FR 2460929 A1 19810130 FR 7917582 A 19790706 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur François CLE.ENCE, Mademoiselle Odile LE MARTRET et Monsieur Robert FOURNEX, concerne de nouveaux dérivés de l'a-phényl 2-pyrrolidinemétha- nol ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'appli- cation à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'a- phényl 2-pyrrolidineméthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) vH t HO (I) HO dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, sous toutes leurs formes stéréoisomères isolées ou en mélange, racémiques ou optiquement actives. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, iso- propyl, butyl ou pentyl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou or- ganiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzo!que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citri- que, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfo- niques, tels que les acides benzène, ou paratoluène sulfoni- ques et arylcarboxyliques. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci- dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite for- mule (I)> I 2 2460929 les groupements hydroxyles sont en position 3 et 4 ou 3 et 5, et R représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement le 4-/ahydroxy(pyrrolidin-2-yl)méthyl/ 1,2-benzène diol sous ses formes optiquement actives et racémique, ainsi que ses sels, et tout particulièrement l'éthane dioate acldeltiso- mère A du 4-/a-hydroxy(pyrrolidin-2-yl) méthyl/ 1,2-benzène diol sous ses formes optiquement actives ou racémique. Les dérivés de formule (I) ci-dessus, possèdent deux carbones asymétriques, et peuvent donc exister sous diffé- rentes formes d'isomérie optique stéréochimique. La présente invention a notamment pour objet ces différentes formes. Ces différentes formes peuvent être obtenues sépa- rément par des méthodes connues en soi. Les racemates dias- téréoisomères seront dans ce qui suit,dénomméspar les termes isomère A et isomère B; ils peuvent être obtenus séparément par des méthodes connues, par exemple par cristallisation sélective, par chromatographie sur colonne, ou par des pré- parations stéréoselectives. On nomme par convention iso- mère A, l'isomère dont la constante de couplage des atomes d'hydrogène portés par les carbones asymétriques est la plus forte,et isomère B celui dont la constante de couplage est la plus faible. Des exemples de préparation stéréoselective et de séparation par chromatographie sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Ces racémates A et B peuvent être résolus en leurs énantiomères optiquement actifs par des méthodes également connues, telle que par exemple la formation de sels au moyen d'acides optiquement actifs, comme par exemple l'acide L(+) tartrique,l'acide D(-) tartrique,l'acide (+) O,O'-dibenzoyl- D-tartique, l'acide (-) O,O'-dibenzoyl-L-tartrique, l'acide (-) O,O'di-p-toluoyl-L-tartrique, l'acide (+) campho-10- sulfonique. Bien entendu, les mélanges des différents isomères des dérivés de formule (I), et en particulier les mélanges de racémates diastéréoisomères desdits dérivés, entrent dans le cadre de l'invention. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des dérivés, tels que définis par la formule (I) ci- dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir, le bromure de 4-bromobutyl triphénylphosphonium avec un aldéhyde de formule (II) C6H5-CH20 C6H5-CH2 pour obtenir un produit de formule (III)' C6H5-CH2CH=CH(CH2)3Br CH=CH(CH2)3 -Br (III) C6H5-CH20 que l'on fait réagir avec un amine de formule (IV)' R'-NH2 (IV) dans laquelle R' représente un radical benzyle ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (V): b6' 5 z H=CH-(CH2)3-NH-R' (V) C6H5-CH2é dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule(V)que l'on traite par l'anhydride trifluoroacéti- que pour obtenir un produit de formule (VI): 4 2460929 C6H5-CH20 F3 CH=CH-(CH2)3- RI (VI) C6H5-CH20 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule (VI) que l'on traite à l'aide de N-bromo succinimide pour obtenir un produit de formule (VII): C6H5-CH2 H - (CH2)3- 3 (VII) 6H5-CH2 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule (VII) que l'on traite par un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule (VIII): C6H-CH20 (VIII) C6H5-CH2O dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, sous forme d'un mélange d'isomères A (VIIIA) et B (VIIIB) que l'on sépare si désiré, produit de formule (VIII) que l'on soumet à une hydrogénolyse pour obtenir le produit de formule (I) recherché, sous forme d'un mélange d'isomères A et B, que l'on sépare si désiré, ou sous forme d'isomère A ou B, produit de formule (I) que, si désiré, - soit l'on salifie -soit, lorsque dans le produit de formule (I) R représente un m atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un halogénure de formule (IX): Hal-R" (IX) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou, d'iode, et R" représente un radical alcoyle renfermant de 1 à atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IA):e H p H HO dans laquelle R" a la signification déjà indiquée, produit de formule IA que l'on salifie si désiré. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que l'on fait réagir le bromure de 4-bromo- butyl triphénylphosphonium avec l'aldéhyde de formule (II) en les ajoutant, à l'état solide, à l'hydrure de sodium dans un mélange de tétrahydrofuranne et de diméthyl sulfoxyde. - l'on fait réagir le produit de formule (III) avec l'amine de formule (IV) à la température de 1200C pendant 8 à 12 heures, - l'on traite le produit de formule (V)à l'aide d'anhydride trifluoroacétique à température ambiante pendant 12 à 16 heures; - l'on traite le produit de formule (VI) par le N-bromo succinimide en présence d'une solution aqueuse d'acide sul- furique, d'abord à froid aux environsde 12WC, puis à tempé- rature ambiante; - l'agent alcalin utilisé pour la cyclisation du produit de formule (VII) est une solution normale de soude, mais il est aussi possible d'utiliser une solution aqueuse de potasse; - la cyclisation du produit de formule (VII) est effectuée sous atmosphère inerte dans le dioxane, au reflux du mélange réactionnel; - l'hydrogénolyse catalytique du produit de formule (VIII) est effectuée dans le méthanol à 501C en présence de carbone palladié; - la séparation optionnelle des produits de formule (VillA) et (VIIIB) est effectuée par chromatographie sur colonne, sous pression. L'invention a aussi pour objet un procédé de prépa- ration des dérivés, tels que définis par la formule (I) ci- dessus,ainsi quedeleurs sels, dans aqueIeleshyd=yle sont en po- sition 2,4 ou 2,5 ou 3,4, caractérisé en ce que l'on traite à l'aide de brome un produit de formule (X): C6H5-CH20 6C(CH2) 4-Br C6H5-CH 2 (x) ) dans laquelle les radicaux benzyloxy sont en positions 2,4 ou 2,5 ou 3,4, pour obtenir un produit de formule (XI): C6H5 CH2)3-B r.CH2)3-Br r (XI) C6H5-CH2 que l'on cyclise à l'aide d'une amine de formule (IV): R'-NH2 (IV) dans laquelle R' représente un radical benzyl ou un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule (XII): C6H5-CH2 (XII) C6H 5-CH2O dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule (XII) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (XIII): -1 C6H5CH20 | l (XIII) C6H5-CH20 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, sous forme d'un mélange d'isomères A (XIIIA) et B (XIIIB) que l'on sépare si désiré, produit de formule (XIII) que l'on soumet à une hydrogénolyse catalytique pour obtenir le produit de formule recherché, sous forme d'un mélange d'isomères A et B, que l'on sépare, si désiré, ou sous forme d'isomère A ou B, pro- duit de formule (I) que, si désiré, - soit l'on salifie/ - soit, lorsque dans le produit de formule (I), R représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de for- mule (I) avec un halogénure de formule (IX)* Hal - R" (IX) dans laquelle Hal et R" ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IB): pH " > CX) (IB) H dans laquelle R" a la signification déjà indiquée, produit de formule (IB) que l'on salifie si désiré. Dans des ^onditions préférentielles de.mise'en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation des dérivés de for- mule (I),ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - le produit de formule (X) est traité par une solution de brome versée goutte à goutte, et le mélange réactionnel est rapidement traité par de l'eau glacée après l'addition du brome, - la cyclisation du produit de formule (XI) est effectuée 8 2460929 dans le toluène, mais il est possible d'utiliser d'autres solvants comme le benzène ou le xylène. Le produit de formule (XII) est réduit à l'aide de borohydru- re de sodium dans le méthanol, selon que l'on veut de préfé- rence obtenir l'isomère A du produit de formule (I) cherché, ou à l'aidede dhydrure de diethylsodiumaluminium dans le to- luène, selon que l'on veut de préférence obtenir l'isomère B du produit de formule (I) cherché; - l'hydrogénolyse catalytique du produit de formule (XIII) est effectuée à 50 C, en présence de carbone palladié; - la séparation optionnelle des isomères A et B des produits de formules (XIII) et (I) est obtenue par chromatographie sur colonne, sous pression. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addi- tion des dérivés de formule (I) en faisant réagir, en propor- tions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (1). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés bronchodilatatri- ces et hypotensives. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'a-phényl 2pyrrolidineméthanol, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de l'o- phényl 2-pyrrolidineméthanol, tels que définis par la for- mule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on re- tient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'a- phényl 2-pyrrolidinéméthanol répondant à la formule (I), dans laquelle les groupements hydroxyles sont en positions 3 et 4 ou 3 et 5, et R représente un atome d'hydrogène, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment le 4-/a-hydroxy (pyrrol1dfr-2yl)néthyl/1,2-benzène diol sous ses formes optique- ment actives ou racémique, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, l'éthane dioate acide de l'isomère A du 4-/a-hydroxy(pyrroli- din-2-yl) méthyl/ 1,2-benzène diol sous ses formes optiquement actives ou racémique. Les médicaments selon l'invention trouvent leur em- ploi, par exemple dans le traitement de l'asthme, des bron- chites asthmatiformes, des bronchites chroniques, de l'hyper- tension artérielle sous toutes ses formes: permanente, légère, modérée ou sévère. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 1 mg à 50 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiquement destinées à la voie di- gestive, parentérale ou locale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés, dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale; les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul- sifiants, les conservateurs. Les dérivés de formule (II) lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par benzylation d'un acide de formule (XIV)' H0 (XIV) H puis transformation, selon les procédés classiques, de l'acide dibenzylé ainsi obtenu, en chlorure d'acyle correspondant; enfin on procéde, selon la méthode de Rosenmund, à une réduc- tion catalytique de chlorure d'acyle, pour obtenir l'aldéhyde désiré. Les dérivés de formule (X) dans laquelle les radicaux benzyloxy sont en position 2,4 ou 2,5 ou 3,4, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par réaction de Friedel et Crafts entre un dihydroxybenzène dont les radicaux hydroxy se trouvent en position 1,3 ou 1,4 ou 1,2 et l'acide 5-bromovalérique, puis benzylation à l'aide de bromure de benzyle, en présence d'un agent alcalin. Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expéri- mentale. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I) à savoir: Les dérivés de formules (VII) et (VIII): H C0-CF3 C6H5-CH2 - 0 - EH__- CHVII) "' ' 2460929 C6H5-CH20 OH I Q) (VIII) C6H5-CH20 dans lesquelles R' a la signification déjà indiquée, ainsi que le dérivé de formule (XII) C6H5-CH20 >I' C6H5-CH20 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1: Ethane dioate acide de 4-/a-hydroxy(pyrrolidin- 2-yl) méthyl/ 1,2-benzène diol (isomère A). Stade A:___2-bisL(henylmthyl_ox_4-(5-bromo pent-1-én- ----- en- 1_yl__ benzène. On ajoute progressivement en 1 h 30 à une suspension de 5,28g d'hydrure de sodium dans 350 cm3 de tétrahydrofuranne et 350 cm3 de diméthylsulfoxyde, à la température de 5 C, un mélange de 47,8 g de bromure de 4-bromobutyl triphényl phos- phonium (Mondon: Annalen der Chemie 603 - 115 (1957))et 28,6 g de 3,4dibenzyloxybenzaldéhyde, agite pendant 27 heures à température ambiante, amène à sec par chauffage à 70-80 C sous pression réduite, reprend la masse gélatineuse obtenue par 700 cm3 d'éther, agite