FR 2483177 A1 19811204 FR 8011892 A 19800529 -l- 2 4 2483177 La présente invention concerne -une nouvelle composi- tion désinfectante agissant très rapidement et fortement. Dans le brevet français n 2 342 074 du demandeur,on a décrit des prod:its déssinfe'tants à rémanence d'action,à savoir ayant une action prolongée dans le temps,et on a fait état dans cette publication d'un procédé de dépôt d'un poly- mère filmogène contenant au moins un désinfectant qui confère à la pellicule formée une action bactéricide vis-à-vis des germes qui pourraient se déposer sur celle-ci et qui provien- lOdraient de l'air ambiant ou qui seraient déposés par contact. Une des conditions mentionnées dans ce brevet est une parfait compatibilité entre les germicides,les solvants, les poly- mères ou copolymèreset les autres additifs possibles.Il est toutefois essentiel que le ou les germicides fassent preuve d'une efficacité maximum en ce qui concerne la vitesse de destruction des microorganismes et que le spectre d'activité soit le plus large possible. Selon la présente invention,on a cherché à élargir le champ d'application du brevet cité plus haut,utilisant des compositions sur des surfaces inertes telles que murs,pla- fondspoignées de portes et chariots ou tables d'opération et on a voulu déposer des compositions désinfectantes sur la peai humainepar exemple pour désinfecter les mains des chirurgien avant la mise de gants,les mains des infirmières et autre per. sonnel hospitalier.On désire ainsi empocher la contamination du personnel par les malades et les contaminations croisées entre les malades.On a voulu effectuer la désinfection pré et post-opératoire de la peau,du champ opératoire,laver les plaiesetc.Il a donc fallu rechercher des bactéricides très 3Opuissantn mais non irritants et n'ayant pas tendance à péné- trer et diffuser à travers la peau. Un des produits qui possède ces caractéristiques(outre les sels de chlohexidine décrits dans le brevet mentionné ci-dessus)est l'oligomère(n=4 à 6)de chlorhydrate d'hexaméthy- lène biguanide décrit dans les brevets anglais n 702 268 et 1 167 249. Ceproduit est très peu toxique(la dose léthale est de plus de 5 000 mg par kg)et la concentration d'utilisati on ne provoque pas d'irritation de la peau ni des yeux.Il est connu comme etant/alfergène pour la peau et il est exempt de toxicité systémique à travers l'épiderme. -2- 2483177 Le choLx des oligomeres de chlorh-drate d'hexaméthylène biguanide semble être meilleur que celui des sels de chlcr- hexidine du fa:t de la très grande instabilité de ces derniers produitsà la lumière;en présence de la plupart des tensioac- tifs ils ont une légère variation du pH,en présence d'hypo- chlorite ils sont transformés en un colorant indélébile rouge et finalement il y a possibilité de formatiorn de chloraniline, produit considéré comme métabolisant et toxique.L'oligomère de chlorhydrate d'hexaméthylène biguanide n'a aucun de ces inconvénients.Son pouvoir bactéricide est très élevé et rapide. Une solution de ce produit à 20% diluée à 0,25%(soit 0,05%) détruit en 3 min,à 22 C,99,99% d'une population microbienne, c'est à dire que sur un inoculum initial de 109 microorga- nismes par ml,il n'en reste que O,0l%,soit tout de même 105 microorganismes par ml.Les essais ont été faits entre autres sur Staphylococcus Aureus,Escherichia Coli,Pseudomonas Aeru- gonosa,Saccharomyces.L'activité germicide est à peine dimi- nuée par la présence de 1 ou 5% de sangl% de lait,l% de peptone.par contre,tout en étant très actif vis-à-vis des bactéries gram+ et gram-,l'oligomère de chlorhydrate d'hexa- méthylène biguanide(OCHB)n'est que très peu efficace sur les levures,les moisissures et les champignons.Pour obvier