FR 2472566 A1 19810703 FR 8026804 A 19801217 La présente invention concerne une catégorie de nouveaux sels de benzimidazoline qui sont insecticides et ecLopar-asi- ticides, et qui sont par suite intéressants dans le domaine de l'élevage des animaux. La destruction des animaux parasites est un problème ancien et continuel dans la technique de l'élevage des animaux, la grande majoxié des vertébrés à sang chaud étant en proie à des parasites, ou susceptibles d'être attaqués par ceux-ci, tels que des insectes volant librement, des ectoparasites rampants, des parasites fouisseurs et des parasites plus gros, tels que des vers. Les insectes et les acariens parasites qui consomment du tissu vivant chez des animaux hôtes sont particulièrement nuisibles et comprennent des parasites de tous les animaux d'importance économique, tels que les mammifères ruminants et monogastriques ainsi que la volailleet d'animaux de compagnie, tels que chiens et chats. Bien que l'on ait fait quelques progrès dans le traite- ment des parasites, voir par exemple le brevet des Etats- Unis d'Amérique n0 3 987 186, dans lequel on décrit l'utilisa- tion de certains dérivés de benzimidazole, il subsiste un oeboin ae méthodes efficaces pour traiter les infestations parasitaires décrites ci-dessus. La demanderesse a maintenant découvert selon l'invention une classe de sels d'oxybenzimidazoline qui constituent des ectoparasiticides particulièrement efficaces et qui possèdent également, à un certain degré, des propriétés herbicides et insecticides. Conformément à l'invention, on propose un se. de benzimidazoline de formule (I) H R1-1x / \ OR> CF2-R N 02 __ n dans laquelle Rn (+) représente un cation ayant une valence n. n étant un nombre entier de 1 à 3; R1 représente un atome d'halogène ou un groupe trifluoro- méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle enC; et R représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe fluoroalkyle en C1 3. Une catégorie préférée de composés est celle dans laquelle Ri représente un -atome de brome, de chlore ou un groupe trifluorométhyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 4; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, un groupe difluorométhyle ou trifluorométhyle et R représente le sodium, le potassium, le lithium, l'argent, le calcium, l'ammonium ou un ammonium substitué dérivé d'une amine organique qui est aussi basique que l'ammoniac ou plus basique que ce dernier. L'anion de la formule (I) est typiquement un anion ayant un proton en position 1 du cycle imidazole. Les spécialistes du secteur technique considéré comprendront aisément que la présence du proton.n'est en fait pas limitée à l'un des deux atomes d'azote, c'est-à-dire que la formule implique l'équi- libre suivant R OR2 R R i Ii) \CF2-Ra _ / '0F-R et qu'il est clairement entendu que les deux formes de l'anion sont visées par l'invention. On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir un sel de bonzimidazole de formule: n avec un composé de formule R2OH. La conversion du sel de benzimidazole en composé de l'invention se déroule aisément à des températures comprises dans un large intervalle, tel que 0 C à 150 C, la température ambiante étant commode. Les quantités de réactifs employées ne sont pas critiques bien que la réaction consomme des quantités équimolaires des réactifs. On effectue commodément la réaction dans un solvant organique inerte convenable, typiquement une quantité en excès du réactif R2OH. Le sel de benzimidazole N02 Rn(+) n peut lui-même être correspondant facilement préparé à partir'!du benzimidazole H R 1 1 /O CF2-R3 par traitement avec la base appropriée. Par suite, les sels de l'invention sont le plus commodément préparés en faisant réagir ce dernier composé avec le réactif R OH en présence d'une base, auquel cas les sels de l'invention comportent comme substituant R le cation de la base employée. Les conditions de réaction sont les mêmes que pour la réaction du sel de benzimidazole avec le réactif R20H. Ce dernier composé de benzimidazole peut lui-même être aisément préparé à partir de la Nl-(2,2-difluoroalca- noyl)-o-phénylênediamine correspondante, de formule \./, NHCF2R' Ri- 10. \ /'\H2 L02 La cyclisation de la N -(2,2-difluoroalcanoyl)-o-phénylène- diamine en benzimidazole a lieu aisément dans des conditions basiques. Par suite, selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé, on prépare les composés de l'invention directement à partir des N1-(2,2-difluoroalcanoyl)-o-phénylênediamines. Dans ce mode de mise en oeuvre on fait réagir la N1 -(2,2- difluoroalcanoyl)-o-phénylènediamine avec le réactif R2OH désiré en présence d'une base, dans quel cas le produit obtenu porte commesubstituant R le cation de la base employée. Les conditions de la réaction sont les mêmes que pour la réaction du benzimidazole ou du sel de benzimidazole avec le réactif R OH. Les modes opératoires précités sont généralement conve- nables quel que soit le sel (R) désiré. Toutefois, il est quelquefois préférable de préparer un sel donné à partir d'un autre sel. On effectue une telle conversion avec des techniques classiques. Les sels de benzimidazole utilisés comme substances de départ pour préparer les composés de l'invention, sont des composés connus, pouvant comporter de l'eau de cristallisation Le fait que les composés de l'invention sont des composés différents peut être établi par spectroscopie infrarouge. Les composés de l'invention, à la différence des hydrates de déshydrobenzimidazole correspondants, fournissent la preuve spectrale de la présence d'un 011 lié de façon covalente au carbone, sous la forme d'un pic aigu dans la région de 3600- 3700 cm1 dans le cas de certaines formes cristallines, et -1 sous la forme d'une large bande dans la région de 3300-3600cm dans le cadre d'autres formes cristallines. Ces caractéris- tiques ne sont pas observées dans le spectre des déshydro- benzimidazoles correspondants. L'eau de cristallisation éventuellement présente dans chacun des composés de l'invention ou dans les déshydrobenzimidazoles egt mise en évidence par une large bande centrée autour de 3400 cm- 1 et une bande moyenne à environ 1665 cm-1 Des spectres de composés compa- rables de l'art antérieur et de l'invention sont fournis par les trois dessins annexes, qui sont discutés dans l'exemple 2. Dans les sels d'ammonium substitué de l'invention, l'identité de l'amine organique n'est pas critique pour autant qu'elle est suffisamment basique. Touteamine organique qui est aussi basique que l'ammoniac ou plus basique que celui-ci, est satisfaisante. L'ammoniac présente un indice -5 Kb de 1,79 x 10 5 (CRC Handbook of Chemistry and Physics, 56ème Ed. (1975- 6)); par suite, toute amine organique de basicité égale ou plus forte est convenable. En général, les alkylamines, cycloalkylamines, alkylènepolyamines, aralkylamines, et amines hétérocycliques sont des classes de composés présentant des forces basiques adéquates. Ainsi, des bases représentatives comprennent les suivantes: méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, méthyldiéthylamine, éthylamine, diéthylamine, triéthylamine, n-propylamine, di-n-propylamine, tri-n-propylamine, n-amylamine, cyclohexyl- amine, pipéridine, pyrrolidine, N-méthylpyrrolidine, diisopro- pylamine, éthylènediamine, tétraméthylènediamine, éthanolamine, benzylamine, isobutylamine et di-n-butylamine. Les sels préférés sont ceux dans lesquels R = chloro ou trifluorométhyle, en particulier trifluorométhyle; R = H; R = fluoro ou difluorométhyle, en particulier difluorométhyle; n = 1; et R = sodium, potassium ou ammonium. Un composé particulièrement préféré est le le sel de sodium de la 2- hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluoromé- thyl)benzimidazoline, ou un hydrate de celui-ci. Les spécialistes du secteur technique considéré comprendront aisément que les composants de l'invention peuvent