FR 2472565 A1 19810703 FR 8023843 A 19801107 La présente invention concerne l'aspirine- isopropylantipyrine, c'est-à-dire le N-(propyl-3'a phénazo- nyl) acétoxy-2 benzamide, composé qui n'a encore jamais été décrit dans la littérature. Elle concerne également un procédé pour le préparer et son utilisation comme analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire. L'invention concerne plus précisément l'as- pirine-isopropylantipyrine répondant à la formule sui- vante: OCOCH y ONHCH2 CH(CH 3 I H 6H5 un procédé pour préparer le composé de formule (I) et son utilisation à des fins médicinales. L'aspirine, ou acide acétylsalicylique, est largement utilisé comme agent antipyrétique,analaésique et anti-inflammatoire relativement sûr. Elle a toutefois l'inconvénient d'exercer une action ulcérogène sur l'es- tomac et, à cause de cela, d'entraîner des nausées, une perte de l'appétit et parfois même des troubles gastri- ques, tels que l'ulcère peptique, des hémorragies sto- macales etc.... C'est surtout lorsque l'aspirine est administrée à des doses élevées, par exemple pour le traitement de maladies rhumatismales, qu'il faut prendre des précautions contre les troubles gastriques imputa- bles à lingestion d'aspirine. En outre l'aspirine est hygroscopique et non seulement elle est décomposée par l'humidité mais encore, lorsqu'elle est mélangée avec d'autres médicaments, par exemple d'autres préparations antipyrétiques et analgésiques, elle s'humecte et se colore parfois. Le présent inventeur avait déjà trouvé que la toxicité de l'isopropylantipyrine, substance antipyrétique et analgésique du type de la pyrazolone, pouvait être abaissée et sa stabilité être auc- mentée sans diminution de son activité antipyrétique et de son activité analgésique par introduction d'un substi- tuant sur le radical méthyle occupant la position 3 de l'isopropylantipyrine. Les recherches ultérieures du présent in- venteur l'ont amené à découvrir qu'en introduisant un radical acétylsalicylamide dans le radical méthyle en position 3 on obtient un composé nouveau dont il n'est pas fait mention dans la littérature, et que ce composé peut être synthétisé avec un bon rendement par un procédé simple. Il a également trouvé que ce nouveau compo- sé, qui peut être représenté par la formule (I) (voir ci-dessus), non seulement à des effets analgésiques, anti- pyrétiques et anti-inflammatoires supérieurs mais encore présente à un bien moindre degré les activités généra- trices de troubles gastriques dont fait preuve l'aspirine et les effets secondaires des antipyrétiques et analgési- ques du type de la pyrazolone. En outre il n'est pas hygroscopique. Il s'agit donc d'un composé hors de pair, qui a une bonne stabilité. La présente invention a donc pour objet un composé répondant à la formule (I) (voir ci-dessus), un procédé pour le préparer ainsi qu'un médicament qui en renferme. La description qui suit fera mieux comprendre l'objet et les avantages de la présente invention. On peut préparer l'aspirine-isopropylantipy- rine de formule (I) qui fait l'objet de l'invention en faisant réagir la phényl-1 méthyl-2 aminométhyl-3 isopro- pyl-4 pyrazolone de formule H2NCH2 CH( OH3)2 H3C N i( C6H J65 soit avec l'acide acétylsalicylique soit avec un dérivé réactif de cet acide. Le composé de formule (II) peut être obte- nu par réaction d'un composé répondant à la formule XCH2 CH(0H3)2 03C *sN 4 O (III) H C '-N 3 I 06X5 dans laquelle X représente un halogène, avec l'hexamé- thylène-tétramine, puis hydrolyse du produit et réaction du produit d'hydrolyse avec l'ammoniac. L'halogène X présent dans la formule (III) est par exemple Cl, Br ou I. La réaction entre le composé de formule (III) et l'hexaméthylène-tétramine peut être effectuée dans un solvant, de préférence inerte, par exemple dans le chloroforme, à température élevée, de préférence à la température