FR 2472567 A1 19810703 FR 7932008 A 19791228 La présente invention concerne de nouveaux éthers de 1-(2-propynyloxy)-2- amino-3-propanol répondant à la formule générale suivante: Ri C CC - R3) C R O - CH CH - CH- - 0 - R 2 2 2 6 N R4 R5 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle, ou,ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cycloalkyle ayant au plus 7 atomes de car- bone; R3 représente l'hydrogène, un radical alkyke inférieur ou le radical phényle; R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur, ouensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liésun radical aminé hétérocyclique, tel que les radicaux pyrrolidinyle,morpholino, 4-phényl pipérazinyle; R6 représente un radical alkyke infé- rieur, un radical phényle, un radical benzyle ou le radical 1-éthylcyclohexile, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. L'invention concerne également le procédé d'obtention desdits composés à partir d'un éther de 2-chloro 3-amino propanol convenablement substitué et d'un alcool acétylénique par transfert de phase. L'invention concerne aussi l'application de ces compo- sés, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en thé- rapeutique humaine, notamment dans le traitement des troubles cardiaques. On connait déjà de nombreux aryloxyaminopropanols dérivant de la structure du 1-isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)- 2-propanol (propanolol), composé connu pour ses propriétés 3 -bloquantes. Les modifications apportées à cette structure concernent soit le radical naphtyle (par substitution et/ou introduction d'une insaturation), soit la chaine aminopropanol elle-même (par étherification et/ou isomérisation). Dans certains cas, les composés obtenus conservent une activité /9bloquante; c'est le cas par exemple du 2,3-Cis 1,2,3,4-tétrahydro-5-(2hydroxy-3-terbutyl-aminopropoxy) -2,3 naphtalènediol (brevet DE 2.258.995). Dans d'autres cas1l'activité 4-bloquante attendue ne peut être mise en évidence et les composés possedent une ac- tivité sur le système nerveux central; cela se produit par exemple avec le 2-isopropylamino-3-(1-naphthylcy)-1-propanol, isomère de position du propanolol /J. Med. Chem.13, 398 (1970)_7. Des composés dont la structure générale correspond à des éthers du composé précité sont également dépourvus de propriétés/v -bloquantes, mais sont actifs sur le système nerveux central (brevet US 4.060.613). On a maintenant découvert que des composés dont la structure générale peut être rapprochée de celle des composés décrits dans le brevet US 4. 060.613, mais dans lesquels la chaîne aminopropane n'est plus substituée par un radical aryloxy possedent au contraire d'intéressantes propriétés bloquantes. Ces composés, qui correspondent à la formule générale (I), sont préparés par transfert de phase selon le schéma réactionnel suivant: R1 C -= C -R3 R4 NaOHR1 / C - R3 NN C + N-l2 H -CH2 60 / C\ R / x 2 2 OH -CH2 i R2 0-CH2-CH-CH2 -OR6 1 2 6 N R4 5 Il convient de noter que cette réaction, qui s'effectue par l'intermédiaire d'un immonium, conduit à un réarrangement de la fonction amino - NR4R5. Le dérivé chloré utilisé dans cette synthèse est prépa- ré selon les moyens connus indiqués, par exemple, dans le brevet US 3.663.566. Cette réaction en transfert de phase s'effectue par addition de petites quantités de dérivé chloré à une solution constituée par un alcool acétylénique approprié d'une quan-- tité sensiblement éqale de soude à 50 - 70 % et d'un catalyseur de transfert de phase; si la trop grande viscosité de milieu réactionnel l'exige, on ajoute un solvant, tel que le benzène ou le chlorure de méthylène, avant de porter à reflux. Le composé obtenu est ensuite extrait à l'éther par les méthodes habituelles. Selon une variante de ce procédé, on peut remplacer le dérivé halogéné par le mésylate correspondant, préparé par les moyens habituels à partir de l'amino-alcool N(R4R5)-CH2- CH(OH)-CH20 R6 et du chlorure de mésyle. Cette variante est à utiliser de préférence lorsque le substituant R6 comporte des fonctions risquant d'être dégradées par les agents d'halogéna- tion utilisés pour l'obtention du dérivé chloré. Cette synthèse est illustrée plus en détails par réfé- rence aux exemples qui suivent: EXEMPLE 1: 1- - (1-propynyl)-cyclohexyloxy]-2-(N-pyrrolidinyl)-3-iso- butoxypropane / CH3 CC -CH3 / 2 -O -CH2 CH OH C-2 o- C- CC - CH3 NaVOH -a0> c3- 0-CH2 - CH - CH - O - CH - ?1 o Dansun réacteur contenant 41,4 g de 1-propynyl cyclo- hexanol, 30 g de soude préalablement dissous dans 30 ml d'eau et 3,1 g de chlorure de benzyl triétylamonium, on a introduit progressivement, sous bonne agitation, 33 g de 1-pyrrolidinyl- 2-chloro-3-isobutoxy-propane. Lorsque l'addition était termi- née, on a porté le mélange à reflux pendant 4 heures en mainte- nant l'agitation. Après refroidissement, on a extrait le pro- duit formé à l'éther; on a filtré, décanté et lavé à l'eau la phase éther; on a séché sur sulfate de sodium, puis on a éva- poré l'éther. Après distillation, on a obtenu 22 g de pro- duit du titre, sous forme d'un liquide jaune clair ayant pour pointd'ébullition E 0,5 = 130-135 C et pour indice de ré- E' fraction nD = 1,483. EXEMPLE 2: 1-(1-mnéthyl-l-phényl-2-propynyloxy)-2-(N-pyrrolidinyl)-3isobutoxypropane En procédant comme pour l'exemple 1, on a obtenu 6 g de produit du titre en chauffant à reflux pendant 5 heures un mélange constitué par 14,6 g de 2-phényl-3-butyne-2-ol, 10 g de soude dans 10 ml d'eau, 1,1 g de chlorure de benzyl triéthyl amonium et 11 g de 1-pyrrolidinyl-2-chloro-3-isobutoxy propane. Le produit liquide obtenu avait pour point d'ébullition EO05 = 143-145 C et pour indice de réfraction n 0 = 1,502. La base liquide ainsi obtenuea-pu être cristallisée sous forme de chlorhydrate ayant pour point de fusion F = 154 C et pour analyse élémentaire: C% H% N% Théorique 68,92 8,81 3,83 Trouvé 67,62 8,63 3,79 EXEMPLE 3:- 1-(1-méthyl-l-phényl-2-propynyloxy)-2-(N-pyrrolidinyl)-3 phénoxypropane - Dans un réacteur contenant 29,2 g de 2-phényl-3-butyne- 2-ol, 20 g de soude dans 20 ml d'eau et 2,27 g de chlorure de benzyl triéthyl amonium, on a introduit progressivement, sous bonne agitation, 27,5 g de 1-pyrrolidinyl-2-chloro-3- phénoxy propane. Lorsque l'addition était terminée, le milieu réactionnel était très épais et on a ajouté 20 ml de benzène avant de porter à reflux pendant 5 heures. On a extrait ensui- te le produit à l'éther, filtré, lavé et séché comme indiqué dans l'exemple 1. Après distillation, on a recueilli 21 g de produit du titre ayant pour point d'ébullition EO5 = 190 C et pour -5O- 0,05 indice de réfraction nD = 1,550. EXEMPLE 4: 1-(1-méthyl-l-phényl-2-propynyloxy)-2-(N-pyrrolidinyl)-3- (1-éthynyl cyclohexyloxy)-propane CH 3 OH O - CH2- CH - CH2 - N O - S2 -CH 2 3 NaOH) C-CH CDC HC C CH3 O- CH2 CH - CH2 - O 3 2 -C2- {N CI On a préparé au préalable le mésylate en ajoutant gout- te à goutte 23 ml de chlorure de mésyle à 56 g de 1-(1-éthynyl cyclohexyloxy)-3-(N-pyrrolidinyl) propane-2-ol dans 135 ml de pyridine, la température du milieu réactionnel étant maintenue entre 0 et -5 C, Lorsque la réaction était terminée, on a extrait le mésylate formé au chloroforme, puis à l'éther. Après purification et élimination de l'éther, le pro- duit obtenu a été utilisé dans l'étape suivante. Dans un réacteur contenant 10 g de 2-phényl-3-butyne- 2-ol, 10 g de soude dans 10 ml d'eau et 1,1 g de chlorure de benzyl triéthyl amonium, on a ajouté goutte à goutte, à température ambiante, 16 g de mésylate de 1-(1-éthynyl cyclo- hexyloxy)-3-(N-pyrrilidinyl) propane-2-ol. Lorsque l'addition était terminé, le milieu réactionnel était assez épais; on a porté alors doucement à reflux, sous agitation modérée. On a maintenu le reflux pendant environ 14 heures, puis} après refroidissementon a extrait le produit du titre à l'éther, comme indiqué dans l'exemple 1. On a recueilli après distillation 24 g de produit ayant pour indice de réfraction O nD20 - 1,523. Selon le même procédé, on a également préparé les composés dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau I ci-après. i i çzçlluHO) HoiHDi-i i i i C- i DHi ir->_>i i z i i j7eDoz SMO sHo-ú(HDjtN-; ji i-' i i-i i i j 08 H O- =j.(HD ZH)- i jOj j - ji f '1i i i..... i HHi (N-i i ic jZc=oui'TDH iC--- %HD- _i ( HO)_.9x ii i- iii ii i Ai I- TOHa' i (Z aldwaxa) O ' '1 =.