FR 2461702 A1 19810206 FR 8015780 A 19800717 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoquibolêine et'un'procédé pour leur préparation. L'invention concerne plus particulièrement des dérivés de la ((diméthoxy-3,4 phényl)-l amino-3 propyle7-1 diméthoxy- 6,7 isoquinoléine, répondant à la formule générale: CH30 CH30 f CH-CH2-CH2-NN ' R2 [ OCH3 CH3 dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et - R2 représente un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyl comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, le radical alcoyl ou cycloalcoyl étant optionellement substitué par un radical hydroxy, phényl ou phénoxy et le radical cycloalcoyl étant optionellement substitué par un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. Les composés selon la présente invention sont intéressants pour leurs propriétés thérapeutiques, en particulier dans les domaines cardiaque et vasculaire. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation des dérivés de la ((diméthoxy-3,4 phényl)-I amino-3 propyle7-1 diméthoxy6,7 isoquinoléine, répondant à la formule générale I, définie ci-dessus; le procédé comprenant la condensation, dans un solvant polaire, entre 0 et 25 C, de la [(diméthoxy-3,4 phényl)-l oxo-3 propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répondant à la formule II ci-dessous: - 2 - CH30N CH3O. CH-CH2-CHO II "' OCH3 OCH3 avec un composé de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, et la réduction du composé qui en résulte par l'une des techniques habituelles, par exemple l'hydrogénation ou de préférence, l'action du borohydrure de sodium. Le solvant généralement utilisé est un acool, de préférence l'éthanol. Bien que le procédé selon l'invention soit applicable quand, à la fois, R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et quand ni R1 ni R2 ne représente un atome d'hydrogène, il offre les meilleurs rendements dans la préparation des amines secondaires (c'est-à-dire quand R1 représente un atome d'hydrogène) et des amines tertiaires dans lesquelles R1 représente un radical méthyl. Les dérivés tertiaires peuvent aussi être obtenus à partir des dérivés secondaires par les techniques bien connues de la substitution de l'azote telles que l'iodoalcoylation et la formylation réductive. La [(diméthoxy-3,4 phényl)- 1 oxo-3 propyle7-1 diméthoxy- 6,7 isoquinoléine II de départ peut être préparée selon les méthodes décrites en détail en se référant aux exemples A, B et C ci-dessous. En ce qui concerne les données analytiques citées dans les exemples A, B et C, et dans les exemples 1 à ensuite, ces derniers illustrant l'invention, les données de la chromatographie sur couche mince (CCM) ont été obtenues en utilisant des plaques Merck F 254; les spectres RMN ont été - enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres IR ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257. - 3 - Exemple A Formatioi du carbanior de la (diméthoxy-3,4 phényl) méthyle7 diméthoxy-6, 7 isoguinoléine a) méthode ammoniac liquide/amidure de sodium- Dans un tricol d'un litre muni de moyens d'agitation et d'un régrigérant à carboglace, on verse successivement 300 ml d'ammoniac liquide, O,1 g de chlorure ferrique agissant comme catalyseur et 0,8 g (0,03 mole) de sodium (cf. Org Synthese Coll., Vol. 5, p. 523). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et demie et on y ajoute ensuite, par petites quantités, 10 g (0,0295 mole) de papavérine. Pour compléter la formation du carbanion, le mélange est agité 2 heures. On obtient une solution rouge, à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par exemple celles décrites dans les exemples ci-dessous. b) méthode butyl lithium/héxaméthylphosphotriamide -bans un réacteur d'un litre, muni de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 100 ml d'héxaméthylphosphotriamide. En maintenant la température à environ 5"C, on ajoute progressivement 18,5 ml (0,03 mole) de butyl lithium commercial en solution dans l'hexane. Lorsque l'addition est terminée, on maintient l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. c) méthode amidure de sodium/héxaméthylphosphotriamide Dans le même appareil que dans la méthode (b) ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 30 ml d'héxaméthyl- phosphotriamide. 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium sont ajoutés doucement, sous agitation; le mélange devient rouge mais il n'y a pas de dégagement gazeux. Le mélange est chauffé à 70-750C, provoquant un dégagement d'ammoniac; on maintient l'agitation pendant 3 heures, jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé tel quel dans les réactions de synthèse. d) méthode amidure de diisopropyl lithium/tétrahydrofurane Dans le même appareil que dans la méthode (a) ci-dessus, refroidi par un bain d'éthanol/carboglace, on verse 400 ml de - 4 - tétrahydrofurane sec. L'amidure de diisopropyl lithium est -préparé >iú úitu en ajoutant, goutte à goutte, à -30 C, 18,5 ml -de butyl lithium (0,03 mole) dissous dans l'hexane; on ajoute 4,2 ml (0,03 mole) de diisopropylamine et on agite le mélange pendant 15 mn à 10 C; après refroidissement à -40 C, on ajoute g (0,0295 mole) de papavérine en poudre et le mélange est agité pendant 4 heures à -40 C, puis laissé revenir à la température ambiante avant d'être utilisé tel quel. e) méthode amidure de potass-iu/diméthyle -formamide 10. Dans le même appareil que dans l'exemple b) ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papaverine et 35 ml de diméthyle formamide. On ajoute doucement 1,7 g (0, 03 mole) d'amidure de potassium, sous agitation. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation en chauffant le mélange réactionnel à 70 C pendant: 3 heures et demie. Apres refroidissement, le mélange réactionnel est utilisé tel quel pour les autres synthèses. Pour la caractérisation et l'identification du carbanion, on utilise la réaction d'oxydation aboutissant à la (diméthoxy- 3,4 benzoyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine (papavéraldine). Dans la solution du carbanion, on fait barboter un courant d'oxygène sec pendant 2 heures et demie; on y verse ensuite ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. La: solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau et séchée. Point de fusion: 208 C (littérature: 209-210 C). Exemple B Formation de -l'acétal- intermédiaire: ?(diméthoxy-3,4 phényl)-l diéthoxy3-,3 propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine A une solution contenant 0, 016 mole du carbanion obtenu selon l'une des méthodes décrites dans l'exemple A, on ajoute doucement 5,3 g (0,025 mole) de bromure de diéthoxy-2,2 éthyle. Apres avoir agité 1 heure, on ajoute 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute ml d'eau et on filtre le tout sur célite. La solution toluènique est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. L'huile obtenue est hydrolysée directement ce qui donne 9,6 g du produit. Rendement 97 %. - 5 - RMN (CC14) Lc4) ôppm: 8-20 (d, 1H, CH-N=); 7 (m, 6H, aromatiques); 4,25 (t, 1H, CHCH2); 3,75 (m, 12H, OCH3); OCH2 3,3 (m, 4H, CH) ; OCH2 2,4 