FR 2470126 A1 19810529 FR 8020598 A 19800925 2470' La présente invention concerne des fortimicines 6'-modifiées utiles notamment comme médicaments antibiotiques et leur procédé de préparation. Des fortimicines 6'-modifiées telles que les épi-6' fortimicines A et B et leurs dérivés, comme décrit dans la demande de brevet français 78 35 999 déposée le 21 décembre 1978 par la demanderesse, sont utiles comme antibiotiques, peuvent tre incor- porés à des solutions de lavage antibactériennes et sont, de plus, utiles comme intermédiaires pour préparer d'autres dérivés de for- timicine utiles. Les fortimicines 6'-modifiées de l'invention répondent à la formule: CH0 - 0 CH3 CH3H N-CH3 220R1o H "R2 H NCI R1 o R1 représente un groupe N-protecteur et R2 représente un radical alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle substitué ou non substitué, et leur sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, ou à la formule: H il o R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe N-protecteur et R2 représente un radical alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle subs- titué ou non substitué, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 2470126. Le terme "groupe N-protecteur" est bien connu dans l'art et englobe des groupes tels que les radicaux acyles substitués et non substitués et les radicaux alcoxycarbonyles et arylalcoxycarbonyles substitués et non substitués. On entend dans la présente description par "sels convenant en pharmacie", les sels d'addition d'acides non toxiques que l'on prépare généralement par réaction des composés de l'invention avec un acide organique ou minéral approprié. On peut citer comme sels caractéristiques les chlorhydrates, brom- hydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valérates, oléates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosy- lates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates et similaires. Les composés de l'invention sont utiles comme antibiotiques à action générale lorsqu'on les administre par voie parentérale à des doses journalières de 1 à 100 mg/kg à des mammi- fères ou des oiseaux atteints d'infections provoquées par des microorganismes sensibles. On peut également administrer ces composés par voie orale pour lutter contre les infe.ctions. De façon succincte, le procédé de l'invention pour la préparation de fortimicines 6'-modifiées, y compris les épi-6' fortimicines, consiste à transformer la fortimicine B 1,2'-di-N-protégée en di-N-alcoxycarbonyl(substitué)-4,6' forti- micine B 1,2'-di-N-protégée que l'on transforme en fortimicine B carbamate-4,5 1,2'-di-N-substitué, ce composé ayant un type de substitution convenant particulièrement bien à la modification du radical amino-6'. On transforme la di-N-benzyloxycarbonyl-l1,2' fortimicine B (5) préparée comme décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 863 019 déposée le 21 décembre 1977 par la demanderesse en le dérivé di-N-(trichloro-2,2,2 éthoxy- carbonyl)-l,4 (6) avec le N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)- phtalimide (15) préparé comme dans l'exemple 12. Sinon, on peut préparer (6) avec le chlorure de trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle (C13CH20COC1) auquel cas il est préférable d'effectuer la réaction 24701 26 en présence de bicarbonate de sodium. On transforme le produit (6), détecté par chromatographie en couche mince, sans l'isoler, en N-(trichloro- 2,2,2 éthoxycarbonyl)-6' di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' fortimicine B carbamate-4,5 (7). On traite ce dernier composé par le zinc dans l'acide acétique pour cliver son radical trichloroéthoxycarbonyle et obtenir le di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' fortimicine B carbamate- 4,5 (8). On transforme ce produit (8) en le composé N-chloro-6' (9) qil'on soumet à una déhydrohalogénation avec la triéthylènediamine pour obtenir l'imine (10). Une hydrolyse modérée de (10) catalysée par un acide produit le dérivé oxo-6' (11). L'amination réductrice du dérivé oxo-6' (11) par le cyanoborohydrure de sodium (NaBIH3CN) et l'acétate d'ammonium (NM4OAc) produit un mélange de di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' épi-6' fortimicine B carbamate-4,5 (12) et de di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' fortimicine B carbamate-4,5 (8) qu'on sépare facilement par chroma- tographie pour obtenir 18% de (12) et 12% de (8) par rapport à (5). Sinon, la réduction de l'imine (10) par NaBH4 produit 41% du composé épi6' (12) et 3%, du dérivé-normal en 6' (8) qu'on isole par chromatographie. L'hydrolyse alcaline de (12) produit l'épi-6' fortimicine B (1) qu'on transforme en tri-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6' épi-6) fortimicine B (16). On transforme ce dernier composé en tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" épi-6' fortimicine A (14). L'hydrogénolyse catalytique de (14) en présence d'acide chlor- hydrique produit l'épi-6' fortimicine A (2) qu'on isole sous forme du tétrachlorhydrate (2a). On transforme ce dernier en le disulfate (2b). Bien que tous les intermédiaires, à ltexception de (6) et (9) aient été purifiés pour l'analyse, un avantage parti- culier du procédé est que l'on peut préparer la cétone en 6' (11) et l'imine en 6' (10) à partir de (5), sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une purification avant de passer au stade suivant. H Ol OCH3 HO NHCH3 (1) CHt NH 2 Cl 1 N 1 OCH3 *3 CH H b. H3 NH - ^.-- 2 II2N H (2) (3) H2N (4) -Pl -b il:> Ch IL EHom "- a-,0 UD (Il) (01) H3OD't OH N-Z WI-ODOZHDúI D + O HO C [,,, úH3O m (6) E: "OCH3. NH40H CH3OH CH3 (12) (18%) * H CH 3 NH NIIZ C 2 sOHC 3 CH3CH- O NClI H2 0 ZHN \ /C13 C O (12) 0J 41 qJ CH C-NH C _i i OCH3 + ^^C '1 CH 3 YCCH3 IX O relatifs à la di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' fortimnicine B (5) (8) È (3%) * N c' 9, CD:: NHZ )Il OCH3 + O If/ OCH3 ICIt3 (8) (12%) * 0'% (1.0) As Rendements ) * o ZRflHDB fl HD m E: HZ)011 HO ZHNZHDD \M', HD (PbT) (úT) úHDO I, rs Z N 1 ' E H H úHDO i' lo J.M N c ( OS HZ.) a:leInsFp ( I DR1+') P o tlo l l: (qz) (DZ) o II DHON 0 EHD p1 Co (9) NIIZ (L) MIl o' (L lIN (s) ú EHDHN OH HO ZHN- -\N o Y N 0 1. úHDO HO Z úHDO " NHZ L'invention est illustrée par les exemples non li tatifs suivants. EXEMPLE 1 Di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-6' fortimicine B carbamate-4,5 (7). On maintient à la température ordinaire, pendant une nuit, une solution agitée, avec un barreau aimanté, de 6,2 g de di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' fortimicine B (5), 10,2 g de N-(t: chloro2,2,2 éthoxycarbonyloxy)phtalimide et 120 ml de chlorofori On agite la solution obtenue avec un mélange de 500 ml bicarbona de sodium aqueux à 5% et 300 ml de chloroforme. On sépare la sol tion chloroformique et on évapore le chloroforme pour obtenir la di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' di-N(trichloro-2,2,2 éthoxy)-4,6 fortimicine B (6) sous forme d'une huile jaune clair. On chauffe cette huile à reflux pendant 1,5 h dans une solution préparée à partir de 100 ml de méthanol, 20 ml d'eau et 8,5 g de bicarbor de sodium. On agite la solution obtenue avec un mélange de 600 n de bicarbonate de sodium aqueux à 5%7. et 250 ml de chloroforme. On sépare la solution chloroformique et on lave la solution aqui avec deux portions de 250 ml de chloroforme. On combine les solt tions chloroformiques et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir 10,3 de di-Nbenzyloxycarbonyl-1,2' N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbony fortimicine B carbamate-4,5 (7) sous forme d'un produit vitreux On chromatographie 12,0 g du produit brut (7) préparé comme ci-dessus sur une colonne de 400 g de gel de sili préparée et éluêe avec un système solvant composé de dichlorol éthane-méthanol-hydroxyde d'ammonium (17,2/2,8/0,1 en volumes) pour obtenir 8,4 g du composé (7) pur: [a] + 0,190 (C 1%, CH130H); IR (CDC13): 3457, 3435, 3332, 1 1717 cm, RMN (CDC13) 0:,989d (J = 6,6 Hz) (C6,-CH3), 2,84 (NCH3), 3,46 (OCH3). Analyse théorique pour C35H43N4012C13:C 51,38;H 5,30;N6,85;CI Trouvée: C 51,40; H 5,49;N 6,82;Cl EXEMPLE 2 Di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' fortimicine B carbamate-4,5 (8) A une solution agitée, avec un barreau aimanté 2470126] ,3 g de di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' (trichloro-2,2,2 éthoxycarbo - - nyl)-6' fortimicine B carbamate-4,5 (7) préparé à partie de 6,2 g de di-Nbenzyloxycarbonyl-l,2' fortimicine B (5) dans 150 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 22 g de poudre de zinc. On agite la suspension obtenue pendant une nuit à la température ordinaire. On sépare le zinc par filtration, puis on verse le filtrat dans l'eau et on extrait la suspension obtenue par le chlo- - roforme. On lave l'extrait chloroformique jusqu'à neutralité avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme pour obtenir 7,20 g de di-N- benzyloxycarbonyl-1,2' fortimicine B carbamate-4,5 brut (8). On chromatographie 12,0 g du produit préparé comme ci-dessus sur une colonne de 400 g de gel de silice préparée et éluée avec un sys- tème solvant constitué de dichloro-l,2 éthane-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (17,2/2,8/0,1 en volumes) pour obtenir 8,35 g du composé (8) pur: 23 -1 [a]23 + 33,2 (C = 1%, CH30H), IR (CDC1: 3440, 1750, 1704 cm; D C3H) 3 RMN (CDC13): 0,863 (J = 6,2 Hz) (C6,-CH3), 2,83 (NCH3), 3,43 (OCH3). Analyse théorique pour C32H42N4010: C 59,80; H 6,59; N 8,72% Trouvée: C 59,41; H 6,74; N 8,96% EXEMPLE 3 Di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' imino-6' fortimicine B carbamate-4,5 (10) On maintient à la température ordinaire pendant 1 h une solution agitée, avec un barreau aimanté, de 2,56 g de di-- -- N-benzyloxycarbonyl-l,2' fortimicine B carbamate-4,5 pur (8), 1,56 g de N-chlorosuccinimide et 100 ml de chlorure de méthylène. On évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite pour obtenir le di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' N-chloro-6' fortimicine B carbamate-4,5(9) sous forme d'un produit vitreux blanc. RMN (CDC13): 1,06d (J = 3,2 Hz) (C6,, CH3), 2,95 (NCH3); 3,55 (OCH3); IR (CDC13): 3553, 3439, 1754, 1713 cm. On dissout ce composé (9) dans 200 ml d'une solu- tion à 1% de triéthylènediamine dans l'éthanol, séchée sur tamis moléculaire 3A, on maintient la solution obtenue à la température ordinaire pendant 80 min, puis on l'agite avec un mélange de ml de chloroforme et 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux à %. On sépare la solution chloroformique et on la lave avec 500 ml de solution aqueuse à 5% de chlorure de sodium. On lave quatre fois la solution aqueuse avec des portions de 200 ml de chloroforme. On combine les solutions chloroformiques et on les sèche sur sul- fate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir 3,0 g de di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' imino-6' forti- micine B carbamate-4,5 (10) sous forme d'un produit vitreux blanc. On applique le produit (3,0 g)dans 5 ml de méthanol à une colonne de 50 ml de résine AG-2-X8 (OH) préparée et lavée avec du méthanol. On élue la colonne avec du méthanol pour obtenir 2,54 g de composé (10) dépourvu de N-chlorosuccinimide et de succinimide. On chromatographie le composé (10)sur une colonne de 250 g de gel de silice préparée et éluée avec un mélange de dichloro-l,2 éthane et de méthanol (18,5/1,5 en volumes) pour obtenir 1,2 g de composé (10) pur: [a] 23 + 14,9 (C = 1%, CH30H); IR (CDC13): 3556, 3434, 1758, D - 1 1712, 1616 cm; RMN (CDC13): 2,05 s (NH=C-CH3); 3,86 (NCH3); 3,44 (OCH3). Analyse théorique pourC32H40N4010. 35CHC13 C 56,92; H 5,95; N 8,21; C1 5,45% Trouvée: C 57,09; H 5,89; N 8,01; C1 5,54%/ EXEMPLE 4 Di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' oxo-6' fortimicine B carbamate-4,5 (11) On maintient à la température ordinaire, pendant une nuit, une solution de 0, 910 g de di-N-benzyloxycarbonyl-l,2' imino-6' fortimicine B carbamate-4,5 (10) préparée à partir de di- N-benzyloxycarbonyl-1,2' fortimicine B (5) sans aucune purification des intermédiaires, 20 ml d'acide chlorhydrique 0,4 N et 60 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution obtenue avec un mélange de 200 ml de chloroforme et 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%. On sépare la solution chloroformique et on la lave avec 250 ml d'eau. On laveplusieurs fois la solution aqueuse avec ml de chloroforme. On combine les solutions chloroformiques et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme pour obtenir 0,794 g de di-N-benzyloxycarbonyl-l, 21 oxo-6' fortimicine B 2470126] carbamate-4,5 (11) brut. On chromatographie ce composé (11) sur une colonne (1,6 x 71 cm) de gel de silice préparée et élude avec un système solvant constitué de dichloro-1,2 éthane-méthanol (18:,5/1,5 en volumes) pour obtenir 0,396 g de composé (11) pur: [a]23 + 8,6 (C = 1%, CH30H); IR (CDC13):3559, 3439, 1760, D _l 133) 1713 cm; RMN (CDC13): 2,06 s (O=C-CH3); 2,86 (NCH3); 3,45 (OC3). Analyse théorique pour C32H39N301l: C 59,89; H 6,13; N 6,55% Trouvée:C 59, 81; H 6,40; N 6,62% EXEMPLE 5 Di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' épi-6' fortimicine B carbamate-4,5 (12) On agite à la température ordinaire, pendant 18 h, une solution de 0,6459 g de di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' oxo-6' fortimicine B carbamate-4,5 (11) préparé à partir de 0,939 g de di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' fortimicine B (5) sans aucune purifica- tion des intermédiaires, 0,0852 g de cyanoborohydrure de sodium, 0,945 g d'acétate d'ammonium et 12,5 ml de méthanol. On agite la solution obtenue avec un mélange de 100 ml de chloroforme et 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%. On sépare la solution chloro- formique et on la lave avec 200 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec 3 portions de 80 ml de chloroforme. On combine les solutions chloroformiques et on les sèche sur sulfate de magnésium. On éva- pore le chloroforme pour obtenir 0,5698 g d'un produit vitreux blanc. On chromatographie ce produit sur une colonne de 40 g de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué de chlorure de méthylène-éthanol-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (18/1/1/0,1 en volumes) pour obtenir 0,122 g de di-N- benzyloxycarbonyl-l,2' fortimicine B cazbamate-4,5 (8) dans les fractions initiales, puis 0,180 g de di-N-benzyloxycarbonyl-1,2'- épi-6' fortimicine B carbamate-4,5 (12) sous forme d'un produit blanc vitreux: 23 1- [a 3+ 36,7 (C = 1%, CH30H); IR (CDC3): 3437, 1750, 1702 cm; RIN (CDC13) f: l,02d (J=5,6 Hz) (C6,-CH3), 2,82 (NCH3); 3,44 (OCH3). Analyse théorique pour C32H42N4010.H 20: C 58,17; H 6,71; N 8,48% Trouvée: C 58,36; H 6,68; N 8,55% EXEMPLE 6 Di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' épi-6' fortimicine B carbamate-4:5 (12) A une solution agitée avec un barreau magnétique de ,41 g de di-Nbenzyloxycarbonyl-l,2' imino-6' fortimicine B carba- mate-4,5 (10) brut, préparé à partir de 5,01 g de di-N-benzyloxy- carbonyl-l,2' fortimicine B carbamate-4,5 (8), 120 ml de méthanol et 24 1 d'eau, refroidie au bainmarie glacé, on ajoute par portions ,8 g de borohydrure de sodium. Lorsque l'addition est achevée, on poursuit l'agitation en refroidissant pendant 2 h. On agite la solution obtenue avec un mélange de 400 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et 250 mi de chloroforme. On sépare la solution chloro- formique et on la lave avec 400 ml de chlorure de sodium aqueux saturé. On lave la solution aqueuse avec quatre portions de 200 ml de chloroforme. On combine les solutions chloroformiques et on les sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir 4,91 g d'un produit vitreux blanc. On chromatographie ce produit sur une colonne de 400 g de gel de silice, préparée et éluée avec un système solvant composé de chlorure de méthylène-éthanol-méthanol-hydroxyde d'ammonium concen- tré (18/1/1/0,1 en volumes) pour obtenir 0,276 g de di-N-benzyloxy- carbonyl-l,2' fortimicine B carbamate-4,5 (8) dans les fractions initiales, puis 2,73 g de di-N-benzyloxycarBonyl-l,2' épi-6' fortimicine B carbamate-4,5 (12) sous forme d'un produit vitreux blanc identique A celui décrit dans l'exemple 5. EXEMPLE 7 Epi-6' fortimicine B (1) On purge à l'azote et on chauffe au bain d'huile à 80 C pendant une nuit sous azote une solution agitée avec un barreau magnétique de 17,8 g de di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' épi-6' fortimicine B carbamate-4,5 (12) dans une solution préparée avec ml d'hydroxyde de potassium 6 N et 250 ml d'éthanol. On refroic la solution obtenue au bainmarie glacé et on porte le pHl à 7 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. On évapore le solvant sous pression réduite et on chasse l'eau résiduelle par codistillation 2470125 61 sous pression réduite avec de l'éthanol. On triture plusieurs fois le résidu avec du méthanol et on sépare par filtration le sel insoluble du méthanol surnageant. On évapore le méthanol du filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu (11,9 g) sur une colonne de 550 g de gel de silice, préparée et éluée avec un système solvant constitué de la phase inférieure d'un mélange préparé à partir de chlorure de méthylène-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium concentré (2/2/1/1 en volumes) pour obtenir 8,10 g d'épi-6' fortimicine B (1) pure: [a]3 + 28,4 (C = 1%, CH3OH); RMN (D20; pHli 11,02) S: 1,544 d D 3 (J=7,5 Hz) (C6,-CH3); 2,86 (NCH3), 3,94 (OCH3), 5,55 d (J=3,6 Hz) (C1,-H). EXEMPLE 8 Tri-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6' épi-6' fortimicine B (13) A une solution agitée, avec un barreau magnétique, de 8,88 g d'épi-6' fortimicine B (1) pure, 260 ml de méthanol et ml d'eau, refroidie au bain-marie glacé, on ajoute 21,0 g de N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide. On poursuit l'agitation en refroidissant pendant 3 h, puis à la température ordinaire pen- dant une nuit. On verse la solution obtenue dans 1 litre de bicar- bonate de sodium aqueux à 5% et on extrait trois fois la suspension aqueuse avec des portions de 500 ml de chloroforme. On combine les extraits chloroformiques et on les sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme pour obtenir 20,7 g de tri-N-benzyloxy- carbonyl-l,2',6' épi-6' fortimicine B (13) brute. On chromatogra- phie ce composé sur une colonne de 750 g de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant constitué de dichloro-l,2 éthane- éthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (18/2/0,1 en volumes) pour obtenir 13,8 g du composé (13) pur: [a] 3 + 24,7 (C = 1%, CH OH); IR (CDC13): 3554, 3334, 1708 cm D. 3 3 108m RM (CDC13): 1,018d (J=7,4 Hz) (C6,-CH3), 2,34 (NCH3), 3,42 (OCH3). Analyse théorique pour C39H50N4011: C 62,39; H 6,71; N 7,46% Trouvée: C 62,13; H 6,77; N 7,37% 2470126 l EXEMPLE 9 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-l,2',6',2" épi-6' fortimicine A (14) On maintient à la température ordinaire pendant une nuit une solution agitée, avec un barreau magnétique,de 12,8 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6' épi-6' fortimicine B (13), 5,75 g de N-(benzyloxycarbonylglycyloxy)succinimide et 450 g de têtra- hydrofuranne. On rajoute 0,85 g de N-(benzyloxycarbonylglycyloxy)- succinimide et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 500 ml de chloroforme et on lave la solution chloroformique avec deux por- tions de 250 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir 17,1 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6',2" épi-6' fortimicine A (14). On chromatographie ce composé sur une colonne de 750 g de gel de silice, préparée et éluée avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 11,8 g du composé (14) pur: [a]23 + 74,1 (C = 1%, CH30H); IR (CDC13): 3552, 3415, 1713, 1637 cm1. RP.N (CDC13) 6: 1,78d (J=3,9 Hz) (C6, -H); 2,82 (principal), 2,98 (faible) (rotamères NCH3), 3,26 (OCH3). Analyse théorique pour C49H59N5014: C 62,48; H 6,31; N 7,43% Trouvée: C 62,32; H 6,30; N 7,34% EXEMPLE 10 Tétrachilorhydrate d'épi-6' fortimicine A (2a) On hydrogène,- sous 3 bars d'hydrogène, pendant 4 h, en présence de 2,8 g de charbon palladié à 5%, une solution de 2,83 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-1,2',6',2" épi-6' fortimicine A (14) dans 240 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanolo On sépare les catalyseurs par filtration et on chasse le solvant sous pression réduite. On chasse l'eau résiduelle par codistillation avec du méthanol sous pression réduite pour obtenir 1,70 g de tétra- chlorhydrate d'épi-6' fortimicine A (2a): [a]3 + 77,7 (C = 1%, CH OH); IR (KBr): 1646 cm1; RMN (D20; pH 2,39) D 3 2 1: 1,78d (J-7,8 Hz) (C6,-CH3); 3,60 (NCH3), 3,96 (OCH3). M+1: théorique pour C17H35N506: 405,2587 Mesurée: 405,2584 2470126 I Cyclitol: théorique pour ClOH22N305: 264,1559 Mesurée: 264,1558 Diaminosucre théorique pour C7H5N20: 143,1184 Mesurée: 143,1209 EXEMPLE 11 Bis-sulfate d'épi-6' fortimicine A (2b) On applique une solution de 6,61 g de tétrachlor- hydrate d'épi-6' fortimicine A dans 25 ml d'eau désionisée à une colonne (2,5 x 32 cm) de résine AG2-X1 (SO4). On élue avec de l'eau désionisée pour obtenir 7 g de bis-sulfate d'épi-6' fortimicine A (2b): [a]23 +720 (C = 1%, H20); IR (KBr): 1646 cm; RMN (D20; pH 4,2) $: 1,75d (J=6,9 Hz) (C6,-CH3); 3,58 (NCH3); 3,94 (OCH3). Analyse théorique pour C17H39N54S2: C 33,94; H 6,53; N 11,64% C17 39 5 14 2 >4,3 167 - Trouvée: C 31,67; H 6,65; N 11,47% SM: M: théorique pour C 17H35N506: 405,2587 Mesurée: 405,2596 Cyclitol: théorique pour C7H15N20: 143,1184 Mesurée: 143,1209 Diaminosucre: théorique pour Clo0H22N305: 264,1559 Mesurée: 264,1553 EXEMPLE 12 N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)phtalimide (15) - A une solution agitée, avec un barreau magnétique, de 16,3 g de Nhydroxyphtalimide dans 150 ml de pyridine refroidie au bain-marie glacé, on ajoute lentement goutte à goutte, 15,2 ml de chlorure de trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. On poursuit l'agita- tion à froid pendant 0,5 h, puis à la température ordinaire pendant 2 j. On verse la solution obtenue dans 700 ml d'eau glacée, on sépare par filtration le solide cristallisé qui se forme et on le lave à l'eau froide. On dissout le produit dans 500 ml de chloroforme et on lave la solution chloroformique avec 3 portions de 300 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5/. et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir une huile jaune qu'on cristallise par trituration avec de l'hexane. Après refroidissement dans une pièce réfrigérée pendant plusieurs heures, 24701 1 on recueille le produit par filtration et on le lave avec de l'hexane, puis on le sèche à 50 C sous vide, pendant une nuit, pour obtenir 30,5 g de N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)- phtalimide (15): F. 98-100 C; RMN (CDC13) t: 4,93 s (CH2), 7,76-7,98 m (aromatique) 3 2, 8 aomtqe Analyse théorique pour CllH6N05C13: C 39,02; H 1,79; N 4,14% Trouvée: C 38,92; H 1,80; N 4,08% Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: H CH3. - /R C-N. NHR2 OH C r---OCH3 // L/ NHR2 N-CH3 R o R1 représente un groupe N-protecteur et R2 représente un radical alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle substitués ou non substitués. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un radical benyloxycarbonyle. 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la di-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)- 4,6' di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' fortimicine B. - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: H CH: 3' _ 1 N2 OH j \ ' >-OCH3 /.C) 3 NHR2 6 N-CH I o 3 0 o R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe N-protecteur et R représente un radical alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle substitués ou non substitués. - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R2 représente un radical benzyloxycarbonyle. 7 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R1 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. 8 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste en le N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-5' di-N-benzyloxycarbonyl-1,2' fortimicine B carbamate-4,5. 9 - Procédé pour préparer un fortimicine B carba- mate-4,5 1,2'-di-N-protégé choisi, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une fortimicine B 1,2V-di-N-protégde appropriée avec un agent d'alkylation alcoxycarbonylique, transformer le di-N-alcoxy- carbonyl-4,6' fortimicine B carbamate-4,5 1,2'-di-N-substitué obtenu, par réaction avec une base appropriée et éliminer le radical alcoxy- carbonyle pour obtenir le fortimicine B carbamate-4,5 1,2'-di-N- protégé désiré. - Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 10. 12 - Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 11, la dose journalière d'administration par voie parentérale de l'ingrédient actif à un mammifère ou à un oiseau étant comprise entre 1 et 100 mg/kg de poids corporel.