FR 2473509 A1 19810717 FR 8024830 A 19801121 La présente invention concerne des composés qui sont des analogues des prostaglandines naturelles. Les prostaglandines naturelles sont des composés alicycliques apparentés à l'acide prostanoique. La structure des prostaglandines naturelles peut être représentée par la formule: ' 0 2 CO2. 210 C2 112 19 I OH Par convention, les atomes de carbone de la formule I sont numérotés successivement à partir de l'atome carboxylique de carbone. Une caractéristique stéréochimique importante de la formule I est l'orientation trans des chaînes latérales C -C7 et C13-C20, orientation commune à toutes les prostaglan- dines naturelles. Dans la formule 1, comme partout ailleurs dans le présent mêmoire, les liaisons en trait plein () constituent un plan de référence (comme le noyau cyclopentyle ou les liaisons existant parmi les atomes C1-C7 et C13-C20); une liaison en traits interrompus (--à) indique une liaison de covalence qui se prolonge au-dessous de ce plan de référence (configuration a); tandis qu'une liaison cunéiforme ( _) représente une direction au-dessus de ce plan (configuration À). Toutefois, dans certaines structures, une liaison sinueuse (-'%) désigne l'orientation d'une liaison de covalence soit au-dessus soit au-dessous d'un plan de référence. Dans toutes les prostaglandines naturelles, il existe un groupe hydroxyle au niveau de l'atome C15 orienté au-dessous du plan dans lequel l'atome C15 est situé. Dans le système de définition de la stéréochimie selon Cahn-Ingold et Prelog, ce groupe hydroxyle de l'atome C15 est en configuration S. L'in- version de l'orientation du groupe hydroxyle de l'atome C15, en sorte que le groupe fait saillie au-dessus du plan dans lequel l'atome C15 est situé, représente la configuration R. Des recherches récentes ont montré que les prostaglan- dines sont disséminées dans les tissus d'animaux et produisent des effets biochimiques et physiologiques dans divers systèmes de l'organisme des mammifères. Les prostaglandines stimulent la contraction du muscle lisse gastrointestinal in vivo et in vitro. Chez les chiens, les prostaglandines PGA1, PGE, et PGE2 inhibent la sécrétion gastrique. La prostaglandine PGA1 déploie une activité similaire chez l'homme. Les prostaglandines naturelles et certains de leurs analogues protègent également la muqueuse gastrique d'une ulcération sous l'effet d'agents anti-inflammatoires non stérol- diques. Dans les voies respiratoires de la plupart des mammi- fères, les composés PGE et PGF affectent des préparations in vitro du muscle lisse de la trachée. En particulier, les pros- taglandines PGE1 et PGE2 relaxent le muscle lisse tandis que la prostaglandine PGF2a le contracte. Le poumon chez l'homme renferme normalement les composés PGE et.PGF; par conséquent, certains cas d'asthmes bronchiques peuvent impliquer un désé- quilibre de la production ou du métabolisme de ces composés. Les prostaglandines sont impliquées dans certains mécanismes hématiques chez les mammifères. La-prostaglandine PGE1, par exemple, inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines in vitro. Dans le système cardiovasculaire de différents mammi- fères, des composés des classes des prostaglandines PGE et PGA sont des vasodilatateurs>tandis que ceux de la classe de la prostaglandine PGF sont des vasoconstricteurs, en raison de l'action qui s'exerce sur le muscle lisse des vaisseaux. En gastroentérologie, ils peuvent aider au traitement ou à l'inhibition des ulcèrespeptiques et de divers troubles impliquant la motilité, la sécrétion et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Dans le système respiratoire, ils peuvent se montrer bénéfiques dans le traitement de l'asthme bronchique et d'autres troubles impliquant une bronchoconstriction. En hématologie, ils peuvent se révéler utiles comme agents anti-coagulants dans des troubles tels que la thrombose vei- neuse, l'occlusion coronaire thrombotique et d'autres affections impliquant des thrombi. En ce qui concerne les troubles circulatoires, ils offrent un intérêt thérapeutique dans les cas d'hypertension, dans la pathologie des vaisseaux périphériques et dans le cas des troubles cardiaques. Les références suivantes constituent un inventaire assez complet des aspects chimiques physiologiques et pharma- cologiques des prostaglandines. "The Prostaglandins," Vol. I, P. Ramwell, Ed., New York, Plenum Press, 1973; "'Ann. N.N. Acad. Sci"., 180: 1-568 (1971); Higgins and Braunwald,"J. Am. Med. Assn.," 53:92-112 (1972); Osterling, Marozowich, et Roseman, "J. Phar. Sci.", 61: 1861-1895 (1972); et Nakano, "Resident and Staff Phys." 19: 92, 94-99 et 102-106 (1973). A. Des composés en rapport avec les analogues 16-hydroxy- liquesde carbinol des prostaglandines sont décrits dans la demande de brevet des Pays-Bas mise à l'Inspection Publique sous le n 75-03553 et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 965 143. Ce dernier brevet concerne des analogues 16- hydroxyliquesde prostaglandines qui sont des acides et des esters. Ces composés répondent à la formule générale: i CH -Y-(CH2) COOR1) %t Z T C- C RE R3 6R5À7 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6 et R7 peuvent représenter de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R8 est un groupe alkyle contenant 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe cyclo- alkyle contenant 5 à 7 atomes de carbone. Les composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 965 143 qui se rapprochent le plus par leur structure des composés faisant l'objet de la présente invention sont les suivants: - -2473509 EXEMPLE 12 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 965 143. (+) > -'Co2cH3- HO' Il s'agit du 7-E3(R)-hydroxy-29-(4(R)-hydroxy-trans- l-octényl)-5-oxocyclopentane]-la-heptanoate de méthyle racé- mique (ester méthylique analogue au composé TR 4706 de la pré- sente invention, qui est un analogue de type carbinol)-. EXEMPLE 14 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 965 143. (+) - A -2CH -, HO - Il s'agit du 7-[3(R)-hydroxy-2-(4(RS)-4-hydroxy-4- méthyl-trans-l-octényl) -5-oxocyclopentane]-la-heptanoate méthy- liqueracémique(l'ester méthylique analogue au composé TR 4698 de l'inventions qui est un analogue du type carbinol). Il est-indiqué d'une façon-générale dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 965 143 précité que les acides et les esters décrits ont la faculté "... d'inhiber la sécré- tion gastrique stimulée par des sécrétagogues tels que l'hista- mine et la pentagastrine.... sans présenter en même temps les puissants effets secondaires indésirables exercés par les substances apparentées. En outre, ces composés sont des inhibi- teurs de l'agglutination des plaquettes sanguines et, qui plus est, ils sont doués de propriétés contraceptives et broncho- dilatatrices". Ce même brevet des-Etats-Unis d'Amérique ne donne aucune indication biologique toncernant l'activité de composés quelconques qui sont décrits et/ou revendiqués. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 965 143 pré- cité décrit également des composés portant un groupe méthylène adjacent à l'atome C-16 et porteur d'un groupe cycloalkyle. EXEMPLE 22 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 965 143. t(+) X. /I02CH3 HO Il s'agit du 7-[3(R)-hydroxy-29-(4(RS)-4-cyclohexyl- méthyl)-4-hydroxy-4-méthyl-l-trans-l1-butényl)-5-oxocyclopentane]- lo-heptanoate de méthyle. EXEMPLE 43 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 965 143. (*+) A' C02CH3 - OH Il s'agit du 7-[2P(4-(RS)-4-cyclohexylméthyl-4-méthyl- 4-hydroxy-trans-l-butényl)-5-oxocyclopent-3-ène]-lo-heptanoate méthylique racémique. Les deux composés cycloalkyliques décrits dans ledit brevet des EtatsUnis d'Amérique sont des esters. En outre, au moins un groupe méthylène sépare la portion cycloalkylique de la position C-16. Comme décrit en détail dans ce qui suit, les essais biologiques comparatifs effectués conformément à l'invention et portant sur les analogues de prostaglandines du type ester à substituants alkyle décrits dans le brevet des Etats-Unis r d'Amérique n 3 965 143 précité et les nouveaux carbinols à substituants alkyle indiquent que chez ces derniers, les effets secondaires indésirables sont notablement réduits. B. D'autres composés en rapport avec les analogues de 16-hydroxyprostaglandine du type carbinol de la présente in- vention sont décrits dans le brevet des Pays-Bas n 73-10776 et dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 274 769 déposée au nom de Lederle de l'American Cyanamid Company (on se référera à "Lederle" ci-après). Lederle décrit des acides et des esters d'analogues de 16-hydroxy-prostaglan- dine. Les composés de Lederle répondent à la formule suivante: y *,Z- R3 ú Ri, R R1 -" \R2 dans laquelle R3 est un groupe hydroxy ou alkoxy et R2 peut être un groupe de formule -C=C4-CH2-R" dans laquelle R" est un groupe alkyle à chaine droite ayant 2 à 10 atomes de carbone, substitué avec un radical hydroxytriphénylméthoxy ou un groupe alkyle à chaîne droite ayant 2 à 6 atomes de carbone et portant un groupe ramifié ayant 1 à 3 atomes de carbone. De nombreux exemples d'analogues de prostaglandine du type 16hydroxyacide et ester sont décrits. Conformément à Lederle, les esters et acides "... peuvent être utilisés comme agents-hypotensifs, agents anti- ulcéreux, agents destinés au traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'érosion gastrique, agents de protection contre les troubles ulcérogènes et d'autres troubles gastriques asso- ciés avec l'utilisation de divers agents anti-inflamimatoires non stéroïdiques, comme bronchodilatateurs, agents anti-microbiens, anticonvulsifs, abortifs, agents de déclenchement du travail, agents déclenchant la menstruation, agents de limitation de la fertilité, agents régulateurs du système nerveux central, agents régulateurs de la rétention du sel et de l'eau, diuré- tiques, agents régulateurs du métabolisme des matières grasses et agents abaissant la cholestérolémie. Des renseignements biologiques sont présentés pour six composés seulement parmi les nombreux acides et esters décrits. Les propriétés anti-ulcéreuses, anti-sécrétion gastrique et bronchodilatatrices sont donnéespour deux analogues de 16- hydroxyprostaglandines (pages 22 et 25), à savoir l'acide 9- oxo-16-hydroxyprostanoique et l'acide 9-oxo-16-hydroxy-13-trans- proténolque. En résumé, les deux demandes de brevets des Pays-Bas mises à l'Inspection Dublique qui ont été commentées ci-dessus ne décrivent que des analogues de prostaglandines qui sont des acides et des esters. Parmi ces analogues, il n'est question que de radicaux alkyle et de radicaux cycloalkyle. Dans la dernière classe de composés, Ieradical cycloàlkyle est séparé de la position C-16 par l'interposition d'au moins un groupe méthylène. Ces demandes ne laissent pas entrevoir le fait que les alkyl- carbinols, les carbinols cycliques et bicycliques et les esters de la présente invention se distinguent par l'activité blolo- gique inattendue qui sera démontrée dans ce qui suit. La présente invention concerne: (a) des analogues de prostaglandines E de formule: O, CH2) 6-CH2OH R2 R3/R4I HO _ -R5 Ho CR45 I 1 6 dans laquelle R1 et R2 sont de l'hydrogène; R3 est un-atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou forme avec R4 un groupe méthylène ou une chaîne méthylénique alkylée inférieure ayant 4 ou 5 atomes de carbone, de manière à constituer un groupe cycloalkyle ou un groupe cycloalkyle à radical alkyle inférieur, pentagonal ou heptagonal, ou forme avec R4 un groupe bicycloalkyle ou bicycloalcényle de formule: CH2)q H c (CH 2) C H H R6 de manière à former un composé bicycloalkylique ou bicyclo- alcénylique, p étant un nombre entier de valeur égale à O ou 1 et _ étant un nombre entier de valeur égale à 2 ou 3 et la double liaison de ce groupe bicycloalcé- nylique étant située dans le pont correspondant à l'in- dice '; R4 R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou forme avec R3 un groupe cycloalkyle ou bicycloalkyle ou un groupe bicycloalcényle comme défini cidessus ou forme avec R5 une chaîne méthylénique de trois atomes de car- bone, de manière à constituer un noyau cycloalkyle de 4 atomes de carbone; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou forme avec R4 un groupe cycloalkyle comme défini ci-dessus; et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite de 3 atomes de carbone. (b) des analogues de prostaglandine E de formule III H2)6-Co2CH3 r! v R_ R. III dans laquelle: R1 et R2 représentent de l'hydrogène; R3 est un atome d'hydrogène ou forme avec R4 un groupe méthylène ou une chaine méthylénique à radical alkyle inférieur et de 4 atomes de carbone, de manière à cons- tituer un groupe cycloalkyle hexagonal, ou bien R3 forme avec R4 un groupe bicycloalkyle ou bicycloalcényle de formule: CCH2)q H - C- (CH 2)- C- H 1 6 H R6 de manière à constituer un composé bicycloalkylique ou bicyclo- alcénylique, p étant un nombre entier de valeur égale à O ou 1 et q étant un nombre entier de valeur égale à 2 ou 3, la double liaison du groupe bicycloalcénylique étant située dans le pont correspondant à l'indice _; R4 forme avec R3 un groupe cycloalkyle, bicycloalkyle ou bicycloalcényle comme défini ci-dessus ou forme avec R une chaine méthylénique de 3 atomes de carbone, de manière à constituer un groupe cycloalkyle ayant 4 atomes de carbone; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou forme avec R4 un groupe cycloalkyle comme défini ci-dessus; et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ayant 3 atomes de carbone. (c) des organolithiocuprates de formule IV: Rr [Lig]XLi Cu - Rt dans laquelle Lig représente un ligand solubilisant. En général, Lig est une tri-(dialkylamino)phosphine de 6 à 12 atomes de carbone, une trialkylphosphine de 3 à 12 atomes de carbone, une diarylphosphine, un sulfure dialkylique ayant 4 à 8 atomes de carbone, un sulfure arylique ou un groupe di(trialkylsilyl)amino ayant 6 à 12 atomes de carbone. Lig peut être par exemple un groupe tri-(diméthylamino)phosphine, tri-(n-butyl) phosphine, diphénylphosphine, diisopropylsulfure, dibutylsulfure, phényl- sulfure ou di-(triméthylsilyl)amino. Rr est un iodure, un thiophénylate, un groupe alcyn-l-yle ayant 3 à 8 atomes de carbone ou un groupe Rt; Rt est un radical de formule: /2 /R3 R4 R1 OA R dans laquelle A est un groupe labile sous l'action d'un acide, proté- geant la fonction hydroxyle, généralement un groupe tétrahydropyrann-2yle, trialkylsilyle, triarylsilyle, alkoxyalkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe triarylméthyle; et en particulier un groupe tétrahydro- pyrann-2-yle, diméthyl(tertio-butyl)silyle, diméthyl- isopropylsilyle, triméthylsilyle, l-éthoxyéthyle, éthoxy- méthyle, 1-méthoxyéthyle, méthoxyméthyle, 2-éthoxy- prop-2-yle, 2-méthoxyprop-2-yle ou triphénylméthyle; R3 et R4 ou R4 et RS forment un groupe cycloalkyle comme défini ci-dessus ou bien R3 et R4 forment un groupe bi- cycloalkyleou bicycloalcényle commme défini ci-dessus; R6 a la définition donnée ci-dessus; et X est un nombre entier égal à 1 ou 2. (d) des procédés de préparation d'organolithiocuprates de formule IV -Rr [Lig]xLi +Cu-- IV Rt (e) un procédé de synthèse d'un analogue de prostaglandine de formule V: (CH2) 6-T /R2 /R34 VR HO 5 O R1 OH R6 dans laquelle T représente un groupe CH2OH, -C-O-H ou o -C-OR(o R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone) par réaction d'un organolithiocu- prate de formule IV avec une 2-cyclopentène-l-one substi- tuée de formule VI: (CH2)6-T' VI AO-' C (dans laquelle T' est un groupe -CH2OA ou -C-O-R) pour former un composé intermédiaire de formule VII: (CH2) 6-T' /R2 /R3/4 VII AO ", R O t R5 R1 OA R6 qui est hydrolysé avec un acide faible pour former la prostaglandine V; (f) des alcools iodovinyliques de formule VIII: R2 R 4 I/3 4 H R5 VIII; R1 R6 dans laquelle R3 et R4 ou R4 et R5 forment un groupe cycloalkyle comme défini ci-dessus, ou bien R3 et R4 forment un groupe bicycloalkyle ou bicycloalcényle comme défini ci-dessus; (g) des procédés de préparation d'alcools iodovinyliques de formule VIII; (h) des alcools à groupe iodovinyle protégé de formule IX: 12R3 R4 4R5 IX,; RA Rlx (i) des procédés de préparation d'alcools à groupe iodovi- nylique protégé de formule IX. Les composés de la présente invention, de formules II et III, sont préparés par addition conjuguée en 1,4 d'une 2- cyclopentène-l-one substituée et d'un organolithiocuprate comme décrit par Sih et collaborateurs dans "J. Amer. Chem. Soc." 97, 857 et 865 [1975] et dans les référence bibliographiques citées dans leur article. La réaction est conduite dans divers solvants inertes dont l'éther, le tétrahydrofuranne, l'hexane,- le pentane et le toluène sont des exemples représentatifs. L'atmosphère inerte peut être réalisée par l'utilisation d'ar- gon ou d'azote. Les analogues de prostaglandine des formules II et III sont préparés conformément à la séquence réactionnelle illustrée sur le tableau A donné ci-après. ( TABLEAU A Rr +,--. [Lig]XLi CuZ. IV Rs /2 /R3 R46 Solvant inerte (a) Atmosphère inerte -80 à +10 C (b) H+ (c) H+ à 450C t VI HO' CH2) 6-T R V 2 /R3 R4 OH \R + (CH2) 6-T s AO' \ -'O (A 0i La réaction de la 2-cyclopentène-1-one substituée conve- nablement choisie, de formule VI: A (CH2)6 -T M1 6 AO' avec l'organolithiocuprate de formule IV: Rr [Lig]XLi Cu+ __ t dans un solvant inerte en atmosphère d'azote à une température de -80 à +10 pendant environ 0,25 à 3 heures donne le composé intermédiaire de formule VII: (CH2)6-T' R5 AO- R1 OA R L'hydrolyse du composé intermédiaire VII donne le composé V. L'hydrolyse chimique peut être effectuée par traite- ment avec un mélange d'eau et d'un acide faible, par exemple un mélange d'acide acétique et d'eau à 65:35 volume/volume, en présence de 10 %O de tétrahydrofuranne à une température d'environ 20 à 45 C pendant environ 0,5 à 48 heures. Tous les composés de l'invention peuvent être isolés des mélanges réactionnels et purifiés par des opérations bien connues en chimie organique. Par exemple, les composés peuvent être isolés par dilutton du mélange réactionnel avec de l'eau, extraction avec un solvant non miscible à l'eau tel que le benzène, le cyclohexane, l'éther, l'acétate d'éthyle, le chlo- rure de méthylène, le toluène, etc.; chromatographie; distilla- tion; ou plusieurs de ces opérations. La purification de ces composés peut être effectuée par des opérations bien connues dans la pratique pour la purification des prostaglandines, des lipidesdes acides gras et des esters gras. Pour purifier les composés obtenus par les procédés de l'invention, on peut uti- liser des procédés tels que la chromatographie de partage en phase inversée; la distribution à contre-courant; la chromato- graphie par adsorption sur du silicate de magnésium lavé avec un acide, du gel de silice neutre ou lavé avec un acide, de l'alumine ou de l'acide silicique; la chromatographie prépara- tive sur papier; la chromatographie préparative sur couche mince; la chromatographie liquide-liquide sous haute pression; la chromatographie gaz-liquide; et des combinaisons de ces opérations. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont étédé- terminés dans ledeutérochloroforme et les spectres infrarouges ont été déterminés dans le chloroforme, sauf spécification con- traire. La chromatographie analytique sur couche mince a été conduite sur des plaques "F254" de gel de silice "160"1 de 0,2 mm et la chromatographie préparative sur couche mince a été con- duite en utilisant des plaques "F254"' de gel de silice "60" de 2,0 mm. Le "systèmeilt"est la phase organique provenant d'un mélange d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, d'iso-octane et d'eau dans une proportion de 11:2:5:10. Les taches ont été visualisées par la lumière ultraviolette et/ou en utilisant le réactif pulvérisable au sulfate cérique [voir K. Schreiber et collaborateurs, "J. Chromatography", 12, 63 (1962)]. Des sépa- rations chromatographiques sur colonne ont été effectuées sur un mélange à 85:15 de l'acide silicique et de terre de diato- mées, par exemple de "Celite", ou bien sur du gel de silice "60" en utilisant un gradient d'élution de benzène dans l'acé- tate d'éthyle ou d'hexane dans l'acétate d'éthyle ou d'hexane dans l'acétate d'éthyle, sauf spécification contraire. Les spectres de masse ont été déterminés à l'aide d'un spectrographe de la firme WARF, Inc., Madison, Wisconsin, ou de la firme Morgan Schaffer, Inc., Montréal, Canada. A. Préparation d'une 2-cyclopentène-l-one substituée. * Lorsque T' de la 2-cyclopentène-l-one VI substituée est O un groupe -C-O-R, la 2-cyclopentène-l-one substituée est prépa- rée selon la méthode décrite par Sih et collaborateurs dans "J. Amer. Chem. Soc.", 97, 865 (1975). Lorsque T' est un groupe -CH2OA, l-a 2-cy-clopentène-1- one substituée est l'isomère gauche naturel décrit dans "Tetra- hedron Letters, 2063 (1977), dont la synthèse est illustrée sur le tableau B et résumée ci-dessous. La réduction microbiologique asymétrique d'une 2-(CW- hydroxyalkyl)-cyclopentane-l,3,4-trione XV convenablement choisie donne la 2-(CO-hydroxyalkyl)-4R-hydroxy-cyclopentane-l,3-dione XVI correspondante (étape A, tableau B). La transformation du composé XV en composé XVI suit les modes opératoires décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 3 773 622 et utilise des micro-organismes appartenant aux ordres des Endomycétales, des Mililiales et des Eurotiliales en général, et aux espèces Dipodascus uninucleatus et Dipodascus albidus en particulier. Ces micro-organismes appartiennent au domaine public et on peut les obtenir des instituts auprès desquels ils sont déposés (American Tissue Type Collection [Bethesda, Maryland] ou National Regional Research Laboratory, U.S.D.A. [Peoria, Illinois]). L'a- vantage de la réduction microbiologique en groupe carbonyle de l'atome C4 du composé XV réside dans le fait qu'elle assure la chiralité du groupe hydroxyle que nécessitent les analogues de PGE1. La réduction chimique donne d'autre part un mélange des 2-(CO-hydroxyalkyl)-4RS-hydroxy-cyclopentane-l,3-diones. L'acylation ou l'alkylation du composé XVI dans des conditions alcalines à une température de -25 à 1OO*C (étape B, tableau B) donne un mélange des isomères énoliques XVII et XVIII correspondants. TABLEAU B Préparation des 2-cyclopentène-1-onesXII (A) Réduction microbiologiq u.(CH2)m / OH ue - XVI HO (B) OR' Acylation - ou 1 (CH2)m OH Alkylation > f:. HO (CH2)}moH O]:' XVIII R' fXVîîî (c) Séparation HO (D) ) m /0 (1) Réductio: m- - OH (2) H+ XVII HO a >n (CH2) mOH >, XIX I I (E];.)((CH2)m A - IX AO XV XVII HO NrJ U.P un C) LJi (CH2)m'-, OH _. Des agents acylants intéressants à utiliser dans cette étape sont le chlorure de benzoyle, le chlorure de mésitylènesulfonyle, le chlorure de pivaloyle et le chlorure d'acétyle (1 équivalent); des agents alkylants comprennent le 2-iodopropane, le 1- iodopropane, le 1-iodo-2-m6thylpropane et le 1- iodo-3-méthylbutane. Le symbole R' dans chacune des formules XVII et XVIII correspond au groupe acyle ou alkyle respectif du réactif utilisé: benzoyle, mésitylènesulfonyle, pivaloyle, acétyle, prop-l-yle, l-prop-2-yle, 2-méthylprop-l-yle et 3- méthyl-but-l-yle. Les conditions d'acylation ou d'alkylation sont semblables à celles qui sont indiquées dans la référence de Sih (pages 866-867 ettableau I page 867). En séparant l'isomère XVII (étape C, tableau B), en le réduisant à l'hydrure de lithium et d'aluminium, au borohydrure de lithium ou à l'hydrure de sodium et de bis-(2-méthoxyéthoxy)- aluminium à une température de -80 à +80 C selon le solvant utilisé (étape Dl du tableau B) et en éliminant ensuite le grou- pe acyle ou alkyle dans des conditions acides à une température de 20 à 35 C (étape; D2 du tableau B), on obtient la 2-(CO--hy- droxyalkyl)-4R-hydroxy-2-cyclopentène-l-one XIX correspondante. Les conditions de ces opérations sont là encore décrites dans la référence de Sih (page 867). La réaction du composé XIX avec le dihydropyranne ou un éther d'alkyle et de vinyle (éther de méthyle et de vinyle, éther d'éthyle et de vinyle, éther de propyle et de vinyle) dans des conditions catalysées par un acide ou en présence d'un chlorure de trialkylsilyle (chlorure de triméthylsilyle, chlo- rure de tertio-butyldiméthylsilyle) ou de bromure de triphényl- méthyle dans des conditions basiques et à la température am- biante (étape E du tableau B), on obtient une 2-cyclopentène-1- one IX substituée dont les groupes hydroxyle sont protégés avec un groupe A correspondant au réactif utilisé dans la réaction. Les 2-(C0-hydroxyalkyl)-cyclopentane-l,3,4-triones XV sont préparées à partir de cétoalcanols de formule: (CH2)> {> dans laquelle m est un nombre entier de valeur égale à 1-8 ou de préférence de valeur égale à 4-6. La condensation d'un céto- alcanol XX convenablement choisi avec un oxalate dialkylique dans un solvant convenable et en présence d'une base alcaline aux températures de reflux donne une 2-(CO -hydroxyalkyl)-5- (alkoxalyl)cyclopentane-l,3,4trione de formule: GO (CH2 H XXI dans laquelle, comme partout ailleurs dans ce qui suit, G est un groupe alkyle ayant i à 3 atomes de carbone. L'oxalate dialkylique peut être un oxalate de diméthyle, de diéthyle ou de dipropyle de formule générale (GO2C)2. Le méthanol, l'éthanol, le diméthoxyméthane ou le benzène constituent un solvant avan- tageux à utiliser dans cette réaction et le choix du solvant détermine la température de reflux. Des bases alcalines avan- tageuses à utiliser dans la réaction ci-dessus comprennent, entre autresle sodium métallique, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le propylate de so- dium, le tertio-butylate de potassiumou 1'hydrurede lithium. Un traitement du composé XXI à la chaleur, par catalyse acide, avec des sels de métaux lourds (hydroxyde de baryum, carbonate de manganèse, hydroxyde de calcium ou oxyde de thorium) ou avec une base aqueuse diluée (NaHCO3) élimine le groue 5-alkoxa- lyle en donnant la 2-(C3-hydroxyalkyl)-cyclopentane-l,3,4- trione XV correspondante. Des cétoalcanols XX sont préparés par deux voies de synthèse différentes. L'une d'elles utilise certains cétoalca- noates alkyliques comme composés de départ et l'autre utilise certains alcane-diènes. La première voie de synthèse est illustrée schématique- ment sur le tableau C et expliquée ci-après. ( TABLEAU C Synthèse de c'toalcanols XX à partir de cétoalcanoates alkyliques (A) Q (CH2) kTQ HX XH X(CH2)m C02G XXII (B) Réduction XXIII Q, Catalyse acide reflux Q ",CH2)m. N CO2G XXIV Q (C) ' H+> (CH2)m OH XXV À, (CH2)m OH XX l'l1 LJi u, La réaction du composé XXII convenablement choisi avec un glycol de formule: Q z Q (CH2) k HX XH (dans laquelle, comme partout ailleurs dans ce qui suit, X est un atome d'oxygène ou de soufre, Q est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone et k est égal à O ou 1) par catalyse acide au reflux (par exemple dans l'acide p-toluènesulfonique) donne le cétal de cétoalcanoate alkylique XXIV correspondant (étape A, tableau C). Par réduction du composé XXIV avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, l'hydrure de sodium et de bis-(2-méthoxyméthoxy)aluminium, avec un métal alcalin dans l'ammoniac liquide (réaction de Bouveault- Blanc) ou par hydrogénation sous pression dans des conditions catalytiques (nickel de Raney,Pd/C, Ag)'on obtientle cétoalcanol- cétal XXV correspondant. L'hydrolyse du groupe cétal dans des conditions acides à la température ambiante donne le composé XX. Des composés de départ XXII sont disponibles ou ont été décrits dans la littérature ("Agr. Biol. Chem." [Japon], 33: 1079 [1969]). Les composés XXII sont préparés par réaction de méthyl cadmium avec des chlorures d'O3alkoxycarbonylalcanoyle convenables, que l'on obtient quant à eux à partir d'acides dicarboxyliques ou d'alcanediènes convenablement choisis ("J. Chem. Soc.", 718 [1937]); "J. Am. Chem. Soc., 68: 832 [1946]). Les composés de formule XXI comprennent le 1,2-éthanediol, le 1,2propanediol, le 1,3-propanediol, le 1,3-butanediol, le 2,3-butanediol, le 2,4-pentanediol, et le 1,2-éthanedithiol. Le tableau D donne le schéma d'un second procédé de synthèse de cétoalcancls XX. TABLEAU D Synthèse de cétoalcandls XX à partir d'alcanediènes (A) (1) BH. (2) peroxyde XXVI ^^(CH2^) &N0 HO XXVII (B) *>, HO. (CH2)m9> XXVIII (D) Qtr (CH2) k-Q XH XH XXIIf catalyse acide Reflux (CH22)) m > (1) BH3 (2) peroxyde+ base XXX t1 (CH2) k t 4- CH (CH2)m OH XXXI (F) H+ >,W (CH2) m' OH Température ambiante (C) CH 3L i 3/ o0 XXIX XX r[% ",4 Ln NO C C H 2) M-- Les composés de départ que l'on peut utiliser pour cette synthèse sont des alcanediènes XXVI tels que le 1,4- pentadiène, le 1,5-hexadiène, le 1,6-heptadiène, le 1,7-octa- diène, le 1,8-nonadiène,le 1,9-décadiène, le 1,10-undécadiène, et le 1,11dodécadiène. CeS diènes sont disponibles dans le commerce ou sont préparés- à partir d'acides dicarboxyliques correspondants. La réaction du composé XXVI avec le borane (moins d'un équivalent) dans un solvant inerte, suivie du traitement avec un peroxyde (H202 ou peroxyde acétique) en présence d'une base et à une température de -25 à +250C donne un alcénol XXVII correspondant (étape A, tableau D). L'oxydation du composé XXVII par des opérations connues donne l'acide alcénolque XXVII (étape B, tableau D). On peut utiliser dans cette étape tout agent oxydant: réactif de Jones ("J. Chem. Soc." 39 [1946]); l'oxyde d'argent-(II); l'oxygène avec un catalyseur au platine; le chromate de tertiobutyle. Les conditions de la réaction dépendent de l'oxydant que l'on choisit. La réaction du composé XXVIII avec le méthyllithium dans un solvant aprotique à une température d'environ -25 à +60"C donne le cétoalcène XXIX (étape C du tableau D). A titre de variante, le composé XXVII est converti en un halogénure d'alcénoyle. Ce dernier est ensurte amené à réagir avec le chlo- rure de méthylmagnésium, le diméthylcadmiumou le diméthylzinc pour former le composé XXIX, ou bien on le fait réagir avec le sel de magnésium d'un dialkylmalonate (diméthyl-, diéthyl- ou dipropylmalonate), on l'hydrolyse, puis on le décarboxyle pour obtenir le composé XXIX. La fonction carbonylique du composé XXIX est protégée par réaction de ce composé avec un glycol XXIII (décrit ci- dessus) dans des conditions acides et au reflux pour obtenir le cétal cétoalcénique XXX (étape D, tableau D). La réaction du composé XXX avec le borane puis avec un peroxyde en présence d'une base à une température de -25 à +25"C donne le cétal cétoalcanolique XXXI (étape E, tableau D). L'hydrolyse du cétal en cétoalcanol XX correspondant est conduite dans des conditions acides et à la température ambiante (étape F, tableau D). 24 2473509 24- B. Préparation d'orqanolithiocuprates. La préparation de divers organolithiocuprates utilisés dans la présente invention est illustrée sur le tableau E ci- après et elle est décrite en détail à la suite de ce tableau. L'organolithiocuprate utilisé dans la réaction est préparé en solution avant la réaction avec la 2-cyclopentène-1- one et il est représenté par la formule IV suivante: Rr [Lig] xLi Cu[ _Rt, L'organolithiocuprate est préparé à partir de l'alcool iodovinylique de formule XXXVII. L'alcool iodovinylique de for- mule XXXV-II est préparé quant à lui à partir de la cétone ou de l'aldéhyde convenablement choisi en passant par un alcool acétylénique intermédiaire. Comme le fait apparaître le tableau E, l'alcool acétylénique intermédiaire peut être préparé de diverses façons. L'alcool acétylénique intermédiaire est ensuite converti en alcool iodovinylique correspondant. La fonction hydroxyle de l'alcool iodovinylique est protégée avec un groupe labile en milieu acide, apte à protéger cette fonction. A titre de variante, le groupe hydroxyle de l'alcool acétylénique peut être protégé avant la transformation de l'alcool en le composé iodovinylique correspondant. L'alcool iodovinylique à groupe hydroxy protégé est en- suite lithié avec le tertio-butyllithium puis amené à réagir avec un complexe Lig solubilisé d'un composé de cuivre-(I) tel que le composé (hexaméthylphosphorotriamide)2 cuivre(I) pentyne pour former l'organolithiocuprate désiré. TABLEAU E 2473509 R1 + H-E -R2 Br XXXIII H- E-Li L1 XXXVI R1 R2 R3 XXXV R3/ R4 - \ R5 R1 OH R6 R1 R2 cool acétylénique XXXIV Hydrure de d: luminum iode R5 R6 iisobutyla-.. R1 R2 XXXVIII R3 R4 R6 R5 XXXII / - N XXXVI I TABLEAU E (suite) R6 XXXVII R6 R1 R2 XXXVIII Alcool iodovinylique à groupe OH protégé t-BuLi R6 CuRr[Lig] X Rr [Lig] xLi Cu. t O'R XL ou R représente C-C-C3H7 et 3)7 R2 R3 R4 R représente C C C - R R1OA R6 I I Li XXXIX t Préparation de l'alcool iodovinylique et d'un organolithiocuprate. Comme le fait apparaître le tableau E, la cétone XXXII convenablement choisie est amenée à réagir avec le bro- mure acétylénique XXXIII correspondant en présence de magnésium métallique. L'alcool acétylénique intermédiaire XXIV est re- cueilli après chauffage du mélange au reflux (voir J. Amer. Chem. Soc., 93: 6967 [1971]).. A titre de variante, l'alcool acétylénique XXXIV inter- médiaire peut être préparé par réaction de l'oxyde alcénique XXXV convenablement choisi avec le complexe d'acétylure de li- thium et d'éthylènediamine XXXVI dans l'hexaméthylphosphoramide (voir "Bio. 89: 853 [1956]). Comme le fait apparaître le tableau E, l'alcool acé- tylénique intermédiaire XXXIV peut être converti en l'alcool iodovinylique XXXVII correspondant par addition à l'alcool acétylénique d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant tel que le toluène anhydre, suivie d'une addition d'iode dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne (THF) anhydre. (Voir "J. Amer. Chem. Soc.", 97: 857 [1975]). Le groupe hydroxyle de l'alcool iodovinylique XXXVII est ensuite protégé en bloquant la fonction hydroxyle avec du dihydropyranne ou de l'éther d'éthyle et de vinyle, avec catalyse acide, ou un chlorure de trialkylsilyle ou le bromure de triphénylméthyle avec catalyse basique, pour obtenir l'alcool protégé XXXVIII. (Voir J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973, page 95f). A titre de variante, la fonction hydroxyle de l'alcool acétylénique peut être protégée comme décrit ci-dessus et l'al- cool protégé peut être converti en alcool iodovinylique proté- gé correspondant, comme indiqué dans "J. Amer. Chem. Soc." 94: 7827 (1972) et 83: 1241 (1961). Les alcools iodovinyliques sont intéressants à utiliser comme composés intermédiaires dans la production d'un analogue de prostaglandine de la présente invention. L'alcool iodovinylique protégé est lithié au lithium métallique ou avec un alkyllithium (n-butyl-, sec.