FR 2473517 A1 19810717 FR 8025933 A 19801205 DERIVES D'ACIDE CARBOTHIOIQUE DE MERCAPTOACYL AMINO ACIDES A PCTION ANTI-HYPERTENSIVE ET LEUR PROCEDE DE PPEPAPA.TION Les composés de formule: R3 R O 0R 12 it il 1 R1 -s- (CH2)n-CH-CN C-SH I possèdent une activité antihypertensive.Dans la formule I et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions ci-dessous. R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou arylalkyle, ou un aroupement protecteur acyle hydrolysable (tel que 9 R5-C- dans lequel R5 est un radical alkyle ou aryle), ou SE; R est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, trifluorométhyle ou pentafluoréthyle; R3 est -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(O-alkyle)-, -CH(Oaryle)-, -CH(S-alkyle)-, -CH(S-aryle)-, -C(O-alkyle)2-, CH ClH2 OE2 | 2 O O S S -C(S-alkyle)2-, -C- C', C12-, -CF2-, -CHCi-, ou -CHF- et R4 est -CH2- ou S-; avec cette réserve que, si R4 est -S-, R3 est-CH,-; ou bien, pris ensemble, R3 et R 4 3 z 3 4 peuvent être -CH=CH-; et n est égal à 0, 1 ou 2. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans l'ensem- ble du mémoire descriptif, soit en tant aue tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes d'halogène ou radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, o alkyl-C-, nitro, amine, alkylamine, dialkylamine, trifluoro- méthyle, cyano ou carboxyle;le radical phényleest le radical 247351? aryle préféré. Le terme "alkyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un groupement ayant de l à 8 atomes de carbone. Les radicaux alkyle ayant de l à 3 atomes de carbone sont préférés. Le terme 1alcoxy", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un groupement avant de l à 8 atomes de carbone. Les radicaux alcoxy ayant de l à 3 atomes de carbone sont préférés. Le terme "halogène", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Les atomes d'halogène préférés sont le chlore et le brome. Les composés de formule I sont utilisables comme agents antihypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hyper- tension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudo-globuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angio- tensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, les rats et les chiens par exemple. Les compo- sés selon la présente invention interviennent dans la séquence angiotensinogène - (rénine) - angiotensine I - (ETA) - angiotensine II en inhibant l'enzyme de transfor- mation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un composé ou une association des composés selon l'invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez l'espèce de mammifère qui en souffre. Une dose unique, ou de préfé- rence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, admi- nistrée(s)à raison d'environ 0,1 à 100 mg par kg de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à 15 mg par kg de poids corporel et par jour, est appropriée pour réduire la pression sanguine. La substance est administrée de préférence par voie orale, mais on peut utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intra- musculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés selon l'invention peuvent également être mis sous forme d'association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé selon l'invention et un diurétique peut être admi- nistrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 300 mg, d'un composé selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce mammifère à soigner. Des exem- ples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en asso- ciation avec un composé selon l'invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le methchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spirono- lactone, et les sels de ces composés. On peut mettre les composés de formule I, en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous la forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs, en vue de l'administration orale, ou bien sous la forme de solutions ou de susnensions stériles en vue de l'administration parentérale. On formule environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conser- vateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique 247351* reconnue. La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle susindiqué. On prépare facilement les composés selon l'invention