FR 2468617 A1 19810508 FR 7926625 A 19791026 - 1 - La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Roger Deraedt, Jean Georges Teutsch et'Germain Costerousse concerne de nouveaux dérivés acéty- léniques chlorés de l'androst-4-ène, leur procédé de prépara- tion, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I): 0 R A "cR C - C1 0 (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de fluor ou de brome, Y re- présente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyl, les traits pointillés dans les cycles A et B repré- sentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à condition que si R1 représente un radical méthyl, si le cycle A est saturé en 1(2), si le cycle B est saturé, et si X représente un atome d'hydrogène, Y ne représente pas un atome d'hydrogène, R1 représente de préférence un radical méthyl ou éthylo Lorsque R représente un radical acyle dé- rivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, il représente de préférence le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcanoique tel que, par exemple, l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique, ou undécylique, le reste d'un acide hydroxyalca- nolque, tel que, par exemple, l'acide hydroxyacétique; le reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyle) alcanoique, tel que, par exemple, l'acide cyclopropyl, cyclo- -2- pentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentylou cyclohexyl acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoique ou d'un acide phénylalcanoique, tel que l'acide phényl acéti- que ou phényl propionique; le reste d'un amino acide, tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou le reste de l'acide formique. Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés de formule (I), caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyl On peut citer également, les composés de formule (I), caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène. On peut citer de même les composés de formule (I), caractérisés en ce que le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2)ainti.quetcax caractérisés en ce que R repré- sente un atome d'hydrogène L'invention a plus spécialement pour objet les compo- sés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro- gène, R1 représente un radical méthyl-;, X représente un atome d'hydrogène et le cycle A comporte une double liaison éthylé- nique en 1(2), et tout particulièrement les composés décrits dans les exemples. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des composés de formule (I), tels que définis précé- demment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): R1 0a > (Il) Y dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule (III): -3- (III) dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes-de carbone ou un composé de formule (IV) HO (iv) x (IV) R1, X et Y conservent dans les formules (II), (III) et (IV) la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule (V): TC _ C-Cl (v) dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule (VI): OH 1..IOH - b - C-Cl | |2| (VI) I - 4 - dans laquelle K, X, Y et R1 ont la signification déjà énoncée ou un composé de formule (VII): C - C-Ci (VII) dans laquelle L, X, Y et R1 ont la signification déjà énon- cée, ou un composé de formule (IA) HO 1 OH ( 3T ic C-Cl ) dans laquelle X, Y et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole si désiré, puis soumet le composé de formule (VI) ou de formule (VII): - soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule ( IB): OH R CH3 1. v.-O-Cl "'- c -,. (lB) Y - 5- 2 4 6 8 6 1 7 - soit l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de double liaisons A 4,6 pour obtenir le composé de formule (IC): 3 "C C-Cl 0 1 o C y I( Y - soit l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de double liaisons A 1,4,6, pour obtenir le composé de formule (ID) C - C-C1 (ID) composés de formule IBI Ic et 'D dans lesquelles X, Y et R1 ont la signification déjà énoncée, que l'on soumet, ainsi que le composé de formule IA' si désiré, à l'action d'un agent d'estérification pouvant introduire un radical acyle R' en position 17 seulement, R' représentant un radical acyle déri- vé d'un acide organique, carboxylique renfermant de I à 18 atomes de carbone, pour obtenir