FR 2471980 A1 19810626 FR 7931402 A 19791221 24719Z0 i La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'amino-1 propanol-2, à leur procédé de préparation et à leur ap- plication en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent aux formu- les générales suivantes: 1 2 1 2 OCH 2CHCH2NR R R R NCH2C H O2O OH OH HcH2)n Cj(CH2)n isomères E (I) isomères Z (II) dans lesquelles R1 et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle linéaire ou rami- fié ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle mono- ou poly- cyclique ayant de 1 à 14 atomes de carbone, éventuellement mono- ou polysubstitué par un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; alcényle linéaire ou ramifié ayant de 3 à 7 atomes de car- bone; alcynyle linéaire ou ramifié ayant de 3 à 7 atomes de carbone; aryle ou aralcoyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la frac- tion alcoyle, éventuellement mono- ou polysubstitué sur le noyau aromatique par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4; hétéroaryle ou hétéroaralcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la fraction alcoyle; amino- alcoyle en C1 à C4/ éventuellement mono-ou disubstitué sur l'atome d'azote par un groupe alcoyle en Cl' à C4; alcoxyalcoyle; aralcoxy- alcoyle; aryloxyalcoyle; ou bien R et R2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle ayant de 5 à 7 charhons, contenant éventuelle- ment un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et 24719o0 l'azote, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe alcoyle en C1 à C6, aryle, aralcoyle ou aroyle dans lesquels le noyau aromatique est éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4; et n est un nombre entier de 1 à 3, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique- ment acceptables. Dans la définition donnée ci-dessus, on désigne plus spécia- lement sous le nom d'aryle un groupe mono- ou polycyclique insa- turé tel que, par exemple, un groupe phényle, et sous le nom d'hé- téroaryle, un groupe mono-ou polycyclique insaturé tel que pyridy- le. On dsigne également sous la définition aralcoyle un groupe tel que benzyle, phénéthyle ou benzhydryle. la désignation hétérocycle saturé, on vise plus spécia- lement des groupes tels que pyrrolidino, pipéridino, morpho- lino, etc Les groupes alcényles linéaires ou ramifiés sont notamment un groupe g,,o -dialcoylallyle et les groupes alcynyle linéaires ou ramifiés, un groupe o&, - -dialcoylpropynyle. Les composés de formule (I) et (II) possèdent un atome de carbone asymétrique et peuvent, par conséquent, exister sous forme d'isomères optiques. Ces formes peuvent être obtenues par des méthodes classiques et l'invention concerne aussi bien les sté- réoisomères purs que leur mélange. L'invention vise par ailleurs un procédé de préparation des composés de formule (I) et (II) ainsi définis. Ce procédé consiste: al à condenser des oximes de formules (III) ou (IV) suivan- tes: 24719 Z0 OH HO N N C-CH2)n -t' (CH2)n (III) (IV) avec une épihalohydrine, dans un solvant inerte, en présence d'une base, à une température comprise entre 10 C et le point d'ébulli- tion du solvant, pour obtenir des composés de formules: CH CHCH O OCH CH-CH N 22 s2 H 2 n (V) (VI) dans lesquelles n a.les significations données précédemment. b) à condenser les composés de formules(V) et (VI) obtenus avec une amine de formule HNR R dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant pour obtenir respectivement les dérivés de formule (I) ou (II). La réaction de condensation de l'étape a) est réalisée en utilisant de préférence l'épichlorhydrine dans un solvant inerte choisi parmi le diméthylformamide, le méthanol ou l'éthanol et en présence comme base, notamment, d'un carbonat e de métal alca- lin tel que le carbonate de potassium. Dans la réaction de condensation de l'étape b), on utilise notamment comme solvant inerte un alcanol inférieur tel que l'étha- nol ou le méthanol et la réaction est avantageusement mise en oeuvre avec un excès d'amine. 