FR 2477142 A1 19810904 FR 8103957 A 19810227 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la nitroso- urée ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Particu- lièrement elle concerne les dérivés de la nitrosourée représentés par la for- mule générale (I), C1 - CH2CH2NCO - NHR NO dans laquelle -NHR représente un groupe 2-(1,3,4,thiadiazolyl)amino,un résidu amino d'un acideo-amino neutre,ou un résidu amino d'un acide amino neutre dont le groupe carboxyle est amidé par la 2-(1,3,4, thiadiazolyl)amine, ou un sel d'addition d'acide de ces dérivés pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les procédés de préparation de ces composés. On connait de nombreux composés N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosourée utiles comme substance antitumorale du type agent d'alkylation.Par ailleurs, la demanderesse a trouvé antérieurement qu'un certain composé amide préparé en condensant le 2-amino-l,3,4,thiadiazole avec un acide amino,possède une action antitumorale importante comme antagoniste métabolique de l'acide nico- tinique pour la glycolyse qui prend une place active dans les tissus du can- cer,et elle a demandé un brevet (demande de brevet Japonais N 128146/78). En synthétisant le composé de formule générale (I) avec ses diffé- rents groupes fonctionels combinés,c'est à dire,le composé obtenu en combinant la N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosourée avec le dit composé amide ou un amino aci- de le constituant,ou avec la 2-(1,3,4,thiadiazolylXwine,et en étudiant ses activités biologiques,la demanderesse a trouvé qu'il possède un effet antitu- moral supérieur et ainsi elle a réalisé la présente invention. Donc,d'une part la présente invention apporte un dérivé de la nitrosourée représenté par la formule générale, CI - HCH H2CO - NHR NO dans laquelle -NHR représente un groupe 2-(1,3,4-thiadiazolyl)amino,un résidu amino d'uno-amino acide neutre,ou un résidu amino d'unt(-amino acide neutre dont le groupe carboxyle est amidé par la 2-(1,3,4thiadiazolyl)amine, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.Les déri- vés de la nitrosourée et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme médicaments antitumeurs. D'autre part,cette invention fournit un procédé de préparation des dérivés de la nitrosourée représentés par la formule générale, Ci - CH 2CH 2YC0 NHR dans laquelle -N}HR représente un groupe 2-(1,3,4thiadiazolyl)amino,un résidu amino d'un *-amino acide neutre,ou un résidu amino d'un çc-aminoacide neutre dont le groupe carboxyle est amidé avec la 2-(1,3,4-thiadiazolvl)amine, ou d'un de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, qui consiste à nitroser un dérivé de l'urée représenté par la formule générale, C1 - CH2CH 2NHCONHR dans laquelle -NHR est tel que défini ci-dessus,et lorsque le sel est désiré qui consiste à convertir la nitrosourée en sel selon une méthode connue en soi par l'homme de l'art. En outre,la présente invention fournit également un procédé de préparation des dérivés de la nitrosourée représentés par la formule généra- le: C1 - CH2CH 2CO - NHR N-O dans laquelle -NHR représente un groupe 2-(1,3,4-thiadiezolyl)amino, un résidu amino d'un "-amnino acide neutre,ou un résidu amino d'un "amino acide neutre dont le groupe carboxyle est amidé par la 2-(1,3,4thiadiazolyl)amine ou un de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, qui