FR 2482456 A1 19811120 FR 8109544 A 19810513 248 456 La pr4sente invention concerne une composition anti-inflammatoire et ahalg sique en gel comprenant le k étoprofúne et/ou le flurbiprof ne titre d'ingrédient actif. Le ketoprofène et le flurbiprofène sont des dérivés de l'acide phinylpropionique reprisentis respectivement par les formules (1) et (11) CH C HCOOH o6Ä;..3 ( ., Ces composés de formule (I) et (XI) sont des médicaments du non-stiroide possédant des activités anti-inflammatoires et.analgésiques et ils 15. sont gEnlralement utilisas comme remède pour l'arthrite rhumatolde chronique, l'arthrite d6formante et les trauma, pour soulager la douleur et l'inflamma- dion faisant suite à une operation et pour soigner les'maladies inflammatoires dans divers domaines. Les médicaments classiques anti-inflammatoires et analgésiques du type non-stérolde sont g&naralement utilisas sous forme de capsules et de ta.- blettes par administration orale et. pr6sentent d'excellents résultats clini- ques, tandis que l'administration orale rapatle de ces médicaments soulave des problèmes du point de vue des réactions secondaires telles que des troubles gastrointestinaux, hépatiques et nrphrétiques. Ainsi, dans le but de rlduire ces réactions secondaires, on a essayé de produire des suppositoires et autres préparations mais aucun résultat satisfaisant n'a ate obtenu* En particulier les mldicaments classiques anti- inflammatoires et ma gésiques du type non-staroide sont connus pour tre très inflrieurs dans l'ab- sorption percutanée. Aussi, dans certains cas nombreux de ces médicaments' ont été utilises de façon externe mais ils n'ont pas présenté une absorption par- cutan6e satisfaisante. Dans la demande de brevet Japonais rendue publique 53-81616 par exemple, on décrit un onguent anti-inflammatoire et ama.quecontenant de Ilin- dométhacine, onguent développé comme médicament pour soigner les maladies in- f lammatoires afin de réduire les réactions secondaires telles que les troubles gastrointestinaux grace D son application externe et locale. Cependant cet onguent est aussi de faible absorption percutanée à cause du transfert insa- tisfaisant de l'ingrédient actif du support gel de l'onguent-et donc il soulè- ve de nombreux problèmes cliniques pour le succès du traitement; ainsi, cet onguent ne surmonte pas les inconvénients classiques. Pour les raisons indiquiesci-dessus, on a connu le développement des médicaments anti-inflammatoires etanaffiquEs à usage externe qui présentent une excellente absorption percutanée et efficacité médicinale. Dans le but d'obtenir des médicaments anti-inflammatoires et anal- gésiques à usage externe qui remplissent ces exigences,la demanderesse. a fait des études intensives et trouvi que les compositions en gel contenant le k'toprofine et/ou le flurbiprofane comme caractéristique selon l'invention, sont excellentes dans l'absorption percutanee et les effets anti-inflamatoi- res par rapport aux autres médicaments semblables tel que le gel contenant de l'indométhacine. En outre l'indomithacine présente des inconvénients pharma- ceutiques: elle est instable aux alcalis, de faible solubilité dans la base du gel et apte à cristalliser, Au contraire, la demanderesse atrouvé que le kitoprofène et le flurbiprofène sont chacun excellent pour la stabilité et la solubilité dans la base du gel selon cette invention et elle a également trouvé que la composition en gel de cette invention donne une excellente sensa- tion a l'emploi. La présente invention est donc basée sur ces découvertes. Les compositions en gel selon l'invention sont obtenues en 23 mélangeant (1) le ketoproféne