FR 2470132 A1 19810529 FR 8024822 A 19801121 1. La présente invention concerne des dérivés nouveaux de 1-oxo-1H-thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carbox- amides et les acides constituant leurs précurseurs. Ces amides et, dans de nombreux cas, les acides qui constituent leurs précurseurs, sont utiles pour empécher la libération de média- teurs allergiques (histamine, sérotonine, substance à réaction lente de l'anaphylaxie (SRS-A), etc.) et on peut donc les utiliser pour traiter l'asthme bronchique, le rhume des foins, la rhinite, la dermatite atopique, etc., et ils sont en outre utiles comme agents anti-ulcéreux. Les réactions allergiques, symptômes résultant d'une interaction antigèneanticorps, se manifestent de très diverses façons et dans différents organes et tissus. Des exemples de troubles allergiques courants sont la rhinite allergique, état caractérisé par des éternuements saisonniers ou persistants, un écoulement nasal, de la congestion nasale s'accompagnant de démangeaison et de congestion ophtalmique; le rhume des foins, variété de rhinite allergique qui résulte d'une hypersensibilité au pollen des graminées; et l'asthme bronchique, l'une des réactions allergiques les plus acca- blantes et les plus débilitantes, qui est une maladie caracté- risée par une hyperréactivité des bronches par exposition à divers stimuli immunogéniques ou non-immunogéniques, se manifestant par des bronchospasmes accompagnés d'un siffle- ment, de paroxysmes de courte durée et d'une constriction étendue des voies respiratoires. L'obstruction mécanique du passage de l'air dans les voies respiratoires est généralement supprimée au moyen de bronchodilatateurs qui assurent un soulagement symptomatique. Au contraire, des agents anti- allergiques empêchent la libération de médiateurs de l'anaphy- laxie des réserves tissulaires, en agissant ainsi d'une manière prophylactique pour inhiber le déclenchement de la bronchoconstriction par les médiateurs. Cox et collaborateurs, Adv. in Drug Res., 5, 115 (1970) décrivent la pharmacologie du cromoglycate disodique (1,3-bis-(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane, IntalJ. Ce n'est pas un bronchodilatateur, mais une substance qui manifeste ses effets thérapeutiques par inhibition de la libé- 2. ration de médiateurs de l'anaphylaxie et on l'administre de manière prophylactique. Il souffre d'un manque d'efficacité orale et, pour obtenir les meilleurs résultats, on l'admi- nistre par inhalation sous la forme d'une substance solide. Divers autres agents anti-allergiques ont été décrits plus récemment; il s'agit de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo- 1H-6-alkoxypyrimido-(1,2-aJ-quinoléine-2-carboxamides (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 017 625), d'acides 1-oxy-1H-6- (pyrimido substitué)-[1,2-aJ-quinoléine-2-carboxyliques (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 066 766), de tétra- zolo-LaJ-quinazol-5-ones (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 085 213), de pyrimido-(2,1-aJ-isoquinoléines (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 127 720) et de N-(5-tétrazoyl)-4- oxo-4H-pyrimido-L2,1-bJ-benzothiazole-3-carboxamides Ibrevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 041 163). Les ulcères chroniques de l'estomac et du duodénum, désignés par l'expression collective d'ulcères peptiques, sont une maladie fréquente pour laquelle divers traitements ont été mis au point. Le traitement dépend de la gravité de l'ulcère et peut aller d'un traitement diététique et médical (médicament) à une intervention chirurgicale. Une grande variété de médicaments ont été utilisés pour traiter des ulcères; le plus récent de ces médicaments qui mérite une attention particulière est le sel de sodium de la carbéno- xolone, qui est le sel disodique de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique. Il a la réputation de prévenir la formation et d'accélérer la guérison d'ulcères gastriques chez les animaux ainsi que chez l'homme ("Carbenoxolone Sodium: A Symposium", J.M. Robson et F.M. Sullivan, Eds., Butterworths, Londres, 1968). Toutefois, son utilisation s'accompagne d'effets secondaires indésirables ressemblant à ceux de l'aldostérone, par exemple une nette activité antidiurétique et de rétention du sodium et, souvent, une perte de potassium, si bien que la poursuite du traitement avec cet agent conduit souvent à une hypertension, à de la faiblesse musculaire et, finalement, à une défaillance cardiaque par congestion. Plus récemment, un antagoniste des récepteurs de l'histamine, à savoir la cimétidine, a été introduit dans la 3. pratique médicale. Ce dernier composé atténue les ulcères en réduisant la sécrétion d'acide de l'estomac. On sa signalé l'activité anti-ulcéreuse de divers autres composés comprenant des esters 1-oxo-1H-6-pipéridino- pyrimidino-(1,2-aJ-quinoléine-2-carboxyliques (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 014 881), des acides 1-oxo-1H-6- (pyrimido substitué)-(1,2-a)-quinoléine-2-carboxyliques et leurs esters (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 031 217) et des tétrazolo-(aJquinazol-5-ones (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 085 213). Les amides et la plupart des acides intermédiaires de la présente invention sont des composés nouveaux. Les acides connus sont les acides de formule II dans laquelle R1 et R2 représentent l'hydrogène ou bien R1 est un groupe méthyle et R2 est l'hydrogène LDunwell et collaborateurs, J. Chem. Soc. (C), 1971, 2094J. Les esters éthyliques correspon- dants sont également connus, de même que l'ester éthylique dans lequel R1 est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène LDunwell et collaborateurs, J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094; Allen et collaborateurs, J. Org. Chem. 24, 779 (1959) J. Aucune de ces publications ne fait connaître d'appli- cation aussi bien des acides que des esters. On vient de découvrir que des composés qui répon- dent à la formule (I): - 2 N- J- NH1 N- CI. 2470132 I 4. et leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharma- ceutique, sont des agents anti-allergiques et anti-ulcéreux efficaces par voie orale. Dans la formule (I), R1 et R2 repré- sentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone Itel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 2-méthyl-2-propyl-(tertiobutyle), 2- butyle, 2-méthyl-1-propyl-(isobutyle), pentyle, etc. J, ou bien R1 et R2, formant ensemble un troisième cycle de 5 à B chainons, sont des groupes alkylène de 3 à 9 atomes de carbone, par exemple: Ca 1 CH... t -3 A i- cII C C_ CE2 cil C 2 cE 2 CH3 / CiH3 /- C CE,2 \ 2 CHE /2 - _I2 CÀ C CI;" CEi rxC Cz-T - C%2 CH'2-= " -2 le 2 C'r- CH. cHj- CHr-., CHT C2, Cili ou des groupes phénylalkylène de 9 à 11 atomes de carbone,,par exemple: l 5. C r;RI- CE C., CE _2 CH', C-2 C__...- CE o D CE,5- CE2 On a également trouvé que des acides de formu- le (II): 8? l l 2 5 0 /O O. dans laquelle R1 et R2 ont la définition donnée ci-dessus, *sont non seulement des composés intermédiaires intéressants pour la synthèse des amides, mais possèdent également dans de nombreux cas, de même que leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique, une activité biologique inté- ressante. Des acides possédant une activité anti-allergique CS-5 CE --. CI 2470132 I 6. utile sont ceux dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène ayant 4 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalkylène ayant 9 à 11 atomes de carbone, à condition que le cycle ainsi formé ait 5 à 8 chaînons, ou bien, considérés séparément, R1 est un groupe alkyle ayant 2 à 5 atomes de carbone et R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à atomes de carbone. Les acides appréciés en vue d'une appli- cation anti-allergique sont ceux dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène ayant 4 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe butylène. Des acides de structure légèrement différente possèdent une activité anti- ulcéreuse utile, à savoir ceux dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène ayant 3 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalkylène ayant 9 à 11 atomes de carbone, à condition que le cycle ainsi formé soitun système de 5 à 8 chaînons, ou bien R1 et R2 considérés séparément repré- sentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à atomes de carbone, à condition que lorsque R2 est l'hydro- gène, R1 soit autre chose que de l'hydrogène ou un groupe méthyle. Dans ce cas, les composés préférés sont ceux dans lesquels R1 et R2 sont considérés séparément, notamment lorsque R1 est un groupe éthyle et R2 représente de l'hydro- gène ou un groupe alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. On entend désigner par l'expression "sels catio- niques acceptables du point de vue pharmaceutique" des sels tels que les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium; les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et magnésium; les sels d'aluminium; les sels d'ammonium; et les sels de bases organiques, par exemple des amines telles que la triéthylamine, la tributylamine, la pipéridine, la triéthanolamine, la diéthylamino-éthylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine et la pyrrolidine. Les tétrazoles substitués en position 5 peuvent exister, comme cela est connu, sous deux formes isomères, à savoir: % 2471 3 7. N- N N-N -Col Il C CN. N-N H H qui coexistent en un mélange tautomérique dynamique en équi- libre. Les deux formes des tétrazolylamides entrent dans le cadre de la présente invention. Les composés offrant un intérêt particulier dans la présente invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 est un groupe méthyle. Parmi ces composés, on donne la préférence au composé dans lequel R1 est l'hydrogène, parce que l'acide correspondant, que l'on croit être son métabolite, montre également une activité. On attache également un intérêt parti- culier aux composés dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupe propylène, butylène ou pentylène. On apprécie particu- lièrement le composé dans lequel R1 et R2 forment ensemble un groupe butylène, c'est-à-dire le N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H- cyclohexénothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide de formule (III): N XN I CIIi 1 2470132 i 8. parce qu'il déploie une excellente activité par voie orale et- parce qu'il est très stable à l'état solide pur, de même qu'en présence de diluants pharmaceutiques classiques et en solu- tion. En outre, son métabolite (l'acide carboxylique corres- pondant) montre une bonne activité. La forme préférée du tétrazolylamide (III) est le sel de sodium (trihydraté) qui n'est pas hygroscopique et dont la bonne solubilité dans l'eau assure une disponibilité biologique correcte. La propriété anti-allergique des composés de la présente invention a été évaluée par le test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) (Ovary, J. Immun., 31, 355, 1958). Dans le test PCA, on injecte par voie intradermique à des animaux normaux des anticorps contenus dans un sérum provenant d'ani- maux ayant acquis une sensibilité active. Les animaux sont ensuite mis à l'épreuve par administration intraveineuse d'un antigène en mélange avec un colorant tel que le bleu Evans. L'augmentation de la perméabilité capillaire due à la réaction antigèneanticorps a pour effet que le colorant s'étale à partir du site d'injection de l'anticorps. Les animaux d'essais sont ensuite sacrifiés pas asphyxie et l'intensité de la réaction est déterminée par la mesure du diamètre et de l'intensité de la coloration bleue à la surface interne de la peau de l'animal. L'activité anti-ulcéreuse des composés de la présente invention est évaluée par l'épreuve dite de contrainte par le froid chez le rat. A titre de variante, l'activité anti-ulcéreuse est déterminée par une épreuve, de mise au point récente, impliquant un ulcère induit par l'éthanol chez le rat, comme décrit plus loin. Les composés de la présente invention sont préparés d'après les processus réactionnels suivants: ú KE. 1. e. ai, E c; - L, ax- spxPFkru,I Xd aoussnd Iz - F eL 8S-IG110 i-N j,-0i KR-N 0E ID o;- c L à i i -E î:-E 1 o oDú ED D=Dc-(DOOO) c IDO f ED - F1: 1 -1 u sIL 0I. + S jE i -r-r =E)I;.4.nocl . z z HN ' ', E úin.11 - L E 4 - IL, 2470132 1 10. Dans la première étape de la séquence de synthèse, le 2-aminothiazole convenablement substitué est condensé avec une quantité stoechiométrique d'un éthoxyméthylènemalonate dialkylique, habituellement l'éthoxyméthylènemalonate diéthy- lique facile à obtenir, le choix de l'ester n'étant pas déter- minant pour l'obtention des produits finalement désirés de l'invention. On conduit la condensation à une température allant d'environ 80 à environ 125 C. Des températures plus - - basses ne sont pas désirables parce que la réaction a lieu à- une vitesse trop lente. Des températures plus hautes peuvent être utilisées mais n'offrent manifestement aucun avantage. La réaction est donc avantageusement conduite à l'état de masse fondue. Naturellement, on peut la conduire dans un solvant ou dans un mélange de solvants, par exemple éthanol, N,N-di- méthylformamide, acétonitrile. Toutefois, d'un point de -vue pratique, la présence d'un solvant ne parait pas nécessaire. Les produits de cette condensation sont des 2-(2,2-di- carbalkoxy-éthénylamino)-thiazoles substitués en pbsition 4 et/ou en position 5. Il y a lieu de remarquer que lorsque R1 et R2 forment ensemble un noyau, la nomenclature et le numérotage sont modifiés comme suit: X) X 9 Cyclopenténothiazole Cyclohexénothiazole v -Cyclohepténothiazole Cycloocténothiazole Les cyclohexénothiazoles peuvent aussi être appe- lés tétrahydrobenzothiazoles. La seconde étape de la séquence de synthèse est la cyclisation des 2-(2,2dicarbalkoxy-éthénylamino)-thiazoles 2470132 1 1 1. substitués en position 4 et/ou en position 5 avec élimination d'un équivalent d'alcanol (éthanol dans le cas de l'ester éthylique). Selon un mode opératoire, cette cyclisation est accomplie par chauffage du composé intermédiaire à une tempé- rature d'environ 175 à environ 250 C jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement accomplie, habituellement en une période d'environ 1 à 2 heures. La cyclisation est avanta- geusement effectuée par chauffage du composé intermédiaire dans un diluant convenable inerte vis-à-vis de la réaction, c'est-à-dire dans un composé qui permet d'influencer la tempé- rature de réaction, qui est stable aux températures relati- vement hautes utilisées et qui ne réagit pas avec la matière de départ ou avec les produits de cyclisation. Des exemples représentatifs de ces diluants sont des hydrocarbures de haut point d'ébullition tels que le perhydronaphtalène, l'huile minérale, le diéthylbenzène, l'anhydride acétique contenant de l'acide sulfurique, l'éther de diphényle et le diphényle, notamment celui qui contient 26,5 % de diphényle et 73,5 % d'éther de diphényle et qui est vendu sous le nom commercial "Dowtherm A". La cyclisation est conduite à titre de variante dans des conditions plus douces (70-130 C) par chauffage du composé intermédiaire en présence d'un excès (1,1 à 3 équiva- lents) d'anhydride trifluoracétique dans un solvant inerte tel que-le toluène jusqu'à ce que la réaction soit achevée (par exemple 15 à 20 heures à la température de reflux du toluène). Quel que soit le mode opératoire, les produits de l'étape de cyclisation sont des 1-oxo-1H-thiazolo-[3,2-aj-pyrimidine-2- carboxylates alkyliques substitués en position 6 et/ou en position 7. Il. y a lieu de remarquer que lorsque R1 et R2 forment ensemble un noyau, les systèmes de nomenclature et de numérotage sont modifiés comme suit: 2470132 I 12. PU o 1-oxo- lH-cyclopenténo- thiazolo- 3,2-aJ-pyrimidine 7 6' 2 9 0- S off *1-oxo-1H-cyclohexéno- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine I c i N.!