consiste à faire réagir l'acide N-(2chloroéthyl)-N-nitrosocarbamique ou un de ses dérivés réactif avec un composé amino représenté par la formule générale R - NH2 dans laquelle NHR est tel que défini ci-dessus,et lorsque l'on désire le sel,à convertir la nitrosourée en sel par une méthode connue per se dans l'art antérieur. Parmi les composés (I) de la présente invention,on préfère par- ticulièrement ceux répondant à la formule (II), R1 C% - CH2CH2NCONH - (C CO)n - R3 NO R2 dans laquelle R et R2 représentetdehacun un atome d'hydrogène,ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié,indolylalkyl,hydroxyalkyl,alkyle infé- rieur-thioalkyle,aryle ou aralkyle,ou R et R ensembles forment un groupe 1 2 alkylène,n représente 0 ou 1, et R3 représente un groupe 1,3,4-thiadiazol2- yl quand n est 0 et un groupe hydroxyle ou 2-(1,3,4-thiadiazolyl)-amino quand nest égal à 1. Comme résidutK -amino neutre représenté par -NH-(! C0)-,qui cou- pose les composés de formule II,on peut indiquer par exemple, le résidu gly- cine,alanine,valine,leucine,isoleucine,cycloleucine,phénylàlycine,phényl ala- nine,sérine,thréonine,méthionine,cystéine,proline, tyrosine,tryptophane ou a- nalogues. On peut préparer le composé (I) de la présente invention,par exem- ple,par les procédés suivants: (1) Procédé 1 nitrosation Cl-CH2CH2NHCONHR > Cl-CH CH NCO NHR NO (II) (I) dans lequel -NHR est tel que défini,ci-dessus. Le composé de la nitrosourée (I) est préparé en nitrosant le dé- rivé de l'urée (II). Le dérivé de l'urée (II) utilisé comme produit de départ est un composé nouveau qui peut être préparé par exemple, (1) en faisant réagir 1' acide N-(2-chloroéthyl)carbamique ou un dérivé réactif avec un composé amino représenté par la formule générale R - NH2 (III) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus,ou (2) en faisant réagir l'acide N-(2-chloroéthyl) carbami- que ou son dérivé réactif avec un composé amino représenté par la formule générale R1 - NH2 (IV) dans laquelle R1 représente un résidu amino d'uno(- amino acide neutre,et en faisant réagir le produit résultant (un composé de formule générale (II) dans laquelle -NIR est un résidu amino d'un oamino acide neutre) avec le 2-amino-1,3,4-thiadiazole. (2) Procédé 2 Ci - CH2CH2NCOOH + H2N-R--- C1 - CH2CH2NCO-N HR (V) (III) (I) dans lequel -NHR est tel que défini ci-dessus. Le dérivé de la nitrosourée (I) est préparé en faisant réagir l'acide N(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamique (V) ou son dérivé réactif avec un composé amino (III). Comme dérivés réactifs de l'acide N-(2-chloroéthyl)carbamique et de l'acide N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamique, on peut utiliser les chlorures,nitroamides,esters et isocyanates correspondants.Généralement,la réaction de condensation s'effectue en faisant réagir presque les mêmes quan- tités des deux produits de départ (III) et (V) en présence ou non d'un sol- vant,à une température de 0 à 250 C,pendant une à 30 heures,les conditions variant en fonction du type de chaque produit de départ réellementvutilisé. Comme solvant,on peut utiliser,l'eau-dioxane,le tétrahydrofurane, les alcools, l'acétonitrile, le benzène, l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylè- ne, la pyridine ou les ardogues. La nitrosation peut se faire selon une méthode classique,notamment en faisant réagir un sel métallique ou un