\HOiDj- j--H HO-i r CN_ (asvq) TU no9I OUZO'jN-j jHO u s-omT ( s) od i i Ogq'I rl_. rN- C'] DOSCI829 EIn; ^Z(úIHO) HD-ZHD-H iHD-iH-;S r' %O- i DoC_Im i i 6-' 1 U =C HO) HO-ZHD-jH -HD) HO-"HD-iHD-- OZii i i i 1ziD i'- i i' i ú6 j j_. j j j rj. * 18 7 1=u; z(HD) HD-Z HD-' C-H I Z 0i 1H- i (asq)g ii i.E usodmo r î(as)Oii i i i (aqTns) I n.sRIRsYv r,, %o {r' N ("j r- L'activité pharmacologique des composés de l'invention dans le domaine cardiovasculaire a été démontrée chez le chien, conformément au protocole suivant: sur l'animal anesthésié au chloralose, on a enregistré: - la fréquence artérielle au niveau d'une artère fémorale par l'intermédiaire d'une sonde reliée à une cellule de pression BELLET ET HOWEL. - l'amplitude des contractions cardiaques (Force contractile) au moyen d'une jauge de contrainte fixée par quatre points de suture sur l'épicarde ventriculaire gauche dans le grand axe de l'organe, après thoracotomie pratiquée au niveau du 5ème espace intercostal gauche. On a également recherché la réactivité sympathique f en enregistrant l'inhibition de la tachycardie induite par une injection d'isoprénaline (0,5 pg.kg 1I.V) avant adminis- tration du produit testé, puis 5 minutes après, et ensuite toutes les 15 minutes. Le tableau II ci-après regroupe les mesures effectuées sur ces différents paramètres, les résultats étant exprimés en pourcentage de variation maximale par rapport aux valeurs avant traitement. Tous les composés de l'invention ont été administrés à la dose de 5 mg.kg 1 I.V., à l'exception du composé n0 3 qui a été administré à la dose de 1 mg.kg-1 I.V. 2472567i TABLEAU II TABLEAU II Composé Fréquence Pression Force Inhibitioni no cardiaque artérielle contractile tachycardie 1 - 15 % - 28,3 % + 28 % - 58,7 % 2 - 28 % - 36 % -45 % - 18 % 3 - 44 % - 38 % - 50 % - 62 % 4 - 19 % 0 - 11 % - 23 % 6 - 17,7 % - 18,2 % + 70,7 % - 62,2 % _.... __ 7 - 19,7 % - 15,7 % + 34,7 % - 59,7 % 8 - 11,5 % - 25 % + 53,3 % - 53,5 % 9 + 16,4 % - 27,6 % - 6,7 % - 37,5 % + 18,3 % - 34,2 % - 11,5 % - 30,8 % 12 - 20 % - 18,6 % - 14,5 % - 18,8 % 14 - 10,7 % - 16,6 % - 15,3 % - 34,3 % - 19,5 % + 18,6 % + 14 % - 41,9 % Ces produits se sont en outre révélés posséder une to- xicité réduite, par exemple une DL 50 par voie orale chez la souris supérieure à 600 mg.kg-1 pour les composés 6 et 7. Cet ensemble de propriétés permet de préconiser l'ap- plication des composés selon l'invention en thérapeutique humaine, comme médicaments destinés notamment au traitement de l'angine de poitrine. Associés aux excipients pharmaceu- tiques habituels, les produits peuvent être administrés à des doses comprises entre 100 et 600 mg par jour. REVENDICATIONS 1/ Ethers de 1-(2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R1 C= C - R3 - C E 2 C2 _ CH - CH - O - R 2 6 N R4 5 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle, ou,ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle ayant au plus 7 atomes de carbone; R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur ou le radical phényle; R4 et R5, identiques ou dif- férents, représentent chacun un radical alkyke inférieur, ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radi- cal aminé hétérocyclique tel que les radicaux pyrrolidinyle, morpholino,4phényl pipérazinyle; R6 représente un radical alkyke inférieur, un radical phényle, un radical benzyle, ou le radical 1-éthynyl cyclohexyle, et leurs sels pharma- ceutiquement acceptables. 2/ Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond au 1-(1-méthyl-l-phényl-2-propynyloxy- 2-(N-pyrrolidinyl)-3-isobutoxypropane. 3/ Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond au 1-[I1-(1-propynyl)-cyclohexyloxyJ-2- (N-pyrrolidinyl)-3-isobutoxypropane. 4/ Procédé de préparation des composés selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'on fait agir un alcool acétylénique de formule R3-C_-C-C(R1 R2) OH sur un éther d'aminopropanol/ halogéné de formule N (R4 R5) CH2-CH(C1)- CH2 OR6, les groupes Ri à R6 étant tels que précédemment définis, par une réaction de transfert de phase, en présence d'une base forte et d'un catalyseur tensiosactif. / Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce i1 qu'on substitue à l'éther d'aminopropanolp halogéné le mésylate correspondant. 6/ Composition pharmaceutique utile pour le traitement des troubles cardiaques, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec des excipients appropriés. 7/ Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 au traitement de l'angine de poitrine, caractérisée en ce qu'on administre ces composés associés aux excipients pharmaceutiques habituels à des doses jour- nalières comprises entre 100 et 600 mg.