FR 2475550 A1 19810814 FR 8102371 A 19810206 4-[2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]- méthoxypyrazolo[3,4-b]pyridines à action anti- bactérienne, et leur procédé de préparation La présente invention concerne de nouvelles 4-[2- (lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxypyrazolo- [3,4-b] pyridines, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés, qui sont utilisables comme agents anti- microbiens, notamment contre les souches de champignons. Ces nouveaux composés ont pour formule: (I) O O 1.R H R H2 dans laquelle R1 est: un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone; un radical phényl-alkyle inférieur éventuellement substitué, contenant de 1 à 7 atomes de carbone dans le radical alkyle inférieur, et dont le radical phényle porte éventuellement 1 ou 2 atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro; phényle éventuellement substitué, le radical phényle portant éventuellement 1 ou 2 atomes d'halogène ou groupementshydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro; un groupement hétérocyclique aromatique monocyclique pentagonal ou hexagonal, éventuellement substitué, contenant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre et portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano ou nitro; R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical phényle éventuellement substitué portant éventuellement un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, alcoxy inférieur, cyano et/ou nitro; R est un groupement de formule: R6 R7 -- A' 4 ou A N 5 144 R5 R R o R, R, R6 et R sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical carboxyle, un radical COO-alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical phényle, benzyle,ou phényle ou benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène ou groupementshydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro, ainsi que leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Les symboles ont la même signification dans la formule I ci-dessus et dans l'ensemble du mémoire descriptif. Ainsi, les composés selon l'invention comprennent des composés de formules: (II) 1i /=-N R CH2-N 0O R R 2 2 RH2 RN-R4 R5 et (III) i rN R CH -N s>", 2 \j=L o o R R 2 I o 1R CH2 N R4 N-R R5 Les radicaux alkyle inférieur comprennent des radicaux hydrocarbonés à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone. Des exemples en sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc. Les radicaux alcoxy inférieur et alkylthio inférieur comprennent de tels radicaux alkyle inférieur liés à un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, etc. Dans tous ces radicaux, les radicaux alkyle inférieur en C1-C4, notamment en C1-C2, ont la préférence. Les halogènes sont les quatre halogènes communs, le chlore et le brome étant préférés dans cet ordre. De préférence, mais pas nécessairement, tous les halogènes d'un même composé sont identiques. Le terme "groupement hétérocyclique aromatique monocyclique", tel qu'il est utilisé ici, englobe les mono- hétéro-cycles pentagonaux ou hexagonaux contenant un hétéro-atome, a savoir l'oxygène,-l'azote ou le soufre, par exemple les cycles furanne, pyridine et thiophène. Des formes préférées de réalisation de l'invention sont les composés de formule I dans laquelle R est un radical phényle substitué, par exemple un radical halo- phényle ou dihalophényle, par exemple le radical 2,4- R2 dichlorophényle, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, par exemple le radical méthyle ou éthyle, R4 est un radical alkyle inférieur, par exemple le radical méthyle ou éthyle, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, par exemple le radical méthyle ou éthyle, R est un atome d'hydrogène ou un radical carboxyle, et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, tel que le radical-métiyle, éthyle, ou le radical phényle, ainsi que leurs halohydrates, par exemple leurs chlorhydrates. On prépare les composés de formule I en éthérifiant les dérivés de 1Hpyrazolo[3,4-b]pyridines ayant pour formule: (IVa) R R4 7 I R NN, R6 R5- H ou les 2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines ayant pour formule: (IVb) R7 N 4 3Q N N-- R6 RO OH 45 6 7 formules dans lesquelles R, R. R et R ont les mêmes définitions que cidessus, à l'aide d'un composé réactif approprié ayant pour formule: (V) ON R1 R Cli 2-X dans laquelle X est une fonction réactive, par exemple un radical mésyle ou tosyle ou un atome d'halogène, ou une fonction similaire. Les 1,3-dioxolanes et leurs esters réactifs de formule V sont décrits dans la littérature, par exemple dans J. Med. Chem. 12, 788 (1969), et 