FR 2482097 A1 19811113 FR 8109323 A 19810511 La présente invention a trait à de nouveaux analogues de pros- taglandines. Ies prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanolque, qui a la formule suivante: 7 5 3 i B 5 COOH - i 18 20 13 15 17 19 On connaft différents types de prostaglandines, dépendant, entre autres, de la structure de l'anneau alicyelique et des substituants qu'il porte. Par exemple, l'anneau alicyclique de la prostagl andlne E (PGE) a la structure: - ÈH Dans les formules ci-dessus et dans les autres formules du présent texte, les lignes pointillées indiquent, d'accord avec les règles généralement admises en nomenclature, que le groupement attaché se tient derrière le plan général du système de l'anneau, c'est-àa-dire que ce groupement est en configuration a, les lignes épaissies N indiquent que le groupement se tient devant le plan général du système, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration À, et la ligne en zig-zag vv indique que le groupement est fixé selon la configuration a ou. Ces composés sont répartis en subdivisions selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chatnes latérales attachées enpositions8 et 12 à l'anneau alicyclique. Ainsi, les composés PG1 ont une double liaison trans entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 (Ai3trans) et les composés PG2 ont une double liaison cis 24B2097 entre les atomes de carbone 5 et 6 et une double liaison trans entre les atomes de carbone 13 et 14 (A5cis, A13trans). Par exemple, la pros- taglandine E (PGE1) est caractérisée par la structure suivante: 7 5 3 1 COOH ti13 i OH OH En outre, iorsqu'un ou plusieurs groupes méthylènes sont éliminés du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau alicyclique des prostaglandines, les composés, conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, sont appelés nor-prostaglandines et; lorsque plus d'un groupe méthylène est éliminé, le nombre en est 0jo indiqué par di-, tri-, etc..., devant le préfixe "nor". Les prostaglandines sont connues en général comme ayant des propriétés pharmacologiques; par exemple, elles stimulent les muscles lisses, ont une action hypotensive, diurétique, bronchodilatatrice et antilipolytique et aussi inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion d'acide gastrique; en conséquence, elles sont utiles pour le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de 1 'asthme et des ulcères gastrointestinaux, dans le déclenchement du travail et de l'avortement chez les mammifères femelles gravides, dans la prévention de l'artériosclérose et comme agents diurétiques. Ce sont des substances liposolubles qu'on peut obtenir en très petites quantités à partir de divers tissus animaux qui sécrètent les prostaglandines dans l'organisme vivant. Par exemple, les PGE ont une action inhibitrice sur la sécré- tion d'acide gastrique et peuvent donc etre utilisées pour le traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides gras provoquée par l'épinéphrine et, de ce fait, elles réduisent la concentration des acides gras libres dans le sang et sont donc utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de l'hyperlipémie. La PGE1 inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines et aussi élimine le, thrombus et prévient la thrombose. Les PGE ont une action stimulante sur les muscles lisses et accroissent le péristaltisme intestinal;. ces actions indiquent leur utilité thérapeutique sur l'iléus post-opéra- toire'et comme purgatifs. En outre, les PGE peuvent être utilisées comme oxytociques, comme abortifs aux premier et second trimestres, dans la délivrance du placenta après le travail, et conmme contraceptifs oraur, parce qu'elles ré.gularisent le cycle sexuel des mammifères femelles. Les PGE ont des actions vasodilatatrices et diurétiques. Elles sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux parce qu'elles accroissent le flux sanguin cérébral, et sont aussi utiles pour le traitement des états asthma- tiques chez les patients à cause de leur action bronchodilatatrice. Au cours de la dernière décennie, des recherches ont été faites à une échelle très importante afin de découvrir, entre autres, des produits nouveaux ayant les propriétés pharmacologiques des prostaglandines "naturelles", ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues Jusqu'alors. On a maintenant trouvé qu'en introduisant un groupe hydro- xy ou un groupe oxo-sur l'atome de carbone de la position 3 de la prosta- glandine E et de certains de ses analogues, on obtient de nouveaux analogues de la prostaglandine E qui ont les propriétés pharmacologiques des prostaglandines "naturelles" et constituent, dans certains aspects de leurs activités, une amélioration, ayant par exemple une puissance d'activité renforcée et/ou une plus grande sélectivité. En conséquence, la présente invention réside dans de nouveaux analogues de la prostaglandine E, de formule générale: 2482.09? RI R5 COORI AK 7looR t8 6 2 (IV) R2-R3 6OR [dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, R2 reprserte une liaison simple ou un groupe alcoylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe aleoyle ou aleoxy contenant de i à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ou cycloaleoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de carbone et qui est nonsubstitué ou substitué par au moins un groupe aleoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénoxy non- substitué ou substitué par au moins un atome d'halogéne, groupe trifluorométhyle ou groupe aleoyle contenant de i à 4 atomes de carbone, un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy ou bien R et R5 ensemble représentent un groupe oxo, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxy, qui peut &tre éliminé en milieu acide, la double liaison entre les atomes de carbone das positions 13 et 14 est en configuration trans (c'est-à-dire E), la ligne en zig-zag /vx attachée à l'atome de carbone de la position i5 représente la configuration a ou 0 (c'est-àdire S ou R) ou un mélange des deux et, quand un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, la configuration de l'atome de carbone de la position 3 est R ou S ou un mélange des deux (c'est-à-dire RS), avec cette restriction que, lorsque R2 représente une liaison simple, R3 ne représente pas un groupe alcoxy, un groupe cycloaleoyloxy ou un groupe phénoxy] et, quarnd-R6 reprasen- te un atome d'hydrogène, leurs clathrates de cyclodextrine, et, quand Ri