FR 2467854 A1 19810430 FR 8022870 A 19801024 Dérivés imidazoliques et tétrazoliques de 7-[(2-amino- 4-thiazolyl)-oximino] céphalosporines, à action antimicrobienne et antibactérienne La présente invention concerne des céphalosporines de formule: (I) 2R4 2R 4 COOR R3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin R j7 ou un radical -CHO-CO-alkyle inférieur, Si(CH3)3, para- méthoxybenzyle, diphénylméthyle, benzyle, trichloréthyle, o0 ' ou alkyle inférieur; R1 et R2 et Ret R5 sont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et le radical méthyle; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement de formule -OCONH2, _R 8i -S Il R 1 0 _9R Uu -Li-u-dL t:L =uL; R6 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, benzyle ou acétyle; R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R8 est un atome d'hydrogène ou un radical -CONH2; R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un groupement de formule - (CH2) -C-OR11,l -(CH 2) pC-ORil, O -(CH2) p-S-ORll ou -(CH2) p-N-(alkyle O inférieur)2; R10 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Rll est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à 1, 2, 3 ou 4; m est égal à 0, 1 ou 2; p est égal à 1, 2, 3 ou 4. Quand R4 est un radical pyridinium ou carbamoyl- pyridinium, les composés peuvent être représentés par la formule développée suivante: (Ia) (O) COO (-) R6- dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, ainsi que des céphalosporines de formule: > m (II) 0 R16 (O)m N C-_LN 4f - N H H2X O OOR12 Ri- () n-R1 R13 n R14 - d N--N dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un radical benzyle, paraméthoxybenzyle, diphénylméthyle, tert-butyle, trichloréthyle, -CH2-Oalkyle O O inférieur, -CH-O-C-alkyle inférieur, ou R17 R13 et R14 sont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, iso-propyle et carboxyle; R15 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium; R16 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; X est un atome d'hydrogène ou un groupement de il Il _ -, formule -O-C-CH3, -O-C-NH2, ' - CNH2 -S t R Pl2J-'CNH2 SS'-R ou N-N 8 -SO R19;R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R19 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un groupement de formule - (CH2)p-COOR201 -(CH2)p-SO3R20 ou -(CH2)p-N(alkyle inférieur)2; n est égal à zéro ou bien est un nombre entier de 1 à 4; m est égal à zéro, un ou deux; p est un nombre entier-de 1 à 4; et R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. Quand X est un radical pyridinium ou carbamoyl- pyridinium, les composés peuvent être représentés par la formule développée suivante: (IIb) T 6 H 2 NA N H 2(C-Z 0 t COOR12 R -N _-N - N N --N Les intermédiaires et les produits finaux sont représentés structurellement et sont désignés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif comme étant des 2-amino-4-thiazoles, mais les deux formes entrent dans le champ d'application de l'invention. - Les composés de formules I et II, ainsi que les intermédiaires décrits cidessous, comportant le substituant oximino -C- peuvent être obtenus sous la forme de l'isomère il N ou syn- ou anti- ou bien sous la forme d'un mélange de ces deux isomères. Toutes ces formes isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Mais en général il est préférable d'obtenir les produits finaux sous la forme syn- car c'est cette forme isomère qui a la plus grande activité. Le symbole (O) est utilisé ici pour représenter le S Es sulfure seul ou lié à un ou à deux atomes d'oxygène. Lorsque le sulfure est lié à un seul atome d'oxygène, les sulfoxydes de formules I et II, ainsi que dans les divers intermédiaires décrits ci-dessous, peuvent être soit dans la configuration a soit dans la configuration 3. Lorsque le sulfoxyde est uniquement dans la configuration B, il sera représenté sous la forme O, et lorsqu'il est uniquement dans la qv S configuration a il sera représenté sous la forme O. S On peut préparer les céphalosporines de formule I par divers procédés. Par exemple, on peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R4 est -OCONH2, -O-C-alkyle inférieur, -S-- 2 Ou et dans lesquels R9 et R10 sont tels que définis ci-dessus, en acylant un ester de formule: (V) () H2N COOR dans laquelle R4 et m sont tels que définis ci-dessus et R est un groupement protecteur ester tel que le radical benzyle, diphénylméthyle, tert-butyle, para-méthoxybenzyle ou trichloréthyle, avec un composé de formule: (VI) C-COOH 52 N R1 (C) n-R2 R -N R5 R3 dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et n sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir un intermédiaire de formule: (VII) (O) (m C H2 N XZ_D CH2R4- COOR O R1- () n-R2 R-" 6- R5 On mène la réaction d'acylation en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On traite ensuite l'intermédiaire de formule VII pour éliminer le groupement protecteur ester et obtenir les composés de formule I sous la forme de l'acide. De préférence, dans les réactions ci-dessus, R est le radical diphényl- méthyle, et on traite l'intermédiaire de formule VII par l'acide trifluoracétique pour éliminer le radical diphényl- méthyle. On obtient les composés de formule VI en faisant réagir l'acide 2-amino-4-thiazole glyoxylique, de formule: (VIII) XN j -COOH H2N 1 avec un composé de formule: (lx) R2 H2N-O- (C)n 2 i nM-T 5 R6 R5 On peut préparer le composé de formule IX en traitant le sel de sodium du Nhydroxyphtalimide par un composé de formule: - (X) pour obtenir le composé de formule: (XI) R3 R6 R5 Le traitement du composé de formule XI par l'acide chlorhydrique donne le réactif de formule IX. On prépare les a- et B-sulfoxydes d'ester d'acide 7aminocéphalosporanique de formule V (m est égal à un) en transformant l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) de départ (m est égal à zéro) en l'ester de base de Schiff, de formule: OH mélange d'esters de céphalosporine de base de Schiff d'a- et de 3-sulfoxydes. On coupe la chaîne latérale de la base de Schiff par traitement à l'acide toluènesulfonique, et on sépare par chromatographie les esters d'acide 7-amino- céphalosporanique de l'a- et du $-sulfoxydes. Une nouvelle oxydation de 1' a-sulfoxyde donne la sulfone correspondante (m est égal à deux) de formule V. On peut préparer les composés de formule Ia en faisant réagir un composé de formule I dans lequel R est un 0O I atome d'hydrogène et R4 est un groupement de formule -O-C-CH3 O0 ou -O-C-NH2, avec la pyridine ou la carbamoyl-pyridine, dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, selon les modes opératoires enseignés dans le brevet U.S. N 3.792.047 et dans la demande de brevet allemand publiée sous le N 2.234.280. On peut également préparer les composés de formule I dans lesquels R4 est un radical hétérothiocyclique (c'est- à-dire __ ou -), en faisant réagir le S- J-R 10 - ô R9- composé de formule I dans lequel R est un atome d'hydrogène 0 0 et R4 est un groupement de formule -O-C-CH3 ou -O-C-NH2, avec un mercaptan de formule: hétérocycle-S-H ou avec un sel de mercaptan de métal alcalin (de préférence de sodium), de formule: hétérocycle-S-métal alcalin. Ces procédés d'introduction d'un groupement hétéro- thiocyclique en position 3 sont décrits dans divers brevets U.S., y compris les Nos 3.955.213 et 4.066.762. On peut également préparer les -sulfoxyes de formule I (m est égal à un) par oxydation directe du sulfure correspondant (m est égal à zéro). Des agents oxydants appropriés sont les acides percarboxyliques tels que l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide peracétique, etc., et on peut exécuter cette réaction à une température de 0 C environ à C environ. On peut également préparer les sulfones de formule I (m est égal à deux) par oxydation directe de l'a-sulfoxyde correspondant (m est égal à un). Ici encore, les acides percarboxyliques tels que l'acide mchloroperbenzoique et l'acide peracétique sont les agents oxydants préférés. On prépare les composés de formule I dans lesquels R est un atome de sodium ou de potassium, en faisant réagir le composé correspondant de formule I dans lequel R est un atome d'hydrogène, avec l'ion formateur de sel approprié. On peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R est un groupement de formule: R O 17 il -CH-O-C-alkyle inférieur en traitant l'acide libre correspondant de formule I par un composé de formule: R O >7 il halo-CH-O-C-alkyle inférieur dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à la température ambiante ou au-dessous. De même, on prépare les composés de formule I dans lesquels R est un groupement de formule en traitant l'acide libre correspondant de formule I par un 1l1 composé de formule: L L dans laquelle L est un groupement hydroxy ou un atome de brome, comme enseigné dans les brevets U.S. N 3. 860.579, 3.951.954 et 4.072.677. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels: le groupement oximino est dans la configuration syn-; n est égal à un ou deux; m est égal à zéro ou un, pourvu que, lorsque m est égal à un, le sulfoxyde soit dans la configuration 1; R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R1, R2, R3 et R5 sont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et le radical méthyle; O O Il il R4 est un groupement de formule -O-C-CH3, -O-C-NH2, N j9 -R8 r S-13LCH3 ou -SiX$W; R9 R6 est un benzyle ou acétyle R7 est un R8 est un O I formule -C-NH2; R9 est un un groupement de fc atome d'hydrogène ou un radical méthyle, atome d'hydrogène; atome d'hydrogène ou un groupement de atome d'hydrogène, un radical méthyle ou O O Il il Drmule -(CH2)p-C-ORll, -(CH2)p-S-ORll, ou o0 -(CH2)p-N(CH3)2; Rll est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et p est égal à 1 ou 2. 24678S4 Le meilleur choix parmi les composés ci-dessus est il représenté par ceux dans lesquels R4 est -O-C-CH3 ou N -S- XCH CH3 On peut préparer les céphalosporines de formule II par divers procédés. Par exemple, on peut obtenir les composés dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou un O O Il Il groupement -O-C-CH3, -O-C-NH2, ou hétérothiocyclique (c'est- à-dire -S R ou -S formule: ) en acylant un ester de (XII) CH2X COOR21 dans laquelle X, R16 et m sont tels que définis ci-dessus et R e t R21 est un groupement protecteur ester tel que le radical benzyle, diphénylméthyle, tert-butyle, para-méthoxybenzyle ou trichloréthyle, avec un composé de formule: (XIII) __ dans laquelle R13, R14 et n sont tels que définis ci-dessus et R15 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour obtenir l'intermédiaire de formule: (XIV) R (O)m H2N CH X COOR i 21 R -(C) -R 13 n 14 On mène la réaction d'acylation en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On traite l'acide de formule XIII par le monosilyltrifluor- acétamide préalablement à la réaction d'acylation. On traite ensuite l'intermédiaire de formule XIV pour éliminer le groupement protecteur ester R21 et obtenir les composés de formule II sous la forme de l'acide. De préférence, dans les réactions ci-dessus, R21 est le radical diphénylméthyle et on traite l'intermédiaire de formule XIV par l'acide trifluoracétique et l'anisole pour éliminer le radical diphénylméthyle. On obtient les composés de formule XIII dans la configuration syn- en faisant réagir un acide 2-amino-4- thiazole glyoxylique, facultativement protégé, de formule: (XV) N. -COOH fi dans laquelle R22 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de fonction amine classique tel que le radical formyle, trityle ou tertbutoxycarbonyle, avec un tétrazole de formule: (XVI) f13 N- N H2N-O- (C)n 14 R3 R3 dans laquelle R14 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. On peut éliminer le groupement protecteur R22 éventuel par des modes opératoires classiques après la réaction ci-dessus pour obtenir les intermédiaires à configuration syn- de formule XIII. On peut préparer le tétrazole de formule XVI en traitant le Nhydroxyphtalimide par un nitrile de formule: (XVII) R j114 Cl-(C) n-CN R13 pour obtenir le composé de formule: (XVIII) O N-O-(C) -CN R 13 que l'on traite ensuite par l'azoture de sodium pour obtenir le composé de formule: (XIX) O y 13 -0- ( n N t4 A= Le traitement du composé de formule XIX par l'iodure de méthyle donne un composé de formule: (XIXA) R - N-N --() n I R14 CH3 Le traitement du composé de formule XIX ou XIXA par l'acide chlorhydrique à la température de reflux donne le réactif de formule XVI. On peut également obtenir la forme syn- du composé de formule XIII en faisant réagir un acide 2-amino protégé- a-(oximino)-4-thiazole acétique, de formule: (XX) H R22-N f > C-COOalkyle N OH dans laquelle R22 est tel que défini ci-dessus et le radical alkyle est de préférence le radical éthyle, avec un tétrazole de formule: (XXI) halo- halo-( f)n Y A R14 R23 dans laquelle "halo" est de préférence un atome de chlore et R23 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur tel que le radical benzoyle ou méthyle. On élimine les groupements protecteurs R22 et R23 éventuels après la réaction, par des modes opératoires classiques. On peut obtenir la forme anti- du composé de formule XIII en faisant réagir un ester d'acide 2-amino protégé-4-thiazoleglyoxylique, de formule: (XXII) R22NH t C-COOalkyle dans laquelle R22 est tel que défini ci-dessus et le radical alkyle est de préférence le radical éthyle, avec le tétrazole de formule XXI. On élimine les groupements protecteurs R22 et R23 éventuels après la réaction, par des modes opératoires classiques. On prépare les a- et $-sulfoxydes d'ester d'acide 7aminocéphalosporanique de formule XII (n est égal à un) en transformant l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ (n est égal à zéro) en l'ester de base de Schiff, de formule: (XXIII) CH=N - N2X OOR que l'on oxyde ensuite à l'aide d'un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, pour obtenir un mélange d'esters de céphalosporine de base de Schiff d'a- et de B-sulfoxydes. On coupe la chaine latérale de la base de Schiff par traitement à l'acide toluènesulfonique, et on sépare par chromatographie les esters d'acide 7-amino- céphalosporanique de l'a- et du $-sulfoxydes. Une nouvelle oxydation de l'a-sulfoxyde donne la sulfone correspondante (n est égal à deux) de formule XII. On peut préparer les composés de formule IIa en faisant réagir un composé de formule II dans lequel R12 est un atome d'hydrogène et X est un groupement de formule O O II Il -O-C-CH3 ou -O-C-NH2, avec la pyridine ou une carbamoyl- pyridine, dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, selon les modes opératoires enseignés dans le brevet U.S. N 3.792.047 et dans la demande de brevet allemand publiée sous le N 2.234.280. On peut également préparer les composés de formule II dans lesquels X est un radical hétérothiocyclique (c'est- à-dire v R1 -Stu R19 en faisant réagir le composé de formule II dans lequel R12 est un atome d'hydrogène et X est un groupement de formule O O Il Il -O-C-CH3 ou -O-C-NH2, avec un mercaptan de formule: (XXIV) hétérocycle-S-H ou avec un sel de mercaptan de métal alcalin (de préférence de sodium), de formule: (XXV) hétérocycle-S-métal alcalin De tels procédés d'introduction d'un radical hétérothio- cyclique en position 3 sont décrits dans divers brevets U.S., y compris les Nos 3.955.213 et 4.066.762. On peut également préparer les B-sulfoxydes de formule II (m est égal à un) par oxydation directe du sulfure correspondant (m est égal à zéro). Des agents oxydants appropriés sont les acides percarboxyliques tels que l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide peracétique, etc., et on peut exécuter cette réaction à une température de 0 environ à 25 environ. On peut également préparer les sulfones de formule II (m est égal à deux) par oxydation directe de l'a-sulfoxyde correspondant (m est égal à un). Ici encore, les acides percarboxyliques tels que l'acide mchloroperbenzoique et l'acide peracétique sont les agents oxydants préférés. On prépare les composés de formule II dans lesquels R12, R15 et R20 sont des atomes de sodium ou de potassium en faisant réagir le composé correspondant de formule II dans lequel R12, R15 et R20 sont des atomes d'hydrogène, avec une base comportant le cation approprié. On peut obtenir les composés de formule II dans lesquels R est un groupement de formule -CH-O-C-alkyle inférieur R17 en traitant l'acide libre correspondant de formule II par une ou deux moles d'un composé de formule (XXVI) halo-CH-O-C-alkyle inférieur R17 dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à la température ambiante ou au-dessous. De même, on prépare les composés de formule II dans lesquels R12 est un groupement de formule O en traitant l'acide libre correspondant de formule II par un composé de formule (XXVII) L dans laquelle L est un groupement hydroxy ou un atome de brome, comme enseigné dans les brevets U.S. NOS 3.860.579, 3.951.954 et 4.072.677. Les composés préférés de formule II sont ceux dans lesquels R12 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R13 et R14 sont tous deux des atomes d'hydrogène; n est égal à un; R15 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un atome de sodium ou de potassium; R16 est un atome d'hydrogène; X est un atome d'hydrogène ou un 0 0 groupement de formule -O-C-CH3, -O-C-NH2, -N, NH2 S 4 D HZou - A;R19 est un j- CH ou esu atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement de O Il formule -CH2-COOR20, -CH2-S-OR20 ou -(CH2)2-N(CH3)2; et 0 R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. Le meilleur choix parmi les composés ci-dessus correspond à ceux dans lesquels le groupement oximino -C- est dans la configuration syn-; R15 est un atome i1 N o d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et X est un Il groupement de formule -O-C-CH3 ou -S H3 H3 En particulier, ces composés qui représentent le meilleur choix parmi les composés de formule II, tels qu'ils sont définis ci-dessus, outre leur large spectre d'activité antimicrobienne, manifestent également une activité exceptionnelle contre une large gamme de micro-organismes à Gram négatif, par exemple de l'espèce Serratia, de l'espèce Proteus positive à l'indole, de l'espèce Enterobacter, et vis-à-vis des souches de Klebsiella pneumoniae. Ces composés présentent un haut degré de stabilité aux -lactamases vis- à-vis des bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Les composés de formules I et II sont des agents antibactériens utiles possédant une activité contre divers organismes à Gram négatif, y compris les espèces Klebsiella, Proteus et Enterobacter. Ces composés sont également actifs contre les souches d'Escherichia coli, de Citrobacter freundii, de Salmonella typhimurium, etc. On peut les utiliser comme agents antibactériens pour combattre les infections dues à des organismes tels que ceux énoncés ci- dessus, et en général on peut les utiliser d'une manière similaire aux autres agents antibactériens à Gram négatif. Par exemple, un composé de formule I ou II ou un sel physiologiquement acceptable de l'un de ces composés peut être utilisé chez diverses espèces animales à une dose d'environ 1 à 100 mg/kg, quotidiennement sous forme parentérale, en uneseule ou en deux à quatre doses fractionnées, pour traiter des infections d'origine bactérienne, par exemple à une dose de 5,0 mg/kg chez les souris. On peut mettre jusqu'à 600 mg environ d'un composé acide de formule I ou II ou d'un sel ou d'un ester physiologiquement acceptable de ce dernier, sous une forme injectable préparée selon la pratique pharmaceutique classique. On trouvera des détails de fabrication illustratifs dans les exemples donnés pour les diverses réactions. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique a) 2-(lH-Imidazol-l-yl-méthoxy)-lH-iso-indole-l1,3(2H) dione On agite à la température ambiante dans du méthanol sec pendant deux heures 5,1 g de sel de sodium de N-hydroxy- phtalimide et 1,9 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl imidazole (Journal of Chem. Soc. 1965, 4577). On chasse le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu avec du bicarbonate de sodium aqueux et on l'extrait trois à quatre fois avec du chloroforme. On sèche les couches organiques réunies sur du sulfate de sodium, on filtre et on concentre à siccité. Il reste 1,7 g de 2-(lH-imidazol-l-yl- méthoxy)-lH-iso-indole-l,3(2H)dione sous la forme d'un solide cristallin ayant un point de fusion de 158-160 C. b) Chlorhydrate (1:2) de 2-[(aminoxy)méthyl]-lH-imidazole On met au reflux 1,5 g de 2-(lH-imidazol-l-yl- méthoxy)-lH-iso-indole-1,3(2H)dione, en agitant pendant 4 heures dans 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 17,5 %. On refroidit le mélange à la température ambiante et on sépare par filtration l'acide phtalique précipité. On concentre la liqueur mère à siccité. Il reste 0,8 g de chlorhydrate (1:2) de 2-[(aminoxy)méthyl]-lH-imidazole ayant un point de fusion de 182-183 C. c) Chlorhydrate (1:2) (Z) d'acide 2-amino-a-[(1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique On met en suspension, en agitant dans 50 ml d'eau, 2 g du chlorhydrate (1:2) de 2-[(aminoxy)méthyl]-lH- imidazole de l'Exemple l(b) et 2,24 g d'acide 2-amino- thiazole-4-glyoxylique. On ajuste le pH à 6 à l'aide de carbonate de potassium et on continue l'agitation pendant 12 heures. On ajuste ensuite le pH à 6,4 avec de l'acide chlorhydrique. Au bout de 2 heures, on sépare par filtration 0,8 g de chlorhydrate (1:2) d'acide 2-amino-a-[ (1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique cristallin, ayant un point de fusion de 158-160 C (décomposition). d) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7n(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[ (1H-imidazol-2- yl-methoxy)-imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout dans 50 ml de diméthylformamide (DMF) 1,2 g du chlorhydrate (1:2) d'acide 2-amino-o-[(1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique de l'Exemple l(c), 1,84 g d'ester benzhydrylique de 7-ACA et 0,54 g d'hydroxy- benzotriazole. A 0 C, on ajoute à la solution dans le DMF 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml d'acétonitrile et on agite pendant 24 heures à 0 C. Au bout de ce temps, on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'acétone puis on filtre. On concentre la liqueur mère à siccité et on verse le résidu huileux dans du bicarbonate de sodium aqueux à 0 C. On sépare par filtration le précipité cristallin, et on le purifie par chromatographie dans une colonne en utilisant comme éluant de la silice et de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 1,5 g d'ester diphényl- méthylique d'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)-imino]- acétyllaminol-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique, ayant un point de fusion de 115 C (décomposition). e) Trifluoracétate de l'acide [6R-[6a,7,'(Z)]]-3-[(acétyl- oxy(méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)](1H-imidazol-2- yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique On met en suspension dans 2,5 ml d'anisole, en agitant à 0 C, 920 mg d'ester diphénylméthylique d'acide [6R-[6-,7!:(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On ajoute 5 ml d'acide trifluoracétique et on agite le mélange pendant encore une heure à 0 C. Au bout de ce temps, on verse la solution dans 100 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole. On filtre l'acide précipité, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir 850 mg de trifluor- acetate d'acide [6R-[6,?,7, (Z)]]-3-[(acétyloxy(méthyl]-7- * [[2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. f) Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(lH-imidazol-2-yl- méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout dans 15 ml d'un mélange 1:1 d'acétone et de méthanol secs 850 mg de trifluoracétate d'acide [6R- [6a,75(Z)]]-3-[(acétyloxy(méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, et on traite la solution à 0 C par 765 mg d'éthylhexanoate de sodium dans ml de butanol. Apres 10 minutes d'agitation, on verse le mélange dans 100 ml d'éther et on sépare par filtration 630 mg de sel de sodium d'acide [6R-[6a,7(Z)]]I-3-[(acétyl- oxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl- méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique précipité, ayant un point de fusion de 163-165 C. EXEMPLE 2 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S[5a,6q,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol- 2yl-méthoxy)iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester benzhydrylique du 5-oxyde de l'acide [5S[5a, 6F,7a) (Z)]]-3[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l1H- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout dans 80 ml de diméthylformamide refroidis à 0 C 2 g du chlorhydrate (1:2) d'acide 2-amino-a-[(lH- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique de l'Exemple l(c), 2,95 g de g-sulfoxyde d'ester benzhydrylique de 7-ACA et 1,2 g d'hydroxybenzotriazole, et on ajoute 1,8 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite la solution à 0 C pendant une nuit. On chasse le solvant sous vide et on agite le résidu huileux à 0 C avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare par filtration le composé précipité on le purifie par chromatographie dans une colonne en utilisant comme éluant de la silice et de l'acétone, pour obtenir 2,2 g d'ester benzhydrylique de 5- oxyde d'acide [5S[5a,63,7a(Z)]]-3[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. b) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5S[5a,65,7a(Z)]]- 3[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl[(1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On agite à 0 C une suspension de 2 g d'ester benz- hydrylique de 5-oxyde d'acide [5S[5a,65,7a(Z)]]-3-[(acétyl- oxy)méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl- méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique et de 6 g d'anisole, en même temps que l'on ajoute 8 ml d'acide trifluoracétique. On continue l'agitation pendant 45 minutes puis on verse la solution dans 200 ml d'éther. On filtre le précipité et on le lave à l'éther pour obtenir 1,8 g de trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5S[5a,6r,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S[5a,63,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique On traite 1,9 g du trifluoracétate d'acide [5S[5a,- ,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de l'Exemple 2(b) dans 5 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de méthanol, pendant 5 minutes en agitant. On ajoute 200 ml d'éther et on sépare par filtration le sel de sodium qui précipite, ce qui donne 1,1 g de sel de sodium de 5- oxyde d'acide [5S[5a,6r,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[(l1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique ayant un point de fusion de 140-145 C (décomposition). EXEMPLE 3 Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7I(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique Quand on fait réagir le chlorhydrate (1:2) d'acide 2-amino-a-[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]-4thiazole acétique de l'Exemple l(c) avec l'ester benzhydrylique du 3-(1méthyl-lH-tétrazolyl)-7-ACA selon le mode opératoire donné dans l'Exemple l(d), on obtient l'ester diphényl- méthylique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(amino-4- thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On traite ensuite ce composé comme décrit dans l'Exemple l(e) et l(f), c'est- à-dire qu'on coupe la partie benzhydryle par traitement à l'acide trifluoracétique et formation ultérieure du sel de sodium. Par ce procédé, on obtient le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7?(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl- méthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(r 1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique ayant un point de fusion de 198-200 C (décomposition). EXEMPLE 4 Sel de sodium du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,6f,7a(Z)]]- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,- 6 ,7a]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire D- sulfoxyde) et ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7-1]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à- dire a-sulfoxyde) On agite magnétiquement une suspension de 50 g d'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) dans un litre d'eau, en même temps que l'on ajoute goutte à goutte de la tert- octylamine, ce qui a pour effet de maintenir le pH entre 7 et 8. Au bout d'une heure, on filtre sur "CELITE" le solide non dissous et on traite le filtrat par une solution préparée en ajustant à pH 8,0, à l'aide d'acide chlorhydrique 6N, un mélange de 10 ml de 5-octylamine et de 20 ml d'eau. On traite ensuite la solution résultante par 10 ml de salicyl- aldéhyde. Au bout de deux minutes, il se forme un solide, et au bout de cinq minutes on ajoute encore 10 ml de salicyl- aldéhyde. On agite la suspension pendant encore 10 minutes, on la refroidit à 0 pendant 4 heures et demie et on la filtre. On délaie deux fois le gâteau de filtration avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gâteau humide à 60 sous vide sur une grande quantité d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g de sel de tert-octylamine d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique sous la forme d'un solide de couleur beige. On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mole) du sel de tert-octylamine ci-dessus (pulvérisé à l'aide d'un mortier et d'un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile sec, par 9,5 g (0,05 mole) d'acide para-toluènesulfonique mono- hydraté. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution de 9,7 g (0,05 mole) de diphényldiazométhane dans 50 ml d'acétonitrile, en 15 minutes. Au bout d'une heure, on filtre la suspension, on lave le solide à l'acétonitrile, et on concentre sous vide le filtrat et les eaux de lavage réunis. On fait subir à l'huile résultante une chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice, que l'on élue au chlorure de méthylène. Les fractions 2 et 3 (500 ml) contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique recherché, plus une impureté à Rf plus élevé (ce que l'on contrôle par CCM sur gel de silice avec développement avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle). Les fractions 4 à 1il contiennent 12,3 g d'ester diphényl- méthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique pur; RMN (CDC13) 6 1,97 (s, 3H, CH3CO); 3,23 et 3,60 (AB q. J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 et 5, 01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (d élargi, J = 5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m, environ 15H); 9,07 (large s, 1H, -CH=N-). On refroidit à 0 une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus dans ml de chlorure de méthylène, et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide mchloroper' benzoïque à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, on lave la suspension avec un mélange de ml de bicarbonate de sodium à 5 % et de 50 ml d'une solution de sulfite de sodium à 6 %. On sèche la couche organique et on la concentre sous vide. L'huile résultante cristallise dans 70 ml d'acétate d'éthyle en donnant 8,7 g d'un mélange d'a- et de p-sulfoxydes. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g d'un mélange d'a- et de j- sulfoxydes. L'isomère majeur (a-) a un méthyle d'acétate (2,02 ppm) et un quartet C-2 (3,57 et 4,10 ppm) de champ inférieur à ceux de l'isomère mineur (3) (1,97; 3,26 et 3,94 ppm, respectivement). On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du mélange ci-dessus d'a- et de 3-sulfoxydes d'ester diphényl- méthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique dans ml d'acétate d'éthyle, par 3,42 g (0,018 mole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 5 heures et demie, on ajoute 300 ml d'éther et on triture le solide caoutchouteux, on le filtre et on le lave deux fois à l'éther. On dissout le solide encore humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche, et on concentre pour obtenir 8,0 g de résidu. La chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice que l'on élue avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne (fractions de 500 ml): fraction 3, 1,0 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique récupéré; fractions 6 à 16, 4, 5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,7f]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (c'est-à-dire isomère a-sulfoxyde): RMN (CDC13) 6 2,00 (CH3COO-); 3,43 et 4,06 ppm (AB q, C-2); fractions 22-30 (on change l'éluant pour l'acétate d'éthyle après la fraction 16): 1,5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6 ,7a]]-3-[(acétyloxyjméthyl]-7- amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (c'est-à-dire isomère 3-sulfoxyde): RMN (CD l3) 6 2,10 (CH3COO-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2). b) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R- [6a,71]]-3é-[(actyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique - On ajoute à du chlorure de méthylène et on refroidit à 0 l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,73]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de l'Exemple 4(a). On ajoute une quantité équimolaire d'acide méta -chloroperbenzoique dans du chlorure de méthylène. Une fois la réaction terminée, on traite la suspension par du bicarbonate de sodium à 5 % et du sulfite de sodium à 5 %. On sèche la couche organique et on la concentre sous vide. La chromatographie en couche mince de préparation du résidu donne l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6 a, 7]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. c) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S- [5a,63,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1(d) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,6p,7a]]- 3- [ (acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,6f,7a- (Z)]]-3- [ (acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl[(lH- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. d) Trifluoracétate du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-(5a,6,7a)]- 3-[(acétyloxy)méthyll]-7- [ (2-amino-4-thiazolyl) [ (lH-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1(e) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique de l'acide[6R-[6a,- (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique par l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a- (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1H- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient le trifluoracétate du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-(5a,6p,7a)]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7- [ [ (2-amino-4-thiazolyl[ (l1H-imidazol-2- yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. e) Sel de sodium du 5,5-dioxyde de l'acide [5S-[5a,63,7a- (Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(f) mais en remplaçant le trifluoracétate de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]- 3- [ (acétyloxy)méthyll]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[(l1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique par le trifluoracétate du ,5-dioxyde de l'acide [5S-(5a,61,7x)]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique, on obtient le sel de sodium du 5,5- dioxyde de l'acide [5S-[5a,6j,7?(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl - 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. EXEMPLE 5 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7P]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a-sulfoxyde) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5o,- 6a,7]]-3-[(ac6tyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl[(lH- imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(d) mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique du 7-ACA par l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,71]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire l'a-sulfoxyde) (préparé comme dans l'Exemple 4(a)), on obtient l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7?]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl[(1H-imidazol-2- yl-méthoxy)imino]-acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]occt-2-ène-2-carboxylique. b) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7j]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple l(e) mais en utilisant l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique au lieu de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7n,(Z)]]- 3-1 (acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [(lH-imidazol- 2-yl-méthoxy)iminol]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient le trifluor- acetate du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,71]]-3-[(acétyl- oxy)méthyll-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[(lH-imidazol-2-yl- méthoxy)iminol]acétyl]laminol-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R-[5n,6a,73]]-3- [ (acétyloxy)méthyl]-7-[ [(2-amino-4-thiazolyl)[(lH-imidazol- 2-vl-méthoxy)iminol]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire cx-sulfoxyde) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1(f) mais en utilisant le trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5R-[5c,6,7. 11]-3- (acétyloxy)méthyl]-7-[[ (2-amino-4- thiazolyl)[(11H-imidazol-2-yl-méthoxy)iminolacetyll]aminol]-8- oxo-5-tliia-l-azabicvclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylicue au lieu du trifluoracétate de l'acide [6R-[6d,7p(Z)]]-3-[(acétyloxy) méthyl]-7- [C(2amino-4-thiazolyl)] (1H-imidazol-2-yl-méthoxy) iminolacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0O oct-2- ène-2-carboxylique, on obtient le sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5R[5c,6c, 71j]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- LX(2-amino -4-thiazolyl) [(1Himidazol-2-yl-méthoxy)imino3acétyl]amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2. 0] oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire l'c.