247193O Le dérivé de formule (III) dans lequel n = 2 est déjà décrit, M. C. KLOETZEL, J. E. LITTLE, Jr, et D. M. FRISCH, J. Org. Chem., 1953, 18, 1511. Mais sa préparation s'accompagne tou- jours de celle d'une certaine quantité de son isomère (IV) (n = 2) qui a pu être isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 9/1). F = 140 C (éther isopropy- lique). L'oxime de formule (III) dans laquelle n = 3 est également connue: P. CAGNIANT et D. CAGNIANT; Bull. Soc. Chim. Fran- ce, 1955, 680. Son isomère de formule IV qui n'était pas évoqué dans 1 'article indiqué précédemment a été obtenu en faible quanti- té dans le milieu réactionnel et a pu être isolé par chromatogra- phie sur colonne de silice (éluant: toluène) F = 68 C. L'oxime de formule III dans laquelle n = 1 a été préparée à partir de la cétone correspondante décrite dans la littérature: J. SAM, A. C. THOMPSON, J. Pharm. Sci., 1963, 52, 898. Son isomère de for- mule IV dans laquelle n = 1 n'a pas pu être mis en évidence dans le milieu réactionnel. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: EXEMPLE 1: E(tert-butylamino-3 hydroxy-2 propoxy) imino-4 1 2 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo (b) thiophène (I) (R = H. R = tBu; n=2) a) Préparation des isomères E ou Z de l'(époxy-2, 3 propoxy)imi- no-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo (b) thiophène. On chauffe à 110 C pendant 6 heures un mélange de 100 g (0, 60 mole) d'oxime E de l'oxo-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène, 330 g (3,6 moles) d'épichlorhydrine et 391,2 g (2,8 moles) de car- bonate de potassium dans un litre de diméthylformamide. Après filtration des sels minéraux et évaporation à sec du filtrat, l'huile brune obtenue est dissoute dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. L'huile résiduelle est chromatographiée sur 2471 98 une colonne de silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 95/5). On récupère l'isomère E sous forme d'huile orangée (rendement 83 %). De la même façon à partir de l'oxime Z isolée on prépare l'isomère Z; huile verdâtre, rendement: 56 %. b) Préparation du dérivé 1. On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 8 g (0, 036 mole) de E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo (b) thiophène et 5, 3 g (2 équivalents) de tertiobutylamine dans 100 cm d'éthanol. On évapore à sec et chromatographie l'huile résiduelle sur une colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 9/1). Le produit récupéré est transformé en maléate: cristaux blancs, F = 148 C (isopropanol-éther isopropylique), rendement: 55, 5 %. EXEMPLE 2: E-(hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy) imino-4 i 2 tétrahydro4,5,6,7 benzo(b) thiophène (I) (R= H. R = iPr;n=2) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du E(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6,7 benzo(b) thiophène et de l'isopropylamine. Oxalate: cristaux blancs, F = 150 C (isopropanol-éther isopropy- lique), rendement: 62, 5 %. EXEMPLE 3: E-(cyclohexylamino-3 hydroxy-2 propoxy) imino-4 i 2 tétrahydro4, 5, 6,7 benzo(b) thiophène (I) (R = H. R = cyclohexyl; n = 2) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la cyclohexylamine. Maléate: cristaux blancs, F = 138 (isopropanol), rendement 77 %. EXEMPLE 4: E - f (adamantyl-1l)amino-3 hydroxy-2 propoxyJ i 2 imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I) (R = H, R = adamantyl; n = 2) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- 24719Z0 xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy)imino-4 tétra- hydro-4, 5, 6,7 benzo(b) thiophène et de l'adamantane-l amine. Maléate: cristaux blancs, F = 204 C (éthanol), rendement 56 %. EXEMPLE 5: E-(cyclododécylamino-3 hydroxy-2 propoxy)imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I) (R1 = H, R = cyclodo- décyl; n = 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy)imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la cyclododécylamine. Maléate: cristaux blancs, F = 164 C (isopropanol), rendement 70 %. EXEMPLE 6: E- (diéthyl-1, 1 propyne-2 yl) amino-3 hydroxy-2 propoxy7 imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo (b) thiophène (I) 1 2 (R = H, R = -C(C2H5)2C=-CH; n = 2). 