et R6 représentent des atomes d'hydrogène, leurs sels non- toxiques. Quand les symboles R6 dans la formule (IV) représentent des groupes protecteurs de groupes hydroxy, qui peuvent 9tre éliminés en milieu acide, ces groupes peuvent 6tre identiques ou différents. La présente invention concerne tous les composés de formule générale (IV) sous la forme "naturelle" optiquement active ou sous sa forme énantiomère, ou leurs mélanges (en particulier la forme racémique consistant en mélanges équimoléculaires de la forme "naturelle" et de sa forme énantiomère). Comme on peut le voir, les composés de formule générale (IV) ont au moins quatre centres chiraux, ces centres se situant aux atomes de carbone des positions 8, il, 12 et 15. D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître quand les groupes alcoyles ou alcoylènes représentés par R1, R2 ou R3 sont à charne ramifiée ou quand un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy. la présence de chiralité conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (IV) ont tous une configuration telle que les chaines latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau ali- cyclique répertoriés 8 et 12 sont trans l'une par rapport à leautre. Par conséquent, tous les isomères de formule générale (IV), et leurs mélanges, qui ont ces groupes substituants attaches aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 selon la configuration trans et ont un groupe hydroxy comme représenté en position 15, doivent itre considérés comme inclus dans le domaine de la formule géné- rale (IV). Dans le présent texte, il doit 6tre entendu que les groupes alcoyles et alcoylènes et les restes alcoyles et aleoylhnes peuvent gtre à charne droite ou ramifiée. Il doit aussi 6tre entendu que les doubles liaisons représentées entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 sont toutes trans. Comme exemples de groupes alcoyles contenant de i à 12 atomes de carbone représentés par Rl, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs Isombreso De préférence, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, c'est-à-dire les groupes méthyle, éthyle propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, seo.-butyle ou tert.-butyle; plus préférentiellement R1 représente un atome d'hydrogene ou un groupe méthyle. Comme exemples du groupe -R2-R3 on peut citer les groupes méthyle, éthyle, méthyl-1 éthyle, propyle, méthyl-1 propyle, méthyl-2 propyle, éthyl-1 propyle, butyle, méthyl-1 butyle, méthyl-2 butyle, méthyl-3 butyle, éthyl1 butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, méthyl-1 pentyle, méthyl-2 pentyle, méthyl-3 pentyle, méthyl-4 pentyle, diméthyl-l,1 pentyle, diméthyl-i,2 pentyle, diméthyl-1,4 pentyle, éthyl-i pentyle, éthyl-2 pentyle, propyl-i pentyle, propyl-2 pentyle, hexyle, méthyl-1 hexyle, méthyl-2 hexyle, diméthyl-l,i hexyle, éthyl-i hexyle, éthyl-2 hexyle, heptyle, éthyl-2 heptyle, nonyle, undécyle, cyclobutyle, propyl-i cyclobutyle, butyl-i oyclobutylè, pentyl-1 cyclobutyle, hexyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cyeclopentyl-1 éthyle, cyclopentyl-2 éthyle, cyclopentyl-2 propyle, cyclopentyl-3 propyle, pentyl-2 cyelopentyle, diméthyl-2,2 cyclopentyle, éthyl-3 cyclopenty- le, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, tert.-butyl-3 cyclo- pentyle, méthyl-1 propyl-3 cyelopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclo- pentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexyl- méthyle, cyclohexyl-l éthyle, cyelohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-3 propyle, méthyl- cyclohexyl-2 éthyle, oyclohexyl-2 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-1 éthyle, cyclohexyl-4 butyle, éthyl-3 cyclohexyle, iso- propyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyl-2,6 cyclo- hexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle, (méthyl-1 cyclohexyl)-méthyle, cycloheptyle, cycloheptylméthyle, cycloheptyl-l éthyle, cyeloheptyl-2 éthyle, phényle, benzyle, phényl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 propyle, phényl-4 butyle, phényl-5 pentyle, méthyl-i phényl-2 éthyle, dimé- thyl-i,1 phényl-2 éthyle, méthyl-1 phényl-i éthyle, phényl-1 pentyle, phénoxyméthyle, phénoxy-2 éthyle, phénoxy-3 propyle, phénoxy-4 bu- tyle, phénoxy-5 pentyle, (chloro-3 phénoxy)-méthyle, (chloro-4 phéno- xy)-méthyle, (fluoro-4 phénoxy)-méthyle, (trifluorométhyl-3 phénoxy)- méthyle, (méthyl-2 phénoxy)-méthyle, (méthyl-3 phénoxy)-méthyle, (méthyl4 phénoxy)-méthyle, (éthyl-4 phénoxy)-méthyle, (tert.-butyl-4 phénoxy)méthyle, (sec.-butyl-4 phénoxy)-nmthyle, propoxyméthyle isopropoxymAthyle, butoxyméthyle, pentyloxyméthyle, hexyloxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, propoxy-1 éthyle, isopropoxy-1 éthyle, néopentyloxy-i éthyle, pentyloxy-1 éthyle, méthyl-1 éthoxy-1 éthyle, méthyl-1 pro- poxy-i éthyle, méthyl-i iaobutoxy-1 éthyle, méthyl-i néopentyloxy-1 éthyle, méthyl-1 butoxy-1 éthyle, méthyl-i isopentyloxy-i éthyle, mxthyl1 pentyloxy-i éthyle, éthoxy-2 éthyle, propoxy-2 éthyle, butoxy-2 éthyle, (éthyl-i butoxy)-2 éthyle, pentyloxy-2 éthyle, éthoxy-i propyle, propoxyi propyle, (méthyl-2 butoxy)-1 propyle, pentyloxy-i propyle, metho:q-2 propyle, méthoxy-3 propyle, éthoxy=3 propyle, propozy-3 propyle, seo.butoxy-35 propyle, isobtoxYor3 propyle, butozy-3 propyle, nhthyl-i m othoxy-2 éthyle, mthyl-i éthoxy-2 éthyle, iâthyl isobutoxy-2 cthyle, pentyloxy-1 butyle, pantyloxy-1 m5thyl=2 propyle., iiéthosy4 butyle, 6thoxy-4 butyle, propoxy-4 butyle, xuthyl-1 i5 mPthoxy-3 propyle, réthyl1 propoxy-3 propyle, mthyl-2 mîtho;y-3 propyle, diw.