-sulfoxyde). EXEMPLES 6 à 31 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 à 5 mais en utilisant l'ester indiqué dans la colonne I ci- dessous et l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient l'ester indiqué dans la colonne III ci-dessous. L'élimination du groupement protecteur ester donne comme produit l'acide indiqué dans la colonne IV ci-dessous. Col. I (O) H N 2 j CH2R4 COOR Col. II Col. III m H 2N S X Col. IV CH2R4 COOH R4 -0-.-CHl3 o -O-C-ClH3 O -O-C -Ci3 O -O-C-CH3 O -O-C-Cli 3 -O-C-CH3 -O--C2H5 -H R R1 -i2 -H -CH-) 2 -t -H -C (CH3) 3 -H -CH12- - OCH3 -CH3 -H -CH-) -H -H -CI I) 2 -H -Cit-H;) 2 -CH3 -CH-4>) 2 -l -CH4>) 2 -H R2 R -IH -Hi -iH -CEI3 -CH3 -CH -CH3 -H -CH3 -Hl -CH3 -CH3 -CH3 -H -C -I -CH3 -H -CH3 R5 -Hl -HI -H -H -H -H -HI - H R6 -CiI3 -CH3 -CH 3 -CH3 m un deux ero un zéro zero zero -Hl deux -H zero -CilH3 zero -l3 zero -CH3 zero -CH-E!) 2, -CH3 -H -CH 3 -H -Hi zero Exemple un un un 14 -01-C2H5 w un un un un "I o' Co us n ze un un il- H_ un oxaz un c un c un c un x un oz 0 ua o )Daz úl;) zaaz úHO_ un EHO_ *un úEH- út- -az úHD- ú13 iii 9 m Il- H-_ H- H- H- H- 9U H- H- H- H- H_ Il- H- H1- H- H- úI H- H- ( l- Hl- ( &H;- il- úHO- ( i- H- H- ( H- úE, úCID- Zg ( il- il- Z ( -ID- il- 1-1 Z ( FI 1D- 1- - ( H; - Z ( ZI Is kI úHD-'-VS- EZ HN-D-OsS- 6Z eHO-DSO- OZ g zHIN-D:-0- 6 1 EZIN-D-0- si _HN-D-O- 91 z 91 Il zHN-D-O- SI v U oldmuoxz u. t'n %O ",, i'M r) EOz úHD- un Ei)D- un un EtlD- ur o.jazúEHD- 9u H H- H- l- ( H- E:HD (HDHD- H- úHD- úHD- ( H- H4- EHD- E HD- (W D H- il- i- z( HD- H- H- H- z ( H D- ú 7dEI Tu - HúOS ZH úHD t úHD I NÀ' s- I s-- úHD t s OidTuox I *or an Co un o.xz or un _ _i R3 R5 R6 29 -J CH2 COOil H 31 (C 2 N(CH3 (Cil2)2N (CH3) -CH29> -CH-2 D) 2 -H -H -H -Hi -H -il -il -H -H -H -H -H -CH3 -CH3 -CIl3 zéro un un un zero un Exemple R4 R R1 R2 Uw Lji C% Co tn a m n On peut transformer les acides obtenus dans les Exemples 6 à 31 en leurs sels de-sodium ou de potassium selon des modes opératoires connus. Les produits des Exemples 6 à 31 sont obtenus sous la forme de l'isomère syn- ou anti- suivant la configuration de l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessus. De plus, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme dextrogyre (D-), lévogyre (L-) ou sous la forme du racémate (D,L) suivant l'activité optique de l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessus. EXEMPLE 32 Acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[[4-(aminocarbonyl)pyridino]méthyl]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(!H-imidazol-2-yi-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2-carboxylique (isomère syn-) On chauffe à 50 pendant 24 heures un mélange de 0,005 mole du sel de sodium obtenu dans l'Exemple 1, de 0,0075 mole de 4-pyridinecarboxamide, de 12 g de thiocyanate de potassium et de 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution résultante dans une colonne de chromatographie garnie de la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On lave la colonne à l'eau et on élue le composé du titre avec un mélange 8:2 d'eau et de méthanol. On fait évaporer le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on le filtre sous aspiration pour obtenir l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[[4-(aminocarbonyl)- pyridino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1H-imidazol-2-yl- méthoxy)iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLES 33 à 40 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 32 mais en utilisant le sel de sodium d'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I ci-dessous et le dérivé de pyridine indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I O II H2N S - N 1 1-, 2 \ O R1- (C) n-R2 -N R H2 NQ! COO CH2- -) 9 /N/- R3 (7) ZHIND- Il o R- I zIND- il It- o H- I!ND- ( i) aIiN9;- I a 6H un oazz un oloz un u oaGz op Uig o0az H- o0az H- o0az H- un H- OITgZ il- oaaz úHD- xnúp HD- un al wUi 9tU *r oe us Co ri Il- úHD- úHiD- 1D- H- H- H- H- H- H- H- I ilH- H- IH- H- H- H - H- ú 6ú 8ú LE 9ú ú H - oI dUl3X2[ On obtient les produits des Exemples 33 à 40 dans la configuration syn- ou anti- suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé qui est indiqué dans la colonne I ci-dessus. De même, lorsque m est égal à un, on obtient les composés sous la forme de l'a-sulfoxyde ou du 3- sulfoxyde suivant l'orientation du sulfoxyde de 3-acétoxy- méthyle de départ. De plus, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, on obtient les produits sous la forme D-, L- ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. EXEMPLE 41 Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met en solution 0,002 mole du sel de sodium obtenu dans l'Exemple 1, dans 100 ml d'un tampon de phosphate à un pH de 6,4. Puis on ajoute 0,0024 mole de 5-méthyl- 1,3,4-thiadiazolyl-2-thiol. On chauffe la solution à 60 pendant 6 heures. Apres refroidissement, on ajuste le pH à 7,0 et on fait subir à la solution une chromatographie sur résine d'échange d'ions "Amberlite XAD2". On fait subir à la fraction contenant le produit recherché une cryodessicca- tion pour obtenir le sel de sodium de l'acide [6R[6a,7f(Z)]]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. EXEMPLES 42 à 47 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 41 mais en utilisant le sel de sodium d'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I ci-dessous et le thiol indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I CH2-O-C-CH3 R5 Col. II HS-het erocycle Col. 1Ii SA. 2-s-heterocycle R3 N H H2N'i R6 R5 un xnap H- úHO- Z ( HD) Nz (aHî) NoN eNOOD HD IIE ú eNEOS HD L1L IH oaHEîo q oiDz un. H- H- H- un o:az Il- il- I- un oetaz u un EID- xnop úID- ozaz úHZ)- _ 9I uw. an 4. 0o i.' ea H- o- Lt 9g 1l- l1- Il- H- s1I útlD- il- ú%I EHD- zI III' E v ZP7 ED_ IH Les produits des Exemples 42 à 47 sont obtenus dans la configuration syn- ou anti- suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé qui est indiqué dans la colonne I ci-dessus. De même, lorsque m est égal à un, les composés sont obtenus sous la forme de l'a-sulfoxyde ou du i-sulfoxyde suivant l'orientation du sulfoxyde de 3-acétoxy- méthyle de départ. De plus, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme D-, L- ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. EXEMPLE 48 Sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S[5a,63,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl[(1H-imidazol-2- yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (P-sulfoxyde, isomère syn-) On peut également préparer le produit de l'Exemple 2 par le mode opératoire suivant. On dissout dans 35 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0 C 1,69 g de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol- 2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique obtenu comme dans l'Exemple 1(e). On ajoute 17 ml d'acide trifluoracétique tout en agitant. On ajoute 0,459 g d'acide m-chloroperbenzoique et on continue l'agitation pendant 2 heures et demie. On chasse le solvant sous vide et on ajoute environ 400 ml d'éther. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther pour obtenir 1,5 g de trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5S[5a,61,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 160 à 165 C. On peut transformer cet acide en son sel de sodium par le mode opératoire de l'Exemple l(f). EXEMPLES 49 à 57 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 48, on peut oxyder les sulfures indiqués dans la colonne I ci-dessous en les p-sulfoxydes indiqués dans la colonne II ci-dessous. Col. I -N --' H N- H2R4 COOH )n-R2 -N y-R 3 R5 Col. II H -y HR ll HH2R4 COOH R5 un un H1- H H- Hozz H- ú HiD- Hl- un un u %r n Co %0 Nr úHD rSI 14I- lH- H- úel.- HD- EHD- úHi N s úIID-9- ú IS H- Id H- il- Zu Il- Ri- lu 0o aidu1ox4 HIN--O- 9IIN-D-O- o' ZHN- -O- H 9S aldwoaxS %r an o -r H- run H- un úHD- EHD- úH1D- 9H H- H- Il- úH úHoD- úHD- H- z U úH1D- IlI- il- 1 m il- E un u Les produits des Exemples 49 à 57 sont obtenus dans la configuration syn- ou anti- suivant la configuration du sulfure de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. De plus, lorsque R1 et R2 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme de l'isomère D-, L- ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. On peut également transformer les acides obtenus dans les Exemples 1 à 57 en diverses formes estérifiées (c'est-à-dire en composés dans lesquels R est O O -CH2-O-C-C(CH3)31 opératoires connus. EXEMPLE 58 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,713(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl} [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère syn-) a) 2-Cyanométhoxy-lH-isoindole-1,3(2H)dione On agite jusqu'à décoloration une solution, dans 400 ml de diméthylformamide, de 50 g de N-hydroxyphtalimide (0,31 mole), de 25,4 g de chloracétonitrile (0,34 mole) et de 37,2 g (0,37 mole) detriéthylamine. On ajoute cette solution à deux litres d'eau. On sépare ensuite par filtration le composé précipité, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 65,8 g de 2-cyanométhoxy-lH-iso-indole- 1,3(2H)dione ayant un point de fusion de 150 à 152 C. b) 2-(1H-Tétrazol-5-yl-méthoxy)-lH-iso-indole-1,3(2H)dione On dissout 56,8 g de 2-cyanométhoxy-lH-iso-indole- 1,3(2H)dione (0,28 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute au mélange agité 55,5 g d'azoture de sodium (0,85 mole). On ajoute en refroidissant une solution de 40,1 g de chlorure d'aluminium dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec. On maintient la solution à la température de reflux pendant 32 heures. Après refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte 250 ml environ d'acide chlorhydrique 2N, puis une quantité d'eau suffisante pour former une solution limpide. On sépare la couche organique, puis on sature la phase aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait deux fois avec des fractions de 200 ml de tétrahydrofuranne. On sèche les couches organiques réunies à l'aide de sulfate de sodium et on les concentre à siccité. On traite le résidu huileux avec de l'alcool et on sépare par filtration le tétrazole précipité pour obtenir la 2-(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)-lH- iso-indole-1,3(2H)dione ayant un point de fusion de 227 à 228 C. c) Chlorhydrate de 5-[(aminoxy)méthyl]-lH-tétrazole On met au reflux en agitant 70,8 g de 2-(1H- tétrazol-5-yl-méthoxy)-lH-iso-indole-1,3(2H)dione (0,29 mole) dans 700 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 20 %. On refroidit la solution et on filtre. On concentre le filtrat à siccité. On ajoute 150 ml d'eau et on filtre. L'évaporation du solvant donne 43 g de chlorhydrate de 5-[(aminoxy)méthyl]- 1H-tétrazole brut, ayant un point de fusion de 1630C (alcool- éther). d) Acide 2-amino-a-[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4- thiazole acétique (isomère syn-) On agite pendant 24 heures à 50 C 1,0 g de chlorhydrate de 5-[(aminoxy)méthyl]-lH-tétrazole et 1,3 g d'acide 2- formylamino-4-thiazole glyoxylique. On refroidit ensuite la solution à la température ambiante et on sépare par filtration le composé précipité pour obtenir 1,9 g d'acide 2-amino-a-[ (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4thiazole acétique (isomère syn-) ayant un point de fusion de 192 à 193 C (H20). e) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (1H-tétrazol- -yl-méthoxy)iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (isomère syn-) On traite 4 g d'acide 2-amino-a-[(1H-tétrazol-5-yl- méthoxy)imino]4-thiazole acétique dans 50 ml de diméthyl- formamide sec, par 6,1 ml de monosilyltrifluoracétamide à C pendant 15 minutes en agitant. A la solution refroidie, on ajoute 7,5 g d'ester diphénylméthylique d'acide 3- [(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique dans 100 ml d'acétonitrile sec. On refroidit la solution à 15 C et on ajoute lentement et goutte à goutte 4,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml d'acétonitrile, et on maintient la température pendant 12 heures. On sépare par filtration l'urée formée et on chasse le solvant par distillation sous vide. On traite le résidu par 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'extrait trois fois avec des fractions de ml d'acétate d'éthyle. On extrait les couches organiques dix fois avec des fractions de 30 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On rassemble les extraits au bicarbonate de sodium, on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie le mélange avec de l'acide phosphorique 2N. On extrait la couche aqueuse une fois encore avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétone et on le verse dans un mélange 2:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, en