FR 2482600 A2 19811120 FR 8010707 A 19800513 Dans le brevet principal, la première et la deuxième additiens, orrt été décrites les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale : dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcovle, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy > carboxyalcoyle, amine, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle. acylamino ou acylaminoalcoyle. thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy), 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué un position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyacoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, amino- alcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -h (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo[4,5-b] pyridazinyl-b 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,24 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylacoyle, allyle, formylalcoyle ou carbanioyle ou par un radical dtun second groupe qui comprendihydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylultinylalcoyle, alcoyl sulionylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazîne, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale -dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X&alpha; et Y&alpha; sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R&alpha; représente un radical alcoyle, ou bien X&alpha; et Y&alpha; sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R&alpha;; forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"1 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone Il est également entendu que le substituant en position (-3) des produits de formule générale (i) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z. par ailleurs, il est entendu que le groupement ORO peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti. La forme syn est représent6e par la formule La forme anti est représentée par la formule : Lorsque le radical R est un radical triazinyle, il peut etre représenté par les 2 formes tautomères Lorsque le radical R représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les conditions décrites ci-dessous. Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que - en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre. - en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicarbonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde. - en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entraînant progressivement la conversion de la Eorme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde. Selon le brevet principal, la première et la deuxième addition, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'-oxime lorsque R0 représente lthydrogène), ou dtun dérivé réactif de cet acide sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (dans laquelle R est défini comme précédemment, et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (III) ou un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, et n représente O ou l), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n- 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs. Selon le brevet principal, la première et la deuxième addition,, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et Rl sont définis comme précédemment et R est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical acyloxyalcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (dont la partie acyle est éventuellement substituée), peuvent être également prépares par action d'un thiol ou d'un sel alcalin d'un thiol de formule générale R - SH (VII) [dans laquelle R qui est défini comme ci-dessus est protégé sous forme d'acétal lorsque 1'01' veut préparur un produit de formule générale (1) dans laquelle R contient un radical formyle], sur un dérivé de cephalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale dans laquelle, R , R1 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque rt = 1 le produit se présente sous forme bicycloctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bîcyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino, choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 échoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p. uitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle, R3 représente un radical de formule générale - O - SO2 - R'3 (IX) ou - O - CO - Rt 3 (x) dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle, trifluorométhyle,trichlo- rométhyle ou phényle substitué (par un-atome d'halogene ou par un radical alcoyle ou nitro), suivie de la réduction de l'oxyde-obtenu (lorsuqe n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Selon la deuxième addition les produits de formule générale (I) dans laquelle,R et R' étant définis selon le brevet principal, R représente uu radical d ioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué sn pd*tion -4 par un groupement carbanioyloxyalcoyle ou acyîoxyalcoyie (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amine, alcoylamino ou dialcoylamino) dont la partie alcoyle liée à la triazine contient 2 à 4 atomes de carbone, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (dans laquelle R , R1 et n sont définis comme précédemment, R'2 est défini comme R2 à l'exception de représenter l'hydrogène et alk' est un radical alcoyle droit ou ramifié, contenant 2 à 4 atomes de carbone), par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, suivie, s'il y a lieu, de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs. Selon le brevet principal et ses additions les produits de formule générale (I) dans laquelle R' représente un radical de formule générale (III) dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée. Le cas échéant les isomères des produits de formules générales (I), (Vl) ou (XI) sont séparés par chromatographie ou cristallisation. Les produits selon le brevet principal et ses additions peuvellL être transturmés en sels d'addition avec les acides, Selon les procédés du brevet principal et de ses @ Editions les produits peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, solvate avec L'acide formique uu l'eau ou paratoluènesulfonate, Les produits de formule générale (L) obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transtormés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Les produits selon le brevet principal et ses additions peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac Qu d'une amine sur un produit selon l'addition dans un solvant approprié tel qu un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènenesulfonates), les sels avec