FR 2467217 A1 19810417 FR 8021968 A 19801014 2467217. La présente invention concerne des hydroxy-6 dihydro- 4',5' spiro[(estrène-4)-17:2'-(3'H-furanne)]diones-3,3' utiles notam- ment comme médicaments diurétiques, des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation. Les composés de l'invention répondent à la formule déve- loppée suivante: o H 3C OH OH o le trait ondulé indique que le radical hydroxy peut être en posi- tion a ou P. Les nouveaux composés de l'invention sont utiles en rai- son de leurs propriétés pharmacologiques et en particulier ils ont une activité diurétique. Ils inversent les effets de l'acétate de désoxycorticostérone (ADC) sur le sodium et le potassium urinaires. On peut mettre en évidence le pouvoir que possèd6nt les composés de l'invention d'inverser les effets de l'ADC sur les élec- trolytes rénaux selon le test standardisé suivant qui est pratique- ment celui décrit par C.M. Kagawa au chapitre 34 du volume II de "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics" édité par D.R. Laurence et A.L. Baccharach: on surrénalectomise un groupe (groupe I) de 8 rats mâles Charles River pesant chacun entre 150 et 200 g puis on leur fournit pendant une nuit des uotceaux de sucre et de l'eau du robinet à volonté, On soumet ensuite chaque animal aux traitements successifs suivants: (a) on injecte par voie sous-cutanée 0,012 mg d'ADC dissous dans 0,1 ml d'huile de mats; (b) on administre par voie sous-cutanée ou intragastrique 2,4 mg des composés à étudier en solu- tion ou en suspension dans 0,5 ml d'huile de mats ou d'un autre sol- vant inerte du point de vue physiologique (par exemple une solution aqueuse à 0,9% de chlorure de sodium); (c) on injecte par voie sous- cutanée 2,5 ml de chlorure de sodium aqueux à 0,9%. On mesure selon des techniques habituelles le sodium et le potassium urinaires sur des échantillons d'urine recueillis au cours des quatre heures qui suivent immédiatement le traitement. Des témoins sont constitués par un second et un troi- sième groupes constitués chacun de 16 et de 8 rats pesant 150 à 200 g que l'on traite simultanément et de façon identique si ce n'est que, pour le groupe II, on remplace le composé à étudier par 0,33 mg de spironolactone dont on injecte une solution par voie sous-cutanée et que le groupe III ne reçoit ni le composé à étudier ni la spirono- lactone. L'ADC produit une rétention du sodium (Na), une perte de potassium (K), et une diminution correspondante de la valeur moyenne de log(Na x 10/K) c'est-à-dire le logarithme du produit de la multi- plication de 10 par le quotient de la concentration en sodium par la concentration en potassium. La spironolactone sert d'indice de validité du test, la dose de 0,33 mg s'étant révélée (Hofmann et coll., Arch. intern. pharmacodynamie, 165, 476 (1967)) provoquer une inversion de % des effets de 1'ADC. Kagawa (Endocrinology, 74, 724 (1964)) a signalé un écart-type de + 0,084 pour quatre réponses rats, déterminé pour un grand nombre d'essais et pour 60 degrés de liberté, de la valeur moyenne mesurée de log(Na x 10/K). On peut donc calculer à partir de cette valeur que la plus petite différence significative (P la valeur moyenne de log(Na x 10/K) entre deux groupes de 8 rats cha- cun est de + 0,168. Par conséquent, lorsque la valeur moyenne de log(Na x 10/K) du groupe Iest égale ou supérieure à celle du groupe II et que cette dernière valeur est supérieure à celle du groupe III d'au moins 0, 168 unités logarithmiques, l'inversion des effets de 1'ADC sur les électrolytes rénaux est significative. Lorsqu'un composé se révèle actif à la dose de 2,4 mg, on l'étudie à nouveau à des doses plus faibles jusqu'à ce qu'on puisse calculer la dose efficace médiane (DEM) qui est la dose exprimée en mg suffisante pour inhiber à 50% les effets de 1'ADC administré sur les électrolytes rénaux. La DEM pour la dihydro-4',5' hydroxy-6P spiro[(estrène-4)-17:2'-(3'H- furanne)]dione-3,3' selon le test précédent est de 0,933 mg pour l'administration sous-cutanée et de 1,827 mg pour l'administration intragastrique. La DEM de la dihydro-4',5' hydroxy-6a spiro[(estrène- 4)-17:2'-(3'H-furanne)}dione-3,3' pour l'administration sous-cutanée dans le test précédent est de 1,34 mg. 2467217. Un des avantages principaux des composés de l'invention en particulier de la dihydro-4',5' hydrôxy-69 spiro[(estrène-4)- 17:2'-(3'H-furanne)]dione-3,3' est qu'ils ont des effets secondaires progestatifs très faibles comme le montre la mesure selon une techni- que standardisée constituant une modification de la technique bien connue décrite par Clauberg dans C. Zentr. Gynakol., 54, 2757 (1930). Les réponses particulières à l'administration des compo- sés de l'invention qui viennent d'être décrites illustrent simplement un aspect particulier de l'invention et n'ont aucun caractère limi- tatif. Dans chaque cas on administre une posologie appropriée selon la nature et la gravité de l'état à