FR 2473516 A1 19810717 FR 8025347 A 19801128 La présente invention concerne de nouveaux dérivés 4,5-insaturés d'acide 16-hydroxyprostanoIque représenté par la formule développée suivante o l9 " 7 Y 2 + 10 8 il '> n A 14 16 11 1 (CH2)n-CH Hcr13 152 3 HO R1 dans laquelle R est un groupe -CH20H ou -COOR', dans lequel R' est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6; n est un entier de 2 à 4; Y est un groupe cis-vinylène ou trans-vinylène; et le symbole (-) désigne le composé représenté, son image spéculaire et le mélange des racémates. Les radicaux alkyle inférieurs représentés dans la formule développée précédente sont illustrés par les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et les radicaux à chaîne ramifiée correspondants. L'invention englobe également les stéréoisomères individuels, le mélange d'isomères étant représenté par les lignes ondulées dans la formule ci-dessus. Les composés de l'invention dans lesquels Y est un groupe cis-vinylène peuvent être représentés par la formule développée suivante (+) HO '(CH2)n-CH3 H0 R1 dans laquelle R, R1 et n sont tels que définis ci-dessus. Des composés préférés de ce groupe sont ceux dans lesquels R est un groupe -COOR' o R' est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C6. Des composés particulièrement préférés de ce groupe sont ceux dans lesquels n est égal à 3. Les composés de la présente invention dans lesquels Y est un groupe transvinylène peuvent être représentés par la formule développée suivante 0 R CH)n-CH HO 2 3 HO R1 dans laquelle R. R1 et n sont tels que définis ci-dessus. Les nouveaux composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, comme l'illustre leur aptitude à inhiber la sécrétion gastrique stimulée par des sécrétogogues,tels que l'histamine et la pentagastrine, tandis qu'ils possèdent en outre l'avantage surprenant de ne pas avoir les effets secondaires indésirables puissants des substances apparentées. L'essai spécifique utilisé pour déterminer l'activité antisécrétoire gastrique est décrit ci-dessous. On prépare des chiennes bigle adultes pesant 13-20 kg avec les poches fondiques de Heidenhain dénervées. Après une période de récupération d'au moins 4 semaines après l'interven- tion, on fait jeûner les animaux pendant environ 20 h, puis on les place dans des cages de Pavlov et on leur administre par perfusion intraveineuse une solution de sérum physiologique. On recueille les sécrétions des poches toutes les 15 minutes et on mesure le volume et l'acidité totale par titrage par l'hydroxyde de sodium 0,1 N à pH 7,0. Après une sécrétion basale de 30 min, on administre aux chiúmes par perfusion une solution de dichlorhydrate d'histamine dans le sérum physiologique à une dose de 1,0 mg/h. Le volume de la diffusion est maintenu à environ 13 ml/h. On obtient un palier d'état fixe de sécrétion gastrique environ 1 h après le début de la perfusion d'histamine; à la fin de cette durée, on administre le composé essayé dissous dans une solution tampon éthanolique iso-osmotique de phosphate par une seule injection intraveineuse. On détermine la durée des effets antisécrétoires et on enregistre les effets secondaires éventuels. On note le composé comme actif s'il y a, après le traitement par le composé, une inhibition statistiquement significative des paramètres sécrétoires. Les produits de départ appropriés pour la fabrication des composés de la présente invention sont les acides et esters l-cyclopentènealcanoIques de formule suivante J ffe "#/COOR 0R oR' dans laquelle Y et R' sont tels que définis ci-dessus et R2 est un groupement protecteur, tel que tri(alkyl inférieur)silyle, tétrahydrofurannyle ou tétrahydropyrannyle. La fabrication de ces