FR 2475538 A1 19810814 FR 8102712 A 19810211 / La présente invention concerne de nouveaux esters d'acides arylpropioniques, répondant à la formule (I): CH3 CH f t R' -R 0 0 R" R" (I) dans laquelle n représente un nombre compris entre environ 4 et 100, alors que R' peut représenter un atome d'hydrogène (et dans ce cas R" représente un radical isobutyle, benzoyle, 2-ténoyle ou 1-oxo-2isoindolinyle) ou un radical phényle (et dans ce cas R" représente un atome de fluor), R' et R" pouvant également représenter ensemble un noyau benzénique orthocondensé sur le premier noyau et portant un radical méthoxy. De préférence, R' et R" sont tels que le composé (1) représente des diesters de polyéthylène-glycols avec les acides 2-(4-isobutyl-phényl)-, 2- [4-(2-ténoyl)-phényl] -, 2- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phényl] -, 2-(3-benzoyl-phényl)-, 2-(3-fluoro-4phényl- phényl) - et 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques, tous connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires. En outre, de préférence n a une valeur com- prise entre environ 10 et 50. La présente invention concerne également les énantiomètres des esters de formule (I). Les composés (I), qui sont comparables aux acides correspondants en ce qui concerne leurs propriétés de faible toxicité et d'une aptitude réduite à provoquer des lésions des voies gastriques, pré- sentent en outre une activité anti-inflammatoire qui, tout en ayant une inten- sité équivalente, diffère notablement dans le sens d'une plus longue durée d'activité. Il s'agit là d'un avantage considérable, étant donné que les acides correspondants sont-dotés en général d'une action à court terme. En outre, les recherches pharmacocinétiques font ressortir une biodisponibilité notablement plus élevée (pouvant atteindre jusqu'à 100 Z) que celle des acides corres- pondants. En conséquence l'invention vise également à fournir des compositions pharmaceutiques possédant une activité anti-inflammatoire, et contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un ester de formule (I) sous forme d'un produit racémique ou d'un énantiomère. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'esters de formule (I), procédé qui consiste à faire réagir des composés de formule (II): CH Re ONCH-CO (l R" dans laquelle R' et R" ont les mêmes significations-que précédemment, alors que X représente un radical hydroxy ou, de préférence, un groupe activant tel qu'un groupe alkoxy, C, 1-imidazolyle ou encore un radial capable de former 1I0 avec le fragment restant de la molécule une fonction anhydride, avec un poly- éthylene-glycol répondant à la formule HO-(CH2CH20) -H, dans laquelle n est tel que défini plus haut et présente avantageusement une valeur moyenne com- prise entre 10 et 50 environ. De préférence, on met les composés (II) en réaction avec les polyéthylène-glycols dans un rapport molaire d'environ 2: 1, ]5 avantageusement d'environ 2,5: 1, en vue d'assurer le maximum de rendement en diester. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: EXEMPLE I Diester de l'acide 2-(4-isobutyl-phényl)propionique avec le polyéthylène- glycol 1000 (n = 20, 3 en moyenne). O CCH CH , s O 0 0 dans laquelle R représente un radical isobutyle et n présente une valeur moyenne de 20,3. On fait dissoudre 21 g (0,102 mole) d'acide 2-(4-isobutyl- phényl) propionique (Ibuprifène) dans 300 ml de CHC13 anhydre. A la solution résultante, on ajoute 21 g decarbonyl -diimidazole (CDI, 0,13 mole), sous agi- tation à température ambiante. Aussitôt après l'arrêt de l'effervescence (au bout d'environ une demi-heure), on ajoute au mélange de réaction 40 g de poly- éthylène-glycol-1000 (0,4 mole) préalablement séché sous vide à 30 C et dissous dans 200 ml de CHC13 anhydre. On fait en sorte que la réaction ait lieu dans un bain à réglage thermostatique à une température de 60 C pendant 48 heures. L'excès d'Ibuprofène représente environ 25 % par rapport à-la quantité néces- saire pour la formation du diester. On lave la solution résultante à deux reprises avec 100 ml d'eau, puis à deux reprises avec 100 ml de HC1 0,1N, encore deux fois avec ml d'eau, puis deux fois avec 100 ml de NaOH O,IN et finalement trois fois avec 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre la solution et on concentre sous vide. On agite la solution concentrée avec du n-heptane anhydre (environ 1000 ml); on décante ensuite le n-heptane et on ajoute en- viron 500 ml d'éther éthylique anhydre avec refroidissement à une température de 0 à 5 C pour réduire au minimum la solubilité du diester. Après une nouvelle décantation, on sèche le produit sous vide (environ 13 Pa). Le produit se solidifie et prend une consistance cireuse mais seulement après l'élimination des dernières traces de solvant. La produc- tion est de 40 g (rendement 73 %). En se basant sur le spectre RMN (figure 1), on constate que le taux global d'estérification correspond à la possibilité de libérer 25 % en poids d'Ibuprofène. Cette indication se révèle comme étant comparable avec - les données provenant d'un titrage indirect (théorie: 1,67 méq; pratique: 1,525 méq, équivalent à 27,3 % d'ibuprofène pouvant être libéré) ; en outre le titrage direct indique l'absence d'Ibuprofène non lié. Le produit résultant (qu'on appellera à partir de maintenant dans un but de briéveté par son nom de code MR-654) est à peine soluble dans l'eau, dans les hydrocarbures aliphatiques et dans l'éther diéthylique, mais il est soluble dans le méthanol, l'éthanol et l'acétone. Ses caractéristiques de chromatographie en couche mince seront indiquées plus loin. EXEMPLE 2 - Diester de l'acide 2-(4-isobutyl-phényl) propionique avec le polyéthylène- glycol 2000 (n = 43, 04 en moyenne) .H $3 13 R aie-o(CH2CH24)m4CH "ô -i 75538 dans laquelie R représente un radical isobutyle et n présente une valeur moyenne de 43,04. De la même façon que dans l'exemple 1, on dissout Il g d'ibhu- profène (0,053 mole) dans 150 ml de C1iC3 anhydre. A la solution résultante; on ajoute 11 g (0,068 mole) de CDI sous agitation à température ambiante. Aussitôt après l'arrêt de l'effervescence (au bout d'environ 1/2 heure), on ajoute au mélange de réaction 40 g de polyéthylène-glycol-2000 (0,02 mole) préalablement séché sous vide à 30 C et en dissolution dans 200 mi de CHC13 anhydre. L'excès d'Ibuprofène est d'environ 33 % par rapport à la disubstitution du polyéthylène-glycol2000. On fait en sorte que la réaction ait lieu dans un bain à réglage thermostatique à une température de 68 C pen- dant 48 heures. - On lave à deux reprises la solution chloroformée -avec 100 ml d'eau, puis à deux reprises avec 100 ml de HCl 0,1N, à deux reprises avec 100 ml d'eau, puis à deux reprises avec 100 ml de NaOH 0,1N et finalement à trois reprises avec 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre la solution résultante et on concentre sous vide. On précipite le pro- duit en ajoutant à la solution concentrée un litre d'un mélange (2:1) de n- heptane et d'éther (solvants anhydres). On filtre le précipité à l'aide d'une pompe et on sèche sous vide (environ 13 Pa). La production est de 42 g (rende- ment 88 %). En se basant sur le spectre RMN (figure 2), on constate que le taux global d'estérification correspond à la possibilité de libérer 15 %en poids environ d'Ibuprofène. Cette indication correspond à celle qu'on obtient par titrage indirect (théorie 0,85 méq; pratique: 0,75 méq): en outre le titrage direct démontre l'absence d'Ibuprofène non lié. Le produit résultant (qu'on appellera maintenant pour une raison de brièveté par son nom de code MR-655) est à peine soluble dans les hydrocarbures aliphatiques et dans l'éther diéthylique, mais est soluble dans l'eau, dans les