FR 2481697 A1 19811106 FR 8009886 A 19800430 La présente invention concerne des bis(phénoxyacétates subs- titués)de N-alkyl-dialcanolamines,un procédé pour leur obtention et leurs applications à titre de médicaments. On connaît déjà des dérivés de phénoxyacétates substitués, qui présentent des propriétés pharmacologiqueset en particulier le 4-chloro-phénoxyacétate de diméthylaminoéthylequi est couram- ment dénommé "Méclofénoxate"o Ce composé,qui est utilisé comme régulateur métabolique centrala été décrit dans le brevet FR 1.359.'614 et le brevet FR "spécial de médicament " 398 M. On a maintenant trouvé une nouvelle série de composés chimi- ques,qui sont des stimulants de l'activité nerveuse centrale,capa- bles de s'opposer aux troubles de la cellule nerveuse et de son métabolisme. Les composés selon la présente invention sont des bis(phénoxy- acétates substitués)de N=alkyl-dialcanolaminesqui répondent à la formule générale ci-après: X X X 4-C- sO-(CH2)n dans laquelle: -X est le chlore,le fluor ou le trifluorométhyle; -n est compris entre 1 et 3 et est de préférence égal à 2, -R est un groupe alkyle inférieurtel que le groupe méthyle ou éthyle. L'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule Io L'invention a également pour objet un procédé pour l'obtention des composés de formule I. Ce procédé consiste: 1])à faire réagir, l'acide phénoxyacétique de formule: X 0O-CH2-C-OH (II) ou un de ses dérivés,avec une N-alkyl-dialcanolamine de formule: R - N - /(CH2) OH 7 (III) - 2n -2 dans un rapport de l'acide à l'alcool sensiblement de 2:1, X, R et n étant tels que définis ci-dessus, 2 ) à transformer éventuellement le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. A titre de dérivés de l'acide on peut utiliser l'ester,le chlorure d'acide ou l'anhydride. On opère avantageusement. avec le chlorure de l'acide phéno- xyacétique de formule II dans un solvant organique aliphatique ou aromatique approprié,par exemple le benzène,à reflux du solvant.Le produit résultant de la réaction de ce chlorure d'acide avec l'amine de formule III est donc un chlorhydrate qui peut être transformé par des moyens classiques en l'amine libre correspondante,par exemple par réaction avec du carbonate de sodium. L'amine libre ainsi ob- tenue est ensuite éventuellement transformée en un sel pharmaceuti- quement acceptable par réaction avec un acide dans des conditions classiques. A titre d'acides appropriés,on citera l'acide maléique, l'acide fumarique,l'acide oxalique,l'acide succinique,l'acide ci- trique et similaires. Le composé particulièrement préféré selon l'invention est le bis-(4chloro-phénoxyacétate) de N-méthyl-diéthanolamineo Les composés selon l'invention ont une action remarquable sur la physiologie cérébrale et en particulier sur les régions diencé- céphalique et hypothalamiqueo Des essais réalisés avec le bis(4-chlorophénoxyacétate) de N-méthyl-diéthanolamine ont en effet montré qu'il s'oppose aux oedèmes cérébraux et aux troubles provoqués par l'hypocapine. Il améliore le métabolisme cérébral par action sur les cellules ner- veusesoSon action peut être vérifiée par des tests faisant interve- nir la physiologie de l'hypothalamus,la stimulation des chromato- phozes et des modifications des conduites de faim et de soif. 3 2481697 Dans des protocoles expérimentaux,le bis(4-chlorophénoxyacé- tate) de N-méthyl-diéthanolamine s'est révélé de 2 à 10 fois plus actif que le "Méclofénoxate" qui,lui-même,s'est révélé inactif dans certains essais o le composé préféré selon l'invention était très actifo La présente invention concerne également l'application théra- peutique des composés de formule (I) dans le domaine de la préven- tion et du traitement des troubles cérébraux dans les intoxications et les comas,les accidents vasculaires et les dérèglements des fonctions diencéphalohypothalamo-hypophysaires. Enfin,l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé de formule I en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les véhicules classiques couramment utilisés dans le domaine des médicaments. Il doit être inerte vis-à-vis des composés de l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de compositions administrables par voie orale ou parentérale. Les compositions pharmaceutiques particulièrement préférées contiennent de 0,05g à 1,50g de bis(4-chloro-phénoxyacétate)de N-méthyl- diéthanolamine. L'invention va être maintenant illustrée sans être aucunement limitée par les exemples ci-après: EXEMPLE 1- Préparation du bis-(4-chloro-phénoxy-acétate)de N-méthyl diéthanolamine. On a versé, goutte à goutte,128g de chlorure d'acide parachlo- rophénoxyacétique dans un mélange de 30g de N-méthyl-diéthanolamine, fraîchement distillée,dans 100 cm3 de benzène0 Le mélange a été porté ensuite à reflux du benzène,avec une forte agitation pendant deux heureso Après retour à température ordinaire,les cristaux du chlorhydrate du composé recherché ont été essorés,lavés successivement à l'éther anhydre et à l'acétone tièdeo Après séchage à environ 100 C sous vide,on a obtenu 96g du chlorhydrate /du produit recherché ayant un point de fusion F = 145-1460C (méthode au capillaire) Rendement: 84% Le sel obtenu était une poudre blanche insoluble dans l'ét et l'acétone et soluble dans l'eau tiède. Analyse: C21H24C13N06 C H N her C1 Calculé 51,32 4,88 2,85 21,38 Trouvé 51,61 4,85 2,85 21,27 Infra-rouge:bande ester à 1730 cm RMN, i (ppm): 2,86,singulet úH3-+,et 4,93, 0-CH2-CO- Spectrographie de masse: ion moléculaire M+ à 454 (poids moléculaire HHCEl)o EXEMPLE 2: essais pharmacologiques, Le bis(4-chloro-phénoxyacétate) de N-méthyl-diéthanolamine obtenu selon l'exemple 1 a été soumis à différents essais phormaco- logiques et toxicologiqueso Du fait de son analogie chimique avec le 4-chloro-phénoxyacéta- te de diméthylaminoéthyle (Méclofenoxate,de formule): Cl 0-CH2-0C-O-CH2CH2-N CH3 0O 22 CH 0 3 HC1 des esaiscomparatifs ont été effectués avec ces deux composés. CINe satcloro-phénoxyacétate)de N-méthyl-diéthanolamine selon l'invention sera dénommé dans la suite de la présente description,à des fins de simplicité,par l'abréviation "PM 198". ESSAI A- Toxicité du bis(4-chloro-phénoxyacétate)de N-méthyl- diéthanolamine et du Méclofénoxate. CE248 I 597 Les toxicités ont été étudiées chez la souris par voies orale et intra-veineuse. Les calculs de toxicité ont été effectués selon la méthode de LITCHFIELD et WILCOXON (J. Pharm.-and Expo Thérapo1949-95o Po99,1t5) Produits DL 50 Po0 mg/kg DL 50 IoV mg/kg Méclofénoxate 1750 400 PM 198 1750 435 PoOo: voie orale L.Vo: voie intraveineuse. Les deux composés ont des toxicités sensiblement identiques, ESSAI BAction sur le système nerveux central I. Action sur le cerveau l )test au triéthyltain Les composés alkylés de l'étain sont toxiques et provoquent un cdème sélectif du système nerveux central et en particulier du cerveau /- KATZMAN et al. Arch. [eurol. 9,178,1963 7 o Ces composés alkylés de l'étain augmentent la teneur en eau du tissu cérébral. De mâmele contenu cérébral en sodium augmente alors que le potassium diminue. On a trouvé qu'à la dose de 50 mg par kgle PM 198 diminue l'oedème cérébral chez le rat traité au triéthylétaino Par contre, il faut 100 mg/kg de "Méclofénoxate pour obtenir le même résultat. De pluson a noté que le PM 198 est beaucoup plus actif sur le syndrome neurologique que le Méclofénoxateles rats gardant une attitude proche de la normale. )Test des électrochocs répétitifs chez le rat Des électrochocs successiveme t pratiqués chez le rat et répétés trois fois à des intervalles de 20 minutes entraînent des troubles métaboliques cérébraux caractérisés par une perte des réflexes d'orientation et une mauvaise réponse aux stimulus Z48 1497 douloureux. Un traitement préventif utilisant