FR 2473512 A1 19810717 FR 8100542 A 19810114 La présente invention a pour objet de nouveaux 2- aminométhyl-6-halogéno-phénols, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. - La demande de brevet britannique n 2 013 655A décrit une classe de 2-aminoéthyl-6-halogéno-phénols com- portant une chaîne a1ky1gne éventuellement substituée par ---- un groupe alkyle et fixée aux positions 3 et 4 ou 4 et 5 du cycle, et dont le groupe amino est éventuellement subs- titué par un groupe alkyle. Ces composés possèdent des pro- priétés anti-inflammatoires,analgésiques,antipyrétiques, diurétiqueset hypotensives.La demanderesse a maintenant trouvé que certains composés de cette classe, en parti- culier ceux comportant un atome de brome en position 6 et/ou une chaîne triméthylène a,a-disubstituée par des groupes alkyle et un groupe amino non substi- tué, composés qui ne sont pas spécifiquement décrits ou mentionnés dans ce brevet, ainsi que leurs dérivés, possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I R3 (CH2)n R3 n A j B OH dans laquelle l'un des symboles A ou B signifie X et l'autre représente un reste R1 -C-N _CNH2, R2 X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie 1 ou 2, et R2 représentent chacun un atome d'hydrcgène ou-un groupe méthyle ou bien l'un des symboles R1 et R2 signi- fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien X signifie un atome d'iode et, dans ce cas, soit n signifie 1 et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogaène et les sym- boles R3 signifient chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 ates de carbone, ou bien R1 et R2 représentent chacun un -: groupe méthyle ou l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyb et les deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit n signifie 2 et l'un des symboles R1 et R2 signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle ou bien R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et les symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux. Parmi les composés de formule I, l'invention comprend les composés de formule Ia R'3 (CH2)n R 3 (la) / R1 X C - Nil 2 un dans laquelle Ri, R2, X et n ont les significations déjà données, et les symboles R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un autre groupe de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A signifie un reste de formule /R1 -C- NH2 2 B représente X et R1, R2, R3, X et n ont les significations déjà données. Un troisième groupe de composés de formule I comprend les composés de formule Ib _ X XI C --NIH2 R' o!R 2 dans laquelle les symboles RI et R' signifient chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un des symboles RI et R' signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, les symboles R représentent chacun.un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et X et n ont les significations déjà dnnées. Comme quatrième groupe de composés de formule I, on peut citer les composés de formule Ic (formule Ic voir page suivante) Ci3 (c) R' 11W---C X 2/ X R' 2 OH dans laquelle Ri, R' et X ont les significations déjà données. Un cinquième groupe de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A, B, R3 et n ont les signifi- cations déjà données et R1 et R2 représentent un groupe méthyle ou l'un des symboles R1 ou R2 signifie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle. Dans les composés de formule I, X représente de préférence un atome de brome; n signifie de préférence 1; les symboles R3 représentent de préférence un groupe méthyle et l'un au moins des symboles R1 et R2 signifie de préférence l'hydrogène. Les composés de formule I particulièrement préférés sont ceux dans lesquels X, n, R3, R1 et R2 ont ces significations préférées. Conformément au procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule I o B signifie un reste de formule Ri C-NH2, A signifie X, et R1, R2, R3, n et X R R2 ont les significations déjà données, on soumet à une bromation ou à une iodation un composé de formule II (formule II voir page suivante) (CH2) n3 S 9 n (II) C-Nl2 R\ R OH 2 dans laquelle n, R1, R2 et R3 ont les significations déjà données. La bromation ou l'iodation