22, 1003 (1979), brevets U.S. Nos 4.101.664, 4.101.665 et 4.139.540. Les pyrazolo[3,4-blpyridines selon les formules IVa et IVb ci-dessus peuvent être obtenues comme décrit dans J. Heterocycl. Chem. 9, 235 (1972) , brevets U.S. NOs 4.115.394 et 4.038.283. Les composés de formule I forment des sels qui font également partie de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides, en particulier ceux qui ne sont pas toxiques et sont physiologiquement acceptables. Les bases de formule I forment des sels par réaction avec un ou plusieurs équivalents de l'un quelconque de divers acides minéraux et organiques communs formant des sels d'addition d'acides, y compris, par exemple, les halohydrates (en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate), le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le tartrate, le maleate, le citrate, l'acétate, l'ascorbate, le succinate, le benzènesulfonate, le méthanesulfonate, le cyclohexane- sulfamate et le toluènesulfonate. Ces sels d'addition d'aci- des fournissent souvent un moyen commode d'isolement ou de purification du produit, par exemple par formation et précipitation d'un sel (qui n'est pas nécessairement dépourvu de toxicité) dans un milieu approprié dans lequel ce sel est insoluble, puis, après séparation du sel, neutralisation par une base telle que la baryte ou la soude, pour donner la base libre de formule I. D'autres sels peuvent alors être formés à partir de cette base libre par réaction avec un ou plusieurs équivalents de l'acide contenant le groupement acide voulu. Les nouveaux composés de formule I, ainsi que leurs sels, sont utilisables comme agents anti-fongiques et anti- bactériens, et peuvent être utilisés pour combattre les infections chez diverses espèces de mammifères, telles que les souris, les rats, les chiens, les cochons d'Inde, etc., en particulier les infections qui sont dues à des organismes tels que Candida albicans, ainsi qu'à des'microorganismes tels que Trichomonas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes Par exemple, on peut administrer par voie orale un composé ou un mélange de composés de formule I ou de leurs sels d'additions d'acides physiologiquement acceptables, à un animal infectéS, à une souris par exemple, à raison d'environ 5 à 25 mg par kilo et par jour en deux à quatre doses fractionnées. On peut classiquement mettre ces composés sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'un élixir contenant d'environ 10 à 250 mg par unité posologique, en formulant le principe ou les principes actifs avec l'excipient, le véhicule, le liant, le conservateur, l'agent de flaveur, etc., classiques comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. On les applique de preférence par voie locale, par exemple par voie intravaginale dans une lotion ou dans une base de crème classique, à une concentration d'environ 0,01 à 3 % en poids pendant une période d'environ 3 à 7 jours, deux à quatre fois par jour. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 4-[[2-(2,4-Dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-l-yl-méthyI)-1,3- dioxolan-4-yl]méthoxy]-2-méthyl-6-phényl-2H-pyrazolo[3,4-b]- pyridine On agite à 40 C pendant une heure un mélange composé de 1,24 g (5,5 mmoles) de 2-méthyl-6-phényl-2H- pyrazolol[3,4-b]pyridin-4-ol, de 40 ml de diméthylsulfoxyde sec, de 12 ml de benzène sec et de 0,28 g (6,5 mmoles) d'une dispersion à 55 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après avoir ajouté 2,04 g (5 mmoles) de méthane- sulfonate de cis-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-ylméthyle, on agite le mélange à C pendant 18 heures. Puis on fait évaporer le mélange réactionnel sous vide et on traite le résidu par de l'eau et du chloroforme. On sèche la couche chloroformique, on la traite par du charbon et on la fait ensuite évaporer. On triture le produit solidifié mousseux (2,6 g) avec de l'éther pour qu'il devienne cristallin. La recristallisation du produit filtré dans la méthylisobutylcétone donne le composé du titre à l'état pur (0,9 g), p.f. 227-229 . L'évaporation de la liqueur mère, la trituration du résidu avec de l'éther et la recristallisation du produit obtenu donnent une récolte supplémentaire de 0,2 g. Rendement total 1,1 g (40 %). EXEMPLE 2 Chlorhydrate-hydrate (1:2:1) de 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)- 2-(lH-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]-l- éthyl-3,6-diméthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine A une solution agitée de 48 ml de diméthylsulfoxyde sec et de 15 ml de benzène sec, on ajoute 0,34 g (7,8 