FR 2474038 A1 19810724 FR 8100742 A 19810116 17-SPIRO-DIHYDROFURANONES STEROIDALES A ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE, ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne de nouveaux stéroides ayant pour formule: R1 I O=C -R RR-R O R6 5. éventuellement sous la forme de leurs dérivés 1,2-déhydrogé- nés, formule dans laquelle R1 est un atome de brome, de chlore ou de fluor; R2 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle; R3 est un atome d'hydrogène, un radical a- méthyle ou D-méthyle ou un groupement hydroxy, éventuelle- ment sous la forme d'un ester hydrolysable classique; R4 est un radical carbonyle ou 1-hydroxyméthylène; R5 est un atome de brome, de chlore ou de fluor et R6 est un atome d'hydrogène, de brome ou de fluor ou un radical méthyle. Les nouveaux stéroides selon l'invention ont une action anti-inflammatoire locale. Dans la formule I ci-dessus et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les mêmes définitions que ci-dessus. Les termes "alkyle" et "alcoxy", tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du mémoire descriptif, désignent des groupements ayant de 1 à 8 atomes de carbone. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans l'ensem- ble du mémoire descriptif, désigne un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou alcoxy ou un ou deux atomes d'halogène (chlore, fluor, brome ou iode). Le terme "ester hydrolysable classique", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, désigne les groupements ester d'acide carboxylique hydrolysables que l'on emploie de manière classique dans le domaine des stéroides, en particulier ceux qui dérivent des acides carboxyliques ayant pour formule: Il Y-C-OH dans laquelle Y est un radical alkyle ou aryle. Les 17-halo-17acyloxyprégnènes sont connus dans la technique pour avoir une action anti-inflammatoire locale. Sont représentatifs des éléments de la technique décrivant ces stéroides les brevets U.S. N 3.642.780 et 3.644.340. Le brevet U.S. N 3.757.009 décrit des stéroides dont la formule développée comprend la structure suivante: O=c -CH C-R 16 Rb dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical a alkyle, aryle ou arylalkyle, et R b est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un groupement hydroxyle, un groupement hydroxyle estérifié, ou un atome d'halogène P. Il est fait état de l'utilité de ces stéroldes, entre autres, comme agents anti-inflammatoires. On peut préparer les stéroldes selon l'invention à partir des 21haloprégnènes correspondants ayant pour formule: II R6 R6 Dans-la formule II et dans l'ensemble!du mémoire descriptif, un trait interrompu en position 1,2 représente la présence facultative d'une insaturation éthylénique. Les stéroIdes de départ de formule II sont connus dans la technique; voir par exemple les brevets U.S. N 3.642.780, 3.644.340 et 3.832.366. Le traitement d'un stéroide de formule II par une base organique non nucléophile donne les produits selon l'invention. On peut mener la réaction dans un solvant organique, par exemple dans un hydrocarbure aliphatique tel que le toluene, de préférence dans les conditions de reflux. Sont exemplaires des bases organiques non nucléophiles que l'on peut utiliser pour préparer les stéroides selon l'invention, le 1,5diazabicyclo[5.4.0]undéc-5-ène (désigné dans la technique par les initiales DBU), lel1,4-diazabicyclo- [2.2.1]octane (désigné dans la technique par les initiales DABCO) et le 1, 5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (désigné dans la technique par les initiales DBN). Les stéroides préférés selon l'invention sont ceux qui ont pour formule: III ci c1 I o=c/% -R2 OO 0 ' Les stéroides selon l'invention sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une action gluco- corticoide et anti-inflammatoire. On peut les utiliser par voie locale à la place des glucocorticoides connus pour le traitement des maladies de la peau telles que les dermatites, les brûlures solaires, la névrodermite, l'eczéma, et le prurit anogénital. On peut utiliser les composés selon l'invention à une dose de 0,01 à 5,0 % en poids, de préfé- rence de 0,05 à 2,0 % en poids, dans une crème ou une lotion classique. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation spécifiques de l'invention. Exemple 1 (11ç,17R)-4'-chloro-9-fluoro-11-hydroxy-5'-phénylspiro- [androst-4-ène-17,2' (3'H)-furanne]-3,3'-dione. On met au reflux une solution de 533 mg (1,06 mmole) de 17-benzoate de 21-chloro-9-fluoro-llg,17-dihydroxyprégn- 4-ène-3,20-dione dans 120 ml de toluène sec, avec 483 mg (3,18 mmoles) de 1,5-diazabicyclo[5.4.0 undéc-5-ène dans un appareil d'extraction de Soxhlet, garni d'un tamis molécu- laire 4A, pour éliminer l'eau formée au cours de laréaction. Au bout de 22 heures, on refroidit la solution et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du chloro- forme, et on lave la solution chloroformique avec une solu- tion d'acide chlorhydrique à 5 % et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans un mélange-7:3 de chloroforme et d'hexane et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de 60 g de gel de silice. L'élution par un mélange 7:3 de chloroforme et d'hexane donne 410 mg de substance. Une recristallisation dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'hexane donne 280 mg du composé du titre, point de fusion 316-318 C, avec des données spectrales concordantes. Analyse: calculé pour C28H30C1F04: C, 69,34; H, 6,24; Cl,- 7,31; F, 3,92. Trouvé: C, 69,59; H, 6,02; Cl, 7,60; F, 3,81. Exemple 2 (111,17R)-4'-chloro-5'-éthyl-9-fluoro-11-hydroxyspiro- [androst-4-éno-17,2'(3'H)-furanne]-3,3'-dione On met au reflux une solution de 1,4 g- (3,08 mmoles) de 17-propionate de 21-chloro-9-fluoro-11l,17-dihydroxyprégn- 4-ène-3,20 dione dans 180 ml de toluène sec, avec 0,3 ml de 1,5diazabicyclo[5.4.0]undéc-5-ène dans un appareil équipé pour éliminer l'eau formée au cours de la réaction. Au bout de 20 heures, on refroidit la solution et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme, et on lave la solution chloroformique avec une solution d'acide chlorhydrique à 5 % et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre etoni concentre sous vide. On dissout le résidu dans un mélange 3:7 d'hexane et de chloro- forme et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de 110 g de gel de silice. L'élution par des mélanges successifs d'hexane et de chloroforme (3:7; 1:4 et 1:9) donne 0,99 g de substance. Une recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne 0,78 g du composé du titre, point de fusion 278-280 C, avec des données spectrales concordantes. Analyse: calculé pour C24H30 ClFO4: 24 30F0 C, 65,97; H, 6,92; Cl, 8,12; F, 4,35. Trouvé: C, 65,94; H, 6,72; Cl, 8,10; F, 4,30. Exemples 3 à 11il En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le 17-benzoate de 21-chloro-9-fluoro-11i,17- dihydroxyprégn-4-ène-3,20-dione par le stéroide indiqué dans la colonne I ci-dessous, on obtient le stéroîde indiqué dans la colonne II ci-dessous. Colonne I 3. 17-acétate de 21-chloro-9-fluoro-llp,17- dihydroxyprégna-1,4-diène-3,20-dione 4. 17-phénylacétate de 9,21-difluoro11l, 17-dihydroxyprégna-1,4-diène-3,20-dione 5. 17-benzoate de 21-bromo-6,9-difluoro-17- hydroxyprégn-4-ène-3,11,20-trione 6. 16-propionate de 6a,9,21-tribromo-ll,17- dihydroxyprégna-1,4-diène-3,20-dione 7. 17-benzoate de 9,21-dichloro-11,17- dihydroxy-6a-méthylprégna-1,4-diène- 3,20-dione 8. 17-propionate de 21-chloro-9-fluoro- 11,17-dihydroxy-16a-méthylprégn-4-ène- 3,20-dione 9. 