FR 2466466 A1 19810410 FR 8021157 A 19801002 L'invention concerne de nouvelles pénicillines et leurs sels acceptables en pharmacie, et un procédé pour préparer ces composés et leurs sels. Plus particulièrement, l'invention concerne des pénicillines de formule générale (I) suivante, ou leurs sels acceptables en pharmacie,et des procédés pour préparer ces composés ou sels. Les composés du type pénicilline ont des activités antibactériennes et l'on a produit jusqu'à présent plusieurs de leurs dérivés. Récemment, une recherche sur les composés de pénicilline tend à la mise au point d'un composé utile contre les bactéries à gram négatif, spécialement Pseudomonas aeruginosaet les bactéries possédant une lactamase. Cependant, très peu de pénicillines présen- tent une activité antibactérienne satisfaisante contre ces bactéries. Par exemple, des composés ressemblant à ceux de l'invention sont décrits dans Journal of Antibiotics, volume 32, n0 6, page 621 (1979), mais ne présentent pas une activité antibactérienne satis- faisante contre lesdites bactéries. Selon l'invention, on propose de nouvelles pénicillines et leurs sels acceptables en pharmacie. Les composés peuvent être représentés par la formule générale R 2 4 4 \ /k>CONH..CH-CON y(I) R3 R5 dans laquelle Rl, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non, avec la condition supplémentaire queR1, R2et R3 ne peuvent pas être tous l'hydrogène simultanément; R4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur; R5 représente un groupe l'hydrogène ou un groupe hydroxy. L'invention propose en outre des procédés pour préparer les composés de formule (I). En particulier, un procédé selon l'invention fournit les composés de formule (I), dans laquelle R5 est un groupe hydroxy et un second procédé selon l'invention fournit les composés de formule (I), dans laquelle R5 est soit l'hydrogène, soit un groupe hydroxy. Dans la formule (I), les restes R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur en C1-C4, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle; un groupe alcoxy infé- rieur en C1-C4, tel que méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy; un groupe phénylalcoxy substitué ou non (dans lequel le reste alcoxy est en C -C3 et les substituants comprennent un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène (tel que chlore ou brome), un groupe nitro, un groupe formylamino, et un groupe alcoxy inférieur en C1-C4), tel que phénylméthoxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, dimd- thoxybenzyloxy, méthoxybenzyloxy, formylaminobenzyloxy et 3-méthoxy- 4-formylaminobenzyloxy; un atome d'halogène, tel que fluor, chlore, brome et iode; ou un groupe hydroxy, sauf que R1, R2 et R3 ne peuvent etre tous simultanément l'hydrogène. Le substituant R4 peut, par exemple, être l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C4 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle ou t-butyle. Selon un procédé de l'invention pour préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle Rx R R et R sont tels que définis ci-dessus et R5 représente un groupe hydroxy, c'est-à-dire un composé de formule générale R R R 1 S4 \2 _ _ - CCOOH dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir l'amoxycilline de formule H2 N-CH-CONH 2. -.CH3 COOR (A) dont les groupes fonctionnels (c'est-à-dire le groupe amino et le groupe carboxy) peuvent être protégés ou non, avec un acide carboxy- lique de formule générale R1 R4 COOH RS (II) H dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs de la fonction carboxylique (tel qu'halogénure d'acide, anhydride mixte, etc.), ou un dérivé hydroxy- protégé de l'acide carboxylique ou de son dérivé réactif de la fonction carboxylique,dans lequel R1, R2 et/ou R3 représentent des groupes hydroxy, et on obtient une pénicilline de formule générale (III). Cette réaction peut etre effectuée dans un solvant de manière connue, en formant une liaison CONH (liaison peptidique) entre ladite amoxycilline de formule (A) et ledit acide carboxylique de formule (II). En particulier, cette réaction peut être effectuée dans des conditions classiques pour la production des polypeptides, des pénicillines ou des céphalosporines, comme décrit par Miklos Bodanzky et col. dans Peptide Synthesis, Inter cience Publishers (1966), pages 75-125 (référence 1), et par E.H. Flynn dans Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972) (référence 2). Cette réaction se déroule avantageusement, même si le groupe amino et le groupe carboxy de l'amoxycilline ne sont pas protégés. Dans la réaction utilisant l'amoxycilline dont le groupe amino et le groupe carboxy ne sont pas protégés, on peut utiliser des solvants organiques, tels qu'esters, éthers et amides. En parti- culier, on utilise avantageusement un solvant organique polaire aprotique, tel que diméthylformamide ou diéthylformamide. La réaction peut être effectuée à une température d'environ -50 à C pendant environ 30 min à 24 h. Dans la réaction entre l'amoxycilline de formule (A) et l'acide carboxylique de formule (II), on peut également utiliser avantageusement l'amoxycilline protégée sur l'un ou l'autre ou les deux groupes amino et carboxy. On peut protéger le groupe carboxy et le groupe amino de l'amoxycilline par un agent de trialkylsilylation. Par exemple, dans le cas o l'on doit faire réagir l'amoxycilline en conditions anhydres, conmme dans un solvant organique, on peut dissoudre l'amoxy- cilline non protégée dans un solvant organique, tel qu'un halogé- nure d'alkyle,et transformer l'amoxycilline non protégée en ester de triméthylsilyle ou en dérivés NO-bis-triméthylsilylés, par traitement avec un agent de trialkylsilylation, tel que triméthyl- chlorosilane ou hexaméthyldisilazane. On peut utiliser l'ester de benzhydryle, l'ester de benzyle, l'ester de trichloroéthyle, l'ester de p-nitrobenzyle, les esters d'alkoxymnéthyle, l'ester de t-butyle et les analogues pour la protection du groupe carboxy de l'amoxycilline. La protection du groupe amino de l'amoxycilline est effectuée selon une méthode décrite dans Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, page 81, Academic Press (1972). Par exemple, on protège convenablement le groupe amino par le groupe tbutoxycarbonyle, un groupement protecteur sous la forme énamine ou un groupement protecteur du type silazane. Lorsque R1, R2 et/ou R3 de l'acide carboxylique de formule (II) ou de son dérivé réactif de la fonction carboxylique contiennent un groupe hydroxy, le groupe hydroxy est protégé par l'éther de p-nitrobenzyle, l'éther de pméthoxybenzyle, l'éther de méthoxyméthyle, l'éther de méthoxyéthyle, l'éther de pyrannyle ou l'éther de phénacyle. Les pénicillines obtenues selon l'invention peuvent,de préférence,ttre estérifiées, et les produits d'estérification ainsi obtenus peuvent être incorporés dans des compositions et administrés pour une bioaccessibilité améliorée (par exemple absorption orale, absorption intestinale et propriétés de stabilité de la composition). A cet effet, l'estérification est effectuée soit par estérification du produit final, soit par réaction de l'amoxycilline estérifiée pour former la liaison peptidique. Dans ce dernier cas, il est avan- tageux que les esters d'amoxycilline puissent réagir en conditions anhydres à cause de leur solubilité dans les solvants organiques. Ces esters, par exemple, peuvent être un ester d'alcanoyloxyalkyle, tel que l'ester de pivaloyloxyméthyle et les esters de l-acétoxy-l- éthyle, les esters de phtalidyle, les esters de phényle et les esters d'indanyle. Les dérivés réactifs du groupe carboxy de l'acide carboxy- lique de formule (II), qui peuvent être utilisés dans l'invention, peuvent être préparés de manière connue (par exemple références 1 et 2). Des exemples caractéristiques de ces composés sont les halo- génures d'acides, tels que le chlorure d'acide, les anhydrides mixtes obtenus à partir de plusieurs acides organiques et inorganiques (acide sulfurique, acide