FR 2463765 A1 19810227 FR 7920907 A 19790817 1 2463765 La présente invention concerne en tant que produits nou- veaux des substances chimiques dérivées de l'indole ainsi que leurs sels d'addition d'acides et les isomères optiques desdits dérivés. L'invention concerne également un procédé de préparation ainsi que leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) les composés répondant à la formule générale: 6 5 R5 R2 -3tX 1-NHCH2-CH-CCH2 0 OH I. R3 R4 R1 7 H dans laquelle: -R R1 - Rl et R2 désignent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy infé- rieur, occupant l'une des positions 4' a 7' du noyau indole. - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur occupant la position 2' ou 3' dans la mesure o elle n'est pas occupée par le substituant X. - R4 et R5 considérés indépendamment désignent un atome d'hy- drogène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe acyle R6CO, un groupe alkylthio R6S ou alkylsul- finyl R6SO ou alkylsulfonyl R6SO2 dans lesquels R6 désigne un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle. - R4 et R5 peuvent également désigner un groupe (CH2)nCOOR7 ou (CH2)nCONHR7 ou (CH2) nHCOOR7 ou (CH2)nNHCOR7 dans lesquels n représente un entier de O à 2 et R7 désigne un groupe alkyle inférieur. - enfin R4 et R5 pris ensemble peuvent former un cycle com- portant éventuellement 1 hétéroatome de façon à constituer,avec le cycle benzénique auquel ils sont liés, un noyau bicyclique et notamment: H CH2) p p =2 à 4 )n n=3à5 I (CH2) O - X, lorsqu'il occupe la position 3' du noyau indole repré- sente un groupe alkylène droit ou ramifié comportant 2 à 4 atomes de CH3 % 10 carbone et notamment -(CH2)2, -CH2CH- -CH -CH-, ---CH - ou lorsque CH3 C2H5 CH3 % R4 représente un noyau bicyclique autre -que naphtyle, un groupe CH -CH2-C -. -CH -CH- 2C1 COOR - en position 3', X peut également désigner un groupe -CH 2-CH- ou -CH2- H- (o Alk est un radical alkyle inférieur). CH2OH COO Alk - X, lorsqu'il occupe la position 2' du noyau indole> représente un groupe méthylène ou éthylène. b) les sels d'addition que les composés I sont susceptibles de donner avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep- tables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide citrique., l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique. Dans le présent brevet, on entend par groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de i à 5 atomes de carbone. Les composés I, lorsque X ne comporte pas de carbone asymé- trique, ne comportent qu'un seul atome de carbone asymétrique au niveau de la fonction alcool et peuvent donc exister sous forme de 2 isomères optiques R et S. Lorsque X comporte lui-même un atome de carbone asymétrique, les composés I possèdent 2 centres d'asymétrie et par suite il existe 4 stérdoisomères: RR, RS, SR et SS. Aussi bien les isomères optiques que les stéréoisomères font partie intégrante de l'invention. Les composés I peuvent être obtenus selon le schéma réaction- nel suivant: R. OH O-CH CH-CH R R 1 2 x "X IH21CH -CH HC -() I 2 2 RHOH R H R53 Par action de l'épichlorhydrine sur un phénol convenablement substitué 1, au sein d'un solvant anhydre tel l'éthanol au reflux et en présence d'un agent alcalin, on obtient l!époxyde 2 qui est ouvert par action d'une amine 3 convenablement choisie au sein d'un solvant anhydre tel que l'éthanol. Lorsque X ne comporte pas de carbone asymétrique on obtient les produits I sous forme de mélange des isomères optiques R et S qu'il est possible de séparer par les méthodes classiques de dédoublement en particulier par combinaison au sein d'un solvant convenable avec un acide optiquement actif tel que les acides D et L tartriques ou D et L benzoyl tartriques. Lorsque X possède un atome de carbone asymétrique, la réaction conduit à 4 stérêoisomères. En utilisant une amine 3 préala- blement séparée en ses isomères R1 et Sl, il est possible d'obtenir directement à partir do racémique de 2 (RS2) chacun des 2 isomères (RS)2R1 et (RS)2-Sl. Chacun de ces isomères peut ensuite être dédoublé par les méthodes classiques de cristallisations fractionnées et conduit aux 4 isomères: R2R1, S2Rl 2S1, S2SlS CH3 Les composés dans lesquels X est -CH2H-- peuvent également s'obtenir à partir d'un acétbnyl indole et d'un phénoxy-l amino-3 propanol-2: -R R2 C4 CH2-CO 3 -CH-C3H -N 0C2 I 2 2 + OH l H 5 R1 R3 R5 CH R R 3 4 R2 CH -bu-Ni-CH CH-CH -0 2 2 2 - 2 R OH N R3 R5 R1 H La condensation a lieu par mélange des réactifs au sein d'un solvant tel qu'un alcool aliphatique inférieur à température peu élevée et de préférence à température ambiante. L'imine formée inter- médiairement est réduite sans isolement par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium. Dans le cas de dérivés du tryptophanol (X = -CH2-CH-), - CH2OH il est possible d'effectuer une synthèse stéréosélective des 4 isomères des composés I. On sait, en effet, que la réduction d'un isomère optique du tryptophane conduit au tryptophanol optiquement actif. Ainsi le L-tryptophane conduit au S-tryptophanol et inver- sement le D-tryptophane fournit le R-tryptophanol. (Biochimica Biophysica Acta 341, 284, 1974). Par condensation de l'un des isomères optiques avec un époxyde 2 racémique, on obtient un mélange de composés S1R2 + S1S2 partir du S-tryptophanol et R1R2 + R1S2 à partir du R-tryptophanol. A partir de ces mélanges on peut séparer par cristallisa- tions chacun des isomères à l'état pur. Enfin, dans le cas particulier des dérivés du tryptophanol o R4 = CH3 en ortho et R5 = H, il est possible de synthétiser directement les 4 isomères de (I). En effet, il est connu (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1973, 896) que le diol: , OCH2 H - CH20H OH CH3 peut être séparé en ses isomères R et S. Chacun des isomères, tosylé sur la fonction alcool primaire, est condensé avec chacun des isomères du tryptophanol par chauffage au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile. On obtient ainsi les 4 isomères du composé I correspondant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1 N-[(chloro-2 propionyl-4 Dhinoxv)-3 hydroxv-2 propvl] (amino-2 propyl)-3 indole. fumarate acide. (CM 7743) CH3 (I) Ri R2=H; X=-CH2CH-; R3=H; R4=2-Cl; R,=4-COCH2CH3 1-(Chior 0-2 2roEionyl-4 ehénoxy) -1 éEoxx-2 3 2roEane On dissout 2,5 g de chloro-2 propionyl-4 phénol et 10 ml d'épichlorhydrine dans 20 ml d'éthanol absolu. On ajoute 0,9 g de soude et porte au reflux pendant 2 heures. 