FR 2468575 A1 19810508 FR 7922374 A 19790907 La présente invention se rapporte à des dérivés de l'acide hydroxyacétique et, plus particulièrement, à des déri- vés de l'acide hydroxyacétique ayant d'utiles propriétés anti- arthritiques, à des compositions pharmaceutiques de ces composés convenant pour le traitement d'affections arthritiques des articulations et à des procédés pour préparer ces dérivés. Des recherches antérieures de la Demanderesse ont permis de savoir que divers acides 2-(benzyloxy substitué)acé- tiques et leurs dérivés 2-trifluorométhylés font baisser la concentration en au moins un facteur impliqué, croit-on, dans l'athérosclérose, par exemple la concentration encholestérol du sérum, en triglycérides du sérum ou en fibrinogène du plasma, et ont parfois aussi des propriétés antiarthritiques (brevets anglais no 1.140.748 et 1.499.508). Il est également connu que certains dérivés de l'acide 2-(phénoxy)phénylacétique ont des propriétés hypocholestérolémiantes (brevets anglais no 1.098.111 et 1.435.050). La Demanderesse a découvert à pré- sent un fait constituant la base de la présente invention qui est qu'un groupe particulier de nouveaux acides 2-[4-(4-chloro- phényl)benzyloxy]acétiques qui ont une certaine ressemblance de structure avec les composés connus précitésmais portent comme substituant supplémentaire en position 2 un radical phényle, ontd'utiles propriétés autiarthritiques associées à d'intéressantes propriétés pharmacocinétiques et manifestent le minimum de propriétés défavorables. L'invention a pour objet un dérivé de l'acide 2-hydroxyacétique de formule: C1 /' I ci G CH2.01.C0 2R3 R2 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl - C, R2 représente un radical phényle portant éventuelle- ment un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C4; ou au cas o i3 représente un atome d'hydrogène, un de ses sels d'addition de basespharmaceutiquement acceptables. Il est évident que les composés de formule I con- tiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent, dès lors, être isolés sous forme racémique et sous deux formes optique- ment actives. Il convient de noter que l'invention concerne la forme racémique des composés de formule I et toute forme optique- ment active ayant les propriétés utiles précitées et qu'il est de la compétence courante du spécialiste de résoudre une forme racémique ou de synthétiser un isomère optique au moyen d'un composé de départ optiquement actif, puis de déterminer les propriétés biologiques des isomères optiques. Une signification particulière pour R1 représentant un radical alkyle en Cl - C4 est, par exemple, un radical mé- thyle ou éthyle. Une signification particulière pour un atome d'halo- gène porté par R2 est, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome. Une signification particulière pour R3 représentant un radical alkyle en C1 - C4 est, par exemple, un radical mé- thyle ou éthyle. Une signification spécifique pour R2 est, par exemple, pour un radical phényle substitué, un radical i-fluorophényle, 4-chlorophényle ou ±bromophényle. Une signification préférée pour R3 est un atome d'hydrogène. Un groupe préféré de composés de l'invention comprend ceux de formule I o R1 représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un radical phényle et R3 représente un atome d'hy- drogène ou un radical méthyle ou éthyle et au cas o R3 repré- sente un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables. Un autre groupe préféré de composés de l'invention comprend ceux de formule I o R1 a l'une quelconque des signi- fications ci-dessus, R2 représente un radical phényle ou 1-chlorophényle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et au cas o R3 représente un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables. Un sel d'addition de base particulier d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène est, par exemple, un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exem- ple un sel de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium, un sel d'aluminium, par exemple un disel d'hydroxyde d'alumi- nium, un sel d'ammonium ou un sel d'une base organique appor- tant un cation pharmaceutiquement acceptable, par exemple un sel de triéthanolamine ou de tris(hydroxyméthyl)méthylamine. Les exemples ci-après décrivent des composés spéci- fiques faisant l'objet de l'invention. Parmi ceux-ci, des composés particulièrement préférés de l'invention sont l'acide 2-[4-(4chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylpropionique et l'acide 2-[4-(4chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrique, de même que leurs sels d'addition de basespharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I peuvent être préparés suivant tout procédé chimique dont il est connu qu'il est appli- cable à la synthèse de composés chimiquement analogues. Ces pro- cédés font également l'objet de l'invention et sont donnés ci- après a-titre d'exemples dans lesquels Rl, R2 et R3 peuvent avoir l'une quelconque des significations ci-dessus,sauf indi- cation contraire. (a) Un sel d'addition de base d'un composé de formule: Rl HO.C.C02R3 I 12 R est mis à réagir avec un halogénure de 4-(h-chlorophényl)- benzyle. Un sel d'addition de base particulièrement approprié d'un composé de formule II est, par exemple, un sel de métal alcalin, comme un sel de sodium ou de potassium, ou au cas o R3 représente un atome d'hydrogène, par exemple, un disel de mé- tal alcalin, comme un sel de di-sodium ou de dipotassium. Le sel d'addition de base requis peut avantageusement être formé au préalable par réaction d'un composé de formule II avec une base appropriée, par exemple un hydrure ou alcoolate en C1 - C4 de métal alcalin, comme l'hydrure ou l'éthylate de sodium, avantageusement dans un solvant approprié qui peut ensuite ser- vir de solvant pour le procédé (a). Lorsque la base utilisée est un hydrure de métal alcalin, un solvant convenable est, par exemple, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide et lorsqu'elle est un alcoolate en C1 - C4 de métal alcalin, un solvant convenable est, par exemple, l'alcanol en C1 - C4 correspondant. En variante, le sel d'addition de base du composé de Lj formule II peut être formé au cours mgme du procédé (a) par utilisation d'un composé de formule II plutdt que de son sel comme composé de départ et par conduite de la réaction avec l'halogénure de benzyle substitué en présence d'une base convenable et d'un solvant approprié tels que définis ci- dessus. - Le procédé peut être exécuté, par exemple, à une température de O à 100 C et avec un avantage particulier à une température de 15 à 30 C. Le procédé est effectué avantageuse- ment dans un solvant inerte apporoprié, par exemple le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoramide, éventuellement en présence, par exemple, de tétrahydrofuranne. En variante, un alcanol en C1 - C, comme l'éthanol, peut servir de solvant, mais il est évident que lorsque R3 représente un radical alkyle en C1 - C4 qui ne correspond pasà l'alcanol en C1 - C servant de solvant, la réaction peut s'accompagner d'une certaine transestérification. Un halogénure de 4-(4-chlorophényl)benzyle particu- lièrement approprié est, par exemple, le chlorure ou le bromure de 4-(--chlorophényl)benzyle. (b) Un sel d'addition de base de l'alcool 4-(4-chlorophé- nyl)benzylique est mis à réagir avec un composé halogéné de formule: R1 I{Hal.C.C02R3 III o Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. Un sel d'addition de base particulièrement approprié de l'alcool benzylique substitué est, par exemple, le sel de sodium ou de potassium. Ce sel est formé avec avantage au préa- lable par réaction de l'alcool ±(4-chlorophényl)benzylique avec, par exemple, l'hydrure ou éthylate de métal alcalin appro- prié dans un solvant convenable, par exemple le diméthylfor- mamide ou l'éthanol respectiverent, comme indiqué ci-dessus à propos du procédé (a). En variante, comme dans le cas du procédé (a), le sel d'addition de base peut être formé in situ au cours meme du procédé (b) par utilisation de l'alcool 4-(Q-chloro- O phênyl)benzylique au lieu de son sel d'addition de base comme composé de départ et par conduite de la réaction avec l'ha- logénure de formule III en présence d'une base convenable et d'un solvant approprié tels que définis ci-dessus. Le procédé peut être exécuté à des températures analogues et dans des solvants semblables aux températures et solvants décrits à propos du procédé (a) ci-dessus. I1 con- vient toutefois de noter que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, il est nécessaire d'utiliser au moins deux équi- valents moléculaires du sel d'addition de base de l'alcool ben- zylique substitué. (c) Pour la préparation d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène, un composé de formule: ci / 2.0.C.Q IV 2. R2 o Q représente un radical alkoxy(C1 - C6)carbonyle, benzyl- oxycarbonyle, phénoxycarbonyle ou cyano, est soumis à l'hydro- lyse. Une signification particulièrement appropriée pour Q représentant un radical alkoxy(C1 - C6)carbonyle est, par exem- ple, un radical méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. L'hydrolyse est exécutée avantageusement, par exemple, par réaction du composé de formule IV avec une base