FR 2481703 A1 19811106 FR 8108660 A 19810430 2481703 * I Les endoperoxydes, prostaglandines G2 et H2 et le thromboxane A2 sont des métabolites réactifs, natu- rels, de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce ne sont non seulement de puissants agents d'agglutination, mais ce sont également des constric- teurs des muscles lisses bronchiques et vasculaires et il est par conséquent évident que les substances qui contrecarrent leurs effets présentent un intérêt consi- dérable en médecine humaine. La demanderesse a découvert à présent un nouveau groupe de composés qui exercent des activités antagonis- tes du thromboxane et des endoperoxydes pour le traite- ment de l'asthme et de maladies cardio-vasculaires. Grosso-modo, on peut décrire ces composés comme des esters et des acides cyclopentanealcénoiques dans les- quels la double liaison se trouve en positions 3,4 par rapport au noyau cyclopentane et dans lesquels le noyau est substitué par des groupes alcanoyloxy ou éther (par- ticulièrement aralcoxy),oxo ou amino hétérocyclique. La présente invention a donc plus particulière- ment pour objet des composés de la formule générale (1) OR2 -ICH 2)2XR1) o Y dans laquelle X représente un groupe cis ou trans -CH=CH-; R1 représente un groupe alkyle en C1-C7, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, portant, à titre de substituant terminal, un groupe -COOR3 o R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aralkyle en C7-C10 (par exemple benzyle); Y représente un groupe amino hétérocyclique saturé qui comporte de 5 à 8 chaînons cycliques et (a) contient éventuellement dans le noyau des maillons -0-, -S-, -So2-, - NR4 (o R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7 ou aralkyle possédant un groupe alkyle en C1-C4) et/ou (b) est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C4; R2 représente (i) un groupe alcanoyle en C2-C4; (ii) un groupe alcényle en C3-C6, éventuellement substitué par un radical.phényle (le radical phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, un atome d'halogène, un radical cycloalkyle en C5-C7 ou phényl-alkyle (C1-C4)), un radical biphényle (éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou un atome d'halogène), ou un radical naphtyle; (iii) un radical alkyle en C1-C12; (iv) un radical alkyle en C1-C5 substi- tué par (a) un groupe phényle rêventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C6, alcoxy en C1C6, hydroxyalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, cyano, aryloxy (par exemple phénoxy), cycloalkyle en C5-C7, aralcoxy (par exemple benzyloxy), diméthylaminométhyle, carboxamido (-CONH2), thiocarbox- amido (-CSNH2), alcanoyle en C1-C4, -NR5R6 (o R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun individuellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien -NR5R6 représente un groupe amino hétérocyclique saturé tel que défini plus haut à propos de Y) , alkylthio en C1-C3, alkylsulfinyle en C1-C3, alkylsulfonyle en C1-C3, phénylalkyle possédant un grou- pe alkyle en C1-C3, aminosulfonyle, alcanoyl (C1-C3) aminosulfonyle, phénylsulfonyle (dont'le groupe phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3), nitro ou thiényle7, (b) un groupe thiényle ou furannyle /es groupes *5 thiényle et furannyle étant éventuellement substitués par des radicaux alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, aryle (par exemple phényle) ou phénylalkyle (C1-C3) ou phénylalcoxy (C1-C3) (le groupe aryle ou le groupe phényle étant, dans chaque cas, éventuellement substi- tué par des radicaux alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou des atomes d'halogène), aryloxy (par exemple phénoxy), cycloalkyle en C5-C7, nitro, thiényle ou un halogène7, (c) un groupe biphényle (éventuellement substitué par un radical phényle ou un ou deux radicaux alkyle en C1-C4, radicaux alcoxy en C1-C4 ou un ou deux halogènes), ou (d) un radical naphtyle (éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou un halo- gène); ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés et leurs solvates (par exemple hydrates)o Les formules de structure qui figurent dans le présent mémoire doivent être considérées comme englobant les énantiomorphes de chacun des composés concernés, comme aussi les mélanges des énantiomorphes, y compris les racémiques, même si la structure précise telle qu' indiquée ne se rapporte seulement qu'à l'un des énantio- morphes. Les groupes alkyle auxquels on se réfère plus haut dans la définition des composés de la formule (1) peuvent être à chaîne droite ou à chaine ramifiée. Le radical alkyle du groupe R1 peut, par exem- ple, contenir de 1 à 5 atomes de carbone en une chaîne droite ou en une chaîne ramifiée et est, de préférence, le groupe -CH2CH2-. A titre d'exemples de groupes R3 qui conviennent, on peut citer les radicaux alkyle en C1-C3 (par exemple méthyle), mais R3 représente, de préférence, un atome d'hydrogène. R1 est par consé- quent de préférence le radical -(CH2)2COOH. Lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, les composés sont capables d'engendrer des sels avec des bases et on utilise de préférence les composés sous la forme de tels sels. A titre d'exemples de sels appropriés, on peut citer les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésium), d'ammonium, d'ammonium substitué (par exemple de trométhamine ou de diméthylamino- éthanol), de pipérazine, de N,N-diméthylpipérazine, de morpholine, de pipéridine et d'amines tertiaires (par exemple de triéthylamine). On préfère les sels inorganiques. X représente, de préférence, un groupe cis -CH=CH-. Le groupe amino hétérocyclique Y peut, par exemple, comporter un noyau à 5, 6 ou 7 chatnons, par exemple, ce peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, thiamorpholino, 1-dioxothia- morpholino, homomorpholino et hexaméthylène-imino. Comme exemples des substituants facultatifs qui peuvent être présents sur un second atome d'azote dans le noyau, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle et benzyle. Les atomes de carbone des noyaux hétérocycliques peuvent, par exemple, être substitués par des groupes méthyle ou éthyle. Y est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, homomorpholino, thiamorpholino ou 1-dioxo- thiamorpholino et on préfère tout particulièrement les composés dans lesquels Y représente un groupe morpholino ou pipéridino. Le groupe amino Y permet aux composés d'engendrer des sels avec des acides organiques, par exemple des maléates. R2 peut, par exemple, être un groupe alkyle en C5-C10 (par exemple pentyle ou décyle); un groupe alcényle en C3-C5 (par exemple allyle, éventuellement substitué par un radical phényle); ou un groupe alkyle en C1-C5 (par exemple méthyle ou propyle) substitué par un groupe phényle rêventuellement substitué par un radi.- cal alkyle en C1-C4 (par exemple tert-butyle), cyclo- alkyle en C5-C7 (par exemple cyclohexyle), alkylthio en C1-C3 (par exemple méthylthio), phénylalkyle (C1-C3) (par exemple benzyle) ou thiényle7, furannyle ou thiényle (éventuellement substitué par un groupe phényle), biphényle êventuellement substitué par un groupe alkyle en Cî- C3 (par exemple méthyle), alcoxy en C1-C3 (par exemple méthoxy), un halogène (par exemple le chlore) ou un groupe phényle7 ou naphtyle. R2 représente, de préférence, un groupe phényl- alkyle dans lequel le radical alkyle contient de I à 3 atomes de carbone et le radical phényle est substitué par un des atomes Ou groupes qui suivent: alkylthio en C1-C3, thiényle ou phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle en C -C3 ou alcoxy en C1-C3; halogènes ou phényle; ou bien R est un groupe thiénylalkyle dans lequel le radical alkyle contient de I à 3 atomes de car- bone et le groupe thiényle est substitué par un groupe phényle; ou un groupe cinnamyle. Comme groupes R2 particulièrement préférés, on peut citer les radicaux phénylalkyle dans lesquels le groupe alkyle est une chaine alkylène en C1C3 et le groupe phényle porte un substituant phényle, de préfé- rence en position para (lequel substituant phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3 ou un atome d'halogène, ce substituant supplémentaire se trouvant, de préférence, en position méta ou, plus avantageusement encore, en position para); ou un groupe thiénylméthyle (en particu- lier un groupe 4-thiénylméthyle) substitué par un groupe phényle, lequel substituant se trouve, de préférence, 24i1703 en position 2; ou un groupe cinnamyle. Un groupe particulièrement préféré de composés conformes à l'invention est celui formé par les substan- ces de la formule (1) dans laquelle: X représente un groupe cis -CH=CH-, R1 représente un groupe -CH2CH2COOH, Y représente un groupe morpholino ou pipéridino, et R2 représente un groupe phénylalkyle (C1-C3) dans lequel le groupe phényle est substitué par un radical phényle (lequel substituant phényle est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou un atome d'halogène); un groupe phénylthiénylméthyle; ou un groupe cinnamyle; ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés et leurs solvates (par exemple hydrates). Les composés particulièrement importants de ce dernier groupe sont ceux dans lesquels Y représente un groupe morpholino et R2 représente un radical 1,1'- biphénylméthyle; 1,1'-biphénylméthyle substitué en posi- tion para par un groupe méthyle, méthoxy ou un atome de chlore ou en position méta par un groupe méthoxy; 1,1'- biphénylpropyle; 2-phénylthiène-4-ylméthyle; ou cinnamyle; ainsi que ceux dans lesquels Y représente un groupe pipéridino et R2 représente un radical 1,1'-biphényl- méthyle ou 4'-méthoxy-1,1'-biphénylméthyle. Constituent des composés tout particulièrement importants, les acides qui suivent: -1 a(Z),2B, 5 _7-() -7-5-- (1,1 ' -biph6nyl)-4-yl7- méthoxy_7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4- hepténoYque; et -1 R-ú-l a( Z), 2, 5 "_7_7- (-) -7-- 5--- ( 1,1 ' -biphényl)-4- yl_7-méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4- hepténoique; et les hydrates et les sels de ces composés, en particu- lier les sels de calcium, de pipéridine, de pipérazine et de N,Ndiméthylpipérazine. Les sels de calcium sont tout particulièrement importants. On préfère, en général, les composés de la formule (1) dans laquelle l'atome de carbone qui porte le groupe -(CH2)2XR1 se trouve en configuration R (ainsi que les mélanges contenant cet isomère). Les composés de la formule (1) inhibent la thrombo-agglutination et la bronchoconstriction. Le test pour l'inhibition de la thromboagglutination est tel que celui décrit par G.V. Born dans Nature 194, 927929 (1962), à l'exception que l'on utilise du collagène au lieu d'ADP à titre d'agent pro-agglutina- tion. Le test pour l'inhibition potentielle de la bronchoconstriction est celui décrit par K.M. Lulich et coll. dans British Journal of Pharmacology 58, 71-79, (1976), à l'exception que l'on utilise un poumon de cobaye au lieu d'un poumon de chat. Les composés présentent ainsi un intérêt pour le traitement de l'asthme et sont également intéres- sants comme inhibiteurs de la thrombo-agglutination et de la thrombose, pour l'utilisation au cours de la dialyse rénale et pour le traitement et la prévention de maladies vasculaires occlusives, comme l'artério- sclérose, l'athérosclérose, les maladies du système vasculaire périphérique, les maladies vasculaires cérébrales, y compris les attaques ischémiques tran- sitoires, les attaques brusques et graves, les embolies pulmonaires, les reétinopathies diabétiques, les throm- boses post-opératoires, les angines et les infarctus du myocarde. On peut les adapter d'une manière classi- que à l'utilisation en vue de leur administration, à l'aide d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Pour l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre-la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on prépare par mise en oeuvre de moyens classiques avec des exci- pients acceptables. Les composés peuvent être présentés sous des formes convenant à l'administration parentérale, par exemple la perfusion continue ou des injections de bols. Les compositions convenant aux injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur approprié. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre que l'on mélange à un véhicule approprié avant l'emploi, par exemple de l'eau stérile, apyrogène. Pour l'administration par inhalation, on débite commodément les composés sous la forme d'un spray d' aérosol à partir d'emballages qui les contiennent sous pression ou à partir d'un vaporisateur ou nébuliseur, ou sous la forme d'une cartouche à partir de laquelle la composition pulvérulente peut être inhalée à l'aide d'un dispositif convenable. Dans le cas d'un aérosol maintenu sous pression, on peut déterminer la dose uni- taire en prévoyant une soupape qui en débite une quantité dosée. Pour l'usage à titre d'agents antithrombotiques, les composés s'administrent, de préférence, par la voie orale, par exemple en quantités qui fluctuent de 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on les utilise pour le traitement de l' asthme, on peut également administrer les composés con- formes à l'invention par la voie orale en quantités qui varient de 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour; de préférence, on les administre cepen- dant par inhalation en doses qui varient de 0,3 à mg, de 1 à 4 fois par jour. On peut utiliser les composés conformes à l'invention en combinaison avec d'autres agents anti-asthmatiques. La dose précise des composés que l'on administre dépend bien évidemment de l'âge et de l'état du patient. On décrit ci-dessous des procédés appropriés de préparation des composés de la formule (1). Dans la description qui suit, les groupes R1, R2, R3, X et Y possèdent les significations précédem- ment indiquées, sauf spécification contraire. (a) On peut préparer les composés de la formule (1) par l'oxydation d'un composé hydroxylé correspondant, par exemple un composé de la formule (2) gR2 > ICH2)2XRl (2 HO Y (dans laquelle Rla représente un groupe alkyle en C1-C substitué par un radical -COOR3, un radical -CH20H ou -CHO). Comme procédés d'oxydation appropriés, on peut citer ceux qui utilisent un réactif oxydant à Crv' dans un solvant convenable, par exemple l'acide chromique dans de l'acétone (par exemple le réactif de Jones, de préférence utilisé en présence d'une silice à diatomées, telle que la Celite) ou du CrO3 dans de la pyridine. Ces réactifs s'utilisent, par exemple, à des températu- res qui fluctuent de -20 C à la température ambiante. 74A1703 D'autres procédés importants comprennent l' emploi d'un réactif à soufre activé, par exemple (i) un complexe de N-chlorosuccinimide et de sulfure de diméthyle dans un solvant convenable (par exemple le toluène ou le dichlorométhane), à des températures qui fluctuent, par exemple, de -25 à 25 C, de préférence de O à 5 C, (ii) un sulfure de diméthyle (par exemple le sulfoxyde de diméthyle) activé par un réactif électro- phile convenable (comme le chlorure d'oxalyle, le bromure d'acétyle ou le chlorure de thionyle) dans un solvant convenable-(par exemple le toluène ou le dichlorométhane), par exemple à une température de -70 à -20 C; on peut aussi utiliser le dicyclohexylcarbodiimide comme réactif électrophile (de préférence en présence de CF3COOH ou de son sel de pyridinium), par exemple, à une température qui varie de -10 C à la température ambiante, en utili- sant les mêmes solvants, ou (iii) un complexe de pyridine -SO3 dans du sulfoxyde de diméthyle, de préférence à une température qui varie de 0oC à la température ambiante. Lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, on obtient quelquefois de meilleurs rendements par la pro- tection préalable du groupe carboxyle, par exemple sous la forme d'un ester trialkyl (par exemple triméthyl, triéthyl ou diméthyl(1,1-diméthyléthyl)) silylique. On préfère généralement les agents oxydants à Crv'. Le choix du procédé d'oxydation dépend cependant de la nature de la matière de départ de la formule (2). Ainsi, lorsque Rla représente un groupe -CH20H ou -CHO, on utilise généralement un agent oxydant à Crv. Lorsque Y se trouve en configuration a, les conditions doivent se choisir de manière à effectuer l'épimérisation, soit en même temps que l'oxydation, soit après cette der- nière. Tout groupe hydroxyle ou amino présent dans la matière de départ et qui doit subsister dans le produit final, doit être protégé de manière appropriée au cours de cette réaction. (b) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle R3 représente un groupe alkyle ou aralkyle par l'estérification de l'acide carboxylique correspon- dant dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, la réaction sur un diazoalcane étant préférée. On peut aussi convertir l'acide en un dérivé activé (par exemple un anhydride mixte correspondant) par exemple par réaction sur un chloroformiate dtalkyle (par exemple le chloroformiate d'isobutyle) en présence d'une base appropriée, par exemple la triéthylamine ou la pyridine. On peut ensuite faire réagir le dérivé acti- vé sur un alcool approprié, par exemple, en utilisant un solvant, tel que l'acétone, et des températures qui va- rient de -10C à la température ambiante, (c) On peut préparer les composés de la formule-(1) dans laquelle R2 représente un groupe phénalkyle substi- tué par un groupe amino par la réduction de l'azide cor- respondant, par exemple en utilisant du zinc et du phosphate dihydrogéné de sodium (par exemple dans du tétrahydrofuranne). (d) On peut également préparer les composés de la formule (1) par la réduction sélective d'un composé cor- respondant de la formule (1) dans laquelle X représente un groupe acétylène. Ces intermédiaires constituent également de nouveaux composés et font partie de la pré- sente invention. Des procédés de réduction appropriés comprennent l'emploi d'hydrogène en présence d'un cata- lyseur, par exemple le palladium, sur un support (par exemple CaCO3 ou BaSO4) et empoisonné, par exemple par du plomb ou de la pyridine. Les solvants appropriés comprennent le méthanol ou l'acétate deéthyle. - (e) Lorsque l'on souhaite obtenir des sels de compo- sés de la formule (1), on peut former les sels en question par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, en traitant les acides de la formule (1) par les bases 12 2481703 appropriées. On peut également former des sels avec des acides. Les sels peuvent se former de manière classique. Par exemple, on peut commodément préparer des sels dt amine par l'addition de l'amine à une solution d'un acide de la formule (1) dans un solvant, tel que l'éther. On peut préparer des sels de bases inorganiques par l'addi- tion de la base à une solution de l'acide dans un solvant organique aqueux. On peut également préparer certains sels par échange de cations; par exemple, on peut prépa- rer des sels de calcium par l'addition d'un sel de cal- cium (par exemple le chlorure ou l'acétate) à une solu- tion d'un sel d'un composé de la formule (1), par exemple un sel d'amine ou de métal alcalin. Les intermédiaires principaux nécessaires à la mise en oeuvre des réactions décrites plus haut peuvent se préparer par les procédés qui suivent. Il faut bien comprendre que les réactions qui suivent exigent fréquemment l'emploi de, ou peuvent com- modément ttre appliquées à des, matières de départ pos- sédant des groupes fonctionnels protégés. Il faut bien comprendre généralement que les références ci-dessous à des matières de départ spécifiques désignent également les matières correspondantes comportant des groupes fonctionnels protégés. Il faut également bien saisir que certaines des réactions décrites ci-dessous sont susceptibles d'affec- ter d'autres groupes dans la matière de départ dont la présence est souhaitée dans le produit final et qu'il faut donc tenir compte de cette caractéristique lorsque l'on réalise des réactions à étapes multiples. (f) On peut préparer des composés de la formule (3) M a à -VA 13 1 U OR2 "'R1 HO 13) (dans laquelle R1 possède les significations précédem- ment indiquées pour R1 lorsque R3 représente un atome d'hydrogène), en faisant réagir un composé de la formule (4) QR2 HO Y sur un réactif de Wittig approprié, par exemple un phosphorane de la formule R7P=CHR1 (o R7 représente 3- un groupe aryle ou alkyle en C1-C6, par exemple un groupe aryle monocyclique, comme un radical phényle), ou un sel de celui-ci, par exemple le sel de potassium. Comme solvants de réaction convenables, on peut citer les hydrocarbures (par exemple benzène et toluène), des éthers (par exemple tétrahydrofuranne), des sulfoxydes de dialkyle (par exemple le sulfoxyde de diméthyle), des alcools et des hydrocarbures halogénés. On peut réaliser la réaction à n'importe quelle tempéra- ture appropriée qui fluctue de -70 à 50 C, de préférence à la température ambiante. tue un solvant approprié. On peut préparer les lactols de la formule (7) Y / t À 0 l7) HO R2 par mise en oeuvre du procédé décrit dans la description du brevet britannique n 2028805A, en utilisant des matières de départ contenant le groupe R2 approprié. On peut préparer les lactols de la formule (8) Y 0 18) DR2 nécessaires à titre de matières de départ, par mise en oeuvre de la suite réactionnelle ci-dessous: y y RhOA R Rh OH 19) 110) \ Y1 18)-.