FR 2471386 A1 19810619 FR 8025438 A 19801201 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux com- posés ayant une activité antitumeurs. En particulier, la pré- sente invention se rapporte à de nouveaux composés de glucopy- ranose-nitrosourée ayant une large gamme d'activités antitu- meurs, à un procédé pour leur production et à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. Divers genres de composés de glucopyranose-nitroso- urée ayant une activité antitumeurs ont été décrits précédem- ment, parmi lesquels ceux possédant un groupe 2-chloroéthyl- nitrosourée combiné à un atome de carbone du squelette (ossa- ture) du D-glucopyranose ont été considérés comme présentant une excellente activité. Ce type de composés de glucopyranose- nitrosourée comprend, par exemple, la 3-[n-alkyl(1-4 atomes de carbone)D-glucopyranos-6 ou 2-yl]-l-(2-chloroéthyl)-1-ni- trosourée, la 3-(D-glucopyranos-6 ou 2-yl)-l-(2-chloroéthyl)- 1-nitrosourée et la 3-(D-glucopyranosyl)-1-(2-chloroéthyl)-1- nitrosourée (voir le brevet japonais, n 902.656, la demande de brevet japonais publiée n 78/95.917, les brevets améri- cains n 4.057.684, n 4.086.415 et n 4.156.777, le brevet canadien n 1. 044.228, le brevet britannique n 1.499.760,le brevet français n 75/21144, le brevet allemand mis à la dis- position du public n 2.530.416, la demande de brevet alle- mand publiée n 2.805.185, les demandes de brevets hollandais publiées n 7507973 et n 7800920, le brevet suisse n 610.334, 2. le brevet russe n 670.225, le brevet hongrois n 172.906, le brevet espagnol n 465.846, ainsi que les articles publiés dans Journal of Med. Chem., 18, 104, 1975; Cancer Treatment Report, 60, 801, 1976, et Cancer Research, 37, 783, 1977). On a maintenant étudié en détail les structures chimiques des composés de glucopyranose indiqués ci-dessus, du type 2-chloroéthyl-nitrosourée, en particulier les genres de groupes hydrocarbonés à substituer à l'atome d'hydrogène dans le groupe hydroxyle-qui est combiné avec l'atome de car- bone en position 1 du squelette (ou de l'ossature) du gluco- pyranose, et, de ce fait, on a trouvé l'existence de nombreux nouveaux composés du 2-chloroéthyl-nitrosourée-glucopyranose ayant une large gamme d'activités antitumeurs, une faible toxicité, une faible solubilité dans l'eau, ainsi qu'une solubilité élevée dans l'huile. Les nouveaux composés pré- sentent une activité excellente,même contre le carcinome des poumons de Lewis et l'heptatome dit d'ascites, cette situation étant difficle à supposer d'après les propriétés des composés classiques de 2-chloroéthyl-nitrosourée-glucopyranose. Les nouveaux composés selon la présente invention ont la formule générale suivante: "NO CH2NH-C-NC | 0 2 21 O OR Ta HO OH ou CH2OH 0 1 O H OR Ib HO NH-C-N. il HCH2C1 0 2 2 3. o R1 représente un membre choisi dans le groupe se composant d'un groupe alkyle ramifié ayant 4 à 9 atomes de carbone, du groupe cyclohexyle, mono(ou tri)méthylcyclohexyle, benzyle, méthylphényle, phényléthyle et d'un groupe alkyle normal ayant 5 à 10 atomes de carbone. Chacun des composés indiqués ci-des- sus se trouve sous la forme de deux stéréoisomères, c'est-à- dire les anomères a et les anomères P. Ces anomères ou leurs mélanges présentent tous une excellente activité biologique. Les composés de glucopyranose-nitrosourée de formu- le Ia ou Ib, selon la présente invention, peuvent être clas- sés dans les huit groupes suivants par suite des genres de substituants R et des positions du groupe 2-chloroéthyl-ni- trosourée sur le squelette (ou l'ossature): Groupe A: Composés de 3-(alkyl ramifié Dglucopyranos-6-yl)-l- (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée, par exemple: la 3-(isobutyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (désignéessous le nom de "A-l" pour l'anomère a; voir exemple 1 mentionné ultérieurement), la 3-(sec-butyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (désignées respectivement sous le nom d'A-II et d'A-III pour les anomères a et P; voir exemples 2 et 3), la 3-(t-butyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (désignées respectivement sous le nom d'A-IV et d'A-V; voir exemple 4), la 3-(isoamyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-VI pour l'anomère a; exemple 5), la 3-(sec-amyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-VII pour l'anomère f; exemple ), la 3-(3-pentyl a-ou g-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2-chlo- roéthyl)-l)nitrosourée (A-VIII pour l'anomère a;exemple 16), la 3-(t-amyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-IX pour l'anomère a;exemple 6), la 3-(2-méthyl-l-pentyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)- l-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-X pour l'anomère a;exemple 4. 17), la 3-(3-méthyl-3-pentyl a- ou 3-D-glucopyranos-6-yl)- 1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (A-XI pour l'anomère a; exem- ple 8), la 3-(4-méthyl-2-pentyl a- ou 5-D-glucopyranos-6-yl)- 1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (A-XII pour l'anomère a;exem- ple 7), la 3-(2-éthylbutyl a- ou 3-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-XIII pour l'anomère a;exemple 18), - la 3-(2-heptyl a- ou 5-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-XIV pour l'anomère D; exemple 19), la 3-(3-heptyl a- ou p-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-XV pour l'anomère a;exemple 9), la 3-(4-heptyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (A-XVI pour l'anomère a; exemple ), la 3-(2,4-diméthyl-3-pentyl a- ou P-D-glucopyranos- 6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (A-XVII pour l'anomère a; exemple 14), la 3-(2-éthylhexyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-1- (2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement A-VIII et A-XIX; exemples 11 et 12), la 3-(2,6-diméthyl-4-heptyl a- ou 1-D-glucopyranos- 6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (A-XX pour l'anomère a; exemple 13). Groupe B: Composés de 3-(alkyl ramifié D-glucopyranos-2-yl)-l- (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée, par exemple: la 3-(isobutyl a- ou p-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement B-I et B-II; exem- ple 30), la 3-(sec-butyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement B-III et B-IV; exemple 31), la 3-(t-butyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2- chloroéthyl)-l-nitrosouree (B-V pour l'anomère a;exemple 32), la 3-(isoamyl a- ou 5-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2- chloroethyl)-l-nitrosourée (B-VI pour l'anomère a; exemple 33), la 3-(sec-amyl a- ou 1-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroethyl)-l-nitrosourée (respectivement B-VII et B-VII-I; exemple 34), la 3-(3-pentyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2- chloroéthyl)-l-nitrosouree; la 3-(t-amyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement B-IX et B-X; exem- ple 35), la 3-(2-méthyl-l-pentyl a- ou P-D-glucopyranos-2- yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, - la 3-(3-méthyl-3-pentyl a- ou 5-D-glucopyranos-2-yl)- 1-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée (B-XI pour l'anomère a;exem- ple 36), la 3-(4-méthyl-2-pentyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)- 1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement B-XII et B-XIII; exemple 37), la 3-(2-éthylbutyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l- (2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (B-XIV pour l'anomère;exemple 38), la 3-(2-heptyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée, la 3-(3-heptyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée, la 3-(4-heptyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (B-XV pour l'anomère a;exemple 39), la 3-(2,4-diméthyl-3-pentyl a- ou p-D-glucopyranos- 2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, la 3-(2-éthylhexyl a- ou p-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement B-XVI et B-XVII; exemple 40), la 3-(2,6-diméthyl-4-heptyl a- ou p-D-glucopyranos- 2-yl)-1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourée (B-XVIII pour l'anomère a; exemple 41). 6. Groupe C: composésde 3-[cyclohexyl ou mono(ou tri)méthylcyclo- hexyl D-glucopyranos-6-yl]-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, par exemple: la 3-(cyclohexyl a- ou 3-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement C-I et C-II;exemple ), la 3-(cis-2-méthylcyclohexyl a- ou p-D-glucopyranos- 6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement C-III et C-IV; exemple 21), la 3-(trans-2-méthylcyclohexyl a- ou 3-D-glucopyra- nos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement C-V et C-VI; exemple 22), la 3-(cis-4-méthylcyclohexyl a- ou p-D-glucopyranos- 6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, la 3-(trans-4-méthylcyclohexyl a- ou P-D-glucopyra- nos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement C-VII et C-VIII; exemple 23), la 3-(cis,trans mélangés-3,3,5-triméthylcyclohexyl a- ou D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (C-IX pour l'anomêre a; exemple 24). Groupe D: composés de 3-[cyclohexyl ou mono(ou tri)méthylcy- clohexyl-D-glucopyranos-2-yl]-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, par exemple: la 3-(cyclohexyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement D-I et D-II; exem- ple 42), la 3-(cis-2-méthylcyclohexyl a- ou P-D-glucopyranos- 2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, la 3-(trans-2-méthylcyclohexyl a- ou P-D-glucopyra- nos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement D- III et D-IV; exemple 43), la 3-(cis-4-méthylcyclohexyl a- ou P-D-glucopyranos- 2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement D-V et D-VI; exemple 44), la 3-(trans-4-méthylcyclohexyl a- ou P-D-glucopyra- nos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement D- 7. VII et D-VIII; exemple 45), la 3-(cis,trans mélangés-3,3,5triméthylcyclohexyl - ou 1-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1nitrosourée (D-IX pour l'anomère a; exemple 46). Groupe E: composés de 3-[benzyl ou méthylphényl (ou phényl- éthyl) D-glucopyranos-6-yl]-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, par exemple: la 3-(benzyl a- ou f-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement E-I et E-II;exem- ples 25 et 26), la 3-(2-méthylphényl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l- (2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement E-III et E-IV; exemple 27), le 3-(phényl-a-éthyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l- (2-chloro&thyl)-l-nitrosourée (E-V pour l'anomère a;exemple 28), la 3-(phényl-a-éthyl a- ou f-D-glucopyranos-6-yl)-l- (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée (E-VI pour l'anomère D;exemple 29). Groupe F: composés de 3-[benzyl ou méthylphényl(ou phényléthyl) D-glucopyranos-2-yl]-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée,par exem- ple la 3-(benzyl a- ou 3-D-glucopyranos-2-yl-)-l-(2-chlo- roéthyl)-l-nitrosourée (respectivement F-I et F-II; exemple 47), la 3-(2-méthylphényl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l- (2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (respectivement F-III et F-IV; exemple 48), la 3-(phényl-a-éthyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-1- (2-chloroéthyl)-1-nitrosourée, la 3-(phényl-13-éthyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l.- (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée (F-V pour l'anomère a; exemple 49). Groupe G: composés de 3-(alkyl normal D-glucopyranos-6-yl)-l- 8. (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée, par exemple: la 3-(n-amyl a- ou 3-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2-chlo- roéthyl)-l-nitrosourée (respectivement G-I et G-II; exemple ), la 3-(nhexyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement G-III et G-IV; exemple 51), la 3-(n-heptyl a- ou p-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée, la 3-(n-octyl a- ou 5-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement G-V et G-VI; exemple 52), la 3-(n-nonyl a- ou 5-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée, la 3-(n-décyl a- ou P-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement G-VII et G-VIII; exemple 53). GroupeH: composés de 3-(alkyl normal D-glucopyranos-2-yl)-l- (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée, par exemple: la 3-(n-amyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement H-I et H-II; exem- ples 54 et 55), la 3-(n-hexyl a- ou 1-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement H-III et H-IV; exemple 56), la 3-(n-heptyl a- ou 3-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement H-V et H-VI; exem- ple 57), la 3-(n-octyl a- ou P-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée, la 3-(n-nonyl a- ou p-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée, la 3-(n-décyl a- ou 5-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée (respectivement H-VII et H-VIII; exemple 58). Les composés de glucopyranose-nitrosourée ayant la 9. formule Ia ou Ib, mentionnés ci-dessus, sont tous nouveaux et ont une activité biologique améliorée. Ces composés peuvent être généralement produits par le procédé connu pour préparer des composés de glucopyranose-nitrosourée; spécialement, ils peuvent être avantageusement produits par le procédé corres- pondant à celui décrit dans la demande de brevet japonais pu- bliée n 78/95917, dans les brevets américains n 4.057.684, n 4.086.415 et n 4.156.777, dans la demande de brevet alle- mand publiée n 2.805.185, dans les demandes de brevets hol- landais publiées no 7507973 et no 7800920 et dans le brevet espagnol n0 465.846 (ci-après désigné sous le nom de procédé de l'invention précédente). Ainsi, selon le procédé de la pré- sente invention, un composé d'amino-glucopyranose ayant la for- mule générale suivante: CH R2 OR1 HO ou MIa OH CH2OH OR1 IIb HO (o R1 est tel que défini précédemment et R2 représente un groupe amino ou un groupe amino ajouté sur un acide) est mis à réagir avec un composé de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarba- mate de phényle substitué en para ou en ortho, ayant la formu- le générale suivante: - 2 R 10. R3 O-C-N-CH -CH Cl II l, 2 2 0 NO (o R3 représente un groupe nitro ou cyano),pour produire ain- si des composés désirés de formule Ia ou Ib en tant que pro- *duits de condensation-substitution. Les composés de formule générale IIa ou IIb à uti- liser dans le procédé ci-dessus peuvent être facilement préparés par un procédé connu. Par exemple, lorsque le cyclo- hexyl 6-amino-6-désoxy-N-carbobenzoxy-D-glucopyranoside est hydrogéné en présence d'un catalyseur de réduction, d'une manière routinière, le cyclohexyl 6-amino-6-désoxy-D-glucopyra- noside correspondant peut être préparé avec un rendement net- tement élevé. Ces composés de formule IIa ou IIb sont, tout com- me les matières de départ (ayant la formule IV) dans le procé- dé de l'invention précédente, stables dans un intervalle rela- tivement large de températures, de valeurs de pH et de teneurs en humidité. La solubilité dans l'eau des composés précédents de formule IIa ou IIb s'abaisse cependant au dixième jusqu'à la moitié de celle de ces dernières matières (ayant la formule IV). On comprend dans le domaine des composés de formule IIa ou IIb les quatre groupes suivants de composés: Groupe (a): composés o R1 est un groupe alkyle ra- mifié ayant 4 à 9 atomes de carbone, c'est-à-dire l'alkyl ramifié 6-amino6-désoxy-D-glucopyranoside, l'alkyl ramifié 2-amino-2-désoxy-Dglucopyranoside et leurs sels d'addition avec les acides; Groupe (b): composés o R est le groupe cyclohexy- le ou un groupe mono(ou tri)méthylcyclohexyle, c'est-à-dire le cyclohexyl 6-amino-6-désoxy-D-glucopyranoside, le cyclohexyl 2- amino-2-désoxy-D-glucopyranoside, le mono( ou tri)méthylcyclo- hexyl 6-amino-6-désoxy-D-glucopyranoside, le mono( ou tri)mé- thylcyclohexyl 2-amino-2-désoxy-D-glucopyranoside, et leurs sels 11. d'addition avec les acides; Groupe (c): composés o R est le groupe benzyle ou méthylphényle(ou phényléthyle); c'est-à-dire le benzyl 6-ami- no-6-désoxy-D-glucopyranoside, le benzyl 2-amino-2-désoxy-D- glucopyranoside, le méthylphényl(ou phényléthyl) 6-amino-6- désoxy-D-glucopyranoside, le