FR 2467209 A1 19810417 FR 8020951 A 19800930 La présente invention est relative à des ano- mères de certains nouveaux analogues de la spectinomy- cine, y compris leurs mélanges astériques. La présente invention est également relative à de nouveaux intermé- diaires pour la fabrication d'analogues de la spectino- mycine. Les procédés de fabrication des analogues de la spectinomycine entrent également dans le cadre de la présente invention. La spectinomycine est un antibiotique connu répondant à la formule: OH H CH3 HO0 OH N\ O H CH3 Jusqu'à présent, la spectinomycine a été pré- parée par un procédé microbiologique. Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.234.092 de Bergy et col- laborateurs. Une synthèse chimique complète a été dé- crite dans la demande de brevet aux Etats-Unis d'Améri- que n 20.172 de la demanderesse. Certains analogues de la spectinomycine sont décrits par Rosenbrook, Jr et coll., dans J. Antibio- tics, 28, pages 953 et 960 (1975) et J. Antibiotics, 31, page 451 (1978). De plus, Carney et coll. décrivent des dérivês chlorodésoxy de la spectinomycine dans J. Antibiotics, 30, 960 (1977). De plus, la 9-épi-4(R)- dihydrospectinomycine a été rapportée par Foley et coll., dans J. Org. Chem., 43, 22, pages 4355-4359 (1978). Toutefois, contrairement à la présente inven- tion, l'activité biologique n'est pas rapportée pour l'un quelconque des analogues et dérivés de la specti- nomycine, décrits dans les références citées ci-dessus. La technique antérieure se rapportant aux procédés chimiques les plus proches du procédé de la présente invention, se rapporte à une réaction préfé- rentielle à l'emplacement du groupe 5-hydroxyle de la N,N'dicarbobenzyloxy-2-désoxystreptamine (1) avec du chlorure de tri-O-acétyl-2-désoxy-2-nitroso-a-D-glyco- pyrannosyle (2) pour donner de l'a-pseudodisaccharide (3) de la manière suivante (voir Lemieux, Can. J. Chem. 51, p. 53 (1973): OH /CBz H 165 +'--OA 0 Ac 2> ON Y Ac OH OAc CBz (1)(2) OH H CBz NA 0 H OAc 2 HON 'OAc OH H -N OAc CBz (3) o CBz est du carbobenzyloxy. Mallams et coll., J. Chem. Soc. Perkin I, p. 1118 (1976), étendent la réaction de Lemieux pour syn- thétiser des di- et tri-saccharides. La séparation des oximes est décrite par Le- mieux et coll., Can. J. Chem., 51, p. 19 (1973) et par Mallams et coll., J. Chem. Soc. Perkin I, p. 1097 (1976). Les composés de la présente invention sont des anomères et des mélanges astériques des composés répondant à la formule: R7 Re/N R5 Ri R9 -R ú4 R3 B1 9 A R 3R4 R10 \ OH -R,Ns R53OR15 R "l13 R11 R1,2 dans laquelle R1 à R4 peuvent être identiques ou diffé- rents, et représentent de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkényle inférieur, un alkynyle inférieur, un haloal- kyle inférieur, un aminoalkyle inférieur, -OX ou -(CH2)n-OX, à la condition que R et R2 ne représentent 2 n R1 2 pas -OH, et que lorsque l'un des R3 et R4 représente -OH, l'autre ne puisse pas représenter -OX, o X représente de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkényle inférieur ou un alkynyle inférieur, n est un nombre entier de 1 à 4, R5 à R15 représentent de l'hydrogène, un alkyle in- férieur, un alkényle inférieur ou un alkynyle inférieur, à la condition que l'un des R7 et R8 représente toujours de l'hydrogène et que l'un des Rll et R12 représente toujours de l'hydrogène, A représente de l'oxygène ou du soufre, B et B1 sont choisis dans le groupe formé par l'hy- drogène et les radicaux hydroxy, alcoxy inférieur, -O- alkényle inférieur, thiol, thioalkyle inférieur et thio- alkényle inférieur, à la condition que lorsque le com- posé est choisi dans le groupe formé par les composés suivants: CH3 OH HN X H/ \ CH3 et 1-CH3,B H H -, CH3 HO O y al OH It N XOH N% H CH3 B et B1 ne puissent pas être choisis dans le groupe formé par l'hydrogène et l'hydroxy, et que lorsque le composé est le suivant: B CH3 N OH H CH3 B et B1 ne puissent pas représenter un radical hydroxy. La numérotation des carbones représentés dans 2467209 - le composé I, sera utilisée dans toute la description qui suit. En ce qui concerne la signification des dif- férents groupements, le groupe "-(CH2)n" englobe les groupes alkyle à chalne droite et leurs isomères. L'expression "alkyle inférieur" englobe le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle et leurs formes isomères. L'expression "alkényle inférieur" englobe l'éthylidène, le propylidène, le butylidène, le penty- lidène, l'hexylidène, l'heptylidène, l'octylidène et leurs formes isomères. L'expression "alkynyle inférieur" englobe l'éthynyle, le propynyle, le butynyle, le pentynyle, l'hexynyle, l'heptynyle, l'octynyle et leurs formes isomères. L'expression "alcoxy inférieur" englobe le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le butoxy, le pentoxy, l'hexoxy, l'heptoxy, l'octoxy et leurs formes isomères. Le terme "acyle" englobe le formyle, l'acé- tyle, le propionyle, le butyryle, le pentionyle et leurs formes isomères. Le terme "aralkyle" englobe le benzyle, le phenéthyle, le phenpropyle le phenbutyle, le phenpen- tyle, le diphénylméthyle, le diphényloctyle et leurs formes isomères, ainsi que le fluorénylméthyle. L'expression "alcoxycarbonyle halogéné" englo- be les mono-, di- et tri-halométhoxycarbonyles, les mo- no-, di- et tri-haloéthoxycarbonyles, les mono-, di- et tri-halopropoxycarbonyles, les mono-, di- et tri-halo- butoxycarbonyles, les mono-, di- et tri-halopentoxycar- bonyles, ainsi que leurs formes isomères. Le terme "halo" englobe les radicaux fluoro, chloro, bromo et iodo. 2467209, Le terme "aralcoxycarbonyle" englobe les ra- dicaux benzyloxycarbonyle, phenéthoxycarbonyle, phen- propoxycarbonyle, phenbutoxycarbonyle, phenpentoxycar- bonyle, diphénylméthoxycarbonyle et diphényloctoxycar- bonyle, ainsi que leurs formes isomères, et le fluorényl- méthoxy carbonyle. L'expression "alkyloxy carbonyle" englobe les radicaux méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopro- pyloxy carbonyle, tertio-butyloxy carbonyle et tertio- pentyloxy carbonyle. L'actinamine ou les dérivés d'actinamine en- globent les aminocyclitols représentés par la formule III ci-après. L'expression "haloalkyle inférieur" englobe les groupes -(CH2)n-halo ainsi que leurs formes isomè- 2 n res. Chaque groupe contient un à trois substituants halo. L'expression "aminoalkyle inférieur" englobe les groupes suivants: alkyle inférieur (ou H) (CH2) n-N (alkyle inférieur (ou H) ainsi que leurs formes isomères. Suivant la présente invention, les matières de départ constituées par des sucres activés, telles que représentées par la formule II ci-après, provien- nent de pyrannes substitués ainsi que de sucres naturels et synthétiques, possédant ou non un pouvoir rotatoire. De plus, tels qu'utilisés dans le cadre de la présente invention, cela signifie que lorsqu'il y a plus d'un groupe hydroxy ou alcoxy présent sur le fragment de sucre, ils peuvent être identiques ou différents. La présente invention se rapporte également à un procédé chimique pour la préparation de composés 2467209- du type spectinomycine. C'est ainsi que le procédé de la présente in- vention met en évidence l'importance de la stéréochi- mie à la liaison glycosidique, c'est-à-dire la position 1' des composés de la formule I. On entend par le terme "î-anomère" un substi- tuant 1' en dessous du plan du système cyclique et on entend par le terme "P-anomère" un substituant 1' au- dessus du plan du système cyclique. D'une manière spé- cifique, le terme "p-anomère" signifie avoir le pouvoir rotatoire de la spectinomycine à remplacement du car- bone C-1'. Les composés de la présente invention qui pré- sentent une activité biologique intéressante sont les P-anomères des composés de l'invention. On a constaté cette configuration glycosidique chez la spectinomycine dont la formule a été représentée précédemment. Par conséquent, une sélectivité appropriée en la position 1' est souhaitable pour obtenir des analogues de spectino- mycine actifs du point de vue biologique. Le procédé de la présente invention est avan- tageux en ce qu'il procure une synthèse chimique pour des composés antibactériens qui sont des analogues de la spectinomycine. Par conséquent, la technique anté- rieure n'a pas fait cas de la possibilité d'obtenir une grande gamme d'analogues de spectinomycine dans un pro- cédé qui permet d'obtenir un hémicétal hexagonal d'une structure analogue à la spectinomycine, présentant une activité biologique, en convertissant des delta hydroxy oximes en delta hydroxy cétones. Un autre avantage du procédé de la présente invention réside dans le fait qu'on a constaté qu'un réactif initial formé d'actinamine ou d'aminocyclitol ayant des groupes d'amine protégés, réagissait préfé- rentiellement à l'emplacement du groupe hydroxyle en C-5, sans une protection supplémentaire pour d'autres groupes y ou c-hydroxyle aux positions C-2, C-4 ou C-6, pour obtenir une configuration analogue à la spectino- mycine. La numérotation des carbones dont il est ques- tion ici, est basée sur celle représentée dans le sché- ma de traitement donné au paragraphe suivant. C'est ainsi que, d'une façon surprenante, une protection dif- ficile et incommode des hydroxyles qui ne sont pas en position C-5 sur le réactif d'actinamine, n'est pas né- céssaire dans le procédé de la présente invention. Le nouveau procédé de la présente invention peut être représenté d'une façon schématique de la fa- çon suivante: 1,5 R5, X': R6 OH t 3 +t 1 B R. R'6 o R^.A II III Dérivé de "sucre" Dérivé d' actinamine R6 B R! t R',',R R0 6 OOH, B2 R3i R1. iR1 /,N\,R13 Ri, R12 V Etape de désoximation 2 séparation des / substituants de protection sur le /fraament de sucre (si nécessaire) Etape 3a R6 1' - ou un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, al- kynyle inférieur, haloalkyle inférieur, aminoalkyle in- t férieur, -OX" ou -(CH2)n-OX", o C' représente un grou- pe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle infé- rieur, acyle ou aralkyle, R, R', R' et R'12 représentent un groupe alkyle in- 8 il l 12 férieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, ou bien un groupe de blocage choisi parmi les groupes carboben- zyloxy, acyle, haloacyle, aralcoxycarbonyle, aryloxycar- bonyle, alcoxycarbonyle halogéné et alkyloxy carbonyle, à la condition que l'un des R. et R' et l'un des Ril et R12 représentent toujours un groupe de blocage, R15 représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, acyle ou aralkyle, B' et B' représentent de l'hydrogène ou bien un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, -0-alkényle inférieur, thiol, thioalkyle inférieur ou thioalkényle inférieur, et n, R5 à R15 et R1 à R4 sont tels que définis pour le composé I précédent. Bieni que les c- et 3-anomères soient ordinai- rement formés dans l'étape 1, c'est-à-dire lors de la réaction de couplage du procédé ci-dessus, les P-anomè- res peuvent être préférentiellement obtenus par la sépa- ration de ceux-ci à partir des a-anomères après n'impor- te quelle phase dans le procédé. De même, l'utilisation d'un sucre énantiomère approprié dans la réaction de couplage initiale de manière à obtenir une proportion élevée du P-anomère, ou l'épimérisation d'un produit intermédiaire quelconque ou du produit final peut ac- croitre la quantité de P-anomère obtenue. De plus, les mélanges astériques peuvent eux-mCmes être utilisés com- me substances antibactériennes pour autant qu'il y ait une activité biologique à la suite d'un anomère actif. Par conséquent, dans le cadre de la présente invention, "les anomères et les mélanges astériques a'un composé" englobent les analogues de la spectinomycine il ayant une activité antibactérienne.-Bien que la configu- ration 3 soit l'anomère actif de l'invention, l'expres- sion "anomères et mélanges astériques" n'est pas limita- tive puisque de nouveaux x-anomères peuvent également être présents sans diminuer d'activité dans un mélange astérique. De plus, les -anomères de l'analogue de spectinomycine peuvent dans certains cas être avanta- geusement anomérisés en la forme active de l'analogue. Par conséquent, la configuration a n'est pas exclue à n'importe quel stade dans le procédé de la présente in- vention. D'un autre côté, les composés utilisés dans le cadre de la présente invention sont des composés qui pré- sentent la configuration P parce que ces anomères ont des propriétés antibactériennes. La séparation de ces anomères peut être réalisée après n'importe quelle éta- pe dans le procédé. Les P-anomères préférés du procédé de la présente invention sont les composés comprenant des groupes hydroxyle en C-2 et C-6, répondant à la for- mule suivante: R9 2HO " R3 R10 R14 R4 N R3 OR15 R11 R,2 dans laquelle tous les substituants sont tels que défi- nis précédemment. Un autre aspect de la présente invention rési- de dans les nouveaux produits intermédiaires du procédé. Ces intermédiaires comprennent: (i) les anomères et les mélanges astériques des composés répondant à la formule: R6 B R ô/\, /R?5 x, Rs R RO ó -R1.2 R, V ou Va R3 Bi A t R0 R14 H4 13 OR15 N\ Ri, R12 dans laquelle n, R5-R6, R9-Ro10, R13-R14,, Rà, Ri,. Ri2, A, B et B1 sont tels que définis précédemment, R'1 à R4 sont identiques ou différents et repré- sentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, haloalkyle in- férieur, aminoalkyle inférieur, -OX' ou -(CH2)n-OX', la condition que Ri et R' ne représentent pas OH et que lorsque l'un des R' ou représente OH, l'autre ne puisse pas représenter -OX', R'5 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle 1i5 inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur,. acyle ou aralkyle, X' représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle in- férieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, acyle ou aralkyle; ainsi que (ii) les anomères et les mélanges astériques des composés répondant à la formule: NR R13OR5 R3 Nll R12 1 4 R1 R11 R12 o n, R5-R6 R9-Ro10, R13-R14' R7-R, R 1Rii2 15, R1 à R', A, B' et B' sont tels que définis précédemment, à la condition que lorsque le composé répond à la formule: OH H CBz B1 0 O OAc N OAc / \ Cbz H dans laquelle CBz représente du carbobenzyloxy, B1 ne puisse pas représenter de l'hydrogène. * Les nouveaux analogues de spectinomycine et les intermédiaires nécessaires à leur préparation, peu- vent être obtenus suivant le procédé décrit ci-dessus. Le procédé peut également être utilisé pour préparer une grande gamme d'analogues de la spectinomycine. La spectinomycine est un antibiotique du type aminocyclitol répondant à une structure particulière, par le fait qu'elle est constituée d'un seul composant de sucre fusionné à une actinamine à la fois par une liaison - glycosidique et une liaison hémicétal. Le procédé sui- vant l'invention pour la préparation des analogues pré- sentant cette fusion particulière est une synthèse qui couple un dérivé de sucre et une actinamine protégée. Le composé préparé par le procédé de l'invention peut comporter des modifications dans le fragment d'actinami- ne par l'utilisation d'une actinamine ou d'un aminocy- clitol modifié dans la synthèse et peut comporter des modifications dans le fragment de sucre par l'utilisa- tion d'un sucre modifié. Le procédé comprend trois étapes de base, com- me on peut le voir par le schéma réactionnel ci-dessus. L'étape 1 combine sélectivement un sucre actif II avec le 5-OH d'une actinamine III ayant des groupes d'amine bloqués. L'étape 2 est une phase de désoximation d'un produit intermédiaire IV de la phase 1, formant un hémi- cétal cyclique V, lequel composé contient également la liaison Pglycosidique analogue à la spectinomycine du couplage de l'étape 1. L'étape 3 sépare la protection de la partie sucre et de la partie actinamine, si cela s'avère néces- saire, par l'utilisation de réactifs protégés correspon- dants dans l'étape 1. D'une manière plus particulière, l'étape 1 comprend comme réactif un sucre ou un sucre modifié, activé lors de la préparation par l'addition de chloru- re de nitrosyle à une double liaison dans le sucre par des méthodes connues, de la façon suivante: R OR15 o R" - R" et R"5 sont tels que définis précédemment. droxyle libres soient sur le fragment de sucre dans les -R2 C 1" V-R2 ky L.. R3 4 lel-- l'' '---- le N R -,3 OR15 e OR,, oR"- R"et R"sont tels que définis précédemment. Il est important, s'il est désirable que des groupes hy- droxyle libres soient sur le fragment de sucre dans les substituants en positions C3'-C6' dans le composé final, que des groupes correspondants dans le réactif de sucre initial soient protégés par le remplacement de l'hydro- gène dans le groupe hydroxy par des groupes acyle ou aralkyle, tel qu'on le réalise d'une manière bien con- nue en soi dans la'technique. Le sucre est disponible dans le commerce ou est connu par des publications, par exemple par Mochalin et coll., Chem. Het. Comp. 699 (1977) (Traduction anglaise de KHIM Geterotsiklsoedin, 867 (1977)). Avant l'étape 1, les deux groupes amino du dérivé d'actinamine sont également protégés en les blo- quant chacun avec un groupe de blocage, tel qu'un grou- pe acyle, aralcoxycarbonyle, haloalkyloxycarbonyle, aralcoxycarbonyle ou alcoxycarbonyle, qui sont des grou- pes bien connus dans la pratique pour ce genre d'utilisa- tion. Par exemple, des informations de base sur la pré- paration et la séparation des dérivés carbobenzyloxy et carbo-tertbutyloxy d'aminoacides sont données par R. A. Boissonas, chapitre "Selectively Removable Amino Protec- tive Group used in the Synthesis of Peptides", dans Ad- vances in Organic Chemistry, 3, 159-190 (1963). Des in- formations sur l'utilisation du groupe t-butyloxycarbony- le pour bJlquer une amine, sont également données par Aldrich, dans Technical Information Bulletin, intitulé BOC-OH (septembre 1976). Des informations sur l'utili- sation du trichloroéthoxycarbonyle pour bloquer les amines, sont données par Windholz et coll., dans Tetra- hedron Letters, 2555 (1967). Finalement, une actinamine a également été utilisée dans l'étape I, par exemple, de l'article de Suami et coll., dans Tetrahedron Letters, p. 2655 (1968) ou dans Bull. Chem. Soc. Japan 43, 1843 (1970). La réaction de couplage de l'étape 1 se pro- duit dans une solution de N,N-diméthylformamide ou dans un solvant similaire, tel que l'éther diéthylique, le té- trahydrcfuranne ou le diméthoxyméthane, quelquefois en présence d'une base. La réaction est de préférence réalisée sous une atmosphère d'azote sous des conditions de températures et de pressions ambiantes, telles que celles décrites pour une réaction similaire par Lemieux et coll., Can. J. Chem. 51, 53 (1973). La gamme de tem- pératures de la réaction se situe généralement entre 0 C et 45 C, avec des rapports molaires du sucre activé dans le solvant de 0,01 M à 0,5 M ajoutés à l'actinami- ne en solution à une concentration de 0,01 M à 0,5 M, de sorte que dans un mélange de réaction le rapport mo- laire du sucre à l'actinamine se situe entre 1/3 et 3/1. Des conditions de réaction intéressantes sont une température de 20 C à 30 C, en utilisant du diméthyl- formamide comme solvant, avec un rapport sucre/actinami- ne de 3/2 à 2/3. La durée de la réaction peut se situer entre 4 heures et 1 semaine; mais elle est de préférence de 24 heures à 48 heures. L'oxime IV