FR 2465745 A1 19810327 FR 8020600 A 19800925 La présente invention concerne des fortimicines A et B 1,2-modifiées, utiles notamment comme médicaments antibiotiques et des intermédiaires et un procédé de leur préparation. Les antibiotiques aminoglycosidiques constituent une catégorie utile d'agents thérapeutiques parmi lesquels figurent les gentamicines, les néomycines, les streptomycines, les kanamycines et les fortimicines plus récemment découvertes. On sait que l'on peut transformer les propriétés antibactériennes et pharmacologiques de nombreux antibiotiques aminoglycosidiques naturels par des modifica- tions de structure conduisant à des dérivés qui soit sont moins toxi- ques que l'antibiotique parent soit présentent des modifications avan- tageuses du spectre antibactérien consistant en un accroissement de l'activité intrinsèque vis-à-vis d'un ou plusieurs micro-organismes ou en une activité accrue contre des souches résistantes. De plus, dès qu'un antibiotique aminoglycosidique a reçu une utilisation clinique pendant un certain temps, des micro- organismes résistants apparaissent. Dans de nombreux casle facteur R intervient dans la résistance que l'on attribue à la capacité des bactéries à modifier par voie enzymatique les radicaux amino ou hydroxy des antibiotiques aminoglycosidiques. On recherche donc de nouveaux composés pour les garder en réserve pour lutter contre des souches devenues résistantes aux traitements par les antibiotiques utilisés en clinique. Les fortimicines constituent une catégorie relativement nouvelle d'antibiotiques aminoglycosidiques. La fortimicine A est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 976 768 et la fortimicine B dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 931 400. On a constaté que des modifications chimiques des fortimicines parentes soit accroissent l'activité intrinsèque vis-à-visd'un ou plusieurs microorganismessoit réduisent la toxicité,soit produisent des agents thérapeutiques qui, bien qu'ils aient la même activité que les compo- sés parents ou d'autres dérivés ou parfois une activité quelque peu plus faible, sont néanmoins utiles comme antibiotiques de réserve pour lutter contre des souches résistantes susceptibles de se développer après une période d'emploi clinique d'une ou plusieurs fortimicines. Parmi les dérivés connus à ce jour figurent les dérivés de type N-acyl-4 et N-alkyl-4 de la fortimicine B (brevet des Etats- Unis d'Amérique n 4 091 032); les 0-déméthyl-3 fortimicines A et B et leurs dérivés (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 124 756); la désoxy2 fortimicine B (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 169 198) la désoxy2 fortimicine A et des dérivés de N-4 fortimicine B (brevet des EtatsUnis d'Amérique n 4 192 867); des dérivés de type épi-l des fortimicines A et B (voir: demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique Serial n 25 221 du 29 mars 1979 au nom de la demanderesse); et des dérivés de type épi-2 des fortimicines A et B (demande de bre- vet des Etats-Unis d'Amérique Serial n 25 036 du 29 mars 1979 au nom de la demanderesse). Bien que l'on ait préparé à ce jour de nombreux dérivés de fortimicine, y compris ceux précités et qu'on ait identifié des agents thérapeutiques utiles, on continue à chercher de nouveaux déri- vés de fortimicine ayant un spectre d'activité plus étendu, une oto- toxicité moindre, une activité orale ou que l'on peut mettre en réserve pour les utiliser ultérieurement dans le traitement d'infections provo- quées par des micro-organismes devenus résistants aux traitements par d'autres fortimicines. L'invention concerne une nouvelle catégorie de fortimi- cines constituée de fortimicines A et B 1,2-modifiées qui sont utiles comme antibiotiques à spectre large pour traiter des infections pro- voquées par des souches sensibles de: Staphylococcus aureus, Entero- bacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhurium, Serratia mar- cescens, Shigella sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris et Proteus mirabilis. L'invention concerne également des intermédiaires utiles pour préparer des nouveaux composés, des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés et des procédés pour préparer ces nouveaux composés. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant etre décrits en détail. Les fortimicines 1,2-modifiées de l'invention répondent aux formules I, Il et III suivantes: CH3 NH OH CHNHR 2 1 t*0 NH HO N-R 2,1 CH3 CH CHNMHR OH NH O ' ''0'" 1,,,OCH3 II X NH HO N-R 2 1 CH3 CH CHNHR OH NH \-O / NH HO N-R 2 1 CH3 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, diaminoalkyle inférieur, N-alkyl(inférieur)- aminoalkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-alkyl-infé- rieur)aminohydroxyalkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur)aminohydroxy- alkyle inférieur, acyle, aminoacyle, aminoacyle hydroxy-substitué, diaminoacyle, hydroxyacyle, diaminoacylhydroxy-substitué, N-alkyl- (inférieur)aminoacyle, N,N-dialkyl(inférieur)aminoacyle, N-alkyl(infé- rieur)aminoacyle hydroxy-substitué et N,N-dialkyl(inférieur)aminoacyle hydroxy-substitué et leurs sels convenant en pharmacie. Les composés de formule I sont des di-épi-1,2 fortimi- cines A et B et des dérivés correspondants. Les composés de formule II sont des amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicines A et B et des dérivés correspondants. Les composés de formule III sont des épi-amino-2 désamino-1 désoxy-2 épihydroxy-l fortimicines A et B et des dérivés correspondants. Lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, les composés qui sont des fortimicines B sont des intermédiaires utiles pour pré- parer les fortimicines A correspondantes (R1 = glycyle) et les dérivés de type N-4 fortimicine B sont utiles comme antibiotiques. Dans la présente description, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 7 atomes de carbone et entre autres les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, méthyl-2 butyle, diméthyl-2,2 propyle, hexyle, diméthyl-2,2 butyle, méthyl-l pentyle, méthyl-3 pentyle, heptyle et autres. Le terme "acyld'appliqué au symbole R1 dans la descrip- tion et les revendications désigne un radical acyle de formule o -C-R2 o R2 représente un radical alkyle inférieur tel qu'acétyle, propionyle, butyryle, valéryle et similaires. Le terme "aminoacyle" appliqué à R1 englobe les radicaux dérivant des aminoacides naturels tels que les radicaux glycyle, valyle, P-alanyle, alanyle, sarcosyle, leucyle, isoleucyle, prolyle, séryle et similaires ainsi que des radicaux tels qu'hydroxy-2 amino-4 buty- ryle, hydroxy-2 amino-4 butyle, etc. Les radicaux d'aminoacides ci- dessus peuvent correspondre à la configuration L ou D ou à un de leurs mélanges, à l'exception bien sûr des radicaux glycyle et P-alanyle. Dans la présente description, on entend par "sels conve- nant en pharmacie" les sels d'addition d'acides non toxiques des com- posés de l'invention que l'on peut préparer in situ pendant les opéra- tions finales d'isolement et de purification ou séparément par réac- tion de la base libre avec un acide organique ou minéral approprié. On peut citer comme exemples caractéristiques de sels, les chlorhydra- tes, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, suc- cinates, tartrates, napsylates et similaires. I1 est évident pour l'homme de l'art que,selon le nombre des radicaux amino disponibles pour la salification, les sels de l'invention peuvent être des per-N-sels. Les composés répondant aux formules I, Il et III sont utiles comme antibiotiques à spectre large lorsqu'on les administre par voie parentérale à un sujet atteint d'une infection provoquée par une souche sensible de bacilles à des doses journalières de 10 à 100 mg/kg de poids corporel, cette dose étant déterminée pour le poids corporel sans surcharge, comme il est habituel en pratique médicale avec les antibiotiques aminoglycosidiques, et de préférence d'environ 15 à environ 30 mg/kg de poids corporel. On administre de préférence les composés sous forme divisée c'est-à-dire en 3 à 4 prises journalières et on peut les administrer par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée pour obtenir une activité générale ou par voie orale pour désinfecter les voies intestinales. On peut également administrer ces antibiotiques sous forme de suppositoires. On peut utiliser les antibiotiques répondant aux for- mules I, II et III comme précédemment décrit pour traiter des infec- tions provoquées par des souches sensibles de micro-organismes tels que: Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis et Serratia marcescens. On entend par "souches sensibles" des souches de bacilles qui se sont révélés sensibles à un antibiotique particulier dans un test standard de sensibilité in vitro. On peut également incorporer les composés de formules I, II et III à des solutions de lavage pour stériliser des surfaces telles que les paillasses de laboratoire, les surfaces des salles d'opération et similaires. La préparation des fortimicines modifiées en C1-C2 de l'invention est illustrée en détail dans les exemples. De façon géné- rale, on traite la fortimicine B dont tous les radicaux amino pri- maires ont été protégés par un radical approprié de protection des amines tel qu'un radical monocycloaryloxycarbonyle, par exemple benzyl- oxycarbonyle et le radical hydroxy en C2 a été transformé en un ester de type O-méthanesulfonyl-2, avec du cyanure de sodium pour former un dérivé de type di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désoxy-2 (R)-épimino-l,2 fortimicine B carbamate-4,5 que l'on transforme facilement en un dérivé de type di-Nbenzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l anhydro-2,3 fortimicine B carbamate-4,5 par traitement avec du nitrite de sodium. On transforme ensuite ce dernier carbamate enunmélange debro!nCydrines par traitement avec le bromoacétamide en présence d'acide perchlori- que. On traite le mélange de bromhydrines avec le diaza-1,5 bicyclo- [5.4.0]undécène-5 (DBU) pour obtenir un di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l (R)-époxy-l,2 fortimicine B carbamate-4,5 que l'on traite avec l'azide de sodium pour former un mélange de di-N-benzyloxycar- bonyl-2',6' azido-l désamino-l di-épi-l,2 fortimicine B carbaiate-4,5 et de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-2 désamino-1 désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5. L'hydrogénation catalytique suivie d'une hydrolyse basique de la fonction carbamate produit la di-épi-l,2 for- timicine B et l'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B. On transforme facilement ces dernières fortimicines en les N-acyl-4 fortimicines correspondantes selon les modes opératoires décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 091 032. Succinctement, on peut bloquer les radicaux amino pri- maires par traitement avec un agent d'acylation approprié tel que le N(benzyloxycarbonyloxy)succinimide. On acyle ensuite le radical amino secondaire avec un dérivé actif d'acide carboxylique pour obtenir une Nacyl-4 fortimicine per-N-bloquée modifiée en C1 et/ou C2 que l'on transforme en la fortimicine déprotégée correspondante par hydrogéné- tion catalytique. On peut obtenir les dérivés de type N-alkyl-4 par réduc- tion des amides en C4 par le diborane. On peut, pour effectuer la N-méthylation en 6', soumettre un composé de formule I, II ou III à une N-carbobenzyloxylation sélec- tive avec une mole d'un ester actif de benzylcarbonate puis réduction avec un hydrure métallique approprié tel que l'hydrure d'aluminium ou de lithium comme décrit dans le brevet des Etats-Unis-d'Amérique n 4 205 070 au nom de la demanderesse. On peut pour obtenir