FR 2485926 A1 19820108 FR 8017664 A 19800811 La présente invention concerne une composi- tion pharmaceutique destinée à la régulation des prosta- glandines dans les organismes des mammifères, qui comprend (a) comme ingrédient actif, un dérivé de l'acide aminobenzoique répondant à la formule générale ci-dessous COOR - coolrs- ', I NH-R dans laquelle R désigne un membre choisi dans le groupe constitué par les radicaux formés en enlevant OH en position 1 (alpha) ou 1 (beta) de l'arabinose, du xylose, du rhamnose, du glucose, du galactose, du mannose et du fructose, et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un métal pharmaceuti- quement acceptable et (b) un support ou un diluant phar- maceutiquement acceptable pour celui-ci. Un groupe de composés connus sous le nom générique de prostaglandines (désignés ci-après par PG ou PGs (au pluriel)) ont pris récemment de l'im- portance du fait de leurs fonctions physiologiques variées dans les organismes des mammifères. Cependant, comme certaines des PGs ont des demi-vies courtes ou sont instables, leur utilisation comme produits pharmaceu- tiques a posé des problèmes. Il existe un procédé pour réguler les PGs formés dans les organismes des mammi- fères, par exemple l'administration d'aspirine (voir Nature, No 239: 33-34, 1972). Cependant, l'aspirine est un inhibiteur de la cyclooxygénase qui participe au stade précoce du métabolisme des PGs, et en conséquence, l'aspirine doit être considérée comme le bloquant de tous les PGs. En d'autres termes, l'aspirine doit être considérée comme un régulateur de la production de toutes les PGs, et elle n'a pas d'activité d'augmentation de la production d'une certaine Pg ou de certaines PGs, et en conséquence, il existe naturellement une limite à l'activité de l'aspirine comme régulateur des PGs. En outre, l'aspirine a des effets secondaires, elle provoque des troubles gastro-entériques chez les mammi- fères, son administration à long terme pose donc des problèmes. Après avoir cherché un composé susceptible de réguler les PGs sans présenter d'effets secondaires dans la mesure du possible, la demanderesse a trouvé qu'une série de dérivés de l'acide amino-benzoique représenté par la formule générale (1) ci-dessus, ont une activité régulatrice effective des PGs et elle a abouti à la présente invention. Le dérivé ci-dessus de l'acide amino-benzoique destiné à l'utilisation comme ingrédient actif confor- mément à la présente invention est un composé chimi- quement et physiquement connu. Inoue et al ont décrit la synthèse chimique de ce composé ( voir J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol. 25, p. 59 - 63 et 291 -293 (1951), et Chemical Abstracts Vol. 48, Colonnes 2001d et 2001i (1954)) et certaines propriétés physiques du composé (voir J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol. 26, p.329 - 331 (1952)), et Chemical Abstracts Vol. 48, Colonne 2003a (1954)). Cependant, dans les références ci-dessus, rien n'est indiqué en ce qui concerne les propriétés physiologiques ou pharmaceutiques du composé ci-dessus. En outre, aucune indication n'a été trouvée jusqu'à présent concernant les propriétés physiologiques et/ou pharmacologiques du composé répondant à la formule générale Par un de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique capable de réguler les prostaglandines PGs dans les organismes des mammifères, basée sur l'utilisation médicale nouvelle des composés chimiques représentés par la formule générale (1) ci-dessus: Dans les dessins, - la Fig. 1 montre l'effet de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes par l'acide arachidonique, - la Fig. 2 montre l'effet de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes par le diphosphate d'adénosine (ADP), - la Fig. 3 montre l'effet de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes par le collagène, - la Fig. 4 montre l'effet de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes par l'épinéphrine, - la Fig. 5 montre l'effet de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes par la ristocétine, - la Fig. 6 montre l'effet de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes par la thrombine, - la Fig. 7 montre l'effet de la substance de l'invention sur le taux de monoDhosDhate d'adé- nosine cvcliaue (AMP cvclique) dans la plaquette, - la Fig. 8 montre l'effet de la substance de l'invention sur la production de malonedialdéhyde (MDA) dans la plaquette, - la Fig. 9 montre l'effet de l'indomé- thacine sur l'action hypotensive de la substance de l'invention, - la Fig. 10 montre l'effet de la substance de l'invention sur le taux d'AMP cyclique dans les cellules cancéreuses, - la Fig. 11 montre l'effet de la substance de l'invention sur la production de prostaglandines 12 (PGI2) dans les fibroblastes 3T3; - la Fig. 12 montre l'effet de la substance de l'invention sur le taux de prostaglandine F2_ (PGF2_) - la Fig 13 montre l'effet de la substance de l'invention sur le taux de prostaglandine E (PGE), - la Fig. 14 montre l'effet de la substance de l'invention sur le taux de PGs dans le plasma de rats auxquels on a administré la substance de l'inven- tion, - la Fig. 15 montre l'effet de la substance de l'invention sur la prévention de l'agrégation des plaquettes induites par l'ADP, et - la Fig. 16 montre l'effet de la substance de l'invention sur la réduction du taux de PGE dans le fluide cérébrospinal après qu'il a été élevé par des microbes pyrogènes. L'ingrédient actif de la composition pharma- ceutique de la présente invention désigne ci-après substance de l'invention est un corpose répondant à la formule (1) ci-dessous: COOR I >NH'àNH1 dans laquelle Ri-désigne un membre choisi dans le groupe Constitué par les radicaux formés en enlevant OH en position 1 (alpha) ou 1 (beta) de l'arabinose, du xylose, du rhamnose, du glucose, du galactose, du mannose et du fructose, et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un métal pharmaceutique- ment acceptable. SR 1367 JA MdT Etant donné que la substance de l'invention, comme il sera expliqué ci-après, présente une toxicité orale aiguë extrêmement faible, ne possède pas de muta- génicité, n'affecte pas l'immunité cellulaire et humorale de l'hôte et ne perturbe pas la flore bacté- rienne gastro-intestinale du fait de l'absence d'acti- vité anti-bactérienne, elle peut être administrée par voie orale à long terme sans risque de mutagénèse ou d'allergie. En conséquence, la substance de la présente invention est un produit pharmaceutique d'une grande sécurité d'emploi. Dans la formule générale (1) ci-dessus de la substance de l'invention, R1 désigne en abrégé un radical d'un monosaccharide, et le monosaccharide peut être soit sous la forme D, soit sous laforme L, soit un anomère alpha, soit un anomère beta, soit un mélange des anomères. En conséquence, la substance de l'in- vention peut elle-même être soit un alpha-anomère, soit un béta-anomère, soit un mélange des anomères. Dans la formule générale (1) ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène, un métal pharmaceutiquement acceptable tel que Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Mg, 1/3 Al ou un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle et butyle. Le procédé de préparation de la substance de l'invention peut être décrit à titre d'exemple de la façon suivante: On chauffe un mélange de 5 g d'acide p-amino- benzoique, de 5 à 6 g d'un monosaccharide tel que le L-arabinose, l.e Dxylose, le L-rhamnose, 1le D-glucose, le D-galactose, le D-mannose et le D-fructose, et 0,1 à 0,5 g de chlo- rure d'ammonium, de chlorure de magnésium, d'acide formique, d'acide acétique ou d'acide chlorhydriquedans à 90 ml d'éthanol à 95-100 % ou de méthanol pur, sous un condenseur à reflux, pour amorcer la condensation. Lorsque la réaction est terminée, on laisse le réactif à la température ambiante ou dans un endroit froid et on recueille par filtration les cristaux qui se séparent. On les lave à l'eau, à l'éthanol ou à l'éther éthylique, puis on les fait recristalliser dans du méthanol, de l'éthanol ou une solution aqueuse de méthanol ou d'éthanol. Pour remplacer l'atome d'hydrogène du groupe carboxyle du composé ainsi préparé par une base, il est préférable de suivre le procédé connu. On dissout le composé, N-pyranoside de l'acide p-aminobenzoique dans une solution aqueuse éthanolique et on ajoute à la solution un sel minéral pour effectuer la substitution. Les propriétés physiques de certaines substances de l'invention (l'ingrédient actif de la composition phar- maceutique de la présente invention) préparées par les procédés ci-dessus sont indiquées dans le tableau 1. Les substances de l'invention figurant dans le tableau 1 sont désignées ci-après sous le nom d'échantillons N si à 11. TABLEAU 1 Propriétés physiques des ingrédients actifs Echan-..Point de Pouvoir Ccmposition Maximum d'ab- tillon Nom de la substance de 1' invention fusion rotatoire él&nentaire (%) sorption UV N ( C) Ia D20 C: H: N (millimicron) 1 N-D-galactoside de l'o-aminobenzoate de sodiu 157 - 163 9 48,5:5,024-4 317, 248, 215 (déccap. ) dans l'eau (48, 6:5,0:-4,4) 152 - 162 + 54 51,0:5,4:4,9 2 N-L-rhamnoside de l'o-amninobenzoate de sodium (décomp.) dans l'eau (51, 1:5,2:46) 320, 249, 215 (51, 1:5,2:416) -. -.- 2 48,5:5.0:4,2 3 N-D-mannoside du m-aminobenzoate de sodium 130 - 14 +5 20 (48,6:5,0:4,4) 274 - 196 - 2 46,1:5,5:4,0 4 N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium 185 - 196 - 2 46,15,54,0 274 (décxxp.) dans l'eau (46,0:5,3:4,1) N-D-glucoside du p-aminobenzoate de sodium 145 - 160, 45,8:5,2:4,3 274 dans l'eau (46,0:5,3:4,1) -J ri Co Ln %O ru O TABLMU 1 (Suite) 6 N-D-galactoside du p-aminobenzoate de sodium 150 - 162 + 10 46,0:5,6:4,1 275 dans l'eau (46,0:5i3:4,1) 7 N-D-xyloside d p-aminobenzoate de sodium 149 - 158 O 49't3:4;9:48 274 dans l'eau (49, 5:4,8:4,8) 8 N-L-rhamnoside du p-aminobenzoate de sodium 173 - 178 + 80:5f14,8273 (déoorp.) dans l'eau (51,1:5,2:4,6) 9 N-D-fructoside du paminobenzoate de sodium 180 - 205 - 4 48,8:4,9:4.3 290 dans l'eau (48,6:5, 0:4;4) N-L-arabinoside du p-aminobenzoate de sodium 163 - 173 - 41 50,0:4, 2:4,7 274 (dêccup.) dans l'eau (49,8:4,2:4.,8) il.-D-n3annosie de.l'oamninbenzoate de le 177 - 178 54 dans 49,1:6,1:4 _3 3 11 N-D-mannoside de l'o-aminobenzoate de méthyle 177 - 178 - 54 dans 330, 251 1l'éthanol (48., 1:6.,6:4,O) Note: * Les chiffres entre parenthèses sont les valeurs théoriques de C, H et N (%) rJ Co Ln m0 *1 1) Point de fusion: Il est déterminé en utilisant un micro-appareil de détermination des points de fusion fabriqués par les Yanagimoto Works, Japon. 2) Pouvoir rotatoire: Il est déterminé en utilisant un polarimètre à lecture directe Modèle OR-50 fabriqué par les Yanagimoto Works, Japon, avec une épaisseur de 50 mm d'une solution aqueuse éthanolique de l'ingrédient actif acide et une solution aqueuse du sel de sodium d'un ingrédient actif acide. 3) Composition moléculaire: L'analyse élémentaire a été effectuée en utilisant un CHN-Coder Modèle MT-2 fabriqué par les Yanagimoto Works, Japon. 