FR 2467193 A1 19810417 FR 8021501 A 19801008 2467193. La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides a-[(aminométhylhydroxybenzoyl)-4 phénoxy disubstitué] alca- notques utiles notamment comme médicaments diurétiques et des com- positions thérapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant. Les composés de l'invention répondent à la formule: HO XC X _OCHCR 13 3I R2 X1 X2 102R 2 o R1 représente -CH2 N o R5 et R6 représentent chacun un atome R6 d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un reste alkylêne en C4 ou C5; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, halogé- noalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio _R5 inférieur ou -CH2N R o R et R6 ont la même définition que précé- demment, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy droit ou ramifié, adaman- tyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et X1 et X2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, une liaison butadine-1,3-ylène, sous réserve que X1 et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydro- gène, et leurs sels convenant en pharmacie. Ces composés sont utiles notamment comme médicaments accroissant lI diurèse des animaux a sang chaud. On peut de plus subdiviser les composés de formule I en les composés suivants. 2467193. Les composés répondent à la formule: R5 - CH 6 / Ir, \ OI HO- C OCRCR i R 1 2 o R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, halogé- noalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy inférieur,- droit ou rami- fié, adamantyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radi- cal alkyle inférieur ou alkényle en C4-ou C5, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un groupe alkylène en C4 ou C5, et X et X2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, ils forment une liaison butadiène- 1,3 ylène, sous réserve que X1 et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène. Les composés répondent à la formule: HO -C. OCHC III R \ N-CH Xt X2 2-Il 2 R6 o R3 représente un radical hydroxy, alcoxy droit ou ramifié, adaman- tyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un radical alkylène en C4 ou C5, et X1 et X2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont places sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, ils forment une liaison butadiène- 1,3 ylène, sous réserve que X1 et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène. Dans la présente description, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone tel qu'entre autres les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, méthyl-2 hexyle, pentyle, méthyl-l butyle, diméthyl-2,2 butyle, méthyl-2 pentyle, diméthyl-2,2 propyle, hexyle et similaires. Dans la présente description, le terme "alcoxy inférieur" désigne des radicaux alkyles droits ou ramifiés comportant la 6atomes de carbone fixes à un atome d'oxygène. Dans la présente description, le terme "halogéno" désigne un radical chloro, bromo, fluoro ou iodo. Le terme "sels convenant en pharmacie" désigne des sels d'addition d'acides non toxiques des composés de formule Il ou III que l'on prépare généralement par réaction de la base libre avec un acide organique ou minéral approprié. On peut citer comme exemples de sels caractéristiques, les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, bisul- fate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, napsylate et similaires. Il peut éga- lement s'agir des sels métalliques tels que lee sels de sodium ou de potassium de l'acide. On peut administrer les composés de l'invention & des animaux à sang chaud par voie orale ou parentérale. Généralement on les administre en association avec un support pharmaceutique. Dans la présente description, le terme "support pharmaceutique" désigne tout milieu convenant à la préparation d'une forme unitaire d'admi- nistration, tel qu'un milieu pour comprimés ou un véhicule ou solvant convenant en pharmacie tels qu'on en utilise habituellement pour la préparation des solutions intraveineuses ou intramusculaires. On peut administrer des compositions contenant les composés de l'invention à des animaux à sang chaud sous une forme convenant à l'administration parentérale ou orale. Pour l'adminis- tration orale, on utilise des doses journalières comprises entre environ 0,1 à 200 mg/kg de poids corporel, la dose totale étant d'environ 3 g par jour, dans le cas de gros animaux y compris l'homme. La gamme des posologies décrite accroît l'excrétion urinaire totale d'un facteur d'environ 2 à environ 10 chez la plupart des animaux. Ces valeurs montrent que les nouveaux diurétiques de l'invention sont particulièrement efficaces pour accroître l'excrétion urinaire chez la plupart des animaux. On peut utiliser les composés de l'invention dans des capsules ou les façonner en pilules, cachets ou comprimés de façon classique avec des supports pharmaceutiques bien connus dans l'art. On peut préparer des comprimés libérant immédiatement l'ingré- dient actif ou des comprimés à revêtement à délitage intestinal qui libèrent lentement l'ingrédient actif en plusieurs heures dans les voies intestinales. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la pré- paration des composés de l'invention et leurs propriétés. Un procédé général de préparation de dérivés mono et bis-dialkylaminométhyliques de l'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4'- benzoyl)-4 phénoxyacétique est le suivant. On met en suspension dans l'éthanol (1 1/mol d'acide) de l'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique pré- paré comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4058559. On ajoute en une seule fois à la suspension, 2 moles d'une amine secondaire. On agite le mélange réactionnel pour obtenir une solution à laquelle on ajoute un mélange de 1 mole de formaldéhyde et 2 moles d'amine secondaire si on désire le produit "mono". On ajoute 2,5 moles de formaldéhyde et 3 moles d'amine secondaire si on désire le pro- duit "bis". On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 16 à 24 h puis on refroidit pour obtenir le produit. Si le produit ne précipite pas, on concentre la solution réactionnelle sous vide pour obtenir une matière vitreuse. On reprend la matière vitreuse dans l'eau, on acidifie (pH environ 4) pour qu'un solide se sépare au repos. On recristallise le solide brut dans un solvant approprie pour obtenir le produit désiré. Exemple 1. Dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On mélange 85,38 g (0,25 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique, 34,5 g (0,75 mol) d'éthanol et 100 ml de chlorure d'éthylène avec 3,5 ml d'acide sulfurique comme catalyseur et on porte à reflux en agitant pendant une nuit selon le mode opératoire décrit par Clinton et Laskowski dans J.A.C.S. 70, 3135, 1948. L'acide se dissout progressivement. On refroidit la couche réactionnelle, on la sépare et on lave la couche organique successivement avec de l'eau, deux fois avec une solution de bicar- bonate de potassium et finalement avec de-l'eau. On évapore à sec la couche de chlorure d'éthylène séchée pour obtenir une huile qui se solidifie et qu'on triture avec du pentane puis qu'on filtre pour obtenir 86 g de l'ester brut; F 127-129 C (rendement 93%). Onutilisecette matière sans autre purification dans les expériences suivantes. Exemple 2. Dichloro-2,3 (chloro-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacdétate d'éthyle. On traite un mélange de 50 ml de chlorure d'éthylène et 9,2 g (0,025 mol) de dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyac4- tate d'éthyle avec 2,5 g (0,03 mol) de chlorure de sulfuryle. On chauffe le mélange au bain-marie bouilant à reflux pendant 6 h. On chasse le solvant pour obtenir un solide blanc. On recueille