et/ou le flurbiprofène, (2) un-,glycol, un alcool inférieur, de l'eau ou un mélange alcool inférieur-eau, (3)un agent de forma- tion de gel et si on le désire,(4) un agent solubilisateur et/ou un agent ten- sio-actif non-ionique et en laissant l'ensemble former le gel. En plus, on peut incorporer de façon satisfaisante un agent de neutralisation en fonction du type d'agent de formation de gel utilisé. Plus particulièrement, les glycols utilisés dans la présente in- vention qui sont préférés comprennent le propylène glycol et le butylène gly- col,quant aux alcools inférieurs préférés utilises ici, on citera l'éthanol et l'isopropanol. Les alcools inférieurs sont généralement utilisés en mélange à l'eau; dans certains cas ils ne sont pas utilisés du tout et d'autres in- grédients sont utilisés bien que dans ces cas l'eausoit utilisêe seule. Dans cette invention, le glycol, l'alcool inférieur et l'eau peuvent être utilisés dans des quantités en poids de préférence, jusqu'a 40%Z, jusqu'a 60% et jus- qu'à 55%, respectivement. Les agents de formation du gel utilisés ici comprennentles po- lymères carboxyvinyliques, l'hydroxyathylcellulose, la mithylcellulose, la carboxymechylcellulose, et l'esterde l'acide alginique et du propylene glycol. On le utilise de préférence dans une quantité telle que leur concentration finale se situe de 0,5 - 5 Z en poids. En outre, les amines organiques utilisées pour xeutraliser les polymères carboxyvinyliques comprennent de préférence la triéthanol amine et la ditsopropanolamine. Ces agents de neutralisation sont de préference utili- sés dans une quantité. en poids de 0,1 - 1%. Leur quantité peut etre contralee aM que l'agent gélifiant soit maintenu presque neutre 'est-dtreD dans un intervalle de 5,5-6,5. Les agents de solubilisation comprennent de priffrence-le car- bonate de propyl2ne%, le sebacate de diéthyle et l'adipate de diîsopropyle. Oa les utilise de préference dans des quantités telles quelles permeattent de solubiliser le k'opr e etlu le f lurbiprofène - LEs agents taenSo-ctifs nonionlque$ tilises om eprenet de prefeene pa!e ses nl@:ioql e 7orb taens tari-e n iida i e son iae. l';aidemonoolSLque sn bisno, l'acide mEo sataiq laurique sorbitnae, iazide mnostearique poly9thylne lycola, laurida eOno- l9 lé@ique pnloiyu: ebithemolame@ laeide mono LEuiE epolynqTtyieyems Tita- ne, l' éther pElyoyagy Le k:etoproène et le flurbipnofne quY smont les ugr'Udi s ac- tifrde la composition en gel selon l'invention peuvent tr.e.tlli%s dans une quantité en poids de 0,5 - 5%. -Les compositions en gel contenant le kgtoprof&me ou Se flur- biprofEne selon l'invention sont obtenues par exemple en (AD gonflant un agent de gelification avec de l'eau, (B) en dissolveant lel ktopnrofne e4] ou le flurbiprofEne avec un agent de solubilisation, en dissolvant ansuite le matériau (B) dans un melange d'un glycol et d'un alcool infnrieur9 a a4outant le matériau (B) ainsi dissout au matériau (A) pour former un melanSe n addi- - tionnant une amine au mélange et en laissant l'ensemble former le gel, En outre, la composition en gel selon l'invention peut être-obtenue.m-me dans les cas o le procédé ci-dessus, notamment l'ordre d'incorporation des ingrédients, est quelque peu modifié. Les compositions en gel selon l'inventin ainsi obtenues sont stables lorsqu'elles sont stockées pour un long moment et possedent deexcellen! effets anti-inflammatoires etanalgsiqueslorsqu'elles sont appliquées sur'la peau comme cela est mis en évidence par les expériences suivantes. On comprendra mieux l'invention grace aux exemples non limitatif: dans lesquels toutes les parties sont en poids