-thyl-ii éthoi=2 éthyle, diîmthyl-,ii propoxy-2 éthyle, dimgthy1-1ijL isobutoxy-2 éthyle, mktho:x=5 pentyle, dthoxy-5 pantyles perntyloxy=1 pentyle, 6thyl-I propoxY=3 propyle, eyclobutylo:iymthyle, cyelopzntyloxy-iéthyle, cyclohexyloxymrthyle, 9 eyloheurylo-ymHthyle, cyclopentyloxy-2 éthyle et cyclohexyloxy-2 éthyleo De préférence, le groupement -R2-R3 représente le groupe n-pnt;yle ou n-hexyle, non-substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles, ou bien R2 représente une liaison simple ou un o groupe méthylbne ou éthylTne et R3 représente un groupe eyclopentyle ou cyclohexyle, non-substitui ou substitué par un groupe aleoyle contenant de i à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénoxy non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène ou groupe trifluorom'éhyle; comme exemples partieullraemnt préférés du groupement -R2-R3, on peut eiter les groupes n-pentyle, méthyl-i pantyle, méthyl-2 pentyle, diméthyli,i pentyle, n-hexyle, m6thyl-2 hexyle cyclopentyle, eyclopentylméthyle, cyclopentyl-2 éthyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyc2opentyle, butyl3 cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyl-2 éthyle, méthyl-4 cyeclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, benzyle, phênyl-2 éthyle, phénoxyméthyle, (ehloro-3 phé- noxy)-méthyle, (chloro-4 phênoxy)-méthyle et (trifluorométhyl-3 phé= noxy) -méthyle; on préfère plus spécialement le groupe diméthyl-ii pentyle. les groupes protecteurs de groupes hydroxy, représentés par R6, qui peuvent être éliminés en milieu acide sont des groupes qui n'ont pas d'influence sur les autres parties des composés pendant l'élimination de ces groupes protecteurs, et qui peuvent 'tre aisé- ment éliminés en milieu faiblement acide, par exemple: 1) un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe tétrahydropyranyle-2, tétrahydrofuranyle2 ou tétrahydrothiopyranyle-2; 2) un groupe éther tel qu'un groupe éthoxyi éthyle, méthoxy-1 méthyl-1 éthyle, méthoxy-1 cyelohexyle ou m6thoxy-1 phényl-1 éthyle; et 3) un groupe silyle trisubstitué tel qu'un groupe triméthylsilyle, triéthylsilyle, tributylsilyle, tert.-butyldiméthylsilyle, triben- zylsilyle ou triphénylsilyle. De préférence, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle-2. La ligne en zig-zag attachée à l'atome de carbone de la position 15 l'est de préférence selon la eonfiguration a. Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de prostaglandines de formule générale (IV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule gêné- -rale: 0 R4 R5 plus È, COOR( (IVA) OH OH 2482097' (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédem- ment), se préparent par transformation en groupes hydroxy des groupes R6 des composés de formule générale (IV) dans laquelle R 6-est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire des composés de formule générale: O 4 R5 )Xf -X ZC OCOR R R5 0R (IVB) R2-R3 o7 OR7 OR7 (dans laquelle R7 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, qui peut être éliminé en milieu acide, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) en milieu acide. les groupes protecteurs de groupes hydroxy représentés par R7 peuvent 9tre identiques ou dif- férents. On peut transformer les groupes OR7 en groupes hydroxy par des méthodes connues. La transformation est généralement exécutée en milieu faiblement acide. (Par l'expression "méthodes connues" telle qu'on l'utilise dans le présent texte on entend des méthodes antérieu- rement utilisées ou décrites dans la littérature chimique). Par exemple, on peut effectuer la réaction: i) à une température allant de la température ambiante à 75 C dans une solution aqueuse d'un acide organique tel que l'acide acétique> propionique, oxalique ou p- toluènesulfonique, ou dans une solution aqueuse d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfu- rique ou phosphorique, de préférence en présence d'un solvant organique miscible à l'eau tel qu'un alcanol contenant de i à 4 atomes de carbone (par exemple le méthanol ou l'éthanol, de préfé- rence le méthanol) ou un éther (par exemple le diméthoxy-i,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne); 2) à une température allant de 0 à 45 C au sein d'un alcanol absolu contenant de i à 4 atomes de carbone (par exemple du méthanol abso- lu ou de l'éthanol absolu), en présence d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou trifluoroacétique; ou 3) à une température allant de 10 à 60 C au sein d'un alcanol absolu contenant de i à 4 atomes de carbone (par exemple du méthanol absolu ou de l'éthanol absolu), en présence de complexe acide p-toluenesulfonique-pyridine ou de complexe acide trifluoroacéti- que-pyridine. O10 De préférence, on exécute la transformation des groupes OR en groupes hydroxy en utilisant un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol,.un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydro- furanne, un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofu- ranne, un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol, un mélange de complexe acide p-tolubnesulfonique-pyridine et de méthanol, ou un mélange de complexe acide trifluoroacétique-pyridine et de méthanol. les composés de formule générale (IVB) dans laquelle R4 et R5 ensemble représentent un groupe oxo et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale: O 0 COOR1 \ t tR 2-R2- o7 OR. (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédem- ment), peuvent être obtenus par oxydation en groupe oxo du groupe hydroxy des composés de formule générale (IVB) dans laquelle un des ii symboles RI et R5 représente un atome d'hydrogrne et l'autre un groupe hydroxy et les autres symboles sont tels que définis précédem- ment> c'est-à-dire des composés de formule générale 0 OH COOR1 o7 ORR dans laquelle la configuration de l'atoma de carbone de la position 3 est R ou S, ou un mélange des deux (RS), et les divers symboles sont tels que définis précédemment. L' oxydation du groupe hydroxy en groupe oxo paut 'tre effctucie par des mêthodes connues, par exemple eomeaa décrit dans (a) "Synthetic Organie Chemistry III, Organie Synthesis J", p. i76-206 (compilé par TetsuJi Kameya et publlé par Kanlodo (Japon) le ter aoft 1976), ou (b) "'Compendiaum of Organie Synthetic 1sthods'", volo 1i vol, 2 et volo 3, Oeecons 48 et 168 (publié par John Wiley & Sons, Inc. -(USA) en i97i1, 19741 et 1977, respactivement). On exécute de préfdrance l'oxydation dans des eonditions modérées en milieu neutre en utilisant, par exemple, du complexe sulfure de diméthyle aN-chlorosuccinimide, du complexe thioanisole-N- chlorosueinimide, du complexe sulfure de diméthyle-chlore, du complexe thioanisole-chlora [au sujet de ces complexes, voir J. Amer. Chemo Soc., 94, 7586 (1972)], du complexe dicyclohexylcarbodiimide= diméthylsulfoxyde [voir J. Amer. Chem. Soe., 87, 5661 (1965)]D du chlorochromate de pyridinium (C5H5 NHCrO3Cl) [voir Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], du complexe anhydride sulfurique-pyridine [voir J. Amearo Chem. Soc., 89, 5505 (1967)], du chlorure de chromyle [voir J. Amero Chem. Soc., 97, 5929 (1975)] du complexe trioxyde de chrome-pyridine (par exemple le réactif de Collins), du réactif de Jones ou une solu- tion d'acide chromique (préparée à partir de trioxyde de chrome, de sulfate de manganèse, d'acide sulfurique et d'eau). L'oxydation utilisant du complexe