phosphorique, hémicarbonate d'alkyle), les esters réactifs ayant plusieurs résidus alcooliques électrophiles ou résidus de phénols, les thioesters réactifs, les amides réactifs et les pseudohalogénures, ainsi que les azides d'acideset les sulfo- nates. Des exemples d'agents de déshydratation-condensation, qui donnent des dérivés réactifs du groupe carboxy ou amino formant la liaison peptidique désirée, peuvent être des carbodiimides, des alcoxyacétylènes, le réactif de Woodword, des amidophosphates, des cyanophosphates, des esters phosphoreux, l'anhydride phosphoreux, les esters polyphosphoriques, le réactif de Willsmeier, les esters halogénophosphoreux et les halogénures de phosphore. On fait réagir les dérivés réactifs du groupe carboxy de l'acide carboxylique de formule (II) et l'amoxycilline dans le rapport molaire de 2:1 à 1:1, ordinairement dans un solvant orga- nique contenant de l'eau, un solvant organique anhydre ou un solvant organique polaire aprotique, à une température de 50 à 100"C ou aux environs du point d'ébullition dudit solvant pendant 30 min à 24 h pour produire la liaison peptidique. Les conditions de réaction ne sont pas limitées à cette gamme et peuvent être choisies convenablement selon les réactifs utilisés, le degré d'activation nécessaire, l'échelle de la réaction et le solvant utilisé, etc. Après la réaction, le produit est isolé de manière classique, par exemple,en utilisant une méthode de distribution entre solvants, la chromatographie d'adsorption, la chromatographie d'échange d'ions, une méthode de précipitation, la recristallisation ou leurs combinaisons. Les composés obtenus, lorsqu'ils sont des esters comme décrit ci-dessus, peuvent être utilisés directement pour les buts de l'invention, maissi l'on désire obtenir les composés de formule (1) à partir des produits protégés, on peut les soumettre à une désestérification pour les transformer en produits désirés. On peut effectuer la désestérification par hydrolyse en milieu neutre ou acide, réduction, par exemple réduction cataly- tique ou réduction par la poudre de zinc, ou désestérification par un acide fort (par exemple acide trifluoroacétique, acide formique, acide acétique, etc.) dans des conditions douces pour ne pas décom- poser les pénicillines. Les pénicillines de formule (I) protégées ou non et leurs sels acceptables en pharmacie peuvent également Etre produits par un autre procédé qui consiste à faire réagir l'acide 6-amino- pénicillanique ou ses dérivés protégés sur les groupes amino et carboxy ou seulement sur le groupe carboxy, qui sont représentés par la formule générale R6 --CH3 N S- (v) H CH3 N 0"/ " 'COoR7 dans laquelle R6 représente l'hydrogène ou un groupe aminoprotecteur, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy-protecteur, avec un composé de formule générale R R R1, R4 R. . >," 'CONH-CH-CONU (IV) t N R3 o R5 dans laquelle Rl, R2, R3, R4 et R sont chacun tels que définis ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs (du groupe carboxy) (tel qu'halogénure d'acide, anhydride mixte, etc.), ou un dérivé hydroxy- protégé du composé de formule (IV) ou son dérivé réactif lorsque R1, R2, R3 et/ou R représentent des groupes hydroxy. Les dérivés réactifs (du groupe carboxy) du composé de formule (IV) peuvent Etre obtenus de la même manière que mentionné précédemment pour la production des dérivés réactifs de la fonction carboxy du composé de formule (II). Ce second procédé de l'invention peut être mis en oeuvre de la même manière que le procédé pour la réaction entre l'amoxy- cilline ou ses dérivés protégés et l'acide carboxylique de formule (II), comme décrit ci-dessus. Pour les dérivés carboxy- et amino-protégés représentés par la formule (V) , le type des groupements carboxy-protecteurs et amino-protecteurs et l'objet de la protection et sa mise en oeuvre sont les mtmes que décrits pour l'amoxycilline. En outre, pour la protection du ou des groupes hydroxy présents dans R1, R2, % et/ou R5 dans le composé