FR 2470122 A1 19810529 FR 8024622 A 19801120 Les prostaglandines sont un groupe d'acides gras qu'on trouve dans de nombreux tissus' et organes chez les hommes et les animaux. Le squelette de base des prostaglandines naturel- les est constitué de 20 atomes de carbone qui sont sous la for- me d'un noyau à 5 chaînons avec deux chaînes lat6rales linéai- res voisines. Les effets pharmacologiques des prostaglandines cou- vrent entre autres les domaines de la reproduction, du tonus musculaire bronchique, de la pression sanguine et de la gastro- ent6rologieo Les propriét6s pharmacologiques des prostaglandi- nes naturelles sont l'objet de nombreux articles d'ensemble, par exemple NoHo Andersen et PoWo Ramwell dans Arch Internal Med. 1339 30 (1974); RoL. Jones dans Pathobiology Ann. 1972, 359; J. Pike dans Scient. American 225, 84 (1971) ou M.P.L. Caton dans Progress in Med. Chem. 8, édo Butterworth, London, 1971. La synthèse des analogues non-naturels des acides pros- tanoïques dans lesquels les différents effets pharmacologiques des prostaglandines naturelles sont diff6renciés, acquiert une importance croissante. L'invention a pour objet des composés répondant à la fo: mule I R2 0 -CHO ÈR1 dans laquelle: R représente un groupe protecteur facilement séparable dans des conditions neutres ou basiques R représente l'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyl'e ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle qui peut être substitué de 1 à 3 fois 247012:: par-un halogène, un radical alkyle en C1-C4 ou alcoxy en Cl-C4 - Parmi les substituants R, on préfère en particulier les radicaux suivants: un radical acyle aliphatique en C1-C, en particulier acétyle ou propionyle, ainsi qu'éventuellement un radical acyle aroma- tique substitué une ou plusieurs fois sur le noyau par un radi- cal alkyle en C1-C4, phényle ou le groupe nitro, en particu- lier un radical benzoyle, 3-méthylbenzoyle, 4-phénylbenzoyle, 2,4-diéthylbenzoyle, 2-nitrobenzoyle, l-naphtoyle et 2-naph- toyle. Parmi les substituants R2, on préfère en particulier les radicaux suivants: l'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite en C1-C6, en particulier méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et n-hexyle, un radical alkyle ramifié en C2-C6, en particulier 2-propyle et 2-butyle, un radical cycloalkyle en C3-C6, en particulier cy- clopentyle et cyclohexyle, un radical phényle, un radical phé- nyle 1 ou 2 fois substitué par un halogène, en particulier-le chlore, par exemple 2-chlorophényle, 2,6-dichlorophényle, un radical phényle substitué de 1 à 3 fois par un radical méthyle, en particulier 2,3- diméthylphényle et 2, 4, 6-triméthylphényle, ainsi qu'un radical phényle de 1 à 3 fois substitué par un ra- dical méthoxy, en particulier 2,4-diméthoxyphényle. La présente invention a également pour objet un procé- dé de préparation des composés de formule générale 1, caracté- risé en ce qu'il consiste à: a) convertir l'aldéhyde de formule II o 0)"" CHO _ C 0 II 24701 2 en un acétal de formule III O.- OR3 a \oR4 III C-. dans laquelle R et R sont identiques ou différents et re- présentent un radical alkyle à chaîne droite ayant de 1 a 5 R3 R4 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble un groupe -(CH2)n- avec n = 2 à 4,- b) convertir l'acétal de formule III en lthydroxyacétal de formule IV O' / CH-" IV OH oR4 3 4 o R et R ont les significations indiquées pour la formule III, c) protéger la fonction hydroxy dans l'hydroxyatétal de for- mule IV par un groupe facilement séparable dans des conditions acides, pour obtenir un composé de formule V O-0 1 3 V OR4 OR5 3 4 dans laquelle R et R4 ont les significations indiquées pour la formule III et R représente un groupe facilement séparable dans des conditions acides, d) soumettre l'acétal de formule V ainsi obtenu à une aminolyse avec une amine de formule VI R -NH2 VI dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, pour obtenir un hydroxyamide de formule VII - HO --CONHR C/,/ OR3 ',: NoR4 i R5 VI dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, R3 et R4 ont les significations indiquées pour la formule III et R a la signification indiquée pour la formule V. e) oxyder l'hydroxyamide de formule VII ainsi obtenu en un cétoamide de formule VIII o.--CONHR2 NIIIXCH/ OR4 VIII \OR4 OR dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R5 a la signification indiquée pour la formule V, f) convertir le cétoamide de formule VIII en son hydroxylac- tame isomère de formule IX 2 0 -,R[ HO- OR3 IX _CHR 0' 3 o5 \ OR4 3o 6Rs 24701' dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule 3 à4 1, R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R a la signification indiquée pour la formule V, g) faire réagir llhydroxylactame de formule IX, le cétoamide de formule VIII ou un mélange du cétoamide de formule VIII et de l'hydroxylactame de formule IX avec un mercaptan de formu- le X HS-R6 X dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, pour obtenir un thio- éther de formule XI 2 0 R6-S- -- f1St' OR3 XI H/ OR5 \ OR4 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule R3 R4 I, R3 et R4 ont les significations indiquées pour la formule III, R a la signification indiquée pour la formule V et R a la signification indiquée pour la formule X, h) réduire le thioéther de formule XI en un lactame de formu- le XII 2 0 R { OR oR OR4 XII dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule 3 4 I, R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R a la signification indiquée pour la formule V, i) dans le lactame de formule XII, séparer le groupe protec- teur sur la fonction alcool par une hydrolyse acide, sélective, modérée, pour obtenir un hydroxyacétal de formule XIII 2470122; 1k \ OR N ^^^CH/ \4 XIII oR4 OH dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I et R et R4 ont les significations indiquées pour la formu- le III, j) protéger le groupe hydroxyle dans 1'hydroxyacétal de for- mule XIII par un groupe qui puisse être de nouveau séparé dans des conditions neutres ou basiques, pour obtenir un acétal de formule XIV 2 O R\NJt O3 Cs/ OR XIV O\ R4 OR1 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, R3 et 4ont les significations indiquées pour la formule III et R1 a la signification indiquée pour la formule I, et *k) par une hydrolyse catalysée par un acide, convertir le lac- tame de formule XIV en un aldéhyde de formule I, dans laquelle R1 et R ont les significations indiquées pour la formule I. Pour préparer l'aldéhyde II utilisé comme substance de départ dans le procédé selon l'invention, on peut appliquer le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. 91, 5675(1969). Pour l'acétalisation des composés de formule II, on peut utiliser des alcools ou des diols qui réagissent dans un solvant inerte tel que par exemple le benzène, le toluène ou le tétrachlorure de carbone, en ajoutant une quantité catalytiqoe *d'acide. Les acides appropriés sont des acides. minéraux dilués ou des acides organiques, par exemple l'acide p- toluène sulfonique, l'acide oxalique ou l'acide acétique. Mais on peut également faire réagir des composés de formule II avec un ester d'un acide ortho-alcanoYque our obtenir un alcool corres- pondant, en catalysant la réaction par un éthérat de trifluo- rure de bore. Le groupe protégeant l'alcool dans l'acétal de formule III peut être séparé dans un solvant alcoolique entre 0 et C par catalyse basique. Comme base, on utilise par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ainsi que les hydroxydes de métaux alcalins. La fonction alcool ainsi libérée est alors protégée par un groupe qu'on peut séparer dans des