FR 2462443 A1 19810213 FR 7919296 A 19790726 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Georges TEUTSCH et Roger DERAEDT, concerne un nouveau dérivé halogéné de la série du 16O thyl prègnane, son procédé de préparation et son application comme médicament. L'invention a pour objet la 90,11/-dichloro, 16 0-mé- thyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyl oxy prègna 1,4-diène 3,20-dione. Le composé de l'invention fait partie d'une famille connue de composés qui peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans la demande de brevet français 2.342.738 ou dans la demande de certificat d'addition numé- ro 2.381.065. La demande de brevet citée ci-dessus, décrit et reven- dique les composés de formule: o yAI' Y/ j-CH2OL CH dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et, - ou bien Y en position 11 représente un atome de chlore et X en position 9a représente un atome de chlore ou un ato- me de brome; - ou bien Yen position 11 représente un atome de fluor et X en position 90 représente un atome de chlore. La demande de certificat d'addition 2.381.065 décrit et revendique de façon précise la 90(, 11 -dichloro 160( -méthyl 21-hydroxy prègna 1,4 diène 3,20-dione. Le composé, objet de la présente invention, tout en faisant partie de la famille de ces composés n'a jamais été décrit jusqu'ici. Le composé de l'invention est non seulement nouveau, mais il possède, de plus, de remarquables propriétés phar- macologiques et, notamment, une activité anti-inflammatoire "in loco" surprenante, limitée au lieu de l'inflammation o il a été administré, le produit étant dénué d'effets systé- miques. Cette activité "in loco" exceptionnelle distingue net- tement le composé de l'invention des composés connus jus- qu'ici. La partie expérimentale exposée ci-après montre claire- ment les différences d'activité inflammatoire "in loco" en- tre le composé de l'invention et les composés du brevet ci- té et, notamment, la 9 a,11 3 -dichloro 16-méthyl 21-acétoxy pregna 1,4diène3,20-dione qui est un autre ester de la 9 allf -dichloro 16-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène3,20- dione. Le composé de l'invention est de plus inactif par voie buccale. Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire "in loco" et l'activité par voie générale est particulière- ment intéressante car elle permet d'utiliser le composé de l'invention à des doses o il n'y a pas à redouter les ef- fets secondaires classiques du type cortisonique. Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire "in loco" et l'activité anti-inflammatoire par voie généra- le et,notamment,par voie buccale, est particulièrement inté- ressante pour l'utilisation en aérosol. Le composé de l'invention peut donc être utilisé en thérapeutique, pour lutter contre l'asthme et également contre les oedènes, les dermatoses, les prurits, les diver- ses formes d'eczéma et les érythèmes solaires. L'invention a donc pour objet le composé de l'invention à titre de médicament. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, le médicament défini ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment uti- lisées en médecine humaine comme les préparations en aérosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels. Elle sont préparées selon les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions phanrmaceutiques, tels que les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les alcools comme les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidon. La posologie utile varie notamment en fonction du sujet, à traiter et de l'affection en cause, elle peut être compri- se par exemple entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une préparation en aérosol permettant l'administration de 0,1 à 2 mg de principe actif par bouffée. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration de la 9a, 11t -dichloro 16C-méthyl 21-oxycarbonyl-di- cyclohexyl méthyloxy prègna l,4-diène 3,20 dione, conforme au procédé indiqué dans la demande de brevet f rançais ou dans la demande de certificat d'addition cités ci-dessus. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9O,11 -dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione, avec un composé de formule (A): O H 2XC0 XC (A) dans laquelle X représente un atome d'halogène, et obtient ainsi le composé recherché. X représente de préférence un atome de chlore ou de brome et l'invention a tout particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9O, 11 3-dichloro 16ok-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione avec le chlorofor- miate de dicyclohexylcarbinol pour obtenir le composé désiré. La réaction entre la 9",11 -dichloro 160(-méthyl 21-hy- droxy prègna 1,4-diène 3,20-dione avec le composé de formule A est réalisée de préférence en présence d'un agent basique tel que par exemple la pyridine, ou la collidine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter. EXEMPLE 1: 9", 11i -dichloro 16 c -méthyl 21-oxycarbonyl dicyclohexyl méthyl oxy prègna 1,4-diène 3,20-dione. On dissout 2 g de 9x,11 -dichloro 16 a -méthyl 21-hy- droxy prègna 1,4-diène 3,20-dione préparée selon le procédé indiqué dans la demande de certification d'addition 77 05065 publiée sous le n 2.381. 