de formule (IV), on peut utiliser les mêmes groupes hydroxy-protecteurs que décrits ci-dessus pour le groupe hydroxy de l'acide carboxylique de formule (II). Les esters obtenus par ce procédé peuvent, si on le désire, être soumis à la désestérification comme décrit ci-dessus, pour donner les produits désirés. Les pénicillines obtenues selon l'invention peuvent être transformées de manière connue en sels acceptables en pharmacie, comme décrit par exemple dans Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972). Ces sels comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, tels que sel de sodium, sel de potassium, sel de calcium et sel de magnésium; les sels des amines organiques, telles qu'éthylamine, benzylamine, benzathine, diméthylbenzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, 2-hydroxyéthylamine, triéthylamine et procalne; les sels des amino- acides, tels que lysine, acide glutamique, acide aspartique et arginine. Les composés obtenus selon l'invention sont des composés nouveaux et à faible toxicité qui inhibent les P-lactamase (pénicil- linase, céphalosporinase), présentent un large spectre antibiotique et présentent également une activité antibactérienne contre les bacilles à gram négatif résistant aux pénicillines synthétiques connues, en particulier contre les bactéries à gram négatif qui ne font pas fermenter le glucose. L'essai antimicrobien (c'est-à-dire l'essai de concentration inhibitrice minimale) est effectué sur les composés obtenus selon l'invention conformément à la méthode de la chimiothérapie japonaise en utilisant l'Alpalcilline (PC-904) à - titre comparatif. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I Concentration inhibitrice minimale (y/ml) dans la méthode de dilution sur gélose (plaque) Micro-organismes Staphylococcus aureus 209PJC-1 Staphylococcus aureus Smiths-424 Streptococcus faecalis ATCC6633 Escherichia coli 255 Escherichia coli GN206 (CSase) Citrobacter freundii GN346 (CSase) Klebsiella pneumoniae GN69 (PCase) Proteus morganii 1510 (CSase) Proteus vulgaris OX19 Serratia marcescens n 1 Serratia species GN629 (CSase) Pseudomonas aeruginosa E-2 Pseudomonas aeruginosa M-0002 Pseudomonas capacia M-0501 Pseudomonas cepacia M-0503 Pseudomonas maltophilia 602 Composé de 1 ' exemple 0,39 0,39 3,13 12,5 3,13 6,25 0,39 0,78 6,25 3,13 0,78 12,5 12,5 12,5 Composé de l'exemple 0,39 0,20 3,13 6,25 1,56 1,56 0,39 1,56 6,25 6,25 3,13 3,13 3,13 Apalcilline PC-904 0,39 0,39 - 6,25 12,5 0,39 1,56 1,56 0,78 12,5 Les exemples de préparation 1 à 7 illustrent la préparation des intermédiaires. EXEMPLE DE PREPARATION 1 (1) On met en suspension 30 g de méthylate de sodium dans 500 ml d'éther isopropylique, on y ajoute une solution de 90 g de 3,4diméthoxyacétophénone dissoute dans 37 g de formiate d'éthyle en agitant et en refroidissant par la glace, et on agite encore la suspension pendant 2 h à la température ambiante. On élimine l'éther isopropylique sous pression réduite et on dissout le résidu dans 500 ml d'eau et on ajoute 59 g d'a-cyano- acétamide et 22 ml de tampon pipéridine-acide acétique (pHl 8). On chauffe le mélange résultant à 110 C pendant 7 h et on l'ajuste ensuite à pH 4 par l'acide acétique en refroidissant par la glace. On sépare le précipité résultant par filtration, on le lave par 200 ml d'eau et on le cristallise avec 300 ml d'éthanol suivi de lavage par 100 ml d'éther pour obtenir 41 g de 6-(3,4- diméthoxyphényl)-3-cyano-1,2-cdihydro-2-oxopyridine. F. 268-270 C. Spectre IR (Nujol): 2250 cm1 (-CN) (2) On met en suspension les 41 g de 6-(3,4-diméthoxy- phényl)-3-cyano-l,2-dihydro-2-oxopyridine dans 300 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 25%. et on chauffe à 110 C en agitant pendant 3 h. On verse le mélange encore chaud dans 1 litre de HC1 aqueux 6 Ns puis on agite en refroidissant par la glace. - On sépare par filtration le précipité résultant, on le lave avec 500 ml d'eau, puis trois fois 300 ml d'acétone. On recris- tallise le précipité dans le diméthylformamide pour obtenir 41 g d'acide 6-(3, 4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinique. P. 273 C (décomposition). Spectre IR (Nujol): 1705 cm'1 (acide carboxylique) 1632 cm1 (pyridone) EXEMPLE DE PREPARATION 2 Synthèse de l'acide 6-[4-(3 4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]- 1,2-dihydro-2-oxonicotinique. 