produits de départ est décrite dans les exemples 1 à 12 et repré- sentée par le schéma suivant /--k Lir/ O*% LiBr o CH C H2 CH2Cl THF C CH 2C2CHBr CH3' 2 22 '-H3r 2H".22 + HC-CCH2CH2CH20 O // o0.O tfi nutN HOOD IDH| 0 0 alxqlpmTp ap azlBexo ROO)Z(STO)HO=H3 ú( ZH)rC HiD-D -OH il O 0 I! "i 0 O0o P& zH 11003 ( H3)aa ( I1MD)m SUO- - 0: esauor -0 opP WT:Flp, HOú(Z)_)3: Dú(ZHD)DúHO ai +0úH - aH;;O 3 R:)) DD ma 113 z1m13 13 D 0 O i\J 9LSúZgz g ^l 2 4 7 3 5 16 NaBR4 4) o0 COOH HO HCl MeOH v dihydrobis (2-méthoxy- éthoxy) aluminate de sodium i + HO HO L'introduction de la chaîne latérale trans-vinylique oxygénée en position 2 du noyau cyclopentane est effectuée par réaction avec un réactif organométallique convenable. Les groupes de chaine latérale trans-vinylique oxygénée sont fabriqués à partir des acétylènes correspondants par le procédé décrit par Pappo et col. dans Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, pages 17-26 (1979). L'exemple 13 décrit la fabrication d'un trans-vinylstannane de départ à partir de l'acétylène corres- pondant. Après introduction de la chaîne latérale, on élimine convenablement les groupements protecteurs de l'oxygène avec une solution d'un acide faible, tel que l'acide acétique. 2 473516 Les composés dans lesquels R est un groupe hydroxy- méthyle sont fabriqués à partir de l'éther énolique de l'ester cor- respondant comme illustré dans les exemples 17 et 18. L'ester prostanoique protégé produit par la réaction des produits de départ est traité par le tétrafluoroborate de triéthyloxonium pour produire l'éther énolique correspondant. L'éther énolique est réduit par l'hydrure de lithium-aluminium et acidifié par un acide faible pour donner le 9-oxo-11,16-dihydroxy-4,13-prostadiène-1-ol. Lorsque l'on remplace la chaîne latérale racémique par une chaîne latérale résolue, il se forme un mélange de diastéréo- isomères (exemples 20 et 21). Ce mélange de diastéréoisomères peut ensuite être chromatographié pour donner les produits stéréoisomères individuels (exemple 22). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les quantités s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXMLE 1 On mélange 4,0 parties d'éthylènecétal de 5-chloro-2- pentanone avec 9,0 parties de bromure de lithium et 2,0 parties de diisopropyléthylamine dans 30 parties en volume de tétrahydro- furanne qui a été distillé sur hydrure de lithium-aluminium. On chauffe le mélange au reflux sous azote pendant 48 h. on refroidit et on le verse dans un mélange d'éther et d'eau pour l'extraction. On lave la couche éthérée deux fois par l'eau, puis par l'acide chlorhydrique 1 N, puis à nouveaux deux fois par l'eau. On sèche ensuite la couche éthérée sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite pour donner l'éthylènecétal de 5-bromo-2- pentanone de formule /A oCH3 C/o CH CH Br 3 2 22 EXEMPLE 2 On ajoute 0,1 partie d'acide p-toluènesulfonique h un mélange agité de 4, 2 parties de 4-pentyne-l-ol et 5,0 parties de dihydropyranne. Apres environ 30 min, on traite le mélange par 0,5 parties de triéthylamine et on distille sous vide pour donner l'éther de 2-tétrahydropyrannyle de 4pentyne-l-ol de formule HC- CCH2CH CH2O EXEMPLE 3 On refroidit à environ -30"C une solution contenant 18,5 parties d'éther de 2-tétrahydropyrannyle de 4-pentyne-l-ol de l'exemple 2 dans 125 parties en volume de tétrahydrofuranne qui a été fratchement distillé sur hydrure de lithium-aluminium et on traite par 46 parties en volume d'une solution de n-butyl-lithium 2,4 M dans l'hexane. On laisse la solution revenir à la température ambiante. Après environ 30 min à la température ambiante, on ajoute 21 parties d'éthylènecétal de la 5-bromo-2-pentanone de l'exemple 