FR 2465486 A1 19810327 FR 7923545 A 19790921 - 1 - 2465486 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Fernand LABRIE et Jean Pierre RAYNAUD concerne une nouvelle application utilisant la LH-RH ou des agonistes de LH-RH. La structure de la LH-RH ou facteur de libération de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimu- lante (FSH) a été élucidée par SCHALJLY et al, BBRC 43, 393 et 1334 (1971). La LH - RH est un décapeptide de formule: (pyro) Glu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly- NH2. La LH - RH est secrétée par l'hypothalamus et transpor- tée à l'adénohypophyse o elle stimule la libération de l'hor- mone de luteinisation (LH) et de l'hormone folliculostimu- lante (FSH). De nombreux agonistes de LH-RH sont décrits dans la littérature. La présente demande a pour objet une nouvelle application au traitement de l'adénocarcinome de la prostate, de l'hyper- trophie benigne de la prostate, au traitement de l'endométri- ose, de la dysmenorhée, de l'hirsutisme,des tumeurs mammaires hormonodépendantes, au traitement et à la prévention de la puberté précoce, à l'induction d'un retard d'apparition de la puberté, au traitement de l'acné chez les mammifères, caracté- risée en ce que l'on administre une quantité efficace d'un peptide de formule (I): p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (I) dans laquelle: a) Z = Gly -NH2 Y = Leu X = Gly ou bien b) Z = Gly - NH2 Y = Leu X = D N Leu, D N Val, D Abu, (acide a-amino butyrique), D Phe, D Ser, D Thr, D Met, D Pgl, D Lys, Leu, Ile, Nle, Val, N Val, Met, Phe, D Leu, D Arg, D Ser (tbu) ,D Thr (tbu), D Cys, (tbu), D Asp (Otbu),D Glu (Otbu),D Orn (boc), D Lys (boc), D Trp, Trp, 2*méthyl Ala, D Tyr,D Met, e-lauryl-D Lys, E-dex- tran - D Lys -2- ou bien c) Z = NH alcoyle dans lequel le radical alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ou Z = NH cyclopropyle, Y = Leu, X = D Ser (tbu), D Thr (tbu), D Asp (Otbu),D Glu (Obtu), D Orn (boc), D Lys (boc) ou bien d) Z = -NH-CH3; -NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-OH, %__ ou Y = Leu X = Gly ou bien e) Z =-NH-C2H5 Y = Leu X = D Trp, D Leu, D Ala, D Ser (tbu)., D Tyr, D Lys, Ala, ou bien f) Z = Gly-NH2 ou NH-C2H5 Y = NaMe Leu X = Gly ou bien g) Z = NH-cyclopropyle Y Leu X = D Leu ou bien h) Z = Gly-NH2 ou Z = NH-alcoyle dans lequel le radical alcoyle contient de I à 3 atomes de carbone ou Z = NH-cyclopropyle. Y = Ser (but), Cys (but),Asp (Obut), Glu (Obut),Orn (boc), Lys (boc) X = Gly. Les produits de formule (I) sont décrits, ainsi que des procédés pour leur préparation. Ils sont notamment décrits dans les brevets ou publications suivantes -COY D.H., LABRIE F, SAVARY M., COY E.J. et SCHALLY A.V. (1975) LH - releasing activity of potent LH - RH analogs in vitro - BBRC 67, 576 - 582. - Wylie Vale et al (1976) in "Hypotalamus and endocrine functions" (F. LABRIE, J.MEITES and G. PELLETIER, eds; PLENUM Press) pages 397 - 429. - FUJINO, BBRC vol 49, n 3. 1972, page 863. - Brevet allemand DT 2 509 783 - Brevet US 3 901 872 - Brevet US 3 896 104 - Brevet japonais J 4 9100-081 - Brevet US 3 971 737 - Brevet belge BE 842 857 - Brevet belge BE 832 310 - Brevet belge BE 832 311 - Brevet US 4 003 884 La nomenclature utilisée pour les peptides de formule (I) est celle utilisée dans les brevets et publications cités ci- dessus La présente invention a notamment pour objet une applica- tion telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on administre une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie bigie, delaprostate, de l'endométriose,de la dysmenorhée, l'hirsutismie,pour le traitement ou la prévention de la puberté précoce, l'in- duction d'un retard d'apparition de la puberté ou pour le traitement de l'acné chez les mammifères. La demanderesse a récemment mis en évidence la modifica- tion du niveau de production des stéroides testiculaires et de la production relative de ces stéroides testiculaires entre eux, induite, chez l'homme par l'administration de D Ser (Tbu)6 des Gly10 LH RH éthylamide ainsi que la modification des niveaux de production des stéroides ovariens et de la ba- lance hormonale induite chez la femme par administration de ce même