du reflux. Il convient de choisir judi- cieusement le rapport molaire des partenaires réaction- nels.Par exemple, l'hexaméthylène-tétramine peut être utilize en une quantité d'environ 1,0 à 1,2 mole par mole du composé III. Après avoir fait réagir l'hexaméthylène- tétramine avec le composé de formule (III) de la manière décrite ci-dessus on hydrolyse le produit réactionnel. Pour cela on a de préférence recours à la technique de l'hydrolyse acide. Les acides qui peuvent être utilisés sont notamment des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique. L'hydrolyse peut être effectuée dans un milieu aqueux, à une température comprise par exemple entre environ 10 et 250C. La réaction entre le produit ainsi obtenu et l'ammoniac peut être effectuée en présence d'un sol- vant inerte approprié, tel que le chloroforme, par insuf- flation d'ammoniac gazeux dans le mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée à une température com- prise par exemple entre environ 0 et 200C. On choisira comme il convient la quantité et le débit de l'ammoniac gazeux insufflé. On en utilisera par exemple une quan- tité suffisante pour former, par enlèvement de XH entre X et l'ammoniac, un radical H 2N-H2C- à.la place du radi- cal X-H2C- du composé de formule (III). On peut faire réagir le composé de formule (II) ainsi obtenu, direc- tement, avec l'acide acétylsalicylique ou avec un dérivé réactif de cet acide, mais il est préférable de le purifier avant de le soumettre à cette réaction. La purification peut être effectuée par les moyens que l'on veut, par exemple par chromatographie. On peut également, pour préparer le composé de formule (II), faire réagir un composé de formule (III) directement avec l'ammoniac. Cette réaction d'amination peut être effectuée par exemple à l'aide d'un alcool saturé d'ammoniac gazeux. L'éthanol et le méthanol sont des exemples d'alcools utilisables dans ce mode de pré- paration. En pratique on pourra par exemple saturer l'étha- nol d'ammoniac gazeux, ajouter l'isopropyl-antipyrine-Br de formule (III) et agiter le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Pour préparer l'aspirine-isopropyl- antipyrine de formule (I) qui fait l'objet de la présente invention on peut faire réagir le composé de formule (II), obtenu comme il vient d'être dit, avec l'acide acétyl- = salicylique ou avec un dérivé réactif de cet acide. Comme dérivés réactifs de l'acide acétylsalicylique on mention- nera par exemple les halogénures de cet acide, tels que le chlorure et le bromure; l'anhydride de l'acide; et les esters, tels que les esters dérivant d'alcools inférieurs (par exemple l'ester p-nitrophénylique ou l'ester N-phta- limidique). La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte approprié, par exemple dans le chlo- roforme. Elle est de préférence exécutée en présence d'un carbodiimide,tel qie le dicyclohexylcarbodiimide, selon la méthode qui est connue en soi dans la synthèse des peptides. On choisira convenablement le rapport mo- laire des partenaires réactionnels. Par exemple, l'acide acétylsalicylique, ou son dérivé réactif,-pourra être utilisé en une quantité d'environ 1,0 à 1,2 mole par mole du composé de formule (II). L'aspirine-isopropyl- antipyrine de formule (I) ainsi obtenue peut être puri- fiée par exemple par chromatographie. Le nouveau composé de formule (I), dont la préparation vient d'être décrite, a des effets analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires supérieurs, et en outre il n'a pas, si ce n'est à un degré bien moindre, l'activité ulcérogêne sur la mu- queuse gastrique et l'hygroscopicité dont fait preuve l'aspirine. De plus, ses effets secondaires sont atté- nués par rapport à ceux que l'on observe avec les dérivés de la pyrazolone ayant une activité antipyrétique et analgésique. Il est donc clair que l'aspirine-isopropyl- antipyrine de formule (I) est une substance extrêmement intéressante en tant qu'analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire. La présente invention a donc également pour objet un médicament renfermant, en des quantités efficaces du point de vue pharmaceutique., l'aspirine- isopropylantipyrine de formule (I) et un excipient ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. On pourra utiliser les excipients et diluants liquides ou solides les plus divers. On citera par exemple, comme excipients ou diluants solides, le le lactose, l'amidon, le dérivé sodique de la carboxy- méthylcellulose (CMC), le stéarate de magnésium et le glucose, et, comme excipients ou diluants liquides, le propylène-glycol,.le mucilage d'acacia, la CMC sodique en solution et l'éthanol. On peut également ajouter divers autres adjuvants auxquels on a ordinairement recours dans les médicaments. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être présentée sous di- verses formespour l'administration orale, telles que poudres, granulés, pilules, tablettes, pilules enro- bées de sucre, capsules, solutions et suspensions, et sous des formes pour l'administration extrabuccale, telles que des préparations injectables et des supposi- toires. On choisira convenablement la quantité de l'ingrédient actif de formub (I) dans le médicament de l'invention. Par exemple on en utilisera une quantité d'environ 10 à 100 % en poids, de préférence d'environ 99 % en poids par rapport au poids du médicament. L'in- grédient actif de formule (I) peut également être admi- nistré seul au lieu de l'être sous la forme d'une com- position. Le médicament de l'invention peut con- tenir diversesautres substances médicamenteuses, telles que des substances antipyrétiques-analgésiques (amino- pyrine, antipyrine) et du bicarbonate d'ammonium. Le composé de formule (I) conforme à l'invention a l'avan- tage de ne pas entraîner de troubles lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres substances médi- camenteuses, étant donné que, par lui-même, il n'est pas hygroscopique et qu'il est stable. Une méthode de traitement de patients nécessitant un traitement analgésique, antipyrétique ou anti-inflammatoire consiste à administrer à ces patients l'aspirine-isopropylantipyrine de formule (1) conforme à l'invention. Selon cette méthode, on peut administrer la composition pharmaceutique, sous une forme telle que décrite ci-dessus, ou le composé de formule (I) lui-même, en une dose d'environ 0,02 à 0,08 g par kg de poids cor- porel et par jour. Le médicament de l'invention peut être administré par différentes voies. C'est ainsi qu'il peut être présenté sous une forme administrable par la voie orale, sous une forme injectable ou sous une forme admi- nistrable par la voie parentérale (suppositoires par exemple). On va maintenant décrire les essais por- tant sur les effets analgésiques, antipyrétiques et anti- inflammatoires ainsi que sur la toxicité aiguë, effectués avec le composé de formule (1), c'est-à-dire l'aspirine- isopropylantipyrine (AIA), et,à titre de comparaison, sur l'aspirine ellemême, et on indiquera les résultats de ces essais. (1) "1-ité.nalgsiguc. On compte le nombre de contorsions que font des souris auxquelles on a administré une solution d'acide acétique par la voie intrapéritonéale, et on calcule le taux d'inhibition par rapport au lot d'ani- maux témoin. Les composés à étudier sont administrés aux souris 30 minutes avant la solution d'acide acétique. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 1 (vide infra). On y voit que le composé de l'invention fait preuve d'une activité analgésique comparable à celle de l'aspirine. On détermine en outre le temps de prolonga- tion du seuil douloureux sur la queue de la souris, confor- mément à la méthode de D'Amour-Smith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 (1941)). Aprês avoir injecté à la souris, en sous-cutanée, le composé à essayer on expose la queue de la souris à la chaleur et on détermine le temps de prolonga- tion du seuil douloureux. Les résultats obtenus sont représentés par des courbes sur la figure 1 du dessin annexé. La courbe A correspond au lot témoin; la courbe B1 au lot qui a reçu 100 mg/kg dIAIA; la courbe B 2 au lot qui a reçu 200 mg/kg d'AIA; et la courbe C au lot qui a reçu 200 mg/kg d'aspirine. On observe une plus forte activité analgésique sur le lot auquel on a administré 200 mg/kg d'AIA que sur le lot auquel on a administré 200 mg/kg d'aspirine. T A B L E A U 1 Activité analgésique __ Composé Dose Nombre de Inhibition (mg/kg) contorsions (%) Témoin 0 32,2+3,7 _ AIA 50 22,1+3,3 31,4 18,3 1,7 43,2 aspirine 50 17,2+4,0 46,6 15,3+2,4 52,5 (2) Activité ulcérogène sur la muqueuse gastrique. Juste après avoir ligaturé le pylore de rats à jeun on administre-à ces animaux les composés à essayer, par la voie orale. Sept jours plus tard on procède à l'ablation des estomacs et on mesure les longueurs des lésions dans la portion glandulaire. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 2A (vide infra). Par ailleurs, juste après leur avoir administré un adjuvant, on administre aux rats pendant 21 jours, par la voie orale, 200 mg/kg du composé à essayer. Le 2lème jour on enlève l'estomac et on mesure les longueurs des lésions dans la portion glandulaire. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 2B (vide infra). TABLEAU 2A Activité ulcérogène sur la muqueuse gastrique (rats dont le pylore a été ligaturé). Composé Dose Longueur de la lésion stoma- (mg/kg) cale (cm) AIA 100 0,11+0,09 aspirine 100 4,13+1,24 TABLEAU 2B Activité ulcérogène sur le muqueuse gastrique (rats auxquels on a administré un adjuvant) Composé Dose Longueur de la lésion stoma- (mg/kg) cale (cm) témoin 0 0,05+0,048 AIA 200 0,04+0,031 aspirine 200 3,29+1,37 P Ainsi que le montrent les résultats con- tenus dans les tableaux 2A et 2B précédents, les dommages causés à l'estomac par le composé de l'invention sont faibles ou inexistants. On peut ainsi voir, que l'acti- vité ulcérogène de l'aspirine sur l'estomac a prati- quement disparu. (3) Activité anti-inflammatoire On administre à des rats, par la voie sous- cutanée, les composés à essayer, et, 30 minutes plus tard, on leurs injecte en sous-cutanée, dans la pulpe du pied, une solution de carraghénine. On mesure le volume de la patte de derrière à des intervalles de temps déterminés après l'administration de la carraghénine et on calcule l'augmentation de volume subie par la patte. Cette augmen- tation est nommée "taux d'enflure" et est exprimée en %. Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 2 la courbe A correspond au lot témoin, la courbe B1 au lot auquel on a administré 100 img/kg d'AIA, la courbe B 2 au lot auquel on a administré 50 mg/kg d'AIA, la cour- be C1 au lot auquel on a administré 100 mg/kg (0,56 millimole) d'aspirine et la courbe C2 au lot auquel on a administré 50 mg/kg d'aspirine. Par ailleurs on administre un adjuvant, par la voie sous-cutanée, dans la pulpe du pied de la patte arrière gauche seulement, et on administre quotidien- nement pendant 21 jours 200 mg/kg par jour du composé à essayer. On mesure chaque jour le taux d'enflure des deux pattes arrières: la valeur obtenue est nommée: "taux d'enflure" et est exprimée en %. Les résultats sont représentés sur la figure 3. Les diverses courbes cor- respondent aux cas suivants D1: pattes arrières gauches du lot témoin (adju- vant administré) D2: pattes arrières droites du lot témoin (adju- vant non administré) E: pattes arrières gauches du lot ayant reçu 1'AIA E2: pattes arrières droites du lot ayant reçu 1'AIA F1: pattes arrières gauches du lot ayant reçu l'aspirine et F2: pattes arrières droites du lot ayant reçu l'aspirine. Ces résultats montrent que le composé