FR 2485018 A1 19811224 FR 8110234 A 19810522 - i1 L'inven-icn a pour objet des dérivés de céphLme répondant à la fornule én._érale I: O o E p N;. C--C-:.: R I COCR3 dans laqualle: R1représante l'hvdrogène,. un groupe alkyle, acyle, arylsulfonyla, ou alkylsulfonyle éventuelIement LsuIsiLué ou un groupe aminoprotec- teur connu dans la chimie des peptides, R r epres=nte l'hydrogène, un grcpe alkyle, alc.nyle,alcynyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle, aryle, arylsulfonyle, alkylsulfonyle ou hétérocycliqoue éventuellement substitué, R3 représente l'hydrogène, un groupe ester ou un cation, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyloxy inférieur ou un groupe transformable an alkyloxy, X représente le soufre, l'oxygène, -CH2- ou -NH-, A représents l'hydrogène, un groupe alkyloxy ou alcényloxy évsntuel- l'mant substitué, un halocena ou un groupe -CH2Y dans lequel Y eat un halogène, l'hydrogène ou le reste d'un composé nucléophils, et dans laquelle leg roupa R20 est an positicn syn. L'invention a égalemrent pour objet un procédé de préparationdes dérivés de cépheme de fomule' gnérale I,-caractérisé an ce oae: a) on fait réayir des lactames r-ondant à la formula générale II É2 X (II) Y, afin d'obtenir des.composés de formule généréle I, o A repré- sente le groupe -CH2Y, et dans les composés préparés selon a) ou b), éventuellement, c') on convertit un sel obtenu en les acides carboxyliques libres qu'on estérifie ensuite éventuellement ou on convertit direc- tement un sel obtenu en un ester, ) n saponifie un ester obtenu et on le convertit éventuellement en un sel, t') on élimineun radical R1 et/ou R2, jouant le rôle d'un groupe protecdteur, ) si R1 est l'hydrogène, par réaction avec les dérivés d'acides -carboxyliques ou sulfoniques activés correspondants, on intro- duit un radical R1 constitué par un groupe acyle, alkyl- sulfonyle ou arylsulfonyle éventuellement-substitué, ) si R4 représente un groupe transformable en un groupe alcoxy inférieur, on procède à cetze transformation, - 7 - -\ *- 2485018 une ou plusieurs des réactions décrites de 4) à) pouvant être utilisées. L'invention concerne des composés de formule générale I-dans laquelle les substituants peuvent avoir par exemple les significa- tions ci-dessous. R1 peut représenter: l'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un.groupe butyle tertiaire, amyle tertiaire, benzyle, p-méthoxybenzyle, benzhyaryle, trityle et phényléthyle, les groupes benzyle,benzhydryle,trityle représentant. également des groupes aminoprotecteurs connus dans la chimie des peptides, un-groupe acyle aliphatique ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tL=-' que par exemple un groupe 'formyle, acétyle ou butyryle, auquel cas un tel groupe acyle peut être encore également substitué une ou plusieurs fois, par exemple par un halogène, tel que par exemple le fluor, le chlore, le brome, ce qui peut conduire par exemple également à des radicaux chloracétyle ou trichloracétyle connus comme groupes-amino- protecteurs dans la chimie des peptides-, par un groupe aryle, en particulier phényle qui peut porter encore d'autres substituants, tels que par-exemple: un hétérocyclique tel que défini pour R5 un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes-de carbone, de préférence un groupe méthyle, un groupe alcényle ayant de i à 4 atcaes de carbone de préférence un groupe allyle;alkyloxy ayant de 1 à 4 atacm de carbone, de préférence un groupe méthoxy;alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthylthio; un halogène, de préférence le chlors, le brome; un groupe sulfamoyle, carbamoyle, carboxy,, trifluorométhyla; alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la moitié alkyle, tel que par exemple un groupe méthoxycazbonyle' çyano, nitro; amino; alkylamino ayant de'1 I à 4 aYomes de carbone tel que par exemple un groupe méthylamino ou éthyl- amine; dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbonetel que par exemple un groupe diméthyl-ou diéthylamino, ou amidino, - 4 - par un radical nucléophile, tel que défini pour Y, de préfé- rence -SR par un groupe aryloxy, en particulier phénoxu, par un groupe ary!mercapto, en particulier phénylmercapto, par un groupe arylamino, en particulie- phénylamino, auquel cas cas radicaux aryloxy, arylmarcapto et arylamino peuvent par exemple également porter les substituants précédem- ment indiqués pour le gcrupe aryle (comme s-bstituant du groupe acyle aliphatique R1), par un noyau hêtroaromatique à 5 ou 6 chaînCns, ëventuellement - substitué, comportant de 1 à 4 hétéroatomes, en particulier l'azote, le soufre ou l'oxygène, tel que décrit.ern détail pour -SR5, par un groupe hydroxy, par un groupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthoxy, éthoxy, par un groupe alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthylthio, éthylthio, par un:groupe alkylamino ayant de 1 à 4 a-omes de carbone, ea 2E particulier méthylamino, éthylamino, par un groupe dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier diméthyl- ou diéthylamino, qui peut être fermé en un noyau à.5 à 7 chaînons éventuellement interrompu par- des hétéroatomE tel que l'oxygène ou l'azote,par exemple la morpholine, la pipé:azine,une N-aelkyl-pipérazine avec une partie alkyle avant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence la N-méthylpipérazine, un groupe acyle aromatique, de préférence benzoyle, auquel castle groupe aromatique peut être également substitué tel qu'on l'a indiqué précédemment pour les substituants aryle du radical acyle aliphatique R1, un groupe acyle hétéroaromatique, dont le noyau hétéroaroma- - tique à-5 ou 6 chaînons ayant de 1 à 4 hé-'troatomes, qui peut encore êt e substitué tel que décrit précédemment pour le groupe aryle, représente un noyau tel que décrit en. détail pour -R5,. un groupe alkylsulfonyle éventuellement substitué, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en partizulier méthylsulfonyle ou éthylsul'onyle, - 5 - un gro pe arylsulfonyle, de préférence phénylsulfonyle, qui peut ntre substitué tel qu'indiqué or-cde -,ent pour le grop.e arvie, En particulier par un groupe nitro, amino ou alkyle ayant de 1 à 4 atomes de cazbone, tel que par exemple un grcups méthyle, un oroupe amino- protecteur connu dans la chimie des peotides (voir par exemple Houben- Weyl,'tome.XV/1, p.46 (1974)), en pa;ticulier un groupe alkyloxycarbonyle ayant de i à 4 atomes de c=rbone, de préférence substitué par un halogène ou un groupe cyano, tel que par exemple un groupe méthoxydarbonyle, tert.- butvloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, cyano-tert.-butvloxycarbonyle, ou un groupe arylalkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes dans la partie alkyle, en particulier un groupe phénylalkyloxycarbonyle, auquel cas le radical aryle peut encore être substitué, par exemple, par un croupe nitro ou alkyloxy inférieur, de préférence un groupe benzyl- oxycarbonyle, p-nitro- ou p-méthoxy-benzyloxvcarbonyle, 3,5-dimétho- xybenzyloxycarbonyle, 2-biphényl-(4)-isopropyl-oxycarbonyle,ou un groupe trialkylsilyle dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe triméthylsilyle ou tert.-butyldiméthylsilyle. R2 peut par exemple représenter: l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, de préférence méthyle, ou cycloalkyle ayant de 3 à 8, de prÉference de 3 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyls, cyclohexyle, auquel cas -les groupes ETkyle et cycloalkyle peuvent encore être substitués une ou plusieurs fois, par exemple, par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préfé- rence méthyle, par un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, tel que cyclopentyle ou cyclohexyle, par un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de czrbone dans la moititg alkyle, de préférence méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, par un groupe carboxy; cyano; carbamoyle, qui peut être substitué une ou deux fois par éventuellement un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, su-stiLué par exemple Dar un hyvdroxy, auquel cas deux substituants peuvent é^ aleent être fermés en un noyau à 5 ou 6 chaînons, éventuellement interrompu par l'oxygène o_ l'azote, tel que par exemple morphoiino, pipera- zino, N-méthyviipérazino, pyrroliiino, par un gro.pe alkylcarbonyle ayant de 1-à 4 atomes oe csrbonE dens la partie alkyle, En particulier actyie, pas un groupe sulfo; sulfamoyle, par un groupe alcoxysulfonyle ayant de 1 à 4 atomes d_ carbone, en particulier méthoxy-.cu -thcxysulfonyle, par un groupe phosphono, par un groupe hydroxy, par un halogène, tel que le chlore, le brome, par un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthoxy ou éthoxy, par un groupe alkyl-thio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthylthio, ou éthylthio, par un groupe acyloxy, En particulier un acyloxy aliphatique ayant de 1 à 4 atomes de cabone, tel que par exemple acé-oxy ou benzoyloxy, par un groupe carboxyatkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de cerbone dans la partiealkyle, en particulier carboxyméthoxy, par un groupe aryle, de préférence phényle, qui peut etre substitué - comme indiqué ci-dessus pour les substituants aryle du radical acyle aliphatique R1, un groupe alcényle ayant de 2 ë 6, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone, tai que oar exemple allyle ou crotonyle, qui peut encore être substitué par exemple par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, par un halogène, en particulier le chlore, -le brome, par un groupe carboxyle ou carbamoyle qui peut être substitué comme indiqué pour le groupe alkyle (R2), par un groupe alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, en particulier méthoxycazbonyle ou éthoxycarbonyle, un groupe alcynyleayant de 3 à 5 atomes de carbone, de préférence propergyle, cui peut encore être substituS, par exemple, pae un croupe aryle, de or--frenca h'nviE, un cgoup ec.le el hatj ue, stur- ou ins:-u-' ayen ce 1è 7, ce oà-f rnce de 1 à-4 atomes-ode c-zne, tel oue par exemple formy- 'le, acéyvie, propiÉnyle, butyryle, hexanoyle, ac:yvloyle, crotoncyle, propioloyle, qu- peut encore être substituée, oar exemple, par un halomene, tel que Par exemple le chlore, le brome, le fluor, ce qui peut conduire par exemple à un-radicai-chloracéty- le, dichioracétyle ou bromac&tyIle, par un groupe amino, per un groupe alkylamino ayant de -I à 4 atomcs de ca-bone, de préférence methyl- ou éthylamino, par un groupe dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence diméthyl- ou diéthylamino, qui peut etre aussi fermé en un noyau éventuellement interrompu par des hétéroatomes,telsque l'oxygène, l'azote ou le soufre, tel que par exemple-la morpholine ou le pipérezEine, la perhydrothia- zine, un croupe acyle aromatique, te! que par exemple benzoyle.ou naohtoyle;qui peut également être substitué, par exemple, par n groupe alkyle ayant de 1 à 4 atome-sde carbone, en parti- culier méthyle, par un halogène, en particulier le chlore, le brome, par un groupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atome:s de carbone, en particulier méthoxy, par un groupe dialkylamnino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier diméthyl- ou difthylamino, qui peut être également fermé en un noyau déjà décrit précédemment, éventuellement interrompu.par des hétéroatomss tels que par exemple l'oxygène cu l'azote, - - par le groupe.trifluorométhyle, un groupe acyle hétérocyclique qui peut dériverde-noyauxc hétéro- cycliques à 5 ou 6 chlainons ayant de 1 à 4 hétéroatomes tels que par exemple le soufre,l'oxygàne et l'azote,tels cque pr exemple thénoylefuroyle, nicotinoyle, isonicotinoyle ou picolinoyle, Oui pout encore être substitué par exemple par des substituants-tels que ceux indiqués précédemment pour le groupe acyle aromatique (R2), - 8 - 2485018- un -roupe arysu!fcnyl- éventueilement substitué=, en paúticulier phÈny.suifonyie, p-tolyl-ulfonv!e 2t p-amino--hénylsulfonyle, un groupe alkylsulfonyle éventuellement substitué, ayant d 1 à 7', oe p-é.frence de 1 à 4 atomes de ceabone, en particulier méthyl- c:: éthy1su!fonyle,; un gcrupe aryle, de préférence phényle, ou par exemple 1- ou 2- naphtyle, qui peut encore etre substitué, par exemple Dar des substituants tels que ceux indiqués précédemment pour le groupe acyle azomatique (R2), 1G un groupe hétérocyclique qui dérivé d'un noyau hétérocvclique à ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétércatomes, tels que par exemole le soufre, l'oxygène et l'azote, tel que thiényle, furyle, pyridyle ou picolinyle, et peut être également substitué, par exem-: pie, par des substituants tels que ceux indiqués précédedment pour -le groupe acyle.aromatique (R2). R3 peut représenter par exemple l'hydrogène, un groupe ester ou un cation. Si R3 représente un groupe ester, ce peut être par exemole: un groupe alkyle à chalne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 12, de préférence de 1 è 6 atomes de carbone, telque par exemple méthyle, éthyle, iso-propyle, butyle-tertiaire, hexyli-, ainsi par- exemple qu'octyle, dodécyle, un gcroupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 2 à 12, de préférence de 3 à 5.atomes de carbone, tel que paer exemple alyle, crotyle, pentényle, ainsi que dodécé.nyle, un g:oupe alcynyle à chains droite ou ramifi-e, ayant de 3 à 12, de pr-éfrence de 3 à 5 atomes de carbone, tel que -pr exemple propynyle, butynylepentynyle, ainsi qua dodécynyle, auquel cas ces groupes alkyle, alcényle ouacynyle peuvent encore êtr_ substitués une ou plusieurs fois, de façon identique ou différente, par exemple: par un halogène, an particulier le chlore, te brome, grâce à quoi on obtient par example un radical trichlorbméthyle,': par un groupe hydroxy, par un groupe alcoxy aya.nt de 1 à 4 atomes de carbone, en parti-- -culier méthoxy ou éthoxy, une ou plusieurs fois, de préférence deux fois, par un groupe ar/le carbo- ou htérocycliaue, tel qu'en particulier phényle, ou des radicaux provenant de noyaux htroa-romatiquesà 5 ou 6 chianons avec de 1 à 4 htérocatomms, tels oue par exemple le soufre, l'oxyvcène et l'azote, tels que par exemple thiényle, furyle, pyridyle, qui meuvent également porter encore d'autres substi.u3nts, tels que Dar exemple ceux indieués précédemment pour les substituants aryle du groupe acyle aliphatique (R1), par un croupe aryloxy carbo- os hétérocyc-l-que, tel qu'en particulier phénoxy, ou des radicaux provenant de noyaux hétéro- aromatiquesà 5 ou 6 chaînons, avec de 1 à 4 hétéroatomes tels que par exemple le sodufre, l'oxygène et l'azote, tels que par exemple pyridinoxy, qui peuvent également porter encore d'autres substituants tels que ceux indiqués précédemment pour les substituants aryle du radical alkyle R3, par un groupe carboxy, cyano, par un croupe carbamoyle qui peut âtre également substitué, par exemple -- par un ou deux groupes alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle; aralkyle inférieur, de préférence benzyle, par un groupe alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple méthoxy- carbonyle, par un groupe alkylcarbony1oxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que acétyloxy, pivaloyloxy ou également héxamoyloxy, par un groupe cycloalkylcarbonyloxy ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle, tel que par exemple cyclo- hexylcarbonyloxy, par un groupe aroyloxy, tel que par exemple benzoyloxy, par un groupe arylalkylcarbonyle cerbo- ou hétérocyclique ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, t-l que par exemple phénylàcétyle ou thiénylacétyle, par un groupe aryloxyalkylcarbonyle carbo- ou hétérocyclioue ayant de 1 à 4 atomes d_ carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple phénoxy ou thiényloxy, par un groupe alkylcarbonyle ayant de 1 a 6, de préférence de - 10 - 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple acétyle, propionyle, butyryle, qui peut être écalement substitué une ou plusieurs fois, par exemple par un groupe oximino; alcoxyimino -el que défini en détail pour R2, en particulier méthoxyimino; alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, en particulier méthoxy- ou éthoxycarbonyle; par un croupe arylcarbonyle carbo- ou hétérocyclique, tel que par exemple benzoyle ou thénoyle, qu- peut également porter d'autres substituants, tels que par exemple: un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méyhyle, éthyle; alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, da préférence mehoxy, éthoxy; un halogène, de préférence le chlore, le brome; un groupe sulfamoyle; trifluorométhyle; alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'e méthyl- ou éthylamino; dialkylamino ayant.de 1 à 4 atomes de carbone, tel que dimthyl- ou diéthylamino, qui peut être également fermé en un noyau ayant de 5 à 7 chaînons, éventuellement interrompu par des hétéroatomes tels que par exemple l'oxygène, l'azote ou le soufre, tel que la morpholine ou la pipérazine, par un groupe aryle éventuellement substituS, de préférence phényle, un groupe trialkylsilyle ayant de 1à 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, tel que par exemple triméthylsilyle, un groupe indanyle ou phtalidyie. Si R3 représente un cetion, ce peut être un ion métal inorganique ou un ion ammonium organique. On peut citer à titre d'exemples les - ions alcalins et alcalino-terreux pharmacologiquementacceptables de préférence les ions 3odium, potassium, calcium ou magnésium, l'ion ammonium, ainsi que parmi les ions ammonium organiques, en parti- culier un ion ammonium alkylé, éventuellement substitué, tel que par exemple l'ion triéthylammonium ou diéthanolammonium, ainsi que l'ion morpholinammonium, benzylammonium, procainammonium, L-argininammonium et L-lysinammonium. R4 peut représenter par exemple: l'hydrogène, - 11i - un groupe aicoxy infêrieur avant de I â'4 atomEs dE C=rbone, de préférence méthoxy, un groupe transformable-en un tel groupe alcoxy, tel que par exemple un haIonlne, de préf&rence le brome-, ou un alkylthi aturé ou ins:turê ayant de 1 à 4 atomes de carbonE, t2l que par exemple meth'Ilth i, vthylth4o 4spropylthi, ou alhylthio. A peut représenter par exemple: !' hyrrocàne, un croupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthoxy, éthoxy ou butoxy, en particulier méthoxy, auquel cas la chains alkyle, à l'exception de l'atome de carbone en] par un halocgne, de préférence le chlore, le brome,. par un groupe alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partié alkyle, en particulier méthoxy-.ou éthoxy9arbonyle, un groupe alcényloxy ayant de 3 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple allyloxy, qui peut 9tre substitué de la meme façon que le groupe alcoxy (A) precédent, un ha!cgène, de preference le chore, le brome, le tadical CH2Y, dans lequel Y, en dehors de l'hydrogàne ou d'un halogène tel que par exemple le fluor, le chlore, le brome, peut également etxe le res'e d'un composé nucléoph&iles. Comme.reste d'un composé nucléophile, de préférence d'un composé S-, N- ou OLnucléophile, on peut citer par exemple.: un radical acyloxy, hydroxy, alkyloxy, arrino,- alkylamino, diakyl- amino, mercapto, pyridinium éventuellement substitué, quinolinium ot isoquinolinium, carbamoyloxy ou carbamoylthio éventuellement substitué, azido ou un groupe -SR5 dans lequel R5 représenté un radical acyle, alkyle ou aryle éventuellement substitué ou un hCc4xocycle à 5 ou 6 chaZnons éventuellement substitué, éven-tuelle- menu condensé.sur un. noyau aromatiques à 5 ou 6 chaînons, ou le redical z"R6 -P - R7 dans lequel Z est le soufre ou l'oxygène, et R6 et R7 qui peuvent 8tre identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, - 12 - -::2485018 alcènyle, alkyloxy, alcinyloxy, phényle -ventuelement substué ou un noyau carbocvclique avec de 3 à 8 atomes dQ carbone. QuelcueS grouoes utiliséS selon!'invention commae radc=ux nuci-o- philes Y seront cités en détail ci-après. Si Y est un groups acyloxy, ce peut être pa-r exemple un ra-dical acyle aliphatique ayant de 1 e 4 atomes de carbone, tel que par exemple acétoxy ou propionyloxy. On préfire en particulier le iroupe ac toxy. Si Y est un groupe alkyloxy, ce peut être un radical alkyloxy à chaîne droite cu ramifi e, ayant,a0 exemple de 1 à 8 atomes de carbone, de préference de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par- exemple méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle ou iso-butyla. Si Y est un radical dérivant.de la pyridie,quinoléine ou isogainoléine,il est fixé par un aZote.et peut être substitué par exemple par un aikyle inférieur, tel que par exemple méthyle ou éthyle, unalkyloxy-inférieur tel que par exemple méthoxy ou éthoxy, ou un carbamoyle._ I1 est cependant de pr-férance non-substitué. Si Y est un gsoupe carbamoyloxy ou carbamoylthio, ce groupe peut être substitué une ou plusieurs fois sur l'azote, par exemple par un alkyle inférieur vy3nt.de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle ou éthyle, auquel cas les deux substituants peuvent énalement former un cycle entre eux, par exemple un noyau à 5 ou 6 chaînons, qui peut etre également interrompu par un hétéroatome tel sue par exemple l'oxygène, lesoufre ou l'azote. On préfère un composé carbamoyle non-substitué. Y peut en outre être un groupe azido, ainsi qu'amino mono- ou di- substitué. Comme substituants, on peut utiliser en particulier un groupe alkyla avant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle ou éthyle, auquel cas, s'il s'agit d'un groupe dialkyl- amino, les substituants peuvent également former entre eux un noyau à 5 ou 6 chaînons éventuellement interrompu per des hétéro- atomes,tel que par exemple la morpholine ou la pipérazine. Le groupe amino psut par exemple être également substitué par un r-cupe alkylôxy ayant de I à 4 atomes de ca-rbone, tel que par exemple méthoxy ou éthoxy, ou. par un groupe aryle, de préférence phére, qui pcut éventuelle.ment porter d'autres substituants, tels - 7j - que par exemple un groupe alkyle ayant oe 1 à 4 a-orms da carbon de orfgr=nce méthyle, sulf..oyle, tri.luo-cm-hyle ou un h!alocs tel que oar exemple le chlore ou le brome. Si Y est un groupe amino, pour évite- la formatin d'un noyau, R. doit être un croupe ester. Ceci peut etre égalmsnt S haitable si Y represente un croupe hydroxvy, mercapto ou amino monosubstitt Si Y est un groupe - SR5 dans leul R5 reprsente un radical acyj ce peut gtre un radical acyle aliphatioue, aromatique ou hétérc- cycliqu- éventuellement substitué, par exeample un radical acyle aeliphatique ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple acetylE ou propionyle, un radical acyle aromatique tel que par exemple benzoyle ou toluoyle, et un radical acyle ht.6érocyclique, provenant de noyaux à 5 ou 6 chaînons avec de 1 à 4 hétéroatomes tels que par exemple l'azote, le soufre ou l'oxygène, tels que nicotinoyle, isonicotinsyle, picolinoyle, furoyle, thénoyle, thia loyle, oxazoloyle, triezoloyle ou thiadiazoloyle. On préfère les radicaux acetyle et propionyle. R5 peut écalement représenter un groupe aryle éventuellement substitué, de préférence phényle, auquel cas ls substituan'ts correspondent à ceux du groupe aryle substituant le radical acyle aliphaticue (R1). Si R5 représente un radical alkyle, ce peut 9tie un alkyie à chair droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone par exemple, c préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthylE éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle ou iso-butyle, en parti- culier méthyle et éthyle, qui peut être éventuellement substitué par exemple par un groupe amine, hydroxy, carboxy ou carbalcoxy ayant de 1 à 4 atomes de c=rbone dans la partie alkyle, en particu lieu méthoxycarbonyle,ou éventuellement par un groupe phényle éven tuellement substitué par un a!kyleou un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle ou méthoxy, un nitre ou un halogg:ne, en particulier le chlore ou le brome. Si R5 représente un groupe hétérocyclique, ce peut 9tre un noyau à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué, qui possède de 1 à 4 h:tércatonmes, tels que l!oxygàne, le soufre et/ou l'azote, en particulièr l'azote, éventuellement avec le soufre ou l'oxygèr comme atomes dans le noyauê Le radical R5, en tant qu'hétérocycle, peut encore être relié à - 14 - un systme cyclique aromat-;u_ à 5 ou 6 chainons, condensé sur lui, par exemple un noyau pyridine,ou triazole, de préférence un noyau benzène, auquel cas, cependant, on préfère que l'hétérocycle ne soit pas condensé avec un système cyclique. Le -système de noyau hétéo- cyclioue formant le radical R5 peut également être totalement ou partiellement hycgeén, mais on préfère qu'il ne soit pas hydrogénéo rour le radical R5, on peut citer par exemple les système cycliques suivants: thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyl_, thiatriazolyle, oxatria- zolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, thiazinyle, oxazinyle, triazinyle, thiadiazinyle, oxydiazinyle, dithiazinyls, diozazinyle, oxathiazinyle, tétrazinyle, tlictétrazinyle, oxatria- zinyle, dithiadiazinyle, imidazolinyle, dihydropyrimidyle, tétra- hydropyrimidyle, purinyie, ainsi que les dérivés benzocondensés tels que par exemple benzoxazolyle, benzthiazolyle, benzimidazolyle et indolyle. On préfère les systèmes cycliques à 5 chaînons avec un atome de soufre ou d'oxygène et de 1 à 3 atomes d'azote, tels que thiazolyle, en particulier thiazol-2-yle et thiazol-3-yI-Ni-oxyde; thiadiazolyle, en particulier 1,3, 4-thiadiazol-5-yle et 1,2,4-thiadiazol-5-yle; oxazolyle, de préférsnce oxazol-2-yle; oxadiazolyle, tel que 1,3,4- oxadiazol-5-yle. On préfère en outre les systèmes cycliques à 5 chaînons ayant de 2 à.4 atomes d'azote, teln que imidazolyle, de préférence imidazol-2-yle; triazolyle, de préférence 1,3,4-triazol- -yle, 1,2,3-et 1,2,4-triazol-5-yle; et tétrazolyle, de préférence 1H- tétrazol-5-yle et 2H-tétrazolyle. On préfère également les dérivés benzoccndensés, en particulisr benzoxazol-2-yle,benzothiazol-2-yle et benzimidazol-2-yle. En outre, on peut utiliser également de préférence les systèmes cycliques à 6 chaînons ayant de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 atomes d'azote, tels que par exemple pyridyle,-comme:pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle; pyrimidyl2, 'de préférence pyrimid-2-yle et pyrimid-4-yle; triazinyle de préférence 1,3,4-triazin-2-yle et 1,3,5- triazin-4-yle;pyridazinyle,, en particulier pyridaz-n-3-yle et pyra- zinyle. On préfère les radicaux pyridyle, pyrimid-2-yle, pyrimid-4- yle et pyridazinyle, en particulier les pyridine-N-oxydes et pyri- - 15 - dazine-N-oxyde. Le radical R5, entant qu'hétérocvele, peut être substitué une ou plusiaurs fois, auquel cas on peut citer par exemple les substituant suivants: les groLpes alkyle à chaîne droite ou ramifies avec par exemple de 1 à 15 atomes de carbone, tels que par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butye, butyIe. tertii-re, n-hsxyle, undécyle et pentadécyle, de préférence ceux: -ayant de 1 ë 4 atomes de carbone, tels que par exemple méthyle, éthyle, ainsi que les groupes alkyle inférieurs. ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par exemple méthyle, qui sont substitués par exemple par un groupe aryle, tel que par exemple phényle ou thiényle, par un groupe aryloxy, par exemple phénoxy, par un groupe alkyloxy inférieur, -tel que par exemplé méthoxy et éthoxy,.par un groupe. - alkyloxycerbonyle inférieur,.t e 1 p a r e-x e m p 1 e méthoxy- ou éthoxy. carbonile, par un halogène.tel que par exemple le chlore ou le brome, par un groupe hydroxy, par un groupe acyl- - amido aliphatiquede préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone; tel que par exemple acétamido, par un groupe acylamido'aromatique, tel que par exemple benzamido, par un groupe amino, par un groupe alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyl- ou éthylamino, par un groupe dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple diméthyl- ou diothylamino, auquel cas les'radicaux alkyle du groupe dialkylamino peuvent également former entre eux un noyau à 5 à 7 chaînons, éventuelle- ment interrompu par des hétéroatomEs tels que par exemple l'oxygène ou d'azote, tels que par exemple morpholino ou pipérazino, par un groupe trifluorométhyle, par un groupe cyano, par un groupe carba- moyle, par un groupe carboxy, par un groupe -carboxyalkyloxy ayant de. 1 à 4 atomes de carbone dans la -partie alkyle, tel que par'exemple carboxym6thoxy, par un groupe cyan-oalkyloxy ayant de.1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par _xemple cyanométhyloxy par un groupe carbamoylalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carbamoylméthoxy, par un groupe alkyloxycarbonyloxy ayant de 1 à 4-atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple méthoxycarbonyloxy, par un groupe sulfo, par un groupe alkylsulfo, par exemple ayant de 1 à 4 - - 16 - atomes de carbone, tel oue par example mirthylsulfenyIe, car un nroupe sulfemoyle, par un groupe phoshor.yle, par un groupe alkyl- ca-ba-oyle ayant de 1 à 4 atomes de c -bone dans la partie alkyle, tel que par =xemple mrthylcarb-amoyle, par un gcrouc dialkvlcsrbamoyle avant de 1 à 4 atomes dae carbone. dans chacun des grouses alkile, tel que par exemple diméthylcarbamoyle, par un groupe alkyl--- ou dialkylsulfamoyle ayant de 1 à 4 atomes de csrscne, tel que par exemple méthyl- ou dimthy'lsulfamoyle, par un groupse carboxyalkyi- -carboxamido, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple le semi-amide de l'acide succi- nique, par un groupe eyanoalkylcarboxamido, de préference avec de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple le mononitrile-amide de l'acide malonique, par un groupe alkyloxy- carbcnylalkylcarboxamido, de préférence avec de-1 à 4 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle, auquel cas l'azote carboxamido peut éventueliement être. encore -.subEtiltu, tel oue par.exemple le semi-amide de l'ester méthylique de l'acide succinique, le semi- amide de l'ester méthylique de l'acide N-méthyl-succinicus. R5, en tant.qu'hbtérocycle, peut en outre être substitué, par un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle, par-un groupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomesde carbone, tel que par exemple m-thoxy et éthoxy, par un groupe alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple allylè, par un groupe alcényloxy ayant de 3 à 5 atomes de carbone, tel que par exemple allyloxy, par un groupe alkyl --et alcénylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthylthio et allylthio, par un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple méthoxycarbonyle, un groupe alkylcarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, -tel que par exemple acétyle, un groupe arylcarbonyle tel que par exemple benzoyle, un groupe carboxy- alkyloxycarbonyle ayant de I à 4.atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carboxymthl-oxycarbornyle, un groupe cyanoalkyl- oxycarbonyle ayant de i à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exenmple.cyanométhyloxycarbonyle, un groupe carbamoylalkyloxycarbonyle ayant de i à 4 atcmes-de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carbamoyl- méthyloxycarbonyle, un groupe alkyloxycarbonylamino ayant de i à 4 ataromes - 17 - de carbone dans la partie alcoxy,tel cae par exumple éthoxycarbonylamino, un groupe carboxyalkylthio ayant de 1 à 4 atomes de csrbone dans la partie alkyle, tel qus par exemple carboxyméthylthio, un groupe amino, arylamino,tel que par exemple phénylamino, un groupe hftéro- arylamino,tel que par exemplo pyrid-2-yl-amino, pyrid-4-yl-amino, un groupe mono- et dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes ce carbone, tel que par exemple méthylamino, di.éthylamino, éthylamino, diéthyl- amino, auquel cas les deux substituants alkyle peuvent Ctre égale- ment fermés en un noyau à 5 à 7 chaînons, éventuellement interrompu par des hétéroatomes tels que par exemple l'oxygène pu l'azote, tel que par exemple morpholino, pipéridino, pyrrolidino et pipera- zino, un groupe carboxyalkylamino ayant ds 1 à 4 atomes de carbone dans la partie aikyle,tel que par exemple carboxymethylamino, un groupe cyanoalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple cyanométhylamino, un groupe alkyloxycarbonylalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoxy ou alkyle, tel que par exemple méthoxycarbonylméthyl- amino, un poupe sulfoalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple sulfométhylamino, un groupe sulfamoylalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple sulfamoyl- méthylamino, un groupe alkylsulfamcylalkylamino dont chacun des groupes alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthylsulfamoylméthylamino, un groupe dialkylsulfamoylalkylamino dont chacun des groupes alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, esl que par exemple.diméthylsulfamoylméthylamino., un groupe alkyloxysulfo- nylalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans les groupes alkyloxy ou Elkyle, tel que.par exemple méthoxysulf-on.ylméthylamino, un groupe oxydo, hydroxy, hydroxyalkyle ayant de I à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple hydroxyméthyle Et hydroxyéthyle, un groupe carboxyalkylcarbonyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carbo- xyméthylcarbonyloxy, un groupe cyanoalkylcarbonyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.dans la partie alkyle, tel que par exemple cyano- méthylcarbonyloxy, un groups alkyloxycarbonylalkylcarbonyloxy dont chacun des groupes alkyle a de 1 è 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthoxycarbonylméthylcarbonyloxy, un groupe carboxyalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carboxyméthyloxy, un groupe cyanoalkyloxy ayant de 1 à 4 ato_ mes de carbone dans la partie -alkyle, tel que par exemple cyanomé- - 1m - 7hyioxy, un crcuoe alkyloxvcaronylalkyoxy ayant d 80 tomes de carbone dans la partie aelkyloxy,tel que par exempls méthoxycarbo- nylm.thoxy, un groepe carbamoylalkyloxy ayant de 1 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carbam.oylm-t hoxy, un groupe carbamoylmlkylcarbonyloxy avant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, tel que par exemple carbamoylmethylca-bcnvlo- xy, un groupe sulfoalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de c-arbone, tel que par exemple sulfométhoxy, un groupe sulfa.oylialkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple sulfanoyimnthoxy, un groupe nitro, cyano, un halogène, de préférence le chlore, un groupe trifluorométhyle, un groupe mercepto, carboxy, carbamoyle, carboxyalkylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans lapartie alkyle, tel que par exemple carboxymthylaminocarbonyle, un groupe carbamoylalkylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, tel que par exemple carbamoylmthyl- aminocaxbonyle, un groupe alkyloxycarbo-cnylalkylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans les groupes alkyloxy et alkyle, tel que par exemple méthoxycarbonylméthylamrninocarbonyle, les radicaux aryle, tels que par exemple phényle, phényle substitué, tsl-que par exemple alkyloxyphényle ayant de 1 à'4 atomes de carbone dans la partiealcoxy, tel que par exemple méthoxyphényle et-éthoxyphényle; alkylthiophényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkylthic, tel que par exemple méthylthiophényle; halogèno-phényle, tel que par exemple chlorophényle; hydroxyphényle; aminophégyle; alkylamino-ou dialkylaminophényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, tel que par exemple méthylamino- ou diméthyl- aminophényle; alkylphényle, en particulier alkylphényle ayant de I à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple tert.butylphényle; tolyle ou c-ylphényle; hydroxyalkylphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple hydroxyéthylphényle; halogénoalkylphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple tri- fluorométhyiphényle ou chlorométhylphényle; alkyloxyalkylphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkyloxy ou alkyle, tel que par exemple méthoxyméthylphényle; alcénylphényle ayant de 2 à 6, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone dans la partie alcényle, tel que par axemple allylphényle; alcényloxyphényle ayant de 2 à 6, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone dans la partie - 19- alcényloxy, tel que par exemple allyloxyphényle; cyanophényle; carba moylphényle; carboxyphényle; alkyloxyvca:bonylphényle ayant de -1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel qus par exemple m&tho- xycarbonylphényle; alkylcarbonyloxyphényle ayant de' 1 à. 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que per exemple ac-toxuphényle; sulfophényle; alWyloxysulfophényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealcoxy, tel que p:r exemple. mthoxysulfophényle; sulfamoylphényle; nitrophényle; biph6nyle ou des radicaux naphtyle éventuellement.substitués ou hC.rocycliques qui délivent de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons avec de 1 à 4 h-téroatomes, en particulier l'azote, le soufre ou l'oxvygène, tels.que par exemple pyridyle, furyle, quinolyle, isoquinolyle, thiényle.,..thiazolyle, N-vyrrolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, tétra- zolyle et triazolyle.. Comme substituants pour R5, en.tant qu'hétérocycle, on peut citer entre autres: Un groupe cyanoalkylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple cyanométhylaminocarbonyle, un groupe carboxy- alkylcarboxamido ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple le semi-amide de l'acide succinique,.un groupe.alkyloxyalkyl. carboxamido ayant de 1 à 4 atomes de. carbone, tel que par exemple le semi-amide de l'ester méthylique de l'acide succinique; un groupe cyanoalkylcarboxamido ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple le monoamide du nitrile de l'acide malonique;.le groupe alkylcarbamoyle ayant de. 1 à 4 atomes de carbone,.tel.que par exemple méthylaminocarbonyle, un groupe dialkylcarbamoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple diméthylamino- carbonyls, auquel cas les deux radicaux alkyle peuvent être fs:m.és en un noyau carbocyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, éventuel. lement interrompu par l'azote, le soufre ou l'oxygène, tel-que par exemple morpholinocarbonyle; un groupe alkyloxycarbonylalkyloxy- alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel q-e par exemple-méthyl- oxycarbony*éthyloxyméthyl un groupe alkylc.arbamoylalkyloxyalkyle ayant de 1 à-4 atomes de carbone, tel que par ex.smple méthylcarba- moylméthyloxyméthyle, un groupe alkyloxyalkylaminocarbonylalkyle tel que par exemple méthyloxyméthylaminocarbonylméthyle, un groupe amino ou amino substitué par un seul alkyie inférieur, qui peut - 20 - être acylé Dar des acides carboxyliques aliphatiques infrieurs. ou aromatiques, tel que par exemple acétamido ou benzamido, ainsi * ou'un radical arylVe substitué par un trifluorom4thyle ou un alkyl- carboxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétéroarxoa- tique Dans ce paragraphe, le terme "de 1 à 4 atomes de carbone" se rapporte chaque fois au groupe alkyle contenu dans les radicaux. Pour R5 selon l'invention, parmi.les noyaux prèfxrés è 5 chaînons, avec de 2 à 4 hétéroatomes tels que l'azote, le so.fre et l'oxygène, auquel cas de preférence au moins un hétéroatare est l'azote,et parmi les noyaux préférés à 6 chaînons avec de 1 à 3 hétér.atomes,-en par- ticulier des atomes d'azote, on peut citer les radicaux de formules générales II à VII ci-dessous comme radicaux particuliàrement préfé- rés. Dans les dofinitions des substituants, le terme "inférieur" signifie toujours un nombre de 1 à 4 atomes-de carbone,-et dans le cas d'un radical insaturé de 2 à 4 atomes de carbone. a) un radical thiazolyle de formule générale V io) _- 8 's ( fljj}v S R dans laquelle R8- et R9 peuvent être identiques -ou.diffSrents et représentent l'hydr.cgène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, qui peut être éventuellement substitué par un halogène, un alkyloxy inférieur, un hydroxy, un-amino, un -alkylamino inférieur, un dialkylamino inférieur, un trifluo=o- méthyle ou un phényle, un groupe alcényle inférieur à chaîne droite ouramifiée, un noyau carbocyclique ayant de 3 à e atomes de carbone,. un groupe amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, acylamino aliphatique inférieur, carboxyalkyle inférieur, alkyloxycarbonylalkyle inférieur, carbamoylalkyle inférieur, carboxy, carbamoyle, cyano, cyanoalkyle, alkyloxycar- bonyle inférieur, carboxyalkylaminocarbonyle inférieur, alkyl- oxycarbonylalkylaninocarbonyle inférieur, cyanoalkylaminocar- bonyle, carboxyalkylcarboxamido inférieur, alkyloxycarbonyl- alkylcarboxyamido inférieur, cyanoalkylcsrboxamido inférieur, carboxyalkylthio inférieur, un radical hétéroaryle éventuelle- -21 - ment substitué o_ un redical phényle éventue'iemen% substitué par un ou deux atomes d'halooène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hycroxy, un alkylamino inférieu-, un dial- kylemino inférieur, un alkylthic infÈireur, un cvano ou un tri- fluoromrthyle, R8 et R9 pouvant former ensemble un noyau carbocyclique sventuellement substitué avant de 5 à 7 atomes de ca-bone, et n est 0 ou 1. Comme exemples, on peut citer.en particulier: 1,3-thiazol-2-yle 4-méthyll,3-thiazol-2-yle 4-tert. butyl-l,3-thiazol-2-yle 4-n-propyl-l,3-thiazoi2-yle 4-éthyl-l,3-thiazol-2-yle -amino-1,3-thiazol-2-yle 5-arnino-l,3thiazol-2-yle -acétamido-l,3-thiazol-2-yle -méthylamino-l,3-thiazol-2-yle benzothiazol-2-yle -chlorobenzothiazol-2-yle 4-méthyl-3-oxyl-l,3-thiazol2-yle 3-oxyl-4-phényl-l,3-thiazol-2-yle 4-(4-chlorophényl)-3-oxyl-l,3thiazol-2-yle 3-oxyl-l,3-thiazol-2-yle 4-(4-bromophényl)-3-oxyl-l,3thiazol-2-yle 3-oxyl-4-(p-tolyl)-l,3-thiazol-2-yle 4-(p-méthoxyphényl)-3oxyl-l,3-thiazol-2-yle 4-méthyl-3-oxyl-5-phényl-l,3-thiazol-2-yle -méthyl3-oxyl-4-phényl-l,3-thiazol-2-yle -méthyl-l,3-thiazol-2-yle 4trifluoroLiéthyl -1,3-thiazol-2-yle 4-phényl-l,3-thiazol-2-yle 4,5diméthyl-l,3-thiazol-2-yle 4-(3-pyridyl)-l,3-thiazol-2-yle 4carboxyméthyl-l,3-thiazol-2-yle 3-carboxy-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yle 4carboxy-l,3-thiazol-2-yle 4-éthyloxycarboxyl-5-amino-l,3-thiazol-2-yle amino-4-carboxy -1,3-thiazol-2-yle -carboxyméthylaminocarbonyl-1,3thiazol-2-yle - 22- -carboxy.m&thylcarboxamido-l,3-thiazol-2-yle carboxyméthyl-4-phényl-l,3-thiazol-2-yle 4-(5-nitro-thién-2-yl-)-1,3thiazol-2-yle 4-(4-carboxythién-2-yl)-1,3-thiazol-2-yle 4- (l-méthylpyrrol-2-yl)-l1,3-thiazol-2-yle 4-(5-carbamnoyl-fur-2-yl)-l1,3-thiazol-2yle -carboxy-4-méthyl-l,3-thiazol-2-yle b) un radical pyridyle de formule généraie VI: R ll 1.