alkylester de l'acide nitreux en présence d'un acide, ou en employant effectivement un agent de nitrosation tel que le chlorure de nitrosyle ou l'anhydride azoteux. Les composés amino (III) qui sont des produits de départ compre- nnent les isomères L-, D- et DL-.Selon le procédé de la présente invention, ces activités optiques ne sont pas affaiblies. Le composé de formule (I) ainsi préparé, peutitre transformé en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable selon les procédés classiques.Comme acides pouvant être utilisés pour la préparation de ces sels on peut citer par exemple,les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitri- que, l'acide phosphorique et les analogues; et les acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide dichloroacétique, l'acide ben- zilique, l'acide salicylique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique et les analogues. Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un résidu amino d'und-amino acide neutre, peuvent être sous forme d'unsel alcalin tel que sodium, potassium, calcium ou analogues. En outre, pour améliorer la stabilité et la solubilité de ces produits, il est possible de les transformer en composés d'intlusion avec la cyclodextrine selon la méthode habituelle. Maintenant, nous allons montrer les résultats obtenus dans les tests pour les effets antitumeur et la toxicité aigie avec des composés (I) représentatifs de la présente invention. (1) Composés des tests: A. 2-{3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosouréido}-1,3,4thiadiazole B. N-{(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-L-valine C. N- (2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-L-valine- composé d'inclusion de la -cyclotextite- D. 2-[N-[(2-chloro6thyl)-nitrosocarbamoyl}-L- valyl]amino-1,3,4-thiadiazole E. 2-[N-[(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-DL- leucyl]amino-1,3,4-thiadiazole F. 2-[N-{(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-L- leucyl]amino-1,3,4-thiadiazole G. 2-[N-[(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl -L- isoleucyl]amino-1,3,4-thiadiazole H. 2-[N-{(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl]-L- méthionyl]amino-l,3,4-thiadiazole I. 2-[N-[(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl)-D- ph6nylglycyl]amino-l,3,4-thiadiazole J. 2-[N-{(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-L- phénylalanyl]amino-l,3,4-thiadiazole K. 2-[l-{(2-chloroethyl)-nitrosocarbamoyl}- cycoleucyl]amino-l,3,4-thiadiazole L. 2-[N-{(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-DL- thronyl]amino-l,3,4-thiadiazole M. 2-[N-I(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-L- tryptophyl]amino-l,3,4-thiadiazole N. 2-[N-{(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoy!}-D- valyl]amino-l,3,4-thiadiazole O. 2-[N-t(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl}-D- leucyl]amino-l,3,4-thiadiazole (2) Toxicité aigue La dose léthale moyenne (DL50)de chacun des composés testés est déterminée selon la méthode de Litchfield-Wilcoxon, après injection par voie intrapéritonéale du composé à des souris ddv. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1. Tableau 1 Co',mipàsés tëàst DL 50 (mg/Kg) A 78 B 72 C 320 -D 49 E 82 F 85 G 78 H 67 I 69 J 74 K 53 L 65 M 73 N 68 O0 61 (3) Test anti-tumeur Chaque groupe expérimental est composé de six souris CDFl.Les sou- ris sont inoculées par voie intrapDéritonéale avec 10 cellules de cancer P 388 et les composés du test en suspension dans une gomme arabique sont administrés par voie intrapéritoneale aux animaux 24 heures et 5 jours, respectivenment, a- près l'inoculation.L'effet de survie pour chacun des composés est exprimé par le pourcentage de jours de survie des animaux traités dans chaque groupe par rapport à ceux des animaux de controle. Les résultats obtenus sont indiou6s dans le tableau 2. 2477 142 Tableau 2 Composés testés Dose Effet de survie (.Mg/Kg/ j ou; T/C ( %) Guéri Survivants avec tumeur A 50 172 173 12,5 170 B 50 297 1/6 1/6 230 C 200 230 1/6 170. D 25 291 5/6 2/6 12,5 281 2/6 6125 223 E 50 303 5/6 303 2/6 1/6 12 5 220 F 25 303 3/6 2/6 1215 292 1/6 1/6 G 50 297 3/6 2/6 297 1/6 3/6 12,5 247 1/6 H 50 294 5/6 1/6 294 3/6 2/6 12 5 235 1/6 Dose Effet de survie Composés testés (mg/Kg/jour), T/C (%) Guéri Survivants ______ __ _avec tumeur 297 5/6 I 25 297 2/6 2/6 12,5 297 2/6 1/6 J 50 297 4/6 1/6 297 5/6 12,5 297 2/6 1/6 K 50 176 176 12;5 175 L 50 81 93 1/6 12;5 153 M 100 107 1/6 294 3/6 2/6 294 5/6 N 50 99 2/6 217 1/6 0 100 188 217 190 2477 1 42 De plus, les composes de la présente invention possèdent de facon remarquable d'excellents effets de survie sur les souris inoculées avec des leucemia L1210, carcinoma d'Ehrlich (type solide), sarcoma de Crocker, melano- ma et colon 38. Cette invention sera décrite plus en détail d'après certains exemples spécifiques donnés X titre d'illustration;ils ne limitent pas l'in- vention,sauf indication contraire. Exemple 1 (1) On dissout 10 grammes de 2-amino-l,3,4-thiadiazole dans 1OOml de tétrahydrofurane, puis on ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution de tétrahydrofurane contenant 11 e de N-2-chloroéthyl isocyanate.On agite le mélange pendant 4 heures.Une fois la réaction terminée, on recueille les pré- cipités par filtration, on lave à l'éther et on sèche pour obtenir 18,7 g (rendement 91%) de 2-3-(2-chloroéthyl)-uréidoj-1,3,4-thiadiazole sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est de 164 C (déc.). (2) 20,7 g du produit de condensation ci-dessus sont dissous dans une solution mixte contenant 40 ml d'acide acétique glacial et 160 ml d'an- hydride acétique,et tout en refroidissant la solution à l'aide de glace, on ajoute petit à petit 76 g de nitrite de sodium. On agite encore le mélange à 0 C pendant 3 heures. On verse la solution de réaction dans un mélange eau glace et on recueille les cristaux qui précipitent par filtration, on lave à l'eau,à l'éthanol froid, et à l'éther dans cet ordre, puis on sèche et on recristallise dahs le méthanol pour obtenir 17,2 g (rendement 73%) de 243- (2-chloroéthyl)-3-nitrosouréidoi-l,3,4-thiadiazole sous forme de prismes lé- gèrement jaunes dont le point de fusion est de 127 C (déc,), Analyse élémentaire: Calculé pour C5H602SC1 (%) C 25,48 H 2,57 N 29,72 Trouvé (%) C 25,51 H 2,53 N 29,72 Exemple 2 ON agite 10 grammes de 2-amino-l,3,4-thiadiazole, 16,6 g de 1- (2-chloroéthyl)-3-nitrourée et 84 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 100 ml d'éthanol dilué à une température de 80'C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée et l'ensemble étant encore chaud, on élimine par filtration les matières inorganiques qui ont précipité, et on refroidit le filtrat, On recueille les cristaux qui précipitent var filtration