FR 2462428 A1 19810213 FR 8015834 A 19800717 Dérivés d'acide dithioacyldihydropyrazole carboxylique, dérivés de dithioacylproline,. et composés apparentés, -à action antihypertensive Les composés ayant des formules: R3.,/R2 I / C R CH2 S IR; CH2 (CH2) 6-C S- (C)mCICN CH-C-OR et II R7.R S S R R O Nc CH 0 Il 5 14 Ij I 12 1ilg R6 C-T S- (CH) -CH-C-NC CH-C-ORi' et leurs sels basiques, ont une action antihypertensive. Dans les formules I et II, et dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, les symboles ont les définitions suivantes.: R1 est un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle, aryle ou arylalkyle; R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien un groupement hydroxy ou alcoxy, ou bien R2 et R3 forment ensemble =O ou X-(CH2)t-X- o X est un atome d'oxygène ou de soufre et t est égal à 2 ou 3; R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R5 est un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle ou trifluorométhyle; R6 est un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalkyle, ou bien un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons dont le cycle comporte un ou deux atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène; R7 est un radical aryle; m est égal à 0, 1 ou 2; et n est égal à 1 ou 2. Le terme "aryle" tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical phényle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atormes d'halogène ou groupements alkyle, alcoxy, 0 sulfamyle, hydroxy, alkyl-C-, nitro, amine, alkylamine, dialkylamine, trifluorométhyle, cyano ou carboxyle. Le radical phényle est le radical aryle préféré. Les termes "alkyle" et "alcoxy", tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, (sauf indication contraire), soit en tant que tels soit en tant que parties d'un groupement plus important, désignent des groupements ayant de 1 à 7 atomes de carbone. On préfère les groupements ayant 1, 2 ou 3 atomes de carbone. Le terme "halogène" tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, soit en tant que tel, soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne le fluor, le chlore, le brome ou ?0 l'iode. Des exemples des "substituants R6" hétérocycliques sont les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, morpholinyle et pipérazinyle. Les composés de formules I et II sont utilisables comme agents antihypertenseurs. Ils inhibent la transfor- mation du décapeptide qu'est l'angiotensine I en angio- tensine II et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudo- globuline du plasma sanguin, donne l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transfor- mation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, les rats et les chiens par exemple. Les composés selon la présente invention interviennent dans la séquence angiotensinogène --> (rénine) --> angiotensine I -- (ETA) -- angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de làngiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur qu'est l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs composés de formules I et II, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez l'espèce de mammifère qui en souffre. Une dose unique,ou de préfé- rence deux à quatre doses quotidiennes échelonnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg/kg de poids corporel et par jour, de préférence à raison d'environ 1 à 15 mg/kg de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également employer des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés selon cette invention peuvent également être présentés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé selon l'invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend (pour un mammifère de 70 kg) une dose quotiQienne totale d'environ à 600 mg, de préférenoed'environ 30 à 300 mg, d'un composé selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce mammifère atteinte d'hypertension. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en association avec un composé selon l'invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendroflumé- thiazide, le methchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide,ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furo- sémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces mêmes composés. Les composés de formule I et II peuvent être présentés en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine en compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien en solutions ou suspensions stériles en vue de l'administration parentérale. On formule d'environl0 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I ou II en compagnie d'un véhicle, d'un porteur, d'un excipient, d'un