1, puis on ajoute 30 parties en volume d'hexaméthylphosphorotriamide, en agitant. Après 1 h, on verse le mélange de réaction dans un mélange d'éther et d'acide chlorhydrique 1 N. On lave la couche éthérée par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide, pour donner un liquide visqueux incolore, le produit répondant à la formule On-\ 0 CH CH C CCH CHCH O CH3CCH2 2 2 2C2 2 EXEMPLE 4 On dissout 30 parties de l'éthylènecétal de 6-décyne-2- one de l'exemple 3 dans un mélange de 150 parties en volume d'acide chlorhydrique 1 N, 200 parties en volume de tétrahydrofuranne et 50 parties en volume de méthanol. On maintient la solution à la température ambiante pendant 48 h et ensuite on chauffe au reflux pendant 5-6 h. On refroidit ensuite la solution à la température ambiante et on ajoute du carbonate de potassium solide jusqu'à ce que le pH atteigne 7. On réduit ensuite la solution jusqu'à la moitié de son volume, on dilue par l'eau et on extrait deux fois par l'éther. On réunit les extraits éthérés, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant pour donner le 9-oxo-4-décyne-l-ol qui est utilisé sans purification dans l'exemple 5. EXEMPLE 5 On dissout 20 parties du 9-oxo-4-décyne-1-ol de l'exemple 4 dans 200 parties en volume d'acétone et on refroidit à 00C. On agite la solution froide et on la traite goutte à goutte par 90 parties en volume de réactif de Jones (acide chronique dans l'acide sulfurique et l'eau) 2,67 M. On décante la solution acétonique des sels de chrome solides que l'on rince ensuite par l'acétone fraîche. On réunit les solutions acétoniques et on verse dans un mélange d'éther et d'eau.. On sépare la couche éthérée de l'eau, on lave une fois par l'eau et on extrait trois fois par une solution de carbonate de potassium à 57.. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant pour donner le produit pur, l'acide 9-oxo-4-décynoique. EXEMPLE 6 On hydrogène 10 parties de l'acide 9-oxo-4-décynoTque de l'exemple 5 à la température ambiante dans le toluène contenant environ 0,5%' de quinoléine avec 5% de sulfate de baryum palladié comme catalyseur. On lave la solution toluénique par l'acide chlorhydrique 1 N, puis par l'eau. On sèche la solution sur sulfate de sodium et on élimine le solvant pour obtenir l'acide cis-9-oxo- 4-décénoIque sous forme d'une huile jaune. EXEMPLE 7 On ajoute 3,2 parties de potassium métallique à parties en volume d'alcool t-butylique.et on chauffe au reflux sous argon. Après dissolution du potassium, on ajoute goutte à goutte en 1 h à la solution au reflux une solution de 2,52 parties d'acide cis-9-oxo-4-décénolque et 4,85 parties d'oxalate de dimé- thyle,qui a été recristallisé dans l'hexane,dans 25 parties en volume d'alcool t-butylique. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant encore 2 h, on refroidit à la température ambiante et on filtre sous argon. On ajoute le tourteau de filtra- tion orange à un mélange de chloroforme et d'acide chlorhydrique 1 N. On lave la couche chloroformique par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant pour obtenir l'acide 7-(2,3,5-trioxo-4-méthoxalylcy- clopentane)-4-cis-hepténolque de formule 0O It Ir H3 CO-C-C COOH O OCO et ses diverses formes énoliques tautomères. EXEMPLE 8 On ajoute 4,0 parties de l'acide 7-(2,3,5-trioxo-4- méthoxalylcyclopentane)-4-cis-hepténoIque de l'exemple 7 à 100 parties en volume d'acide chlorhydrique 1 N et on chauffe au reflux sous argon pendant 3 h. On refroidit la solution à la température ambiante, on filtre et on extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits et on lave deux fois par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on élimine le solvant pour obtenir une