sauf mention contraire. Exemple 1 1,5 parties de polymère carboxyvinylique ( Carbopol 940 produit par Goodrich Chemical Co.) sont mis à gonfler dans 20 parties d'eau. Séparé- ment, 10 parties de carbonate de propylène sont m1élanges à 35 parties de propylène glycol pour former un mélange dans lequel 1 partie de k êtoprofàne est dissoute.Ensuite, on dissout 2 parties d'hydroxypropylcellulose dans 20 parties d'ithanol pour former une solution qui est ajoutée au polymàre carbo- xyvinylique gonflé et on agite jusqu'à ce que le polymère gonflé soit entiè- rement hydraté. Le polymère ainsi hydraté est mêiangé avec la dite solution de kétoprofàne dans le mélange de carbonate de propylène et de propylène gly- col, incorporé avec une solution aqueuse de 0,8 parties d'éthanolamine dans 8,5 parties d'eau et ensuite vigouresement agité jusqu'à ce que l'ensemble soit rendu homogine; on obtient ainsi la composition en gel anti-inflamma- toire et analgésique. Exemple 2 Deux parties de polymère carboxyvinylique ( Hiviswako 104 pro- duit par Wako Junyaku Kogyo Co., Ltd.) gonflent dans 20 parties d'eau. Sépa- rément, 15 parties de carbonate de propylène sont mélangées à'20 parties de propylène glycol pour former un mélange dans lequel on dissout 3 parties de k-&toprofine. Ensuite on dissout 2 parties d'hydroxypropylcellulose dans 30 parties d'éthanol, on ajoute la solution résultante au polymère carboxyviny- lique gonflé et on agite jusqu'à ce que le polymère soit entièrement hydraté. On incorpore l'ensemble ainsi agité à la solution de k.toproféne dans le mê- lange de carbonate de propylène et de propylène glycol, on l'incorpore ensuite à une solution de 0,2 parties de triéthanolamine dans 7,8 parties d'eau et on agite vigoureusement jusqu'à ce que l'ensemble soit rendu homogène pour obte- nir ainsi une composition en gel anti-inflammatoire-et analgésique en gel. Exemple 3 1,5 parties de polymère carboxyvinylique (le même que dans 1' - exemple 1) gonflent dans 20 parties d'eau. Séparément, on mélange 10 parties de carbonate de propylène et 35 parties de propylène glycol pour former un mélange dans lequel on dissout 0,5 parties de katoprofene. Ensuite, on dissout, 1,5 parties d'hydroxypropylcellulose dans 25 parties d'eau, on ajoute la solu- tion résultante au polymère carboxyvinylique gonflé et on agite jusqu' ce que le polymère soit entièrement hydrate. On mélange l'ensemble ainsi agite à la solution de kftoprofène dans le mélange de carbonate de propylène et de propy- lène glycol, on incorpore avec une solution aqueuse deO,5 parties de diiso- propanolamine dans 6,3 parties d'eau et on agite ensuite vigoureusementjus- qu'a ce que l'ensemble soit homogène; on obtient une composition en. gel anti-inflammatoire et analgésique- Exemple 4 Deux et demi (2,5) parties de polymère carboxyvinylique (le me- 2482456. me que dans l'exemples) gonflent dans 20 parties d'eau. Séparément, on mélan- ge ensemble 15 parties de carbonate de propylène, 10 parties de propylène glycol et 20 parties d'éthanol pour former un mélange dans lequel on dissout parties de kétoprofene. Puis, on dissout 2 parties d'hydroxypropylcellulose dans 20 parties d'éthanol, on ajoute la solution résultante au polymère car- boxyvinylique gonflé et on agite ensuite jusqu'tà ce que le polymère soit entiè- rement hydraté. On incorpore l'ensemble ainsi agité a la solution de kétopro- f ni dans le mélange de carbonate de propylène, de propylène glycol et d'étha- nol, on l'incorpore ensuite avec une solution aqueuse de 0,3 parties de tri- ithanolamine dans 5,2 parties d'eau et on agite jusqu'tà ce que l'ensemble soit homogène; on obtient ainsi