traiter, la voie d'administration, l'espèce à laquelle appartient le mammifère en particulier sa taille et la susceptibilité personnelle. Pour l'emploi thérapeutique, on combine généralement les composés de l'invention à un ou plusieurs adjuvants convenant à la voie d'administration désirée. Pour l'administration orale on peut mélanger ces composés à du lactose, du saccharose, de l'amidon en poudre, des esters cellulosiques d'acides alcanoïques, des éthers alkyliques de la cellulose, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, de l'oxyde de magnésium, des sels de sodium et de cal- cium des acides phosphoriques et sulfuriques, de la gélatine, de la gomme arabique, de l'alginate de sodium, de la polyvinylpyrrolidone et/ou de l'alcool polyvinylique et façonner en comprimés ou condition- ner en capsules convenant à l'administration; sinon, on peut dissou- dre ces composés ou les mettre en suspension dans de l'eau ou dans un liquide inactif semblable. On peut,pour l'administration parentérale, utiliser des mélanges stériles fluides avec de l'eau, du polyéthylène- glycol, du propylèneglycol, de l'éthanol, de l'huile de mats, de l'huile de coton, de l'huile d'arachide, de l'huile de sésame, de l'alcool benzylique, du chlorure de sodium et/ou divers tampons. D'autres adjuvants et modes d'administration sont bien connus en pharma- cie et on peut par exemple consulter F.W. Martin et coll., "Reming- ton's pharmaceutical Sciences", 14 ed., Merck Publishing Company, Eaton, Pa., 1965. On peut préparer les composés de l'invention par oxyda- tion de l'éther énolique de formule: XO o X représente un radical alkyle inférieur et qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 194 803. On effectue l'oxydation en un seul stade et à température réduite par exemple entre O et 10 C. On peut utiliser un agent oxydant approprié quelconque par exemple des peroxyacides tels que l'acide peracétique, l'acide perbenzo!que ou l'acide perphtalique. De préfé- rence on utilise un léger excès molaire du peroxyacide. On obtient un mélange des formes isomères a et P que l'on peut séparer l'une de l'autre et séparer des autres composants du mélange réactionnel par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Exemple 1. On agite et on maintient à 0 C une solution de 3,56 g d'éthoxy-3 dihydro4',5' spiro[(estrène-4)-17:2'-(3'H-furanne)] one-3' dans 25 ml de tétrahydrofuranne en ajoutant en 3 minutes une solution de 100 mg d'acétate de sodium, 0,7 ml d'eau et 2,02 ml d'acide peracétique 6>78 N. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ordinaire en deux heures. On ajoute 70 ml d'eau au mélange réactionnel et une phase huileuse se sépare. On extrait la phase huileuse avec du chlorure de méthylène et on lave deux fois la solution de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. On soumet ensuite le résidu à une séparation chromatographique sur une colonne de gel de silice avec élution continue par un solvant constitué de 45% en volume d'acétate d'éthyle et 55% en volume de benzène. On recueille les fractions d'éluat contenant la dihydro-4',5' hydroxy-6P spiro- [(estrène-4)-17:2'-(3'H-furanne)]dione-3,3' et on les regroupe puis on chasse le solvant d'élution par évaporation. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. 2467217 J Exemple 2. On poursuit la séparation chromatographique avec la colonne de chromatographie, le solvant d'élution et l'échantillon décrits dans l'exemple 1. Après élution des fractions recueillies dans l'exemple 1, on élue et recueille des fractions contenant la dihydro-41,5' hydroxy-6ac spiro[(estrène-4)-17:2'-(3'H-furanne)]- dione-3,3' que l'on regroupe. On chasse le solvant d'élution par éva- poration et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On prépare des formes pharmaceutiques comme décrit ci- après, les quantités indiquées correspondant à un comprimé, une cap- sule, un suppositoire ou une dose unitaire d'administration paren- térale. Comprimés. On dissout dans l'alcool isopropylique 25 mg d'un composé de l'invention par exemple la dihydro-4',5' hydroxy-6a spiro[(estrène- 4)-17:2'-(3'H-furanne)]dione-3,3' et on répartit la solution sur 263 mg de lactose. On sèche le mélange à l'air et on le fait passer au tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. On ajoute au mélange de l'ingrédient actif et du lactose, 70 mg d'amidon de mais et 10 mg de polyvinylpyrrolidone, on mélange soigneusement et on fait passer au tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. On granule ensuite le mélange avec de l'alcool isopropylique, on étale sur des plateaux et on sèche à 49 C pendant 16 heures. On tamise ensuite les granulés séchés. On mélange soigneusement les granulés avec 2 mg de stéarate de magnésium et on façonne le mdlange en comprimé de taille appro- priée. On obtient ainsi un comprimé ayant une concentration en ingrd- dient actif de 25 mg/comprimé. Capsules. On mélange soigneusement 25 mg de