sulfure de diméthyle-Nchlorosuccinimide, du complexe thioanisole-N-chlorosuccinimide, du complexe sulfure de dimithyle-chlore ou du complexe thioanisole- chlore est effectuée par réaction au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, ou au sein de toluene, à une tempérawture de -30 à 0 C, suivie d'un traitement par de la triéthylamine. L'oxydation utilisant du complexe dicyclohexylcarbodiimide- diméthylsulfoxyde est généralement exécutée au sein d'un excès de diméthylsulfoxyde à la température ambiante en présence d'un cataly- seur acide tel que l'acide phosphorique, phosphoreux ou cyanoacétique, le phosphate acide de pyridine ou l'acide trifluoroacétique. L'oxydation utilisant du chlorochromate de pyridinium est exécutée au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, généralement à la température ambiante, en présence ou non d'acétate de sodium. L'oxydation utilisant du complexe anhydride sulfurique- pyridine est généralement exécutée au sein de diméthylsulfoxyde à la température ambiante, en présence de triéthylamine. L'oxydation utilisant du chlorure de chromyle est généra- lement exécutée au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloro- forme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, en présence de tert.-butanol et de pyridine, à une température allant de -30CC à la température de reflux du mélange réactionnel. L'oxydation utilisant du complexe trioxyde de chrome-pyridine est exécutée au sein d'un hydrocarbure halogénd tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, à une tempéra- ture allant de la température ambiante à 0 C et, de préférence, à 00C. L'oxydation utilisant le réactif de Jones est généralement exécutée à une température qui n'est pas supérieure à la température ambiante. L'oxydation utilisant une solution d'acide chromique est généralement exécutée au sein d'éther diêthylique, à une température de -10 à 5 C. Les composés de formule générale (IVD) pepvent 6tre obtenus par réaction de composés de formule générale: * (V) 2_3 oR7 7 (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) avec des composés du lithium de formule générale: LîCOHCOOR8 (VI) (dans laquelle R8 représente un atome de lithium ou un groupe alcoyle contenant de i à 12 atomes de carbone), puis hydrolyse du produit obtenu, en utilisant par exemple une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, ce qui donne le composé de formule générale (IVD)o On exécute la réaction au sein d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'hexamWthylphosphotriamide (abrégée ci-après en HMP), l'éther diéthylique, l'hexane, le pentane, le toluène ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température ne dépassant pas la température ambiante, de préférence de 0 C à -78 C. Le produit de formule générale (IVD) ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels le groupe hydroxy de la position 3 est en configurations R et S. Si on le désire, on peut séparer l'isomère qui a ce groupe hydroxy en configuration R de celui qui l'a en configuration S par des méthodes connues, par exemple par chroma- tographie sur gel de silice en couche mince, en colonne ou à haute performance. Les composés de formule générale (VI) peuvent être obtenus par réaction de composés de formule générale: CH5COOR1 (VII) (dans laquelle R1 est tel que défini précédemment) avec des composés de formule générale: R9 (VIII) R10 (dans laquelle R9.et Ro, qui peuvent 9tre identiques ou différents,. représentent chacun un groupe aleoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloaleoyle contenant de 3 à 6 atomes de parbone) tels que la diisopropylamide lithique, au sein d'un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, la HMPA, l'éther diéthylique, l'hexane, le pentane ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température ne dépassant pas la tempé- rature ambiante, de préférence de 0 à -78 C. Les matières de départ de formule générale (V) dans laquelle R7 représente un groupe tétrahydropyranyle-2 et le groupe OR7 attaché à l'atome de carbone de la position 15 l'est selon la configuration a, c'est-à-dire les composés de formule générale: O- CHO (VA) \ OTI OTHPw 2A82097 (dans laquelle THP représente un groupe tétrahydropyranyle-2 et les autres symboles sont tels que définis précédemment), peuvent âtre préparés par la méthode décrite dans la demande de brevet Japonais publiée avant examen n 55-100378, la demande de brevet britannique n 2045745 A et le brevet français publié n 2 447 374 A. Les matières de départ de formule générale (V) autres que les composés de formule générale (VA) peuvent 6tre préparées par des modifications évidentes de la méthode décrite dans les publications mentionnées ci-dessus. Les clathrates de cyclodextrine des composés de formule générale (IVA) peuvent &tre préparés en dissolvant la cyclodextrines dans de l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant à la solution l'analogue de prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. Puis on chauffe le mélange et on isole 1.5 le clathrate de cyclodextrine de la solution résultante en concentrant le mélange sous pression réduite ou en refroidissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. On peut faire varier les proportions relatives de solvant organique et d'eau selon les solubi- lités des matières de départ et des produits de réaction. De préfé- rence, on ne laisse pas la température s'élever au-dessus de 700C pendant la préparation du clathrate de cyclodextrine. On peut utiliser pour cette préparation des eyclodextrines a, P ou y ou leurs mélanges. La transformation en clathrates de cyclodextrine sert à augrenter la stabilité des analogues de prostaglardline de formule générale (IvA). Les composés de formule générale (IVA) dams laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent, si on le désire5, tre transformés en sels, par des méthodes connueso Ds préférence, ces sels sont non-toxiques. Par le terme "sels non-toxiques", tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisam animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques; de sorte que les propriétés pharma- cologiques bénéfiques des composés de formule générale (IVA) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels non- toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-ter- reux, par exemple de calcium ou de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaeeutiquement acceptables (c'est-à-dire non- toxiques). Les amines qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent,par exemple, les amines dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent 9tre identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de i à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Parmi les sels d'amines non-toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de tétraalcoylammonium, tels que les sels de tétraméthylammonium, et d'autres sels d'amines organiques, tels que les sels de méthylamine, d'éthylamine, d'isopropylamine, de tert.