6 2463765 On ajoute au mélange 50 ml d'eau puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à siccité. On obtient 3 g du produit attendu utilisé tel quel pour l'opération suivante. C- M 7743 On dissout l'époxyde obtenu ci-dessus (3 g) et 2 g d'(amino-2 propyl)-3 indole dans 50 ml d'éthanol absolu. On chauffe au reflux pendant 6 heures puis on évapore le solvant. Le produit brut ainsi obtenu dissous dans l'acétate d'éthyle est passé sur une colonne de silice. En éluant par un mélange méthanol-acétate d'éthyle (10-90 vol/vol) on obtient la base pure (2,85 g). Cette base dissoute dans un mélange éthanol-acétone est traitée à chaud par une quantité équimoléculaire d'acide fumarique. Par refroidissement le fumarate neutre cristallise; F: 118 - 12Z C. Exemple 2 N-tL(méthyl-2 phénoxy)-3 hvdroxv-2 propyll DL tryptophane. CM 7897 (I) Ri=R2H; X=-CH2-CH-(3'); R3=H; R4-2-CH3; R5=H COOR On dissout par chauffage, 8,7 g de DL tryptophane et 1,7 g de soude dans 30 ml de dimdthylformamide. A la solution, on ajoute 7 g de (méthyl-2 phdnoxy)-l époxy-2,3 propane et porte à ébullition pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et ajuste le pH à 7. Il se forme un précipité qu'on essore et lave 2 fois avec du méthanol bouillant. On obtient des cristaux incolores (4,5 g); F 220 - 1 C. En opérant selon le procédé des exemples 1 ou 2 mais en faisant varier les substituants R1, R2, X, R3$ R4 et R5 on obtient les produits (I) rassemblés dans le tableau I ci-après. De même, en remplaçant l'époxyde monocyclique de départ par un époxyde résultant d'un phénol bicyclique, on obtient les composés (I) rassemblés dans le tableau II ci-après. Exemple 3 N-(phdnoxy-3 hydroxy-2 propyl) (amino-2 propyl)-3 indole (CM 7783) CH3 (I) R1=R2-H; X=-CH2CH-; R3 R =R5H 7 2.463765 On chauffe au reflux,pendant une nuit, le mélange de 2,9 g de phénoxy-3 hydroxy-2 propylamine et 3 g d'acâtonyl-3 indole dans 75 ml d'éthanol absolu. On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute lentement une suspension de 4 g de borohydrure de sodium dans 10 ml d'un mélange eauéthanol (50-50 vol/vol). On laisse sous agitation pendant 2 heures 30 à température ambiante puis on détruit l'excès de borohydrure par addition d'acide acétique dilué. On évapore à siccité et on reprend le résidu par de la soude diluée. On extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On chromatogra- phie sur colonne de gel de silice. En éluant par un mélange acétate d'éthyle-méthanol (7/3 vol/vol), on obtient un produit qui cristallise. Poids: 2,75 g. Après 2 recristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique; F: 124-6 C. Exemple 4 RS(-) N-[(méthyl-2 phdnoxv)-3 hydroxy-2 propyl] tryptophanol (CM 7903) (I) R1=R2=N; X=-CH2CH-;R3=H; R =2-CH3; R =H 2 21 3 4 3 5 CH2OH 1 - S (+) (méthXl-2 phénoxy)-1 toxZlox!-3 propanol-2 On dissout 5,5 g de R (méthyl-2 phénoxy)-l propane diol-2,3 dans 25 ml de pyridine sèche, et on refroidit la solution à -13 C. On ajoute ensuite par petites fractions en 30 minutes, 5,75 g de chlorure de para-toluène sulfonyle fraîchement recristallisé. On laisse le mélange pendant 8 jours à 0 C. On ajoute alors de l'acétate d'éthyle (100 ml) puis sous agitation à froid une solution d'acide sulfurique A 20 % (150 ml). On sépare la phase organique puis réextrait 3 fois la phase acqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore à siccité à 50 C sous vide. L'huile résiduaire est chromatographide sur colonne de gel de silice. On élue le tosylate par de l'éther pur et on obtient un produit huileux (7,85 g) a D = + 12,8 (C = 8,39; chloroforme). 