FR 2464950 A1 19810320 FR 8019235 A 19800905 La présente invention concerne certains nouveaux dérivés de 1- phénéthylimidazole et leurs sels antimicrobiens d'addition d'acides, des compositions antimicrobiennes les contenant et des procédés d'utilisation de ces dérivés, de leurs sels et des compositions les contenant pour inhiber le développement-de champignons et de bactéries. On connaît de très nombreux agents antifongiques et antimicrobiens qui renferment un groupement 1-(g-aryl)- éthyl-1H-imidazole de formule: N NX I\ 1 \ 1 CH2-CH-Ra Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 717 655 et E. F. Godefroi et collaborateurs, J. Med. Chem., 12, 784 (1969) décrivent des composés de formule 1 dans laquelle Ra est un groupe de formule: -X (CH2) i o X représente un atome d'oxygène ou un groupe NH. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 991 201 et J. Heeres et collaborateurs, J. Med. Chem. 20, 1511 (1977) décrivent des composés de cette classe dans lesquels Ra est un groupe -(CH2)n-Ar. J. Heeres et collaborateurs décrivent dans J. Med. Chem. 20, 1516 (1977) des composés de cette classe dans lesquels Ra est un groupe -(CH2)nO-Ar. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 055 652 et N 4 039 677 décrivent des composés de cette classe dans lesquels Ra est un groupe SR2 o R2 est un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe phényle, etc. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 4 039 677 et NO 4 038 409 décrivent des composés dans lesquels Ra est un groupe -XC-R3 o X et Y représentent de y l'oxygène ou du soufre et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phénalkyle, phénalcényle ou un groupe de formule -XR4 dans laquelle R4 est un radical alkyle, halogénophényle, etc. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 006 243 décrit des composés dans lesquels Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle. On vient de découvrir une classe entièrement nouvelle de composés de formule 1 qui sont doués d'une très bonne activité antifongique et antibactérienne, à savoir des composés dans lesquels Ra est un groupe éventuellement subtitué sur le noyau, de formule A -X- (CH2) n-Y- (CH 2) Oi dans laquelle X et Y représentent, indépendamment, du soufre ou de l'oxygène, m est égal à 0 ou à 1 et n est égal à 1, 2 ou 3, à condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent pas être ensemble de l'oxygène et le noyau phényle lié à CH est également substitué, le cas échéant, cette classe renfer- mant les sels d'addition d'acides antimicrobiens de ces composés. Les produits de la présente invention sont considérés comme des dérivés de 1-(éthyl)-1H-imidazole dans lesquels les substituants R1 et R2 se trouvent en position 2 de la chaîne latérale éthylique, comme le fait apparaître la formule 2 suivante: 2 o12 Il 2 CH2CH-R1 R2 A titre de variante, les produits peuvent être considérés comme des dérivés de 1-(phénéthyl)-1H-imidazole dans lesquels le substituant R1 est attaché en B par rapport au noyau d'imidazole, comme cela apparaît dans la formule 3 suivante: à/ -_ I 3 CH2CH-R1 Comme indiqué ci-dessus, l'une des particula- rites principales de la présente invention réside dans des composés nouveaux de formule 1 ci-dessus dans laquelle Ra répond à la formule A donnée plus haut et le noyau phényle lié au groupe CH est éventuellement substitué, ces composés se présentent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides antimicrobiens, c'est-à-dire anti- fongiques et antibactériens, notamment des composés de formule: N R2 4 k2CI-X (CH2)n- H2c -2(2) 3 R4 R6 y compris leurs sels antimicrobiens d'addition d'acides, formule dans laquelle: X et Y sont, indépendamment, le soufre ou l'oxygène; r est égal à zéro ou I; n est égal à 1, 2 ou 3, à condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent pas représenter tous deux de l'oxygène; R et R2 représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, ou forment ensemble les atomes nécessaires pour compléter un noyau de naphtalène; R3 est un groupe CF3, SCF3, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alkoxy, alkylthio, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, alcanoylpipérazinyle, morpholinyle, alkylamino, dialkyl- amino, alcanoylamino, amino, nitro, carboxy, carbalkoxy ou un radical alkyle choisi entre des radicaux phényle, benzyle, benzoyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phénylamino et benzoylamino, ce radical aryle étant éventuellement substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou radicaux CF3, alkyle ou alkoxy; et R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe CF3, alkyle, alkoxy ou phényle éventuellement substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou radicaux CF3, alkyle ou alkoxy; les radicaux alkyle; alkoxy et alcanoyle mentionnés ci-dessus contenant 1 à 6 atomes de carboner les radicaux alcényle et alcynyle mentionnés ci- dessus contenant 2 à 12 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle mentionnés ci-dessus contenant 5 à 8-atomes de carbone. Les composés de l'invention de formule 4 donnée ci-dessus déploient une activité antifongique et anti- bactérienne contre des agents pathogènes pour les animaux et les êtres humains de même qu'une activité antifongique contre des champignons qui revêt une grande importance pour l'agriculture. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents antimicrobiens, et ils ont des applications non seulement pharmaceutiques, mais aussi agricoles et industrielles. Ainsi, une autre particularité de la présente invention a trait à des procédés d'inhibition du développement de champignons et de bactéries par application à un hôte porteur ou susceptible de porter des champignons ou des -bactéries, d'une quantité à effet fongicide ou bactéricide d'un composé de la présente invention. Une autre caractéristique de l'invention réside dans des compositions à usage pharmaceutique, agricole et industriel, qui renferment des composés de formule 4 de l'invention en association avec un support ou véhicule convenable. Une autre particularité de l'invention réside dans des composés utiles comme composés intermédiaires pour la production des composés de formule 4 ci-dessus, ces composés intermédiaires répondant à la formule --N t S. CH 2CH-X(CH2)- Z B R4 _ R R dans laquelle Z est un radical YM, halogéno, COO-alkyle, méthanesulfonate ou: -OSO CH M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin et X, Y, R4, R5, R6 et n ont les définitions données ci-dessus. Au sens du présent mémoire, des groupes "alkyle", "alkoxy" et "alcanoyle" renferment chacun un groupe hydro- carboné acyclique saturé, ramifié ou non ramifié ayant 1 à environ 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle et leurs formes isomères. Des groupes "alcényle" renferment un groupe hydrocarboné acyclique ramifié ou non ramifié présentant une insaturation formée d'une double liaison carbone-à-carbone et ayant environ 2 à environ 12 atomes de carbone, par exemple allyle, éthényle, 2-hexényle, 3-octényle, 2-octényle, 2-décényle, 1- dodécényle, etc. Des groupes "alcynyle" sont semblables à des groupes "alcényle", mais présentent des triples liaisons carbone-à-carbone au lieu de liaisons doubles. Des groupes "cycloalkyle" comprennent un groupe hydrocarboné mono- cyclique saturé ayant environ 5 à environ 8 atomes de carbone, par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Le terme "halogène" ou "halogéno" fait allusion à un radical iodo, fluoro, bromo et notamment chloro. L'expression "sels d'addition d'acides anti- microbiens" désigne des sels cristallins des composés de l'invention qui possèdent l'activité antimicrobienne désirée et qui ne sont indésirables ni du point de vue biologique, ni d'une autre façon. Ces sels sont formés par mise en contact des composés de l'invention avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique et des acides organiques tels que les acides fumarique, oxalique, maléique, acétique, pyruvique, citrique, tartrique, méthanesulfonique, éthane- sulfonique, p-toluènesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, sulfamique, malique, succinique, ascorbique, lévulinique, propionique, glycolique, benzoique, mandélique, salicylique, lactique, p-aminosalicylique, 2-phénoxy- benzoique, 2-acétoxybenzoique, 1,4-naphtalène-disulfonique, etc. Les composés de formule 4 de l'invention sont des bases organiques dont la plupart sont des huiles visqueuses sous la forme libre. Les bases libres sont habituellement purifiées par chromatographie sur colonne d'acide silicique ou d'alumine et peuvent être converties en leurs sels solides d'addition d'acides par mise en contact avec l'un des acides ci-dessus formant un sel, habituellement dans un solvant tel que l'eau,' l'éthanol, le 1-propanol, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou l'éther de diéthyle. Par refroidissement ou dilution avec un solvant moins polaire, on obtient habituel- lement des cristaux des sels d'addition d'acides. Les composés de formule 4 présentent un centre chiral ou asymétrique, c'est-à-dire l'atome de carbone du chaînon CH qui a été représenté, et ils peuvent donc exister sous la forme d'énantiomères qui peuvent, le cas échéant, être séparés par des opérations connues, par exemple par des moyens classiques de résolution, en utilisant des acides -6Optiquement actifs tels que les formes optiquement actives des acides campho-10sulfonique, a-bromocampho-:-sulfonique, camphorique, menthoxyacétique, tartrique, malique, diacétyl- tartrique, pyrrolidone-5-carboxylique, etc. Il y a lieu de remarquer que l'invention couvre ces isomères optiques et leurs mélanges racémiques. Les composés de formule 4 sont préparés selon les variantes de la synthèse des éthers de Williamson (voir Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VI (partie 3) 1975). Comme le représente le schéma I, on fait réagir un tosylate 5 avec des phénylates (6, m=O, Y=O), des thio- phénylates (6, m=O, Y=S) ou les sels de sodium ou de lithium d'alcools benzyliques (6, m=1, Y=O) ou des benzylmercaptans (6,; m=l, Y=S) pour obtenir les éthers 7 (Y=O ou S, m=0 ou 1). De même, on a fait réagir le tosylate 8 avec des thiophénylates (9) pour obtenir les dithio-éthers 10. Scellé!a I R1,.2,3 !, 2,3 ;. Y (CI2? 4,5,6 CO 8 9 4, 5 6 It1, 2,3 S- -> N 1,2,3' Sue) 0% 4:P. Le schéma I peut être simplifié comme suit: lR,2,3 I __ Cl2Cil-X-CH2Cl 20sC02-c + C+6 C-X-Cil2C2l -(cC m-- R4, 5, 6 R-4,5 6 Les éthers de formule 12 sont formés par mise en contact intime d'une solution du tosylate 11 dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou un mélange de tétra- hydrofuranne et de N,N-diméthylformamide, avec un sel de métal alcalin 6 (sel de sodium ou de lithium) de l'alcool ou du mercaptan désiré, habituellement dans le même solvant, ou dans un solvant additionné d'un cosolvant à des températures d'environ 25 à 100 C et pendant des périodes allant d'environ 1 heure à plusieurs jours. Naturellement, les températures et les durées optimales varient conformément au caractère nucléophile du sel d'alcool ou de mercaptan 6. On effectue la préparation du sel 6 de métal alcalin par mise en contact de l'alcool ou du mercaptan avec une base telle que l'hydrure de sodium ou une base similaire ou le n-butyl-lithium en présence de solvants organiques tels que le tétrahydrofuranne et le N,N-diméthylformamide à des températures de -78 C, lorsqu'on utilise le n-butyl-lithium, et d'environ 0 à 100 C lorsqu'on utilise l'hydrure de sodium, et pendant des périodes d'environ 15 minutes à plusieurs heures. D'autres solvants convenables pour la formation des sels 6 de métaux alcalins de même que pour la conduite de la réaction 11 > 12 comprennent le benzène, le diglyme, l'hexaméthylphosphoramide, le diméthoxyéthane et le toluène. D'autres groupes partants à titre de variantes relatives à l'anion ptoluènesulfonate (13, Z = -OSOi,/CH3) comprennent des groupes partants Z classiques tels que chloro, bromo, iodo, méthanesulfonate, etc. Cil CR-XC}l 2CH2 Z 4,5,6 L'alcool 14, à partir duquel le tosylate 5 est obtenu a été alkylé avec des halogénures de benzyle 15 comme illustré sur le schéma II, en éthers 16, ce qui confirme donc le fait que les r8les de l'alcool et du composé alkylant peuvent être interchangés dans la synthèse de Williamson. L'alcool 17 duquel le tosylate 8 dérive peut être alkylé avec les halogénures de benzyle 15 pour former les éthers 18. S chéma Il n 1. Nali c3 dCH. 2O2CC2O!..O 2. tC'l2) z R{,2,3 16 __ Z-CIBr 4,s,6 Z =CI, BrR ' 4,6 ' il Schéma IL (suite) 1. Nail2 Lu2ci SCn2c '2Ou2. 15 XL2 2 2 2 C \ \ 4,5,6 4,5,6 17 18 Les agents alkylants 15 sont ajoutés sans diluant ou en solution dans un sel de métal alcalin préalablement formé (de préférence un sel de sodium, mais ce peut être un sel de lithium ou de potassium) de l'alcool 14 dans un solvant convenable, à environ 0 C. Le mélange résultant est ensuite chauffé à 25-100 pour accélérer la vitesse de réaction pendant des périodes allant de 30 minutes à 24 heures. En présence des halogénures de benzyle réactifs, la réaction est achevée en une période d'environ 1 à 2 heures à une température d'environ 600. Des solvants ou des mélanges de solvants convenables comprennent le tétrahydrofuranne, le N,Ndiméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide, le benzène, le toluène, le diglyme, le diméthoxyéthane, etc. Les sels de métaux alcalins du composé 14 sont formés par mise en contact dudit composé avec une base forte telle que l'hydrure de sodium, etc., dans les solvants mentionnés ci-dessus à 0- pendant des périodes allant de 15 minutes à plusieurs heures. La synthèse des produits 22 de l'invention peut être effectuée d'après le schéma III suivant. SCEMA III *,l: ' \\ - (Co2l!) 2 S Il C.H_ -C!iSCC_ -ri -,' \R-,5,6 3aC > Cii301) oQU C2!!50t 19 1,2,3 + Z-(CH2)n- H2)m- / P 4,5,c CH3OH1_ ou _ > OIZ C2,-50-- Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 038 409 et N 4 039 677 décrivent la méthodologie générale relative à la synthèse du xanthate 19 désiré et à son hydrolyse pour former le sel de thiol 20 qui est ensuite utilisé dans les synthèses de l'invention. Le sel de thiol 20 est avantageusement maintenu sous la forme du xanthate solide 19 et engendré in situ à mesure des besoins, sous atmosphère d'azote pour minimiser l'oxydation. Le composé alkylant 21 est ensuite introduit et le mélange est agité à 25-80 pendant des périodes de 0,5 à 24 heures pour former les produits 22 désirés. La réaction du composé 20 avec le composé 21 (n=2, Z=Cl, Y=S) a pour résultat-d'éliminer en grande partie HCl de 21 en donnant 23. SCH=CH R1,2,3 1,2j3! D.u, Les composés du type 22 dans lesquels n est égal à 2, Y est un atome de soufre et m est égal à 0 sont donc obtenus par synthèse de la meilleure façon d'après le mode opératoire illustré dans le schéma I. Comme le fait apparaître le schéma IV, l'alkylation du composé 24 avec des sulfures de chlorométhyle et de phényle (21, Z=Cl, n=1, Y=S, m=0) ou des sulfures de benzyle et de chlorométhyle (21, Z=Cl, n=1, Y=S et m=1) donne les éthers 25 correspondants (n=1, Y=S, m=0 ou 1). SCHEMA IV R1,2,3 Ct 3 - Dû p1 23,' À 1.__g ô;_@ -; 21 > CC.U-(C 2)-Y_(C)/H2)m___\ 2 2 1-(2)M 4,5,6 24 R4,5,6 Des éthers de formule générale 25, dans laquelle n est égal à 2, Y est l'oxygène et m est égal à 0, sont de préférence préparés par synthèse conformément au mode opératoire illustré par le schéma I. On décrit ciaprès la préparation de composés intermédiaires. Alcools et tosylates En partant de l'alcool 26 connu, on prépare l'ester nouveau 28, l'alcool 14 et son tosylate 5 correspon- dant comme indiqué sur le schéma V suivant: SCHEMA V I X , i 1. N ait, 'iHF-DHF CiI,>CHi-: 2 T ZijFD 2. BAC. "2O2C2 - 2 22'5 c--'Il 27 p4,5,6 Ci 2C E-NC-: 2Cl 2 4, 5,6 Le traitement de l'anion du composé 26 (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 655 et Godefroi et collaborateurs, en ce qui concerne cet alcool ainsi que d'autres alcools convenables) avec le bromacétate d'éthyle 27 s'effectue sans difficulté en donnant l'ester 28. Cet ester peut être isolé et purifié sous la forme du nitrate solide, ou bien il peut être réduit, à l'état brut, avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en donnant l'alcool 14 de départ. D'autres hydrures réducteurs tels que l'hydrure d'aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium et l'hydrure de sodium et de bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium, etc., peuvent être utilisés. L'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le diglyme et le benzène constituent des solvants convenables. L'alcool 14 est une gomme visqueuse et il est isolé, purifié et conservé sous la forme de son nitrate solide. Le nitrate peut aussi être utilisé dans la synthèse de Williamson, à condition d'utiliser un équivalent additionnel de base, par exemple NaH. cTi -O-i 2"2-" Le traitement d'une solution de l'alcool 14 ou de son nitrate dans du chlorure de méthylène contenant de la triéthylamine avec le chlorure de p-toluènesulfonyle donne le tosylate 5 en un. bon rendement. Le tosylate 5 est une huile visqueuse et on l'utilise habituellement peu après sa préparation. Le cas échéant, le tosylate peut être purifié par filtration sur de l'alumine avec du chlorure de méthylène, mais la matière brute donne satisfaction. Le tosylate doit être conservé dans un réfrigérateur. L'alcool 14 peut être activé par d'autres corps réactionnels. Par exemple, il peut être mésylé au chlorure de méthanesulfonyle ou peut-être même chlore avec du chlorure de thionyle pour former des dérivés additionnels de l'alcool 14 pour la synthèse de Williamson. Le thiolate de sodium 20 (voir schéma III) a été ailkylé avec le chloréthanol ou le brométhanol (29, Z=Cl ou Br) de manière à obtenir l'alcool 17. Ce dernier est ensuite converti en son tosylate 8 correspondant comme illustré par le schéma VI. SCHEMA VI Cl N2C | 6.;tS9 - > '5 C!2C1 Ci TEA I 2 2 Cil2C!I[3a + ZCH2CI20H - > CH2CaSC2C2H CH2CHSC!2HCHS03 2 2 222 2 2 2 2 \/ 2 9 -t 'N5.6 âZ, 5, 6 Z d,5,6 z17 Le tosylate 8 est également une huile visqueuse et on l'utilise sans purification rigoureuse. L'alcool 17 peut être purifié par chromatographie sur acide silicique ou bien on peut l'isoler et le purifier sous la forme de son fumarate acide. Un grand nombre de phénols, thiophénols, alcools benzyliques, benzylmercaptans et halogénures de benzyle avec lesquels l'invention peut être mise en oeuvre sont disponibles dans le commerce ou sont connus dans la littéra- ture et faciles à préparer par voie de synthèse. Par exemple, le chlorure de p-trifluorométhyl- thiobenzyle 31 et l'alcool benzylique 30 peuvent être préparés d'après le schéma suivant: Bll -T ME ba SOCI2 IO2C- SCF3 2 CFs C _/ -2 DM-F, C-q2CI2 2\bey /325 >D CF3S ?,C32C 2 29-1 30 C-3c -Q-c 31. L'alcool 30 et son chlorure 31 sont des substrats convenables pour la synthèse de Williamson. De nombreux acides ou esters benzoiques sont disponibles pour de telles réactions. Des agents alkylants que l'on peut utiliser peuvent être préparés comme indiqué ci-dessous. Ces agents sont utilisés pour alkyler le composé 20 (voir schéma III). Cl 'eCi ! C 2. _TsOCHi2CI2C! -- 1100 1. lOaHl DMFc > 2. TsOCiT2CH 2C!- 1. ';aOEt, EtO-.0: I2CH2C1 Ci - Ci- OC'2I CI CI1 34- 2. Br(C12) 3C1 reflux Cl / \ 1. MaOEt, EtOH _-- 2. BrC Cil C ci c(.2)3C C 1 2 2 2 \ 23C reflux - 3_ 38 1. lZaR. digl-me, i De même, on prépare facilement des thiophénols, comme illustré par la synthèse des composés connus 40 et 42 suivants que l'on utilise pour préparer les agents anti- microbiens de l'invention. 3.9 - Cl 1..auO2> HC' 2. ISCOC._ S 3. NlaOH Ci 1. ' c'gTrF ' 2. S 42/ SII D'après les indications données ci-dessus, on peut constater que, d'une manière générale, les composés de formule 4 peuvent être préparés, par exemple, par l'une des variantes suivantes: Schéma VII, réaction d'un composé de formule: R4'5'6 avec une quantité équimolaire d'un composé de formule: R1,2,3 44 W (CH2) Y (CH2)m - \O /r 246495'50 formules dans lesquelles W1 représente (a) un groupe XM, M étant un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin tel que Na, K ou Li, ou (b) un groupe partant réagissant avec M, par exemple Cl, Br, OSO2p-tolyle ou OSO2CH3, et w2 représente l'autre des deux options (a) et (b), ou Schéma VIII, par réaction d'un composé de formule: - N N CH2 CHX (CH2) nW avec une quantité équimolaire d'un composé de formule: 1,2,3 46 W (CH2)m formules dans lesquelles W représente: (c) un groupe YM dans lequel M a la définition donnée pour le Schéma VII ou (d) un groupe partant comme défini dans le Schéma VII, et W4 représente l'autre des deux options (c) et (d), X, Y, m, n et R - R6 ayant les définitions données pour la formule 4. Le tableau I ci-dessous ne fait qu'illustrer certains des composés de formule 4 qui ont été prépares. H H sH9D_ HaD- ID r 1; H H ID ID H H H ID H H I -O HDEHDO- -OP.:) XDO- -O HD HDO- -OHDzHDO- --zOzHHDO- -OzEEzEDO- -OERDEEDO- -0EHDzEDO- -OEEDEHDo- -OHD;ERDO- -ORHDzHDO- -S rzZzZHDOS- -SzRHDHDS- -SOHD HDS- -SZH ZS- -S ZH3 ZHxS -SzOHDr O HzD tOzHzD 5'l EHzED DOEHEO OZH7ED DOzHzE tOEHED úONH ONH úONH úo, úEONH jO7aH* O H tOtHtD g'y - -c'moo IIl _ 6 *8 a- 'dv * Z a.D &P co I t 1 uOqT..JpP,,311.ON I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I KY;-T G,1 il.mm d \ 6à \/ B t aTagub anentUloa I fiarl-[ly EL H H H H H H H H ID H H H H H H H H9DzOS- E9DHzD- ID H úE9D- SH9D- elzqnq -o-a H0- - TD H ID H ID SH9D- ID ID TD H H H H H H H HID H H H H H H H H H H H H H H H H H H -r H H H H H HE ú1 E1 zi Il O. E L S ú E I T OS6t9Z J TABLEAU I (suite) du Sel d'addition. cmp.d acide* A C2H204 C4H404 C4H404 C4H404 C2H204 HNO3 HNO3 *C2H2 4 C2H 204 C2H204 C2H 204 HNO 3 C2H204 C2H 204 free base C2H204 C4H404 C2H204 C4H404 C4H404 1.5 C4H404 2 Ct4H40 3 C2H204 * C4H40 = acide -OCH2CH20- 2 2 -SCH2CH2O- 2 2 -SCH2CH20- -SCH2CH2CH 2O- -OCH2CH2S- -OCH2CH2S- -OCH2CH2S- -OCH2CH2S- -OCH2CH2S- -OCH2CH2SCH2- -OCH2CH2SCH2- -OCH2CH2SCH 2- -OCH2CH20CH 2- -OCH2CH2OCH2- -OCH2CH20CH 2- -SCH2S- -OCH2CH20- -OCH2CH20- -OCH2CH2SCH 2- -OCH2CH2OCH2- -OCH2CH20- H H C1 C1 H H C1 C1 H H C1 H H C1 H H Cl H H H H H -SCH2S- C1 -OCH2S- H -SCH20- H -SCH2SCH2- H -OCH2SCH2- H fumarique, C2H204 = H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H acide O Il -CC6H5 H H C1 F C1 C1 Cl -C6H5 C1 C1 CH3 C1 C1 SCF3 OCH3 C1 -NHC6H5 6 5 O --\ Il N. N-CCH OCH3 C6H5 Cl H Cl Ct C1 C1 H H H H H H H C! H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1**/ H Cl H H H H H H H H oxalique t* R10 et R11 forment ensemble et avec le groupe benzénique un noyau de naphtalène libre base HNO3 HNO3 HNO3 4C ri I I : i L'activité antifongique de composés de formule générale 4 a été déterminée selon une technique utilisant la dilution d'un bouillon, vis-à- vis des diverses souches suivantes de champignons pathogènes pour l'homme et les animaux: Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes et Microsporum canis. On a effectué des dilutions doubles en série avec le milieu liquide de Sabouraud en partant de solutions-mères des composés d'essai, habituellement dans le diméthyl- sulfoxyde, le N,N-diméthylformamide ou l'eau. Les concentra- tions inhibitrices minimales, qui sont considérées comme étant les concentrations minimales des composés d'essai en microgrammes par millilitre qui empêchent un développement appréciable des organismes d'essai, sont déterminées ensuite après l'inoculation des bouillons additionnés de substance active avec les organismes d'essai, et incubation à la température convenable et pendant l'intervalle de temps qui convient. On a fait incuber les espèces appartenant au genre Candida pendant 24 heures à 370C, tandis que l'incubation a été conduite pendant 5 jours à 280 pour les dermatophytes, à savoir Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes et Microsporum canis. Les concentrations inhibitrices minimales antifongiques déterminées des composés 1 à 32 du tableau I sont indiquées sur le tableau II suivant. TABLEAU II Concentration. inhibitrice minimale,g / ml) rAn -ldl I. I Trirchnnhvtnn IN du albicans, tropicalis krusei rubrum i mentagrophytes Microsporum cants _comp oé 9540* 15049* 15050J 15051* 22493* 15052* 22492* T-233* 9870* 9872* 22494* 0,5 0>25 0,25 05 2 0,5 2 2 Or5 0;5 0O5 0,25 0,5 * NO de souche 0t25 0n25 Or5 0 032 0,25 _, -, _ _ ........ _.... 0 25 0 25 0>5 0,13 0 25 0 25 0t13 0 25 0,25 O025 0 5 0)5 01063 to 0;25 0) 5 0r a LM _ TAB3LEAU II (suite) - - - 1Candi dea_ _r__ _ _ Trichophvton ., . o dlu albicans tropicalis krusei rubrum m|enta.grophytes Microsporum canis composé 9540" 15049* 15050' 15051* 2249 15052* 22492* T-233* 9870*. .. 9872,* 22494* 0,5 0,5 8 2 4 16 1 015 2 0>5 1 1 2 4 16 4 0/5 0t25 0X5 0,13 0 25 0J25 O 25 _ _ _ _ _ _ _ I.1 I 0725. 0,25 0.25 0,25 0/5 w 0o5 0;5 NPI de souche o' O-e Ln CD L'activité antibactérienne de composés de formule générale 4 a aussi été établie. Le tableau III fait apparaître l'activité antibactérienne exprimée par la concentration'inhibitrice minimale de certains des composés illustrés sur le tableau I vis-à-vis d'organismes Gram- positifs. TABLEAU III N du comp. il Concentration inhibitrice múnimale g ml)a a . - Streptococcus.Sta phylococc'us-aureus _ 9re,oau pl pneu:nonie I pyogenes A9 5385 * A9604 * >125 >125 >125 >125 >125 facecalis A20683* A9537* r- i - 1 A9606 * Ai509 4- ji * N de souche a. S. pneumoniae et S. pyogenes ont été soumis à l'essai dans un mélange contenant 50 % de bouillon. de Mueller-Hinton, 45 % de bouillon d'épreuve antibiotique et 5 % de sérum humain, tandis que S. faecalis et S. aureus ont été soumis à l'essai de dilution à la gélose dans le milieu de Mueller-Hinton. _I _ I I-. I l' I Les exemples suivants ne font qu'illustrer certaines formes appréciées de réalisation des composés intermédiaires et des composés antimicrobiens de l'inven- tion, dont les structures révélées dans le présent mémoire s'appuient sur des données spectrales satisfaisantes (spectre infrarouge et spectre de résonance magnétique des proton Toutes les quantités et toutes les proportions indiquées dans le présent mémoire sont exprimées en poids, sauf spécifica- tion contraire, les températures sont exprimées en degrés Celsius et les points de fusion et d'ébullition ne sont pas corrigés. Exemple 1 2-(1-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1-imidazolyl)éthoxy)acétate d'éthyle (Schéma V, 28, R4'5 = 2,4-dichloro) On ajoute une solution de 3,0 g (0, 0118 mole) de 1-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1-imidazolyl)éthanol* dans 7 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) à une suspension sous agitation dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée, de 0,55 g (0,013 mole) d'hydrure de sodium à 57 % dans 15 ml de tétrahydrofuranne (THF). On fait refluer le mélange pendant 1,25 heure jusqu'à formation complète du sel. On retire le bain de refroidissement et on ajoute goutte à goutte en minutes une solution de 1,5 ml (0,014 mole) de bromacétate d'éthyle dans 5 ml de THF. On fait refluer le mélange pendant 18 heures, on le refroidit et on le dilue à l'éther de diéthyle. La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau (3 fois), puis de la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on chasse l'huile minérale en effectuant deux lavages au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse 2,55 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile claire qui se prête à la réduction. L'addition de 0,5 ml d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) à une solution de 2,55 g de l'ester dans 50 ml d'éther de diéthyle contenant ml d'éthanol donne 2,1 g de cristaux incolores du nitrate fondant à 82-87 . Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient l'échantillon analytique fondant à 102- 104 C. Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C15H16C12N203.HNO3: 44,35 4,22 17,45 10,34 Trouvé: 44,38 4,15 17,12 10,72 * brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 655 et Godefrei et collaborateurs, voir ci-dessus. Exemple 2 Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- éthyl)-1H-imidazole (Schéma V, composé 14, R4'5 = 2,4- dichloro) On ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 6,4 g (0,019 mole) de 2-(1-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1- imidazolyl)éthoxy)acétate d'éthyle dans 100 ml d'éther de diéthyle à un mélange sous agitation, refroidie à l'eau glacée, de 0,76 g (0,02 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther de diéthyle. On fait refluer le mélange pendant 16 heures, on le refroidit à l'eau glacée et on décompose l'excès d'hydrure d'aluminium complexe par des additions successives, goutte à goutte, de 5 ml d'eau dans 50 ml de THF, 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15 % et 5 ml d'eau. On agite le mélange pendant encore 30 minutes et on l'introduit en le filtrant dans une ampoule à brome. La phase aqueuse est extraite à l'éther de diéthyle (3 fois) et les phases d'éther rassemblées sont lavées à l'eau, puis à la saumure (2 fois). Après déshydratation sur du sulfate de sodium et élimination de l'éther, il reste 5,12 g de l'alcool désiré, sous la forme d'une huile visqueuse. Le traitement d'une solution de la base libre dans l'éther avec de l'acide nitrique à 70 % donne le nitrate qui fond à 97,5-98,5 après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther. Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C13H14C12N202. HNO3 42,87 4,15 19,47 11,54 Trouvé: 43,02 4,13 19,29 11,57 Exemple 3 Tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- éthyl)-1H-imidazole (Schémas I et V, 5, R4'5 = 2,4-dichloro) Le sel d'acide nitrique de 1-(2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)1H-imidazole (6,0 g) est réparti entre du chlorure de méthylène (CH2Cl2) et 40 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N. La phase chlorométhylénique est lavée (saumure) et déshydratée (Na2SO4). L'élimination de CH2Cl2 laisse la base libre (5,02 g) de l'alcool. On ajoute 3,50 g (0,0184 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle à une solution refroidie (eau glacée), sous agitation, de 5,02 g (0,0167 mole) de l'alcool dans 60 ml de chlorure de méthylène - contenant 2,56 ml (0,0167 mole) de triéthylamine. On continue d'agiter à la température du bain de glace (1 heure), puis à 25 (1 heure). On lave le mélange successi- vement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide de Na2CO3 (2 fois), de l'eau et de la saumure. La solution chlorométhylénique est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec en donnant 7,15 g du tosylate sous la forme d'une huile visqueuse. Le cas échéant, une solution du tosylate dans CH2Cl2 peut être filtrée sur de l'alumine pour éliminer des traces d'alcool de départ. Cette dernière opération n'est toutefois pas nécessaire en vue des réactions subséquentes. Le sel d'acide nitrique du 1-(2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-lH-imidazole peut être utilisé directement dans la formation du tosylate, à condition d'ajouter un équivalent additionnel de triéthyl- amine. Exemple 4 Oxalate acide de 1-(2-(4-biphénylyloxyéthoxy)-2-(2,4-di- chlorophényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 11) Une solution de 2,42 g (0,0142 mole) de 4- hydroxybiphényle dans 15 ml de DMF est ajoutée goutte à goutte à une suspension dans l'huile minérale de NaH à 57 % (0,658 g, 0,0156 mole) dans 25 ml de DMF, refroidie à l'eau glacée et sous agitation. On continue d'agiter à 70 (20 minutes), puis à 100 (10 minutes) pour achever la formation du sel. On dispose à nouveau le bain de refroidis- sement et on ajoute une solution du tosylate de 1-(2-(2,4- dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole (6,47 g, 0,0142 mole) dans 15 ml de THF. On agite le mélange pendant 18 heures à une température du bain d'huile de 75 sous atmosphère d'azote et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther avec de l'eau (2 fois), puis avec de la saumure et on la déshydrate (Na2SO4). Après élimination de l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on élimine l'huile minérale par deux lavages au pentane normal. L'élimination de l'acétonitrile laisse 5,2 g de base libre brute sous la forme d'une huile visqueuse, ce qui donne 4,2 g de base pure après chromatographie sur 150 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1. On traite une solution de 4,0 g (0,00882 mole) de la base libre dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec une solution de 0,794 g (0,00882 mole) d'acide oxalique dans ml d'acétate d'éthyle pour obtenir, par refroidissement, 4,28 g de l'oxalate acide fondant à 122-124 (décomposition). Analyse: C % H% C1% N% Calculé pour C25H22C1202N2.C2H204: 59,67 4,45 13,04 5,16 Trouvé: 59,39 4,51 13,24 5,16 En remplaçant le 4-hydroxybiphényle dans le mode opératoire ci-dessus par le 4-chloro-2-phénylphénol, le 2- chloro-4-phénylphénol, le 2-phénylphénol, le 4-benzylphénol, le 2,6-dichlorophénol, le 4-fluorothiophénol, le 4-mercapto- biphényle, le 4-chlorobenzylmercaptan et le 4-méthylbenzyl- mercaptan et en utilisant l'acide convenable de formation du sel, on obtient, respectivement, les sels d'addition d'acides cristallins suivants: oxalate acide de 1-(2-(4-chloro-2-phénylphénoxy- êthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole fondant à 88-91 (tableau I, composé N 14). Analyse: C % H % N % Calculé pour C25H21C13N202.C2H204 56,12 4,01 4,85 Trouvé: 56,24 4,19 5,01 Oxalate acide de 1-(2-(2-chloro-4-phénylphénoxy- éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 93-95 (tableau I, composé N 12). Analyse: C% H % N% Calculé pour C25H21C13N202.C2H204 56,12 4,01 4,85 Trouvé: 56,00 4,15 5,16 Oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2- phénylphénoxéthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 140-141 (tableau I, composé N 13). Analyse: C % Cl % Calculé pour C25H22C12N202. C2H204 Trouvé: 5 Oxalate acide d (2,4-dichlorophényl)éthyl)- (tableau I, composé N 15). Analyse: Calculé pour 9,68 4,45 13,05 5,16 9,28 - 4,55 12,86 5,27 e 1-(2-(4-benzylphénoxyéthoxy)-2- 1H-imidazole, fondant à 117-118 C % H% Cl % N% C26H24C12N202.1,5(C2H204): 57,82 4,52 11,77 4,65 Trouvé: 57,58 4,62 11,43 4,56 Nitrate de 1-(2-(2,6-dichlorophénoxyéthoxy)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 106-108 (tableau I, composé N 8). Analyse: C % H % C1% N % Calculé pour C19H16C14N202.HNO3: 44,82 3,37 27,85 8,25 Trouvé: 44,84 3,38 27,47 8,28 Oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4- fluorothiophénoxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 107- 108 (tableau I, composé N 21). Analyse: C % H % Cl % N % S % Calculé pour C19H17C12FN20S.C2H2o04 50,31 3, 82 14,14 5,59 6,40 Trouvé: 50,38 3,93 14,01 5,78 6,88 Oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2- ((4-biphénylthio)éthoxy)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 25). Analyse: C% H% N% S% Calculé pour C25H20C12N20S.C2H204 57,96 4,32 5,01 5,73 Trouvé: 57,68 4,35 5,15 5,25 Oxalate acide - de 1-(2-((4-chlorobenzylthio)- éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 98-100 (tableau I, composé N 26). Analyse: C % H % Cl % N% S % Calculé pour C20H19C13N20S.C2H204: 49,68 3,98 20,00 5,27 6,03 Trouvé: 49,94 3,95 19,81 5,38 6,37 Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-( méthylbenzylthio)éthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 107- 108 (tableau I, composé N 28). Analyse: C % H % Cl % N% S % Calculé pour C21H22C12N20S.HNO3 52,07 4,79 14,64 8,67 6,62 Trouvé: 51,85 4,68 14,71 8,64 6,49 ExemDle 5 Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2- (2,4,5-trichloro- phénoxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole (tableau I), composé N 9 On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 3,41 g (0,0173 mole) de 2,4, 5-trichlorophénol dans 10 ml de DMF à un mélange refroidi (eau glacée), sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (0,727 g, 0,0173 mole) dans 25 ml de DMF. On continue d'agiter à 50-120 pendant une demi-heure pour achever la formation du sel. On remet en place le bain de glace et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 7, 15 g (0,0157 mole) de tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2- hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole dans 25 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 18 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther (eau, saumure) et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après avoir chassé l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on lave la solution deux fois au n-pentane pour éliminer l'huile minérale. L'élimination de l'acétonitrile laisse 6,23 g d'une gomme que l'on dissout dans un mélange de 100 ml d'éther de diéthyle et de 25 ml d'acétate d'éthyle. L'addition d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) entraîne la séparation du nitrate indiqué dans le titre, fondant à 100- 110 . Deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle, la seconde avec addition de charbon décolorant, donnent des cristaux beiges de l'échantillon analytique fondant à 143- 144,50. Analyse: C% H% N% Calculé pour C19H15C15N202 HNO3 41,98 2,97 7,73 Trouvé: 42,27 3,06 7,64 En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus et en remplaçant le 2,4,5-trichlorophénol par le 4-tertio- butylphénol, le 4-phénylsulfonylphénol (Szmant et Suld, J. Amer. Chem. Soc., 78, 3400 (1956)), la 4-hydroxybenzophénone, le 2,4,5-trichlorothiophénol et l'alcool 4-méthoxy- benzylique, on prépare les composés suivants que l'on caractérise respectivement sous la forme des oxalates acides. * 1-(2-(4-tertio-butylphénoxyéthoxy)-2-(2,4-di- chlorophényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 141-143 (décomposition) (tableau I, composé N 10). Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C23H26C12N202.C2H204 57,37 5,39 13,55 5,35 Trouvé: 56,71 5,06 13,47 5,06 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(4-phénylsulfonyl- phénoxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 169-171o (décomposition) (tableau I, composé N 16). Analyse: C % H% C 1% N% S% Calculé pour C25H22C12N204S.C2H204 53,39 3,98 11,67 4,61 5,28 Trouvé: 53,39 3,98 11,70 4,83 5,42 1-(2-(4-benzoylphénoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro- phényl)-éthylJ-1H-imidazole fondant à 118-124 (tableau I, composé N 17). Analyse: C% H% Cl % N% Calculé pour - C26H22c12N203.C2H204-: 57,72 4,37 12,19 4,89 Trouvé: 58,09 4,46 12,41 4, 85 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,4,5-trichlorothio- phénoxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 108,5-109,5 (tableau I, composé N 24) Analyse: C % H% Cl % N% S % Calculé pour C19H15C15N20S.C2H204: 42,99 2,92 30,31 4,77 5,47 Trouvé: 42,90 2,78 30,08 5,10 5,30 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-méthoxybenzyloxy- éthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondantà 155,5-157,5 (tableau I, composé N 32). Analyse: C % H % C1% N % Calculé pour C21H22C12N203.C2H204: 54,02 4,73 13,87 5,48 Trouvé: 53,90 4,78 13,82 5,77 Exemple 6 Nitrate de 1-(2-(4-chlorothiophénoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro- phényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 22) On ajoute une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (0,21 g, 4,4 mmoles) à une solution sous agitation de 0,64 g (4,4 mmoles) de 4-chloro- thiophénol dans 25 ml de DMF à 20 . On continue d'agiter à la température ambiante pendant 1 heure et demie, puis à 50-60 pendant une demi-heure. On refroidit la solution à 20 et on ajoute une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole (2,0 g, 4,4 mmoles) dans 10 ml de DMF. On chauffe le mélange à une température du bain d'huile de 75 pendant 3 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques rassemblées sont évaporées à sec et le résidu est dissous dans de l'acétonitrile. L'huile minérale est éliminée par deux lavages au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse 2 g d'une huile visqueuse qui donne 0,87 g de la base pure après chromatographie sur 50 g d'alumine neutre avec du chlorure de méthylène. Une solution de 0,87 g de la base libre dans 100 ml d'éther de diéthyle est convertie en le nitrate par addition d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) jusqu'à ce que la précipitation soit totale. Par recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther, on obtient un échantillon analytique du composé indiqué dans le titre, fondant à 98-99 . - Analyse: C % H % Cl % N% S% Calculé pour C19H17C13N20S.HNO3: 46,49 3,70 21,67 8,56 6,53 Trouvé: 46,76 3,65 21,58 8,42 6,56 En suivant un mode opératoire similaire et en remplaçant le 4-chlorothiophénol par le 2,4-dichlorothio- phénol, le 2,4-dichlorophénol et le 3-trifluorométhylphénol, on prépare les composés suivants que l'on caractérise sous la forme des nitrates: 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,4-dichlorothio- phénoxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 172-173 (tableau I, composé N 23). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C19H16C14N20S.HNO3: 43,44 3,25 8,00 6,10 Trouvé: 43,75 3,24 8,14 6,00 1-(2-(2,4-dichlorophénoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro- phényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 173,5-174,5 (tableau I, composé N 7). Analyse: C % H % N% Calculé pour C19H16C14N202.HNO3: 44,81 3,17 8,25 Trouvé: 44,86 3,36 8,47 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-trifluorométhyl- phénoxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 105,5-107,5 (tableau I, composé N 6). Analyse: C % H % N % Calculé pour C20H17C12F3N202. HNO3 47,26 3,57 8,27 Trouvé: 46,98 3,48 8,53 Exemple 7 - Oxalate acide de 1-(2- ((2,4-dichlorobenzylthio)éthoxy)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 27) On ajoute goutte à goutte une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans l'hexane (6,3 ml, 0,01 mole) à une solution sous agitation de 1,93 g (0,01 mole) de 2,4-di- chlorobenzylmercaptan dans 65 ml de THF à -78 . On continue d'agiter à 78 pendant une demi-heure et on ajoute goutte à goutte une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole (4,55 g, 0,01 mole) dans 35 ml de THF. On agite le mélange pendant encore une demi-heure à -78 , puis pendant 1 heure et demie à la température ambiante. On chasse les solvants sous vide et on extrait au chlorure de méthylène (3 fois) un mélange du résidu avec de l'eau. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés trois fois avec de la saumure, puis avec de l'eau et ils sont déshydratés sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant, après traitement avec du charbon décolorant, donne 4,8 g d'une huile qui produit 2,99 g de base libre pure après chromatographie sur 100 g d'acide silicique, avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 20:1. L'addition d'acide oxalique à une solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle donne 2,77 g du sel indiqué dans le titre, fondant à 85-88 . Analyse: C% H% N% Calculé pour C20H18C14N20S.C2H204 46,66 3,56 4,95 Trouvé: 46,49 3,55 5,17 Exemple 8 Oxalate acide de 1-(2-(4-chlorobenzyloxyéthoxy)-2-(2,4-di- chlorophényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 29) Une solution de 2,5 g (6,87 mmoles) de nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2--(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H- imidazole dans 15 ml de DMF est ajoutée goutte à goutte en minutes à une suspension dans l'huile minérale, agitée et refroidie à l'eau glacée, d'hydrure de sodium à 57 % (0,61 g, 14,4 mmoles) dans un mélange de 10 ml de DMF et de 10 ml de THF sous atmosphère d'azote. On continue d'agiter pendant une demi-heure à 25 et pendant 0,25 heure à 50 . On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute rapidement le chlorure de 4chlorobenzyle (1,22 g, 7,56 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante pendant 35 minutes, puis à une température du bain d'huile de 65 pendant une heure et demie. On concentre le mélange à sec et on partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther avec de l'eau et de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre à sec. On dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on élimine l'huile minérale par lavage avec du n- pentane (trois fois). On chromatographie le résidu (2,35 g) sur 130 g d'alumine avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol à 25:1 pour obtenir 1,26 g de la base libre pure, sous la forme d'une huile jaune. Par traitement d'une solution de 1,2 g de la base libre dans l'acétate d'éthyle avec 0,254 g d'acide oxalique, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 103-105 . Analyse: C % H % Ci % N % Calculé pour C20H19C13N202.C2H404 51,23 4,10 20,62 5,43 Trouvé: 51,35 4,02 20,60 5,68 En procédant de façon similaire et en remplaçant le chlorure de 4-chlorobenzyle par le chlorure de 2,4-dichloro- benzyle et le chlorure de 4-trifluorométhylthiobenzyle, on obtient, respectivement: L'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorobenzyloxy- éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à -103 (tableau I, composé N 30). Analyse: C % H% Hc % C% N % Calculé pour C20H18C14N202.C2H204 48,02 3,66 25,77 5,09 Trouvé: 48,10 3,65 25,66 5,34 Le 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-trifluoro- méthylthiobenzyloxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 51- 52 (tableau I, composé N 31). Analyse: C % H % Cl% N% Calculé pour C21H19Ci2F3N202S 51,33 3,90 14,43 5, 70 C21H19C12F3N202S: Trouvé: 51,60 3,75 14,38 5,80 Exemple 9 Alcool 4-trifluorométhylthiobenzylique (30) On ajoute goutte à goutte une solution 1,02 M de borane dans le tétrahydrofuranne (56,9 ml, 0,058 mole) en 0,25 heure à une solution sous agitation de 10,0 g (0,045 mole) de sulfure de 4-carboxyphényltrifluorométhyle dans 25 ml de THF à -5 . On retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant 3 heures à 25 . On remet le bain de refroidissement en place et on ajoute avec précaution ml de mélange d'eau et de THF à 1:1. La phase aqueuse est saturée de carbonate de potassium et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec quatre fois ml d'éther de diéthyle. Les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées avec la phase de THF et le mélange est lavé à l'eau et déshydraté sur du sulfate de sodium. L'élimination des solvants donne une huile qui cristallise par trituration avec de l'acide chlorhydrique 6N. Par recristallisation dans le "Skellysolve-B", on obtient 6,5 g de l'alcool fondant à 52-53 . Analyse: C % H % Calculé pour C8H7F3OS: 46,15 3,39 Trouvé: 46,44 3,51 Exemple 10 Chlorure de 4-trifluorométhylthiobenzyle (31) On ajoute goutte à goutte 2, 48 g (0,0208 mole) de chlorure de thionyle à une solution sous agitation de 4,0 g (0,0192 mole) d'alcool 4-trifluorométhylthiobenzylique dans ml de chlorure de méthylène à 5 . On ajoute ensuite une goutte de DMF et on agite la solution pendant 18 heures à . On la concentre et on triture le résidu avec de l'eau glacée, puis on l'extrait au chlorure de méthylène. La solution chlorométhylénique est lavée à l'eau et déshydratée sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant laisse 4,0 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile mobile. Analyse: C% H% C1% Calculé pour C8H6C1F3S: 42,39 2,67 15,65 Trouvé: 42,31 2,76 15,26 Exemple 11 Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxy- éthylthio)éthyl)-éthyl)-1H-imidazole (Schémas Il et VI, 17, R4'5 = 2,3dichloro) On ajoute 13,1 g (0,029 mole) d'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl)-1H- imidazole (voir brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 038 409 et N 4 039 677) à une solution sous agitation de 5,8 g (0,145 mole) d'hydroxyde de sodium dans 650 ml d'éthanol à 25 sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant encore 0,75 heure à 25 , on ajoute une solution de 3,87 g (0,031 mole) de 2-brométhanol dans 10 ml d'éthanol. On continue d'agiter pendant 1-heure et on chasse l'éthanol. On répartit le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec plusieurs portions d'éther et les phases d'éther rassemblées sont lavées à l'eau, puis à la saumure. L'élimination de l'éther, après déshydratation sur du sulfate de sodium, laisse 9,3 g de la base libre sous la forme d'une huile visqueuse. L'addition de 3,40 g d'acide fumarique à une solution de 9,3 g de la base libre dans 30 ml de 1-propanol donne, après élimination du 1-propanol et après deux recristallisations dans l'acétonitrile, 8,8 g de cristaux incolores du sel indiqué dans le titre, fondant à 124-125 (formation d'une mousse). Analyse: C% H% Cl % N% S % Calculé pour C13H14C12N20S.C4H404: 47,12 4,19 16,37 6,47 7,40 Trouvé: 47,07 4,00 16,31 6,80 7,40 Une opération similaire conduite en utilisant le 2-chloréthanol à la place du 2-brométhanol donne la base libre sous la forme d'une huile visqueuse après chromato- graphie sur de l'acide silicique, avec un mélange de chloroforme et d'acétone à 1:1. Exemple 12 Fumarate acide de 1-(2-(4-chlorothiophénoxyéthylthio)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 2) On ajoute 930 mg (4,9 mmoles) de chlorure de p- toluènesulfonyle à une solution refroidie à l'eau glacée, sous agitation, de 1,4 g (4,41 mmoles) de 1-(2-(2,4-di- chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthylthio)éthyl)-1H-imidazole dans ml de chlorure de méthylène contenant 0,61 ml (4,41 mmoles) de triéthylamine. On continue d'agiter à la température du bain de glace (0,75 heure), puis à 25 (0,75 heure). Le mélange est ensuite lavé successivement avec les solutions aqueuses froides suivantes: eau (2 fois), mélange d'eau et de K2CO3 à 2 % (2 fois), eau (2 fois) et saumure. L'élimination du solvant après déshydratation au sulfate de sodium laisse 2,03 g du tosylate de 1-(2-(2,4- dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthylthio)éthyl)-1H-imidazole sous la forme d'une huile visqueuse. On ajoute en 5 minutes une solution de 0,67 g (4,66 mmoles) de 4chlorothiophénol dans 3 ml de DMF à une suspension refroidie à l'eau glacée, sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (196 mg, 4,66 mmoles) dans 8 ml de DMF. On chauffe ensuite le mélange à une température du bain d'huile de 110 pendant une demi- heure. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute en 5 minutes une solution du tosylate mentionné ci- dessus (2,03 g, 4,31 mmoles) dans 8 ml de THF. On fait refluer modérément le mélange pendant 6 heures et on le concentre à sec sous vide. On dilue l'huile résultante avec de l'eau et on extrait le mélange avec plusieurs portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau et à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir une huile que l'on dissout dans de l'acétonitrile (CH3CN). La solution dans l'acétonitrile est lavée deux fois au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse la base libre (1,29 g) du composé indiqué dans le titre. Une solution de la base libre (1,29) dans CH3CN est traitée avec 0, 31 g d'acide fumarique en donnant 0,85 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 95-98 (formation d'une mousse). Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique fondant à 96-98 . Analyse: C % H % Cl % N% S% Calculé pour C19H17C13N2S2.C4H404: 49,33 3,78 19,00 5,40 11,45 Trouvé: 49,47 3,86 18,72 5,08 11,48 D'une manière similaire, le remplacement du 4- chlorothiophénol par le 2,4-dichlorothiophénol et le 4- mercaptobiphényle et l'utilisation de l'acide convenable formant un sel donnent, respectivement: Le nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorothiophénoxy- éthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-1H-imidazole fondant à 104-105 (tableau I, composé N 3). Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C19H16Ci4N2S2.HNO3 42,15 3,17 26, 20 7,76 Trouvé: 42,34 2,78 25,97 8,12 Le fumarate acide de 1-(2-(4-biphénylylthio- éthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-l1H-imidazole, fondant à 116-119 (tableau I, composé N 4). Analyse: Cl % N% S% Calculé pour C25H22C12N2S2.C4H404 11,79 4,66 10,66 Trouvé: 12,20 5,00 10,38 Exemple 13 Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-chloro- phénylthiopropylthio)éthylj-1H-imidazole (tableau I, composé N 5) On ajoute 3,5 g (7,7 mmoles) d'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl)-1H- imidazole (comme dans l'exemple 11) à une solution sous agitation de 1,55g (0,0388 mole) d'hydroxyde de sodium dans 176 ml d'éthanol à 25 sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 25 pendant 45 minutes, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 1,8 g (8,1 mmoles) de sulfure de 4chlorophényle et de 3-chloropropyle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange avec plusieurs portions d'éther de diéthyle. Les phases d'éther rassemblées sont lavées avec de l'eau et déshydratées sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 3,8 g d'une huile visqueuse. On ajoute 0,96 g d'acide fumarique à une solution chaude de l'huile dans 10 ml de CH3CN. Lors du refroidisse- ment, des cristaux incolores (3,3 g) du composé indiqué dans le titre se séparent; ces cristaux fondent à 116-117 . Analyse: C % H% C1% N% Calculé pour C20H19C13N2S2.C4H404 50,22 4,04 18,53 4,88 Trouvé: 50,19 4,06 18,66 5,05 D'une manière similaire, le remplacement du sulfure de 4-chlorophényle et de 3-chloropropyle par le sulfure de chlorométhyle et de 4-chlorophényle et l'éther de 2,4-dichlorophényle et de 3-chloropropyle, on obtient, respectivement: Le sesquifumarate de 1-(2-(4-chlorothiophénoxy- méthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole fondant à 125-126 (formation d'une mousse) (tableau I, composé N 1). Analyse: C % H % Cl % N% S % Calculé pour C18H15C13N2S2.1,5C4H404: 47,73 3,51 17,61 4,64 10,62 Trouvé: 47,64 3,59 17,41 4,92 10,29 Le fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophénoxy- propylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl J-1H-imidazole, fondant à 138-139,5 (tableau I, composé N 20). Analyse: C % H % C1% N% S % Calculé pour C20H18C14N2oS.C4H404 48,66 3,74 23,95 4,73 5,41 Trouvé: 49, 04 3,75 23,41 4,90 5,60 Exemple 14 - Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(phénoxyéthyl- thio)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 18) On ajoute 1,1 g (2,45 mmoles) d'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl)-1H- imidazole à une solution sous agitation, refroidie à l'eau glacée, de 0, 49 g (0,0123 mole) d'hydroxyde de sodium dans ml de méthanol sous atmosphère d'azote. On retire le bain de glace après agitation pendant 0, 25 heure. On continue d'agiter à 25 pendant une demi-heure et on ajoute une solution de 0,49 g (2,42 mmoles) de e-bromophénétole dans ml de méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le fait refluer pendant 2 heures. On chasse le méthanol et on extrait avec deux portions d'éther de diéthyle un mélange du résidu dans l'eau. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave trois fois avec une solution aqueuse à 5 % de K2CO3, puis avec de l'eau. On extrait ensuite la phase d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué et on lave la phase aqueuse avec plusieurs portions d'éther. La phase aqueuse est rendue basique par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et la base libre est extraite à l'éther. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant 700 mg d'une huile visqueuse dont une portion de 520 mg, chromatographiée sur 20 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 100:15, donne 260 mg de base libre purifiée. Par traitement d'une solution de la base libre dans l'acéto- nitrile avec l'acide fumarique, on obtient des cristaux incolores du composé indiqué dans le titre, fondant à 116- 117 . Analyse: C % H% N % Calculé pour C19H18C12N20S. C4H404: 54,23 4,35 5,50 Trouvé: 53,48 4,36 5,51 D'une manière similaire, en remplaçant le e- bromophénétole par l'éther de 2-chloréthyle et de 2,6-di- chlorophényle, on obtient le fumarate acide de 1-(2-(2,6-di- chlorophénoxyéthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H- imidazole fondant à 107-108 (tableau I, composé N 19). Analyse: C % H% N% Calculé pour C19H16C14N2OS.C4H404: 47,76 3,49 4,84 Trouvé: 47,87 3,50 4,81 Exemple 15 Ether de 3-chloropropyle et de 2,4-dichlorophényle (36) (brevet des PaysBas N 94 934 (1960)) On ajoute 60 g (0,38 mole) de 1-bromo-3-chloro- propane à une solution de 40,8 g (0,25 mole) de 2,4-dichloro- phénol dans 500 ml d'éthylate de sodium en solution éthanolique 0,5 M. On fait refluer le mélange pendant 2 heures, on le refroidit et on le dilue avec 500 ml d'eau. On l'extrait ensuite au chlorure de méthylène. La phase chlorométhylénique est lavée (solution aqueuse de NaHCO3), concentrée, et l'huile résultante est distillée en donnant ,5 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 114-115 (0,2 mm). D'une manière similaire, le traitement du 1- bromo-3-chloropropane avec le 4-chlorothiophénol donne le sulfure de 3chloropropyle et de 4-chlorophényle (voir Bird and Stirling, J. Chem. Soc. (B), 111 (1968)) (Schéma VI, 41), bouillant à 107-108 (0,2 mm). Exemple 16 Ether de 2-chloréthyle et de 2,6-dichlorophényle (33) On ajoute une solution de 32,6 g (0,20 mole) de 2,6-dichlorophénol dans 65 ml de diglyme à une suspension dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée et sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (9,3 g, 0,22 mole) dans ml de diglyme contenant 5 ml de DMF. On agite le mélange pendant 5 minutes à 40 et on remet en place le bain de refroidissement. On ajoute ensuite en 20 minutes une solution de 47 g (0,020 mole) de p-toluènesulfonate de 2chloréthyle dans 20 ml de diglyme. On chauffe le mélange à une tempera- ture du bain d'huile de 110 pendant 19 heures et on le concentre partiellement. On dilue le mélange à l'eau froide et on l'extrait avec deux fois 125 ml d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de l'hydroxyde de sodium 1 N refroidi à la glace, de l'eau et de la saumure. La solution dans l'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium, concentrée et le résidu est distillé en donnant 35,5 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 79-81 (13,3 Pa). L'éther de 2-chloréthyle et de 2,4-dichloro- phényle (35) (voir Foldeak et collaborateurs, Acta Phys. Chem. 9, 134 (1963)) bouillant à 107-111 (100 Pa) est préparé de la même façon. Exemple 17 Nitrate de 1-(2-(4-chloronaphtoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro- phényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 38) Une solution de 1,68 g (9,4 mmoles) de 4-chloro- 1-naphtol dans 5 ml de DMF est ajoutée rapidement à une suspension dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée et sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (435 mg, ,3 moles) dans 15 ml de DMF. On retire le bain de refroi- dissement et on continue d'agiter pendant 5 minutes à 5-35 pour achever la formation du sel. On remet le bain de refroidissement en place et on ajoute une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- * éthyl)-1H-imidazole (4,28 g, 9,4 mmoles) dans 15 ml de THF. On agite le mélange sous reflux modéré pendant 18 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave successivement la phase d'éther avec de l'hydroxyde de sodium 1 N, de l'eau, de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on élimine l'huile minérale par deux lavages au npentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse 3,30 g de la base libre brute sous la forme d'une huile brune visqueuse, ce qui donne 2,18 g de base pure après chromato- graphie sur 120 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1. L'addition de 0,3 ml d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) à une solution de 2, 18 g de la base libre purifiée dans l'acétate d'éthyle donne le nitrate fondant à 88-95 . Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux de couleur pêche de l'échantillon analytique, fondant à 154-156 . Analyse: C % H % C1% N % Calculé pour C23H19C13N202.HNO3: 52,64 3,84 20,27 8,01 Trouvé: 52,45 3,92 20,30 7,79 D'une manière similaire, le remplacement du 4- chloro-1-naphtol dans l'essai ci-dessus par la p-hydroxydi- phénylamine, le 4-(4-acétyl-1-pipérazinyl)phénol (demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N 2 804 096) et le pméthoxybenzylmercaptan et l'utilisation de l'acide convenable formant un sel donnent les produits respectifs suivants: Oxalate acide de 1-(2-(4-anilinophénoxyéthoxy)- 2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 131- (tableau I, composé N 34). Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C25H23C12N302.C2H204 58,07 4,51 12,70 7,52 Trouvé: 51,71 4,53 12,45 7,57 1-(2-(4-(4-acétyl-1-pipérazinyl)phénoxyéthoxy)- 2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 128-130 (tableau I, composé Nb 35). Analyse: C% H % Cl % N% Calculé pour C25H28C12N403: 59,65 5,61 14,08 11,13 Trouvé: 59,90 5,64 13,88 10,92 Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-[(4- méthoxybenzylthio)éthoxy)éthyl)-1H-imidazole, fondant à 86- 88 (tableau I, composé N 36). Analyse: C % H % Cl % N% S% Calculé pour C21H22C12N202S.HNO3: 50,40 4,63 14,17 8,40 6,41 Trouvé: 50,23 4,63 14,27 8,34 6,46 Exemple 18 Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,4-dichloro- thiophénoxyméthylthio)éthyl)-l1H-imidazole (tableau I, composé N 33) On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl)-1H- imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g (0,050 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à sous atmosphère d'azote. Après agitation à 25 pendant 0,75 heure, on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 2,4-dichlorophényle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange avec deux portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de l'hydroxyde de sodium dilué, de l'eau, de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 4,2 g d'une huile trouble qui donne 3,8 g de base libre pure après chromatographie sur 100 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1. La base libre huileuse (3,8 g) est traitée avec 950 mg d'acide fumarique en donnant, après dilution à l'acéto- nitrile, le fumarate qui fond à 117-120 après deux recristallisations dans l'acétonitrile. Analyse: C % H % Cl % N% S % Calculé pour C18H14C14N2S2.C4H404 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05 Trouvé: 45,35 3,09 24,10 4,68 11,04 Exemple 19 Nitrate de 1-(2-(4-biphényiylméthoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro- phényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 37) On ajoute goutte à goutte en i0 minutes une solution de 3,64 g (0,01 mole) de nitrate de 1-(2-(2,4-di- chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole dans 22 ml de diméthylformamide à une suspension dans l'huile minérale sous agitation, refroidie à l'eau glacée, d'hydrure de sodium à 57 % (926 mg, 0,022 mole) dans 15 ml de DMF sous atmosphère d'azote. On continue d'agiter à 40-45 pendant minutes pour achever la formation du sel. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute une solution de 2,03 g (0,01 mole) de 4-chlorométhylbiphényle dans 10 ml de THF. On chauffe ensuite le mélange à une température du bain d'huile de 65 pendant 3 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. La phase d'éther est lavée à la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et l'éther est chassé. Le résidu est dissous dans de l'acétonitrile et l'huile minérale est éliminée par lavage au n-pentane (deux fois). L'acétonitrile est chassé et le résidu est chromatographié sur 120 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1, et on obtient ainsi 1,56 g de la base libre sous la forme d'une huile jaune. Une solution de 1,56 g de la base libre dans l'acétate d'éthyle est traitée avec 300 mg d'acide oxalique en donnant l'oxalate acide qui fond à 113- 121 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, puis recristallisation dans le nitrométhane. L'oxalate acide est réparti entre de l'éther de diéthyle et une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'éther est lavée à l'eau et à la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée. Par traitement d'une solution de la base libre résultante dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide nitrique à 70 % (d=1,42), on obtient le nitrate indiqué dans le titre, fondant à 114-116,5 . Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique, fondant à 115-118,5 . Analyse: C% H% Cl % N% Calculé pour C26H24C12N202 HNO3 58,88 4,75 13,37 7,92 Trouvé: 58,67 4,98 12,89 7,73 Exemple 20 Sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichlorophényle (Schéma III, 21, Z=Cl, n=1, Y=S, m=0, R1'2=2,6-dichloro) En suivant le mode opératoire général de Goralski et Burk (J. Org. Chem., 42, 3094 (1977)), on ajoute 0,6 g (2, 2 mmoles) de bromure de benzyltriéthylammonium à un mélange sous agitation de 12,0 g (0,067 mole) de 2,6-di- chlorothiophénol et de 4,42 g (0,067 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre à 85 % dans 300 ml de bromochlorométhane à 22 . Il s'ensuit une réaction exothermique immédiate, la température montant à 38 . On continue d'agiter à la température ambiante pendant 2 heures. On filtre le mélange et on chasse le bromochlorométhane en excès dans un évaporateur rotatif pour obtenir une huile de couleur ambrée. Une solution de l'huile dans l'éther diéthylique est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant le produit brut sous la forme d'une substance solide cristalline. Par recristallisation dans du "Skellysolve-B", on obtient 11,9 g de gros cristaux du composé indiqué dans le titre, fondant à 52,5-55,5 . Exemple 21 Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,6-dichloro- phénylthiométhylthio)éthyl)-l1H-imidazole (tableau I, composé N 39) On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl)-1H- imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g (0,050 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 25 sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 25 pendant 0,75 heure, on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichlorophényle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange avec deux portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de l'hydroxyde de sodium dilué, de l'eau, de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 4,4 g d'une huile trouble qui donne 2,56 g de la base libre pure après chromatographie sur 150 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1. On traite une solution de 2,56 g de la base libre dans l'acétonitrile avec 632 mg d'acide fumarique pour obtenir 2,22 g de cristaux incolores du fumarate acide fondant à 134-136 . Par recristallisation dans l'acéto- nitrile, on obtient l'échantillon analytique fondant à 133- 136 . Analyse: C% H% Cl % N% S% Calculé pour C18H14C14N2S2.C4H404: 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05 Trouvé: 45,36 3,02 24,29 5,00 11,03 Exemple 22 Sesquifumarate acide de 1-(2-(4-chlorophénoxyméthylthio)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)- 1H-imidazole (tableau I, composé N 41) En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, et en remplaçant le sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichloro- phényle par l'éther de chIorométhyle et de 4-chlorophényle, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 158- 160 . Analyse: C % H % Cl % N % S % Calculé pour C18H15C13N2OS.1,5(C4H404) 49,04 3,60 18,09 4,77 5,45 Trouvé: 49,28 3,74 17,74 4,85 5,51 Exemple 23 Fumarate acide de 1- (-2-((4-chlorophénylthio)méthoxy)-2- (2,4-dichlorophényl)éthylj-1H-imidazole (tableau I, composé N 40) On ajoute 2,57 g (0,01 mole) de 1-(2,4-dichloro- phényl)-2-(1H-1-imidazolyl)éthanol (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 655 et Godefroi et collaborateurs, voir ci-dessus) à un mélange sous agitation d'une suspension dans l'huile minérale d'hydrure de sodium à 57 % (463 mg, 0,011 mole) dans 15 ml de DMF et 10 ml de THF, sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 0,75 heure pour achever la formation du sel. On refroidit le mélange dans un bain d'eau et de glace et on y ajoute une solution de 1,93 g (0,01 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 4-chlorophényle dans 3 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 18 heures et on le concentre. Une solution du résidu dans l'éther de diéthyle est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium, de la saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu est dissous dans de l'acétonitrile et l'huile minérale est éliminée par lavage au n-pentane (2 fois). L'élimination de l'acétonitrile laisse une huile de couleur foncée qu'on chromatographie sur 120 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 20:1 pour obtenir 1,79 g d'une huile brune qui cristallise. Par recristallisa- tion dans le cyclohexane, on obtient 1,5 g de la base libre - fondant à 95-97 . Le traitement d'une solution de la base libre dans l'acétonitrile avec l'acide fumarique donne le fumarate acide fondant à 128-130 . Deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve-B" donnent l'échantillon analytique fondant à 129-133 . Analyse: C % H % C1% N % S % Calculé pour C18H15C13N20S.C4H404: 49,87 3,61 20,07 5,29 6,05 Trouvé: 49,80 3,60 19,99 5,17 6,20 Exemple 24 Fumarate acide de 1-(2-(4-chlorobenzylthiométhylthio)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 42) On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl)-lH- imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 25 sous atmosphère d'azote. Après agitation à 25 pendant 0,75 heure, on ajoute une solution de 2,07 g (0,01 mole) de sulfure de 4- chlorobenzyle et de chlorométhyle dans 2 ml d'éthanol. On fait refluer le mélange pendant 20 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. La phase d'éther est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 3,3 g de la base libre sous la forme d'une huile brune visqueuse. Par traitement d'une solution de 3,3 g de la base libre dans l'acétonitrile avec 0,78 g d'acide fumarique, on obtient 2,5 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 120-125 . Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique, fondant à 121-123 . Analyse: C % H % Cl % N% S% Calculé pour C19H17C13N2S2.C4H404: 49,34 3,78 19,00 5,00 11,45 Trouvé: 49,70 3,90 18,94 5,24 11,39 Exemple 25 Oxalate acide de 1-(2-((4-chlorobenzylthio)méthoxy)-2-(2,4- dichlorophényljéthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N 43) On ajoute 2,57 g (0,01 mole) de 1-(2-(2,4-di- chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole à une suspension dans l'huile minérale, sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (463 mg, 0,011 mole) dans un mélange de 15 ml de DMF et de 10 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant une demi-heure pour achever la formation du sel. On ajoute une solution de 2,07 g (0,01 mole) de sulfure de 4-chlorobenzyle et de chlorométhyle et on chauffe le mélange au reflux modéré pendant 20 heures. On le répartit entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On filtre la phase d'éther pour enlever l'alcool de départ (1,3 g). Le filtrat d'éther est concentré. Une solution du résidu dans l'acétonitrile est lavée deux fois au n-pentane pour éliminer l'huile minérale. L'acétonitrile est éliminé et le résidu est chromatographié sur 30 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 25:3 pour donner 190 mg de base libre sous la forme d'une huile brune visqueuse. Par traitement d'une solution de 190 mg de la base libre dans l'acétate d'éthyle avec 40 mg d'acide oxalique, on obtient des cristaux incolores du composé indiqué dans le titre, fondant à 148-150 . Le produit fond à 153,5-154 après recristallisation dans l'acétonitrile. Analyse: C % H % Cl % N % S % Calculé pour C19H17C13N20S.C2H204: 48,71 3,70 20,54 5,41 6,19 Trouvé: 49,21 3,71 19,95 5,30 6,73 Les composés antimicrobiens de l'invention déploient une activité antifongique et antibactérienne contre une grande variété d'agents pathogènes pour l'homme et les animaux, en plus de ceux qui ont été indiqués sur les tableaux II et III ci-dessus, et ils sont donc utiles non seulement dans des applications pharmaceutiques, mais aussi dans des applications agricoles, industrielles, ménagères et dans d'autres applications qui nécessitent une telle activité. Généralement, les compositions antimicrobiennes peuvent contenir ces composés à des concentrations quelconques, c'est-à- dire d'environ 0,1 à environ 99,9 % dans un support ou véhicule convenable classique adapté au but recherché. Par exemple, des concentrés d'environ 10 à 90 % peuvent être préparés en vue d'une dilution par l'utilisateur à des concentrations généralement comprises entre environ 0, 1 et 10 %. Dans le cas de formulations pharmaceutiques, les compositions peuvent être sous la forme solide, semi-solide ou liquide, par exemple comprimés, capsules, poudres, suppositoires, solutions liquides, suspensions, crèmes, lotions, gels, pommades, etc. Des supports ou excipients non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique normalement utilisés pour des formulations solides comprennent le phosphate tticalcique, le carbonate de calcium, le kaolin, la bentonite, le talc, la gélatine, le lactose, l'amidon, etc.; pour des formulations semi- solides, on peut mentionner par exemple des polyalkylène- glycols, diverses formes de vaseline et d'autres bases pour crèmes; pour des formulations liquides, on peut mentionner par exemple l'eau, des huiles d'origine végétale et des solvants de bas point d'ébullition tels que l'isopropanol, des naphtalènes hydrogénés, etc. Les compositions pharmaceu- tiques contenant les composés de la présente invention peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles qu'une stérilisation et peuvent renfermer des excipients pharmaceutiques classiques tels que des préservateurs, des agents stabilisants, des agents émulsionnants, des sels destinés au réglage de la pression osmotique et des tampons. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres substances douées d'activité thérapeutique. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment normalement un support non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique en association avec un ou plusieurs composés représentés par la formule 4 en une quantité efficace pour combattre ou prévenir l'état particulier qui est traité. Etant donné que les composés actifs de l'invention déploient une activité antifongique et antibactérienne dans une large plage de concentrations, on peut faire varier la quantité efficace. Par exemple, dans des formulations topiques, la quantité peut aller d'environ 0,1 à environ 10 % de la formulation pharmaceutique totale, tandis que dans d'autres formulations, la quantité peut aller de 5 à % ou plus. De préférence, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont formulées en doses unitaires pour faciliter l'administration (une dose unitaire représentant la quantité d'ingrédients actifs administrée en une prise). Dans des applications pharmaceutiques, les composés et les compositions de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains et à des animaux par des méthodes classiques, par exemple topiquement, par voie orale, par voie parentérale, etc. L'administration "topique" comprend une application intravaginale, tandis qu'une administration parentérale implique une injection intra- musculaire de même qu'une injection sous-cutanée et intraveineuse. Il a été démontré qu'une injection intraveineuse de dérivés imidazoliques était efficace dans le cas de certaines affections systémiques (voir, par exemple Drugs 9, 419-420 (1975) qui décrit l'administration intraveineuse du Miconazole, c'est-à-dire du nitrate de 1- (2,4-dichloro-$-(2',4'-dichlorobenzyloxy)phénéthyl)imidazole à des patients atteints de candidiases systémiques). Une application topique est le mode d'administration que l'on préfère dans des applications pharmaceutiques. Pour un tel traitement, une étendue qui est le siège d'un développement fongique ou bactérien ou que l'on doit protéger d'une attaque par des champignons ou par des bactéries peut être traitée avec les composés de formule 4 de l'invention ou avec des compositions qui en contiennent, par exemple par poudrage, aspersion, pulvérisation, rinçage, badigeonnage, immersion, enduction, revêtement, imprégnation, etc. Le régime exact d'administration pharmaceutique des composés et des compositions décrits dans le présent mémoire dépend nécessairement des nécessités de l'individu en traitement, du type de traitement, par exemple selon qu'il s'agit d'un traitement préventif ou curatif, du type d'organismes impliqués et naturellement de l'appréciation du médecin traitant. En général, pour une administration systémique proportionnellement moins de l'ingrédient actif. Dans des applications à l'agriculture, les composés de l'invention peuvent être appliqués directement aux plantes (par exemple graines, feuillage) ou au sol. Des composés de la présente invention peuvent, par exemple, être appliqués à des graines, seuls ou en mélange avec un support solide en poudre. Des exemples représentatifs de supports en poudre comprennent les divers silicates minéraux tels que mica, talc, pyrophyllite et argiles. Les composés de l'invention peuvent aussi être appliqués aux graines en mélange avec un agent mouillant tensio-actif classique, avec ou sanssupport solide additionnel. Des agents mouillants tensio-actifs que l'on peut utiliser comprennent tous les agents des types anionique, non ionique, amphotère ou cationique classiques. Pour le traitement d'un sol renfermant des champignons, etc., les composés de l'invention peuvent être appliqués sous la forme d'une poudre en mélange avec du sable, de la terre ou un support solide en poudre tel qu'un silicate minéral, avec ou sans addition d'agent tensio-actif, ou bien les composés de l'invention peuvent être appliqués sous la forme d'une solution aqueuse pulvérisable contenant éventuellement un agent dispersant tensio-actif et un support solide en poudre. Pour le traitement du feuillage, les composés de l'invention peuvent être appliqués à des plantes en cours de croissance sous la forme d'une composition aqueuse pulvérisable qui renferme un agent dispersant tensio- actif avec ou sans addition de support solide en poudre et de solvants hydrocarbonés. Dans des applications industrielles, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour combattre des bactéries et des champignons par contact des agents pathogènes avec les composés de toute manière connue. Des matières capables de servir de support à des bactéries et à des champignons.peuvent être protégées par contact, mélange ou imprégnation de ces matières avec les composés de l'invention. En vue d'accroître leur effet, on peut associer les composés de l'invention avec d'autres pesticides tels que- des fongicides, des bactéricides, des insecticides, des acaricides,-etc. Une application particulièrement importante des composés de l'invention dans le domaine industriel et agricole réside dans leur utilisation comme préservateurs alimentaires contre des bactéries et des champignons qui altèrent et souillent les aliments. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: tNg R1 R2 CH CHXCH -2) - (CH2)R3 R4 l ' R6 (ainsi que ses sels d'addition d'acides antimicrobiens), formule dans laquelle X et Y sont, indépendamment, le soufre ou l'oxygène; m est égal à zéro ou 1; n est égal à 1, 2 ou 3, à condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent pas représenter tous deux de l'oxygène; R1 et R2 représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, ou forment ensemble les atomes nécessaires pour compléter un noyau de naphtalène; R3 est un groupe CF3, SCF3, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alkoxy, alkylthio, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, alcanoylpipérazinyle, morpholinyle, alkylamino, dialkyl- amino, alcanoylamino, amino, nitro, carboxy, carbalkoxy ou un radical alkyle choisi entre des radicaux phényle, benzyle, benzoyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phénylamino et benzoylamino, ce radical aryle étant éventuellement substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou radicaux CF3, alkyle ou alkoxy; et R4, R5 et R6 représen- tent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe CF3, alkyle, alkoxy ou phényle éventuellement substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou radicaux CF3, alkyle ou alkoxy; les radicaux alkyle, alkoxy et alcanoyle mentionnés ci-dessus contenant 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux alcényle et alcynyle mentionnés ci- dessus contenant 2 à 12 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle mentionnés ci-dessus contenant 5 à 8 atomes de carbone. 2. Composé suitant la reve.-ndicaion i, caractérisé en ce que R4 est un radical 2- ch!cro, R5 est un radical 4-chloro et R6 est un atome d'hydrogcène. 3. Composé suivant la reve-dicatIon 1, caractérisé en ce que R est un groupe trifluorométhvle, alkyle, phényle, phénylsulfonyle, benzyle, benzoyle, phénylamino ou 4-acêtvlpipérazinyle et R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un radical chloro. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qcue R2 est un radical chloro ou phényle. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que-R2 et R3 sont des radicaux chloro. 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 occupent les positions 2 et 3 et s'associent pour compléter un noyau de naphtalène et R3 est un radical 4-chloro. 8. Composé suivant l'une quelconque des reveén- dications 1 ou 2, caractérisé en ce que X et Y sont tous deux du soufre, de préférence en ce que n et m sont tous deux égaux à 1 et plus particulièrement encore en ce que RI et R2 représentent tous deux de l'hydrogène et R3 est un radical 4-chloro. 9- Composition utile pour inhiber le développe- ment de champignons ou de bactéries, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet antimicrobien d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, en mélange avec un support convenable. 10. Composition à usage pharmaceutique suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le support est un support non toxique acceptable du point de vue pharmaceu- ticue. 11. Composition suivant la revendication 10, destinée à l'administration topique, caractérisée -en ce que le composé est présent en quantité d'environ 0,1 à environ 10 % en poids. 12. Composé utile comme composé intermédiaire éut '_ prcductin adu cmpose suivant la re-iz^-atin 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule: N /1 \ (CH 2) n Z dans laquelle Z est un radical YM, halogéno, COO-alkyle, mêthanesulfonate ou: OS02J CH3 M est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin et X, Y, R4, R5, R6 et n ont les définitions données dans la revendication 1. 13. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule: * C)' i CH2CHEW R4,5,6 avec, de préférence, une quantité équimolaire d'un composé de formule: IR1,2,3 44 W2(CH2) Y (CH2) O formules dans lesquelles W1 représente (a) un groupe XM, M étant un atome d'hydrogène ou 1 0 un atome de métal alcalin tel que Na, K ou Li, ou (b) un groupe partant réagissant avec M, par exemple C1, Br, OSO2p-tolyle ou OS02CH3, et W2 représente l'autre des deux options (a) et (b), X, Y, ml n et R1 à R6 ayant- les définitions données dans la revendication 1. 14. Proc6dé de.préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule: N N' : 3 CH2CHX(CH2).n AI R4,5,6 avec, de pr6f6rence, une quantité équimolaire d'un compos6 de formule: 1, 2,3 w4 C 46 W4(CH2)m \ 2 I- formules dans lesquelles W3 représente (a) un groupe YM o M a la définition donn6e dans la revendication 13, ou (b) un groupe partant comme d6fini sous (b) à la revendication 13, et W représente l'autre des deux options (a) et (b), i. 6 X, Y, m, n et R & R ayant les définitions données à la revendication 1.