agitant. On sépare par filtration l'ester diphénylméthylique précipité pour obtenir 5 g d'ester diphénylméthylique d'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ayant un point de fusion de 138 à 143 C (décomposition). f) Trifluoracétate de l'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3-[ (acétyl- oxy)méthyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[(lH-tétrazol-5-yl- méthoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique (isomère syn-) On met 5 g de l'ester diphénylméthylique de l'Exemple l(e) en suspension dans 14 ml d'anisole. On refroidit à 0 C la solution agitée. A cette température, on ajoute goutte à goutte 28 g d'acide trifluoracétique et on maintient la température à 0 C pendant 30 minutes; on ajoute 100 ml de méthanol et on verse le mélange dans un litre d'éther éthylique, en agitant énergiquement. On sépare le composé par filtration et on le sèche sous vide pour obtenir 3,5 g de trifluoracétate d'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy) imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique ayant un point de fusion de 130 à 135 C (décomposition) . g) Sel disodique de l'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2carboxylique (isomère syn-) On dissout 5 g du produit de l'Exemple l(f) dans ml d'un mélange 1:1 de méthanol et d'acétonitrile. On ajoute 20 ml d'une solution d'éthylhexanoate de sodium 1N dans de l'alcool butylique et on verse le mélange dans 500 ml d'éther diéthylique. On sépare par filtration le sel disodique brut précipité. Le composé est pur à 60 % environ et donne 3,6 g de sel disodique d'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3-[(acétyl- oxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl- méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique ayant un point de fusion supérieur à 300 C. On procède à une nouvelle purification par chromatographie en phase liquide à haut rendement en utilisant un solvant de colonne('%"LiChrosorb RP 18" (10 pm) "Hibor III" avec un tampon composé d'un mélange 52:48 de CH30H et de 2- HPO4 0,01M. EXEMPLE 59 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,75(E)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique (isomère anti-) a) Ester éthylique de l'acide 2-(formylamino)-a-[(1H- tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique (isomère anti-) \ On agite dans de la pyridine anhydre, pendant une nuit à 60 C, 3 g d'ester éthylique d'acide 2-formylamino-4- thiazoleglyoxylique et 2 g du chlorhydrate de 5-[ (aminoxy)- méthyl]-lH-tétrazole de l'Exemple 58(c). On sépare par filtration le précipité insoluble et on concentre le filtrat à siccité. On fait subir au résidu une chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 2,9 g d'ester éthylique d'acide 2-(formylamino)-a- [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique ayant un point de fusion de 88 à 96 C (CH3 OH/H20). b) Acide 2-amino-a-[(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4- thiazole acétique (isomère anti-) On agite 0,5 g du produit de l'Exemple 59(a) pendant 40 heures dans 6,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et 3, 3 ml d'eau à 30 C. Le composé cristallise au refroidissement en donnant 0,25 g d'acide 2-amino-a-[(1H- tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique (isomère anti-) ayant un point de fusion de 174 C. c) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7(E)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (isomère anti-) Quand on traite l'acide 2-amino-a-[(1H-tétrazol-5- yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique (isomère anti-) par l'ester diphénylméthylique de l'acide 3-[[acétyloxy)méthyl]- 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique selon le mode opératoire donné dans l'Exemple 58(e), on obtient l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R- [6a,71(E)]][(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- - [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy) imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia- * 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (isomère anti-) ayant un point de fusion de 118 à 120 C (décomposition). d) Sel disodique de l'acide [6R-[6a,71(E)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique (isomère anti-) Le traitement de l'ester diphénylméthylique de l'Exemple 59(c) par l'acide trifluoracétique selon le mode opératoire de l'Exemple 58(f) a pour résultat la formation de l'acide céphalosporanique correspondant, mais sous la forme anti- (point de fusion 142 à 150 C) (décomposition). Quand on traite cet acide par l'éthyl hexanoate de sodium selon l'Exemple 58(g), on obtient le sel disodique de l'acide [6R-[6a,71(E)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (isomère anti-) ayant un point de fusion supérieur à 280 C. EXEMPLE 60 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7?(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-têtrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère syn-) a) Ester éthylique de l'acide 2-(tritylamino)-a-[(1- benzoyl-lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique (isomère syn-) On agite ensemble, dans 20 ml de diméthylformamide secà la température ambiante et pendant une nuit, 1,2 g d'ester éthylique d'acide 2-(tritylamino)-a-(oximino)-4- thiazole acétique, 0,6 g de 1-benzoyl-5-chlorométhyl-lH- tétrazole et 0,5 g de carbonate de potassium. On ajoute 20 ml d'acétone et on sépare par filtration le chlorure de potassium insoluble. On concentre la liqueur mère à siccité et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 3:2:1 d'acétate d'éthyle, de chloroforme et d'éther, pour obtenir 1,4 g d'ester éthylique d'acide 2-(tritylamino)-a-[(1- benzoyl-lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique (isomère syn-) ayant un point de fusion de 132 à 134 C. b) Acide 2-(amino)-a-[(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4- thiazole acétique (isomère syn-) On agite 1,4 g du produit de l'Exemple 60(a) dans ml d'acide chlorhydrique à 5 %, à la température ambiante pendant une nuit. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther pour obtenir 0,5 g d'acide 2-(amino)-a- [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4-thiazole acétique (isomère syn-). c) Sel disodique de l'acide [6R-[6a,[7i(Z)]]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl) [1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (isomère syn-) Quand on fait réagir l'acide carboxylique de l'Exemple 60(b) comme décrit dans l'Exemple 58(e) en utilisant l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-amino-3- [[(l-méthyl)-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- I- i.- - - azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique au lieu de l'ester diphénylméthylique de l'acide 3-[(acétyloxy)méthoxy]-7-amino- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, puis que l'on coupe la partie ester protecteur comme décrit dans l'Exemple 58(f) et que l'on forme ensuite le sel disodique comme décrit dans l'Exemple 58(g), on obtient le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-7-f[(2-amino-4- thiazolyl)-[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino -3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyll-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, ayant un point de fusion de 240 à 245 C (décomposition). EXEMPLE 61 Sel disodique de l'acide [6R-[6u,7(E)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère anti-) On obtient l'isomère anti correspondant en traitant l'acide 2-amino-a-[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4- thiazole acétique (isomère anti-) de l'Exemple 59(b), comme décrit dans l'Exemple 60(c). EXEMPLE 62 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7f(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(lH-tétrazol-5-yl- diméthylméthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère syn-) Quand on traite le chlorhydrate de 5-[1-(aminoxy)-1- méthyléthyl]-lH-tétrazole (que l'on obtient en remplaçant dans l'Exemple 58(a) le chloracétonitrile par le bromo- isobutyronitrile et que l'on traite ensuite le composé formé comme dans les Exemples 58(b) et 58(c)), comme décrit dans les Exemples 58(d), 58(e), 58(f) et 58(g), on obtient le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7g(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)](1H-tétrazol-5-yl-diméthylméthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique. EXEMPLE 63 Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7(Z)]1-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-méthyl-lH-tétrazol-5- yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0loct-2-ène-2-carboxylique (isomère syn-) a) 2-(1-Méthyl-lH-tétrazol5-yl-méthoxy)-lH-iso-indole- 1,3(2H)dione On agite à la température ambiante 5 g de la 2-(]H- tétrazol-5-yl-méthoxy)-lH-iso-indole-1,3(2H)dione de l'Exemple 58(b) à la température ambiante dans 50 ml de diméthylformamide avec 5 g d'iodure de méthyle en présence de 5 g de carbonate de potassium, pendant 24 heures. On sépare par filtration les précipités minéraux insolubles, on concentre la liqueur mère à siccité et on fait cristalliser le résidu avec de l'alcool pour obtenir 4,8 g de 2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)-lH-iso-indole-1,3(2H)dione ayant un point de fusion de 128 à 130 C. b) Chlorhydrate de 5-[(aminoxy)méthyl]-1-méthyl-lH-tétrazole En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 58(c) dans lequel on remplace la 2-(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)-lH- iso-indole-1,3(2H)dione par la 2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl-méthoxy)-lH-iso-indole-1l,3(2H)dione, on obtient le chlorhydrate de 5-[(aminoxy)mnéthyl]-l-méthyl-lH-tétrazole. c) Sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[2-amino-4-thiazolyl)[(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl-méthoxy)iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.O0oct-2-ène-2-carboxylique (isomère syn-) Quand on traite le chlorhydrate de 5-[(aminoxy)- méthyl]-l-méthyl-lH-tétrazole de l'Exemple 63(b) par l'acide 2formylamino-4-thiazoleglyoxylique comme décrit dans l'Exemple 58(d), on obtient l'isomère syn- correspondant de l'acide 2-amino-a-[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]-4-thiazole acétique que l'on traite comme décrit dans l'Exemple 58(e), 58(f), 58(g). Par cette voie, on obtient le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[2-amino-4-thiazolyl) [(1-méthyl-lH-tétrazol)-5-yl- méthoxy)imino]acétyl]aminol-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique (isomère syn-). EXEMPLE 64 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,61,7a(Z)]1-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(lH-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thi-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (g-sulfoxyde, isomère syn-) On met en suspension dans 20 ml de chlorure de méthylène sec et on refroidit à 0 10 mmoles de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de l'Exemple 58(f). A 0 , on ajoute 10 ml d'acide trifluor- acétique et on continue l'agitation jusqu'à ce que la dissolution soit totale. Puis on ajoute 10 mmoles d'acide m-chloroperbenzoique et on agite la solution à 0 pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide et on agite le résidu avec de l'acétate d'éthyle, puis on filtre. On dissout ensuite le précipité dans un mélange 1:1 de méthanol et d'acétone et on ajoute une quantité équivalente d'éthyl- hexanoate de sodium dans de l'alcool butylique (solution 1N), et on agite la solution. Au bout de 10 minutes, on verse le mélange dans 200 ml d'éther diéthylique et on sépare par filtration le composé précipité pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6p,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1H-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.