2 5 22) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans 1' e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétra- hydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la diéthyl-2, 2 propargyla- mine. Oxalate: cristaux blancs, F = 150 C (isopropanol), rendement 81,5 %. EXEMPLE 7: E-Fhydroxy-2(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propoxy7 1 2 imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I)(NR R = -K N-CH3; n = 2). 3, Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la méthyl-1 pipérazi- ne. Dioxalate: cristaux blancs, F = 198 C (méthanol-eau), rende- ment: 66 %. EXEMPLE 8: E- hydroxy-2(pyrrolidinyl-1)-3 propoxyl imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène(I) (NR1R2 = c; n = 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy)imino-4 24719 ZO tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la pyrrolidine. Oxalate; cristaux blancs, F = 136 C(isopropanol), rendement 77, 5%. EXEMPLE 9: E-(hydroxy-2 morpholino-3 propoxy) imino-4 tétra- hydro-4, 5, 6,7 benzo(b) thiophène (I) (NR R = N; n = 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy)imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la morpholine. Oxalate: cristaux blancs, F: 152 C (isopropanol-méthanol), ren- demant:76 %. EXEMPLE 10: E-[hydroxy-2 (diméthoxy-3,4 phénéthylamino)-3 propoxyJ imino4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I) 1 2 (R = H, R = 3,4-di-MeO-C6H3-(CH2)2; n = 2). 6 3 22- Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans lte- xemple 1 par condensation de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et du E(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6,7 benzo(b) thiophène. Oxalate: cristaux blancs, F = 167 C (éthanol), rendement: 48 %. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 134 C (isopropanol), rende- ment: 23,5 %. EXEMPLE 11: E-(benzylamino-3 hydroxy-2 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I) (R = H, R =C H -CH 6 5 2 n= 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6,7 benzo(b) thiophène et de la benzylamine. Oxalate: cristaux blancs, F = 207 C (isopropanol), rendement 36%. EXEMPLE 12: E-(hydroxy-2 pipéridino-3 propoxy) imino-4 tétra- hydro-4,5,6,7 benzo(b) thiophène (I) (NR R = N; n = 2). - Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy)imino-4 tétrahydro-4,5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la pipéridine. 24719Zo & Hémifumarate cristaux blancs, F = 146 C (isopropanol), rende- ment: 66 %. EXEMPLE 13 E-[(benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propoxy] imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I). (NR R = Nr N-CH2-C6H5; n = 2). 2 6 5' Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy)imino-4 tétra- hydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la benzyl-1 pipérazine. Dimaléate cristaux blancs, F = 210 C (méthanol-eau), rende- ment: 46 %. EXEMPLE 14: E-(hydroxy-2 octylamino-3 propoxy) imino-4 1 2=otye tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I). (R = H, R = ootyle; n= 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6,7 benzo(b) thiophène et de l'octylamine. Oxalate: cristaux blancs, F = 152 C (isopropanol), rendement 43%. EXEMPLE 15: E-[hydroxy-2 (pyridyl-3 méthyl) amino-3 propo- xy] imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I). R1 = H, R2 n-CH = 2). 2Le Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2,-3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la picolylamine. Dioxalate: cristaux beiges; F = 214 C (méthanol), rendement 30 %. EXEMPLE 16: E-(cyclopentylamino-3 hydroxy-2 propoxy) imino-4 1 2 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I). (R = H, R = cyclopen- tyl; n = 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la cyclopentylamine. "24719Z0 Maléate: cristaux blancs, F = 120 C (isopropanol), rendement 64 %. EXEMPLE 17: E- (diméthyl-1, 1 propyne-2 yl)amino-3 hydroxy-2 propoxy7 imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo (b) thiophène (I). 