FR 2477544 A1 19810911 FR 8005152 A 19800307 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la chloro-3 quinoléine utilisables comme médi- caments. Ces dérivés peuvent être réprésentés par la formule générale: R1 x (I) R2 dans laquelle X est fixé en position 5, 6, 7 ou 8 sur le cycle de la quinoléine et représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (chlore, fluor, brome, iode) ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, l'un des substituants R1 et R2 est un atome d'hy- drogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène (chlore, fluor, brome, iode), les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 & 4 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle, le groupe nitro, le groupe amino et le groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, et l'autre est un groupe pipéridylalkyle de formule: N-R -(CH2) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et le radical (CH2)n est fixé en position 2, 3 ou 4 sur le cycle pipéridinique. - Dans la formule (I) précédente, X est de préfé- rence un atome d'hydrogène,-R2 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle, et R1 est de préférence un groupe de formule'': - CH2 -HN - H a 212 Les composés de formule générale (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action du dichlorocarbène: CCl2 sur les dérivés de l'indole de formule (II) ou (II bis) et hydrolyse des d6rivés N-formylés de formule (III) ou (III bis) ainsi obtenus, selon le sch6ma réactionnel suivant: (1) - H X0 R'22 H (II) ou (1) bis XN - CHO (III) R't : OcI2 > x -H (CH2)> bis)N-CH (III bis)) (2) (III) ou (III bis) hydrolyse) (!) avec R = H Dans les formules (II), (II bis), (III) et (III bis), X et n ont les mêmes significations que dans la -- formule (I), et R'2 et R'1 représentent un atome d'hydrogène, H (II bis) f477544 un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux subs- tituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 aà 4 atomes de carbone, CF3, NO2, NH2 et le groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. Les dérivés de l'indole de formules (II) et (II bis) sont des composésconnus ou que l'on peut préparer par des procédés connus (cf. par exemple: DeGraw et al, J. Heterocyclic Chem. 3(1), 67-69, 1966; Tacconi et al, Farmaco (Pavia), Ed. Sci. 20(7), 470-481, 1965; Gray et al, Journal of Organic Chemistry, 26, 3368-3372, 1961; brevet anglais i 023 781; brevet français de médicament 1693 M; brevet français 2 334 358). Le dichlorocarbène utilisé dans les réactions (1) et (1 bis) est préparé "'in situ" par action d'une base sur le chloroforme. Les réactions (1) et (l bis) peuvent être réalisées avantageusement en agitant une solution ou une suspension du dérivé indolique de formule (II) ou (II bis) dans le chloroforme avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (en particulier une solution aqueuse à 50 X d'hydroxyde de sodium), en présence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzyltriéthylammonium par exemple. La réaction d'hydrolyse (2) peut être effectuée par chauffage, de préférence à l'ébullition, du composé intermédiaire de formule (III) ou (III bis) dans une solution aqueuse d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Les composés de formule générale (I) pour lesquels R est un groupe alkyle peuvent être préparés par action d'un agent alkylant, tel qu'un halogénure d'alkyle de formule RC1 ou RBr, sur les composés correspondants de formule (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène. La réaction d'alkylation est effectuée selon des procédés connus en soi (cf. R.B. Wagner et H.D. Zook, Synthétic Organic Chemistry, p.666, J. Wiley and Sons, 1965). On opère avantageusement en présence d'une base organique ou minérale (par exemple le carbonate de sodium ou de potassium) au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide. Les composés de formule générale (I) pour lesquels R est un groupe alkyle sont préparés de préférence par un procédé en deux étapes qui