conditions acides. Comme groupes R particulièrement préférés, on peut citer les groupes triméthylsilyle, t-butyl- diméthylsilyle, phényldiméthylsilyle ettétrahydropyranosyle. Pour introduire les groupes protecteurs silyle, on fait réagir l'alcool de formule IV dans un solvant inerte, tel que par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le toluène, entre 0 et 30 C, avec le chlorure de silyle et une base. Comme base appropriée, on peut utiliser par exemple la triéthylamine, la pyridine ou le 1,5-diazabicyclo-/B.4.0/-un- décène-5 (DBU). Pour préparer l'éther de tétrahydropyranosyle,on ajoute à l'alcool de formule IV du dihydropyrane en présence d'un ca- talyseur acide tel que par exemple l'acide p-toluène sulfoni- que. La réaction peut être conduite dans des solvants inertes, tels que par exemple le chlorure de méthylène, l'éther diéthy- lique ou le toluène. En général, il est avantageux de purifier à ce stade par chromatographie les acétals protégés de formule V ainsi obtenus. Les composés de formule V peuvent être transformés par des amines de formule VI en des hydroxyamides de formule VII. Ces réactions ont lieu soit dans l'amine correspondante servant de solvant, soit dans des solvants inertes tels que des alcools, l'eau, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le xylène, à des 24701.22 températures comprises entre 30 et 180 C. Dans le cas d'ami- nes a bas point d'ébullition, la réaction est conduite avanta- geusement dans un autoclave. L'oxydation des hydroxyamides de formule VII ainsi ob- tenus, en les cétoamides de formule VIII peut être réalisée avec des oxydants tels que le trioxyde-de chrome/sulfate de diméthyle, le trioxyde de chrome/pyridine, le chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridinium, le mélange tri- oxyde de chrome/acide sulfurique/eau, dans des solvants iner- tes tels que le diméthyl formamide, le chlorure de méthylène ou l'acétone, à des températures comprises entre -30 et +40 C. Un mode de mise en oeuvre préféré du procédé consiste à dis- soudre un composé de formule VII à 0 C dans le diméthyl for- mamide, à ajouter 2 à 3 équivalents de dichromate de pyridi- nium et à agiter la solution à la température ambiante. Les cétoamides de formule VIII sont avantageusement purifiés par chromatographie. Les cétoamides de formule VIII sont en équilibre tauto- mère avec leurs isomères cycliques, les hydroxylactames de formule IX. Ces équilibres sont connus dans la littérature, voir par exemple Chem. Ber. 103, 3205 (1970).. Si on dissout les cétoamides de formule VIII dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, le méthanol, l'éthanol, Ie tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le chlorure de méthy- lène, et qu'on laisse la solution entre 20 et 40 C, en 2 heu- res à 4 semaines on obtient les hydroxylactames de formule IX. Ces hydroxylactames de formule IX, les cétoamides de formule XIII ou des mélanges de ces deux constituants peuvent réagir avec des mercaptans de formule X et le chiorotriméthyl- silane dans des solvants inertes, tels que par exemple le chlo- rure de méthylène, le chloroforme, le toluène ou le diméthoxy- éthane, en formant des thioéthers de formule XI. La réaction est conduite à une température comprise entre 30 et 100 C, avantageusement en présence d'une base organique, telle que par exemple la pyridine ou la triéthylamine ou le 1,4-diazabi- 247C cyclo/4.3.0/nonène-5 (DBN). Le thioéther de formule XI est réduit par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que par exemple Pd/C, le nickel Raney ou NiC!2/NaB3H4 dans un alcanol infé- rieur tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol tertiaire ou llisopropanol ou encore dans l'acétone. Par chauffage entre 50 et 90 C, on obtient les lacta- mes de formule XIIo La séparation de HR des composés de formule