convenable, comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant organique, comme 1'éthanol ou le méthanol, éventuel- lément en mélange avec de l'eau. L'hydrolyse peut 8tre exécu- tée, par exemple, à une température de 15 à 100 C, et avec un avantage particulier à une température de 60 à 80 C. Les composés de départ nécessaires de formule IV o Q ne représente pas un radical cyano peuvent 8tre obtenus avantageusement suivant la technique et dans les conditions de réaction générales du procédé (a), mais au moyen de chlorure de 4-(±chloropénj'l)benzyle et du sel de sodium du composé hydro- xylé approprié de formule: R HO..C02R0 R v -40 P oQ R représente un radical alkyle en C - 06, benzyle ou phényle. Les composés cyanés correspondants de formule IV peu- vent être obtenus de manière analogue, mais au moyen du sel de sodium d'un composé de formule: R1 I HO.C.CN VI R au lieu du sel de sodium du composé hydroxylé de formule V. (d) Pour la préparation d'un composé de formule I. o R3 représente un radical alkyle en Cl - C+, un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène (appelé ci-après acide de formule I) est soumis à l'estérification. L'estérification peut être exécutée suivant tout procédé général connu pour la préparation de composés analogues. Ainsi, un acide de formule I ouun de ses dérivés réac- tifs peut être mis à réagir avec un alcànol en C1 - C, comme le méthanol ou l'éthanol. Lors de l'utilisation d'un dérivé-réactif, le procédé est exécuté de préférence en présence d'une base convenable, comme la pyridine ou la triéthylamine et avantageusement dans un solvant inerte, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température qui est, par exemple, de 0 à 1000 C etde préférence de 15 & 30 C. Un dérivé réactif particulièrement approprié d'un acide de formule I est, par exemple, un halogénure d'acide comme un chlorure ou bromure d'acide, un azide d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte formé avec un acide de formule I et un acide alcanolque en C1 - C4, tel que l'anhydride acé- tique. Lorsqu'un acide de formule I est le composé de dé- part, l'estérification peut être exécutée: (i) en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo e carboiiimide, de préférence en milieu sensible- ment anhydre et à une température qui est, par exemple, de 15 à 30 C, pendant une longue durée et dans un solvant inerte tel +0 que défini cidessus; (ii) en présence d'un acide fort catalytique, comme: -40 l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide p-toluène- sulfonique,auquel cas l'alcanol en C1 - C4 peut être utilisé avantageusement en excès et l'opération peut être effectuée au point d'ébullition du mélange de réaction, par exemple de +0 à 100 C. En variante, l'estérification peut être exécutée par réaction d'un acide de formule I avec le diazoalcane en C1 - C4 approprié, par exemple le diazométhane. Dans ce cas, le procédé est exécuté de préférence dans un solvant ou diluant inerte, par exemple l'éther diéthylique, le diméthoxyéthane oule tétra- hydrofuranne et à une température qui est, par exemple,de 15 à 300 C. Ensuite, lorsqu'un sel d'addition de base pharmaceu- tiquement acceptable d'un acide de formule I est requis, cet acide est mis à réagir suivant les techniques habituelles avec la base nécessaire apportant un cation p.haraceutiquement ac- ceptable et lorsqu'un isomère optique est requis, la forme racémique d'un acide de formule I est dédoublée par réaction avec une base optiquement active, par exemple la (+) ou (-)-a- méthylbenzylamine, puis, si la chose est désirée, ensuite estérifiée suivant le procédé (d) ci-dessus ou bien l'un des pro- cédés (a) - (c) est exécuté au moyen d'un composé de départ optiquement actif. Comme indiqué précédemment, les composés de formule I ont d'utiles propriétés antiarthritiques qui peuvent être mises en évidence au cours de l'épreuve de laboratoire normalisée décrite ci-après basée sur celle mise au point par Newbould (Brit. J. Pharmacol. 