FR 2480616 A1 19811023 FR 8008872 A 19800421 La présente invention concerne un perfection- nement apporté aux dispositifs, appelés distributeurs, destinés à l'apport d'une substance active à un milieu en- vironnant aqueux, en particulier à ceux dans lesquels la substance est un médicament, et qui fonctionnent par un mécanisme de diffusion par lequel l'eau diffuse dans le distributeur à travers une paroi microporeuse, tandis que la substance en solution sort du distributeur en diffusant à travers cette même paroi microporeuse. L'invention concerne plus spécialement des distributeurs à diffisuion destinés à être employés au sein d'un milieu environnant aqueux, et qui comprennent une partie interne (appelée coeur ou noyau) d'une composition de substance active hydrosoluble, entourée d'un enrobage ou paroi d'une matière polymère qui gonfle en devenant poreuse, laissant ainsi l'eau du milieu environnant atteindre le noyau ou coeur et dissoudre la composition active, la solu- tion ainsi formée sortant alors du distributeur en diffusant elle-même par lespores de la paroi. Aussi longtemps que la solution est saturée de la substance active, le débit de sortie de celle-ci reste à peu près constant, mais la substance s'évacuant du distributeur, la concentration de la solution finit par tomber au-dessous de la saturation, et à ce moment le débit de sortie de la substance commence à diminuer, suivant une loi cinétique du premier ordre. La présente invention vise à prolonger le temps pendant lequel la solution reste saturée, de manière à prolonger ainsi la période durant laquelle le débit de sortie de la substance demeure sensiblement constant. Cette invention a plus précisément pour objet un distributeur à diffusion comprenant une paroi microporeuse externe qui délimite un compartiment interne contenant une composition de substance active hydrosoluble, distributeur caractérisé en ce que le compartiment contient aussi un ou plusieurs éléments dont le volume augmenteà la suite d'une absorption d'eau, par exemple un élément comprenant un coeur ou noyau d'un soluté pouvant creer une pression osmotique (soluté dit à action osmotique), ou bien de deux agents couvant à eux deux engendrer un gaz, ou encore d'une matière poly- mère qui gonfle à l'eau, avec une membrane semi-perméable dilatable entourant le coeur. En fonctionnement, ce distributeur est placé dans un milieu environnant aqueux dont l'eau, qui diffuse à travers les micropores de la paroi, pénètre dans le compartiment interne o elle dissout la composition de substance active en en formant une solution saturée, solution qui sort alors du distributeur en diffusant elle- même à travers les pores de la paroi. Dans le même temps, l'eau qui a pénétré dans le compartiment traverse la paroi semi-perméable entourant le coeur de l'élément et imprègne celui-ci, qui se dilate alors à la suite de cette absorption d'eau, soit sous l'effet de la pression hydrostatique qui s'établit si le coeur de l'élément est un soluté à action osmotique, soit en gonflant si le coeur est une matière poly- mère qui gonfle à l'eau, soit encore sous l'effet de la pession gazeuse créée si le coeur est constitué de deux agents produisant un gaz. L'absorption d'eau par l'élément réduit la quantité d'eau disponible pour dissoudre la composition de substance active, tandis que la dilatation de l'élément diminue le volume du compartiment pouvant être occupé par la solution de la composition, ce qui a pour résultat de prolonger les conditions de saturation de celle-ci. Parmi les dessins annexés: la figure 1 est une vue en perspective agran- die d'un distributeur ayant la forme d'-un comprimé pour administrer par la voie orale un médicament à un homéotherme; la figure 2 est une coupe schématique partiel- le du distributeur de la figure 1 en fonctionnement; et la figure 3 est un graphe dont les courbes représentent le débit de sortie théorique du médicament du distributeur de la figure 1, en fonction du temps, comparé au débit de sortie d'un distributeur antérieurement connu. Les figures l et 2 représentent un distri- buteur désigné par la référence générale 10, sous la forme d'un comprimé, dont l'extérieur du corps Il est délimité par une paroi 12 indéformable à pores 16, qui sont repré- sentés circulaires à titre illustratif. La paroi 12 dé- limite un compartiment interne 13, qui contient une compo- sition de médicament 14 