-0]oct-2ène-2-carboxylique (p-sulfoxyde, isomère syn-) ayant un point de fusion de 250 à 256 C. EXEMPLE 65 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6p,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(1H-tétrazol-5- yI-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylique (}3-sulfoxyde, isomère syn-) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,- 6r,7a]-3-[(ac tyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4.2.01oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire 5- sulfoxyde) et ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7J]-3-[(acétyl1oxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4 -2-0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a- sulfoxyde) On agite magnétiquement une suspension de 50 g d'acide 7aminocéphalosporanique (7-ACA) dans un litre d'eau en même temps que l'on ajoute goutte à goutte de la tert- octylamine, ce qui a pour effet de maintenir le pH entre 7 et 8. Au bout d'une heure, on filtre sur "CELITE" le solide non dissous et on traite le filtrat par une solution préparée en ajustant à pH 8,0, à l'aide d'acide chlorhydrique 6N, un mélange de 10 ml de tert-octylamine et de 20 ml d'eau. On traite ensuite la solution résultante par 10 ml de salicylaldéhyde. Au bout de deux minutes, un solide se forme, et au bout de cinq minutes on ajoute encore 10 ml de salicyl- aldéhyde. On agite la suspension pendant encore 10 minutes, on la refroidit à 0 pendant 4 heures et demie et on la filtre. On délaie le gâteau de filtration deux fois avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gâteau encore humide à 60 sous vide sur une grande quantité d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g de sel de tert-octylamine d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique sous la forme d'un solide de couleur beige. On traite une suspension de 25,25 g (0,05 mole) du sel de tert-octylamine ci-dessus (pulvérisé à l'aide d'un mortier et d'un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile sec, par 9,5 g (0,05 mole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 10 minutes, on ajoute en 15 minutes une solution de 9,7 g (0, 05 mole) de diphényldiazométhane dans 50 ml d'acétonitrile. Au bout d'une heure, on filtre la suspension, on lave le solide à l'acétonitrile, et on concentre sous vide le filtrat et les eaux de lavage réunis. On fait subir à l'huile résultante une chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice que l'on élue avec du chlorure de méthylène. Les fractions 2 et 3 (500 ml) contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique recherché plus un peu d'impureté à Rf plus élevé (contrôlé par CCM sur gel de silice avec développement à l'aide d'un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle); les fractions 4 à 11 contiennent 12,3 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7- salicylaldiminocéphalosporanique pur; RMN (CDC13) 6 1,97 (s, 3H, CH3CO); 3,23 et 3,60 (AB q. J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 et 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J = Hz, 1H, C-6); 5,20 (d élargi, J = 5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m, environ 15H); 9,07 (large s, 1H, -CH=N-). On refroidit à 0 une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus dans ml de chlorure de méthylène, et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide m-chloroper- benzoique à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, on lave la suspension avec un mélange de 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et de 50 ml d'une solution de sulfite de sodium à 6 %. On sèche la couche organique et on la concentre sous vide. L'huile résultante cristallise dans 70 ml d'acétate d'éthyle en donnant 8,7 g d'un mélange d'a- et de 5-sulfoxydes. On obtient également une seconde récolte de 1,5 g d'un mélange d'a- et de 5- sulfoxydes. L'isomère majeur (a) a un méthyle d'acétate (2,02 ppm) et un quartet C-2 (3,57 et 4,10 ppm) de champ inférieur à ceux de l'isomère mineur ( 3,94 ppm, respectivement). On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du mélange ci-dessus d'a- et de méthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique dans ml d'acétate d'éthyle, par 3,42 g (0,018 mole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 5 heures et demie, on ajoute 300 ml d'éther et on triture le solide caoutchouteux, on le filtre, et on le lave deux fois à l'éther. On dissout le solide encore humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche, et on fait évaporer pour obtenir 8,0 g de résidu. Une chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice que l'on élue avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne (fractions de 500 ml): fraction 3, 1,0 g d'ester diphényl- méthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique récupéré; fractions 6 à 16, 4,5 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,73i]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7- amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0loct-2-ène-2-carboxylique (c'est-àdire isomère a-sulfoxyde): RMN (CDC13) 6 2,00 (CH3COO-); 3,43 et 4,06 ppm (AB q, C-2); fractions 22 à 30 (on change l'éluant pour l'acétate d'éthyle après la fraction 16): 1,5 g d'ester diphénylméthylique de 5- oxyde d'acide [5S-[5a,61,7a]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère 3sulfoxyde): RMN (CDC13) 6 2,10 (CH3COO-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2). b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,- 6F,7a(Z)]] -3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.01]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout dans 50 ml de diméthylsulfoxyde l'acide 2-amino-a-[(!H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]-4thiazole acétique de l'Exemple 58 (d), l'ester diphénylméthylique de - sulfoxyde de la partie (a), et du N-hydroxybenzotriazole. Apres addition de 25 ml d'acétonitrile, on refroidit la solution à 0 en agitant. On ajoute ensuite du dicyclohexyl- carbodiimide et on continue l'agitation à 0 pendant 15 heures. Au bout de ce temps, on sépare par filtration l'urée insoluble. On verse la liqueur mère sur de la glace et on sépare par filtration le précipité résultant, que l'on lave à l'eau. On met le produit brut en suspension dans 20 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec de la méthyléthylcétone. On filtre la phase aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide phosphorique à froid, et on l'extrait encore trois fois avec de la méthyl- éthylcétone. On réunit les couches organiques, on les sèche, et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu dans quelques millilitres de méthanol et on le verse dans de l'éther diéthylique pour obtenir, sous la forme d'un précipité, l'ester diphénylméthylique du 5oxyde de l'acide [5S-[5a,6f3,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S -[5a,66,7a(Z)]]- 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(lH-tétrazol- -yl-méthoxy)iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (F-sulfoxyde, isomère syn-) On met l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) en suspension dans 3 ml d'anisole à 0 , et on ajoute lentement et goutte à goutte 6 ml d'acide trifluor- acétique, en agitant. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant encore une heure à 00. On verse ensuite la solution dans 200 ml d'éther diéthylique, en agitant, pour obtenir sous la forme d'un précipité l'acide [5S-[5a,6,7u(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy) imino]acétyllamino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On dissout cet acide dans 20 ml de méthanol et on ajoute une quantité équivalente d'éthylhexanoate de sodium 1N dans le butanol, à 0 en agitant. Au bout de 30 minutes, on ajoute 200 ml d'éther, ce qui fait précipiter le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (lH-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique, p.f. 250-256 C (décomposition). EXEMPLE 66 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7'P(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1H-tétrazol- -yl-méthoxy) imino]acétyllaminol-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2êne-2-carboxylique (a-sulfoxyde, isomère syn-) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,- 6a,7 (Z)],] -3-[(acétyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.01oct-2-ène-2-carboxylique On fait réagir de l'acide 2-amino-a-[(1H-tétrazol- 5-yl-méthoxy)iminol-4-thiazole acétique et l'ester diphénylméthylique d'asulfoxyde de l'Exemple 65(a) en présence de N-hydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbo- diimide, selon le mode opératoire de l'Exemple 65(b), pour obtenir l'ester diphényiméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7(Z)-]]3-[(acétyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy) imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. b) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7p(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[-(l(-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (a-sulfoxyde, isomère syn-) On traite l'esterdiphénylméthylique de la partie (a) par de l'anisole et de l'acide trifluoracétique à 0 , selon le mode opératoire de l'Exemple 65(c) pour obtenir le 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique. On traite cet acide par de l'éthyl hexanoate de sodium pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7fl(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-r[ (2-amino-4- thiazolyl) (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLE 67 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S- a,65,7a(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl) (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (.-sulfoxyde, isomère syn-) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65, 7a]1-7-amino-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire psulfoxyde) et ester diphénylméthylique du -oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7i] ]-7-amino-3-[[(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire a-sulfoxyde) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 65(a) mais en remplaçant le 7-ACA par l'acide 7-amino-3-[[(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, on obtient un mélange des sulfoxydes voulus, que l'on sépare ensuite par chromatographie pour obtenir l'a-sulfoxyde et le i-sulfoxyde séparément. b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,- 7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique On dissout dans 100 ml-de diméthylsulfoxyde et 50ml d'acétonitrile 1 g de l'acide 2-amino-a-[(1H-tétrazol-5-yl- méthoxy)imino]-4-thiazole acétique de l'Exemple 58(d), 1,82 g d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S- [5a,6k,7a]1-7-amino-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (c'est-à-dire -sulfoxyde) de la partie (a), et 0,52 g de Nhydroxybenzotriazole. On refroidit la solution à 0 O et on ajoute goutte à goutte en agitant 1,04 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml d'acétonitrile. On maintient la température à 0 pendant 12 heures. Au bout de ce temps, on sépare par filtration l'urée insoluble. On verse la liqueur mère dans 500 ml d'eau glacée et on sépare par filtration le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (1H- tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a(Z)]]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (f- sulfoxyde, isomère syn-) On met l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) en suspension à 0 dans 3 ml d'anisole. Tout en agitant énergiquement, on ajoute 6 ml d'acide trifluor- acétique et on continue l'agitation pendant encore une heure. On verse la solution résultante dans 500 ml d'éther diéthylique et on sépare le produit cristallin par filtration pour obtenir le 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6p,- 7a(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. On transforme cet acide en son sel disodique en mettant l'acide en suspension dans 10 ml de méthanol et en ajoutant 6,3 ml d'une solution 1N d'éthylhexanoate de sodium dans le butanol. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on le dilue avec 200 ml d'éther pour faire cristalliser le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,63,7a(Z)[[-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)iminolacétyl]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLE 68 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,75(Z)[[-7- * [[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (a- sulfoxyde, isomère syn-) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,- 7 (Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 67(b) mais en remplaçant le 5-sulfoxyde par l'ester diphényl- méthylique de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,7]]-7amino-3-[(l- méthyl-]H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de l'Exemple 67(a), on obtient l'ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7g(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (1H-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0loct-2-ène- 2-carboxylique. b) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,75(Z)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)thio]méthyll-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (a- sulfoxyde, isomère syn-) On traite l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (a) par de l'anisole et de l'acide trifluor- acétique à 0 , selon le mode opératoire de l'Exemple 10(c), pour obtenir le 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,71(Z)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On transforme cet acide en son sel disodique en le traitant par de l'éthylhexanoate de sodium pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7p(Z)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[(l1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLE 69 Sel disodique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (isomère syn-) a) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R- [6a,73]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On ajoute l'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,7g]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de l'Exemple 65(a) à du chlorure de méthylène et on refroidit à 0 . On ajoute une quantité équimolaire d'acide m-chloroper- benzolque dans du chlorure de méthylène. Une fois la réaction terminée, on traite la suspension par du bicarbonate de sodium à 5 % et du sulfite de sodium à 5 %. On sèche la couche organique et on la concentre sous vide. Une chromatographie en couche mince de préparation du résidu donne l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,73]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. b) Ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R- [6ac,7!