à partir de l'acide carboxyliaue correspondant ayant pour formule: R O il J -4 g R1-S-(CH2) n-CH--C--N C-OH, (II) dans laquelle R' peut être l'un quelconaue des substituants P mentionnés ci-dessus autres que l'hydrogène. On peut réali- i ser la transformation d'un acide de formule II en l'acide carbothiolque correspondant de formule I en faisant réagir successivement l'acide précurseur avec un haloformiate d'alkyle (le chloroformiate d'éthyle par exemple) et avec l'hydrosulfure de sodium. On peut procéder à l'addition de l'haloformiate d'alkyle en présence d'une base organique (la triéthylamine par exemple) à température réduite. On peut mener la réaction dans un solvant organique anhydre, de préférence un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne. On peut mener la réaction consécutive avec l'hydrosulfure de sodium à la température ambiante et on peut la réaliser en ajoutant l'hydrosulfure de sodium au premier mélange réac- tionnel. On peut préparer les composés de' formule I dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène à partir d'un composé correspondant de formule I dans lequel R1 est un groupement protecteur acyle hydrolysable. On peut réaliser l'élimination du groupement protecteur acyle par traitement à l'ammoniac ou à la soude dans l'eau. Les composés de formule II, ainsi que les procédés pour les préparer, ont été décrits dans divers brevets et autres documents. Les composés de formule II dans lesquels R est -CH2- 3 2 ou -CH(OH)-, R est -CH2- et R2 est un atome d'hydrogène ou 4 2 2 un radical alkyle, sont décrits dans les brevets des Etats- Unis d'Amérique nos. 4.046.889, 4.105.776 et 4.154.840. 247351? Les composés de formule II dans lequels R3 est -CH2-, -CC12-, -CF2-, CHCl-, ou -CHF-, R4 est -CH2- et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle, sont décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n . 4.154.935. Les composés de formule II dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement -CH=CH- et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n . 4.129.566 et 4.154.942. Les composés de formule II dans lesquels R3 est -S- et R4 est -CH2- ou R3est -CH2- et R4 est -S-, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sont décrits dans le brevet belge n . 861.454. Les composés de formule II dans lesquels R2 est le radical trifluorométhyle ou pentafluoréthyle et R3 et R4 sont chacun -CH2- ou -Sou bien R3 et R4 forment ensemble le groupement -CH=CH-, sont décrits dans la demande de brevet britannique publiée le 22 août 1979 sous le numéro 2.014.132. Les composés de formule II dans lesquels R3 est -CH(O-alkyle)-, -CH(Oaryle)-, -CH(S-alkyle)-, ou -CH(S-aryle)-, R4 est -CH2- et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sont décrits dans le brevet belge n . 878.191. Les composés de formule II dans lesquels R3 est CH-CH2 CiC 1 2 C1 2 CH 1 2 O O ou S S -C(O-alkyle)2-, -C(S-alkyle)2-, -C-' o S-C- et R4 est -CH2-, sont décrits dans le brevet US n . Les produits de formule I ont au moins un atome de carbone asymétrique. Si R2 est autre que l'hydrogène, les produits ont deux atomes de carbone asymétricque. Par consé- quent, les composés existent sous des formes stéréoisomères ou sous forme de mélanges racémiques ou diastéréoisomères. Toutes ces formes entrent dans le champ d'application de l'invention. On peut réaliser la synthèse décrite ci-dessus en utilisant des réactifs qui sont des mélanges racémiques ou diastéréoisomères ou des stéréoisomères. Lorsque les 24735 T7 réactifs sont des mélanges racémiques ou diastéréoisomères, on peut séparer les stéréoisomères du produit résultant en utilisant des techniques reconnues de l'homme de l'art. L'isomère lévogyre (L) par rapport à l'atome de carbone de l'aminoacide constitue la forme isomère préférée. Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de l'invention. Exemple 1. Acide (S)-l- [3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl] -L-2- pyrrolidinecarbothioique On refroidit à - 15 C sous argon une solution de ,36 g de (S)-1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-L- proline et de 5,56 ml de triéthylamine dans 300 ml de tétra- hydrofuranne sec, et on traite la solution par 3,84 ml de chloroformiate d'éthyle. Apres avoir agité le mélange à -15 C pendant 90 minutes, on ajoute 4,0 g d'hydrosulfure de sodium et on agite le mélange à la temperature ambiante pendant 16 heures environ. On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique, on l'extrait à l'éther, et on lave les extraits avec de la saumure, on sèche et on concentre pour obtenir 9, 9 g de produit brut. Deux recristallisations dans l'éther donnent le composé du titre, point de fusion 65-67 C. Exemple 2 Acide (S)-1-[3-mercapto-2-méthvl-1-oxopropvl]-L-2-pvrrolidine- carbothioique. On dissout dans de l'eau 0,01 mole d'acide (S)-1-[3- (acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl}L-2-pyrrolidine-carbothio- ique, on purge à l'argon et on traite par 0,02 mole de soude 1 N. On agite la solution pendant 30 minutes à la température ambiante et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique. On extrait le mélange à l'éther et on lave les extraits avec de la saumure, on les sèche et on les concentre pour obtenir le composé du titre. Exemples 3 à 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la (S)-I-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]-L- proline par les composés énumérés dans la colonne I ci-dessous, on obtient les comoosés énumérés dans la colonne II ci-dessQus. Colonne I 3. 1-r[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4-méthoxy-L-proline 4. 1-[3-(benzoylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl3- 4,4-diméthoxy-L-proline 5. 1-[3-(benzoylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4-chloro-L-proline 6. 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl- 4-fluoro-L-proline 7. 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl - 4,4-dichloro-L-proline 8. 1- [3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4,4-difluoro-L-proline 9. 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropylJ- 4-hydroxy-L-proline 10. Acide 3-L3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyl -L-thiazolidine-4-carboxylique 11. Acide 3-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropylj-L-thiazolidine-2-carboxylique 12. 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl3- 4,4-éthylènedioxy-L-proline 13. 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropylj- 4,4-&thylènedithio-L-proline 14. 1- 3-(ac-tylthio)-2-(trifluorométhyl)-l- oxopropylj -L-proline 15. 1-f3-(acétylthio)-2-(trifluorométhyl)-l- oxopropylj-L-3,4-déhydroproline 16. 1-V3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyll- 4-(méthylthio)-L-proline Colonne II Acide 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-1-oxopropyl]- 4-m1thoxy-L-2-pyrrolidinecarbothioique Acide 1- 3-(benzoylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4,4-diméthoxy-L-2-pyrrolidinecarbothio!que Acide 1-[3-(benzoylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl%- 4-chloro-L-2-pyrrolidinecarbothioique Acide 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl - 4-fluoro-L-2-pyrrolidinecarbothiolque Acide 1-ú3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl - 4,4-dichloro-L-2-pyrrolidinecarbothioique Acide 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyi - 4,4-difluoro-L-2-pyrrolidinecarbothiolque Acide 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl - 4-hydroxy-L-2-pyrrolidinecarbothiolque Acide 3-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl3- L-thiazolidine-4-carbothiolque Acide 3-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyll - L-thiazolidine-2-carbothiolque Acide 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl - 4,4-éthylnedioxy-L-2-pyrrolidinecarbothio!que Acide 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4,4-éthylènedithio-L-2-pyrrolidinecarbothioIque Acide 1-[3-(acétylthio)-2-(trifluorométhyl)-l- oxopropyl] -L-2-pyrrolidinecarbothiolque Acide 1-[3-(acétylthio)-2-(trifluorométhyl) -l- oxopropylj-L-3,4-déhydropyrrolidine-2- carbothiolque Acide 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl - 4-(méthylthio)-L-2-pyrrolidinecarbothioique -J 1J> -4 w &A -4 Colonne I 17. 1-C3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl] - 4-(phényloxy)-L-proline 18. 1-C3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl3- 4-(phénylthio)-L-proline 19. 1-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl]- 4,4-(diméthylthio)-L-proline 20. 