hydrosoluble et un élément 15 pou- vant augmenter de volume, élément qui consiste en une membrane semiperméable externe 17, dilatable, renfermant un coeur ou noyau 18 d'une composition de soluté à action, osmotique, ou bien une matière polymère qui gonfle à I'eaux, ou encore un couple d'agents pouvant engendrer un gaz. Ce distributeur 10 fonctionne de la manierm suivante après qu'il a été pris par la voie orale. L'eau de l'appareil gastro-intestinal diffuse par les pores 16 de la paroi-12 dans le distributeur o il dissout la compo- sition 14, représentée en solution sur la figure 2, et la solution formée diffuse alors elle-même en sens inverse par lespores 16 dans l'appareil gastro-intestinal. Par ailleurs, quand l'eau a pénétré dans le distributeur, l'eau de la solution de la composition diffuse à travers la membrane semi-perméable 17 et atteint le coeur 18. Si celui-ci est composé d'un soluté à action osmotique, l'eau dissout le soluté et il s'établit un gradient de pression osmotique à travers la membrane 17, entre la solution de la composi- tion 14 et la solution du soluté, ce qui a pour effet qu'une plus grande quantité d'eau traverse la membrane et imprègne l'élément 15, et la pression hydraulique ainsi créée dilate cet élément. Si le coeur 18 est composé d'une matière polymère qui gonfle à l'eau, c'est ce gonflement qui entraîne la dilatation de l'élément 15, et si le coeur 18 est composé de deux agents pouvant engendrer un gaz à la suite d'une réaction chimique, l'eau provoque cette réaction avec pro- duction du gaz, et c'est alors la pression gazeuse qui dilate l'élément 15. Comme l'élément 15 absorbe de l'eau, cela réduit la teneur en eau de la solution de la compo- sition 14, et comme par ailleurs l'élément se dilate, cela diminue le volume du compartiment 13 pouvant être occupé par lasolution de la composition, et le résultat d'ensemble de ces deux actions associées est le maintien de la saturation de la solution, et ainsi le débit de sortie du médicament du distributeur demeure constant pendant une plus longue période. La figure 3 représente le débit de sortie du médicament, en fonction du temps, du distributeur de la figure l (ligne DEF en traits discontinus), comparé à un distributeur semblable mais sans l'élément 15 dilatable (ligne continue ABC). Comme on le voit, la constance du dé- bit de sortie est prolongée du temps B au temps E, et la diminution de débit jusqu'à l'épuisement est beaucoup plus rapide dans le cas du distributeur de la figure 1 conforme à la présente invention. Quand le distributeur est en fonctionnement, la matière microporeuse dont est faite la paroi 12 comporte des pores microscopiques ou vides reliés entre eux, qui peuvent constituer 5 à 95 % du volume de la matière et dont les dimensions peuvent être de 50 angstr8ms à 100 microns. Les pores peuvent.étre préalablement formés dans la matière, ou bien formés in situ, c'est-à-dire dans l'appareil gastro- intestinal, et les polymères pouvant servir à fabriquer de telles matièresainsi que les techniques de formation des pores, sont bien connues. Des exemples de techniques de formation préalable des pores sont l'attaque du polymère, le refroidissement d'une solution du polymère pour former dans celui-ci des cristaux du solvant, suivi d'un durcis- sement du polymère pour éliminer les cristaux, ou encore l'étirage d'une pellicule du polymère ou une opération de lixiviation pour enlever d'un polymère des composants so- lubles, tandis que les pores peuvent être formés in situ dans un polymère qui gonfle à l'eau en devenant poreux, ou qui comprend un composant hydrosoluble laissant des pores quand il est dissous ou éliminé du polymère par lixiviation. Des exemples de matières polymères pouvant être choisies pour constituer la paroi 12 sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 160 452 Les polymères semi-perméables pouvant être choisis pour fabriquer la membrane 17 sont des matières perméables à l'eau mais pratiquement imperméables aux autres contenus du compartiment 13 et de l'élément 15. Des exemples de telles matières polymères sont l'acétate, le diacétate et le triacétate de cellulose, l'acétate de diméthyl cellulose, l'acétate-éthyl carbamate de cellulose et autres éthers et esters cellulosiques. Pour rendre la membrane 17 plus souple et plus apte à se dilater, il peut être utile d'ajouter un ou plusieurs plastifiants au polymère