dihydro-4',5' hydroxy- 6a spiro[(estrène-4)-17:2'-(3'H-furanne)]dione-3,3' avec 77,5 mg d'amidon de mats et 77,5 mg de lactose, on fait passer au tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille et on remélange. On ajoute 20 mg de talc, on mélange soigneusement et on remplit une capsule de gélatine dure appropriée à la main ou à la machine avec une charge de 200 mg par capsule. On obtient ainsi une capsule contenant 25 mg d'ingré- dient actif par capsule. Pour préparer les comprimés et les capsules contenant les composés de l'invention, on peut utiliser divers excipients. On peut citer comme exemples: des sucres comme le lactose, le saccha- rose, le mannitol ou le sorbitol; des amidons tels que l'amidon de mats, le tapioca ou l'amidon de pomme de terre; des dérivés de cel- lulose tels que la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose ou la méthylcellulose; la gélatine; des phosphates de calcium tels que le phosphate dicalcique ou le phosphate tricalcique; le sulfate de sodium; le sulfate de calcium; la polyvinylpyrrolidone; l'alcool polyvinylique; l'acide stéarique; des stéarates de métal alcalino- terreux tels que le stearate de magnésium; des huiles végétales con- tenant de l'acide stéarique telles que l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de mais; des agents tensioactifs (non ioniques, cationiques et anioniques); des polymères d'éthylèneglycol; une P-cyclodextrine; des alcools gras; des extraits secs d'hydrolysats de céréales; ainsi que d'autres charges, liants, désintégrants et lubrifiants non toxiques compatibles couramment utilisés dans les préparationspharmaceutiques. Produits pour l'administration parentérale. On dissout 25 mg de dihydro-4',5' hydroxy-6a spiro- [(estrène-4)-17:2'-(3'H-furanne)]dione-3,3' dans 1 ml d'éthanol et ml d'huile de sésame, on filtre et on conditionne dans une ampoule que l'on scelle. On stérilise l'ampoule de façon appropriée. On obtient ainsi une ampoule contenant 25 mg d'ingrédient actif dans 5 ml. Pour préparer des produits convenant à l'administration parentérale contenant les composés de l'invention on peut utiliser divers véhicules et solubilisants. On peut en citer comme exemples des huiles yvégétales telles que l'huile d'arachide, l'huile de mats, l'huile de coton et l'huile de sésame, l'alcool benzylique, le soluté salé, le tampon phosphate, l'eau, des polymères d'éthylèneglycol, l'urée, le diméthylacétamide, un Triton, des dioxolanes, le carbonate d'éthyle, le lactate d'éthyle, le glycérine-formal, le myristate d'isopropyle, des tensioactifs (non ioniques, cationiques, anioniques), des polyalcools et l'éthanol. Suppositoires. On fondde préférence au bain-marie chaud ou bouillant pour éviter une surchauffe locale, 975 mg de beurre de cacao puis on 2467217. émulsionne ou met en suspeision dans la masse fondue 25 mg de dihydro-4',5' hydroxy-6a spiro[(estrène-4)-17:2'-(3'H-furanne)]- dione-3,3'. Finalement on verse la masse dans des moules métalliques chromés refroidis pour que le suppositoire se solidifie. Le poids total du suppositoire est de 1 000 mg. Pour préparer des suppositoires contenant les composés de l'invention, on peut utiliser divers véhicules et bases appropriés. On peut par exemple utiliser: des triglycérides dérivant des acides oléique, palmitique et stéarique (beurre de cacao), de l'huile de coton partiellement hydrogénée, des alcools gras saturés ramifiés tels que le Suppository base G, des triglycérides d'acides gras en C12-C18 dérivant de l'huile de coco hydrogénée, des véhicules dispersibles dans l'eau tels que le polyéthylèneglycol, la glycérine, la gélatine, des polyoxyl-40-stéarates et des monostéarates de polyéthylène-4- sorbitane ainsi que des matières élevant le point de fusion des bases pour suppositoires telles que la cire d'abeille, le blanc de baleine, etc. Bien entendu, diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sor- tir du cadre de l'invention. 2467217. RE V E N D I CA T IONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: 0-, o J H o le trait ondulé indique que le radical hydroxy est en position a ou p. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical hydroxy est en position a.. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical hydroxy est en position a. 4. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à oxyder un éther énolique de formule XO o X représente un radical alkyle inférieur, en un seul stade et à température réduite, pour obtenir un mélange des isomètes a et P et, si on le désire, à séparer les formes a et P par chromatographie sur une colonne de gel de silice. 5. Nouveaux médicaments utiles notamment comme diurétiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3. 246 7217 6. Compositions thérapeutiques caractdrisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 5. 7. Formes pharmaceutiques d'administration orale ou paren- térale des compositions thérapeutiques selon la revendication 6.