4) Spectre d'absorption ultraviolette: Il est déterminé en utilisant un spectro- photomètre enregistreur Modèle PS-3T fabriqué par Hitachi Works, Japon, sur une solution aqueuse étha- nolique de l'ingrédient actif acide et sur une solution aqueuse du sel de sodium de l'ingrédient actif acide du médicament. On donnera ci-après-les propriétés physio- logiques des substances de l'invention décrites dans l'ordre suivant: (1) toxicité aiguë, (2) activité antimicrobienne, (3) mutàgénicité, (4) réaction intra- cutanée du type retard, (5) activité productrice d'anti- corps et (6) effets sur l'estomac. (1) Toxicité orale aiguë: La toxicité orale aiguë des substances de l'invention a été examinée en utilisant des groupes de sourisICR-JCL et en administrant de force par voie orale chacun des représentants des substances de l'invention sous forme d'une solution aqueuse dans l'eau distillée Du sous forme d'une suspension aqueuse également dans l'eau distillée à des doses déterminées à l'avance, respectivement. Après avoir observé les symptômes toxicologiques éventuels, pendant 6 jours, et enregistré la mortalité jusqu'au septième jour à partir de l'administration, on a calculé la DL50 (orale aiguë) par la méthode de Litchfield-Wilcoxon, et on a effectué l'autopsie sur des souris mortes et sur des souris vivantes pour obtenir des renseignements. Le tableau 2 donne les résultats obtenus. On voit que la DL50 (orale aiguë) des représentants des substances de l'invention est très élevée, ce qui montre qu'elle possède une toxicité extrêmement faible. TABLEAU 2 Toxicité orale aiguë des substances représentatives Echan-. Ncam de la substance de l'invention DL50 (g/kg) tillons p.o. 1 N-D-galactoside de l'o-aminobenzoate de sodium 6,10 2 N-L-rhamnoside de l'o-aminobenzoate de sodium 12,50 3 N-D-mannoside du. m-aminobenzoate de sodium > 10 4 N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium > 10 N-Dglucoside du p-aminobenzoate de sodium > 15 6 ND--galactoside du paminobenzoate de sodium 14,55 7 N-D-xyloside du p-aminobenzoate de sodium 11,75 8 N-L-rhamnoside du p-aminobenzoate de sodium 12,80 9 N-Dfructoside du p-aminobenzoate de sodium > 10 N-L-arabinoside du paminobenzoate de sodium 10,80 11 N-D-mannoside de l'o-aminobenzoate de méthyle > 7,5 En outre, aucune observation anormale n'a été faite lors de l'autopsie sur les animaux morts et les animaux vivants. (2) Activité anti-microbienne: La substance de l'invention a été dissoute dans de l'eau distillée, dans une série de systèmes de dilution au double. Ces solutions diluées ont été mélangées avec un milieu à l'agar-agar dans neuf fois leur volume et le mélange a été versé dans une boite de pétri..On a utilisé pour les bactéries un milieu infusion de coeur-agar et un milieu à l'agar-agar de Sabouraud pour les champignons. Apres avoir été rayé avec la pré-culture, les plaques innoculées ont été mises à incuber à 37 C pendant 20 à 24 heures pour les bactéries et à 25 C pendant 3 à 7 jours pour les champignons, puis la croissance a été examinée. Les micro-organismes suivants ont été utilisés pour déterminer l'activité anti-microbienne de la substance de l'in- vention: Pseudomonas aeruginosa IAM 1514 Escherichia coli IFO 12734 Staphylococcus aureus 209 P Bacillus subtilis IAM 1069 Saccharomyces cerevisiae IAM 4207 Candida albicans ATCC 752 Trichophyton mentagrophytes IFO 6124 Aspergillus niger IAM 3001 Les essais ci-dessus ont montré qu'aucun des ingrédients actifs essayes ne présentaient d'inhibition de la croissance de tous les micro-organis- mes à la concentration de 1 mg/ml. (3) Mutagénicité: Dans une premier stade, les substances de l'invention ont été soumises à l'essai "rec" (i), et dans un second stade, elles ont été soumises à un essai de réversion (ii). (i) Une souche de Bacillus subtilis M 45, un défectant de la réparation par recombinaison, et une souche sauvage de Bacillus subtilis H 17 conservant une activité de réparation par recombinaison ont été innoculés de façon à faire leur propre trait non croisés au départ sur une plaque de culture sur agar- agar B - 2 (préparé en dissolvant 10 g d'extrait de viande, 10 g de polypeptone, 5 g de chlorure de sodium et 15 g d'agar-agar dans 1000 ml d'eau distillée à pH 7,0). Puis on place sur la surface de la plaque d'agar-agar un disque de papier de 8 mm de diamètre, ayant absorbé 0,04 ml d'une solution aqueuse de la substance de l'invention dans de l'eau distillée, de façon à recouvrir le point de départ des traits mentionnés ci-dessus de culturebactérienne. On conserve la plaque d'agar-agar B-2 innoculée à 37 C pendant une nuit et on mesure la longueur de la région dont la croissance à été inhibée. Comme témoin négatif, on utilise la Kanamycine et comme témoin positif la Mytomycine C. Les résultats de l'essai "rec" sont donnés dans le tableau III. (ii) Les souches TA 98 et TA 100 (toutes deux exigent de l'histidine) de Salmonella typhimurium ont été utilisées pour l'essai de reversion. Dans 2 ml d'un milieu de culture à l'agar agar mou (le milieu lui-même contient 6 g de chrolure de sodium et 6 g d'agar-agar dans 1000 ml d'eau distillée) auquel on a ajouté le dixième de son volume d'une solu- tion aqueuse de biotine 0,05 mM et d'histidine 0,5 mM, o,1 ml de la suspension bactérienne et 0,1 ml d'une solution aqueuse de la substance de l'invention sont mélangés et on étend le mélange sur le milieu de culture à l'agar-agar minimum. Après deux jours d'incubation à 37 C, on compte le nombre de colonies de révertant. Comme témoin positif, on utilise du furylfuramide (AF-2). Les résultats de l'essai de reversion sont donnés dans le tableau 4. Comme le montre le tableau 3, les substances de l'invention présentent une faible mutagénicité, seulement à concentration élevée (5000 microgrammes/ disque). Le tableau 4;montre que la vitesse d'apparition de la mutation par la substance de l'invention ne présente aucune différence par rapport au témdn auquel aucune substance n'a été ajoutée, même à une concentra- tion élevée (5000 microgrammes/plaque). Ces observations montrent que la substance de l'invention est d'un emploi sûr en ce qui concerne la mutagénicité. TABLEAU 3 Résultat de l'essai "rec" Longueur Echan tl-, d'inhibi- Différence des lchn ti Nom de la substance de l'invention Concentration tion zones de crois- ion N sance (mu) M45 H 17 (pg/disque) (mm) (m) 1 N-D-galactoside de 1' o-aminobenzoate de O0 O 1. sodim% SO5dium 000 6 1 5 N-L-rhamntoside de l'o-aminobenzoate de O O O 2 sodium 5 000 6 2 4 N-D-mannoside du m-aminobenzoate de 500 O O O 3 sodium 5 000 7 1 6 N 5000 0 0 4 N-D-nannoside du p-aminobenzoate d 500 O O sodium 5 000 O O. -4. cs N-Dglucoside de p-aminobenzoate de sodium 000 o O o o S, -,, -, -, i,,,,,.,.. , 500 0 0 0 6 N-D-galactoside de p-aminobenzoate de 500 O sodium000 O O O 000 0 0 0 7 N-D-xyloside de p-wminobenzoate de 50 O 7 sodium 5 000 O O O 8 N-Lrhamnoside de p-aminobenzoate de 500 O O Q 8 sodium _ _ _ _ 5 OQQ 0 0 O 9 N-D-fructoside de p-aminobenzoate de 500 O O. sodium 000 0 0 0 _,,L N-L-arabinoside de p-aminobenzoate de 500 O O Q sodium 000 0 0 0 5000 O O O N-D-mannoside de l'o-aminobenzoate de 500 O O O mthy1e 5000 7 3 4 Kanamy5ine 10 5 4 0 Mit-amyine C 0,05 12 2 10 e zone d'inhibition de H 17. TABLEAU 4 Résultats de l'essai de réversion 0% t'> 4% O Echan-. Nombre de colonies de ticlon- tillon Nom de la substance de l'invention Concentration rêvertants TA 100 UA 98 1 N-D-galactoside de l'o-aminobenzoate de sodium 5 000 151 6 2 N-Lrhamnoside de l'o-aminobenzoate de sodium 5 000 61 9 3 N-D-mnannoside de mi-auminobenzoate de sodium 5 000 90 6 4 N-D-mannoside de p-aminobenzoate de sodium 5 000 138 5 N-D-glucoside de p-aminobenzoate de sodium 5 000 134 il Tableau 4 (suite) N-D-galactoside de p-aminobenzoate de sodium 000 7 N-D-xyloside de p-aminobenzoate de sodium 5 000 58 4 j, ,H._,, ,,,,. 8 N-L-rhamnoside de p-aminobenzoate de sodium 5 000 73 4 9 N-D-fructoside de p-aminobenzoate de sodium 5 000 95 5 N-L-arabinoside de paminobenzoate de sodium 5 000 95 8 11 N-D-mannoside de l'o-aminobenzoate de méthyle 5 000 '51 3 Furylfuramide 0,1 911 167 Témoin (aucune addition) - 149 13 -_m. .. - ii -J -4 O0 Ln N ON ré (4) Réaction intracutanée du type retard Pour connaître les effets des substances de l'invention sur l'immunité cellulaire, on a effectué l'essai de réaction du coussinet plantaire en utilisant comme animaux d'expérience des souries ICR-JCL et comme antigènes des érythrocytes de mouton. Une souris a fait l'objet d'une sensibilisation primaire par injection de 0,2 ml d'une supension aqueuse à 10 % d'érythrocytes de mouton dans du sérum physio- logique par la veine caudale et, sept jours après la première sensibilisation, on a injecté dans le coussinet plantaire 0,05 ml d'une suspension aqueuse à 40 % d'érythrocytes de mouton dans du sérum physiologique pour une seconde sensibilisation. L'épaisseur du cous- sinet plantaire a été déterminée le jour suivant. L'ad- ministration de la substance de l'invention a été effectuée à la dose de 250 mg/kg/jour une fois par jour pendant cinq jours consécutifs en se centrant sur le jour o la première sensibilisation a été effectuée. On a trouvé que l'augmentation d'épaisseur du coussinet plantaire des souris ayant reçu une ad- ministration des substances de l'invention ne présentait pas de différence significative par rapport à l'aug- mentation dans-le groupe des souris n'ayant reçu aucune administration d'ingrédients actifs. (5) Activité de production d'anticorps Pour connaître les effets des substances de l'invention sur l'immunité humorale, on a effectué le test d'hémagglutination en utilisant des souris ICR-JCL sensibilisées avec des érythrocytes de mouton. Une souris a été sensiiblisée par injection de 0,2 ml d'une suspension aqueuse à 10 % d'érythrocytes de mouton dans du sérum physiologique par la veine caudale et, sept jours après la sensililisation, le sang de la souris a été échantillonné pour l'essai d' hémagglutination pour la détermination de l'activité de production d'anticopre. La substance de l'invention a été administrée pendant cinq jours consécutifs en se centrant sur le jour de la sensibilisation, par voie intrapéritonéale, à la dose de 250 mg/kg/jour. Aucune différence significative n'a été observée dans le titre d'agglutination entre le groupe ayant reçu la substance de l'invention et le groupe témoin. (6) Effet de la substance de l'invention sur l'estomac: On a administré respectivement 5 g de la substance de l'invention (chacun des échantillons NOSl, 2, 3, 4, 5, 6,,7, 8, 9, 10 et 11) et d'aspirine à chaque chien Beagle d'un poids corporel de 9 à 12 kg sous la forme de suspension aqueuse dans de l'eau distillée ajustée à pH 3, et 90 minutes après l'administration, on a examiné l'état hémorragique de l'estomac du chien. On a observé d'hémorragie sto-. machale que sur les chiens ayant reçu de l'aspirine, cependant aucune hémorragie stomachale n'a été trouvé chez les chiens ayant reçu respectivement chacun es échantillons ncs 1 à 11. La description ci-après est le résumé des spécificités pharmaceutiques des substances de l'inven- tion, une description plus détaillée étant donnée dans les exemples: (1) régulation des prostaglandines La substance de l'invention concerne la régulation des PGs tels que PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI, TXA et TXB et leurs produits métaboliques. En outre, la substance de l'invention ne se borne pas à réguler l'une quelconque des PGs ci- dessus, mais elle régule également plusieurs espèces de PGs. La fonction régulatrice de la substance de l'invention sur la production de PGs et de leurs métabolites est indiquée par les faits suivants; (a) suppression de l'agrégation des plaquettes: Il est connu que l'agrégation des plaquettes est principalement induite par PGG2, PGH2 et TXA2 et il a été confirmé que la substance de l'invention a une fonction de suppression de l'agrégation des plaquet- tes (voir exemples 2 et 5). (b) augmentation du monophosphate d'adénosine cyclique: Il est connu que le monophosphate d'adénosine cyclique (AMP cyclique) est étroitement apparenté au PGs, en particulier à PGD, PGE et PGI,et la substance de l'invention a présenté une fonction d'augmentation du taux de AMP cyclique dans les plaquettes et