1963, 21, 127-136). L'épreuve consiste à induire l'arthrite chez le rat par injection intradermique d'une suspension de bacilles de tuberculose tués par la chaleur dans de l'huile de paraffine au coussinet de la patte arrière, puis à mesurer les effets d'une dose quotidienne orale d'un composé sous examen sur l'accroissement d'épaisseur de la pat- te injectée et sur l'inhibition de l'enrichissement en a.,-glyco- protéine acide dans le sérum du sang, dans les deux cas après au moins 28 jours. Au cours de cette épreuve, les compDosés de formule I manifestent une activité sensible en dose quotidienne de 100 mg par kg sinon moins, sans donner lieu à des effets toxiques apparents. Ainsi, à titre d'exemple uniquement, l'acide ( )-2-[+L(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylbutyrique inhibe de-38% l'augmentation de l'épaisseur de la patte et - 8 inhibe de 47% l'élévation du taux d'a1-glycoprotéine dans le sérum après 28 jours d'administration par voie orale d'une dose quotidienne de 80 mg par kgsans que des signes apparents de toxicité ou d'autres effets secondaires soient observés. De même, aucun effet secondaire de ce genre n'est observé après 14 jours d'administration par voie orale d'une dose de 300 mg par kg du même composé à des rats normaux. Comme indiqué précédemment, les composés de formule I ont également d'intéressantes propriétés pharmacocinétiques, comme le prouve, par exemple, leur demi-vie d'élimination rela- tivement brève à partir du sérum du sang des animaux d'épreuve. Ainsi, à titre d'exemple uniquement, l'acide (+)-2-[4-(±chloro- phényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrique a une demi-vie d'élimina- tion du sérum d'environ 10 heures chez le rat alors que l'acide 2-[>-(Qchlorophényl)benzyloxy]-2-méthylpropionique, qui est un composé connua une demi-vie d'élimination d'environ 5 jours chez le rat. Une demi-vie d'élimination relativement brève offre une importance particulière parce qu'elle permet d'atteindre rapidement une concentration thérapeutique du composé dans le sérum suivant un régime de prises simple comprenant des prises à intervalles réguliers de moins de 1 jour entre les prises successives. De même, en cas de réaction défavorable quelcon- que tenant à la nature du composé, une demi-vie d'élimination du sérum relativement brève assure que la concentration dans le sérum baisse rapidement à une valeur acceptable dès que l'administration est interrompue. Bien que la validité de l'invention ne soit liée à celle d'aucune hypothèse particulière relative au mode d'ac- tion des composés de formule I, la Demanderesse est portée à croire que leur activité est due à un effet fondamental sur le processus arthritique induisant des dégradations tissulaires plut8t q'à u simple effet palliatif sur l'inflammation résultante que provoque l'arthrite. Il est dès lors à envisager que les composés de l'in- vention offrent de l'intérêt pour le traitement d'autres affec- tions des tissus conjonctifs, comme l'athérosclérose,en plus de leur intérêt pour le traitement des affections arthritiques des articulations, comme l'arthrite rhumatoide, l'arthrite psoriatique et la spondylite ankylosante. :. Pour exercer un effet antiarthritique chez les ani- maux homéothermes, les composés de formule I sont généralement administrés en dose quotidienne par voie orale s'échelonnant, par exemple, de 5 à 100 mg par kg. Par exemplechez l'homme, cette quantité est de nature à conduire à une dose quotidienne totale de 125 à 2500 mg à répartir, si nécessaire, en plusieurs prises. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques et suivant une autre particularité,l'invention a pour objet une composition pharma- ceutique qui comprend un composé de formule I sous une forme pharmaceutiquement acceptable. Par"forme pharmaceutiquement acceptable" il y a lieu d'entendre une préparation pharmaceutique dans laquelle le com- posé est associé à un diluant pharmaceutiquement acceptable ou une préparation pharmaceutique, par exemple une capsuledans laquelle le composé est confiné dans une forme dosée unitaire sans être nécessairement associé à un diluant. Les formes pharmaceutiquement acceptables préférées sont celles se prêtant à l'administration par voie orale, par exemple les comprimés, capsules, suspensions, sirops ou élixirs. Toutefois, les formes se prêtant à l'administration par voie parentérale, comme les solutions aqueuses stériles ou les sup- positbires conviennent aussi. Les compositions peuvent être obtenues suivant les techniques habituelles et, si la chose est désirée, au moyen de diluantsou excipients classiques. Les formes dosées contiennent de préférence 50 à 500 mg de compo- sé de formule I par dose unitaire. Pour le traitement des affections inflammatoires des articulations, les compositions de l'invention peuvent également comprendre un ou plusieurs agents supplémentaires qui peuvent exercer un effet favorable sur l'affection ou sur des états associés, par exemple un agent choisi parmi: les agents anti-inflammatoires ou analgésiques, comme l'acide acétylsalicylique, le paracétamol, dextropropoxy- phène, la codéine, la phénylbutazone, l'indométhacine, l'ibuprofen, le cétoprofen, le naproxen et le sulindac; les stéroïdes anti-inflammatoires, comme la predni- solone; - les dérivés organo-auriques; 