---- Rh6Â$ 2 OR2 M R Ii. 112) à4R1703 La réaction convient tout particulièrement bien à la préparation des composés dans lesquels Ri est terminalement substitué par un radical COOH (sous forme de sel). Tout groupe hydroxyle présent se trouve de préférence à l'état protégé avant d'entreprendre cette réaction. Des groupes protégeant la fonction hydroxyle convenables sont décrits dans la suite du présent mémoire. Tout groupe -NH2 présent doit égale- ment être protégé, par exemple par le radical t-butoxy- carbonyle. Si on le souhaite, la configuration du groupe X et de R1 et de R2 peut ensuite être modifiée pour en- gendrer d'autres composés de la formule (2), par exemple par mise en oeuvre des procédés (1) - (o) ci-dessous ou (b) ou (c) ci-dessus. On peut préparer les matières de départ de la formule (4) par mise en oeuvre de la suite réactionnelle ci-dessous: OR2 - (14) OR2 F10 (5)6 On traite un lactol de la formule (5) par un réactif de Wittig approprié (par exemple R7P-CHOR8 o R7 possède les significations précédemment indiquées et R représente un groupe alkyle en C1-C4), de façon à obtenir l'éther vinylique (6). Les réactions peuvent être réalisées comme décrit à propos du procédé (f). L'éther vinylique (6) est ensuite hydrolysé pour engen- drer l'aldéhyde (4), par exemple en utilisant un acide dilué, tel que l'acide chlorhydrique. L'acétone consti- * (Rh ci-dessus représente un groupe protégeant la fonc- tion hydroxyle). Ainsi, on réduit d'abord la norbornanone (9) (par exemple avec du NaBH4) en l'alcool (10) dans lequel on introduit ensuite le groupe R2 (par exemple par réaction sur R2L o L représente un groupe labile, par exemple un atome d'halogène ou un radical tosylate), de façon à obtenir le composé (11). On enlève ensuite le groupe protecteur (Rh) et on oxyde le groupe hydroxyle (par exemple comme décrit à propos du procédé (a)) de façon à obtenir la norbornanone (12). On peut ensuite convertir cette dernière en le lactol (8) par une oxyda- tion de Baeyer-Villiger, suivie d'une réduction (par exemple à l'aide d'hydrure de diisobutyl-aluminium). (g) On peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle les groupes Y et OH sont tous deux en position P en réduisant le composé correspondant de la formule (1), par exemple avec du borohydrure de tri-sec- butyl-lithium. (h) On peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle Rla contient un radical -CH20H par réduc- tion de l'ester ou acide correspondant de la formule (2) ou (1), par exemple avec du LiAlH4. (j) On peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle Rla contient un groupe -CHO, de la même manière que celle généralement décrite à propos du pro- cédé (f), par la réaction d'un composé de la formule (4) sur un phosphorane de la formule R7P=CHRla dans laquelle R la représente un groupe alkyle en C1-C7 substitué par un groupe formyle protégé (par exemple acétal). L'enlè- vement-du groupe protecteur engendre ensuite l'inter- médiaire formylique souhaité. (k) On peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle Y se trouve en configuration a et le groupe hydroxyle du noyau se trouve en configuration 0 par 1' épimérisation du composé correspondant dans lequel le groupe hydroxyle du noyau se trouve en position a. Ceci peut, par exemple, s'effectuer à l'aide de triphénylphosphine en présence d'un acide (par exemple l'acide formique ou l'acide benzoique) et de (C2H500C.N)2 à basse température. Le tétrahydrofuranne constitue un solvant convenable. (1) Les acétylènes nécessaires à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé (d) peuvent se préparer en faisant d'abord réagir un composé de la formule (7) sur un réactif de Wittig (R7P=CBrR1), comme décrit plus haut à propos du procédé (f). Le produit est ensuite déshydrobromé de façon à engendrer le groupe acétylène de la cha!ne latérale et le groupe hydroxyle du noyau est ensuite oxydé, comme décrit à propos du procédé (a). (m) On peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle Xreprésente un groupe trans -CH=CH- par l'isomérisation du composé cis correspondant. L'isoméri- sation peut, par exemple, s'effectuer par traitement avec, par exemple, l'acide p-toluènesulfinique, dans du dioxanne (par exemple au reflux) ou de l'azobis- isobutyronitrile et du thiophénol, en utilisant, par exemple, un solvant hydrocarboné (par exemple le benzène) et à n'importe quelle température convenable allant jusqu'au reflux. (n) On peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle R2 représente un groupe phénalkyle substi- tué par un radical -CH2N(CH3)2 par traitement du groupe formyle correspondant par de la diméthylamine en présence d'un agent réducteur, par exemple du cyanoborohydrure de sodium. Les matières de départ pour cette réaction peu- vent se préparer par mise en oeuvre du procédé général (f). (o) On peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle R2 représente un groupe phénalkyle substi- tué par un radical -CONH2 ou -CSNH2 et R3 représente 248 1703 un atome d'hydrogène, à partir du composé du type cyano correspondant par hydrolyse ou hydrosulfuration, par exemple en se servant de soufre en présence d'un agent réducteur. (p) On peut préparei les composés de la formule (2) dans laquelle R représente un groupe pbénalkyle substi- tué par un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle par oxydation du composé du type alkylthio correspondant à l'aide d'un peracide, par exemple l'acide peracétique, à la température ambiante. (q) On peut préparer les ccmposés de la formule (3) dans laquelle -OR2 représente un groupe éther et Y se trouve en configuration B par l'éthérification du composé hydroxylé correspondant dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène. La réaction peut, par exemple, être réalisée à l'aide d'un réactif approprié R2L (L possède les significations précédemment indiquées), par exemple par réaction à la température ambiante, en présence d'une base appropriée (par exemple l'hydrure de sodium) dans un solvant convenable (par exemple le diméthylformamide). (r) On peut préparer les composés de la formule (3) dans laquelle R2 représente un groupe alcanoyle et Y se trouve en configuration p par l'acylation du composé hydroxylé correspondant, par exemple à l'aide de l'acide alcanoique convenable ou d'un anhydride ou d'un halogénure de cet acide. Tout autre groupe hydroxyle présent dans la matière de départ utilisée pour la mise en oeuvre du procédé (q) ou (r) doit être protégé au cours de cette réaction, tout comme doit l'être le groupe -COOH dans les composés dans lesquels R3 représente un atome d' hydrogène. Les matières de la formule (16) servant de substances de départ appropriées à la mise en oeuvre des procédés (q) et (r) ci-dessus, peuvent se préparer par mise en oeuvre de la séquence réactionnelle suivante: OH OH -g Y;Rho Y RhO' Y 113) Ri 14) OH OH CaoRaO H Rho Y Rho y (16) (15) On traite d'abord un lactol de la formule (13) dans laquelle -ORh représente un groupe hydroxyle pro- tégé, par un réactif de Wittig, de façon à obtenir l' éther vinylique (14) qui est ensuite converti en le aldéhyde (15) par traitement avec de l'acétate mercuri- que. Ces étapes sont réalisées de la même manière géné- rale que celle décrite à propos de la préparation de composés de la formule (4). On peut ensuite former le composé de la formule (16) à partir de l'aldéhyde (15) par la mise en oeuvre de la méthode du procédé (f). La préparation des lactols (13) est décrite dans le brevet britannique n0 2028805Ao En alternative de la formation du groupe éther par le procédé (q), on peut former ce groupe au cours d'une étape précédente, par éthérification du composé de la formule (14). (s) On peut aussi préparer les composés de la for- mule (2) par la modification du composé correspondant dans lequel Y représente un groupe -NH2. On peut réaliser cette réaction en traitant la matière de départ par un composé de la formule ZR9Z, 2481 i03 o Z représente un groupe aisément déplaçable (comme un halogène, par exemple l'iode, ou un radical hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple le groupe p- toluènesulfonyloxy) et R9 représente le groupe biva- lent approprié (par exemple -(CH2)2S(CH2)2-). On peut réaliser la réaction dans un solvant, tel que l'acéto- nitrile ou le méthanol, au reflux, en présence d'une base qui convient, par exemple le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium. On peut préparer les amines nécessaires à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé (s) par réduction de l'azide correspondant, par exemple de la manière décrite à propos du procédé (c). On peut préparer les azides de départ par mise en oeuvre de procédés analogues à ceux décrits à propos de la préparation des composés de la formule (3), en se servant de réactifs dans lesquels Y représente un groupe azido. En particulier, la préparation de lactols de la formule (7) dans laquelle Y représente un groupe azido est décrite dans le brevet britannique n0 2028805A. Si on le souhaite, on peut effectuer une modifi- cation du groupe R1 ou de la configuration de la double liaison avant d'entreprendre la formation du groupe Y par mise en oeuvre du procédé (s). Il peut être néces- saire de protéger le groupe amino au cours de transfor- mations de ce genre. Lors de la préparation des intermédiaires, le groupe hydroxyle du noyau sera fréquemment protégé et la libération de ce groupe hydroxyle (ou de tout autre groupe hydroxyle présent) constituera fréquemment la dernière étape de la préparation. On peut fréquemment _ avoir recours à des procédés de protection classiques, la protection sous la forme de groupes diméthyl-1,1- diméthyléthyl-silyloxy ou tétrahydropyrannyloxy étant préférée. Ces groupes peuvent être enlevés par hydrolyse acide. Les groupes hydroxyle peuvent également être 248 1703 protégés sous la forme de groupes alcanoyloxy possédant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple le radical acétoxy. On peut enlever ces groupes par hydrolyse alcaline. Lorsque l'on souhaite obtenir un énantiomorphe spécifique de la formule (1), on peut utiliser les intermédiaires possédant la configuration stéréochimique voulue dans les procédés susmentionnés. Par exemple, on peut préparer la bromhydrine énantiomorphe (17) O 17) X(- 1171 Br OH par mise en oeuvre du procédé décrit par Newton et coll. dans J.C.S. Chem. Comm., 1979, 908. Ce composé peut ensuite être converti en un composé de la formule (1) dans laquelle l'atome de carbone portant le groupe -(CH2)2XR1 se trouve en configuration (R), en passant par l'énantiomorphe approprié du lactol (7), en utili- sant les procédés décrits plus haut. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Le "réactif de Jones" est une solution d'acide chromique et d'acide sulfurique dans de l'eau. Une solution 2,67 M contient du CrO3 (26,7 g) et de l'acide sulfurique con- centré (23 ml) complétés jusqu'à 100 ml avec de l'eau. Les températures qui figurent dans ces exemples sont exprimées en degrés Celsius. Dans les exemples qui suivent, on s'est servi des abréviations suivantes: TLC - chromatographie en couche mince en utilisant Si02 PE - éther de pétrole (bouillant à 40-60 , sauf spéci- fication contraire) DIBAL - hydrure de diisobutylaluminium THF tétrahydrofuranne DvF - diméthylformamide ER - éther EA - acétate d'éthyle DIMSO - sulfoxyde de diméthyle. On a effectué la chromatographie en utilisant du gel de silice, sauf spécification contraire. "Séché" se rapporte au séchage avec du MgSO4. "Hyflo" est un adjuvant de filtration. Intermédiaire 1 (endo,anti)-( )-5-Hydroxy-7-(4-morpholinyl)bicyclo új.2. 17heptane-2-one On a agité un mélange d'(endo,anti)-5-acétyl-7- (4-morpholinyl)bicycloj.2.l7heptane-2-one (164 g) et d'une solution de NaOH 5N (750 ml) pendant 3 heures, puis on l'a extrait au CH2Cl2 (4 x 500 ml). On a évaporé les couches organiques séchées sous vide de façon à obtenir un semi-solide. La trituration avec de l'ER (500 ml) a donné le composé indiqué dans le titre (85 g), sous la forme de prismes possédant un point de fusion de 119-121 . Intermédiaire 2 a) (endo,anti)-( )-5-L--(1,1'-Biphényl-4-yl7méthoxy7- 7-(4-morpholinyl)bicyclo/-.2.17heptane-2-one On a ajouté du NaOH 17N (100 ml) à une solution de l'intermédiaire 1 (10,5 g), de 1-(bromométhyl)-1,1'- biphényle (13,6 g) et de chlorure de benzyltriéthyl- ammonium (1,14 g) dans du CH2C12 (200 ml) et on a vigoureusement agité le mélange pendant 18 heures. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (3 x 100 ml). On a lavé les cou- ches organiques réunies avec de l'eau (200 ml), on les a séchées et évaporées sous vide. On a cristallisé le résidu dans de l'acétate d2isopropyle de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (15 g) sous la forme de prismes possédant un point de fusion de 149,5-151,5 . On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire. b) (endo,anti)-( )-5-ú-4-Méthoxy(phénylméthoxy)_7- 7-(4-morpholinyl)bicyclo .2.17heptane-2-one, P.F. 109-111 , à partir de l'intermédiaire 1 et de bromure de p-méthoxybenzyle. Purification par chroma- tographie en utilisant ER-PE 3:1 jusqu'à ER-méthanol :1À c) ( )-4--(endo,endoanti)-2- ---(11-Biphényl)- 4-yl7méthoxy7-5--(tétrahydro-2H-pyran-e-2-yl) ox-_7 bicyclo.2.o7heptane-7yl7morpholine, P.F. 109-110 , à partir de l'intermédiaire 27e Purification par chromatographie en utilisant ER-PE 7:3 comme éluant. d) (endo,anti)-( )-5-F-f(1,1'-Biphényl)-4-yl7méthoxz7- 7-(1-pipéridinyl)bicyclo/2.2.17heptane-2-one, P.F. 89-91 , à partir de l'intermédiaire 57. Purification par chromatographie en utilisant PE-ER 3:2 comme éluant. Intermédiaire 3 a) (endo,anti)-( )-6--Z-(1,19 -Biphényl)-4-yl7méthoxy_7- 8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo{.2017octane-3-one On a ajouté de l'acide peracétique à 38 % dans de l'acide acétique (20 ml), goutte à goutte et en le espace de 10 minutes, à une solution agitée de l'inter- médiaire 2a (12,5 g) dans du CH2Cl2 (60 ml), maintenue à 12-15 o On a poursuivi lVagitation à 15-20 pendant 24 heures, on a ensuite refroidi le mélange jusqutà 5 24 2481703 et on l'a traité par une solution de Na2S03 (25,1 g) dans de l'eau (125 ml), tout en maintenant la tempéra- ture en dessous de 20 . On a ensuite ajouté de l'acétate d'isopropyle (90 ml) et on a séparé la phase aqueuse. On a extrait la phase organique par du NaOH 1N (60 ml) et de l'eau (2 x 60 ml), puis on l'a séchée et réduite de volume jusqu'à environ 35 ml. Le composé indiqué dans le titre cristallisa par refroidissement jusqu'à et fut recueilli et séché (6,25 g), P.F. 137-139 . On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: - b) (endo,anti)- ( )-6-_4-léthoxy(phénylméthoxy)_7-8- (4-morpholinyl)-2-oxabicyclo/3.2.17octane-3-one, P.F. 158-160 , à partir de l'intermédiaire 2b. Purification à partir de CH2Cl2-PE. c) (endo,anti)-( )-6- --( 1,1' -Biphényl)-4-yl7méthoxy_7- 8-(1-pipéridinyl)-2-oxabicyclof5.2. 17octane-3-one, PoF. 88-90 , à partir de l'intermédiaire 2d. d) (endo,anti)-( )-6-Décyloxy-8-(4-morpholinyl)-2- oxabicyclo3.2.17octane-3-one, P.F. 59-61 , à partir de l'intermédiaire 80. Purification à partir de PE. Intermédiaire 4 a) (1o,2,3ct,5oe)-(+)-5- - (1,1'-Biphényl)-4-yl7méthoxy7- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentane acétaldéhyde On a ajouté du DIBAL dans de l'hexane (1,4 M, 6,9 ml), goutte à goutte, à une solution de l'intermé- diaire 3a (1,9 g) dans du CH2C12 sec (30 ml), sous atmosphère d'azote, à 70 . On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à -70 , période au bout de laquelle on a précautionneusement ajouté du méthanol (50 ml) et on a ensuite laissé revenir le mélange à la température ambiante pour l'agiter ensuite pendant 3 heures supplé- mentaires. On a filtré le mélange à travers de l'hyflo et on a évaporé le filtrat sous vide. On a repris le résidu avec du CH2Cl2 (50 ml), on l'a séché, filtré et concentré de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un Verre (1,8 g) I.R. (CHBr3) 3580, 1718 cm1. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) (l1,2B,3a,5a)-( )-3-Hydroxy-5---4-méthoxy(phényl- b). métho>y)_7-2-(4-morpholinyl)cyclopentane acétaldéhyde, à partir de l'intermédiaire 3b. Purification par chromatographie en utilisant du chloroformne-méthanol 98:2 comme éluant. TLC 95:5 CHC13--mêthanol Rf0,8. c) (1",2a,3a,5a)-( )-5-/F-(1,1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxy7- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentane acétaldéhyde, P.F. 136-138 , à partir de l'intermédiaire 30. d) (3aa,4a,58,6aa)-( )-Hexahydro-5- --(tétrahydro-2H- pyrarne-2-yl)oxy_7-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclo- penta(b)furanne-2-ol, à partir de l'intermédiaire 55a. TLC 9:1 Benzène-méthanol Rf 0,25. e) (1m,28,3a,5m)-( )-5-_- (1,1!-Biphényl)-4-yl7méthoxy7- 3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentane acétaldéhyde, à partir de l'intermédiaire 3c. TLC ER-méthanol 85:15 Rf 0,38. f) ( 3aa,4a,5Q,6a")-(+)-Hexahydro-4-(hexahydro-1,4- oxazépine-4-yl)-5- -(tétrahlydro-2H-pyrarn-e-2-yl)oxy7- 2H-cyclopenta(b)furanne-2-ol, à partir de l'intermé- diaire 55b. TLC ER-méthanol 9:1. Rf 0,31. g) (1m,28,3a,5m)-( )-5-Décyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpho- linyl)cyclopentane acétaldéhyde, à partir de l' intermédiaire 3d. TLC (SiO2) EA Rf 0,21. 