FR 2476079 A1 19810821 FR 8103180 A 19810218 1. La présente invention concerne un procédé perfectionné de préparation d'acide 6,7-dihydro-9-fluoro-5- méthyl-1-oxo-1H,5H-benzo-(ij)-quinolizine-2-carboxylique (fluméquine) et de composés intermédiaires pour cet acide, à partir de 4-fluoraniline. La fluméquine est un composé antimicrobien connu décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 896 131 (exemple 3). La matière de départ pour le procédé décrit dans ce brevet est la 6-fluoro-2-méthyltétrahydroquinoléine (6- fluorotétrahydroquinaldine). La 6-fluorotétrahydroquinaldine est préparée à partir de 6-fluoroquinaldine, composé décrit pour la première fois par Mirek (Chem. Abs. 62, 5252, 1965), par des opérations classiques de réduction chimique ou cataly- tique. Le procédé de Mirek pour la préparation de la 6-fluoro- quinaldine implique le traitement de la 4-fluoraniline avec un acide concentré, du chlorure de zinc et du paraldéhyde. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 2 heures, puis traité par ébullition, alcalinisation et distillation à la vapeur. Le distillat est extrait au benzène, déshydraté et le solvant est chassé. Le résidu est distillé sous vide et dissous dans une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique. La solution est traitée au chlorure de zinc dans l'acide chlorhydrique et refroidie. Le précipité est lavé à l'acide chlorhydrique froid, dissocié à l'hydroxyde de sodium concentré et distillé à la vapeur, pour préparer la 6- fluoroquinaldine. Le rendement mentionné en 6-fluoroquinal- dine dans le procédé de Mirek n'est que de 36,9 %. Lorsque la 6-fluoroquinaldine est réduite en 6-fluorotétrahydroquinal- dine en vue de la préparation de fluméquine, il en résulte une réduction encore plus grande du rendement global. Le procédé de la présente invention constitue un net perfectionnement sur le procédé de l'art antérieur. Il donne des rendements nettement plus forts en 6-fluorotétra- hydroquinaldine dans la plage de 70 à 80 %. En outre, il offre divers avantages pratiques tels qu'une réduction du nombre de réactifs, ainsi que du nombre et de la difficulté des opérations. 2. La présente invention propose un procédé de préparation de l'acide 6,7-dihydro-9-fluoro-5-méthyl-1-oxo- 1H,5H-benzo-(ij)-quinolizine-2-carboxylique (fluméquine) de formule I: F a Formule I CH3 qui consiste: (1) à faire réagir de la 4-fluoraniline avec du crotonal- déhyde ou avec un précurseur du crotonaldéhyde qui engendre du crotonaldéhyde dans les conditions acides de la réaction, tel que l'acétaldéhyde, l'acétal ou le paraldéhyde, éventuellement dans une solution alcoo- lique, en présence d'un acide aqueux dilué tel que l'acide chlorhydrique à une température comprise entre environ 50 et 60 C pour former le composé de formule: OR F H CH3 Formule II dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1, 2 ou 3 atomes de carbone, par exemple sous la forme des sels d'addition d'acides; (2) à chauffer le produit de l'étape (1) pour obtenir un mélange de 6-fluoroquinaldine et de 6-fluorotétrahydro- quinaldine sous la forme des sels d'acides; 3. 2476079 (3) à traiter les sels d'acides avec une base en présence d'un acide faible, puis à réduire le mélange pour obtenir la 6fluorotétrahydroquinaldine, éventuellement purifiée sous la forme du sel d'acide; (4) à condenser le produit avec un alkoxyméthylènemalonate de dialkyle (alkyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone) tel que l'ester de diéthyle pour obtenir le composé de formule: o CH=C( COCH2CH3)2 F-(^r H3 (5) à cycliser ce composé par chauffage en présence d'acide polyphosphorique, puis à le saponifier pour obtenir la fluméquine. Les composés intermédiaires nouveaux de l'invention sont les composés de formule II, les composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, notamment sous la forme du chlorhydrate, étant appréciés. L'invention est basée sur les deux premières étapes du procédé qui sont responsables de l'amélioration importante du rendement global. Dans la première étape de la forme préférée du procédé, un léger excès molaire, par exemple %, d'une solution aqueuse alcoolique (de préférence une solution aqueuse méthanolique) de crotonaldéhyde est ajouté à un mélange de 4-fluoraniline et d'acide chlorhydrique dilué. On peut utiliser le paraldéhyde, mais les rendements et la pureté du produit sont médiocres. D'autres corps réactionnels tels que l'acétaldéhyde, l'acétal, etc., qui sont des précur- seurs du crotonaldéhyde dans des conditions réactionnelles acides, peuvent aussi être utilisés. On peut utiliser le crotonaldéhyde pur ou une solution aqueuse de crotonaldéhyde (par exemple 85 %), mais une solution aqueuse alcoolique est 4. préférable pour maintenir l'homogénéité de la réaction et pour élever le rendement. Le rapport du méthanol à la solution de crotonaldéhyde à 85 % est d'environ 1 millilitre par gramme. La vitesse d'addition de l'aldéhyde semble exercer un certain effet sur le rendement. Une addition lente donne de meilleurs rendements en produit. La vitesse d'addition est un peu plus facile à régler en utilisant une solution de crotonaldéhyde. Dans un essai à l'échelle de 40 moles, l'addition est avanta- geusement effectuée en une période d'environ 8 heures à une température d'environ 50 à 601C et de préférence à environ 551C. Un réglage précis de la température est très important, puisque des écarts notables par rapport à cette plage de températures entraînent une réduction du rendement. - On a trouvé que l'acide chlorhydrique dilué, par exemple de 2 à 6 N, notamment environ 4N, permettait d'obtenir les plus forts rendements en produit. La quantité utilisée d'acide chlorhydrique est d'environ 0,5 litre par mole de 4- fluoraniline. On peut aussi utiliser d'autres acides forts tels que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Dans la seconde étape de la réaction, le mélange venant de la première étape est éventuellement filtré de manière à enlever toutes impuretés solides, puis il est chauffé au reflux pour convertir les composés de formule II en un mélange de 6-fluoroquinaldine et de 6-fluorotétrahydro- quinaldine. Le procédé apprécié pour la mise en oeuvre de l'étape de chauffage consiste à ajouter lentement le filtrat à du toluène au reflux et à chasser l'eau par distillation azéo- - tropique du mélange réactionnel. Le produit est obtenu de cette façon sous la forme des chlorhydrates solides qui sont aisément recueillis, par exemple par filtration, et séchés à l'air. On peut aussi utiliser d'autres azéotropes ayant un point d'ébullition d'environ 90 à 120WC, tels que l'azéotrope eau-acide acétique, mais le toluène est préférable, attendu qu'un produit solide est formé. A titre de variante, le mélange réactionnel de la première étape peut être chauffé tel quel, au reflux, ou bien du toluène peut être ajouté puis le mélange peut être chauffé au reflux. Le mélange produit est ensuite isolé, après que la 5. phase organique a été jetée, par alcalinisation, extraction (par exemple au toluène), déshydratation et précipitation sous la forme des sels par addition d'un acide (par exemple par barbottage de gaz chlorhydrique). Après extraction et déshy- dratation, le solvant (par exemple du toluène) est éventuel- lement chassé sous vide, un second solvant (par exemple de l'acétone) est ajouté et le produit est précipité sous la forme des sels par addition d'un acide. Pour la réduction dans la troisième étape, la substance solide sèche est dissoute dans une solution chaude d'isopropanol (environ 1 ml/g) et d'un acide faible tel que l'acide acétique (environ 1,0 ml/g) et la solution est traitée avec un léger excès molaire d'une base telle que l'acétate d'ammonium ou la triéthylamine. Le mélange est refroidi et le résidu solide (chlorure d'ammonium ou chlorhydrate de triéthylamine) est séparé par exemple par filtration. On ajoute au filtrat un catalyseur de réduction à base de platine, tel que du platine à % sur du carbone, en quantité d'environ 10 à 20 g par mole, et le mélange est hydrogéné à une pression d'environ 0,21 à 0,49 MPa à une température égale ou inférieure à 151C. La progression de la réaction est facile à suivre par l'analyse chromatographique. Lorsque la réduction est achevée, le catalyseur et les autres matières solides résiduelles sont séparées par filtration. Le solvant est chassé par évaporation et le résidu est dissous dans un solvant convenable tel que l'isopropanol. La solution est traitée avec un acide anhydre tel que le