huile rouge. On chromatographie l'huile rouge sur gel de silice (éluant: mélange acétate d'éthyle-hexane-acide acétique 60:39:1) pour obtenir l'acide 7-(2,3,5-trioxocyclopentane)- 4-cis-hepténoique sous forme d'un solide jaune, F. 78-80 C ayant la formule et ses diverses formes énoliques tautomères. EFXEMPLE 9 On dissout 1,15 partie d'acide 7-(2,3,5-trioxocyclo- pentane)-4-cis-hepténolque dans 35 parties en volume d'éthanol et parties en volume d'eau et on refroidit à 0 C. On dissout 0,55 partie de borohydrure de sodium dans 5,0 parties en volume d'eau et on ajoute goutte à goutte à la solution éthanolique. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à 0 C pendant min. On verse la solution dans l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique 1 iN. On extrait la couche aqueuse trois fois par l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on lave une fois par le chlorure de sodium saturé, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant pour obtenir l'acide (±)7-(2,5-dioxo-3-hydroxycyclopentane)-4-cishepténoique sous forme d'une huile jaune visqueuse ayant la formule et ses diverses formes énoliques tautomères. EXEMPLE O10 A une solution de 2,0 parties d'acide (-)7-(2,5-dioxo- 3-hydroxycyclopentane)-L-cis-hepténoi-ue dans 30 parties en volume - de méthanol anhydre, on ajoute O10 parties en volume de 2,2-dimé- thoxypropane et 4 parties en volume de chlorure d'hydrogène métha- COOH nolique à 1%. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 48 h et ensuite on évapore à siccité à la température ambiante sous pression réduite. On ajoute environ 4 parties en volume d'éther et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant encore 48 h. On reprend le mélange solidifié dans le toluène contenant 1%7. de triéthylamine, et on lave la solution successivement par le carbonate de potassium dilué et par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir ie (+)7-(4-hydroxy-2-méthoxy-5-oxo-l-cyclopentène)-4-cis-hepténoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, F. 82-84 C,ayant la formule OCH HO 3 COOCH3 HO O EXEMPLE 11 On place 100 parties en volume de toluène anhydre dans un ballon tricol et on refroidit à -70 C dans un bain alcool iso- propylique-neige carbonique. On place dans des ampoules à brome séparées 15,5 parties en volume de dihydrobis-(2-méthoxyéthoxy)- aluminate de sodium 1,83 M dilué par 100 parties en volume de toluène et une solution de 6,92 parties de (-)7-(4-hydroxy-2- méthoxy-5-oxo-l-cyclopentène)-4-cis-hepténoate de méthyle dans parties en volume de toluène. On ajoute les deux solutions goutte à goutte et simultanément dans le ballon. On ne doit pas laisser la température du ballon dépasser -60 C pendant les addi- tions. On agite le mélange à -70 C pendant 3 h 30 min et ensuite à 0 C pendant 15 min, on trempe par une solution de 5,0 parties en volume de méthanol dans 10 parties en volume de toluène et on acidifie par 150 parties en volume d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: mélange acétate d'éthyle- hexane 70:30) pour obtenir sous forme d'une huile visqueuse le (-+)7-(3hydroxy-5-oxo-l-cyclopentène)-4-cis-hepténoate de méthyle répondant à la formule O Oî HO EXEMPLE 12 On dissout 2,6 parties de (-)7-(3-hydroxy-5-oxo-1- cyclopentène)-4-cis-hepténoate de méthyle dans 20 parties en volume de diméthylformamide et on traite successivement par 1,0 partie d'imidazole et 1,9 partie de chlorure de triéthylsilyle. On agite la solution pendant 1 h à la température ambiante, on dilue par l'éther, on lave trois à quatre fois par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. Le produit, que l'bn-utilise directement dans l'exemple 14,est le (-)7-(3-triéthylsilyloxy-5- oxo-l-cyclopentène)-4-cis-hepténoate de méthyle répondant à la formule 0 COOCH3 OSiEt3 EXEMPLE 13 On mélange 2,12 parties de 4(RS)-triméthylsiloxy-4- méthyl-l-octyne et 3,0 parties d'hydrure de tri-n-butylétain et on irradie sous argon avec une lampe solaire à O C pendant 2 h 2:73516 et ensuite à 55 C pendant 2 h. On utilise directement le produit résultant dans l'exemple 14. EXEMPLE 14 On dissout 1,0 partie du trans-vinylstannane produit à l'exemple 13 dans 3,0 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, on refroidit & -60 C et on traite par 0,87 partie en volume d'une solution de n-butyllithium 2, 3 M dans l'hexane. On agite la solution pendant 1 h à -60'C et on traite ensuite par une solution éthérée contenant 0,26 partie de 1-pentynylure de cuivre et 0,64 partie d'hexaméthylphosphorotriamide. On agite ensuite la solution pendant encore 10 min & -60 C et on ajoute une solution éthérée contenant 0,35 partie du (-)7-(3-triéthyl- silyloxy-5-oxo-l-cyclopentène)-4-cis-hepténoate de méthyle de l'exemple 12. On agite la solution pendant 1 h et on verse dans un mélange d'éther et d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare la couche éthérée, on lave deux fois par l'eau, on filtre, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: mélange acétate d'éthyle- hexane 10:90) pour obtenir le 7-[3a-triéthylsilyloxy-23-(4(RS)-4- triméthylsilyloxy-4-méthyl-1-trans-octényl)-5-oxocyclopentane]-la- hept-4-cis-énoate de méthyle racémique répondant à la formule +A ' COOCH3 + 3 (-) OiEt3 Me SiO CH3 EXEMPLE 15 On dissout 0,30 partie de 7-[3a-triéthylsilyloxy-2P- 4(RS)-4-triméthylsilyloxy-4-méthyl-1-trans-octényl)-5-oxocyclopen- tane]-la-hept-4-cis-énoate de méthyle dans 5,0 parties en volume d'un mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau 3:1:1 et on laisse reposer la température ambiante pendant environ 30 min. On dilue la solution par l'éther, on lave cinq fois par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle à 1002) pour obtenir,sous forme d'une huile incolore visqueuse, le 7-[3a-hydroxy-2-(4(RS)-4-hydroxy-4-méthyl-ltransoctényl)-5-oxocyclopentane-l-a-hept-4-cis-énoate de méthyle racémique répondant à la formule (+) t COOCH3 HO CH3 EXEMPLE 16 On dissout 1,0 partie de 7-[3a-hydroxy-2P-(4(RS)-4- hydroxy-4-méthyl-l-trans-octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4- cis-énoate de méthyle racémique dans 50 parties en volume d'éthanol à 95% et on ajoute à 300 parties en volume de tampon Tris (2-amino- 2-hydroxym.éthvl-l,3-propanediol) pH 7,8. On traite ce mélange par 0,15 partie d'estérase de foie de porc (Société Sigma Chemical Co., n E-3128) et on agite pendant 3 à 4 h à la température ambiante. On dilue le mélange par l'éther, on lave par l'acide chlorhydrique 1 Npuis par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle 100%) pour obtenir l'acide 7-[3a-hydroxy-2p-(4(RS)- 4-hydroxy-4-méthyl-1-trans-octényl)-5-oxo-cyclopentane]-1a-hept-4- cis-éno2que racémique répondant à la formule oC 0X0O_ HO EXEMPLE 17 On dissout 1,0 partie du trans-vinylstannane de l'exemple 13 dans 3,0 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, on refroidit à -60"C et on traite par 0,87 partie en volume d'une solution de n-butyllithium 2,3 M dans l'hexane. On agite le mélange de réaction pendant 1 h à -60 C et on traite ensuite par une solution éthérée contenant 0,26 partie de Ipentynylure de cuivre et 0,64 partie d'hexaméthylphosphorotriamide. On agite ensuite la solution pendant encore 10 min à -60 C et on ajoute une solution éthérée contenant 0,35 partie du (-)7-(3-triéthylsilyloxy-5-oxo- cyclopentane)-4-cis-hlepténoate de méthyle de l'exemple 12. On agite la solution pendant 1 h et ensuite on