FR 2465713 A1 19810327 FR 8019916 A 19800916 L'invention a pour objet de nouveaux peptides biologiquement actifs, leurs sels pharmaceutiquement accep- tables, leur emploi comme agents thérapeutiques. Elle se rapporte plus particulièrement à des peptides ayant la formule générale suivante: Y X-Tyr-A-Phe-B-C-W (I) dans laquelle: X est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur de N-termi- nal choisi dans le groupe composé des groupes de protec- tion de type acyle, des groupes de protection de type uréthane aromatique, des groupes de protection de type alkyle, des groupes de protection de type uréthane aliphatique, ou, en variante, un résidu d'un L-amino acide naturel ou un dipeptide provenant de deux L-amino acides naturels, dans lesquels le groupe amino libre peut être remplacé par l'un quelconque des groupes de protection de N-terminal cités ci-dessus; Y est un atome d'hydrogène, ou un groupe de protection du groupe hydroxyle phénolique de la tyrosine choisi dans le groupe comprenant les corps suivants: tétrahydropyranyle, méthyle, tert-butyle, trityle, benzyle, 2,4-dichloro- benzyle, benzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, tert-butyl-oxycarbonyle, ou un acyle inférieur, avantageu- sement un des suivants: formyle, acétyle, trifluoroacétyle, benzoyle, propionyle; A est un résidu de D-amino acide avec une chaîne latérale constituée par un alkyle inférieur ou un groupe thioalkyle inférieur; B est un résidu de L-amino acide neutre, de préférence choisi dans le groupe composé des corps suivants: acide xo-amino- phénylacétique (Phg), Ala, Val, Ile, Leu, Pro, Met, Ser, Thr, Phe, Tyr, Trp, un résidu de glycine ou un résidu de N-méthylaminoacide, comme la sarcosine, la L-N-méthylala- nine et la L-N-méthyl-phénylalanine; C peut être présent ou absent et, quand il est présent, il est constitué par un résidu d'un amino acide ou un résidu d'un di- ou tripeptide, - par exemple d'un "-amino acide choisi de préférence dans le groupe composé des corps suivants: Gly, Ala, Val, valine normale (Nva), Leu, Ile, acide -.amino-n-butyrique (Abu), Phg, Phe, Trp, Tyr, Ser, Thr, homosérine (Hse), Met, Met-sulfoxyde, Pcyclohexylaianine et Phe substitué en para, le substituant étant choisi dans le groupe composé de: chlore, brome, fluor, des groupements amino et nitro, - par exemple d'un X-imino acide, avantageusement choisi dans le groupe composé des corps suivants: Pro, 3-hydroxy- proline, 4-hydroxyproline, acide pipécolique, acide 2azétidinecarboxylique, acide 4-thiazolidine carboxylique, 3-proline, - par exemple d'un p-amino acide, avantageusement choisi dans le groupe composé des corps suivants: f-alanine, acide -phényle-framinopropionique, acide N-aminobutyrique, - par exemple d'un N-méthyl amino acide, avantageusement choisi dans le groupe composé des corps suivants: Sar, Nméthyl-phénylalanine (MePhe), N-méthylalanine (MeAla), tous ces corps étant de configuration L ou D,à condition qu'il ne soit pas basique ou acide, - par exemple d'un dipeptide qui peut être avantageusement choisi parmi les dipeptides qui résultent de la condensa- tion des "-amino-, P-amino-, c-imino-, et N-méthyl-aminO-acides qui ont été définis ci-dessus, à condition que les deux amino acides ne soient pas les mêmes; - par exemple d'un tripeptide qui peut être avantageusement choisi parmi les tripeptides J-L-M dans lesquels J est Tyr, Trp, Phe, Phg, hexahydro-Phe, Gly, Val et Phe substitué en para, le substituant étant choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du fluor, des groupements amino et nitro, L est Val, Leu, Ile, Gly, Ala, Nva, Sar, MePhe, MeAla, et un des P-amino acides ou OC-imino acides qui ont été définis ci-dessus, M est Ser, Hse, Thr, Abu, Gly à condition que J soit différent de L et que L soit différent de M. Les hydroxy amino acides ne sont pas protégés ou sont protégés par un groupe de protection de la fonction hydroxy. Comme groupes protecteurs convenables on peut citer: méthyle, tert-butyle, trityle, benzyle, 2,4-dichlorobenzyle, benzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, tert-butyloxy- carbonyle, un acyle inférieur comme les suivants: formyle, acétyle, trifluoroacétyle, benzoyle, propionyle. W est OH, OR, NH2, NHR, NR2, NHNHR', formules dans lesquelles R est: - un alkyle C(l-10) linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, avantageusement un des suivants: méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, iso-butyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, - un cycloalkyle C(1-10), avantageusement choisi entre cyclohexyle et adamantyle, lu - un aralkyle C(6-8), avantageusement choisi entre le phényle, le benzyle, le phényléthyle, et R' est: - un atome d'hydrogène, - un alkyle C(1-10) linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ou un aralkyle C(6-8), avantageusement tels que définis ci- -dessus pour R, - un groupe alkényle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, de préférence allyle, - un groupe de type acyle linéaire, ramifié ou cyclique ali- phatique ayant de 1 à 16 atomes de carbone, avantageuse- ment choisi parmi les suivants: formyle, acétyle, propionyle, butyryle, lauryle, 1-adamantancarbonyle, non substitués ou substitués par hydroxy, amino, un alcoxy C(1-4) ou un atome d'halogène, un bon exemple de groupe de type acylealiphatique substitué étant le trifluoroacétyle, - un groupe de type acye aromatique comme un des suivants: benzoyle, phénylacétyle et un résidu de cinnamyle, non substitué ou substitué par un des corps suivants: hydroxy, amino, un atome d'halogène ou alcoxy C(1-4), - un groupe de type uréthane aliphatique linéaire, ramifié ou cyclique C(3-11), avantageusement tel que défini ci- -dessous pour X, - un groupe de type uréthane aromatique avantageusement tel que défini ci-dessous pour X. Quand X est un groupe de protection de type acyle, il est de préférence l'un des suivants: formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, benzoyle; quand X est un groupe de protection du type uréthane aromatique, il est avantageu- sement un des suivants: benzyloxycarbonyle, 2,4-dichloro- benzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, 4-nitro- -benzyloxycarbonyle, 4-méthoxy-benzyloxycarbonyle; quand X est un groupe de protection de type uréthane aliphatique, il est avantageusement l'un des suivants: tert-butyloxycarbonyle, 1-méthylcyclobutyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle; quand X est un groupe de protection du type alkyle, il est avantageusement un des suivants: trityle, benzyle, méthyle, éthyle, isopropyle; quand X est un reste de Lamino acide naturel, il est de préférence choisi dans le groupe comprenant les suivants: Gly, Ala, Leu, Met, Lys, Arg, His, Phe, Trp, Ser, Thr; quand X est un dipeptide provenant de deux L-amino acides naturels il provient de préférence de deux L-amino acides choisis dans le groupe cité plus haut et,avantageusement, l'un des suivants: Arg-Arg, Arg-Lys, Lys-Arg, Lys-Lys, Leu-His, His-Leu, Leu-Leu, Leu-Met, Met-Leu, Leu-Trp, Trp-Leu, Thr-Ala, Ala-Thr, Ser-Ala, Ala-Ser. A est de préférence un reste de D-amino acide choisi dans le groupe composé des suivants: ala, val, ile, leu, pro, ser, thr, met, met-sulfoxyde, S -éthyle-homocys- téine. Les lettres minuscules indiquent des restes de D-amino acides. Les sels des composés répondant à la formule générale (I) avec l'acide trifluoroacétique, l'acide fluorhydrique, l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, ainsi que d'autres sels pharmaceu- tiquement acceptables des composés de cette même formule générale (I) doivent être considérés comme entrant tous dans le cadre de l'invention. La synthèse des peptides de l'invention peut être accomplie soit par les méthodes classiques en solu- tion, soit en phase solide sur des supports polymères. Z465713 On donnera ci-dessous des exemples des deux méthodes. La syn- thèse selon la méthode classique en solution consiste essen- tiellement à réaliser des condensations successives appropriées des amino acides protégés ou peptides. La condensation est effectuée de façon que les peptides obtenus possèdent la séquence désirée des restes 4-7 amino acides. Dans les amino acides et peptides qui sont condensés selon la méthode connue en soi dans la chimie des polypeptides, les groupes amino et carboxyle qui ne sont pas impliqués dans la formation de la liaison peptidique sont bloqués par un groupe de protection convenable. Les fonctions hydroxyle des amino acides hydro- xylés peuvent être protégées par des groupes de protection appropriés (pendant toute la durée de la synthèse ou pendant certaines opérations seulement) ou elles peuvent être lais- sées sans protection. Les groupes protégés sont susceptibles d'être éliminés par