produit. L'administration par voie intranasale d'une dose unique de 500 4g de D Ser (Tbu)6 des Gly10 LH - RH éthylamide chez l'homme a provoqué une diminution de la cyclicité des stéro- ides testiculaires notamment de la testostérone et une chute des taux sériques de ces stéroides pendant les trois jours suivant l'administration du produit. On a noté notamment une diminution de 50/6 du taux de testostérone au jour 3 suivant - 3 - l'administration du produit, et un retour à la normale à par- tir du 4 ème jour suivant l'administration (données détail- lées fournies plus loin dans la partie clinique). L'effet désensibilisateur de ce type de produit pourrait- etre secondaire à la libération de LH endogène. Il est aussi possible que les peptides agissent directement au niveau tes- ticulaire. Sans vouloir-s'engager dans une discussion concernant le mécanisme d'action des produits de formule (1), dans l'appli- cation de l'invention, la demanderesse croit que les effets que l'on peut obtenir dans le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie de la prostate, par exemple, sont liés à la modification du niveau de production des stéroides testicu- laires, et du rapport des taux de ces stéroides entre eux. D'une manière plus précise, on pense que la voie de bi-osynthèse et de dégradation des androgènes testiculaires est modifiée par administration de produits de formule (I). Bien entendu, d'autres phénomènes peuvent intervenir dans ce pro- cessus complexe, et l'application de l'invention n'est pas liée à cette interprétation actuelle, de la demanderesse. La présente invention a donc pour objet une application telle que décrite ci-dessus, caractérisée en ce que l'on administre une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie bénigne de la prostate, pour le traitement ou la prévention de la puberté précoce, l'induction d'un retard d'apparition de pube!té, ou pour le traitement de l'acné chez les mammi- fères mâles. L'invention a plus spécialement pour objet une applica- tion ainsi définie, caractérisée en ce que l'on administre une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le trai- tement de l'adénocarcinome ou de l'hypertrophie bénigne de la prostate chez les mammifères mâles, qui sont des affections androgéno-dépenrantes. Jusqu'à présent on a tenté de diminuer l'action androgé- nique de la testostérone chez les patients atteints de cancer de la prostate, par administration: - d'antiandrogènes - d'oestrogènes - de progestatifs - 4 - l - 5 - Le traitement classique du cancer de la prostate consiste à administrer des oestrogènes qui bloquent la libération de LH. Mais l'organisme s'adapte au traitement par un phénomène d'échappement. Pour maintenir l'effet du traitement, il faut alors augmenter les doses. Or, l'administration d'oestrogènes à forte dose provoque un. risque vasculaire: thrombose ou autre complication vasculaire. Le traitement classique utili- sé jusqu'à présent n'est donc pas sans inconvénients majeurs. Une autre approche thérapeutique consiste à administrer des antiandrogènes. Dans un premier temps, les antiandrogènes bloquent les récepteurs stéroidiens androgènes, et diminuent l'androgéno-dépendance de l'affection. Mais il se produit une compétition de ces antiandrogènes avec la testostérone au niveau hypophysaire qui induit une levée de l'inhibition produite par la testostérone sur la libération de LH et de FSH. Par voie de conséquence, on provoque une élévation de LH et de FSH et donc de testostérone. Les antiandrogènes adminis- trés ne suffisent plus alors à bloquer les récepteurs andro- gènes périphériques. On aboutit alors, par l'augmentation progressive de la production de la testostérone, à une neutralisation de l'effet initial recherché des antiandrogènes. Le traitement du cancer de la prostate par administration d'antiandrogènes n'est donc pas suffisant. On peut également tenter de maîtriser les taux de tes- tostérone par administration de progestatifs qui bloquent également la libération de LH. Mais ces produits sont assez peu actifs chez l'homme. Les progestatifs provoquent cet effet principalement par leur composante androgène, ce qui limite encore l'intérêt de