les cellules de culture (voir exemples 3, 6 et 8). (c) suppression de l'augmentation de malondialdéhyde: Il a été confirmé que la substance de l'in- vention a une fonction inhibitrice sur la production de malondialdéhyde (MDA) dans les plaquettes, le MDA étant connu comme produit métabolique des PGs (voir exemple 4). (d) accélération de la production de PGI: Il a été confirmé que la substance de l'invention a un effet d'accélération de la production de PGI2 dans les cellules utilisées in vitro (voir exemple 7). (e) effet en rapport avec la production de certains PGs: Conformément aux résultats expérimentaux sur le métabolisme des PGs in vitro en utilisant comme matière de départ l'acide arachidonique, il a été montré que la substance de l'invention est en rapport avec la production de PGD2, PGE2, 6-céto-PGFla et PGF2_a (voir exemple 1). (f) effet sur la biosynthèse de PGE et jPGF 2-a: - Il a été montré par une expérience de culture in vitro que la substance de l'invention exerce un effet sur la biosynthèse de PGE et PGF2 a (voir exemples 9 et 10). (g) inhibition de la prolifération des cellules tumorales: L'examen de la prolifération de cellules tumorales et le taux de PGE cellulaire inttatumoral.. sur des animaux d'expérience portant des tumeurs ayant reçu la substance de la présente invention a confirmé l'inhibition de la prolifération des cellules tumorales et aussi l'augmentation du taux de PGE dans les cel- lules tumorales des animaux ayant reçu la substance de l'invention (voir exemples 1, 12,,-13 et 14). (h) effet de renforcement du transfert de pigment Dans une expérience dans laquelle la substance de l'invention a été administrée à des animaux d'expé- rience portant des tumeurs et dans laquelle le degré de transfert d'un colorant dans le tissu tumoral de l'animal était examiné, un effet renforçateur sur le transfert du colorant exogène a été confirmé, ce qui suggère l'effet vaso-dilatateur de la substance de l'invention (voir exemple 15). (i} inhibition des métastases des tumeurs Dans une expérience dans laquelle la substance de l'invention a été administrée à des animaux expé- rimentaux avant et après la transplantation de cellules: tumorales aux animaux, on a constaté un effet d'inhibi- tion des métastases des cellules tumorales transplantées (voir exemple 16). (j) réduction du taux de 6-céto-PGF: Chez des animaux portant des tumeurs, il a été observé que le taux de 6-céto-PGF1 "x dans leur plasma est augmenté de façon remarquable par comparaison à celui d'animaux ne portant pas de tumeurs; cependant, il a été confirmé que le taux augmenté est ramené à la normale par administration de la substance de l'invention (voir exemple 17). En général, les PGs ont été trouves dans plusieurs organes du corps entier, et elles ont des relations étroites avec les fonctions des organes. En outre, on sait que lés fonctions physiologiques et pharmacologiques de PGs couvrent un domaine extrême- ment vaste. C'est-à-dire que les PGs agissent princi- palement sur la dilatation et la contraction des vais- seaux sanguins en ce qui concerne leur action pharma- cologique sur le système circulatoire, la PGE et la PGI étant plus fortes pour la dilatation, et la IXA contractant au contraire l'artère. Ces fonctions entraînent l.!augmentation ou la réduction de la pression sanguine et constituent un remnde à la sténocardie et à l'arrhythmie. Bien qu'une action trop prolongée d'agrégation des plaquettes provoque l'artériosclérose, l'infarctus cérébral, les infarctus du myocarde et l'apoplexie cérébrale, les PGs ont des effets prononcés sur les plaquettes. C'est-à-dire que la PGD, la PGE et la PGI ont une fonction antagoniste contre l'action d'agréga- tion des plaquettes, et la TXA2, la PGG2, la PGH2 et la PGE2 ont une action d'amorçage ou d'accélération sur l'agrégation. En conséquence, il est clair que les traitements et la prévention des maladies ci-dessus seraient rendus possibles par un ajustement approprié des PGs. En outre, dans les diabèes on a indiqué que la production de PGI2 dans le système vasculaire du malade diabétique est limitée,ou que la teneur en PGE et en PGF2 est élevée, et les relations entre cette maladie et les PGs ont été progressivement élucidées. Les fonctions des PGs dans le système respi- ratoire ont également été étudiées et il est connu que la PGE réduit la résistance des conduits aériens. Ceci suggère un effet anti-asthme, d'accélération de la respiration, antitoux et anti-expectoration. Par ailleurs, en tant que fonction-concernant l'immunité, l'action suppressive sur la libération de la substance à réaction lente de l'anaphilaxie a été constatée dans la PGI2 et ses métabolites. Les PGs * ont aussi une action anti-allergique, une action anti- anaphilactique et il est à présumer qu'elles seront efficaces dans le traitement de diverses maladies auto-immunes, en particulier les maladies inguérissables que constituent les rhumatismes. Il est bien connu que l'indométhacine, médi- cament anti-inflammatoire actuellement dans le commerce, est apparenté à la cyclooxygénase dans la voie métaboli- que des PGs et que plusieurs espèces de PGs concernent l'action inflammatoire. En résumé, on peut s'attendre à un effet antiinflammatoire par la régulation du métabolisme des PGs. D'autre part, les PGs exercent un effet marqué sur le système digestif.: la PGE et la PGI suppriment la sécrétion du suc gastrique, et elles pas- sent par conséquent pour présenter une action anti- ulcère. Cette action serait particulièrement forte pour la PGI. En ce qui concerne le rein, la PGI présenterait principalement une action diurétique. Parmi les agents anti- hypertensifs du commerce, la place occupée par les diurétiques est toujours importante, de sorte que l'augmentation de la production de PGI2 la rend intéres- sante comme diurétique et comme agent anti-hypertensif. L'action pharmacologique des PGs sur le système génital est également bien connue, et les PGs intervien- nent pour faciliter l'action du mouvement utérin et la tension utérine ou inversement l'action suppresive de la tension utérine. Ces fonctions sont à la base de l'évaluation du PGs comme agent d'accélération pour l'accouchement, comme contraceptif et comme agent d'interruption de la grossesse. En outre, l'action des PGs comme médicament psychoneural est à l'étude. Dans les cellules céré- brales, une grande quantité de PGD est répartie, et on examine à présent avec un vif intérêt une relation possible entre l'épilepsie et la PGD. On sait que la péroxydation des lipides est accélérée par le vieillissement et l'artériosclérose, et qu'en conséquence l'activité de l'enzyme synthétisant la PGI est supprimée. En outre, on a indiqué également que cette PGI a une action stabilisante sur la membrane du lysosome. Ces faits montrent la valeur de la PGI comme agent anti-lipide péroxydé, et conduisent à la possillité de prévenir les troubles dus aux radiations et le vieillissement - Récemment, les PGs ont--reçu une attention particulière à propos des cancers. En parti- culier, plusieurs études ont été effectuées sur la PGD, la PGE et la PGI dans le domaine ci-dessuset il a été découvert que ces PGs concernent l'effet suppresseur sur la prolifération de cellules cancéreuses, la normalisation de cellules cancéreuses, les métastases du cancer, etc. Ces faits passent pour suggérer la possibilité de supprimer la prolifération cancéreuse et d'éviter la métastase du cancer. Comme il a été indiqué, les fonctions pharma- cologiques dès PGs couvrent divers domaines selon des modalités diverses, et il n'est pas exagéré de dire que les PGs interviennent de quelque façon dans toutes le maladies. En conséquence, comme la substance de l'invention régule'les PGs, on peut s'attendre à ce que les PGs soient utiles pour prévenir et traiter les maladies ci-dessus. Par exemple, en ce qui concerne sa fonction antitumorale, comme il a été décrit ci-dessus, une activité anti-tumorale contre les cellules L a été trouvée pour la PGE (D.R. Thomas et al., Experimental Cell Research 84, 40-46 (1974y),et on a constaté que l'augmentation et la diminution de la PGD étaient reliées à la formation de métastases et à la proliféra- tion des tumeurs (F.A. Fitzpatrik et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 76 (4) 1765-1769 (1979)) et que la PGI avait une action suppressive sur la prolifération- des tumeurs. Cependant, ces informations montrent seulement que chaque prostaglandine a une activité anti-tumorale constituant l'une de ces activités physio- logiques. D'autre part, comme on le verra à l'exemple 1, la demanderesse a trouvé queJa substance de l'invention a pour effet de modifier la quantité de PGD et de PGE dans les cellules, c'est-à-dire qu'elle a pour effet de réguler les PGs qui diffèrent l'une de l'autre dans la même cellule. De plus, comme le montre un autre exemple, il est clair que la substance de l'invention a une action suppressive ou accélératrice sur la TXA et la PGI,et ce fait montre clairement que la substance de l'invention ne se borne pas à modifier une prosta- glandine unique, mais modifie aussi simultanément diverses PGs. Une telle substance modifiant plusieurs espèces de prostaglandinessimultanément n'était pas connue jusqu'à présent, et cette propriété peut être considérée comme particulière à la substance de l'in- vention. On décrira à présent ci-dessous la formulation de l'ingrédient actif pour préparer la composition pharmaceutique de l'invention. Lorsque la composition pharmaceutique est utilisée comme agent de régulation des PGs, il est possible d'utiliser la composition pharmaceutique sous la forme permettant d'obtenir l'efficacité en fonction de la nature et des symptômes de la maladie, et en outre on peut utiliser l'ingrédient actif tel quèl ou sous forme de mélange avec n'importe quel diluant acceptable dans les processus pharmaceutiques et avec d'autres médicaments. La composition pharmaceutique de l'invention s'administre par voie orale, ou parentérale, et par consé- quent, elle peut prendre n'importe quelle forme désirée convenant pour l'administration orale ou parentérale. La composition pharmaceutique de l'invention peut être présentée sous forme de dose unitaire. Elle peut être sous forme de poudre, de granulés, de comprimé, de comprimé enrobé de sucre, de capsule, de suppositoire, de suspension, de solution, de concentré émulsionnable, d'ampoule,d'ampcule injectable, etc. Comme diluant, on peut utiliser n'importe quel diluant solide, liquide ou semi-solide, par exemple des excipients, des liants, des agents mouillants, des agents désintégrants, des surfactifs, des désémulsionnants, des dispersants, des agents tampons, des parfums, des conservateurs, des adjuvants de dilution et des solvants. En outre, on peut utiliser un ou plusieurs de ces adjuvants en combinaison ou en mélange. La composition pharmaceutique de l'invention peut être formulée par n'importe quel procédé connu, et la proportion de l'ingrédient actif (substance de l'invention) contenue dans la composition (préparation) est en général de 0,01 % à 100 % en poids. La composition pharmaceutique de l'invention peut être administrée par voie orale ou parentérale à l'homme ou aux animaux, mais il est préférable de l'administrer par voie orale. L'administration sublin- guale est incluse dans l'administration orale. L'ad- ministrationparentérale comprend l'injection sous- cutannée, intramusculaire et intraveineuse, et l'injection par le procédé à la goutte. La dose de la composition pharmaceutique&de l'invention dépend de l'.ge, des différences personnelles, et de l'état du malade, elle varie aussi suivant qu'il s'agit