acidolyse, saponification ou hydrogéno- lyse. Pour la protection des groupes amino on peut utiliser, par exemple, les groupes de protection suivants: benzyloxycarbonyle (Z), tbutyloxycarbonyle (Boc), trityle, formyle, trifluoroacétyle, o-nitrophénylsulphényle. Pour la protection des groupes carboxyle, on peut utiliser, par exemple, les groupes de protection suivants: méthyle, éthyle, tert-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle. Pour la protection des groupes hydroxy on peut utiliser, par exemple, les groupes de protection suivants: acétyle, tertbutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, 2-bromo-benzyloxycarbonyle, tétrahydropyranyle, tert-butyle, trityle, benzyle, 2,4-dichlorobenzyle, méthyle. La condensation entre un groupe amino d'une molécule et un groupe carboxyle d'une autre molécule pour donner une liaison peptidique peut se faire à travers un dérivé acyle activé comme un anhydride mixte, un azide, un ester activé, etc., ou par condensation directe entre un groupe amino libre et un groupe carboxyle libre, en présence d'un agent de condensation comme la dicyclo-hexyl-carbodimide, seule ou avec un agent de prévention de la racémisation, comme les suivants: N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzo- triazole. La condensation peut s'effectuer dans un solvant tel que l'un des suivants: diméthylformamide, pyridine, acétonitrile, tétrahydrofuranne, etc. La température de réaction peut s'étendre entre -30 C et la température ambiante. La durée de la réaction va généralement de 1 heure à 120 heures. Le schéma de la synthèse, les groupes de protec- tion, les agents de condensation, doivent être tous choisis de manière à éviter le risque de la racémisation. Les réactions de dé-protection sont exécutées con- formément à des méthodes connues en soi dans la chimie des polypeptides. Les peptides dans lesquels W est OR sont préparés, par exemple, à partir d'amino acide à C-terminal estérifié par un alcool approprié. Les peptides dans lesquels W=OH peuvent être préparés, par exemple, au moyen d'une hydrolyse de peptides dans lesquels W=OR. Les peptides dans lesquels W=NH2, NHR et NR2 peuvent être préparés au moyen d'une ammonolyse des esters correspondants. Dans la méthode en phase solide on utilise un support polymère. Le polymère est de préférence un copolymère de styrène avec 1 à 2 % en poids de divinylbenzène comme agent de réticulation qui fait que le polymère de poly- styrène devient complètement insoluble dans la plupart des solvants organiques. La synthèse commence à partir de l'extrémité à C-terminal du peptide, par fixation de l'amino acide néces- saire à une résine chlorométhylée, une résine hydroxyméthyle, une résine benzhydrylamine. Les groupes de protection du groupe amino et de la chaîne latérale sont ceux décrits à propos de la synthèse classique en solution. Pendant la préparation des composés de l'inven- tion, un amino acide à groupe amino protégé est couplé à la résine chlorométhylée à l'aide, par exemple, d'un catalyseur de bicarbonate de césium ou à un groupe hydroxyméthyle ou une résine benzhydrylamine à l'aide d'un agent de condensation comme la dicyclo-hexylcarbodiimide. Après le couplage initial, le groupe protégeant le groupe amino est éliminé par un choix de réactifs compre- nant des solutions d'acide trifluoroacétique oud'acide chlorhydrique dans des solvants organiques à la température ambiante. Après élimination de ce groupe protégeant le groupe amino, les amino acides protégés restants sont couplés opération par opérationr dans l'ordre désiré jusqu'à obtention du peptide voulu. Chaque amino acide protégé est, en général, mis à réagir dans un excès au coefficient 3 d'un activateur appro- prié à groupe carboxyle comme le dicyclo-hexylcarbodiimide en solution, par exemple dans des mélanges chlorure de méthylène- -diméthylformamide. Quand la séquence désirée de l'amino acide a été complétée, le peptide désiré est retiré de la résine qui sert de support par un traitement à l'aide d'un réactif comme l'acide fluorhydrique, qui non seulement sépare les peptides de la résine mais, aussi, sépare la plupart des groupes de protection restants des chaînes latérales. Quand on utilise une résine chlorométhylée ou hydroxyméthylée, le traitement à l'acide fluorhydrique se traduit par la formation du peptide acide libre (W = OH). Quand on utilise une résine benzhydrylanLine, le traitement à l'acide fluorhydrique conduit directement au peptide amide libre (W=NH2). En varian- te, quand on se sert de la résine chlorométhylée ou hydroxy- méthylée, le peptide à chaine latérale protégée peut être détaché par le traitement de la résine supportant le peptide à l'aide d'ammoniac ou d'un alkyle ou d'une dialkylamine donnant l'amide désiré à chaine latérale protégée, une alkylamide ou une dialkylamide (W = NH2, NHR, NR2). La pro- tection de la chaîne latérale peut être éliminée par l'une quelconque des méthodes connues dans ce domaine. Pour préparer les esters selon l'invention (W=OR), on se sert des résines utilisées pour préparer l'acide (W=OH) et on sépare le peptide à chaîne latérale protégée à l'aide d'une base et de l'alcool approprié. La protection de la chaîne latérale est éliminée ensuite de la manière habituelle. En variante, les peptides acides et amides peuvent être obtenus à partir des esters par saponification ou ammono- lyse. Les dérivés hydrazido ou hydrazido substitués, conformes à l'invention, sont préparés par condensation du peptide à N-protégé ou d'un amino acide avec une hydrazine convenablement substituéte, comme par exemple: benzylcarba- zate, t-butylcarbazate, adamantyl-carbazate, phénylhydrazine ou adamantylhydrazine, ou par réaction du peptide à N-protégé ou de l'hydrazide de l'amino acide avec un agent convenable d'alkylation comme un chlorure d'alkyle ou avec un agent convenable d'acylation comme le chloroformate de benzyle, le t-butylchloroformate, le fluoroformate d'adamantyle. Les symboles utilisés ici sont ceux qui sont communément employés dans la chimie des peptides. Dans les exemples qui vont suivre, les résidus de Damino acide sont désignés par des lettres minuscules, par exemple: ala =D-Ala. Les valeurs de Rf ont été déterminées sur des plaques préenduites de gel de silice 60 F254 (Merck), ayant une épaisseur de couche de 0,25 mm, la longueur de la plaque étant de 20 cm, à l'aide des milieux de développement sui- vants: Milieu A: benzène-acetate d'éthyle-acide acétique-eau (10:10:2:1) (phase supérieure) Milieu B: benzène-acétate d'éthyle-acide acétique-eau (100:100:40:15) (phase supérieure) Milieu C: alcool n-butylique-acide acétique-eau (4:1:1) Milieu D: chloroforme-alcool méthylique - hydroxyde d'ammonium à 32% (65:45:20) Milieu E: chloroforme-alcool méthylique (8:2). Les analyses en chromatographie sur couche mince ont été effectuées selon les conditions normalisées de la déposante. Des valeurs de Rf peuvent changer par conséquent, en particulier à des températures différentes. Les points de fusion ont été déterminés par la méthode à capillaire ouvert et ne sont pas corrigés. La plupart des dérivés se ramollissent et se décomposent (dec.) avant fusion. Les solvants utilisés pour la cristallisation, la précipitation ou le broyage sont indiqués entre crochets. L'électrophorèse à haute tension sur papier a été effectuée à l'aide d'un appareil Pherograph-Original-Frankfurt Type 64 sur du papier Schleicher et Schull n0 2317 à 1600 V (40 V/cm) et à un pH de 1,2 (acide formique-acide acétique- -eau 123:100:777). Les mobilités électrophorétiques (E 1,2) sont données par rapport à celles de l'acide glutamique. Les composés de formule générale (I) ont montré des activités pharmacologiques intéressantes dans des essais effectués sur des animaux de laboratoire. Plus particulière- ment, les composés de formule générale (I) ont montré une activité sur le système nerveux central comme analgésiques, antipsychotiques et agents utilisables en neuroendocrinologie. Cette activité analgésique a été évaluée sur la souris par l'essai du pincement dequeue, comme décrit par HAFFNER dans l'ouvrage Deutsch.Med.Worschr., 55: 731, 1929. Les substances essayées ont été administrées par voie intraveineuse, sous-cutanée, intrapéritonéale ou orale. Quand ils ont été administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, les produits essayés ont montré un effet anal- gésique à des doses allant, en général, de 0,2 à 50 mg/kg. Les composés de formule générale (I) montrent des affinités réceptrices vis-à-vis des médicaments d'analgésie centrale quand ils sont essayés in vitro sur le cerveau du rat conformément au processus décrit par PERT and SNYDER dans Molec.Pharmacol., 10, 878, 1974. D'après ces propriétés, les composés de formule générale (I) peuvent trouver une application thérapeutique pour le traitement des douleurs. Les composés de formule générale (I) présentent aussi une activité sur le système nerveux central avec les propriétés caractéristiques des médicaments antipsychotiques, comme l'ont montré des essais effectués sur des rats selon le processus décrit par JANSSEN, JAGENEAU and SCHELLEKENS dans Psychopharmacologia (Berl.), 1, 389. 