FR 2481270 A1 19811030 FR 8009215 A 19800424 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés substitués de l'acide 4-phgnyl 4=oxo 2=hydroxy butanoiqueo La présente invention a pour objet, les produits de formule générale (I) R1 __CH---OO R (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R1 et R2, représentent tous deuxun radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène9 un radical nitro, un radical trifluorométhyle, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino- terreux ou d'amines, des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.o Le terme alcoyle contenant de I à 5 atomes de car- bone peut désigner, par exemple, un radical méthyle9 éthyle, À n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle. Le terme alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy, ne propyloxy, isopropyloxy. L'expression atome d'halogène peut désigner, par exemple, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro- gène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de po- tassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthyl- amine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, tel- les que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la tri- éthylamine. On peut citer également la pipéridine, la mor- -2- pholine, la pipérazine et la pyrrolidine. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule (I) R1 et R2, identiques ou différents re- présentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène ou un radical nitro, étant entendu que lorsque R1 représente un radical méthoxy en po- sition 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en po- sition 5, sous leurs formes racémiques et optiquement acti- ves, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'ami- nes desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Parmi ces derniers produits et sels, l'invention a notamment pour objet, les produits de formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou différents représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, étant entendu que lorsque R1 représente un radi- cal méthoxy, en position 2, R2 ne peut représenter un radi- cal méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino- terreux et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, - les produits de formule (I) ci-dessus:, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou différents représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente un radical méthoxy, en po- sition 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en posi- tion 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Parmi ces produits, on peut citer plus particulière- ment, - l'acide 4-(3,4-diméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique. - l'acide 4-(3,5-diméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy butandique. - 3 - Selon l'invention, les produits de formule (I) ci- dessus et leurs sels peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle de formule (II) CHO--COOR' (II) dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone avec une acétophénone de formule (III) RR 3 (III) dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée plus haut pour obtenir un produit de formule (1) correspondant que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon les métho- des usuelles. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: - la condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) est réalisée à une température comprise entre 60C et 1200C. Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, on peut opérer également avantageusement à température ambiante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium par exemple), - on utilise un excès de produit de formule (III). On peut opérer également en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple). Selon l'invention les produits de formule (I) ci- dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être également préparés par un procédé, caractérisé en ce que l'on condense avec de l'eau en milieu acide un produit de formule (IV) - 4 - 2 4 81270 Ri PCL -CH = CH-COOH (IV) dans laquelle R 1 et R2 ont la valeur indiquée ci-dessus. Dans des conditions préférentielles de mise en oeu- vre de ce dernier procédé, on opère de la manière suivante: _l!iidratation est réalisée de préférence à une température allant de 600C à la température de reflux du milieu réaction- nel, - l'acide utilisé peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique. Les produits de formule (I) ci-dessus sous 'leurs for- mes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines des produits de for- mule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent notamment une importante