chlorure d'hydrogène pour précipiter la 6-fluoro- tétrahydroquinaldine sous la forme du sel d'acide. Les rendements globaux sont normalement de 70 à 85 % de cette première récolte. On obtient une quantité additionnelle de produit par concentration de la solution isopropanolique pour accroître le rendement de 5 à 10 %. A titre de variante, après réduction, filtration et évaporation, le produit est isolé sous la forme de la base libre, par exemple par mise en suspension dans l'eau et neutralisation avec une base faible telle qu'une solution aqueuse d'ammoniac. Une extraction (par exemple au toluène) 6. suivie d'un séchage et d'une évaporation -donne la 6-fluoro- tétrahydroquinaldine. Ce produit peut encore être purifié, le cas échéant, par une distillation sous vide. Dans la quatrième étape, la condensation de la 6- fluorotétrahydroquinaldine avec un éthoxyméthylènemalonate dialkylique tel que l'ester diéthylique est conduite par chauffage des corps réactionnels en l'absence de solvant à -200WC pendant environ 1 à 5 heures ou jusqu'à ce que la réaction-soit achevée. Le composé intermédiaire est une huile qui ne nécessite pas d'être isolée ni purifiée. Pour la conduite de la cinquième étape, un acide poly- phosphorique est ajouté à l'huile venant de la quatrième étape et la solution (éventuellement diluée avec -du toluène) est chauffée à 100140WC pour effectuer la cyclisation en l'ester de fluméquine. L'ester est hydrolysé en l'acide libre par addition d'eau, puis par chauffage au reflux dans des conditions acides. L'isolement et la purification de fluméquine peuvent être effectués par exemple par filtration pour séparer le produit solide, puis dissolution dans une solution d'hydroxyde de sodium et précipitation à l'acide chlorhydrique. La base libre est éventuellement recristal- lisée dans le NN-diméthylformamide. D'autres détails de l'invention ressortent des exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 On charge dans un réacteur de Pfaudler à garniture de verre, de 37,85 litres de capacité, 20 litres d'acide chlorhydrique 4N puis 4444,8 grammes (40 moles) de 4- fluoraniline. On chauffe le mélange à 550C et on y ajoute en 8 heures du crotonaldéhyde (3463,3 grammes, solution aqueuse à 85 %, 42 moles) dans du méthanol (3 litres). Après l'addition, on refroidit le mélange à 201C et on l'agite pendant environ 16 heures. La solution aqueuse est filtrée sous pression sur un filtre de fibres de 10 pm, qu'on rince avec 2 litres d'eau. Le volume total de la solution est égal à 31 litres environ. On rince le réacteur avec de l'eau et de l'acétone et on le sèche à l'azote. On ajoute 20 litres de 7. toluène qu'on porte au reflux (1110C). La solution aqueuse ci- dessus est lentement ajoutée au toluène au reflux et l'eau résultant de l'ébullition azéotropique est recueillie. La durée totale d'addition est de 5,7 heures. La température du ballon s'abaisse à 851C et reste à cette valeur pendant les 6,7 premières heures de l'ébullition 'azéotropique. Après cette période, le mélange est refroidi à 200C et agité pendant environ 16 heures. Le lendemain matin, on note la présence d'un précipité solide dans le récipient de réaction. On poursuit l'ébullition azéotropique. Après 4,5 heures, la température du ballon s'est lentement élevée de 870C à 1000C. Après une période additionnelle de 0,5 heure, la température du ballon est toujours à 1110C et il n'y a pas de formation visible d'azéotrope. Après une nouvelle période de 0,5 heure, le mélange réactionnel est refroidi à 250C. La matière solide est recueillie par filtration et rincée avec du toluène (environ 11 litres). La matière solide est séchée par succion sur un entonnoir de Bûchner pendant 22 heures, puis séchée à l'air pendant encore 42 heures, ce qui donne 7535 g (93,5 %) de substance solide de couleur brun clair. La substance solide est chargée dans le réacteur séché de 37,85 litres, en même temps que 8 litres d'isopropanol et 6 litres d'acide acétique. Le mélange est agité et chauffé à 700C, puis il est additionné d'acétate d'ammonium (3084 g, 40 moles). Le mélange est agité pendant 15 minutes à 70-75 C, refroidi à 201C pendant 0,5 heure et filtré. Le réacteur et le résidu du filtre sont rincés avec 4 litres d'isopropanol. La substance solide blanche séchée à l'air consiste en chlorure d'ammonium (1904,7 grammes, récupération de 89 % sur la base de l'acétate d'ammonium ajouté). La solution est ensuite hydrogénée dans le réacteur propre et sec, de 37,85 litres de capacité, au moyen de platine à 5 % fixé sur du carbone (640 g, 50 % en poids/poids). La température est maintenue à C et de l'hydrogène est maintenu sous pression de 0,35 MPa jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé (environ heures). Le mélange réactionnel est filtré (filtre de fibres de 3 pm) et rincé à l'isopropanol (environ 4 litres). 8. La solution est introduite de nouveau dans le réacteur de 37,85 litres qui a été nettoyé et le solvant est chassé sous vide (70 , 8,2 kPa). L'huile résultante de couleur foncée est redissoute dans 8 litres d'isopropanol et le solvant est chassé sous vide pour éliminer l'acide acétique résiduel. On laisse refroidir le résidu à 20 C, on le dissout dans litres d'isopropanol et on agite la solution pendant environ 16 heures. Cette solution filtrée est ensuite ajoutée lentement (en 2,5 heures) à une solution de gaz chlorhydrique (1,75 kg, 48 moles) dans 16 litres d'isopropanol. La suspen- sion résultante est refroidie à 12 C, filtrée et rincée deux fois à l'isopropanol froid (d'abord 4 litres, puis 2 litres). La substance solide d'un blanc sale est séchée sous vide (pression de 9,9 kPa) à 65 pendant 24 heures, ce qui donne 5857,5 grammes (72,7 %) de chlorhydrate de 6-fluorotétra- hydroquinaldine. Les liqueurs-mères sont concentrées sous vide, redis- soutes dans 2 litres d'isopropanol chaud, la solution est refroidie pendant environ 16 heures et le mélange est filtré. La substance solide foncée résultante est agitée avec 1 litre d'isopropanol chaud, refroidie, filtrée et rincée à l'isopro- panol. La substance solide résultante d'un blanc sale est séchée, ce qui donne 254,0 grammes (3,2 %) de chlorhydrate de 6fluorotétrahydroquinaldine. Les liqueurs-mères résultantes sont concentrées sous vide en une quantité de 1380 g d'huile foncée. L'analyse montre que cette huile représente environ 14 % de produit ou 193 grammes, c'est-à-dire une quantité additionnelle de 2,5 % de produit. EXEMPLE 2 On ajoute du crotonaldéhyde (93 %, 79,13 g, 1,05 mole) dans du méthanol (75 ml) à une solution de 4- fluoraniline (111,12 g, 1 mole) dans de l'acide chIorhydrique 4N (500 ml) en une période de 3,5 heures, à 55 C + 5 . Lorsque l'addition est terminée, on ajoute 400 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange et on jette la phase organique. La phase aqueuse est 9. alcalinisée avec 100 ml de solution à 50 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 11 et les bases libérées sont extraites deux fois avec du toluène (d'abord 400 mi, puis 200 ml). Les extraits toluéniques rassemblés sont lavés avec 300 ml d'eau et la solution toluénique est déshydratée par distillation azéotropique. Du toluène est chassé par distillation, de l'acétone (300 ml) est ajoutée et la solution est refroidie au-dessous de 200C. Cette solution est traitée avec 36 g de chlorure d'hydrogène, la température étant maintenue au- dessous de 35WC jusqu'à ce que la réaction soit acide. Après refroidissement de la suspension à 00C pendant 2 heures, le produit est recueilli, lavé avec 200 ml d'acétone et séché sous vide à 350C en donnant une substance solide de couleur brun clair. Le mélange de chlorhydrates est isolé en un rende- ment de 82 %. Le mélange de chlorhydrates est mis en suspension dans 50 ml d'acide acétique et 100 ml d'isopropanol et la suspension est chauffée à 600C avec 20 g d'acétate d'ammonium pendant 10 minutes. Le chlorure d'ammonium précipité est enlevé par filtration et lavé avec 25 ml d'isopropanol. Le filtrat est hydrogéné en présence d'un catalyseur à 5 % de platine sur du carbone (2 g, 50 % d'humidité) à une pression initiale de 0,42 MPa. La réaction est achevée en 8 à 12 heures. Le cata- lyseur est séparé et l'isopropanol contenu dans le filtrat est chassé par évaporation. On ajoute 200 ml d'eau en refroidissant et on alcalinise la solution à pH 9 avec 50 ml de solution ammoniacale. La solution refroidie est extraite deux fois au toluène (d'abord 200 ml, puis 100 ml), et les phases organiques rassemblées sont lavées avec 300 ml d'eau. Finalement, la solution toluénique est déshydratée par distillation azéotropique et le toluène est chassé par évapo- ration sous pression réduite en donnant une huile de couleur brun foncé qui cristallise au repos. Le rendement est d'environ 93 % de 6fluorotétrahydroquinaldine. Le rendement global est de 76 %. EXEMPLE 3 On charge de la 6-fluorotétrahydroquinaldine (12,05 kg contenant 10 % de toluène) et de l'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle (16,2 kg) dans un réacteur de Pfaudler de 225 litres et on chauffe le mélange à 125 C sous vide pendant 4 heures. On récupère 3,1 kg d'éthanol. On refroidit le produit, on le dilue avec 35 litres de toluène et 35 kg d'acide tétraphosphorique, on le chauffe à nouveau au reflux pendant 2 heures, on le refroidit à 80 C, on le dilue avec de l'eau (128 litres) et on le fait refluer pendant 6 heures jusqu'à ce que l'hydrolyse soit totale. La fluméquine brute est recueillie, débarrassée de l'acide par lavage avec de l'eau et rincée au méthanol. Le résidu humide est dissous dans une solution d'hydroxyde de sodium (2,94 kg/59 litres) la solution est filtrée à chaud sur un filtre à cartouche chauffé à 90 C et le filtrat est acidifié avec 6,64 litres d'acide chlorhydrique. Le produit est recueilli, débarrassé de l'acide par lavage, rincé au méthanol et séché dans une étuve à vide. Le rendement en fluméquine est de 15,4 kg (90,8 %). On dissout la substance solide sèche dans 70 litres de N,N-diméthyl- formamide à 125 C, on laisse la solution se refroidir à 100 C sous agitation, puis on la refroidit à 7 C à l'eau froide. On recueille le produit, on le lave avec du méthanol et on le sèche comme ci-dessus. Le rendement global en fluméquine recristallisée est de 14,4 kg (82,3 %). EXEMPLE 4 Un mélange de 606 kg d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et de 400 kg de 6-fluorotétrahydroquinaldine est agité et chauffé à environ 125 C pendant 5 heures. Le mélange est refroidi à environ 95 C et évaporé. On ajoute au mélange réactionnel sous agitation 450 litres de toluène, puis 908 kg d'acide polyphosphorique à une vitesse choisie de manière à maintenir une température de réaction de 90 à 100 C. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 14 heures. On ajoute à ce mélange 950 litres d'eau en heures. On saponifie l'ester par chauffage pendant 13 heures 10. 11. 24760?9 à 110-115 C tout en éliminant le toluène au moyen de l'azéo- trope toluène-eau. La fluméquine solide constituant le produit est séparée par filtration, lavée trois fois à l'eau chaude, puis lavée au N, N-diméthylformamide. Par recristallisation dans le N,N-diméthylformamide, on obtient la fluméquine solide blanche. A titre de variante, la fluméquine lavée à l'eau est traitée à l'hydroxyde d'ammonium en vue de sa dissolution, décolorée, filtrée, puis précipitée à l'acide chlorhydrique concentré. On obtient par recristallisation la fluméquine solide blanche. 12. 2476079 REVENDICATIONS 1. - Un composé de formule: OR F CH3 H dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1, 2 ou 3 atomes de carbone, ou ses sels d'addition d'acides. 2. - Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R est l'hydrogène. 3. - Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R est un groupe méthyle. 4. - Le chlorhydrate de 6-fluoro-4-hydroxytétra- hydroquinaldine suivant la revendication 2. 5. - Le chlorhydrate de 6-fluoro-4-méthoxytétra- hydroquinaldine suivant la revendication 3. 6. - Procédé de production de fluméquine, carac- térisé en ce qu'il consiste: (a) à faire réagir la 4-fluoraniline avec un corps réactionnel choisi entre le crotonaldéhyde, un précurseur de crotonaldéhyde qui engendre cet aldéhyde dans des conditions acides, et une solution alcoolique de crotonaldéhyde ou dudit précurseur en présence d'un acide aqueux dilué entre environ 50 et 60 C pour produire un composé de formule: OR F H 13. 