8 2463765 2 - CM 7903 On chauffe au reflux,pendant 26 heures, le mélange de 3,8 g du tosylate précédent et 4,3 g de S (-) triptophanol dans 70 ml d'acétoni- trile. On évapore à siccité puis on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. On agite cette solution pendant 2 heures à température ordinaire avec une solution de soude diluée. On sépare la phase organique et on réextrait 3 fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on lave avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. L'huile ainsi obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice. Avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (90/10 vol/vol) on élue un produit huileux encore impur. On le purifie par formation du fumarate dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle. Le fumarate cristallisé est décomposé par la soude et fournit une base cristallisée. On recristallise 2 fois dans un mélange dichlorométhane-éther isopropylique et on obtient finalement un solide =5,. 25,5 25,5 (1,2 g); F. 107-9 C; 2559 - 17; a255 = - 30; a = - 97 589 50350 (C = 0,6; méthanol) Exemple 5 SS (-) N-[(méthyl-2 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl] tryptophanol (CM 7898) 1 - R (-) (méthyl-2 phénoxy)-l tosyloxy-3 propanol-2 On opère comme dans l'exemple 4.1- en remplaçant le R (méthyl-2 phénoxy)-l propane diol-2,3 par l'isomère S. De la même façon on obtient le produit sttendu sous forme d'huile; a. 12,4 (C = 8,0; chloroforme). D 2 - CM 7898 On opère comme dans l'exemple 4.2- en remplaçant l'isomère S (+) du tosylate par l'isomère R (-) obtenu ci-dessus. De la même façon on obtient CM 7898. F:150-1 C; 55= _ 12,8; 25,5= - 19,5; a 25,5 = - 54,5 (589 =500 350 (C 0,6; méthanol). 9 2463?65 Exemple 6 En opérant comme dans les exemples 4 et 5 mais en remplaçant le S(-) tryptophanol par le R(+) tryptophanol, on obtient de la meme façon: - le RR(+) N- [(mdthyl-2 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl] tryptophanol (CM 7902); F: 150,5-151,5 C. a 25, 5. + 14 2; a 55 + 19; a 25,5 = + 54 (C = 0,6; méthanol); 589 500 1 350 - et le SR(+) N- [méthyl-2 phdnoxy)-3 hydroxy-2 propyl] tryptophanol (CM 7899); F 107-8 C. a 25,5 = + 18,2; a 25,5 = + 28; a 255 = + 96 (C = 0,6; méthanol). 589 500 3506 Exemple 7 RS (+) et SS (-) N-[(méthyl-2 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl] tryptophanol (CM 7903 et CM 7898) On chauffe au reflux pendant 2 heures 3,35 g de S (-) tryptophanol et 2,9 g de (mdthyl-2 phénoxy)-l dpoxy-2,3 propane racémique dans 70 ml d'éthanol. Par concentration du solvant sous vide, on obtient un solide cristallisd que l'on essore et recristallise 3 fois dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle. On obtient finalement 0,65 g de cristaux; F: 150-151,5 C. a 25895 5 = 13,5; a 55 = 5- 255 56; (C = 0,6; méthanol). 589 50 350, Ce produit est identique à celui de l'exemple 5: CM 7898. Les solutions mères de la cristallisation et de la lère re- cristallisation sont réunies et chromatographiées sur gel de silice comme indiqué dans l'exemple 4. Le solide obtenu est purifié par formation puis décomposition du fumarate (voir exemple 4) et conduit finalement après 2 recristallisations dans le mélange de dichlorométhane-éther isopropylique à 0,69 g de cristaux; F: 106-7 C. 255 25,5 a 585 - 17; 25, 5 - 27; a 35 = - 96,5; (C = 0,62; méthanol). 500 350 Ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 4-: CM 7903. Les produits de l'invention ont été étudiés en vue de déter- miner leur activité pharmacologique et plus spécialement leur activité sur le système cardiovasculaire. Les produits de l'invention ont été soumis aux épreuves pharmacodynamiques indiquées ci-dessous. îo 2463765 1 - Action hémodynamiuue chez le chien. Le chien est anesthésié à l'aide du pentobarbital sodique qui est administré par voie veineuse à la dose de 30 mg/kg. Une canule est ensuite mise en place dans la veine saphène externe d'une patte pos- térieure afin de permettre les injections intraveineuses des médicaments. Une sonde à ballonnet est introduite dans la trachée et l'animal est laissé en respiration spontanée. Deux paramètres ont été spécialement étudiés: - la pression artérielle périphérique pour laquelle on indique le sens de la variation ( t = hypertension; 4 = hypotension) et la dose (mg/kg) produisant une variation nette. - le rythme cardiaque pour lequel on indique également le sens de variation ( e diminution; ni augmentation). Les variations de ces deux paramètres sont observées après injection intraveineuse de chaque dose du produit à tester, chaque produit étant injecté à doses croissantes. 2 - Antagonisme des effets de l'isoprénaline chez le chien. L'antagonisme éventuel des produits vis-aà-vis des effets betastimulants de l'isoprénaline sur les récepteurs bétaadrénergiques a été recherché selon la technique suivante: chez le chien anesthésié, l'isoprénaline est injectée par voie veineuse à la dose de 0,5 à 2 g /ug/kg. L'hypotension observée est mesurée au niveau de la pression artérielle aortique et l'accélération du rythme cardiaque est mesurée au niveau de l'électrocardiogramme, au moment de l'effet maximal, c'est-à-dire 30 à 60 secondes après l'injection de l'isopr4naline; le produit à tester est injecté par voie veineuse aà doses croissantes; après chaque dose, on répète l'injection de l'isoprénaline et on note la dose ou l'intervalle de dose pour laquelle le produit à l'essai inhibe de 60 % les deux effets de l'isoprénaline (= DE 60). 3 - Pouvoir de délacement du 3H dihydroalprénolol. L'appréciation du pouvoir de déplacement du dihydroalprénolol tritié par les produits à tester a été effectuée in vitro sur les membranes plasmatiques issues de tissu cardiaque et pulmonaire de chien. h11 2463765 Les tissus sont broyés, homogénéisés. On prélève 100 ul de suspension de membranes qui sont mis à incuber en présence de dihydro- salprénolol tritié et du produit à tester. A l'issue de l'incubation, les essais sont filtrés, les filtres séchés et la radioactivité évaluée par scintillation en milieu liquide. Les résultats sont exprimés en CE 50 de déplacement du H dihydroalprénolol, c'est-à-dire la concentration du produit qui déplace % de la radioactivité du ligand. Les résultats concernant divers produits selon l'invention sont rassemblés dans le tableau III ci-après. En fin de ce tableau figurent également, à titre de témoins, d'une part le propranolol dont l'activité p-bloquante est bien connue, d'autre part 3 produits désignés par A, B et C qui sont des produits de structure assez voisine des produits de l'in- vention inclus dans la formule générale du brevet belge n 868 943. - A: désigne le N-[(méthyl-2 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl] (amino-2 m4thyl-2 propyl)-3 indole. B: désigne le N-[(benzoyl-2 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl] (amino-2 méthyl-2 propyl)-3 indole (oxalate neutre).- -: désigne le N-[(chloro-2 propionyl-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl] (amino-2 méthyl-2 propyl)-3 indole. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité inhibitrice importante sur les récepteurs bétaadré- nergiques, activité souvent supérieure à celle du propanolol. Par rapport aux produits A, B et C ces résultats montrent que, à puissance d'action voisine, les composés selon l'invention présentent l'avantage d'être nettement plus sélectifs des récepteurs cardiaques. Cette spdécificité d'action P-1 est confirmée par les résul- tats in vitro. Les composés selon l'inventi.on, outre leur effet sélectif au niveap des g-récepteurs cardiaques, présentent en outre une longue durée de l'effet inhibiteur avec conservation de la cardiosélectivité. Dans le tableau IV ci-après sont rassemblés les memes rdsul- tats dans le cas d'un produit possédant 2 carbones asymétriques. On a indiqué les résultats pour le racémique (CM 7906) et les 4 isomères qui en dérivent. Ces résultats montrent que l'activité g-inhibitrice puissante et la cardiosdlectivité sont conservées pour les dérivés des R et S trypto- phanol ayant une configuration S de la chaîne aryloxypropanol amine. Les produits selon l'invention sont par ailleurs peu toxiques. Ils peuvent être utilisés dans les indications thérapeu- tiques suivantes: - traitement des troubles pathologiques en rapport avec une hyperproduction de catécholamines: tachycardies, extrasystoles, hypertension; - traitement de fond de la maladie hypertensive - traitement de la maladie angineuse et des troubles du rythme auriculaire et ventriculaire. Ces produits peuvent être présentés sous les différentes formes destinées à l'administration orale telle que comprimés dosés de à 100 mg ou à l'administration rectale telle que suppositoires dosés de 10 à 100 mg ou sous forme de préparations injectables contenant de 5 *à 50 mg de principe actif. La posologie usuelle est de 2 A 4 comprimés à 20 mg par jour mais exceptionnellement, sous surveillance médicale, elle pourra dépasser notablement ces chiffres. On indique ci-après quelques exemples de préparations galéniques. Comprimés: --CM 7748 20 mg - Cellulose microcristalline 160 mg - Lactose 172 mg - Stéarate de magnésium 8 mg 360 mg Su2positoires - CM 7898 40 mg Suppocire C (mélange injectable d'esters d'acides qsp 3 g gras naturels) s - Labrafil 2130 C (huile de palme hydrogénée inter- estérifiée) TABLEAU I - NH - CH - CH - CH0 o 2 i OH N de x R1 R2 R4 R5 Sel ou base Point de fusion ( C) code nature et (solvant de cristalli- position sation) 7761 -(cH2)23' H H H 3- CH3 H Base 120 (acétate d'éthyle) 7783 -CH2,H-3' H H H H H Base 124-6 (dichlorométhane-éther CH2, isopropylique) CH3 7785 e t 3' H H H 4- F H Base 123-4 (dichlorométhaneéther isopropylique) 7808 " " 3' H H H 2-NO2 H Base 84-6 (dichlorométhaneéther isopropylique) 7806 " " 3' H H H 2-C1 H Fumarate 119-122 (éthanolacétate neutre d'éthyle) 7744 " " 3' H H H 2-CH H Chlorhydrate 131-5 (dichlorométhane- acétate d'éthyle) JW 243 " " 3' 5'-F H H 2-CH3 H Fumarate 140-3 (acétate d'éthyle- acide éther) 7782 " " 3' H H H 3-CH3 H Fumarate 172-4 (acétate d'éthyle- neutre éthanol) 7784 " " 3' H H H 4-CH3 H Fumarate 180-2 (acétate d'éthyle- acide éthanol) 7824 " " 3' H H H 2-G N H Chlorhydrate 95 (éther) ro o4 o' Ln -R3 T A B LE A U I (suite 1) N de X R, R RP3 R4 R5 Sel ou base Point de fusion ( C) code nature et (solvant de cristalli- position sation) 7904 -CH CH-3' H H H 2-C H -C- H Fumarate 176-8 (acétate d'éthyle- 2, 6 5I neutre éthanol) CH3 0 7894 -CH -CH-3' H H H 4-P H Chlorhydrate 76-8 (éther) 2, COOCH3 7897 -CH2-CH-3' H H H 2-CH3 H Base 220-1 (méthanol) COOH 7823 -CH2-2' H H H 4-CH3CH2CO- 2-Cl Base 134-5 (éther isopropylique- 2l 3CH2CO- méthanol) 7803 -(CH2)2-3' H H H 4-CHCH2CO- H Base 130-1 (acétate d'éthyle- méthanol) 7861 -(CH2)2-3' 5'-OCH3 H H 4-CH3CH2CO- 2-C1 Base 113-4 (dichlorométhane-éther isopropylique) 7802 -CH2CH-3. H H H 4- CH3CH2CO- H Base 118-120 (dichlorométhane- CHI3 *3C O -éther isopropylique) 7743 " " 3' H H H 4-CH3CH2CO- 2-Cl Fumarate 119-122 (acétone-méthanol) neutre. 