FR 2462444 A1 19810213 FR 8016688 A 19800729 La présente invention concerne des 25-halogéno-5- cholestène-33,22-diols et leurs esters. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux composés chimiques intéressants et inattendus de formule générale 3 OR CH3 a ?2 753 H3u CH3 H3 3 R1 dans laquelle X représente un halogène de nombre atomique inférieur 53, de préférence le fluor; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste estérifiant de formule O O I! I! HO-C ---CH2)- C - 2n. dans laquelle n est un entier de 1 à 3, à savoir 2-carboxy-loxoêthyle, 3-carboxy-l-oxopropyle et 4-carboxy-l-oxobutyle. Les composés faisant l'objet de l'invention sont intéressants en raison de leurs propriétés pharmacologiques intdres- santes. Ainsi, par exemple, ils inhibent l'activité de la 3-hydroxy- 3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)-réductase, qui contr8le la vitesse à laquelle le cholestérol est synthétisé dans le foie des mammifères (l'une des deux sources principales de cholestérol du sérum). Donc, les composés de l'invention inhibent la formation du cholestérol du sérum. L'importance de nouveaux composés adaptés pour inhiber la biosynthèse des stérols chez les individus prédisposes a l'hypercholestérolémie type II familial (classification WHO) est largement reconnue. Voir, par exemple, Breslowi et col., Biochemo et Biophyso Acta, 3983 page 10 (!975)o MeteridgSe et cole, Brit.,Iedo J 2o, D dAG 500 (1975> et Frôown et co!o Jo. D crio! p hes 249, ag( 7320G (-974)0 L'activité d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase des composés de l'invention et leur inhibition de la formation du choles- térol du sérum peuvent être démontrées au moyen de l'essai normalisé suivant: on choisit au hasard par groupe de six des rats mfles Charles River CD pesant initialement 180-250 g chacun, on les place dans une pièce à cycle de lumière inversée (12:12) et on les y main- tient avec une nourriture standard pour rat et de l'eau à volonté. Après au moins trois jours, mais pas plus de six jours, on administre par voie intragastrique à chaque rat 5 mg/kg de 20,25-diazacholesté- rol dissous dans 0,2 ml de sérum physiologique contenant 0,1 % de monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne ("Tween 80") pendant 7 jours consécutifs etpendant les quatre derniers jours, on administre concurremment et de manière identique le composé essayé à une dose journalière préalablement choisie (ordinairement 5 mg/kg par voie intragastrique). Les témoins sont fournis par un second groupe d'ani- maux traités de manière identique, sauf que le composé essayé est supprimé. Au bout de 2 à 4 h après la fin du traitement et 5-7 h dans le cycle obscur, les animaux sont anesthésiés par l'éther éthy- lique et sacrifiés. On enlève rapidement les foies, on les lave avec un milieu d'homogénéisation refroidi (que l'on peut préparer en dia- solvant 102,7 g de saccharose, 3,8 g d'EDTA de sodium et 0,8 g de dithiothréitol dans la quantité d'eau suffisante pour faire 1000 ml), on les sèche en les tamponnant avec du papier-filtre, on les pèse et on les hpmogénéise (an utilisant 2 ml du milieu refroidi ci-dessus mentionné par gramme de foie). Les foies homogénéisés sont centri- fuges & 4 C et 15 OO0 g pendant 15 min, après quoi on sépare la liqueur surnageante et on centrifuge à 4 C et 100 000 g pendant 60 min. On jette les liqueurs surnageantes résultantes et on met en suspension les résidus dans la moitié du volume de milieu d'homogénéisation pré lablement utilisé (c'est-à-dire 1 ml/g de résidu). On détermine l'activité de HMG-CoA-réductase sensiblement selon les modes opéra- toires décrits par L. W. White et col., dans Biochemistry, 9, page 2713 (1970); M. S. Brown et col., dans J. Biol. Chem., 248, page 4731 (1973) et P. A. Edwards et col., dans Biochim. Biophys. Acta. 409, page 39 (1975) . On détermine la protéine par la méthode de 0. H. Lowry et col., J. Biol. Chem., 