et on lave à l'eau pour obtenir 14,7 g (rendement 71%) de 2-i3-(2-chloroéthyl)uréido -l,3,4thia- diazole. On traite le produit de la même manière que dans l'exemple 1 (2) pour obtenir le 2-[3-(2-chloroéthvl)-3-nitrosouréidoj -1,3,4-thiadiazole. Exemple 3 2477 1 42 On dissout 10 g de 2-amino-l,3,4-thiadiazole dans 100 ml de pvri- dine et on refroidit avec de la glace. Tout en agitant la solution, on ajoute petit à petit 26,5 g d!azothydrure de N-(2-chloroéthyl)-Nnitrosocarbamoyle, et après l'addition, on continue l'agitation pendant 60 minutes. On verse la solutionde réaction dans de l'eau-glace,on lave les cristaux qui précipitent à l'eau, on les sèche et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 17,8 g (rendement 75%)de 2-13-(2-chloroéthyl)-3-nitrosouréidoJ-l,3,4thiadia- zole. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du com- posé obtenu dans l'exemple 1. Exemple 4 (l)On dissout 6 g de L-valine dans une solution de carbonate de potassium aqueuse à 5%,à laquelle on ajoute goutte à goutte 5,5 g d'isocyana- te de N-2-chloroéthyle tout en refroidissant avec de la glace.On agite enco- re le mélange pendant 3 heures.On lave la solution de réaction 3 l'ether, on neutralise à l'acide chlorhydrique,on extrait à l'éther et on obtient 8,9 g (rendement 78%) de N- (2-chloroéthyl)carbamoylJ-L-valine sous forme d'huile légèrement jaune. Rotation spécifique:[.]20 +5,7 (c 1, MeOH) (2) On dissout 8,4 g de N-(2-chloroéthyl)carbamoyl-L-valine obte- nu par le procédé ci-dessus et 4,0 g de triéthylamine dans 200 ml de tétra- hydrofurane, à quoi on ajoute 4,4g de chlorocarbonate d'éthyle tout en refroi- dissant par l'ensemble chlorure de sodium-glace.Après avoir agité le mélange pendant 2 heures, on ajoute 4,0 g de 2-amino-l,3,4-thiadiazole et on agite encore pendant 20 heures.On concentre la solution de réaction et on recueille les cristaux précipités par filtration,on lave à l'eau et on sèche pour obte- nir 9,8 g (rendement 85%) de 2-[N-{(2-chloroéthyl)carbamoylj-Lvalyljamino -1,3,4-thiadiazole sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est de 177 a 180 C (déc.). Rotation spécifique: 2A0 -7,2 (c 1, MeOH) (3) On met en suspension dans une solution mixte contenant 11 ml d'acide acétique et 52 ml d'anhydride acétique 9,4 g de(2-[N-t(2-chloroéthyl) carbamoy4 -L-valyl]amino-l,3,4thiadiazole obtenus par leprocédé ci-dessus, et on y ajoute graduellement à 0 C 25 g de nitrite de sodium. Apres avoir agité la solution pendant 3 heures, on verse la solution de réaction dans de l'eau-glace et on recueille les cristaux précipités par filtration.On recris- tallise les cristaux dans l'éthanol pour ontenir 9,4 g (rendement 91%)de2- [N- f(2-chl1oroéthyl)-nitrosocarbamoyv -L-valyl amino-1,3,4-thiadiazole sous forme de prismes légèrement iaunes dont le point de fusion est de 134 C (déc.) Analyse élémentaire: 2477 1 42 il Cal. pour C0loH5N603SC1 (%) C 35,88 H 4,52 N 25,10 Trouvé (%) C 36,17 H 4,53 N 25,01 Rotation spécifique: q]20 +42,3 (c 1, MeOH) Exemple 5 (fl)On met en suspensiondans 100 ml de tétrahydrofurane 7,5 g de chlorhydrate de 2-DL-leucylamino-1,3,4-thiadiazole et 3,1 g de triéthylamine, on y ajoute 3,2 g d'isocyanate de 2-chloroéthvle et on agite pendant 2 heures. On concentre la solution de réaction et on lave les cristaux résultants l'eau et à l'n-hexane pour obtenir 7,9 g (rendement 83%) de 2-[N-I(2chloro- 1 