-butyl- ou tertio-butyl lithium)pour former le complexe lithio XXXIX. Ce dernier est amené à réagir avec le composé de cuivre -(I) solubilisé, par exemple le complexe d'hexaméthylphosphorotrïa- mide du n-propylacétylure de cuivre pour former l'organolithio- cuprate XL désiré. Le complexe (hexaméthylphosphorotriamide)2- 1 2 cuivre(I)pentyne est décrit en particulier dans "J. Amer. Chem. Soc.", 94: 7211 (1972) et dans "J. Org. Chem.", 31,4071 (1966). Le complexe de tri-n-butylphosphine et d'iodure de cuivre-(I) est décrit dans "Inorq. Synth.", 7: 9 (1963). Le complexe d'hexaméthylphosphorotriamide et d'iodure de cuivre-(I) est décrit dans "Prostaglandins,"7: 38 (1974). La préparation du phénylthio-cuivre est décrite dans "Synthesis", 602 (1974). Pour de plus amples détails sur les organolithiocuprates et leur application à la synthèse de prostaglandines naturelles, on se référera à "J. Amer. Chem. Soc.", 97: 857 et 865 (1975). L'organolithiocuprate est amené à réagir avec la 2-cyclopentène- 1-one substituée désirée de formule XI, comme indiqué sur le tableau A. Le tableau F suivant énumère des exemples d'analogues de prostaglandine de la présente invention, classés d'après la numérotation des exemples et d'après les numéros de référence des composés, et identifiés d'après le système de nomenclature correspondant à "Chemical-Abstracts". TABLEAU F N d'exemple 4 6 8 10 Procédé com- paratif A Procédé com- paratif B Procédé com- paratif C Procédé com- paratif D 12 N de référence du composé TR 4698 TR 4706 TR 4752 TR 4749 TR 4851 TR 4770 TR 4803 TR 4903 TR 4985 TR 4799 TR 4704 TR 4705 TR 4836 TR 4814 TR 4717 TR 4800 TR 4809 Nomenclature "Chemical Abstracts" 16-méthyl-l,lla,16RS-trihydroxy- prost-13E-ène-9-one lla,16RS-trihydroxyprost-13E- ène-9-one *1,11a,16R ou S-trihydroxy-17- diméthylprost-13E-ène-9-one 1,11a,16RS-trihydroxy-17RS- méthylprost-13E-ène-9-one 16,20-méthano-18RS-méthyl-l,lla, 16RS-trihydroxyprost-13E-ène- 9-one 16,18-méthano-l,lla,16RS-trihy- droxyprost-13E-ène-9-one 16,18-réthano-17,20-méthano- 1, lia, l6RS-trihydroxyprosta-13E, 19-diène-9-one 16,20-méthano-17,20-méthano- 1,11i,16RS-trihydroxyprost-13E- ène-9-one 17,17-propano-l,lla,16S-trihy- droxyprost-13E-ène-9-one 16,18-méthano-17,20-méthano-1, 11a,16RS-trihydroxyprost-13E- ène-9-one 11a,16RS-dihydroxy-16-méthyl-9- oxoprost-13E-oate de méthyle lla,16RS-dihydroxy-9-oxoprost- 13E-ène-l-oate de méthyle 11a,16R et S-dihydroxy-17,17- diméthyl-9-oxoprost-13E-ène-1- oates de méthyle 1la, 16RS-dihydroxy-17-méthyl-9- oxoprost-13E-oate de méthyle 11a,16RS-dihydroxy-16,20-méthano- 9-oxoprost-13E-ène-l-oate de méthyle 11a,16RS-dihydroxy-16,18-métha- no-17,20-méthano-9-oxoprosta-13E- 19-diène-l-oate de méthyle 11a,16RS-dihydroxy-16,18-métha- no-17,20-méthano-9-oxoprost-13E- ène-l-oate de méthyle 14 TR 4883 lla,16RS-dihydroxy-16,20-métha- no-17,20-méthano-9-oxoprost-13E- ène-l-oate de méthyle a TR 4978 la,16R et S-dihydroxy-17,17- propano-9-oxoprost-13E-ène-1- oates de méthyle b TR 4979 11,16RS-dihydroxy-9-oxo-17,17- propanoprost-13E-ène-l-oate de méthyle EXEMPLE 1 16-Méthyl-llla,16RS-trihydroxyprost-13E-ène-9-one (TR 4698). Le schéma réactionnel est représenté ci-dessous. 0 - -CC-C C3H7 0 3 7 (CH2)6-CH2OA + [Lig]XLi +Cu-, CH {CH2)6,-CH20A H2 OA C4 H9 AO-/ OA (a)Solvant inerte atmosphère inerte -78 C à 80 C (b) H+ (CH2)6-CH20A I 'l CH AO. CH2C-- - C4H9 jA (c) H+ à 35 C \ / C20H f 3 HO-' CH2-C --C4H9 OH A. Préparation de l'alcool iodovinylique. El-Iodo-4-méthyloct-lE-ène-4RS-ol]. On sèche à la chaleur sous atmosphère d'argon une portion de 12,2 g de tournure de magnésium dans une fiole de 500 ml équipée d'un agitateur à air,d'un condenseur et d'une ampoule à brome. Après refroidissement de la fiole, on ajoute ml d'éther anhydre puis une petite portion d'une solution de 33,9 ml de bromure de propargyle dans 60 ml d'éther anhydre suivie de 50 mg de chlorure mercurique. Lorsque le reflux spon- tané de l'éther a indiqué que la réaction a débuté, le reste de la solution de bromure de propargyle est ajouté goutte à goutte au mélange pour maintenir un reflux modéré. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité pen- dant encore une demi-heure. On ajoute ensuite au mélange réactionnel une solution de 25 g de 2-hexanone du commerce dans ml d'éther anhydre, là encore à une vitesse convenable pour maintenir un reflux modéré. On utilise ensuite un bain d'huile chauffé pour faire refluer le mélange final pendant 1 heure. Le mélange final est ensuite désactivé par l'addition d'eau puis a'acide chlorhydrique à 10 % pour dissoudre les sels soli- des. Les phases sont séparées et la phase d'extraction à l'éther est lavée à la saumure et avec une solution saturée de bicarbo- nate de sodium. Elle est ensuite déshydratée sur du sulfate de magnésium puis distillée à l'aide d'une pompe à eau pour élimi- ner successivement l'éther et des traces de 2-hexanone (point d'ébullition environ 30 ). On recueille une portion de 22,4 g (64 %) de l'alcool acétylénique intermédiaire, à savoir le méthyloct-l-yne-4RS-ol bouillant à 70-76 (environ 20 mm). L'a- nalyse par chromatographie en phase gazeuse et liquide de ce produit révèle la présence de 20 % d'une impureté qui consiste vraisemblablement en 4-méthylocta-l,2,-diène-4RS-ol. L'alcool distillé de pureté égale à 80 %est utilisé dans des expériences sucessives. Cette substance présente les caractéristiques spectra- les suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) & 0,93 (3H, large triplet, J=5Hz), 1,0 à 1,7 (6H, multiplet), 1,28 (3H, singulet), 1,82 (1H, singulet), 2,12 (1H, triplet, J=3Hz) et 2,39 ppm (2H, doublet, J=3Hz); spectre infrarouge (CHC13) 1120, 1380, 1460, 2120, (faible), 2870, 2930, 2960, 3300, 3200 -3600 (large) et 3590 ml. à 3600 (large) et 3590.m Le 4-méthyloct-l-yne-4RS-ol est converti en alcool iodovinylique correspondant, à savoir le l-iodo-4-méthyloct- lE-ène-4RS-ol comme décrit ci-dessous. Une solution de 30 ml (169 mmoles) d'hydrure de diisobutylaluminium dans 75 ml de toluène anhydre est agitée sous atmosphère d'argon, avec refroidissement au bain d'eau et de glace, cependant qu'une seconde solution de 7,0 g (50 mmoles) de 4-méthyloct-l-yne-4RS-ol dans 25 ml de toluène anhy- dre est ajoutée goutte à goutte en une période d'une heure. On continue d'agiter sans refroidir pendant une heure puis on chauffe au bain d'huile (50-60 C) pendant 3 heures. Le bain d'huile est ensuite remplacé parunbain deneige carbonique et d'acétone (-78 C), à mesure qu'une troisième solution de 42,8 g (169 mmoles) d'iode dans le tétrahydrofuranne anhydre, à un volume total de 100 ml, est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation. On retire ensuite le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se refroidir lentement à 20 avant de le désactiver en l'in- jectant sous légère pression d'argon, par un tube en polyéthy- lène, dans un mélange sous agitation énergique d'éther et d'acide sulfurique en solution aqueuse à 2 %. La phase d'éther est séparée puis lavée successivement avec une autre portion d'acide sulfurique à 2 %, de la saumure, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure. On la déshy- drate sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu (10,3 g) sur du gel de silice pour obtenir 1,4 g de 1-iodo-4-méthyloct-lE-ène-4RS-ol partiellement pur et 1,2 g du même composé pur, ainsi que quel- ques grammes de matière très contaminée. Chacune des fractions impures est distillée sous un vide de 0,1 mm en donnant au total 2,35 g d'alcool acétylénique récupéré (point d'ébul- lition 50-55 C) et 2,55 g d'alcool iodovinylique raisonnable- ment pur (point d'ébullition 60-65 C). Le rendement total en alcool iodovinylique pur est donc de 3,8 g; résonance magné- tique nucléaire (CDC13) S 0,93 (3H, large triplet, J=5Hz), 1,18 (3H, singulet), 1,0-1,7 (6H, multiplet),2,20 (1H, singu- let), 2,25 (2H, doublet, J=7Hz), 6,20 (1H doublet, J=15Hz) et 6,73 ppm (1H, doublet de triplets, J=15, 7Hz), spectre infrarouge (pellicule) 750, 900, 940, 1140, 1380, 1465, 2870, 2930, 2960 et 3200-3600 cm-1 (large). La transformation de l'alcool acétylénique peut être effectuée en remplaçant l'hydrure de diisobutylaluminium par le disiamylborane; une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium; un oxyde de trialkylamine tel que l'oxyde de triméthylamine; et l'iode. B. Préparation d'un organolithiocuprate à partir d'alcool iodo- vinylique. (1) Préparation du l-iodo-4-méthyl-4RS-(tétrahydropyrann1l- oxy)oct-lE-ène. La fonction hydroxyle de l'alcool iodovinylique pré- paré comme décrit ci-dessus est protégée comme indiqué ci- après. On agite dans une fiole sous atmosphère d'argon une solution de 0,806 g (3,00 mmoles) de 1-iodo-4-méthyloct-lE- ène-4RS-ol, 0,34 ml (3,73 mmoles) de dihydropyranne et une portion de 5 mg d'acide toluènesulfonique dans 1,5 ml d'éther anhydre. L'analyse par chromatographie sur couche mince (CHC13, gel de silice) au bout d'une heure et demie indique que la réaction n'est pas terminée; on ajoute encore 0,2 ml de dihy- dropyranne et environ 5 mg d'acide toluènesulfonique puis, une heure plustard, une autre portion de 0,5 ml de dihydropyranne et d'acide toluènesulfonique. Après une période d'une heure et demie, on ajoute au mélange réactionnel du carbonate de po- tassium solide. Après agitation pendant plusieurs minutes, on lave à l'eau le mélange résultant. On ré-extrait trois fois à l'éther la solution lavée. Les extraits rassemblés sont déshy- dratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant 1,16 g du composé indiqué dans le titre; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 50,95 (3H, multiplet), 1,20 (3H, singulet), 1,0-1,8 (12H, multiplet), 2,3 (2H, doublet, J=8Hz), 3,3-4,2 (2H, multiplet), 4,82 (1H, large singulet), 6,12 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,73 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 870, 950, 990, 1020, 1070, 1125, 1380, 1470, 1610, 2870 et 2930 c1. 1125, 1380, 1470, 1610, 2870 et 2930 cm. (2) Préparation d'un orqanolithiocuprate à partir d'alcool iodovinylique protégé. Une solution de 1,06 g (3,00 mmoles) de 1-iodo-4- méthyl-4RS-(tétrahydropyrannyloxy)-oct-lE-ène dans 10 ml d'éther anhydre est agitée dans une fiole sous atmosphère d'ar- gon, en bain de refroidissement à -78 , à mesure que 5,5 ml (6,00 mmoles) d'une solution 1,18 M de tertio-butyllithium dans le pentane sont ajoutés goutte à goutte au moyen d'une seringue. La solution résultante est agitée à -78 pendant deux heures. On prépare une seconde solution en agitant sous atmos- phère d'argon une suspension de 0,392 g (3,00 mmoles) de cuivre (I)pentyne anhydre dans 5 ml d'éther anhydre, solubilisé avec 1,10 ml d'hexaméthylphosphorotriamide, jusqu'à ce que la solu- tion devienne homogène. Cette seconde solution est ensuite transférée à l'aide d'une seringue dans le mélange réactionnel à base d'alcényllithium indiqué ci-dessus, cependant que ce mélange est agité au bain de refroidissement à -78 . Le lithiocuprate constituant le réactif désiré, sous forme d'un mélange de couleur orangée, est agité pendant 15 minutes après la fin de l'addition. C. 2-Cyclopentène-l-one substituée. On prépare la 4R-(tétrahydropyrann-2-yloxy)-2-[7- (tétrahydropyrann-2-yloxy)heptyl]-2-cyclopentène-l-one à partir de la 2-(&O-hydroxyalkyl)-cyclopentène-l,3,4-trione convenable- ment choisie, en suivant le mode opératoire décrit dans "Tetra- hedron Letters", 2063 (1977), et comme décrit en détail dans ce qui précède. D. Synthèse d'une prostaglandine. La synthèse de l'analogue de prostaglandine E1 est effectuée comme décrit ci-dessous. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,785 g (2,06 mmoles) de 4R-(tétrahydropyrann-2-yloxy)-2-[7-(tétrahy- dropyrann-2-yloxy)hepty lcvclopent-2-énone dans 3 ml d'éther anhydre au mélange réactionnel au lithiocuprate, tout en pour- suivant l'agitation à -78 . Lorsque l'addition est terminée le mélange résultant de couleur orangée est agité pendant - minutes à -78 puis à -20 pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est inactivé à -20 par l'addi- tion d'une quantité suffisante de solution aqueuse à 2 % d'acide sulfurique pour obtenir une phase aqueuse acide après agitation. Le mélange résultant est convenablement agité par secousses puis filtré sur "Celite". Le tampon filtrant est rincé conve- nablement à l'éther. Les phases du filtrat sont séparées et la phase organique est lavée à la saumure et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Elle est ensuite déshy- dratée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide en donnant 1,5 g de résidu contenant la forme protégée par le tétrahydropyranne du composé TR 4698. Ce résidu est dissous dans 20 ml de mélange d'acide acétiqued'eau et de tétrahydrofuranne à 65:35:10 et la solu- tion est laissée au repos sous atmosphère d'argon pendant 41,5 heures à la température ambiantepuis la solution résultante est évaporée sous vide pour chasser le solvant. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution de lavage est ré-extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magné- sium et évaporés sous vide en donnant 1,29 g d'un résidu jaune. On chromatographie ce résidu sur un mélange d'acide silicique et de terre de diatomées à 85:15 en utilisant un gradient d'élu- tion benzène-acétate d'éthyle, pour obtenir 193,1 mg (26,5 %) d'analogue de PGE1 pur ainsi que des matières moins polaires qui semblent contenir un analogue de PGE1, et comme produit secondaireltanaloguede PGA, tous deux protégés sous la forme d'éthers de tétrahydropyrann-2-yle. Ces matières moins polaires sont dissoutes dansune autreportion demélange d'acideacétiquetd'eau et de tétrahydrofuranne et la solution est maintenue sous atmos- phère d'argon pendant 3 jours. Le produit est isolé comme dé- crit ci-dessus et le résidu résultant est purifié par chromato- graphie sur couche mince de gel de silice (élution à l'éther, couche de 2 mm) en donnant 23,5 mg du produit secondaire ana- logue de PGA, appelé TR 4702. On n'a pas tenté de recueillir la petite quantité d'analogue de PGE1 additionnel qui est éga- lement présent. Les caractéristiques spectrales du composé TR 4698 et de l'analogue de PGA obtenu comme produit secondaire sont les suivantes: TR 4698 la]D-58,6 (c 1,0, CHC13); Rf (système II) 0,29; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 0,93 (3H, multi- plet), 1,17 (3H, singulet), 1,0-2,7 (24H, multiplet), 3,63 (5H, large singulet superposé à large triplet, J=6,OHz), 4,20 (1H, quadruplet, J=7, 0Hz) et 5,64 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC1) 895, 970, 1065, 1150, 1740, 2860, 2930, et 3200-3600 cm; spectre de masse (70 eV) 336 (p-H20); 318 (p-2H20); 278, 264, 253, 235, 217, 193. TR 4702 [E]D + 70'7 (c 1,17, CHC13); Rf (éther) 0,19; résonance magnétique nucléaire (CDC13)S 0,96 (3H; multi- plet), 1,20 (3H, singulet), 1,0-2,5 (23H, multiplet), 3,37 (1H, multiplet) , 3,73 (2H, multiplet), 5,73 (2H, multiplet), 6,30 (1H, multiplet) et 7,67 ppm (1H, multiplet); spectre infra- rouge (CHC13) 900, 970, 1030, 1075, 1125, 1700, 2860, 2930, 3200-3600 et 3600 cm-1; spectre de masse (70 eV) 321 (p-CH3) 318 (P-H20), 279, 261, 236, 218. EXEMPLE 2 1,lla1,6RS-Trihydroxyprost-13E-ène-9-one (TR 4706). On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour préparer le composé TR 4706 en remplaçant la 2-hexanone par du pentanal du commerce. L'alcool acétylénique intermédiaire, à savoir l'oct-l-yne-4RS-ol, a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 50,93 (3H, large triplet, J=5Hz), 1,0 à 2,6 (1OH, multiplet) et 3, 87 (1H, large multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 925, 1210, 2420, 2850, 2920, 2960, 3010, 3300, 3200 à 3600 (large) et 3590 cm-1. Le 1-iodoct-lE-ène-4RS-ol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 0,93 (3H, large triplet, J=6Hz), 1,0-1,7 (6H, multiplet), 1,87 (1H, singulet), 2,27 (2H, triplet, J=6Hz), 3,77 (1H, large multiplet), 6,24 (1H, doublet, J=15Hz) et 6,73 ppm (1H, doublet de triplets,J=15, 6Hz); spectre infrarouge (CHCi3) 900, 950, 1470, 2860, 2930, 2960, 3200-3600 (large) et 3600 cm-1. L'alcool iodovinylique est protégé pour former le 1- iodo-4RS-(tétrahydropyrannyloxy)oct-lE-ène ayant les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 60,93 (3H, multiplet), 1,0-2,8 (14H, multi- plet), 3,2-4,2 (3H, multiplet), 4,84 (1H, large singulet), 6,20 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,73 ppm (1H, doubletde doublets J-14, 7Hz). L'analogue de PGE1 résultant a les caractéristiques spectrales suivantes:] D-56,4 (c 1,0 CHC13); Rf (système II) 0,30; résonance magnétiquenucléaire (CDC13) 0,98 (3H, multiplet), 1,0-2,7 (24H, multiplet); 3,75 (2H, large triplet, J=6,OHz), 3,86 (3H, singulet), 4,2 (2H, multiplet) et 5,73 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 900, 970, 1070, 1110, 1150, 1240, 1380, 1460, 1740, 2860, 2930, 3200-3600 et 3600 cm-1; spectre de masse (70 eV) m/e 332 (p-H20), 304 (p-2H20), 254, 236. EXEMPLE 3 1,11E,16R-Trihydroxy-17,17-diméthylprost-13E-ène-9-one (TR 4752) llla,16STrihydroxy-17,17-diméthylprost-13E-ène-9-one (TR 4751) On remplace la 2hexanone de l'exemple 1 par une solution de 2,2-diméthylpentanal. Le 2,2diméthylpentanal est produit à partir d'acide 2-méthylpropionique du commerce comme indiqué ci-dessous. On ajoute goutte à goutte 240 ml (285 mmoles) d'une solution de tertiobutyllithium dans le pentane (1,18 M) à une solution de 42 ml (290 mmoles) de diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre en agitant et en refroidissant avec un bain de -5 sous atmosphère d'argon. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange réactionnel 12,7 ml (135 mmoles) d'acide 2-méthylpropionique dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Ensuite, une portion de 14,3 ml (140 mmoles) d'iodu- re de n-propyle est ajoutée goutte à goutte au mélange réaction- nel cependant qu'on continue d'agiter en refroidissant au bain de glace. Le mélange résultant est agité pendant 2 heures sans refroidissement puis acidifié par lente addition d'acide chlorhydrique à 10 ''. Le mélange résultant est extrait plusieurs fois à l'éther et les extraits rassemblés sont lavés à la sau- mure, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant 16,3 g d'acide 2,2-diméthylpentanoique ayant les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magné- tique nucléaire (CDC13) 0,94 (3H, triplet, J=8,5 Hz), 1,20 (6H, singulet), 1,2-1,8 (4H, multiplet) et 11,3 ppm (1H, large singulet); spectre infrarouge (CHC13) 860, 945, 1185, 1240, 1290, 1310, 1370, 1410, 1480, 1700 et 2400-3400 cm-1 (large). L'acide 2,2-diméthylpentancique est converti en 2,2- diméthylpentanol comme décrit ci-dessous. On ajoute goutte à goutte une solution de 16,3 g (125 mmoles) d'acide 2,2diméthylpentanoïque dans 10 ml d'éther anhydre à une suspension sous agitation de 7,11 g (187 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther anhy- dre sous atmosphère d'argon. Lorsque l'addition est terminée, on fait refluer le mélange résultant pendant 3 heures. On le refroidit ensuite au bain de glace et on détruit l'hydrure en excès par l'addition goutte à goutte de 10 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute ensuite soigneusement goutte à goutte, en agitant énergiquement, successivement 8 ml d'eau, 8 ml d'hy- droxyde de sodium en solution aqueuse à 15 % et 16 ml d'eau. Le mélange résultant est agité pendant plusieurs minutes jus- qu'à ce que la substance solide ait pris une teinte uniformé- ment blanche. On la filtre ensuite sur Jun filtre de terre de diatomées. Le tampon filtrant est rincé convenablement à l'éther. Les filtrats rassemblés sont évaporés sous vide en donnant 11,3 g de résidu. Le pentanol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 0,87 (9H, large singulet), 1,O-1,5 (4H, multiplet, 2,3 (1H, large singulet et 3,36 ppm (2H, large singulet); spectre infra- rouge (CHC13) 655, 730, 900, 1030, 1205, 1360, 1470, 2880, 2950, 3200-3600 (large) et 3600 cm-1. Une solution de 1;0 g (10 mmoles) de 2,2-diméthyl- pentanol dans 3 ml de chlorure de méthylène est ajoutée rapi- dement à une suspension sous agitation de 4,0 g de chlorochro- mate de pyridinium dans 20 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'argon. Une gomme noire se sépare rapidement du mélange réactionnel par sédimentation. Le mélange résultant est agité pendant 2 heures. Il est ensuite dilué à l'éther et la liqueur surnageante est versée par décantation. Le résidu restant dans la fiole de réaction est extrait encore 4 fois à l'éther. Les extraits décantés et rassemblés sont filtrés et évaporés. Le rendement en 2,2-diméthylpentanal est de 0,9 g. On répète l'opération à une plus grande échelle en utilisant 9,5 g de 2,2-diméthylpentanol avec 40 g de chloro- chromate de pyridinium dans un total de 130 ml de chlorure de méthylène pour obtenir 9,7 g de 2,2-diméthylpentanal: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 69,67 (1H, singulet), 1,04 (6H, singulet) et 0,8 à 1,6 ppm (7H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 905, 1230, 1365, 1470, 1725, 2720, 2880, et 2970 cm-1. On remplace la 2-hexanone de l'exemple 1 par le 2,2- diméthylpentanal. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obtenir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique à groupe hydroxyle protégé correspondant. L'alcool acétylénique, c'est- à-dire le 5,5-diméthyloct-l-yne-4RS-ol, a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 0,90 (6H, singulet), 0,8-1,6 (7H, multiplet), 2,08 (1H, tri- plet, J=2,7Hz), 2,38 (2H, multiplet), 2,28 (1H, large singu- let) et 3,60 ppm (1H, doublet de doublets, J=5,0, 9,0 Hz); spectre infrarouge (CHCl3) 860, 1030, 1365, 1470, 2100 (faible), 2860, 2950, 3300, 3200-3600 (large) et 3580 cm-1. Le 1-iodo-5,5-diméthyloct-lE-ène-4RS-ol a les caracté- ristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)8 0, 88 (9H, large singulet), 1,02-2,0 (5H, multiplet), 2,23 (2H, multiplet), 3,4 (1H, multiplet), 6,17 (1H, doublet, J=15Hz) et 6,72 ppm (1H, doublet de triplets, J=15, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 945, 1050, 1365, 1470, 1610, 2860, -1 2930, 2970, 3200-3600 (large) et 3600 cm1. Le l-iodo-5,5-diméthyl-4RS-(tétrahydropyrannyloxy)- oct-lE-ène a les caractéristiques spectrales suivantes: réso- nance magnétique nucléaire (CDC13)S 0,9 (9H, large singulet), 1,0-2,0 (1OH, multiplet), 2,25 (2H, multiplet), 3,2-4,2- (3H)multiplet), 4,50 (1H, large singulet), 6,02 (1H, doublet, J=15Hz) et 6,3-7,0 (1H, multiplet); spectre infrarouge (CHCi3) -1 * 1020, 1070, 1130, 1380, 2860 et 2950 cm 1. Comme décrit dans l'exemple 1, l'organolithiocuprate est préparé à partir de l'alcool iodovinylique protégé par un groupe tétrahydropyrannyloxy et il.est amené à réagir avec la 4R-(tétrahydropyrann-2-yloxy)-2-[7-tétrahydropyrann-2-yloxy)- heptyl]cyclopent-2-énone pour produire les analogues de PGE1 isomères suivants, appelés TR 4751 et TR 4752. Les isomères ont été séparés par des méthodes chromatographiques. TR 4752, isomère polaire - [a]D-78,7 (c 1,11, CHC13); Rf (système II) 0X40; résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 0,83 (9H, large singulet), 1,0-3,1 (21H, multiplet), 3,1-4,3 (7H, multiplet) et 5,48 ppm (2H, multiplet); spectre infra- rouge (CHC13) 970, 1070, 1160, 1240, 1740, 2860, 2940, et 3100-3600 cm 1; spectre de masse (70 eV) m/e 368 (pic), 350, 332, 317, 307, 283, 265, 254, 236. TR 4751, isomère le moins polaire - î]D -37,0 (c 1,01, CHC13); Rf (système 11i) 0,41; le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre infrarouge et le spectre de masse sont essentiellement identiques à ceux de l'isomère polaire ci-dessus. EXEMPLE 4 lla,1l6RS-Trihydroxy-l7RS-méthylprost-13E-ène-9-one (TR 4749). On remplace le 2,2-diméthylpentanal de l'exemple 3 par une solution de 2RS-méthylpentanal. Le 2RS-méthylpentanal est produit comme décrit dans l'exemple 3 en remplaçant l'acide 2,2-diméthylpentanoique par du chlorure de 2-méthylvaléryle du commerce et en transformant le chlorure en 2-méthylpentanol. Le 2-méthylpentanol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)S 0,92 (6H, multiplet), 1,0-2,0 (5H, multiplet), 2,87 (1H, large singulet), et 3,48 ppm (2H, doublet,J=5,5Hz); spectre infrarouge (CHC13) 980, 1020, 1245, 1385, 1465, 2870, 2930, 2970, 3200-3600 (large) et 3600 cm-1. Le 2-méthylpentanol est transformé en 2RS-méthylpen- tanal de la manière décrite dans l'exemple 3. Le produit a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDCI3) l 9,S 3 (iH,doublet, J=2Hz) et 0,8-1,8 ppm (11H, multiplet); spectre infrarouge (CHCI3) 900, 1040, 1105, 1720, 2870, 2930 et 2970 cm-1. Le 5RS-méthyioct-l-yne-4RS-ol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 0,8-1,8 (11H, multiplet), 2,08 (1H, triplet, J=3,0 Hz), 2,22 (1H, large singulet), 2,40 (2H, doublet de doublets, J=3,O, 6,0 Hz) et 3,66 ppm (1H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 905, 1040, 1385, 1460, 2120 (faible), 2880, 2930, 2970, 3310! 3200-3600 (large) et 3600 cm1. L'alcool acétylénique est transformé en alcool iodo- vinylique correspondant, à savoir le l-iodo-SRS-méthyloct-lE- ène-4RS-ol et l'alcool iodovinylique à groupe hydroxyle protégé comme décrit dans l'exemple 1. L'alcool iodovinylique a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)SO,90 (6H, multiplet), 1,0-2,0 (6H, multiplet), 2,20 (2H, triplet, J=14Hz) et 6,58 (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHCI3) 905, 950, 1205, 1385, 1460, 1612, 2880, 2940, 2960, 3200-3600 (large) et 3600 cm-1. Le l-iodo-5kS-méthyl-4RS-(tétrahydropyrannyloxy)oct- lE-ène a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)s 0,9 (6H, multiplet), 1,0-2,5 (13H, multiplet), 3,3-4,2 (3H, multiplet), 4,60 (1H large sin- gulet), 6,06 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,53 ppm (1H, doubletde triplets, J=14, 7Hz). Comme décrit dans l'exemple 1, l'organolithiocuprate est préparé à partir de l'alcool iodovinylique protégé par un groupe tétrahydropyrannyloxy et amené à réagir avec la 2- cyclopentène-l-one de l'exemple 1 pour produire le composé TR 4749 ayant les caractéristiques spectrales suivantes: Cî]D-62,4 (c 1,04, CHC13); Rf (système II) 0,291 résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,93 (6H, multiplet), 1,0-3,0 (23H, multiplet), 3,3-4,3 (7H, multiplet) et 5,52 ppm (2H, mul- tiplet); spectre infrarouge (CHC13) 970, 1070, 1160, 1240, 1380, 1460 1740, 2860, 2940 et 3100-3600 cm-1; spectre de masse (70 eV) m/e 354 (pic) 336, 318, 307, 231, 218. On a prépare des composés de l'invention dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupe cycloalkyle ayant 6 ou 7 atomes de carbone. EXEMPLE 5 16,20-Méthano-18RS-méthyl-1,lla,i6RS-trihydroxyprost-13E-àne- 9-one (TR 4851). On utilise à la place de la 2-hexanone de l'exemple 1 une solution de 3RSméthylcyclohexanone du commerce. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obtenir l'alcool acéty- lénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique à groupe hydroxyle protégé correspon- dant. L'alcool acétylénique 3RS-méthyl-IRS-(prop-2-ynyl)-cyclo- hexanol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)8 0,88 (3H, doublet, J=6Hz), 1,0- 2,0 (1OH, multiplet), 2,07 (1H, triplet, J=2,5Hz) et 2,32 ppm (2H, doublet, J=2,5 Hz); spectre infrarouge (CHC13) 950, 1000, 1100, 1165, 1260, 1380, 1450, 2110 (faible), 2860, 2930, 3000, 3200-3600 (large) et 3570 cm-1. L'alcool acétylénique est transformé en alcool iodo- vinylique correspondant et en alcool iodovinylique protégé correspondant par remplacement du 4-méthyloct-l-yne-4RS-ol par le 3RS-méthyl-lRS-(prop2-ynyl)cyclohexanol ci-dessus. Le produit résultant, qui est le lRS-(3-iodoprop-2E-ényl)-3RS- méthylcyclohexanol, a les caractéristiques spectrales suivantes: (CDC13)) 0,90 (3H, doublet, J=6Hz) 1,0-1,9 (10H, multiplet), 2,18 (2H, doublet, J=7Hz), 6,10 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,65 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHCl3) 945, 995, 1155, 1380, 1450, 1608, 2860, 2930, 3200- 3600 (large) et 3600 cm-1. Le IRS-(3-iodoprop-2E-ényl)-3RS-méthyl-lRS-(tétra- hydropyrannyloxy)cyclohexane a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,86 (3H, large doublet, J=5,5Hz), 1,0-2,2 (15H, multiplet), 2,27 (2H, large doublet, J=7,0Hz), 3,2-4,2 (2H, multiplet), 4,71 (1H, large singulet), 5,98 (1H, doublet, J=14,5Hz) et 6, 73 ppm (1H, doublet de triplets, J=14,5, 7,5 Hz); spectre infrarouge (CHC13) 865, 950, 995, 102S, 1070, 1125, 1360, 1445, 2870 et 2950 cr. La synthèse de l'analogue de PGE1 est effectuée comme décrit dans l'exemple 1. L'analogue de prostaglandine a les caractéristiques spectrales suivantes: L[ID-51,7 (c 0,99, CHC13); Rf (système II) 0,26; spectre de masse m/e 348 (M±H20) 330 (M±2H20) 254 (M±C7H130); résonance magnétique nucléaire (CDC13) 5O,90 (large doublet, 3) 2,6-4,3 (complexe, 4) 3,60 (large triplet, 2) 5,52 (multiplet, 2); spectre infrarouge (CHC13) 3600, 3400 (large) 1740, 970, 950 cm-1. EXEMPLE 6 16,18-Méthano-l,lla,16RS-trihydroxyprost-13E-ène-9-one (TR 4770). On remplace la 2-hexanone de l'exemple 1 par une solu- tion de 3-éthylcyclobutanone préparée comme décrit ci-dessous. On agite ensemble une suspension à -10 de 11,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 160 ml d'éther dans un ballon à 3 tubulures de 2 litres de capacité équipé d'un con- denseur à reflux, d'une admission d'argon, d'une ampoule à bro- me et d'un agitateur mécanique. On ajouttegoutte à goutte une solution de 37,6 g d'éthylmalonate de diéthyle dans 40 ml d'éther. Lorsque l'addition est terminée, on fait refluer le mélange réactionnel pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange réaction- nel au bain de glace et on ajoute 16 ml d'acétate d'éthyle puis 12 ml d'eau, 12 ml de solution aqueuse d'hydroxydede so- dium à 15 % et 20 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel à ' pendant une heure puis on le filtre et on lave le résidu avec de l'éther. On isole la phase organique, on la lave avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore sous vide. L'huile résultante est distillée (vide de la tcompe à eau) en donnant 10, 5 g de (2-éthylpropane)-l,3-diol sous la forme d'une huile claire bouillant à 115 . Ce composé a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) & 0,8 à 1,9 (6H, multiplet) et 3,75 ppm (6H, multiplet); spectre infra- rouge (pellicule) 960, 1000, 1035, 1090, 1380, 1460, 2870, 2930, 2960 et 3200 à 3600 cm-. Une solution de 10,5 g du (2-éthyl)propane-l,3-diol dans 155 ml de pyridine anhydre est agitée à -10 sous atmos- phère d'argon et elle est additionnée de 48 g de chlorure ce toluènesulfonyle par petites portions. Le mélange réactionnel est agité pendant 4,5 heures à -10 puis versé dans 620 ml d'acide chlorhydrique bN (refroidi). Le mélange est acififié et la phase aqueuse est extraite à l'éther. Les extraits sont rassemblés et lavés avec une solution aqueuse saturée de bi- carbonate de sodium et de la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous vide en donnant une huile de couleur orangée. Le spectre de résonance magnétique nucléaire indique une réaction à 50 %. L'huile est redissoute dans 155 ml de pyridine, la solution est refroidie à -10 puis elle est traitée avec 31,0 g de chlorure de toluènesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure et demie à -10 puis conservée à O' pendant 16 heures. Le l,l-di(toluènesulfonyl- oxyméthyl)propane est une substance solide de couleur blanche. Cette substance a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDCI13) 0,6 à 2,5 (6H, multi- plet), 2,42 (6H, singulet), 3,92 (4H, doublet, J=5Hz), 7,32 (4H, doublet, J=8Hz) et 7,74 ppm (4H, doublet, J=8Hz); spectre infrarouge (CHC13) 810, 840, 950, 1100, 1175, 1360, 2890, 2970 et 3030 cm- 1. Une portion de 5,9 g de sodium métallique est granu- lée dans 40 ml de xylène par agitation énergique à 120 sous atmosphère d'argon dans 1 ballon à fond plat à trois tubulures de 1 litre de capacité, équipé d'un condenseur à reflux, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à brome et d'un agitateur méca- nique. On--ajoute encore 138 ml de xylène et on retire le bain de chauffage. On ajoute goutte à goutte 39 ml de malonate de diéthyle et on chauffe le mélange réactionnel à 95 pendant 15 minutes. On ajoute goutte à goutte une solution de 48,0 g de l,l-di(toluènesulfonyloxyméthyl)propane dans 150 ml de xy- lène. On fait refluer le mélange réactionnel de couleur jaune à 150-160 et on l'agite pendant 18 heures puis on le refroidit et on ajoute 170 ml d'eau. On sépare les phases et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chloúhydiique à 10 %. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave avec de la saumure, en les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre sur "Ce- lite",on les évapore sous vide et on les distille sous le vide de la pompe à huile, ce qui donne 11,4 g de l,l-bis(éthoxy- carbonyl)-3-éthylcyclobutane sous la forme d'une huile claire (point d'ébullition 98-105 ). Cette substance a les caractéris- tiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)> 0,76 (3H, triplet, J=7,OHz), 1,24 (6H, triplet, J=7,0Hz) 1,9-2,8 (7H, multiplet) et 4,18 ppm (4H, quadruplet, J=7,0Hz); spectre infrarouge (CHCl3) 860, 1015, 1060, 1145, 1265, 1370, 1460, 1725, 2870, 2930 et 2960 cm-1. On ajoute une solution de 15,7 g du l,l-bis(éthoxy- carbonyl)-3-éthylcyclobutane dans 13 ml d'éthanol à une solu- tion sous agitation de 15 g d'hydroxyde de potassium dans 155 ml d'éthanol. On fait refluer le mélange réactionnel pendant 2 heures et demie sous atmosphère d'argon. On refroidit le mé- lange réactionnel et on chasse l'éthanol par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans l'eau. La solution aqueuse est extraite deux fois à l'éther. L'éther est ré-extrait deux fois à l'eau. Les phases aqueuses rassemblées sont acidifiées avec de l'acide chlorhydrique 6N et extraites à l'éther. Les extraits sont lavés à la saumure, déshydratés, filtrés et éva- porés sous vide en donnant 12,7 g d'une substance solide jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire indique que l'hy- drolyse n'est pas achevée. Le produit brut est dissous dans ml d'éthanol et la solution est additionnée de 7,5 g dthy- droxyde de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à 25 puis traité comme ci-dessus en donnant 10,9 g d'acide 3éthylcyclobutane-l,1-dicarboxylique sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair. Cette substance a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magné- tique nucléaire (CDC13) 60,80 (3H, triplet, J=7,OHz), 1,41, 2H, multiplet), 1,6-3,2 (5H, multiplet) et 11,5 ppm (2H, large singulet); spectre infrarouge (CHC13) 940, 1040, 1170, 1290, 1420, 1705 et 2400-3400 cm-1 (large). Une portion de 10,9 g d'acide 3-éthylcyclobutane-l,1- dicarboxylique est chauffée à 180-190 pendant deux heures, l'opération étant suivie d'une distillation (vide de la pompe à huile), donnant 6,6 g d'acide 3-éthylcyclobutane-carboxyli- que sous la forme d'une huile claire bouillant à 95-97 . Cette substance a les caractéristiques spectrales suivantes: réso- nance magnétique nucléaire (CDC13) 5O,75 (3H, triplet, J=7,OHz) 1,4 (2H, multiplet), 1,5-2,7 (5H, multiplet), 2,98 (1H, multi- plet) et 11,8 ppm (1H, large singulet); spectre infrarouge (CHC13) 940, 1120, 1250, 1420, 1460, 1700 et 2400-3400 cm (large). Une solution de 6,61 g de 3-éthylcyclobutane-1- carboxylique dans 52 ml d'éther distillé est agitée sous atmos- phère d'argon à 0 . On ajoute goutte à goutte en une période de 30 minutes 85,0 ml de solution de méthyllithium 1,53M dans l'éther. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 25 puis on le désactive par addition d'un mélange d'eau et de méthanol à 7:3. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées, filtrées et les solvants sont évaporés sous vide. L'huile résultante est distillée sous le vide de la trompe à eau en donnant 5,5 g de 1-acétyl-3-éthyl- cyclobutane sous la forme d'une huile claire bouillant à 64-67 . Cette substance a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S 0,80 et 0,82 (3H, total, paire de triplets, J=7,OHz chacun). 1,10 et 1,2 (total environ 1,5H, paire de singulets, 1-[2-hydroxyprop-2-yl]-3- éthylcyclobutane formé comme produit secondaire), 1,0-2,4 (7H, multiplet), 2,07 et 2,09 (3H total, paires de singulets,) et 2,7-3,5 ppm (1H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 935, 1175, 1370, 1460, 1705, 2870, 2930 et 2970 cm-1 (on note également une petite absorption à 3200-3600 large et 3600 cm-1 pour le produit secondaire indiqué ci-dessus). On laisse reposer pendant 5 jours à l'obscurité une solution de 5,5 g d'acétyl-3-éthylcyclobutane et de 10,7 g d'acide m-chloroperbenzoique dans 107 ml de chloroforme. On re- froidit le mélange réactionnel par un système externe de refroi- dissement à la glace et on le filtre. On dilue le filtrat avec du chloroforme et on le lave avec une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de sodium, une solution aqueuse à 10 % de car- bonate de sodium et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on le filtre. On soumet la solution à une distillation (vide de la trompe à eau) pour obtenir 3,55 g de l-acétoxy-3-éthylcyclobutane sous la forme d'une huile claire bouillant à 65-67 . Cette substance a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 0,82 (3H, triplet, J=7,0 Hz), 1,10 et 1,12 (même produit secondaire que dans le spectre ducomposé 1-acétylé) 1,0-2,5 (7H, multiplet), 2,01 (3H, singulet) et 4,9 (1H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 950, 1040, 1085, 1205, 1250, 1375, 1460, 1720, 2870, 2925, 2960 cm1 ainsi que des traces d'absorp- tion à 3200-3600 (large) et 3600 cm -1 pour le même produit secondaire que celui qui a été indiqué dans le spectre du composé 1-acétylé. On agite à 250 pendant 24 heures une solution de 1- acétoxy-3-éthylcyclobutane dans 200 ml d'hydroxyde de potassium dans un mélange de méthanol et d'eau à 3:1. On verse le mélange dans 130 mnil de saumure et on l!extrait deux fois à l'éther..On sé- pare. les extraits eton leslave avecune solution aqueuse saturéede NaHCO3 et de la saumure, puis ondIes déshydrate et on les filtre. On isole le produit par distillation sous vide (trompe à eau) pour obtenir 3,55 g de 3-éthylcyclobutanol (point d'ébullition 59-62 ). Cette substance a les caractéristiques spectrales suivantes: spectre infrarouge (CHC13) 935, 1050, 1090, 1110, 1220, 1310, 1380, 1460, 2860, 2930, 2970, 3200-3600 (large) et 3600 cm-1. On agite sous atmosphère d'argon à -10 une solution de 3,55 g de 3-éthylcyclobutanol dans 135 ml d'acétone anhydre. On ajoute goutte à goutte 30,5 ml de réactif normal de Jones. On agite le mélange iréactionnel pendant 2 heures à -10" puis on ajoute goutte à goutte 25 ml d'isopropanol et on agite le mélange réactionnel à 10 pendant 10 minutes. On verse la liqueur surnageante par décantation et on la filtre dans une ampoule à brome. On lave le résidu trois fois à l'éther et on verse par décantation chaque liqueur de lavage puis on la filtre. On ajoute 80 ml de saumure aux filtrats rassemblés et on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse à l'éther. Les extraits rassemblés sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure puis ils sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et filtrés. On obtient par distillation sous le vide de la trompe à eau 1,67 ml de 3-éthylcyclobutanone sous la forme d'une huile claire (bouillant à 74-75"1, ayant-les caractéristiques spectrales suivantes: spectre infrarouge (CHCi3) 1080, 1110, 1310, 1380, 1460, 17b0, 2870, 2925 et 2955 cm-1 On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 pour préparer l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcoo iiodo- vinylique à groupe hydroxyle protégé correspondant. L'alcool acétylénique, c'est-à-dire le 3-éthyl-l-(prop-2-ynyl)cyclo- butanol, a les caractéristiques spectrales suivantes: réso- nance magnétique nucléaire (CDC13) 0O,83 (3H, large triplet, J=7,OHz), et 1,0-2, 5 ppm (11H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 850, 1050, 1125, 1245, 2240 (faible), 2870, 2925, 2970 3300, 3200-3600 (largel et 3600 cm-1. L'alcool acétylénique est converti en l'alcool iodo- vinylique correspondant et en l'alcool iodovinylique protégé correspondant par remplacement du 4-méthyloct-l-yne-4RS-ol par le 3-éthyl-l-(prop-2-ynyl)cyclobutanol ci-dessus. Le pro- duit résuitant, c'est-à-dire le 1-(3-iodoprop-2E-ényl)-3- éthylcyclobutanol, a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 3 0,80 (3H, triplet, J=5Hz), 1,0-2,2 (7H, multiplet), 2,2-2,5 (3H multiplet) 6,17 (1H, doublet, J=16Hz), et 6,67 ppm (1H, doublet de triplets, J=15, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 945, 1115, 1285, 1460, 1610, 2860, 2930, 2960, 3200 à 3600 (large) et 3600 cm-1. Le 1-(3-iodoprop-2E-ényl)-2-éthyl-l-(tétrahydropyrann- yloxy)cyclobutane a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) à 0,80 (3H, large tri- plet, J=6Hz); 1,0-2,4 (15H, multiplet), 3,2-4,2 (2H, multiplet), 4,78 (1H, large singulet>, 6,13 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,63 (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 860, 945, 980, 1020, 1070, 1125, 1280, 1610, 2850, 2950 cm-1. La synthèse de l'analogue de PGE1 a été effectuée comme décrit dans l'exemple 1. L'analogue de prostaglandine a les caractéristiques spectrales suivantes: [aJD-50,6 (c, 0,97, CHC13); Rf (sytème Il) 0,23; résonance magnétique nuclé- aire (CDC13) SO,81 (3H, multiplet), 1,0-3,0 (25H, multiplet), 3,60 (5H, large singulet), 4,0 (1H, multiplet) et 5,57 (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13 900, 970, 1080, 960, 1740, 2860, 2940 et 3100-3600 cm 1; spectre de masse (70 eV) m/e 334 (p-H2O), 316 (p-2H20), 278, 236, 235. Les composés à groupes R3 et R4 cyclisés suivants, dans lesquels R3 et R4 forment un noyau bicycloalkyle ou bicy- cloalcényle, ont été préparés comme suit. EXEMPLE 7 16,18-Méthano-17,20-methano-l,lla,16RS-trihydroxyprosta-13E- l9-diène-9-one (TR 4803). Une solution de bicyclo[3.2.O]hept-2-ène-6-one est utilisée à la place de la 2-hexanone de l'exemple 1. La bicyclo- [3.2.0]hept-2-ène-6-one est produite comme décrit ci-dessous [Voir Tetrahedron Letters"' 307 (1970)]. Le bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-6-one a les caractéris- tiques spectrales suivantes: (CDCl3) S2,2-4,2 ppm (6H, multi- plet) et 5,83 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 1080, 1150, 1345, 1775, 2860, et 2920 cm-1. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obte- nir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinyli- que correspondant et l'alcool iodovinylique protégé correspon- dant en remplaçant le 4-méthyloct-l-yne-4RS-ol par l'alcool acétylénique, à savoir le 6(prop-2-ynyl)bicyclo[3.2.0]hept- 2-ène-6RS-ol. L'alcool acétylénique a les caractéristiques spectra- les suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)S 1,5- 3,2 (10OH, multiplet), et 5,83 (2H, multiplet); spectre infra- rouge (CHC13) 690, 930, 1170, 1260, 1350, 1415, 2120 (faible) -1 2850, 2930, 3300, 3200-3600 (large) et 3570 cm. Le 6-(3-iodoprop-2E-ényl)bycyclo[3.2.0]hept-2-ène- 6RS-ol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CHC13) 61,5-3,2 (9H, multiplet), 5,82 (2H, multiplet), 6,10 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,59 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz). Le 6-(3-iodoprop-2E-ényl)-6RS-(tétrahydropyrannyloxy)- bicyclo[3.2.0]hept-2-ène a les caractéristiques spectrales sui- vantes: résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S1,2-3,0 (14H, multiplet), 3,2-4,2 (2H, multiplet), 4,60 (lH,large singulet), 5,77 (2H, large singulet), 6,08 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,60 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 870, 910, 990, 1030, 1075, 1130, 1610, 2860 et 295.0 cm1. La synthèse de l'analogue de PGE1 a été effectuée de la manière décrite dans l'exemple 1. L'analogue de prostaglan- dine a les caractéristiques spectrales suivantes: [a]D-43,9 (c 1,0, CHC13); Rf (système II) 0,27; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 51,03,2 (28H, multiplet), 3,63 (2H, triplet, J=6,OHz), 4,0 (1H, multiplet) et 5,5-6,1 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 970, 1070, 1160, 1230, 1350, 1430, 1740, 2860, 2930 et 3200-3600 cm-1; spectre de masse (70 eV) m/e 362 (p), 344, (p-H20), 326, 296, 278, 261, 233. EXEMPLE 8 16,20-Méthano-17,20-méthano-l,lla,16RS-trihydroxyprost-l3E-ène- 9-one (TR 4903). On répète les opérations de l'exemple 1 pour obtenir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique protégé correspondant en remplaçant la 2-hexanone par la bicycloE2.2.1]heptane-2-pne du commerce. L'alcool acétylénique a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13))1,0-2,8 (lOH, multiplet), 2,03 (1H, triplet, J=2,2Hz) et 2,42 ppm (2H, doublet, J=2,2Hz); spectre infrarouge (CHC13) 995, 1035, 1160, 1270, 1735, 2950, 3300 et 3200-3600 cm-1 (large). Le 2-(2-iodoprop-2E-ényl)bicyclo[2.2.1]heptane-2RS- ol à les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13))0,8-2,6 (13H, multiplet, 6,07 (1H, doublet, J=14,5Hz) et 6,60 ppm (1H, doublet de triplets, J=14,5, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 950, 1030, 1180, 1205, 1305, 2950 et 3300-3700 cm- (large). Le 2-(3-iodoprop-2E-ényl)-2RS-(tétrahydropyrannyloxy)- bicyclo[2.2.1]heptane a les caractéristiques spectrales suivan- tes: résonance magnétique nucléaire (COC13) O 0,8-2,6 (18H, multiplet); 3, 2-4,2 (2H, multiplet), 4,65 (1H, large singulet), 6,0 (1H, doublet, J=14, 5Hz) et 6,1-6,9 ppm (1H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 860, 970, 1020, 070, 1120 et 2940 cm1. La synthèse de l'analogue de PGE1 a été effectuée comme décrit dans l'exemple 1. L'analogue de prostaglandine a-les caractéristiques spectrales suivantes: TR 4903 - [E]D-43,4 (c 1,07, CHC13); Rf (système II) 0,25; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,8-3,0 (31H, mul- tiplet), 3,65 (2H, triplet, J=5,8Hz), 4,0 (1H, multiplet) et 5,6 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 900, 970, 1070, 1155, 1260, 1740, 2930 et 3200-3600; spectre de masse (70 eV) m/e 346 (p-H20). EXEMPLE 9 17,17-Propano-llla,16R-trihydroxyprost-13E-ène-9-one (TR 4984)et 17,17-Propano-l,11a 16S-trihydroxyprost-13E-ène-9-one (TR 4985). On suit les modes opératoires de l'exemple 3 pour obtenir le l-propyl-lcyclobutanecarboxaldéhyde en remplaçant l'acide 2-méthylproplonique par l'acide cyclobutanecarboxyli- que du commerce. On adopte ensuite les modes opératoires de l'exemple 1 pour obtenir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique protégé correspondant en remplaçant la 2-hexanone par le 1- propyl-l1-cyclobutanecarboxaldéhyde. L'acide l-propyl-lcyclobutanecarboxylique a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDCI3) 6 0,7-2,8 (13H, multiplet complexe) et 11,2 ppm(lH, singulet); spectre infrarouge (CHC13) 930, 1160, 1230, 1255, 1300, 1330, 1410, 1695 et 2400-3500 cm 1. Le l-propyl-l-cyclobutane-méthanol intermédiaire a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnéti- que nucléaire (CDC13) 80,7-2,2 (14H, multiplet) et 3,52 ppm (2H, singulet) ; spectre infrarouge (CHC13) 1005, 1230, 1380, 1460, 2930 et 3200-3600 cm. Le l-propyl-l-cyclobutanecarboxaldéhyde a les caracté- ristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0, 8-2,6 (13H, multiplet), et 9,60 (1H, singulet); spectre infrarouge (CHCI3) 1150, 1190, 1460, 1695 et 2970 cm 1. L'alcool acétylénique a les caractéristiques spectra- les suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) (16H, multiplet) et 3,77 ppm (1H, multiplet); spectze lnfra- rouge (CHCI3) 1060, 1220, 1460, 2450, 3300 et 3300-3650 cm-1. Le 4-(l1-propylcyclobutyl)-l-iodobut-lE-ène-4RS-o a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magné- * tique nucléaire (CDC13) S0,8-2,5 (16H, multiplet, 3,62 (1H, multiplet), 6,13 (1H, doublet, J=14,5Hz) et 6,67 ppm (1H, dou- blet de triplets, J=14,5, 7,3Hz); spectre infrarouge (CHC13) 940, 1050, 1230, 1270, 1460, 2950 et 3300-3650 cm-1. Le 4-(1-propylcyclobutyl)-l-iodo-4RS-(2-éthoxyéthoxy)- but-lE-ène a les caractéristiques spectrales suivantes: réso- nance magnétique nucléaire (CDC13) &0,8-2,3 (21H, multiplet), 3,6 (3H, multiplet), 4,7 (1H, multiplet), 6,05 (1H, doublet, J=14,5Hz) et 6,6 ppm (1H, doublet de triplets, J=14,5Hz, 7,3 Hz); spectre infrarouge (CHC13) 950, 1020, 1050, 1090, 1115, 1380 et 2940 cm. La synthèse de l'analogue de PGE1 est effectuée de la manière décrite dans l'exemple 1. Les analogues de prosta- glandine isomères ont été séparés par chromatographie sur co- lonne et ont présenté les caractéristiques spectrales suivantes: T'R 4985 - Isomère polaire - [Ea]D-56,3 (c 1,0O4, CHC13); Rf (système II) 0,34; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 0,8-2,7 (34H, multiplet), 3,4-4, 3 (4H, multiplet) et 5,57 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 960, 1060, 1150, -1 1210, 1460, 1740, 2930 et 3200-3600 cm; spectre de masse (70 eV) m/e 362 (p-H20). TR 4984 - Isomère le moins polaire - [a]D-3975 (c 0,98, CHC13); Rf (système II) 0,35; le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre infrarouge et le spectre de masse sont essentiellement identiques à ceux de l'isomère TR 4985 ci-dessus. EXEMPLE 10 16,18-Méthano-17,20-méthano-llla,16RS-tribvdroxyprost-13E-ène- 9-one et 16,18-Méthano-17,20-méthano-,l,lla,16RS-trihydroxyprosta-10,13E- diène-9-one (TR 4799 et TR 4805). On prépare une solution de bicyclo[3.2.0]hept-2-ène- 6-one comme décrit dans l'exemple 7o On transforme le composé bicyclo en bicyclo[3.2.0]heptane-6-one comme indiqué ci-après. Le composé bicyclo présente les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 1,0-3,8 ppm (multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 905, 1080, 1220, 1385, 1450, 1770, 2870 et 2950 cm 1. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obte- nir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique protégé correspondant en remplaçant le 4-méthyloct-l-yne-4RS-ol par l'alcool acéty- lénique appelé 6-(prop-2-ynyl)bicyclo[3.2.0]heptane-6RS-ol. L'alcool acétylénique présente les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)S 1,0-2,2 (11H, multiplet), 2,15 (1H, singulet) et 2,45 ppm (2H, doublet, J=2,5 Hz); spectre infrarouge (CHC13) 910, 1775, 1140, 1265, 1460, 2115 (faible), 2870, 2930, 3300, 3200 à 3600 (large) et 3590 cm-1. Le 6-(3-iodoprop-2E-ényl)bicyclo[3.2.O]heptane-6RS- ol a les caractéristiques spectrales suivantes résonance magnétique nucléaire (CDC13) l1,0-2,0 (10H, multiplet), 2,30 (2H, doublet, J=6,5 Hz); 2,4 (1H, large singulet), 6,13 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,63 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 950, 1070, 1200, 1260, 1605,; 2850, 2940, 3200-3600 (large) et 3600 cm-. Le 6-(3-iodoprop-2E-ényl)-6RS-(tétrahydropyrannyloxy)- bicyclo[3.2.0]heptane a les caractéristiques spectrales sui- vantes; résonance magnétique nucléaire (CDC13) > 1,0-2,7 (18H, multiplet), 3,2-4,2 (2H, multiplet),4,58 (1H, large singulet), 6,02 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,2-6,9 ppm (1H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 865, 970, 1010, 1070, 1120, 1180, -1 1270, 1430, 1610, 2850 et 2940 cm 1. La synthèse de l'analogue de PGE1 est effectuée comme décrit dans l'exemple 1. Une petite quantité de l'analogue de prostaglandine PGA1 est formée comme produit secondaire. Les analogues de prostaglandine ont les caractéristiques spectra- les suivantes: TR 4799 - [a]D-S2,b8 (c 1,0, CHC13); Rf (système II) O,6; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 1,0-3,0 (31H, multiplet), 3,65 (2H, triplet, J=6,0Hz); 4,01 (1H, multiplet) 54 - et 5,60 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 900, 970, 1070, 1260, 1740, 2860, 2930, et 3200-3600 cm-,% spectre de masse (70 eV) m/e 364 (p), 346 (P-H20), 328, 260, 278, 236, 217. TR 4805 - E[]D+77,8 (c 1, 0, CHC13); Rf (système II) 0,55; résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S1,1-2,8 (27H, multiplet), 3,29 (1H, multiplet;, 3,66 (2H, triplet, J=6, OHz), 4,06 (1H, multiplet), 5,61 (2H, multiplet), 6,17 (1H, multiplet) et 7,49 ppm (1H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 910, 970, 1060, 1245, 1350, 1705, 2860, 2930 et 3200-3600 cm l; spectre de masse (70 e/V) m/e 346 (p), 278, 260, 236, 217. Comme on l'a indiqué plus haut, Searle et Lederle ont décrit des composés 16-hydroxyliques qui sont des acides et des esters. Les analogues ester méthylique.des carbinols de l'exemple 1(TR 4698); de l'exemple 2 (TR 4706) ; de l'exemple 3 (TR 4752) et de l'exemple 4 (TR 4749) ont été préparés de manière à pouvoir comparer les activités biologiques des esters méthyliques et des carbinols de la présente invention. Méthode comparative A. lla,16RS-Dihydroxy-16-méthyl-9-oxoprost-13E-oate de méthyle (TR 4704). On prépare l'ester méthylique de la manière décrite dans l'exemple 1 en remplaçant la 4R-(tétrahydropyrann-2- yloxy)-2-[7-(tétrahydropyrann-2-yloxy)heptyl]2-cyclopentène- 1-one par la 4R-(tétrahydropyrann-2-yloxy)-2-(6-carbométhoxy- hexyl)cyclopent-2-ène-l-one préparée comme décrit par Sih et collaborateurs, dans "J. Amer. Chem. Soc." 97, 865. L'ester analogue de PGE1 a les caractéristiques spectrales suivantes: Ea] D-71,8 (c 1,O, CHCl3); Rf (système II) 0,41; résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 0O,93 (3H, multiplet), 1,0-2,8 (24H, multiplet), 1,18 (3H, singulet), 3,47 (2H, large singulet), 3,72 (3H, singulet), 4,07 (1H, multi- plet) et 5,6o ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHCl3) 900, 970, 1075, 1160, 1230, 1380, 1440, 1730, 2860, 2930 et 3200-3600 cm-1; spectre de masse (70 eV) m/e 367 (p-CH3), 364 (p-H20), 351, 346, 333, 325, 315, 306. Méthode comparative B. ll1tl6RS-dihydroxy-9-oxoprost-13E-ène-1-oate de méthyle (TR 4705). On prépare l'ester méthylique de la manière décrite dans l'exemple 2 en remplaçant la 4R-(térahydropyrann-2- yloxy)-2-E[7-(tétrahydropyrann-2-yloxy)heptyl]2-cyclopentène-1- one par l'ester de cyclopentanone préparé comme décrit par Sih et collaborateurs (voir méthode comparative A). L'ester méthylique analogue de PGE1 a les caracté- ristiques spectrales suivantes: [a]D-62,2 (c 1,0, CHC13); R (système 11) 0,43; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,95 (3H, multiplet), 1,0-2, 8 (26H, multiplet), 3,73 (3H, singulet), 3,89 (2H, large singulet), 415 (2H, multiplet) et ,67 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 900, 970, 1080, 1170, 1250, 1340, 1440, 1730, 2860, 2970 et 3200-3600 cm1; spectre de masse (70 eV) m/e 350 (p-H20), 319 (p-H20-CH30), 301, 282, 279, 264, 232, 222, 210, 204. Méthode comparative C. 1la,16R- et S-dihydroxy-17,17-diméthyl-9-oxoprost-13E-ène-1- oate de méthyle (TR 4836). On prépare l'ester méthylique de la manière décrite dans l'exemple 3 en remplaçant la 4R-(tétrahydropyrann-2-yloxy)- 2-E[7-(tétrahydropyrann-2-yloxy)heptyl]2-cyclopentène-î-one par l'ester de cyclopentanone préparé comme décrit par Sih et collaborateurs (voir méthode comparative A). L'ester méthylique analogue de PGE1 a les caracté- ristiques spectrales suivantes: TR 4836 - Isomère le plus polaire - [EJD59,1o (c1,12, CHC13); Rf (système II) 0,495 résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,90 (9H, large singuiet); 1,0-3,X (22H, multiplet), 3, 1-4,2 (4H, multiplet), 3,67 (3H, singulet) et ,52 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 870, 970, 1075, 1170, 1220, 1370, 1445, 1730, 2860,_2930 et 3200-3600 cm; spectre de masse (70 eV) m/e 378 (p-H20), 365, 360, 347, 329, 311, 293, 282, 264, 262, 232, 222, 210, 204, 200. TR 4835 - Isomère le moins polaire - [E]D-54,9 (c 0,69, CHCl3); Rf (système II) 0,54; le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre infrarouge et le spectre-de masse sont essentiellement identiques à ceux de l'isomère TR 4836, c'est-à-dire l'isomère le plus polaire indiqué ci- dessus. Méthode comparative D. llal6RS-dihydroxy-17-méthyl-9oxoprost-13E-oate de méthyle (TR 4814). L'ester méthylique est préparé comme décrit dans l'exem- ple 4 par remplacement de la 4R-(tétrahydropyrann-2-yloxy)-2- [7-(tétrahydropyrann-2-yloxy)heptyl]2-cyclopentène-l-one par l'ester de cyclopentanone préparé comme décrit par Sih et colla- borateurs, (voir méthode comparative A). L'ester méthylique analogue de PGE1 a les caractéris- tiques spectrales suivantes: [î]D-65,O (c 0,98, CHC13); Rf (système II) 0,49; résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 0,90 (6H, multiplet), 1,03,1 (23H, multiplet), 3,57 (2H, large singulet), 3,66 (3H, singulet), 4, 10 (2H, multiplet) et 5,54 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 970, 1070, 1160, 1230, 1370, 1440, 1735, 2860, 2940 et 3200-3600 cm; spectre de masse (70 eV) m/e 382 (p), 364, 351, 346, 333, 315, 311, 282, 264, 232, 222, 210, 204, 200. Des composés de l'invention ont été soumis à des essais de sélection en vue de détecter les activités biologiques suivantes: Activités biologiques. (A) effets exercés sur l'estomac du rat, le colon du rat, le rectum du poulet etl'aorte du lapin in vitro (essai en cascade); (B) effet exercé sur l'utérus du rat in vitro; (C) effet exercé sur la tLachée du cobaye in vitro; (D) antagonisme des effets de PGE1 et PGF2a sur l'iléon du cobaye in vitro; (E) effet exercé sur l'agrégation des plaquettes chez l'homme in vitro; et (F) effet exercé sur la sécrétion gastrique chez le rat. En outre, certains des composés ont été testés en vue de détecter les activités biologiques suivantes: (G) effet sur la pression sanguine et le rythme cardiaque chez le chat anesthésié; (H) effet sur le flux sanguin fémoral chez le chien anesthésié; et (I) effet sur la pression sanguine systolique chez le rat hypertendu. A. Evaluation des effets produits par des essais en cascade. Les effets de stimulation du muscle lisse des compo- sés d'essai ont été déterminés simultanément pour quatre tissus différents qui sont connus pour leur réactivité envers les prostaglandines naturelles. On se procure des segments de fundus gastrique de rat, de colon de rat, de rectum de pou- let et de bande aortique de lapin en suivant la méthode décrite par J. R. Vane dans "Brit. J. Pharmacol.", 12: 344 (1957); D. Regoli et J.R. Vane dans "Brit. J. Pharmacol."' 23, 351 (1964); par M. Mann et G.B. West dans "Brit. J. Pharmacol." 5: 173 (1950); et par R.F. Furchgott et R. Bhadrakom dans "J. Pharmacol. Exper. Ther.,'; 108: 129 (1953). On attache une extrémité de chaque préparation à la base d'une chambre à tissu de 10 ml et l'autre extrémité a un transducteur force-déplace- ment ("Grass FT-03') pour l'enregistrement continu de la ten- sion. Les segments d'estomac, de colon et de rectum sont placés en extension à une tension initiale de 1 g, tandis que la bande aortique est soumise à une force de 4 g. Toutes les préparations sont laissées au repos pendant 1 heure avant le test. Les chambres sont équipées d'une chemise externe dans laquelle cir- cule de l'eau maintenue à 40 C. Les préparations sont disposées l'une audessous de l'autre par ordre descendant (aorte, estomac colon et rectum). Des mesures sont prises pour que les quatre tissus beignent successivement, afin qu'ils soient arrosés avec le même liquide (J.H. Gaddum, "Brit. J. Pharmacol." 6: 321 [1953]). Le bain est formé d'une solution de bicarbonate de Krebs aérée avec un mélange de 95 % d'oxygène et 5 % d'anhy- dride carbonique et chauffée à 37 C. Du sulfate d'atropine (0,1 pg/ml), du chlorhydrate de phénoxybenzamine (0,1 lg/ml), du chlorhydrate de propranolol (3,0.g/ml), du maléate de méthylsergide (0,2 ig/ml) et du maléate de bromophéniramine (0,1 pg/ml) sont ajoutés pour éliminer les risques de réaction du muscle lisse due à la stimulation de récepteurs choliner- giques, ad énergiques, de la sérotonine ou de l'histamine. Le liquide circule au moyen d'une pompe à galet et peut tomber en gouttes sur les préparations à un débit de 10 ml par minute. Les composés d'essai sont utilisés par dilution de solutions mères de manière à administrer des quantités allant de 0,0001 à 100 000 ng dans un volume de 0,5 ml. On applique les composés en versant les solutions sur le tissu le plus haut, à des intervalles de 10 à 20 minutes. Les accroissements maximaux de tension après chaque dose sont mesurés et les résul- tats sont utilisés pour construire des courbes de réponse. aux doses. Les valeurs de DE50 (doses nécessaires pour produire une réponse correspondant à 50 % du maximum) sont ensuite calculées graphiquement pour chaque tissu. Les réponses maxi- males utilisées sont celles qui sont déclenchées par la pros- taglandine PGE1 dans le tissu gastrique et rectal, par la prostaglandine PGF2a dans le tissu du colon et par la prosta- glandine PGA2 dans le tissu de l'aorte. L'activité dans chaque tissu a étéévaluée conformé- ment à l'échelle de notation suivante: DE50, ng Valeur d'activité > 10 000 0 1001 - 10 000 1 101 - 1000 2 - 100 3 B. Evaluation des effets exercés in vitro sur l'utérus du rat. Les effets stimulants exercés sur l'utérus par les composés testés ont été déterminés sur des segments d'utérus prélevé sur des femelles de rat (140-160 g) préalablement traitées par voie sous-cutanée avec 1 mg/kg de diéthylstilboes- terol 18 heures avant l'expérience. Les tissus sont placés dans des chambres de 10 ml remplies de solution de de-Jalon à 29 C, ils sont aérés par barbotage d'un mélange de 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique et préparés en vue de l'enregistrement isométrique à l'aide de transducteurs force- déplacement. Les préparations sont étirées à une tension ini- tiale de 1 g et sont laissées au repo endant 30 minutes. Du carbachol (1 ig/ml) est ensuite ajouté au bain et la réponse est notre. Après un intervalle de 10 minutes, on répète l'addi- tion de carbachol. Les réponses à des concentrations croissantes d'un composé d'essai (0,001 à 10 gg/ml à des intervalles logarithmiques égaux à l'unité):sont ensuite enregistrées toutes les 10 minutes. Les préparations sont lavées 4 fois après chaque réponse. Toutes les doses de composés sont administrées dans un volume de 0,1 ml. Du fait que l'on observe que la grandeur de la seconde réponse au carbachol (supérieure d'en- viron 10 % à la première) est proche de la réponse maximale du tissu, cette valeur est choisie comme mesure de la senslbi- lité d'un segment particulier. Les réponses à chaque concen- tration du composé d'essai sont exprimées par le pourcentage de la seconde réponse au carbachol et la dose DE50 (dose pro- duisant une réponse de 50 % de sel du carbachol) est calculée graphiquement. L'activité est évaluée conformément à l'échelle suivante de notation: DE50'(ig/ml) Note d'activité > 10 0 1,001 - 10 1 0,101 - 1,0 2 0,01 - 0,1 3 C. Evaluation des effets exercés in vitro sur la trachée du cobaye. On tue un mâle de cobaye pesant 200 à 500 g en lui assenant un coup sur la tête. On prelève sur l'animal un tronçon de trachée mesurant 20 mm, on le transfère dans une boite de Pétri contenant de la solution de Krebs aeéréee avec un mélange de 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique à 370C) et on le découpe longltudlnalement sur le côté opposé au muscle trachéal. Le tissu est ensuite sectionné transversalement sur les trois quarts de la largeur, une seconde incision est pratiquée dans la direction opposée (là encore suL les trois quarts de la largeur du tissu) et l'opération est poursuivie sur le tissu entier. Les extrémités de la trachée sont tirées de manière à former une bande en zigzag. La bande trachéale utilisée dans cette expérience mesure environ 30 mm lorsqu'elle est en extension sous une charge de 0,25 à 0,5 g dans le bain à tissu. Un fil de coton est attaché à une textrémité du tissu et un fil de lin est attaché à l'autre. Le tissu est attaché par l'intermédiaire du fil de lin à un crochet en verre plon- geant dans un bain pour tissu isolé de 5 ml contenant la so- lution de Krebs, (37 , aérée avec un mélange de 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique). L'extrémité opposée est atta- chée par du coton à un transducteur isotonique fHarvardt" (transducteur coeur/muscle lisse modèle 386, Harvard Appara- tus). La charge appliquée au levier du transducteur est fai- ble, habituellement 0,3 g, avec une plage de 0,25 à 0,5 g, et le facteur d'amplification est grand, 80 fois lorsqu'on utilise un enregistreur graphique à deux canaux. On laisse s'écouler un minimum de 30 minutes avant d'appliquer au tissu un composé d'essai. Les composés d"essai sont ensuite appliqués (dans des volumes de 0,5 ml) à des intervalles de 30 minutes, et ils restent au contact du tissu pendant 5 minutes et le contact est suivi d'une période de lavage par trop-plein de secondes. La prostaglandine E1, à une concentration du bain de 0,1 FLg/ml, a ensuite été testée de façon répétée sur deux bandes trachéales provenant de deux animaux différents, jus- qu'à ce que l'on obtienne deux réponses (dont on note les va- leurs) qui ne diffèrent pas de plus de 25 %. Un composé à éprouver a ensuite été ajouté aux deux mêmes bandes à des concentrations du bain de 0,01, 0,1, 1,0 et 10,0 lg/ml et les effets des composés ont été notés. Après avoir évalué le com- posé d'essai à la concentration maximale, la prostaglandine PGE1 a été testée de nouveau à la dose de 0,1 Jlg/ml (et la valeur de la réponse a été notée) pour vérifier la persistance de la viabilité des bandes pendant l'expérience. La moyenne des effets du composé d'essai sur les deux bandes a ensuite été calculée pour chaque concentration et, sur la base des va- leurs obtenues, une valeur d'activité a été attribuée comme suit: Réponse Valeur d'activité Davantage de relaxation à 0,01 ig/ml que sous l'effet de PGE1 R4 Davantage de relaxation à 0,1 lg/ml que sous l'effet de PGE1 R3 Davantage de relaxation à 1,0 pg/ml que sous l'effet de PGE1 R2 Davantage de relaxation à 10,0 lg/ml que sous l'effet de PGE1 Rl Aucun effet, à toute concentration, supérieur à l'effet produit par PGE1 0 Davantage de contraction à 10,0 Olg/ml que le degré de relaxation produit par PGE1 Ci Davantage de contraction à 1,0 lg/ml que le degré de relaxation produit par PGE1 C2 Davantage de contraction à 0,1 lg/ml que le degré de relaxation produit par PGE1 C3 Davantage de contraction à 0,01 kg/ml que le degré de relaxation produit par PGE1 C4 D. Evaluation des effets antagonistes sur l'iléon du cobaye in vitro. Le degré etla spécificité de l'antagonisme des composés d'essais envers les effets de stimulation du muscle lisse des prostaglandines ont été déterminés sur des segments de l'iléon terminal du cobaye. On a placé des préparations dans des cham- bres à tissu remplies de solution de Ringer-Tyrode à 37 C, on a fait barboter un mélange de 95 % d'oxygène et 5 % d'anhy- dride carbonique et on a disposé des transducteurs force-dépla- cement pour l'enregistrement isométrique. Les segments ont été étirés à une tension initiale de 1 g et les réponses à une concentration d'essai d'acétylcholine de 0,1 fg/ml ont été notées toutes les 5 minutes jusqu'à ce qu'on observe deux réponses similaires (habituellement après 4 administrations). Des réponses à l'acétylcholine (0,1 lig/ml), à la prostaglan- dine PGE1 (0,1 p.g/ml), au chlorure de baryum BaCl2 (100 jlg/ml) et à la prostaglandine PGF2oe (1 gg/ml) ont été provoquées (et notées)dans cet ordre à des intervalles de 5 minutes avant l'incubation et après 100 secondes d'incubation avec 0,1 et 1,0 lig/ml du composé d'essai. On note tout effet direct de contractivité du composé d'essai et on l'exprime par les valeurs moyennes en grammes de la tension développée à chaque concentra- tion. Les réponses aux différents agonistes observées après incubation avec le composé d'essai sont exprimées par un pour- centage par rapport aux réponses du témoin. Tous les médicaments sont administrés en un volume de 0,1 ml. L'antagonisme envers les prostaglandines a été évalué indépendamment pour PGE et PGF d'après les critères suivants: Réponse Valeur d'activité Moins de 50 % d'inhibition des réponses aux prostaglandines O Plus de 50 % d'inhibition des réponses aux prostaglandines et plus de 10 % d'antagonisme envers ltacétylcholine et/ou le chlorure de baryum ou production d'une contraction directe 1 Plus de 50 % d'inhibition des réponses aux prostaglandines à 1 lig/ml avec moins de 11 % d'an- tagonisme envers l'acétylcholine et le chlorure de baryum sans pro- duction de contraction directe 2 E. Evaluation de l'inhibition de l'agrégation des plaquettes du sang humain. L'aptitude des composés d'essai à inhiber l'agréga- tion des plaquettes a été déterminée par une version modifiée de la méthode turbidimétrique de G.V.R. Born ("Nature", 194: 927 [1962]). On recueille du sang de volontaires qui n'ont pas ingérés d'aspirine ou de produits contenant de l'aspirine pen- dant les deux semaines précédentes, dans des récipients conte- nant de l'héparine et on laisse le sang se sédimenter pendant 1 heure. On recueille et on rassemble les liqueurs surnageantes formées de plasma riche en plaquettes (prp). On utilise de b3 la verrerie siliconée d'un bout à l'autre de l'essai. Dans une épreuve représentative, on place dans de petites cuvettes à échantillon 1,9 ml de PRP et 0,2 ml de composé d'essai à la concentration convenablement choisie (0,001 à 100 g/ml) ou 0,2 ml d'eau distillée (essai témoin). On maintient les petites cuves dans un bloc d'incubation à 37"C pendant 15 minutespuisdans unspectrophotomètre solidaired'un enregistreur graphique. Au bout de 30 à 60 secondes, on ajoute à chaque cuve 0,2 ml d'une solution préparée par dilution d'une solution de collagène et de peau de veau avec la solution de Tyrode dans le rapport 1:9. L'agrégation des plaquettes est mise en évidence par une réduction de la densité optique. Le calcul du degré d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sous l'effet de chaque concentration du composé d'essai a été effectué d'après la méthode de Capriono et colla- borateurs ("Arzneim-Forsch."' 23: 1277 [1973]). Une valeur DE50 a ensuite été déterminée graphiquement. L'activité des composés a été évaluée comme suit: DE50 (pg/kg) Valeur d'activité > 1,0 0 >o0,1 et o0,01 et F. Evaluation des effets exercés sur la sécrétion gastrique chez le rat. On utilise une méthode basée sur celle qui a été dé- crite par W. Lipman dans "J. Pharm. Pharmacol." 