leur utilisation. Devant la faillite des traitements hormonaux connus, l'on recourt à la chimio-thérapie classique du cancer (antimnfto- tiques par exemple), la radiothérapie ou la castration. Il était donc utile de rechercher une hormonothérapie efficace et en particulier d'éliminer au maximum la sécrétion d'androgènes (par un autre moyen que la castration). Il est particulièrement intéressant d'utiliser un produit de formule (I), dans l'application de l'invention, en associ- ation avec un antiandrogène, stéroidien ou non stéroidien, et -6- cette utilisation entre dans le cadre de l'invention. L'invention a ainsi pour objet l'application de l'inven- tion, caractérisée en ce que le produit de formule (I) est administré en association avec un antiandrogène, et notamment avec le 5,5-diméthyl-3-/4-nitro-3-(trifluorométhyl) phényl/- 2,4-imidazolidinedione ou bien avec le 2-méthyl N-/4-nitro-3- (trifluorométhyl) phényl/ propanamide. Ces deux derniers produits peuvent être administrés chez l'homme à une dose allant par exemple de 10 mg à 1 g par jour lopar voie orale ou injectable en association avec le produit de formule (I). La présente invention a notamment pour objet l'applica- tion définie ci-dessus, caractérisée en ce-que l'on adminis- tre une quantité efficace de peptide de formule (I) dans le traitement ou la prévention de la puberté précoce ou l'in- duction d'un retard de puberté chez les mammifères males, ainsi que l'application décrite cidessus, caractérisée en ce que l'on administre une quantité efficace de peptide de for- mule (I) dans le traitement de l'acné chez les mammifères mAles. L'invention a en particulier pour objet les applications qui viennent d'être ainsi définies, caractérisée en ce que le produit de formule (I) est administré en association avec un a-ntiandrogène. Cet androgène peut être stéroidien ou non. Ce peut être un des composés mentionnés plus haut. La présente invention a également pour objet l'applica- tion définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on adminis- tre une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de l'endométriose de la dysmenorhée, de l'hirsu- tisme, pour le traitement ou la prévention de la puberté pré- coce ou l'induction d'un retard d'apparition de la puberté et au traitement de l'acné chez les mammifères femelles. L'application de l'invention peut donc également être utilisée dans le traitement de l'endométriose, de la dys- menorhée, affections dans lesquelles est impliquée une al- tération de la balance hormonale oestrogènes/progestérone, dans le traitement de l'hirsutisme, affection liée à une hypersécrétion d'androgènes, et le traitement ou la préven- tion de la puberté précoce ou l'induction d'un retard d'appa- rition de la puberté chez les mammifères femelles. La présente demande a ainsi pour objet une application telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on ad- ministre une quantité efficace d'un produit de formule (1) dans laquelle: Z = NH - C2H5 Y = Leu X = D Trp. D Leu, D Ala, D Ser (Tbu), D Tyr, D Lys, Ala et notamment une application, caractérisée en ce que l'on ad- ministre une quantité efficace de D Ser (Tbu>)6 - des Gly 10 LH - RH éthylamide. L'invention a également pour objet une application, carac- térisée en ce que l'on administre le D Ser (Tbu)6 des Gly10 LH - RH éthylamide pour le traitement des tumeurs mammaires hormono-dépendantes chez les mammifères femelles. Selon l'invention les produits de formule (I) peuvent être administrés de préférence par voie parentérale, intrana- sale, ou orale. La dose de produit administré, qui varie notamment selon le produit administré, et la voie d'administration, va de pré- férence de 10 à 100.000 4g par jour chez l'homme et chez la femme. Chez l'animal on administre des doses pondérales corres- pondantes. L'efficacité des produits de formule (I) ci-dessus, dans l'application de l'invention, est proportionnelle à l'activité de libération de gonadotrophines de ces composés. Lorsqu'on administre le produit par voie intranasale, on estime qu'il convient d'administrer une dose de 10 à 20 fois supérieure à la dose qui serait administrée par voie paren- térale. L'invention