FR 2466248 A1 19810410 FR 8020752 A 19800926 La présente invention se rapporte à des dérivés solubles dans l'eau de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdes et elle se rapporte également à des composi- tions thérapeutiques contenant ces dérivés. Les agents anti-inflammatoires non stéroïdes sont de plus en plus utilisés dans la pratique clinique pour guérir les maladies ou troubles dégénératifs des articulations ou l'arthrite, et on les utilises pour le traitement des troubles locomoteurs inflammatoires, la goutte, la spondylite et maladies ou troubles en rapport. Les agents thérapeutiques sont classés dans la littérature, selon leur caractère chimique. La caractéristique commune des agents thérapeutiques utilisés dans la présente invention est un noyau aromatique avec une chaine latérale cu ar, ondaire hydrophobe (ou plusieurs chaines latérales) et un groupe acide (un groupe carboxylique). Les composés sont hydrophobes(lipophileà et insolublesdans l'eau. Les plus anciens représentantsdes médicaments non stéroides et anti-inflammatoires sont les dérivés de l'acide salicylique, 2 dont les plus récents sont les suivants: - dérivés de l'acide anthranilique, - dérivés d'indol - dérivés de naphtalène - autres dérivés d'acidesarylcarboxyliques Les composés parents sont insolubles dans l'eau, certain des dérivés se décomposent rapidement dans des solutions alcalines; ainsi, les solutions injectables ou autres compositions aqueuses ne sont pas utilisées dans des buts thérapeutiques. On emploie habituellement une administration orale sous forme de comprimés, capsules, sirops ou éventuellement des suppositoires pour la thérapie de différents-troubles en médecine interne, rhumatologie, dermatologie, stomatologie, ophtalmologie, chirurgie, gynécologie, et autres. La forte utilisation en thérapie rend nécessaire la production dg médicaments se dissolvant dans les intestins. Par ailleurs, des efforts on été faits pour produire des dérivés solubles dans l'eau des composés hydrophob6 afin d'améliorer l'absorption, pour réduire la dose efficace et ainsi les effets secondaires L'indométhacine, bien connue depuis 1963, est utilisée dans la pratique clinique depuis 1965, pour ses propriétés efficaces analgésiques, anti-inflammatoires, 6 et anti-pyrétiquea Comme l'indométhacine présente plusieurs effets secondairesnon souhaitables après administration orale, la recherche de nouveaux médicaments thérapeutiques anti-inflammatoires a continué. Les agents anti-inflamma- toires dépourvus d'azoteprovoaquett des effets secondaires moins graves, mais leur synthèsoeen elle même ne permet pas de résoudre la présence d'effets néfastes éventuellement très graves. On sait bien q'une partie des effets néfastes des composés parents ne peut être séparée de leur effet thérapeutique. Les médicaments antiinflammatoires inhibent les enzymes participant au métabolisme des tissus intacts également in vitro [Vane, J.R.: Inhibition of prostaglan- din synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature New Biology 231. 232. 1971]. L'effet secon- daire le plus connu et se produisant le plus souvent est l'érosion de la mucose gastrique, favorisée par l'adminis- tration orale d'un médicament anti-inflammatoire. La synthèse de la prostaglandine provoquant l'inflammation diminue et la mucose devient plus vulnérable. Plusieurs recherches ontété accomplies pour l'applica- tion de médicaments anti-inflammatoiresdans un milieu aqueux (pour produire des suspensions et des solutions) au moyen de la combinaison d'agents anti-inflammatoires avec différents composés, thérapeutiques, véhicules ou agents tensio-actifs. Pour augmenter la dissolution de l'indométhacine, de l'acide flufénamique, ou de l'acide méfénamique, Dambis-Khahl a suggéré de rajouter de l'urée et de la 4-diméthyl-amino-2, 3-dimethyl-1-phényl-pirrazolidone -on Can.J. pharm.Sci. 11, 114 117, 1976] . Krusko, E. [Farmaco Ed. Pract. 