193, page 265 (1951). Les données obtenues sont converties en activité aspécifique (nmol/20 min/mg de protéine) a pour chaque animal et on calcule pour chaque groupe les moyennes et pourcentages de variations par rapport aux témoins. Une réponse statistiquement significative (P l'inhibition/stimulation de la HMG-GoA-réductase. On a trouvé que l'un des composés préférés de l'invention, le 25-fluoro-5cholestène-39,22-diol, inhibe l'activité de la HMG-CoA-réductase dans l'essai précédent de 45, 45, 34, 50 et 3 % à 25, 10, 5, 1 et 0,5 mg/kg, respectivement, lorsqu'on l'admi- nistre par voie intragastrique comme décrit précédemment. L'activité inhibitrice dans la gamme de doses de 0,5 mg/kg est la plus remar- quable parce que le 5-cholestène-22-diol stimule l'activité de HMG- CoA-réductase de 24 /. à 30 mg/kg lorsqu'on l'administre par voie intra- gastrique dans les mêmes conditions. La réponse distincte au 25-fluoro-5-cholestène-3p,22- diol chez les rats établie ci-dessus a simplement pour but d'illustrer cet aspect de l'invention et, en conséquence, n'a aucun caractère limitatif ou exclusif. Pour des fins thérapeutiques, les composés de l'inven- tion sont ordinairement combinés avec-un ou plusieurs adjuvants ap- propriés pour la voie indiquée d'administration. Pour la voie orale, on peut les mélanger avec le lactose, le saccharose, la poudre d'amidon, les esters de cellulose, d'acides alcanoIques, les éthers d'alkyle de cellulose, le talc, l'acide stéarique, le stearate de magnésium, l'oxyde de magnésium, les sels de sodium et de calcium des acides phosphorique et sulfurique, la gélatine, la gomme arabique, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone et/ou l'alcool polyvinylique, et les presser en tablettes ou les encapsuler pour l'administration conve- nable; on peut également les dissoudre ou les mettre en suspension dans l'eau ou dans un liquide d'inocuité comparable. L'administration parentérale peut s'effectuer au moyen d'un mélange liquide stérile avec l'eau, le polyêthylèneglycol, le propylèneglycol, l'éthanol, l'huile de mats, l'huile de graines de coton, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'alcool benzylique, le chlorure de sodium et/ou divers tampons. D'autres adjuvants et modes d'administration sont bien connus de l'homme de l'art: voir, par exemple, F. W. Martin et col., '"Remington's Pharmaceutical Sciences", 14e édition, Merck Publishing Company, Eaton, Pennsylvanie, 1965. Les doses appropriées, dans un cas donné, dépendent bien entendu de la nature et de la gravité de l'état traité, de la voie d'administration et de l'espèce animal dont il s'agit, y compris sa taille et les idiosyncrasies individuelles éventuelles. La préparation des composés de l'invention se déroule de manières diverses comme suit. On met en contact le 3a, 5-cyclo-69-méthoxy-23,24- dinor-5a-cholane-20-al de formule H3c ' /CHO CH H3 C (I) OGH3 décrit par Hutchins, Thompson et Svoboda, dans Steroids, 15, page 113 ' (1970), dans le têtrahydrofuranne froid sous atmosphère d'azote avec un réactif de Grignard de formule générale CH R 1 3 3 Y-Mg-CH2CH2C - O - Si - R4 (II) %13% dans laquelle Y représente le chlore ou le brome, de préférence le chlore et R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et repré- sentent chacun un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée en C1-C4, puis on ajoute au mélange du chlorure d'ammonium aqueux. On prépare le réactif de Grignard en traitant un 3-halogénopropionate d'éthyle, de préférence le 3-chloropropionate avec un excès d'halogénure de méthylmagnésium pour donner le car- binol tertiaire de formule CH3 Y-CH2CHC - OH (III) CH3 Cet alcool est ensuite protégé sous forme d'éther de silyle par trai- tement par un halogénura de kris(alkyl inférieur)silyle, par exemple le chlorure de triméthylsilyle, dans le diméthylformamide en présence d'imidazole pour donner l'éther de silyle correspondant, de formule CH