XII, avec formation de composés de formule XII!, est réalisée au moyen d'acides dans un solvant inerte, tel que le méthanol, l'étha- nol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydro- furanne ou le toluène, à une température comprise entre O et C. Comme acides, on peut utiliser des acides minéraux a- queux dilués ou des acides organiques tels que l'acide p-to- luène sulfonique, l'acide oxalique ou l'acide acétique. Les composés de formule XIV sont obtenus en faisant réagir les alcools de formule XIII soit avec des anhydrides de formule R 0oR 1, soit avec des chlorures d'acide de formu- le Rl-C1,l dans lesquels R a la signification indiquée pour la formule I. La réaction est conduite sans solvant, ou dans le cas d'une réaction avec des chlorures d'acide de formule R1-C] dans des solvants inertes tels que par exemple le chloroforme: le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le té- trahydrofuranne ou le dioxanne en présence d'une base. Comme bases appropriées, on peut utiliser par exemple la pyridine, la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine. Le groupe acétal dans les composés de formule XIV peut être séparé soit par transacétalisation en présence d'un grant excès d'une cétone d'une façon connue en soi, soit par hydro- lyse modérée catalysée par un acide, par exemple dans des mé- langes alcool inférieur eau. Comme acides appropriés, on peut utiliser Mes acides minéraux ou des acides organiques tels que l'acide p-toluène sulfonique, l'acide oxalique ou 1' cide acétique. Par le procédé selon l'invention, on peut, en dehors des composés cités dans les exemples, préparer également les composés suivants: - le Nméthyl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo13.3.o] octan-6carbaldéhyde - le N-éthyl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicycloZ3.3.0] octan-6-carbaldéhyde - le N-propyl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxybicyclo[3.3.01 octan-6-carbaldéhyde - le N-butyl-2-aza-3-oxo-7biphénylcarbonyloxy-bicycloé3.3.07 octan-6-carbald6hyde - le N-hexyl-2aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo/3.3.07 octan-6-carbaldéhyde - le N-iso-propyl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo- /3.3.0loctan-6-carbaldéhyde - le N-iso-butyl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo- i 3.3.07octan-6-carbaldéhyde - le N-cyclopentyl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo- [3.3.0Ooctan-6-carbaldéhyde - le N-cyclohexyl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo- 13.3.0Ooctan-6-carbaldéhyde - le N-phényl-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo{.3.3.07 - octan-6-carbaldéhyde - le N-(2-chlorphényl)-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicy- clo-/3.3.0Ioctan-6-carbaldéhyde - le N-(2,6-dichlorphényl)-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy- bicyclof3.3.O0octan-6-carbald6hyde - le N-(2,3-diméthylphényl)-2-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy- bicyclo[3.3.0/octan-6-carbaldéhyde - le N-(2,4,6-triméthylphényl)-aza-3-oxo-7-biphénvlcarbonyloxy- bicyclof3.3.0octan-6-carbaldéhyde - le N-(2,4-dimnéthoxyphényl)-aza-3-oxo-7-biphénylcarbonyloxy- bicyclo3.3.0/octan-6-carbaldéhyde - le N-méthyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo3.3.0.0octan-6- carbaldéhyde - le N-éthyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo/3.3.0o/octan-6- carbaldéhyde - le N-propyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo3.3..O/octan-6- carbaldéhyde - le N-butyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo3.3..O0octan-6carbaldéhyde - le N-hexyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo/3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-iso-propyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo3.3.0joctan- 6-carbaldéhyde - le N-iso-butyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo3.3.0Jooctan- 6-carbaldéhyde - le N-cyclopentyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo/.3..O/octan- 6-carbaldéhyde - le N-cyclohexyl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo[3.3. 