(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On fait réagir l'acide 2-amino-a-[(1H-tétrazol-5-yl- méthoxy)imino]-4-thiazole acétique de l'Exemple l(d) et l'ester diphénylméthylique de 5,5-dioxyde d'acide [6R-[6a,- 7g]|-3-[[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de la partie (a) en présence de Nhydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbodiimide, 24678S4 selon le mode opératoire de l'Exemple 65(b), pour obtenir l'ester diphénylméthylique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R- [6a,7p3(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel disodique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,7(Z)11]]- 3-[(acétyloxy)méthyl-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (isomère syn-) On traite l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) par de l'anisole et de l'acide trifluoracétique à 00, selon le mode opératoire de l'Exemple 65(c), pour obtenir le 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-3-[(acétyl- oxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (1H-tétrazol-5-yl- méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-ène-2-carboxylique. On transforme cet acide en son sel disodique en le traitant par de l'éthylhexanoate de sodium pour obtenir le sel disodique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,70(Z)]J-3- [(acêtyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(l1H-tétrazol-5- yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. EXEMPLES 70 à 95 En suivant le mode opératoire des Exemples 58 à 63 et 65 à 69 mais en utilisant l'ester indiqué dans la colonne I ci-dessous et l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient l'ester indiqué dans la colonne III ci-dessous. L'élimination du groupement protecteur ester donne comme produit l'acide indiqué dans la colonne IV ci-dessous. Col. I R16 (V m H2N - COOR 21 Col. II Hzenk s i-COOH Col. III _fi> R16 ( H2N N -\H2X 2 %0 2I oCOOR21 R -A Col. IV R16 ( m N C C N 2S N O CH2X o OOH R (C) -R RN N=--N un 0:[3Z un o:gz un oWaz un o-gz un xnap Ln w> un Oeaz un 0oaz un xnap u H- H- H- H- H- H- H- H- H- %s 0 1 un wi H- H- H- SHZD_ H- H- ú HID- H100o- H- E HD_ H- H- HE_ H- H- úHD- H- H- Eú H- H- H- H- H- úEHDO- H- H_ 9 T ( z ( ( z ( eD HO- ( H>ED- ( SHO- ( EHDO -- EHD- E (EHD) D- E ( I Zd H Il HZE- -O- o EHD-D-O- EHID-D-0- IHD-D-O- úEID-_-O- úHDO-D-O- X * X Do Atu N 8L LL 9L SL PL EL úL IL OL a; ld ua x un un otaz un az un olaz un olaz un xnap un un xnap o;gz un o.az u ui un H- HOOD- H- H- H- H- H- H- H- H- Sl1 H H- H- EúH D- H- úHD- H- H- H- H- ú % H- H- ú HDO- H- H- H- H- H- H- úHD- H- H- H- H- H- z( HO)- z ( v HD- ( + HD- (( HD- Z (a H- z IDZ -HD úHDS- I -V úHDY, S T S- S- úHD-Si SlS N-N EHN-D-O- e4 ZHN-D-O- 0f UEIN-D-O- HMN-D-O- X x te N Co %O H- z( 11D- un o.az H- un oaz H un oaz H- úHa- SH zD.. H- Z ( H- Z ()-H- Hú OSZHD s- - N- N úHD úHD N N-N -N-N un ozOZ un o.az ST- _ _ Id H- 11OOD- H- úHD;O- H- Z ( ITE 7 EU qr Co r- NiNS úHD I N-N úHD I N----N X eTdTuaxz H_ z( HO- z ( HD- 9r- E X -CH-)) 2 -CH2-- N--N -S 1 9i LH2COOH N-N h N-N -CH- 6) 2 (-S H2) 2N CH3)2 (& 2) 2N (CH 3) 2 R16 -H -H -H R13 -H -H -H R14 -H -H -H R m n -H zéro -H un -H zéro Exemple un un u0e% un o o oe - Les acides obtenus dans les Exemples 70 à 95 peuvent être transformés en leurs sels de sodium ou de potassium selon des modes opératoires connus. Les produits des Exemples 70 à 95 sont obtenus sous la forme de l'isomère syn- ou anti- suivant la configuration de l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessus. De plus, lorsque R13 et R14 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme D-, L- ou D,L suivant l'activité optique de l'acide indiqué dans la colonne II ci-dessus. EXEMPLE 96 Acide [6R-[6a,7 (Z)i]]-3-[[4-(aminocarbonyl)pyridino]méthyl]- 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique (isomère syn-) On chauffe à 50 pendant 24 heures un mélange de 0,005 mole du sel disodique obtenu dans l'Exemple 58, de 0,075 mole de 4-pyridinecarboxamide, de 12 g de thiocyanate de sodium et de 7,5 ml d'eau. On fait passer la solution résultante dans une colonne de chromatographie garnie de "Amberlite XAD-2". On lave cette colonne avec de l'eau et on élue le composé du titre avec un mélange 8:2 d'eau et de méthanol. On fait évaporer le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse. On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on le filtre sous aspiration pour obtenir l'acide [6R-[6:,7?(Z)11-3-[[4-(aminocarbonyl)pyridino]- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique. EXEMPLES 97 à 104 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 96 mais en utilisant le sel de sodium d'acide céphalosporanique qui est indiqué dans la colonne I cidessous et le dérivé de pyridine qui est indiqué dans la colonne II cidessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I - R16 COONa Col. II X Col. III R16 H2N' (o)m 1m >as 04 go -0--CH3 r o () ZHND-oIDZEHD-H-H-H-POT (aH- oHpz H- H-H- HND-E0 ()ZHN_oazH-HD-EHD-H- o g01 (1) zHN-unH-H-H-H- oi O H-o[azH- H- H- 0 H-jo. z H--H-HDOH--66 (c> rHN-xnopHH-H- H-86 () UHNunH-H--HH-L6 Z tU51.eEE edduxx Les produits des Exemples 97 à 104 sont obtenus dans la configuration syn- ou anti- suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé qui est indiqué dans la colonne I ci-dessus. De même, lorsque m est égal à un, les composés sont obtenus sous la forme de l'asulfoxyde ou du Q- sulfoxyde suivant l'orientation du sulfoxyde de 3-acétoxy- méthyle de départ. De plus, lorsque R13 et R14 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme isomère D-, L- ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. EXEMPLE 105 Sel disodique de l'acide [6R-[6a,7f(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(l1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)iminolacétyl]amino]-3- [[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0.]oct-2-ène-2-carboxylique On met 0,002 mole du sel disodique obtenu dans l'Exemple 58, en solution dans 100 ml d'un tampon de phosphate à un pH de 6,4. Puis on ajoute 0,0024 mole de 5- méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-thiol. On chauffe la solution à 600 pendant six heures. Après refroidissement, on ajuste le pH à 7,0 et on fait subir à la solution une chromatographie sur résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On fait subir une cryodessiccation à la fraction contenant le produit voulu, pour obtenir le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7P- (Z)I]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio]- méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique. EXEMPLES 106 à 111 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 105 mais en utilisant le sel de sodium d'acide céphalosporanique indiqué dans la colonne I ci-dessous et le thiol indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I et R16 YVm R1j (C)n-Rl4 Rl -NI N N -N Col. II HS-hêtérocycle Col. III R16 (O) C-C- Il l l fCC | NI N H d-N.' CH2-S-heterocycle 2 I COONa Ri (C) n-R14 R1N N N Co wr z (EHD) NZ (zHD) eNOODZHD D'if 7un H- H- H- H- O1 eN OS HD N.N I l >tN o:az H- H- H- H- 601 SHZp - - NI-un H- Hi- CHD_ E:HDo_ BOT EHID___ xnfp H- EH;D- HLO N N HOlaz H- H- H- H- 901 oIOo'a:,aqtiii Sr iua H a' - /9 Les produits des Exemples 106 à 111 sont obtenus dans la configuration syn- ou anti- suivant la configuration du produit de départ 3acétoxyméthylé qui est indiqué dans la colonne I ci-dessus. De même, lorsque m est égal à un, les composés sont obtenus sous la forme de l'asulfoxyde ou du -sulfoxyde suivant l'orientation du sulfoxyde de 3- acétoxyméthyle de départ. De plus, lorsque R13 et R14 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme de l'isomère D-, L- ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. EXEMPLE 112 Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-3- r (acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l1H-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (ç-sulfoxyde, isomère syn--) On peut également préparer le produit de l'Exemple 8 par le mode opératoire suivant. On dissout 1 g de l'acide [6R-[5a,7(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l1H-tétrazol-5- yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de l'Exemple 58 dans 10 ml d'acide trifluoracétique à 0 , on ajoute 0,39 g d'acide m- chloroperbenzoique, et on agite la solution à 0 pendant 1 heure et demie. Puis on ajoute 500 ml d'éther diéthylique et on filtre le produit précipité pour obtenir l'acide [5S- [5a,6f,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On peut transformer cet acide en son sel disodique en le traitant par de l'étylhexanoate de sodium comme indiqué dans l'Exemple 65. EXEMPLES 113 à 121 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 112, on peut oxyder les sulfures indiqués dans la colonne I ci- dessous en les p-sulfoxydes indiqués dans la colonne II ci- dessous. Col. I N__ s H2 tI 1l 7 N CH2X H2M S N00 R1() -R14 OOH N-- N Col. II HR16, X \o0 R1a (C) n-PR4 R1N YN 1i1- Exemple RP16 R13 R14 R15 X 113 --H -H -H -O- -CH N N 114 -H -H -l-HCi3 S 1i -H -H -H -H -0ES--N. CH3 - 116 0OCH 3 -CH 3 -CH3 -H *-OC-C 117 -Hi -H -H -H -O--CH3 118 -H -C2H5 -H -H - * CH3 um Co tn g.. qr Co I%1 CO r'- úHO-0-O-Il-úHD-úHD- H- I Zl HD-ú H- HT- zHN-H- O- H-t- IS- 611 X \HNTU - ' - O61 Td P' ú1 x olduiox Les produits des Exemples 113 à 121 sont obtenus dans la configuration syn- ou anti- suivant la configuration du sulfure de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. De plus, lorsque R13 et R14 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme de l'isomère D-, L- ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. EXEMPLE 122 Sel disodique du 5,5-dioxyde de l'acide [6R-[6a,7g(Z)]]-7- [[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On dissout l'acide [5R-[5a,6a,7n(Z)]]-7-[[(2- amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]- amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique de l'Exemple 68 dans de l'acide trifluoracétique et on fait réagir la solution avec de l'acide mchloroperbenzoique, selon le mode opératoire de l'Exemple 112, pour obtenir le 5,5- dioxyde de l'acide [6R-[6a,7(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On peut transformer cet acide en son sel disodique en le traitant avec de l'éthylhexanoate de sodium comme indiqué dans les exemples précédents. EXEMPLES 123 à 129 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 122, on peut oxyder les sulfoxydes indiqués dans la colonne I ci- dessous en les sulfones indiquées dans la colonne II ci- dessous. Col. I 16 N {:- C: H N-)J''1%S4\H' CH2X H2NNS O 6 COOH Rli (à) n-R14 N..N Col. II 1 R16 0 /à ilN AJ CC V rNWCH' HNS)h H N CH2X H2N 2O..... -uuui ast Go un H- H- H- H- 6ZI N N UflI IH H- H- 6I un fH-0 H- H- LHE H8_I un ZHN-D-O- H- LI Co0unN ú;>H - H- HDO- 9ZI un un OSliii - El- úED-1Z I -N XflO CIH- H- H - úHD-9E xnop EI D>_0_ H- H- - -ZI un úHO-D-O- H- HH- H- úZI u 5\ bTuSl úItd 911:1 oldumox Les produits des Exemples 123 à 129 sont obtenus dans la configuration syn- ou anti- suivant la configuration de l'd-sulfoxyde de départ indiqué dans la colonne I ci- dessus. De plus, lorsque R13 et R14 ne sont pas identiques, les produits sont obtenus sous la forme de l'isomère D-, L- ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la colonne I ci-dessus. Les acides obtenus dans les Exemples 58 à 129 peuvent également être transformés en diverses formes estérifiées (c'est-à-dire en composés dans lesquels R est O O -CH 2-0-C-C(CH3)V etc.), selon des modes opératoires connus. Q REVENDICATIONS 1. Composé de formule: Y m H2R4 2R4 COOR 5.