le solide en s'aidant d'éther pour obtenir 8,5 g d'un solide; F. 135-140 C. Par recristallisation dans le toluène avec du Darco, on obtient 4,5 g du produit désiré; F. 152-155 C. Analyse théorique pour: C1713Ci305 =403,65 C = 50,59; H = 3,24; Cl = 26, 35% trouvée: C = 50,55; H = 3,12; Cl = 25,80% Exemple 3. Acide dichloro-2,3 (chloro-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phênoxyac4tiqu. On agite et on chauffe à 90-98 C pendant 1 h 1/4, une solution de 10,09 g (0,025 mol) de dichloro-2,3 (chloro-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle dans 37,5 ml d'hydroxyde de sodium 2N (3 g dans 37,5 ml d'eau). On refroidit la solution à environ 50 C et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. Un solide blanc précipite, on le filtre, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 9,0 g de produit; F. 104-111 C (décomposition). On recristallise avec de l'acide acétique chaud avec addition d'eau jusqu'à formation d'un trouble. Par refroidissement on obtient 8,69 g (92,5%) du produit désiré: F. 190-191 C. Exemple 4. a-méthyldichloro-2,3 (méthoxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute en deux heures une solution de 9,96 g (0,055 mol) de bromo-2 propionate d'éthyle dans 12 ml d'acétone à un mélange agité à reflux de 14,85 g (0,05 mol) de dichloro-2,3 (méthoxy- 4' benzoyl)-4 phénol et 7,60 g (0,055 mol) de carbonate de potassium anhydre en poudre dans 200 ml d'acétone. Après l'addition, on main- tient le mélange à reflux pendant 20 h puis on le filtre à chaud. On évapore le filtrat sous vide et on reprend le résidu dans 250 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique avec du carbonate de potassium aqueux à 10% puis de l'eau, on sèche sur carbonate de sodium anhydre et on évapore sous vide pour obtenir le produit désird. Exemple 5. Acide a-méthyl dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phênoxvacétique. On agite rapidement et on porte à reflux pendant 21,5 h un mélange de 19, 34 g d'atméthyl dichloro-2,3 (méthoxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle et 330 ml d'acide bromhydrique ê 48%. On refroidit le mélange au bain-marie glacé et on dilue avec 415 ml d'eau en agitant. On sépare le produit par filtration et on le lave à l'eau glacée; F. 208-212 C. Exemple 6. Chlorhydrate du dichloro-2,3 (diméthylaminométhyl-3' hydroxv-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthvle. On dissout une suspension de 34 g (0,1 me!) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy4' benzoyl)-4 phénoxyacEtique par addition de 20 ml de diméthylamine aqueuse à 40% (0,2 mol). On traite cette solu- tion goutte à goutte avec un mélange de 20 ml de diméthylamine et ml de formaldéhyde à 37%. On chauffe la solution réactionnelle à reflux pendant une nuit. On concentre la solution reactionnelle pour obtenir une matière vitreuse qu'on reprend dans le DMF sans qu'il y ait de précipitation. On chasse le DMF sous vide et on reprend le résidu par l'eau. La solution aqueuse laisse déposer un solide blan- châtre. Le rendement en produit brut est de 22,5 g; F. 250-254 C (décomposition). On triture le solide brut avec du DMF chaud et on refroidit. On sèche le produit sous vide pour obtenir 17 g de matière; F. 265-268 C (décomposition). On transforme cette matière en l'ester éthylique par mise en suspension dans 300 ml d'éthanol et addition goutte à goutte de 20 ml (excès) de chlorure de thionyle. On porte à reflux pendant une nuit. On concentre la solution sous vide pour obtenir un solide qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 19,0 g du produit désiré (411% de la théorie); F. 186-188 C. Analyse théorique pour C20H22Cl3N05 = 462,761 C = 51,92; H = 4,79; N = 3,02X trouvée: C = 51,67; H = 5,00; N = 3,01% Exemple 7. Acide dichloro-2,3 (dimdthylaminométhyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 ph!noxyacltique. A une solution de 13 g (0,028 mol) de chlorhydrate de dichloro-2,3 (diméthylaminométhyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxy- acétate d'éthyle dans 150 ml d'acide formique à 88%7., on ajoute 6,0 8 (0, 061 mol) d'acide méthanesulfonique. On chauffe cette solution au bainmarie bouillant pendant environ 16 h. On concentre la solution pour obtenir une matière vitreuse. On reprend cette matière vitreuse par l'eau et on traite avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle se trouble. On obtient un solide blanc par repos. Le rendement est de 10,5 g (91%); F. 268-270 C (décomposition). Analyse théorique pour C18Hl7C12NO5 = 398,25 C = 54,29; H = 4,30; N = 3,52% trouvée: C 54,55; H 4,30; N = 3,56% Exemple 8. Dichloro-2 3 (diéthylaminométhyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 ph4noxyacé- tate d'éthyle. On porte à reflux pendant 4 h une solution de 18,1 g (0,03 mol) de dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle et 4,3 g (0, 033 mol) de N-tthoxyméthyldidthylamine dans ml de diméthoxy-l,2 dthane (monoglyme). On concentre ensuite le mélange réactionnel, on reprend par l'éther la gomme obtenue et on filtre. On traite la solution dthérée avec de l'acide chlorhydrique 2467193 i dans l'éther et après filtration et séchage, on obtient 14 g de chlorhydrate légèrement hygroscopique. On recristallise le produit dans un mélange d'acétonitrile et d'éther; F. 115-120 C. Analyse théorique pour C22H25C12 NO5HCl C = 53,84; H = 5,34; N = 2,85% trouvée: C = 53,35; H = 5,54; N = 3,05% Exemple 9. Chlorhydrate de dichloro-2,3 [(pyrrolidinyl-l méthyl)-3' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'éthyle. A une solution agitée de 11,07 g (0,03 mol) de dichloro- 2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle dans 50 ml d'étha- nol refroidie au bain-marie glacé, on ajoute goutte a goutte une solu- tion précédemment préparée (obtenue par addition lente de 2,5 ml (0,033 mol) d'une solution de formaldehyde & 37% à une solution agitée de 2,14 g (0,03 mol) de pyrrolidine dans 10 ml d'éthanol, refroidie au bain-marie glacé). Après l'addition on porte le mélange à reflux pendant 4,5 h et on évapore sous vide. On extrait le résidu par l'éther. On évapore l'extrait éthéré sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de Florisil (149-174 m) et on élue avec du chloroforme puis-des gradients de chloroforme et d'éthanol. On isole le produit sous forme d'un chlorhydrate; F. 149-152uC (après cristallisation dans l'éthanol-éther). Analyse théorique pour C 22H23C12NO5,HCl C - 54,06; H = 4,95; N = 2,87% trouvée: C = 54,18; H = 5,31; N = 2,84% Exemple 10. Chlorhydrate de dichloro-2.3 (pipéridinométhyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacetate d'éthyle. On ajoute 2,5 ml (0,33 mol) d'une solution de formal- déhyde à 37% à une solution de 2,55 g (0,03 mol) de pipéridine dans ml d'éthanol. On ajoute a cette solution 11,07 g (0,03 mol) de dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle et 20 ml d'éthanol. On porte le mélange à reflux pendant 13 h et on évapore sous vide. On extrait le résidu par l'éther. On évapore l'extrait éthéré et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de Florisil (149-174pm) et on élue avec un gradient étagé de chlo- i 24671 93 roforme et d'éthanol. On isole le produit sous forme d'un chlorhy- drate; F. 109-1110C (décomposition) (après cristallisation dans l'éthanoléther). Analyse théorique pour H25C12NO,HC1 C = 54,94; H = 5,21; N = 2,79% trouvée: C = 54,97; H = 5,86; N = 2,43% Exemple 11. Acide dichloro-2,3 (hydroxy-41 morpholinométhyl-3' benzoyl)-4 phénoxy- acétique. On met en suspension un mélange de 9,0 ml (0,1 mol) de morpholine at de 1,5 g (0,05 mol) de paraformaldéhyde dans 100 ml d'un mélange 1/1 de cyclohexane et de butanol tertiaire. On chauffe le mélange pendant 2 h en éliminant l'eau formée avec un piège