FR 2460919 A1 19810130 FR 7917986 A 19790711 La présente invention concerne de nouveaux amino-éthers oxydes, leur procédé de préparation et leur application en méde- cine humaine et vétérinaire. Les amino-éthers oxydes suivant l'invention répondent à la formule développée: R4 (CH2)n 1m R1- C - (CH2)m- 0O- (CH2)p-- R5 (CH2) q N R2" R dans laquelle: R1 est alcoyle inférieur; R2 et R3, identiques ou différents, sont l'hydrogène ou alcoyle inférieur; R4 est un noyau phényle ou phénoxy, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène ou alcoxy inférieur; R5 est un radical phényle, éventuellement monosubstitué à tri- substitué par des substituants, identiques ou différents, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro, un ra- dical pyridyle ou un radical alcoyle inférieur; n est égal à zéro, à 1 ou à 2; m et q sont, indépendamment l'un de l'autre, égaux à zéro, ou à l; p est un nombre entier allant de 0 à 9. Par radical inférieur, on entend des radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone et, mieux, de 1 à 6 atomes de carbone et, mieux encore, de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée. Quand R5 est alcoyle, il est de préférence méthyle. Quand les amino-éthers oxydes sont halogénés, on les préfère bromés ou chlorés. L'invention englobe aussi les sels d'addition des amino-éthers oxydes acides, notamment ceux d'acides minéraux, tels que les halohydrates, sulfates, phosphates ou d'acides orga- niques tels que maléates, citrates, malates, tartrates, méthane- sulfonates, camphosulfonates, benzoates, etc. L'invention vise tant les formes racémiques que celles optiquement actives que l'on peut séparer notamment par formation de sels avec des acides optiquement actifs. Pour préparer les amino-éthers oxydes suivant l'invention, on peut condenser un composé de formule AX sur un alcoolate de formule BOM, l'un de A et B étant le radical R. (CH2)n R R1 - C -(CH2)m- (CH2)q R2 N R3 2 3 quand l'autre est le radical R5--(CH2) p-, X étant un radical anionique, et M étant un métal alcalin, les sels d'addition avec un acide étant obtenus à la manière classique par salification à l'aide de l'acide choisi. De préférence, X est le brome ou le chlore, mais ce peut être aussi un radical anionique sulfate benzosulfonate, méthane- sulfonate ou p.toluènesulfonate. On peut préparer les alcoolates dans lesquels figurent les radicaux R1 à R4 par réaction d'un métal alcalin M, plus par- ticulièrement le sodium ou le potassium ou leurs hydrures ou ami- dures, sur les aminoalcools correspondants, préparés comme décrit aux brevets français Nos. 912.577 ou 71.08700 ou selon la méthode décrite par Chapman et Triggle dans "J. Chem. Soc." 1963, page 4835. On effectue la réaction dans des solvants aromatiques comme le benzène, le toluène, les xylènes ou dans des solvants éthérés comme l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofuranne ou des solvants aprotiques comme le diméthylsulfoxyde, le diméthylforma- mide (DMF), l'acétonitrile, le diméthylacétamide, l'hexaméthyl- phosphotriamide (HMPT); ce dernier groupe de solvants étant particulièrement préféré lorsque l'agent de salification se pré- sente sous forme d'hydrure ou d'amidure du métal alcalin M. La réaction a lieu à une température comprise entre O et 1400C et, plus particulièrement, entre 20 et 1100C. La-durée de la réaction est variable selon les réactifs et la température, elle est comprise entre 15 minutes et 24 heu- res et, plus particulièrement, entre 30 minutes et 6 heures. On prépare les esters réactifs et en particulier les halo- génures dans