de l'invention s'oppose à la formation de l'oedème par la carraghénine et qu'il a, sur l'arthrite provoquée par l'adjuvant, une action inhibitrice comparable à celle de l'aspirine. (4) Activité antipyrétique. Comme matière pyrogène on injecte aux rats, en intraveineuse, une suspension stérilisée d'Escherichia coli (1 oeillet de platine/2 ml de soluté physiologique, 0,5 ml /100 g) et, 2 heures plus tard, on injecte le com- posé à essayer en sous-cutanée-On prend la température des animaux toutes les heures avant et après l'injection du composé mis à l'épreuse. Dans cet essai le composé de l'invention déploie une activité antipyrétique lorsqu'il est adminis- tré, en sous-cutanée,à la dose de 100 mg/kg. (5) Autres activités. A une concentration de 100 /ug/ml, le com- posé de l'invention inhibe la contraction induite, sur le tractus intestinal excisé du rat, par l'histamine, l'acétylcholine et le chlorure de baryum. (6) Toxicité aigue. Pour déterminer la toxicité aigue de l'AIA on se sert de souris mâles (ddy; poids corporel: de 18 à 25 g) et on mesure la dose qui tue 50 % de la population animale (DL 50). Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 3. On y voit que la toxicité de 1'AIA est extrê- mement faible en comparaison de celle de l'aspirine. T A B L E A U 3 _ Toxicité aiguë Composé |DL50 (g/kg) Voie orale Voie sous- Voie intrapéri- _===_=== cutqnee tonéale----- AIA > 5,0 5,0 3,67+0,07 aspirine 11,6+0,07 1,02+0,11 0,76+0,09 EXEMPLE 1: Préparation du composé. (a) On ajoute 180 ml de chloroforme à ,9 g (0,1 mole) de méthyl-2 bromométhyl-3 phényl-1 isopropyl-4 pyrazolone (III) et 14,7 g (0,105 mole) d'hexaméthylène-tétramine, et on chauffe le mélange à reflux pendant 2,5 heures. On chasse ensuite le chloro- forme par distillation sous pression réduite, après quoi on ajoute 600 ml d'un mélange à parties égales d'éthanol et d'acide chlorhydrique et on agite le mélan- ge réactionnel à la température ambiate pendant 36 heures. L'hydrolyse terminée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute ensuite 500 ml de chloro- forme et on insuffle de l'ammoniac gazeux dans le mélange. On élimine par filtration le précipité de chlorure d'ammo- nium qui s'est formé. Apres avoir concentré le filtrat sous pression réduite on ajoute du chloroforme et on répète cinq fois l'opération de concentration sous pression ré- duite afin d'éliminer l'ammoniac restant. Ayant dissous le concentré obtenu dans * ml de chloroforme on verse la solution sur une co- lonne garnie de 1,4 litre de gel de silice (WAKOGEL C-200) et on élue par étapes avec du chloroforme et du méthanol. Plus précisément on fait usage successivement des éluants suivants: chloroforme, chloroforme/méthanol (100:1), chloroforme/mé- thanol (50:1) et chloroforme/méthanol (20:1). On analyse ensuite les éluats par chromatographie sur couche mince /Wakogel B-5, solvant de développement: chloroforme/métha- nol (9:1); réactif coloré: vapeur d'iode, ninhydrine/. On recueille les fractions présentant seulement la tache à R = 0,35 et on les concentre sous pression réduite: f on obtient ainsi 19,6 g de méthyl2 aminométhyl-3 phényl-1 isopropyl-4 pyrazolone (II) sous la forme d'un produit huileux. Le rendement est de 80 %. (b) On dissout 30,9 g de méthyl-2 bromo- méthyl-3 phényl-1 isopropyl-4 pyrazolone (III) dans 2000 ml d'éthanol saturé d'ammoniac gazeux et on agite la solu- tion à la température ambiante pendant 2 heures. Après avoir chassé le solvant par distillation sous Pression réduite on sépare le mélange réactionnel et on purifie par chromatographie sur unecolonne de gel de silice en opérant comme sous (a) (cf. supra): on obtient ainsi 9,8 g (rendement:40 %) de méthyl-2 aminométhyl-3 phényl-1 isopropyl-4 pyrazolone (II). (c) On dissout 14,4 g d'aspirine (0,08 mo- le) dans 400 ml de chloroforme, puis on refroidit la solu- tion à 0 C. Cela fait, on ajoute