FR 2460938 A1 19810130 FR 7918153 A 19790712 q1. - 2460938 La présente invention concerne un procédé de préparation de bernzo- diazépines -1.4 substituées en -3 par un radical carboxylate d'alkyle. Les benzodiazépines que l'on peut préparer selon l'invention sont les produits de formule: - R CH--COOR RZcX R4 SC N -I R dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, R2 est un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 est un atome d'hydrogène, ou un radical halogéns (chlore ou Fluor par ex.) ou trifluorométhyle R4 est un atome d'hydrogène, un radical halog-ne ou un radical nitro. Le procédé de préparation des benzodiazépines de formule 1 est carac- térisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone substituée sur un dérivé de l'aminomalonate d'alkyle dans lequel le groupement aminé a été convenablement bloqué. La benzophénone substituée utilisable comme réactif dans le procédé selon l'invention est un produit de formule: N.. NH R1 R 4 = 0 J R3. (5) 2. 2460938 dans laquelle R1, R3 et R4 ont la signification ci-dessus. Le dérivé de l'aminomalonate d'alkyle, dans lequel le groupement aminé a été convenablement bloqué, utilisable selon l'invention est choisi parmi: - le monochlorure monoester d'un eminomalonate dans lequel le groupement aminé a été bloqué sous forme de carbamatej un tel réactif a pour formule: COOR NH - CH 2 i. COC1 COOR5 dans laquelle R2 a la signification mentionnée ci-dessus et R5 est un alkyle linéaire ou ramifié pouvant comporter de I à 5 atomes de carbone - l'oxazolidine dione de formule COOR HXNC7 2- O I qui est en fait l'anhydride interne de l'acide COOR î 2 HN - CH I! COOH COOH dans lequel le radical carboxylique porté par l'atome d'.azote Joue le role d'élément bloqueur du groupement aminé de l'acide malonique. Lorsqu'on utilise le monochlorure monoester d'un aminomalonate à groupement aminé bloqué sous forme de carbamate, les réactions peu- vent être représentées comme suit: on fait réagir ledit monochlorure de formule COOR2 NH _ CH I 'N(4 COOR5 CO cl sur l'aminobenzophénone (5) dans un mélange pyridine-eau entre -5 C et 0 C pour isoler le composé (6) répondant à la formule suivante: R N C COOR2 S R4 Co =ONH- C R3.0 _ R5 lO Dans le composé 6 le groupe alcoxy carbonyl est éliminé par un hydra- cide dans un solvant approprié par exemple l'acétate d'éthyle à ébul- lition. On isole le composé 7 répondant à la formule suivante: R R1 0 I1 N -C COOR2 R4/ Le composé 7 est cyclisé en composé I par un mélange d'acide acéti- que/Acétate de sodium à l'ébullition. Lorsqu'on utilise l'oxazolidine dione de formule: II N fI 3 4 COR 2 2 On fait réagir ledit produit sur une benzophénone (5) selon la réaction: - COOR2 + 4 - H + e R3 A__+ I I Dans cette réaction, on fait réagir le composé II sur la benzophénone , dans un solvant anhydre (halogéné par exemple]). en présence d'acide chlorhydrique gazeux, à température ambiante durant quelques heures. On chasse les solvants et reprend le résidu solide par mélange (acide acétique, acétate de sodium) à l'ébullition. L'oxazolidine dione de formule II peu tre préparé à partir de l'ami- O no malonate d'alkyle correspondant I selon la suite de réactions ci- dessous: (décrite par ailleurs: JACS75, 78 (1953) Exp: 8 98 (1952] COOR2 COOR2 NH -CH @ D NH-CiH __ -, 2 " COOR2 '. COOR2 COOR5 - 1/ COOR2 NH-CH t r o ocI COOR5 COOH NH-CH COQRs COOR2 2 3. COOR2 NH -CH 0 ",_o 0 II -5 2460938 Réaction I: Action sur 1 du chloroformiate d'alKyle correspondant CI-C-OR5 (R5= Alkyle inférieur droit ou ramifié de 1 à 5 carbones). Il Réaction 2: Hémisaponification de l'ester 2 par la soude. Réaction 3: Action sur l'hémiester 3 du pentachlorure de phosphore Réaction 4: Formation du composé II par perte du chlorure d'alkyle R5CL. Les exemples non limitatifs ci après illustrent l'invention: EXEMPLE 1 Préparation du chloro-7 (chloro-2 phényl) -5 étoxy-carbonyl-3 oxo-2dihydro -2,3 1H benzodiazépine -1,4 par utilisation d'oxazoli- dine dione (Ri = H' R C H dine dione R1 = H 2 2 5 R3 =Cl R4 = Cl). Dans une solution refroidie au bain de glace contenant 3 g de dichlo- ro-2,5 amino-2 benzophénone dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, faire barboter pendant 20 minutes un courant de gaz chlorhydrique sec, ajouter une solution de 5,88 g d'oxazolidine dione -2,5 carbo- xylate d'éthyle -3 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et laisser 48 