FR 2479211 A1 19811002 FR 8105744 A 19810323 247921 1 La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques à base de combinaisons sulfamide-potentia- teuro Les combinaisons de sulfamides et de potentiateus de sulfamides (appelés ci-dessous potentiateurs pour plus de simplicité) sont largement utilisées pour le traitement des infections bactériennes en médecine humaine et vétérinaire. Etant donné les différentes carac- téristiques de solubilité des sulfamides et des Dotentia- teurs et étant donné le fait qu'il faut combiner une base faible (potentiateur) avec un acide faible (sulfamide) en quantités non stoechiométriques, la préparation de solu- tions pharmaceuticuement acceptables, par e@ermple de solutions injectables, de combinaisons de ces corps pré- sente des difficultés. Les solutions recommandées jusa qu'ici ne sont pas entièrement satisfaisantes, qu9il s'agisse de la compatibilité des solvants9 en particulier de grandes quantités de solvants organiques, ou de la libération des substances actives ou des possibilités de conservation des préparations9 ou encore du coût de leur oréparation. La présente invention doit remridier à ce dé- faut en fournissant des préparations pharmaceutiques sous forme aqueuse ou des oréoarations pouvant être mises de fa= çon simple sous forme aaueuse, qui possèdent une compatibi. lité et une efficacité satisfaisantes, qui présentent unt haute concentration en substance active et uin. pH physiolo= giquement favorable, qui sont suffisamment stables et qui ne contiennent pas d'adjuvants coûteux. L'invention concerne donc des' solutions aqueuses à base d'un sel de sulfamide soluble dans l'eau, d'un potentiateur et d'un aldéhyde; et les résidus secs de telles solutions. Les préparations selon l'invention ne sont pas des solutions simples des trois composants dans l'eau. Des recherches physicochimiques, ainsi que le fait que les ré- sidus secs neuvent à nouveau être reconstitués en sol:tions aqueuses, suggèrent la formation d'un composé chimique auquel oarticipe l'aldéhyde. Par exemple, une nrearation obtenue à Dartir de formaldehvde, de trimé- thonrime et de sulfadoxine présente dars son spectre de résonance nucléaire au 13C deux signaux caractéris- tinues pour les groupes méthylène à 67,51 et 52,74 ppm et dans son spectre IR aucune bande carbonyle caractéris- tinue du formaldéhyde. CO. L'exDression potentiateur désigne des composés qui font plus que renforcer de façon additive l'action antibactérienre des sulfamides. Ces potentiateurs de sulfamides sont en particulier des composés qui inhibent la dihydrofolate réductase, comme de préférence les dérivés de 2,4diaminopyrimidine. Comme exemples de tels dérivés de 2,4-diaminopyrimidine, il faut mentionner les 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines substituées dans le no- vau phényle, comme les 2,4-Diamino-5-(3,4,5-triméthoxy- benzyl)-pyrimidine(Triméthoprime), 2,4-Diamiro-5-(3,5- diméthoxy-4-méthoxy-éthoxybenzyl)-pyrimidine(Tétroxoprime) et 2,4-Diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-méthylthiobenzyl)-pyri- midine(Métioprime). Comme autres exemples d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase, il faut citer la 2,4- Diamino-5-(4-bromo-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine; la 2,4-Diamino-5-L3,5-diéthoxy-4-(py-rrol-1-vl)-benzyj7- pyrimidine; la 2,4-Diamino-5-(3,4-diméthoxybenzvl)-pyri- midine(Diavéridine); la 2,4-Diamino-4-(p-chlorophényl)- 6-éthylpyrimidine(Pyriméthamine) et la 2,4-Diamino-5- (2-méthyl-4,5-dimêthoxybenzyl)-pyrimidine. Comme exemples de sulfamides qui peuvent être contenus dans les 'réparations selon l'invention, il faut mentionner en particulier les sulfamides substitués N - hétérocvclinues,.comme ceux oui ont un hétérocvcle à ou 6 chaînons, comme un noyau Pvrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Oxazole, Isoxazole, Thiazole, Thiadiazole; les exemples spécifiques de sulfamides sont la Sulfadiazine, le Sulfaméthoxazole, le Sulfatroxazole, la Sulfamérazine, la Sulfadoxine, la Sulfadiméthoxine, la Sulfaméthazine, le Sulfapyrazole, la Sulfaquinoxaline, la Sulfachloropyridazine, la Sulfaguanidine, le Sulfalène, la Sulfamétine, la Sulfaméthoxine, la Sulfaméthoxy- pyridazine, le Sulfaméthylphénazole, le Sulfaphénazole, le Sulfamoxol, la Sulfapyrazine, la Sulfapyridazine, la Sulfapyridine, la Sulfasymazine, le Sulfathiazole et le Sulfamétrol. Sont particulièrement intéressantes comme com- posants de préparations selon l'invention, les combinai- sons: Sulfaméthoxazole/Triméthonrime, Suldadiazine/Triméthoprime, Sulfadoxine/Triméthourime, Sulfamétrol/TriméthoDrime, Sulfadiazine/Tétroxoprime, Sulfadoxine/Pyriméthamine L'aldéhvde utilisé pour la Dréparation des préparations selon l'invention est de préférence un al- déhyde aliDhatiaue inférieur, en particulier le for- maldéhyde. Comme exemples d'autres aldéhydes de ce genre il faut citer l'aldéhyde glycoliaue et l'aldéhyde glycéri- que. Le rapport molaire potentiateur: aldéhyde est en Dratioue inférieur ou égal à 1:1, c'est-à-dire que pour une mole de potentiateur on a une mole d'aldéhyde ou plus. Le rapport molaire potentiateur: aldéhyde pré- féré est de 1:1 à 1:4, en particulier de 1:1,5 à 1:2,5. La fraction de sulfamide dans les préparations selon l'invention se juge selon l'efficacité thérapeuti- que des combinaisons sulfamide-potentiateur. Dans les combinaisons du commerce, le rapport molaire sulfamide: potentiateur est supérieur ou égal à 1:1, et dans le cas des combinaisons sulfaméthoxazole:triméthoprimrne du commerce, il est par exemple d'environ 5,7:1 (correspondant à un rapport pondéral de 5:1). Une pré- raration selon l'invention préférée contient du sul- faméthoxazole, du triméthonrime et du formaldéhyde dans un rapport molaire d'environ 5,7:1:2. Les préparations selon l'invention peuvent fondamentalement être préparées par mélange des compo- sants et chauffage, en pratique jusqu'à environ 80 C, par exemple en ajoutant à une solution aqueuse d'un sel de sulfamide un potentiateur et une solution aqueuse d'aldéhyde et en chauffant le mélange jusqu'à apparition d'une solution complète. En pratique on dissout le sulfamide dans l'eau qui contient la quantité de base nécessaire à la salification. Dans un mode de réalisation oarticulier on verse la solution aqueuse d'aldéhyde dans la solution du sel de sulfamide et on ajoute alors le notentiateur. Comme bases pour la salification il faut mentionner en Darticulier les hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou les bases organiques pharmaceutiquement acceptables, comme la N-méthylglucamine, ou les acides aminés basiques, comme la lysine, l'arginine ou l'ornithine. La concentration des solutions selon l'inven- tion, c'est-à-dire la teneur en substance dissoutes, peut s'élever à 40% en poids ou plus, et on prépare de pré- férence des solutions à 10-20%o Dans certaines combi- naisons sulfamide-potentiateur il peut être pratique dans la préparation d'ajouter en outre à la solution un solvant organique approprié miscible à l'eau comme le glycofurol ou le polyéthylène-glycol 400. Les solutions aqueuses selon l'invention peu- vent être amenées à siccité au moyen de techniques galéniques connues, par exemple par lyophilisation ou séchage à pulvérisation. Les préparations sèches ainsi G obtenues, qui font également l'objet de l'invention, Peuvent être à nouveau transformées en solutions, par exemple en solutions injectables, éventuellement après stérilisation Dréalable, par addition d'eau, Les préparations peuvent en outre être stéri- lisées au moyen de techniques