isoosmotique de glucose contenant en outre 0,2 % de chlorure de sodium et la capacité d'excrétion du sodium du rein a été suivie pendant 24 heures. A partir des valeurs relevées, on a constaté que la quantité d'ions sodium introduite dans l'organisme des animaux par perfusion intraveineuse est en équilibre avec celle qui est excrétée dans l'urine, en une période comprise entre 4 et 13 heures. Les animaux ont été répartis en trois groupes. Les animaux du groupe 1 constituent le groupe témoin, ceux du groupe 2 n'ont reçu qu'un agent corticominéralotrope (DOCA), tandis que les animaux du groupe 3 ont également été traités avec un agent antagoniste de l'aldostérone. Les animaux du groupe 2 ont reçu une seule dose sous-cutanée de 6,25 pg/animal de DOCA lors du début de la perfusion. Cette unique introduction d'hormone cortico- minéralotrope du cortex surrénal a provoqué de l'hyperaldostéronisme chez les animaux. Les animaux du groupe 3 ont été traités avec une seule dose sous-cutanée de 6,25 pg/animal de DOCA telle que décrite plus haut mais ont en outre reçu une dose sous-cutanée unique de 5,5 mg/animal d'une substance anta- goniste de l'aldostérone, 2 heures après le début de la perfusion. La spironolactone a à nouveau été utilisée comme substance de référence. La teneur en sodium de l'urine a été dosée et l'im- portance de la rétention sodique est exprimée en % par rapport à la quantité d'ions sodium introduite. Les résul- tats sont rassemblés dans le Tableau II ci-dessous. Les données du Tableau II montrent que la rétention sodique de 66,55 % provoquée par le DOCA, est réduite à 13,64 % ou à 8,97 % respectivement par l'administration des nouveaux comosés testés. Le dernier composé présente une activité inhibitrice compétitive plus prononcée. TABLEAU II ETUDE DES EFFETS ANTICORTICOMINERALOTROPES CHEZ LES RATS SELON LA MEWHODE DE HOLMANN C o m p o s e Dose/ani- rétention mal. N sodique % S.C. Témoin 6 22,68 DOCA 6,25 pg 10 66,55 DOCA 6,25 pg + Spironolactone 5,5 mg 9 5,36 DOCA 6, 25 pg + 3B-hydroxy-5-androstène- 17S-spiro-5'-(3'méthyl- 55 mg 10 8,97 l',2',3'-oxathiazolidine)- 2' -oxyde DOCA 6,25 pg + 3-oxo-androsta-4,6-diène 17S-spiro-5'-(3'-méthyl5,5 mg 6 13,64 1',2',3'-oxathiazolidine)- 2'-oxyde N = nombre d'animaux testés De façon surprenante, les nouveaux composés con- formes à la présente invention n'exercent pas d'effets secondaires endocriniens non désirés. Les nouveaux com- posés offrent l'avantage particulier de ne pas exercer d'effets anti-androgène et gestagène détectables, contrai- rement à la spironolactone qui provoque de tels effets secondaires indésirables à un degré significatif et peut conduire à des symptOmes opposés, en particulier à la suite d'un traitement prolongé. Les effets antiandrogènes des nouveaux composés conformes à la présente invention ont été testés par la méthode de Dorfman modifiée ZR.I. Dorfman, D.F. Stevens: Endocrinology 67, 394 (1960)7. Des rats mâles, castrés, non adultes, pesant 50 g, ont été traités pendant 7 jours par des doses quotidien- nes sous-cutanées de 50 pg/animal de propionate de testostérone (TP). Les composés à tester ont été aëmi- nistrés par voie sous-cutanée à des doses de 1 my/animal, conjointement avec le TP. Le 8ème jour du test, les animaux ont été sacri- fiés, le lobe prostatique ventral et la glande séminale ont été enlevés, nettoyés et pesés sur une balance de torsion. Il est connu que les substances qui exercent des effets anti-androgènes suppriment l'augmentation pondérale des glandes sexuelles secondaires. L'importance de cette inhibition peut être exprimée en pource:;-ages par rapport à l'augmentation pondérale des glandes sti- mulées par le TP. Dans les tests ci-dessus, la spironolactone, lors- qu'elle est administrée à la dose quotidienne de 0,5 ou 1,0 mg/animal pendant 7 jours, inhibe l'augmentation de poids du lobe prostatique ventral de 35 ou 45 % respec- tivement, tandis qu'une inhibition de 38 ou 54 % respec- tivement peut être observée sur la glande séminale dans les mêmes conditions. Au contraire, les nouveaux composés énumérés dans le Tableau 1 ne présentent aucun effet anti- androgène à des doses quotidiennes de 1,0 mg/animal. Les effets gestagènes des nouveaux composés confor- mes à la présente invention sont évalués selon la méthode de Clauberg ZG. Clauberg: Zentralblatt Gynaekol. 