FR 2481277 A1 19811030 FR 8108210 A 19810424 i La présente invention a trait à de nouveaux analogues de pros- taglandines. Les prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanoique, qui a la formule suivante: 7 5 3 1 " >6 COOH l1 V 1820 13 15 17 19 On connatt différents types de prostaglandines, dépendant, entre autres, de la structure de l'anneau alicyelique et des substituants qu'il porte. Par exemple, l'anneau alicyclique de la prostaglandine E (PGE) a la structure: 8 (II) ÈH Dans les formules ci-dessus et dans les autres formules du présent texte, les lignes pointillées indiquent, d'accord avee les règles généralement admises en nomenclature, que le groupement attaché se tient derrière le plan général du systbme de l'anneau, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration a, les lignes épaissies \ indiquent que le groupement se tient devant le plan général du système, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration È, et la ligne en zig-zag vv indique que le groupement est fixé selon la configuration a ou p. Ces composés sont répartis en subdivisions selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chanes latérales attachées en positions 8 et 12 à l'anneau alicyclique. Ainsi, les composés PG1 ont une double liaison trans entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 (à13trans) et les composés PG2 ont une double liaison cis entre les atomes de carbone 5 et 6 et une double liaison trans entre 1 les atomes de carbone 13 et 14 (a ois, ỉ3trans). Par exemple, la pros- taglandine Ei (PGEl) est caractérisée par la structure suivante 7 5 3 1 1 i I I OH OH la structure de la PME2, en tant que membre du groupe PG2, correspond à celle de la formule (III) avec une double liaison cis entre les atomes de carbone des positions 5 et 6. En outre, lorsqu'un ou plusieurs groupes méthylTnes sont éliminés du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau 0 alicyclique des prostaglandines, les composés, conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, sont appelés nor-prostaglandines et, lorsque plus d'un groupe méthylTne est éliminé, le nombre en est indiqué par di-, tri-, etc..., devant le préfixe "nor". Les prostaglandines sont connues en général comme ayant des propriétés pharmacologiques; par exemple, elles stimulent les muscles lisses, ont une action hypotensive, diurétique, bronchodilatatrice et antilipolytique et aussi inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion d'acide gastrique; en conséquence, elles sont utiles pour le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l 'asthme et des ulcères gastrointestinaux, dans le déclenchement du travail et de l'avortement chez les ma.wmifères femelles gravides, dans la prévention de l'artériosclérose et comme agents diurétiques. Ce sont des substances liposolubles qu'on peut obtenir en très petites quantités à partir de divers tissus animaux qui sécrbtent les prostaglandines dans l'organisme vivant. Par exemple, les PGE ont une action inhibitrice sur la sécré- tion d'acide gastrique et peuvent donc 9tre utilisées pour le traitement des ulcares gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides 24 81277 gras provoquée par l'épinéphrine et, de ce fait, elles réduisent la concentration des acides gras libres dans le sang et sont donc utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de l'hyperlipémie. La PGE inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines et aussi élimine le thrombus et prévient la thrombose. les PGE ont une action stimulante sur les muscles lisses et accroissent le péristaltisme intestinal; ces actions indiquent leur utilité thérapeutique sur l'iléus post-opéra- toire et comme purgatifs. En outre, les PGE peuvent etre utilisées comme oxytociques, comme abortifs aux premier et second trimestres, dans la délivrance du placenta après le travail, et comme contraceptifs oraux parce qu'elles régularisent le cycle sexuel des mammifères femelles. Les PGE ont des actions vasodilatatrices et diurétiques. Elles sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux parce qu'elles accroissent le flux sanguin j5 cérébral, et sont aussi utiles pour le traitement des états asthma- tiques chez les patients à cause de leur action bronchodilatatrice. Au cours de la dernière décennie, des recherches ont été faites à une échelle très importante afin de découvrir, entre autres, des produits nouveaux ayant les propriétés pharmacologiques des prostaglandines "naturelles", ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'alors. On a maintenant trouvé que si on remplace le groupe carboxy attaché à la position 1 de la prostaglandine E et de certains de ses analogues par un groupe amide substitué par un groupe sulfonyle (c'est-à-dire -CONHS02R1, R1 étant tel que défini ci-après) et si on introduit une double liaison trans (c'est-à-dire E) entre les atomes de carbone des positions 2 et 3, on obtient de nouveaux analogues de la prostaglandine E qui ont les propriétés pharmacologiques des pros- taglandines "naturelles" et, dans certains aspects de leurs activités, constituent une amélioration, par exemple en ce qu'elles présentent une puissance d'action renforcée et/ou une plus grande sélectivité. En conséquence, la présente invention réside dans les - nouveaux analogues de la prostaglandine E qui ont la formule générale -4 97 4 2 // 7N R 8 X5 CO202RI 12 51 R2-R3 (IV) 1 4 i15 OR OR [dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente une liaison simple ou un groupe alcoylene contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydro- gène, un groupe alcoyle ou alcoxy contenant de i à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de carbone et qui est non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de i à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénoxy non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, iO groupe trifluorométhyle ou groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxy, qui peut être éliminé en milieu acide, X représente un groupe éthylène (-CH C2-)ou un groupe vinylène cis ( C--C), les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 et entre les atomes de carbone des positions -13 et i4 sont toutes deux en configuration trans (c'est-à-dire E), et la ligne en zig-zag attachée à l'atome de carbone de la position i5 indique la fixation en configuration a ou p (c'est-à-dire S ou R) ou un mélange des deux, avec cette restriction que quand R2 représente une liaison simple, R3 ne représente pas un groupe alcoxy, un groupe cycloalcoyloxy ou un groupe phénoxy] ainsi que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs clathrates de cyclodextrine. Quand les symboles R dans la formule (IV) représentent des groupes protecteurs de groupes hydroxy qui peuvent être éliminés en milieu acide, ces groupes peuvent être identiques ou différents. La présente invention concerne tous les composés de formule générale (IV) sous leur forme 'naturelle" optiquement active ou sous sa forme énantiomère, ou leurs mélanges (en particulier la forme racémique consistant en des mélanges équimoléculaires de la forme naturelle et de sa forme énantiomère). Comme on le voit, les composés de formule générale (IV) ont au moins quatre centres chiraux, ces quatre centres étant sur les atomes de carbone des positions 8, 1i, 12 et 15. D'autres centres chiraux peuvent apparattre quand les groupes alcoyles et alcoylènes représentés par R1, R2 ou R3 sont à chatne ramifiée. La présence de chiralité conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cepen- dant, les composés de formule générale (IV) ont tous une configuration telle que les chatnes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau alicyclique en positions 8 et 12 sont trans l'une par rapport à l'autre. Par conséquent, tous les isomères de formule générale (IV) et leurs mélanges, qui ont ces groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 selon la configuration trans et ont un groupe hydroxy tel que représenté sur la position 15 doivent itre considérés comme faisant partie du domaine de la formule générale (IV). Dans le présent texte, il doit gtre entendu que les groupes alcoyles et alcoyltnes et les restes alcoyles et alcoyllnes peuvent gtre à chatne droite ou ramifiée. Il doit aussi 9tre entendu que les doubles liaisons représentées entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 et des positions 13 et 14 sont toutes trans. Comme exemples de groupes alcoyles représentés par Ri on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle et tert.