a notamment pour objet l'une quelconque des applications définies ci-dessus dans laquelle le produit de formule (I) est administré par voie parentérale à une dose quotidienne allant de 100 à 10.000 gg ou dans laquelle le pro- duit de formule (I) est administré par voie intranasale à une dose quotidienne allant de 100 à 100.000 pg, chez l'homme et chez la femme. Le produit de formule (I) peut être administré quotidien- nement et l'invention a ainsi pour objet l'une quelconque des - 7 - - 8 applications ci-dessus dans lesquelles le produit de formule (I) est administré une ou deux fois par jour chaque jour. Le produit de formule (I) peut être administré à des doses séquentelles, espacées et l'invention a également pour objet l'une quelconque des applications ci-dessus dans laquel- le le produit de formule (I) est administré une à deux fois par jour à plusieurs jours d'intervalle. Le produit de formule (I) peut être administré par exem- ple par prises espacées de quelques heures, de 2, 4, 8 ou 15 jours, ou d'un mois. On peut administrer le produit de formule (I) par exemple à des doses bijournalières (par exemple aux deux principaux repas), journalières, bi-hebdomadaires, hebdomadaires, bi- mensuelles, mensuelles. Mise en évidence de l'activité inhibitrice du nSer (TBU)6 des-gly10 LH-RH éthylamide sur la stéroidogénèse testiculaire chez l'homme. Six hommes en bonne santé Agés de 30 à 40 ans ont reçu 500 hg deD-Ser (TBU)6 des.gly10 LH-RH éthylamide (décrit dans la demande de brevet allemand ALS 2.438.350), par voie intranasale, dans deux gouttes d'eau distillée à 8 heures au 3ème Jour de l'expérimentation. Pendant les 2 jours précédant le traitement et les 6 jours de contrôle suivant le traitement, des échantillons de sang ont été prélevés quotidiennement à 8 heures, 15 heures et 22 heures. Au Jour de l'administration de l'agoniste de LH-RH, des échan- tillons de sang ont également été prélevés à 11 heures et 18 heures. Les concentrations sériques de LH et FSH ont été mesurées par dosages radioimmuno-logiques avec double anticorps - Les anticorps pour la mesure de la LH et de la FSH ont été fournis par le National Pituitary Agency, N.I.H, Bethesda, Maryland. Les concentrations sériques de stérodes ont été mesurées par dosages radioimmuno-logiques, (un ml de sérum est extrait par l'éthyléther et les stéroSdes sont séparés sur colonne LH-20 avant la mesure par dosages radioimmunologiques; les résultats des dosages radioimmunologiques ont été exploités selon un programme dérivé du modèle II de RODBARD et LEWALD. Second Karolinska Symposium on Research Methods in Reproductive Endocrinology E. DICZFALUSY ed. Copenhague (1970) pages 79- 103. La signification statistique a été mesurée selon le "test à multiples niveaux de DUCAN-KEPRARE(KRAMER, Biometrics 12: 307,1956). On a obtenu les résultats suivants: DIHYDROTESTOSTERONE p o o _ _ o ÀJ m O .- t, N c'' c4 o e _. C1 o fj. b.. (P. ESTRADOIO. O 0 p p ps o a 9 Z i f p. -WV S It ANIPO$Y. S -ENE -30,1'r-DIOL p r Mr w, o P."' N4 O..a Cw _."..,:' 0 1 i ' o4 _ ë-'.c: NG /ML. I m TESTOSTERONE o, Ci e "4 PMOGESTERONE p p.o. O I I j _ I S-C---- 4,l " ' m - a*. -.,,' " f' _ * t-1 PREGNENOLONE _ *v - _ N t --....... "" - r J'"_:: '.'..:- _., ::::: -o.oo..,. o I. 7-OH-PROGESTERONE p - m 7-COH-PREGNENOLONE - N ci à. 4x 0% 0% À B - 'B ' :) o il L'administration intranasale de 500 Pg de /D-Ser (TBU)6 - des gly10 LH-RH éthylamide a provoqué une élévation des taux plasmatiques de LH et de FSH, avec un retour aux valeurs normales 8 à 12 heures après l'administration du peptide. Les taux de tous les stéro5des mesurés ont été à leurs niveaux les plus élevés à 8 heures et à leurs niveaux les plus bas à 22 heures pendant les deux jours témoins précédant le traitement. L'administration intranasale de 500kg de /D-Ser (TBU)6/ LH-RH-EA a conduit à une modification de la cyclicité diurne des taux de stéro5des: au jour du traitement, la concentration sérique en pregnenolone, 17-OH pregnenolone, progestérone, 17-OH progestérone, androst-5-ène 3AV17/-diol et testostérone a été augmentée puis cette élévation a été suivie d'une dimi- nution de la cyclicité et d'une chute des taux sériques de