consiste à faire réagir dans un premier temps les composés correspondants de formule (I) pour lesquels R est un-atome d'hydrogène avec un composé de formule Z - C - C1, dans laquelle Z représente un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy bas (par exemple méthoxy ou éthoxy), et à réduire ensuite au moyen d'un hydrure les composés de formule (IV) ou (IV bis) ainsi obtenus. Le schéma réactionnel est le suivant: e) (cH2)nt é c uc 1 H N' R '2 Z - CO - (3) bis R' + z - CO -Cl-->X C1 + HC1 -H (IV bis) (IV) ou (IV bis) hydrure rducteu (I) avec R = alkyl hydrure réducteur R'2 (IV) + HC1 C1 X R' (4) Dans les formules intervenant dans le schéma réactionnel ci-dessus, '1 et R'2 ont les significations indiquées précédemment, et X et n ont les mêmes significa- tions que dans la formule (I). Pour effectuer les réactions (3) et (3) bis on utilise des méthodes, connues en soi, qui permettent de transformer une amine secondaire en amide (cas Z = alkyle) ou en carbamate (cas Z = alcoxy), par exemple celles décri- tes par R.B. Wagner et H.D. Zook (Synthetic Organic Chemistry, p. 565 et p. 646, J. Wiley and Sons, 1953). On opère généra- lement en présence d'une base telle que l'hydroxyde de so- dium en solution aqueuse ou la triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le trichloro-l,1,1 éthane, à une température comprise entre 0 C et 30 C. La réaction (4) utilise également des méthodes connues (cf. par exemple R. B. Wagner et H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, p.660, J. Wiley and Sons, 1953). On uti- lise avantageusement comme hydrure réducteur l'hydrure d'aluminium et de lithium ou d'autres hydrures complexes tels que l'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther ou un hydrocarbure aromatique. Dans la réaction (4) le groupe -CO-Z est transformé en groupe -CH2-Z dans le cas o Z est un groupe alkyle, et en groupe méthyle dans le cas o Z est un groupe alcoxy bas. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des mé- thodes classiques, physiques (évaporation, extraction à l'aide d'un solvant, distillation, cristallisation, chroma- tographie, etc...) ou chimiques (formation de sel et régéné- ration de la base, etc...) afin d'isoler les composés de formule (I) à l'état pur. Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Les médicaments de la classe des benzodiazépines sont utilisés comme anticonvulsivants, comme hypnotiques et pour le traitement des états d'anxiété et de divers états psychonévrotiques. La présence de récepteurs sp6cifiques des benzodiazépines dans les membranes de cerveau de rat a été démontrée [SQUIRES et Coll., Nature, 266, (1977), 732]et le degré d'affinité des benzodiazépines pour ces récepteurs, degré d'affinité mesure par leur aptitude à déplacer de ses sites de liaison le Diaz6pam tritié, est en bonne corréla- tion avec les effets pharmacodynamiques observés chez l'ani- mal et chez l'homme. Jusqu'à ce jour, en dehors des benzodiazépines, aucun médicament agissant par ailleurs sur le système nerveux central ne s'est montré capable de déplacer, de manière si- gnificative, le Diazépam de ses sites de liaison [cf. - BRAESTRUP et Coll., Europ. J. Pharmacol. 48, (1978) 26]. Les produits de l'invention, bien que de structure différente de celles des benzodiazépines, déplacent le Diazèpam de ses sites de liaison. Ils peuvent donc trouver des applications comme hypnotiques, comme anticonvulsivants, et dans le traitement des états de tension et d'anxi6té résultant de circonstances "stressantes" ou de troubles somatiques liés à des facteurs émotionnels. Ils sont utili- sables pour le traitement des états psychonévrotiques se manifestant par des symptômes d'anxiété, d'appréhension, de fatigue, d'agitation ou de dépression. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Les données relatives aux spectres de résonance magnétique nucléaire (en abrégé: spectres R.M.N.) figurant dans ces exemples concernent la résonance magnétique nuclé6- aire des protons des composés à l'état de base. Pour effec- tuer les mesures de résonance magnétique nucléaire les compo- sés sont mis en solution dans le chloroforme deutéré. La référence utilisée est le t6traméthylsilane. EXEMPLE 1: Chloro-3 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine A une suspension bien agitée de 45,8 g d' (indolyl- 3)-2 éthyl]-4 pipéridine et 1 g de chlorure de benzyltrié- thylammonium dans 500 ml de chloroforme exempt d'éthanol, on ajoute lentement, en deux heures, en maintenant à la température ambiante (environ 200C), une solution de 60 g d'hydroxyde de sodium dans 120 ml d'eau. La dissolution est progressive. Après 72 heures à température ambiante, on sépare les deux phases par décantation. La phase aqueuse est extraite par deux fois 100 ml de chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées par élimination du chloroforme. Le résidu obtenu est chauffé au reflux pendant une heure dans 400 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. Après refroidissement à 0 C, on alcalinise au moyen de 250 ml d'une solution aqueuse 1ON d'hydroxyde de sodium, puis on extrait par 300 ml de chloroforme. La phase organique est lavée par 500 ml d'eau, séchée sur sul- fate de magnésium, puis concentrée par élimination du chloro- forme. On obtient ainsi 61,2 g d'un produit huileux. Ce produit est fixé sur colonne de silice, puis on élue par un mélange chloroformediéthylamine 90. On obtient 25 9 de chloro-3 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine, dont le chlorhydrate fond à 190 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: Les déplacements chimiques des protons sont les suivants: - aromatiques c: 7,3 - 8,8 ppm - CH2-N et CH2-Ar c: 2, 3 - 3,4 ppm 2O EXEMPLE 2: Dichloro-3,6 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine On opère comme à l'exemple 1, en partant de 11il g de [(chloro5 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine et 0,21 g de chlorure de benzyltriéthylammonium en suspension dans 100 ml de chloroforme et de 12,5 g d'hydroxyde de sodium en solu- tion dans 25 ml d'eau. On obtient finalement 2 g de dichlo- ro-3,6 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine sous forme de dichlorhydrate fondant à 2480C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques Cr: 7,3 - 8,7 ppm - CH Ar et CH N P: 2,5 - 3,4 ppm 2 2 EXEMPLE 3: Chloro-3 méthoxy-6 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine. On opère comme à l'exemple 1, en partant de 15 g de [(méthoxy-5 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine et 0,25 g de chlorure de triéthylbenzylammonium dans 120 ml de chloro- forme et de 18 g d'hydroxyde de sodium dans 35 ml d'eau. On obtient finalement 1,85 g de chloro-3 méthoxy-6 Upipéridyl- 4)-2 éthyl]-4 quinoléine, sous forme de dichlorhydrate fondant à 210 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques Cr: 7,1 - 8,7 ppm - CH2N et CH2Ar Jf; 2,9 - 3,4 ppm - CH30: 4 ppm EXEMPLE 4: Méthyl-2 chloro-3 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine. On opère comme à l'exemple 1, en partant de 5,9 g de [méthyl-2 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine et 0,12 g de chlorure de triéthylbenzylammonium dans 60 ml de chloro- forme et de 7,5 g d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau. On obtient finalement 2,7 g de méthyl-2 chloro-3 [pip6ridyl- 4)-2 éthyl]-4 quinoléine sous forme de monochlorhydrate qui fond à 255 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques J: 7,4 - 8,2 ppm - CH3Ar: 2,8 ppm - CH2N et CH2Ar: 2,4 - 3,4 ppm EXEMPLE 5: Phényl-2 chloro-3 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine. On opère comme à l'exemple 1, en partant de 12 g de [(phényl-2 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine et 0,2 g de chlorure de triéthylbenzylammoniumdans 110 ml de chloroforme et de 12 g d'hydroxyde de sodium dans 24 ml d'eau. On obtient finalement 1,05 g de phényl-2 chloro-3 [(pipéridyl-4)-2 6thyl]-4 quinoléine sous forme de chlorhydrate fondant à 233 