-2 V -O% 13 dans laquelle: R10 à R13 peuvent être identioues ou différents et. représentent l'hydrogène, un halogène un.groupe alkyle ou alcényle inférieur- à chaîne droite ou ramifiée, triflucrométhyle, alkylcarbonyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, carboxy, carbamoyle, cyano, alkyl-aminocarbonyle inférieur, dialkylaminocarbonyle inférieur, alkyloxycarbonyle inférieur, hydroxy, alkyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, mercapto, alkylthio inférieur ou nitro, et n est 0 ou 1. Comme exemples, on peut citer en particulier: 1-oxyl-pyrid-2-yle 3-méthyl-l-oxy-pyrid-2-yle- 4-méthyl-l-oxy-pyrid-2-yle 1-oxyl-pyrid-4-yle. -méthyl-l-oxyl-pyrid-2-yle 6-méthyl-oxyl-pyrid-2-yle 3-éthoxy-l-oxyl-pyrid-2-yle -bromo-l-oxyl-pyrid2-yle pyrid-2-yle pyrid-3-yle - 23 - pyridin-4.-yle 3-hydroxy-pyrid-2-yle 3-nitro-pyrid-2-yle -nitro-pyrid-2yle 2-amino-6-méthyl-pyrid-3-yle 4-chloro-l-oxyl-pyridin-2-yle 2-carboxypyrid-4-yle 3-carboxy-pyrid-5-yle 4-carboxy-pyrid-5-yle c) des radicaux oxadiazolyle, thiadiazolyle formules générales VII, VlIa et VIIb: Q \/R lI et triazolyle de j 1N 1 4 RN N\ N - Vi-a: VI^ 15z ViiE a.Vilb 15 dans lesquelles Q représente l'oxygène, le soufre ou N - R1 et G représente l'oxygène ou le soufre, et..o.R14 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîn droite ou rami- fiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un noyau carbccyclique ayant de 5 à 7 atomes'-de carbone, un groupe hycroxy, hydroxyalkyle inférieur, alkyloxy inférieur, mercapto, alkylthio inférieur, alkyloxyeaikyle inférieur, un groupe amine qui peut 8tre substitué éventuellement par un ou deux radicauax alkyle inférieurs qui peuvent former ensemble un noyau carbo- cyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupe acylamino inférieur aliphatique ou aromatique, un groupu aminoalkyle inférieur qui peut être éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle inférieurs.à chaîne droite ou ramifiée, qui peuvent également former ensemble un noyau carbocyclique ayant de 5. à 7 atomes de carbone, ou peut ê'tre acylé par un acide carboxylique inférieur aliphatique ou aromatique, un groupe trifluorométhyle, alkyloxycarbonyialkylamido inférieur, carboxy- - 2485018 alkylamido inferieur, cyanoalky!amioc infrieur, al bxxy1alkyloxyalkvyle infieu, coxa.a. alkyloxy- carbonvylalkyle infcrieur, cyanoalkyle infEérieur, cerbGxy, carzba- moyle, cyano, carbarmoylalkyle inf--ieur, alkvloxvcarbonyle inférieur, alkylcarbamoyle infzieur, dialkyIcerbamoyle infé- rieur, sulfoalkyle inférieur, slfamoylelkyle inférieur, alkyl- sulfamoylalkyle inférieur, dialkylsulfamoylalkyle inférieur, alkylcarbamoylalkyle inférieur, dialkyvceabamoylalkvie inférieur, y-o alkyloxycarbcmylakyloxyalkyle inférieur, cazoxya!iyloxyalkyle 1O inf-rieur, carbamoylalkyloxyalkyle inférieur, alkvylcrbamoyl- alkyloxyalkyle infé-iEur, alkyloxyalkylaminoc-rbVcnyllkyle inférieur, carboxyalkylthio inférieur et un radical aryle ou hétérocyclique de préférenee un radical phényle, naphtyle, thiényle,furyle,thiazolyle,pyrrolyle,imidazolyle,pyrazolyle,is- oxazolyle, quinoléyle, isoquinoléyle ou pyridyle,radical-qui peut être éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe hydroxy, alkyloxy inférieur, alkyle inférieur à chaîne droite.ou ramifiée, alcényle inférieur a chaîne-droite ou ramifiée, trifluorométhyle, cyano, aino, carboxy, alkyloxycarbonyle inférieur, sulfo, carbamoyle, sulfa- moyle, alkylcarboxy inférieur, alkylcarbonyle.infieur, aikyl- amino inférieur, nitro, dialkylamino infériaur,- ou un groups arylamino ou htiéroarylamino ou arylalkyle inférieur, et o R15 peut être l'hydrogène, un groupe aLkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou rami- fiée, carboxyalkyle inférieur, alkyloxycarbonylaikyle inférieur, cyanoalkyle inférieur, sulfoalkyle inférieur, sulfamoylalkyle inférieur, alkylsulfamoylalkyle inférieur, dialkylsulfamoyl- alkyle inférieur, alkylcarbamoylalkyle inférieur, dialkylca2ba- moyl-alkyle inférieur, alkyloxycarbonylalkyloxyalkyle inférieur, carboxyalkyloxyalkyle inférieur, carbamoylalkyioxyalkyle infé- rieur, alkylcarbamoylalkylôxyalkyle inférieur, hydroxy, hydroxy- alkyle inférieur, un groupe amino qui peut être éventuellement acylé par un acide carboxylique aliphatique inférieur ou alkylé par un ou deux radicaux alkyle inférieurs, un groupe arylalkyle inférieur, alkyloxyalkyle inférieur, un noyau carbocyclique - 25 - 24850 18 ayant de 5 à 7 atomes de c-rbone, un redical pyrrolyle qui peut gtre éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférisurs, un redical aryle ou hété-rocvclique, de préférence phényle ou pyridyle qui peut gêre éventuellement substitué par un croupe carbexy, cyano, trifluoro....Lhyle, carbamoy7e, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, alkyle inférieur, sulfo, sulfamoyle, alkyloxycarbonyle inférieur, hydroxy, hydroxy- alkyle inférieur, alkylcarbonyle inférieur ou alkyloxy inférieur. Comme exemples, on peut citer en particulier pour 1,3,4-oxadiazol-5-yle 2méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-phényl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(4fluorophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-bromophényl)-1,3,4- oxadiazol-5yle 2-(2-méthoxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-cyclohéxyl-1,3,4oxadiazol-5-yle 2-(2-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-pyridyl)-1,3,4oxadiazol-5-yle 2-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-furyl)-1,3,4oxadiazol-5-yle 2-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-thiényl)-1,3,4oxadiazol-5-yle 2-propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-butyl-1,3,4-oxadiazol-5yle 2-(2-hydroxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-éthyl-1,3,4-oxadiazol-5yle 2-(4-nitrophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-thiényl)-1,3,4-oxadiazol5-yle 2-; (4-chlorophényl)-thiényl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-thiazolyl)1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-nitrophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-tolyl)1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(4hydroxyphényl) -1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2(1-naphtyI)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-pyrrolyl) -1,3,4-oxadiazol-5-yle 2(4-imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(5-pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5yle 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2(éthoxycarbonylméthoxrméthyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2(carboxyméthoxyméthyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol5-yle 2-(N-méthylcarbamoyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(N-éthylcarbamoyl)-I, 3,4-oxadiazol-5-yle 2-(N-diméthylcarbamoyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(N,Ndiméthylaminométhyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle pour R i4 1,3,4-thiadiazol-5yle 2-butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2phényl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-anmino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-éthyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yie 2-acétamido-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-méthylamino-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-(N-méthylacétamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2isobutylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-pipéridino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-pyrrolidino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-aminométhyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-acétamidométhyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-benzamido-1,3,4-thiadiazol-5yle 2- (P-pipéridinoéthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(2-pyridylamino)-1,3, 4-thiadiazol-5-yle 2-(3-pyridylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2- (1,3thiazol-2-yl-amino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1,3,4-triazolyl-2-amino)-1,-3,4-thiadiazol-5-yle - 2-(tétrazolyl-5-amino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle- 2-diméthylaminométhyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-métbylaminométhyl-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-éthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-trifluorométhyl- 1,3,4thiadiazol-5-yle 2-mercapto- 1,3,4-thiadiazol-15-yle 2-méthylthio-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-(2-pyridyl) 1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(3-pyridyl)-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-(4-pyridyl) -1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(2-thiényl)-1,3, 4-thiadiazol-5-yle 2-(2-furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(3-furyl)-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-isopropyl-1,3,4thiadiazol-5-yle * 2-(4-méthoxyphényl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(4chlorophényl) -1;3,4-thiadiazol-5-yle 2-(l-naphtyl)-1,3,4-thiadiazol-5yle 2-(quinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1-isoquinolyl)-1,3,4thiadiazol-5-yle 2- (f-méthoxycarbonylpropionylamino)-1,3,4-thiadiazol-5yle 2- (-carboxypropionylamino)-1,3,4-thiladiazol-5-yle 2carboxyméthoxyméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-éthyloxycarbonylméthyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yle 2-carboxyméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2- (.{carboxyacétamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2- ( 2-o-carboxybenzoylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yle- 2-(1-carboxyéthylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1-carboxy-1-méthyléthyl)1,3,4-thiadiazol-5-yle pour A' I 14 R 1,2,4-oxadiazol-5-yle 3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yle 3-phenyl-1,2,4oxadiazol-5-yle pour vI R14 1,2,4-thiadiazol-5-yle 3-phényl-1,2,4thiadiazol-5-yle 3-méthylmercapto-1,2,4-thiadiazol-5-yle 3-méthyl-1,2,4thiadiazdl-5-yle 3-éthyl-1,'2,4-thiadiazol-5-yle pour R 14 H14 - 2485018 2-méthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthyl-1H-1,3,4-triazol-5-yle 2-amino-lH-1,3,4-triazol-5-yle 1H-1,3,4-triazol-5-yle 2-trifluoro-méthyl-1H-1,3,4triazol-5-yle 2- (f-pipéridinoéthyD -lH-1,3,4-triazol-5-yle 2- (fdiéthylaminoéthyl) -1H-1,3,4-triazol-5-yle 2-hydroxy-lH-1,3,4-triazol-5yle 2-(4-pyridyl)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-tert.butyl-lH-1,3,4-triazol-5yle 2-(3-pyridyl) -lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(2-pyridyl) -1H-1,3,4-triazol5-yle 2-acétamido-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-propionylamino-1lH-1,3,4triazol-5-yle 2-benzamido-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(thiényl) -1H-1,3,4triazol-5-yle 2-(2-furyl) -1H-1,3,4-triazol-5-yle 2-(3-furyl) -1H-1,3,4triazol-5-yle 2-méthoxymnéthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(4sulfamoylphényl) -1H-1,3,4-triazol-5-yle 2-phényl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(4-métoxyphényl) -lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(4-chlorophényl) -lH-1,3,4triazol-5-yle 2-(2-méthylpyrid-4-yl)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2phénoxyméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthoxyméthyl-IH-1,3,4-triazol-5yle 2-(2-éthoxyéthyl)-1il-1,3,4-triazol-5-yle 2-aminoéthyl-lH-1,3,4triazol-5-yle. 2-acétamidométhyl-1lH-1,3,4-triazol-5-yle 2éthyloxycarbonylméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(,'carbométhoxypropionylamino) -IH-1,3,4-triazol-5-yle 2-carboxyméthyl-1 H-1, 3,4-triagzol-5-yle 2-carboxymnéthoxyméthyl-1lH-1,3,4-triazol-5-yle 2éthyloxycarbonylméthoxyméthyl-1lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-êthoxycarbonyl-IH1,3,4-triazol-5-yle 2-carbamoyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2carbamoyléthoxyméthyl-1lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(Néthylcarbamoylméthoxyméthyl) lH-1,3,4-triazol-5-yle pour t avec R15: différent de l'nydrogène pour -avec R 15 drge R I R14 R 2-amino-1-méthyl-1,3-4-triazol-5-yle 1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1méthyl-2-trifluoromnéthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1,2-diméthyl-1,3,4-triazol5-yle 2-hydroxy-1-méthyl-1, 3,4-triazol-5-yle 1-méthyl-2- (3-pyridylJ-1,3, 4-triazol-5-yle i-méthyl-2-(4-pyridyl) -1,3,4-triazol-5-yle 2-(2-furyl) -1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle. 1-iuéthyl-2-(2-thiényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-méthyl-2- (2-pyridyl)-1,3,4triazol-5-yle 2-(3-furyl)-1-miéthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-mathyl-2-phényl1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(3-pyridyl)-1,3, 4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(2pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 2- (3-furyl)-1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1éthyl-2-(trifluorométhyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(2-furyl)-1,3,4triazol-5-yle 1-éthyl-2-(2-thiényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1,2-diéthyl-1,3,4triazol-5-yle 1-propyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 2-(2-furyl)-1propyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-propyl-1,3,4-triazol-5-yle l-isopropyl-1,3,4triazol-5-yle 1-allyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-butyl-1- (2-furyl)-1,3,4triazol-5-yle 1-cyclohéxyl -1,3,4-triazol-5-yle 1-benzyl-1,3,4-triazol-5yie - 1-hydroxy-1,3,4-triazol-5-yle 3-1 1-méthoxyméthyl-1,3,4-triazol-5yle 1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 2-.mthyl-1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle - 1-(4-chlorophényl)-1,3,4-triazol-5-yle: 2-hydroxy-1-phényl-1,3,4-triazol5-yie 2-amino-1-phényl-,3,4-triazol-5-yle 1-phényl-2-propyl-1,3,4-triazol5-yle 2-(1-pipéridinométhyl) 1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 2- (fdiéthylaminoéthyl)-1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-éthoxyphényl)-2-(fpipéridinoéthyl)1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-chlorophényl)-2diméthylaminométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-phényl-2-(4-pyridyl)-1,3,4triazol-5-yle 1-(3-pyridyl)-1,3, 4-triazol-5-yle 2-hydroxy-1-(2-pyridyl)1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(2-pyridyl)-1,3,4triazol-5-yle 1- (4-éthoxyphényl)'-2-hydroxy-1,3,4-triazol-5-yle - 1-(4-chlorophényl)-2-hydroxy-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2trifluorométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(2-hydroxyphényl)-1,3,4triazol-5-yle 1-amino-2-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-amnino-2-(4fluorophényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(2-bromophényl)-1,3,4-triazol5-yle 1-amino-2-(2-méthoxyphényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(4pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(2-thiényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1amino-2-cyclohéxyl -1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-méthyl-1,3,4-triazol-5yle 2-éthyl-1-amino-1,3,4-triazol-5-yle 2-phényl-1-phénylamino-1, 3,4triazol-5-yle 2-éthyl-1-éthylamino-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2méthylthio-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-mercapto-1,3,4-triazol-5-yle - 1-amino-2-benzyl-1,3,4-triazol-5-yle - 1-acétamido-2-éthyl-1,3,4-triazol5-yle 2-éthyl-1-(2,5-diméthyl-pyrrol-1-yl)-1,3,4--triazol-5-yle l-méthyl2-(4-sulfamoylphényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-allyl-2-(4-sulfamoylphényl)-1, 3,4-triazol-5-yle 1-phényl-2- (4-sulfamoylphényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1amino-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-éthoxyphényl)-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol5-yle À 1-(4-éthoxyphényl)-2--(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4méthoxyphényl)-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(éthoxyphényl)-2phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-éthoxyphényl)-2-(4-aminophényl)-1,3,4triazol-5-yle 1,2-diphényl-1,3,4-triazol-5-yle 1,2-di-p.-tolyl-1,3,4triazol-5-yle 1-allyl-2-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2carboxyméthyl-1',3,4-triazol-5-yle 2-carboxyméthyl-1-méthyl-1,3,4-triazol5-yle - 2-carboxymnéthoxyméthyl-1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1carboxyméthyl-2-trifluorométhyl- 1,3,4-triazol-5-yle 1-carbamoylmnéthyl-2trifluorométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-sulfoéthyl-2-trifluorométhyl-1,3,4triazol-5-yle 2-éthoxycarbonylméthoxyméthyl-1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-carbamoyl-1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-carbamoylméthoxyméthyl-1mnéthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthoxycarbonyl-1-(4-méthoxybenzyl)-1,3,4triazol-5-yle 1-amino-2-carboxyméthylthio-1,3,4-triazol-5-yle pour R 14 N 1H-1,2,3-triazol-5-yle 1-méthyl-1,2,3-triazol-5-yle 1,4-diméthyl-1,2,3triazol-5-yle 1H-4-méthyl-1,2,3-triazol-5-yle 1,4-diéthyl-1,2,3-triazol-5yle. 4-carboxy-lH-1,2,3-triazol-5-yle 4-(2-carboxyéthyl) -1H-1,2,3triazol-5-yle 4-(3-carboxypropyl) -lH-1,2,3-triazol-5-yle 4-(1-carboxy-1méthyléthyl) -lH-1,2,3-triazol-5eyle 4-(2-carboxy-2-méthylpropyl)-lH-1,2, 3-triazol-5-yle - 3 - 4-N-méthylcarbamoyl-lH-1,2,3-triazol-5-yle 4-Néthylcarbanmoyl-lH-1,2,3-triazol-5-yle 4-N-propylcarbamoyl-lH-1,2:3triazol-5-yle 4-N-butylcarbamoyl-lH-1,2,3-triazol-5-yle d) un radical triazole de formule onéraels VIII ! l 1 6 (VIII) L.N N R dans laquelle R16 et R17 qui peuvent etre id5nticues ou diffé- rents, représentent un grcupe alkyle inférieur à chaene droite ou ramifiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou. ramifiée, alkyloxyalkyle inférieur, hydroxy, hydroxyalkyle, alkyloxy inférieur, alkyle carbonyle inférieur ou un radical phényle éventuellement substitué, et R16 en outre peut être l'hydrogène. Comme exemples, on peut citer en particulier: 1-méthyl-l,2,4-triazol-5yle I-butyl-l,2,4-triazol-5-yle 1-phényl-l,2,4-triazol-5-yle 1méthoxyméthyl-l,2,4-triazol-5-yle 1,;3-diméthyl-l,2,4-triazol-5-yle 1allyl-l,2,4-triazol-5-yle 3-hydroxy-l-méthyl-l,2,4-triazol-5-yle 3hydroxy-l-isopropyl-l1,2,4-triazol-5-yle 3-hydroxy-l-phényl-i,2,4-triazol5-yle 3-éthyl-l-méthyl-l,2,4-triazol-5-yle 3-méthyl-l-phényl-l,2,4triazol-5-yle e)les radicaux pyrimidinyle et pyridazinyle de formules générales IX, IX a et IX b: J19('- 1 r. 0 /,.19.. 1 R R 20 R 18 20 (lx) z (IX) (iX a) (ix b) dans lesquelles R1a à R2C, qui p.duvent être identiques o. diffé- rents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupe--alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcnyls inférieur à chaîne droite ou ramifie, mercapto, alkyithio infrieur, hydroxy. hydroxyalkyle inférieur, alkyloxy inférieur, alkylcarbonyle inférieur, alkyloxyalkyle inférieur,. un groupe amino qui peut être substitué éventuellement par un ou deux radicaux alkyle inférieurs, un groupe carboxyalkyle inférieur, carboxy, -ano, alkyloxycarbonyie inférieur, un groupe carbrmoy!e qui peut être: éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle,- qui à leur tour peuvent former un noyau carbocycliqus ayant de 5 à 7 atomes de carbone, qui peut être interrompu éventuellement par l'azote ou le sou!fre, un groupe alky'loxycarbonylalkylamido inférieur, carboxyalkylamido inférieur, cyancalkyle inférieur, un radical phényle éventuellement substitué ou un groupe carbo- xyalkylthio inférieur,-et les noyaux hétérocycliques peuvent être également partiellesent hydrogénés et n est 0 ou 1. Comme exemples, on peut citer en particulier; R- pour - 20 4-6,diarnino-pyrimidin-2-yle 4-amino-6-hydroxy-pyrimidin-2-yle ,6-diamino4-hydroxy-pyrimidin-2-yle 4,5-diamino-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-6-méthylpyrimidin-2-yle 4,6-dihydroxy-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-pyrimidin-2-yle 4hydroxy-6-propyl-pyrimidin-2-y'le pyrimidin-2-yle 4-méthyl-pyrimidin-2-yle - 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yle 4-mercapto-pyrimidin-2-yle 4-méthylthiopyrimidin-2-yle 1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-yle 4-hydroxy-5carboxyméthyl-6-méthyl-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-5-carboxy-pyrimidin-2yle 4-amino-5-carboxy-pyrimnidin-2-yle 4-amino-5-méthoxycarbonylpyrimidin-2-yle 4-amino-5-éthoxycarbonyl-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-5carboxyméthyl-pyrimidin-2-yle -4-hydroxy-5-pipéridino-carbonyl-pyrimidin-2-yle- 4-chloro-5-carboxy-pyrimidin-2-yle 4-(,-carboxypropionylamino)-6-hydroxypyrimidin-2-yle -cyanoéthyl-4-hydroxy-6-méthylpyrimidin-2-yle L pour R " R 20. 2-hydroxy.--pyrimidin-4-yle pyrimiidin-4-yle -éthoxycarbonyl-6-méthyl2-phényl-pyrimidin-4-yle 6-éthoxy-5-éthoxycarbonyl-2-phényl-pyrimidin-4yle -éthoxycarbonyl-6-amino-2-phényl-pyrimidin-4-yle 5-cyano-2-hydroxy-6méthyl-pyrimidin-4-yle -acétyl-2,6-diméthyl-pyrimnidin-4-yle éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyrimidin-4-yle 2-hydroxy-6-méthyl-pyrimidin4-yle 6-mercapto-2-méthyl-pyrimidin-4-yle 6-mercaptopyrimidin-4-yle 2aminb-6-mercapto-pyrimidin-4-yle 6-mercapto-2-méthylthio-pyrimidin-4-yle 6-carboxyméthylthio-pyrimidin-4-yle 6-carboxynéthylthio-2-méthylpyrimidin-4-yle 2-amino-4-carboxyméthyl-pyrimidin-4-yle --... ' -36- pour P. 1) u9 1 > \ïi- - (o) n 6-méthoxy-2-oxyl-pyridazin-3-yle 6-butoxy-2-oxyl-pyridaz in-3 -yle 6-éthoxy-2-oxyl-piridazin-3--yle 6-chloro-2-oxyl-pyridazin-3-yle 2-Oxylpyridazin-3-yle 6-méthyl -1-oxylpyridazin-3-yle 6-méthyl-2-oxyl-pyridazin3-yle pyridazin-3-yle 6-hydroxy-pyridazin-3-yle 6-chloro-1-oxyl-pyridazin3-y.le -éthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yle -carboxy-6-hydroxypyridazin-3-yle 4-éthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yle 4-méthyl-6hydroxy-pyridazin-3-yle -4-éthyI-6-hydroxy-.1pyridazin-3-yle éthoxycarbonyl-6-hydroxy-4-rméthyl-pyridazin-3-yle -éthoxycarbonyl-4éthyl-6-hydroxy-py-ridazin-3-yle 4-éthoxycarbonyl-5-éthyl-6-hydroxypyridazin-3-yle 4-éthoxycarbonyl-6-hydroxy-5-méthyl-pyridazin-3-yle 6mercaptopyridazin-3-yle f) un radical tétrazolyle de formule générale: ' N-N 33. R 21R - - 21 '. ':" dans laqoelle R21 représente l'hydrogè;1:u-n groupe alkyle inférieur à cha;ne droite ou ramifiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alkyloxyalkyle inférieur, un radical acyle ou hétéroaryle éventuellement substitué, un noyau carbo- cyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupe arylalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, cyanoalkyle infèrieur, I5 - 37- - 24-85018 alkyloxvcarbonylalkyle inférieur, sulfoalkyle inf-rieur, sulfa- moylalkyle inférisur, alkylsulfoalkyle infexieur, alkylsulfamoyl- alkyle inférieur, dialkylsulfamoylalkyle inférieur, carbamoyl- alkyle inférieur, alkylcarbamoylelkyle inférieur, diaikylcarba- moylalkyle inférieur, amincalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou alkylamidoalkyle inférieur. Comme exemples, 'on peut citer en pazticulier: tétrazol-5-yle 1-éthyltétrazol-5-yle 1-allyl-tétrazol-5-yle 1-phényl-tétrazol-5-yle 1-butyltétrazol-5-yle 1-benzyl-tétrazol-5-yle 1-(4-fluorophényl)-tétrazol-5-yle 1-isopropyl-tétrazol-5-yle 1-(2-pyridyl)-tétrazol-5-yle 1-cyclohéxyltétrazol-5-yle 1-(2,4-dichlorophényl)-tétrazol-5-yle 1-(2-tolyl)-tétrazol5-yle 1-(4-nitrophényl)-tétrazol-5-yle 1-(4-diméthylaminophényl)tétrazol-5-yle 1-méthoxyméthyl-tétrazol-5-yle 1-méthyl-tétrazol-5-yle 1propyl-tétrazol-5-yle 1-cyclopentyl-tétrazol-5-yle 1-(4-chlorophényl)tétrazol-5-yle 1-carboxyméthyl-tétrazol-5-yle 1-carboxyéthyl-tétrazol-5yle 1-cyanométhyl-tétrazol-5-yle 1-sulfométhyl-tétrazol-5-yle 1sulfoéthyl-tétrazol-5-yle 1-sulfopropyl-tétrazol-5-yle 1-sulfamoyltétrazol-5-yle l-sulfamoyléthyl-tétrazol-5-yle 1-(2-N,N-diméthylsulfamoyléthyl)-tétrazol-5-yle 1-(3-sulfamoylpropyl)-tétrazol-5-yle 1-(2sulfo-L-méthyléthyl)-tétrazol-5-yle. 1-(4-sulfobutyl)-tétrazol-5-yle 1-(2carbamoyléthyl)-tétrazol-5-yle - - 38 - 1-.(N-méthylcarbanoylméthyl)-tétrazol-5-yle 1-(N,Ndiméthylcarbaioylméthyl)-tétrazol-5-yle 1-(2-carbamioylpropyl) -tetrazol5-yie 1-(3-carboxypropyl)-tatrazol-5-yle 1-(2-carboxy-1-méthyléthyltétrazol-5-yle 1-(4-diméthylaminophényl)-tétrazol-5-yle l-acétaminoéthyltétrazol-5-yle 1-(2-hydroxyéihyl)-tétrazol-5-yle 1-éthoxycarbonylméthyl)tétrazol-5-yle 1-(2-aminoéthyl)-tétrazol-5-yle 1-(3-méthoxypropyl)tétrazol-5-yle Dans la mesure o,dans la d-finition des radicaux 8 R21, on n'a pas donné de détails sur les substituants ou sur les systèmes de noyaux déterminés, ceux-ci correspondent aux indications préce- dentes concernant les possibilités générales de substitution du radical R5 en tant "qu'hétérocyclz'". Ils sont en même *emps encore expliqués par les différentes listes de radicaux spéciaux, jointes. Comme exemples.. pour les radicaux hétérocycliques R5, on peut mentionner en outre: 1,2,3-thiadiazol-5-yle 1,2,4-thiadiazol-.3-yle 1,2,5-thiadiazol3-yle 1,2,3-oxadiazol-5-yle 4,5-diméthyl-oxazol-2-yle 4-phényl-oxazol-2yle benzoxa7ol-2-yle oxazolinr-2-yle imidazol-2-yle imidazolin-2-yle benzimidazolin-2-yle 1-méthyl-imidazolin-2-yle 2-furyl 2-thiophényl 2pyrrolyl 2-thiazolin - 39 - 3-isoxazolyl 3-pyrazolyle thiatriazol-5-yle purinyle pirazinyle 2methylmercapto-6-phényl-1,3,5-triazin-4-yle. -méthyl-6-hydroxy-1,3,4triazin-2-yle -phényl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yle -hydroxy-4H-1,3,4thiadiazin-2-yle 3-hydroxy-/4,5,b7-pyridazin-6-yle tétrazol-/L,5,b/7pyridazin-6- yle z R6 " 6 S R5 représente le radical -P.R R7 les radicaux R6- Et R7 qui peuvent être identiques ou différents, peuvent avoir les signi- fications suivantes: un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle, éthyîe, propyle, butyle, isobutyle,'de préférence méthyle; un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 4 atomes de carbone, tel que'par exemple allyle; un groupe alcoxy à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthoxy, éthoxy, propyloxy, isobutyloxy; un groupe alcényloxy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 ato- mes de carbone, tel que par exemple allyloxy;- un groupe aryle, en particulier phényle,qui peut être également substitué, par exemple par un alkyle ou un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle ou méthoxy, ou par un halogène, en particulier le chlore; un noyau carbocyclique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple cyclohexyle. - - Comme exemples, on peut mentionner en particulier: S) Si Y représente: - -S-P R6 \R7 lr7 le radical dérivant de :, - 40 - l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide diméthyldithiophosphinique butyl-méthyl-dithiophosphinique éthyl-méthyldithiophosphinique isobutyl-méthyl-dithiophosphinique méthyl-phényldithiophosphinique diphényl-dithiophosphinique O-méthyl-méthyldithiophosphinique O-éthyl-méthyl-dithiophosphinique O-éthyl-éthyldithiophosphinique O-éthyl-propyl-dithiophosphinique O-méthyl-(4mnéthoxyphényl)-dithiophosphinique O-méthyl-isobutyl-dithiophosphinique Ométhyl-cyclohéxyl-dithiophosphinique O,O-diméthyl-dithiophosphinique O,Odiéthyl-dithiophosphinique O,O-di-propyl-dithiophosphinique ) Si Y représente: O R R - le radical dérivant de l'acide O-méthyl-méthylthiophosphinique l'acide Oéthyl-méthyl-thiophosphinique l'acide isobutyl-méthyl-tiophosphinique l'acide O-éthyl-éthyl-thiophosphinique l'acide O-éthyl-propylthiophosphinique - 41 - Les composés de céphème d-- formule générale II, utilisés selon l'invention sont connus dans la littérature ou psuvent etre préparés selon les indications de la littérature, par exemple selon les dcnnfes de E.F. Flynn "Cephalosporins and Penicillins, Che.istry and Eiolooy", Academic Pr-ss, Ne,: York and London, 1972, ou - si dans la formule II,X est l'oxvygène ou CH2 - selon J. Amer, Che.. Soc. 96, p. 7582 et 7584 (1974). Les composés dans lesquels A représente -CH2 S-hétérocycle et R3 des groupes esters, font l'objet de la demande de brevet en Allemagne DOS n0 23 59 402. Pour obtenir les composés de formule I avec le groupe R20 en position syn, qui,pour le différencier de la position anti, '... C- est toujours représente dans le présent texte par -C- 4 R202 OR2 il convient de veiller à ce que le matériau de départ de formule III soit déjà sous forme de composé syn. En maintenant des conditions de réaction ordinairement modérées pour les réactions avec les composés syn, on obtient généralement des produits finals sous la forme syn. Cependant,.il peut arriver parfois qu'également de fai- bles quantités du composé anti correspondant soient.présentes dans le produit final en tant qu'impuretés qu'on peut sé-arer - si besoin est par des procédés connus dans les laboratoires, tels que par exemple la recristallisation. Les acides carboxyliques dé formule générale III utilisés pour l'acylation peuvent être préparés. selon différents procédés. Ainsi, on obtient par exemple des composés de formule III, o R1 représente l'hydrogène et R2 un groupe alkyle, par réaction de la thiourée avec Br.-CH2CO-C-COOC2H5 alkyle puis saponification du groupe ester, auquel cas la réaction doit avoir lieu de façon avantageuse avec une quantité stoechiométrique de thiourée à la température ambiante dans un solvant contenant de l'eau, tel que l'acétone, et ne doit pas durer plus de quelques heures, par exemple au maximum de 2 à 3 heures. On peut également faire réagir le groupe t en so. Le préparation de l'aminothiazo!-glyoxylester utiisé dans cette réaction est décrite dans la demande de brevet allemand P 27 10 902.0. Les dérivés d'hydroxylamine nécessairespour cette reactnon sont le plus souvent connus ou peuvent être facilement préparés selon les données de la iittérature. La réaction des- deux constituants a lieu dans les conditions décrites dans la littérature pcur la réaction des dérivés de l'acide glyoxylique avec des réactifs carbonyle. Les composés de formule III dans lesquels R1 représente un groupe acyle, peuvent être facilement obtenus, et avec des rende- ments élevés, par acylation des composés de formule générale H N N_.2 o Z' représente un groupe alkyle inférieur ou aralkyle, avec des dérivés d'acides carboxyliques réactifs... L'utilisaticn d'halogénures d'acides, en particulier de chlo- rures d'acides et-de bromures d'acides s'est révéléefavorable. Mais il est spécialement avantageux d'utiliser des anhydres symétriques- ou asymétriques. I'acylation a lieu en présence de bases, telles que par exemple la't%éthylamine, de préférence à la température ambiente ou surtout à des températures encore plus basses, dans des solvants organiques qui ne gênent pas la réaction, en particulier 2h. dans des hydrocarbures halogénés, tels que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorfthylène. Les esters obtenus sont.ensuite convertis en les acides carboxyliques libres. Si, dans la formule III, R1 en tant que radical acyle repré- sente un radical acyle aliphatique qui est encore substitué par un radical nucléophile tel que défini pour Y, comme par exemple un radical N- ou O-nucléophile, mais plus particulièrement par le groupe 5-nucléophile R -S, auquel cas-R5 a la. signification indi- quée ci-dessus, l'acylation précédemment décrite a lieu avantageu- sement avec des dérivés d'ô -'43 - exemple le chlorure de chlorac2-tyle, le chlorure d' nyle ou le brcmure de bromacétyle, qui peuv.ent encore porter en position k un groupe aryle, de 'préférence phényle, puis on fait réagit l'halogène avec un mercaptan de formule HS-Rs, de façon à- 5. l'échanger contre le groupe -SR5. Cet-e dernière reéaction d'échange a lieu dans des solvants organiques ou inorganiques, de préférence dans l'eau, en présence de bases arganiques ou inorganiques, telles que par exemple la triéthylamine ou le bicarbonate HE.sodium, par exemple à des tempé- ratures comprises entre 10 et 80 C, mais de préférence à la tempéra- ture ambiante. Si dans la formule IiI, le radical RI est un groupe arylsulfo- nyle ou alkylsulfonyle, on obtient ces composés de formule III par réaction de dérivés activés d'acides alkylsulfoniques cud'ac ides arylsulfoni- queS,avec des dérivés de'formule: E2 é2 %R2 - puis saponification. Comme dérivés d'acides sulfoniques activés, on peut utiliser en particulier les halogénures d'acides sulfoniques connus dans la littérature, tels que par exemple les chlorures d'acides sulfoniques, ainsi que les anhydrides symétriques. La réaction est conduite en présence de bases dans des solvants organiques qui ne gènent pas la.réaction.-Les bases appropriées soni. avant tout des bases organiques, telles que-par exemple la N,N- diméthylaniline ou la triéthylamine. Comme solvants organiques ne génant pas la réaction, on peut utiliser par exemple des hydxocar- bures halogénés, tels que par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou des amides tertiaires, tels que par exemple le dimé- thylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction est conduite de facon avantageuse à la températureambiante. Si, dans la formule générale III, le radical R1 est un groupe de nouveau facilement séparable, son introduction dans le groupe amino peut se. faire ds façon connue dans la chimie des peptides pour les groupes aminoprotecteurs (voir l'ouvrage mentionné plus bas - 44 - de -chr5der et LObke, The Peptides, vol. 1 (1965), p.3). Si un tel groupe représente par exemrle un tiché,lmithvle il peut être introduit au moyen du triphénylchloromthane, auqueil cas la réaction est avantageusement conduite dans un solvent cnu, tel que par exelmp le es hydrocarbures helognns, en présence de bases. Comme hydrocarbures halogén-s, on peut choisi-r de préférence le chloroforme ou le ch2orure de mthyliène. Comme bases, on peut utili- ser an particulier les amines tertiai -es, telles que par exemple lJ triéthylamine ou la N-méthyl-morphoiine. Les merceptohétêrocycies R5SH utilisés comme mat(riau de départ sont connus dans la littérature ou peuvent êire préparés selon les données de la littérature. I1 set avantageux, non seulement pour la préparation du maté- riau de départ oui contient un groupe -C- en position syn, mais ND --- R N02 également pour toutes les autres réactions, d'appliquer des condi- tions de réactions les plus modérées-possible, telles que celles que le spécialiste peut trouver dans la littérature pcur les réacti- * ons avec des composés syn, comme pax exemple pas de températures élevées, pas de réactions prolongées,.pas d'excès importants des constituants, etc. , afin d'éviter une reconversion éventuellement possible du groupe oxime sous la forme anti. Les dérivés réactifs d'acides carboxyliques de formule générale III, utilisés seon l'invention pour la réaction d'acylation a), et capables de former des amides: -I C, COOH R1NP OR2 peuvent gtre obtenus à partir d'acides carboxyliques selon les données de la littérature. Comme exemples de dérivés réac-tifs, on peut mentionner les esters activés tels que par exemple l'ester p-nitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, les azides ou les anhydrides. Un procédé préféré pour l'activation du groupe carboxyle consiste à le convertir en un anhydride symétrique. Les procédés de préparation des anhydrides symétriques sont connus dans la litté- - 45 - rature et correspondent è ceux uti!isfs de facon cénérale eans la chimie des peetides. Par exemple, à partir des acides carzoxyliques de formule III avec des agents de condensation tels qua par exemple des carbodiimides N,--disubstitués comma le dicyclohsxylca-bodiimide, on obtient les anhydrides internes cu'cn fait ensuite r agir dans des solvants organiques avec les acides aminocéphem-carboxyliques de formule II. La préparation des composés de formule générale I par acylation des composés de formule II avec les acides carboxyliques de formule III peut être conduite dans des conditions expérimentales variables, en utilisant' par exemple différents solvants. Les solvants appropriés sont par exemple les solvants organiques, tels que par exemple les hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthylène ou le chloro- forme, mais également l'eau ou des mélanges d'eau et de solvants organiques qui sont intensivement mélangés avec l'eau. Pour bien conduire la réaction, il est avantageux de mettre les dérivés o'ami- nolactame de formule Il en solution. Si on utilise des esters d'aminocéphème de formule générale II, dans lesquels R3 représente donc un des groupes ester définis précé- demment, la réaction a lieu de préférence dans des solvants organi- ques dans lesquels les esters sont le plus souvent bien solubles. Comme exemples de tels solvants, on peut citer les hydrocarbures halogénés, tels que par exemple le chlorure de méthylène ou le chloro forme, mais également les amides tertiaires, tels que par exemple le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Les groupes ester introduits en R comme ci-dessus comprennent ceux qui sont connus par exemple comme groupes.carboxylprotecteurs facilement séparables, dans la chimie des peptides (voir, par exemple, E. Schr der et K. LUbke; The Peptides, vol.1, Academic Press, Nex York et Londres, 1965, page 52). Ils englobent de préfé- rance les groupes esters dont l'utilisation peut être thérapeuti- quement avsntageuse lors de l'application du pfoduit final. Ici aussi la limite peut être assez variable, car par exemple un ester benzhydrylique est thérapeutiquement intéressant et peut être en même temps utilisé comme groupe protecteur. Si on utilise des acides aminocéphem-carboxyliques de formule générale II (R3 = hydrogène), les composés doivent être amenés en - '-O -- solution par ao'itcn de..... Po.r la dissolution du 7-ACt (acide 7-aminocohem-ca:boxy!ique) et pour ce.le d'un grand ncm-e d'eci-s 7-amino-.