FR 2470116 A1 19810529 FR 7929139 A 19791127 La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) (R 1 NR3R4 (R 1)n I C = N - CH-COR (I) R5 (R2)m dans laquelle n et m sont indépendamment l'un de l'autre 1,2 ou 3, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 et R4 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène, un radical alkyle ou acyle, R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6 est un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy- alkylamino, ou un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome et/ou pouvant porter un radical alkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Un groupe de composés préférés de l'invention est formé par ceux dans lesquels R1 est un atome de chlore en position 5 et R2 est H ou un atome d'halogène. Dans ce groupe les composés de choix sont ceux dans lequels R3 et R4 sont H, R5 est H et R6 est NH2. Les composés de l'invention peuvent exister sous les 2 formes stéréochimiques syn et anti 2470T16 X 3R4 H j----COR6 = N e a.. 5 syn (R1)n NR R C =N R \H/'. 5 c LxR6 anti En général, la séparation est effectuée par cristallisations fractionnées. Les composés intermédiaires hydroxylés (III) peuvent également exister sous les 2 formes syn et anti. Par ailleurs, les composés dans lesquels R est un radical alkyle peuvent exister sous la forme de racémate ou d'énantio- mères qui font partie de l'invention. Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant: (R1) Schéma: (R1) n- (R2)m' (R1) n + H2N -CH2 -CH2OH C = 0 (II) 3 4 NR3R4 = N - CH - CH2OH 2 2 + H2N - CH - COR6 R i (IV) (R1y = N - CH - COR6 R5 (I) (III) (R 2)m - Les benzophénones de départ (II) sont connues. Les composés aminés (IV) sont connus. La réaction ae la benzophénone (II) avec l'éthanol-amine est effectuée à une température de 100 à 140 C. La réaction entre le composé intermédiaire hydroxylé (III) et le composé aminé H2N-CH-COR (IV) éventuellement sous 2 k 6 forme de chlorhydrate, est effectuée à une température de à 150 C, dans un solvant polaire protique ou aprotique tel que le méthanol, l'éthanol, le DMSO ou le DMF. Par ailleurs les composes dans lesquels R est H et R est un 3 4 radical acyle pouvant être obtenusà partir des composés (I) correspondants dans lesquels R3 et R4 sont H,par acylation dans de la pyridine, par exemple. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la struc- ture des composés. DMSO = diméthylsulfoxyde. DMF = diméthylformamide Dans le tableau (I) sont représentés les composés de l'inven- tion préparés à titre d'exemples. Les points de fusion marqués d'un astérisque ont été mesurés par analyse thermique différentielle. EXEMPLE 1 N-(' -phényl amino-2 chloro-5 benzylidényl)- amino-2 acétamide. Ri= C1-5, R2=R3=R4=R5= H, R6= NH2 formes syn et anti 1. N-((-phényl amino2 chloro-5 benzylidényl) amino-2 éthanol. On chauffe à 135 C, sous atmosphère inerte, 30g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 85 ml dléthanolamine tout en agitant pendant 4 h. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 1,5 1 d'eau. On extrait l'huile formée avec du chloroforme, La phase organique est lavée 4 fois avec de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée jusqu'à cristallisation. On filtre le produit et le fait recristalliser dans du chlo- roforme. Après filtration, 3 lavages successifs avec de l'éthers séchage dans un dessicateur on obtient un produit fondant à 128 C. Ce produit est sous la forme anti. 2. N-(c DMSO et on dissout alors dans cette solution 27,4 g de N-(c- phényl amino-2 chloro-5 benzylidényl)-amino-2.éthanol. On chauffe le mélange à 60 C pendant 6 heures et on le verse dans 4 1 d'eau. On extrait 4 fois avec 500 ml de chloroforme. On réunit les phases organiques, les lave avec 4 fois 1 1 d'eau, sèche sur MgSO4,filtre et évapore à siccité. On lave le solide obtenu 3 fois avec de l'éther, on le filtre et le sèche dans un dessicateur. On obtient le mélange des deux formes syn et anti. Par recristallisation dans un mélange méthanol/éther, on ob- tient le composé syn. 24701.16 - On évapore à siccité les eaux de recristallisation. On obtient un solide que l'on recristallise dans de l'éthanol. C'est le composé anti. Le composé syn fond à 180 C avec décomposition (mesure effec- tuée par analyse thermique différentielle). Le composé anti fond à 143, 5 C puis à 177 C (mesure effectuée par analyse thermique différentielle). Ces mesures montrent que le composé anti se transforme en composé syn par chauffage. EXEMPLE 2 N-( amino-2 méthyl-2 acétamide (forme anti-racémate) R1 C1-5, R2=R3=R4= H, R5 =CH3, R6 = NH21 On chauffe, à 60 C, 17,6 g (0,1413 mole) de chlorhydrate de dl-alaninamide et 12,95 g (0,0471 mole) de N-(O -phényl amino- 2 chloro-5 benzylidényl)-amino-2 éthanol sous forme anti dans ml de DMSO, pendant 10 heures;jusqu'à 70 C pendant 16 heures; puis à 80 C pendant 16 heures et à 90 C pendant 8 heures. On verse alors le mélange réactionnel dans 2,5 1 d'eau, len- tement en agitant; on laisse cristalliser l'insoluble puis l'essore, le lave à l'eau puis le sèche rapidement sur P205 à froid. C'est un solide jaune collant. On agite le composé dans environ 100 ml d'éther froid puis filtre l'insoluble fin, le rince avec de petites quantités de ce même solvant froid puis le sèche sous vide à la température ordinaire. C'est un solide beige très clair. On le dissout à chaud dans de l'éther isopropylique et une quantité minimum d'acétate d'éthyle; on filtre une résine, puis laisse le solide recristalliser une nuit au réfrigéra- teur; on essore, lave et sèche (40 C sur P205 et sous vide). -F = 143,5-144 C. TABLEAU (R) n' (R2)m N O _ 4 . Ob Composé R R2 R R R6 Forme F (OC) C1-5|H 121-121, 5|mélange 601-5 H H H H NHC2H5 syn/anti /50 7 Cl-5 H H H H O-CH3 anti 143143,5 8 C1-5 H H H H Oanti 152-152,5 9. Cl-5 C1-4' H H H NH2syn 181-182 syn 181-182 C1-5 HHH32 la01-5HHH CH3NH2 anti 143,5-144 -I- Co N t . Les composés (I) ont été soumis à divers essais pharmacologi- ques. Leur toxicité aiguë déterminée sur des souris CD 1 est respectivement \1000 mg/kg par voie i.p. et> 2000 mg/kg par voie orale. Dans le test de l'antagonisme vis à vis des convulsions in- duites par la bicuculline chez la souris (Curtis, D.R., et al. Brain Res, 1971, 33, 57, Worms P. et al., Life Science, 1979, , p. 607) la dose active 50% (DA 50), c'est à dire la dose qui protège 50% des animaux contre les effets de la bicuculline est d'environ 5 mg/kg par voie i.p. et varie de 4,5 à 17 mg/kg par voie orale. Dans le test "Eating test" (Stephens R.J., Brit. J. Pharmacol. 1973, 49, 146) les composés sont administrés à différentes doses, par voie orale chez la souris. Pour chaque dose le pourcentage d'augmentation de la nourritu- re consommée est déterminée par rapport au contrôle. Dans le tableau les pourcentages sont indiqués pour différentes doses de composés (I) Les essais montrent que les composés de l'invention ont des propriétés anticonvulsivantes et/ou anxiolytiques et peuvent être utilisés pour le traitement des épilepsies, des convulsions et de l'anxiété, par exemple. Dose (mg/kg) % po. _. 3 +7 à +44 + 25 à + 68 + 20 à + 91 24701.1 6 Les composés peuvent être présentés sous toute forme pharma- ceutique en association avec tout excipient approprié pour l'administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous la forme de gélules, comprimés, capsules, dragées, solu- tions et suspensions.... La posologie quotidienne peut aller de 5 à 500 mg. Revendications 1. Dérivés benzylidéniques sous les formes syn, anti ou de mélange syn/anti répondant à la formule (I) NR3 4 (R)n C =N - H - COR6 (I) CO6 -5 (R2) dans laquelle n et m sont indépendamment l'un de l'autre 1, 2 ou 3, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 et R4 sont indépendamment l'un-de l'autre un atome d'hy- drogène, un radical alkyle ou acyle, R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6 est un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy- alkylamino, ou un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome et/ou pouvant porter un radical alkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Dérivés benzylidéniques (I) dans lesquels R5 est un alkyle, sous la forme de racémate ou d'énantiomères. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés par le fait que R1 est un atome de chlore en po- sition 5 et R2 est H ou un atome d'halogène. 4. Dérivés selon la revendication 3, caractérisés par le fait que R3 et R4 sont H, R5 est H et R6 est NH2. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzo- phénone (II) 247011-6 (R1) o (II) avec de l'éthanolamine, puis on fait réagir le composé hydroxylé (III) obtenu NR3 R4 = N - CH - CH2OH (III) (R2) m- J avec un composé aminé (IV), éventuellement sous la forme de chlorhydrate, H2N - CH - COR6 - R5 (IV) 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spé- cifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4.