FR 2478467 A1 19810925 FR 8006369 A 19800321 La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne de nouvelles compositions destinées au traitement et à la prévention des désordres cutanés et notamment au traitement et à la prévention des pellicules. La présente invention concerne, en particulier, une composition à usage externe pour le traitement et la' prévention des désordres cutanés, notamment le traitement et la prévention des pellicules du cuir chevelu, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif au moins un dérivé métallique de formule: S COQ nM _ _ nM I R dans laquelle, R est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle ou alcoxy; M est un cation métallique, n est un nombre entier ou fractionnaire dont la valeur est telle que le dérivé de formule I soit neutre électriquement. Parmi les halogènes qui peuvent être présents à titre de substituant, il faut citer le fluor, le chlore, le brome et l'iode mais l'on préfère le chlore. Par "radical alcoyle" il faut entendre en particulier les radicaux alcoyles inférieurs en C1 à C3 et surtout le radical méthyle. Par "radical alcoxy" il faut entendre de même de préférence les radicaux alcoxy inférieurs en C1 à C3 et surtout le radical méthoxy. M est un cation métallique d'un métal compatible, c'est-à-dire non toxique et ayant une bonne tolérance cutanée, parmi ces cations il faut citer des cations monovalents des métaux de transition tels que Ag, dans ce cas n = 2 et les cations divalents des métaux de transition tels que Zn++, Cu++ Mn++, Fe++, Ni++, Mg+, dans ce cas n = 1. Ainsi, parmi les dérivés métalliques de formule I il faut citer plus particulièrement les dérivés suivants: - le thiosalicylate de zinc -- le thiosalicylate de manganèse - le'thiosalicylate de nickel. - le thiosalicylate de fer - le thiosalicylate d'argent - le thiosalicylate de cuivre - l'ortho thiocrésotinate de zinc - le méthoxy-4 thiosalicylate de zinc - le chloro-5 thiosalicylate de zinc. Les dérivés de formule I peuvent être préparés par des procédés connus, en particulier par action d'un sel du métal correspondant à M sur l'acide thiosalicylique ou le dérivé de cet acide correspondants - sous forme de sel soluble de sodium par exemple, le dérivé de formule I cristallise à partir de la solution. Les compositions pour usage externe selon la présente invention sont plus particulièrement des compositions cosmétologiques, notamment des compositions antipelliculaires, antiséborrhéiques et pour la prévention du vieillissement cutané. Mais, les composi- tions selon la présente invention sont également utilisables pour le traitement et la prévention d'autres troubles cutanés tels que l'acné par exemple. Ces compositions peuvent se présenter sous n'importe quelle forme utilisable par voie externe, par exemple: crème, pommade, gel, lotion, spray, suivant l'application envisagée. Lorsque le but recherché est une action antipelliculaire, la composition sera de préférence un shampooing ou une lotion capillaire. Les différents excipients pouvant entrer dans les compositions selon la présente invention sont choisis parmi les excipients connus, notamment dans le domaine cosmétologique, et l'on donnera ci-après des exemples de telles compositions.. La présente invention concerne également l'application des composés de formule I pour le traitement et la prévention des désordres cutanés et en particulier à titre d'agent antipelliculaire. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la préparation de certains des composés selon la présente invention. EXEMPLE 1 Prép2aration du thiosalicylate de zinc A une solution de 38,54 g (0,25 mole) d'acide thiosalicylique dans 500 cm3 de soude N (0,5 mole) on ajoute sous bonne agitation une solution de 71,88 g (0,25 mole) de sulfate de zinc heptahydrate dans - 250 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel cristallise, on agite 15 minutes, on filtre et on lave à l'eau jusqu'à élimination des ions sulfates. On sèche à l'étuve à 1000C, on récupère 48 g de cristaux beiges (rendement %) de produit de formule a Zn ++ Co2 Formule brute: C7 H4 02 S Zn Masse moléculaire: 217, 54 Cristaux: beiges point de fusion: > à 300 C. EXEMPLE 2 Préparation du thiosalicylate de manganèse D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de manganèse tétrahydrate, on obtient le produit de formule: S Mn++ C2 EXEMPLE 3 Préparation du thiosalicylate de nickel D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de nickel, on obtient le produit de formule: N Ni ++ CO2 EXEMPLE 4 Préparation du thiosalicylate de fer D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le sulfate de fer, on obtiei- -! CO2 F EXEMPLE 5 Préparation du thiosalicylate d'argent D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le nitrate d'argent, on obtient le produit de formule: -.