I heure, laisse reposer une nuit, filtre, et amène à sec. On purifie par redissoulution dans le benzène, puis passage rapide sur 700 g de silice et obtient ,60gdu produit cherché, sous forme d'une huile jaune. -1 1 Analyse Calculé Trouvé C25H25Br 02 = 437,3 U 68,65 C% 69,3 H% 5,76 H% 5,9 Br% 18,27 Br% 18,0 Stade B: Chlorhdrate de N-/5 _4 bis_(hénXlméthxl)oxy/ hBzlXeBnt-5-êzn-1-zyl/benzène éthanamine. On fait agir pendant 10 heures à 1200 C 29,25gdu produit obtenu au stade précédent, avec 72 cm3 de benzylamine, puis chasse l'excès d'amine à 100 C sous pression réduite, re- prend le résidu par 500 cm3 d'éther, lave à l'eau, sèche, évapore et obtient 36,85 g d'une huile épaisse que l'on met en solution dans 300 cm3 d'éther, ajoute 22 cm3 d'acide chlorhydrique 5N en solution alcoolique, essore le chlorhy- drate, lave à l'éther, sèche sous pression réduite et purifie dans le chlorure de méthylène. On obtient 30 g de produit attendu fondant à 1500 C. Stade.C N-L5-13,4-bis/ 2bnyméthyl oZ hEnyl1ZentZ2=6n- 1::yl!:xEyl-mthyl 2.2.2-trifluoroacétamide. On fait agir 30 g du chlorhydrate obtenu au stade précédent dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, avec 50 g d'anhydride trifluoroacétique en présence de 31,8 g de car- bonate de sodium anhydre, agite une nuit à température am- biante, lave par une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de potassium, sèche, évapore sous pression réduite la phase organique et obtient 28,5 g du produit cherché sous forme d'une huile jaune. Analyse: Calculé Trouvé C34H3203NF3 = 559,6 C% 72,97 C% 71,3 H% 5,76 H% 5,7 N 2,50 N% 2,3 F% 10,18 F% 9,0 chromatographie en couche mince sur silice: éluant: benzène - acide acétique (9/1) Y = 0,45 Stade D:LNz5Z3z4zbsnméth_ xhnEbomo 5-: bXdr2xXúeLntîl/_-Ip. éeny1méthyl2&)2l22-tifluoroacétamide. On ajoute sous atmosphère inerte, à une solution de ,6 g du produit obtenu au stadepréédent dans 100 cm3 de dioxane à 10 - 15 C, 7,2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique de densité 1,83, puis, en 15 minutes,une solution de 1,9 g de N- bromo succinimide dans 25 cm3 de dioxane, après 15 autres minutes laisse revenir à température ambiante, après une nuit dilue par 400 cm3 d'éther, lave à l'eau, sèche, traite au char- bon actif, amène à sec la phase organique et obtient 7,8 g d'une huile épaisse correspondant au produit cherché. StadeE: -Z3 4-bs1 silice sous pression en éluant à l'aide d'un mélange de chlo- rure de méthylène-méthanol (95-5). Ainsi on isole trois frac- tions, recueille la fraction la moins mobile consistant en 2,4 g d'une huile épaisse correspondant à l'isomère A du pro- duit recherché, que l'on cristallise dans l'éther isopropyli- que et obtient des cristaux blancs fondant à 72 C. La fraction de mobilité moyenne correspond à l'isomère A, contenant des traces de l'isomère B. Analyse: Calculé Trouvé C32H33N03 = 479,6 C% 80,13 C% 80,2 H% 6,93 H% 7,1 N% 2,92 N% 2,8 Stade F: Ethane dioate acide du 4-/a-hZdrox x pxvrrolidin-2-xl2 m'éth l 12benzène diol {isomère A). On agite sous pression de 0,5 bar d'hydrogène à 50 C, 4,095 g de produit tel qu'obtenu au stade précédent, dans 55 cm3 de méthanol, avec 0,82 g de carbone palladié. Préparation de l'éthane dioate acide. On met sous atmosphère d'azote, ajoute 25 cm3 d'une solution méthanolique d'acide oxalique à 4 g pour 100 cm3, filtre, évapore le solvant sous pression réduite, sèche à 70 C, et recueille 2,7 g de produit blanc que l'on recristallise dans l'éthanol, lave, sèche et obtient 2,35 g de produit beige correspondant au produit cherché, fondant avec décomposition à 220-225 C. Analyse Calculé Trouvé * C13H17NO7 = 299,28 C% 52,17 C% 52, 0 H% 5,73 N% 4,68 ,8 4,4 Nol Exemple 2: Ethane dioate acide du 4-/a-hydroxy(pyrrolidin- 2-yl) méthyl/1,2-benzène diol (isomère A). Stade A: 2 5-dibromo 1-L3 4 bis i hénximéthyloxylbhényl/1- pentanone. On dissout dans 350 cm3 d'acide acétique, 38,47 g de -bromo 1/3,4-bis (phénylméthyloxy) phényl/ 1-pentanone, par chauffage à 60 C, refroidit, amorce la réaction, introduit goutte à goutte, en refroidissant, une solution de 14 g de brome dans 40 cm3 d'acide acétique, agite encore pendant 5 mi- nutes après la cristallisation obtenue en fin d'addition, ajoute alors un litre d'eau glacée, agite 5 minutes, essore, lave à l'eau les cristaux, sache sous pression réduite à 600 C recristallise dans le cyclohexane les 43,2 g de cristaux obtenus, et recueille 38 g du produit attendu fondant à 96 C qui, purifié, fond à 100 C. Analyse C25H24Br203 = 532,28 Calculé Trouvé C% 56,41 C% 56,3 H% 4,54 H% 4,6 N% 30,03 N% 30,2 Stade B * 3,4-biszL hénxlméthx2)o2x-xLbnxl1i-éhénLlm4thxi2 2=pyrrolidinLméthanone. On porte au reflux, dans 100 cm3 de toluène anhydre, 21,28 g de produit obtenu au stade précédent, pendant 4 heures, avec 14,12 g benzylaminerefroidit, élimine par filtration le précipité formé et récupère le filtrat utilisé tel quel au stade suivant. Stade C: 3,4=pisZiEténZlméthvlzo2héLZIZIELméthyl) 2: yrrolidineméthanol _isomère A). On agite et chauffe pendant 17 heures 30 à 650C, le filtrat obtenu au stade précédent, sous atmosphère inerte, avec 5,12 g de borotétrahydrure de sodium à 95%, 40 cm3 de soude 2N, 200 cm3 d'eau, et 3 g de bromure de cétyltriméthyl- ammonium, ajoute après refroidissement 500 cm3 d'éther, dé- cante, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase or- ganique à l'eau salée, séche, filtre, chasse sous pression réduite les solvants, recueille 21,35 g d'huile Jaune que l'on chromatographie sous pression sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène-méthanol (97:3), obtient trois fractions, récupère les deux fractions les plus importantes, nomme par convention isomère B la frac- tion la plus mobile, et isomère A la fraction la moins mobile. L'isomère A récupéré, recristallisé par chaud et froid dans 2,5 volumes d'étdrisopropylique, conduit à 5,515g d'isomère A pur, fondant à 73-74 C. Analyse: Calculé Trouvé C32H33N03 = 479,6 C% 80,13 C% 80,2 H% 6,93 H 7,1 N% 2,92 N% 2,8 RMN (CDCl) constante de couplage - - C - N 254 - 259 Hz 9 - - 192 - 205 Hz N - CH - 215 - 223 Hz 5 240 HZ OH mobile Hz (massif) les CH2 en 3 de l'azote à 190 Hz CH2-N et C - N 304 Hz 0 -CH2 - 410 à 440 Hz aromati-ques Stade D: Ethane dioate acide du 4-/a-Zhdrox(yrrolidin-2- XI) mé1lX LJ -benzène diol (isomère A). On traite selon le procédé indiqué au stade F de l'exemple 1, le produit obtenu au stade précédent. Le 5-bromo 1-/3,4-bis(phénylméthyloxy)phényl/1- pentanone de départ du stade A peut être préparé de la façon suivante. a) préparation de la 5-bromo 1-(3,4-dihydroxyphényl) 1- pentanone. On fait barboter du trifluorure de bore dans une suspension de 91,2 g de pyrocatéchol dans 695 ml de trichlor- éthylène avec 150 g d'acide 5-bromo valérique (Isenberg et Coll. Can.J.40 831 (1962), puis chauffe pendant 2 heures 40 à 67 C, laisse sous agitation revenir lentement à température ambian- te pendant une nuit, après barbotage de 154 g de trifluorure de bore, élimine la phase supérieure des 2 phases ainsi obtenues, lave par 2 fois 100 ml de trichloréthylène, triture dans 650 ml d'eau glacée, agite pendant I heure, essore, lave à l'eau, sèche en étuve ventilée, récupère 186 g de cristaux beiges, recristallise dans le toluène et obtient 163 g du produit cherché sous forme de cristaux violacés, fondant à - 115 C. b) 5-bromo 1-/3,4-bis (phénylméthyloxy) phényl/ 1-entanone. On agite sous atmosphère inerte une solution de ,6 g du produit obtenu au stade précédent, dans 390 cm3 d'acétone, avec 155 g de carbonate de potassium, introduit goutte à goutte en 2 heures à 23 -25 C, 39,1gde bromure de benzyle en solution dans 300 cm3 d'acétone, agite pendant - 21 heures 30, filtre, sèche le filtrat sous pression réduite et recueille 51 g de produit huileux, purifie par chromato- graphie l'huile obtenue sous pression sur silice par le chlorure de méthylène, et obtient après sèchage sous pres- sion réduite, 43 g du produit désiré qui recristallisé dans le cyclohexane permet d'obtenir le produit pur fondant à 710C. Exemple 3: Chlorhydrate du 4-/a-hydroxy(pyrrolidin-2-yl) méthyl/1,2-benzène diol (isomère B). Stade A: /3,4-bispeiényéthXl'oxXZp méthXl-:ZyrolidiniYZ méthanone. On porte au reflux dans 150 cm3 de toluène anhydre 22,08 g de produit tel qu'obtenu au stade A de l'exemple 2, laisse descendre à 1000Cla température, ajoute en 4 minutes une solution de 15 cm3 de benzylamine dans 25 cm3 de toluène, agite encore 2 heures 30 au reflux, refroidit, élimine par filtration le précipité formé et utilise tel quel le filtrat pour le stade suivant. Stade B * "a314-bis(henylmÉthyl oxXLhénli 1- h4nylmethyl) Z LIXZ 2zyrrolidineméthanol _isomère B). On agite à 20 C sous atmosphère inerte le filtrat obtenu au stade précédent, avec 61,5 cm3 de solution toluéni- que à 1,35 mole de dihydrure de diéthyl sodium aluminium par litre,quelbn a ajouté en 5 minutes, agite alors pendant 18 heures 30 à 20-23 C, puis refroidit à 8C, ajoute en 30 minutes 15 g de glace en petits morceaux, introduit à 100C 250 cm3 de lessive de soude, agite 30 minutes, décante, ex- trait la phase aqueuse au toluène, lave à l'eau la phase or- ganique, sèche, filtre, chasse sous pression réduite les solvants, recueille 20,8 g d'huile jaune que l'on chromato- graphie sous pression sur colonne de silice (éluant: chloru- re de méthylène-méthanol 97:3) obtient 4 fractions, récupère les deux fractions les plus importantes nomme par convention isomère A la fraction qui migre le moins vite, et isomère B celle qui migre le plus vite des deux. Le produit le plus mobile, nommé isomère B, recristallisé dans 20 cm3 d'éther isopropylique, conduit à 7,475 g d'isomère B du produit re- cherché, pur, fondant à 82 C. Analyse Calculé Trouvé C32H33N 03 = 479,6 C% 80,13 C% 80,0 H% 6,93 H% 7,0 N% 2,92 N% 2,8 RMN (CDCl3) Constante de couplage (Je 3 Hz) - - C - N 0 284 - 287 Hz c - C o 241 - 254 H N-CH2 - 197- 210 HI environ de 95 Hz (massif) les CH2 en a de l'azote 125 à 200 Hz CH2 N et C P -N 307 à 309 Hz 0 - CH 410 à 450 Hz aromatique Stade C: Chlorhydrate du 4-La-hxdroxX{ xrrolidin-2-xl2méth l/ 1:2-benzènediol (isomère B). On agite pendant 45 mn, sous atmosphère d'hydrogène, à la température de 54 C, 4 g du produit obtenu au stade pré- cédent, dans 52 cm3 de diméthylformamide avec 0,650 g de car- bone palladié à 9,8%. On refroidit le mélange à 25 C, ajoute 2,5 cm3 de solution éthanolique d'acide chlorhydrique 6,6 N, filtre, évapore les solvants, et sèche à 54 C sous pression réduite, recueille 3,5 g d'huile jaune brun que l'on dissout dans cm3 d'eau à 600C sous atmosphère inerte. On filtre la so- lution obtenue, sous atmosphère inerte, ajoute 2 cm3 d'ammo- niaque 20 Bé, glace, laisse cristalliser pendant 1 heure 30, lave les cristaux à l'eau, sèche sous vide en présence de deshydratant et recueille 1,47 g du produit cherché sous forme de base, fondant à 250 C. Analyse Calculé Trouvé C11H15N03 = 209,2 C% 63,14 C% 63,0 18 2460929 H% 7,23 H% 7,4 N% 6,69 N% 6,4 Préparation du chlorhydrate On agite 3,285 g de base telle qu'obtenue cidessus en solution dans 13 cm3 d'alcool absolu, avec 2,6 cm3 de so- lution éthanolique d'acide chlorhydrique 6,6 N, agite une nuit le mélange sous atmosphère inerte, glace pendant 1 heure, essore, lave les cristaux avec un mélange glacé d'éthanol et d'éther, séche sous vide en présence de déshydratant et obtient 3,41 g du chlorhydrate cherché, fondant à 2500C. Analyse Calculé Trouvé C11H16C1N03 = 245,7 C% 53,77 C% 53,6 H% 6,56 H% 6,7 N% 5,70 N% 5,5 C1% 14,43 Ci% 14,2 Exemple 4: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - Ethane dioate acide du 4-/a-hydroxy(pyrrolidin-2-yl)méthyl/ 1,2-benzène diol (isomère A)...... .............. 2 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à....... 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de..DTD: magnésium). Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - Chlorhydrate du 4-/ahydroxy (pyrrolidin-2-yl) méthyl/ 1,2-benzène diol (isomère B)............ ....... 5 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à...... 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)...DTD: Exemple 6: On a préparé des aérosols délivrant des doses con- tenant chacune: - Ethane dioate acide du 4-/a-hydroxy (pyrrolidin-2-yl) méthyl/ 1,2-benzène diol (isomère A).................... 0,1 mg Emulsifiant................................... 0,15mg - Propulseur........ .......................... 50mg..DTD: Etude pharmacologique. 1) Action sur la trachée isolée de cobaye On prélève les trachées de cobaye que l'on vient de sacrifier par un coup sur la nuque, les trachées sont dé- coupées en spirale et suspendues dans une solution de Krebs Henseleit, à la température de 37 C, dans laquelle barbote un mélange de 95% d'oxygène et 5% de gaz carbonique. On ajoute dans la solution du carbachol comme agoniste pour provoquer des contractions. Le produit des exemples 1 et 2, à la concentration de 3.10-6M, antagonise de 100% les contractions provoquées par le carbachol à la concentration de 0,4y/ml. 2) Action sur le bronchospasme provoqué par l'hista- mine chez le cobaye. Suivant la méthode de Konzett etRossler Arch. exp. Path. Pharmakol. 