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques or: 7,2 - 8,4 ppm - CH2N et CH2Ar G: 2,2 - 3,4 ppm La [(ph6nyl-2 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine, produit de départ, a 6té préparée de la manière suivante: Une suspension bien agitée contenant 39,5 g de Iph&nyl-2 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pyridine en solution dans ml d'acide acétique et 2 g d'oxyde de platine Adanms est maintenue, à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène correspondant à une surpression de 50 mm d'eau par rapport à la pression atmosph6rique, jusqu'à cessation de l'absorption de gaz. Le platine est ensuite séparé par filtration et la solution acétique est concentrée par évaporation. Le résidu huileux obtenu est alcalinisé par addition d'une solution aqueuse 11N d'hydroxyde de sodium et on extrait par 500 ml de chloroforme. La phase chloroformique est séchée sur sul- fate de magnésium, puis concentrée par élimination du chloro- forme. On obtient ainsi 37,8 g de [phényl-2 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pipéridine qui fond à 183 C. Z477544 Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques C: 7,2 - 7,8 ppm - CH2Ar et CH2N f: 2,4 - 3,3 ppm 2 2 ' 33p La [(phényl-2 indolyl-3)-2 éthyl]-4 pyridine a 6té pr6parée selon la méthode de P. BRUNI, Ann. Chim. (ROME) 1967, 57 (4), 376-81. EXEMPLE 6: Chloro-3 (pipéridyl-4) méthyl]-4-quinoléine On opère comme à l'exemple 1, en partant de 13,4 g d'(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridine et 0, 54 g de chlorure de tri6thylbenzylammonium dans 130 ml de chloroforme et de 19,5 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 39 ml d'eau. On obtient finalement 4,2 g de chloro-3 [(pipéridyl-4) méthyl]-4 quinoléine sous forme de dichlorhydrate fondant au-dessus de 260 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques P: 7,3 - 9 ppm - CH2Ar 3, 2ppm EXEMPLE 7: Chloro-3 mèthoxy-6 [(pipéridyl-4) méthyl]-4 quinoléine On opére comme a l'exemple 1, en partant de 10,2 g de [(méthoxy-5 indolyl-3) méthyl]-4 pip6ridine et 0,21 g de chlorure de triéthylbenzylammonium dans 100 ml de chloro- forme, et de 12,5 g d'hydroxyde de sodium en solution dans ml d'eau. On obtient finalement 3,7 g de chloro-3 m6thoxy- 6 L(pipéridyl-4) méthyl]-4 quinoléine dont le monochorhydrate fond au-dessus de 260 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques J: 7,2 - 9 ppm' - CH30: 4 ppm - CH2Ar:3,2 ppm 2 HA EXEMPLE 8: Chloro-3 méthyl-8 [(pipéridyl-4) méthyl]-4 quinoléine. On opère comme à l'exemple 1, en partant de 9,5 g de [(méthyl-7 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine et 0,21 g de chlorure de triéthylbenzylammonium dans 100 ml de chloro- forme, et de 12,5 g d'hydroxyde de sodium en solution dans ml d'eau. On obtient finalement 5, 1 g de chloro-3 méthyl-8 [(pipéridyl-4) méthyl]-4 quinoléine dont le monochlorhydrate fond à 252 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques C: 7,3 - 8,8 ppm - CH3-A Cr: 2,8 ppm - CH2-Ar: 3,2 ppm EXEMPLE 9: Chloro-3 [(pipéridyl-4)-2 éthyl] 2 quinoléine On opère comme à l'exemple 1, en partant de 8e3 g d' Bindolyl-2)-2 éthyl]-4 pipéridine et 0,18 g de chlorure de tri4thylbenzylammonium dans 90 ml de chloroforme, et de Ulg d'hydroxyde de sodium en solution dans 22 ml d'eau. On obtient 1,45 g de chloro-3 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-2 quinoléine dont le monochlorhydrate fond à 1620C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques il: 7,4 - 8,2 ppm - CH2Ar et CH2-N c: 2,5 - 3,6 ppm 2 2 L' [(indolyl-2)-2 éthyl]-4 pipéridine, produit de départ, peut être préparée comme suit: A 150 ml d'acide orthophosphorique à 85 %, bien agités, on ajoute progressivement, par portions, 300 g d'an- hydride phosphorique, la température étant maintenue infé- rieure ou égale à 100 C par refroidissement à l'aide d'un bain d'eau. Lorsque le milieu est bien homogène, on introduit 11,4 g d' [(indolyl-3)2 éthyl]-4 pipéridine, puis on chauffe le milieu réactionnel à 