FR 2462439 A1 19810213 FR 7919295 A 19790726 l La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs René HEYMES, Jean JOLLY et Primo RIZZI, a pour objet un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale I: (n R R-1-CONH n 3 002A isomère syn dans laquelle R représente un radical phényle, thiényle, furyle ou thiazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués au plus par deux substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, le radical amino et les radicaux amino protégésOR1 représente un atome d'hydrogène, un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués soit R1 représente un radical acyle, R2 et R3 sont tels que, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones ou bien R3 représente un atome d'hydrogène et R2 représente: - soit un atome d'halogène, - - soit un radical alkyle, cycloalkyle, alkoxy ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, - soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle - soit un radical -NE- -Alk dans lequel Alk est un alkylecompor- tant de 1 à 4 atomes de carbone, - soit un radical -CH2-S-R5 dans lequel R5 représente ou bien un hétérocycle à 5 ou 6 chaTnons comportant de 1 à 4 hétéro- atomes choisis parmi S, N et 0, et éventuellement substitué, ou bien R5 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou bien R5 représente un hétérocycle condensé, - soit un radical azidométhyle, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent d'un métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou un groupement ester. n représente un entier de 0 à 2> procédé caractérisé en ce que l'on traite d'abord dans un solvant, et éventuellement en présence d'une base, un produit de formule II: R--C02A1 il OR dans laquelle R et R1 ont la signification précédente et A1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, par un produit de formule III: R4 S02Hal III dans laquelle R4 représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle, éventuellement substitué et Hal représente un atome d'halogène et fait agir, dans un solvant et éventuellement en présence d'une base, le produit résultant sur un produit de formule IV: (o)n H2N S R3 R2 IV C02A Parmi les radicaux que peut représenter R, on peut citer plus spécialement le radical 2-furyle, les radicaux 1,3- thiazol-4-yle ou 2-amino 5-chloro 1,3-thiazol-4-yle et princi- palement les radicaux 2-amino ou 2-amino protégé 1,3-thiazol- 4-yle. Les radicaux aryliques que représente R peuvent être subs- titués par 1es atomes d'halogènes, fluor, chlore, brome ou iode. L'atome préféré est ltatome de chlore. Le groupement protecteur par lequel le radical amino peut Otre protégé peut être choisi parmi les radicaux suivants: un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel quepréféren- tiellement tert-butyle ou tert-amyle, un groupement acyle ali- phatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle, un groupe alcanoyle inférieur tel que, par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, iso- butyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva- loyle; un groupe alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que, par exemple, méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, propoxy- carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxy-carbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxy-carbonyle, tertpentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle; les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phényl acétyle, phényl propionyle, un groupe arylalcoxycarbonyle tels que benzyloxycarbonyle. Le groupement acyle peut être substitué, par exemple, par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Un tel groupement peut 4tre, par exemple, un groupement chloroacétyle, dichloro- acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle. Le groupement protecteur du radical amino peut également être un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle, benzhy- dryle, un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle; un groupement chlorobenzoylet', paranitrobenzoyle, para-tert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtyl- carbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier en chimie des pep- tides peuvent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R1, peut être choisi dans la liste ci-dessous: R1 peut représenter un groupe acyle tel que, par exemple, formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloro- acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, métho- xycarbonyle, propoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxy- carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1- méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba- moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Parmi les autres valeurs de R1, on peut citer entre autres les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, vinyle, allyle, pro- pargylej éthynyle, butényle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle. Parmi les groupements par lesquelsles radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et cycloalkyle représentés par R1 peuvent Otre substitués, on peut citer: - les groupements alkoxycarbonylestels que éthoxycarbonyle ou tertbutoxycarbonyle, - les groupements carboxy, carboxy salifié, nitrile, amino ou alkyl ou dialkylamino, - les groupements arylestels que phényle, tétrazolyle, thiazo- lyle, éventuellement substitué tel que 4-méthyl ou 4-amino thiazol -2-yl, pyridinyle, _ les groupements azido ou arylthio telsque phényl éventuelle- ment substitué-thio, - les groupements hydroxyle, halogène telsque chloro, bromo, iodo, fluorocuR1 peut représenter, par exemple, le radical 2- bromo propen-2-ylep - les groupements acyle telsque alcanoyle ou c arbamoyle