méthylphényl(ou phényléthyl) 2- amino-2-désoxy-D-glucopyranoside, et leurs sels d'addition avec les acides; Groupe (d): composés ou R1 est un groupe alkyle nor- mal ayant 5 à 10 atomes de carbone; c'est-à-dire le n-alkyl 6- amino-6-désoxy-D-glucopyranoside, le n-alkyl 2-amino-2-désoxy- D-glucopyranoside, et leurs sels d'addition avec les acides. Les composés mentionnés ci-dessus de formule IIa ou IIb des groupes respectifs (a), (b), (c) et (d) correspondent aux matières (ayant la formule IV) du groupe (a) ou (c) dans l'invention précédente. Chacun des composés de formule IIa ou IIb se présente également sous forme d'anomère a, d'anomère p ou de leur mélange, tous pouvant être utilisés dans le présent procédé. En outre, parmi les composés dans les groupes indivi- duels (a), (b), (c) et (d), les sels d'addition avec les aci- des des composés basiques (c'est-à-dire les composés d'amino- glucopyranose) sont très préférés comme matières de départ dans ce procédé. Les composés ayant la. formule générale III, pour l'utilisation dans ce procédé, correspondent à ceux (de formule V)mentionnés dans l'invention précédente. Les composés de for- mule III peuvent comprendre cependant le N-(2-chloroéthyl)-N- nitrosocarbamate d'o- ou de p-n:itrophényle et le N-(2-chloro- éthyl)-N-nitrosocarbamate d'o- ou de p-cyanophényle, alors que les matières correspondantes (de formule V) dans l'invention précédente se rapportent seulement au N-(2-chloroéthyl)-N- nitrosocarbamate d'o-nitro- ou d'o-cyanophényle. Ainsi, comme substituant R3 dans le noyau phényle du composé de formule III, un test préliminaire détaillé semblable à celui présenté dans l'invention précédente a été conduit, et, de ce fait, les composés ayant le groupe p-nitro ou p-cyano, ainsi que le grou- pe o-nitro ou o-cyano, en tant que substituants R3, ont été 12. trouvés aptes à l'utilisation également dans la réaction de condensationsubstitution avec les composés de formule IIa ou IIb dans le présent procédé. Les températures de réaction et les genres de sol- vants organiques disponibles dans la réaction de condensationsubstitution, indiquée ci-dessus, des composés de formule lia ou IIb avec les composés de formule III sont les mêmes que ceux présentés dans la réaction correspondante (des com- posés de formule IV avec des composés de formule V) dans l'invention précédente. Cependant, en considérant ceci sous un autre aspect, des solvants anhydres et des solvants à te- neur en humidité non supérieure à 1 % ont été utilisés dans l'invention précédente afin d'empêcher la décomposition des composés désirés (de formule I) formés dans la réaction. Par opposition, les composés de formule Ia ou Ib de la présente invention ont, comme mentionné précédemment, généralement une faible solubilité dans l'eau, si bien que les solvants à uti- liser dans la réaction peuvent contenir des quantités consi- dérables d'humidité, par exemple 2 à 10 % d'humidité, sans provoquer de décomposition des composés désirés de formule Ia ou Ib formé dans la réaction. Cette situation constitue une différence marquée entre le présent procédé et le procé- dé de l'invention précédente (dans cette description et dans les revendications, les "%" sont des pourcentages exprimés en poids). De manière semblable, dans le présent procédé, des solvants à utiliser dans l'étape de purification des composés désirés formés peuvent également contenir des quantités considérables d'humidité; spécialement des mélanges d'alcools inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., avec de l'eau peuvent être employés pour la recristal- lisation des composés désirés. Le mélange de l'anomère a et de l'anomère D du com- posé de formule Ia ou Ib, qui est produit lorsque le mélange d'anomère a et d'anomère 3 du composé (matière) de départ cor- respondant de formule IIa ou IIb a été utilisé, peut être sé- paré en composés respectifs d'anomère a et d'anomère Ode 13. formule Ia ou Ib, en employant des modes opératoires connus, par exemple la chromatographie sur colonne avec du gel de sili- ce, Des tests comparant les propriétés physicochimiques et pharmacologiques des composés de formule Ia ou Ib de la présente invention avec celles des composés classiques de 2- chloroéthyl-nitrosourée-glucopyranose ont été réalisés. Comme composés classiques de 2-chloroéthyl-nitrosourée-glucopyrano- se, les produits suivants ont été utilisés, ces produits ayant été considérés jusqu'à présent en général comme possédant une excellente activité antitumeur: la 3-(méthyl ^-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée (désignée sous le nom de 2MCaG), la 3-(méthyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée (désignée sous le nom de 6MCaG), la 3-(D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl) -1-ni- trosouree (désignée sous le nom de DCNU), la 3-(1-D-glucopyranosyl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitro- sourée (désignée sous le nom de GANU). En outre, en plus de ces composés classiques de 2- chloroéthyl-nitrosourée-glucopyranose, les composés suivants non constitués de glucopyranose, qui ont un groupe 2-chloro- éthyl-nitrosourée et qui ont été jusqu'à présent considérés comme possédant une excellente activité vis-à-vis de systèmes de tumeurs respectifs, ont été utilisés comme composés de con- trôle dans les tests d'activité antitumeurs mentionnés ulté- rieurement: le chlorhydrate de l-(4-amino-2-méthyl-5-pyrimidi- nyl)méthyl-3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosourée (désigné sous le nom de ACNU), la 1,3-bis(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée (désignée sous le nom de BCNU), la 1-(2-chloroéthyl)-3-cyclohexyl-l-nitrosourée (désignée sous le nom de CCNU), la N-(2-chloroéthyl)-N'-(trans-4-méthylcyclohexyl)-N- nitrosourée (désignée sous le nom de MeCCNU). (A) Solubilité dans l'eau et dans le chloroforme 14. Le tableau I présente les solubilités (en mg/ml) des composés expérimentaux dans l'eau et dans le chloroforme, toutes deux à 23 C. On voit d'après le tableau que les compo- sés de formule Ia ou Ib ont une solubilité nettement faible dans l'eau mais une solubilité augmentée dans le chloroforme par comparaison avec celles des composés classiques 6MCaG et 2MCaG. TABLEAU I Composé expérimen- Solubilité (mg/ml) tal!Eau Chloroforme A-I 14,4 550 A-II 22,0 737 A-VI 4,6 440 A-XVIII 0,2 880 B-I 4,6 68 B-III 6,8 78 B-VI 1,8 30 C-I 1,0 380 C-II 1,7 34 C-VII 0,7 345 D-I 0,3 35 D-III 0,2 30 E-I 5,0 685 E-III 4,8 720 E-V 3,5 780 F-I 1,0 60 F-III 0,8 50 F-V 0,5 45 G-VII 0,1 1705 G-VIII 0,1 800 15. TABLEAU I (Suite) (Contrôle) 2MCaG 40,0 2 6MCaG 1210,0 42 _ 1 (B) Activité antitumeur (1) Activité sur la-leucémie L-1210 L'estimation de l'activité antitumeurs a été condui- te selon les modes opératoires du Centre National du Cancer, Tokyo (A. Hoshi et collaborateurs: Farumashia, 9, 464, 1973). Ainsi, on a administré les composés expérimentaux à des sou- ris dites BDF1, 6 souris par groupe,24 heures après l'implan- tation de 106 cellules de L-1210 dans chaque animal,par une administration intrapéritonéale unique (désignée ci-après par ip) ou par une administration orale unique (désignée ci-après par po), et, de ce fait, on a estimé le nombre d'animaux expé- rimentaux ayant survécu après 60 jours et on a calculé le taux d'augmentation de la durée de vie (désigné par ADV %)à partir de la période de survie moyenne par rapport au contrôle. Les composés expérimentaux ont été dissous ou mis en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 % de carboxyméthylcellulose so- dique (ci-après désignée par CMC) juste avant l'administration. Les résultats du test sont présentés dans le tableau II, d'o l'on peut voir que l'activité des composés de formule Ia ou Ib sur les cellules de L-1210 est presque égale à celle des composés classiques 2MCaG, 6MCaG, CCNU et MeCCNU. 16. TABLEAU II Composé Traitement Dose (mg/kg). ADV % Animaux expérimental ayant sur- vecu A-I ip 56,4 >574 6/6 po 79,0 >700 6/6 A-II ip * 56,4 >700 6/6 po 79, 0 i >700 6/6 A-III ip 56,4 >700 6/6 ip 79,0 i >700 6/6 1 A-IV ip 56,4 > 700 6/6 ipo 79,0 ' >700 6/6 1AV |A-VI ip 58,6 > >700 6/6 -I ip 82,0 T > 700 6/6 IA-XI ip 70,0 >700 6/6 ii>O iX po 100,0 >700 6/6 A-XVIII ip 70,0 > 574 6/6 po 100,0 >700 6/6 A-XX ip 70,0, >700 6/6 __ p 100,0 >700 6/6 B-I ip 56,4 >660 6/6 po 79,0 >700 6/6 B-IV ip 56,4 >700 6/6 po 79,0 >700 6/6 B-Vi ip 58,6 >700 6/6 po 82,0 >700 6/6 B-XI ip 70,0 >654 6/6 po 100,0 > 700 6/6 B-XV ip 70,0 >654 6/6 po 100,0 >700 6/6 B-XVII ip 70,0 >654 6/6 _. _ _ po 100,0 >700 6/6 C-I ip 85,0 >700 6/6 po 100,0 >700 6/6 C-II ip 85, 0 >700 6/6 po 100,0 >574 6/6 C-III ip 85,0 >700 6/6 po 100,0 >700 6/6 C- VI ip 85,0 >574 6/6 po 100,0 >700 6/6 C-VII ip 85,0 >700 6/6 D.po 100,0 > 700 6/6 D-I ip 85,0 >700 6/6 po 100,0 >700 6/6 D-II ip 85,0 >574 6/6 ip 100,0 >574 6/6 D-III ip 85,0 >660 6/6 po 100,0 >660 6/6 D-VII ip 85,0 > 660 6/6 po 100,0 >660 6/6 2471386 ' E-I E-III E-V E-VI ip po ip po ip po ip po 17. TABLEAU II (Suite) 61,6 86, 2 61,6 86,2 ,0 ,0 ,0 ,0 >574 >700 >660 >700 >660 >700 >700 >700 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 F-I ip 86,2 >700 6/6 po 100,0 >700 6/6 F-II ip 86, 2 >660 6/6 po 100,0 >660 6/6 F-IV ip 85,0 >574 6/6 po 100,0 >660 6/6 G-I ip 82,0 >700 6/6 p.o 99,5 >700 6/6 G-III ip 70,0 >700 6/6 po 100,0 >700 6/6 G-V ip 70,0 >574 6/6 po _ _ 100,0 >574 6/6 H--I ip 58,6 >574 6/6 po 82,0 >700 6/6 H-III ip 70,0 >700 6/6 po 100,0 >700 6/6 H-IV ip 70,0 >650 6/6 po 100,0 >650 6/6 H-VII ip 70,0 >550 5/6 IH-VIII ip 70,0 >520 5/6 (Contrôle) 2MCaG ip 12,5 >700 6/6 ip 25,0 >700 6/6 6MCaG ip 25,0 >700 6/6 ip 35,0 >700 6/6 CCNU ip 50,0 >650 6/6 MeCCNU jip _ _-50,0 >650 6/6 ZD (2) Activité sur le carcinome des poumons de Lewis On savait précédemment que les composés de gluco- pyranose du type 2-chloroéthyl-nitrosourée présentent généra- lement une actitivté sur le carcinome des poumons de Lewis quand on les applique avec le mode opératoire dit du traite- ment précoce o les produits pharmaceutiques sont donnés aux animaux, par exemple, le jour 1 ou 2 après l'implantation de la tumeur, mais que ces composés (sauf le 6MCaG) ne présen- tent généralement pas d'activité avec le mode opératoire dit du traitement établi, o les produits pharmaceutiques sont donnés aux animaux, par exemple, le jour 7 ou 13 après l'im- plantation de la tumeur. Cependant, on a trouvéde manière sur- -: 18. prenante que les composés de formule Ia ou Ib de la présente invention présentent une activité marquée également avec le mode opératoire du traitement établi. Ainsi, 106 cellules de carcinome des poumons de Lewis ont été implantées dans des souris femelles dites BD2F, 5-8 animaux par groupe, et les composés expérimentaux ont été administrés par ip à chaque ani- mal le jour 7 ou les jours 7 et 13 ultérieurement, et, de ce fait, on a estimé le nombre d'animaux ayant survécu au bout de jours, ayant ou n'ayant pas de tumeur, ainsi que l'ADV % des animaux. Les tumeurs ayant été établies sur les animaux expérimentaux avant l'administration des composés pesaient respectivement 400-500 mg et environ 1.200 mg après les jours 7 et 13. Ainsi, le degré d'activité des composés expérimen- taux a été évalué selon les valeurs d'ADV % comme suit quand l'ADV % est 0-24 %, "+" quand l'ADV % est 25-49 %, "++" quand l'ADV % est 50-99 % et "+++" quand l'ADV % est 100% ou davantage. Les résultats du test sont présentés dans le tableau III, qui montre que les composés de formule Ia ou Ib présentent une activité marquée sur le carcinome des poumons de Lewis, cette activité étant presque égale ou légèrement inférieure à celles des composés classiques 6MCaG et MeCCNU. 2471386 ' 19. TABLEAU III Composé Dose! Jour(s) ADV % Animaux expéri- Activi- expéri-;(mg/kg);de mentaux ayant té mental itraite- survécu ment.Avec Sans I_.i!ment tumeur tumeur !A-I 79,0 7, 13 61 1/6 0/6 1j 95,9 7, 13 71 0/7 0/7 ++ i I 112,8 7, 71 0/6 0/6 ++ A-II 79,0 7, 13 54 0/5 0/5 ++ 112,8 7, i 64 1/7; 0/7 ++ A-IV 79,0 7, 13 I 65 0/6 0/6! ++ 112,8 7, 65 0/6 0/6 ++ A-VI 82,0 7, 13 70 0/6 0/6 ++ 99,5 7, 13 61 0/7 0/7 ++ A-VII 82,0 7, 13 65 0/6 0/6 ++ 99,5 7, 13 60 0/6 0/6 ++ A-XI 70,0 7, 13 1 71 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 88 0/6 0/6 ++ A-XII 70,0 7, 13 68 0/6 0/6 j ++ ,0 7, 13 98 / 0/6 0/6 ++ A-XIII 70,0 7, 13 64 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 90 0/6 0/6 ++ A-XV 85,0 7, 13 54 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 72 0/6 0/6 ++ A-XVI 85,0 7, 13 52 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 77 0/6 0/6 ++ A-XVIII 70,0 7, 13 35 0/6 0/6 + B-I 100,0 7, 13 36 0/6 0/6 + B-I 79,0 7, 13 54 0/6 0/6 ++ 112,8 7, 60 0/6 0/6 ++ B-IV 79,0 7, 13 52 0/6 0/6 ++ 112,8 7, 61 0/6 0/6 ++ B-VI 82,0 7, 13 55 0/6 0/6 ++ 99,5 7, 13 62 0/6 0/6 ++ B-XI 70,0 7, 13 54 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 64 0/6 0/6 ++ B-XIII 70,0 7, 13 54 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 60 0/6 0/6 ++ B-XIV 70,0 7, 13 55 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 61 0/6 0/6 ++ C-I 85,0 7, 13 63 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 53 0/6 0/6 ++ C-IV 85,0 7, 13 61 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 70 0/6 0/6 ++ C-VII 85,0 7, 13 60 0/6 0/6 ++ __ 100,0 7, 13 88 0/6 0/6 ++ D-I 85,0 7, 13 55 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 52 0/6 0/6 ++ D-III 85,0 7, 13 52 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 58 0/6 0/6 ++ D-IV 85,0 7, 13 54 0/6 0/6 ++ ,0 7, 13 56 0/6 0/6 ++ 20. E-I E-III E-VI 86,2 104,7 ,0 ,O ,0 ,0 TABLEAU III (Suite) 7, 13 7, 13 7, 13 7, 13 7, 13 7, 13 1/6 0/7 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/7 0/6 0/6 0/6 0/6 ++ ++ ++ ++ ++ ++ F-I 86,2 7, 13 52 0/6 0/6 ++ 104,7 7, 13 64 0/6 0/6 ++ F-III 86,2 7, 13 51 0/6 0/6 ++ 104,7 7, 13 60 0/6 0/6 ++ F-V 86,2 7, 13 35 0/6 0/7 + G-I 82,0 7, 13 60 0/6 0/6 ++ 99,5 7, 13 72 0/6 0/6 ++ G-V 70,0 7, 13 47 0/6 0/6 + ,0 7, 13 62 0/6 0/6 ++ G-VII.70,0 7, 13 32 0/6 0/6 + ,0 7, 13 38 0/6 0/6 + H-I 82,0 7, 13 54 0/6 0/6 ++ 99,5 7, 13 62 0/6 0/6 ++ H-IV 50,0 7, 13 32 0/6 0/6 + (Cn 70,0 7, 13 40 0/6 /6 + (Con- trôle) 6MCaG 35,0 7, 13 80 2/8 2/8 ++ MeCCN 20,0 7, 13 81 0/8 1/8 ++ (3) Activité sur l'heptatome d'ascites Le test pour l'activité antitumeur a été conduit en utilisant 11 souches d'heptatome d'ascites, c'est-à-dire les souches AH13, 130, 272, 44, 66F, 66, 7974,41C, 60C,109A et 414, toutes étant fournies par la société dite Sasaki Institute, Sasaki Foundation, Tokyo. 106 cellules de chaque souche d'heptatome sot implantées par ip dans une rate dite Donryu, pesant environ 150 g, 6 animaux par groupe, et les com- posés expérimentaux dissous ou mis en suspension dans une so- lution aqueuse à 0,5 % de CMC ont été administrés par ip à chaque animal, les jours 3 et 7, ou les jours 3, 7 et 11, ou pendant les 10 jours successifs à partir du jour 3, après l'implantation de la tumeur. Le degré d'activité des composés expérimentaux a été évalué par les valeurs d'ADV % des ani- maux expérimentaux comme suit À "-" quand 1'ADV % est infé- rieure à 50 %, " " quand l'ADV % est 50-200 % et "+" quand 1'ADV % est supérieure à 200 %, en notant en outre "0" pour "-", "1" pour "+" et "2" pour "+", le total de ces notes sur toutes les souches d'heptatome étant calculé pour chaque ccmpo- 2471386 ' 21. sé expérimental. Les résultats du test sont présentés dans le tableau IVt quimontre que les composés de formule Ia ou Ib présentent une activité supérieure à celles des composés classiques 6MCaG, GANU, CCNU, BCNU et ACNUo - - - - - Tx NDE[ L - - - _ - - - + + + ++ O x S'L NDD Z _--- _ - _ _ _ _ + 1 X ú INVD I - _ _ + _ _ _ + + + + g01 X O'I II- s - - _ _ + - _ + + + + O III L _ - _ - + + - + + + + Ex oz ID (_Tg.aquoD) 8 + + - _ - _ - + _E x os III-H 1 _T- + + + +z x os III- - - - + ++ z x OS III- 8 + - + X ++ o x O I- 6 - - + _ + x os IIIA-a OT - + - + + + Z X os I-a Zl_ _± _-+ + + + z xoS I-D 6 _ z 0 5 III- S I- i _ i + __ + _+ '+++ Txo5 I -V 01 -F + | ± z xsos I-x SGTi -_40o4 PT1îT V601 D.09 DT P tL6L 99 Z99 t, ZLZ O0ú úT1 (STO; ap ae.qmou T[;ueulTi seaoNHV HV HE1 HVd |HnHV HV H__ H___!