17-propionate de 21-chloro-9-fluoro- 11,17-dihydroxy-16f-méthylprégn-4-êne- 3,20-dione 10. 17-propionate de 21-chloro-9-fluoro- 111,16a,17-trihydroxyprégn-4-ène- 3,20-dione 11. 16,17-dipropionate de 21-chloro-9-fluoro- 11,16a,17-trihydroxyprégn-4-ène- 3,20-dione Colonne II (115,17R)-4'-chloro-9-fluoro-11-hydroxy-5'- méthylspiro[androsta-1,4-diéno-17,2'(3'H)- furanne]-3,3'-dione (111,17R)-4',9-difluoro-11-hydroxy-5-(phényl- méthyl)spiro[androsta-1,4-diéno-17,2'(3'H)- furanne]-3,3'-dione (17R)-4'-bromo-6,9-difluoro-5'-phénylspiro- [androst-4-ène-17,2'-(3'H)-furanne]-3,3', 11-trione (6a,11,17R)-4',6,9-tribromo-5'-éthyl-11- hydroxyspiro[androsta-1,4-diéno-17,2'(3'H)- furanne]-3,3'-dione (6a,ll,17R)-4',9-dichloro-11-hydroxy-6- méthyl-5 -phénylspiro[androsta-1,4-diéno- 17,2' (3'H)-furanne]-3,3'-dione (11,16a,17R)-4'-chloro-5'-éthyl-9-fluoro- 11-hydroxy-16-méthylspiro[androst-4-ène- 17,2'(3'H)-furanne]-3,3'-dione (11i,161,17R)-4'-chloro-5'-éthyl-9-fluoro- 11-hydroxy-16-méthylspiro[androst-4-ène- 17,2' (3'H)-furanne]-3,3'-dione (11,16a,17R)-4'-chloro-5'--éthyl-9-fluoro- 11,16-dihydroxy[androst-4-ène-17,2'(3'H)- furanne]-3,3'-dione 16-propionate de (111,16a,17R)-4'-chloro-5'- éthyl-9-fluoro-11,16-dihydroxy[androst-4-ène- 17,2' (3'H)-furanne]-3,3'-dione a% cQ Ul REVENDICATIONS 1. Stérolde ayant pour formule: R1 - C-R2 4_ -O R3 éventuellement sous la forme de son dérivé 1,2-déhydrogéné, formule dans laquelle R1 est un atome de brome, de chlore ou de fluor; R2 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle; R3 est un atome d'hydrogène, un radical a-méthyle ou - méthyle, ou un groupement hydroxy, éventuellement sous la forme d'un ester hydrolysable classique; R4 est un radical carbonyle ou Phydroxyméthylène; R est un atome de brome, de chlore ou de fluor; et R6 est un atome d'hydrogène, de brome ou de fluor ou un radical méthyle. 2. Stéroide selon 1 est un atome de chlore. 3. Stéroide selon 1 lequel R2 est un radical a 4. Stéroide selon 1 lequel R2 est un radical a 5. Stéroide selon 1 lequel R2 est un radical a 6. Stéroide selon 1 1 à 5, dans lequel R3 est 7. Stéroide selon 1 1 à 6, dans lequel R4 est 8. Stéroide selon 1 25. 1 à 7, dans lequel R5 est 9. Stéroide selon 1 ayant pour formule: a revendication 1, dans a revendication lkyle. a revendication ryle. a revendication rylalkyle. une quelconque lequel R1 1 ou 2, dans 1 ou 2, dans 1 ou 2, dans des revendications un atome d'hydrogène. une quelconque des revendications un radical P-hydroxyméthylène. une quelconque des revendications un atome de fluor. a revendication 1, 3, 4, 5 ou 6, C1 éventuellement squs la forme de son dérivé 1,2-déhydrogéné. 10. Stéroide selon la revendication 1, qui est la (113,17R)-4'-chloro-9-fluoro-11-hydroxy-5'-phénylspiro- [androst-4-ène-17,2'(3'H)-furanne]-3,3'-dione. 5. 11. Stéroide selon la revendication 1, qui est la (11[,17R)-4'-chloro-5'-éthyl-9-fluoro-11hydroxyspiro [androst-4-éno-17,2'(3'H)-furanne]-3,3'-dione. 12. Procédé de préparation d'un stéroide ayant pour formule: RI éventuellement sous la forme de son dérivé 1,2-déhydrogéné, formule dans laquelle R est un atome de brome, de chlore ou de fluor; R2 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle; R3 est un atome d'hydrogène, un radical a-méthyle ou D- méthyle, ou un groupement hydroxy, éventuellement sous la forme d'un ester hydrolysable classique; R4 est un radical carbonyle ou 9hydroxyméthylène; R5 est un atome de brome, de chlore ou de fluor; et R6 est un atome d'hydrogène, de brome ou de fluor ou un radical méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un stéroïde de formule: CH2-R1 [I - O-C-R - D 2 R6 avec une base organique non nucléophile. 13. Composition à action thérapeutique, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.