1960. Les doses actives sont généralement comprises entre 0,2 et 60 mg/kg. En raison de cette activité, les composés de formule générale (I) peuvent trouver une application thérapeutique comme médi- caments antipsychotiques. Les composés de formule générale (I) stimulent, entre autre, la libération de l'hormone de croissance et de la prolactine comme l'ont montré des épreuves de radio-immu- nisation chez le rat, qui ont été effectuées conformément au processus décrit par NISWENDER, CHEN, MIDGLEY, METTES, ELLIS, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 130, 793, 1968. Les doses actives sont généralement comprises entre 0,01 et 10 mg/kg. En rai- son de cette activité, les composés de formule générale (I) peuvent trouver une application thérapeutique pour la stimulation de la libération de l'hormone de croissance et de la prolactine. Par conséquent, l'usage en tant que médicaments des composés de formule générale (I) est également compris dans le cadre de l'invention. Aux fins thérapeutiques, les composés de formule générale (I) et leurs sels sont adminis- trés avec des véhicules ou des diluants classiques pharmaceu- tiquement acceptables. Les composés préférés réalisés conformément à l'invention sont les suivants: il - ala i- Pe - Gly - Oi, (X I) - ala -- Phie - Gly - 0H (XVII) - ala- Phe - GIy - NlH2 (XIX) - a la - Ple - Gly -- Nf - NHi2. 2 HC1 - ala - Plie - Gly - NU - NH - Z. HC1 (XIX') - ala- Phe - Gly N - Nl- O - H2 CH2 - Ci - ala - Phe - Gly - NUNi-Lrl. HC1. - ala - Phe - Gly - NhIn3ll1. HC1 - ala - Phle - Gly - NINL!lA doc - ala Plie G- ly - NINFI3Boc rr - ala - Phlie - Gly - NH - 1NI - GcO - CH112 - CH2 - yr - ala - Phlic - Gly - NH - NH - Z (IX), (XI') r - ala- Plie- - Gly _Il k- (x), (XII') - met -. PhE - GI'y - NHIN-IZ HIC1 - met(O) - Phe - Gly - NHNHZ o HCL - met - Plihe - Gly - NhNI2 e 2HC1 - met(O)- Plie - Gly NltUNU2 - ala - Phe - Phlie - NHi - N1 - Z - ala -Plie Phlie - NH - NH2 yr - ala - Phe - Phlie - NHi - NH - Z yr - ala - Plie - Phlie - NIH - NIT2 a].a - Phlie - Sar - Nil - NH2.2HC]I - ala - Plie - Sar - NH - NU - Z. IIC1 yr - ala - Plie - Sar - l -- NH2 yr - a].a - Plhe.- Sar - Nil - NH Z - ala - Phle - Gly - Tyr - NH2 À 0F3COOII (XV) yr - ala - PhIe - G1y Tyr - NH2 (XIV) - ala - Pe - Gly - Tyr - NH - Ad. HCl - ala - Ple - Gly - Tyr - iNI - OH92CF3. TC]. - a]a - PIe - Gly - Tyr - NHi - Ni- Z IICI (XVI - ala - P}ic - Gly - Tvr Ni - NH2 yr - a] a - P'lie - iGly - Tyr - NIl - NIl - Z (XVIIT') 3. HC! (xIx T) - CH13 (XX,)' 0113 (xxt)- II') il- 11- H- H- H- H - i - H - H - H - Boc Boc Boc H- H - H- H - Hi- HBoc Boc H-1 - i - Boc Boc H- Boc H - H -- H - it- Bnc Tyr T-vr Tyr Ty' Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr - T3 -yr - T3 Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr - T3r - Tr Tyr - Ty Tyr - Ti -T3n Tyr Tyr - Ty (OIX N0 -_ - oad - o(- i H) ' l'Hi -)S - Od - -Tn (IX) H 1 '1l - js - oid (Z)t -- H *m 1Ra- t a).ús - id - L I 1 ZIUN HN- -)S - o.xd z1h - - z s) - s - HOOND * Z - - -s - J4 (uîîx) H0O0 10 - -1(I) Od- L, ZHM - oid - zj, - H ' ZIHN - o- -. 111-,H - (uid -.xRZú[ IDH ' ZHiUW - -f 1JH * ZHM- IM LO HH'Ic - s.AM gZi- wig IOH 1-' - - I giRIm - Ani Z i- II- HR - u 11011 ^ 'IU- n l -EoI N - xQS zz" 10311 *ZH. rN - JS DH * Zg-J1!1 - o1.M ocH ZIW--,n' (II-":) ( 3 rIx:T) Toi D cT -. Z- H i c O 11- mmN lI - -. úle. RI,- lI - -&'D XIO - - ÀXiO - IO -.Its - i:so - R-ID XIO - XiO - - ÀICW - i0 - lB - aeS -XiO - 40t - XAi - - - X'[O - XiO - -'- [ - -Y. - qtd -qd - e qd - - q1d -;Mcd - aMd - oqcI oqcI - - oqd -lcI - qcI - - t1d - aqd - vqd -;11d - ot1d - tqd - alqd - '1qd - Tqd - sTqd Jlld qd- - el- -.LT lFC - m(,- -re - xa - - tt? - RL- - eLe - dÀ(t - ei - JXL - Ilt - -tie - L - - tTt. - R vlCe -fJ,- tIB - 41; - - e-LB - e- ei-e -.X, _- - -,L - ie - - B[ - -.-.I&t - Bul - JXJL - 'xlt -.l - aI[ -; - I'e - af& -'tI - 4 -'I1t -.L_ - eie. - - tfl - - e[c -,n1 - I'e - jL, - >- q1d -- e-r?^ - t - 'L r. - xk - -.LCJ, -. -H oou Zoof - H -H -H -H -H -oo -H Zoo Zoog -H - Hi -H -H -H -H -H - H -H -H -H -HI -H -H - H - H - H - H oo-il ú L S 9 8 Z H - Tyr - ala - Phle - Gly - Tyr - Pro - Ser - OH HCl1 H - Tyr - ala Plie - Gly - Tyr -- Pro - Ser - NMR4e liC1 H - Tyr - ala - Plie - Gly Tyr - Pro - Ser - NHEt. HC.1 H - Tyr - ala - Phlie - Gly -- Tyr - Pro Se- S,e - CH(CH3)2 H - Tyr - ala - Plie - Cly -Tyr - Pro - Ser - NH - NH Z o HC1 (XIV') H - Tyr - ala - Plie -- Gly - Tyr - Pro - Sec - NHl - NIH2I Boc - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr - Pro - Ser - NH - NII - Z (XIII') H Tyr - ala- Phlie - Gly - Phlie - Pro - Ser - NH2. HC1 Boc - Tyr - ala Phe - Gly -- Phe - Pro - Ser - NUI2 H - Tyr - ala - Plie - Oly - Trp - Pro -Ser - IM 2. HC1 Boc - Tyr - ala - Plie - Gly -Trp - Pro - Ser - NH2 H Tyr - ala - Phlie - Gly - Gly - Pro - Ser - Nil2. HC1 H - Tyr - ala Phlie - Gly - Phe(N02) - Pro - Ser - NH2. HC1l H - Tyr - ala - Plhe - Gly - Phe(F) - Pro - Ser - NH2 H - Tyr - ala - Phlie - Gly - Cha - Pro - Ser NH2 H - Tyr - ala - Phe - Gly - Phg - Pro - Ser - NH2 H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr(Me) - Pro - Ser - NH2 H - Tyr - ala - Phlie - Gly - Tyr - Hyp - Ser - NH2. HC1l H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr(Bzl) - Hyp - Ser(Bzl) NH2. NH1 Boc - Tyr - ala -. Phe - Gly - Tyr - Hyp - Ser - Nil2 Boc - Tyr ala - Phlie - Gly - Tyr(Bzl) - Hyp - Ser(Bzl) - Nhi2 H - Tyr - ala - Plihc - Gly - Tyr(Me) - Hyp - Ser - NH2 - Tyr - alla - Phe - Gly - Tyr - Val Ser - N2. CF3C00H Boc - Tyr - ala - Phlie - Gly - Tyr - Val - Ser - NI2 HTyr - ala - Phe - Gly - Tyr - Gly - Ser - NI2. CF3COOH Boc - Tyr - ala Phlie - Gly - Tyr - Gly - Ser - NiH2 H - Tyr - ala - Plie - Gly - Tyr Ppa - Ser - NH2. HC1l H - Tyr - ala - Phlie - G'y - Tyr(Bzl) - Ppa - Ser NH2 H- Tyr - ala - Phlie - Gly - Tyr - Aze - Ser - NH,. HC1 H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr(Bzl) - Aze - Ser - NIl2 H - Tyr - ala - Plihe - Gly Tyr - Tia - Ser - NHf2 HCIl H - Tyr - ala - Plie - Gly - T, vr(Bzl) - Tia - Ser - NH2 H - Tyr - ala - Phlie - Gly - Tyr - APr - Ser - NH2. HC1 H Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr(Bzl) - /Pr - Ser - Ni2 Hl - Tyr - ala - Plihe - Gly - Tyr - 3Hyp - Ser - N1I2 H - Tyr - ala - Phlie - Gly - Tyr(B3l) 3Hyp - Ser(Bzl) - NHl2 H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr - allo HIyp - Scr NfI2 H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr(Bzl) - allo Hyp - Ser(1zl) - iH2 H Tyr - ala - Plie - Gly - Tyr - PA.a - Ser - NHi2 H - Tyr - ala-Phe - Cly Phe - Hyp - Ser - NH2. HC1 H - Tyr - ala - Phlie - Gly - Phe - Ilyp Ser(Bzl) -. NH2. HC1 Boc - Tyr - ala - Plie - Gly - Plie - Hyp - Ser - NH2 Boc -Tyr - ala - Plie - Gly - Plie - Hyp - Scr(Bzl) - NE, H - Tyr - ala Phlie - Gly - Tyr - Pro - Abu - Nil2 HC1 H - Tyr - ala- Phe - Gly- Tyr Pro - Gly- M-l2. HC1 H - Tyr - met - Phe - Gly - Tyr - Pro - Ser - NHz, HC1 H - Tyr - met(O) - Plie - Gly - Tyr - Pro - Ser - NlH2 H - Tyr - ala Phe - Phlie - Tyr - Pro -Ser - Ni2. HC1 H - Tyr - ala - Phlie - Phlie Tyr(Bzl) - Pro - Ser - NH2. HC1 Boc - Tyr - ala - Phe - Phe - Tyr - Pro Ser - Ni.2 H - Tyr - ala - Plie - MePhe - Tyr - Pro - Ser - 0Me, HC1 H Tyr - ala - Phe - MePhe - Tyr - Pro- Ser - N 2. HC1 H - Tyr - ala - Phe MePhe - tyr - Pro - Ser - OH H - Tyr - ala - Phlie - Sar - Tyr -- Pro Ser - N]2, HC1 H - Tyr - ala - Plie -- Sar - Tyr(Bzl) - Pro - Ser - NH2 H - Tyr - ala - Plie - Sar - Tyr - Hyp - Ser - Ni2 H - Tyr -- ala - Phe Sar - Tyr(Bzi) - HIyp - Ser(Bzl) - Ni2 H Tyr - ala - Phe - Pro - Tyr - Pro - Ser - Nil. HC1 H - Tyr - ala - Phe - Pro - Tyr(Bz]) - Pro - Ser - NH2 H - Tyr - ala Phlie -. Pro - Tyr - lyp - Ser - I2 H - Tyr - ala - Phe - Pro - Tyr:(Bzl) - Hyp - Ser(Bzl) - i"2 dans lesquels: Me = CH3 Et = CH2CH3 Z = benzyloxycarbonyle Lrl = lauryle Bnl = benzoyle Bzl = benzyle Ad = adamantyle met(O) = sulfoxyde de D-méthionine MePhe = N-méthylphénylalanine Ppa = acide pipécolique Aze = acide 2- azétidine carboxylique Tia = acide 4-tiazolidine carboxylique A Pr = V15 P=COOH H Phe(N02) = p-nitro-phénylalanine Abu = acide OC-amino-n-butyrique Tyr(Bzl) = tyrosine O-benzyl-éther Ser(Bzl) = sérine O-benzyl-éther Cha = hexahydrophénylalanine Phg = phénylglycine Phe(F) = p-fluorophénylalanine PAla = P-alanine allo Hyp = 4-allohydroxyproline 3Hyp = soit 3hydroxyproline, soit 3-allohydroxyproline Nva = valine normale