former des solvats, par exemple des hydrates. Ces solvats sont, bien entendu, compris dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention présentent une certaine activité herbicide et peuvent être employés pour détruire la croissance de la végétation indésirable. Une activité herbicide est montrée à des taux d'application d'environ 0,1 à environ 9 kg/ha. Les composés de l'invention présentent également une activité insecticide et peuvent être employés pour la destruction de diverses espèces d'insectes. Avec un choix convenable des taux afin d'éviter la phytotoxicité, on peut employer les composés pour la destruction d'espèces d'insectes sur récoltes de plantes. En général, une action insecticide est présentée par des formulations liquides contenant les composés de l'invention à des concentrations de 10 à 1000 ppm. Bien que, comme mentionné ci-dessus, les composés de l'invention présentent effectivement une activité herbicide et insecticide, l'intérêt majeur des sels de formule (I) réside dans leur activité ectoparasiticide. Dans cette utili- sation, on administre les composés à des animaux hôtes à sang chaud pour détruire des insectes et parasites acariens sur lesdits animaux hôtes. Les composés pénètrent dans le corps des animaux hôtes, si bien que les parasites qui s'y nourrissent, consomment une quantité toxique du composé et sont ainsi détruits. Les insectes et acariens parasitaires sont légion et comprennent les espèces qui sont suceuses de sang aussi bien que mangeuses de viande, et des espèces qui sont parasi- taires pendant tout leur cycle vital ou sur une partie seulement de leur cycle vital, comme seulement pendant le stade larvaire ou seulement pendant le stade adulte. Des espèces représentatives comprennent les suivantes: Parasites des Chevaux: Tabanus spp. Stomoxys calcitrans Simulium spp. Haematopinus asini Sarcoptes scabiei Psoroptes equi Gasterophilus intestinalis Gasterophilus nasailis Gast:erophilus h1aemorrh(idalis Parasites des Bovins: Haematobia irritans Bovicola bovis Haematopinus eurysternus Linognatus vituli Glossina spp. Stomoxys calcitrans Tabanus spp. Demodex bovis Psoroptes ovis Boophilus microplus Amblyomma maculatum Amblyomma americanum Otobius megnini Dermacentor andersoni Hypoderma lineatum Hypoderma bovis Callitroga hominivorax Reduvius spp. Culiseta inornata Parasites du Porc Haematopinus suis Dermatophilus penetrans Parasites du Mouton et des chèvres: Haematopinus ovillus Linoqnathus pedalis Melophagus ovinus Psoroptes ovis Oestrus ovis Lucilia sericata Phormia regina Callitroga macellaria Parasites des volailles: Cimex lecturarius Echidnophaga gallinacea Argas persicus Dermanyssus gallinae Knemidokoptes mutans Knemidokoptes gallinae Parasites des Chiens Tabanus spp. Stomoxys calcitrans Sarcoptes scabiei Demodex canis Ctenocephalis canis Dermacentor variabilis rhipicephalus sanquineus Bien que les parasites soient cités ci-dessus comme associés à un hôte particulier, les divers parasites attaquent en fait librement tout aussi bien d'autres animaux. Le taux, les intervalles-de temps et la manière de procéder à une administration efficace varient largement. Les composés peuvent être administrés pendant la durée de vie entière de l'hôte ou seulement pendant une saison de pointe- de l'attaque parasitaire. En général, on obtient une destruction parasitaire efficace avec des taux allant de 0,1 à environ 15, de préférence d'environ 1,0 à environ 10 mg/kg. Des taux optimaux sont souvent compris entre 5 et 7,5 mg/kg. On peut utiliser lesdits composés tels quels, mais plus typiquement, on les incorpore à des formulations pour faciliter leur administration aux animaux hôtes. On peut mettre les composés en formulations avec un adjuvant physiolo- giquement acceptable, qui peut être toute substance qui favo- rise l'accomplissement de l'activité ectoparasitaire des composés de l'invention et qui est essentiellement non toxique vis-à-vis des hôtes vertébrés à sang chaud. L'adjuvant peut être un solvant, un diluant inerte, un agent tensio-actif, un agent de mise en suspension et analogues. On peut mettre les composés en formulations pour l'administration par voie orale dans les formes courantes, telles que des potions, comprimés, capsules. On peut également formuler les composés en solution ou suspension injectable,-pour injection sous- cutanée, dermique, intra-péritonéale, intra-musculaire ou intraveineuse. Dans un mode de mise en oeuvre de l'invention, on prévoit une formulation ectoparasiticide qui comprend entre 0,1 %: à 99 % en poids d'un sel de formule (1), associé avec une quantité de 99,9 'à à l %. en poids-d'un adjuvant tel que décrit ci-dessus. Dans certaines applications, on met convenablement les composés en formulations en tant que l'un des constituants d'une nourriture pour animaux classique. Dans ce mode de mise en oeuvre, il est courant de formuler tout d'abord le composé de l'invention sous la forme d'un prémélange dans lequel on disperse le composé dans un véhicule liquide ou solide en particules. Le pré-mélange peut contenir d'environ 4,4 g à 22 g de composé par kg. On formule à son tour le pré-mélange en aliment final par une opération de mélange classique. Comme l'attaque ectoparasitaire prend généralement place pendant une partie essentielle de la durée de vie de l'animal hôteiil est préférable d'administrer les composés de l'inven- tion sous une forme permettant leur libération prolongée sur une période de temps. Les techniques courantes comprennent l'utilisation d'une matrice qui inhibe physiquement la dissolution, ladite matrice étant une cire semi-solide, telle que les cires végétales ou un polyéthylèneglycol de haut poids moléculaire. On peut également obtenir une libération prolongée des composés de l'invention, en utilisant un implant tel que constitué en un caoutchouc à base de silicone. On peut également formuler les composés de l'invention dans une matrice en copolymère, tel que celui qui provient d'environ 60 % à environ 95 % d'acide lactique et environ % à environ 5 % d'acide glycolique. Ces copolymères sont préparés par condensation d'acide lactique et d'acide glycolique en présence d'un catalyseur de polymérisation facilement éliminable. Ces catalyseurs comprenent des résines échangeuses d'ions fortement acides sous forme de perles ou de structures d'une dureté similaire qui sont aisément éliminées par filtration ou des techniques similaires. Les catalyseurs de polymérisation particulièrement préférés comprennent des résines échangeuses d'ions fortement acides disponibles sur le marché, telles que: Amberlite IR-118(H), Dowex HCR-W (précédemment Dowex 50W), Duolite C-20 Amberlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D, Duolite ES-26 et des résines échangeuses d'ions fortement acides aoDarentées. On ajoute le catalyseur au ml]anqe d'environ 60 parties à environ 95 parties en poids d'acide lactique et environ parties à environ 5 parties en poids d'acide glycolique. La quantité du catalyseur utilisé n'est pas critique vis-à- vis de la polymérisation, mais elle est typiquement d'environ 0,01 partie à environ 20,0 parties en poids par rapport au poids total de l'acide lactique et de l'acide glycolique combinés. On effectue généralement la polymérisation en l'absence de solvant. Toutefois, on peut utiliser des solvants organiques tels que le diméthylsulfoxyde ou le N,N- diméthylformamide, si on le désire. On effectue de façon courante la réaction de polymérisation dans un système réactionnel équipé d'un dispositif de condensation, permettant ainsi la collecte et l'élimination de l'eau qui se forme, de même que facilitant l'élimination de tous sousproduits dy type lactide et glycolide qui se forment. On effectue en général la réaction de polymérisation à une température élevée, d'environ 100 OC à environ 2500C, et à cette tempé- rature, elle est de façon courante, essentiellement complète dans