alcools et dans l'acétone. On soumet les diesters MR654 et MR-655 à une chromatographie sur plaque de Kieselgel 60 de Merck; on effectue l'élution avec un mélange de MeOH, CHC13 et AcOH dans un rapport de 70: 35:4. L'Ibuprofène, les polyglycols et diesters présentent les coef- ficients de rétention ci-après Rf MR-654 0,68 MR-655 0,47 Ibuprofène 0,78 PEG 1000 0,4 PEG 2000 0,32 Les tâches, appartenant aux deux dérivés oligomères (I) sont unitaires. La chromatographie en couche mince n'indique en aucun cas la présence d'Ibupro- fène non lié. La répétition des préparations des produits MR-654 et MR655 permet de mettre en évidence leur reproductibilité. Les propriétés pharmacotoxicologiques des diesters (I) sont étudiées ciaprès en se basant sur les composés MR-654 et MR-655 à titre d'exemples. TOXICITE AIGUE La toxicité aigue des deux produits qu'on détermine par voie orale chez les souris indique des valeurs DL 50 de plus de 2000 mg/kg. De même les effets de lésions des voies gastriques de MR-654 et MR-655 sont très faibles et en particulier moins marqués que ceux provoqués par l'Ibuprofène. ACTIVITE ANTI-INFLAM4ATOIRE On détermine l'activité anti-inflammatoire de MR-654 et MR-655 par comparaison à celle de l'Ibuprofène, à des doses équimolaires par le test de l'oedème provoqué chez les rats par la carragheenine (rats mâles et femelles Wistar pesant 160 à 200 g, douze animaux pour chaque composé et pour chaque test.) On injecte une solution saline de 1 % de carragheenine, à une dose de 0,1 ml par voie sous-cutanée dans la zone plantaire de la patte de gauche. On administre]'Ibuprofène à des dosages de 100 mg/kg/p.o.(dans de la gomme ara- bique à 55 %); on administre MR-654 et MR-655 à des doses équivalentes à mg/kg/p.o. d'Ibuprofène, c'est-a-dire de 370 et 625 mg/kg/p.o. On administre les produits respectivement une heure, trois heures, et six heures avant l'injection de carragheenine; on relève toujours les valeurs 4 heures après l'injection de carragheenine en déterminant le pourcentage de gonflement de la patte par rapport à la valeur observée au temps 0 (innoculation de carragheenine). Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection en considérant le gonflement dans le groupe témoin comme étant égal à 100. La protection exercée par les composés testés est in- diquée dans le tableau I qui montre que l'action anti-inflammatoire de MR654 et MR-655 s'exerce selon un effet typique de libération lente. TABLEAU I Pourcentage de protection contre l'oedème à la carragheenine chez les rats après administration orale d'Ibuprofène, de MR-654 et MR-655 respectivement, ce pourcantage étant considéré comme étant de 100 chez les groupes témoins. En réalité l'activité d'Ibuprofène est beaucoup plus élevée que celle exercée par les deux autres composés au cours de la première heure mais, déjà à partir de la seconde heure, les nouvelles valeurs correspondantes peuvent être consi- dérées comme presque comparables. A partir de la troisième heure on observe un schéma très dif- férent, à savoir: - l'activité d'Ibuprofène diminue de façon marquée et constante; - MR-654 atteint dans les détections une pointe maximale d'effi- cacité qui se prolonge dans le temps malgré une baisse des valeurs suivant une parabole, valeurs qui restent toujours notablement plus élevées que celles obtenues par l'Ibuprofène; - dans le cas de MR-655, progressivement à partir de la troi- sième heure, la ligne d'activité augmente de façon marquée par l'entremise d'une libération différée incontestable. Propriétés pharmacocinétiques On a fait des recherches sur les propriétés pharmacocinétiques de plasma de MR-654 et MR-655 après administration par voie orale à des rats albinos. On a utilisé des rats males Wistar pesant de 180 à 220 g. Etant donné que les composés en question libèrent de l'Ibuprofène dans le corps, on a fait