l'épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicine B traiter le di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l anhydro-2,3 fortimicine B carbamate-4,5 par l'acide m- chloroperoxybenzoîque pour obtenir le di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l (S)-époxy-1,2 fortimicine B carbamate-4,5. Par traitement ultérieur avec l'azide de sodium, on obtient un mélange de di-N-benzyl- oxycarbonyl-2',6' épi-azido-2 désamino-1 désoxy-2 épi-hydroxy-l for- timicine B carbamate-4,5 et de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-l désamino-1 fortimicine B carbamate-4,5. Par réduction catalytique puis élimination de la fonction carbamate,on obtient l'épi-amino-2 dés- amino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicine B et la fortimicine B. L'invention concerne également en plus des composés de formules I, II et III o R1 représente un atome d'hydrogène, des inter- médiaires représentés par la formule: NHR /-o o R représente un atome d'hydrogène ou un radical monocycloaryloxy- carbonyle et X représente: \ CH NHR / \ H C-. A -CH3 C H. H Ha* A.H ^C \ HA; y C-Cx ou Y AH C Cf o A est un hétéro-atome divalent tel qu'un atome d'oxygène ou de soufre ou un hétéro-atome tribalent mono-substitué tel que NH,et Y est un groupe nucléophile tel qu'azide, bromure ou amine. 2465?745 L'invention est illustrée par les exemples non limita- tifs suivants. Exemple 1. CH H 3 N N CH2NHZ yO ZHN O.- CN CH3 f O Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désoxy-2 (R)-épimino-1,2 fortimicine B carbamate-4,5. On chauffe à 930C pendant 20 h une suspension agitée préparée à partir de 3,134 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' 0méthanesulfonyl-2 fortimicine B, 3,134 g de cyanure de sodium et ml de diméthylformamide. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait plusieurs fois par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chasse le diméthylformamide résiduel par codistil- lation répétée avec du toluène pour obtenir un résidu qu'on chromato- graphie sur une colonne (3,1x80 cm) de gel de silice qu'on élue avec un mélange de benzène-méthanol-éthanol à 95%-hydroxyde d'ammonium con- centré (23,5/1,4/2,0/0,2 en volumes). On concentre à sec les fractions contenant le composant principal pour obtenir un résidu qu'on cris- tallise dans un mélange de méthanol et d'eau pour obtenir 0,819 g de di-Nbenzyloxycarbonyl-2'-6' désoxy-2 (R)-épimino-1,2 fortimicine B carbamate4,5; F. 201-205'C, qui recristallise à 203'C et refond à 218-219 C; [a]25 = +39,80 (c=0,94 , chloroforme); I.R. (CDC13) 3440, D -l/ T 1747, 1708 et 1500 cm; RMP (CDC13) 8:1,16 (d, C -CH 6'7' 7,0 Hz). 2,83 (s, C4-NCH3), 3, 38 (s, C3-OCH3, 4,95 (d, 1, J1',2, 3,5 Hz), 7,33 (m, Cbz-aromatique). Analyse théorique pour C3H 0n:N C:61,53; H: 6,45; N:8,97% 132 40: 1 34 9d e trouvée: C: 61,35; H: 6,55; N mn8,94.m Exemple 2. CH CHNHZ I- /) 1" '...OCH3 0ZHN N-CH "-3 C l o Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l anhydro-l,2 fortimicine B carbamate-4,5. On traite goutte à goutte une solution agitée préparée à partir de 10,5 g de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désoxy-2 (R)- épimino-l,2 fortimicine B carbamate-4,5 et 487 ml d'acide acétique glacial avec 6,75 g de nitrite de sodium dans 445 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 0,5 h puis on ajuste le pH à 9,0 avec de l'hydroxyde de sodium. On isole le produit par extraction par le chloroforme pour obtenir 9,583 g de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino- l anhydro-l,2 fortimicine B carbamate-4,5: I.R. (CDC13) -1 1740, 1700 et 1445 cm; RMP (CDC13): 1,16 (d, C6, -CH3, J6'7 = 7,0 Hz), 2,94 (s, C4-NCH3), 3,43 (s, C3-OCH3), 7,35 (Cbz-aromatique). Exemple 3. CH CH3 CHNHZ HO Br CHNHZ Br OH NHZ O Br )_-o / '; 'OCH3 il%. /3 ZHN UZHN O N-CH O N-CH C 0 C 3 "C 0 Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l di-épi-l,2 bromo-2 fortimi- cine B carbamate-4,5 et di-N-benzyloxycarbonyi-2',6' désamino-1 désoxy-2 hydroxy-l bromo-2 fortiminice B carbamate-4,5. On traite avec 4,2 g de bromoacétamide fratchement recristallisé, une solution agitée de 9,783 g de di-N-benzyloxycar- bonyl-2',6' désamino-1 anhydro-1,2 fortiminice B carbamate-4,5, 118 ml de dioxanne sans peroxyde et 3,94 ml d'acide perchlorique préparé par addition de 3,5 ml d'acide perchlorique à 60% à 46 ml d'eau. Après 3 h d'agitation, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on soumet à des partages répétés avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés avec des volumes égaux d'iodure de sodium à 5%, de thiosulfate de sodium à 5%, de carbonate de sodium à 5% et d'eau. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir 9,762 g d'un mélange brut de di-épi-l,2 bromo-2 fortimicine B car- bamate-4,5 et de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l désoxy-2 hydroxyl bromo-2 fortimicine B carbamate-4,5: I.R. (CDC13) 1504, -1 1710 et 1736 cm Exemple 4. CH3 CIINHZ 0 (t'O'''' II'I''OCH3 ZHN NCH Zà 0 'ONCH3 C' Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l (R)-époxy-l,2 fortimicine B carbamate-4,5. On agite à].a température ordinaire pendant 2 h, une solution préparée à partir de 14,76 g du mélange-brut de l'exemple 3, 295 ml de benzène et 21 ml de diaza-l,5 bicyclo[5.4.0]undécène-5 (DBU). On agite le mélange réactionnel pendant encore 0,5 h puis on ajoute 400 ml de benzène et 400 ml d'eau. Après agitation, on sépare la couche benzénique et on extrait la portion aqueuse par le benzène. On lave les extraits benzéniques combinés avec une solution aqueuse à % de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On évapore sous pres- sion réduite pour obtenir un solide qu'on chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un système solvant constitué d'acétate d'éthyle-hexane (311 en volumes). On évapore à sec les fractions ne contenant que le composant principal pour obtenir le di-N-benzyloxy- carbonyl-2',6' désamino-l (R)-époxy-1,2 fortimicine B carbamate-4,5: -1 I. R. (CDC13) 1506, 1711 et 1752 cm; RMP (CDC13) S: 1,22 (C6, -CH3, 3 3 6' -C3, J6',7' = 6,5 Hz), 2,86 (s, C4-NCH3), 3,45 (s, C3-OCH3), 7,34 (m, Cbzaromatique). 