FR 2471975 A1 19810626 FR 8026234 A 19801210 La présente invention concerne un procédé pour la préparation des N- mercaptoalcanoylaminoacides optiquement actifs. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé pour préparer les Nmercaptoalcanoylaminoacides optiquement actifs, représentés par la formule (I): HSCH2CHCON-CHCOQ R1 CH2 CH (2) Y dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y est le groupement (CH2) (n = 1 ou 2) ou un atome de soufre, et Q représente un groupe hydroxy ou une partie résiduelle d'un aminoacide représente par la formule (II): -HNCHCO2H R2 dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, à partir d'un acide A-hydroxyalcanoique optiquement actif, représenté par la formule (III): HOCH2CHCO2H (III) R1 Ri dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus. Le produit de l'invention inhibe la conversion enzyma- tique de l'angiotensione I en agiotensione II et, par suite, il est utile pour soulager l'hypertension liée à l'angio- tensione. L'activité des N-mercaptoalcanoylaminoacides, tels que la N-(3mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline qui est considérée comme la plus prometteuse en tant que médicament hypotenseur, dépend de façon criticue de la configuration de la chaîne latérale mercaptoalcanoyle des composés [M.A. Ondetti et coll., Biochemistry, 16, 5484 (1977): The Medical Journal of Australia, Vol. 2, p. 1 et suiv. "Symposium on 24.71975 Converting Enzyme Inhibition in Hypertension", (1979)]. Le composé spécifié ci-dessus, de la configuration L dans la chaîne latérale mercaptoalcanoyle, est environ 100 fois moins inhibiteur vis-à-vis de l'enzyme que l'énantiomère D correspondant. La préparation de l'énantiomère D des N- mercaptoalcanoylaminoacides, par exemple, la N-(3-mercapto- 2-D-méthylpropanoyl)-L-proline, a ainsi jusqu'à présent impliqué un dédoublement optique fastidieux en tant que stade inévitable, du fait que l'on a utilisé des substances de départ optiquement inactives pour leur production [M. A. Ondetti et coll., brevet des E.U.A N 4.046.889 (1977); 4.105.776 (1978); et 4.154.840 (1979)]. En outre, les pro- cédés connus pour leur préparation comprennent la réaction d'un N-whalogénoalcanoylaminoacide avec un anion d'un thioacide, tel que l'acide thiolacétique ou l'acide thio- benzoique en vue de produire un N-acylthioalcanoylaminoacide. Par suite, le groupe acyle, en tant qu'agent protecteur du groupe thiol, doit être finalement éliminé pour obtenir le N-mercaptoalcanoylaminoacide désiré. La suppression de la protection est effectuée en solution alcaline. Toutefois, dans ces conditions, le composé thiol libéré est susceptible de s'oxyder en fournissant le disulfure que l'on doit recon- vertir en composé thiol en le réduisant avec, par exemple, du zinc en poudre dans un acide minéral dilué. Pour ces raisons, les procédés connus pour préparer des N-mercapto- alcanoylaminoacides optiquement actifs sont compliqués. Ainsi, on espérait trouver un procédé davantage simplifié qui ne s'accompagne pas, en particulier, d'un dédoublement optique. Le but de l'invention est par suite de procurer un procédé amélioré pour préparer un N-mercaptoalcanoylamino- acide optiquement actif. La demanderesse a effectué des recherches en vue de mettre au point un procédé amélioré pour préparer un N- mercaptoalcanoylaminoacide optiquement actif, qui lui ont permis d'aboutir à l'invention. Conformément à l'invention, on propose un procédé pour la préparation d'un N-mercaptoalcanoylaminoacide optiquement actif représenté par la formule (I): HSCH2CHCON-CHCOQ R1 CH2 / (2 y dans laquelle Ri est un radical alkyle inférieur ayant de i à 4 atomes de carbone, Y est le groupement (CH2)n (n = 1 ou 2) ou un atome de soufre, et Q représente un groupe hydroxy ou une partie résiduelle d'un aminoacide représente par la formule (II): -HNCHCO2H (I) R2 dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, qui consiste: 1) à faire réagir un acide e-hydroxyalcanoique optiquement actif représenté par la formule (III): HOCH2CHCO2H R1 (III) dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus, avec un réactif halogénant pour préparer un halogénure de B- halogénoalcanoyle optiquement actif représenté par la formule (IV): XCH2CHCOX (IV) 2 (IV) R1 dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 est défini comme spécifié ci-dessus; 2) à faire réagir l'halogénure de B-halogénoalcanoyle avec un aminoacide représenté par la formule (V): sO I / \ HN-CH Q CH CH 2 2 y Y dans laquelle Y et Q sont définis comme spécifié ci-dessus, en obtenant un N-5-halogénoalcanoylaminoacide optiquement actif représenté par la formule (VI): Il C (VI) XCH2CHCON-CH Q I / \ Ri CH2 CH2 Y dans laquelle X, R1, Y et Q sont définis comme spécifié ci- dessus; et 3) à faire réagir le N-5-halogénoalcanoylaminoacide avec un réactif susceptible de convertir l'halogène en groupe thiol, la configuration