FR 2463763 A1 19810227 FR 8018050 A 19800818 La présente invention concerne des déri- vés de naphtacène. Plus particulièrement, elle concer- ne un procédé pour la préparation de dérivés d'hexahy- dronaphtacène et certains de ces dérivés eux-mêmes. L'invention concerne aussi de nouveaux produits inter- médiaires obtenus dans ce procédé et leur préparation. Les dérivés d'hexahydronaphtacène ob- tenus selon la présente invention sont des composés de la formule générale 0 OR I O OH 0 dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle infé- rieur ou un groupe carboxy estérifié ou un groupe de la formule R2 R3 -C- CH2- X a dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy, ou -(CH2)n - OY b o n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle. Telle qu'utilisée dans la présente des- cription, l'expression "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée qui con- tient de préférence 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert- butyle, pentyle, hexyle, etc. Un groupe oxo protégé peut être ici n'importe quel groupe oxo protégé sous la forme d'un cétal ou d'un thiocétal, spécialement d'un alcoylène cétal ou d'un alcoylène thiocétal. Un groupe carboxy estérifié peut être un groupe alcoxycarbonyle (par exemple méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle, etc.), un groupe aryloxycarbonyle (par exemple phénoxycarbony- le) ou un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyl- oxycarbonyle, etc.). Le groupe méthoxy-carbonyle est le groupe alcoxycarbonyle préféré. Un groupe acyle ou la portion acyle d'un groupe acyloxy peut être dérivé d'un acide alcanecarboxylique (par exemple acide acé- tique, acide propionique, etc.), d'un acide carboxyli- que aromatique (par exemple acide benzoique, etc.), ou d'un acide carboxylique araliphatique (par exemple acide phénylacétique, etc.). Un groupe aryle peut être, par exemple, un groupe phényle, phényle substi- tué (par exemple méthoxyphényle), pyridyle, etc. Selon la présente invention, les déri- vés d'hexahydronaphtacène de formule I ci-dessus sont préparés en soumettant un composé de la formule géné- rale 0 OR I ' O ou 0-Bs Ar dans laquelle R1. a la signification indiquée plus haut et Ar représente un groupe aryle, à une trans-estérifi- cation avec un 1,3-diol. La trans-estérification mentionnée ci- dessus peut très bien être conduite en faisant réagir un composé de formule II avec un excès d'un 1,3-diol en présence d'un acide. Un 1,3-diol spécialement pré- féré est le 2-méthyl-2,4-pentanediol. Parmi les a- cides qui peuvent être utilisés, on préfère les aci- des alcanecarboxyliques inférieurs comme l'acide acé- tique, etc. La réaction est conduite commodément en présence d'un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc.) et au voisinage de la température ambiante. Les composés de formule II ci-dessus peu- vent être préparés, également selon la présente in- vention, en désacylant un composé de la formule géné- rale 0 OR4 OR4 O I B dans laquelle R1 et Ar ont la signification indiquée plus haut et R4 représente un groupe acyle. La désacylation d'un composé de for- mule III est effectuée de préférence en utilisant le trichlorure de bore dans un solvant organique iner- te (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc.) et à une basse température (par exemple à environ -10 C). La désacylation peut aussi être effectuée par traitement par un acide a- queux ou une base aqueuse dans des conditions classi- ques. Les composés de formule III ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente in- vention, en oxydant un composé de la formule générale o4 IV OR o Ar 1 4 dans laquelle R1, R et Ar ont la signification indi- quée plus haut, avec un agent oxydant chromique dans des conditions anhydres. Un agent oxydant chromique préféré pour utilisation dans l'oxydation précédente est le trio- xyde de chrome. Dans un mode de mise en oeuvre pré- féré, cette oxydation est conduite en présence d'un mélange d'un acide carboxylique anhydre approprié et de l'anhydride correspondant (par exemple un mélange d'acide acétique glacial et d'anhydride acétique). Cette oxydation peut être effectuée à une température comprise entre la température ambiante environ et 600C environ, de préférence à la température ambiante environ. Les composés de formule IV ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente invention, en hydrogénant catalytiquement un composé de la formule générale o f R Ar dans laquelle R1 et Ar ont la signification indiquée plus haut, dans les conditions acylantes. Des catalyseurs utilisables dans l'hy- drogénation catalytique d'un composé de formule V sont des catalyseurs métaux nobles comme, par exemple, le palladium, le platine, le ruthéni.m, le rhodium, etc. Le catalyseur peut être déposé sur une matière de support appropriée (par exemple palladium sur carbone, etc.). On obtient les conditions acylantes en con- duisant l'hydrogénation catalytique en présence d'un agent acylant approprié, de préférence un anhydride d'acide carboxylique comme l'anhydride acétique, etc. Une base inorganique tertiaire est commodément présen- te dans le mélange comme agent de fixation des acides. Parmi les bases organiques tertiaires qui peuvent être utilisées, se trouvent des tri-alcoyl inférieur)amines comme la triéthylamine, la pyridine, la collidine., etc. La pyridine est la base organique tertiaire préférée. L'hydrogénation catalytique est conduite avantageusement à la température ambiante et à la pression atmosphé- rique. Les composés de formule V ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente in- vention, en faisant réagir un composé de la formule générale OH VI O I O OH dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut, avec un acide boronique aromatique. La réaction d'un composé de formule VI avec un acide boronique aromatique est conduite de préférence dans un solvant organique inerte. Les solvants préférés sont des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène. Parmi les acides boroniques aromatiques qui peuvent être utilisés dans cette réaction, l'acide benzèneboro- nique est préféré. Toutefois, on peut aussi utiliser d'autres acides boroniques aromatiques comme l'aci- de toluèneboronique, l'acide xylèneboronique, l'acide méthoxybenzèneboronique, l'acide nitrobenzèneboroni- que, l'acide pyridineboronique, etc. Il est commo- de de conduire cette réaction en présence d'une quan- tité catalytique d'un acide carboxylique, de préféren- ce un acide alcanecarboxylique inférieur comme l'a- cide acétique, l'acide propionique, etc. La réaction est conduite avantageusement à une température élevée, d'une manière appropriée à la température de reflux du mélange réactionnel. On comprendra que, suivant les condi- tions utilisées dans l'exécution des étapes opéra- toires décrites ci-dessus, certains substituants com- pris dans la définition de R peuvent être transformés en substituants différents. Ainsi, par exemple, un groupe acyloxy peut être hydroxylé en un groupe hydro- xy, un groupe hydroxy peut être acylé en un groupe acyloxy ou un groupe oxo protégé peut être transformé en un groupe oxo. Quand de telles transformations se produisent et que le substituant initial est nécessai- re dans le produit, ce substituant peut être régénéré par des procédés en eux-mêmes connus après l'exécution de l'étape opératoire particulière ou à un stade ul- térieur approprié dans le procédé d'ensemble. Les composés de formule VI ci-dessus peuvent être préparés, par exemple, comme représenté dans le schéma de principe I ci-après, o R1 a la signification indiquée plus haut et R5 représente un groupe acyloxy. Schéma de principe I OH OCE3 4 / o0 0 OH' NI, OH -OHE VII VIII viii IX VI OH R- Selon le schéma de principe I, un com- posé de formule VII est transformé en un composé de formule VIII par traitement par le nitrate d'ammonium cérique. Ce traitement est effectué avantageusement dans un mélange d'eau et d'un solvant organique mis- cible avec l'eau (par exemple acétonitrile, etc.). Ce traitement est effectué avantageusement au voisinage de la température ambiante. Un composé de formule VIII est ensuite transformé en un composé de formule IX par réaction avec un composé trans de la formule générale R5 R5 dans laquelle R a la signification indiquée plus haut. La réaction d'un composé de formule VIII avec un composé trans de formule X pour donner un composé de formule IX est conduite de manière ap- propriée dans un solvant organique inerte, spécialement un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluè- ne ou le xylène. Il est préféré de conduire cette réac- tion à une température élevée, commodément à la tempé- rature de reflux du mélange réactionnel. Si on le dé- sire, la réaction peut être conduite sous l'atmosphère d'un gaz inerte comme d'azote ou d'argon. On élimine ensuite 2 moles de l'acide carboxylique R5H d'un composé de formule IX par chauf- fage ou traitement par une base, et on obtient ainsi un composé de formule VI. Le chauffage d'un composé de formule IX est effectué de préférence dans un sol- vant organique inerte. Parmi les solvants qui peuvent être utilisés à cet effet, on préfère des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène. Le chauffage est effectué de préférence à la tempéra- ture de reflux du mélange. Si on le désire, le chauf- fage peut être effectué sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon. De préférence, un composé de formule IX est chauffé in situ; c'est-à- dire sans être isolé du milieu dans lequel il a été préparé. Le traitement d'un composé de formule IX par une base peut être effectué en utilisant une base inorganique ou une base organique. Il est préféré d'effectuer ce traitement en utilisant une base inor- ganique, en particulier un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potas- sium, dans un alcanol inférieur (par exemple méthanol ou éthanol). Ce traitement est effectué commodément au voisinage de la température ambiante. Les composés de formule VII ci-dessus peuvent être préparés, eux-mêmes, à partir d'un com- posé cis/trans correspondant à la formule VII. Ainsi, un tel composé cis/trans peut être traité par un com- posé boronique aromatique pour donner un mélange du cis-ester d'acide boronique et de trans diol inchangé. On peut séparer ce mélange et le cis-ester d'acide boronique peut être transformé en cis diol. Le traite- ment par un acide boronique aromatique comme un de ceux mentionnés ci-dessus,-de préférence l'acide benzè- neboronique, est effectué commodément dans un solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle à une tempé- rature élevée, d'une manière appropriée à la tempéra- ture de reflux dû mélange et éventuellement sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon. La séparation du cis-ester d'acide boronique et du trans diol peut s'effectuer par chromatographie, d'une ma- nière appropriée sur gel de silice. Le cis-ester d'a- cide boronique est transformé commodément en cis diol correspondant par traitement par un acide, de pré- férence un acide carboxylique organique comme l'aci- de acétique, en présence d'un excès d'un 1,3-diol comme le 2-méthyl-2,4pentanediol. Le traitement est effectué commodément dans un solvant organique iner- te, de préférence un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, et à la température ambiante. Un trans diol peut être transformé en un cis-ester d'acide boronique correspondant, qui, à son tour, peut être transformé en cis diol correspon- dant. La transformation du trans diol en cis-ester d'acide boronique peut être effectuée par traitement par un acide boronique aromatique comme l'un-de ceux mentionnés plus haut, de préférence l'acide benzène- boronique, en présence d'un acide sulfonique organi- que, de préférence un acide sulfonique aromatique com- me l'acide toluène-4-sulfonique. Ce traitement est effectué avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure aromatique comme le benzène, au voisinage de la température ambiante. Ce cis-ester d'acide boronique obtenu peut être trans- formé ensuite en cis- diol correspondant de la ma- nière décrite plus haut. Le schéma de principe II ci-après il- lustre la préparation de-composés cis/trans correspon- dant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe de formule (a) ci-dessus o R2 et R3 représen- tent ensemble un groupe alcoylènedioxy et X représente un atome d'hydrogène. Dans ce schéma de principe, R20 et R30 représentent ensemble un groupe alcoylène- dioxy, spécialement le groupe éthylènedioxy, et R6 et R7 représentent ensemble un groupe alcoylènedithio, spécialement le groupe éthylènedithio. Schéma de principe II OCH' C j 1CCi j, XI XII XIII dl. OCH3 VIIa Selon le schéma de principe II, un compo- sé de formule IX préparé, par exemple, comme décrit ci- après, est traité par un alcoylène-glycol, de préférence l'éthylène-glycol, en présence d'acide toluène-4-sul- fonique pour donner un composé de formule XII. Ce traitement peut être effectué dans les mêmes conditions que décrit ci-après à propos de la transformation d'un composé de formule XIV en un composé de formule XV. On transforme ensuite un composé de formule XII en un composé de formule XIII par traite- ment par un sel mercurique, de préférence un mélange de chlorure mercurique et d'oxyde mercurique. Ce traitement est effectué commodément dans un solvant organique inerte miscible avec l'eau tel qu'un alcanol (par exemple méthanol, éthanol, etc.), le tétrahydro- furanne, etc., ou dans un mélange de tels solvants qui peut contenir aussi de l'eau. Le traitement est effectué de préférence à la température ambiante. Un composé de formule XIII est ensuite réduit d'une manière en elle-même connue pour donner un composé de formule VIIa. On effectue commodément cette réduction en utilisant un borohydrure de métal alcalin, de préférence le borohydrure de lithium, dans un solvant organique inerte usuel comme le tétra- hydrofuranne. Commodément, on effectue cette réduction à la température ambiante. Si on le désire, la réduc- tion peut être effectuée sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon. Les composés de formule XI dans le schéma de principe II peuvent être préparés comme in- diqué dans le schéma de principe III ci-après dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée plus haut, Rio représente un groupe carboxy estérifié et R60 et R70 représentent chacun un groupe alcoylène- dioxy, spécialement le groupe éthylènedioxy. - 14 - Schéma de principe III xiv xv xv' COCH2SOCH3 OH - COCH3 XVII XI Selon le schéma de principe III, un composé de formule XIV, qui est un composé connu ou analogue d'un composé connu, est transformé en un com- posé de formule XV d'une manière en elle-même connue pour la cétalisation d'un groupe oxo. Cette cétalisa- tion peut être effectuée, par exemple, en utilisant un alcool approprié en présence d'acide toluène-4- sulfonique et en présence d'un solvant organique iner- te approprié tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, etc.) à une température élevée (par exemple à la température de reflux du mé- lange réactionnel). On transforme un composé de formule XV en un composé de formule XVI en formant d'abord l'éno- late de lithium d'un composé de formule XV et en trai- tant ensuite l'énolate par la diperoxo-oxohexaméthyl- phosphoramidomolybdène(VI) pyridine (MoO5.py.HMPT) ou par l'oxygène en présence d'un phosphite de trial- coyle. La transformation d'un composé de for- mule XV en un énolate de lithium est effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple en utilisant le lithium diisopropylamide dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à une basse tempé- rature (par exemple à -78 C). L'énolate de lithium est ensuite trai- té, de préférence in situ, par la diperoxo-oxohexamé- thylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine, commodément à une température comprise entre la température am- biante environ et -78 C, ou par l'oxygène en présence d'un phosphite de trialcoyle (par exemple le phosphi- te de triéthyle), d'une manière appropriée en faisant passer de l'oxygène gazeux à travers un mélange de l'énolate et du phosphite de trialcoyle dans un sol- * vant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à une basse température (par exemple -78 C). Un composé de formule XVI est ensuite transformé en un composé de formule XVII. Tout d'a- bord, le groupe alcoylènedioxy représenté par R60 et R70 ensemble dans un composé de formule XVI est rem- placé par un groupe alcoylènedithio, spécialement le groupe éthylènedithio. On peut effectuer ce remplace- ment en traitant le composé à substituant alcoylène- dioxy par un alcanedithiol approprié (par exemple l'éthanedithiol) en présence d'éthérat de trifluoru- re de bore. Ce traitement est effectué de manière appropriée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné. (par exemple le dichlorométhane) àune température d'environ 0 C. Le composé résultant est ensuite transformé en un bêta-cétosulfoxyde de formule XVII par traitement par un sel de métal alca- lin de diméthyl sulfoxyde. On effectue ce traitement de préférence en utilisant le sel de sodium de dimé- thylsulfoxyde dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne) à 00C environ. On transforme ensuite un composé de formule XVII en un composé de formule XI par traite- mentavec de l' aalgamed' aluminium. Ce traitement est effectué de manière appropriée en présence d'un sol- vant inerte (par exemple tétrahydrofuranne aqueux) à une température comprise entre 10 et 20 C environ. Si on le désire, ce traitement peut être effectué sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon. Des composés cis/trans correspondant à la formule VII Dans lesquels R représente un groupe de formule (b) o n est 1 peuvent être préparés, par exemple, en réduisant un composé de la formule géné- rale OCE3 t É XVIII OCH3 I OH XVI Il OCH3 dans laquelle R6, R7 et R10 ont la signification in- diquée plus haut, d'une manière en elle-même connue, pour obtenir un composé de la formule générale OCH3 /CE 201 O tÉOH XIX R R7 OCH3 dans laquelle R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus, éventuellement en éthérifiant ou en acylant de manière appropriée un composé de formule XIX pour obtenir un composé de la formule générale OCH3 $Q ó^CH20Y' OH x OCH3 R6 dans laquelle R6 et R7 ont la signification indiquée plus haut et Y' représente un groupe alcoyle ou acy- le, en traitant un composé de formule XIX ou XX par un sel mercurique de manière à obtenir un composé de la formule générale OCH3 CH 20Y OCH3 0 dans laquelle Y a la signification indiquée plus haut, et en réduisant un composé de formule XXI. La réduction d'un composé de formule XVIII, qui peut être préparé comme décrit plus haut à partir d'un composé de formule XVI, peut être effec- tuée, par exemple, en utilisant un borohydrure de mé- tal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, etc. L'éthérification éventuelle d'un compo- sé de formule XIX peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple, par un halogénure d'alcoyle (par exemple l'iodure de méthyle) en présen- ce d'une base (par exemple l'hydrure de sodium) et dans un solvant organique inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc. L'a- cylation éventuelle d'un composé de formule XIX peut aussi être effectuée d'une manière en elle-même connue. Le traitement d'un composé de formule XIX ou XX par un sel mercurique peut être effectué d'u- ne manière analogue à celle décrite plus haut à propos de la transformation d'un composé de formule XII en un composé de formule XIII. La réduction d'un composé de formule XXI peut être effectuée d'une manière analogue à celle dé- crite plus haut à propos de la réduction d'un composé de formule XIII pour donner un composé de formule VIIa. Les composés cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe: de formule (b) dans laquelle n est 2 et Y représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés, par exem- p e, en transformant d'abord un composé de formule XIX en un composé de la formule générale OCH3 A /-...CH2-OZ J OH XXII R6 OCH3 dans laquelle R6 et R7 ont la signification indiquée plus haut et Z représente un groupe (alcoyl inférieur) sulfonyle ou arylsulfonyle. Cette transformation peut être effec- tuée d'une manière en elle-même connue; par exemple, par réaction avec un chlorure d'(alcoyl inférieur)sul- fonyle (par exemple le chlorure de méthanesulfonyle) ou, de préférence, avec un chlorure d'arylsulfonyle (par exemple le chlorure de toluène-4sulfonyle) en présence d'une base appropriée (par exemple une amine tertiaire comme la pyridine, la 4-diméthylaminopyri- dine, etc.) et à une basse température (par exemple à 0-5 C). Dans l'étape suivante, un composé de formule XXII est traité par un cyanure de métal alca- lin pour donner un composé de la formule générale OCH3 /.,,..c CH2- CN - N t OH XXIII H3 dans laquelle R6 et R7 ont la signification indiquée plus haut. Ce traitement est effectué d'une manière connue; par exemple en utilisant du cyanure de potas- sium dans du diméthylsulfoxyde aqueux ou du diméthyl- formamide. Un composé de formule XXIII est ensuite hydrolysé pour donner un composé de la formule géné- rale OCH3 CH2-COOH XXIV 6 7 dans laquelle R 6et R7 ont la signification indiquée plus haut. Cette hydrolyse est effectuée d'une maniè- re en elle-même connue pour l'hydrolyse de nitriles en les acides correspondants; par exemple, en utilisant un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de potassium dans un alcanol inférieur aqueux comme l'é- thanol aqueux. Un composé de formule XXIV est ensuite réduit pour donner un composé de la formule générale OCE3 H2- CE2- 0H XXV R6 7 E3 3 dans laquelle R et R7 ont la signification indiquée plus haut. Cette réduction peut être effectuée d'une manière en elle-même connue pour la réduction d'aci- des carboxyliques en alcools correspondants. Ainsi, par exemple, on peut effectuer la réduction en utili- sant un hydrure de métal alcalin et d'aluminium (par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium) dans un solvant organique inerte (par exemple tétrahydrofu- ranne, dioxanne, etc.). Ici encore, par exemple, la réduction peut être effectuée en utilisant du dibora- ne. Dans certains cas, il peut être avantageux de transformer un composé de formule XXIV en un ester (par exemple l'ester de méthyle) avant la réduction. Un composé de formule XXV est soumis ensuite éventuellement à une éthérification ou une acy- lation, à un traitement par un sel mercurique et à une réduction d'une manière analogue à celle décrite plus haut pour donner un composé cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe de formule (b) dans laquelle n est 2. Des composés cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe méthyle peuvent être préparés, par exemple, en rédui- sant un composé de formule XXII par un hydrure de mé- tal alcalin et d'aluminium comme l'hydrure de lithium et d'aluminium d'une manière connue et en effectuant ensuite un traitement par un sel mercurique et une ré- duction comme décrit plus haut. Des composés cis/tran$ correspondant à la formule VII dans lesquels R repré- sente un groupe alcoyle inférieur différent peuvent ê- tre préparés d'une manière similaire à partir de com- posés oméga-((alcoyl inférieur)sulfonyloxy ou arylsulfo- nyloxy)-(alcoyle inférieur) correspondants. Par exemple à partir d'un (alcoyl inférieur)sulfonate ou d'un aryl- sulfonate dérivé d'un composé de formule XXV, on peut obtenir un composé cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe éthyle. En variante, cet (alcoyl inférieur)sulfonate ou arylsulfo- nate peut subir un allongement de cha ne selon le mode opératoire décrit plus haut (par exemple au moyen