d'un être humain ou d'un animal, mais elle se situe généralement dans les domaines suivants: pour l'hommela dose orale est de 0,l à. 1000 mg/kg du poids du corps/jour, de préférence de 1 à 500 mg/kg/ jour et la dose parentérale est de 0,01-200 mg/kg/jour, de préférence de 0,1-100 mg/kg/jour, divisée en une à quatre parties, une seule partie étant administrée à la fois. On trouvera ci-après une explication plus détaillée de la formulation, de la production et des activités physiologiques de la composition pharmaceu- tique de l'invention, sous forme d'exemples. EXEMPLE DE FORMULATION 1: (dans ce qui suit, les parties sont en poids) On mélange uniformément les constituants suivants, on pulvérise le mélange ou on le granule finement pour le transformer en une formulation pulvé- rulente d'une taille moyenne inférieure à 350: (1) N-D-galactoside du p-amino- benzoate de sodium 10 parties (2) oxyde de magnésium lourd 15 parties (3) galactose 75 parties La formule ainsi préparée est utilisée telle quelle ou après encapsulation. EXEMPLE DE FORMULATION 2 On mélange uniformément les constituants ci-dessous, on les pulvérise et on les transforme en granulés humides. Ces granulés sont séchés et tamisés pour obtenir des granules de 177 à 1410: (1) N-D-xyloside du p-amino- benzoate de sodium 45 parties (2) amidon 15 parties (3) galactose 16 parties (4) cellulose cristalline 21 parties (5) alcool polyvinylique 3 parties et (6) eau utilisée dans la transformation pour prépa- rer le granule humide 30 parties EXEMPLE DE FORMULATION 3: Au lieu d'utiliser le N-D-xyloside du p- aminobenzoate de sodium dans l'exemple de formulation 2, on utilise le NL-rhamnoside du o-aminobenzoate de sodium, pour préparer une formulation granulaire comme dans l'exemple de formulation 2. A 96 parties de la formulation granulaire ainsi préparée, on ajoute 4 parties de stéarate de calcium et on moule le mélange par compression en comprimés de 10 mm de diamètre. EXEMPLE DE FORMULATION 4: A 90 parties de formulation granulaire préparées dans l'exemple de formulation 2, on ajoute parties de cellulose cristalline et 3 parties de stéarate de calcium, et on moule par compression le mélange ainsi préparé en comprimés de 3 mm de diamètre. On enrobe les comprimés ainsi préparés au moyen d'une suspension mélangée comprenant de la gélatine en sirop et du carbonate de calcium précipité pour la transformer en comprimés enrobés de sucre. EXEMPLE DE FORMULATION 5: On mélange intimement en chauffant les consti- tuants ci-dessous et on introduit le mélange dans des ampoules puis on le stérilise pour l'injection. (1) N-L-rhamnoside de m-amino- benzoate de sodium 0,6 partie (2) surfactif non ionique 2,4 parties et (3) solution aqueuse de sérum physiologique 97 parties. EXEMPLE 1 Effet de la substance de l'invention sur le métabolisme des PGs de l'acide arachidonique fixé dans les lymphocytes. Après avoir ajusté les lymphocytes prélevés dans la rate d'une souris BALB/C à une concentration de 1 x 107 cellules/ml, on ajoute 2pCi d'acide 3H-arachidonique et on fait incuber le mélange à une température de 370C pendant 90 minutes. On lave trois fois les lymphocytes incubés avec le milieu de culture. Après avoir à nouveau ajusté les cellules à une concentration de 1 x 107 cellules/ml, on verse la culture dans quatre tubes a essai silicones à raison de 2 ml/tube.-.Deux tubes à essai sont utilisés comme témoins, et dans chacun des deux tubes à essai restants, on ajoute 500 pg de la substance de l'invention, dans cet exemple l'échantillon n0 7, puis on fait incuber les quatre tubes à essai à 370C pendant 60 minutes. Après l'incubation, les tubes à essai sont centrifugés à 00C pendant 5 minutes à 1200 tours/minute. On introduit les granulés de cellules ainsi obtenus dans un flacon contenant 2 ml du milieu de culture, et après avoir ajouté 5 ml d'éther de pétrole, on agite le flacon et on élimine la couche éthérée, la couche aqueuse restante étant ajustée à pH 3,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5N. On extrait trois fois la solution aqueuse acide avec à chaque fois 5 ml d'éther, on sèche l'extrait éthéré à sec. On soumet la matière solide à une esté- rification par une solution de diazométhane. On soumet le mélange réactionnel estérifié à une chromatographie sur une couche mince et on le développe avec un mélange acétate d'éthyle: iso-octane:acide acétique: eau à 90: 50: 20: 100 en volume. L'identification des taches qui apparaissent sur le chromatogramme est ef- fectuée en utilisant les échantillons authentiques suivants de PGD2, PGE2, PGF2 et 6-céto-PGF a On élimine par grattage la couche de gel de silice du chromatogramme séparé et on-a dissout dans un liquide en vue de son comptage dans un scintillateur à liquide. La modification des PGs est déterminée à partir de la variation des comptages. Le tableau 5 donne les résultats obtenus. TABLEAU 5 Modification des prostaglandines dans une culture de cellules in vitro. | EoPGs aI PGF PGE PGF2- titéî PGF2 PGE2 -PGD- Quantité) 6-lt-PG1 2) I 500 +3) i I4) Notes: 1) quantité de substance de l'invention ajoutée, échantillon n 7 (g/ml), 2) aucune modification n'est observée, 3) une légère modification est observée, 4) une nette modification est observée. On obtient des résultats similaires lorsqu'on utilise les échantillons n 1 à 6 et 8 à 10 à raison de 500 pg/ml. Ces résultats montrent que les diverses substances de l'invention régulent le métabolisme des PGs même dans l'essai in vitro. EXEMPLE 2: Action de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes: Comme on sait aujourd'hui que l'agrégation des plaquettes est provoquée principalement par PGG2, PGH2 et TXA2, qui sont toutes des PGs, l'action de la substance de l'invention sur l'agrégation des plaquettes a été examinée comme suit: Comme anti-coagulant, on a utilisé une solu- tion aqueuse de citrate pour la détermination de la sédimentation des érythrocytes; à une partie de la solution de citrate on a ajouté 9 parties de sang humain fraichement recueilli. Le mélange a été centrifu- gé pendant 6 minutes à 400 x G et le liquide surnageant a été utilisé pour la préparation d'un plasma humain riche en plaquettes (PRP). Le reste a été centrifugé à nouveau pendant 20 minutes à 700 x G et le liquide surnageant a été conservé en tant que plasma pauvre en plaquettes (PPP). La modification de la transmittence du PRP a été mesurée dans un agrégomètre (type PAP-3, fabriqué par BIODATA, CO) pour déterminer le degré d'agrégation des plaquettes, l'agrégation étant provoquée par addition d'un agent aglutinant. Les agents aglutinants utilisés ont été l'acide arachidonique (1,64 mmol), le diphosphate d'adénosine (50 pmol), le collagène ( 0,26 mg/ml), l'épinéphrine (0,11 mmol), la ristocétine (2,0 mg/ml) et la thrombine (0, 5 U/ml). Chacun des agents à été ajouté au PRP deux minutes après l'addition d'une des substances de l'invention (échantillons n 1 à 8). Les figures 1 à 6 donnent les résultats obtenus. On voit que chacune des substances de l'inven- tion essayées présente un effet d'inhibition contre l'agrégation des plaquettes provoquée par chacun des agents aglutinants. Ce phénomène montre que chacune des substances de l'invention régule la production des PGs, en particulier celles de PGG2, PGH2 et TXA2. EXEMPLE 3: Action de la substance de l'invention sur le taux de monophosphate d'adénosine cyclique (AMP cy- clique): L'AMP cyclique est connu pour être étroitement apparenté au PGs en plus de sa fonction de messager intracellulaire, et la relation èst la plus étroite avec la PGD, la PGE et la PGI. En conséquence, dans le présent exemple, on a examiné l'influence de la substance de l'invention sur l'AMP cyclique dans la cellule de la plaquette de la manière suivante: Le PRP (plasma riche en plaquettes) a été préparé par le procédé indiqué ci-dessus et il a été centrifué pendant 20 minutes 700 x G pour obtenir un liquide surnageant nommé PPP (plasma pauvre en plaquettes). Le précipité a été remis en suspension dans 1/3 fois en volume de PPP pour préparer un PRP concentré trois fois. Dans le PRP concentré ainsi préparé, chaque solution aqueuse des substances de l'invention a une concentration préétablie (dans ce cas, échantillons No 4, 7 et 8) et une solution aqueuse de sérum physio- logique, et le mélange a été mis à incuber à la tempé- rature ambiante pendant 5 minutes. Puis les opérations d'ébullition, homogénéisation et centrifugation ont été effectuées dans cet ordre,et on a utilisé 50 pl du liquide surnageant pour doser 1'A4P cyclique. La mesure a été effectuée par la méthode de Gilman. Comme témoin positif, on a utilisé la PGE1. Les résultats sont donnés sur la figure 7. Comme le montre la figure 7, la substance de l'invention présente une action d'élé- vation du taux d'AMP cyclique cellulaire intra-plaquet- taire,et ce fait laisse présumer que la substance de l'invention affecte le métabolisme des PGs. EXEMPLE 4: Action de la substance de l'invention sur le taux de malondialdéhede (MDA) des plaquettes: Du PRP recueilli du sang humain a été centri- fugé et lavé pour constituer des "plaquettes lavées". Après avoir ajouté une des substances de l'invention, (échantillons n0 4, 7 et 8), aux plaquettes lavées, on leur a encore ajouté du Caionophore A23187 et on a fait incuber le mélange pendant 5 minutes à 37 C. Puis on a ajouté au mélange incubé de l'acide thiobarbi- turique, en tant qu'agent de développement de la coloration et on a extrait le mélange avec un mélange de méthanol et de butanol. L'absorption à 535 nm a été lue colorimétriquement pour déterminer la quantité de malondialdéhyde (MDA). La figure 8 donne les résultats obtenus. La substance de l'invention supprime la production de MDA. Ce fait laisse présumer lui aussi la participation de la substance de l'invention au métabo- lisme des PGs. EXEMPLE 5: Effet de l'indométhacine sur l'action hypo- tensive de la substance de l'invention: Il est connu que les PGs sont formés à partir de l'acide arachidonique et que la cyclooxygénase participe à la conversion de l'acide arachidonique en PGG2, que l'indométhacine inactive la cyclooxygénase ci-dessus et en outre que le métabolisme des PGs est complètement arrêté par l'administration d'indométhacine. En conséquence, la variation de la pression sanguine des rats mâles spontanément hypertensifs (SHR) 30 à 40 semaines après la naissance a été comparée dans les deux cas (1) o seule la présente substance est administrée à raison de 100 mg/kg et (2) o de l'indométhacine est administrée deux fois à raison de 2,5 mg/kg/fois avant et après l'administration de la substance de l'invention. La substance de l'invention, échantillon n 7, était dissoute dans de l'eau distillée ou dispersée dans une solution aqueuse à 2% de carboxy- méthylcellulose, puis administrée de force par voie orale. L'indométhacine était dispersée dans une solution aqueuse à 2% de carboxyméthylcellulose, et la dispersion était également administrée de force par voie orale, une heure avant et après l'administration de la substance de l'invention. Les résultats sont donnés sur la figure 9. L'effet hypotenseur de la substance de l'invention disparaît lorsque de l'indométhacine est administrée avant et après l'administration de la substance de l'invention. Compte tenu du fait que l'indométhacine est un inhibiteur du métabolisme des prostaglandines, l'efficacité de la substance de l'invention pour la réduction de la pression sanguine peut être attribuée à ses relations étroites avec les prostaglandines. EXEMPLE 6: Action de la substance de l'invention sur le taux d'AMP cyclique dans la cellule tumorale du sarcome 180: La substance de