galêniques habituelles dans la préparation des formes d'application parentérales, par exemple par stérilisation à chaud ou par filtration stérile. Les possibilités d'application des préparations selon l'invention ne se limitent pas aux solutions in- jectables; les préparations peuvent également être ap- pliquées dans d'autres buts, pour lesquels on doit emplo= yer une combinaison sulfamide-potentiateur sous forme dissoute. Lrs préparations selon l'invention présentent in vitro et in vivo l'activité antibactérienne connue des combinaisons sulfamide-potentiateur correspondantes et peuvent donc trouver leur application pour les mêmes indications. Les exemples suivants précisent l'invention. Exemple 1 On dissout 800 mg de sulfaméthoxazole sous azote à 40 dans 3,15 ml de NaOH 1N. On dilue la solu- tion avec environ 5 ml d'eau, puis on ajoute 160 mg de triméthoprime et 0, 08 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% ou une quantité équivalente de paraformal- déhyde. On plonge la suspension dans un bain chaud à 80 tout en agitant pendant 5 à 7 minutes, et il apoaraît une solution claire. Après refroidissement à la tempé- rature ambiante, on complète le volume total à 10 ml avec de l'eau, et on obtient une solution de pH 8,8. Exemple 2 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 800 mg de sulfaméthoxazole, 3,15 ml de NaOH 1N, mg de triméthoprime, 132 mg d'aldéhyde glvcolique et de l'eau en q.s.D 10 ml, une solution de pH o,6. Exemple 3 Par ar.aloeie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1,5 g de triméthoDrime, 4,5 g de sulfadiazine, 18,0 ml de NaOHi 1N, 0,9 ml de solution de formaldéhyde a environ 37" et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de DH 9,1. Exemple 4 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à par- tir de 2,0 g de tétroxoprime, 5,0 g de sulfadiazine, ,0 ml de NaOH 1N, 0, 85 ml de solution de formaldéhyde à environ 35. et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,5. Exemple 5 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à nartir de 4,0 g de triméthoprime, 20,0 g dû sulfadoxine, 64,5 ml de NaOH 1N, 1,8 ml de solution de fcrraldéhyde à environ 355, et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,1. Exemple 6 Par analogie avec l'exemple I on obtient à par- tir de 4,0 g de triméthoprime, 20,0 g de sulfatroxazole, 74,8 ml de NaOH 1N, 1,5 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et d'eau en qos.p. 100 ml, une solution de pH 9,2. Exemple 7 Par analogie avec l'exemple 1, on obtient à oertir de 4,0 g de 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimé- thoxybenzyl)-ovrimidine, 20,0 g de sulfadiméthoxine, 32,0 ml de NaOH 2N, 40,0 ml de glycofurol 75, 2,2 ml de solution de formaldéhyde à environ 55% et d'eau en q.s.p. ml, une solution de pH 9,6. Exemple 8 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1,6 g de triméthoDrime, 8,0 g de sulfamétrol, 28,0 ml de NaOH 1M, 0,8 ml de solution de formaldéhyde à en- viron 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,6. Exemple 9 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 4,08 g de triméthoprime, 20,4 g de sulfadi- méthoxine, 66 ml de NaOH 1N et 2,5 ml de solution de formaldéhyde à environ 35 % et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,6. Exemple 10 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à Dartir de 10,86 g d'un composé moléculaire triméthoprime- sulfaméthoxazole (1:1) C. Giordano, G.P. Bettinetti, A. La Manca, P. Ferloni, Il Pharmaco Ed Sci., 32, 889 (1977)j, 20 ml de NaOH 1N, 1,3 g de naraformaldéhyde (95-979') et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,75. On concentre cette solution à siccité à 250 sous une pression réduite (0,1 Torr) et on sèche le résidu pendant 48 heures à la température ambiante. Analyse du