-cphen-4- carboxyliques, les bases ap;ropciéssSont des bases inorganizues ou crcnic. ues. Ainsi, pour la prdparetiEn de solutions cens ds sol- veants o-rcnicues, on choisit en orticulier les aines tertiaies, telles que la trijthvlamin, la, -iméthvaniine u la P-Mthyl-_ moirpholine, pour le prparet:cn de solutions aueuses, on choisit en paticulier lEs bicarbonates alcalins, tels que le bicerocnate de sodium ou le bicarbonate de potassium, ainsi que les amines terti- aires. Les bases sont généralement ajoutées en quantités au moins stoechicmét-riques, par rapport à la réaction souhaitée. Un excès de base de, par exemple, 0,1 à 2, de préférence d'environ 0,2 à 0,8 mole, peut se révéler avantageux. Dans le cas de composés de formule II sensibles aux bases, on maintient un pH constant d'envircn 4 à 8,de préférence de 6 à 7, par addition continue de la base au cours de la réaction. La dissolution des dérivés d'aminolactame de formule II a lieu dans un vasts domaine de tempoératures. Il est avantageux cependant de ne pas dépasser une température de 400C environ. Dans le cas de dérivés s:nsibles aux bases, on recommande toutefois de choisir une tempé- rature de 0 à 15'C environ. On ajoute alors des dérivés activés des acides carboxyliques de formule III auxdérivés d'aminocéphème de formiule II, en solution ou éventuellement en suspension. La réaction a lieu d'une façon connue en soi. Si on utilise l'eau ou des mélanges d'eau et de solvants organiques comme milieu de réaction, il est recommandé de maintenir uns température comprise entre -5 et +100C. Si on utilise des solvants organiques, l'acylation peut être également conduite à des températures atteignant au maximum 65 C, de préférence à la température ambiante. Pour une meilleurs conduite de la raction, les dCrivés activés d'acides carboxyliques de formule III sont dissous dans un solvant ne génant pas la réaction, et utilisés sous une forms diluée. Si lTacylation est conduite en milieu aqueux, on peut,comme solvant pour le- dérivés activés d'acides carboxyliques, utiliser par exemple une cétone anhydre telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone, ou - - 47 - O en aeitant vigoureusement - un éther tel que l'éther d_-,thylique ou l'éther diisopropylique. ô Si l'acylaticn est conduite dans un milieu non-aqueux, il est recomrmandé d'utiliser pour la dilution des dérivés d'acidas le mme solvant que pour llecylation. Les dérivés aetivés d'acides de formule II sont ajoutés en quantités au moins stoechiométrioues pour obtenir des rendements élevés. Un excès d'environ 5 à 25 l peut se révu!er avantageux. Les composés de formule-I dans lesouels A représente un groupe -CH2Y, peuvent également être obtenus en faisant réagir des composés de formule I dans lesquels A représente un groupe -CH2B, auquel cas B a la signification indiquée au début, avec un des composés 'onte- nanàt le radical nucléoohile Y. B peut en particulier représenter un groupe.acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence ac.'toxy, un halogène'de préférence le chlore ou le brome, un groupe azido, un groupe carbamoyloxy ou un radical 2-mercapto-pyridin-N- oxyde. L'utilisation du composé de pyridine ci-dessus comme groupe échangeable est décrite dans: Teteahedron Letters, 23 (1972>, page 2345. Comme composes contenant le radical nucléophile.Y,.on peut cite= en particulier les composés de formule HS-R5, l'acide'hydrazoique, etécalement les composés de pyridine, de quinolée ou d'isoquinoléinE éventuellement substitués. La réaction est particulièrement uniforme si R dans la formule générale I est l'hydrogène ou un cation.: - La synthèse ast conduite de préférence de telle sorte qu'on fait réagir une mole d'un composé de formule générale IV avec une mole d'un composé contenant le radical nucléophile Y, en particu- lier les composés préférés ci-dessus, dans un solvant qui ne gène pas la réaction. Un excès de nucléocphiles, en particulier de consti- tuants de thiol, ou de pyridine, de quinoléine ou d'isoquinoléine exerce un. effet positif sur le rendement. S'il y avait ici de fai- bles quantités du composé anti correspondant, elles pourraient être séparées de façon usuelle, par exemple par recristallisation. - Des exemples de solvants ne g'nant pas la réaction sont l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le diméthylformamide, le méthanol, léthanol, - 48- - 8- 2485018 l'éther, le ttLrehydrofurane, le diméthyl sulfoxyde ou d'autres solvants quelconques qui ne nuisent pas à la réaction. Les solvants très polaires, de préférence l'eau, sont avantageux. Par-:.i les solvants cités, les solvants hydrophiles, de préférence l'acétone, le wfthanol, i'éthano!, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, peuvent également être utilisés mélangés à l'eau. La réaction est conduite dans une gamme de pH de 5 à B, de préeférence à un pH neutre. Si le composé IV (R. = hydrogène cu le- composé nucléophile, en particulier HS-R5, sont utilisés sous une forme libre, on conduit la réaction de préférence en pr sence d'une base, par exemple une base inorganique 1elle qu'un hydroxyde d'un métal alcalin, un carbo- nate d'un-métal alcalin, un bicarbonate d'un métal alcalin, tel que par exemple le bicarbonate de sodium ou de potassium; une base organique telle qu'une trialkylsmine ou une baseammrnium quaternaire. Les composés de formule IV et le composé HS-R5 peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels, de préférence de leurs sels de sodium ou de potassium. La température de la réaction peut varier dans de larges limites. De façon générale, la réaction est conduite à la température ambi- ante ou par chauffage jusqu'à la température de reflux du solvant ou du mélange de solvants utilisés, mais avantageusement au-dessous de BSOC environ. Les composés de formule I peuvent être séparés du milieu de réaction par des procédés connus en soi qui dépendent de la solubi- lité des conp.-- obtenus. Ainsi par exemple, on peut précipiter les produits de réaction, éventuellement après l'évaporation du solvant organique, par addi- tion d'eau, ou après des opérations de purification correspondantes, telles que filtration ou centrifugation, par addition d'acides minéraux, avantageusement en une quantité à peu près stoechiomé- trique, dans le mélange de réacticn clarifié, afin d'cbtenir les acides carboxyliques libres (R3 = hydrogène). Comme acides minéraux appropriés, on peut citer en particulier les acides dilués tels que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide sulfurique dilué. Des acides organiques forts, à bas poids moléculaire, tels que par exemple, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique, ou également des - 49 - acides arylsulfoniques, tels que les acides toluène ou naphtalène sulfoniques, peuvent aussi être utilisés. Occasionnelement, on peut également procéder à une lyophilisation de la solution. Les amidocéphem-acides de formule I précipitent dans la plupart des cas sous forme de solides amorphes ou cristallisés. Ils peuvent êtrs éventuellement séparés sous forme d'acides libres par extrac- tion à pH 2 à 1. Comne agent d'extraction, on peut utiliser divers solvants organiques non-miscibles à l'eau, par exemple îes hydrocar- bures chlorés, tels oue par exemple le chlorure de méthylène, ou des esters,tels que par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de n-butyle, mais également des cétones telles que la Iméthylisobutylcétone. Les amidocéphem-acides de formule I cocrzespondants sont récu- p;.rés à partir des extraits, par exemple par évaporation du solvant et par trituration par exemple avec de l'éther. Si on a utilisé comme constituants de départ des anhydrides symétriques des acides carboxyliques de formule III, on doit alors séparer la partie acide carboxylique libérée par l'acylation, et ce par des procédés expéri- mentaux usuels qui dépendent par exemple de sa solubilité, de sa c-ristallinité ou de sa facilité d'extraction. Si cela s'avère souhaitable, on peut séparer les groupes protec- teurs introduits po'.r une protection temporaire du groupe amino du radical aminothiazole,-selon des procédés connus dans la littérature, tels qu'ils sont décrits par exemple pour la chimie des peptides. Si R1 représente par exemple un Groupe triphénylméthyle, la sépara- tion doit avoir lieu en milieu acide. Dans ce cas, on choisit des mélanges d'acide formique et d'eau, en particulier des mélanges d'eau et d'acide formique dans un rapport de 1:1 à 4:1. L'isolement des composés de formule I avec ungroupe amino et carboxyle libre peut se faire selon des procédés expérimentaux connus, par exemple dans le cas de la Sparation d'un groupe txiphényl méthyle sous forme de triphénylcarbinol, par aspiration du triphényl- carbinol et concentration ultérieure de la'solution. Lors de la réaction selon l'invention, les-esters précipités, dont le groupe ester avait une fonction.protectrice vis à vis du groupe carboxyle, tels que par exemple les esters p-méthoxybenzylique, p-nitrobenzylique ou tert.-butylique, peuvent -si celà est souhai- table - 9tre également convertis ce les acides carboxyliques.libres - 50 - 5 248-5418 de formule I, de façon connue dans la littérature. Comme on l'a déjà mentionné, il est également possible de conserver, pour une applica- tion thérapeutique, les groupes esters qui servent également de groupes protecteurs pcur les carboxyles, tels que par exemple l'ester benzhydrylique. - Les composés de formule générale I avec un groupe "oxime libre (R2 = hydrogène) peuvent 9tre obtenus par le procédé selon l'invention, par exemple par échangede B'représentant un groupe acétoxy dans les composés de formule générale IV dans lesquels R2 est l'hydrogène, ou par scission d'un groupe R2 qui a le caractère d'un groupe protecteur, à partir des composés de formule I, d'une façon connue en soi, par hydrolyse aci2e ou hydrogcénlyse, tel que par exemple un groupe tert.-butyloxycarbonyle, dibenzyle, carboben- zyloxy, formyle, trichloréthoxy-carbonyle, 2-tétrahydropyranyle, de preé-er-nce tripbénylméthyle. Pour l'hydrolyse acide, on peut utiliser par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être à l'état anhydre ou en solution aqueuse. On peut éga- lement avoir recours à un mélange zinc/acide acctique. On préfère les agents d'hydrolyse acide tels que l'acide trifluoroacétique anhydre, ou les acides formique ou acétique en solution aqueuse, lorsqu'on doit séparer des groupes.tels que par exemple tert.-butyl-carbonyle ou triphénylméthyle. Les groupes tels que par exemple dibenzyle ou carbobenzyloxy peuvent, de préférence, être scindes par un agent d'hydrogénation catalytique. Si R2 représente par exemple un chloracétal, la scission peut également se faire au moyen de thiourée; de préférence en milieu neutre ou acide (voir JACS 90 (1968) p. 4508)o Lors de la scission de R2, on peut en meme temps séparer un radical faisant fonction d'un groupe protecteur, par hydrolyse acide, hydrogénolyse ou par exemple par la thicurée. Ceci est égale- ment applicable au radical R. dans la mesure o il esz séparable par hydrolyse ou hydrogénclyse. Si les radicaux R1, R2 et R3simultanent 2 35 présentset. jouant le rôle de groupes protecteurs, ne peuvent être séparés que de façon différente, on doit appliquer successivement les différents procédés, par exemple une hydrolyse, puis une hydro- - 51 - génolyse, ou utiliser successivement différ nts agents d'hydrolyse. Les acides de formule! obtenus peuvent etre convertis en leurs sels physiologiquement acceptaSes, en particulier en laurs sels alcalins tels que par exemple les sels ce sodium ou en leurs sels avec des bases organiques, de préférence des amines tertiaires, telles que par exemple le sel de procaine. La conversion en les sels peut se faire de fagon connue en soi par réaction d'un acide carboxylique de formule générale I avec la bEse souhaitée, par exemple avec le bicarbonate de sodium ou les sels de sodium d'acides carboxyliques organiques, tels que par exemple l'acétate de sodium, le propionate de sodium, l'hexanoate de sodium, le 2-éthyl-hexanoate de sodium ou l'acétate da potassium. Il est également possible d'isoler directement les sels-à partir de la solution de la réaction, par exemple par précipitation avec des solvants organiques appropriés ou par lyophilisation. Les composés de formule I, dans lesouel! R3 représente un groupe ester, en particulier un ester physiologiquement compatible, peuvent être obtenus directement, selon des procédés connus dans la littérature,. en utilisant le matériau de départ estérifié de formule il, ou par estérificaticn ultérieure des composés I dans lesquels le groupe carboxyle se trouve sous une forme libre ou sous 'la forme d'un. selo Pour la préparation des esters physiologi- quement compatibles et une modification des groupes esters, une estérification ultérieure peut s'avérer avantageuse en raison d'une réaction plus facile à conduire. On obtient par exemple les esters par une réaction ultérieure, en faisant réagir les sels, de préférence les sels de triéthylammo- nium ou les sels alcalins, de préférence les sels de sodium, avec des composés halogénoalkyle réactifs, tels que par exemple des composés chloroalkyle, bromoalkyle ou iodoalkyle ou des composés trialkylammoniumalkyle, en particulier les composés chlorométhyl-, bromométhyl-, iodoéthyl- ou tziéthylammoniumméthyle correspondants. Comme composés halogénoalkyle réactifs, on peut citer par exemple les coraposec halogénométhyloxycarbonyle tels que l'acétate de chloro- méthyle, le propionate de chlorométhyle ou l'ester chlorométhylique de. l'acide pivalique ou les co-halogénométhylcétones, telles que par exemple l'co-bromoacétophénone, la chloracétone, l'Lj-bromacéto- phénone eubstituée dans un noyau aryle, tels que par exemple un - 52 - noyau phényle, telle Que par exemple la 5-su!famyl-4-chloro- - bromracétophénone, mais égoalement des dérivés d'acides halogénoalkyl- carboxyliques, en particulier les dérivés d'acidCes logénom'thyl- carboxyliques, tels que l'acid'-schloracéticue,. l'acide bromacètique, le. -sers de.l'acide bromaczique, tels cue par exemple les esters alkyliques inférieurs, et Éventuellement les esters benzyliques comme l'ester pméthoxy-benzyliqcue. Comme d-rivés halogénométhyle réactifs, on préfère les haloo-nom-thvlcétones dans lesquelles le grouoe 2-alkyle es substitué une ou deux fois 1 par un groupe alcoxycazbonyle, oximino, oxydo ou alcoximino, tel que par exemple la 1-chloro-(3-méthoximino-3-carbéthoxy)acetone ou la 1-bromo-3-méthoximino-3-carbéthoxyacétone, mais également la bromo-3-oxydo-3-carbéthoxyacétone. Comme autres dérivés halogénceakyle réactifs, on peut encore citer les iodures d'alkyle, tels que par exemple l'iodure de méthy- le, l'iodure d'éthyle ou l'iodure d'iscpropyle, ainsi que les bromures correspondants. Pour préparer les esters éventuellement substitués, on peut en outre mentionner la réactien des diazoalcanes, tels que par exemple le diezomcthane, le diazoéthane, mais également des diaryl- méthyldiazométhanes, tels que par exemple le diphényldiazométhane. Un autre precédè d'esttrification consiste à faire rémoagir les sels alcalins, de préférence dans un alcool tel que par exemple le mathanol, avec des alkylsulfochlorures, tels qua par exemple le sulfochlorure de méthyle. La réaction entre les sels des dérivés de céphème de formule I et les halogénures d'alkyle a lieu avantageusement dans un solvant ne génant pas la réaction, tel que par exemple le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou encore le diméthylsulfoxyde. La réaction peut être conduite dans une gamme de températures de 0 à 800C par exemple, de préférence de 30 à 501C, selon l'activité de lthalogéno- alkyle. - - Pour obtenir de bons rendements, on utilise une quantité au moins équimolaire de l'halogénoalkyle. Il est parfois avantageux d'avoir un excès pouvant atteindre-au maximum 5 équivalents. Les esters physiologiquement compatibles, obtenus selon l'invention, montrent des activités antibactériennes surprenantes - 53 - in vivo et in vitro tant en app!ications parentérales ou'orales. Les composés de formule I, dans lesquels R. est un croupe acyle, peuvent etre obtenus par acylation ultérieure du groupe amino libre du composé de céphème correspondant. L'acylation ultérieure a lieu bans un solvant organique ne génant pas la réaction, tel que par exemple les hydrocarbures halogénés, tels que par exemple le chlo- rure de méthylène ou le chloroforme, dans une gamme de températures limitées par le solvant, avec des dérivés activés d'acides carboxyli- quas. Comme dérivés activés d'acides cerboxyliques, on peut citer les'halogenures d'acides, tels qua oar exemple les chlorures d'acides ou les bromures d'acides, ainsi que les anhydrides symétriques ou asymétriques. Si on utilise des halogénures d'acides, l'addition d'une base permet d'obtenir de bons rendements. La gamma de températures peut aller d'environ -500C au point d'ébullition du solvant, de préférence entre -30 et +40 C. Une température comprise entre 0 et 250C s'est avérée particulièrement avantageuse. Lorsqu'on utilise des acides céphem-carboxyliques de formule I, dans lesquels R3 représente l'hydrogène ou un sel alcalin, il est recommandé d'utiliser un grand excès o'anhydride, par exemple de 1 à 5 moles environ, ou mLme comme solvant. Un autre procédé qui a fait ses preuves, consiste à convertir les acides ou les sals de formule I en leurs esters silyliques, puis à acyler et à séparer le groupe silyle. Lorsqu'on utilise des halogénures d'acides, il est recommandé d'.iminer l'humidité présente par distillation azéotropique directe- ment avant la réaction. Comme acides carboxyliques particulièrement utilisables pour l'acylation, on peut citer par exemple les acides arylcarboxyliques éventuellement substitués, tels que par exemple l'acide benzoique, l'acide pchlorobenzoique, l'acide p-sulfamoyl-benzoique, l'acide m-sulfamoylbenzoique, l'acide 4-chloro-5-sulfamoyl-benzoique; les acides arylacétiques substitués, tels que par exemple l'acide phényl- acétique, l'acide p-nitrophénylacétique, l'acide-3-méthoxyphényl- acétique, l'acide 2,4-dichlorophénylacétique, l'acide p-amidino- phénylacétique, ainsi que les acides aryloxyacétiques éventuelle- ment substitués, tels que par exemple l'acide phénoxyacétique, r - 54 - l'acids p-hyoroxyohénoxyecétique, l'acioe p-m^thoxyph-noxyacétcus, l'acide p-oxadiazolyl-phénoxyacétique, ou l'acide 3,_-dinitromhénoxy- acéticue; les acides thicphénoxyac -iques éventuellement substitues, %els que par exemple l'acide ahiophèn-3-oxyscstique, insi que les S-analogues correspondants, tels que per exemole les acides phényl- thioacétiques; les acides alkylcarboxyliques évsntuellement substi- tués, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par.exemple l'acide acétique, l'acide propicnique ou l'aci:.e butyrique, l'acide chlor- acétique, l'acide bromacétique, l'acide P-bromoprocionicue; les - acides alcoxyacétiques ayant de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alcoxy, tels que par exemple l'acide méthoxyacétique ou l'acide butoxacétique, ainsi que les composés a-ino et mercapto analogues, tels que par exemple les acides alkylthioacé-tioues ou les acides alkyl- ou dialkylaminoacétiques. En utilisant les acides -halogénocarboxyliques de formule gnérale Hal-CHCOOH R dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R22 est l'hydrogèhe, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou aryle, en particulier phényle, on peut ensuite échanger bl'halogène contre le radical nucléophile par réaction avec un radical nucléophile, défini pcur Y, tel que par exemple un N- ou un C-nucléophile, mais en particulier contre le radical S-nucléophile -5R5 par réaction avec des composés mercapto de formule HSR5, dans laquelle R5 a les significations indiquées au début. -.'échange d'halogène dans le radical acyle alipbatique R1 par le nucléophile peut avoir lieu dans des solvants organiques ou inorganiques, selon le radical R3. Si R3 représente l'hydrogène ou un cation, l'échange est conduit avantageusement dans un solvant aqueux en présence de bases organiques ou inorganiques, telles que par exemple la triéthylamine ou les carbonates ou bicarbonates alcalins, tels que par ex.mple le bicarbonate de sodium, Si R représente un groupe ester, la réaction peut avoir lieu é:alement dans des solvants organiques, tels que des hydrocarbures halogénés, comme par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou - 55 - 2-485018 - dans des amides, tels que par exemple le diméthyliformam-rride ou le diméthvlac4tamide, ou dans des sulfoxydes tls que par exemple le diméthylsulfoxyde, en présence de baes orcaniques telles que par exemple des t:ia!kylamines, en particulier la triét-ylamine oula ,,Ndiméthylaniline. La réaction peut être conduits dans une late gamme de tempé- ratures, et avantageusement dens un domaine de 10 à 4C C, de préférence de 15 f 3C C. Les variantes possibles o) à.) du procédé selon l'invention peuvent être combinées entre elles en fonction du prodvit final recherché, leur ordre étant interchangeable. Ainsi, on peut par exemple procéder d'ebord à un échange de nucléophile en position 3 du noyau de céphème, puis estérifier le groupe carboxvle et ensuite acyler le groupe aminothiazole, ou bien on peut d'abord procéder 1 i'ecylaticn du groupe amino dans le noyau thiazole, et estérifier ensuite. Ces possibilités de permutation des stades de réaction, évidentes pour tout spécialiste, entrent également dans le cadre de l'invention. Si R4 se trouve sous la forme d'un groupe transformable en ,Ikyloxy inférieur, de prefre nce m-thoxy, décrit ci-dessus, on peut elors effectuer cette conversicn selon un procédé ccnnu dans la littérature (voir par exemple le brevet allemend 24 40 7901. Les composés de formule générale I selon l'invention sont des substances chimdthérapeutiques intéressantes qui possèdent une acti- vit anti-bactérienne extraordinairement prononcée contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, sont, de façon inattendus très efficaces contre les staphylocoques formant de la pénicillinase et montrent également en partie une activité fongistatique. Les composés de formule générale I se caractérisent par exemple par une activité antimicrobienne remarquable contre une série de bacté- ries, vis à vis des-quelles les céphalosporines connues n'agissent pratiquement pas. Comme les composés de formule I ont, en outredes propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques favorables, ils représentent des substances antim-crobiennes intéressantes pour le traitement des maladies infectieuses. L'invention concerne donc également les préparations pharma- -56ô - 6 - 2485018 ceuticuEs pour le traitement Ces inflections microbiennes,qui sont caractérisées par une teneur en un ou plusieurs des composés selon 1 'inventiono Les produits seloon l'inventicn peuvent éc=lement être utilisés en association avec d'autres substances actives, car axexple de la série des pénicillines, des amincolvcosides, des c'-ha-ornes o u d e composes, ou- influencent la systmeatiqcue des infecticns bactériennes, telles que les antipyréticues, les analc4sioues ou les antiphlogistiques par exemple. Les composés de formule générlee I peuvent être administrés par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse. Les préparations pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs composés de formule générale I comme ingrédient actif, peuvent être obtenues en mélangeant le(s) composé(s) de formule générale I avec un ou plusieurs vThicules ou diluents pharmacclogiquemnnt accep- - tables, tels que par exemple des charges inertes, des émul$ifiants, des lubrifiants, des substances modifiant le goOt, des colorants ou des substances tampons, et mises sous une forme de 'préparation galénique appropriée, telle que comprimés, dragées, gélules, ou une solution ou une suspension appropriées une application parentérale. Comme v=hicules et diluants, on peut citer par exemple lagomme adragante, le 1 a c t o s e, le talc, l'agar-agar, leS polyglycols, l'éthanol et l'eau. 1our l'ap-plcation parentérale, on utilise de préférence des suspensions ou des solutions dans l'eau. Il est éga- lement possible d'utiliser les substances actives telles que, sans véhicule ni diluant, sous uns forme aporopriée telle que par exemple des gélules. Les doses appropriées des composés de formule générale I sont comprises entre environ 0,4 et 20 g/jour, de préférence entre 0,5 et 4 g/jour pour un adulte ayant un poids corporel d'environ kg. un peut administrer des doses individuelles ou en général des doses multiples, auquel cas la dose individuelle peut contenir la substance active en une quantité d'environ 50 à 1000 mg, de préfé- rence de 10C à 500 mg. - Conformément à l'invention, en dehors des composes décrits dans les exemples ci-après, on peut également notamment préparer les composés rapportés dans le tableau, 1 e s substituants' - 57 - *24 8 5018 Rit R2, R3, R4, X e.z A ind.cu-s oour chacue compose se r-ocrtant à la StLucture de base de formul! cnnr-=le (I): H -1N2on R N 2 1 dans laquelle le groupe -OR2 est en position syn. R1 R2 H -C1I CH2 -ks H -CH3 H -CH3 H H il -CH3 co-c(cH3)3 i -CH3 H Il S C H 2 S H S H S H S c i 2 s 4 s, 3 7 i CH.2,s-4 -y C112S4 H -CH3 H H -CH3 H H -C2H5 H H - S H S H S N_ CH C2 HII -CH3 H -CH3 H H Hi H S CH2 -' % H S.CH2 S__ Il S CH^ à- - n R. R3 H x H S R1 R2 H -CH2-CH2-CH3 -H 2-CH2-C H -CH3- H -CH3 H -CH3 H H H H H S H S S' CTI-S--j,\ 2 S N S. ol S. 1- S - S H -S-/ Q2CH3 o' 0, O H -CH3 H -CH3 H ' -CH3 H n-C4 H9 o CH20C -CH3 H H H Il S II ' \50OCH 11 S CH -S--N.- 2 e o - H H- S 's'CH3 E 3 o1 S LC C6H5 2Cz -. ' CH3 O0 S / CH' H S 2. CH H l 6 5 CH2 -S - R3 R4 x H -CH3 H HI S R1 R2 -CH3 H -25 -H o 0-CH3 CH20CC(3 -CH3 cli2-o-c-c (cl3)3 _ /CF H S C2-- _ F3 il S CH S! 2 " S H S CH- 'CF3 CH2S--(s O n H -CH3 CH2-OCCH3 H -CH3 II -CH3 H -CH3 H -CH3 H -C2H > H H H H H NCF3 zI S CH2Ss H S CH2S4 CH3 H S CH 2S C6H N. 65 CH3 HI 'S CH S- "'1 C 2 S H S Cl2-S -kC0 H S. CH2S CH2 -C02H H -CH3 H -CH3 H -CH :3 H - Il CH20C-CH3 H S--- C2co2H H S CR2S>N C6H NH2 H S CH2 N'COEt - s - 'H- 2 Hl S CH2-S--'&' CoEt R3 R4 H Hi A H I S>O) / 1S-S tEHúID- t N/ s t\\H.. M- N s- I)HO- H X-N z Lir 0-U0.-S- ZHOs, HO \\ //-H H DH-HI Co,.--s H. SH HiD- H N-N HO SH H úHO- H __a0./S=HH HO- H HO I E\ ISEIN.úI-EI oO szoz s-HH HO0-Hi8O O N8 T9 0 Ols- NlI0i R1 R2 H -CH3 o Cil2oC-C (CII3)3 H S N _ CH 2 -S I H -CH3 3-C H -CH3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 H H H H H H H S H S H S H S H S H S CH2 -S 0' N- N H2--CH2 N-N N - N C2 0 - N -N CH -S CI-2_I X CH3 H -CH3 H -CIH3 H -CH3 H -CH3 H -n-C4H9 H H H.. H H H S H S N-N -/ o6 CHl2 -S- OC 6H) N - N CH 5 -k C-- H C2- 0 C6H5 N _N H -S 0 CH -S--- k0- H S II S CH2SH 2 0CRN Ci,2S___ R3 R4 X A -R1 R2 H -Clt3 H -CH3 R3 H H R4 ?4850 18 X. A CH2 S. "N 2 Oi\ H :. 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OH R R2 H H H H H H H H -CH2-CII=CH2 *-CH 2-cII=cll2 R1 R2 R3 x A /cH3 H -CII \Ci3 /Cl3 -CIo2-o-C-C-cil 2 j \ 3 it CH 0 f' 3 II S -CH2-S Il - H -CH3 -CH3 H -CH3 HII -CH3 il -CH3 H -CH2-COOI H -CH3 H H H H H N.CH2 -ci CH2-CO 2H N.,- -y 2P22 H S C2 -c2-s J N OH N N-' H S -CH2-S ['- ' O H y 3 - H S -CH2-S À o CH3 Ii3C,, N' CH 3 H S -CH2- -S C O - (CH3)2 H S -CH2-S ( N(CH3)2 S-CH II S -C.12-S L O H H H S H - N -.-OH _CH2.2 -S.'-/S R1 R2 Il V-CH- CI3i- H -CIH3 H-c- -CH2 CH= CHz o H -CH3 H - CHI3 R3 R4 -ClI2-Cooi H H H A x H X Hs -S2 N O S -CI2-S-sI, s H H s -CH2-S - s Hl S -CH2-s41jiiTi HN CH H s -CH2-SJ, c1: 2 H -l CH -CHl -C2-'CH2 3 -CH2-C-O-CH3 ls CII3 H S -CIH - S-i 2 COOCzH2 H -C3 H -CH COOH /FH3 -C-CH \ Ci3 CI3 H H S (N Nf -C2-S H IIS { H N -CH2-S il Il à N m "3 M j1 1 Y N---lo f N z- r/S 10 v S Il H clIO. 0 S II sH-30-0-0- HiO- cH/ X i'u 810S8Z OET s -. S H H Clio C I-\- Ho/j S H H0o- eHO- I ('- zi - H il c - 0 \ D0 z 13- (2/ Dans le tableau précédent, X oeut, en dehors de 5, repr senter également -O-, -CH2- ou -NH-. Poo'r économiser la place, on n'a pas rppét la tableau avec chacune des valeurs possibles de X. Conformément à l'invention, les composés ds formule gné-rele I qui sont particulièrement intéressants sent ceux dans lesquels R1 représente l'hLdogëne, un groupe acyle, de préférence Rs-S-aCétyle, phénoxyacétyle ou phénylthioacétyle, R2 représente un croupe alkyle ayant de 1 à 4 alomes de ca:bone,de préférence méthyle, R3 reprisen- ta l'hydrogène, un cation, de préférence un métal alcalin, En parti- culier le sodium, ou un groupe ester, de préférence acyloxyméthyle, carboxyalkyle ou phtalida, R4 représente l'hydrogène, X est le soufre et A est le groupe acétoxyméthyle ou le groupe -SR5, auquel cas R5 peut avoir les significations préférées, indiquées précédem- ment. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Sauf mention contraire, toutes les indications de parties, de pourcentages et de rapports sont données en poids. Les valeurs Rf indiquées dans les exemples ont été déterminées par chromatographie en couche-mince sur des plaques prêtes à l'emploi de gel de silice 6C F 254 de la firme Merck, Darmstadt. - EXEiPLE 1 - Acid-e 7-béta-[aloha-svn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol---vl)- acatamidoj-3-(4-méthel-3-oxd-1,3-thiezoi-2-vl-thiométhvl)-3-céohèm- 4-carboxylique On dissout 2,5 g (5 mmoles) de formiate de l'acide 7-béta- [alpha-syn-méthoximino-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamido -céphalo- sporanique et 0,8 g (6 mmoles) de 2-mercapto-4-méthyl-3-oxyl-1,3- thiazole, avec la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. Après avoir ajouté 50 ml d'acétone, on chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 64 C, an maintenant la valeur du pH entre 6,5 et 7,0. On refroidit alors le mélange réacaionnel à 20 C, on chasse l'acétone par distillation sous vide à 400C et on ajuste la solution aqueuse résiduelle à un pH de 3,2 avec de l'acide chlorhydrique 2 À. On extrait-la solution avec 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On chasse sous vide les restes d'acétate d'ithyle dans la phase aqueuse, on dilue à 100 ml avec de l'eau et on ajuste la valeur du pH à 2,5 à 0 C avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le pr-cipité par filtation, on lave a l'eau et on sèche à la température ambiantE sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 1,3 g du composé du titre; Rf = G,16 (acétone _ acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KEr): 1765 cm-1 (bandedu -lactame) Spectre de RMN (d6D 50, 60 MHz): = 6,8 ppm (Singulett 1 H,) O o = 7,7 ppm (Doublet, 1 H,) J = 9,6 ppm (Doublet, 1 H, - C - N - I! H O EXEMPLE 2 Acide 7-béta-[alpha-svn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)- acétamidol-3-(3-oxyl-4-phényl-1,3-thiazol-2-vl-thiomthvl)-3-céDhem- 4-carboxyliaue On dissout 2,6 g (5 mmoles) d'un adduct (1:1:1) d'acide 7-béta- Falpha-syn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamdoj3- c6phalosporanique, d'eau et d'éthanol avec 1,5 g (7,5 mmoles)-de 2mercapto-3-oxyl-4-phényl-1,3-thiazole avec la quantité nécessaire de bicarbonate dans 50 ml d'eau et on chauffe à 64 C pendant 12 heures, en maintenant le pH de la solution de réaction entre 6,0 et 7,0. On traite et on isole le produit de réaction selon le procédé de l'exemple 1. On obtient 0,9 g du composé du titre; Rf = 0,45 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1765 cm1 (bandedu.s-lactame) Spectre de RMN (d6-DiSO, 60 MHz): f = 6,8 ppm (Singulet, 1 H,!7-); o = 8,13 ppm (Singulet, 1 H, N _ - E J = 9,6 ppm (Doublet, 1 H, - C - - O Il H o EXEMFPLE 3 Acis'e 7-béte- balhe-s\vn-mthoximino-alDha-(2-amino-thiazoI-4-vyl- Acie actamidoJ -3-[4-(4-chloroDhénvl)-3-oxvl-t, 3-thiazol-2-v!-thicmfthylj- 3-cénhem-4-carboxvlioue Un répète le procédé de l'exemple t en utilisant 1,86 g (8 mmo- les) de 4-(4-chlorophenyl)-2-mercapto-3-oxyl-1,3-thiazole. On chauffe la soluticn de réaction pendant 24 heures à 64 C. On obtient 0,75 g du composé du titre. Rf = 0,50 (acétone. acide actique = 10: 1) -1 Spectre IR (KEr): 1755 cm1 (bande du -lactame) SpectrE de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): e = 6,8 ppm (Singulet, 1 H, e = 8,3 ppm (Singulet, l H, ( = 9,65 ppm (Doublet, 1 EH, - C - 1z-H - fI o ) E X EPLE 4 Acide 7-béta-l-aloha-svn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-Vl)- acert--.do]---4-te-..-butvl-1,.-f t iazo!-2-v!-tbio hu!)-2-cohemT .caroxv!lioue On met en suspension 2,0 g (4 mmol!s) de formiate de l'acide 7-bé t- [alpha-syn-méthximino-alpha- 2-amino-thiazol-4-yi)-a tamido]- cephalosporanique dans 30 ml d'un mélanoe eau-acetone (2:1). On ajoute C, 7 g (4 mmoles) de d-tert.butyl-2-mercapto-1,3-thiazole et une quantité suffisante. d'une solution de bicarbonate de sodium 2 N pour obtenir une solution homogène. On ajuste alors la solution de réacti à une valeur de pH de 7,0 avec du bicarbonate de sodium solide et on chauffe pendant 5bheures à 50-60C en raintenant la valeur du pH constante. Un chasse l'actone par distillation sous vide È 40"C, on filtre et on ajuste la solution aqueuse, en refroi_ dissant cans la glace, à une valeur de pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave a l'eau et on dissout de nouveau dans une solution de bicarbonate de sodium 2 N. Un clarifie la solution aqueuse sur du charbon actif et a-rès acidification à une valeur de pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on obtient 0,9 g du composé du titre. Rf: 0,55 (n-butanol/enu/éthanol/acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1770 cm 1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 68 MHz): = 1,2 ppm (Singulet, 9 H, - C(CH3)3); f= 3,8 ppm (Singulet, 3 H, = N - OCH3) ; -135-- EXEVPLE 5 Acide 7-bêt-t oha- svn-mé+ho'ximino-aloha-(2-amino-thiazol-l-y1)- acétamido1-3-(1-oxvl-ovrid-2-y!-thicm ' hyl)-3-cé_hern-4-za-bcxvl.ioue On dissout 1,5 g-(3,3 mmoles) d'acide 7-béta--fapha-syn-mtho- ximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-y!)ac-tamido-céphalospoanique avec une quentite équimolaire de bicarbcnate de sodium dans 50 ml d'eau. On ajoute une solution de 457 mc (3,6 mmroles) de 2-mercapto- pyridire-N-oxyde et 303 ma (3,6 mmoles) oce bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau et si nécessaire on ajuste la valeur du pH de la solution de réaction entre 6,8 et 7,2 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium 1 N. On chauffe la soultion pendant 4 heu- res à 500 C en aoitent et en maintenant le pH constant. Après refroi- dissement à 20 C, on ajuste le pH à 5 avec de-ltacide chlorhydrique- 2 N, on extrait à l'acétate d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à une valeur de pH de 2,0. On sépare le prî.cipité par filtration, on lave à l'eau et on sèche sous vide à 370C sur dl'hydroxyde de potassium. On obtient 385 mg du composé du titre. Rf: 0,11 (acétone-: acide ecétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KEr): 1768 cm (bande du P -2.actame) Spectre de RMN (d6-DMO50, 60 MHz): = 3,92 ppm (Singulet, 3 H, = N - OCH3); Ur= 5,20 ppm (Doublet, 1 H, 6-CH-); 6f= 5,81 ppm (Quartet, 1 H, 7-CH-); f= 3,70 ppm (2-CH2-); C=4,07 ppm (C3-CH2-S-); CP= 6,79 ppm (Singulet 1,E,; H Cf = 7,24 ppm (2 H, -NF12); 1-I cP= 7,42 p -m ( ':ti D =t3 '.1.1 cP= 8,364 ppm (iuDltilet, i r, - =9,6. ppm (IDulbet, 1 'ri, -CO-;- -i?) EXEMPLE 6 Acide 7-bêta- lalpha-svn-m:-thoximino-aloha-(2-amino-thie azol-4-y Y,- acétarido -3-( 3-méthvl-l -ox.l-Dvrid-2-y!-thiom thyl)-3-c.ohen-4- carboxylique En r-pétant le proc6dÈ de l'exemple 5, cn utilise 58C6 mg (3, 6 mhmoles) de 2-mercapto-3-m.éthyl-pyridioe-N-oxyde. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 7 heures à 60 C. On dissout le produit brut isolé dans une solution de bicarbonate de sodium 1 N, on extrait la solution aqueuse à pH.= 8 avec de l'acétate d'éthyle, et on recommence la precipitation avec de l'acide chlorhydrique 2 N. Cn obtient 496 mg du composédu titre. Rf = 0,13 (acézone - acide acétique = 10.1) Spectre IR (KBr): 1759 cm-1 (bande du -lactame) Sr-ectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): cf' = 2,37 ppm (Singulet, 3 H, CH3 - Pyr); cP = 3,83 ppn (Si-ngulet, 3 H, = N - OCE3> cP = 5,05 ppm (Doublet, 1 H, 6-CH-); o= 5,70 ppm (Quartet, 1 E, 7-CH-); - cP= 6,72 -?- (Singulet, 1 H, cn= 9,56 ppm (Doublet,! - -CO-lH--) EXAM!PLE 7 Acice 7-bfta-.-!oha-svn-mZthoximino-a!mha-(2-amino-thiezo!-4-vi)- ac.te'ido]-:-(J-m'thvl-i-ox o-vrid-2-vl-thio m.thv!Y--céphem-4- c e r xviimue En répetEnt le Procéde de l'exemple 5, on utilise 508 mg (3,6 r.roles) de 2-mecto-4-mthyl-pyridoe-N-oxyde. On chauffe la solu- tion de réacticn à 500 C pendant 4 heures. On isole 512 mg du composé du titre. Rf 0,12 (ac6tone:acide acétique = 1D: 1 Spectre IR (KBr): 1756 cm (bande du -lactame) Spectre de RtN (d-6-DViS, 6[ Kiz): = 2,32 ppm (Singulet, 3., C.3-Pyr.); *c= 3,87 ppm (Singulet 3 H, = N-OCH 3); C= 5,19 ppm (Doublet., iR, 6-CH-); c = 5,76 ppm cP = 6,76 pzM CP 7,04 ppm (Quartet, l H, 7-CS-); (Singulet,. E, (Multiplet, I H, o cP = 7,23 ppmn (2 H, -I.N2Y;; cP = 7,46 pnm (Singfulet, _ H, HO - o LS I C = 8,16 -p (Doublet,,); N - o O Cf,= 9, 57 pDm (Double, H, -CO-.H-) EXEMPLE 8 Aci-s 7-b-te'ú[aIha-svn-mtthoxijino-aD!ha-(2-jsmino-thiszl-4-v1!- aes tsmido_-3- _.(4-pvrid_!)-!_,3,4-oxs ie!-5-yl-thio_ _thl_-_- coherr-4carboxvtioue En répétant le procédé de l'exemple 5, on utilise 644 ma (3, 6 mmoles} de 5-mercapto-2-'4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 6,5 heures à 60 C. On isole 47E mg du composé du titre. Rf: 0,59 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique = 20: 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1767 cm (bande du O-lactame) % pectre de RMN (d6-DDMSO, 60 MHz): = 3,84 ppm (Singulet, 3 H, =N-OC3); cf= 6,76 ppmn (Singulet, 1 H, H c = 7,87 ppmn (Multiiet-, 2 H; C/ = 8,82 ppit (Multiplet, 2 H, -I) cn = 9,60 ppn (DOublet, 1, -C-I3-) - EXEMPLE 9 Acide 7-bt-a!ha-svn-méthoximino-alDha-(2-amino-thiazol-4-vl)- aenic --2-(2-bnv)-I.3 4ozlv-hchv!] 1-31- céDhem-4-cr oxviique En répétant le procédé de l'exemple 5, on utilise 663 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-(2-thiényl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solution dE réaction pendant 7,5 heures à BO0C. On obtient 609 mg du composé du titre. Rf: 0,19 (acétone: acide acétique = 10:1) f 1 Sseztre IR (KBi): 1767 cm (bande du ( -!actame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): i = 3,89 ppm ( = 5,17 ppm. d = 5,78 ppm C= 6,76 pprn (Singulet, 3.H, = N - OCF3); (Doublet., 1 H, 6CH->; (Quartet, l H, 7-CH-); (Singulet, I H, C = 7,18 ppmn (2 H, --2 = 7,30 ppm (Multipe.-, 1., * >) H (Imultiplet-, 2 H. E U N ' cP = 5,62 DpIn (Doublet, 1 X, -CO-?'-) ) =7, 88 ppm LI - -11 s jLh- EXEr.PLE 10 c ^ide -céa-do-3!22mno'',f-th ao'úazo!-5-v!-thimethy!)--^-cchem- carbcxv!ique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 479 mg (3,6 mmoles} de 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole. On chauffe la soluticn de réactiun pendant 10 heures à 70?C. On obtient 504 mo du compos- du titre. Rf: 0,21 (acétone:. acide ac ique = 10: 1) T Spectre IR (KBi): 1758 cm (bande du C -lactame) Spectre de RMN (d6-DMrSO, 60 MHz': =6 3,82 ppmr (Singlet, 3 ,= N-OCE3); cú= 5,0R ppm (Doublet., t X, 6-CH-); d = 5,73 p-m (Quartet, I B, 7-CE-); cP= 6,73 pprm (Sinulet, H, l J'= 6,? ppmr - 7,5 pm (4, - 2); cp=,53 ppm (Doublet., EH, - CO - I -) EXEMPLE 11. Acide 7-bt-b- [aloha-syn-mf-Ehoximino-a!Dha-(2-amino-thiazol-4-y1)- acétamido -3-12-(4-o ridvl)-1 3 14-thiadiazoi-5-vl-thiométhvll-3- ceohem-4-carboxvlique On dissout 2 g (4 mmoles) de formiate de l'acide 7-b-tz-ralpha- syn-m&thoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamidoj-céphalospora- nique avec une quantité éuimolaire de bicarbonate de sodium, dans 20 ml d'eau. On ajoute une solution de 1 g (5,2 mmoles) de -mercapto-2-(4pyridyl)-1,3,4-thiadiazole dans 20 ml d'un mélange eau-acétone (1:1) et on chauffe la solut-on de réaction pendant 24 h-ures '. 50 C, en maintenant le pH de la solution à 7,5. On chasse l'actone par distillaticn sous vide à 40CC, on filtre la solution aqueuse et on ajuste le pH à 2,8 avec.de l'acide chloxhydri- que 1 N. On sépare le précipité par filtratgon, on lave à l'eau et on s 'che sous v-Cae sur du pentoxyde de phcsphore. On obt-Ent CE0 ma du compnsé du titre. , : 44 (n-buteno!:eau:-thano1:acife acétique = 5::1,5:1,5) pectre IR (KEr) : 176C cm (bande du -'actame) Epectre de R.N (d-DMSO, 60 I.Hz): o Cf =,,0....); c/≥:,86 ?p.p,..._=e, 3 E, ':-=. - CP= 6,75 ro (Sin-.e.,. t, c/= 7,8 D (2,:u!iDiet, 2 H I À H ore= 8,77 pm (Multipet, 2 E, H 1G.'XE.-PLE 12 Acide 7-%éta[ral!ha-svn-t.thcxirmino-a!pha-(2-enino-thiazel-4-v1}- acétamido]-3-[2-I3-p\,-a:l)-i,,,4-t.hiadiiaz=o-5-yl-thicthvil-3- cénhem-4-carb oxvlioque * On répète le procéd' de t'exemple 11 en utilisant 1,0 g (5,2 mmoles) de 5-mercapto-2-t3-pyridyl)-1,3,4thiadiazole. On isole 400 mg du compos= du titre. RT: 0,44 (n-butanol:eau:éthancl:acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Spsctre IR (KBr): 1760 cm- (bande du -1lactame) Spectre de RMN (d6-D;SO; 60 MHz>: P= 3,9 pDM (Singulet, 3 H. = N-OOEC3); = 6,75 ppn (Singulet, i,) IS H CP= 8,.-9,1 ' m (Mu!tip!et, 4 H, H JP= C,6 ppn (Doublet, H - CO-- Aci. e 7-bé%e-ta!mhe-s'!n-m thoxininc-aDha-(^2-e no-thazo1-4-vi)- actaridoq-3-O(H-1 3,4riez 2--hinh;)-- h -4- b- xvlioue On dissout 17,2 g (40 mmoles) d'acide 7-béta-[alpha-syn-mAtho- ximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-actamidoi-cjhslospoxanique avec une quanti- équimolaire de bisca-bonate de sodium dans 500 mi d'eau. On ajute une solution de 4,5 a (40 mmoles) de 2-mercapto- 1H-1,3,4-triazole et ia cquantité calculée de bicarbonate de sodium dans 70 ml d'eau et on chauffe la solution de réaction pendant 6,5 heures à 60 C, en maintenant le pH de la solution entre 6 et 7 par addition de bicarbonate de sodium. On lyophilise la solution de réaction, on reprend le =sidu par une faible quantité d'eau et on ajuste la vaeeur du pH à 2 avec de l'aci:.s chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à lleau et on purifie _ar dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium 1 N, après quoi onpr cipite de nouveau par de ltacide chlorhy- drique 2 N. Après s chaoe-à 370C sous vide sur de l'hydroxyde de potassium, on isole 6,58 g du compos- du titre. R.: 0,30 (acetone:acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1754 cm (bande du c-lactame) Spectre de RMN (d6-BDS0, 60 MHz): = 3,59 ppm (2 H, 2- CH2-); = 3,83 ppm (Singulet, 3 H, = N-OCH3); cr= 4,03 ppm (Spectre AB,2 H, C3-CH2-S-); c= 5,06 ppm (Doublet, 1 H, 6-CH-); :5, 68 ppm - 5, 68 ppm ((a2rtet., ' H, 7-CH-); c= 6,74 pzn (Singulet,, H \-) d'= 7,!.4 ppm 2H 4 t =M 7, 1ô DU:;l(2 H, --Wd2); CJ= 8,30 ppmn (Singulet,.);, I = 9,50 ppmr (Doublet, H, -CO-NS-) EX úPLE 14 Aciie 7-befa-[aloha-svn-méthoxirino-a!Dha-(2-amino-thiazol-4-vl - ecétamido1-3-(2-trifiuoromfthvl-1H-i 3.4-triazol-5-yl-thiom.thyl)- 3-cDhenm-4-carboxylcue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 493 mg (3,6 mmoles) ds 5-mercapto-2-trifluorom-ethyl-1H-1,3,4-triazole. On chauffe la solutin ds réaction pendant 6,5 heures 60C. On isole 275 mg du composé du titre. Rf: 0,58.(actate d'téhyle:méthanol: acide acétique = 20: 1: 1) Spectre IR (KBr): 1764 cm' (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-Dii50, 60 MHz): c' = 3,88 ppm (Singulet., 3 H, = N-OC.3); c= 5,14 ppmn (Doublet,1.E,. 6CH-); d = 5,77 ppmn (Quartet, H, 7-CH-); cP= 6,77 ppni (Singulet, 1 H,); S H cI= 9,59 ppm (Doublet, l E, -CO-NH-) EXvEMPL E 15 Acid' 7-bêta- FalDha-svn-m hcxi-ino-a!oha- f 2-a-inc- húazo!-_-vJ - ac tao -1,-ri--m'H)-3- c' ohe--4'-carboxvlioue Gn rénê t le proc.é de l'exem..ple 6 en utilisant 569 mg (3,6 rmmnDles) de 2-acétamido-5-pmercapto-1H-1,3,4- triazole, en chauffant la solution de réaction pendant 9 heures à 600C. On obtient 459 mg du composé du titre. Rf: 0,25 (acetate d'éthyle:m.thanol:acide acétique = 20: 10: 1) Spectre IR (KBr): 1763 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RMN {d6-DMSO, 60 MHz): c = 2,08 (Singulet., 3 r, -CO-CH3); cP = 364 (2 -CE2-); u- 3,85 ppsm (Singulet, 3., - N-OCH); &= 4,05 ppr (2 H, -C3-CH2-S-); c= 5,13 ppm (Doublet, 1 -, 6-CH-); = 5,75 ppmn (Quartet, 1 H, 7-C.