l'invention a été ajoutée à 100 pl d'une tumeur du type ascitique prélevée dans la cavité abdominale de souris porteuses de sarcome 180 à une concentration déterminée à l'avance, dans ce cas l'échantillon no 7, et le mélange a été mis à incuber à la température ambiante pendant 5 minutes. Après l'incubation, la culture a été mise à bouillir, a été homogénéisée et centrifugée pour obtenir un liquide surnageant. Le liquide surnageant ainsi obtenu a été soumis à la détermination de l'AMP cyclique par la méthode de Gilman. Les résultats sont donnés dans la figure 10. On a constaté que la substance de l'inven- tion avait pour effet d'élever le taux d'AMP cyclique dans les cellules tumorales du sarcome 180. Ce fait laisse lui aussi présumer une participation de la substance de l'invention au métabolisme des PGs. EXEMPLE 7 Influence de la substance de l'invention sur la productivité de PGI2 des fibroblastes 3T3. L'influence de la substance de l'invention sur la productivité de PGI2 des fibroblastes 3T3 d'une souris a été examinée. Comme témoin, on a utilisé une culture dans laquelle de l'acide arachidonique précur- seur des PGs, avait été ajouté à un milieu de culture de fibroblastes de souris 3T3, et le mélange a été mis à incuber pendant 5 minutes à 370C pour produire de la PGI2. Par ailleurs, on a ajouté 30 mmol. de chacune des substances de l'invention (échantillons No 1, 3, 4 et 7 à 11) à 4 ml d'un milieu de culture de cellules 3T3, et le mélange a été mis à incuber pendant 2 mn à 370C. Après avoir ajouté de l'acide arachidonique à la culture incubée, on l'a mise à incuber à nouveau comme pour le témoin pour produire PGI2. Cette culture a été appelée groupe traité. Après obtention des liquides surnageants respectifs des culture, du groupe témdn et du groupe traité, on a comparé leur productivité de PGI2 en utilisant l'action suppressive sur l'agrégation des plaquettes provoquée par l'addition de 2,43 mmol. d'acide arachidonique comme indicateur. La figure Il montre les résultats obtenus; on voit que bien que la suppresion de l'agrégation des plaquettes soit constatée dans une certaine mesure pour le témoin au bout de 5 minutes après l'addition d'acide arachidonique comme précurseur des PGs, on constate une suppression remarquable dans le groupe traité, indiquant l'augmentation de la productivité de PGI2 par addition de la substance de l'invention. EXEMPLE 8: Effet de la substance de l'invention sur le métabolisme de l'AMP cyclique et du monophosphate de guanosine cyclique chez une souris porteuse de cancer Des cellules cancéreuses d'Ehrlich ont été transplantées dans la cavité abdominale de souris femelles ICR/JCL cinq semaines après leur naissance à raison de 1 x 106 cellules/animal, et tout en alimen- tant les souris, on a administré par voie intrapéritonéale la subs- tance de l'invention, échantillon n0 7, aux souris chaque jour à partir du jour suivant la transplantation, pendant cinq jours, à raison de 200 mg/kg/jour. Le sixième jour, les souris ont été sacrifiées avec de l'éther pour recueillir sur chacune 5 ml des ascites. Apres avoir ajouté de l'éthylènediaminetétraacétate tétraso- dique dans les ascites ainsi recueillis, on a centrifugé le mélange pendant 10 mn à 4 C et 1500 tours/mn pour séparer les liquides surnageants et les cellules cancéreuses. Les liquides surnageants ont été à nouveau centrifugés à 4 C et 3000 tours/mn pendant 15 mn. Les cellules cancéreuses séparées ont été lavées avec une solution de Hank, puis soumises 5 fois à des centrifuga- tions répétées à 800 tours/mn pendant 5 mn à chaque fois pour éliminer des impuretés telles que des érythrocytes, etc. Apres avoir homogénéisé 1 x 108 cellules du cancer dans 3 ml d'une solution aqueuse à 6 % d'acide trichloracétique à la température de 0 C, on a centrifugé l'homogénéisat pendant 20 minutes à 3000 x G pour obtenir un extrait liquide. On a ajouté 10 % en poids d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique à l'extrait liquide, puis on l'a extrait cinq fois avec à chaque fois 2 volumes d'éther pour éliminer l'acide trichlora- cétique. Après élimination complete de l'éther en chauffant le liquide résiduel au bain marie à 80 C, on a lyophilisé le résidu. Au liquide surnageant des ascites, on a ajouté une quantité égale d'une solution aqueuse à 10 % d'acide trichloracétique, et, après l'avoir laissé pendant 15 minutes à la température de 0 C, on l'a centrifugée pendant 20 minutes à 3000 x G pour obtenir un liquide surnageant. Au liquide surnageant ainsi obtenu, on a ajouté 0,1 ml d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, et après avoir éliminé l'acide trichloracétique par deux volumes d'éther, on a éliminé complètement l'éther au bain marie à 80 C, et on a lyophilisé le résidu. Les échantillons lyophilisés provenant respectivement des cellules cancéreuses et du liquide surnageant des ascites ont été respectivement dissous dans un 1 ml d'une solution tampon aqueuse.pH f4,0 contenant 50 miol d'acide acétique et soumis l'essai radio-immunologique en utilisant de l'anti- corps anti-AMP cyclique et de l'anticorps anti-morno- phosphate de guanosine cyclique (GMP) pour déterminer l'AMP cyclique et là GMP cyclique respectivement dans les cellules cancéreuses et'les liquides surnageants des ascites. Le tableau 5A donne les résultats obtenus, L'augmentation des teneurs en AMP cyclique et en GMP cyclique dans les cellules cancéreuses a été constatée, les cellules cancéreuses provenant d'un rat auquel la substance de l'invention avait été administrée. Ce fait montre l'influence de la substance de lCinvention sur le métabolisme in vivo de l'AMP cyclique et de la GMP cyclique dans les cellules cancéreuses provenant des cellules cancéreuses transplantées dans le corps de la souris. TABLEAU 5A Taux d'AMP cyclique et de GMP cyclique Unité: pM SR 1367 JA MDT AMP cyclique pour GMP cyclique pour Groupe 108 cellules can- 3.08 cellules can- uéreuses céreuses Témoin -19,5 0,59 Subst.ane de in- 21,2 0,72 vention EXEMPLE 9 Effet de la substance de l'invention sur la quantité de PGs dans un milieu de culture dans lequel sont cultivées des cellules de la leucémie humaine:A 10 ml-à chaque fois d'un milieu de culture préparé en ajoutant 10 % de sérum de foetus de bovin et un de la substance de l'invention, échantillon no 7, à une concentration de 50, 500 ou 5000 pg/ml à un milieu de culture d'Eagle,et on les place dans un flacon de polystyrène de 75 cm de surface de fond, on innocule x 105 cellules cultivées de la leucémie dinucléaire humaine souche J-111,et on les cultive à 370C dans une atmosphère mixte de 5 % en volume d'oxyde de carbone gazeux et de 95 % en volume dlair pendant 7 jours. Au cours de la culture, on remplace le milieu de culture le second jour et le quatrième jour avec des milieux frais, et on soumet chacun des milieux usés à une centrifugation dès que possible à une température de C à 1500 tours/mn pour obtenir chaque liquide surna- geant du milieu de culture. La teneur en PGE et en PGF2 dans chaque liquide surnageant est déterminée au moyen d'un nécessaire d'essai radioimmunologique de la 3H-prostaglandine E et d'un nécessaire d'essai 3. radio-immunologique de la H-prostaglandine F (fabriqués par la Clinical Assay Co. U.S.A.). Les résultats sont donnés sur les figures 12 et 13. Comme le montre la figure 12, la quantité cumulée de PGF2 a augmente avec le temps -et la figure 13 montre que la quantité cumulée de PGE diminue avec le temps, d'une manière générale. Cependant, la vitesse d'augmentation de la PGF2 a diminue lorsque la concentra- tion de la substance de l'invention augmente,et la vites- se de diminution de la PGE augmente lorsque la concen- tration de la substance de l'invention augmente. En tout cas, la participation de la substance de-l'invention au métabolisme des PGs ressort des figures 12 et 13. EXEMPLE 10 Effet de la substance de l'invention sur la quantité de PGs dans un milieu de culture dans lequel sont cultivées des cellules cancéreuses utérines humaines: A 10 ml d'un milieu de culture préparé en ajoutant 10 % de sérum de foetus de bovin et un de la présente substance, échantillon n0 7, à une concen- tration de 0 (témoin), 10, 100, 500, 1000, ou 5000 pg/ ml à un milieu de culture d'Eagle et placé dans un flacon de polystyrène dont le fond a une surface de cm, on innocule des cellules cultivées HeLa S3 de cancer d'utérus humain à raison de 5 x 105 cellules/ flacon et on les cultive à 370C pendant 2 jours dans une atmosphère mixte de 5 % en volume d'oxyde de carbone gazeux et de 95 % en volume d'air. Lorsque l'incubation est terminée, on centrifuge la totalité du milieu de culture à la température de 40C à 1500 tours/minute pour obtenir un liquide surnageant du milieu de culture. La teneur en PGE du liquide surnageant est déterminée au moyen du nécessaire d'essai radio- immunologique de la 3H-prostaglandine E. Les résultats sont donnés dans le tableau 6. Comme le montre le tableau 6, la quantité de PGE dans le milieu de culture (sans cellules cancé- reuses) est réduite par l'addition de la substance de l'invention. Ce fait montre l'effet de la substance de.l'invention sur le métabolisme des PGs. TABLEAU 6 Teneur en PGE dans le milieu de culture (sans cellules) Concentration de la Concentration de la Variation de la con- substance de 1' in- PGE après culture centration de la PGE vention (lg/ml) (pg/ml) au cours de la cultur (pg/nl) 0 312 +120 40 -152 100 80 -112 500 48 -144 1000.25 -167 5000 25 -167 EXEMPLE 11 Effet de la substance de l'invention sur la PGE dans les cellules cancéreuses et dans les ascites de souris transplantées avec des cellules cancéreuses d'Ehrlich: A des groupes de souris femelles ICR-JCL à cinq semaines de leur naissance, on transplante intrapéritonéalement des cellules cancéreuses d'Erhlich à raison de 1 x 106 cellules/animalet on administre une des présentes substances, échantillon n 7, par voie intrapéritonéale aux souris chaque jour, à partir du jour suivant la transplantation pendant cinq jours, à raison de 200 mg/kg/jour. On sacrifie les souris avec de l'éther au sixième jour après la transplantation, et on recueille les ascites. Après addition d'éthylène- diaminetétraacétate tétrasodique avec 1 % en poids d'aspirine aux ascites, on centrifuge pendant 10 mn à 1500 tours/minute et à une température de 4 C pour séparer les cellules cancéreuses du liquide surnageant. Le liquide surnageant est à nouveau centrifugé à 4 C et 3000 tours/minute pendant 15 minutes. Les cellules cancéreuses séparées sont lavées avec une solution de Hank, et sont soumises à une centrifugation cinq fois à 800 tours/minute pendant 5 minutes à chaque fois, pour éliminer les impuretés telles qu'érythrocytes, etc. Les cellules cancéreuses ainsi purifiées, au nombre de 1 x 108, sont homogénéisées à 00C après addition de 7 ml de méthanol, et l'homogénéisat est filtré sur du papier filtre. Après addition de 14 ml de chloroforme au filtrat.et mélange, on laisse le * mélange pendant 30 minutes à une température de 40C. Puis on élimine la protéine précipitée par succion- filtration,et on évapore à sec le filtrat ainsi obtenu dans un évaporateur rotatif. On place la matière solide séchée dans une ampoule de décantation, avec du chloroforme, du méthanol et une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique à pH 2,et après l'avoir soigneusement mélangée, on la dissout dans la couche aqueuse inférieure d'une solution de 2 mil. La teneur en PGE de la solution et du liquide surnageant des ascites est déterminée au moyen d'un nécessaire d'essai radioimmunologique de la 3H-prostaglandine E. Le tableau 7 donne les résultats obtenus. Dans l'animal