54, 2757 (193017. Des lapins femelles non-adultes de Nouvelle Zélande ont été traités pendant 5 jours par des doses sous-cuta- nées quotidiennes de 5 pg/animal d'oestradiol, puis les animaux ont été traités par voie sous-cutanée pendant jours par le composé à tester. Des échantillons de tissu ont ensuite été prélevés sur les deux trompes utérines à deux hauteurs différentes et après un traitement histologique, les échantillons ont été évalués selon la méthode de McPhail. Dans ce test, la spironolactone a provoqué un effet gestagène modéré (indice McPH: 0,3) lorsqu'elle a été administrée à des doses quotidiennes de 1 mg/kg et un effet gestagène marqué (indice McPH: 2,0) après un traitement par des doses quotidiennes de 5 mg/kg. D'un autre côté, le 36-hydroxy-5-androstène-17S- spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde, qui est une substance ayant le même effet anti-aldostérone que la spironolactone, s'est avéré inactif aux doses ci- dessus (indice McPH: 0). Les nouveaux composés de formule générale I peuvent être utilisés en thérapeutique sous forme de compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie digestive ou par voie parentérale. Les compositions pharmaceuti- ques peuvent être solides (comme des comprimés enrobés ou non, des capsules, des pilules etc..), semi-solides (comme des suppositoires) ou liquides (comme des émulsions, des suspensions, des solutions injectables, etc..). Elles peuvent être préparées selon des méthodes bien connues dans l'industrie pharmaceutique, en utilisant des sup- ports classiques acceptables du point de vue pharmaceuti- que (comme le talc, le lactose, le stéarate de magnésium, l'amidon, l'eau, les huiles végétales, les cires, etc..) et/ou d'autres additifs, tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents aromatisants, des agents tensio- actifs, des sels pour ajuster la pression osmotique, etc... La dose quotidienne des composés conformes à la présente invention peut varier entre 50 et 400 mg dans le traitement des adultes. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré- sente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem- ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Préparation de 3-méthoxy-17e-éthyl-gona-2,5(10)- diène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)- 2'-oxyde 2 g de 3-méthoxy-17e-éthyl-17a-méthylaminométhyl- 17e-hydroxy-gona-2,5(10)-diène sont dissous dans 100 ml de benzène absolu, 2 ml de triéthylamine sont ajoutés à la solution et le mélange est refroidi à +5 C. Un mé- lange de 0,46 ml de chlorure de thionyle et de 4,6 ml de benzene est ajouté goutte-à-goutte à la solution sous agitation à une vitesse telle que la température du mé- lange réactionnel reste entre +5 et +10 C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite pendant 5 heures. Le mélange est lavé à plusieurs reprises avec de l'eau pour en éli- miner le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est séparé, puis la phase benzénique est séchée sur du carbonate de potassium, filtrée et évaporée. Le résidu est trituré avec de l'éther isopropylique et le produit brut cris- tallin résultant est recristallisé dans de l'éthanol. On obtient 1,41 g de 3-méthoxy-17g-éthyl-gona-2,5(10)-diène- * 17S-spiro-5'-(3'-méthyl-l',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde pur; p.f.: 145-147 C. EXEMPLE 2 Préparation de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-17S- spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde Méthode "A" On procède de la façon décrite dans l'Exemple 1 à la différence près que la substance de départ est cons- tituée par 2 g de 3-méthoxy-17a-méthylaminométhyl-17e- hydroxy-oestra-2,5(10)-diène. Le produit brut est recris- tallisé dans de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 1,25 g de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-17S-spiro-5C (3'-méthyl- 1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde, en mélange 2:1 des isomères exo et endo; p.f.: 164-167 C. Méthode "B" Une solution de 1,44 ml de chlorure de thionyle dans 15 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte-à-goutte en 15 minutes à une solution froide (5 C) de 5,44 g d'imidazole dans 60 ml de tétrahydrofurane. La suspension résultante est agitée pendant 2 heures, filtrée, puis le précipité est lavé avec du tétrahydrofurane. La solu- tion est refroidie à +5 C et additionnée d'une solution de 2,98 g de 3-méthoxy-17a-méthylaminométhyl-17e-hydroxy- oestra-2,5(10)-diène dans 50 ml de tétrahydrofurane intro- duite goutte-à-goutte en l'espace de 30 minutes. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures, puis évaporé. Le résidu est mélangé avec 200 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et le produit est extrait par du dichlorométhane. La solu- tion dans le dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée, évaporée et le produit brut cristallin résultant est lavé sur le filtre avec de l'éther isopropylique. On obtient 2,91 g de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2!oxyde en mélange 4:1 des isomères exo et endo; p.f.: 152-154 C. 247 106 1 g du produit brut est recristallisé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et fournit 0,44 g d'une substance qui fond à 167-168 C, qui comprend environ 95 % de l'isomère exo. EXEMPLE 3 Préparation du 3-oxo-oestr-4-ène-17S-spiro-5'-(3'- méthyl-l',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde On procède de la façon décrite dans l'Exemple 1 si ce n'est que 2 g de 3-oxo-17a-méthylaminométhyl-17e- hydroxy-oestr-4-ène sont utilisés comme matière de départ. Le produit brut est recristallisé dans de l'éthanol pour donner 0,66 g de 3-oxo-oestr-4-ène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl- 1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde cristallin; p.f.: 195-199 C. kmax: 238 nm (E = 18 100). En concen- trant les eaux-mères, on obtient encore 1,54 g du produit, p.f.: 130-135 C (cette fraction est un mélange d'iso- mères contenant les isomères endo et exo dans un rapport d'environ 10:1). La substance de départ peut être prépare, par exem- pie, de la manière suivante: On met 8 g de 3-méthoxy-17a-méthylaminométhyl-17e- hydroxy-oestra-2,5(10)-diène en suspension dans 140 ml de méthanol et on ajoute un mélange de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 5 ml d'eau à cette suspension. Le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 3 heures, puis la solution résultante est refroidie et versée sur 500 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de potas- sium refroidie avec de la glace. La substance qui se sé- pare est extraite par du dichlorométhane. La solution dans le dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur du sul- fate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour fournir 5,67 g de 3-oxo-17ae-méthylaminométhyl-17e-hydroxy- oestr-4-ène; p.f.: 160-1650 C, la 0 = 0o (c = 0,5 % dans le chloroforme). EXEMPLE 4 Préparation du 3-méthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène- 17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde Méthode "A" Une solution de 0,70 g de N-sulfinyl-uréthane dans 7 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte en l'espace de 30 minutes à une solution agitée de 1,65 g de 3-méthoxy-17a-méthylaminométhyl-oestra-1,3,5(10)- triène-17e-ol ZK. Ponsold, M. HUbner, R. Schnabel, J. Strecke: Arzneimittelforschung 24, 896 (1974)/ dans ml de dichlorométhane. L'addition est réalisée à la température ambiante. Après 1,5 heures de réaction, le mélange est secoué avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé. Le produit brut résultant, qui pèse 2,2 g, est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme agent éluant. L'effluent est évaporé, le 1,35 g de produit brut résul- tant est recristallisé dans du méthanol. Le 3-méthoxy- oestra-1,3,5(10)-triène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2';3'- oxathiazolidine)-2'-oxyde cristallin obtenu fond à 168-171 C. Le N-sulfinyl-uréthane utilisé comme réactif dans le procédé ci-dessus peut être préparé comme suit: Une solution de 29 ml de chlorure de thionyle dans 200 ml d'éther sec est refroidie à -8 C et une solu- tion de 35,6 g d'uréthane dans 66 ml de pyridine et 250 ml d'éther, est ajoutée goutte-à-goutte en l'espace d'une heure à la solution sous agitation. La suspension résul- tante est agitée pendant 0,5 heure tout en assurant son refroidissement, puis pendant 2 heures à la température ambiante.Le précipité est séparépar filtration et lavé à l'éther. La solution étherée limpide est évaporée et le résidu est soumis à une distillation fractionnée. On obtient 39,4 g de N-sulfinyl-uréthane sous forme d'un liquide presque incolore; p.e.: 27-28 C/106 Pa. Méthode "B" On dissout 3,31 g de 3-méthoxy-17a-méthylamino- méthyl-17B-hydroxy-oestra-2,5(10)-diène dans 50 ml de dichlorométhane, puis on ajoute goutte-à-goutte à cette solution,une solution de 2,84 g de N-sulfinyl-uréthane dans 20 ml de dichlorométhane, à la température ambiante en l'espace de 1,5 heures tout en agitant. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures supplémentaires, puis extrait à l'eau, séché et évaporé. L'éthanol est chassé du résidu par distillation. Le résidu huileux cris- tallise lorsqu'on gratte la paroi. Les cristaux sont récu- pérés par filtration, lavés avec de l'éther isopropylique et les 1,72 g de produit brut résultant sont soumis à une chromatographie sur une colonne courte de gel de silice, en utilisant un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme agent éluant. Le produit est cristallisé dans le méthanol. On obtient 1,1 g de 3-méthoxy-oestra- 1,3,5(10)triène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxa- thiazolidine)-2'-oxyde; p.f.: 171-173 C. Le composé est identique à la substance obtenue selon la méthode "A". (Le rapport des isomères exo et endo ne peut pas être déterminé par spectroscopieRMN). EXEMPLE 5 Préparation du 3 -hydroxy-5-androstène-17S-spiro- '-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde Une solution de 12,6 g de N-sulfinyl-uréthane dans 42 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte-àgoutte à la température ambiante en l'espace de 15 minutes, à une suspension sous agitation de 14,0 g de 3e,17e-dihydroxy- 17a-méthylaminométhyl-5-androstène dans 140 ml de dichlorométhane. Le mélange est ensuite agité pendant une heure à la température ambiante, puis agité et chauffé à reflux pendant une heure supplémentaire. On laisse refroidir le mélange, on le clue avec 100 ml de dichlorométhane et on le lave à deux reprises avec 60 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de so- dium à chaque fois et à trois reprises avec des portions de 60 ml d'eau. Les phases aqueuses qui forment une émul- sion, sont extraites à nouveau avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu huileux est recou- vert de 15 ml d'éther isopropylique et gratté pour provo- quer la cristallisation. On recueille 14,37 g de produit brut que l'on recristallise dans 170 ml d'éthanol. On obtient 5,55 g de 3e-hydroxy-5-androstène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde; le pro- duit contient les isomères exo et endo dans un rapport de 2:1 environ. Le produit fond d'abord à 121-124 C, puis recristallise et fond alors à 170-174 C. Les eaux-mères obtenues dans l'étape de recristal- lisation sont concentrées au 1/5ème du volume initial et le concentré est refroidi. On obtient 7,10 g d'un mélange isomère. Ce produit se transpose à 158 C, puis fond à 177-179 C. La dernière fraction cristalline ne diffère de la première que par son rapport en isomères. - EXEMPLE 6 Préparation du 3-oxo-4-endrostène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde Un mélange de 11,37 g de 3B-hydroxy-5-androstène- 17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'- oxyde, préparé de la façon décrite dans l'Exemple 5, de 150 ml de toluène, de 6,75 g d'isopropionate d'alu- minium et de 93 ml de cyclohexanone est agité et chauffé à reflux pendant 6 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec 200 ml de benzène; on lui ajoute 180 ml d'une solution aqueuse iN d'hydroxyde de sodium et on soumet le mélange résultant à agitation pen- dant 0,5 heure. Les deux phases sont séparées l'une de l'autre, la phase en émulsion est détruite par filtration et la phase aqueuse est à nouveau extraite à deux reprises avec des portions de 50 ml de benzène à chaque fois. Les phases organiques sont réunies, lavées à deux reprises avec 90 ml d'une solution aqueuse iN d'hydroxyde de so- dium à chaque fois et ensuite à quatre reprises avec des portions de 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium. On les sèche, puis on les évapore. L'éthanol est chassé du résidu par distillation. Le résidu huileux est recouvert d'éther isopropylique et gratté pour pro- voquer la cristallisation. Les cristaux sont séparés par filtration et les eaux-mères sont traitées par du n-hexane pour fournir une autre fraction de cristaux. On recueille 8,27 g de produit brut que l'on dissout dans de l'éthanol, on décolore la solution avec du charbon, on filtre et on concentre le filtrat. On obtient 5,25 g du produit recris- tallisé; p.f.: 174-176 C. Apres une autre recristal- lisation dans l'éthanol, on obtient un mélange contenant les isomères exo et endo dans un rapport d'environ 5:1, qui fond à 189-191 C. EXEMPLE 7 Préparation du 3-oxo-androsta-1,4-diène-17S-spiro- '-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde Un mélange de 2,26 g de 3-oxo-4-androstène-17S- spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidin-2'-oxyde, préparé de la façon indiquée dans l'Exemple 6, de 30 ml de benzene et de 2,02 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzoquinone (DDQ) est chauffé à reflux. Apres 8 heures de réaction, on ajoute encore 30 ml de benzene et 0,70 g de DDQ au mélange et l'on poursuit le chauffage à reflux