- 2 Ag EXEMPLE 6 Préparation du thiosalicyiate de cuivre D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le sulfate de cuivre pentahydrate, on obtient le produit de formule: S XO Cu ++ CO2 EXEMPLE 7 Préparation de l'ortho thiocrésotinate de zinc D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide ortho thio- crésotinique et le sulfate de zinc, on obtient le produit de formule: CH3 Zn ++ EXEMPLE 8 Préparation du méthoxy-4-thiosalicylate de zinc D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide méthoxy-4- -thiosalicylique et le sulfate de zinc, on obtient le produit de formule: Co2 Zn ++ CH30 EXEMPLE 9 Préparation du chloro-5-thiosalicylate de zinc D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide chloro-5-thio- salicylique et le sulfate de zinc, on obtient le produit de formule: CO2 Zn ++ Cl s Afin de mettre en évidence les propriétés antipelliculaires avantageuses des composés selon la présente invention, on utilise à titre de composé de référence le produit utilisé couramment dans les préparations cosmétiques antipelliculaires: la pyrithione zinc ou omadine zinc de formule: X a 5S - Zn - S C10oH8N202S2Zn S n masse: 317 ) Pouvoir anti-oxydant Cette propriété est importante dans l'étude d'un agent antipelliculaire car il a été démontré que l'une des causes d'apparition de pellicules provient de phénomènes d'oxydation qui peuvent être diminués en présence d!'agents anti-oxydants. La mesure du pouvoir anti-oxydant est effectuée selon la méthode décrite par CARNAT et POURRAT (Ann. Pharm. Fr. 1979, 37, n 3-4, p. 119-124) en remplaçant l'huile de lin par de l'acide linoléique. L'oxydation de l'acide linoléique est suivie chaque jour par une mesure de l'indice de peroxydes Ip. a) Indice de _eroxvdes Dans un flacon contenant l'acide linoléique on ajoute 15 ml de CHC13, 20 ml d'acide acétique RP puis 1 ml de solution aqueuse saturée de KI. On agite 1 mn et on laisse reposer le flacon 5 mn à l'obscurité. Apres avoir ajouté 100 ml d'eau on dose l'iode libéré par du thiosulfate de sodium 0,01 N. Ip = (v - v) x 5 v = volume de Na2S203 versé dans le dosage vO = volume de Na2S203 versé dans l'essai à blanc Ip est exprimé en mmbles d'oxygène/kg d'acide gras. Remarque: vo doit être voisin de 0 car un Ip élevé révèle une oxydation du KI par l'oxygène de l'air ou dissous dans les réactifs. Pour éviter cela, les réactifs et le solvant devront être débarrassés de l'oxygène dissous par barbotage de gaz inerte, ceci afin d'obtenir des résultats comparables. Les différents agents anti-oxydants étudiés sont mis en suspension dans l'acide linoléique et les mélanges ainsi obtenus sont stockés à l'étuve (60 C). Tous les jours un Ip est effectué sur les mélanges suivants: 1 - acide thiosalicylique à 1 % 2 - pyridine thione Zn à 1 % 3 - thiosalicylate de Zn à 1%. Les résultats observes sont rassemblés dans le tableau I ci-après: TABLEAU I INDICES DE PEROXYDES (en millimoles D, pour 1000 g dacide inolique) ,..,, . I,, O 1 jour 2 jours 3 jours 4 jours _, _. , _. _,, Acide linoléique 3,2 144 203,7 210,2 209 (essai témoin) Acide linoléique + acide thiosalicylique 0,8 117,2 191,9 202,7 204,2 Acide linoléique + 0,7 98 174,1 177,6 183,7 pyrithione zinc Acide linoléique + thiosalicylate de zinc 0,6 45,5 84,4 99,5 103,9 thiosalicylate de zinc O Co 0% -4 Les essais précédents démontrent l'excellente activité anti-oxydante du thiosalicylate de zinc selon la présente invention par rapport à la pyrithione zinc. b) Mesure du retard d'auto-oxvdation Selon L. WAGINAIRE (Bulletin technique SFPA n 60) l'évolution des peroxydes se fait en trois phases: 1) évolution lente de l'Ip (non observée avec l'acide linoléique) 2) évolution rapide de l'Ip (deux premiers jours) 3) stabilisation et décroissance de l'Ip. Cette dernière période apparait après plusieurs semaines. L'auteur attribue ce phénomène à la formation de groupements carbonyles (aldéhydes et cétones). L'étude précédente a été remaniée en utilisant les