obtenu est, d'une manière générale, isolé à partir du mélange de réaction par concentration ou par concentration plus une agitation énergique avec un excès d'eau. Le solide résultant est repris dans du chloroforme et est ensuite évaporé à sec pour donner l'intermédiaire d'oxime brut. Les a- et P-anomères peu- vent ensuite être séparés sous la forme de fractions par une chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée avec du méthanol dans du chloroforme dans le rap- port de 1/99 à 2/98. Toutefois, l'utilisation de moyens de récupération ordinaires tels qu'une extraction, une cristallisation, une chromatographie et les combinaisons de ces opérations, entre dans le cadre du procédé de la présente invention. L'étape 2 implique la séparation du groupe oxime du composé IV provenant de la phase 1, de manière à former un hémicftal cyclique, à savoir le composé V ci-dessus. La réaction de l'étape 2 est réalisée par des méthodes de désoximation similaires à celles décri- tes par Lemieux et coll., dans Can. J. Chem. 51, 19 (1973) et par Mallams et coll., dans J. Chem. Soc. Per- kins I 1097 (1976). Les produits des procédés décrits dans la littérature sont des cétones, et non des hémi- cétals obtenus comme dans le cas présent. Par exemple, la réaction de désoximation est réalisée en dissolvant soit l'oxime brut soit les a- et 9-oximes séparés du composé V de l'étape 1, dans un solvant avec l'addition ultérieure d'acétaldéhyde et d'acide chlorhydrique. La concentration initiale de l'oxime dans le solvant est de 0,01 M à 1,5 M, mais elle est de préférence de 0,1 M à 0,3 M, et le rapport molai- re de l'aldéhyde à l'oxime est de 1/1 à 80/1. On ajoute de l'acide chlorhydrique lN dans un rapport de 2/3 avec l'oxime. On agite le mélange de réaction à la tempéra- ture ambiante pendant 3,75 heures à 1 jour, période au cours de laquelle on peut ajouter du bicarbonate de so- dium tout en agitant pendant une période supplémentaire de 15 minutes. Ou bien, on peut chromatographier direc- tement le concentré de sorte que le gel de silice sépare le chlorure d'hydrogène au cours de la purification. On récupère le produit intermédiaire V par des moyens conventionnels tels que décrits ci-dessus. Une récupération possible se fait par la préparation d'un filtrat que l'on évapore à sec sous vide pour ob- tenir le produit brut. On peut à nouveau fractionner le produit de façon répétée au moyen d'une chromatogra- phie sur gel de silice en utilisant un éluant formé de chloroforme et de méthanol dans un rapport d'environ 2467209. /5. Le rassemblement des fractions similaires compa- tibles avec leur analyse chromatographique sur couche mince et une évaporation ultérieure à sec sous vide, donnent les a- et f-anomères séparés d'hémicétal englo- bés par la formule générale V. On peut utiliser des bases autres que le bicar- bonate de sodium dans l'étape de désoximation 2; toute- fois, le fait de maintenir une absence de conditions hy- drolytiques est important à ce stade de manière à empg- cher toute diversion s'éloignant des produits intermé- diaires cyclisés qui sont stables et intéressants dans la fabrication d'analogues entrant dans le cadre de la présente invention. Par conséquent, les bases utili- sées doivent être celles qui n'attaquent pas les acéta- tes, c'est-à-dire que les hydroxydes ne peuvent pas etre utilisés en excès. Des exemples intéressants sont les benzoates, ou bien l'hydrogéno-phosphate dipotassi- que. Des solvants que l'on peut utiliser sont l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther et le diméthylformamide. Le solvant préféré est l'acétoni- trile. L'étape 3 permet de séparer les groupes pro- tecteurs sur le fragment de sucre et de débloquer les amines sur l'actinamine du composé V, comme indi- qué par le schéma réactionnel suivant: 2467209; R7 F Ra 8 R5 R l Ra R2 si -A R. R R12 R5 ' 8s e B Rs Etape 3a V séparation des substituants / de protection sur le fragment de sucre Etape 3b déblocage des / amines R. I o i 1 BR, R1 RR'5 -R" et R-R' sont tels Bi' 1''-4' 1"5 R PlRl5, R7R8 Rt11'12 que définis précédemment. La manière suivant laquelle on réalise la sé- paration dépend des groupes protecteurs particuliers sur le fragment de sucre, ainsi que sur le fragment d'actinamine du produit intermédiaire V. D'une manière générale, les groupes protecteurs sur le fragment de su- q 2467209i cre sont moins difficiles à séparer que ceux sur le fragment d'actinamine. Toutefois, les annotations 3a et 3b dont question ci-dessus, ne limitent en aucun cas l'ordre des processus dans l'étape 3, puisque n'importe quelle méthode permettant de séparer les groupes protec- teurs du produit intermédiaire V, entre dans le cadre du procédé envisagé ici, pour obtenir les composés de la formule I. Bien que l'on puisse utiliser n'importe quelle méthode traditionnelle, on suggère soit de dissoudre les composés V dans du chlorure d'hydrogène méthanolique et de récupérer les produits intermédiaires convertis, soit de dissoudre les composés V dans du méthanol anhydre, auquel mélange on ajoute du K2HPO4 dans un rapport molai- re de 50/1 à 1/50, et de récupérer les produits intermé- diaires convertis(Va). La récupération est réalisée par des moyens quelconques connus en pratique. Un de ces moyens consiste à concentrer le premier produit de con- version suggéré, et un autre consiste à évaporer un filtrat préparé à partir d'un mélange de réaction. (On prépare le chlorure d'hydrogène méthanolique mentionné ci-dessus par addition de chlorure d'acétyle à du mé- thanol absolu dans un rapport volumique de 1/1000 à 1/1). Après avoir laissé le mélange au repos pendant 0,5 heure à 22 heures, on le concentre. On dilue le concentré avec du chloroforme, cette opération étant suivie de l'addition d'un petit excès de triméthylamine. On concentre ensuite à nouveau la solution pour l'utili- ser tel que décrit précédemment. D'un autre côté, si les substituants du frag- ment de sucre du composé V, englobent les substituants désirés sur le produit final du procédé de l'invention, l'étape 3a n'est pas nécessaire. Puisque, dans ce cas, le produit intermédiaire Va est le même que le produit intermédiaire V, l'étape 3b s'avère appropriée pour sé- parer la protection sur les amines et les amener direc- tement sous la forme d'un produit final I. Les conditions particulières du déblocage de l'étape 3b dépendent des groupes oxy particuliers, c'està-dire des groupes R. ou R et Ri, ou RL2. qui bloquent l'amine sur le cycle d'actinamine. Lorsque ce groupe est du benzyloxy ou de l'aralcoxycarbonyle, la séparation de la protection peut être réalisée sous une pression d'hydrogène de -0,7 à +14 kg/cm sur un catalyseur ordinaire, tel que du noir de palladium, du palladium sur carbone, du palladium sur sulfate de ba- ryum ou du palladium sur du carbonate de baryum, en suspension, et dans un solvant, par exemple l'éthanol absolu, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle, le toluène ou le tétrahydrofuranne. Ou bien, le déblocage des composés dans les- quels R 8 ou R et Ri, ou R représentent un groupe alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, peut être réalisé en présence d'un acide dans des solvants tels que le nitrométhane et le chlorure de méthylène. Lorsque R ou R et Ril ou R'2 représentent un groupe haloalcoxycarbonyle, le déblocage est de pré- férence réalisé en présence de zinc. N'importe quelle autre méthode bien connue en pratique peut être utilisée pour l'isolement d'un analo- gue ou d'un mélange astérique d'un composé répondant à la formule I, et les méthodes proposées données ci- après ne constituent en aucun cas une limitation à l'invention. Une des méthodes que l'on propose consis- te à évaporer l'excès de solvant et à former un sel cristallin du composé. Ces sels peuvent être formés en utilisant une solution d'un acide, tel que l'acide toluè- nesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri- que, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'aci- de méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'aci- de hélianthique, l'acide deReinecke, l'acide azobenzène- sulfonique et l'acide picrique, ainsi que d'autres aci- des, dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'étha- nol, l'isopropanol, l'éther, le 1,2-diméthoxyéthane ou le p-dioxane. Le sel est isolé par filtration et par une cristallisation directe ou par évaporation du sol- vant, suivie d'une recristallisation ultérieure dans un solvant approprié. Ou bien, les analogues bruts peuvent être pu- rifiés par adsorption sur une colonne d'une résine échangeuse d'ions faiblement acide, comme de l'Amberli- te IRC-50 ou CB-50, cette opération étant suivie d'une élution avec un solvant, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofuranne, le 1,2-dimé- thoxyéthane ou le p-dioxane contenant du chlorure d'hy- drogène, du bromure d'hydrogène, de l'iodure d'hydrogè- ne ou de l'acide sulfurique. D'une façon similaire, les sels des hydroxy analogues peuvent être reconvertis en l'analogue libre en faisant passer une solution du sel dans un solvant, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydro- furanne ou le 1,2-diméthoxyéthane, sur une résine échangeuse d'ions basique, comme la Dowex l-X8 (OH-), et en évaporant l'éluat contenant les analogues ayant la base libre. Chaque étape du procédé ci-dessus peut être réalisée sur des mélanges astériques de différents ano- mères, ou bien sur le f-anomère désiré lui-même obtenu par dédoublement ou séparation à un stade quelconque du procédé. Les étapes restantes peuvent être réalisées sur des intermédiaires P conduisant aux anomères biolo- giquement actifs