2468575. les agents uricosuriques, comme le probénécide; la chloroquine et la D-pénicillamine. L'invention est illustrée par les exemples non limi- tatifs ci-après dans lesquels (i) toutes les évaporations, sauf indication-contraire, sont effectuées sous vide à l'évaporateur rotatif; (ii) les réactions indiquées comme exécutées à la tempéra- ture ambiante sont effectuées à une température de 18 à 25 C; (iii) les rendements(éventuellement précisés)sont unique- menit illustratifsetneconstituent pas le maximum qu'il est possible d'atteindre dans le procédé illustré, et (iv) tous les composés se trouvent sous la forme racé- mique (i), sauf indication contraire. E=EMPLE 1. - On chauffe au reflux pendant 2 heures, puis on éva- pore, une solution de 7,9 g de 2-[4-(--chlorophényl)benzyloxy]- 2-phénylpropionate d'éthyle dans 100 ml de méthanol contenant 11,0 g d'hydroxyde de potassium. On soumet le résidu à un par- tage entre 100 ml d'eau et 30 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4 N jusqu'a un pH 2 - 3, après quoi on l'extrait deux fois avec 30 ml d'éther à chaque reprise. On lave ces extraits éthérés à l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore. On cristallise le résidu par traitement avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour recueillir 3,5 g d'acide 2-[±(4- chlorophenyl)benzyloxy]-2-phénylpropionique fondant à 125 - 1260C. Le propionate substitué précité est obtenu de la ma- nière suivante. On ajoute 1,05 g d'hydrure de sodiumsous forme de dispersion à 50% en poids dans de l'huile minérale, a une solution agitée de 3,48 g de 2hydroxy-2-phénylpropionate d'éthyle dans 100 ml de diméthylformamide à 4 C. Après 1 heure, on ajoute 4,7+ g de chlorure de ±(4-chlorophényl) benzyle et on poursuit l'agitation à 4 C pendant 1 heure, puis à la tempSé- rature ambiante pendant 20 heures. On neutralise le mélange par addition prudente d'acide chlorhydrique 1 N, puis on l'extrait à l'éther. On lave les extraits à l'eau, on les sè- che sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir 7,9 g de 2[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-.2-phénylpropi-nate l -2468575 d'éthyle se présentant sous la forme d'une huile. XEMPILE 2.- En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on prépa- re, avec un rendement d'ensemble de 53%, l'acide 2-[4-(4-chloro- phényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrique fondant à 128- 130 C, (après recristallisation dans le système acétate d'éthyle/ hexane) en partant de 2-hydroxy-2-phénylbutyrate de méthyle au lieu de 2-hydroxy-2phénylpropionate d'éthyle et en isolant à un stade intermédiaire le 2-[4-(Q-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylbutyrate de méthyle sous la forme d'un solide huileux de pureté satisfaisante. *EFWLE 3.-- On ajoute 12,16 g d'acide mandélique à une suspen- sion agitée de 8,4 g d'hydrure de sodiumsous forme de dis- persion à 50% en poids dans de l'huile minérale, dans 100 ml de diméthylformamide à 15 - 20 C, puis on agite le mélange à la même température pendant 4 heures. On ajoute 18,96 g de chlo- rure de 4-(4-chlorophényl)benzyle au mélange et on poursuit l'agitation de celui-ci pendant 20 heures à la température ambiante. On ajuste le mélange résultant à pHi 1 - 3 par addi- tion prudente d'acide chlorhydrique 1 Nt puis on l'extrait soigneusement à l'éther. On combine les extraits et on les lave à l'eau, puis on les sèche au sulfate de magnésium et on les évapore. On recristallise le résidu solide résultant dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obteniren quantité de 22,2 g, l'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylacétique fondant à 136 - 1370 C. XEMIPLE 4.- On ajoute 3,04 g d'acide (+)-mandélique à une sus- pension agitée de 1,92 g d'hydrure de sodiumsous forme de dis- persion à 50/o en poids dans de l'huile minérale, dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à 15 - 20 C, puis on agite le mélange à la même température pendant + heures. On ajoute alors 4,7+ g de chlorure de ±(4-chlorophényl)benzyle au mélange eb on pour- suit l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. On ajuste le mélange résultant à pHi 1 - 3 par addition prudente d'acide chlorhydrique 1 N, puis on l'extrait soigneusement à l'éther. On combine les extraits éthérés et on les lave à l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore. _: 12 - On recristallise le résidu solide résultant dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 3,45 g d'acide (+)-2-[4-(4-chlorophényl) benzyloxy]-2-phénylacétique fondant à 119 - 1210 C et ayant un pouvoir rotatoire [a]25 de + 104 (C =1, CHC13). KEXEMPIE 5.