auquel on a transplanté des cellules cancéreuses et administré la substance de l'invention, la PGE est contenue en quantité plus importante dans les cellules cancéreuses et en quantité moins importante dans le liquide surnageant des ascites par rapport aux animaux auxquels on a transplanté les mêmes cellules cancéreuses, mais- non administré la substance de l'invention. Ce fait suggère fortement une relation entre l'administration de la présente substance et le métabolisme des PGs. TABLEAU 7 Teneur en PGE dans les cellules cancéreuses et dans les ascites (liquide surnageant) EXEMPLE 12: Effet de la substance de l'invention sur la quantité de PGE dans les cellules cancéreuses d'Erhlich et sur la prolifération des tumeurs Des cellules cancéreuses d'Erhlich sont trans- plantées par voie sous-cutanée à des groupes de souris C57BL/6 femelles neuf semaines après leur naissance à raison de 1 x 106 et,. tout en nourrissant les souris, on administre par voie intrapéritonéale la substance, échantillon no 7, aux souris.chaque jour après le jour suivant la transplantation, à raison de 100 mg/kg. Au quatorzième jour après la transplantation, on sacrifie les souris avec de l'éther pour extirper le tissu. tumoral. Après avoir homogénéisé le tissu tumoral finement découpé avec des ciseaux, en ajoutant 7 ml de méthanol par gramme de tissu tumoral, à une température de 0 OC, on filtre l'homogénéisat avec du papier filtre, ce qui fournit un filtrat. Après avoir ajouté deux volumes de chloroforme au filtrat, on mélange intimement le mélange et on le laisse pendant 30 minutes à 40C. Puis on soumet le mélange refroidi aux mêmes opérations qu'à l'exemple il pour déter- miner la teneur en PGE dans le tissu tumoral. Le tableau 8 montre les résultats obtenus. La teneur en PGE dans le tissu tumoral est plus élevée dans l'animal auquel on a transplanté des cellules cancéreuses et administré la Teneur en PGE dans Teneur en PGE dans | 108 cellules le liquide surna- Groupe (ng) geant des ascites (ng) Témoin 2,36 0,26 Substance de 3,06 0, 12 l 'invention substance de l'invention que dans le témoin auquel on a transplanté les mêmes cellules cancéreuses mais non administré la substance de l'invention. Ce fait donne des renseignements sur la participation de la substance de l'invention au métabolisme des PGs. TABLEAU 8 Teneur en PGE dans le tissu tumoral EXEMPLE 13 Répétition de l'expérience de l'exemple 12 dans des conditions légèrement différentes. On transplante des cellules cancéreuses d'Erh- lich par voie sous-cutanée à des groupes de souris femelles C57BL/6 huit semaines après leur naissance et, tout en nourrissant les souris, on administre par voie orale la substance de l'invention, échantillon no 7, à chaque souris, chaque jour, à raison de 1 g/kg/jour. Le septième ou le quatorzième jour après la transplan- tation, on sacrifie les souris à l'éther pour extirper la tumeur. On traite la tumeur suivant le même mode opératoire qu'à l'exemple il pour déterminer sa teneur en PGE. Le tableau 9 donne les résultats obtenus. La concentration en PGE dans la tumeur est plus élevée dans l'animal auquel on a transplanté des cellules et administré la substance de l'invention que dans le témoin auquel on a transplanté les mêmes cellules mais non administré la substance de l'invention. De plus, on observe que la teneur en PGE diminue dans les deux groupes avec le temps, et que le taux de diminution Poids du tissu Teneur en PGE dans Groupe tumoral le tissu tumoral (g) (rig/g) Témoin 1,30 1,77 Ayant reçu le composé de 0,75 3,98 l'invention est plus faible dans le groupe ayant reçu la transplan- tation et l'administration de substance de l'invention que dans le groupe témoin ayant reçu la transplantation mais non l'administration de la substance de l'invention. Ces faits montrent que la substance de l'invention participe au métabolisme de la PGE. TABLEAU 9 Teneur en PGE dans la tumeur EXEMPLE 14 Effet de la substance de l'invention sur la teneur en PGE de la tumeur de l'adénocarcinome 755 et sur sa prolifération On transplante par voie souscutanée des cellules tumorales d'adénocarcinome 755 à des groupes de souris femelles C57BL/6 à 8 jours de leur naissance et, tout en nourrissant les souris, on leur administre par voie orale, chaque jour à partir du jour suivant la transplantation, la substance de l'invention, échan- tillon n0 7, à raison de lg/kg/jour. On sacrifie les souris avec de l'éther au sixième ou au quatorzième jour après la transplantation pour extirper la tumeur. On traite la tumeur ainsi extirpée suivant le même mode opératoire qu'à l'exemple il pour en déterminer sa teneur en PGE. Le tableau 10 donne les résultats obtenus. Comme on le voit, la teneur en PGE dans la tumeur diminue avec le temps dans les deux groupes dont l'un a reçu la transplantation et l'administration Date de l'e'tir- Poids de Teneur en PGE Groupe pation après la tu- dans la tuoeur transplantation mer (g) (ng/g) Témoin 7ème jour 0,09 2,59 14ème jour 0,84 1,16 Ayant reçu la 7ème jour 0,08 2,80 substance de l'invention 14ème jour 0,67 1,65 et l'autre a reçu la transplantation mais non l'ad- ministration, et la teneur en PGE est par conséquent plus élevée dans le groupe ayant reçu l'administration du composé de l'invention que dans le témoin. Ces faits montrent la participation du composé de l'in- vention au métabolisme des prostaglandines. TABLEAU 10 Teneur en PGE de la tumeur ETXIPLE 15: Effet de la substance de l'invention sur la migration d'un colorant de la région d'injection vers la tumeur transplantée: Sur le dos d'un rat donryu, on transplante un morceau de cancer du poumon de Sato de 5 mm par voie sous-cutanée. Sur la partie axillaire d'une souris ICR, on transplante par voie souscutanée 106 cellules de sarcome 180. Tout en nourrissant les deux animaux, on administre de force par voie orale la substance de l'invention, échantillon n 7, une seule fois à raison de 1000 mg/kg au seizième jour après la transplantation, et on injecte une solution aqueuse à 2 % de vert de Lissamine (colorant fabriqué par Imperial Chem. Ind. Co.) dans la veine caudale de l'animal à raison de 1 ml pour unrat et de 0,5 ml pour une souris. Date de l'extir- Poids de Teneur en PGE dans Groupe pation après la tumeur la tumeur transplantation (g)(ng/g) Témoin 7ème jour 1,34 0,67 14mèe jour 4,01 0,34 Ayant reçu 7ème jour 1,04 2,83 la substance de l'inven- 14ème jour 3,10 1,15 tion Une heure après l'injection, on sacrifie l'ani- mal pour extirper la tumeur ayant proliféré. On découpe finement la tumeur du rat et l'homogénéise avec une solution aqueuse à 50 % d'éthanol. Après avoir dilué l'homogénéisat par addition de la solution à un volume total de 50 ml, on centrifuge le liquide pendant 15 minutes à 1000 tours/minute pour séparer le liquide surnageant. On détermine la teneur en colorant du liquide surnageant lui-même ou après dilution par spectrophotométrie en utilisant son maximum d'absorption de 630 nm. En ce qui concerne la tumeur de la souris, on la découpe et on observe la présence de colorant à l'oeil nu sur la section transversale de la tumeur. La quantité de colorant ayant sédimenté dans le cancer du poumon de Sato par gramme du cancer est indiqué dans le tableau 11. TABLEAU 11 Groupe Quantité de colorant (pg/g de tumeur)! Témoin 30,0 Ayant reçru la substance de 51,0 l'invention L'examen visuel montre la remarquable sédi- mentation du colorant dans la partie centrale de la tumeur dans le cas du sarcome 180 chez la souris ayant reçu l'administration de la substance de l'invention. Ces résultats montrent que la substance de l'invention facilite l'accès d'un médicament anti-cancéreux à une tumeur et suggère la participation de la substance de l'invention au métabolisme de la PGE. EXEMPLE 16: Effet de la substance de l'invention pour prévenir la métastase d'une tumeur transplantée: On transplante des cellules de tumeur MH-134 à une souris C3H/He par sa veine caudale à raison de 2 x 106 cellules/animal. On administre de force par voie orale la substance de l'invention, échantillon n 7, à la souris, respectivement 6, 3 et 1 heure avant et 1, 3 et 6 heures après la transplantation, en une fois à raison de 1000 mg/kg. On sacrifie la souris au quatorzième jour à partir de la transplantation pour extirper les poumons afin d'examiner le nombre des lésions métastatiques. Le tableau 2 donne le taux de métastases positives et le nombre de liaisonsmétastatiques. TABLEAU 12 Taux de métastases Nombre de liaisons Groupe positives métastatiques (%) Ayant reçu l'ad- ministration 6 heures avant 10/10 (100 %) 2,3 3 heures avant 8/9 (88,9%) 1,9 1 heure avant 7/9 (77,8%) 2,2 1 heure après 7/10 (70%) 2,6 3 heures après 9/10 (90%) 3,0 6 heures après 10/10 (100%) 3,5 N'ayant pas reçu l ahSlPstS ti 6/6 (100%) 4,5 l'administration 6/6 (100%) 4,5 -Comme on dispose de plusieurs informations concernant la participation des PGs, en particulier de la PGD2 sur la métastase d'une tumeur transplantée, les résultats ci-dessus sont considérés comme suggérant un effet inhibiteur de la substance de l'invention sur la métastase d'une tumeur implantée par l'inter- médiaire des PGs. EXEMPLE 17 Variation du taux de PGs dans le sang de l'animal auquel on a administré la substance de l'invention: On transplante des cellules de sarcome induit par le méthylcholanthrène sur le dos d'un groupe de rats spontanément hypertensifs-(SHR) par voie sous-cutanée à raison de 1 x 106 cellules/animal et, tout en ali- mentant les rats, on leur administre quotidiennement la substance de l'invention, échantillon n0 7, par voie intrapéritonéale pendant 6 jours consécutifs à partir du jour suivant la transplantation, à raison de 500 mg/ kg/jour. Deux semaines après la fin de l'administration, on recueille le sang entier pour obtenir une fraction de plasma. On sépare l'extrait éthéré du plasma par - chromatographie sur couche mince et après avoir trans- formé l'extrait en un dérivé méthyloxymésilylé, on examine la-variation du taux de 6-céto-PGFla dans l'extrait par chromatographie en phase gazeuse et spectroscopie de masse. La figure 14 donne les résultats obtenus. On voit que, bien qu'en général le taux de 6-céto-PGF1 dans le sang du rat infecté par un cancer soit plus élevé que celui dans le sang d'un rat à l'état normal, le taux dans le rat portant un cancer ayant reçu une administration de la substance de l'invention est presque le même que sur le rat normal. On présume que la substance de l'invention a ramené le taux augmenté à sa valeur normale. EXEMPLE 18 Effet de la substance de l'invention sur la prolifération du cancer et sur la quantité de PGE dans les cellules cancéreuses: Par le même procédé qu'à l'exemple 12, on a étudié l'action anti-cancéreuse contre le cancer d'Erhlich transplanté chez la souris C57BL/6, et la quantité de PGE dans les cellules cancéreuses en cours de prolifération dans l'organisme de la souris, dans le cas de l'administration de chacun des composés de l'invention, échantillons n 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10 et 11, par voie intrapéritonéale tous les deux jours à partir du jour suivant la transplantation au total six fois à la dose de 100 mg/kg. Les résultats de la détermination du poids du cancer extirpé de la souris sacrifiée quatorze jours après la transplantation de cellules cancéreuses, 1 x 10 par animal, et la teneur en PGE du cancer extirpé sont indiqués dans le tableau 13 ci-dessous: TABLEAU 13 Poids du cancer (g) et teneur en PGE du cancer (ng/g) Poids du cancer Teneur en PGE du Composé (g) cancer (ng/g) Témoin1) 1,30 1,77 Echantillon n 1 0,63 4,10 2 0,81 3,88 3 0,74 4,23 4.0,56 4,19 0,70 3,20 6 0,65 3,66 72) 0,75 3,98 8 0,72 4,03 9 0,80 4,32 0,70 4,14 11 0,69 4,20 Notes: 1) animaux ayant reçu la transplantation, mais non l'administration. 