24S1703 Intermédiaire 5 a) (1a,2(,3a,4a)-( )-4-úEC(1,1'-Biphényl)-4-yl7- méthoxy7-3-(3-méthoxy-2-propényl)-2-(4-morpholinyl)- cyclopentanol A une solution froide (0 ), agitée, de tert- butylate de potassium (1,55 g) d&ns du THF (40 ml) sec sous atmosphère d'azote, on a ajouté du chlorure de (métboxyméthyl)-triphénylphosphoniurm (4,72 g) par fractions. On a agité la suspension ainsi obtenue pen- dant 25 minutes, puis on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de l'intermédiaire 4a (1,82 g) dans du TiIF sec (15 ml). On a poursuivi l'agitation à la tempé- rature ambiante pendant 1,5 heure. On a versé le mélange réactionnel dans une saumure, on en a ajusté le pH à 6,5 et on a extrait le mélange par de l'EA. On a évaporé les extraits séchés de façon à laisser subsister une huile visqueuse. On a soumis cette matière brute à une chro- matographie par flashing sur silice. L'élution avec de l'EA-méthanol 95:5 et le recyclage des fractions impures ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,29 g). I.R. (CHBr3) 3950 (1), 3540, 1668 cm-1. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) (lm,2a,3B,4a)-(+)-2-(3-MSthoxy-2-propényl)-4- r-(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy_7-3-(4-thiomor- pholinyl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 4d. Purification par chromatographie en utilisant de 1' éther comme éluant. TLC ER Rf 0,28. c) (1,2a,3,4a)-( )-2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3- -(1-pipéridinyl)-4- -(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)- oxy_7cyclopentanol, à partir de (3aa,4a,5p6aa)-( )-hexahydro-4-(1- pipéridinyl)-5-/(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy_7- 2H-cyclopenta(b)furanne-2-ol. TLC EA-méthanol 4:1 Rf 0,22. Intermédiaire 6 (1a,2B,3a,58)-(%)-5- -X- (1,1 -Biphényl)-4-yl_7méthoxy_7- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentane propanal, chlorhydrate On a dissous l'intermédiaire 5a (1,835 g) dans un mélange d'acétone et d'H2SO4 0,5 N 1:1 (65 ml) et on a laissé reposer la solution jusqu'au lendemain à la température ambiante. On a évaporé l'acétone et on a traité le résidu par une solution à 8 % de NaHCO3 et on l'a ensuite extrait par de l'EA. On a évaporé les extraits séchés de façon à obtenir une mousse (1973 g) que l'on a dissoute dans de l'éther et traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée. On a séparé le composé indiqué dans le titre par filtration et on l'a séché, P.F. 169-172o' Intermédiaire 7 a) (1a,2c,3i,4") -()-2(3-Iéthoxy-2-propényl)-3- (4-morpholinyl)-4-/-(tétrahydro-2H-pyranne-2- yl)oxy_7cyclopentanol, acétate (ester) A une solution froide (0 ), agitées de tert- butylate de potassium (2,15 g) dans du THF sec (40 ml) sous atmosphère d'azote, on a ajouté, par fractions, du chlorure de (méthoxyméthyl) triphénylphosphonium (6,57 g). On a agité la suspension pendant 15 minutes, puis on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de (3aa,4a,50,6aa)-hexahydro-4-(4-morpholinyl)-5-(tétra- hydro-2H-pyranne-2-yl)oxy-2H-cyclopenta(b)furanne-2-ol (2 g) dans du THF sec (30 ml)o On a poursuivi l'agita- tion à la température ambiante pendant I heure, puis on a ajouté du méthanol (30 ml), cette addition étant suivie d'une évaporation du mélange jusqu'à siccité. On a traité le résidu par de l'anhydride acétique (8 ml) et de la pyridine (10 ml) et on l'a laissé au repos pendant 40 heures. L'évaporation sous vide a donné un résidu que l'on a traité par une solution à 8 % de NaHC03 (50 ml) et extrait par du CH2Cl2 (3 x 20 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (2 x 15 ml), puis on les a séchés et concentrés. La purification du résidu, initialement effectuée par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 4:1 comme éluant et ensuite par trituration avec du PE, a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (13,23 g). IoR. (pur) 1735, 1655 cm-1. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) (1 c,2",3B,4")-(!)-2-(3--téthoxy-2-propnyl)-4- -(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy_7-3-(4-thio- morpholinyl)cyclopentanol, acétate (ester), S-dioxyde, P.F. 131-134 , à partir de l'intermédiaire 63. On a effectué la purification initialement par chro- matographie en utilisant du EA-PE 1:1 comme éluant, puis par cristallisation dans de l'isopropanol-ER- isopentane. c) (l,,2a,34,4a)-(!)-3-(Hexahydro-1,4-oxazépine-4-yl)- 2-(3-mêthoxy-2-propényl)-4- (tétrahydro-2H-pyranne- 2-yl)oxy_7cyclopentanol, acétate (ester), à partir de l'intermédiaire 4f. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER-méthanol 95:5 comme éluant. TLC ER-méthanol 19:1 Rf 0,65. Intermédiaire 8 (1,2a,30,4a)-(+)-2-(3-Iéthoxy-2-propényl)-3-(4-morpho- linyl)-4- (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)ox[7cyclopentanol On a laissé reposer une solution de l'intermé- diaire 7a (0,3 g) dans du NaOH 0,5 N (10 ml) pendant minutes, puis on l'a extraite par de l'ER (3 x 20 ml). On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,25 g)o I.R. (pur) 3450, 1655 cm-1. *Intermédiaire 9 a) (l,2,38,58)-( )-4-/--3-(2-Naphtalénylméthoxy)- 2-(3-méthoxy-2-propényl)-5--(tétrahydro-2H- pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyl7morpholine On a ajouté du 1NaH (0,48 g, dispersion à 80 % dans de l'huile) à une solution de l'intermédiaire 8 (2, 2 g) et du 2-(bromométhyl)naphtalène (3,56 g) dans du DIF sec (8 ml) à 00. Aprbs une agitation de 7 heures, on a versé la suspension dans une solution saturée de HiI4Cl (75 ml) et on l'a extraite par de i'ER (3 x 50 ml). On a séché les extraits r6unis et on les a concentrés et on a chroratographié le résidu sur de la silice en utilisant de l'ER comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (2,1 g). I.R. (pur) 1716, 1655 cm-1. On a préparé les composés qui suivent par mise Pn oeuvre d'un procédé similaire: b) (la, 2, 3, 5).- (2)_4_-2_(3-Methoxy-2-propényl)- 3-_-4-(1,1-dim6thyléthyl)phény!méthoxy_7-5-/-(tétra- hydro-2H-pyranne-2-yl)oxy_7cyclopentyl7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et de bromure de 4-(1,1-diméthyléthyl)phény!méthyle. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. I.R. (pur) 1650, 1120 cm-1. c) (1a,28,3e, 58)-( )-4-/-4-Cyclohexylphénylméthoxy)- 2-(3-méthoxy-2-propényl)-5- -(tétrahydro-2H- pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyi7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et d'iodure de 4-cyclohexylphSnylmSthyle. Purification par chroma- to&raphie en utilisant de 1'ER comme éluant. d) (la,2p,38,5B)-(!)-4-f-2-(3-Méthoxy-2-propényl)- 3-(pentyloxy)-5-r-(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)- oxy_7cyclopentyl7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et de tosylate de n-pentyle. Purification par chromatographie en utilisant de l'EA comme éluant. e) (1a,22, 38,5))-( )-4-_/2-(3-_iéMhoxy-2-propényl)- e) _ 3-f-4-(phénylméthyl)phénylméthoxx7-5- -(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxx7cyclopentyl7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et de 1-(bromométhyl)- 4-(ph6nylméthyl)-benzène. Purification par chroma- tographie en utilisant de ltER comme éluant. f) (1m,228,35,5)-( )-4-ú-3- - -4'-Chloro-(1,1'-biphényl)- 4-yl7méthoxy_7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5-ú-(tétra- hydro-2H-pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyl7morpholine, à partir des intermédiaires 8 et 68. I.R. (pur) 1650, 1120 cm-1. g) (lm,2B,38,5B)-( )-4-r-2-(3-Iéthoxy-2-propényl)- 3-(2-propényloxy)-5- -(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)- oxy_7cyclopentyl7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et de bromure d'aIlyle. h) (1",2S,3P, 5S)-( )-4--2-(3-MS;éthoxy-2-propényl)- h). 3- -4-méthylthio (phénylméthoxy)_7-5-- (tétrahydro- 2H-pyramne-2-yl)oxy_7cyclopentyl7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et de 1-(bromométhyl)- 4-(méthylthio)-benzène. Purification par chromato- graphie en utilisant de l'ER comme éluant. IoR. (pur) 1650, 1120 cm-1. i) (1,2p,3S,5)-(+)-4-Z-2-(3-Méthoxy-2-propényl)- 5- (tétralahydro--2H-pyranne-2-yl) oxy7-3-- (4-thiène- 2-yl)phénylméthoxy_7cyclopentyl77morpholine, à partir des intermédiaires 8 et 24a. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. j) (la,20,30,5p)-( )-4- -2-(3-Méthoxy-2-propényl)- 3-f--( 1,1 t:4',1 "-terphényl)-4-yl7méthoxy_7-5- ( tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy_7cyclopentyl7- morpholine, à partir des intermédiaires 8 et 24b. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. TLC ER Rf 0,180 k) (l1,2p,30,58)-(+)-4- -2-(3-Méthoxy-2-propényl)- 3-(4-phénylthiène-2-yl)méthoxy_7-5-f (tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxy_7cyclopentyl7morpholine, à partir des intermédiaires 8 et 65. Purification par chromatographie en utilisant de i'EA comme éluant. 1) Lac,2%,35(E),57-( )-4r2-(3-Méthoxy-2-propényl)- 3- - (3-phényl-2-propényl)oxy 7-5-f- (tétrahydro- 2H-pyrarnne-2-yl)oxy 7cyclopentyl7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et de bromure de cinnamyle. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. m) (1e,28,3B,58)-(!)4 -3-É-g'(191 Biphényl)-4-yl7- méthoxy_7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5-f (tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxy 7cyclopentyl7thiomorpholine, à partir de leintermédiaire 5b et de 1V(bromométhyl)- 1,1'-biphényle. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER-PE 3:2. TLC ER Rf 0,42. n) (1a2,32,5P)-(!)-4- 3_- - g 4-Méthoxy(11 -biphényl)- 4yl7méthoxy7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5-f-(tétra- hydro-2H-pyranne-2-yl)oxX7cyclopentyl7thiomorpholine, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 59a et de 4-(bromométhyl)- 4'-méthoxy-(1,1'-biphényle). Purification par chro- matographie en utilisant du CH2Cl2 puis de l'ER comme éluants. TLC ER Rf 0,41. o) (la,2,35, 5)-(+)-4--2-(3-Méthoxy-2-propényl)- 3- -f-4'-méthyl-(1,1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7- -(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyl7- thiomorpholine, S-dioxyde, à partir des intermédiaires 59a et 66. Purification par chromatographie en utilisant du CH2Cl2 puis de l'ER-PE 4:1 comme éluants. p) (1,2B,3B,5p)-(!)-4--2-(3-Méthoxy-2-propényl)- 3-/-4-(phénylméthyl)phénylméthoxz7-5- (tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyi7thiomorpholine, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 59a et de 1-(bromo- méthyl)-4-(phénylméthyl)benz- e. Purification par chromatographie en utilisant du CH2C12 puis de l'ER comme éluants. TLC EA Rf 0,5. q) (l1,28,30,5p)-( )-4---3---r(1,1'-Biphényl)-4-yl7- méthoxy7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5-- (tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyl7thiomorpholine, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 59a et de 1-(bromo- méthyl)-1,1 '-biphényle. TLC ER-méthanol 95:5 Rf 0,7. r) (1é,25,3f,53)-( )-4--3-f- (1,1'-Biphényl)-4-y17- méthoxy7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5-ú-(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxz7cyclopentyl7hexahydro-1,4- oxazépine, à partir de l'intermédiaire 59b. TLC ER-méthanol 97:3 Rf 0,68. s) (1a,20,36,55)-( )-l--3--_-4'-Méthox(1,1 '- biphényl)-4-yl7méthox%7-2-(3-méthoxy-2-propényl)- -E (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyi7- pipéridine, à partir de l'intermédiaire 5c. Purification par chromatographie en utilisant un mélange de CH2C12 et de méthanol 98:2 comme éluant. t) (1a,25,3,50)-(+)-4--3-ú-r(1,1'-Biphényl)-4-yl7- propoxy7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5-E-(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)ox_7cyclopentyl7morpholine, à partir des intermédiaires 8 et 60. Purification par chromatographie en utilisant de l'EA comme éluant. u) (l1,26,3e,58)-(%)-4-1-3- --3'-Méthoxy(1,1'-biphényl)- 4-yl7méthoxï7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5- -(tétra- hydro-2H-pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyl7morpholine, à partir des intermédiaires 8 et 24c. Purification par chromatographie en utilisant de 'ltEA comme éluant. v) (1 a,2,3',5B)-( )-4-ú-3--r--4'-Méthox(l,1'-biphényl)- 3-yl7méthoxz7-2-( 3-méthoxy-2-propényl)-5-f-(tétra- hydro-2H-pyranne-2-yl) oxy7cyclopentyl7morpholine, à partir de l'intermédiaire 8 et de 3-(bromométhyl)- 4'-méthoxy(1,1'-biphényle). Purification par chroma- tographie en utilisant de I'EA comme éluant. Intermédiaire 10 a) (l1,2p,3a,5a)-( )-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- -(2-naphtalénylméthoxy)cyclopentanepropanal On a laissé reposer une solution de l'intermé- diaire 9a (2,1 g) dans de l'acétone (10 ml) contenant de l'acide chlorhydrique 2N (5 ml), à la température 24817o3 ambiante pendant 1 heure. Après évaporation sous vide, on a neutralisé le résidu avec une solution à 8 % de NaHCO3 et on l'a extrait par du CH2C12 (3 x 30 ml). On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et concentrés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile visqueuse (1,7 gIR (pur) 3420, 1720 cm-1. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) (la,2e,3a,5")-( )-3-Hydroxy-5- -4-(1,1-diméthyl- éthyl)-phénylméthoxz7-2-(4-morpholinyl)cyclopentane- propanal, à partir de l'intermédiaire 9b. TLC ER-méthanol 4:1 Rf 0,52. c) (lc,28,3a,5a)-( )-5-(4-Cyclohexylphénylméthoxy)- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9c. TLC ER-méthanol 17:3 Rf 0,28. d) (la,2,3a,5a)-(+)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- -(pentyloxy)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9d. TLC EA-méthanol 95:5 Rf 0,08. e) (la,2e,3u,5x)-(!)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- - -4-(phénylméthyl)phénylméthoxy7cyclopentane- propanal, à partir de l'intermédiaire 9e. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 9:1 comme éluant. f) (la,20,3x,5a)-( )-5-ú --4'-Chloro(1,1'-biphényl)- 4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclo- pentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9f. Purification par chromatographie en utilisant du CHC13 jusqu'à du CHCl3méthanol 98:2 comme éluant. g) (1a,28,3a,5a)-(+)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- - (2-propényloxy)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9g. Purification par chromatographie en utilisant un mélange dtER et de méthanol 4:1 comme éluant. h) (1,28,3",5a)-(+)-3-Hydroxy-5--4-méthylthio(phényl- méthoxy)_7-2-(4-morpholinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9h. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 85:15 comme éluant. TLC ER-méthanol :15 Rf 0,28. i) (1 a,2,3,5a)-(+)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- -- (4-thiène-2-yl) phénylméthoxz7cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9i. Purification par chromatographie en utilisant du CHCl3 jusqu'à du CHCl3-méthanol 98:2 comme éluant. TLC CHC13-méthanol 95:5 Rf 0,3 j) (1,28,3a,5a)-(+)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- 4-- - (1,1:4'9 1 -terphényl)-4-yl7méthox7cyclo- pentanepropanal, P.F. 151-153 , à partir de l'intermédiaire 9j. k) (1, 2p,3, 5a)-(+)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- --( 4-phénylthiène-2-yl)méthoxy7cyclopentane- propanal, à partir de l'intermédiaire 9k. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 9:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3580-3540, 2720, 1718 cml- 1l) /a,2j,3a,5(E)_7-(+) -3Hydroxy-2-(4-morpholinyl)- 5-- (3-phényl-2-propényl) oxz7cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 91. IR (CHBr3) 3580, 3560, 1720 cm-1. m) (1a,20,3a,5a)-(+)-5-L--(1,1'-Biphényl)-4-yT7méthoxz7- 3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)cyclopentanepropanal, P.F. 109-110 , à partir de l'intermédiaire 9m. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. n) (1 a,20,3,5a)-(+)-3-Hydroxy-5-ú- -4t-méthoxy(1,1'- biphényl)-4-yl7méthoxZ7-2-(4-thiomorpholinyl)cyclo- pentanepropanal, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 9n. IR (CHBr3) 3580, 2720, 1720 cm-1. o) (1,2, 3a, 5a)-(+)-3-Hydroxy-5---4'-méthyl (1,1 '- biphényl)-4-yl7méthoxj7-2-(4-thiomorpholinyl)cyclo- pentanepropanal, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 9o. IR (CHBr3) 3580, 2725, 1720 cm-1. p) (la,2e,3",5x)-(!)-3-Hydroxy-5-f-4-(phénylméthyl)- phénylméthoxz7-2-(4-thiomorpholinyl)cyclopentane- propanal, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 9p. IR (CHBr3) 3580, 2720, 1720 cm-1. q) (1a,2p,3o,,5o)-(+)-5- --(1,1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxx7- 3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)cyclopentanepropanal, S-dioxyde, P.F. 152, 5-154 (déc.), à partir de l'intermédiaire 9q. r) (1c,2f,3o,5a)-( )-5- --1,1 t-Biphényl)-4-yl7méthoxZ7- 2-(hexahydro-1,4-oxazépine-4-yl)-3-hydroxycyclo- pentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9r. IR (CHBr3) 3580, 2730, 1720 cm-1. s) (l1,2B,3',5a)-(!)-3-Hydroxy-5-Z- -4'-méthoxy(1,1t- biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(1-pipéridinyl)cyclo- pentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9s. IR (CHBr3) 3520, 2730, 1720 cm 1. t) (1a,2p,3a,5a)-(+)-5- -3--(1,1'-Biphényl)-4-yl7- propoxY7-3-hydroxy-2- (4-morpholinyl)cyclopentane- propanal, à partir de l'intermédiaire 9t. IR (CHBr3) 3580, 2730, 1723 cm-1. u) (1,2,,31,5a)-()-'-3-Hydroxy-5-1 --3,-méthoxy(1,1 '- biphényl)-4-yl7méthox17-2-(4-morpholinyl) 7cyclo- pentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9u. IR (CHBr3) 3580, 2720, 1720 cm-1. v) (1,,2P,3a,5a)-(!)--3-Hydroxy-5-Z-C4'-méthoxy(1,1'- biphényl)-3-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl) _7cyclo- pentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 9v. IR (CHBr3) 3560, 2720, 1720 cm-1. Intermédiaire 11 (1 x, 2, 3c, 55a)-( )-3-Hydroxy-5- -4-méthoxy(phénylméthoxy) 7- 2-(4-morpholinyl)cyclopentanepropanal Préparé sous forme d'une huile à partir de l'in- termédiaire 4b selon les procédés décrits pour les intermédiaires 5 et 6. IR (pur) 3380 (1), 2720, 1720, 1118 cm-1 Intermédiaire 12 a) Acide (Z),2B,3a,5a)-( )-7- 5- -(1,1'-biphényl)- 4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclo- pentyl7-4-hepténoique On a ajouté du THF sec (50 ml) à un mélange intime de tert-butylate de potassium (1,29 g) et de bromure de (3-carboxypropyl) triphénylphosphonium (2,41 g), sous atmosphère d'azote. On a agité la suspension formée pendant 30 minutes, puis on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de la base libre de l'intermédiaire 6 (1,18 g) dans du THF sec (50 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure, puis on a ajouté de l'eau et on a évaporé tous les solvants organiques. On a ajusté le pH de la suspension rési- duelle jusqu'à 10 à l'aide d'une solution de NaOH 2N et on a ensuite extrait la suspension par de l'EA de façon à éliminer les contaminants phosphorés. On a ensuite ajusté le pH jusqu'à environ 6,5 avec un tampon au phosphate et on a extrait le produit de la suspension par de l'EA. On a filtré les extraits séchés et on les a concentrés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,93 g). IR (CHBr3) 3460, 1710 cm-1. Chlorhydrate sel On a ajouté de l'acide chlorhydrique en solution éthérée à une solution de l'intermédiaire 12a (0,25 g) dans de l'EA (5 ml) jusqu'à ce qu'il ne se produisUt plus de turbidité. On a décanté les solvants et on a lavé l' huile ainsi obtenue de manière répétée avec de l'ER sec de façon à obtenir une poudre (0,13 g), P.F. 125,5-126,5 . Méthanesulfonate sel A une solution de l'intermédiaire 12a (0,044 g) dans de l'EA (2 ml), on a ajouté de l'acide méthane- sulfonique (0,01 g) à 20 et on a agité le mélange pen- dant 1 heure. On a séparé le solide par filtration, on l'a lavé à l'EA et on l'a séché. La recristallisation du produit dans de l'éthanol a engendré une matière possédant un point de fusion de 171-174 . On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: 24817D3 b) Acide úla(Z),2B,3a,5a7-(!)