éventuellement substitué, -les groupements alcoyloxy ou alcoylthio, -les groupements isoureido,thiocyanato,aminohydrazino,méthylthio. Parmi les autres valeurs de R1, en particulier la valeur acyle, on peut citer en plus des radicaux indiqués précédemment les radicaux aroylestes que benzoyle, éventuellement substitué, carbamoyle éventuellement substitué amino alcanoyle ou amino substitué alcanoyle. Le substituant R en position 2 du cycle cephem se trouve dans la configuration 0. R3 peut représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle. Pour les valeurs de R2, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, tert-pentyle, néopentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, isopropyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, iso- pentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, méthylthio, éthyl- thio, propylthio, butylthio, isopropylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, tert-pentylthio, neopentylthio. On peut également citer les valeurs acétamido, propionyl_ amido, butyrylamido, isobutyrylamido. Parmi les valeurs préférées de R5, on peut citer les radicaux acétyle, 1-méthyltétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4- thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 3-méthoxy 1,294-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4- thiadiazol-5-yle, 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazôl- -yle, 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 4-méthyl 5-hydroxy- carbonylméthyl, 1,3-thiazol-2-yle, 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4- tétrazole-5-yle, 1i3,4-triazol-5-yle, 2-(thien-2-yl)1H-1,3,4- triazol-5-yle, 1-amino 2-trifluorométhyl 1,3,4-triazol-5-yle, 4-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle. Parmi les valeurs de A, on peut citer, par exemple, un équivalent de sodium, potassium, calcium, magnésium, diéthyl- amine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, NtN-diméthyléthanolamine, éthanolamine. Parmi les valeurs de A représentant un groupement ester, on peut citer, par exemple, les valeurs butyle, isobutyle, tert- butyle, pentyle, hexyle, benzhydryle, p-méthoxybenzyle, 3,4- diméthoxybenzyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle. L'action du produit de formule III sur le produit de formule II est effectuée de préférence dans un solvant anhydre. On peut, par exemple, opérer dans l'acétone, le diméthyl formamide, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acéto- nitrile, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlo- rure de méthylène, le toluène, le xylène, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, la N-méthyl pyrrolidone ou le diméthyl- acétamide. Lorsque le produit de formule II que l'on emploie est sous forme d'acide libre, c'est-à-dire lorsque A1 représente un atome d'hydrogène, l'action de l'halogénure de sulfonyle de formule III est effectuée de préférence en présence d'une base. Cette base peut être choisie dans la liste suivante: - triéthylamine, NNdiméthylaniline, tributylamine, N-méthyl morpholine, pyridine, picoline ou carbonate ou carbonate acide de sodium ou de potassium, La base préférée est la triéthylamine. Lorsque le produit de formule II est un sel, c'est-à-dire lorsque le substituant A1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium, dtammonium ou d'une base organique aminée, l'action de l'halogénure de formule III peut être effectuée en l'absence de base. L'halogénure de sulfonyle que peut représenter III est de préférence le chlorure de tosyle. On peut cependant utiliser d'autres chlorures de sulfonyle tels que le chlorure de méthane sulfonyle. La réaction de formation du dérivé réactif du produit de formule II, par action du produit de formule IIIpeut être effectuée à température ambiante ou en refroidissant. En particulier, lorsque R représente un groupement compor- tant un radical amino non protégé, il est avantageux d'effec- tuer la réaction de formation du dérivé réactif du produit II en refroidissant. Une température de ltordre de -250C à 0 C est alors préférée. Le dérivé réactif du produit de formule II qui se forme au cours de la première étape du présent procédé apparalt être l'anhydre mixtecarboxylique-sulfonique de formule: R - - COOS02-R4 OR1 Dans l'un des exemples de réalisation de l'invention, un tel anhydride mixte a p être isolé à l'état cristallisé et carac- térisé. La deuxième partie du procédé consiste à acyler l'acide 7-amino céphalosporanique ou un de ses dérivés (produit de formule IV). La réaction est conduite de préférence par addition de la solution du dérivé réactif du produit II dans une solution du produit IV. Lorsque A ne représente pas un équivalent de sel, la disso- lution du produit IV est opérée en présence d'une base, de préférence la triéthylamine. Le solvant dans lequel le produit de formule IV est dissout est de préférence le chlorure de méthylène, mais d'autres sol- vants peuvent être employés, le solvant n'étant pas critique 7 2462439 pour la présente réaction. La présente réaction peut avantageusement ôtre effectuée à basse température. Il peut Otre préférable d'adopter une température de -750C à + 5 C. Naturellement, selon les valeurs des substituants A, R ou R1, les étapes du présent procédé peuvent Otre suiviessi nécessaire, par des étapes de purification ou de clivage du ou des groupements protecteurs. Les procédés de tels purifi- cations ou clivages sont connus dans la littéerature. Les étapes du présent procédé peuvent Otre suivies par la salification ou ltestérification des produits obtenus. Dans le brevet belge n 850.662, la société demanderesse a décrit un procédé d'acylation du 7-ACA utilisant, pour la prdparation des produits synt l'anhydride symétrique formé en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Le présent procédé comporte l'avantage de ne nécessiter qu'un seul équivalent d'acide 2-aryle 2-oxyimino acétique. Dans le brevet français 2.348.219 sont décrits des exemples d'acylation du 7-ACA par des dérivés réactifs de l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique formés en pré- sence de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore. Cependant, il est indiqué dans les exemples du brevet, que le produit obtenu après la réaction doit 8tre purifié par chromatographie sur colonne. Le présent procédé présente l'avantage de conduire direc- tement à un produit final pur et ce, avec un excellent rende- ment. L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule IA: (0), 1* A s C OHS A O H2-R'2 ! )2H 8 2462439 isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe- ment protecteur du groupement amino, R'1 représente un groupe- ment protecteur du groupement hydroxyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbones R'2 représente un radical acétoxy, 1-méthyl 1(H)tétrazol- -ylthio, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl thio ou azido, ni représente 0 ou 1 correspondant à un produit de formule I dans laquelle R repré- sente un radical 2-amino 1,3-thiazol-4-yle ou 2-amino protégé 1,3-thiazol4-yle, R1 a les valeurs de R'1, A représente un atome d'hydrogène, R2 représente: CH2-Rt2 dans lequel R'2 a les valeurs précé- dentes et n a les valeurs de ntp procédé caractérisé en ce que l'on traite d'abord dans un sol- vant et éventuellement en présence d'une base, un produit de formule IIA l A NHR, - C0.0 IIA dans laquelle R' et R'1 ont la signification précédente et A1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, par le chlorure de tosyle et fait agir le produit résultant dans un solvant et en présence d'une base sur un produit de formule IVa) H2N S + CH2_R'2 IVa C 01H2-Rt2 lIVa C02H dans laquelle R'2 et n' ont la signification précédente. 9 2462439 Ltinvention a plus spécialement pour objet, le procédé tel que défini cidessus et caractérisé en ce que le solvant dans lequel on fait agir le produit de formule III sur le produit de formule Il ou le chlorure de tosyle sur le produit de formule IIA, est choisi dans le groupe formé par l'acétone, le diméthylacétamide, l'acétate dféthyle, le tétrahydrofuran- ne, l'acétonitrile, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le toluène, le dioxanne, l1éther isopropylique, la N-méthyl pyrrolidone et le diméthylformamide, et plus spécialement en ce que le solvant dans lequel on fait agir le produit de formule III sur le produit de formule Il ou le chlorure de tosyle sur le produit de formule IIA est le diméthylacétamide. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé, caractérisé en ce que le solvant dans lequel on fait agir sur le produit de formule IV ou IVa respectivement le produit résultant de l'action du produit de formule III sur le produit de formule Il ou le produit résultant de ltaction du chlorure de tosyle sur le produit de formule IIA, est le chlorure de méthylène et en ce que la base en présence de laquelle on opère éventuellement au cours des différentes phases du procédé est la triéthylamine. Ltinvention est spécialement dirigée vers le procédé caractérisé en ce que l'action du produit de formule III sur le produit de formule Il ou l'action du chlorure de tosyle sur le produit de formule IIA ainsi que l'action des produits résultant de ces opérations sur les produits de formule IV ou IVa sont effectuées à basse température. L'invention concerne particulièrement un procédé de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4- thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on fait agir, à basse température, dans le diméthylacétamide et en présence de triéthylamine, le chlorure de tosyle sur l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétique, isomère syn et fait agir dans le chlorure de méthylène et en présence de triéthyl- amine, le produit résultant sur l'acide 7-amino céphalospo- ranique. Enfin, l'invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2- tritylamino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on fait agir à basse température, dans le diméthylacétamide et en présence de triéthylamine, le chlorure de tosyle sur l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2méthoxyimino acétique isomère syn et fait agir dans le chlorure de méthylène et en présence de triéthylamine le produit résultant sur l'acide 7-amino céphalosporanique. Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical phényle, thiényle ou furyle sont décrits en particu- lier dans le brevet français 2.137.899. Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical amino thiazolyl ou amino protégé thiazolyle sont décrits dans le brevet belge 850.662. Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical thiazolyle peuvent être préparés au départ de produits de formule: CHE3-g-CO2Alk Le procédé utilisé est identique à celui décrit dans le brevet français 2.383.187, la thiourée étant remplacée par la thioformamide. Les produits obtenus avant saponification, sont ensuite soumis à l'action d'un produit de formule s H2N-OR1 puis saponifiés. Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical thiazolyle substitué par un radical amino et un radical halogène peuvent 4tre préparés, par exemple, par action d'un réactif d'halogénation sur le produit de formule II dans laquelle R représente un radical amine thiazolyle. Les produits de formule -IV sont décrits dans la littérature. En particulier, les produits dans lesquels n représente le nombre 1 ou 2, sont décrits, par exemple, dans le brevet fran- çais 2.387.234. Le procédé, objet de l'invention, permet d'obtenir de nom- breux produits qui sont des céphalosporines présentant des propriétés bien connues à titre de médicaments antibiotiques. En plus, des produits décrits dans les exemples, les produits suivants constituent notamment des substances pouvant être obtenus par le procédé de l'invention: - l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétyl/amino/3-/( 1-méthyl tétrazol-5-yl)thiométhyl/ceph-3-ème 4carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases orga- niques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 7-//2-(2amino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux* le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 7-//2 4ur-2-yl)2-méthoxyimino acétyl/amino/3- carbamoyloxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Acide 3-acétoxyméthyl-7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stade A * AnhXdride paratoluène sulfonigue-2-2 2-tritylamino 4-thiazolyl)2méthoxyimino acétique* On mélange 59,92 g du sol de triéthylamine de l'acide 2-(2- tritylamino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétique, 500 cm3 d'a- cétone et 20,97 g de chlorure de para -toluène sulfonyle. On agite une heure à température ambiante puis 15 minutes dans un bain d'eau glacée. On essore et rince à l'acétone. Après séchages on obtient 12,1 g de produit insoluble. Le filtrat contenant le produit attendu est maintenu dans un bain d'eau glacée jusqu'à utilisation. Analyse sur une fraction d'extrait sec: RMN (cncI3) ppm 2,39: H J 9 Hz 4, 05 = N-OCH3 J = 4 Hz 6,74 proton en 5 du thiazole J = 5,5 Hz 7,3 groupement trityle, Infra-Rouge dans CHC13 3 _1 -C = 0 1821, 1782, 1760, 1715 cm' Ultra-Violet a) Dans l'éthanol Inflexion Inflexion Inflexion Inflexion Inflexion InfTlexion b) Solution c Inflexion Inflexion Maximum Inflexion Le sel de : 227 nm = 26 200 : 237 nm t = 20 100 :260 nm = 12 6oo00 : 267 nm 272 nm : 295 nm E= 5 400 l'acide chlorhZdrigue décinormale dans l'éthanol ______________ ___ 2--2-2-2-2----2-22-2-____ : 227 nm = 23 500 : 265 nm : 275 n-m - = 12 900 288 nm. triéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino 4- thiazolyl)2-méthoxyimino acétique a été obtenu comme suit: On mélange 44, 3 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, 250 cm3 d'acétone et 15 cm3 de triéthyl- amine. On observe une dissolution puis une cristallisation. On agite 10 minutes dans un bain d'eau glacée, essore, lave à l'acétone puis à l'éther. On obtient 46,4 g de sel après sécha- ge. Stade B s Acide 3-acétoi 7:J_--o 4- thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Environ 30 minutes après la réalisation du stade A ci- dessus, on mélange 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique, cm3 d'une solution molaire de carbonate acide de sodium et 100 cm3 d'eau. On agite 30 minutes à température ambiante. Le produit est alors totalement dissout (pHi7,2). On ajoute cm3 dtacétone et on refroidit à +5 C intérieur par un bain de glace-méthanol. En 15 minutes, on introduit la solu- tion glacée préparée au stade A en maintenant la température intérieure à +50 0. On observe une précipitation puis une redissolution. On ajoute 50 cm3 d'une solution molaire d icarbonate de sodium. Le pH est alors de 7,85. On laisse réchauffer une heure 30 minutes. On chasse ensuite l'acétone sous pression réduite à 30 C environ. On ajoute 100 cm3 d'eau puis 20 cm3 dtacide formique *à 66 %. On agite 15 minutes à température ambiante, essore, lave 3 fois à lteaut sèche sous vide et obtient 97,2 g de produit brut. Le produit est repris dans 120 cm3 d'acétone. On agite une heure à température ambiante puis 30 minutes dans un bain d'eau glacée. On essore, rince deux fois par un mélange acétone-éther (21) puis à l'éther. On sèche sous vide à 400C. On obtient ainsi 48,72 g de produit purifié. Exemple 2: Acide 3-/(2-méthyl 1.3.4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl/ 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ceph- 3-ème 4-carboxylique isomère syn On mélange 3,44 g d'acide 3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5- yl)thiométhyl/7-amino cëphalosporanique dans 10 cm3 d'eau dis- tillée et 22 cm3 d'une solution molaire de bicarbonate de sodium. On agite une heure à température ambiante. Un insolu- ble persiste. On aJoute 15 cm3 d'acétone puis refroidit à +50C intérieur par un bain de méthanol-glace. On introduit alors en 15 minutes la solution préparée simul- tanément d'anhydride p-toluène sulfonique-2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2méthoxyimino acétique isomère syn préparée comme au stade A de l'exemple 1 sur une quantité dix fois moindre. On abandonne au réchauffement spontané pendant une heure 30 minutes. On essore, rince à l'eau puis à l'acétone un léger insoluble. On aJoute 2 cm3 d'acide ac4tique -au filtra-. On -essore à nouveau, on rince à l'acétone un nouvel insoluble. On chasse l'acétone sous pression réduite dans un bain d'eau à 30 C0. On observe une précipitation. On ajoute 10 cm3 d'eau puis 1,3 cm3 d'acide formique. On agite 15 minutes à température ambiante, essore, rince 3 fois à l'eau. On sèche une nuit sous vide. On obtient 7,895 g de produit brut. Exemple 3: Acide 3-azidométhyl 7-/2-(2-tritvlaminothiazol-4- yl)2-/(1-méthvl 1-méthoxy éthoxy)imino/acétamido/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn Stade A ^ AnhXdride raratoluène sulfonique-2-(2tri t lamino 4-thiazol-yl)2-/(l-méthyl 1-méthoxy éthoxy)imino acétique isomère sxn On mélange 6,63 g de sel de triéthylamine de l'acide 2-(2- tritylamino 4-thiazolyl)2-/1-méthyl 1-méthoxy éthoxy 14 2462439 imino/acétique isomère syn, 60 cm3 d'acétone et 2,19 g de chlorure de para-toluène sulfonyle. On agite une heure à température ambiante puis 15 minutes au bain de glace. On essore et rince à l'acétone. On obtient après séchage 1,16 g de chlorhydrate de triéthylamine. le filtrat est conservé dans un bain de glace jusqu'à utilisation. Stade B: Acide 3-azidométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4- yZI2-LQ1-méthxl1-méthox éthoxx)imino/acétamido/ceph-3-ème _ __ ____ ___ ____ _ ______--____ -___ _____ -__ -_______ 4-carboxlique isomère syn. On mélange 2,55 g d'acide 3-azidométhyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique, 10 cm3 d'eau distillée, 22,5 cm3 de solution molaire, de carbonate acide de sodium puis 10 cm3 d'acétone. On agite 10 minutes à température ambiante. On refroidit à +50C intérieur par un bain méthanol-glace puis introduit en 10 minutes à cette température la solution préparée au stade A. On agite deux heures en abandonnant au réchauffement spontané. On chasse l'acétone sous pression réduite dans un bain d'eau à 30 C puis acidifie par 1 cm3 d'acide formique. On essore l'insoluble et rince deux fois à l'eau. On reprend l'insoluble à l'acétate d'éthyle et agite 15 minutes à température ambiante. On essore l'acide initial et le rince à l'acétate d'éthyle. Après séchage, on récupère 0,36 g dtacide de départ. Le filtrat est séché, on évapore le solvant et obtient une résine. Rf.: 0,5 (Acétate d'éthyle - éthanol - eau: 70 - 20 - 10). L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-/(1-méthyl 1-- méthoxy éthoxy)imino/acétique isomère sn est décrit dans le brevet belge 865.298. Le sel de triéthylamine de cet acide, sel utilisé an départ du stade A de l'exemple 3 a été préparé comme suit: On mélange 5,01 g d'acide 2-(2tritylamino 4-thiazolyl)2-/ (1-méthyl 1-méthoxy éthoxy)imino/acétique isomère syn cm3 de chlorure de méthylène et 1,5 cm3 de triéthylamine. On évapore le solvant sous pression réduite dans un bain d'eau à 30-350C. On reprend le résidu à l'éther éthylique. On délite, essore, rince à l'éther, sèche à 400C sous pression réduite. On obtient 5,62 g de sel attendu. Exemple 4: Acide 3-azidométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4- yl)2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy)imino/acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stad À:6QDyti!jReE=IúJènesuif onique 2-j2 -trityl - ----u----- - - - - ---------- -- ---- ------- -------------- -- amino 4-thiazolx=2-L 1-méthXl 1-méthox_ éthoxyZimino acétiaue isomère y On introduit 6,03 g de sel de triéthylamine de l'acide 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl)2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/acétique et 2,28 g de chlorure de para-toluène sulfonyle dans 30 cm3 d'acétone anhydre. On ajoute quelques amorces de produit cristallisé dans un mélange acétoneéther (1-1) à partir du produit obtenu au stade A de l'exemple 3. On agite une heure 30 minutes à 2000. On obtient une masse épaisse. On ajoute à 200C, 30 cm3 d'éther sulfurique.. On agite cinq minutes à 200C pour homogénéiser et essore la masse, On rince le produit par 3 fois 10 cm3 d'éther sulfu- rique. On sèche sous vide à 200C. On obtient 6,54 g de produit composé de l'anhydride cherché et de chlorhydrate de triéthyl- amine. On concentre les liqueurs-mères à sec et reprend par cm3 d'éther. On récupère ainsi un deuxième jet de 1 g. L'anhydride pur exempt de chlorhydrate de triéthylamine a été obtenu comme suit: On dissout les deux jets précédents soit 7,54 g dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la solution par deux fois 30 em3 dteau distillée. On sèche, essore, rince et amène à sec sous vide sans dépasser 300C, et obtient 6,5 g de résine. On reprend ce résidu par 20 cm3 d'éther sulfurique, agite à 200c, on observe une dissolution totale suivie d'une cristallisation. On essore à 2000, rince par 3 fois 10 cm3 d'éther et sèche sous vide à 200C. On obtient 5,5 g de produit attendu. Spectre Ultra-Violet a) Dans-l'éthanol Inflexion 222 nm E1 = 562 E= 36 900 227 nm El = 505 " 234 nm E1 =403 =26 400 *1 "260 nm E=183 =1 200 265 rnm E 163 271 nm E1 = 141 300 nm E I= 69 E= 4 500. b) Solution décinormale o dacidme chlorhydrique dans-téthanol 4oInflexion 223 nm E 564 16 2462439 Inflexion 228 nm E1 = 454 264nm EB = i80 " 269 nm E1 = 193 Maximum 274 nm E = i95 = 12 800 Inflexion 286 nm = 176. RM,, (CDC13) ppm ppm. 1, 45:=N-0- Cil CH3 - CH 3,2: =N-0-C - CH3 OCH3 6,55: proton en 5 du thiazole, 7,28: proton du trityle. Stade B: Acide 3-azidométhyl 7-/2-(2-tritxamino thiazol-4- X122-:l-mét-zl_: 1méto ét h xyé i 1mo cétamido/ceph- 3-ème 4carboxxiique isomère syn On dissout 0,255 g d'acide 3-azidométhyl 7-ami.o ceph-3- ème 4-carboxylique dans 2,6 cm3 de chlorure de méthylène et 0,28 cm3 de triéthylamine. On refroidit à -10 C et ajoute par fractions en 8 minutes 0,656 g de l'anhydride mixte exempt de chlorhydrate de triéthyl- amine préparé au stade A. Après 30 minutes à -10 C, on note en chromatographie sur couche mince, la disparition du spot correspondant à l'acide 3- azidométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique. On ajoute deux gouttes d'acide acétique, lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique dilué à l'eau, sèche, amène à sec et triture dans de l'éther isopropylique. On essore, sèche et obtient 0,691 g de produit identique à celui obtenu au stade B de l'exemple 3. Exemple 5: Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino 4-thia- zolvl)2-méthoxv imino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn A) On met en solution 247,8 g de chlorure de tosyle dans 780 cm3 de diméthylformamide, On refroidit cette solution à 0 C et introduit à cette tem- pérature 576,5 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-méthoxy- imino acétique isomère syn. On introduit ensuite 196 cm3 de triéthylamine. On maintient cette solution à 0 C et l'introduit ensuite dans une solution maintenue à -70 -75 C et constituée de 272 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 3 litres de chlorure de méthylène et 450,7 cm3 de triéthylamine. On laisse environ 30 minutes à -70 C puis ajoute 270 cm3 d'acide acétique puis 540 cm3 d'eau déminéralisée. On laisse revenir à -15e, -20 C et précipite le milieu réactionnel dans 11 litres d'eau déminéralisée. On ramène à pH 1 - 1,2 par addition d'acide chlorhydrique dilué au demi. On décante, lave la solution chiorométhylénique avec 3 fois 2700 cm3 d'eau déminéralisée puis concentre la solution chlorométhylénique sous vide à une température de bain-marie comprise entre 8 et 30OC jusqu'à On obtient ainsi une solution B) La même réaction a été répétée formamide utilisé au départ de la quantité d'acétate d'éthyle, C) Le diméthylformamide a ensuite l'acétone, D) le diméthylformamide a ensuite tétrahydrofuranne, E) le diméthylformamide a ensuite nitrile, F) le diméthylformamide a ensuite tétrachlorure de carbone, G) le diméthylformamide a ensuite chlorure de méthylène, H) le diméthylformamide a ensuite toluène, I) le diméthylformamide a ensuite J) le diméthylformamide a ensuite l'éther isopropylique, K)le diméthylformamide a ensuite N-méthyl pyrrolydone, L) le diméthylformamide a enfin é méthyl acétamide. un volume d'environ 1350 cm3. du produit attendu. en remplaçant le diméthyl réaction par une même été remplacé par de été remplacé par du été remplacé par de l'acéto- été remplacé par du été remplacé par du été remplacé par du été remplacé par du été remplacé par de dioxanne, été remplacé par de la té remplacé par du di- Exemple 6: Acide 3-acétoMméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acêtamido/ceph-3-ème, 4-carboxyligue isomre syn 18 2462439 On introduit en 2 à 3 minutes sous agitation et en atmosphère d'azote, 227,5 g de chlorure de tosyle dans 750 cm3 de diméthylacétamide à 20 C. On refroidit la solution à 0+ 2 sous agitation et en atmosphère d'azote puis introduit en pluie, en 10 à 15 minutes et en maintenant entre O et + 20C, 595 g d'acide 2-(2-trityl- amnino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn. On maintient sous agitation et atmosphère d'azote à O + 2 C jusqu'à dissolution totale soit pendant 15 minutes environ. On obtient une solution dans laquelle on introduit en à 25 minutes en maintenant à O + 2 C, 166 cm3 de triéthyl- amine. Cette solution maintenue à.O00 es* introduite imnédiatement dans une solution maintenue à -70 C d'acide 7-amino céphalos- poranique préparée extemporanément comme suit: On amène 2,5 litres de chlorure de méthylène à la température de -15, -18 C par injection d'azote liquide et d'azote gazeux, puis introduit en 3 à 4 minutes 250 g d'acide 7-amino céphalosporanique. On ajoute ensuite en maintenant la température à -15 C, 383 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale de l'acide 7-amino céphalosporani- que, on refroidit à -70, -750C par injection d'azote liquide. L'introduction de la solution dans le diméthyl acétamide terminée, on rince le ballon et le système d'introduction avec deux fois 50 cm3 de chlorure de méthylène et maintient le mélange réactionnel entre -70 et 750C sous agitation pendant 30 minutes puis introduit en maintenant à -70 i -750C, la solution constituée par 250 cm3 d'acide acétique et 125 cm3 de chlorure de méthylène. On agite entre -70 et -75 C puis ajoute, en laissant monter la température à -600C, 500 cm3 d'eau déminéralisée à O, + 50C. On maintient sous agitation et azote puis réchauffe pour amener à 12, -15 C et verse, sous agitation dans 10 litres d'eau déminé- ralisée à 18-200C0. On obtient une émuLsion dans laquelle on introduit sous agitation une solution de 375 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Bé et 375 cm3 d'eau. On laisse décanter et sépare les deux phases puis réextrait avec 250 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique avec 3 fois 2500 cm3 d'eau déminéralisée puis la concentre sous vide (température du bain inférieure ou égale à 30 C) jusqu'à un volume de 1250 cm3. On obtient une solution sirupeuse d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2tritylamino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On ajoute à cette solution sirupeuse une solution à 18-20 C de 300 cm3 d'eau déminéralisée et 1200 cm3 d'acide formique à 98. On obtient une solution que l'on agite à 30-35 C sous vide pendant deux heures 30 minutes. Une cristallisation de triphénylcarbinol se produit, on refroidit à 1820 C, essore, lave par empâtage avec un mélange de 625 cm3 d'eau déminéralisée et 312 cm3 d'acide formique. On obtient 292,5 g de triphényl carbinol. La solution formique est coulée en 1 minute dans 10 litres d'eau déminéralisée à 18-20 0C. On agite à 15-20 C puis ajoute 2500 g de sulfate d'ammonium, agite pendant 15 minutes puis ajoute à nouveau 1250 g de sulfate d'ammonium. On agite une heure à 15-20 C, essore, lave par empàtage avec 3 fois 625 cm3 d'eau déminéralisée à % d'acide formique à 0 + 5 C. On sèche sous vide à 20-25 C et obtient le formiate de l'acide attendu. Le formiate est introduit en pluie dans 2080 cm3 d'alcool éthylique pur. On porte à 50-55 C maintient à cette température pendant 30 minutes, refroidit à 18-20 C et agite une heure à cette température. On essore, lave avec 2 fois 415 cm3 d'alcool éthylique pur, sèche et obtient le produit attendu. Exemple 7: Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère son On opère selon les conditions indiquées ci-dessus à l'exemple 6. La seule différence suivante a été apportée au mode opératoire: A/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique préparée extemporanément est introduite après avoir été refroidie à -400C (au lieu de -700C), B/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 5 litres de chlorure de méthylène et a été introduite après refroidissement à -400C0. C/ La solution dtacide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 250 cm3 de triéthylamine et a été introduite après refroidissement à -400C. D/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 3,7 litres de chlorure de méthylène et 250 cm3.- de triéthylamine et a été introduite après refroidissement à -400C. E/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 5 litres de chlorure de méthylène et 250 cm3 de triéthylamine et a été introduite après refroidissement à -40oc. F/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique préparée extemporanément est introduite après avoir été refroidie à -20 C. G/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 5 litres de chlorure de méthylène et a été intro- duite après refroidissement à -20 0C. H/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 250 cm3 de triéthylamine et a été introduite après refroidissement à -200C. I/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 5 litres de chlorure de méthylène et 250 cm3 de triéthylamine et a été introduite après refroidissement à -20 C. Exemple 8: Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxvimino acétamido /ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn On introduit sous agitation et azote sec, 192 g d'acide 2- (2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétique isomère syn dans 600 cm3 de diméthyl acétamide sec maintenu à 20-25 C, agite après addition. On introduit ensuite en maintenant la m4me température, 133 cm3 de triéthylamine. Ltintroduction terminée, on maintient le mélange réactionnel à 20-25 C, le refroidit ensuite à -15, -170C, puis introduit lentement en maintenant la solution à -15, -17OC la solution suivante anhydre: 182,5 g de chlorure de tosyle dans cm3 de diméthylacétamide. 4 On obtient une suspension jaune que l'on amène à -18, -200C, maintient à cette température sous agitation d'azote pendant une heure puis introduit lentement à cette température cette suspension dans une solution maintenue entre -70 et -750C d'a- cide 7-amino céphalosporanique préparée extemporanément comme suit: dans 2 litres de chlorure de méthylène refroidit à -150, -18eC, on ajoute 200 g dtacide 7-amino céphalosporanique. On ajoute ensuite en maintenant la température à -15, -180C, 307 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale de l'acide 7-amino céphalosporani- que la solution est refroidie entre -70 et -75 C. On rince après introduction de la solution diméthyl- acétamide, le système d'introduction avec 100 cm3 de chlorure de méthylène à -20 -250C. On maintient le mélange entre -70 et -75 C sous agitation et azote puis introduit dans les mêmes conditions, une solution de 200 cm3 d'acide acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthy- lène. On agite à -70, -75 C, puis introduit en laissant la température remonter Jusqu'à -500 C, 400 cm3 d'eau déminéralisée à 0o + 5 C. On réchauffe à O + 50C et ajoute une solution composée de 400 cm3 d'acide formique et 400 cm3 d'eau déminéralisée et aJoute pour amorçage 1 g de formiate d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2- méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn obtenu précédemment. On laisse remonter la température jusqu'à 15 - 20OC met sous vide et distille le chlorure de méthylène tout en introduisant 2200 cm3 d'eau déminéralisée. Apres distillation du chlorure de méthylène, on maintient sous vide et sous agitation entre 18 et 20 C pendant 30 mi- nutes puis revient à la pression normale, refroidit entre 0 et + 50C, maintient sous agitation à cette température, essore, puis lave par empftage avec deux fois 400 cm3 d'eau à 5 % d'acide formique à une température de 0 + 50C. On sèche à 25-30 C et obtient le formiate d'acide 3- acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Le formiate est tamisé puis introduit en pluie dans 1725 cm3 d'alcool éthylique à 100, à 20-25 C. On porte à -550C et y maintient pendant 30 minutes sous agitation. On refroidit à 18-20 C et agite à cette température pendant une heure. On essore, lave avec deux fois 345 cm3 d'alcool éthylique à 100 %, sèche sous vide et obtient le produit attendu. Exemple 9: Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn On opère selon les conditions indiquées ci-dessus à l'exemple 89 la seule différence suivante a été apportée au mode opératoire: Après addition de la triéthylamine à l'acide 2-(2-amino 4- thiazolyl)2-méthoxyimino acétique isomère synt, le mélange est refroidi à 0 C. On introduit alors le chlorure de tosyle dilué dans le diméthylacétamide en 15 à 20 minutes. La réaction d'amidification réalisée par addition de l'acide 7-amino céphalosporanique au mélange préparé comme ci- dessus est alors réalisée en 30 minutes. Exemple 10: Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn On opère selon les conditions indiquées ci-dessus à l'exem- ple 8. La seule différence suivantea été apportée au mode opératoire: A/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique préparée extemporanément est introduite après avoir été refroidie à -200C. B/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 4 litres de chlorure de méthylène et a été intro- duite après refroidissement à -20 C. C/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 204 cm3 de triéthylamine et a été introduite après refroidissement à -20 C. D/ La solution d'acide 7-amino céphalosporanique a été préparée en utilisant 4 litres de chlorure de méthylène et 204 cm3 de triéthylamine et a été introduite après refroidissement à -20 C. REVENDICATIONS 1/ Procédé de préparation des produits de formule générale I: 9 )n R-îCONHi R3 XOR1 0 NX \OR O 02A