-butyle; R1 représente de préférence tun groupe méthyle. Comme exemples du groupe -R2-R3 on peut citer les groupes méthyle, éthyle, méthyl-j éthyle. propyle, méthyl-l propyle, méthyl-2 propyle, éthyl-i prepyle, butyle, méthyl-1 butyle, méthyl-2 butyle, méthyl-3 butyle, éthyl1 butyle, éthyl-2 butyle, pentylej méthyl-i pentyle, méthyl-2 pentyle, méthyl-3 pentyle, méthyl-4 pentyle, dimé thyl-l,i pentyle, diméthyl-1,2 pentyle, diméthyl-1,4 pentyle, éthyl-i pentyle, éthyl-2 pentyle, propyl-i pentyle, propyl-2 pentyle, hexyle, méthyl-i hexyle, méthyl-2 hexyle, diméthyl-l,l hexyle, éthyl- hexyle, éthyl-2 hexyle, heptyle, éthyl-2 heptyle, nonyle, undécyle, cyclobu- 248 1277 ty] propyl-i cyclobutyle, butyl-i cyclobutyle, pentyl-i cyclobutyle, hexyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclopentylméthyle, cyelopentyl-1 éthyle, cyelopentyl-2 éthyle, cyclopentyl-2 propyle, cyclopentyl-3 propyle, pentyl-2 cyclopentyle, diméthyl-2,2 cyclopentyle, éthyl-3 cyelopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyelopentyle, tert.-butyl-3 cyclopentyle, méthyl-j propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclo- pentyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyl-i éthyle, cyclo- hexyl-2 éthyle, cyclohexyl-3 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-2 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-1 éthyle, cyclohexyl-4 butyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyl2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, dlméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle, méthyl-i cyclohexylméthyle,. cycloheptyle, cycloheptylméthyle, cycloheptyl-1 éthyle, cycloheptyl-2 éthyle, phényle, benzyle, phényl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 propyle, phknyl-4 butyle, phényl-5 pentyle, méthyl-1 phényl-2 éthyle, diméthyl-i,1 phényl-2 éthyle, méthyl-i phényl-j éthyle, phényl-1 pentyle, phénoxyméthyle, phénoxy-2 éthyle, phénoxy-3 propyle, phénoxy-4 butyle, phénoxy-5 pentyle, chloro-3 phénoxy- méthyle, chloro-4 phénoxyméthyle, fluoro-4 phénoxyméthyle, trifluoro- méthyl-3 phénoxyméthyle, méthyl-2 phénoxymethyle, méthyl-3 phénoxy- méthyle, méthyl-4 phénoxyméthyle, éthyl-4 phénoxyméthyle, tert.-butyl-4 phénoxyméthyle, sec.-butyl-4 phénoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxy- méthyle, butoxyméthyle, pentyloxyméthyle, hexyloxyméthyle, éthoxy-i éthyle, propoxy-1 éthyle, isopropoxy-1 éthyle, néopentyloxy-1 éthyle, pentyloxy-1 éthyle, méthyl-i éthoxy-i éthyle, méthyl-1 propoxy-1 éthyle, méthyl-1 isobutoxy-1 éthyle, méthyl-1 néopentyloxy-i éthyle, méthyl-l butoxy-1 éthyle, méthyl-1 isopentyloxy-1 éthyle, méthyl-1 pentyloxy-j éthyle, éthoxy-2 éthyle, propoxy-2 éthyle, butoxy-2 éthyle, (éthyl-i butoxy)-2 éthyle, pentyloxy-2 éthyle, éthoxy-i propyle, propo- xy-i propyle, (méthyl-2 butoxy)-i propyle, pentyloxy-1 propyle, mèthoxy-2 propyle, méthoxy-3 propyle, éthoxy-3 propyle, propoxy-3 propyle, sec.- butoxy-3 propyle, isobutoxy-3 propyle, butoxy-3 propyle, méthyl-1 méthoxy2 éthyle, méthyl-1 éthoxy-2 éthyle, méthyl-i isobutoxy-2 éthyle, pentyloxy-1 butyle, pentyloxy-i méthyl-2 propyle, méthoxy-4 butyle, éthoxy-4 butyle, propoxy-4 butyle, méthyl-i méthoxy-3 propyle, méthyl-j propoxy-3 propyle, méthyl-2 méthoxy-3 propyle, diméthyl-1,1 éthoxy-2 éthyle, diméthyl-i,i propoxy-2 éthyle, diméthyl-i,l isobu- toxy-2 éthyle, méthoxy-5 pentyle, éthoxy-5 pentyle, pentyloxy-1 pentyle, éthyl-1 propoxy-3 propyle, cyclobutyloxyméthyle, cyclopentyloxyméthyle, cyclohexyloxyméthyle, cycloheptyloxyméthyle, cyclopentyloxy-2 éthyle et cyclohexyloxy-2 éthyle. - 2 De preférence, le groupement -R2-R3 représente un groupe n-pentyle ou nhexyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles, ou bien R représente une liaison simple ou un groupe méthylene ou éthylène et R3 représente un groupe cyclopentyle ou cyclo- hexyle non-substitué ou substitué par un groupe aleoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénoxy non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène ou groupe trifluoro- méthyle; comme exemples de groupements -R2-R3 qu'on préfre particu- me Rquo rfère particu- lierement on peut citer les groupes n-pentyle, méthyl-i pentyle, méthyl-2 pentyle, diméthyl-1,i pentyle, hexyle, méthyl-2 hexyle, cyclo- pentyle, cyclopentylméthyle, cyclopentyl-2 éthyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexyl- méthyle, cyclohexyl-2 éthyle, méthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 eyblo- hexyle, benzyle, phényl-2 éthyle, phénoxyméthyle, chloro-3 phénoxy- méthyle, chloro-4 phénoxyméthyle et trifluorométhyl-3 phénoxyméthyle. Les groupes chloro-4 phénoxyméthyle et diméthyl-i,i pentyle sont ceux qu'on préfère le plus. les groupes proteeteurs de groupe hydroxy représentés par R4 qui peuvent etre éliminés en milieu acide sont des groupes qui n'ont aucune influence sur les autres parties des composés pendant l'élimination de ces groupes protecteurs et qu'on peut aisément élimi- ner en milieu faiblement acide, par exemple: 1) un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe tétrahydro- pyranyle-2, tétrahydrofuranyle-2 ou tétrahydrothiopyranyle-2; 2) un groupe éther tel qu'un groupe éthoxy-i éthyle, métho- xy-1 méthyl-i éthyle, méthoxy-i cyclohexyle ou méthoxy-1 phényl-1 éthyle; et 3) un groupe silyle trisubstitué tel qu'un groupe triméthyl- silyle, triéthylsilyle, tributylsilyle, tert.-butyldiméthylsilyle, tribenzylsilyle ou triphénylsilyle. De préférence, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle-2. La ligne en. zig-zag attachée à l'atome de carbone de la position 15 est de préférence en configuration a. Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de prostaglandines de formule générale (IV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule iO générale: O \"X / \'". CONHSO2R1 2_R3 (IVA) OH OH (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par transformation en groupes hydroxy des groupes OR4 des composés de formule générale (IV) dans laquelle R4 est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précé- demment, c'est-à-dire les composés de formule générale: (IVB) OR5 (dans laquelle R5 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy qui peut être éliminé en milieu acide et les autres symboles sont tels que définis précédemment), en milieu acide. Les groupes protec- teurs de groupe hydroxy représentés par R5 peuvent être identiques ou différents. On peut transformer les groupes OR5 en groupes hydroxy par des méthodes connues: la transformation est généralement effectuée en milieu faiblement aeide. (Par l'expression "méthodes connues" telle qu'on l'utilise dans le présent texte on entend des méthodes antérieu- rement utilisées ou décrites dans la littérature chimiques) Par exemple, on peut exécuter la réaction: 1) à une température allant de la température ambiante à 750C dans une solution aqueuse d'un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, oxalique ou p- tolubnesulfonique, ou dans une solution aqueuse d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfu- rique ou phosphorique, de préférence en présence d'un solvant organique miscible à l'eau tel