ainsi l'ester de formule (I) correspondant. Dans le procédé ci-dessus décrit, lorsque K représente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, no- tamment, l'éthylènecétal ou le propylènecétal ou bien un di- alkylcétal, par exemple, le diméthyl ou le diéthylcétal. Lorsque K représente un groupement cétone bloqué sous forme d'oxime, il s'agit de préférence, d'un groupement NOH -6- ou NOAlc1, Alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. L représente,de préférence, un radical méthyl, éthyl' ou n-propyl., Hal représente, de préférence, un atome de brome. L'agent de chloroéthynylation de formule (V) est de préférence formé in situ par transformation de cis-dichloro- éthylène ou détrichloréthylène en lithien du chloroacéty- lène, à l'aide d'une base telle que le diisopropylamidure de lithium, le méthyllithium ou particulièrement le butyl- lithium. L'agent d'hydrolyse acide est, de préférence, l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, ou paratoluène sulfonique. c r L'agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A 4,6 est, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinone comme la 2,3-dichloro 5,6- dicyanobenzoquinone ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solution aqueuse d'acétone; mais on peut, éga- lement, pour créer le système de liaison A 4,6, utiliser la voie biochimique, au moyen, par exemple, de la bactérie "Arthrobacter Simplex". Pour libérer la fonction cétone et créer le système de doubles liaisons A 1,4,6, on utilise, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinone comme le chloranile ou la 2,3- dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone, la réaction ayant lieu au sein du benzène. L'agent d'estérification utilisé répond de préféren- ce à la formule: X1 R'0 X dans laquelle R' représente un radical acyle dérivé d'un aci- de organique carboxylique, X1, X2, X3 identiques ou diffé- rents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement - 7 - nitro, étant entendu qu'au moins un des groupements X1, X2 et X3 représente un groupement nitro. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, l'agent d'estérification utilisé répond à la formule: NO2 R'O NO2 NO2 et il est formé in situ par action de l'acide picrique sur un composé de formule R'Hal, dans laquelle R' a la signifi- cation déjà indiquée et Hal représente de préférence un atome de chlore. L'agent d'estérification peut également être un acide organique carboxylique ou un dérivé fonctionnel comme, par exemple, un halogénure ou un anhydride, dans des conditions classiques. Les composés de formule (1) présentent d'intéressan- tes propriétés pharmacologiques, notamment, une activité antiinflammatoire remarquable. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement des réactions inflammatoires; ils sont surtout intéressants pour le traitement des réactions inflam- matoires locales comme par exemple, les oedèmes, les derma- toses, les prurits, les divers formes d'eczéma et les érythèmes solaires. L'invention a donc pour objet les composés de formu- le (I), à titre de médicaments. Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés des exemples 1 et 2. Les médicaments de l'invention, peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, parentérale et de préférence par voie locale en application topique sur la peau et les muqueu- ses. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de - 8 - suspensions injectables, et de préférence sous forme de pommades, de crèmes, de gels et de préparation en aérosols. L'invention a donc également pour objet les compo- sitions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques sont préparées se- lon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être in- corporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine anima- le ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs. La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 2 mg et 20 mg par jour, par voie orale pour le produit de l'exemple 2, ou 1 à 4 applications par jour d'une pommade renfermant de 0,1 à 5% du produit de l'exemple 3. L.'.invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des composés répondant à la formule (I), les composés de formule: HO i. OH (VI) dans laquelle K, X, Y et R ont la signification déjà indi- quée et de formule: 2 96 24 86 17 OH L( " ' (VII) Y dans laquelle L, X, Y et R1 ont la signification déjà indi- quée. Les composés de formules (II), (III) et (IV) utilisés comme produits de départ du procédé de préparation des pro- duits de formule (I) sont des produits connus d'une façon générale. Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets français I 359 611, 1 222 424 ou dans les brevets américains USP 3 010 957 et 3 072 684. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: 21-chloro 116 7l-3-dihydroxy prégna 4Q6-trièn =-n 3-one. On ajoute à 60,5 cm3 de n-butyl lithium dans l'hexa- ne, en agitant à 0 C, sous atmosphère inerte, 48 cm3 de té- trahydrofuranne anhydre puis) goutte à goutte, 13,2 cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -70 C, ajoute 3,8 cm3 de cis 1,2-di- chloroéthylène en une minute, laisse revenir à température ambiante, ajoute 3 g de 3-éthoxy 11P-hydroxy androsta 3,5- dien 17-one en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agite pendant 2 heures 45, lave au chlorure d'am- monium froid, extrait à l'éther éthylique, lave au bicarbo- nate de soude, sache sur sulfate de sodium, concentre, sêche sous pression réduite et obtient 4,6 g d'une mousse marron rouge. On ajoute 4, 35 g du produit obtenu, en solution dans cm de benzène anhydre, à 7,5 g de 2,3-dichloro 5,6-di- cyanobenzoquinone en solution dans 215 cm3 de benzène anhy- - 9- - 10 - dre, sous agitation, apres 30 minutes ajoute 30 cm3 d'acé- tone, verse dans 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude, extrait au benzène, lave la phase organique 2 fois au thiosulfate de sodium-O,5 N, une fois au bicarbonate de sodium, une fois à l'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, concentre, puis sèche sous pression ré- duite, purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant chloroforme - acétone 80 - 20), récupère 1,155 g d'une mousse que l'on cristallise dans l'éther iso- propylique puis dans un mélange éther isopropylique, chloru- re de méthylène - méthanol et obtient 0,922 g de cristaux de couleur crème fondant à 250 C. Analyse: C21 H23 Cl 03 = 358,87 Calculé C% 70,28 H% 6,46 Cl% 9,88 Trouvé 70,1 6,3 10,0 Préparation de la 3-éthoxy 11r-hydroxy androsta 3,5-diène 17- one utilisée au départ de l'exemple 1. On chauffe à 50 C, 43 g de 115-hydroxy androst 4-ène 3,17-dione préparés selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 072 684, 215 cm3 d'éthanol et 43 cm3 d'une solution 0,26 M d'orthoformiate d'éthyle. On ajoute ensuite 5,2 cm3 d'une so- lution de 0,48 g d'acide de paratoluènesulforique dans 50 cm3 d'éthanol. On maintient la solution obtenue 5 minutes à 50 C et ajoute 8,6 cm3 de triéthylamine puis la refroidit à 20 C. On ajoute ensuite 258 cm3 d'eau. On refroidit le mélange réac- tionnel pendant I heure à 0 C + 5 C, filtre, lave avec un mélange éthanoleau-pyridine (50-50-0,5) et obtient ainsi ,1 g du produit recherché que l'on utilise tel quel Exemple 2: 21-chloro 115,17P-dihydroxy 6-méthyl prégna 1,4, 6-trièn. 20-yn 3-one. On ajoute à 45cm3 de n-butyl lithium dans l'hexane, en agitant à 0 C, sous atmosphère inerte, 45cm3 de tétrahydro- furanne anhydre puis goutte à goutte 7,1cm3 de diisopropyla- mine pure dans la potasse. On refroidit à - 75 C, ajoute goutte à goutte 1,89cm3 de cis-12-dichloroéthylène en maintenant la température in- férieure à - 40 C, laisse revenir à température ambiante, agite pendant I heure, laisse précipiter, ajoute 2,5 g de 3-éthoxy 11P-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dien 17-one, agite - 11 - 2468617 pendant 2 heures, verse la solution brune obtenue dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait trois fois à l'éthanol, lave la phase organique avec une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant sous pression réduite, purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice sous pression (éluant benzène- acétate d'éthyle 70 - 30) et obtient ainsi 2,9 g de produit pur. On aJoute les 2,9 g du produit obtenu, en solution dans 80cm3 de benzène anhydre, à une solution de 5 g de 2,3- dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone dans 120cm3 de benzène an- hydre, agite pendant 30 mn à température ambiante, verse le tout dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ex- trait à l'éther éthylique, lave la phase organique avec une solution de thiosulfate de sodium 0,5N, puis avec une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant sous pression réduite, purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice sous pres- zion (éluant benzène - acétate d'éthyle 1-1), recristallise dans le méthanol et obtient 1,71 g du produit pur cherché, solvaté à 4% de méthanol. Analyse: C22 H25 03 Cl = 372,88 Calculé (pour 0,5 CH3OH) C% 69,48 H% 6,99 Cl% 9,12 Trouvé 69,4 6,8 9,1 Préeparation de la 3-éthoxy 11-nhydroxy 6-méthyl androsta 35- dien 17-one, utiliséeau départ de l'exemple 2. On met en suspension 1,80 g de 110-hydroxy 6î-méthyl androst-4-ène 3,17dione dans une solution renfermant 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de triéthoxyméthane. On agite la suspen- sion à 500C sous courant d'azote. On ajoute 0,25 cm3 d'une solution renfermant 480 mg d'acide paratoluène sulfonique dans 50 cm3 d'éthanol, après 5 minutes, on ajoute 0,4 cm3 de triéthylamine, refroidit au bain de glace et ajoute de l'eau, goutte à goutte. On essore le précipité obtenu, le lave à 351'aide d'un mélange éthanol - eau 7 - 3 et le sache. On ob- tient ainsi 1,66 g de produit de rf = 0,55 (benzène - acétate d'éthyle 1-1). Exemple 3:21-chloro 11, 17p-dihydroxy régna-1,4-dien 20- yn-3-one. On ajoute à 70c.3 de n-butyl lithium 1,3 M dans l'hexe a- - 12 - ne, en agitant à 0 C, sous atmosphère inerte, 70cm3 de tétra- hydrofuranne anhydre puis 12,9cm3 de diisopropylamine dans la potasse. On refroidit à -75 C, ajoute goutte à goutte 1,89cm3 de cis-1,2dichloroéthylène en maintenant la température inférieure à -40 C, laisse revenir à température ambiante, agite pendant une heure, laisse précipiter, ajoute 5 g de 11P hydroxy prégna-1,4-dien-3,17-one telle que décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 010 957, lave au chlo- rure d'ammonium, extrait quatre fois à l'éther éthylique, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore sous pression réduite, purifie par chromatographie sur colonne de silice sous pression (éluant benzène - acétate d'éthyle 151 - 1) puis traite au charbon actif et recristallise deux fois dans un mélange chlorure de méthylène - éther isopro- pylique, e:t obtient le produit attendu sous forme de cris- taux de couleur crème fondant à 212 C. Analyse: C21 H25 03 Cl = 360,87 Calculé C% 69,89 H% 6,98 Cl% 9,83 Trouvé 70,1 7,3 10,2 Exemple 4: Composition pharmaceutique. On a préparé une pommade pour application topique répondant à la formule: Produit de l'exemple 3............................. 3 g Excipient q.s.p... ...................................... 100 g..DTD: Détail de l'excipient: lanoline et vaseline. Exemple 5: Composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule: Produit de l'exemple 2. .......................... 5 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.......... 100 mg Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate..DTD: de magnésium. Etude Pharmacologique. Etude de l'activité dermique des produits. L'activité dermique a été recherchée selon le test de l'oedème au croton. Test de l'oedème au croton: La technique employée est inspirée de celle de TONELLI et AL. (Endocrinology 1965 77, p.625): un oedème - 13 - 24686 17 est provoqué chez la souris par application d'huile de cro- ton sur une oreille. - Chez les souris du premier lot, on applique la solution d'huile de croton sur l'oreille droite. Chez les souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou B. - On n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souri s. Au bout de six heures, on coupe les oreilles et on les pèse. La différence de poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation. Les résultats sont exprimés en CA 50 ou concentra- tion active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de croton chez les témoins. CONCLUSION: Le produit de l'exemple 3 présente une activité par voie locale remarquable. Etude de l'activité antiinflammatoire Dar voie orale. L'activité antiinflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome. Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25% de carboxyméthyl cellulose et 0,20% de poly- sorbate 80. Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. MEIER et Col. (Experientia, 1950, 6, 469), des rats Wistar conventionnels femelles, pesant 100 à 110 g, recoivent une implantation de deux pellets de coton et 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussi- tôt après cette implantation, dure deux jours, à raison de deux administrations par jour; seize heures après la dernière CA 50 Produit de l'exemple 1 1,0 mg/cm3 Produit de l'exemple 2 1,0 mg/m3 Produit de l'exemple 3 0,4 mg/tm3 - 14- ingestion, soit le troisième Jour, les animaux sont sacri- fiés. Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après un séjour de dix-huit heures à 60 C; le poids du granulome est obtenu par déduc- tion du poids initial du coton. Les résultats exprimés en DA50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50%), sont les suivants: -DA 50 Produit de l'exemple 1 9 mg/kg Produit de l'exemple 2 3,5 mg/kg Produit de l'exemple 3 3 mg/kg REVENDICATIONS I. - Les composés de formule (I): 0)> "R _ J C-Cl (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R représernte un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de fluor ou de brome, Y re- présente un atome d'hydrog&ne, un atome de fluor ou un radi- cal méthyl, les traits pointillés dans les cycles A et B re- prêsentent une ou deux doubles l&iaisons érventuelles en 1(2) et 6(7), à condition que si R1 représente un radical méthyl, si le cycle A est saturé en 1(2), si le cycle B est saturé, et si X représente un atome d'hydrogène, Y ne représente pas un atome d'hydrogène. 152. - Les composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1, représente un radical méthyl. 3.- Les composés de formule (1), selon la revendication I ou 2, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène. 4. - Les composés de formule (I), selon 12une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2). 5. - Les composés de formule (1), selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce queR représente un atome d'hydrogène. 256. - La 21-chloro 11e, 17P-dihydroxy prégna-1,4,6-trîn 20-yn 3-one. 7. - La 21-chloro 115, 170-dihydroxy 6-méthyl-prégna 1,4,6- trien 20-yn 3-one. - 1.5i - - 16 - 8. - La 21-chloro 11P, 17p-dihydroxy-prégna-1,4-dien 20-yn 3-one. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que l'on soumet un composé de formule (II) (II) K Y dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule (III) (III) Y y dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un composé de formule (IV) HO \ Ho 0 (IV) Y - "- - 2468617 R1, X et Y conservant dans les formules (II), (III) et (IV) la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule (V): TC - C-Cl (V) dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule (VI): OH 1 OH C -- C-Cl (VI) Y dans laquelle K, X, Y et ou un composé de formule n déjà énoncée C --OH CC1 C c-Cî-C (VII) Y dans laquelle L, X, Y et R1 ont la signification déjà énoncée, ou un composé de formule (IA) *fH 3 1 H 3I l OH R1 OH H3 1'C -= C-Cl - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons a 4,6 pour obtenir le composé de formule (IC) R C - Cl (Ic) Y - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A 1,4,6, pour obtenir le composé de formule (ID): O R1 OH C31 C - C-Cl y Ano - 19 - composés de formule (lB), (Ic) et (ID) dans lesquelles X, Y et R1 ont la signification déjà énoncée, que l'on soumet, ainsi que le composé de formule (IA), si désiré, à l'action d'un agent d'estérification pouvant introduire un radical acyle R' en position 17 seulement, R' représentant un radi- cal acyle dérivé d'un acide organique, carboxylique renfer- mant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir ainsi l'ester de formule (I) correspondant. 10. - A titre de médicaments, les composés définis à l'une quelconque des revendications I à 8. 11. - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins un médicament défini à la revendication 10. 12. - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des composés répondant à la formule (I) de la revendication 1, les composés de formule HO 1 O / s 1'ANC s/9=l-Cl K, (VI) dans laquelle K, X, Y et R1 ont la signification déjà indiquée à la revendication 1 et de formule: - 20 - OH C - C-Cl (VII) Y dans laquelle L, X, y et R1 quée à la revendication 1. ont la signification déjà indi-