21: 335 8]) pour évaluer l'influence exercée par les composés d'e- sai sur la sécrétion gastrique. Des rats d'un même sexe, pe- sant 150 à 200 g, sont divisés au hasard en groupes de six animaux chacun que l'on fait jeûner pendant 48 heures avant les expériences, de l'eau étant disponible à volonté. On anesthésie les animaux a l'éther, on ouvre leur abdomen par une incision médiane et on ligature le pylore. Les composés d'essai sont dilués a partir de la solution mère de manière a administrer une dose de 1,5 mg/kg dans un volume équivalant àl mi/kg. Des injections sous-cutanées sont effectuées immé- diatement après l'incision et de nouveau deux heures plus-tard, de manière à administrer une dose totale de 3,0 mg/kg. On effectue des dilutions avec un tampon au phosphate (pH 7,38) comme recommandé par Lee et collaborateurs ("Prostaglandins", 3: 29 [1973]) en vue d'assurer une stabilité convenable des substances actives au point d'injection souscutanée. Chaque composé est testé dans un groupe de rats; un autre groupe té- moin ne reçoit que le véhicule. Quatre heures après la ligature du pylore, on sacri- fie les animaux à l'éther, on ligature les cardias et on pré- lève les estomacs. On mesure le volume de sécrétion gastrique et on centrifuge le contenu à 5000 tr/min pendant 10 minutes. L'acidité totale dans la liqueur surnageante est titrée avec une solution décinormale d'hydroxyde de sodium et la quantité est exprimée en milliéquivalents. Les mesures de volume et d'acidité totale. du groupe traité sont comparées avec celles des témoins du t-test. L'activité anti-sécrétoire a été évaluée conformément à l'é- chelle suivante: de réduction de l'acidité Valeur d'activité 26-50, peu importante 1 26-50, importante 2 51-75 3 76-100 4 G. Evaluation des effets exercés sur la pression sanguine et sur le rythme cardiaque du chat anesthésié. Les effets aigus exercés par les composés d'essais sur la pression sanguine et sur le rythme cardiaque ont été déterminés sur des chats des deux sexes, anesthésiés avec un melange de sel de sodium de pentobarbital (35 mg/kg par voie intraveineuse) et de sel de sodium de barbital (100 mg/kg par voie intraveineuse). Des canules ont été mises en place dans la trachée pour permettre une ventilation spontanée suffi- sante, dans une artère fémorale pour l'enregistrement de la pression sanguine à l'aide d'un transducteur dynarnométrique et dans une veine saphène pour l'administration de la substance active. On note le rythme cardiaque au moyen d'un cardiota- chymètre commandé par l'onde R de l'électrocardiogramme. Après une période de 10 minutes d'enregistrements stables de la pree- sion sanguine et du rythme cardiaque, on administre le composé d'essai par voie intraveineuse à des doses croissant de 0,01 à l0,O$g/kg, espacées d'une unité logarithmique et injectées a des intervalles de 10 minutes. Toutes les doses sont injectées en un volume de 0,1 ml/kg. Des!modifications de la pression sanguine et du rythme cardiaque sous l'effet du composé d'essai sont exprimées en unités absolues (mm de mercure et battements par minute) et par un pourcentage par rapport aux valeurs en- registrées immédiatement avant l'administration de chaque dose. Les réponses à deux phases sont relevées dans l'ordre dans lequel elles apparaissent. On note également le sens des varia- * tions observées (+ pour des augmentations, - pour des diminu- tions). L'activité des composés dans ce test n'a été appré- ciée que sur la base du degré observé d'hypotension. Ainsi, la dose DE50 mm Hg (dose abaissant la pression sanguine de mm de mercure) a été calculée graphiquement et le composé a été évalué d'après l'échelle suivante de notation DE50 mm Hg Zlig/kg Valeur d'activité >10,0 0 1,01 - 10,0 1 0,11 - 1,0 2 0,01 - 0,1 3 H. Evaluation des effets exercés sur le flux sahquin fémoral chez le chien anesthésié. Les effets dilatateurs ou constricteurs sur les vais- seaux périphériques des composés d'essai ont été déterminés sur des chiens bâtards des deux sexes pesant 10à 20kq, anesthesiés par injection intraveineuse de 35 mg/kg de sel de sodium de pentobartital. Une artère iliaque externe est disséquée immédia- tement au-dessus de l'arc fémoral sur une longueur d'environ cm et un détecteur à débitmétre électromagnétique sans canule, préalablement étalonné, à lumière de 2,5 ma à 3,5 mm, est correctement adapté à la périphérie du vaisseau. Des canules sont placées dans une branche de l'artère en position distale par rapport au détecteuL à débitmètre pour l'administration intra-artérielle de substances actives, dans l'artère fémorale controlatérale pour l'enregistrement de la pression sanguine systémique et dans la trachée pour assurer la respiration ar- tificielle à l'aide d'air ambiant. Le flux sanguin fémoral et la pression sanguine systémique sont enregistrés en continu à l'aide, respectivement, d'un débitmètre électromagnétique et d'un transducteur de pression. Après une période convenable d'adaptation, les com- posés d'essai sont injectés par voie intra-artérielle à des doses espacées d'une unité logarithmique, allant de 0,001 à mng, en un volume de 0,5 ml et à des intervalles de 5 à 10 minutes. Les variations maximales du flux sanguin, ainsi que toutes variations de la pression sanguine, sont notées sous forme de tableau pour chaque dose en valeurs absolues (ml/min et mmHg) ainsi qu'en pourcentages dans le cas des flux sanguins. Les calculs sont effectuée en prenant comme valeurs témoins les valeurs existant immédiatement avant l'administration de chaque dose. Le sens de la variation observée (+ pour une augmentation et - pour une diminution) est noté également. La dose modifiant le flux sanguin de 100O ml/min (DE100oo ml/min) a été déterminée graphiquement et utilisée pour évaluer l'acti- vité, comme indiqué ci-après. DE100 ml/min' Pg Valeur d'activité >10,0 o 1,01 - 10,0 1 0,11 - 1,0 2 0,0 - 0,1 3 I. Evaluation des effets exerces sur la.ression sanauine chez le rat hypertendu. L'activité anti-hypertensive aiguë des composés d'essai a été déterminée chez des rats en hypertension provoquée, d'après la méthode de Grollman ("Proc. Soc. Exper Biol. Med.", 57: 102 [1944]). Des femelles de rats pesant à 100 g sont anesthésiées à l'éther, leur rein droit est dégagé par une incision rétropéritonéale pratiquée dans le flanc, puis il est décapsulé et ligaturé (ligature en huit). On laisse les animaux se rétablir et,deux semaines plus tard, on les anesthésie de nouveau et.on prélève le rein du côté opposé. Quatre semaines après la seconde opération, on soumet les rats à des mesures indirectes de pression sanguine et ceux dont les valeurs de pression systolique dépassent 160 mm de mercure sont choisies pour expérimenter les médicaments. On mesure la pression sanguine au niveau de la queue à l'aide d'un manchon d'occlusion gonflable placé à la base de l'extrémité et d'un détecteur de pulsations à disposition distale. On gonfle le manchon à environ 300 mm de mercure et on le laisse se dégonfler lentement jusqu'à ce que les pulsa- tions apparaissent, indiquant le niveau de pression systoli- que; la pression diastolique n'est pas mesurée par cette méthode. Toutes les mesures sont effectuées sur des animaux non anesthé- siés, sans administration de sédatifs, maintenus dans une at- mosphère chaude pendant les mesures et au moins pendant les 6 heures qui précèdent. Dans tous les cas, on effectue trois mesures de pression successivement et on calcule les valeurs moyennes. On effectue des expériences sur des groupes de 5 rats hypertendus dont on détermine la pression systolique immé- diatement avant et 2, 4, 6 et 9 heures après l'administration intrapéritonéale du composé d'essai à la dose de 1 mg/kg. Les solutions mères contenant les substances actives sont diluées avec un tampon au phosphate (Lee et collaborateurs, "Prosta- glandinsil, 29 [1973]) de manière à injecter la quantité indi- quée dans un volume de 1 ml/kg. Les écarts par rapport aux valeurs témoins de pression sanguine sont calculés pour chaque intervalle en mm de mercure et en pourcentages et on évalue la signification d'après ia méthode algébrique de classement deR. Wilcoxonet R.A. Wilcox, "Some Eapid Approximate Statistical Procedures", Lederle Laboratories, Pearl River L1964]). lactlvlté du composé est notée comme suit: Baisse de la pression sanguine Valeur d'activité Non slgnificative quel que soit l'in- tervalle de temps O Slgnificative à un intervalle de temps 1 Significative à deux intervalles de temps - 2 Comme on l'a déjà indiqué, Searle a décrit l'ester méthylique analogue aux composés TR 4698 et TR 4706 de la présente invention. L'étude de Searle ne présente pas de résul- tats expérimentaux ou ne donne aucun exemple à l'appui de la propriété prétendue d'inhibition de la sécrétion gastrique sans les "effets secondaires indésirables exercés par les substances apparentées,,. Les analogues du type acide et du type ester sont en outre prétendus être des inhlbiteurs de l'agré- gation des plaquettes sanguines et des substances douées de propriétés contraceptives et bronchodilatatrices. Lederle a décrit l'ester méthylique des composés TR 4752 et TR 4749 de l'invention. Cet auteur prétend que les analogues des types acide et ester peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'érosion gastrique" et comme bronchodilatateurs. Les propriétés anti- - ulcéreuses, anti-sécrétion gastrique et bronchodilatatrices sont indiquées pour les analogues du type 16-hydroxy-acide, l'acide 9-oxo-lO-hydroxy-13-prostanoïque et l'acide 9-oxo-16- hydroxy-13-trans-prostanoïque. Les résultats des essais récapitulés sur le tableau G démontrent le caractère non évident des analogues de type carbinol à substituants alkyle de PGE1 de l'invention, par rapport aux analogues de-type ester et acide de Searle et Lederle. Les exemples 1 à 4 démontrent que les carbinols alky- lés de la présente invention se distinguent nettement et de façon inattendue par leur activité biologique, comparativement aux analogues correspondants de type acide et ester. Agrégation des o o o o O o plaquettes + + + + + + CD...C CDCD CDCD M PGF2A bO bo CoD CD o(Ir-DCD (CDoI Co PGE1 O o I le le I t CD le v Sécrétion gastrique Pression san- guine chez ' CoD CD CD CD * 4 le rat hyper- tendu Flux sanguin fémoral o, Pression san- guine', rythme D N oCD o CD CD cardiaque, chez le chat Trachée du cobaye...- Utérus du rat. ,. C Aorte. CD CDCD CD CD CD CD ( À Aorte o Rectum o c G> r44,-4,-.4 rCCD CDC Colon r mf Estomac D o i " O o o o Numéro TR o oo CC xor- t-s--. rx-c t- a Exemple NO- E= E rn rE O o o o c, U, U U : 1 E4 Les valeurs anti-sécrétion gastrique (SGA) et les valeurs concernant la trachée du cobaye sont les mêmes pour le composé TR 4698 et pour son analogue estez méthylique, à savoir le composé TR 4704. Toutefois, les valeurs de pression sanguine et de rythme cardiaque chez le chat, les valeurs de flux sanguin fémoral et des valeurs en cascade sont nettement et indésirablement plus élevées pour l'analogue ester méthyli- que. L'analogue de type carbinol présente une distinction bien plus nette d'activité biologique, c'est-à-dire une plus grande réduction des effets secondaires indésirables que l'analogue ester méthylique. De même, les valeurs de SGA et les valeurs concernant la trachée du cobaye sont les mêmes pour le composé TR 4706 et pour son analogue ester méthylique, le composé TR 4705. Le flux sanguin fémoral pour l'analogue TR 4705 est un peu plus grand que pour le composé TR 4706; les valeurs concernant l'es- tomac et le colon dans l'essai en cascade sont plus fortes pour TR 4705 que pour TR 4706, ce qui indique que ce dernier a une séparation beaucoup plus nette d'activité biologique. L'activité biologique est la même pour TR 4752 et pour son analogue ester méthylique TR 4836. Toutefois, le com- posé TR 4752 n'a pas d'activitésur la sécrétion gastrique, en sorte que ce composé peut être utilisé pour une seule indi- cation, à savoir la relaxation trachéale. Les valeurs de SGA et les valeursconcernant la-trachée du cobaye pour le Cmposé TR4749 sont plus faibles^que-les valeurs corres- pondantes de I 1 analogue ester mithyrlique. Le flux sanguin fémoral et la pression sanguine chez le rat hypertendu sont tous deux plus forts pour l'ester méthylique que pour le carbinol, ce qui indique que le composé TR 4749 montre une séparation bien plus nette d'activité biologique. Les résultats des essais portant sur les composés des exemples 5 à 16 sont reproduits sur le tableau H suivant. TABLEAU H- mzC ascade Cnto: 'a xcMCascade c3lu -n l L AAntagonisme x Cacd CM F 11MC iCP aO CDP% f, FCD _et -. CD L','J C'Oyc:J 0.>I 'CDI cl-0Oa 000,-.," ' (D- tDFim S >0 0 F-D CD g -: 0O z 0 oo o Dl I' cr o c.o r3O n c 3 1 CO. C o o O-,-, c:::,.a, n.>I. 48510 0 1 0 0 R3 0 - 0 0 0 0 +1 6 47700 0 1 0 0 R3 0 0 - 3 0 +1 748030 0 0 0 R4 - 1 0 0 +1 8 49030 0 0 0 0 R3 - - - 2 0 0 +1 9 49850 0 0 - - R1 - 0 -- +1 1047990 0 0 0 - R4 - - 0 0 0 0 -- 1147171 0 00 0 R3 1 2 0 3 1 0 +1 1248000 0 0 0 0 R4 0 1 0 3 0 0 +1 1348090 0 0 0 0 R4 - - - 3 1 0 +1 1448830 '00 0 0 R4 1 - 1 3 0 0 +2 a4978-- - - - R4 - - 0 - - +1 b4979-- R3 - - - +1 -1 EXEMPLE 11 lla,16RS-Dihydroxy-16,20-méthano-9-oxoprost-13E-én-l-oate de méthyle (TR 4717). On remplace la 2-hexanone de l'exemple 1 par une solution de cyclohexanone. On répète le mode opératoire de l'exemple i pour obtenir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique à groupe hydroxyle protégé correspondant. L'alcool acétyléni- que, c'est-à-dire le 1-(prop-2-ynyl)cyclohexanol, bouillant à 91-94', a les caractéristiques spectrales suivantes: réso- nance magnétique nucléaire (CDC 13) 6 1,0-2,0 (10H, multiplet), 2,0-2,2 (2H, multiplet) et 2,39 ppmn (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 870, 980, 1060, 1150, 1270, 1450, 1220 (faible), 2860, 2930, 3300, 3200-3600 (large) et 3570 cm1. L'alcool acétylénique est transformé en l'alcool io- dovinylique correspondant et en l'alcool iodovinylique protégé correspondant par remplacement du 4-méthyloct-l-yne-4RS-ol par le l-(prop-2-ynyl)cyclohexanol ci-dessus. L'alcool iodovinylique bouillant à 83-85 (0,1 mm) a les caractéristiques spectrales siivantes: résonance magné- tique nucléaire (CDCl3))1,0-1,8 (11H, multiplet), 2,22 (2H, doublet, J=6Hz), 6,16 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,76 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 905, 950 1140, 1455, 1610, 2870, 2950, 3200-3600 (large) et 3600 cm-1. En raison du faible rendement, on utilise un autre mode opératoire pour préparer un autre alcool iodovinylique sous la forme à groupe hydroxyle protégé. On agite sous atmosphère d'argon une solution de 2,9 g (21 mmoles) de lRS(prop-2-ynyl)cyclohexanol daps 10 ml d'éther anhydre en ajoutant 0,24 ml (26 mmoles) de dihydropyranne puis une petite quantité (environ 5 mg) d'acide toluènesulfonique. Au bout d'une heure, l'analyse par chromatographie sur couche mince (CHC13, gel de silice) indique qu'il reste une quantité importante de composé de départ, si bien qu'on ajoute encore 0,2 ml de dihydropyranne et une petite quantité d'acide toluène- sulfonlque. On ajoute ensore deux fois à des intervalles d'une heure des portions de 0,2 ml de dihydropyranne et des traces d'acide toluènesulfonique au mélange réactionnel. Finalement, on le maintient sous agitation à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 15 heures. On ajoute ensuite au mé- lange du carbonate de potassium et on l'agite pendant plusieurs minutes avant de le laver avec de l'eau. La solution de lavage est ré-extraite à l'éther et les extraits rassemblés sont en- suite lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant 4,6 g de l-(tétrahy- dropyrann-2-yloxy)-l-(prop-2-ynyl)cyclohexane ayant les caracté- ristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 1,0-2,5 (19H, multiplet), 3,6 (2H, large multiplet), et 4,65 ppm (1H, large singulet); spectre infrarouge (CHC13) 980, 1030, 1050, 1070, 1120, 1150, 1270, 1450, 2120 (faible) 2760, 2930 et 3300 cm-. L'autre procédé est mis en oeuvre comme décrit ci- après. On agite sous atmosphère d'argon une portion de 200 ml de borane 1M dans le tétrahydrofuranne en refroidissant avec un bain à -10 , dans unballon équipé d'un condenseur à neige carbonique. Une quantité totale de 46 ml (400 mmoles) de 2- méthyl-2-butène est ensuite ajoutée lentement au moyen d'une seringue au-dessous de la surface de la solution de borane. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant une heure à 0O puis il est maintenu au réfrigérateur pendant environ 16 heures. On agite sous atmosphère d'argon en refroidissant au bain de glace une portion de 10 ml de la solution de di- siamylborane di-dessus tout en ajoutant lentement 2,4 g de l(tétrahydropyrann-2-yloxy)-1-(prop-2-ynyl)cyclohexane. La solution résultante est agitée à la température ambiante pen- dant 2 heures. La chromatographie sur couche mince (chloroforme, gel de silice) indique que la réaction n'est pas totale. On ajoute au mélange réactionnel une seconde portion de 10 ml de solution de disiamylborane. Une heure et demie plus tard, on désactive le melange réactlonnel par l'addition de 3,3 g d'oxyde de trlméthylaminne dlhydraté, par portions en 30 minutes. Le mélange résultant est agité (toujours à O C) pendant 1 heure. Une portion de 33 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M est ensuite ajoutée rapidement, suivie d'une solution de 7,6 g d'iode dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange résultant est agité pendant i heure sans bain de refroidisse- ment puis il est versé dans 100 ml d'eau. On ajoute ensuite du thiosulfate de sodium jusqu'à ce que la couleur de l'iode en excès se soit dissipée. Le mélange résultant est extrait à l'éther.L'extrait estlavé avec de l'eau puis de la saumure. Il est évaporé sous vide en donnant 9,0 g de résidu. Ce résidu est dissous dans du méthanol et du benzène qui sont ensuite chassés par évaporation sous vide en donnant 5,0 g d'un nouveau résidu. On chromatographie ce dernier sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant et on obtient 2,4 g de 1-(3-iodoprop-2E-ényl)-!