heures à température ambiante. Verser sur glace/ammoniaque décan- ter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium, évaporer à sec sous vide. Le résidu est repris dans 25 cm3 d'acide acétique glacial et porté à reflux I heure. Verser sur glace/Ammoniaque, extraire au chlorure de méthylène j laver à l'eau, sécher, évaporer sous vide le solvant. Reprendre le résidu dans l'éther, laisser cristalliser. Poids: 2,2 g Fk: 138-140 C EXEMPLE 2 Préparation du chloro-7 (fluoro-2phényl)-5 éthoxycarbonyl-3 oxo-2 dihydro-2,3 I H benzodiazépine - 1,4 par utilisation d'un monochlo- rure monoester d'un aminomalonate à groupement aminé bloqué sous for- me de carbamate. a) Ethoxy-carbonyl-3 méthoxycarbonylamino-3 aza-1 oxo-2 propyl)-1 (fluoro-2benzoyl)-2chloro-4 benzène. (6) (R1 = H R2 = C2H5 R3 = F R4 = Cl R5 =CH3 A une solution agitée de 20 g d'acide (carbométhoxy amino)-2 malo nate d'éthyle (0,086 mol) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène re- froidie à - 10 C, ajouter 21,5 g de pentachlorure de phosphore (1,05 mole) par petites portions en 15 minutes. Laisser 15 minutes à - 10 C Ajouter alors goutte à goutte une solution de 21,4 g d'amino-2-chlo - 6 - 2460938 ro-5 fluoro-2' benzophénone dans 100 cm3 de chlorure de méthy- lène, laisser 30 minutes à 0 C et ajouter en maintenant la tempéra- ture à 0 C, sous agitation, 200 cm3 d'une solution à 40% dans l'eau de carbonate de potassium. Laisser 1 heure au contact. Décanter la phase organique, laver à l'eau, sécher et évaporer à sec sous vide. Reprendre le résidu dans l'éther isopropylique. Laisser cristalliser. Poids: 27 g de 6 Fk: 106-108 C b) Bromhydrate d'(amino-3 éthoxy carbonyl3 aza-1 oxo-2 propyl)-1 Tfluoro-2 benzoyl)-2 chloro-4 benzène. (7) R1 = H R2 = C2H5 R3= F R4 = Cl). 0 Une solution de 10 g de 6 dans l'acétate d'éthyle est portée à re- flux. Faire barboter un courant d'acide bromhydrique pendant I heure en maintenant le reflux. Laisser refroidir. Filtrer, laver à l'éther. Poids: 12 g Fk:208-210 C C) Chloro-7 (fluoro-2 phényl)-5 éthoxy carbonyl3 oxo-2 dihydro- 2,3 T H benzodiazépine-1l4 R1 =H R2 = C2 H5 R3 = F R4 = C1) Porter à reflux 2 heures un mélange de 5 g de 7, 2,5 g d'acétate de sodium, 10 cm3 d'eau, 75 cm3 d'acide acétique. Chasser le maximum d'acide acétique sous vide, reprendre dans l'eau, alcaliniser avec de l'ammoniaque, extraire au chloroforme, sécher, évaporer, reprendre le résidu dans l'éther, laisser cristalliser. Poids: 2,9 g Fk: 200 C A titre d'exemple, les composés I suivants ont pu être obtenus par l'une ou l'autre de ces deux voies: OZ luaswaoaiTp 0L4[3 J gN2 H ues$Ifn ú91. H 'E13 HHZW O 061. H3 HSWZ3 H3 g CII) 13 ID Hz 3 H3 0l 13 13 H9 3H 0OZ I D Hz 3 H BUTPTpozexoi ID H S TIT3 g HO HO W OL E Z 1O sú6099g a REVENDICATIONS 1- Procédé pour la préparation de benzodiazépines-1,4 substituées en 3 par un radical carboxylate d'alkyle de formule R1 0 /> /N - CH-COOR R =. C N 4 t r R3 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, R2 est un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant de I à 6 atomes de carbone, R3 est un atome d'hydrogène, ou radical halogéno (chlore ou Fluor par ex.) ou trifluorométhyle, R4 est un atome d'hydrogène, un radical halogène ou un radical nitro. caractérisé' en ce que l'on effectue la réaction d'une benzophénone D substituée de formule R4' NHR1 E=O = R3 sur un dérivé d'aminomalonate d'alkyle, dans lequel le groupement aminé a été bloqué, choisi parmi 0 le monochlorure monoester de l'acide aminomalonique de formule COOR2 NH - CH COIR5 COcl dans laquelle R est un radical alkyle ayant 1. 5 atomes ce carbon r et - l'oxazolidine dione de formule H-N - COOR2 O=/ \-O 2- Procédé selon la revendication 1 dans lequel la benzophénone est mise en réaction avec un monochlorure monoester de l'acide amine- malonique caractérisé en ce que la réaction entre ladite benzophérione et ledit monochlorure est effectuée entre -5 C et 0 C dans un milieu pyridine-eau, mais que le produit obtenu est traité, en milieu sol- vant, par un hydracide et que le produit obtenu est cyclisé en milieu acétique. 3- Procédé selon la revendication 1 dans lequel la benzophénone est mise en réaction avec l'oxazolidine 1-3 dione caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant anhydre, de préfé- rence un solvant halogène, en présence d'acide chlorhydrique et que le produit obtenu est cyclisé en milieu acétique.