-); dQ= 6,77 ppm (Singulet, 1); À To c = 9,60 PD- (Doublet;, I E, -CO-!=-); ' = 11,46 ppr (Singulet, 1 H); B 248S018 E; Acide 7-b- ch -sn- thoimino-a he-( -m -) ec tamido - 2- (2-(2-furv!)-1H-1 H,,,-triazol-5-l-t immth:l!-3- c mhen-4--ce roxv!ioue On répete le procédé de l'exemple 5 en utilisant 603 mg (3,6 mmoles) de 2-(2-furyl -5-mercapto-1lH-1,3,4-triazole. Après avoir ajo té 10 ml d'arétone, on chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à 60 C. On purifie le produit isclé per triturEtion dans un mélange acétone-eau (1:1). On obtient 268 mg du composé du titre. Rf: 0,27 (acétone: acide acétique = 10 1) Spectre IR (KBr): 1758 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): uP3,79 Dm (Singulet, = 3 = 4,21 ppiTl (Spectre AB, 2 H,-C3-CH2-S-); JP= 5,12 pnr (Doublet, t H, 6-CH->; C = 5,73 ppn cP= 6,65 ppmn cn= 6,72 ppm cP= 7,10 ppm cf = 6,84 ppa (Quartet, 1, 7-CH-); (Multiplet, I X, (Singulet, I H, (l'ul tiplet, 3 H, -X.i2 und -, -:1 (Multiplet, i,0); o1 CP= 9,55 ppm (Doublet, 1 H, -NH-CO-) i ); ); N--T il ï- e 1-S -1- H 146 2485018 ú;-:5 -ptLE 17 Atica 7-b-ta-l'aloh=-=,"-s/nv''cxm'n - >-h-(2-eminm- aiazol-_r-vl)- c-zhem-4_carb:xv!ioue Selon la procédé de l'exenple 5, on di.ssout 9,1 g (16,2 mmoles) d' acide 7-béta- Lalpha-syn-mtnhoximino-alpha-(2-a- ino-thiazol-4-yl)- acEta...ido0-cephalosporanique et 4,2 g (23,6 mrnmoles) de 5-mercapto- 2-(3-pyridyl)-1H-i,3,4-triazole avec la quanzitê calculée de bicar- bonate de scdium dans 300 ml d'eau et on chauffe pendant 2,5 heures à 55 C. On purifie ls --Droduit isolé par trituration dans 200 ml d'acétate d' thyle. On obtient 7,0 g du composé du titre. R: 0,35 (acétone:acide acétique = 10: 1) a i1 Spec-re IR (KBr): 1758 cm (bande du e -lactame) Spectre de- RMN (d6-DMSO, 60 MHz): P = 3,60 ppm (2, 2-C:2-); = 3,76 ppm (Singulet, 3 X, = N-OCE3); e = 4,21 pDmn (Spectre AB, 2 H,-C3-CH2-S-); cP = 5,05 ppm (Doublet, 1 E, 6-CE-); J= 5,65 pn (Quartet, 1 H, 7-C3--); cP= '6,67 p:)-E (Sin ngulet 1,,); t' E, d= 7,12 ppm (2 H, 2); H - d= 7,46 pm (Mu!tplet, 1,; * '@) - 147 470 2485018 cf= 8,64 ppm (Mu!tipet, 1 E,,H ) ; = 9,13 ppm (Singulet, 1,); H J= 9,54 ppm (Doublet, 1H, -CO-'i-> EXEMPLE 18 Acide 7-béta-i-aloha-svn-méthoximino-alDha- ( 2-amino-thiazol-4-vyl)- acémamidol-3- 2-( conhem-4-carboxvtiioue On répète le procédt. de l'exemple 5 en utilisant 641 mg (3,6 mmoles) de 5-mearcapto-2-(4-pyridyl}-lH-1,3,4-triazole et on chauffe la solution de réaction pendant 7 heures è 60 C. On obtient 903 mg du composé du titre. Rf: 0,33 (acétone: acide acétique = 10: 1) % -1 (bned Spectre IR (KBr): 1759 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DM50, 60 MiHz) Gn = 3,71 ppm(2C) P 3, 71 p(2-CH2_); c = 3,87 ppm (Singulet, 3 H, = N-OCH3); é= 4, 33 ppm (Spectre AB.., 2 H,-C3-CH2-S-); CP= 5,13 ppm (Doublet,! H, 6-CH-); c= 5,76 ppm (Quartet, 1H, 7-CH-); J = 6,74 ppm (S ingulet, 1 H,); = 7,19 ppm *(2, -H2); cr= 7,92 pm(, 2 ., F, E E -) = 8,7'. ppn ((u!tip!et, 2 H, acétamidol-3-(2-tert.butvl-1H-1.3,.4-triazol-5-v!-thiomthvl)-3- -J c4hem-4-carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 4 en utilisant 630 mg (4 mmoles) de 2-tert.butyl-5-mercapto-1H-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 12 heurss à 50-60 C et- on isole 600 mg du composé du titre. R.: 0,50 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 4:2:1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1765 cm- (bande du -lectame) Spectre de RMN (d DMSO, 60 MHz): c = 1,2 pp-m (Singulet, 9 H, -C(CH3)3); On= 3,8 ppm 3 cP =3,8 p pn (Singulet, 3., = N-OCH3); cP= 6,7 pm (Singalet., 1 H,) - E7 EXEMPLE 20 Acide 7-béta-[!pha-svn-m.-thoximino-alpha-(2-a.ino-thiazol-4-vl)- acétamidol-3-(1-amino-2-triflucrométhvl-1,3,4-triazol-5-yl-thio- J mnthyl)-3-cebhem-4-carboxylique On met en suspension 2,5 g (5 mmo!es) d'un adduct (1:1:1) d'aci 7-béta-lapha-syn-mfhoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)- ac-amido -c6phaiosporanique, d'eau el d'ethanol, ainsi que 1,1 g (6 mmoles) de 1-amino-5-mercapto-2-trifluorométhyl-l1,3,4-triazole dans 50 ml d'eau et on met en solution par addition de la quantité 149 2485018 calculée de bicarbnate de sodium. En maintenant le pH à une valeur constante de 6,8 à 7,0, on chauffe la solution de réaction pender;nt E,5 heures à 700C On refroidit à la température a-biante, on recouvre de 50 ml d'acétate d'éthyle et or. ajuste la valeur du pH de la solutizn à 5,7 par additimn d'acide ch!orhydrique 2 N. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec 2 fois ml d'acétate d'éthyle. On évapore sous vide l'acétate d'-thyle restant dans la phase aqueuse,et à OIC on ajuste le pH à une valeur de 2 avec de l'acice chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par lO filtration, on lave à l'eau et on sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 1,1 g du composé du titre. Rf: 0,35 (n-butanol: acide acétique: eau = 6: 2: 2) -I SDectre IR (KEr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMvSO, 60 FHz): 0= 6,25 ppm (2 H, -N-NH2); cfP 6,8 Dprn (Singulet, 1 I; J' = 9,55 ppm (Doublet CO-l-) EXEMPLE 21 Acide 7-bta-[aloha-svn-m'thcximino-aloha-(2-amino-thizol-4-vl)- acétamaidol-3-il-amrino-2-(2-hvdr.oxypn.ény-l,. 3,4-triazol-5-yl-thio- m thvl]-3-céohem-4-carboxyviiue On répète le procédé de l'exemple 20 en utilisant 1,25 g (6 mmoles) de 1-amino-2-(2-hydroxyphényl)-5-mercapto-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heures à 7O0C, on extrait avsc de l'acétate d'éthyle à un pH de 6,2 et on ajuste la valeur du pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 No On isole 2,4 g du compose du titre. Rf:. 0,28 (n-butanol: acide acétique: eau= 6: 2: 2) Spectre IR (KEr): 1770 cm (bande du P -lactame) z;Ctr- RI['., (.,-. i..5 60 MHz): L' CP = 6, 8 p (spnSigule, 1 H Jp = 6,9-8,0op (iltilet, 4 H, H. H E ) c = 9,65 ppn (Doublet, 1 H, -CO-SH-) _XE'_PLE 22 Acid- 7-bêta- tl!ha-svn-méthoxvmino-alcha-(2-arino-thizcl-4-vl)- ac:rtamido_-3-_'2-?--' 1-, - (_-Dvrrolvl)-_,,.'-:iazol-5-v1-th4 "éthy1 - -có hem-4-c O rboxvlioue On réDète le proc-dé de l'exemple 20 en utilisant 1,15 g (6mmoles) de 2-thyl-5-mercapto-1-(1-pyrrolyl)-1,3,4-triazole. On obtient 1,2 a du compos- du titre. Rf: 0,37 (n-butanol: acice aceticue: eau = 6: 2: 2) -1 Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMNW' (d6-DM,50, 60 MHz): H J> = 6, 25 pp- (Triplet, 2 H, - "d); H1 cn = 6,7 ppmDi. (Singu!et, 1 H, J= 7,1 pp3 (Triplet f 2 H, H H CP= 9,55 ppm (Doublet, 1 H, -CO-NE-) ); il- 1 il n n- 1411H - 151 22485018 EX[';PLE 23 Acide - acétamid2)-3-'i 2-éthvl-1-f2,.-.-:r. thvl-v2^-sl-|!- .,4-triazol- -vl- hiom'thv1 -3-c-hsm-4-carboxvlicue répète la proc-edé de l'exe.ole 20 en utilisent 1,34 g (6 mmoles) de 2-6thyl-1-(2,5-diméthyl-pyrrol-1-yl)-5-mercapto-1,3,4- triazole. On obtient 1,8 g du composé du titre. : 0,43 (n-butanol: acide acétioque: eau = 6: 2: 2) -1 Spectre IR (K-r): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6- DM.SO, 60 MHz): H = 5,95 ppm (Singulet, 2, _); H cP= 6,75 ppm (Singulet, i H, n = 9,6 p-m (Doublet, 1H, -CO-!U4-) EXEMPLE 24 Acide 7-bsta-alpha-svn-méthoximino-alDha-(2-amino-thiazol-4-vl)- actamido_-3-12-(2-hvdroxvDhénvl)-1,3.4-oxadiazol-5-vl-thiométhvl1 3-c ohem-4-carboxvlicue On rÈpète le procédé de l'exemple 20 en utilisant 970] mg (6 mmoles) de 2-(2-hydroxyphényl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazole. On obtient 740 mg du composé du titre. Rf: 0,56 (n-butanol: acide acétique: eau = 6: 2: 2) Spectre IR (KBr): 1760 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6- DMSC, 60 MHz): 0: 6,8 ppm (Sin-le 1, =,), H H = 6,8-7,6 m,. _....t , _ - H om = 9,6 pDm (Doublet, 1 H, -CO-..-:-) EXE';PLE 25 ncids 7-béta-!alDha-svn-méthoximino-a2oha-(2-arino-thiazo!--y1)- acétamido -3- (1 -mthvl-1, 3,4-triazoi-5-vl-thio-éth.,)-3-céhem-4- carboxvlioue un épète le procéded l!'exsmple Sen- utilisant 529 mg (4,6 P mmoles) de 5-mercapto-1-méthyl-1,3,4-triazole. Un chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures à 50-60'C et on purifie le matériau brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 395 mg du composé du titre. Rf: 0,07 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1752 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d- Dl;50, 6AG MHz): O =6 cP = 3,54 pp (S-u!et, 3 r, -'-C3); cP= 3,83 ppm (Singulet, 3 E-, = -OCH3C;- CP= 5,10 pprm (Doublet, e H, 6-CH-); CP= 5,72 ppmn (Quartet, _1, 7-CE-); Cf= 6,72 ppm (Singulet, I H $-A; CP= 7,16 ppm- (2 H, --NI2) = 8,55 Dpc (Sincunet, l}, = 9,55 p-=. (Do, 1 H. -C 0- H- P= 9,55 ppm (Doublet,!. H, -CO-,Nq-) 153 2485018 EE;,_LE 26 -ie T-bóta-lalcha-svn-m.+hcxi':'ino-a!ha-(2-amLnc-thimzcZ--'-vl)- zect -dol-3-( 1..-'....-2-tif luoroG-i-t-... - 1,3.a-triazcl -5--vl-thic- mcthvl)-3-cn,.oem-4-carbcxviioue On répète le procédé de l'ememple 5 en util.s-nt 732 mg (4 mmoles) de 5-mercapto-1-thy-2-triTluorométhyl-l,,tizle. n chauffe la solution de réaction pend-nt 6,5 heures à 60 C. On isole 556 mg du composé du titre, Rf: 0,42 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1766 cm (bande du -lactame) Spectre de RM:N (d-DMS0, 60 MHz): O OD= 3,52 2m- cP = 3,64 ppm (Sirnauet, -N-CH3); CfP = 3,80 ppmrn (Singaulet, -OCH3); 0P= 4,.04 pp (Spectre AB, 2,. -C3-CH2-S-); CP = 5,07 ppm (Doublet, l H, 6CO-); c -= 5,72 ppm (uartet, 1.., 7-CH-); c= 6,69 ppm (Singulet 1, y CP= 7,13 ppm (2 H --Ii C =,5! pna (Dou7zet, 1 E, -CO-iE-) EXEMPLE 27 Acide 7-béta- aloha-svn-méthoximino-alohe-(2-amino-thiazol-4-vl)- ac.tamidol-3-l-m thvl-2-(3-ovridvl)-1,3 4t-triazol-5- l-thiomCthv! 3c'ohcm-4-carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 663 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-1-méthyl-2-(3-yridyl)-l,3,4-triazole. On cheuffe la soluticn de réactionpndarnt, 9 heures à 6C O et on purif le produit brut isolé par une nouvelle dissolution cans une sclut' de bicarbonate de sodium 1 N et précipitation par de l'acide chloi hydrique 2 N. On obtient 201 mg du corsposé du titre. R- =,u2 (acetate d'éThve: méthancl: acide ac-tiue = 20: 10: 1) Soe-t:e IR (Bar): 17'2 cm (bends d u-lacasF) S-ect:s de RN1 (d6-DF'SG, 60 MHz): cn = 3,61 "pp c- CP = 3, 85 pDm CP= 5,13 ppm cP= 5,76 ppmu CP= 6,76 ppm * = 7, 57 ppm D = S,14 Dppm c = 8,80 ppm (Sina!let, 3 H, -N-CO3); (Singulet, 3, = N-OCH3), (Doublet, 1 H, 6-CH-); (Quartet, i 'i, 7-CH-); (Singulet, l H. Aî (Mult ip et, i H, (Mlti!et, 1 E, (mul'tiplet, 2 H, H H H = 9,58 p-m (Do u'let, 1 H, CO-IE- > EXEMPLE 28 - Acide 7-bgta-[aloha-syn-mr.thoximino-al-ha-.2-aino-thiazol-4-vl)- acétamido-1-3-[1-méthvl-2-(4-povridyl)-1,3,4-triezol-5-vl-thiométhvl]-À 3c.D"hem-4-carboxylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 651 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-1-méthyl-2-(4-pyridyl)-l1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 2 heures à 65 C et on purifieé: le matériau brut isolé par redissolution dans une solution de bicar- bonate de sodium 1 N et nouvelle précipitation par de l'acide chlorhydrique 2 N. On obtient 349 mg du composé du titre. R.f.: 0,11 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectr IR (KBr): 1766 cm (bande du lactame) Spectre IR (KBr): 1766 cm (bande du -lactame) ); Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): = 3,66 ppr, cP = 3, 87 ppm cP = 5,12 ppm C= 5, 74 ppm c = 6,74 ppm = 7,18 ppmn i = 7,73 ppm P= 8,77 pnm (Singulet, -NC-.-3); (-,ig let, = N-C"%3); (Doublet, 1, 6-C -); - (Q-uart-et,!, 7-CH=-); (Singulet, 1 X,; (2 À, iorEs2); (ai.tiplet, 2 H, H H ! (.ultiplet, 2 r, H JP = 9,6; m (Doublet, 1 n. -CO-.x-:-) EXEMPLE 29 Acide 7-béta- alha-sn-mthoximino-Dha-(2-amino-thiazol-4-Yi-_ acétarmido_-3-i2-(2-furvl)-l-méthvl-l1,.3,4-triazol-5-vl-thiométhvli- 3-céDhem-4-carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 652 mg (3,6 mmc!es) de 2-(2-furyl)-5-mercapto-1l-méthyl-l,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 3,5 heures à 60-650C et on purifie le produit brut isolé par dissolution dans une solution de bicar- bonate de sodium 1 N. extraction à l'acétate d'éthyle et nouvelle précipitation de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N. On obtient 486 mg du composé du titres Rf: 0,29 (acétone: acide acétique = 10; 1) f f Spectre IR (KBr): 1760 cm' (bande du -lactame) Spectre de RMN (,d6-DMSO, 60 MHz): ); prn PPM pp, _ _ ppMI (Singu!le-, - -, -" zC-Hz) ; (SingCleu, 3 W, = OC3); (Doublet-, 1 H, 6-CH-); (Quartet, E, 7-CHi-); (Singul 1 e, 2 HE, Z 4k1E, Fr -o = 7,08 ppm Cr = 9,5 _ D (Mu!ti! -à -, 3, -2 +) Z -, -J &j (Doublet, 1 i, -CO-.H-) EXEMPLE 30 Acide 7-béta-_alpha-syn-m6thoximino-a!pha-(2-amino-thiazol-4-vl)- acétamidol-3-fl-méthvl-2-(2-thinv!) 1,3,4-triazol-5-vl-thiomgthvl- -céohem-4-carboxvliaue On répète le procédé- de l'exemple 20 en utilisant 709 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-1-methyl-2-(2-thiényl)-1,3,4-triazole. On obtient 799 mg du composé du titre, Rf: 0,38 (acétone: acide acétique = 10: 1) f ^1 Spectre IR (KBr): 1763 cm (bande du (-lactame) Spectre de RMN (d6- DMS0, 60 M.Hz): Spectre de ' = 3,69 ppm cP = 3,82 ppmin d = 4,32 ppm C = 5,12 op = 5,73 ppn (Singulet, 3 H, -NCH3>; (Singulet., 3 H, = N-OCH3);- (Spectre AB, 2 H,-C3-CH2-S-); (Doublet,! H, 6-CH-); (Quartet; 1 H, 7-CH-); p = o= CP = 3,64 3,78 ,05 ,69 6,68 CP =7, 86 t'mm(Yo-, et- y _'! H, - Cl 1,.1-1 d = 6,72 prcm P = 7,19 ppm P = 7,63 pp:m c = 7,78 D n (Singulet.1 r,); 3 'H ( -L --); jI (MultiVeD, 1 R, H ilk S (Mu'ltplet, 1:, Cf= 9,56 p,, (Doublet, iE, -CO:E-) Acide 7-bta- Llha-svn- mnthoximino-aloha-(Z-smúno-t z v ac*taridoc-3-(1,3-ciméthvl-1,3,4-tr:izol-5-vl-thiomrthx!l)-3-cohem- 4-carboxvlicue On répète le.procéd6 de l'exemple 5 en utilisant 564 mg (4, 6 mm mmoles) de 1,3-dim-'thyl-5-mercapto-1,3,4-triazole. On chauffe la soluticn de réaction pendant 5,5 heures à 50-550C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'..thyle. On obtient 542 mg du compose du titre. Rf: 0,27 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1758 cm 1 (bande du 0 -lactame) Spectra de RMN (d6-DM50, 60 MiHz): cP = 2,20 ppm (SinGulet, 3 E, Â -T ); c= 3,66 ppm C = 3,85 ppmn C = 5,10 ppI c= 5,76 ppm (Singulet, 3 H, NCH3); (Singulet, 3 H, = N -OCH3); (Doublet, H, 6-CH-); tQuartet, 1 H, 7CH-); CP= 6,73 ppm (Singulet, 1 H, c = 7,17 ppm (2 c = 9,53 ppm (Doublet, I, - H, -N-.); co-Ned.-) ); [Bal we'l'-sii -' ---rL 32 Cide> 7__!-- almbasvnm- thcxim. inoal'-ha_(2_e-Erit-' 'iaz!__cl -l-)_ _-'- =_ --?a:c-xVllln ue lSmVq,- On:n =ts le precede: oe l'e=-p'e 2 en uii 1,5-nt 1g (5 mo- _S5) os 5mercopto- 1 -( i--l- in,-1 3,4-zt.iadiaz-=. On chauffe la sclut-icn de réaction pendant 7 heures à 70C- et on extrait le produit brut isolé avec de 1'ethanol dens un appareil de Soxhlet. On obtient un r6sidu de 0,63 g qui est le composé du titre. Re: 0,35 (n-butanol: acide acétique: eau = 6: 2: 2) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du (6-lacteme) Spectre de RMN (d6-DMS0, 60 MiHz): cf' 6,8 ppmn (Sin, let I i cJ= 7,75 ppm (Triplet, 1, c = 8,3 ppm (Doublet, 1 h, N H fp= 9, 5 ppmr (Doublet, C ii, EXEMPLE 33 Acide 7-bta-[alpha-svn-m'thoximino-aipha-(2-a-;ino-thiezol-4) ac ta ido7-3-[2- (2-thiénvl)-1H-1,3 4-triazol-5-vl-thiométhv1V-3- ctmhem-4-carboxvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 695mg (3,6 m.mole) de -mercapto-2-(2-thiényl) -1H-1,3,4-triazole, en chauffant la solution pendant 4,5 heures à 70 C. On purifie le produit brut obtenu par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,24 g du composé du titre. Rf: 0,37 (acetate d''.thyle: méthanol: acios acétique = 20: 10: 1) Spectre I' (KEr): 1761 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DKSO, 60 MHz): -9 2485018 o =3,63 pD n(2-C2-; ó =3,81 i I (Singulet 3 -:i, = i-CH3); CP =4,29 -Pm (Spectre AB, 2 H, -C3-C. 2-S-); =5,06 Dpt.(Doublet, H, 6-CH-); cP=5,70 ppm (Quartet, l H, 7-CH-}; c =6,68 pm (Singulet, E,; H C=7,14 ppm=. (Triplet, 3 H, -WH 2 + cP=7,62 -m (Dcublet, 2;È, -=9,50 Dp.(DQublet, 1 u, -H. -C0-) I0 EXEMPLE 34 Acids 7-b6ta-[l!pha-svn-m.thoximinc-alDhs-(2-aino-thiazol-4-vl)- ac-tamido]-3-12-(2-furv1)-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiométhvly-3-céphem- 4-carboxylique Selon l'exemple 5, on dissout 1,5 g (3,14 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-[aloha-syn-methoximino-alpha-(2-amino- thiazol-4-yl)-acétamido]-céphalcspor2anioue avec7 1,7 g (10 mmoles) de 2-(2-furyl)-5-fmercapto-1,3,4-oxadiazole et une quantité êquiva- lente de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau et on chauffe pendan 4,5 heures à 65 C. On purifie le produit brut obtenu par tritu- ration dans l'ac'etate d'éthyle et on sèche sous vide à 371C sur de l'hydroxyde de potassium. ln obtient 698 mg du composé du titre. Rf: 0,45 (acétone = acide acétique = 10: 1) Spectre IR -KBr): 1770 cm 1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 M;Hz): c = 3,83 Fm 0 = 5, 12 ppm = 5,75 ptm CP= 6,73 cpm a' = 6,78 prp 0 = 7,16 ppmi c '= 7,28 ppm (Singu!et, 3, = N-OCH3); (Dou-blet,! H, 6-CH-); (Quartet, 1 H, 7-CE-); - (Singulet.,!, t) (Triplet, 1:5, (2 H, -ZrI2); (Doublet, 1 l. r il P = 8, 04 ppan (Doublet., 1 H, H cP = 9,56 pp.n (Doublet 1 H, -NH-CO-) EXS.1PLE 35 Acide 7-taslh-sn- hximio-alh-(2-ino-thizl-4-l) acétarmido-3(1-Séthvl-2-trifluoromtéhvl-1.3.4-triazol-5-yl-thio-- methvl)-3-cEnhem-4-carboxv!iGue Selon l'exemple 5, on dissout 1,5 g (3,14 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-Laipha-syn-méthoximino-(2-amino-thiazol- 4-yl)-acétamido]-céphalosporanique et 709mg (3,6 mmoles) de 1-éthyl- -mercapto-2-trifluorométhyl-l,3,4-triazole et une quantité équi- valente de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau et on chauffe à 670C pendent 1, 5 heure en maintenant la valaur du pH à 7. On purifie le produit brut obtenu par trituration avec de l'acétate d'éthyle et on sèche à 37"C sous vide sur de l'hydroxyde de potassium. On obtient 38E7 mg du compos' du titre. Rf: 0,5L (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1764 cm1 (bande du -lactame) -_ T H); 16! 161 2485018 SDectre de RM.N (d6- DiSO, 60 MHz): 6- =,29 pprn (Triplet, 3, -N- -CH); G = 3,85 ppn (Singuiet, 3 H, = -OCH3); cP= 414 Pza 4(Quartet, 2 E, -N-CE2-C) ; d = 5,14 pp-m (Doublet, 1 H, 6-CH-); C0= 5,76 ppm (Quart=et., 1 H, 7-CH); CP= 6,74 pm. (Singulet, 1 H, - ' = 7,18 pm.(2 X, -NE2); Jn= c, 56 pp-m (Doublet, 1 e, -iq-CO-) EXEMPLE 36 Acide 7-b6ta-fa! ha-svn-m6thoximino-apha-(2-amino-thiazol-4-v1)- acétasido]-3-(2-acétam-idom6thyl-1.394-thiadizol-5-Vl-thiométhy1)J 3cénhem-4-carboxvlicue On dissout 1,5 g (3,14 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta- lapha-syn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétami- do]-crphalosporanique et 699 mg (3,7 mmoles) de 2-ac6tamidométhyl- -mercapto-1,3,4-thiadiazole et une quantité équivelente de bicar- bonate de sodium dans 50 ml d'eau et selon l'exemple 5 on chauffe pendant 6 heues à 650 C. On purifia le produit brut obtenu par triturat-on avec oe l'acétate d'éthyleo On obtient 0,67 g du composé du titre. Rf: 0,32 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KEr): 176U cm1 (bande du n-lactame) Spectre de RMN (d6- DM50, 60 MHz): cP = 1,88 ppm (Singulet, 3 H, CH3-CO-N); c = 3,86 pnm (Singulet, 3 E, - -OCE; cP= 4,56 Dpm (Doublet, 2 E, S C2_ cP = 5,12 ppL (Doublet, i H, 6-C'-); oD= 5,77 (u et,, 7-C-); J= 6,74 _z. (Siinuiet 1 I, N) cP= 7,12 ppm (2 Y, -1-2); H &= 8,73 ppm (Triplet, 1 H, -C-N-C-C); O o a"= 9,56 ppmn (Doublet, 1 H, NH-C-) !I o EXE1FLE 37 * AeiCe 7-béta- [alpha-svn-méthoximino-a!Dha-(2-amino-thiazol-4-yl- t hi-..nt hvl)-acé*amido] -3- -fthy!-2-( 3-pyr '.d.y!)-1,3,4-triazol-5- ; !'icmhl-- he- cboxiue On répète le procédé décrit dans l'exemple 5 en utilisant 742 ma (3,6 mmoles) de 1-=thyl-5-mercepto-2-(3-pymidyl)-I1,3,4- triazo!. On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heures à 63 C. On obtient 675 mg du composé du tit-ze. R.: 0,19 (acétate d'éthvle: méthanol: acide acétique 20: a: 1) i Spectre!R (KBr?: 1765 c 1. (bande du 3-lactame) Spectre de R.N (- 'd, 6 MHz):- = 1,16 pprn (Triplet, 3 E, N-C-CH3); = 3,81 pmx (Singulet, 3 H, =N-O-CH3); '= 3.92 ppm (Quartet, 2, -N-CH2-C); = 4.14 pp (Spectre AB, 2 r, -C3-CH2S-); Z= 5.12 ppn(Doublet, 1 P, 6-CX-); 4= 5.75 ppi (Quartet, 1 H, 7-CH-); = 6.73 pp- (SSingulet, 1 H,; H 3 2485018 = 7.16 pm. (Singulet, 2 H, -NH; = 7.57 ppm ( Multiplet., 1,); = 8.08 ppm (Multiplet, i H, ; = 8.76 2p- (t tei1e 2 H, ' H M 9= B.5pp.(Doublet. , 1 H, -M.-C-). EXEM'PLE.38 Acide 7-béta[aph-svn-mthoximino-a!ha-(2-amino-thiazol-4-!l)- ac4-',a*,3mido]_2- 1'-mCthv!-2-(4-sulfsmovlph=n)/!)-I 3,4-triazol-5-yl- thiom71hvl -3-céchem- -carboxvliQuE On dissout 1,82 g (4 mmoles) d'acide 7-béta-!alpha-syn-méthoxi- mino-alpha-(2-am-no-thiazol-:i-yl)-acétamido]-cphaiosporanique dans 30 ml d'eau en ajoutant la quantité c9lculÉe de bicarbonate de sodium. On ajoute 1,35 g (5 mmoles) desl-méthyl-5-mercapto-2-(4- sulfamoylphényl)-1,3,4-triazole et la quantité calculée de bicar- bonate dans 30 ml d'eeu,si nécessEire on ajuste le pH de Ia solution de réaction à une valeur de 7,0 - 7,3 et on chauffe pendant 8 heures à 65 C. Après refroidissement, on ajuste le pH à une valeur de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on sépare le précipité par filtra- tion et on lave à l'acétate d'éthyle et à l'1eau. On purifie le produit brut par trituration avec de l'éthanol. On obtient 650 mg du composé du titre. Rf: 0,32 (n-butancl: eau: éthanol: acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMIS0, 60 MHz): 1 = 3,5 pp t1(Singulet, 3 H, -N-CH3> = 3,8 ppm (Singulet, 3 H, =N-OCH3) = 5,1 pp-.(Doublet, I H, 6-CH-) = 5,7 pp (Quartet, 1 H, 7-CH-) = 6,7 pp(Singulet, H l, il S/ = 7,2 p (2 H, -2) = -7,47- (., S2..2 2 2 d = 719>.! '' __ç_-.'% %-, ) (7. c= 7, 9 3 p -,. --I(-, o≥ 9,5 p. (Doublet, H 0 EX);-PLE- 39 Acide T-béta-Laphe-svn-m.thoximino-elDh-(2-emine-hizEC1 -4-vy)- mcéteido-3- -[1 -ailv!-2- (4-'-cu 1 amov!oh4'ni)-1, 2,.4-riazol-5-vl- thiométhvl -3-céoher--4-carboxvlioue On répète le procédé de l'exempie 38 en utilisant 1,48 g (5 mmoles) de 1-allyl-5-mercapto-2-(4-sulfamoylphényl)-l1,3,4-triazole. Gn chauffe la solution de recticn pendant 10 heures à 6C0C. On obtient 0,78 g du composé du titre. f.: 0,42 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique 5:2:1,5:1,5) Spectre de RMN (d6-D.50, 60 MHz): d= 3,83 ppr. (Singulet, 3 b, =N-OCF3) = 4,7 - 5,2 und 5,5 - 6,1 ppm (l4ultiplett, 5 H, -CH2-CH=CH2) 6 6,67 ppm (Singulet, 1 H,)) = 7,41 1pp (Singulet, 2 H, -S0 2NH2) H = 7,87 ppm ( H H EXEMPLE 40 Acide 7-béta- [aloha-svn-methoxim,,ino-alDha-(2-amino-thiazol-4-vl)- act--tamido -3-I2-(4-sulfamovlphénvl)-1,3,4-thiacdiazol-5-vl-thiométhVlT- 3-céDhem-4-carbomvlinue On répète le procédé de l'exemple 38, en utilisant 1,39 g (5 mmoles) de 5-mercapto-2-(4-sulfamoylphényl)-1,3,4- thiadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 8 heures à 55 - 60 C. On pu-ifie le produit brutisolé par redissolution dans une solution de bicarbonate de sodium 1 N et nouvelle précipitation par de l'acide chlorhydrique 2 N. On obtient 400 mg du composé du titre. Rf: 0,45 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 5:2:1,5:1,5) (i'r)1 55 -1,-a dE d Spectre IR (Kr): 1755 cm ioanoe du -tectame) Soectre de RFN (d-DIMSC, 60 MHz): o = 3,87 ppm (Singu!et, 3 H, =N-ODE3) dr= 6,8 pp (S'ngulet,1 E, S H ,5= 7,5 ppm (2H, -SC2NH2) H E H é= 8,0 ppm (,,..ltitle. _, H 4 H J= 9 5 ppi(Doublet, 1 H-C-N-) o EXEr'. PLE 41 Acide 7-bêta- aloha-s:,n-.thoximino-alsha-(2-amino-thiezoZ-4-vl)- L ac6te."ido]-3-1-2-r-sulfemrovlhénv!)-I,t 5-oxadiazo!-5-y!-%hiom:é hy17 3-cÉDhem-4-carboxyvlicue On répète le procéd, de l'exemple 40 en utilisant 1,3 g (5 mmoles) de 5-merceptc-2-(4-sulfamoryphény!)-1,3,4- oxadiazole On obtient 450 mg du composé du titre. Rf: C,EO (n-butanol: e-;u: thano!: acide acétique = 5:2:1,5:1,5) -1 Spectre IR (KEr): 1758 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-D MSC. 60 r'Hz): = 3,85 ppm n (Singulet, 3'H, =M-OCH3) f= 6,75 cn (S n:ule 1 H lE) -S- 4= 7,48 ppm (2 H, -SO2NH2) E H = 8,0 ppm (;Multiplet, 4 H, - h H d= 9,45..(Doublet, 1 E, D-C-N-). o E:'.. PLt 42 42-.........mSvi-f-C._- csrboxvlioue n dissout 1,82 g (4 mmoles) d'acide 7-b a-[a!pha-synmCthiox!- ino-a!pha-(ú-2aino-thiazo!'4-y1)-acétarido]-céphalos:orenuque avec la quantité équivalente de bic=-bonate de sodium dans 5C ml d'eau. ADr-s addition de 0,97 g (5 mmoles) de 4-(3-Dyridl)-2-mercato- thiazole et de la quantité équivalente de bica-rb-nate de sodium, on chauffe pendant 6 heures à 65 C. AFrès refroidissement, on filtre et on ajusfte la valeur du pH a 3,2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On lave le précipité à l'acétate d'thy!E et à l'eau et on sèche. Après trituration avec de l'alcool, on obtient 0,E g du composé du titre. R = 0,49 (n-butanol: eau: éthanol: ac-de acétique = 5:2:1,5:1,5) Point de fusion: >.25C00QC avec décomposition -1 Spectre IR (KEr): 176E cm (bande du e-lactame) Soectre de RMN (d6DMS): b = 3,83 ppm (N-OCH3); 6,67 ppm ( singulet, proton du noyau thiazole); 7,25 - 9,15 ppm (4H, plusieurs multiplets, protons du noyau pyridyle); 8,2 ppm (1H, singulet, proton du mercapto- thiazole); 9,5 ppm (doublet, 1H, -CONH-). EXE-PILE 43 Acide 7-béta-l[alphe-svn-mthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)- acétamido-3-(5 -thoxvcarbon!mthvl--hvdroxv-6-mehv-pyvrmidin-2- !T-uhieméthyl)-3-c'oham-4-carboxvioue On dissout 1,82 g (4 mmoles) d'acide 7-bêta-Lalpha-syn-méthoxi- mino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl-acétamido]-céphelcsporanique dans environ 50 ml d'eau et on neutralise avec NaHCO3. On dissout 1,15 g (5 mmoles) d'ester éthylique de l'acide 4-hydroxv-2mercapto-6-méthy1-pyrimidin-5-yl-acétique avec 0,5 g de NaHCO dans 50 ml d'eau en ajoutant un peu d'acétone et on ajoute à la solution de céphilosporine. On agite pendant 10 heures à 55 - 601C. Après refroidissement, on filtre et on fractionne avec HC1 1 N. Dans un domaine de pH de 5 à 3,5, on recueille 1,1 g du produit. En reprenant dans l'alcool et après séparation par filtration de l'insoluble, on peut obtenir 0,85 g du produit purifié. 67- 1 6 1 Rf: 0,50 (n-butanol: eau: éthanol: acide ac;zique = 5:2:1,5:1,5) Point de fusion: > 220aC avec décomoosition Spectre IR ( Ir): 1765 cm(bande du @-lactams) 1720 cm (-COC:C H) Spectre de RçMrN (d -DSO):. = 5,6 ppm (1H, doublet, -CGNH-), o ,76 ppm (1H, sinculet, proton du noyau thiazole);, = 4,1 ppm (2H, quartet, -COO-CH2-); = 3,9 ppm (3H, singulet, =N0CH3); = r Li, CCO-CH2CH3). ELXEVPLE 44 Acide 7-béta-raloha-svn-methoximino-alhea-(2-amino-thiazol-4-v1)- aedta-idol-3- (4-hvdrox -5-cerboxvm6thvl-6-m-thyl-ovrimidin-2-yvl- thiométhvl)-3-cé.he7m-4-carboxvlique On dissout-1,82 g (4- mmo1es) d"acids 7-béta- alpha-syn-mtho- ximino-alpha-(2-amino,-thiazol-4-yl)-acetamido3-céphalosporanique dans 20 ml d-'eau en ajoutant la quantité calculée de NaHC03. On y ajoute une solution de 1,1 g (6 mmoles) d'acide [2-mercapto-4- * hydroxy-6-m-thyl-zyrimidyl-(5)]-acétique et U,5 g de NaOH dans ml d'eau. On aoite pendant 20 heures à 50-60'C,-en maintenant le.H à 7 - 7,5 A.ràs refroidissement, on filtre et on précipite de facon fractionnée en acidifant par HCl 1 N. 0,7 g du produit pur précipite entre pH 4,3 et 2,8. Point de fusion: 23-- C (décomposition) -1 Spectre IR (KBr): 1765 cm (.lactame) *25 Spectre de RMN (d6-DM50):F2,2 ppm (3H, singulet, -CH3); = 3, 4 ppn (2H, singulet, -CH2COO-); = 3,36 ppm.(3H, singulet, NOCH3) = 6,76 ppm (1H, singulet, proton du noyau thiazole). EXEMPLE 45 Acide 7-bêta-aloha-méthcximino'alpha-(2-amino-thiazol-4-vl)acéta- mido-3-(4-carboxyv!;thh]--1,3-thiazol-4-,yl-thiométhyl)-3-c6ohem-4- carboxylique Un dissout 2,3 g (5 mmroles) d'acide 7-bta-[alpha-méthoximino. alpha-(2-amino-thieznl-4-vl)-ac6tamido-céphalosporanique avec une quantité équivalentede bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. En ajoutant 2 équivalents de bicarbonate de sodium, on dissout dans l'eau 0,9 g (S mmoles) d'acide 2-mercepto-1,3-thiazol-4-yl- acétique et on ajoute cette solution a la solution de c-phalospo- -68 '2485018 rine. Apr-s avoir agi:c pendant 7 heures e 6.-C et à.;H 7 - 7,2, on laisse refroidir Ee on acidifie avéc de 1'acile chiozhydrique 2 N jusqu'o pH 2,5. On sépars le pr-cipit- par filtration, on lave l'acétate d'éthyle et à l'eau et on sèche.Cn obtient 1,39 g du composé du titreo R.: 0,34 (nbutanol: eau *.thano.: acids acOt-que-= _:2:1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1762 cm (bende du '-l-'tar - S.-ectre de FR MN (d6-DMSD): ?= 3,7 ppm (2H, sinul'e, -CH2CO -); c = 3,m3 ppm (3H, sin;ulet, =,9OCH3); = 5,1 ppm (1H, doub!s, F 6-CH-); c = 5,73 ppm (1H, quartet, 7-CH-);c=6,7 ppm7-(H, singulet, proton du noyau aminothiazole); = 7,17 ppm (2H, -NH..); o = 7,4 ppm (1H, singulet, proton du noyau merc=potahiazoh'!e}; c = 9,55 ppm (1H, doublet; -NH-CO--). E>XE-PLE 46 Aci-e 7-bé- Faloham-:thoxiino-!oha--(2-anino thiâezo!-4-vl)-acéta- L. midol-3- [2-(bta-mgthoxYv.arbonvl--oro.ionaIlido) - bthiadiazol-5-yl- thior..thvl]-3-céohem-4-carboxy!ique - J On dissout 1,5 g (3,3 mmoles) d'acide 7-béta-[eapha-méthoximino- alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamido]-céphalosporanique avec-la- éuantité équimolaire de bicarbonate de sodium -dans 50 mI d'eau0 On y ajoute une solution de 8B9 mg-(3,6 mmoles)de 2-(bc-a-mréthoxy-. carbcnyl-propionamnido) - -mercapto-thidiazarle et 303 mg ($,6 mmo- les) de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau, et si nécessaire, on ajusts le pH à une valeur de 6,8 à 7,2 avec une solution de bicarbo- nate de sodium 1 N. On chauffe la solution de réaction pendant.- heures à 65 C. Après refroidissement, on recouvre la solution d'acétate d'ét:yle et on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydri- que 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave avec un peu d'acétate d'éthyle, puis avec de l'eau et on sèche à 37 C sous videz sur ds l'hydroxyde de potassium. On,obtient 1,1 g du composé du titre. La substance se d'compose vers 1GrC0Co Rf: 0,34 etD,15 (acétate d'thy! e: méthanol acide acétique = : 10 1) -La. substance est en fait un mélange des isomères syn et anti dans le apport 2: 1o Spectre IR (KBr): 1762 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO): = 2,6B ppm (-CO-CH2-CH2-COOC-); = 3,44 ppm (2-CH2-); = 3, 62 ppm (-CO-OCH3, sinculet); " = 3,61 et 3,95 ppm (sinuet, =N-OCH3); = 4, 32 ppm (spectre AB, 2H, C3-CH2-S-); ( = 5,12 ppm (double', 1H, 6-CH-); À = 5,74 ppm, quar- tee 1H, 7-CH-); c = 6,73 ppm (slogulet, syn-=CH-tiezole); c = 7,17 opm (2H, -NH_); D = 7,44 ppm (s gulet, anti-=CH-thiazole); c =9,56 ppm (doublet, 1H, -CO-NH-)o EXEMPLE 47 rcide 7-b_'a-iloha-svn- mthoxipino-almha-(2-amino-thiazcl-4-vl)- i. ac.Etamido1-3-l2-(bta-c-mhoxyl-prooion"lamino)-l.3,4-thiadiazol-5- 1 vl- hiom6thvl-3-c'ohem-4-carb--oxvlique- on dissout 1,5 g (3,3 mmoles) d'acide 7-b6ta-[alpha-syn-métho- ximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetarmidoJ-céphalosporanique avec la quantité équimolaire de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. On y ajoute une solution de 639 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto. 2-(béta-carboxy-propionylanmino)-1,3,4-thiadiazoleet de 303 mg (3,6 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau et, si néces- saire, on ajuste le pH de la solution à une valeur de 6,8 à 7,2 avec une solution de bicarbonate de sodium 1 N. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 4 heures à 60 C en aoitsnt et en maintenant le valeur du pH constante. Après refroidissement, on ajuste le pH à 5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on extrait à l'acétate d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et on purifie en redissoivant dans une solution de bicarbo- nats de sodium 1 N, puis en précipitant de nouveau par de l'acide chlorhydrique 2 N. On sèche le produit de rm6actiân sous vide à 37 C sur de l'hydroxyde de potassium. On obtient 550 mg du composé du titre. Rf: 0,37 (acétone: acide acétiqua = 10: 1), 0,35 (acétate d'téthyle isopropancl:eau = 20: 15: 10) (La substance n'est pas encore fondue à 290'C). Spectre'IR (KBr): 1761 cm-1) (bande du Q -lactame) Spectre de RMN (d6- DM5SO): = 3,82 ppm (singulet, 4H, -N-CO-CH2- CH2-CO-); = 5,08 ppm (doublet, 1H, C-6-H): È= 5,71 ppm (quartet, 1H, C-); = 6,75 ppm (singulet, 1H, =CH-thiazole); 0 = 9,56 ppm (doublet, 1H, -CO-NH-C-7). E::PLc.48 Acide 7-béta- la oha-svn-méthoximino-a!Dha-(2-r-ino-thiazc!-4-vl)- L v aecé oo-3-d:--( 2- (bs -- -e_-cerbonet: 4,v4\- nro=n.= j-i-:1 EU-. J_ ' :.._.. u-.triazo!- E-!- '-hiom-thv -3-cc -n-carrx viauea n lOmÈ-h -, Z î c - 7-.U- On dissout 500 mC (1 m"ole) d'acid_ 7- - L3 a h-svn-mé thoxi- mino--lpha-(2-zmino-thiazol-4-yl)-acéstmidoo-cchalosranlQue avec 1aquantité équivaliete de bctbe de dE sodium dans 20 ml d'eau. Après avoir ajouté 296 ma (1,3 mmole) de 2-(béta-carbométhoxy- propionylamino)-5-mercapto-1 H-1,3,4-triazole et la quantitÉ équiva- lente de bicarbonate de sodium, on chauffE la solution de réaction pendant 7 heures à 60 C à un pH voisin de la neut-alité. Gn laisse refroidir, on extrait 2 fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie la solution aqueuse à pH 2 avec ce l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipit% par filtration, on lave à l'eau et on s-che sous vide à 370C sur de l'hyrmoxyde de potassium. On obtient 150 mg du composé du titre. Rf: 0,39 (acétone: acice acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMlN' (d,-DV50, 60 fMHz): C = 2,59 ppm (singulet, H, -CO-C,2-CO); C = 3,56 ppm (singulet, 3H, -C-OCH3; c = 3,88 ppm singulet, 3H, =N-OCH3); -= 5,13 pp-m (dcublet, 1H, 6-CH-); r = 5,72 pom (quartet, 1H, 7-CH-); c= 6,77 ppm ( singulet, 1H, 3-); = 59,57 ppm (doublet, 1H, -CC-NH-); =,47 (singulet, /]-S H 51H, NI N). H EXEM-IPLE 49 Acide 7-béta-faloha-svn-méthoxim:ino-aloha-(2-amino-thiazol-4-vl)- L 2 actemido-3-(diméthyl-thiophosohothicnéthyl)-3-céohem-4-carbosv- lique On dissout 1,5 g (3,3 mmoles) d'acide 7-béta-[alpha-syn-méthoxi- mino-alpha-(2-amino-thiazol-4-y!)-acétamido]-céphalosporanique avec la quantitééquivalents de bicarbonate ds sodium, dans 50 ml d'eau. On ajoute 598 mg '3, m-olcs) du sel de sodium de l'acide diméthyl- dit-hio-phosphonique monohydraté dans 3O ml d'eau et on ajuste le pH de la solution de réaction à une valeur de 6,8 à 7,2 avec une solution de bicarbonate de sodium. On chauffe la solution pendant 17 1 -: 171.. - 2485018 4 heures à 60 C, è pH constant. A-rès refroidissemant,. on acidifis à pH 2 avec de l'aci!ae chlorhydrique 2 N, on sépare le précipité Par filtration et on lave à l'eau jusru'à disparition des dernières traces de chlorure. 'près schage sous v-d= e 370C sur de Ulhydro- xyde de 'potassiu., on obtiént 520 mg du composé du titre. Rf: 0,59 (acétone: acide ecéetique= 10: 1) T Spectre IR (KBr): 1769 cm (bande du lactame) Secre de RN (d6- D50, 60 MHz): = 1 97'et 2,18 ppm (do-blEt, 6H, P(CH3)2; = 3,64 ppm (2-CrH2--)-: = 3,84 ppm (singul't, 3H, =N-OCH); = 4, 03 pom (-C3-CH2-S-); o 5,2E ppm (doublet, 1H, -CH-); 0 = 5,81 (ouartet, 1H, 7-CH-) S = 6,79 ppm (singulet, 1H N- i);. = 7,25 ppm (2H, -NH2); = 9, 5 p doublet 1H, Il.H 2 ppm(doublet, I EXEMPLE 50. Acide 7-béta-aloha-svn-méthoRimino-alDha(2-amino-thiazol-4-yl)- ecétamido]-3,-j (carboxvméthvl.tétrazo -5-\l-Thioométhvl]-3'céohem- 4-carboxv!liue - On répète le procéd- de l'exemple 45 en utilisant 0,8 g (5 mmole-)de 1carboxyméthvyl-5-mercapto-tétrazole. On chauffe la solution de réaction pendant 5 haures à -60C. On obtient 0,95 g du composé du titre. Rf: 0,47 (n-butanol: eau éthanol: acide acétique = 5:2e1,5:1,5) Spectre IR (K.Er): 1765 cm (bande du -lactame) Spctre de RMN (d6-DlSd): a =3,86 ppm (3H,-si-ngulet, =NoiH3); _5,33 ppm (2H, singulet,--CH2C00-); = 6,75 ppm (1H, singulet, proton du- noyau thiazole); ô = 7,22 ppm (2H, -NH2); 9,55 (1H,. doublet, -NH-CC-) EXEMIPLE 51 Acida 7-béta-[ealoha-syn-éthoxúmino-aJl.ha-(2-aninothiazol-4.-vl)- O3 acétamidol-céphalosooranique Stade 1 On ajoute goLtte à goutte en agitmnt 3',6 g (L,C8 mole) d'acide alpha-syn-éthoximino-alpha-(2tritylaminothiazol-4-yl)-acétique dans 120 ml de chloroforme à uns solution de 5,7 g (0,047 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 70 ml de chloroforme, refroidie à +50C. Acrès avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on sépare la dicyclohexylurée précipitée. Au filtrat refroidi à 1729 2485018 - -10 C, on ajoute gout'e à goutte en aonitnt une solution de 1G,.9 (0,04 mole) d'acide 7-aminoccphalosporanique et-13,6 mil (0,1 mole) de tri. thylamine dans 160 ml de ci!oru-E de mét ylène. AprRs avoir sgité pendant 3 heures - le t.ampÈrazu- ambiante, on acidi-es avec orcaution avec 100 ml d'aCiaE chlorhvdriqua1 N, on essore l'acide 7-_minocéphalosporanique qui n'a pas réagi, on lave le filtrat à l'eau jusqu'3 neutralité, on sèche et ron concenzre. On dissout le résidu dans 10G ml-de dioxanre, on fiI:r- la solution sur un peu de charbon et on traite par 100 ml d'éther-et 12,3 ml de diéthyl- amine. En refroidissant dans la glace, on obtient un précipité cristallin de 18 9 du sel de diéthyla-..mine d_ l'acide alpha-syn- éthoximino-alpha-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-ac-tique. on filtre lesel de diéthylamins, on concentre le filtrat et on rprend le résidu par de l'6ther. Apxàs essorage et séchage, on obti-nt 24 g du sel brut de diéthylamine;du produit de couplage. On decomoose le sel dans le chlorure de méthylène par addition de la quantité équivalente d'acide chlorhydriquei1 N. on sépare la solution de chlorure de méthyl ne, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on seche, on filtre' sur charbon et on concentre. On reprend le résidu à l'éther et on sèche, grâce a quoi on octient 14,9 g d'acide 7-béta- Lalpha-syn-éthoximino-alpha-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)- acétamido] -céphalosporanique.o Stade 2 On dissout 3,56g (O,0L5- minle) d'acide 7-béta-alpha-syn-étho- ximino-alpha-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) -acétamido)céphalospora- nique dans 20-ml d'acide formique aqueux à BD ei et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. Après avoir ajouté 20 ml d'eau, on sépare le triphénylcarbinol par filtration, on concentre le filtrat, on reprend le résidu dans l'éther et-on sèche sous vide sur du pentoxyde do phosphore. On obtient 2,0 g du composé du titre qui se décompose au-delà de 250 C. Spectre-de RMN (ppm, d6-DMSO): 173 2485018 1,23 (3H,t,C-CH3;2,05 (3H,s,COCH3); 3,55 (2H,s,2-CH); 4,10 (2H,q,O-CH2);4, 83 (2H,q,3-C-CH2-O);5,15 (1H,d,6-H); ,78 (1H,q,7-H);6,72 (1H,s,H aromat.); 7,18 (2H,s,-NH2) 9,53 (HI,d,-CONH-). --EPLE 52 'c _ e 7- éta - ta 1 al aminothiazc1- 4-l)- alp ha-svn-o r ooximin o acéta- mido -c'.r ha1osDorenioue Stade 1 Selon le stade 1 de l'example 51, on couple 37,7 g (0,08 mole) d'acide alpha-syn-popoximi.n-2-(2txitylaminothiezo!-.--vl)-acétique avec C10,9 g (0,04 mole d'acice 7aminocphalosporanique. On obtient !9,8 g d'abide 7-bta-[alpha-syn-propoximino-alpha-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)-act'miido]-cÈphalosporanique. Stade 2 Selon le stade,.2 de l'exemple 51, on détrityle 4,4 g (01006 mole) d'acide 7-béta-Falpha-pro.oximino-alpha-(2-tritylamino-thiazol- 4-yl)ecé:tamido3-céphaospornicue On obtient 2,3 g du composé du titre cul se décomrmos au-delà de 120cC. Spectre de RMN (ppm, d6-DMl-SO): 0,9 (3H,t,-CH2-CH3); 1,63 (2H,m,-CH2-CH3) ; 2,05 (3H,s,CO-CH3); 3,55 (2H,s,2-CH2); 4,0 (2H,t,O-CH2-CH2); 2 2 4,83 (2H,q,3-C-CH2-O); 5,13 (1H,d,6-H); 5,77 (1H,q,7-H); 6,70 (1H,H aromat.); 7,17 (2H,s,-NH2); 9,50 (1H,d,CONH-); * EXE.IPLE 53 Aci'e 7-bta-[aloha-(2-arinot'iazol-4 vl)-aloha-svn-butoximino- acé.t;_emi-cióoha!o sorenique Stade 1 Selon le stade I de l'exemple 51, on fait réagir 31,69 (0,065 mnole) d'acide alpha-syn-n-2-butoximino-alpha-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)- ac 2485018.- on ext:ait au chloroforme. On séche l'extrait, on concentre et on raorand le rsidu' par de l'hther. On ob-ient 10,5 g d'acide 7-bta- Lalpha-svn-n-buteximino- ipha- (-titvi2mi not...ZO.