l'administration 60 minutes avant le premier électrochoc de PM 198 a permis d'obtenir une pro- tection très efficace vis-à-vis de ce test. En effetlon a trouvé que l'administration intra-gastrique de 100 mg/kg de PM 198 améliorait significativement la réponse d'orientation dès le premier électrochoc. Lors des deuxième et troisième électrochocs,les indices - d'orientation sont encore supérieurs et de façon significative à ceux des animaux témoins (P = 0,01)o Le Méclofénoxate,môme à la dose de 200 mg/kg,rpste absolument inactif pour ce test. 3 )Action du PM 198 sur le syndrome de souffrance cérébrale du chien provoqué par l'hyperventilation entraînant l'hypocapnie. L'hypocapnie provoquée chez le chien entraîne une souffrance cérébrale qui est mesurée: -par l'étude de la disponibilité de l'oxygène, -par la différence artério-veineuse en oxygène, -par la consommation en oxygène/minute. On étudie aussi la pression de perfusion et la résistance vasculaire cérébrale suivant le rapport: Pression systolique R.VoCo = Débit./minute Le PM 198,à la dpse de 50 mg/kg IoVo perfusé chez le chien en 20 minutes, s'est opposé,pendant une heure,à toute variation du débit veineux cérébral. La-pression veineuse en oxygène est restée normale et la consommation en oxygène a augmenté. Il n'y a pas eu de décompensa- tion. Le Méclofénoxate,à la dose de 50 mg/kg IoV. ne s'est opposé que pendant 20 minutes à la baisse du débit sanguin cérébral,mais n'a pas pu maintenir la pression en oxygène du cortex cérébral. Il y a eu décompensation. 7 ú48 1 697 II.Action sur le diencéphale 1 ) Action sur les chromatophores du poisson La physiologie des chromatophores de poissons sont sous la dépendance de sécrétions hypothalamiques de la partie inférieure du diencéphale. Les drogues psychotropes et à orientation cérébra- le peuvent modifier la physiologie de ces régions /-J. Thuillier et al. CoR. Soc. Biolo1961 155, 10 p.1924-1928 7. On sait que ce test démontre l'action des produits sur le diencéphale qui règle la dilatation et le noircissement des chromatophores de poissons. On a utilisé le Phoxinus Phoxinus Linné immergé dans un aquarium renfermant une concentration choisie de PM 198o On a mesuré le temps d'apparition de noircissement du poisson. On a réalisé le même test avec le Méclofénoxate. Les résultats obtenus figurent dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Produit Concentration Temps minimum de dans l'eau noircissement secondes PM 198 0,01 pour 1000 90i 0,05 pour 1000 '45 O,lO pour 1000 25 Méclofénoxate 0,05 pour 1000 rien 0,10 pour 100 rien 0,25 pour 1000 90 Déjà à la concentration de 0,01 pour 1000, le PM 198 a entraîné chez le Phoxinus Phoxinus Linné un noircissement.alors qu'il a fallu une dose 25 fois plus forte pour obtenir le même résultat avec le Méclofénoxateo 8 A481697 2.)Action sur les conduites de faim La régulation de la faim et de la soif sont sous la dépendance de stimulations sécrétrices de l'hypothalamuso Ces centres régulateurs peuvent être perturbés soit de façon acquise chez des animaux génétiquement obèses,soit à la suite de destruction des centres considérés par des poisons sélectifs tels que l'aurothioglucose. On a étudié l'action du PM 198 sur 2 types de souris hyper- phagiques obèses,les unes génétiquement obèses,les autres intoxiquées par l'aurothioglucose. 