une composition en gel anti-inflammatoire et analgi- Sique. - Exemple 5 1,5 parties de polymère carboxyvinylique (Carbopol 940 produit par Coodrich Chemical Co.) gonflent dans 20 parties d'eau. Séparément, on mélange ensemble 10 parties de carbonate de propylène et 35 parties de propy- lène glycol pour former un mélange danslequel on dissout une partie de flur- biprofène. Puis, on dissout 2 parties d'hydroxyprôpylcellulose dans 20 par- ties d'éthanol, on ajoute la solution résultante au polymère carboxyvinylique gonflé et on agite jusqu'a ce que le polymère soit entiêreid hydrate. On incorpore l'ensemble ainsi agité à la solution de flurbiproféne dans le ma- lange de carbonate de propylène et de propylène glycol, on incorpore ultê- rieurement avec une solution aqueuse de 0,2 parties de trithanolamine dans 8,5 parties d'eau et on agite ensuite vigoureusement jusqu'à ce que l'ensemble soit homogène; on obtient ainsi une composition en gel antitnflammatoire et analgésique. Exemple 6 Deux parties de polymère carboxyvinylique (HIVISWAKO 104 produit par Wako Junyaku Kogyo Co., Ltd.) gonflent dans 20 parties d'eau. Séparément, on mélange 15 parties de carbonate de propylène et 20 parties de propylène glycol pour former un mélange dans lequel on dissout 3 parties de flurbipro- fène. Puis, on dissout 2 parties d'hydroxypropylcellulose dans 30 parties d' éthanol, on ajoute la solution résultante au polymère carboxyvinylique gon- flé et on agite jusqu'à ce que le polymère soit entièrement hydrate. On in- corpore l'ensemble ainsi agité à la solution de flurbiprofène dans le mélange de carbonate de propylène et de propylène glycol, on incorpore ultérieurement avec une solution aqueuse de 0,2 parties de trifthanolamine dans 7,8 parties d'eau et on agite vigoureumment jusqu'a ce que l'ensemble soit homogène; on obtient ainsi une composition en gel anti-inflammatoire et analgésique. Exemple 7 I15 parties de polymère carboxyvinylique (le même que celui utilisé dans l'exemple 1) gonflent dans 20 parties d'eau. Séparément, on mé- lange 10 parties de carbonate de propylène et 35 parties de propylène glycol pour former un mélange dans lequel on dissout 0,5 parties de flurbiprofène. Ensuite, on dissout 1,5 parties d'hydroxypropylcellulose dans 25 parties d' eau pour former une solution que l'on ajoute au polymère carboxyvinylique gonflé et on agite jusqu'à ce que le polymère soit entièrement hydraté. On incorpore l'ensemble ainsi agité avec la solution de flurbiprofène dans le mélange de carbonate de propylène et de propylène glycol, on l'incorpore en- suite avec une solution aqueuse de 0,5 parties de diisopropanolamine dans 6,3 parties d'eau et on agite vigouteusment jusqu'à ce que l'ensemble soit homo- gène; on obtient ainsi une composition en anti-inflammatoire etanalgésique. Exemple 8 Deux et demi (2,5) parties de polymère carboxyvinylique (le mê- me que celui utilisé dans l'exemple 1) gonflent dans 20 parties d'eau. Sépa- rément, on mélange 15 parties de propylène, 10 parties de propylène glycol et 20 parties d'éthanol pour former un mélange dans lequel on dissout 5 par- ties de flurbiprofène.Puis, on dissout 2 parties d'hydroxypropylcellulose dans 20 parties d'éthanol, on ajoute la solution résultante au polymère carboxyvi- nylique gonflé et on agite jusqu'à ce que le polymère soit entièrement hydra- té. Un incorpore l'ensemble ainsi agité à la solution de flurbiprofène dans le mélange de carbonate de propylène, de propylène glycol et d'éthanol, on 1' incorpore ensuite avec une solution aqueuse de 0,3 parties de triéthanolamine dans 5,2 parties d'eau et on agite vigoureusement jusqu'à ce