qu'un alcanol contenant de i à 4 atomes de carbone (par exemple le méthanol ou l'éthanol, de préfé- rence le méthanol) ou un éther (par exemple le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence le tétra- hydrofuranne) 2) à une température allant de O0 à 45 C au sein d'un aleanol absolu contenant de i à 4 atomes de carbone (par exemple du méthanol absolu ou de l'éthanol absolu), en présence d'un acide organique tel que l'acide p-tolunesulfonique ou trifluoroacétique; ou 3) à une température allant de 10 à 60 C au sein d'un alcanol absolu contenant de i à 4 atomes de carbone (par exemple du méthanol absolu ou de l'éthanol absolu), en présence de complexe acide p-tolubnesulfonique-pyridine ou de complexe acide trifluoroacétique- pyridine. De préférence, on exécute la transformation des groupes OR5 en groupes hydroxy en utilisant un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydro- furanne, un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofu- ranne, un mélange d'acide p-toluênesulfonique et de méthanol, un mélange de complexe acide p-toluinesulfonique-pyridine et de méthanol, ou un mélange de complexe acide trifluoroacétique-pyridine et de méthanol. Les composés de formule générale (IVB) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être obtenus par oxydation en groupe oxo du groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone de la position 9 des composés de formule générale: OH (v) - "2 2 R(Y OR5i dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment. L'oxydation du groupe hydroxy en groupe oxo peut être effectuée par des méthodes connues, par exemple comme décrit dans: 1j0 (a) "Synthetic Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1", p. 176-206 (compilé par Tetsuji Kameya et publié par Nankodo (Japon) le ier ao1t 1976), ou (b) "Compendium of Organic Synthetic Methods", vol. 1, vol. 2 et vol. 3, section 48 et i68 (publié par John Wiley & Sons, Inc. (USA) en 1971, 1974 et 1977, respectivement). On exécute de préférence l'oxydation dans des conditions modérées en milieu neutre en utilisant, par exemple, du complexe sulfure de diméthyle-N-chlorosuccinimide, du complexe thioanisole-N-chlorosuccinimide, du complexe sulfure de diméthyle-chlore, du complexe thioanisole-chlore [au sujet de ces complexes, voir J. Amer. Chem. Soc., 94, 7586 (1972)], du complexe dicyclohexylcarbodiimidediméthylsulfoxyde [voir J. Amer. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)], du chlorochromate de pyridinium (C5_INHCrO3Cl) [voir Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], du complexe anhydride sulfurique- pyridine [voir J. Amer. Chem. Soc., 89, 5505 (1967)], du chlorure de chromyle [voir J. Amer. Chem. Soc., 97, 5929 (1975)], du complexe trioxyde de chrome-pyridine (par exemple le réactif de Collins), du réactif de Jones ou une solution d'acide chromique (préparée à partir 1i de trioxyde de chrome, de sulfate de manganèse, d'acide sulfurique et d'eau). L'oxydation utilisant du complexe sulfure de diméthyle-N- chlorosuccinimide, du complexe thioanisole-N-chlorosuccinimide, du complexe sulfure de diméthyle-chlore ou du complexe thioanisole- chlore est effectuée par réaction au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylene ou le tétrachlorure de carbone, ou au sein de toluène, à une température de -30 à 0 C, suivie d'un traitement par de la triéthylamine. L'oxydation utilisant du complexe dicyclohexylcarbodiimide- diméthylsulfoxyde est généralement exécutée au sein d'un excès de diméthylsulfoxyde à la température ambiante en présence d'un cataly- seur acide tel que l'acide phosphorique, phosphoreux ou cyanioacétique, le phosphate acide de pyridine ou l'acide trifluoroacétique. L'oxydation utilisant du chlorochromate de pyridinium est exécutée au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, généralement à la température ambiante, en présence ou non d'acétate de sodium. L'oxydation utilisant du complexe anhydride sulfurique- pyridine est généralement exécutée au sein de diméthylsulfoxyde à la température ambiante, en présence de triéthylamine. L'oxydation utilisant du chlorure de chromyle est généra- lement exécutée au sein d-'un hydrocarbure halogéné tel que le chloro- forme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, en présence de tert.-butanol et de pyridine, à une température allant de -30oC à la température de reflux du mélange réactionnel. L'oxydation utilisant du complexe trioxyde de chrome-pyridine est exécutée au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, à une tempéra- ture allant de la température ambiante à 0 C et, de préférence, à 0 C. L'oxydation utilisant le réactif de Jones est généralement exécutée à une température qui n'est pas supérieure à la température ambiante. L'oxydation utilisant une solution d'acide chromique est géné- ralement exécutée au sein d'éther diéthylique, à une température de -10 à 5 C. Les composés de formule générale (V) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent etre obtenus en éliminant par oxydation le groupe -R -R des composés de formule générale: OH !1 CO0SOF2R1 IR5 OR' (vi) [ R6 - [dans laquelle R6 représente un atome de soufre et R7 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un groupe phényle de formule générale: - (VIA) R9 (dans laquelle R8 et R9, qui peuvent etre identiques ou différents et peuvent occuper n'importe laquelle des positions libres sur le noyau phénolique, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe trifluorométhyle, un groupe méthoxy ou un groupe nitro), ou bien R6 représente un atome de sélénium et R7 représente un groupe phényle de formule (VIA) (dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis précédemment), et les autres symboles sont tels que définis précédemment]. Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R6 représente un atome de sélénium peuvent etre transformes en composés de formule générale (V) par: (1) réaction avec de l'eau oxygénée ?-R3 R8 248 1 27-7 au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne ou d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, de préférence en présence de carbonate de calcium ou d'un bicarbonate de métal alcalin (par exemple du bicarbonate de sodium ou de potassium), à une tempé- rature ne dépassant pas 45 C, de préférence de 25 à 35 C, ou bien (2) réaction avec du periodate de sodium au sein d'une solution aqueuse d'un alcanol contenant de i à 4 atomes de carbones tel que le méthanol ou l'éthanol aqueux, de préférence en présence d'un bicarbonate de métal alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium, à une température ne dépassant pas 450C et, de préférence, à 0 C. Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R6 représente un atome de soufre peuvent 9tre transformés en composés de formule générale OH i O-S-R7 A ^ X c sCO o2R1 2 (VII) R2-R3 OR5 (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par réaction avec de l'acide m-chloroperbenzorque au sein d'un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique ou le chlorure de méthy- lène, à une température allant de la température ambiante à -78'C, de préférence ne dépassant pas 00C, ou bien par oxydation dans les' conditions décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (VI) dans laquelle R6 represente un atome de sélénium en composés de formule générale (V). Les composés de formule générale (VII) dans laquelle R7 représente un groupe alcoyle ou un groupe phényle de formule générale (VIA) dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis précédemment peuvent 2-481277 itre transformés en composés de formule générale (V) par réaction au sein de toluène, de préférence en présence de carbonate de calcium ou de phosphite de triméthyle, à une température ne dépassant pas la température de reflux du mélange réactionnel, et les composés de formule générale (VII) dans laquelle R7 représente un groupe phényle de formule générale (VIA) dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis précédemment peuvent être transformés en composés de formule générale (V) par réaction au sein de tétrachlorure de carbone, de préférence en présence de carbonate de calcium ou de phosphite de triméthyle, à une température ne dépassant pas la température de reflux du mélange réactionnel. les composés de formule générale (VI) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent itre obtenus par réaction d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale: OH ! R6 R7 (VIII) I -l 5 OR (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) avec un composé de formule générale: MNHSO2R1 (IX) (dans laquelle M représente un métal alcalin, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, et R1 est tel que défini précédemment) au sein d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le méthanol, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dimétho- xy-i,2 éthane, le benzène, le toluène, le dioxanne, l'acétonitrile, la N, N-diméthylformamide, l'hexaméthylphosphotriamide (abrégée en HMPA dans ce qui suit), ôu un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à la température ambiante ou, si c'est nécessaire, en chauf- fant ou en refroidissant. Comme exemples de dérivés réactifs appropriés de l'acide de formule générale (VIII) on peut citer les halogénures d'acide (par exemples les chlorures ou les bromures d'acide), les anhydrides, les anhydrides mixtes avec des carbonates d'alcoyle ou des halogénures minéraux (par exemple l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de O10 thionyle), des esters actifs tels que les esters de p-nitrophényle, et des esters actifs avec de la dicyclohexylcarbodiimide. De préfé- rence, on prépare le dérivé actif de l'acide de formule générale (VIII) in situ, par exemple au sein de N,N-diméthylformamide en utilisant de la triéthylamine et du chloroformiate d'isobutyle, à 0 C, puis on le fait réagir avec le dérivé sodique de formule générale (IX) en présence deHMPA, à une température allant de la température ambiante à 0O C. les composés de formule générale (IX) sont connus et peuvent 6tre préparés par des méthodes connues. On peut obtenir les acides de formule générale (VIII) par saponification d'esters d'aleoyle de ces acides, c'est-à-dire de composés de formule générale: OH 6 7 !| OR -R A \X // (x) IR2-R3 (dans laquelle RiO représente un groupe alcoyle contenant de l à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précé- demment) par des méthodes connues, par exemple au sein de méthanol en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. Les composés de formule générale (VIII) ou (X) peuvent etre obtenus par le procédé selon lequel on fait réagir des composés de formule générale: OH ! COOH) (XIII) OR (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), puis on fait réagir le compose résultant, de formule générale (XIII), avec un composé du sélénium de formule générale: SeBr (xIv) R9. (dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis précédemment) ou avec un composé de formule générale: (xv) R7-R6-R6_R7 (dans laquelle les symboles R6 représentent tous deux des atomes de soufre et les symboles R7 sont identiques et représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle de formule générale (VIA) dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis précédemment, ou bien les symboles R6 représentent tous deux des atomes de sélénium et les symboles R7 sont identiques et représentent chacun un groupe phényle de formule générale (VIA) dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis précédemrment) et on hydrolyse les composés résultants, par exemple en utilisant une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. - _. a Ad -ra As La réaction entre les composés de formule générale (XI) et les amines lithiées de formule générale (XII) peut être exécutée au sein d'un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, la HMPA, l'éther diéthylique, l'hexane, le pentane, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps) (1) quand Rii représente un groupe alcoyle, à basse température, par exemple de 0 à -78 C et, de préférence, à -78 C, ou (2) quand Ril représente un atome d'hydro- gène, à basse température, par exemple allant de la température ambiante à O C et, de préférence, à 0 C, en présence de HMPA. La réaction entre les composés de formule générale (XIII) et les composés de formule générale (XIV) ou (XV) peut 9tre exécutée au sein d'un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydro- furanne, la HMPA, l'éther diéthylique, l'hexane, le pentane, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps), à basse température, i5 par exemple, allant de la température ambiante à -78 C quand R i représente un groupe aleoyle ou de la température ambiante à 0 C quand Rl représente un atome d'hydrogène. Comme exemples préférés du groupe de formule (VIA) (dans laquelle R8 et R9 sont.tels que définis précédemment) on peut citer les groupes phényle, nitro-2 phényle, nitro-4 phényle, chloro-4 phényle, trifluorométhyl-2 phényle, trifluorométhyl-3 phényle, trifluorométhyl-2 nitro-4 phényle et méthoxy-4 phényle. les matières de départ de formule générale (XI) peuvent être obtenues par les méthodes décrites dans les références de litté- rature et les brevets qui suivent, ou par des modifications évidentes de ces méthodes: (1) quand le groupe -R2-R3 représente un groupe pentyle, comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) ou ibid., 92, 397 (1970); (2) quand le groupe -R2-R3 représente un groupe alcoyle; comme décrit dans les demandes de brevets Japonais publiées avant examen n 42675/72, 54068/73, 64073/73, 124048/74, 95250/75, 96543/75 et 101340/75, les brevets britanniques n 1 398 291, i 483 240 et i 540 427, le brevet américain n 4 024 174 et le brevet belge n 850 o04; 248&1277 (3) quand R3 du groupe -R2-R3 représente un groupe cycloalcoyle, comme décrit dans les demandes de brevets Japonais publiées avant examen n 109353/74, 95250/75; 96543/75, i23647/75, i48339/75, i22040/76, i25256/76, 27753/77 et 25544/78, les brevets britanniques n i1 464 916, i 488 141, i 483 240, 1 484 210 et 1 545 213, les brevets américains n 3 966 792, 4 034-003, 4 024 174, 4 045 468 et 4 087 620 et le brevet beige n 844 256; (4) quand R du groupe -R2-R3 représente un groupe phényle ou phénoxy, comme décrit dans les demandes de brevets Japonais publiées avant examen n 95250/75, 96543/75, 59841/76, 10196i/76 et 25745/77, les brevets britanniques n i 483.240 et 1 52i 747, les brevets améri- cains n 4 024 174. et 4 065 632 et le brevet belge no 845 348; (5) quand R3 du groupe -R2-R3 représente un groupe aleoxy ou cyclo- alcoyloxy, comme décrit dans les demandes de brevets japonais publiées avant examen n 54349/74, 100060/74, 137959/75, 36442/76, 7939/77 et (i) (2) 31054/77, les brevets britanniques n i 440 60i-3, i 456 5ii, (3) (4) (1) 1 511il 261 et 1 515 896, les brevets américains n 4 094 899 et (3) (1) (2) (3) (4) 4 06i 67i et les brevets belges n 800 350, 807 047, 827 529, 83i 649 (5) et 843 420. (1) --- Derwent n 78456U (2) ---, 38270V (3) ---,, 70671W *(4) --- 12443X (5) ---,, 85028X (6) Quand R2 est une liaison simple et que R3 est un atome d'hydrogène, à partir des composés de formule générale (XVI) représentés ci-après, qui peuvent être préparés comme décrit dans le brevet britannique n 1 482 928, par la série de réactions représentée ci-dessous dans le Schéma A, dans lequel R14 représente un groupe - alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment. 248 1277 SCHEMA A OR14 I - -, "* C0OR1 %, - OH X COOR11 OR5 (xviI) OH ! I OR (XIA) Les composés de formule générale (XVII) peuvent être préparés par transformation du groupe hydroxy d'un composé de