lesquels figure le radical R5 selon la méthode de Shepard et Noth décrite dans le "Journal of the American Chemical Society" 1950, page 4364, qui fait réagir l'alcool avec le cho- rure de thionyle ou selon la méthode de Ctvrtnik, décrite dans "Chemical Abstracts" 1956, Vol. 50 10130 c par chlorométhylation de noyaux aromatiques. On prépare les halogénures et autres dans lesquels figurent les radicaux R1 à R4 par exemple selon la métho- de décrite dans "Organic Syntheses" Coll. Vol. IV, page 333 ou par les nombreuses autres méthodes citées en référence dans cet article. On obtient généralement par ces dernières méthodes un produit qui peut être engagé dans la réaction suivante de con- densation: - soit tel quel en libérant in situ l'ester réactif de son sel par action d'une base forte comme une amine, telle que la tri- éthylamine ou tout autre produit pouvant provoquer ce déplacement; - soit en déplaçant dans un stade préalable l'ester de l'amino-alcool de son sel par action d'un agent alcalin approprié comme l'hydroxyde de sodium, extraction du produit libéré par un solvant organique comme, par exemple, l'éther diéthylique ou le chloroforme, puis évaporation de ce solvant d'extraction qui con- duit à l'ester réactif de l'amino-alcool qui est utilisé tel quel ou en solution dans le solvant approprié pour la réaction de condensation qui suit. La condensation de AX et de BOM s'effectue à une tempéra- ture comprise entre O et 1400C et plus favorablement entre 70 et 1100C. La durée de réaction est comprise entre 1 et 24 heures et plus favorablement entre 4 et 12 heures, L'avancement de la réac- tion peut être d'ailleurs suivi par chromatographies sur couches minces. La séparation de l'amino-éther oxyde du milieu réaction- nel est effectuée par des manipulations bien connues de l'homme de l'art comme par exemple des extractions, précipitations, dis- tillations fractionnées, cristallisations de sels, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 [(diméthoxy-3,4)benzyloxyméthyl]-1 phényl-1 N,N diméthyl n-propylamine R1 = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = diméthoxy-3, 4 phényle, n = q = 0, m = p = 1. 39,3 grammes de sodium (1,71 mole) sont introduits dans 300 grammes de phényl-2 diméthylamino-2 butanol-1 (1,55 mole) en solution dans 3 litres de dioxane anhydre. Le mélange est porté au reflux sous agitation violente pour disperser le sodium. Après 6 heures, on introduit en 30 minutes 434 grammes de 3,4-diméthoxy-achlorotoluène (2,34 moles) en solution dans 1 litre de dioxane anhydre; le mélange est maintenu pendant 6 heures au reflux du solvant. La suspension est filtrée, le solvant du filtrat est éli- miné par distillation sous vide. Le résidu est repris par 2 litres d'acide chlorhydrique 2 N et extrait par de l'éther diéthylique. Les phases éthérées sont écartées et la phase aqueuse acide est alcalinisée à froid par une solution d'hydroxyde de sodium 10 N en quantité suffisan- te pour atteindre un pH de 12. L'huile formée est extraite à l'éther, les phases éthérées après lavages à l'eau sont séchées sur sulfate de sodium et l'éther est éliminé par distillation. Le résidu huileux obtenu est purifié par fractionnement sous vide. Ebo,2/0,5 = 187-193 C, poids: 271 grammes, rendement Y 50 %. Le DL camphosulfonate du produit est préparé dans l'éthanol et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement = 85 %, F. = 108 C. EXEMPLE 2 [(triméthoxy-3,4,5)benzyloxyméthyl]-1 phényl-1 N,N diméthyl n-propylamine R1 = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = triméthoxy-3, 4,5-phényle, n = = 0, m = p = 1. Dans un réacteur approprié, on introduit 2,07 kg de sus- pension huileuse d'hydrure de sodium à 60 % (51,75 moles) dans 11,6 litres de diméthylformamide (DMF) anhydre. Sous agitation et en maintenant la température réaction- nelle en-dessous de 40 C, on introduit en 45 minutes environ ,00 kg de phényl-2 diméthylamino-2 butanol-1 (51,70 moles) en solution dans 8,7 litres de DMF anhydre. Après introduction, la suspension est maintenue pendant minutes à environ 40 C. On introduit ensuite, en 35 minutes environ et sans dépasser 60 C, 11,20 kg (51,70 moles) de 3,4,5- triméthoxy-a-chlorotoluène en solution dans 8,7 litres de DMF anhydre. Le mélange est ensuite maintenu pendant 5 heures à 70- C, puis est refroidi vers 20 C. La suspension obtenue est introduite dans 250 litres d'eau glacée, puis est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 1. Le mélange est extrait au toluène. Les phases toluéniques sont écartées et la phase aqueuse acide est alcalinisée jusqu'à obtention d'un pH de 12 par une solution d'hydroxyde de sodium N et le mélange est extrait au chlorure de méthylène. Les pha- ses chlorométhyléniques sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4 et le chlorure de méthylène est éliminé par distillation. Le résidu est solubilisé dans 200 litres d'hexane à ébul- lition, filtré à chaud et le filtrat est refroidi sous agitation. Apres début de cristallisation, la suspension est aban- donnée une nuit à 10 C. Le produit est filtré, lavé à l'hexane froid et séché sous vide à la température ambiante. Poids = 12,2 kg, rendement = 63 %, F. = 55-56 C. L'hémi-maléate du produit est préparé et recristallisé dans l'eau. Rendement = 90 %, F. = 123-124 C. EXEMPLE 3 Benzyloxyméthyl-1 phényl-1 N,N-diméthyl n-propylamine. R1 = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = R5 = phényle, n = q = O, m= p = 1. 4,0 grammes d'hydrure de sodium à 90 % (0,15 mole) sont introduits dans 30,0 ml d'hexaméthylphosphorotriamide (HMPT). On introduitsous agitation en 30 minutes environ et sans dépasser 30 C, une solution de 29,0 grammes (0,15 mole) de phényl- 2 diméthylamino-2 butanol-1 dans 30 ml d'HMPT. 6 - 2460919 L'agitation est maintenue pendant 30 minutes après l'in- troduction, puis on ajoute 19,0 grammes d'a-chlorotoluène (0,15 mole) en solution dans 30 ml d'HMPT en 30 minutes à une tempéra- ture inférieure à 40C. La suspension est ensuite maintenue sous agitation pendant heures à 70750C, puis elle est abandonnée pendant une nuit à la température ambiante. Le milieu réactionnel est précipité dans 1 litre d'eau glacée, le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique en quantité suffisante pour obtenir un pH de 1 et est extrait avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées sont éliminées et la phase aqueuse acide alcalinisée par une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 12. La suspension est extraite à l'éther diéthylique, les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis l'éther est éliminé par distillation. Le résidu est purifié par distillation fractionnée sous vide. Eb 025 = 157-1580C, poids = 21 grammes, rendement = 49,4 %. Le maléate du produit est préparé dans l'éthanol et re- cristallisé dans l'eau. Rendement = 95 %, F. = 113-1140C. Suivant le procédé décrit à l'exemple 3, à partir du phényl-2 diméthylamino-2 butanol-1 et d'halogénures de formule R5-(CH2)pX, on obtient les amino-éthers oxydes énumérés au ta- bleau 1 ci-après. TABLEAU 1 NO. exemplep X R5 Rendement Caractéristiques 4 3 Br -CH3 30 % Eb 1,2 = 118-119 C 9 Br -CH3 18 % Eb 0,1 = 170-175 C 6 1 ci CH3 72 % Eb0, 6 = 161172 C 7 0 Ci 46 % Ebo,6 = 135-140 C N 8 O Cl 53 % Ebo,5 = 150-152 C 9 1 Cl 66 % Ebo0,6 = 135-145 C C 1 c5=6N i C1l4 52 % Ebo,8 = 162-163 C Cl " N. EXEIPLE 11 [(triméthoxy-3,4,5)benzyloxy]-2 phényl-2 N,N diméthyl n-butylamine R1 = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = triméthoxy-3, 4,5 phényle, n = m = 0, p = q = 1. Préparé selon le procédé décrit à l'exemple 3, à partir de phényl-1 diméthylaminométhyl-1 propanol-1 et de triméthoxy-3, 4,5 a-chlorotoluène. Rendement = 70,5 %, F. = 84-85 C Chlorhydrate F. = 208-209 C. EXEMPLE 12 [(triméthoxy-3,4,5)benzyloxyméthyl]-1 phényl-1 N méthyl n-propylamine R1 = éthyle, R2 = H, R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = triméthoxy- phényle, n = q = 0, m = p = 1. Préparé par le procédé de l'exemple 3, à partir de phényl- 2 méthylamino-2 butanol-1 et de triméthoxy-3,4,5 a-chlorotoluène; on obtient le produit sous forme d'une huile incolore et visqueuse analytiquement pure et conforme. 2O Rendement = 60 %, n = 1,5491. Selon le procédé décrit à l'exemple 3 et à partir d'aminoq- alcools de structure z YI CH20H T C N(CH3)2 R1 et d'halogénures R5- (CH2)p -X, on obtient les amino-éthers oxy- des correspondants et/ou leurs sels énumérés dans le tableau 2. DoOgl = a 9 I H 9 aWuojlnsoqdmueq EDO DOH H H 91 uolTnsoqdmD AD %OL H ID ID 1H..iI H X 0Do08 = a H oDO - X HI ouuogInsoqdureD la Do OI-ZO! = a ú g ainalu% çe H HDO H I ID I H úI aXdmaxg sanbilsTasgDvinD:Iuarapuaul d X Xxd [ 'ON z (OHO)N I -(H() - 0 - HD) :I _ H(z D)_ - ZHO D1 D) z z flV2'igavL 0o o IV-, EXEMPLE 17 Benzyloxyméthyl-1 méthyl-l(diméthoxy-3,4)phénétylamine 1= méthyle,2 2 = = H, R4 = diméthoxy-3,4 phényle, R5 = phényle, m = n = p = 1, q = 0. En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir de [(diméthoxy3,4)benzyl]-2 amino-2 propanol-1 et de chlorure de benzyle, on obtient le produit que l'on cristallise dans l'hexane. Rendement = 47 %, F. = 97-101 C. Selon le procédé décrit dans l'exemple 3 avec des amino- alcools de structure CH30 o CH30 (CH2) CH 2OH CH3 N(CH3)2 R1 = R2 = R3 = méthyle, R4 = diméthoxy-3,4 phényle, q = O m = 1- et les halogénures R5- (CH2)p --X, on obtient les amino-éthers oxydes suivants. No. No.p n X p R5 Rendement Caractéristiques exemple. 18 1 Cl 1 62 % Maléate F = 155-1570C _/3OCH3 il 2460919 EXEMPLE 20 [(méthoxy-2 nitro-5)benzyloxyméthyl]-1 [(chloro-4) phénoxyméthyl]-1 N,N diméthyléthylamine R1 = R2 = R3 = méthyle, R4 = (chloro-4)phénoxy, R5 = méthoxy-2 nitro-5 phényle, n = m = p = 1 q = 0. Préparé selon la procédé de l'exemple 3, à partir de [(chloro-4) phénoxy]-3 diméthylamino-2 méthyl2 propanol-1 et de méthoxy-2 nitro-5 a-chlorotoluène. = 20 Rendement = 10 %, nD = 1,5585. EXEMPLES 21 et 22 21: [(méthoxy-4) phénoxyméthyl]-l1phényl-1 N,N diméthyl n-propylamine. R1 = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = méthoxy4 phényle, n = p = q= O m = 1. 22: [(méthoxy-4) phénoxy]-2 phényl-2 N,N diméthyl n-butylamine. R1 = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = méthoxy-4 phényle, m = n = p = O,q = 1 ,0 grammes de méthoxy-4 phénol (0,80 mole) sont dis- sous dans 1 litre de méthanol. Sous agitation, on ajoute alors 250 ml de solution méthanolique de méthylate de sodium (0,80 mole), l'agitation est poursuivie durant 1 heure 30, puis le méthanol est éliminé par distillation sous vide sur bain-marie à 60 C; on obtient 117 grammes de produit jaune beige, que l'on utilise directement dans la réaction de condensation. Par ailleurs, 100 grammes (0,40 mole) de chlorhydrate de phényl-2 diméthylamino-2 1-chlorobutane (F = 145-147 C) sont dissous dans 500 ml d'eau glacée. On ajoute 500 ml d'éther diéthy- lique et on alcalinise à froid par une solution concentrée d'hydro- xyde de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 12. La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est ré- extraite 2 fois à l'éther. Les phases éthérées réunies sont la- vées à l'eau, puis séchées sur Na2S04. L'éther est éliminé à C par distillation sous vide. On obtient un liquide légèrement visqueux, incolore à jaune clair. Poids = 82,2 grammes, rendement = 96 %. Dans un réacteur approprié, 39,4 grammes (0,27 mole) de méthoxy-4 phénolate de sodium sont dissous dans 125 ml d'hexamé- thylphosphorotriamide (HMPT). Sous agitation, en 30 minutes et à la température ambian- te, on ajoute 57 grammes (0,27 mole) de phényl-2 diméthylamino-2 chlorobutane en solution dans 57 ml d'HMPT. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 4 heu- res à 70 C et abandonné pendant une nuit. Apres précipitation dans l'eau et traitements habituels, on obtient 52,6 grammes d'un mélange des deux produits. Par cristallisation du résidu dans l'hexane, on isole la [(méthoxy-4) phénoxy]-2 phényl-2 N,N diméthyl n-butylamine (22). Poids = 10,5 grammes, rendement = 13 %, F. = 55-57 C. Chlorhydrate F. = 163-164 C. A partir des eaux-mères de ce premier produit, on isole sous forme de DL camphosulfonate la [(méthoxy-4) phénoxyméthyl]- 1 phényl-1 N,N diméthyl n-propylamine (21). Poids = 40,2 grammes, rendement = 28 %, F. = 154-155 C. Comme le montrent les essais toxicologiques et pharmaco- logiques qui suivent, les amino-éthers oxydes suivant l'invention jouissent de propriétés anesthésiques locales et spasmolytiques. Certains produits possèdent de plus une activité analgésique non négligeable. Ces diverses propriétés font des produits de l'in- vention des médicaments précieux. La toxicité aiguë des produits de l'invention a été dé- terminée sur des groupes de 20 souris Swiss OF1 pesant de 22 à 24 grammes, par voie intraveineuse. L'expression de ces toxicités est la DL 50 qui correspond à la dose pour laquelle on constate % de mortalité des animaux traités après 8 jours d'observation. Les limites fiducièles de ces valeurs ont été déterminées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, pages 96 à 99) et sont données au tableau III. L'activité anesthésique locale de contact est recherchée sur la cornée du lapin dans un protocole dérivé de la technique de Regnier (Regnier J.R. Salle P. Bull. Soc. Pharmacol. 1926 33. 91). On utilise des lapins mâles, Albinos, de 2 à 3 kg groupés par 5. La solution de produit à essayer est instillée sous un volume de 0,2 ml dans le sac conjonctival. On procède ensuite à la stimulation de la cornée à l'aide d'un crin, aux temps 3 - * 6 - 10 - 15 - 20 - 25 - 45 - 60 minutes après l'instillation. On calcule le nombre moyen de stimulations par groupe et on compare ce nombre à celui obtenu avec une solution de chlorhydrate de lidocaine de concentration égale. L'activité anesthésique locale est ainsi exprimée par rapport à ce produit de référence. L' activité des produits est ainsi comparée à celle d'un anes- thésique connu: la lidocaine. (cf tableau IV). Organes isolés. Des fragments d'iléon de cobaye ou de duodénum de rat de 2 à 3 cm de long sont suspendus dans une solution de Tyrode (370C - pH 7,2 oxygénée par le mélange 02-C02 95 % 5 %). Pour chaque agent contracturant, un produit spasmolytique a été testé en référence, à savoir, le chlorhydrate de papavé- rine pour le test au chlorure de baryum et le dibromure d'hexa- méthonium pour le test à la nicotine. Dans chaque test, l'activité spasmolytique des produits de l'invention est exprimée à l'aide des CE50 par rapport au produit de référence utilisé. Les contractions isotoniques sont enregistrées à l'aide d'un transducteur et d'un physiographe. On calcule la concentra- tion de substance à étudier qui diminue de 50 % (CE50) l'ampli- tude des contractions du spasmogène. Les agents spasmogènes utilisés sont le chlorure de baryum et la nicotine. Pour chaque agent contracturant un agent spasmolytique a été testé en référence.(Résultats des essais au tableau V) . L'activité analgésique des produits a été étudiée sur des rats mâles Sprague-Dawley groupés par 15, par une méthode dérivée de celle de Randall et Selito (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957 (111) page 409). Cette méthode consiste à provoquer une in- flammation douloureuse dans la sole plantaire du rat par injec- tion de 0,1 ml d'une solution de levure de bière à 20 %, puis à exercer une pression sur l'inflammation et à déterminer la va- leur de la pression à laquelle apparaît une réaction douloureuse de l'animal. L'activité des produits a été étudiée après 1 heure d'ad- ministration par voie orale, à raison d'une dose de 100 mg/kg, en comparaison avec des animaux non traités. Dans ce test, l'as- pirine a été choisie comme substance de référence. L'effet analgésique des produits est exprimé par le pour- centage d'augmentation de la pression supportée par les animaux traités par rapport à celle supportée par les animaux non traités. Les résultats de l'activité analgésique des produits testés sont exprimés par rapport à l'activité de l'aspirine ad- ministrée par voie orale à une dose de 100 mg/kg. Les résultats obtenus sont rassemblés au tableau VI. Les composés de l'invention présentent des activités antispasmodiques, anesthésiques et analgésiques utiles en thé- rapeutique. Ces composés sont utiles dans l'ensemble des états spas- modiques de la musculature lisse et des syndromes douloureux qui leur sont associés. A titre d'exemples non limitatifs, ils peuvent être uti- lisés en: - gastroentérologie,dans l'oesophagite, l'ulcère gastro- duodénal, la gastrite, la dyskinésie biliaire, la colique hépa- tique, la colite spasmodique, le disfonctionnement gastrointesti- nal, ainsi que pour le traitement des nausées et vomissements; - urologie, dans les coliques néphrétiques et les douleurs des voies urinaires; gynécologie, dans les dysménorrhées spasmodiques et les dystocies dynamiques (spasmes du col); - dans les troubles vasculaires, pour soulager les isché- mies cérébrales et périphériques associées à des spasmes artériels. Dans ces indications, la dose thérapeutique unitaire des produits est comprise entre 10 et 200 mg et, de façon préférée, entre 20 et 100 mg de principe actif pour 100 à 2000 mg d'exci- pient. La dose thérapeutique journalière est comprise entre 10 mg et 2 grammes et, de façon préférée, entre 50 et 500 mg. Les principes actifs de la présente invention sont admi- nistrés par les différentes voies applicables à l'être humain et sous des formes thérapeutiques compatibles à ces voies. Ces différentes formes, préparées à partir des substan- ces actives (bases ou sels), sont fabriquées par des méthodes connues en soi. Pour exemples de ces préparations, on citera les compri- més, dragées, capsules, ovules, poudres, solutions, suspensions, pommages, gels et suppositoires. Les formes "retard" de ces fa- brications peuvent être également utilisées. Pour illustrer de façon non limitative la fabrication de ces préparations, on donne ci-dessous celle des comprimés et celle des solutés isotoniques injectables avec les principes actifs de l'invention. Séparément, la gélatine et le sucre blanc officinal sont dissous dans l'eau. Les deux solutions sont mélangées, on y ajoute le polyéthylène glycol 6000. Par ailleurs, le lactose et le mannitol sont mélangés intimement puis on ajoute, dans l'ordre, la substance active de l'exemple 2, l'amidon de blé, puis la solution obtenue précé- demment. La pâte est séchée, granulée et tamisée en y ajoutant le stéarate de magnésium et l'amidon de blé. Le produit obtenu est homogénéisé et compressé à raison de 200,0 mg par comprimé. 2) Solution isotonique injectable mg Substance active selon l'exemple 3 10 Chlorure de sodium 9 Eau distillée (quantité suffisante 1 ml pour) Le soluté isotonique est réparti en ampoules de volume approprié qui sont, après scellement, stérilisées par des moyens thermiques connus en soi, ou bien le soluté est stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, 1) Comprimés mg Substance active selon l'exemple 2 50,0 Lactose 26,5 Mannitol 55,0 Sucre blanc officinal 11,0 Polyéthylène glycol 6000 5,0 Stéarate de magnésium 2,0 Gélatine 0,5 Amidon de blé 50,0 Total 200,0 l'ensemble des opérations étant effectué sous atmosphère stérile. Dans ce dernier cas, on préfère ajouter à la formule-dé- crite, 1 % d'alcool benzylique à titre d'agent bactériostatique, soit 10 mg de cet alcool par ml de soluté. TABLEAU III DL5n des produits de l'invention, chez la souris par voie intraveineuse Exemple de -1 Limites fiducièles l'invention SEL DL50mg/kg mg/kg No. 1 DL camphosulf. 30 29-32 2 H. maleate 42 41-43 3 H. maleate 41,4 38,5-44,5 4 H. maleate 26,8 25,1-28,6 chlorhydrate 37 28-49 6 H. maleate 48,6 44,6-55, 3 7 chlorhydrate 37 36-39 8 chlorhydrate 52,3 48,2-55,8 9 chlorhydrate 39 37-41 chlorhydrate 43 41-45 11 chlorhydrate 46,7 42,2-51,6 12 chlorhydrate 34 30-39 13 H. maléate 48,4 45,0-52,2 DL camphosulf. 160,0 143,8-178,0 TABLEAU III (suite 1) Exemple de Exemple de Limites fiducièles l'invention SEL DL50mg/kg Limites fiducièles No. D50mgk- mg/kg -! 17 chlorhydrate 51,6 45,8-58,4 18 H. maléate 27,3 25,2-29,6 19 chlorhydrate 30,7 25-37 21 DL camphosulf. 140,4 131,4-150,0 22 chlorhydrate 59,6 55,5-64,0 lidocaine chlorhydrate 31,5 TABLEAU IV Résultats de l'activité anesthésique locale des produits de l'invention (activité en solution à 1 % à celle comparée du chlorhydrate de lidocaine à une concentration identique). Effet comparé Exemple No. SEL Effet compare à la lidocaine 1 DL camphosulf. 1,6 2 H. maleate 2,2 3 H. maleate 1,4 7 chlorhydrate 1,1 9 chlorhydrate 0,7 11 chlorhydrate 1,0 TABLEAU IV (suite 1) Effet comparé Exemple No. SEL oar à la lidocaine 12 chlorhydrate 1,7 21 DL camphosulf. 0,45 Les autres composés de l'invention présentent une activi- té locale comparable. TABLEAU V Activité spasmolytique des produits de l'invention comparée. a) au chlorhydrate de papavérine dans le test au BaC12 b) au dibromure d'hexaméthonium dans le test à la nicotine. Duodénuft Iléon de rat de cobaye Exemple No. SEL Ba C12 nicotine mg/l 1 mg/l 1 DL camphosulf. 2,7 0,9 2 H.maléate 5,4 1,2 3 H.maléate 0,9 3,4 chlorhydrate 0,5 2,2 7 " 1,7 1,0 9 " 0,4 1,4 " 0,4 1,7 11 " 1,9 2,6 12 " 1,2 2,3 __ __ __ __ _ __ __ __ _._. .__ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ TABLEAU V (suite 1) Les autres composés suivant l'invention possèdent des propriétés spasmolytiques comparables. TABLEAU VI Résultats de l'activité analgésique des produits de l'invention à une dose de 100 mg/kg par voie orale par rapport à l'aspirine. Duodénum Iléon de rat de cobaye Exemple No. SEL Ba C12 nicotine mg/l 1 mg/l 21 DL. camphosulf. 1,7 1,7 papavérine chlorhydrate 1 - hexamétho- dibroure 1 nium dibromure - 1 Exemple No. SEL Activités I... 1 DL. camphosulf. 1 chlorhydrate 2,5 chlorhydrate 1,8 11 chlorhydrate 2,3 aspirine 1 2460919 REVENDICATIONS 1. Amino-éthers oxydes de formule: R4 1 (CH2)n R1 C (CH2)m O -(CH2)p- R5 (I) (C2)q 1I N 2 3 dans laquelle: R1 est alcoyle inférieur; R2 et R3, identiques ou différents, sont l'hydrogène ou alcoyle inférieur; R4 est un noyau phényle ou phénoxy, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène ou alcoxy inférieur; R5 est un radical phényle, éventuellement monosubstitué à tri- substitué par des substituants, identiques ou différents, halo- gène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro, un radical pyridyle ou un radical alcoyle inférieur; n est égal à zéro, à 1 ou à 2; m et q sont, indépendamment l'un de l'autre, égaux à zéro ou à 1; p est un nombre entier allant de O à 9; et leurs sels d'addition avec des acides. 2. Amino-éthers oxydes suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que les atomes d'halogène qui y figurent sont des atomes de chlore ou des atomes de brome. 3. Amino-éthers oxydes suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R5 est méthyle. 4. Amino-éthers oxydes suivant la revendication 1, carac- térisés en ce qu'ils sont singulièrement: 21 2460919 a) la [(diméthoxy-3,4)benzyloxyméthyl]-1 phényl-1 N,N-diméthyl npropylamine; b) la [(triméthoxy-3,4,5)benzyloxyméthyl]-1 phényl-1 N,Ndiméthyl n-propylamine; c) la benzyloxyméthyl-1 phényl-1 N,N-diméthyl npropyl- amine; d) la [(triméthoxy-3,4,5)benzyloxy]-2-phényl-2 N,N- diméthyl n-butylamine; e) la [(triméthoxy-3,4,5)benzyloxyméthyl]-1 phényl1 N-méthyl n-propylamine; f) la benzyloxyméthyl-1 méthyl-l(diméthoxy-3,4)phénétyl- amine; g) la [(méthoxy-2 nitro-5)benzyloxyméthyl]-1 [(chloro-4) phénoxyméthyl]-1 N,N-diméthyléthylamine; h) la [(méthoxy-4) phénoxyméthyl] -1 phényl-1 N,N-diméthyl n-propylamine; i) la (méthoxy-4) phénoxy -2 phényl-2 N,N-diméthyl n-butylamine. 5. Procédé de préparation d'aminoéthers oxydes de formule: R4 (CH2)n R1 C - (CH2)m _0 (CH2)p-_ R5 (CH2)q N R2R R2 R3 dans laquelle: R1 est alcoyle inférieur; R2 et R3, identiques ou différents, sont l'hydrogène ou alcoyle inférieur; R4 est un noyau phényle ou phénoxy, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène ou alcoxy inférieur; R5 est un radical phényle, éventuellement monosubstitué à tri- substitué par des substituants, identiques ou différents, halo- gène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro, un radical pyridyle ou un radical alcoyle inférieur; n est égal à zéro, à 1 ou à 2; - m et q sont, indépendamment l'un de l'autre, égaux à zéro ou à 1; p est un nombre entier allant de O -à 9; et leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un composé de formule AX sur un alcoolate de formule BOM, l'un de A et B étant le radical R4 (CHA) 1 R1 -C-(CH2)m i 2 (CH2)q I N / \ R2 3 quand l'autre est le radical R5- (CH2)p-, X étant un anion, et M étant un métal alcalin. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que X est un radical anionique, tel que le chlore ou le brome. 7. Procédé suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la condensation entre O et 140 C pendant 15 minutes à 24 heures dans un solvant aromatique, éthéré ou aprotique. 8. Médicament, ayant notamment des activités antispasmo- diques, anesthésiques et analgésiques, caractérisé en ce qu'il comprend un amino-éther oxyde suivant l'une des revendications 1 à 4.