-7- -3-hydroxy-2-(4-morpho- linyl)-5-(2-naphtalénylméthoxy)cyclopentyl7-4- hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10a. Purification par chromatographie en utilisant un mélange dIER et de méthanol 85:15 comme éluant. IR (pur) 3450-2300 (1), 1715 cm-1. c) Acide f c(Z),2,3a,5a7-( )-7-E3-hydroxy-5- 4- méthoxy(phénylméthoxy) 7-2-(4-morpholinyl)cyclo- pentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 11o Purification par chromatographie en utilisant du CHC13-méthanol :5 comme éluant. IR (CHBr3) 3580, 3500, 1720, 1710 cm1. d) Acide T"(Z)),28,3a,5,7-()-7- -3-hydroxy-5- -4-(1,1- diméthyléthyl)phénylméthoxy7-2-(4-morpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10bO Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 9:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm-1 e) Acide j c(Z),21,3a,57-( )-7---5-(4-cyclohexylphényl- méthoxy)-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyî7- * 4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10c. IR (CHBr3) 3500, 1720, 1708 cm-1. f) Acide./a(Z),2T,3a,5Y7-(c)7--3-hydroxy-2-(4- morpholinyl)-5-(pentyloxy)cyclopenty17-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10d. Purification par chromatographie en utilisant de l'acétone comme éluanto g) Acide îc (Z),20,3a,5a7-(i)-7- -3-hydroxy-2-(4- morpholinyl)-5-/-4-(phénylméthyl)phénylméthoxy7- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10e. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 4:1 comme éluant. h) Acide (Z),2,3, -()-7-5- 4'chloro(1,1'- biphényl)-4-yl_7méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10f. Purification par chromatographie en utilisant du CHC13 jusqu'à du CHC1 -méthanol 96:4 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 3.cmeea.r3, 50 1710 cm. i) Acide f a(Z),2,3a,S_7-( )-7--3-hydroxy-2-(4-morpho- linyl)-5-(2-propényloxy)cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10g. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 9:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1740-1710 (1.) cm-1. j) Acide fVa(Z),2,3a,5_7-( )-7--3-hydroxy-5---4- méthylthio(phénylméthoxy)_7-2-(4-morpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10h. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 9:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3600-3400 (1.), 1730 (infl.), 1710 cm-1. k) Acide T a(Z),20,3a,5a7-(!)-7- -3-hydroxy-2-(4- morpholinyl)-5-f-(4-thiène-2-yl)phénylméthoxx7- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10i. Purification par chromatographie en utilisant du CHC13 jusqu'à du CHCl3-méthanol 94:6 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 248 1703 1738, 1710 cm-1. 1) Acide LT(Z),2p,3",57-( )-7- -3-hydroxy-2-(4- morpholinyl)-5-E- -(1,1':4,1 "-terphényl)-4-yl7- méthoxy7cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10j. IR (CHBr3) 3500, 1720 cm-1. m) Acide Z a(Z),2p,3a,57-( )-9-Z-5-C- (1,1'-biphényl)- 4-yl7méthox7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7- 6-nonénoique, à partir de l'intermédiaire 6 et de bromure de (5carboxypentyl)triphénylphosphonium. IR (CHBr3) 3510, 1730 (infl.), 1710 cm-1. n) Acide fha(Z),2,3a,S_7-(i)-7-Z-3-hydroxy-2-(4- morpholinyl)-5- -(4-phénylthiène-2-yl)méthoxX7- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10k. o) Acide jJ"(Z),2f,3a,5a(E) 7-( )-7--3-hydroxy-2-(4- morpholinyl)-5-- (3-phényl-2-propényl)oxy7cyclo- pentyl7-4-hépténoique, à partir de l'intermédiaire 101. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 9:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1720 cm-1. p) Acide (Z),23,7()-7-5-1,1-biphnyl)- 4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)- cyclopentyl-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10m. IR (CHBr3) 3500, 1730, 1710 cm-1. q) Acide ma(Z),2z,3as57-( )-7--3-hydroxy-5-Z-Z-4- méthoxy(1,1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-thiomorpho- linyl)cyclopentyl7-4-hepténoîque, S-dioxyde, P.F. 113-115 , à partir de l'intermédiaire O10n. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 98:2 à 96:4 comme éluant. r) Acide f a(Z),2B,3a,5a7-(+)-7- -3-hydroxy-5-- -4'- méthyl(1,1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-thiomorpho- linyl)cyclopentyl7-4hepténoîque, S-dioxyde, P.F. 119,5-121,5 , à partir de l'intermédiaire 10o. s) Acide flî(z),23,3a,5o7-( )-7--3-hydroxy-5-Z-4- (phénylméthyl)phényl-méthoxz7-2-(4-thiomorpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, S-dioxyde, P.F. 127,5-128,5 , à partir de l'intermédiaire 10p. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 96:4 comme éluant. t) Acide L(Z),,3,57-()-?5-(11 '-biphényl)- 4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)cyclo- pentyl7-4-hepténoique, S-dioxyde, P.F. 109,5-111,5 , à partir de l'intermédiaire 10q. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 98:2 comme éluant. u) Acide g a(Z),2p,3a,5_7-( )-7--5- ---(1,1'-biphényl) 4-yl7méthoxy7-2-(hexahydro-1,4-oxazépine-4-yl)-3- hydroxycyclopentyl7-4-hepténoîque, à partir de l'intermédiaire 10r. TLC (SiO2) ER-méthanol 3:1 Rf 0,29. v) Acide 1a(Z),2B,3a,57-( )-7--3-hydroxy-5-l --4'- méthoxy(1,1'-biphényl)-4-yl7méthoxZ7-2-(1-pipéridinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, composé avec la pipérazine (2:1), P.F. 106-112 , à partir de l'intermédiaire 10s. Le composé indiqué dans le titre cristallisa dans une solution de l'acide et de pipérazine dans de 1' EA-ER 2:1. 248.1703 w) Acide biphényl)-4-yl7propoxz7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 10t. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'EA et de méthanol 5:1 comme éluant. TLC EA-méthanol 5:1 Rf 0,3. x) Acide a(Z)2,3a,57-()-7-3-hydroxy-5- 3- méthoxy(1,1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpho- linyl)cyclopentyl7-4-hepténo!que9 à partir de l'intermédiaire 10u. IR (CHBr3) 3500, 1725 (infl.), 1710 cm-1 y) Acide a(Z),2S,3a,5_7-(i)-7--3-hydroxY-5-Z- 4'- méthoxy(1,1'-biphényl)-3-yl7méthox7-2-(4-morpho- linyl)cyclopentyl7-4-hepténoîque, à partir de l'intermédiaire 10vo IR (CHBr3) 3500, 1735 (infl.), 1710 cm-. z) Acide f c(Z),26,3a,5a7-(!)-7-_5-décyloxy-3-hydroxy- 2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7-4-hepténoYque, à partir de l'intermédiaire 17d. IR (CHBr3) 3500, 1725 (infl.), 1710 cm-1. Intermédiaire 13 Acide f (Z),2,3=,5x7-( )-8$-5= -7(1,1 -biphényl) 4-y17méthoxz7 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7- 5-octénoique Préparé à partir de l'intermédiaire 6 (lg) et de bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium (3,17 g), d'une manière analogue à celle décrite à pro- pos de l'intermédiaire 12ao On a isolé le composé indi- qué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,92 g). IR (CHBr3) 3500, 1740, 1705 cm-1. Intermédiaire 14 fYc(Z),28,3a,5a7-( )-Méthyl-7--5- - -(1,1 '-biphényl)- 4-yl7méthoxX7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7- 4-hepténoate On a agité une solution de l'intermédiaire 12a (0,7 g) dans un mélange de méthanol et de H2S04 9:1 (20 ml), à la température ambiante, pendant 2 heures. On a ajouté du NaHC03 solide jusqu'à un pH de 7,5-8, puis on a ajouté de l'eau et on a procédé à une extrac- tion à l'aide d'ERo On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,54 g). IR (CHBr3) 3580-3510, 1730 cm1. Intermédiaire 15 (endo,anti)-( )-6- - 4'-Méthyl(1,1 '-biphényl)-4-yl7- méthox-7-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicycloj3.2.17octane- 3-one On a agité du bromure de zinc' (27 g) dans du THF sec (180 ml), sous atmosphère d'azote, à 15-20 , au cours de l'addition de bromure de p-méthylphényl- magnésium -préparé dans de l'éther (160 ml) à partir de Mg (3,24 g) et de 4-bromotoluène (20,52 g)_7. On a agité le mélange à 20 pendant 2 heures. On a-introduit de l'acétylacétonate de nickel (1,8 g) et de la triphénylphosphine (7,34 g) dans du THF (40 ml) et on a agité le tout sous atmosphère d' azote au cours de l'addition de DIBAL (1M dans de 1' hexane, 7 ml). Après 5 minutes, on a ajouté l'inter- médiaire 72 (4,75 g) dans du THF (65 ml), cette addi- tion étant suivie, après 5 minutes supplémentaires, du réactif organozincique. On a ensuite agité le mélange à 22 pendant 30 heures, puis on a ajouté une solution saturée de NH4Cl (500 ml) et de l'EA (300 ml). On a ajusté la solution aqueuse à un pH de 5-6 avec de l' acide chlorhydrique 2N et on a séparé les couches. On a extrait la solution aqueuse par de ltEA et on a séché et évaporé les extraits réunis. On a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant un mélange d'EA et de PE (P.E. 60-80 ) 7:3 à 9:1 comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,1 g) sous la forme de prismes possédant un point de fusion de 141-144 . Intermédiaire 16 (1a,2B,3x,5c)-( )-3-Hydroxy-5- - -4'-méthyl(1,1 '- biphényl) -4-yl7méthox7-2-(4-morpholinyl)cyclopentane- acétaldéhyde On a traité une solution agitée de l'intermé- diaire 15 (4,5 g) dans du CH2Cl2 sec (75 ml) à -75 , sous atmosphère d'azote, par du DIBAL (1,43 M dans de l'hexane, 17,4 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 1 heure, puis on a précautionneusement ajouté du méthanol (75 ml) et on-a laissé la température s' élever jusqu'à la température ambiante. Après 17 heures, on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (4,63 g). TLC EA-méthanol 9:1 Rf 0,35. Intermédiaire 17 a) (l',2,3,5a)-(+)-3-Hydroxy-5-/-- -4-méthyl(1,1- biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)cyclo- pentanepropanal A une solution agitée de t-butylate de potassium (3,89 g) dans du THF sec (110 ml) à -5 , on a ajouté du chlorure de (méthoxyméthyl) triphénylphosphonium (11,89 g) par fractions et en l'espace de 15 minutes. Après une agitation de 30 minutes à une température variant de -5 à 0 , on a ajouté une solution de l'intermédiaire 16 (4,03 g) dans du THF sec (35 ml). On a agité le mélange à 5 pendant 15 minutes et ensuite à 200 pendant 1,75 heure, puis on l'a refroidi avec de l'eau (7 ml) et on en a chassé les solvants sous vide. On a ensuite traité le résidu par de l'acide chlorhydrique 2N (20 ml) dans de l'acétone (50 ml) à 20 pendant 3,5 heures. On a ajouté du Na2C03 aqueux de façon à obtenir une solution d'un pH de 8 que l'on a ensuite diluée à l'eau (100 ml) et extraite par de l'EA (3 x 75 ml). On a séché les extraits combinés et on les a évaporés et on a chroma- tographié le résidu sur de la silice (400 g) en utili- sant un mélange d'EA et de méthanol 97:3 à 9:1 comme éluant, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (4,33 g). IR (pur) 3400 (1.), 1720 cm-1. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) (1a,2a,3o,5a)-( )-5- --(1,1 '-Biphényl)-4-yl7- méthox7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentane- propanal, P.F. 114-116 , à partir de l'intermédiaire 4c. c) (1o,28,3a,5o)-(!)-5-.- -(1,1 '-Biphényl)-4-yl7- méthoxz7-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentane- propanal, à partir de l'intermédiaire 4e. IR (CHBr3) 3500- 3400 (1.), 1718 cm-1. d) (1a,28,3a,5a)-( )-5-Décyloxy-3-hydroxy-2-(4- morpholinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 4g. Purification par chromatographie en utilisant EA jusqu'à EA-méthanol 95:5 comme éluants. IR (pur) 3430, 1723 cm-1. Intermédiaire 18 Acide (Z),28,3,57-(!)-7--3-hydroxy-5- --4'- méthyl(1,1'-biphényl)-4-yl7méthoxz7-2-(4-morpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoîque On a ajouté du bromure de (3-carboxypropyl)- triphénylphosphonium (12,9 g) à une solution de t- butylate de potassium (6,73 g) dans du THF sec (170 ml) et on a agité la suspension ainsi obtenue à 20 pendant minutes. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 17a (4,23 g) dans du THF (40 ml) et on a poursuivi 1' agitation à 20 pendant 2 heures. On a ensuite ajouté de l'eau (5 ml), on a chassé le solvant sous vide et on a repris le résidu dans de l'eau (300 ml) et on a ajusté le pH de lensemble à 12 à l'aide de NaOH 2N. On a extrait la matière non acide par de l'EA (2 x ml) et on a ensuite réajusté le pH de la solution aqueuse à 6,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a extrait cette solution par de l'EA (3 x 100 ml) et on a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,97 g). IR (CHBr3) 3580, 3500, 1720, 1710 cm-1 Intermédiaire 19 (1 a, 2G, 39,5B)-(t) -4-/--3---4 [-iéthox7 ( 1,1v -biphényl)- 4-yl7méthoxz7-2-(3-méthoxy-2-propényl)-5-f (tétrahydro- . 2H-pyranne-2-yl)oxy7cyclopentyi7morpholine On a ajouté du NaH (dispersion à 74 % dans de l'huile, 316 mg) à une solution de l'intermédiaire 8 (1,11 g) et du 4-(bromométhyl)-4-méthoxy(1,1'- biphényle) (2,86 g) dans du DMF sec (15 ml), sous atmosphère d'azote, à 0 . On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on a ajouté du NaH (74 %5, 52 mg) et on a poursuivi l'agitation pendant 1 heure. On a versé le mélange dans une solution aqueuse de NH4Cl (150 ml) et on lia extrait par du CHC13 (4 x 60 ml)o On a évaporé les couches organiques séchées et on a chromatographié le résidu sur de la silice (400 g) en utilisant du ER-PE 8:2 (PoEo 60-800) jusqu'à de l'ER comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,17 g). IR (CHBr3) 1675, 1245 cm-1. Intermédiaire 20 (1a,2s,3a,5a)-( )--3-Hydroxy-5-.-L-4'-méthoxy(1,1'- biphényl)-4-yl7méthoxz7-2-(4-morpholinyl)cyclopentane- propanal On a agité une solution de l'intermédiaire 19 (2,99 g) dans de l'acide chlorhydrique 2N (25 ml), de l'acétone (50 ml) et du CH2C12 (7 ml) pendant 30 mi- nutes. On a versé le mélange dans une solution à 8 % de NaHC03 (200 ml) et on l'a extrait par du CH2C12 (3 x 85 ml). On a évaporé les couches organiques séchées et on a chromatographié le résidu sur de la silice (100 g) en utilisant de l'ER jusqu'à de l' ER-méthanol 4:1 comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous l-a forme d'une huile (2,09 g). IR (CHBr3) 3600-3500 (1.), 2725, 1720 cm-o Intermédiaire 21 Acide Lma(Z),2B,3a,5_7-( )-7- -3-Hydroxy-5- --r4'- méthoxy(1,1'-biphényl)-4-yl7méthoxX7-2-(4-morpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoïque On a agité du bromure de (4-carboxypropyl)- triphénylphosphonium (3,9 g) et du t-butylate de potassium (2,04 g) dans du THF sec (90 ml) à la tem- pérature ambiante pendant 15 minutes. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 20 (2 g) dans du THF sec (40 ml) et on a agité le mélange pendant 2 heures. On a ajouté de l'eau (30 ml) et on a évaporé le solvant. On a versé le résidu dans du NaOH 0,3 N (150 ml) et on l'a lavé avec de l'EA. On a neutralisé la couche basique par l'addition goutte à goutte d' acide chlorhydrique 5N et on l'a ensuite extraite par du CH2Cl2 (70 ml). On a ajusté le pH à 6,5 et on a réextrait la couche aqueuse par du CH2Cl2 (70 ml). On a séché les couches au CH2C12 réunies et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,66 g). IR (CHBr3) 3590, 3500, 1720 cm-1. Intermédiaire 22 a) 4-(Thiène-2-yl)benzoate de méthyle On a ajouté le réactif de Grignard obtenu à partir de 2-bromothiophène (17,5 g) et de Mg (2,7 g) dans de l'ER sec (200 ml) à une solution agitée de ZnBr2 anhydre (22,.5 g) dans du THF sec (200 ml),) 5 . On a simultanément traité une solution de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II) (1 g) dans du THF (200 ml) par du DIBAL dans de l' hexane (1,43 M, 2 ml), à la température ambiante, sous atmosphère d'azote. Après 5 minutes, on a ajouté une solution de pbromobenzoate de méthyle (5 g) dans de l'ER (50 ml), puis, après 5 minutes supplémentaires, on a ajouté le réactif organozincique décrit ci-dessus. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et on l'a ensuite versé dans une solution de NH4Cl et on a soumis le tout à une extraction par de l'EA. On a séché les extraits réunis et on les a éva- porés et on a chromatographié le résidu sur de la silice en se servant d'un mélange d'EA et de PE 1:20 à 1:1 comme éluant. On a ensuite davantage purifié le composé indiqué dans le titre par cristallisation dans du PE (P.E. 60-80 ) (2,8 g), P.F. 141-142 o On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire: b) 3'-Méthoxy(1,1'-biphényl)-4- carboxylate de méthyle P.F. 52-540, à partir de 3-bromanisole et de p- bromobenzoate de méthyle, en utilisant le catalyseur préparé à partir de DIBAL, d'acétylacétonate de nickel et de triphénylphosphine. On a purifié le produit par chromatographie en utilisant de l'EA-PE 1:4 (P.E. 60- ) comme éluant. Intermédiaire 23 a) 4-(Thiène-2-yl)benzène méthanol A une suspension agitée de LiAIH4 (2,28 g) dans du THF (200 ml), à la température ambiante, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de l'intermédiaire 22a (6,6 g) dans du THF (50 ml). On a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures et on l'a ensuite agité à la température ambiante pendant 16 heures. On y a précau- tionneusement ajouté de ltEA (10 ml), puis on a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml). On a chassé le THF sous vide et on a extrait le résidu par de l'ER. On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et concentrés. La cristallisation du résidu dans du cyclohexane a donné le composé indiqué dans le titre (4,5 g) sous la forme de plaques possédant un point de fusion de 115 . On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b) 3- -(1, 1 '-Biphényl)-4-yl7propanol, P.F. 73-74 , à partir d'acide 3- -(1,1'-biphényl)- 4-yl7propanoîque. c) -3'-Méthoxy(1,1'-biphényl)-4-yl7méthanol, à partir de l'intermédiaire 22b. TLC EA Rf 0,6. Intermédiaire 24 a) 2-(4-Bromométhylphényl)thiophène On a traité une solution de l'intermédiaire 23a (4,3 g) dans du CH2Cl12 sec (80 ml) par une solution de PBr3 (2,15 ml) dans du CH2Cl2 (20 ml) et on a agité le mélange pendant 1 heure. On a ajouté une solution à 10 % de NaHC03 (100 ml), on a séparé la phase organique et on a ensuite davantage extrait la phase aqueuse par du CH2C12. On a séché les phases organiques réunies, on les a filtrées et concentrées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,6 g) sous la forme d'un solide possédant un point de fusion de 80-100 . On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) 4-Bromométhyl(1,1_':4',1")terphényle, P.F. 213-215 , à partir de 4-_/-(1,1':4',1")ter- phényl7méthanol. c) 4-Bromométhyl-3'tméthoxy(1,1'-biphényle), à partir de l'intermédiaire 23c. TLC ER Rf 0,58. Intermédiaire 25 a) Acide a(E),20,3a,5m7-( )-7--3-hydroxy-5-,--4'- méthyl(1,1 '-biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpho- linyl)cyclopentyl7-4-hepténoique On a chauffé une solution de l'intermédiaire 18 (1,32 g) et d'acide p-toluènesulf&nique (0,63 g) dans du 1,4-dioxanne sec (60 ml), au reflux, sous une atmosphère d'azote, pendant 3,5 heures, On a dilué le mélange avec de l'EA (80 ml), on l'a lavé avec un tampon au phosphate de pH 6 (50 ml), on l'a séché et on l'a évaporé On a chromatographié le résidu sur de la silice en se servant d'un mélange d'EA et de méthanol 9:1 comme éluant afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile dont la trituration avecde l'ER provoqua la cristallisation (0,63 g), P.F. 108-111 . On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire: b) Acide ú a(E),2',3a,5-7-(-)7-Z-5-r -(1,1 -biphényl)- 4-yl7méthox7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl_7- 4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12a. Purification par chromatographie en utilisant un mélange dIEA et de méthanol 9:1 comme éluanto TLC (SiO2) ER-méthanol :15 Rf 0,24. Intermédiaire 26 a (z) 2 0, 3a,57-()-7-5- 1,1 '-Biphényl)-4-yl7- méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7-4- hepténol On a ajouté goutte à goutte et sous atmosphère d'azote une solution de l'intermédiaire 12a (1 g) dans du THF sec (10 ml), à une suspension agitée de LiAlH4 (0,16 g) dans du THF sec (10 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroidisse- ment, on a ajouté de l'eau dans du THF 1:1 (10 ml), puis on a ajouté du NaOH 5N (10 ml) et on a soumis le mélange à une extraction par de l'EA (3 x 20 ml). On a séché les extraits réunis, on les a concentrés et on a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 95:5 comme éluant, de façon à obtenir une huile qui cristallisa lentement (0,71 g). La recristallisation dans de l'ER- isopentane a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un point de fusion de 70-71,5 . Intermédiaire 27 (anti,endo,endo)-( )-7-(4-Morpholinyl)-5- -(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxy7bicyclo/.2.17heptane-2-ol On a ajouté du NaBH4 (2,2 g) , par fractions, à une solution agitée de l'intermédiaire 69 (17 g) dans du méthanol sec (250 ml) à 0 . Après 30 minutes, on a versé le mélange dans une solution saturée de NH4Cl (350 ml) et on l'a extrait par de l'ER (3 x ml). On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et concentrés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (17,5 g). IR (pur) 3440 (1.), 1120 cm-1. Intermédiaire 28 (endo, syn,endo)- ( )-5---( 1,1'-Biphényl)-4-y17métho x7- 7-(4-morpholinyl)bicyclo.2.17heptane-2-ol On a laissé reposer une solution de l'intermé- diaire 2c (20,1 g) dans du H2S04 d'une concentration de 10 % dans du méthanol (60 ml) à la température ambiante pendant I heure. On a neutralisé la solution avec du NaHC03 solide et on l'a extraite par du CH2Cl2 (3 x 200 ml). On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et concentrés de façon à recueillir le com- posé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (17 g). P.F. 138-140 . Intermédiaire 29 (endo,syn)-( )-5--i-- (1,1'-Biphényl)-4-yl7méthox/7- 7-(4-morpholinyl)bicyclo/2.2.17heptane-2-one On a ajouté un mélange de sulfoxyde de diméthyle sec (13,5 ml) et de CH2C12 sec (50 ml), sous atmosphère d'azote, à une solution de chlorure d'oxalyle (15,2 ml) dans du CH2C12 sec (25 ml) à -78 et on a agité le com- plexe activé ainsi obtenu pendant 15 minutes. On a ajouté goutte à goutte une solution de l'intermédiaire 28 (15 g) dans du CH2C12 sec (50 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 5 heures. On a ajouté goutte à goutte de la triéthylamine (55,1 ml) dans du CH2C12 sec (50 ml) et on a ensuite laissé le mélange atteindre la température ambiante avec nouvelle agitation de 1,5 heure. On a ajouté de l'eau (350 ml) et on a extrait la solution par du CH2C12 (3 x 200 ml). On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et évaporés et on a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant de l'ER comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide que l'on a davantage purifié par cristallisation dans un mélange EA-PE (P.E. 60-80 ) de façon à obtenir une matière (6,67 g) possédant un point de fusion de 164-165 . Intermédiaire 30 (endo,syn)- ( ) 6--Z- (1,1'-Biphényl)-4-yl7méthoxx7- 8-(4-morpholinyl)-2-oxabicycloL3,.2.17octane-3-one On a ajouté de l'acide peracétique (4,33 ml, * 6,12 M), goutte à goutte, à un mélange de l'intermé- diaire 29 (2 g), d'acétate de sodium (2,17 g), d'acide acétique (20 ml) et d'eau (10 ml) à 0 . Après une agi- tation de 6 jours, on a ajouté une quantité supplémen- taire d'acide peracétique (0,87 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 24 heures. On a ajouté du Na2SO3 afin de détruire l'excès d'agent oxydant et on a ensuite évaporé le mélange jusqu'à siccité. On a neutralisé le résidu par une solution à 8 %o de NaHC03 et on l'a extrait par de l'EA (3 x 75 ml). On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et évaporés et on a chromatographié le résidu sur de la silice en se servant d'un mélange d'ER et de CH2Cl2 1:1 comme éluant de façon à obtenir le com- posé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (1,5 g), P.F. 244-246o. Intermédiaire 31 a(Z),2=,3,57-()-éthyl-7--5-Z-- (1,1'-Biphényl)- 4-yl7méthoxz7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7- 4-hepténoate Préparé sous forme d'une huile à partir de l' intermédiaire 17a selon les procédés décrits à propos des intermédiaires 12a et 14. IR (pur) 3440 (1.), 1730 -1 cm. Intermédiaire 32 ( c(Z),2a,3a, 57-()-Méthyl-7-3-(Acé tyloxy)-5-Z-- (1,1'- biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7- 4-hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 31 (1,2 g) et d'anhydride acétique (2 ml) dans de la pyridine (10 ml) à 45 pendant 18 heures. On a dilué le mélange avec de l'ER (50 ml) et on l'a ensuite lavé avec une solution à 8 % de NaHC03 (150 ml). On a réex- trait la solution aqueuse avec de ltER (100 ml) et on a séché et concentré les phases organiques réunies. On a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant de l'ER comme éluant de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,85 g). IR (CHBr3) 1742 cm-1. Intermédiaire 33 a) Acide fîa(Z),2a,3a,5 7-( )-7--5 -5-(1,1'-biphényl)- 4-yl7méthoxx7-3-hydroxy-2-(4-morplholinyl)cyclopentyl7- 4-hepténoique On a laissé reposer une solution de l'intermé- diaire 32 (0,83 g) dans du méthanol (30 ml) contenant du NaOH 2N (5 ml) à la température ambiante pendant 2 jours. On a ajouté un tampon à pH 6,5 (préparé à partir de KH2P04:Na2HP04 2:3) (30 ml) et on a extrait la solution par du CH2Cl2 (2 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a concentrés et on a purifié le résidu dans du CH2Cl2-PE (POE. 60-800) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,61 g), P.F. 163-165 . On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire: b) Acide la(Z),25,3a,5a7-(i)-7-i-5-/-Z-(1,1'biphényl)- 4-yl7méthox7-3-hydroxy-2-(l-pipéridinyl)cyclopentyi7- 4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 58. IR (CHBr3) 3500, 1700, 1598 cm-1. Intermédiaire 34 Acide (Z),2,3,57-()-7- 5 (1,1 2-Biphényl) 4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7- 4-hepténo!que On a traité une solution agitée de tri-sec- butylborohydrure de lithium dans du THF (12 ml, 1M), sous atmosphère d'azote, à -28 , lentement, goutte à goutte, par une solution de l'exemple la (0,6 g) dans du THF sec (12 ml). Après 3 heures, on a versé le mélange dans de l'H2SO4 2N (20 ml) et un tampon au phosphate de pH 6,5 (50 ml) et on l'a lavé avec de l'ER (1 x 150 ml, 1 x 50 ml). On a ajusté le pH de la couche aqueuse à 6,5 avec du NaOH 2N et on l'a extraite par de l'EA (2 x 100 ml)o On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a chroma- tographié le résidu sur de la silice en se servant d' un mélange d'EA et de méthanol 4:1 comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,35 g). TLC (Si02) 1:20:79 acide acétique-méthanol-EA Rf 0,17. Intermédiaires 35 et 36 (lS,endo)-(+)-BicycloL3.2.O7hept-2-ène-6-ol (35) et (1R,exo)-(-)-Bicyclog o2.O7hept-2-ène-6-ol (36) On a agité de la levure de boulangerie (6 kg) et du glucose (2,5 kg) dans de l'eau (24 l) à 25 pen- dant 2 heures. On a ajouté de la ( )-bicycloJ3.2.07- hept-2-ène-6-one (120 g), goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes. On a poursuivi l'agitation pendant 2,5 heures, puis on a ajouté une quantité supplémentaire de glucose (3,5 kg) et de l'eau (4 1). On a répété cette addition après 20 heures et 26 heures, du glucose (4,5 kg) et de l'eau (5 l) étant ajoutés à chaque occasion. On a distillé le mélange réactionnel à la pres- sion atmosphérique de façon à obtenir environ 11 1 d' éthanol aqueux contenant de la matière de départ et une certaine quantité de produit FRACTION A. Ensuite, une distillation à la vapeur d'eau du mélange réactionnel résiduel a donné 36 1 de distillat aqueux que l'on a salé (7, 25 kg) et extrait par du CH2Cl2 (3 x 10 1). On a distillé le CH2Cl2 à la pression atmosphérique à travers une colonne remplie d'helix (93 x 5 cm), de façon à laisser subsister un résidu (environ 400 ml)-FRACTION B. On a concentré la FRACTION A par la distillation de la plus grande partie du sol- vant à travers une colonne remplie d'helix (50 x 3 cm). On a salé le résidu et on l'a extrait par du CH2C12 - FRACTION C. On a réuni les fractions B et C, on les a sé- chées et on en a chassé le solvant sous la pression atmosphérique, de façon à laisser subsister un résidu (55 g) que l'on a distillé à 120 C et sous une pression de 15 mmn de Hg, de façon à obtenir une huile (39,8 g). On a chromatographié cette matière sur de la silice en utilisant un mélange d'éther et d'isopentane 1:4 comme éluant de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous forme de solutions éthérées après l'élimination de la plus grande partie du solvant. Intermédiaire 35 (26,8 g) 64,5 % p/p dans éther. Intermédiaire 36 (33,4 g) 30,4 % p/p dans éther. On a utilisé la masse de la matière comme décrit ci-dessus pour l'étape suivante. Cependant, on a prélevé des fractions de 2 ml des solutions et on les a distillées à la pression atmosphérique dans un appareil de microdistillation, de façon à obtenir: Intermédiaire 35 TLC PE-ER 4:1 Rf 0,3 a_7D6 = +46,1 (CHC13) Intermédiaire 36 TLC PE-ER 4:1Rf 0,2 L_ D = -73,90 (CHC13). Intermédiaire 37 fTR-(exo,endo)_7-(-)-2-Bromo-3-hydroxybicyclof3.2027- heptane-6-one A une solution agitée de l'intermédiaire 35 (6,64 g) dans de l'acétone (220 ml) et de l'eau (55 ml), on a ajouté de l'acide acétique glacial (0,65 ml) et du N-bromosuccinimide (43,22 g) et on a poursuivi l' agitation pendant 18 heures. On a versé le mélange dans une solution de thiosulfate de sodium (250 ml) et on l'a extrait par de l'ER (2 x 175 ml). On a lavé la couche organique avec une solution à 8 % de NaHC03 (150 ml), on l'a séchée et évaporée et on a chromato- graphié le résidu sur de la silice en utilisant un mélange d'ER et de PE 1:1 comme éluant. On a ainsi obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide qui cristallisa dans du CC14 sous la forme d'aiguilles (4,16 g), P.F. 90-92 . 720 - 60,8 (MeOH). Intermédiaire 41 JR-(endo,anti) 7-(+)-5-Hydro>xy-7-(4-morpholinyl)- bicyclo/.2..7heptane-2-one On a agité une solution de l'intermédiaire 37 (8,82 g) dans du CH2Cl2 (85 ml) contenant de la morpho- line (15 ml), à la température ambiante, pendant 20 heu- res. On a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec du CH2Cl2 (100 ml). On a lavé les filtrats réunis avec une solution de NaHC03 et de l'eau (75 ml dans chaque cas), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un semi-solide que l'on a chromatographié sur de la silice en se servant d'EA comme éluant. On a ainsi obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d' un solide qui cristallisa dans un mélange EA-PE 1:1 (P.Eo 60-8o0 ) de façon à obtenir la matière (6,1 g) de P.F. 137-139 . [ 70 = +55,73 (MeOH). Intermédiaire 43 _/R-(endo,anti) 7-(+)-5- - (1,1 '-Biphényl)-4-y17- méthoxy7-7-(4-morpholinyl)bicyclot2.2.17heptane-2-one On a refroidi un mélange de l'intermédiaire 41 (10,45 g), de chlorure de benzyltriéthylammonium (1,5 g) et de bromure de biphénylméthyle (15,3 g) dans du CH2Cl2 (50 ml), à 0 , cependant que l'on y ajoutait -30 du NaOH (12 g) dans de l'eau (20 ml). On a vigoureuse- ment agité les deux phases pendant 24 heures à 20 . On a dilué le mélange avec de l'eau (120 ml) et on l'a extrait par du CH2Cl12 (3 x 100 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (2 x 50 ml), on les a séchés et évaporés et on a trituré le résidu avec de l'ER (100 ml) de manière à obtenir un solide (16 g). On a cristallisé le solide dans de l'acétate d'isopro- pyle (120 ml), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (9,6 g) sous forme de plaquettes, P.F. 138-140 0. 721 = +22,12 (CHC13). --D 3 Intermédiaire 44 fR(endo,anti) 7-(-)-6----(1, 1 '-Biphényl)-4-yl7- méthoxz7-8-(4-morpholinyl-2-oxabicyclo3.2017octane- 3-one On a ajouté de l'acide peracétique (8,7 ml, 6,12 M), goutte à goutte, à une solution agitée de l'intermédiaire 43 (5 g) dans du CH2C12 (25 ml) à 0 . On a agité le mélange pendant 24 heures, tout en lais- sant la température s'élever jusqu'à la température ambiante. On a ajouté du Na2SO3 à 20 % p/p dans de l'eau (60 ml), goutte à goutte et à 0 et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 0,75 heure. On a ajouté de l'acétate d'isopropyle (25 ml) et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec un mélange d'acétate dlisopropyle et de CH2Cl2 (1:1) (2 x 25 ml) et on a lavé les couches organiques réunies avec du NaOH 1N (2 x 50 ml) et une saumure (50 ml), puis on les a séchées et évapo- rées de façon à obtenir un solide (3,3 g). On a cris- tallisé le solide dans un mélange EA-PE 1:1 (80 ml) de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme de prismes (6,9 g), P.F. 147-148 o /- _71, 5 = -26,44o (CHCl3) Intermédiaire 45 [R-(1a,2!,33,5a) 7-5-- -(1,1 -Biphényl)-4-y!7méthoxY7- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentane acétaldéhyde On a refroidi (-78 ) une solution de l'intermé- diaire 44 (3 g) dans du CH2Cl2 sec (60 ml) et on l'a agitée sous atmosphère d'azote cependant que l'on y ajoutait goutte à goutte une solution de DIBAL dans de l'hexane (10,7 ml, 1,43 M). On a ajouté goutte à goutte du méthanol (60 ml) à -78 et on a enlevé le bain de réfrigération. Après agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 2 heures, on a séparé le préci- pité par filtration et on l'a convenablement lavé avec du méthanol. On a évaporé les filtrats réunis sous vide et on a dissous le résidu dans du CH2C12 (100 ml), on a séché la solution, on l'a filtrée et on l'a évaporée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (2,95 g). IR (CHBr3) 3580, 1718 cm1. Intermédiaire 46 JR-( 1 a,23,3o,5a)_7-5--- (1,1 '-Bipnényl)-4-yl7méthoxy7- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentanepropanal On a ajouté du chlorure de (méthoxyméthyl)- triphénylphosphonium (7,15 g) à une solution agitée de tert-butylate de potassium (2,35 g) dans du THF sec (40 ml) sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution de l'intermé- diaire 45 (2,75 g) dans du THF sec (20 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans de 1' acide chlorhydrique 2N (50 ml) à 0 et on l'a agité à 10-15 pendant 1,5 heure. On a ajusté le mélange à un pH d'environ 10 avec une solution saturée de K2C03 et on l'a extrait par du CH2Cl2 (3 x 100 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (100 ml), on les a séchés et évaporés et on a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant un mélange d'EA et de méthanol 9:1 comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (2,47 g). TLC EA-méthanol 9:1 Rf 0,3. Intermédiaire 47 Acide.R-'a(Z),2,3,577-(+)-7-5- (1,1- biphényl)-4-yl7méthoxz7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, chlorhydrate On a ajouté du THF sec (90 ml) à un mélange agité de tert-butylate de potassium (2,46 g) et de bromure de 3-(carboxypropyl)triphénylphosphonium (4,6 g), sous atmosphère d'azote. Après environ 30 mi- nutes, on a ajouté goutte à goutte l'intermédiaire 46 (2,25 g) dans du THF sec (50 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 2,5 heures. On a ajouté de l'eau (25 ml) et on a chassé la plus grande partie du THF sous vide. On a extrait le résidu dans de l'eau (50 ml) et du NaOH 2N (20 ml) par de l'EA (2 x 50 ml). On a réglé le pH de la couche aqueuse à 6 avec un tampon (H2P04 1M 3 parties, Na2HP04 1M 1 partie) et on l'a extraite par du CH2Cl2 (3 x 50 ml)o On a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une mousse (2,7 g). On a dissous cette matière dans de l'EA (100 ml) et on l'a traitée par un excès d'acide chlorhydrique en solution - éthérée. Après refroidissement à 0 pendant 16 heures, on a recueilli le sel et on l'a lavé avec un mélange ER-EA 1:1 (25 ml), puis avec de l'ER (40 ml). La cris- tallisation dans un mélange d'EA et de méthanol 5:1 a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,6 g) sous la forme de prismes, P.Fo 152-153 . -j = +54 (CHCl3). Intermédiaire 48 (lU,2p,30,5p)-(!)-4---2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-j--(2- phénylthiène-4-yl)méthoxy7-5- -(tétrahydro-2H-pyranne- 2-yl)oxy7cyclopentyl7morpholine On a ajouté du NaH (0,952 g, 50 % dans de l' huile) à une solution agitée de l'intermédiaire 76 (5,38 g) et de l'intermédiaire 8 (2,6 g) dans du DMF (15 ml) à 0 o On a poursuivi l'agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 2 heures, puis on a ajouté une solution saturée de NH4Cl (50 ml) et on a extrait le mélange par de l'ER (3 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau (2 x 100 ml), une saumure (100 ml) et on les a ensuite séchés. L'évaporation a donné une huile que l'on a chromatographiée sur de la silice en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 19:1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,87 g). Analyse: Trouvé: C 68,1; H 7,8; N 2,7 C29H38N05S exige: C 68,0; H 7,4; N 2,7 %. Intermédiaire 49 (1a,22,3a, 5")-(+)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-- (2- phénylthiène-4-yl)méthoxy7cyclopentanepropanal On a traité une solution de l'intermédiaire 48 (2,75 g) dans de l'acétone (20 ml) par de l'acide chlor- hydrique 2N (10 ml) pendant 2 heures. On a ensuite ajouté une solution de Na2C03 2N (10 ml) et on a chassé 1' acétone sous vide. On a alcalinisé la solution résiduel- le par l'addition d'une quantité supplémentaire de la solution de Na2C03 et on a extrait le mélange par de l'ER (3 x 30 ml). On a lavé les couches organiques réunies avec une saumure (20 ml), on les a séchées et concentrées. On a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 9:1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (2 g). Analyse: Trouvé: C 66,3; H 7,0; N 3,3 C23H291N04S exige: C 66,5; H 7,0; N 3,4 %. Intermédiaire 50 Acide /Ta(Z),2,3,57-( )-7--3-hydroxy-2-(4-morpho- linyl)-5- -(2-phénylthiè-ne-4-yl)méthoxu7cyclopentyl7- 4-heptênolque A un mélange intime de t-butylate de potassium (1,Q9 g) et de bromure de (3-carboxypropyl)triphényl- phosphcrnium (3,62 g) on a ajouté, scus atmosphère d' azote, du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On a agité la suspension formée pendant 30 minutes, puis on a ajouté, en une fraction, une solution de l'intermé- diaire 49 (1,75 g) dans du THF sec (10 ml). On a pour- suivi l'agitation pendant I heure, puis on a ajouté de l'eau (40 ml) et une solution de NaHCO3 (10 ml) et on a extrait le mélange par de l'ER (3 x 50 ml). On a jeté les extraits et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 6,5 avec une solution de KH2PO4 et on les a extraits par de l'ER (3 x 75 ml). On a lavé les extraits éthérés réunis avec de l'eau (50 ml), une saumure (50 ml) et on les a ensuite séchés. Après évaporation, on a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 4:1 comme éluant, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,15 g). Analyse: Trouvé: C 66,8; H 7,3; N 3,0 C27H35N05S exige: C 66,8; H 7,3; N 2,9 % Intermédiaire 51 (endo,anti)-(!)