pendant 16 heures supplémentaires. Le mélange réaction- nel est refroidi, la solution benzénique est éliminée du solide qui s'est séparé, par décantation, le solide est agité trois fois avec 20 ml de benzene à chaque fois, les phases benzéniques sont décantées puis réunies. La solu- tion résultante est lavée à deux reprises avec 30 ml d'une solution aqueuse contenant 1 % d'hydroxyde de sodium et 0,5 % de dithionite de sodium à chaque fois, puis avec ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et enfin avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée, évaporée, puis le résidu huileux est traité par de l'éther isopropylique pour provoquer la cristallisation. Le produit brut est recris- tallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 0,40 g de 3-oxo-androsta-1,4-diène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl- 1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde pur sous forme d'un mélange 1:1 des isomères exo et endo; p.f.: 189-191 C UV X EtOh: 242 nm (E = 14 000). max EXEMPLE 8 Préparation du 3-oxo-androsta-4,6-diène-17S-spiro- 5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde 6,25 g de 3-oxo-4-androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl- 1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde préparé de la façon décrite dans l'Exemple 6, sont dissous dans un mélange de 28 ml d'orthoformiate d'éthyle et de 62 ml d'éthanol à 50 C. On ajoute 0,62 g d'acide p-toluene sulfonique à la solution sous agitation et on poursuit l'agitation pendant 1,5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, quelques gouttes de pyridine sont ajoutées et le mélange est versé sur un litre de solution aqueuse à 10 % de car- bonate acide de sodium refroidie par de la glace, tandis que l'agitation est poursuivie. Le mélange est conservé dans un réfrigérateur pendant quelques heures, le produit cristallin qui s'est formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. L'énoléther résultant, qui pèse 6,43 g, est dissous dans 180 ml d'acétone contenant 5 % d'eau et on ajoute 3,95 g de chloranile à la solution sous agitation. Le mélange est agité pendant 6 heures dans l'obscurité et la solution résultante est concen- trée à 35-40 C. Le résidu est mélangé avec 200 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et le mélange est extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le rési- du huileux sombre est soumis à une chromatographie sur g d'oxyde d'aluminium neutre, en utilisant un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme agent d'élution. Les fractions qui contiennent le produit pur sont réunies et évaporées. Le résidu huileux est dissous dans 4 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 25 ml d'éther isopropylique à la solution. Il se sépare 2,60 g d'un produit cristallin jaune qui est un mélange 3:2 des iso- mères exo et endo. Le produit fond à 110-111 C. Après recristallisation dans de l'éther isopropylique, le point de fusion s'élève à 114-116 C. UVEtO UV atH: 282 nm (E = 21 400). max EXEMPLE 9 Préparation du 2,2-diméthyl-3-oxo-4-androstène-17S- spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde Une solution de 5,0 g de 3-oxo-4-androstène-17S- spiro-5'-(3'-méthyl-l',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde préparé de la façon qui est décrite dans l'Exemple 6, dans 40 ml de tétrahydrofurane et 20 ml d'iodure de méthyle, est refroidie à -70 C et une suspension de 10 g de tert.-butylate de potassium dans 50 ml de tétra- hydrofurane est ajoutée goutte-à-goutte à la solution sous agitation en l'espace de 10 minutes. Après 25 minu- tes de réaction, on ajoute encore 7 g de tert.-butylate de potassium au mélange dans 30 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation dans 1200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait à quatre reprises par 100 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois; les solutions organiques sont réunies, lavées avec ml d'une solution aqueuse à 2 % de thiosulfate de sodium et ensuite deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium à chaque fois, puis elles sont séchées et évaporées. Le résidu cristallin est séparé par filtration et lavé avec de l'éther iso- propylique. On obtient 3,25 g du produit brut qui fond à 172-174 C que l'on recristallise dans l'éthanol pour obte- nir 2,82 g de 2,2-diméthyl-3-oxo-4-androstène-17S-spiro- 5'-(3'-méthyl-l',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde; p.f.: 178-179 C. Le produit est un mélange 2:1 d'iso- mères exo et endo. UV tH: 239 nm (E = 16 500). max