FR 2477843 A1 19810918 FR 8104278 A 19810304 L'invention a pour objet des produits nutritifs à l'usage de mammifères, et plus particulièrement des produits contenant des oligopeptides, ainsi que des procédés pour ad- ministrer ces aliments. L'invention a été faiteau cours de recherches effectuées avec l'autorisation ou l'aide du "Department of health, Education and Welfare" (Ministère de la Santé, de l'Education et de l'Aide Sociale). Les hommes et d'autres mammifères ont besoin cha- que jour de protéines pour satisfaire à leurs besoins vitaux. Ces protéines sont transformées dans le système digestif en amiro-acides, et les amino-acides résultants sont utilisés par ' e corps pour la croissance, le développement, la mnulti- plication et les fonctions métaboliques. Le corps humain a be- soin d'une alimentation quotidienne en amino-acides essentiels, qui sont la lysine, la leuci.e, l'isoleucine, le tryptophane, la méthionine, la valine, la phénylalanine et la thréonine. Il existe d'autres aminc-acides, appelés "non essentiels", que le corps utilise comme source d'azote. Ces amino-acides non indispensables sont l'alanine, la glycine, la sérine, la pro- lirne, l'nistidine, la tyrosine et la cystéine. En l'absence des amino-acides essentiels, il se produit une rapide détérioration de l'état nutritionel, qui a pour résultet des troubles fonctionnels de pratiquement tous les organes du corps, avec les problèmes de santé qui en ré- sultent, tels que défaillance du foie, anémie, infections, diarrhée et croissance retardée. En l'absence de protéines ou dans le cas o un malade est incapable d'assimiler une protéine, il est possi- ble de fournir des amino-acides libres, en solution, par voie intraveineuse ou intra-gastro-intestinale. Des éléments diété- tiques qui étaient populaires dans la pratique médicale des années 1970 utilisaient de telles solutions d'amino-acides li- bres. Ces solutions sont hypertoniques. Des solutions hyperto- niques, que ce soit dans les intestins ou dans les vaisseaux sanguins, sont mal tolérées, et elles peuvent produire des ef- fets indésirables tels que de la diarrhée et une déshydrata- tion. Ces problèmes peuvent être critiques pour certains ma- lades. Bien que le corps puisse métaboliser des amino-aci- des, le système de circulation daiis le corps peut plus effica- cement utiliser des peptides qui peuvent être absorbés et en- suite hydrolysés en amino-acides à l'intérieur des cellules du corps. Des découvertes plus récentes ont indiqué que le système digestif humain possède des emplacements séparés pour l'absorption de dipeptides et de tripeptides dans la muqueuse intestinale. Quand ils sont absorbés, les dipeptides et les tripeptides sont hydrolysés en constituants amino-acides. L'hydrolyse peut ainsi se produire après que les peptides se trouvent dans une cellule du corps. Cvoir Adibi et Soleimanpour, J. Clin. Invest. 53: 1368-1374 (1974)3. Le système de circulation des peptides présente les caractéristiques suivantes: a) Il n'absorbe pas les amino-acides, mais transporte des dipeptides et des tripeptides. b) Ia peu ou pas du tout d'affinitié pour des peptides ayant plus de trois résidus amino-acides. c) Il a un taux maximum de fixation plus élevé qu'un sys- tème porteur d'amino-acides. d) Il préfère des peptides ayant des ami'io-acides lipophi- liques en position terminale N. e) Sa plus grande activité est dans le jéjunum et son ac- tivité la plus faible est dans le duodénum, avec l'iléon en- tre ces extrêmes. Les régimes élémentaires utilisant des amino-acides libres sont d'habitude hypertoniques. L'hypertonicité pose des problèmes secondaires pour des patients qui ont des désordres intestinaux. Il. existe des rapports concernant l'administration d'un seul dipeptide ou d'un seul tripeptide pour une évalua- tion clinique académique. Cependant, de nos jours, il reste un problème pour fournir des produits nutritifs appropriés, à base d'amino- acides, à un mammifère tel qu'un malade humain, sous une for- me dans laquelle le produit ccntenant l'aminc-acide peut être assimilé par le système de circulation sans les effets nuisi- bles de 1 '4%pertonicité. Un produit nutritif suivant l'invention est une so- lution aqueuse d'oligopeptides (dipeptides et/ou tripeptides) dans laquelle chacun des oligopeptides