des formules (II), (III), (IV), (V), et (VI) étant conservée dans tous les composés optiquement actifs pendant tout le processus conduisant à la préparation du composé représenté par la formule (I). - Selon l'invention, on peut obtenir un N-mercato- alcanoylaminoacide optiquement actif (I) à partir d'un acide e-hydroxyalcanoique optiquement actif (III) suivant un pro- cédé simple qui ne met en jeu ni le stade de dédoublement optique, ni le stade de protection du groupe thiol comme expliqué ci-dessus. Le fait que la configuration de tous les composés optiquement actifs mis en jeu dans le procédé, soit conservée pendant l'ensemble du processus, représente une caractéristique avantageuse de l'invention. Les substances de départ de l'invention et le composé (III) ont déjà pu être préparés industriellement conformément à des inventions de certains auteurs ayant participé à la présente invention, suivant lesquelles le composé (III) est préparé en soumettant l'acide alcanoique correspondant à l'action stéréospécifiquede microorganismes. En particulier, on peut préparer le composé (III) dans lequel R1 est le radical méthyle, en soumettant l'acide isobutyriqcrue ou l'acide méthacrylique à l'action stéréospécifique de micro- organismes spécifiques (Demandes de brevets japonais Numéros 144252/1979, 144253/1979, 17559/1980, 103805/1980, 140258/1980, 140259/1980 et 141453/1980). Selon un aspect, l'invention est par suite avantageuse en ce sens que la substance de départ est aisément accesible industriellement et que son activité optique peut être conservée pour préparer le produit optiquement actif désiré. Ainsi, l'invention a éliminé les inconvénients précédents qui s'attachent aux procédés connus, en procurant ainsi un procédé avantageux pour préparer des N-mercaptoalcanoyl- aminoacides optiquement actifs. En ce qui concerne l'halogénation des acides hydroxy- alcanoiques qui concernent le premier stade du procédé de l'invention, on a décrit qu'on laissait le chlorure de thionyle reposer pour agir sur l'acide a-hydroxyisobutyrique [E.E. Blaise et M. Montagne, Compt. rend., 174, 1553 (1922)]. Toutefois, le produit de la réaction n'était pas le chlorure de a-chloroisobutyryle, mais il s'agissait d'un anhydro- sulfite de l'acide a-hydroxyisobutyrique et, en outre, il n'y a pas de description d'une activité optique dans la communication précitée. Dans une autre communication [E.L. Eliel et Coll., Org. Synth., Coll. Vol. IV, p. 169 (1963)], on indique que l'on a préparé l'acide a-chloro- phénylacétique optiquement actif à partir de l'acide mandé- lique selon un procédé en deux stades dans lequel le groupe carboxyle a été tout d'abord protégé par estérification avec de l'éthanol et on a ensuite effectué une halogénation avec du chlorure de thionyle, l'acide libre recherché étant finalement obtenu par hydrolyse du groupe ester. Par opposition avec cette halogénation connue des acides hydroxyalcanoiques, il est à noter que, dans le procédé de l'invention, on peut effectuer l'halogénation d'un acide p-hydroxyalcanoique optiquement actif (III) à la fois sur le groupe hydroxyle et le groupe carboxyle en un stade avec conservation de la configuration pour préparer un halogénure de g-halogénoalcanoyle optiquement actif (IV). La conversion de l'halogène dans le composé (VI) en groupe thiol dans le troisième stade du procédé de l'inven- tion, est effectuée avec les réactifs courants susceptibles de convertir l'halogène en groupe thiol [P. Klason et T. Carlson, Chem. Ber., 39, 732 (1906); Pour uneétude de la réaction, voir Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. 9, p. 7 et suiv. (1955)]. Par ailleurs, il n'existe pas d'exemple antérieur concernant l'application de ces réactifs à la conversion d'un halogène en groupe thiol d'un composé optiquement actif, tel que le composé (VI) du procédé de l'invention. En général, le réactif, par exemple le sulfhydrate de sodium ou le sulfhydrate d'ammonium est for- tement alcalin en solution et, par suite, personne n'a jamais tenté l'application dudit réactif à un composé opti- quement actif, car on s'attendait à ce qu'une racémisation se produise aisément dans ces conditions alcalines. Nous avons cependant trouvé maintenant, d'une manière surprenante, que l'activité optique se trouve suffisamment conservée dans la réaction du composé (VI) avec un réactif alcalin tel que le sulfhydrate de sodium et le sulfhydrate d'ammonium et, qu'en outre, on peut minimiser les réactions secondaires. De plus, dans le procédé de l'invention, il ne se présente aucun besoin d'une protection du groupe thiol et de la suppression consécutive de cette protection,qui ont été inévitables dans les procédés connus jusqu'à présent pour convertir un atome d'halogène en groupe thiol. Les groupes alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, représentés par R1 dans les composés (I), (III), (IV) et (VI), comprennent des groupes hydrocarbonés à chaine linéaire et ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, et ainsi de suite. Les composés préférés pour des applications médici- nales parmi la généralité des composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R1 est un radical méthyle et Y est un groupe CH2, et dans lesquels R1 est un radical méthyle et Y est un atome de soufre. On préfère en particulier ceux dans lesquels R1 est un radical méthyle; Y est un groupe CH2, et Q est un groupe hydroxy; R1 est un radical méthyle, Y est un groupe CH2 et Q est une partie résiduelle d'un aminoacide (II) dans lequel R2 est un groupe benzyle; et R1 est un radical méthyle, Y est un atome de soufre et Q est un groupe hydroxy. La partie résiduelle de l'aminoacide représentéepar la formule (II) comprend les parties résiduelles d'alanine, glycine, valine, leucine, isoleucine et phénylalanine, de préférence la phénylalanine. Conformément au procédé de l'invention, on peut aisé- ment convertir l'acide e-hydroxyalcanoique optiquement actif (III) en halogénure de B-halogénoalcanoyle optiquement actif (IV) avecconservationbl'activité optique dans une réaction en un stade telle que décrite ci-dessus. Comme mentionné ci- dessus, en comparaison avec les procédés connus pour l'halo- génation des acides hydroxyalcanoiques, ce stade du procédé de l'invention est la première méthode facile pour préparer un halogénure de p-halogénoalcanoyle optiquement actif à partir d'un acide ghydroxyalcanoique optiquement actif avec conservation de l'activité optique dans une réaction à un seul stade. On effectue de préférence l'halogénation de l'acide P-hydroxyalcanoique optiquement actif (III) en présence d'un catalyseur tel qu'une amine organique, ses sels d'addition d'acides, ou un amide d'acide organique. Comme amine orga- nique, on utilise, par exemple, la méthylamine, diméthyl- amine, triméthylamine, éthylamine, diéthylamine, triéthyl- amine, imidazole, pipéridine, morpholine, pyridine, N,N- diméthylaniline, ou N,N-diéthylaniline. L'imidazole est l'amine la plus préférable parmi celles-ci. On utilise comme sels d'addition d'acide de l'amine organique, un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate ou phosphate. Comme amide d'acide organique, on utilise, par exemple, le forma- mide, N-méthylformamide, N,N-diméthylformamide, acétamide, N,N-diméthylacétamide, N-formylmorpholine, ou N-formyl- pipéridine. Dans l'halogénation, le rapport molaire entre le catalyseur et l'acide P-hydroxyalcanoique (III) est compris entre environ-0,0001 et environ 0,1, de préférence entre environ 0,-0001 et environ 0,05. Le réactif halogénant est, par exemple, le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle. Le rapport molaire entre le réactif halogénant et l'acide 5-hydroxyalcanoique (III) est compris entre environ 2 et environ 3, de préférence entre environ 2 et environ 2,2. On peut effectuer l'halogénation sans solvant. toutefois, l'utilisation d'un solvant organique inerte, tel qu'éther diéthylique, tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène, dichloréthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, benzène et toluène, a pour effet de permettre de contrôler la réaction. Dans l'halogénation, le réglage de la température est important pour rendre minimales les réactions secondaires et pour conserver la configuration de l'acide P-hydroxyalcanoique (III) de départ. On mélange les réactifs, à savoir le réactif halogé- nant et le composé (III) tandis que l'on maintient la tempé- rature du mélange réactionnel à une valeur égale au maximum à 25 C. Puis, après l'achèvement de l'opération de mélange, on élève la température du mélange réactionnel résultant d'environ 30 C à environ 100 C, de préférence d'environ 70 C à environ 80 C pour achever la réaction. On peut effectuer le mélange des deux réactifs décrits ci-dessus en ajoutant goutte à goutte l'un ou l'autre des deux réactifs au réactif restant. On soumet le produit de la réaction d'halogénation qui est un halogénure de p-halogénoalcanoyle optiquement actif (IV) à une réaction de couplage avec un aminoacide (V), en obtenantunN-p-halogénoalcanoylaminoacide optiquement actif (VI). On effectue cette réaction de couplage dans un milieu alcalin, tel qu'une solution aqueuse diluée d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un bicarbonate de métal alcalin, ou une solution d'un carbonate de métal alcalin à faible températu- re, par exemple, d'environ 0 C à environ 15 C. On soumet ensuite le produit, à savoir le N-f-halogéno- alcanoylaminoacide optiquement actif (VI) à une réaction de déplacement de l'atome d'halogène par le groupe thiol, en obtenant le produit désiré de l'invention, à savoir un N- mercaptoalcanoylaminoacide optiquement actif (I). Comme décrit ci-dessus, la configuration du composé (VI) se trouve aussi conservée dans cette