%3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin R7 ou un radical -HO-CO-alkyle inférieur, Si(CH3)3, para- méthoxybenzyle, diphénylméthyle, benzyle, trichloréthyle, O ou alkyle inférieur; R1 est un atome R2 est un atome R3 est un atome d'hydrogène ou d'hydrogène ou d'hydrogène ou un radical méthyle; un radical méthyle; un radical méthyle; R4 est un atome d'hydrogène ou formule -OCONH2, XR -S t1 L un groupement de O il I ou -O-C-alkyle inférieur; R5 est un atome d R6 est un atome d benzyle ou acétyle; R7 est un atome d hydrogène ou hydrogène ou un radical méthyle; un radical méthyle, hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement -CONH2; R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle O t inférieur ou un groupement de formule -(CH2)p-C-ORll, II -(CH2)p-S-ORll ou -(CH2)p-N(alkyle inférieur)2; R0 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Rll est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à 1, 2, 3 ou 4; m est égal à 0, 1 ou 2; pest égal à 1, 2, 3 ou 4; ou composé de formule: R16 (0)m C-C-N il 16 H. 2 A d X N H H2X H2I COOR12 N-N -N y compris sa forme tautomère imino, formule dans laquelle le groupement -C- est dans la configuration syn- ou anti-; I N O R12 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un radical benzyle, para-méthoxybenzyle, 2,2,2-trichlor- éthyle, diphénylméthyle, tert-butyle, -CH2-O-alkyle inférieur O0 I -CH-OC-alkyle inférieur ou;R13 et R14 1 IIiI13 1 4 R17 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle, éthyle, iso- propyle, n-propyle et carboxyle; R15 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de sodium ou de potassium; R16 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; m est égal à 0, 1 ou 2; n est égal à zéro ou bien est un nombre entier de 1 à 4; R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un o0 atome d'hydrogène ou un groupement de formule -Q-C-alkyle atome d'hydrogène ou un groupement de formule -O-C-alkyle o il inférieur, -OCNH2, -S2 l O NH N N18 N NJ ou _sN à R19 R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R18 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou R19 est un atome d'hydrogène, un radical aikyle inférieur ou un groupement de formule -(CH2)p-COOR20, (CH2)p-SO3R20, ou -(CH2)p-N-(alkyle inférieur)2; R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et p est un nombre entier de 1 à 4. 2. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule: dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin ou un R groupement de formule -CHO-CO-alkyle inférieur ou - R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R4 est un atome d'hydrogène.ou un groupement de formule OCONH2,-, SL i 2_OE ï --_S_- Ri0,, -S N O 9 I ou -O-C-alkyle inférieur; R5 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R6 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, benzyle ou acétyle; R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement de formule -CONH2; R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle O inférieur ou un groupement de formule -(CH2)p-C-ORll, II -(CH2)p-S-ORll ou -(CH2)p-N-(alkyle inférieur)2; O R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Rll est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à 1, 2, 3 ou 4; m est égal à 0, 1 ou 2; p est égal à 1, 2, 3 ou 4. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel: le groupement C est dans la configuration syn-; N Xz1O n est égal à un ou deux; m est égal à zéro ou un, à condition que, lorsque m est égal à un, le sulfoxyde soit dans la configuration 3; R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un groupement de formule ou -CH20-CO-alkyle inférieur; R1, R2, R3 et R5 sont choisis indépendamment entre l'atome d'hydrogène et le radical méthyle; O 0 Il Il R4 est un groupement de formule -O-C-CH3, -O-C-NH2, R8, _SIj H3 ou _SAX; R6 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, benzyle ou acétyle; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement -C-NH2; R9 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou 0 O Il' 11 un groupement de formule -(CH2)p-C-ORll, -(CH2)p-S-ORll ou (CH2)pN(CH3)2; Rll est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et p est égal à 1 ou 2. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel O I R4est -O-C-CH3. 5. Composé selon la revendication 4, qui est le sel de sodium du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,65,7a(Z)]]-3- (acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2- yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 6. Composé selon la revendication 4, qui est le sel de sodium de l'acide [6R-[6a,75(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique. 7. Composé selon la revendication 3, dans lequel R4 est -SQNJN, et R9 est un atome d'hydrogène ou un R9 radical méthyle. 8. Composé selon la revendication 7, qui est le sel de sodium de l'acide [6R-[6o,75(Z)]]-7-[[(2-amino-4- 246?854 thiazolyl)[(1H-imidazol-2-yl-méthoxy)imino]acétyllamino]-3- [[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oXo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 9. Composition pharmaceutique à action anti- bactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un ou plusieurs composés à action antibactérienne, de formule: HgN HNJL U 2' s. COOR COOR R3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin R ou un groupement de formule -CHO-CO-alkyle inférieur ou R1 est un atome d'hydrogène ou un R2 est un atome d'hydrogène ou un R3 est un atome d'hydrogène ou un R4 est un atome d'hydrogène ou un Mi-t '1 Mf, radical méthyle; radical méthyle; radical méthyle; groupement de formule -OCONH2, -S--k 3LR10, -S- -N ', R ou -O-C-alkyle inférieur; 9 R5 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R6 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, benzyle ou acétyle; R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R8 est un atome d'hydrogène ou -CONH2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle O Il inférieur ou un groupement de formule -(CH2) p-C-ORll, 0O -(CH2)p-SORll ou -(CH2)p-N-(alkyle inférieur)2; O R10 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Ri est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à 1, 2, 3 ou 4; m est égal à 0, 1 ou 2; et p est égal à 1, 2, 3 ou 4. 10. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule: R16 (O) (m --N il I N H CHX H2 COOR12 Ri (C) n-R14 R I I N-N y compris sa forme tautomère imino, formule dans laquelle: le groupement -C- est dans la configuration syn- ou anti-; J' N R12 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un radical benzyle, paraméthoxybenzyle, 2,2,2-trichloréthyle, diphénylméthyle, tert-butyle, -CH2O-alkyle inférieur, -CH-O-C-alkyle inférieur ou et R sont R13 14 R17 choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n- propyle et carboxyle; R15 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de sodium ou de potassium; R16 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; m est égal à zéro, un ou deux; n est égal à zéro ou bien est un nombre entier de 1 à 4; R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est o I! un atome d'hydrogène ou un groupement de formule -O-C- O I alkyle inférieur, -O-CNH2,-O * N N N-N, NH2 ' S23 1-R ou -scN "'s 18 R19l R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R19 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un groupement de formule -(CH2)p-COOR20, -(CH2)p-SO3R20 ou (CH2)p-N-(alkyle inférieur)2; R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et p est un nombre entier de 1 à 4. 11. Composé selon la revendication 10, dans lequel R12 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R12 R16 est un atome d'hydrogène; R13 et R14 sont tous deux des 16 1314 atomes d'hydrogène; m est égal à zéro ou un, à condition que, lorsque m est égal à un, le sulfoxyde soit dans la configuration H; X est un atome d'hydrogène ou un groupement o o il CNHl de formule -O-C-CH3, -O-C-NH2, l N---N 3 ON2 i1 il -S - %CH3 ou R19 R19 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement de formule -CH2-COOR 20' -CH2 S3R20 ou -(CH2)2N(CH3)2; et R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, et dans lequel le groupement -C- est dans la configuration syn-. I N 12. lequel X est 13. formule: Composé selon la revendication 11, dans un atome d'hydrogène. Composé selon la revendication 11, ayant pour H (O)m (-) 0o Il dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou -CNH2. 14. Composé selon la revendication 11, dans O I X est -O-C-NH2. 15. Composé selon la revendication 11, dans ou N-N X est -S CH et R19 est un atome R19 -Z lequel 1 lequel I d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement de formules -CH2-COOR20, -CH2- SO3R20 ou -(CH2)2N(CH3)2; et R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium. 16. Composé selon la revendication 15, dans lequel X est -S N CH3 17. Composé selon la revendication 16, dans lequel m est égal à zéro. 18. Composé selon la revendication 17, qui est le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7P(Z)]]-7-[[(2-amino-4- thiazolyl) [(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3- [[(l-méthyl-IH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 19. Composé selon la revendication 16, dans lequel m est égal à un. 20. Composé selon la revendication 19, qui est le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6j,7a(Z)]]-7- (2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)imino]- acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique. 21. Composé selon la revendication 11, dans lequel o Il X est -O-C-CH3. 22. Composé selon la revendication 21, dans lequel m est égal à zéro. 23. Composé selon la revendication 22, qui est le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(lH-tétrazol-5-yl-méthoxy)- imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique. 24. Composé selon la revendication 22, qui est le sel disodique de l'acide [6R-[6a,71(Z)]]-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-méthyl-lH-tétrazol)- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique. 25. Composé selon la revendication 21, dans lequel m est égal à un. 26. Composé selon la revendication 25, qui est le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6P,7a(Z)]]-3- [(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(lH-tétrazol- -yl-méthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique. 27. Composition pharmaceutique à action anti- bactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un ou plusieurs composés à action antibactérienne, de formule: CH2X COOR12 y compris sa forme tautomère imino, formule dans laquelle: le groupement C- est dans la configuration syn- ou anti-; I N O o R12 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium ou un 0 Il groupement de formule -CH2-O-alkyle inférieur, -CH-O-C- R17 alkyle inférieur ou; R13 et R14 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle et carboxyle; Ri15 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de sodium ou de potassium; R16 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; m est égal à zéro, un ou deux; R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un atome d'hydrogène ou un groupement de o _dn I formule -O-C-alkyle inférieur, formule -O-C-alkyle inférieur, -0-C-NH2 \IKNH2 -S a,-R1 ou R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; i R19 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un groupement de formule -(CH2)p-COOR20, -(CH2) p-SO3R20 ou -(CH2)p-N- (alkyle inférieur)2; R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n est égal à zéro ou bien est un nombre entier de 1 à 4; et p est un nombre entier de 1 à 4. 28. Composition selon la revendication 27, dans laquelle R12 est un atome d'hydrogène, de-sodium ou de potassium; R13 et R14 sont tous deux des atomes d'hydrogène; R15 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de sodium ou de potassium; R16 est un atome d'hydrogène; m est égal à zéro ou un, à condition que, lorsque m est égal à un, le sulfoxyde soit dans la configuration ç; X est un o I atome d'hydrogène ou un groupement de formule -O-C-CH3, 0 N-N -O-C-NH2,, '\u NH2 -S_ CH3, ou -S R 19 R19 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement de formule -CH2COOR20, -CH2SO3R20 ou (CH2)2N(CH3)2; R20 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et n est égal à zéro ou bien est un nombre entier de 1 à 4. 29. Composé selon la revendication 10, qui est le sel disodique de l'acide [6R-[6a,7(E) [[-3-[(acétyloxy)- méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1H-tétrazol-5-yl-méthoxy)- iminolacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2-carboxylique.