FR 2480284 A1 19811016 FR 8104214 A 19810303 - 1 -- L'invention concerne de nouveaux agents antihypertensifs et, plus particulièrement, certaines 1,4-dihydropyridines substituées nouvelles, ayant une activité antihypertensive utile. On conna!t des 1,4dihydropyridines substituées et elles sont décrites dans la littérature comme vasodilata- teurs. Les l14-dihydropyridines ayant une activité vasodilatatrice sont caractérisées par la présence de substituants alkyle en positions-2 et 6 du noyau pyridine et de groupes carbalcoxyle en positions 3 et 5, habituel- lement avec un substituant, le plus couramment phényle ou phényle substitué, en position 4. Pour accroltre la solubilité de ces composés dans l'eau, M. Iwanami et al. (Chem. Pharm. Bull., 27 (6) 1426 & 1440 (1979)) ont décrit l'effet obtenu lorsque l'azote du noyau pyridine porte, entre autres, comme substituants, des groupes aminoalkylène tels que pyrrolidinoéthyle et diméthylaminoéthyle. Ainsi, on a déterminé la solubilit6 dans l'eau de composés tels que le dérivé diéthyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophényl)-2,6-di- méthyl-l-(2-pyrrolidinoéthyl)-aminoéthyle, ainsi que leur pouvoir en tant que vasodilatateurs, mais il est apparu que ces composés avaient un moindre pouvoir que des composés connus tels que le dérivé 1éthoxyméthyle correspondant. Le brevet JA 70767/76 décrit, comme antihypertensifs et vasodilatateurs, des 1,4-dihydropyridines répondant à la formule s P H R'02C C2Re R R - A - N - R'*' dans laquelle R est un groupe alkyle, P un groupe phényle, pyridyle, furyle ou thiényle monosubstitué ou disubstitué, dont les substituants sont des atomes d'hydrogène ou - - 2 -- -2- d'halogène ou des groupes -CN, -NO2, -NH2, -N(CH 3)2' carboxyle, méthoxyle, éthoxyle, butoxyle, sulfonyle, méthylsulfonyle ou acétyle, RI est un groupe alkyle, aralkyle, méthyle, éthyle, isopropyle, butyle tertiaire, éthoxyéthyle, benzyle, phénéthyle ou 4-méthoxybenzyle, A est un groupe alkylène et R" et R'' représentent chacun un groupe alkyle ou forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un noyau pyrrolidine. Le brevet US 3 441 648 décrit des 1-4-dihydropyridines antihypotensives répondant à la formule: o13 R OOC COOR 2 2 R1 R R4 dans laquelle R1 et R2 sont des groupes alkyle inférieur contenant 1 & 6 atomes de carbone, R3 un groupe phényle, halogénophényle, dihalogénophényle, alkylphényle inférieur, bis-(alkyle inférieur)-phényle, tris-(alkyle inférieur)- phényle, (alcoxyle inférieur)-phényle, bis-(alcoxyle infé- rieur)-phényle, tris-(alcoxyle inférieur)-phényle, trifluorométhylphényle, benzyle, styryle, furyle, thiényle, pyridyle ou pyrrolidyle, les groupes alkyle inférieurs et alcoxyle inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone. Les composés nouveaux de la présente invention sont des N-morpholinoalkyldihydropyridines répondant à la formule: Ar RiO2C Co2R1 12 R R Z-,.. Z N 0 R - 3 - dans laquelle Ar est un groupe hétéroaryle, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou un radical répondant à la formule s Rs R7 R6 dans laquelle R5, R6 et R7 représentent chacun indépendam- ment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, un atome d'halogène, un groupe alcoxyle inférieur, nitro, amines alkylmercapto, cyano, carboxyle# carbalcoxyle, sulfamyle, trifluorométhyle, hydroxyle, acyloxyle, méthanesulfonyle, alkylamine ou acylamine, R5 et R6 ensemble pouvant former un groupe méthylènedioxy, Z est un groupe alkylène contenant environ 1 à 5 atomes de carbone dans la cha ne principale, chacun des R1 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxyalkyle, sous cette réserve qu'un seul R1 peut représenter un atome d'hydrogène, R2 est un groupe alkyle inférieur, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et non toxiques formés par ces composés. Chacun des groupes