195 71 (1940) -, de l'histamine est admi- 2460929 nistrée à une dose variant de 2 à 10 iLg/kg i.v. selon la sen- sibilité de l'animal. L'enregistrement de la pression produite par l'air expulsé est effectué à l'aide d'un microdynamomètre Apelab. Le produit à tester est injecté en solution dans le sérum physiologique par voie i.v. 1 minute avant l'histamine. On enregistre un éventuel effet du produit seul et son action antagoniste vis-à-vis de l'agent constricteur. L'activité antagoniste est exprimée en pourcentage de protection par rapport au bronchospasme initial dû à l'histamine. Injecté à la dose de 1 kg/kg, le produit des ex- emples 1 et 2 a inhibé de 52% la broncho constriction à l'histamine, et le produit de l'exemple 3 à cette même dose, l'a inhibée de 17%. 3) Détermination de l'activité hypotensive L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche Sprague Dawley S.P.F. pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intra- veineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations expri- mées en pourcentage de la pression artérielle, après admi- nistration du produit testé, par rapport à la pression ar- térielle initiale ainsi que le temps pendant lequel se manifestent ces variations. 4) Action antihypertensive chez le chien éveillé L'étude de l'action antihypertensive a été effectuée Produit Doses (mg/kg) Variations % de Durée de l'exemple la pression d'action artérielle (minutes) et 2 1 -35 > 65 sur le chien Beagle pesant de 12 kg à 14 kg rendu hypertendu par enveloppement des 2 reins par de la cellophane. Selon la technique décrite par Irvine H.Page dans Science (1939) 89 p 273 - 274. Le produit a été administré per os à la dose de mg/kg. La pression artérielle a été mesurée à la queue du chien au moyen d'un manchon pneumatique relié à un trans- ducteur électronique de pression. La pression a été mesurée avant et après administration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administra- tion du produit, par rapport à la pression témoin initiale. ) Etude de la toxicité aigle On évalue les doses létales 50 (DL 50) des produits après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. La mortalité est relevée quarante-huit haures après l'administration des produits. La dose létale 50 (DL 50) du produit décrit aux ex- emples 1 et 2 est égale à 250 mg/kg; celle du produit décrit à l'exemple 3 est égale à 40 mg/kg. Produit de Dose Variation % de la pression l'exemple administré artérielle mg/kg 1 er jour 1 heure 3 heures 6 heures 24 heures après la après la après la après la 1 ère 1 ère 1ère 1 ère adminis- adminis- adminis- adminis- tration tration tration ration 1 et 2 10 - 30% - 41% - 34% -25% REVENDICATIONS 1) - Nouveaux dérivés de l'a-phényl 2-pyrrolidineméthanol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I), H5 I H H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, sous toutes leurs formes stéréoisomères isolées ou en mélange, racémiques ou optiquement actives. 2) - Nouveaux dérivés de l'a-phényl 2-pyrrolidineméthanol, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans la formule (I) de la revendication 1, les groupements hydroxyles sont en position 3 et 4 ou 3 et 5, et R représente un atome d'hydrogène. 3) - Le 4-/a-hydroxy (pyrrolidin-2-yl) méthyl/ 1,2-benzène diol sous ses formes optiquement actives ou racémique, ainsi que ses sels- 4) - L'éthane dioate acide de l'isomère A du 4/a-hydroxy (pyrrolidin-2-yl) méthyl/ 1,2-benzène diol sous ses formes optiquement actives ou racémique. 