+ X 1-oxo-lH-cyclohepténo- 1-oxo-l1H-cycloocténo- thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine Les 1-oxo-1H-cyclohexénothiazolo-13,2-aJ-pyrimi- dines sont également appelées 6,7,8,9-tétrahydro-1-oxo-1H- pyrimidino-(2,1-bJ-benzthiazoles ou, lorsqu'on utilise un_ _. autre système de numérotage,.5,6,7,8-tétrahydro-4-oxo-4H- pyrimido-(2,1-b)-benzthiazoles. Il est évident que les étapes de condensation et de cyclisation peuvent être conduites en une seule et même opération, sans qu'il soit nécessaire de séparer le 2-(2,2- carbalkoxy-éthénylamino)-thiazole intermédiaire, soit en uti- lisant une température de réaction assez haute pour effectuer tant la condensation que la cyclisation, soit en condensant comme décrit cidessus, puis en ajoutant un solvant inerte (s'il n'est pas déjà présent) et un excès d'anhydride tri- fluoracétique (2,1 à 4 équivalents) et en conduisant l'étape de cyclisation. S 24701 32 13. Le mode opératoire que l'on apprécie comprend les étapes séparées de condensation et de cyclisation comme décrit ci-dessus. L'isolement du composé intermédiaire et sa purifi- cation subséquente avant la cyclisation offrent généralement un produit cyclisé de meilleure qualité. Les esters obtenus par condensation/cyclisation comme indiqué ci-dessus sont ensuite hydrolysés en les acides 1-oxo-1H-thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxyliques substitués en position 6 et/ou en position 7 correspondants. (On remarquera le système de nomenclature et le système modifié de numérotage décrits ci-dessus lorsque R1 et R2 forment ensemble un troisième noyau). On donne la préférence à l'hydrolyse catalysée par un acide. Le chauffage au reflux de l'ester dans de l'acide bromhydrique à 48 % jusqu'à ce que l'hydrolyse soit achevée (une période de 0,5 à 3 heures est généralement satisfaisante) constitue un procédé particuliè- rement convenable. Si le moussage constitue un problème, l'hydrolyse peut être conduite à une pression manométrique légèrement élevée, par exemple de 49 kPa à 85 C. Les N-(5-tétrazolyl)-amides de la présente inven- tion sont avantageusement préparés par couplage par déshydra- tation des acides avec le 5-aminotétrazole. Le couplage déshy- dratant est effectué au moyen d'une grande variété d'agents couramment utilisés dans les opérations de synthèse de peptides. Des exemples représentatifs d'agents comprennent le N,N'-carbonyldiimidazole, la N,N'carbonyldi-s-triazine, l'éthoxy-acétylène, l'éther de 1,1dichlorodiéthyle, la diphénylcétène-p-tolylimine, le N-hydroxyphtalimide, le N- hydroxysuccinimide, la N-hydroxypipéridine, le chlorophos- phite d'éthylène, le pyrophosphite de diéthyléthylène, le N- éthyl-5-phénylisoxazolium-3'-sulfonate, le phénylphosphorodi- (1-imidazolate) et des carbodiimides tels que le dicyclohexyl- carbodiimide, le 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)-carbodi- imide, le chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthyl- carbodiimide, le chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3'-diméthylamino- propyl)-carbodiimide et le diéthylcyanamide. Les agents de couplage énumérés ci-dessus sont en général amenés à réagir tout d'abord avec le corps réactionnel 2470132 1 14. acide et le produit résultant est ensuite amené à réagir sans isolement avec le 5-aminotétrazole pour donner la 1-oxo-1H- thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine substituée en position 6 et/ou en position 7 désirée. (On remarquera le système de nomenclature et le système modifié de numérotage indiqués ci-dessus lorsque R1 et R2 forment ensemble un troisième noyau). On conduit la réaction dans un solvant inerte vis- à-vis de la réaction dans lequel le corps réactionnel acide n'est pas nécessairement soluble. La seule exigence à laquelle le solvant doit satisfaire est qu'il ne réagisse pas notable-_ ment avec les corps réactionnels ou avec les produits. La diversité des agents de couplage qui peuvent être utilisés pour la conduite du couplage par déshydratation offre un large choix de solvants. Des exemples représentatifs de solvants sont le N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne,- le dioxanne, le chlorure de méthylène, le nitrométhane et l'acétonitrile. La réaction du corps réactionnel acide--avec l'agent de couplage est conduite à une température d'environ 20 à environ 1100C. Le composé intermédiaire réactif est ensuite amené à réagir avec le 5-aminotétrazole à une tempéra- ture d'environ 20 à 1100C. Chacune de ces opérations est avan- tageusement conduite à une température d'environ 50 à environ 'C, puisque la vitesse et le rendement de la réaction sont améliorés. La proportion molaire entre l'acide, l'agent de couplage et le 5aminotétrazole a généralement une valeur d'environ 1:1:1 à environ 1:1, 1:1,1. On peut utiliser de plus fortes proportions de l'agent de couplage et du 5-amino- tétrazole, mais cela n'offre aucun avantage. Des excès de moles % sont satisfaisants. Comme le comprendra l'homme de l'art, tous les corps réactionnels peuvent être ajoutés en une seule fois au lieu d'être ajoutés de façon discontinue comme indiqué ci- dessus. Toutefois, la formation préalable du corps intermé- diaire réactif (produit formé entre l'acide et l'agent de couplage) donne normalement de meilleurs rendements en N-(5- tétrazolyl)-amides désirés. 2470132 1 15. A titre de variante, on peut faire la synthèse des amides désirés par couplage des acides avec le 5-amino- tétrazole par le procédé à l'anhydride mixte. Dans ce cas, les acides sont tout d'abord convertis in situ en sel d'amine tertiaire en présence d'un excès de 1 à 1,1 mole de l'amine. Diverses amines tertiaires (R'3N) conviennent à cette fin. On * mentionne à titre d'exemples la triéthylamine, la N-méthyl- pipéridine, la N-méthylmorpholine, la diméthylaniline ou la quinoléine. Des solvants inertes convenables sont le-chlorure de méthylène, le chloroforme, le diméthylformamide et le diméthylacétamide. Il est préférable que l'acide soit complé- tement dissous par l'excès d'amine tertiaire, ce qui peut nécessiter une période d'agitation en même temps qu'un chauffage modéré éventuel. La solution du sel d'amine est ensuite amenée à réagir avec un équivalent de chloroformiate d'alkyle (par exemple éthyle), de benzyle ou de phényle, à une température comprise dans une plage de -40 à 25WC, de préfé- rence dans la plage de -10 à 10 C, pour former un anhydride mixte en solution, d'après le schéma: NR N 9 +Cl-C-OR '3 - + / N 0 CR - Sans isoler l'anhydride mixte, on le fait réagir directement avec le 5aminotétrazole, de préférence en solution dans un solvant inerte qui est du même type que celui que l'on utilise pour préparer l'anhydride mixte, de manière à obtenir les N- (5-tétrazolyl)-amides désirés. La réaction est habituellement amorcée à une température basse (par exemple à une température de -40 à 15 C), mais on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à une température plus haute (par exemple 15 à C) pour achever la réaction. La proportion molaire normale d'acide, d'amine, de chloroformiate et de 5aminotétrazole a une valeur de 1:2:1:1 à 1:2,1:1,1:1,1. 2470132 1 16. Les amides autant que les acides servent de composés intermédiaires pour les sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique de l'invention. La formation d'un sel s'effectue par réaction des amides ou des acides avec le sel métallique convenable (tel qu'un carbonate, éthylhexanoate, alcoolate ou hydroxyde) ou l'amine convenablement choisie dans un milieu correct tel que l'eau, le méthanol ou l'éthanol conformément à des modes opératoires bien connus. Les sels sont recueillis par des opérations classiques telles qu'une filtration s'ils sont insolubles dans le milieu, par évaporation du solvant s'ils sont solubles dans le milieu ou par précipitation par addition d'un non-solvant du sel. Beaucoup des 2-aminothiazoles qui doivent être utilisés comme matières de départ sont décrits dans la litté- rature. Ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés par condensation de l'a-halogénocétone convenablement choisie avec la thiourée ou par condensation de l'aldéhyde convenable avec la thiourée et le chlorure de sulfuryle, comme illustré dans des exemples particuliers. Lorsque des ahalogénocétones ne sont pas disponibles dans la littérature, on les obtient par des procédés classiques, par exemple par halogénation de cétones (voir>par exemple, Catch et collaborateurs, J. Chem. Soc., 272 (1948); Levine, Org. Synthesis Coll., volume II, 38 (1943); Buchman et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945)) par l'action d'halogénures d'hydrogène sur des diazo- cétones Lvoir, par exemple, Catch et collaborateurs, J. Chem. Soc., 278 (1948); Lutz et collaborateurs, J. Org. Chem. 12, 767 (1947); Wagner et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 72, 2884 (1950)J, par décarboxylation d'a-halogéno-e-céto-acides LMcPhee et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 66, 1132 (1944)J et par clivage spontané des dérivés dibromés d'esters alcény- liques (voir, par exemple, Sianina et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 58, 891 (1936)J. Les réactions dans la séquence de synthèse condui- sant de 2-aminothiazoles aux acides et aux N-(5-tétrazolo)- amides de la présente invention sont avantageusement suivies par chromatographie normale sur couche mince, sur des plaques de gel de silice contenant un indicateur ultraviolet, dont il 17. existe diverses sources dans le commerce. On fait varier le choix de l'éluant en fonction de la réaction qui est conduite et de la nature des substituants, de manière à obtenir des valeurs de Rf intermédiaires entre 0 et 1,0, et afin de diffé- rencier le composé intermédiaire qui entre en réaction et le produit qui est formé dans la réaction. Un éluant qui est particulièrement bien adapté à des réactions de formation d'un thiazole, de cyclisation par condensation et d'hydrolyse dans le procédé de l'invention est un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol, tandis que l'hydrolyse et la transformation d'acides en N-(5-tétrazolyl)-amides sont suivies de la meilleure façon par l'utilisation d'un mélange de chloroforme et de 5 % d'acide acétique. Comme cela est bien connu de l'homme de l'art, si des substances tendent à se déplacer trop vite, c'est-à-dire dans le front de solvant, la polarité de l'éluant peut être réduite. Si des matières tendent à se déplacer trop lentement, la polarité de l'éluant peut être élevée. Une telle méthode chromatographique est utilisée pour apprécier l'achèvement de la réaction et la pureté, mais on peut aussi l'utiliserpour optimiser davantage les conditions réactionnelles (concentration, durée, température, solvant, etc.). Les produits de l'invention et leurs sels accepta- bles du point de vue pharmaceutique sont utiles comme agents prophylactiques pour inhiber ou prévenir la libération de médiateurs de l'anaphylaxie (allergie, réactions d'hyper- sensibilité immédiate) et l'apparition de symptômes aller- giques chez les mammifères, et on peut les administrer à de telles fins individuellement ou sous forme de mélanges avec d'autres agents, par exemple la théophylline ou des amines sympathomimétiques. Les produits de la présente invention sont également utiles comme agents anti-ulcéreux. Ces produits accélèrent non seulement la guérison de ces ulcères, mais *préviennent également la formation d'ulcères et réduisent la production d'acide gastrique chez les mammifères, y compris les êtres humains. On peut donc considérer qu'ils sont utiles pour combattre des ulcères gastriques. 2470132 I 18. Les composés intéressants de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement avec un support ou véhicule pharmaceutique que l'on choisit d'après la voie adoptée d'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les associer avec divers supports ou véhicules inertes acceptables du point de vue pharmaceutique sous la forme de comprimés, capsules, tablettes, pastilles, pastilles dures, poudres, compositions pulvérisables en aérosols, suspensions ou solutions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops, etc. Ces supports ou véhicules comprennent des diluants-ou des charges solides, des milieux -aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. En outre, les compositions pharmaceutiques orales de l'invention peuvent être convenablement édulcorées et parfu- mées au moyen de divers agents du type couramment utilisé à cette fin. Le support particulier que l'on choisit et le rapport de l'ingrédient actif à ce support sont influencés par la solubilité et la nature chimique des composés thérapeu- tiques, la voie adoptée d'administration et les nécessités de la pratique pharmaceutique classique. Par exemple, lorsque les composés de l'invention sont administrés oralement sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique. Divers agents de désintégration tels que l'amidon, des acides alginiques et certains silicates complexes, associés à des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, peuvent aussi être utilisés dans la production de comprimés pour l'administration orale de ces composés. Pour l'adminis- tration orale sous la forme de capsules, le lactose et des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire comptent parmi les matières dont on apprécie l'utilisation comme supports acceptables du point de vue pharmaceutique. Lorsqu'on doit utiliser des suspensions aqueuses pour l'administration orale, les composés de l'invention peuvent être associés à des agents émulsionnants ou des agents de mise en suspension. Des diluants tels que l'éthanol, le propylèneglycol, le glycérol 2470132 1 19.. et le chloroforme et leurs mélanges peuvent être utilisés de même que d'autres matières. Aux- fins de l'administration parentérale et de l'inhalation, des solutions ou suspensions de ces produits dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou des solutions aqueuses de propylèneglycol, peuvent être utilisées de même que des solutions aqueuses stériles des sels solubles accep- tables du point de vue pharmaceutique décrits-dans le présent mémoire. Ces solutions particulières sont spécialement adap- tées à l'injection intramusculaire et sous-cutanée, lorsqu'on désire ces modes d'administration. Les solutions aqueuses, y compris les solutions des sels dans dé l'eau distillée pure, sont également utiles aux fins de l'injection intraveineuse à condition que leur pH ait été au préalable convenablement ajusté. Ces solutions doivent aussi être convenablement tamponnées, le cas échéant, et le diluant liquide doit d'abord être rendu isotonique avec une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents prophylac- tiques pour prévenir la libération de médiateurs de l'anaphy- laxie, les composés peuvent être administrés par inhalation. Des compositions qui conviennent à l'inhalation peuvent être (1) une solution ou suspension de l'ingrédient actif dans un milieu liquide du type mentionné ci-dessus pour l'administra- tion au moyen d'un nébuliseur; (2) une suspension ou solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquide tel que le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluoréthane en vue de l'administration au moyen d'un récipient sous pression; ou (3) un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant solide (par exemple le lactose) en vue de l'administration au moyen d'un dispositif d'inhalation d'une poudre. Des compositions qui conviennent à l'inhalation au moyen d'un nébuliseur classique renferment environ 0,1 à environ 1 % d'ingrédient actif; et des compositions destinées à être utilisées dans des récipients sous pression renferment environ 0,5 à environ 2 % d'ingrédient actif. Des compositions destinées à être inhalées sous forme de poudre peuvent renfermer l'ingrédient actif et le diluant dans des rapports d'environ 1:0,5 à 1:1,5. 2470132 l 20. Compte tenu des facteurs exposés ci-dessus, on considère qu'une dose orale quotidienne efficace des composés anti-allergiques ou anti-ulcéreux de la présente invention, en médecine humaine, va d'environ 10 à environ 1500 mg par jour, une plage préférée allant d'environ 10 à environ 600 mg par jour en une seule dose ou en doses divisées, ou environ 0,2 à environ 12 mg par kg de poids corporel. Ces valeurs ne sont que des exemples et il peut naturellement exister des cas individuels qui nécessitent des doses plus fortes- ou plus faibles. Avec une surveillance convenable, on peut élever le taux de dose jusqu'à environ 2 g par jour. En cas d'administration parentérale pour l'un ou l'autre des usages ou par inhalation pour l'usage anti- allergique, la dose quotidienne efficace va d'environ- 0,05 à environ 400 mg par jour et, de préférence, d'environ 0,25 à mg par jour, soit environ 0,005 à 4 mg par kg de poids corporel en une seule dose ou en doses divisées. Il est nécessaire que l'ingrédient actif repré- sente une proportion de la composition telle qu'on obtienne une forme posologique convenable. Evidemment, plusieurs formes posologiques unitaires peuvent être administrées à peu près au même moment. Bien que des compositions contenant moins de 0,005 % en poids d'ingrédient actif puissent être utilisées dans certains cas, il est préférable d'utiliser des compo- sitions qui ne renferment pas moins de 0,005 % d'ingrédient actif; sinon, la quantité de support devient trop grande. L'activité croit avec la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75 ou 95 % en poids d'ingrédient actif ou même un pourcentage plus fort. Le test d'anaphylaxie cutanée passive est une mesure de l'activité antiallergique (notamment de l'activité anti-asthmatique) d'un composé. Des composés qui inhibent un test positif d'anaphylaxie cutanée passive induit par la contrepartie immunochimique chez le rat de l'immunoglobuline humaine E (IgE), ou réagine, sont considérés comme doués d'activité anti-allergique (C. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sci., 103, 264 (1963)). (La réagine est principalement une immuno- globuline E (IgE) et il s'agit de la principale immunoglo- 21. buline responsable de l'asthme allergique, de l'anaphylaxie, du rhume des foins, des sensibilités alimentaires et de certaines manifestations de sensibilités aux médicaments, bien que des preuves récentes attribuent aux anticorps de la classe des IgG un rôle important dans la médiation des troubles allergiques). Lorsque de tels composés sont administrés à un sujet sensibi- lisé, humain ou animal, avant le moment o ce sujet entre en contact avec les antigènes ou des substances auxquelles il est allergique, ils préviennent la réaction allergique qui se manifesterait autrement. Ces composés offrent donc une possi- bilité de traitement prophylactique de réactions allergiques ou anaphylactiques de nature engendrée avec la médiation d'une réagine. Autrement dit, ces composés inhibent la libéra- tion de médiateurs résultant de la réaction antigène-anticorps (allergique) comme illustré dans le test d'anaphylaxie cutanée passive en utilisant l'anticorps homocytotrope de rat, connu pour sa corrélation avec un anticorps réaginique humain. L'inhibition de réactions antigène-anticorps réaginiques chez le rat, choisi comme animal d'essai dans le test d'anaphylaxie cutanée passive, est considérée comme représentative de l'inhibition de réactions antigèneanticorps réaginiques humaines qui se manifestent au cours d'épisodes allergiques. La méthode d'essai de la réaction d'anaphylaxie cutanée passive utilisée pour évaluer les composés de la présente invention fait apparaître l'excellente corrélation qui existe entre l'activité de composés dans ce test et leur utilité dans le traitement de l'asthme allergique. L'aptitude d'agents à interférer avec des réactions d'anaphylaxie cutanée passive est mesurée chez des mâles de rats Wistar Charles River pesant 170-210 g. Un antisérum réaginique, riche en anticorps IgE, est préparé comme décrit par Petillo et colla- borateurs dans Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973). Un anti- sérum hyperimmun riche en anticorps IgG anti-ovalbumine de poule est préparé comme décrit par Orange et collaborateurs dans J. Exptl. Med. 127, 767 (1968). Quarante-huit heures avant l'épreuve antigénique, l'antisérum réaginique est injecté par voie intradermique dans la peau rasée du dos d'un 22. rat normal; 5 heures avant l'épreuve, les antisérums hyper- immuns sont injectés de la même façon. En un troisième site, on injecte 60 pg de dichlorhydrate d'histamine et 0,5 pg de sulfate de sérotoninecréatinine par voie intradermique juste avant l'épreuve antigénique, comme contrôle du type anti- histaminique, du type anti-sérotonine et de types non spéci- fiques de blocage; les composés de la présente invention ou du sérum physiologique sont ensuite injectés par voie intra- veineuse et l'injection est immédiatement suivie de l'adminis- tration de 5 mg d'ovalbumine et de 2,5 mg de colorant bleu Evans dans du sérum physiologique. Dans le cas de l'adminis- tration orale, le colorant bleu Evans et l'ovalbumine sont administrés 5 minutes après l'absorption du médicament. minutes plus tard, les animaux sont sacrifiés par asphyxie au moyen de chloroforme et la peau du dos est prélevée et retournée en vue de l'observation. On attribue une note à chaque site d'injection égale au produit du diamètre du site en millimètres par un facteur 0,1, 0,5, 1, 2, 3 ou 4 propor- tionnel à l'intensité de la coloration. Les notes obtenues pour un site donné d'injection sont totalisées pour chaque groupe de cinq animaux et le total est comparé avec la valeur obtenue pour des témoins traités au sérum physiologique. La différence est exprimée par le pourcentage de blocage dû au composé utilisé. Des composés représentatifs de ceux de la présente invention sont soumis à un test d'activité anti-allergique par la méthode décrite ci-dessus et les activités résultantes sont exprimées par le degré (%) de protection. Le produit "Intal", ou cromoglycate disodique, qui est un agent antiallergique du commerce, n'est pas inclus en vue de la comparaison, attendu qu'il n'est pas actif par voie orale. Les composés de formule (I) (amides) et de formule (II) (acides, R3 = hydrogène) dont l'activité anti- allergique a été déterminée par le test d'anaphylaxie cutanée passive sont indiqués en détail sur les tableaux I et II. 2470132 1 23. TABLEAU I Activité orale (pourcentage de protection) d'amides (formule I) dans le test d'anaphylaxie cutanée passive R, rgqE mg /kg 1 3 10 30 _ _ iC.3 CI3 5 '53 3 CH2 C25 Cl3i C255 C2:{5 (':L_3 46 2 _, CIi C 3 CE3 C25 E !2! !ci 53 CCC3); E CaX, * C HZî (C:3) 2 C2CCE CCEa). CIF2C2 C': i CEI (C,'H3L)CH.2CH2 :c- 2 11cx-c31-2'C-"2ci i ! 29' i 62 1 ' ii !37 G ma /?kc 1 3 10 30 I ' ,38 i: i t 50 2 O - r, : A , r, I 1 53 - - 1, 2470132 1 24. TABLEAU II Activité orale (pourcentage de protection) d'acides (formule II, R3 = hydrogène) dans le test d'anaphylaxie cutanée passive TgE mg./kg IgG mg /kg -R.-- R.. 1 - 30 1l. 30. CHEC3 CQ. 0. Cu'3 2i Q O C2H5 CH 42 24 2 5 3 C2t5 C2H5 41 32 (CH213 Q 0 (_ H2)-4 55 39. (.CH215 3744 *( H26 36 68 15 45 2 6 H CH3 18 19 H H 18 7 CH3 CH 3 H 12 14 C25 H 45 38 H C (CH3)310 6 H C2H5 13 21 H CH (CH3)2 0 0 CH2CH(C5H6)C 2CH2. 15 5 CH2Cf( CH3)CH2CH2 31 21 C2C H32C2CH2 13 6 H CHCHCH 2H3 1 8 CX32 ......DTD: -I. -J l 25. L'efficacité des produits de la présente inven- tion comme agents anti-ulcéreux est déterminée par l'épreuve dite de contrainte par le froid chez le rat. Dans ce test, des femelles de rats non à jeun (souche Charles River C-D) pesant 70 à 140 g reçoivent le médicament ou son support (animaux témoins) par voie intrapéritonéale (en solution saline conte- nant 1 % de carboxyméthylcellulose et 0,1 % de "Tween 80") ou par voie orale (dans l'eau) trois heures avant d'âtre légère- ment anesthésiées à l'éther et immobilisées en position de supination sur des plaques individuelles de "Plexiglass". Lorsque l'effet anesthésiant a cessé, les animaux en conten- tion sont disposés horizontalement dans un réfrigérateur maintenu à 10-121C et, trois heures plus tard, ils sont sacri- fiés par luxation cervicale. L'abdomen de chaque rat est ouvert, le pylore est obturé, l'estomac est gonflé de sérum physiologique au moyen d'un tube oral, l'oesophage est obturé et l'estomac est excisé. Les estomacs sont maintenus dans une solution à 0,4 % de formaldéhyde pendant environ 30 secondes pour durcir les couches externes et pour faciliter l'examen. Chaque estomac est ensuite excisé le long de la plus grande courbure et l'altération de la portion glandulaire (estomac postérieur) est examinée. On note le nombre des érosions gastriques, leur gravité et la couleur des estomacs. On utilise le test de Mann-Whitney-Wilcoxon pour comparer le nombre moyen d'érosions gastriques du groupe témoin avec le nombre moyen d'érosions gastriques de chaque groupe traité avec le médicament afin de déterminer s'il existe des diffé- rences statistiques. (Dixon et collaborateurs, "Introduction to Statistical Analysis", 3ème édition, McGraw-Hill Book Company, New York, pages 344-347, 1969). Dans ce test, le N- (5-tétrazolyl)-thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide (composé III) se révèle extrêmement puissant, comme indiqué ci-dessous. A titre de variante, l'efficacité des produits de l'invention comme agents antiulcéreux est déterminée dans une épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat. Dans ce test, des mâles de rat à jeun depuis environ 18 heures reçoivent 5 mg/kg de médicament ou de l'eau par voie orale 2470132 1 26. minutes avant l'administration orale d'une dose de 1,0 mi d'éthanol absolu. Une heure après l'épreuve à l'éthanol, les animaux (huit par groupe) sont sacrifiés et les estomacs sont examinés en vue de déceler la présence de lésions. Tous les médicaments sont dissous dans de l'hydroxyde de sodium dilué. Lorsque les animaux ont été sacrifiés, leur abdomen est ouvert et une pince hémostatique est disposée au niveau du pylore. 6 ml d'une solution à 4 % de formaldéhyde sont injectés dans l'estomac au moyen d'un tube d'alimentation gastrique et une seconde pince hémostatique est utilisée pour obturer l'oeso- phage. L'estomac est prélevé, ouvert le long de la plus grande courbure et examiné en vue de déceler l'ulcération. Le système de notation utilisé pour l'expression quantitative des lésions induites par l'éthanol est donné ci- dessous. TABLE DE NOTATION DE L'ULCERATION Note Définition 1 Estomac paraissant normal 2 Lésions de la taille d'une pointe d'épingle 3 Lésions, au nombre de deux ou moins; des lésions en pointe d'épingle peuvent être présentes 4 Lésions, en nombre supérieur à 2; des lésions en pointe d'épingle peuvent être présentes Lésions avec hémorragie. Pour chaque groupe d'animaux, un indice d'ulcéra- tion a été calculé comme suit: Indice d'ulcération = (somme des notes obtenues par le groupe) x (somme des nombres d'ulcères dans le groupe) x (fraction du groupe présentant des signes d'ulcération). Le pourcentage d'inhibition des ulcères s'exprime comme suit Inhibition (%) = x L(indice d'ulcération des témoins) - (indice d'ulcération des animaux traités avec le médicament)J t (indice d'ulcération des témoins). Le tableau III montre l'activité dans ce test de divers 5tétrazolylamides de l'invention, tandis que le tableau IV montre l'activité de divers acides. 2470132 1 27. TABLEAU III Activité orale (inhibition, % à la dose de 5 mq/kg) d'amides (formule I) dans l'épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat R, Rn R % inhibition CH3 CH3 96 * CH3 59_ CE 72 C2 C2.EE! C2 5 - 86 cc.')'_ 45 Cc2 L 97, 31 TABLEAU IV Activité orale (inhibition, % à la dose de 5 mg/kg) d'acides (formule II) dans l'épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat R., _% nnibton CH3 CH3 - il Ch CE3 a CH2É 27 C3 aE0 C3.O. c2;a; C2H5 48 C235 24 2470132 I 28. Comme on a pu le remarquer dans ce qui précède, le composé de l'invention que l'on apprécie le plus est le composé de formule (III), c'est-à-dire le composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe butylène, à savoir le LN-(5-tétrazoyl)-1-oxo-1Hcyclohexéno- thiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide, que l'on peut aussi appeler 5,6,7,8-tétrahydro-N-(5-tétrazolyl)-4-oxo-4H- pyrimido-(2,1-b)-benzothiazole-3-carboxamide). En plus de son activité anti-allergénique orale illustrée sur le tableau I, le composé III est doué d'une activité intraveineuse dans la plage de 0,03 à 1,0 mg/kg dans le test d'anaphylaxie cutanée passive, ce composé étant à peu près vingtsix fois plus puissant que le produit "Intal" par cette voie d'administration (comme on l'a indiqué ci-dessus, le produit "Intal" manque d'efficacité par voie orale). Le composé III inhibe également les variations de perméabilité cutanée induites par l'anaphylaxie cutanée passive (PCA) sous la médiation de l'IgE mais n'interfère pas avec les variations de perméabilité causées par l'injection intradermique d'histamine exogène et de sérotonine. L'absence d'effets anti- histaminiques et anti-sérotonine démontre que le mécanisme antiallergique est un mécanisme d'inhibition de la libération des médiateurs plutôt qu'un antagonisme au niveau du récepteur des médiateurs. Le composé III inhibe la libération de l'hista- mine induite par -le dextrane dans la cavité péritonéale du rat. Sa dose DE50 est de 0,33 pg/kg par voie intrapéritonéale et celle du produit "Intal" est de 14,0 ig/kg, ce qui démontre la supériorité de la puissance du premier. L'élévation du taux d'histamine dans le plasma par l'administration d'un antigène à des rats sensibilisés passivement avec un anti-sérum riche en IgE (anaphylaxie systémique passive) est empêchée par le composé III. Sa dose DE50 est de 28 gg/kg par voie intra- veineuse, c'est-à-dire qu'il est treize fois plus puissant que le produit "Intal". Des cobayes auxquels le composé III est admi- nistrés à la dose de 30 mg/kg par voie intrapéritonéale ne sont pas protégés contre les effets bronchoconstricteurs de 29. l'histamine inhalée. Dans la plage de concentrations de 108 à -4 M, le composé III n'antagonise pas les spasmes de l'iléum isolé du cobaye induits par l'acétylcholine, l'histamine et la substance à réaction lente de l'anaphylaxie (SRS-A), et la synthèse et la libération de SRS dans des monocytes isolés du rat, stimulés par un ionophore, ne sont pas inhibées par le composé III. Outre sa puissante activité dans l'épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat (voir tableau III ci-dessus), le composé III est très puissant dans la méthode d'ulcération gastrique sous l'effet stressant de la contention et du froid (voir le détail ci-dessus), o il offre une protection proportionnelle à la dose, à des doses orales comprises dans la plage de 3 à 100 pg/kg. Le composé III protège également des effets ulcérogènes de l'aspirine à la dose de 100 mg/kg par voie orale, et on observe des effets proportionnels à la dose dans la plage de doses de 10 à 1000 pg/kg par voie orale avec une valeur DE50 de 100 pg/kg. Le composé III est également actif dans un modèle d'ulcération gastrique sous l'effet de la phénylbutazone, o on observe une dose DE50 orale de 100 pg/kg. Bien que le composé III soit un agent anti-ulcéreux très puissant, il n'affecte pas la produc- tion d'acide stimulée par la pentagastrine chez des chiens présentant une fistule d'Heidenhain (5 mg/kg, voie intra- veineuse) et il se distingue par conséquent des prostaglan- dines anti-sécrétoires ainsi que de la cimétidine et de l'atropine. Le terme "cytoprotecteur" est un terme créé récem- ment pour qualifier les effets anti-ulcéreux de prostaglan- dines, qui sont indépendantes de l'activité anti-sécrétoire (voir Robert, Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research 2, 507 (1976); Miller et collaborateurs, Gut 20, 75 (1979); Robert et collaborateurs, Gastroenterology 72, 1121 (1977) J et ce terme caractérise bien les effets du composé III. En outre, le composé III déploie une activité diurétique. Lorsqu'il estadministré oralement, il provoque une augmentation, proportionnelle à la dose, du volume uri- naire émis, à des doses comprises dans la plage de 0,3 à 2470132 1 30. mg/kg. L'effet maximal est une augmentation d'un facteur 2 du volume émis. Les concentrations urinaires d'ions sodium et potassium sont inchangées mais, du fait de l'accroissement du volume émis, on observe une élévation de l'excrétion de sodium et de potassium. Ces constatations indiquent que la plage de réponse à la dose de l'activité diurétique est considéra- * blement plus haute que pour les effets anti-ulcéreux et juste au-dessous de celle qui correspond aux effets anti-allergiques (1 à 10 mg/kg). Des rats, à jeun depuis 24 heures et ayant reçu par voie orale le composé III à des doses de 10, 30 ou mg/kg, ne présentent aucune modification des taux de glycémie. L'effet du composé III sur la tolérance envers-le glucose a été examiné chez des rats recevant 10, 30 ou mg/kg par voie orale en même temps que du glucose en quantité de 1 g/kg par voie orale. On observe une amélioration manifeste de la tolérance envers le glucose, sous la dépen- dance de la dose. Cet effet peut être dû à une absorption retardée du glucose en relation avec un effet possible sur l'évacuation gastrique. Le composé III n'a pas d'effets anticholiner- giques notables. Chez des chiens anesthésiés, à des doses cumulatives de 5 et 15 mg/kg par voie intraveineuse, il provoque une hypotension transitoire et des modifications variables du rythme cardiaque. Des réponses vasomotrices à l'épinéphrine et une occlusion-carotidienne bilatérale sont légèrement réduites. Les modifications cardiovasculaires transitoires n'apparaissent qu'à des doses intraveineuses cumulatives qui sont 5 à 15 fois plus fortes que la dose intraveineuse d'efficacité maximale pour l'obtention d'effets anti-allergiques et qui sont beaucoup plus fortes que les doses orales nécessaires pour l'obtention d'effets anti- ulcéreux. Dans des études de tolérances, le composé III a été administré oralement par gavage à des chiens-pendant une période de 7 jours à des doses de 50, 150 et 300 mg/kg/jour. L'émèse, qui est courante chez les chiens, a été observée à 31. toutes les doses, mais des études subséquentes ont révélé que l'effet émétique pouvait être supprimé par l'administration du médicament sous forme de capsule après les repas plutôt qu'avant. Aucune modification pathologique macroscopique n'a été observée et l'examen microscopique du foie, du rein, du coeur et du poumon n'a révélé aucune modification. Dans d'autres études, les taux d'enzymes dans le sérum de chiens, ayant reçu le composé III par voie intraveineuse pendant cinq jours à des doses quotidiennes consécutives de 1,.3, 10, 3 et 3 mg/kg, sont restés normaux. Le composé III a été administré à des rats par gavage à des doses de 50, 150 et 300 mg/kg/jour pendant jours. Aucune modification pathologique n'est apparue à l'examen macroscopique et microscopique du foie, du rein, du coeur et du poumon. Excepté une légère élévation du taux de transaminase glutamique-pyruvique dans le sérum observée à la dose maximale, aucune modification n'est apparue dans la chimie clinique. Le composé III a été administré par voie sous- cutanée à des souris à des doses de 100, 300 ou 1000 mg/kg. Aucun symptôme ou aucun cas de mortalité n'est observé et on en conclut que le médicament est bien toléré dans le test de toxicité aiguë avec une dose DL50 par voie sous-cutanée infé- rieure à 1000 mg/kg. A la dose de 32 mg/kg administrée par voie souscutanée, on n'observe aucune interaction avec un ensemble de médicaments agissant sur le système nerveux central. On administre des doses orales uniques de 40 mg/kg de composé III à des groupes de souris qu'on sacrifie 6, 12 ou 24 heures plus tard. L'examen microscopique de la moëlle osseuse ne révèle aucune altération chromosomique. Des consta- tations similaires sont effectuées lorsque les souris sont traitées pendant- cinq jours consécutifs avec une dose de mg/kg. Des études in vitro dans lesquelles on fait incuber le composé III avec des lymphocytes humains à des concentra- tions de 1000, 100, 10 ou 0 pg/ml ne révèlent également pas de rupture chromosomique notable induite par le médicament. Le composé III, dans le test d'Ames in vitro, ne provoque pas de 2470132 1 32. mutations ponctuelles. D'après ces constatations, il est évi- dent que le composé III n'a pas de potentiel mutagénique mani- feste. Dans le test d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, le rapport des doses orale et intraveineuse d'efficacité comparable de composé III est compatible avec une bonne absorption orale. Cette constatation est confirmée par l'observation de concentrations plasmatiques de 3 à 7 pg/mlune heure après l'administration orale de composé III à la dose de 50 à 300 mg/kg. Chez les chiens, le médicament est absorbé aisément après l'administration orale de suspensions ou de capsules, et il atteint des concentrations plasmatiques de 9 à 26 pg/ml une heure après l'administration de doses orales de 50 à 300 mg/kg. Chez les deux espèces, les taux plasmatiques du métabolite acide carboxylique correspondant (composé correspondant de formule II) sont comparables à ceux du composé III, ce qui permet d'identifier ce composé comme étant un métabolite important du composé III. Après la huitième dose quotidienne, les taux de médicament initial et de métabolite sont deux à quatre fois plus grands qu'après la dose initiale, ce qui suggère la possibilité de maintenir des taux thérapeutiques de médicament pendant des périodes prolon- gées. Le composé III à l'état solide, seul ou en mélange avec des ingrédients inertes classiques utilisés dans des - formulations orales, ou en solution, présente une stabilité extrêmement bonne, ce qui facilite la préparation de formula- tions stables de ce composé pour l'usage clinique. L'invention. est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 2-amino-4-éthyl-5-méthylthiazole On dissout 20,9 g (0,275 mole) de thiourée dans 250 ml d'éthanol au reflux. On ajoute goutte à goutte 41,3 g (0,25 mole) de 2-bromo-3-pentanone dissous dans 50 ml d'éthanol en 25 minutes à la solution d'urée au reflux. Après une période additionnelle de reflux de 2 heures, on concentre 33. la solution réactionnelle par ébullition à un volume d'environ ml, on la refroidit et on recueille le produit brut sous la forme du bromhydrate par filtration. On obtient le 2-amino- 4-éthyl-5-méthyltétrazole purifié (15,1 g; point de fusion 45-500C; m/e calculé: 142; trouvé: 142) par dissolution dans l'eau et reprécipitation avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 3N. Par le même mode opératoire, on convertit la 1- bromo-2-heptanone, la 3-bromo-4-heptanone et la 4-bromo-2,5- diméthyl-3-hexanone, respectivement en 2-amino-4-pentyl- thiazole, 2-amino-4-éthyl-5-propylthiazole et 2-amino-4,5- diisopropylthiazole. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 2-amino-4,5-diéthylthiazole On mélange 21,8 g (0,286 mole) de thiourée, 34,4 g (0,26 mole) de 4-chloro-3-hexanone et 200 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 19 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le débarrasse du solvant pour obtenir le produit brut sous la forme d'une substance solide blanche. On obtient des cristaux blancs de chlorhydrate de 4,5-diéthylthiazole (31 g, point de fusion 154-156 C) par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. EXEMPLE 3 2-aminocyclohepténothiazole On mélange 41,9 g (0,55 mole) de thiourée, 72, 3 g (0,49 mole) de 2-chlorocycloheptanone et 500 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 7 heures. On chasse le solvant, et il reste une substance semi-solide que l'on répartit entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La chloro- cétone n'ayant pas réagi, récupérée de la phase d'acétate d'éthyle par évaporation, est mélangée avec 20 g de thiourée et d'éthanol, le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures, débarrassé du solvant et le produit brut addi- tionnel est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau comme cidessus. Dans chaque cas, on recueille le produit par 2470132! 34. alcalinisation de la phase aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammo- nium, extraction dans l'acétate d'éthyle, déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium, évaporation jusqu'à l'obtention d'une huile, solidification par trituration avec de l'hexane et filtration. Le 2aminocyclohepténothiazole purifié (49,5 g, point de fusion 77-78,5 C) est obtenu par recristal- lisation dans le cyclohexane. EXEMPLE 4 2-amino-4-isopropylthiazole On délaie 52,5 g (0,69 mole) de thiourée dans 400 ml d'éthanol. On ajoute à la suspension 109,5 g (0,66 mole) de 1-bromo-3-méthyl-2-butanone. La réaction exo- thermique résultante provoque la dissolution et le reflux. On maintient le reflux par chauffage externe pendant 1 heure. On chasse le solvant par évaporation par ébullition pour obtenir une huile qui cristallise au repos. La purification finale du bromhydrate de 2-amino-4isopropylthiazole (104,4 g, point de fusion, 74-76WC) est obtenue par trituration avec de l'éther. Le bromhydrate est converti en la base libre (58,6 g) par dissolution du sel dans l'eau, alcalinisation avec de l'hydroxyde d'ammonium en excès, extraction de la base libre dans l'éther, déshydratation de l'éther sur du sulfate anhydre de sodium et évaporation du solvant pour obtenir une huile. EXEMPLE 5 2-amino-6-phénylcyclohexénothiazole On met en suspension 397,5 mg (5,22 mmoles) de thiourée dans 6 ml d'éthanol. On ajoute à la suspension 1,2 g (4,74 mmoles) de 2-bromo-4-phénylcyclohexanone, et il en résulte une réaction exothermique et la dissolution. On fait refluer la solution pendant 30 minutes, on la refroidit et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir le produit brut sous la forme du bromhydrate. On dissout ce sel brut dans de l'eau tiède, on filtre la solution et on précipite la base libre par l'addi- tion d'hydroxyde d'ammonium. On recueille la base brute par 240132 1 35. filtration et on obtient 802,4 mg de 2-amino-6-phénylcyclo- hexénothiazole (point de fusion 181-183 C) par recristal- lisation dans un mélange d'eau et d'éthanol. A titre de variante, en opérant sur une plus grande échelle avec 8,2 g de thiourée, 24,6 g de 2-bromo-4- phénylcyclohexénone et 125 ml d'éthanol, on refroidit le mélange réactionnel après la période de reflux de 30 minutes, dans un bain de glace et on recueille le bromhydrate direc- tement par filtration. On dissout le bromhydrate dans de l'eau contenant des traces d'éthanol par chauffage et on précipite la base libre (10,4 g, point de fusion 180-182 C) par l'addi- tion d'hydroxyde d'ammonium en excès. Par les mêmes modes opératoires, on convertit la 2-bromo-3-phénylcyclopentanone, la 2-bromo-3,5-diméthylcyclo- hexanone, la 2-bromo-3,5,5-triméthylcyclopentanone et la 2- bromo-5-méthylcyclooctanone respectivement en bromhydrate ou en base libre de 2-amino-6-phénylcyclopenténothiazole, de 2- amino-5,7-diméthylcyclohexénothiazole, de 2-amino-4,4,6- triméthylcyclopenténothiazole et de 2-amino-7-méthylcyclo- octénothiazole. EXEMPLE 6 2-amino-6-méthylcyclohexénothiazole On met en suspension 22,3 g (0,29 mole) de thiourée dans 275 ml d'éthanol. On ajoute de la 2-bromo-4- méthylcyclohexanone et on chauffe le mélange au reflux pendant minutes. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille le produit brut sous la forme du bromhydrate, par filtration. On dissout le sel brut dans de l'eau tiède, on filtre la solution et on l'alcalinise par addition d'hydroxyde d'ammonium pour précipiter la base libre sous la forme d'une huile qui cristallise lors du refroidissement. On obtient le 2-amino-6-méthylcyclohexéno- thiazole purifié (25,2 g, point de fusion 98-100 C) par recristallisation dans le cyclohexane. 2470132 i 36. EXEMPLE 7 2-amino-6,6-diméthylcyclohexénothiazole On prépare le 2-amino-6,6-diméthylcyclohexéno- thiazole (9,8 g, point de fusion 109-111 C) à partir de 9,2 g (0,12 mole) de thiourée et de 22,6 g (0,11 mole) de 2-bromo- 4,4diméthylcyclohexanone dans 100 ml d'éthanol conformément au mode opératoire de l'exemple 6. EXEMPLE 8 2-amino-4-(2-butyl)-thiazole On mélange 16,7 g (0,22 mole) de thiourée, 36 g (0,2 mole) de 1-bromo-3-méthyl-2-pentanone et 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (3N, 100 ml) et on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 0,5 heure. On refroidit le mélange réactionnel, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique et on élimine les impuretés non basiques par extraction à l'éther. La phase aqueuse est rendue basique par addition d'hydroxyde d'ammonium et le produit est extrait dans l'éther. Après rinçage à l'eau et déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium, on chasse l'éther pour obtenir 10 g de 2-amino-4-(2-butyl)-thiazole sous la forme d'une huile visqueuse de couleur brun foncé. EXEMPLE 9 _ 2-amino-5-méthylthiazole On mélange 45,7 g (0,6 mole) de thiourée et 7,4 g (0,3 mole) de propionaldéhyde avec 150 ml de chloroforme et on refroidit le mélange au bain de glace. On ajoute en 15 minutes 44,5 g (0,33 mole) de chlorure de sulfuryle. La réaction exo- thermique est maintenue entre 15 et 24 C. Le dégagement-de gaz qui a lieu au cours de l'addition cesse environ 1 heure après la fin de l'addition. La majeure partie du chloroforme est chassée par ébullition au bain-marie bouillant. On ajoute 150 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 3 heures. On évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile que l'on répartit entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est rendue basique par addition 37. d'hydroxyde d'ammonium et le produit est extrait dans de l'acétate éthylique frais. L'acétate éthylique est déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et chassé en donnant le produit brut sous la forme d'une substance solide blanche. Le 2-amino-5- méthylthiazole purifié (8,36 g, point de fusion 94- C) est obtenu par recristallisation dans le cyclohexane. EXEMPLE 10 2-amino-5-éthylthiazole On mélange 45,7 g (0,6 mole) de thiourée et 21,6 g (0,3 mole) de butyraldéhyde avec 150 ml de chloroforme et on refroidit le mélange au bain de glace. On ajoute en 15 minutes 44,5 g (0,33 mole) de chlorure de sulfuryle. La réaction exo- thermique est maintenue entre 15 et 25 Co Un dégagement de gaz a lieu pendant l'addition et pendant environ 1 heure après l'addition. On ajoute 400 ml d'éthanol, on chasse le chloro- forme par ébullition et on fait refluer le mélange réactionnel pendant environ 16 heures. On évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile et on isole 11,7 g de 2-amino-5-éthyl- thiazole recristallisé (point de fusion 54-55uC) par la méthode indiquée dans l'exemple 9. Par le même procédé,g on convertit le pentanal, le 3-méthylbutanal et l'heptanal respectivement en 2-amino-5- propylthiazole, en 2-amino-5-isopropylthiazole et en 2-amino- 5-pentylthiazole. EXEMPLE 11 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4,5-diméthylthiazole On fait refluer 2,56 g (20 mmoles) de 2-amino- 4,5-diméthylthiazole, 4,8 g (22 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et 5 ml d'éthanol pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on précipite le produit brut par addition d'hexane. On obtient le 2-(2,2-dicarbéthoxy- éthénylamino)-4,5-diméthylthiazole purifié (4,21 g, point de fusion 82-83,5 C) par recristallisation dans l'hexane. 2470132 1 38. EXEMPLE 12 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole On mélange 2,84 g (20 mmoles) de 2-amino-4-éthyl- -méthylthiazole et 4,76 g (22 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 3 heures. Le produit, obtenu sous la forme d'une huile par refroidissement, est utilisé sans autre puri- fication dans l'étape subséquente. Par le même mode opératoire, on convertit le 2- amino-4-pentylthiazole, le 2-amino-4-propyl-5-éthylthiazole, le 2-amino-4,5-diisopropylthiazole, le 2-amino-5-propyl- thiazole, le 2-amino-5-isopropylthiazole, le 2-amino-5- pentylthiazole, le 2-amino-6-phénylcyclopenténothiazole, le 2-amino-5,7-diméthylcyclohexénothiazole, le 2-amino-4,6,6- triméthylcyclopenténothiazole et le 2-amino-7-méthylcyclo- octénothiazole en le dérivé 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-thiazolique correspondant. Par le même mode opératoire, on prépare les esters de diméthyle, de dipropyle et de diisopropyle correspondants en remplaçant l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle par l'éthoxy- méthylènemalonate de diméthyle, de dipropyle ou de diiso- propyle correspondant. EXEMPLE 13 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4-méthyl-5-éthylthiazole On chauffe brièvement à 86 C un mélange de 5,68 g (40 mmoles) de 4-méthyl-5éthylthiazole et de 9,52 g (44 mmoles) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, puis on le refroidit pour obtenir le produit sous la forme d'une huile qu'on utilise directement dans l'étape suivante. EXEMPLE 14 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4,5-diéthylthiazole On mélange 15,4 g (80 mmoles) de chlorhydrate de diéthylthiazole, 19,0 g (88 mmoles) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, 8,1 g (80 mmoles) de triéthylamine et 125 ml d'éthanol et. on fait refluer le mélange pendant 2 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le 2470132 1 39. solvant. Le produit semi-solide résultant est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Le 2-(2,2-dicarbéthoxy- éthénylamino)-4,5-diéthylthiazole (28,6 g) est obtenu sous la forme d'une huile de couleur dorée à partir de la phase d'acétate d'éthyle par déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium et élimination du solvant par évaporation. Par le même procédé, on convertit les bromhydrates de 5,7-diméthylcyclohexénothiazole, de 4,4,6-triméthylcyclo- penténothiazole et de 7-méthylcycloocténothiazole en le dérivé 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-thiazolique corres- pondant. En suivant le même mode opératoire, on prépare les esters de diméthyle, de dipropyle et de diisopropyle corres- pondants en remplaçant l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle- par l"éthoxyméthylènemalonate de diméthyle, de dipropyle ou de diisopropyle correspondant. EXEMPLE 15 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-cyclopenténothiazole On mélange 3,6 g (34,5 mmoles) de 2-aminocyclo- penténothiazole et 8,2 g (38,0 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 100 minutes. On refroidit le mélange réac- tionnel et le 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-cyclo- penténothiazole (7,0 g, Rf 0,6 dans la chromatographie en couche mince sur gel de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol) cristallise par addition d'hexane. EXEMPLE 16 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-cyclohexénothiazole On mélange 7,7 g (50 mmoles) de 2-aminocyclo- hexénothiazole et 11,9 g (55 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle avec 10 ml d'éthanol et on fait chauffer le mélange au reflux pendant 50 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et 15 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-cyclohexénothiazole (Rf 0,5 par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange 2470132 1 40. de chloroforme et de 1 % d'éthanol) précipitent par addition de 50 ml d'hexane. A titre de variante, on mélange 58,4 g de 2-amino- cyclohexénothiazole, 89,82 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et 584 ml de cyclohexane et on fait chauffer le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures et demie, on le refroidit à 15 C et on recueille le produit (96 g, point de fusion 113 C) par filtration. EXEMPLE 17 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-cycloocténothiazole On mélange 2,0 g (11 mmoles) de 2-aminocyclo- octénothiazole et 2,62 g (12,1 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2,75 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on précipite par addition d'hexane 3,13 g de 2- (2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-cycloocténothiazole (Rf 0,6 par chromatographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol). EXEMPLE 18 2-(2,2-carbéthoxy-éthénylamino)-4-méthylthiazole On mélange 4,57 g (40 mmoles) de 2-amino-4- méthylthiazole et 9,51 g (44 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et on fait chauffer le mélange au bain- marie bouillant pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on fait précipiter, par addition de 60 ml d'hexane, 9,8 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4- méthylthiazole (Rf 0,5 par chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol). EXEMPLE 19 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-thiazole On mélange 10,0 g (0,10 mole) de 2-aminothiazole et 23,8 g (0,11 mole) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1,25 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on fait 41. recristalliser la substance semi-solide résultante dans l'hexane pour obtenir le 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl)- thiazole purifié (17,2 g en deux récoltes, Rf 0,6 dans la chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol). EXEMPLE 20 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-5-méthylthiazole On chauffe au bainmarie bouillant pendant 1 heure 6,85 g (60 mmoles) de 2-amino-5méthylthiazole et 14,3 g (66 mmoles) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On refroidit le mélange réactionnel et on précipite le produit par addition d'environ 75 ml d'hexane. Le 2-(2,2- dicarbéthoxy-éthénylamino)-5-méthylthiazole purifié (14,1 g en deux récoltes, Rf 0,55-0,65 dans la chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 %0 d'éthanol) est obtenu par recristal- lisation dans l'hexane. EXEMPLE 21 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-5-éthylthiazole On mélange 11,7 g (91,3 mmoles) de 2-amino-5- éthylthiazole et 21,7 g (100,43 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 45 minutes. Le 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthyl- amino)-5-éthylthiazole (27,2 g, valeurs respectives de Rf de 0,6 et 0,7 dans la chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluants, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol et un mélange à 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) est obtenu sous la forme d'une huile par refroidis- sement et est utilisé directement dans l'étape suivante. EXEMPLE 22 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4- (2-méthyl-2-propyl)-thiazole On mélange 15,6 g (0,1 mole) de 2-amino-4-(2- méthyl-2-propyl)-thiazole et 23,8 g (0,11 mole) d'éthoxy- méthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au 2470132 1 42. bain-marie bouillant pendant 2 heures. Le 2-(2,2-dicarb- * éthoxy-éthénylamino)-4-(2-méthyl-2-propyl)-thiazole est obtenu sous la forme d'une substance solide humide lors du refroidissement et est utilisé directement dans l'étape suivante. EXEMPLE 23 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4-éthylthiazole On mélange 20,5 g (0,16 mole) de 2-amino-4-éthyl- thiazole et 35 g (0,17 mole) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On obtient, par refroidissement, le 2-(2,2- dicarbéthoxy-éthénylamino)-4-éthylthiazole sous la forme d'une huile et on l'utilise directement dans l'étape suivante (Rf = 0,75 par chromatographie sur couche mince de gel de silice, avec comme éluant un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol). Par le même mode opératoire, le 2-amino-4-iso- propylthiazole (58,6 g, 0,415 mole) et l'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle (92 ml, 0,455 mole) sont convertis en 2- (2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4-isopropylthiazole (Rf = 0,7 par chromatographie sur couche mince de gel de silice, avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol comme éluant). EXEMPLE 24 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-6-phénylcyclohexénothiazole On mélange 10,4 g (45,2 mmoles) de 2-amino-6- phénylcyclohexénothiazole et 10 ml (49,5 mmoles) d'éthoxy- méthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. On obtient une solution au bout de minutes. Après une période additionnelle de chauffage de minutes, la masse entière se solidifie. Le produit brut est recristallisé dans le cyclohexane en donnant 15,3 g de 2-(2,2- dicarbéthoxy-éthénylamino)-6-phénylcyclohexénothiazole purifié fondant à 131-133 C. 43. EXEMPLE 25 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-6-méthylcyclohexénothiazole On mélange 23,3 g (0,139 mole) de 2-amino-6- méthylcyclohexénothiazole avec 31 ml (0,153 mole) d'éthoxy- méthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Après une période de chauffage d'environ minutes, on obtient une huile de couleur orangé clair. Après chauffage pendant 1 heure, on déclenche la cristal- lisation en grattant. On obtient 40,2 g de 2-(2,2-dicarb- éthoxy-éthénylamino)-6-méthylcyclohexénothiazole purifié (point de fusion 106-109 C) par recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 26 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)- 6,6-diméthylcyclohexénothiazole On mélange 9,8 g (53,8 mmoles) de 2-amino-6,6- diméthylcyclohexénothiazole, 12 ml (59,4 mmoles) d'éthoxy- méthylènemalonate de diéthyle et environ 5 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 heure et demie. L'éthanol est chassé par ébullition pendant la première partie de la période de chauffage. Le produit est cristallisé par refroidissement et grattage. Le 2-(2,2-dicarbéthoxy- éthénylamino)-6,6-diméthylcyclohexénothiazole purifié (14,3 g, point de fusion 83-85 C)- est obtenu par recristal- lisation dans l'hexane. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C17H2404N2S 57,93 6,86 7,95 trouvé 57,72 6,66 7,94. EXEMPLE 27 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4- (2-butyl)-thiazole On mélange 8,44 g (54 mmoles) de 2-amino-4-(2- butyl)-thiazole et 11,7 g (54 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 heure, puis on le refroidit pour obtenir 17,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4-(2-butyl)- 44. thiazole (Rf = 0,75 par chromatographie sur couche mince de gel de silice avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol comme éluant). EXEMPLE 28 1-oxo-1H-6,7-diméthylthiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylate d'éthyle On mélange 4,17 g (14 mmoles) de 2-(2-dicarb- éthoxy-éthénylamino)-4,5-diméthylthiazole avec 30 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 220 C pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute- ml d'éther de pétrole. La substance solide qui précipite est séparée par filtration, mélangée à nouveau avec la liqueur-mère et chromatographiée sur une colonne de gel de silice de 70 x 180 mm, l'éluant utilisé étant le chloroforme. Après une fraction initiale de 125 ml, on recueille six fractions de 250 ml et on les évapore à sec pour obtenir 2,42 g de produit brut (point de fusion 114-115 C). Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient le 1-oxo-1H- 4,5-diméthylthiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (1,64 g; point de fusion 119-120 C). Analyse: CH % H % N, % calculé pour C11H12N203S 52,37 4,79 11,10 ion de masse: 252 trouvé 52,21 4,85 11,23 ion de masse: 252. EXEMPLE 29 1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylate d'éthyle On mélange 6,25 g de 2-(2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-4-éthyl-5-méthylthiazole avec 30 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 215 C pendant 2 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute de l'éther de pétrole et on recueille le produit brut (1,96 g) par filtra- tion. On fait recristalliser 630 mg du produit brut dans le cyclohexane pour obtenir 301 mg de 1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthyl- thiazolo-L3,2-a)J-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié fondant à 122-124 C. 45. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C12H14N203S 54,12 5,30 10,52 trouvé 54,09 5,26 10,63. EXEMPLE 30 1-oxo-1H-6-éthyl-7-méthylthiazolo-t3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylate d'éthyle On mélange 12 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-4-méthyl-5-éthylthiazole avec 60 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 205WC pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur une colonne de 90 x 205 mm de gel de silice en effectuant l'élu- tion avec du chloroforme contenant 1 % d'éthanol. On recueille sept fractions de 250 ml chacune contenant le produit, on les rassemble, on chasse le solvant pour obtenir une huile et on rechromatographie cette huile sur du gel de silice (60 x 600 mm) avec le même éluant. On rassemble 165 fractions de 8 ml, on les débarrasse du solvant et on obtient une huile qu'on fait recristalliser par trituration avec de l'éther de diisopropyle. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient le 1-oxo-1H-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (2,45 g, point de fusion 65-66 C). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C12H14N203S 54,12 5,30 10,52 ion de masse: 266 trouvé 54,26 5,23 10,57 ion de masse: 266. EXEMPLE 31 1-oxo-1H-6,7-diéthylthiazolo-13,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylate d'éthyle On mélange 26,1 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-4,5-diéthylthiazole et 300 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 225 C pendant 3 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice (60 x 320 mm). Le "Dowtherm A" 2470132 l 46. est élue à l'hexane et le produit est élué avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 2:1. On recueille 33 fractions de 250 ml chacune. Les fractions de la huitième à la trente- troisième sont rassemblées et débarrassées du solvant en donnant 22 g de 1-oxo-1H-6,7-diéthylthiazolo-t3,2-a)- pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle (Rf - 0,4-0,5 dans la chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol), sous la forme d'une huile. Par le même mode opératoire, les produits suivants des exemples 12 et 14: - 2-(2,2-dicarbométhoxy-éthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole, --= - 2-(2,2-dicarbopropoxy-éthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole,. - 2-(2,2-dicarbisopropoxy-éthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole, - 2-(2, 2-dicarbométhoxy-éthénylamino)-4,5-diéthylthiazole, - 2-(2,2dicarbopropoxy-éthénylamino)-4,5-diéthylthiazole, - 2-(2,2dicarbisopropoxy-éthénylamino)-4,5-diéthylthiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-pentylthiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4propyl-5-éthylthiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4,5-diisopropylthiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-5-propylthiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-5-isopropylthiazole, - 2-(2,2dicarbéthoxy-éthénylamino)-5-pentylthiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-6-phénylcyclopenténothiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-5,7-diméthylcyclohexénothiazole, - 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-7-méthylcycloocténothiazole, et - 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-4,4,6-triméthylcyclopenténo- méthylthiazole sont convertis respectivement en composés suivants: - 1oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, - 1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-t3,2-aJ-pyrimidine-2carboxylate de propyle, - 1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-t3,2-aJpyrimidine-2-carboxylate d'isopropyle, - 1-oxo-1H-6,7-diéthylthiazolo-(3, 2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate de méthyle, 47. - 1-oxo-1H-6,7diéthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate de propyle, - 1-oxo-1H-6, 7-diéthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'isopropyle, - 1-oxolH-7-pentylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, - 1-oxo-1H6-éthyl-7-propylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxj d'éthyle, - 1-oxo1H-6,7-diisopropylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxy] d'éthyle, - 1oxo-1H-6-propylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, --1oxo-1H-6-isopropylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, - 1oxo-1H-6-pentylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, - 1-oxo-1H-6-phénylcyclopenténothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle, - 1-oxo-1H-6,8-diméthylcyclohexénothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle, - 1-oxo-l1H-8-méthylcycloocténothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle, et - 1-oxo-1H-6,8,8-triméthylcyclopenténothiazolo[3,2-aJ-pyrimidin 2-carboxylate d'éthyle. EXEMPLE 32 1-oxo-l1H-cyclopenténothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylate d'éthyle On mélange 7,0 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-cyclopenténothiazole avec 40 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 225-230 C pendant environ 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur gel de silice (70 x 190 mm). On élue le "Dowtherm A" à l'hexane. On élue le produit avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol. On recueille quatre fractions de 250 ml chacune, on les rassemble et on chasse le solvant pour obtenir une huile. On fait cristalliser une portion de l'huile par trituration avec du cyclohexane, pour obtenir 1,91 g de 2470132 1 48. produit brut. Par recristallisation de 0,6 g du produit brut, on obtient le 1-oxo-1H-cyclopenténothiazolo-L3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (0,33 g, point de fusion 102-103 C). Analyse: C, % Hl % N, % calculé pour C12H12N203S 54,53 4,58 10,60 trouvé 54,54 4,71 10,71. EXEMPLE 33 1-oxo-1H-cyclohexénothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylate d'éthyle On mélange 12,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-cyclohexénothiazole avec 125 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 230 C pendant 25 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur du gel de silice (60 x 320 mm). On élue le "Dowtherm A" avec de l'hexane et on élue le produit avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol en quatorze fractions de 125 ml chacune. On obtient le 1-oxo-1H-cyclohexénothiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle brut (10,7 g, point de fusion 92-94 C) en réunissant les fractions et en chassant le solvant. A titre de variante, on mélange 80 g (0,25 mole) de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-cyclohexénothiazole, 101 g (68 ml, 0,48 mole) d'anhydride trifluoracétique, 0,8 1 de toluène et 1 1 d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 21 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 300 ml d'eau. La phase de toluène (supérieure) est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de-chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, concentrée à 150 ml (suspension) , diluée avec I 1 d'éthanol (solution), concentrée à 280 ml, refroidie à 5 C, granulée et filtrée en donnant le 1-oxo-1H-cyclohexéno- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle relati- vement pur (47 g, point de fusion 105-106 C). 24701: 49. EXEMPLE 34 1-oxo-1H-cyclohepténothiazolo-(3,2-aj-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On mélange 25,2 g (0,15 mole) de 2-aminocyclo- hepténothiazole, 35,7 g (0,165 mole) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et 400 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 220-230uC pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur du gel de silice (90 x 235 mm). On élue le "Dowtherm A" à l'hexane. On élue le produit avec un mélange à 1:1 d'hexane et de chloro- forme en trente fractions de 500 ml chacune. Les fractions de la sixième à la trentième sont rassemblées et débarrassées du solvant en donnant le produit brut sous la forme d'une substance solide humide. Le 1-oxo-lH-cyclohepténothiazolo- L3,2-aj-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (27,1 g, point de fusion 78-79 C) est obtenu par recristallisation dans le cyclohexane. On obtient le même produit en chauffant du 2-(2,2- dicarbéthoxy-éthénylamino)-cyclohepténothiazole dans le "Dowtherm A'" en effectuant l'isolement et la purification de la même manière. EXEMPLE 35 1-oxo-1H-cycloocténothiazolo-[3,2-a)-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On mélange 3,13 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-cycloocténothiazole avec 30 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 220 C pendant 2 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur du gel de silice (70 x 190 mm). On élue le "Dowtherm A" avec de l'hexane. On élue le produit avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol en quatre fractions de 125 ml. On rassem- ble les fractions, on les évapore pour obtenir une huile et on obtient, par trituration avec de l'hexane, le 1-oxo-1H-cyclo- octénothiazolo-J3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle solide (1,956 g, Rf = 0,5 par chromatographie sur couche mince de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol). 50. EXEMPLE 36 1-oxo-1H-7-méthylthiazolo-t3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On mélange 9,8 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-étheényl- amino)-4-méthylthiazole avec 50 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 220 C pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on y ajoute 50 ml d'hexane et on recueille le produit brut par filtration. Par recristalli- sation du produit brut dans l'éthanol, on obtient 4,6 g de 1- oxo-lH-7-méthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate - d'éthyle purifié fondant à 187-189- C. A titre de variante, on prépare cet ester par condensation directe du 2amino-4-méthylthiazole avec l'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle par chauffage au reflux dans le trichlorobenzène LAllen et collaborateurs, J. Org. Chem., 24, 779 (1959) J. EXEMPLE 37 1-oxo-1H-thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle On mélange 17,2 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-thiazole avec 200 ml "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 215 C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel pour obtenir une suspension. On ajoute 100 ml d'hexane et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 1-oxo-1H- thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (8,0 g, point de fusion 184-185 C). A titre de variante, on prépare cet ester par condensation directe de 2-aminothiazole avec l'éthoxy- méthylènemalonate d'éthyle par chauffage au reflux dans le trichlorobenzène LAllen et collaborateurs, J. Org. Chem., 24, 779 (1959) J. EXEMPLE 38 1-oxo-1H-6-méthylthiazolo-t3,2-aj-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On mélange 14,1 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy- éthényl)-5-méthylthiazole avec 150 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 220 C pcndant une heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute environ 300 ml 2470132' 51. d'hexane. On recueille le produit par filtration et on obtient 6,4 g de 1-oxo-lH-6-méthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle pyrifié (point de fusion 149-151 C) par recristallisation dans l'éther de diisopropyle. - A titre de variante, on prépare cet ester par condensation directe de 2amino-5-méthylthiazole avec l'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle dans du trichlorobenzène bouillant (Dunwell et collaborateurs, J. Chem. Soc., (C) 1971, 2094). EXEMPLE 39 1-oxo-l1H-6-éthylthiazolo-[3,2-aj-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On mélange 25,7 g (36 mmoles) de 2-(2,2-dicarb- éthoxy-éthénylamino)'-5-éthylthiazole, 36,2 g (172 mmoles) d'anhydride trifluoracétique et 150 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 20 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec, on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis unesolution saturée de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium, évaporée à sec et le résidu est trituré avec de l'éther de diisopropyle en donnant 17,8 g de 1-oxo-1H-6-éthylthiazolo-(3, 2-a)-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 148-150uC. Une portion du produit (5,2 g) est recristallisée dans environ 75 ml d'acétate d'éthyle en donnant une quantité additionnelle de produit purifié (4,1 g; point de fusion, 149-150 C). Analyse: C, % H, % calculé pour C11H12N203S 52,37 4,79 11,10 trouvé 52,30 4,51 11,14. EXEMPLE 40 1-oxo-1H-7-(2-méthyl-2-propyl)-thiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On mélange 32,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-4-(2-méthyl-2-propyl)-thiazole avec 400 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 230 C pendant une 52. heure. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromato- graphie sur du gel de silice (60 x 600 mm). On élue le "Dowtherm A" avec de l'hexane. On élue le produit avec du chloroforme. On recueille neuf fractions de 500 ml. Les fractions de la sixième à la neuvième sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le 1-oxo-1H-7-(2-méthyl-2-propyl)- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle (11,4 g, point de fusion 145-147 C). On obtient une quantité addition- nelle de produit (2,04 g) à partir de la cinquième fraction par évaporation jusqu'à l'obtention d'une substance solide humide que l'on triture avec du cyclohexane. On fait recris- talliser 1 g de la plus grande récolte dans du cyclohexane pour obtenir une quantité additionnelle de produit purifié (0,62 g, point de fusion 148-149 C). Analyse: C, % H % N % calculé pour C13H16N203S 55,70 5,75 9,99 trouvé 55,14 5,58 9,95. EXEMPLE 41 1-oxo-l1H-7-éthylthiazolo-(3,2-aj-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On agite 47,7 g (0,16 mole) de 2-(2,2-dicarb- éthoxy-éthénylamino)-4-éthylthiazole dans 500 ml de toluène et on ajoute 45 ml (0,32 mole) d'anhydride trifluoracétique. On observe une réaction exothermique modérée. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 26 heures, on le refroidit et on y ajoute 250 ml d'acétate d'éthyle. On extrait soigneusement le mélange avec 250 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium (dégagement d'anhydride carbonique), puis avec 250 ml de chlorure de sodium saturé, on le déshy- drate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore à sec. Le résidu est mis en suspension dans de l'éther diisopropylique et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristal- lisation du produit brut dans l'acétonitrile, on obtient le 1- oxo-1H-7-éthylthiazolo-[3,2-aj-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (10,33 g, point de fusion 175-177 C). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C11H12N203S 52,37 4,79 11,10 trouvé 52,34 4,85 11,27 53. On obtient une seconde récolte (1,58 g, point de fusion 176-178 c) à partir de l'acétonitrile constituant la liqueur-mère. EXEMPLE 42 1-oxo-4H-7-isopropylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On mélange 10 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy)-4-iso- propylthiazole avec 100 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 220uC pendant 2 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante pendant environ 16 heures et on le chauffe à nouveau à 2200C pendant encore 5 heures. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on y ajoute environ 200 ml d'hexane et on le filtre pour enlever des traces de matières insolubles. On chasse l'hexane et on chromatographie le résidu sur environ 500 g de gel de silice. On élue le "Dowtherm A" avec de l'hexane et on élue le produit avec du chloroforme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées à sec, le résidu est mis en suspen- sion dans de l'éther de diisopropyle et le produit (point de fusion 143144 C) est recueilli par filtration. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol en donnant le 1-oxo-lH- 7-isopropylthiazolo-t3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (1,49 g, point de fusion 145-147 C, résonance magné- tique nucléaire: singulets à 6 8,6 et 6 7,3 correspondant à un proton chacun et multiplets centrés à 6 4,2 et 6 1,2 correspondant respectivement à trois protons et neuf protons) EXEMPLE 43 * 1-oxo-1H-7-phénylcyclohexénothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On met en suspension 15,3 g (38,2 mmoles) de 2- (2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-6-phénylcyclohexénothiazole dans 150 ml de toluène. On ajoute 10,8 ml (76,5 mmoles) d'anhydride trifluoracétique, ce qui donne une solution claire que l'on fait refluer pendant 16 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue 54. à 150 ml avec de l'acétate d'éthyle, on l'extrait deux fois avec 150 ml de carbonate de potassium à 5 % et une fois avec ml de chlorure de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore à sec. Le résidu solide est recristallisé dans l'acétonitrile en donnant le 1- oxo-1H-7-phénylcyclohexénothiazolo-13,2aj-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (9,89 g, point de fusion 160-161,50C). EXEMPLE 44 1-oxo-lH-7-méthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a J-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle On dissout 40,2 g (0,119 mole) de 2-(2,2-dicarb- éthoxy-éthénylamino)-6-méthylcyclohexénothiazole dans 400 ml de toluène. On ajoute 33,5 ml (0,237 mole) d'anhydride trifluoracétique, ce qui provoque une réaction légèrement exothermique. On fait refluer le mélange réactionnel pendant environ 16 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le dilue avec 400 ml d'acétate d'éthyle, puis on l'extrait deux fois avec 400 ml de carbonate de potassium 1N et avec 400 ml de chlorure de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore à sec. Par recristallisation dans du cyclohexane contenant une petite quantité d'acétate d'éthyle, on obtient 29,3 g de 1-oxo-IH-7- - méthyl-cyclohexénothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié fondant à 127-129 C. EXEMPLE 45 1-oxo-l1H-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-t3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle On dissout 13 g (36,9 mmoles) de 2-(2,2-dicarb- éthoxy-éthénylamino)-6,6-diméthylthiazole dans 130 ml de toluène. On ajoute 10,4 ml (73,6 mmoles) d'anhydride tri- fluoracétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on l'extrait deux fois avec 130 ml de bicarbonate de sodium saturé et une fois avec 150 ml de chlorure de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et 5.5. on l'évapore à sec. Par recristallisation dans l'hexane, on obtient 9,40 g de 1-oxo-lH-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo- L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié fondant à 92-940C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C15H16N203S 58,80 5,92 9,14 trouvé 58,93 5,48 9,01. EXEMPLE 46 1-oxo-IH-7-(2-butyl)-thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d 'éthyle On mélange 17,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthényl- amino)-4-(2-butyl)-thiazole avec 175 ml de "Dowtherm A" et on chauffe le mélange à 225 C pendant 2 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur du gel de silice (60x600 mm). On élue le "Dowtherm A" à l'hexane. On élue le produit avec un mélange de chloroforme et d'hexane à 2:1. Les fractions 4 à 8 (500 ml chacune) sont rassemblées et évaporées en donnant une huile qui est reprise dans environ 400 ml d'hexane chaud, la solution est traitée avec du charbon de bois et elle est refroidie en donnant 2,12 g de 1-oxo-l1H-7-(2-butyl)-thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle cristallin fondant à 105,5-108 C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C13H1603N2S 55,70 5,75 9,99 trouvé 55,82 5,40 10,22. EXEMPLE 47 Acide 1-oxo-1H-6,7-diméthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylique On chauffe 1,41 g de 1-oxo-1H-6,7-diméthyl- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain- marie bouillant avec 20 ml d'acide bromhydrique à 48 % pendant 1 heure. La dissolution a lieu en quelques minutes et les matières solides commencent à se former à la fin de la période de réaction. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit est recueilli par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide 1-oxo-1H-6,7-diméthylthiazolo- 2470132! 56. (3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique purifié (508 mg, point de fusion 189-190 C). Analyse: CI % H % N, % calculé pour C9H803N2S 48,21 3,60 12,49 ion de masse: 224 trouvé 48,21 3,68 12,44 ion de masse: 224. EXEMPLE 48 Acide 1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-(3,2-ai- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe au bain-marie bouillant 971 mg de 1- oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 15 ml d'acide bromhydrique à 48 %. La dissolu- tion a lieu presque immédiatement. On continue de chauffer pendant 2 heures et demie, et à ce stade, on refroidit le mélange réactionnel, ce qui donne un produit sous la forme d'une substance solide apte à être filtrée. Par recristal- lisation du produit brut dans l'alcool isopropylique, on obtient l'acide 1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-13,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique purifié (354 mg, point de fusion 201-202oC). Analyse: C % H, % N, % calculé pour C10H1003N2S 50,41 4,23 11,76 trouvé 50,28 4,26 11,80. EXEMPLE 49 Acide 1-oxo-1H-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine 2-carboxylique On chauffe au bain-marie bouillant 1,33 g de 1- oxo-1H-6-éthyl-7-méthylthiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 10 ml d'acide bromhydrique à 48 % pendant minutes et, à ce stade, une substance solide commence à se former. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient l'acide 1-oxo-1H-6-éthyl- 7-méthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique purifié (596 mg, point de fusion 174-176 C. 57. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C10H1003N2S 50,41 4,23 11,76 trouvé 50,44 4,22 11,82. EXEMPLE 50 Acide 1-oxo-1H-6,7-diéthylthiazolo-t3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 19,2 g de 1-oxo-1H-6,7-diéthyl- thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle à 85 C pendant une heure avec de l'acide bromhydrique aqueux à 48 %. On observe un dégagement de gaz (vraisemblablement du à la décarboxylation du produit). Le mélange réactionnel est refroidi et rendu alcalin par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré et le composé de départ n'ayant pas réagi et les impuretés sont éliminées par extraction à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à l'acide acétique et le produit solide est recueilli par filtration. Le produit brut est recristallisé dans l'alcool isopropylique, ce qui donne ,4 g de produit partiellement purifié, en deux récoltes. La matière partiellement purifiée (2,5 g) est recristallisée une seconde fois dans l'alcool isopropylique, ce qui donne l'acide 1-oxo-1H-6,7-diéthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxyliqui purifié (1,6 g, point de fusion 104-106 C (trouble)J). Analyse: C, % H, % NF % calculé pour C11H1203N2S 52,37 4,79 11,10 trouvé 52,31 4,79 11,16. EXEMPLE 51 Acide 1-oxo-1H-cyclopenténothiazolo-t3,2-aj- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 1,3 g de 1-oxo-1H-cyclopenténo- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 15 ml d'acide bromhydrique à 48 % au bain-marie bouillant pendant minutes. La dissolution a lieu au bout d'environ 5 minutes; une substance solide commence à se former vers la fin de la période de chauffage. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 58. 0,51 g d'acide 1-oxo-1H-cyclopenténothiazolo-(3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique purifié (point de fusion 202- 203,5 C). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C10H803N2S 50,84 3,41 11,86 trouvé 50,42 3,57 11,65. - Les sels de sodium et de potassium sont obtenus par dissolution de l'acide libre dans l'eau avec un équivalent- de l'hydroxyde convenablement choisi et évaporation de t'eau. sous vide ou lyophilisation. Le sel de N-méthylmorpholine est préparé par dissolution de l'acide dans le chlorure de méthylène avec un léger excès de N-méthylmorpholine et évaporation à -sec ou précipitation du sel par refroidissement et addition d'hexane. EXEMPLE 52 Acide 1-oxo-1H-cyclohexénothiazolo-(3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 2,8 g de 1-oxo-1H-cyclohexénothiazolo- 13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 30 ml d'acide bromhydrique à 48 %. La disso- lution a lieu quelques minutes après le début du chauffage; la précipitation du produit commence vers la fin de la période de réaction. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace et on isole par filtration 1,66 g d'acide 1-oxo-1H- cyclohexénothiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique fondant à 188-189 C. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,38 g de produit ayant le même point de fusion. A titre de variante, on prépare ce produit en agitant 22,3 g de l'ester éthylique avec 223 ml d'acide bromhydrique à 48 % dans un récipient à basse pression. La dissolution a lieu à 65-70 C. Le mélange réactionnel est chauffé en une période de 40 minutes à une température maxi- male de 85 C et à une pression manométrique maximale de 49 kPa. Le mélange réactionnel est refroidi à 45uC, la pression est détendue, le mélange est refroidi à 5 C, agité pendant une heure et le produit relativement pur est recueilli directement par filtration (12,4 g, point de fusion 192- 194WC) 59. Le sel de sodium est préparé par dissolution de l'acide dans du méthanol avec un équivalent de méthylate de sodium et évaporation à sec ou précipitation du sel par refroidissement et addition d'hexane. EXEMPLE 53 Acide 1-oxo-1H-cyclohepténothiazolo-3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 5,8 g de 1-oxo-1H-cyclohepténo- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle pendant minutes au bain-marie bouillant avec 50 ml d'acide bromhy- drique. On verse le mélange réactionnel dans de la glace, on agite et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide 1-oxo- 1H-cyclohepténothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique purifié (2,63 g, point de fusion 162-163 C). Analyse: C, % H, % calculé pour C12H12N302S 54,53 4,58 10,60 ion de masse: 264 trouvé 54,72 4,73 10,88 ion de masse: 264. On prépare les sels d'amines par addition d'un équivalent d'une amine à une solution éthanolique tiède de l'acide, puis refroidissement, concentration ou addition d'hexane. EXEMPLE 54 Acide 1-oxo-1H-cycloocténothiazolo-[3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe- 1,23 g de 1-oxo-1H-cycloocténo- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle dans un bain d'huile avec 30 ml d'acide bromhydrique à 48 %, à 90uC pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on ajuste son pH à 1,5 et on extrait le produit dans 13acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, puis avec du chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant une huile. L'huile est redissoute dans de l'acétate d'éthyle et le 24701-32 i 60. produit est extrait dans de l'hydroxyde de potassium 1N. La solution basique est réacidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3N et le produit est réextrait dans l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est extraite à l'eau, puis avec du chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et évaporée à sec en donnant 308 mg d'acide 1-oxo-lH-cyclohepténothiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylique (Rf = 0,6 par chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, du chloroforme additionné de 1 % d'éthanol). La méthodologie des exemples 47 à 53 est utilisée pour convertir les 1-oxo-lH-thiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylates alkyliques correspondants de l'exemple 31 en les acides suivants: - acide 1-oxo-lH-6-méthyl-7-éthylthiazolo-13,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylique, - acide 1-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylique, - acide 1-oxo-lH-7-pentylthiazolo-(3,2-a)-pyrimidine-2- carboxylique, - acide 1-oxo-lH-6-éthyl-7-propylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylique, - acide 1-oxo-lH-6,7-diisopropylthiazolo-J3,2-a]-pyrimidine- 2-carboxylique, - acide 1-oxo-lH-6-propylthiazolo-(3,2-aj-pyrimidine-2- carboxylique, - acide 1-oxo-1H-6-isopropylthiazolo-43,2-aj-pyrimidine-2- carboxylique, - acide 1-oxo-lH-6-pentylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylique, - acide 1-oxo-lH-6-phénylcyclopenténothiazolo-13,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique, - - acide 1-oxo-lH-6,8-diméthylcyclohexénothiazolo-(3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique, - acide 1-oxo-lH-8-méthylcycloocténothiazolo-[3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique, et - acide 1-oxo-1H-6,8,8-triméthylcyclopenténothiazolo-3,2-aj- pyrimidine-2-carboxylique. 24; 61. EXEMPLE 55 Acide 1-oxo-1H-7-méthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylique On chauffe 3,1 g de 1-oxo-1H-7-méthylthiazolo- L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 50 ml d'acide bromhydrique à 48 %. La disso- lution a lieu en 5 minutes. Après une période de chauffage d'environ 15minutes, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration le produit qui précipite. Par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 1,4 g d'acide 1-oxo-1H-7-méthylthiazolo-(3,2-aj-pyrimidine-2- carboxylique purifié fondant à 265vC en se décomposant. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C8H603N2S 45,71 2,88 13,33 trouvé 45,57 3,04 13,40. EXEMPLE 56 Acide 1-oxo-1H-thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique On chauffe pendant 20 minutes au bain-marie bouillant 7,5 g de 1-oxo-1H-thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylate d'éthyle avec 80 ml d'acide bromhydrique à 48 %. La dissolution a lieu en 5 minutes et la précipitation d'une substance solide commence quelques minutes plus tard. Le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace et le produit brut est recueilli par filtration. On obtient 4,66 g d'acide 1-oxo-1H-thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2carboxylique purifié fondant à 276 C en se décomposant. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C7H403N2S 42,86 2,06 14,28 trouvé 42,71 2,21 14,32. A titre de variante, on peut préparer cet acide à partir du m me composé intermédiaire par chauffage au reflux dans un excès d'acide chlorhydrique 2N LAllen et collabora- teurs, J. Org. Chem., 24, 779 (1959) J. 2470132 1 62. EXEMPLE 57 Acide 1-oxo-1H-6-méthylthiazolo-[3,2-aj- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 5,96 g de 1-oxo-1H-6-méthylthiazolo- L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant pendant 1 heure avec 60 ml d'acide bromhydrique à 48 %. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace et on recueille le produit brut par filtration, et on le lave avec de l'alcool isopropylique et de l'éther. Par recristal- lisation du produit brut dans le diméthylformamide, on obtient 3,73 g d'acide 1-oxo-1H-6-méthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylique purifié fondant à 246-248 C en se décomposant. Analyse: C, % Hl % N, % calculé pour C8H603N2S 45,71 2,88 13,33 trouvé 45,87 2,94 13,47. A titre de variante, on prépare l'acide à partir du même composé intermédiaire par chauffage au reflux dans de l'acide chlorhydrique 2N (Dunwell et collaborateurs, J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094). EXEMPLE 58 Acide 1-oxo-1H-6-éthylthiazolo-(3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 12,6 g de 1-oxo-1H-6-éthylthiazolo- 13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 125 ml d'acide bromhydrique à 48 %. La disso- lution a lieu en quelques minutes. Au bout de 10 minutes, une substance solide commence à se former. On continue de chauffer pendant une période totale de 40 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration 10,1 g de produit brut. Par recristallisation de 2,32 g de produit brut (prélevés sur les 6,8 g de produit recueilli dans une tenta- tive de recristallisation dans l'acide acétique) dans l'alcool isopropylique, on obtient 1,85 g d'acide 1-oxo-1H-6-éthyl- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique purifié fondant à 162-163 C. Analyse:C, % H, % N, % calculé pour C9H 0 N S 48,21 3,60 12,49 9v 48,1 3, 12,42 trouvé 48,17 3,73 12,42. 63. EXEMPLE 59 Acide 1-oxo-1H-7-(2-méthyl-2-propyl)-thiazolo-[3,2-aJ pyrimidine-2carboxylique On chauffe au bain-marie bouillant pendant 6 heures 5,6 g de 1-oxo-1H-7-(2-méthyl-2-propyl)-thiazolo- (3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 60 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Après une période d'environ 10 minutes, avant la dissolution totale de l'ester, le mélange réactionnel devient très épais. A la fin de la période de chauffage, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'acide acé- tique et déshydratation sur du diméthylformamide, on obtient l'acide 1-oxo-1H-7-(2-méthyl-2-propyl)-thiazolo-L3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique purifié (3,33 g, point de fusion, 241-242 C (décomposition) ". Analyse: C, % Hl % N, % calculé pour C11H1203N2S 52,37 4,79 1110 trouvé 52,45 4,82 11,26. EXEMPLE 60 - Acide 1-oxo-1H-7-éthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylique On chauffe 1,5 g de 1-oxo-1H-7-éthylthiazolo- 13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 15 ml d'acide bromhydrique à 48 % pendant minutes. La dissolution s'effectue en 5 minutes et, au bout de 10 minutes, une substance solide commence à précipiter. A la fin de la période de réaction, on laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le dilue avec environ 25 ml d'eau et on recueille le produit brut par filtration. Le produit brut est partiellement purifié par dissolution dans du carbonate de potassium 1N et reprécipitation par acidification avec de l'acide chlorhydrique 3N. Par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient l'acide 1-oxo-1H-7-éthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxylique purifié (594 mg, point de fusion 206-209 C). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C9H8N203S 48,21 3,60 12,49 trouvé 48,01 3,69 12,50. 64. EXEMPLE 61 Acide 1-oxo-1H-7-isopropylthiazolo-(3,2-aj- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 909 mg de 1-oxo-1H-7-isopropyl- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain- marie bouillant avec 10 ml d'acide bromhydrique à 48 % pendant minutes. En 5 minutes, la dissolution est totale; le produit commence à précipiter au bout de 10 minutes. Après la période de chauffage, on laisse refroidir le mélange réaction- nel à la température ambiante et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide 1-oxo-1H-7-isopropylthiazolo-[3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique purifié (538 mg, point de fusion 216-217 C) EXEMPLE 62 Acide 1-oxo-1H-7-phénylcyclohexénothiazolo-(3,2-al- *pyrimidine-2-carboxylique On chauffe 9,8 g de 1-oxo-1H-7-phénylcyclohexéno- thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au reflux avec 200 ml d'acide bromhydrique à 48 % pendant 20 minutes; la dissolution a lieu au bout d'environ 10 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 2,25 g d'acide 1-oxo-1H-7-phénylcyclo- hexénothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique purifié fondant à 224-226 C. Analyse: C, % H, % NI % calculé pour C17H14N203S 62,56 4,32 8,58 trouvé 62,26 4,11 8,52. Une seconde récolte est obtenue à partir de la liqueur-mère (704 mg, point de. fusion 217-220C). EXEMPLE 63 Acide 1-oxo-1H-7-méthylcyclohexénothiazolo-t3,2-a)- pyrimidine-2-carboxylique On chauffe au bain-marie bouillant pendant minutes 27,5 g de 1-oxo-1H-7-méthylcyclohexénothiazolo- 247013: 65. (3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 275 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Au bout de 10 minutes, on obtient une solution claire; la précipitation du produit débute au bout de 15 minutes. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille le produit brut (14,9 g, point de fusion 181,5-183,5 C) par filtration, avec lavage à l'eau. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient l'acide 1-oxo-1H-7-méthylcyclohexénothiazolo-L3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique purifié (10,1 g, point de fusion 183,5-185,5 C). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C12H12N203S 54,53 4,58 10,60 trouvé 54,41 4,28 10,58. On obtient une seconde récolte par addition d'eau à la liqueur-mère formée du diméthylformamide (3,11 g, point de fusion 182-184 C). EXEMPLE 64 Acide 1-oxo-1H-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-13,2-aJ- pyrimidine-2-carboxylique On mélange 7,9 g de 1-oxo-1H-7,7-diméthylcyclo- hexénothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 50 minutes. Avant la fin de la dissolution de l'ester, l'acide commence à précipiter. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec environ ml d'eau et on recueille par filtration 6,7 g de produit brut qu'on lave avec un petit volume d'eau. Par recristal- lisation du produit brut dans l'éthanol, on obtient l'acide 1- oxo-1H-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-ce boxylique purifié (4,7 g, point de fusion 197-198 C). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C13H14N203S 56,10 5,07 10,06 trouvé 55,85 4,84 10,14. 2470132 1 66. EXEMPLE 65 Acide 1-oxo-1H-7-(2-butyl)-thiazolo-t3,2-a_- pyrimidine-2-carboxylique On mélange 2,0 g de 1-oxo-1H-7-(2-butyl)- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 20 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe le mélange au bain- marie bouillant pendant 25 minutes. La dissolution s'effectue en 5 minutes; la précipitation du produit débute au bout de minutes. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec environ 40 ml d'eau et on recueille par filtration 1,3 g de produit brut (fondant à 191-194 C) en effectuant un lavage avec un petit volume d'eau. Par recristallisation du produit brut dans de l'acétate d'éthyle contenant une petite quantité d'éthanol, on obtient l'acide 1-oxo-1H-7-(2-butyl)-thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxylique purifié (606 mg, point de fusion 194-197 C). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C11H12N203S 52,37 4,79 11,10 trouvé 52,20 4,48 11,11. L'acétate d'éthyle constituant la liqueur-mère est concentré en donnant une petite quantité d'une seconde récolte. EXEMPLE 66 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-diméthylthiazolo- L3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide On dissout 367 mg (1,6 mmole) d'acide 1-oxo-1H- 6,7-diméthylthiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique dans 3 ml de diméthylformamide en chauffant au bain-marie bouillant. On ajoute 292 mg (1,8 mmole) de 1,1-carbonyldi- imidazole. On observe un dégagement immédiat de gaz. Aussitôt que le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 143 mg (1,8 mmole) de 5aminotétrazole. La dissolution a lieu et la substance solide se forme à nouveau. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristallisation du produit brut dans le diméthylformamide, on obtient 336 mg de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1lH-6,7-diméthyl- thiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au- dessus de 317 C. 67. Analyse: C, % H. % N. % calculé pour C10H902N7S 41,23 3,11 33,66 trouvé 41,52 3,40 33,47. EXEMPLE 67 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo- [3,2-a)-pyrimidine-2-carboxamide On dissout 238 mg (1,0 mmole) d'acide 1-oxo-1H-6- méthyl-7-éthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique dans 5 ml de diméthylformamide et on chauffe la solution au bain- marie bouillant. On ajoute 178 mg (1,1 mmole) de 1,1- carbonyldiimidazole. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 93,5 mg (1,1 mmole) de 5-aminotétrazole. Une substance solide commence à précipiter au bout d'environ 15 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré en donnant 227 mg de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-L3,2- aJ-pyrimidine-2-carboxamide fondant au-dessus de 310 C. Analyse: C, % Hl % N, % calculé pour C11H1102N7S 43,27 3,63 32,11 trouvé 43,20 3,72 31,88. EXEMPLE 68 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-éthyl-7-méthylthiazolo- 13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On dissout 476 mg (2,0 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- 6-éthyl-7-méthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique dans du diméthylformamide au bain-marie bouillant. On ajoute 357 mg (2,2 mmoles) de 1,1-dicarbonylimidazole à la solution chaude; un dégagement de gaz a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 187 mg (2,2 mmoles) de 5-amino- tétrazole. En quelques minutes, une substance solide commence à se former. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristalli- Àsation dans le diméthylformamide, on obtient 388 mg de N-(5- tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine- 2-carboxamide purifié fondant à 303 C en se décomposant. Analyse: C, % H. % N % calculé pour C11Hl02N7S 43,3 3,6 32,1 trouvé 43,6 3,9 3213. 2470132 1 68. EXEMPLE 69 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-diéthylthiazolo- [3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 2,52 g (10 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- 6,7-diéthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 1,78 g (11 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 15 ml de diméthylformamide et on chauffe au bain-marie bouillant. On assiste à un dégagement de gaz et à une dissolution. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 1,13 g (11 mmoles) de 5-aminotétrazole et on continue de chauffer pendant minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration le produit brut précipité. Par recristallisation du produit brut dans l'acide acétique, on obtient 1,11 g de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-diéthyl- thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 283 C en se décomposant. Analyse: - C, % H% N, % calculé pour C12H1302N7S 45,13 4,10 30,70 ion de masse: 319 trouvé 45,18 4,24 30,52 ion de masse: 319 EXEMPLE 70 - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-cyclopenténothiazolo- [3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 378 mg (16 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- cyclopenténothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 285 mg (17,6 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant; on assiste à une dissolution et à un dégagement de gaz. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 150 mg (17,6 mmoles) de 5-aminotétrazole; en quelques minutes, le produit commence à précipiter. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 313 mg de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-cyclopenténothiazolo- (3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 310 C. 24701 3 69. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C11H902N7S 43,6 3,0 32,3 trouvé 43,6 3,3 32,0. EXEMPLE 71 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH-cyclohexénothiazolo- (3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On dissout 0,5 g (2 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- cyclohexénothiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 0,36 g (2,2 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 3 ml de diméthylformamide à la température ambiante; on assiste à la dissolution et à un dégagement de gaz. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on chauffe le mélange réactionnel au bain- marie bouillant, période pendant laquelle on note un nouveau dégagement de gaz. On ajoute à la solution chaude 0,19 g (2,2 mmoles) de 5aminotétrazole. En quelques minutes, la précipitation du produit débute. Le-mélange réactionnel est refroidi et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristallisation du produit brut, on obtient le N-(5-tétra- zolyl)-1-oxo-1H-cyclohexénothiazolo-(3,2-a)-pyrimidine-2-carbo amide purifié (319 mg, point de fusion 310 C (décomposition) J. Analyse: C, % Hl % N, % calculé pour C12H1102N7S 45,42 3,49 - 30,90 trouvé 45,59 3,62 30,44. A titre de variante, on dissout l'acide (2,07 g) dans 40 ml de chlorure de méthylène et 1,74 ml de triéthyl- amine à 0 Co On ajoute en 20 minutes 0,85 ml de chloroformiate d'éthyle dans 8,1 ml de chlorure de méthylène tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre 0 et 5 C. Après avoir maintenu la température à 0-5 C pendant minutes, on ajoute 0,87 g de 5-aminotétrazole dans 8,1 ml de diméthylacétamide et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20 C en 25 minutes, puis on le maintient à cette température pendant 90 minutes. On recueille le produit par filtration (2,0 g, point de fusion 308-3107C). Le produit préparé de cette manière (3,9 g) est recristallisé dans le diméthylacétamide, ce qui donne 3,1 g de N-(5-tétrazolyl)-1- oxo-1H-cyclohexénothiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 314-315uC. 2470132 i 70. Le sel de sodium de cet amide est préparé par dissolution de 5,5 g (17,3 mmoles) de l'amide dans 44 ml d'eau et 17,3 ml (17,3 mmoles) d'hydroxyde de sodium 1H normalisé par agitation pendant 30 minutes (pH 11,0). La solution est clarifiée et le sel de sodium est précipité par l'addition de ml d'acétone. La suspension est refroidie à 5 C, granulée pendant 3 heures et le sel de sodium.(4,9 g) est recueilli par filtration et lavée à l'acétone froide. Ce sel de sodium (100 mg en suspension dans 1 ml d'eau) a, un pH de 10,22. Le sel de sodium est recristallisé par dissolution de 2,3-g-de ce sel dans 23 ml d'eau à 60 C. La solution claire est refroidie en 1 heure à 5 C et granulée à cette température pendant - 1 heure. Le sel de sodium (1,68 g) est recueilli par filtra- tion. Le pH de 100 mg de sel de sodium recristallisé dans 1 ml d'eau est égal à 8,80. Analyse HO Perte de boids Eauivalent de au séchage neutralisation Calculé pour C12Ho10O2N7SNa.3H20 13,7 13,7 393 Trouvé 13,43 13,8 391 Dans le procédé à l'anhydride mixte décrit ci- dessus, des quantités équivalentes de chloroformiate de méthyle, de chloroformiate de propyle, de chloroformiate d'isopropyle, de chloroformiate de butyle, de chloroformiate de tertiobutyle, de chloroformiate de pentyle, de chlorofor- miate de phényle ou de chloroformiate de benzyle sont utilisées à la place du chloroformiate d'éthyle en donnant des résultats sensiblement similaires. De même, des quantités équivalentes des autres acides décrits dans les exemples 47 à 65 sont amenées à réagir avec des chloroformiates, puis avec le 5-aminotétrazole en donnant les N-(5-tétrazolyl)-amides correspondants. EXEMPLE 72 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-l1H-cyclohepténothiazolo- [3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 2,1 g (8 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- cyclopenténothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 1,4 g (8,8 mmoles) de 1,1-carbonyldiimidazole avec 15 ml de 71. diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 0,86 g (8,8 mmoles) de monohydrate de 5aminotétrazole. Une substance solide se forme en 5 minutes. Après une période additionnelle de chauffage de 30 minutes, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit par filtration. Par recristallisation du produit brut dans le diméthyl- formamide, on obtient 1,61 g de N-(5-tétrazolyl)-1l-oxo-1H- cyclohepténothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 295-296 C en se décomposant. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C13H1302N7S 47,12 3,95 29,59 trouvé 47,10 4,11 29,72. EXEMPLE 73 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-cycloocténothiazolo- (3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide On dissout 308 mg (1,1 mmole) d'acide 1-oxo-1H- cycloocténothiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique dans 10 ml de diméthylformamide et on chauffe la solution au bain- marie bouillant. On ajoute 196 mg (1,21 mmole) de 1,1'- carbonyldiimidazole. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 103 mg (1,21 mmole) de 5-aminotétrazole. On chauffe le mélange réactionnel pendant 10 minutes, période pendant laquelle une substance solide commence à précipiter. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthyl- formamide, on obtient 183 mg de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH- cycloocténothiazolo-(3,2-a-)-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 310 C en se décomposant. Analyse: C, % H, % N. % calculé pour C14H1502N7S 48,69 4,38 28,39 trouvé 49,01 4,63 27,35 2470132 1 72. EXEMPLE 74 N-(5-fétrazolYl)-l1-oxo-l1H-7-méthylthiazolo- [3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On ajoute 0,91 g (4,3 mmoles) d'acide 1-oxo-1H-7- méthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 0,89 g (5,5 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole à 5 ml de diméthyl- formamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 0,47 g (5,5 mmoles) de 5aminotétrazole. Avant que la dissolution totale n'ait été obtenue, une nouvelle substance solide commence à précipiter. Au bout de quelques minutes, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthyl- formamide, on obtient 1,0 g de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-7- méthylthiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 310 C. Analyse: C % Hl % N. % calculé pour C9H702N7S 38,99 2,54 35,36 trouvé 38,97 2,73 34,97. EXEMPLE 75 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-thiazolo- [3,2-a)-pyrimidine-2-carboxamide On dissout 1,96 g -(10 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique dans 20 ml de. diméthylformamide au bain-marie bouillant. On ajoute 1,78 g (11,0 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole. Lorsque le déga- gement de gaz a cessé, on ajoute 1,13 g (11 mmoles) de mono- hydrate de 5-aminotétrazole. Une substance solide se forme en moins de 1 minute. Après chauffage pendant encore 15 minutes, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthyl- formamide, on obtient 1,8 g de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H- thiazolo-[(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au- dessus de 315 C. Analyse: C, % Hl % N.