d'un nitrile, d'un acide et d'un alcool). Cet allongement de chalne peut évidemment être répété suivant le besoin. Les composés des formules I, II, III, IV, V et VI ci-dessus peuvent exister non seulement dans une forme racémique, mais aussi dans une forme optiquement active. Il y a lieu de comprendre que l'invention englobe non seulement les racémates, mais aussi les isomères optiques. Un racémate peut être dédoublé en ses isomères optiques selon les techniques en ellesmêmes connues. Par exemple, un composé dans lequel R1 représente un groupe carboxy estérifié (par exemple par traitement par un hydroxyde de métal al- calin comme l'hydroxyde de sodium) et l'acide peut être dédoublé par formation de sel avec une base ap- propriée comme la brucine. Un acide optiquement ac- tif ainsi obtenu peut être estérifié ensuite pour don- ner un ester optiquement actif correspondant. Il y a lieu de noter que quand une ma- tière de départ optiquement active est utilisée dans le procédé selon la présente invention, la configura- tion optique est conservée durant la séquence entière de réactions, permettant ainsi la préparation d'isomè- res d'une chiralité spécifique au centre chiral ou aux centre chiraux présents. Les composés de formule I ci-dessus (du moment que R2 et R3 représentent ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy) et les composés des formules II, III et IV ci-dessus font aussi partie de la présente in- vention Les composés de formule I ci-dessus sont utiles comme produits chimiques intermédiaires; par exemple, dans la préparation d'autres composés tétra- cycliques ayant une activité antibiotique ou une ac- tivité anti-tumeurs. Ainsi, par exemple, les compo- sés de formule I peuvent être transformés en composés de la formule générale o OH XXVI H3C- dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur ou carboxy, un groupe de formule (a) ci-dessus o R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe de formule (b) ci-dessus o Y représente un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle et R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un d'eux représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydro- xy; et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables. La transformation de composés de formule I en composés de formule XXVI et en leurs sels d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptables, qui sont pa-rtiellement connus et partiellement nouveaux, peut s'effectuer comme décrit dans les exemples suivants ou d'une manière analogue. Les exemples suivants illustrent la pré- sente invention. Exemple 1 (A) Une solution de 760 mg (2 mmoles) de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahy- dro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol et de 244 mg (2 mmo- les) d'acide benzèneboronique dans un mélange de 150 cm3 de benzène et de 0,5 cm3 d'acide acétique glacial est agité et chauffé au reflux pendant I heure. On laisse refroidir le mélange et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir un résidu jaune. On triture ce résidu avec 50 cm3 d'oxyde d'éthyle et on le filtre pour obtenir 830 mg (89%) de benzèneboronate de rac-cis- 3-( 1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxo-1,3-naphtacène-diyle sous la forme d'une matière solide jaune brillante d'un point de fusion de 239- 241 C. (B) On dissout 830 mg (1,78 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle dans un mélange de 40 cm3 de pyridine anhydre et de cm3 d'anhydride acétique. On ajoute 10% de palla- dium-sur-carbone et on hydrogène le mélange à la tem- pérature ambiante et à la pression atmosphérique pen- dant 0,5 heure. On élimine le catalyseur par filtra- tion et on dilue le filtrat avec 160 cm3 de dichloro- méthane. On lave la solution résultante avec trois portions de 200 cm3 d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore. On triture le résidu avec de l'oxyde d'éthyle et on le filtre pour obtenir 970 mg (99%) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2- 3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide jaune pale d'un point de fusion de 282- 283 C. Apres recristallisation à partird'acétone, le point de fusion est porté à 287-292 C. (C) On dissout 331 mg (0,6 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthy- lènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle dans un mélange de 18 cm3 d'acide acétique glacial et de 6 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute 240 mg (2,4 mmoles) de trioxyde de chrome finement broyé et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On verse ensuite le mélange dans 250 cm3 et on traite la solution résultante par extraction a- vec deux portions de 200 cm3 de dichlorométhane. On évapore les extraits au dichlorométhane combinés et on triture le résidu avec de l'oxyde d'éthyle et on le filtre pour obtenir 110 mg de benzèneborate de rac- cis-4, 12-diacétoxy-3-(1,1-naphtacènedioxyéthyl)-1,2,3- 4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide jaune pale d'un point de fusion de 210-220 C. La concentration de la liqueur- mère à l'oxyde d'éthyle doone une deuxième récolte pe- sant 100 mg. La quantité totale de produit obtenue est de 210 mg (rendement 60%). (D) Une solution de 100 mg (0,17 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1- éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dio- xo-1,3-naphtacènediyle dans 20 cm3 de dichlorométhane est agitée et refroidie à -78 C. On ajoute une solu- tion de 125 mg de trichlorure de bore dans 5 cm3 de dichlorométhane, on agite le mélange et on le laisse se réchauffer - 10 C en une période de 1 heure. On verse ensuite le mélange dans 20 cm3 d'acide chlorhy- drique 2M glacé et on sépare les couches. On lave la couche organique avec 20 cm3 d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et oh évapo- re le filtrat. On triture le résidu avec 5 cm3 d'oxy- de d'éthyle et on effectue une filtration pour obtenir mg (77%) de benzèneboronate de rac-cis-3-acétyl-1,- 2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3- naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide rou- ge brillante d'un point de fusion de 215-223 C. (E) On dissout 45 mg (0,10 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexa- hydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle dans 6 cm3 de dichlorométhane. On ajoute 1,5 cm3 de 2-mé- thyle-2,4-pentanediol et 0,25 cm3 d'acide acétique gla- cial et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 40 heures. On lave ensuite la solu- tion avec trois portions de 15 cm3 d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on élimine le solvant par évaporation. On triture le résidu cris- tallin huileux avec de l'oxyde d'éthyle et on effectue une filtration pour obtenir 25 mg (69%) de rac-cis-3- acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétra;.ydroxy-6, 11dioxonaphtacène sous la forme d'une matière solide rouge brillante d'un point de fusion de 125-130 C. A- près recristallisation à partir d'un mélange de dichloro- m éthane et d'oxyde d'éthyle, le point de fusion est por- té à 172-176 C. Le rac-cis-3-( 1,1-éthylènedioxyéthyl)-1, 2,3,4,5,12-hexahydro-5,12dioxonaphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit: (1) On ajoute 40 g de rac-1,2,3,4-tétra- hydro-5,8-diméthoxy-4-oxonaphtalène-2-carboxylate de méthyle à un mélange de 800 cm3 de toluène, de 800 cm3 d'hexane, de 30 cm3 d'éthylèneglycol et de 0,65 g d'acide toluène-4-sulfonique. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures en utilisant un piège de Dean-Stark. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et on la lave avec trois portions de 124 cm3 de solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium et 200 cm3 de saumure, on la sèche et-on évapore le solvant. On re- prend le résidu dans 200 cm3 de méthanol à 70 C et on ajoute 0,5 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On laisse refroidir à la température ambiante la solution obtenue et ensuite on la refroidit dans un bain d'eau glacée pendant 2 heu- res. Le produit cristallin est séparé par filtration; lavé au méthanol froid et séché sous vide. On obtient 28,5 g (61%) de rac-4,4-éthylènedioxy-1,2,3,4-tétra- hydro-5,8-diméthoxynaphtalène-é-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu- sion de 133-134 C. (2) (a) A une solution de 84 cm3 de diisopropylamine dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne à -78 C sous argon, on ajoute une solution de n-butyl- lithium (39 cm3, 1,6 mole) dans de l'hexane. On a- gite le mélange pendant 10 minutes et ensuite on ajou- te rapidement une solution de 12,32 g de 4,4-éthylène- dioxy-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-2-car- boxylate de méthyle dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient le mélange à -78 C tout en l'a- gitant pendant 50 minutes et ensuite on ajoute 27,8 g de diperoxooxohexaméthylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine finement broyée. Après encore 80 minutes, on chauffe le mélange à 0 C et on l'agite pendant 20 minutes avant l'addition de 400 cm3 d'eau. Après 10 minutes, la majeure partie du tétrahydrofuranne est éli- * minée sous vide et on traite le résidu aqueux par ex- traction avec cinq portions de 200 cm3 d'acétate d'é- thyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner une huile que l'on purifie par chromatogra- phie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/hexane (1:1 en vol/vol) pour l'élution. Après l'élution de 1,57 g de matière de départ, on obtient 7,51 g (58%) de rac-4,4-éthylènedioxy-1,2,3,4-tétra- hydro-2-hydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène-2-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 74-75 C. (2) (b) Une solution de l'énolate de lithium de rac-4,4-éthylènedioxy-l,2,3,4-tétrahydro- ,8-diméthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle est préparée dans du tétrahydrofuranne comme décrit dans la partie (2) (a) ci-dessus à partir de 9,84 g de rac-4,4-éthylènedioxyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-di- méthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle. On a- joute l'énolate en une période de 5 minutes à -78 C à une solution agitée de 11,2 cm3 de phosphite de c3 triéthyle anhydre dans 60 cm de tétrahydrofuranne à travers laquelle on fait passer un rapide courant d'oxygène. On maintient le passage d'oxygène pendant minutes et on maintient la température à -78 C. On arrête ensuite la réaction par l'addition de 8,8 cm3 d'acide acétique. On enlève le bain de refroidisse- ment et, après 5 minutes, on ajoute 200 cm3 d'eau. Après encore 20 minutes, on évapore la majeure partie du tétrahydrofuranne et on extrait le produit dans qua- tre portions de 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les ex- traits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec cm3 de solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, séchés sur du sulfate de magnésium, fil- trés et évaporés pour donner une huile jaune que l'on dissout dans 130 cm3 d'éther et qu'on laisse cristalli- ser. On obtient 6,86 g (66%) de rac-4,4-éthylènedio- xy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-5,8-diméthoxy-naphta- lène-2-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 74-75 C. (3) On dissout 10 g de rac-4,4-éthylè- nedioxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-5,8-diméthoxynaphta- lène-2-carboxylate de méthyle dans 30 cm3 de dichloro- méthane et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute à la solution 4 cm3 d'éthanediol et ensuite 4 cm3 d'é- thérat de trifluorure de bore. On agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes et on le verse ensuite dans 200 cm d'oxyde d'éthyle. On lave la couche organique avec trois portions de 50 cm3 de solution à 5% d'hydroxyde de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile jaune que l'on reprend dans 200 cm3 de méthanol. On ajoute cm3 de solution