2) résultats de l'exemple 12. Comme le montre le tableau, bien qu'il y ait certainesdifférences entre les composés, ils inhibent tous efficacement la croissance du cancer et élèvent tous efficacement la teneur en PGE des cellules cancéreuses. EXEMPLE 19: Effet de l'aspirine sur l'action hypotensive de la substance de l'invention: Il est connu que les PGs sont formées à partir de l'acide arachidonique et que la conversion de l'acide arachidonique en PGG2 passe par l'intermédiaire de la cyclooxygénase. Il est également connu que l'aspirine inactive la cyclooxygénase,et que le métabolisme des PGs est complètement stoppé par administration d'aspirine à un mammifère. C'est pourquoi on a effectué l'expérience suivante: à des groupes de rats mâles SHR de 30 à 40 semaines, (a) on a administré de force par voie orale une des substances de l'invention à raison de 100 mg/kg sous forme de solution dans l'eau distillée ou de suspension aqueuse dans une solution à 2% de carboxyméthylcellulose, ou (b) on a administré de force par voie orale de l'aspirine, une heure avant et une heure après l'administration de la substance de l'invention, à raison de 200 mg/kg. La pression sanguine des rats ainsi traités a été mesurée en fonction du temps. Les résultats sont donnés dans le tableau 14. Comme le montre le tableau 14, par adminis- tration de l'inhibiteur du métabolisme des PGs, l'aspirine, l'effet hypotenseur de la substance de l'invention (échantillons n0 4, 7 et 8) qui apparais- sait dans le groupe (a) n'est pas apparu dans le groupe (b). Les résultats montrent que l'effet hypo- tenseur de la substance de l'invention est dû aux PGs. TABLEAU 14 Effet hypotenseur inhibé par l'aspirine- Notes: 1) 6 heures après l'administration de la subs- tance de l'invention. 2) On n'a administré que de l'eau distillée en même temps que l'administration de l'aspirine et de la substance de l'invention. EXEMPLE 20: Effet de la substance de l'invention sur le taux de PGs dans le sang d'un rat spontanément hyper- tensif (SHR): Après avoir administré de force la substance de l'invention (échantillons n 4, 7 et 8) tous les jours pendant 14 jours consécutifs à raison de 100 mg/ kg/jour par voie orale à des groupes de rats mâles SHR, on a recueilli leur sang total le quinzième jour pour obtenir la fraction plasmatique. L'extrait éthéré de la fraction plasmatique a été séparé et isolé par chromatographie sur couche mince, et après avoir transformé la fraction isolée en dérivé méthyloxymési- lylé, on a étudié l'altération de la 6-céto-PGFlc par chromatographie en phase gazeuse et spectroscopie de masse. Les résultats sont donnés dans le tableau 15. Dans le groupe auquel la substance de l'invention a été administrée, la teneur en 6-céto-PGF ia était plus élevée Modification de la pression I sanguine (mmHg)) i Composé Cas (a) Cas (b) Témoin O O Echantillon N 4 20 - 5 N 7 - 20 O N 8 - 15 O et la pression sanguine plus faible que dans le témoin. Ce parallélisme des effets conduit à supposer que l'effet de la présente invention passe par l'intermé- diaire des prostaglandines. TABLEAU 15 Pression sanguine et teneur en PGs du sang recueilli 14 jours après l'administration de la substance de l'invention (échantillons N 4, 7 et 8) EXEMPLE 21: Effet de la substance de l'invention sur la production de PGI2 chez un rat souffrant de diabète sucré: On a utilisé pour ces expériences des groupes de rats Sprague-Dowley mâles d'un poids corporel d'en- viron 200 g. A certains groupes de rats, on a administré par voie intraveineuse de la streptozotocine,.à raison de 80 mg/kg un à trois mois avant le début de la présente expérience de façon à ce qu'ils se trouvent dans un état de diabète sucré. On a utilisé comme témoins des rats de la même souche, du même sexe et du même âge et qui n'ont pas-reçu d'administration de streptozotocine. Les substances de l'invention (échantillons N 4, 7 et 8) ont été administrées de force à des groupes de rats souffrant du diabète sucré artificiel par voie orale, à raison de 100 mg/kg sous forme de solution aqueuse dans de l'eau distillée. TémoTi Echantil- Echantil- Echantil- lon n 4 1Ionn 7 lon n 8 , t Pression du sangJ Pression du sang 195 155 160 150 I (imffg) Teneur du sang en 6-céto-PGF 1-O 3 7 6,5 7 (ng/ml) Six heures après l'administration de la substance de l'invention, on a prélevé un échantillon de sang sur le rat sous anesthésie à l'éther, à raison de 0,5 ml/animalet on a mesuré la teneur en sucre du sang par la méthode enzymatique. On a ensuite mesuré la quantité de prosta- glandine I2 produite dans le tissu artériel de la façon suivante: On a rapidement extirpé l'aorte thoracique du rat, on l'a.lavée avec une solution tampon de Krebs à une température de 40C et on l'a découpée en anneaux minces de 1 à 2 mg. Puis, dans 200 micro- litres de solution tampon de Krebs, on a introduit mg de l'aorte ainsi découpée et on a fait incuber le mélange pendant 3 minutes à 220C. La quantité de prostaglandine 12(PGI2) produite par l'aorte découpée a été déterminée dans le liquide surnageant (1 a 10 microlitres) de la culture incubée ci-dessus de la même manière qu'à l'exemple 2, en utilisant comme indice l'action suppressive de l'agrégation des plaquettes, mais en utilisant comme agent agglutinant du diphosphate d'adénosine. Après avoir préparé une courbed'étalon- nage au moyen d'un échantillon authentique de PGI2, on a déterminé la teneur en PGI2 du liquide surnageant ci-dessus, à partir de la courbe d'étalonnage en ng/mg du poids humide du tissu artériel. Le tableau 16 donne les résultats obtenus. TABLEAU 16 Quantité de PGI2 et de sucre dans le sang Bien que la production de PGI2 dans le tissu aortique du rat amené artificiellement dans un état de diabète sucré soit inférieure à celle du rat normal, l'administration de la substance de l'invention à un rat amené artificiellement dans un état de diabète sucré augmente la capacité du tissu de produire de la PGI2 tout en réduisant le taux de sucre dans le sang. EXEMPLE 22: Autre exemple montrant l'effet de la substance de l'invention sur la production de PGI2: Apres avoir extrait l'aorte cervicale d'un rat SD sous anesthésie, on l'a lavée avec une solution tampon au bicarbonate de Krebs-Linger et on l'a découpée en anneaux minces,et les morceaux découpés ont été conservés dans la solution tampon ci-dessus à raison de 1 mg de morceaux découpés humides pour 0,5 ml pour produire de la PGI2. PGI2 Sucre dans Groupe de rats (ng/mg de le sang tissu humide) (mg/100 ml) Rat normal 0,26 0,06 76,7 - 5,0 Rats atteints de diabète sucré artificiel Non traités par la + substance de l'in- 0,07 - 0,01 412,1 + 15, 1 vention Traités par l'é- 0,19 0,04 133,6 + 8,3 chantillon n 4 9 0,04 Traités par l'é- chantillon n 7 0,22 + 0,02 165,0 + 11,0 Traités par l'é- 0,18 + 0,04 110, 1 + 5,5 chantillon n0 8 A 500 microlitres du mélange ainsi préparé, on a ajouté 50 microlitres d'une solution de sérum physiologique contenant en dissolution 2% en poids de la substance de l'invention (chacun des échantillons n0 4, 7 et 8) et,-comme le production de PGI2 atteint généralement un maximum au bout de 10 minutes de conservation, on a préparé un liquide surnageant (2,5 pl) du mélange 10 minutes après l'addition, puis on a déterminé la quantité de PGI2 dans le liquide surnageant en utilisant l'action suppressive de l'agrégation des plaquettes comme indice et en utilisant de 1'ADP comme agent agglutinant, le témoin étant une simple solution de sérum physiologique. La figure 15 donne les résultats obtenus. L'addition de la substance de l'invention augmente la production de PGI2 par les morceaux découpés de l'aorte cervicale. En outre, bien que diverses études aient été effectuées sur la cause de l'artériosclérose, l'agglutination des morceaux agrégés de la paroi' des vaisseaux est indiquée comme une cause présentant une importance particulière. En d'autres termes, la prévention de l'agglutination des plaquettes sur la paroi des vaisseaux est le premier traitement. Il est connu que la PGI2 présente un effet inhibiteur prononcé sur l'agglutination des plaquettes, de sorte que la substance de l'invention qui augmente la possibilité de production de PGI2 sur la paroi aortique a un effet de traitement et un effet de prévention de l'artériosclérose. EXEMPLE 23 Effet élévateur de la substance de l'invention sur le taux de PGE1 dans l'organisme des mammifères: (1) Dans le cas d'un oedème du pied artificiel A trois groupes de rats Sprague-Dowley mâles sur un total de six groupes, on a administré de force par voie orale, les substances de l'invention, échan- tillons n0 4, 7 et 8, à raison de 1000 mg/kg, les trois autres groupes de la même espèce de rats ne recevant rien à ce moment. Soixante minutes après l'administration, on a injecté 0,1 ml d'une solution aqueuse de carragé- nine (1 mg) et de PGE1 (0,1 pg) dans les pattes arrière des quatre groupes de rats y compris les trois groupes ayant reçu la substance de l'invention. A un des deux groupes restants non traités par la substance de l'invention, on a injecté 0,1 ml d'une solution aqueuse ne contenant que de la carragénine à 1 %, et à l'autre groupe n'ayant pas reçu la subs- tance de l'invention, une solution aqueuse ne contenant que de la PGE1. Le volume du pied ainsi gonflé des groupes de rats ainsi traités a étémesuré par la méthode de déplacement d'eau, et les résultats sont donnés dans le tableau 17, exprimés par l'augmentation du pourcentage du volume du pied par rapport au volume du pied avant le traitement. (2) Dans le cas d'une stimulation de la peau Aux trois groupes de rats Sprague-Dowley mâles sur le total de 6 groupes, les substances de l'invention, échantillons n0 4, 7 et 8, ont été administrées de.force par voie orale à raison de 1000 mg/kg, les trois autres groupes ne recevant rien à ce moment. Soixante minutes après l'administration, on a injecté par voie intracutanée un mélange de PGE (2,5 x 10 11 mol./animal) et d'histamine (2 x 10-8 mol./animal) sous une légère anesthésie à l'éther dans la peau rasée d'une partie abdominale de quatre groupes de rats comprenant trois groupes ayant reçu la substance de l'invention. A un groupe des deux groupes restant intacts, on a injecté seulement de l'histanine à raison de 2 x 10-8 mol./animal et à l'autre groupe seulement de la PGE, à raison de 2, 5 x 10 11 mol./animal. Aussitôt après l'injection ci-dessus, on a injecté du bleu Evans sous forme d'une solution aqueuse dans une solution de sérum physiologique, dans la veine latérale de la queue de tous les rats expérimentaux à raison de 2 ml/kg correspondant à mg de bleu Evans/kg. Tous les animaux ont été sacrifiés 30 minutes après l'injection du colorant, et l'étendue de la fuite du colorant a été étudiée spectrophotométriquement par la méthode de Harada et al. en utilisant comme indice l'absorbance à 620 nm. Les résultats sont donnés dans le tableau 18. TABLEAU 17 Effet de la substance de l'invention sur le gonflement induit par la carragénine Augmentation en pourcen- Groupes de rats traités tage du volume du pied Groupesaderats 60 mn après l'administra- par tion de la carragénine Carragénine 37,0 PGE19,3 Carragénine + PGE1 66,2 Echantillon n 4 + 32,5 carragénine + PGE1 Echantillon n 7 + 28,2 carragénine + PGE1 Echantillon n 8 + 29,7 carragénine + PGE1 TABLEAU 18 Effet de la substance de l'invention sur la fuite du colorant. Les résultats figurant dans le tableau 17 indiquent que l'inflammation provoquée par la carragénine et renforcée par la PGE1 est inhibée par l'action de