réaction. Le réactif susceptible de convertir l'halogène en groupe thiol est, par exemple, un 9. sel d'hydrogène sulfuré avec un métal alcalin ou alcalino- terreux,l'ammoniac, ou une base organique, de préférence le sulfhydrate de sodium ou le sulfhydrate d'ammonium. La base organique comprend la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la diéthylamine, la triéthyl- amine, la pyridine, la pipéridine, la morpholine et l'imidazole, entre autres. La méthylamine est préférable parmi les bases organiques. On effectue la réaction de déplacement de l'halogène par le groupe thiol, dans l'eau ou dans un solvant aprotique polaire, tel que le diméthyl- sulfoxyde, le N,N-diméthylformamide, et le N,N-diméthyl- acétamide. Les réactifs décrits ci-dessus, qui sont suscep- tibles de convertir l'halogène. en groupe thiol, sont tous fortement alcalins dans l'eau ou dans le solvant aprotique polaire, mais ni le composé (VI) ni le composé (I) ne subissent une racémisation au cours de cette réaction. Il y a lieu de souligner ce fait-, car un composé optiquement actif subit en général une racémisation en solution alcaline. En outre, on n'a pas jusqu'alors signalé de déplacement d'un atome d'halogène d'un composé optiquement actif par un sel d'hydrogène sulfuré. Le produit désiré de l'invention, à savoir le composé (I), obtenu dans le stade final précité du procédé, est très sensible à l'oxydation et susceptible de s'oxyder en four- nissant le disulfure représenté par la formule suivante: O O O O Il I I1 I C C C C /\ /\/\ \ Q CH-N CHCH2SSCH2CH N-CH Q / \ 1 21 / \ CH2 CH2 R1 R1 CH2 CH2 Y Y dans laquelle R1, Y et Q sont définis comme spécifié ci- dessus, qui peut être reconverti en composé thiol (I) avec un réactif réducteur courant, par exemple le zinc en poudre dans un acide minéral dilué, et l'hyposulfite de sodium. Un autre sous-produit du stade final du procédé est le sulfure de formule suivante: 0 0 00 o o O O Il I1 Il Il Q N-CH CHCH2SCH2CH CH-N Q CH2 CH2 RS RI CH2 Cf2 \ y/ 1 Cu2,cH2 dans laquelle R1, Y et Q sont définis comme spécifié ci- dessus, qui peut être difficilement converti en composé thiol (1). On a maintenant trouvé dans le cadre de l'invention que l'on peut prévenir les réactions secondaires en adoptant un rapport molaire optimal entre le sel d'hydrogène sulfuré et le N-f-halogénoalcanoylaminoacide (VI) . Le rapport molaire optimal est d'environ 2 à environ 10, de préférence d'environ 4 à environ 6. La concentration du sel d'hydrogène sulfuré dans le système réactionnel est également un facteur important pour minimiser la quantité des sousproduits. La concentration optimale est comprise entre environ 5 % en poids et environ % en poids. La réaction dans une atmosphère de gaz iner- te est efficace pour minimiser la quantité du disulfure décrit ci-dessus. On effectue la réaction à une température d'environ 30 C à environ 100 C, de préférence d'environ 60 C à environ 90 C, dans des condijons telles qu'il ne se pro- duit pas de racémisation. Selon un mode de mise en oeuvre préféré pour préparer le composé de formule (I), en particulier lorsque R1 est le radical méthyle, X est un atome de chlore, Y est le groupe CH2 et Q est le groupe hydroxy, on soumet l'acide 1-hydroxy- alcanolque de formule (III) à une halogénation avec un halogénure de thionyle, de préférence le chlorure de thionyle, dans un solvant organique inerte, anhydre, de préférence le chlorure de méthylène ou le toluène, en présence d'un catalyseur, de préférence l'imidazole, dont le rapport molaire vis-à-vis de l'acide de formule (III) est d'environ 0, 0001 à environ 0,05, en maintenant la température du mélange réactionnel au maximum à 25 C pendant l'addition de l'halogénure de thionyle à l'acide de formule (III) et en 1l élevant ensuite la température du mélange réactionnel jusqu'à environ 70 C à environ 80 C pendant une durée d'une heure en obtenant l'halogénure de 3-halogénoalcanoyle de formule (IV), que l'on isole par distillation sous pression réduite. On couple ensuite l'halogénure de formule (IV) avec l'aminoacide de formule (V) par une méthode classique dans laquelle le couplage est effectué en milieu alcalin, par exemple dans une solution diluée d'un hydroxyde de métal alcalin à faible température, par exemple d'environ 0 C à environ 15 C, en obtenant le P-halogénoalcanoylaminoacide de formule (VI). Consécutivement, on fait réagir le produit avec un réactif susceptible de convertir l'halogène en groupe thiol, de préférence le sulfhydrate de sodium ou le sulfhydrate d'ammonium, dont le rapport molaire vis-à-vis du f-halogénoalcanoylaminoacide de formule (VI) est d'environ 4 à environ 6, dans l'eau ou un solvant aprotique polaire, de préférence dans l'eau, à une température d'environ 60 C à environ 90 C en obtenant le Nmercaptoalcanoylaminoacide de formule (I). Les exemples suivants illustrent l'invention avec davantage de