à cette lacune,il a été ajouté à la solution de OCHB une faible quan- tité d'un ou de plusieurs composés d'ammonium quaternaire. On a découvert de manière surprenante,qu'en mélangeant un oligomère de chlorhydrate d'hexaméthylène biguanide avec un ammonium quaternaire,on obtient une composition dont l'ac- tion fongicide et bactéricide est très supérieure à l'action de chacun des constituants.La synergie est très importante et la composition selon l'invention a une action très rapide et très forte sur la plupart des germes. Apres addition d'un mélange d'oligomère d'hexaméthyl'ne biguanide(O,155:) et de chlorure de didécyl diméthyl ammonium (0,03%),la baisse de la population microbienne est de 106après 1 min de contact(99,9999%).La même solution appliquée sur la main pendant 1 min laisse g survivant sur la surface de la peau(population normale 10).Ce résultat ne peu être obtenu avec aucun produit connu à ce jour,compte tenu des normes imposees,c'est à dire absence de toxicité,d'irritation,etc Ce mi-lange convient particulièrement bien quand il est utilisé avec un polymère filmo!-,ne, car le film doéosé détruit rapidement tous les microorganismes à la surface et reste germicide pendant très longtemps.Les ammoniums Quaternaires qui peuvent être utilisés selon l'invention sont rar ex.les /Palflfeyimethyl benzyl ammonium,d'alkyl éthyl benzyl ammonium,d'alkyl diméthyl 3,4-dichlorobenzyl ammonium, d'alkyl dimethyl benzyl saccharinate d'ammonium,d'octyl doducyl dimethyl ammoniim,de - enz:alkonium,de diisobutyl phénoxy dthoxy éthyl diméthyl benzyl ammonium. Cependant les résultats les meilleurs sont obtenus avec le chlorure de didécyl diméthyl ammonium(CDDA)qui aen outre un très grand pouvoir mouillant, abaissantla tension superficielle à 28,1 dyne/cm. La composition selon l'invention contient de 0,01u à 1,5 5 de CDDA et de 0,1 à 4 % de OCHB.C'est une solution aqueuse et/ou alcoolique. La présente description,en regard des exemples annexés à titre non limitatif,permettra de mieux comprendre comment l'invention peut 9tre mise en pratique. EEXEPLE COMPARATIF la.oesure de l'activité bactéri- cide de l'oligombre de chlorhydrate d'hexaméthylène biguanide(OCHB,n=4 à 6). On utilise l'OCHB en solution dans de l'eau distillée. on ajoute un inoculum d'un microorganisme à une concen- tration donnée.Au bout de 3 minutes,on compte les bactéries survivantes et on exprime le résultat en puissance de 10. On obtient le tableau I suivant: UABE'AU I Kicroorganisme concentration concentration de de OCHB % microorganismes par ml _______ _ initiale finale Staphylococcus 0,15 moins del5 Aureus Escherichia Coli 0,15 109 moins delO5 Pseudomonas 0,15 109 plus de 106 Aeruginosa - Saccharomyces 0,15 5.107 15104 La baisse de microorganismes est donc de 104/ml. aEXEL tECOPARATIo b.esure de l'activité fongicide du OCHB. Ce produit est peu actif contre les moisissures et -4- il est nécessaire d'en utiliser de grandes quantités.On inocule de l'extrait d'agar,on laisse à incubation pendant 4 ou 5 jours et on ajoute la concentration de 0CHB qui emp4che la croissance des germes.On obtient les résultats suivants(Tableau II): TABLEAU II Nicroorganisme Concentration de OCHB qui inhibe la croissance(ppm) Aspergillus Niger 400 Penicillium Notatum 1,3 Candida Albicans 250 EXEMPLE CONPARATIF lc.Nesure de l'activité bactéricide d'un ammonium quaternaire,à savoir le chlorure de didécyl diméthyl ammonium(CDDA). On procède comme pour l'exemple la et on obtient les résultats suivants(tableau III) au bout de 1 minute. TABLEAU III Microorganisme Concentration Concentration de microor- de CDDA % ganismes(germes par ml) initiale finale Steptococcus O,0 516 3. 