également des recherches sur les caractéristiques cinétiques de ce dernier médicament à des doses de 58,8 et 19,2 mg/kg. Dans le cas le l'Ibuprofène, on a étudié également les caractéristiques cinétiques de plasma après adminis- tration par voie orale afin de disposer d'informations exactes concernant le taux d'absorption intestinale de ce médicament. Les composés testés ont été administrés par gavage oral, en suspension dans de la gomme arabique à 0,5 %; on a utilisé également une suspension analogue pour l'administration i.p. On a effectué les prélèvements de sang chez les animaux à partir de la veine sublinguale par le procédé décrit par Ferro Milone M. et Barbiera P. (Atti della Soc. It. Scienze Veteri- narie 1974, 28, 394). Produit Détection apres (leures) 1 2 3 4 6 Ibuprofène 60 44 28 24 20 MR-654 45 49 54 45 27 MR-655 50 42 26 24 32 On a effectué la détermination de plasma de l'Ibuprofène par le procédé de chromatographie gazeuse décrit par Runci F.M. et Segre G. (Recent Development in Chromatography and Electrophoresis, A. Frigerio, L. Renoz Eds., Elsevier, Amsterdam, 1979, page 199). Le tableau II donne les schémas cinéti- ques de plasma après administration orale et i.p. de 58,8 mg/kg et après administration orale de 19,2 mg/kg. Les caractéristiques cinétiques i.p., a la condition de pouvoir les assimiler aux caractéristiques cinétiques i. v., peuvent être exprimées par l'équation biexponentielle suivante: -2,1t + -0,23t X (t) = 468 e 2t+ 32 e -0,23t dans laquelle X représente la concentration en microgrammes et t indique le temps en heures. La durée d'activité calculée à la base du second composant, équivaut à environ 3 heures. Les zones sous la courbe (AUC) sont, selon une première approxi- mation, (pour les temps jusqu'à la septième heure) équivalentes à 190 (p. o.) et 325 (i.p.) dans un rapport équivalent à un niveau de 60 %. Les schémas cinétiques de MR-654 et MR-655 sont indiqués dans le tableau II; la teneur en Ibuprofène dans les deux molécules est telle que la dose utilisée de MR-654 (qui équivaut à 120 mg/kg) correspond à 38,8 mg/kg d'Ibuprofène alors que la dose de MR-655 équivalente à 19,2 mg/kg correspond à 19,2 mg/kg d'Ibuprofène. En partant de cette teneur en Ibuprofène, on compare les courbes de plasma avec les courbes provenant de l'administration de 58,8 et 19,2 mg/kg d'Ibuprofène. Dans le cas de MR-654, on effectue également la comparaison avec les deux dose, indiquées d'Ibuprofène étant donné que les caractéristiques cinétiques de plasma d'Ibuprofène n'ont pas fait l'objet de recherches à la dose de 38,8 mg/kg. Une ligne passant par les valeurs de pointe (la première heure) des niveaux de plasma d'Ibuprofène aux deux doses testées (58,8 et 19,2 mg/kg) est tracée afin de mieux mettre en évidence les schémas cinétiques. On peut affirmer en se basant sur cette ligne que MR-654 et MR-655 font preuve d'une baisse plus lente de la concentration de plasma après la valeur de pointe (c'est-à-dire d'une plus longue période d'activité) et qu'on peut donc considérer les deux produits comme étant un Ibuprofêne à action prolongée. TABLEAU II Concentrations de plasma et écarts normalises (mg/ml) d'Ibuprofène chez les rats mâles après administration i.p. et orale de MR-654 et administra- tion orale de MR-655. (1) correspond à 38,8 mg d'Ibuprofène (X) correspond à 19,2 mg d'Ibuprofène Dose I Heure d'administration Produit adminis-,.: trëe 0,5 1 I i 2 7 5 7 mg/kg t I t i -It Ibuprofène i p.o. 19,2 215,2+33,4 26,2+9,7 10,5+1,9 0,12+0,01 Ibuprofène i.p. 58,8 104,7+]2,4 18,3+11,0 6,2+2,4 Ibuprofène. p.o. 58,8 71,7+2376 34,2+7,7 12,1+2,2 9,1+1,5 MR-654 p.o. 120(X) 116,1+11,7139,3+14,2 1-2,9+3,5 10,7+3,0 R6 po 2X142 192 7i5+0,3 7, 2_0_4 MR-655 p.o. 120()H. 13,4+_2,1 10,9+2,7! 7,5+0,3 7,2+0,4 !