2 5 OC2H5CH3 Exemple C Formation de -l'aldéhyde:- '(diméthoxy-3,4 phényl)-l oxo-3 propyle-1diméthoxy-6,7 isoquinoléine 8,7 g (0,014 mole) du composé préparé dans l'exemple B ci-dessus sont hydrolysés pendant 2 heures à 50 C dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 2 %. Après alcalinisation jusqu'à pH 12 avec du carbonate de soude, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On obtient 7,25 g d'une huile. Rendement 95 %. IR vcm-1: 2730, 1715 (CH=O) RMN (CDC13) 6ppm: 9,6 (s, 1H, CH=O); 8,35 (d, 1H, CH-N=); 7 (m, 6H, aromatiques); 5, 25 (t, 1H, CH); 3,8 (m, 12H, OCH3); 2"0 2,9 dans les exemples 1 à 10 qui suivent, ce composé est appelé "l'aldéhyde". Exemple 1 Z(diméthoxy-3,4 phényl)-I amino-3 propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine R1 = R2 = H Ce composé peut être préparé à partir de l'aldéhyde selon trois voies différentes. 24 61702 - 6 - a) voie directe par amination réductive 12 g de l'aldéhyde sont ajoutés à une solution refroidie de 100 ml d'éthanol saturé par de l'ammoniac et le mélange est placé dans un autoclave à hydrogéner avec 1 g de nickel de Raney. On opère sous une pression de 91 bars. La solution est filtrée et le solvant évacué par distillation. Le produit est obtenu avec un rendement médiocre car l'hydrogénation sous pression affecte également le noyau isoquinoléine. Les deux voies suivantes conduisent, par contre, à d'excellents résultats. b) voie à l'oxime 7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde, 60 ml d'eau et 60 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 1 heure et demie dans un ballon de 250 ml avec 2 g de soude et 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Les solvants sont ensuite évacués par distillation et le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. On obtient 6,4 g (rendement 80 %) de [(diméthoxy- 3,4 phényl)-l hydroxy-3 imino propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. RMN (CDC13) 6ppm: 8,3 (d, 1H, CH-N=); 7,05 (m, 7H, aromatiques et CH=N); 4,9 (m, 1H, CH-CH2); 3,8 (m, 13H, OCH3 et OH); 3,05 (m, 2H, CH2). La réduction de cet oxime par hydrure d'aluminium-lithium ou son hydrogénation catalytique ou sa réduction chimique conduit au composé désiré avec de bons rendements (85 à 95 %). RMN (CDC13) 6ppm: 8,45 (d, 1H, CH-N=); 7,1 (m, 6H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,45 (m, 4H, CH2CH2-N); 1,5 (m, 2H, NH2). Le dimaléate est préparé dans l'éthanol. Point de fusion: 130 C. Dosage anhydrotitrimétrique: 98 %. - 7 - c) voie de la débenzylation Le composé obtenu dans l'exemple 4 cidessous est traité comme suit: Dans une fiole à hydrogénation, on place 5, 1 g (0,01 mole) du composé décrit dans l'exemple 4 dans 150 ml d'éthanol et 1 g de catalyseur au palladium, à 10 %, sur charbon. On hydrogène à 50 C pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et le solvant est évaporé sous pression réduite. Apres alcalinisation, on extrait,au dichlorométhane, 3,75 g 10.(rendement 90 %) d'une huile. Exemple 2 - (dimethoxy-3,4 phényl)-l (méthyle-l propylamino)-3 propyle7 -1 diméthoxy-6,7 isoqguioléine R1 = H R2 = méthyle-1 propyle On agite 13 g de l'aldéhyde, 2,5 g de méthyle-i propylamine et 120 ml d'éthanol pendant 30 minutes sur 1 g de tamis moléculaire température ambiante. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit à température ambiante et traité suivant la description donnée dans les exemples précédents. On isole 11,2 g d'une huile jaune. On la dissout dans 100 ml d'isopropanol et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydrique 1N (1 équivalent) pour former le chlorhydrate. La solution est concentrée jusqu'à siccité et le résidu est repris dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisé. On obtient 6,3 g du produit. Point de fusion: 246 C. CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4). Rf = 0,5 1 tache RMN (base) (CDCl3) eppm: 8,45 (d, 1H, =CH-N=); 7,3-7,5 (m, 2H, aromatiques); 6,15-7 (m, 4H, aromatiques); 4,85 (m, 1H,ZCH-CH2); 3,95 (s, 6H, OCH3); 3,75 (s, 6H, OCH3); 2,1-3 (m, 5H); 1,1-1,6 (m, 3H dont 1H échangeable NH); 0,7-1 (m, 6H). - 8 - Exemple 3 -(diméthoxy-3,4 phényl)-l'Cyclohéxy-33''amino propyl'ç7-1 diméthoxy-6-,7 isoquinolé'ine R1 = H R2 = cyclohéxyl Suivant le mode opératoire de l'exemple 2 mais en utilisant la cyclohexylamine au lieu de la méthyle-i propylamine, on obtient 8,1 g du produit. Rendement 88 %. Point de fusion: 135 C (éthanol). RMN (CDC13) 6ppm: 8,35 (d, 1H, CH-N=); 7,10 (m, 6H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, CH)-; 3, 85 (m, 12H, OCH3); 2,4 (m, 5H, CH2-CH2-N-CH-:); 1,85 (1H, N-H); 1,4 (m, 10H, H CH2 cyclique). Chlorhydrate point de fusion >250 C (éthanol) Dosage anhydrotitrimétrique: 100 % (2 fonctions basiques) Analyse élémentaire C28H36N204, HCl (500,5) Calc. C% 72,4 H% 7,76 N% 6,03 Trouvé - 72,31 7,65 5,94 Exemple 4 ZJ(diméthoxy-3-,-4 phényl)--I (méthyle-a-phénéthylamino) -3 propylej7-1 diméthoxy-'6, 7--i-soquinoléine R = H R2 = méthyle-a-phénéthyle 1 2 On agite 7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde avec 2,7 g (0,02 mole) de méthyle-a-phénéthylamine dans 80 ml d'éthanol absolu en présence de 500 mg de tamis moléculaire (3-A). Après 1 heure d'agitation, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 2 g de borohydrure de sodium en petites quantités. On agite, de nouveau, le mélange pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le tout avec du dichlorométhane. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Le dichlorométhane est évaporé, ce qui donne 8,5 g d'une huile. Rendement 85 %. Le chlorhydrate de cette huile -9- est formé en utilisant 8,5 ml d'acide chlorhydrique 2N dans mil d'éthanol. La solution est concentrée et le résidu s repris dans 50 ml d'isopropanol bouillant. Point de fusion: 220"C. Dosage anhydrotitrimétrique: 100 % (2 fonctions basiques). RMN (CDC13) ôppm: 8,30 (d, 1H, CH-N=); 7,05 (m,11H, aromatiques); 4,70 (t, 1H,-CH-CH2) ; 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,60 (m, 7H, CH2-CH2-NH-, CH2 1); 2,30 (1H, NH); 1,0 (d, 3H, CH3-CH). Analyse élémentaire C31H36N204, HC1 (536,5) Calc. C% 69,3 H% 6,89 N% 5,22 Trouvé 69,1 6,75 5,31 Exemple 5 [(diméthoxy-3,4 phényl)-l (méthyle-N méthyle-a benzylamino)-3 propyie7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine R1 = CH3 R2 = méthyle-a benzyl a) mélange des deux diastéréoisomères 11,5 g de l'aldéhyde sont agités avec 3,6 g de méthyle-a benzylamine dans 100 ml d'éthanol en présence d'l g de tamis moléculaire. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi à 0-5 C, et on ajoute progressivement 2 g de sodium. On traite comme dans l'exemple 2. On obtient 14 g d'une huile. On porte doucement au reflux 7 g de cette huile pendant 2 heures et demie dans une solution de 18 ml d'acide formique et 5 ml d'une solution aqueuse de formaldehyde à 30 %. Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans une solution saturée de carbonate de soude. On l'extrait avec du chloroforme et les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Les extraits sont ensuite concentrés pour donner 7,5 g d'une huile qui est reprise dans l'isopropanol; on laisse cristalliser. Les cristaux sont rassemblés et séchés pour donner 4,3 g du produit; point de fusion: 130 C. - 10 - IR: 2790cm-1 N-CH 3) RMN (CDC13) 6ppm: 8,35 (d, 1H, CH-N=); 6,7-7,35 (m, 11H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, CHCH2); 3,95 (d, 6H, OCH3); 3,75 (d, 6H, OCH3); 3,65 (q, 1H, CH-CH3); 3-2 (m, 4H, CH2-CH2); 2,2 (s, 3H, N-CH3); 1,25 (d, 3H, CH-CH3). CCM: 2 taches (dichlorométhane/méthanol 80/20). Rf O 0,7 Le chlorhydrate est formé dans l'alcool. Cet alcool est évaporé et on sèche la meringue. b) séparation des diastéréoisomères Les 7 g restants de l'huile obtenue à la première étape de a) ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de silice (90 g, éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). On obtient d'abord 2,8 g d'un produit blanc qui est N-méthylé comme dans l'exemple a) ci-dessus. On isole donc 2,3 g d'une nouvelle huile qui cristallise dans l'isopropanol. Point de fusion: 115 C. CCM: 1 tache (dichlorométhane/méthanol 80/20) Rf 0,7 Le chlorhydrate est préparé comme dans l'exemple (a) ci-dessus. Exemple 6 [(diméthoxy-3,4 phényl)--l (méthyle-N méthyle-1 phénoxy-2 éthylamino)-3 propyle7-1- diméthoxy-6,7 isoquinoléine R1 = CH3 R2 = méthyle-i phénoxy-2 éthyle On agite 12 g de l'aldéhyde, 4,75 g de méthyle-i phénoxy-2 éthylamine et 125 ml d'éthanol distillé sur 1 g de tamis moléculaire pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium en petites quantités. Le mélange réactionnel est agité toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents pour donner 13 g d'une huile. Ces 13 g d'huile sont N-méthylés selon la méthode décrite dans l'exemple 5. Après séchage et évaporation, on obtient 13,5 g d'une nouvelle huile à partir de laquelle - l! - on fcrme le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique iN ,. %;À dans l'isopropanol. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le sel est chromatographié sur colonne de silice (260 g, éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) et donne 8 g de mono- chlorhydrate isolé sous la forme d'une meringue. CCM: 1 tache (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré /10/4). Rf = 0,5. IR (base film: 2800 cm1 N-CH3) RMN (base) (CDC13) 8ppm: 8,4 (d, 1H, CH=N); 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques); (m, 1HZJCH-CH2); 3,75-3,95 (m, 12H, OCH3); 2,35 (d, 3H, N-CH3); 1,05 (d, 3H, CH-CH3). Exemple 7 ((diméthoxy-3,4 phényl)-T benzylamino-3 propylej-i diméthoxy- 6,7 isoquinoléine R1 H R2 = benzyl Suivant la même méthode que dans l'exemple 2 mais en utilisant de la benzylamine au lieu de la méthyle-1 propylamine, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 80 %. Chlorhydrate point de fusion: 223 C (isopropanol) Dosage anhydrotitrimétrique: 99 % (2 fonctions basiques) Analyse. élémentaire C29H32N204, HC1 (508,5) Calc. C% 68,5 H% 6,50 N% 5,50 Trouvé 68,65 6,32 5, 25 RMN (CDC13) Sppm: 8,3 (d, 1H, CH-N=); 7,1 (m, 11H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,9 (m, 14H, OCH3 and CH_ t) ; 2,7 (m, 4H, CH2-CH2-N); 2,3 (s, 1H, N-H). -12- Exemple 8 -, {. ((diméthoxy-3,4 phényl)-1- (méthyle-N t.butyl-4- cyclohéxylamino)- 3 propyle_7-1 diméthoxy-6,7 isoquinolUine R1 = CH3 R2 = t.butyl-4 cyclohéxyl 12 g de l'aldéhyde, 4,9 g de t.butyl-4 cyclohexylamine et 120 ml d'éthanol distillé sont agités pendant 30 minutes sur.'un tamis moléculaire. Le traitement est décrit dans les précédents exemples. On obtient 13,8 g d'une huile. Cette huile est ensuite N-méthylée comme dans l'exemple 5. Après traitement, on obtient 14 g d'un composé qui est repris et cristallisé dans l'éther éthylique bouillant. On obtient 6,5 g de produit recristallisé, point de fusion: 126 C. CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4). 