détails, sans toutefois nullement la limiter dans son cadre et son esprit. Exemple 1: Chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle à partir de l'acide 3-hydroxy-2D-méthylpropanogique A un mélange d'acide 3-hydroxy-2-D-méthylpropanoique (36,6 g) et de N,N-diméthylformamide (1,28 g), on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (92,0 g) en agitant pendant une durée de 90 minutes, tandis qu'on maintient la température du mélange réactionnel à une valeur au maximum égale à 25 C en refroidissant dans un bain de glace et d'eau. On réchauffe ensuite le mélange réactionnel jusqu'à 40 C et on le maintient à cette température pendant 1 heure. Après élimination d'un excès de chlorure de thionyle par évapora- 36 tion sous vide, on obtient le chlorure de 3-chloro-2-D- méthylpropanoyle sous forme d'un liquide incolore par dis- tillation sous pression réduite (32,1 g, 65 %). Point d'ébullition 53 - 54 C/21 mmHg. [a]25 -4,8 (C 2,0, CH2C12). Exemple 2: Chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle A une solution d'acide 3hydroxy-2-D-méthylpropanoique (10,4 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) contenant de l'imidazole (0,5 g) comme catalyseur, on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (30 g) en agitant à une température d'environ 0 C à environ 15 C. On traite ulté- rieurement le mélange réactionnel de la même manière que dans l'Exemple 1, en obtenant le chlorure de 3-chloro-2-D- méthylpropanoyle (11,7 g, 83 %). pt Eb. 65 - 67 C/34 mmHg. Exemple 3: Chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle En remplaçant le chlorure de méthylène par du toluene et en chauffant le mélange réactionnel à la température de C pendant une heure après l'addition du chlorure de thionyle dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle (85 %). Exemple 4: Bromure de 3-bromo-2-D-méthylpropanoyle En remplaçant le chlorure de thionyle par du bromure de thionyle dans le mode opératoire de l'Exemple 3, on obtient le bromure de 3-bromo-2-D-méthylpropanoyle. Exemple 5: Chlorure de 3-chloro-2-L-méthylpropanoyle En remplaçant l'acide 3-hydroxy2-D-méthylpropanoique par l'énantiomère L dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient l'halogénure de 3-chloro-2-L-méthylpropanoyle. [a]25 + 4,7 (C 2,0, CH2C12). Dj 2 2 Exemple 6: Chlorure de 3-chloro-2-L-éthylpropanoyle En remplaçant l'acide 3-hydroxy2-D-méthylpropanoique par l'acide 3-hydroxy-2-L-éthylpropanoique dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le chlorure de 3- chloro-2-L-éthylpropanoyle. Pt Eb. 50-52 C/40 mmHg. [a] 25- 3,8 (C 2,0, CH2C12). Exemple 7 N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline A une solution froide de Lproline (4,08 g) dans une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium (35, 5ml), on ajoute du chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle (5,0 g). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. Puis, on soumet le mélange réactionnel, ajusté à pH 2 avec de l'acide phosphorique, à une extraction avec de l'acétate d'éthyle (deux fois, avec au total 60 ml). On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant à partir de l'extrait, abandonne la N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)- L-proline sous forme d'un solide blanc, que l'on recristal- lise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle-n-hexane (40 ml-40 ml) en obtenant 6,6 g de cristaux (85 %). Pt Eb. 124 - 126 C. [a] 5- 101,5 (C 2,0, EtOH). D Exemple 8 N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline On chauffe une solution de N-(3-chloro-2-D-méthyl- propanoyl)-L-proline (0,5 g) et de sulfhydrate de sodium dihydraté (0,84 g) dans de l'eau (6 ml), en agitant, à environ 80 C pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote, jusqu'à ce que l'on ne décèle plus d'halogénure de départ dans un chromatogramme sur couche mince [Kieselgel 60, F-254 de la Firme Merck, la valeur Rf de l'halogénure est de 0,56 et celle du produit, la N-(mercapto-2-D-méthyl- propanoyl)-L-proline, est de 0,58]. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau froide (10 ml), on ajuste à pH 1 avec de l'acide sulfurique et on traite avec du zinc en poudre (0,5 g) comme agent réducteur, en agitant à la tempé- rature ambiante pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote, de façon à réduire le sous-produit constitué par le disul- fure (environ 5 moles %) en N-(3-mercapto-2-D-méthyl- propanoyl)-L-proline. On élimine les substances insolubles par filtration à partir du mélange réactionnel et on les lave avec du méthanol frais. On soumet le filtrat, combiné avec les liqueurs de lavage, à une évaporation pour chasser le méthanol. On extrait la solution aqueuse résiduelle avec de l'acétate d'éthyle (50 ml x 3). On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle, avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant à partir de l'extrait