% calculé pour C8H502N7S 36,50 1,91 37,25 trouvé - 36,62 2,26 37,72. 24701, 73. EXEMPLE 76 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-méthylthiazolo- (3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 2,10 g (10 mmoles) d'acide 1-oxo-1H-6- méthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 1,78 g (11 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 15 ml de dimé- thylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Il s'ensuit un dégagement de gaz et la dissolution s'effectue. Lorsque le dégagement de gaz est terminé, on ajoute 1,13 g (11 mmoles) de 5-aminotétrazole monohydraté. Une substance solide se forme en moins de 1 minute. Après chauffage pendant 5 minutes, on refroidit le mélange réaction- nel. On obtient par filtration 2,33 g de N-(5-tétrazolyl)-1- oxo-1H-6-méthylthiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide fondant au-dessus de 318 C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C9H702N7S 38,99 2,54 35,36 trouvé 39,35 3,00 35,06. EXEMPLE 77 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-éthylthiazolo- L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 4,48 g (20 mmoles) d'acide 1-oxo-1H-6- éthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 3,57 g (22 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 20 ml de dimé- thylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. On note un dégagement de gaz et la dissolution a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 2,27 g (22 mmoles) de 5-aminotétrazole monohydraté. Une substance solide se forme en 1 minute. On chauffe le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes, on le refroidit et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 4,7 g de N-(5-tétrazolyl)-1- *oxo-1H-6-éthylthiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide fondant à 274 C en se décomposant. Analyse: C, % H % N, % calculé pour C10H902N7S 41,23 3,11 33,66 trouvé 41,41 3,30 33,84. 2470132 i1 74. EXEMPLE 78 N-(5-tétrazolyl) -1-oxo-1H-7-(2-méthyl-2-propyl)-thiazolo- t 3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 2,52 g (10 mmoles) d'acide 1-oxo-1H-7- (2-méthyl-2-propyl)-thiazolo-L3,2-aJ3-pyrimidine-2-carboxylique et 1,78 g (11 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 15 ml de diméthylformamide et on chauffe au bain-marie bouillant. On note un dégagement de gaz et la dissolution a lieu; une matière solide se forme en quelques minutes. On continue de chauffer pendant une période totale d'environ 10 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans du diméthyl- formamide, on obtient 1,62 g de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lIH-7- (2-méthyl-2-propyl)-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 280 C en se décomposant. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C12H1302N7S 45,13 4,10 30,70 trouvé 45,22 4,40 30,05. EXEMPLE 79 N-(5-tétrazolyl)-1l-oxo-1H-7-éthylthiazolo- [3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 502,5 mg (2,24 mmoles) d'acide 1-oxo- 1H-7-éthylthiazolo-L3,2-aj-pyrimidine-2-carboxylique et 399,7 mg (2,46 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. La dissolution a lieu et un gaz se dégage. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 253,0 mg (2,45 mmoles) de 5-aminotétrazole monohydraté. On obtient ainsi une solution claire; au bout de 2 minutes, une substance solide commence à précipiter. On chauffe le mélange pendant encore 20 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante et on recueille le produit brut par filtration. Par recristalli- sation dans le diméthylformamide, on obtient 486,8 mg de N-(5- tétrazolyl)-1-oxo-1H-7-éthylthiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2-carbox- amide purifié fondant à 261-262 C en se décomposant. 75. Analyse: C, % H, % NI % calculé pour C10H9N702S 41,23 3,11 33,66 ion de masse: 291 trouvé 41,35 3,31 33,55 ion de masse: 291. *EXEMPLE 80 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-7-isopropylthiazolo- [3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 537 mg (2,25 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- 7-isopropylthiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 401 mg (2,47 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe leP mélange au bain-marie bouillant. La dissolution a lieu et un gaz se dégage. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 255 mg (2,. 47 mmoles) de 5-aminotétrazole monohydraté. La précipitation du produit commence immédiatement. On continue de chauffer pendant minutes, puis on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristalli- sation dans le diméthylformamide, on obtient 328 mg de N-(5- tétrazolyl)-1-oxo-1H-7-isopropylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxamide purifié fondant au-dessus de 300 C. Analyse: C, % H, % N % calculé pour C11H1102N7S 43,27 3,63 32,11 trouvé 43,34 3,76 31,82. EXEMPLE 81 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-7-phénylcyclohexénothiazolo- (3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 980 mg (3,0 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- 7-phénylcyclohexénothiazolo-3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 320 mg (3, 1 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 12 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 496 mg (3,1 mmoles) de 5-aminotétrazole monohydraté. Au bout de 10 minutes, le produit commence a précipiter.Après une période totale de chauffage de 1 heure, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille 2470132 1 76. par filtration 312 mg de produit brut. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 131,5 mg de N-(5- tétrazolyl)-1-oxo-1H-7-phénylcyclohexénothiazolo-(3,2-aJ-pyri- midine-2-darboxamide purifié fondant au-dessus de 300 C. Analyse: C, % H. % N, % calculé pour C18H1502N7S 54,95 3,84 24,92 trouvé 54,38 3,93 24,61. EXEMPLE 82 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH-7-méthylcyclohexénothiazolo- [3,2-a)-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 1,0 g (3,78 mmoles) d'acide 1-oxo-lH- 7-méthylcyclohexénothiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 675 mg (4,16 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 6 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Un gaz se dégage et la dissolution a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 429 mg (4,16 mmoles) de 5-aminotétrazole et on continue de chauffer. Au bout de quelques minutes, un précipité commence à se former. Au bout de 30 minutes, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut (fondant au-dessus de 300 C) par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 980 mg de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH-7-méthylcyclo- hexénothiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 300 C. Analyse: C % H, % N, % calculé pour C13H1302N7S 47,12 3,95 29,59 trouvé 47,32 4,18 29,60. EXEMPLE 83 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo- 13,2-al-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 558 mg (2,0 mmoles) d'acide 1-oxo-lH- 7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-L3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 357 mg (2,2 mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant; un gaz se dégage et la dissolution a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 227 mg (2,2 mmoles) de 77. -aminotétrazole monohydraté. et on continue de chauffer pendant 20 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration (561 mg, point de fusion supérieur à 300 C). Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 469 mg de N-(5-tétrazolyl)-1- oxo-1H-7,7diméthylthiazolo-L3,2-aj-pyrimidine-2-carboxamide purifié (469 mg, point de fusion supérieur à 300WC). Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C14H1502N7S 48,69 4,38 28,39 trouvé 48,80 4,18 28,42. EXEMPLE 84 N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-7-(2-butyl)-thiazolo- [3,2-aj-pyrimidine-2-carboxamide On mélange 379 mg (1,5 mmoles) d'acide 1-oxo-1H- 7-(2-butyl)-thiazolo-(3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique et 270 mg (1,66 mmole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 3 ml de diméthylformamide et on chauffe au bain-marie bouillant. Un gaz se dégage et la dissolution se produit. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 170 mg (1,65 mmole) de 5- aminotétrazole monohydraté et le mélange, qui commence à former un précipité au bout de quelques minutes, est chauffé pendant 20 minutes. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante et on recueille le produit brut par filtration. On obtient par recr-istallisation 247 mg de N-(5- tétrazolyl)-1-oxo-1H-7-(2-butyl)-thiazolo-t3,2-aJ-pyrimidine- carboxamide purifié fondant au-dessus de 300 C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C12H1302N7S 45,13 4,10 30,70 trouvé 45,12 4,05 30,68. EXEMPLE 85 En suivant le mode opératoire des exemples 66 à 84, on prépare les composés suivants à partir des acides 1- oxo-1H-thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxyliques correspondants: - N-(5tétrazolyl)-1-oxo-lH-7-pentylthiazolo-[3,2-aj-pyrimidi: 2-carboxamide, 2470132 1 78. - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-éthyl-7-propylthiazolo-(3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxamide, - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-diisopropylthiazolo-[3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxamide, - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH-6-propylthiazolo-t3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxamide, - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-isopropylthiazolo-13,2-aJ- pyrimidine-2-carboxamide, - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6-pentylthiazolo-[(3,2-aJ- pyrimidine-2-carboxamide, - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH-6-phénylcyclopenténothiazolo- 13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide, - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6,8-diméthylcyclohexénothiazolo- 13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide, - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-l1H-8méthylcycloocténothiazolo-: 13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide, et - N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H-6,8,8-triméthylcyclopenténométhyl- thiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide. EXEMPLE 86 Capsules On prépare des capsules en mélangeant les ingré- dients suivants dans les proportions indiquées en poids: - Carbonate de calcium, U.S.P. 17,6 - Phosphate dicalcique 18,8 - Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2 - Lactose, U.S.P. 5,2 - Fécule de pomme de terre 5, 2 - Stéarate de magnésium A 0,8 - Stéarate de magnésium B 0,35 et en ajoutant une quantité suffisante de trihydrate de N-(5- tétrazolyl)-1l-oxo-1H-cyclohexénothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2- carboxamide sodique pour former des capsules contenant 10, 25 et 50 mg d'ingrédient actif (poids équivalents à la forme non- sel non solvatée) par capsule. Les compositions peuvent être chargées dans des capsules classiques en gélatine dure en quantité de 350 mg par capsule. On prépare de la même maniere des capsules conte- nant 2,0 mg et 6,0 mg î'ingrédient actif et renfermant 300 ig des mélanges suivants par capsule: 79. Ingrédients Poids en mg par capsule - Médicament 2,00 - N-méthylglucamine 18,00 - Lactose anhydre 251,20 - Amidon de mais anhydre 8,80 Ingrédients Poids en mg par capsule - Médicament 6,00 N-méthylglucamine 18,00 - Lactose anhydre 237,20 - Amidon de mais anhydre 30,00 - Talc 8,80 EXEMPLE 87 Comprimés On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids: - Saccharose, U.S.P. 80,3 - Fécule de manioc 13,2 - Stéarate de magnésium 6, 5 On incorpore à cette base pour comprimés une quan- tité suffisante de trihydrate de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H- cyclohexénothiazolo-L3,2-aj-pyrimidine-2-carboxamide sodique pour obtenir des comprimés contenant chacun 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. Chacune des compositions est transformée en comprimés par des moyens connus. Pour obtenir des comprimés de plus faible puissance (par exemple 1 mg, 2 mg, 5 mg), on utilise un rapport plus faible de l'ingrédient actif aux ingrédients inertes dans le mélange de base pour comprimés. EXEMPLE 88 Solution On prépare une solution de N-(5-tétrazolyl)-1- oxo-1H-cyclohexénothiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide sodique renfermant les ingrédients suivants: - Ingrédient actif 6,04 g (7,49 g de sel sodique trihydraté) - Chlorure de magnésium hexahydraté 12,36 g Propylèneglycol 376,00 g - Eau distillée 103 nl 80. La solution résultante a une concentration en ingrédient effectif de 10 mg/ml et convient à l'administration parentérale et en particulier à l'administration intramuscu- laire. EXEMPLE 89 Suspension pour aérosol En vue d'une application particulière comme agent anti-allergique, un mélange de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-1H- cyclohexénothiazolo-13,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide sodique et des autres ingrédients indiqués en (a) sur les tableaux suivants est micronisé en particules de 1 à 5 im dans un broyeur à billes. La suspension résultante est ensuite chargée dans un récipient équipé d'une valve et le propulseur (b) est introduit sous pression à travers l'ajutage de la valve jusqu'à une pression manométrique d'environ 245 à 280 kPa à C. Suspension A Pourcent (a) Agent anti-allergique (équivalent au non-sel non solvaté) 0,25 Myristate d'isopropyle 0,10 Ethanol 26,40 (b) Mélange de 60 % de 1,2-dichlorotétrafluor- éthane et de 40 % de 1-chloropentafluoréthane 73,25 Suspension B - (a) Agent anti-allergique (équivalent au non-sel non solvaté) 0,25 Ethanol 26,50 (b) Mélange de 60 % de.1,2-dichlorotétrafluor- éthane et de 40 % de 1-chloropentafluoréthane 73,25 Suspension C (a) Agent anti-allergique (équivalent au non-sel non solvaté) 2,00 Ethanol 26, 50 (b) Mélange de 60 % de 1,2-dichlorotétrafluor- éthane et de 40 % de 1-chloropentafluoréthane 77,50 24701 3 81. REVENDICATIONS 1. - Un composé de formule: Ri_ --S R2o Q -N % C Q dans laquel R1 et R2 Q le forment ensemble un groupe alkylène ayant 3 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalkylène ayant 9 à 11 atomes de carbone à condition que le cycle ainsi formé comprenne 5 à 8 chaînons; R1 et R2 considérés séparément représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone; et est un groupe de formule z N-N I1 N-N\ -N- l\ H ' N ou de formule OR3 dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe carbalkoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone, un groupe carbophénoxy ou un groupe carbobenzoxy; à condition que lorsque R3 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et que R2 est de l'hydrogène, R1 représente 82. autre chose que de l'hydrogène ou un groupe méthyle et que lorsque R3 est un groupe alkyle inférieur et R2 un groupe méthyle, R1 représente autre chose que de l'hydrogène; ou un sel cationique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé lorsque Q est un groupe de formule N-N -N- 4 -| H. N-N ou de formule OR3 dans laquelle R3 est de l'hydrogène. 2. - Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que Q répond à la formule -N - N 3. - Composé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 et R2 sont considérés ensemble et représen- tent un groupe butylène. 4. - Composé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 et R2 sont considérés séparément, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle. 5. - Composé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 et R2 sont considérés séparément, R1 est un groupe éthyle et R2 est un atome d'hydrogène. 6. - Composé suivant la revendication 2, caracté- -risé en ce que R1 et R2 sont considérés séparément, R1 est un groupe méthyle et R2 est de l'hydrogène. 7. - Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que Q est un groupe OR3 dans lequel R3 est de l'hydrogène. 83. 8. - Composé suivant la revendication 7, caracté- risé en ce que R1 et R2 sont considérés séparément, R1 est un - groupe éthyle et R2 est de l'hydrogène. 9. - Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que Q est un groupe OR3 dans lequel R3 est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone. 10. - Composé, caractérisé en ce qu'il-répond à la formule S- N I - R2 0 1 il CE 3 CtORS O dans laquelle R'3 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3atomes de carbone; R1 et R2 pris ensemble représentent un groupe alkylène ayant 3 à 9 atomes de carbone ou un groupe phényl- alkylène ayant 9 à 11 atomes de carbone; et R1 et R2 pris séparément représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone, à condition que lorsque R1 est de l'hydrogène, R2 soit autre chose que de l'hydrogène ou un groupe méthyle et que lorsque R1 est un groupe méthyle, R2 soit autre chose que de l'hydrogène. 11. - Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9.