Tyr(Me) = tyrosine O-méthyl-éther On donnera maintenant, uniquement à titre d'il- lustration et sans aucune intention limitative, la descrip- tion de la préparation de plusieurs composés de l'invention. Exemple 1 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2.CF3 COOH (XIII) Opération 1. Boc-Pro-Ser-NH2 (I) A une solution de 1 g (4,65 mmoles) de Boc-Pro-OH dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté succes- sivement à une température de -12 C 0,52 ml (4,65 mmoles) de N-méthyl-morpholine et 0,45 ml (4,65 mmoles) de chloro- formate d'éthyle. Après agitation à cette température pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 0,48 g (4,65 mmoles) de H-Ser-NH2 (R.W. Hanson and H.N. Rydon, J.Chem.Soc., 836, 1964) dans 10 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange en réaction à -10 C pendant 3heures et à 20 C pendant 1 heure, puis on a filtré pour séparer les sels et on a soumis à évaporation sous vide. On a repris le résidu avec du tétrahydrofuranne, on a filtré et on a fait évaporer à nouveau sous vide la solution. Par cristallisation à par- tir du milieu méthanoi-diéthyl-éther, on a obtenu 1,1 g du composé (I): point de fusion 138 C,'Loc/D -58,9 (c=l, MeOH); RfA = 0,15 RfB = 0,33. Opération 2. H-Pro-Ser-NH2.CF3COOH (II) 2 3- On a fait dissoudre 1 g (3,3 mmoles) de Boc-Pro- -Ser-NH2 (I) dans 10 ml d'acide trifluoroacétique à 0 C. Après une durée de 30 minutes à 0 C on a fait évaporer sous vide la solution, on l'a diluée avec du méthanol et on l'a soumise à nouveau à évaporation sous vide. On a isolé le produit (II) à partir du milieu diéthyléther-éther de pétrole; quantité 1 g, point de fusion 48 à 50 C; RfC = 0,10. Opération 3. Boc-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 (III) On a refroidi à 0 C une solution de 1 g (3,2 mmoles) de H-Pro-Ser-NH2.CF3COOH (II)dans 35 ml de diméthylformamide puis on a ajouté 0,36 ml (3,2 mmoles) de N-méthylmorpholine suivis de 1,2 g (3,2 mmoles) de Boc-Tyr (Bzl)-OH, de 0,43 g (3, 2 mmoles) de l-hydroxybenzotriazole, et de 0,73 g (3,52 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On a agité le mélange en réaction pendant 1 heure à 0 C puis à la température de la pièce pendant une nuit, ensuite on l'a filtré et on l'a soumis à évaporation sous vide. On a fait dissoudre le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on a lavé la solution successivement avec des solutions saturées en NaCl d'acide citrique 1 M, de NaHCO3 1 M et d'eau. On a fait sécher la solution organique sur Na2SO4 anhydre et on a éliminé le solvant sous vide. On a obtenu le produit (III) * par cristallisation à partir du milieu acetate d'éthyle - -éther de pétrole; poids 1,4 g, point de fusion 115 C; /-725 -22,9 (c=l, MeOH); RfA = 0,20. Operation 4. H-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2.CF3COOH (Iv) En opérant comme à l'opération 2, à partir de 1 g (1,8 mmoles) de Boc-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 (III) on a obtenu 1 g du composé (IV); /cc/25 _7,4 (c=l, MeOH); RfC = 0,59; point de fusion 54 -57 C (dec.). Opération 5. Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z (V) On a ajouté successivement à -12 C 0, 42 ml (3,8 mmoles) de N-méthylmorpholine et 0,3 ml (3,8 mmoles) de chloroformate d'éthyle à une solution de 1 g (3,8 mmoles) de Boc-Phe-OH dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après agitation à cette température pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 0,95 g (3,7 mmoles) de H-Gly-NH-NH-Z.HCl (K. Hofmann et al. J.Amer.Chem.Soc. 94, 6171, 1972) et 0,4 ml (3,7 mmoles) de N-méthylmorpholine dans 15 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange en réaction à -10 C pendant 3 heures et à 20 C pendant 1 heure, puis on a filtré pour séparer les sels et on l'a soumis à évaporation sous vide. On a fait dissoudre le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé plusieurs fois successivement avec des solutions saturées en NaCl d'acide citrique 1 M, de NaHCO3 1 M et d'eau. On a fait sécher la couche organique sur Na2S04 anhydre et on a éliminé le solvant sous vide. On a récupéré le produit (V) (1,4 g) à partir du milieu méthanol- - 25 +56 -éther diisopropylique;point de fusion 143 C; /_-_ 5 + 5,6 (c=l, MeOH); RfA = 0,63. Opération 6. H-Phe-Gly-NH-NH-Z.HCl (VI) On a traité pendant 30 minutes à la température ambiante 1 g (2,1 mmoles) de Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z (V) avec 10 ml d'une solution 1,3 N d'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique glacial. L'élimination du solvant sous vide à 30 C et le broyage du résidu avec de l'éther diéthy- lique a donné 0,89 g du produit (VI); point de fusion 178 C; - -25 /o7/D + 45 (c=l, MeOh); RfC = 0,78. Opération 7. Boc-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (VII) En partant de 1 g (5,3 mmoles) de Boc-ala-OH et de 2,09 g (5,1 mmoles) de H-Phe-Gly-NH-NH-z.HCl (VI), et en procédant comme à l'opération 5, on a obtenu le composé (VII) (2,5 g) à partir du milieu méthanol-éther diiso- propylique; point de fusion 165 C; / 5 + 8 (c=l, MeOH); RfA = 0,51. Opération 8. H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z.HCl (VIII) En partant de 1 g (1,8 mmoles) de Boc-ala-Phe- -Gly-NH-NH-Z (VII) et en procédant comme à l'opération 6, on a obtenu 0, 84 g du produit (VIII); point de fusion 180 C; - -25 Zac_/D + 0,2 (c=l, MeOH); RfC = 0,75. Opération 9. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX) En partant de 1 g (3,5 mmoles) de Boc-Tyr-OH et de 1,65 g (3,4 mmoles) de H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z. HCl (VIII) et en procédant comme à l'opération 5, on a obtenu 2,24 g du produit (IX) (cristallisation à partir du milieu méthanol-éther diisopropylique); point de fusion 148 C; - -25 -L/D1 + 16,2 (c=l, MeOH); RfA = 0,38. Opération 10. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (X) On a hydrogéné à la température ambiante en présence de 0,27 g d'un catalyseur 10% Pd/C une quantité de 1 g (1,4 mmoles) de Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX) dans 10 ml de méthanol. On a éliminé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution sous vide. Par dilution avec de l'acétate d'éthyle on a obtenu 0,64 g du - -25 composé (X); point de fusion 148 C; /'cD5 + 26,6 (c=l, MeOH); RfB = 0,34. Opération 11. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 (XI) A une solution de 2 g (3,5 mmoles) de Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (X) dans 20 ml de diméthyl- formamide anhydre, on a ajouté successivement à une tempé- rature de -3o0 C 2,18 ml (8,75 mmoles) d'acide chlorhydrique 4 N dans du tétrahydrofuranne anhydre et 0,45 ml (3,85 mmole de nitrite de n-butyle. Après agitation à cette température pendant 30 minutes, on a ajouté 1 ml (8,75 mmoles) de N-méthylmorpholine, suivis par une solution froide (30 C) de 1,66 g (2,91 mmoles) de H-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2.CF3COOH (IV) et de 0,33 ml (2,91 mmoles) de N-méthylmorpholine dans ml de diméthylformamide. On a laissé le mélange réagir à -90C pendant trois jourspuison a filtré pour éliminer les sels, on a éliminé le solvant sous vide et on a-fait précipiter le produit à partir du milieu méthanolacétate d'éthyl-éther diéthylique. Le produit brut obtenu a été purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (Merck), 70-230 mesh, (0, 197 à 0,066 mm), en éluant avec le mélange acétate d'éthyl-méthanol (8:2), on a obtenu 2 g du composé (XI) à partir du milieu méthanol- / - -2 5-5 -éther diéthylique; point de fusion 135 C; _'5D - 5,3 (c=l, MeOH); Rf = 0,24. B Opération 12. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- -Ser-NH2 (XII) On a hydrogéné à 35 C en présence d'un cataly- seur>O,30 g de 10% Pd/C,une quantité de 1,3 g (1,3 mmoles) de Boc-Tyr-alaPhe-Gly-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 (XI) en solution dans 20 ml de méthanol. On a éliminé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution sous vide. Par dilution avec de l'éther diéthylique, on a obtenu 1,1 g du composé (XII); point de fusion 160 -163 C (dec.), - c-25 _'5/D -7,6 (c=l, MeOH); RfB = 0,11; Rfc = 0,80. Opération 13. H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- -Ser-NH2. CF3COOH (XIII) On a traité 1 g (1,1 mmoles) de Boc-Tyr-ala- -Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 (XII) pendant 30 minutes à 0 C à l'aide de 10 ml d'acide trifluoroacétique. On a éliminé le solvant sous vide et on a broyé le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui a donné 0,90 g du composé (XIII); point de fusion 159 -160 C; /-25 + 5,5 (c=l, MeOH); RfC = 0,51. Exemple 2 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH,.,CF3COOH (XV) Opération 1. BocTyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH2 (XIV) On a fait dissoudre 2,74 g (4,8 mmoles) de Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (X) dans 50 ml de diméthylforma- mide anhydre et on a refroidi à -30 C. On a ajouté successi- vement 2 ml (12 mmoles) d'acide chlorhydrique 6 N dans du tétrahydrofuranne anhydre et 0,63 ml (5,28 mmoles) de nitrite de n-butyle et on a agité le mélange en réaction pendant 30 minutes à -30 C. On a ajouté 1,34 ml (12 mmoles) de N-méthyl-morpholine à -40 C, suivis d'une solution prérefroidie (-40 C) de 0,865 g (4 mmoles) de H-Tyr-NH2.HCl (K. Blau and S.G. Waley, Biochem.J., 57, 538, 1954) et 0,456 ml (4 mmoles) de N-méthyl-morpholine dans 50 ml de diméthylformamide. On a laissé le mélange réagir pendant 7 jours à -10 C, puis on l'a concentré jusqu'à un faible volume, on a filtré pour éliminer les sels et on a fait précipiter le produit par dilution avec du chloroforme. Par cristallisation à partir du milieu alcool méthylique- -chloroforme, on a obtenu 2 g du composé (XIV); point de - -25 fusion 127 -129 C; /oc-/D + 19,9 (c=l, MeOH); RfA =0,15, RfB = 0,56. Opération 2. H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH CF COOH (XV) On a fait réagir 1 g (1,4 mmoles) de Boc-Tyr- -ala-Phe-Gly-Tyr-NH2 (XIV) avec 12 ml d'acide trifluoro- acétique pendant 30 minutes à 0 C. On a fait évaporer l'acide sous vide et on a broyé le résidu avec de l'éther diéthylique. Par cristallisation à partir du milieu alcool isopropylique-éther diisopropylique, on a obtenu 0,94 g du composé (XV); point de fusion 145 -146 C; / _5D + 34,5 (c=l, MeOH); Rfc = 0,65. Synthèse en phase solide. La synthèse sur un support polymère peut être effectuée, par exemple, selon l'un quelconque des procédés suivants: Procédé A. Préparation -de Boc-(AA) n-(AA)n_1l (AA) -Ester polystyrène hydroxyméthyle. De la résine polystyrène chlorométhylée a été estérifiée avec le premier Boc-aminoacide (Boc-AA1-OH) selon les indications de Gisin, Helv. Chim.Acta, 56, 1476 (1973). L'ester de polystyrène a été traité conformément aux opérations portées sur le tableau A qui suit pour l'incorpo- ration de Boc-(AA)2-OH,...Boc-(AA)n-OH afin de parvenir à la résine indiquée en titre. Tableau A 1. Lavage avec CH2C12 x 3; 2. Traitement avec TFA-CH2C12 (1:1) deux fois pendant 1 minute; 3. Traitement avec TFA-CH2C12 (1:1) pendant 30 minutes; 4. Lavage avec CH2C12 x 4; 5. Traitement avec 10% TEA dans CH2C12 deux fois pendant 1 minute; 6. Traitement avec 10% TEA dans CH2Cl2 pendant 10 min.; 7. Lavage avec CH2Cl2 x 3; 8. Lavage avec DMIF x 3; 9. Lavage avec CH2Cl2 x 3; 10. Adjonction de 2 ou 3 équivalents de l'anhydride symé- trique du dérivé de l'amino acide correspondant, préparé comme décrit par Hagenmayer and Frank, Hoppe- -Seyler's Z.Physiol.Chem., 353, 1973 (1972), en solution dans CH2C12. Durée de la réaction 1 à 2heures. 11. Lavage avec CH2C12 x 3; 12. Lavage avec de l'alcool isopropylique x 3; 13. Lavage avec CH2C12 x 3; 14. Réaction du test à la ninhydrine conformément à Kaiser et al., Annal.Biochem., 34, 595 (1970). En cas de réaction incomplète répétition du processus 4 à 14 comme ci-dessus. Les abréviations utilisées pour désigner les solvants et les réactifs mentionnés sur le tableau A sont les suivantes: TFA = acide trifluoroacétique TEA = triéthylamine DMF = diméthylformamide. Procédé B. Préparation de H-(AA)n-(AA)n _l*_ (AA) l-Ester de polystyrène hydroxyméthyle. Apres adjonction du dernier dérivé d'amino acide selon le tableau A (procédé A), lavage de la résine 3 fois à l'aide d'acide acétique, répétition des opérations 1 à 9 et lavage 4 fois à l'aide d'alcool isopropylique. Procédé C. Préparation de Boc-(AA)n -(AA)n_ i. (AA)1-Résine benzhydrylamine. Le composé Boc-(AA)i-OH a été fixé à la résine benzhydrylamine par l'intermédiaire de la dicyclohexyl- carbodiimide, comme décrit par Pietta et al, J.Org.Chem., 39, 44 (1974). Les groupes amino qui n'ont pas réagi ont été acétylés avec le mélange anhydride acétique/pyridine/ /CH2Cl2 (2:1:10). Le polystyrène amide a été traité conformément au tableau A (procédé A) pour l'incorporation des autres résidus d'amino acide afin de parvenir à la résine indiquée en titre. Procédé D. Préparation de H-(AA) -(AA) n_i' (AA)1- Résine benzhydrylamine. On a opéré conformément au procédé-B en partant de la résine peptide du procédé C. Exemple 3 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-OMe (XVI) 1 g de résine peptide du procédé B ayant la séquence voulue des résidus d'amino acide (introduit sous forme de Boc-Gly-OH, Boc-Phe-OH, Boc-ala-OH et Boc-Tyr-OH, dans cet ordre) a été mis en suspension dans 25 ml d'alcool méthylique et 2 ml de triéthylamine pendant 3 jours à la température ambiante. On a éliminé la résine par filtration, on a lavé à l'aide de diméthylformamide et on a fait évapo- rer le solvant sous vide. Par cristallisation du résidu à partir d'alcool isopropylique, on a obtenu 0,16 g du composé indiqué en titre (XVI), point de fusion 216 -218 C; 7 28 / D"- 32,6 (c=l, DMF); RfC = 0,70. Rapports des amino acides: Gly 1,04; ala 1,06; Tyr 0,99; Phe 1. Exemple 4 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-OH (XVII) (i) 1 g de la même résine peptide que celle de l'exemple 3 a été traité pendant 45 minutes à 0 C à l'aide de ml de HF anhydre (distillé sur CoF3) contenant 1 ml d'anisole. On a fait évaporer l'acide fluorhydrique sous une pression réduite et on a éliminé l'anisole par lavage à l'éther diisopropylique. Le peptide brut a été extrait de la résine à l'aide d'acide acétique à 50%, purifié par chroma- tographie sur une colonne de Sephadex G-15 par élution à l'aide d'acide acétique 0,5 N et finalement transformé en acetate par traitement à l'aide d'amberlite IRA-45 (CH3COO). (ii) En variante, on a mis en suspension 0,10 g de l'ester du peptide (XVI) dans 5 ml d'eau et 3 ml d'alcool méthylique et on a saponifié à l'aide de 0,32 ml NaOH 1 N pendant 90 minutes à la température ambiante. On a ajouté 0,32 ml HC1 1 N et on a concentré la solution sous vide. En diluant à l'aide d'éthanol à 95% on a obtenu 0,08 g du composé indiqué en titre (XVII); point de fusion 250 -252 C (dec.); / -/28- 2,8 (c=l, DMF), RfC = 0,56. Rapports des amino acides: Gly 1,04; ala 0,94; Tyr 1; Phe 1,05. Exemple 5 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH2 (XIX) (i) On a mis en suspension 1 g de la même résine peptide que celle de l'exemple 3 dans 10 ml d'un mélange (1:1) alcool méthylique-diméthylformamide et on a saturé à 0 C avec de l'ammoniac. On a agité le mélange en réaction pendant 3 jours à la température ambiante, puis on a filtré pour enlever la résine, on a lavé à l'aide de diméthylforma- mide, et on a fait évaporer les solvants sous vide. On a traité le résidu par une solution d'acide chlorhydrique dans du tétrahydrofuranne anhydre et on a récupéré le produit sous forme de chlorhydrate à partir d'alcool isopropylique. On a obtenu 0,09 g du composé indiqué en titre (XIX); point de fusion 206 C; / -28 + 49,90 (c=l, MeOH), RfC = 0,58. Rapports des aminoacides: Gly 1,05; ala 1; Tyr 0,91; Phe 1,03. (ii) En variante, on peut obtenir le même peptide (XIX) à partir de la résine peptide du procédé D (avec la séquence voulue des résidus d'aminoacides) en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 4(i). Exemple 6 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tvr-Pro-Ser-NH-NH-Z HC1 (XIV') Opération 1. Boc-Ser-NH-NH-Z (It') A une solution de 1 g (4,87 mmoles) de Boc-Ser-OH dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté successivement 0,55 ml (4,87 mmoles) de N-méthyl-morpholine et 0,49 ml (4,87 mmoles) de chloroformate d'éthyle à une tempé- rature de-12 C. Apres agitation a cette température pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 1 g (4,87 mmoles) de H2N-NH-Z.HCl et 0,55 ml (4,87 mmoles) de N-méthyl- -morpholine dans 20 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange en réaction à -10 C pen- dant 3 heures et à 20 C pendant 1 heure, puis on a filtré pour éliminer les sels et on a soumis à évaporation sous vide. On a fait dissoudre le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé plusieurs fois successivement avec une solution saturée en NaCl d'acide citrique 1 M, NaHCO3 1 M et de l'eau. La couche organique a été séchée sur Na2SO4 anhydre et on a éliminé le solvant sous vide. On a purifié le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice,éluée avec CHC13:MeOH = 98:2. Les fractions homogènes à la chromatographie sur couches minces ont été recueillies et le solvant éliminé sous vide. Par broyage avec le mélange éther diéthylique- -éther-de pétrole on a obtenu 1,4 g du composé (I'); point de fusion 42 46 C; /L7T5- 25,8 (c=l, MeOH); RfA = 0,52. Opération 2. H-Ser-NH-NH-Z. HCl (II') On a fait dissoudre 