24657 45 Exemple 5. C}L, CH CIL t, ZH 0 CN-CH3+. ZHN O N-CH3 3 j3 O 0o O Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-l désamino-l di-épi-,2 forti- ''O ' Io OCH3 micine B carbamae-4,5 et di-N-bezyloxycarbonyl-2',6' azido23 désamino-l désDxy-2 hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5.- On porte à reflux pendant 2,5 h, une solution préparée partir de 5,574 g de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-lH Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-1 désamino-1 di-épi-l,2 forti- micine B carbamate-4,5 et di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-1 fortimicine B carbamate-4,5. On porte à reflux pendant 2,5 h, une solution préparée a partir de 5,574 gde di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-1 (R)-époxy-1,2 fortimicine B carbamate-4,5, 100 ml de diméthylfor- mamide anhydre, 5,576 g d'azide de sodium et 5,576 g d'acide borique. On ajoute le mélange réactionnel à 1 100 ml d'une solution aqueuse à % de bicarbonate de sodium et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés avec de l'eau et on évapore sous pression réduite. On chasse le diméthylfor- mamide résiduel par codistillation rdpétée avec du toluène pour obtenir 5, 82 g d'un solide. On chromatographie le solide sur une colonne de gel de silice avec un système solvant constitué d'acétate d'éthyle-hexane (3/1 en volumes). On concentre à sec les fractions contenant les composants principaux pour obtenir 4,825 g d'un mélange de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-1 désamino-l di-épi-l,2 for- timicine B carbamate-4,5 et de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-2 * désamino-l désoxy-2 hydroxy-1 fortimicine B carbamate-4,5: I.R. -1 (CDC13) 2110, 1755, 1710 et 1053 cm Exemole 6. CH3 CH 3, 3 CHHH CHNH '''0R2 OH CNH HO NH -. ",, "IIOCH 3, ",O,,,,,,,,OCH3 RN + 2 O. C/N-CH3 N-CH 0 b Di-épi-l,2 fortimicine B carbamate-4,5 et amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine-B carbamate-4,5. On hydrogène sur 2,31 g de charbon palladié à 5% pendant 4 h sous 3 bars d'hydrogène, une solution préparée à partir de 2,31 g du mélange de di-Nbenzyloxycarbonyl-2',6' azido-l désamino-l di- épi-l,2 fortimicine B carbamate-4,5 et de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5 préparé dans l'exemple 5 et 250 ml d'acide chlorhydrique j0,2 N dans le méthanol. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistillation répétée avec du méthanol pour obte- nir 1,635 g d'un mélange de di-épi-1,2 fortimicine B carbamate-4,5 et d'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5 que l'on isole sous forme de leurs per-chlorhydrates: I.R. (KBr) -1 1497, 1605 et 1736 cm 1 Exemple 7. CH CH 13,3 CHNH NH OH C HH2 HO NH CH2 - 2 /-o >'''O'' '''OCR3 3 R2N 'HO NR H2N,_3 He '2 f CH3 0 Di-épi-l,2 fortimicine B et amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B. On chauffe à 70 C pendant 18 h une suspension agitée préparée à partir de 1,657 g d'un mélange de di-épi-l,2 fortimicine B carbamate-4,5 et d'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6, 265 ml d'eau et 49,3 ml d'hydroxyde de baryum. Après refroidissement, on fait passer du dioxyde de carbone gazeux à travers le mélange réac- tionnel. On sépare par centrigufation le carbonate de baryum formé. On lave le culot à l'eau et on répète deux fois l'opération ci-dessus. On concentre à sec sous pression réduite les surnagean tscombinés et les liquides de lavage du culot pour obtenir 1,248 g d'un mélange de di-épi-1, 2 fortimicine B et d'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B. On chromatographie un échantillon (2,437 g) d'un mélange préparé comme ci-dessus sur une colonne (2,2x39 cm) d'une résine échan- geuse de cations, par exemple la résine Bio Rex 70, (0,15-0,074 mm), forme NHR4, fabriquée par Bio Rad Laboratories, et on élue avec un gradient allant de l'eau à l'hydroxyde d'ammonium 1 N. On concentre à sec sous pression réduite les fractions ne contenant que le premier composant élué pour obtenir un solide. Pour décomposer les carbonates, on traite le solide avec 25 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On évapore le méthanol a sec et on chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistillation répétée avec du méthanol pour obtenir 0,555 g de chlorhydrate de di-épi-l,2 fortimicine B. Pour préparer la di-épi-l,2 fortimicine B sous forme de la base libre à partir du chlorhydrate, on fait passer une solution aqueuse du sel a travers une colonne d'une résine échangeuse d'anions, par exemple la résine AG 2-X8, (0,15-0,074 mm) sous forme hydroxyle, fabriquée par Bio Rad Laboratories, suffisante pour éliminer les ions chlorures. On reprend les éluants à sec pour obtenir la di-épi-l,2 fortimicine B: I.R. -1 (KBr) 1443 et 1578 cm; RMP (D20) 6: 1,55 (d, C6 -CH3, J6' 7 = 7,0 Hz), 2,84 (s, C4-NCH3), 4,04 (s, C3-OCH3), 5,36 (d, H,, Jl'2' = 3,0 Hz); Spectre de masse, m/e 349,2428 (M + H), théorique pour C15H33N405: 349,2451. La poursuite de l'élution produit des fractions qu'on concentre à sec sous pression réduite. On traite le solide obtenu avec de l'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On évapore le méthanol à sec et on chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistillation répétée avec du méthanol pour obtenir 0,555 gdechlorhydrated'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-1 fortimicine B. On prépare l'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy- l fortimicine B sous forme de la base libre à partir du chlorhydrate par passage d'une solution aqueuse du sel à travers une colonne d'une résine