1,1 -Ldithiobis(2-D-méthyl-3-propanoyl) - bis-L-proline Colonne II Acide 1-E3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl - 4-(phényloxy)-L-2-pyrrolidinecarbothioique Acide 1-[L3-(acStylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl3 - 4-(phénylthio)-L-2-pyrrolidinecarbothioique Acide 1-U3-(ac&tylthio)-2-méthyl-1-oxopropy13 - 4,4-(diméthylthio)-L-2-pyrrolidinecarbothioique Acide 1,1'-rdithiobis(2-D-méthyl-3-propanoyl) - bis-L-2-pyrrolidinecarbothioique O -4 w y' -4 REVENDICATIONS 1. Composé de formule: R O O 1 2il 1 I R1-S- (CH2) -CH-C-NC-SH dans laquelle R! est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou arylalkyle, un groupement protecteur acyle hydroly- sable, ou un groupement de formule R O -3 12 Il j -S-(CH2) n-CH-C- C-SH; R2 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, trifluoro- méthyle ou pentafluoréthyle; R3 est -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(O-alkyle)-, -CH(O-aryle)-, -CH(S-alkyle)-, -CH(S-aryle)-, -C(O-alkyle)2-, -C(S-alkyle) 2-, CH - H 2 r2jH2 t-C-, -C, -CC1C2-, -CF2-, -CHCl-, ou -CHF-, et R4 est CH2- ou -S-, avec cette réserve que, si R4 est -S-, R3 est -CH2-; ou bien, pris ensemble, R3 et R4 forment un groupement de formule -CH=CH-; et n est égal à 0, 1 ou 2. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aryl- alkyle, ou O i R 5-C- dans lequel R5 est un radical alkyle ou aryle. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel n est écal à 1. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CH2 et R4 est -S-. 5. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -S-. 6. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CHt(OH)-. 7. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CH(O-alkyle)-. 8. Composé selon la revendication 7, dans lequel R3 est -CH(OCH3)-. 9. Composé selon la revendication 3, dans lequel R -3I est -CH(O-aryle)-. 10. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CH (S-alkyle)-. 11. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CH(S-aryle)-. 12. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -C(O-alkyle) 2-' 13. Composé selon la revendication 12, dans lequel R3 est -C(OCH3)2-' 14. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 ]5 est -C(S-alkyle)2-. 15. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est CH Ch Ou, -C- 16. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est S S -C- 17. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CC12-. 18. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CF2-. 19. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CHC1-. 20. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CHF-. 21. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 et R4 forment ensemble un groupement -CH=CH-. 22. Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est -CiI2- et R4est -CH2-. 23. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide (S) - -L3-(acétylthio)-2-méthyvl-1-oxopropyl-L-2-pyrrolidine- carbothioïque. 24. Procédé de préparation d'un composé de formule: R2 0 R a R S-(CH) Il il R1-S- (CH2 n-CH-C- C-SH dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou arylalkyle, un groupement protecteur acyle hydroly- sable, ou un groupement de formule R2-. R3, o S- (CH 2)n R2- NR4 i R2 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, trifluoro- méthyle ou pentafluoréthyle; R3 est -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(O-alkyle)-, -CH(O-aryle)-, -CH(S-alkyle)-, -CH(S-aryle)-,-C(O-alkyle)2-, -c(s-alkyle) 2-, CH -CH H2î _c- 2_/ À C, -C- -CCl2-, -CF2-, -CHCl- ou -CHF- et R4 est -CH 2- ou -S-, avec cette réserve que, si R4 est -S-, R3 est -CH2-; ou bien, pris ensemble, R3 et R4 forment un groupement -CH=CH-; et n est égal à 0, 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule R 0 R3N 0 IIlI, R4 Il R S-sCH C-OH __ (CH2) nCH-C- N dans laquelle R est autre que l'hydrogène, avec un halo- formiate d'alkyle en présence d'une base organique, puis on fait réagir le produit résultant avec de l'hydrosulfure de sodium à la température ambiante, pour obtenir un composé de formule I dans lequel R1 est autre que l'hydrogène, et on fait réagir le composé de formule I dans lequel R] est un groupement protecteur acyle hydrolysable, avec l'ammoniac ou la soude dans l'eau, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène. 25. Composition à action thérapeutique, en particulier à action antihypertensive, caractérisée en ce que son principe actif comprend au moins un composé selon-la revendi- cation 1.