- En opérant conmme dans l'exemple 4, ais au départ d'acide (-)-mandélique, on obtient 2,23 g d'acide (-)-2-[4-(4- chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylacétique fondant à 120 - 1210 C et ayant un pouvoir rotatoire [a]25 de -103 (0 = 2,1, CHC13). EXEMPLE 6. - En opérant conmme dans l'exemple 3, on obtient avec un rendement de 4$/o, l'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- (4-chlorophényl)acétique fondant à 120 - 122 C, à partir d'aci- de 4-chloromandélique et de chlorure de ±(4-chlorophényl)- benzyle. EXEMPLE 7.- On chauffe au reflux pendant 90 minutes, une solu- tion de 8,0 g d'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2-phényl- acétique dans 200 ml d'éthanol contenant 1 ml d'acide sulfuri- que concentré, puis on la refroidit jusqu'à la température am- biante et on la neutralise prudemment par-addition d'un excès de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange résultant et on extrait ensuite le résidu soigneuse- ment à l'acétate d'éthyle. On mélange les extraits et on les lave avec de l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magné- sium et on les évapore pour obtenir 6,65 g de 2-[4-(4-chloro- phényl)benzyloxy]-2-phénylacétate d'éthyle, fondant à 50 - 510C. EKEM]PLE 8.- En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare à par- tir du S-(+)-'2-hydroxy-2-phénylbutyrate de méthyle eu du chlorure de 4-(4-chlorophényl)benzyle, l'acide S-(-)-2-[4-(4- chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrique fondant à 115 - 116 C, ayant un pouvoir rotatoire [a]D5 de -52,3 (C = 1,098, chloro- forme) qu'on obtient avec un rendement d'ensemble de 15%, avec isolement intermédiaire de l'ester S-méthylique. On obtient le S-(+)-2-hydroxy-2-phénylbutyrate de méthyle en opérant comme décrit par McKenzie et Ritchie (Chem. Ber., 1937, 70, 23) et on lui attribue sa configuration absolue sur la base de celle de l'acide S-(+)-2-hydroxy-2- 13 2468575 phénylbutyrique déterminée par Mitsui et al. (Chemistry and Industry,1964, 333). EXEMPLE 9.- On ajoute 67 ml de (+)-a-méthylbenzylamine à une solution de 200 g d'acide (+)-2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]- 2-phénylbutyrique dans 1400 ml d'éthanol. Après 18 heures à la température ambiante, on recueille par filtration le solide qui s'est déposé et on conserve tant le solide que le liltrat (A). On recristallise le solide deux fois dans l'éthanol, puis on l'agite avec 800 ml d'acide sulfurique 2M. On extrait le mé- lange résultant avec 1200 ml d'éther et on lave l'extrait avec de l'eau,puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On recristallise le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obteniren deux récoltes, 36,0 g d'acide S-(-)-2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2-phényl- butyrique, fondant à 116 - 117 C et ayant un pouvoir rotatoire [a]25 de -55,50 (C = 1, chloroforme). EXEMPLE 10.- On agite le filtrat (A) obtenu dans l'exemple 9 avec 1000 ml d'acide sulfurique 2 Moet on extrait le mélange avec 800 ml d'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On dissout les g de résidu ainsi obtenu (contenant dans la forme (+) que la forme (+) de l'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylbutyrique) dans 1000 ml d'éthanol. On ajoute à la solu- tion résultante 50 ml de (-)-î-méthylbenzylamine. Après 18 heu- res à la température ambiante, on recueille par filtration le solide qui s'est déposé et on le recristallise deux fois dans l'éthanol. On met les cristaux résultants en suspension dans de l'acide sulfurique 2 M et on extrait le mélange à l'éther comme décrit dans l'exemple 9. On obtient ainsi à partir de l'extrait éthéré séché,en deux récoltes, 30,9 g d'acide R-(+)- 2-[4-(I-chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrique, fondant à 117 - 118 C et ayant un pouvoir rotatoire [î72 de + 54,5 (C = 1, chloroforme); après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. EXEMPLE ll.- On ajoute une solution de diazométhane dans 100 ml d'éther (s'obtenant de manière classique par réaction de 5 g de bis(N-méthyl-N-nitroso)téréphtalamide avec un excès - d'éthanolamine, puis isolement de la solution éthérée de diazo- méthane par distillation), à une solution de 4,0 g d'acide 2-[4-(4chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrique dans 100 ml d'éther. Après 2 heures à la température ambiante, on évapore le mélange et on purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice qu'on élue avec un mélange de 1 partie en volume d'acétate d'éthyle et de 4 parties en volume de toluène. Ce système n'élue pas l'acide butyrique substitué de départ. Par conséquent, l'évaporation de l'éluat donne 2,5 g de 2-[4-(Q-chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrate de méthyle fondant à 68 - 720 C. cE^^PILE 12.