a un résidu glycine comme groupe aminoacide à position terminale N. La solution aqueuse d'oligopeptides peut être amenée à deux (dans le cas de dipeptides) ou à trois (dans le cas de tripeptides) fois la concentration d'amino-acides avant la même osmolalité qu'une solution correspondante d'amino-acides libres. En outre, les oligopeptides so1.t facilement assimilés par le système circu- 1(latoire et facilement convertis en résidus amino-acides. A 1' intérieur des cellules du corps, les oligopeptides suivant l' invention ont un groupe glycine comme groupe terminal N des oligopeptides. Les oligopeptides terminés en glycine réali- sent un transfert intact désirable de l'oligopeptide dans une cellule. ILe groupe glycine protège l'cligopeptide contre une hydrolyse en amino-acide par les peptidases d'une membrane cel- lulaire. Une hydrolyse prématurée de l'oligopeptide en amino- acides renverserait l'osmolalité du système. Le groupe glycine est également lipophilique, et l'oligopeptide a un passage amélioré h travers la membrane cellulaire. i'oligopeptide peut s'attacher à son composant amino-acide à l'intérieur de la cellule du corps. Les oligopeptides terminés en glycine sont particu- lièrement hydrosolubles, ce qui permet leur utilisation à des concentrations élevées. Cette caractéristique est particuliè- rement importante pour le traitement de malades ayant un ré- gime sévère en ce qui concerne l'eau, par exemple certains cardiaques et certains malades souffrant des reins. Les oli- gopeptides terminés en glycine ont une bonne stabilité ther- mique qui permet la stérilisation en autoclave. Ces oligopep- tides en solution ont aussi une bonne stabilité en ce qui concerne la durée de conservation. Les oligopeptides peuvent être administrés par voie intraveineuse, en même temps que d'autres produits- nutritifs tels que des graisses, du glucose, des saccharides, des mi- néraux, des éléments traceurs et des vitamines. La solution d'oligopeptide peut être introduite par voie buccale ou par d'autres techniques d'administratioIn intra-gastro-intesti- nale, par exemple par des sondes stomacales et des tubes d'insertion en un point quelcnnque de l'appareil digestif. La solution d'oligopeptides contient environ 1 à % en poids d'oligopeptides, et de préférence de 1 à 5e. La solution aqueuse peut être un électrolyte convenant à une injection intra-veineuse ou à une administration intra-gastro intestinale. La solution aqueuse elle-mtme peut contenir les autres additifs nutritifs tels que des graisses, des polyols, du glucose, des mono- ou des oligosaccharides, des minéraux, des éléments traceurs et des vitamines. On prépare des compositions diététiques aqueuses comprenant au moins deux tripeptides ou au moins deux dipep- tides, ou des mélanges contenant au moins un dipeptide et au moiLs un tripeptide. Le terme "olygopeptide", utilisé dans la description, comprend des dipeptides et des tripeptides. Les oligopeptides comprennent un résidu de glycine et un ou deux autres résidus amino-acides essentiels tels que de la lysine, de la leucine, de l'isoleucif.e, du tryptophane, de la méthionine, de la valine, de la phénylalanine, et de la thréonine, ou des amino-acides non essentiels tels que de l'arginine, de l'histidine, de l'alanine, de la proline et de l'acide glutamique. Le résidu de glycine est le résidu terminal N de l'oligopeptide. La concentration de l'oligopeptide dans la solution aqueuse est de 1 à 20% en poids, et de préférence de 1 à 5%. Des solutions aqueuses contenant environ 2,5 % en poids d' oligopeptides ont des caractéristiques utiles d'absorption biologique. Le choix des oligopeptides dans la composition dépend des besoiis en amino-acides essentiels et non -essen- tiels. Un mélange typique de tripeptides est représenté sur le tableau 1. Le mélange du tableau 1 est destiné à représenter approximativement une ration de 850 mg d'une protéine de va- leur biologique élevée. Le mélange du tableau 1 dans un li- tre d'eau constitue un mélange nutritif utile. Tableau 1 - Une ration de 850 mg Tripeptides Poids (en mg) glycine leucine - leucine 77 glycine - isoleucine - isoleucine 59 glycine - valine - valine 70 glycine - thréonine - thréonine 53 glycine - méthionine méthionine 71 glycine - phénylalanine - phénylalaline 75 glycine - lysine - lysine 57 glycine - tryptophanrle - tryptophane 21 glycine - alanine alanine 367 Les huit premiers tripeptides du tableau 1 contien- nent tous des amino-acides essentiels. Le glycine - alanine - alanine - tripeptide satisfait au besoin d'amino-acides non essentiels. La forme structurelle de la glycine - leucine - leucine - est la suivante: 0 O O +H3N- ", fi +H N-CH -C-NIH-CH-C-IH-CH-C0- 3 2, 1 i-04H 7 i-04H7 v I L'élément glycine H3N-CH2C- apporte le goupe ter- minal N au tripeptide ou au dipeptide. Une composition à base de aipeptides est donnée dans le tableau 2 pour préparer un litre d'une solution aqueu- se de dipeptides qui fournit à l'homme les quantités quoti- diennes nécessaires d'amino-acides. On notera que les dipep- tides comprennent un résidu glycine qui est le résidu termi- nal S. Tableau 2 - Un litre de solution glycine glycine glycine gly aine glycine glycine Dipeptide - isoleucine - leucine - lysine - méthionine phénylalanine - tzéonine grammes 2,5 3,5 3,1 3,2 3,3 1,5 glycine tryptophane 0,63 glycine - valine 2,5 glycine - arginine 5,9 glycine histidine 1,5 glycine - alanine 5,4 glycine - acide glutamique 6,9 glycine - proline 5,8 La solution aqueuse d'oligopeptide peut être ingé- rée par la bouche en même temps que d'autres-produits nutri- tifs tels que des aliments classiques ayant des vitamines préparées, des graisses, des polyols, du glucose, des oligo- saccharides, des minéraux et des éléments traceurs. Pour une administration parentérale, une dose de la solution d'oligo- peptide peut être mélangée par une connexion en Y à une solu- tion de glucose ou à d'autres solutions parentérales. Dans certains cas, la solution d'oligopeptide peut être mélangée à une solution de polyol, à des solutions de glucose et/ou à d'autres solutions parentérales pour créer un mélange qui peut Itre administré parentéralement. Des solutions contenant les oligopeptides et des polyols sont particulièrement utiles. Les polyols préférés sont des alcools-hydrates de carbone tels que du sorbitol et du xylitol. Des solutions d'oligopeptides et de polyols peu- vent %tre chauffées sans réaction indésirable entre les po- lyols et les oligopeptides. Il y a là une distinction impor- tante avec les solutions de glucose et d'oligopeptides qui peuvent réagir en cas de chauffage. Le mme mélange d'oligopeptides utilisable par voie buccale peut aussi être utilisé pour une nutrition parenté- rale. Fréquemment, dans l'exercice de la médecine, on se trou- ve en présence de situations dans lesquelles les malades sont incapables de recevoir leur nourriture quotidienne par voie buccale. Le développement d'une nutrition totalement parentérale par Dudrick et ses collègues (Dudrick et al, Surgery 64: 134-142, 1968) a rendu possible l'infusion intra- veineuse d'une énergie suffisante et de besoins essentiels concernant la nutrition. Les solutions intraveineuses utili- sées couramment sont constituées d'amino-acides libres qui rendent ces solutioLs hypertoniques. En conséquence, les solutions peuvent %tre injectées par des cathéters placés dans de larges veines centrales, ce qui est souvent considé- ré comme une opération chirurgicale. Des complications sé- rieuses, telles que des irinfections, ont été signalées accom- pagner ce procédé de nutrition parentérale par voie veineu- se. En outre, il pourrait y avoir de sérieuses complications à la suite dinfusion de solutions hypertonrliques, telles que la thrombose de la veine, une déshydratation et m%me un co- ma. I'administration d'oligopeptides pluttt que d'amino- acides libres permet l'administration de la même quantité de résidus d'amino-acides dans des solutions qui ne sont pas hypertoniques et, en conséquence, peuvent %tre introduites dans des veines périphériques, et cette façon d'agir n'est pas coisidérée comme une opération chirurgicale. La concentration des oligopeptides dans une solu- tion intraveineuse devrait être telle que la composition en amino-acides de la solution soit semblable à la composition en amino-acides de la solution, utilisée couramment, d'amino- acides libres qui a été prouvée satisfaisante pour assurer une alimentation en protéines. Les oligopeptides des compositions présentées sol.t hydrosolubles. La composition renferme de préférence certains oligopeptides d'amino-acides non