liant, d'un conservateur, d'un stabilisateur, d'un agent de flaveur, etc..., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharma- ceutique reconnue. La quantité de principe actif dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle indiqué ci-dessus. On peut obtenir les composés selcnl'invention en utilisant comme produit de départ le composé mercapto correspondant ayant pour formule: III R3 /R2 /C\ HSCH)mC2_NHo R5 R40 CH2 (1H2)n R7 IV 7 15 14 Il1 -I il1 HS- (CH) -CH-C-N- CH--C-OR. m i- 1 Les composés de formules III et IV, ainsi que leurs procédés de préparation, sont décrits dans les brevets U.S. N 4 105 776 et 4 154 935, dans la demande de brevet français N 7931132 et dans le brevet U.S. NO 4.211.786. Les descriptions des références précédentes sont incor- porées ici par voie de référence. La réaction d'un composé de formule III ou IV avec un nitrile ayant pour formule: V R6 -C =N donne l'imino-6ther correspondant ayant pour formule: donne l'imino-éther correspondant ayant pour formule _.5 VI R R R3,/R2 c NH - R R 0 CIl (CH) Il i 4 j 2 12n1 R6-C-S-(CH) m-CH-C-N- CH-C-OR1, ou R * 17 VII a C NH R R ON Il 15. 4 tC 0 n iS,4 ilI I R6-C-S-(CH) m-CH-C-N CH---C-OR1 On peut mener la réaction dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le dichloro- méthane ou le chloroforme, ou bien dans l'éther. La réaction se fait le mieux en présence d'acide chlorhydrique anhydre. La réaction d'un iminoéther de formule VI ou VII avec de l'acide sulfhydrique en présence d'une base organique, la pyridine par exemple, donne le produit correspondant de formule I ou II. Il est commode de réaliser la réaction en saturant une suspension (ou une solution) du composé de formule VI ou VII avec de l'acide sulfhydrique gazeux. Ou bien, on peut préparer les produits selon l'inven- tion en faisant d'abord réagir un nitrile de formule V avec un acide mercapto-carboxylique ayant pour formule: VIII R5 14 O j4 II HS-(CH) m-CH-C-OH pour obtenir un dithio-ester ayant pour formule: S R R4 O lx Iln;5 14 Iu. R6-C-S- (CH) m-CI-L-C-OH On peut mener la réaction en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule III ou IV avec un composé de formule V. On peut combiner un composé de formule IX avec un ester d'amino-acide ayant pour formule: X R 2 C R3 /R2 CH2 (CH2)n 2 HN CH- C-OR1 ou R7 C N H O 2 oIl HN CH -C-OR ! dans lesquelles R1 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle, en utilisant des modes opératoires connus, pour obtenir les produits de formules I et II. Par exemple, on peut activer. un dithio-ester de formule IX, avant sa réaction avec un ester de formule X ou XI, en formant un anhydride mixte, un anhydride symétrique, un chlorure d'acide, un ester actif ou un composé similaire. On peut préparerles produits selon l'invention dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène en saponifiant un ester correspondant. Un autre procédé de préparation des produits selon l'invention comprend l'alkylation d'un dithioacide ayant pour formule: XII S I il R6-C-S-R8, dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un cation tel que l'ammonium ou un métal alcalin, à l'aide de l'acide halocarboxylique approprié ayant pour formule: tR 3 R 2 XIII C CR2 R9- (CH) m-CH-C-N CH-C-OR 1 ou 2462428- R XIV 7 R O N/ CH 0 R5 14 Il1 1 2 1 1 I4 II I IH OII R9- (CH) -CH-C-N CH COR1, dans lesquelles R9 est un atome d'halogène ou le radical tosyle. La préparation des dithioacides de formule XII est décrite dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Vol.9, Thieme VerlagStuttgart, 1955, et dans Barton et Ellis, Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 3, Pergamon Press, 1979. Encore un autre procédé de préparation des produits selcnl'invention comprend la thioacylation d'un mercapto- amino-acide de formule III ou IV avec un chlorure de thioacide ayant pour formule: Xv S II R6--C-R1 dans laquelle R10 est un atome de chlore ou de brome. Les composés selon l'invention forment avec diverses bases minérales et organiques des sels qui entrent égale- ment dans le champ d'application de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (lesquels ont la préférence), les sels de métaux alcalino- terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, le sel de benzathine, le sel de N-méthyl-D-glucamine, les sels d'hydrabamine, les sels formés avec des amino-acides comme l'arginine, la.lysine et les amino-acides similaires. On préfère les sels non toxiques et physiologiquement acceptables, mais d'autres sels sont également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit. Les composés de formules I et II contiennent chacun au moins un carbone asymétrique, et existent donc sous des formes stéréoisomères ou bien sous forme de mélanges racémiques. Les procédés de synthèse décrits ci-dessus peuvent utiliser le racémate ou l'un des énantiomères comme produit de départ. Lorsque c'est le racémate que l'on utilise comme produit de départ dans le mode opératoire de synthèse, les stéréoisomères obtenus dans le produit peuvent être séparés par cristallisation fractionnée classique du mélange de sels diastéréoisomères formés, par exemple à l'aide d'une amine optiquement active. On pose en théorie que l'activité des produits racémiques est due principalement à l'isomère lévogyre (L) par tapport à l'atome de carbone de l'amino-acide, et on pré- fère donc cet isomère. Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de l'invention. Exemple 1 (S)-i-[2-Méthyl-l-oxo-3- f(phénylthioxométhyl)thiol propyl - L-proline On refroidit à 0 C une sôlution de 4,4 g (0,02 mole) de 1-(3mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline et de g (environ 0,05 mole) de benzonitrile dans 50 ml de chlorure de méthylène, on la sature d'cide chlorhydrique et on agite pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole; on fait décanter le solvant. Au résidu, on ajoute 50 ml de pyridine et on agite énergiquement le mélange et on è refroidit à 0 C. On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans le mélange pendant 3 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide çhlorhydrique concentré et on l'extrait complètement à l'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magné- sium et on les concentre sous vide pour obtenir un résidu que l'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,1 g du composé du titre, point de fusion 157- 158C. - Analyse calculée pour C 16 H19NO3S2 C, 56,95; H, 5,68; N, 4,15. Trouvée: C, 57,10; H, 5,78; N, 4,34. Exemple 2 (S)-1-[3-[ [(4-Fluorophényl)thioxométhylJ thio]-2-méthyl-1- oxopropyl -L-proline On refroidit à 0 C une solution de 4,4 g (0,02 mole) de 1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline et de 5 g (environ 0,04 mole) de para-fluorobenzonitrile dans ml de chlorure de méthylène, on la sature d'acide chlorhydrique et on agite pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole; on fait décanter le solvant. Au résidu on ajoute 50 ml de pyridine et on agite énergiquement le mélange et on le refroidit à 0 C. On fait barboter de l1acide sulfiydLique dans le mélange pendant 3 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait complètement à l'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, et on les concentre sous vide pour obtenir un résidu que l'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,2 g du composé du titre, point de fusion 114-115 C. Analyse calculée pour C16H18FNO3S2: 16 18 3 2 C, 54,06; H, 5,10; N, 3,94. Trouvée: C, 54,22; H, 5,26; N, 3,98. Exemple 3 (S)-1-[2-Méthyl-1-oxo-3-[(2-thiénylthioxométhyl)thio]- propyll-L-proline On refroidit à 0 C une solution de 4,4 g (0,02 mole) de 1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline et de g (0,05 mole) de 2thiophènecarbonitrile dans 50 ml de chlorure de méthylène, on la sature d'acide chlorhydrique et on agite pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'étherde pétrole; on fait décanter le solvant. Au résidu on ajoute 50 ml de pyridine et on agite énergiquement le mélange et on 1l refroidit à 0 C. On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans le mélange pendant 3 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait complètement à l'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, cnles sèche sur sulfate de magnésium, et on les concentre sous vide pour obtenir un résidu qui cristallise dans l'acétate d'éthyle en donnant 3,5 g du composé du titre, point de fusion 149-150 C. Analyse calculée pour C14H 17NO3S3: C, 48,95; H, 4,99; N, 4,08. Trouvée: C, 49,15; H, 5,13; N, 4,21. Exemple 4 (S)-1-[2-Méthyl-l-oxo-3-[(1-thioxo-éthyl)thio]propyl-L- proline A une solution de 2,2 g de 1-(3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-L-proline, 5,1 ml d'acétonitrile et 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 2 g d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse la solution reposer pendant 16 heures environ. On fait évaporer le solvant et on lave le résidu huileux une fois avec de l'éther de pétrole. On traite le résidu avec 50 ml de pyridine, et on fait barboter de l'acide sulfhydrique gazeux pendant 3 heures. On verse le mélange sur de la glace, on le rend acide avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On concentre l'extrait sec pour obtenir un résidu huileux qui, par trituration avec de l'éther froid, se solidifie en-donnant 1,1 g de produit. La