désirés. La méthode préférée consiste à séparer les P-anomères du mélange provenant de l'étape de couplage 1 du sucre et de l'actinamine, et à réaliser les étapes 2 et 3 du procédé sur les P-anomères en produisant seule- ment des analogues de spectinomycine qui sont biologi- quement actifs. La séparation des anomères à partir des mélan- ges astériques peut être réalisée avec des modifications qui sont évidentes aux spécialistes de la technique uti- lisant les méthodes de dédoublement ordinaires. Par exemple, on peut séparer le composé IV de manière à ob- tenir un composant P désiré par chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée avec un mélange de mé- thanol dans le chloroforme dans le rapport de 1/99 à 2/98. De la m9me manière, la séparation des P-anomères peut être réalisée sur un mélange astérique d'un composé V, en réunissant les fractions P obtenues au moyen d'une chromatographie sur gel de silice avec un éluant formé de chloroforme et de méthanol. Une évaporation à sec ultérieure sous vide donne un hémicétal séparé ayant la structure p. Une autre méthode particulièrement effica- ce entrant dans le cadre de la présente invention et qui est par conséquent préférable, consiste à obtenir une concentration relativement élevée en P-anomère dans la réaction de couplage de l'étape 1, en utilisant un sucre énantiomère favorisant la formation de la structure p. Par exemple, le D-arabinose donne des P- et a-oximes dans un rapport d'approximativement 4/1. En plus du fait que l'on évite des processus de séparation coteux et demandant du temps sur les produits intermédiaires ou les produits résultants pour obtenir la configuration P, l'énantiomère peut également être disponible en des quantités qui ne sont pas dispendieuses. C'est ainsi 2467209i que l'utilisation d'un tel énantiomère conduit à la ré- cupération d'un mélange sensiblement enrichi en le 9-ano- mère désiré,qui peut être amené sous une forme pure par l'utilisation d'une méthode telle que décrite ci-dessus, ou bien qui peut être utilisé sans purification ultérieu- re. - Les sels d'acide peuvent etre-obtenus en neu- tralisant les composés de la formule I avec l'acide ap- proprié à un pH en dessous d'environ 7,0, et d'une ma- nière avantageuse à un pH d'environ 2 à 6. A cet effet, des acides intéressants sont les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, sulfamique, bromhydrique, acétique, succinique, maléique, fumarique, méthane- sulfonique, benzènesulfonique, hélianthique, de Rei- necke, azobenzènesulfonique, picrique, etc. Les sels d'acide et de base décomposés peuvent être utilisés pour les mêmes applications biologiques que le composé d'origine. Les composés de la formule I inhibent la croissance de micro-organismes dans différents envi- ronnements. Par exemple, les composés de la formule I ayant la configuration P sont actifs vis-à-vis d'Es- cherichia coli et peuvent être utilisés pour réduire, arrêter et éliminer le production de vase dans las usi- nes à papier, à cause de leur activité antibactérienne vis-à-vis de ce micro-organisme. Ces P-anomères peu- vent également être utilisés pour prolonger la vie des cultures de Trichomonas foetus, Trichomonas hominis et Trichomonas vaginalis en les sauvegardant d'une infes- tation par Escherichia coli. De plus, les P-anomères sont actifs vis-àvis de Bacillus subtilis, de sorte qu'ils peuvent être utilisés pour réduire au minimum ou pour empêcher l'odeur de poisson ou d'emballage à poisson provoquée par cet organisme. Les anomères peu- vent également être également être utilisés pour net- toyer les banquettes de laboratoire et l'appareillage dans un laboratoire mycologique. Les P-anomères s'avè- rent également efficaces vis-à-vis de Klebsiella pneu- moniae. Les composés de la formule I sont également efficaces pour traiter les infestations bactériennes, telles que la gonorrhée et les tumeurs chez les mammi- fères, y compris chez les êtres humains. Les compositions de la présente invention sont présentées pour l'administration aux êtres humains et aux animaux sous des formes posologiques unitaires, telles que des comprimés, des capsules, des pillules, des poudres, des granules, des solutions ou suspensions parentérales stériles, des gouttes pour les yeux, des solutions ou suspensions orales, et des émulsions eau dans huile contenant des quantités appropriées du com- posé de la formule I. Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou liquides. Pour la préparation des compositions so- lides telles que les comprimés, on mélange le composé de la formule I avec des ingrédients ordinaires, tels que le talc, le stéarate de magnésium, le phosphate di- calcique, les silicates de magnésium et d'aluminium, le sulfate de calcium, l'amidon, le lactose, la caroube, la mêthylcellulose, et les matières fonctionnellement similaires comme diluants ou supports pharmaceutiques. On prépare les capsules en mélangeant le composé avec un diluant pharmaceutique inerte et en versant le mélan- * ge dans une capsule de gélatine dure de dimension appro- priée. On prépare les capsules de gélatine molle au moyen d'une encapsulation à la machine d'une pate du composé avec une huile végétale acceptable, du pétrola- tum liquide léger ou tout autre huile inerte. On peut préparer des formes posologiques uni- taires liquides pour une administration par la voie orale, comme des sirops, des élixirs, et des suspensions. Les formes solubles dans l'eau peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux en même temps qu'avec du sucre, des agents édulcorants aromatiques et des agents de conserva- tion pour former un sirop. On prépare un élixir en uti- lisant un véhicule hydroalcoolique (éthanol) avec des édulcorants appropriés, tels que le sucre et la saccha- rine, en même temps qu'avec un agent aromatisant aroma- tique. Les suspensions peuvent être préparées avec un véhicule aqueux à l'aide d'un agent de mise en suspan- sion, tel que la caroube, la gomme adragante, la mft!yl- cellulose, etc. Pour l'administration par la voie parentérle, on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant le composé et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. Le composé, suivant le véhicule et la con- centration utilisés, peut être soit mis en suspension soit être dissous dans le véhicule. Dans la prépara- tion de solutions, on peut dissoudre le composé dans de l'eau pour injection et le stériliser au moyen d'un filtre avant de le verser dans une fiole ou ampoule ap- propriée, et le scellage de cette dernière. Avantageu- - sement, des adjuvants tels qu'un anesthésique local, des agents de conservation et tampon, peuvent être dissous dans le véhicule. Pour augmenter la stabilité, la com- position peut être réfrigérée avant le remplissage de la fiole et l'eau peut être séparée sous vide. La pou- dre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans la fiole et une fiole accompagnatrice d'eau pour injection est procurée pour reconstituer le liquide avant utilisation. 2467209. On peut préparer des suspensions parentérales pratique- ment de la même manière, à l'exception que l'on met en suspension le composé dans le véhicule à la place de le dissoudre et que la stérilisation ne peut pas être réa- lisée par filtration. On peut stériliser le composé par exposition àdel'oxyde d'éthylène avant de le mettre en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, on incorpore un agent tensio-actif ou mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé.- De plus, on peut utiliser un suppositoire rectal pour délivrer le composé actif. Cette forme po- sologique est d'un intérêt particulier lorsque le pa- tient ne peut pas être traité d'une manière appropriée au moyen d'autres formes posologiques, par exemple par la voie orale ou par insufflation, comme dans le cas de jeunes enfants ou de personnes débiles. On peut incor- porer le composé actif dans l'une quelconque des bases pour suppositoire connues par des méthodes bien connues en pratique. Des exemples de telles bases sont le beur- re de cacao, les polyéthylène glycols (Carbowaxes), le monostéarate de polyéthylène sorbitan, ainsi que les mé- langes de ces composés avec d'autres matières compati- bles de manière à modifier le point de fusion ou la vi- tesse de dissolution. Ces suppositoires rectals peuvent peser environ 1 à 2,5 g. L'expression "forme posologique unitaire", telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, se réfère à des unités physiquement distinctes convenant comme dosages unitaires pour les êtres humains et les animaux, chaque unité contenant une quantité prédétermi- née de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique requis. Les spé- cifications ou les nouvelles formes posologiques uni- taires de la présente invention sont dictées par et dé- pendent directement (a) des caractéristiques propres de la matière active de l'effet particulier à réaliser et (b) des limitations inhérentes à la technique de formu- lation de la substance active en vue de son administra- tion à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire, et conformément à la présente invention. Des exemples de formes posologiques unitaires appropriées suivant-la présente invention, sont les comprimés, les capsules, les pilules, les sup- positoires, les sachets de poudre, les tablettes, les granules, les cachets, les cuillerées à thé, les cuil- lerées à soupe, les-contenus de flacons compte-gouttes, les ampoules, les fioles, les aérosols avec décharges étalonnées, les multiples distincts de l'une quelconque des formes précédentes, ainsi que d'autres formes tel- les que décrites dans le cadre