que l'ensemble soit homogène; on obtient ainsi une composition en gel anti-inflammatoire etanalg9sique. En outre l'exemple de référence suivant décrit une composition en gel classique dans un but de comparaison avec la composition en gel selon l'invention pour les expériences pharmacologiques et d'absorption per- cutanée suivantes. Exemple de référence 1,5 parties de polymère carboxyvinylique (le même que celui u- tilisé dans l'exemple 1) gonflent dans 20 parties d'eau. Séparément, on mé- lange 10 parties de carbonate de propylène et 35 parties de propylène glycol pour former un mélange dans lequel on dissout 1 partie d'indométhacine. Puis, on suit b meme procédure que dans l'exemple 1 pour obtenir une composition en gel anti-inflammatoire et analgésique. Les effets percutanés et les effets anti-inflammatoires des compositions pour gel selon ltinvention seront matérialises par les expirien- ces pharmacologiques suivantes. _c2riece 1 Test de'absorption percutanée On choisit comme sujets cinq màles adultes sainsc Pour chaque afulte, la peau ae la partie intérieure de l'avant bras est defiLnia par ap- plcation d'un ruban adEsif sur la peau pour obtenir 8 portions 4e paau, chacune de 1,4 cma x 1, cm de sLrface, respectivement définies par le ruban adhesif.Ensuite, on remplit des mîcroserigues avec des compositions en gel contenant 1 de k. etoprofene de flu iproZ ea et d'indométhacine respective ment, dans la mem base pour gels saelon la méthode de Lindsay C- et aLlo. Vingt 1 ( 190 p, cose e mEdicament ou ingrgdient actif) de chacune des compo- sitions en gea otalppiqas de faon euterne' la dite potioa dea peau ps fixes dL @tement pa le l ua aL adhzio Les rbuans adhgsis gant T etarz zgro et 4 heuras apzas ilapplicaion et 'troduits daas ades 2Xacns de Tsesur( 15.de 25-ml, respcciv emenatands,e Xes compositiOns en gal restat $sur les portions de peau sont gcupẻrees, r petnvement en pressant un entonnoir oeatre les portionrs de peau, su versant une petite quantiît de miîhano de'la base de l'entonnoi vers les portions de peau pour.aver.:'a composîtion en gel restante et en r9pftaut la procédure de lavage plusieurs fois pour wrcu parer l'ensemble de la composition dans la solution de m9tha 'lODans ce Cas, on utilise le m9tbanol dans une quantité telle que la solution de mthauol ainsi recuperee est de 25 ml. Pour le ketoprofène et 1e flurbiprofne, on 'd--. lue 2 nml de leurs solutions de méthanol respecti esE avec 2 mI de m6thauol et ensuite on mesure l'absorbance à une longueur d'onde de 225 mm et 246 am en utilisant un spectrophotomètre à double faisceau produit par $himadzu Seisa- kusho Co., Ltd. D'autre part, pour l'indomithacine: on mesure 25 ml de sa so- lution de méthanol récupéree, sans dilution, pour l'absorbance à une lon- gueur d'onde de 320 nm. La détermination quantitative est faite à partir d'une courbe de recherche de quantité préparée à partir des absorbances pour des solutions de médicaments possedant diverses concentrations connues. Le taux d'absorption percutaneeest calcul6 à partir de la formule suivante: quantité de médicament rieupérae 4/ Taux f heures apres l'administration avl00x 1 quantité de dicament cupre zO d abserption (%) absorption (Z) heure après l'administration Les résultats du test sont iudiqués dans le.tableau l'suivant. Tableau 1 ' quantité de médicament Composition en gel testée absorbée 4 heures après administration Composition en gel de l'exemple 1 3 - 3,4 481,3' 3,4 (contenant 1% d k étoprofène) Composition en gel de l'exemple 5 (contenant 1% de flurbiprofène) - 492 - 5,5 Composition en gel de l'exemple de référence - 11,5 - 3,6 (contenant 1I