1i CH30- -CH2 - -COOR CHO CH30 CH3 (1) On dissout 235 g d'alcool vératrylique dans 1,4 litre de chlorure de méthylène absolu, on y ajoute goutte a goutte g de chlorure de thionyle en refroidissant par la glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse la solution brun foncé limpide dans 1 litre d'eau glacée et on ajuste à pH 7,0 par le bicarbonate de sodium. On sépare la couche chlorométhylénique, on la lave à l'eau, on la déshydrate et on concentre à siccité sous pression réduite pour obtenir 220 g de chlorure de 3,4-diméthoxybenzyle. F. 50-51 C. (2) On ajoute 36 g de solution d'hydrure de sodium à 60%/ en agitant et en refroidissant par la glace à 200 ml de diméthyl- formamide sec et on y ajoute goutteà goutte 120 g d'acétovaniline dissoute dans 400 ml de diméthylformamide anhydre. On fait réagir le mélange à la température ambiante en agitant pendant 1 h 30 min, après quoi on y ajoute 200 g de chlorure de 3,4-diméthoxybenzyle dissous dans 400 ml de diméthylformamide anhydre et ensuite on chauffe à 110 C en agitant pendant une nuit. On élimine le diméthylformamide sous pression réduite, on dissout le résidu résultant dans 600 ml de chlorure de méthylène, on lave trois fois par 400 ml d'eau, on déshydrate et on concentre pour obtenir un sirop que l'on cristallise ensuite dans l'éthanol pour donner 16>7 g de 4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyacétophé- none. F. 119-120 C (3) On met en suspension 12,6 g d'hydrure de sodium à 60% dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu et on refroidit par de la glace et on y ajoute goutte à goutte, en agitant, 50 g de 4-(3,4diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyacétophénone et 17,6 g de formiate d'éthyle dissous dans 700 ml de têtrahydrofuranne absolu. On chauffe ensuite la solution à 50 C en agitant pendant une nuit. On concentre la solution sous pression réduite pour obtenir une poudre que l'on dissout ensuite dans 350 ml d'eau et on y ajoute 20 g d'a-cyanoacétamide et 20 ml de solution tampon pipé- ridine-acide acétique (pH 8), et on chauffe la solution à 110 C en agitant pendant une nuit. On refroidit la solution réactionnelle par la glace et on ajuste h pH 4 par l'acide acétique pour obtenir un précipité que l'on sépare par filtration, on lave par 300 ml d'acétone et on recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 16,7 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro-2-oxo- 3-cyanopyiridine. F. 220-221 C (4) On met en suspension 16,7 g de 6-[4-(3,4-diméthoxy- benzyloxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-cyanopyridine dans 400 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 25% et on chauffe à 110 C en agitant pendant 42 h, après quoi on yverse 600 ml de HC1 aqueux 6 N et on refroidit la solution par la glace pour obtenir un précipité pulvérulent que l'on sépare par filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans le 2-méthoxyéthanol pour obtenir 10 g d'acide 6-[4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro-2-oxo- nicotinique. F. 217-218 C. Spectre IR (Nujol): 1710 cm 1 (-COOH), 1640 cm'1 (pyri- done). EXEMPLE DE PREPARATION 3 On dissout 8 g d'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2- dihydro-2-oxonicotinique dans un mélange de 48 ml de diméthylformamide et 19 ml de pyridine, on y ajoute 10 g de trifluoroacétate de p-nitrophényle en refroidissant par la glace, puis on agite à la température ambiante pendant une nuit pour obtenir un précipité que l'on sépare par filtration, on lave à l'éther éthylique et on recristallise dans le diméthylsulfoxyde pour obtenir 7,9 g de 6-(3,4- diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinate de p-nitrophényle. Spectre IR (Nujol): 1700 cm 1 (ester) 1668 cm 1 (pyridone) 1525, 1350 cm 1 (nitro) EXEMPLE DE PREPARATION 4 On met en suspension 2,75 g d'acide 6-(3,4-diméthoxy- phényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 25 ml de diméthylforma- mide, ony ajoute 2 g de carbonyldiimidazole. Après agitation à la température ambiante pendant une nuit, on sépare les cristaux résultants par filtration et on lave à l'éther pour obtenir 2,8 g d'imidazoleamide de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro- 2-oxonicotinique. Spectre IR (Nujol): 1690 cm'1 (amide) 1642 cm-1 (pyridone) EXEMPLE DE PREPARATION 5 On met en suspension 55 g d'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)- 1,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 550 ml de méthylène, puis on ajoute 66, 6 ml de triéthylamine. Après agitation à la température ambiante pendant 1 h, on refroidit le mélange à 5 C et on ajoute goutte à goutte 38 ml de chloroformiate d'éthyle à une température de O à 100C. Après agitation pendant 2 h, on ajoute goutte à goutte 46 g de Nhydroxysuccinimide dissous dans 78 ml de diméthylformamide, à une température de 5 à 10 C, puis on agite à la température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration le précipité résultant et on le lave par l'eau et un peu d'acétone. La recristallisation dans 140 ml de diméthylformamide donne 45 g d'ester de succinimide d'acide 6-(3,4diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique. Spectre IR (Nujol): 1798, 1772 cm 1 (amide) 1730 cm 1 (ester) 1640 cm 1 (pyridone) EXEMPLE DE PREPARATION 6 On met en suspension 2,0 g de D-p-hydroxyphénylglycine dans un mélange de 20 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau,et on y ajoute encore 3,34 ml de triéthylamine. On ajoute à la suspension 3,96 g de 6-(3,4-diméthoxy- phényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinate de p-nitrophényle en refroidis- sant par la glace et on élève la température de réaction jusqu'à la température ambiante puis on agite pendant une nuit. On sépare le solvant sous pression réduite pour obtenir un sirop que l'on met en suspension dans 50 ml d'eau et on ajuste à pH 2 par HC1 aqueux 1 N. On sépare par filtration le précipité résultant et on le lave à l'eau. La recristallisation dans l'éthanol donne 4 g de 6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-p-hydroxyphényl- glycine. F. 181-183 C (décomposition). Spectre IR (Nujol): 1700 cm (acide carboxylique) 1655, 1648 cm' (pyridone, amide) EXEMPLE DE PREPARATION 7 On met en suspension 6 g d'acide 6-[4-(3,4-diméthoxybenzyl- oxy)-3-méthoxyphényl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinique dans un mélange de 60 ml de diméthylformamide et 10 ml de pyridine, on y ajoute g de trifluoroacétate de p-nitrophényle en refroidissant par la glace, et on agite la suspension à la température ambiante pendant une nuit. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'éther isopropylique. La recristallisation dans le diméthylsulfoxyde donne 6,2 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényi]-l,2-dihydro- 2-oxonicotinate de p-nitrophényle. Spectre IR (Nujol): 1710 cm'1 (ester) 1650 cm'1 (pyridone) 1515, 1345 cm'1 (nitro) EXEMPLE 1 On met en suspension 3,7 g d'ester de succinimide de l'acide 6-( 3,4diméthoxyphênyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 37 ml de diméthylacétamide anhydre, on y ajoute 4,2 g d'amoxy- cilline trihydratée en agitant, et on laisse réagir la suspension en refroidissant par la glace pendant 2 h. On verse la suspension de réaction dans 140 ml d'eau glacée et on ajuste è pH 2 par HC1 aqueux 1 N. On sépare par filtration le précipité résultant, on le lave à l'eau, puis on le sèche. On dissout le précipité dans 15 ml de mélange méthanol- dichlorométhane (1:1), et on y ajoute du 2-éthylhexanoate de sodium et 45 ml d'acétone pour précipiter des cristaux que l'on sépare par filtration pour obtenir 