semi- perméable, des exemples de plastifiants utilisables étant les phtalates de diméthyle, dipropyle, di(2-éthylhexyle), di-isopropyle, diamyle et dicapryle; des phosphates d'al- kyles ou d'aryles tels que ceux de tributyle, trioctyle, tricrésyle et triphényle; des citrates d'alkyles comme le citrate de tributyle ou de triéthyle et l'acétylcitrate de triéthyle; des adipates d'alkyles tels que ceux de dioctyle, de diéthyle et de di(2-méthoxyéthyle); des tartrates de dialkyles comme le tartrate de diéthyle ou de dibutyle; des sébaçates d'alkyles tels que ceux de diéthyle, dipro- pyle et dinonyle; des succinates d'alkyles comme le succi- nate de diéthyle ou de dibutyle; ou encore des glycolates et glycérolates d'alkyles et des esters de glycols ou du glycérol, tels que le diacétate, le triacétate et le mono- lactate-diacétate du glycérol, le méthyl phtalyl glycolate d'éthyle et le butyl phtalyl glycolate de butyle, le di- acétate et le dibutyrate d'éthylène-glycol et le diacétate, le dibutyrate et le dipropionate de triéthylène-glycol. Des solutés capables de créer une pression osmo- tique (appelés solutés à action osmotique) pouvant être employés dans l'élément 15 comprennent des matières organi- ques ou minérales donnant lieu en solution à l'établissement d'une forte pression osmotique. De tels solutés comprennent par exemple le sulfate et le chlorure de magnésium, les chlorures de sodium et de lithium, le sulfate de potassium, le carbonate de sodium, le phosphate acide de potassium, le mannitol, l'urée, le saccharose etc... D'autres solutés à action osmotique sont décrits dans les brevets des Etats- Unis d'Amérique N 3 854 770 et N 4 077 407. Des matières polymères pouvant être employées dans l'élément 15 sont les hydrogels hydrophiles légèrement réticulés qui gonflent fortement en présence d'eau mais sans se dissoudre, en général en augmentant 5 à 50 fois de volume, dont des exemples sont les poly(métha- crylates d'hydroxyalkyles), les poly(acrylamides) et poly- (méthacrylamides), la poly(N-vinyl-2-pyrrolidone), des hydrogels anioniquesou cationiques, des complexes de poly- électrolytes, un copolymère qui gonfle à l'eau mais inso- luble dans l'eau, obtenu par formation d'une fine disper- sion d'un copolymère d'anhydride maléique avec le styrène, l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'isobutylène, réticulé avec 0,001 à 0,5 mole environ d'un agent réticulant polyinsaturé par mole d'anhydride maléique du copolymère, les polymères de N-vinyl-lactames pouvant gonfler à l'eau, une poly(vinyl pyrrolidone) réticulée semi-solide, des hydrogels polyglucaniques réticulés avec des diesters et des hydrogels anioniques de monomères hétérocycliques N- vinyliques. Les couples d'agents pouvant engendrer un gaz, utilisables dans l'élément 15, comprennent un composé acide et un composé basique, solides, qui se dissolvent en présence d'eau et réagissent entre eux en dégageant du gaz carbonique. Le composé acide peut être un acide organique tel que l'acide malique, fumarique, tartrique, itaconique, maléique, citrique, adipique, succinique ou mésaconique, ou bien un acide minéral comme l'acide sulfamique ou phosphorique, ou encore un sel acide tel que le citrate monosodique ou le tartrate acide ou bitartrate de potassium, tandis que le composé basique peut être par exemple un carbonate ou un bicarbonate de métal, notamment d'un métal alcalin. Des exemples de ces matières sont les carbonates et bicarbonates de lithium, sodium et potassium, ou de métaux alcalino- terreux comme le calcium et le magnésium. L'acide et la base sont de préférence mis sensiblement dans les propor- tions stoechiométriqueso Les distributeurs peuvent être fabriqués suivant les techniques habituelles. On peut par exemple commencer par préparer l'élément 15 en enrobant d'une pellicule d'un pol?