l'intervalle d'environ 3 heures à environ 172 heures, normalement environ 48 heures à environ 96 heures. D'une manière idéale, on peut mettre en oeuvre la réaction sous une pression réduite, facilitant ainsi encore davantage l'élimination de l'eau et des sous-produits. On récupère aisément le copolymère ainsi formé par simple filtration du mélange réactionnel fondu, par exemple à travers un tamis métallique, pour éliminer essentiellement tout le catalyseur de polymérisation à base de résine échangeuse d'ions acides forts. D'une manière différente, on peut refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, puis le dissoudre dans un solvant organique convenable, tel que le dichlorométhane ou l'acétone, avant de le filtrer par des moyens normaux de façon à éliminer la résine échangeuse d'ionsfortement acide insoluble dans les solvants. On isole ensuite le copolymère par élimination du solvant à partir du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite. On peut effectuer une purification supplémentaire du copolymère si on le désire, en le redissolvant dans un solvant organique convenable, et en le soumettant ultérieurement à une filtration, comprenant l'utilisation d'adjuvants de filtration standard, si on le désire. Les copolymères préparés par le procédé précité ont généralement une viscosité inhérente mesurée dans le chloro- forme, d'environ 0,08 à environ 0,30 (la mesure est effectuée par des techniques normalisées utilisant un viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a un temps d'écoulement d'environ 51 secondes à 250C), et un poids moléculaire d'environ 6000 à environ 35000. Un copolymère préféré est l'un de ceux qui dérivent d'environ 60 à environ 90 %. en poids d'acide lactique et environ 40 à environ 10 % en poids d'acide glycolique avec une viscosité inhérente d'environ 0,10 à environ 0,25. Un copolymère encore davantage préféré est l'un de ceux qui dérivent d'environ 70 à environ 80 % en poids d'acide lactique et environ 30 à environ 20 %en poids d'acide glycolique, avec une viscosité inhérente d'environ 0,13 à environ 0,23 et un poids moléculaire d'environ 15000 à environ 30000. On peut mettre les composés de l'invention en formulations avec les copolymères décrits ci-dessus ou d'autres agents de libération retardée, de façons classiques. Dans une méthode, on dissout le copolymère et le composé de l'invention dans un solvant organique convenable, que l'on élimine ensuite. On peut broyer la masse solide résultante, puis l'administrer comme par exemple dans des capsules ou autres formes pour l'administration par voie orale. Dans une autre méthode, on dissout tout d'abord le composé et le copolymère dans un solvant organique convenable et on élimine ensuite le solvant. Puis on fait fondre la formulation renfermant le copolymère et le composé et on l'extrude en bâtonnets ayant un diamètre d'environ 1,0 à environ 10, 0 mm. On peut découper les bâtonnets à une longueur qui, implantées dans un animal, assure. la dose ectoparasitaire désirée du composé pendant une période prolongée. Les formulations des composés de l'invention avec les copo- lymères décrits ci-dessus peuvent également contenir d'autres adjuvants pour faciliter l'utilisation des composés en tant que substances vétérinaires. Les exemples suivants illustrent la synthèse des composés de l'invention, sans nullement en limiter le cadre et l'esprit. EXEMPLE 1 Préparation du sel de sodium de la 2-hydroxy-2-(1,1,2,2- tétrafluoroéthyl-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline et.son hydrate On dissout la 3-nitro-5-(trifluorométhyl)-Nl-(2,2,3,3- tétrafluoropropionyl)-o-phénylènediamine (35 g) dans - ml de NaOH N et on dilue la solution à 331 ml. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore ensuite la solution, de couleur jaune pâle, en obtenant un sirop que l'on dissout dans de l'éther diéthylique avant de le filtrer. On laisse le filtrat s'évaporer spontanément à la température ambiante et l'on obtient un résidu solide après 72 heures. On broye ce dernier en obtenant 35 g d'une poudre cristalline jaune, fondant dans un large intervalle de températures au-dessus de 120 C. On dissout dans 150 ml d'éther diéthylique un échantillon du sel de sodium de la 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline, préparé comme décrit cidessus, on filtre la solution et on ajoute au filtrat 159 ml de chlorure de méthylène. On distille lentement les solvants à partir du mélange soluté cristallin agité. Les aiguilles initialement formées se trouvent remplacées par un solide cristallin dense. On le filtre, le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche sous vide à 40 C. Calculé pour C10Hl5F7N3NaO3 = C, 32,36; H, 13,6; N, 11,32; F, 35,83. Trouvé C, 32,52; H, 13,5; N, 11,37; F, 35,87 EXEMPLE 2 Préparation du sel de sodium de la 2-hydroxy-2-(1,1,2,2- tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline et son hydrate On mélange le 2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6- (trifluorométhyl)benzimidazole (40 g) dans l'acétone (200ml) avec de l'eau (40 ml) et du carbonate de sodium (10 g). On agite le mélange réactionnelau reflux pendant 2 heures. On y ajoute du carbonate de sodium supplémentaire (100 9) et de l'éther diéthylique (200 mil) et on agite le m6élance ri-sultaiht; pendant 2 heures avant de le filtrer. On évapore le fi] trat sous vide à siccité à 60 C et on solidifie l'huile résiduelle - en obtenant un solide cristallin. On l'analyse par spectroscopie infrarouge. Une copie du spectre, pris en Nujol, est reproduite dans la figure 1 annexée. Comme on peut l'observer sur la figure 1, le spectre infrarouge de ce produit présente un pic à environ 3690 cm 1, indiquant le groupe 2-hydroxy à liaison covalente, en tant que vibration d'étirement du OH libre ou en tant que OH lié à l'hydrogène par voie intra-moléculaire par un pont unique. La présence d'eau de cristallisation est mise en évidence par une large bande centrée à environ 3400 cm-1 et un faible pic à environ 1665 cm-1. On dissout une fraction de 10 g de ce produit dans ml d'éther diéthylique et on y ajoute 100 ml de chloro- forme. On distille la suspension résultante jusqu'à ce qu'il ne distille plus d'eau azéotropique. Il précipite un solide cristallisé dense que l'on sépare par filtration. On l'analyse également par spectroscopie infrarouge en obtenant le spectre dont une copie est reproduite dans la figure 2 annexée. Comme on peut l'observer sur la figure 2, le spectre infrarouge de ce produit pris en Nujol, montre -1 -1 une large bande à environ 3600 cm - 3350 cm1 indiquant un OH à liaison covalente, intermoléculairement lié à l'hydrogène sous forme polymère. Il n'y a pas de mise en évidence d'eau de cristallisation. La figure 3 représente le spectre infrarouge du déshydrobenzimidazole correspondant, le 2-(1,1,2,2-tétrafluoro- éthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazole. Ce spectre montre seulement la preuve de la vibration d'étirement de NH, c'est-à-dire en-dessous de 3500 cm1. EXEMPLE 3 Préparation du sel de sodium de 2-hydroxy-2,6-bis(trifluoro- méthyl)-4-nitrobenzimidazoline, monohydraté On mélange le 2,6bis(trifluorométhyl)-4-nitrobenzimidazole (29,9 g) avec 50 ml de NaOH 2 N et on agite le mélange constitué jusqu'à ce qu'il soit homogène. On augmente le volume initial d'environ 67 ml, jusqu'à 70 ml, par addition d'eau distillée. On prélève une fraction de 8 ml pour l'essai ectoparasiticide. On fitre la Fraction restante de 63ml et on l'évapore à siccité sous vide. On laisse reposer le solide résultant pendant une nuit à l'air, dans un plateau de cristallisation, le solide prenant après ce temps l'aspect d'un bloc cristallin, apparemment non hygroscopique. On broye ensuite le solide en obtenant une poudre de couleur jaune pâle qui fond à 140 C sous forme vitreuse. Un spectre IR pris dans KBr montre une bande étroite à environ 1665 cm- et une large -1 bande à environ 3400 cm 1, indicative d'eau de cristallisation. -1 Un pic aigu à environ 3680 cm détermine la présence du groupe 2-OH. D'autres pics du spectre confirment le restant de la structure. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: Calculé pour C9H4F6N303. H2O. Na: C, 31,12; H, 1,15; N, 12,10 Trouvé: C, 30,47 ; H, 1,31 ; N, 12,23 On démontre ainsi que le produit est le sel de sodium de la 2-hydroxy-2,6bis(trifluorométhyl)-4-nitrobenzimidazoline monohydraté. EXEMPLE 4 Préparation du sel de potassium de la 2-isopropoxy-2-(1,1,2,- 2-tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline On dissout la 3-nitro-5-(trifluorométhyl)-N -(2,2,3,3- tétrafluoropropDnyl)-o-phénylènediamine (35 g) et du carbonate de potassium (7 g) dans 100 ml de méthanol et on porte la solu- tion au reflux pendant 16 heures, puis on l'évapore à siccité sous vide, et on chauffe le solide résultant à 100 C sous vide pendant 16 heures. On le dissout ensuite dans de l'isopropanol chaud (environ 80 Q, on filtre la solution, puis on la refroidit à la température ambiante. On sépare par filtration les cristaux formés, on les lave avec de l'isopropanol et de l'éther diéthylique et on les sèche sous vide à 50 C pendant 2 heures. Le produit fond à 246 C - 248 C et montre l'analyse élémentaire suivante: Calculé pour C13H 11KN303 C, 36,37; H, 2,58; N, 9,37 Trouvé: C, 36,13 ; H, 2,32; N, 9,85 On confirme en outre l'identité du produit par spectre de RMN. EXEMPLE 5 Préparation du sel de calcium de la 2-hydroxy-2-(difluoromthlyl)- 4-nitro-6-chlo-oboenzi mi dazo li ne On porte au reflux la 3-nitro-5-chloro-Nl-(difluoroacétyl)- o-phénylènediamine (10 g) et de l'hydroxyde de calcium (10 g) dans 200 g d'acétone pendant 2 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on l'évapore. On reprend l'huile résiduelle dans de l'eau, on filtre, on évapore à 125 ml et on laisse ensuite reposer. On sépare le précipité cristallin résultant, par filtration, p.f. 250 C (avec décomposition). EXEMPLE 6 Preparation du sel de calcium de la 2-hydroxy-2-(1,1,2,2- tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline On dissout une portion du sel de sodium de 2-hydroxy- 2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)- benzimidazoline (3,73 g) dans de l'eau et on la traite avec un'e quantité équivalente de bromure de calcium. On évapore la solution à siccité et on secoue le résidu avec une petite quantité d'eau, avant de le filtrer en obtenant un solide brun jaune. On le sèche sous vide à 60 C pendant 4 heures, puis on le recristal-lise dans l'eau, p.f. 210 C ( se frite) EXEMPLE 7 Préparation du sel d'argent de la 2-hydroxy-2-(1,1,2,2- tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline Par des modes opératoires similaires à ceux décrits dans l'exemple précédent, on fait réagir le sel de sodium de 2- hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluoromé- thyl)-benzimidazoline avec du nitrate d'argent, en obtenant le sel d'argent de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline, sous forme de poudre blanche, p.f. > 350 C. EXEMPLE 8 Préparation du sel de lithium de 2-hydroxy-2-(],l,2,2- t.trafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline _ On mélange la 3-nitro-5-(trifluorométhyl)-N -(2,2,3,3- tétrafluoropropionyl)-o-phénylènediamine (35 g) et de l'hydroxyde de lithium (2,4 g) dans 200 ml d'eau et on agite le mélange jusqu'à le rendre homogène. On laisse le mélange réactionnel reposer jusqu'à ce que la couleur ait vire au jaune ploe, puis on evapore à siccité sous vide. Plar spectro- scopie infrarouge, on observe une vibration de valence -1 de OH au-dessus de-3500 cm On recristallise le produit dans du chloroforme, p.f. 75 C. L'analyse lémenrtaire est la suivante: Calculé pour C10H5F7LiN303: C, 33, 82; H, 1,42; N, 11,83 Trouvé: C, 32,20 ; H, 1,99 ; N, 11,32 EXEMPLE 9 Préparation du sel de triéthylammonium de 2-hydroxy-2,6-bis- (trifluorométhyl)-4-nitrobenzimidazoline On mélange le 2,6-bis(trifluorométhyl)-4-nitrobenzimida- zole (5 g) dans 50 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant 90 minutes, puis on l'évapore à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans 30 ml d'eau, on filtre et on laisse évaporer spontanément. On confirme l'identité du produit par spectres infrarouge et de RMN. L'analyse élémentaire est la suivante: Calculé pour C15H20F6N403 C, 43,07; H, 4,84; N, 13,39 Trouvé: C, 43,15 ; H, 4,52; N, 13,44 EXEMPLE 10 Préparation du sel de potassium de 2-méthoxy-2-(pentafluoro- éthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline On porte au reflux le 2-(pentafluoroéthyl)-4-nitro-6- (trifluorométhyl)benzimidazole (3,28 g) et du carbonate de potassium (0,7 g) dans du méthanol (25 ml). On accompagne le reflux d'une agitation et on le poursuit jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit homogène. On élimine par filtration la quantité de carbonate de potassium à l'état de traces. On évapore le filtrat jusqu'à faible volume et on le laisse reposer. Il se forme des cristaux que l'on sépare par filtration, lave avec du méthanol et sèche à l'air pendant 30 minutes. EXEMPLE 11 Préparation du sel de potassium de 2-éthoxy-2-difluoroéthyl- *4-nitro-6-chlorobenzimidazoline On porte au reflux la N -(difluoroacétyl)-3-nitro-5- chloro-o-phénylènediamine (5,0 g) et du carbonate de potassium (5 g) dans de l'éthanol (100 ml), en agitant, pendant'5 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on l'évapore à siccité à 100 C. On reprend le résidu en éthanol (20 ml) et on le laisse reposer, avec dépôt de cristaux. On sépare les cristaux par filtration, p.f. 115125 C. Le spectre de RMN confirme l'identité du produit. D'autres composés représentatifs de l'invention comprennent les suivants: sel de potassium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel d'ammonium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de triéthylammonium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétra- fluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de pyridinium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoro- éthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de morpholinium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoro- éthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de pipéridinium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoro- éthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de méthylammonium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétra- fluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de sodium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl' 4-nitro-6-bromobenzimidazoline; sel de sodium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-chlorobenzimidazoline sel de potassium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2tétrafluoroéthyl 4-nitro-6-chlorobenzimidazoline; sel d'ammonium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-chlorobenzimidazoline; sel de potassium de 2-hydroxy-2,6-bis(trifluorométhyl)- 4-nitrobenzimidazoline; sel d'arnmonium de 2-hydroxy-2,6-bis(trifluorométhyl)-4- nitrobenzimidazoline; sel de sodium de 2-hydroxy-2-(pentafluoroéthyl)-4-nitro- 6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de potassium de 2-hydroxy-2-(pentafluoroéthyl)-4- nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel d'ammonium de 2-hydroxy-2-(pentafluoroéthyl)-4-nitro- 6-(trifluorométhyl)benzimidazoline; sel de potassium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-têtrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline monohydraté; sel d'ammonium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroé-thyl)- 4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline monohydraté; sel de sodium de 2-méthoxy-2,6-bis(trifluorométhyl)-4- nitrobenzimidazoline; sel de triéthylammonium de 2-éthoxy-2,6-bis(trifluoro- méthyl)-4-nitro-benzimidazoline; sel de