31, 463-472, 1976] a suggéré d'utiliser de s agents tensio- actifs non ioniquesdu type polyoxy6thy- lène pour la dissolution de l'indométhacine. Ford, Rubinstein et autres [Pharm. Acta Helvo 53, 93-98, 1978] ont étudié l'interaction de l'indométhacine et du polyéthylène glycol (6000). On peut préparer une suspension par mélange de % de polyéthylène glycol et de 15% d'indométhacine. El Sabbagh, Chanem et autres C Pharmazie 33, 529-531, 1978J ont étudié l'interaction du composés tensio-actifs non ioniques (du type Tween) d'indométhacine et d'urée pour augmenter la solubilité dans l'eau de l'agent thérapeutique. Sanghavi et Kalib [Ind.J. Pharm.Sci. 40, 239, 1978] ont utilisé du pentagrythritol pour la suspension aqueuse de l'indométhacine. Pawolczyk, E,, Knitter, B. CKinetics of drug degradation. Part 58: Method of preparation and stability of 3% aqueous indomethacin solution. Pharmazie 33, 586-588. 19787 ont produit une solution aqueuse stable contenant 3% d'indométhacine en faisant bouillir l'agent thérapeutique avec de l'éthylurée et de l'éthyl-carbamate. Les solutions diluées ainsi obtenues ne sont cependant pas entrées dans l'usage général. Hamada et autres [Chem. Pharm. Bull. 23. 1205-11, 1975J ont fait des efforts pour augmenter la dissolution de l'acide flufénamique et de l'acide méfénamique en utilisant différents agents auxiliaires. Malgré le grand nombre d'expérience4 il n'y a pas de procédé approprié connu pour l'administration intraveineuse, intramusculaire, locale, intra- articulaire ou subconjonctive ou pour la distillation de gouttespour les yeux d'agents acides non stéroides anti-inflammatoire. La quantité de la dose et le degré d'effetssecondairesn'ont pas encore put être modifiés. La présente invention a pour objet des dérivés solubles dans l'eau d'agents acides non stéroides anti-inflammatoires adaptés à des usages thérapeutiques, en particulier pour une injection péritonéale ou autre injection et appropriés à une application locale. Ansi, la gamme thérapeutique de ces agents peut être accrue, la quantité de la dose peut être diminuée, en maintenant l'efficacité de ces agents. L'administration de ces agents est également possible dans les cas od les composés de base ne peuvent être utilisés du fait d'effets secondaires non souhaitables. L'application 2466248' de ces agents est possible également dans les cas aigus ou une plus forte dose assure une efficacité thérapeutique rapide ainsi qu'une guérison du patient. Selon la présente invention, les agents acides non stéroides antiinflammatoires comprennent les composés qui ont un noyau aromatique avec une ou plusieurs chaines secondair eshydrophobeset un groupe acide (carboxylique) et on peut les classer selon ce qui suit: (a) dérivés de l'acide salicylique - aspirine (acide acétylsalicylique); (b) dérivés de l'acide anthranilique: -acide flufénamique; acide 2- [3-(trifluorométhyl)- anilino -benzdique. - acide niflum ique; acide 2-13-(trifluorométhyl) anilinoj nicotinique acide méfénamiqeacide N-(2,3-xylyl)anthranilique (c) dérivés d'indol: - Indométacine:ed1(p-chlorobenzoyl)-5méthoxy-2- méthyindol -3-acétique, (d) dérivés de naphtalène: -Naproxène:acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)- propionique; (e) autres acides arylcarboxyliques - aclofenac: acide 4-allyloxy-3-chlorophenylacé- tique; - fenoprofène acide o - dl-2-(3-phénoxyphényl)- propionique; - ibuprofène:acide 2-(4-isobutylphényl) propionique; cetoprofène:acide 2-(3-benzoylphényl)propionique; - phenbuphène. acide(3, 4-biphényl)carbonyl propionique; - acide métizianique:acib (1qngtyl-2phénothiazinyl) acétique. - - Pour préparer les dérivés solubles dans l'eau des agents anti-inflammatoires, on utilise les composés hydro- philes qui suivent: [tris (hydroxyméthyl) aminométhanej (TRIS) Lbis(2-hydroxyéthyl)-amin6I tris(hydroxy- méthyl)méthane3 (BIS-TRIS) 2466248. Q1,3-ltris(hydroxyméthyl)mthylamino3- propane) (BIS-TRIS- PROPANE) acide 3-tris(hydroxymdthyl)m6thyl3 amino)- propane-sulfonique (TAPS) acid*{Etris(hydroxyméthyl)méthyl] amino}- 4thane-sulfonique (TES) N- [tris(hydroxyméthyl)méthylJglycine (TRICINE) Selon l'invention,les dérivés solubles dans l'eau des agents antiinflammatoires contiennent au moins une mole du composé hydrophile par mole du médicament anti-inflammatoire; en général, ce dernier peut également être utilisé en excès. Les nouveaux dérivés solubles dans l'eau des agents acidesantiinflammatoires sont produits par contact de l'agent anti-inflammatoire avec le composant hydrophile ou sa solution qui peut être une solution aqueuse ou une solution dans un