- mère semi-perméable un soluté à action osmotique, un couple d'agents pouvant produire un gaz ou un polymère qui gonfle à l'eau, puis on enrobe cet élément dans la composition de substance active hydrosoluble 14, par exemple par enduction ou pression, et au sous-ensemble ainsi formé on applique ensuite la paroi 12, par exemple par moulage, pulvérisation, immersion ou dans une suspension dans l'air. Dans un autre procédé, on commence par couler la paroi 12 puis on la façonne dans un récipient ouvert dans lequel on met en- suite la composition 14 et l'élément 15, et on scelle. Dans les exemples illustratifs qui suivent, nullement limitatifs de la portée de cette invention, à moins d'indications contraires, les pourcentages et les pro- portions de matières sont donnés en poids. EXEMPLE 1: On commence par faire un élément dilatable en comprimant 125 mg de chlorure de sodium que l'on enrobe, dans une machine à suspension dans l'air, dans une compo- sition comprenant 70 % d'acétate de cellulose à teneur en acétyle de 32 %, mélangé avec 30 % d'un polyéthylène-glycol de masse moléculaire 400 en solution dans un mélange 80:20 en volumes de chlorure de méthylène et de méthanol, pour former autour une pellicule dilatable. On mélange ensuite cet élément avec 235 mg de procainamide sec, on comprime le mélange et on l'enrobe, dans une machine à suspension dans l'air, dans une compo- 3o sition comprenant 65 g d'acétate de cellulose à teneur en acétyle de 32 %, 41 g d'hexane hexol, 11,7 g de poly- éthylène-glycol 400 et un solvant formé de 19 ml d'acétone et 375 ml d'eau. L'enrobage ainsi formé a une épaisseur de 175 microns. EXEMPLE 2 On prépare un élément dilatable en pressant un mélange de 56,7 % d'hydrogénocarbonate de potassium, 40,2 % d'acide citrique et 3 % de silicate de magnésium anhydre, que l'on enrobe, dans une machine à suspension dans l'air, d'une pellicule formée de 90 % d'acétate de cellulose à te- neur en acétyle de 32 %, contenant en dispersion homogène 10 % en poids de polyéthylène-glycol 400, enrobage qui est effectué au moyen d'un solvant formé d'un mélange 80:20 en volumes de chlorure de méthylène et de méthanol. L'élément ainsi obtenu est ensuite enrobé par compression dans 500 mg de chlorure de potassium, dans une machine Manesty, et le tout est entouré d'une paroi micro- poreuse en poly(chlorure de vinyle) formée par lixiviation d'une feuille de poly(chlorure de vinyle) contenant du poly- (p-diméthylamino-styrène) comme agent porogène. On forme la paroi en coulant une solution du polymère dans du cy- clohexane et en éliminant le solvant, puis on opère une lixiviation avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique pour éliminer l'agent porogène, ce qui laisse la paroi microporeuse, lixiviation qui est effectuée à la température ordinaire et qui est suivie d'un lavage à l'eau distillée pour éliminer l'acide. EXEMPLE 3 On fabrique de la manière suivante un distribu- teur ayant la forme d'un comprimé, pour l'administration de chlorhydrate de procainamide à l'appareil gastro-intestinal d'un homéotherme: dans une machine à suspension dans l'air, on enrobe 200 mg d'un poly(méthacrylate d'hydroxyalkyle) légèrement réticulé, gonflable à l'eau, d'une composition comprenant 70 % d'acétate de cellulose à teneur en acétyle de 32 %, mélangé avec 30 % d'un polyéthylène-glycol 400 en solution dans un mélange 80:20 en volumes de chlorure de méthylène et de méthanol. On presse par ailleurs 235 mg de chlorhydrate de procainamide en une masse compacte de forme cor- respondant à celle de l'élément 15, auquel on la réunit en étalant entre les surfaces de liaison une goutte d'acétate de cellu- lose liquéfié, puis le sous-ensemble ainsi formé est entouré d'une paroi d'un polypropylène microporeux ayant un volume de vides de 0,565 à 0,075 cm3 /g, une masse volumique de 0,60 à 0,85 g/cm3 et des pores de 150 à 5000 angstr6ms. Si l'on vient de ne décrire que des distributeurs dans lesquels la substance active est un médicament, on peut. voir aisément que la présente invention permet aussi de réa- liser des dispositifs destinés à l'apport d'autres substances actives, par exemple de produits chimiques pour l'agriculture ou pour le traitement de l'eau. REVENDICATIONS 1.- Dispositif distributeur à diffusion 10 pour l'apport de substances à un milieu environnant, comprenant une paroi microporeuse 12 externe qui délimite un comparti- ment interne 13 contenant une composition de substance ac- tive 14 hydrosoluble, distributeur caractérisé en ce que le compartiment contient aussi un élément 15 dont le volume augmente à la suite d'une absorption d'eau. 2.- Distributeur selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'élément augmentant devolume comprend un coeur ou noyau 18 d'un soluté capable de créer une pression osmotique, ou bien de deux agents pouvant à eux deux engen- drer un gaz, ou encore d'une matière polymère qui gonfle en présence d'eau, avec une membrane semi-perméable dilatable 17 enfermant le noyau.