07octan= 6-carbaldéhyde - le N-phényl-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclof3.3.07octan-6- carbaldéhyde - le N-(2-chlorphényl)-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo[3.3 0] octan-6-carbaldéhyde - le N-(2,6-dichlorphényl)-2-aza-3-oxo-7-acétoxybicyclo /3.3.0]octan-6-carbaldéhyde - le N-(2,3-diméthylphényl)-2-aza-3oxo-7-acétoxy-bicyclo -3.3.Ojoctan-6-carbaldéhyde - le N-(2,4,6triméthylphényl)-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo /3.3.0Ooctan-6carbaldéhyde - le N-(2,4-diméthoxyphényl)-2-aza-3-oxo-7-acétoxy-bicyclo Z3.3.Oloctan-6-carbaldéhyde. Le procédé selon l'invention se caractérise par une mé- thode modérée inconnue jusqu'a présent, pour convertir un groupe lactone en un groupe lactameo Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont utilisables comme substances de départ pour la synthèse de prostaglandines et de prostacyclines contenant de l'azote, 2470122. qui de leur côté peuvent être utilisées comme médicaments. EXEMPLE 1- 2-Oxa-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo [3.3. 0O!octane. On dissout 73 g d'aldéhyde II (0,208 mole) dans 300 ml de méthanol. A la température ambiante, on ajoute 35,6 g d'es- ter- triméthylique de l'acide orthoformique (0,335 mole) et 2 ml d'éthérat de trifluorure de bore comme catalyseur. On agite pendant une nuit à la température ambiante. Une grande partie de l'acétal précipite pendant la réaction. On refroi- dit la solution, on essore et on évapore à sec la liqueur mère. On dissout le résidu dans du méthanol chaud, on purifie sur du charbon, on filtre et on concentre de nouveau à sec. On cristallise le résidu dans du méthanol. Rendement: 77,6 g (93,8 %) Point de fusion: 109 - 110 C RMN (CDCl3): i ppm: 7,2-8,2, m, 9H (aryle), 5,3-5,5,m, 1H (O=C-O-C-H) 4,9-5,2, m, 1H (PBO-C-H), 4,35,d,lH (CH-(OCH3)2) 2,4,d,6H (OCH3) -i Spectre IR (KBr): cm: 1765 (C=O lactone), 1700 (C=O ester- arylique. EXEnMPLE 2 2-Oxa-3-oxo-6-diméthoxymnéthyl-7-hydroxy-bicyclo/'3. 3.0joctane Pendant une nuit à la température ambiante, on agite 77,6 g d'acétal de l'exemple 1 (0,196 mole) avec 30,4 g de K2CO finement pulvérisé dans 350 ml de méthanol sec. On re- 2 3 froidit la solution à O C et on acidifie à pH 4 - 5 avec une solution d'acide citrique saturée.On essore les sels de calcium précipités et l'ester phényl benzoique et on lave avec du mé- thanol refroidi dans la glace. On concentre le filtrat à ml environ sur un évaporateur rotatif à 25 C, on ajoute à 80 ml d'une solution de NaCl saturée et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une solution saturée de NaCl, on sèche sur MgSO4 et on évapore. 24701' Rendement: 33,7 g (80 %) RMN (CDCl3): ppm: 4,8-5,2,m,lH (O=C-O-C-H), 4,25, d, 1H (J=6Hz CH-(OCH3)2), 4,2,qu,1H (J=7Hz, H-C-OH), 3,4,d,6H (OCH3} Spectre IR (film) cm-1: 3200 - 36000 (large, OH), 1755 (C=O, lactone) EXEMPLE 3 2-Oxa-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-7-tétrahydropyranosyloxy- * bicyclo3o03.0Qoctane A 33,7 g d'alcool de l'exemple 2 (0O156 mole) dans 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 14 g de dihydro- pyrane (0,164 mole) et 0,2 g d'acide p-toluène sulfonique. La réaction est exothermiqueo On agite la solution pendant encore quelques heures à la température ambiante. Pour neu- traliser l'acide du catalyseur, on agite fortement avec 20 ml d'une solution de bicarbonate, on sépare la phase organique, on sèche sur MgSO4 et on concentre. Rendement: 42,9 g (92 %) R>N (CDC13) ( ppm: 4,85-5,15,m,lH (O=C-O=C-H), 4, 55-4,75,m, 1H (O=CH-0), 4,1-4,3,m,lH (CH-(OCH3)2), 3,3,d,6H (OCH3) Spectre IR ( film) cm-1: 1760 (C=O lactone) EXEMPLE 4 (1-Tétrahydropyranosyloxy-2-diméthoxyméthyl-4-hydroxy-cyclo- pentyl-3)acetamide On dissout O10 g de lactone de l'exemple 3 dans 100 ml de méthanol et on chauffe avec 100 ml d'ammoniac liquide dans un autoclave pendant 20 heures a 130 Co Après refroidisse- ment, on évapore l vammoniac et on concentre sur un évaporateur rotatif On chromatographie le résidu sur du gel de silice (Äluant: chlorure de méthylène/méthanol 20:1)o Comme première fraction, on isole 1,15 g de lactone n'ayant pas ragi Rendeiment: 3,4 9 (57,6 % par rapport à la conversion) 24701 22. RMN (CDC13): ppm: 6,0-6,3, 2H (NH), 4,6, s(large), 1H(O-CH-O) 4,0-4,3, m, 3H (CH-OH, CH(O-CH3)2) 3,5-4,0, m, 2H (O-CH2), 3,35, d, 6H (OCH3) 1,7-2,9, m, 1,6, s(large) -1 Spectre IR (film): cm1: 3400 (large) 0-H, 3200 N-H, 1665 N-C=O Analyse: C1oHl8NO4 (216,262): Calculé C 55,54 H 8,39 N 6,48 Trouvé C 55,2 H 8,6 N 6,0 EXESMPLE 5 (1-Oxo-3-diméthoxyméthyl-4-tétrahydropyranosyloxy-cyclo- pentyl-2)acétamide. On dissout 1,1 g d'hydroxyamide de l'exemple 4 (3,17 mmoles) dans 5 ml de DNS et on refroidit à O C. A cette so- lution, on ajoute 3,57 g de dichromate de pyridinium et on agite pendant 30 minutes à O C. On arrête le refroidissement et on agite encore pendant 5 heures à la température ambiante. On traite la solution par 5 ml d'eau et on extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une so- lution saturée de NaCl, on sèche et on concentre. On peut pu- rifier le cétoamide par chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/méthanol 8:1). Rendement: 750 mg (69 %) Point de fusion: 120-121 C (acétone/hexane) RMN (CDCl3): [ppm: ,9, s(large), 2H (NH2), 3,9-4,7, m, 3H (CH-(OR)2, CH-OR), 3,2-3,9, m, 2H (CH2-O), 3,35, m, 6H (O-CH3), 2,55, s(large), 6H, 1,5,s (large), 6H Spectre IR (KBr): cm: 3200 (large NH), 1740 (C=O noyau à 5 chaînons), 1675 (C=O amide) EXEMPLE 6 l-Hydroxy-2-aza-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-7-tétrahydropyranosy- loxy-bicyclo/3.3.0,Ooctane On dissout 700 mg de cétoamide de l'exemple 5 dans 5ml 247012: de méthanol et on laisse reposer à la température ambiante. On extrait le méthanol et on cristallise le résidu dans un mélange acétone/hexane. Rendement: 700 mg (100 %) Point de fusion: 141 - 143 C (acétone/hexane) RMN (CDC13): ' ppm: 7,55, s, 1H (NH), 5,15 (large), 1H (OH) 4,6, s(large), 1H (THP), 3,9-4,5, m, 2H (CH-(OR)2, CH-OR), 3,3-3,9, m, 2H (CH2-0), 1,83,0, m, 6H, 1,6, s (large), 6H -1 Spectre IR (KBr): cm1: 3500 - 3000 (large, iNH, OH), 1685 (C=O lactame) EXEMPLE 7 1 -Phénylthio-2-aza-3 -oxo =6-diméthoxyméthyl -7-tétrahydro- pyranosyloxy-bicyclo[303.0Ooctane A une solution de 1,47 g d'hydroxylactame de l'exemple 6, (4,66 mmoles) et 550 mg de thiophénol (5 mmoles, 0,51 ml) dans 10 ml de pyridine/chlorure de méthylène (1:1 en volume), on ajoute lentement goutte à goutte 816 mg de triméthylchloro- silane (7,5 mmoles, 0,95 ml) à la température ambiante. On porte la solution au reflux pendant 40 heures (température du bain 70 C). On essore le chlorhydrate de pyridinium qui a précipité et on concentre le filtrat. On reprend le résidu dans l'acétate d'&thyle, on lave à l'eau, on sèche sur MgSO4 et on concentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (éluant acétate d'éthyle/méthanol 8:1)o Rendement: 900 mg (47,4 %) RMN (CDC13): ppm 7,7-7,9,m, 1H (NH), 7,1-7,6,m,5H (aryle), 4,45-4,65,m,lH (O-CH-O), 4,15-4,4,mlH - (CH-(OCH3)2), 3,15-3,35,m,6H (OCH3) Spectre IR (film): cm -: 3200 (large, NH), 3070 (CH aryle), 1690 (C=O lactame) EXEMPLE 8 2-Aza-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-7-tétrahydropyranosyloxy- bicyclo/3.3.0Ooctane On porte au reflux pendant 30 minutes 220 mg de thio- éther de tl'exemple 7 avec environ 3 g de nickel Raney dans ml de tbutanol. On filtre la solution sur Celite, on lave