-butylamine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzyl- amine, de Éhénéthylamine, de pipérldine, de monoéthanolamine, de diéthanolamine, de lysine ou d'arginine. On peut préparer les sels à partir des acides de formule générale (IVA) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par des méthpdes connues, par exemple par réaction de quantités stoechicaé- triques d'un acide de formule générale (IVA) et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino- terreux, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine orga- nique, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire. Les analogues de prostaglandines de formule générale (IVA) et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiquesont, en particulier, une activité de stimulation de la contraction utérine de façon sélective parmi les diverses activités pharmacologiques qui sont typiques des prostaglandines, et ils sont utiles dans l'interruption de grossesse et l'induction du travail chez les mammifères femelles gravides et dans la contraception et la régulation menstruelle des mammifères femelles, Outre les intéressantes propriétés pharmacologiques mention- nées ci-dessus, les composés de formule générale (IVA) et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand Ri représente un atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiques, ont à un degré relativement faible d'autres activités prostaglandiniques telles que l'activité hypotensive et l'activité d'inhibition des plaquettes sanguines, et l'activité diarrhétique. Par exemple, dans des tests standards de laboratoire: (a) l'acide trihydroxy-3,ii,i5 oxo-9 dimëthyl-16,i6 prostène-13 orque-(i3E)(3RS,lla,i5R) (abrégé ci-après en "ONO-i") iO et l'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-ii,15 diméthyl- 16,16 prostène-13 oTque-(i3E)-(iil,15R) (abrégé ci-après en "ONO-2") stimulent la contraction utérine chez la rate gravide quand on les administre par voie intraveineuse, le 20e Jour de la gestation, à la dose de O,1 à 0,2 pg par kg de poids corporel de l'animal; (b) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allobarbital, l'ONOi provoque des chutes de tension artérielle de 6 mmHg et 8 mmHg durant 4 et 6 minutes aux doses respectives de 10 et 20 pg par kg de poids corporel, et l'ONO-2 provoque des chutes de tension artérielle de 18 mmHlg et 24 mmHg durant 15 et 18 minutes aux doses respectives de 10 et 20 pg par kg de poidds corporel; (c) l'ONO0i provoque une inhibition de 50 % de l'agrégation des plaquettes sanguines déclenchée par l'adénosine diphosphate dans du plasma de rats riche en plaquettes, à la concentration de 32,5 pg/ml, par comparaison avec des témoins, et l'ONO-2 provoque une inhibition de 50 % de l'agrégation des plaquettes sanguines déclenchée par l'adénosine diphosphate dans du plasma de rats riche en plaquettes, à la concentration de 42,1 pg/ml, par comparaison avec des témoins; et (d) les doses, en administration orale, d'ONO-i et d0ONO-2 nécessaires pour provoquer la diarrhée chez 50 % des souris traitées sont de 5 à 10 mg par kg de poids corporel, respectivement. les composés'de formule générale (IVB) sont des intermédiaires nouveaux et utiles pour la préparation des composés de formule générale (IVA). Les analogues de prostaglandines selon l'invention que l'on préfère particulièrement sont les suivants [les composés hydroxy-3 peuvent être en configuration (3RS), (3R) ou (3S)]: hydroxy-3 PGE1, hydroxy-3 m6thyl- i6 PGE1, hydroxy-3 méthyl-17 POEi, hydroxy-3 diméthyl-16,16 PGE1, hydroxy- 3 méthyl-20 PGE1, hydroxy-3 diméthyl-i7,20 PGE1, hydroxy-3 cyclopentyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE1, hydroxy-3 cyclopentyl-16 tétranor-17,18,19, 20 PGEi, hydroxy-3 cyclopentyl-17 trinor-18,19,20 PGE1, hydroxy-3 (éthyl3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE1, hydroxy-3 (propyl-3 cyclopentyl)-15 iO pentanor-i6,17,18,19,20 PGEi, hydroxy-3 (butyl-3 cyclopentyl)-i5 pentanor-16, 17,18,19,20 PGE1, hydroxy-3 eyclohexyl-15 pentanor-16,17, 18,19,20 PGE1, hydroxY-3 cyelohexyl-16 tétranor-17,18,19, 20 PGEi, hydroxy-3 cyelohexyl-17 trinor-18,19,20 PGE1, hydroxy-3 (méthyl4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE1, hydroxy-3 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-i6,17,i8,19,20 PGE1, hydroxy-3 phényl-16 tétranor17,1i8,19,20 PGEI, hydroxy-3 phényl-17 trinor-18,19,20 PGE1, hydroxy-3 phénoxy-16 têtranor-17,18,19,20 PGE1, hydroxy-3 (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17, 8i19,20 PGE1, hydroxy-3 (ehloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18, 19,20 PGEi, hydroxy-3 (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 PGE1, oxo-3 PGE1, oxo-3 m6thyl-i6 PGE1, oxo-3 méthylL17 PGEl, oxo-3 diméthyl-i6,16 PGE1, oxo-3 méthyl-20 POE1, oxo-3 diméthyl-17,20 PGE1, oxo3 cyelopentyl-15 pentanor-16,17,18,i9, PGEi, oxo-3 cyclopentyl-16 tétranor-17,18,19,20 PGE1, oxo-3 cyclo- pentyl-17 trinor-18,19,20 PGE1, oxo-3 (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,s18,19,20 PGE1, oxo-3 (propyl-3 cyclopentyl)-15 penta- nor-16,17,i8,19,20 PGEl, oxo-3 (butyl-3 cyclopenty)-15 pentanor-16, i7, 18,i9,20 PGE1, oxo-3 eyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE1, oxo-3 cyclohexyl-16 tétranor-17,18,19,20 PGEi, oxo-3 cyclohexyl-17 trinor-18,19, 20 PGEi, oxo-3 (méthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,i7,1i8, 19,20 PGEl, oxo-3 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE1, oxo-3 phényl16 tétranor-17,18,19,20 PGEi, oxo-3 phényl-17 trinor-18,19,20 PGEi, oxo-3 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 PGE1, oxo-3 (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 PGE1, oxo-3 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 PGE1, oxo-3(trifluorométhyl-3 phé- noxy)-16 tétranor-17,18,19,20 PGE1, ainsi que leurs sels non-toxiques, et les esters correspondants et les clathrates de cyclodextrine de ces analogues de PGE1 et de leurs esters. les analogues de prostaglandines selon l'invention que l'on préfère tout particulièrement sont l'hydroxy-3RS diméthyl-16,i6 PGEi l'ester méthylique de l'oxo-3 dim6thyl-i6,1i6 PGE et l'ester tert.