-4-._)-ecétaido1 - c cha!losporanique tede 2 Selon le stade de l'exemple 51, on aét.itv.e 3, 7 g (I, E5 mole) de l'acide 7-bét- lpha-syn-n-uoxirin - h-(2-tritvlamino- thiazol-4-yl)-ec t.....do]-cphalosporanicue et on ob ient 1 g de composé du titre ou- se d-compose au-dsl de 250 C. Spectre de RMN (ppm, d6-DMSO): 0,7-1,8 (7H,m,-CH2-CH2-CH3); 2,07 (3H,s,COCH3); 3,58 (2H,s,2-CH2); 4,08 (2H,t,-O-CH2-CH2); 4,88 (2H,q,3-C-CH2-O-);5, 2 (1H,d,6-H); ,83 (1H,q,7-H); 6,75 (1H,s,H aromat.); 7,23 (2H,s,-NH2);9, 60 (1H,d, CONH-). EXEMPLE 54 a) Aciae 7-b6ta-(2-(2-chloroacctvlamido-thiazol-4-vl)-2-sJn-méthoxi- rino-ezEtamido)-céohalosoorenicue On met En suspension 9,6 o du sel de sodium de l'acide 742-(2-aminc-tSiazol-4-yl)-2-méthcximino-acétamido céphalospo- ranique dans 40O ml de CH2C12 absolu, on chauffe pendant 15 -20 minutes sous reflux et on distille 20C ml de CH2C12 sous pression normale. On traite le résidu par 5 ml de N,O-bis-triméthylsilylacé- tamide, on agits pendant 1,5 heure à la temp lature ambiante, puis on refroidit à 100C et on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 2,5 g de chlorure de chloracétyle dans 15 ml de CH2Ci2. Après avoir agité, il se forms unE solution totalement claire - qui, après une nuit de reposlaisse déposer une substance solide. On concentre le mélange de réaction, on traite par 20G ml d'eau et 200 ml d'éther diisopropylique et on ajuste le pH à 1 avec HCl 2 N. Le cérhemacide précipite alors sous forme d'un solide incolore. On séchc le rsidusous vide poussé à 50C. Le produit a un point de fusion de 210 C avec d composiieno. Spectre IR, bande du lactare carbonyle:1772 cm- 2485018 b) Acide 7-b a -(2-(-mthv-, 3, -thiad.azo-2-v-mrceto- acótamido)-thiazol-4-vl)-2-svn--m +hoximinoa2-t'amú do]-ceoha- On traite une solution de 645 mg de PNeHC3 dans 8 ml d'eau et 2 ml d'acétone par 40G mg de 2-mercapto-5-mSthyl-1,3,4- '= 6 gd'ac ide -(2io(2-ó' thiadiazol et 1,6 g-d'ecide 7-(2-(2-chloroacétylamido-thiazol-4- yl)-2-syn-méthoximino-acétamido)-céphalosporanique, grâce à quoi il se forme une solution limpide. Une substance solide se -dépose ensuiite peuà peu.. Après 3 heures à la tempz-_eure ambiante, on acidifie aà p 1 par HCl 2 N et on isole le solide précipité. On' lave le s olide à l'eaupuis l'ther, et on sèche les cristaux incolores pendant 2 heures sous vide poussé. On isole le composé du tit_è qui fond à 196-201 C avec décompositicn. -1 Spectre IR: bande du lactame-carbonvle: 1774 cm EXViPLE 55 On répète le procéde de l'exemple 54b, s; ce n'est qu'on remplace le thiadiazole par la 3-hydroxy-6-mercapto-pyridazine. Selon le mode de travail décrit dans l'exemple 54b, on obtient l'acide 7 -béte'a-[2-(2-(3-hydroxy-pyridazin-6-_yl-thioacétamido)- th;azol-4-yl)-2-syn-m'thoximinosacétamido]-céphElosporanique sous la forme d'une substance solide de couleur crème, avec un point de fusir.n de 228 -234 C. Spectre IR: lactame-CO: 1780 cm1 Selon le procédé décrit- dans l'exemple 54b, on prépare et on isole les composés ci-dessous: s N_ Ni COiKEOM 1S-C2CH 2OH3 N C O.H dwo;Dp -tc9,L-6ç L dnioDp dmiooqP0 9LL-LO"L duioo.p o t9 t-Sc t duoD9op 'ot6 L-06 L -duioDop oCLL-69Lt - duIooD.p ot6 L-a3S L s H t,i N Xs s, T' O..To- x - XS S -,%o O-d a-S8dS aLOS8Z uOTsn-u Sp lu_-od ou olduax3 - 9LI s-9L I 89-L L 1L $ ILt c!L L 1 i. CUL oLi.L c-L L L9 09 - L 9ç -177 2485018 EXEM"PLE 6a A 35 ml d'anhydride acétique, on ajoute 4,55 g d'acide 7-béta- 2- (2-t minothiazol-4-yl)-2-syn-m niOue et on acite pendant 3 heures à 40 - 45 C. Puis on met le -'lanc ract onel su- de la glace, on isole le compos acylé prciité, on lave.: l'eau, puis à l'thanol et enfin à l'éther. Qn isole l'acide 7-béta-L2-(2-ac aido-thiazol-4-yl)-2-syn- m thoximino-acétamidol]-céhatosooranicue sous la forme d'une sub- stance solide incolore ayvent un point d: fusion de 205DC avec décom- posit-Cn. -!1 Spectre IR, lactame-CO: 1775 cm rEXEVPLE 65 On dissout 9,12 g d'acide phénoxyactiQue dans 75 ml de CH2C12, on traite la soluti-cn Dar 6,1E r de dicyclohexylcarbodiimide, on acite pendant 1 heure et on essore l'urée forméeo On traite la solution d'anhydride phénoxyacétieus par 4,55 g d'acide 7-ta-L2-(2-aminothiezo-4-yl2-syn-mhoxi no-cétmido- cephalosporanique, on agi-ts pendant 4 heures à 40 C, puis on refroidit. On rprend 1 E produit pr-cipit' par 50 ml de méthanol pour éliminer les dernires tr-ces de matériau n'ayant pas réagi. On lave le résidu à l'éther et on sèche. On obtient l'acide 7-béta-[ú-(2-phénoxyacétamidothiszol-4-y!)-2-syn-mt'.thximino-acéta- mido]-céphalosporanisuE sous le ^_-me de cristaux incolores ayant un point de fusion de 170 - 172 C avec décomposition. -1 Spectre IR, lactams-CC à 1-760 cm EXEY;PLE 66 A une solution de 504 mg de NaHCO3 dans 25 ml-d'eau et 5 ml d'acétone, on ajoute à la température ambiantE 464 mg de N-méthyl- 2- ercepto-tétrazole et 1,18 g d'acide 7-béta-L2-(2-phénoxyacétamido- 3G thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido]-céphalosporanique, pi.is on chauffe la solution pendant 5 heures à 701C, on filtre et après refroidissement du filtrat on acidifie à pH 1 avec HC1 2 N. L'acide 7-bét- 2-(2-phnrxyacétamido-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- actido]-J- (l -méthyltétrazol-2-yl-thiomêthyl)-3-céphem-4-carbo- xylioue p:écipite scus la forms d'un produit solide de couleur crme, evec un point de fusion de 175-180 C avec décomposition. Spectre IR: lactame-CO 1770cm1 ,-rLE 67 Selon le procéd_ décrit oansl'exs=ole ci-dessus, O oartir de la 3-hydrLx -6-merc2ptopyoioazine, on obtient l'acie 7-bE- 2-(2- chénoxyecétarido-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoxinino-acétam.ido}-3-(3- hyvrox-pyridazin-6-y!-thiomithyl)-3-crh=-4-caboxylicue, --sous la forme d'une substance solide avec un point de fusion de 160-1650C. -1 Spectre IR, lactame-CO 1770 cm. EXE:;-;PLE 68 Selon le procédé d crit dans l'exe-ple 66, parti- CE 4-méthyl- 2-mercesto-1,3-thiazoleremplara lE - mat h l-2-mc t azoe, on obtient l'ecide 7-béta- 2-(2-phènoxyaecétaido-th-iezol-4-y!) -2- syn-méthoximino-acétamido]-3-(4-mrthyl-l,3-thiazol-2-dl-thiométhyl)- 3-céFhem-4-car5oxyiique s.us la farm d'une substance solids de couleur beige, avec un point dE fusion de 180 - 1850C EXE-PLE 69 Selon le prccéd. décrit dans l'exemple 66, à pertir du 2-mer- capto-5-méthyl-1,3,3-thiediazole, on obtient 1'acise 7-béta-L2-(2- phénoxyacétamido-thiazol-4-yl )2-syn-méthoximino-acéta ido-3-(5- méthy!-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiométhvl)-3-c-phem-4-carboxylique sous la forme d'une subl-stance soiide de couleur crème, avec un point de fusion de 163 - 1650C. -1 Spectre IR: lactame-CG 1771 cm EALIMPLE 70 Ester benzhvdrvlicue de l'ecide 7-béta-[2-(2-aminothiazol-4vvl)-2-i svn--Ethoxinmino-acétamido -cèohalosooranicue On ajoute une soluticn fraîchement prFparée de 200 g de diphénylazomÉthane (obtenu par oxydation de la benzoohénonhydrazone par HgO en prîsence de Na 50 et de KOH en solution méthanolique 2 4 saturne) dans 10 ml d'acétate d'éthyle en agitant-à 10 C, à une solution de 2,27g d'acide 7-béta-L-(2-.aminothiazol-4-yl)-2-syn- méthoximino-actar.;ido]-céphalosporanique dans un mélange de 50 ml de mêthanol et de 15 ml de tétrahydrofurane. La solution de réaction se décolors lentement. Lorsque la décoloratcn-est tot!e, on concentre à sec le mnélange de action, on rprend le résidu par du bicarbonate aqueux, on filtre, on traite à l'acétate d'gthyle, - on sèche, on concentre à fond et on reprend à l'éther. On isole le composé du titre sous la forme d'une substance 179- 2485018 incolore ayant un point de fusion de 135 - 142cC (avec oéccmpositicn). -;- FLE 71 Ester iva!ovioxvmithvlicue de 1'acidE 7-béts-i2-(2-aminothiazol-A- v!-)-2-syn-cr4hoxioino-acEtsm!d oheloscorsnicue Cn traite 4,8 c du sel dé e um de l'acide 7-bta-L2-(- n- thiszcl-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidojce4phalosporaniqsue par mi de chlorurs de méthylène absolu pour éliminer les dernières traces d'eau et on chasse le chlorure de mfthyiène pardistillat-4on sous pression normale. On dissout le résidu dans 40 ml ds dimèthyl- formamide et on traite par 2,3 g d'ester chloromdthylique de l'acide pivalique, après quoi on chauffe è 45 C. Après 4 heures, on sépare le solvant, on reprend le 2scdu l'eau et on dissout la substance solide prcipitée dans de l'acétate d'éthy e, on sèche sur du sulfate de sodium, on traite sur du charbcn actif 1 et on filtre. Apres évaoo:atLn de l'acétate d'éthyle, on reprend !e r sidu à l'hexane. On isole une snbeancE solide de couleur crème avec un point de fusicn de 105 - 1OE C (décompositicn). *EXEIMPLE 72. Ester carboxvmethylicue de l'acide 7-béta-!2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-s-mthoximinec -ches niue j A 0,9 g d'aci:e bromacétique dans 10 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute ià ûC 0,67 g de triéthylamine et 0,71 g de trimèthylchlorosilane. On agite le mélenge de réaction pendant 1 heure et on traite par 2,4 g du se!' _ sodium de l'acide 7-béta-L2- (2,aminothiazol-4-yl)-2-méthoximinoactLamidoO-c6phalosporanique fraîchement séché. Après avoir chauffé pendant 6 heures à 500C, on filtre le mélanage de réaction, on sEoare le bromure de sodium précipité et on concentre le filtrat à sec. On traite le résidu à l'eau, on dissout dans du bicarbonate de sodium,, on filtre sur du charbon actif et on acidifie le filtrat à un pH de 1,5 en ajoutant avec précaution HEC1 2 N. On obtient le composé du titre, sous la forme de cristaux incilores ayant un point de fusion de 163 - 166 C (avec décomposition). EXcPLE 73 Esiter thoxvcarbonv!méthvlioue de l'acide 7-.éte-12-(2-amninothiazol- 4-.!)-2-svn-mthoximinoc;ta.idol-céphalospcranique A une solution de 2,4 g du sel de sodium de l'acide 7-béta- 2485018 [2-(2-aninothaizol-4-yl)-2-svn-mthoximino-ctmido-ch sorn que dans 40 ml de dim-thylformamide, on ajoute ',67 g d'ester éthy- ioue des l'acide bromac tique et on agite pendant 4 heures à 550 C. On chasse les constituants volatils sous vide et on dissout l'huile rsiduelle dans l'acétate d'êthyle. On lave deux fois la sclution avec une solutizcn d0 kanCO_ dnlu=e et trois fois à l'-au, on:schne s:r,Na; S, on taite par -du. cherbon actif, on filtre et on ccn- 2 4 centre. On reprend l'huile - résiduelle par l' =ther, gr-ce à cuoi on obtient le composé du titre sous la forme d'une substance solide de couleur crème, avec un point de fusicn de98 - 1020E (avec G'compositiun). EXE.:PLE 74-- Estr --_s-_ thoxvcarbonv!)-méfthvlicue de l'acide 7-béta-2-(2- h0X2......... i. _-au aminoh-iazot4-vl.-Z-svn-mr;'nxoxzmznlo,.ce;s m_,o cemhÈ-le-sfrniue On remplace l'ester m-thviioue de l'acide bxomactique de l'exemple précodant par l'ester diéthylique de l'acide bromomalo- nique et on obtient, selon.un procêdA analogue, le composé du titre sous la forme d'une substance solide de couleur crème, avec un point de fusion -de 90 - 95 C (décomposition). EXE-rPLE 75 Ester (3-sulfamovl-4-ch1orobenzovl)-m t1hviiue de l'acide 7-béta-. _....... i ét d] - ' iD, _ -2-Emino:hlaze!--v!)-2-svn-mrthoximmnoacsammao-céo.::iosoo- ranioue A une solution de 2,4 g du sel de sodium de l'acide 7-béta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-méthoximinoacétamid,-céphalospora- nique dans 45 ml de dimtthylformamide, on ajoute 1,45 g de 3-sulfa- moyl-4-chloro-C-bromacstophénone et on agite 1e mélanoe de réaction pendant 4,5 heures à 501C. On sépare le s oîvant, on reprend le residu pax une solution diluée de NaHCO3 en agitant pendant 0,5 heure et on isole la poudre résiduelle de couleur crème. On lave la substance solide à l'eau, à l'dther, puis à l'isopropanol chaud. On obtient le composé du tit-e sous la forme d'une substance solide ayant un point de fusion de 147 -151 C (avec décomposition). E;mPLE 76 Es- tsrt.-butvlioue de l'=ció;e 7-btea-Fl-aminothiazol-4-yl)-2- svn-m.thoximino-acétemidol-c.ohalosporanioue - a) 21,5 'g d'acide 2-syn-méthcximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 181 -2485018 acétiEue (à -2 s)sont sch es avec du toluànE p ar s-i_1 at.on azéo- t:opique à 4C - 5CC. Gn dissout le r.sicdu sec dans 10. ml de chlo- rure oa rthylàne set à C; - 5 C on jout ajot outte à coutte une solu- tion de 4,12 g de dicyïlchexvlcaoodii: ide dans 5' ml de chla--rurE de mthyvlène. On agite pendant 40 minutes à 5 -C et pendant 20 minu- tes à la tempoératur- erLiante, puis on s4parc la dicyclohexvlurée p_écipite. Au liltYat clair, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,54 g d'ester tert.butylique de l'acide 7-aminociphalospora- nique dans 20 ml d- chla.rure dE,mehyl!ne On agite pendant une nuit à la Qsmo-:atur ammbants, on concentre sous vide, on r.-prnd le résidu par un peu de chloroforma et on lava avec une solution de NaHC03 et à l'eau, avant de concentrer de nouveau à sec. On-dissout le résidu dans l'actons, on filtre la solution sur du charb-on et on p,'ci-ite par de l'ther diisopropyliQue après avoir concentr le produito On obtient l'ester tert.butylique de ltacide 7-béta-[2-syn- m thoximino-2-(2-tr -tyl am-nothh-_zol-4-yl)-acé-tc.midoj-cZ4phalospora- nique avec un point de Tfusion de 145 - 148Co. Spsctre IR (KB=): 1780 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RUN (ppm, CDC13): 1,55 (9H, s, C(CH3)3; 4,6 '(3H, s.: r-P2'CH). 6,73 ppm (1H, s, Urotcn du noyau thiazole). b) On agite 7,25 g d'ester tert.butylique de l'acidE 7-bta-L2-syn- mrthoximino-2- (2-tritylaminothiazol-4-vl.)-acétamido-cé2?Sa.lospora- nique dans 145 ml déacids formique à 80 %, pendant 2 heures à 3D0 C. On ajoute alors 85 ml dteau, on essore le triphénylcabinol, on ajuste le pH du filtrat é une valeur de 6 et on extrait au chloro- forme. On concentre apres séchage, on re-send par de l'ther diiso- propylique et on essores On obtinnt le composé du titre avec un point de fusion dz 154 - 156 'C, sous la frm-e d-'une substance solide presque incolore. -1 Spectre IR (KBr): 1775 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (ppm, CDCl3): 1,56 (9H, s, C(CH3)3: 4,06 (3H, s, =NOCH3); 6,86 ppm (1H, s, proton du noyau thiazole)o, EXEt-IPLE 77 Esates isooroovlioue de l'acioe 7-bêta-2-(2-ar-inothiazol-4-yi)-2-svn. 35.mthoximino-a_ zamo1-c.ohE!osooraniouae On traite une solution de 2,4 g du sel de sodium de l'acide 7-béta-2-(2-amincthiazol-4-yl)-2-syn-m.-thoxim.ino-ac6tamid5Lcépha- losporanique aans 45 ml de diméthylformamide à 50'C par 1,23 g de b nursc d'is oropyle, on CE+ e-t pe t 5= heur-- - ECcE èrus azote Et r iine sous vide les cons-ituanrs vclatils Cn rp-rand le res!du à l'eau, on ajuste 1a pH e 7,5 avec de le- t-::thvla=ine, on es-cre la substance sclids résiduelle et on aoitE avec o: ieau *-Uis avec de!'t-her diiscoropylicue avant de scher. On obtient le comopos5 du titre srus la forme d'une substance solide de couleur beige Evec un point de fusion de 142 - 146 C (avec dé-composition). EXE.-PLE 78 EE 2-r -ox -- svn -.......x no-b o -érovthv!)-Droov! oue s- aciGe T-cee-!2-(2-ei-nothiezol-4-vl)-2-svn-mnthoxi rinoacéamido-l]czha- r.:sror r. us Un traite une solution de 2,4 g du sel de sodium de l'acide (-oeta-- --(2-aminothiazol-4-yi)-2-syn-méthoximinoacètamidol-cépha- -4 losooran!que dans 45 ml de dim-éthylformamide, à 1G C, avec une solu- tion: de,40t g de 3-syn-mtoximin--3-cabxyéthyl-1-brcmacétone deans 7 ml de dia h-iv fErmamide, on acite pendant 3 heures à 15 C, puis on élimine sous vide les constitu-nts volatils, après quoi on reprend le r4sidu huileux par l'acétate d'éthyle, on.lave la phase oroenloue avec NaHCE3 aqueux,on sèche sur Na2iS4, on con- centre fortement et on verse le produit huileux dans l'éther diiso- propylique. On obtient le composé du titre sous la forme d'une substance solds den couleur crème avec-un point de fusion de 112 - 1160C (avec décomposition)o EXE:-PLE 79 Es-tr m-thvlioue de 1'acide 7-béta- 2-(2-aminothiazol-4-l!)-2-svn- mthoximinoacétaeido1-céoha!osooranioue A ur.e susnension de 1,14 g d'ecide 7-béta-2-(2-arminothiazol- 4-yl)-2-syn-mêthoximinoacétarnidoj-céphalospnrsnique dans 5 ml de méthanol, on ajoute 210 mg d'acétate de sodium, grâc- à quoi il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 300 mg de chlorure de l'acide méthane sulfonique et, après agitation,des cristaux se déposento Deux heures aorès, on filtre le mélance de réaction, on con- centre à sec et on traite l'huile résiduelle avec de l'eau. Au bout de peu de temps, une substance solide cristalline se dépose. On isole le composé du titre sous la forme de cristaux incolores avec 183 2485018 un point de fusion de 160 - 163 Co. - EXEiLE 6;8 0 EsTer bnzhvd-vlioue de l'acids E 7-bte - 2-(2-mth!;lsu!fonv!amino- thiazol -4-vl)-2-svn-nthoximinoactaemidon- mhalosooronioue a) On trait une scluticn de 22,9 o d'es=er-thylique de l'acide 2-(2-emino-thiazol-4yl)-2-syn-rét. xi inoacéticue dans 40' ml -L-sn-m=..om..lo=,qusdamns 400 ml de chlorure de méthylène par 11 g de triéthylamine et une solution de 12,6 g de chlorure de l'acide méthane sulfonique dans 50 ml de chlorure de méthylène et on chauffe a l'ébulli- tion pendent 1 heure. On lave à l'eau, on concentre la phase organique, on reprend le résidu par de l'éther et on fait cristalliser le produit solide obtenu dans le méthanol. On obtient l'ester éthylique de l'acide 2(2-m-thylsulfonylamino thiazcl-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétique ayant un point de fusion de 200 - 202 C. b) On chauffe 10,35 g de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-méthyl- sulfonylamno -thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétique dans 100m de.soude 1N, pendEnt 30 minutes sur un bain de vapeur. On refroidit la solution limpide obtenue et on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On isole et on sèche l'acide 2-(2-méthyl-sulfonylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétique. Point de fusion 1770C avec décomposition. c) Au une solution de 5,58 g d'acide 2z(2-méthylsulfonylamino- thiazol-4-yl)-2-syn-mithoximinoacétique dans 100 ml de diméthyl- formamide,-on ajoute 4,53 g de dicyclohexylcarbodiirnide, puis 8,76 g d'ester benzhydrylique de l'acide 7-amino-céphalospora- nique. On agite pendant 6 heures à la température ambiante, puis on sépare par filtration l'urée précipite, on concentre - le filtrat et on traite par 500 mil d'eau. On lave à l'eau la 3G substance solide précipitée et on reprend dans du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur Na2S04, on concentre et on reprend le résidu à l'éthero On isoie l'ester benzhydry- lioue de l'acide 7-[--(2-mthyl-sulfonylemino-thiazol-4-yl)- 2-syn-méthoximinoacetamido]-céphalosporanique sous la forme o5 d'une substance solide amcrphe, avec un point de fusion de - 1650C (décomposition. - 184 2485018 EXEMPLE 81 ncacétasids-c =haosaen:oue -.I On met en suspensio.n 15 g de l'ester benzhydrylioue préperé selon le pocde ci-dessus dans 45 mn d'aniso et on traite par ml de CFCOFH, apres quoi on agite pendasnt 2 heur-s. On sspare. les comDosés volatils scus vide et on reorend plu- sisurs fois le réssdu par de l'act=-te d'_thvyle, puis-on concsntre. de nouveau. On traite enfin l'hu-ile r:siduelle par de l'éther, grâce à quoi l'huilecristeallise lentement. On isole le composé du titre sous forme de cristaux pre5sou'incolores, avec un point de fusion de - 158 C, (avec d0composition). On convertit l'acide libre en le sel de sodium au moyen d'acétate de sodium dans le méthanol, point de fusion 205"C avec décomoosition. EXEMPLE 82 Acide 7-béta-J2-(2-amino-thiazol-a-vli-2-svn-methoximino-acétamido]- 3- 2-(ovr d-3-vl)-1.3,4-oxad-azol-5-vl-thi..omthvll-céoh-3-em-4- carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 644 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-(pyrid-3-yl)-1,3,4-oxadiazo. On chauffe la solution de réacticn pendant-4 heures à 60C. On isole 764 mg du composé du titre. - R: 0,33 (acétb-one:acide acétique = 10: 1) T Spectre IR-(KBr):.1764 cm1 (bande du B-lacteme) Spectre de 'R'N (d6-DMSO, 60 MHz):- 6- - = 3,81 ppm (s, 3Y., =N-OCH3) C 31, 3 - = 4,33 ppn (AB- 21], 3-CIi2-S-) d7 = 5,11 ppm (d, 11, 6-CH-) cf= 5,74 ppm (q, 1J, 7-C]H-) => 6, 7-2 ppm (s, la,. - f: =7,14 ppm ( s, 2HI, 'N2) 0 = 7,59 pp r = 8,23 ppm c -= 8,74 ppm cP= 9,04 ppm c= 9,54 ppm (m, l1, H) H (Mrn lX, 1H -) - 1_) (m, 1H, ' H ) (m, 1H, Hl N H (d, 1H, -CO - N -) EXEMPLE 83 Acio- 7-bêta- -(2-ain-thiez-4-vl)-2-sn-mthoximino-ecaido- 3-F2-(ovrid-2-vl -i 3, -oxadiazol-5-vl-t-hiomtthy!l-cé6h-3-em-4- carnoxvlicue On rúpète le procéd. de l'exemple 5 en utilisant 644 mg (3,6 mmoles) de 5-mercaptc-2-(pyrid-2-yi)-l1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solution de éact-on pendant 3 heures à 55 C. On purifie le produit brut isol! par trituraticn avec de l'acétate d'lthyle. Un oLtient 384 mu du composé du titre. Rf: 0,44 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KEr): 1760 cm (bande du lactame) Spectre de RMN t(d6-DMSO, 60 MHz): r = 3,52 pprn cP= 3, 76 pprm CP = 4,,36 ppmr J = 5,12 ppm cP= 5,76 ppm (AB, (s, ('AB, (d, (q,. 2-CH 2-) 3H, = N-OCH3) 3-CH2-S) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) cP= 6,73 ppm ( (s, 1", Il i7 H = 7,16 ppm (S, 2K, -,Vú2)' é'= 7,63 ppm (m, 1H H J'= 8,74 ppm (m, 2/) O,7PP (ni H, I n IR, ) CP= 9,58 ppm (d, Il, CO-IX-) EXEi Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazcl-4-vl)-2-svr ho ino-c,idc- j- [ 2-m_ no,- H-1 3. 4-triazo!-5-vl-thiom-lth:.)-céch-3-e m--cartoxv- lioue On répète le procéde de l'exem.pe 5 en utiisent 418 mg (3,6 lO mmoles) de 2-amino-5-mercapto-1H-1,3,4-triazole.On chauffe la solu- tion de réaction pendant 4 heures à 60O2. On purifie le produit brut isolé par trituration avec oe l'acéetate d'thyle. On obtient 430 mg du composé du titre. R: 0,41 (acétone: acide ac tique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1756 cm (bande du P-lactame) Spectre de RMIN (D6-DMSO, 60 fHz.): C = 3,63 ppm cP= 3,83 ppmn CP= 4,00 ppm cO = 5,09 ppm f = 5,73 ppm (AB, (s, (AB, (d, (q, 2-CH2-) 3H, = N-OCH3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H., -7-CH-) cP= 6,73 pmm = '7,17 ppm H2 c= 9,56 ppm (d, 1H, -CO-NH-) (s, 1H, 1 11 z E'FH (s, 2H, j -V 2485018 Comoosé 85 Acide 7-bta-C2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svr-mthximn-c aid- 3,(4,6-diamino-pvrimidin-2-v1-thiomthvl)-c oh-3-em-A-carioxv!ioue On rzpète le procédc de l'exemple 5 en-utilisant 511 mg (3,6 mmoles) de 4, 6diamino-2-mercapto-pyrimidine. On chauffe la solu- tion de ractionnpendant A heures à 65 C et on purifie le produit brut isolé par trituzation avec de i'acéiate d'éthyle. On obtient 1,14 n du compos_ du titre. R.: 0,43 (acétone: acide actique = 10: 1) T -1 Spectre IR (KBr): 1754 cm (banoe du,-lactame) Soectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): J = 3,56 pprn (AB, 2-CH2-) = 3,79 ppm (s, 3H, = N-OCH3) J= 4, 15ppim (B, 2H, 3-CH2-S-) 2À Cr 5,07 ppm (m, 21H, 6-CH- + = 5,65 ppm (q. 1H, 7-CH-)H c=6,06 + 6,67 pprn (2s, 4H, *N LE2 cP= 6,79 ppm (s, 1tH, - :: - H- f'= 7,12 ppm (st2H, H2N s =$ 9,48 ppm (d, 1H, -CO-NH-) EXEMiPLE 86 - Sel de sodium dihvdraté de l'acide 7-beta-1-(2-amino-thiezol-4-vl) 2-svn-m&thoximino-acétamidol--(4,6-diamino-ovrimidin-2-vl-thio- methvl) ct'!oh-3-em-4-carboxvioue. On met en suspension dans un peu d'eau 1 g du compose obtenu selon l'exemple 85. On agite le.m6lange en refroidissant dans la glace et on ajuste rapidement le pH à une valeur de 7 par addition 8l8 2485018 c sCude 1t, on filtre et n lvoohniise 1e lilt. 1n oiena.I 676 mg du composé du titre. - Analvs_ élémentaire pcur C NH1Ng So. 2,HC Ils51 59 5 Calcu': C 36 '; H 3, 7; N 2,,2, C 10,; S 1,; a 3,9 ircuvé:C 34,4 H 3,7; N 20.,; O 6,; S 1 1, 6Na,6 EX:EMPLE 87- At-d,ïE 7-béta-[2-(2-1 mino-th-}- ')-2- s v n--.-. nc-ec-' i.]- A-[e!-(t=-cerboxvvil'tqtrezc!-5-vi- hifl- hDf]-cXch-z-em--E L. ca-rbxv! oue - COn r-pète le procéd- de l'exemple 5 en uti'isent 62 meg (3,6 mmioles) de 1-(béta-carboxyéthyl)-5-mercapto-tétrazole. On chauffe la solution de réaction pendant 3,5 heures è 60DC et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'_thyle. On obtient 421 mg du composé du titre. - Rf: 0,43 (acétone - acide acétique = 10 1) -1 Spe-tre IR (KBr): 1760 cm (bande du (-lactame) Spectre de RUN (d6- DMSO, 60 MHz): 0 = 2,89 ppm (t, 2H, -C-CH2-COO-) d = 3,64 p-m (AB, 2-CH2-) P= 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH3) = 4,23 ppm (AB, 3-CH2-S-) - P = 4,38 ppmn(t, U-CH2-C-CO-) cP= 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) J 0= 5,72 ppmn (q, 1H, 7-CH-) c= 6,70 ppm (s, 1H,) J = 7,12 ppm (s,. 2H, -NH2) -d= 9,52 ppm (d, 1H, -C0-Nli-) EX-.PLE 88 : -. 7-b4e_'- 2-(2-_ainc-thiazo1 -4-vi)-_-svn-m_# oxi c-c _ta.e-1 -- --( - V L-Ca:L_-OXVli'DLie Gln r-=-P-- le czcé-d ce l'exerola 5 en utiiE.nt 742 rmo (3 6 mcles) de 1-- hyl-5-me:capto-2-(py:i-4-yî)-1,3,4-triazole.- On chauffeE la solution de r-act--n e-nd.nt 2 heurs à'- 60 C t on purL.i le prcd..it brut obtnu par tritu-icn aec de l'acétate d'.thyle. On obtient 226 mg du ccmpos- du titre. R.: 0,20 (ac&.tcne: acioE acétique = 1: 1) Spectre IR (KEB): 1767 cm (bande du d -lacLame) Suectre de R'-N (d,-DMSO, 60 MHz): o c = 1,22 ppn = 3, 81 pprn d = 5,09 ppmn dn = 5,72 ppmn o'= 6,71 ppm o" = 7,12 ppm dn = 7, 67 ppm on = 8,75 ppm (t, 3H, (s, 31-i (d, 1H, (q, 1H, (s. 1iH, N-C-CH3) = N-OCH3) 6-CH-) 7-CH-) S, (s, 2E, -NH 2) H (mr, 2H, H (m, 2He J%= 9,55 ppm (d, 1H, -CO-1IH-) EXE'PLE 89 A-cid2 7-b'ta- 2- 2-mino-hiez-4-v)-2-svn- t xiino-ctamido- - 3-( 5,6-diaino-4-hv 2cxv-ov4ri--_; n -vl-th.v' )-céh-3-Dm-4- carboxvlioue - On répète le prccéd. de l'exemple 5 en utilisant 568 mng (3,6 190.2485018 rmo!es) de 5, c-d amino-4-hnorcxy-2-rrcapto-?primidir.e. En chc-u - la soluti:n de -actin pend--nt 7,5 heurEs è 5c=C et on pur-fie le p5oúwit brut obtnu car -triturEticn avec ce l'act-ète d' lth e. 7fn obt:ent 5E57 mc du ccmpose du titre. R: 0,C5 Zactone acise ac'ticue = 0 1) Spectra IR (KEr): 1752 cm-1 (eance du l-tacteme) SDecre 'e RCI (d6- D!MS, 60 MHz): d = 3,80 pm (s, 3E, = NOCl3) J(= 5,09 pPm (d, 1H, 6-CF-) jo= 5,68 pp, (q, 1E, 7-CH-) do = 6,71 ppm (S 1H, - S HI = 7,15 PP.m(s, 2H 3 -o HE2 cl= 9,53 ppm (q, 1, -CO--) EXE[i Acide 7-b.ta- 12- (2-amino- hiazol-4-vl)-2-svn-i. thoximino-acé Ea, ido]- XV "' OU h -1-carbo- xvii ooua On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 580 mg (3,6 mmoles) de 4-amino-6-hiyd-roxy-2-mercepto-pyrimidine. On chauffe la solution d e réaction pendant 5 heures 3 600C et on- purifie le prcduit brut obtenu par tritur:ation avec de lt.acétate d'Cthyle. On obtient 907 mg du compcsé du titre. Rf: 0,23 (acétone: acide acétique = 10 1) - Spectre IR (KBr): 1759 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RUN (d6 -D[So, 60 Miz): d' = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH3 = 4,97 ppm (s, ii, i H) c = 5,11 ppm = 5, 6 7 ppin 6-CH-) 7-cH-) c= 6,38 ppM (s, 2H1 d-= 6,71 ppm J)= 7,15 ppmn c = 9,50 ppmn (s, 2H, N) H2 (d,H, C-2 -) (ci, 1H,, -CO-NHl-) PLE 91 Aci4d 7-bc'ta-I2-(-.....ni-..thi-zo -4-vi)-2-svn-mthozimino-acaterridc1- 3-(benzimidazol-2-vi-thiomrthvi)-céoh-3-em-carboxy!ioue On repèts le procédé de l'exemple 5 en utilisant 540 mg (3,6 mmoles de 2-mercapto-benzimidazot. On Chauffa la solution de réac- tion pendant 5 hsures à 60 C et on purifie le produit brut isolé, par trituration à l'acatate d'éthyle. On obtient 517 mng du composé du titre. Rf: 0,42 (acétone: acide acetique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du t-lacttme) Spectre de R!MN (d, -Dl.5S, 60 MHz): =' 3,81 ppmn (s, 3H, = N-OCH3) :: ó= CP= Cr= 4,32 ppmn {AB, 3-CH2-S-) ,09 ppm (d, 1H1 6CH-) ,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) 6,68 ppm (s. lEt H 1,rS1 H ) H * c = 7,0-7,6 pprpm (m, 6H, ) H N + 2 S - = 9,49 ppm (d, 1H,.-CO-17H-) (d, 1H, (q, 1H, r..,:-:;LE2, = ic -7-bt- 2 -(2- -ino- 'hezaol---l) ':'"icxi-zc. - fL ". i - _ L v u 1_ r- --n t h l ucci 29 _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _-s-Z -=r-exv!licue.- On r-D -s le proc ed_= da!'sxs Je 5 en u ti-isant 627 r.g (3 mrmoles) do I =y-l -5-. caotr-2't=ifluorornth:i-1,% -ti 4-l- BZO' B n chaEuffe la solution de r=acion penoant 6 heures à 6OQC et on pUr-Tie le p-cdut brut isolé par trituration avec s l'a-zt=-s d'-thyl=. Ln obient 321 mg 'du composé du titre. R- = 0,24 (acétone: ac- de acf-iue = 10: 1) Spect-E IR (KBr): 1765 cm-':(bands du 9-lactame) Specte de R:,N (d6 --D50,'60'MHz): J1 = 3,82 ppim (s, 3H, = N-OCHOH) (... d - 4,21 ppDm (AB, 3-CH2- S-) J= 5,06 ppmn (d, 1H, 6-CH-) - d= '5-,2 ppm (d, 2E1, N-CH2-C=) ,65 ppmn (q. -1H, 7-CH-) C= 6,70 p (s. H, S HI, T,7 12 pprm(s, 2H, -NH2) = 9,51 ppnm (d, 1H, -CO-NH-)- EXE:qPLE 93 Acide 7-béta-l2-(2.emino-thiezol-4-vl)-2-svn-m thoximino-ac.tamido]- 3-C( -n-butv1-2-trill uovomféh.t'-1,3 4-t-iazol- 5-vl-t hiom'hy!)-c-ph- 2-em-à-ceaboxvlique On répète le proc6dc de l'exemple 5 en utilisant 810 mg (3,6 mmole) de 1-n-butyl-5-mercapto-2-trifluorométhyl-1,3,4-triazole. On chauffe la solution d la réaction pendant 4,5 heurss à 653Co On isole 433 mo du composé du titre. Rf: 0,30 (acétone: acide acétique 10: 1) f 4 Spect--e IR (KZr): 1768 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 --DMSO, 60 MHz): 193 - Cf = d= oj = = = Cr= 01= n 0= 0, 87 *1,48 8 3 63 3,80 4,25 ,72 pptM ppmn ppmn ppmn P22* SPPM ppm ppm Ppm ppmk (t, 3H, N-C-C-C-CH3) (m, 4H, ---ç2-(CE2) ( (AB, 2H, 3-CH2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (q! H, 7-CH-) (5 HE Is) 6, 70 ppm 7, i2 9,53 ppm ppMl (s, 21H, (d, 1H, Acid. 7-bta-i 2- ( 2-- i no-i'zol-4-vl)-2-svn-methnximino-acétaàidoi- S- - -vhvl-2-( thi-n-2-vl)-,3.4-tr'azc1-5-vl!thiom6%hlf--c#oh-3- em-4-c srboxvlicue On répète le proc'd d. l'exemple 5 en Utilisant 760 mg (3,6 mmoles) de 1-é,hyl-5-mercepto-2-(thin-2-yl)-1,3,4-triazoleo On chauffe la solutinon de réaction pendant 4 heures à 600Co On isole 670 mg du composé du titre. Rf: 0,53 (acétone: acids -acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 176B cm (b-;nde du '-lac ame}. Spectre de RMN (d6 - DiS0, 60 ú'kHz): c = 1,24 ppm d = 3,83 ppmr c = 4,19 ppmn dn= 5,09 ppm cP = 5,71 ppn J'= 6,70 ppm (t, 3H, (s, 3H, (m, 41H, (d, iH, (q, 1H, (s., 1H, N-C-CH3) = N-OCH3> 3-CH2-S- + -N-CH2-C) 6-CH-) 7-CH-) ) H S H = Cr= -Nr"l 2) -co-,,-xi-) (-':-.-OD- 'H' rp),Ip) ú5'6 = dci,E' = (,.N'Hz 's).ud:d 11'L =u ( T '1w)IU,' { HI 'S) Zdd O,9'9 =9t t-H;L 'H1 '5) tudd It'S = p (-HD-9 'Ht'P) 9c g'= (I- HD- 'HZ's) idcl - s) dd le ( HDO-It = '115*d 8' j :(zHW'. 09.'OS]G - 9P) N.:a as 9z dS (aeoeDI- np apueq),, úú1l:(g).) UI aziZloads (I: Dl0 = enb-Tce aproe: auoa:e) gV'o: - À:azrT np asodmom np 5w 'j %u.riqa ug aIL{q-p aG%-i -a e aF 'Ae uo% nTzx zed./osT %nIq %Tnpo. day a -nd uo %8 3009 e SSinfq 4' %u2Duad uoTze.;z ap uoT.nTos el --lne4z u0 ealoz -e.rperq%-?ú' [-o %dss:-:-l-,4%-'.',ouT'- 2 ap a%.eL gpqo4mq ap (sato.',Ow 9'E) 3w Ig5 iuuesT%-n ua 5 alduaxsl- ap Gpsoxd al PGodax uo anoTiAxoqzeo - -'.', -ú-q c -=- (i Aq'oZ.'4-y-. - C_io Z '-=_ %-4-F ' ' L--Aq,, U"-.) j-ú r, X -12Pc opM;-:-=-oS-, o(--:-;s-(. i,-,ZE.-iUozs.6-;c, -E)-L:-'_ q bú6 H'-.v (-F2Z-O,- 'Hi 'p) mdd tS'6L =? H Hj. ( 9 t 'H. Eg 'U)MC1 9t'L. =à S LOQ 0 6t 26T 2 485'018- L.,..,L'LE 96 Acide 7-bé.=-'-(2-amino-thiazol-4-vl-2-v-m cxino-a mid i 1 3 -ceu,,- =q.'vr'n-/-V-l J-, n-I,3,,-=-triazo!-5->8-tc..': -- - - é........ 3-e".--crboxvlious- On rap-te le prOcede. de l'exem:ie 5 en utiisEnt 47 m (,6 mmoles) de 5mercapto-2-(5-mthyl-thisn-2-yl)-1H-1-,3,4-triazoîe. On chauffe la solution de réaction. pendant 1 heu- à 60 C et on purifie le produit brut isclé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,14 g du composé du titre. o Rf: C,51 (acétone: aciie acétique = 10 1). Spectre IR (KBr)': 1760 cm (bande du -lactame) - - Spectre de RMN (d6 -Dm,50, 60,1Hz) - c = 2, 51 ppmn (s, c= 3,80 ppm (s, JP= 5,06 ppm (d, = 5,69 ppm CP= 6,67 ppmn c-= 6,81 ppm (q, (s, (d, P= 7, 10 ppmn (S, d= 7,40 pp-M (d, cp = 9,50 ppmn (d, 3H, = N-OCH3) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) 1H,) S Hi 1H, 2H, -NH2.) 1H, -CO.h -) D. EXEMPLE 97 Acite 7-bte- 2-(2-amiro-thiazol-4-vl)-2-svn-methoximino-acée;mmido3 3-(2-hvdrox.v-1 -phnvyl-i,3,4-tiazol-5-yl-thiomthyl)-c,éph'3-em-4- ce-rboxvlicue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 695 mg (3, 6 mmoles) de 2-hydroxy-5-mercaptc-1-phenyl-1,3,4-triazoleo On chauffe 196 2485018 - soluticn ds reaction menaent 5 haEes à _- 5:eC et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate o'hthvle. On obtient 857 mc 'u curpose du titre. R: 0,41 (acétone = acide acètique = 10 1) Spectre IR (KBr): 1770 cm1 (bandi du 3-lactame) Spectre de RMN (d6 -DM:SD, 60 MHz): - o C= 3,82 ppnm (s, 3H = N-OCH3) = 5,01 ppm (d, 1H, 6-CHE-) on= 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-) : 6,67 ppm (s, 1H, l = 7,13 ppm (s, 2H, - T2) H H d= 740 ppm (m, 5K, -N H 1= 9J49 ppm (d X, -C0-5.-) EXEMPLE 98 Acide 7-b9 a--2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-n.-hoxl'mins-acetamidU - 3-(3-hvdroxy-1-méthvl-1, 2,4-triezol-5-vl-thiométhyl)-céoh-3-em-4- cearboxvliQue On Depète le procédé de l'exemple 5 en utilisant.472 mg (3, 6 mmoles) de 3-hydroxy-5-mercaoto-l-méthyl-1,2,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 55 - 60PC et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 308 ma du composé du titre, R 0,16 (acetone: acide acétique = 10: 1) f -1- Spectre IR (KBr): 1751 cw '(bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMS0, 60 MHz): = 3,54 ppm (s, 3H, -N-CH3> = 3,83 ppm (s, 3U, = N-OCH3) I O = 5, 10 ppm (d, 1H, 6-CO-) j= 5,69 pDm (q, 1H, 7-CH-) d = 6,70 ppmn (s, 1H, SW H cf= 7,12 ppm (s, 2E, -N-2) - = 9,51 ppm (d, 1H, -CO-N'-) E X5',PLE 99 Acide 7-béê-a-2- ( 2-S,.,no-thi2zol-4-vl sev-éhXinoa=t.dn _c - -2- ( 3-?urv) -I, 3.4-oxdie z o!-- l -t him- t h.v! -c6Dh-3-em-4-cEibo- xviicues On r6pète le rocédé de l'exemple 5 en utilisant 605 mg (3,6 mmoles) de 2-(3-furvl)-5-mercaDto-1,3,4-oxddiazo1e. On chauffe la solution de riaction pendent 5,5 heures à 600EC et on purifie le produit brut isolé par trituraticn avec de l'acetats d'cthyle. On obtient 449 mg du composé du titre. Rr = 0,52 (acétone: acide acétique = 10: 1) -I Spectre IR (KBx): 1754 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-D:S, 50 FMHz): P = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH3) - J = 4, 26 ppm (ABt 2.H, 3-C2-5-. C= 4,26 ppnm (AB, 2-i, 3-02-- ,10 pp;n (d, ,65 pprn (q, cP= 6,69 ppm (s, -J= 6,88 ppm (d, ≥ 7,10 ppmn (s, c = 7,85 ppm (d, oP- 8,45 ppm (s, 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) 1H, iS) 1F., E breit, 1H, --NH2) 1H, ' H 1H,) EYXo_ JP 9 5 2PPMn (d, 1K, -0!,t- C= Cr= i -,,_. C:J c:= 7 bts IZ-(2--mno ' h- zo!-f-v!)-2-svln-m,. c ximno-C t o--d _ -L_ i--(.-(-fur t1-)-I..,- '-1, q4-tri=Tol-q-v!-'hiom%hvlq-cch-3- em-4-ca:bcxvlicue On répèts le procédé de l'exemple 5 en utiisn 653 mg (3, 6 mmolEs) de 2-(3-fuOyl-5-mercapto-i-mébyl-1,3,4-triazole. On chauffs la solut-icn de réaction pendant 5,5 haures à 60OC et on ourilie le produit brut isolé par trituration avec de l'ac6tate d'éthyle. On obtisnt 500 mg du composé du titre. lO R-: 0,33 (acetone: acide acÉtique = 10: 1) Spectre IR (KER): 1761 cm (bande duQ-lactame) Soect-e de RMN (d6 -DM'SO, 60 MHz): J = 3,61 ppma (s, 3H, c = 3,81 ppm (s, 3H, c =.4, 0 ppm.(AB, 2H, = 5,06 ppmn(d, 1H, = 5,69 ppmn (g, 1H, = 6,68 pprn(s,!H, -N-CH3) = N-,oH3) 3-CH2-S-) 6-CH-) 7-CH-) 31T)H 6,85 ppm (m, 1H, tI 0" 0'= 7,10 ppmn (s, large., 2H, -Nti2) 2:= 7, 81 ppo (m, 1H, -H) H C = 8,38 ppm (m., 1H, = 9,5 pD (, -C--) a = 9,5 0 Ppnm (d,!H, -CO-h-) ) H EXE".:PIE 101 Acide 7-bita- 2-(2-amino-thiezol-4-v!)-2-svn-m- thxino-ac'tmido- L __x(2 6-die.-in-ovr*timidin--\v-t1hiem'thvl)-c-h-3-e--J-caboxv!ioue On répète le pocédé de l'exemple 5 en utilisant 688 mg de 2,6-diemino-4nezcaplo-py.-idine. On chauffe Ea solution de réactic nendant 3 heures e 65 C. On isole 861 mg du composé du titre. Rf: 0,18 (acetcne: acide actique = 10 1) -1 Spectre IR (1Kr): 1753 cm (hbance du -lactame) _Gectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz: -10 J = 3,51 ppm (AB, 2-CH2-) - Om= 3,79 ppm (s, = N-OC3) cP= 5,07 ppm (d, 1IH, 6-CH-) = ssp5,58ppm (s, 1H, - : 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-) 'P = 6,00 + 6,31 ppm (2s, large, 4i, -2 Od= 6,65 pp.m (s, 1Hs. ÀD 7,12 ppm (s, large, 2H,) X2E S & - 9,50 pp.n (d, 1H, -CO-NH-) * EXEK.'PLE 1 02' Acide 7-béta-l2-(2-amUino-+hiazni-4-vl)-2-svn-m-thcximino-acétarnidoJ- 3-C(1 H-inidazol-2-vl-thiom6thvl)-c6oh-3-em-4-csrboxylioue On rpàte. le procédé de l'exemple 5 en utilisant 360 mg (3,6 mmoles) de 2-mercaoto-lH-imidazole. On chauffe la soluticn de réac- tion pendsnt 3 heures à 641C. On isole 492 mg du composé du titre. R: 0,28 (-acétate d'thyle: méthanol: acide ecétique = 20:10:1) Spectre IR (KEr): 1762 cm (bande du i- lactame) Spectre de RMN (d6 (DM50, 60 tMHz): H 6i( 'lHZ 'wu) mUdd zsL=tp ( li '- z ' eB--ei 's),.dd 60'L = uo 5z - (IHyf '.Ht-. 's) uLdd ú9'9 =6 N *(-HD-L 'Ht 'b) w'c T '9 9 =.p (-Ho-9 'HI 'P) uxdc z O = p v) 0d LI= (-;HDO- 'E5) uia- úL'c = E > z ui &lda T'7 = 'ú -:(ZHri o9 '"os-!i- 9P) NI aP atp:.ads (amsq-esT-) nrp apu2q) m t 9L I:(3) ) '1! szaads ( I: oL: = anbT=.ae ap.z)e: Toue4aU:alpF %eq.a) c_7jS:Y-i. -.-.- 'az% np C asodmioa np f 1E'-L-'ays uo;3.9 ' sazrnsq 'uepuad uo. 3eaz ap uaol.T -nlos el a.' eqa uoe 'lozeTz-t'ú'I-HL-L(TR-g-ua)-g-oUdeoaw= _ ap (salo'um 9'ú) 6w 659 %uesTl-Tn ua aldwaxaI ap apgaood al amadgx u0 - -.=Obl'Axoqia 7- aú- q4a'-rqL-m-if4w T-q-Tze.-%p"ú'!.-H.-(:EA_-ua,)T= -) 01 -[op n Eia::, S.OUt'!lt045,S-UZi-S-7-(TA-vGZ,UOUT2 f -z g Iaq-, 3]D 'bX * ú0 LU Jdi'JX O I FI ' le -Z. - S- - mZ -mi-03- Ht 'P) cid O'6 = o= :. i,;'E1 's) dc L9'9 = i. S (-HoD-L. 'HTi ',>) d, 9' = d (-.HD9 'Ht 'P) maci ú0' = ( liON=) IICI LL' 2485'O 18 = 7,9 7 p-I (m, 1H, c9 = c,47 m (d, 1H, -CO--) EiPL.E I 04 -2 Acick- '-i5-T,2.- 2-(2z-an 'no.h' EZ1 A4V l)-2-svrn-| ith-cx*iiTins -E t2n1dDl - --(.v.i..m -;":: '--4r"-- +thi).-c-:h-3-r-é --carboxvlioue On r.pète le niocédé de! ec.,le 5 en utilisent 403,mg (0,6 m.ol s) de 2-mercapOopynicidine. On chauffe la solut-ion Cde raction pEndant 2,5 heur-es à 60 C et on puriFis le -rcduit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'tle. On obtient 496 m du compos du titre. R.-: ,31 (acétate d'éthvle: mthenol: acidc acétique = 20: 10C:1 T - SDec re IR (KB'-): 1765 cm1 (bande du Q-lectame) Spectre de RMN (d6 -DSO, 60 -iMHz): = 3,50 ppm cf = 3,74 pDipm ma = 4, 5 3 ppnm CP = 5,04 ppm J' = 5,66 i-,pr CP= 6,64 ppma (AB, (s, (AB, (d, (q, 2-CH2-) = N-Oc 3) 2H:, 3-CH2-S-) 1H, 1H, 6-CE-) 7-CH-) (s, 1H, 1 11 S H = 7,11 ppmn J = 8,53 ppm (m,, 3H: -. H2-. H t(m,2:H-, N) 1;'. N H) Có= 9,48 ppm ) (d, -!H, ---O-I;H-) i -Di) ri.1j L -n- a -_:- î2-"-!'-_.tni_4n -?-v i)-I-n-! 3 _'__ __'-_ia = ___,__ _ _ _-__- __-_ _! - 5 ún r-+ ète le -oc--'-d. de 1'exsm-=le 5 en ut-ilisrnt.4 mg (,c m-cles) -'-- 2_(= r.... -t'.---.'!",i-5-mr c.et--n'hyi-1 3,a-tr-ezo!,3 On chauffe la solution de rraction pendant 3,5 heures _ 60 C Et on, nu fi e prcdu:t brut isclé par triturti.n avec E tacta'te tyie. Un obtient 754 mg du com.csC ou titre. 1 C Rf: 0,57 ac tone 2ciC_ ac-tiue = 10: 1) Spectre IR (KiBr): 1764 cm1 (bancE du ô-lactame) S,_-c_Fe de N (.- SO, 60 iNPHz); 0p = 3,70 ppm (s, N-CH3) r= 3,83 ppm (s, = N-OCH3) cf = 5,l0 p=n (d, 1H, 6-CH-) = 5,70 Dpm (q, 1H, 7-CH-) J = -6,70 ppm (s, 1H, - I--S H = 7,14 ppri (s, large 2H, -NI2) = 7,88 ppm (m, 2H, t) cn = 9, 55 ppmn(d, 1H, -CO-NH-) EXr t:PLE 106 Acid-- 7-b a-1 2-(2-anino-thia zol-:-vl)--2-sVn-mdhoximino-actemúdq]- 3- i-( 5-bromc-thi(n-2-vl)-1i ' 4-oxaia'zo!l-5-v!-thiom- t h'l--céDk-3- em-,i;-ceroxvlicue Cn r'-pée le proc.dé de l'exemple 5 en utili-ant 045 mg (3,6 mm!scc) de 2-(5-o:mo-thi-n-2-yl)-5-mrcepto-l,3,-oxadiazoleo On chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 60 C et on ourifie le produit brut i.so5' par trituration avec de l'acétate 2 485018 d'1thyle. On oDDt1nt 947 mg Rf: 0,35 (ac-tcne: acide Spectre IR (KBr): 1759 cm SDaec--re de RMN CP= 3, 84 Cf = 4, 32 O =- 5,08 CP= 5,70 n = 6,69 o =.7,13 ppm = 7,38 ppm = -7,68 ppm du cormpos du tite.. acêtjque = 10: 1) (bande du -lactame) (d -D., 60 MHz) ppm ( s, N--OCH3) ppm (AB, 3-C0;2-2-) ppm - (d, tH. 6-CH-) ppm (q, 1Hi, 7-CH-) S H ppm (. {li (s, large, 2H. -NH2) 2i (d, lH, H - À s1 ' ') (d, 1H, - " 1 - lS r) = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NE-) XE-,,PL' 107 Acide 7-b6ta- - 3-\2-(3-mOthcx3-hién-2.yl)-l-méthyilta 34-triazol-5-vl-%hio..hv_5 L cEoh3-em-4-carboxvlioue On:épè--_ le procédE de l'exempl2 5 en utilisant 814 mg (3,6 mmoles) de -mercapto-2-(3-mthoxy-thién-2_yl)-t-méthy!-l,3,4-tri- azole. On chauffe le mélange de r4action pendant 4,3 heures à 60 Co On obtient 791 mg du composé du titre. Rf: 0,29 (acetone: acide ac.tique = 10: 1) Spectre IR (KEr).: 1765 cm1 (bande du ó-lactame) Spectre de RMi; (d6 - DMSO, 60 MHz): 248S018 = 3:48 ppm (s, & = 3,67 ppm (AB cP = 3,84 ppIr (s, é = 3,89 ppmin (s, cP= 4,17 ppm (A3 C= 5,11 ppn (d, = 5,73 ppm (q, on- 6,72 ppm ' (s, J = 7,13 ppm Jl= 7,74 ppm _--C3) 2-CH2-)- r. = N-OCH-) = C-OC H3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) lH, - 7-CH-) 1H, S (d, 1H, X T r e - 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) XPLE!08 - - Acide 7-bta-2-(2-arnino-thiazol-4-yl.)-2-svn-.thoximinoacdta'ido- 3-! r4id-i-vl-thiométhvl)-ch-3-em-a-carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 328 mg (3,-6 mmoles) de 4-mercapto-pyridine. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 60 - 75 C. On isole 780 mg du compcsé du titre. Rf: 0,22 (acétone: acide acétique = 10: I) Spectre IR (KBr): 1757 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DDMSO, 60 MiHz): - d = 3,54 ppm (AB, 2-CH2-) = 3,84 ppm (s., = N-OCH3) = 4,15 ppm (AB, 3-CH2S-) JO= 5,13 pprm (d, 1X, 6-CH-) JH= 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-) m= 6,70 ppm (s, 1H, ) -1-0 + H *.Us N-T (m, 3H t _ 1 -9 H 2-w,-.s J-S-1z; c = 7,14 ppm c = 7, 28 ppm c = 8,31 ppmrn (s, large (d, 2H, (d, 2H, 2H, -I2) H H -)1 cp = 9,53 ppm EXEMPLE 109 Acide 7-béta-2-(2-amnno-thiazol-4-vl)-2-svn-mthoximino-acétamido- 3-(2-carboxymCthv!thio-193,4-thiadiazol-5-v!-thiomCthyl)-c6oh-3-em- 4-carboxyligue On répète le procedé de l'exemple 5 en utilisant 749 mg (3, 6 mmoles) de 2-carboxymnthylthic-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole. On chauffe la solution de réacticn pendant 1 heure à 55 C. On isole 469 mg.,du composé du titre. Rf: 0,12 (acetone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1763 cm (bande du ó-lactame) Spectre de RMN (d6 -DM.O 6C MHz): = 3,62 ppm (AB, o = 3,83 ppm (s, = 4,13 ppm (s, c = 4,33 ppm (AB, o = 5,11 ppmrn (d, c= 5, 71 ppm (q, d = 6,71 ppm (s, 2-CH2-) = N-OCH3) -S-CH2-COO-) 3 2) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) 1H, 'I H1 S - P = 7,15 ppm (s. large, 2H, -NH2) P - 9, 54 ppm (d, 1H, -CO-'TH-) (d, 1H, -CO-N-.i-) E:XEMiPLE 110 Acide_ 7-bé.a I--- -(2-e-imc-hi'szol- 4-vl)-:-'n-m-'hox-ii-n-e -e-:id. - 3- 2- (5-m&-h !.-thi6n-2-vl)-4.3.4-o>:adiszo! --'7 --h--'v!7 7-céoh-"- -4--=box'viue _ - On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 713 mu (3,6 mnolss) de 5-mer-apto-2-5- h-'hi --)-1,4-xedizoe. On chauffe la solution de réacticn pendant 6 heures 603-C. On isole 1,09 g du composé du titre.- Rf: 0,56 (acetone: acide a_étique = 1,, 1) Spectre IR (KBr): 1765 cm (bend-- do -lac ame) Spectre de RMN (d6 -DISO, 60 MHz): t, '. 7q- o = 2,5; Dpm 0 = 3,66 ppm cj= 3,82 ppM C = 4,32 pDm ê = 5,10 ppm cp= 5,74 ppmt d = 6,70 ppm CP = 6,96 ppm - = 7,15 ppm n o = 7,52 ppm G?