échangeuse d'anions, par exemple la résine AG 2-X8 (0,15-0,074 mm) sous forme hydroxyle fabri- quée par Bio Rad Laboratories, suffisante pour éliminer les ions chlo- rures. On concentre les éluats à sec pour obtenir l'amino-2 désamino-l desoxy-2 hydroxy-1 fortimicine B: I.R. (KBr) 1445 et 1585 cm; RP (D 20): 50 (d, C 6, -CH3 J6',7 = 6,5 Hz), 2,85 (s, C -NCH) 3,92 (s, C 3-OC3), 5, 55 (d, H1, J1'2 4,0 Hz); Spectre de masse mesuré: 349,2422 (M + H); théorique pour C 15H33N405: 349,2451. Exemple 8. CH2NHZ NHZ OH \ 0 ',, /, \ ZHN HO NH CH3 Tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' di-épi-1,2 fortimicine B. On traite une solution agitée refroidie au bain-marie glacé préparée à partir de 0, 252 g de di-épi-1,2 fortimicine B sous forme de la base libre dans 3,8 ml d'eau et 7,6 ml de méthanol avec 0,555 g de N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide. On poursuit l'agita- tion à froid pendant 3 h puis à la température ordinaire pendant 22 h. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un sirop qu'on agite avec un mélange de chloroforme et d'eau. On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 0,385 g d'un solide qu'on chromatographie sur une colonne (1,5x75 cm) de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué de dichloroéthane-éthanol à 95%- hydroxyde d'ammonium (18/2/0,04 en volumes). On corncentre à sec sous pression réduite les fractions contenant le composant le moins mobile pour obtenir 0,155 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6' di-épi-l,2 fortimicine B: I.R. (CDC13) 1505 et 1705 cm-; RMP (CDC13): 2,42 3 3 (s, C4-NCH3), 3,58 (s, C3-OCH3). Exemple 9. CH3 CHNHZ NHZ OH OCH3 ZEN HO -COCH2NHZ CH3 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" di-épi-1.2 fortimicine A. On traite avec 0,067 g de N-(benzyloxycarbonylglycyl- oxy)succinimide, une solution agitée préparée à partir de 0,155 g de triN-benzyloxycarbonyl-l,2',6' di-épi-l,2 fortimicine B dans 2,7 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation pendant 17 h à la tem- pérature ordinaire. On chasse le tétrahydrofuranne sous pression ré- duite pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur une colonne (1,2x70 cm) de gel de silice avec comme éluant un mélange de dichlo- roéthane-éthanol à 95%-hydroxyde d'ammonium concentré (18/6/0,04 en volumes) pour obtenir 0,098 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" -1 di-épi-l,2 fortimicine A: I.R. (CDC13) 1496, 1637 et 1697 cm; RMP (CDC13). 1,02 (d, C6, -CH3, J6',71 = 6,5 Hz), 2,88 (s, C4-NCH3), 3,46 (s, C3-OCH3), 7,31 (m, Cbz-aromatique). Analyse théorique pour C49 H59N5014: C: 62,48; Il: 6,31; N: 7,43% trouvée: C: 62,95; Hl: 6,83; N: 7,00%. Exemple 10. CH CH2NH2 NH2 O o '''''O''1 ''11CH /, 1 HO N-COCH NH H2N, 2 2 CH3 Tétrachlorhydrate de di-épi-l,2 fortimicine A. On hydrogène sur 0,10 g de charbon palladié A 5% pendant 4 h,sous 3 bars d'hydrogène, une solution préparée à partir de 0,098 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2', 6',2" di-épi-1,2 fortimicine A et 9 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On recueille le catalyseur sur un filtre et on le lave au méthanol. On concentre à sec le filtrat et les liquides de lavage et on chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistillation répétée avec du méthanol sous pression réduite pour obtenir 0,057 g de di-épi-l,2 fortimicine A qu'on isole -1 sous forme du chlorhydrate: I.R. (KBr) 3410, 2930, 1640 et 1490 cm; RMP (D20) b: 1,47 (d, C6, -CH3, J6',71 = 6,5 Hz), 3,51 (s, C4-NCH3), 3,83 (s, C 3-0CR3), 5,31 (d, H Jl'2' 3,0 Hz); Spectre de masse, mesurée: 405,2584, théorique pour C17H35N506: 405,2587. Exemple 11. CH CH2NHZ HO NZ ) XyO,,,,u '' OCH3 ZHN HO NH CH3 Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,2',6' amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-1 fortimicine B. On traite avec 0,784 g de N-(benzyloxycarbonyloxy)succi- nimide, une solution agitée refroidie au bain-marie glacé, préparée à partie de 0,358 g d'amino-2 désamino-l désory-2 hydroxy-l fortimi- cine B sous forme de la base libre, 5,4 ml d'eau et 10,8 ml de métha- nol. On poursuit l'agitation à froid pendant 3 h puis à la température ordinaire pendant 20 h. On évapore le solvant pour obtenir un sirop qu'on soumet à un partage entre le chloroforme et l'eau. On lave la couche chloroformique à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir 0,578 g de résidu. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué de dichloroéthane- éthanol à 95%-hydroxyde d'ammonium concentré (18/6/0,04 en volumes). On concentre à sec les fractions contenant le produit principal et on rechromatographie le solide obtenu sur une colonne (1,7x75 cm) de Sephadex LH-20 (fabriquée par Pharmacia Fine Chemicals, Inc) avec de l'éthanol à 95% comme éluant. On concentre à sec sous pression réduite les fractions ne contenant que le composant principal pour obtenir 0,414 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-2,2',6' amino-2 désamino-l désoxy-2 -1 hydroxy-l fortimicine B: I.R. (CDCl9 3438, 1702 et 1502 cm; RMP (CDCI3) S: 1,14 (d, C6, -CH3, J6', 71 = 6,5 Hz), 2,39 (s, C4-NCH3), 3,34 (s, C3-0CH3), 4,94 (d, H1,, J1',2' 3,7 Hz). Analyse théorique pour C39H50N407: C: 62,39; H: 6,71; N: 7,46% trouvée: C: 62,14; H: 6,88; N: 7,41%. Exemple 12. CH3 CH2NHZ HO0 NHZ \-O\ ; : ',t,,0,, _, ' 0OCH3 ZHN HO N-COCH2NHZ CH3 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,2',6',2" amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine A. On agite à la température ordinaire pendant 21 h, une solution préparée à partir de 0,177 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-2, 2',6' amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B, 3,7 ml de tétrahydrofuranne séché sur tamis moléculaire et 0,075 g de N-(benzyl- oxycarbonylglycyloxy)succinimide. On évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur une colonne (1,6x60 cm) de gel de silice. On élue avec un système solvant cons- titué de chlorure de méthylène-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (96/3,5/0,5 en volumes) pour obtenir des fractions homogènes conte- nant le composant principal que l'on concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 0,087 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,2',6',2" amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine A: I.R. (CDC13) -1 1707, 1636 et 1505 cm; RMN (CDC13) F: 1,04 (doublet non séparé, C6-Cl3), 2,92 (s, C4-NCH3), 3,34 (s, C3-OCH3), 7,28 (m, Cbz-aromatique). Analyse théorique pour C49 H59N5014:C: 62,48; H: 6,31; N: 7,43% trouvée: C: 62,12; H: 6,57; N: 7,33%. Exemple 13. CH 1 3HO NH CH2NH -2 2 2 , ' ' ' 'SOCH3 \f \ H2N HO N-COCH NH 2, 2 2 CH3 Amino-2 désamino-1 désoxy-2 hydroxy-l fortimicine A. On hydrogène en présence de 0,086 g de charbon palladié à 5% pendant 4 h sous 3 bars d'hydrogène, une solution préparée à par- tir de 0,087 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,2',6',2" amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine A et 7,5 ml d'acide chlo- rhydrique 0,2 N dans le méthanol. On recueille le catalyseur sur un filtre et on le lave au méthanol. On concentre à sec sous pression réduite le filtrat et les liquides de lavage. On chasse l'excès d'acide chlorhydrique par codistillation répétée avec du méthanol pour obtenir 0, 063 g d'amino-2 désamino-1 désoxy-2 hydroxy-l fortimicine A qu'on isole sous forme du tétrachlorhydrate: I.R. (KBr) 1645, 1590 -1 et 1490 cm; PMP (D20) 5: 1,79 (d, C6, -CH3, J6 = 7,0 Hz), 3,59 (s, C4-NCH3), 3,87 (s, C3- OCH3), 5,87 (d, H, J 1,21 = 3,5 Hz); Spectre de masse, mesurée: 405,2576, théorique pour C17H35N506: 405,2587. Exemple 14. CH CH2NHZ. \---0 ZH /- (111 I011! -IIII \ O C 3 O N-CH3 O Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l (S)-époxy-l,2 fortimicine B carbamate-4,5. On traite goutte à goutte par addition de 0,490 g d'acide m-chloroperoxybenzoïque dans 8 ml de chlorure de méthylène, une solution agitée de 0,288 g de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l anhydro-2,3 fortimicine B carbamate-4,5 dans 6 ml de chlo- rure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 h. Après addition de 55 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, on extrait par le chloroforme pour obtenir 0, 531 g de résidu. On chromatographie le résidu sur une colonne (1,6x71 cm) de gel de silice et on élue avec un système sol- vant constitué d'acétate d'éthyle-dichloroéthane (9/1 en volumes). On évapore les fractions contenant le composant principal pour obte- nir 0,143 g de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-l (S)-époxy-l,2 -1 fortimicine B carbamate-4,5: I.R. (CDC13) 1752, 1713 et 1503 cm; RMP (CDC13) 6: 1,17 (d, C6,, -CH3, J6',7 = 7,0 Hz), 2,88 (s, C4- NCH3), 3,46 (s, C3-OCH3),7,35 (m, Cbz-aromatique). Exemple 15. CH CHi N OH CHNHZ HO N. CHNHZ 3 ',0,'3 tl flOtf\)IfIIOCH3 \ _" " 0 "" t _fCH3 / + / \ ZUN O. CN-CH3 ZHN XC -CH3 il O o Di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' épi-azido-2 désamino-1 désoxy-2 épi- hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5 et di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-l désamino-l fortimicine B carbamate-4,5. On porte à reflux pendant 2,5 h, une solution préparée à partir de 1,40 g de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' désamino-1 (S)- époxy-1,2 fortimicine B carbamate-4,5, 1,397 g d'acide borique, 1,397 g d'azide de sodium et 53 ml de diméthylformamide. On verse le mélange réactionnel dans 285 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicar- bonate de sodium et on extrait plusieurs fois par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques à l'eau et on évapore. On chasse le diméthylformamide résiduel par codistillation répétée avec du toluène pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur une colonne (2,2x71 cm) de gel de silice avec un système solvant constitué d'acétate d'éthyledichloroéthane (9/1 en volumes). On concentre à sec les premières fractions éluées pour obtenir 0,663 g de di-N-ben- zyloxycarbonyl-2',6' épi-azido-2 désamino-1 désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5: I.R. (CDC13) 3438, 3345, 2940, 2110, -1 1755, 1712 et 1508 cm; RIP (CDC13) 5: 1,16 (d, C6 -CH3, 3 6'' 3' J6',7' = 7,0 Hz), 2,89 (s, C4-NCH3), 3,52 (s, C3-OCH3), 4,93 (d, H1, J1',2 = 4,0 Hz), 7,33 (m, Cbz-aromatique). Analyse théorique pour 324N6010: C: 57,48; H: 6,03; N: 12,57% 32 40 6 10.574;H 603;N 157 trouvée: C: 57,56; H: 6,30; N: 12,23%. Lorsqu'on poursuit l'élution, on obtient des fractions homogènes qu'on concentre à sec pour obtenir 0,530 g de di-N-benzyl- oxycarbonyl-2',6' azido-1 désamino-1 fortimicine B carbamate-4,5: I.R. (CDC13) 3555, 3435, 2935, 2112, 1762, 1710 et 1503 cm; RMP (CDC13): 1,19 (d, C6 -CH3 J6',71 = 6,0 Hz), 2,79 - s, C4-NCH3), 3,47 (s, C3-OCH3), 5,26 (d, Hi, J1',2 = 4,0 Hz), 7,33 (m, Cbz-aro- matique). Analyse théorique pour C32H40N6010: C: 57,48; H: 6,03; N: 12, 57% trouvée: C: 57,78; H: 6,45: N: 12,69%. Exemple 16. CH CHNH2 HO NH2 -' X H2N.0 BN-CH3 C I o Trichlorhydrate d'épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l for- timicine B carbamate-4,5. On hydrogène sur 0,22 g de charbon palladié à 5% pendant 4 h sous 3 bars d'hydrogène, une solution préparée à partir de 0,216 g de di-N-benzyloxycarbonyl-2',6' épi-azido-2 désamino-l désoxy-2 épi- hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5 et 20 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On chasse le catalyseur par filtration sur une couche de célite. On lave la couche de célite avec du méthanol et on évapore à sec sous pression réduite le filtrat et les liquides de lavage pour obtenir un résidu. On chasse l'excès d'acide chlorhydri- que du résidu par codistillation répétée avec du méthanol