éthyl)carbamoylj-DL-leucyl]-amnino-1,3,4-thiadiazole sous forme de cristaux légèrement jaunes dont le point de fusion est de 162 à 166 C (déc0). (2)De la même manière que dans l'exemple 4 (3), on traite 7,9 g du composé obtenu par le procédé ci-dessus pour obtenir 5,5 g (rendement 64%) de 2-[N- [(2-chloroéthyl)-nitrosocarbamoylJ -DL-leucyl amino-1,3,4thiadiazole sous forme de prismes légèrement jaunes dont le point de fusion est de 147 C (d6c.). Analyse élémentaire: Cal. pour CllH17N603SC! (%) C 37,88 H 4,91 N 24,09 - Trouvé %) C 38,09 H 4,93 N 24,39 *Exemple 6 De la même manière que dans l'exemple 4, on fait réagir 8,6g de L-leucine pour obtenir 8,7 g (rendement 38%) de 2-LN-t(2-chloroéthyl)nitro- socarbamoylj-L-leucyl]amino-l;3,4-thiadiazole sous forme de prismes légère- ment jaunes dont le point de fusion est de 127 C (déc.). Analyse élémentaire: Cal. pour CllH17N603SC1 (%) C 37,88 H 4,91 N 24,09 Trouvé (%) C 37,96 H 4,92 N 24,11 Rotation spécifique: IC +20,60 (c 1, MeOH) Exemple 7 De la même manière que dans l'exemple 4,on fait réagir 8,6 g de L-isoleucine pour obtenir 9,6g (rendement 42%) de2-[N-(2-chloroéthyl)nitro- socarbamoylJ-L-isoleucyl]amino-l,3,4-thiadiazole sous forme de prismes légè- rement jaunes dont le point de fusion est de 119 C (déc.). Analyse élémentaire: Cal. pour Cll H 7N603S C1 (%) C 37,88 H 4,91 N 24,09 Trouvé (%) C 38,06 H 4,88 N 24,02 Rotation spécifique:3 +41,8 (cl;, MeOR) Exemple 8 De la même manière cue dans l'exemple 4,on traite pour faire réa- -,il E uOliei ap uotfnlos el aAel uo sainaq z Luepuad aoueeIm al aqtle u0 aitomueqaeooso ITu-(iiqoa1oIqa-g) ap anLpAqqozvp 3 Z'ú juuuaquoa auean; oIpALe4av ap uo!inIos aun DoO e ainoCe e uo ia '1% E wnTsseuod ap aoeuuqaeD ap asnanbe uoTinIos aun suep auile.- ap I -sîld ap auao; snos alozeTpe!qf-'ú6i-oulum [nieqaleuaqd-G-TaomuqiaosoalTu- (l^4larolol43-z)l-N]-z ap (ZSç iuamapuai) S 9'8 aiuaqqo anod auTD6131zuaqd-G 01 ap 2 I altena iTe; uo '> aldumaxal suep anb aaTuem awmm el au 6 aldmUaxA maDi 'I a) o9"8+ Q [P:anbiTyDads uoTleoU LL'gZZN tI' H 66'Zú D (Z) a.no;i 16'ZZ N ZI't H UL'ZE a (z) IZ s 09NliHOID anod leda :a!e.uaomarna as4IeuV *(',P) D.OtI ap isa uo!sng ap lujod al quop sauneï juamaiarai sams!ad ap am -Lo) snos aloze!peîqi-4'Ci-ouTum[iuoqm-qjomsqeoso u_(iaoio -Z)7-NI-Z ap (ZIS quaurapuai) 2 1'ú1 Tuaqqo anod au!uo!qqgm-1 ap S 'o aiTS ZIt ther, on neutralise) l'acide chlorhydrinue et on extrait ? l'éther pour ob- tenir 2,9 g (rendement 64%) de N-{(2-chloroéthvl)-nitrosocarbamoyvlj -Lvaline sous forme d'huile un peu jaune. Rotation spécifique:]20 +920,0 (c 2,1 MeOH) DT (2) On dissout en chauffant dans 480 ml d'eau 22 g Def3-cvclodex- trine, et on y ajoute une température de 50 i 60 C une solution d'acétone contenant 2,5 g de N-f(2chloroéthyl)-nitrosocarbamoyl-L-valine et on laisse au repos. température ambiante. On recueille les cristaux précipités par filtration et on lave i l'eau et à l'éther pour obtenir 13,2 g (rendement 54%) d'un composé d'inclusion sous forme de poudre un peu jaune dont le point de fusion se situe de 228 D 230 C (déc.). Analyse élémentaire: Cal. pour C8H14N304Cl.