à la solution 18,2 g (0,088 mole) de dicyclohexyl-carbodiimide et on agite ensuite le mélange pendant 30 minutes, après quoi on ajoute 19,6 g (0,08 mole) de méthyl-2 aminométhyl-3 phényl-1 isopropyl-4 pyrazolone (II) obtenue comme dé- crit ci-dessus sous (a) ou sous (b). On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. r:Liine par filtration le précipité de dicyclohexyl- urée formé et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml de chlo- roforme et on verse la solution obtenue sur une colonne garnie de 1,8 litre de gel de silice (WAKOGEL G-200): on élue par étapes comme décrit ci-dessus au paragraphe (a), en utilisant du chloroforme et du méthanol. On analyse les éluats par chromatographie sur couche mince /dans les mêmes conditions que sous b) sauf qu'on utilise, comme réactif colore, de la vapeur d'iode et de l'acide sulfurique7. On recueille les fractions présentant seu- lement la tache à Rf = 0,52 et on les concentre sons pres- sion réduite. On purifie le concentré par cristallisa- tion dans l'acétate d'éthyle et l'on obtient ainsi 25,4 g (rendement: 80 %) de N-(propyl-3a' phénazonyl) acétoxy-2 benzamide (I). Ce produit se présente sous la forme de cristaux blancs bouillant à 140 1410C. Il est très soluble dans le méthanol, l'éthanol et l'acétone, moyen- nement soluble dans le chloroforme et pratiquement inso- luble dans l'eau. Dans la chromatographie sur couche mince (WAKOGEL B-5; réactif coloré: vapeur d'iode, acide sulfurique) il a une valeur Rf de 0, 52 lorsqu'on uilise comme solvant de développement un mélange de chloroforme et de méthanol 9:1, et une valeur Rf de 0,23 lorsqu'on utilise l'éther comme solvant de déve- loppement. Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) pour C23 25 3 4 Trouvé (%): EXEMPLE 2: 67,81 6,14 10,32 68,82 6,07 10,29. Formuations pharmaceutiques. Comprimés: Voici la composition d'un comprimé pesant 500 mg: AIA Amidon de mais (excipient) Lactose (excipient) Hydroxypropyl-ce llulose (liant) * Talc (lubrifiant) Stearate de magnésium (lubrifiant)* Total 250,0 mg ,0 122,5 mg mg ,0 mg 1,5 mg 1,0 mg 500,0 mg A Pharmacopéejaponaise. Granulés: Les ingrédients suivants sont contenus, en les quantités indiquées, dans chaque gramme des granulés: AIA Lactose (excipient) Amidon de mals (excipient) Cellulose cristallisée (broyeur à couronnes dentées) Hydroxypropyl-ce l lulose (liant) Total 500,0 mg 250,0 mg ,0 mg , 0 mg ,0 mg 1000,0 mg. 1000,0 mg. RE V E N D I C A T IONS 1.Dérivé de l'aspirine et de l'antipyrine, en l'espèce l'aspirineisopropylantipyrine de formule CH( CH3)2 H3C (I) 2.- Procédé isopropylantipyrine de de préparation de l'aspirine- formule /CH ( CH3) 2 (I) procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la phényl-1 méthyl-2 aminométhyl-3 isopropyl-4 pyrazolone de formule H2NCH2 CH(CH53)2 C 'N c65 (II) avec l'acide acétylsalicylique et/ou un dérivé réactif de cet acide. 3.-Procédé selon la revendication 2 caracté- risé en ce qu'on part d'un composé de formule (II) que l'on a obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule XCH2 CH(CH3)2 H C NN0 c6H5 dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec l'hexamêthylène-tétramine, puis en hydrolysant le pro- duit de réaction et en faisant ensuite réagir le produit obtenu avec l'ammoniac. 4.- Médicament caractérisé en ce qu'il con- tient une quantité efficace du point de vue pharmaceu- tique d'aspirine-isopropylantipyrine de formule OCOCH3 O10 CONHC 2 CH(CH3)2 (I) HH H3c/N'6--Ho 6 5 et un excipient ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 5.- Médicament selon la revendication 4, carac- térisé en ce qu'il s'agit d'une formulation analgésique, antipyrétique ou anti-inflammatoire. 6.- Médicament selon la revendication 4, carac- térisé en ce qu'il contient le composé de formule -) en une quantité d'environ 10 à 100 % en poids par rapport au poids de la formulation.