les métaux alcalins sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (ethanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss- phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les produits selon le brevet principal et ses additions peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de la céphalosporine selon le brevet principal et ses additions et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente addition, que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une thiourée de formule générale R2NHCSNH2 (pli) [dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical protecteur d'amino choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle], sur un produit de formule générale dans laquelle RO, R, R1 et n sont définis comme précédemment dans le brevet principal et ses additions et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s il y a lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'éli- mination des radicaux protecteurs. On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acetate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxylique et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 60"C. Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire de formule générale dans laquelle R0 > R", R, R1 et n sont définis comme précedemment, qui peut alors être cyclisé en milieu acide. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal} sous forme d'un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment dans la 2ème addition. La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment dans le brevet principal et ses additions. L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue notamment dans les conditions suivantes La libération des groupements amino s'effectue : - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle1 trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre O et 200C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique), - lorsqu'il s'agit d'un radical bcnzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle par hydrogénation catalytique, - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle : par traitement en milieu basique. La libération du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole, - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué, - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse). Les produits de formule générale (XIII) dans laquelle RO est un radical alcoyle peuvent être obtenus par action drun halogénure d'acide de formule générale dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R'" est défini comme Ro à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène et Bal' représente le chlore ou le brome, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VI), suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et de l'élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau-cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -40 et +40"C. I1 est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande brevet français 2 399 418. I1 est entendu que, lorsque le radical R de l'amino-7 céphalosporine contient un radical amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un radical hydroxy, carboxy ou formyle1 ce dernier est libre ou protégé. La protection des groupements amino ou alcoylamino peut s'effectuer par des radicaux tels que décrits précédemment pour le blocage de l'aminothiazole. La protection des groupements carboxy peut s'effectuer par des radicaux protecteurs tels que définis précédemment pour R1. La protection des groupements hydroxy s'effectue notamment par des radicaux trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle, ce radical peut etre éventuellement protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (II). L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour les radicaux amino, alcoylamino et carboxy. L'élimination du groupement protecteur du radical hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle : par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoroacétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique, - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379. L'élimination du groupement protecteur de formule générale (II) [lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIII) dans laquelle le radical R contient un radical formylalcoyle] s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p.toluènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en.présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel, - ou bien, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau?, soit en présence ou non de silice, soit par transacétalîsation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. I1 n'est pas absolument nécessaire d'isoler et de purifier le produit de formule générale (XIII) obtenu, pour le faire réagir avec la thiourée de formule générale (XII). Les produits de formule générale (XV) qui ont été décrits dans la demande française 2 414 508 à l'état d'un mélange des isomères syn et anti, préparé selon le schéma peuvent être obtenus sous forme de l'un ou l'autre des isomères (pur), en opérant de la manière suivante : on prépare un halogénure d'acide de formule générale dans laquelle R' et Hal' sont définis comme précédemment en faisant agir un agent d'halogénation sur l'acide, (un sel ou un ester silylique de l'acide) de formule générale dans laquelle R'O est défini comme précédemment, en présence d'un produit de formule générale :: dans laquelle X3, Y3 et Z3 sont identiques ou différents et teprésentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou 2 d'entre eux forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou bien X3 et Y3 représentent des radicaux alcoyle tels que définis précédemment et Z3 représente un atome d'hydrogène ou un radical dialcoylamino. L'agent d'halogénation peut être choisi parmi le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou le phosgène lorsque l'on veut obtenir le chlorure d'acide, ou bien parmi le pentabromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore ou le bromure de thionyle lorsque lton veut obtenir le bromure d'acide. Parmi les produits de formule générale (tVIII) on utilise avantageusement le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthyl propionamide, le diéthylpropionamides le diméthylformamide, la N-acétylmorpholine, la N-acêtylpipéridine, la N-acétyl N-méthylaniline, la N-méthylpyrrolidone ou la tétraméthylurée. Lorsque l'on fait agir un sel de l'acide de formule générale (XVII), on met en oeuvre de préférence un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire (par exemple de triéthylamine). Lorsque l'on fait agir un ester silylique, on met en oeuvre avantageusement un ester de triméthylsilyle ou de t.butyldiméthylsilyle. Cet ester peut éventuellement être préparé par application de la méthode décrite par A. WISSNER et coll., J. Org. Chem., 43 (20), 3972 (1978), ou généré in situ. La préparation de l'halogénure de l'acide de formule générale (XVII) s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), un hydrocarbure aromatique (par exemple toluène, xylène), ou dans un éther (par exemple éther éthylique, éther isopropylique ou tétrahydrofuranne), à une température comprise entre -70 et +30"C. Il est entendu que les acides de formule générale (XVII) de forme syn conduisent aux halogénures d'acide de forme syn et que les acides de formule générale (XVII) de forme anti conduisent aux halogé nures d'acide de formule générale (XVI) de forme anti. On prépare alors les produits de formule générale (XV) par halogénation d'un produit de formule générale (XVI) par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule. Lorsque lton veut obtenir un produit de formule générale (XV) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique anhydre ou acide benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultra-violette. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XV) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus, ou le chlorure de sulfuryle. L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane) ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -400C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (XV) ainsi obtenus, qui sont respectivement de forme syn lorsqu'ils sont préparés à partir d'un produit de formule générale (XVI) de forme syn, ou de forme anti lorsqu'ils sont préparés à partir d'un produit de formule générale (XVI) de forme anti, sont des formes isomères pures. Ils sont donc nouveaux et entrent dans le cadre de la présente- invention. Les acides de formule générale (XVII) peuvent être obtenus par hydrolyse acide ou par saponification d'un ester de formule générale dans laquelle R'O est défini comme précédemment et Alk représente un radical alcoyle. Les esters de formule générale (XIX) peuvent être préparés par application de la méthode décrite par R. BUCOURT et coll., Tetrahedron,34, 2 233 (1978) ou par application de la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 60, 1 328 (1938) ou J. Indian Chem. Soc., 42, 677 (1965). Les produits de formule générale (XIII) dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale dans laquelle R, R1, Hal et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde et élimination des radicaux protecteurs. I1 est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XX) contient un radical amino, alcoylamino, ou formyle, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un substituant hydroxy ou carboxy, celui-ci est libre ou protégé. Le cas échéant la réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (VI) par action d'un produit de formule générale Hal-CH2COCH2-COHal (xxI) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour condenser un produit de formule générale (XV) avec un produit de formule générale (V), ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418. La préparation du produit de formule générale (vit) a été décrite précédemment dans le brevet principal et ses additions. EXEMPLE 1 On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 (méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl3-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d1éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures à 20 C. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme.La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopropylique sous agitation. L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute à cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché. On obtient ainsi 0,9 g de benshydryloxyu carbonyl-2 hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 ((mé- thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide beige. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques(cm-1) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,71 (s, 3H,-CH2 Het) ; 3,72 et 3,98 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) 5,28 (d, J = 4, 1H1 H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,80 (1, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, 7,05 Cd, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=HS-) 9,65 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 11,85 (s large, lu, =NOH). On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4]-2 acétamido-7 [(méthyl -2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 6 cm3 d'acide formique à 98 %. On ajoute 6 cm3 d'eau distillée et porte pendant 15 minutes à 60 C. La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), recommence cette opération deux fois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure, 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 (hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo (4.2.0) octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950 Spectre de RMN du proton (350 MHZ, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,64 et 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,65 (s, 1H, H du thiazole); 7,08 (#: large, 2H, -NH2) 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 9,46 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 11,28 (s large, 1H, =NOH ) Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 chia-5 aza-l bicyclo [4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la maniere suivante On met en suspension à 100 C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 ((méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère E, dans un mélange de 23 cm3 de tétrahydrofurane et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidit à 0 C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 200C pendant 4 heures.La solution résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pres- sion réduite (20 ima de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido) 7 E(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8-thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2,isomère syn,forme E, sous forme d'un solide brun. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CNCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,76 (s, 3H, CU3 Het) ; 4,53 (s, 2H, -COCH2Br) ; 5,12 (d, J 2 4, 1H, H en 6) i 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 7,01 (s, 1H, -COOCH Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une-solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à -300C en 35 minutes. Cette solution est agitée à la même température pendant 30 minutes. On prélève le dixième de cette solution et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitee de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.O] octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilylacétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à -15oC en 10 minutes et la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 20 cm3 dteau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 dtune solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnesium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thia diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700 Spectre dé RMN du proton (350 MHz, CDc13, 6 en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H,-CH3 hétérocycle) ; 3,58 et 3 > 84(2 d, J-19, 2H, -SCH2-) ; 3,75 (s, 2H, -CQCH2CO-) ; 4,03 (s, 2H, -CH2Br) ; 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9,- 1H, H en 7) ; 6,98 (s, 1H,-COOCH@) L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35 C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile. Le mélangedevient homogène et on maintient à 38 C pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavees par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois t00 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfatede magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 (méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl[-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brune. Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl3, 6 en ppm > J en Hz) 2,72 (s, 3H, cH3 héterocycle) ; 3,46 (s, large, 2H, -SCH2-) 4,77 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 7) 7,00 (s, 1H, -COOCH@) ; 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-) Le benzhydryloxycarbonyl -2 t butoxycarbonylamino -7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère E, peut être préparé de la fanon suivante A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ((méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloE4.2.0] octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à -10 C on ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de tri chlorure de phosphore et maintient à -10 C pendant une heure.Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 acétate d'éthyle à 0 C, lavé trois fois par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 291 g de gel de silice Verse (0,063-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm ; hauteur 37 cm) en éluant par 3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).On obtient ainsi 9,25 g de benshydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 C(méthyl-2 chiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, sous forme d'un solide jaune clair. Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm-1) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC 13 > 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocyclé) , 3,68 (s large, 2H, -SCH2-) ; 5,03 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,28 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 5,65 (dd, J = 4 et 9, 1HI H en 7) 7 > 00 (1H, s, -COOCH) Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ((méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.01 octène-2, isomère E, peut être obtenu de la fanon suivante On porte à 60 C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2, isomère E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyléthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide.Le mélange est versé sur 2000 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure, 4 kPa) à 300 C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 E(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre et sèche. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, J-en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH2)@C-) 2,75 (s, 3H,-CH3 Het)' ; 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, 4,55 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7) ; 6,97 (s, 1H, 7,53 (d J = 16, 1H, -CH=CHS-) La préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E a été décrite dans le brevet principal. EXEMPLE 2 On dissout 0,51 S d'amino-7 carboxy-2 [(méthl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 ':hia-5 aza-l cicyclo[4.2.0] octène-2, forme Es dans un mélange de 10 cm3 d'eau, 0,63 g de bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d'acétone. On refroidit à -80C et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 om3 d'acétone. On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de -8 C à +5 C. On filtre, évapore l'acétone à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH = 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). La solution de (bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thiu-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène 2, forme E ainsi obtenue dans 5 cm d'éthanol est ajoutée à 20 C à une solution de 0,11 g de thiourée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite 35 mm à + 20 C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 200C sous 20 mm mm de mercure (2,7 kPa), et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 200C sous 20 mm de mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 minutes à 5 c, filtre à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther. On recueille 0,28 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes Rf = 0,49 ; [chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)] Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO + CF3COOD, ben ppm, J en Hz) : 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-) ; 3,90 (s, 3H, 4,0 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,83 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,7 (d, J = 9, 1H, -CONH-). L'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.0] octène-2,. forme E, peut être préparé de la manière suivante: On traite à 500C pendant 30 minutes un mélange de 3 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On concentre à sec à 200C sous 0,05 tma de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave pàr 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 1,5 g d'àmino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, à l'état de formiate. Spectre de RtS du proton (350 MHz, DMSO d6,#en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, =SCH2-) ; 4,02 (s, 3H, 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5 > 77 (dd, J = 4 et 9, 1H > H en 7) ; 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,07 (d, J = 9, 1H, -CONH-) L' amino-? benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante On traite dans les conditions habituelles 8 g de benshydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique.Après ce- traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]octène-2 octène-2, forme E, sous la forme d'un solide brun clair. Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm 1) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705. On traite à -200C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Et dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g dè diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse l-e mélange dans 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06 - 0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 32 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane -acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.OJ octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700 La préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E a été décrite dans le brevet principal. Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante A une solution à 20 C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique. On agite pendant 1 heure à 200 C, ajoute encore 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solvant à 200C sous 20 - de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solution à 20 C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 heures à 200C, concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn. Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 4,25 (s, 3H, -OCH3) ; 4,34 (s, 2H, -CH2-). L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude 1N. On concentre l'éthanol à 200C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4 C et acidifiée à pH - 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène.On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont séchees sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20 C sous 20 ma de mercure (2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et traités sous très vive agitation par' 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn. Spectre infra-rouge (CHCl3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035 Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,'l8 (s, 3H, CH3CO-) ; 4,18 (s, 3H, -OCH3) ; 11,2 (s, 1H, -COOH). Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron, 34, 2233 (1978). EXEMPLES 3 A 6 En opérant de manière analogue, on prépare les produits de formule générale (I) répondant à la structure Ex. R 1) Spectre Infra-rouge 2) Spectre de RMN 1) Spectre infre-rouge (KBr, bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, #en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,30 (s, 3H, -OCH3) ; 5,20 (s large, 2H, > NCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d, J = 4, 1H, 3 # H en 7) ; 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thia zole) ; 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,74 (s large, 1H, -CHO). Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOd + D2O, #en ppm, J en Hz) 3,82 (Ab limite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 1H, -OCH3) ; 5,10 (s large, 2H, > NCH2-) ; 5,31 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,96 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s large, 1H, -CHO). Ex. R 1) Spectre IR (KBR bandes caractéristiques cm-1 2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, #en ppm, J en Hz 1) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 2) 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3) ; 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH2O-) ; 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, - SCH2-) ; 3,96 (s, 3H, 4 # =NOCH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,87(d, J = 15, 1H, -CH=CH-S); 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,70 (s large, 3H, -NH3+) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, - -CONH-) ; 12,64 (s, 1H, -OH). 1) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950 2) 1,90 (s, 3H, =CH3) ; 3,48 (m, 2H, -CH2NH-) ; 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 5 # 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH3) ; 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,31 (d, J = 16, 1H, =CRS-) ; 7,73 (s, 3H, -NH3+) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,54 (s large, 1H, -CONHN= ou -C=N=N). OH 1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945 2) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 2,84 (s, 3H,=NOCH3) ; 4,15 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2-OCHO) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6 # 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,16 (s large, 2H,-NH2) ; 8,18 (s, 1H, HCOO-) ; 9,59 (d, J = 9, 1H, -COHN-C7) ; 12,60 (s large, 1H, -N=COH triazine). REVENDICATIONS 1 - Un procédé de préparation d'un produit de formule générale dans laquelle le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy5 carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy), 3) triazol-1,2,3 yl-S, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthîoalcoyle, phénylalcoyle,- allyle, formylalcoyle ou carbamoyle au par un radical d'un second groupe qui comprend : hydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylaîcoyle, alcoyle sulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X&alpha; et Y&alpha; sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R&alpha;; représente un radical alcoyle, ou bien X&alpha; et Y&alpha; sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R&alpha; forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle (les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone) caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale :: R2NHCSNH2 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, sur un produit de formule dans laquelle R et R sont définis comme ci-dessus, R1 est défini comme R' ci-dessus ou représente un radical protecteur, n est égal à O ou 1, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement-les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale R2NHCSNH2 dans laquelle R2 est un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbo- nyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle. 3 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale dans laquelle Hal, R", R et n étant définis comme dans la revendication 1 R1 est un radical protecteur choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyley benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle.