FR 2471977 A1 19810626 FR 8021518 A 19801008 Cette invention concerne un procédé amélioré de préparation de la 3-(4- pyridinyl)-2-cyclohexène-1-oxime, un intermédiaire de préparation de la rosoxacine, à partir du -oxo-2-[(4-pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle. Le brevet des E.U.A. N 4.111.946 décrit deux séquences de transformation du 5-oxo-2-[(4-pyridinyl)carbonyl]- hexanoate d'éthyle en 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one 1) chauffage du 5-oxo-2-[t(4-pyridinyl)-carbonyl]hexanoate d'éthyle dans des conditions acides aqueuses, ce qui hydrolyse et décarboxyle le produit en donnant la 1-(4-pyridinyl)- hexane-1,5-dione, puis réaction de ladite hexane-1,5-dione avec un agent de condensation basique pour former la 3-(4- pyridinyl)-2-cyclohexène-1-one; et 2) réaction du 5-oxo-2- [(4-pyridinyl)-carbonyl)]hexanoate d'éthyle avec un agent de condensation basique pour former le 3-(4-pyridinyl)-2-cyclo- hexène-l-one-4-carboxylate d'éthyle puis chauffage dudit 4-carboxylate dans des conditions acides aqueuses pour l'hydrolyser et le décarboxyler en vue de former la 3-(4- pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one. Puis on fait réagir la 3-(4- pyridinyl)-2-cyclohexène-1-one avec l'hydroxylamine pour la transformer en son oxime, intermédiaire de préparation de la 3-(4-pyridinyl)aniline qui est elle-mêmeun agent intermédiaire de préparation de la rosoxacine, un agent bactérien qui est l'acide 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridinyl)-3-quinoléine- carboxylique. L'invention concerne une -amélioration du procédé de transformation du 5oxo-2-[(4-pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle en 3-(4-pyridinyl)-2cyclohexèn-1-one et ensuite de transformation de la cyclohexàne-l-one en son oxime, procédé qui consiste à utiliser une série de réactions dans un seul récipient qui consiste: 1) à chauffer du 5-oxo-2-[(42 pyridinyl) carbonyl]hexanoate d'éthyle avec un excès d'acide sulfurique aqueux, à neutraliser l'excès d'acide, à extraire la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexène1-one résultante avec de l'alcool isopropylique, à égoutter la couche aqueuse plus lourde, à ajouter du chlorhydrate d'hydroxylamine à la solution d'alcool isopropylique de 3-(4-pyridinyl)-2- cyclohexèn-l-one, à agiter le mélange à reflux, à alcaliniser le mélange et à l'évaporer à siccité, et à isoler du résidu l'oxime de la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one. L'invention concerne une amélioration du procédé de préparation de la 3(4-pyridinyl)-2-cyclohexène-1-oxime par chauffage du 5-oxo-2-[(4pyridinyl)carbonyi]hexanoate d'éthyle dans des conditions acides aqueuses pour produire la 1-(4-pyridinyl)-hexane-1,5-dione, par chauffage de ladite hexane-1,5-dione avec un agent de condensation basique pour former ladite 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexène-1-one et la transformation de ladite cyclohexèn-l-one en son oxime, l'amélioration consistant en une série de réactions dans un seul récipient consistant d'abord à chauffer le 5-oxo-2- [(4-pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle avec un excès d'acide sulfurique aqueux, à neutraliser l'excès d'acide, à agiter soigneusement le mélange résultant avec de l'alcool isopropylique pour extraire la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn- 1-one, à égoutter la couche aqueuse chaude (40-50 C) plus lourde, à ajouter du chlorhydrate d'hydroxylamine à la solution de 3-(4-pyridinyl)2-cyclohexèn-1-one dans l'alcool isopropylique, à agiter le mélange à reflux, à alcaliniser le mélange et à l'évaporer à siccité, et à isoler du résidu l'oxime de la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise trois équivalents molaires d'acide sulfurique par mole de 5-oxo-2-[(4- pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle, on neutralise l'excès d'acide sulfurique par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on alcalinise le mélange réactionnel, après formation de l'oxime, à l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentré. Bien que l'on préfère utiliser trois équivalents molaires d'acide sulfurique par mole de 5-oxo-2-[(4-pyridinyl)- carbonyl]hexanoate d'éthyle, on peut en utiliser de deux à quatre équivalents molaires; cependant, on obtient des rendements inférieurs en utilisant moins de trois équivalents molaires et l'utilisation de plus de trois équivalents molaires n'est pas nécessaire. L'alcalinisation par l'hydroxyde d'ammonium après formation de l'oxime amène de préférence le pH entre 7 et 8. L'oxime est commodément et de préférence isoléeà partir de sels minéraux, le plus souvent le chlorure d'ammonium, en utilisant un alcanol aqueux, de préférence en chauffant le résidu avec de l'eau à environ 60 à 80 C puis en ajoutant de l'éthanol. Le procédé amélioré de l'invention présente un certain nombre d'avantages par rapport à celui du brevet des E.U.A. N 4.111.946, à savoir: 1) il fournit une réaction simplifiée en un seul récipient plutôt que plusieurs étapes séparées; 2) il évite les étapes séparées de chauffage du 5-oxo-2[(4-pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle dans des conditions acides aqueuses pour produire la 1-(4-pyridinyl)- hexan-l,5-dione et le chauffage de la 1,5-dione avec un agent de condensation basique pour obtenir la 3-(4-pyridinyl)-2- cyclohexène-l-one; 3) il utilise considérablement moins (un tiers) d'acide sulfurique, par exemple seulement