1 tache Rf = 0,6 RMN (CDC13) 6ppm: 8,4 (d, 1H, =CH-N=); 7,2-7,5 (m, 2H, aromatiques); 6,4-7 (m, 4H, aromatiques); 4,8 (m, 1H, CH-CH2); 4,9 (s, 6H, OCH3); 4,75 (s, 6H, OCH3); 2,2 (s, 3H, N-CH3); 0,8 (s, 9H, tBu). Le monochlorhydrate est formé et isolé sous forme d'une meringue. Exemple 9 [-diméthoxy-3,4 phényl)- -(phényl-4 cyclohexylamino)-3 propyle7 -1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine R1 = H R = phényl-4 cyclohexyl i R2 12 g de l'aldéhyde, 5,5 g de phényl-4 cyclohexylamine, ml d'éthanol absolu et i g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents. On obtient 15,6 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate dans l'isopropanol avec i équivalent d'acide chlorhydrique N. La solution du monochlorhydrate est concentrée jusqu'à siccité, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et évaporée. On obtient 8 g du produit - point de fusion: 160 C - 13 - (HC1)': CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4) 1 tache Rf = 0,6 Analyse élémentaire C34H40N204, HCl Calc. C% 70,70 H% 7,11 N% 4,85 Trouvé 69,75 7,22 4,68 RMN (base) (CDC13) 6ppm: 8,4 (d, 1H, =CH-N=); 6,67,5 (m, 11H, aromatiques); 4,95 (m, 1H, CH-CH2); 3;9 (s, 6H, OCH3); 3,75 (s, 6H, -OCH3); 1-3 (m, 15H dont 1H échangeable). Exemple 10 f(diméthoxy-3,-4 ph-ényl)-1 (méthyl-1 hydroxy-4 butylamino)-3 propyle_-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine R =H R2 = méthyl-1 hydroxy-4 butyl 11,7 g de l'aldéhyde, 3,2 g de méthyl-1 hydroxy-4 butylamine, 120 ml d'éthanol et 1 g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange est refroidi et on ajoute, par petites quantités, 3 g de borohydrure de sodium. On traite comme dans les exemples précédents. On obtient 12,3 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique 1N dans l'isopropanol. La solution du monochlorhydrate est concentrée à sec, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisée en deux jours. On obtient 7,6 g du produit, point de fusion: 166 C. CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4). Rf: 0,6 1 tache Analyse élémentaire C27H36N205, HC1 Calc. C% 64,22 H% 7, 33 N% 5,55 Trouvé 64,00 7,33 5,48 - 14 - RMN (base) (CDC1i3) - ôppm: 8,45 (d, 1H); 6,5-7,6 (m, 6H); 4,95 (m, 1H); 4 (d, 6H); 3,8 (s, 6H); 3,6 (m, 4H); 2,6 (m, 5H); 1,6 (m, 4H); 1 (d, 3H). 24 6 1 702 - 15 - *c.REVENDICATIONS -. 1/ NouvellesZidiméthoxy-3,4 phényl)-l amino-3 propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléines,répondant à la formule générale I: CH30 CH I CH30 R1 CH-CH -CH2-N I | R2 OCH3 OCH3 dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et - R2 représente un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyl comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, le radical alcoyl ou cyclo- alcoyl étant optionellement-substitué par un radical hydroxy, phényl ou phénoxy et le radical cycloalcoyl étant optionellement substitué par un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2/ Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1, comprenant la condensation, dans un solvant polaire, entre 0 et 25 C, de la úZdiméthoxy-3,4 phényl) -1 oxo-3 propylej-i diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répon- dant à la formule: - 16 - CH3O CH-CH 2-CHO avec un-composé de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et la réduction _- du composé obtenu par l'une des techniques habituelles.