sodium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-chlorobenzimidazoline. EXEMPLE 12 Evaluation des composés comme insecticides Dans cette évaluation, on dissout chaque composé à soumettre à l'essai dans un mélange 1:1 d'acétone et d'éthanol contenant une faible quantité de Toximul R et de Toximul S (constitué chacun par un mélange de sulfonate/agent non ionique mis sur le marché par la Firme Stephan Chemical Company,, Northfield, Illinois, U.S.A.). On dilue ensuite la solution avec de l'eau distillée à une concentration de 1000 ppm du composé d'essai. On prépare des formulations de concentration plus faible par dilution d'une fraction de la solution à 1000 ppm, avec de l'eau distillée contenant 225 mg de Toximul R et 125 mg de Toximul S par litre. Les évaluations sont faites sur Epilachna varivestis, Prodenia eridania, Tetranychus urticae et la mouche domestique (Diptera domestica).Les méthodes d'essai pour chaque espèce sont les suivantes Enilachna varivestis On effectue cet essai avec des larves du 2ème stade de Epilachna varivestis Mulsant, ordre des coléoptères,famille des Coccinellidés. On prélève manuellement des larves d'essai, de taille uniforme, et ne muant pas, à partir des plants de haricots à écosser Bountiful sur lesquels elles se développent et on les place dans des boîtes de Petri en matière plastique de 100 x 20 mm, pour effectuer l'essai. On utilise cinq larves par essai reproduit en double. On utilise pour chaque duplication deux feuilles 'primaires de haricot vert Bountiful, d'un âge de 4 à 6 jours (ayant une surface de feuille d'environ 38,7 cm2). On effectue deux essais en double par composé. On pulvérise le sommet et le bas des feuilles en les humectant avec environ 8-10 ml de la formulation d'essai contenant 1000 ppm (0,1 %) du composé d'essai. On effectue la pulvérisation avec un nébuliseur spécial DeVilbis n 5004, muni d'un arrêt n 631, fabriqué par la Firme DeVilbiss Company, Troledo, Ohio, US.A. On tient la buse du nébuliseur à une distance d'environ 30 à 40 cm des feuilles et on l'ali- mente avec une pression d'air d'environ 0,35 à 0,42 kg/cm2. On rince le nébuliseur avec de l'acétone après la pulvérisa- tion de chaque composé. On laisse sécher les plantes. On coupe ensuite les feuilles des plantes et on les place dans les boites de Petri contenant les larves d'Epilacna. On ajoute dans chaque boite un petit tampon de coton de cellulose humide pour empêcher plus sûrement que les feuilles se flétrissent. On pulvérise sur deux feuilles, 5 ml d'une formulation contenant 500 ppm (0,05 %) de Malathion (0,0-diméthyl-S- (1,1-dicarbéthoxyéthyl)dithiophosphate) comme étalon de réfé- rence. On pulvérise sur deux feuilles une formulation constituée d'eau, de solvant, et d'émulsifiant pour les utiliser comme témoins négatifs. On utilise deux feuilles comme témoins non traités. Après 4 jours, on effectue un comptage de mortalité et on note la quantité de nourriture. On compte les larves moribondes comme mortes. Dans le cas o l'on est incertain qu'une larve soit en vie ou moribonde, on la sonde avec une aiguille en la définissant comme en vie si elle montre des mouvements appréciables. Essai avec Prodenia eridania On effectue cet essai avec des larves des second au troisiè- me stades, de Spodoptera eridania Cramer, ordre des lépidoptères, famille des noctuidés. On recueille à la main des larves uniformes (du 3ème stade) d'une longueur environ 1 à environ 1,2 cm, à partir de plantsde haricots de Lima Ilenderson et on les place dans des boItes de Petri en matière plastique. Leprotocole opératoireest le même que celui qui est utilisé. avec l'essai décrit ci-dessus en ce qui concerne 1lpilachna va- rivestis excepté que l'on utilise 5 ml d'une formulation contenant 100 ppm (0,01 %) de DDT El,1,1-trichloro-2,2-bis- (p-chlorophényl)éthane2 comme étalon de référence. Essai avec Tétranvchus urticae On effectue cet essai avec des nymphes et des adultes de Tetranychus urticae (Koch), ordre des Acariens, famille des Tétranychidés. On effectue cet essai en utilisant des plants de courge bleue de Hubbard que l'on cultive dans de la vermiculite (qualité pour isolation n l) dans des coupes Dixie en matière plastique d'environ 142 cm3. On retire un cotylédon de chaque plante demeurant dans les coupes. Dans une série d'essais complémentaires, on laisse deux plantes dans chaque coupe, tandis que dans les essais initiaux réguliers, on laisso une plante dans chaque coupe. On infeste chaque cotylédon en plaçant sur lui une feuille de haricot trifoliée infestée par l'acarien. On conserve les plants infestés dans les coupes pendant un jour, puis on les soumet à une pulvérisation jusqu'à humectage avec des formulations contenant 1000 ppm du composé d'essai, en utilisant le nébuliseur DeVilbiss avec une pression d'air de 0,35 - 0,42 kg/cm2. La série d'essais supplémentaires est effectuée à 100 ppm. On efectue les lectures des résultats d'essai quatre jours après le traite- ment. On conserve comme témoins deux plants non traités par pulvérisation, mais infestés. On pulvérise sur deux plants infestés, une formulation contenant 750 ppm de Galecron [Monochlorhydrate de N'-(4-chloro-o-tolyl)-N,N-diméthylfor- mamidinq comme étalon de référence. Essai par contact avec la mouche domestique On effeclue cet essai avec des adultes, â(gs de 4 jours, de Musca domestica (Linne), ordre des Dipt[res, famille d(]es Muscidés. On place les cages d'élevage de mouches domestiques adultes, âgées de 4 jours, dans une chambre froide dans laquelle on les maintient en vue d'une réfrigération pendant 1 heure à une température d'environ 1,7-4,4 C, de façon à pouvoir transférer les mouches dans des cages d'essai. On transfère environ 100 mouches dans chaque cage d'ossat en utilisant un petit godet. Les cages d'essai en acier inoxydable ont un diamètre d'environ 12,7 cm-et une hauteur -intérieure d'environ 4,5 cm et sont munies d'un fond en treillaqe d'acier inoxydable ainsi que d'un couvercle amovible en treillis, em- boltable à friction. On maintient bouché le petit trou prévu sur le côté de la cage, excepté pour l'insertion d'une mèche pour l'administration de nourriture et d'eau de boisson. On pulvérise dans chaque cage, 5 ml de la formulation d'essai contenant 1000 ppm du composé d'essai, en utilisant un nébuliseur DeVilbiss alimenté avec une pression d'air de 0,35 kg/cm. La buse est placée à environ 84 cm au- dessus de la cage. Après X pulvérisation, on laisse sécher les cages. On effectue des comptages des mouches abattues deux heures après la pulvérisation, puis on fournit aux mouches de la nourriture et de l'eau en insérant une mèche de 10 cm en fibre Flex Supreme, non blanchie, (40/81 cm), (mise sur le marché par la Firme Sackner Products, Inc., Grand Rapids, Michigan, U.S.A.) dans le trou précité disposé sur le côté de la cage. On place la cage de façon que la mèche pende dans une cuvette contenant une solution de sucre à 5 % dans l'eau. On effectue pour chaque composé d'essai une épreuve en double. On garde une cage n'ayant pas été traitée par pulvé- risation comme témoin,on effectue une pulvérisation sur une cage à titre de témoin négatif et sur une autre cage, on effectue une pulvérisation avec une formulation contenant ppm (0,005 %) de DDT comme étalon de référence. On effectue les comptages de mortalité 24 heures après la pulvérisation. On frappe légèrement sur la cage. Toutes les mouches qui ne volent pas ou qui ne marchent pas sur le fond de la cage sont considérées comme mortes ou moribondes. On compte les mouches moribondes comme mortes. Pour toutes les espèces soumises aux essais, on utilise le système de notation suivant: Notation % de mouches mortes O O 1 1-50 2 51-99 3 100 Lorsque moins de la moitié des feuilles sont mangées, on enregistre comme suit le pourcentage de la prise de nourriture 2472e66 Notation 0 aucune des feuilles mangée 1 -1-50 % des feuilles mangées ESSAI DE SELECTION AVEC DES INSECTES