1 g (2,83 mmoles) de Boc-Ser-NH-NH-Z (I') dans 10 ml d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique dans du tétrahydrofuranne anhydre, à la tem- pérature ambiante. Apres 30 minutes à cette même température, on a ajouté de l'éther diéthylique et le précipité a été recueilli par filtration. Le produit brut a été recristallisé à partir du mélange éthanol absoluéther diéthylique; on a obtenu 0,7 g; point de fusion 110 -115 C; /-25 + 20,7 (c=l, MeOH); RfC = 0,49; E,2 = 1,16. Bzl I Opération 3. Boc-Tyr-Pro-OH (III') On a fait dissoudre 1 g (8,7 mmoles) de H-Pro-OH à la température ambiante dans 4,35 ml de NaOH 2 N. On a refroidi la solution à O C, on l'a diluée avec 10 ml de diméthylformamide et on a évacué les solvants sous vide à C. On a mis le résidu en suspension dans 10 ml de diméthyl- formamide et on a ajouté 4,3 g (8,7 mmoles)de Bzl Boc-Tyr-ONp. On a agité le mélange en réaction pendant 1 heure à la température ambiante puis on l'a soumis à évaporation- sous vide. On a fait dissoudre le résidu dans de l'eau et on l'a lavé plusieurs fois à l'aide d'acétate d'éthyle. On a refroidi la couche aqueuse à 0 C, on l'a acidifiée avec une solution aqueuse 5 N d'acide chlorhydri- que, jusqu'au pH 2, puis on l'a soumise à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturée en NaCl, on l'a fait sécher sur Na2SO4 anhydre et, après élimination du solvant à 30 C, on a obtenu 3,7 g du composé (III'); point de fusion - -25 97 -100 C (dec.); / /-D -15,7 (c=l, MeOH); RfA = 0,70; E5,8 = 0,35. Opération 4. Boc-Tyr-Pro-OH (IV') Bzl Une quantité de 1 g (2,13 mmoles) de Boc-Tyr-Pro- -OH (III') dans 15 ml de méthanol a été hydrogénée à 30 C en présence d'un catalyseur, 0,27 g 10% Pd/C. On a éliminé ce dernier par filtration, on a dilué la solution à l'aide d'acétate d'éthyle et on l'a concentr esous vide jusqu'à précipitation. On a obtenu 0,7 g du composé (IV'); point de fusion 136 -138 C; /_(725 - 25 (c=l, MeOH); RfA = 0,42; E5,8 = 0,52. D Opération 5. Boc-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z (y') En partant de 1 g (2,65 mmoles) de Boc-Tyr-Pro-OH (IV') et de 0,77 g (2,65 mmoles) de H-Ser-NH-NH-Z. HC1 (II') et en procédant comme à l'opération 1, on a obtenu 1,46 g du composé (V') (par cristallisation à partir du mélange éther diéthylique-éther de pétrole); point de fusion 116 - -118 C; / - D5 -46,5 (c=l, MeOH); RfA = 0,17, RfB =O,37. Opération 6. H-Tyr.Pro-Ser-NH-NH-Z. HC1 (VI') En partant de 1 g (1,63 mmoles) de Boc-Tyr- -Pro-Ser-NH-NH-Z (V') et en procédant comme à l'opération 2, on a obtenu 0,78 g du composé (VI') à partir d'éther - -25 diéthylique; point de fusion 172 -174 C; _'" 5 - 38,4 (c=l, MeOH); RfC = 0,46; E12 = 0,79. Opération 7. Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z (VII') En partant de 1 g (3,8 mmoles) de Boc-Phe-OH et de 0,95 g (3,7 mmoles) de H-Gly-NH-NH-Z. HC1 - (K. Hofmann-et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 6171, 1972) et en procédant comme à l'opération 1, on a récupéré à partir du mélange méthanol-éther diisopropylique le composé (VII') (1,4 g); point de fusion 143 C; _ 7-25 + 5,6 (c=l, MeOH); RfA = 0,63. Opération 8. H-Phe-Gly-NH-NH-Z. HCl (VIII') On a traité 1 g (2,1 mmoles) de Boc-Phe-Gly-NH- -NH-Z (VII') pendant 30 minutes à la température ambiante à l'aide de 10 ml d'une solution 1,3 N d'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique glacial. L'élimination du solvant sous vide à 30 C et le broyage du résidu avec de l'éther diéthylique a donné 0,89 g du composé (VIII'); point de fusion 178 C; / -5 + 450 (c=l, MeOH); Rfc = 0,78; E1 2 = 0,88. Opération 9. Boc-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX') En partant de 1 g (5,3 mmoles) de Boc-ala-OH et de 2,09 g (5,1 mmoles) de H-Phe-Gly-NH-NH-Z. HCl (VIII'), et en procédant comme à l'opération 5, on a obtenu du mélange méthanoléther diisopropylique le composé (IX') (2,5 g); point de fusion 165 C; /_D = + 8 (c=l, MeOH); RfA = 0,51. Opération 10. H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z. HC1 (X') En partant de 1 g (1,8 mmoles) de Boc-ala-Phe- -Gly-NH-NH-Z (IX') et en procédant comme à l'opération 6, on a obtenu 0, 84 g du composé (X'); point de fusion 180 C; /- 5 = + 0,2 (c=l, MeOH); Rfc = 075; E2 = 0,80. /c/ = +0,20 (c=l, MeOH); Rf = 0,75;E12 = 0,80. Opération 11. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (XI') En partant de 1 g (3,5 mmoles) de Boc-Tyr-OH et de 1,65 g (3,4 mmoles) de H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z. HCl (X') et en procédant comme à l'opération 5, on a obtenu 2,24 g du composé (XI) (cristallisation à partir du mélange méthanol- -éther diisopropylique); point de fusion 148 C; /oc25 + + 16,2 (c=l, MeOH); RfA = 0,38. Opération 12. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII') Une quantité de 1 g (1,4 mmoles) de Boc-Tyr-ala- -Phe-Gly-NH-NH-Z (XI') dans 10 ml de méthanol a été hydrogé- née à la température ambiante en présence de 0,27 g d'un catalyseur 10% Pd/C. En procédant comme à l'opération 4, on a obtenu 0,64 g du composé (XII'); point de fusion 148 C; /k5D + 26,6 (c=l, MeOH); RfB = 0,34; E12 = 0,57 -- --,2' Opération 13. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- -Ser-NH-NH-Z (XIII') A une solution de.1 g (1,75 mmoles) de Boc-Tyr- -ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII') dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, on a jouté successivement à une température de -30 C 1,1 ml (4,38 mmoles) d'acide chlorhydrique 4 N dans du tétrahydrofuranne anhydre et 0,2 ml (1, 93 mmoles) de nitrite de n-butyle. Après agitation à la température de 30 C pendant 30 minutes, on a ajouté 0,5 ml (4,38 mmoles) de Nméthylmorpholine, suivis d'une solution froide (-30 C) de 0,803 g (1,46 mmoles) de H-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z. HC1 (VI') et 0,16 ml (1,46 mmoles) de Nméthyl-morpholine dans ml de diméthylformamide anhydre.' On a laissé le mélange réagir à -9 C pendant 2 jours, puis on a éliminé les sels par filtration, on a éli- miné le solvant sous vide et on a versé le produit dans une solution d'acide citrique à 10% refroidie à 0 C. On a recueilli le précipité par filtration, on a lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau et on a séché sous vide. Le produit a été recristallisé à partir du mélange acétate d'éthyleéther diéthylique; on a obtenu 1,15 g du composé (XIII'); point - -25 de fusion 140 -150 C; _û/D - 20,3 (c=l, MeOH); RfB = 0,17, RfC = 0,92. Opération 14. H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser- -NH-NH-Z. HC1 (XIV') En partant de 1 g (0,95 mmoles) de Boc-Tyr-ala- -Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z (XIII') et en procédant comme à l'opération 2, on a obtenu 0,89 g du composé (XIV') à partir d'acétate d'éthyle; point de fusion 170 C (dec.); - -2D - 1,8 (c=l, MeOH); 25+ (c=l, AcOH); RfC = 0,69; E1,2 = 0,50. Exemple 7 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z. HC1 (XVIII') Opération 1. Boc-Tyr-NH-NH-Z (XV') A une solution de 1 g (3,55 mmoles) de Boc-Tyr- -OH dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté successivement à la température de-12 C 0,4 ml (3,55 mmoles) de N-méthyl-morpholine et 0,48 ml (3,55 mmoles) de chloro- formate d'iso-butyle. Après agitation à la température de -12 C pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 0,72 g (3,55 mmoles) de H2NNH-Z. HC1 et de 0,4 ml de N-méthyl-morpholine dans 20 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange en réaction à une température de -10 C pendant 90 minutes, puis on a filtré pour séparer les sels et on a soumis à évaporation sous vide. On a fait dissoudre le résidu dans l'acétate d'éthyle et on a lavé plusieurs fois successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique 1 M, de NaHCO3 1 M et d'une solution saturée en NaCl. On a fait sécher la couche organique sur Na2SO4 anhydre et l'élimination du solvant a donné 1,3 g du composé - -250 (XV); point de fusion 68 -70 C; /oc7 - 5,85 (c=2, MeOH); RfA = 0,76. Opération 2. H-Tyr-NH-NH-Z. HC1 (XVI') On a fait dissoudre 1 g (2,33 mmoles) de Boc- -Tyr-NH-NH-Z (XV') dans 10 ml d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique dans du tétrahydrofuranne anhydre, à la température ambiante. Après 30 minutes à cette même tempéra- ture, on a fait évaporer le solvant sous vide et on a fait précipiter le produit à partir du mélange alcool isopropyli- que-éther diéthylique; on a obtenu 0,76 g du composé (XVI') point de fusion 103 -105 C; / -/D + 48,8 (c=l, MeOH); RfC = 0,70; E,2 = 0,92. Opération 3. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z (XVII') A une solution de 1 g (1,75 mmoles) de Boc-Tyr- -ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII') dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, on a ajouté successivement à une température de -30 C 1,1 ml (4,38 mmoles) d'acide chlorhydrique 4 N dans du tétrahydrofuranne anhydre et 0,2 ml (1, 93 mmoles) de nitrite de n-butyle. Après agitation à cette température de -30 C pendant 30 minutes, on a ajouté 0,5 ml (4,38 mmoles) de Nméthylmorpholine, suivis d'une solution froide (-30 C) de 0,535 g (1,46 mmoles) de H-Tyr-NH-NH-Z. HC1 (XVI') et 0,16 ml (1,46 mmoles) de Nméthylmorpholine dans i5 ml de diméthylformamide anhydre. On a laissé le mélange réagir à -9 C pendant trois jours, puis on a filtré pour éliminer les sels, on a évacué le solvant sous vide et on a versé le produit dans une solution aqueuse d'acide citrique à 10% refroidie à 0 C. On a recueilli le précipité par filtration, on a lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau et on a séché sous vide. Le produit a été recristallisé à partir du mélange alcool isopropyliqueéther diéthylique; on a obtenu 0,85 g du composé (XVII'); point de fusion 137 -150 C; / 725+ 3,8 (c=l, MeOH); RfA = 0,27; RfB = 0,52. Opération 4. H-Tyr-ala-Phe-Giy-Tyr-NH-NH-Z. HCl (XVIII') En partant de 1 g (1,15 mmoles) de Boc-Tyr-ala- -Phe-Gly-NH-NH-Z (XVII') et en procédant comme à l'opération 2, on a obtenu le composé (XVIII') (0,83 g) à partir d'acé- tate d'éthyle; point de fusion 190 -192 C (dec.); / D725 + 19,9 (c=l, MeOH); RfC = 0,81; E2 = 0,59 - - D 081 1,2=0,9 Exemple 8 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z. HC1 (XIX') En partant de 1 g CL,60 mmoles) deBoc-Tyr-ala-Phe- -Gly-NH-NH-Z (XI'), et en procédant comme à l'opération 8 de l'exemple 6, on a obtenu à partir d'acétate d'éthyle 0,70 g du composé (XIX'); point de fusion 215 C; _23 + 330 (c=l, MeOH); RfC = 0,70; E12 = 0,62. Exemple 9 Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO-CH2-CH2-CH3. HCl (XXI') Opération 1. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO- -CH2-CH2-CH3 (XX') En partant de 0,12 ml (1,3 mmoles) d'acide buty- rique et de 0,742 g (1,3 mmoles) de Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH- -NH2 (XII'), et en procédant comme à l'opération 1 de l'exem- ple 6, on a obtenu à partir d'acétate d'éthyle 0,8 g du composé (XX'); point de fusion 125 C (dec.); _ _7'D5 + 18,3 (c=l, MeOH); RfB = 0,37. Opération 2. H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO-CH2-CH2- -CH3. HC1 (XXI') En partant de 1 g (1,46 mmoles) de Boc-Tyr-ala- -Phe-Gly-NH-NH-CO-CH2-CH2-CH3 (XX'), et en procédant comme à l'opération 2 de l'exemple 6, après purification sur une colonne de chromatographie de gel de silice et en éluant avec le mélange chloroforme-méthanol = 9:1, on a obtenu 0,58 g du composé (XXI') à partir du mélange alcool iso- propylique-éther diéthylique; point de fusion 215 -218 C - -2 (dec.);/2 + 40,1 (c=l, MeOH); Rfc = 0,67, RfD = 0,84; El 2 = 0,75. * Exemple 10 (D) Préparation de H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO-CH-CH 2O H NH2 2 HCl (H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-H. 2 HC1) (XXIIr) Opération 1. Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr- -Boc (XXII') En partant de 1 g (3,55 mmoles) de Boc-tyr-OH et de 2,03 g (3,55 mmoles) de Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII') et en procédant comme à l'opération 1 de l'exemple 6, on a obtenu à partir d'acétate d'éthyle 2, 3 g du composé (XXII'); point de fusion 145 -150 C; --725 + + 14,8 (c=l, MeOH); RfA = 0,26, RfB = 0,39. Opération 2. H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-H. 2 HCl (XXIII') En partant de 1 g (1,2 mmoles) de Boc-Tyr-ala- -Phe-Gly-NH-NH-tyr-Boc (XXII'), et en procédant comme à l'opération 2 de l'exemple 1, on a obtenu à partir d'éther diéthylique 0,760 g du composé (XXIII'); point de fusion 210 -215 C (dec.); D5 + 13,5 (c=l, MeOH); RfC = 0,48; E12= 0,84. 1l,2 En utilisant la méthode classique en solution, on a synthétisé aussi les autres dérivés suivants: XX) H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2. 2 HCl p.f. 190 -195 C (dec.) (éther diéthylique); RfC 0,50; E12 1,09. XXI) H-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH2.2 HC1 p.f. 193 -197 C (dec.) (tétrahydrofuranne); Rfc 0,47; E12 1,12. XXII) H-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH-Z.HCl p.f. 150 -155 C (dec.) (acétate d'éthyle); RfC 0,70; E1,2 0,59. XXIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH2 p.f. 110 -115 C (dec.) (acetate d'éthyle-éther dié- thylique); RfB 0,32; E1,2 0,57. XXIV) Boc-Tyr-ala-Phe-Phe-NH-NH2 p.f. 180 -183 C (dec.) (acetate d'éthyle) ; RfB 0,54; E1,2 0,49. XXV) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-NH2.HC1 p.f. env.200 C (dec.) (acetate d'éthyle); RfC0,58; E1,2 0,59. XXVI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-NH2.HCl p.f. env. 180 C (dec.) (éther diéthylique); Rfc0O,63; E1,2 0,53. XXVII) Boc-Tyr-ala--Phe-Gly-Tyr-Pro-NH2 p.f. 170 -175 C (dec.) (éther diisopropylique); RfB 0,24. XXVIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr (Bzl)-Pro-NH2 p.f. 143 C (éther diéthylique); RfB 0,47. XXIX) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Ser-NH2.CF3COOH p.f. 150 -153 C (dec.) (éther diéthylique); RfC 0,59; E1,2 0,57. XXX) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Ser-NH2 p.f. env. 110 C (dec.) (acétate d'éthyle); RfB 0,15; RfC 0,83. XXXI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2.HCl p.f. 210 -220 C (dec.) (alcool isopropylique-éther diéthylique); Rfc 0,44; RfD 0,66; E1,2 0,51. XXXII) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr (Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH2.HCl p.f. 175 -180 C (dec.) (alcool méthylique-éther diéthylique); RfC 0,67; E1,2 0,44. XXXIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2 p.f. 156 -160 C (dec.) (acétate d'éthyle-éther diéthylique); RfC 0,75. XXXIV) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr (Bzl)-Hyp-Ser (Bzl)-NH2 p.f. 130 -136 C (dec.) (alcool isopropylique-acétate d'éthyle); RfB 0,33; RfC 0,95. XXXV) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Val-Ser-NH2.CF3COOH p.f. 203 -206 C (dec.) (éther diéthylique); Rfc 0,71; E1,2 0,51. XXXVI) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Val-Ser-NH2 p.f. 230 C (dec.) (éther diisopropylique); RfE 0,47 XXXVII) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Gly-Ser-NH2. CF3COOH p.f. 180 -190 C (dec.) (éther diéthylique); RfC 0,51; RfD 0,73; E2 0,52. C D 1,2 XXXVIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Gly-Ser-NH2 p.f. 245 -250 C (dec.) (éther diéthylique-éther de pétrole); RfC 0,79. XXXIX) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Pro-Ser-NH2.HCl p.f. 190 -195 C (dec.) (alcool méthylique-éther diéthylique); RfD 0,84; E1,2 0,52. XL) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Pro-Ser-NH2 p.f. 155 -160 C (dec.) (alcool méthylique-acétate d'éthyle); RfB 0,16; Rfc 0,80. XLI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser-NH2.HCl p.f. > 300 C (dec.) (alcool méthylique-acétate 2 4 6 5 713 d'éthyle); RfC 0,47; RfD 0,75; E1,2 0,51. XLII) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser(Bzl)-NH2.HCl p.f. 160 -170 C (dec.) (alcool isopropylique-acétate d'éthyle); RfC 0,65; E1,2 0,50. XLIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser-NH2 p.f. 165 -170 C (dec.) (alcool méthylique-éther diéthylique); RfC 0,75. XLIV) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser (Bzl)-NH2 p.f. 140 -145 C (dec.) (alcool isopropylique-acétate d'éthyle); RfB 0,25; RfC 0,90. XLV) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Trp-Pro-Ser-NH2.HCl p.f. 210 -220 C (dec.) (alcool isopropylique-acétate d'éthyle); Rfc 0,54; RfD 0,79; E1,2 0,50. XLVI) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Trp-Pro-Ser-NH2 p.f. 175 -180 C (dec.) (alcool méthylique-acétate d'éthyle); RfB 0,12; RFC 0,81; RfD 0,86. XLVII) H-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr-Pro-Ser-NH2.HCl p.f. 195 -200 C (dec.) (éther diéthylique); RfC 0,66; RfD 0,82; E1,2 0,50. XLVIII) H-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2.HCl p.f. 160 -180 C (dec.) (alcool éthylique-éther diéthylique); RfC 0,72; RfD 0,90; E1,2 0,46. XLIX) Boc-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr-Pro-Ser-NH2 p.f. 140 -145 C (éther diéthylique); RfB 0,18; RfC = 0,88. L) H - Tyr - ala - Phe - Gly - Leu - NH2. HC1 p.f. 143 -147 C (alcool isopropylique-éther -diéthylique); - 28 + 8,1 (c=l, MeOH); diéthylique); L--_/ D RfC 0,73; E12 0,62. LI) H - Tyr - ala - Phe - Gly - Met - NH2. HC1 p.f. 220 -225 C (alcool isopropylique-éther diisopropylique); / 2/D + 13,5 (c=l, MeOH); RfC 0,68; E1,2 0,63. LII) H - Tyr - ala - Phe - Sar - Tyr - Pro - Ser - NH2.HCl p.f. 195 200 C (dec.) (éther diéthylique); Rfc 0,49; E1,2 0,49. / -D23 + 18 (c=1, MeOH). LIII) H - Tyr - ala - Phe - Gly - Gly - Pro - Ser-NH2.HC1 - p.f. 180 C (dec.) (éther diéthylique); /c/20 0 (c=l, MeOH); RfC 0,32; E1,2 0,58. LIV) H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr - Pro - Ser-NHMe.HC1 p.f. 240 C (dec. ) (éther diéthylique); - -28 -- _ D 0 (c=l, MeOH); RfC 0,55; E1,2 0,52. LV) H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr - Pro - Ser-NHEt.HCl p.f. 235 (dec.) (éther diéthylique); /_-D28 _3,54 (c=l, MeOH); Rfc 0,62; E12 0,52. LVI) H - Tyr - ala - Phe - Gly - Tyr - Pro - Ser - OMe.HC1 p.f. 2409 (dec. ) (éther diéthylique); - -28 _ _/ _ _8-4,5 (c=1, MeOH); Rfc 0,66; E1,2 0,55. LVII) H - Tyr - met - Phe - Gly - NHNHZ. HC1 p.f. 140 -143 C (CHC13/éther diéthylique); - -28 "--/D -21,6 (c=l, DMF); Rfc 0,79; E1,2 0,54. LVIII) H - Tyr - met(O) - Phe - Gly - NHNHZ. HC1 p.f. 115 -120 C (CHC13/éther diéthylique); --28 /1 7D -23,2 (c=l, DMF); RfC 0,69; E1,2 0,53. LIX) H - Tyr - ala - Phe - Gly - NHNHLrl. HC1 p.f. 191 -198 C (dec.) (alcool isopropylique-éther - -23 diéthylique); /L/D +46 (c=l, MeOH); Rfc 0,84; E1,2 0,41. LX) H - Tyr - ala- Phe - Gly - NHNHBnl. HC1 p.f. 2540-258 C (dec.) (CH3OH/CHC13/acétate d'éthyle); /_?D6 + 41,4 (c-l, MeOH); RfC 0,79; E1,2 0,63. LXI) H - Tyr - ala - Phe - Gly - NHNHAdoc p.f. 142 -144 C (dec.) (alcool isopropylique/éther diéthylique); -7D23 +20,7 (c=l, MeOH); RfC 0,78; E1,2 0,47. LXII) H - Tyr - ala - Phe - Gly - NHNHBoc p.f. 154 C (dec.) (éther diéthylique); RfC 0,79; E1,2 0,60; /oc7_D +27,9 (c=l, MeOH). LXIII) H - Tyr - ala - Phe - Gly - Pro - NH2 À HC1 IDH'OOU - H- HN - H XL - -2S - aMa - - z- - H (IDX Oú (IDX O Z - HN- HN - 2AI - zS - ald - Vi- A - J (o Do(3X I3H ' Z - HN - Hm - z j S - sqd - - el - A- H (XIXXXI Z - HN - H H - xSle - -o-- o(IIIAXXXx OL'O = D H i(al qqgp qeq9oe) ('Dop) Do sI-oOsI'-d 9Z IDH Z - HN - HM - XS - sd - i A - H (IIAXXXI IDH ' ZHNHN - aXL - aS - ata - wet - aXl - H (IAXXXI IDH ' ZHNHN - aH - KiD - tld - 19 - 2XI - H (AXXXI IDH ' EHNHN - AID - sq6 - qsm - JA - H (AIXXXI IDH EDZHD - HN - - ld - - iD - 9I x H (IIIXXXI OZ IDH'HO - xsS -o - - - aX - Ai - 2q - H (IIXXXI IDH ' PV - HN l - 2xXA- T9 d - -- H (IXXXI IDH' ZHN-(IZa)xS-O1d- TJXL - AID - -I - - H (XXXI IDH'EHN-(IZ)XS-Oaa-(IZ)lX-XID-Sqa-mIw-xK-H (XIXXI IDH- ZHN-AD-OXd- LI A1i9 - aqd - el - IA - H IIIAXXI 51 IDH' HI-nqf-ozad- 1A 9 - AID - qa - l - ZAL - H (IIAXXI IDH' ZHN-IS-OJd-(ZON)at IDH'EHN-.xS-Zd- - IDH' HN-zeS-Tcl - x_- IDH'ZHN-JaS-ez- oT - IDH' HN-.xeS-O I- X -, 1DH ZHN-aas-oJ: - - 1DH * ZHN - xL 1DH ZHN - lL 1IH ZHN - X Ida-1D - AD- e - 2A - H (IAXXI - AI - Gl - ee - 2A - H (AXXI - 1D - q - ie - m - H (AIXXI - ID Vi - a6 -- - H (IIIXXrI - AID - aq - wI - xAA - H (IIXXq AID- eta -eTu - ^ - H (IxxrI aqtaeW - aqd - eI - jL - H (XXI qa al- o qj - I --X - H (XX 2 J,- H (XjXr - AID - sq - eui - - H (IIIAXrI XI - Gqd - Gu - TA - H (IIAXrI - 2S - Uq- - iAJ, - H(IAXI _AID -l _ e zÀJ - xK- H (AXI IDH * ZHN - ZGs - A1D - aA - H (AIXI SE ú L z 91 z o' S - aqd - uie XCII) XCIII) XCIV) XCV) XCVI) XCVII) XCVIII) XCIX) C) CI) CII) CIII) CIV Tfa H - Boc H - Tfa H - Tfa H - Boc H - H - H - H - - Tyr Tyr - - Tyr Tyr - - Tyr Tyr - - Tyr Tyr - - Tyr Tyr - Tyr Tyr - Tyr - - ala - Phe - Sar - Tyr - NH - NH - Boc ala - Phe - Gly - Tyr - NH - NH - Ph. HC1 - ala - Phe - Gly - Tyr - NH - NH - Ph ala - Phe - Gly - Tyr - NH - NH - Boc.HC1 - ala - Phe - Gly - Tyr -- NH - NH - Boc ala Phe - Gly - Tyr - NH - NH-Adoc.HC1 - ala - Phe - Gly - Tyr - NH - NH Adoc ala - Phe - Gly - Tyr - NH - NH - Ad. HC1 - ala - Phe - Gly - Tyr NH - NH - Ad ala - Phe - Gly - Tyr - NH - NH - C6H5 ala - Phe - Gly - Pro - Ser - NH2 ala - Phe - Gly - Tyr(Bzl) - Pro-Ser-NH2 ala - Phe - Gly - Tyr - Pro - Ser -NH-NH2 REVENDICATIONS 1 / Composé répondant à la formule (I) suivante: Y X - Tyr - A - Phe - B C - W (I) dans laquelle: X est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur de N- -terminal choisi dans le groupe comprenant des groupes de protection de type acyle, des groupes de protection de type uréthane aromatique, des groupes de protection de type alkyle, des groupes de protection de type uréthane aliphatique, ou, de manière équivalente, un résidu d'un L-amino acide naturel ou un dipeptide provenant de deux L-amino acides naturels dans lesquels le groupe amino libre peut être remplacé par l'un quelconque des groupes protecteurs de N-terminal cités ci-dessus, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe hydroxyle phénolique de tyrosine choisi dans le groupe comprenant les corps suivants: tétrahydropyranyle, méthyle, tert-butyle, trityle, benzyle, 2,4-dichloro- benzyle, benzyloxycarbonyle, 2-bromo-benzyloxycarbonyle, tertbutyloxycarbonyle, ou un acyle inférieur; A est un résidu de D-amino acide avec une chaine latérale constituée par un alkyle inférieur ou un groupe thioalkyle inférieur; B est un résidu de L-amino acide neutre, un résidu de glycine, ou un résidu d'un N-méthyl-amino acide; C est présent ou absent et, quand il est présent, il est constitué par un résidu d'un amino acide, ce dernier étant un &-amino, un OC-imino, un A-imino ou un Nméthylamino acide, de l'une ou l'autre configuration L ou D, à condi- tion qu'il ne soit pas basique ou acide, et à condition encore que dans le cas d'hydroxy-amino acides, le groupe hydroxy soit libre ou protégé par l'un des groupes de protection définis ci-dessus en Y, ou il peut être un résidu de di- ou tri-peptide, ce di- ou tri-peptide étant composé des amino acides définis ci-dessus sous C, W est OH, OR, NH2, NHR, NR2, NHNHR' dans lesquels: R est - un alkyle C(l-10) linéaire ou ramifié, substitué ou non- substitué, - un cycloalkyle C(1-10), - un aralkyle C(6-8), avantageusement un phényle, benzyle, phényléthyle; et R' est - un atome d'hydrogène, - un alkyle C(l-10) linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ou un aralkyle C(6-8), - un groupe alkényle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, - un groupe de type acyle linéaire, ramifié ou cyclique aliphatique ayant de 1 à 16 atomes de carbone, non subs- titué ou substitué par un groupement hydroxy, amino, alcoxy C(1-4) ou un atome d'halogène, - un groupe de type acyle aromatique, non substitué ou substitué par un groupement hydroxy, amino, un atome d'halogène ou un alcoxy C(1-4), - un groupe de type uréthane linéaire, ramifié ou cyclique C(3-11) aliphatique, - un groupe de type uréthane aromatique, les sels pharmaceutiquement acceptables des substances que l'on vient de mentionner. 2 / Composé selon la revendication 1 dans lequel A est un résidu de Damino acide choisi dans le groupe composé des corps suivants: ala, val, ile, leu, pro, ser, thr, met, met-sulfoxyde, S-éthyl-homocystéine. 3 / Composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1, 2 dans lequel B est un résidu d'un L-amino acide neutre choisi dans le groupe composé des corps suivants: acide VC-aminophénylacétique, Ala, Val, Ile, Leu, Pro, Met, Ser, Thr, Phe, Tyr, Trp, Gly, Sar, L-Nméthylalanine et L-N-méthyl-phénylalanine. 4 / Composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3 dans lequel C est présent ou absent et, quand il est présent, il est constitué par un résidu: - d'un OC-amino acide choisi dans le groupe comprenant les suivants: Gly, Ala, Val, valine normale, Leu, Ile, acide "-amino-n-butyrique, Phg, Phe, Trp, Tyr, Ser, Thr, homosérine, Met, Met-sulfoxyde, fcyclohexylalanine, Phe substitué en para, le substituant étant choisi dans le groupe comprenant le chlore, le brome, le fluor, un grou- pement amino, un groupement nitro, - d'un m-imino acide choisi dans le groupe comprenant les corps suivants: Pro, 3-hydroxyproline, 4hydroxyproline, acide pipécolique, acide 2-azétidinecarboxylique, acide 4thiazolidine carboxylique, à3-proline, - d'un 0-amino acide choisi dans le groupe comprenant les corps suivants: P-alanine, acide e-phényl-1-amino- propionique, acide A-aminobutyrique, - d'un N-méthyl amino acide choisi dans le groupe comprenant les corps suivants: Sar, N-méthyl-phénylalanine, N-méthyl-alanine, tous de configuration L ou D, - d'un dipeptide choisi parmi les dipeptides résultant de la condensation d'un cc-amino, P-amino, O-imino et N-méthyl amino acide qui sont définis ci-dessus, à condition que ces deux amino acides ne soient pas les mêmes, - d'un tripeptide choisi parmi les tripeptides J-L-M dans lesquels J est Tyr, Trp, Phe, Phg, hexahydro-Phe, Gly, Val et Phe substitué en para, le substituant étant choisi dans le groupe composé du chlore, du brome, du fluor, des groupements amino et nitro, L est Val, Leu, Ile, Gly, Ala, Nva, Sar, MePhe, MeAla, un des p-amino ou O-imino acides qui sont définis ci-dessus, M est Ser, Hse, Thr, Abu, Gly pourvu que J soit différent de L et que L soit différent de M. / Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, avec un diluant ou un véhicule approprié.