traite par 3,0 parties en volume de tétrafluoroborate de triéthyloxonium (solution 1 M dans le chlorure de méthylène). On agite le mélange à -50 C pendant 30 min et ensuite on laisse revenir doucement jusqu'à 0 C. On verse ensuite le mélange dans l'éther et une solution diluée de bicarbo- nate de potassium. On sépare les couches et on lave encore la couche éthérée par la solution de bicarbonate de potassium diluée, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: acétate d'éthylehexane 10:90 avec 0,2% de triéthylamine) pour obtenir le 7-[3-triéthylsilyloxy-2p-(4(RS)-4-triméthylsilyloxy-4-méthyl- 1-trans-octényl)-5-éthoxycyclopent-l(5)-ène]-la-hept-4-cis-énoate de méthyle racémique répondant à la formule OEt (+) p OSiEt3 Me3SiO CH3 EXEMPLE 18 On dissout 2,0 parties de 7-[3-triéthylsilyloxy-2P- (4(RS)-4-triméthylsilyloxy-4-méthyl-1-trans-octényl)-5-éthoxy- cyclopent-l(5)-ène]-la-hept-4-cis-énoate de méthyle racémique dans 100 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, on 2 473516 refroidit à 0 C et on traite par 0,3 partie d'hydrure de lithium- aluminium. Apres 15 min 3 0 C, on versele mélange de réaction dans l'éther et l'eau. On sépare la couche éthérée, on la lave à nouveau par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On reprend le résidu dans 50 parties en volume d'un mélange acide acétiqueeau-tétrahydrofuranne 3:1:1 et on laisse reposer à la température ambiante pendant 30 min. On dilue la solution par l'éther, on lave quatre à cinq fois par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chroma- tographie le résidu sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle %) pour obtenir sous forme d'une huile visqueuse incolore le 7-[3a-hydroxy-2p-(4(RS)-4-hydroxy-4-méthyl-l-trans-octényl)-5-oxo- cyclopentane]-la-hept-4-cis-ène-1-ol racémique répondant à la formule 0 +) - CC HOH HO O HO ' HO C0H3 EXEMPLE 19 On prépare les dérivés d'acides 4'5-trans-prostano!ques de la présente invention par les modes opératoires suivants: On ajoute 0,10 partie de lithium métallique à 15 parties en volume d'ammoniac anhydre dans un ballon tricol muni d'un condenseur à neige carbonique et plongé dans un bain neige carbo- nique-isopropanol. On mélange 1,5 partie du produit de l'exemple 3 et 0,5 partie en volume de t-butanol et on ajoute goutte à goutte à la solution ammoniacale. On agite le mélange de réaction pendant 2 h après que l'addition soit terminée. On retire le ballon de la neige carbonique et on arrête la réaction par du chlorure d'ammonium solide. On ajoute ensuite de l'éther goutte à goutte en laissant l'ammoniac s'évaporer. On verse la solution dans l'éther et l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche éthérée, on la lave deux fois par l'acide chlorhydrique dilué puis par-l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant pour obtenir le produit répondant à la formule L735 16 o7os8 'O CH CH CH2CO / CH3C(CH 2)3 c=C H Lorsque l'on remplace dans l'exemple 4 le composé acétylénique par le composé trans ci-dessus et on met en oeuvre les exemples 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14 et 15, on obtient le 7-[3a-hydroxy-2p- (4(RS)-4-hydroxy-4-méthyl-1-trans-octényl)-5-oxo- cyclopentane]-la-hept-4-trans-énoate de méthyle racémique répondant à la formule COOCH3 (+) HO Lorsque l'on utilise dans l'exemple 16 l'ester ci-dessus, on obtient l'acide 7-[3a-hydroxy-2p-(4(RS)-4-hydroxy-4-méthyl-1- trans-octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4-trans-énoique racémique répondant à la formule COOH (+) Ho" Ho CH3 Lorsque l'on remplace dans l'exemple 4 le composé acétylénique par le produit trans de départ cidessus et on met en oeuvre les exemples 