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 55 % dans de l'huile minérale, et 1,26 g (6,6 mmoles) de 1-éthyl-3,6- diméthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ol et on maintient le tout à 40 C pendant une heure. Après avoir ajouté 2,44 g (6 mmoles) de méthanesulfonate de cis-2-(2,4-dichlorophényl)- 2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-ylméthyle, on agite le mélange réactionnel pendant encore 18 heures à puis on le fait évaporer sous vide. On triture le résidu avec de l'eau et du chloroforme. On fait évaporer la couche chloroformique séparée et on reprend à nouveau dans l'éther le résidu huileux. On sèche l'extrait éthéré, on le traite par du charbon, on le filtre, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir un chlorhydrate huileux. Pour le rendre cristallin, on fait décanter l'éther et on traite le chlorhydrate deux fois avec de l'éther frais et enfin avec quelques millilitres d'acétonitrile. 1,89 g du produit cristallin résultant fond à 205-206 . Une recristallisation dans l'acétonitrile donne 1,11 g (31 %) du composé du titre à l'état pur, p.f. 215-2160. EXEMPLE 3 Chlorhydrate-hydrate (2:2:1) d'acide 4-[[2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]- méthoxy]-2-méthyl2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique En répétant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le 2-méthyl-6-phényl-2H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-4-ol utilisé dans cet exemple, par une quantité équivalente d'ester éthylique d'acide 4-hydroxy-2-méthyl- 2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxyliqueé, on obtient le composé du titre. Pour préparer le chlorhydrate, on fait évaporer sous vide la base huileuse dans du chloroforme, et on reprend à nouveau dans une petite quantité d'acétonitrile. L'addition d'acide chlorhydrique éthéré permet de séparer un chlorhydrate huileux que, après décantation du solvant, on recristallise dans l'eau; p.f. 268-269 , rendement 43 %. EXEMPLES 4 à 29 On obtient les produits supplémentaires suivants de formule III par le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant comme produits de départ la 1H-pyrazolo[3,4-b]- pyridine de formule IVb et l'ester réactif de formule V indiqués ci-dessous. R7 N N.R4 -,NP R6 R OH IVb 1,r N R CH 2-N 2 o \- R2 CH -X v R2 R4 R5 C6H5 H CH3 C2H5 C6H 5CH2 6p-CH5 23OC6H4CH2 p-CH 30C6H4CH2 H CH3 CH3 C6H5 H C2H5 H CH3 C6H5 pBrC6H4CH2 H CH3 R1 R' R5 Ex. No. R1 III 4. 5. 6. 7. 8. 9. R6 R7 H Cl H H Ci C2H5 C6H5 Br H C6H5 H Br COOH COOCH3 Cl C 6H5 Cl H rO -.4 Un t J1 n o R1 o-C1C6H4CH2 m-OHC6H4CH2 m 64 2 oCH3SC6H4CH2 p-CNC6H4CH2 p-No2C6HCH 2 p-CH3C6H4 o-C1C6H4 m-OHC6H4 oCH3SC6H4 p-CNC6H4 p-N02C6H4 2,4-di-C1C6H3 2,4-di-CH3C6H3 r r- R2 C6H5 H H C3H7 C6H5 H CH3 H C6H5 o-ClC6H4 m-CH3OC6H4 p-OHC6H4 o-NO 2C6H4 2 64 H R4 C6H5 H p-OHC6H4 COOH CH3 COOCH3 C6H5CH2 H H CH3 H C6H5 CH3 H R5 C2H5 H CH3 H COOH H COOC2H5 m-CH3C6H4 H H C2H5 C2H5 C6H5 CH3 Ex. No. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. R6 H o-ClC6H4 H CH3 H Cl H H C1 H Br H CH3 H R7 COOH COOC 2H5 H H C2H5 CH3 C2H5 Br H H H C- H CH3 o ri 4- %n "n O R2 R4 CH3 C6H5 C6H5 CH3 H m-C1C6H4CH2 C6H5 CH35 CH3 R5 R6 H Br C6H5 c 6 5C H C1 H CH3 H H H CH3 Ex. No. 24. 25. R1 r S,1 _ R7 R7 H H 26. 27. 28. 29. H CH3 0 C1 HO HO H H CH3 CH3 H H C6H5 FI' CH3 -'I Ln Ot v On obtient les produits supplémentaires suivants de formule II par le mode opératoire de l'Exemple 2 en utilisant comme produits de départ la 2H-pyrazolo[3,4-b]- pyridine'de formule IVa et l'ester réactif de formuleV indiqués cidessous. R4 R7 1 R --N N N N I R6 R 5 OH IVa 1 f-- N R CH 2.N\_ O O R2 CH 2-X V 2 V c2_ i. /-- N R CH -N 2 O 0 t R R2 - 2CH 0 R7 R5 R II R1 C6H5 C65 H CH3 C2H5 C6H5 CH2 p-CH30C6H4CH2 o-C1C6H4CH2 m-OHC6H4CH2 o-CH3SC6H4CH2 p-CNC 6H4CH2 pNO2C6H4CH2 2 6 42 p-CH 3C6H4 o-ClC6H4 m-OHC6H4 R2 R4 H H CH3 CH3 C6H5 H C2H5 C6H5 H H C3H7 C6H5 H CH3 H CH3 C6H5 o-BrC6H4CH2 H CH3 C6H5 H p-OHC6H4 COOH CH3 COOCH3 C6H5CH2 H R5 H H C1 C2H5 C6H5 Br C2H5 H CH3 H COOH H COOC2H5 m-CH3OC6H4 Ex. No. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. R6 H C6H5 H Br COOH COOCH3 H o-ClC6H4 H CH3 H C1 H H R7 H Cl Cl C6H5 C1 H COOH COOC2H5 H H C2H5 CH3 C2H5 Br w rva n tWI n n #A Ex. No. R1 44. o-CH3SC6H4 45. pCNC6H4 46. p-NO2C6H4 47. 2,4-di-ClC6H3 48. 2,4-di-CH3C6H3 49. Lk 50. rili N 51. l R2 C6H5 o-ClC6H4 m-CH3OC6H4 p-OHC6H4 o-NO2 C 6H4 H CH3 C6H5 R4 H CH3 H C6H5 CH3 H C6H5 CH3 R5 H H C2H5 C2H5 C6H5 6 5 CH3 H. C6H5 6 5 6 7 R6 R C1. H H H Br H H Cl CH3 H CH3 H Br Cl H H 52. H CH53 0 53. -ni H H H p-BrC6H4CH2 w- H Cl H H H H u1 n %A LA Ex. 4 5 7 No. R1 R2. R R R R. S 54. CH3H H C6H5 H H N. 55.)