_V x BX/6uI) 9soa-adxa asoduioD AI flVR[ISVJ %0 Co n Cv% rl"t N N 24713-86 23. (C) Toxicité aiguë Des composés expérimentaux dissous ou mis en suspen- sion dans une solution aqueuse à 0,5 % de CMC ont été adminis- trés par ip à des souris dites ICR, suivant un volume de 0,2 ml pour 10 g de poids corporel des animaux expérimentaux. La DL50 (mg/kg) de chaque composé a été calculée à partir de la mortalité des animaux expérimentaux pendant 30 jours en appli- quant le procédé de Behrens-Kârber, d'o l'on a en outre cal- * culé le rapport DL50/poids moléculaire (désigné par PM) (mg/ kg.mole). Les résultats sont présentés dans le tableau V, d'o l'on voit que la toxicité aiguë des composés de formule Ia ou Ib s'abaisse à une valeur comprise entre la moitié et le tiers de celles des composés classiques 6MCaG, 2MCaG, DCNU et GANU. A partir de la toxicité aiguë indiquée ci-dessus, ainsi qu'à partir de l'activité antitumeurs sur des systèmes de tumeurs respectifs ayant été expliquée en détail dans la partie (B) précédente, on a calculé la dose dite efficace mi- nima (désignée par DEM), ainsi que la dose maxima tolérée (dé- signée par DMT) de chaque composé. Les genres d'hydrocarbures et le nombre d'atomes de carbone constituant le groupe R1 dans les composés de formule Ia ou Ib selon la présente inven- tion ont été déterminés en utilisant la DEM, la DMT et d'au- tres facteurs (tels que, par exemple, la facilité de produc- tion. 24. TABLEAU V Composé expé- DL50 (mg/kg) PM DL50/PM (mg/kg. rimental mole) -,mole) A-I 146,7 369,8 0,397 A-II 150,0 369,8 0,406 A-III 148,0 369,8 0,400 A-IV 155,0 369,8 0,419 A-VI 148,2 383,8 0,386 A-IX 150,2 383,8 0,391 A-XI 148,2 397,9 t 0,372 A-XVI 150,5 411,9 0,365 A-XVIII 143,3 425,9 0,336 BA-XX 148,8 439,9 0,338 -B-I 154,2 369,8 0,417 *B-IV 156,8 369,8 0,424 B-VI 145,4 383,8 0,379 B-XI 153,7 397,9 0,386 B-XII 146,2 397,9 0,367 B-XVI 151,2 425,9 0,355 B-XVII 142,2 425,9 0,334 IC-I 173,3 395,8 0,438 IC-II 165,4 395,8 0,418 C-V 169,2 409,9 0,413 C-VII 178,2 409,9 0,435 D-I 180,2 395,8 0,455 D-II 174,0 395,8 0,440 2 D-IV 182,8 409,9 0,446 D-IX 160,2 437,9 0,366 E-I 170,2 403,8 0,421 E-III 168,2 403,8 0,417 E-V 155,0 417,9 0,371 F-I 174,2 403,8 0,431 F-III 170,2 403,8 0,421 F-V 172,5 417,9 0,413 G-I 138,2 383,8 0,360 G-III 136,7 397,9 0,344 G-V 103,3 425,9 0,243 H-I 146,2 383,8 0,381 H-III 143,5 397,9 0,361 H-IV 138,2 397,9 0,347 H-VIII 98,2 454,0 0,216 (Contrôle) 6MCaG 40 327,7 0,122 2MCaG 48 327,7 0,146 DCNU 44 313,7 0,140 GANU 24 313,7 0,077 Les nouveaux composés de formule Ia ou Ib de la présente invention ont, comme indiqué ci-dessus, d'excellen- tes propriétés physicochimiques et pharmacologiques, si bien qu'ils peuvent, de manière semblable aux composés utiles classiques ayant une activité antitumeurs être formulés pour 25. fournir des compositions pharmaceutiques en les mélangeant avec des supports solides ou liquides physiologiquement accep- tables. Les compositions peuvent, par exemple, prendre la for- me de tablettes, de tablettes revêtues, de capsules, de pou- dres, de granulés, d'injections, d'émulsions, de suspensions ou de suppositoires. Les supports à utiliser dans ces compositions peu- vent par exemple,comprendre des produits de charge (ou des liants) classiquement utilisés, ou des produits de désintégration tels que, par exemple, l'amidon, la dextrine, le glucose, le lactose, le saccharose, la méthylcellulose, la carboxyméthyl- cellulose calcique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cel- lulose cristalline, le stéarate de magnésium, l'alginate de so- dium, le produit dit Witepsol E85, le produit dit Witepsol W35, et l'alcool polyvinylique; des lubrifiants, tels que, par exemple, le talc, l'acide stéarique, des cires, l'hydroxypro- pylcellulose, et l'acide borique; des matières de revêtement telles que, par exemple, le produit dit Shellac, l'acétate- phtalate de cellulose, et le diéthylaminoacétate de polyvinyl- acétal; des produits de solubilisation tels que, par exemple, la glycérine, le propylèneglycol, et le mannitol; des émulsion- nants ou des agents de mise en suspension tels que, par exem- ple, le stéarate de polyoxyéthylène, l'éther d'alcool poly- oxyéthylènecétylique, la gomme arabique et le savon au carbo- nate de sodium; des stabilisants tels que, par exemple, le sorbitol, le produit dit Tween 80, le produit dit Span 60, des graisses et des huiles, ainsi que des solvants de divers gen- res. Les compositions pharmaceutiques de la présente in- vention peuvent être appliquées, par exemple, à un animal (comprenant un être humain) d'un poids corporel de 60 kg, d'une manière selon laquelle les composés de formule Ia ou Ib qui sont contenus seront donnés selon les programmes suivants: à une seule dose de 20-2.000 mg/1-6 semaines, à des doses doubles-triples de 1-1.000 mg/une fois pendant 2-3 semaines, à une dose de 1-1.000 mg/une fois durant les jours successifs de 1-3 semaines, et analogues. Cependant, ces doses peuvent, 26. bien sQr, être modifiées convenablement selon les program- mes de traitement, les états du malade ou les formes de com- positions. La constitution des compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule Ia ou Ib en tant qu'ingré- dients actifs est indiquée ci-dessous à titre d'exemple: Tablettes i) A-I 50 mg Lactose 108 mg Stéarate de magnésium 2 mg ii) C-I Cellulose cristalline Amidon Glucose Carboxyméthylcellulose Stéarate de magnésium Hydroxypropylcellulose Capsules i) A-III Cellulose cristalline Amidon Lactose Carboxyméthylcellulose Stearate de magnésium Hydroxypropylcellulose ii) B-I Cellulose cristalline Amidon Glucose Carboxyméthylcellulose Stéarate de magnésium Hydroxypropylcellulose calciqi cal cal Total 160 ue 25 Total 300 mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg 18 mg mg cique 15 mg 2 mg mg Total 200 mg mg mg 18 mg mg cique 15 mg 2 mg mg Total 200 mg 27. Granules A-V 150 mg Cellulose cristalline 20 mg Amidon 20 mg Lactose 40 mg Carboxyméthylcellulose calcique 15 mg Hydroxypropylcellulose 5 mg Total 250 mg Suppositoires D-I 340 mg Witepsol W35 830 mg Witepsol E85 82 mg Stearate de polyoxyéthylène 48-mg Total 1300 mg Suspensions E-I 30 mg Carboxyméthylcellulose sodique 2 mg Eau désionisée 68 mg Total 100 mg Emulsions F-I 10 mg Gomme arabique 3 mg Eau désionisée 87 mg Total 100 mg Injections A-I 20 mg Eau saline physiologique 10 ml Injections par gouttes A-II 100 mg Mannitol 150 mg Eau saline physiologique 300 ml Les exemples suivants servent à illustrer la pro- duction-de nouveaux composés de formule Ia ou Ib selon la présente invention. Dans tous les exemples, les solvants or- ganiques utilisés se réfèrent a ceux ayant une humidité de 2-4 %. 28. EXEMPLE 1 7,96 g (29,1 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate d'o-nitrophényle sont dissous dans 40 ml de tétrahy- drofurane, et la solution est refroidie jusqu'à une températu- re de 0-5 C. Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution préparée en dissolvant 6,49 g (27,6 mmoles) d'isobu- tyl-6-amino-6-désoxy-D-glucopyranoside dans 50 ml d'éthanol, tout en agitant à 0-5 C pendant 10 minutes. La solution résul- tante est agitée à la même température pendant encore 2 heu- res. L'achèvement de la réaction de condensation est vérifié par chromatographie sur couche mince [adsorbant: gel de silice dit Silica gel 60 (marque déposée; produit fabriqué par la socié- té dite Merck GmbH); solvant de développement: chloroforme- éthanol (10: 1); ci-après désignée par CCM] et la solution ayant ainsi réagi est concentrée à 30 C et en-dessous, sous pression réduite.Le concentré résultant est soumis à une chro- matographie sur colonne [support solide: produit dit Kiesel- gel 60 (marque déposée; produit fabriqué par la société dite Merck GmbH); ci-après le même support solide est utilisé); solvant de développement: benzène > chloroforme-étha- nol (10: 1)] pour le fractionner ainsi en fractions d'anomère a et d'anomère P. La fractiond'anomEère a, qui a été ainsi éluée principalement au premier stade, est concentrée à 25 C et en- dessous sous pression réduite, et le résidu cristallin obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau pour fournir la 3-(isobutyl a-D-glucopyranos--6-yl)-1-(2-chlo- roéthyl)-l-nitrosourée. Rendement: 3,59 g (32,2 % de la théo- +60 rie). p.f. 72-74 C [a]D +76,00 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C13H24N307Cl (PM 369,80); Calculée (%) C, 42,22 H, 6,54 N, 11,36 Cl, 9,59 Trouvé (%) C, 42,13 H, 6,58 N, 11,38 Cl, 9,51 Spectre IR (KBr, cm-1): 3350 (vO-H), 1700(vC=O), 1520(vN-H), 1490 (vN=O), Spectre RMN (DMSO-d6,5) : 0,77(d, J=7Hz, 6H), 4,61(1H, d, J=4Hz), 8,42(t, NH). EXEMPLE 2 19,20 g (81,6 mmoles) de sec-butyl 6-amino-6-désoxy-D- 29. glucopyranoside sont dissous dans 200 ml de méthanol, et, dans cette solution, on ajoute 5 g de glace sèche peu à peu afin de transformer le glucopyranoside en son sel d'addi- tion avec l'acide carbonique. Ce sel d'addition avec l'acide est alors ajouté goutte à goutte à une solution, qui a été préparée en dissolvant 23,23 g (84,9 mmoles) de N-(2-chloro- éthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 200 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant à 0-5 C pendant 10 minu- tes. La solution résultante est agitée à la même températu- re pendant encore 2 heures. L'achèvement de la réaction est vérifié par CCM, et la solution ayant ainsi réagi est con- centrée à 30 C et en-dessous, sous pression réduite.Le con- centré résultant est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme -- > chloroforme- méthanol (39: 1)] pour le fractionner ainsi en fractions d'anomères a et R. Les fractions respectives sont concen- trées à 30 C et en-dessous sous pression réduite et les rési- dus cristallins obtenus sont recristallisés à partir d'un mé- lange d'acétone, d'éther isopropylique et d'eau afin de four- nir respectivement le 3-(sec-butyl a-D-glucopyranos-6-yl)-l- (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée (c'est-à-dire l'anomère a) et la 3-(sec-butyl 1-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1- nitrosourée (c'est-à-dire l'anomère D). Pour l'anomère a; rendement 11,31 g (37,5 %); p.f. 59-61C; [a] D +59,9 (C 1,0, méthanol); analyse pour C13H24N307Cl (PM 369,80): Calculée (%) C, 42,22 H, 6,54 N, 11,36 Cl, 9,59 Trouvé (%) C, 42,28 H, 6,43 N, 11,44 Cl, 9,66 Spectre IR (KBr, cm-1): 3400(vO-H),1710(vC=0),1540(VN-H), 1500(vN=O) CH Spectre RMN (DMSO-d6,8): 0,83(t, 3H,CH3), l,00(d, 3H, CH2CH3 /CH3 CH "), 3,57(t, CH2CH2C1), 4,05(t, CH2CH2C1) CH2CHH-3 alors que pour l'anomère p: rendement 8,51 g (28,2 %); p.f. 110-112 C (décomposition), [a]25 - 7,80 (C 1,0, méthanol); D analyse pour C13H24N307Cl (PM 369,80); Calculée (%), C,42,22 H, 6,54 N, 11,36 Cl, 9,59 30. Trouvé (%): C,42,34 H, 6,51 N, 11,42 Cl, 9,62 EXEMPLE 3 18,49 g (78,6 mmoles) de sec-butyl 6-amino-6-désoxy- a-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 100 ml de dioxane, et, dans cette solution, on ajoute 5 g de glace sèche pour transformer le glucopyrano- side en son sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette so- lution de sel d'addition avec l'acide est alors ajoutée gout- te à goutte à une solution ayant été préparée en dissolvant 22,60 g (82,6 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbama- te d'o-nitrophényle dans un mélange de 150 ml de tétrahydro- furane et de 30 ml de toluene, tout en -agitant à 0-5 C en 10 minutes, cette agitation étant alors poursuivie à la même tem- pérature pendant encore 2 heures. L'achèvement de la réaction est vérifiée par CCM, et la solution ayant réagi est concen- trée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est lavé avec du chloroforme et puis re- cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour donner la 3-(sec-butyl 1-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitro- sourée. Rendement: 22,81 g (78,5 %), p.f. 110-112 C (décom- position). [a]D5-7,8 (C, 1,0, méthanol). Analyse pour C13H24N307Cl (PM 369,80): Calculée (%) C, 42,22 H, 6,54, N,11,36 Cl, 9,59 Trouvé (%) C, 42,29 H, 6,47 N, 11,42 Cl, 9,64. EXEMPLE 4 - 19,20 g (81,6 mmoles) de t-butyl 6-amino-6-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de mé- thanol et de 100 ml de diméthylsulfoxyde, et, dans cette so- lution, on ajoute de l'acide lactique, avec agitation, afin de régler le pH de la solution à 9,2. Cette solution est alors ajoutée goutte àgoutte à une solution préparée en dissolvant 22,93 g (83,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbama- te de p-nitrophényle dans 200 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant à 05 C en 10 minutes, cette agitation étant alors poursuivie à la même température pendant encore 2 heures. L'achèvement de la réaction est vérifié par CCM, et la solu- tion ayant réagi est concentrée à 40 C et en-dessous, sous 31. pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chroma- tographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme -> chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et. Les fractions respectives sont concentrées à 30 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins qui en résultent sont recristallisés dans un mélange d'éthanol, d'isopropanol et d'eau pour fournir res- pectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(t-butyl a-D-gluco- pyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et le composé d'anomère p. Pour l'anomère a: rendement 4,71 g (15,6 %); p.f. 55-57 C; [a]D +60,2 (C 1,0, méthanol); analyse pour C13H24N307C1 (PM 369,80): Calculée (%) C,42,22 H,6,54 N,11,36 Cl,9,59 Trouvé (%) C,42,17 H,6,60 N, 11,42 C1,9,53 alors que pour l'anomère f: rendement 3,41 g (11,3 %);p.f. 104-106 C (décomposition); [a]D25-8,8 (C 1,0, méthanol); ana- lyse pour C13H24N307C1 (PM 369,80); Calculée (%) C,42,22 H,6,54 N,11,36 Cl,9,59 Trouvé (%) C,42,32 H,6,48 N,11,42 C1,9,63. EXEMPLE 5 6,71 g (26,9 mmoles) d'isoamyl 6-amino-6-désoxy-a-D- glucopyranoside sont dissous dans 100 ml de méthanol, et cet- te solution est ajoutée goutte à goutte- à une solution prépa- rée en dissolvant 7,66 g (28,0 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)- N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 100 ml de tétrahydro- furane, tout en agitant à 0-5 C pendant 10 minutes, cette agi- tation étant alors poursuivie à la même température pendant en- core 2 heures. L'achèvement de la réaction est vérifié par CCM, et la solution ayant réagi est concentrée à 30 C et en- dessous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est lavé avec du benzène et puis recristallisé dans un mélan- ge de méthanol et d'eau pour donner la 3-(isoamyl a-D=glucopy- ranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement: 7,92 g (76,7 %). p.f. 66-68 C.[a]25 +73,2 (C 1,0, méthanol). Ana- lyse pour C14H26N307C1 (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,89 H,6,77 N,10,99 C1,9,18 a 32. Spectre IR (KBr, cm-1): 1700(VC=0), 1520(vN-H),1490(vN=0), 840 (vCl-H) CH Spectre RMN (DMS0-d6,8): 0,80(d, 6H,CH2CH2CH -3) 1,37(m,2H, -CH3 CH3 -0-CH2CH2CH C) 3, 56(t,2H,CH2CH2C1),4,06(t,2H,CH2CH2Ct), 4,57(d,lH,C1-H), 8,32(t,1H,NH). EXEMPLE 6 ,30 g (101,5 mmoles) de t-amyl 6-amino-6-désoxy-D- glucopyranoside sont' dissous dans un mélange de 150 ml de mé- thanol et de 50 ml d'isopropanol, et, dans cette solution, on ajoute de l'acide formique, avec agitation, pour régler le pH à 9,7. La solution résultante est alors ajoutée goutte à gout- te à une solution préparée en dissolvant 27,29 g (107,6 mmoles) de N-(2chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-cyanophényle dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofurane et de 50 ml d'acéto- ne, tout en agitant à 0-5 C en 10-minutes, cette agitation étant encore poursuivie à 10-15 C pendant 2 heures. L'achève- ment de la réaction est vérifié par CCM, et la solution ayant réagi est concentrée à 30 C et en-dessous, sous pression ré- duite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: benzene - >chloro- forme-éthanol (10: 1)] pour le fractionner en fractions d'ano- mères a et ô. La fraction d'anomère a ayant été éluée la pre- mière est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression rédui- te et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour fournir la 3-(t-amyl a-D-gluco- pyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement: 6,74 g,(17,3 %). p.f. 68-70 C.