ces stéro!des pendant les trois jours suivants. Les concentrations en 17-OH progestérone et testostérone sont tombées respective- ment à 40 et 50 % des valeurs initiales témoins au jour 3 suivant l'administration du peptide. On a observé un retour à la normale au 4ème jour et jusqu'au 6ème jour suivant le trai- tement, on a observé un profil très différent pour la courbe de la concentration sérique de 174-estradiol: une augmentation progressive débutant au cours de l'après-midi de ltadministra- tion du peptide, puis une élévation différée (allant de 20-35 à 100-250, g/ml chez différents sujets) au Jour suivant le traitement tandis que le retour à la normale est intervenu plus tardivement. Ainsi, l'administration d'un puissant agoniste de LH-RH chez l'homme conduit à une inhibition de la stéroldogénèse testicu- laire. La diminution de la périodicité et la chute des taux sériques de testostérone et de ses précurseurs ont en fait duré pendant 3 jours suivant une administration intranasale unique de D-Ser (TBU)6 des gly10 LH-RH éthylamide. On connait bien le phénomène de la variation diurne de la testostérone sérique chez l'homme (DRAY et al: Rythme biologique de la testostérone libre du plasma chez l'homme adulte sain: existence d'une variation circadienne 0-R Acad.Sci. Paris 261 - 573 (1965). On voit de plus d'après les résultats ci-dessus que cette 4o rythmicité peut être étendue à la pregnenolone, la progestérone, 12 2465486 le 17-OH progestérone et l'androst-5-ène 3A,17W-diol. Les résultats obtenus indiquent également la nécessité de prélever des échantillons sanguins plusieurs fois par jour pour une estimation fondée de la secrétion de ces stéro!des, ce qui a été le cas dans tl'étude réalisée. Mise en évidence-de l'activité inhibitrice du D-Ser (TBu)6 des ly10 LH-RH éthvlamide sur la stéroldogénèse ovarienne chez la femme. Six femmes âgées de 26 à 35 ans, ayant des cycles mens- truels normaux et réguliers et sans antécédents endocriniens ou gynécologiques particuliers, ont accepté de participer à cette expérimentation. L'étude a été conduite durant 6 cycles consécutifs corres- pondant à 2 cycles de pré-traitement, 2 cycles de traitement et 2 cycles de post-traitement. Deux gouttes d'une solution conte- nant 500g de D-Ser (TBu)6 des gly10 LH-RH éthylamide ont été déposées dans chaque narine à-8 heures et 17 heures à un jour situé entre les jours 4 et 9 après-le pic de LH jour 0). Des échantillons sanguins ont été prélevés quotidiennement entre 16 et 18 heures pour la mesure des taux sériques de LH FSH, progestérone et estradiol qui ont été déterminés par essais radioimmunologiques à double anticorps. Les anticorps pour la mesure de LH et de FSH ont été fournis par le National Pituitary Agency, N.I.H., Bethesda, Maryland. Lfestradiol et la progestérone ont été mesurés par anti- corps hautement spécifiques développés contre estradiol 7- (O-carboxyméthyl)oxime et progestérone-12 (O-carboxyméthyl) oxime, respectivement /3H/ 17A-estradiol et 125I-progesté- rone-12 /(0-carboxyméthyl)oxime/ ont été utilisés comme traceurs. Le sérum a été extrait par le benzène et les stérordes * ont été séparés sur colonne LH-20 avant dosage. Les résultats des dosages radioimmunologiques ont été exploités selon un programme dérivé du modèle II de RODBARD et LEWALD (1970) précité. La signification statistique a été mesurée selon le "test à multiples niveaux" de DUCAN-KRA-MR (ERAMIR, Biometrics 12: 307, (1956). On a obtenu les résultats suivants: Z465486 Fig =e 1 -12.8-4 0 4 8 12-8-4 0.1 8 12-8$-4 0 4 8 12-.-4 0 4 8 -U-, 0 4 12 -8 -4 0 4 8!2 ' JOUR DU CYCLE Pd a wI H =_ = -C --I E Ce 1-f Ap g C. p.' im o o, 9L %' zi ot 9 9 V, L i t. - B QtS t 4 1 : oS \ t 1 i As 1.9.' t V t 1.- V -. 4 H 1 o.. Q \ Q p4..DTD: o 1.. ,.