peuvent être effec- tuées selon des méthodes connues. On peut opérer à une température comprise entre environ -10 et +500, de préfé- rence entre environ O' et la température ambiante. La bronmtion et l'iodation peuvent être effectuées respec- tivement par réaction directe avec du brome ou du chlorure d'iode (IC1). La Jhromation. effectuée de préférence dans un solvant inerte sous les conditions de la réaction tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétra- chlorure de carbone ou l'acide acétique glacial. L'iodation est effectuée de préférence avec du chlorure d'iode, dans de l'acide acétique glacial ou dans de l'eau, éventuellement en présence d'un solvant miscible à l'eau et inerte sous les conditions de la réaction, tel que le dioxanne. On opère avantageusement sous des conditions acides.' b) Pour préparer les composés de formule I o B signifie X, A représente un reste de formule R -C - Nl2, R 2 et R signifient chacun l'hydrogène, R2 et R3, n et X ont les significations déjà données, on hydrolyse un composé de formule III l3 (CH2 [ R3 | |R (III) Acyl- NH- CH2 X OH dans laquelle R3, X et n ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour l'hydrolyse de composés acylamino analogues, de préférence par hydrolyse acide en présence d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique concentrés. opère de préférence dans un alcool inférieur tel que l'éthanol ou dans un solvant miscible à l'eau, par exemple le dioxanne, à la température de reflux. c) Pour préparer les composés de formule I o B signifie X, A représente un reste de formule R -C- NI R2 l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydro- gène et l'autre un groupe méthyle, et R3 et n ont les significations déjà données, on réduit un composé de formule IV (formule IV voir page suivante) R3 (CH2)n R I (IV) CH3 C.X Nl 011 dans laquelle R3, X et n ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour la réduction de composés imino analogues, par exemple par réaction avec des hydrures métalliques complexes tels que le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane ou le complexe de borane-sulfure de diméthyle. On opère dans un solvant approprié pour l'agent de réduc- tion choisi, tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol ou l'éther, à une température comprise entre environ O et 70 , par exemple comme décrit à l'exemple 2c. d) Pour préparer les composés de formule I o B signifie X, A représente un reste de formule R1 -C - NH2 R2 R1 et R2 signifient chacun un groupe méthyle, et R3 et n ont les significations déjà données, on soumet à une hydrogénation catalytique un composé de formule V (formule V voir page suivante) R3 (CH2)n3 (V) CH3 CH3 C3 OH dans laquelle R3, n et X ont les significations déjà données, et on réintroduit par brom ation ou iodation le substituant X si celui-ci a été éliminé lors de l'hydrogénation. L'hydrogénation catalytique peut être effectuée selon des méthodes connues utilisées pour l'hydrogénation catalytique de composés azido analogues. On peut utiliser comme catalyseur par exemple du palladium ou du platine et, comme solvant, de préférence un alcool. On opère à une température comprise entre environ 20 et 60 , et sous une pression comprise entre 5 et 20 atmosphères, par exemple comme décrit à l'exemple 6c). Lorsque le substi- tuant X est éliminé au cours de l'hydrogénation, il peut être réintroduit parréaction avec un agent de brom-ation ou d'iodation, par exemple comme décrit sous a) ci-dessus. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Les composés utilisés comme produits de départ peuvent être préparés en plusieurs étapes à partir d'un indanol ou d'un 5,6,7,8-tétrahydronaphtol de formule IX, comme indiqué sur les deux schémas réactionnels I et II ciaprès. La première substitution du composé de formule IX, que ce soit par acylaminométhylation,acétylation ou halogénation, a lieu principalement à la position 6 dans le cas d'un indanol ou à la position 3 lorsqu'il s'agit d'un tétrahydronaphtol et, en faibles proportions, à la position 4 de l'indanol ou à la position 1 du têtrahydro- naphtol. La seconde substitution s'effectue ensuite sur la seconde position ortho