conditions opératoires fixées par WAGINAIRE, c'est- à-dire en dissolvant les conservateurs à chaud (60 C) à la dose de 1/10 000 dans une huile interestérifiée hydrodispersible (Labrafil - M 1944 CS) et en mesurant l'Ip chaque jour pendant 90 jours à 60 C. On obtient un profil de courbe Ip = f(t) comportant un maximum d'auto-oxydation net. L'anti-oxydant est d'autant plus efficace que le maximum d'auto-oxydation est retardé. Les résultats obtenus avec les trois conservateurs testés permettent d'avancer la séquence suivante: Pouvoir anti-oxydant thiosalicylate de Zinc > pyrithione zinc> acide thiosalicylique 2 ) Détermination des coefficients de Dartace à 20 C 3 ) Solubilité maximum dans l'eau à 20 C Déterminée par spectroscopie dans l'eau à'20 C: Pyrithione zinc = 2 mag % ml Thiosalicylate de zinc = 1,80 mg % ml. Il est intéressant de disposer d'un produit peu hydrosoluble en général mieux toléré localement. 4 ) Teneur en zinc Les composés selon l'invention contiennent jusqu'à 50 % de zinc en plus par rapport au pyrithione zinc. Produit... SystèmeV. aleurs de P Octanol-eau 0,64 Pyrithione zinc CHCl3 - eau 0,30 Thiosalicylate Octanol-eau 0,21 zinc CHC13 - eau 0,05 c 3 -.5......... Composes % Zinc Pyrithione zinc 20,5 Thiosalicylate zinc 30 (exemple 1) Thiocrésotinate zinc 281 (exemple 7) Exemple 8 26,3 Exemple 9 25,7 Tolérance locale Elle a été déterminée comparativement au pyrithione zinc pour les composés des exemples 1, 7, 8 et 9. Pour chaque composé la tolérance a été - recherchée sur 5 cobayes albinos adultes. L'application de produit 3 fois par semaine pendant 2 semaines sur le flanc préalablement rasé ne provoque aucune réaction. La tolérance cutanée est pour 4 produits de l'invention meilleure qu'avec le pyrithione zinc. Applications Compte tenu de leur parfaite tolérance locale, de leur fort pouvoir anti-oxydant et de l'apport de zinc, ces molécules sont utiles en cosmétologie et plus particulièrement dans le traitement des pellicules, de la séborrhée et du vieillissement cutané. A titre d'exemple non limitatif on donne ci-après quelques formulations dans lesquelles les composés selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres composants doués de propriétés cosmétologiques dans les excipients appropriés. Formule i: shamnooing Thiosalicylate de zinc 0,5 à 3 % - Alcoyl éthoxy sulfosuccinate de sodium - Parfum hypoallergique - Excipients pH 7 + 0,5. Formule 2: shampooina sec - Méthoxy-4-thiosalicylate de zinc 2 + 1,5 % Excipient ettinsio actif anionique Formule 3: Crème traitement vieillissement cutané - Thiosalicylate de zinc 1 % - Vitamine A ester glycérique - Glycérine - Prodermium (hydratant) - Parfum naturel essence végétale - Excipient émulsifiant Formule 4: Lotion capillaire Thiosalicylate de zinc - Excipient Formule 5: Composition anti-acné Chloro-5-thiosalicylate de Mg 2 à 5 % - huile de mais - huile amande douce. REVENDICATIONS 1) Composition à usage externe pour le traitement et la prévention des désordres cutanés, notamment le traitement et la prévention des pellicules du cuir chevelu, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif au moins un dérivé métallique de formule: S COO M In 1 R dans laquelle R est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle ou alcoxy, M est un cation métallique, n est un nombre entier ou fractionnaire dont la valeur est telle que le dérivé de formule I soit neutre électriquement. 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est l'hydrogène, le chlore, un radical méthyle ou méthoxy. 3) Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que M est un cation monovalent ou divalent d'un métal de transition et n est respecti- vement égal à 2 ou 1. 4) Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que M est choisi parmi Zn++, Cu++, Mg++, Mn, Fe, Ni et Ag+. ) Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé métallique de formule I est choisi parmi: - le thiosalicylate de zinc - le thiosalicylate de manganèse - le thiosalicylate de nickel - le thiosalicylate de fer - le thiosalicylate d'argent - le thiosalicylate de cuivre - l'ortho thiocrésotinate de zinc - le m6thoxy-4-thiosalicylate de zinc - le chloro-5-thiosalicylate de zinc. 6) Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement du cuir chevelu. 7) Composition selon la revendication 6, caractérise en ce qu'elle se présente sous forme de shampooing ou de lotion capillaire.