1 2 (R = H, R = C(CH3)2 C _ CH; n = 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la diméthyl-2, 2 pro- par gylamine. Hémioxalate: cristaux blancs, F = 204 C (méthanol-eau), rende- ment: 44 %. EXEMPLE 18: E-(hydroxy-2 p-diméthylamino éthylamino-3 propo- xy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (I). i 2 (R = H, R = (CH3)2N-(CH2)2; n = 2). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de la/-diméthylamino- éthylamine. Dioxalate: cristaux blancs: F = 222 C (méthanol-eau), rendement 28 %. EXEMPLE 19: E-(hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy) imino-4 tétrahydro-5, 6, 7,8 4H-cyclohepta(b)thiophène(I). (R I=H, R =iPr; n 3). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-5,6,7, 8 4H-cyclohepta(b) thiophène et de l'isopropy- lamine. Hénmioxalate: cristaux blancs, F = 176 C (acétone-éthanol), rende- ment: 18 %. -24719Z0 EXEMPLE 20: E-(hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy) imino-4 dihydro-5, 6 4H cyclopenta(b) thiophène (I), (Rt1=i, R2=iPr; n = 1) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans le- xemple 1 par condensation du E-(époxy-2,3 propoxy) inino-4 dihydro-5, 6 4H-cyclopenta(b) thiophène) et de l'isopropylamnine. Hémioxalate: cristaux blancs, F = 216 C (mé-thanol), rendement: 61%. EXEMPLE 21: Z- (hydroxy-2 isopropylamirno-3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène (II). (R =H. R2=iPr; n = 2,. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation du Z-(époxy-2, 3 propoxy) imino-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 benzo(b) thiophène et de Ilisoprolylamine. Oxalate: cristaux blancs, F = 138 C (isopropanol), rendement: %. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiqaes qui sont rapportés ci-après mettent en évidence la faible toxicit et la bonne tolérance des dérivés de formule t ou II. ainsi que leurs activités, notamment inhibitrice sur les récepteursf-adré- nergiques et antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une quantité efficace un dérivé de formile I et/ou II ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Les dérivés de formule I ou II bénéficient d'une excelleMe tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DL 50/24 h/kg de poids corporel déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter par la voie intraveineuse est de 28,4 mgpour le dérivé n 1, de 39,2 mg pour le dérivé n 2, de 40, 5 mg plour le dérivé n 6, de 123,4 mgpour le dérivé n 7, de 32, I mgpourledérh6 n 8, de 74,9 mg pour le dérivé n 9, de 49, 5 mgpourle dérivé n 10, de 22,2 mg pour le dérivé n 12, de 99,3 mgpour le dérivé 24719Z 0 no 15, de 32,4 mg pour le dérivé no 16 et de 84,4 mg pour le déri- vé n0 18. En outre, les essais effectués sur la toxicité aigUe, chroni- que, subchronique et retardée chez différentes espèces animales, n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopi- ques pratiqués sur les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'ex- périmentation. Les dérivés de formule I ou II sont en outre dépour- vus d'effet tératogène. * Il - ETUDE PHARMACOLOGIQUE ) Action inhibitrice sur les récepteursLe adrénergiques a) IN VITRO Cette étude a été effectuée sur l'oreillette isolée de cebaye battant spontanément d'après la méthode de K. SAAMELI, HELV. Physiol. Acta 25, 219-221, 1967. Les oreillettesdroite et gauche sont placées dans une solu- tion de Tyrode modifiée et oxygénée à 30'C, et on enregistre en continu les variations de l'amplitude des contractions. Après 30 minutes, on ajoute dans le milieu 0, 5 ml d'une solution de chlorhy- drate de 1-adrénaline contenant 2,5 Vmoles/ml d'adrénaline et on laisse en contact une minute. On lave les oreillettes avec la solu- tion de Tyrode et 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à tester à une concentration déterminée; 20 minutes plus tard, on ajoute de nouveau 0, 5 ml de la solution d'adrénaline. On détermine ainsi: - l'action des composés testés sur l'amplitude des contractions, c'est-à-dire leur activité inotrope négative; - l'action inhibitrice des composés testés vis-à-vis de l'adrénali- ne au niveau des récepteursf?