alkyle, acyle et alcoxyle contient au plus environ 10 atomes de carbone et, de préférence, au plus 6 atomes de carbone. Le substituant Z contient au maximum environ atomes de carbone dans la chatne principale, c'est-àdire la chatne droite d'atomes de carbone entre les valences terminales, mais il peut atre ramifié, c'est-à-dire que la chaine principale peut porter des substituants méthyle et éthyle. Ainsi, la chaine alkylkne Z peut contenir au total plus de 5 atomes de carbone, de préférence sans dépasser 8 environ. On appelle ici groupe hétéroaryle toute structure hétérocyclique contenant au moins un des hétéroatomes 0, S et N. Ces composés comprennent le thiophène, le furanne, - 4 - la pyridine, le thiazole, la pyrimidine, le pyrrole, le benzofuranne, la quinoléine, le benzothiophène et les hétérocycles substitués Les composés préférentiels sont ceux dont les radicaux hydrocarbyle contiennent au maximum environ 7 atomes de carbone lorsqu'ils sont aliphatiques et au maximum environ atomes de carbone lorsqu'ils sont aromatiques, conmme les groupes phényle, tolyle et naphtyle. Les composés particulièrement préférentiels de l'invention sont ceux dans lesquels Z est un groupe -CH2CH2- et Ar un groupe trifluorométhylphényle, spécialement 2-trifluorométhylphényle. On peut préparer les composés nouveaux de l'invention par des procédés connus, en partant de composés initiaux connus, omme décrit par exemple dans la littérature citée plus haut. Le procédé de préparation suivant est particuliè- rement commode s Ar 3 RO2C Co2 + X - Z- -4 Formule I II III R4 H On peut conduire la réaction dans un solvant en présence d'hydrure de sodium ou de tout hydrure ou alcoxyde alcalin, ainsi qu'il est courant dans les réactions de condensation. On effectue la réaction en deux étapes, la première étant la métallation par le composé alcalin et la deuxième la condensation avec l'halogénure, contenant X, qui est habituellement un chlorure. Les hydrures sont commodes,car on peut suivre le progrès de la réaction de métallation en observant le dégagement d'hydrogène. On conduit normalement l'étape do métallation & la température ambiante. Ensuite, on chauffe le mélange & température élevée, par exemple au bain de vapeur & 100 C ou environ, selon le point d'ébullition du solvant choisi, puis on _5- ajoute le composé halogénure, habituellement en quantités réglées, goutte à goutte et, une fois l'addition achevée, on fait digérer le mélange en chauffant à la température élevée. On obtient alors le produit de la façon usuelle, par exemple en refroidissant pour causer la précipitation ou l'évaporation du solvant et obtenir le produit comme résidu. Une variante de procédé pour la préparation des nouveaux composés de l'invention consiste à condenser une N-(aminoal- kyl)-morpholine avec ArCHO et un composé carbonylé pour fournir le reste du noyau dihydropyridine de formule R2COCHa R1. Deux moles du composé carbonyle réagissent- sur une mole de morpholine et une mole d'ArCHOe. On conduit habituellement la réaction dans un solvant, de préférence miscible à l'eau, par exemple un alcool tel que l'éthanol, le méthanol ou le propanol, de préférence à la température de reflux. La réaction est habituellement complète en 6 à 24 heures environ, un temps de 8 à 15 heures environ étant préférentiel. On obtient le produit en éliminant le solvant, par exemple par distillation ou encore par dilution avec de l'eau0 On extrait alors le produit, habituellement huileux, par un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle, et on le récupère dans l'extrait de façon usuelle. En appliquant ce procédé, on peut préparer diverses N-morpholinoalkyl-1,4dihydropyridines nouvelles répondant à la formule suivante: -6- R5 R7 % R I6 R102C 1- 2 R2 N O 2 2 z R1N % Z 1 R2 R5 i 2i 6 8 CHE3 CH3 C2H5 H H H cHOE3 CE3 2.5 C H CH2CH2 CH3 C2% H a CH(CH 3)CH2C2H5C H H C CH2 2 2 3 3 7 Cl H CH2COU OH3 C2H5 aH H 2 C2CH2 CE3 2 "5 CH E CH2CH2 C3H7C3 H H CF3 ( 2) 36132 5 HCOO H CH2CH3) CH3 C2H5 H 3 a 2(C2) 5CH43C25 OOH H C CHCH-H 2 3 2 C5 H CHCE3 CH( CH3)CH3 C2H5 H OCH3 C CH2CH2 CH3 C2H5 HH CHO CH2U CH3 CH HH CCCH3)3 c2ce2 3-4 25 o CE(CH3)CE2OH3 2A S C6 H H HH 6 CH2CH2 OH3 C2OH 2 2CH 3C25 (%)5cH3c2as e ci3ci 2ce2ce2 c%3 COH5 Cl Cl. CH2CH2 CH3. 