du reste phénolique. La substi- tution principale est indiquée sur les schémas I et II. Les produits de départ utilisés dans les réactions de l'invention peuvent être obtenus suivant trois différents procédés selon que le groupe aminométhylène situé en position ortho du reste phénolique est non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyle. Schêma rêactionnel I R3 (CH)---R3 (X),..Nhb-Acyle ayurcayse --' 0t1i / cyl a minomethyl ation R3 R3 (CH_ 2) R3 (C (XllI) ll" (XI) z 3 i CH NU o Cil3Li. Ou CH3MgH1'I (Ix) R ( IIa) NH2 Oil R ! Oft et Nil -CH3 Réduction (II1b) Azidure R3 (C7)n3 (Ci I >J CH3 - N 0 3 Hydrogénation (XII) C- N3 catalytique Cl3 ( 11 R3 C - NH2 oit O CH CaI3 CH -3 c- NIt2 R3 -R3 J- (XIV) -3 C - ou \ CHl r1j --ji ru C - -Schéma réactionnel II Acyl-HN (III) H R3 (IX) 011 (VIII) (V CI C l1 (VI) cl oi O3i R ú3 (CHIv) M (IV) tW11 ou CH 3MgHa R3 tC2C) R3 v HO-C UiX (Vil) ilvC Azidure R3 (CH2) 3 H3c% N-C X (V) 1i3C p SI- 1- Lr w Ln - Les composés de formules VI et XIII et de formules VIII et IX R R3 R3 t () m=(VIII) OH OH dans lesquelles les symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome de brome ou d'iode et les symboles R" représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle, sont nouveaux et font partie de la présente invention. Les autres composés de formule IX sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans les exemples ciaprès. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés de manière connue ou selon les méthodes décrites dans cette demande. Les composés de formule I, lesproduits de départ à caractère basique ainsi que les produits intermédiaires obtenus à l'état de bases libres peuvent être transformés en sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon des méthodes connues. Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide fumari- que, l'acide oxalique ou l'acide bromhydrique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les tempé- ratures sont toutes indiquées en degrés Celsius et ne sont pas corrigées. Exemple 1 6-aminométhyl-4-bromo-l,1l-diméthylindane-5-ol a) lzl-diméthylindane-5-ol Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte à 0-5 une solution de 10,3 g de nitrite de sodium dans 80 ml d'eau à 20 g de 6-amino-l,ldiméthylindane dans 100 ml d'eau et 25 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solu- tion bouillante de 40 ml d'acide sulfurique concentré dans 150 ml d'eau. On sépare le 1,1-diméthylindane-5-ol du mé- lange réactionnel par distillation de l'eau et, après re- cristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient des cristaux blancs fondant à 96-98 . b) 6-chloroacétylaminométhyl-1,1-diméthylindane-5-ol On dissout 8,1 g de 1,1-diméthylindane-5-ol dans un mélange de 60 ml d'acide acétique glacial et de 6 ml d'acide sulfurique concentré et on y ajoute, par portions à 10 , un total de 6,2 g de 2-chloro-N-hydroxyméthylacét- amide. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 1520 , on le verse sur un mélange d'eau et de glace et on extrait le produit de la réaction avec de l'acétate d'éthyle. Le 6-chloroacétylamino- méthyl-l,l-diméthylindane-5-ol brut ainsi obtenu est utilisé tel quel sans autre purification pour l'étape c) suivante. c) 6-aminométhyl-ll-diméthvlindane-5-ol On fait bouillir au reflux pendant 4 heures et demie le produit brut obtenu sous b),dans un mélange de ml d'éthanol et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir éliminé l'éthanol sous pression réduite, on verse de l'ammoniaque diluéesur le résidu, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. On peut purifier la base résul- tante obtenue à l'état brut en la transformant en bromhy- drate cristallin par réaction avec de l'acide bromhydrique dans de l'éthanol. Le bromhydrate du 6-aminométhyl-l,1- diméthylindane-5-ol fond à 220-224 . d) 6:-aminométhyl-4-bromo-1,1-diméthylindane-5-ol On dissout 1 g de 6-aminométhyl-l,l-diméthyl- indane-5-ol dans 10 ml d'acide atique glacial et, tout en agitant à la température ambiante, on y ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 g de brome dans 2 ml d'acide acétique glacial. Apres avoir soigneusement évaporé sous pression réduite les composants