R l 3,3 Y-CH CH C-O-Si-R (IV) 2 2, t 4 CH3 R3 La réaction du carbinol protégé avec des tournures de magnésium dans le tétrahydrofuranne anhydre donne le réactif de Grignard désiré de formule II. A partir de la réaction du réactif de Grignard et du 3a,5-cyclo-6f-méthoxy-23,24-dinor-5a-cholane-20-al, l'alcool i-sté- roYde de formule 9H3 3 OH CH3 c C C - cO - Si-R H - 210 CH23 'R 4 CH3 % H C (V) OCH3 est transposé et hydrolysé par chauffage dans le dioxanne aqueux avec un acide tel que l'acide 4-méthylbenzènesulfonique monohydraté, en donnant un triol de formule ?H3 OH CH I t 1H3 H-C - CHCH2CH2C - OH CH3 H C [ 8 | (VI) H3 HO Le traitement d'un composé de formule (VI) dans la pyridineavec un anhydride ou chlorure d'acide alcanoique, par exemple d'agide acétique, propionique ou butyrique, donne un mélange d'esterc de L'invention de formules CH c3 OH CH CH - C - CHCH2CH C - OH H3C1 CH3 (VII) h3 CH3 (VIII) qui sont séparables par chromatographie sur gel de silice en utilisant le méthylbenzène et ses mélanges avec des quantités croissantes d'acé- tate d'éthyle comme solvants d'élution. Le traitement d'un diester de formule (VIII), de préférence le diacétate, avec un agent halogénant donne l'halogénure correspon- dant de formule il F3OC-alkyl ?3iC -- C CHH H - C - CHCH CH C - X lC A2 2, 3 CH3 (Ix) o O le dans laquelle X représente le fluor, le chlore ou le brome. alkyl. O alkyl-CO Par exemple, le traitement d'un diester de formule (VIII) avec le trifluorure de diéthylamino-soufre donne un composé de for- mule (IX) dans laquelle X est le fluor. De manière semblable, le traitement du diester ci-dessus mentionné de formule (VIII) avec un halogénure de thionyle et un halogénure de zinc donne l'halogénure correspondant de formule (IX). Ainsi, donc, les composés de formule (IX) dans laquelle X est le chlore ou le brome pourraient être formés par traitement du diester de formule (VIII) avec le chlorure de thionyle et le chlorure de zinc ou avec le bromure de thionyle et le bromure de zinc, respectivement. L'hydrolyse basique des diesters de formule (IX) donne des diols de formule CH C3 OH CH I ' H-C - CHCH2CH C - X 22, -3 CH3 HQCX, (X) 3c HO Le chauffage du composé de formule (X) dans la pyridine avec un tchloro-4-oxoalcanoate de méthyle, par exemple le 3-chloro-3-oxomalonate, le 4-chloro-4-oxosuccinate ou le 5-chloro-5-oxoglutarate de méthyle, donne un mélange d'esters mixtes de formules CH r3 OH CH H I, C -CHCH2CH2C - X H3C 2C 3 CH3 H / C.(XI) O O Il Il CH3OC-alkylène-CO o I alkylène-COCH3 C=O CH3 ô H3 S H^ C _ CHCH 2CH2C-X 2 2, HC CH3 (XII) o o CH3 OC-alkylène-C 1Q qui sont séparables par chromatographie sur gel de silice, comme on l'a dit ci-dessus; et le chauffage d'un ester de formule (XI) ou (XII) avec l'iodure de lithium dans la pyridine, la 2, 6-diméthyl- pyridine ou la 2,4,6-triméthylpyridine, ou le traitement par l'iodure de triméthylsilyle suivi d'hydrolyse de l'ester de silyle résultant, donne un ester de l'invention de formules CH3 11| OH CH3 t t i H-- -. CHCH2CH C-X -O 2, H_ CH3 -H3C (XIII) o o HOC-alkylène-CO - i alkylène-COH ! C=O H3 CH3 H - - CH- CH C-X HO 2 2, o o (XIV) respectivement. Le chauffage d'un composé de formule (IX) ou (XIV) avec le bicarbonate de sodium dans l'éthanol aqueux donne un 22ester de l'invention de formule "3 OZ CH H -C - -CHCH2C-X 3 C CH3 (xv) HO dans laquelle Z représente un reste l-oxoalkyle ou w-carboxy-l-oxo- alkyle, respectivement. Enfin, le chauffage d'un composé de formule (XI) dans la pyridine avec un anhydride ou chlorure d'acide alcanoique donne un ester mixte de formule lél tO CH3 OC-alkyl H - C -CHCH CHC-X 2 2, CH3 o (XVI) 0 0 H3COQ-alikylène-CO dont la fonction ester de méthyle peut être hydrolysée comme décrit ci-dessus. A titre d'exception au mode opératoire précédent, on prépare de préférence un composé de formule (XIII) dans laquelle le reste estérifiant est le reste 3-carboxy-l-oxopropyle par chauffage d'un composé