EXEMPLE 10 Préparation du 3B-acétoxy-5-androstène-17S-spiro- 5'4:'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde 2,1 g de 3e-hydroxy-5-androstène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde, préparé de la façon indiquée dans l'Exemple 5, sont dissous dans un mélange de 20 ml de benzène, 2,6 ml de pyridine et 2,8 ml d'anhydride acétique et la solution est chauffée à reflux pendant 5 heures. On laisse refroidir la solu- tion, on la lave à deux reprises avec 50 ml de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium à chaque fois et ensuite avec une solution aqueuse à 5 % de chlo- rure de sodium, puis on la sèche et on l'évapore. Le résidu cristallin est mélangé avec de l'éther de pétrole, filtré et si on le désire, le produit brut (1,90 g) (p.f.: 177-179 C) est recristallisé dans du méthanol. L'isomère exo s'accumule dans le produit de recristalli- sation; p.f.: 204-205 C. EXEMPLE 11l Préparation du 3inéthoxy-5-androstène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde 1,14 g de 3e-hydroxy-5-androstène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde, préparé de la façon indiquée dans l'Exemple 5,sont dissous dans 12 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 0,27 g d'une dis- persion d'hydrure de sodium contenant 20 % d'huile de paraffine à la solution, à la température ambiante. Lors- que l'effervescence du mélange cesse, on ajoute 1,70 g d'iodure de méthyle et l'on chauffe le mélange à 50 C. Apres 5 heures de réaction, le mélange est versé dans -ml d'eau. La substance cristalline blanche qui se dépose est séparée par filtration et lavée à l'eau jus- qu'à ce qu'elle soit neutre. Le produit brut (1,07 g) résultant, qui fond à 124-128 C, est dissous dans 20 ml de méthanol, la solu- tion est décolorée à l'aide de charbon, filtrée et le filtrat est concentré au cinquième de son volume ini- tial. 0,62 g de substance cristalline blanche se sépare du concentré; p.f.: 144-147 C. Le produit est un mé- lange 6:4 d'isomères exo et endo. EXEMPLE 12 Préparation du 3e-hydroxy-5-androstène-17S-spiro- 5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde-3- hémisuccinate On ajoute 13,3 g d'anhydride succinique à un mélange de 12, 67g de 3e-hydroxy-5-androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl- 1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde, préparé de la façon décrite dans l'Exemple 5, de 70 ml de toluene et de 33,5 ml de pyridine. Le mélange résultant est chauffé sur un bain de vapeur pendant 1,5 heures, puis il est chauffé à reflux pendant 4,5 heures. On laisse ensuite reposer le mélange à la température ambiante pendant 12 heures, au bout desquelles l'excès d'anhydride succinique se sépare sous la forme d'un solide. Le solide est séparé par filtration, les eaux-mères sont diluées avec 170 ml de benzène, lavées à quatre reprises avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 2 % à chaque fois et à deux re- prises avec 50 ml d'eau à chaque fois, séchées sur du sulfate de magnésium et ensuite évaporées. Le résidu huileux est recouvert d'éther isopropylique et trituré pour provoquer la cristallisation. Le produit brut résul- tant (12,48 g qui fond à 168-170 C est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle et la solution est concentrée au cinquième de son volume initial. On obtient 8,67 g de produit pur; p.f.: 171 C. EXEMPLE 13 Préparation du sel de potassium du 3-hydroxy-5- androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)- 2'-oxyde-3hémissucinate On dissout 8,60 g de 3e-hydroxy-5-androstène-17S- spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde- 3-hémisuccinate, préparé de la façon décrite dans l'Exem- ple 12, dans un mélange de 250 ml de méthanol et de 35,5 ml d'une solution aqueuse à 2,85 % p/v d'hydroxyde de potas- sium, tout en secouant le système. La solution est évapo- rée à 40-45 C, le résidu cristallin est dissous dans de l'alcool éthylique et à nouveau évaporé. Cette dernière opération est répétée deux fois de plus. Le résidu est mélangé avec de l'acétate d'éthyle sec et filtré. Le produit brut (8,81 g) résultant est dissous dans 240 ml d'éthanol, la solution est décolorée à l'aide de charbon, filtrée et concentrée à 50 ml. 6,14 g de 3e-hydroxy-5-androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'- oxathiazolidine)-2'-oxyde-3-hémisuccinate de potassium se séparent du concentre, p.f.: 236-237 C. Le produit est bien soluble dans l'eau. EXEMPLE 14 Préparation du 3B-hydroxy-4-androstène-17S-spiro- '-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde Une