ET ACARIENS Composé de i'example n Enilachna Prodenia Tetranychus Taux en x.arivestis eridemniae urtinae. m:.Mort/Nourriture Mort/nourriture comDte 3 0 3 1 3 -- 3 -- 3 0 3 0 3 -- 3 -- 3 1 2 1 Ibuche domesrtique Comnte /Abattue s 3' 1 4:- M1J ND EXEMPLE 13 Evaluation des composés représentatifs chez les cobayes On évalue les composés représentatifs del'invention vis-à-vis de larves de la mouche bleue de la viande (Phormia reqina)et vis-à-vis de la mouche domestique adulte (Musca domestica). Dans ces évaluations, on administre le composé à chacun de deux cobayes mâles pesant d'environ 400 g à environ 1000 g. L'administration est effectuée par la voie intra-péritonéale, le composé ayant été formulé dans l'huile de sésame. Vingt quatre heures après l'administration du composé, on effectue un prélèvement sanguin chez les cobayes. On i6sole la partie sérique et on nourrit les larves de la mouche bleue de la viande et les mouches domestiques adultes sur le sérum. Pour l'essai avec la mouche bleue, on place 10 ml de sérum dans un tube à essai ainsi qu'une mèche sur laquelle on place 50 larves de mouche bleue. On laisse incuber le tube à essai couvert, à 27 C pendant 24 heures, et au bout de ce temps, on détermine l'efficacité du composé soumis à l'essai, en pourcentage de mortalité des larves de mouche bleue, ajusté en tenant compte de la mortalité normale relevée dans un essai témoin, ce pourcentage étant reproduit selon l'échelle de notation suivante: Notation % de mortalité 0 - pas de mortalité 1 = chaque cobaye. Pour l'essai chez la mouche domestique adulte, on emploie ml de sérum pour saturer une mèche que l'on place dans une boîte de Petri. On place 25 mouches domestiques réfrigérées dans la boîte que l'on fait ensuite incuber pendant 24 heures à 27 C dans une humidité relative de 50 %. Après la fin des 24 heures, on détermine l'efficacité du composé soumis à l'essai en pourcentaqe de mortalité des mouches domestiques, ajusé comme décrit ci-dessus à propos de la mouche bleue, on fonction de la mortalité normale relevée dans un essai témoin, ce pourcentage étant reproduit selon la même échelle de notation que celle indiquée ci-dessus. s s s quamnau saeqco xnap sq :ua:nau saXeqco xnep sqI s S s S I c s s o. :uanau saleqoe xnap sal 'asop anDLtp V a:Inpe anfSorsauop atpncW elnaq aSnAXel 6Iapsnae ue esocI L Ou adiUaxa,l ap asoclucD T D T 3, P x f 'l L (%; o 1 r.. cq C4J CN S s s o'1 s S 0 I O' I01 I01 Composé de l'exemple n Dose en mqr/kq Taux d'efficacité larve de la mouche bleue o o o Mouche domestique adulte les deux cobayes meurent -J 4. t' U s 0%s EXEMPLE 14 Evaluation du sel de sodium de la 2-hydroxy-2,6-bis(trifluoro- méthyl)-4-nitrobenzimidazoline, administré chez le veau par injection intra-musculaire Pour cette évaluation, on utilise un veau mâle pesant 230 kg. On administre le composé de l'exemple 3, à savoir le sel de sodium de la 2-hydroxy-2,6-bis(trifluorométhyl)-4- nitrobenzimidazoline, par injection intramusculaire dans la région de la lonqe. On formule le composé dans l'eau,à raison de 11,50 mg (5 mq/kg) en un volume total de 2,5 ml. On soumet ensuite le veau à l'observation et on effectue des déterminations régulières de l'efficacité du traitement vis- à-vis de larves de la mouche bleue de la viande, et vis-à-vis de la mouche domestique adulte. On détermine l'efficacité de la manière décrite dans l'exemple précédent. On fait également des déterminations régulières de la concentration du composé dans le sang. On conserve également un animal témoin, à savoir un veau mâle pesant 128 kg chez lequel on effectue des déterminations de concentrations sanguines et d'efficacité comme pour l'animal traité. Les résultats sont décrits dans le tableau suivant. o >J CD Jour/heures à partir du début de l'essai 0/0 0/6 0/12 0/12 0/18 0/18 1/0 1/0 2/0 2/0 3/0 3/0 4/0 4/0 /0 HL O oJ Efficacité (exprimée rn termes d'insectes en Résidu dans Lecture à 6 h Lecture à le sang en bouche La.,es de Mouche ppm donmestique mou-he dOmestique adulte bleue adulte 0 -- -- 29/1 18,2 28/2 0/50 0/30 ,5 27/3 0/45 0/30 0/3 O -- ,8 24/6 0/40 0/30 O -- -_ 32,9 o 28;6 o 23,3 12,0 t0 /0 /0 /0 /0 0/33 /0 0/27 24/6 0/26 /0 0/29 /0 0/26 /0 /0 ul vie/mort) 24 h Larves de mouche b] eue -4 U/ Li 0/50 0/45 0/40 0/50 /0. 0/50 /6 0/50 /0 0/50 /0 0/45 Animnal Essai Essai Essai T'moin Essai Témoin Essai Témoin Essai Témoin Essai Témoin Essai Témoin Essai o'-, Jour/heures à partir du début de Animal l'essai Témoin 5/0 Essai 6/0 Témoin 6/0 Essai 7/0 Témoin 7/0 Essai 8/0 Témoin 8/0 Essai 9/0 Témoin 9/0 Essai 10/0 Témoin 10/0 Essai 11/0 Témoin 11/0 Essai 12/0 Témoin 12/0 Résidu dans le sang en ppm o 8 t 9 8 9 o0 t2 o0 ,0 O0 3,5 o0 EFFICACITE (exprimnée en termes d'insectes en vie/morts) Lecture à 6 heures Lecture à 24 heures Mouche Larves de Mbuche Larves domestique mouche domestique de mouche adulte bleue adulte bleue /0 30/0 25/0 30/0 24/6 -- 0/30 0/50 /0 35/0 27/3 35/0 /0 -- 2/20 4/5l /0 -- 30/0 35/0 /0 -- 5/23 5/40 /0 -- 24/1 35/0 /0 -- 2/19 5/45 0/ 30/0 -- 30/35/0 27/0 -- 1/18 5/45 /0 -- 23/2 30/0 /0 - 3/22 5/30 /0 -- 25/5. 30/0 -- -- 5/21 10/40 __ 35/0 40/0 o rO M -J' os. 0% Jour/heures à partir du début de l'essai 13/0 13/0 14/0 14/0 /0 /0 16/0 16/0 17/0 17/0 18/0 18/o Résidu dans le sang en ppm _ 2rl 1r8 2;3 1t8 ou lr6 Or 1 0 O EFFICACITE (exprimée en termes d'insectes en vie/morts) Lecture à 6 heures Lecture à 24 heures !buche Larves de Mouche Larves de domestique mouche domestique mouche adulte bleue adulte bleue -.- 10/15 40/0 -- 28/2 40/0 -. -- 13/10 40/0 -- -- 13/12 40/0 -- -- 13/11 40/0 -- -- 13/10 40/0 _ --. 46/9 40/0 -- -- 15/9 40/0 -- 33/0 40/0 Animal Essai Témoin Essai Témoin Essai Témoin Essai Térmoin Essai Témoin Essai Témoin LU N> rv Un - 0% EXEMPLE 15 Evaluation du sel de sodium de 2-hydrQxy_2-(1,,2,2-tétra- fluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluoromnéthly])benzimni dcazo] ne, administré chez le veau par injection intraveineuse On utilise un groupe de trois veaux, pesant chacun environ 220 kg. On dissout le composé de l'exemple 2, à savoir le sel de sodium de-2-(hydroxy)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- 4-nitro-6-(triflutorométhyl)benzimidazoline, dans de l'eau distillée et: on administre la solution résultanLe par injection intraveineuse. On augmente les taux d'administration pendant la période d'évaluation, de 0, 5 à 1,5 mg/kg de poids du corps, chaque dose étant administrée pendant une période de 5 jours (excepté la dose de 1,5 mg/kg, que l'on administre pendant 6 jours). A chaque jour de l'évaluation qui précède immédiatement le jour de l'injection, on prélève un échantillon de sang chez chaque veau. On détermine la concentration du composé dans le sang et on détermine l'efficacité du composé vis-à-vis de la mouche domestique adulte et des larves de la mouche bleue de la viande, par la méthode décrite dans l'exemple 15. L'efficacité est toutefois reproduite en pourcentage des larves de mouches bleues ou de mouchesdomestiquesadultes qui sont tuées. Au cours de certains jours, on prélève des échantillons sanguins à divers intervalles de temps après l'injection et on effectue des déterminations sanguines supplémentaires. Les résultats sont les suivants. Résidu sanguin en ppm Dose Jour/minutes N de l'animal LM- après injection 986 987 991 0 RND RND RND 0r50 1 1,6 1.8 2;0 0,50 2 2,6 2r8 3,3 0,50 3 3T5 3,9 412 0o50 4 5,1 6,0 5,6 0;75 5/0 4,5 4T9 576 /10 9r5 1011 9r3 /60 9,1 8r9 916 /180 8,9 8,1 814 /360 9t5 8,1 8,4 0,75 6/0 5,4 5r6 6,0 6/60 10,0 879 9,6 0;75 7/0 6r3 6r7 6,6 7/60 9,9 9,9 10,1 (a) mouche domestique adulte (b) larves de mouche bleue RD = résidu non décelable (a) (b) Efficacité % N de l'animal (a) (b) O O O O 40 73 33 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 (a) (b) 0 0 84 40 100 100 100 100 w 100 w 100 100 o' o' 0%X Dose Jour/minutes (.qq) après injection 0.75 8/0 8/60 0r75 9/0 9/60 1,r 0 10/0 /10 /60 /180 /360 i o 11/0 11/60 1,0 12/0 12/60 Résidu sanguin en ppm N de l'animal 986 987 991 6,8 12,3 6,5 11T4 8 7 r2 16,5 14T6 13r 6 ,6 19 r 0 1 9, 2 8rO r5 6.7 9,2 8,3 14r3 13T5 12,8 13r3 9t3 8 10.4 14 r,9 7,3 7. 