résidu (2 analyses): Trouvé C 50,18% H 5,29% N 15,49 S 4,98 ,19 5,16 15,69 5,09 H20: 3,86% On peut dissoudre ce résidu dans 100 ml d'eau pour reconstituer une solution injectable. Exemple 11 Par analogie avec l'exemple I on obtient à partir de 5 g de sulfadoxine, 16,1 ml de NaOH 1N, 0,25 g de pyriméthamine, et 0,80 ml de solution de for- maldéhyde à environ 35% en ajoutant 7,5 ml de polyéthylè- neglycol 400 et de l'eau en q.s.p. 50 ml, une solution de pH 9,1. ExemDle 12 On met en suspension 320 g de sulfaméthoxazole sous azote dans environ 1 litre d'eau et on dissout en ajoutant une solution de NaOH à 20c% (en quantité suffisan- te pour avoir un pH de 8,8). A cette solution on ajoute 32 ml de solution de formaldéhyde à environ 359' et on chauffe le mélange à 90 , Duis on ajoute 64 g de tri- m4thoDrime et on dissout en agitant. On refroidit la solution à la température ambiante, on amène le pH de la solution à 9,0 et on complète le volume total à 2 litres avec de l'eau. On peut lyophiliser cette so- lution à -32 (température de congélation -35 ). 247921 1 REVENDICATIONS 1. - Solutions aqueuses à base d'un sel de sulfamide soluble dans l'eau, d'un rotentiateur de sulfamide et d'un aldéhyde; et résidus secs de telles solutions. 2. - Solutions selon la revendication 1, o l'aldéhyde est un aldéhvde aliphetiaue inférieur; et résidus secs de telles solutions. 3. - Solutions selon la revendication 2, o l'aldéhyde aliphatique inférieur est le formaldéhyde; et résidus secs de telles solutions, 4. - Solutions selon l'une des revendications 1-3, o le potentiateur est un inhibiteur de la dihydro- folate réductase; et résidus secs de telles solutions, 5. - Solutions selon la revendication 4, o l'inhibiteur de la dihydrofolate rêductase est un dérivé de 2,4-diaminopyrimidine - et résidus secs de telles solutions. 6. - Solutions selon la revendication 5, o le dérivé de 2,4diaminopyrimidine est un dérivé de 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine; et résidus secs de telles solutions. 7. - Solutions selon la revendication 6, o le dérivé de 2,4diaminopyrimidine est le tris méthoprime, le tétroxoprime ou le métioprime; et résidus secs de telles solutions. 8. - Solutions selon l'une des revendications 1-7, o le sulfamide est le sulfaméthoxazol=, la sulfa- diazine, la sulfadoxine ou le sulfamétrol; et résidus secs de telles solutions. 9. - Solutions selon l'une des revendications 1-8, o le rarport molaire potentintpur:aldéhyde est inférieur ou égal à 1:1, et résidus secs de telles solutions. 10. - Solutions selon la revendication 9, o le raDpport molaire rotenTiateur:aldvhyvde est de 1:1 à 1:4, e. particulier -e -: = à 1:2,5 et résidus secs de telles solutions. - Solutions selon l'une des revendica- tions!-'!, o le rapnort molaire sulúamide:potentia- teur est supérieur ou 'gal à 1:1; et résidus secs de telles solutions. 12. - Solutions selon l'une des revend;ca- tions 1-11, à base d'un sel de sulfanétboxazole soluble dans l'eau, de triméthoprime et de formald4hvde; et résidus secs de telles solutions. 17. - Solutions selon la revendication 12, o le rapport molaire sulú thoxazoe:trimêthoprime: formaldéhyde est d'environ 5,7:1:2, et résidus secs de telles solutions. 14. - S3olutions injectables stériles à base d'une solution selon l'une des revendications 4-13 15. - Procédé de préparation de solutions selon' l'une des revendications 1-1 et de résidus secs de telles solutions, caractérisé en ce qu'on mélange une solution agueuse d'un sel de sulfe'ide, d'un uo- tentiateur de sulfamide et une solution aqueuse d'aldzhvde, en ce ou'on chauffe le m!élange jusqu'à dissolution complète et éventuellement en ce cu'on stérilise et/ou amène à siccité la solution ainsi obte- nue et éventuellement en ce cu'on stérilise le résidu de dessication.