recristallisa- tion dans l'acétonitrile donne le composé du titre, point de fusion 123-125 C. Analyse calculée pour Cl H 7NO3S2:S il 17 3 2 C, 47,97; H, 6,22; N, 5,09. Trouvée: C, 48,16; H, 6,09; N, 5,26. Exemp!e 5 (S)-1-[2-Méthyl-1-oxo-3-[ (1-thioxo-octadécyl)-thio]propyl] - L-proline On refroidit à 0 C une solution de 2,2 g (0,01 mole) de 1-(3mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline et de ,2 g (0,02 mole) de stéaronitrile dans 70 ml de chlorure de méthylène, on là sature d'acide chlorhydrique, et on l'agite pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole; on fait décanter le solvant. Au résidu on ajoute 50 ml de pyridine et on agite énergiquement le mélange avant de le refroidir à 0 C. On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans le mélange pendant 3 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait complètement à l'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magné- sium et on les concentre sous vide pour obtenir un résidu que l'on fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 1, 7 g du composé du titre, point de fusion 50-51 C. REVENDICATIONS 1. Composé ayant pour formule: R3 R2 *3 2 E SR5 R4 OH CH ( 2)n R6-C-S- (CH)m-CH-C-NCHH N C-OR1 ou R o o S R. R O N CH O Il 15 14 il 1 I 2 fi R6-C-S- (CH)m-CH-C-N -. CH-C-OR1 ainsi que ses sels basiques, formules dans lesquelles: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou arylalkyle; R2 est un atome d'hydrogène et R est un atome 2 3 d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy, ou bien R2 et R3 forment ensemble =0 ou -X-(CH2)t-X- o X est un atome d'oxygène ou de soufre, et t est égal à 2 ou 3; R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle; R6 est un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, un radical aryle-ou arylalkyle, ou un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, dont le cycle comporte un ou deux atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre; R est un radical aryle; m est égal à 0, 1 ou 2; et n est égal a 1 ou 2. 2. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule: R3-r /R2 3,1C 21 S R R OCH OC l l5 i4 Il IH2 2n2)fl R6 -C-S-- (CH)m-CH--C-N - CH C-OR1 ainsi que ses sels basiques. 3. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule: R 0 7 S R R O N 0H Il 15 14 il " 12 I - R6-C-S- (CH)m-CH-C-N CH- C-OR1 ainsi que ses sels basiques. 4. Composé selon la revendication 2, R est un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 2, R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un ou d'halogène ou un groupement hydroxy ou 6. Composé selon la revendication 2, R2 et R3 forment ensemble =O. 2 3 7. Composé selon la revendication 2, R2 et R3 forment ensemble -X-(CH2)t-X-. 8. Composé selon la revendication 2, R et R5 sont chacun un atome d'hydrogène à 1. dans lequel dans lequel atome d'hydrogène alcoxy. dans lequel dans lequel dans et m lequel est égal 9. Composé selon la revendication 2, dans lequel R6est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle. 10. Composé selon la revendication 2, dans lequel R est un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, dont le cycle comporte un ou deux atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène. 11. Composé selon la revendication 2,dans lequel n est égal à 1. 12. Composé selon la revendication 3, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. 13. Composé selon la revendication 3, dans lequel R7 est le radical phényle. :7 14. Composé selon la revendication 3, dans lequel R4 et R5 sont chacun lun atome d'hydrogène et m est égal à 1. 15. Composé selon la revendication 3, dans lequel R6 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle. "6 16. Composé selon la revendication 3, dans lequel R6 est un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, dont le cycle comporte un ou deux atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène. 17. Composé selon la revendication 2, qui est la (S)-l-[2-méthyl-1-oxo-3-[(phénylthioxométhyl)thiol- propyl]-L-proline. 18. Composé selon la revendication 2, qui est la (S)-1-[ 3- [ (fluorophényl)thioxométhyl] thio]-2-méthyl-1- oxopropyl]-L-proline. 19. Composé selon la revendication 2, qui est la (S)-1-[2-méthyl-1-oxo-3-[(2-thiénylthioxométhyl)thio - propyl]-L-proline. 20. Composé selon la revendication 2, qui est la (S)-1-[2-méthyl-1-oxo-3-[(1-thioxo-éthyl)thio]propyl- L-proline. 21. Composé selon la revendication 2, qui est la (S)-1-[2-méthyl-1-oxo-3-[(1-thioxo-octadécyl)thio]-propyl - L-proline. 22. Composition pharmaceutique, ayant en particulier une action antihypertensive, caractérisée en ce que son principe actif est au moins un des composés selon la revendication 1.