activité antiulcé- reuse. De plus sur certains de ces produits on a recherché et mis en évidence une activité antisécrétoire gastrique. Ces propriétés justifient leur application en théra- peutique, et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments les produits tels que définis par la fàrmule (I) ci-dessus, sous leurs formes racémiques et optiquement acti- ves, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'ami- nes pharmaceutiquement acceptables desdits produits de for- mule (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (1) ci-dessus, caractérisés ezi ce que dans la formule (1) R1 et R2, identi- ques ou différents représentent tous deux un radical alcoxy contenant de I à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représentent un atome d'halogène ou un radical nitro, étant entendu que lorsque R 1 représente un radical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alca- lino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables - 5 - deadits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Parmi ces derniers médicaments, l'invention a notam- ment pour objet, à titre de médicaments - les produLits de formule (I) cidessus, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou différants representent tous deuxun radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, étant entendu que lorsque R1 représente un ra- dical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radi- cal méthoxy en position 5, - les produits de formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou differents representent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente un radical méthoxy, en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro= gèneo L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments: - l'acide 4-(3,4-diméthoxy phényl) 4-oxo 2=hydroxy butanoique, - l'acide 4-(3,5-diméthoxy. phényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique. L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent, selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutit que humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhy- dries, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, des affections gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 à 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet, les compo- sitions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif, au moins un des médicaments précitéso Ces composi- tions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale., Elles peuvent être solides ou liquides et se pré- -6 - senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés sim- ples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les supposi- toires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac- tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les di- vers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser- vateurs. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemole 1: Acide 4-(3,4-diméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique. Dans un tricol de 250 cm3 équipé d'un thermomètre et d'un système à distillation sous vide, on place: - 22,2 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau. On chauffe ensuite cette solution sous vide jusqu'à élimi- nation de 80% environ de l'eau présente, puis après refroi- dissement on introduit dans le milieu réactionnel: - 54 g de 3,4diméthoxy acétophénone, soit un excès de 100% de la théorie. On chauffe 150 minutes à 95 C intérieur, sous vide en dis- tillant simultanément l'eau résiduelle présente. Ensuite, après refroidissement du milieu à la température ambiante, on introduit: - 60 cm3 d'éther, -100 cm3 d'eau distillée contenant 8,7 g de carbonate de sodium pur et sec. On décante, on lave la phase organique à l'éther puis les phases aqueuses réunies sont acidifiées à pH = 1 à l'acide chlorhydrique au demi, on extrait ensuite le produit cher- ché à l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et élimina- tion sous vide du solvant d'extraction, on isole 37 g de produit cherché sous forme d'huile, qui cristallise spon- tanément par refroidissement. Après deux recristallisations par chaud et froid dans I vo- -7- lume de dichloro-1,2 éthane, on obtient 19,7 g d'acide 4-(3,4-diméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique. F = 107 + 1 C Analyse C% H% Calculé: 56,69 5,55 Trouvé: 56,5 5,5 Sectre RMN Le produit a été analysé en solution dans l'acétone D6 avec le triméthylsilane comme référence. On indique ci-après les déplacements chimiques des protons des groupements -CH2-CH(OH)- et -OCH3 S = 3,35 p p m, d, 2H, J = 6 Hz- S = 3,8 p p m, 2S, 6 H S = 4,6 p p m, t, 1 H, J = 6 Hz Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie) = 