- On ajoute peu à peu, 3,16 g d'hydrure de sodium sous forme de dispersion à 50% en poids dans de l'huile minérale, à une solution agitée de 4,98 g d'acide 2-hydroxy-2-phénylpropionique dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute 9,5 g de chlorure de 4-(4± chlorophényl)benzyle et on poursuit l'agitation pendant 20 heu- res. On ajoute alors prudemment 200 ml d'eau et 200 ml d'éther au mélange pour recueillir sous forme de solide insoluble, le sel sodique d'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylpropionique. On recueille le solide par filtration et on y ajoute un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml d'acide chlorhydrique 4 M. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On recristallise le résidu solide résultant dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 5,35 g d'acide 2- [4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylpropionique fondant à 127 - 130 C. ET'PLE 13.- On ajoute une solution de 0,407 g d'hydroxyde de sodium dans 10,25 ml d'eau à une suspension agitée de 4,0 g d'acide 2- [-(4-chlorophényl) benzyloxy]-2-phénylbutyrique dans 100 ml d'eau. On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on en sépare par filtration les solides qui ne se sont pas dissous. On évapore le filtrat. On évapore à nouveau le résidu solide deux fois avec 20 ml de toluène, puis on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore à 90 C jusqu'à poids con- stant. On obtient ainsi 3,95 g de 2-[4-(4-chlorophényl)benzyl- 4O oxy]-2-phénylbutyrate de sodium. 4 2468575 Microanalyse pour C23H20ClNaO3 Calculé: C, 68,57; H, 5,0% Trouvé: C, 68,2; Hl, 5,0%. EXEMPLE 14.- En opérant comme dans l'exemple 13, mais en remplaçant la solution d'hydroxyde de sodium par une solution de 0,576 g d'hydroxyde de potassium dans 14,8 ml d'eau, on obtient 3,7 g de 2- [-(4'-chlorophényl)benzyloxy]-2-phénylbutyrate de potas- sium. Microanalyse pour C 23H20CIKO3: Calculé: C, 65,93; H, 4,810%. Trouvé: C, 65,9; H, 490. ESTPE 15.- En opérant comme dans l'exemple 13, mais en remplaçant la solution d'hydroxyde de sodium par une solution de 1,211 g de tris(hydroxyméthyl)méthylamine dans 10 ml d'eau et en uti- lisant 3,81 g d'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylbutyrique on obtient 4,56 g de 2-[4-(4-chlorophényl)- benzyloxy]-2-phénylbutyrate de tris(hydroxynéthyl)méthylammo- nium. Microanalyse pour C27H32CliNO.O0,25H20 Calculé: C, 64,0; H, 6,4; N, 2,8% Trouvé: C, 63,8; H, 6,3; N, 2,5%. EXEMPLE 16.- En opérant comme dans l'exemple 13, on obtient une solution aqueuse de 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2-phényl- butyrate de sodium. On ajoute à cette solution aqueuse, une solution de 0,564 g de chlorure de calcium dans 50 ml d'eau. On recueille par filtration le précipité dense qui se forme et on le lave avec de l'eau et avec de l'éthanol, puis on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore à 90 C jusqu' à poids constant pour obtenir 3,86 g de 2-[4-(±chlorophényl)- benzyloxy]-2-phénylbutyrate de calcium. Microanalyse pour C46H40oC1206Ca.l, 511H20: Calculé C, 66,8; H, 5,2; Cl, 8,6% Trouvé: C, 66,6; H, 5,2; Cl, 8,2%. E14PLE 17.- On ajoute un excès de méthanol ammoniacal à une solution de 4,0 g d'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2- phénylbutyrique dans 50 ml de méthanol. On évapore le mélange résultant et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 3,68 g de 2-[4-(±chlorophényl)benzyl- oxy]-2-phénylbutyrate d'ammonium. Microanalyse pour C23H24ClNO3.0,25120: Calculé: C, 68,7; Hi, 6,1; N, 3,5% Trouvé: C, 68,7; H, 6,1; N, 3,2%. EXEMPLE 18.- On granule un mélange de 100 parties en poids d'aci- de 2- [-(4-chlorophényl)benzyloxy)-2-phénylbutyrique, de 100 par- ties en poids de lactose et de 50 parties en poids d'amidon de mais avec une quantité suffisante d'une solution aqueuse à e% de polyvinylpyrrolidone. On fait passer les granules résultants au tamis à mailles de 1400 microns, puis on les sèche à 50 - C. On fait passer les granules séchés alors au tamis à mail- les de 1000 microns, puis on les mélange avec 2,5 parties en poids de stéarate de magnésium. On façonne le mélange alors à la presse de la manière habituelle en comprimés se prêtant à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 19.- On peut répéter les opérations de l'exemple 18 en remplaçant le constituant actif par un autre composé conforme à l'invention ou éventuellement par un sel d'addition de base tel que décrit dans l'un quelconque des exemples 2 à 17. REVEND I CAT IONS 1.