de Dean- Stark. On traite le mélange avec 17 g (0,5 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dissous dans 50 ml de DMF. Apres 16 h de reflux, on chasse les solvants sous vide pour obtenir un solide. On recueille le solide en s'aidant d'éthanol pour obtenir 7,5 g d'un solide jaune brun; F. 263-265 C (décomposition). On obtient une seconde récolte de matière solide par concentration à sec de la liqueur mère. On reprend le résidu dans l'eau et on neutralise par l'acide chlorhydrique iN pour obtenir 4,5 g d'un solide blanc; F. 259-260 C (décomposition). On combine les deux fractions et on les recristallise dans un miminum de DMF (250 ml) avec addition d'eau jusqu'è formation d'un trouble. Le rendement en matière solide est de 9,0 g; F. 274-276 C (décomposition). Le rendement est de 41% de la théorie. Analyse théorique pour C20H19 C12NO6 = 440,283 C = 54,56; H = 4,35; N = 3, 18%o trouvée: C = 54,33; H = 4,07; N = 3,71% Exemple 12. SS-dioxyde de dichloro-2,3 hydroxy-4' thiomorpholinométhy-3 benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On porte A reflux pendant 20 h, 11,1 g (0,03 mol) de dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle, 4,056 g (0,03 mol) de thiomorpholinesulfone, 2,5 g (0,033 mol) de formaline A 37% et 60 ml d'alcool dénaturé 3A puis on laisse reposer et on refroidit. On triture avec de l'éther la gomme qui se sépare pour obtenir 7 g d'un solide incolore qui se ramollit à 160 C et fond à 173-177 C. On reprend le solide dans 100 ml d'acétone bouillante et on filtre puis on concentre à 50 ml et on ajoute de l'éther jusqu'à formation d'un trouble pour obtenir 6 g du produit désiré; F; 184- C. Analyse théorique pour C22H23ClNO07S C = 50,78; H = 5,23; N = 2,69% trouvée: C = 50,50; H = 4,71; N = 3,14% Exemple 13. Chlorhydrate de dichloro-2,3 (hydroxy-4' morpholinométhyl-3' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On traite goutte à goutte avec 10 ml de chlorure de thionyle, une suspension de 9,0 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' morpholinométhyl-3' benzoyl)-4 phénoxyacétique. On chauffe la solution à reflux pendant 2 h, on refro-dit pendant une nuit et on concentre sous vide pour obtenir une matière vitreuse. On ne peut pas solidifier cette matière vitreuse. Le rendement en matière vitreuse est de 9,3 g soit 93% de la théorie. Analyse théorique pour C 22H2 Ci NO6- 504,798 22 24 3 6 50,9 C = 52,35; H = 4,79; N = 2,77% trouvée: C = 52,22; H = 4,90; N = 2,89% Exemple 14. Acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' sarcos lmêthvl-3' benzoyl)-4 ohénoxv- acétique. On chauffe à reflux un mélange de 19,6 g (0,22 mol) de sarcosine, 3,3 g (0,11 mol) de paraformaldéhyde et 100 ml de cyclo- hexane/butanol tertiaire. On ajoute à ce mélange 17 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dissous dans 50 ml de DMF. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit (16 h) et on chasse les solvants sous vide pour obtenir une gomme. On reprend cette gomme par l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 6N pour précipiter un solide. On ne peut pas recristalliser ce solide dans un solvant approprié quelconque. Le rendement en solide est de 3,5 g (16%); F. 230-235 C (décomposi- tion). En raison de son insolubilité, on transforme ce composé dans le stade suivant en le chlorhydrate de l'ester diéthylique correspondant. 2467193. il Exemple 15. Chlorhydrate de dichloro-2,3 (éthylsarcosylméthyl-3' hydroxv-4' benzoyl)-4 phênoxyacdtate d'éthyle. On traite goutte à goutteavec 10 ml de chlorure de thio- nyle, une suspension de 3,5 g (0,008 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy4' sarcosylméthyl-3' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 100 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 16 h, on refroidit, on concentre sous vide pour obtenir une matière vitreuse qu'on sèche pendant une nuit sous vide à 80 C pour obtenir une matière solide. Le rendement est de 3,6 g; F. 198-201 C (décomposition). On recris- tallise la matière solide par dissolution dans l'éthanol, on concentre pour obtenir une matière vitreuse puis on triture avec de l'acétate d'éthyle chaud pour obtenir 3,0 g du produit désiré; F. 200-202 C (décomposition). Analyse théorique pour C23H26C13NO7 534,825 C = 51,65; H = 4,90; N = 2,62% trouvée: C = 51,76; H = 4,93; N = 2,66% Exemple 16. Acide dichloro-2,3 (chloro-3' diméthylaminométhyl-5' hydroxy-4' benzoyl)-4 phdnoxyacêtique. On porte à reflux en éliminant l'eau avec un piège de Dean-Stark, un mélange de 1,5 g (0,05 mol) de paraformaldéhyde et ml (0,2 mol) de diméthylamine aqueuse à 40%/ avec 50 ml de butanol tertiaire et 50 ml de cyclohexane. On traite la solution obtenue avec 8,0 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3 (chloro-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacdtique et 50 ml de DMF. On porte le mélange à reflux pendant une nuit. On concentre la solution sous vide pour obtenir un solide. On recueille ce solide en s'aidant d'éthanol pour obtenir 3,0 g de produit; F. 225-228 C (décomposition). On obtient une seconde récolte à partir de la liqueur mère éthanolique; le rendement est de 5,0 g; F. 75100 C (décomposition). On dissout la seconde récolte de solide dans de l'eau et on chauffe pour obtenir une solution trouble. On ajoute de l'acide acétique glacial à cette solution. Un solide blanc précipite. On recueille ce solide et on le lave à l'éthanol puis à l'éther pour obtenir 4,0 g de produit; F. 221-223oC (décomposition). On recristallise ce produit par dissolution dans du-bicarbonate de potassium aqueux à 2% et précipitation par addition d'acide acétique glacial. Ce solide fond à 223-225 C (décomposition) et pèse 2,7 g. Analyse théorique pour C18H16C13NO5 = 432,69 C = 49,97; H = 3,73; N = 3,23% trouvée: C = 49,64; H = 3,79; N = 3,20% Exemple 17. Chlorhydrate de dichloro-2,3 (chloro-3' diméthylaminométhyl-5' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. A un mélange de 3 g d'acide dichloro-2,3 (chloro-3' diméthylaminométhyl5' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique, dans mi d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 6 ml (excès) de chlorure de thionyle. Après l'addition, on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pour obtenir une solution. On chasse le solvant sous vide pour obtenir un solide blanc. On recristallise ce solide dans un mélange 1/1 d'acétone et d'éther pour obtenir le produit désiré; F. 178-179,5 C (décomposition). Analyse théorique pour C20H 21C4NO5 = 497,206 C = 48,31; H = 4,26; N = 2,82% trouvée: C = 48,63; H = 4,38; N = 2,92% Exemple 18. Dichlorhydrate de l'acide dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique. On traite une solution de 40 ml (0,4 mol) de diméthylamine aqueuse à 40% et 20 ml (0,2 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% avec 17 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzeyl)-4 phénoxyacétique. On chauffe ce mélange au bain-marie bouilant pour obtenir une solution ambrée claire. On chauffe cette solution au bain-marie bouillant pendant une nuit. On concentre la solution ambrée sous vide et on effectue une distillation azéotrope avec 50 ml de toluène pour obtenir un solide gris brun. On triture ce solide brut avec de l'éthanol chaud et on recueille un solide jaune par fil- tration sur un entonnoir de Buchner. On sèche ce solide à l'air pour obtenir 23,5 g de produit; F. 165-170 C (décomposition). On recris- tallise dans le DMF puis dans un mélange 1/1 d'éthanol et d'eau et finalement dans le DMF pour obtenir 13,8 g de produit; F. 215-217'C (décomposition). Analyse théorique pour C21R24C12N2515 20 = 411, 457 C = 52,29; H = 5,64; N = 5,80% trouvée: C = 52,07; H = 5,53; N = 5,95% On transforme 2 g de la base ci-dessus en le dichlorhy- * drate de la façon suivante: on dissout 2 g de la base dans l'acide acétique glacial et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dans l'éther. On chauffe le ballon au bain-marie bouillant pour chasser l'excès d'acide chlorhydrique et on ajoute de l'éther pour précipiter le dichlorhydrate sous forme d'une gomme. On reprend cette gomme dans l'acétonitrile pour obtenir par refroidissement un solide blanc; F. 221-223 C (décomposition). Le rendement est de 2,3 g. Analyse théorique pour C21H26C14N205 = 528,263 C = 47,75; H = 4,96; N = 5, 30; Cl = 26,85% trouvée: C = 47,89; H = 5,09; N = 5,19; Cl 27,11% Exemple 19. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)-3t 5' hnydroxy-4' benzoyli-4 phénoxyacétate d'éthyle. On place dans un ballon à trois cols a fond rond de 1 litre muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à robinet et d'un réfrigérant à reflux, 54 g (0,13 mol) d'acide dichloro-2,3- [bis(diméthylaminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique. On introduit dans ce ballon 500 ml d'éthanol absolu (National For- mulary). On traite la suspension agitée avec 50 ml (0,7 mol) de chlo- rure de thionyle qu'on ajoute lentement en filet en 15 min. La chaleur de réaction provoque le reflux et on maintient le reflux par chauf- fage au bain-marie bouillant. On poursuit le reflux pendant 2,5 h. On refroidit le mélange au bain-marie glacé, on filtre puis on lave le produit solide avec de l'éthanol puis de l'éther éthylique pour obtenir un solide blanc (en petites tables). On sèche ce solide sous vide pour obtenir 59 g (82%) de produit; F. 208-210 C (décomposition). On recristallise encore deux fois avec 1 litre d'éthanol contenant 10 ml de chlorure de thionyle pour obtenir le produit désiré; F. 222-2240C (décomposition). Le rendement du produit final purifié est de 23,5 g (33%). Analyse théorique pour C23H28Cl2N205,2UC1 - 556,32 C = 49,66; H = 5,44; N = 5,05% trouvée: C - 49,74; H = 5,68; N = 5,08O Exemple 20. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis(dimorpholinométhyl)-3'1,51 hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'éthyle. On chauffe à reflux au bain d'huile un mélange de 36 ml (environ 0,4 mol) de morpholine et de 6,6 g (0,22 mol) de paraformal- déhyde en solution dans 100 ml de cyclohexane et 100 ml de butanol tertiaire. On élimine l'eau formée avec un piège de Dean-Stark. Lorsque la quantité théorique d'eau a été éliminée (environ 2 h), on laisse le ballon refroidir et on ajoute une solution de 17 g (0,05 mole) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 50 ml de DMF. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. On refroi- dit le mélange réactionnel au bain-marie glacé pour obtenir 12,0 g (44%) de produit; F. 175-185 C (décomposition). On recristallise ce produit dans l'éthanol absolu pour obtenir 9 g d'un solide; F.188-1910C (décomposition). On met ce solide en suspension dans l'éthanol et on ajoute goutte à goutte en agitant 10 ml (excès) de 'chlorure de thionyle. On porte la solution à reflux pendant 4 h, on refroidit et on concentre sous vide pour obtenir une matière vitreuse. On ne peut pas cristalliser cette matière vitreuse. Le rendement en matière vitrOuse est de 10 g (93%). Analyse théorique pour C 27H34Ci4N27 = 640,39 C = 50,64; H = 5,35; N 4,38% trouvée: C = 50,45; R = 5,50; N = 4,27% Exemple 21. Acide dichloro-2,3 [bis(pyrrolidinyl-l méthyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique. On ajoute goutte à goutte 7,5 ml (0,1 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% à une solution agitée de 17,05 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique et de 14,22 g (0,2 mol) de pyrrolidine dans 80 ml d'éthanol. On agite le mélange et on le porte à reflux pendant 6 h puis on raJoute goutte à goutte 3,75 ml de solution de formaldéhyde à 37% et on porte le mélange à reflux pendant 18,5 h. Apres évaporation sous vide on tri- ture le résidu avec de l'éther et on recristallise dans un mélange de butanone-2 et d'éthanol; F. 233-236 C. 2467193 i Exemple 22. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis(pyrrolidinyl-l méthyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte 5,71 g (0,048 mol) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 4,85 g (0,0096 mol) d'acide dichloro-2,3 [bis(pyrrolidinyl-1 méthyl)-3',51 hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique dans 100 ml d'éthanol, refroidie au bain-marie glacé. Lorsque l'addition est achevée, on porte le mélange à reflux pendant 3 h et on évapore à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on recristallise dans l'éthanol; F. 171-173 C (décomposition). Analyse théorique pour C27H32C12N205 2HC1 C27H32 2 2 5e C = 53,30; H = 5,63; N = 4,61% trouvée: C = 52,70; H = 5,75; N = 4,48% Exemple 23. Acide dichloro-2,3 [bis(pipéridinométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique. On ajoute goutte à goutte 7,5 ml (0,1 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% à une solution agitée de 17,05 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique et 17,03 g (0,2 mol) de pipdridine dans 80 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à 95-100 C pendant 2,5 h puis on rajoute 3,75 ml de solution de for- malddhyde à 37% et on maintient le mélange a 96 C pendant 15 h. Apres évaporation sous vide on triture le résidu avec de l'étheretonrecris- tallise dans le diméthylformamide; F. 201-205 C. Exemple 24. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis(pipéridinométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoy]]-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte 9,64 g (0,061 mol) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 8,70 g (0,0162 mol) d'acide dichloro-2,3 [bis(pipéridinométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique dans 150 ml d'éthanol, refroidie au bain-marie glacé. On porte le mélange à reflux pendant 3,5 h et on évapore à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on recristallise dans l'éthanol; F. 185-188 C (décomposition). Analyse théorique pour C29H36C12N205,2HC1 C = 54,72; H = 6,02; N = 4,40% trouvée: C = 53,99; H = 6,06; N = 4,35% Exemple 25. S,S,S',S'-tétraoxyde de dichloro-2,3 [bis(thiomorpholinométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'éthyle. On mélange en refroidissant 8,1 g (0,06 mol) de thiomor- pholinesulfone et 1,8 g (0,06 mol) de formaline (5 g d'une solution à 37%) pour former le composé intermédiaire de type méthylol. On ajoute à ce mélange 5,55 g (0,15 mol) de dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle dans 30 ml d'alcool dénaturé 3A. On agite le mélange et on le porte à reflux pendant 23 h. On filtre le mélange réactionnel à chaud. On lave soigneusement le solide obtenu avec un mélange 50/50 d'alcool et d'éther puis finalement avec de l'éther. On obtient 8,5 g de produit; F. 228-230 C (rendement 81%). On recristallise le dérivé basique de Mannich dans la butanone-2; F. 228-230 C. Analyse théorique pour C27H32C12N209S2 C = 48,87; H = 4,86; N= 4,22% trouvée: C = 48,74; H = 5,02; N = 4,05% Exemple 26. Esters de l'acide dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)-3':5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique. On prépare les esters de la façon suivante. On ajoute 0,63 ml de chlorure de thionyle à une suspension de 2 g d'acide dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyllJ-4 phénoxyacétique dans 15 ml de diméthylformamide anhydre en agitant sous atmosphère d'azote. Le solide se dissout. Après 5 min, on ajoute l'alcool (les quantités sont indiquées ci-après). On chauffe la solu- tion à 70-75 C pendant 16 à 18,5 h. On refroidit la solution et on concentre sous vide pour obtenir un solide blanc. On dissout le solide dans un mélange 20/80/1 de méthanol, de dichlorométhane et d'hydroxyde d'ammonium concentré. Il se forme un précipité blanc de chlorure d'ammonium. On filtre la solution sur 10 g de gel de silice (180-63'Pm d'ouverture de maille) en éluant avec le même mélange solvant que précédemment. On chasse le solvant sous vide pour obtenir une gomme. On dissout la gomme dans le chlorure de méthylène et on traite avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre en refroidissant. On sépare par filtration le solide blanc formé. On sèche le solide sous vide pour obtenir le dichlorhydrate de l'ester pur. Rendement Point de fusion ( C) Octanol Alcool benzylique Pentanol normal Diméthyl-2,2 propanol Cyclohexylméthanol Benzhydrol Analyse élémentaire théorique pour trouvée Analyse élémentaire théorique pour trouvée Analyse élémentaire théorique pour Analyse élém théoriq Analyse élém théoriq Analyse élm theoriq : ester octylique C29H42 C4N205 C = 54,38; H = 6,61 : C = 54,62; H = 6,81 : ester benzylique : C28H32Cl4205 C = 54,38; H = 5,22 : C = 54,00; H = 5,35 : ester pentylique : C2636 4N20 5 N = 4,37; Cl = 22,14%7. N = 4,37; Cl = 22,50%7. N = 4,53; Cl = 22,93% N = 4,44; C1 = 24,30% C = 52,19; H = 6,06; N = 4,68 trouvée: C = 52,37; H = 6,28; N = 4,76 nentaire:ester diméthyl-2,2 propylique [ue pour: C26H 36C4N205 P 2G636 42 5 C = 52,19; H = 6,06; N = 4,68 trouvée: C= 52,07; H= 6,31; N = 4,82 nentaire: ester cyclohexylméthylique ue pour: C28H38 Cl 4N205,1/2H0 28 38 4 2 5 2 C = 53,09; H = 6,21; N = 4,42 trouvée:C = 52,73; H = 6,12; N = 4,43 nentaire:ester benzhydrylique ue pour: C34H36C14N205 C = 58,80; H = 5,23; N = 4,03 trouvée: C = 58,84; H = 5,34; N = 3,96 C1 - 23,70. Cl = 23,92% C1 = 23,70% C1 = 23,53% C1 22,39% C1 i 21,77% C1 - 20,42% C1 = 22,02%7. Exemple 27. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis( iméthylaminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate de méthyle. On ajoute goutte à goutte 2,6 ml de chlorure de thionyle Alcool Quantité utilisée 2,77 ml 1,83 ml 1,90 ml 1,547 g 2,16 ml 3,2353 g 1,151 0,928 0, 950 0,910 2,250 0,897 g/40,9% g/33,9% g/36%7. g/34,6% g/81,9% g/29,4%7. 205-206 202-204 210-212 226-228 230-231 206-207 déc. déc. déc. déc. déc. déc. t t t à une suspension agitée de 8 g d'acide dichloro-2,3 [bis(diméthyl- aminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique dans 1 ml de diméthylformamide anhydre et 60 ml de méthanol anhydre sous atmos- phère d'azote. On chauffe le mélange à reflux pendant 6 h. On refroi- dit la solution et on chasse le solvant sous vide pour obtenir un solide blanc. On recristallise le solide dans le méthanol pour obte- nir 2,75 g (28,9%) du dichlorhydrate de l'ester méthylique pur; F. 214-2150C. Analyse théorique pour: C22H28C14N205 C = 48,73; H = 5,20; N = 5,17; Cl = 26,15% trouvée: C = 48,83; H = 5,39; N = 5,24; C1 = 26,36% Exemple 28. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis-diméthylaminométhyl)-3' 15' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute,en 15 min, 50 ml de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 54 g d'acide. dichloro-2,3 [bis(diméthylamino- méthyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique dans 500 ml d'éthanol absolu. L'addition porte la solution à reflux. On maintient le reflux par chauffage pendant 1,5 h. On refroidit le mélange au bain-marie glacé et on fittre. On lave le solide avec de l'éthanol froid et avec de l'éther éthylique. On recristallise deux fois le solide brut dans 1 litre d'éthanol contenant 10 ml de chlorure de thionyle pour obtenir 23,5 g (33%) du dichlorhydrate de l'ester éthylique pur; F. 222-224 C. Analyse théorique pour C23H28C14N205 C = 49,66; H = 5,44; N = 5,05% trouvée: C = 49,74; H 5,68; N 5,08% Exemple 29. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)-3' 5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'isopropyle. On ajoute 10 ml de chlorure de thionyle a un mélange de 3,8 g d'acide dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique et 200 ml d'alcool isopropylique. On chauffe le mélange & reflux pendant 2 h. On ajoute 20 ml de diméthyl- formamide. On poursuit le reflux pendant une nuit. On refroidit la solution au bain-marie glacé et on filtre pour obtenir 3,8 g d'une matière solide. On recristallise la matière solide par dissolution des cristaux dans 50 ml de diméthylformamide chaud, addition de 50 ml d'alcool isopropylique, refroidissement et addition de 50 ml d'éther éthylique. On filtre le mélange froid pour obtenir 2,5 g (52,5%) du dichlorhydrate de l'ester isopropylique pur; F. 212-213 C. Analyse théorique pour C24H32C14N205 C = 50,54; H = 5,66; N = 4,91% trouvée: C = 50,49; H = 5,88; N = 4,95% Exemple 30. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'adamantyle. On ajoute goutte à goutte 0,95 ml de chlorure de thionyle à une suspension de 3 g d'acide dichloro-2,3 [bis(diméthylaminométhyl)- 3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique et 4,013 g d'adamantanol-l dans 23 ml de diméthylformamide anhydre en agitant sous atmosphère d'azote. On chauffe la suspension à 70 C pendant que les solides se dissolvent. On chauffe le mélange réactionnel a 70 $ 30C pendant 6 h, on refroidit à la température ordinaire et on concentre sous vide pour obtenir un solide blanc. On reprend le solide par l'eau et on extrait par l'éther éthylique. On alcalinise la couche aqueuse (pH environ 10) avec de l'hydroxyde d'ammonium concentre. On extrait la solution basique avec du dichlorométhane. On sache les extraits dans le dichlorométhane sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir une gomne. On dissout la gomme dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution au bain-marie glacé et on traite avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. Il se forme un solide blanc qui se dissout. On concentre la solution à sec pour obtenir 0,928 g du dichlorhydrate de l'ester adamantylique sous forme d'une poudre blanche; F. 243-244 C (décomposition). Analyse théorique pour C32H40C14N205,1/2H20 C - 55,45; H = 6,15; N = 4,17; Cl = 21,12% trouvée: C = 55,43; H = 6,09; N = 4,06; Cl = 21,67% On prépare des dérivés aminométhyliques d'acides hydroxy- benzoyl-4 phénoxyacétiques de la façon suivante. Pour préparer ces composés on fait réagir des acides hydroxybenzoyl-4 phénoxyacétiques avec du chloro-2 N-hydroxyméthyl- acétamide ou d'autres agents d'amidoalkylation en présence d'acide acétique et d'acide sulfurique, d'acide sulfurique ou d'acide méthane- sulfonique pour obtenir le produit amidoalkylé puis on hydrolyse la fonction amido et on forme les esters. Exemple 31. Chlorhydrate de dichloro-2,3 (aminométhyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute 2,72 g (0,022 mol) de chloro-2 N-hydroxymdthyl- acétamide par petites portions à une solutionagitée de 6,82g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydrox-y-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 135 ml d'acide acétique et 15 ml d'acide sulfurique concentré a 57 C. Onagite le mélange à 57 C pendant 0,5 h puis à la température ordinaire pendant 3 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide gommeux et on le porte A reflux avec 50 ml d'éthanol et 10 ml d'acide chlorhy- drique concentré pendant 6 h. Après évaporation sous vide, on recris- tallise le résidu dans l'éthanol et l'éther. Après une nuit de réfri- gération, on filtre le solide cristallin précipité. On rajoute de l'éther au filtrat et on maintient le mélange dans une pièce froide pendant plusieurs jours. On recueille le solide et on le recristallise dans l'éthanol et l'éther; F. 200-210 C. Analyse théorique pour C18H17Cl2NO5 HCl C = 49,73; H = 4,17; N = 3,22% trouvée: C - 49,50; H = 4,31; N = 3,18% Exemple 32. Dichlorhydrate de dichloro-2,3 [bis-aminométhyl)-3',5' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute par petites portions 5,44 g (0,044 mol) de chloro-2 Nhydroxyméthyl acétamide à une solution agitée de 6,82 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 135 ml d'acide acétique et 15 ml d'acide sulfurique concentré à 57 C, Après agitation à 57 C pendant 0,5 h puis à la température ordi- naire pendant 3 h, on verse le mélange dans de l'eau glacée. Un solide gommeux se sépare et on le porte à reflux avec 100 ml d'éthanol et ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 10 h. Après évaporation sous vide, on recristallise deux fois le résidu dans l'éthanol et l'éther; F. 225-230 C (décomposition). Analyse théorique pour C19H20 C2N205,2HCl C = 45,62; R = 4,43; N = 5,60% trouvée: C = 45,92; H = 4,48; N = 5,58% - Exemple 33. Chlorhydrate de dichloro-2,3 (aminométhyl-3' hydroxy-4' chloro-5' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute par petites portions 2,59 g (0,021 mol) de chloro-2 Nhydroxyméthyl-acétamide à une solution agitée de 7,51 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3 (chloro-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 35 ml d'acide méthanesulfonique entre 40 et 500C. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange et on le chauffe au bain d'huile à 95 C pendant 3 h 3/4. Apres refroi- dissement, on verse le mélange dans de l'eau; on filtre le solide et on le lave à l'eau. On agite le produit brut et on le porte à reflux avec 75 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant h. On filtre le solide et on le recristallise deux fois dans l'êtha- nol; F. 224-226 C. Analyse théorique pour C18H15C13NO5,HCl C = 46,08; H = 3,65; N = 2,99% trouvée: C = 45,90; H = 3,69; N = 2,99% Exemple 34. Acide dichloro-2,3 [(chloro-2 acétamido)méthyl-3' hydroxy-4' benzoyll-4 phdnoxyacétique. On ajoute par petites portions 5,44 g (0,044mol) de chloro-2 Nhydroxyméthyl acétamide à une solution agitée de 13,64 g (0,04 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 120 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit et on le verse dans 1 litre d'eau glacée. On sépare le produit brut par filtration, on le lave à l'eau glacée et on l'utilise dans l'expérience suivante. Exemple 35. Chlorhydrate de dichloro-2,3 (aminomdthyl-3' hydroxy-4' iodo-5' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'êthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,57 g 2467193i (0,022 mol) de monochlorure d'iode dans 10 ml d'acide acétique à une solution agitée de 8,92 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3 [(chloro-2 acétamido)méthyl-3' hydroxy-4' benzoyl]-4 phénoxyacétique brut dans ml d'acide acétique à 75-80 C. On agite le mélange à 75-80OC pen- dant 20 h et on évapore à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'eau, on agite et on porte à reflux avec 100 ml d'éthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 7 h. Après refroidissement, on filtre le produit et on recristallise dans l'éthanol; F. 215-218 C (décomposition). Analyse théorique pour C 1H6Cl2INO5 HCl Anays thorquepor 18H16C12 N5,C C = 38,56; H = 3,06; N = 2,50% trouvée: C = 38,33; H = 3,03; N= 2,54% Exemple 36. a-méthyl dichloro-2,3 (aminométhyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxy- acétate d'éthyle. On ajoute 11,11 g (0,09 mol) de chloro-2 N-hydroxyméthyl- acétamide par petites portions à une solution agitée de 15,98 g (0,045 mol) d'acide a-méthyl dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 270 ml d'acide acétique et 30 ml d'acide sulfu- rique concentré à 45-50 C. On agite-le mélange à 45 C pendant 0,5 h et à la température ordinaire pendant 2 h puis on le verse dans 1,5 1 d'eau glacée. On sépare le solide gommeux et on le porte à reflux avec ml d'éthanol et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 18 h. Après évaporation sous vide, on cristallise le résidu dans l'éthanol et l'éther. Après une nuit de réfrigération, on sépare le solide par fil- tration. On ajoute de l'éther au filtrat et on maintient la solution au froid. On décante la solution et on l'évapore sous vide. On neutralise le résidu avec une solution de bicarbonate de potassium et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. On recristallise le résidu dans l'éthanol; F. 122-1240C. Analyse théorique pour C19H19 Cl2NO5 C = 55,35; H = 4,65; N - 3,40%7. trouvée: C = 55,57; H = 4,58; N= 3,53% 2467193 i Exemple 37. Chlorhydrate de l'acide dichloro-2,3 (aminomdthyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique. On ajoute par petites portions 5,44 g (0,044 mol) de chloro-2 Nhydroxyméthyl-acétamide à une solution agitée de 13,64 g (0,04 mol) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 60 ml d'acide méthanesulfonique, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 24 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide par filtration, on le lave soigneusement à l'eau et on hydrolyse par chauffage avec 125 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% pendant 10 h. Après refroidissement, on recueille le produit brut et on le recristallise avec de l'acide chlorhydrique 2N; F. 237-240 C (décomposition). Analyse théorique pour C16H13C12NO5,HCl C = 47,25; H = 3,47; N = 3,44% trouvée: C = 47,49; H = 3,51; N = 3,35% Exemple 38. Chlorhydrate de diméthyl-2,3 (aminométhyl-3' hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute par portions 1,23 g (0,01 mol) de chloro-2 N-hydroxyméthylacétamide à une solution agitée de 3,0 g (0,01 mol) d'acide diméthyl-2,3 (hydroxy-4' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 35 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange au bain-marie glacé pendant 2 h puis à la température ordú- naire pendant 25 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide par filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange en portions égales d'eau et d'acide acétique. On porte à reflux le produit amidoalkylé (1,24 g) avec 15 ml d'éthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 17 h. On évapore le mélange à sec sous vide et on recristallise deux fois le résidu dans l'éthanol et l'éther pour obtenir le produit pur; F. 204-207 C (décomposition). * Analyse théorique pour C20H23 NO 5,HCl C = 60,99; H = 6,14; N = 3,56% trouvée: C - 60,29; H = 6,19; N = 3,54% Exemple 39. Chlorhydrate de dichloro-2,3 (aminométhyl-3' hydroxy-4' méthyl-5' benzoyl)-4 phénoxyacétate d'éthyle. On ajoute par petites portions 1,48 g (0,012 mol) de chloro-2 Nhydroxyméthyl-acétamide à une solution de 3,55 g(O,01 mole) d'acide dichloro-2,3 (hydroxy-4' méthyl-3' benzoyl)-4 phénoxyacétique dans 25 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 17 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide par filtra- tion, on lave à l'eau et on hydrolyse par chauffage avec 30 m ld'acide chlorhydrique à 10% pendant 21 h. Après refroidissement à la tempéra- ture ordinaire, on recueille le produit; rendement 3,54 g. Pour obte- nir l'ester éthylique, on fait passer de l'acide chlorhydrique à tra- vers une suspension agitée à reflux de l'acide ci-dessus (3,54 g) pendant 3 h. Apres refroidissement on sépare par filtration le chlo- rhydrate de l'ester éthylique et on recristallise dans l'éthanol F. 231-233 C (décomposition). Analyse théorique pour C19H19C12N05,HCI C = 50,85; H = 4,49; N = 3,12% trouvée: C = 50,72; H = 4,51; N = 3,11% L'activité diurétique des composés de l'invention a été établie sur des rats normotendus. Dans cet essai, on utilise des rats males normotendus (Sprague-Dawiey) pesant 275- 375 g. On utilise des groupes de 8 rats pour chaque dose. On administre par voie orale (gavage) à chaque animal le composé à étudier ou un témoin (véhicule de mise en suspension) et immédiatement après, on administre à l'animal du soluté salé à 0,9% avec une sonde gastrique à une dose équivalent à 5% du poids corporel. On place ensuite les animaux dans des cages à métabolisme individuelles en acier inoxydable. Pendant l'essai on ne fournit aux animaux ni ali- ment ni eau. On mesure et enregistre le volume des urines et on recueille un échantillon à des intervalles de 2 h et 6 h après l'admi- nistration. Lorsqu'on étudie l'action de doses différentes d'un même composé, on mesure et enregistre le volume des urines 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 24 h après l'administration. 24671 93 Pour chaque composé étudié, chaque témoin ou chaque dose de composé à étudier, on utilise huit animaux. Comme témoins, on admi- nistre le véhicule de mise en suspension (méthylcellulose à 0,5%) à raison de 2 ml/kg de poids corporel. On dissout les composés à étudier ou on les met en sus- pension dans de la méthylcellulose à 0,5% de façon que la dose appro- priée soit présente dans un volume correspondant à 2 ml/kg de poids corporel. Pour l'étude de présélection de routine, on administre de façon typique per os 10 mg/kg de poids corporel. Les composés étudiés figurent dans le tableau I ci-après et les volumes urinaires obtenus pour chaque dose des composés admi- nistrés figurent dans le tableau Il ci-après. Bien entendu diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement â titre d'exemples non limitatifs sans sor- tir du cadre de l'invention. R2 H H (CH3)NCH2 (CH3)NCH2 Cl H H H Cl G-CH2 ÉO-CH2 TA B L E A U 1 R1 o R0 3 4 OH H OC2H5 H oC2H5 H OH. H OC2H5 H H OC 2H5H OH H OC2H5 H OC2H H H OC H OC2H5 oC2H5 R1 = -CH2" 'X5 R5 R6 6 H H H H CH 3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H ( u H( Q0 CH3 CH3 CH3 Cl -ú 2N-CH 0ie-I\--j 2 OH OH H CH3 H ( S 0 0 R1 m Composd 1' 2* 3* 4* 6* H H * X1 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl C1 C1 X2 C1 C1 C1 Cl Cl Cl ci Cl C1 Ci Ci 11* 0% ) Cl C1 Cl Cl CH3 ) Cl Cl Cl Cl 1-4 o, IO ID úHZDO-D-zHD I O SHEO gHKD SHrD SHgD r-"b /-% ( \-J x0O ( f-O C2 f--' _ c) VuD sHzO SHZD -HuD ) ) ) ) ) )HZ -s_. HSHZDO - HN D Z H H HO H H SHZDO H Hz00 H H HO H H iHZDO HD- 0 -'O H s HZDO H H SH DO H H úH rOO H SHZDO HD-N0 H SHZDO TD (T aITns) I n a a Y V _ * ZZ _* IZ - * OZ - 61 - 81 *LT T9T T sodmoa O mI H SHZDO H ID TO c'4 TO ID TO TO 1O ID ID ID ID ID ID li TO TO To T A B L E A U I (suite 2) R1 R2_ - H _ H _ H -.Cl - (CH3) 2NCH2 - (CH3)2NCH2 - (CH3)2NCH2 - (CH3)2NCH2 - (CH3) 2NCH2 - (CH3) 2NCH2 - (CH3)2NCH2 - (CH3)2NCH2 R3C OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OCH(CH3)2 OCH3 O(CH2) 7CH3 O(CH2) 4CH3 O-CH2C(CH3)3 O-CH2J O-CH o)2 R4 R5_ R6 H ( -- H ( OC H CH3 H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 H CiH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Composd 24* 26* 28* 29* * 31* 32 * 33* 34 * * Xi -2 C1 C1 Cl Cl Ci C1 ci ci oe Cl Cl Cl Cl C! Cl CI Cl Cl C1 Cl Cl Cl Cl Cl Cl C1 C1 O% -J o T A B L E A U I (suite 3) R1 R2_ -J.z - (CH3) 2NCH2 - (CH3) 2NCH2 - H - CH3 - H - H - Cl - I R3 OCH20 0 /l -3- O-CH (CH3) 2 OC2H5 OH OC2H5 oC2H5 OC2H5 R-4 E5 R6. H CH3 H CH3 H H H H H H H H H H H H Nota: R1 représente-CH2NR3 *: chorhydrte6 *:- chlorhydrate 0% 1- %o %a Composé 36* 37* 38* 39* * 41* 42* 43* CH3 CH3 X1 -2 C1 C1 C1 C1 H H H H H H' Cl Cl C1 CH3 Cl Cl Cl Cl C1 CH3 C1 Cl r'> oD 2467193. ComposE Dose mg/kg TAB LEAU Voie Charge PO SAL 5% (** PO SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% 3 PO SAL 5% 1 PO SAL 5% 0,30 PO SAL 5% 0.10 PO SAL 5% 3 100 PO SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% 3 PO SAL 5% II Temps (h) *) 0-2 0-6 0-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 624 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-2 0-6 --o 2-6 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-c 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 Volume 4,47/ 3,23/ 1,58/ 4.42/0,00* 3,29/0,00* 2,15/0,00* 2,00/0,00* 1,05/0,61 5. 05/,0o0* 3,47/0,00o* 2,15/0u,00* 1, 66/0,0]* 0,8 8'0;04* 4, o:,,' 3.2 5' 00-* 1,93'/ r,* 1. 46-. 0 6 5/, 00 4,68c/C,00 2 2 i.4... O 3 2 ' r o0, 1,.-/,cO* 1, 1 6.:,' 02 1. -Y,. 5 30 1.' 00 ' 0 00* 1.. 2ia0 -, 1.6 '/ so53 C.51: 0,00"= -,..r,53 7., 2g,'0,00* 1.15,':a6 * ,1;,O: 3,Z'4 O/"),OC 0,4'/.,00' 2. _, 2,. -4.-, frol* 1.4".i. À '',, 0.. O. 4 i..-0,00* 2.3 i/0,00' 1; _,0.0 1.l;/b, 03' 1.5,o00' 4 O CD O O) Ow 1- a O- H- H m' a > = CD CD _- IO O H1 fiU mn CO Oe O O ' ai ci _I o t o ao o a o 'o aD O O a) O- 010 '0 o I O S ciir- t" oe oo U1 0 0 40O C OC)O OO N o^ oo o o NN [f) 1' t r-d a ai O - C r r-, M co - cC -4 H) r- H-- i Hai co w c N %. c O w H A 14 X ui Mul m cnt :> o o o o H P4 94 94 Pi O o o O CD CD 0 O o o O H H H1 H 4 44 4 (0 l Ul cn ta m o ai 0 0 0 0 A, 94 94 t34 0 0 Pi Pa H H O O O O - O o0 0 O H I H 0 %w Ca o 0.1 i)' 0r e MI, 0% r-. o -e CNJ _- -A 4j *,t O F'- - M 1-4 Lu cou, dp Ln P4 H- Go- 0 Y O bI 1:1 E Ca. I L U1 o r Co cn 2467193. T A B L E A U II (suite 2) Dose Composé m$/kg Voie Charge Temps (h) PO SAL 5% 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 PO SAL 5% 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 PO SAL 5% 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 3 PO SAL 5% 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 100 PO SAL 5% 0-2 0-6 2-6 11 100 PO SAL 5% 0-2 0-6 2-6 12 100 PO SAL 5% 0-2 0-6 2-6 13 100 PO SAL 5% 0-2 0-6 2-6 14 100 PO SAL 5% 0-2 0-6 2-6 100 PO SAL 5% 0-2 0-6 2-6 16 100 PO SAL 5% 0-2 0-6 2-6 300 PO SAL 5% 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 PO SAL 5% 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 PO SAL 5% 0-2 *0-6 0-24 Volume 7,57,/o,00* 4, 22/0,00* 2.17/0,00* 2.45/0,00* 0,64/0,00* 6.71/0,00* 3, 60/0,00* 1,81,/0,00* 1,96 /000* 0 48/0,00* 4,6 2/o.00* 2, 54/o,00* 1.36/0:000* 1.43 /0 ' ' * 04 49/0D00'* 3,56/0,00* 1,92/0,00* 1,11/0,04* 1,05/0,74 0. 50/b,00* 0.71./,07 0.6 7/0,02* 0,65/0,05* 0,62/0,03* 0.63/0:00* 0, 64;0,03* 1, 19,/o,36 1. 23/0,06 I, 26/0,09 *0, 91./,66 a0, 85/0-,20 0, 81 ,,35 1. 09,,:73 1,1 6/O041 1,19/0,42 1. 38'0,14 1.2 2/D, 17 1 1 5/o,48 5.7 L!,,,00* 3 43/0.00'* 1. 8e;,0o0* ,59/0 00* 3, 36A,00* 1,89,; 00* 1, 74/0,00* 0,59/0,01* 5.58/0,00* 3. 11A,003G 31, /0,00' 1. 71/b,00* 1l33/0,05* 0o 47/,;00* 3,30/0 00'* 2,22tM,00* 1 26/0,00' f4* ('.4 4c c4* 4 H() O0 o De wOD C)CD CDOOl O'i (Tae 'onCDCD cO)r0O IDaN.a"1CC%D NC r '. 'fi un o> o oT O' m. HD H c" o o o oe o w> co o oe o, c, r o oC "O.Z o o" coO C> o o o o. o H o oo n N) N1 O' rJ H;o tC - G i'.0 W c> 0'% c Lw 'o H H r- c H o> CD c, CD '.o O r- O> 1 '-) O O CD O 0 () c, CD CO O O t- ' CC N C> O> m o% '0 %, c.0 O-, c'à CC Co H if CC> O) O 4D wN 'O rl p '1 a% tri C e (c) H c U) P r rCDr.wrr rrr ' re r rrr ' r,'r ' e'r CDr t - -r ge. -* r.-c r c icn R 1 0 0 0 0 0 0 0P 04 ré P i i PI P 0 0 0 0 0 0 04 04 P4 r4 P4 r4 0 C 0) O C C C C C 0 C O O O O C> o O O O C) O CD OC HI H t-> r> H r H4 H H H H H - 00 o H r4 r 0w Ln 0 r- to H4 i r- N cg t N N N N N o o H- Vis_ T A B L E A U II (suite 4) Dose Composé mg/kg Voie PO Charge SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% 3 PO SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% 3 PO SAL 5% 1 PO SAL 5% PO SAL 5% PO SAL 5% Temps (h) 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 624 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 2-6 0-2 0-6 0-24 26 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 2-6 0-2 0-6 0-24 Volume , 09,/0,00* 3,57/0,00* 2, 12/0,00* 2122/0,00* 0,89 /0,47 72/0,00* 3,53/0,00* 1, 7e8A/,00 1,55/0,06 O, 31/o0,00 4.07/0,00* 2, 71/A0,00* 1,42/0,00* 1,49,iS9 2,222/C01'* 2,O 4/0 * 2, 2' 4. C,'* 1,2 ir 94* If 07'O 'O2* 0,51.,0 0* 1,3' 6* -) ' -35* 3, 12. t, o 7 10. 4 i 3.-..,'. 2.6- î, 0* %,..,u; 4 67 c%' 43 90 *22 *'..* l.4 28,0 0* O, 3 -'7)0Q* i 000* ],, -'c.n-- 3 0 ' 0 !. 4 2',o:16 1i.,9O12 0, 57f u,00* 1,27f'e,53 1, ':,0,30 0 94:L2 0,68 0,22 0, 2570,00' 1. 7/O(5 ,4' O * /0,00* 4,2/000 (A> ta F I-, ( I.- (a C> I- H 1_3 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 WA O O O l-' W O O O t- WA O: o o o o o o o o o o o 5 C.)A C C C t t n CI tn Unm (jrLn ójr en tm tlrmur tn Ul {.n dp d d dP P dP dP dP dP dP dOP pC n bi a% 0( w M n o a% aE " w cn w 14 m)) c171 (n 171 171 (n U l tu O tu 11 N a% n lm W w 1 71 0d r b m w K> tO, H I II I lIIlmili I II11 I I1 1 1 11 It iIIIIIIIII I ltîîIIIIII îII i - Hi0 F ' H-W1 H ' " -F'H n O':-'.FO O H.'.O H H WA -J F aNCO H H H H -C F ' F ' O Fi1. H -FW O C- J s.5*J. - _J.5.4.4. ***4 5SJ J.5nS _ _*- "O -.4.5O 'I.5.0* A 0a J_ - à * *-_ Wo w, ax (. Ln L14 ( n N N db W O> 4O r 1- W M,03 MD CO a CDO W Ul W O: O) W Co (i Fi)1-a c7 n) cn W N% %-O CDc%-JO a n J F-1 Ln C D CD 1- 0o 0 0 ol b Ob O a C)D O- CDW O O, -3 W b-OOOOOOOOt b O O C:lGI O Q) O ci N Ob r% O O O OO C) CD(Dw CDC OJ " CD O O O U1 CD 0 0 U100 > tv cn om ad U14 W 4L. 1- CDo F' P O OD O W. CD O CD O CD O Ul CD C LN W F' CD CD F' CD Ui t-O O CD * *o* * ** * ** * * * * * * * * * ** * * * * ** * ** * * * ** * * * * b4 o O H H O Ln H MD er' O O a O O C CD o O O D o oo o on 0 o cn o o o i O a o O c a, o C> o o o O oo a o oolo0o 0oolecrOoOoocDvoo0ooo[s0oooon0Dn oo0rnorooo0OoOoo N re O o Co 0 a oo a WOa;o o o > oo o o o r 0 CI a 0 0 l,,0 0 q Notn>,qqcn rdoord\DtnOoooHorsonooNtJocôtnNDa5motJoobter"N")fnootaonn olcrTruzDekDctrwcnfonooo ç, ooo o _ d5c5 I C H- Ci'j OaLn W CM w O> Hq L N % O w D W r'r-a ci ri CD 0 r-E r-t iM W - H H CD Lni N' O Ln> w? w - H O M ('i N O " W t-. N1 Ln le Li W a oe N' r, r - O ti r - H H ri H O - H Ln ai ci O H OD H- lori t- Co CID CD H w 'o U. CI "t W - cn "t o' "t " >o.r **rt'W' emr t*'C D Lm Vor- r t**rrCCmi rj aC D. --r-r Co r **r* Or-1r*rc re. r H H H r-D O- Hq a O W CDW tN rl "t to "otH ta N N H ri o w N r- O Oo o t o HH N oa o rl H Oi r o Ho o H w N H al *n H. H o N N0 H4 Ha D!tu E-1 tO PDfQ t4t4XDt3 P4 tD tD 4 t>J PL 04 Nf PS DtSt ^ DC DNt s J\ S19t Jt @t4 tMPR 0N f4 Dt P4 C Nt9t4 t4WN n E o e xD o oc4 t O Ob10 " OO F1 0 0 CD WC (4 D OC 4t OO" 00D M O) CD 90OtS ^4K; CD 0 MJ oJ dw ER WNWNWNdPWWdPNWWNNWNNNWdPNWNdNWNrNPNNrJPNNNW or>hE In E I I I EItI I I I E E I I In In In Inn EnEEI I 0 Lzunqo a u uu uu E W dl pP di P P li P4> Pi> dP dP dP 4tio-I O OX O "tl O O O w-. C> O O O O "t Hl "t "t H HoH Hq "t H X,P 0 W r- Il " " 2467193, T A B L E A U II (suite 7) Composé Dose _mg/kg Voie Charge 3 PO SAL 5% 1 PO SAL 5% Nota: * Valeur statistiquement i** Soluté salé a 5%. Temps (h) 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 0-2 0-6 0-24 2-6 6-24 Volume 0,65/0,15 1,87/0,01* 1, 98/0,00* 1,20/0,34 2.04/0,00* 0,60/0,09 2,13/0,01* 1. 75/0,01* 1,30/0,17 1,52P,08 0,95/0,82 significative de P (0,05 ou moins) REVEND I CA T I ON S 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: HO O, R R. / IL'. R1 R R2 X1 X2 R5 o Rt représente -CH2N. oR5 etR6représentent chacun unatome d'hy- R6 drogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un reste alkylène en C4ou C5; R2représente unatome d'hydrogène ou un radical halogéno, halo- génoalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio R inférieur ou -CH2N 5 o R5 et R6 ont la même définition qoe pré- R6 cédemment; R3 représente un radical hydroxy, alcoxy droit ou ramifié, adamantyloxy, morpholino,lamino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyie inférieur; et X1 et X2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halo- géno ou, lorsqu'ilssont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, ils forment une liaison butadiène-1,3 ylène, sous réserve que X1 et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydro- gène. 2 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R N-CHI R6'-' o R3 représente un radical hydroxy, alcoxy droit ou ramifié, adaman- tyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5; R4 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle inférieur; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un reste alkylène en C4 ou C5; et X1 et X2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, ils forment une liaison butadiène-1,3 ylène, sous réserve que X1 et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène. 3 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R3 représente un radical éthoxy ou isopropoxy, R4 repré- sente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle et X et X représentent chacun un radical chloro. 1 2 4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro. - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R. N-CH HO-'! A- CHCR3 r R2 X1 X2 o R, représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, halogéno- alkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur; R3 représente un radical hydroxy, altoxy droit ou ramifié, adamantyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5; représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un reste alkylène en C4 ou C5; et X et X2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halo- géno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, ils forment une liaison butadiène-1,3 ylène, sous réserve que X et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydro- gène. 6 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radi- cal éthoxy, isopropoxy ou hydroxy, R4 représente un atome d'hydro- gène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et X et X2 représentent chacun un radical-chloro. 7 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et X1 et X2 représentent chacun un radical méthyle. 8 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et X et X2 représentent chacun un radical chloro. 9 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle et X et X2 représentent chacun un radical chloro. - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical chloro, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro. 11 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical iodo, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6représentent chacun un atome d'hydrogène et X et X2 représentent chacun un radical chlora. 12 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène et X1 et X2 représentent chacun un radical chioro. 13 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radi- cal hydroxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro. 14 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 repré- sentent chacun un radical éthyle et X1 et X représentent chacun un radical chloro. - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical chloro, R3 représente un radical dthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro. 16 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical méthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle, et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro. 17 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical octyloxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle et X1 et X2 représentent chacun un radical chlore. 18 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical pentyloxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro. 19 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical isobutoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro. - Nouveaux médicaments utiles notamment comme diurétiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications précédentes. 21 - Médicament selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il est associé à un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 22 - Médicament selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est présenté sous la forme de dosages uni- taires pour l'administration par voie orale. 23 - Médicament selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est présenté sous la forme de dosages unitaires pour l'administration par voie parentérale.