5,6 g de 6-(3,4-diméthoxyphényl)-1,2-dihydro- 2-oxonicotinylamoxycilline de sodium. Spectre IR (Nujol): 1765 cm1 (Plactame) 1655 cm'1 (amide) 1605 cm'1 (carboxylate) Spectre de RMN (DMSO d6) ' = 10,55 (d, 1H, -NH) 8,95 (d, 1H, -NH), 8,29, 6,80 (d, 1H, pyridone) 7,22, 6,70 (d, 2H, p-hydroxy- phényle) HO 5,78 (d, 1H, -C-C-) N ,35 (m, 2H, C6-H, C5-H), 3,93 (s, 1H, C3-H), 3,85, 3,80 (s, 3H, -OMe), 1,55, 1,37 (s, 3H, gém-CH3) EXEMPLE 2 On met en suspension 1,1 g de 6-(3,4-diméthoxyphényl)- 1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-D-(-)-p-hydroxyphénylglycine et 5 ml de diméthylformamide absolu dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu et on y ajoute 0,55 g de N-méthylmorpholine. On agite la suspension à 0 C pendant 15 min et on refroidit à -30 C, on y ajoute goutte à goutte 0,59 g de chloro- formiate d'éthyle dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu et on laisse réagir la suspension pendant 30 min. On ajoute goutte à goutte à la suspension 877 mg de 6-aminopénicillanate de triéthylamine dissous dans 10 ml de diméthyl- formamide et on élève progressivement la température de réaction jusqu'à la température ambiante, puis on agite pendant 2 h. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir un sirop que l'on met en suspension dans 100 ml d'eau et on ajuste à pH 2 par HC1 aqueux 1 N en agitant et en refroidissant par la glace. On sépare par filtration le produit brut précipité, on le lave à l'eau et on le dissout dans le-bicarbonate de sodium aqueux pour ajuster le pH à 7. On chromatographie la solution sur une résine vendue par la Société Mitsubishi Chemical Industries Ltd. sous le nom de Diaion HP-50, et on lave ensuite par l'eau et on élue par le méthanol aqueux à 50%/ pour obtenir 350 mg du composé de l'exemple 1. EXEMPLE 3 On met en suspension 2,9 g d'amoxycilline trihydratée dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on y ajoute 0,76 ml de triéthylamine et 2,5 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxy- phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinate de p-nitrophényle en refroidis- * sant par la glace puis on agite à la température ambiante pendant une nuite On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir un sirop que l'on met en suspension dans l'eau et on ajuste à pH 2 par HC1 aqueux 1 N. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le dissout dans le bicarbonate de sodium aqueux pour ajuster le pH à 7,0. On chromatographie la solution sur résine HP-50 qu'on lave par l'eau et on élue par le méthanol aqueux à 80% pour obtenir 2 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl]- 1,2-dihydro-2-oxonicotinylamoxycilline. Spectre IR (Nujol): 1760 cm1 (P-lactame) 1657 cm 1 (amide) 1600 cm 1 (carboxylate) Spectre de RMN (DMSO d-6) d = 10,68 (d, 1H, NH), 8,90 (d, 1H, NR), 8,50C, 6,80 (d, 1H, pyridone), 7,25, 6,70 (d, 1H, phydroxyphényle), 7,20 (m, 6H, diméthoxyphényle), 5,80 (d, 1H), 5,30 (m, 2H, C 5-H, C6H) OMe ,05 (s, 2H, -CH2 \- Me), 3,92 (s, 1H, C3-H), 3,85 (s, 3H, -OMe), 3,77 (s, 6H, -OMe), 1,56 1,45 (s, 3H, gém-CH3) EXEMPLES 4 à 33 De manière analogue à l'exemple ci-dessus, on pré- pare les composés représentés par la formule générale R8-' /-CoM-cH NHcoN.--------S s.. cH3 H % N,, C- COON a R5 (la) dans laquelle ci-dessous. R5 et R8 sont tels que représentés dans le tableau II Exemple n TABLEAU II R8 R5 Spectre IR (cm l) \__/ A_/c-\ H3C -1 CH3 C(H XCH 1760, 1660, 1600 1760, 1660, 1600 1760, 1655, 1660, 1760, 1660, 1602 1760, 1652, 1600 -H -OU -H -H H5C E TABLEAU II (suite 1) R8 Spectre IR (cm1) CL -H CL -H -H CFL- -H F_ >. 13 -H Br X 14 -H H3CO -OH H3CO 1761, 1662, 1610 1787, 1660, 1603 1760, 1656, 1600 1760, 1660, 1605 1760, 1660, 1600 1761, 1662, 1605 1760, 1660, 1600 1761, 1660, 1600 Exemple no R5 il 16 -H TABLEAU II (suite 2) R8 Spectre IR (cm1) H 3Co -OH H OCH3 -H S OCH3 -OH 1760, 1660, 1605 1762, 1663, 1600 1760, 1660=, 1600 OCHl 20 -H 1760, 1661, 1602 -OH Q) H3CO OCH3 -OH H3CO Q -OH H CO H3CO 1760, 1660, 1600 1763, 1660, 1600 1762, 1660, 1600 Exemple n R5 TABLEAU II (suite 3) Exemple R5 R8 H3CO -H H3C H3CG -H H3CO Q H3CO H C -H H3C -OH H CO 3 \ H3CO -OH H3C Q> H3CO -OH H3C H3Co -OH H3Co4>CH20 > CH30 -OH H3CO-<>CH20" Spectre IR (cm-) 1765, 1660, 1605 1760, 1660, 1600 1760, 1660, 1600 1760, 1660, 1600 1761, 1660, 1600 1755, 1650, 1600 1765, 1660, 1610 TABLEAU II (suite 4) R8 Spectre IR (cm 1) -OH HCONH CH30 -OHCHOQ -OH HCONH CH20- Cil30 CH3O -OH HCONH- CH20O 1760, 1660, 1600 1760, 1660, 1600 1760, 1660, 1600 Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. Exemple n R5 32 R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Nouvelles pénicillines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale R. R R' N %-c--coN. (4() A _ _ _ _ _[,s.C H R3 C R N- l30 R5 ans laquelle Rl, R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non, avec la condition sup- plémentaire que R1, R2 et R3 ne peuvent pas tous simultanément être l'hydrogène; R4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R5 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et leurs sels. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Ri, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, ipropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, phénylméthoxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, diméthoxybenzyloxy, méthoxybenzyloxy, formylaminobenzyloxy, 3-méthoxy- 4-formylaminobenzyloxy et hydroxy, le chlore, le brome et l'iode. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 est choisi parmi l'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxo- nicotinylamoxycilline et ses sels. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 6-[4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxy- phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinylamoxycilline et ses sels. 6. Procédé pour la production des composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale (I), dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R5 est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amoxy- cilline de formule S -CH' H N-CH-CONH} 3 (A) _ 0 / OH ou une amoxycilline protégée sur ses groupements fonctionnels, avec un acide carboxylique de formule R R. f \ //'V.coo( R3 dans laquelle R, R5 R et R sont tels que définis cidessus, ou un de ses dérivés réactifs ou un dérivé hydroxy-protégé dudit acide carboxylique ou de son dérivé réactif, dans lequel R1, R2 et/ou R représentent un groupe hydroxy. 7. Procédé pour la production des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 6-aminopénicillanique ou ses dérivés protégés sur les groupes fonc- tionnels avec un composé représenté par la formule générale R1 R4 R2 X.: CONH-CH-CONH (IV) dans laquelle Rh. R2 R3, R4 et R sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs, ou un dérivé hydroxy-protégé dudit composé de formule (IV) ou de son dérivé réactif dans lequel R1, R2, R3 et/ou R5 sont des groupes hydroxy. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, l'iode et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, phénylméthoxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, diméthoxybenzyl- oxy, méthoxybenzyloxy, formylaminobenzyloxy, 3-méthoxy-4-fornylamino- benzyloxy. 9. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi l'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amoxycilline ou son dérivé avec le composé de formule (II) à une température de -50 C à 100'C pour produire la liaison peptidique. 11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 6-aminopénicillanique ou son dérivé avec le composé de formule (IV) à une température de -50 C à 100"C pour produire la liaison peptidique. 12. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme antibio- tiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de pénicil- line selon la revendication 1, et leurs sels acceptables en pharmacie. 13. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 12. 14. Formes d'administration des compositions selon la revendication 13.