3 0,03 5.106 3.103 Staphylococcus 0,03 5.106 8.103 Escherichia Coli 0,03 5.105 4.103 Pseudomonas - 0,03 5.105 1.103 Par conséquent on voit que la baisse en microorga- nismes est de 103 seulement,au bout de une minute. IEEPLE l.Kesure de l'activité bactéricide et fongi- cide d'une composition selon l'invention. On prépare la solution suivante: OCHB............................................ 5% CDDA......................................... 0,03% Alcool éthylique à 90.................q.s.ploo On détermine l'activité bactéricide in vivo d'une telle composition. -5 - Cn obtiernt le tableau IV qui raFsemble]es reé-ultats suivar _ après application de la solution oendant 1 min. TABLEAUi IV I. roo. -l sre Conce tn-ation de l icrooreanis- mes en germes/ml initiale finale Staph-ylococcus Auréus 6.10 0 Escherichia Coli 5.106 2 Saccharomyces 7.106 0 C-ermes totaux 20.106 5 insi on a une diminution de 106 microorganismes en une minute. On voit donc d'une part que ltaction de:chlorure de didécyl dimethyl ammonium et d'autre part que l'action de l'oligomère sont renforcéesoLtactivité de la solution selon l'invention est beaucoup plus rapide et importante. EXEPEI_2.0n prépare la solution suivante:- OCHB en solution à 20 5 dans l'eau.............0o00,1à4% CDDA............. .............................. o 0 O OlàO0,3% Alcool éthylique ou eau ou leur mélange...q.sp 100% On utilise cette solution comme désinfectant pour le..DTD: personnel des h8pitaux,les mains des ohirurgiens,les sur- faces diverses pouvant 4tre contaminées,les appareils de rayons X,les instruments de chirurgieetco EXEPtLiOn prépare le mélange suivant: OCHB à 20 l en solution dans leau.................. 0 CDDA....................... ........................ o 5% Eau déminéralisée....o,................... . q s plOO1 Cette compositionutilisée à 4 % est un des plus..DTD: puissants stérilisants pour lesinstruments de chirurgie. ZE XE on prépare un savon chirurgical ayant la composition suivante,exempte d'alcool. Mélange d'oxydes d'famines(laurique,myristique,stéarique) à 30 3 de matières actives................... lof Epaississant(distéarate de polyéthylène glycol),...os5àl% Lanoline acétylée.......................... 0,5% OCHB en solution à 20 %............................ 1% Allyl diméthyl benzyl saccharinate d'ammonium......O0,2 en solution à 50%5 au.....DTD: ................ *....................... qSp00% -6-..DTD: Le pHi de cette solution est régl entre 6 et 7. EXEMPLE 5.Le mélange suivant est préparé: Tensio-actif amphotère"HIRANOL". .............. 20% b Diéthanolamine laurique..............................DTD: 4..DTD: OCHB................................................. 1% CDDA..............0,2% Distérate de polyéthylène glycol................... à 4 >onoethanolamide éthoxylé(5 à 6 moles d'oxyde d'éthylène).. .......... *.............0. à 5 % Eau........................... *..........q.s.p 100 % EXEMPLE 6.0n prépare une solution de lavage de plaies ou de la peau,ayant la composition ci-dessous: OCHB en solution à 20 %........................... .1 5 %..DTD: ".IRANOL" 15 % CDDA.............. ......O.O..........0,02% Colorant bleuL.ou rose On mesure l'activité bactéricide de cette composition. On obtient les résultats suivants(Tableau V): TABLEAU V Concentration initiale Concentration après 1 min microorganismes/ml d'application du produit (microorganismes/ml) 1,5.106 80 2,3.106 90 1,8.106 1,7.102 EXEMPLE 7.On pré-are une laque à rémanence d'action ayant la composition suivante: OCHB à 20 %..................................... % CDDA.....................................0,02 % Polyvinylpyrrolidone(PM 40.000)................... 