de la présente invention. On utilise une quantité efficace du composé dans le traitement. Le dosage du composé pour le trai- tement dépend d'un grand nombre de facteurs qui sont bien connus des spécialistes de la technique. Ces fac- teurs incorporent, par exemple, la voie d'administration et la -puissance du composé particulier. Une échelle de dosage pour les êtres humains d'environ 2 à environ 4000 mg de composé sous la forme d'une seule dose, ad- ministrée parentéralement ou dans les compositions de la présente invention, s'avère efficace pour le traite- ment des tumeurs et des infections bactériennes. D'une manière plus spécifique, la dose unique comprend environ mg à environ 2000 mg de composé. La dose orale ou rectale est d'environ 5 mg à environ 3500 mg sous la forme d'une dose unique. D'une manière plus spécifique, la dose unique comprend environ 10 mg à environ 2500 mg de composé. Les préparations d'analogues de spectinomy- cine et d'intermédiaires décrites ci-après entrent dans le cadre de la présente invention et ne constituent en aucun cas une limitation à celleci. Les spécialistes de la technique reconnaîtront immédiatement les modifi- cations qui peuvent être apportées aux processus utili- sés pour la préparation des analogues et des précurseurs d'analogues,dans le cadre des nouveaux composés décrits, ainsi qu'aux conditions et techniques réactionnelles du procédé de l'invention. Par exemple, pour chacune des Préparations et pour chacun des Exemples suivants, les stéréoisomères correspondants pour chaque composé cité doivent être considérés comme entrant dans le cadre de la présente invention. Préparation CBz Ot II NMe CBz CBz Préparation d'analogues de spectinomycine 1: 5-0-(3',4',6'-Tri-O-acétyl-2'-oximino- 2 '-désoxy-p-D-gluco-pyrannosyl)-N,N'- dicarbobenzyloxyactinamine. Cou- CBZ OH H pla- I ' H ci) ge tMeN + OAc - > I ON N OAc ex. ifHOr N eDM ex. H hA.- DMF O UM$- OAc OAc CBz Une solution de 8,4 g (24 mmoles) de chlorure de 3,4,6-tri-0-acétyl-2-nitroso-2-désoxy-a-D-glucopy- rannosyle et de 11,4 g (24 mmoles) de N,N'-dicarboben- zyloxyactinamine dans 180 ml de N,N-diméthylformamide (DMB) est agitée à la température ambiante pendant 2 jours. On sépare le solvant par distillation sous pression réduite à une température d'approximativement C. On chromatographie le résidu sur],5 kg de gel de silice, en recueillant des fractions de 20 ml. Après fractions, en utilisant un mélange de CHC13 et de CI30H (99/1) comme éluant, on change de solvant et on utilise un mélange de CHC13 et de CH3OHI (98/2), et l'on recueille 850 nouvelles fractions. Les fractions sont analysées au moyen d'une chromatographie sur couche mince (CHC13/CH30H: 95/5) et l'on combine le second groupe de fractions (714-747) donnant seulement une seule tache. La récolte est évaporée à sec sous vide et l'on obtient 0,5 g (2,5%) de [3-oxime. H RMP (CDC13) 52,04 (s, 9H, C-CH3); 63,05 (s, 6H, N-CH3); 33 3 6S3,3-4,6 (m, 10H, OCH, NCH); 65,13 (s, 4H, C6H5CH20); ,5 (d, 1H11, C-3', J=4HZ); C5,74 (s, 1H, anomêre); 67,32 (s, 10H, phényle); RMC (d6-CH3COCH3) 170,7; 169,8; 169,4 (3CH3C0); 157,6; 156,9 (OCON); 150,3 (C=NOH); 138,1 (C-1 du phényle); 129,1; 128,3 (C-2 à C-6 du phényle); 96,0 (C-1'); 91,9 (C-5 ou C-5'); 73,6; ,5; 70,1; 67,7; 64,1; 60,5; 60,1; 59,7; 59,5 (C-O et C-N); 67,3 (4CH20); 31,7 (2CH3N); 20,8; ,6 (3CH3C0); spectre de masse m/e [4( CH3)3Si 1063. Préparation la: 5-0-(3',4',6 '-Tri-O-acétyl-2 '-oximino- 2' -désoxy-c-D-gluco-pyrannosyl) N,N'- di carbobenzyloxyactinamine. CBz OH CBz OH I J Cou- i ' H MeR 01H C1 0 pla-MeN t 1l 1 I OAc ge ""00b j' OAc Ot ON OAc par K 01, ex o 0 9 ex.HO NMe OAc DMF e OAc CBz CBz Une solution de chlorure de 3,4,6-tri-0- acétyl-2-nitroso-2-désoxy-c-D-gluco-pyrannosyle (28,36 g; 83 mmoles) et de N,N'-dicarbobenzyloxyactinamine (48,56 g; 102 mmoles) est agitée pendant 24 heures, période au bout de laquelle il ne reste plus trace de chlorure de pyrannosyle. On concentre la solution à une températu- re de 45 C, et on dissout le résidu dans du chloroforme (150 ml) contenant 1,5% de méthanol. Le tout est placé sur une colonne de 7 litres de gel de silice entassé, humide. La colonne est éluée avec du solvant (1,5% de méthanol dans le chloroforme). Après que l'on ait utilisé environ 22 litres de solvant, on récupère une petite quantité de produit P (1,00 g), et ensuite les fractions contenant du produit a et p (0,92 g). A ce moment, du produit a pur (23,12 g; 36%) sort de la co- lonne. Toutes les fractions de produit sont traitées avec de la triméthyl amine anhydre (0,05 ml/ml de sol- vant) dès que possible après l'élution. Les fractions sont ensuite rassemblées et concentrées à une tempéra- ture de 40 -50 C après le traitement avec la triméthyl amine. Echelle d'élution détaillée pour la 3',4',6'-Tri-O-acétyl-2'-oximino-2'-désoxy-a-D-glyco- pyrannosyl-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamine. Volume total de % de CH 3OH solvant Poids Produit dans le CHCl3 23,5 1 à 24,9 1 1,00 g P-Anomère 1 1/2% 24,9 1à 25,9 1 0,92 g + P 1 1/2% ,9 1 à 27,7 1 2,10 g a Rendement 1 1/2% 27,7 1 à 36,8 1 20,92 g a de 36% Changer à 4% 36,8 1 à 39,2 1 1,94 g a-plus produit 4% secondaire - 39,2 1 à 48,0 1 9,27 g Produit secon- 4% daire Dichroisme circulaire (DC) daire DC (CH3 OH) []'226 mp = 18.600 + 1.300. RMP (CDC13) 2467209: 2,02 (9H, s); 3,03 (6H, s); 5,08 (4H, s); 6,20 (1H, s); 7,32 6(10H, s). RMC (CD3COCD3): 170,8; ,0; 169,8; 157,7; 157,0; 149,3; 137,9; 129,1; 128,3; 92,1; 85,9; 74,4; 70,4; 69,8; 69,3; 68,6; 67,3; 62,5; 60,6; 31,4; 31,1; 20,6 ppm. Spectre de masse, m/e (tétrasilyle): 1063 (M); 1048 (M-15); 929; 928; 792; 689; 673; 645; 600; 342. Préparation 2: 5-0-(3',4'-di-0-acétyl-2'-désoxy-2' - oximino-D-arabinopyrannosyl)-N,N'-di- carbobenzyloxyactinamine. CBz " CBz ci C'iCl.% V CBN H ot yANOH H OH 0k Ot mmole) de chlorure de 3,4-di-0-acétyl-2-désoxy-2- nitroso-p-D-arabinopyrannosyle dans 75 ml de diméthyl- formamide, une solution de 11,86 g (25,0 mmoles) de N,N'-bis-carbobenzyloxyactinamine dans 50 ml de dimé- thylformamide. On agite le mélange de réaction pendant 19,5 heures à la température ambiante sous une atmos- phère d'azote. On verse le mélange dans 1 litre d'eau avec une agitation soutenue. On décante la phase aqueuse et on reprend le solide dans 300 ml de CHC13, On sépare la petite quantité d'eau, on sépare le sol- vant sous vide et l'on obtient 12,6 g d'une mousse blanche fragile. On extrait la phase aqueuse totale trois fois avec des portions de 100 ml de trichloro- méthane. On lave les produits organiques combinés avec de l'eau et de la saumure (50 ml de chaque) et on les sèche sur du sulfate de sodium. On réduit le solvant jusqu'à environ 40 ml et on ajoute cette solu- tion à 300 ml d'eau avec agitation. On sépare la pe- tite couche de trichlorométhane, on sépare le solvant sous vide et l'on obtient 6,18 g de mousse blanche que l'on combine avec l'autre portion. Une analyse du pro- duit brut par résonance magnétique protonique (RMP) mon- tre que la majeure partie du diméthylformamide (DMF) a été séparée au moyen de ce processus. Une chromatographie sur 1,25 kg de gel de si- lice (élution à gradient de méthanol et de trichloromé- thane) donne 1,33 g (1,89 mmole; 7,6%) de l'a-anomère pur, suivi de 2,86 g (4,06 mmoles; 16,3%) d'un P-ano- mère pur (43) et de 3,17 g de P-anomère d'une pureté d'environ 90%. Une nouvelle élution donne une série d'actinamines non symétriquement glycosylées (identi- fiées comme produits d'addition non symétriques par réactivité avec un periodate) et on récupère de la N,N'-bis-CBz-actinamine. Pour l'uanomère: IR (CHC13): 3550, 3400, 3070, 2980, 1745, 1686, 1675 (ép), 1484, 1449, 1364, 1333, 1235, 1167, 1026, 669 cm1; RMP (CDC1): 57,40 (s, 10, aro- matique); 6,07 (s, 1, Hi'); 5,95 (d, J=3 Hz, 1, H3') ,20 (m, 7); 3,3-4,6 (m, 10); 3,12 et 3,08 (s's, 6, NCH3); 2,12 et 2,03 (s's, 6, CH3); SM (spectre de masse) (pour dérivé tétra triméthylsilylé) 991 (M+); 689; 673; RMC (d6-acétone) 170,1; 169,8; 157,8; 156,5; 150,1; 138,1; 129,1; 128,8; 128,4; 91,7; 86,9; 79,1; 74,4; 69,1; 68,6; 68, 3; 67,8, 67,3; ,3; 57,7; 31,5; 31,4; 20,8; 20,5; Point de fu- sion: 130-140 C, décomposition. SM à haute résolution (tétra TMS) C45 73N3014 i4 requiert 991,4169; trouv 991,4190. Pour le '-anomère: IR (CHC 13) 3500, 3100, 2970, 1748, 1686, 1672,(ép), 1486, 1449, 1370, 1337, 1235, 1167, -1 1107, 1024, 700 cm; RMP (CDC13):0 7,40 (s, 10, aro- matiue); 6,40 (s 1, Hi'); 6,05 (d, 5=3 Hz, 1, H3'); matique); 6,40 (s, 1, H1'); 6,05 (d, 5=3 Hz, 1, H ') ,0-5,5 (m, 6); 3,4-3,8 (m, 11); 3,07 et 3, 04 (s's, 6, NCH3); 2,08; 2,05 (s's, 6, CH3); SM (pour dérivé tétratriméthylsilylé), 991 (M +), 900, 976, 975, 689, 673; RMC (d6acétone) 6 170,7; 169,9; 157,7; 157,1; 149,1; 137,9; 129,1; 128,7; 128,3; 92,3; 85,3; 74,7; 70,8; 69,4; 67,3; 62,0; 60,2; 31,4; 20,8; ,5; P.F.: 140 -155 C, décomposition. SM à haute ré- solution (tétra TMS) C45H73N3014Si4 requiert 991,4169; trouvé 991,4229. Prémaration 3: 5-0-(4',6'-di-0-acétyl-3'-0-méthyl-2'- désoxy-2'-oximino-3-D-glucopyrannosyl)- N,N'-di-carbobenzyloxyactinamine. Ot17 Oic {0 *N.X \ /OH.P OCH33 CH3 CBz - CBz CH3 On ajoute 97,7 g (206 mmoles) de N,N'-biscar- bobenzyloxyactinamine à une solution de 60,8 g (196 mo- les) de chlorure de 4,6-di-0-acétyl-3-0-méthyl-2-nitro- so-a-D-glucopyrannosyle dans- 1,1 litre de DMF (diméthyl- formamide). On agite le produit de réaction pendant 45 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'azote, on le concentre ensuite à une température de C sous un vide élevé et l'on obtient un sirop. On verse le tout sous la forme de portions dans un total de 3 litres d'eau refroidie et on