à 5% d'hydroxyde de sodium et on agite la solution résultante à la température ambian- te pendant 1,5 heure. On évapore ensuite la majeure partie du méthanol, on dilue le résidu avec 250 cm3 d'eau et on le lave avec trois portions de 100 cm3 d'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'aci- de chlorhydrique et on laisse solidifier l'huile pré- cipitée. On recueille le produit par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide et on le sèche. On purifie l'acide brute par mise en suspension dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et chauffage au reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange et on recueille le produit par filtration après 24 heures. On obtient 7,0 g (66,5%) d'acide 1', 2', 3',- 4'-tétrahydro-2'-hydroxy-5', 8'-diméthoxyspiro -1,3- dithiolane-2,4'-naphtalène7-2'-carboxylique sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 189-189,5 C. (4) On met en suspension 20 g d'acide rac-1',2',3',4'-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'-diméthoxys- pirorl,3-dithionale-2,4'-naphtalène7-2'-carboxylique 3 _ dans 200 cm de méthanol et on ajoute 40 cm de tri- fluorure de bore/méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures pour obtenir une solution claire. On élimine environ 80 cm3 de méthanol par évaporation et on verse la solution res- tante dans 400ocm3 de dichlorométhane. On lave la solution organique avec 500 cm3 d'eau de solution à % d'hydrogénocarbonate de potassium et 200 cm3 de saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant pour obtenir 24 g d'une gomme jaune. La cristallisation de cette gomme à partir d'oxyde d'éthyle/hexane donne 19,5 g (95,5%) de rac- 1', 2', 3', 4'-tétrahydro-2'-hydroxy-5', 8'-dimétho- xyspiro /-1,3-dithiolane-2,4 '-naphtalène7-2' -carboxy- late de méthyle d'un point de fusion de 103,5-104 C. (5) 2,55 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale sont a- joutés à 30 cm3 de diméthyl sulfoxyde anhydre agités sous azote. On agite le mélange à 70 C jusqu'à ces- sation du dégagement d'hydrogène. Après refroidisse- ment à 0 C, on ajoute 30 cm3 de tétrahydrofuranne an- hydre. En une période de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 4,0 g de rac-1', 2', 3', 4'-tétrahydro-2'-hy- droxy-5',8 '-diméthoxy-spiro-1, 3-dithiolane-2,4' -naph- talène7-2'-carboxylate de méthyle dans 30 cm3 de tétra- hydrofuranne anhydre. Après agitation à 0 C pendant minutes, on verse le mélange dans 200 cm3 d'eau et on acidifie au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique. On traite la solution par extraction avec cinq portions de 100 cm3 de dichlorométhane. Les extraits au chloro- méthane combinés sont lavés avec 200 cm3 d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une matière solide orangée. La trituration de cette matiè- re solide avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde d'éthyle donne 3, 5 g de b8ta-cétosulfoxyde brut sous la forme d'une matière solide de couleur chamois qui est utilisée sans autre purification. On dissout 3,5 g du bUta-cétosulfoxyde brut obtenu comme décrit dans le paragraphe précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 15 cm3 d'eau. On agite la solution sous azote et on la re- froidit à 12 C. On ajoute de l'amalgame d'aluminium (préparé à partir de 3,5 g de feuille d'aluminium) et on agite le mélange pendant 2 heures tout en maintenant la température à 12-15 C. On filtre ensuite le mélange et on évapore le tétrahydrofuranne. On dissout le ré- sidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obte- nir une matière solide de couleur crème. La recris- tallisation à partir de dichlorométhane/oxyde d'éthyle donne 2,5 g (66%) de rac-3'-acétyl-1', 2', 3', 4'-té- trahydro-3'-hydroxy-5', 8 '-diméthoxyspiro /-1,3-dithio- lane-2,1'-naphtalène7 sous la forme de cristaux incolo- res d'un point de fusion de 152,5-153 C. (6) On dissout 2,0 g de rac-3'-acétyl- 1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxys- piro_ 1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène7 dans 150 cm3 de benzène contenant 15 cm3 d'éthylène-glycol, 80 mg d'acide toluène-4-sulfonique et 5 cm d'acétone. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures en utili- sant un séparateur d'eau de Dean-Stark et ensuite on le refroidit à la température ambiante. On lave le mélange avec deux portions de 100 cm3 de solution a- queuse à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium et deux portions de 100 cm3 d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une mousse blanche. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne du rac-3'-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1', 2', 3', 4'-tétra- hydro-3'-hydroxy-5' 8'-diméthoxyspiro- -1,3-dithiolane- 2,1'-naphtalène7 sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 162,5-163 C. (7) 2,0 g de rac-3'-(1,1-éthylènedio- xyéthyl)-1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'- diméthoxyspiro 1,3-dithiolane-2,1'-naphtaiène7 dans cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés en une période de 10 minutes à une suspension de 6,4 g d'oxyde mercu- rique et de 6,4 g de chlorure mercurique dans 200 cm3 de méthanol et 18 cm3 d'eau. On agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 1,25 heu- re et ensuite on élimine environ 100 cm3 de solvant par évaporation sous pression réduite. On ajoute 300 cm3 de dichlorométhane et on filtre la solution obtenue pour éliminer les sels de mercure insolubles. On lave le filtrat avec trois portions de 200 cm3 d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu solide. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne 1,42 g (89%) de rac-3-(1,1- éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8- diméthoxy-1-oxo-naphtalène sous la forme d'une poudre blanchâtre d'un point de fusion de 177,5-178 C. (8) On dissout 6,1 g de rac-3-(1,1- éthylènedioxyéthyl)-1,2,3-4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8- diméthoxy-1-oxo-naphtalène dans 32 cm de tétrahydrofu- ranne anhydre et on ajoute 1,2 g de borohydrure de li- thium. Le mélange obtneu est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 3,5 heu- res et ensuite on ajoute encore 400 mg de borohydrure de lithium. Après 30 minutes, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 de solution aqueuse à 5% de chlorure d'am- monium. La couche aqueuse est traitée par extraction avec trois portions de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés à la saumure, séchés et évaporés. On dissout le résidu huileux dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre et on ajoute 1,8 g d'acide benzèneboronique et 10 gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange au reflux dans une atmosphère d'a- zote pendant I heure, on le refroidit, on le lave avec une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore. On sépare le produit sur une colonne de gel de silice (2,5 cm x 20 cm) en utili- sant un mélange hexane/acétate d'éthyle / (1:1), frac- tions de 75 cm37 pour les 12 premières fractions et ensuite de l'acétate d'éthyle. 4,3 g (55%) de benzène- boronate de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-m,2,3,4- tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diyle d'un point de fusion de 149149,5 C sont obtenus à partir des fractions 2-8 et 1,8 g (29,5%) de rac-trans-3-(1,1- éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy- naphtalène-1,3-diol d'un point de fusion de 125,5- 126 C est obtenu à partir des fractions 10-16. (9) On dissout 62 mg de rac-trans-3- (1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-dimé- thoxynaphtalène-1,3-diol et 30 mg d'acide benzènebo- ronique dans 10 cm3 de benzène et on ajoute 5 mg d'a- cide toluène-4-sulfonique en agitant. Le mélange résultant est abandonné à la température ambiante toute une nuit et est ensuite lavé avec 5 cm3 de so- lution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium. A- près séchage, on évapore-le solvant et on triture le résidu avec un mélange oxyde d'éthyle/hexane pour ob- tenir 63 mg (79,5%) de benzèneboronate de rac-cis-3- (1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-dimé- thoxynaphtalène-1,3-diyle qui est identique au composé obtenu selon le paragraphe précédent. (10) On dissout 4,3 g de benzèneborona- te de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétra- hydro-5,8-diméthoxy-naphtalène)1,3-diyle dans 22 cm3 de dichlorométhane contenant I cm3 d'acide acétique. On ajoute 22 cm3 de 2-méthyl-2,4-pentanediol et on a- bandonne la solution résultante à la température ma- biante pendant 30 heures. On verse le mélange dans cm3 de solution à 5% d'hydrogénocarbonate de po- tassium et on le traite par extraction avec quatre portions de 100 cm3 de dichlorométhane. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une huile incolore qui est dissoute dans 100 cm3 d'hexane. On ensemence la solution et on laisse cristalliser le produit à 4 C toute une nuit. Le produit est recueilli et séché sous vide pour don- ner 2,65 g (79%) de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène) 1,3-diol d'un point de fusion de 127-127,5 . (11) Une solution de 7,33 g de nitrate d'ammonium cérique dans 100 cm3 d'eau est ajoutée en une période de 5 minutes à une solution agitée de 2, 06 g de rac-cis-3-( 1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétra- hydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol dans 100 cm3 d'acétonitrile. Après encore 5 minutes, on verse le mélange dans 500 cm3 d'eau et on extrait le produit avec six portions de 150 cm3 de dichlorométhane. Les extraits au dichlcrométhane combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner 2,0 g de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,8-he- xahydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol sous la forme d'u- ne gomme orangée qui est dissoute dans 150 cm3 de xylè- ne et utilisée directement dans l'étape suivante. (12) On ajoute 2,5 g de trans-1,2-dia- cétoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutène à la solution de rac-cis-3-( 1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,8-hexa- hydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol dans le xylène pré- parée comme décrit dans le paragraphe précédent et on chauffe le mélange à 140 C sous une atmosphère d'azote pendant 1,75 heure. On refroidit la solution et on évapore le solvant pour obtenir un produit cristallin jaune qii est lavé à l'oxyde d'éthyle et séparé par filtration pour donner 2,12 g (84%) de rac-cis-3-(1,1- éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo- naphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 217-218 C. La recristallisa- tion à partir de tétrahydrofuranne/isopropanol fait monter le point de fusion à 221-223 C. Exemple 2 (A) D'une manière analogue à celle dé-. à crite dans l'exemple 1(A), à partir de (1R)-cis-3-acétyl- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de (IR)-cis-3-acétyl-1,- 2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide d'un point de fusion de 245-246 C; r- 7 D = -120,8 (c = 0, 54 dans dioxanne). (B) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneboro- nate de (1R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxo-1,2-naphtacènediyle, on obtient du benzène boro- nate de (1R)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4-tétra- hydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâtres d'un point de fusion de 276-2780C; _-7 D = 257,10 (c = 0,5% dans dioxanne) (C) L'oxydation de benzèneboronate de (1R)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro- 1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (C) donne du benzèneboronate - de (1R)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexa- hydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâtres d'un point de fusion de 194-199 C; ç7 20 = -173,3 (c = 0,5% dans dioxanne). (D) On traite le benzèneboronate de (1R)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahy- dro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) pour obtenir du benzèneboronate de (1R)-cis-3-acétyl-1 2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydro- xy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux orangés d'un point de fusion de 223-224 C; Z-%_7D20 = -350,4 (c = 0,1% dans dioxanne). (E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir du benzènebo- ronate de (1R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,-t 12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on ob- tient du (1R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,- ,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 176,5- 178,5 C; -7_D20 = -161,5 (c = 0,1% dans dioxanne). Le (1R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,5,12-hexa- hydro-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme ma- tière de départ dans la partie (A) du-présent exemple peut être préparé comme suit: (1) Une suspension de 3,42 g d'acide rac-1', 2', 3', 4'-tétrahydroxy-2'-hydroxy-5',8'-dimé- thoxyspiro E-1,3-dithiolane-2,4 '-naphtalène 7-2 '-car- boxylique _préparé comme décrit dans l'exemple 1 (3)7 et de 4,0 g de brucine est chauffée au reflux jus- qu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Après en- semencement, on laisse refroidir la solution lentement à la température ambiante. Lé précipité cristallin (3,6 g) est recueilli après 2 jours. On dissout le précipité dans 1500 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, on concentre la solution à 600 cm3 et on la laisse re- froidir lentement. Le produit crisrallin -2,7 g, -O7D20 = -46,60, c = 0, 5% dans diméthylformamide7 est mis en suspension dans 150 cm d'acétate d'éthyle et secoué avec trois portions de 100 cm3 de saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant pour obtenir une huile incolore qui est cristallisée à partir d'oxyde d'éthyle pour donner 1,22 g d'acide (R)-1', 2', 3', 4'-tétrahydro-2'-hydro- xy-5 ',8' -diméthoxyspiro/-1,3-dithiolane-2,4' -naphtalè- ne7-2'-carboxylique sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 147-149 C; 720 = +13,8 (c = 0,5% dans dioxanne). (2) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I (4), on transforme l'acide précédent en (R)-1', 2', 3', 4'-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'-di- méthoxyspiro- 1,3-dithiolane-2,4'-naphtalène7-2'-car- boxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 118-120 C; pot7D 20 = +13,00 (c = 0,5% dans chloroforme). (3) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I (5), à partir de l'ester de méthyle ci-dessus, on obtient le (R)-3'-acétyl-1', 2', 3', 4'- tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiro /-1,3-di- thiolane-2,1'-naphtalène7 avec un rendement de 53% sous la forme de cristaux incolores d'un point de +37 C=05 fusion de 178-180 C; -7 20 = +23,70 (C = 0,5% dans chloroforme). (4) En cétalisant la méthylcétone ci- d:-ssus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (6), on obtient le (R)-3'-(1,1-éthylène- dioxyéthyl)-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'- diméthoxyspiro -1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène7 d'un point de fusion de 143-145 C; E-Q7 D20 = +42,6 (c = 0,5% dans chloroforme). (5) On traite le cétal précédent par un mélange d'oxyde mercurique et de chlorure mercu- rique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (7) pour obtenir le (R)-3-(1,1-éthylène- dioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-dimétho- xy-l-oxo-naphtalène d'un point de fusion de 183-184 C; oQL7 D20 = -12,9 (c = 0,5% dans chloroforme). (6) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (8), à partir du composé préparé se- * lon le paragraphe précédent, on obtient le benzènebo- ronate de (1R)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2, 3,4- tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diyle d'un point de fusion de 124125 C; E-4_7 D20 = -37,70 (c = 0,5% dans chloroforme). (7) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (10), à partir du benzèneboronate ci- dessus, on obtient le (1R)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyé- thyl)-1,2,3, 4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3- 2O diol d'un point de fusion de 143,5-144,5 C; -_E 7 D20 -5,7 (c = 0,5% dans chloroforme). (8) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I (11) et (12), à partir du diol ci- dessus, on obtient le (1R)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyé- thyl)-1,2,3,4,5,1 2-hexahydro-5,12-dioxo-naphtacène0 1,3-diol d'un point de fusion de 212-214 C; --C7-D = -26,5 (c = 0,5% dans dioxanne). (9) On dissout 0,5 g de (1R)-cis-3- (1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxonaphtacène-1,3-diol dans 140 cm3 de dioxanne et on ajoute 40 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 400 cm3 d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et on le verse ensuite dans 400 cm3 d'eau. On extrait le produit dans trois por- tions de 150 cm3 de dichlorométhane, les extraits au dichlorométhane combinés sont lavés avec une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, séchés et éva- porés pour donner des cristaux jaune-orangé. La re- cristallisation à partir de dichlorométhane/oxyde d'é- thyle donne 358 mg (81%) de (IR)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,- ,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 190- 191 0C; ZE Exemple 3 (A) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (A), à partir de (1R)-cis-3-(I,[1- éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5, 12-dioxo-À naphtacène-1,3diol, on obtient du benzèneboronate de ( 1R)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,N,4-5,12-hexa- hydro-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle d'um poinLt de fu- sion de 235-240 C; c_ 7 D20 = -126,9 (c = 0,5% dans chloroforme). (B) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple I (B), à partir de benzèneboronate de (1R)-cis-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12- hexahydro-5,16-dioxo-1,3-naphtacène-diyle, on obtient du benzèneboronate de (IR)-cis-5,12-diacétoxy-3-( 1,1- éthylènedioxyéthyl)-1,2,3, 4-tétrahydro-1,3-naphtacène- diyle d'un point de fusion de 280-284 C; E_7D 20 = -227,4 (c = 0,2% dans chloroforme). (C) On oxyde du benzèneboronate de (1R)-cis-5, 12-diacétoxy-3-(1,1 -éthylènedioxyéthyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacène-diyle d'une maniè- re analogue à celle décrite dans l'exemple I (C) pour obtenir du benzèneboronate de (1R)-cis-5,12-diacétoxy- 3-(1,1-éthylènediocyéthlyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6, 11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé sans au- tre purification. (D) Le traitement de benzèneboronate de (1R)-cis-5,12-diacétoxy-3- (1,1-éthylènedioxyéthyl)- 1,2,3,4,6,11 -hexagydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboro- nate de (1R,3R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro- ,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 2 (D) et qui est transformé en (1R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexa- hydro-1,3,5,12-tétrahydrox=7-6,11-dioxonaphtacène d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E). Le (1R)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 (8). Exemple 4 (A) D'une manière analogue à celle décri- te dans l'exemple 1 (A), à partir de (1S)-cis-3-acétyl- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,- 4,5;12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 246-247 C; _/ 7D20 = -i20,70 (c = 0,5% dans dio- xanne). (B) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneboronate de (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo- 1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro- 1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâ- tres d'un point de fusion de 271,5-272 C; -._7D20 = +263,10 (c = 0,5% dans dioxanne). (C) L'oxydation de benzèneboronate de ( 1S)-cis-5, 12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro- 1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple I (C) donne du benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexa- hydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâtres d'un point de fusion de 191- C; =-_7D20+171,3 (c = 0,5% dans dioxanne). (D) On traite du benzéneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahy- dro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) pour obtenir du benzèneboronate de (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihy- droxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux orangés d'un point de fusion de 220-222 C; Z_/--7D20 = +353,3 (c = 0,5% dans dioxanne). (E) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple I (E), à partir du benzèneboronate de (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihy- droxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-té- trahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cris- taux rouges d'un point de fusion de 182-184 C; +164,5 (c = 0,5% dans dioxanne) Le (IS)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,5,12-he- xahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exem- ple peut être préparé comme suit; (1) les liqueurs-mères à l'acétate d'éthyle provenant de la première cristallisation du mode opératoire décrit dans l'exemple 2(1) sont se- couées avec trois portions de 10 cm3 d'acide chlorhy- drique 5M et avec deux portions de 100 cm3 de saumure, séchées et évaporées pour donner 1,7 g de résidu soli- de. On met ce résidu en suspension dans 50 cm3 d'acé- tate d'éthyle et la suspension est chauffée au reflux pendant 0,5 heure. Après refroidissement, on obtient 0,6 g d'acide rac-1',2',3'-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'- diméthoxyspiro- 1,3-dithiolane-2-4'-naphtalène7-2'- carboxyliques d'un point de fusion de 189-190 C. On évapore les liqueursmères et on reprend le résidu dans de l'oxyde d'éthyle, on filtre et on fait cris- talliser le produit pour obtenir 1,12 g d'acide (S)- 1',2',3',4'-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspi- rol 1,3-dithiolane-2,4' -naphtalène7-2' -carboxylique sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu- sion de 145-148 C; Z-P_7D20 = -13,5 (c = 0,5% dans dioxanne). (2) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1(4), on transforme l'acide précédent en (S)-1 ',2',3',4-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimétho- xyspiroL-4_7D20 = -12,7 (c = 0,5% dans chloroforme). (3) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (5), à partir de l'ester de méthyle ci- dessus, on obtient du (S)-3'-acétyl-1',2',3',4'-tétrahy. dro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiro-l1,3-dithiolane-2,1'- naphtalène7 avec un rendement de 52% sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 178-180 C; Eo-_7D20 = -23,8 (c = 0,5% dans chloroforme). (4) La cétallisation de la méthyl-céto- ne précédente d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple I (6) donne du (S)-3-(1,1-éthylènedio- xyéthyl)-1 ',2',3',4'-tétrahydro-3'"-hydroxy-5',8'-dimé- thoxyspirorl,3-dithiolane-2,1'-naphtalène7 d'un point de fusion de 144146 C -L7D20 = -42,4 (c = 0,5% dans chloroforme). (5) On traite le cétal précédent par un mélange d'oxyde mercurique et de chlorure mercurique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (7) pour obtenir du (S)-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy-1-oxo-naph- talène d'un point de fusion de 182,5-184 C; o -7D20 = +14,0 (c = 0,5% dans chloroforme. (6) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (8), à partir du composé préparé selon le paragraphe précédent, on obtient du benzèneboronate de (1S)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétra- hydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diyle d'un point de fusion de 124-126 C; oC_7D20 = +36,7 (c = 0,5% dans chloroforme). (7) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (10), à