FR 2471970 A1 19810626 FR 8026691 A 19801216 La présente invention concerne une nouvelle catégorie de composés qui font preuve d'une action analgésique. - Récemment, des substances endogènes ayant des propriétés similaires à celles de la morphine ont été extraites de la cervelle ou du liquide céphalo-rachidien (LCR) de mammifères. Ces substances, dénommées enk éphalines, ont été identifiées par Hughes et al., nature, 258, -577 (1975) comme étant des pentapeptides avec les séquences d'amino-acides suivantes: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH HITyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH. Ces composés sont appelés respectivement "méthionine-enkép- haline" et "leucine-enképhaline". Il a été démontré que la méthionine-enképhaline et la leucine-enképhaline faisaient preuve d'une action analgésique chez les souris par administration dans les ventricules cérébraux [Buscher et al., Nature, 261, 423 (1976)], mais elles sont pratiquement dénuées de toute action analgésique utile lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale. Par conséquent, depuis la découverte des enképhalines, des efforts importants ont été consacrés à la préparation d'analogues des enképhalines dans l'espoir de découvrir des composés ayant une activité et une utilité pratique accrues en raison de leur disponibilité biologique par administration parentérale ou orale. Dutta et al., Life Sciences 21, pages 559-562 (1977) rendent compte de certaines modifications de structure qui, suggèrent-ils, tendent à augmenter l'efficacité. Ils suggèrent que l'activité peut être augmentée par au moins un des moyens suivants: a) substitution de Gly en position 2 par certains D ou a-aza-amino-acides, b) transformation de la fonction carboxyle terminale en fonction ester méthylique ou en fonction amide; c) modification du Phe en position 4 par substitution -.2471970 -aza, par N-méthylation ou par hydrogénation du noyau aro- matique. En outre, Roemer et al., Nature 268, pages 547-549 (-1977), suggèrent, à titre de modifications utiles, la transformation du Met en son carbinol correspondant et l'oxydation du soufre du Met en sulfoxyde. Une autre modification structurelle d'importance est celle qui est relatée dans le brevet belge n 859.026. Ce brevet suggère l'augmentation de l'activité et de la dispo- nibilité biologiques des analogues de l'einképlaline par insertion d'un reste D-amino-acide en position 2, trans- formation de la fonction carboxyle terminale en fonction amide, et N-alkylation du reste amino-acide en position 5. Une catégorie d'analogues de l'enKéphlialine présentant un haut degré d'action analgésique a maintenant été décou- verte. Ces analogues sont des enképhalines halogénées qui présentent une grande spécificité structurelle aussi bien quant à l'identité que quant à la position de l'halogène. Les composés de formule I ci-dessous sont des pentapeptides dans lesquels la position 4 du peptide est occupée par le reste d'une L-phénylalanine p- fluoro-substituée. La littérature rencontre d'autres analogues 4-phényl- alanyl-halogénés de l'enképhaline; cependant, aucun d'en- tre eux n'est un analogue 4-phénylalanylé dont le noyau phé- nye est mono-substitué par un atome de fluor en position para. A. R. Day et al., Res. Comm. in Chem. Path. and Phar- macol. 14 (4), 597-603 (1976) révèlent H-Tyr-Gly-Gly-pCl- Phe-Nle-OH. R. J. Miller et al., Vitamins and Hormones 36, 297-382, Academic Press (1978) mentionnent H-Tyr-D-Ala-Gly- pClPhe-D-Leu-OH; H-Tyr-D-Alà-Gly-pC1Phe-D-Leu-OMe; and H- Tyr-D-Ala-Gly-pClPhe-D-Leu-NHEt. Pless et al., "Opiod Acti- vity of Enkephalin Analogues," présentés au 15ème Symposium européen des peptides, tenu du 4 au 9 septembre 1978 à Gdansk en Pologne, décrivent H-Tyr-D-Ala-Gly-pClPhe-Met(O)- OL. D. H. Coy et ai., BBRC 83 (3), 977-983 (1978) mention- nent H-Tyr-D-Ala-Gly-F5Phe-Met-NH2. Aucune des références ci-dessus ne décrit les composés de formule I ci-dessous, et il a été découvert que l'identi- té et la position de l'atome d'halogène jouent toutes deux un rôle significatif dans le degré d'action analgésique de l'analogue de l'enképhaline. - Ainsi, la présente invention concerne une catégorie de composés ayant pour formule: (L) (D) (L) 0 0 OR OR 1 11 _- /-CH-C-NH-CH-C-NH-CH -C-N--CH-C-N--CH-Z R I x 2 1 CH R CH R r 20. ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle D et L définissent l1asymetrie R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C3; R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1- C4, un radical allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en C1-C2, ou (CH2)m-U-CH3 dans lequel U est -S- ou >-S-O et m est égal à 1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle primai- re ou secondaire en C1-C4, ou un radical cyclopropylméthyle ou allyle; R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle primai- re ou secondaire en C1-C5; un groupement -(CH2)n-X-(CH2)p- CH3 dans lequel X est -O-, -S-,/ S-O, oi1.S, n est égal à 1 ou 2, et p est égal à 0 ou 1; un radical phényle; ou un radical phényle mono- substitué dont le substituant est un atome d'halogène, un groupement hydroxy ou nitro, ou un ra- dical alcoxy en C1-C3, alkyle en C1-C3 ou trifluorométhyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C4; et O O Il I1 - Z est -CH20R6, -C-NHR, ou -C-OR7, o R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C3 et R7 est un radi- cal alkyle en C1-C3; sous réserve que, lorsque l'un de R3 et R5 est autre que l'hydrogène, l'autre est l'hydrogène. On prépare les composés de formule I en faisant réagir avec un agent de déblocage approprié un composé de formule générale: - s CS - e eHH / / dans laquelle R3, R4 et R5 ont les mêmes définitions que ci- dessus; R8 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle primaire en Cl-C3, ou un groupement de blocage de la fonc- tion amine; R9 estR2 tel qu'il est défini ci-dessus ou bien est un groupement protecteur du groupement hydroxyle; R10 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle; Z' est Z tel qu'il est défini ci- dessus ou bien est unprécurseur de Z,-y compris un support de résine; avec cette réserve qu'au moins un des substituant R8, R9, R10 ou Z' est un fragment bloqué. Est également comprise dans le champ d'application de la présente invention une composition pharmaceutique comprenant un excipient et, à titre de principe actif,un composé de formule I. Les sels d'addition d'acides non toxiques et pharma- ceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition 4 2471970 d'acides organiques et minéraux, par exemple ceux qui sont préparés à partir d'acides tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, sulfonique, tartrique, fumari- que, bromhydrique, glycolique, citrique, maléique, phospho- rique, succinique, acétique, nitrique, benzoique, ascorbi- que, para-toluènesulfonique, benzènesulfonique, naphtalène- sulfonique ou propionique. De préférence, les sels d'addi- tion d'acides sont ceux que l'on prépare à partir de l'acide chlorhydrique, de l'acide acétique ou de l'acide succinique. Tous les sels ci-dessus sont préparés par des procédés clas- siques. Comme on le notera d'après la définition des diffé- rents substituants qui apparaissent dans la formule I, les composés qui sont définis par cette structure sont des pen- tapeptides dont le carbone terminal porte une fonction alcool primaire ou son dérivé éther alkylique inférieur, une fonction amide primaire ou secondaire ou une fonction ester alkylique inférieur La configuration stéréo-chimique des composés de for- mule I en est une caractéristique essentielle. Pour plus de commodité,les restes d'amino-acides des pentapeptides de formule I seront numérotés dans l'ordre en commencant par le reste qui se trouve sur la fonction amine terminale.ïL,'asymv6- trie des restes d'amino-acides, lue de la position 1 à la position 4, est L,, D, aucune et L. Le reste qui occupe la position 3 est un fragment gly- cine, et, ainsi il n'y a aucune asymétrie quant à ce reste. Quant à la position 5 (la position du carbone terminal),son asymetrie est définie comme étant celle qui est compatible avec et correspond au reste de L-amino-acide supposé cor- respondant ou au reste de D-amino-acide supposé correspon- dant, ainsi que, bien entendu, leur mélange racémique. Le substituant R1 tel qu'il est utilisé ici est défini comme incluant le radical "alkyle primaire en C1-C3". Par "alkyle primaire en C1-C3", on entend les radicaux méthyle, éthyle et n-propyle. Les substituants R6 et R7 tels qu'ils sont utilisés ici sont définis comme incluant le radical "alkyle en C1- C3". Par "alkyle en C1-C3', on entend les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Le substituant R5 tel qu'il est utilisé ici est défini comme incluant le radical "alkyle primaire en C1-C411. Par "alkyle primaire en C1-C4", on entend les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle. Les substituants R2 et R3 qui apparaissent dans la formule I sont définis comme incluant le radical "alkyle primaire ou secondaire en C1-C4"1. Par "alkyle primaire ou secondaire en C1-C411', on entend les radicaux méthyle, éthy- le, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et sec-buty- le. Le substituant R4 qui apparait dans la