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 17 et 18, on obtient le 7-[3a-hydroxy-2p-(4(RS)-4-hydroxy-4-méthyl-l-trans-octényl)-5- oxo-cyclopentane]-la-hept-4-trans-ène-1-ol racémique répondant à la formule 2A73516 O CH2OR (+) A Ho Ho0 CH3 EXEMPLE 20 On mélange 2,12 parties de (4S)-4-triméthylsilyloxy-4- méthyl-octyne obtenu par le procécé décrit dans "Recent Developments in the Synthesis of Antisecretory Prostaglandins", R. Pappo et col. dans Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1979 et 3,0 parties d'hydrure de tri-n-butylétain et on irradie sous argon avec une lampe solaire à 0 C pendant 2 h et ensuite à 55 C pendant 2 h. On utilise directement le produit résultant dans l'exemple 21. EXEMPLE 21 On dissout 1,0 partie du trans-vinylstannane de l'exemple dans 3,0 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, on refroidit à -60 C et on traite par 0,87 partie en volume d'une solution de n-butyllithium 2,3 M dans l'hexane. On agite la solution pendant 1 h à -60 C et ensuite on traite par une solution éthérée contenant 0,26 partie de pentynylure de cuivre et 0,64 partie d'hexaméthylphosphorotriamide. On agite ensuite la solution pendant encore 10 min à -60 C et on ajoute une solution éthérée contenant 0,35 partie du 7--(3-triéthylsilyloxy-5-oxo-l-cyclopentène)- 4-cis-hepténoate de méthyle racémique de l'exemple 12. On agite la solution et on la verse dans un mélange d'éther et d'acide chlorhy- drique 1 N. On sépare la couche éthérée, on la lave deux fois par l'eau, on filtre, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle-hexane 10:90) pour obtenir un mélange de diastéréo- isomères du 7-[3(S)-triéthylsilyloxy-2f-(4(S)-triméthylsilyloxy- 4-méthyl-l-trans-octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4-cis-énoate de méthyle répondant à la formule q A - COOCH3 OSiEt 3 OSiMe3 et de 7-[3 (R)-triéthylsilyloxy-2p-(4(S)-triméthylsilyloxy-4-méthyl- l-trans-octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4-cis-énoate de méthyle répondant à la formule C00 C3 OSiEt3 OSi3 OSiMe3 EXEMPLE 22 On dissout 0,30 partie des diastéréoisomères de l'exemple 21 dans 5,0 parties en volume d'un mélange acide acétique-tétra- * hydrofuranne-eau 3:1:1 et on laisse reposer à la température ambiante pendant environ 30 min. On dilue la solution par l'éther, on lave cinq fois par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur hydroxyapatite (éluant: n-butanol-cyclohexane 6:94) pour obtenir le 7-[3(S)- hydroxy-2- (4(S)-hydroxy-4-méthyl-l-trans-octényl)-5-oxo-cyclo- pentane]-lc-hept-4-cis-énoate de méthyle suivi du 7-[3(R)-hydroxy- 29-(4(S)-hydroxy-4-méthyl-1-trans-octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la- hept-4-cis-énoate de méthyle. EXEMPLE 23 On dissout 0,365 partie d'acide 7-[3(a)-hydroxy-29- (4(RS)-4-hydroxy-4-méthyl-1-trans-octényl)-5-oxo-cyclopentane]- la- hept-4-cis-énoIque racémique de l'exemple 16 dans 5,0 parties en volume de diméthylsulfoxyde et on traite par 1,0 partie d'iodure d'isopropyle et 0,35 partie de N,N-diisopropyléthylamine. On agite la solution pendant une nuit. On dilue la solution par l'éther, on lave par l'acide chlorhydrique dilué froid et ensuite 2-3 fois par l'eau, on sèche et on chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle à 100%) pour obtenir le 7-[3(c)-hydroxy-2f-(4(RS)-4-hydroxy-4-méthyl-l-trans-octényl)-5- oxo-cyclopentane]-la-hept-4-cis-énoate d'isopropyle racémique répondant à la formule HO O + - COOCH( CH)2 HO O0 CH3 I1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I CATIONS 1. Nouveaux dérivés 4,5-insaturés d'acide 16-hydroxy- prostanoIque, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale () HO I! dans laquelle R est un groupe -CH20H ou -C-OR', dans lequel R' est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; n est un entier de 2 à 4; Y est un groupe cis- vinylène ou trans-vinylène; et le symbole (-) désigne le composé représenté, son image spéculaire et le mélange des racémates. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (+) (CH2)n-CH3 dans laquelle R' est l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C6; R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; n est un entier de 2 à 4; et Y est un groupe cis-vinylène ou trans-vinylène. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 7-[3a-hydroxy-2R-(4(RS)-hydroxy-l-trans- octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4-cis-éno!que racémique. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale O O y ' 'j Y' j'COCH3 YW\s (CH2)n-CH3 HO HO HO C3 dans laquelle n est un entier de 2 à 4 et Y est un groupe cis- vinylène ou trans-vinylène. 5. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-[3a-hydroxy-23-(4(RS)-hydroxy-4-méthyl-l-trans- octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4-cis-énoate de méthyle racémique. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-[3a-hydroxy-2f-(4(RS)-hydroxy-4-m6thyl-l-trans- octinyl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4-trans-énoate de méthyle racémique. 7, Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils.répondent à la formule générale 0 y CH OR (+)A R0 -( (CH2)n-CH3 HO HO R dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; n est un entier de 2 à 4 et Y est un groupe cis-vinylène ou trans- vinylène. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-[3a-hydroxy-2P-(4(RS)-hydroxy-4-méthyl-l-octényl)- 5-oxo-cyclopentane]-7a-hept-4-cis-ène-1-ol racémique. 2 473516 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-[3(S)-hydroxy-2i-(4(S)-hydroxy-4-méthyl-1-trans- octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-hept-4-cis-énoate de méthyle. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-[3(R)-hydroxy-2e-(4(S)-hydroxy-4-méthyl-l-trans- octényl)-5-oxo-cyclopentane]-la-4-cis-énoate de méthyle. 11. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme agents anti-sécrétoires gastriques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 11. 13. Formes d'administration des compositions selon la revendication 12. 14. Procédé de préparation des dérivés d'acides A4'5-cis- prostanoïques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) on condense un composé de formule o COOR' R20 dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, R2 est un groupe protecteur tel que trialkylsilyle avec un trans-vinylstannane cor- respondant à la chatne 2p de formule (C4H9)3Sn R20 R1 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et on extrait le produit en présence de l'acide chlorhydrique pour obtenir un composé de formule j ô COOR' R20 R20 R1 b) on élimine les groupements protecteurs R2 par traitement en présence d'acide acétique pour obtenir l'ester de formule HO X - COOR' HO HO R et si on le désire c) on hydrolyse l'ester ainsi obtenu pour obtenir l'acide correspondant de formule O COOR HO HO R1 15. Procédé de préparation des 4'5-cis-alcools selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) on condense un composé de formule 0 R2 dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, R2 est un groupe protecteur tel que trialkylsilyle avec un trans-vinylstannane correspondant à la chaine 2P de formule (C4H9)3Sn R20 R1 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et on extrait le produit en présence de bicarbonate de potassium pour obtenir un composé de formule OEt -.WXCOR' R20. R20 R1 b) on réduit l'ester ainsi obtenu par l'hydrure de lithium-aluminium pour obtenir l'alcool de formule oO R1