volatils, on obtient le 6-amino- méthyl-4-bromo-l,l-diméthylindane-5-ol sous la forme d'un produit cristallin brut que l'on peut purifier par recris- tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le brom- hydrate du 6-aminométhyl-4-bromo-1,l-diméthylindane-5-ol fond à 197-198 . Exemple 2 6-(1-aminoéthyl)-4-bromo-indane-5-ol a) 6-actylindane-5-ol On chauffe à 60 pendant 4 heures, 100 mg de -indanol dans un mélange de 200 ml d'anhydride acétique et de 200 ml de pyridine. Après avoir éliminé entièrement les composants volatils par évaporation sous pression ré- duite, on ajoute par portions 113 g de chlorure d'alu- minium et on chauffe le tout à 140 pendant 2 heures. On décompose ensuite le mélange par addition d'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène et on concentre la phase organique par évaporation, ce qui donne le 6- acétylindane-5-ol sous la forme d'une masse qui cristallise lentement; ce produit peut être utilisé tel quel pour l'étape.b) suivante sans autre purification. b) 6-(l-iminoéthyl)indane-5-ol On laisse reposer pendant une nuit à la tempéra- ture ambiante 20 g de la cétone brute obtenue sous a), dans 150 ml de méthanol saturé avec de l'ammoniac; l'imine précipite sous la forme de cristaux jaunes que l'on peut filtrer. Le 6-(1-iminoéthyl)indane-5-ol ainsi obtenu fond à 229-230 . c) 6-(1-aminoéthyl) indane-5-ol 24h73512 On dissout 3,5 g de 6-(1iminoéthyl)indane-5-ol dans 30 ml de méthanol. A cette solution on ajoute, par portions et à la température ambiante, 2 g de borohydrure de sodium et on laisse reposer le mélange pendant une heure. On décopose ensuite l'excès de borohydrure de sodium par addition d'une petite quantité d'acide chlorhydrique dilué. Après avoir évaporé le mélange sous pression réduite, on dilue le résidu d'évaporatior. avec de l'eau, on extrait le mélange réactionnel alcalin avec du chlorure de méthy- lène, on sèche la phase organique, on l'évapore, puis on recristallise dans de l'éther l'huile jaune obtenue. Le 6-(1-aminoéthyl)indane-5-ol ainsi obtenu fond à 114-115 . d) 6-(1-aminoéthyl)-4-bromo-indane-5-ol On brome: comme décrit à l'exemple 1. On recris- tallise le 6-(1-aminoéthyl)-4-bromo-indane-5-ol dans de l'éthanol Le produit obtenu à l'état de base libre fond à 153-154 . Exemple 3 6-(1-aminoéthyl)-4-bromo-l,1l-diméthyl-indane-5-ol En procédant comme décrit à l'exemple 2, on prépare successivement les composés suivants: a) le 6-acétyl-l,l-diméthylindane-5-ol,préparé à partir de 14 g de 1,1diméthylindane-5-ol; huile jaune; b) le 6-(1-iminoéthyl)-l,ldiméthylindane-5-ol; il fond à 172-174 après recristallisation dans le méthanol; c) le 6-(1-aminoéthyl)-l,l-diméthylindane-5-ol; il fond à 134-136 ; d) le 6- (1-airoéthy l)-4-bromo-1,1-diméthylindane-5-ol à l'état de base libre;il fond à 120-121 apreès recristallisa- tion dans l'éther; ce composé est transformé en brom- hydrate. Exemple 4 6-(1-aminoéthyl)-4-iodoindane-5-ol A une solution de 1,8 g de 6-(1-aminoéthyl)indane- 5-ol dans 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute en l'espace de 10 minutes 1,9 g de chlorure d'iode et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir éliminé les composants volatils sous pression réduite, on alcalinise le mélange avec une solution aqueuse d'ammoniaque diluée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Apres séchage et évaporation de la phase organique, on obtient une huile brune à partir de laquelle on recueille le composé du titre par cristallisa- tion dans l'éthanol. Le composé obtenu à l'état de base libre fond à 119-121 . Exemple 5 4-aminométhyl-6-bromo-l,1l-diméthylindane-5-ol a) 4-(3méthoxyehényl)-2-méthyl-2-butanol A une solution de 25,8 g de 3-(3-méthoxyphényl)- propionate de méthyle dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et tout en refroidis- sant avec de la glace,200mld'une solution 1,5 molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur de l'eau glacée puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare ensuite la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre par évaporation. On obtient le 4-(3-méthoxyphényl)-2-iréthyl-2- butanol par distillation sous vide poussé à environ (distillation