isomère syn dans laquelle R représente un radical phényle, thiényle, furyle ou thiazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou subs- titués au plus par deux substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, le radical amino et les radicaux amino protégés, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués soit R1 représente un radical acyle, R2 et R3 sont tels que: ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 représente un atome d'hydrogène et R2 représente: - soit un atome d'halogène, - soit un radical alkyle, cycloalkyle, alkoxy ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, - soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle, - soit un radical -NH-1-Alk dans lequel Alk est un alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - soit un radical -CH2-S-R5 dans lequel R5 représente ou bien un hétérocycle à 5 ou 6 cha nons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi S, N et O et éventuellement substitué ou bien R5 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou bien R5 représente un hétérocycle condensé, - soit un radical azidométhyle, A représente un atome d'hydrogène 'un équivalent d'un métal 24 2462439 alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou un groupement ester, n représente un entier de O à 2p procédé caractérisé en ce que l'on traite d'abord dans un solvant, et éventuellement en présence d'une base, un produit de formule II: R--C02A1 II 2 1 OR dans laquelle R et R1 ont la signification précédente et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium ou d'une base organique aminée, par un produit de formule III: R4 S02Ha1 III dans laquelle R4 représente un radical alkyle, aryle ou aral- kyle éventuellement substitué et Hal représente un atome d'halogène et fait agir, dans un solvant et éventuellement en présence d'une base, le produit résultant sur un produit de formule IV: (O) t n H2 S. -R3 R2 C02A 2. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule I:- $ A (O)nI CONH I IA sO dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe- ment protecteur du groupement amino, Rl1 représente un groupe- ment protecteur du groupement hydroxyle ou un radical alkyle, 2462439 alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, R'2 représente un radical acétoxy, 1-méthyl 1(H)-tétrazol- -yl thio, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl thio ou azido, nt représente 0 ou 1 correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un radical 2-amino 1,3-thiazol-4-yle ou 2-amino protégé 1,3-thiazol-4-yle, R1 a les valeurs de Rt1] A représente un atome d'hydrogène, R2 représente -CH2-Rt2 dans lequel R'2 a les valeurs précédentes et n a les valeurs de n't procédé caractérisé en ce que l'on traite d'abord dans un solvant et éventuellement en présence d'une bases un produit de formule IIA: NHR' ss 2A1 IIA 2 1 Ri1 dans laquelle R' et Rt'1 ont la signification précédente et A1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, par le chlorure de tosyle et fait agir le produit résultant dans un solvant et en présence d'une base sur un produit de formule IVA: H2N S IVa N CH -R' 2- 2 C02H dans laquelle R'2 et nt' ont la signification précédente. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant dans lequel on fait agir le produit de formule III sur le produit de formule II ou le chlorure de tosyle sur le produit de formule IIA est choisi dans le groupe formé par l'acétone, le diméthylacétamide, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le tétra- 26 2462439 chlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le toluène, le dioxanne, l'éther isopropylique, la N-méthyl pyrrolidone et le diméthylformamide. 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant dans lequel on fait agir le produit de formule III sur le produit II ou le chlorure de tosyle sur le produit de formule IIA est le diméthylacétamide. 5. Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant dans lequel on fait agir sur le produit de formule IV ou IVa respectivement, le produit résultant de l'raction du produit de formule III sur le produit de formule II, ou le produit résultant de l'action du chlorure de tosyle, sur le produit de formule IIA, est le chlorure de méthylène. 6. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la base en présence de laquelle on opère éventuellement au cours des différentes phases du procédé est la triéthylamine. 7. Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'action du produit de formule III sur le produit de formule II ou l'action du chlorure de tosyle sur le produit de formule IIA ainsi que l'action des produits résultant de ces opérations sur les produits de formule IV ou IVa sont effec- tuées à basse température. 8. Procédé selon les revendications 1 à 7 de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy imino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on fait agir, à basse température, dans le diméthylacétamide et en présence de triéthylamine, le chlorure de tosyle sur l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl)2- méthoxyimino acétique isomère syn et fait agir dans le chlorure de méthylène et en présence de triéthylamine le produit résultant sur l'acide 7-amino céphalosporanique. 9. Procédé selon les revendications 1 à 7, de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamidof ceph-3-ème 4-carboxylique isomère son, caractérisé en ce que l'on fait agir à basse température, dans le diméthylacétamide et en présence de triéthylamine, le chlorure de tosyle sur l'acide 2-(2tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn et fait agir dans le chlo- 27 2462439 rure de méthylène et en présence de triéthylamiueo, le produit résultant sur l'acide 7-amino céphalosporanique.