trois équivalents molaires au lieu des neuf par mole de 5-oxo-2- [(4-pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle utilisés dans ce brevet, ce qui nécessite ensuite nettement moins de solution d'hydroxyde de sodium et qui réduit le volume du mélange réactionnel; 4) il utilise l'alcool isopropylique comme agent d'extraction de la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn1-one, en remplaçant ainsi le chloroforme et en permettant la vidange commode de la couche aqueuse lourde non désirée; 5) il transforme directement la 2-cyclohexèn-1-one dans l'extrait d'alcool isopropylique en son oxime; et 6) il évite les étapes de purification de préparation et de recristallisation du méthanesulfonate de l'oxime. L'oxime préparée par le procédé amélioré de l'invention peut êtreutilisée directement, sans autre purification, pour sa transformation en N-acétyl- 3-(4-pyridinyl)aniline par l'intermédiaire du dérivé O- acétylé. L'exemple suivant illustrera l'invention sans toutefois la limiter. A une solution refroidie et agitée de 250 ml (4,49 moles) d'acide sulfurique concentré dans 800 ml d'eau, on ajoute 390 g (1,48 mole) de S-oxo-2-[(4-pyridinyl)- carbonyl]hexanoate d'éthyle à une vitesse telle que l'on maintient la température en-dessous de 20 C. Le récipient de réaction est relié par l'intermédiaire d'un réfrigérant à refroidissement d'eau dirigé vers le bas et d'un récepteur à un appareil de mesure du volume de gaz destiné à mesurer le dégagement de gaz carbonique. La solution légèrement trouble est agitée à la température ambiante pendant une nuit. Après 16 heures d'agitation, 15 % de la quantité théorique de gaz carbonique se sont dégagés. [Dans un autre essai' 41 % de gaz carbonique se sont dégagés quand le mélange réactionnel a été agité pendant 65 heures]. Puis on chauffe progressivement la solution brun clair maintenant limpide sur un bain dé vapeur jusqu'à 920C en trois heures, chauffage qui s'accompagne d'un dégagement gazeux de plus en plus vigoureux Période totale de Température interne chauffage (h) OC % de CO2 dégagé 0 25 15 0,5 30 16 1 49 20 1,5 59 27 2 68 39 2,5 80 60 3 92 99 Pendant les 40 minutes suivantes à 920C, le dégagement de gaz s'arrête pratiquement. On refroidit le mélange réactionnel foncé à 40'C et on l'alcalinise avec environ 800 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35 %, en refroidissant quand besoin est pour maintenir la température près de 400C. On prélève l'huile qui se sépare avec 660 ml d'alcool isopropylique et on sépare la couche aqueuse plus lourde pendant qu'elle est encore chaude (40 à 50'C) et on la rejette. La solution dans l'alcool isopropylique contenant la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one est utilisée dans l'étape suivante de formation d'oxime. A l'alcool isopropylique contenant la 2cyclohexèn-1-one, on ajoute 120 g (1,72 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et on agite le mélange à reflux pendant deux heures. On alcalinise la solution encore chaude avec environ 200 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide et l'on obtient un mélange d'oxime de 3-(4- pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one et de sels minéraux, essentiellement du chlorure d'ammonium. On agite le résidu et on le chauffe dans 680 ml d'eau à 70 C et l'on ajoute 340 ml d'éthanol absolu. On laisse le mélange refroidir lentement jusqu'à la température ambiante en l'agitant et on le refroidit dans un bain de glace avant de filtrer le solide beige clair. On lave soigneusement le produit avec de l'eau et on le sèche à 60 C sous vide et l'on obtient 236 g (84,8%) d'oxime de 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one, p.f. 172-181 C. Son spectre RMN n'indique pas la présence d'impuretés. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'oxime de la 3-(4- pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one par chauffage du 5-oxo-2-[(4- pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle dans des conditions acides aqueuses pour former la 1-(4-pyridinyl)-hexane-1,5- dione, chauffage de ladite hexane-1,5-dione avec un agent de condensation basique pour former la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclo- hexèn-1-one et transformation de ladite cyclohexèn-1-one en son oxime, caractérisé en ce qu'il comprend une série de réactions dans un seul récipient consistant à chauffer d'abord du 5-oxo-2-[(4-pyridinyl)carbonyl] hexanoate d'éthyle avec un excès d'acide sulfurique aqueux, à neutraliser l'excès d'acide, à agiter soigneusement le mélange chaud résultant avec de l'alcool isopropylique pour extraire la 3-(4-pyridinyl)-2- cyclohexèn-l-one, à enlever la couche aqueuse chaude plus lourde, à ajouter du chlorhydrate d'hydroxylamine à la solution de 3-(4-pyridinyl)2-cyclohexèn-1-one dans l'alcool isopropylique, à agiter le mélange à reflux, à alcaliniser le mélange et à l'évaporer à siccité, et à isoler du résidu l'oxime de la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-1-one. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise trois équivalents molaires d'acide sulfurique par mole de 5-oxo-2-[(4-pyridinyl)carbonyl]hexanoate d'éthyle. 3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on neutralise l'excès d'acide sulfurique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'on alcalinise le mélange réactionnel, après formation de l'oxime, avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'à un pH compris entre 7 et 8.