-= 9, 5 3 ppn (s, (s, -(AB, (d, (q, 1H, 1E, = C-CH3) 2-CH2-) = N-OC: 3) 3-CH2-S-) 6-CH-) 7-CH-) (s, lE, S s ) * /H (m, 1H,. S C (s, large., 2H, -Ni2) (m, lH, à C ) EXE; :PLE 11i Acide -7-bé-ta- 2t:arno'h-zl4v)2sv-éhxnn-Q--r4di L = 3-(2-mthvl-1 H-1.3,4-t-'aze! -'-\P-thion6 hvl)-céoh-3-en-4-carboXv- lioue On repète le procéd-' de l'.exemple 5 en utilisant 414 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-méthyl-1!H-1,3,4-triazoleo On chauffe la (d' 1F" Co-l,-d-) - - 24850 18 solution de réaction pendant 5 heures à 60 C. On isole 730 mac du composé du titre. - Rf: 0,34 (acétone: acids actiq e = 10: 1 -1 Spectre IR (FBr): 1754 cm (bande du!'-lactame) Spectre de RMN (d -DMSO, 60 MHz): CP = 2,29 ppm _ 3, 57 ppm = 3,84 ppm o = 4,12 ppm C = 5,06 ppm c = 5,73 ppm c = 6;71 ppm = 7, 15 ppm n = 9,52 ppm (s, 3H, = C-CH3) (AB, 2-C2)' (s, = N-OCH3) (AB, 3-CH2-S-) (d, 1YH, 6-CH-) (q,!H, 7-CH-) IH*, s iE (s, large, 2E, -N12)" (d, lH, -CO-Ni--). . -] EXE,,PLE 11 Z Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-m6-thoximino-acétamido.- u q-(2-amino-ourin-6-vl-_hiomth.1)_ccéDh-3-e.-4-car-.boxvlioque On répète le procédé de.l'exemple 5 en utilisant 602 mg (3,6 mmoles) de 2-amino-6mercapto-purine. On chauffe la solution de réaction pendant 4,2 heures à 60C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d 'éthyle. On obtient 681 mg du composé du titre. Rf: 0,25 (acétone: acide acétique =:10: 1) Spectre IR'(KBr): 1758 cm (bande du 2-lactame.) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MHz): C = 3,55 ppm (AB, 2-CF-) 2H2-) c = 3:84 ppm (s, = N-OCH3) ' cP = 4,12 ppmr (AB, 3-CE2-S-) P.= 5,10 pPn (d, l, 6-CH-) = 5,69 ppm (gq, 1H, 7-CH-) ;15 J = 6,70 ppm (s, 1H, P = 7, 15s'Dm (s, large, 2H, -N2) cP = 7, 87 Pppm (s. lE, H o0= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-E-)- EXEMîPLE 113 Aci=e 7-béta-12-(2-amino-thiazo!-4-v!)-2-svn-mthoximino-aclamido - 3-(ourin-6-yl-thiométhvl!Lcémh-3-em-4-carboxvlique On répète le procédé de I'exemple 5 en utilisant 613 mg (3,6 - mmoles) dé 6-mercapto-purine. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 6OGC et on purifie le produit brut isolé par trituration avec-de l'acétate d'éthyle. On obtient 809 mg du composé du titre. R,: 0,'29 (acétone acide acétique = 10- 1) Spectre IR'(KEr): 1760 cm-1 (bande du L-lactame) Spedtre de RMN (d6--DMSO, 60 tMHz); = 3,58 ppm n U = 3,80 ppm cP = 4,08 ppm ,10 ppim p = 5,71 ppm (AB, (s, 2-CH2-) =- N-OCH3) (AB, '-. 3-CH2-Si (d, 6-CH-) (q, 1H, 7-CIi-) In - O = -6,70 ppm J = 7,16 ppM (s, large, 2H, -N-c.2) &= 8,41 ppmn (s, 1H, (S, ' 1H.. ) - s H C = 8,65 ppm (s, 1H, I. J= 9,52 rp (d, 1H2 -CO-i-) EXEIPLE 114 Acide 7-béta-12-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-m thoximino-acétamidol- -(I.-r.thvl-iidezol-2-vl-thimchv!))h-3-em-4-csrboxvlioue On répte leprocédé de l'exemple 5 en utilisant 465 mg (4 mmoles) de 2-mercapto-1méthyl-imidazole. On chauffe la solution de réaction pendant 5,7 heures à 6O' C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 508 mg du composé du titre. Rf: 0,10 (ac.éone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KDr): 1759 cm (bande du -lactame) Spect-re de RMN (d6 - D SO, 60 rMHz): Gr= j = 0,,n_ 3, 62 ppm 3,81 ppm 4,07 ppm ,09 ppm ,70 ppm c= 6,69 ppm ô = 7,02 ppm (s, -NCH3) (s, = N-OCHl3) (AB, 3 - c-H2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s. '1H1tE I (d, 1H, &= 7,15 ppm È= 7,28 ppm cP 9153 (d, 1H, -CO-N -) (d, 1H, ) NZH N I N (s, 1-erge-, 2H, -1\71i 2j J' = 9, 5 3 PPM H 1 I TJ EX F.PLE 115 Ac--_-' 7-'oéta-l-(.2-a."-n--th':ezi','-c-:" -2--e-vn-:';-o>'..-_n.--'-, "=-te";-\-!-_ -(--r"-zh,,!mir'-1 - hi-- z 5-- h '-'i -h-3 h--xvl!c.ue Cn rÉpète l_ procd d l'eax-mplce 5 en utili=Ent 52C mo (3,6 mmnoles) de 5-Ocapto-?-m-thylamino-1i,,4- iaiaz__. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 60rC. On isole 713 mg-du composé du t te. Rf = 0,34 (acétone: acide acéticue = 1E: 1 Spectre IR (KBr): 1755 cm(bande du G-lactame) Spectre de RM[N (d6 -DMSO, 60 MHz): cP 2, 83 ppm (d, -N-CH.) cJ= 3,63 ppm (AB, 2-C2-) = 3,83 ppm (s, = N-OCH3) J = 4,09 ppm (AB, 3-CH2-S-) = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) o = 5,72 ppm (q,!H, 7-CH-) D= -6, 70 ppm (s, H,) c= 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NE-) *EXE-PLE 116 Acide 7-béta-i2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-sun-méthoximino-acétaamidoj- 3-(2-rN-méthvlacé-tamido-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomnéthvl)-céoh-3- em-4-carboxyl.ique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 680 mg (3,6 mmolses) de 5-mercapto-2-N-méthyl-acétamido-1,3,4-thiadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 6,5 heures à 60 Co On isole 897 mg du composé du titre. Rf: 0,40 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1763 cm1 (bande du /-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO5, 60 MHz): - 2iil J' 2,37 ppm (s, 3H, -N-CO-CH3) - cP= 3,40 ppm. (AB, 2H, 2-CH2-) = 3,63 ppm (s, 3H -CO-N-CE3). F = 3,82 pp.mn (s, 3{', N-OCH3) 5. = 4,28 p-p (AB, 2H 3-CH2-S-) = 5,09 ppm cP= 5,72 ppm (q, 1H, -7CH-). & = 6,72 ppmin (s, iH) = 7,15 prn (s, large 2H, -N'2) c:=9,53 ppDm (d,!H, -CO-NH-) EXEMPLE 117 Acide 7-béta-12-(2-amino-thiazol-4-y1)-2-svn-rnmthoximino-ac.tamido- 3-1 2-(3-méthoxv-thién-2-vl)-1 3,4-oxadiazol-5-yl-thiomnthv1l-céph-3. en-4-ca3rboxvylioue: - On rzpète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 1,07 g (5 mmoles) de 5-mercapto-2-(3-méthoxy-thién-2-yl)-1_3,4-oxadiazole. On chauffe la soluticn de réaction pendant 4,5: heures à 65 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtiEnt 395 ml du compos6 du titre. 20. Rf' 0,40 (acétone: acide acétique = 10; 1) Spectre IF (KBr): 1758 cm1 (bande du 0-lactame) Spectre de RMN ( d6 -DMSO, 60 M-Hz): J = 3,82 ppm (s, = N-OCH) - = 3,98--ppm (s, = C-OCH3) J= 4,26 ppm (AB, 3-CH2-S-) -= 5,03 ppm (d, 1H, 6-CH-).. = 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-) c=6, 72 ppm (s,.H + H = 7,19 ppm (m, 3H, - o0 = 7,83 pprn (d, 1H,) _- cP= 9, 51 ppmn (d, 1HI, -CO-NHq-)) EXEMPLE 11-8 - Acids 7-bta-[2-(2-amino-.izo'-1-v")-2-svn-m-thoximnino-acétamido1- J 3-i'1 - (2 -mc. oiino-D hvi)21,, - it 27 -Z-,1- -hionhvl -c'5h-3- em-4-carboxy!iaue On répète le procédé de lfexe-.ple 5 en utilisant 770 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-l-(2-morpholino-ethyl)-1,-3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 6E0C. On isole 330 mg.du composé du titre. Rf: 0,52 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): -1758 cm1 (bande du r)-lactame) Specire de RMN (d6 -DM50, 60 MHz): 3,84 ppm ,08 ppin , 6 9 ppm (s, = N-OCEH3) (d, 1H,- 6-CH--) (q, iH, 7-CH-) d'= 6, 70 ppm (s, 1H, cP= 7,13 ppm (s, 'large, 2H, -IN2 J= 8,57 ppr (s, iR, ) 9,53 ppm (d, 'I1, -CO-NH-I-) FXFpiF =g F X E7!tl P 1 1 1 9 Acicde 7-béta-r2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-acétamidol- 3-(I.2-dim thyi-1,3,4-triazo!-5-'i-thiomtthv!)-cc-h-3-em-4-carboxy- liqgue On rêpète le procédé de l'exEmple 5 en utilisant 645 mg (5 Cr= Cr = cp= N 2Iî ul- DI - Fi -Il-) "'S ' H yï Il 1 N -fi mmoles) de 1,2-dimethyl-5-mercapto-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 6 - 70 C. On isole 600 mg du composé du-titre. Rf: 0,21 (acétons: acide acétique = 1 0 1) -1 Spectre IR (KBr): 1762 cm (bande du l)-lac ame) Spsctre de RMN (d6 -DMSO, 60 M;Hz): ó = 2,33 ppm (s, C-Cc3) on = 3,39 ppmn (s, -N-CH3) o = 3,59 ppm (AB, 2-C2- -o2-) cP= 3,80 ppm (s, N-OCH 3) cf'= 4,04 ppm (AB, 3-C 2-S-) C = 5,09 ppm (d,!E, 6-CH-) n = 5,71 ppm (q, lE, 7-CH-) = 6,71 pDm (s, l S H CP = 7,14 ppn (s.- large, 2H, -NMH2) = 9,53 ppm (d, lH, -CO-NE-) EXEiPLE 120 Acide 7-bta-2-(2-mn-thizol4-)-2-svn-thoximin-ctmido- 3- 1 -m.thvl-2-( ovrid-2-v1)-1 3,4-triez o!-5-ayl-thiom'thv!l'-céDh-3- em-4-c3rboxvlioues On répète le pxocédé de l'exemple 5 en utilisant 691 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-l-méthyl-2-(pyrid-2-yl)-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 60OC. On isole 724 mg du compos- du titre. Rf: 0,13 (acétone: acide acétique = 10: 1-) f 'I Spectre IR (KEr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSC, 60 MHz): c0 = 3, 69 p:pm cP = 3, 80 pz:i d = 3, 95 -ppm - = 4,20 ppin = 5,13 ppm = 5,73 ppnm = 6, 75 ppm *= 7,16 ppm = 7,48 ppm d = 7,93 pm = 8,08 ppm J= 8,70 pp d= 9, 57 ppmn (AB, 2-C H2-) (s, 3H, = -CCH3) (s, 3E, - N-CH) (AB, 2H, 3-CH2-S-) (d 1CH, 6-CH-) *(q, 1H, 7-CE-) -I. (s. lE, i>1 E lo,S Ti >i (s, large, 2H, -lq2) (M, r1H, (m, 1H,) (m, 1H, (n!, lE,) (d, 1H, -CO-NE-) EXEy:PLE 121 Acide 7-béta- 2-(2-amino-t.iazol-4-vl)-2-svn-mthcximino-ecé mido - 3-(1H-ttrazol-5-v!-thicmthvl)-cêoh-3-emú4-cazboxvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 367 mg (3,6 mmoles) de 5-nmercapto-lHtétrazole. On chauffe la solution de réaction pendant 1 heure à 60 C.On obtient 593 mg du composé du titre. Rf: 0,47 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm (ban'e du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MHz): ,. f;, 0 = 3,62 ppm (AB, '2,CH2-) cP= 3,83 ppm (s, N OCH) J= 4,27 ppm (AB, 3-CH -S-) = 5, 0o9 ppm (d,!H, 6-CH-) P= 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-> cP= 6,72 ppm (s, 1Hl F= 7,17 ppm (large, 2H, -NI2) -:.[: ) 9= 9,53 ppmr (d, 1H, -CO-NH--) c' ""F.,'.,- LEX,EMPLE 122. Acide 7-béa- 2-(2-amino-thizol-4-v!-?-sv-mthoximino-acétamido 3-(4,5dihvdro-thiazol-2-v-thiométhvl)-c.h-3-em-4-ca:bcxylique On répète le procédè de l'exemple.5 en utilisant 428 mg (3,6 mmoles de 2-mercapto-4,5dihydro-thiazole. On chauffe la solution de réaction à 600C. On isole 388 mg du composé du titre.. Rf: 0,51;(acétone: acide ac'tique = 10: 1i Spectre IR (KBr): 1762 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (dr -DMSO, 60 MHz): O 3,82 ppm ,09 ppm ,71 ppm dP= 6,70 ppm -= 0 = 7,12 ppm 9, 5.2 ppm (s, = N-OCH3) - - 3 (d, 1H, 6-CH-> (q, 1H, 7-CH-) (s, 1H, l R -E (s, (d, large, 2H; -NH2) 1H, -CO-NIl-) Go= -= ê.= ) -i_o!- Li E,:s -o,-:..:. rim. im '_v!-ti-_ é..ln _c h - 3-d:v.4-cazhc- x I_... - - x ylique- GOn répète le procédk de l'exemple 5 en utilis=nt 550 mg (3,6 mmoles) dlhémihydrate dS 4-mecapto-1H-pvrazolo(3,4-d)pyimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 64 heures à 60 - 75sC. On isole 529 mg -du composé.'du titre. R,. 0,31 (acétone: acidcacétique = 10: 1 Spectre IR (KEr): 1757 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d, -DMS0, 60 MHz): O = 0= d C-- F= 3,57 ppm 3,80 ppm -4,57 ppm ,09 ppm ,69 ppm O = 6,72 p'pm d-= 7, 11 ppmn C = 8,13 ppim c = 8,63 (AB, (S, (AB, 2-CH2-) -= 3C_= N-C-) 3-.._) 12) td, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-): (s, 1H, (s, large, 2H, -N2) - I ppm (se 1H, ) I C = 9,5S pp.m (d, 111-, -Co-uN-i-) EXEMPLE 124. Acide 7-bia- -(2-amino-thiazol-4-Vl)-2-syn-nethox -mno-aceçmioo.- 3- 1 -m.hvl-2-( thin-3vl) -1,3,4-triazol-5-vi-thiomthvil -céoh-3- er_1-_-c boxyiiua' On répè-te le procéde de l'exemple 5 en utilisant 710 mg (3,. mmoles) de 5-mercapto-l-m.thyl-2-(thi n-3-y%)-1,3,4-triazole. On -..DTD: Chauffe la solution doe ré-action pendant 2,5 heures à 600C. On isole 574 mg du ccmrpos du titre. R: 0-,4.0 (acétone: acids acét-ique = 10: 1) f -1 Spectre IR (Kbr): 1772 cm (bande du -actame) Spectre de RM.N (d -Di-SO, 60 MHz): CJ = 3,31 pppm C = 3,66 ppm c = 3,79 ppm G.= 41 2 ppm c = 5,09 ppm C = 5,70 ppm (As, (s, (s, (m, (d, (qk (sl 2-c 2-) -N-CH3) 3, = N-OCH3) 3-CH2-S-) HlE, 6-CH-) lEHt 7-CH-) l',) Cf = 6,71 ppm 0 = 7,15 ppm - = 7,48 ppm (m, 1H, H) P d = 7,73 ppm c' = 8L00 ppm = 9,55 ppm EXE MiPLE 125 Acide 7-béta-12-(2-am:;no-thiazol-4-vl)-2-svn-nmthoximino-acétamido$- 3- 2-(thièn-3-vl)-1,3,4-oxadiazol-5-vl-thiométhyl-c_.ph-3-em-4- carboxvlique On répète le procedé de l'exemple 5 en utilisant 663 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-(thién-3-yl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures E 60 C. On isole 530 mg du composé du titre. Rf: 0,32 (acÉtone: acide ac.tique = 10:1) - -1 Spectre IR (KBr): 1757 cm (bande du -lac-tame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60.MiHz): . (si, larige, 2F-g -1111 2) (Mt 111J ,Us1 H- (M, i H,. - il D 17S Di -) (dt iHi -Co-.LZH-) ( ú-DO0-N = 'H8 ' S) uzid 03 ' ú -0o (-HD-Z ORZ' 'pv) oedd L9'ú =tp ( E;-D:-LN- ':.iú ';:3) uxkI2 sz r = {j: -z Og.9'SgoBsic-,P) Nl,- ap aI^saads (aweleT-ó nDp apUeq) LL3 0OLL:( -_bpzmeu oeouziwxo41ui-uu^s_-(T^__A-t-ozeLq-ouies-z)-E-7Bq-úL apT3 V 9'ZI 391a;c3X3 - (-IzS-o -':t 'p) uxld s '6r = t H H C HT 'U) uidd 9 =r' HI 'ili) dCd 8 9tL= ? HI 'ui) uca S 'L= ó (- 'HZ te5xHl s) (-HD-L. 'Hi 's) (-HD-9 'HI 'P) (.S-Z0D-ú = Z ') ( r (- Fh-D- f lu-cM L.I r L = tD Uidci-aL9 =,P udcd IL' 5 = te uidd DG' = 0 uwdd 58 t ú5 =uD :cI 59 s = L; 81L OS z 8T Z' 219 - = 4,02 ppnm j= 4, 19 ppmT = 5,09 ppm o = 5t72 ppm = 6,69 ppin d = 7,08 ppm On = 7, 92 ppm = 9,53 pDm (q: 2H, 1 -,Ci2-C) (m, 2H, 3-CI-I2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (q, lH, 7C-HT-) (mn, 2Hf 1 > (m, 3H, - C- N (d, l1H,_ i (dt lPg CQ-N- -) EXEMPLE 127 Acide 7-béta-' 2-(2-m thvIamino-_hiazcl_4_vi)_2_svnmthoximino a io -cmha osoo Stade 1:. 2-(2-méthvlamino-'-hi2azo-4-a!)'2-synmQ" "'.rZide L.- -.- oxl2synoacetchydrazd On dissout à chaud 2,4 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2- méthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-métheximino-acétique, da-ns 5 ml de méthanol, on traita par 20 ml d'hydrate d'hydxazine à 80 % et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. En faisant passe: un faible courant d'air sur la solution agitée, il se.dépose 1,44 g d'hydrazide de l'acide avec un point de fusioh de 166 - 168 C Stade 2 On dissodt 1,15 g de l'hydrazide préparé dans le.stade 1 dans ml de DMF, on refroidit à 20 C et on traite par 3,3 ml de HC1 4,51 N dans le dioxene, puis par 0,6 ml de nitrite de--butyle terti- aire dans 2 ml de DMF (dim-cthylformamiide). On agite pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute 1,5 g de.{riéthylami'ne,,puis on ajotte coutte à goutte à la suspension form.e une solution de 1,36 g d'acide 7-emino-céphaiosporanique et de 1,0 g de tr.éthyl- amine dans 10 ml de DMF. On agite pendant 3 heures z% -20DC, on versE dans 120 ml d'eau glacée et on extrait avec 3 fois 50 mi dtacétate +) IH ) 220 ' ' 2 2485018 d'Othyle On acidifie à pH 4. avec HC1 2 N, on s-pare par esscrage. l'acide 7-amino-cpohalosooranioue qui n'a pas -a5 e- on ccnc2n.tre sous pression réduite jusqu'au iiers -du volume initial. Après une seconde acidification à pH 1,5, on extrait à l'acétate d''thyle, on sèche les phases dans l'acétate d'éthyle sur Na2504-, on fi!te et on z 4 j on c. nctn+tv la solutcn sous vide. On reprend l'hu-l.e ftom par de l'éther. On obtient 0,85 g du composé du titre sous la forme dtune poudre de couleur beige avec un point de fusicn de 130-135"C (décom- position).. R,: 0,56 (acétate d'éthyle: isopropanol: Eau = 20 15: 10) Spectre iR (KBr): 1770 cm (bande du m.-1act=me) 1720 cm (OCCCH3) Spectre de RMN (d,.-DMS0):- o - 00 = 9;6 ppm (d,- 1H, -COsH-) = 6,7 -pm (s, 1t, S - -- S = 5,6 ppmr (q, 1H, 7-CH-) cp= 51- ppm (d, 1H, 6-CH-) J0 = 4,9 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) d 3,9 pprn (s, 3H, C.30-N =) - -3 cP= 3,6 pin (B,.large, 2-CH2-) =pI 2,?(d -cO= 2,7 ppm (d, 3H, CH3-N-) O= 2,1 pm (s, 3H, -OCOCH3) EXEIPLE 1 28 Acide 7-bta- 2-(2-amino-thiazol-4y)-2-svnmhoximino-ctmido- 3- 2-(carboxy-méthoxy-méthvl)-1 H-1,3,4-triazo -5-yl thiométhvyl- cr-ch-3-em-4-carboxylique On dissout 4,55 g d'acide 7-éta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)- 2-syn-méthoximino-acétamido-cé-phalosporanique à pH 7,5 dans 100 ml d'eau avec une solution saturée de NaHCO3. Après avoir ajouté 2,8 g, * de 2(carboxy-méthoxy-rn-thyl;-5-mercapto-1,3,4-triazole, on agite pendent 4 heures à 60 - 651C dans une oamme de-pH de 6,8 à 7,5. On ajoute encore 1,4 g du mercaptotriazole et on agite de nouveau pendant 2 heures à 60 - 650C à.un cH compris entre 6,8 et 7,5. 22i 221 2485018 On ajuste le pH de la solution refroidie à 5,0 avec HCl 2 N on traite par 50 mil d'lecétate d'tLhyle et 4 g de charbon ac'f, on agite pendant 10 minutes, on filtxe et on sépare les couches. On extait encore la couche aqueuse par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle, et en refroidissant dans un bain de glace, on ajuste à pH 2,0 avec HCl 2 N. On agite 0,5 heure, on essore et on sêche. On obtient 3,0 g du composé du titre sous la forme d'une poudre de couleur beioe avec un point de fusion de 1600C (décompositJon). Rf:]O,06 (acide acétique acétone = 1: 10) -1 Spectre IR (KBr): 1765 cm (Bande du -lactame) Spectre de RMN (DMSO - d6, 60 MHz): cP 6,7 pZ:s ( sa,. .) on -5,5 - 5,9 ppm (q,!H, 7-CH-) = 4,65 ppm (s, large, 2H, 3-CH2-S-) Cr = 4,4 - 4,5 ppm (s, 2H, -CH2-0-C0 2-) 2 C2- cP = 4,0 - 4,-i ppm (s, 2H, -C-O-CH2-C02--) := 3,8 ppm (s, 3H, = N-O-CH3) EXEMPLE 129 Acide 7-béta-'2-(2-aminc-thiazo!-.-vl)-2-syn-méthoximino-ac t;amido1- L A.....'- J 3- r-(carboxy-méthaxy-méthyl)-1,3,4-thiadiazoi-5-yl-thiométhyll- cAoh-3-em-4-car'oxviaue -M On répète le procédé de l'exemple 128 en utilisant 4,5 g de 2-(carboxy-méthoxy-mt hyl) 5-mercapto-1,3,4thiadiazole. On isole 3,6 g du composé du titreo Point de fusion / 20DC (décomposition). -1 Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (DMSO d6, 60 MHz): = 9,5 ppmn (d, 1H, -NH!O-) on 6., 7 pp;n(S, H jW "P -,6 ppm ( q6 1H, 7-CH-) = 5,0O ppm (s, 2H, -CH2-'CC02-) j= 4,05 ppM (s. 2H, -C-OCH2-C02-) c= 3,85 ppm (s, 3H, N-O-CH3) 2232 2485018 i-,,.PL7 130 Aci-e 7-bt- t]2-(2.-::inothiiazo!-s-v2. ..- :-ócar'-,.,-",mtho-':'-.-,thvl_)-,.--o--'-.'o-5v-.iúzj''h- À _ p.: J-. 5-"1 m'_5, 3 m-c rbox,/vlioe On répéte le procédé de ltexemple 12E en utilisent 4,2 g de 2-(carboxy-m-thoxy-méthyl)-5-mercapto1,3,4-oxadiazole. On isole 1, g du composé du titre. Point de fusion 140 - 15. E (décomposi- tion) Spectre IR (Kflr): 1760 cm 1 (bande du 5-lacteme) 0 Spectre de RMtN (DlS0 - d6, 65 MHz): q = 9,6 ppm (d, 1H, -NE-CO-) cP= 6,7 ppm (s, 1H, 1 JI7 dq= 5,6 ppm (q, 1H, 6-CH-) 00= 5,1 ppin (AB, 1H, 7-CH-> 0 = 4, 7 ppm (s, 2H: CH2-o-C02-) g)= 4,1 ppmI (s. 2H, -O-C1[2C02-) cq= 3,85 ppm (s, 2H, = N-OCH3) EXE:.;PLE 131 Acide 7- -nta-- 2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-m thoximino-acétam-do1- !-(4-carboxy-1,3-thiazoI-2-y-3hiomé thl)-cénh-2-em-4-carbnxv!ioue On répite le procédé de l'exemple 5 en utilis-nt 2,3-g (5 mmioles) d'acide 7-béta-[2-(2-amino-th-azol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido]-céphalosporanique et EO mg (5 mmoles) de 4-carboxy- 2-mercapto-1,3-thiazole dans 70 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendent 6 heures à 60 C. On isole 1,0 g du-composé du titre. R: 0,13 (n-butanol: eau: éthanol: acide.acétique 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1760 cmt (bande du -lactame) Spectre de RMN (db -DMIS0, 60 MiHz): b 0 = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) J= 6,73 ppm (s, l1, ") 248S018 = = 8,37 ppm (s, 1H, J = 9,57 ppm (d, lH, CC-NL-) EXE!MPLE 132 rC -ce 7-b a-!2-( 2-amino th iz0!-4-V!)-:-svn-m5thoximiwo-acétamidc]- 3 ( -m.thvl- c oumarin-7_vl- t hiom=h)-c éh-3-ém-4-ca.rbox.lique O Cn répLep le pcd de l'exemple 5 en utilisant 691 mg (3,6 mmoles) de 7mercapto-4-méthyl-coumarine. On -chauffe la solution ds réaction pendant 3 heures à 601C.On isole 719 g du composé du - titre. Rf: 0,47 (acétate d'éthyle: isopropanol eau = 4 - 3: 2) Spactre IR (KBr): 1764 cm- (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DM0S, 60 MHz): -= 3,83 ppm (s, = N-OCH3) & = 4,23 ppm (AB, 3-CH2-S-) J = 5, 12 ppmr (d, 1H, 6-CH- c 5,71 ppmi (q, 1H, 7-CH-) J = 6,33 ppm d.= 6,72 ppm (mir,1H, (s, 1H, N H * 0S 1- W7- H F = 7,2 - 7,8 ppmn = 9,53 pp. (d, J' = 9, 53 ppm (d, ('am,5H, HN '. S H 1H, -Co-im-) 7,!- TF, -SIks ??A -= 2485018 -EE^PLE 133 - -ide 7-bé-'-!]2.(2-aino- ezol-,-v!)-2-svn-ino-ac- i'_ - [ ( 3. [)- -21nn ' 2z Olnan=--/.....-_ -n nm=+ _h,,: -Ce--b-.3-m-Z--c.r_ n,'''icue On répète le procédé de l'-exemPe 5 en utilisant 641 mg (3,6 ' mmoles) de 2mercpt+o-4(3H)-quinazolinone. On chauffe la solỦi-cn de réaction pendant 1,5 heure à 650C et on purifie là produit Lrut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 666 mg Cu composé du titre. Rf: 0,52 (acetate d'éthyle: isopropanol: eau = 4 3: 2) iO Spectre IR (KBr): 1758 cm-1 (bande du -lactame)- Spectre.de RHN (d6 - DM-S, 60 MHz): - = 3,81 ppm (s-, N OCH3 = 5,08 ppm (d, 1., 6-CH- - J = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CE-) -' 6,-72 ppmn(s, 1H,) ) S H cI=7,0 -8, ppin (m, 6EI, r E H2N g - 9,55 ppm (d, lF"s -CC≥- c= 9,55 ppm (d, i1l,.-CO-!N-) EXEKPLE 134 Acide 7-béta-2-(2-amino-hiazol-4-yl)-2-sn-mhoximinoatamid - 3- 2- (oyrrol-2-yl)-1 H-1,3.4-riazoa-5-vl-thiométhvl] -céph-3-em-4- I. carboxylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 600 mg (3,43 mmoles) de 5-mercapto-2-(pyrrol-2-yl)-l1H-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 1,5 heure à 650C et on purifie le produit brut isoié par trituration avec de l'acétate d'éthvle. On obtient 802 mg du ccmposé du titre. Rf: 0,38 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spsctre IR (KBr): 1758 cm- (bande du C-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMS, 60 iHz): 2485s 18 3,85 Dpm 4,19 p-m ,09 ,70 ppm ppxm cP = 6, 1 2 pprm ( s, (AB = N-OCH3) 3-2H2-S-) 1H, 6-CH--) lE, 7-CH-) H (m,, ç ('H, l, 1 t d = 6,71 pprn 00= 6,88 ppm CP= 7,10 ppm c = 9, 5 3 ppra N 1H, -CO-N.-) EXE [,PLE 135..... Acide 7-béta-'2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-m6tho>,i.ino-ece trndo- Ac aide 3-(3-hvdroxv-ovrid-2-vl-thio:-'thvl)-céch-3-em-4-carbcxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 457.mg (3,6 mmoles) de 3hydroxy-2-mercapto-pyridine. On chauffe la solution de réaction pendant 2 heures M 60 - 750C et on purifiele produit bmut isolé par trituration avec de l'ac6tate dtéthyle. On obtient 940 mg du composé du titre. Rf: 0,10 (acétate d'ethyle: isopropanol: acide acétique = 4:3:2) Spectre IR (KBr): 1751 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): CP = 3,81 ppm (s, = N-OCHe) _ _ J cP = 4, 81 ppm (ci, 1H, 6-CH-) j?= 5,51 ppm (q. 1H, 7-CH-) cJ= 6,71 ppm (s, 1H,. j S H ) /= Cr= ó= + ) N H t G = 7,14 ppm. (mr, 4H, n 0 = 8, 12 ppmi H + X4I i, (mn,1H, ) 9,58 'pm (t, 1H, -CO-,H-) E%:.L E 13[6 Acide 7-b4ta-!2-(2-amino-thiazol-4 vl)-2-.svr- thcximn-=cé'emd-o - carboxvlioue On répète le procédé de it'exemple 5 en utilisent 601 mg (3i6 mmoles) de 5-marcapto-2-(py:rol-2-yl)-1l,3,4-oxadiazole. On chauffe 1l la solution de Aaction pendant 3 heures à 0 C et on pu:rfie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate de méthyle. On ob-tient 1,08 g du composé du titreo Rf 0,63 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du %-lactame) Spectre de RN (d6 -DMiS0, 60 MHz): = 3,64 ppm cp= 3,81 ppm cP= 4,30 ppin -= 5, 1 ppmn = 5, 71 pptn CP= 6,20. ppm (m, cP= 6,70 ppm. (s-, = 6,74 ppm (A3, 2-CH2-) (S, = N-OCH3) (AB, j 3-CH2-S-) (d, 1iH, 6-C-) (q, 1H, 7-CH-) 1H, __i l, 1iIII ! L-L AWS " f ) H (m, lEsP i H),) ('ni' 0= 7,07 ppm (m, 3H, 2 S + r,2Jl s Il 1'-1'N- Jl' -'H :227 2485.018 ':,2D-- CO-..: -) --z Jo≥ 12,10 pom ( large,,.) H EXEMiPLE 137 Acide 7-b-%a-1 2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-vn-rnéthoximino-acétamidc]- 3-(1 -éthvl-1 3 3t,4-triazol-5-vl-thico'thvl)-c'-h-3-em-4-caraxvjlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3,0 g (6mmolea dtacide 7bét,- [2-(2-amino-thiazol--'-yl)-2-syn-m-thoximino-acétamidc cApha'osporanique et 1,0 g (7,2 mmoles) de 1-é-thyl-5-mercapto-1,3,4- triazole dans 100 ml d'eau. On chauffe-le mélange de.r=action pendent 5 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé pars trituration avec de l'acétate d'éthvle. On obtient 2,1 g du composé du titre. R f: 0,15 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1764 cm. (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 - DM50, 60 MHz) ' cO 1,31 ppmrl (t, 3H, -N-C-CH3) = 3, 84 ppm (s, 3H, = N-O-CH3) := 5,09 ppn (d, 1H, 6-CH-) , 73 pim (q, 1H, 7-CH-) I 9'y 6,71 ppin (s, 1H-, J' 7,18 ppm (s. large, 2H, -_NI j P _ 8,60.ppm (s, 1H-, d = 9,53 ppm (d, 1H, -00-Nil-) EXriJiPLE 138. Aio ( 2--aino-hizl--y)-2 nmhimno-actid- _-(Z-D-ohenv-1h-1 -i,3,4-'ziazzoi-5--v_-th noh-v)__ h3-em-4-carbo- x/lique On répète -le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3,0 g (6 mmoleo 228 2485018 - U d1;=cirE!-h n-I-'--, - d cid= 7-bua;a-(. -mlino- l.fO loL4-y-J)-2-s n-.-' hxii--aC-a-zdo- c-'phalosporanique at:,73 n (9,0,imoie_= de 5-mecepto-2-.h-,,vl-1'F_ 1,3,; -triazole da-s ' ml d-eu. On chauffe 1a scls. _,n d- action pendant 5, heur=s. 6C 7.OC., On isole 1,5E a du como.os' du titre, R: 0,47 (acétone: acide acUticue =10 1) Spacte IR ('Br): 1759 cm (bende du -l'actame) Spectre de RMN (d5 -DM1S2, 60 MHz): 0& = 3,81 ppm (s, N- O3) h- 4,O9 PP; (AB, 3-c2-s-) lO cPO = '5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) ,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) On = 6,70 ppmi(s, 1H,)J i. c-- 7,10 ppm (s, Iarge-, 2Ht 'N2 op= 7,4 - 7,9 ppmn (m, 5H,) H H 0n=: 6,4C ppm (d,' EXEMPL_ 1: 3 Acide 7-bêt.a! 2-(2-amino-thiazol-4-vlY-2-svn-Xéthoximino-acétanido} 3-(l -phnvl-1,34-tiiazo!5-vl-thior thvl) -cDh-3-e -4-carboxvlioUe On rép-te le procédé de l'exemple 5 an utilisant 3,0: (5 mmolEs Y d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidoJ- céphalosporanique et 1,49 g (8,4 mmoles) de 5-mercapto-l-phényl- 1,3,4-triazole dans 120 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction * pendant 5 heures h 60 C. On isole 1,31 g du composé. du titre. Rf: 0,23 (acétoie': acide' acétique = 10: 1) f -1 Spectre IR (KEr): 1758 cm' (bande du ú-lactame) Spectre de RMN (d6-DvM$, 60 MHz): 229 2485018 ? 3,55 ppx' (P3 2-CH2- 3, 84 ppxn(s, - N-0W H J = 4, i5 pprn(.AB, 3-CH2-S q = 501 ppm (d, 1H, 6CH-) cP= 6,70 ppm (s,,) S o= 7,15 ppm (s, large i 2H, -N-.2) H H J= 7, 56 prni (mn, BH, -N H o = 84.B ppm (s 1, 1E) H * p = 9,53 pm (d, 1H, CO-i-) EXE'tPLE 140 _.j Acide 7-bF- 2 3-(1 -mhrnvl-tetrazol-5-vi-thiméthv!)-c'oh-3-em-4-carboxvlique On r6pète le proc-dé de l'exemple 5 en utilisant 3,0 g (6mmoles d'acide 7-béta- L2-(2-amino-hiazcl-4-yl)-2-synméthoximino-àcétamido céphalosporanique et 1,92 g (9,6 mmoles) de 5-mercapto-1-phényl- tét-razole dans 120 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 8 heures à 60 C et'on purifie le produit brut isolé après concentration de la solution, par triturat'on avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 952 mg du composd du titreo Q Rf: 0,43 (acetate d'éthyle: isopro'panol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1764 cm-1 (bande du 6-]actamse) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): i 70v = = 3, 5 8 pm(AB, 2-Cl2-) a= 3,79 ppm (S, =3) 4= 4,37 ppr.(AB, 3CE,,-S-) = 5,06 ppm (d, lH, 6-CH-) o= 5,73 ppn (q, !H3 7-CH-) = 6,71 ppm (s5 1H, cP = 7,14 ppmr (s, large, 2E, -, 2) P = 7,62 pp- (n, 5H,- -) J: =9,52 ppm (d, iH, -CO-H.i-) EGXEF-.PLE 141 t-.4 A-t2-mezhv!t+hzo-I.,4-thiediazol-5-y-h h -h--em-4-c=- xv'icue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 1,6 G (3,2 mmoles d'acide 7-béta-[2 -(2-mino-thiazol-4-y)-2-syn-.mthoximino- acétamidol-céphalosporanique et 700 mg (4,2 mnoles) de 5-mercapto- 2-mîthylthio-1,3,4-thiadiezole dans 60 ml.d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 70 heures entre 30 et 70 C et on purilie le produit brut isolé par --trituration avec de.l'acétate d' 5thyle, On obtient 507 mg du ccmposé du titre. R: 0,37 (ac 'cne: acid-s acétique = 10: 1 f Spectre IR-(KBr): 1756 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d. -DMSO, 60 tM4Hz): 2,63 ppm 3,62 ppm 3,8C ppmr 4,34 ppmi ,12 ppm ,74 ppm (s, (AB, (S, (AB, (a, -S-CIH3) 2-CH2-) N-OCH3) 1, 3-CH2 -S-) 62CH-) -cE--) (q, 1-H, 7-CH-) (s, 6 7pr' 1) (s!H 1î AI, - CP= CP= ctP= cp = d' -- 6, 7 0 ) ú1 - sy'-li - 231 24850-18 C = 7,15 ppm' (s, large, 2 -2-Nq2) d= 9,53 ppm (d, 1H, -CO- -) EXEtI;PLE 142 Acide 7-b6ta- 2-n- k.. 53-l12-(3-fury!)-t H-1,34-triazo!-5-v!-thiométhvl]-c6oh-3-sm-4-carbo- xvlioue. On répète.le procédA de l'exemple 5 en utilisant 1.,6:g (3,2 -rnmoles) d'acide 7-b.a-L2-(2-amino-thiezol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido -céphalcsporanique et 602 mg-z (3,6 mmoles) de 2-(3-furyl-)- 5-mercapto-1H-1,3,4-triazole dans 65 ml d'teau. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 3 heures à 63 - 70 C. On-isole 829 mg du composé du titres. Rf: 0,41 (acétone: acide actique = 10: 1) Spectre IR (Kir): 1759cm (band du -Iactame) Spectre IR (KBr): 175-9c lamt. -- Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): d = o= P= cP = C= w-= 3,62 3,82 4,20 , 07 ,71 ppm pprn ppMn PPznq J = 6,71 ppm (AB, 2-CE 2-) - ( s, = N-OCH3) (AB, 3-CH2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s, 1H, S H O' = 6,86 ppmn (d, -= 7, 15 ppm (s, d' = 7,78 ppm. (m, o0= 8,17 ppm (m, H 1HE, 1 large', 2H, -NE2) 1H,) H 1, O= 9,53 ppm (d, 111, -CtD-17c1i-)- i :(ZHWJ 09 'OSG-9P9 NWd ap P3 'aads {aBi elnp apupq) -t6:(Ir:,):I azi ndS0E (:OI:O= anbT.aoe apToe: Loueq4.a: a6fZdp seas)IE'0: B -.aznr$ np'asodwoo np 5w 0-6 aTosT uo o0OL - 09 e. saznaq E juepuad UOTo-e.a ap uofnlios el a&ineqo uo *neap Tm 09 suep anb -TuTnoaTu-_ode2a-9 apeip (saToww 95'Z) 6u OOb a anbTuemodsoTe4d.-o o T,,,eVTOae-ouuzlBxoq)aw-u-z-qLs-p.-CTiio2-laTo ip S {sao[WW Z) 5 o'L:.UESTIT-fn.ua g aIdwaxa,T ap 5paood aT amidaz uo enblAxoqzeD- -w@-C-4 anlao- (TA 4o- [! aO.F -I -2 l]Ap9- Ad--Ax O qJe:-ú) -ú r - [opT,,,e e-ouTL,,,XO4q- u,\S-E-( TA-T-IoOZE.4-OUTWe-2) -E - gq-L RPTSV --MI-OD- ' Ol 'P) idd 15'6 =LP ( 'HIZ's)udd L'91=j E = 4tH) dC IL 9- -- ---(-ID-L.'HI-'b)u.cd L9'S,. - - (-HD-9 'H- P) uidl 60'S -=1 (úHoo- = 'HE 's) idtd e' =P :(ZHW 09 'OSwU-9P)- N-i'Y ' api azaOadS : (awB T-9 'np apueq) Mu t9Ln:(ENm) dI a=%ods -(I-:.. = Enb-pe Sp-o B auoieme) 0ú'0:m À @zlt np qsodwom np 0 EW S0L %uaTq u0 '/Up %.uxL!+ s ? IVp s ap OsAe uonI.%7l% zed aTosT %nnq %Tnpozd sT aTjzznd uo la j009 q ssznaq '; %uepuad uo.%oez ap uoTnlos =Taón eL u 'neap I" OL su2p oze%-' -odeoús --2.u- 53 (saLo,,. L 7) ' a a snbTu- zodsoieqd;D-LopTo:.Da aRToe,p (SaTaL.U W -ouI4T"'xoq%^ -u-s-E- (:ú, f-7-ioz FIU,-.ouT'u-.)-Z1 -e"q-I aPTOeP (SAT "m S zfE) c ','. _%uzTn 9 ua 5 a9idwaxxa(i ap -ip2ooid al Gseidz u0 -À -,o..- - .-L- -8,s.... - t =._uT..xD,. u,,-.-T LI____________ ____________________.. '_d-:._. E t7.JdlY O = 3,58 ppm On = 3,84 ppm COn = 4,43 ppm c = 5,09 ppm cP = 5, 70 ppm Cr= 6,72 ppnm d = 7,17 ppm (s, cP = 7,38 ppm (d, J = 8,03 ppim (q, = 8,86 ppm (d, 2-CH2.) = N-O\CH3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) 1H, " large-, 2H, -N-H2) 1H, H lH, N) N. 1H, H d = 9,52 ppm (d, 1H, -CO!TH-) EXEMPLE 145 Acide 7-béta- |2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-mthoximmino-acÉtaamido- 3-(:4,5-dimthyl-1;3-oxazol-v-l-thiomthvyDcéph-3-em-4-cazboxyiique On répète le procéd6 de l'exemple 5 en utilisant 464 mg (3,6 mmoles) de 4,5-dimsnthyl-2-mercapto-1,3-oxazole. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 4' heures à 60O.C. On isole 502 mg du composé du titre. Rf: 0,30 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1766 cm1 (bande du (-lactame) Spectre de RMN' (d6 -DM50, 60 MHz): J = 1, 94 ppm (s, 3H, oA = 2,17 ppm (s, N T. CH3 3HF,I ) ) J = 3,57 ppm (AB, 2-CF-2-) on = 3,81 ppm (s, = N-OCEH3) (P = 4,17 ppmn (A, 2H, 3-CE2-S-) On a 5,07 ppmn (d, 1H, 6-CH-) d= 5,73 ppm (c, 1H1, 7-CH-) cP= 6,71 ppm (s, 1H,) Y) = 7,17'ppM (s, large, 2H, -IeH2) c = 9, 5'5 ppm (d, 1H, --CO--H-) EXEMPLE 146. . .. Acide t-béta- [2-(2-amino-thiazQl-4.-vl)-2-svn-méthoximino-actremido.- L 3-L2-(2-h.ydroxv-oh6nvî)-1-méthyl-1,3,4-triazo1-5-yl-thiowéthvl- cénh-3-enm-4-carboxylique On rpète le procéd' de l'exemple 5;en utilisant 745 mg (3,6 mnrmoles) de 2-(hydroxy-phényl)-5-mercapto-1-méthyl-1l,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heures à 60 C. On purifie le produit brut isolé par trituration avec' de l'acétate d'É-thyle..On obtient 702 mg du'composé du titre. R: 0,12 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1751 cm1 (bande du 9-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): cd = 3, 2 5 ppm (s, 3H, -N-CH3) EXEMLE 147. - Acide 7-b-2-r2- 'oJsvn-mf4' - Oh rpèteLae procédé de l'exemple 5 en utilisant 472 mg (3,6 mmoles) de 2hydroxy-5-mercapto-1-méthyll-K3,4-ttiezole. On chauffe la solution de reaction pendant 4,5 heures à 65 0C. On obtient' 6881 mg du composé du titre. Rf: 0,19 (acétone: acide acétique = 10:-1) -1 Spectre IR (Knr): 17.60 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d, -DMs'o, 60 MHz): (. = 3,07 ppm ó= ó_ d'-- 3,62 ppm 3,80 ppmn ,06 ppm ,72 ppm d = 6,71 ppm = 7,14 ppm o = 9, 50 ppzm (s, 3H, -N-CH3) (AB, 2-CH2-) ('s, =N-OCH.3) (d,. 1, 6-CH-) (q. 1H, 7-CH-) (s, 1H, (s, large, 2H, -2 1 2) (d, i., -Co-Ne-) Après concentration et traitement de la solution mère, on isole encore 206 mg du produit de réaction, il s'agit alors d'un m!1ange,dans le rapport 1: 2,des oxime-éthers syn et anti, - Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz) (anti) J' = 3,94 ppm. (s, J = 7,42 pprm (s, J= 9,40o ppm (d, = NI-OCI3). :- 248 50 18 236 2485018 E-'-,P LE 1 4-8 Acide 7-béte - 2-(2-a'ir-o-thiEzo!-4-,l,)-2- n-r thx --!- ahc'.-tc-o1l - -3 _.-{-carbox..1 -cç9- IZ,3 -o> azz!5 - v t- L;i:r^_hv_,) -c-o- -sm-.- tgca=Qo- xvlioue ' - - On ru.pète le prccdd de l'exse.pIe 5 envu%!is-nt 799 gr: (3,6 mmoles) d'acide mercapto-1,3,4-ox-adiazol-2-car---oxv!icue. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 60 C. On isole 811 mm du compos du titre.:. Rf: 0,26 (acétone: acide ac-tique = 10: 1) 'Spectre IR (KBr): 1763 cm (bande du -l!actame) Spectre de RMN (d -DMSC,' 60- MHz}: o =3,63 ppm. (AB, 2-CE2-) J = 3, 83 ppin(s =1-OCH3) d'= 4 30 ppmn(AB, 3-CH2-S-) Od = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-: - n = '5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) 3 = 6,71 ppm (s, -H, = 7,16 ppr- (s, large. 2H,--NH2) = 9,52 ppm (d, lH, -CO.0--H-)- EXE-PLE 149 AcidE 7-b-ta- 2-(2-amnino-thiazol-4-1l)-2-svn-mthboximinc-ace-imdo- 3-(1,4,5:.6-ttr ahVdro'pyimidine-2-vl-thiométhv!)-c oh-3-em-4-carbo- -xvlioue. On répète le procéde de l'exemple 5 en utilisant 928-mg (8 mmo!cs) de 2-mercapto-1,4,5,6-tétrahydrb-pyrimidine. On chauffe la solution de reactiQn pbndaent 4 heures à 60oC -On ajoute encore 200 mg du t'-iol et on chauffe la solution de réaction pendant encore 5,5 heures à 65 C. On isole le produit de réaction-tel que décrit dans l'exemple 5. On obtient 818 mg du composé du titreo Rf: 0,13 (actate d''thvleisoproapno!: eau = 4: 3:-2) Spectre IR (KBr): 1761 cm-1 (bande du ôlactame) Speoctre de RMN (d6 - DMSO, 60'MHz): c, = 3,86 ppm = 5,09 ppn = 5,44 ppfl = 6,73 ppm oP = 7,14p ppmn d= 9,52 ppm Analysae él.ent2ire Calculé: C 38,2; Trouvé: C 36,7 7; EXEK-PLE 150 (s, (d, (q# = N-0H3) 1 H, 6-cH-) 1iH, 7-CH-) (s. 1H, l a) (large, 2H, -2) (d, 1H, -CO-NH-) pour C2 H21 N OS3.3HO G 21 7 S 3- H 4,8 %; N 17,4,; 0 22,7,; S 17,0 %; H 4,2.; N 15,3 %; 0 20,6; 14,9. Acide 7-beta--2(2-aino-thiazol-4-v!)-2-svn'méhoxininoac#;tam,.dol- 3(,-6thy!v--httdroxv-5-txo-1,2.4-tri zine,3-v.-thiomethvi)-céph3- em-b-c2rboxv1icue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 623 mg (3,6 mnoles) de 4-éthyl-6-hydroxy-3-mercapto-5-oxo-1,2,4-triazine. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 60+C.On isole 602 mg du compos6 du titre. Rf: 0,18 (acétate d'thyle:. méthanol: acide acétique = 20: 10: 1) Spectre IR (Kbr): 1766 cm1 (bande du P-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz) : - = 1,14 ppm c/, = 3,77 ppm o' = 4,07 ppmi cf= 5,07 ppmn P = 5,74 ppm> cP= 6,69 ppmn C= 7,14 pprm cp = 9,53 ppr; (t, 3H, -N-C-CE3) ( s, = N-OCH3) ( -N-cH2-C) (d, 1H, 6-CH-) (q. 1H, 7-CH-) (s, large.2, 2H -I 2) (, 1H, co-:.-) =V;'-cI= 151 c - 7 -D= bz P- 2 P. n 3t- a z 1 *- n -,1)_. Cf-1 thZ î n= c ' a ci o ^ ( -;"-.CYI--''-' _?'* ''7 ' _- ';' *.'2'- h - __-,_,__c i!,x L-- 2-(c. 7--'"-ge.-r"5"-{?-=m{ 'c-h=-Tl.- z-z-w])-2...._ _.. _ Cn r6oète le procé.é de l'ex=mp: 5 en utilis nt 572 ms (, 6 mimoles) de 6. hydroxy--msrcpto-4-mthyl-5-oxo-1,2,4-tfiazine. On chauffe la solution de réaction pende-nt 4 heures à 60 C. Puis on ajo te encore 20L mg (1,26 mmole) do thiol et on cha ffe de nouveau pendant 6 heures à 65 C. On isole le produit de rsactiDn selon. le proo-cde décrit dans l'exemple 5. On obtient 818 mg du compose du titre. Rf: C,19 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique = 20: 10:1) Spectre IR (KBE): 1760 cm (bande du -lactame) Speclre de RcMN (d -DMSO; 60 PhHz): O - 3, 2 8 ppm (s, -,-CH3E) d' = 3,82 ppm (s. = N-OCH3) = 5,1 i0 ppm (a, lE, 6-CH-) c = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) d= 6, 72 ppn (s,, J = 7,16 ppm (large, 2H, -2) J = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-i-) EXEMPLE 152 Acide 7-béta- '2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-rmthoximino-acitamido]- 3-(4-hydroxv-pvrimidine-2-v -thiométhyl)-cd Dh-3-em-4-carboxvliqua On répète le proc6d2 de l'exemple 5 en utilisnt 461 mg (3,6 mmoles) de.4hydroxy-2-mercapto-pyrimid-ne. On chauffe la solution de réaction pendant 2,5 heures à 600r. On isole 771 ma du composé du titre. Rf: 0,11 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique-= 20:10:1) Spectre IR (KBr): 1752 cm (bande du!-lactame) Spectre de RNN (d6 -DMSI, 60 MHz); C= 3,85 pprm C = 4, 2.0 ppDr = 5,31 ppm cr = 5, 53 ppm c = 5,83 ppm (s, = N-OCH3) (,3 3C i2'S-) 2 S (d, 1H, 6-CH-) (q, IH, 7-CH-) > d, -H (d, 1H,,4,) - p = 6,71 ppm = 7,15 ppm (s. 1H, l (.large., 2H, -1,J2) C='7,73 ppm (d, 1H, K1l H il. ') *= 9,58 ppm (d, 1H, C0-Nt-) rEXEMPLE 153 Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazcl-4-vl)-2-svn-m thoxi.inoa mido- 3- (4. 5-diamino- pvrimidine-2-vl-thiom.th-vl)-céDh-3- em-4-carboxylique On répète l'e procéd' de l'exemple 5 en-'utilisant 511 mg.-(3,6 mmoles) de 4,5-diamino-2-me'capto-pyrimidine. On chauffe la solutior de réaction pendant 3 heures à 600 C. On obtient 720 mg du composé du titre. Rf: 0,43 (acétone: acide acétique = 10:1) Spectre IR (KBr): 1756 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN- td6 -DrISQ, 60 MHz) . 7= 3,54 ppm (AB, 2-CH2-) c= 3,80 ppm (s., = N 3) -. N-C3 dq 4, 23 ppm (AB, 3-CH2-S-) cP 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP '5,66 ppm (q, 1H, 7-CH-) ) = 6,71 pp- (s., -, I PPM (s,.,.1S O = 7,15 ppm d = 7, 3 8 pm (s, large, 2H, (s, 1H, c = 9,.o ppm (d, IH, -cO-rI:-) EXE5 _ PLE 154 Acide 7-bta- 2- ( 2-amno-thiazol-4-:l! -2-cvn-m+thoximino-actamidq- 3- 12-(p\vrid-2-vl!)-1 H-1,3.-tezol-5-! -thiorméthvl-ccph.3-em'-4.- carboxylvique On repète le procédé de l'exemple 5 en u ilisant 641 mg (3-,6 - mmoles) de-5-mercapto-2-(pyrid-2-yl)-lH-,3',4-triazole. On chauffe -la solution de réaction pendant 1,5 heure à 6O2 C On isole 677 mg du cormposé du titre. Rf: 0,25 (acétone " acide ecétique) Spectre IR (KEr): 1761 cm1 (bande du 6-lactame) Spe+ct-a de RMN (d6-DrMSO 60 MHz): CP= CP= o0= 3,59 3,76 4,18 , 07 ,71 Pppl1 PPr-n ppILm ppra PPMn J= 6,68 ppm on = 7,-14 ppmi d = 7,46 ppmn cP= 7,96 ppm (AB, 2-CH2-) (s, s- N -OCH3) AB, 3-0H2-S-) (d, 1IH, 6-CH-) (q. iH, 7-C;I-) (s, 1H, JSz SH H ( large, 2H, -N2) (m,, 1H, ' H (ru, 2H,) ) H l 71 H2N D 241 2485018 /=8 63 p=m (in lEi' r -i 9,il SI C, E:":!MPLE 1 55 Aci de 7- 12- 2-m É z'- x.c.rbonvlo o..o nvl.a.r-2..r.-ia.cz.---). - -s,- rm:tbhox!rainoacEc-fnido 1-c'ch3losporan-oue A une suepension de 4,77 g du sel de sodium de 1' acids 7-'2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-syn-mithoximinoacétamid e-céphalosporanique (séHbF2 heures SOUs vide poussé à 50PC) dans 50 ml de ch1orure de mnthylne absolu, on ajoute à 10C 2,06 g de b,N-bis-triméthylsilyl acétamide, on agite à la températur- ambiants pendsnt 2 heures, puis on ajouts a 10 C une solution de 1,65g de chlornre de l'estermétiyliquede l'acide succinique dans 10 ml de chlorure de m-thylène et après une brave agitation on laisse à la température ambiants pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par 100 ml d'eau, on acidifie à pH 2 par HCl 2 N et on isole la substance solide obtenue. Gn rseprend la substance solide par de l'éthanol et on obtient d'acide 7'2-(2-méthoxycarbonvylpropionylamino-thiazol-4- yl)-2-syn-mèthoximino-acétamido]-céphalosporanique sois la forme d'une substance solide de couleur crème. -1 Spectre IR (KBr): lactame -CO: 1775 cm Chromatographie an couche mince: Rf 0,44 (n-BuOH: eau éthanol acide acétique = 10: 4: 3: 3) EXEIiPLE 156 De façon analogue à l'exemple 155, on obtient l'acide 7{2-(2- phdnylacétamid o-thiazol-.'-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidoJ-céphalo- sporanique so-s forme d'uns poudre beige clair, en utilisant le chlorure de phényIa'céty!e.' -1 Spectre IR (KEr): lactame-CO 1775 cm 'Chromatographie en couche mince Rf: 0,4i (n-BuOH, eau, éthanol, acids actique = IC r 4: 3: 3) EXEKFLE i57 E -Y, E7', r 1 -,7 -7 a--___ ne l./?5.-- OX'a.C.3 C7;:-thi " z-.__\; -2-s!-';';;'--r-'- A-cid v_!-:'fif-i,-hl--l--n--:e De façon analogue au procédé décrit dans lexe l -rcéa t, on pré-are le dérivv silylé en traitant 4,y77 g du sol de sodium dc l'acide 7- E)-(2-amYin-m-thoxxiono-a cétamioo]- 7- c'phalosporanique dans 5L il de chlorure de méthylèns absolu par 2,35 m d,N-bis-trimthylsilylactide, pis à 10C on ajoute une solution de 1,35 g de sesmi-chlorure de l'acide malonique dans 10 ml ds chloroforme. On laissé réacgir pendent4 heures, puis on t-raite le mélange de réaction par 100 ml d'eau, on ajusts le pH a 1,5 et on isole et on sèche le produit precipîit. On obtient l'acide 7-12-(2-carboxyacztamido-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximrinoacétamido7 - céphalosporanique sous la forme' de cristaux presque incolores. - - -1 Spectre IR (KBr): lactame-CO 1767 cm Chromatographie en couche mince: Rf 0,49 (mgmes éluants que dans :l'exemple précédent). EX^E-PLE 158 Acide 7-i2-(2-al!ha-phény!