3 r5 7.3 9 1 9 9,9 16r8 t0 146r 6 11, 9 17r3 12,9 17 2 9 17 1 9 (a) (b) Efficacité % N de l'animal (a) (b) (a) (b) (a) mouche domestique adulte (b) larves de nmouche bleue RD = résidu non décelable M J, f Dose Jour/minutes (m/kq)_ après injection 1,0 1 0 1r5 13/0 13/60 14/0 14/60 /0 /10 /60 /180 /360 16/0 16/60 17/0 17/60 1.5 Résidu sanguin en ppm N de 1'anirrmal 18.6 20.1 26.5 23 11 27?4 ,2 28?3 987 991 9.8 16T7 ,2 11.6 27.2 21r2 18,4 ;6 25.6 16,9 17,4 11 6 17.7 12.6 22.9 21. 2 20.6 18;7 23,9 15.3 24;5 (a) (b) Efficacité % N de l'animal (a) (b) 100 100 100 100 100 (a) (b) (a) mouche donestique adulte (b) larves de nouche bleue RND = résidu non décelable w LO Q 4:^ 0% 0% oo Ch Dose Jour/minutes (m.7zq) après injection l5 1,5 Neant "t 18/0 18/60 19/0 19/60 /0 /60 21/0 22/0 23/0 24/0 /0 26/0 Résidu sanguin en ppm N de l'animal 986 987 991 23,2 21t6 32,4 22,5 28r3 19,8 11,1 6?8 2,9 1.6 16,8 16r5 24i3 17r2 ,1 16r2 1 6 t 1 ,1 t6 3r7 2 2 1,2 17,1 24,1 24.2 17r9 28pl 18.1 12 3 7t4 ?2 2,4 (a) (b) Efficacité % N de l'animal (a) (b) (a) (b) (a) oecdhe donmstique adulte (b) larves de rouche bleue 7{D = résidu non décelable o PO- 0%. r EXEMPLE 16 Evaluation du sel de sodium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétra- fluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluoromCthyl)benzimida2dine administré par infusion jugulaire chez le veau On effectue séquentiellement trois évaluations avec le composé de l'exemple 2, à savoir le sel de sodium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-4-nitro-6-(trifluoro- * méthyl)benzimidazoline, administré quotidiennement à des veaux par infusiorn jugulaire d'une solution du composé dans de l'eau distillée. Comme décrit dans l'exemple précédent, on prélève des échantillons sanguins que l'on analyse pour déterminer la concentration du composé et l'efficacité vis-à-vis de la mouche domestique adulte et des larves. de la mouche bleue de la viande. Les résultats sont exposés dans les tableaux suivants. %o cq r.N anelq DqDnou ap saa-Tel (q) as;npe anb.qsauop aqoDnou (e) 9 01 V'S s. 0*1' 0 10 ZL-o 001 ZL:0 00I 69 '0 001 69 I 001 6910 001 o o PT S s 0J9 01P 1T O:ú s. E ú ' E I2 9z0 9 1 O ú 1 0 0à0 0j0 0/t 0/ú 8/Z 0 / 8/1 0/1 8/0 b/0 Z/o T/0 aIIaal (q) asoa (e) waa -noE/b/bui 99'0 anA d eso/ (EE úZZ) Esou -U:Mnui aeîî ac (q) aç:nn (e) noC/b[/Vbwui 99'o0 'anAad asoa (6b[ IPt) 986 ou lelu[.i -essai ap qnqcp np T. ied e samaq/mnoú % 97TosTOa Da uaT6tbues uo-T2i-uaouoD I NDI!EqVAS IL ' 89 0 69 'O 69'Q 69:0 O00 o o E c ú1 waca Jour/heures à partir du début de l'essai /0 /8 6/0 6/8 7/0 7/8 8/0 8/8 9/0 9/8 /0 EVALUATION I Concentration sanguine et efficacité % Animal n 988 (141 kg) Animal n 552 (223 kg) Dose prévue, 0,66 rq/kAq/jour Dose prévue, 0,66 mQ/kq/iour PPM 6?9 6,8 71l 7 5 ,7 ,8 t7 4;8 Dose (a) (b) réelle 0f 68 CT 70 o,69 c' 70 PPIM (a) llr8 13r4 15.7 13t7 r 14 9 16t9 16.2 16,7 17;3 Dose (b) réelle cf67 C070 c, 69 C070 (a) mouche donestique adulte (b) larves de nouche bleue 4> I4 O - Ch. o' t EVALUATICN I Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures à partir du début de l'essai 1]./0** 12/0 13/0 Animal n 988 (141 kg) Dose prévue, 0,66 mV. tandis que l'animal 552 reçoit une dose quotidienne moyenne de 0,691 mg/kg. ** infusion arrêtée le matin du lo0me jour. (a) mouche dormestique adulte (b) larves de mouche bleue oD ON 4% 0% r 0% EVALUATION II Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures Animal n 872 (100 kg) à partir du Dose prévue, 0,66 mg/kg/jour début de Mouche domes- Larves de Dose l'essai PPM tique adulte moudce bleue réelle 0/0 RND 1 0 0/2 RND 20 0 0/4 0?4 20 0 0/8 0.7 25 0 1/0 214 100 100 0166 1/8 3r6 100 100 2/0 4 5 100 100 0769 2/8 512 100 100 3/0O 677 100 100 0767 3/8 6r1 100 100 4/0 774 100 100 0C65 /0 8,1 100 100 0762 6/0 874 100 100 Or70 6/8 6,7 100 100 7/0 7 r 0 100 100 0,68 7/8 7r8 100 100 8/0 7T6 100 100 0,67 8/8 774 100 100 9/0 8,9 100 100,65 9/8 778 100 100 /0** 6.2 100 100 Or66 11/0 4r5 100 100 0 12/0 219 100 100 0 13/0 2r 0 75 80 0 14/0 1,3 39 25 0 l'animal reçoit effectivement une dose quotidienne moyenne de 0,665 mg/kc *X infusion arrêtée à la fin du 10ème jour. EVALUATION III Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures à partir du début de l'essai 0/0 0/1 0/2 0/4 0/8 1/0 2/0 3/0 3/8 4/0 4/8 /0 Animal n 501 (141 kg) dose prévue 0,50 mg/kg/jour PPM RND 01 4 0t5 0r7 0,7 l6 3 7 4 7 9 4 t 4 7 8 4;9 4,0 4;8 4;4 4,1 (a) 16- (b) o -0 0O O o Animal n 502 (223 kg) dose prévue 0,50 mg/kg/jour PPM RND 0,0 0,0 0,9 3,2 O X 9 3 r 2 1 2 r2 6 r 6 6,6 6.0 6 7. 0 7 7 (a) ' (b) o o0 o0 O0 ].00 vi 0% EVALUATION III Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures à partir du début de l'essai /8 6/0 6/8 7/0 7/8 8/0 9/0 /0 /8* 11/0 12/0 Animal n 501 (141 kg, dose prévue 0,50 mg/kg/jour PPM 3,6 3 t 6 2,0 2 r 1 7 2.6 2. 5 27 5 2 01r 8 0 r 8 (a) (b) Animal n 502 (223 kg) dose prévue 0,50 mq/kq/-iour PPM 7. 3 9r 6 7.5 4.4 4r3 3.8 2,8 (a) (b) * le traitement par infusion cesse pour tous les veaux le 10èrre jour excepté pour le veau n 988. Le traitement du veau n 988 cesse le 15ème jour. L'ajustemrrent est dû au fait que le veau n 988 a endomnagé les tubes en les mrâchant, le 2ème, 3ème et 4ême jours, si bien que la dose prévue a été dispersée sans qu'elle lui ait été administrée ces jours là. 4P M-n I4 0% CF% EVALUATION III Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures à partir du début de l'essai 13/0 14/0 /0 16/0 17/0 18/0 Animal n50so1 (141 kg) dose prévue 0, 50 mg/kg/jour PPM RND 0,3 PND RND (a) (b) o o0 o0 o Animal n 502 (223 kg) dose prévue 0,50 mcg/kc/iour PPM 2,0 1,4 1,3 1;2 0,9 (a) (b) o ho %A ut ce EVALUATION III Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures à partir du début de l'essai 0/0 0/1 0/2 0/4 0/8 1/0 2/0 3/0 3/8 4/0 4/8 /0 Animal n 002 (196]. g) dose prévue n - 2 mq/kgq/jour PPM RND O r O O 1 O O r 9 2f0 2r3 2r6 2t9 3;1 3f6' (a) (b) o o Animal n 955 (126 kg) dose prévue 0,2' m/kg/jour PPM RND 0r0 O, o 01r0 lt5 1;3 lt8 (a) (b) o o 4n Ln r,', -J (n 9M EVALUATION III Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures à partir du début de l'essai /8 6/0 6/8 7/0 7/8 8/0 9/0 /0 /8 11/0 12/0 13/0 Animal n 002 (196kg) dose prévue 0,25 mg/kg/jour PPM 4,0 4r3 3 3 3,1 4r9 trl** 3,6 3r2'* 2r8 2 5 1 6 (a) (b) Animal n 948 (]96ka) dose prévue 0,25 mg/kg/jour PPM 2 l 2T5 3 1 4r2 r3 4 7 ,0 4,4 (a) (b) Le tube à infusion du veau n 002 a été déPlacn nendant environ 12 heures *xx Infusion arrêtée à la fin du 10ème jour. r%> M "I. N) 0% Ch EVALUATION III Concentration sanguine et efficacité % Jour/heures à partir du début de l'essai 14/0 /0 16/0 17/0 18/o Animal n 002 (196kg) dose prévue _, 2_5. g/kg/jour PPM ' (a) (b) 1T7 1,3 lr2 0,9 r078 0 ? o0 Animal n 988 (196 kg) dose prévue 0,25 mg/kq/jour PPM 4t8 3t5*** 2r2 lr5 0 1 8 (a) (b) o o *INFUSION arrêtée à la fin du 15ème jour. a) mouche domestique adulte b) larves de mouche bleue 4.p N) - M 0% -J EXEMPLE 17 Evaluation du sel ldn sodium de 2-hyd roxy-2,6-bi;(t ri uoromé- thyl)-4-nitrobenzimidazoline administré chez le veau par voie souscutanée, en pastilles On évalue le composé de l'exemple 3, à savoir le sel de sodium de 2-hydroxy-2,6-bis(trifluorométhyl)-4-nitrobenzimi- dazoline, en tant qu'ectoparasiticide lorsqu'il est administré sous forme de pastilles, implantées dans l'oreille d'un veau dési- gné animal n 106. Le composé est formulé pur en comprimés ayant une épaisseur d'environ 3,2 mm. On insère au total 14 pastilles dans l'oreille qauche d'un veau de 215 ka, iour]lui administrer ainsi une dose d'environ 5 mg/kg. On note un certain gonflement respectivement 6 heures et 1 jour après l'insertion. Deux autres veaux reçoivent des injections intramusculaires de solutions aqueuses du sel de sodium de 