pour obtenir 0, 169 g d'épi-amino-2 désamino-1 désoxy-2 épi-hydroxy-1 fortimicine B carbamate-4,5 sous forme du trichlorhydrate: I.R. (KBr) 3412, 2930, -1 1732, 1600 et 1493 cm; RMP (D20) B 1,79 (d, C6,, -CH3, J6' 7 = 6,5 Hz), 3, 48 (s, C4-NH 3), 4,05 (s, C3-OCH3), 5,82 (d, H1,, Jl' 2' = 4,0 Hz); Spectre de masse, mesuré: 374,2182, théorique pour C H NO 3742 16 30 4 6 165. Exemple 17. CH3 CIINH2- 2 3HH HO NH2 0t,,, CH3 OCH3 H N HO NH CH3 Epi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicine B. On chauffe à 70 C pendant 20 h,-un mélange agité préparé à partir de 0,123 g d'épi-amino-2 désamino-1 désoxy-2 épi-hydroxy-1 fortimicine B carbamate-4, 5, 3,62 g d'hydroxyde de baryum et 19,6 ml d'eau. On chasse l'excès d'hydroxyde de baryum par filtration sur une couche de célite. On fait passer du dioxyde de carbone gazeux à tra- vers le filtrat. On sépare par filtration le carbonate de baryum formé. On lave le culot à l'eau et on répète deux fois les opérations ci-dessus. On concentre à sec sous pression réduite les surnageants combinés et les liquides de lavage du culot pour obtenir 0,080 g d'épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicine B: I.R. (KBr) 1587 et 1440 cm; RMP (D20) ': 1,53 (d, C6,, -CH3, J6',71 = 6,5 Hz), 2,86 (s, C4-NCH3), 4,03 (s, C3-OCi13), 5,38 (d, H1,, J1',2' = 3,0 Hz); spectre de masse, mesuré: 349, 2428, théorique pour C15H33N405: 394,2451. Exemple 18. CH &NH H OH CHNH2 NH2 OH 2 2 0,1 i ' ' ' 'OCH3 H2N, CCH3 Trichlorhydrate de fortimicine B carbamate-4,5. On hydrogène sur 0,40 g de charbon palladié à 5% pendant 4 h sous 3 bars d'hydrogène, une solution préparée à partir de 0,401 g de di-Nbenzyloxycarbonyl-2',6' azido-1 désamino-l fortimicine B carbamate-4,5 et 36 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol. On sépare le catalyseur par filtration sur une couche de célite et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite pour obtenir un résidu. On chasse l'excès d'acide chlorhydrique du résidu par codis- tillation répétée avec du méthanol pour obtenir 0,286 g de fortimicine B carbamate-4,5 qu'on isole sous forme du trichlorhydrate: I.R. -1 (CDC13) 1742, 1600 et 1495 cm; RMP (CDC13): 1,84 (d, C6-CH3, J6',7 = 7, 0 Hz), 3,38 (s, C4-NCH3), 4,04 (s, C3-OCH3); spectre de masse, mesuré: 374,2189, théorique pour C16H3 N406: 374,2165. 16 30 46 Les composés de l'invention sont utiles comme antibio- tiques à action générale lorsqu'on les injecte par voie parentérale c'està-dire par voie intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale ou souscutanée. On peut également administrer les composés par voie orale lorsqu'il est souhaitable de désinfecter les voies intestinales et on peut de plus les administrer localement ou par voie rectale. Parmi les formes solides convenant à l'administration orale figurent les capsules, les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans ces formes solides d'administration, le composé actif est mélangé à au moins un diluant inerte tel que la saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces formes d'administration peuvent également contenir comme il est habituel des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des lubrifiants comme le stéa- rate de magnésium. Dans le cas des capsules, des comprimés et des pilules, les formes d'administration peuvent également contenir des tampons. On peut de plus préparer des comprimés et des pilules à délitage intestinal. Parmi les formes liquides d'administration orale figu- rent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs conve- nant en pharmacie contenant des diluants inertes couramment utilisés dans l'art tels que l'eau. En plus de ces diluants inertes ces compo- sitions peuvent également contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des émulsifiants, des agents de mise en suspension, des édulcorants, des aromes et des parfums. Parmi les préparations de l'invention convenant à l'ad- ministration parentérale, figurent des solutions, suspensions ou émul- sions stériles aqueuses ou non aqueuses. On peut citer comme exemples de solvants ou véhicules non aqueux, le propylèneglycol, le poly- éthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes d'administration peuvent contenir aussi des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, des émulsifiants et des agents dispersifs. On peut les stériliser par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries ou par incorporation d'agents stérilisants. On peut également les préparer sous forme de composi- tions solides stériles que l'on peut dissoudre immédiatement avant l'emploi dans de l'eaustérile ou dans un autre milieu stérile injectable. Les compositions convenant à l'administration rectale sont de préférence des suppositoires qui peuvent contenir en plus de la substance active des excipients tels que le beurre de cacao ou une cire pour suppositoires. La quantité d'ingrédient actif que contiennent les compositions de l'invention peut varier; cependant il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif soit telle qu'on obtienne une forme d'administration appropriée. La posologie choisie dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Généralement, on administre à un mammifère atteint d'une infection provoquée par un micro-organisme sensible une dose journalière comprise entre 10 et 100 mg/kg de poids corporel. Bien entendu diverses modifications peuvent etre appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sor- tir du cadre de l'invention. 