partir du benzèneboronate ci- dessus, on obtient du (1S)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl) 1,2,3,4tétrahydro-5, 8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol d'un point de fusion de 143144 C; -_T720 = + 6,3 (c =-O,5% dans chloroforme). (8) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1(11) et (12), à partir du diol précé- dent, on obtient du (1S)-cis-3-(1,1-éthylènedioxyé- thyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphtacène- 1,3-diol d'un point de fusion de 215-216 C; _/--_7D20 = +27,6 (c = o0,5% dans dioxanne). (9) Le traitement du cétal précédent par l'acide chlorhydrique dilué dans du dioxanne d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2 (9) donne du (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,- 12-dioxonaphtacène-1,3-diol d'un point de fusion de 193-193 C; --7D20 = +67,6 (c = 0,5% dans dio- xanne. Exemple 5 (A) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (A), à partir du rac-cis-3-acé- toxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahyRIro-5,12-dioxonaphtacène- 1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-3- acétoxyméthyl-1,2,3 4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3- naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 262-263 C. (B).D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple I (B), à partir de benzèneborona- te de rac-cis-3-acétoxyméthyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro- ,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzène- boronate de rac-cis5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl-1, 2,3,4-tétrahlydro-1,3=naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 236-238 C. (C) L'oxzydation de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacetory-3-acetoxyméthyl-1,2,3,4-tétra- hydro-1,3-naphtacènediyle d une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzènebo- ronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxy-méthyl- 1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 199-200 C. (D) Le traitement de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3acétoxyméthyl-1,2,3,4,6, 11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le tri-? chlorure de bore d'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate de rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6-hexahydro-5,12- dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la for- me de cristaux rouges d'un point de fusion de 200- 202 C. (E) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple I (E), à partir de benzèneboro- nate de rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,11-hexahy- dro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,11-hexa- hydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-naphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 196-197 C. Le rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5, 12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1, 3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A.) du présent exemple peut être préparé comme suit: (1) 2,0 g de rac-1',2',3',4'-tétrahy- dro-2' -hydroxy-5 ', 8'-diméthoxyspiro-1,3-dithiolane- 2,4'-naphtalène7-2'-carboxylate de méthyle, préparé comme décrit dans l'exemple 1 (4), sont dissous dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium à la solution. On a- gite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant 20 heures. On élimine le solvant par évaporation et on ajoute 100 cm3 de solution à % de chlorure d'ammonium. On traite le mélange par extraction par trois portions de 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits sont séchés et évaporés pour donner une huile incolore. La cristallisation de cette huile à partir d'acétate d'éthyle/éther de pétrole don- ne 1,6 g (87%) de rac-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydro- xy-3 '-hydroxyméthyl-5 ', 8' -diméthoxyspiroT, 3-dithiola- ne-2,1'-naphtalène7 d'un point de fusion de 132,5 - 133,5 C. (2) On dissout 1,6 g de rac-1',2',3',4'- éttrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxyméthyl-5',8'diméthoxy- spiro- 1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène7 dans 30 cm3 de pyridine anhydre et on ajoute 1,5 g d'anhydride acéti- que à la solution. On abandonne le mélange à la tem- pérature ambiante pendant 20 heures et on le verse ensuite dans de l'acide sulfurique 5M glacé. Le mé- lange résultant est traité par extraction à l'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés à l'eau et avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, séchés et é- vaporés pour donner 1,8 g de rac-3'-acétoxyméthyl-1', 2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiro- E l,3-dithiolane-2,1'-naphtalène7 sous la forme d'une huile incolore qui est utilisée directement dans l'é- tape suivante. (3) On ajoute 1,9 g de rac-3'-acétoxy- méthyl-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimé- thoxyspiro -1,3-dithiolane-2,1 '-naphtalène7 dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 6,4 g de chlorure mercurique et de 6,4 g d'oxyde mercurique dans 200 cm3 de méthanol contenant 18 cm3 d'eau. Après abandon à la température ambiante pendant 1 heure, on élimine environ 150 cm3 de solvant par évaporation sous pression réduite, on ajoute 200 cm3 de dichlorométhane et on filtre la suspension résultante pour éliminer la matière insoluble. On lave le filtrat avec trois por- tions de 200 cm3 d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu so- lide. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne 1,0 g (70%) de rac-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro- 3-hydroxy-5,8-diméthoxy-1-oxo-naphtalène sous la forme d'une poudre blanchâtre d'un point de fusion de 124- 126 C. (4) On dissout 1,0 g de rac-3-acétoxy- méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy-1- oxo-naphtalène dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhy- dre et on ajoute 750 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on élimine le solvant par évaporation. On ajoute 100 cm3 de solution à 10% de chlorure d'ammonium et on traite le mélange par extraction par trois por- tions de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec une solu- tion saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sul- fate de magnésium et évaporés pour donner une huile incolore claire qui est dissoute dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 500 mg d'acide benzèneboronique et 1 goutte d'acide acétique et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 1 heure. Après évapora- tion du solvant, 500 mg de benzèneboronate de rac-cis- 3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphta- lène-,3-diyle cristallisent à partir d'oxyde d'éthyle sous la forme de cristaux incolores. On évapore les liqueurs-mères et on dissout le résidu dans 50 cm3 de benzène. Après l'addition de 25 mg d'acide toluène- 4-sulfonique, on agite la solution à la température ambiante toute une nuit. On lave ensuite la solution avec 10 cm3 de solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, on la sèche et on l'évapore. La recris- tallisation à partir d'oxyde d'éthyle donne encore 560 mg du benzèneboronate mentionné ci-dessus. La pro- duction totale est de 1,06 g (rendement 81,5%); point de fusion 153-154 C. (5) On dissout 1,0 g de benzèneboro- nate de rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-5, 8-diméthoxynaphtalène-1,3-diyle dans 6 cm3 de dichlo- rométhane contenant 0,5 cm3 d'acide acétique. On ajou- te 6 cm3 de 2-méthyl-2,4-pentanediol et la solution ré- * sultante est abandonnée à la température ambiante pen- dent 24 heures. On verse le mélange dans 50 cm3 de solution à 5% d'hydrogénocarbonate de potassium et on le traite par extraction par trois portions de 25 cm3 de dichlorométhane. Les extraits combinés sont sé- chés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour don- ner une huile incolore qui est dissoute dans 50 cm3 d'hexane. On laisse cristalliser le produit à 4 C toute une nuit. La filtration donne 600 mg (77,5%) de rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-di- méthoxynaphtalène-1,3-diol sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 106-107 C. (6) Une solution de 1,1 g de nitrate d'ammonium cérique dans 20 cm3 d'eau est ajoutée à une solution agitée de 296 mg de rac-cis-3-acétoxymé- thyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-naphtalène-1,3- diol dans 20 cm3 d'acétonitrile. Après agitation à la température ambiante pendant 5 minutes, on verse le mé- lange dans 200 cm3 d'eau et on le traite par extrac- tion avec six portions de 50 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner du rac- cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo- naphtalène-1,3-diol sous la forme d'une gomme orangée qui est dissoute dans 20 cm3 de xylène. On utilise cette solution directement dans l'étape suivante. (7) La solution obtenue selon le para- graphe précédent est traitée par 0,3 g de trans-1,2- diacétoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutène et on chauffe le mélange à 140 C pendant 2 heures. Après refroidisse- ment, on filtre la solution à travers du gel de silice et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir un résidu jaune solide. La trituration avec un mélan- ge acétate d'éthyle/oxyde d'éthyle donne 220 mg (60%) de rac-cis-3acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5, 12-dioxo-naphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 222-224 Co Z463763 4 S Exemple 6 (A) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (A), à partir de (1S)-cis -3-a- cétoxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphta- cène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de (1S)- cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5-12-dioxo- 1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une huile jaune qui est utilisée sans purification supplémentaire. (B) D'une manière analogue à celle dé- crite-dans l'exemple I (B), à partir de benzèneborona- te de (1S)-cis-3-acétoxyméthyl-1,2?3,4-,-5,12-hexahydro- ,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzène- boronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 256- 2580C;, /7D20 = +251,3 (c = 0,1% dans dioxanne). (C) L'oxydation de benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4- tétrahydro-1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzène- boronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl- 1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,i 1-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cirstaux jaune pale d'un point de fusion de 204-205 C; -L7D2 = +180,3 (c = 0,1% dans dioxanne). (D) Le traitement de benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3acétoxyméthyl-1,2,3,4, 6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate de (1S)-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro- ,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière semi-solide rouge qui est u- tilisée sans purification supplémentaire. (E) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1 (E), à partir de benzèneboronate de (1S)-cis-3acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5, 12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on ob- tient du (1S)-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,11-hexa- hydro-1,3,5,12tétrahydroxy-6,1 I -dioxonaphtacène qui, après purification par chromatographie sur gel de si- lice en utilisant 5% de méthanol dans du toluène, forme des cristaux rouges d'un point de fusion de 201-203 C; 1 0 -_E7D20 = +119,8 (c = 0,1% dans dioxanne). Le (1S)-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5, 12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit: (1) La réduction de (S)-1',2',3',4'- tétrahydro-2' -hydroxy-5',8 '-diméthoxyspirol -,3-dithio- lane-2,4' -naphtalène7-2'-carboxylate de méthyle -pré- paré comme décrit dans l'exemple 4 (2)_7 par le boro- hydrure dans du tétrahydrofuranne d'une manière analo- gue à celle décrite dans l'exemple S (1) donne du (S)- 1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3 '-hydroxy-3 ' -hydroxyméthyl- ',8' -diméthoxyspiro -1,3-dithiolane-2,1' -naphtalène7 sous la forme d'une gomme incolore qui est utilisée directement dans l'étape suivante. (2) Le composé hydroxyméthyle ci-des- sus est traité par l'anhydride acétique dans la pyri- dine d'une manière analogue à celle décrite dans l'e- xemple 5 (2) pour donner du (S)-3t'-acétoxyméthyl-1', 2',3 ',4' tétrahydro-3 '-hydroxy-5', 8' -diméthoxyspiro /-1,3-dithiolane-2,1'naphtalène7 sous la forme d'une huile incolore qui est utilisée directement dans l'é- tape suivante. (3) Le composé acétoxyméthylé ci-des- sus est traité par un mélange de chlorure mercurique et d'oxyde mercurique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5 (3) pour donner du (S)-3-acé- toxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy- 1-oxo-naphtalène sous la forme d'une poudre blanchâtre qui est utilisée dans l'étape suivante sans purifica- tiono (4) On dissout 2,37 g de la cétone ci- dessus dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et on ajoute 2,0 g de borohydrate de sodium. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on élimine le solvant par évaporation et on ajoute 100 cm3 de solution à 10% de chlorure d'ammonium. On soumet le mélange à une extraction par trois portions de 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir une gomme incolore. On dissout cette gomme dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute 2,0 g d'acide benzè- neboronique et 3 gouttes d'acide acétique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure, le solvant est éliminé par évaporation et on ajoute 200 cm3 de toluè- ne. Après l'addition de 75 mg d'acide toluène-4-sulfo- nique, on agite la solution à la température ambiante pendant 4,5 heures. On lave la solution avec 50 cm3 de solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapo- re pour obtenir du benzèneboronate de (S)-3-acétoxy- méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3- diyle brut sous la forme d'un résidu semi-solide que l'on traite d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(5) pour obtenir du (S)-cis-3-acéto- xyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène- 1,3-diol sous la. forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 9798 C; -_ 7D20 = -2,6 (c = 0,5% dans chloroforme). (5) On traite le diol mentionné ci- dessus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(6) et (7) pour obtenir du (1S)-cis-3-acé- toxyméthyl-1,2,3,4,5,1.2-hexahydro-5,12-dioxo-naphtacè- ne-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 189191 C; _ --_7D20 = -40,3 (c = 0,5% dans chloroforme). Exemple 7 (A) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1(A), à partir de rac-cis-1,2,3, 4,5,12-hexahydro-5, 12-dioxo-naphtacène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4,5,12- hexahydro-3-méthyl-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 267-270 C. (B) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1(B), à partir de benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3-méthyl-5,12-dioxo- 1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-1,3- naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 292-293,5 C. (C) L'oxydation de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-1,3- naphtacenediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(C) donne du benzèneboronate de rac- cis-5, 12-diacétoxy-1,2,3,4,6211-hexahydro-3-méthyl- 6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cris- taux blanchâtres d'un point de fusion de 255-159 C. (D) Le traitement de benzèneboronate de rac-cis-5, 12-diacétoxy-1 2,3,4,6,11-hexahydro-3- méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacênediyle par le trichloru- re de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D) donne du benzèneboronate de rac-cis-'1, 2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-méthyl-6,11- dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 200-217 C. (E) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple I (E), à partir de benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3- méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du rac-cis-1,2,3,4,6,11hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy- 3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cris- taux rouges d'un point de fusion de 244-245 C. Le rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3- méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la.partie (A) du présent e- xemple peut être préparé comme suit: (1) 326 mg de rac-1',2',3',4'-tétrahy- drJ-3'-hydroxy-3'-hydroxynméthyl-5',8-diméthoxyspiro- - 1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène_7, préparé comme dé- crit dans l'exemple 5(1), sont dissous dans 10 cm3 de pyridine et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute 400 mg de chlorure de toluène-4sulfonyle et on maintient le mélange à 4 C pendant 20 heures. On verse la solution sur de la glace pilée, on l'acidifie avec de l'acide sulfurique 5-M et on la traite par ex traction à 1 acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau et ensuite avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de potassium. Après séchage, on élimine le solvant par évaporation pour obtenir u- ne matière solide blanche. La trituration de cette matière solide avec de l'oxyde d'éthyle donne 400 mg (83%) de p-toluènesulfonate de rac-1',2',3',4'-tétra- hydro-3 '-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiro- 1,3-dithiolane- 2,1 '-naphtyl7-3'-méthyle sous la forme d'une poudre cristalline d'un point de fusion de 124-126 C (décom- position). (2) On dissout 200 mg de p-toluène- sulfonate de rac-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy- ',8'.-diméthoxyspiro- 1,3-dithiolane-2,1'-naphtyl7 -3'- méthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre conte- nant 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange est chaufféau reflux pendant 3,5 heures sous une atmosphère d'azote. On refroidit la solution et on arrête la réaction par l'addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On élimine le sol- vant par évaporation et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué. On traite la solution par extraction à l'acétate d!éthyle et les extraits sont lavés à l'eau, séchas et évaporés pour donner une huile incolore qui est cristallisée à partir d'oxyde d'éthyle. On obtient 100 mg (77,5%9) de rac- 1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-3'-méthyl-5',8'-di- méthoxyspiro -1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène7 sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 163-165 C. (3) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 5(3), à partir de rac-1',2',3', 4' -tétrahydro-3 '-méthyl-5 ',8' -diméthoxyspiro- I, 3- dithiolane-2,1'-naphtalène7, on obtient du rac-1,2,3,- 4-tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxy-1 -lxo-naphtalène qui est utilisé sans purification. (4) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 5(4), à partir de rac-1,2,3,4-té- trahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxy-l-oxo-naphtalène, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4-tétrahy- dro-3-méthyl-5,8-méthoxynaphtalène-1,3-diyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 138-139 C. (5) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 5(5), à partir de benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxy- naphtalène-1,3-diyle, on obtient du rac-cis-1,2,3,4- tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu- sion de 142-144 C. (6) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 5(6) et (8), à partir de rac-cis- 1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxynaphtalène- 1,3-diol,on obtient du rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro- 3-méthyl-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 223-224 C. Exemple 8 (A) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1(A), à partir de (1S)-cis-1,2,- 3,4,5,12-hexahydro-3-méthyl-5,12-dioxonaphtacène-1,3- diol, on obtient du benzèneboronate de (1S)-cis-1,2,3,- 4,5,12-hexahydro-3-méthyl-5,12-dioxo-1,3-naphtacènedi- yle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purifica- tion. (B) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1(B), à partir de benzèneboronate de (1S)-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3-méthyl-5,12-dioxo- 1,3-naphtacénediyle, on obtient du benzèneboronate de ( 1S)-cis-5,12-diacétoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-1,3- naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification. (C) L'oxydation de benzèneboronate de ( 1S)-cis-5,12-diacétoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl- 1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1(C) donne du benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3-méthyl- 6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification. (D) Le traitement de benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3- méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlo- rure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate de (1S)- cis-1,é,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-méthyl-6, 11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé dans l'é- tape suivante sans purification. (E) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1(E), à partir de benzèneboronate de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3- méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du (1S)-cis-1,2,3,4 6, 11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy- 3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène. La purification par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utili- sant 5% de méthanol dans du toluène pour l'élution donne des cristaux rouges d'un point de fusion de 214-215oC; D = +152,5 (c = 0,1% dans dio- xanne). Le (1S)-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3- méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exem- ple peut être préparé comme suit: (1) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7(1), à partir de (1S)-cis-1',2', 3', 4' -tétrahydro-3 '-hydroxyméthyl-5',8 -diméthoxyspiro- E-1,3-dithiolane-2,1 '-naphtalène7, préparé comme dé- crit dans l'exemple 6 (1), on obtient du p-toluène- sulfonate de (S)-1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3'-hydro- xy-5', 8 '-diméthoxyspiro -1,3-dithiolane-2,1' -naphtyl7- 3'-méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion audessus de 115 C (décomposition); - 7D20 = -37,5o (c = 0,5% dans chloroforme). (2) La réduction du p-toluènesulfonate ci-dessus par l'hydrure de lithium et d'aluminium se- lon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6(2) donne du (S)-1 ',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-3'- méthyl-5', 8' -diméthoxyspiroE-,3-dithiolane-2, 1' -naph- talène7 sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 152153 C; E- 7D20 = -48,0 (c = 0,5% dans chloroforme). * (3) Le composé ci-dessus est traité successivement selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 5(3), (4) et (5), sans purification des produits obtenus, pour donner du (S)-cis-1,2,3,4-té- trahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu- sion de 166-167 C; -c_7D20 = -78 (c = 0,5% dans chloroforme). (4) On traite le diol ci-dessus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(6) et 5(7) pour obtenir du (1S)-cis-1,2,3,4,5,12-hexahy- dro-3-méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 209-211 C; -_20 = +52,6 (c = 0,5% dans chlo- roforme). Les exemples suivants illustrent la manière dont les composés de formule I peuvent être transformés en glycosides. Exemple 9 (A) Une solution de 1,0 g de (1S)-cis- 3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétra- hydroxy-6,11-dioxonaphtacène f-préparé comme décrit dans l'exemple 