-alpha-chloractamido-thiazol-4-yl)-2- 2CI svn-m'thoximino-sc:'ti do -c-oha!osrcran que A une suspension de 2,4 g d'acide 7-C2-(2-aminothiazoi-4-yl)-2- svn-mêthoximino-acétamido0-céphalosporanique dans 50 ml de chlorure de méthylène (ecidd séché s.qus vide poussé pendant 2 heures à 50C), on ajoute à la température ambiante 1,1 ml de O,N-bis-triméthylsilyl- acctamide et on a-gite pendant 2 heures à la température ambiante. On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g de chlorure de l!acide c-chloro-o -phénylacétiqUe dans 10 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante, on sépare le solvant et on reprend le résidu à l'eau. Après acidification, on isole le céphème-acide précipité, on dissout dans un mélange acétone/acétate d'éthyle 1: 1, on traite la solut'ion par du charbon actif et on concentre à sec. Par digestion avec de l'éther, on obtient l'acide 7-[2-C2-> -phényl- -chloracétamido-thiazol-4-yl)-2-syn-mcthoximino-ac-tamido]-c1pha- lospcranique sous la forme d'une substance solide de couleur crème. -1 Spectre IR (K3rt: lactame-CO: 1772 cm1 Chromatographie en couche mince: Rf 0,57 (n-BuOH: eau: acide ' : 243 ' 243 - 2485018 acétique: é-tharol 204:33)... EXEMPLE- 159 Acide 7 -2- 2-!1chb-mh4nvi-aloha-l - th-- razo- 1 -v-thio)-ac- ti-'o hi a- zol-4-Vl) -2 vn-m hoximin- tmid-csrniue A une solution de 390mg de 1-méthl-5-mecpto =razle dans un mélange de 1,0 g. de N'aHC03, de 24 ml d'eau.et de 6 ml d'acétone, on ajoute peu à peu 2,0 g du composé- alpha-phénvl-alpha-chloraceta- mido de l'exemple précédent, on agite pendant 4 heures à la tempé- rature ambiante, on recouvre d'acétate d'éthyie, on acidifie la -10 phrase aqueuse à pH 1 avec HC1 2 N et on isole laphase d'acétated'éthyle On extrait encore une fois la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, p:is on sèchelespnasesd'àcétated'éthyle réunies sur Na254 -et on chasse le solvant. On reprend le résidu par de l'éther et on obtient 1' acide 7- [2-(2-aSpha-phényl-alpha-t1 -méthyl étrazol-5-yl-thio>- acétamido- thiazol-4-yl)-2-syn-mr-thoximnino-acétamido -c6phalospora- nique sous la forme d'une substance solide de couleur crème. Spectre IR (KEr):' lactame-CO 1776 cm- Chromatographie en couche mince: Rf 0,50 (n-BuOH: eau:acide acétique:éthanol = 20:4:3:3) ' - - X"M'PLE 160.. En répétant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, à- partir du 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole, on obtient l'acide 7- 2- ( 2-alpha-phényl-alpha--5S-méthyl-1,3,4-oxadiazoi-2-yl-thio)- acé-tamido-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximinoacétamido]-cphalospora- nique sous la forme d'un substance solide incolore. -1 Spectre IR (KBr): lactame-CO 1779 cm. Chromatographie en co:che mince Rf 0,69 (n-BuOH: eau:acide acé- tique:éthanol = 10:4:3:3)o ' EXEMPLE 161 En répétant le mode opératoire décrit dans l'exemple 159, à partir de la&3-hydroxy-6-mercaptopyridazine, on obtient l'acide 7- 12-(2-alpha-phényl-alpha-ç3-hyd'rox -pyrtdazine-6-yl-thio)-aeéta- mido-thiaz ol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidol -céphalosporanique sous la forme d'une substance solide de couieur beige. Spectre IR (KB3r): lactame-CO 1779 cm - Chromatographie en couche mince Rf: 0,69 (mêmes éluants que dans l' exemple précédent). 2 4l- 2485018 7 -PiE i62 -.- .. . A une solution de 1,5 d'acide 2-(2-iphnylmthlaino- thiazol-4-yl)-2-svn-benzvioximino2c4tique dans 110 m! de chio- .: zure de méthy!ne absolu, on ajouts une solution de 2,88 o de dicyclohe:ylcarbodiimidea dans 25 m! de chlorure de méthylàne absolu, on asite oendant heures a la temp-rature - 0 et on sépare par.filtra'tiorr la dicyclohexylur-e pr-cipit-e.- On traite le filtratXefrDidi à 5 6 en ajoutant progressive- mea)n sclv on ui_- ment unn solution de 3,73 g d'acide 7-amin.o-3-(l-mthyl-trazo! - 2-yl-'thioml-thyl)-/ -3-cdphem-4,carboxyiquec dans 50 ml de chlorure de méthylène absolu et 7,1 g dse triéthylamine, on agit e pendant 6 heures à la température ambiante et on traite à O*C par 100 ml d'eau. Apràs acidificatie-n à pH 1, on agite pendant 10o minutes, on filtre, on sapare la phase organique, on sèche et- On concentre. b) DtritvOlation, uerificetion On ajoute 18,0 g du résidu ci-dessus dans 70 ml d'acide formiue à50 %, j 60 C, -on agite pendant 2 heures et on sépare par filtration le triphénylcarbino! précipité. On traite le filtrat au charbon actif, on filtre et on concentre. En reprenant le résidu par l'eau, on obtient un produit de couleur c-mrme. * Apràs séchage, on dissout la substance dans 150 ml d'acétone à 400C, on filtre et on traite -le filtrat par une solution de 3,2 g d'acétate de sodium dans 130 ml d'eau - Il se forme une substance solide qui. est le-sel de sodium de l'acide 2(2-ainothiazol-4-y)-2-syn-benzyloximino-acitique cu'ln essore et qu'on élimine. On acidifie le filtrat à pH 2 avec HCin2 N et après filtration et séchage en obtient des cristaux de coulur c'rèThe de l'acide 7-- (2nm-hthiazol-4-yl) Z-syn-benzyloximinoacétamido]-3-(1-méthyl-tétrazol-2-yl-thio- méthyl)--ZS 3-céphem-4-car-oxylique- Spectre IR: lactame-CO 1770 cm1 Chromàtographie en couche mince Rf: LJ,35 (n-BuOH:eau:acide - acétiQue:éthanol = 20:4:3:3) 245 2485018 E \_, PL 1 63 Aci de 7--F2-( -.ri.thiz.... -2-.n-b-rz n -----a a c c-ha 2-c'sor an îc ue a) Ac",lation On traite une solution de 27,3 g d'acide 2-(2-triph-nylmsthylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzy!oximino-acetique dans 250 ml de chlorure de méthylène par 5,45 g de dicyclohexylcarbo- diimide dans 50 mi de chlorure de méthylène. On laisse 2,5 heures à la tempeérature ambiante et on essore la dicyc!ohexyl- urée précipitée. On refroidit à 5 0C lefiltrat avec l'anhydride symétrique à l'abri de l'humi4dité et on ajouce goutte à gotttue unesolution deeOg d'acide 7aminocéphalosporenique dans 1G00 ml de chlorure de méthylèneet 8g detriéthvylanine.Iorsgael'addition estterminéeonagite àla températureambiantependaIt 4 heures, on traite avec 80 ml d'eau et on acidifie à pH 2,5 avec H-1 2 N. On filtre le mélange de réaction, on lave jusqu'à neutralité et après séchage sur Na2504 on concentre. On obtient une substance solide constituée d'acide 2-(2-triphénylméthylamino-thiazol-4-yl)-2'-syn-benzyloxi- mino-acétique et de l'acide 7-[.2(2-triphényvlmAthylamino-thiazol- 4-yl)-2-syn-benzyloximinoacé'tamido -cphalosporanique. b) D4tritvlation On dissout 23,6 g du mélange ci-dessus dans 60 ml de dioxane, on dilue peu à peu avec 118 ml d'éther et on traite par 3,5 ml de diéthylamine. Après 1 heure à la température ambiante, on essore le sel.ds disthylamine de l'acide 2-(2-triphénylméthy! émino-thiazol-4-yl)-2syn-benzyloximino-acétique avec un point de fusion de 188 - 1896-C. On concentre le filtrat à sec, on reprend le résidu à l'éther et on rmst la substance solide obtenue dans 70 ml d'acide formique à 50,'. Après avoir chauffé pendant 1,25 heure à 601C,- on essore le triphénvylcar-binol formé, on concentre le filtrat et on agite iE produit de réaction résiduel dans 200 ml d'eau. On isole la substance solide obtenue, on sèche, on sapare '1" triphénylcarbinol résiduel avec 250 ml d'éther. Après une nou- velle filtration, on obtient l'acide 7--(2-aminothiazol'-4--yl)- 2-syn-ben.zyloximfinohAcéta.iido]-céphalosporanique sous la forme 24 65 2485018 d'une subst'anc= so!id E d c ur _, p oon de fusion 27C' pectre IR (K): I _:a.e-O 0 77T cm Chrcmatographie en cochn minc- R.: 0,35 (2 ml de n- aole A r H OH mld..tqe E- F L 164 Acd E 7_-2-2.-_a.-ino_- t j1.v)_i _ 3!_snn- - C x nc a -' - c oha!oaocanicue a) Acvietion On t-aite unE solution de 3,6 9 dtacide 2-(2-tr'phényl- méthylamino-biazol-4-yl)-2-syn-phénoximino-actique dans 40 ml de chlorure de méthyiène absolu à 0 C par 1 g de dicyclohexyl- carbodiimide, on agite pendant 3 heures G la température ambi- ants et la dicyclchey!-uréeprécipite. A cette suspension, on ajoute goutte à goutte à 0C une solution de 950 mm d'acide 7-amino-cophalospor-nique (7-ACS) dans 20 mi de chlorure de méthylène et 1,1 mi de triîthylamine. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à 0GC, puis on laisse au repos pendant 16 heures à la température ambiante, et on sépare par filtration la dicyclohexylurée. On traite le filtrat par 200 m! d'eau, on acidifie à pH 2 par HC1 2 N et on sépare la phase organique. On extrait encore 3 fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies, on chasse le solvent et on reprend le résidu avec de l'lther. On obtient une substance solide de couleur 26 crème, avec un point de fusion de 145 - 1500C (décomposition) qu'on a identifiée commie étant l'acide 7-2-(2-triphénylméthyl- amino-thiazol-4-yl)-2-syn-phénoximinoacétamido]-céphalosporanique. b) Détritvlation et ourification On introduit 2,3 g du composé tritylé dans 10 ml d'acida formique à 50 %, on chauffe pendant 1 heure à 60WC et on sépare le triphénylcarbinol pr-cipité. On concenire le filtrat à sec, on triture Je ésidu à l'éther. On isole une substance solide qu'on dissout dans une solution aqueuse de bicerbonate, on clarifie en ajoutant du charben actif et on précipite de nouveau par addition de HCl 2 N. On isole l'acide 7-.2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-phénoximino- acétamido-céphalosporenique sous la forme de cristaux de couleur 247 =2485018 be-c avec un point de fusion? 250 C. Spectre iR (K.r.): lactame-CO 1770 cm- Chromatographie en couche mince R: 0,54 (n-uOH eau: acide acétique: éthanol = 10: 4: 3: 3) P -EPA.-ATIlN DU CF. POSE DE DEfART DE5 EXE [,L S i62 et 163 a) Est-sr éthvlicue de l'acids 2-svn-benzviox'iminosecetamidoacéto- ac- tio ue A une solution de 23, 5gde 2-sym-ox'miino-acétoàcétate d'éthyle dans 120 ml d'acétone, on ajoute en agitant à 15 C 30,5 g de carbonate de potassium, puis goutte à goutte 25,6 g de bromure de benzyle, on agite à la température ambiante pendant 4 heures et on laisse au repos pendant 16 heures. On sépare la substance solide par filtration; on concentre le filtrat à sec. On chauffe l'huile résiduelle à BO C sous vide (0,05 mm) pour éliminer l'excès de bromure de benzyle, puis après refroidissement on traite le résidu par uns solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on extrait à l'étherx. On lave deux fois la phase éther à l'eau, on sèche sur Na2504 et on 2 4 concentre. On obtient une huile j'aune pâle d'ester éthylique de l'acide 2-syn-benzyloximirio2acétoac-tique. (Chromatographie en couche mince dans CHC13: acétate d'éthyle = : 1,- RT 0,74) b) Ester éthylique de l'acide 2-syn-bnzvloximino-4-bmomacétoacé- tique On traite une solution de 12,5 g d'ester éthylique de l'acide 2-synbenzyloximino-acétoacétique dans 80 ml de chlorure de méthylène absolu par 150 mg d'acide toluène sulfonique et on ajoute ensuite environ 2 g des 8 g de brome nécessaire, à la température ambiante. Apres agitation, la solution initialement brun foncé se d-colore. On ajoute alors goutbe 'à goutte le brome restant. Lorsque l'addition est terminée,.on agite à la tempé- rature ambiante pendant'1,5 heure, on refroidit le mélange de réaction à OOC et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. - - On sépare la phase organique, on sèche sur [ a2504, on -concentre es on fait cristalliser l'huile, résiduelle dans le cycoichexane. On obtient l'ester éthylique'de l'acide 2-syn- b3nziZ)oximinlo--4-bromactoa-0écti C-'- L2 fc3 - cit - scus la forme dE cristaux incolores avant un poinrt d T fusion oe6 _- a. c) Eter éhvlius de 1'scd 2 -(2-C^!no-thazl--- vl)-2s/r-bsnz-- oximino-sctu. -ue -5 A une solution de'2,66 a de thiourge dans 5c ml d'=thanl à -- on aj outegtts _ gbutse en 20 -inutes à la $emireture - - =ambiante une solutien de 11,8 g d'ester éthylique de l'acide 2-synbenzylox-imino-4-bromoac-toac.tigue dans 6G ml d'"thanol à 98.% et -40 mi d'acétone. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à 25'C, pỉs on ccrcpntre jusqu'à cristallisa- tion du produit final et on isole les c.istaux cbtenus. On dissout le produit à c haud dans l'é thanol à 50 %,- puis on ajuste loepH à 7 avec de l'ammoniac aqueux. On isole les cristaux de couleur crème déposés, on lave à l'éthanol à 40,S et à l'éther diisoprdpyliqua et on sèche. On obtient. l'ester %éthYlique. de l'acide 2-(2-afinothiazol-4-yl)-2-synbenzyloximino-acètiqus avec un point de fusion de 135 - 1380C sous la fozme de cristaux prequ'incolores. d) Es er éthylioue de l'acide 2-(2-triohénvlmfthvla-ino-thiazol- 4.-vl)-2-svn-benz loxininoacétioue A une soluticn de 18,3 g d'ester éthyliique de l'acide 2-(2- aminothiazol-4-yi)-2-syn-benzyloximinoacétique dans 125 ml de CH.C12 absolu et 25 ml.ds-dimnéthylfozmamide, on ajoute à -15"C 6,7 g de triéthylamine, on refroidit ensuite à -35 C et on ajoute peu à peu 17,5 g de triphénylchlorométhane, on agite pendant I heure à -30%C, puis pendant 3 heures à la température ambiante. - On refroidit la solution de réaction à OGC,- on lave plusieurs.fois avec. HCl 2 N puis à l'eau, on isole la phase organique, on sèche sur Na2504 et on é,limine le solvant. On obtient l'ester éthylique del'adide 2-(2-triphénylméthylamino- thiazol-4-yl)-2-syn-bènz!loximino-ac--tique sous la forme d'une substance solide de couleur crème. (Chromatographie en couche. mince dans CHC13: acétate d'thyle 1:1, Rf: 0,9,8; matériau 33f de depart Rf: 0,63) qu'on utilise dans la réaction suivante sans autre purificationo. 249 =2485018 - e) Sel de sodi-um de 1'acid 2-(2-triohnvl.mthv!eino-hiaz'!-4-t vBl)'-2sv -oee':v2oxininoacCtic*ue On disso.t l'ester éthylique de l'acide 2-(2-txiphény- mé4:yla.sino-thiazol-4-.yl)-2-syn-benzvioximincacé'ique dans un m lange de 230 ml d'éthanol et de L0 ml de dioxane à 60 C, on traite par une solution -de 3 g de NaOH dans 45 ml d'eau et on chauffe sous reflux pendant 2 heures. On concentre lE mélange de réaction jusqu'à faible volume, on traite le résidu par 350 mi d'eau et on iscle le sel de sodium de l'acide 2-(2-tri- phénylméthvlamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoacétique sous la forme d'une substance solide incolore ayant un point de fusion de 257 - 2560 C (décomposition). f) Acide -(2-rihnvmthv ino-hizo--yl) minoactiOue - On met le sel de sodium de l'acide 2-(2-triphénylméthyl- amino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoacétique. obtenu ci-dessu en suspension dans 250 ml de chlorure de méthylène et à 51C on agite avec 50 ml de HC! 2 N, de façon à obtenir l'açide qui est bien soluble dans CH2Ci2. On isole la phase organique, on sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant. On traite le résidu par le cyclohexane et on obtient une substance solide presqu'incolore qu'on isole et qu'on lave à l!éther diisopropylique. On obtient l'acide 2-(2-triphénylméthylamino-thiazol-â-yl)-2-syn-benzyloxi- minoacétique sous la forme d'une substance solide amorphe qui a une valeurde Rf de 0,21 par chromatographie en couche mince dans CHC13/CH30H 6:1. PREPARATIUN DU CODPOSE DE DEPART DE L'EXERPLE 164 a) Estcr éthviique de l'acide b"omacètoalox"lique On dissout 120 g d'ester éthylique de l'acide acétoglyoxyli- que dans 700 ml de chlorure de méthylè-ne a-et à 51C on ajoute une S solution de 146 g de brome dans 200 ml de chlorure de méthylène en 1 heure. Lorsque la solution est décolorée, on élimine le solvant et - on utilise l'huile résiduelle pour la réaction suivante, sans autre purification. - * 248501s' b) Ester éhivlroue de i'ei_- 2 -.-nc-- iezoe---] iu i una solution dae 6c g de -,iou-e d.ans _5 mi mZ' au e- 450 ml d'cthano!, on ajo2ute goutte - goL;t . 1 5_ e i:' - éthylique db l'acide bromiacty!g!lyoxy!icue; 1msque l'a%1 - f-- n est terminee on a gite p'endant 30 minutes à il e 5pz utnz am- bientse, puis pendant 30 minutes ' 5O'C st on filtle le m ri!aze de réaction obtenu après traitement avec du cazDbnn anCtif. D:n ajuste le pH du filtat è 7 par additicn d 'une s!uiut:n de bar- bonate de sodium.1, et l'on recueille l'esr othyliique e l'acide 2-aminuthiazo!-4-\i-glyoy!lioue sous Yneme de r;steux fondant i 1470C. c) Ester éthvlizue de l'acide 2-tcriohnvlthvl mS- hEmml--v!- olvoxvlioue On traite une solution de 90 c d'ester %t!ique de l"aciae 2aminothiazol-4-yl-glyoxylique dans 225 ml de diiiF de et 375 ml de CH2C12 à i -15C par 27 g de trithyleimnî e à - 3UC J 2 2 - par 75 g de triphénylchloromit'nane. Après 15 mi7ntLes -à 3-3O' on agite pendant 3 heures en retirant le bain de rgrainn', on traite le miélange de réaction obtenu par 0SL MI dre h2ú, n lave avec 300 ml de HCi 1 N, puis deux fois aver 200- ml d!èeat on sèche la phase organique sur Na2504 et on aupnore le solvant. On recueille une huile qu'on utilise dans les xertoonS ultérieures sans autre purification. ' d) Acide 2-trimh4nvlmnth!lanino-thiazol-4-yl-olvn l miue On traite une solution de 156 g d'ester -tNliq:e L'acide 2triphénylméthylaminothiazol-4-yl-glyoxylique dans 15D ml de méthanol par une solution de 14,8 g de NaOH dans 37D im! de mé.thanol, on chauffe sous ref'ux pendant 5 mienuàes, - à quoi le sel de sodium de l'acide 2-triph4nylméthylairfo-thiaznI-4- yl-glyoxylique cristallise. On met le sel de sodium ci-dessus en suspenin dans 3Bt ml d'eau et en agitant vigoureusement on traite par 76,m! de -HE 2 No Après 15 minutes, on essore le p-récipité;Dn lave à l"au et on sècheo On obtient l'acide 2-triph.nylm:thylamino-thiazol-4-vl- glyoxylique sous la forme de cristaux jaunes avec un:oint de fusion de 163 - 165 C (décompositien)o 251 2485018 e) Aride 2- (2-t r nvmvminh-% h n--zol--vu) -2-sv-vlh ncxi.!-. Dans une solution de 450-ml d'acide-ac'tioue et de 90 ml d'eau, on introduit 30 gd'acie tpnlmthylaio-thi l-4 yl-glyoxylique et à 15 C on traite par 6 g d'o-phênvlhydroxyl- amine. Le mélanae de réactIon dvient d'abord clair, puis l'oxime cristallise.Après 15 minu ss, on- ajoute 2.0l d'eau - 150C en agitant. On essore les cristaux.prscipités,.on agite avec de l'acdtone et on filtre de nouveau. On isole l'acid O10 2-(2-triphény.lnéthylamiho-thiazo 4-y!)-2-syn-phénoximinoacé- tique avec un point de fusion de 141- 1430C (décomposition). sous la forme d'une substance solid.e incolore. EXE',PLE 165 - Acide 7- 2-(2-crooionamido-thiezol-4-vl)-2-s;vn-mfthoximino-acétamid5 -15 cAchalosooranicue On dissout 4,0 g d'acide 2-(2-prbpionv'lmino-thiazol-4-yl)-2- syn-m4thoximinoacétique (point de fusion 192'C, préparé à-partir de - l'ester éthylique de l'acide 2-(2-anino-thiazol-4-yl)-2-syn-mftho- xi-mino-acétique- avec le chlorure de -l'acide propionique, puis saponification) dans 50 ml de chlorure de méthylène-et 5 ml.de diméthylformamide et on refroidit à -5 C.Après addition de 3,2 g de dicyclohexylcarbodiimiide, on agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant dans la glace, puis pendant 30 minutes à-la tempé- ratuze ambiante. Après essorage de la dicyclohexylurée, on refroidit le filtrat à--51C et on.ajoute une solution de 4,3 g d'acide 7-amino céphalosporaniqu.- et 2,2 ml de triéthylamine dans 50 ml de chlorurs de méthylèneo On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on agite encore pendant 3 heures. On extrait à l'eau la phase chlorure de méthylène, on sépare la phase aqueuse et on acidifie à pH 2,5 par do l'acSde Phlorhydrique 2 N en refroidissant On essore le précipité formé, on reprend par l'éthanol et on sèche. On obtient ainsi le composé df titre de couleur jaune.pâle. Rf: 0,.39 (n-BWH: -eau éthanol t acide acétique = 10:4::3:3) Spectre IR (KBr): lactame-CO 1770 cm - 25274:2485018 -,z''PLE 1 66 7 O -'2-(n oxo._midcazi dine--o-cebonv!airo-=hizol-4-vi- L -.rthoxipmino-esctaido] -c..ehaiosecr'n:cue De la m-me façon que dans l'exrp!le 165, à -parti de i'acide 2-(2-(2-oxo-imidazo!idine-1-yl1carbonylawino-thiaz2l4-v)-2-syn- -y!>a:boy!ano-iazo--v)-2-syn.- methcximino-aceticue, on obtient le composé du tite sous ia forme d'une substance incolore. RF: 0,24 (n-BuOH: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr>: lactame-CO 1770 cm La substance de départ nécessaire dans l'exemple 166 est préparée de la facon suivante: a) Ester éthv!iTue de l'aciue 2-2-\;3-acétvl- -oxo-imidazolidine- 1-vl>-carbonvlamino-hiazol-4-v!l)-2-mét!oximino-acticue On dissout 15,6 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-aminc- thiazol-4-yl)-2-syn-m-thoximino-acé-tique-dans 400 m! de chlorure de méthylène, on refroidit à -10 C zt On traite -par 1L,8 ml de triéthylamine. En 10 minutes, on ajoute goutte à goLtte 12,2 g de chlorure de 3-acétyl-2-oxo-imidazolidihe-1-carbonyle et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On lave 2 - 20 fois à l'eau et 2 lois à l'acide chlorhydrique dilué, et on concentre sous vide. On solidifie- le résidu par addit-ion d'éther diisopropylique et on cristallise dans l'éthanol. Point de fusion 186 - 188"C0 - b) Acide 2-C2-J2-oxo;imidazoline-1-vl)-carbonv!amino-thiazc!-A-vl)- 2-syn-méthoximinoc-acéticue On chauffe 7,6 de l'ester obtenu en a)-dans 50 ml d'étha- nol et 50 ml de soude I N à 40 - 450 C pendant 4 heures en agi- tant. Après refroidissement, on acidifie à:l'acide acétique et on concentre à sec sous vide-. On extrait le résidu à l'ébullit cn avec 500 ml d'éthanol et on essore. Point de fusion > 280 C. EXE PPLE 167 - Acide 7-amino-3-(4.6-diar.i4no-ovrimidine-2-yl-thiométhvl)-céoh-3-em- 4-carbcxvlique dihvdrate On dissout 2,7 g (0,01.mole) d'acide 7aminocéphalosporanique: avec la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium dans 50 mnl d'eau. On ajoute 1,7 g (0,013 mole) de 4,6-diamino-2-mercapto-pyrimidine et la quantité équiva!ente de bicarbonate de sodium et on chauffe la 2553 '2485018 solution de réact-,icn enEgit'nt et à oH constant (oH = 7) pendant 4 heures à 6G C. On laisse refroidir, on filtre la substanca insoluble et on ccncsntrs le filt- scus vide Oà 3iC juscu'è la moitié de son volume. Onr extrait plusieurs fois la solution acueusa obtenue à l'ec.étate d'thyle et on ajuste le pH de la phase acqueuse à 2 avec de 1'acioe chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à disparition des de.nièzres traces de chlorure et on sèche scus vide à 370C sur de l'hydroxyde de potas sium. On obtient 1,61 g du composé du titre. R: 0,27 (acétone: acide actique = 10: 1) f -1 Spectre IR (KBz): 1745 cm 1 (banda du -lactame) Spectre de RMI (d6 -DMSO, 60 MHz): J = 3,53 ppm (AB, 2 -,'2-) J= 4,7 - 5,0 ppm (m, 2H, 6-CH- + 7-CH--) J =5,07 ppm (s, iF, J> = 6,08 ppmz ( large, 2H, 7-I{2) NH2 f -= 6,68 ppm (s, large, 4H,) NA2 Analyse élémentaire.pour C12H14N603S2. 2 H20 celculé: C 36,9 %f; H 4,7 %; N 21,5 %; 0 20,5; 5 16,4 % trouvé: C 36,4 %; H 4,5 %; N 19,8 +; 0 19,6 %; 5 15,5 % EXEMPLE 168 Acide 7-béta-) 2'.(2-amino-thiazol-4-vl)-?-svn-méthoximino-acétanidol - L 3- (4,_6-diamino-pvrimidin -2il!2-thiom thvl)céh-3-em-4-c arb ox liqgue On ajoute goutte à goutte 3,45 g (8 mmoles) d'acide 2-syn- méthoximino-2-(2--tritylamino-thiazol-4-yl)-acêtique dans 20 nml de chloroforrie à une solution refroidie à +5 C de 1 g (4,7 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 mi de chloroformeo Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on separe la --2 -954 24485018 d'cyc!ohoxv:urée pr:'cipitoeo Au filtat refroidi à -10 C, on ajoute goutte à coutLe en ai'ant- une solution de 1,56 g (4 mioles) d'acide 7-aeino-3-(4,6- ci:amino-pyrimidine-2-yl-thiométhy!)-céph-3-es-4-carbcxylioue et 1,4 'ml (10 moles) de tridthylamine dans 20 ml de chlorure de methy !ène. Après avoir agit: pendant 3 heures à la temoérature ambiantce, on lave la solution par 10 ml de HCI 1 N et 10 mld 'eau et on sèche, on filtre et on concentre à sec. On purifie le prcduit brut (4,7 g) par chromatographie sur colonne de 500 g de cel de silice..Comme éluant, on utilise de l'acétone aqueuse à 10 -. On isole 1,42 g d'acide 7-béta-[2-syn-méthox-imino-2-(2-tritylamino-thiazol-4--yl - 3-(4,6-diamino-pyrimidine-2-thicométhyl)-céph-3-em-4-carboxylique. On le dissout dans 10 ml d'acide formique à 80 % et on chauffe pendant 30 minutes à 551C. On laisse refroidir, on dilue avec 10 ml d'eau et on essore le triphénylcarbinol. On concentre le filtrat à sec et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle. On isole 615 mg du compose du titre. Le produit est identique au composé décrit dans l'exemple 85. EXEMPLE 169 Acide 7-afIino-3- 2-(f h4in-2-vl)-lH-1,3,4-triazol-5-vl-thiométhvl1 càch3-em-4-carboxvlique On dissout 5,4 g (0,02.moles) d'acide 7aminocéphalosporanique avec la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau. On ajoute 4,76 g (0,026 mole) de 5-mercapto-2-(thién-2-yl)- 1H-1,3,4-triazole et la quantité é.quivalente de bicarbonate de sodium et on chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 55 - 60CC. On laisse refroidir, on extrait plusieurs fois la solution de réac- tion à l'acétate d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On isole 3 g de produit brut. On dissout ce dernier dans une solution de bicarbonate de sodium 1 N, on acidifie jusqu'à apparition d 'un léger trouble avec de l'acide chlorhydrique 2-N et on extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On élimine les extraits organiques et on ajuste le pH de la solution aqueuse à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à disparition. des de'nières traces da chlorure et on seche sous vide à 370C sur de l'hydroxyde de potassium. On obtient 2,51 g du composé du titre. 255 2: 2485018 Spectre de RMN (d -DMS10, 60 iMHlz): o= -3,60 ppm (AB, 2-CC2-) = 4,16 ppmni (AB, 3-CH2S-). J7= 4,80 pp - (mn 2H, 6-CH- + 7-CH) = 7,10 ppm (t,. P 7,55)pp (m, 2H, Analyse élémentaire pour C14H13N50353 calculé C 42,5 %; H 3,3 %; N 17,7 %; 0 12,2 %; 3 24,3 % trouvé: C 39,1 5; H 3,4 %; N 15,9 %; 0 10,7 %; 5 21,0 %g EXEMPLE 170 Acide 7-béta-l)2-(2-arnino-thiazol-4-\l)-2-s;n-m.thoxi4mino-acétamido 3-r2-(thién-2-yl)-1 H-1,3.4-t-iazcol-5-vl-thiomethyl -céph-3-eh,-4- J carbox/lioue On répète le procédé' de l'exempie 168 en utilisant 1,5 g (4 mmoles) d'acide 7-amino-3-[2-(thién-2-yl)-1H-1,3,4-triazcl-5-yl- thiomCthyl-céph-3-em-4-carboxylique. On isole 625 mg du composé du titre, Le produit est identique au composé décrit dans l'exemple 33 EXErIPLE 171 Acide 7-b:ta-[2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-acéta.mido0. -(5-carboxvmyéthv!-4-mè.thvl-1 3-t.hiazol-2-v1-thiomthvl)-ciph-3- em-4-carboxyligue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmoles) d'acide 7-béta-[2-(2--amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamidoJ-céphalosporanique eb 0,95 g (5 mnoies) de 5-carboxyméthy' 2mercapto-4-méthyl-1,3-thiazoleo On chauffe la solution de r éactioi pendant 6 heures à 60 C. On isole 1,3 g du composé du titre. Rf:0,34 (n-butanol: eau: éthanol:acids acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (K'r): 1765 cm Spectra.de RMN (d! -DMSO, GO6 Hz): - 256 2485018 = 2,23 pp3 (s, 3H, = C-CH.) = 3,73 ppm (s, 2H, = C-CH2-C0-) = 3,83 ppm (s, 3H, = NCCH.) f=6,73ppin s 1s l J= 7,17 ppm (s, large-, rz, -N2) cP= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-!B-) EXEMPLE 172 Acide 7-béta-amino-3-(5-carbcxvméthvl-4-méthv!-1 ? '-theiazol-2-!_ %hiométhvl)-céoh-3-em-4-carboxvlioue UOn met-2,7 g (0,01 mole) d'acide 7aminocéphalosporanioue et 1,9.g (0,01 mole) de 5-cemboxyméthyl-2-mercapto-4-mthyl-1,3-thia- zole en suspension dans 250 ml d'eau. On ajoute une quantité suffi- sante de bicarbonate de sodium pour obtenir uns solu'ion limpide. On chauffe la solution de réaction, à pH constant voisin de 7, pendant 4heures à 50 C. On laisse refroidir, on extrait plusieurs fois la solution à l'acétate d'-thyle et on ajuste le pH de la.phase aqueuse à une valeur de 2 avec HC1 2 N. On essore le précipité, on lave plusieurs-fois à l'alcool et à l'éther et on sèche. On obtient 3,7 g du composé du titre avec un point de fusion de 195 - 1960C (décomposit-on). Spectre de RMN ( d6 -DMSO, 60 MHz): = 2,17 ppm (s, 3H,-= C-CH3) = 3,52 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) = 3,68 ppm -(s, 2H, = C-CH2-COO-) - = 4,31 ppm (-AB, 2H, 3-CH2-S-) = 4,80 ppm -(m, 2H, 6-CH- + 7-CH-) 257 2485018 E...E.MPLE 1 73 -,cide 7-b,'Qa-I 2-sv,',.-thoxinmino-2-(2-ar.ino-thiazo!-,-vt -ac-f-ta. ioo - -(-c e b ox.-' v!-4 --m - -. -. h.. 1-2-!- h.. - h.,)_,-... ih-3- em-4-cIrbcxv icue On r6pèts le procédé de 1'exermpies 166 en utilisant 3, 7 g (8 mmoles) d'acide 2-syn--thoximino-2-(2-,ri!tylamino-thiezol-4-yl)- acétique et 1,6 g (4 mmoles) d'acide 7-amirno-3-(5-carboxyméthyl-4- méthyl-1,3-thiazol-2-yl-thiomèthyl)-céph-3-emr-4-carboxylique. On obtient 564 mg du composé du titre avec un point de fusion de 200 C (décomposition). Rf: 0,29 (n-butanol: eau: éthanol ': acide acétique = 10:4:3:3) -I Spectre IR (KBr): 1770 cm' (bande du p-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz) O = 1,23 pp=r (t, 3H, = N-O-C-C3) 3) oJ = 2,23 ppm (s, 3H, C-CH) J =3,73 ppm (s, 2H, -CH2-COO-) = 4,10 ppm (q, 2-I, = -O-C C-) = 5,11 ppm (d, 11I, 6-CHi-) = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,72 ppm (s, 1H, * = 7,15 ppra (s, large, 2H, -NH2) J= 9, 50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) EXEMPLE 1 74 Acide 7-béta- 2-svn-éthoximino-(2-amino-thiaz!g'4-vl)-acétamido'7- 3- ( 5-carboxyméthvl- -méth! ( 1, 3-' thi azol-.-vl-thiorrethyl) -céoh-3- em-â-carboxylique On réopte le'pIrocédé e l'exsmp[le 5 en utilisant 370 mg d'acide 7-béta- 2-thoximino- ( 2-amino-thiazol-4-yl)-eétamidoJ- céphalosporanique, obtenu selon le procédé de l'exemple 51 et 154 mg de 2caboxym-thyi-5-mercafto---méthyl-I,3-thiazole: On chauffe la solution de réaction pendant 8 heures à 65 C. On isole 120 mg du compcesé du titre. Le produit est identique au composé décrit dan's 1' exemple 173o 24-85018 F r..,pLr 1 75- --,,:._ c', L-,- Acide 7-bé- a-I2-( 2-aiviamio-thizo]-i-vl)-ú-svr.-c'thcxiirc_ Cn!pàte le procéd:- de l'exemple 168 en utilisent 1,69 c (7 mmoles) d acide 2-J 2allylamino-thhiazo_-4-yl)2sy.thoxim.inc- acétique et 956 mg (3,5 mr.oles) d'acide 7-a2inccphalosporenr.ioue. On obtient 572 mg du composé du titre avec un point de fusion de - 1701C (décomposition). Rf: 0,45 (n-butanol: eau éthanol: acide ac.--iue = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1775 cm (bande d Ct) (bande du \3-1acta.ms) 1730 cm {hande de l'acétate) Spectre de RMN (d, (DS;SO, 60 M:Hz): 0 = 2,05 ppm (s, 3H, - CC.H3) Ci = 3,88 ppm (s, 3H, N-OCE3) J = 5,0 - 6,3 ppm (m, 5E, H2C = CH-C+ 6-CH- + 7-CH-) J≥ 6,8 ppm (s, l1, J= 7,93 pprn (t, 1=, -C-N, ) := 9, 53 ppm -(d, HlE, -'O-NH-) EXEM-ELE 176 Acide -bta- 2-(2-a-ino-thiazol-4-vl)-2-sv.-m-thoximino-ctanido- L _ 3-(benzoxazol-2-vl-thiomthvl)-c-céh-3-em-/.--carbcxyliaue On répète le procédé de l'exemple 5 en utiiisant 544 mg (3,6 mmoles) de 2-mercaptobenzoxezole. On chauffe la solution de réaction pendant 5,5 heures à 60 C. On obtient 747 mg du composé du titre. * Rf: 0,54 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) 1-1 Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 FHz):- = 3, 6 9 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) = 3,85 ppmn (s, 3H, = N-OCH3) ó = 4, 45 ppm (AB,.2H, 3-CH12-s-) J = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) r' C - 5,75 ppm (q, c = 6, 71 ppm (s, 1HE, 7-CH-) 1H, -'S-- H ). ô = 7,0 - 7,9 psm E - +) HH d = 9,53 ppm (d, EXEMPLE 177 Acide 3-I 4-armino-pvrazolo ( 2 4-d) oyrimidine-6-vl-t h'icmrthyl -c oh-3-em-4- cerboxylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 601 mg (3,6 mmoles) de 4-amino-6-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidins. On chauffs la solution de réaction pendant 15 heures à 60 - 65 Co On isole 1,02 g du composé du titre. Rf: 0,29. (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) f 1 Spectre iR (KBr): 176E cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 3,80 ppm = 5,10 ppm À f= 5,67 ppm cP= 6,68 ppm Oa 7,13 ppm Oa= 7, 13 Ppim (s, 3H, = N-OCH3) - (d, 1H, 6-CH-) '- (q, 1H, 7-CH-) Ns_ (s, 1E, H) SRw H (s, large; 2H, NIIV- il2N-"- (s. large-, 2H, 2 = 7,64 ppm 1H, UTZ - 2 7-11--i.. N (m, 6H, ji N_ 11T, E, s -. 260Q 2485018 2 6 0 = 7,97 (s large, 1H, Cn= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-K-) E-XEMPLE 178 Arcide 7-béta- 12-(2-erino-thiezo!-4-vl)-2-svn-.thoxirino-c-tamid- 3-( 6-..-thvlthi_-Dvrid-zine-3-yl' hhiom.t..v.)-c.Dh..-e.n-s-caboxv!iaue Pn repète le procédé de l'exemple 5 en utiliiant 2,3 g (5 mmoles) d' acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-y!)-2-syn-mnthoximino- acétamidoj-céphalosporanique et 0,87 g (5 mmoles) de 3-mercapto- 6-mbthylthio-pyrida7ine. On iscle 0,4 g du compcsé du titre. Rf Rf: 0,44 (n-butanol: eau: acide acétique: éthanol = 10:4:3:3) t0Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 3,8 ppm (s, 3H, = N-OCH3) j= 6,7 ppm (si, 1H) Jv = 7,13 ppm (slarge-, 2H, -Ir) - -- 7,43 ppm (s, 2H, ") E.11 on= 9,5 ppm (d, 1H, COeI ' EXEMPLE 179 Acide 7-béta-12-(2-amino-thi)zol-4-yl)-2-svn-methoximino-acétamido]- 3- 6-ab x-4-h d roxy-yiid ne-2-y-t iomt hl)-cph-3-em-4- cerboxylicue On répète il procédé de l'exemple 5 en urtilisant 2,3 g (5mmoles) d'cjde % d'acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-y!)-2-syn-m -thoximino-acéta- mido]-céphalosporaniqu-e et 0,95 g (5,5 mmoles) de 6-carboxy-4- -. - ' 2485018 hudroxy-2r.mercapto-pyrimiidine. On chauffe la solut..r de r-etcn pendant 5 h-ures è 55 C. On agite le pzoduú brut isol- dans l'thanol, cn filo:e et on evapore la solvant. On o'-ti-ent 0,65 o du composé- du titre. R: 0,45 (n-butanol: eau: éthanol: acidE acéticue 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du -!actame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): on = 3,9 ppm (s; 3H, N -OCH$3) d- =6,5 ppm (s, 1H, /-.) 9 = 6;67 pprn (s, 1I,) OJ) ='7, 1 3 ppmn (s, large, 2H-, -î' 2) cD = 9,5 ppm (d, lH, -CO-li-) ".,E'MPLE 180 Acide 7-bta-f2-(2-anino-thiazo!-4-v!-2-svn-ndthoximino-ac'aeido]- 3- 2-emino.-o-hvdrox -ov-rimidine-4-vl-m-nicme.th')-céoh-3-em-4-carbo- xvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmoleE d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-s-,n-mthoximino-acétamido] céphalosporanique et 0,78 g (5 mmoles) de 2-amino-6-hydrox>y-4--mercap- to-pyrimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 550C. On isole 0,94 g du composé du titre. R f: 0,55 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique 1=0:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -lact.ame) Spectre de RMN (d6 -DMt0SO, 60 MHz) : J = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) o = 5,4 ppm (ss, 111, - I = 6,6 ppmn (s, laroe, 2H, = 6,7 pm. = 7,13 ppm = 9,53 ppm (s,. 1H, (s, large, 2H, H2NS (d, 1H, -CO-NH-), EtEPLE 181 Acide 7-bèta-12-(2-amino-thiazol--v')-2-syn-mé.thoximinoacétamidoa- (4-eminro-5-carbcxv-ovrivmidine-2-v'-thhio rithvl)-coah-3-e-4.-arbo- xv!iue On répète le procédei de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmoles) d'acide 7-béta-,2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mthoximino-actamido- céphalosporanique et 0,86 g (5 mmoles) de 4-amino-5-carboxy-2-mrer- capto-pyrimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 55 C. On agite le produit brut avec del'éthano!, on sépare par filtration le matériau insoluble et on évapore le solvat.On obDtient 0,g9 du composé du titre. R_: 0,58 (n-butanol: eau: éthanol: acid_ acétique = 10:4:3:3) T Spectre IR (Kbr): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d -DM5SO, 60 IHz): 6= 3,82 ppm (s 3 = NOCH3) cf' 3, 82 ppmn (s, 3H, = Nl-ocH) cP= 6,70 ppm (s, 1H,) È = 7,15 ppm (s,large, 2H, (S, larg-e,,. /2 (s, large, 2H-, L il - Nv. J'i1 ) H '.' E2 ) e = 7, 9 3 ppri ) 7q Il li -"-S Il ', 263 2485018 1i \ ss:.-0M (s., E).- H e,= 9,52 ppn (d, 1, -CO-N--) 1, EXE?-PLE 182 - - -Acide 7-béts-C2-(2-arino-thiazol-4-vl)-2-syn-mthoximino-cétamido]- 3-(;-hydroxv-u-me xvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) dtacide 7-béta-{2-(2-amini-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- ecétanmido]-céphalosporaniqua et 0,65 g (5 mmolses) de44hydroxy-2- mercapto-6-m4thi-pVyrimidine. On chauffe la solut-on.de résction 10. pendant 5 heures à 55 C. On isole 0,79 g du composé du titre avec un point de fusion de 220 - 230C- (décomposition). Rf: 0,59 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1770 cm1 (bande du f-lactame) Specte de RMFN (d6 -DMGS, 60 MHz): 2 - 2,17 ppm(s, - 3H, C-CH3) = 3,83 ppt, (s, 3H, = N-OCH3) P= 5,95 ppm (s1, 1H *= 6,72 m (s, 1,) P-= 7,16 ppm (s, large, 2H, -NH2)N - =' 9,52' ppmn(d, 1H, -CO-.NH'-) EXEMPLE 183 - Acide 7-bé ta--2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mé,thoximino-acétamido].- 3-(5-ni ro-pmrid-2-vil-tniom..t.bvl)-ce-h-3-em-4-ceaboxy!ique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-bé-ta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- ac.ta.ido3-ch-Dhalosporanioue et 0,7E c (5 mmoles de -mecapto- -nitro-pyrimidine. On chauffela solution de réaction penidant- 5 heuzes à 55-C. On purifie le pz-odit brut isolé par dissclution dans une sclution de bicarbonate de sodium 1 N et prcipitazticn par HCl 2 N. On obtient 0, 55 g du conpcse du titre avec un point de fusion de 210 C (décomposition). Rf: 0,62 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du f-lactemase) Spectre de RMN (d6 -D-SO, 60 iMHz): - 3,82 ppn (s, 3H,- =N-OCEH3) -N_ = 6,70 ppm (s, 1H, AI i s H = 7,13 ppm (s, large 2-E, SH2) - H = 7,55 ppn (m,- 1H, - = 8,33 ppm (m, H,) --= 9,12 ppm (m, 1H,) 9,50 ppm (d, 1l, -CO-I.-) EXEMPLE 1 84 Acide 7-béeta-2-(2-an no-thiazol-4-vl)-2-svn-m m thoxirino-acétamido1 L 3-(1,1-dioxo.1,2,4-benzothiadiazine-3-Vi)-thiom+thVl-céph-3-em-4- carboxVliqgue On répète le.procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmc- les) d'acide 7-béta-'2-(2-anino-thiazol-4-yl) 2-syn-méthoximino- acétamido]-céphalosporanique et 1,07 g (5 mmoles) de 1,1-dioxo-3- mercapto-1,2,4-benzothiadiazine. On chauffe la solution de réaction pendant 5,5 heures à 55F C. On isole.1,5 9 du composé du titre avec un point de fusion de 230 C (d-composition). Rf: 0,38 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétiqẻ = 10:4:3:3) -1 Spect-re IR ( K'r.r): 1765 cm Spectre de Ri'.N (d6 -DKSO5, 60 o C = 3,8 p-pm (s, 3H, cP = 6,7 ppm (s, 1H, (bands du '-lactame) M.Hz): = N-OCH 3) 3) cr= 7,0 - 7,9 ppm (m. 6H, HN--- - H H2 E O H H H = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-!Iq-) d= 12,5 ppm H (s, large', 1H, -C-NSO2-) EXE rPLE 1 5 Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol--vl!)-2-svnméthoximinr-acétamido 2-(5-chicro-benzothiazol-2-yl-thiomthvl,)-céph-3-en4-cerboxv!ioue COn r6pète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- las) o'acide 7-béta-\2-(2-amino-thiazol-4-yli)-2-syn-mèthoximino- acetémidoJ-céphalosporanique et 1,01 g (5 mmoles) de 5-chloro-2- mercapto-benzothiszole dans 60 ml d-'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 8 heures à'600C. On isole 0,9 g du composé du titre. R: 0,57 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) f -1 Spectre IR (KBEr): 1760 cm- (-bande du j-lactame) Spectre. de RMN(d6 -DM50, 60 MHz): -, = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) ppmn (s, 1H, s H W_ ppm (ma, 5H, j 1 H21b n = 9,5 m o= 9,5 ppmn ) oO= 6,7 cP= 7,1 - 8,1 + H % I ci H (d, 1H', -co-1,T,xi-) - 266 2485018 Z::.I"PLE 186 Ac-ids l-bt te-2--( 2-z--in -lhizol -4-,!)-2---'/L 1cx a----s-idl _ -J -"l-.. ii-,._,! -_h!roD7>:-;5 t':,!) _ _' h--_r _ x'_,f,,-!i_7 ue Cn rF-, e le proc'dd de l'exes. cls 5 en uti!sent 2,3 g (5 3ro- e.s) d'cide 7-bgta-[2( 2-amino-thiazol-4-y!)-2-syn-,n'thcximino- ac-te,.idoJ-cépha2csporenique Et 0,53 g de E-mrcapto-4-m.thyl-yri- midins. On chauffe la solution de r-action pendant 5 heurxEs è 550C. On isole C,45 g du composé du titre av-c un point de fusion de - 1EB'C (déconposition). R- 0,64 (acétone: acid acz'tique _ 10: 1) ? -1 Spectre IR (KBR): 1765 cm (bande du à-lactame) Spectre de RViN (d -DMSO, 60 F5Hz): oh = 2,4 ppm (s, 3H, = CCH3) = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) J = 6, 73 ppm (s, 1H, =7, 08 pp (d, 1H,) c= 8,42 pprnm '(d,. 1H, c= 9,53 ppm (d, 1H, -COI-q-) EXE-PLE 1 87 A\cidse 7-b6ta- F2- (2-amino-%hiaz ol-4-V!)-2-sv'n-methoxi.-inoace'tan:idoX - 3-( 5-méthvl-4-phmnv'l-1, 3-thiSazol--yl-thiomthvl)-cirjDh-3-em-4-carbo- zvlieue. r ' On répète le procéd4 de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mgthoximino- acé-tamido]-cphalosporanique et 1,1 g (5 mmoles) de 2-mercapto-5- é,Jthyl-4.-phényl-t,3-thiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 7 heures à 58 C. On isole 0,8 g du composé du titre, Rf: 0,59 (n- butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) - 267 2485018 Spectre!R-(KBr): 1765 cm- (bande du -]ectam.) Spectre de RMN (d6 -DMSO; 60 MHz): - - 2,33 ppm 3,8 -ppm (s, 3H, =C-cH3) (s, 3H, =N-OC3) - (s, -lH, H 1-) CP= 6,68 ppm Q = 7,13 ppm (s, large, 2H, -Nl2) cP = 7,43 ppm o = 9,5 ppM FH (M, 5E,) (d, CO- H-) EXEMPLE 188: . Acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol4--yvl)2-syn-méthoximino-ecétamidQl- lO 3-(4-mrthvl-1,3- hiezol-2-vl-thiométhyl)-céph-3-em-4-carboxviioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-'2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido-céphalosporanique et 700 mg (5,3 mmoles) de 2-me=capto- 4-méthyl-1,3-thiazole dans 80 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 7 heures à 58 C. On isole-800 mg du composé du titre. Rf: 0,45 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = -10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 2,33 ppm = 3,83 ppm = 6,7 ppm (s, 3H, = C-CH3) (s, 3H, = N-OCH) (s, 1H, r! i- n- CP = 7,17 ppm (ia, 3H, - 2I, 7c +L - I H = 9,53 ppm (d, 1H, -o-i--) E,,_rPL. 187 Ac-de 7-bés- 2-(2-errino-thi2zol-4-vl)-2-svn 'h inib-ctmidb1- 3-_ ovrmidine-4-v!