- 's 'O' >ID xa Imor 0 9L tl Lt 01 9 9 t z O t'1 f IN \, /,i: 'p :.., o o -o, t 99S9tZ OL O'. oe oV oe m m DgZ Ft Cs z 3_ os DL oz ov Oz oi? 0! z exns,;S 174.estradiol et progestérone pendant les 6 cycles consécutifs. Au cours des deux mêmes cycles de traitement, les taux sériques de progestérone ont été réduits de 13.et 34 % par rapport aux témoins, respectivement. Des changements typiques des taux de progestérone sériques apparaissent plus facilement à la figure 2. Une diminution accélérée des niveaux de progestérone sériques est observée durant les 2 cycles de traitement avec un retour à la normale pendant les 2 cycles de post- traitement. Quoiqu'il y ait eu, chez quelques femmes (figure 1), une diminu- tion des taux de progestérone sériques dans un des deux cycles de posttraitement, les niveaux de progestérone ont été normaux, si lion compare les 12 cycles post-traitement aux 12 cycles pré- traitement. En fait quand les cycles de contrôle pré-traitement sont pris comme base 100 %, les cycles de traitement et de post- traitement sont à 46 et 99 % des valeurs de contr8le respectivement. Un résumé de toutes les données se trouve dans la figure 3 qui montre le profil hormonal de 12 cycles de pré-traitement, traitement et post-traitement. Les niveaux de progestérone après administration de D-Ser (TBu)6 des glyI0" LH-RH éthylamide ont été réduits à 46 % des valeurs de contrôle (échelle: 13 à 127 $). Effet de l'administration de D-Ser (TBu)6 des glyl LH-RH éthylamide en association avec un antiandrogène chez le rat. Des groupes de 9 rats normaux Sprague-Dawley pesant 250 g reçoivent pendant 14 jours par voie sous-cutanée à 9 heures le D-Ser (TBu)6- des gly10 LH-RH éthylamide en solu- tion dans du sérum physiologique, aux doses de 20, 100 ou 500 ng et à 9 heures et 16 heures, le (595-diméthyl-3-/4-nitro-3- (trifluorométhyl)phényl/2,4-imidazolidine dione) (produit A), en solution dans de lthuile de sésame contenant 5 % d'alcool benzylique aux doses de 1 ou 5 mg. Des animaux reçoivent uniquement du sérum physiologique, et d'autres reçoivent uniquement le produit A ci-dessus. Les animaux sont sacrifiés 24 heures après'la dernière injection et on détermine le poids de la prostate et des vésicules séminales de ces animaux. Les résultats obtenus sont illustrés dans les tableaux ci-après. -(>000000 l (000( 0000 0000 00000 10006;/ I I,. sgmIVl"ilS zl(oli v) V inaou'i B J,NV(INSolt ILv21 qI)C:ru1 L15E oCo t0 J, -, T _ aNvfm[ a v. (OH,) v Jxnaoua [] ztl mn:,:.ao'iol:sxia:,,f,s [ z pu) va-lm lri /o1[m Xl'a 8013 & g(atii.) Jes-a/ %0 00 0 o ( -4- "t un 2- O o r4- 09 0 e" n o ta v- S10 w k [J sn-Ruki PInYSIoLooGIQUE PRODUIT A (1 trK) ' RAT PENDANT Fil6 PIIOMIIT A (5 IO) [2 SEMAINES CAS.TD -ri H 6 O 10 /DrSer (TJIU), dés 1liY-NIl2 / 1,11 R11 - EA (ng) On voit par exemple que le poids des vésicules séminales d'animaux traités par 100 ou 500 ng du peptide et 5 mg du produit A se rapproche du poids des vésicules séminales d'animaux castrés. Il en est de même, mais de façon un peu moins marquée pour le poids de la prostate. - 20 - REVENDICATIONS 1) - Compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'adénocarcinome de la prostate, de l'hypertrophie bénigne de la prostate, au traitement de l'endométriose, de la dysmenorhée, de l'hirsutisme, des tumeurs mammaires hormono- dépendantes, au traitement et à la prévention de la puberté précoce, à l'induction d'un retard d'apparition de la puberté, au traitement de l'acné, chez les mammifères, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I): p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-X-YArg-Pro-Z (I) a) Z = Gly -NH Y = Leu X = Gly ou bien b) Z = Gly - NE2 Y Leu X = D N Leu, D N Val, D Abu, (acide a-amino butyrique), D Phe, D Ser, D Thr, D Met, D Pgl, D Lys, Leu, Ile, Nle, Val, N Val, Net, Phe, D Leu, D Arg, D Ser (tbu), D Thr (tbu) D Cys (tbu), D 'Asp (Otbu) D Glu (Otbu) D Orn (boc), D Lys (boc), D Trp, Trp, 2-méthyl Ala, D Tyr, D NMet, ú-laurylD Ly% e-dextran - D Lys ou bien c) Z = NH alcoyle dans lequel le radical alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ou Z = NH cyclopropyle, Y = Leu, X = D Ser (tbu), D Thr (tbu), D Asp (Otbu) D Glu (Otbu) D Orn (boc), D Lys (boc), ou bien d) Z =-NH-CH; --CH-CH 3 -CH-C2C3 -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-OH _-c ou -N Y = Leu X = Gly ou bien e) Z =-NH-C211H5 Y = Leu X = D Trp, D Leu, D Ala, D Ser (tbu), D Tyr, D Lys, Ala, ou bien f) Z = Gly-NH2 ou NHC2H5 Y = NaÂle Leu X = Gly ou bien g) Z = NH-cyclopropyle Y = Leu X = D Leu ou bien h) Z = Gly-NH2 ou Z = NH-alcoyle dans lequel le radical alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ou Z = Nl- cyclopropyle. Y = Ser (but), Cys (but) Asp (Obut), Glu (Obut) Orn (boc) Lys (boc), X = Gly. 2)-Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hy- pertrophie bénigne de la prostate, l'endométriose, de la dys- menorhée l'hirsutisme, pour le traitement ou la prévention de puberté précoce, l'induction d'un retard d'apparition de puberté ou pour le traitement de l'acné, chez les mammifères. 