de formule (VI) avec l'anhydride succinique dans la pyridine. Dans chacune des formules (VII), (VIII), (XV) et (XVI) précé- dentes, alkyl désigne le reste méthyle, éthyle ou propyle. Dans chacune des formules (XI) à (XIV) et (XVI) précédentes, alkylène représente le reste méthylène, éthylène ou triméthylène. On prépare des compositions pharmaceutiques de la manière suivante, les quantités indiquant les quantités relatives par tablette, capsule, suppositoire ou produit parentérale. Tablettes On dissout 175 mg d'un composé représentatif, par exemple le 25-fluoro-5cholestène-31,22-diol dans l'éthanol et on distribue sur 84 mg de lactose. On sèche le mélange à l'air et on le fait passer à travers un tamis de 0, 42 mm d'ouverture de mailles. On ajoute 30 mg d'amidon de mais et 9 mg de polyvinylpyrrolidone au mélange de médi- cament et de lactose, on mélange bien et on passe au tamis de 0,42 mm. On granule ensuite le mélange avec l'alcool éthylique, on l'étale sur des plateaux et on le sèche à 490C pendant 16 h. On tamise ensuite les granulés séchés. On mélange les granulés avec 2 mg de stéarate de magnésium et on presse le mélange en tablettes de dimension appro- priée. On obtient ainsi une tablette ayant une concentration en ingré- dient actif de 175 mg par tablette. Capsules On mélange 175 mg de 25-fluoro-5-cholestène-3,,22-diol avec 47,5 mg d'amidon de mais et 47,5 mg de lactose, on tamise au tamis de 0,42 mm et on mélange à nouveau. On ajoute 30 mg de talc et on mélange énergiquement et on remplit avec le mélange la capsule de gélatine dure appropriée à la main ou à la machine en utilisant 300 mg de mélange par capsule. Oncbtient ainsi une capsule ayant une concen- tration en ingrédient actif de 175 mg par capsule. Dans la préparation de tablettes et de capsules à partir des composés de l'invention, on peut utiliser divers excipients Ceux-ci sont rassemblés ci-après: sucres tels que lactose, saccharose, man- nitol ou sorbitol; amidons tels qu'amidon de mats, amidon de tapioca ou amidon de pommes de terre; dérivés de cellulose tels que carboxy- méthylcellulose de sodium, éthylcellulose ou méthylcellulose; gélatine; phosphates de calcium, tels que phosphate dicalcique ou phosphate tri- calcique; sulfate de sodium; sulfate de calcium; polyvinylpyrroli- done; alcool polyvinylique; acide stéarique; stéarates de métaux alcalinoterreux tels que stéarate de magnésium; huiles végétales contenant de l'acide stéarique telles qu'huile d'arachide, huile de graines de coton, huile de sésame, huile d'olive, huile de mals; tensio-actifs (non ioniques, cationiques et anioniques); polymères d'éthylèneglycol; 5cyclodextrine; alcools gras; solides de céréales hydrolysées; ainsi que d'autres charges,liants, désagrégeants et lubrifiants compatibles non toxiques couramment utilisés dans les compositions pharmaceutiques. Produits parentéraux On dissout 100 mg de 25-fluoro-5-cholestène-30,22 diol dans 2 ml d'éthanol et 5 ml d'huile de sésame, on filtre et on remplit une ampoule que l'on scelle. L'ampoule est ensuite stérilisée par une technique appropriée. On obtient ainsi une ampoule ayant une concentration en ingrédient actif de 100 mg/5 ml. Dans la préparation des produits parentéraux à partir de composés de l'invention, on peut utiliser divers véhicules et solu- bilisants. Ceux-ci sont rassemblés ci-après: huiles végétales telles qh'huile d'arachide, huile de mais, huile de graines de coton, huile de sésame; alcool benzylique, sérum physiologique, tampon au phos- phate, eau, polymères d'éthylèneglycol, urée, diméthylacétamide, "Triton", dioxolannes, carbonate d'éthyle, lactate d'éthyle, glycé- rolformal, myristate d'isopropyle, tensioactifs non ioniques, catio- niques et anioniques, polyalcools, éthanol. Suppositoires On fait fondre 825 mg de beurre de cacao, de préférence au bain-marie ou au bain de vapeur pour éviter une surchauffe locale, puis onénmulsifie ou on met en