la substance de l'invention. Les résultats du tableau 18 indiquent que la fuite de colorant due à l'histamine et renforcée par la PGE1 est inhibée. EXEMPLE 24: Effet diurétique de la substance de l'invention en fonction du taux de 6-céto-PGFla dans le sang de rats. Des groupes de rats femelles (SHR) spontanément hypertensifs maintenus à jeûn pendant 12 heures et privés d'eau pendant 2 heures ont été traités par administration orale forcée de la substance de l'inven- tion (chacun des échantillons n 4, 7 et 8), auKtaux respectifs de 1 et 5g/kg dissous dans 8 ml (pour g en poids) d'une solution aqueuse de sérum phy- siologique, le groupe témoin recevant seulement la solution aqueuse de sérum physiologique à raison de 8 ml/200 g en poids. Groupe de rats traités par Absorbance à 620 Histamine 0,192 PGE1 |0,066 Histamine + PGE10,259 Echantillon n 4 + histamine + 0,155 PGE 0,155 PGE1 Echantillon n 7 + histamine + 0,162 PGE1 Echantillon n 8 + histamine +0,6 ,16 La quantité d'urine excrétée par les rats a été mesurée toutes les heures à partir d'une heure après l'administration, six fois consécutives, et les pourcentages du volume de l'urine au volume de la solution du sérum physiologique contenant la substance de l'invention initialement administrée (8 ml, pour 200 g en poids) sont donnés dans le tableau 19. Ensuite, six heures après l'administration, tous les animaux ont été sacrifiés pour recueillir leur sang total afin d'obtenir sa fraction plasmatique. L'extrait éthéré de la fraction plasmatique a été séparé par chromatographie sur couche mince et, après avoir.transformé les substances ainsi séparées en dérivés méthyloxymésilylés, on a étudié la variation de la 6-céto-PGFi. par chromatographie en phase gazeuse- spectrographie de masse. Les résultats sont également donnés dans le tableau 19. Comme le montre le tableau 19, la quantité d'urine, après conversion à la valeur normale de récupération, était plus grande chez les rats ayant reçu la substance de l'invention que chez les témoins, et une relation dose-effet a été constatée à propos de la quantité d'urine parmi les rats ayant reçu la substance de l'invention. En d'autres termes, un effet diurétique a été constaté pour la substance de l'invention. En outre, le taux de 6-céto-PGFla dans le sang des rats ayant reçu la substance de l'invention est un peu plus élevé que pour le témoin, bien que la différence soit très faible. Bien qu'il soit naturel que l'augmentation de la 6-céto-PGFla" qui est le métabolite de PGI2, ait pour résultat une augmentation du taux de PGI2, comme la fonction diurétique est reconnue comme une des fonctions physiologiques de PGI2, il est à supposer que la substance de l'invention doit son effet diurétique à la régulation de PGI2. TABLEAU 19 Quantité d'urine et taux de 6-céto-PGFlo dans le sang Volume d'urine1) % Taux de Groupes à 6-céto-PGF1a 1 2 3 4 5 6 dans le heures sang(ng/ml) Témoin 2 9 22 26 28 30 3,0 Substance de l'invention Echantillon N 4 g/kg 7 40 50 52 78 91 3,5 1 g/kg 6 40 46 50 60 63 3,3 Echantillon N 7 g/kg 5 50 66 80 92100 3,9 1 g/kg 4 38 45 48 63 72 3,5 Echantillon N 8 g/kg 5 43 60 70 77 93 3,7 1 g/kg 5 39 47 50 65 68 3,2 _ Note: 1) Pourcentage volumique d'urine accumulée au moment de la détermination par rapport au volume de solution de sérum physiologique contenant la substance de l'invention admi- nistré. EXEMPLE 25: Effets de la substance de l'invention sur le seuil de la douleur causée par injectionsrépétées de PGE2: A un groupe de rats males Wistar d'un poids corporel de 230 à 250 g, on a injecté quotidiennement pendant 2 semaines, dans les deux pattes, 2 pg de PGE2 dissous dans 0,1 ml d'une solution aqueuse stérili- sée à 0,9 % de chlorure de sodium. Au seixième jour, la substance de l'invention (chacun des échantillons n 4, 7 et 8) a été administrée de force par voie orale à raison de 1000 mg/kg. Le "seuil de douleur" a été mesuré une heure après l'administration de la substance de l'invention. L'expression "seuil de douleur" désigne la pression minima appliquée à la patte du rat pro- voquant l'angoisse chez le rat. Les résultats sont donnés dans la figure 16. Comme le montre la figure 16, la réduction du "seuil de douleur" provoquée par l'injection de PGE2 est ramenée presqu'à zéro par administration de la substance de l'invention. En d'autres termes, la substance de l'invention présente un effet analgésique. EXEMPLE 26: Effet de prévention de l'apparition ulcère de stress dans l'estomac des rats par la substance de l'invention: A trois groupes de rats Donryu males d'un poids corporel de 220 à 250 g, on a administré par voie orale après 23,5 heures de jeûne, la substance de l'invention (chacun des échantillons no 4, 7 et 8), à raison d'1 g/kg dissous dans 8 ml (pour 200 g de poids corporel) d'une solution de sérum physiologique. Ces trois groupes de rats et un autre groupe de rats ayant également jeûné pendant 23,5 heures, puis ayant reçu seulement la solution de sérum physiologique ont été placés dans une cage de stress, et plongés dans l'eau à une température de 230C jusqu'à la * poitrine pour provoquer un stress chez les rats. Après sept heures d'immersion, les rats sont retirés de l'eau et sont immédiatement sacrifiés pour recueillir leur sang entier, et leurs estomacs sont extraits. La fraction plasmatique préparée à partir du sang est extraite à l'éther et l'extrait éthéré a été séparé par chromatographie sur couche mince. L'extrait séparé après transformation en les dérivés méthyloxymésilylés respectifs, est soumis à une chromatrographie en phase gazeuse-spectrographie de masse pour déterminer sa teneur en 6-céto-PGF la. On injecte une solution aqueuse à 1 % de formaldéhyde dans l'estomac extrait et, dix minutes après l'injection, on coupe l'estomac pour l'ouvrir du côté de la plus grande courbure de façon à examiner la membrane muqueuse du corps gastrique. On mesure au microscope la plus grande étendue de chaque érosion de la membrane muqueuse du rat, éventuellement présente, et sa somme exprimée en millimètres est prise comme coefficient d'ulcération du rat. Les résultats sont donnés dans le tableau 20. Comme le montre le tableau 20, la substance de l'invention supprime efficacement l'apparition de l'ulcère de stress, et la quantité de 6-cétoPGFla dans le plasma est plus élevée chez les rats ayant reçu la substance de l'invention que chez le témoin. Comme l'augmentation du taux de 6-céto-PGF1i, qui est un produit du métabolisme de la PGI2, signifie l'augmentation du taux de PGI2, et que la PGI2 est reconnue comme active pour supprimer la sécrétion du suc gastrique et pour supprimer la formation d'ulcère, on considère que la substance de l'invention présente un effet anti-ulcéreux par régulation du taux de PGI2. TABLEAU 20 Ulcère de stress et taux de 6-céto-PGFla: Note: 1) Somme des plus grandes étendues des érosions de la membrane muqueuse de l'estomac des groupes de rats traités divisée par celle du témoin, multipliée par 100. EXEMPLE 27: Effet de la substance de l'invention sur la pyrexie provoquée par une bactérie pyrogène. Les expériences ont été effectuées sur des chats pesant 3 à 3,5 kg. Dans des conditions aseptiques, sous pentobarbitone sodique administré par voie intra- péritonéale à raison de 36 mg/kg, on a implanté une cannule de Collison dans la partie rostrale du troisième ventricule du chat. Quelques jours apres l'implantation de la cannule, alors que le chat avait récupéré de l'opération, on a recueilli des échantillons de fluide cérébrospinal sans anesthésie, alors que le chat était maintenu libre dans sa cage, et on a enregistré sa température rectale. Les échantillons de fluide cérébrospinal (c.s.f.) ont été essayés immédiatement après leur collecte, ou apres avoir été stockés à -2 pendant 24 à 48 heures, Coefficient Quantité de Groupe d'ulcération1) 6céto-PGFa (%) (ng/ml) ...., Témoin -100 3,3 Substance de l'invention Echantillon N 4 62 3,8 Echantillon N 7 58 3,9 Echantillon N 8 55 3,6 et on a effectué le dosage de la PGE dans les échantil- lons comme dans l'exemple 9 en utilisant un nécessaire d'essai radioimmunologique de la H-prostaglandine E (fabriquée par la Clinical Assay Co. USA). La tempé- rature rectale a été enregistrée à la température ambiante (21 à 230C), la sonde du thermistor étant insérée à une profondeur d'environ 10 cm dans le rectum. Comme pyrogène, on a utilisé un o-antigène du type somatique de Shigella dysentriae, et après avoir dissous 75 ng du pyrogène dans 0,15 ml du c.s.f. artificiel exempt de pyrogène, on a injecté la solution dans le troisième ventricule par la cannule implantée pour provoquer la fièvre. Deux heures après l'administration, on a mesuré la température rectale pour confirmer l'apparition de la pyrexie puis on a administré de force par voie orale la substance de l'invention (chacun des échantil- lons N0 4, 7 et 8) sous forme de solution aqueuse dans de l'eau distillée à raison de 100 mg/kg, le témoin recevant seulement de l'eau distillée à ce moment. On a mesuré la température rectale de tous les animaux une heure après l'administration de la substance de l'invention. Le c.s.f. destiné à la détermination de sa teneur en PGE a été recueilli respectivement deux heures avant et deux heures après l'injection du pyrogène et une heure après l'administration de la substance de l'invention. Les résultats sont donnés dans le tableau 21. TABLEAU 21 Température rectale et quantité de PGE dans le c.s.f. Température Quantité de Groupe rectale PGE (ng/ml ( C) de c.s.f.) Témoin avant l'administration du pyrogène 39,0 i 2,5 2 heures après adm. du 41,0 12 pyrogène 41, 1 heur après adm. d'eau I 40,7 10 yant reçu la substance de l'in- vention Echantillon N 4 avant adm. du pyrogène 39,0 2,6 2 heures après adm. du pyrogène 41,3 il 1 heure apres adm. de l'échan- 39,9 5 tillon Echantillon N 7 avant adm. du pyrogène 38,8 2,4 2 heures après adm. du pyrogène 41,1 16 1 heure apres adm. de l'échan- 39 6 tillon 39,5 Echantillon N 8 avant adm. du pyrogène 39,1 2,5 2 heures après adm. du pyrogène 41,5 13 1 heure apres adm. de l'échan- 40,0 8 tillonI 40,0 8 Note: eau distillée. Comme le montre le tableau 21, la température rectale du chat qui a été augmentée par l'injection du pyrogène est réduite par administration de la substance de l'invention, la variation de la teneur en PGE dans le c.s. f. présentant la même tendance. En conséquence, on considère que la substance de l'invention administrée par voie orale à un mammi- fère présentant un symptôme de pyrexie due à l'inno- culation d'un pyrogène microbien présente une activité antipyrétique probablement en rapport avec la réduction de la PGE dans le c.s.f. REVENDICATIONS 1. Composition pour réguler la production et le métabolisme des prostaglandines chez les mammi- fères, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) un composé répondant à la formule générale: I -n J i j NH-R - H-1.-'... dans laquelle R désigne un membre du groupe constitué par les radicaux formés en enlevant OH en position 1 (alpha) ou 1 (béta) de l'arabinose, du xylose, du rhamnose, du glucose, du galactose, du mannose et du fructose, et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un métal pharmaceutiquement acceptable, et (b) un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci. 2. Composition suivant caractérisée en ce que ce composé du p-aminobenzoate de sodium. 3. Composition suivant caractérisée en ce que ce composé du p-aminobenzoate de sodium. 4. Composition suivant caractérisée en ce que ce composé du p-aminobenzoate de sodium. la revendication 1, est le N-D-mannoside la revendication 1, est le N-Dxyloside la revendication 1, est le N-L-rhamnoside