[a]D25 +74,2 (C 1,0 méthanol); Analyse pour C14H26N307Cl (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 Cl,9,23 Trouvé (%) C,43, 77;H,6,90 N,10,92 Cl 9,18 EXEMPLE 7 26,41 g (100,3 nmmoles) de sec-hexyl 6-amino-6-désoxy- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 150 ml de tétrahydrofurane, et cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissol- vant 27,11 g (106,9 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- 2471 386 33. carbamate de p-cyanophényle dans un mélange de 80 ml d'acéto- ne et de 70 ml de dioxane, tout en agitant à 0-5 C en 10 minu- tes; cette agitation est alors poursuivie à la même tempéra- ture pendant encore 2 heures. Apres vérification de l'achève- ment de la réaction par CCM, la solution est concentrée à 30 C et endessous, sous pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de dévelop- pement: chloroforme E chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et. La frac- tion d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et le résidu cristallin qui en résulte est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour fournir la 3-(sec-hexyl a-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée. Rendement 6,19 g (15,5 %). p.f. 64-66 C. [a]5 +64,4 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C15H28N307Cl (PM D 15 28 3 7 P 397,86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 * Trouvé (%) C,45,33 H,7,14 N,10,64 C1,8,86. EXEMPLE 8 8,58 g (32,6 mmoles) de 3-méthyl-3-pentyl 6-amino-6- d5soxy-D-alucopyranoside sont dissous dans un mélange de 40 ml de mé- thanol, de 40 ml de dioxane et de 30 ml de xylène, et la solu- tion est alors ajoutée goutte à goutte à une solution prépa- rée en dissolvant 9,28 g (33,9 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N- nitrosocarbamate de p-nitrophényle dans un mélange de 40 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml d'acétone, tout en agitant à O-5 C pendant 10 minutes, cette agitation. étant encore-poursuivie à -25 C pendant 1 heure et demie. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le concentré est soumis à une chromato- graphie sur colonne [solvant de développement: chloroforme ---chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et D. La fraction d'anomère a est con- centrée à 25 C et en-dessous sous pression réduite et le résidu cristallin formé est recristallisé dans un mélange de métha- nol et d'eau pour fournir la 3-(3-méthyl-3-pentyl a-D-gluco- pyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée. Rendement: 34. 1,92 g (14,8 %). p.f. 68-70 C.[a]5 +60,2 (C 1,0, méthanol). D Analyse pour C15H28N307C1 (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H, 7,10 N, 10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,34 H, 7,14 N,10,48 C1,8,97. EXEMPLE 9 27,80 g (100,2 mmles) de 3-heptyl 6-amino-6-désoxy-D-gluco- pyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml d'éthanol et de 100 ml de dioxane, et cette solution est ajoutée gout- te à goutte à une solution préparée en dissolvant 29,00 g (106,0 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-nitrophényle dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et de 50 ml de méthyléthylcétrone, tout en agitant à 0-5 C en 10 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à 20- C pendant 1 heure et demie. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pressionréduite. Le concentré est soumis à une chromato- graphie sur colonne [solvant de développement: chloroforme > chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et j. La fraction d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et le résidu cristallin formé est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir la 3-(3-heptyl a-D-gluco- pyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement: 6,03 g (14,6 %). p.f. 64-660C. [a]D5 +62,20 (C 1,0 méthanol). Analyse pour C16H3oN307Cl (PM 411,88): YP 16 30 3 7 ( ') Calculée (%) C,46,66 H,7,34 N,10,20 C1,8,61 Trouvé (%) C,46,71 H,7,28 N,10,16 C1,8,72. EXEMPLE 10 4,83 g (17,4 mmoles) de 4-heptyl 6-amino-6-désoxy-a- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml de méthanol, et, dans cette so- lution, on ajoute 2 g de glace sèche pour transformer le glu- copyranoside en son sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est alors ajou- tée goutte à goutte à une solution ayant été préparée en dis- solvant 4,95 g (18,1 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitro- socarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 20 ml d'acéto- 35. ne et de 20 ml de méthyléthylcétone, tout en agitant à 0-5 C en 20 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à 5- C pendant 1 heure et demie. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le résidu cristallin résultant est re- cristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner la 3-(4-heptyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1- nitrosourée. Rendement: 5,51 g (76,8 %). p.f. 64-65 C. [a]25 +62,4 (C l,O,méthanol). Analyse pour C16H30N307C (PM 411,88): Calculée (%O) C,46,66 H,7,34 N,10,20 C1,8,61 Trouvé (%) C,46,72 H,7,28 N,10,12 C1,8,69. EXEMPLE 11 ,49 g (12,9 mmoles) de 2-éthylhexyl 6-amino-6-désoxy- N-carbobenzoxy-Dglucopyranoside sont dissous dans un mélange de 60 ml de méthanol et de 5 ml de triéthylamine, et, dans cette solution, on ajoute alors 1 g de nickel de Raney en tant que catalyseur. Le mélange est agité à 25-30 C pendant 15 heures sous une pression d'hydrogène de 3-4 kg/cm. Le mélange liquide résultant est filtré pour retirer le catalyseur et le filtrat est concentré à 30 C et en-dessous, sous pression réduite pour donner un résidu huileux de 2-éthylhexyl 6-amino- 6-désoxy-D-glucopyranoside (3i71 g; 12,7 mmoles)o Ce résidu huileux est dissous dans un mélange de 20 ml d'éthanol et de 10 ml de tétrahydrofurane, et, dans cette solution, on ajoute 1 g de glace sèche pour transformer le glucopyranoside en son sel d'addition avec l'acide carbonique. La solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une so- lution ayant été préparée en dissolvant 4,61 g (16t8 mmoles) de N-(2chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 30 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant à 0-3 C en 20 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à la même température pendant 2 heures. Après vérification par CCM, la solution n'ayant pas réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le concentré est soumis à une chromatogra- phie sur colonne [solvant de développement: chloroforme chloroformeméthanol (39:1)] pour le fractionner en 36. fractions d'anomères a et P. La fraction d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite,et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélan- ge de méthanol et d'eau pour fournir la 3-(2-éthylhexyl a-D- glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1l-nitrosourée. Rendement: 1,74 g (32,1 %). p.f. 63-64 C. [a]D +64,50 (C 1,0, méthanol). D Rf 0,44 par chromatographie sur couche mince [adsorbant: gel de silice dit Silica gel 60F254 (marque déposée; produit fa- briqué par la société dite Merck GmbH; ci-après le même adsor- bant est utilisé); solvant de développement: chloroforme-étha- nol (8: 1)]. Analyse pour C17H32N307Cl (PM 425,91): Calculée (%) C,47,94 H,7,57 N,9,87 Cl,8,32 Trouvé (%) C,48,03 H,7,49 N,9,8 C1,8,28. Spectre IR (KBr, cm-1): 3500,3360(\N-H,vO-H), 2950,2920,2860 (VCH,vCH2, vCH3), 1700(vC=0), 1520(vN-H), 1480(vN=0) 840(vCl-H). EXEMPLE 12 ,89 g (20,2 mmoles) de 2-éthylhexyl 6-amino-6-désoxy- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 10 ml d'isopropanol, et,dans cette solution,on ajoute une poudre d'acide phtalique, avec agitation, pour ré- gler le pH de la solution à 8,8. La solution est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 5,96 g (21,8 mmo- les) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 20 ml de têtrahydrofurane et de 10 ml d'acé- tone, alors que l'on agite à 0-10 C pendant 20 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à la même température pen- dant 2 heures. La solution ayant réagi est, après avoir été filtrée, concentrée à 30 C et en-dessous, sous pression rédui- te. Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme - chloroforme-mé- thanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et D. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristal- lins qui en résultent sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(2-éthylhexyl a-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- 37. chloroéthyl)-l-nitrosourée et le composé d'anomère f.Pour l'anomère a: rendement 2,31 g (26,8 %); p.f. 63-64 C; [a]25 +64,5 (C 1,0, méthanol); Rf 0,44 [solvant de dévelop- pement: chloroforme-méthanol (8:1)]; analyse pour C17H32N307Cl (PM 425,91) : Calculé (%) C,47,94 H,7,57 N,9,87 Cl,8,32 Trouvé (%) C,47,91 H,7,62 N,9, 92 Cl,8,32 alors que pour l'anomère f: rendement 2,02 g (23,5 %); p.f. 118-120 C (décomposition); [a]25-10,5 (C 1,0, méthanol); Rf 0,40 [solvant de développement: chloroforme-méthanol (8: 1)]; analyse pour C17H32N307Cl (PM 425N91): Calculée (O) C,47,94 H,7,57 N,9,87 C1,8,32 Trouvé (%) C,48,01 H,7,64 N,9,79 C1,8,35. EXEMPLE 13 3,05 g (10,0 mmoles) de 2,6-diméthyl-4-heptyl 6-ami- no-6-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de ml de méthanol et de 5 ml de dioxane, et, dans cette solu- tion, on ajoute une poudre d'acide succinique, avec agitation, pour régler le pH à 9,4. La solution est alors ajoutée gout- te à goutte à une solution préparée en dissolvant 2,95 g (10,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-nitro- phényle dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofurane et de 5 ml de méthyléthylcétone, tout en agitant à 0-5 C en 10 minu- tes, cette agitation étant poursuivie encore à la même tempé- rature pendant 3 heures. La solution ayant réagi est, après filtration, concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme - chlo- roforme-méthanol (39:1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et p. La fraction d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de mé- thanol et d'eau pour fournir la 3-(2,6-diméthyl-4-heptyl a-D- glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement: 0,65 g (14,8 %). p.f. 65-66 C. [a]25 +62,4 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C18H34N307Cl (PM 439,94): Calculée (%) C,49,14 H,7,79 N,9,55 Cl,8,06 38. Trouvé (%) C,49,06 H,7,84 N,9,52 Cl,8,17. EXEMPLE 14 8,57 g (30,9 mmoles) de 2,4-diméthyl-3-pentyl-6-amino- 6-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 40 ml de tétrahydrofurane et, dans cette solution, on ajoute 4 g de glace sèche pour transformer le glu- copyranoside en sel d'addition avec l'acide carbonique. Ce sel d'addition avec l'acide est ajouté goutte à goutte à une solution ayant été préparée en dissolvant 8,92 g (32,6 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-Nnitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 30 ml d'acétone et de 30 ml de méthyléthylcétone, tout en agitant entre -10 et -15 C pendant 10 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à la même température pendant 3 heures.La solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en- dessous, sous pression réduite, et le concentré obtenu est sou- mis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme - chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le trans- former en fractions d'anomères a et P. La fractiond'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mé- lange de méthanol et d'eau pour fournir la 3-(2,4-diméthyl-3- pentyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement 3,65 g (28,7 %). p.f. 60-62 C.[a]D25 +60,4 (C 1,0, D méthanol). Analyse pour C16H30N307C1 (PM 411,88): Calculée (%) C,46,66 H,7,34 N,10, 20 Cl,8,61 Trouvé (%) C,46,74 H,7,28 N,10,17 C1,8,52. EXEMPLE 15 ,88 g (23,2 mmoles- de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate d'ocyanophényle sont dissous dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofurane et de 50 ml d'acétone, et la solution est refroidie jusqu'à une température de 0-5 C. Dans cette so- lution, on ajoute alors goutte à goutte une solution préparée en dissolvant 5,64 g (22,6 mmoles) de sec-amyl 6-amino-6-déso- xy-a-D-glucopyranoside dans 80 ml de méthanol, tout en agitant à 0-5 C pendant 10 minutes, cette agitation étant encore pour- suivie à la même température pendant 2 heures. Apres vérifica- tion par CCM,la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et 39. en-dessous, sous pression réduite.Le résidu cristallin résul- tant est lavé avec du benzène et puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner de la 3-(sec-amyl - D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rende- ment 6,11 g (70,4 %), p.f. 112-114 C (décomposition). [a]25 _10,5 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C14H26N307C [aD 14 2 (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,77 H,6,92 N, 10,88 C1,9,12 EXEMPLE 16 7,22 g (26,4 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate de p-nitrophényle sont dissous dans un mélange de 50 ml d'acétone et de 30 ml de tétrahydrofurane, et la so- lution est refroidie jusqu'à une température de 0 à -5 C. Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution prépa- rée en dissolvant 6,24 g (25,0 mmoles) de 3-pentyl 6-amino-6- désoxy-a-D-glucopyranoside dans un mélange de 50 ml de métha- nol et de 30 ml d'isopropanol, tout en agitant entre 0 et -5 C pendant 10 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à 5-15 C pendant 2 heures. Après vérification par CCM, la solu- tion ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chroma- tographie sur colonne [solvant de développement: benzène ---> chloroformeéthanol (10: 1)] et la fractiond'anomère a est concentrée a 25 C et endessous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir de la 3-(3-pentyl P-D-gluco- pyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement 2,25 g (23,4 %). p.f. 64-66 C.[a]D25 +70,5 (C 1,0, méthanol). Analy- se pour C14H26N307Cl (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1, 9,23 Trouvé (%) C,43,92 H,6,71 N,10,92 C1,9,16. EXEMPLE 17 8,84 g (32,3 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate de p-nitrophényle sont dissous dans 80 ml de tétra- hydrofurane, et la solution est refroidie jusqu'à une tempéra- ture de 0 à -5 C. Dans cette solution, on ajoute peu à peu une 40. solution préparée en dissolvant 8,41 g (31,9 mmoles) de 2- méthyl-l-pentyl 6-amino-6-désoxy-D-glucopyranoside dans 80 ml de méthanol, tout en agitant entre 0 et -5 C en 10 minu- tes, cette agitation étant poursuivie en outre à la même tem- pérature pendant 2 heures. Apres vérification par CCM, la so- lution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le concentré est soumis à une chromatogra- phie sur colonne [solvant de développement: chloroforme -chloroformeéthanol (10: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et p. La fraction d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir la 3-(2-méthyl-1- pentyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso- urée. Rendement 2,01 g (15,8 %). p.f. 64-65 C.[a]25 +67,2 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C15H28N307C1 (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H, 7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,21 H,7,18 N,10,66 Cl,8,84. EXEMPLE 18 2,71 g (9,9 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate de p-nitrophényle sont dissous dans 30 ml -de té- trahydrofurane, et la solution est refroidie jusqu'à une température de 0 à -5 C. Dans cette solution, on ajoute gout- te à goutte une solution préparée en dissolvant 2,48 g (9,4 mmoles) de 2éthylbutyl 6-amino-6-désoxy-D-glucopyranoside dans 30 ml de méthanol, tout en agitant entre 0 et -5 C en minutes, cette agitation étant encore poursuivie à la même température pendant 2 heures. Ultérieurement, les mêmes modes opératoires que ceux dans l'exemple 17 sont conduits pour donner du 3-(2-éthylbutyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée. Rendement 0,56 g (14,9 %). p.f. 60-62 C. [a] 5 +64,5 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C15H28N307C (PM 397,86); Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,33 H,7,04 N,10,68 Cl,8,87. EXEMPLE 19 3,50 g (12,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- 41. carbamate de p-nitrophényle sont dissous dans 40 ml d'acéto- ne, et la solution est refroidie jusqu'à une température de 0-5 C. Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution préparée en dissolvant 3,45 g (12,4 mmoles) de 2-hep- tyl 6-amino-6-désoxy-f-D-glucopyranoside dans un mélange de ml de méthanol et de 10 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre 0-5 C pendant 5 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à la même température pendant 2 heures. Après vérification par CCMr la solution ayant réagi est con- centrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le con- centré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: benzène----->chloroforme-méthanol (39: 1)] et la fraction d'anomère P est concentrée à 25 C et en-des- sous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir de la 3-(2-heptyl 3-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée. Rendement: 1,09 g (21,2 %). p.f. 112- 114 C (décomposition).[a] 25-11,8 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C16H30N307C1 (PM 411,88): Calculée (%) C,46,66 H,7,34 N,10,20 Cl,8,61 Trouvé (%) C,46,75 H,7,30 N,10,18 Cl,8,57. EXEMPLE 20 19,77 g (50,0 mmoles) de cyclohexyl 6-amino-6-déso- xy-N-carbobenzoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mé- lange de 60 ml de méthanol et de 5 ml de triéthylamine, et, dans cette solution,on ajoute alors 2 g de catalyseur consti- tué de nickel de Raney. Le mélange est agité à 25-30 C pen- dant 18 heures sous une pression d'hydrogène de 3-4 kg/cm2. Le mélange liquide résultant est filtré pour retirer le cata- lyseur, et le filtrat est concentré à 30 C et en-dessous, sous pression réduite, pour donner un résidu huileux de cyclo- hexyl 6-amino-6-désoxy-D-glucopyranoside (13,02 g). 12,85 g (49,2 mmoles) de ce composé de glucopyranoside sont dissous dans 60 ml d'éthanol, et, dans cette solution, on ajoute 4 g de glace sèche pour transformer le glucopyranoside en son sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une 42. solution préparée en dissolvant 14,00 g (51,2 mmoles) de N- (2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 80 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre -10 et -15 C pendant 20 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à la même température pendant 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 30 C et en-des- sous, sous pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme > chloroforme-méthanol (39: 1)] pour frac- tionner en fractions d'anomêres a et P. Les fractions res- pectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résultants sont recristal- lisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir res- pectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(cyclohexyl a-D- glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et le com- posé d'anomère 3.Pour l'anomère a: rendement 6,66 g (34,2%); p.f.63-64 C. [a]25 +78,8 (C 1,0, méthanol); Rf 0,43 [sol- vant de développement: chloroforme-éthanol (8: 1)]; analyse pour C15H26N307Cl (PM 395,84): Calculée (%) C,45,51 H,6,62 N,10,62 C1,8,96 Trouvé (%) C,45,48 H,6,70 N,10,59 Cl,8,91 Spectre IR (KBr, cm -1): 3450, 3350(vN-H,vO-H),2930,2850(vCH2), 1700(vC=0), 1540(vN-H),1490( N=O). Spectre RMN (CDC13,8): 7,20(iH,NH),4,85(d,lHH anomère,J=3Hz), 4,12(t,2H, CH2CH2Cl,J=6Hz),3,46(t,CH2CH2Cl,J=6Hz),2,30-0,89 (1OH,C6 10) tandis que pour l'anomère: rendement 5,29 g (26,6 %); p.f. -130,5 C (décomposition);[a]25-13,0 (C l,O,méthanol); D Rf 0,34 [solvant de développement: chloroforme-éthanol (8: 1)]; analyse pour C15H26N307Cl. 1/2 H20 (PM 404,85); Calculée (%) C,44,50 H,6,72 N,10,38 C1,8,76 Trouvé (%) C,44,64 H,6,74 N,10,44 C1,8,69 Spectre IR (KBr, cm): 3610 (eau de cristallisation), 3400,3330(vN-H,vO-H),2900,2830(vCH2),1710(vC=0),1610 (eau de cristallisation), 1540(vN-H), 1480(vN=O), Spectre RMN (CDC13,5): 7,28(1H,NH),4,31(d,H anomère,J=7Hz), 4,08(t,CH2CH2Cl1:J=6Hz),3, 45(CH2CH2Cl),2,33-0,83(l10H,C6H10). 2471386 ' 43. EXEMPLE 21 6,84 g (24,8 mmoles) de cis-2-méthylcyclohexyl 6- amino-6-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans 50 ml de méthanol, et, dans cette solution, on ajoute une poudre d'aci- de citrique, avec agitation, pour régler le pH à 8,8. La solu- tion est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en * dissolvant 6,92 g (25,3 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate de p-nitrophényle dans 70 ml de tétrahydrofurane, avec agitation entre 0 et -5oC pendant 5 minutes, cette solu- tion étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous sous pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: benzène ---c--chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et D. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-des- sous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résul- tants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(cis-2-méthylcyclohexyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée et le composé d'anomère p. Pour l'anomère a: rendement 1,66 g (16,3 %); p.f. 58-60 C; [a]25 +74,5 D (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H28N307Cl (PM 409,87); Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10, 25 C1,8;65 Trouvé (%) C,46,84 H,6,95 N,10,22 C1,8,70 alors que pour l'anomère p: rendement 1,30 g (12,8 %); p.f. -127 C (décomposition); [a]D 2 12,5 (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H28N307Cl (PM 409,87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 CI,8,65 Trouvé (%) C,47,05 H,6,86 N,10,32 Cl,8,58. EXEMPLE 22 7,47 g (27,1 mmoles) de trans-2-méthylcyclohexyl 6- amino-6-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans 80 ml de méthanol, et, dans cette solution, on ajoute une poudre d'aci- de succinique avec agitation, pour régler le pH à 9,2. La solution est alors ajoutée goutte à goutte à une solution pré- parée en dissolvant 7,69 g (28,1 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)- 44. N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofurane et de 30 ml d'acétone, avec agitation entre -5 et -10 C pendant 5 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à la même température pendant encore 2 heu- res. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colon- ne [solvant de développement: chloroforme - chloroforme- éthanol (10: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomè- res aet i. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous sous pressionréduite, et les résidus cristal- lins résultants sont recristallisés dans un mélange de mé- thanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a,c'est- à-dire la 3-(trans-2-méthylcyclohexyl a-D-glucopyranos-6- yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée et le composé d'anomère D. Pour l'anomère a: rendement 4,09 g (36,8 %); p.f. 54-56 C; [a]25 +73,5 (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H28N307C (PM 409,87); Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 C1,8,65 Trouvé (%) C,46,78 H,6,92 N, 10,29 C1,8,72 Alors que pour l'anomère p: rendement 3,39 g (30,5 %); p.f. 120-121 C (décomposition); [a]D -14,2 (C 1,0 méthanol); analyse pour C16H28N307Cl (PM 409,87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 C1,8,65 Trouvé (%) C,46,78 H,6,92 N,10,28 C1,8,80. EXEMPLE 23 8,86 g (32,2 mmoles) de trans-4-méthylcyclohexyl 6- amino-6-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélan- ge de 50 ml de méthanol et de 50 ml d'isopropanol, et,dans cette solution, on ajoute 4 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique du glucopyranoside. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 9,37 g (34,2 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o- nitrophényle dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml de nitroéthane, avec agitation entre -5 et -10 C pendant 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la 45. même température pendant encore 3 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en- dessous, sous pression réduite. Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chlo- roforme A -, chloroforme-méthanol (39 1)] pour le frac- tionner en fractionsd 'anomères a et f. Les fractions respec- tives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résultants sont recris- tallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-(trans-4-mé- thylcyclohexyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-ni- trosourée et le composé d'anomère D. Pour l'anomère a: ren- 0 25 dement 4,29 g (32,5 %); p.f. 68-70 C; [a] D +72,5 (C 1,0, méthanol; analyse pour C16H28N307Cl (PM 409,87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10, 25 C1,8,65 Trouvé (%) C,46,75 H,6,94 N,10,34 C1,8,80 alors que pour l'anomère f: rendement 3,73 g (28,3 %); p.f. 131-133 C (décomposition) [a]25 -10,4 (C 1,0 méthanol); ana- lyse pour C16H28N307C1 (PM 409,87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 Cl,8,65 Trouvé (%) C,46,93 H,6,81 N,10,23 Cl,8,73. EXEMPLE 24 3,64 g (12,0 mmoles) de cis,trans mélangés-3,3,5-tri- méthylcyclohexyl 6-amino-6-désoxy-D-glucopyranoside sont dis- sous dans un mélange de 20 ml de méthanol, de 10 ml de dioxane et de 10 ml d'éther isopropylique, et, dans cette solution, on ajoute 1 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique du glucopyranoside. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 3,15 g (12,4 mmoles) de N- (2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-cyanophényle dans 30 ml de tétrahydrofurane, avec agitation à 0-5 C pendant 10 mi- nutes, cette solution étant alors agitée à la même températu- re pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous sous pression réduite.Le concentré obtenu est soumis à une chroma- tographie sur colonne [solvant de développement: chlorofor- 46. me > chloroforme-méthanol (30: 5)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et D. La fraction. d'anomère a est concentrée à 25 C et endessous, sous pression réduite et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir la 3-(cis, trans mé- langés-3,3,5-triméthylcyclohexyl a-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée. Rendement 0,62 g (11,8 %). p.f. 72-74C.[al25 +62,2 (C 1,0, méthanol). Analyse pour D C18H32N307Cl (PM 437,92): Calculée (%) C,49,37 H,7,37 N,9,59 Cl,8,10 Trouvé (%) C,49,45 H, 7,43 N,9,51 Cl,8,21 EXEMPLE 25 26,93 g (100,0 mmoles) de benzyl 6-amino-6-désoxy-a- D-glucopyranoside sont dissous dans 150 ml de méthanol, et, dans cette solution, on ajoute 7 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique de ce composé. Cette solution de sel d'additionavec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution ayant été préparée en dissolvant 27,91 g (102,0 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o- nitrophényle dans 140 ml de tétrahydrofurane, avec agitation entre 0 et 5 C pendant 20 minutes. La solution résultante est laissée entre 0 et 5 C pendant 18 heures, et, après vérifica- tion par CCM, la solution est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pressionréduite. Le concentré obtenu est dissous dans 100 ml de chloroforme, et la solution est lavée avec 80 ml d'eau deux fois. Après séchage, la solution chloroformique est con- centrée pour retirer le solvant. Le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de déve- loppement: chloroforme-acétone (4: 1)] et la fraction d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pres- sion réduite.Le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange d'éthanol,d'éther éthylique et de n-hexane pour fournir la 3-(benzyl a-D-glucopyranos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)- 1-nitrosourée. Rendement 26,81 g (66,4 %) p.f. 49-51 C. [a]D25 +63,5 (C 1,0, méthanol). Rf 0,58 [solvant de développe- ment: chloroforme-éthanol (4: 1)]. Analyse pour C16H22N307C1 (PM 403,82): 47. Calculée (%) C,47,59 H,5,49 N,10,41 C1,8,78 Trouvé (%) C,47,63 H,5,52 N,10,34 C1,8,85 Spectre RMN (CD3)2CO, 5): 3,60(t,2H,CH2CH2Cl),4,20(t,2H, CH2CH2Cl),7,35(5Hnoyau benzénique), 7,95(1HNH). EXEMPLE 26 8,46 g (31,4 mmoles) de benzyl 6-amino-6-désoxy-p- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 20 ml de tétrahydrofurane et, dans cette so- lution, on ajoute de la poudre d'acide succinique avec agita- tion, pour régler le pH à 8,8. La solution est alors ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 8,78 g (32,1 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N=nitrosocarbamate de p- nitrophényle dans 50 ml d'acétone, avec agitation entre O et -5 C pendant 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Après vérifica- tion par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement benzène --chloroforme-acétone (4: 1)], et la fraction d'anomère D est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir de la 3-(benzyl- 3-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-l-nitrosouréeo Ren- dement: 2,02 g (15,9 %). p.f. 83-85 C (décomposition). [a] 25 -14,5 (C 1,0 méthanol). Analyse pour C16H22N307C1 (PM 403,82): Calculée (%) C,47,59 H,5,49 NlO,41 C1,8,78 Trouvé (%O-) C,47,48 H,5,54 N,10,52 C1,8,72. EXEMPLE 27 14,58 g (54,1 mmoles) de 2-méthylphényl 6-amino-6-dé- soxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 150 ml de méthanol et de 50 ml de dioxane, et, dans cette solu- tion, on ajoute 5 g de glace sèche pour former le sel d'addi- tion avec l'acide carbonique de ce composé. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 14,10 g (55,6 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-Nnitrosocarbamate d'o-cyanophényle dans un 48. mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et de 50 ml d'acétone, avec agitation entre -10 et -15 C, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 4 heures. Après vérification par CCM,la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression.réduite.Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de dévelop- pement: chloroforme - chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et D. Les fractions respectives sont concentrées sous pression réduite,et les rési- dus cristallins résultants sont recristallisés dans un mélan- ge de méthanol et d'eau pour fournir respectivement de l'ano- mère a, c'est-à-dire la 3-(2-méthylphényl a-D-glucopyranos- 6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et le composé d'anomère Pour l'anomère a: rendement: 7,26 g (33,2 %); p.f. 60-62oC; [a]D5 +55,7 (C l,O,méthanol); analyse pour C16H22N307Cl (PM 403, 82): Calculée (%) C,47,59 H,5,49 N,10,41 Cl,8,78 Trouvé (%) C,47,63 H,5, 40 N,10,38 Cl,8,83 alors que pour l'anomère D: rendement 6,27 g (28,7 %); p.f. 91-93 C (décomposition); [a]25 -12,5 (C 1,0, méthanol);analy- se pour C16H22N307Cl (PM 403,82): Calculée (%) C,47,59 H,5,49 N,10,41 C1, 8,78 Trouvé (%) C,47,55 H,5,56 N,10,49 Cl,8,72. EXEMPLE 28 5,28 g (20,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitro- socarbamate d'o-cyanophényle sont dissous dans un mélange de ml d'acétone et de 30 ml d'acétonitrile, et la solution est refroidie jusqu'à une température de 0-5 C. Dans cette solu- tion, on ajoute goutte à goutte une solution préparée en dissol- vant 5,68 g (20,0 mmoles) de phényl-a-éthyl 6-amino-6-désoxy- a-D-glucopyranoside dans un mélange de 30 ml de méthanol, de ml de dioxane et de 10 ml de benzène, avec agitation à 0- C pendant 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en- dessous sous pression réduite.Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chlo- 49. roforme chloroforme-méthanol (39: 1)] et sa fraction d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pres- sion réduite. Le résidu cristallin résultant est recristalli- sé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir la 3- (phényl-a-éthyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1- nitrosourée. Rendement: 4,76 g (56,8 %).-p.f. 54-56 C. [a]25 +58,2 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C17H24N307C1 (PM 417,85): Calculée (%) C,48,87 H,5,79 N,10,06 Cl,8,48 Trouvé (%) C,48,78 H,5,84 N,10,Ol Cl,8,55. EXEMPLE 29 De manière analogue à l'exemple 28 en utilisant 3,26 g (11,5 mmoles) de phényl-p-éthyl 6-amino-6-désoxy-a-D- glucopyranoside et 3,26 g (11,9 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)- N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle au lieu de 5,68 g de phé- nyl-a-éthyl 6-amino-6-désoxy-a-D-glucopyranoside et de 5,28 g de N-(2chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle, on obtient la 3-(phényl-P-éthyl P-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2- chloroéthyl)-l-nitrosourée. Rendement: 3,02 g (62,8 %);p.f. 86-88 C (décomposition). [a]5 -0,4 (C 1,0, méthanol). Ana- lyse pour C17H24N307C1 (PM 417,85): Calculée (%) C,48,87 H,5,79 N,10,06 Cl,8,48 Trouvé (%) C,48,92 H,5,68 N,10,14 Cl,8,44. EXEMPLE 30 5,76 g (24,5 mmoles) d'isobutyl 2-amino-2-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de mé- thanol, de 50 ml de dioxane et de 30 ml d'hexane, et, dans cette solution, on ajoute 7 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique du composé. Cette solu- tion de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à gout- te à une solution préparée en dissolvant 6,84 g (25,0 mmoles) de N-(2chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle' dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofurane et de 30 ml de sulfure de carbone, avec agitation entre -5 et -10 C en 10 minutes, cette agitation étant alors poursuivie à 0-5 C pendant encore 2 heu- res. Après vérification par CCM,la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le con- 50. centré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme - chloroforme-éthanol (10: 1)] pour le fractionner en fractionsd'anomères a et 3. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résultants sont recristallisés dans un mélange de mntharol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(iso- butyl c-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et le composé d'anomère. Pour l'anomère a: rendement: 3,8 (6225 3,28 g (36,2 %); p.f. 100-102 C (décomposition); [a]D +84,20 D (C l,O, méthanol); analyse pour C13H24N307C1 (PM 369,80): Calculée (%)C,42,22 H,6, 54 N,11,36 C1,9,59 Trouvé (%) C,42,34 H,6,51 N,11,33 C1,9,62 Spectre IR (KBr, cm) : 1705(vC=0),1515(vN-H),1490(vN=0) alors que pour l'anomère: rendement 2,93 g (32,4 %); p.f. -112 C (décomposition); [a]D5 -13,8 (l,O,méthanol); analy- se pour C13H24N307Cl (PM 369,80): - Calculée (%) C,42,22 H,6,54 N,11,36 Cl,9,59 Trouvé (%) C,42,18 H,6,61 N,11,31 Cl,9,64. EXEMPLE 31 ,27 g (64,9 mmoles) de sec-butyl 2-amino-2-désoxy- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol, de 50 ml de toluène et de 50 ml de dioxane, et, dans cette solution, on ajoute une poudre d'acide tartrique, avec agitation, pour régler le pH à 9,5. La solution est alors ajou- tée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 18,28 g (66,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p- nitrophényle dans 100 ml d'acetone, avec agitation à 0-50 C en minutes, cetteagitation étant alors poursuivie à 20-25 C pendant encore 1 heure et demie. La solution ayant réagi est, apres filtration, concentrée à 25 C et en-dessous, sous pres- sion réduite.Le concentré obtenu est soumis à unechromatogra- phie sur colonne [solvant de développement: chloroforme > chloroformeméthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et f. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résultants sont recristallisés dans un 51. mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(sec-butyl a-D-glucopyranos-2- yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée et le composé d'anomère È. Pour l'anomère a: rendement 3,24 g (13,5 %); p.f. 85-87 C (décomposition); [a]25 +66,2 (C 1,0, méthanol); analyse pour C13H24N307Cl (PM 369,80): Calculée (%) C,42,22 H,6,54 N,11,36 Cl,9,59 Trouvé (%) C,42,35 H,6,47 N, 11,45 Cl,9,47 Spectre IR (KBr, cm-1): 3420(vNH,vOH), 1705(vC=0),1535(vN-H) , 1490 (VN=O), CH3 Spectre RMN (DMSO-d6,6): 0,82(t,3H,CH),1,02(d,3H, 6À' CH CH 2 3 CH CHC), 3,53(t,CH2CH2Cl),4,02(t,CH2CH2Cl) CH2CH3 alors que pour l'anomère f: rendement 2,83 g (11,8 %); p.f. 114-116 C (décomposition);[a]25 -12,5 (C 1,0, méthanol); ana- lyse pour C13H24N307C1 (PM 369,80): Calculée (%) C,42,22 H,6,54 N,11,36 Cl,9,59 Trouvé (%O) C,42,30 H,6,48 N,11,32 Cl,9,68. EXEMPLE 32 ,87 g (102,0 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate d'o-cyanophényle sont dissous dans 100 ml de tétrahy- drofurane, et la solution est refroidie jusqu'à une température de 0-5 C. Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution préparée en dissolvant 23,53 g (100,0 mmoles) de t-bu- tyl 2-amino-2-déso-y-a-D:-glucopyranoside dans un mélange de ml de méthanol, de 50 ml de dioxane et de 50 ml de benzène, tout en agitant à 05 C en 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 3 heures. Apres vérification par CCM,la solution ayant réagi est concen- trée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le résidu cris- tallin résultant est lavé avec du chloroforme et puis recris- tallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner la 3-t-butyl a-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso- urée. Rendement: 25,59 g (69,2 %). pof. 80-82 C (décomposi- tion). [a]D5 +64,70 (C 1,0, méthanol). Analyse pour D7 52. C13H24N307C1 (PM 369,80): Calculée (%) C,42,22, H,6,54 N,11,36 Cl,9,59 Trouvé (%) C,42,31 H,6,48 N,11,42 Cl,9,63. EXEMPLE 33 24,93 g (100,0 mmoles) d'isoamyl 2-amino-2-désoxy-a- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol, de 50 ml d'isopropanol et de 50 ml de tétrahydro- furane, et, dans cette solution, on ajoute 6 g de glace sè- che pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique. Cet- te solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 27,91 g (102,0 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophé- nyle dans un mélange de 50 ml de méthyléthylcétone et de 100 ml de tétrahydrofurane, tout-en agitant entre -5 et -10 C pendant 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 3 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en- dessous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est lavé avec du benzene et puis recristallisé dans un mélan- ge de méthanol et d'eau pour donner la 3-(isoamyl a-D-gluco- pyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement: 29,36 g (76,5 %) . p.f. 91-93 C (décomposition). [a]D5 +75,2 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C14H26N307Cl (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 Cl,9, 23 Trouvé (%) C,43,88 H,6,77 N,11,02 Cl,9,17 -1 Spectre IR (KBr, cm-1): 1700(vC=O),1520(vN-H), 1490(vN=0). CH3 Spectre RMN (DMSO-d6,&): 0,78(d,6H,CH2CH2CH -),1,36(m,2H, CH3 -"CH3 CHCH2CH_),3,54(t,2H,CH2CH2C1),4,04(t,2H,CH2CH2Cl). CH3 EXEMPLE 34 8,48 g (34,0 mmoles) de sec-amyl 2-amino-2-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans 80 ml de méthanol, et, dans cette solution, on ajoute une poudre d'acide tartrique, avec agitation, pour régler le pH à 9,2. La solution est alors ajou- tée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 9,77 53. g (35,7 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p- nitrophényle dans un mélange de 70 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml de chlorure de méthylène, tout en agitant entre 0 et -5 Cen 5 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 250C et en-des- sous, sous pression: réduite.Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement * benzène -.-. chloroforme-méthanol (39 1)] pour le frac- tionner en fractions d'anomères a et f. Les fractions respec- tives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite et les résidus cristallins formés sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respective- ment l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(sec-amyl a-D-glucopyra- nos-2-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée et le composé d'ano- mère p. Pour l'anomère a: rendement 1,99 g (15,2 %); p.f. 86-88 C (décomposition); [a]25 +64,80 (C 1,0, méthanol); ana- lyse pour C14H26N307Cl (PM 383,83); Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,88 H,6,72 N,10,86 Cl,9,18 alors que pour l'anomère f: rendement 1,67 g (12,8 %); p.f. 98-1000C (décomposition); [a]25_14,80 (C 1,0, méthanol); ana- lyse pour C14H26N307Cl (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,92 H,6,75 N,10,90 C1,9,35. EXEMPLE 35 2,49 g (10,0 mmoles) de t-amyl 2-amino-2-désoxy-a- D- glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 20 ml de mé- thanol et de 20 ml de diméthylformamide, et, dans cette solu- tion, on ajoute 1 g de glace sèche pour former le sel d'addi- tionavec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée, goutte à goutte, à une solution pré- parée en dissolvant 2,82 g (10,3 mmoles) de l-(2-chloroéthyl)- N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 20 ml d'acétone et de 30 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant en- tre -5 et -15 C en 10 minutes, la solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2,5 heures. Après vérifi- 54. cation par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le résidu cristallin ré- sultant est lavé avec du benzène et puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner la 3-(t-amyl a-D- glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement 2,97 g (77, 4 %). p.f. 94-96 C (décomposition). [a]D5 +68,3 (C l,O,méthanol). Analyse pour C14H26N307Cl (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10, 95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,92 H,6,76 N,10,84 C1,9,36. De manière analogue à ce qu'on a indiqué ci-dessus, en utilisant 2,49 g (10,0 mmoles) de t-amyl 2-amino-2-désoxy- f-D-glucopyranoside à la place de 2,49 g (10,0 mmoles) de t- amyl 2-amino-2-désoxy-a-D-glucopyranoside, on obtient de la 3- (t-amyl 3-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement 2,82 g (73,5 %) p.f. 116-118 C (décomposition). [a]D5 -10,4 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C14H26N307C (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 Cl,9,23 Trouvé (%) C,43,94 H,6,76 N,10,99 Cl,9,18. EXEMPLE 36 2,63 g (10,0 mmoles) de 3-méthyl-3-pentyl 2-amino-2- désoxy-a-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de ml d'éthanol et de 10 ml de dioxane, et, dans cette solu- tion, on ajoute 1 g de glace sèche pour former le sel d'addi- tion avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution prépa-- rée en dissolvant 2,79 g (10,2 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N- nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 20 ml de tétrahydrofu- rane, tout en agitant entre 0 et -5 C en 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même temperature pendant en- core 2 heures. Après vérification par CCM,la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression ré- duite. Le résidu cristallin résultant est lavé avec du chlo- roforme, et puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner la 3-(3-méthyl-3-pentyl a-D-glucopyranos-2- yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée. Rendement 3,10 g (77,9 %). p.f. 93-95 C (décomposition). [a]25 +64,6 (C l,O,méthanol). 55. Analyse pour C15H28N307Cl (PM 397,86): 28 3 7 Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,34 H,7,08 N,10,67 C1,8,85. EXEMPLE 37 5,29 g (20,1 mmoles) de 4-méthyl-2-pentyl 2-amino-2- désoxy-Dglucopyranoside sont dissous dans un mélange de 30 ml de dioxane et de 10 ml de méthyléthylcétone, et cette solu- tion est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 5,61 g (20,5 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitro-. socarbamate d'o-nitrophényle dans 30 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre 0 et -5 C en 10 minutes, cette agitation étant alors poursuivie à la même température pendant encore 3 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et endessous, sous pression réduite.Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [sol- vant de développement: chloroforme -=-chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et À. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-des- sous, sous pression réduiteet les résidus cristallins résul- tants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-(4-mêthyl-2-pentyl a-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)- 1-nitrosourée et le composé d'anomère p. Pour l'anomère a rendement 2,73 g (34,2 %); p.f. 88-90 C (décomposition); [a]25 +68,3 (C 1,0, méthanol); analyse pour C15H28N307Cl (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10, 56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,35 H,7,18 N,10,47 C1,8,83. alors que pour l'anomère 1: rendement 2,29 g (28,7 %); p.f. 118-120 C (décomposition); [a]25 -10,2 (C l,O,méthanol); ana- lyse pour C15H28N307Cl (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,21 H,7,02 N,10,68 C1,8,94. EXEMPLE 38 4,60 g (16,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso- carbamate d'o-nitrophényle sont dissous dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml de nitrométhane, et la so- 56. lution est refroidie jusqu'à une température de O à -5 C. Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution préparée en dissolvant 4,23 g (16,1 mmoles) de 2-éthylbutyl 2- amino-2-désoxy-5-D-glucopyranoside dans un mélange de 30 ml de méthanol et de 20 ml de dioxane, tout en agitant entre 0 et -5 C en 5 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Apres vérification par CCM, la solutionayant réagi est concentrée à 25 C et en- dessous, sous pression réduite.Le résidu cristallin résultant est lavé avec du benzene et puis recristallisé dans un mélan- ge d'éthanol et d'eau pour donner la 3-(2-éthylbutyl p-D- glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement: 4,81 g (75, 2 %). p.f. 114-116 C (décomposition). [a]D -12,5 D (C 1,0, méthanol). Analyse pour C15H28N307C1 (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10, 56 Cl,8,91 Trouvé (%) C,45,31 H,7,02 N,10,42 C1,8,99. EXEMPLE 39 2,77 g (10,0 mmoles) de 4-heptyl 2-amino-2-désoxy-a- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 20 ml d'étha- nol et de 15 ml d'acétone et, dans cette solution, on ajoute de la poudre d'acide fumarique, avec agitation, pour régler le pH à 9,4. La solution est alors ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 2, 87 g (10,5 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de pnitrophényle dans 20 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre O et 5 C en 10 minutes, cette solution étant alors encore agitée à la même température pendant 2 heures. La solution ayant réagi est, après avoir été filtrée, concentrée sous pression réduite, et le concentré obtenu est soumis à la chromatographie sur colon- ne [solvant de développement: benzene - chloroforme-étha- nol (10: 1)], et puis sa fraction d'anomère a est concen- trée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de mé- thanol et d'eau pour fournir la 3-(4-heptyl a-D-glucopyranos- 2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement 0,63 g (15,3 % p.f. (décmnositionr 25 %). p.f. 89-910 C (décomposition).[a]D +66,2 (C 1,0, métha- nol). Analyse pour C16H30N307C1 (PM 411,88): 57. Calculée (%) C,46,66 H,7, 34 N,10,20 C1,8,61 Trouvé (%) C,46,78 H,7,32 N,10,31 C1,8,57. EXEMPLE 40 ,86 g (37,3 mmoles) de 2-éthylhexyl 2-amino-2-déso- S xy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 50 ml d'acétone et, dans cette solution, on ajoute de la poudre d'acide maléique, avec agitation, pour régler le pH à 9,5 La solution est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 9,78 g (38,6 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-cyanophényle dans 100 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre -5 et -10 C en 10 minutes, l'agitation étant alors continuée à -20 C pendant encore 1 heure et demie. La solution ayant réagi est, après filtration, concentrée sous pression réduite. Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: benzène --- chloroforme-méthanol (30: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et e. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite,et puis les résidus cristallins résul- tants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3- (2-éthylhexyl ca-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitro- sourée et le composé d'anomère p. Pour l'anomère a: rende- ment 2,48 g (15,6 %); p.f. 88-89 C (décomposition);[a]D5 +68,3 (C 1,0, méthanol); analyse pour C17H32N307Cl (PM 425,91): Calculée (%) C,47,94 H, 7,57 N,9,87 C1,8,32 Trouvé (%) C,48,08 H,7,51 N,9,93 Cl,8,26 alors que pour l'anomère À: rendement 2,03 g (12,8 %); p.f. 116-118 C (décomposition); [a]25 _8,9 (C 1,0, méthanol). EXEMPLE 41 3,15 g (10,3 mmoles) de 2,6-diméthyl-4-heptyl 2-amino- 2-désoxy-a-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de ml de méthanol, de 20 ml d'isopropanol et de 10 ml de dioxa- ne et, à cette solution, on ajoute de l'acide acétique, avec agitation, pour régler le pH à 9,6. La solution est alors ajou- tée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 2,90 g (10,6 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-ni- 58. trophényle dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml d'acétone, tout en agitant à 0-5 C en 10 minutes, cet- te solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Apres vérification par CCM,la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous sous pression rédui- te. Le résidu cristallin résultant est lavé avec de l'éther éthylique et puis recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour donner la 3-(2,6-diméthyl-4-heptyl a-D-glucopy- ranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement 3,39 g (74,7 %). p.f. 90-92 C (décomposition).[a]D25 +66,4 (C l,O,mé- thanol). Analyse pour C18H34N307C1 (PM 439,94): Calculée (%) C,49,14 H,7, 79 N,9,55 Cl,8,06 Trouvé (%) C,49,28 H,7,71 N,9,64 Cl,8,12. EXEMPLE 42 26,13 g (100,0 mmoles) de cyclohexyl 2-amino-2-désoxy- a-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol, de 50 ml de tétrahydrofurane et de 50 ml de dioxane, et, dans cette solution, on ajoute 8 g de glace sèche pour for- mer le sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide, est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 28,05 g (102,5 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-Nnitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 100 ml d'acétone et de 50 ml de tétrahydrofura- ne, tout en agitant entre -5 et -10 C pendant 10 minutes, cet- te solution étant alors agitée à la même température pendant encore 3 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pressionrédui- te. Le résidu cristallin résultant est lavé avec du benzene et puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner de la 3-(cyclohexyl a-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée. Rendement 31,03 g (78,4 %). p.f. 89-91 C (décomposition). [a]D25 +79,4 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C15H26N307Cl (PM 395,84): Calculée (%) C,45,51 H,6,62 N,10,62 C1,8,96 Trouvé (%) C,45,64 H,6,60 N,10,58 C1,8,88. De manière analogue à ce qu'on a indiqué ci-dessus, en utilisant 26,13 g (100,0 mmoles) de cyclohexyl 2-amino-2- 59. désoxy---D-glucopyranoside à la place de 26,13 g (100,0 mmo- les) de cyclohexyl 2-amino-2-désoxy-a-D-glucopyranoside, on obtient de la 3-(cyclohexyl f-D-glucopyranos-2-yl)-l-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée. Rendement 29,37 g (74,2 %). p.f. 135- 136 C (décomposition). [a]D5 -14,3 (C l,0,méthanol). Analyse pour C15H26N307Cl (PM 395,84): Calculée (%) C,45,51 H,6,62 N, 10,62 C1,8,96 Trouvé (%) C,45,58 H,6,57 N, 10,71 C1,8,98. EXEMPLE 43 13,75 g (49,9 mmoles) de trans-2-méthylcyclohexyl 2- -amino-2-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélan- ge de 100 ml de méthanol et de 100 ml d'acétone, et, dans cette solution, on ajoute de la poudre d'acide oxalique, avec agitation, pour régler le pH à 9,5. La solution est alors ajou- tée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 13,39 g (52,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofura- ne et de 50 ml de dioxane, tout en agitant entre -10 et 0 C en 10 minutes, l'agitation étant alors continuée à la même température pendant encore 3 heures. La solution ayant réagi est, après filtration, concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le concentré obtenu est soumis à une chroma- tographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme >- chloroforme-méthanol (39:1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et p. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite,et les résidus cristallins résultants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-trans-2-méthylcyclohexyl a-D- glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et l'anomé- re 5. Pour l'anomère a: rendement 5,92 g (28,9 %); p.f. 67-690C; [a]5 +74,5 (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H28N307Cl (PM 409, 87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 C1,8,65 Trouvé (%) C,46,82 H,6, 95 N,10,17 C1,8,58 alors que pour l'anomère 3: rendement 4,63 g (22,6 %); p.f. 112-1140C (décomposition); [c] _10,40 (C 1,0, méthanol); 60. analyse pour C16H28N307C1 (PM 409,87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 C1,8,65 Trouvé (%) C,46,93 H,6,82 N,10,34 C1,8,52. EXEMPLE 44 13,27 g (48,2 mmoles) de cis-4-méthylcyclohexyl 2- amino-2-désoxy-Dglucopyranoside sont dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 50 ml de dioxane, et cette solu- tion est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 13,63 g (49,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitro- socarbamate d'o-nitrophényle dans 100 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre O et -5 C en 5 minutes, cette solution étant encore agitée à la même température pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme > chloroforme-mé- thanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et P. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en- dessous, sous pression réduite,et les résidus cristallins ré- sultants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-(cis-4-méthylcyclohexyl a-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chlo- roéthyl)-l- nitrosourée et l'anomère À. Pour l'anomère a: rendement 7,05 g (35,7 %); p.f. 81-83 C (décomposition); -25 [a]i5 +74,5 (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H28N307C1 (PM 409,87); Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 C1,8,65 Trouvé (%) C,46,93 H,6,87 N,10,34 C1,8,62. alors que pour l'anomère f: rendement 6,08 g (30,8 %); p.f. 126-128 C (décomposition);[al 2 5-11,0 (C 1,0, méthanol); D' analyse pour C16H28N307Cl (PM 409,87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 C1,8,65 Trouvé (%) C,46,78 H,6,85 N,10,33 C1,8,58. EXEMPLE 45 12,18 g (44,2 mmoles) de trans-4-méthylcyclohexyl 2- amino-2-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 60 ml de tétrahydrofurane, et, dans 61. cette solution, on ajoute 4 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'additionavec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 12,48 g (45,6 mmoles) de N- (2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-nitrophényle dans un mélange de 100 ml d'acétone et de 50 ml de dioxane, avec agi- tation entre O et -10 C en 5 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est con- centrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le con- centré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: benzène > chloroforme-éthanol (10 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et f. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite et les résidus cristallins résultants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(trans- 4-méthylcyclohexyl a-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1- nitrosourée et le composé d'anomère P. Pour l'anomère a:ren- dement 2,57 g (14,2 %0); p.f. 78-80 C (décomposition); [a] D +71,2 (C 1, 0, méthanol); analyse pour C16H28N307Cl 16 28 3 7 (PM 409,87); Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 Cl,8,65 Trouvé (%) C,46,78 H,6,93 N,10,29 Cl,8,67. alors que pour l'anomère P: rendement 1,96 g (10,8 %); p.f. 123-1250C; [a]25 12,80 (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H28N307Cl (PM 409,87): Calculée (%) C,46,89 H,6,89 N,10,25 Cl,8,65 Trouvé (%) C,46,94 H,6,81 N,10,32 C1,8,58. EXEMJPLE 46 6,82 g (22,5 mmoles) de cis,trans mélangés-3,3,5- triméthylcyclohexyl 2-amino-2-désoxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 50 ml de dioxane, et cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 6,51 g (23,8 mmoles) de N-(2- chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-nitrophényle dans un mé- lange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml de tétrahydrofu- 62. rane, avec agitation entre -5 et 0 C en 10 minutes, la solu- tion étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme - chloroforme- méthanol (39: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomè- res a et P. La fraction d'anomère a est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite,et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir de la 3-(cis,trans mélangés-3,3,5-trimé- thylcyclohexyl 3-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1- nitrosourée. Rendement: 1,55 g (15,8 %). p.f. 94-96 C (décom- position). [a]D5 +66,5 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C18H32N307Cl (PM 437,92): Calculée (%) C,49,37 H,7;37,N,9,59 Cl18,10 Trouvé (%) C,49,42 H, 7,34 N,9,64 C1,8,03 EXEMPLE 47 2,78 g (10,3 mmoles) de benzyl 2-amino-2-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 20 ml de mé- thanol et de 20 ml de tétrahydrofurane, et, dans cette solu- tion, on ajoute 1 g de glace sèche pour former le sel d'addi- tion avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution prépa- rée en dissolvant 2,96 g (10,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N- * nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 20 ml d'acétone et de 10 ml de diméthylacétamide, tout en agitant entre -5 et -10 C pendant 10 minutes, cette agitation étant encore poursuivie à 0-5 C pendant 2 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en- dessous, sous pression réduite.Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chlo- roforme > chloroforme-méthanol (39: 1)] pour le frac- tionner en fractions d'anomères a et p. Les fractions res- pectives sont concentrées à 250C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résultants sont recristal- lisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respec- 63. tivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-(benzyl a-D-gluco- pyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et l'anomère. Pour l'anomère a: rendement 1,38 g (33,1 %); p.fo 71-72 C; [a]25 +68,5 (C 1,0, méthanol); analyse pour C 6H22N307C (PM 403,82): Calculée (%) C,47,59 H,5,49 N,10,41 Cl,8,78 Trouvé (%) C,47,63 H,5,38 N, 10,53 C1,8,72 alors que pour l'anomère rendement 1,06 g (25,4 %); p.f. -102 C (décomposition); [a]25 -8,6 (C 1,0, méthanol); ana- D lyse pour C16H22N307C1 (PM 403,82) Calculée (%) C,47,59 H,5,49 N,10,41 C1,8,78 Trouvé (%) C,47,49 H,5,53 N,10,34 Cl,8,82. EXEMPLE 48 4,56 g (16,9 mmoles) de 2-méthylphényl 2-amino-2-dé- soxy-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 20 ml de dioxane, et, dans cette solution, on ajoute de lapoudre d'acide succinique, avec agitation, pour régler le pH à 9,2. La solution est alors ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 4,36 g (17,2 mmo- les) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophény- le dans 30 ml de tétrahydrofurane, avec agitation entre O et -5 C en 5 minutes, l'agitation étant alors poursuivie à la même température pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de déve- loppement: benzène ----chloroforme-méthanol (39:- 1)] pour le fractionner en fractions d'anomèresa et p o Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pres- sion réduite,et les résidus cristallins résultants sont re- cristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour four- nir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(2-méthyl- phényl a-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée et l'anomère p. Pour l'anomère a: rendement 2,20 g (32,2%); p.f. 74-76 C; [a] 25 +70,8 (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H22N307Cl (PM 403,82): Calculée (%) C,47,59 H,5,49 N,10,41 Cl,8,78 64. Trouvé (%) C,47,67 H,5,41 N,10,55 Cl,8,72. alors que pour l'anomère i: rendement 1,63 g (23,8 %); p.f. -107 C (décomposition); [a]25 -10,4 (C 1,, mthanol); analyse pour C16H22N307Cl (PM 403,82): Calculée (%) C,47,59 H,5,49 N,10,41 Cl,8,78 Trouvé (%) C,47,62 H,5,52 N,10,38 C1,8,77. EXEMPLE 49 3,84 g (13,6 mmoles) de phényl-D-éthyl 2-amino-2-dé- soxy- a-D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 10 ml d'acétone, et, dans cette solu- tion, on ajoute 2 g de glace sèche pour former le sel d'addi- tion avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addi- tion avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 3,80 g (13,9 mmoles) de N-(2-chloro- éthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 50 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre -5 et 0 C pendant minutes, cette solution étant alors agitée à 0-5 C pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée 257C et en-dessous, sous pression réduite. Le résidu cristallin résultant est lavé avec du toluène et puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner la 3-(phényl-P-éthyl a-D-glucopyranos-2- yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée. Rendement 4,33 g (76,5%) p.f. 80-82 C (décomposition), [a]25 +65,3 (C l,O,méthanol). Analyse pour C17H24N307Cl (PM 417,85): 17 24 3 7 Calculée (%) C,48,87 H,5,79 N,10,06 Cl,8,48 Trouvé (%) C,48,81 H,5,74 N,10,12 Cl,8,42. EXEMPLE 50 18,13 g (72,7 mmoles) de n-amyl 6-amino-6-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans 150 ml de méthanol et, dans cette solution, on ajoute 6 g de glace sèche pour for- mer le sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 20,47 g (74,8 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-Nnitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre -5 et -10 C pendant 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la 65. même température pendant encore 3 heures. La solution ayant réagi est concentrée à 250C et en-dessous, sous pression ré- duite. Le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme - > chlo- roforme-méthanol (10: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et p o Les fractions respectives sont concen- trées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite,et les ré- sidus cristallins résultants sont recristallisés dans un mé- lange d'éthanol et d'éther de pétrole pour fournir respecti- vement l'anomère a, c'est-à-dire la 3-(n-amyl a-D-glucopyra- nos-6-yl)-l- (2-chloroéthyl)-l-nitrosourée et l'anomère 3. Pour l'anomère a: rendement 9,27 g (33,2 %); p.f. 62-64 C; [a]D5 +72,5 (C 1,0, méthanol); analyse pour C14H26N307C (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,77 H,6,79 N, 10,99 C1,9,21 alors que pour l'anomère 3: rendement 7,87 g (28,2 %); p.f. 114-116 C (décomposition); [a]25 -10,2 (C 1,0, méthanol); analyse pour C14H26N307C1 (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,92 H,6,88 N,10,88 Cl,9,19. EXEMPLE 51 3,53 g (13,4 mmoles) de n-hexyl 6-amino-6-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans 50 ml de méthanol, et dans cette solution, on ajoute 1 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solu- tion préparée en dissolvant 3,99 g (14,6 mmoles) de N-(2-chlo- roéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 20 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant à 0-5 C en 10 minutes, cet- te solution étant alors agitée à 5-15 C pendant encore 2 heu- res. La solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-des- sous, sous pression réduite,et le concentré obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme - chloroforme-éthanol (8: 1)] pour le frac- tionner en fractions d'anomères a et D. Les fractions res- pectives sont concentrées à 250C et en-dessous, sous pression 66. réduite, et les résidus cristallins résultants sont recris- tallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour fournir respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3- (n-hexyl a-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso- urée et l'anomère 3. Pour l'anomère a: rendement 1,94 g (36,4 %); p.f. 67, 5-69 C; [a]25 +69,2 (C 1,0, méthanol); analyse pour C15H28N307Cl (PM 397, 86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,33 H,7, 04 N,10,68 Cl,8,90 Spectre IR (KBr, cm -1): 1705(vC=0), 1525(vN-H), 1490(vN=0) Spectre RMN (CDC13,6): 0,85(3H,CH3),1,23(8H,CH2(CH2)4CH3), 4, 10(t,2H,CH2CH2Cl),4,73(d,lH,Cl-H),7,23(t,l1H,NH), alors que pour l'anomère D: rendement 1,68 g (31,5 %; p.f. 119-121 C (décomposition); [a]25 -14,3 (C 1,0, méthanol); analyse pour C15H28N307Cl (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,21 