dans un tube à boules), sous la forme d'un liquide incolore. - b) 5-méthoxy-1,1-dimethylindane Tout en agitant on ajoute goutte à goutte, à 100 et en l'espace de 30 minutes, 29 g de 4-(3-méthoxyphényl)- 2-méthyl-2-butanol à 45 ml d'acide phosphorique à 85%. Après avoir agité ce mélangé pendant encore une heure à , on le verse sur de l'eau glacée puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le 5-méthoxy-l,ldiméthylindane par distillation sous vide poussé à 80-90 , sous la forme d'une huile incolore. c) 1,1-diméthylindane-5-ol On chauffe à ébullition au reflux pendant 2 heures un mélange de 8,5 g de 5-méthoxy-l,l-diméthylindane et 80 ml d'acide bromhydrique à 63% puis,après avoir versé ce mélange sur de l'eau glacée, on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le l,l-diméthylindane-5-ol brut sous la forme d'un résidu cristallin que l'on peut purifier par cristallisation dans l'hexane; il fond à 98 . d) 6:bromo-l11-dimnéthylindane-5-ol A une solution,refroidie par de la glace, de 40 g de 1,1-diméthyl-5-indanol dans 400 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute goutte à goutte, sous agitation vigou- reuse et en l'espace d'une heure, 15 ml de brome dans 70 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on distille le produit obtenu sous vide poussé à 110 . e) 6-bromo-4-chloroacét laminométhtyl-ll-diméthylindane- -:1 On dissout 55,8 g de 6-bromo-1,l-diméthylindane-5- ol dans un mélange de 60 ml d'acide sulfurique concentré et de 560 ml d'acide açétique glacial. A ce mélange, on ajoute par portions 35 g de 2-chloro-N-hydroxyméthyl- acétamide tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le verse sur 2 litres d'un mélange d'eau et de glace et on le laisse cristalli- ser pendant la nuit. Après filtration et séchage, on obtient 'le 6-bromo-4-chloroacétylaminométhyl-l,1-diméthyl- indane-5-ol brut que l'on peut utiliser tel quel, sans autre purification, pour la réaction suivante. f) 4-aminométhl-6-bromo-i l-diméthylindane-5-ol On chauffe à ébullition au reflux pendant 3 heures 78 g de 6-bromo-4-chloro-acétylaminométhyl-l,1- diméthylindane-5-ol brut dans un mélange de 400 ml d'étha- nol et de 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On éva- pore complètement la solution limpide sous pression réduite afin de chasser l'alcool. Après avoir laissé reposer à froid, le chlorhydrate du 4-aninanméthyl-6-brco-1,1-diméthylindane-5-ol cristallise sous forme de beaux cristaux blancs fondant à 204-207 . Après addition d'ammoniaque diluée à la solution aqueuse du chlorhydrate, on obtient la base libre de ce composé fondant à 167-168 . Exemple 6 6-(1-amino-l-méthyléthyl)-4-bromo-1,1-diméthylindane-5-ol a) 6-(1-hydroxy1-méthvléthy1) -1,1-diméthvlindane-5-ol A une solution de 12,9 g de 6-acétyl-l,l-diméthyl- indane-5-ol dans 150 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, 90 ml d'une solution 1,6 molaire de méthyllithium dans de l'éther. On agite le mélange réactionnel pendant une heure puis on le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. On sépare ensuite la phase organique, on la sèche et on la concentre..On obtient ainsi le 6-(1-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-1,1diméthylindane-5-ol par recristallisation du résidu d'évaporation dans de l'hexane; il fond à 94-95 . b) 6-(1-azido-l-méthyléthyl)-1,1-diméthylindane-5-ol A une solution de 8,5 g de 6-(l-hydroxy-l-méthyl- éthyl)-l,l-diméthylindane-5-ol dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 5 g d'azidure de sodium puis on refroidit la suspension à -8 . On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 15 ml d'acide trifluoroacétique tout en agitant vigoureusement. Apres avoir agité le mélange réac- * tionnel-à la température ambiante pendant 2 heures, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et on l'éva- pore à siccité. On obtient ainsi le 6-(1-azido-l-méthyl- éthyl)-l,l-diméthylindane-5-ol sous la forme d'une huile jaune. c) 6-(lamino-l-meéth-yléthyl):-l.l-diméthylindane-5-o1 On hydrogène à 50 et sous 5 atmosphères 8,9 g de 6-(1-azido-l-méthyléthyl)-l,l-diméthylindane- 5-ol dans 220 ml d'éthanol en présence d'un catalyseur au