2s 5 () - 7- R1 R2 R5 6 R7 CH2CH2 CH2CE2 %% CH2CH2 2 CH2CH2 CH2cH2 CH2C2 CH2CH2 CH2c 2 ce22cH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 c22 SCH C CE2CH2 C2î2 CH2C"2 CH2CEI2 CH2CH2 CR2C%2 CH2c2 C2C2 CH-2CH2 CH2CH2 cn2c.2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C3 CH% CH13 CH3 C% E3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH% E3 CH3 %3 O3 %H %H %H %H CH CH %H %H CH c25 C2H5 C2H5 C2H5 c2H5 C2H5 C2"s C2H5 c25 C2H5 CAs C2H5 c2H5 C2H5 C2H5 C25 C2H5 C2%5 CH5 c25 CHA c25 C2H5 C25 C25 C2H C25 2H5 C1 Cl OCH3 H H H H H H a H H H H NO2 H H H H OCH3 H H OCH3 OO3 H 0CR3 H H H H H H CH C3 H H CH H H CH H CL H OH CF3 OCM3 COOH H O03 H H H H H C1 C1 CH2=CH-CH2 aH H H H cH3 OE C13 H cH H H H il H H H E H H 0CRE CH2=CH,,,CH2- COO3 COOCH3 -(CH2)4- lai Les composés de l'invention se caractérisent par une grande activité antihypertensive avec peu ou pas du tout d'effets secondaires nuisibles. Par exemple, des détermina- tions de toxicité chez la souris ont donné une DL de 320 mg/kg (voie intrapéritonéale) pour le 144-dihydro-4-(2- trifluorométhylphényl)-26-diméthyl-l-(2-morpholinoêthyl)- z - 8 - pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle, tandis que le composé 1(2-pyrrolinoéthyle) correspondant présentait une DL50 de 74 mg/kg (voie intrapéritonéale). Le premier composé ne donne pas de tachycardie chez la souris à 30 mg/kg (per os), tandis que le second cause de la tachycardie à 1 mg/kg (voie intrapéritonéale). Les composés hétérocycliques nouveaux selon l'invention sont utiles thérapeutiquement tels quels ou bien on peut les utiliser sous forme de sels, vu leur nature basique. Ainsi, ces composés forment des sels avec une large variété d'acides minéraux et organiques, comprenant des acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles bien entendu à la préparation de compositions que l'on désire rendre hydrosolubles. Les sels d'acides pharmaceutiquement inacceptables sont particulièrement utiles dans l'isolement et la purification des composés nouveaux. Donc, tous les sels d'acides des composés nouveaux sont envisagés par l'invention. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement utiles en thérapeutique. Ils comprennent des sels d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique, iodhydrique, bromhydrique, phospho- rique, métaphosphorique, nitrique et sulfurique, ainsi que des sels d'acides organiques comme les acides tartrique, acétique, citrique, malique, benzolque, mandélique, glycolique, gluconique, succinique, nicotinique, les sels d'acides arylesulfoniques comme l'acide p-toluène- sulfonique etc... Les sels d'addition d'acides pharmaceuti- quement inacceptables, tout en n'étant pas utiles en thérapeutique, sont utiles à l'isolement et à la purifica- tion des substances nouvelles. En outre, ils sont utiles à la préparation de sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ce groupe, les sels les plus courants sont ceux qui sont formés avec les acides fluorhydrique et perchlorique. Les fluorhydrates sont particulièrement utiles à la - 9 - préparation des sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des chlorhydrates, par dissolution dans l'acide chlorhydrique et cristallisation du chlorhydrate formé. Les sels d'acide perchlorique sont utiles à la purification et à la cristallisation des produits nouveaux. Les composés de l'invention ont une moindre toxicité aigus et donnent moins de tachycardie que les analogues les plus proches structuralement décrits antérieureento En tant qu'agents thérapeutiques, les composés6 hétérocycliques nouveaux selon l'invention sont particuliè- rement utiles comme antihypertensifs. Les agents thérapeu- tiques de l'invention peuvent être administrés isolement ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie administration choisie et la pratique pharmaceutique usuelle. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules contenant des excipients tels quc l'amidons le lactose, certains types d'argile etc... On peut les administrer par voie orale sous la forme de solutions qui peuvent contenir des colorants et ar6mes, ou bien on peut les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, itraveineuse ou sous-cutanée. Pour ladministration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution sterile contenant d'autres solutés, par exemple suffisamment de soluté physiologique pour rendre la solution isotonique, Le médecin déterminera le dosage le plus approprié des agents thérapeutiques selon l'invention, étant donné qu'il varie selon le mode d'administration et le composé choisi et qu'en outre il varie selon le patient à traiter. Le médecin désirera généralement commencer le traitement avec de petits dosages, notablement inférieurs à la dose optimale du composé, et augmenter le dosage par petits paliers, jusqu'à ce que l'effet optimal, compte tenu des circonstances, soit atteint. On trouvera généralement que, - 10 - lorsque la composition est administrée par vole orale, il faut de plus grandes quantités de l'agent actif pour donner le même effet qu'une plus petite quantité administrée par voie parentérale. Les composés sont utiles de la msme façon que d'autres antihypertenseurs et le niveau de dosage est du m&me ordre de grandeur que pour ces autres agents thérapeutiques en général. Le dosage thérapeutique sera généralement de 10 A 750 mg/jour et davantage, bien que l'on puisse l'administrer en plusieurs unités de dosage différentes. Des comprimés contenant 10 & 250 mg d'agent actif sont particulièrement utiles. Les exemples suivants illustrent davantage l'invention. EXEMPLE 1 1, 4-dihydro-4-(2-trifluoroe6thylphényl)-2,6-diméthyl-1-(2- morpholinoéthyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle. A une bouillie de 2,6 g (55 aol) d'hydrure de sodium (dispersion huileuse 50:50) dans 50 ml de diméthylformamide distillée sèche, sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 19,9 g (50 mmol) de 1,4-dihydro-4-(2-trifluoro- méthylphényl)-2,#6-di/mthylpyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle dans 125 ml de diméthylformamide. Une fois que le dégagement d'hydrogène a cessée, on réchauffe le mélange au bain-marie pendant 1/2 heure et on ajoute goutte à goutte une solution de 8,1 g (60 muol) de bN-(2-chloréthyl)- morpholine dans 200 ml de toluène. On agite le mélange entre 110 et 115C pendant 4 heures. On refroidit le mél1ange, on le filtre sous vide et on concentre le filtrat sous vide. On reprend la pate brune dans de l'hexane au reflux et on la laisse cristalliser. La recristallisation dans l'hexane donne 4,3 g d'un solide beige. EXEMPLE 2 1,4-dihydro-4- ( 2-trifluoroeéthylphényl) -2,6-diméthyl-1-(2- morpholinoéthyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle. Dans un réacteur à fond rond de 100 ml, on met 3,0 g (17,5 mmol) d'otrifluorométhylbenzaldéhyde et 5 ml - 11 - (39 mmol) d'acétoacétate d'éthyle. On agite le mélange et on ajoute 20 ml d'éthanol. Au mélange agité, on ajoute 2,86 g de N-(2-aminoéthyl)morpholine. On chauffe le mélange une nuit au reflux sous une couche d'azote. On traite le mélange comme suit: On verse le mélange refroidi dans un excès de solution d'acide citrique à 1 mol/l et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on lave de façon croisée avec une solution de bicarbonate de sodium à 1 mol/l et finalement avec de la saumure. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium on la clarifie et on la concentre pour obtenir une huile. On chromatographie l'huile sur gel de silice pour obtenir le produit désiré. - 12 - REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la formule s Ar R10 2C C02R, R-2 4 N > 2 R3 z1 R4 dans laquelle Ar est un groupe hétéroaryle, cycloalkyle de 3 & 7 atomes de carbone, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou un radical répondant à la formule: R R6 7 dans laquelle R5, R6 et R7 représentent chacun indépendam- ment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, un atome d'halogène, un groupe alcoxyle inférieur, nitro, amine, alkylmercapto, cyano, carboxyle, carbalcoxyle, sulfamyle, trifluorométhyle, hydroxyle, acyloxyle, méthanesulfonyle. alkylamine ou acylamine, R5 et R6 ensemble pouvant former un groupe méthylènedioxy, Z est un groupe alkylène contenant environ 1 à 5 atomes de carbone dans la chaine principale, chacun des R1 représente indépendam- ment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxyalkyle, sous cette réserve qu'un seul R peut représenter un atome d'hydrogène, R2 est un groupe alkyle inférieur, R3 et R4 représentent indépendanmment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, chacun des groupes alkyle, acyle et alcoxyle contient au maximum 10 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et non toxiques formés par ces composés. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé - 13 - par le fait que les groupes alkyle, alcoxyle et acyle contiennent au maximum 6 atomes de carbone. 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar est un groupe phényle monosubstitué et que Z représente -CH2-CH2-o 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe hétéroaryle est un groupe thiényle, furyle, thiazolylep pyridyle ou quinolyle. 5.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar est un groupe trifluorom&thylphényle. 6.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar est un groupe trifluoroMéthylphényle et Z un groupe -C 2-CH2. 7.- 1,4-dihydro-4- ( 2-trifluorométhylphényl)-2, 6-dimé- thyl-l-( 2-morpholinoéthyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle 8e- Sel d'addition non toxique, pharmaceutiquement acceptable formé par le composé selon la revendication 7 avec un acide. 9.- Composition antihypertensive comprenant un composé selon la revendication 1. o- Composés antihypertensifs, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule: l2 OR I Ir R22 H2C- CH2-N O dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, un atome d'halogène, un groupe - 14 - alcoxyle inférieur, nitro, amine, alkylmercapto, cyano, carboxyle, carbalcoxyle, sulfamile, trifluorométhyle, hydroxyle, acyloxyle, méthanesulfonyle, alkylamine ou acylamine, R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle, chacun des groupes alkyle, alcoxyle et acyle contenant au plus 10 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et non toxiques de ces composés. 11.- Composés selon la revendication 10, caractérisés par le fait que R1 est un groupe éthyle, R2 un groupe méthyle, que R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène et R5 un groupe trifluorométhyle. 12.- Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, 10 et 11, caractérisé par le fait que l'on condense un composé de formule s Ar O2C -CO2R R R II O avec un composé de formule 2 R3 X-Z-N O III R4 dans des conditions en elles-mêmes connues. 13.- Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, 10 et 11, caractérisé en ce que l'on condense une N-(aminoalkyl)-morpholine avec un aldéhyde de formule ArCHO et un composé carbonyle de formule R2COCH2CO2R, les symboles Ar, R et R2 répondant & la définition déjà donnée, dans des conditions en ellesmêmes connues.