solvant organique approprié. Avantageusement, le composé hydrophib est dissous dans l'eau ou dans un solvant organique polaire et ensuite, on ajoute l'agent antiinflammatoire. Le nouveau dérivé peut être séparé si nécessaire par évaporation du solvant ou de l'eau sous vide. Le résidu ainsi obtenu forme le composé à utiliser dans des buts thérapeutiques. La présente invention concerne les compositions thérapeutiques et leur production, qui contiennent un agent anti-inflammatoire acide non stérolde ci-dsss mentionné et un composé hydrophile à un rapport molaire approprié, avec des adjuvants ou des ingrédients. Pour un traitement local, les solutions des agents anti-inflammatoires acides non stéroïdes sont incoporées dans des gouttes pour les yeux ou desonguents. Dans ces compositions, on peut également utiliser des composés thérapeutiquement actifs compatibles avec les agents thérapeutiques selon l'invention. Les nouvelles compositions thérapeutiques peuvent être employées comme médicaments anti-inflammatoires, antipyrétiqueset analgésiques Elles empêchent l'activité de la synthétase de la prostaglandine in vitro. Les concentrations des solutions aqueuses des médicaments ci-dessus mentionnés sont de 10-100 mg./ml, ou plus, les valeurs de pH des solutions étant de l'ordre de 6,8 à 8,5. Les composés produits selon l'invention peuvent être stockés sous forme d'une poudre pendant desamées. Les dérivés selon l'invention peuvent être appliqués par voie intraveineuse, intramusculaire, intra-articulaire, subconjonctive ou sous forme de gouttes pour les yeux. Il est très avantageux que les dérivés selon l'invention soient facilement solubles dans l'eau et également dans les lipides. Par exemple, le coefficient de séparation (K) du dérivé selon l'invention de l'indométbacine dans le chloroforme /eau est de 1,0. Ce coef&icient favorable assure ladîffusion du composé-thérapeutiquement actif dans la menbrane cellulaire et assure ainsi un niveau élevé et constant dans les tissus. Les dérivés préparés selon l'invention sont liés, on le suppose, dans les vaisseaux sanguins, à l'albumine du sérum, comme les composés parents, et ils n'excerce pas d'effet endommageant les tissus. Les dérivés préparés selon l'invention et administrés par voie intraveineuse se sont révélés être quatre fois plus efficaces dans l'essai de l'oedème induit par les carroghénines par rapport aux composés parents après administration orale. L'application de la présente invention à différents médicaments non stéroides et anti-inflammatoires et la voie d'administration sont indiqués danslesexemples qui suivent sans limitation. Exemple 1. ^30 Une composition pour un usage thérapeutique est préparée à partir des composés qui suivent: - charge sèche 250mg d'indométhacine - ampoule de dissolution 50mg TRIS dans 2ml d'eau distillée Après avoir dissous la charge sèche dans le solvant, le pH final est de 6,8. La solution ainsi obtenue inhibe 1 ' activité de synthétase de la prostaglandine à 90%. L'agent thérapeutique étant non irritant peut être appliqué par voie intraveineuse, intramusculaire, intra- articulaire, subconjonctive ou sous forme de gouttespour les yeux. La purulence stérile dans l'humeur aqueuse, conséquen- ce d'une perméabilité acnae,est diminuée par instillation de gouttespour les yeux ou injection subconjonitive. L'injec- tion de l'acide arachidonique dans l'oeil du lapin augmente la teneur en protéine de l'humeur aqueuse de dix fois en conséquence de la perméabilité accrue. Après prM--tiasoent de l'autre oeil par des gouttes pour les yeux d'indométhacine, l'humeur aqueuse contient une teneur normale en protéine. Exemple 2. Pour l'isolement du dérivé d'indométhacire soluble dans l'eau, on dissout 1000 g d'indométhacine dans 10 litres de méthanol sous une agitation constante à la température ambiante et ensuite on ajoute 1000 g de TRIS dans 1 litre de méthanol. La solution ainsi obtenue est legèrement chauffée et évaporée in vacuoo Il faut prendre soin de ne pas dépasser 20 C. Le composé cristallin et blanc ainsi obtenu peut facilement être dissous dans l'eau. A une concentration de 100 mg/mlle pH est de 6,4. Le point de fusion du composéestcd148 C après recristallisa- tion dans l'acétone- éthyléthero La composition thérapeutique