2-hydroxy-2,6- bis(trifluorométhyl)-4-nitrobenzimidazoline en leur fournissant ainsi respectivement 5 ou 7,5 mg/kg de poids du corps de l'ani- mal (respectivement, animaux n 0119 et 121). Le veau n 121 est trouvé mort le 2ème jour. On traite un autre veau n 123, le 7ème jour avec une injection intramusculaire d'une solution aqueuse du sel de sodium de 2-hydroxy-2,6-bis-(trifluorométhyl)- 4-nitrobenzimidazoline et on le conserve ensuite pendant toute la durée de l'essai. On conserve également un animal témoin pendant toute la durée des essais. On prélève périodiquement des échantillons sanguins que l'on analyse pour déterminer la concentration du composé dans le sang et l'efficacité ectoparasiticide, comme dans les exemples précédents. Les résultats sont reproduits dans le tableau suivant. Jour/heure à partir du début de l'essai 0/0 1/0 1/6 2/0 Animal témoin témoin témoin Résidu sanguin en ppm o0 o o 9.2 r6 64f7 6r 51 9 6î6 37 3 Efficacité (eprime en termes d'insectes en vie/morts) Lecture à 6 heures LectUre à 24 heures Mbuche Larves de Pbuche Larves de domes ique mouche dcmestique mouche adulte bleue adulte bleue /0 32/0 /0 /0 /0 /20 0/35 /0 /25 /5 13/27 32/0 0/50 0/50 0/50 8/42 /5 /7 /15 /5 1/39 0/30 0/35 /5 0/30 0/30 0/40 27/5 /0 /0 /0 /0 /55 0/50 0/50 /0 0/50 /65 0/50 /0 -Pl -4 Jour/heure à partir du début de l'essai 3/0 4/0 /0 6/0 7/0, Animal temoin témoin témoin tomoin témoin RPsidu sanguin en ppm 4,1 28r 9 6r9 t6 2i7 t 9 4 2 ! 12 r1 4i3 13, 9 o Efficacité (exprirée en ternes d'insectes en ie/nmorts) Lecture à 6 heures Mouche Larves de donestique mouche adulte bleue /0 -- /5 55/10 /0 -- /0 1 8/12 /0 26/0 14/8 22/0 /0 24/8 /0 33/0 33/7 /0 0/40 /0 Lecture à 24 heures 1buche Larves de daomestique nouche adulte bleue 3/22 15/60 0/30 0/65 /5 65/0 /20 5/50 0/30 0/50 /5 0/50 6/20 35/0 0/22 0/40 /7 0/50 12/23 30/5 0/32 0/35 18/7 50/0 13/20 30/0 0/40 0/30 18/7 50/0 Ln oCD -Pl o4 0a (Y% Jour/heure à partir du début de l 'essai 8/0 9/0 /O 11/o Aninal témoin témoin témoin témoin Résidu sanguin en ppm 3f4 14 8 O 23r6 3r0 13 9 ! 17r3 o0 10.0 ! 12 5 lOO 2.2 10.9 Efficacité (exprinme en ternes d'insectes en vie/morts) Lecture à 6 heures Lecture à 24 heures MDuche Larves de Pbuche Larves de dcirestique mouche domestique mrouche adulte bleue adulte bleue 32/0 17/10 12/20 /0 /3 /8 /18 22/0 24/0 24/0 21/4 24/0 27/0 26/0 /8 28/0 /0 /35 0/35 2__ _ _ /17 0/27 0/32 23/7 /3 0/23 0/28 17/5 16/8 0/24 0/25 19/5 /7 2/24 0/23 23/5 /0 0/35 0/40 /0 /0 0/45 0/35 /0 /0 0/45 0/45 /0 /0 0/30 6/24 /0 Ln r* M. 1% 4M in Jour/heure à partir du début de l'essai 12/0 13/0 14/0 Animal témoin témoin ti:noin Résidu sanguin en ppm lr7 8 1 1T5, r6 ou l1 4 4.9 6.5 Efficacité (exprimée en termes. d'insectes en vie/morts) Lecture à 6 heures Lecture à 24 heures Mouche Larves de Mbuche Larves de domestique mouche doemestique mouche adulte bleue adulte bleue /0 27/0 27/3 28/0 31/0 22/0 /0 28/0 27/0 22/0 31/1 28/O 21/9 2/25 0/30 23/5 16/15 2/20 0/20 23/5 19/8 3/19 2/30 23/5 /0 /0 27/3 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /O /0 /0 Pi p. 0% %O t ONs r1 Jour/heure à partir du début de l'essai Animal /0 16/0 17/0 18/0 témoin témoin témoin control Pdsidu sanguin en ppm lt3 3 5 T0 ;O 1;1 2r2 ou Or9 2r3 2r1 0r6 1.3 1.5 Efficacité (exq)rLme en ternes d'insectes en vie/morts) Lecture à 6 heures Lecture à 24 heures Mouche Larves de Mouche Larves de domestique mouche darmestique mouche adulte bleue adulte bleue 24/0 33/0 /0 28/0 /0 /O /0 /0 28/0 27/0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /4 /28 4/16 23/5 21/8 6/19 /20 /8 24/6 17/10 /8 22/8 /8 16/9 /7 22/8 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 /0 uLn w (n cA Jour/hieure à partir du début de l'essai Animal 19/0 /0 21/0 22/0 t émo in t émoin témoin témoin Résidu sanguin en ppm 0;6 l14 1.2 O 0,4 1.1 1 1 1l2 0.9 0.7 Or 1.1 0,6 O Efficacité (exprinmée en terres d'insectes en vie/norts) Lecture à 6 heures Lecture à 24 heures Mouche Larves de Mbuche Larves de domestique mouche dromestique mouche adulte bleue adulte bleue 27/0 28/0 26/0 /0 27/0 26/0 26/0 /0 /0 23/0 38/0 26/0 /0 27/0 27/0 24/0 /0 /0 _ _ /12 12/18 13/13 17/8 12/15 12/14 18/8 17/8 17/8 13/10 21/17 18/8 17/8 16/11 /12 16/8 58/2 /0 58/2 /0 /0 /0 /0 /0 /0 48/2 /0 /0 /0 /0 /0 /0 Jn P M o% 0% f EXEMPLE 18 Evaluation du sel de sodium de 2-hydroxy-2-(1,1,2,2-têtrafluoro- éthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benziminidazoline administré chez l1 veau par voie sous-cutanée en pastilles On soumet le composé de l'exemple 2, à savoir le sel de sodium de 2-hydroxy-1-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-4-nitro- 6-(trifluorométhyl)benzimidazoline à une formulation nette en comprimés contenant chacun environ 85 mg de composé. On implante les pastilles dans la zone de l'éDaule droite de deux veaux, pesant respectivement 400 kg et 373 kg de façon à leur fournir une dose d'environ 5 mg/kg (respecti- vement animaux n 651 et 1511). On conserve un autre veau (animal n 656) comme témoin et deux veaux supplémentaires pesant 336.kg et 350 kg (respectivement animaux n 654 et 655) reçoivent des pastilles de 2-(1,1,2,2-tétrafluoroethyl)-4-nitro- 6-(trifluorométhyl)benzimidazole, de façon à leur fournir une dose d'environ 5 mg de composé/kg. Comme décrit dans les exemples précédents, on effectue des prélèvements d'échantillons sanguins que l'on analyse pour déterminer la concentration du composé dans le sang et le pourcentage d'efficacité vis-à-vis de la mouche domestique adulte et des larves de la mouche bleue de la viande. Les résultats obtenus sont exposes dans le tableau suivant. Concentration Animal n 656 dans le sanq et efficacité (%) Animal n 651 Animal n 1511 Jour de l'essai PPM (a) (b) PPM (a) (b) PPM (a) (b) 0 0, 0 1 0,0 2 0T0 3 0 0 4 0 0 0r0 6 0T0 7 0.0 f 8 0,0 9 OrO 0.0 _-- 00 -- 2513 _- 30f3 -- 1230 l2r 0 -- 9.3 i -- 11.9 -- 3T0 __ O. 9 -- lr4 -- 0r 9 of 9 (a) mouche do.mEestique adulte (b) larves de nouche bleue o o 31 0 141O 3.2 2T4 2 1 4 0,4 11l o o o r%3 0% M o' Concentration dz, s le sang et efficacité (%) Jour de l'essai PPM Animal n 65,' (a) (b) Animal n 654 PPM (a) (b) 0 0X0 1 8 6 2 11,9 3 1271 4 9,4 9 8 6 717 7 7,2 8 7?5 9 3r7 5,1 Loo 4?5 1 9 6r4 7f0 9,9 101 6 7?2 3,7 7 9 Ln -j U4 os o% 0% REVENDICATIONS 1. Sel de benzimidazoline de formule (I): H e R1 "'OR2 I o R t t) R1 représente un atome d'halogène ou un groupe trifluoro- méthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_4;et 1-43 R représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe fluoroalkyle en C1I3. 2. Sel de benzimidazoline de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un atome de brome, de chlore ou un groupe, trifluorométhyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci4; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, un groupe difluorométhyle ou trifluorométhyle; et R représente le sodium, le potassium, le lithium, l'argent, le calcium, l'ammonium ou]'ammonium substitué dérivé d'une amine organique qui est aussi basique que l'ammoniac ou davantage basique que celui-ci. 3. Sel de benzimidazoline de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. 4. Sel de sodium de la 2-hydroxy-2-(1,],2,2-tétrafluoro- éthyl)-4-nitro-6-(trifluorométhyl)benzimidazoline. 5. Formulation ectoparasiticide, caractérisée par le fait qu'elle comprend de 0,1 à 99 % en poids d'un sel de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, associé avec 99,9 à 1 o en poids d'un adjuvant. 6. Formulation ectoparasiticide selon la revondication 5 caractérisée par le fait qu'elle esL sous la forme d'un implant. 7. Sel de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en vue de son utilisation comme ecto- parasiticide. 8. Procédé pour préparer un sel de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel de benzimidazole de formule n 2 1 2 3 avec un composé de formule R OH, dans laquelle R, R, R, R et n sont définis comme spécifié dans la revendication 1.