-adrénergiques. 24719'90 Ajoutés à diverses concentrations dans le milieu o bai- gnent les oreillettes de cobaye isolées et battant spontanément, les composés de l'invention vont exercer un effet antagoniste net envers l'action inotrope positive produite par l'adrénaline sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Ainsi, par exemple, pour le composé n0 1, on a déterminé que, introduit dans le milieu, à la concentration de 0, 050 mg/litre, il réduit de plus de 15 % l'amplitude des contractions mesurée avant l'introduction dans le milieu de l'adrénaline. En outre, à une concentration de 0, 05 mg/litre, ce compo- sé inhibe à plus de 50 % l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire qu'il réduit de plus de 50 % l'amplitude des contrac- tions produites par l'adrénaline seule. b) IN VIVO L'expérimentation a été effectuée sur le chien. L'animal, anesthésié par une injection intraveineuse de pentobarbital, reçoit par la voie intraveineuse, 0, 1 {kglkg dlisoprénaline. Deux minutes après l'injection, on mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque et la force contractile du muscle cardiaque, et on injecte dans la veine fémorale le produit à tester. Les différents paramè- tres sont mesurés de nouveau et on constate que les composés testés inhibent les désordres provoqués par l'isoprénaline et ramènent à la normale l'activité cardiaque perturbée. Les résultats rassemblés ci-après indiquent les doses des composés les plus actifs produisant une inhibition totale des effets de l'isoprénaline. 247 1 9go ) Action antiarythmique Cette activité a été étudiée chez le chien: le test consiste en l'occlusion par ligature en un temps de l'artère coronaire inter- ventriculaire antérieure (HARRIS A. S., CIRCULATION, 1950, 1, (6), 1318). L'anoxie qui en résulte entraine des modifications élec- trophysiologiques de la cellule myocardiaque provoquant une tachy- cardie ventriculaire ou une arythmie polymorphe. Les troubles débutent environ 4 heures après la ligature, l'acmée étant atteinte de 10 à 20 heures après l'intervention. Le retour à la normale se produit, en général, au bout de 72 heures. Les substances antitrythmiques à tester sont administrées pendant la période de troubles maxima à la dose de 10 mg/kg; on constate que les composés de l'invention font rapidement disparaftre Dérivé testé Dose efficace en mg/kg 1 2,50 2 2,9 3 2,20 4 2,50 6 3,0 7 2,80 8 2,1 9 2,50 3,0 12 2,3 13 2,2 2,8 16 2,4 18 2,5 -24719Z0 les troubles du rythme artificiellement provoqués. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,005 g à 0, 100 g de principe actif associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles et les doses journalières pourront varier de 0,005 g à 0, 300 g en fonction de l'âge du patient et de la gravité de l'affection traitée. On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'inven- tion. 1 / COMPRIMES dérivé 2........................... 0,010 g excipient: amidon, talc, glucose, stéarate de magnésium. 2/ COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé 4........................... 0,025 g excipient: lactose, amidon de mars, polyvinylpyrrolidone, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, gomme laque, huile de ricin, oxyde de titane, cire blanche, cire de carnauba. 3 /CAPSULES dérivé 7........................... 0,020 g excipient: aérosil, talc, stéarate de magnésium. 4/ SUPPOSITOIRES dérivé 12.......................... 0,050 g excipient: triglycérides semi-synthétiques. / SOLUTE INJECTABLE dérivé 20........................ 