suspension de 0,75 g de 3-oxo-4-androstène- 17S-spiro-5'-(3'-méthyl-l',2' 3'-oxathiazolidine)-2'- oxyde, préparé comme décrit à l'Exemple 6, dans 20 ml de méthanol, est refroidie à 0 C et additionnée de 0,09 g d'hydrure borosodique, sous agitation. La solution qui se forme après 0,5 heure de réaction, est maintenue à une température comprise entre 0 et 5 C pendant deux heures supplémentaires, puis elle est versée sur 200 ml d'eau. Le produit qui se dépose est séparé par filtration et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. Le produit brut résul- tant (0,78 g) est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution est concentrée au cinquième de son volume initial. 0,50 g de 3B-hydroxy-4-androstène-17S-spiro- '-(3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde se sépare du concentré. Le produit pur, qui est formé d'un seul 172-750. --20 isomère, fond à 172-175 C. za -D + 77,30 (c = 0,5 % dans le chloroforme). EXEMPLE 15 Séparation des isomères exo et endo du 3e-hydroxy- -androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxa- thiazolidine)-2'-oxyde * 4,6 g de 3$-acétoxy-5-androstène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1'-2'-3'-oxathiazolidine)-2'-oxyde, préparés comme décrit à l'Exemple 10, sont appliqués sur des pla- ques recouvertes d'une couche adsorbante de gel de silice de 0,4 mm d'épaisseur. Le solvant révélateur est cons- titué par un mélange 7:3 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. Les deux taches qui apparaissent pour des Rf de 0,6 et 0,5 environ respectivement sont séparées et les substances sont éluées de l'adsorbant à l'aide d'éthanol. La substance isolée par évaporation de l'éluat de la tache ayant le Rf le plus élevé, qui pèse 2,42 g, est dissoute dans 170 ml de méthanol; on ajoute 58 ml de méthylate de sodium à la solution et on laisse reposer la solution pendant 28 heures. Ensuite, la solution est évaporée, le résidu cristallin est lavé à l'eau sur le filtre jusqu'à neutralité. Le produit brut résultant (1,32 g) qui fond à 126-128 C, est recristallisé dans du méthanol. On obtient 1,10 g de 3$-hydroxy-5-androstène-17S-spiro-5'-(3'- méthyl-l',2',3'-oxathiazolidine)-2'-endo-oxyde; p.f.: 128-129 C. - 20 = 21,28 (c = 0,5 % dans le chloroforme). L'isomère acétoxy (2,15 g) isolé à partir de la tache ayant la valeur Rf la moins élevée, est hydrolysé de la façon indiquée plus haut pour donner 1,55 g de pro- duit brut qui fond à 222-225 C et qui est recristallisé dans le méthanol pour fournir 1,45 g de 3e-hydroxy-5- androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxa- thiazolidine)-2'-exo-oxyde; p.f.: 224-225 C. Za-2= - 260,7 (c = 0,5 % dans le chloroforme). EXEMPLE 16 Préparation du 3e-(2-diéthylamino)-éthoxy-5- androstène-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxa- thiazolidine)-2'-oxyde Tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, on ajoute 1,50 g d'hydrure de sodium contenant 20 % d'huile de paraffine à une solution de 3,79 g de 3e-hydr- oxy-5-androstàne-17S-spiro-5'-(3'-méthyl-1',2',3'-oxa- thiazolidine)-2'-oxyde dans 30 ml de diméthylformamide. Lorsque l'effervescence du mélange cesse, on y introduit une solution de 6,8 g de chlorure de 2-diéthylamino- éthyle dans 8 ml de diméthylformamide et l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 0,5 heure, puis à 70 C pendant 2 heures. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 16 heu- res, puis on le verse sur 600 ml d'eau. Le produit qui se dépose est séparé par filtration et lavé à l'eau jus- qu'à neutralité. Le produit brut résultant (4,1 g) est dissous dans 100 ml d'éther isopropylique chaud et la solution est décolorée à l'aide de charbon, puis filtrée et le filtrat est concentré à un volume final de 15 mlo La substance cristalline jaune qui se dépose est séparée par filtration. On obtient 1,9 g d'un produit légère- ment collant; pof.: 105-115 C. EXEMPLE 17 Préparation d'une composition pharmaceutique On peut préparer des comprimés pour l'administration orale, contenant 25 mg d'agent actif, par exemple avec la composition suivante: - 3a-acétoxy-5-androstène-17S-spiro-5'- (3'-méthyl-1',2',3'-oxathiazolidine)- 2'-oxyde 25 mg - amidon de mais 128 mg - polyethylène glycol 6D00 40 mg talc 6mg - stéarate de magnésium 1 mg Poids moyen 200 mg Les comprimés sont pourvus d'un enduit pelliculaire ou d'un revêtement de sucre. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Dérivé de stéroide-spiro-oxathiazolidine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I ci-après: O=S --N-R o /] " I dans laquelle: R1 est un groupe alkyle en C1 à C3 ou un groupe alcényle en C2 à C4 et Z représente un groupe correspondant aux formules géné- rales II à VI ci-après: R2 (II) I I CH3 3 R R2 t (Iv) CH35 R2 (Y) () R40 dans lesquelles: R2 est un groupe alkyle en C1 à C3, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe mêthyle, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe di(alkyl en C1 à C4)-amino-alkyle en C1 à C4, un groupe alkylcarbonyle en C2 à C4, alcoxy- carbonyle en C2 à C4 ou carboxyalkylcarbonyle en C3 à C6, et les lignes discontinues peuvent représenter des liaisons de valence supplémentaires, à la condition que, si 2 est un groupe de formule générale VI, il y ait une double- liaison entre les atomes de carbone en positions 4 et 5 ou 5 et 6, et si R4 représente un groupe di-(alkyl en C1 à C4)-aminoalkyle (en Ci à C4) ou un groupe carboxyalkyl- carbonyle en C3 à C6, les composés puissent également être formés sous la forme de leurs sels. 2 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme constituant actif, un composé répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, ainsi qu'un support, un diluant et/ou un agent auxi- liaire acceptable du point de vue pharmaceutique. 3 - Procédé de préparation d'un composé de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé qui répond à la formule géné- rale VII ci-après: HN-R HO - (VII) dans laquelle: R1 et Z sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale VIII ci-après: O S (VIII) X X dans laquelle: X est un atome d'halogène ou un groupe 1-imidazolyle ou bien les deux groupes X forment ensemble un groupe de formule générale IX ci-après: =N - COOR5 (IX) o R5 représente alors un groupe alkyle en C1 à C3, et, si on le désire, on alkyle le groupe hydroxy- en position 3 du composé résultant de formule générale I à l'aide d'un halogénure d'alkyle en C1 à C3 ou d'un halogénure de di-(alkyl en C1 à C4) -amino-alkyle (en C1 à C4), ou on l'acyle à l'aide d'un halogénure d'alcoxy- carbonyle en C2 à C4, d'un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique en C2 à C4 ou d'un dérivé fonctionnel d'un acide dicarboxylique en C3 à C6 ou encore, on l'oxyde pour former un groupe cétone en présence d'un alcoolate d'aluminium, et, si on le désire, on réduit en groupe hydroxy- le groupe carbonyle en position 3 du composé résultant de formule générale I, o R1 est tel que défini plus haut et Z représente un groupe de formule générale IV o R2 et R3 sont tels que définis dans la Revendication 1, mais o la ligne discontinue ne représente pas une liaison de va- lence supplémentaire, et l'on alkyle éventuellement le composé résultant à l'aide d'un halogénure d'alkyle en C1 à C3 ou d'un halogénure de di-(alkyl en C1 à C4)- amino-alkyle (en C1 à C4) ou bien on l'acyle éventuelle- ment à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique en C2 à C4 ou d'un acide dicarboxylique en C3 à C6, - ou,si on le désire, on deshydrogène un 3-céto- stéroide de formule générale I à l'aide d'un dérivé de benzoquinone pour former une double-liaison supplémentaire entre les atomes de carbone en positions 1 et 2 ou 6 et 7, ou, si on le désire, on traite par un halogénure de méthyle, à basses températures et en présence de tert.-butylate de potassium, un composé de formule géné- rale I dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et Z représente un groupe de formule générale IV, dans lequel R2 et R3 sont tels que définis dans la Revendication 1, mais o la ligne discontinue ne représente pas une liai- son de valence supplémentaire, et, si on le désire, on traite un composé de for- mule générale I, o R1 est tel que défini plus haut et Z représente un groupe de formule générale VI, o R4 est un groupe di-(alkyl en C1 à C4)amino-alkyle (en C1 à C4) ou un groupe carboxyalkylcarbonyle en C3à C6, par un acide organique ou minéral ou par une base, pour former un sel. 4 Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que le cycle oxathiazolidine est formé à l'aide de chlorure de thionyle. - Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que le cycle oxathiazolidine est formé à l'aide de thionyl diimidazole. 6 - Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que le cycle oxathiazolidine est formé à l'aide de N-sulfinyl-uréthane. 7 - Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale I selon la Revendication 1 est mis sous forme de composition pharmaceutique selon une méthode connue en elle-même, en utilisant des supports, des diluants et/ou d'autres additifs classiques acceptables du point de vue pharmaceutique.