agite intimement. On sépare par filtration le solide blanc résultant, on le redissout dans 3 litres de chloroforme, on le sépare de l'eau résiduelle et on le sèche sur du Na2504. Une con- centration de la couche au CHC13 donne 143 g d'une mous- se blanche épaisse contenant approximativement 7,' de DMF (au moyen d'un rapport d'intégrales par résonance magné- tique nucléaire). Une chromatographie sur 3,5 kg de gel de silice en utilisant un système d'élution en gradient à base de MeOH et de CHCl3 donne une séparation gros- sière de produits. Les fractions contenant le P-oxime sont cristallisées dans de l'acétone pour donner 4,4 g du P-isomère pur. Une chromatographie des liqueurs- mères donne 1,5 g de P-isomère. En ce qui concerne le P-oxime, les résultats spectroàcopiques sont les suivants: (IR) 3500, 3310, 2920, 1750, 1690, 1459, 1240, 1175 -1 1105, 1403, 735, 711 cm RMP (CDC13) 7,32 s; 5,41 s; 5,11 s; 3,5-4,5 m; 3,335; 3,045; 2,02 RMC (CDC13) 170,6; 169,6; 157,7; 156,5; 150,1; 136,5; 128,5; 127,8; 95,7; 92,7; 77,1; 73,2; 70,1; 67,54; 64,09; 56,8; 29,7; 20,8; 20,5 Spectre de masse (dérivé tétra-triméthylsilylé)M 1035; point de fusion de 214-216 C. Préparation 3a: 5-0-(3', 4 ',6'-Tri-O-acétyl-2'-oximino- 2'-désoxy-a-L-glucopyrannosyl) N,N'- dicarbobenzyloxyactinamine (3). OH OCH _ OH N CH3: OH, CHcn.o H Cbz,,. + À F OAc DMF, Cbz OAc H OH ON OAc cid O OAc N OAc NH O Ac Cbz CH3 Cbz CH3 (1) (2) (3) On agite pendant 19 heures une solution de chlorure de 3',4', 6 '-tri-0-acétyl-2'-nitroso-2'-désoxy- 2467209: C-L-glucopyrannosyle (2) (7,09 g; 21 mmoles) et de N,Ndicarbobenzyloxyactinamine (1) (14,22 g; 30 mmoles) dans le diméthylformamide pendant 19 heures, période après laquelle il n'y a plus de chlorure de pyrannosyle (2) qui reste. On concentre la solution à une tempéra- ture de 45 C et on dissout le résidu dans du chlorofor- me contenant 1,5% de méthanol. On place celui-ci sur une colonne de gel de silice tassée, humide (3 kg). On élue la colonne avec du solvant (1,5% de méthanol dans le chloroforme). Après avoir utilisé environ 10 litres de solvant, on élue le produit principal (3) à l'appré- ciation au moyen d'une chromatographie sur couche mince (5% de méthanol dans le chloroforme). Les fractions contenant le produit pur (3) sont combinées et concen- trées. Production de 7,86 g (rendement de 48%). DC (C OH)[6]max +1 DC (CH30H) '0m326 mp + 18.900 t 1.300. [a2]7 -53 (C 0,9; acétone). D RMP (CDC13): 2,02 (9 Ht s); 3,03 (6 H, s); ,04 (4 H, s); 6,20 (1 H, s); 7,32 8 (10 H, s). RMC (CD3COCD3): 170,8; 170,0; 169,8; 157,7; 157,0;149,5; 137,9; 129,1; 128,7; 128,3; 92,0; 85,8; 74,4; 70,4; 69,8; 69,4; 68,6; 67,3; 62,5; 60,6; 60,2; 31,4; 31,1; 20,6 ppm. Spectre de masse, m/e (tétra TMS): 1063 (M), 1048, 793, 792, 689, 674, 645. En utilisant un procédé similaire aux Prépa- rations précédentes mais en substituant l'actinamine et les réactifs de sucre substitués de façon appropriée, on obtient des mélanges astérique à partir desquels on peut obtenir ensuite des a- et P-anomères, ainsi que cela est également indiqué par le procédé dans les Préparations précédentes. Le Tableau I concerne les oximes de ces réactions de couplage. TABLEAU I CB H Cl.-CBzO B i B. B1 HO- HO- CH 0- HO- C2H50- HO- HS- HO- CH3S- HO- C2H5S HO- H- HO- HO- H- HO- HO- CH3 O- Ho- HO- HO- HO- RlaRI R:: R1 P2 R' 0 0 ]l Il H- CH3 COCH2- CH3 CO- Il Il Il R" Rl" 4 15 o il I H- CH3C- l ll3 Il II il Il tl Il II I! II Il Il *0 0 il Il H- CH3 COCH2- CH3 CO- l i3 2 3 il lI -CH2 Ci 2-CH Br 2- o Il H- CH3C- Il il tl il I! R I I 1 1 l B1 HS- CH3 S- C2H3 S- HO- HO- il II Il Il CH 30CH2 3 z " CH20CH2- H- il H- TABLEAU I R" o il I CH3 COCH2- Il (suite) - il i, @ CH2 C cH2- @ CH2 0- O CH2 0- o Il il" CH 0- CH C-( 3 3 H H- C2H5- O O Il Il ]1 il CH C-OCH - CH C-( l, 3 2 3' il ilIl H- il -CH OC(C H5) 2 65 3 Il o II CH3C-OCH2- o Il HO- uCH3C-OCH2 - HO- Ci H- H- 3 OCH2- I' O Il CH3 CO- -OCH3 H- CH30- o Il CH3C-O- RIT ll R" sl I1 H- 0 CH2- I, Il o Il CH3C- CH 3OCH-I - I CH30C2- si C2H5- H- si " @D CH - o Il CH3C- *" CH - 0 0 Il Il CH CO- C'H3C- H- CH- C3- o Il H- 3 H- CH3 -C- B HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- R"t I TABLEAU II p H. 8 > %.H N CBz CH3 RI, CH3O- RI la R.. c15- CH - le R, t R2 l.. ORs15 B B1 HO- HO- CH 30- H0- C2H50- HO- HS- HO- CH3 S- H0- C2H5S- HO- H- HO- HO- H- HO- CH3 O- RI" o Il CH3COCH - il R'E R1 H- 1l il 1l i. e. Il ul I1 il CHI3COCH2- CH3COCH2- o II Cl CH CO- R3 o il CH3CO- la la Ris H- I R15 o il CH3C- 3- si i I. El II il Il II o I H- CH3C- B HO- HB- HO- j.CBz H3/N H3C i. !l !l la B1 HO- HO- HS- CH3 S- 32H S- C H5 S- TABLEAU II (suite) RIS Ris R" 1 2 3 -CH2Cl -CH2Br o CH3COCH2- I3 2s le i HO- " O CH20CH2- HO- a- - cO2o- i " CH30c2 K! Il C - CH3C-OCH2- illa s2 t CH OCH - 3 2 Oi 9CH20CH2- "l H- si si I! "OCH20- I o CH3 C-O- H- o I CH3C-O- l i! hs R4 R15 t. I! il Il si.. t' I Jl H- I. I si ii OóCH2- o Il CH3C- la si CH30CH2- C2H5- H- CH- I! -CH20C(C6H5)3 CH3CO- s -OCH3 I! II Il 4OCH2- o Il Il CH3C- " CH3- B HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- Ho- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- H- 2467209. B B1 R B 1 HO- TABLEAU II (suite) 2 3 Il CH3C-OCH2- H- O I HO- HO- CH3C-OCH - H- O Il HO- HO- CH3C-OCH2- CH3OCH2- HO- HO- CH3O- O II CH3C-O- CH3- R" O I} CH3CO- R" O Il CH3C- H- CH3- O I H- CH3C- " CH - Bien que des réactions de désoximation ultérieu- res et un déblocage de fragments "oxy' et d'amine puis- sent être réalisés sur les mélanges astériques ou sur les fractions d'oanomère, les fractions P de chacune des réactions de couplage précédentes, sont séparées et uti- lisées ensuite dans le but d'obtenir les analogues de spectinomycine biologiquement actifs de l'invention. Préparation 4 N,N'-Dicarbobenzyloxy-3'-O-acétyl-4'- (R)-acétoxy-6'-acétoxy-3'-(S)-dihydro- spectinomycine. N, OAC Nme OA Cg z Désoximation HC1 Fiai CH3CHO CH3CN CH CH CBZ OH H Me t+1 a-OA CBe C GB z On ajoute 2 ml (36 mmoles) d'acétaldéhyde et 0,8 ml (0,8 mmole) de solution HC1 1,ON à une solution de 0,77 g (1 mmole) de T-oxime de la Préparation 1 dans 8 ml d'acétonitrile. On agite le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant une journée, période après laquel- le on ajoute 0,26 g (3 mmoles) de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant une période supplémentaire cuz ICU ell Mettiz $l Il nu 2467209: de 15 minutes, on filtre et on lave le gateau de fil- tration avec une petite quantité d'acétonitrile. On évapore à sec sous vide le filtrat. On chromatographie le produit brut au moyen d'une chromatographie liquide à pression élavée en utilisant une colonne préalablement garnie de Merck, de dimension B et du CHC 13/CH30H (99/1) comme éluant. On recueille en tout 300 fractions de 5 à 10 ml. Les fractions sont analysées au moyen d'une chromatographie sur couche mince (CHC13/CH30H: 95/5) et l'on combine le troisième groupe de fractions (160300) donnant seulement une seule tache de matière. Les frac- tions combinées sont évaporées à sec sous vide et l'on obtient 0,2 g (26%) du composé cité en rubrique. RNIC (d6-CH3COCH3): 170,8; 170,1; 171,3 (3 CH3CO); 157,0 (OCON); 138,3 (C1 du phényle); 129,2; 128,4; 128,3 (C-2 à C-6 du phényle); 95,8; 92,7; 76, 0; 75,1; 72,6; 68,6; 66,5; 65,3; 63,4; 60,9; 57,5 (C-O et C-N); 67,3 ((PCH20); 31,8 (2CH3N); 20,7 (3 CH3CO) spectre de masse m/e [3 (CH3)3Si] 976; spectre de masse à haute résolution calculé pour C45H68016Si3: 976,38765, trouvé: 976,38784. Préparation 4a: H Cbz H t Ac CHcH0 0 C Ac CH3, C' Hi ô 'OAc CH3C HO' OAc HO H CHCN N,v OAc OAc Cbz CH3 CbzH3 (3) (4) On agite à la température ambiante pendant 5 heures une solution de (3) (7,00 g; 9,03 mmoles) de la Préparation 3a, d'acétonitrile (70 ml), d'acétald-_hyde (14,2 ml) et de HC1 aqueux 1N. On ajoute du sulfate de 2467209- sodium anhydre (60 mi) et on agite pendant 10 minutes. On filtre le solide et on le lave avec de l'acétonitrile. On concentre le filtrat, on le reprend dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (1/1) (15 ml) et on le chromatographie sur du gel de silice (150 g) en utilisant le même solvant. On examine l'éluat au moyen d'une chro- matographie sur couche mince (5% de méthanol dans le chlo- roforme), on combine les fractions pures, on les concentre et on obtient 5,96 g (87%) de triacétate d'hémicétal (4). E[]27 -52 (C 0,7, chloroforme). RMP (CDC13): 2,06 (9 H, s); 2,88 (3 H, s); 3,08 (3 H, s); 4,90 (s); 5,13 (4H, s); 7,38 8 (10 H, s). RMC (CD3COCD3): 170,1; 169,4; 137,5; 137,4; 128,6; 127,9; 99,2;94,0; 82,2; 73,9; 70,6; 68,4; 68,0; 66,8; ,6; 62,3; 60,4; 57,3; 30,0; ,0. Spectre de masse (tri TMS): m/e 976 (M), 961 (M -15), 917, 841, 705, 552. Ce composé peut être converti en un composé actif. Les méthodes utilisées pour cette conversion à la configuration naturelle peuvent être trouvées dans la demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n 20.172 de la demanderesse. Préparation 5: N,N'-dicarbobenzyloxy-3'-0-acétyl-4'- (R)-acétoxy-5 '-déméthyl-3 '-(R)-dihydro- spectinomycine. OH CBz OH CBz + CH3H Id CH 3N. H HO3 rnu OAc H OAc NCH3 CBz 2467209: On dissout le P-oxime de la Préparation 2 (2,32 g; 3,30 mmoles) dans 30 ml de CH3CN et 5,0 ml (89,4 mmoles) d'acétaldéhyde et on ajoute 2,5 ml (2, 50 mmoles) de HCl 1N. On agite le mélange de réaction pendant 3,75 heures à la température ambiante. On ajoute du Na2S04 et l'on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On filtre le mélange, on sépare le solvant sous vide et l'on obtient 2,6 g d'un produit solide blanc. Une chromatographie sur 200 g de gel de silice (élution en gradient avec CH30H/CHC13) donne 1,45 g (2,11 mmoles; 64%) de N,N'- dicarbobenzyloxy-3'-0-acétyl-4' - (R)-acétoxy-5'-dém'thyl- 3'-(R)-dihydrospectinomycine sous la forme d'un solide blanc: P.F.: 135, 0 C-142,9 C; IR (CHCl3) 3450, 3050, 1748, 1684, 1481, 1447, 1362, 1333, 1238, 1160, 1050, - 1020, 680 cm-; RMP (CDCl3) 87,4 (s, 10, aromatique); 3,4-5,4 (m); 3,05 (s, 6, NCH3); 2,10 (s, 3, COCH3); 1,95 (s, 3, COCH3); RMC (d6-acétone) 170,2; 169,8; 157,5; 156,9-; 138,0;-129,1; 128,3; 94,6; 91,5; 74,7; 72,4; 67,3; 67,0; 66,3; 65,6; 61,7; 61,2; 57,5; 31,6; 20,6; SM (pour dérivé tris triméthylsily- lé) 904 (+). Préparation 6: N,N'-dicarbobenzyloxy-3'-0-méthyl-4'- (R)-acétoxy-6 ' -acétoxy-3' - (S)-dihydro- spectinomycine. OH OH OH CH3 i H H 1CH3 Cbzb OH HO Ns OCH3 N OH CH3 CBz H3C CBz on ajoute à une suspension de 300 mg (0,40 mmole) du P-oxime de la Préparation 3 dans 12 ml d'acétonitrile, 2467209. 12 ml d'acétaldéhyde et 0,18 ml de HCl (1,ON) et on agite pendant 60 heures. On agite la solution homogène avec du Na2S04 pendant 20 minutes et on filtre. Une chromatographie du produit brut sur 10 g de gel de sili- ce dans un mélange à 15% de trichlorométhane dans l'acétate d'éthyle, donne 150 mg de produit. RFMP (CDC13) 7,32 s; 5,1 s; 4,68 s; 3,5 s; 3,1; 2,1 PRIC (d6-acétone) 171, 0; 170,3; 157,8; 138,2; 128,2; 128,5; 95,8; 93,8; 84,5; 75,2; 73,1; 69,8; 67,4; 66,4; 65,2; 63,7; 61,2; 57,9; 57,5; ,8; 29,8; 21,0; 20,7. Spectre de masse (dérivé tri-triméthylsilylé) (M+) 948 (M-15) 933. En utilisant le procédé des Préparations 4, 4a, 5 ou 6, mais en substituant l'oxime précurseur substitué de façon appropriée des Tableaux I et II, on obtient un analogue de spectinomycine ayant des groupes de protec- tion de la façon suivante: TABLEAU III BB R6 H T CBz CHR HtC --R.2 i 0 R Bi H R:" *CBz C H3 CH30- HO- " " " " " 1 1 2 3 4 15HO- il Il il HO- HO1- H- CH3COCH 2- CH3CO- H- CH3C- CH 0- HO- 'Bi i C HO- HO- si il I 2 5 2467209. B HS- CH3 S_ C2H5S' H- HO- H0- HO- HO- HO- HO- H0- HO- HO- HO- HO- HO- B1 R HO- " HO- " - HO- " HO- H H5 - CH 30 Il HO- " HO- " HS- H- CH S- C2H5S- HO- i HO- " il il il Il HO- H- TABLEAU III (suite) RI R2 3 si.. il R., R"5 4 1 il il Il il i* sI il Il I. Il -CH2Cl -CH2 Br O - Il CH3 COCH2- Il !I ll l il t l CH3CO- t.. il H- CHL C- il Il il O CH OCH - CH 0- LY 2 2 2 @CH2 O- O Il CH30- CH3 C-O C25 H_- CH- O O li It IlCH3 C - IlCH3C- CH 3C-OCH 2- CH 3C-c H- OCH2 - il gI " CH l D- C3OC!3CH2-" Il LC-_ 1l 1! Il 2467209. B1 I. Ri" le "i CH3OCH2- 3 2 " CH OCH 2- 2 2 SI!I i" H- o Il lail CH C-OCH 3 2I ?yr_ Il Hu- HO- HO- Ul TABEAU III (suite) 2 3 SI SII $.,$ __ *. il le o -CH 0C(C6H5) iCHCO- 2 36 533- "l - -OCH3 o CH OCH - CH C-O- le 2 H 30- O il CH30CH2- CH 3C-O- le CH 30- Ri' C2H5- H- I! R." R15 le II ta 4O> CH2- o CH3C- CH3- 0 0 il Il [3CO- CH3C- H- CH3- o Il H- CH3C- CH - TABLEAU IV B\ R6 H B HO- CH30- B1 HO- HO- /N\ CRz CH3 R." o Il CH3 COH2- Il R"s H- !! B HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- M OR15 R.. o Il CH3CO- tl R' 4- H- i. R" R15 o Il CH 3C- tF 2467209. B B1 C2H50- H0- HS- HO- CH3S- HO- C2H5S- HO- H- HO- HO- H- HO- CH3- C3 O HO- HO- HO- HO- HO- HS- H0- CH3S- HO- C2H5S- HO- HO- HO- HO- HO- HO- " RI TABLEAU R" la nl ls l! Il su I! I. IV (suite) R" si e. il la lu !! I! l -CH2Cl " CH2Br o M t, Il CH3COCH2- s 3 2 0 0 Il H. H- CH3COCH2 CH3CO- la CH 2OCH2 - C2O @ c2 2 @ CH2- Q Il us CH 0- CH3C-o " C2H5- H- su CH- RI il El I.s RM II lu Iu mi Iu Iu la Il le la su la o I H- CH3C- H- @CH2- il lu CH3C- Il il su.. )- 2467209. B B1 R1 _ _i _ Il CH30CH2- 3 2 D CH OCH2- 2 2 TABLEAU IV R" O Il CH3C-OCH2- il O H- -CH 2OC(C 6H 5) 3 CHCO- -OCH3 O Il CH C-OCH - 3 2 I o Il H- CH 3CO- o Il HO- HO- CH3C-OCH2- HO- HO- si CH OCH2- 3 2 HO- HO- PréDaration 7: CBz 0H, H MeON - OAc i10 Nlie 01_C O Ac Ciz (9) CH30- O Il CH3C-O- leIl CH3O- H- CH3- H- CH -- H-CH3 -C- It CH3- r, N-Dicarbobenzyloxy-4', 6'-dihydroxy- 3'-(S)-dihydrospectinomycine. 01t Hydrolyse CBZ OH TTn/TT-TT_-.1. 1..H NMe CBz OH On dissout le composé de la Préparation 4 (166 mg) dans du chlorure d'hydrogène méthanolique (5 ml). On prépare le chlorure d'hydrogène méthanolique en ajoutant HO- HO- (suite) R. %-I3 I- CH3C-O R" Il R" CH30CH2' C2H5- HO- HO- Il I! HO- HO- le 0 CH2- O Il CH C- CH3 - O i3 l CH 3C- IUl/ U i-Uti I! il 2467209. du chlorure d'acétyle (0,52 ml) à du méthanol absolu (15,0 ml). Après un repos pendant environ 22 heures, on concentre le solvant, on le dilue avec du chlorofor- me, on ajoute une goutte de triméthylamine, on concentre la solution et l'on obtient 119 mg de produit. RMC (d6 - CH3COCH3) 31,8; 57,5; 60,6; 62, 4; 65,2; 66,4; 67,3; 68,9; 74,3; 74,9; 77,6; 78,3; 93,1; 96,1; 128,4; 129,2; 138,2; 157,1 (pas de signaux d'acétyle). De la même manière, en utilisant un procédé si- milaire à celui utilisé dans la Préparation 7, mais en substituant le composé répondant à la formule: OH CH3 H ABZ OA: - Y " OAc OH -N\x iOAc CBz CH3 tel que préparé dans la Préparation 4a, on obtient l'analogue de spectinomycine sans protection correspon- dant répondant à la formule: O0H /CH3 t H I L *. o, HO OH OH il OH Cbz CH3 Préparation 8: N,N'-Dicarbobenzyloxy-5'-déméthyl-4'- (R)-hydroxy-3 '-(R)-dihydrospectinomy- cine. CBz OH CBZpH H CH3 ri H CH ri HlO CII3N 14I OAc C NCH3 la HCH3 OHH CBz. OAc CBz On dissout le diacétate de la Préparation 5 (2,0 g; 2,90 mmoles) dans 50 ml de méthanol anhydre et l'on ajoute 1,0 g (5,74 mmoles) de K2HP04. On agite le mélange.pendant 2.,5 heures à la température ambiante et on filtre, le filtrat étant lavé avec 3 portions de 5 ml de méthanol. On sépare le solvant sous vide, on chroma- tographie le résidu blanc, solide sur 75 g de gel de si- lice (gradient de MeOH/CHCl3) et l'on obtient 1,25 g (2,07 mmoles; 71%) de N,N'-dicarbobenzyloxy-5'-démé- thyl-4'-hydroxy-3'(R)-dihydrospectinomycine sous la forme d'un solide blanc: P.F.: 139,9 C-150 C; IR -1 (CHC13.) 3600, 3000, 1680, 1450, 1350, 1150, 1080 cm; RMC (d6-acétone)o 158,4; 158,1; 137,8; 129,2; 128,7; 128,5; 94,6; 74,8; 74,3; 68,0; 66,5; 65,4, 64,1; 60,7; 57,7; 31,6; SM (pour éther pentatriméthylsily- lique). C44H76N2012Si5 requiert 964,42445; trouvé 964,42597. En utilisant le même procédé tel que décrit dans la Préparation 7 ou 8, les groupes "oxy" protégés sur le fragment de sucre sont hydrolysés à partir des composés désoximés correspondants pour obtenir les composés sui- vants: TABLEAU V B N /\H3C CB H3C CBz B B HO- Hi CH30- 2 5 C2H50- HS- " CH3 S- " 2 H5S H- i R1 H- J! tg Il la la R2 HOCH2- l la I! Il - R2 - R3 OR15 OR, 5 R HO- I la Il I! le H- CH30- HO- I! H- Hnl ul HS- ' CH3 S- " C2H5S- " 2 5 HO- " la I! II la la la it ii il CH3OCH2- 3 2 HOCH2- H O - HOH - HOH - HOCH2- HOCH2- --CH2-C' H2C -CH2 Br HOCH2 - i' il I CH30- C2H5- HOCH2- I1 H- Ul H0- HO- n Il il la il il HO- H- H0- la I H- B- H- H- Is I t n Il n MI i' !1 Il ll *CH OCH - 3 2 C2-H5- H- hi Il Ill Il Ill la le ni hI -CH20H R H- la la Il il !i R15 H- nI Il I I ul H0- HO- HO- HO- HO- H0- HO- HO- HO HO- H0- HO- HO- HO- D- HO il le B1 R1 " HOCH2- il,8 I" I II ll TABLEAU V (suite) R2 R3 " -OCH3 H- CH30CH2- I Hm CH O- HO- CH3 O- R4 R15 CH - HO- H - H- CH3 - e" CH- "l CH-3 TABLEAU VI R3 B B HO- H CH3 O-" C130 C2H50- a HS- " CH3S- " C2Hi5S-, H- " HO- H- HO- CI HO- H( HO- " HO- H' HO- CI HO- C, HO- Hf( O- R" R2 H-_ HOCH2 - Il Il t R" HO- Il Il n fI R4 _ 15 H- H- Ul II I. Il nI l! I" "l - H- H- !l - I S- H3 S- 2H5S l 0R l! HOCH2- HOCH2- -CH 2-cl -CH2 Br HOCH2 - !! I, i" Il HO- HO- I! "I I g'1 H- H- H- H- I, fi !l I II "I Il II B HO- HO- HO- HO IZO- N3C' 1'13C' - R2 Il B B1 RlU Il l l si i Il il HO- CH30CH2- " HOCH2- Il I I lI 1 1 1 1 Exemole 1 si HOCH2- Il Il TABLEAU VI(suite) R R3 2 3 CH O-.- 2 5 HOCH2- II el H- -CI2OH -CH2 OH Il Il H- CH3 OCH2- Dichlorhydrate de 4'- dihydrospectinomycine R4 R15 HO - -II- - *t- -.''[ ' - - H_- - -- '"--.= r HO- C 3OH - -C --." HO- H- H- ui Il l1 -OCH3 " CH - " -- H- HO- H- %o- CH3O- 11-- OH1- 3 E- C3 HO- " H- CH3 O- "' CH3- (R) -6 '-dZ.h2Dy. -.3 f- (S)- OH I OH I OH H MeN Deca rboIAzyl.oxyilatiDn par ex. Hm Pd/C HC1 /CH30M 9l H I il * 2 HC1 HO NMe H On dissout le composé de la Préparation 7 (110 mg) HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO H- dans du méthanol absolu (30 ml) et l'on ajoute du HCl méthanolique absolu 1N (0,7 ml) et du Pd (10%)/C (lOmg). On agite le mélange sous une pression de 1,96 kg/cm2 d'hydrogène pendant environ 30 heures, après quoi on sé- pare le catalyseur par filtration, on le lave avec du mthanol et on concentre le filtrat jusqu'à 97 mg. Une cristallisation dans du méthanol donne 35 mg (point de fusion de 260 -265 C avec décomposition). RMC (D20, TMS comme référence externe): 31,5, 32,0; 59,9; 60,8; 61,7; 62,8; 66,3; 67,3; 68,7; 71,5; 77,1; 77,5; 93,5; 95,5. A nouveau, par la substitution d'un composé com- portant des substituants d'image spéculaire en C-3', C-4' et C-5' du réactif de l'Exemple 1, un processus d'hydrogénation similaire débloque les fragments d'amine et donne: 1 H Cd 3 A OH HO' / 'o ' OHB HH HNCH3 OH Exemple 2 Dichlorhydrate de 4'-(R)-hydroxy-5'-déméthyl- 3' -(R) -dihydrospectinomycine. CBz pS H H vH H CII4 1C IC HOHN C1H OH 0CBz C H O OH On ajoute de la N,N'-dicarbobelnzyloxy-5'-démé- thyl-4' -hydroxy-3'-(R)-dihydrospectinomycine, (300 mg; 0,50 mmole) à une suspension de 750 mg de Pd (10%) sur carbone dans 20 ml d'éthanol absolu. On traite le mé- lange avec une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm2 dans un appareil de Parr pendant 22 heures à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec une quantité supplémentaire d'éthanol, on ajoute 1,1 ml (1,10 mmole) d'une solution de HCl iN dans l'éthanol, on concentre la solution sous vide et l'on obtient 170 mg (0,42 mmole; 80%) de produit sous la forme d'un solide blanc. Une analyse par chromatogra- phie en couche mince sur gel de silice (CHC13/MeOH/NH40H: 3/4/2) montre une tache importante (Rf=O,3) avec deux pe- tites impuretés. Une analyse par RMC montre un produit prédominant avec des traces d'impuretés: RMC (D20) S 94,0; 93,0; 73,5; 71,6; 67,4; 66,6; 66,2; 64,0; 62,9; 61,5; 59,8; 32,3. On obtient les produits de l'invention en déblo- quant les amines à partir des produits intermédiaires correspondants, en utilisant les processus d'hydrogéna- tion mentionnes dans les Exemples 1 et 2. Ces produits sont les suivants: TABLEAU VII B H Oo/ O __ -R2 B1" X R H I R4 N..tH OR15 B B R R2 R% R R15 HO- HO- H- HOCH2- HO- H- R- CH30- " " " C2H50-" C H O- " " 2a5 HS- """' 2467209. B CH3 S- C2 Il5 S- H- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- B1 R1 il Il Il il Il nw.. H- CH3 O- HO- gt HS- CH3 S- 3S C2H5S- HO- HO- I TABLEAU VII R2 I Ia t, HOCH2 - HOCH 2- -CH2 -C 2 C -CH2 Br HOCH2- Ia H- H- t, B, CH3O- C2H5- HOCH2- il "l CH3OCH2- " HOCH2- le OCH - HO- H- I. (suite) R3 I R4 R15 t, It HO- HO- t il le H- H- H- H- ia I. I, HO- H- HO- II IF Il -CH2OH il III I, UI H- H- i, CH3 OCH2 - H- II I. il I. Ia I! " HOCH2- Il I! $l la Il t,.. Hm CH3OCH2- -OCH3 H- CH30- HO- CH30- " CH- HO- H- H- CH3- i" H- "1 CH-3 TABLEAU VIII B R2 R3 HO- HO- HO- HO- HO- 24;672,9 B B1 HO- HO- CH3Or Q-HQ- C H20-" 2 5 HS- " CH3S- " C 2H5 S- 2 5 H- HO- HO- H- HO- CH3 C3 HO- HO- HO- " HO- HS- HO- CH3 C3: HO- C2aH HO- HO- HO- HO- " HO- " HO- " HO- HO- HO- R1 H- H- TABLEAU VIII (s1 R2 HOCHE. HOCH2 II I II fI O- HOCH2 - HOCH2- HOCH2- -CH 2-Cl -CH2 Br HOCH - Il SI II 1 1 CH30-' C2H5- HOCH - I CH3OCH2 HOCH2- " H- uite) R3 R Ri II l l ' I..__ - II ' *1 i" HO- HO-= HO- I" 3'. EH- 3t - Il H - X- __ II " u. . i - #!. 1Ev":]_J_ '._:..-= H- HO- H- il 3i CH3 0CH2 - C.2%- i_ --. I! -CH OH *" HOCH2- il I1 il Il SI H- CH3OCHi2- Il -OCH3 H- CH3 O- HO- CH3 O- " CH3- HO-:H-- " ' H- "- CH3 - H-- ilE- si CI-3 On peut obtenir d'autres composés ayant différents substituants en utilisant des sucres appropriés et des actinamines appropriées comme matières de départ. - -..s.aw =v--- HO- HO- HO- HO- HO- l2 -. __ 3- Il&- il REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé de formule: R6 B' - R2 510 R)\R1 Ril R., O-P. Ra R.:, (dans laquelle les variables R1 à R4 peuvent &tre égales ou différentes et sont choisies entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényie inférieur, alcynyle inférieur, halogénalkyle inférieur, amino-alkyle inférieur, -OX et -(CH2)nOX, à condition que R1 et R2 ne soient pas des groupes OH et que lorsque l'une des variables R3 et R4 est un groupe OH, l'autre ne puisse pas être un groupe OX, X est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, les variables R5 à R15 sont choisies entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, à condition que l'une des variables R7 et R8 soit toujours un atome d'hydrogène et que l'une des variables R11l et R12 soit toujours un atome d'hydrogène, A est un atome d'oxygène ou de soufre, B' et B'1 sont choisis entre l'hydrogène et un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, -O-alcényle inférieur, thiol, thio-alkyle inférieur et thio-alcényle inférieur), procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: étape 1) Réaction d'un composé de formule: Il OR-i OR I 5 avec un composé de formule: à pour préparer un composé de formule: / \, Raz R:2 III I IV (formules dans lesquelles: les variables R"1 à R"4 peuvent être égales ou différentes et sont choisies entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, halogénalkyle inférieur, amino-alkyle inférieur, -OX' et (CH2)-OX", X" est choisi entre un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe acyle et un groupe aralkyle, R'7, R'8, R'11 et R'12 sont choisis entre un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur et un groupe protecteur choisi entre des radicaux acyle, aralkoxycarbonyle, aryloxy- carbonyle, alkoxycarbonyle halogéné et alkyloxycarbonyle, à condition que l'une des variables R'7 et R'8 soit toujours un groupe protecteur et que l'une des variables R'11 et R'12 soit toujours un groupe protecteur, et R"15 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, acyle ou aralkyle, étape 2) Désoximation du composé IV de l'étape 1) pour préparer un composé de formule: R6 B' R 5 Rq 5 - Re H B' H H I R2 la g OH5 OR,5 H R12 2 (dans laquele R8 et R12 sont des groupes alkyle inférieurs, B' et B'1 sont des groupes hydroxy ou alkoxy inférieurs, R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les variables R1 à R4 représentent de l'hydrogène, un groupe -OX ou un groupe -CH20X, à condition que R1 et R2 ne soient pas des groupes OH et que lorsque l'une des variables R3 et R4est un groupe OH, l'autre ne puisse pas être un groupe OX, X étant un atome d'hydrogène), procédé carac- térisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: Etape 1) Réaction d'un composé de formule: H R H R Cl- O-Z-Ri * R3 OR"s avec un composé de formule: B' CBz OH 1'i R! B. 'AH /N. CBz R'2 pour préparer un composé de formule: B' CBz ' R B. ' ", v I K AH OR','s CBz R.2 dans laquelle CBz est un groupe carbobenzyloxy, R'8 et R'12 sont des radicaux alkyle inférieur, R"15 est un groupe acyle ou alkyle inférieur, les variables R"1 à R"4 sont des atomes IR4 d'hydrogène ou des groupes -OX" ou -CH2OX" o X" est un radical acyle, et B et B1 sont des groupes hydroxy ou alkoxy inférieurs; Etape 2) Désoximation d'un composé de l'étape 1) pour préparer un composé de formule: B' H A R31,, B;, OH I OR 5 OP ils Etape 3) Transformation d'un composé de l'étape 2) en le composé de formule Ia. 3. Procédé suivant la revendication 2, pour la préparation d'un composé de nature telle que le composé préparé dans l'étape 1) est choisi entre la 5-O-(3',4'-di-O- acétyl-2 -déoxy-2 '-oximino-D-arabinopyrannosyl)-N,N'-dicarbo- benzyloxyactinamine, la 5-0-(3',4',6 '-tri-O-acétyl-2 '-oxi- mino-2' -déoxy- -D-glucopyrannosyl) -N,N '-dicarbobenzyloxy- actinamine et la 5-O-(4',6'-di-O-acétyl-3'-O-méthyl-2'-oxi- mino-2 '-déoxy-B-D-glucopyrannosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxy- actinamine. 4. Procédé suivant la revendication 2, pour la préparation d'un composé choisi entre la 4'-(R)-hydroxy-5'- déméthyl-3 '-(R)-dihydrospectinomycine et la 4 '- (R)-hydroxy- 6'-hydroxy-3'-(S)-dihydrospectinomycine, caractérisé en ce que le composé préparé dans l'étape 2) est choisi entre la N,N'-dicarbobenzyloxy-3 '-O-acétyl-4 '-(R)-acétoxy-5 '-déméthyl- 3 '-(R)-dihydrospectinomycine, la N,N'-dicarbobenzyloxy-3 '-O- méthyl-4' - (R)-acétoxy-6'-acétoxy-3 '-(S)-dihydrospectinomycine et la N,N'-dicarbobenzyloxy-3 '-O-acétyl-4'- (R)-acétoxy-6'- acétoxy-3 '-(S)-dihydrospectinômycine. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule: R6 B' 'A R? R R 10R, \ R,3 OR,5 R,, R,2 (dans laquelle les variables R1 à R4 peuvent être égales ou différentes et sont choisies entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, halogénalkyle inférieur, amino- alkyle inférieur, -OX et (CH2)n-OX, à condition que R1 et R2 ne soient pas des groupes OH et que lorsque l'une des variables R3 et R4 est un groupe OH, l'autre ne puisse pas être un groupe OX, X est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, les variables R5 à R15 sont choisies entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur et un groupe alcynyle inférieur, à condition que l'une des variables R7 et R8 soit toujours un atome d'hydro- gène et que l'une des variables R11 et R12 soit toujours un atome d'hydrogène, A est choisi entre un atome d'oxygène et un atome de soufre, B' et B'1 sont choisis entre l'hydrogène et un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, -O-alcényle inférieur, thiol, thio-alkyle inférieur et thioalcényle inférieur), procédé caractérisé en ce qu'il consiste à libérer de leur protection les groupes amine de la portion actinamine de composés de formule: R6 B' R R R R R /0_. Va Rio R, Oa /%'_ R13 - ORs R4 R,- dans laquelle R'7, R'8, R'11 et R'12 sont choisis entre un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur et un groupe protecteur tel qu'un groupe acyle, aralkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, alkoxy- carbonyle halogéné ou alkyloxycarbonyle, à condition que l'une des variables R'7 et R'8 soit toujours un groupe protecteur et que l'une des variables R'11 et R'12 soit toujours un groupe protecteur. 6. Procédé suivant la revendication 5, pour la préparation d'un composé de formule: B' H R1 R5 f o- -R2 oH t, N OPOR5 H R12 caractérisé en ce qu'il consiste à éliminer la protection des groupes amino de la portion actinamine de composés choisis dans le groupe des composés répondant à la formule: R2 H, OR-5 / CBz R!2 dans laquelle CBz est un groupe carbobenzyloxy, R8, R'8, R12 et R'12 sont des radicaux alkyle inférieurs, B' et B' sont un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy inférieur, R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les variables R1 à R4 sont des atomes d'hydrogène, des groupes OX ou des groupes -CH2OX o X est un atome d'hydrogène, à condition que R1 et R2 ne soient pas des groupes OH et que lorsque l'une des variables R3 et R4 est un groupe OH, l'autre ne puisse pas être un groupe OX. 7. Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce que R1, R2, R4 et R15 sont des atomes d'hydro- gène et R3 est un groupe hydroxy, l'anomère préparé étant la 4 '-(R)-hydroxy-5'-déméthyl-3 '-(R)-dihydrospectinomycine. 8. Procédé suivant la revendication 7, carac- térisé en ce que R2 est un groupe -CH20H, R3 est un groupe hydroxy, R1, R4 et R15 sont des atomes d'hydrogène dans la formule I, l'anomère préparé étant la 4'-(R)-hydroxy-6'- hydroxy-3 '-(S)-dihydrospectinomycine.