peut être utilisée selon l'exemple 1; on peut l'utiliser également dans un mélange avec des ingrédients appropriés, par voie orale, quand elle est introduite dans des capsules. Exemple 3. Dans des buts d' ophtalmologie, on mélange 50mg d'indométhacine, 36 mg de TRIS, 10Omg d'acide citrique et 6 mg d'acide borique et le mélange sec est introduit dans des capsules. La teneur des capsules peut être dissoute dans 10ml d'eau. Le pH de la solution ainsi obtenue.est de 7,3 et la solution est isotonique. La solution peut être utilisée comme gouttes pour les yeux. Exemple 4. Un onget pour traitement local est formé en préparaht 1ml d'une solution du dérivé d'indométhacie selon l'exemplel, et en mélangent la solution aqueuse ainsi obtenue à 0,045 g de choleéstérol, 0,090 g d'huile de paraffine et 2,895 g de paraffine liquide jaune. L'onguent à l'indométhacine a une activité anti-inflammatoire locale et peut être utilisé comme crème de protection solaire. Exemple 5. La solution d'indométhacine préparée selon l'exemple 1 est lyophilisée. Après dissolution du résidu sec dans 1 ml d'eau, la solution obtenue peut être utilisée dans des buts thérapeutiques 'semblables à ceux mentionnés dans l'exemple 1. Exemple 6. On prépare une composition pharmaceutique à partir des composants qui suivent: - charge sèche 50mg d'indométhacine - ampoule de dissolution 80mg de N-[tris(hydroxymétl hyl) - -éthyl3 glycine (TRICINE) 2ml d'eau distillée Administration comme à l'exemple 1. Exemple 7. On prépare une composition pharmaceutique à partir des composants qui suivent: - charge sèche 50mg d'indométhacine - ampoule de dissolution 70mg d'acide 1,3-bistris (hydroxyméthyl)-méthylamino- propanesulfonique mg de pyrosulfite -de sodium 30mg de polyvinyl pyrrolidone 2ml d'eau distillée Administration comme à l'exemple 1. Exemple 8. Une composition thérapeutique est préparée à partir des composants qui suivent: - charge sèche 50mg d'indométhacine - ampoule de dissolution 120 mg d'acide 3-ftris- (hydroxyméthyl)- méthylamino3éthanesulfonique 2 mg de pyrosulfite de sodium mg d'alcool polyvinylique 2 ml d'eau distillée Administration comme à l'exemple 1o Exemple 9. Une composition pharmaceutique est préparée à partir des composants qui suivent: - charge sèche 230 mg de naproxbne(acide d-2-6'-méthoxy-2'-napht yl)- propionique) - ampoule de dissolution 360 mg de TRIS ml d'eau distillée Après avoir dissous la charge sèche dans le solvant, le pH est de l'ordre de 8,0. Administration comme à l'exemple 1. Exemple 10o Du naproxène soluble dans l'eau est isolé en dissolvant 230mg de naproxène dans 50ml de méthanol et 180m g de TRIS, et en faisant subséquemumt évaporErle solvant à 20 C. Quand le résidu sec est dissous dans 10ml d'eau, le pH est de 8, O. La solution claire peut être stockee pendant une semaine à 4 C sans réduction de son efficacitthérapeutique. Exemple 11. Pour la production d'acide niflumique soluble dans l'eau, on dissout 2800 mg d'acide niflumique (acide 2-[3-(rifluorométhyl)anilino -nicotinique) dans 500ml de méthanol, et on ajoute 3600mg de TRIS dans 400 ml de méthanol. Après dissolution complète, la solution est chargée jusqu'à 1000ml. Des échantillons de 50-50ml sont évaporés sous vide. Les résidus secssont équivalents à mg d'acide niflumique. Le résidu sec peut être stocké à la température ambiante pendant des années sans réduction d'efficacitéo Le résidu sec peut être dissous dans 2,5 ml d'eau distillée et peut être administré par voie parentérale. La solution aqueuse peut être stockee à 4 C pendant une semaine sans réduction d'efficacité. Exemple 12. On prépare une composition pharmaceutique à par tir des composants qui suivent: - charge sèche 50mg de fenoprofène (acide ' le pH est de 7,2..Administratioi comme à l'exemple 1. Exemple 13 on prépare une compostion.pharmaceutique à partir des composants qui suivent: - charge sèche 230 mg de naproxeneacide d-2-(6'-méthoxy-2'- naphtyl)- proponique] - ampoule de dissolution 430 mg de BIS-TRIS-PROPANE 10 ml d'eau distillée Après avoir dissous la charge sèche dans le solvant, le pH est de 7,9. Administration comme à l'exemple 1. Exemple 14. On prépare une composition pharmaceutique à partir des composés qui suivent: - charge sèche 200 mg d'acide acétylsaly- cilique - ampoule de dissolution 790 mg de TRIS ml d'eau distillée Après avoir dissous la charge sèche dans le solvant, le pH final est de 7,8. La solution peut être administrée comme à l'exemple 1. La charge dèche peut être introduite dans des capsules et administrée par voie orale. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes deréalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens-décrits ansi que leurs combinaisons 2466248': il si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. 246624- REVENDICATIONS 1. Dérivés d'agents anti-inflammatoires acides non stéroldes, caractérisésen ce que leur molécule anti- inflammatoire se compose, d'un noyau aromatique, contenant une ou plusieurs chaines latérales hydrophobes et d'un groupe acide carboxylique, ainsi qu'un composant hydrophile choisi dans le groupe consistant en tris (hydroxyméthyl)- aminométhane; Lbis-2-hydroxyéthyl)-aminol -tris(hydroxyméthyl)- méthane, 1,3-bis tris (hydroxyméthyl)-méthylaminopropane, acide 3- tris(hydroxyméthyl)méthylj-aminopropanesulfonique, acide 2[tris(hydroxyméthyl)méthylU aminoéthanesulfonique et Nttris(hydroxyméthyl)méthyl)-glycine et leursmélanges 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce qu'ils contiennent de l'acide ac6tylsalicylique comme agent anti-inflammatoire et un composant hydrophile 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce qu'ils contiennent de l'acide flufénamique [acide 2- (3- trifluorom6thylanilinobenzoiquej comme composant hydrophile. 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce qu'ils contiennent de l'acide niflumique (acide 2- t-trifluorométhyl) anilino3nicotinique) comme composant hydrophile. 5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce qu'ils contiennent de l'acide --méfénamique (acide (N-2,3- xylyl) anthranilique) et un composant hydrophile - 6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennesnt de l'indométhaciae cde1-(p-chloroben- zoyl)-5-méthoxy-2-m6thylindol -3-acétique) et un composant hydrophile. 7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce qu'ils contiennent du naproxène(acke 2(6-méthoxy-2-naphtyl)- propionique) et un composant hydrophile 8. Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce qu'ils contiennent de l'aclofenac (acide 4-allyloxy- 3-chloroph6nylac6tique) et un composant hydrophile 9. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent du fenoprofêne (acide -dl-2- (3- ph6noxyphényl)propionique) et un composant hydrophile. 10. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent de l'ibuprofene (acide 2- (4- isobutylphényl) propionique) et un composant hydrophile 11. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent du cétoprofene( acide 2-(3-ben- zoylphényl) propionique et un composant hydrophib 12. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent du phenbuphène(acide (3,4- biphenyl) carbonyl propionique) et un composant hydrophile. 13. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils contiennent de l'acide métizianique (acide 10- méthyl-2-phénothiazinyl acetique) et un composant hydrophile 14. Dérivés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisésen ce qu'ils contiennent au moins une mole d'un composant hydrophile par mole de l'agent anti-inflammatoire. 15. Procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact une mole d'un agent antiinflammatoire acide non stérdide et au moins une mole d'un composant hydrophile dans un solvant aqueux ou polaire organique et, si on le souhaite, à isoler le produit apès enlèvement du solvant. 16.Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composant hydrophile est dissous dans l'eau ou un solvant et en ce que le composé anti-inflammatoire non stérolde est ajouté sous forme d'une substance solide. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le nouveau dérivé est obtenu par l'évaporation de l'eau ou du solvant utilisé, de préférence à une température inférieure à 300C. 18. Compositions pharmaceutiquesutilisablesen particulier dans des buts analgésique anti-inflammatoir, anti- phlogistiqueset anti-pyrétiquessous forme d'injections parentérales ou de gouttes pour les yeux,caractériséesen ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif, un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.