-thiom'thvl)-ch-3-ez-4-cerboxy!icue: On répète le procédé de l'exemple 5 En utiiisent 2,3 g (5 m.o- les) d'acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazcl-4-yl)-2-syn-inéthoXimino- acétamidà]- céphalosporanique et 0,65 g (5,8 mmosles)-de 4-mercapto- pyrieidine dans 100 ml d'eau. On chauffe la solution'de ré.action pendant 5 heures à 550C. On isole 0,-82 g.du composé du titre, avec un point de fusion de 210OC- (décomposition). - Rf: 0,56' Spectre IR Spectre de (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 (Kbr) :1770 cm (bande du (-lactame) RMN (d6 -DMS0, 60 MHz): = 3,8 ppm (s, 3H, = N-OCHi) = 6,68 ppm (s, 1H, S. L 11S YA H --) J = 7,13 ppm (s,large, 2H, -Ne-2> C = 7,4 pp-i.(m, 1H, ) -PI = 8,4 ppmr - = 8,85 ppmi c = 9,5 porp (d, 1H,) (d, 1H, (d, 1H, -CO-NI-) ) )- Acis je7-é 'te-!-2- n.o-thiazc!-i-v! -2-svn-m?',tho iy" no-zc3-t midoT, (cU n nc l e-2 --t hi cm ' th)-r h -5-ea-4-caroX\,!isue On rép te le procàéd de 1'exemple 5 en uti!_sant 580 mg (3,6 mmoles) de 2-mercaptoquinoléine. On chauffe la solution de reactior pendant 6 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de 'actate d'éthyle. On obtiebt 520 mg du composé du titre. Rf: 0,51 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique = 20:10:1) -1 Spectre IR (KEr): 1770 cm (bande du c-lactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MHz).' 3,8'_ ppm (s, = N-OCH3) cóP= 5,07 pprm (d, 1H, 6-CH-) "= 5,67 ppm (a, 1I., 7-CE-) P= 6,67ppm (s, 1H, H I -a= 7,1- 8,3 ppm (m, SH, I I-I. H -. c= 9,50 ppM (d, 1H, -COa-N-) EXEI-,PLE 1 1. Acide 7;-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-syn-méthoximino-acétamido - 2- ( 2-amino-ovrimidin=-4Zvl-thiomethyl)-céoh-3-em-4-carboxvlioue On répète le procéde de l'e::emple 5 en u-tilisant 1,9 g (4 mmo- les) d'acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino.. acétamido -céphalàs'poraniqàe et 650 mg (4,5 mmoles) de 2-amnino-4- mercapto-pyrimidine dans 80 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant4 heures à 50 C sous azote. On isole 650 mg du compcse du titre. RfT: 0,58 (nbhutanol: eau: éthanol:acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1752 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MLHz): 3,54 ppm = 3,81 ppm = 4,23 ppm = 5,11 ppm = 5,72 ppm = 6,55 ppm = 6,71 ppm ( n--. ( 5s, (d, (d, 2-CH2-- -) = N-OCH3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) (c, 1H, 7-CH-) H d,\) (d, 1H, 1N) --I (s, 1H, ISSL H. = 6,9 - 7,5 ppm cp= 7,93 ppm (d, large,. 4H, 1H, + - H T É2 %1 H \-if y cp = 9,52 ppm (d, lX, -CO-NIr -) EXEMPLE 192 - Acide 7-bta- 2-(2-amino-thiazol-4-vl -2-svn-mthcxiinc-acétamido1- 3(1,3-oxazol-?-(l- hiom.thvl)-c.o'1-3-ei-4-carboxv!iius On répète le procéd' de ltexemple 5 en utilisant 364 mg (3,6 mmoles) de 2-mercapto-1,3oxazole. On chauffe la réaction de solution eandant 4 heures à 600C. On isole 468 mg du composé du titre. Rf = 0,37 (acétate d'tthyle: mBthanol: acide acétique = 20: 10: 1) Spectre IR (KBr): 1766 cm- 1 (bande du G-lactame) Spectre de RMN (d6 - DM5S, 60 MHz): = 3,58 pprn (AB, 3,81 ppPn (s, J = 4,22 ppm (01B, on = 5, 07 ppm (d, cn = 5,71 ppm - (q, o = 6,68 ppn (s, 2-CH2-) = N- 0E3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) N H > 271,.2485018 71 =,l pp tS, larqge, 2H, -N.2) c 7,21 ppm (d, 1H, c"= 8,09 ppm (a, 1H,) Y 9= 5,53 ppml (d, 1H, -CO-h-- EXEMPLE 193 Acide 7-béta- L2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-syn-m'thoximino-ac=tamido]. 3.- i'5-chloro-s-triaz o!o( A,3-a)vrid-ne-3-vl- h onméthvl,-céph-3-em- 4-ca:ecxyviicue On r.pte le procéd- de l'exemple 5 en utilisant 1,0 g,(2 mmo- les) d'un produit d'addition d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl 2'synnmeihoximino-acetamido -cpha!osporanique et de monoéthanol et 481 mg (2,6 mmoles) de 5-chloro-3-mercapto-s-triazolo(4,3-a)pyri-' dine dans 60 ml d'eauo On chauffe le mélange de réaction pendant 2 heures à 60 C. On isole 415 mg du composé du titre. Rf: 0,30 (acétone: acide acétique = 10: 1)- Spectre IR (Kbr): 1771 cm-1 (bande du t-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): r = 3,79 pp, (s, N-OCH3) C9= 4,29 ppm (AB, 3-CH2-S-) jc$- 5,06 ppm (d, iH, 6-CE-) J=- 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) f-= 6,70 ppmn (s, 1H,. ) H1 ÀH HH ". 9=.7,0 7,8 ppm ( 2N,5 S cP 9,54 ppmî (d, 1H, *-CO-NiM-) EXE!.PLE 194 Aci--- 7-béta- F_ (2-s.minethiazol_4-_,i) -2-ú,-Bn-m" hexi.ina-ecé '-:m4 do.I- fi. q.z9i-4t.,;l +hT>ion roa mo!7-nlom>- t-i;v._)-C--h--m- 4-Ca- -...-,]it, - On répît-Cle prccèdè de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 1- les) d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-svn-m-?noxi:-ino- - ectamdOj-ceph-3-am-4-DboxYl,!que et 1, 7 c (l1 m-.-les) d'acide N.,N-diéthyl-d-thiocerbamique dans 80 ml d'eau. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures à 5C C. n -isole 5CC mg du composé- du titre avec un point de fusion de 955 C (décomoositzon). - -.: 0,3Y (n-butanol: eau: tianol: acide a-tu - 10:4:3:3) Spectre IR (KBr) 1760 cm (bande du (S-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMF50, 60 MfHz): = 1,18 pp (t, 6H, -N(-C-CO3) 2' dó= 3,51 ppm (A,, 2H, 2-CH2-) cP 3,81 ppm (s, 3H, N-OCH3) d=4, 15 ppmt (m, H 3c -s *d- 4, 15 ppm (tm, 6H, 3-CH2-S- + -NCH2-C) J= 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) J≥ 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP= 6,71 ppm (s, 1H, 2v = J 7,15 ppm (s, 2H, -NHI2) J)= 9,50 ppin (d, 1H, -CO-TrI-) EXEMPLE 195 -Acide 7-bé-a-i-2- (2-am.ino-thiazol-4-yl)-2-svn-méthoximin-acétamidlo]- 3- ( 6-amino-2-hydroxv-nyrimidine-4-yl-thieméthvl) -céph-3-em-4-carbo- xvioue On répète le p2océdé d'e l'exemple 5 en utilisant 2,3 9 (5 mmo- les) d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mëthoximino- acétamnido-c6phalosporanique et 0,61 g (5,5 mnoles) de 6-aminu Q hyrdxy-4-mercaoto-pyrimidine dans 80 ml d'eau. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures a 50 C. On isole 750 mg du composé du titre. - RT: 0,27 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) T 7 3 2 7 3 22-485018 -1 Spectre IR (',Br): 1760 cm -(bands du.-l1ctame) Spectre de RMN (d, DMSO, 60 MHz) 3,79 ppm (s, N-OCI-3) = 5,10 pp-in (d, 6-CH-) c 5,69 ppm (q, 7-CH-) cP= 6,71 ppm (s, H,) S H d= 7,14 ppm (s, large, 2H, -i2) 00= 9, 50 ppm (d, 1H, -CO-AT-) XEiPLE 196 Acid -bt- -(2- ino-hizol--v)-2-svnmthoximino-actamido L 3-( I -u.urvl-ovrimidine-6- one-oTelom=thvly)-cénh-3-em-4-carbcxv- lieue Cn ré.pète le procéd de l'exemple 5 en utiiisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétar-.ido-cephalosporanique et 1,0 g dei,-furfuryvl-4-mercapto-pyri- midine-6-one. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à C.. On isole 0,5 g du composé du titre avec un point de fusion de 2420C (décomposition. Rf: 0.39 (n-butanol: eau: éthanol: acids acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (K3r): 1760 cm? (bande du 1 -lactame) EXEr-'PLE 197 Acide 7-béta-?2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svnr,-mthoximino-acttamrnid4- 3- (1-méthvl- vrimidine-6-one-4-,îl--n/om. thyl)-coh-3-em-4-carbExvlique On r6pète'le procédc de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-[2(-2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acdtamido -céphalospora'nique et 0,7 g (5 mmoles) de 4-mercapto-1- méthyl-pyrimidine-6-one. On chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à 50 C. On isole 900 mg du composa du titreo R.: 0,21 (n-butanol: eau: ethanol: acide acéti-que = 10:4:3:3) 3 S t R r 1 cb e 3c-1 Spectre IR (KBr): 1758 cm (bande du c1-lactame) L. rC; e 7-béQe-l-2: - am -Jn D- t h îa s- 4 -v-1 -sv n - F-.et 1-1C M îi n O- rn t3c il 3-( 6-b,,-r ox v- vr r-idine-4-vl-thiotmhv!)-c- h.-3-e;1 -4-c arbx,'/io ue * Cn réo+ le pooc=de de!'exempoa 5 en utilisant 4,75 g (10 mmxo- les) d'acide 7-béta- 2-(2-arino-thiazol-4-yl)-2-syn-r.ethcx'.mino- L ac'tamidoJ-céphalosporanique et 1,13 g (12 mmoles) de 6-hydrcxy-4- mercaoto-pyrimidine dans 150 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heurès - 50OC. On isole 1,57 g du composé du titre. -1 Spectre IR (KEr): 1760 cm (bande du -lactame) EXE-.P.RLE 19 - 9 Acide 7- t-2-2-amino-izo--v)--svn-m x inmid]- -.-(4--rhénvl-i 3- thizol-2-v\-thio.éth l)-céoh-3-em-A-carboxv!icue En répète le procéd= de l'exemple 5 en utilisant 2,1 g (4,7 mmoles) d'acide 7-bate-[2-(2-emino-thiazol-4-yl)-2-syn-m'hoximino- acéaremido-céphalosporanique et 1,36 g (7,05 mmoles) de 2-mercapto- -pbényl-1,3-thiazoleet on isolé 1,5 g du composé du titre. R: 0,59 (nbutanol: eau: éthanol: acide acÉtique = 10:4:3:3) f -1 Spectre IF (KBr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d -DMSO, 60 MHz): 6 - ,= 3,75 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) = 3,85 ppmn (s, 3H, = N-OCH3) cP= 4,40 ppm (AB, 2H, 3-CHi2-S-) = -5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-) c =5,76 ppm (q, IH, 7-CH-) P= 6,76 ppm (s, 1H, = 7,20 pprm (s, 1H, *jSyH) >- v -S fiH cP= 9,63 ppm (d, 1H, CO-NH-) -2-75 2485018 z r 4, r 5, Lrr E>:.E[;PLE 2E0 Acid'e 7-5éta-) 2 - ( 2-a mi no-t''.iazGl-4-vl.) -2-çn- -thlGxinincactarlidn 3- (3-rchênv1-i.2.4-thiEdiazol-5,-vl-thio tbvl)-cê-'h-3-a'-4-ca:bD- xv.lisue - =- Ln répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 1.,36-9-(3 mmo- les) d'acide 7-béta-[2- (2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-r-thoximino-acé- tamido]-cphalosporanique et 0,87 g (4,5 mmoles) de 3-phényl-5- mercapto-1,2,4-thiadiazole, et on isole 0,4u g du composé du titre. Rf: 0,62 (nhbutanol: eau:.éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) -1 Spectre IR (KBr): 1767 cm-1 (bande-du l-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz) cJ = 3,76 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) = 3,86 ppm (s, 3H, = N-OC.3) À, c= 4,58 ppm (AB, 211, 3-Cw -S-) cJ= 5,20 ppmn (d, 1H, 6-CH-) - -d= 5,80 ppm (q, 1iE, 7-CH-)... c/t= 6,80 ppn (s, 1H, )., ... c= 7,21 ppm (s, 2H, 2) H cp= 9,62 ppm (d, 11H, -CO-NH- EXEr4,PLE 201 Acida 7-bêta-12-(2-amnino-thi.zo -4-vl)-2--svn-mêthoxiiinoacétamido] 3-( -allvl-té,azcl- v-)ó--thiorethvl)-ceénh..3-em-4cazboxvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant i,36 g (3 mmo- les) d'acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido -cébhalosporanique et 0,74 g (4,5 mmoles) du sei de sodium du 1allyl-5-mercapto-têtrazole et on isbl.e 0,33 g du c.ompose du titre. Rf: 0',48 (n-butanol: eau: éthanol: acide acêtique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1762 cm (bande du (o-lacteme) Spcctre de RMN (d, -DPSO, 60 MHz): (Hft0--,I: ' p) midd 6 S ' 6 = te t ( (-FHD-L 'Hi 'b) mdl 91'S (-HO-9 'Hi 'p) udd ci71'S (-S-Z3-ú 'HZ 'EV) mdd GL ' ( THO0- I. = 'HE ' d s) 8 ú - 'HZ ' av)vsmdd S8' (-HO-z '"HE 'a%7) mc ' = 42 :(ZHW 9 'OgiS[- 9P) NWU ap azl-oadS -(2awEqL-Tc np apueq) Wo cg9L:(2z)) dI azz3ods SI --(E:ú:V:Ol = anb-zo aor ne: -oueLia: nea: Touenq;u) 5'0: - À s1%T% np asodwos np 5 6'0 aTosT uo % -' aiozeTqTozuaq -odeozr-z sp (saToww 'z) 6 Si'D % anbzuejodsoTe da - optwe' - mw') 5:3E usI ua 5 u aidwsaxa1 ap p3oo-d al a%2dpa u.01 -OanwTIA xzes- u --d e 'H Sp (^|A o - S- ?-ozeozuO')- - -[op....%aen 3-ouz;îixoqgt.m-uAs-E-( i^--iozs *yg-o-uzme-Z)-E-%-q-L ap!o :: - ZOZ i.-='-"u ( (-H11-9 'HI 'P) (-SH-1HO- 'H= 'c) (.O-0L = '!I 'ú S) ulcIagL' _ 19 = P oudd 08'S =d - dca oe ' S = -. uidd oz z -p-z tdd 08 'i -=- - d. ci 08 = o s 81O0S8' 277 - EXEr;PLE 203 Aclce 7-béta-l-?(2-amfno-thiazol - v!-S')-2-svnmthoximlino-c4.':m=,_o 3-43hvdroxv-o\,ridazine-6-v.l-thiom-thbv!)-cé h'-es-4-ca=:oxv!icue On rpoè%s le prooédé de l'sxm.p'e 5 en uxll=_.nt 1,35 g (3 mmc les) d'acise 7-béta--2-(2-amino-thiazcl-4-yl')-2-syn-mrrthoiximino- acétamidoJ.-c6Dhalosporanique et 0,5E g (4,5 mmroles) de 3-hydroxy- 6-mercapto-ovpyridazine, et on isole 1,4 a du compos6 du titre. Rf: 0,28 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) spectre IR (KEr): 1762 cm 1 (bande du 3-lactame) Spect:e de RMN (d6 -DMiSO, 6E G Hz) : = 3,65 ppm (AB, 2H, 2-CE2-) = 3,87 ppm (s, 3H, = N-OCH3) J= 4,90 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) c= 5,20 ppm (d,.H, 6-CH-) d = 5,80 ppm (g, 1H, 7-CH-) ce= 6,85 ppm, (ss H,) dl= 9,60 ppm (d, 1H, -CO-Ni-) EXEMPLE 204 Acide 7-béta-12-(2-m6thvlamino-thiazol-4-\l)-2-s\n-méthoximino- acetanmido -céDhslosvoranioue Stade 1 On agite.9,0 g de mcthylthiourée dans 30 ml d'éthanol'et 60 m d'eau avec 25,2 g d':ester éthylique de l'acidd 4-bromo-2-méthoximi no-acétoacétique pendant 1 heure à 20 C, on refroidit à 15 C, on ajuste le pH à 5,0 avec une solution d'ammoniac 2 N et on essore le produit, on lave à l'eau et.on sèche. On obtient-5,35 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-méthylamino--thiazol-4-yl)-2-syn-. méthoxi minoacétique avsc un point de fusion de 120 - 121 C. Stade 2 On porte à l'ébullition pendart 30 minutes 9,73 g de l'ester éthylique du stade 1 avec 1,76 g de NaOH dans 75 ml d'éthanolo On refroidit la solution, on dilue avec 50 ml d'éther et on essore le produit. On obtient 8,7 g du sel de sodium de l'acide 2-(2-mthyl- amino-th.iazol-4-y)-2-syn-m.thQximino-ectique avec un point de fusion ce 250aC (dfcomposition). R_: O,1 (n-butanol: eau: éthanol: acicr acticue = lr:4:3:3) Sade 3 On convertit 8,5 g du sel de sodium du stade 2 dans BO ml de chlorurE de m!thy!ène et 30 ml d'ather, avec 40 ml de HC 1 N, en 4,6 a d'acide 2-(2-méthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-mJ.thoximino- ac bique. Spectre de RMN (d6 -DiSO, 60 MHz): = 2,82 ppm (s, 3H, CH3-N) = 3,88 ppm (s, 3H, = N-OCH3) A A À ó= 6,90 ppm (s, i -B d= 7,68 ppm (s, 1E, large NH) Stade 4 On convertit 3,8 g de l'acide du stade 3 dans 20 ml de mnétha- nol, avec une solution d'acide chlorhydrique éthanolique et de l'éther, en le chlorhydrate. On obtient 4,1 g du chlorhydrate de l'acide 2-(2-méthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétique. Stade 5- On dissout 2,51 g du chlorhydrate do stade 4 dans 20 ml de DMF et on l'ajoute à une solution de 5,0 g d'ester benzhydrylique du 7-ACS dans 20 ml de DMF. A 0 C, on ajoute 2,27 g de dicyclohexyl- carbcdiimide, on agite pendant 1 heure à 0 C, puis pendant 2 heures à 20 C, on filtre et on chasse le solvant du filtrat par distilla- tion sous vide (pompe à huile) à 4O C. On reprend le résidu par de l'éther, à O C on traite par 10 ml d'anisole et 10 ml d'acide tri- fluoroacétique, on agite pendant 1 heure à 20 C et on verse dans 250 ml d'éther. On sépare le produit par filtration, on lave à l'éther, on dissout dans 5 ml d'1thanol et on précipite par;là sel de potassium de l'acide dicthylacétique en.ajoutant; de 2iml d'éther. On obtient 1,40 o du composé du titre sous la forme de son sel de z?279 2485018 potassium. Rf 0,54 (n-butanol eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du -liactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 rMHz): J= 2,05 ppr (s EXEMPLE 205.. Acide 7-bAta-[2-(2-morDholino-thiazol-4-y!)-2-svn-mt'hoximrno-aceta- mrido]-céchalosDoranicue On dissout 1,03 g (4 mmoles) d'acide 2-(2-morpholino-thiazol-4- yl)-2-syn-méthoximino-acétique dans 40 ml de tétrahydrofurane. On ajoute successivement en refroidissant dans l1 glace-460 mg (4 mmolE de N-hydroxysuccinimids et Q24 mg (4 mmoles) de dicylohexylcazbo- -diimide et on agite pendant 1 heurs à O0 C.-On sépare la dicyclo- hexylurée précipitée par filtration et on ajoute gouite à goutte e filtrat à O Càune solution de 956 mg (3,5 mmoles) d-'aciae 7-amino- céphalosporanique et 1,31 mi (10,5 mmoles) de tri"thy.amine dans ml de CHCl3. On agite pendant 5 heures à 0 C et on laisse à la température ambiante pendant 12 heures. On s.épare le solvant sous vide, on 'traite le résidu par une solution de NaHCO3 à 5 c, on extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 1,8 avec HCl 2 N. On extrait.plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits sur Na2 504, on filtre et on sépaee le solvant. On solidifie le résidu par trituration avec un mélange acétone /éther (1 1). On obtient 130 mg du composé du titre avec un point de fusion de 160 C (décomposition). Rf: 0,49 (nrbutanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) -1 Spectre IR (KBr): 1771 cm (bande du C-lactame) -1 1725 cm (bande de 'Eacetate) F,PE:TDION-DU CDPOï-POSE DE DFPART DE L'EXEP..LE 205 a) Iscthiocvanate de -butv!e tetiaire On dissout 137 g de thiocyanate deammonium et 50 c de chlorure de zinc (II) dans 500 m1 d'eeu; AprEs additi n de 139 de ch!o- rure de butyle tertiaire, on secoue de temps à autre pendan 96 -heures à la température ambiante. On sépoare la couché crgan:que et on lave à l'eau. Apres sechage sur CaCl2, on secoue encore une fois avec 25 g de ZnCl2, on décante le liquide, on lave à l'eau et on sèche sur CaCl2. On obtient 43,6 g du ccmposé du titre sous la forme d'une huile jaunâtre qu'on utilise directement dans le stade b) sans autre purification. b) Moroholino-thiourée On dissout 14 g d'isothiocyanatE de buty-le tertiaire dans 70 ml d'éther de pétrole. On refroidit dans la glace en ajoutant goutte à goutte 10,6 g de morpholine. On sépare le -précipité formé par filtration, on lave à l'éther de pétrole et on sèche à l'air. On chauffe le produit brut dans 70 ml de HC1 concentré pendant 30 minutes à 90 - 950C, pour chasser le chlorure de butyle tertiaire. On traite la solution par une solution aqueuse à 5% de NaHCO3 en refroidissant. On essore les cristaux déposés et on sèche. On obtient 11,5 a du composé du titre, avec un point de fusion de 1680Co Rf: 0,73 (toluène: éthanol = 1:1) c) Ester éthvlique de l'acide 2-(2-moroholino-thiazol-4-yl)-2-svn- méthoximino-acétioue On traite 11,4 g (78 mmoles) de morpholino-thiourée par ,8 ml (78 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol. En refroidissant-dans la glace et en faisant passer un faible courant d'azote on ajoute goutte à goutte 20,5 g (78 mmoles) d'ester éthyi.ique de l'acide \-bromo- o-méthoximino-acéto-acétique dans v -..- ml d'éthanol et on agite pendant encore 5 heures à la tempé- rature ambiante. On laisse une nuit au repos et aprèsélmnination du solvant, on obtient 29 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaunâtre qu'on utilise directement dans le stade d) sans autre purification. R = 0,57 ( toluène: éthanol: 1.1) f d) Acide 2-(2-mroino-thiaz-4-vl-- n'thoximinc-actinue On chauffe sous reflux à l'êbuli!tion 24 g de l'huile obte- nue dans!E stade c) avec iaGH 2 N dans l'ethanol. On chasse 1e solvant par distillation, on reprend la r ésidu par l'eau et on extait plusiaurs fois à lithor. Après acidifcation de la phase aqueuse avec uCl 2 N, on obtient 2,4 g du comoosé du titre avec un point de fusion de 132 - 133 C. Rf: 0,12 (toluène: éthanol = 1: 1) E^-ErPLE.206 "cize 7-'ta- 2-; ó-a nino-thia o-4-V)-2-svn-mdthoximino-acétaao. 3-(1-ec6'tamidc-'-5thv1-t trazo!-5- vl-t'iométhvl)-cAoh-3-em-4-carbo- xvlioue On répète le procéd de l'exemple 5 en utilisant 673 mg (3,6 mmoles) de 1-actamido-éthyi-b-mercapto-tétrazole. On-chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 65 C. On isole 354 mg du composé du titre. Rf: G,32 (acétone: acide acétique = 10: 1) --1 Spectre IR (KEBr): 1766 cm (bande du '-lactame) Spectre de RMN ( d6 -BM50, 60 MHz): = 1,72 ppm (s, 3H, -CO-CE3) c = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCi) = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) = 5, 75 ppn (q, 1H, '7-CH-) c = 6,73 ppm (s, 1H, H J = 7,99 ppm (t, 1H, -C-C-N-CO-C-) n o = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-Hzi-) EXEMPLE 207 Acide 7-bdta-i2-(2-mino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido 3-i's-trlaGzo!o (4a,3-9) pyridine-3-v!-thiom,'thyll.cé>h.-3-emB-4-carboxy- -., liou.j On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 544 mg (3,6 mmoles) de 3-mercapto-s-triazolo(4,3-a)pyridine. On chauffe la solut-cn de reaction pendant 3 heures à 65 C. On isc!e 620 mg du composé du titre. R.;: 0,20 (ac-one: acide ac-ti=o = 1) Spectre IR (KBr): 1767 cm (bandE du "-iactame) Spectr- de RFdN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 3,81 ppm (s, JI = 4, 1 2 ppir (A3, l = 5,07 ppm (d, J = 5,70 ppm (q, J= 6,74 ppm (s, 3H, = N-OCH3) 2H, 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-> C' = 7,0 - 8,0 ppmn (m, 5H, -y EI2 SHS H2Nf 'S-- H H N H + L. d?= 8,44 ppn (m, cP= 9,59 ppm (d, 1H, ) EvXrP$E 2G- Acide 7-béta-1'2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-mithoximino-acétamido'-3- I s-triazolo (4,3-a)mvridine-5-vl-thiomthv!]-c h-3-em-4-carboxv!icue On répèts le procéd- de l'exemple 5 en utilisant 544 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-s-triazolo(4,3-a)pyridine. On chauffe la solu- tion de réaction pend2nt 3 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 765 mg du composé du titre. Rf: 0,24 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr);. 1762 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO., 60 ViHz) ) -= 3, 6 5 ppm có= 3,Sl pipm 2= 4,04T ppm J = 5,10 ppm cL= 5,67 ppm cP= 6,72 ppm (AB, 2-CH2-) (s, -= N-OCH3) (AB, 2H, 3-CH2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (S, =- 6,9 - 7,9 ppm -' = 9,39 p.pm (S, H, 1H, N)N H 'l-1 = 9,53 ppm (d, 1H; -CO-i2-) EXEM.2PLE 209 Acide 7-béta-2-(2-amino-,hiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-acétamido.-- 3-(5-hvdroxv-1,2,4-triazine-3-vl-thiomthv!)-cêoh-3-em-4-carbox1i.uE On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 465 mg (3,6 mmoles) de 5-hydroxy-3-mercapto-l,2,4-triazine. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 2,5 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 341 mg du composé du titre. Rf: 0,32 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4 3: 2) Spectre IR (KBr): 1757 cm-1 (bande du 0-lact.ame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 3,85 ppm (s, N-OCH 3- J = 4,69 ppm (AB, 2-CH2-) = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) = 5,56 ppm (q, 1H, 7-CH-) - 1H,-)-7- Y H H2N-L-IS ) * 284 -2485018 - 6, 7 3!pH ()J s 1S) =' 7,17 ppm (s, large, 2-tiH, - 2) = 7,68 ppm (s. l, ) n n = 9,56 ppm (d,!H, 'CO-ed-) EX F=LE 21 O Acide 7-te-J2-(2-amino-thiazo1-4-vl -2-svn-cxinn-acn a2'do- - (4,6-d ino-vrmidi -2-l-thiomhvl) -3---4-cerbxiicue On dissout 71 0 mg (1, 53 mmole) du eel de sodium de l'acide 7-béta-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-oxi-ino-acétamido-céphalos- poranique et 284 mg (2 mmoles) de 4,6-diamino-2-tnercapto-pyrimidine dans 50 ml d'eau et on ajuste le pH da la soluticn à 7 avec NaHCO3 solide; On chauffs la solution de réaction en agitant et en mainte- nant le pH constant, pendant 3 heures à 60 C. On laisse re-froidir on concentre la solution sous vide à 355C jusqu'à un vclume de 10 ml et on acidifie avsc HCl 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à disparition des dernières traces de chlorure et on sèche sous vide à 37 C sur KOH. On. obtient 336 mg du composé du titre. Rf: 0,40 (n-butanol: acide'acétique: eau = 3: 1: 1) Spectre IR (KBr): 1756 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMi50, 60 MHz): J = 5,o4 pp t 1H, H J = 5,10 pprm d, 1!, 6-CH-) dl= 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP= 6, 10 ppm (s, large, 2H, 4NEiH2 285 D 24850 18 6 -,6$4 (.,large-. 3S1, + j +nN cî= 7,09 ppin (s, large., 2, t) H2N J= 9, 37 ppm (d, 1H, -CO-NLm-) = 11,25 ppm (s, large, 1H, = N-O-H) EXF. PLE 211 Aci-.e 7-b-éta- 2-(-amino-thiazol-4-vil-2-oxim ino-ac tamrn.ido1 -3-(6- hv_-:cxv-4-méthv -5-oxo-1_, 2, '-triazine-3-vl-thiom1thvl!)-cé.ph-3-em- 4-carboxvlique On dissout 710 mg (1,5 mrnole) d'acide 7-b'éta-L2-(2-amino-thiazo. 4-yl)-2-syn-oximino-acétamido3-cépha-iosporanique et 318 mo (2 mmoles de 6-hydroxy-3-mercapto-4-m-thyl-5-oxo-1,2.4-triazine dans 50 ml d'eau. La solution de réaction a un pH de 2,5 qu'on ajuste à 7 avec NaHC03 solide, grace è quoi la solution se colore l1gàremeht. On chauffe la solution nendant 3,5 heures à 60OC en agitant et en main- tenent le pH constant. Après zefroidissement, on acidifie avec HC1 2 N jusqu'à apparit-on d'un légez trouble (pH environ 4,5) et on extrait plusieurs fois à l'dcétate d'éthyle. On élimine les-extraits organiqua3 et o-n concentre la phase aqueuse à 10 ml sous vide à 35 C Dans la solution rés.iduelle on précipite le produit de réaction par addition de HCL 2 N, on sépare par filtration, on lave à l'e.au et onsèche sous vide à 37 C sur KOH. On obtient 479 mg du composé du titre pour lequel il s'agit d'un mélange anti: syn dans le r=ppori Rf: 0,37 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique: 20: 10: -1 Spectre IR (KBr): 1761 cm 1 (bande du '-lact-ame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): Syn: J = 3,26 ppm (s, N-CH3) c = 3,59 ppmn (AB, 2-CH2-) ol =4,09 ppm Br 3-CH2-S-) O=-4,09 ppm (2B, 3-CH 2-S- 2S6 -.2485018 - = 5,09 ppm (d,. 6-CH-) 0j = 5,76 pm (q, 7-CH-) 6,62 ppm (s, 0 = 7,20 ppmi (s, large, -2 c = 9,39 ppm (d, -CO-NE-) = 11,26 ppm (s, large., = NOH) Anti: c= 7,46 ppm (s, SX d d = 9,22 ppmrn (d, -CO-IrH-) d'= 12,38 ppm (s,largeN, = N-OH) ZEXSiPLE 212.2 Acide 7-bét-[2-(2-a-ino-thn Iazcl-4-vl)-2-svn-m thoximinô-ac tanmido - j 3- (5-carbcxv-tA-hydroxv-Dv.imidine-2-vl-thiométhvl)-céph-3-em-4- carboxylioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3.,68.g (7 mmoles) d'acide 7-béta-E2-(2-amnino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthcximino- ac-tamidoj-céphalosporanique et 1,2 g (7 mmoles) de 5-carboxy-4- hydroxy-2-mercapto-pyrimidine dans 50 ml d'eau. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures à 50 - 60 C sous un faible courant d'azote. On isoe- 1,36 g du composé du titre avec un point de fusion de 230 C (décdmposition). Rf: 0,69 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr):,1$760'cm-1 (bande du Q-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): o = 3,84 ppim (s, = N-OC3) J = 5,10 ppm (d, 6-CH-) J = 5,64 ppm (q, 7-CH-) c= 6,69 ppm (s, 1H, -) J = 7,16 ppmii (s,large 2H, -Ni2) q = 8,44 ppm- (s, 1H,. = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH)-- EXEMNPLE 213 Acide 7-béta- 2-( Z-mino-thizol-4-vl)-2-svn-oxiino-actamido]-3- (Dvrimidine-A-vl-thiométhv!)-3-c-;.hem-4-carboxvlique On dissout 926 mg (2 mmoles) dusel de sodium de l'acide 7- L2- ( 2-'amino-thiazol-4-yl)-2-syn-oximino-acétemido] -céphalospora- nique dans 30 ml d'eau, on traite par 224 mg (2 mmoles) de 4-mercap- tomyrimidine et on chauffe pendant 6 heures à 65- C à pB de 6,5 à 7,0, On ajoute encore 224 mg de 4-mercaptnpyrimidine et on chauffe de nouveau pendaet 3 heures-à 65 C à pH de 6,5 à 7,0. Après refroidisse- ment, on ajuste le pH à 4,5 avec HC1 2 N, on extrait avec deux fois 20 m.l d'acétate d'éthyle et on traite par 50GO mg de charbon actif. On refr-oidit le filtrat à 0OC et on ajuste le pH à 2,0 avec HC1 2 N. On s pare le précipité,par filtration, on lave à l'eau et on sèche sur P205 sous vide. On isole 290 mg du composé du titre avec un point de fusion de 26'0 C Rf: 0,49 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4 3: 2) Spectre IR (KBr): 1755 cm-1 ( bande du B)a H -I, = 7,5 ppm (2 x d, 1H, = 8,4 ppm (d, 1H, = 8,9 ppm (d, 1H,) L H C= 9,3 ppm (d, 1H, -_NqCO-) J1= 11,2 ppm (s, large, 1H, = N-OH) EXE MP LE 21 4 Acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-oximino-ecétamido]-3- (4-'th:vl-6-hvdroxy-5-oxo-1,2, 4-triazine-3-yl-thiomathvl) -céph-3- em-4-carboxy!ioue On répàte le procédé de l'exemple 210 en utiiisant 695 mg (1,5 mmole) du sel de sodium de l'acide 7-b ta-L2-(2-amino-thiazol- 4-yl)-2-svn-bximino-acgtamido]-céphalosporanique et 260 mg (1,5 mmoles) de 4-éthyl-6-hydroxy-3-mercapto-5-oxo-l1,2,4-triazine dans ml d'eau. On chauffe la solution de réaction, à pH constant (pH = 7), pendant 3 heures à 60 C. Après avoir ajouté encore 17 mg (0,1 mmole) de thiol, on'chauffe de nouveau pendant 1,4 heure à "C. On isole 394 mg du composé du titre. Rf: 0,18 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) T Spectre IR (KBr) : 1758 cm-1 (bande du e-lactame) 5pectre de RMN (d6 -DMSo, 60 MHz): = 1, 17 ppm (t, 3H, -IN-C-CH3) ,l11 ppm (dà 1H, 6-CH-) o = 5,75 ppmn (q, iH, 7CH-) -= 6,63 ppm (s, 1H,) 289- 24850 18 09 = 7,07 ppm (s, large, 21, -1, 2) 9 =,40 pp (d, 1E, -CO-NIH-) &= 11,23 ppm (s, large, 1H, =.-OH) 1= 2,38 ppm (s. large, iH, = C-OH) LE,-PLE 215 -- Acide 7-bé-a-12-(2-anino-thiazo!-'-vl)-2-svn-cxinino-actamidoq-3- (1 -m:,hv- -.t ezhel---v!-thiemoev! -c..h-. -.-_a..o.. _oue On répète le porocéd de l'exemple 210 en utilisant 695 mg (1,5 mmole) du sel de scdium de l'acide 7-béta'L2-(2-amino-thiazol- 4-yl)-2-syn-oximino-acétamido0-cérhalosporanique et 2,1 mg (1,6 mmo- le) du sel de sodium du -mercato1- thl-tétrazole dans 50 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 60 - 650C. On isole 412 me du composé du titre. -1 Spectre IR (nujol): 1770 cm (bande du '-lactame) Spectre de RMN (d6 DUSO, 60 MHz): cP= 6,65 ppm (s, 1H,) S H Y= 7,25 ppm (s, large;, 2HI,) H2N-|S EY;E:'PLE 216 Acide 7-b-'-a- 2-(2-amino-thiazol-4-,l)-2-svn-oximino-acétamido1- 3- (2-m'thvl-,3.4-thiadiazol-5-v)-c -em-4-carboxv!iQue On répèt le procédé de l'exemple 210 en utilisant 1,39 g (3 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl 2-syn-oximino-acétamido]céphalosporanique et 422 mg (C,2 mmoles)-di -mercapto-2-mèthyl-li3,4thiadiazole dans 6u ml d!'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à 60 - 65 C. On isole 817 mg du composé du titre. Spectre de RMN (d6 -DMISO, 60 MHz): --290 2485018 = 6,7 ppm (s, 1H,)-.- s E = 2,68 ppm (s, 3H, = C-CH3) EX"?l_5 217 Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiMzol-4-vl)-2-svnloxinino-actemido-3- (2-néthv!-31 t-tiai-i 1-- 1- ic+%,it-D L-=- t -cnY lioue On met 0,8 g du composé obtenu selon l'exemple 216 en suspen- sion dans 10 ml de méthanol. On ajoute 2 ml d'une solution 1 N de triéthylamine dans le methanol et on agite pendant 5 minutes à la lO température ambiante. On sépare par filtration le résidu insoluble st on lave avec un peu de m.-thanol. On ajoute au filtrat 3 ml d'une solution méthanolique saturée d'acétate de sodiun et on agite pen" dant 15 minutes à la températureambiante apres avoir ajouté 50 ml de méthanol. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'éthanol et à l'éther et on sèche. On obtient 40C.mg du composé du titre. Par concentration de la solution mère, on isole encore 143 mg du composé du titre. Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 2,66 ppm (s, 3H, = C-CH3) c = 6,65 ppmn (s, 1H) S Hl EXEMPLE 218 Acide 7-béta-12-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-svn-oximino-acét6mido_-3- (5-carboxyméthyl-4-m4thvl-1,3-thiazol-2-yl-thiomethvl)-céoh-3-em-4- carboxvlioue ' En répétant le procédé de l'exemple 210, on utilise 289 mg (1,53 mmole) de 5-carboxyméthyl-2-mercapto-4-méthyl-l,3-thiazolea. On chauffe la solution de réaction pendant 8 heures à 50 - 60 Co On obtient 218 mg du composé du titre avec un point de fusion > 210 C (décomposition). 24850 18 R: 0,34 (acétats d'éthyle: acide ac-étique-: eau =: 1 :1) T Spectre IR (Kbr): 17O6 cm (bande du ?-lactame) Soectre de RMN (cd -D-'SO, 6I M Hz): d.= 2,25 ppm (s, 3H, = C-CH.) o0 = 3,72 ppm (s, 2H, = C-CX-CO0-) c = 4,24 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) o = 5,05 ppm (d, 1Y, 6-CI-) =O 5,72 ppm (q, 1I, 7CH-) J = 6,62 ppm (s,,) 9 = 7,04 'ppM (s, large, 2H, N c= 9,35 ppm (d, 1H, -CO-NqE-) c = 11,26 ppm (s, large, 1, = N-OH) EXEVPLE 219 Acide 7-béta-/2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-syn-oximino-ac-tamido1-3- 2-t.hién-2-yl)-H- v -céch-3-em-4-carbo- L. xviiue On répète le procédé de l'exemple 210 en utilisant-309 mg (1,7 mmole)'de 5-mercaptoi-2-(thién-2-yl)-1lH-1,3,4-triazole. 'On chauffe la solution de réaction pendant 4,2 heures à 6G0C. On isole *440 mg du composé du titre. Rf: 0,42 (acétate d'éthyle: acide acétique: eau = 3: 1: 1) Spectre IR(KBr): 1759 cm 1 (bande du p-lactame) - Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 4,21 ppm (AB, 3-CH2-S- > -= 5,O1 ppn, (d,. 'H, 6-CH-) = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-) c= 6,61 ppm (s,. 1,) H = 7,04 ppr (large, 2H, -2) . -- c9= 7,12-ppm (t, 1H, jJ)- c 7,63 ppm (m, 2Hi,. S - 9,37 ppm (d, 1H, -CO-NH-) c5P= 11,21.ppmi (s, large, 1H, = N-OR) EXEr[PLE 220 Acide 7-búta-F2-(2-amino-thiezol-4-!'-2-2-svn-r.+.hoximino-actamnido'- 3- Ft.trazo! (4 -b) ovrid zine-6-v -thomevl-Cé -3-em-4-carbo- v!ioue On répète le procéd' de l'exemple 5 en utilisant 551 mg (3,6 mmoles) de.mercaopo-ttrazolo(4,5-b)pyridazine. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures à 65 C. Puis on ajoute encore 153 mg (1 mmole) du thiol-et on chauffe de nouveau pendant 6 heures à 650C. On isole 659 mg du compos' du titre. Rf: 0,20 (acétate d'thyle: acide acétique: eau = 3: 1: 1) Spectre IR (KBr) : 1760-cm1 (bands du--tlactame) Spectre de RMN (d, -DMSO, 60 MHz): o = 3, 79 ppm (s, N-OCH3) O9 = 4,36 ppm (AB, 3-CH2-S-) = 5,10 ppm (d, 1H; -6-CH-) = 5,76 ppm (q. 1H, 7-CH-) c9 = 6, 6 9pp: ,. (eS.. H 7,15 pp(s age., 2 H) 7 ri 7,5 ppm11 (s, -large., 2 H, -1Nt2l 2- 9 32485018 c = 7,71 ± S,53 ppm (d, 2H, _à: = 9, 52 ppm (d, 3H, -CC-',.-) *....PL',21 Acide 7-béae-12-(2-amino-thiazo!-4-\,i)-2-svn-oximino-ac.amidol-13- (svrimidine-2-v!1-%hiométhv!)-céoh-3-em-fl-cerboxv!icue On répète le procédé de l'exemple 210 en utilisant 695 mg (1,5 mmole) du sel de sodium de l'acide 7-béta-2-(2-anino-thiazol-4- l- 2-syn-oximino-acétamido-céphalosporanique et 179 mg (1,6 mmole) de 2mercaptopyrimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heures à 50 C. Après addition de 23 mo (0,2 mmole) du thiol, on chauffe de nouveau pendant 2,5 heures à 60 C. On purifie le produit brut isolé Dar trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 238 mg du comAosé du titre. Rf: 0,57 (acétate d'êthyle: acide acétique: eau = 3 1: 1) Spectre IR (KBr) : 1760 cm1 (bande du g-lactame) Soectrae de R.N (d6 -DMS0, 0O MHz): = 4, 59 ppm (AB, 2H, 3-CH2 -S-) = 5,09 'ppm (d, 1H, 6-CH-) ê= 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) N P= 6,63 ppm (s 1H, H ?=: 7, 04 ppm (s, large, 2H, -NH2) d?= 7,15 ppm (m, 1H, 8,56 ppm (d, 2H,) l H d= 9,35., (d, li, -CO-%H-) ' 2 5 d 2 -21,22 pp:n(S, large, 1H, = N-OH) Y =:.".- 222 2 :.;:.ce 7-5'5%-I-t-lt ' - -- '... nc 'os-'4! -so-t.x -^n-"-céte-- o-. c--,,l,,o---s39n'gz.]....1,3, l)-l-svn-z'-- --..+n___.-............! = (i. -_+h.xvsaîbCnv! L.:nv! _1... , a -'-k = E=---c-r5oXv!icue Cn.répète le orocédé de l'exero-le 5 en ut.ilisant 627 mg (3,6 mmoles) de 5-mrcapto-2m.thoxycarbnylm!mthvl-1,3,a-oxadiazo!e. On chauffe la solution de réaction pendant 2,5 heures à 60 C et on purifie le produit brut iso1é par trituuafion avec de l'acétate d' éthyle. On obtient 437 mg du composé du titre. - Rf: 0,34 (acéatee d'-lhwl: acide acétioue: eau = 3: 1:1) Spectre IR (KEr): 1766 cm-1 ( bende du g-lacame) Spectre de R!MN ( d6 -DiSSO0, 60 MHz): 3,61 ppm (s, -CH C-O-) on = 3,77 ppm (s, = N-OCH3 + -C-O-CH3) 15. = 4,17 ppm (AB, 3-CH2-S-) o0= 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) = 5,68 ppmr (q. 1H, 7CH-) On = 6,68 ppm (s 1H,;) H * c = 7, 13 ppm (s, large, 2H, -N2 (= 9, 51' pOm (d, 1H, -C0-NH-) P Fi - 8-Ll EXEM PLE 223 Acide 7-béta-[2-(2-aminc-thiazol-4-vl)-2-svn-oximino-acètamidol-3- (2-acêtamidométhyl-1,3.4-thiadiazol-5-vl-thiométhvl)-céDh-3-em-4- carboxviioue On dissout 695 mg (1,5 mmole) du sel de sodium de l'acide 7-béta-F2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-oximino-acétamid o-céphalos- poranique dans 50 ml d'eau. La solution de réaction a alors un pH de 5. Ar:ès addition de 3G2 mg (1,6 mmole) de 5-acétamidométhyl- 1,3,4-thiadiazol-5-thiol, le pH devient égal à 4o On ajuste ensuite le pH de la solution de réaction à 6,5 par addition de NaHCO et - - 2485018 on chauffe pendant 2,5 heures à 60 C en acitant et en maintenant le pH constant. On ajoute encore 19 mg (0,1 mmole) du thiol et on chauffe de no. veau pendant 4,5 heures -.60 C.,On ajoute une nouvelle fois 19 mo (0,1 mmole) do thiol et on cheuffe la solution de réactior pendant 6 heures à 60 Co On laisse refroidir, on filtre et on acidi- fie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le préci- pité per filtration, on lave à l'eau et on sèche sous vide à 37 C sur KOH. On isole 414 mg du composé du titre qui contient environ % d'isomère anti. = Rf: 0,13 (acétate d'éthyle: acida acétique: eau = 3: 1 1) Spectre IR (KBr): 1769 cm (bande du.-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MlHz): Ison-re svn: C = 1,84 ppm. c: =4,40 pp - c =4,55 ppmrn eJ= 5,-11 ppm cp = 5,74 ppm P= 6,63 ppmn vQ= 7,12 ppmn o = 8,74 ppIm C = 9,43 ppm q= -11,23 ppm (s, 3H, -N-CC-CH3) (AB,. 3-CH2-S-) (d, -CH2-1-co) (d, 1H, 6-CH-).' (q, 1H, 7-CH-) e. (s, large, 2H,,NH2) (t, large, 1liI, -C-NlI-Co-) (d, -lH-cCO-) (S, large, = N-OH) Isomère anti: on= 7,45 ppm s u. dP= 9,25 ppm (s, (d, l L Y -'FLE 224 C!d- 7-baé-t.2- (2-em nc-th!zo!1-A-v!)--svn-oyi.n- cc %amio7-3_ -,.4 (ourine-5-l-tv! iomthv!;-cch--3 e--4-csrboxv!fcue On répte le procédé del'exemple 210 en u ilisnt 595 mg (15 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-2-(2-anino-%hiazol-4-yl)- 2-syn-oximino-act-amid3-cé halosporanicus et' 269 " (1,7 mmole) de 6-mesrcapto-purine monohydrate. On chauffe la solution de reaction pendant 4,5 heures à 6ECC. On isole 247 mg du composé du titre. R: 0,14 (acétate d'éthyle: acide ac4tique: eau = 3: i: 1) Spectre IR (KBr) ; 1760 cm -1 (bende du'-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHiz): c5= 4, 10 ppm (AB, 3-CH2-S-) J = 5,11 pp.m (d, 1H., 6-CH-) - P = 5, 73 ppru (q, 1H, 7-CH-) O'= 6,62 Ce= '7,o4 ppmn (s, 1H, ppm (s, large, 2H, -NE2) ppm (s, 1H, ppm (s, 1H, tH) 1 X}) fl \\) a 1(N 1= 9,37 ppm cJ = 11,23.ppm cJ. 13,4 9 ppM (d, 1H, -CO-KH-)- (s, large:. 1H, = N-OH) ( large, tH, --) E - H EXE-,PLE 225 Acide 7-ba- -(2-amin-th az-4-l)-2-svn-.ximino-actamido-3- (cu-no, ine--_v!-nhiom-th!-)-céhh-3-eî----carboxvlioue On repète le procéd' de l'exemple 210 en utilisant 695 mg (1,5 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta- [-(2-amino-thiazol-4- ç ) C= 8,42 d= 8,63 _11 yl)-2-syn-oximino-ectea-idr--c.cknlosnormnicu et 376 mc (l7 r?-l=] de 2-mercc.pto-quinonl]'inE. On chauffs la soluticr dC. réaCticn pen- dant 3,5 heures 65 C. On isole 1 E n mc du co.noos ' du lia. R_: 0,42 (acétate. d'-thv,: acide ac'ticu--: eau 3: 1: 1) -1 SpEctrr IR (KBr): 176Z cm (bande du V-lactame) Sect'E- de hl,! (d, S, 50,Hz): o ,07 ppm , 70 ppIn o = 6,61 O= 7,03 ppm o = 7,1 - 8,3 ppm dci' = 9,36 ppmr c= 11,23.nm (d, (s, (d, (q, iH, 6-CH-) 1H, 7-CH-) ppm (s; 1Hi, ',T - ) (s, large, 2H, -NH2) (m, 6H, - H H H H H - 1 H H 1H, -CO-NH-) large., = N-OHI) c = r0. ) r7.:_ 'ELE 226 Acide 7- /-'[2-(-am.rio-thiazol---vl)-2-svn-.___:.:.o-ac tai - 3- (-m.ercanto--,3,4-tiadazol-, 5-yl-thioe thyil) -cDh-3-è.-4-carbo- r.-onles-de 2,5-dimercapto-l,3,4-thiadiazole. On chauffe à 60'C la solu- tion de réaction pendant 7 heures et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de i'acétate d'éthyle. On obtient 931 mg du cclmposé du titre Rf: 0,54 (acétate d'éthyle:acide acétique: eau = 3: 1: 1) Spectre IR (KEr) 1762 cm (bande du /3.-lactame) Spectre RMN (d6 - DMSo, 60 MHz) = 3,63 ppm (AD, 2-CH2-) = 3,82, (s, N-OC J- 4,24 ppa (AB, 3-Ci2-S-) c= 5,14 ppim (a, 1H, 6-CH-) c= 5,76 ppm (q, FH, 7-CH-) = 6,75 ppm (s, 1H, ') d9= 9,58 ppm (d,.J, -CO-NE-) EXEMPLE 227 Acide 7- 13 - [2-(2-amino-thiazo'l-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido] - 3-l1- (f -amino-éthyl)-tétrazol-5-yl-thiométhyll -céph-3-èm-4-carbo- xylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 724 mg (4m mole, de chlorhydrate de 1- (/3 -amino-éthyl)-5-mercapto-tétrazole. On chauffe la solution de.réaction pendant 6,5 heures à 70 C. On isole 386 mg du composé du titre Rf: O,44(acétate d'éhyle: acide acétique:eaQ = 3: 1: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm-1 (bande du/3-lactame) Spectre de RMN (d6 DMSO, 60 MHz) o30 3,83 pn;i (s,) on = 4,23 pp.m (AB, 3CH2-S-) - an = 5,08 -orn (d, 1H,66-C;-) = 5,71 ppm (q, 1i, 7-CH-) 249SO18 2 C - - N:H È = 6,70 ppm (s, 1H, 1 6) s c= 7,17 pprm (s, large, 2H, -:'H2) =,5'ppm (d, 1H, -C I.-): EXEMPLE 228 Acide 7-B - U2-(2-amino-thiazol-4-vi)-2-svn-oximino-acétamido -3- 2-(3thiényl)-lH-1,3,4-triazol-5-yi-thiométhyl -céph-3-èm-4-carbox5 lique. On répète le procédé de l'exemple 210 en utilisant 573 mg 11,; mi-ole) d'acide 7-/ e- j2-(2-amnino-thiazol-4-yl)-2-syn-oximino-acétairmic céphalosporanique et 275 mg (1,5mmole de 5-mercapto--2-(3-thiénylj 1H-1,3,4-triazole dans 50 ml d'eau. On chauffe la solution de réac- tion pendant 5 heures à 50 - 55 C. On isole 355 mg du composé du titre Rf: 0,52(acétate d'éthyle; acide acétique: eau = 3: 1 1) Spectre IR (KBr) : 1764 cm-1 (bande du 8-lactame) Spectre RFN (d6 - DMSO, 60 MHz) C0= 4,22 c -- 5,0S c = -5,72 = 6,62 cP= 7,07 ppm (AD, 3-CH2-S-) ppm (d, 1H, 6-CH-) p.. '(q, IH, 7-CH-) H H ppm (s, large, 2, -NH) ppm (s, large, 2H, -NH9) ppm (m, 211, = - 8,04 o0 = 9,38 P= -11,21 pprn (s, 1H,) 3) ppm ((d, 1H, -CO-NI-) ppm (s, 1H, = N-OH) -= 7,58 H L 300 2485 01 - REVENDICATIONS - 1.- Composés de formule générale I _ 6 o O R H[H R i';t \O: I> (1) 0.' 00R3 - 3 dans laquelle: - R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, acyle,. arylsulfonyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitué ou un groupe amino- protecteur connu dans la chimie des peptides, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle, aryle, arylsulfonyle, alkylsulfo- nyle ou hétérocyclique éventuellement substitué, - Ic R représente l'hydrogène, un groupe ester ou-un cation, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyloxy inférieur ou un groupe Convertible en un groupe alkyloxy, X représente le soufre, l'oxygène ou un groupe -CH2 ou -NH- A représente le groupe tétrazolQ /4,5-b7 pyridazine-o-yl thio- I5 méthyle et le groupe R20 est en position syn. 2.- Acide 7-béta-/2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido7-3-/tétrazolo(4,5-b) pyridazine-6-yl-thiométhyl7-céph- 3-em-4-carboxylique et ses sels physiologiquement acceptables. 3.- Préparations pharmaceutiques efficaces pour lutter contre les infections bactériennes, caractérisées en ce qu'elles contien- nent un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2.