(C6Hlo05)7 2 (%) C 43,81 H 6,15 N 1,67 Trouvé (%) C 43,21 H 6,14 N 1,70 Rotation spécifique: 3 20 +137 (c 0,27, H20) D '2 Exemple 13 De la même manière que dans l'exemple 12 (l),on fait réagir 3,3g de L-phénylalanine pour obtenir 3,3 g (rendement 55%) de N-{(2chloroéthyl)- 2O nitrosocarbamoyl -L-phénylalanine sous forme d'une huile jaune. Rotation spécifique:[ ] D -30,5 (c 1,1, MeOH) Exemple 14 (1) On dissout dans du tétrahydrofurane 6,6 g de t-butyoxycarbo- nyl-DL-thréonine et 3,1 g de triéthylamine auquel on ajoute goutte à goutte 3,3 g de chlorocarbonate d'éthyle à 0 C. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 3,1 e de 2-amino-l,3,4-thiadiazole et on agite à température ambiante pendant encore 20 heures.On concentre la solution de réaction sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on recueille les précipités par filtration pour obtenir 7,2 g (rendement 80%) de 2-(t-butoxycarbonyl-DL-thréonyl) amino- 1,3,4,thiadiazole sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 165 à 172 C (déc.). (2) On ajoute 3 6,0 g du composé amino protégé ainsi obtenu 60 ml d'une solution dioxane de chlorhydrate (1,9 m mole/g).On fait réagir le mé- lange à température ambiante pendant 2 heures. Une fois la réaction achevée, on ajoute de l'éther et on recueille les précipités résultants par filtration pour obtenir 4,8 g (quantitatif) de chlorhydrate de 2-DL-thréonylamino-1; 3,4- thiadiazole sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 215 C (déc.). (3) On met en suspension dans du tétrahydrofurane 3,6 g du chlor- hydrate ainsi obtenu, on ajoute 2,1 g de triéthylamine à O C puis on ajoute goutte à goutte 2,1 g de N-2-chloroéthylisocyanate. On agite le mélange pen- dant 2 heures. On élimine les précipités par filtration et on concentre le filtrat pour obtenir 4,5 g (rendement 73%) de 2-[N- (2-chloroéthyl)carbamoyl3 -DL-thréonyl]amino-l,3,4-thiadiazole sous forme de cristaux blancs dont le Dointde fusion est de 192 à 196 C (déc.). (4) De la m8me manière au'à l'exemple 4 (3),on fait réagir 3,1 g de 2-LN(2-chloroethyl)-carbamoylJ-DL-thréonvljamino-1,3,4-thiadiazole pour obtenir 2,5 g (rendement 73%5 de 2-[LN-[(2-chloroethyl)-nitrosocarbamoyl DL- thréonyl]amino-l,3,4-thiadiazole sous forme de prismes un peu jaunes dont le point de fusion est de 130 C (déc.). Analyse élémentaire: Cal. pour C9H13N604SC1 (%) C 32,10 H 3,89 N 24,96 Trouvé (%) C 32,01 H 3,93 N 24,90 Exemple 15 (1) De la mime manière que dans l'exemple 14(1), on fait réagir g de tbutoxycarbonyl-L-tryptophane pour obtenir 10,7 g (rendement 84Z) de 2-(tbutoxycarbonyl-L-tryptophyl)amino-1,3,4-thiadiazole sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 98 à 101 C (déc.). Rotation spécifique: X20 +41,0 (cl,2, MeOR) (2)De la même manière que dans l'exemple 14 (2),on traite 7,5 g du produit de condensation ci-dessus pour obtenir 6,3 g (quantitatif) de chlo- rhydrate de 2-L-tryptophylamino-1,3,4-thiadiazole sous forme de cristaux lé- gerement roses dont le point de fusion est de 204 à 209 C (déc.). Rotation spécifique: &30 +93,0 (c 1, MeOH) (3) On met en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane 3,4 g du chlorhydrate ci-dessus,on y ajoute a 0 C 1,1 g de triéthylamine puis on y ajoute 1,9 g d'azothydrure de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamoyle et on agi- te) température ambiante pendant 20 heures. On élimine par filtration les précipités résultants et on recristallise dans l'éthanol les cristaux bruts obtenus du filtrat pour obtenir 2,8 g (rendement 63%) de 2{N-[(2chloroéthyl)- nitrosocarbamoylj -L-tryptophyl3amino-l,3,4-thiadiazole sous ferme de prismes un peu Jaunes dont le point de fusion est de 122 C (déc.). Analyse élémentaire: CapuC Cal. pour C16 16N703SC1 (%) C 45,55 H 3,82 N 23,24 Trouvé (%) C 45,76 H 3,85 N 23,19 Rotation spécifique: 2]0 +1,7 (c 0,3, MeOH) Comme indiqué précédemment, les dérivés selon la présente invention sont utiles commemédicaments à action antitumorale. Ils pourront être administrés sous forme de compositions,contenant à titre de principe actif au moins un de ces dérivés,en association avec un véhicule pharmaceuti.quement acceptable, par voie orale, sous-cutanée, intra- musculaire ou intrarectale et ce, à des doses pouvant aller de 1 à 500 milli- grammes par jour chez l'Homme. 2477 1 42 Revendications 1) Nouveaux dérives de la nitrosourée caractérisés en ce qu'ils sont représentes par la formule générale: C1 - C CH 2C2NCO - NUR K2 2 dans laquelle -NdR représente un croupe 2-(1,3,4-thiadiazol:])amrino, un rési- du amino d'un t-amino acide neutre ou un résidu amine d' û -amino acide neutre dont le groupe carboxvle est amide par la 2-(1,3,4-tbiadiazolyl) amine, ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 2) Nouveaux dérivés de la nitrosourée selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale: R1 Cú - CH2CH2NCONH - (C - CO)n - R3 I I NO R2 dans laquelle R et R représentenchacun un atome d'hydrogène, ou un groupe 1 2 alkyle inférieur linéaire ou ramifié, indolylalkyle, hydroxyalkyle, alkyle inférieur-thioalkyle, aryle ou aralkvle, ou R1 et R2forment ensembles un grou- pe alkylène, n représente 0 ou 1, et R3 représente un groupe 1,3,4thiadiazol- 2-yl lorsque n est égal à O, ou un groupe hydroxyle ou 2-(1,3,4thiadiazolyl)- amino lorsque n est égal à 1, ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptables. 3) Procédé de préparation de dérivés de la nitrosourée représentés par la formule générale: C1 - CH2CH2 NCO - NHR 2 2i NO dans laquelle -NHR représente un groupe 2-(1,3,4-thiadiazolyl)amino' un rési- du amino d'un K-amino acide neutre ouun résidu amino d'un tre dont le groupe carboxyle est amidé par la 2-(1,3,4-thiadiazolyl)amine, ou d'un de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique, caracterisé en ce qu'il consiste à nitroser un dérivé de l'urée représenté par la formule C1 - CH2CH2NHCONHR 2 2NHOH dans laquelle -NHR est tel que défini ci-dessus, et lorsque le sel est désiré, à transformer la nitrosourée en sel par une méthode connue per se. 4) Procédé de préparation de dérivés de la nitrosourée représen- tés par la formule générale Ci - CH 2CH2NCO - NHR NO 2477 1 42 dans laquelle -NHR représente un groupe 2-(1,3,4,thiadiazolyl)amino, un ré- sidu amino d'un..-amino acide neutre, ou un résidu amino d'un K-amino acide neutre dont le groupe carboxyle est amide par la 2-(1,3,4thiadiazolyl)amine ou d'un de leure sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, ca- ractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide N-(2-chloroéthyl)-N- nitrosocarbamique ou un de ses dérivés réactifs avec un composé amino repre- senté par la formule R-NH2 dans laquelle -NHR est tel que défini cidessus, et lorsque le sel est désiré, à transformer la nitrosourée en sel selon une méthode connue per se dans l'art. ) Médicament notamment à action antitumorale, caractérisé en ce qu'il es constitué par l'un quelconque des dérivés selon la revendication 1 ou 2. 6) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un dérivé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.