platine. On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore la solution à siccité. On recristallise ensuite le 6-(1-amino-l-méthyléthyl)-l,ldiméthylindane-5-ol dans de l'hexane; à l'état de base libre, il fond à 115-117 . Sous forme de chlorhydrate,il fond à 180-185 . d) 6-(1-aminoiimgéhylehyl)-4-bromo-1,1-diméthylindane- -ol. On effectue la brcmation en procédant oemoe décrit à l'exemple 1. Le composé obtenu sous forme de bromhy- drate fond à 219-220 ; à l'état de base libre, il fond à 109-111 . Exemple 7 4-aminométhyl-6-bromo-1,1-diéthylindane-5-ol En procédant comme décrit à l'exemple 5, on prépare successivement les composés suivants: a) le l,ldiéthylindane-5-ol sous la forme d'une huile visqueuse incolore, b) le 6bromo-l,l-diéthylindane-5-ol; il bout à 120-130 sous O,1 mm Hg, c) le 6-bromo-4-chloroacéty]aminamthyl-l,1 -diéthylindane- -ol sous la forme d'une huile jaunatre, d) le 4-aminométhyl-6-bromo-l,1ldiéthyl-indane-5-ol; il fond à 165-166 . En procédant comme décrit aux exemples précédents, on peut préparer les composés suivants de formule I: Exemple | A B n R Point de Procédé^ ______________-nI3 fusion i)] 8 I -CH(CH3)NH2 1 CH3 132-133 a 9 I -CH2NH2 1 CH3 137-138 a I -C(CH3)2-NH 1 CH 141-142 a -_____ -_1C3 142 2 3 35... 1) Sous forme de base libre. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoires, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Il exercent notamment une action salidiurétique qui a été mise en évidence au cours d'essais standard effectués sur le rat comme décrit dans Schweiz.Med. Wochenschrift, 93, (1963), 1232-1237. Administrés par voie orale à une dose comprise entre 1 et 100 mg/kg, les composés de formule I font preuve, dans cet essai, d'un effet salidiurétique significatif. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents salidiurétiques. En outre, les composés de formule I exercent également une action antihypertensive. Cette activité anti- hypertensive a été mise en évidence par des essais standard effectués sur le rat hypertendu spontanément, selon la méthode décrite dans Proc.Soc. Exptl.Biol. and Med. 57, (1944), 102. Administrés par voie orale à une dose comprise entre 1 et 100 mg/kg, les composés de formule I diminuent, au cours de cet essai la pression sanguine. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 150 mg de subs- tance active qu'on administrera avantageusement en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à 75 mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, se signalent par une activité pharmacologique particulièrement intéressante. Ces composés sont en particulier bien tolérés et bien absorbés après administration par voie orale; de plus, ils n'entraînent qu'une faible excrétion d'ions potassium et/ou présentent en outre un effet anti-hypertenseur durable. Les composés de formule I peuvent être adminis- trés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue phar- maceutique; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- ceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rec- tale ou parentérale. Pour préparer des compositions phar- maceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édul- corants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Les composés de formule I particulièrement préférés sont les composés des exemples 3 et 5. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R3 A (I) B OH dans laquelle l'un des symboles A ou un reste B signifie X et l'autre représente R- / 1 -C-NH2 R2 X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie 1 ou 2, F et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien l'un des symboles R1 et R2 signi- fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien X signifie un atome d'iode et, dans ce cas,soit n signifie 1 et R1 et R2 représentent chacun un atore dl'yrcge et les s_.- boles R3 signifient chacun - groape alkyle contenant de 1 à 4 atames de carbone,ou bien R1 et R2 rerésensenit chacun u groupe méthyle ou l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyleet les deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit n signifie 2 et l'un des symboles R1 et R2 signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyleou bien R et R représentent chacun un groupe méthyle et les R 2 symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux. 2.