2476079 dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1, 2 ou 3 atomes de carbone; (b) à chauffer le produit de l'étape (a) pour former un mélange de 6-fluoroquinaldine et de 6-fluorotétrahydro- quinaldine sous la forme des sels d'acides; (c) à traiter les sels d'acides avec une base en présence d'un acide faible en réduisant ensuite le mélange pour former la 6-fluorotétrahydroquinaldine; (d) à condenser la 6-fluorotétrahydroquinaldine avec un alkoxyméthylènemalonate de dialkyle pour former un composé de formule: o0 l! CH=C(COCH2CH3)2 N 3CH F (e) à cycliser le produit de l'étape (d) par chauffage en présence d'acide polyphosphorique, suivi d'une saponifi- cation pour produire la fluméquine. 7. - Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce que le corps réactionnel utilisé dans l'étape (a) est une solution alcoolique de crotonaldéhyde. 8. - Procédé suivant la revendication 7, carac- térisé en ce que le corps réactionnel utilisé dans l'étape (a) est une solution méthanolique de crotonaldéhyde et le composé formé répond à la formule: F 9CH3 CH3 14. 2476079 9. - Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce que l'acide aqueux dilué dans l'étape (a) est l'acide chlorhydrique. 10. - Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce que l'alkoxyméthylènemalonate de dialkyle de l'étape (d) est l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. 11. - Procédé de production de 6-fluorotétra- hydroquinaldine, caractérisé en ce qu'il consiste: (a) à faire réagir la 4-fluoraniline avec un corps réactionnel choisi entre le crotonaldéhyde, un précurseur du crotonaldéhyde qui engendre cet aldéhyde dans des conditions acides, et une solution alcoolique de crotonaldéhyde ou de son précurseur en présence d'un acide aqueux dilué, entre environ 50 et 60 C pour produire un composé de formule: OR F N CH3 H dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1, 2 ou 3 atomes de carbone; (b) à chauffer le produit de l'étape (a) dans un acide dilué pour former un mélange de 6-fluoroquinaldine et de 6- fluorotétrahydroquinaldine sous la forme de sels d'acides; (c) à traiter ces sels d'acides avec une base en présence d'un acide faible en réduisant ensuite le mélange pour former la 6-fluorotétrahydroquinaldine. 12. - Procédé de production de fluméquine, carac- térisé en ce qu'il consiste: (a) à faire réagir la 4-fluoraniline avec un corps - réactionnel choisi entre le crotonaldéhyde, un précurseur de crotonaldéhyde qui engendre cet aldéhyde dans des conditions acides, et une solution alcoolique de crotonaldéhyde ou de son précurseur en présence d'un 15. 2476079 acide aqueux dilué, entre environ 50 et 60 C pour former un composé de formule: OR F H4 H3 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1, 2 ou 3 atomes de carbone; (b) à chauffer et à éliminer de l'eau du produit de l'étape (a) par lente addition du produit à un solvant au reflux qui forme un azéotrope binaire avec l'eau et qui a un point d'ébullition entre 90 et 120 C pour former un mélange de 6-fluoroquinaldine et de 6-fluorotétrahydro- quinaldine sous la forme des sels d'acides; (c) à traiter les sels d'acides avec une base en présence d'acide faible en réduisant ensuite le mélange pour produire la 6-fluorotétrahydroquinaldine; (d) à condenser la 6-fluorotétrahydroquinaldine avec un alkoxyméthylènemalonate de dialkyle pour produire un composé de formule: o0 CH=C(COCH2CH3)2 T CH3 N C3 F 13. - Procédé de production de 6-fluorotétra- hydroquinaldine, caractérisé en ce qu'il consiste: (a) à faire réagir la 4-fluoraniline avec un corps réactionnel choisi entre le crotonaldéhyde, un précur- seur de crotonaldéhyde qui engendre cet aldéhyde dans des conditions acides et une solution alcoolique de crotonal- 16. 247607?9 déhyde ou de son précurseur en présence d'un acide aqueux dilué entre environ 50 et 60 C pour produire un composé de formule: OR F F CH3 H H 3 dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1, 2 ou 3 atomes de carbone; (b) à chauffer et à éliminer de l'eau du produit de l'étape (a) par lente addition du produit à un solvant au reflux qui forme un azéotrope binaire avec l'eau et qui a un point d'ébullition entre 90 et 120 C, pour produire un mélange de 6-fluoroquinaldine et de 6-fluorotétrahydro- quinaldine sous la forme de sels d'acides; (c) à traiter les sels d'acides avec une base en présence d'un acide faible en réduisant ensuite le mélange pour former la 6-fluorotétrahydroquinaldine. 14. - Procédé suivant l'une des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que le solvant utilisé dans l'étape (b) est le toluène.