3)-Compositions selon la revendication I ou 2, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de formule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome, de l'hypertrophie bénigne de la prostate pour le traitement ou la prévention de la puberté précoce, l'induction d'un retard d'apparition de puberté, ou pour le traitement de l'acné chez les mammifères mâles. 4)-Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de for- mule (I) pour le traitement de l'adénocarcinome ou de l'hyper- trophie bénigne de la prostate chez les mammifères màles. )-Compositions selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisées en ce que le produit de formule (I) est associé à un antiandrogène. 6) - Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le produit de formule (I) est associé à la 5,5- diméthyl-3-/4-nitro-4-(trifluorométhyl) phényl/-2,4-imidazo- lidinedione. 7) - Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le produit de formule (I) est associé au 2-méthyl N-/4-nitro-3-(trifluorométhyl) phényl/propanamide. 8) - Compositions selon la revendication 3,caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de formule (I) dans le traitement ou la prévention de la puberté précoce, ou l'induction d'un retard de puberté, chez les mammifères males. 9) - Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de peptide de formule (I) dans le traitement de l'acné chez les mammifères mâles. ) - Compositions selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisées en ce que le produit de formule (I) est associé à un antiandrogène. 11) - Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de l'endométriose, de la dysmenorhée, de l'hirsutisme, pour le traitement ou la prévention de la puberté précoce ou l'induction d'un retard d'apparition de la puberté et au traitement de l'acné chez les mammifères femelles. 12) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de l'endométriose chez les mammifères femelles. 13) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de la dysmenorhée, chez les mammifères femelles. 14) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide de formule (I) pour le traitement de l'hirsutisme chez les mammifères femelles. ) - Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un peptide - 22 - - 23 - de formule (I) pour le traitement ou la prévention de la pu- berté précoce ou l'induction d'un retard d'apparition de la puberté chez les mammifères femelles. 16) - Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un produit de formule (I) dans laquelle: Z =-NH - C2H5 Y = Leu X = D Trp, D Leu, D Ala, D Ser (TBu), D Tyr, D Lys, Ala. 17) - Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace de D Ser (TBu)6_ des Gly10 LH-RH éthylamide. 18) - Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent le D Ser (Tbu)6 - des Gly10 LH-RH éthylamide pour le traitement des tumeurs mammaires hormono- dépendantes chez les mammifères femelles. 19) - Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité de produit de formule (I) allant de 10 à 100 OOg. 2020) - Compositions selon la revendication 19, destinées à la voie parentérale, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité de produit de formule I,allant de 100 à 100000 gg. 21) - Compositions selon la revendication 19, destinées à la voie intranasale, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité de produit de formule I, allant de 100 à 100000 gg. 22) - Compositions selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisées en ce qu'elles sont administrées une ou deux fois par jour, chaque jour. 23) - Compositions selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisées en ce qu'elles sont administrées une ou deux fois par jour, à plusieurs jours d'intervalle.