98,8%. Par action du diazométhane sur le produit obtenu ci-dessus l'acide 4-(3,4dimégtxyphényl) -4-oxo-2-hydroxy butanoiqẻ, on a obtenu le 4-(3, 4dimgéthayphényl) 4-oxo-2-hydroxy butanoate de méthyle. F = 103 + 1 C Analyse (C13 H16 06) C% H Calculé: 58,20 6,01 Trouvé: 58,1 6,1 En operant comme indiqué à l'exemple 1, à partir d'acide glyoxylique, et d'une acétophénone substituée sur le noyau phényle de façon correspondante, on a préparé les produits des exemples suivants: - (e) 0o614 (e) Do6 (e) (e) (q) (q)' 00O f Do 90 1 DoBO I Do 9ç (e) DoLU (o) - ooi (3) DoLU (q) 0o9171 (B). DoL I * 1e4Bs oau ap i.ueAT0O 4ar ad 81'Z9Z I. ' LZ V 9?z Vlç9z f& 6H l lD f7H %0 H %0 9 H %0 N 6H O0 N 6H O0 O70a 6H 013 7o g 6H o1% 0o ZID 8H OU MID 8H 0'O * 7006H 0o Àanbioue.nq AxoapX -Z oxo-i7 (lugqdlXqoJgojonIjTal-)7)-tl apToV * enbçoue.nq XxoapXg-z oxo-i7 (4 uagdXpxoqq. glp-g' )-17 apToV * anblouenq Xxoaptq-Z oxo-17 (IXpU9qdXxo0Lp9Tp-S'Z)-t7 apTov anblouenq Xxoap q-Z oxo-t7 (iuaidxo%9mWTp-i 'z) -17 aPTOV anblouevnq XxoJp t -Z oxo- i7 (1IXyUqdoaTu-17)-17 apToV anblouenq XxoJpXq -Z oxo-t7 (IXupqdoa%.Tu-)- i7 apToy * anblouenq &xoapXtq -Z OXO--7 (i utgdoJonlj-i7)-7 apToV À nblouenq XxoapXq -Z Oxo-i7 (IXugqdomoiq-l7)-7 apToy *anbtoueenq Xxoap q-Z oxo-i7 (IX ugdoaolqo-17'Z)-17 apTOv eanblouenq xoJptl-z oxot7(I4 ugqdoJolq4op-17i)-17 apToV anblouenq Xxoapgt -Z OXO-17 ( UpgqdoJOt4o-t7)-i7 epioV [.......... L......................i........ J À À aTetInoaION spTod s a! n úIeTntao1q I.Tnpoad L, Il 01, t7 aedulexea, I @p ON àl. I a,,..., o co -4- oe3 CM I I i7Z' 79? zH9 p s;HI 59 awdd Lsi7 = s zH9 = r 1a 4z a p 3wdd zlCç = ZH9 = r' M 'I. uidd LG-7 = $ jZH9 - r',H1 'p 'wdd 9117 = S %o66 Scs6 a g36 YOOO!L %fa66 %L %9 66 %oo t %Z'66 % 's86 (99) (6zL) (L6) (zo' 5) (zo'ú) (LZ6a) %H (69609) 0'9G %,D 9 %H (6999) 0V9g %D V9 5/%H (69'9) 9'99 o60 o %H (69'89) 94' 9%0 (9969) 6g 9 %T Ga 8 %H96 ( ZZ609) z 09 goc É ú l %il ( 19 959 L 95 %D (9Z'66) Z'G %6?Yc ç ' %H (96 1 ú lm8 %6D (96'9?) 9'9z %T1o (g66'9) 9S9Z 961D LA; % H ( S9' i7) ç7 o/%3 O'17 %H (b ?4) 9'51 %%O oI68 %H ( gzçz) 9Iz9 %D _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _- I I i co C> o, -.iî' cm J B'1 ** Il NH eT oq; ep. o1 i ue sepWTadxa esOTuvao ': 6@sTaq;émTpTov 1P ON _Imx _.eoN fl i i - 10 - * Solvants de recristallisation: a = 1,2-dichloro éthane, b = acétate d'éthyle, c = méthyl éthyl cétone. **Spectre R M N Les produits ont été analysés en solution dans l'acé- tone D6 avec le triméthyl silane comme référence. On indique ci-après les déplacements chimiques des protons du groupement -CH2-CH (OH)- Exemple 13: Acide 4-(2-nitro-phényl)-4-oxo-2-hydroxv buta- noIque. On hydrolyse en solution dans 80 volumes d'acide chlorhydrique environ 2N, au reflux durant 24 heures l'acide (E) 4-(2-nitro phényl) 4-oxo 2-buténoIque. F = 108 C (cristallisation dans le 1,2-dichloro éthane). Analyse: C% HE N% Calculé: 50,22 3,79 5,86 Trouvé: 50,1 3,8 5,7 Acidimétrie: exprimée en pourcentage de la théorie: 98,8% Exemple 14: Formes pharmaceutiques. a) comúrimés. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Acide 4-(3, 4-diméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique............................ ..... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.... 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé,..DTD: amidon traité, amidon de riz, stéarate de magné- sium, talc). b) gélules. On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: - Acide 4-(4-fluoro phényl) 4-oxo 2-hydroxy - butanoique...................... 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à.... 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) - Détermination de l'activité antiulcéreuse. La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans Gastroenterology 5, 43, (1945) La technique de SHAY consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore. Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à Jour et une ligature est posée quelques mm au dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes.. Les animaux recoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson Jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 heures après le traitement. Avant de prélever l'estomac une ligature est posée au-dessus du cardia. Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH. L'estomac est ensuite ouvert selon la grande cour- bure, rincé dans du sérum physiologique et étalé sur du pa- pier millimétrique pour être examiné sous la loupe binocu- laire. On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est côtée de O à 4 pour chaque estomac. On détermine pour chaque lot de rat, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rap- portant l'index moyen du groupe traité à l'index moyen du groupe témoin. On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins. % u ',, 6i %05 9'Z O'Z 17 %09 8' & O'Z Oz %99 O'z o OO k S88 -0 O ' z0 ' ú O001I 1, %6'7 'Z 0'ú 001 8 %0o 9'. L 'ú oz % 6 ú'z 9'9ú 00 S Yo6 (8'tz) 6'Z oz %16 ( p 'Z) 9OU 17 001 __ _ __ _ __ _ _, _________ __ _in __ _ __._m _ ____m mm m %9ú (8'Z) z'ú oZ %16 (ú'Z) Z'à 001 ú %SZ 8'z 'ú ' - %ZL 8'ú O ' oz Z %LZE S'Z i7c 8'0 %ZL 8'Z o0'ú %ZL Jt7 oz úOZOZ suTomo% _ _ _ __ xne %aodIea,1xed SuToMOa SgTeax uooa^e%,xcd ep % xneml;ue xnemTut anbTisU epT ap!TnpojT suoT%.Ua9ola np Hc OZZLI 8 - z8 - : s:imATns sieTnsga sel nuaiqo m uo - 13 2) - Dtermination de la toxîcitee aide. On a évalué la dose létale DL50 des dérivés de cer= tains exemples apres administration par voie orale chez la souris0 Les résultats obtenus sont les suivants o Les resu:ltats olbtenus sont les muirats Produit de DL50 (mg/kg) l'exemple 1 > 1000 2 > 1000 3 > 1000 4 * >1000 >1000 8 > 1000 il >1000 13 >1000 - 14 - REVENDICATIONS 1) - Les produits de formule générale (I) R. R. H -COR(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R1 et R2, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, un radical nitro, un radical trifluorométhyle, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino- terreux ou d'amines, des produits de formule générale (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 2) - Les produits tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule (I) R1 et R2, iden- tiques ou différents représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène ou un radi- cal nitro, étant entendu que lorsque R1 représente un radi- cal méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radi- cal méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives ainsi que les sels alcalins, alcalino- terreux ou d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 3) - Les produits tels que définis par la formule (1) de la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou différents représentent tous deux un radical alcoxy con- tenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, étant en- tendu que lorsque R1 représente un radical méthoxy en posi- tion 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en posi- tion 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, - '' 2481270 ainsi que lea sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 4) - Les produits tels que d'enispar lafomule(I)delarevendciainon.1 caractfie nce que R1 et R2, identiques ou différents repré- sentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente un radical méthoxy, en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcali- no-terreux et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. ) - L'acide 4-(3,4-diméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy buta- noique. 6) - L'acide 4-(3,5-diméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy buta- noique. 7) - Procédé de préparation des produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1 sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, et des sels alcalins, alcalino-terreux, et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, carac- térisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle, de formule (II) CHO- COOR' (II) dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone avec un acétophénone de formule (III) R R21 - CH3 (III) dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1 ou 2, pour obtenir un produit de formule (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuelles. 8) - Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R re- présente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on condense avec de l'eau en milieu acide un produit de for- mule (IV) _ 1q - - 16 - R2 --CH - =CH---COOH (IV) dans laquelle Ri et R2 ont la valeur indiquée à la revendica- tion 1. 9) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1,sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alca- lins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement accep- tables desdits produits de formule (1) dans laquelle R repré- sente un atome d'hydrogène. 10) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 2, sous leurs formes racémiques et opti- quement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1) dans laquelle R représente un atome d'hydro- gène. 11) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 3 ou 4, sous leurs for- mes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 12) - A titre de médicament, le produit défini à la revendi- cation 5. 13) - A titre de médicament, le produit défini à la revendi- cation 6. 14) - Les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une quelconque des revendications 9 à 13.