065, dans une solution renfermant 4 cm3 de pyridine et 8 cm3 de dioxanne. On refroidit la so- lution ainsi obtenue à 0+5 C et ajoute 4 cm3 de chlorofor- miate de dicyclohexylcarbinol en solution dans 12 cm3 de dioxanne. On laisse remonter la température à 20-25 C et agite pendant 5 heures. On verse dans l'eau glacée, extrait au chlorofozme, lave les phases chloroformiques à l'acide sulfurique 0,1N puis à l'eau pure. On obtient ainsi 5,9 g de résine brute que l'on chromatographie sur silice, éluant éther sulfurique-éther de pétrole (eb.60 -80 C) d'abord par un mélange 11 puis ensuite par un mélange 3-1. On obtient ainsi 3,288 g de résine (rf = 0,16) que l'on dissout dans l'éthanol 100 à chaud. On refroidit la solution obtenue. Le produit cristallise. On l'essore, lave à l'éthanol et sèche. On obtient après séchage 2,8 g du produit recherché, fondant à environ 140 C. 7D= + 133 2 c = 1%/EtOH EXEMPLE 2: Etude phanrmacologique du composé de l'invention dénommé ci-après produit A, effectuée en comparaison avec la 9 a,11 3-dichloro 16" -méthyl 21-acétoxy prègna 1,4-diène 3,20-dione (dénommé ci-après produit B), la 9 a,11 p-dichlo- ro 16-méthyl 21-pentanoyloxy prègna 1,4-diène 3,20-dione (dénommée ci-après produit C) et la dexaméthasone. A - Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie orale. Elle a été recherchée selon le test classique du granu- lome. Dans la technique utilisée, modification de la mé- thode R. MEIER et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469), des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitdt après cette implantation, dure deux jours à raison de deux administrations par jour; seize heu- res après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés. Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais puis après séjour de dix-huit heures à 60 C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton. La pesée des thymus, prelevés en même temps que le gra- nulome, permet d'apprécier l'activité thymolytique des produits. Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et en dose provoquant une involution du thymus de 50%) sont les sui- vants: CONCLUSION: Le produit A, comme les produits B et C de l'art anté- rieur, est très peu actif par voie orale, comparativement à la dexaméthasone. B - Etude de l'activité anti-inflammatoire "in loco" La technique utilisée est une modification de la techni- que précédente, les rats reçoivent sous la peau du thorax une implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester. Les pellets ont été préparés de la façon suivante: On a dissout les produits étudiés dans 20 1l d'éthanol qui sont déposés sur chaque pellet de coton, les pellets sont alors mis à sécher durant 24 heures à 40 C avant d'être im- plantés; l'activité est exprimée en mg par pellet. Les animaux sont sacrifiés le matin du troisinème jour d'expérimentation et les pellets, entourés du tissu de gra- nulome, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 heures à 60 C. Le poids du granulome est obtenu après déduction du poids de coton initial. Les thymus sont également prelevés et leur pesée per- met d'évaluer l'activité thymolytique systémique des produits. PRODUITS GRANULOME THYMUS Produit A Inactif à 50mg/kg Inactif à 50mg/kg Produit B > 10Omg/kg 50mg/kg Produit C > 50mg/kg 15mg/kg Dexaméthasone 0,050mg/kg 0,035mg/kg Les produits étudiés sont les produits A, B, C et la dexaméthasone. Les résultats exprimés en DA 50/par pellet c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et une involution du thymus de 50%, sont les suivants: CONCLUSION: Le produit A présente une activité "in loco" très supé- rieure à celle des produits B, C et de la dexaméthasone, comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome. Par contre, le produit A, comme les produits B et C, présen- te beaucoup moins d'effets systémiques que la dexaméthasone, comme le montrent les résultats obtenus sur le thymus. EXEMPLE 3: Composition pharmaceutique On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant chacune: - Produit A......................... 0,5 mg émulsifiant....................... 0,15 mg - propulseur.................. ....50 mg..DTD: PRODUITS GRANULOME THYMUS Produit A 0,0008 mg Inactif à 0,100 mg Produit B 0,012 mg 0,360 mg Produit C > 0,100 mg > 0,100 mg Dexaméthasone 0,400 mg 0,025 mg REVENDICATIONS 1.- La 9 a,11 3-dichloro 16a -méthyl 21-oxycarbonyldicyclo- hexylméthyl oxy prègna 1,4-diène 3,20-dione. 2.- A titre de médicament, le composé défini à la revendi- cation 1. 3.- Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif le médicament défini à la revendication 2. 4.- Procédé de préparation du composé défini à la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9cx,11 -dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dio- ne, avec un composé de formule (A): O H Il I X-C-O5( en (A) dans laquelle X représente un atome d'halogène et obtient ainsi le composé recherché. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a,11 -dichloro 16d -méthyl 21- hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione avec le chloroformiate de dicyclohexylcarbinol pour obtenir le composé désiré.