soigneusement au méthanol et on concentre le filtrat. On fil- tre le résidu sur une petite colonne de gel de silice (éluant: chlorure de méthylène/méthanol 10:1). Rendement: 120 mg (75 %) RM (CDC13): f ppm: 6,75-6,95,m,lH (NH), 4,5-4,7, m,1H (O-CH-O) 3,8-4,3,m,2H (CH-(OCH3)2, O=C-N-C-H), 3,35, d, 6H (OCH3) Spectre IR (film): cm: 3250 (large, NH), 1690 (C=O lactame) EXEMPLE 9 2-Aza-3-oxo-6-diméthoxyméthyl- 7-hydroxybicyclof3.3.0]octane On agite pendant une nuit à la température ambiante 800 mg d'téther de THP de l'exemple 8 avec 50 mg d'acide p- toluène sulfonique dans 5 ml de méthanol sec. On neutralise la solution par 3 gouttes de pyridine et on concentre sur un évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (solvant: acétate d'éthyle/méthanol 8:1). Rendement: 477 mg (83 %) Point de fusion: 104 - 105 C RMN (CDCl3) {ppm 6, 4-6,6,m,lH (NH), 4,2,d,IH (CH-(OCH3)2), 3,7-4,1,m,2H (O=C-N-C-H, CH-OH), 3,4,d, 6H (OCH3) Spectre IR (KBr): cm-: 3400 (large, NH), 1660 (C=O lactame) EXEMPLE 10 2-Aza-3-oxo-6-diméthoxyméthyl-7-biphénylcarbony!oxybicyclo /3.3.0/octane On dissout 430 mg d'alcool de l'exemple 9 dans 10 ml de pyridine sèche. A la température ambiante, on ajoute 500 mg de chlorure de l'acide p-phénylbenzoique et on agite jusqu'à ce qu'on ne puisse plus déceler de matériau de départ dans un chromatogramme en couche mince (éluant: acétate d'éthyle/ méthanol 8:1). On extrait le solvant et on cristallise le résidu. Rendement: 726 mg (92 %) RMN (CDC13): (ppm: 7,3-8,3,m,9H (aryle), 6,5-6,.7,mlH (NH), 4,9-5,2,m,lH (H-C-O-CO-aryle), 4,3,d, 1H (CH-(OCH3)2), 3,7-4,O0,m 1H (O=C-N-C-H), 3,4,d,6H (OCH3) -1 Spectre IR (KBr): cm: 3200 (large, NH), 1700 (C=O aryle), 1660 (C=O lactame) EXEMPLE 11 2-Aza-3-=oxo-7-biphénylcarbonyloxy-bicyclo/3.3 0ooctane -6-carbaldéhyde A la température ambiante, on agite 700 mg d'acétal de l'exemple 10 dans 5 ml de chloroforme et 0,5 ml d2isopro- panol avec 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentréo Lorsque la réactionest terminée, on ajoute 5 ml d'eau, on sépare la phase organique et on lave jusqu'à neutralité avec une solu- tcion de bicarbonate.On sèche la phase organique sur MCTSO4 et on conentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice. (éluant: acétate d'éthyle/méthanol 8:1) Rendement: 452 mg (70 %) RMN (CDC13): fppm - ,2,d,lH (CHO), 7,3-8,3,m, 9H (aryle), 6,5-6,7,mlH (NH), 4,9-5,2,m, 1H (HC-0-CO-aryle), 3,74,0OmlH (O=C-N-C-H) Spectre IR (KIBr): cm-: 3200 (large, NH), 1740 (CHO), 1700 (C=O aryle), 1660 (C=O lactame). R E V E N D I C A T I ONS 1 - Composés de formule R. / rCHO z7\ CHO I dRi dans laquelle: R1 représente un groupe protecteur facilement séparable'dans des conditions neutres ou basiques R représente l'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radi- cal phényle qui peut être de 1 à 3 fois substitué par un halogène, un radical alkyle en C1-C ou alkoxy en C -C 2 - Procédé de préparation des composés répondant à la formule I R2 0 : ' I S CHO ORî dans laquelle: R représente un groupe protecteur facilement séparable dans des conditions neutres ou basiques R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle qui peut être de 1 à 3 fois substitué par un halo- gène, un radical alkyle en C1-C ou alkoxy en C1-C4 caractérisé en ce qu'il consiste, dans un lactame de formule XIV 247012: R2 A NOR4 CXIV ORi dans laquelle R et R ont les significations indiquées pour la formule I et R et R sont identiques ou différents et re- présentent un radical alkyle à chaîne droite ayant de i à 5 atomes de carbone ou forment ensemble un groupe -(CH2)n avec n = 2 à 4, à convertir le groupe acétal en un groupe aldéhyde. 3 - Procédé selon-la revendication 2, caractérisé en ce qu'on convertit le groupe acétal en le groupe aldéhyde soit par transacétalisation en présence d'un grand excès d'u- ne cétone, soit par une hydrolyse modérée, catalysée par un acide. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on conduit l'hydrolyse dans des mélanges alcanol infé= rieur - eau en présence d'un acide minéral ou d'un acide or- ganique. 5 - Procédé de préparation des composés de formule 1, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à: a) convertir l'aldéhyde de formule II 0 CHO Il en un acétal de formule III O (i goR3 !C OR4 III $Xo dans laquelle R et R sont identiques ou différents et re- présentent un radical alkyle à chatne droite ayant de 1 à 5 R3 R4 1 atomes de carbone ou R et R forment ensemble un groupe (CH2)n avec n = 2 à 4, b) convertir l'acétal de formule III en l'hydroxyacétal de formule IV R3 IV : OR4 OH dans laquelle R et R ont les significations indiquées pour la formule III, c) protéger la fonction hydroxy dans l'hydroxyacétal de for- mule IV par un groupe facilement séparable dans des condi- tions acides, pour obtenir un composé de formule V %! * 3OR NY -XCHOR4v 3 O3 V CH / dans laquelle R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R représente un groupe protecteur facile- ment séparable dans des conditions acides, d) soumettre l'acétal de formule V ainsi obtenu à une amino- lyse au moyen d'une amine de formule VI 24701 2 R2.NH2 VI dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, pour obtenir un hydroxyamide de formule VII HO _ CONRHR VII -CH/ OR3 OR4 &l5 dans laquelle R2 a la signification indiquée pour la formule R3 -4 I R3 et R ont les significations indiquées pour la formule III et R5 a la signification indiquée pour la formule V, e) oxyder lthydroxyamide de formule VII ainsi obtenu en céto- amide de formule VIII 0 CONHR2 VIII "'OR4 OR5 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule 3 4 I, R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R la signification indiquée pour la formule V, f) convertir le cétoamide de formule VIII en son hydroxy- lactame isomère de formule IX 2 0 R2- N,'iL R_ j HO OR3 IX X"R4 OR5 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule 3 O 3 1, R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R a la signification indiquée pour la formule Vs g) faire réagirl1hydroxylactame de formule IX, le cétoamide de formule ViII ou un mélange du cétoamide de formule VIII 2470122.. et de l'hydroxylactame de formule IX avec un mercaptan de formule X HS-R6 X dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à S atomes de carbone ou un radical phényle, pour obtenir un thioéther de formule XI 2 0 Pl: R S \ OR3 XI : X oR4 OR4 OR5 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, R3 et R4 ont les significations indiquées pour la formule III, R a la signification indiquée pour la formule V et R6 a la signification indiquée pour la formule X, h) réduire le thioéther de formule XI en un lactame de formule XII R2 0 R2 _I XII OR3 OR dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule I, R et R ont les significations indiquées pour la formule III et R a la signification indiquée pour la formule V, i) dans le lactame de formule XII séparer le groupe protec- teur sur la fonction alcool par une hydrolyse acide, modé- rée, sélective, pour obtenir un hydroxyacétal de formule XIII 2 0 R2 - Il". I 3 OH OR4 dans laquelle R a la signification indiquée pour la I, R3 et R4 ont les significations indiquées pour la III, - j) protéger le groupe hydroxyle dans l'hydroxyacétal XIII formule formule de for- mule XIII par un groupe qui puisse être de nouveau sépar-é dans des conditions neutres ou basiques, pour obtenir un acétal de formule XIV 2 0 cJkuCH / OR1 OR OR3 XIV OR4 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées pour la formule Iet R3 et R4 ont les significations indiquées pour la formule III, et k) dans le lactame de formule XIV, convertir le groupe acétal en un groupe aldéhyde.