2 % Alcool à 70o....... ....................... q.s.p 100 % On détermine l'activité bactéricide seion la méthode de Gashen.Un groupe de trois femmes et de trois hommes se lavent les mains avec du savon pendant une minute,puis ils se rincent celles-ci à l'eau et se les sèchent.Enfin,..DTD: après 60 min d'attente,on dénombre la flore sur chaque main. On applique la solution selon l'invention pendant une min sur chaque main droite,la main gauche servant de référence. On obtient les résultats suivants(tabieau. VI): 248 3177 -7- TABLEAU VI Concentration initiale Concentration finale de de microorganismes/ml microorganismnes/ml 0,55. 106 60 0,98.106 95 1,8.106 1,1.102 En outre l'activité du dés2nfectant reste apparemment aussi bonne après port du gant pendant une heure,pnisque la population bactérienne reste au m6me niveau qu'après action du produit pendant une minute.La rémanence d'action est donc très bonne pour cette laque. EX:ElPIE 8. La solution de laque suivante est préparée: OCHB en solution à 20 %............................ 1 à 4 Polyvinylpyrrolidone(PUi 30 000 à 40 000)...........0,5 à 2% Ammonium quaternaire 0.....3..........................%..... Glutarald6hyde en solution à 50 %.....................,5 à 2 Eau.......... ...................... qos.p 100%..DTD: pHi fixé entre 6,5 et 6,8. Ce produit est utilisé pour arroser les surfaces conta- minées (tel quel:ou dilué) et il détruit tous les mieroor- ganismes à la surface(bactéries gram, et -,levures,spores, virus)et forme un léger film ayant une rémanence qui permet de détruire toutes les retombées de germes environnants. Il est utilisé tel quel pour la stérilisation à froid du circuit interne d'appareil d'hemodialyse(rein artificiel), pour la stérilisation à froid des instruments et du matériel de chirurgiede médecine et d'examen interne(endoscope ..). Il détruit à froid tous- les microorganismes,bactéries,virus, sporeschampignons.La présence de polymère polyvinyle pyrro- lidone permet de garder en suspension les souillures et empt- che leur redéposition. -8- REVENDICATIONS. l.Nouvelle composition bactéricide et fongicide,caractérisée en ce qu'elle comprend un oligomère de chlorhydrate d'hexa- méthylène biguanide(OCHB) et un ammonium quaternaire. 2.Composition selon la revendication l,caract6riése en ce que la population d'un inoculum, après application pendant environ une minute de ladite composition, est détruite à 0,0001 %. 3oOomposition selon la revendication 1 ou 2,caractérisée en ce que l'ammonium quaternaire est choisi dans le groupe formé par le chlorure d'alkyl diméthyl benzyl ammnonium,le chlorure d'alkyl benzyl éthyl ammoniu4le chlorure dîalkyl diméthyl-3,4 dichlorobenzyl ammocnium,le chlorure d'alkyl diméthyl benzyl saccharinate d'ammonium,le chlorure d'octyl dodécyl diméthyl ammonium,le chlorure de benzalkonium,le chlorure de diisobutyl phénozy éthoxy éthyl dimrtnthyl benzoyl ammonium,le chlorure de didécyl diméthyl amronium(cDDA). 4.Composition selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes,caractériée en ce qu'elle contient de 0,01 h 1,5% de CDDA et de 0,1 à 4 % de CCHB. 5.Composition selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes,caractérisée en ce qu'elle est une solution alcoo- lique. 6.Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes,caractériése en ce qu'elle est une solution aqueuse. 7.Composition selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes,caractérisée en ce qu'elle contient un polymère filmogène. 8.Composition selon la revendication 7,caractérisée en ce que le polymère filmogène est la polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire compris entre 30 et 40 000. 9.Application de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à la désinfection des mains du personnel médical et à la désinfection des surfaces et des instruments. p