- Nouveaux 2-aminomGthyl-6-halogéno-phénols, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia R' (CH 2)n -RI 3 (Ia) R1 X | C- 4H2 R2 OH 2 dans laquelle X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie *25 1 ou 2, R et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien l'un des symboles R1 et R2 signi- fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les symboles R3' signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien X signifie un atome d'iode et, dans ce cas, soit n signifie 1 et R1 et R représentent cnacun un atcoe d'hydrogène et les symboles R1 2- l signifient chacun un groupe métiyle,ou bien R et R2 reDrésen- tent chacun un groupe méthyle ou l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle et les deux symboles Ri signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit n signifie 2 et l'un dessymboles R et R2 signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groape nithyle ou bien R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et les symboles R' signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux. 3.. Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib R' (Ci) R'3 (Ib) X C -NIl2 I- R' O01 2 dans laquelle les symboles R et R2 signifient chacun un atome d'hydro- gène ou bien l'un des symboles R1 et R représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, les symboles R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X et n ont les significations données à la revendication 1, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux. 4.- Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule Ic CH3 CH (Ic) R'1 HN-C X R' 2 OH dans laquelle les symboles R' et RI signifient chacun un atome d'hydro- gène ou bien l'un des symboles RI et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle,et X représente un atome de brome et d'iode, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux. 5.- Les 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A signifie un reste /R1 - C--NH2 1 21 R2 B représente X et R1, R2, R3, X et n ont les significations données à la revendication 1. 6.- Les 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A, B, R3et n ont les significations données à la revendication 1 et soit R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle, soit l'un des symboles R1 et R2 signifie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle. 7.- Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 6-amino- méthyl-4-bromo-1,1l-diméthylindane-5-ol, le 6-(1-aminoéthyl)- 4-bromo-indane-5-ol, le 6-(1-aminoéthyl)-4-iodoindane-5-ol, le 6-(1-amino-1-méthyléthyl)-4-bromo-1,1-diméthylindane- -ol, le 6-(l-aminoéthyl)-4-iodo-1,1-diméthyl-indane-5-ol, le 6-aminométhyl-4-iodo-l,1-diméthyl-indane-5-ol, le 4- amino-6-bromo-1,1-diméthylindane-5-ol et le 6-(1-amino- 1-méthyl-éthyl)-4-iodo-1,1-diméthylindane-5-ol, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux. 8.- Le 6-(1-aminoéthyl)-4-bromo-l,1-diméthyl- indane-5-ol, et les sels que ce composé forme avec des acides organiques ou minéraux. 9.- Le 4-aminométhyl-6-bromo-l,1-diméthylindane- -ol et les sels que ce composé forme avec des acides organiques ou minéraux. 10.- Un procédé de préparation des 2-aminométhyl- 6-halogéno-phénols de formule I spécifiés à la revendi- cation 1 et dans lesquels B signifie un reste R1 - C-NH2 R2 et A représente X, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet à une bromation ou à une iodation un composé de formule II R3 (CH2)n 3 (II) R 1 C 'NH2 R2 OH i dans laquelle n, R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus o B signifie un reste R1 - C-NH -R2 et A représente X, en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 11.- Un procédé de préparation des 2-amino- méthyl-6-halogéno-phénols de formule I spécifiés à la revendication 1 et dans lesquels B signifie X, A représente un reste - R1 -C-NH R2 et R et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule III R3 R3 (Cl2)n CH2 X (III) -25 OH dans laquelle R3, X et n ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus o A signifie un reste R il u 2 R2 B représente X et R1 et R2 signifient chacun un atome d'hydrogène, en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 12.