H,7,19 N,10,64 Cl,8,84 Spectre IR (KBr, cm 1): 1715(vC=0),1530(vN-H), 1480(vN=0) Spectre RMN (CDC13,6): 0,85(3H,CH3),1, 23(8H,CH2(CH-2)4CH3) 4,07 (t,2H,CH2CH2Cl),7,27 (t,lH,NH) EXEMPLE 52 13,26 g (45,5 mmoles) de n-octyl 6-amino-6-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans 100 ml de méthanol, et cet- te solution est ajoutée goutte à goutte à une solution prépa- rée en dissolvant 13,05 g (47,7 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)- N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 90 ml de tétrahydrofurane et de 10 ml de benzene, tout en agitant entre 0 et 5 C en 10 minutes, cette agitation étant alors poursuivie à la même température pendant encore 3 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est con- centrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le con- centré est soumis à la chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme-éthanol (8:1)] pour le frac- tionner en fractions d'anomères a et p. Les fractions respec- tives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résultants sont recristal- lisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir 67. respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-(n-octyl a-D- glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et l'ano- mère p. Pour l'anomère a: rendement 6,69 g (34,5 %); p.f. 64-66 C; [a]25 +67,6 (C 1,0O,méthanol); Rf 0,50 [solvant de développement: chloroforme-éthanol (10: 1)]; analyse pour C17H32N307Cl (PM 425,91): Calculée (%) C,47,94 H,7,57 N,9,87 C1,8,32 Trouvé (%) C,47, 88 H,7,64 N,9,82 C1,8,30 alors que pour l'anomère f: rendement 5,56 g (28,7 %); pof. 104-106 C (décomposition); [a]D5 -7,1 (C 1,0, méthanol); Rf 0,42 [solvant de développement: chloroforme-éthanol (10: 1)]; analyse pour C17H32N307C1 (PM 425,91): Calculée (%) C,47,94 H,7,57 N,9,87 C1,8,32 Trouvé (%) C,47,83 H,7,58 N,9,93 C1,8,25. EXEMPLE 53 31,94 g (100,0 mmoles) de n-décyl 6-amino-6-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 150 ml de mé- thanol et de 50 ml de tétrahydrofurane, et, dans cette solu- tion, on ajoute de la poudre d'acide citrique, avec agitation, pour régler le pH à 9,5. La solution est alors ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 28,05 g (102,5 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophé- nyle dans un mélange de 150 ml d'acétone et de 50 ml de dioxa- ne, tout en agitant à 0-5 C en 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. La solution ayant réagi est, après filtration, concentrée à 25 C et en-dessous sous pression réduite et le concentré obtenu est soumis à la chromatographie sur colonne [solvant de dévelop- pement: chloroforme -> chloroforme-éthanol (19: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pres- sion réduite et les résidus cristallins résultants sont re- cristallisés dans un mélange d'éthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-(n-décyl a-D- glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et l'anomè- re p. Pour l'anomère a: rendement 15,21 g (33,5 %); p.f. -72 C; [a]25 +67,8 (C 1,0, méthanol); analyse pour 68. C19H36N3 07Cl1 (PM 453,96); Calculée (%) C,50,27 H,7,99 N,9,26 C1,7,81 Trouvé (%) C,50,43 H, 7,87 N,9,23 C1,7,94 alors que pour l'anomère f: rendement 12,12 g (26,7 %); p.f. 106-108 C (décomposition); [a]D -8,2 (C 1,0, méthanol); analyse pour C19H36N307C1 (PM 453,96): Calculée (%) C,50,27 H,7,99 N,9,26 C1,7,81 Trouvé (%) C,50,37 H,7,94 N,9,34 C1,7,75. EXEMPLE 54 8,53 g (34,2 mmoles) de n-amyl 2-amino-2-désoxy-a- D-glucopyranoside sont dissous dans 50 ml de méthanol, et, dans cette solution, on ajoute 3 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 9,77 g (35,7 mmoles) de N-(2- chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélan- ge de 50 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml d'acétone, avec agitation entre -10 et -15 C en 10 minutes, cette agitation étant alors poursuivie à la même température pendant encore 3 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pression: réduite. Le résidu cristallin résultant est lavé avec du toluène et puis recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour donner la 3-(n-amyl a-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)- 1-nitrosourée. Rendement 9,95 g (75,8 %). p.f. 87-89 C (dé- composition). [a]D +76,5 (C 1,0, méthanol). Analyse pour C14H26N307C1 (PM 383,83): Calculée (%) C,43,81 H,6,83 N, 10, 95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,67 H,6,92 N, 10,84 C1,9,38. EXEMPLE 55 12,45 g (49,9 mmoles) de n-amyl 2-amino-2-désoxy-f- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 80 ml de méthanol et de 40 ml d'acétone, et, dans cette solution, on ajoute 4 g de glace sèche pour former le sel d'addition avec l'acide carbonique. Cette solution de sel d'addition avec l'acide est ajoutée goutte à goutte à une solution prépa- rée en dissolvant 13,01 g (51,3 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)- 69. N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle dans un mélange de 40 ml de tétrahydrofurane et de 20 ml d'hexaméthylphosphorami- de, tout en agitant entre -5 et O C en 10 minutes, cette so- lution étant alors agitée à 0-5 C pendant encore 2 heures. Apres vérification par CCM, la solution ayant réagi est con- centrée à 25 C et en-dessous, sous pression r9duite.Le rési- du cristallin résultant est lavé avec du benzène, et puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau pour don- ner la 3-(n-amyl 1-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-l- nitrosourée. Rendement 13,13 g (68,5 %). pof. 126-128 C (décomposition). [a]25 -4,8 (C 1,0, méthanol). Analyse pour D C14H26N307C1 (PM 383,83): Calculée (%O) C,43,81 H,6,83 N,10,95 C1,9,23 Trouvé (%) C,43,75 H,6,78 N,10,98 C1,9,15. EXEMPLE 56 26,33 g (100,O mmoles) de n-hexyl 2-amino-2-désoxy- D-glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 150 ml de méthanol et de 50 ml de tétrahydrofurane, et cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dis- solvant 28,32 g (103,5 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitro- socarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 50 ml de tétrachlorure de carbone et de 150 ml de tétrahydrofurane, tout en agitant entre -5 et 0 C pendant 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-dessous, sous pres- sion réduite.Le concentré obtenu est soumis à une chromatogra- phie sur colonne [solvant de développement: chloroforme -----chloroforme-méthanol (10: 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et D. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression réduite, et les résidus cristallins résultants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a,c'est-à-dire la 3-(n-hexyl a-D-glucopyranos-2- yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourée et l'anomère f.Pour l'anomère a: rendement 13,45 g (33,8 %); p.f. 92-93 C (dé- composition); [a]25 +74,60 (C 1,0, méthanol); analyse pour D 70. C15H28N307Cl (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,39 H,7,04 N,10,47 C1,8,99 alors que pour l'anomère 1: rendement 10,82 g (27,2 %); p.f. 133-135 C (décomposition); [a]D5 -15,2 (C 1,0, méthanol); analyse pour C15H28N307Cl (PM 397,86): Calculée (%) C,45,28 H,7,10 N,10,56 C1,8,91 Trouvé (%) C,45,22 H,7,21 N,10,48 C1,8,85. EXEMPLE 57 11,04 g (39,8 mmoles) de n-heptyl 2-amino-2-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 150 ml de mé- thanol et de 20 ml de n-hexane, et cette solution est addi- tionnée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant ,53 g (41,5 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p-cyanophényle dans 150 ml de tétrahydrofurane, avec agita- tion entre -5 et 0 C en 10 minutes, cette solution étant alors agitée à la même température pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est con- centrée à 25 C et en-dessous, sous pression réduite.Le concen- tré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: chloroforme ?chloroforme-éthanol (30: 2)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et p. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression éduite, et les résidus cristallins résultants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respectivement l'anomère a, c'est-à-dire la 3- (n-heptyl a-D-glucopyranos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso- urée et l'anomère 1. Pour l'anomère a: rendement 2,10 g (12,8 %); p.f. 101-103 C. (décomposition); [a]D +66,4 (C 1,0, méthanol); analyse pour C16H30N307Cl (PM 411,88): Calculée (%) C,46,66 H,7,34 N,10,20 C1,8,61 Trouvé (%) C,46,71 H,7,27 N,10,18 Cl,8,59 alors que pour l'anomère 1: rendement 1,77 g (10,8 %); p.f. 123-125 C (décomposition); [a]25 -14,6 (C 1,0, méthanol); ana- D 3 lyse pour C16H3oN307C1 (PM 411,88): Calculée (%) C,46,66 H,7,34 N,10, 20 C1,8,61 Trouvé (%) C,46,68 H,7,31 N,10,18 C1,8,73. 71. EXEMPLE 58 ,24 g (16,4 mmoles) de n-décyl 2-amino-2-désoxy-D- glucopyranoside sont dissous dans un mélange de 50 ml de mé- thanol et de 10 ml de toluène, et cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 4,62 g (16,9 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate de p- nitrophényle dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofurane et de 10 ml d'acétone, tout en agitant entre -5 et -10 C pendant minutes, cette agitation étant alors poursuivie à la même température pendant encore 2 heures. Après vérification par CCM, la solution ayant réagi est concentrée à 25 C et en-des- sous, sous pression réduite. Le concentré est soumis à une chromatographie sur colonne [solvant de développement: benzè- ne ---.- chloroforme-éthanol (10 1)] pour le fractionner en fractions d'anomères a et f. Les fractions respectives sont concentrées à 25 C et en-dessous, sous pression rédui- te, et les résidus cristallins résultants sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour fournir respective- ment l'anomère a,c'està-dire la 3-(n-décyl a-D-glucopyranos- 2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée et l'anomère f. Pour: ]'anomère a: rendement 1,19 g (16,0 %); p.f. 100-102 C (dé- composition); [a]25 +75,8 (C 1,0, méthanol); analyse pour C19H36N307Cl (PM 453,96): Calculée (%) C,50,27 H,7,99 N,9,26 Cl,7,81 Trouvé (%) C,50, 33 H,7,94 N,9,33 Cl,7,94 alors que pour l'anomère f: rendement 1,01 g (13,6 %); pof. 118-120 C (décomposition);[a]25 -6,8 (C 1,0, méthanol); ana- D lyse pour C19H36 N307Cl (PM 453,96) Calculée (%) C,50,27 H,7,99 N,9,26 Cl,7,81 Trouvé (%) C,50,21 H,7,94 N,9,35 C1,7,88. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 72. REVEND ICAT IONS 1 - Composés de glucopyranose-nitrosourée, caracté- risés en ce qu'ils ont la formule générale suivante: NO CH2NH-C-N CH CH ci O il2, C2CHC ^OH > OR1 Ia Ho I OH ou CH20H OH OR1 lb HO / NO NH-C-N_ NH C-N CH2CH2C1 o R1 représente un membre choisi dans le groupe se composant de groupes alkyles ramifiés ayant 4 à 9 atomes de carbone, du groupe cyclohexyle, du groupe mono(ou tri)méthylcyclohexy- le, du groupe benzyle, du groupe méthylphényle, du groupe phé- nyléthyle et d'un groupe alkyle normal ayant 5 à 10 atomes de carbone. 2 - Composé de glucopyranose-nitrosourée selon la revendication 1,caractérisés en ce que R représente un mem- bre choisi dans le groupe se composant des groupes isobutyle, sec-butyle, t-butyle, isoamyle, sec-amyle, 3-pentyle, t-amy- le, 2-méthyl-l-pentyle, 3-méthyl-3-pentyle, 4-méthyl-2-penty- le, 2-éthylbutyle, 2-heptyle, 3-heptyle, 4-heptyle, 2,4-dimé- thyl-3-pentyle, 2-éthylhexyle et 2,6-diméthyl-4-heptyle. 3 - Composés de glucopyranose-nitrosourée selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un mem- bre choisi dans le groupe se composant des groupes cis-2-mé- thylcyclohexyle, trans-2-méthylcyclohexyle, cis-4-méthylcy- clohexyle, trans-4-méthylcyclohexyle et cis,trans mélangés- 73. 3,3,5-triméthylcyclohexyle. 4 - Composés de glucopyranose-nitrosourée selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un membre choisi dans le groupe se composant des groupes 2-mé- thylphényle, phényl-a-éthyle et phényl-f-éthyle. - Composés de glucopyranose-nitrosourée selon la revendication l,caractérisés en ce que R représente un membre choisi dans le groupe se composant des groupes n-amy- le, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n-décyle. 6 - Procédé pour la production de composés de gluco- pyranose-nitrosourée ayant la formule générale Ia ou Ib indi- quée dans la revendication 1, o R représente un membre choi- si dans le groupe se composantd 'un groupe alkyle ramifié ayant 4 à 9 atomes de carbone, du groupe cyclohexyle, du groupe mo- no( ou tri)méthylcyclohexyle, du groupe benzyle, du groupe mé- thylphényle, du groupe phényléthyle et d'un groupe alkyle nor- mal ayant 5 à 10 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé d'aminoglucopyranose ayant la formule générale suivante: 2 CH2R OH OR1 IIa HORM OH ou CH2OH o OH HO R2 R2 o R est tel que défini ci-dessus et R représente un groupe amino ou un groupe amino ajouté à un acide, avec un composé de N-(2-chloroéthyl)-Nnitrosocarbamate de phényle substitué en ortho ou en para, ayant la formule générale suivante: 74. R3 0-C-N-CH2-CH Cl III O NO o R3 représente un groupe nitro ou cyano. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R représente un membre choisi dans le groupe se compo- sant des groupes isobutyle, sec-butyle, t-butyle,isoamyle, sec- amyle, 3-pentyle, t-amyle, 2-méthyl-l-pentyle, 3-méthyl-3-pen- tyle, 4-méthyl-2-pentyle, 2-éthylbutyle, 2-heptyle, 3-heptyle, 4-heptyle, 2,4-diméthyl-3-pentyle, 2-éthylhexyle et 2,6-dimé- thyl-4-heptyle. 8 - Procédé selon la revendication 6,caractérisé en ce que R représente un membre choisi dans le groupe se compo- sant des groupes cis-2-méthylcyclohexyle, trans-2-méthylcyclohe- xyle, cis-4-méthylcyclohexyle, trans-4-méthylcyclohexyle et cis, trans mélangés-3,3,5-triméthylcyclohexyle. 9 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en O ce que R représente un membre choisi dans le groupe se compo- sant des groupes 2-méthylphényle, phényl-a-éthyle et phényl-p- éthyle. - 10 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 représente un membre choisi dans le groupe se compo- sant des groupes n-amyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nony- le et n-décyle. 11 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en utilisant un solvant organi- que contenant de l'humidité en quantité de 2 à 10 %. 12 - Composition pharmaceutique pour des systèmes de tumeurs, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingré- dients actifs, les composés de glucopyranose-nitrosourée ayant la formule générale Ia ou Ib indiquée dans la revendication 1, o Rt représente un membre choisi dans le groupe se composant d'un groupe alkyle ramifié ayant 4 à 9 atomes de carbone, du groupe cyclohexyle, du groupe mono( ou tri)méthylcyclohexyle, du 75. groupe benzyle, du groupe méthylphényle, du groupe phénylé- thyle et d'un groupe alkyle normal ayant 5 à 10 atomes de carbone. 13 - Composition selon la revendication 12, caracté- risée en ce que R représente un membre choisi dans le groupe se composant des groupes isobutyle, sec-butyle, t-butyle,iso- amyle, sec-amyle, 3-pentyle, t-amyle, 2-méthyl-l-pentyle, 3- méthyl-3-pentyle, 4-méthyl-2-pentyle, 2-éthylbutyle, 2-heptyle, 3-heptyle, 4-heptyle, 2,4-diméthyl-3-pentyle, 2-éthylhexyle et 2,6-diméthyl-4-heptyle. 14 - Composition selon la revendication 12, caracté- risée en ce que R1 représente un membre choisi dans le groupe se composant des groupes cis-2-méthylcyclohexyle, trans-2-mé- thylcyclohexyle, cis-4-méthylcyclohexyle, trans-4-méthylcyclo- hexyle et cis,trans mélangés-3,3,5-triméthylcyclohexyle. - Composition selon la revendication 12, caracté- risée en ce que R représente un membre choisi dans le groupe se composant des groupes 2-méthylphényle, phényl-a-éthyle et phényl- -éthyle. 16 - Composition selon la revendication 12, caracté- risée en ce que R1 représente un membre choisi dans le groupe se composant des groupes n-amyle, n-hexyle, n-heptyle, n- octyle, n-nonyle et n-décyle. 17 - Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 12 à 16, caractérisée en ce qu'elle prend la forme de tablettes, de tablettes revêtues, de capsules, de poudres, de granulés, d'injections, d 'émulsions, de suspensions ou de suppositoires.