formule générale (XVI) en groupe hydroxy protégé, par des méthodes connues. Par exemple, des méthodes pour cette transformation sont décrites dans "Protective Groups in Organic Chemistry", chapitre 3 (1973), Plenum Press, en particulier ibid., p. 104-106 pour la transformation d'un groupe hydroxy en groupe tétrahydropyranyl-2 oxy qui est préférable à titre de OR5. Par exemple, quand R5 est un groupe hétérocyclique ou un groupe éther, la transformation peut i9tre effectuée en utilisant du dihydro-2,3 pyranne, du dihydro-2,3 furanne, du dihydro-2,3 thiopyranne, de l'éther éthylvinylique, du méthoxy-2 propène, du méthoxy-1 cyclohexéne ou de l'"-méthoxystyrène au sein d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfurique, l'éthérate de trifluoroborane ou l'oxychlorure de phosphore, à une température allant de la température ambiante à 30 C et, de préférence, à la tempé- OR14 I OR5 (Xvi) 248.1277 7 rature ambiante, ou bien quand R5 est un groupe silyle trisubstitué, la réaction peut itre effectuée en utilisant un réactif de silylation tri- substitué, par exemple du triméthylchlorosilane ou de la triméthylsilyl- diéthylamine en l'absence ou en la présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine au sein d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'acétone, -à une tempéra- ture allant de la temperature ambiante à 30 C. Les composés de la formule générale (XVII) peuvent 9tre transformés en composés de la formule générale (XIA) par hydrolyse en milieu alcalin qui peut Ntre exécutée à l'aide de carbonate de potas- sium anhydre au sein d'un alcanol anhydre contenant au maximum 4 atomes de carbone, de préférence le méthanol absolu, Les eomposés de formule générale (VIII) ou (X) peuvent 9tre obtenus selon le procédé deécrit dans les demandes de brevets japonais publiées avant examen n 95250/75, 96543/75, 25745/77, 27753/77 et 40742/78, les brevets britanniques n i 483 240, i 521 747, 1 545 213 et la demande de brevet britannique n 35080/76, les brevets améri- cains n 4 024 i74, 4 065 632, 4 087 620 et 4 i95 i82, et les brevets belges n 823 778, 845 348 et 844 256. Ies clathrates de cyclodextrine des composés de formule générale (IVA) peuvent être préparés en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant à la solution l'analogue de prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. Puis on chauffe le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine de la solution résultante en concentrant le mélange sous pression réduite ou en refroidissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. On peut faire varier les proportions relatives de solvant organique et d'eau selon les solubi- lités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température s'élever au-dessus de 700C pendant la préparation du clathrate de cyclodextrine. On peut utiliser pour cette préparation des cyclodextrines a, P,ou y ou leurs mélanges. la transformation en clathrates de cyclodextrine sert à augmenter la stabilité des analogues de prostaglandine de formule générale (IVA). Ies analogues de prostaglandines de formule générale (IVA) et leurs clathrates de cyclodextrine ont, en particulier, une acti- vité de stimulation de la contraction utérine de façon sélective parmi es diverses activités pharmacologiques qui sont typiques des prostaglandines, et ils sont utiles dans l'interruption de grossesse et l'induction du travail chez les mammifères femelles gravides et dans là contraception et la régulation menstruelle des mammifères femelles. Outre les intéressantes propriétés pharmacologiques mention- nées ci-dessus, les composés de formule générale (IVA) et leurs clathrates de cyclodextrine ont à un degré relativement faible d'autres activités prostaglandiniques telles que l'activité hypotensive et l'activité d'inhibition des plaquettes sanguines, et l'activité diarrhéique. Par exemple, dans des tests standards de laboratoire: (a) la N-méthanesulfnyl-oxo-9 dihydroxy-11,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-i7, 18,19,20 prostatriène-2,5,13 amide-i-(2E,5Z, i3E)- (lic, 15R) - (abrégée ci-après en "ONO-l") et la N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydro- xy-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-2,13 amide-i-(2E,1i3E)-(i1u,15R) (abrégée ei-après en "ONO-2") stimulent la contraction utérine chez la rate gravide quand on les administre par voie intraveineuse le 20e Jour de la gestation, à des doses respectives de 0,5-1,0 et 0,5 pg par kg de poids corporel de l'animal; (b) en administration intravei- neuse au chien anesthésié à l'allobarbital, l'ONO-2 provoque des chutes de tension artérielle de 14 mmHg et 44 mmHg durant 22 et 28 minutes aux doses respectives de 10O et 20 pg par kg de poids corporel; (c) l'ONO-2 provoque une inhibition de 50 % de l'agrégation des plaquettes sanguines déclenchée par l'adénosine diphosphate dans du plasma de rats riche en plaquettes, à la concentration de 26,8 pg/ml, par comparaison avec des témoins; et (d) les doses en administration orale d'ONO-1 et d'ONO-2 nécessaires pour provoquer la diarrhée chez 50 % des souris traitées sont respectivement de 10-20 et 10-20 mg par kg de poids corporel de l'animal. Les composés de formule générale (IVB) sont des intermé- diaires nouveaux et utiles pour la préparation des composés de formule générale (IVA). Les analogues de prostaglandines selon la présente invention que l'on préfère particulièrement sont les suivants en abrégeant N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-11i, 15 prostad I ène-2,13 amide-1- (2E, 13E)-(ilc, i5,) en A2-trans-PGE méthanesulfonylamide: A2-trans-PGE méthanesulfonylamide, méthyl-16 A -trans-PGE méthanesulfonylamide, méthyl17 à2-trans-PGE méthanesulfonylamide, diméthyl-16,16 là-trans-PGE méthanesulfonylamide, 2 1 diméthyl-17,20 A -trans-PGE méthanesulfonylamide, diméthyl-17,20 2-transPGEi métha nesulfonylamide, 1 2 cyclopentyl-15 pentanor-16,17,1i8,19,20 2A -trans-PGEi méthanesulfonyl- amide, cyclopentyl-i6 tétranor-7, 18,19,20 a2-trans-PGE méthanesulfonylamide, cyclopentyl-17 trinor-18,19,20 A2-trans-PGE1 méthanesulfonylamide, (éthyl-3 cyclopentyl)-i5 pentanor-i6,17,18,19,20 A2-trans-PGE1 métha- nesulfonylamide, (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,1i7,18,19,20 A2-trans-PGE1 métha- rnesulfonylamlde, (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,i7,18,19,20 A2-trans-PGE1 métha- nesulfonylamide, cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2-trans-PGE1 méthanesulfonyl- amide, cyclohexyl-16 tétranor-i7,18,19,20 A2-trans-PGE méthanesulfonylamide, 2 1 cyclohexyl-i7 trinor-i8,19,20 A -trans-PGEi méthanesulfonylamide, (méthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A 2-trans-PGEi métha- nesulfonylamide, (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 A2-trans-PGE1 métha- nesulfonylamide, phényl-i6 tétranor-17,1i8,i9,20 A2-trans-PGEi méthanesulfonylamide, phényl-i7 trinor-18,i9,20 à2-trans-PGEi méthanesulfonylamide, phénoxy-16 tétranor-17,1i8,19,20 A2-trans-PGE méthanesulfonylamide, (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A -trans-PGE méthane- sulfonylamide, (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 à2-trans-PGEi méthanesul- i fonylamide, (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18, i9,20 A2trans-PGE méthanesulfonylamide, 248 1277 et les analogues de la PGE2 correspondants, ainsi que leurs clathrates de cyclodextrine. Les analogues de prostaglandines selon l'invention que l'on préfère le plus spécialement sont la (chloro-4 phénoxy)-i6 tétranor- 17,18,19,20 J2-trans-PGE méthanesulfonylamide, c'est-à-dire la N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-ii,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétra- nor-17,18,19,20 prostatriène-2,5,13 amide-j- (2E,5Z,i3E)-(ji,iS5R) et la diméthyl-i6,16 A2-trans-PUEi méthanesulfonylamide, c'est-à-dire la N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-1i,i5 diméthyl-16,16 prostadiène- 2,1i3 amide-1-(2E,j3E)-(1ii,15R). les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention. Dans le texte de ces divers exemples, "CCM"1 "IR", ", "D, 'SM" et "'CCGS" signifient respectivement "Chromatogrpahie en couche mince", "Spectre d'absorption infrarouge", "Spectre de résonance magnétique nucléaire", "Spectrométrie de masse" et "Chromatographie en colonne sur gel de silice" Quand on indique les proportions relatives des solvants dans les séparations chromatographiques, ces proportions sont en volumesS les solvants entre parenthbsessont ceux utilisés comme solvants de développemento Sauf indication contraire, les spectres d'absorption infrarouge sont mesurés par la méthode du film liquides et les spectres de résonance magnétique nucléaire sont mesurés en solution dans le deutéroclioroforme (CDC13)X Exemple de référence 1 Ester méthylique de l'acide hydroxyl9 bis(tétrahydropyranyl-2 oly)-i1,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,1i8, 19,20 prostadine-5,i3 olque-(5Z, 13E)-(9a,,llS15R) On agite à la température ambiante pendant 10 minutes un mélange de 1,76 g de l'ester méthylique de l'acide acétoxy 9 (tétra- hydropyranyl-2 oxy)i hydroxy-15 (chloro-4 phénoxy)-î6 tétranor-l7,18, 19, 20 prostadibne-5,13 oIque-(5Z,13E)-(9o1iis,15R) (composé décrit dans l'exemple de référence 21 du brevet britannique 1 521 747), de 6 mg d'acide p-tolunesulfonique, de 0,27 ml de dihydroo2,3 pyranne et de O10 ml de chlorure de méthylène On ajuste le pH de la solution réactionnelle obtenue à 8 à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on extrait la solution par de l'acdtate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne l'ester méthylique de l'acide acétoxy-9 bis(tétrahydropyranyl.2 oxy)11,15 (chloros4 phénoxy)- i6 tétranor-17,18,i9,20 prostadibne-5,13 oIque-(5Zi3E)-(9oe,iili5R) ayant la caractéristique physique suivante CCM (cyclohexane-acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,54. On agite pendant une heure à 50-55'C le produit ainsi obtenu et 516 mg de carbonate de potassium dissous dans 20 mi de méthanolo On aJuste le pH de la solution réactionnelle à 4 à l'aide d'acide acétique, puis on concentre la solution sous pression réduite. On dissout le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle; on lave successivement par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme îluant un mélange (3/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,58 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (cyclohexane-acétate d'éthyle i/J): Rf - 0,40; IR: i 1740 cm1; RMN: 7,13 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,75-5,20 (4H, m), 3,58 (3H, a). Exemple de référence 2 Ester méthylique de l'acide phénylséléno-2 hydroxy-9 bis(tétrahydro- pyranyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oTque-(13E)-(2RS,9o, lla,15R) _-------------------- Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 28 nml d'une solution 1,5 M de butyllithium dans de l'hexane à 6,65 ml de dilsopropyl- amine dans 250 ml de tétrahydrofuranne, à -70 , et on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température. On y aJoute goutte à goutte, à -70C, 9,59 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydro- pyranyl-2 oxy)-il,15 liméthyl-1i16 prostOne-13 o!que-(I3E)-(9x,Is,15R) (composé décrit dans l'exemple de référence 13 du brevet britannique 1 540 427) dans 5Q ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange à la mame température pendant 30 minutes. A la solution réactionnelle obtenue, on ajoute 14,7 g de diséléniure de diphényle dans 50 ml de tétrahydro- furanne, et on agite le mélange pendant 10 minutes à -70 C. On verse ensuite la solution réactionnelle dans 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et on extrait le mélange par de l'acé- tate d'éthyle. On lave l'extrait successivement par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par COCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 11,46 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (benzbne-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,50; IR: v = 3500, 2950, 2860, 1740, 1600, 1250, 1030, 90 cm-l; RMN: 6 = 7,7-7,0 (5H, m), 5,6-5,0 (2H, m) , 4,8-4,3 (2H, m), 4,3-3,0 (8H, m), 3,6 (3H, s). On obtient de la même manière, à partir du produit de l'exemple de référence 1, le composé suivant: (a) ester méthylique de l'acide phénylséléno-2 hydroxy-9 bis(tétrahy- dropyranyl-2 oxy)-ii, i5 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17, i8,19,20 prostadiène-5,1i3 oIque-(5Z,13E)-(2RS,9, ,11i,15R): CCM (benzene-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,61; IR: v = 3500, 2950, 2860, 1740, 1590, 1490, i140, 1030, 980 cm-1; RMN: 6 = 7,7-7,0 (5H, m), 7,15-6,7 (4H, m), 5,9-5,1 (4H, m), 5,0-4,3 (3H, m), 4,3-3,2 (9H, m), 3,62 (3H, s). Exemple de référence 3 Acide phénylséléno-2 hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-îli,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18, 19,20 prostadiène-5,13 o que-(5Z, 13E)-(2RS,9ci, 11,15R) On agite pendant une heure à 400 C un mélange de 1,06 g de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2(a), de 40 ml d'éthanol et de 20 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de potes- sium. On aJoute à la solution réactionnelle obtenue 100 ml d'éther diéthylique, puis on la neutralise par de l'acide chlorhydrique iN à 0 C et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successi- vement par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (5/4) d'acétate d'éthyle et de cyclo- hexane, ce qui donne 600 mg du composé cherché ayant les caractéristi- ques physiques suivantes: CCM (acétate d'éthyle-benzène = 2/1): Rf = 0,37; IR 9 = 3350, 1740, 1601, 1585, 1495, 1250, 980 cm-1; RMN: = 7,9-6,1 (9H, m), 6,0-5,1 (6H, m), 4,95-4,3 (3H, m). On obtient de la même manibre, à partir du produit de l'exemple de référence 2, le composé suivant: (a) acide phénylséléno-2 hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostOne-13 orque-(13E)(2RS,9g,ili,15R): CCM (chlorure de méthylène-méthanol = 19/1): Rf = 0,16; RMN: 6 = 7,7-7,0 (5H, m), 6,0-5,1 (4H, m), 4,8-4,3 (2H, m), 4,3-3,0 (8H, m). Exemple de référence 4 N-Méthanesulfonyl-phénylséléno-2 hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l1,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,i8,19,20 prostadiène- ,1i3 amide-i-(5Z,13E)-(2RS,9c,ili15R) Sous atmosphère d'azote, on aJoute O,i ml de triéthylamine et 0,092 ml de chloroformiate d'isobutyle à 410iO mg de l'acide diénorque iO préparé comme décrit dans l'exemple de référence 3, dans 3 ml de N,N- diméthylformamide, et on agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes. On aJoute au mélange réactionnel 340 mg de sodium-méthanesulfonàmide et Q,62 ml dàexaméthylphosphotriamide et on agite le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 16 heures. On aJuste le pH de la solution réac- tionnelle à 5 en utilisant de l'acide chlorhydrique iN, à O C, puis on dilue la solution avec O10 ml d'eau et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 295 mg du composé cherché ayant les caracté- ristiques physiques suivantes: CCM (acétate d'éthyle-benzène = 2/1): Rf = 0,53; IR: 9 = 1720, 1625, 1605, 1590, 1495, 1350, i250, 1120, 985 cm-; RMN: 6 = 7,8-6,5 (9H, m), 5,9-5,1 (4H, m), 5,0-4,3 (3H, m), 3,05 et 3,00 (3H, chacun s). On obtient de la mSme manière, à partir de l'acide de l'exemple de référence 3(a), le composé suivant: N-méthanesulfonyl-phénylséléno-2 hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-il,i5 diméthyl-16,16 prostène-13 amide-i-(13E)-(2RS,9,ilii15R): CCM (acétate d'éthyle-benzène = 3/1): Rf = 0,56; IR (solution chloroformique): v = 2930, 2860, 1720, 1600, 1400, 1340, 1160, 1120, 1020, 980 cm-1; RMN: = 9,4-8,6 (1H, m), 7,7-7,0 (5H, m), 5,6-5,0 (2H, m), 4,8-4,3 (2H, m), 4,3-3,0 (8H, m), 3,05 (3H, s). Exemple de référence 5 N-Méthanebulfonyl -hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl2 oxy)-li, 15 (chlorol-4 phénoxy)-i6 tétranor-7 187,81.9,20 prostatriîne-2,5,1i3 amidei- On ajoute goutte à goutte 0,22 ml d'eau oxygénée à 30 % en volumes h un mélange de 295 mg d u composé phênyls4léno préparé comme ddécrit dans l'exemple de référence 4, de 147 mg de carbonate de calcium, de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml de tétrahydrofuranne, à 400C, et on agite le mélange réaultant pendant 50 minutes à la m9me tempéra- ture. On dilue ensuite le mlange réactionnel avec 30 ml d'eau et on l'extrait par de l'acétate dédthyleo On lave l'extrait successivement par nme solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduiteo On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme êluant un mélange (j/j) d'acétate d'éthyle et de benzne, ce qui donne 210 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (acétate d'dthyle-benzene = 2/1) Rf = 0,45; IR-: = 1700, i640, 1i595, 1490, i345, 1125, 975 cm i; RMN: = 7,3-6,7 (5H, m), 5,92 (iH, d), 5,9-5,2 (4H, m)P 5D0-4,4 (3H, m), 3,28 (3H, s), 3,15-2,8 (2H, m)o On obtient de la m9me manière, à partir du composé phénylsê- léno de l'exemple de référence 4(a), le composé suivant: N-mYthanesulforyl-hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-î, i5 diméthyl- 16,1i6 prostadinne-2,i3 amide-i-(2E,i3E)-(9o,li,.5R) CCM (acétate d'éthyle-benzene = 3/i): Rf = 0,45; RMN 6 = 9,2-8,8 (1H, mn), 6,9 (1H, dd) , 5,8 (1H, d), 5,6-5,2 (2H, m), 4,8-4,5 (2H, m), 4p3-3,1 (7H, m), 3,23 (3H, s), 1,0o0,6 (9H, m). EXEMPIE i N-Mdthanesulfonyl-oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-îiii5 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-i7,18,i9,20 prostatriîne-2,5,13 amide-i-(2E,5Z, 1i3E) - (1e,15R) On agite pendant une heure, en refroidissant par de la glace, un m6lange de 210 mg du composé hydroxy préparé comme décrit np ua zS auuop Inb ao 'autexatolaoXo a al%,p aevfoBp (T/OT) Sú a2utasu un %uenip amuoo %usflfln ua uSo.ad npisx al aTJInMd UO * a%tnpgaz uoTssa9d snos aazuaouoo aIt uo %a aepKqtru mn-sTuuw ap aej-ns np ans îaqos eI uo 'mnTpos ap anJaolqo ap amnes asnanbe uoTqnios atmun xed %a n'aj ap i pd uauewaTssaoons %alaxa eTnsua AiB UO a0ttq9qap aeD ap ai agMmtg al T.-i, %4xa uo 4a n ea-aoeiS a2u-ielu unp Im OT oú stuep anua1.qo aelETauuoo;p.z uoTlnlos ' el aszaa uo À samnIoa ua % g9 B anbT9poa apTosp asnanbe uoTilnTos aump Im ap %a auu anjoapAJta4p ap u" Z'O ap 'T aidwexaral sutep %To.19p amwoo a-dpajd úxo g-Xi fop'e.zp psodmoo np m 09T ap arueraz un saok. samnateq z uetpued aT2S uO (EGT""TT)-( 2T 'Z'Md) -t-apTm ú T'9'uauqTiusoid oZ'6T'91'L' Sz -JOUVeIp% 9T-(kxoutaqd t-oJoiqa) 5T'TT-Xxozp'qp 6-oxo-lAuoJnsaun.q%9N-N *(m 'H6) 9'O-O'T,(s 'IK) ú'ú '(t 'H9) p'g-_'# '(m 'HZ) S'4-8'tt (m 'HZa) ir' -9' '(P 'Ht) 'g '(PP 'HT) 6'9 '(u 'HT) 9'9Z'6 = Q: fLL'o = j: (T/ = auqzuaq-algqpp aE;aoe) wDOO o : (u:[T'ztT)-(. çT ')-T-aPTme u T' -auqpe8soJd 9T'9T -IACqmtwp gT'IT-(&pxo -îledodpXq-e-% %)sTq 6-oxo-IAuoJ$noeuqgm-N (e) : uneATns 9sodmoo a8 '(R)g aoua,&zjgz ap aeldwaxal ap ro.zpâVq qsodmoo np zsilad 'aq ITum' aueu al op 4uae qo uo *( 'Ha) 9'Z-T't '(S 'Hç) ç' '(L 'H) gT ú'i-O'S '(w 'Hr) T'-6'5- '(P 'HT) T6'g '(w 'H) '9-t'L = g: N :t"o 096 'oúl 'giST 'o T '06*T '009T 'Ot9T 'OTLT '01LT - A H l (/'o=: (/ = auzuaq-eaIp,4p aeao) WODD : sa8usATns sanbTsARd sanbTsTpo, o sal Wtre. tqoaaqo gsodimoo np SW 0OT auuop Inb ao '[ousqp,asp %a auqî ol -AqWam ap anaoITqo ap (ú/ooT) aeueIpm9 un %uemafI9 amoo vl.sTTPIn uea sOD a/d nplTs9 al a8TJ&nd tuo Ianpflp uolssaO d snos aeuaouoa al uo t a- a.zpúqtm tnlsttu9im ap aeJIlns np Jans aqois al uo 'wrntpos op aXn'otiqa ap apan%4s ésnarnb- uoTqnos atmun ad a nvaei ep and uauaATSsaODons %T%xa, 8 aael uo 'anbTIIAqTp zaqt9l ap xzd eauuouaDoBJ oSutIgo9 u ael %TJxa 1uo0 (niae,p Imw 9'9 %a pauaouoo anb:rnJ$ns apToesp Im 59g'O qasu'es-urw ap a%wJlns ap T 'E 'aamoaqo ap ep.xoT.z4 ap 2w úo ap 1.zT, c[ eagzidgid) aoeai T e aTpToajaa aenbTwoa.zqa epTo0p uoTqnIos aunsp %a anbTlik%pyp îaeqpp m '5 ap '5 aoua-zuaj ap aedwaxal sUBp ZZV9g7' 248 1277 composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique = 10/2/1): Rf 0,22; IR: = 1744, 1703, 1640, 1600, 1585, i495, 1450, 1340, 1250, 1125, 975 cm; RMN: b = 7,4-6,6 (5H, m), 5,95 (1H, d), 5,93-5,2 (4H, m), 4,7-4,4 (1H, m), 4,4-3,8 (3H, m), 3,27 (3H, s), 3,1-2,8 (2H, m). On obtient de la même manière, à partir du composé de l'exemple 1(a), le composé suivant: (a) N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-1i,15 diméthyl-16,16 prosta- diene-2,13 amide-l-(2E,13E)-(li,15iR): P.F. 54-55 C (recristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'hexane); CCM (benzène-dioxanne-acide acétique = 20/10/1): Rf = 0,30; IR (disque de KBr): v = 2930, 2860, 1735, 1700, 1640, 1450, 1340, 1120, 970 cm-l; RMN: 8 = 9,4-9,2 (iH, m), 7,04 (lH, dt), 5,8 (iH, d), 5,8-5,5 (2H, m), 4,2-3,7 (2H, m), 3,33 (3H, s), 2,75 (1H, dd), 1,0-0,6 (9H, m). La présente invention englobe dans son domaine les composi- tions pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé de formule générale (IVA) ou un de ses clathrates de cyclodextrine, en associa- tion avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, les composés de formule générale (IVA) et leurs clathrates de cyclodextrine seront normalement administrés par voie orale, intra- vaginale, intrarectale ou parentérale. Les compositions solides pour l'administration orale compren- nent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans de telles compositions solides, un ou plusieurs des ingrédients actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, la dextrine, l'acide alginique, le lactose, le mannitol, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autre que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Si on le désire, on peut enrober les comprimes ou les pilules avec du sucre ou de la gélatine, ou une substance ou un film entériques, ou avec deux couches de ce genre ou plus. Les compositions liquides pour l'administration orale compren- nent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharma- ceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes communément utilisés-dans la technique, tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, par exemple des agents mouillants, des agents de sus- pension, des édulcorants, des agents aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon la présente invention pour l'adminis- tration orale englobent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant un ou plusieurs des composés actifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les compositions solides pour l'administration intrarectale comprennent les suppositoires prépares de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs. Les compositions solides ou les onguents pour l'administration intravaginale comprennent les ovules, par exemple les ovules à la gomme de silicone, et les onguents qui comprennent un ou plusieurs vecteurs, diluants ou supports (par exemple du beurre de cacao, du macrogol, du Witepsol, de la gomme de silicone ou de la vaseline), contenant un ou plusieurs des ingrédients actifs et qui sont préparés selon des méthodes connues en soi. "Witepsol" est une marque déposée. les compositions qu'on préfère particulièrement pour l'administration intravaginale sont les compositions sous forme de film, préparées de façon connue en soi, qui contiennent un ou plusieurs des composés actifs et, comme support, un ou plusieurs polymères solubles dans l'eau (par exemple 1' hydroxypropylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, 1' hydroxypropyl- méthylcellulose et l'acide polyacrylique) et/ou insolubles dans l'eau (par exemple l'acétate de cellulose et l'acétate de polyvinyle), un ou plusieurs plastifiants, par exemple le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle, le glycolate de butyle et de phtalylbutyle, le diéthylèneglycol, le triéthylbne-glycol, le dipropylène-glycol, le polyéthylene-glycol, le glycérol, la diacétine, la triacétine, la tributy- rine ou le Myvacet et, si on le désire, un ou plusieurs acides ou anhydrides organiques (par exemple l'acide citrique, l'anhydride 248 1277 citrique, l'acide tartrique,-l'anhydride tartrique, l'acide succinique, l'acide stéarique ou l'acide palmitique) 'tyvacet" est une marque déposée. Les préparations selon la présente invention pour l'adminis- tration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non-aqueuses Comme solvants ou milieux de suspen- sion non-aqueux, on peut citer le propylbne-glycol, le polyéthylene- glycol, l'éthanol, les huiles végétales (par exemple l'huile d'olive) et les esters organiques injectables (par exemple l'oléate d'éthyle et les esters de sorbitane). Ces compositions peuvent aussi contenir O10 des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants, Elles peuvent 9tre stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou par irradiationo On peut aussi les mettre sous forme de compositions solides stériles, qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu injectable stérile. le pourcentage dt'ingrédient actif dans les compositions de la présente invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il repré- sente uneproportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025 % en poids de substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1 % en poids de substance active. La dose à employer dépend, par exemple, de l'effet thérapeu- tique désiré, du mode d'administration, de la durée du traitement, de l'âge et du poids corporel, Chez l'Vtre humain adulte, les doses par personne sont généralement comprises entre 5 >g et 5 mg en administration orale, intravaginale, intra-utérine, intrarectale, intraveineuse, intramusculaire ou extraovulaire, pour la contraception et la régulation menstruelle des femmes ou pour l'interruption de grossesse ou le déclenchement du travail chez les femmes enceintes. Chez les mammifères domestiques femelles tels que les vaches, les Juments, 2 481277 les truies, les brebis et les chiennes, les doses sont générale- ment comprises entre 0,001 et 50 mg par animal, en administration intramusculaire, sous-cutanée, intra-utérine, intravaginale ou intraveineuse, pour le déclenchement de l'avortement ou du travail. Ies exemples qui suivent illustrent les compositions pharmaceutiques selon la présente invention. EXEMPLE 3 On obtient 1000 comprimés contenant chacun 0,5 mg d'ingrédient actif de façon classique, à partir de 500 mg de N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-2,13 amide-l-(2E, i3E)-(1l, R), de 2 g de sel de calcium de la carboxyméthylcellulose, de 0,2 g de silice, de 2 g de stéarate de magnésium et de 95,3 g de mannitol. EXEMPLE 4 On obtient 100 ovules contenant chacun 1 mg d'ingrédient actif, de façon classique, à partir de 100 mg de N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,i6 prostadine-2,13 amide-l-(2E,i3E)-(ili, R), de 2 ml d'éthanol et de 80 g de Witepsol S-52. EXEMPLE 5 On obtient 50 ovules de gomme de silicone contenant chacun 1 mg d'ingrédient actif, de façon classique, à partir de 50 mg de Nméthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-1i,15 diméthyl-16, 16 prostadiène-2,13 amide-1-(2E,13E)-(il,15R), de 10 ml d'éthanol, de 100 feuilles de gomme de silicone (épaisseur 0,25 mm, surface 10 cm2), et de gélatine (comme adhésif). EXEMPLE 6 On prépare une composition sous forme de film, de façon classique, à partir de 0,2 mg de N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-li,15 diméthyl-16, 16 prostadiène-2,i3 amide-1-(2E,i3E)-(11c,15R), de 199,5 mg d'hydroxypropylcellulose, de 0,3 mg d'anhydride citrique et de 3 ml de méthanol. EXEMPLE 7 On prépare une composition sous forme de film, de façon classique, à partir de 0,2 mg de N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-11,1i5 diméthyl-16, 16 prostadibne-2,13 amide-1-(2E,13E)-(1I/,15R), de 20 mg d'acétate de polyvinyle, de 10 mg de glycérol, de 10 mg de triacétine, de 160 mg d'hydroxypropylcellulose, de 0,3 mg d'anhydride tartrique et de 3 ml de méthanol. REVENDICATIONS 1. Analogues de prostaglandines de formule générale O 9À 7 4 2 - X 86 5 32OMO (IV) - 14 R2 3 s 12 15 - O4 13 OR OR4 (dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente une liaison simple ou un groupe aleoylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aleoxy contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de carbone et qui est non-substitué ou substitué par au moins un groupe aleoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénoxy non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe alcoyle conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxy, qui peut être éliminé en milieu acide, X représente un groupe éthylène ou un groupe vinylène cis, les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 et entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 sont tous deux en configuration trans, et la ligne en zig-zag ^V/ attachée à l'atome de carbone de la position 15 indique la fixation en configu- ration ( ou ou un mélange des deux, avec cette restriction que quand R2 représente une liaison simple, R3 ne représente pas un groupe alcoxy, un groupe eycloalcoyloxy ou un groupe phénoxy) et, quand R représente un atome d'hydrogène, leurs clathrates de cyclo- dextrine. 2. Analogues de prostaglandines selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe OR attaché à l'atome de carbone de la position 15 dans la formule (IV) l'est selon la configuration w. 3. La N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-iti,15 (chloro-4 phé- noxy)-i6 tétranor-i7,18,i9,20 prostatriîne-2,5,i3 amide1-i(2E,5Z,i3E)(11is15R) et la N-méthanesulfonyl-oxo-9 dihydroxy-l,1i5 diméthyl-16.,16 prostadiéne-2,13 amide-i- (2Ei3E)o)-(iiot,15R). 4. Procédé de préparation d'analogues de prostaglandines selon la revendication i et dans la formule desquels R représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu' on transforme en groupes hydroxy les groupes OR5 d'un composé de formule générale CONHSO R1 2 (IVB) R2 R: ÈR5 ORR (dans laquelle R5 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, qui peut être éliminé en milieu acide, plus particulièrement un groupe tétrahydropyranyle-2, tétrahydrofuranyle-2, tétrahydrothiopy- ranyle-2" éthoxy-i éthyle, méthoxy-1 méthyl-i éthyle, méthoxy-i eyclo- hexyle, méthoxy-i phényl-i éthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, tributylsilyle, tert.-butyldiméthylsilyle, tribenzylsilyle ou triphé- nylsilyle, et les autres symboles sont tels que définis dans la reven- dication 1) en milieu acide, plus particulièrement en utilisant un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol, un mélange de complexe acide - 2481277 p-tolubnesulfonique-pyridine et de méthanol, ou un mélange de complexe acide trifluoroacétique-pyridine et de méthanol. 5. Procédé selon la revendication 4 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues en soi, de l'analogue de prostaglandine obtenu en un de ses clathrates de cyclodextrine. 6. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1 et dans la formule duquel R4 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, ou un de ses clathrates de cyclodextrine, en asso- ciation avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. 7. La N-méthanesulfonyl-oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)- 11,15 (chloro-4 phénoxy)-i6 tétranor-17,i8,19,20 prostatriène-2,5,13 amide-- (2E,5Z,13E)- (lc, i5R) et la N-méthanesulfonyl-oxo-9 bis(tétra- hydropyranyl-2 oxy)-l,1i5 diméthyl-16,16 prostadiène-2,13 amide-1- (2E,13E)- (il",15R).