7595 " " 3' H H H 4-CH3CH2CO- 3-C1 Base 100-103 (dichlorométhane- éther isoprôpylique) 7801 " " 3' 5'-C1 H H 4-CH3CH2CO- 2-Cl Base 147 (éther isopropylique- méthanol) 7820 " " 3'5'-OCH3 6'-OCH3 H 4-CH3CH2C0- 2-C1 Base 127-130 (éther isopropyllpe) _.,,,, , .......DTD: a -.P c>' o' Lfl TABLEAU I (suite 2) N de X R1 R2 R4 R5 Sel ou base Point de fusion ( C) code nature et (solvant de cristalli- {_ - position sation) 4-CH3 (CH2)4-C0- 4-%>-CO- 4-CH3CH2C0- 4-CH3CH2CO- 4-CH3CH2CH2CO- 4-GH2coC2Co 4-CH3CH2CO- 4-CH2CONH2 4 -%H CON 4CI'2 2 4-CH2COOCE3 4- CH2 Co 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-F H 2-C1 I H H H Fumarate neutre Fumarate neutre Fumarate neutre Base Base Base Fumarate neutre Base Base Base Base -6 (éthanol-éther) -4 (éther isopropylique- méthanol) -2 (éthanol) 147-9 (éthanol) 82-3 (acétate d'éthyle) 118-20 (acétate d'éthyle) 206-8 (éthanol aqueux) -1 (éther isopropylique- méthanol) 167-8 (éthanol) 98-102 (acétate d'éthyle- éther isopropylique) 122-4 (acétate d'éthyle- éther isopropylique) FJ' Ln CA' LY 0% tn T 1143 T 1147 C%3 Il 31 -CH -CH-3' C2H5 -CH --3' c2o. C820H -CH -0H-3' 2, CH3' I 3! q9 il39 CH3 -C-CH2-3' C%3 -CH 2-2'l - (CH 2)2-3'# (2 2 il 31 -CIH -CH-3' CH3 H H H H H H H H H H H H a H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H TAB L E A U 'I (suite 3) N de X R1 R2 R3 R4 5 Sel ou Point de fusion ( C) code nature et base (solvant de cristalli- position sation) 7807 -CH2-CH-3' H H H 4-CH COOCH H Base 79-83 (éther) 2,. . 2 3 CH 7798 " " 3' H H H 4-NH-CO(CH2)2CH3 2-COCH3 Base 122 (acétate d'éthyleéther isopropylique) 7847 " " 3' H H H 4-SO 2CH3 H Base 119-122 (hexane-méthanol- 2.. éther isopropylique) 7859 " 'l 3' 5'-C1 H H 4-CH 2CONH2 H Base 155 (acétate d'éthyle) 7860 " " 3' 5'-C1 H H 4-CH2COOC3 H Base 115 (dichlorométhane-éther isopropylique) 7863." " 3' H H H 4-CH2C-N H Fumarate 130 (acétone) 2.-.acide 7896 -(CH2)2-3' H H H 4-(CH2) 2NHCOOC2H5 H Base 101-2 (dichlorométhane- éther isopropylique) 7895 f" " 3' H H H 4-0-(CH2) NHCOOC H H Base 111-2 (dichlorométhane- 2. 2 2 5 éther isopropylique) T 1173 -CH2-CH2-2' H H H 2-CH3 H Base 84-5 (éther isopropylique) ra o% 1-4 Olt tn T A B L E A U II CH20 -A H T A B L E A U ' III s,. .I Action sur la pression Antagonisme des effets CE 50 de déplacement du Intervalle artérielle périphérique Action de l'isoprénaline chez 3 H dihydroalprénolol de de doses sur le le.chien. DE 60, mg/kg rM c o d e d e d s e s _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ s u r l e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ code........ des étudiées Dose seuil rythme Accéléra- Hypoten- Coeur Poumons pro- Effet active tion cardia- sion duits mg kg mg / kg cardiaque que (bêta 1) (bêta 2) (bêta 1) (bêta 2) 7744 0,03 à 1 /0,3 - 0 0,1 >/ 0,3 26 52 + + 0 0,1 0, 1 7,9 14 7904 0,1 à 0,3 o - 0,1 0 1 7,9 14 7743 0,1 à3 0 - 0 1.à 3/3 5300 6300 7748 0,01 à 1 + 0 _ trs 1 à 3 >3 15000 57000 + léger 7798 0,1 à 3 +0 - _, 1 >/3 550 3700 7859 0,1 à 3 O 0,3 à 1 3. 