d'indomîthacine) Les valeurs ci-dessus sont les valeurs moyennes et les erreurs standards pour les cinq sujets. Expérience 2 Activité anti-inflammatoire topique sur l'oedéme cutans dorsal induit par la carraghanine chez des rats Des rats miles de souche Wister, pesant 90 - 110 g (agIs de 4 semaines), sont épilés avec de la creme Eva (marque de fabrique, dépilatoire produit par Tokyo Tanabe Pharmaceutical Co., Ltd.) et laissés toute la nuit en vue de l'expérience. Ensuite, 0,1 ml/site d'une solution de sel physiolo- gique contenant 1% de carragh&nine ( Picnin A produite par Pasco International - Co.) sont injectes hypodermiquement dans un cote de la peau dorsale des rats, tandis que O,lml/site d'une solution de sel phy3iologique (ne contenant pas de cariaghénine) sont injectés intradermiquement de l'autre coté sur la partie dorsale, ces cotés étant positionls symétriquement par rapport à la colonne vertébrale des rats. Peu après l'injection de la-solution contenant la carra- ghénine, un platre adhésif (pour test de plaque) contenant 100 mg du midica- ment à tester est appliqué à chacun des sites auxquels on a injecte la solu- tion contenant la carraghénine. Le platre adhésif utilisé est le " Small Size" produit par Torii Pharmaceutical Co.,Ltd. Deux heures et demi plus tard, 0,5 ml/100 g (poids du corps) d'une solution de sel physiologique contenant lZ de bleu ciel de pontamine (PSB) sont injectés par voie intraveineuse dans la queue des rats, 30 minutes après quoi les rats soumis à cette injection sont amenés à 'mourir par saignée. La peau des rats morts leur est enlevée et on mesure immédiatement l'épaisseur au site injecté par la carraghénine avec un appareil de mesure de l'épaisseur à cadran (pression 40 g, fabriqué par Ozaki Seisakusho Co;,Ltd.). Les taux de gonflement (Z) à la partie de l'oedme de la peau sont calculés de la manière suivante: Taux de gonflement (%) Epaisseur de la peau Epaisseur de la peau au niveau du au niveau du site dans - site dans lequel a été injecté la lequel a éte injecte soltion re sél de la carraghénine solunes1physïologiquex1O0 Epaisseur de la peau au niveau du site dans lequel a été injecté la solution de sel physiologique De plus, la surface d'extravasion du colorant est calculée en multipliant le diamètre le plus long par le diamètre le plus court dans la portion d'extravasion du colorant de la peau. En outre, on extrait le bleu ciel de pontamine à l'aide de la méthode de Harada et coll. ( Harada, M., Takeuchi, M., Fukao, T. & Katagiri, K.; J. Pharm. Pharmacol. 23, 218, 1971) et on mesure ensuite la quantité de colorant d'extravasion à l'aide d'un spectrophotomètre. Les résultats des tests sont indiqués dans le tableau 2. Tableau 2 Notes: (1) Chaque composition en gel a tester est appliquée en une quantitté de 100 mg pour une durée de 3 heures immédiatement après l'inJection intradermique de la solution contenant 1% de carragh5nine. (2) Les ast8risques.>et x" indiquent P,05 et PK0OOl respectivement, ce qui signifie qu'il y a une différence significative. (3) Ex. Exemple,.sex. de rf. t exemple de riférence (4) Les valeurs entre parenthèses indiquent les rapports d'inhibition par rapport au groupe de controle (base gel). o (%O cO ^;r o 8.4 No. dtanimaux Gonflement Surface d'extraïasio Quantité de colordIr Composit$on en gel testée testé r _- _o.mpositi. testEs.( I I.I III l ll l l I II I ' I l i ll......1IIIIIII..... Composition en gel de l'ex. de rf. X + (otnn1%didmtaie8 j57,1 - 3,O 0,26 0.04 +. *K 0 2 (contenant lZ d'indomfthacine) 57,8 3,26 - O455 20 --_ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _,....', ' [2? 2............... 2 Expérience 3 Activité anti-inflammatoire topique sur l'oedème de fracture aux parties arrières de la patte des ratso Des rats mâles de souche Wister, pesant environ 130 g (agés de cinq semaines), sont utilisés pour les testso On frotte vigoumucment cent (lOO)mg des compositions en gel montrées au tableau 3 pour les faire pénétrer dans les jambes gauches des rats et on enveloppe les portions de peau de la Jambe auxquelles on a appliqué la composition avec une bande Satan ( film de résine synthétique du type Polyvi- nylidène produit par Asahi Dow Chemical Coo) pour empacher les rats de lécher la composition en gel ainsi appliquée. En plusD on place sur la tête des rats une coupe disponible et on la fixe avec un ruban adhésif pour maintenir la tête dans la coupe, afin d'viter que le médicament appliqué soit léchéo Trois heures après, on anesthésie les rats avec de l'éther et on maintient avec des forceps de Kocher les portions de jambe sur lesquelles on a appliqué le médicament du test puis on les soumet à une fracture linéaire transverse de l'os métatarse; peu après, on applique à nouveau 100 mg de composition en gel aux dites portions de jambe et on traite de la meme manière que cil dessus. Trois heures après la fractures on effectue les mesures suivanteso On mesure les volumes des portions de jambe avant la fracture et trois heures après selon la méthode de Fujihira (Fujihira, E: "Applied Pharmaeol. 5, 119-, 1971), et on calcule les taux de gonflement (%) de la manière suivante. volume de la jambe 3 heures volume de la jambe avant taux de X après la fracture la fracture 100 () ____________ ___________________ 100 gonflement- volume de la jambe avant la fracture Les résultats du test sont indiqués dans le tableau 3. Notes: (1) Tableau. 3 On applique cent (100) mg. de chaque composition en gel a tester une fois pendant trois heures Juste avant la fracture et une autre fois pendant trois heures juste après la fractu- re. (2) Les astérisques'**indiquent que P y a une différence significative.. -. (3) Ex - exemple, Ex de réf = exemple de référence (4) Le taux d'inhibition est exprime par rapport au groupe de con- trole ( base gel). On a trouvé à partir des expériences pharmacologiques ci-dessus que les compositions en gel de cette invention sont excellentes tant pour l'absorption percutante que pour l'efficaci.t médicinale. Nombre d " Nombre d.- taux de taux d' Composition en. gel testée anitmaux ' t o hibitd utilis gonflement inhibition! sus)lis)..- Groupe de contrôle + (base gel) 8 604 - 21 _ ___ ' -,. ,,i i _ i i,.. Composition en. gel de Exl 8 45,3 2, 25,0 contenant 1Z de kétoprofène 8 453 28250 ,,,..,..,..,.,, . m i Composition en gel de l'Ei + contenant lZ de flurbiprofén 8 47,9 - 3s3 - 20,7 Composition en gel Ex de ri f contenant 11 dtindométhacine 8 -51,0 - 2,3 -15,6 . . , i, . i.... . i.. REVENDICATIONS 1) Composition en gel, à action anti-inflammatoire et analgésique caractrtsée en ce qu'elle comprend au moins un élément choisi dans le groupe cons- titué par le kétoprofène et le flurbiprofúne à titre d'ingrédient actif. 2) Composition en gelanti-inflammatoire etanalgesique,selon la 5. revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un giycol et un alcool inférieur comme base de gel. 3) Composition en gelanti-inflammatoire etanalgslque,' selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'eau et un agent de formation de gel comme base de gel.. 4) Composition en gel anti-inflammatoire etanalg-sique, selon. la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent de neutralisation, un agent de solubilisation et un agent tensio-actif nonio-' nique comme base de gel..