FR 2473309 A1 19810717 FR 8000419 A 19800109 La présente invention a pour objet un médicament constitué par une nouvelle céphalosporine, l'acide 8-oxo- 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1,2,4-triazole-3-ilthiométhyl) -5-thia-lazabicyclo[4.2.0J oct-2-ène-2-carboxylique, de formule I: (N.H2C_,H s oz N QCH -S COOH e 0 N 2 oo.i I et ses sels d'addition acceptables sur le plan pharmaceu- tique. L'invention s'étend également au procédé de fabri- cation du composé ci-dessus selon le schéma suivant: 3-mercopto- 1,2,4-tria o H COOH II H Dérivé activé de l'acide 2-thiénylocétique 1,2,4-trioazole IV I 3o Le procédé d'obtention de l'acide 8-oxo-7-(2-thié- nylacétamido)-3-(1,2,4-triazole-3-ilthiométhyl)-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (1) est basé principalement sur b réaction de déplacement du groupe acétoxy soit de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-amino-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, appelé aussi acide 7-aminocéphalosporanique, soit de l'acide 3- COOH 7-ACA o -OCOCH3 COOH -N N H 3 2473309 acétoxyméthyl-8-oxo-7-(2-thiénylacétamino)-5-thia-l-1 azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique (III) par le 3-mercapto-l,2,4-triazole dans une dissolution aqueuse ou d'acétone: eau dans un milieu basique comme celui constitué par des bicarbonates alcalins, la base n'étant pas nécessaire s'il provient d'un sel alcalin de la cé- phalosporine de départ. Dans le premier des deux cas, une fois effectué le déplacement du groupe acétoxy par le 3-mercapto-l,2,4-triazole, on fait acyler l'acide 7- amino-céphalosporanique avec un dérivé activé de l'acide 2thiénylacétique, tel que son anhydride mixte ou son chlorure, dans un milieu basique comme celui constitué de préférence par une amine tertiaire. Le reste d'acide carboxylique pouvant réagir avec des halogénures d'acide, il convient de faire protéger le reste carboxylique de l'a- cide 7-aminocéphalosporanique par estérification, le tri- méthylsilanique étant l'ester préféré qui est hydrolysé à la fin du procédé. Comme illustration non limitative de l'objet de l'invention on décrira quelques exemples de réalisation dans le cadre du procédé, celui-ci pouvant être utilisé dans l'industrie avec naturellement des quantités plus grandes que celles indiquées. EXEMPLE 1: Acide 7-amino-8-oxo-3-(1,2,4-triazole- 3-ilthiométhyl)-5-thia-1-azab cyclo[4.2.0Joct-2-ène-2- carboxylique (II). On dissout 1,68 g de bicarbonate de sodium (0,02 mole) dans 20 ml d'eau et on ajoute ensuite 2,72 g de 7-ACA (0,01 mole), 20 ml d'eau et 10 ml d'acétone. La dis- solution ainsi obtenue est chauffée à 450C et on ajoute 1,54 g de 3mercapto-l,2,4-triazole (0,0152 mole) dans ml d'acétone et 4 ml d'une dissolution de bicarbonate de sodium à 5%. On fait refluer et l'ensemble est main- tenu à pH 7,5. On refroidit la dissolution à 10 C et on ajuste le pH à 3, 5 avec de l'acide chlorhydrique 3 N. On sépare le précipité solide, on lave avec de l'acétone et on déssèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. Le pro- duit ainsi obtenu est l'acide 7-amino-8-oxo-3-(1,2,4- triazole-3-ilthiométhyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0 oct-2- 4 2473309 ène-2-carboxylique (Rendement: 73,5%). IR (BrK):1795 cm-1 (C = O de Plactame), 1630 cm- (C = N) et 1550 cm-' (C = 0 acide, zwitterion). UV (Elcm = 200,5 dans l'éthanol) = 260 nm. EXEMPLE 2: Acide 8-oxo-7-(2-thiénylacétamido)-3- (1,2,4-triazole-3ilthiométhyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique (I) Il est nécessaire de préparer deux dissolutions, lesquelles seront ci-après dénommées A et B. La dissolu- tion A est préparée avec 1,42 g d'acide 2-thiénylacétique (0,01 mole) et 1,01 g de triéthylamine (0,01 mole), dans ml de tétrahydrofuranne anhydre. La dissolution est re- froidie à -10 C et on ajoute lentement et sous agitation 1,365 g de chloroformiate d'isobutyle (0,01 mole) dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydride. La dissolution B est constituée par 1,01 g de triéthylamine (0,01 mole) dans une suspension de 3,13 g de l'acide 7-amino-8-oxo-3- (1,2,4-thiazol-3-ilthiométhyl)-5-thia-l-azab cyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique (0,01 mole) dans l'eau. La dissolution B est ajoutée à la dissolution A, lentement, en agitant et en maintenant la température entre -5 et 0 C. Une lois l'opération finie, on agite le mélange de réaction à 5 C pendant 1 h et à la température ambiante pendant une autreheure. On filtre le produit de réaction. Le tétrahydrofuranne est éliminé du filtrat par évaporation sous vide et on lave deux fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ajustée à pH 2 par acidification avec de l'acide chlorhydrique 3N, en formant un précipité solide qui, après avoir été lavé et séché, est recristallisé à l'éthanol. Le composé ainsi obtenu est l'acide 8-oxo-7- (2-thiényl) 5-thia-l-azabi-cyclo [4.2.03 oct-2-ène-2-carbo- xylique (1,87 g; rendement: 43%). P.f.: 182,2 - 183,800. IR (BrK) = 1780 cm-1 (C = 0 de P-lactame), 1680 cm- (C = O d'amide) et 1550 cm-1 (C = O d'amide associée). UV (El% m= -lem- 195,1 dans l'éthanol) = 269 nm. Analyse élémentaire (C16H15N504S3) = C 43,43 (Calc. 43,92), H 3,79 (Calc.3,455) N 14,74 (Calc. 16,008), S 21,08 (Calc. 21,982). Si le chlorure d'acide est utilisé dans la réaction d'amidification au lieu de l'anhydride mite, la méthode opératoire est la suivante: On fait une suspension de 4,69 g d'acide 7-amino-8- oxo-3-(1,2,4-triazole-3-ilthiométhyl)-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2ène-2-carboxylique (0,015 mole) dans 150 ml de chlorure de méthylène sec. La suspension est traitée ensuite avec 2,72 g de triethylamine (0,027 mole), 4,0g de N,N-diméthylaniline (0,033 mole) et 4,9 g de trimé- thylchlorosilane (0,045 mole). On fait refluer jusqu'à l'obtention d'une dissolution transparente qui est ensui- te refroidie à 40C et on fait réagir avec 2,8 g de chloru- re d'acide 2-thiénylacétique (0,0175 mole). Puis le mélan- ge est agité pendant 1 h à 40C et une autre heure à tempé- rature ambiante. Ensuite on ajoute 80 ml d'eau et on agite pendant 1 h. La phase organique est rejetée et la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 2 avec de l'acide chlor- hydrique 3N. On filtre le précipité formé, on lave avec de l'eau, on sèche et on recristallise à l'éthanol. Le composé ainsi obtenu est l'acide 8-oxo-7-(2-thiénylacétami- do)-3-(1,2,4-triazole-3-ilthiométhyl)-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique (3,78 g;- rendement: 58%). Le point de fusion et les caractéristiques spectroscopiques sont les mêmes que ceux de l'échantillon obtenu selon la méthode avec de l'anhydride mixte. EXEMPLE 3: Acide 8-oxo-7-(2-thiénylacétamido)-3- (1,2,4-triazole-3-ilthiométhyl)-5-thia-l1-azabicyclo 4.2.0] oct-2-ènecarboxylique (I) On ajoute 3,23 g de 3-mercapto-l,2,4-triazole (0,032 mole) à une dissolution de 10,03 g de 3-acétoxy-8- oxo-7-(2-thiénylacétamido)-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylate sodique (0,024 mole) dans 48 ml d'eau. On amène le mélange de réaction à 400C en agitant 48 heu- res. Le précipité solide formé est filtré et lavé avec de l'eau. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydri- que 3N jusqu'à pH 2 et on sépare le précipité solide qui, après avoir été séparé par filtration, est lavé avec de l'eau puis ajouté à celui séparé auparavant en le cristal- lisant dans l'ensemble à l'éthanol. Le composé ainsi obte- nu est l'acide 8-oxo-7-(2-thiénylacétamido)-3-(1,2,4-tria- zole-3-ilthiométhyl)-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène- 2-carboxylique (8,5 g; rendement = 81%). Le point de fu- 6 2473309 sion et les caractéristiques spectroscopiques sont les mêmes que ceux des échantillons obtenus dans l'exemple 2. Le composé de la présente invention possède une action antibiotique puissante vis-à-vis des staphyloco- ques, pneumocoques, entérocoques, E. coli, Klebsiella pneumoniae et Proteus indol négatifs. En raison de sa fai- ble toxicité (La DL50 sous forme de sel sodique est compri- se entre 2,8 g/kg et 4 g/kg par la voie intraveineuse chez la souris) ce médicament est particulièrement utile en thérapeutique car il peut être administré par voie injec- table à des doses quotidiennes comprises entre 200 et 2000 mg. REVENDICATIONS 1 - Médicament nouveau à action antibiotique, caracté- risé en ce qu'il est constitué par l'acide 8-oxo-7-(2- thiénylacétamido)-3-(1,2,4-triazole-3-ilthiométhyl)-5- thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, de for- mule I: CH2-CH N S O 0 CH 2 COOH) I H H 2 - Procédé de fabrication du composé de formule I et de ses sels d'addition acceptables sur le plan pharma- ceutique, caractérisé, pour obtenir le composé I, par la réaction de l'acide 7-amino-8-oxo-3-(1,2,4-triazole-3- ilthiométhyl)-5-thia-1-azabicyclo [4.2.O]oct-2-ène-2-carbo- xylique, de formule II: H AS 0 Nt5 S COOH N "" N/ II H avec un dérivé activé de l'acide 2-thiénylacétique,de for- mule IV: -Ou CH2-COX T*. 1V o X est un halogène, de préférence du chlore, ou COOAlq, o Alq est un reste alcoyle linéaire ou ramifié qui peut renfermer 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'une amine tertiaire, telle que la triéthylamine ou un mélange de trié- thylamine et de N,N-diméthylaniline dans un solvant inerte, de préférence le tétrahydrofuranne ou chlorure de méthy- lène. 3 - Procédé de fabrication selon la revendication 2, caractérisé, pour obtenir le composé II par estérification, par l'ester triméthylsilanique convenant à cet effet si la réaction d'amidification est effectuée avec IV (X = halo- gène), puis on régénère le groupe acide par hydrolyse. 4 - Procédé de fabrication selon la revendication 2, caractérisé,pour obtenir le composé II, par la réaction de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) avec le 3-mercap- to-1,2,4-triazole dans une solution d'acétone: eau dans un milieu basique, de préférence des bicarbonates alcalins. - Procédé de fabrication du composé de formule I, caractérisé par la réaction de l'acide 3-acétoxy -8-oxo-7- (2-thiénylacétamido)-5-thia-1-azabicyclo[4.2. oct-2-ène- 2-carboxylique, de formule III: 2S/ 1O CH2CONH ' S O/ N X CH2-OCOCH3 III COOH en présence d'une base minérale, de préférence soit des bicarbonates alcalins soit un sel alcalin du produit de départ, avec le 3-mercapto-l,2,4-triazole dans une solu- tion aqueuse.