abandonne un sirop incolore (0,47 g), que l'on recristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (2 ml- 2 ml) en obtenant des cristaux blancs de N-(3- mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline (0,35 g, 71%). Pt f. 84 -85 C. [a]D - 128,5 (C 1,7, EtOH). Analyse pour C9H15NO3S: Calculé: C, 49,75; H, 6,96; N, 6,45 Trouvé: C, 49, 66; H, 6,92; N, 6,40 Exemple 9: N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline On soumet une solution de N-(3-chloro-2-D-méthyl- propanoyl)-L-proline (0,5 g) et de sulfhydrate de sodium dihydraté (0,63 g) dans du N,N-diméthylformamide (4 ml), à un chauffage en agitant à 50 C pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau froide (40 ml), on ajuste à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml x 3). On traite ensuite l'extrait à l'acétate d'éthyle de la même manière que dans l'Exemple 8 en obtenant des cristaux de N-(3-mercapto-2-Dméthylpropanoyl)-L-proline (0,32 g, 65 %). Exemple 10: N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline A une solution aqueuse de sulfhydrate d'ammonium prépa- rée en saturant une solution aqueuse 0,25 M d'hydroxyde d'ammonium (20 ml) avec de l'hydrogènesulfuré à température ambiante, on ajoute de la N-(3chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline (1,0 g). On chauffe le mélange résultant, en agitant, à 90 C pendant 20 heures. La conversion de l'halogénure en composé thiol est suivie par l'observation du spectre de RMN à inter- valles. On concentre ensuite le mélange réactionnel à environ 20 ml, on ajute à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml+ 50 ml). On traite ultérieurement l'extrait à l'acétate d'éthyle de la même manièreque dans l'Exemple 8 et on chromatographie le sirop incolore résultant (1,1 g) sur une colonne allongée (L/D = 80) de gel de silice (mis sur le marché sous le nom déposé de Wakogel C200 par la firme Wako Pure Chemical Industries, Ltd) en éluant avec un gradient linéaire de 0 % à 80 % de méthanoldans l'acétate d'éthyle (en volume/volume). On réunit les fractions contenant le produit désiré, à savoir la N-(3mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline, et on les concentre à siccité sous pression réduite. Par recristallisation du résidu résultant à partir du mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (4 ml- 2 ml), on obtient le produit pur (0,91 g), 92 %). A partir d'autres fractions, on isole le disulfure (60 mg, 6,1 %), [a]D 2 248,6 (C 1, MeOH), et le sulfure (5 mg, 0,5 %), *[a]25- 101,8 (C 2, EtOH). D Exemple 11: N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline On prépare une solution aqueuse de sulfhydrate d'ammonium en saturant avec une solution 0,5 M d'hydroxyde d'ammonium (100 ml) avec de l'hydrogène sulfuré à la tempé- rature ambiante. Dans cette solution, on dissout de la N-(3-chloro-2-Dméthylpropanoyl)-L-proline (1,0 g). On chauffe le mélange résultant, en l'agitant, à 90 C pendant 16 heures, jusqu'à ce qu'on ne décèle plus d'halogénure de départ sur le spectre de RMN. On traite ensuite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'Exemple 10, en obtenant des cristaux blancs du produit désiré, la N-(3- mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline (0,85 g, 86 %). On isole également comme sous-produits, le disulfure (102 mg, 10 %) et le sulfure (10 mg, 1%) Exemple 12: N-(3-chloro-2-L-méthylpropanoyl)-L-proline En remplaçant l'énantiomère D par le chlorure de 3- chloro-2-L-méthylpropanoyl dans le mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient la N-(3-chloro-2-L-méthylpropanoyl)- L-proline. Exemple 13: N-(3-mercapto-2-L-méthylpropanoyl)-L-proline En traitant le produit de l'Exemple 12 avec du sulfhydrate d'ammonium, de la même manière que dans l'Exemple 11, on obtient la N-(3-mercapto-2-L-méthylpropanoyl)-L- proline. Pt f. 104 - 105 C. [a]D22- 41,0 (C 2,0, EtOH). D Exemple 14: Acide N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L-thiazolidine-4- carboxylique En remplaçantla L-proline par l'acide 4-L-thiazolidine carboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 7, on ob- tient l'acide N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L-thiazoli- dine-4-carboxylique sous forme de cristaux blancs. 22 i Pt f. 138 -140 C. [a]D _ 130,1 (C 2,0, EtOH). Exemple 15: Acide N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-thiazolidine-4- carboxylique En remplaçant la N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L- proline par l'acide N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L- thiazolidine-4-carboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 10, on obtient l'acide N-(3-mercapto-2-D-méthyl- propanoyl)-L-thiazolidine-4-carboxylique sous forme de cristaux blancs. Pt f. 113 - 114 C. [a]25 172,0 (C 1,0, MeOH). D Analyse pour C8H13NO3S2: Calculé: C, 40,83; H, 5,57; N, 5,95 Trouvé: C, 40,74; H, 5,53; N, 5,90 Exemple 16: N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L-prolyl-D-phénylalanine En remplaçant la L-proline par la L-prolyl-D-phényl- alanine dans le mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient la N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L-prolyl-D-phényl- alanine. Exemple 17: N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-prolyl-D-phénylalanine En remplaçant la N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L- proline par la N-(3-chloro-2-D-méthylpropanoyl)-L-prolyl-D- phénylalanine dans le mode opératoire de l'Exemple 9, on obtient la N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-prolyl-D- phénylalanine. Exemple 18: N-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline à partir du chlorure de 3chloro-2-D-méthylpropanoyle A une solution froide de L-proline (0,4 g) dans une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium (3,5 ml), on 247 1975 ajoute du chlorure de 3-chloro-2-D-méthylpropanoyle (0,5 g). On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures. Puis, on ajoute audit mélange une solu- tion d'hydroxyde d'ammonium 10 M (3,42 ml) et de l'eau (7 ml). On introduit de l'hydrogène sulfuré dans le mélange jusqu'à saturation (0,9 g se dissout) à la température ambiante. On chauffe le mélange réactionnel à 800C pendant heures en agitant sous une atmosphère d'azote. Après élimination du sulfhydrate d'ammonium en excès par évapora- tion sous pression réduite, on traite la solution aqueuse résiduelle de la même manière que dans l'Exemple 10, en obtenant le produit désiré, la N- (3-mercapto-2-D-méthyl- propanoyl)-L-proline (690 mg, 91,4 %). On isole également le disulfure (39 mg, 2,6 %) et le sulfure (24 mg, 1,7 %). En plus des réactifs et les conditions utilisées dans les exemples précités, on peut également utiliser d'autres réactifs et conditions tels que mentionnés dans le texte ci-dessus, en obtenant essentiellement les mêmes résultats. En particulier, dans les cas o Q du produit désiré (I) (énantiomère D ou L) est, dans le texte, la partie rési- duelle d'un aminoacide (II) (énantiomère D ou L) suivant le texte, on peut préparer les composés cités dans le Tableau I ci-après, par exemple, essentiellement de la même manière que dans les Exemples 16 et 17. TABLEAU I: Exemples de Composés (I) (énantiomère D ou L) No. 1 R2 R1 CH2 S S CH2 CH2 CH CH 2 2 CH2 S CH3 ÀCH3 CH3 CHCH 2CH3 CH3 /CH3 \CH /3 CH2CH CH3 CH2C6H5 CH2C6H5 CH2C6H5 HC CH2 CH2CH3 /CH3 \CH3 CH3 11 HC \CH3 CH2 S CH3 CH2C6H5 CH2C6H5 Un fait caractéristique du procédé de l'invention consiste également en ce qu'il n'est pas nécessaire d'isoler le N-g-halogénoalcanoylaminoacide intermédiaire, pour un traitement ultérieur, comme on peut le voir dans l'Exemple 18; ainsi, on peut simplifier les modes opératoires par comparaison avec les procédés connus. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2CH3 CH2CH3 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un N-mercapto- alcanoylaminoacide optiquement actif représenté par la formule (I): HSCH2CHCON-CHCOQ RI CH2 CH 2/ 2 \ y dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y est le groupement (CH2)n (n = 1 ou 2) ou un atome de soufre, et Q représente un groupe hydroxy ou une partie résiduelle d'un aminoacide représent par la formule (II): 1 2 (II) -HNCHCO2H (I) R2 dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, caractérisé par le fait que: 1) On fait réagir un acide p-hydroxyalcanoique optiquement actif représenté par la formule (III): HOCH2CHCO2H (III) R1 dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus, avec un réactif halogénant pour préparer un halogénure de f- halogénoalcanoyle optiquement actif représenté par la formule (IV): XCH2 CHCOX 1 (IV) R1 dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 est défini comme spécifié ci-dessus; 2) On fait réagir l'halogénure de P-halogénoalcanoyle avec un aminoacide représenté par la formule (V): Il C HN-CH /\ CH2 CH2 / 2 y (V) Q dans laquelle Y et Q sont définis comme spécifié ci-dessus, en obtenant un N-P-halogénoalcanoylaminoacide optiquement actif représenté par la formule (VI): O Ji C /"l \ XCH2CHCON-CH 1 / \ R CH CH l \c /2 Y (VI) Q dans laquelle X, R1, Y et Q sont définis comme spécifié ci- dessus; et 3) On fait réagir le N-p-halogénoalcanoylaminoacide avec un réactif susceptible de convertir l'halogène en groupe thio, la configuration des formules (II), (III), (IV), (V) et (VI) étant conservée dans tous les composés optiquement actifs pendant tout le processus conduisant à la préparation du composé représenté par la formule (I). 2. Procédé selon la Revendication le fait que R1 est et Q est le groupe 3. Procédé le fait que R1 est soufre et Q est le 4. Procédé le fait que R1 est et Q est la partie le radical méthyle, Y hydroxy. selon la Revendication : le radical méthyle, Y groupe hydroxy. selon la Revendication le radical méthyle, Y 1, caractérisé par est le groupe CH2 1, caractérisé par est un atome de 1, caractérisé par est le groupe CH2 résiduelle d'un aminoacide (II) dans lequel R2 est le groupe benzyle. 5. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue l'halogénation du composé (III) en présence d'un catalyseur. 6. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le catalyseur et le composé (III) est d'environ 0,0001 à environ 0,1. 7. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé par le fait que le catalyseur est une amine organique ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 8. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé par le fait que l'amine organique est la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la diéthyl- amine, la triéthylamine, l'imidazole, la pipéridine, la morpholine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, ou la N,N-diéthylaniline. 9. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé par le fait que le catalyseur est un amide d'acide organique. 10. Procédé selon la Revendication 9, caractérisé par le fait que l'amide d'acide organique est le formamide, le N-méthylformamide, le N,Ndiméthylformamide, l'acétamide, le N,N-diméthylacétamide, la N-formylmorpholine ou la N- formylpipéridine. 11. Procédé selon la Revendication 1 ou la Revendica- tion 5, caractérisé par le fait que le réactif halogénant est le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle. 12. Procédé selon la Revendication 11, caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le réactif halogénant et le composé (III) est compris entre environ 2 et environ 3. 13. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que, dans les formules (IV) et (VI), X est le chlore. 14. Procédé selon la Revendication 1 ou la Revendica- tion 5, caractérisé par le fait que l'on effectue l'halogé- nation du composé (III) dans un solvant organique inerte. 15. Procédé selon la Revendication 14, caractérisé par le fait que le solvant organique inerte est l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le dichloréthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène ou le toluene. 16. Procédé selon la Revendication 1, la Revendication ou la Revendication 13, caractérisé par le fait que l'on effectue l'halogénation du composé (III) en maintenant la température du mélange réactionnel au maximum à 25 C lorsqu'on mélange le réactif halogénant avec le composé (III) et on élève ensuite la température du mélange réaction- nel jusqu'à environ 30 C à environ 100 C. 17. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que le réactif susceptible de convertir l'halogène en groupe thiol est un sel d'hydrogène sulfuré avec un métal alcalin ou alcalino-terreux, l'ammoniac, ou une base organique. 18. Procédé selon la Revendication 17, caractérisé par le fait que la base organique est la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la diéthyl- amine, la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine, la morpholine ou l'imidazole. 19. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que l'on effectue la conversion de l'halogène du composé (VI) en groupe thiol, dans de l'eau. 20. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que l'on effectue la conversion de l'halogène du composé (VI) en groupe thiol, dans un solvant aprotique polaire. 21. Procédé selon la Revendication 20, caractérisé par le fait que le solvant aprotique polaire est le diméthyl- sulfoxyde, le N,N-diméthylformamide, ou le N,N-diméthyl- acétamide. 22. Procédé selon la Revendication 17, caractérisé par le fait que le rapport molaire du sel d'hydrogène sulfuré au composé (VI) est d'environ 2 à environ 10. 23. Procédé selon la Revendication 17, la Revendication 19 ou la Revendication 20, caractérisé par le fait que la concentration du sel d'hydrogène sulfuré dans le système réactionnel, est d'environ 5 % en poids à environ 10 % en poids. 24. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, ou selon la Revendication 17, caractérisé par le fait que l'on effectue la conversion de l'halogène du composé (VI) en groupe thiol, à une température d'environ 30 C à environ 100 C. -2471975 25. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4 ou la Revendication 17, caractérisé par le fait que l'on effectue la conversion de l'halogène du composé (VI) en groupe thiol, dans une atmosphère de gaz inerte. 26. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide p-hydroxyalcanoîque optiquement actif (III) est l'un de ceux qui sont préparés en soumettant l'acide alcanoique correspondant à l'action stéréospécifique d'un microorganisme. 27. Procédé selon la Revendication 2, caractérisé par le fait que l'acide P-hydroxyalcanoique optiquement actif (III) est l'.un de ceux qui sont préparés en soumettant l'acide isobutyrique ou l'acide méthacrylique à l'action stéréospécifique d'un microorganisme. à - -- - -.-- - - -.- --. ----- --- ----- -