(tétrahydropyrannyloxy)cyclohexane pur. Les propriétés spectrales de cette substance sont ldentl- ques à celles du produit préparé par le procédé précédent. Les opérations décrites dans l'exemple i sont utill- sées pour préparer le composé TR 4717 par remplacement du 1- lodo-4-méthyl-4RS-(tétrahydropyrannyloxy)-oct-lE-ène par le 1-(3-1odoprop2E-ényl)-l-(tétrahydropyrann-2-yloxy)cyclohexaneo L'analogue de PGE1 (TR 4717) ainsi obtenu a les caractéristiques spectrales suivantes: [EID68X4 (cl,O, CHCI3); Rf (système II) 0,47; résonance magnétique nucléaires (CDC13) S 1,0-3,0 (29H, multiplet), 3,56 (2H, large singulet), 3,70 (3H, singulet), 4,08 (1H, multiplet), et 5,63 (2H, multi- plet); spectre infrarouge (CHCl3) 885, 970, 1080, 1170, 1245, 1360, 14-5, 1740, 2860, 2930 et 3200-3600 cm 1; spectre de masse (70 eV) m/e 368, 362, 344, 312, 282, 264, 232, 204. EXEMPLE 12 lla16RS-Dihydroxy-16,18-methano-17,20-méthano-9-oxoprosta-13E, 19-dién-loate de méthyle et 16RS-hydroxy-16,18-méthano-17,20-methano-9-oxoprosta-lO,13E- 19-trién-l-oate de méthyle (TR 4800 et TR 4802). On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour préparer les composés TR 4800 et TR 4b02 en remplaçant la cyclohexanone par la bîcyclo[3.2.0]hept-2-ène-6-one. Le composé bicyclo de départ est produit comme décrit dans "Tetrahedron Letters" 307 (1970). On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obtenir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovlnylique protégé correspondant. L'alcool acétylénique a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)& 1,5-3,2 (1OH, multiplet), et 5,83 (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 690, 930, 1170, 1260, 1350, 1415, 2120 (faible), 2850, 2930, 3300, 3200-3600 (large) et 3570 cm-1. Le 6-(3-iodoprop-2E-ényl)bicyclo[3.2.0]hept-2-ène- 6RS-ol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CHC13) 4l,5-3,2 (9H; multiplet); 5,82 (2H, multiplet), 6,10 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,59 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz). Le 6-(3-iodoprop-2E-ényl)-6RS-(tétrahydropyrannyloxy)- bicyclo[3.2.0]hept-2-ène a les caractéristiques spectrales sui- vantes: résonance magnétique nucléaiLe (CDC13) S1,2-3,0 (14H, multiplet), 3,2-4,2 (2H, multiplet), 4,60 (1H, large singulet), ,77 (2H, large, singulet), 6,08 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,60 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 870, 910, 990, 1030, 1075, 1130, 1610, 2860 et 2950 cm-1. La synthèse de l'analogue de PGE1 (TR 4800) est effectuée comme décrit dans l'exemple 1. Une petite quantité d'analogue de prostaglandine PGA1 (TR 4802) est formée comme sous-produit. Les analogues de prostaglandine ont les caracté- ristiques spectrales suivantes: TR 4800 - [a]D-56,1e (c 1,0, CHC13); Rf (système IIl 0,39; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 1,0-3,2 (26H, multiplet), 3,66 (3H, singulet), 4,0 (1H, multiplet) et 5,4- 6,0 ppm (4H, multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 970, 1070, 1160, 1240, 1350, 1440, 1730, 2860, 2740 et 3200-3600 cm-1 spectre de masse (70 eV) m/e 390 (p), 372, 358, 340, 324, 306, 292, 274, 232. TR 4802 - [L]D+ 67,4 (c 1,0, CHC13): Rf (système II) 0,62; résonance magnétique nucléaire (CDC13) l1,0-3,2 (22H, multiplet); 3,23 (1H, multiplet), 3,64 (3H, singulet), 5,59 (2H, multiplet), 5,1bl (2H, multiplet), 6,14 (1H, multiplet), et 7,48 ppm (1H, multipiet); spectre infrarouge (CHC13) 970, 1030, 1070, 1170, 1220, 1350, 1440, 1710, 2860, 2930 et 3200-3600 cm1; spectre de masse (70 eV) m/e 372 (p), 340, 323, 306, 274, 232. EXEMPLE 13 la,16RS-Dihydroxy-16,18-méthano-17,20-méthano-9-oxoprost-13E- én-l-oate de méthyle (TR 4809) et 16RS-Hydroxy-16,18-méthano-17,20-méthano-9-oxoprosta-10,13E- dién-l-oate de méthyle (TR 4801). On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour préparer la bicyclo[3.2.0]heptane-6-one en remplaçant la cyclohexanone par la bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-6-one. Le composé bicyclo est produit comme décrit par E.J. Corey et T. Ravindranathan dans "Tetrahedron Letters" 4753 (1971). La bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-6-one a les caractéris- tiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 2,2-4,2 ppm (6H1 multiplet), et 5,83 ppm (2H, multi- plet); spectre infrarouge (CHC13) 1080, 1150, 1345, 1775, 2860 -1 et 2920 cm1. La bicyclo[3.2.0]heptane-6-one a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDCI3) 6 1,0-3,8 ppm (multiplet); spectre infrarouge (CHC13) 905, 1080, 1220, 1385, 1450, 1770, 2870 et 2950 cm 1 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obtenir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique protégé correspondant en remplaçant la 2-hexanone par la bicyclo[3.2.0]heptane-6-one. L'alcool a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire: (CDC13) S 1,0-2,2 (11H, multiplet), 2,15 (1H, singulet) et 2,45 ppm (2H, doublet, J=2,5Hz); spectre infra- rouge (CHC13) 910, 1775, 1140, 1265, 1460, 2115 (faible), 2870, 2930, 3300, 3200 a 3600 (large) et 3590 cm-1. Le 6-(3-iodoprop-2E-ényl)bicycloE3.2.0]heptane-6RS- ol à les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) S1,0-2,0 (IOH, multiplet), 2,30 (2H, doublet, J=6,5 Hz), 2,4 (1H, large singulet), 6,13 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,63 ppm (1H, doublet de triplets, J=14, 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 950, 1070, 1200, 1260, 1605, 2850, 2940, 3200-3600 (large) et 3600 cm -I. L'alcool iodovinylique est protégé en donnant le 6-(3-iodcprop -2E-ényl)-6RS-(tétrahydropyrannyloxy)bicyclo- [3.2.0]heptane ayant les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 31,0-2,7 (18H, multiplet), 3,2-4,2 (2H, multiplet), 4,58 (1H, large singulet); 6,02 (1H, doublet, J=14Hz) et 6,2-6,9 ppm (1H, multiplet); spectre infra- rouge (CHC13) 865, 970, 1010, 1070, 1120, 1180, 1270, 1430, 1610, 2850 et 2940 cm1. La synthèse de l'analogue de PGE1 (TR 4809) a été effectuée comme décrit dans l'exemple 1. Une petite quantité d'analogue de prostaglandine PGA1 (TR 4801) a été formée comme sous-produit. Les analogues de prostaglandine ont les caracté- ristiques spectrales suivantes: TR 4809 - Ea]D- 48,3 (c 1,0, CHC13); Rf(système II) 0,44; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 81,0-2,b (30H, multipiet), 3,66 O3H, singulet), 4,0 (1H, multiplet), et 5,58 ppm (2H, multiplet); spectre infrarouge (CHC1) 970, 1075, 1160, 1240, 1440, 1740, 2860, 2930 et 3200-3600 cm;spectre de masse (70 eV) m/e 392 (p), 374, 360, 343, 324, 306, 288, 274, 264, 232. TR 4801 - [a]D+ 71,1 (c 1,0, CHC13); Rf (système II) 0,57; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 61,0-2,8 (27H, multiplet), 3,3 (1H, multiplet), 3,67 (3H, slngulet), 5,62 (2H, multiplet), 6,15 (1H, multiplet) et 7,50 ppm (1H, multi- plet); spectre infrarouge (CHC13) 900, 970, 1020, 1070, 1120, 1170, 1210, 1360, 1440, 1710, 2860, 2940 et 3200-3600 cm 1; spectre de masse (70 eV) m/e 374 (p) 342, 325, 306, 274, 264, 246, 232. EXEMPLE 14 11,16RS-Dihydroxy-16,20-methano-17e20-méthano-9-oxoprost-13E- én-l-oate de méthyle (TR 4883). On utilise les modes opératoires de l'exemple Il pouL obtenir l'alcool acétylénlque correspondant, l'alcool iodovl- nylique correspondant et l'aicool iodovinyiique protége cor-es- pondant en remplaçant la cyclohexanone par la blcyclo[2.2.1]- heptane-2-one du commerce. Le 2-(prop-2-ynyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2RS-ol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnéti- que nucléaire (CDC13) 81,0-2,8 (1OH, multiplet), 2,03 (1H, triplet, J=2, 2Hz) et 2,42 ppm (2H, doublet, J=2,2Hz); spectre infrarouge (CHC1) 995, 1035, 1160, 1270, 1735, 2950, 3300 et 3200-3b600 cm (large) Le 2-(3iodoprop-3E-ényl)bicycloL2.2.1]heptane-2RS-ol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magné- tique nucléaire (CDC13) 0,8-2,6 (13H, multiplet), 6,07 (1H, doublet, J=14, 5Hz) et 6,60 ppm (1H, doublet de triplets, J=14,5 7Hz); spectre infrarouge (CHC13) 950, 1030, 1180, 1205, 1305, 2950 et 3300-3700 cm-1 (large). Le 2-(3-iodoprop-3E-ényl)-2RS--(têtrahydropyrannyloxy)- bicyclo[2.2.1]heptane a les caractéristiques spectrales sui- vantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) O0,8-2,6 (18H, multiplet), 3,2-4,2 (2H, multiplet), 4,65 (1H, large singulet), 6,0 (1H, doublet, J=14,5Hz) et 6,1-6,9 ppm (1H, mul- tiplet); spectre infrarouge (CHCi3) 860, 970, 1020, 1070, 1120 *et 2940 cm 1. La synthèse de l'analogue de PGE1 est effectuée comme décrit dans l'exemple 1 par remplacement du trans-2-(2E- iodoéthényl)-lRS-(tétrahydropyrann-2-yloxy)cyclopentane par le 2-(3-iodoprop-2E-ényl)-2RS-(tétrahydropyrann-2-yloxy)bicyclo- [2.2.1]heptane. L'analogue de prostaglandine TR 4883 a les caractéristiques spectrales suivantes: [î]D-53,0O (c 0,94, CHC13); Rf (système II) 0,38; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,8-2,8 (29H, multiplet), 3,63 (3H, singulet); 4,1 (1H, multiplet), et 3,60 ppm (2H, multiplet); spectre infra- rouge (CHC13); 970, 1070, 1160, 1210, 1440, 1740, 2940 et 3200-3650 cm-1; spectre de masse (70 eV) m/e 374 (p-H20). EXEMPLE 15 lla,16R- et S-Dihydroxy-17,17-propano-9-oxoprost-13E-ène-1- oate de méthyle (TR 4978) et 1!ô, 1 RS-:ihydroxv-9-cxo-i 7, 17propanoprost-13E-én-i-oate de méthyle (TR 4979). On suit les modes opéLatoires de l'exemple 3 pour obtenir l'acide alkylé correspondant, le méthanol substitué correspondant et le carboxaldéhyde correspondant en remplaçant l'acide 2-méthylpropionique par un acide cyclobutanecarboxy- lique du commerce et en remplaçant aussi l'iodure de méthyle par un iodurede.propyle du commerce. L'acide l-propylcyclobutane-l-carboxylique a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0,7-2,8 (13H, multiplet complexe) et 11,2 ppm (1H, singulet); spectre infrarouge (CHCl3> 930, 1160, 1230, 1255, 1300, 1330, 1410, 1695 et 2400-3500 cm 1. Le l-propyl-l-cyclobutaneméthanol intermédiaire a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magnéti- que nucléaire (CDC13) O0,8-212 (14H, multiplet) et 3,52 ppm (2H, singulet) ; spectre infrarouge (CHC13) 1005, 1230, 1380, 14b60, 2930 et 3200-3600 cm-1. Le l-propyl-l-cyclobutanecarboxaldéhyde a les caracté- ristiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) > 08-2,6 (13H, multiplet), et 9,60 (1H, singulet); spectre infrarouge (CHC13) 1150, 1190, 1460, 1695 et 2970 cm. On suit également les modes opératoires de l'exemple 1 pour obtenir l'alcool acétylénique correspondant, l'alcool iodovinylique correspondant et l'alcool iodovinylique protégé correspondant, en remplaçant la 2-hexanone par le l-propylcy- clobutane-l-carboxaldéhyde. Le 5,5-propanooct-l-yne-4RS-ol a les propriétés spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 0, 8-2,7 (16H, multiplet) et 3,77 ppm (1H, multiplet); spectre -1 infrarouge (CHC13) 1060, 1220, 1460, 2450, 3300 et 3300-3600 cm Le 4-(1propylcyclobutyl)-l-iodobut-lE-ène-4RS-ol a les caractéristiques spectrales suivantes: résonance magné- tique nucléaire (CDC13)s 0,8-2,5 (16H, multiplet), 3,62 (1H, multiplet), 6,13 (1H, doublet, J=14,5Hz) et 6,67 ppm (1H, dou- blet de triplets, J=14,5, 7,3Hz); spectre infrarouge (CHC13) 940, 1050, 1230, 1270, 1460, 2950 et 3300-3650 cm 1 Le 4-(1-propylcyclobutyl)-1-iodo-4RS-(2-éthoxyéthoxy)- but-lE-ène a les caractérlstiques spectrales suivantes: résonance magnétique nucléaire (CDC13)b 0,8-2,3 (21H, multiplet), 3,6 (3H, multiplet), 4,7 (1H, multiplet) 6,05 (1H, doublet, J=14,5Hz) et b,6 ppm (1H, doublet de triplets, J=14,5, 7,3Hz); spectre infrarouge (CHCI3) 950, 1020, 1050, 1090, 1115, 1380 et 2940 cm. La synthèse de l'analogue de PGE1 a été effectuée comme décrit dans l'exemple 1. Les isomères d'analogues de pros- taglandine ont été séparés par chromatographie sur colonne et présentent les caractéristiques spectrales suivantes: TR 4979 - Isomère polaire: [a] D-56,0o (c 1,01, CHC13); Rf (système II) 0,46; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 80,8-2,8 (33H, multiplet), 3,62 (3H, singulet), 3,3- 4,3 (2H, multiplet) et 5,01 ppm (2H, multiplet); spectre infra- rouge (CHC13) 965, 1070, 1160, 1210, 1440, 1740, 2940 et 3200-3650 cm-; spectre de masse (70 eV) m/e 390 (p-H20). TR 4978 - Isomère le moins polaire: =]D -43,5 (c 1,30, CHCI3); Rf (système Il) 0,47; le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre infrarouge et le spectre de masse sont essentiellement les mêmes que pour l'isomère TR 4979 ci-dessus. 2L73509 81. REVENDICATIONS 1. - Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule: dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène; R3 est un atome d'hydrogène ou forme avec R4 une chaine méthylénique de 3 à 5 atomes de carbone éventuellement alkylé par un groupe alkyle infé- rieur, de manière à constituer un groupe cyclo- alkyle de 5 à 7 atomes de carbone, portant éven- tuellement un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 forme avec R4 un groupe bicyclo-alkyle ou bicyclo- alcényle de formule: (CH2) q H C (CH2)-C H ' C-R H R6 de manière à constituer un composé bicyclo-alkyle ou bicyclo-alcényle, p étant un nombre entier de valeur égale à 0 ou 1 et g étant un nombre entier de valeur égale à 2 ou 3, la double liaison du groupe bicycloalcénylique étant située dans le pont correspondant à l'indice q; 82. R4 forme avec R3 un groupe cyclo-alkyle, bicyclo- alkyle ou bicyclo-alcényle comme défini ci-dessus ou forme avec R5 une chaîne méthylénique de 3 atomes de carbone, de manière à constituer un groupe cyclo-alkyle ayant 4 atomes de carbone; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou forme avec R4 un groupe cyclo-alkyle comme défini ci-dessus; et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ayant 3 atomes de carbone. 2. - Le 11a,16RS-dihydroxy-16,20-méthano-9- oxoprost-13E-èn-l-oate de méthyle, le 11a,16RS-dihydroxy-16,18- méthano-17,20-méthano-9-oxoprost-13E-èn-l1-oate de méthyle, le 11a,16RSdihydroxy-17,20-méthano-9-oxoprosta-13E-19-diène-1-oate de méthyle, le 11a,16RS-dihydroxy-16,20-méthano-17,20-méthano- 9-oxoprost-13E-èn-1-oate de méthyle ou le 11a,16R et S- dihydroxy-17,17-propano-9-oxoprost-13E-èn-1-oate de méthyle suivant la revendication 1. 3. - Procédé de préparation d'un composé de formule: /D) (CH2) 6- Co2CH3 OR (dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène; R3 est un atome d'hydrogène ou forme, avec R4, une chaine méthylénique de 3 à 5 atomes de carbone, éventuellement alkylée par un groupe alkyle infé- rieur, de manière à constituer un groupe cyclo- alkyle ayant 5 à 7 atomes de carbone portant éven- tuellement un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 83. forme avec R4 un groupe bicyclo-alkyle ou bicyclo-alcényle de formule: (CH2)q M-C- (CH2)- C-H 17C -RH A/ je/ H R6 de manière à constituer un composé bicyclo- alkylique ou bicyclo-alcénylique, R étant un nombre entier de valeur égale à 0 ou 1 et q étant un nombre entier de valeur égale à 2 ou 3, la double liaison du groupe bicyclo-alcénylique étant située dans le pont correspondant à l'indice i; R4 forme avec R3 un groupe cyclo-alkyle, bicyclo- alkyle ou bicyclo-alcényle comme défini ci-dessus ou forme avec R5 une chaine méthylénique de 3 atomes de carbone, de manière à constituer un groupe cyclo-alkyle ayant 4 atomes de carbone; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou forme, avec R4, un groupe cyclo- alkyle comme défini ci-dessus; et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaine droite ayant 3 atomes de carbone, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste: (a) à faire réagir un organolithiocuprate de formule: Rr [Lig]XLi+Cu" Rt 84. dans laquelle Lig est une tri-(dialkylamino)-phosphine ayant 6 à 12 atomes de carbone, une trialkylphosphine ayant 3 à 13 atomes de carbone, une diarylphosphine, un sulfure dialkylique ayant 4 à 8 atomes de carbone, le sulfure arylique ou une di-(trialkylsilyl)- amine ayant 6 à 12 atomes de carbone; Rr représente un iodure, un thiophénylate ou un groupe alcyn-1-yle ayant 3 à 8 atomes de carbone; X est un nombre entier égal à 1 ou 2; Rt est un radical de formule: avec une 2-cyclopentène-1-one substituée de formule: 6-C02CH3 '\ (dans laquelle: A est un groupe tétrahydropyrann-2-yle, trialkyl- silyle,- triarylsilyle, alkoxy-alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone-ou un groupe triarylméthyle) dans un solvant inerte, sous une atmosphère inerte, à une température d'environ -80 à environ +10 C pendant environ 0,25 à environ 3 heures pour former un composé intermédiaire de formule: 85. (CH2)6CO2CH3 AO/R2/R3 / R4 AO ' ' 7,---C--C - R R1 2oA \ R6 (b) à acidifier le composé intermédiaire et à l'hydro- lyser pour obtenir le composé désiré. 4. - Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2.