suspension dans la massefondue 175 mg de 25fluoro-5-cholestène-3P,22-diol. Enfin, on verse la masse dans des moules métalliques refroidis qui sont chromés et le suppositoire est facilement solidifié. Le poids total du suppositoire est de 1000 mg. Dans la préparation de suppositoiresà partir des composés de l'invention, on peut utiliser divers véhicules et bases pour l'ap- plication dans les suppositoires. Ceux-ci sont rassemblés ci-après: triglycérides d'acides oléique, palmitique et stéarique (beurre de cacao), huile de graines de coton-partiellement hydrogénée, alcools gras saturés ramifiés tels que base G pour suppositoire, triglycérides d'acides gras en C12-C18 de l'huile de coprah hydrogénée, véhicules dispersibles dans l'eau tels que les polyéthylèneglycols, glycérol, gélatine, "polyoxyl-40-stéarates" et monostéarates de polyêthylène-4- sorhitanne, et substances qui peuvent élever le point de fusion de la base pour suppositoire, telles que cire d'abeilles, blanc de baleine, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les quantités relatives de substances sont données en parties en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 A une solution de 27,3 parties de 3-chloropropionate d'éthyle dans 135 parties de tétrahydrofuranne à environ -20C sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement 50 parties de bromure de méthylmagnésium en solution éthérée. Après avoir laissé réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante, on agite pendant 4 h. On ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et de l'éther au mélange de réaction, puis on ajoute suffisamment de solution d'acide chlorhydrique N pour dissoudre les sels inorga- niques présents et permettre la séparation des phases aqueuses et orga- niques. On extrait la phase aqueuse par l'éther et on lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant donne une huile qui, après distillation sous pression réduite, donne le 3-chloro-1,1- diméthylpropanol; E. environ 75-85oC/1,4-1,5 mmRg. EXEMPLE 2 A une solution de 7,3 parties du produit de l'exemple 1 dans environ 35 parties de diméthylformamide contenant 7,35 parties de chlorure de triméthylsilyle, on ajoute 4,1 parties d'imidazole, avec dégagement de chaleur. On agite ensuite le mélange de réaction à la température ambiante pendant encore 2 h 30 min et ensuite on le combine dans l'eau glacée. Après extraction par le pentane, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait à nouveau par le pentane et on réunit les extraits de pentane et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant donne une huile de formule suivante CH CH 1 3, 3 ClCH2CH2C - O - SiCH3 CH3 H33 et, après stockage pendant 6 jours sur un tamis moléculaire de 4 A, l'huile est sèche et on l'utilise sans autre purification. EXEMPLE 3 On combine une solution de 3,88 parties du produit de l'exemple 2 dans 9 parties de tétrahydrofuranne avec 0,5 parties de tournure de magnésium ainsi que des cristaux d'iode, du dibromure d'éthylène et environ 0,1 partie de bromure de méthylmagnésium. On chauffe ce mélange de réaction au reflux pendant environ 1 h en for- mant le réactif de Grignard de formule (II) dans laquelle Y est le chlore et R3 et R4 sont tous deux des groupes méthyle. Apres refroi- dissement à la température ambiante, on dilue le produit par 4,5 par- ties de tétrahydrofuranne pour accroître la solubilité du réactif de Grignard. Cette solution est ensuite utilisée comme réactif de Grignard dans les réactions ultérieures. EXEMPLE 4 A une solution de 1,2 partie de 3c,5-cyclo-69-méthoxy- 23,24-dinor-5a-cholane-20-al franchement préparé, selon la technique de Hutchins, Thompson et Svoboda, voir Steroids, 15, page 113 (1970, dans 13, 5 parties de tétrahydrofuranne à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement une quantité suffisante du réactif de Grignard formé à l'exemple 3 pour donner une réponse positive au test de Gilman