__________________ ________ _ __7,2±-0,4 REVENDICATIONS 1. Esters d'acide aryl -propionique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): CH CH3 C CH-C-O-(CH cHr0) -C-CH (1) ,d Ref dans laquelle n représente un nombre compris entre environ 4 et 100, R' repré- sente un atome d'hydrogène, auquel cas R" représente un radical isobutyle, benzoyle, 2-ténoyle ou 1-oxo-2-isoindolinyle, ou bien R' représente un radical phényle et dans ce cas R" représente un atome de fluor, R' et R" pouvant également représenter ensemble un noyau bene:nique orthocondensé sur le premier noyau et portant un radical méthoxy; ainsi que leursénantiomères. 2. Esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que n a une valeur moyenne d'environ 10 à 50. 3. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2-(4-isobutyl-phényl) propionique avec le polyéthylène-glycol-1000 (valeur moyenne de n = 20,3). 4. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2-(4-isobutyl-phényl-propionique avec le poly- éthylène-glycol-2000 (valeur moyenne de n = 43,04). 5. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2- [4-(2-ténoyl)phényl] propionique avec le polyéthylène-glycol-1000 (valeur moyenne de n = 20,3). 6. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2- [4-(2-ténoyl)phényl -propionique avec le polyéthylène-glycol 2000 (valeur moyenne de n = 43,04). 7. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2- [4-( que avec le polyéthylène-glycol 1000 (valeur moyenne de n = 20,3). 8. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2- L4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl] propioni- que avec le polyethylène-glycol-2000 (valeur moyenne de n - 43,04). 9. Diester selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de ltacide 2-(3-benzoyl-phgnyl)propionique avec le poly- éthylène-glycol-1000 (valeur moyenne de n = 20,3). 10. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2-(3-benzoyl-phényl)propionique avec le poly- éthylène-glycol 2000 (valeur moyenne de n = 43,04). 11. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2(3-fluoro-4-phényl)propionique avec le polyéthylène-glycol 1000 (valeur moyenne de n = 20,3). 12. Diester selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2-(3-fluoro-4-phényl)propionique avec le poly- éthylène-glycol 2000 (valeur moyenne de n = 43,04). 13. Diester selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est le diester de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec le polyéthylène-glycol 1000 (valeur moyenne de n = 20,3). 14. Diester selon larevendication 1 ou 2, caractérisé en-ce qu'il est le diester de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec le poly6thylène-glycol-2000 (valeur moyenne de n = 43,04). 15. Procédé de préparation des esters selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule gén6rale(II): GH3 N CU-OX R" dans laquelle R' et R" ont les mêmes significations que précédemment alors que X représente un radical hydroxy ou, de préférence, un groupe activant tel qu'un groupe alkoxy, un atome de chlore, un groupe 1imidazolyle ou encore un radical apte à former une fonction anhydride avec le fragment restant de la molécule, avec un poly6thylêne-glycol répondant à la formule H0-(CH2CH20)n-H, dans laquelle n est un nombre d'environ 4 à 100. 16. Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que n a une valeur d'environ 10 à 50. - 17. Procédé selon les revendications 15 et 16, caractérisé en ce que le rapport molaire du composé (II) au polyéthylène-glycol est d'environ 2: 1. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le rapport molaire du composé (II) au polyéthylène-glycol est d'environ 2,5: 1. 19. Composition pharmaceutique dotée d'une activité anti- inflammatoire et anti-analgésique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, au moins un ester selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 14, sous forme d'un composé racémique ou d'un énantiomère.