2465745. R E V E N D I CA T I ON S ___________________________ 1. Nouvelles fortimicines A ou B 1,2-modifiées, caractéri- sées en ce qu'elles répondent aux formules: CH 3 NH OH CHNIIR 2 *3 - NH2 HO N-R 2,1 CH3 CH3 CHNHR OH NHi / i i) tO i i iiOCNH3 I NH2 HO N-R CH3 CH CHNHR OH NH / \,,,,ttlo ll; '''OCH III NH2 HO N-R1 H2 CH3 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, diaminoalkyle inférieur,' N-alkyl(inférieur)- aminoalkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-alkyl(infé- rieur)-aminohydroxyalkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur)-amino- hydroxyalkyle inférieur, acyle, aminoacyle, aminoacyle hydroxy-subs- titué, diaminoacyle, hydroxyacyle, diaminoacyle hydroxy-substitué, Nalkyl(inférieur)-aminoacyle, N,N-dialkyl(inférieur)aminoacyle, N-alkyl(inférieur)aminoacyle hydroxy-substitué, ou N,N-dialkyl(infé- rieur)aminoacyle hydroxy-substitué et leurs sels convenant en phar- macie. 2. Nouvelles di-épi-l,2 fortimicines selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule: CH CHNHR NH OH 'NH H2 HO N-R C13 o R et R1 ont la mame définition que dans la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical glycyle. 6. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en la di-épi-l,2 fortimicine B, la di-épi-1,2 for- timicine A, la di-épi-l,2 N-sarcosyl-4 fortimicine B, la di-épi-l,2 N-p-alanyl-4 fortimicine B, la di-épi-l,2 N-(hydroxy-2 amino-4 butyl)- 4 fortimicine B, la di-épi-l,2 N-(hydroxy-2 amino-4 butyryl)-4 forti- micine B ou un de leurs sels convenant en pharmacie. 7. Nouvelles amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l forti- micines selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles répon- dent à la formule: CH &CHNR HO NH2 )-0 / ''''O'''''l tOCH3 NH2 HO N-R CH3 o R et R1 ont la mOme définition que dans la revendication 1. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisds en ce que R représente un atome d'hydrogène. 9. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimi- cine B, l'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine A, l'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l N-sarcosyl-4 fortimicine B, la N-p-alanyl-4 amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B, l'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l N-(hydroxy-2 amino-4 butyl)-4 fortimicine B, l'amino-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l N-(hydroxy-2 amino-4 butyryl)-4 fortimicine B ou un de leurs sels convenant en pharmacie. 10. Nouvelles épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicines selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule: C CHNHR H0 H N ' ''CH3 \,,,,,,,,,OCH NH2 H0 N-R CH3 o R et R1 ont la même définition que dans la revendication 1. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicine B, l'épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l forti- micine A, la N-e-alanyl-4 épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l fortimicine B, l'épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l N-sar- cosyl-4 fortimicine B, l'épi-amino-2 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l N(hydroxy-2 amino-4 butyl)-4 fortimicine B, l'épi-amino-2 désamino-1 désoxy-2 épi-hydroxy-l N-(hydroxy-2 amino-4 butyryl)-4 fortimicine B, l'épi-amino-2 N-p-aminoéthyl-4 désamino-l désoxy-2 épi-hydroxy-l for- timicine B et leurs sels convenant en pharmacie. 13. Procédé pour la préparation des fortimicines A ou B 1,2-modifiées selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite la fortimicine B, dont tous les restes amino primaires ont été protégés par un groupe amino-protecteur approprié et le reste 2-hydroxy a été transformé en reste 0-méthanesulfonyl-2, par le cyanure de sodium pour former un dérivé du type di-N-benzoxycarbonyl- 2',6' désoxy-2 (R)-épimino-1,2 fortimicine B carbamate-4,5 que l'on transforme en dérivé désamino-l anhydro-2,3 par traitement par le nitrite de sodium; on transforme ensuite ce dernier carbamate en un mélange de bromhydrines par traitement avec le bromoacétamide en présence d'acide perchlorique; on traite le mélange de bromhydrines avec le diaza-1,5 bicyclo[5.4.0]undécène-5 (DBU) pour obtenir un di-N-benzyloxycarbonyl-2', 6' désamino-lI (R)-époxy-1,2 fortimicine B carbamate-4,5 que l'on traite avec l'azide de sodium pour former un mélange de di-N-benzyloxycarbonyl2',6' azido-l désamino-l di-épi-l,2 fortimicine B carbamate-4,5 et de diN-benzyloxycarbonyl-2',6' azido-2 désamino-l désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B carbamate-4,5; on hydro- gène catalytiquement, puis on soumet la fonction carbamate à l'hydrolyse basique pour obtenir la di-épi-1,2 fortimicine B et l'amino-2 désamino- 1 désoxy-2 hydroxy-l fortimicine B. 14. Procédé pour la préparation des Nacyl-4 et N-alklyl-4 fortimicines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on bloque les radicaux amino primaires par un agent d'acylation, on acyle ensuite le radical amino secondaire par un dérivé réactif d'acide carboxylique pour obtenir une N-acyl-4 fortimicine per-N-bloquée modifiée en C1 et/ou C2 et on élimine les groupements protecteurs par hydrogénation catalytique; et, si nécessaire, on réduit le reste N-acyl-4 en N-alkyl-4 par le diborane. 15. Nouveaux composés utiles comme intermédiaires dans * 30 la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale NHR H3 \/ CH -0 x. I 0 0.....--OCH3 NHR 0I C-CH C I! o R représente un atome d'hydrogène ou un radical monocycloaryloxy- carbonyle et X représente: H /H C--C H.A y C C H.A,, sH C - HA Y C _C ou Y AH C - C o A est un hétéro-atome divalernt tel qu'un atome d'oxygène ou de soufre ou un hétéro-atome trivalent mono-substitué tel que NH et Y est un groupe nucléophile tel qu'azide, bromure et amine. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti- biotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 17. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médi- caments selon la revendication 16. 18. Formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale, orale, locale ou rectale des compositions thérapeutiques selon la revendication 17, la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif à un mammifère étant comprise entre environ 10 et environ 100 mg/kg de poids corporel.