- Un procédé de préparation des 2-amino- méthyl-6-halogéno-phénols de formule I spécifiés à la revendication 1 et dans lesquels B signifie X, A représente un reste - 5 iR - C - NH2 R2 et l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome- d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule IV R3 (CH2) R (IV) CH3 C X IIX NH OH dans laquelle R3, X et n ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus ou B signifie X, A représente un reste R - C - NH R2 et l'un des symboles R ou R2 représente un atome d'hydro- gène et l'autre un groupe méthyle, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 13..- Un procédé de préparation des 2-aminométhyl- 6-halogéno-phénols de formule I spécifiés à la revendica- tion 1 et dans lesquels B signifie X, A représente un reste R - C - NH2 R R2 et R1 et R2 signifient chacun un groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrogénation catalytique un composé de formule V R3 (CH2) R R3-' CH3 N3- %C X OH dans laquelle R3, n et X ont les significations données & la revendication 1, et ou réintroduit par bromation ou iodation le substituant X si celui-ci a été éliminé lors de l'hydrogénation, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus o B signifie X, A représente un reste R - C - NH2 R2 et R1 et R2 signifient chacun un groupe méthyle, en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 14.- L'application en thérapeutique des 2-amino- méthyl-6-halogéno-phénols spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, à titre de principes actifs de médicaments. 15.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 2-aminométhyl- 6-halogéno-phénol répondant à la formule I R3 (Ci2)n I3(R3 A B OH dans laquelle l'un des symboles A ou B signifie X et l'autre représente un reste R1 -C-NH2 R2 X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie 1 ou 2, et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien l'un des symboles R1 et R2 signi- fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien X signifie un atome d'iode et, dans ce cas,soit n signifie 1, et R1 et R2 représentent chnazr- un atae d'Iydrogène et les stLoes M signifient chacun u groupe ailkyle contenant de 1 à 4 atoares de carbone, ou bien R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle ou l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyb et les deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, soit n signifie 2 et l'un des symboles R1 et R2 signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle ou bien R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et les symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, àl'état libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 2-aminométhyl-6- O10 halogéno-phénol tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 2 à 7, à l'état libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 6-(l-aminoéthyl)-4- bromo-l,l-diméthyl-indane-5-ol, à l'état libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point devue pharmaceutique. 18.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,le 4-aminométhyl-6- bromo-l,l-diméthylindane-5-ol, à l'état libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 15 à 1l, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 20.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule XIII R3 (CH2)n R3 (XIII) / CH3 & I dans laquelle n signifie 1 ou 2, et les symboles R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone... 21.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IX R"3 3 (IX) OH dans laquelle les symboles R" représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle. 22.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VI R3 (C R C2)n 3 i (VI) l3C O T 0I dans laquelle X signifie un atome de brome ou d'iode, n signifie 1 ou 2, et les symboles R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 23.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VIII R3 (VIII) X dans laquelle OH X signifie un atome de brome ou d'iode, et les symboles R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone.