FR 2468602 A1 19810508 FR 8026199 A 19801210 Les brevets américains No. 2 694 711 et 3 320 124 décrivent des quinazolinones et leur application dans le traitement du paludisme et de la coccidiose. Or, la Demanderesse a trouvé, fait surprenant, que les quinazolinones représentées par la formule générale suivante: R1 R R2 > \ CH2 - C -CH O Y H [H dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, un radical trifluorométhyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical méthyle, Y est un atome d'oxygène, de soufre, ou le groupe oxime (=N-OH), R est un groupe hydroxyle ou acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe acétoxy, et X est l'anion d'un acide physiologiquement acceptable, sont efficaces contre différents types de Theileria et, par conséquent, sont utiles dans la lutte contre des theilérioses. On utilise, de préférence, des canmposés de formule I dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent le chlore, le brome ou le radical trifluoro- méthyle, Y est l'oxygène, R est un groupe hydroxyle et X est l'anion de l'acide lactique, acétique, acéturique ou bromhydrique. Le lactate de 7-bromo-6-chloro-3-/3-(3-hydro- xy-2-pipéridyl)-acétonyl7-4-(3H)-quinazolinone est spécia- lement préféré. On peut préparer les composés répondant à la formule I selon le procédé décrit dans l'exemple 2 dubrevet américain n 2.694.711, éventuellement en utilisant des quinazolinones portant des substituants appropriés, ou selon le procédé décrit dans le brevet français n 1.550.956. Les composés de la formule I sont particulièrement efficaces contre les theilérioses d'animaux qui sont trans- mises par des tiques, par exemple contre Theileria parva (fièvre de la côte orientale), Theileria annulata (theilé- riose du boeuf et du zébu) Theileria lawrencii et Theileria hirci (theilériose maligne du mouton et de la chèvre). On peut donc utiliser les composés de la formule I pour la thérapie et la prophylaxie des theilérioses sus- mentionnées, par exemple du boeuf, du mouton et de la chèvre. En association avec un vaccin vivant, les composés de formule I se prêtent également à la production d'une immunité préalable chez les animaux traités. On peut administrer les composés de formule I par voie orale ou le cas échéant par voie parentérale. Dans ce cas on préfère, généralement, un sel soluble dans l'eau ou un solvant acceptable, on préfère le lactate. Pour une application orale on peut utiliser des mélanges de nourritures contenant, de préférence, de 0,01 à 2% en poids des composés de formule I comme substance active. De plus, on peut donner aux animaux des comprimés, de gros granulés, des pastilles, des bols ou des prépara- tions analogues contenant de 0,1 à 50% en poids de substance active. La substance active est en mélange avec un ou plusieurs vénicules et/ou matières de support généralement utilisés à cet effet en pharmacie. On peut également administrer par voie orale des solutions, des émulsions ou des suspensions de la substance active. Pour une application parentérale on utilise les composés de formule I sous forme de solutions de leurs sels, par exemple une solution isotonique, telle qu'une solution de glucose ou de mannitol, éventuellement avec addition de tampons, d'épaississants, tels que des éthers cellulosiques ou de la polyvinyl-pyrrolidone, et des agents de conserva- tion. Pour une administration unique on donnera de 0,1 à 3 mg/kg de poids corporel, de préférence de 1 à 2 mg/kg de poids corporel, cela étant calculé par rapport à la quinazolone-base de formule I. Il est aussi possible de donner cette dose en plusieurs jours. Pour démontrer l'effet contre la theilériose on a infecté des boeufs avec un multiple de la dose létale de Theileria annulata ou Theileria parva, ou bien au moyen de tiques infectées ou de ce que l'on appelle des stabilisais préparés à partir de ces derniers. Après l'apparition des symptômes caractéristiques, tels qu'une fièvre de 41'C, des ganglions lymphatiques durs et gonflés, une détérioration prononcée de l'état général, on donne par voie orale une dose unique de 1, 2 mg de bromhydrate, de lactate ou d'acéturate de (+)-trans-7-bromo- 6-chloro-3-Z3-(3-hydroxy-2-pipéridyl)-acétonyl/4(3H)-qui- nazolinone par kg de poids corporel, du 8ème au 10ème jour (Th. annulata) ou du 10ème au 12ème jour (Th. parva) après l'infection. Au bout de 2 à 3 jours, on observe une amélio- ration distincte des symptômes cliniques ainsi qu'une forte réduction de la parasitémie, comme on a pu le déterminer par des examens de frottis de sang et de liquides obtenus par ponction de ganglions lymphatiques. Pendant que les animaux de contrôle meurent de l'infection, les animaux traités restent vivants. 3 à 5 jours après l'application du médica- ment ils ne présentent pas de fièvre. Dans des conditions identiques, on donne à des boeufs, du 10ème jusqu'au 13ème jour après l'infection, 0,3mg de bromhydrate, de lactate ou d'acéturate de (+) trans-7-bromo-6-chIoro-3--3-(3-hydroxy-2-pipéridyl)-acato- nyl/-4-(3H)-quinazolinone par kg de poids corporel. Dans ce cas, la fièvre tombe un peu plus lentement, mais la réduction de la parasitémie est à peu près aussi forte, comme on a pu le déterminer par des examens de frottis de sang et de liquides obtenus par ponction de ganglions lym- phatiques. Les animaux traités conservent une immunité de sorte qu'une maladie nouvelle est pratiquement exclue, ce qui est déterminé par des examens de frottis de sang pen- dant une période prolongée et par les reinfections. EXEMPLE 1 Pour préparer 1000 comprimés, on mélange 60,86g de lactate de (+)-trans-7-bromo-6-chloro-3-/3-(3-hydroxy- 2-pipéridyl)-acétonyl7-4(3H)-quinazolinone (correspondant à 50 g de la base libre) avec 30,14 g de lactose, 45 g de fécule de mais, 11 g de dioxyde de silicium et 3 g de polyéthylène glycol 600 et on granule le mélange obtenu. A partir des granulés on fabrique par compression 1000 comprimés d'un poids individuel de 150 mg. Les comprimés sont pourvus d'une encoche de rupture au centre ce qui facilite un partage en deux parties égales du comprimé, par exemple pour le traitement de veaux. Pour l'applica- tion, on dissout les comprimés dans une quantité d'eau allant en général de 2 à 200 ml, par comprimé. EXEMPLE 2 A) On ajoute 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concen- tré (à 25 %) à 107 g de bromhydrate de 7-bromo-6-chloro-3- [3-(3-hydroxy-2-pipéridyl)-acétonyl7-4(3H)-quinazolinone (décrit dans le brevet français 1 555 956, exemple 6) dans 1 1 de méthanol et 500 ml d'eau. La base précipite de la solution temporairement claire et on la filtre avec aspira- tion. Rendement 95 g. On chauffe 25 g de la base obtenue,dissoute dans ml de méthanol, avec 50 ml d'acide lactique au bain-marie pendant une heure. Après filtration et évaporation du solvant (sous pression réduite) on agite le résidu pendant une demi- heure avec 750 ml d'ester éthylique de l'acide acétylacétique à 60C puis on filtre avec aspiration et on lave avec ledit ester pour obtenir 28 g du lactate; P.F. 185 C (déc.). B) d'une manière analogue, on obtient 26,5 g de l'acétate (P.F. 170 C; déc.) et 32,4 g de l'acéturate (P.F. 150 C; déc.) lorsqu'on utilise 60 ml d'acide acétique concentré ou 8,4 g d'acide acéturique au lieu d'acide lac- tique. 6. REVENDICATIONS 1. Composés choisis parmi le lactate, l'acétu- rate et l'acétate de 7-bromo-6-chloro-3-/3-(3-hydroxy- 2-pipéridyl)-acéton.yg_-4-(3H)-quinazolinone. 2. Le lactate de 7-bromo-6-chloro-3-/3-(3-hydro- xy-2-pipéridyl)-acétonyl74-(3H)-quinazolinone. 3. L'acéturate de 7-bromo-6-chloro-3-/3-(3- hydroxy-2-pipéridyl)-acétonyi74-(3H)-quinazolinone. 4. L'acétate de 7-bromo-6-chloro-3-/3-(3-hydro- xy-2-pipéridyl)-acétony_74-(3H)-quinazolinone.