- ICH3CH3CH3 CH3 CH3 HO on n r'a REVENDICATIONS 1. Composé de formule: $K R CH2 3 O O R CH2 dans laquelle R1 est: un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone; un radical phényl-alkyle inférieur éventuellement substitué contenant de 1 à 7 atomes de carbone dans le radical alkyle inférieur et dont le radical phényle porte éventuellement un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy - inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro; un radical phényle éventuellement substitué dans lequel le radical phényle porte éventuellement un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro; un groupement hétérocyclique aromatique monocyclique pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué, contenant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre et portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano ou nitro; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical.alkyle inférieur, ou phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur, alkyl- thio inférieur, alcoxy inférieur, cyano et/ou nitro; R est un groupement de formule 66 R7 6 7 R 4 R o R4, R5, R6 et R7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical carboxyle, un radical COOalkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzyle, ou un radical phényle ou benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro, ainsi que leurs sels d'addition d'acides physio- logiquement acceptables. 3 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupement de formule 6 7 R R O N N-R4 N R5 R dans laquelle R, R-, R6 et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 3 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupement de formule: R6 R7 / N R 4 5 6 7. dans laquelle R, R, R et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel R1 est un radical phényle, halophényle ou dihalo- phényle. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un radical carboxyle, R4 est un radical alkyle inférieur, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous la forme de son chlorhydrate. 8. Composé selon la revendication 1, qui est la 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(ilH-imidazol-l-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthoxy]-2-méthyl-6-phényl-2H-pyrazolo[3,4-b]- pyridine, ou son chlorhydrate. 9. Composé selon la revendication 1, qui est la 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-l-ylméthyl)-1,3- dioxolan-4-yl]méthoxy]-1-éthyl-3,6-diméthyl-lH-pyrazolo- [3,4-b]pyridine, ou son chlorhydrate. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1- ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yllméthoxyl-2-méthyl-2H-pyrazolo- [3,4-blpyridine-5-carboxylique, ou son chlorhydrate. 11. Composition anti-microbienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour ce composé. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule: R CH2 o R H23 dans laquelle R1est: un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone; un radical phényl-alkyle inférieur éventuellement substitué contenant de 1 à 7 atomes de carbone dans le radical alkyle inférieur et dont le radical phényle porte éventuellement un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur contenant. de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à.7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro; un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro; un groupement hétérocyclique aromatique monocyclique pentagonal ou hexagonal, éventuellement substitué, contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote et portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano ou nitro; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur, alkylthio inférieur, alcoxy inférieur, cyano et/ou nitro R est un groupement de formule R6 7 6 R7 N -R ou N3 P 5 1 R5 \ 4 5 6 7 o R, R, R et R sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inféricur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical carboxyle, un radical COO-alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzyle, ou un radical-phényle ou benzyle substi- tué par 1 ou 2 atomes d'halogène ou groupements hydroxy, alkyle inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alkylthio inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, 10.alcoxy inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone, cyano et/ou nitro, ainsi que leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: (IVa) R4 (I.Vb) R7 I R7 R4 N 5 ou R5 OH OH avec un composé de formule: /N (V) R CH2-N __ 2/\ - R CH2-X dans laquelle X est une fonction-réactive, par exemple un radical mésyle ou tosyle ou un atome d'halogène, et à récupérer le produit voulu.