2-1 Action du PM 198 sur des souris hyperphagiques par auro- thioglucose L'administration de 250 mg/kg d'aurothioglucose à la souris a provoqué une boulimie avec dilatation de l'estomac et une augmentation régulière du poids de l'animal par rapport à des té- moins. Les résultats obtenus figurent damrE le tableau II ci-après. TABLEAU II Action du PM 198 sur le poids de l'estomac Dose Diminution du poids des estomacs mg/kg Produits mg/kg Statistiques Test t. par rapport aux Dgré de témoins à l'aurothioglucose signification PM 198 100 t = 2,3847 P 0,05 t = 2,3126 P estomacs des souris traitées à l'aurothioglucose. Pour obtenir ce même résultat,il a fallu utiliser une dose de 250 mg/kg de Méclofénoxate. Z481Z'97 On a mesuré également l'augmentation respective des poids des souris traitées et non traitées par le PH 198 et le Mécloféno- xate. Les résultats obtenus figurent dans le tableau III ci-après: TABLEAU III Action du PH 198 sur le développement de l'obésité induite par 1 'aurothieglucose. Produit Poids Poids après Prise pondérale Prise mg/kg initial 15 pondérale en témdn absolu 199 24,89 5,89 30% témcha auro- thioglucose 219 32,85 11,85 57% PM 198 20,38 27,75 7,37 36% Méclofénoxate 20,00 30,2 10,8 54% A la dose de 100,mg/kg,le PM 198 a diminué la prise pondérale et s'est opposé à l'obésité induite par l'aurothioglucose. A cette même dose, le Méclofénoxate n'a pas été efficace. 2.2 Action du PM 198 sur l'obésité génétique chez la souris. Il existe des souches de souris obèses (Elevage du Centre National de la Recherche Scientifique,-Orléans.)' Le.PM 198 a été administré-par voie gastrique pendant 12 jours consécutifs à la dose de 200 mg/kg chez des souris obèses de 14 semaines. Les résultats ont montré une chute de poids de 4,027 g, soit 10,75%,et la consommation alimentaire des animaux traités a été fortement diminuée de 35,4%. Le Méclofénoxate,à la dose de 200 mg/kg,a été peu efficace (diminution de poids de 2,2%)o ESSAI C: Effet anti-agrégant plaquettaire Le PM 198, à la dose de 10O mg/kg, est actif comme antagoniste de l'agrégation plciuettaire observée sur les vaissaux pie-mériens, /-MoM.G BOZEIX, Into. Congress of Pharmacology, Paris,Juillet 1978 7 ESSAI D: Activité diurétique A la dose de 100 mg/kg PoO. le PM 198 a entraîné une excrétion urinaire de la surcharge hydrique de 37,7% en 6 heureso il REVENDICATIONS 1o A titre de produits nouveaux,les bis(phénoxyacétates substi- tués) de N-alkyl-dialcanolamines répondant à la formule générale: X -----O-CH -C-O-(CHI) 2il Z n 0 N-R X -O-CH2-C-O-(CH2)n X O dans laquelle: -X est le chlore,le fluor ou le trifluorométhyle, -n est compris entre 1 et 3 et est de préférence égal à 2, -R est un groupe alkyle inférieur,tel que le groupe méthyle ou éthyle et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composéso 2oComposé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il est le bis(4-chlorophénoxyacétate)de N-méthyl-diéthanolamineo Composé selon la revendication 2,caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de chlorhydrate. 4o Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,caractérisé en ce qu'il consiste: 1 ) à faire réagir l'acide phénoxyacétique de formule: X O-C-H -C-OH (II) 2 1 - (I ou un de ses dérivés,avec une N=alkyl-dialcanolamine de formule: R-N /(CH2)n OH 7 (III) - n2 dans un rapport de l'acide à l'alcool sensiblement de 2:1o 2 )à transformer éventuellement le composé obtenu en un sel pharma- ceutiquement acceptableo úc, 97 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'étape 1 ) est réalisée avec le chlorure de l'acide de formule II dans un solvant organique,tel que le benzène,à reflux du solvant. 6. Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient,à titre d'ingrédient actif,un composé selon la revendication 1 en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7o Composition pharmaceutique selon la revendication 6,carac- térisée en ce qu'elle convient pour une administration orale ou - parentérale. 8o Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou 7,caractérisée en ce qu'elle contient 0,05 à 1,50 g de bis (4-chlorophénoxyacétate) de N-méthyldiéthanolamine selon la revendication 2o 9. Application des composés selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3 à la prévention et au traitement des troubles céré- braux dans les intoxications et les comasles accidents vasculaires et les dérèglements des fonctions diencéphalohypothalamo- hypophysaires.