6(E) 7 dans 100 cm3 de tétrahydrofu- ranne est refroidie à -5 C et on ajoute 1,0 g de chlo- rure de 2,3,6-tridéoxy-4-o-p-nitrobenzoyl-3-trifluoro- acétamido-alpha-L-lyxopyranosyle. On agite le mélange tandis qu'une solution de 0,48 g de trifluorométhane- sulfonate d'argent dans 15 cm3 d'oxyde d'éthyle anhy- dre est ajoutée en une période de 20 minutes. Après achèvement de l'addition, on ajoute encore 1,0 g du chloro-sucre mentionné ci-dessus et ensuite on ajoute encore 0,48 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 15 cm3 d'oxyde d'éthyle anhydre en une période de minutes. On agite le mélange à -5 C pendant 0,5 heure, puis on le verse dans 300 cm3 de solution à % d'hydrogénocarbonate de potassium et on le traite par extraction par quatre portions de 100 cm3 de di- chlorométhane. Les extraits au dichlorométhane sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour don- ner une gomme rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:1, vol/vol) pour l'élution. En plus de 132 mg de matière de départ dioxonaphtacène n'ayant pas réagi, on obtient 1,4 g de (1S)-cis-3-acé- toxyméthyl-l-E-(2,3,6-tridéoxy-3-trifluoro-acétamido- 4-0-p-nitrobenzoyl-alpha-L-lyxohexopyranosyl)ox-7-1, 2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphta- cène sous la forme d'une gomme rouge qui est utilisée sans autre purification. (B) On dissout 1,4 g de (1S)-cis-3-acé- toxyméthyl-l-E-(2,3,6-tridéoxy-3-trifluoroacétamido- 4-0-p-nitrobenzoyl-alpha-L-lyxohexopyranosyl) -oxy7 - 1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo- naphtacène dans un mélange de 40 cm3 de dichlorométha- ne et de 100 cm3 de méthanol et la solution résultante est refroidie à 0 C. On ajoute goutte à goutte une solution aqueuse 0,1M d'hydroxyde de sodium de manière à produire une couleur pourpre-brun permanente. Après minutes, la chromatographie sur couche mince indi- que qu'il ne reste pas de matière de départ. On arrê- te la réaction par l'addition d'acide acétique pour obtenir une solution de couleur rouge-orangé. On dilue le mélange avec 250 cm3 d'eau et on le traite par ex- traction par quatre portions de 100 cm3 de dichloromé- thane. Les extraits au dichlorométhane combinés sont séchés sur du sulfate de soidum et évaporés pour donner une gomme orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange acétone/dochloromé- thane (1:10, vol/vol) pour l'élution. La cristallisa- tion à partir d'acétone/oxyde d'éthyle donne 0,9 g de (1S)-cis-3-acétoxyméthyl-l-/-(2,3,6-tridéoxy-3-trifluo- roacétamido-alpha-L-lyxohexopyranosyl)ox7-1,2,3,4,6, 11-hexahydro-3,5,12trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion de 138-141 C; r -7D20 = +170,30, (c = 0,1% dans chloroforme). (C) On dissout 0,8 g de (1S)-cis- 3-acétoxyméthyl-l--E(2,3,6-tridéoxy-3-trifluoroacétami- do-alpha-L-lyxohexopyranosyl)oxy7-1,2,3,4,6,11-hexahy- dro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène dans un mélange de 100 cm3 de dichlorométhane et de 50 cm3 de méthanol et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute une solution aqueuse 0,1M d'hydroxyde de so- dium de manière à produire une couleur pourpre foncé. On laisse revenir la solution à la température ambian- te et on l'agite pendant 2-2,5 heures environ jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste pas de matière de départ. On arrête la réaction par l'addition d'acide acétique pour ré- tablir la couleur rouge-orangé, on dilue la solution résultante avec 250 cm3 d'eau et on la traite par ex- traction par quatre portions de 100 cm3 de dichloromé- thane. Les extraits au dichlorométhane combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour don- ner une matière solide orangée. La cristallisation à partir de tétrahydrofuranne/oxyde d'éthyle donne 0,65 g de (1S)-cis-l--E(2,3,6-tridéoxy-3-trifluoro- acétamido-alpha-L-lyxohexopyranosyl) oxy7-1, 2,3,4,6,- 11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11- dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-oran- gé d'un point de fusion de 239-240 C; =-,7D20 = +151,6 (c = 0,1% dans chloroforme). (D) On dissout 500 mg de (1S)-cis- E-(2,3,6-tridéoxy-3-trifluoroacétamido-alpha-L-lyxo- hexopyranosoyl)oxy7-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-tri- hydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 50 cm3 de solution aqueuse 0,1M d'hydroxyde de sodium et on agite la solution à la température ambiante pendant minutes. On règle la solution au pH 8-9 par l'ad- dition de solution aqueuse 0,1M d'acide chlorhydrique et ensuite on la traite par extraction plusieurs fois avec du dichlorométhane contenant 10% d'éthanol jus- qu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores. Les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner une ma- tière solide rouge. Cette matière solide est dissou- te dans 10 cm3 de dichlorométhane contenant 2 cm3 de méthanol et on filtre la solution. On ajoute 4 cm3 de solution méthanolique 0,25M d'acide chlorhydrique tout en brassant et on concentre.la solution à en- viron 5 cm3. Après précipitation par l'addition de cm3-d'oxyde d'éthyle anhydre, filtration, lavage du résidu de filtration avec de l'oxyde d'éthyle et séchage sous vide, on obtient 455 mg de chlorhydrate de (1S)-cis-i- r(3-amino-2,3,6-tridéoxy-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy7-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-tri- hydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une matière solide rouge-orangé d'un point de fusion de 183-186oC (décomposition); Z-_7D20 = +153,2 (c = 0,05% dans méthanol). Exemple 10 (A) D'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 9(A), à partir de (lS)-cis-1,2,3, 4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-méthyl-6,11- dioxonaphtacène Epréparé comme décrit dans l'exemple 8(E27, on obtient, après cristallisation à partir de tétrahydrofuranne/hexane, du (1S)-cis-_-(2,3,5-tridéo- xy-3-trifluoroacétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-alpha-L- lyxohexopyranosyl)oxy7-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12- trihydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion de 225- 2260C; _ 7D20 = 101,8 (c = 0,1% dans chloroforme). (B) Le produit obtenu selon le paragra- phe précédent est traité selon le mode opératoire dé- crit dans l'exemple 9(B) pour donner du (1S)-cis-1- -( 2,3,6-tridéoxy-3-trifluoroacétamido-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy7-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-tri- hydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rougeorangé d'un point de fusion de 253-254oC; __ 7D +180,9 (c = 0,1% dans chlo- roforme). (C) Le produit obtenu selon le para- graphe précédent est traité selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9(D) pour donner du chlorhydrate de (1S)-cis-l-_/-(3-amino-2,3,6-tridéoxy-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl)oxy7-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-tri- hydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion de 174- 176 C (décomposition); E-- dans méthanol). REVENDICATIONS 1) Un procédé pour la préparation de com- posés de la formule générale o OH 0 OH EI dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle infé- rieur ou un groupe carboxy estérifié ou un groupe de -la formule R2 R3 --- -CH2- X a dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydrogè- ne ou un groupe hydroxy ou acyloxy, ou - (CH2)n OY b o n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle, avec la condition que R et R3 forment ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule générale II *1 dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut dans la présente revendication et Ar représente un groupe aryle, à une trans-estérification avec un 1,3- diol. 2) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 1,3-diol est le 2-méthyl- 2,4-pentanediol. 3) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de for- mule II en désacylant un composé de la formule géné- rale 0 -OR4 III "'" Ar dans laquelle R1 et Ar ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R représente un groupe a- cyle. 4) Un procédé selon la revendication 3, ca- ractérisé en ce qu'on effectue la désacylation en utili- sant du trichlorure de bore dans un solvant organique inerte à une basse température. ) Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule III en oxydant unocomposé de la formule générale A OR' IV dans laquelle R1 et Ar ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R4 a la signification in- diquée dans la revendication 3, avec un agent oxydant chromique dans des conditions anhydres. 6) Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule IV en hydrogénant catalytiquement un composé de la formule générale R1 V O--- BAr = Ar dans laquelle R1 et Ar ont la signification indiquée dans la revendication 1, dans des conditions acylantes. 7) Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule V en faisant réagir un composé de la formule générale o OH dans laquelle revendication VI R1 a la signification indiquée dans la 1, avec un acide boronique aromatique. 8) Un procédé selon l'une des revendica- tions 1 à 7Y caractérisé en ce que R1 a la significa- tion indiquée dans la revendication 1 avec la condi- tion que dans le groupe (a) R2 et R3 forment ensem- ble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. 9) Des composés de la formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe carboxy estérifié ou un groupe de la for- mule 9 X R Ri \/ -C -H2 X a dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy ou (CH2)rn OY b o n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou acyle, avec la condition que R et R forment ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. ) Un composé choisi parmi le rac-cis-3- acétoxyméthyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétra- hydroxy-6,11-dioxo-naphtacène, le (lS)-cis-3-acétoxy- méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy- 6,11-dioxo-naphtacène, le rac-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro- 1,3,5,12-tétrahydroxy-3-méthyl-6,11-dioxo-naphtacène et le (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétra- hydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène. 11) A titre de composés intermédiaires nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, des composés de la formule générale O OH II I O B \.A,3: dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe carboxy estérifié ou un groupe de la formule R2 R3 -C--CH2-X a dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydro- gène ou un groupe hydroxy ou acyloxy, ou -(CH2)n 0Y b o n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle, et Ar représente un groupe aryle, avec la condition que R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. 12) A titre de composés intermédiaires nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3, des composés de la formule générale 0 OR4 ni OR Ar dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle infé- rieur ou un groupe carboxy estérifié ou un groupe de la formule R2 R3 C CH - X a 2 dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy, ou -(CH2)n - OY b o n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle, Ar représente un groupe aryle et R représente un groupe acyle, avec la 2 3 condition que R et R forment ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. 13) A titre de composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 5, des composés de la formule générale OR4 IV dans laquelle R1 représente un ou un groupe carboxy estérifié formule 2 3 - - 2 R R \i/ \ C- CH2 groupe alcoyle inférieur ou un groupe de la X a dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy ou -(CH2)n- OY b o n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle, Ar représente un groupe aryle et R représente un groupe acyle, avec la condition que R et R forment ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.