- Dérivé de l'acide hydroxyacétique de formule: C1 C20.C.CO2R3 I R o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C, R2 représente un radical phényle portant éventuelle- ment un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C - C, ou au cas o R3 représente un atome d'hydrogène, un de ses sels d'addition-de basespharmaceutiquement acceptables. 2.- Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un radical phényle portant éventuellement un atome de fluor, de chlore ou de brome et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R2 représente un radical phényle, ±fluorophé- nyle, 4-chlorophényle ou 4-bromophényle. 4.- Composé suivant la revendication 1, dans la for- mule duquel R1 représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un radical phényle et R3 représente un atome d'hy- drogène ou un radical méthyle ou éthyle. 5.- Composé suivant la revendication 1, dans la for- mule duquel R1 a l'une quelconque des significations attribuées à R1 dans la revendication 1, 2 ou 4, R2 représente un radical phényle ou 4-chlorophényle et R3 représente un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle ou éthyle. 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendi- cations précédentes, dans la formule duquel R3 représente un atome d'hydrogène. 7.- L'acide 2-[4-(4-chlorophényl)benzyloxy]-2-phényl- propionique et ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables. 8.- L'acide 2-[Y-(>-chlorophényl)benzyloxy]-2-phényl- butyrique et ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement 2 - 2468575: acceptables. 9.- Sel d'addition de base pharmaceutiquement accep- table d'un composé de formule i suivant l'une quelconque des revendications précédentes qui est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, un sel d'aluminium ou un sel d'une base or- ganique apportant un cation pharmaceutiquement acceptable. 10.- Procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition de bases-pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1, R1, R2 et R3 ayant 1 'une quelconque des significations définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'addition de base d'un composé de formule R1 , OR R0.C.CO R3 'l R avec un halogénure de 4-(4-chlorophényl)benzyle, puis, lorsque l'on désire obtenir un sel d'addition de base pharma- ceutiquement acceptable d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir ce composé suivant une technique classique avec la base convenable apportant un. cation pharmaceu- tiquement acceptable. 11.- Procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1, Rl, R et R3 ayant l'une quelconque des significations définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'addition de base de l'alcool 4-(4-chlorophényl) benzylique avec un composé de formule R1 Hal. C02R3 - R o Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, puis, lorsque l'on désire obtenir un sel d'addition de base pharmaceu- tiquement acceptable d'un composé de formule I o R3 -représente un atome d'hydrogène, on fait réagir ce composé suivant une technique classique avec la base convenableapportant un cation pharmaceutiquement acceptable. ' 12.- Procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition de bases pharmaceu- tiquement acceptables suivant la revendication 1, dans:laquelle R1 et R ont l'une quelconque des significations définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, et R3 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule: -- R1 C1 CH2.0-C-Q IV R2 o Q représente un radical alkoxy (C1 - C6)carbonyle, benzyl- oxycarbonyle, phénoxycarbonyle ou cyano, puis, lorsque l'on désire obtenir un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I o R3 repr6sente un atome d'hydrogène, on fait réagir ce composé suivant une technique classique avec la base convenable apportant un cation pharmaceutiquement acceptable. 1i3.- Procédé de préparation d'un compos6 de formule I suivant la revendication l dans laquelle R et R ont l'unc quelconque des significations définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, et R3-rprésente un radical alkyle en C1-C, caractérisé en ce que l'on estérifie un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène. - 14.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un compos6 de formule I ou un de ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptabLes.sui- vant l'une quelconque des revendications'l à 9, sous-une forme pharmaceutiquement acceptable. - 15.- Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 14, caractérisée en ce que le composé de formule I ou son sel est associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.