formule I est défini comme incluant le radical "alkyle primaire ou secon- daire en C1-C5". Par "alkyle primaire ou secondaire en C1- C5", on entend les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropy]e, nbutyle, isobutyle, sec-butyle, n-pentyle, isopentyle, 2-méthylbutyle et néo-pentyle. Le substituant R2 est également défini comme étant un radical "hydroxyalkyle en C1-C211. Par "hydroxyalkyle en C1- C2", on entend les radicaux hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle et 2-hydroxyéthyle. Le substituant R2 qui apparait dans la formule I est défini comme incluant le groupement -(CH2)m-U-CH3 dans lequel U est -S- ou S-O et m est égal à 1 ou 2. Par "(CH2)m-U-CH3"', on désigne les radicaux méthylthiométhyle, méthylthioéthyle ainsi que les sulfoxydes de ces deux radicaux. Le substituant R4 qui apparait dans la formule I est défini comme incluant le groupement -(CH2)n-X-(CH2)p-CH3 dans lequel X est -S-, S-O,ou / S 0, n est égal à 1 ou 2, et pest égal à 0 ou 1. Par "-(CH2)n-X- (CH2) p-CH" on désigne les radicaux méthylthiométhyle, éthylthio- méthyle, méthylthioéthyle, éthylthioéthyle, et les sulfoxy- des et les sulfones de chacun de ces radicaux, ainsi que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxy-éthyle et éthoxyéthyle. Le terme "halogène" tel qu'il est utilisé ici comprend les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Le terme "alcoxy en C1-C31' tel qu'il est utilisé ici englobe les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy. 5. Le substituant R4 est défini comme incluant les radi- caux phényles mono-substitués dont le substituant est un atome d'halogène, un groupement hydroxy ou nitro, un radical alcoxy en C.-C3, alkyle en CiC3 ou trifluorométhyle. Des exemples de ces radicaux phényle substitués sont les radicaux p-chlorophényle, p-fluorophényle, m-bromophényle, p-iodophényle, o-chlorophényle, p-hydroxyphényle, o- hydroxyphényle, p-méthoxyphényle, m-éthoxyphényle, o-métho- xyphényle, m-propoxyphényle, p-isopropoxyphényle, p-nitro- phényle, m-nitrophényle, p-tolyle, m-tolyle, o-éthylphény- le,.p-cumyle, m-cumyle, p-propylphényle, p-éthylphényle, p- trifluorométhylphényle et m-trifluorométhylphényle. - En ce qui concerne les restes d'amino-acides qui occupent les positions particulières des pentapeptides de formule I, les considérations suivantes s'appliquent: A. Position 1. Cette position représente le fragment terminal à fonc- tion amine du peptide. Le reste est celui qui résulte de la L-tyrosine. Le reste peut n'être pas substitué sur l'azote, auquel cas R est un atome d'hydrogène. Par ailleurs, le reste peut être substitué par un radical alkyle primaire en C1-C3, c'est à dire N-méthyle, N-éthyle ou N-n-propyle. Pour les composés ayant un degré exceptionnellement élevé d'action analgésique lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale, le reste tyrosyle qui occupe la position 1 n'est de préférence pas substitué sur l'azote. Pour les composés ayant un degré exceptionnellement elevé d'action analgésique lorsqu'ils sont administrés par voie orale, le reste tyrosyle qui occupe la position 1 est de préférence substitué sur l'azote. Dans le cas o le reste tyrosyle est substitué sur l'azote, le substituant est de préférence le radical méthyle. B. Position 2. Le reste amino-acide qui occupe la seconde position du peptide de formule I doit obligatoirement être le stéréo- isomère D, et c'est l'un quelconque de plusieurs restes d'amino-acides. Ceux-ci comprennent les restes provenant de la D-alanine (Ala) (R2 est le radical méthyle), de l'acide D-a -aminobutyrique (Abu) (R2 est le radical éthyle), de la D-norvaline (Nva) (R2 est le radical n-propyle), de la D- valine (Val) (R2 est le radical isopropyle), de la D-norleu- cine (Nle) (R2 est le radical n-butyle), de la D-leucine (Leu) (R2 est le radical isobutyle), de la D-isoleucine (Ile)-(R2 est le radical secbutyle), de la D-allylglycine [Gly(Al)] (R2 est le radical allyle), de la D-cyclopropyl- méthylglycine [Gly(Cp)] (R2 est le radical cyclopropyl- méthyle), de la D-méthionine (Met) (R2 est le radical 2- méthylthioéthyle}, de la D-S-méthylcystéine [Cys(Me)] (R2 est le radical méthylthiométhyle), du sulfoxyde. de D-méthio- nine [Met(O)] (R2 est le radical méthylsulfinyléthyle), du sulfoxyde de DS-méthylcystéine [Cys(Me)] (R2 est le radical méthylsulfinylméthyle), de la D-sérine (Ser) (R2 est le ra- dical hydroxyméthyle), de la D-thréonine (Thr) (R2 est le radical lhydroxyéthyle), et de la D-homosérine (Hse) (R2 est le radical 2hydroxyéthyle). De préférence, R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-C4 ou un radical hydroxyalkyle en Cl-C2. Des deux définitions, c'est le radi- cal alkyle primaire ou secondaire en Cl-C4 que l'on préfère, et à l'intérieur de cette définition, le reste provenant de la D-alanine. C. Position 3. Le reste d'amino-acide qui occupe cette position est celui qui provient de la glycine (Gly). D. Position 4. Le reste d'amino-acide qui occupe cette position est celui qui provient de la L-phénylalanine substituée en posi- tion para par un atome de fluor [Phe(F)]. Ce reste peut ou bien n'être pas substitué ou bien être substitué sur l'atome d'azote de la fonction amine (R3). Dans le cas o le reste est substitué sur l'atome d'azote, il s'agit d'un radical N- méthyle, N-éthyle, N-n-propyle, N-isopropyle, N-n-butyle, N-isobutyle, N-sec-butyle, N-cyclopropylméthyle ou N-allyle. De préférence, lorsque R3 est autre que l'hydrogène, il s'agit d'un radical alkyle primaire ou secondaire en Cl-C4, et de préférence du radical méthyle ou éthyle. - E. Position 5. Le reste qui occupe la position du Carbone terminal des composés de formule I est un amino-acide transformé o structurellement en son dérivé amide (Z est -O-NHR6), son alcool primaire ou son éther alkylique en C1-C3 correspondant (Z est -CH20R6), ou son ester alkylique en o. C1C3 (Z est -C-OR7).L'asymétrie du reste d'amino-acides occupant la position 5 du pentapeptide est L, D ou D,L. De préférence,I'asymétrie du reste d'amino-acide est L. Le reste est représenté par l'un quelconque des restes suivants, dont chacun a été transformé - en son dérivé amide, éther alcool primaire ou ester. Ces restes comprennent la glycine (Gly) (R4 est un atome d'hydrogène), l'alanine (Ala) (R4 est le radical méthyle) , l'acide a-aminobutyrique (Abu) (R4 est le radical éthyle), la norvaline (Nva) (R4 est le radical n-propyle), la valine (Val) (R4 est le radical isopropyle), la norleucine (Nle) (R4 est le radical n-butyle), la leucine (Leu) (R4 est le radical isobutyle), l'isoleucine (Ile) (R4 est le radical sec-butyle), l'acide a-aminoheptanoique (Ahp) (R4 est le radical n-pentyle), l'homoleucine (Hle) (R4 est le radical isopentyle), l'homo-isoleucine (Hil) (R4 est le radical 2- méthylbutyle), la néopentylglycine (Npg) (R4 est le radical néopentyle), la phénylglycine (Pgl) (R4 est le radical phényle), la parahydroxyphénylglycine [Pgl(OHJ (R4 est le radical para-hydroxyphényle), la S-méthylcystéine ICys(Mel (R4 est le radical méthylthiométhyle), le sulfoxyde de S- méthylcystéine [Cys(Me) (O0)] (R4 est le radical méthyl- sulfinylméthyle), la S-méthylcystéine-sulfone [Cys(Me)(02)I (R4 est le radical méthylsulfonylméthyl), la S-éthyl- cystéine [Cys(Et)] (R4 est le radical éthylthiomé-thyle), le sulfoxide de S-éthylcystèine [Cys(Et) (0)] (R4 est le radical éthylsulfinylméthyle), la S-éthylcystéine-sulfone [Cys(Et) (O21 (R4 est le radical éthylsulfonylméthyle), la méthionine (Met) (R4 est le radical méthylthioéthyle), le sulfoxyde de méthionine FMet(O] (R4 est le radical méthyl- sulfénylméthyle), la méthionine-sulfone [et(O) (R4 est le radical méthylsulfonyléthyle), l'éthionine (Eth) (R4 est le radical éthylthioéthyl), le sulfoxyde d'éthionine [Eth(O) (R4 est le radical éthylsulfinyléthyl), l'éthionine-sulfone [Eth(O2A (R4 est le radical éthylsulfonyléthyle), 1'O- méthylsérine [Ser(Me] (R4 est le radical méthoxyméthyle), l'O-éthylsérine [Ser(Etj (R4 est le radical éthoxyméthyle), l'O-méthylhomosérine tHse(Me)] (R4 est le radical méthoxyéthyle), et l'O-éthylhomosérine [Hse(Etï (R4 est le radical éthoxyéthyle). - Une catégorie préférée de composés comprend ceux dans lesquels R4 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-C5. Parmi ces derniers composés on préfère nettement ceux dans lesquels R4 est un radical alkyle primaire ou secondai- re en C4, et en particulier le radical isobutyle, qui défi- nit le reste de leucine. Une autre catégorie préférée comprend les composés dans lesquels R4 est (CH2)n-X-(CH2)p-CH3. Parmi ceux-ci, on préfère nettement le radical méthylthioéthyle, qui définit le reste méthionine. Une autre catégorie préférée comprend les composés dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène et R4 est un radi- cal phényle ou para-hydroxyphényle. Le reste de cet amino-acide terminal ou bien n'est pas substitué ou bien est substitué sur l'atome d'azote de sa fonction amine (R5). Dans les cas o un substituant est pré- sent, ce substituant est un radical alkyle primaire en C1- C Les substituants représentés sont les radicaux N- 4. méthyle, N-éthyle, N-n-propyle- et N-n-butyle. De préférence, l'atome d'azote de la fonction amine est substitué, c'est à dire que R5 est un radical alkyle primaire en C1-C4. Le meilleur choix correspond au cas o le radical primaire est le radical méthyle. En outre, lorsque R5 est autre que l'hydrogène, R3 doit obligatoirement il être l'hydrogène, et lorsque R3 est autre que l'hydrogène, R5 doit obligatoirement être l'hydrogène. En outre, ainsi qu'on l'a déjà signalé, le reste qui occupe la position 5 est une fonction amide, alcool primai- re, éther ou ester. De préférence, ce reste est une fonction amide, alcool ou ester, et dans le meilleur des cas c'est une fonction amide. Dans ce dernier cas, le reste est de préférence une fonction amide primaire, c'est à dire que Z O II est -C-NHR6 et R6 est un atome d'hydrogène. Lorsque l'amide est un amide secondaire, R6 est un radical alkyle en Cl-C3. Dans ces cas là, le radical amide terminal est un radical N- méthyle, N-éthyle, N-n-propyle ou N-n-isopropyle, et c'est de préférence le radical N-méthyle. Dans le présent mémoire descriptif, les.abréviations suivantes, dont la plupart sont bien connues et sont commu- nément utilisées dans ce domaine, sont employees: Abu - acide- aaminobutyrique Ahp - acide- a-aminoheptanoique Ala - alanine Cys cystéine Cys(Et) - (S-éthyl)cystéine Cys(Et)(O) - sulfoxyde de (S-éthyl) cystéine Cys(Et)(02) - (S-éthyl)cystéine-sulfone Cys(Me) - (S-méthyl) cystéine Cys(Me)(O) - sulfoxyde de (S-méthyl)cystéine Cys(Me)(02) - (Sméthyl)cystéine-sulfone Eth - éthionine Eth(O) - sulfoxyde d'éthionine Eth(O2) - éthionine-sulfone Gly - glycine Gly(Al) - allylglycine Gly(Cp) cyclopropylméthylglycine Hil - homoisoleucine Hle - homoleucine Hse homosérine Hse(Me) - (O-méthyl)homosérine Hse(Et) - (O-éthyl)homosérine Ile - isoleucine Leu - leucine Met - méthionine Met(O) - sulfoxyde de méthionine Met(02) - méthionine-sulfone Nle - norleucine Npg néopentylglycine Nva - norvaline Pgl - phénylglycine -Pgl(OH) - phydroxyphénylglycine Phe - phénylalanine Phe(F) - p-fluorophénylalanine Ser - sérine Ser(Me) - (O-méthyl)sérine Ser(Et) - (O-éthyl) sérine Thr thréonine Tyr - tyrosine Val - valine Ac - acétyle A1 - allyle Cp cyclopropylméthyle Me - méthyle Et - éthylé Ip - isopropyle Pr - npropyle Bu - n-butyle i-Bu - isobutyle t-Bu - t-butyle s-Bu - sec-butyle Boc - t-butyloxycarbonyle Bzl - benzyle Cbz - benzyloxycarbonyle DDC - N, N'-dicyclohexylcarbodiimide HBT - 1-hydroxybenzotriazole DMF - N,Ndiméthylformamide TFA - acide trifluoracétique THF - tétrahydrofuranne DEAE - diéthylaminoéthyle -2471970 IBCF - chloroformiate d'isobutyle NMN - N-méthylmorpholine 18-couronne-6 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyclo-octadécane 5.Des exemples de composés types de formule I compren- nent les suivants: H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Met-NH2; H-L-Tyr-DAla-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe (F) -L- (NEt)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-D-'(N-Me)Met-NH2; - H-L-Tyr-D-NvaGly-L-Phe (F) -L- (N-Me)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-MetNH2; - H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Et)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(NPr)Phe(F)-L-Met-NH2; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Bu)Met-NH2; HI-L-TyrD-Nle-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Et)Gly-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ip)Phe(F)-LMet-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-LPhe (F) -L- (N-Bu)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe (F)-D-(N-Pr)Met-NH2; HL-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L- (N-Et)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L(N-Pr)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Pr)Met-NH2; H-L-Tyr-D-AlaGly-L- (N-i-Bu) Phe (F) -L-Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Bu) Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-s-Bu)Phe(F)-D-Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-GlyL-Phe (F) -L- (N-Me) Ala-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me) Abu-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Et) Nva-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-LPhe(F)-D-(N-Et)Val-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me)Nle-NH2; HL-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me) Leu-NH2; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe (F)-L(N-Et) Ile-NH2; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe (F) -D- (N-Me) Ahp-NH2; H-L-Tyr-DAla-Gly-L-(N-Cp) PheL (F) -L-Nle-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Et) Hse (Me) - NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me) Ile-NHil2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Me)Hse(Me)- Nil 2; - iH-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-L-Met-NH2; H-L-Tyr-D-Gly(Al) -Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- NH2; H-L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Hil- NH2; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Me)Met-NH2; H-L-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Et)Met- Nil 2; H-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Et)Met- NH2; - 1H-L-Tyr-D-Cys(Me)(O)-Gly-L-Phe (F) -L-(N- Me)Npg-NH2; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Hse(Me)- NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)-Phe (F)-L-Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Pgl(OH)- NH2; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Et)Phe (F)-L-Met-NH2; H-L-Tyr-D-Hse-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Me)Met-NH2;. (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Me)- Cys (Me) -NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me)-Cys(Me)- (O) -NH 2; * Hl-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -D-(N-Me)Cys(Et)- NH2; (N-Et)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)- Nle-NH 2; Hli-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Et)Phe (F) -L-Hse(Me)- NH 2;- (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Me)- Cys(Et)(02)-NH2; Hi-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Pr)Met(O)- NH2; 1i-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Eth-NH2; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Pr)Eth(O)- NHi2; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)- Nie-N2i; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe(F)-L-(N- Me) Hse (Et)-NH 2; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-D- Ser(Me)-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Ser(Et)- NII 2; NH2; NH(Me); NH (Me).; NH(Me); NH(Et); NH (Et); NH (Me); NH(Pr); NH(Me); NH(Ip); H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-D-Leu-NH2; H-L-Tyr-D-Aia-Gly-L(N-Et)Phe(F)-L-Pgl-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-L-Leu-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Pr)Phe(F) -L-Pgl(OH)- H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Met-NH2; H-L-Tyr-D-Ala-G.ly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Mèt (02)- H-L-Tyr-D-Aia-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Met- 13-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Met- H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Met- H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Nle- }1-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Pgl- H1-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Leu- H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al)Phe(F)-L-Met- 1i-L-Tyr-D-Ala.Gly-L- (N-Me) Phe (F) -L-Met- CH2OH; * H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- CH2OH, H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Me)Met- Ci 2011; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me)Met- CH 2OH; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe(F) -D- (N-Et)Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)-L-Met-- CH2OH; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Bu)Met- CHi20II; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Et)Gly- CH20H; Il-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ip)Phe(F)-L-Met- CH 2OH; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Bu)Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe (F) -D- (N-Pr)Met- CH20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Met- CH20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Pr)Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Bu)Phe(F)-L-Met- (02)-CH2OH; 11-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Bu)Met- CH20H; 1I-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-s-Bu)Phe(F)-D- Met-CH 2 OH; _. H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Ala- CH2OH-; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me)Abu- CH20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L- (N-Et)Nva- CH20H; - H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Et)Val- CH20H; }t-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Nle- CH2OiH; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Leu- CH201H; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Ile- CH20H; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe (F) -D- (N-Me)Ahp- CH20OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe(F)-L-Nle- CH 2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Hse(Me)-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Hle- CH 20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Me)Hse (Me)- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-A) Phe(F)-L-Met- CH 2OH; H-L-Tyr-D-Gly(Al) -Gly-L-Phe(F)-L-(N- Me)Met-CH20H; H-L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-Phe(F)-L-(N- Me)Hil-CH2OH; H-L-Tyr-D-Met-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- CH 2OH; H-L-Tyr-D-Cys(Me)-Gly-L-Phe(F)-D-(N- Et)Met-CH20H; H-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Met- CH 2OH; 24T1 970 H-L-Tyr-D-Cys(Me) (0) -Gly-L-Phe(F)-L- (N-Mle) Npg-CH20H; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Hse(Me)- CH20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Èt) -Plihe(F) -L- Pgl-CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Me)Pgl(OH) - CH20H; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Hse-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- CH20H; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N- Me) Cys (Me) -CH20H; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)- - Cys (P1e) (O) -CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Me)Cys(Et)- (02) -CH2OH; (N-Et)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)- Nle-CH20H; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Hse(Me)- CH20H; (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N- Me)Cys(Et)(O)-CH20H; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Met(O)- CH2OH; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me)Eth- CH20H; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Pr)Eth (02) - CH 2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N- Et) -Nle-CH2OH; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe(F)-L-(N- Me)Hse(Et)-CH20H; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe (F)- D-Ser(Me)-CH2OH; * 47 1970 Hl-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Ser(Et)- CH2Oli; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-D-Leu- CH20H, H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Pgl- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-L-Leu- CH2 OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)-L-Pgl(OH)- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Met- CH2OH; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe (F) -L-Met (o) - CH2lOil; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F) -L-Met- CHnOMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- CH20Me; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Met- CH20Me; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Met- CH2OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Met- CH2OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Nle- CH20Me; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Pgl- CH20Pr; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Leu- CH20Me; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-L-Met- CH20Ip; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Met-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-LPhe(F)-L-(N-Me)Met-OEt; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Met-OMe; H-LTyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Me)Met-OMe; H-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe (F) -L(N-Me)Met-OPr; l1-L-Tyr-D-Nv,--Gly-L- (N-Et) Plie (F) -L-Met-OIp; 1I-LTyr-D-Val-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Et)Met-OMe; 1I-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Pr)Phe(F)L-Met-OEt; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Bu)Met-OEt; H-L-Tyr-D-Nle-GlyL-Phe(F)-D-(N-Et) Gly-OMe; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-(N-Ip)Phe(F)-L-Met-OEt; HL-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Met-OPr; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe(F)-L-(NBu)Met-OMe; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Pr)Met-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-GlyL-Phe (F) -L-(N-Et)Met-OMe; Hi-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -L-(N-Pr)Met-OEt; 1t-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -D- (N-Pr)Met(O2)- OIp; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-i-Bu)Phe(F)-L- Met-OMe; 11-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Bu)Met-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-s-Bu)Phe (F) -D- Met-OEt; lI-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Ala-OPr; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-LPhe(F)-L-(N-Me)Abu-OIp; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-et) Nva-OMe; H-LTyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Et)Val-OMe; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-Phe(F)-L-(NMe)Nle-OMe; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Leu-OEt; H-L-Tyr-D-Val-GlyL-Phe(F)-L-(N-Et)Ile-OMe; H-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Me)Ahp-OEt; H-LTyr-D-Ala-Gly-L-(N-Cp)Phe(F)-L-Nle-OPr; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Hse(Me)- OIp; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Hle-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Me)Hse(Me)- OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe(F)-L-Met-OEt; H-L-Tyr-D-Gly(Al) -Gly-L-Phe(F)-L-(N- Me)Met-OEt; Ii-L-Tyr-D-Gly(Cp)-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me) -' HIlil-OPr; H-LTyr-D-Met-Gly-L-Phe(F)-L- (N-Me) Met-OMe; H-L-Tyr-D-Cys (Me) -Gly-L-Phe (F) -D- (N-Et) Met-OPr; 1I-L-Tyr-D-Met(O)-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)Met- 1-L-Tyr-D-Cys(Me)(O)-Gly-L-Phe(F)-L- (N-Mle) Npg-OMe; H-L-Tyr-D-Ser-Gly-L-Phe (F) -L- (N-Me)Hse(Me)-, OEt; li-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)-Phe(F)-L- Pgl-OE-t; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Pgl- (OH)-OEt; H-L-Tyr-D-Thr-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Met-OMe; H-L-Tyr-D-Hse-Gly-LPhe(F)-L-(N-Me) Met-OMe; (N-Me)-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L- (-N- - Me) Cys (Me) -OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)- Cys(Me) (0)-OMe; 11-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-Phe (F) -D- (N-Me)Cys (Et) - OMe; (N-Et)-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-L-(N- Et)Nle-OEt; H-L-Tyr-D-Val-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Hse(Me)- OMe; (N-Pr)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)- Cys(Et) (0)-OMe; H-L-Tyr-D-Abu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Pr)Met(O)- OMe; H-L-Tyr-D-Nle-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)Eth-OEt; H-L-Tyr-D-Ile-Gly-L-Phe(F)-D-(N-Pr)Eth(O)- OPr; (N-Me)-L-Tyr-D-Leu-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Et)- Nle-OIp; (N-Me)-L-Tyr-D-Nva-Gly-L-Phe(F)-L-(N-Me)- Hse (Et) -OIp; (N-Me) -L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Et) Phe (F) -D- Scr(Me)-OPr; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Ser(Et)- OMe; Hli-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-D-Leu-OEt; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(NEt)Phe(F)-L-Pgl-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Al) Phe (F)-L-Leu-OMe; - 1I-L-Tyr-D-Ala-Gly-L- (N-Pr) Phe (F) -L-Pgl (OH) - OM.e; Hl-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Me)Phe(F)-L-Met-OMe; H-L-Tyr-D-Ala-Gly-L-(N-Et)Phe(F)-L-Met (02) - OMe; etc... On prépare les composés de formule I par des procédés de routine pour la synthèse des peptides. Il est possible que, au cours de la synthèse de certains des composés de formule I, une racémisation partielle se produise. Cepen- dant, le degré de la racémisation, dans le cas ou elle se produit, n'est pas suffisant pour modifier de manière signi- ficative l'action analgésique des composés de formule I. On peut synthétiser les composés de formule I soit par un procédé de synthèse de peptides en phase solide soit par un procédé classique de synthèse en solution. Dans le procé- dé en phase solide, on construit la chaîne du peptide morceau par morceau en utilisant un support de résine, typi- quement une résine de benzhydrylamine ou une résine de poly- styrène chlorométhylée. On coupe le produit de la résine à l'aide d'acide fluorhydrique à 0 C environ et on le purifie, généralement par voie chromatographique. Quel que soit le procédé utilisé, la préparation des composés de formule I met en jeu le couplage d'amino-acides ou de fragments de peptide par réaction de la fonction car- boxyle de l'un avec la fonction amine de l'autre pour former une liaison amide. Afin de réaliser ce couplage, il est souhaitable, premièrement, que toutes les fonctions réacti- ves ne participant pas directement à la réaction soient inactivées à l'aide de groupements de blocage appropriés, et, deuxièmement que la fonction carboxyle qui doit être couplée soit activée de manière appropriée pour que le cou- plage puisse se faire. Tout cela implique une sélection soi- gneuse de la séquence réactionnelle et des conditions de réaction, ainsi que l'utilisation de groupements de blocage spécifiques pour que la synthèse du peptide voulu soit réa- lisée. On prépare chacun des amino-acides que l'on utilise pour produire les composés de formule I et qui comportent les groupements protecteurs et/ou les fonctions activantes choisis de manière particulière, par des techniques bien admises dans le domaine des peptides. On utilise des combinaisons choisies de groupements de bloCage à chaque stade de la synthèse totale des composés de formule I. On a constaté que ces combinaisons particulières * opéraient de la manière la plus régulière. D'autres combi- naisons agiraient dans la synthèse des composés de formule I, mais peutêtre avec un moindre degré de succès. C'est ainsi, par exemple, que l'on peut employer de manières diverses les radicaux benzyloxycarbonyle, t-butyloxycarbo- nyle, t-amyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, ada- mantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle comme groupe- ments de blocage de la fonction amine dans la synthèse des composés de formule I. En outre, on utilise généralement le radical benzyle (Bzl) comme groupement protecteur du groupe- ment hydroxyle pour le reste tyrosyle, même si l'on pouvait tout aussi bien employer d'autres radicaux, tels que les ra- dicaux para-nitrobenzile (PNB), para-méthoxybenzyle (PMB), etc. Les groupements de blocage de la fonction carboxyle que l'on utilise pour préparer les composés de formule I peuvent être n'importe lequel des groupements types de for- mation d'ester, y compris, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, benzyle, para-nitrobenzyle, para- méthoxybenzyle, 2,2,2-trichloréthyle, etc. Le couplage de l'amino-acide ou du fragment de peptide à atome d'azote bloqué et convenablement protégé, à l'aide 2,47 1970 d'un amino-acide ou d'un fragment de peptide à fonction car- boxyle bloqué et convenablement protégé pour la préparation des composés de formule I consiste à rendre active vis-à-vis -5 de la réaction de couplage la fonction carboxyle libre de l'amino-acide ou du fragment de peptide. Cela peut se faire en utilisant n'importe laquelle de plusieurs techniques bien admises. L'une de ces techniques d'activation met en jeu la transformation de la fonction carboxyle en une fonction anhydride mixte. On active la fonction carboxyle libre en la faisant réagir avec un autre acide, typiquement un dérivé de l'acide carbonique, par exemple le chlorure de ce dernier. Des exemples de chlorures d'acides utilisés pour former des anhydrides mixtes sont le chloroformiate d'éthyle, le chlo- roformiatede phényle, le chloroformiate de sec-butyle, le chloroformiate d'isobutyle, le chlorure de pivaloyle, etc. On utilise de préférence le chloroformiate d'isobutyle. Un autre procédé d'activation de la fonction carboxyle afin de mettre en oeuvre la réaction de couplage consiste à la transformer en son dérivé ester actif. De tels esters actifs comprennent, par exemple, un ester 2,4,5-trichloro- phénylique, un ester pentachlorophénylique, un ester para- nitrophénylique, etc. Un autre procédé de couplage que l'on peut utiliser est le procédé bien admis de couplage par un azide. Le procédé de couplage préféré pour la préparation des composés de formule I implique l'utilisation de N,N'-dicy- clohexylcarbodiimide (DCC) pour activer la fonction carbo- xyle libre, ce qui permet au couplage de se faire. On met en oeuvre cette technique d'activation et de couplage en utili- sant une quantité equimolaire de DCC par rapport à l'amino- acide ou au fragment de peptide, et on la met en oeuvre en présence d'une quantité équimolaire de l-hydroxybenzotria- zole (HBT). La présence de HBT supprime les réactions secon- daires indésirables, y compris la possibilité de racemisa- tion. La coupure des groupements-de blocage choisis est né- cessaire à des stades particuliers de la séquence de synthè- se utilisée pour la préparation des composés de formule I. Un chimiste moyennement qualifié dans le domaine de la syn- thèse des peptides peut facilement choisir parmi des groupe- nients protecteurs représentatifs ceux qui sont compatibles en ce sens qu'il est possible de réaliser une coupure sélec- tive du produit permettant l'élimination d'un ou plusieurs mais pas de la totalité des groupements protecteurs présents sur l'amino-acide ou sur le fragment de peptide. Ces techni- ques sont bien admises dans le domaine des peptides. Une discussion plus approfondie des techniques qui sont disponi- bles pour la coupure sélective est fournie dans la littéra- ture par Schrôder and L bke, The Peptides, Volume I, Acade- mic Press, New York, (1965), et notamment dans le tableau qui apparait aux pages 72 à 75 de cette référence. La coupure des groupements protecteurs de la fonction carboxyle peut se faire par saponification alcaline. On uti- lise généralement, pour désestérifier la fonction carboxyle protégée, des conditions alcalines relativement fortes en utilisant typiquement un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude, la potasse, l'hydroxyde d e lithium, etc. Les conditions de réaction dans lesquelles se fait la saponifi- cation sont bien admises dans ce domaine. Il est également possible d'éliminer un grand nombre des groupements de blo- cage de la fonction carboxyle par hydrogénolyse catalytique, y compris, par exemple, une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. En outre, dans les cas o le groupement de blocage de la fonction carboxyle est un radical para-nitrobenzyle ou 2,2,2trichloréthyle, on peut procéder au déblocage par réduction en présence de zinc et d'acide chlorhydrique. On coupe un grand nombre des groupements de blocage de la fonction amine en traitant l'amino-acide ou le peptide protégé par un acide tel que l'acide formique, l'acide trifluoracétique (TFA), l'acide paratoluènesulfonique (TSA), l'acide benzènesulfonique (BSA), l'acide naphtalène- sulfonique, etc., pour former le sel d'addition d'acide correspondant. On peut réaliser la coupure des autres groupements de blocage, par exemple, du radical benzyloxycarbonyle, en traitant l'amino-ac-ide ou le peptide bloques par un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique pour former le bromhydrate correspondant. Le procédé ou le réactif particulier utilisé dépendra des caractéristiques chimiques ou physiques des produits mis en jeu dans la réaction de déblocage spécifique. Le sel d'addition d'acide résultant peut être transformé en une forme plus acceptable du point de vue pharmaceutique,, par traitement avec une résine d'échange d'ions appropriée, tel que "DEAE Sephadex A25", "Amberlyst A27", etc. -Le groupement protecteur du groupement hydroxyle peut rester sur le peptide tout au long de la séquence de sa pré- paration, n'étant éliminé que pendant l'opération de synthè- se finale conjointement à la coupure du groupement de bloca- ge de la fonction amine. Cependant, en fonction des condi- tions utilisées pour l'élimination du groupement deblocage de la fonction carboxyle, on peut l'éliminer plus tôt dans la séquence de préparation. Quand on coupe le groupement protecteur de la fonction carboxyle par saponification alca- line, le -groupement protecteur- de la fonction hydroxyle subsiste; cependant, quand on utilise l'hydrogénolyse cata- lytique pour éliminer le groupement protecteur de- la fonc- tion carboxyle, le groupement protecteur du. groupement hydroxyle est lui aussi coupé. Ce dernier cas ne représente pas un problème sérieux puisqu'il est possible de préparer les composés de formule I en présence d'un reste tyrosyle comportant un groupement hydroxyle libre, par exemple un reste tyrosyle. Parmi les procédés classiques en solution, un procédé spécifique préféré de préparation des composés de formule I met en jeu le couplage d'un tripeptide à azote terminal, préparé séparément avec un dipeptide à carbone terminal, lui-aussi préparé séparément couplage suivi d'un débloca- ge approprié des fonctions bloquées éventuellement restan- tes. Le dipeptide à carbone terminal préparé sépar-ement que l'on fait réagir avec le tripeptide à azote terminal peut avoir une structure telle qu'il contient la fonction amide, alcool, éther ou ester. Ou bien, il peut contenir un groupe ment qui représente un précurseur de la fonction à carbone terminal voulue. On peut décrire comme suit la séquence générale illustrant la préparation d'un pentapeptide de formule I. Dans cette séquence, la lette Z représente la fonction à carbone terminal, qu'elle soit sous sa forme finale ou sous la forme d'un précurseur, le symbole AA représente un reste d'amino-acide, et le nombre affecté au symbole AA représente la position de l'amino-acide dans la séquence du peptide final. BOC--D-(AA)2-OH + H-Gly-OBZL _-- N.IBCF NMM -15 C BOC-D-(AA) 2-G I y-OBz I HCI/HOAc _\1/ Cl- H2--D-(AA)2-GlIyOBzI neutralisation 1 / BOC-L-Tyr(OBzl)-OH + H-D-{AA)2-GI IBCF NMM -150C \1/ BOC-L-Tyr(OBzI)-D-(AA)2-Gly-OBzI H2 PD/C 1 / BOC-L-Ty r--D-(AA) 2-G 1 y-OH BOC-Phe(F)-OH + H-(AA)s5-Z DCC HBT BOC-L-Phe(F)-(AA)s-Z I4CI/HOAc IyOBzI \ / CI H2±L-Phe(F)-(AA)s-Z aeutralisation \H /5 H-L-Phe(F)-(AA) 5-Z I DCC HBT \1/ BOC-L-Tyr-D-(AA)2-G I y-L-4Phe(F)-(AA) 5-Z 1) TFA 2) chromatographie liquide en phase inversée sur C18-silice 3) Sephadex G4-' AcOH H-L-Tyr-D-(AA)2-1GIy-L-Phe(F)-(AA) s5-Z Le schéma ci-dessus ne représente qu'une séquence de préparation des composés de formule I. D'autres séquences sont possibles. Un autre procédé en solution que l'on peut utiliser met en jeu l'addition successive, par étapes, d'aminoacides simples pour la construction de la chaîne du peptide, en commencant par le fragment amino-acide à carbone terminal. On utilise des techniques de réaction telles, que celles décrites ci-dessus dans cette séquence ainsi que dans toute autre séquence de préparation envisagées. -Dans certains des composés de formule I, un ou plusieurs des substituants R1, R3 et R5 sont, de manières diverses, des radicaux alkyle, allyle ou cyclopropylméthy- le. Dans ces cas, on utilise dans la séquence de préparation l'amino-acide substitué sur l'azote approprié. On peut pré- parer n'importe lequel des amino-acides mono-substitués sur l'azote de la manière suivante en utilisant comme produit de départ un amino-acide à azote protégé: H KH K 1 - + BOC-N-(AA)-COOH BOCN----(AA)-COO- K 18-couronne-6 / THF Iodure d'allyle, de cyclopro- DMF pylméthykou d'alkyle (RaI) R a BOC-I---(AA)-COO BOC--N--(AA)-CO00H Comme l'indique la séquence ci-dessus, on commence par traiter l'amino-acide par de l'hydrure de potassium en pré- s.ence d'un éther - couronne approprié pour former le dianion. On traite ensuite cet intermédiaire par l'iodure d'allyle, de cyclopropylméthyle ou d'alkyle approprié, pour obtenir l'amino-acide substitué sur l'azote voulu. Il sera évident pour un spécialiste ordinaire dans le domaine de la synthèse des peptides que la racémisation sur l'atome de carbone peut se produire dans des conditions fortement alcalines telles que celles qui sont utilisées dans le procédé d'alkylation ci-dessus. Le degré de racémi- sation peut varier en fonction de l'amino-acide particulier qui entre en jeu. On peut réduire la racémisation au minimum en utilisant un excès d'agent d'alkylation et en faisant en sorte que la durée de la réaction soit aussi courte que possible. Néammoins, même dans le cas o il se produit une racCuisation excessive, on peut purifier le produit par recristallisation sous la forme du sel d'une amine asymétri- que appropriée, par exemple sous la forme du sel de d (+)a - phényléthylamine. On transforme la partie à carbone terminal des pepti- des de formule I en son dérivé amide primaire ou 'secondaire, ester, alcool ou éther. Dans les pentapeptides à fonction amide de formule I, la fonction amide ou bien n'est pas substituée ou bien est mono-substituée sur l'azote. On réa- lise la transformation en dérivé amide en activant le grou- pement carboxyle de l'amino-acide à l'aide de N,N'-dicy- clohexylcarbodiimide (DCC) en présence de l-hydroxybenzo- triazole (HBT) pour obtenir l'ester de HBT. Pour obtenir les pentapeptides de formule 1, on fait ensuite réagir l'ester avec de l'ammoniac anhydre ou avec l'amine primaire appro- priée, pour obtenir l'amide non substitué ou mono-substitué sur l'azote. Des amines primaires appropriées pour la prépa- ration des pentapeptides de formule I comprennent la méthy- lamine, l'éthylamine, la n-propylamine et l'isopropylamine. On peut obtenir les esters à carbone terminal à partir des acides correspondants par des techniques bien admises dans ce domaine. On réalise la transformation en dérivé 2 47 1970 alcool primaire en préparant l'ester méthylique de l'amino- acide ou du peptide à carbone terminal. On réduit ensuite l'ester à l'aide de borohydrure de sodium et de chlorure de l-ithium pour obtenir le dérivé alcool primaire correspon- dant. On peut préparer les éthers par l'un quelconque-de di- vers procédés bien admis. L'un d'eux met en jeu le traite- ment de l'alcool correspondant dans un milieu de soude aqueuse, à l'aide d'un bromure d'alkyle dont le radical al- kyle correspond à celui que l'on veut avoir dans l'éther à produire. Les composés de formule I sont des agents pharmaceu- tiques inLeressants.Ils font preuve d'une action analgésique et aussi d'une action neuroleptique. Ils sont particulièrement utiles pour calmer la douleur et améliorer les perturbations émotionnelles lorsqu'ils sont administrés par voie parenté- rale ou orale à des mammifères, y compris des humains. On peut administrer les composés de formule I seuls ou en association avec des porteurs pharmaceutiquement ac- ceptablej dont la proportion sera déterminée par la solubi- lité et la nature chimique du composé, par la voie d'admi- nistration choisie, et par la pratique pharmaceutique norma- le. Les compositions préférées sont celles qui convien- nent à l'administration parentérale, c'est à dire intra- musculaire, sous-cutanée ou intraveineuse. Ces compositions comprennent des solutions ou suspensions injectables stéri- les, et des formules injectables stériles à dépôt ou à libé- ration lente. Conviennent particulièrement bien les solu- tions injectables stériles complétées par une solution sali- ne isotonique ou dextrose isotonique. Les compositions injectables stériles peuvent être préparées et conservées telles quelles ou bien on peut les préparer juste avant de les utiliser en ajoutant un milieu stérile de l'eau par exemple, à un poids connu d'ingrédients stériles enfermés dans un véhicule, par exemple dans une fiole ou une ampoule, qui conservent la stérilité de l'ingrédient. Le poids connu d'ingrédients stériles peut également contenir une quantité 247197e suffisante de dextrose ou de chlorure de sodium stérile pour donner une solution ou une suspension isotonique après addi- tion du milieu stérile.. Les compositions préférées sont celles qui convien- nent à l'administration orale. On peut les préparer sous forme d'unités distinctes telles que capsules, comprimés, etc., contenant chacune une quantité prédéterminée du prin- cipe actif. En outre, on peut par exemple, les préparer sous forme de poudre ou de granules, sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un milieu aqueux ou non aqueux, ou bien sous la forme d'une émulsion. On peut préparer les comprimés par compression, géné- ralement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. On prépare les comprimés en comprimant le principe actif pour le mettre sous une forme fluide, telle que poudre ou granu- le, et on le mélange généralement avec un ou plusieurs autres ingrédients, tels que liants, lubrifiants, diluants inertes, lubrifiants, agents tensio-actifs, tampons, agents aromatisants, épaississants, conservateurs, agents disper- sants, etc. Le médecin déterminera la posologie particulière des composés de formule I qui convient le mieux. La posologie choisie variera en fonction du mode d'administration, du composé particulier administré, du patient à traiter, et du type de traitement. Mais en général la posologie sera comprise entre l0g g environ et 2 mg environ par kilogramme de poids corporel du patient, et de préférence entre l00>Ig environ et 500,Ig environ par kilogramme de poids corporel, lorsque le médicament sera administré par voie intramuscu- laire ou sous-cutanéc- et entre lm g environ et 200 p g envi- ron par kilogramme de poids corporel du patient, et de pré- férence entre 3 p g environ et 50 p g environ par kilogramme de poids corporel, en cas d'administration intraveineuse. En cas d'administration orale, la posologie sera généralement comprise entre 1 mg environ-et 500 mg environ par kilogramme de poids corporel du patient, et de préférence entre 50 mg environ et 200 mg par kilogramme de poids corporel, et dans le meilleur des cas entre 50 mg environ et 100 mg environ par kilogramme de poids corporel. Les exemples suivants sont fournis pour illustrer la préparation et l'activité des composés de formule I. Ils ne sont pas destinés à limiter le champ d'application de l'in- vention. Toutes les abréviations utilisées dans ces exemples ont été définies ci-dessus. Exemple 1. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D- alanyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl-L-(Ne-méthyl)méthionina- mide. -A. Sel d'acide trifluoracétique de L-tyrosyl-D-ala- nyl-glycyl-D,L-p-fluorophénylalanyl-L-(N -méthyl)-méthionyl- résine de benzhydrylamine. On a synthétisé le peptide-résine par synthèse automa- S15 tique en phase solide dans un appareil de synthèse de pepti- des "Beckman 990", en utilisant 4 grammes de résine de benz- hydrylamine (Beckman,0,47 millimole d'azote par gramme). On a neutralisé la résine avec de la diisopropyléthylamine (DIEA) à 4% dans du chlorure de méthylène, puis on l'a lais- se se combiner avec Boc-(N-Me)Met-OH et du DCC dans du chlo- rure de méthylène pour obtenir la résine substituée par Boc- (N-Me)-Met. On a incorporé successivement à cette combinai- son peptide-résine les fragments Boc-D,L-(p,F)-PheOH, Boc- Gly-OH, Boc-D-Ala-OH et Boc-Tyr-OH par couplage initial selon le programme numéro 1 ci-dessus, et recouplage ultérieur du même amino-acide selon le programme numéro 2 ci-dessous. On a supprimé la protection de la combinaison Boc-pentapeptide-résine résultante, selon les étapes 1 à 8 du programme numéro 1, pour obtenir 4,98 grammes du composé du titre. On a procédé au lavage selon les programmes numéro 1 et 2 avec 8 ml par gramme de résine. Programme n l. 1. Laver 3 fois avec CH2Cl2. 2 2' 2. Traiter pendant 5 minutes avec un mélange 30:5:65 en volume de TFA:Et3SiH:CH2Cl2. 3. Traiter comme dans l'étape numéro 2 pendant 30 mi- nutes. 4. Laver deux fois avec CH2C12. 5. Laver avec un mélange 1:1 de méthanol et de CH2Cl2. G. Laver deux fois avec du méthanol. 7. Laver avec un mélange 1:1 de méthanol et de CH2C12. 8. Laver deux fois avec du CH Cl2. 2. 2 - 9. Traiter quatre fois pendant deux minutes chaque fois avec de la DIEA à 4% dans CH2C12. 10. Répéter les opérations 4 à 8. 11. Traiter avec 2,5 équivalents du dérivé d'amino- acide dans CH2C12 et avec 1,25 équivalent de DCC dans CH2C12 pendant 120 minutes. 12. Laver quatre fois avec CH2C12. 13. Répéter les opérations 5 à 7. 14. Laver trois fois avec CH2C12 Programme n 2. 1. Traiter quatre fois pendant deux minutes chaque fois avec de la DIEA à 4% dans CH2CI2. 2. Laver deux fois avec CH2C12. 3. Laver avec un mélange 1:1 de méthanol et de CH2C12. 4. Laver deux fois avec du méthanol. 5. Laver avec un mélange 1:1 de méthanol et de CH2C12. 6. Laver deux fois avec du CH2Cl2. 7. Laver trois fois avec un mélange 1:1 de DMF et de CH2C12. 8. Traiter par 2,5-quivalents du dérivé d'amino-acide voulu dans un mélange 1:1 de DMF et de CH2C12, et par 1,25 équivalent de DCC dans CH2C12 pendant 120 minutes. 9. Laver quatre fois avec un mélange de DMF et de CH2C12. 10. Répéter les opérations 4 à 6. B. luonl-'rdrate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-D,L- para-fluorophénylalanyl-L-(Na-méthyl)-méthioninamide. On a fait réagir la combinaison peptide-résine de la partie A avec de l'acide fluorhydrique anhydre liquide sous vide pendant 60 minutes à 0 C, en utilisant l'anisole comme "nettoyeur". On a chassé sous vide les composants volatils du mélange réactionnel et on a trituré la combinaison peptide- résine avec de l'éther et on l'a filtrée pour éliminer l'acide fluorhydrique et l'anisole résiduels. On a extrait le peptide de la résine par trituration avec de l'a- 247 1191O cide acétique à 10%. On a lyophilisé l'extrait à l'acide acétique à 10% pour obtenir 745 mg du composé du titre à l'état brut. - C. Purification chromatographique pour obtenir le produit final. On a fait subir au mélange brut de diastéréoisomères de peptide une chromatographie dans une colonne (5 x 72 cm) de gel de silice en phase inverse (C18) sous basse pression (4,9 à 5,6 kilos par cm2 au manomètre) avec de l'acétonitri- le à 26% dans de l'acétate d'ammonium 0,1 N. Après avoir re- cueilli 2000 ml d'éluant, on a recueilli des fractions de 1,5 minute soit 17,0 ml chacune. On a rassemblé les frac- tions 36 à 65 et on les a lyophilisées pour obtenir le pro- duit final, et on a rassemblé et lyophilisé les fractions 78 à 110 pour obtenir le composé D-p-fluorophénylalanylé correspondant. On a fait subir aux deux produits une chroma- tographie séparée dans une colonne de "Sephadex G-10" (2,5 x cm) dans de l'acide acétique 0,2 N, pour éliminer l'acé- tate d'amonium. On a lyophilisé cette fraction pour obtenir les peptides sous la forme de solides blancs amorphes. (1). Composé L-para-fluorophénylalanylé (253,8 mg) [ D + 14,4 (c = 0,5, HC1 1N). ]25 365+ 57,8 (c = 0,5, HC1 1N) Analyse, calculée pour C31H43FN608S (678, 876): C:-54,85; H: 6,39; N: 12,38; F: 2,80. Trouvé: C: 55,05; H: 6,17; N: 12,62; F: 3,07. Analyse des amino-acides: Gly Ala Tyr NH3 Phe(F) % Peptides *(1) 0,99 1,00 1,00 0,98 1,03 97,1 (2) 1,01 1,00 1,00 1,00 1,05 96,8 (2). Composé D-p-flurorophénylalanylé (223,1 mg): 2- D+ 5,14 (c = 0,5, HC1). D Analyse, calculée pour C31H43FN608S (678,876): C, 54,85; H, 6,39; N, 12,38; F, 2,80; Trouvé: C, 54,62; H, 6,58; N, 12,59; F, 2,49. Analyse des amino-acides: Gly Ala Tyr NH3 PHe(F) % Peptides (1) 1,00 1,00 1,01 0,99 1,04 95,2 (2) 0,99 1,00 1,00 1,00 1,03 96,4 Exemple 2. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D- alanyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl-L-p-méthoxyphényl-glycinamide A. Boc-L-p-méthoxyphénylglycinamide. A 50 ml de tétrahydrofuranne (THF), on a ajouté 5,03 grammes (17,9 millimoles) de Boc-p-méthoxyphénylglycine. On a refroidi ce mélange dans un bain de glace et d'acétone à -9 C. Au mélange on a ensuite ajouté 1,99 ml (17,9 milli- moles) de N-méthylmorpholine et de 2,34 ml (17,9 millimoles) de chloroformiate d'isobutyle. On a agité le mélange pendant 2,5 minutes. On a fait barboter de l'ammoniac dans le mélange réactionnel refroidi, pendant une heure. On a ajouté au mélange 80 ml d'eau distillée, et on a extrait le mélange avec 80 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite lavé l'extrait à l'acétate d'éthyle successivement avec du bicarbonate de po- tassium 1N, de l'acide chlorhydrique 1N, et de l'eau. On a séché l'extrait à l'acétate d'éthyle sur du sulfate de ma- gnésium anhydre, on l'a filtré, et on l'a concentré pour obtenir 4,77 grammes d'un solide blanc que l'on a recristal- lisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétro- le pour obtenir 3,32 grammes de produit (49%). B. Chlorhydrate de L-p-méthoxyphénylglycinamide. A 32 grammes (12,0 millimoles) du produit de la partie A dans 6,0 ml d'acide acétique glacial, on a ajouté 4,7 ml de triéthylsilane et 4,7 ml d'anisole. On a ensuite ajouté- au mélange 47 ml (3 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 0,77 N et d'acide acétique. On a agité le mé- lange à la température ambiante pendant 35 minutes. On a ajouté 600 ml d'éther et on a trituré le précipité blanc ré- sultant. On a filtré le mélange, et on a lavé le précipité recueilli avec de l'éther pour obtenir 2,53 grammes (66%) du composé du titre. C. N -tert-Butyloxycarbonyl-D,L,p-fluorophénylalanyl- L-pméthoxyphénylglycinamide. A une suspension du composé de la partie B (0,65 gram- mes; 3 millimoles) dans 8,0 ml de DMF froid (0 C) on a ajouté de la DIEA (0,52 ml; 3 millimoles). On a ensuite ajouté au mélange une solution de Boc-D,L-(p-F)Phe-OH (0,85 grammes; 3 millimoles) dans 8,0 ml de DMF, puis du HBT (0,81 grammes; 6 millimoles) et une solution de DCC (0,62 grammes; 3 millimoles) dans 4 ml de DMF. On a agité le mé- lange résultant sous un tube de séchage contenant du sulfate de calcium à 0 C pendant 1,5 heure puis à la température am- biante pendant 16 heures. On a filtré le mélange pour élimi- ner la dicyclohexylurée (DCU), et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un résidu jaune. On a partagé ce ré- sidu entre 300 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau, et on a séparé les couches. On a lavé la couche acétate d'éthyle avec trois fois 300 ml d'un tampon à pH 10, trois fois 300 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 300 ml d'eau. On a séché la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, on l'a filtrée, et on a chassé le solvant sous vide pour obtenir 1,44 grammes (100 %) du composé du titre. La chromatographie en couche mince (CCM) a révélé la présence de DCU dans cette substance. D. D-L-p-fluorophénylalanyl -L-p-méthoxyphénylglycin- amide. A une solution du composé de la partie D dans 4 ml d'acide acétique on a ajouté 1,0 ml d'anisole, 1,0 ml de triéthylsilane et 10 ml d'acide chlorhydrique 1,54 N dans de l'acide acétique. On a injecté la solution sous un tube de séchage contenant du sulfate de calcium, à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a diluée avec 600 ml d'éther. On a filtré le précipité résultant, on l'a lavé avec deux fois 25 ml d'éther et on l'a séché sous vide à 35 C pour obtenir 1,10 grammes (96 %) du composé du titre. L'ana- lyse CCM a révélé que ce composé était pur. E. Trifluoracétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-D,L- p-fluorophénylalanyl-L-p-méthoxyphénylglycinamide. A une suspension du produit de la partie D (1,10 gram- nmes; 2,89 millimoles) dans 9 ml de DMF froid (0 C) on a ajouté du sel de dicyclohexylamine de Boc-L-Tyr-D-Ala-Gly- OH (1,70 grammes; 2,88 millimoles) en suspension dans 21 ml de DMF. Au mélange agité résultant on a ajouté du HBT,(770 mg; 5,76 millimoles) et une solution de DCC (594 mg; 2,88 millimoles) dans 2,5 ml de DMF. On a agité le mélange résul- tant à 0 C pendant 1,25 heure puis à la température ambiante pendant 16 heures. On a filtré le mélange pour éliminer la DCU, et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un résidu jaune. A ce résidu on a ajouté 6, 0 ml d'anisole, 6,0 ml de triéthylsilane et 60 ml d'acide trifluoracétique. On a agité la solution résultante sous un tube desséchant conte- nant du sulfate de calcium, à la température ambiante pen- dant 0,5 heure, après quoi on a concentré le mélange réactionnel sous vide pour obtenir une huile jaune. On a ajouté 1,5 litre d'éther à cette huile jaune, et on a re- cueilli le précipité résultant par filtration et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,01 grammes (93 %) du composé du titre à l'état brut. F. Purification chromatographique pour obtenir le produit final. On a traité le produit de la partie E de la manière décrite dans la partie C de l'exemple 1 pour séparer les deux diastéréoisomères et obtenir 763 mg du titre du composé du titre. riD + 67,06 (c = 0,375; 75 % HCl 1N: 25 % DMF). 36+ 263,88 (c = 0,375; 75 % HCl 1N: 25 % DMF). Analyse, calculée pour C34H41FN609 (696,738): C, 58,61; H, 5,93; N, 12,06; F, 2,73. Trouvé; C, 58,90; H, 6,03; N, 12,34; F, 2,53. Analyse des amino-acides; Gly, 1,00; Ala, 1,00; Tyr, 0,99; Pgl(MeO),l,04; Phe(F), 0,89; Ni13, 0,99; % Peptides, 90. Exemple 3. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D- laanyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl-L-phénylglycinamide, et de l'acétate de L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-p-fluorophé- nylalanyl-D-phénylglycinamide. On a préparé ces deux produits conformément au mode opératoire de l'exemple 2, et ils présentaient les caracté- ristiques suivantes: - l)Composé L-phénylglycinamide (1,043 g): []2 5+ 90,72 (c = 0,5, HC1 1N). - 25 U(65+ 333,33 (c = 0,5, HC1 1N). Analyse, calculée pour C33H39FN608 (666,712): C, 59,45; H, 5,90; N, 12,61; F, 2,85. Trouvé: C, 59,25; H, 6,09; N, 12,43; F, 3,08. Analyse des amino-acides:- Gly, 1,01; Ala, 1,00; Tyr, 1,00; Pgl, 0,99; Phe (F), 0,98; NH3, 1,01 % Peptides 90 (1) Composé D-phénylglycinamide (626 mg) r.5D+ 17,50 (c = 0,5, HC1 iN). [LL65+ 79,76 (c = 0,5, HC1 lN). Analyse, calculée pour C33H39FN608 (666,712): C, 59,45; H, 5,90; N, 12,61; F, 2,85. Trouvé: C, 59,46; H, 5,88; N, 12,35; F, 2, 68. Analyse des amino-acides: Gly, 0,99 Ala, 1,00, Tyr, 0,96; Pgl, 1,02; Phe(F), 1,00; NH3, 1,05 % Peptides, 88. Exemple 4. Préparation de l'acétate de L-tyrosyl-D- thréonyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl-L-(N-méthyl)- méthioninamide. On a préparé ce produit conformément au mode opératoi- re de l'exemple 1 pour oUtenir 216 inmg d un produit qui pré- sentait les caractéristiques suivantes: - i D + 14,99 (c = 0,5, HC1 iN). L'i 365+ 51,28 (c = 0,5, HC1 iN) Analyse, calculée pour C32H45FN609S (708, 813): C, 54,23; H, 6,40; N, 11,86; F, 2,86. Trouvé: C, 54,47; H, 6,28; N, 11,91; F, 2, 51. Analyse des amino-acides: Thr, 0,98; Gly, 1,00; Tyr, 1,03; Phe(F), 0,96; NH3, 1,27; % Peptides, 86. L'action analgésique des composés de formule I est dé- montrée par le test de la plaque chaude sur les souris. Dans ce test, on place une souris à l'intérieur d'un cylindre vertical en résine acrylique comprenant, comme fond, une surface de plaque chaude que l'on maintient à 52 C. On donne à la souris, par voie orale ou par injection sous-cutanée, une quantité pré-déterminée du composé d'essai -jssous ou en suspension dans un porteur approprié, et, quinze minutes après l'administration du composé d'essai, on place la sou- ris sur la surface de la plaque chaude. On mesure le temps de latence, en secondes qui s'écoule avant que la souris saute de la surface de la plaque chaude. Un agent qui fait preuve d'action analgésique provoque une augmentation de ce temps de latence par rapport à celui que l'on mesure avec des souris témoins ne recevant que le porteur. Cela doit se produire pour une dose qui ne provoque ni défaut de coordi- nation ni invalidation motrice. Le tableau suivant donne les résultats de DE50 obtenus dans ce test. TABLEAU 1 Action analgésique, test de la plaque chaude Compose DE, mg/kg, voie souscutanée -. Exemrpie e 0,023 Exemple 2 1,04 Exemple 3 L-Pgl 0,063 D-Pgl 0,103 Exemple 4 0,088 -Un autre test utilisé pour évaluer l'action analgési- que des composés de formule I est le test de contorsions sur les souris. On utilise dans ce test des souris mâles albinos de souche noirmaleCOx, pesant 20 à 22 grammes et que l'on fait jeûner pendant une nuit. Les contorsions qui se caractéri- sent par une contraction de la musculature abdominale, une extension des pattes de derrière et une rotation du-tronc, sont induites par l'administration intrapéritonéale de 55 mg par kg d'acide acétique (0,55 %). Chaque groupe de traitement se compose de cinq souris. On détermine le nombre total de contorsions pour ce groupe de traitement au cours d'une période d'observation de 10 minutes commençant 5 minutes après l'administration de l'acide acétique. Les groupes témoins ont un total de 200 à 350 contorsions par période d'observation. On administre les composés d'essai à une dose de 100 mg par kg par la voie orale, 30, 90 et 180 minutes avant l'administration intrapéritoneale de l'acide acétique, et par la voie sous-cutanée 30 minutes avant cette administration. Le tableau suivant donne les résultats de DE50 obtenus dans ce test. TABLEAU 2 Action analgésique, test de contorsions sur les souris DE 50 mg/kg DE50, mg/kg Composé voie sous-cutanée voie orale Exemple 2 3,7 Exemple 3 0,25 (D-Pgl) - Exemple 3 0,53 73 (L-Pgl) (230 à 15 mn) REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale: -(L) (D) (L) 0 0 O R OR H I 1 1 1I 1 N-CH-CH -CH-C-NH-CH -C--NCH-C-N-CH-Z R/ i 2 CH R CH R 2 2 2 4 A k I I OH F ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et phar- maceutiquement acceptables, formule dans laquelle L et D dé- finissent l'asymétrie R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C3; R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1- C4, un radical allyle, cyclopropylméthyle, hydroxyalkyle en Cl-C2, ou (CH2)m-U-CH dans lequel U est -S- ou S-O et m est égal à 1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle pri- maire ou secondaire en Cl-C4, ou un radical cyclopropylmé- thyle ou allyle; R4 est un atome d'hydrogène; un radical alkyle pri- maire ou secondaire en C1-C5; un groupement de formule (CH2)n-X-(CH2) pCH3 dans lequel X est -O-, -S-, -S-O ou S-O,n est égal à 1 ou 2, et p est égal à 0 ou 1; phényle ou phényle mono-sub- stitué dont le substituant est un atome d'halogène, un grou- pement hydroxy ou nitro, ou un radical alcoxy en C1-C3, alkyle en C1-C3 ou trifluorométhyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C4; et O O Il tl Z est -CH2OR6, -C-NHR6 ou -C-OR7 o R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-C3 et R7 est un radi- cal alkyle en Cl-C3; avec cette réserve que, lorsque l'un de R3 et R5 est autre que l'hydrogène, l'autre est-l'hydro- gene. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel Ri est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en Ci-C4. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un radical hydroxyalkyle en C1-C2. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 est un radical méthylthioéthyle. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R5 est un radical méthyle. 7. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est O il -C-NHR6 et R6 est comme défini dans la revendication 1. 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel le reste d'amino-acide en position 5 est L 9. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl- (x L-(N -méthyl)méthioninamide, ainsi que s es sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 10. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl- L-p-méthoxyphénylglycinamide, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 11. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl- L-phénylglycinamide, ainsi que s es sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 12. L-tyrosyl-D-thréonyl-glycyl-L-p-fluorophénylala- nyl-L-(N -méthyl)méthioninamide, ainsi que ses sels d'addi- tion d'acides pharmaceutiquement acceptables. 13. L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-p-fluorophénylalanyl- L-(N -méthyl) phénylalaninamide, ainsi que ses sels d'addi- tion ('acides pharmaceutiquement acceptables. 14. Proccdé de préparation d'un composé de formule g6- nérale (L)(D) (L) O O OR OR Il JIl I I CH R Cest Rnatmdhdr CH R I 1 CH F ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques et phar- maceutiquement acceptables, formule dans laquelle L et D dé- finissent i'asymetrie; R1 est un atome dhydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C3; R2 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-- C4, un radical allyle, cyclopropylméthyle ou hydroxyalkyle en C1-C2, ou un groupement de formule -(CH2)m-U-CH3 dans laquelle U est -S- ou>-S-O et m est égal à 1 ou 2; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle primai- re ou secondaire en C1-C4, ou un radical cyclopropylméthyle ou allyle; R4 est un atome d'hydrogène; un radical alkyle prima- ire ou secondaire en C1-C5; un groupement de formule - (CH2)n-X-(CH2)P-CH3 dans laquelle X est -0-, -S-, S-O ou S o, n est égal à 1 ou 2, et p est égal à 0 ou 1; phényle; ou phényle mono-substitué dont le substituant est un atome d'halogène, un groupement hydroxy ou nitro, ou un radical alcoxy en C1-C3, alkyle en C -C3 ou trifluoro- méthyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pri- maire en C1-C4; et 0 O HIl il _ Z est un groupement de formule -CH2OR6, -C-NHR6 ou -C- OR7, ou R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3 et R7 est un radical alkyle en C1-C3; avec cette réserve que, lorsque l'un de R3 et R5 est autre que l'hydrogène, l'autre est l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir avec un agent de déblocage approprié un composé de formule: HLNH LH-CH2 -CH-Z H2 H2 14 I(l io T dans laquelle R3, R4 et R5 ont les mêmes définitions que ci- dessus, R8 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle pri- maire en C1-C3 ou un groupement de blocage de la fonction amine; R9 estR2 tel qu'il est défini ci-dessus ou bien est un groupement protecteur du groupement hydroxy; R10 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxy; Z'est Z tel qu'il est défini ci-dessus ou bien est un précurseur de Z, y compris un support de résine; avec cette réserve qu'au moins un des substituants R8, R9, R10 ou Z' est un fragment bloqué. 15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel l'agent de déblocage est l'acide trifluoracétique. 16. Procédé selon la revendication 14, dans lequel Z' est un support de résine et l'agent de déblocage est l'acide fluorhydrique à 0 C environ. 17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce 24719?n70 qu'elle comprend un excipient et, à titre de principe actif, un composé de formule I telle qu'elle est définie dans la revendication 1.