indiquant un réactif de Grignard actif. Après agitation du mélange de réaction à la température ambiante pendant 90 min, on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour hydrolyser le mélange de réaction. On ajoute ensuite suffisamment d'éther éthylique pour permettre la formation et la sépa- ration des phases aqueuse et éthérée. On extrait une seconde fois par l'éther éthylique la phase aqueuse séparée et on lave les extraits réunis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant laisse une huile contenant un produit de formule suivante CH c 3 OH CH CH H -d -CH-C 2-CH2-C-O-Si-CH CH3 CH3 que l'on utilise pour la réaction ultérieure sans autre purification. EXEMPLE 5 On chauffe au bain-de vapeur pendant 1 h 30 min une solution de 2,2 parties de produit de l'exemple 4, 0,2 partie d'acide tosylique hydraté et 20 parties de dioxanne dans 5 parties d'eau et ensuite on refroidit à la température ambiante et on ajoute à ce moment au mélange de réaction une solution aqueuse contenant 5 % en poids de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. On extrait ensuite le mélange de réaction par le chloro- forme et on lave l'extrait par une solution aqueuse de chlorure de sodium et ensuite on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne un triol de formule suivante CH OH CH !,CM3 H, C - CH-CH -CH _-C-OH H3 CH3 H3C que l'on recristallise dans le méthanol contenant une faible quantité d'eau; F. 181-184 C. EXEMPLE 6 On laisse reposer à la température ambiante pendant 18 h une solution de 3,7 parties du triol produit à l'exemple 5 22 parties d'anhydride acétique et 40 parties de pyridine. On ajoute ensuite de l'eau et on recueille le précipité formé et on le re- cristallise dans le méthanol. On sèche ce produit recristallisé à 112 C sous vide poussé pendant 2 h. Le diacétoxyalcool produit séché a un point de fusion d'environ 169-1710C et répond à la formule H3,' *OCCH3CH3 I '1 H -"' C " CH-CH2-CH2-C-OH CH3 EXEMPLE 7 A une solution de 2,9 parties du diacétoxyalcool produit a l'exemple 6 dans 64 parties de chlorure de méthylène à -70 C et sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 1,5 partie de trifluorure de diéthylamino-soufre dans 12,7 parties de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange de réaction à -70 C pendant min, on laisse remonter la température de la solution et on ajoute de l'eau pour hydrolyser l'excès éventuel de trifluorure de diéthyl- amino-soufre et permettre la formation et la séparation des phases aqueuse et organique. On extrait la phase aqueuse séparée par le chlorure de méthylène et on lave l'extrait avec une solution aqueuse à 5 % en poids de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. L'élimina- tion du chlorure de méthylène laisse un fluorure-diacétate de for- mule o0 -,3OCCH3 CH3 HHC C H CH2,C F H- c- cH-- CH- c2-c- 3 CH3 o H3CCO qui, après recristallisation dans le méthanol contenant une faible quantité d'eau fond à environ 161-162 C. EXEM4PLE 8 On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de 2,5 parties du produit de l'exemple 7, 1 partie d'hydroxyde de sodium, 19 parties d'eau et 64 parties de méthanol. Après refroidissement de ce mélange à température ambiante, il cristallise un produit de formule CH3 HC !H CH3 Hi- C -CH-CH -CH -C-F 2 2, _..,3C CH3 que l'on recueille. Par recristallisatiDn dans le méthanol contenant une faible quantité d'eau, le produit fond à environ 162-1630C après séchage à 800C sous vide poussé pendant 3 h 30 min. EXEMPLE 9 On combine une solution de 4 parties du produit de l'exemple 8 dans 60 parties de pyridine avec 3 parties d'anhydride succinique et on chauffe ce mélange de réaction au bain de vapeur pendant environ 16 h. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute le mélange de réaction à 1000 parties d'eau que l'on extrait ensuite par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique par l'eau, par l'acide chlorhydrique aqueux à 5 % en poids et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration de l'extrait séché, on élimine l'acétate d'éthyle sous pression réduite pour donner un produit de formule r3 OH CH H-C CH CH CH C -P H 2 H2 Cg-OR qui, après recristallisation dans le méthanol contenant une faible quantité d'eau, a un point de fusion d'environ 150-154eC. EXEMPLE 10 A une solution de 8,5 parties du produit de 1' l'exemple 6 et 3,3 parties de chlorure de zinc dans 450 parties de benzène, on ajoute 10 parties de chlorure de thionyle et on agite ce mélange de réaction à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute ensuite au mélange de réaction un volume suffisant de aolu- tion aqueuse à 5 % en poids de bicarbonate de sodium pour permettre la formation et la séparation des phases aqueuse et organique. On lave la phase benzénique séparée par l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant de la phase benzénique séchée laisse un produit de formule suivante Il CH3 OCCH3 CH i3 g 3, 3 H C CH-CH2-CH2-C - Ci H3C H3C-C-O qui, après recristallisation dans le méthanol contenant une faible quantité d'eau et séchage à 110 C sous pression réduite pendant 2 h 30 min, a un point de fusion d'environ 174-176 C. EXEMPLE 11 On agite à la température ambiante sous atmos- phère d'azote un mélange de 1,5 partie du produit de l'exemple 10, 0,3 partie d'hydrure de lithium-aluminium et 30 ml de tétrahydro- furanne. On neutralise ensuite l'hydrure de lithium-aluminium n'ayant pas réagi par addition de 1,2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 h 30 min et ensuite on filtre sur sulfate de magnésium. La concen- tration du filtrat donne un résidu huileux. La cristallisation de ce résidu dans le méthanol donne un produit cristallisé blanc de for- mule 9H3 OH CH i 13 H- C - CH-CH2-CH2-C-C1 H3 [CH3 et fondant a 162-164 C. EXEMPLE 12 On répète le mode opératoire de l'exemple 9 en utilisant le produit de l'exemple 11 au lieu du produit de l'exemple 8, pour obtenir un produit de formule CgH3 9H3 OH j I H - C CH - CH - CH - % C - Ci CH3 ! C- ! CH l2 CH2 l 0^"-O Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus & titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modi- fications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S --------------------------- 1. Nouveaux 25-halogéno-5-cholestène-3p,22-diols et leurs esters, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale CH 3 OR CH iH - C - CHCH CH C - X H C I 2 2, CH3 H I R10 9 dans laqudle X représente un halogène de nombre atomique inférieur à 53 et R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représen- tent chacun l'hydrogène ou un radical de formule 0 0 Il If HOC --C2 C- (O2)no dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le fluor. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 25-fluoro-5-cholestène-31,22-diol. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-(hydrogénobutanedioate) de 25-fluoro-5-choles- tène-3p,22-diol. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-(hydrogénopropanedioate) de 25-fluoro-5-choles- tène-3P,22-diol. 6. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme hypo- cholestérolémiants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 7. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 6 en association avec un support ou excipient pharma- ceutique con venable. 8. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 7. 9. Formes d'administration par voie orale selon la revendi- cation 8, caractérisées en ce qu'elles consistent notamment en tablettes et capsules contenant environ 175 mg d'ingrédient actif. 10. Formes d'administration parentérale selon la revendi- cation 8, caractérisées en ce qu'elles consistent notamment en ampoules de 5 ml contenant environ 100 mg d'ingrédient actif. 11. Suppositoires selon la revendication 8, caractérisés en ce qu'ils contiennent environ 175 mg d'ingrédient actif par sup- - positoire de 1000 mg.