5) - Procédé de préparation des dérivés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir, le bromure de 4-bromo- butyl triphénylphosphcnium avec un aldéhyde de formule (II); (II) pour obtenir un produit de formule (III) C6H5-CH2 H=CH-(CH2)3-Br l] (III) C6H5-CH20 que l'on fait réagir avec une amine de formule (IV): R' - NH2 (Iv) dans laquelle R' représente un radical benzyle ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (V): C6H5-CH20 CH = CH-(CH2)3-NH-R' (V) C6H5-CH2 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule (V) que l'on traite par l'anhydride trifluoroacétique pour obtenir un produit de formule (VI): C6H5-CH2 H = CH-(CH2)C C6H 5-CH2 (VI) dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule (VI) que l'on traite à l'aide de N-bromo succinimide pour obtenir un produit de formule (VII) vH-(CH2)3-N/ -3 C6H5-CH20 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule (VII) que l'on traite par un agent alcalin, pour obte- nir un produit de formule (VIII)} EH C6H5-CH20 (VIII) C6H5-CH20 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, sous forme d'un mélange d'isomères A (VIIIA) et B (VIII)B que l'on sépare si désiré, produit de formule (VIII) que l'on soumet à une hydrogénolyse pour obtenir le produit de formule (I) recherché, sous forme d'un mélange d'isomères A et B, que l'on sépare si désiré, ou sous forme d'isomère A ou B, produit de formule (I), que si désiré, - soit l'on salifie - soit, lorsque dans le produit de formule (I), R représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de for- mule (I) avec un halogènure de formule (IX)' Hal-R" (IX) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R" représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IA) HO dans laquelle R" a la signification déjà indiquée, produit de formule (IA) que l'on salifie si désiré. 6) - Procédé de préparation selon la revendication 5, caracté- risé en ce que l'on fait réagir le bromure de 4-bromobutyl triphénylphosphonium avec l'aldéhyde de formule (II) en les ajoutant, à l'état solide, à l'hydrure de sodium dans un mélan- ge de tétrahydrofuranne et de diméthyl sulfoxyde. 7) - Procédé de préparation des dérivés de formule (I), dans laquelle les hydroxyle sont, en position 2,4 ou 2,5 ou 3,4, caractérisé en ce que l'on traite à l'aide de brome un produit de formule X: C6H5-CH2 0 ( CH2) 4Br 4(CH2) 4-Br (X) C6H5-CH20 dans laquelle les radicaux benzyloxy sont en positions 2,4 ou 2,5 ou 3,4, pour obtenir un produit de formule (XI) C6H5-CH2 t 0 CH2)3-Br (XI) C6H5-CH20 que l'on cyclise à l'aide d'une amine de formule (IV) R'-NH2 (IV) dans laquelle R' représente un radical benzyl ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule (XII) C6H5-CH2 (XII) C6H5-CH2 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, produit de formule (XII) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (XIII) C6H5-CH20 H ' (XIII) C6H5-CH2O dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, sous forme d'un mélange d'isomères A (XIIIA) et B (XIIIB) que l'on sépare si désiré, produit de formule (XIII) que l'on soumet à une hydrogénolyse catalytique pour obtenir le produit de formule (I) recherché, sous forme d'un mélange d'isomnères Aet B,quel'cns- pare, si désirécu sous forme d'inmèreAouB, produit defalmue ()quesidésiré, - soit l'on salifie> - soit, lorsque dans le produit de formule (I) R représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un halogénure de formule (IX): Hal-R" (IX) dans laquelle Hal et R" ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule(IB): À 26 dans laquelle R" a la signification déjà indiquée, produit de formule (IB) que l'on salifie si désiré. 8) - Procédé de préparation selon la revendication 7, caracté- risé en ce que le produit de formule (XII) est réduit à l'aide de borohydrure de sodium dans le méthanol, selon que l'on veut de préférence obtenir l'isomère A du produit de formule (I) cherché, ou à l'aide de dihydrure de diéthylsodiumaluminium dans le toluène, selon que l'on veut de préférence obtenir l'isomère B du produit de formule (I) cherché. 9) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'a-phényl 2-pyrrolidineméthanol,tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. ) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'a-phényl 2-pyrrolidineméthanol, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. 11) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'a-phényl 2-pyrrolidineméthanol, tels que définis dans la revendication 4. 12) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médica- ments, tels que définis à l'une des revendications 9, 10 ou 11. 13) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I) de la revendication 1: les dérivés de formules (VII) et (VIII) (CH) - (VII) (VIII) dans lesquelles R' a la signification déjà indiquée, ainsi que le dérivé de formule (XII); C6H5-CH2 Q I X dans laquelle R' a la signification déjà indiquée.