- butylique de l'oxo-3 dim6thyl-i6,16 PGEi. Les exemples qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention. Dans le texte de ces exemples, "CCM", "IR", "RMN", "SM" et "CCGS" signifient respectivement "Chroma- tographie en couche mince", "Spectre d'absorption infrarouge", "Spectre de résonance magnétique nueléaire", "Speetrométrie de masse" et "Chromatographie en colonne sur gel de silice". Quand on indique les proportions relatives des solvants dans les séparations chroma- tographiques, ces proportions sont en volumes; les solvants entre parenthèses sont eeux utilisés comme solvants de développement. Les spectres d'absorption infrarouge sont mesurés par la méthode du film liquide; sauf indication contraire, les spectres de-résonanee magné- tiqus nueléaire sont mesurés en solution dans le deutérochlorofornle (CDC13. EXPIE 1 Ester méthylique de l'acide hydroxy-3 oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)1i,15 diméthyl-i6,i6 prostène-i3 oIque-(i3E)-(3RSiiiJ5R) Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 0,59 ml d'une solution 1,7 N de butyllithium dans de l'hexane à une solution refroidie à la glace de 154 pl de dîisopropylamins dans 2 ml de tétra- * hydrofuranne, puis on agite le mélange refroidi à la glaee pondant 15 minutes pour obtenir une solution de diisopropylamide lithique2 A la solution obtenue on ajoute goutte à goutte 80 Pl d'acétate de méthyle dans 0,32 ml de tétrahydrofuranne, à -78 C, et on agite le mwlange résultant pendant 30 minutes à la meme température. On aJoute goutte à goutte la solution obtenue à une solution de 160 mg de (formyl-4 butyl)- 21 [(tétrahydropyranyl-2 oxy)-3R diméthyl 44 octène-1 ylj-3p (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4t cyelopentanone-î-(E) (composé décrit dans l'exemple 11 de la demande de brevet britannique publiée n" 2045745 A) dans 5 ml de tétrahydrofuranne3 à -78 C, et on agite le mélange pendant 2 heures à la nmme température. On verse la solution réactionnelle dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme 6luant un mélange (4/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 55 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (benzène-acétate d'éthyle = i/i): Rf = 0,54; O10 RMN: 6 = 5,7-5,4 (2H, m), 4,9-4,5 (2H, m), 3,7 (3H, s), 1,0-0,7 (9H, m); SM: m/e = 481. On obtient de la mYme manière les composés suivants: (a) Ester tert.-butylique de l'acide hydroxy-3 oxo-9 bis(tétrahydro- pyranyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostbne-13 oique-(13E)-(3RS,1li, i5R) (préparé en utilisant une solution du composé eyclopentanone-i susmentionné dans du toluène et une solution d'acétate tert.-butylique dans de l'hexane): CCM (benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,45; RM": ô = 5,8-5,3 (2H, m), 4,9-4,4 (2H, m), i,46 (9H, s), i,O-0,7 (9H, m); SM: m/e = 523. (b) Acide hydroxy-3 oxo-9 bis(têtrahydropyranyl-2 oxy)-i1,15 diméthyl- 16,1i6 prostOne-13 orque-(i3E)-(3RS,ila,i5R)(préparé en utilisant une solution du composé cyclopentanone-j susmentionné dans du tétrahydro- furanne et une solution d'acide acétique dans un mélange de tétrahy- drofuranne et d'hexaméthylphosphotriamide): CCM (chloroformet6trahydrofuranne-acide acétique = 20/4/1): Rf = 0, 46; IR: V = 3450,2950, 2870, i750, 1715, 1470, 1455, 140, 1205, i40, 1030, 980 cm-l; RMN: 6 = 6,25 (2H, large s), 5,7-5,4 (2H, m), 4,9-4,5 (2H, m), 1,0- 0,8 (9H, m); SM: m/e = 464. EXEMPIE 2 Ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)- 11, i5 diméthyl-16,16 prostène-13 orque- (13E)- (ii, 15R) Sous atmosphèere dtazote, on aJoute O100 mg de trioxyde de chrome et 0,5 g de terre d'infusoires à 0,162 ml de pyridine dans 3 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante. On y aJoute, à 0 C, 55 mg du composé. hydroxY-3 préparé commn décrit dans l'exemple 1, dans 1 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange pendant 20 minutes à la m9me temperature. A la solution réactionnelle obtenue on ajoute i g de sulfate acide de sodium et, après une agitation de 20 minutes à 0 C, on filtre le mélange à travers un lit de sulfate de magnésium. On concentre le filtrat sous pression réduiteo On purifie le résidu obtenu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (6/1) de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 42 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (benzbne-acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,71i RMN: 6 = 57-5,4 (2H, mn), 4,9-4,5 (2H, m), 3.7 (3H, s), 3,4 (2H, s), 1,0-0,7 (9H, m); SM: m/e = 477- On obtient de la m9me manière le composd suivant à partir du composé hydroxy de l'exemple i (a) - (a) Ester tert.-butylique de l'acide dioxo-3,9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-ii,15 diméthyl-i6,16 prostbne-i3 orque-(i3E)-(1ic,15R) CCM (benzèneacétate d'êthyle = 2/1) 5 Rf = 0,69; RMN: ê = 5,8-5,3 (2H, m), 4,9-4,4 (2H, m), 3,32 (2H, s), 1,46 (9H, s), 1,0-0,7 (9H, m); SM: m/e = 518. EXEMPlE 3 Ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-11i,15 diméthyl-i6,1i6 prostène-13 oSque-(13E)-(lla,15R) [c'est-à-dire l'ester méthylique de l'oxo-3 diméthyl-i6,16 PGEi] On agite à 80 C pendant 5 minutes un mélange de 42 mg du composé ttrahydropyranyl-2 oxy préparé comme décrit dans l'exemple 2, de 0,4 ml d'acide acétique aqueux à 65 % en volumes et de 4 gouttes de tétrahydrofuranne. On dilue la solution réactionnelle avec de- l'acétate d'éthyle, on la lave successivement par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) de cyclohexane et d'acétated'éthyle, ce qui donne 12,6 mg du composé cherché ayant les caractéristiques Physiques suivantes: CCM (benzène-acétate d'éthyle = i/2): Rf = 0,16; IR: v = 3420, 2970, 2940, 2870, i750, i730, i650, 1630, i440, 1330, 1250, 1160, 1080, 978 cm-i; RMN: 6 = 6,0-5,3 (2H, m), 4,2-3,6 (5H, m), 3,83 (iH, d), 3,73 (3H, s), 3, 42 (2H, s), 1,0-0,7 (9H, m); SM: m/e = 392, 378, 374, 36i. On obtient de la meme manière les composés suivants à partir, respectivement, du composé tétrahydropyranyl-2 oxy de l'exemple 2 (a) et du composé tétrahydropyranyl-2 oxy de l'exemple i (b): (a) Ester tert.-butylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-ll,15 dimé- thyl-16,16 prostOne-13 oSque-(13E)-(îie,l5R) [c'est-à-dire l'ester tert.butylique de l'oxo-3 diméthyi-i6,16 PGE1]: CCM (benzène-acétate d'éthyle = i/2): Rf = 0,33; RMN: 5.8-5,3 (2H, m), 4,2-3,6 (2H, m), 3,32 (2H, s), 1, 46 (9H, s), 1,0-0,7 (9H, m); SM: m/e = 378. (b) Acide trihydroxy-3,11,i5 oxo-9 diméthyl-i6,16 prostene-13 oSque- (13E)-(3RS,iie,15R) ec'est-à-dire l'hydroxy-3RS diméthyl-16,16 PGEi]: CCM (chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique: 10iO/2/i): Rf = 0,08; IR: I = 3400, 2940, 2870, 1750, 1710O, 1380, 1250, 1i65, 1080, i050 cm-1; ge282097 RMN (solution dans CDC13-ao6tone-d6) 6 = 6,0-5,4 (2H, m), 5,0 (4H, large s), 4,3-3,5 (3H, m), 3,84 (îH, d), 2,74 (1H, dd), 2,6-2,3 (2H, m), 1,0-0,8 (9H, m); SM: m/e = 380, 362, 299, 28i. La présente invention englobe dans son domaine les compo- sitions pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé de formule générale (IVA), un de ses clathrates de cyclodextrine ou, quand R1 représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non-toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En iO pratique clinique, les composés de formule générale (IVA) et leurs sels et clathrates de cyclodextrine seront normalement administrés par vole orale, intravaginale, intrarectale ou parentérale, Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprim6s, les pilules, les poudres dispersables et les granuléso Dams de telles compositions solides, un ou plusieurs des ingrédients actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, la dextrine, l'acide alginique, le lactose, le mannitol, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique eourarnte, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stearate de magnésium. Si on le désire9 on peut enrober les oomprimés ou les pilules avec du sucre ou de la gélatine, ou une substance ou un film entériques, ou avec deux couches de ce genre ou plus. Les compositions liquides pour l'administration orale compren- nent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharma- ceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes communément utilisés dans la technique, tels que l'eau ou l'huile de paraffineo Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants; par-exemple des agents mouillants, des agents de sus- pension, des édulcorants, des agents aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon la présente invention pour l'adminis- tration orale englobent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant un ou plusieurs des composés actifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les compositions solides pour l'administration intrarectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs. Les compositions solides ou les- onguents pour l'administration intravaginale comprennent les ovules, par exemple les ovules à la gomme jo de silicone, et les onguents qui comprennent un ou plusieurs vecteurs, diluants ou supports (par exemple du beurre de cacao, du macrogol, du Witepsol, de la gomme de silicone ou de la vaseline), contenant un ou plusieurs des ingrédients actifs et qui sont prépares selon des méthodes connues en soi. "Witepsol" est une marque déposée. Les compositions qu'on préfère particulièrement pour l'administration intravaginale sont les compositions sous forme de film, préparées de façon connue en soi, qui contiennent un ou plusieurs des composés actifs et, comme support, un ou plusieurs polymères solubles dans l'eau (par exemple 1'11vdroxypropylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, 1'hydroxypropyl- méthylcellulose et l'acide polyacrylique) et/ou insolubles dans l'eau (par exemple l'acétate de cellulose et l'acétate-de polyvinyle), un ou plusieurs plastifiants, par exemple le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle, le glycolate de butyle et de phtalylbutyle, le diéthylèneglycol, le triéthylène-glycol, le dipropylène-glycol, le polyéthylène-glycol, le glycérol, la diacétine, la triacétine, la tributy- rine ou le Myvacet et, si on le désire, un ou plusieurs acides ou anhydrides organiques (par exemple l'acide citrique, l'anhydride citrique, l'acide tartrique, l'anhydride tartrique, l'acide succinique, l'acide stéarique ou l'acide palmitique). "t vacet" est une marque déposée. Les préparations selon la présente invention pour l'adminis- tration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non-aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspen- sion non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, le polyéthylène- glycol, l'éthanol, les huiles végétales (par exemple l'huile d'olive) et les esters organiques injectables (par exemple l'oléate d'éthyle et les esters de sorbitane). Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou par irradiation. On peut aussi les mettre sous forme de compositions solides stériles, qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu injectable stérile. Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions de la présente invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il repré- sente ureproportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire en même temps, En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025 % en poids de substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1 % en poids de substance active. La dose à employer dépend, par exemple, de l'effet thérapeu- tique désiré, du mode d'administration, de la durée du traitement, de l'oge et du poids corporel. Chez l'etre humain adulte, les doses par personne sont généralement comprises entre 5 yg et 5 mg en administration- orale, intravaginale, intra-utérine, intrarectale, intraveineuse, intramusculaire ou extraovulaire, pour la contraception et la régulation menstruelle des femmes ou pour l'interruption de grossesse ou le déclenchement du travail chez les femmes enceintes. Chez les mammifères-domestiques femelles tels que les vaches, les Juments, les truies, les brebis et les chiennes, les doses sont généralement comprises entre 0,001i et 50 mg par animal, en administration Intra- musculaire, sous-cutanée, intra-utérine, intravaginale ou intra- veineuse, pour le déclenchement de l'avortement ou du travail. Les exemples qui suivent illustrent les compositions pharma- ceutiques selon la présente invention. EXEMPLE 4 On obtient 1000 comprimés contenant 0,5 mg d'ingrédient actif par comprimé, de la façon habituelle, à partir de 500 mg d'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oTque(13E)-(lio,15R), de 2 g du sel de calcium de la carboxyméthylcellulose, de 0,2 g de silice, de 2 g de stéarate de magnésium et de 95,3 g de mannitol. EXEMPLE 5 On obtient 100 ovules contenant 1 mg d'ingrédient actif par