-7-Azido-5-hydroxybicyclo2.017heptane- 2-one On a agité une solution d'(exo,endo)-( )-3- acétoxy-2-bromobicyclo/.2.O7heptane-6-one (50 g) et de t-butylate de potassium (27,25 g) dans du THF (1,5 l) à -75 pendant I heure. On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à 0 et on a ajouté une solution d' azoture de sodium (16,45 g) dans de l'eau (600 ml) et on a poursuivi l'agitation à 20 pendant 18 heures. On a séparé les deux couches et on a ajouté de l'éther à la couche organique que l'on a lavée avec de l'eau (2 x 250 ml). On a extrait les couches aqueu- ses réunies avec de l'ER (2 x 250 ml). On a séché les couches organiques réunies et on les a évaporées de façon à recueillir une gomme (28,1 g). On a agité une solution de la gomme dans du méthanol (225 ml) avec du K2CO3 (18,337 g) pendant 3,5 heures à la température ambiante. On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide de façon à recueillir un solide que l'on a repris dans de l'ER (150 ml) et lavé à l'eau (150 ml). On a extrait la couche aqueuse par de l'ER (3 x 125 ml) et on a séché les couches organiques réunies et on les a évaporées de façon à obtenir une huile (24,5 g) que l'on a chromatographiée sur de la silice. L'élution avec un mélange ER-PE 2:1 a donné une huile (18,7 g) que l'on a triturée avec de l'ER de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (14,6 g), P.Fo 72-74o. Intermédiaire 52 (3aa,4p,5a,6aa)-(i)-4-Azido-hexahydro-5-hydroxy-2H- cyclopenta(b)furanne-2-one On a ajouté de l'acide peracétioque à 40 % (64, 35 ml) à une solution refroidie (0 ) et agitée de l'intermédiaire 51 (12, 9 g) et d'acétate de sodium (31,2 g) dans de l'acide acétique (155 ml) et de l'eau (15,5 ml) et on a ensuite agité la solution ainsi obte- nue à la température ambiante pendant 24 heures. On a ajouté un excès de solution de Na2SO3 à la solution refroidie et on a poursuivi l'agitation pendant I heure. Après évaporation sous vide, on a dissous le résidu dans une solution de NaOH 5N (400 ml), sous refroidis- sement, et on a agité la solution pendant 0,5 heure. On a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) et on a continuellement extrait la solution par du CH2C12 (600 ml) pendant 18 heures. On a lavé les extraits organiques avec une solution de Na2C03 2N (100 ml) et une saumure (100 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide (3,5 g). On a recristallisé une fraction de produit (1 g) dans un mélange d'ER-PE (PoEo 60-80 ) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (816 mg), P.F. 73-74 . Intermédiaire 53 (3aa,43,5a,6acc)-( )>-4-Azido-hexahydro-5-E-(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxy7-2H-cyclopenta(b)furanne-2-one On a ajouté du dihydropyranne (6,1 ml) à une solution agitée froide (-20 ) d'acide ptoluène- sulfonique (0,685 g) et d'intermédiaire 52 (6,63 g) dans du CH2C12 (35 ml). Après 2 heures à -20 , on a versé la solution dans une solution à 8 % de NaHCO3 (300 ml). On a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (3 x 100 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (200 ml), on les a séchés et évaporés sous vide de façon à obtenir une huile (13,23 g) que l'on a purifiée par chromatogra- phie sur de la silice. L'élution avec un mélange ER-PE 2:1 (P.E. 60-80 ) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (5,39 g). IR (pur) 2100, 1780 cm-1. Intermédiaire 54 (3aa,4,5Sa,6aa)-( )-4-Amino-hexahydro-5--(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)ox17-2H-cyclopenta(b)furanne-2-one On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 53 (28,4 g) dans de l'éthanol (175 ml), à la pression atmosphérique, sur du charbon de bois supportant 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit (5,3 g), à 20 , pendant 24 heures. On a filtré le mélange ("Hyflo") et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir une huile (24,1 g). IR (CHBr3) 3370, 3300, 1762 cm-1. Intermédiaire 55 a) (3aa,4a,5P,6aa)-( )-Hexahydro-5--(tétrahydro-2H- pyranne-2-yl)oxy7-4-(4-thiomorpholinyl)-2H- cyclopenta(b)furanne-2-one On a chauffé un mélange de l'intermédiaire 54 (6 g), de NaHCO3 anhydre (5,2 g), de NaI (9,72 g) et de sulfure de bis-(2chloréthyle) (5,15 g) dans de l'acétonitrile (250 ml) au reflux pendant 18 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu dans de l'eau (200 ml) par de l'EA (4 x 200 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (200 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile (10,2 g) que l'on a purifiée par chromatographie sur de la silice. L'élution avec de i'ER et ensuite avec un mélange méthanol-ER 3:97 a donné un solide (4,8 g). On a cristallisé une fraction du produit dans un mélange ER-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 83-84 . On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire: b) (3aa,4a,50,6ao)-( )-4-(Hexahydro-1,4-oxazépine- 4-yl) -5-- (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl) oxy7-2H- cyclopenta(b)furanne-2-one, P.F. 68,5-72,5 , à partir de l'intermédiaire 54. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 85:15 comme éluant. Intermédiaire 56 (anti,endo)-(+)-7-(1-Pipéridinyl)-5-ú-(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl)oxy7bicyclo/.2.17heptane-2-one On a ajouté goutte à goutte de la pipéridine (64,1 ml) à une solution d'(exo,endo)-( )-2-bromo-3- ((tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy 7bicycloZ.2.O7- heptane-6-one (75 g) dans de l'acétone de pureté élevée (250 ml) à 0 . On a agité le mélange dans le noir pendant 24 heures et on l'a ensuite filtré. On a lavé le filtrat avec de l'eau (2 x 150 ml) et on a extrait la solution aqueuse par de l'ER (3 x 200 ml). On a séché les couches organiques réunies, on les a filtrées et évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (77,2 g). TLC ER-PE 7:3 Rf 0,18. -Intermédiaire 57 (endo,anti)-( )-5-Hydroxy-7-(1-pipéridinyl)bicyclo- E.2.17heptane-2-one, chlorhydrate On a ajouté goutte à goutte de l'acide chlor- hydrique en solution éthérée (20 ml) à une solution de l'intermédiaire 56 (77,2 g) dans du méthanol (300 ml) à 0 . Après une agitation de 1,5 heure à la température ambiante, on a chassé le solvant sous vide et on a trituré le résidu avec de l'isopropanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (52 g), P.F. 246-248 o. Intermédiaire 58 - ZLT,(z) -Mthyl7 5-(1,1 t -biphényl)- 4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentyl7- 4-hepténoate Préparé sous forme d'une huile à partir de l' intermédiaire 17c selon les procédés décrits à propos des intermédiaires 12a et 14. Purification par chroma- tographie en utilisant un mélange deEA et de méthanol 9:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3520, 1725 cm1l. Intermédiaire 59 a) (1a,2a,3P,4o)-( )-2-(3-Méthoxy-2-propényl)= 4-_-(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)ox7-3= (4-thio- morpholinyl)-cyclopentanol, S-dioxyde On a agité une solution de l'intermédiaire 7b (12,1 g) dans du méthanol (80 ml) contenant du NaOH 1N (60 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. On a versé le mélange dans une saumure (650 ml) et on l'a extrait par du CH2C12 (5 x 150 ml). On a séché les extraits réunis, on les a filtrés et concentrés de façon à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur de la silice en utilisant un mélange EA-PE (P.E. 60o-80 ) 13:7 jusqu'à EA comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (8,38 g). IR (pur) 3510 (1.), 1650 cm-1. On a préparé le composé qui suit par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) (la,2a,3P,4")-(+)-3-(Hexahydro-1,4-oxazépine- 4-yl) -2-(3-méthoxy-2-propényl)-4- -(tétrahydro- 2H-pyranne-2-yl) oxy7cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 7co IR (CHBr3) 3500, 1655 cm-1. Intermédiaire 60 3-f-(1,1'-Biphényl)-4-yl7propanol, 4-méthylbenzène- sulfonate On a traité une solution agitée de l'intermé- diaire 23b (4,28 g) dans de la pyridine (40 ml) à 0 , par fractions, avec du chlorure de p-toluènesulfonyle (7,71 g) en l'espace de 1 heure. On a poursuivi l'agi- tation à 0 pendant 7 heures, période au bout de la- quelle on a ajouté de l'eau (20 ml) et on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, sous agitation, pendant I heure supplémentaire. On a réparti le mélange entre de l'H2S04 2N (250 ml) et de l'ER (250 ml), on a séparé les couches et on a lavé la phase organique avec une quantité supplémentaire d' H2S04 2N (2 x 250 ml). On a ensuite lavé la phase orga- nique avec du NaOH 2N (3 x 100 ml), de l'eau (2 x 100 ml) et on l'a séchée. L'évaporation du solvant a permis d' obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (4,95 g), P.F. 86-87 . Intermédiaire 61 ((3aa,4=,5p,6aa)-(+)-Hexahydro-5-hydroxy-4-(4-thiomorpho- linyl)-2H-cyclopenta(b)furanne-2-one, S-dioxyde, chlorhydrate On a hydrogéné une solution d'(endo,anti)--( )- 6-(phénylméthoxy)-8-(4-thiomorpholinyl)-2-oxabicyclo- * Z3.2.17octane-3-one, S-dioxyde (10 g) dans de l'éthanol (60 ml) et de l'eau (40 ml) contenant de l'acide chlor- hydrique concentré (40 ml), sur du charbon de bois supportant 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit (5 g, dispersion à 50 % dans de l'eau) dans de l'éthanol (40 ml). On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (8,55 g), P.F. supérieur à 230 (déc.) (dans eau-éthanol). Intermédiaire 62 (3aa,4a,5p,6aa)-( )-Hexahydro-5- -(tétrahydro-2H- pyranne-2-yl)oxy7-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta- (b)furanne-2-one, S-dioxyde On a ajouté du dihydropyranne (3,1 ml) à une solution agitée de la base libre de l'intermédiaire 61 (1,56 g) et d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (1,17 g) dans du DMF sec (30 ml) à -10 . On a laissé le mélange atteindre la température ambiante et on a poursuivi l'agitation pendant 18 heures, puis on l'a versé dans une solution aqueuse saturée'de NaHCO3 (50 ml), on l'a extrait par de l'EA (4 x 100 ml), on l'a lavé à l'eau, on l'a séché, on l'a filtré et on l'a concentré. On a chromatographié le résidu en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 19:1 comme éluant afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile visqueuse (1,89 g). IR (CHBr3) 1762 cm-1. Intermédiaire 63 (3aa,4a,5,6aa)-( )-Hexahyd.ro-5-- (tétrahydro-2H- pyranne-2-yl)oxy7-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclo- penta(b)furanne-2-ol, S-dioxyde On a agité une solution de l'intermédiaire 62 (1 g) dans du CH2Cl2 (25 ml) à -70 , sous atmosphère d'azote sec, au cours de l'addition de DIBAL (1M dans hexane, 8,7 ml). Après 1,5 heure à -70 , on a soigneu- 7o sement ajouté du méthanol (25 ml) et on a laissé le mélange revenir à la température ambiante, puis on a poursuivi l'agitation pendant 18 heures. On a filtré le mélange à travers de l'Hyflo et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,95 g). Analyse-: Trouvé: C 53,2; H 7,6; N 3,5 C16H27N06S exige: C 53,2; H 7,5; N 3,9 %. Intermédiaire 64 4-Phényl-2-thiophèneméthanol On a refroidi une suspension agitée de 4-phényl-2-thiophènecarboxaldéhyde (4,32 g) dans de l'éthanol absolu (85 ml) dans un bain de glace et on l'a traitée par du NaBH4 (1,06 g). Après 20 minutes, on a laissé le mélange atteindre la température ambiante, puis on a poursuivi l'agitation pendant 6 heures. On a ensuite précautionneusement ajouté une solution aqueuse saturée de NH4Cl (30 ml) au mélange vigoureusement agité et on a extrait la suspension ainsi obtenue par de l' ' ER (2 x 200 ml). On a séché les extraits réunis (Na2SO4/K2C03), on les a filtrés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,2 g) sous la forme de cristaux, P.F. 112-113 . Intermédiaire 65 2-(Bromométhyl)-4-phénylthiophène On a traité goutte à goutte une suspension refroidie et agitée de l'intermédiaire 64 (3,86 g) dans du CH2C12 sec (60 ml) par une solution de PBr3 (1,27 ml) dans du CH2C12 sec (20 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes. On a traité le mélange par une solution aqueuse à 8 %o de NaHC03 (100 ml), on l'a agité pendant 20 minutes, on l'a extrait par de l'ER (1 x 150 ml, 1 x 50 ml), et on a filtré et éva- poré les extraits séchés (MgS04) de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (5,01 g) sous la forme d'un solide possédant un point de fusion de 87-88,5 . 248 1703 Intermédiaire 66 -4' -Méthyl- ( 1, Lbiphényl) -4-yl7méthanol On a ajouté du 4-méthyl-(1,1'-biphényl)-4- carboxylate de méthyle (1,43 g) dans de l'ER (25 ml) et du THF (25 ml), en l'espace de 5 minutes, à du LiAlH4 (420 mg) dans de i'ER (25 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant I heure et on l'a ensuite refroidi dans de la glace. On a ajouté du NaOH aqueux (1M, 2,1 ml) et après agita- tion (15 minutes), on a ajouté un excès de Na2S04 anhydre. On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir un solide. La cristallisa- tion dans un mélange de cyclohexane et de méthanol a permis d'bbtenir le composé indiqué dans le titre (1,04 g), PoF. 128-131 o. Intermédiaire 67 4-Bromométhyl-4'-méthyl-(1,1i-biphényle) On a ajouté du PBr3 (0,29 ml) à une solution froide (00) de l'intermédiaire 66 (0,917 g) dans du CH2C12 sec (14 mi). Après agitation pendant I heuie à 00, on a ajouté une solution à 8 % de NaHCO3 (30 ml) et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (2 x 30 ml), on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir un solide (0,99 g)o La cristallisation dans du PE (P.E. 60-80 ) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,91 g), P.F. 100-102 . Intermédiaire 68 4-Bromométhyl-4'-chloro-1,lt-biphényle On a converti du 4'-chloro-(1,1'-biphényl)- 4-méthanol (5,8 g) en le composé indiqué dans le titre (6,8 g), possédant un point de fusion de 64-66 , par mise en oeuvre du procédé décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire 67. Intermédiaire 69 ( )-7-anti-(4-Morpholinyl)-5-endo--(tétrahydro-2H- 248 1703 pyranne-2-yl)oxy7bicyclo2.2.17heptane-2-one On a ajouté de la morpholine (76 ml), goutte à goutte-et en l'espace de 15 minutes, à une solution agitée de 2-exo-bromo-3-endo-f-(tétrahydro-2H-pyranne- 2-yl)oxy7bicyclo3.2.O7heptane-6-one (100,8 g) dans de l'acétone (500 ml) à 0 . Après 2 heures à 5 , on a agité le mélange à 20 pendant 18 heures et on l'a ensuite filtré. L'évaporation du filtrat a donné une huile que l'on a reprise dans de l'ER (350 ml), filtrée et lavée (eau, 2 x 100 ml). On a séché la solution éthérée, on l'a filtrée et évaporée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide. La purification dans du PE a donné une matière (85,5 g) de P.Fo 86-880. Intermédiaire 70 ( )-5-endo-Hydroxy-7-anti-(4-morpholinyl)bicyclog. 2.17- heptane-2-one, chlorhydrate A une solution agitée de l'intermédiaire 69 (96,4 g) dans du méthanol (600 ml), on a ajouté une solution éthérée de HCl (240 ml) et on a agité le mélange à 20 pendant 2,5 heures (pH 1,-5-2). La filtra- tion suivie de l'évaporation du filtrat a donné une huile qui se solidifia par trituration avec de l'EA (2 x 200 ml). On a enlevé les impuretés colorées par extraction avec de l'isopropanol bouillant de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (70,6 g), P.F. 181-182 . Intermédiaire 71 ( )-5-endo-(4-Bromophénylméthoxy)-7-anti-(4-morpho- linyl)bicyclo/.2.17heptane-2-one On a ajouté une solution aqueuse de NaOH (10N; 200 ml) à une solution de la base libre de l' intermédiaire 70 (21,1 g), de chlorure de benzyl- triéthylammonium (4 g) et de bromure de 4-bromobenzyle (27,5 g) dans du CH2C12 (400 ml) et on a vigoureusement agité le mélange pendant 4 heures. On a ensuite ajouté une fraction supplémentaire de bromure de 4-bromo- benzyle (9 g) et on a poursuivi l'agitation pendant 68 heures. On a ajouté de l'eau (200 ml) et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse par de l'EA (2 x 75 ml), on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir une huile (48 g) qui se solidifia par repos. On a enlevé l'excès d' agent d'alkylation par trituration avec du PE (P.E. 60-80 ) et la cristallisation dans de l'EA-PE (P.E. -80 ) a ensuite donné le composé indiqué dans le titre (34,1 g) sous la forme d'un solide possédant un point de fusion de 130-131 . Intermédiaire 72 ( )-6-endo-(4-Bromophénylméthoxy)-8-anti-(4-morpholinyl)- 2-oxabicyclo3.2.17octane-3-one On a refroidi (environ 5-10 ) l'intermédiaire 71 (13,2 g) dans de l'acide acétique (110 ml) et de l'eau (55 ml) contenant du CH3COONa.3H20 (23,7 g) et on a agité le tout au cours de l'addition goutte à goutte d'acide peracétique (6,1M; 28,5 ml). On a agité la solution ainsi obtenue à 20 pendant 48 heures, puis on y a ajouté une solution à 10 % de Na2S03 (200 ml), en maintenant la température du mélange à 10-15 . Après 1,5 heure, on a chassé les solvants sous vide à 35 , on a repris le résidu dans de l'eau (150 ml) et on a alcalinisé la solution jusqu'à un pH de 9 avec une solution de Na2C03. L'extraction avec de l'EA (3 x ml), suivie d'un séchage et d'une évaporation, a donné un solide que l'on a cristallisé dans de l'EA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (5,49 g), P.F. 154-1560. Intermédiaire 73 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phénylthiophène On a traité une solution de 5-bromo-3-thiophène- carboxaldéhyde (32,5 g) dans du benzène (500 ml) par de l'acide ptoluènesulfonique monohydraté (0,323 g) et de l'éthylène-glycol (21,1 g) et on a chauffé le mélange au reflux dans un appareil de Dean & Stark jusqu'à ce que l'on eût chassé le volume théorique d'eau. Après refroidissement, on a lavé le mélange avec de l'eau (2 fois), puis avec une saumure, on l'a séché, filtré et concentré et on a distillé le résidu (P.E. 96-100 à 0,4 mm) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (24 g). Analyse: Trouvé: C 35,8; H 3,0 C7H7BrO2S exige: C 35,7; H 3,0 %. Intermédiaire 74 -Phényl-3-thiophènecarboxaldéhyde On a ajouté une solution de chlorure de phényl- magnésium dans du THF (82,94 ml, 2,39 M) à une solution agitée de ZnBr2(44,6 g) dans du THF sec (350 ml) sous atmosphère d'azote. On a agité le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 15 minutes. On a ajouté goutte à goutte du DIBAL (9,91 ml, 1 M) en solution dans de l'hexane à un mélange agité de triphénylphosphine (10,39 g) et d'acétoacétonate de nickel (2,55 g) dans du THF sec (160 ml), sous atmos- phère d'azote. On a ajouté une solution de l'intermé- diaire 73 (23,3 g) dans du THF sec (150 ml) après 10 minutes. On a ensuite ajouté goutte à goutte la solution contenant le réactif organozincique et on a agité le mélange pendant 1 heure. On a ajouté de l'acide chlor- hydrique 2N (400 ml) à 0 et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 0,5 heure. On a séparé les deux couches et on a extrait la couche aqueuse par de 1'ER (2 x 400 ml), on l'a lavée avec une solution de NaHC03 et une saumure et on l'a séchée. L'élimination du solvant sous vide a donné un solide (32,8 g) que l'on a chromatographié en utilisant un mélange de PE (P.E. 60-80 ) et d'EA 9:1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (13,35 g), P.F. 64-65 (dans PE (P.E. 60-80 )). Intermédiaire 75 -Phényl-3-thiophèneméthanol On a traité une solution agitée de l'intermé- diaire 74 (12 g) dans du méthanol (120 ml) par du NaBH4 (1,82 g) à la température ambiante pendant 15 minutes. On a refroidi le mélange jusqu'à 0 et on l'a traité par une solution de NH4Cl (200 ml), cette addi- tion étant suivie de l'addition d'eau (200 ml) et d'ER (400 ml). On a séparé ltextrait à l'ER et on a davantage extrait la phase aqueuse par de l'ER (400 ml), on a sou- mis le produit à un lavage à la saumure, on l'a séché, filtré et évaporé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide (11,5 g), P.F. 92-93 . Intermédiaire 76 4-(Bromométhyl)-2-phénylthiophène On a converti l'intermédiaire 75 en le composé indiqué dans le titre par mise en oeuvre du procédé décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire 65. TLC (ER) Rf 0,58. Intermédiaire 77 Acid (Z/E) 283,57-()-7-5 (11'-biphényl)- 4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyi7- 4-bromo-4-hepténoique A une solution agitée de tert-butylate de potas- sium (6,06 g) dans du THF sec (140 ml) à -70 , on a ajouté du bromure de (4-carbéthoxypropyl)triphényl- phosphonium (22,16 g). Après 0,5 heure à -70 , on a ajouté goutte à goutte une solution de brome dans du CH2C12 (25 % v/v, 6,7 ml) et on a ensuite poursuivi l'agitation pendant 0,9 heure. On a ensuite ajouté une solution de l'intermédiaire 6 (4,09 g) dans du THF (30 ml) et, après 0,5 heure, on a laissé la tempé- rature du mélange revenir à 0 en l'espace de I heure. On a ajouté du NaOH 2N (60 ml) et du méthanol (60 ml) et on a poursuivi l'agitation à 20 pendant 4 heures. Après évaporation sous vide, on a repris le résidu dans de l'eau (200 ml) et on a ajusté le pH de la solution à 12 avec du NaOH 2N. On a séparé la matière non acide par extraction à l'EA (1 x 100 ml, 2 x 50 ml) et on a ensuite réajusté le pH de la phase aqueuse à 6 avec de l'acide chlorhydrique 2N. L'extraction avec de l'EA (4 x 60 ml), le séchage et la concentration ont donné le composé. indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (5,23 g). IR (CHBr3) 3500, 1725, 1710 cm-1. Intermédiaire 78 Acide (1,2p,3a,5a)-(a)-7---5-f- --(1,1 '-biphényl)-4-y!7- méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl7-4- heptynoique, chlorhydrate A une solution agitée de l'intermédiaire 77 (2 g) dans du THF (15 ml) à 0 , on a ajouté du tert- butylate de potassium (2,4 g) dans du DMSO (15 ml). On a agité le mélange à 0 pendant 0,5 heure et à 20 pendant 1,5 heure, puis on a ajouté de l'eau (200 ml) et on a extrait le mélange par de l'EA (1 x 50 ml). On a ajusté le pH de la solution aqueuse à 6 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'a extraite par de l'EA (3 x 60 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau (3 x 60 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile, que l'on a purifiée par chromatographie sur de la silice (130 g) en utilisant un mélange d'EA et de méthanol 4:1 comme éluant, de façon à obtenir une mousse (0,65 g). On a traité un échantillon par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre. La cristallisation dans de l'EA a donné une matière possédant un point de fusion de 162-163,5 . Intermédiaire 79 Acide (1a,20,5c)-( )-/-5-f-/-(1,1 '-biphényl)-4-yl7- méthoxy7-2-(4-morpholinyl) -3-oxo-cyclopentyl7-4- heptynoîque Préparé à partir de la base libre de l'inter- médiaire 78 selon le procédé décrit à propos de 1' exemple 3a. Purification par chromatographie en se servant d'ER jusqu'à de l'ER-méthanol 98:2 comme éluant. La cristallisation dans un mélange d'ER-PE (POE. 60-80 ) a donné la matière possédant un point de fusion de 90-93 . Intermédiaire 80 (endo,anti)-( )-5-Décyloxy-7-(4-morpholinyl)bicyclo- L.2.17heptane-2-one On a ajouté de l'hydrure de sodium (dispersion à 46 % dans de l'huile, 0,522 g), par fractions et en l'espace de 10 minutes, à une solution agitée de l' intermédiaire I (1,06 g) et de tosylate de décyle (2,34 g) dans du DMF sec (10 ml), sous atmosphère d' azote sec, à la température ambiante. On a agité le mélange pendant 5 heures, on l'a versé dans de l'eau (50 ml) et on l'a extrait par de l'ER (50 ml, 2 x 25 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau (25 ml), on les a séchés et concentrés de façon à obtenir un solide. La cristallisation dans du PE a donné le composé indiqué dans le titre (0,59 g), P.F. 64-650. EXEMPLE 1 a) Acide (Z),2,57-()--5 (1,1-biphnyl)4 yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7- 4-hepténoique Méthode 1 A une solution froide (-11 ) et agitée de l' intermédiaire 12a (920 mg) et de triéthylamine (2,14 ml) dans du CH2C12 (10 ml) et du DMSO (10 ml), on a ajouté un complexe de pyridine et d'anhydride sulfurique (915 mg) dans du DMSO (10 ml). On a poursuivi l' agitation à 25 C pendant 3 heures, puis on a ajouté de l'eau (10 ml) et on a évaporé le CH2C12. A la sus- pension ainsi obtenue, on a ajouté une solution d'acide citrique (1,07 g) dans de l'eau (10 ml). On a extrait le mélange par de l'EA, on a séché les extraits réunis et on les a concentrés. On a chromatographié l'huile résiduelle sur de la silice en utilisant de l'ER comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile qui cristallisa lente- ment (0,37 g). La recristallisation d'un échantillon dans un mélange d'ER et d'isopentane à 0 a donné la matière possédant un point de fusion de 77,5-80 , IR (Nujol) 3350-2400 (1), 1735, 1705 cm-1; tandis que la recristallisation au-dessus de 5 a donné une forme polymorphe différente du produit possédant un point de fusion de 98-100,5 , IR (Nujol) 34002300 (1), 1735, 1702, 1250, 1005 cm-1. Analyse: trouvé: C 72,9; H 7,4; N 2,9 C29H35N05 exige: C 72,9; H 7,4; N 2,9 %. Méthode 2 On a ajouté du réactif de Jones (0,54 ml, 2,67M) à un mélange de l'intermédiaire 26 (0,25 g) et d'Hyflo (1 g) dans de l'acétone (10 ml) et on a agité le tout pendant 1 heure. On a ajouté de l'isopropanol (1 ml) , on a filtré le mélange et on a lavé le filtrat avec un tampon à pH 5 (2 x 10 ml)o Après séchage et évaporation, on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice en utilisant de l'ER comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,024 g). Méthode 3 A partir de l'intermédiaire 33a, par mise en oeuvre du procédé décrit sous la méthode 2. Méthode 4 A partir de l'intermédiaire 34 par mise en oeuvre du procédé décrit sous la méthode 2. Méthode 5 On a hydrogéné une suspension de Pd à 5 % sur du CaC03 empoisonné au plomb (70 mg) dans de l'EA (5 ml), contenant de la triéthylamine (0,2 ml), à 21 et à la pression atmosphérique pendant 0,5 heure. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 79 (36 mg) dans de l'EA (4 ml) et on a poursuivi l'hydrogénation pendant 2 heures. On a filtré le mélange, on l'a dilué à l'aide d'ER (20 ml) et on l'a lavé avec une solution d'un tampon au phosphate de pH 6 (30 ml). L'évaporation de la solution éthérée séchée a donné un solide (35 mg) que l'on a cristallisé dans de l'ER-PE (PoE. 60-80 oo) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (23 mg), P.F. 95-98o. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre du procédé décrit à propos de la méthode 1. b) Acide (Z),2p,5a7-()-8--5-ú --(1 1 -biphényl)'4- yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-5- octénoique, P.F. 118-120, à partir de l'intermédiaire 13. Analyse: trouvé: C 73,6; H 7,7; N 2,9 C30D37N05 exige: C 73,3; H 7,6; N 2, 9 %o c) Acide úL(Z),2p,5c7-( )-7--2-(4-morpholinyl)-5- (2-naphtalénylméthoxy)-3-oxocyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12b. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. IR (CHBr3) 3600-2300 (1), 1735, 1702 cm-1. Analyse: trouvé-: C 71,1; H 7,5; N 3,2 C27H35N05 exige: C 71,8; H 7,4;' N 3,1%. d) Acide ú a(Z),2e,5_7-()-7,-5-Z-4-(1,1-diméthyléthyl)- phénylméthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7- 4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12do Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1738, 1705 cm-1. TLC ER-méthanol 95:5 Rf 0,53. e) Acide L a(Z),2,5a7-( )-7--5--4-méthylthio(phényl- méthoxy)_7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7- 4-hepténoique, composé avec la pipérazine (2:1), à partir de l'intermédiaire 12j. On a purifié l'acide-par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. On a cristallisé le composé indiqué dans le titre (106 mg) dans une solution de l'acide (168 mg) et de pipérazine (25 mg) dans de l'ER (5 ml) de manière à obtenir une matière possé- dant un point de fusion de 75-76,5 IR (CHBr3) 1735, 1590 cm-1. f) Acide (Z),2,5-()-7--5-ú--(1,1 '-biphényl)- 4-yl_7méthoxy7-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)cyclo- pentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12p. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et d' isopentane 7:3 comme éluant. - IR (CHBr3) 3500, 1740, 1705 cm-1. TLC ER Rf 0,45. g) Acide lTa(Z),2,,1a7-()-7- -5-f--4'-méthoxy(1,1 '- biphényl)-3-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3- oxocyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12y. Purification par chromatographie en utilisant un mélange EA-PE (P.E. 60-80 ) 4:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm-l TLC EA-PE (P.E. 60-80 ) 4:1 Rf 0,44. EXEMPLE 2 To a(Z),20,5a7-( )-Méthyl 7-'-5-- -- (1,1'-biphényl)-4- yl7méthox7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4- hepténoate A une solution froide (-60 ), agitée, de chlorure d'oxalyle (0, 144 ml) dans du CH2Cl2 sec (20 ml), on a ajouté du DMS0 (0,133 ml). On a agité la solution pendant 15 minutes, puis on a ajouté une solution de l'intermédiaire 14 (0,37 g) dans du CH2Cl2 sec (20 ml). Après agitation pendant 2 heures, on a ajouté de la triéthylamine (1,04 ml) dans du CH2Cl2 sec (5 ml) et on a laissé la température s'élever jusqu'à la tempé- rature ambiante en l'espace de 0,75 heure. On a en- suite ajouté de l'ER et on a lavé le mélange avec une solution à 8 % de NaHC03. On a séparé la phase organi- que, on l'a séchée et concentrée et on a chromatographié le résidu sur de la silice. L'élution avec un mélange d'ER et d'isopentane 3:1 a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,23 g). IR (CHBr3) 1730 cm-1. Analyse: trouvé: C 73,1; H 7,0; N 2,8 C30H37N05 exige: C 73,3; H 7,6; N 2,9 %. EXEMPLE 3 a) Acide fîa(Z),26,5T7-( )-7- -5-f-4-méthoxy(phényl- méthoxy)_7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7- 4-hepténoique, composé avec le chloroforme (3:1) A une solution de l'intermédiaire 12c (0,18 g) dans de l'acétone (10 ml) à -5 , on a ajouté de l'Hyflo (0,7 g), puis du réactif de Jones (2,67 M, 0,36 ml). On a laissé la température s'élever jusqu'à 5 en l' espace de 45 minutes, puis on a ajouté de l'isopropanol (1 ml). Après 5 minutes, on a filtré le mélange et on a convenablement lavé le solide à l'aide d'ER. On a lavé les couches organiques réunies avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (2 x 20 ml), on les a séchées et concentrées. La purification par chromatographie en utilisant un mélange CHCl3-méthanol 98:2 comme éluant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,06 g). IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm-1. TLC CHC13-méthanol 98:2 Rf 0,4. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) Acide ja(Z),28,5a7-( )-7---5-ú--4 -chloro(1,1 biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl) -3-oxo- cyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12h. Purification par chromatographie en utilisant un mélange de CHCl3 et de méthanol 99:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3490, 1740, 1705 cm-1. Analyse: trouvé: C 67,7; H 6,6; N 2,8 C29H34ClN05 exige: C 68,0; H 6,7; N 2,8 %. c) Acide a(Z),2B,5a7-( )-7-7-2-(4-morpholinyl)-3- oxo-5-(2-propényloxy)cyclopentyl7-4-hepténoîque, à partir de l'intermédiaire 12i. Purification par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 4:1 (P.E. 60-80 ) comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1735, 1705 cm-1. TLC ER-PE 4:1 (P.E. 60-80 ) Rf 0,28. d) Acide fa(Z),2,5a7-( )-7- -2-(4-morpholinyl)-3- oxo-5-E-(4-thiène-2-yl)phénylméthox7cyclopentyl7- 4-hepténoique, composé avec la pipérazine (2:1), à partir de l'intermédiaire 12k. - On a purifié l'acide par chromatographie en utilisant un mélange de méthanol et de CHC13 1:99 comme éluant. On a précipité le composé indiqué dans le titre (140 mg) dans une solution de l'acide (200 mg) et 248 1703 de pipérazine (100 mg) dans de 1'ER. La cristalli- sation dans de l'EA a donné une matière possédant un point de fusion de 115 (déc.). IR (CHBr3) 1740 cm- 1. TLC ER Rf 0,7. e) Acide ac(Z),2p,5A7-(+)-7--2-(4-morpholinyl)-3- oxo-5-- -( 1,1': 4',1"-terphényl)-4-yl7méthoxz7- cyclopentyl7-4-hepténoique, * P.Fo 105 (déc.), à partir de l'intermédiaire 121. La purification s'est effectuée initialement par chromatographie en utilisant de l'éther comme éluant et ensuite par cristallisation dans un mélange d'ER et d'isopentane à 0 . TLC ER-méthanol 9:1 Rf 0,23. f) Acide a(E),2p,57-( )-7--5-f- -4'-méthyl(1,1'- biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxo- cyclopentyi7-4-hepténoique, P.F. 80-85 , à partir de l'intermédiaire 25ao La purification s'est effectuée initialement par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant et ensuite par cristallisation dans un mélange d'ER et d'isopentane à -20 . Analyse: trouvé: C 73,1; H 7,7; N 2,8 C30H37N05 exige: C 73,3; H 7,6; N 2, 9 %o g) Acide Lm(E),23,5a7-( )-7-E5-E-(1,1 '-biphényl)-4- yl7méthoxz7-2-(4-morpholinyl) -3-oxocyclopentyl7-4- hepténolque, P.F. 103-105 , à partir de l'intermédiaire 25b. La purification s'est initialement effectuée par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant et ensuite par cristallisation dans de l'ER à -20 . Analyse: trouvé: C 72,8; H 7P7; N 3,0 C29H35N05 exige: C 72,9; H 7,4; N 2,9 %. h) Acide a(Z),21,5a7-(!)-9- -5--Y-(1,1'-biphényl)-4- yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7- 6-nonénoique, P.Fo 83-840, à partir de l'intermédiaire 12m. La purification s'est effectuée initialement par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant et ensuite par cristallisation dans de l'ER- isopentane. Analyse: trouvé: C 73,3; H 7,7; N 2,8 C31H39N05 exige: C 73,6; H 7,8; N 2,8 . i) Acide jca(Z),26,5a(E) 7-( )-7--2-(4-morpholinyl)- 3-oxo-5- -(3-phényl-2-propényl)oxy7cyclopentyl7- 4-hepténoique, P.F. 74,5-76 , à partir de l'intermédiaire 12o. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. Analyse: trouvé: C 70,3; H 7,9; N 3,3 C25H33N05 exige: C 70,2; H 7,8; N 3,3 %. j) Acide (),2, -()-7-5- '- biphényl)-4-yl7méthox7-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 12r. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 98:2 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm-1. Analyse: trouvé: C 66,5; H 7,1; N 2,2 C30H37N06S exige: C 66,8; H 6,9; N 2,6 %. k) Acide Tca(Z),2p,Sa7-( )-7--3-oxo-5- -4-(phényl- méthyl)phénylméthoxy7-2-(4-thiomorpholinyl)cyclo- pentyl7-4-hepténoique, S-dioxyde, PoF. 126,5-128 (déc.), à partir de l'intermédiaire 12s. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. TLC ER-méthanol 95:5 Rf 0,46. l) Acide a(),57-()-7-(1,1 -biphényl) 4-yl7méthoxy7-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)cyclopentyl7- 4-hepténoique, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 12t. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 98:2 comme éluant. IR (CHBr3) 3480, 1743, 1710 cm-1. Analyse: trouvé: C 66,0; H 6,7; N 2,6 C29H35N06S exige: C 66,3; H 6,7; N 2,7 %. m) Acide La(Z),23,5E7-( )-7--5-/-[(1,1'-biphényl)- 4-yl7méthoxy7-2-(hexahydro-1,4-oxazépine-4-yl- 3-oxocyclopentyi7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12u. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. IR (pur) 3500-2500 (1), 1740, 171.0 cm-1. TLC ER Rf 0,47. n) Acide a(Z),2,57-()-7-5- -(1,1'-biphényl)- 4-yl7propoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7- 4-hepténolque, à partir de l'intermédiaire 12w. Purification par chromatographie en utilisant de ltER comme éluant. IR (pur) 3700-2200 (1), 1740, 1712 cm-1. TLC ER Rf 0,25. o) Acide a(Z),2,5-()-7-5- 3'-mthoxy(1,1'- biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclo- pentyi7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12x. Purification par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. IR (CHBr3) 5500, 1740, 1710 cm- 1. TLC ER Rf 0,2. p) Acide [a(Z),2B,5a7-( )-7--5-décyloxy-2-(4-morpho- linyl)-3-oxocyclopentyl7-4-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 12z. Purification par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 4:1 comme éluant. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm-1. TLC (SiO2) ER-PE 4:1 Rf 0,21. EXEMPLE 4 a) Acide fVa(Z),2B,57-(!)-7- -5-(4-cyclohexylphényl- méthoxy)-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4- hepténo!qu? On a traité une solution agitée de chlorure d'oxalyle (0,612 ml) dans du toluène sec (5 ml), sous atmosphère d'azote, à -60 , goutte à goutte, par une solution de DMSO sec (0,5 ml) dans du toluène sec (5 ml) et on a agité le mélange pendant 10 minutes. On a simultanément ajouté goutte à goutte du chloro- triméthylsilane (0,24 ml) à une solution de l'inter- médiaire 12e (0,84 g) et de triéthylamine (0,264 ml) dans du toluène sec (10 ml) sous atmosphère d'azote. On a fait tourbillonner ce mélange pendant 5 minutes avant de l'ajouter goutte à goutte au mélange réac- tionnel susmentionné. On a agité la solution ainsi obtenue à -60 pendant 15 minutes et on l'a ensuite traitée par de la triéthylamine (2,8 ml). On a laissé revenir le mélange à 00, on l'a versé dans du KH2PO4 aqueux (3,5 g dans 200 ml d'eau) et on l'a extrait par de l'EA (4 x 50 ml). On a lavé les extraits orga- niques réunis avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (2 x 20 ml), on les a séchés et concentrés. On a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice en utilisant un mélange d'ER et de PE 3:1 comme éluant afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (56 mg)o IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm 1. TLC ER-acide acétique 80:1 Rf 0,39. On a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) Acide.La(Z),2B,5a7-( )-7--2-(4-morpholinyl)-3-oxo- 5-(pentyloxy)cyclopentyl7-4-hepténoique, composé avec la pipérazine (2:1), à partir de l'intermédiaire 12f. Purification de l'acide par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant. Le composé indiqué dans le titre (212 mg) cristallisa dans une solution de l'acide (271 mg) et de pipérazine (45 mg) dans de l'ER (10 ml), de façon à obtenir une matière possédant un point de fusion de 99-102,5 (déc.). Analyse: trouvé: C 64,9; H 9,5; N 6,8 C23H40N205 exige: C 65,1; H 9,5; N 6,6 %. c) Acide /Tcr(Z) --oxo c) Acids g a(Z),2B,5 7-()-7-/-2-(4-morpholinyl)-3-oxo- --4-(phénylméthyl)phénylméthoxX7cyclopentyl7-4- hepténoique, composé avec la pipérazine (2:1), PoF. 107-108 , à partir de l'intermédiaire 12g. Analyse: trouvé: C 71,6; H 7,9; N 5,2 C32H42N205 exige: C 71,9; H 7,9; N 5,2 %. d) Acide (Z)2,57-()-7-2-(4-morpholinyl)-3-oxo- -f-(4-phénylthiène-2-yl)méthoxy7cyclopentyl7-4- hepténoique, P.F. 86-88 , à partir de l'intermédiaire 12n. Analyse: trouvé: C 66,8; H 6,8; N 2,8 C27H33N05S exige: C 67,1; H 6,9; N 2,9 % , e) Acide (Z)2,57-()-7--5- (, biphényl)-4- yi7méthoxX7-3-oxo-2-(1-pipéridinyl)-cyclopentyl7- 4-hepténoique, composé avec la pipérazine (2:1), PoFo 91-94 (déco), à partir de l'intermédiaire 33b. IR (CHBr3) 1738 cm1. f) Acide (Z),2,57-()-7-5- 4'-mthoxy(1,1' biphényl)-4-yl7méthoxy7-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoique, S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 12g. Purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de méthanol 98:2 comme éluant. TLC ER-méthanol 95:5 Rf 0,46. IR (CHBr3) 3480, 1740, 1710 cm-1. g) Acide i a(Z),2,2-5)7- - 5- '-métho(1, biphényl)-4-y_7méthoxï7-3-oxo-2-(1-pipéridinyl)- cyclopentyl7-4-hepténoîque, composé avec la pipérazine (2:1), P.F. 68-76o (déc.), à partir de l'intermédiaire 12v. IR (CHBr3) 1740 cm-1. EEXEMPLE 5 Acide /j(Z),2,5o7-(L)-7--5-/--4'-méthyl(1,1'- biphényl) -4-yl7méthoxz7-2-(4-morpholinyl) -3-oxycyclo- pentyl7-4-hepténoique On a agité une solution de l'intermédiaire 18 (928 mg) dans de l'acétone (30 ml) avec du réactif de Jones (2,67 M; 1,5 ml) à une température de -5 à -30 pendant 40 minutes. On a ajouté de l'isopropanol (1,5 ml) et après une agitation de 5 minutes, on a versé le mé- lange dans un tampon au phosphate de pH 6 (100 ml) et on l'a extrait par de l'ER (3 x 50 ml). On a évaporé les extraits réunis et on a repris le résidu dans de ltER et on a séché la solution; l'évaporation de cette solution éthérée a engendré une mousse (840 mg) que l'on a purifiée par chromatographie sur un gel de silice lavé à l'acide (85 g) en se servant d'ER comme éluanto La cristallisation dans un mélange d'ER et d' isopentane à 0 a donné le composé indiqué dans le titre (0,26 g) possédant un point de fusion de 98-1020. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm-1. Analyse: trouvé: C 72,9; H 7,6; N 2,9 C30H37N05 exige: C 73,3; H 7,6; N 2,9 %. EXEMPLE 6 Acide (Z),2,57-()-7-5- 4'-mthoxy(,1- biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-ox6cyclo- pentyl7-4-hepténoique, composé avec la pipérazine (2:1) On a ajouté du réactif de Jones (0,883 ml, 2,7 M) à l'intermédiaire 21 (600 mg) dans de l'acétone (25 ml) à -10 et on a agité le tout pendant 45 minutes à 10 . On a neutralisé le mélange par l'addition goutte à goutte (25 ml) d'une solution aqueuse de Na2C03 2N et on l'a ensuite versé dans une solution à tampon de Na2HPO4/KH2P04 (pH 6). On a extrait le mélange avec du CH2Cl2 (3 x 50 ml) et on a séché, filtré et évaporé les extraits réunis. On a chromatographié le résidu sur de la silice lavée à l'acide en utilisant un mélange d'ER et de PE (P.E. 60-80 ) 1:1 à 3:1 comme éluant, de façon à obtenir une huile que l'on a dissoute dans de l'ER et traitée par un excès de pipérazine dans de l'ER, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (0,12 g), P.F. 116-117 (déco). Analyse: trouvé: C 69,7; H 7,6; N 5,2 C32H42N206 exige: C 69,8; H 7,7; N 5,1 %o EYEMPLE 7 Acide Lm(Z),2f,5c7- ()-7--5- - - (1,1 '-biphényl)-4-yl7- méthoxz7-2-(4-morpholinyl)-3-oxycyclopentyl_-4-hepténoi- que, composé avec la pipérazine (2:1), hémihydrate A une solution de l'exemple la (0,37 g) dans de l'ER sec (20 ml), on a ajouté de la pipérazine (0,037 g) dans de l'ER sec (4 ml)o On a séparé l'ER par décantation et on a cristallisé le résidu dans un mélange de CH2C12 et dlisopentane de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,2 g), P.F. 113-114 . Analyse: trouvé: C 70,9; H 7,7; N 5,4 C31H40N205/1/4 H20 exige: C 70,9; H 7,7; N 5,4 %o EX-EIMPLE 8 Acide / a(Z),2(,5c7-( )-7---5-_/--(1,1'-biphényl)-4-y17- méthoxv7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4-hepténoi- que, sel de calcium (2+) (2:1), monohydrate On a ajouté une solution aqueuse de NaOH 0,2 N (2 ml), goutte à goutte et sous agitation, à une solu- tion de l'exemple la (0,25 g) dans de l'acétone aqueuse (1:1, 10 ml), à la température ambiante, jusqu'à ce que le pH eût atteint 7,8. On a ensuite ajouté I ml de CaCl2 à 7,2 % p/v, puis on a ajouté de l'eau (10 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures. On a séparé le solide formé par filtration, on l'a lavé à l'eau (5 ml), puis à l'ER (10 ml) et on l'a séché (35 /0,05 mm Hg/7h), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,163 g), P.F. 132-134 . Analyse: trouvé: C 69,1; H 6,8; N 2,6; Ca 3,9 C58H68N2010Ca.H20 exige: C 68,9; H 7,0; N 2,8; Ca 4,0 %. EXEiLE 9 Acide (Z),2,57-()-7-5- (1,1'-biphényl)-4-yl/- méthoxX7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4-hepténoi- que, sel de calcium (2+) (2:1), trihydrate - On a ajouté, goutte à goutte et sous agitation, une solution aqueuse d'acétate de calcium (0,17 g dans 12 ml) à une solution du composé de l'exemple la (0,6 g) et de NaHCO3 (0, 106 g) dans de l'éthanol aqueux (1:1, 24 ml). On a agité le mélange pendant 30 minutes, période au bout de laquelle le solide fut séparé par filtration, lavé à l'eau (10 ml), puis à l'ER (5 ml) et séché (45 /200 mm Hg/4h), de manière à donner le composé indiqué dans le titre (0,56 g), P.Fo 135 (déc.). Analyse: trouvé: C 66,2; H 6,9; N 2,6; Ca 3,6 C58H68N2010Ca.3H20 exige: C 66,5; H 6,9; N 2,7; Ca 3,8 %. EXEMPLE 10 Acide {,(Z),2,5a7-()- '7--5--- (1,1,-biphényl)-4-yl7- méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4-hepténoi- que, composé avec la N,N-diméthylpipérazine (2:1) On a traité une solution du composé de 1' exemple la (0,35 g) dans de l'ER (25 ml) par une solution de N,N-diméthylpipérazine (0,084 g) dans de l'ER (5 ml) et on a laissé reposer le mélange dans le froido On a séparé le composé indiqué dans le titre par filtration et on l'a séché (0,33 g), PoF. 106-108 . Analyse: trouvé: C 71,9; H 7,9; N 5,1 C32H42N205 exige: C 71,9; H 7,9; N 5,2 %o EXEMPLE 1 1 a) Acide R- Z)2,57 7-)-7-5- (11'- biphényl)-4-y_7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)-3-oxo- cyclopentyl7-4-hepténoYque On a ajouté du réactif de Jones (1,83 ml, 2,67 M) à un mélange agité deHyflo (4,8 g) et de la base libre de l'intermédiaire 47a (1,2 g) dans de l'acétone (40 ml) à 50 et on a poursuivi l'agitation pendant 40 minutes. On a ajouté goutte à goutte de l'isopropanol (1,8 ml) et, après 10 minutes, on a séparé l'hyflo par filtration et on l'a lavé à l'acétone (30 ml) et avec un tampon de pH 5 (50 ml, KH2P04 et Na2HP04 dans eau). On a évaporé les filtrats réunis sous vide à 10-15 de façon à élimi- ner la plus grande partie de ltacétone. On a dilué le résidu avec un tampon à pH 5 (25 ml) et on l'a extrait par de l'ER (4 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis avec un tampon à pH 5 (20 ml) et une saumure (20 ml), puis on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile. On a chromatographié l'huile sur de la 24817O3 silice en utilisant de l'ER comme éluant de façon à obtenir un solide (0, 58 g) que l'on a recristallisé dans un mélange 2:1 d'ER et d'isopentane (15 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,484 g), P. F. 86-88 . -_a7 1'5 = -13,66o (CHCl3). Analyse: trouvé: C 72,5; H 7,5; N 2,7 C29H35NO5 exige: C 72,9; H 7,4; N 2,9%. On a préparé le composé qui suit en partant - de l'intermédiaire 35, d'une manière similaire à celle décrite à propos de la préparation du composé 1R: b) Acide S- (Z),2,577-(+)-7-5- (,1'- biphényl)-4-yl7méthoxÈ7-2-(4-morpholinyl)-5-oxo- cyclopentyi7-4-hepténoique, PoF. 81-84 . Analyse: trouvé: C 72,8; H 7,3; N 2,7 C29H35N05 exige: C 72,9; H 7,4; N 2,9 %. EXEMPLE 12 Acide yVc(Z),22,5a7-( )-7-2-2-(4-morpholinyl)-3-oxo-5- E-(2-phénylthiène-4-yl)méthoxX7cyclopentyl7-4-hepté- noique On a ajouté goutte à goutte une solution de DMISO dans du toluène sec (1,46 ml, 1,41 M) à une solution de chlorure d'oxalyle dans du toluène sec (1,8 ml, 1,15 M) à -70 , sous atmosphère d'azote et on a agité le mélange pendant 15 minutes. On a simul- tanément traité une solution de l'intermédiaire 50 (0,4 g) dans du toluène sec (4 ml) par une solution de triéthylamine dans du toluène sec (1,13 ml, 0,8 M), puis par une solution de chlorure de triméthylsilyle dans du toluène sec (1,07 ml, 0,085 M). Après une agitation à la température ambiante pendant 10 minutes, on a ajouté le mélange à la solution préparée ci-dessus de DMSO activé et on a poursuivi l'agitation pendant minutes. On a ajouté de la triéthylamine (2 ml) dans du toluène (5 ml) et après 30 minutes supplémentaires, on a traité le mélange par du KH2PO4 aqueux I M (20 ml) et on l'a extrait par de l'éther (3 x 20 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau (50 ml), une saumure (30 ml) et on les a ensuite séchés. Après évaporation sous vide, on a chromatographié le résidu sur de la silice en utilisant un mélange EA-PE (P.Eo 60-800) 2:1 comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (0,27 g). La cristal- lisation dans un mélange d'ER et d'isopentane à -10 a donné la matière possédant un point de fusion de 52-55 . IR (CHBr3) 3500, 1735, 1703 cm-1. EXEMPLE 13 Acide lR-f l(Z),2p,57 7- (-)-7- -5- -(1,,1 '-biphényl)- 4-yl7méthox7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4- hepténoique, sel de calcium (2+) (2:1), dihydrate On a ajouté une solution aqueuse d'acétate de calcium (0,083 g dans 4,8 ml), goutte à goutte et sous agitation, à une solution de l'exemple 11 (0,25 g) et de NaHCO3 (40 mg) dans de l'éthanol aqueux (1:1, 9,6 mi). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on a ensuite séparé le solide par filtration, on l'a lavé à l'eau et séché (20 /0,1 mm Hg/20h), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,23 g), P.F. 129-131 . _c/7D1 = -28,47 (CHCl3). Analyse: trouvé: C 67,4; H 6,8; N 2,7; Ca 3,5 C58H68N2010Ca.2H20 exige: C 67,7; H 7,0; N 2,7; Ca 3,9 %. Exemples pharmaceutiques Comprimés On peut préparer ces comprimés par compression directe ou granulation à l'état humide. On préfère le procédé par compression directe,mais il se peut qu'il ne convienne pas dans tous les cas, étant donné qu'il est dépendant de la dose et des caractéristiques phy- siques de l'ingrédient actif. A. Compression directe mg/comprimé- Ingrédient actif 100,00 Cellulose microcristalline B.P.C. 298,00 Stéarate de magnésium 2,00 Poids après compression 400,00 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis 250 m-6, on le mélange aux excipients et on comprime le mélange en se servant de poinçons de 10,0 mm. On peut préparer des comprimés avec d'autres doses en modifiant le poids après compression et en utilisant les poinçons appropriés. B. Granulation à l'état humide mg/comprimé Ingrédient actif 100,00 Lactose B.P. 238,00 Amidon B.P. 40,00 Amidon de mais prégélatinisé B.P. 20,00 Stéarate de magnésium B.P. 2,00 Poids après compression 400,00 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis 250 m-6 et on le mélange au lactose, à l'amidon et à l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélan- gées avec de l'eau purifiée, on en fabrique des granu- les que l'on sèche, tamise et mélange au stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiés en com- primés de la manière décrite plus-haut à propos de la compression directe. On peut enrober les comprimés d'une pellicule avec des matières filmogènes convenables, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, en se servant de techniques classiques. On peut aussi enrober les comprimés de sucre. Gélules mg/gélule Ingrédient actif 100,00 *STA-RX 1500 99,00 Stéarate de magnésium B.P. 1,00 Poids de la charge 200,00 *Une forme d'amidon directement compressible vendue par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent. On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m-6 et on le mélange aux autres matières. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure n 2 en utilisant une machine de remplissage convena- ble. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de la charge et en changeant au besoin le calibre des gélules de manière à les adapter au poids de la charge. Cartouches d'inhalation mg/cartouche Ingrédient actif (micronisé) 5 Lactose B.P. jusqu'à 25 On soumet l'ingrédient actif à une micronisation de façon que la majorité des particules aient leurs di- mensions les plus longues qui varient entre 1 m-6 et m-6 et qu'aucune particule n'ait'une dimension supé- rieure à 10 m 6 On mélange ensuite l'ingrédient actif au lactose et on introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure n 3 en se servant d'une machine de remplissage convenable. Suspensions mg/dose de 5 ml Ingrédient actif 100,0 Monostéarate d'aluminium 75,0 Saccharose (pulvérulent) 125,0 Arôme selon les Couleurs besoins Huile de noix de coco fractionnée jusqu'à 5,00 ml On disperse le monostéarate d'aluminium dans environ 90 % de l'huile de noix de coco fractionnée. 2 48 1 703 On chauffe la suspension résultante à 1150C tout en l'agitant, puis on la refroidit. On ajoute l'arOme et le colorant et on disperse l'ingrédient actif et le saccharose de manière appropriée. On amène la suspen- sion au volume indiqué avec le reste de l'huile de noix de coco fractionnée et on mélange le tout. Injection pour administration intraveineuse Ingrédient actif 50 mg Véhicule convenable jusqu'à 5 ml On peut présenter l'ingrédient actif stérile- ment dans une ampoule ou dans une fiole en mtme temps qu'une ampoule contenant un véhicule convenable. La première forme de présentation peut être préparée (a) en introduisant la matière de remplissage stérile dans des fioles dans des conditions aseptiques, (b) en lyophilisant une solution stérile de l'ingrédient actif dans des conditions aseptiques. Le véhicule peut être (a) de l'eau pour injec- tions B.P., (b) de l'eau pour injections B.P. contenant (1) du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et/ou (2) des sels tampons ou un alcali ou un acide dilué pour faciliter l'entrée en solution de l'ingrédient actif. On prépare le véhicule, on le clarifie et on l'introduit dans des ampoules du calibre approprié que l'on scelle par fusion du verre. On stérilise le véhi- cule par chauffage dans un autoclave en utilisant l'un des cycles acceptés en pharmacie. -30 Dans les exemples pharmaceutiques ci-dessus, B.P.C. ou B.P. sont des abréviations qui désignent le codex de la pharmacopée britannique. 248 1 703 ACTIVITE BIOLOGIQUE Inhibition de la bronchoconstriction On essaie des composés suivant la méthode de K.M. Lulich et al dans le Journal Anglais de Pharmacologie 5871 à79, (1976), sauf que l'on utilise des poumons de cobaye au lieu de ceux * de chat. On détermine les valeurs pA2 en utilisant les pro- cédures normalisées de Arunlakshana et Schild dans Br. J. Pharmac. Chemother. 14 48à 58 (1959). Les composés des exemples no. la, lb, lc, le, lf, lg, 2, 3b, 3d, 3e, 3i, 3n, 3o, 4a, 4e, 4g, 5, 6, 7 et 11a ont des valeurs de pA2 comprises entre 9,1 et 7,4. Inhibition de l'agglutination des plaquettes On essaie des composés pour leur aptitude à inhiber l'agglu- tination du sang humain complet suivant le procédé de G.V. Born dans Nature 194, 927 à 929 (1962), si ce n'est que l'on utilise du collagène au lieu de l'ADP comme agent provoquant l'agglutination. On détermine les valeurs de pA2 en utilisant les procédures normalisées de Arunlakshana et Schild dans Br. J. Pharmac. Chemother. 14 48 à 58 (1959). Les composés des exemples no. la, lb, lc, 3i, 4a, 4g, 5, 6, 7, 11a et 12 ont des valeurs de pA2 comprises entre 8,2 et 7,0. Toxicité Les composés des exemples- mentionnés ci-dessus ne sont pas toxiques et ne provoquent pas d'effet secondaire lorsqu'ils sont administrés à des animaux d'essais à des doses utiles thérapeutiquement. C'est ainsi par exemple que le composé de l'exemple la, lorsqu'il est administré oralement à des cobayes à une dose de 320 mg/kg, ne produit pas d'effets nocifs. REVENDICATIONS 1. Composés qui répondent à la formule de structure générale (1) qui suit: OR2 I ICH2) 2XR1 par un groupe phényle (le groupe phényle étant éventuel- lement substitué par un radical alkyle en C1-C4, un radi- cal alcoxy en C1-C4, un halogène, un radical cycloalkyle en C5-C7 ou un radical phénylalkyle en C1-C4), un radical biphényle (éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4 ou un halogène), ou un radical naphtyle; (iii) un groupe alkyle en C1-C12; (iv) un groupe alkyle en C1-C5 substitué par (a) un radical phényle éventuellement substitué par un halogène, un radical hydroxyle, alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, hydroxyalcoxy en C1-C4, trifluoro- méthyle, cyano, aryloxy, cycloalkyle en C5-C7, aralcoxy, diméthylaminométhyle, carboxamido (-CONH2), thiocarbox- amido (-CSNH2), alcanoyle en C1-C4, -IR5R6 (o R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien -NE5R6 représente un groupe amino hétérocyclique saturé tel que défini plus haut à propos de Y), alkylthio en C1-C3, alkylsulfinyle en C1-C3, alkylsul- fonyle en C1-C3, phénylalkyle possédant un groupe alkyle en C1-C3, aminosulfonyle, alcanoyl(C1-C3)aminosulfonyle, phénylsulfonyle (dont le groupement phényle est éven- tuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3), nitro ou thiényl7, (b) un groupe thiényle ou furannyle L/es groupes thiényle et furannyle étant éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6' aryle ou phénylalkyle(C1-C3) ou phénylalcoxy(C1-C3) (le groupe aryle ou phényle étant, dans chaque cas, éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou un halogène), aryloxy, cycloalkyle en C5-C7, nitro, thiényle ou un halogène7, (c) un groupe biphényle (éventuellement substitué par un radical phényle ou un ou deux halogènes ou radicaux alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4), ou (d) un radical naphtyle (éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C-C4 ou un halogène); ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables * de ces composés et leurs solvateso 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupe morpho- lino, dioxothiamorpholino, homomorpholino, thiamorpho- lino ou pipéridino. 3. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que X représente un groupe cis--CH=CH-. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un groupe -(CH2)2COOR3 o R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3. 5. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R2 représente un groupe phénylalkyle(C1-C3) o le groupe phényle est substitué par un radical alkylthio en C1-C3, thiényle ou phényle (éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, phényle ou un halogène); un groupe phénylthiénylalkyle(C1-C3); ou un groupe cinnamyle. 6. Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce que R2 représente un groupe phényl- alkyle(C1-C3) o le groupe phényle est substitué par un radical phényle, alkyl(C1-C3)phényle, alcoxy(C1-C3)- phényle ou halophényle; un radical phénylthiénylalkyle- (C1-C3); ou un radical cinnamyle. 7. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: X représente un groupe cis -CH=CH-; R1 représente un groupe -(CH2)2COOH; Y représente un groupe morpholino ou pipéridino; R2 représente un groupe phénylalkyle(C1-C3) o le groupe phényle est substitué par un radical phényle, alkyl(C1-C3)phényle, alcoxy(C1-C3)phényle ou halo- phényle; un radical phénylthiénylalkyle(C1-C3); ou un radical cinnamyle; ainsi que les sels'physiologiquement acceptables de ces composés et leurs solvates. 8. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'atome de carbone portant le groupe -(CH2)2XR1 est en configuration R. 9. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont l'acide LTa(Z),2r,5_t7- (+) -7-Z-5- -- (1, 1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4- morpholinyl)-3-oxocyclopentyl7-4-hepténoique et ses sels physiologiquement acceptables et ses solvates. 10. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont l'a ide /ZRLTa(Z),2p, "7_7-(-)-7- 5-/- (1,1 '-biphényl)-4-yl7méthoxz7- 2(4-morpholinyl) -3-oxocyclopentyl7-4-hepténoïque et ses sels physiologiquement acceptables et ses solvates. 11. Sels de calcium des composés suivant l'une quelconque des revendications 9 et 10. 12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. 13. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) on oxyde un composé de la formule (2) OR2 , ICH2)2XRlo HO 12 Y dans laquelle Rla représente un groupe alkyle à chaTne droite ou à chaîne ramifiée, substitué par un groupe -COOR3, -CH20H ou -CHO; (b) pour la préparation d'un composé dans lequel R3 représente un groupe alkyle ou aralkyle, on estérifie le composé correspondant dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène; (d) on réduit un composé correspondant dans lequel X représente un groupe acétylène; ou (e) pour la préparation d'un sel, on traite un composé suivant la revendication 1 par un acide ou (lorsque R3 représente un atome d'hydrogène) par une base, ou bien on convertit un sel en un autre par échange de cations.