essentiels pour fournir de l'azote. La composition permet un transfert intact de l'oligo- peptide dans les cellules, suivi par une hydrolyse intra-cel- lulaire. Une injection intraveineuse des ologopeptides a pour conséquence une augmentation de la quantité d'insuline par comparaison avec celle qui provient d'une injection intra- veineuse d'amino-acides libres correspondants. Les oligopep- tides disparaissent rapidement après l'injection intraveineu- se, ce qui indique qu'ils sont rapidement utilisés. La vites- se d'utilisation est particulièrement grande dans le cas d' un tissu rénal, et moins grande dans le cas d'un tissu muscu- laire. Bien que l'invention ait été décrite en rapport avec certains modes de réalisation spécifiques, il est évi- dent pour les spécialistes que l'on peut apporter de nombreu- es variantes en fonction des besoins, sans pour cela sortir e l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Produit nutritif comprenant une solution aqueuse contrenant au moins deux oligopeptides choisis parmi les di- peptides et les tripeptides, et caractérisé en ce que ces oligopep+ides contiennent un unique élément glycine qui est le résidu terminal NI amino-acide de l'oligopeptide. 2 - Produit nutritif suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que l'oligopeptide précité comprend de 1 à 20% en poids de la solution aqueuse précitée. 3 - Produit nutritif suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que la solution aqueuse est un électrolyte. 4 - Produit nutritif suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que les tripeptides sont choisis dans le groupe comprenant: glycine - leucine - leucine - glycine - isoleu- cine - isoleucine, glycine - valiLe - valine, glycine - thréonine - thréonine, glycine - méthionine - méthionine, glycine - phénylalanine - phénylalanine, glycine - lysine - lysine, et glycine - tryptophane - tryptophane. - Produit nutritif suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il comprend d'autres produits nutritifs choi- sis dans le groupe comprenant des graisses, des polyols, du glucose, des oligosaccharides, des minéraux, des éléments tra- ceurs, et des vitamines. 6 - Produit nutritif suivant la revendication 5, carac- térisé en ce que les autres produits nutritifs comprennent un ou plusieurs alcools-hydrates de carbone. 7 - Produit nutritif suivant la revendication 6, carac- térisé en ce que ces alcools sont du sorbitol ou du xylitol. 8 - Produit nutritif suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il comprend des oligopeptides ayant des rési- dus amino-acides de tous les amino-acides essentiels. 9 - Produit nutritif suivant la revendication 8, carac- térisé en ce qu'il comprend au moins un oligopeptide d'amino- acides non essentiels. 10 - Produit nutritif suivant la revendication 1, carac- térisé eu ce que les dipeptides sont choisis dans le groupe comprenant: glycine - isoleucine, glycine - leucine, gly- cine - lysine, glycine - méthionine, glycine - phénylalani- ne, glycine - thréonine, glycine - triptophane, et glycine - valine. il - Procédé pour administrer un produit nutritif à un mammifère vivant, caractérisé en ce qu'il consiste à in- troduire par voie buccale dans le mammifère précité la solu- tion aqueuse suivant la revendication 1. 12 - Procédé pour administrer un produit nutritif à un mammifère vivant, caractérisé en ce qu'il consiste à introduire par voie parentérale dans le mammifère précité la solution aqueuse suivant la revendication 1. 13 - Procédé pour administrer un produit nutritif à un mammifère vivant, caractérisé en ce qu'il consiste à introduire par voie intra-gastro-intestinale dans le mammi- fère précité la solution aqueuse suivant la revendication 1. 14 - Procédé pour administrer un produit nutritif à un mammifère vivant, caractérisé en ce qu'il consiste à in- troduire par injection intraveineuse la solution aqueuse de la revendication 1 dans une veine périphérique du mammifère précité. Procédé pour administrer un produit nutritif à un mammifère vivant, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger un courant de la solution aqueuse de la revendica- tion 1 à un courant d'une autre solution aqueuse parentérale, et à injecter le courant mélangé résultant, par voie intra- veineuse, dans le mammifère précité.