ovule, de la façon habituelle, à partir de 100 mg d'ester méthylique de l'acide dioxo3,9 dihydroxy-li,15 dim6thyl-16,16 prostène-13 orque-(_3E)-(l,,15R), de 2 ml d'éthanol et de 80 g de Witepsol S-52. EXEMPLE 6 On obtient 50 ovules de gomme de silicone contenant 1 mg d'ingrédient actif par ovule, de la façon habituelle, à partir de mg d'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-11,15 dimé- thyl-16,16 prostone-i3 olque-(13E)-(lio,15R), de 10 ml d'éthanol, de 100 feuilles de gomme de silicone (épaisseur: 0,25 mm et surfae: cm) et de gélatine (comme adhésif). EXEMPLE 7 On prépare une composition sous forme de film, de la façon habituelle, à partir de 0,2 mg d'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-ii15 diméthyl-16,16 prostène-i3 olque-(i3E)-(ilc,15R), de 199,5 mg d'hydroxypropylcellulose, de 0,3 mg d'anhydride citrique et de 3 ml de méthanol. EXEMPLE 8 On prepare une composition sous forme de film, de la façon habituelle, à partir de 0,2 mg d'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,i6 prostbne-13 oTque-(13E)-(lia,15R), de 20 mg d'acétate de polyvinyle, de 10 mg de glycérol, de 10 mg de triacétine, de 160 mg d'hydroxypropylcellulose, de 0,3 mg d'anhydride tartrique et de 3 ml de méthanol. 2482 0 9 7 EXEMPLE 9 En procédant comme décrit dans chaeun des exemples 4 à 8 mais en utilisant de l'acide trihydroxy-3,ii,15 oxo-9 dlméthyl-i6,16 prostOne-13 otque-(13E)-(3RS,lla,15R) à la place de l'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-il,15 dîméthyl-16,16 prostàne-13 orqi-(i3E)-(i1e,i5R), on obtient des compositions pharmaceutiques correspondant à celles de chacun des exemples 4 à 8 et contenant de premier composé. REVENDICATIONS i. Analogues de prostaglandines, de formule générale - 0 4 ' 5 9 7 4OOR1 86 2 <>a, R2-R3 OR6 OR6 (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle contenant de 1 à i2 atomes de carbone, R2 représente une liaison simple ou un groupe aleoylène contenant de i à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe aleoyle ou aleoxy contenant de- 1 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloaleoyle ou cycloaleoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de carbone et qui est non- substitué ou substitué par au moins un groupe aleoyle contenant de 1 à 8 atomes de earbone, ou un groupe phényle ou phénoxy non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe alcoyle contenant de i à 4 atomes de carbone, un des deux symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre repré- sente un groupe hydroxy ou bien R4 et R5 ensemble représentent un groupe oxo, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxy, qui peut 6tre éliminé en milieu acide, la double liaison entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 est en configuration trans, la ligne en zig-zag ^,W attachée à l'atome de carbone de la position 15 représente la configuration î ou P ou un mélange des deux et, quand l'un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre, un groupe hydroxy, la configuration de l'atome de carbone de la position 3 est R ou S ou un mélange des deux, avee cette restriction que quand R-2 représente une liaison simple, R3 ne représente pas un groupe aleoxy, un groupe cycloalcoyloxy ou 6 un groupe phénoxy) et, quand R6 représente un atome d'hydrogène, leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand Ri et R6 représentent des atomes d'hydrogène, leurs sels non-toxiques. 2. Analogues de prostaglandines selon la revendieation 1 dans lesquels le groupe OR6 attaché à l'atome de carbone de la posi- tion 15 de la formule (IV) l'est selon la configuration Q. 3. L'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-i1,15 diméthyl-16,16 prostbnei3 otque- (13E)- (il", 15R), l'ester tert.-butylique de l'acide dioxo-3,9 dihydroxy-11ii,15 dimé- thyl-16, i6 prostOne-13 orque- (13E)- (1ii, 15R), l'acide trihydroxy-3,1 i, 15 oxo-9 diméthyl-16,16 prostne-i3 olque- (13E)-(3RS,llc,15R). 4. Procédé de préparation d'analogues de prostaglandines 6elon la revendication 1 et dans la formule desquels R6 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication i, caractérisé en ee qu'on transforme en groupes hydroxy les groupes OR7 d'un composé de formule générale 4 R O R4 2_ 3(IVB) OR7 R7 (dans laquelle R7 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, qui peut 9tre éliminé en milieu acide, plus particulièrement un groupe t6trahydropyranyle-2, tétrahydrofuranyle-2, tétrahydrothio- pyranyle-2, éthoxy-1 éthyle, méthoxy-i méthyl-i éthyle, m6thoxy-1 cyclohexyle, m6thoxy-i phényl-i éthyle, triméthylsilyle, triéthylsi- lyle, tributylsilyle, tert.-butyldiméthylsilyle, tribenzylsilyle ou triphénylsilyle, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication i) en milieu acide, plus particuliârement en utili- sant un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide 24820'97 p-toluènesulfonique et de méthanol, un mélange de complexe acide ptoluènesulfonique-pyridine et de méthanol, ou un mélange de complexe acide trifluoroacétique-pyridine et de méthanol. 5. Procédé selon la revendication 4 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues en soi, de l'analogue de prostaglandine obtenu dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène en un de ses sels non-toxiques. 6. Procédé selon la revendication 4 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues en soi, de l'analogue de prostaglandine obtenu en un de ses clathrates de cyclodextrine. 7. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1 et dans la formule duquel R6 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, ou un de ses clathrates de cyclodextrine ou, quand Rl représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non-toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. 8. L'ester méthylique de l'acide dioxo-3,9 bis(tétrabydro- pyranyl-2 oxy)-1i, 15 diméthyl-16,16 prostène-13 olque-(13E)-(liai, 15R), l'ester tert.-butylique de l'acide dioxo-3,9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)îi,1i5 diméthyl-i6,16 prostène-13 oYque-(13E)-(iiai5R), l'ester méthylique de l'acide hydroxy-3 oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-ii,1i5 diméthyl-16,1i6 prostène-i3 orque-(13E)-(3RS,iia,15R), l'ester tert.-butylique de l'acide hydroxy-3 oxo-9 bis(tétrahydropy- ranyl-2 oxy)-ii,15 diméthyl-i6, 16 prostène-13 olque-(13E)-(3RS,1ii,15R), l'acide hydroxy-3 oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11,15 diméthyl- i6,16 prostène-13 orque-(13E)-(3RS,ili,15R).