0,025 g excipient: soluté isotonique q. s. p. 5 ml. 24719s0 Grâce à ses propriétés inhibitrice sur les récepteurs Padrénergiques et anti-arythmique, le médicament de l'invention peut être utilisé avantageusement en thérapeutique humaine. Il est administré avec profit dans le traitement des troubles du rythme et de l'hypertension artérielle. -24719Z0 REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'amino-1 propanol-2 répondant aux formules suivantes 1 /2 2 XOCH 2HCH2NR R R R NCH2 OEIj2 5.N OH OH 2 n (CH)2 n isomères E (I) isomères Z (II) dans lesquelles R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle linéaire ou rami- fié ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle mono- ou polycyclique ayant de 1 à 14 atomes de carbone, éventuellement mono- ou polysubstitué par un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; alcényle linéaire ou ramifié ayant de 3 à 7 atomes de carbone; alcynyle linéaire ou ramifié ayant de 3 à 7 atomes de carbone; aryle ou aralcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la fraction alcoyle, éventuellement mono- ou polysubstitué sur le noyau aromatique par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4; hétéroaryle ou hétéro- aralcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la fraction alcoy- le; aminoalcoyle en C1 à C4 éventuellement mono-ou disubstitué sur l'atome d'azote par un groupe alcoyle en C1 à C4; alcoxy- alcoyle; aralcoxyalcoyle; aryloxyalcoyle; ou bien R et R forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle ayant de 5 à 7 chafhons, contenant éventuelle- ment un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ce dernier étant éventuellement substitué par un groupe alcoyle en C1 à C6, aryle, aralcoyle ou aroyle dans lesquels le noyau aromatique est éventuellement mono- ou polysubstitué par 24719Z0 un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4; et n est un nombre entier de 1 à 3, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, répondant aux formules I et II, dans lesquelles R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone; cycloalcoyle monocy- clique ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou adamantyle;j,, oI - dialcoyle (C1i4) propynyle; phénylalcoyle (C1_4), éventuellement mono- ou polysubstitué sur le noyau phényle par un groupe alcoxy en C1 à C4; pyridylalcoyle (C1_4); dialcoyl (C1i4) aminoalcoyle (C1 -4); 2 ou bien R et R forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un groupe pyrrolidino, morpholino ou pipéridino, ce dernier étant éventuellement substitué sur un autre atome d'azote par un groupe alcoyle en C1 à C4, ou benzyle, et n est un nombre entier de 1 à 3, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation de dérivés de Vamino-1 propa- nol-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a) à condenser des oximes de formules (III) ou (IV) suivantes OH HO N N L (CH 2)n l ?C}I2)n (III) (0:v) avec une épihalohydrine, dans un solvant inerte, en présence d'une base, à une température comprise entre 10 C et le point d'ébullition du solvant, pour obtenir des composés de formules.: 24719 0 CH- CHCH 0 OCH CH--CH 2 N No 2 -zO 2.|g ( (V) (VI) dans lesquelles n a les sigmnitlcatlons données précédemment. b) à condenser les composés de formule (V) et (VI) obtenus avec une amine de formule HNR R dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant pour obtenir respectivement les dérivés de formule (I) ou (II). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction de condensation de l'étape a) est réalisée en utilisant l'épichlorhydrine dans un solvant inerte choisi parmi le diméthyl- formamide, le méthanol et l'éthanol et en présence d'un carbonate de métal alcalin comme base. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction de condensation de l'étape b) est avantageusement réa- lisée en présence d'un excès de l'amine, dans un alcanol inférieur comme solvant inerte. 6. Médicament ayant notamment des activités inhibitrice des récepteurs J3adrénergiques et antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé tel que défini à la revendication 1. 7. Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à des véhicules ou excipients thérapeutiquement acceptables. 8. Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0, 005 à 0, 100 g de principe actif.