5 8 7874 0,01 à 0,1 0,1 léger + 0 0,01 0,01 à 0,03 4 8 Pro- pra- 0,01 à 1 1 léger 0 0,3 à 1 0,3 38 27 nolol A 0,01 à 0,3 T léger 0,03 0,03 16 3,7 BO0, Ol 1, très '1' B0,01 à 1 léger 1 fugace 0,3 0,1 à 0,3 47 25 C 80 6 oe 0% i Lnl TABLEAU IV NO ActiosurlapesAntagonisme des effets CE 50 déplacement du IntervalleActon sur la presson Action de l'isoprénaline chez3H dihydroalprénolol cde de doses artérielle périphérique sur le le chien. DE 60, mg/kg nM code des étudiées Dose seuil rythme Accéléra- HypotenCoeur Poumons produitsMa Effet active ardiaque tion cardia-sion produitsmg / kg Effmg / kg aque (béta 1) (béta 2) (béta 1)(béta 2) 7898(is0o- i mère SS) 0,1 à 1,0 léger 0,3. 0,1 à 0,3 0,3 à 1 51 64 7899(iso- mère SR)0,1 à 1 1 0,3 0,3 à 135 145 7902(iso- 7 mère RR)0,1 à 3 3 3 > 3 7400 4200 7903(iso- è3re RS)0,1 à 3 1 3 1 2050 2000 7906(ra-0,1 à 3 1 léger 0,3 à 1 1 215 155 , c, i m.... i i iiJ iN muI i émique)0 REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits chimiques nouveaux de formule générale: R 65 24' 5R 51 3' X-NHCH -CH-CH 0 4 2j 2 6' R OH 23(î N 2' 3 Ri 7' 4 dans laquelle: - R1 et R2 désignent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, occupant l'une des positions 4' à 7' du noyau indole, 10.- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur occupant la position 2' ou 3' dans la mesure o elle n'est pas occupée par le substituant X, - R4 et R5 considérés indépendamment désignent un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un atome d'halo- gène, un groupe nitro, un groupe acyle R6CO, un groupe alkylthio R6S ou alkylsulfinylR6SOoualkylsulfonylR6SO2 dans lesquels R6 désigne un groupe alkyl inférieur ou cycloalkyle, R4 et R peuvent également désigner un groupe (CH2) COOR 4 5 2 n 7 ou (CH2)nCONH-R7 ou (CH2)nNHCOOR7 ou (CH2) nNHCOR7 dans lesquels n représente un entier de O à 2 et R7 désigne un groupe alkyle inférieur, enfin R4 et R5 pris ensemble peuvent former un cycle compor- tant éventuellement un hétéroatome de façon à constituer avec le cycle ben- zenique auquel ils sont liés un noyau bicyclique et notamment: IX NCt fi (CH2)n N =3 n n = 3à p = 2 à 4 21 2463765 - X, lorsqu'il occupe la position 3' du noyau indole repré- sente un groupe alkylène droit ou ramifié comportant 2 à 4 atomes de car- bone et notamment -(CH2)2, -CH2CH- CH3 CH CH 2-CH-> -C--CH2- ou lorsque à2H5 àH3 4 CH clique autre que naphtyle, un groupe -CH2-C-; CH3 en position 3', X peut également désigner un groupe -CH2-CH-, -CH2-CH-, ou -CH2- H- COOH O H20H COOAlk. X, lorsqu'il.occupe la position 2' du noyau indolerepré- sente un groupe méthylène; ainsi que les sels d'addition que les composés I sont susceptibles de donner avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Produits nouveaux selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'isomères purs ou d'un mélange d'isomères. 3. Procéddé de préparation des produits selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'épichlorhydrine sur un phénol de formule OH R4R5 ladite réaction étant effectuée dans un solvant anhydre et en présence d'un agent alcalin, et on ouvre le cycle époxydique du composé qui s'est formé par action d'une amine de formule: XNH2 R3 R 1 H la réaction étant effectuée au sein d'un solvant anhydre. 4. Médicaments actifs notamment sur le système cardiovasculaire, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un pro- duit nouveau selon l'une des revendication 1 et 2. 5. - Médicaments selon la revendication qu'ils sont conditionnés pour une administration raison de 10 à 100 mg de substance active. 6. Médicaments selon la revendication qu'ils sont conditionnés sous forme injectable à substance active. -2463765 4, caractérisés en ce par voie orale ou rectale 4, caractérisés en ce raison de 5 à 50 mg de