150 C pendant 45 mn. Le liquide sirupeux obtenu est introduit lentement dans 3 kg d'un mélange glace + eau, puis on amène a pH 10 par addition de 800 ml d'une solution aqueuse 11 N d'hydroxyde de sodium. On extrait quatre fois par 300 ml d'acétate-d'téthyle. Les extraits sont rassemblés, lavés par 100 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés par élimination de - l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 8,2 g d' [(indolyl-2)-2 éthyl]-4 pipéridine, qui fond à 1910C. EXEMPLE 10: Chloro-3 [pipéridyl-3)-2 éthyl]-4 quinoléine On opère comme à l'exemple 1, en partant de 3,8 g d' [(indolyl-3)-2 éthyl]-3 pipéridine et 0,075 g de chlorure de benzyltriéthylammonium dans 40 ml de chloroforme, et de g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. On obtient fina- lement 1, 3 g de chloro-3 [(pipéridyl-3)-2 éthyl]-4 quinoléine, sous forme de monochlorhydrate dihydraté, fondant à 75 C. L' [(indolyl-3)-2 éthyl]-3 pipéridine, produit de départ, peut être préparée de la manière suivante: Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte-à-goutte, à une suspension de 3 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 500 ml de dioxanne anhydre, une solution de 9,7 9 d'indolyl-3 (pipéridyl-3 méthyl) cétone-dans 500 ml de dio- xanne anhydre. Le mélange est porté au reflux pendant 3 heures, puis on refroidit à 0 Cet ajoute successivement 15 ml d'eau et 24 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium a 15 %. Les produits minéraux insolubles formés sont séparés par filtration et le filtrat est séché sur sulfate de magné- sium et évaporé. On obtient ainsi 4 g d' [(indolyl-3)-2 éthyl]-3 pipéridine, sous forme d'une huile. L'indolyl-3 (pipéridyl-3 méthyl) cétone peut être préparée par le procédé décrit dans le brevet français 2 334 358. EXEMPLE 11: Chloro-3 méthoxy-6 méthyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine. A une solution de 1,8 g de chloro-3 méthoxy-6 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine dans 6 ml de chloro- forme on ajoute, sous agitation, 6 ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium, refroidie à 0 C. On ajoute ensuite, goutte-àgoutte, 0,49 g de chloroformiate d'éthyle. La suspension obtenue est agitée quelques heures, puis décantée. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. On obtient ainsi 1,6 g de chloro- 3 méthoxy-6 [(éthoxycarbonyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 qui- noléine sous forme d'une huile. 0,38 g d'hydrure d'aluminium et de lithium sont introduits progressivement, par portions, dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote. La suspension obtenue est refroidie à 0OC, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 1,6 g de chloro-3 méthoxy-6 [(éthoxycarbonyl- 1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine dans le tétrahydrofu- ranne. Le milieu réactionnel est maintenu 3 heures au bain de glace, puis on ajoute, très lentement et dans l'ordre, 0,45 ml d'eau, 0,33 ml d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium, et 15 ml d'eau. Les produits minéraux insolubles formés sont séparés par filtration et lavés par deux fois 30 ml de chlorure de méthylène. Le filtrat et les lavages sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium, puis con- centrés par évaporation. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de silice-et on élue avec un mélange chloroforme- diéthylamine 90. On obtient ainsi 0,9 g de chloro-3 méthoxy-6 10. [(méthyl-1 pipéridyl-4)-2 éthylJ-4 quinoléine, dont le chlorhydrate est amorphe. Spectre R.M.N. du produit obtenu: - aromatiques 7: 7 - 8,7 ppm - CH2N et CH2Ar O: 2,4 - 3,4 ppm - CH 30 : 3,9 ppm PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES AFFINITE POUR LES SITES RECEPTEURS CEREBRAUX DES BENZODIA- ZEPINES Cette affinité est mesurée par l'aptitude des produits à déplacer le Diazépam tritié (3H Diazépam) de son site de liaison et est exprimée par une valeur Ki, en micro- moles (#1M), qui est calculée par la formule: dans laquelle C représente la concentration de H Diazépanm, % une constante d'affinité égale à 2,74 JIM et IC$o la concentration nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la liaison du 3H Diazépam. Les produits ont été MOHLER et coll., Life Science, les résultats suivants: PROPRIETES testés selon le protocole de 1977, 20, 2101. On a obtenu TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des composés selon l'inven- tion ont été déterminées chez la souris mâle CD1 (Charles Produits Ki (1M) Exemple 1 2 3 12 4 1 5. 0,5 6 5 8 10 9 5 RIVER) par voie orale. Les DL50 ont été calculés, après 3 jours d'observation, par la méthode cumulative de J.J. REED et H. MUENCH (Amer. J. Hyg. 1938, 27, 493). Les composés selon l'invention se comportent comme des substances relativement peu toxiques chez la souris, puisque les DL50 des composés se situent entre 200 et 1000 mg/kg. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés de l'invention et leurs sels pharma- ceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeu- tique humaine, sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etco. comme hypnotiques, anticonvulsivants et pour le.traitement des états d'anxiété et de divers états psychonévrotiques. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 aà 50 mg. R EVE N D I C A T I 0 N S 1. Composés de formule générale: Cl( R2 X (X) x dans laquelle X est fixé en position 5, 6, 7 ou 8 sur le cycle de la quinoléine et représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, l'un des substituants R1 et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle, le groupe nitro, le groupe amino et le groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle ayant un ou deux atomes de carbone, et l'autre est un groupe de formule: R - t n N - R- -(CH2)n dans laquelle n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et le radical (CH2)n est fixé en position 2, 3 ou 4 sur le cycle pipéridinique, et leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels X est un atome d'hydrogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle, et R1 est un groupe - CH2 - CH2 N - H. 3. Composé selon la revendication 2 de formule: CH - CH N -H 2 2 \ N. c et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication I pour lesquels R est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dichlorocarbène :CC12 sur un dérivé de l'indole de formule: N H H (CH2)n a Ri2 H ou R'to (Il) X X (CH2) H -H (II bis) et hydrolyse le composé de formule N- CHO (CH2)J I C 0 N R'I ou 1 (III) Xt Cl) x N - CHO (III bis) ainsi obtenu, X et n ayant dans les formules (II), (II bis), (III) et (III bis) les mêmes significations que dans la formule (1), et R' et RI représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux subs- tituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, CF3, N02, NH2 et le groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés selon la revendication 1 correspondants pour lesquels R est un atome d'hydrogène avec un agent alkylant. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés selon la revendication 1 correspondants pour lesquels R est un atome d'hydrogène avec un composé de formule Z - C - Cl, dans laquelle Z représente un groupe i o alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy bas, et réduit au moyen d'un hydrure les composés de for- mule: (CH 2)n c -- "R>'2 ou . R' (Iv) i cl X 1 2 alkyle ayant i à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, CF3, NO2, NH2 et le groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. 7. Médicament, particulièrement utile comme hypno- tique, anticonvulsivant et pour le traitement des états d'anxiété et des 6tats psychonévrotiques, caractéris6 en ce qu'il contient, en tant que principe actif, un composé r6pondant à la formule (I) de la revendication 1 ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé 3o en ce qu'il contient, comme principe actif, le composé de formule: CH2 CH2- N - H ,c \-/ ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.