FR 2472935 A1 19810710 FR 8024334 A 19801117 2472935D La présente invention est relative à des compositions qui exercent un effet immuno-dépresseur et à des procédés pour supprimer des réactions immunologiques indésirables par l'administration des compositions en question. La présente invention a, par conséquent, pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques qui comprennent, à titre d'ingrédient actif, un sel pharmaceu- tiquement acceptable d'un dérivé de l'isothiourée de formule I R1 \ NR3 R2 N- (CH - - S NC R2 NHR4 dans laquelle n est égal à 2, R et R qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent des radicaux alkyle inférieurs; et R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieurs ou peuvent former ensemble un groupe -(CH2)X- o x est égal à 2 ou 3. Les composés de formule I existent normale- ment sous la forme de sels d'addition d'acides mais, pour des raisons de commodité, on se référera dans la suite du présent mémoire aux composés de base. Dans la totalité du présent mémoire et les revendications qui le terminent, l'expression "alkyle inférieur" se rapporte àdes radicaux alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Il faut bien comprendre que les composés de la formule I peuventse représenterpar plusieurs formes tautomères et que la portée de l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant n'importe lesquel- les de ces formes tautomères. Des composés conformes à l'invention plus particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels R et R forment un groupe -(CH2)2-, c'est-à-dire qu'ils forment un noyau imidazoline avec l'atome de carbone et les deux atomes d'azote représentés. Comme exemples préférés de constituants de formule I particulièrement actifs, on peut citer les sels pharmaceutiquement acceptables de 2-(2-diméthylaminoéthyl- thio)-2-imidazoline, et de préférence le sel de ce composé avec l'acide chlorhydrique. Les composés de formule I peuvent être pré- parés, selon le schéma réactionnel ci-dessous dans lequel R1,R2,R3 R et n ont les significations précitées. R1 NHR3 N_(CH2)nOH + S = C. R2 NHR4 Formule 3 Formule 4 \H+ R1 NR3 O 2N- (CH2)n-SC R2 ' NHR4 J Formule 1 R1 NHR3 \N-(CH) X + S = C R2 2n R NHR Formule 5 Formule 4 On chauffe un dialkylaminoalkanol de formule 3 et une thiourée de formule 4 dans laquelle R3 et R4 possèdent les significations attribuées à propos de la définition de la formule 1, dans des conditions acides convenables, par exemple, en chauffant ces composés au reflux dans de l'acide bromhydrique à 48%, afin d'obte- nir un composé de la formule 1. On peut aussi chauffer un halogènure de dial- kylaminoalkyle de formule 5 dans laquelle X représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, et une thiou- rée de formule 4 de façon à obtenir un composé de formule 1. De préférence, on réalise cette réaction en se servant d'un alkanol inférieur comme solvant, à une température élevée, par exemple 100-1500C. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention exercent un effet immuno-dépresseur, c'est-à- dire qu'ils retardent le début et/ou diminuent l'amplitude de réactions immunologiques. Par conséquent, les composi- tions conformes à l'invention conviennent pour le traite- ment d'états ou de réactions immunologiques provoquant des effets indésirables. Par exemple, les réactions immunologi- ques qui provoquent le rejet du greffon chez des animaux à sang chaud peuvent être réduites ou retardées par l'admi- nistration des compositions conformes à l'invention. Les compositions conformes à l'invention conviennent également pour supprimer des réactions d'hypersensibilité à retarde- ment, comme une sensibilité de contact vis-à-vis d'ions de métaux et pour supprimer les maladies autoimmunes, comme le psoriasis et la polyarthrite chronique évolutive. L'effet immuno-dépresseur des compositions conformes à l'invention peut se vérifier au cours de la mise en oeuvre d'un ou de plusieurs des essais suivants 1) inhibition des transformations de lympho- cytes induites par des mitogènes. Les composés de formule 1 inhibent la transformation de T-lymphocytes de sang hu- main en cellules blastiques, induite par la phytohémagqlutinine tinine (mitogène). Les composés de formule 1 font preuve d'une activité importante au cours de cet essai en concen- trations de 10 5M. 2) Inhibition du rejet d'un allogreffon. Les composés de la formule 1 retardent le rejet de greffons de peau C3H sur des souris C57BL, comme mesuré en utilisant la technique de greffe pincée de Billingham et Medawar (J.Exp. Biol. 28, 385 (1951), en doses d'environ 200 mp/kg. 3) Ihnibition de réactions d'hypersensibili- té retardée. Les composés de formule 1 (a) inhibent une réaction tuberculinique retardée vis-à-vis de l'ovalbumine chez des cobayes et (b) inhibent une réaction de sensibi- lité par contact vis-à-vis de l'oxazolone chez des souris. Les composés de formule 1 font preuve d'une activité im- portante au cours de ces essais en doses d'environ 200 m>/kg par la voie sous-cutanée. 4) Inhibition de la production d'anticorps. Les composés de formule 1 inhibent la production d'anti- corps IgM vis-à-vis d'érythrocytes de mouton chez des sou- ris (production mesurée par un dosage sur plaque de Jerne modifié décrit par Wortis et coll., Immunology 17, 93, (1969), en doses d'environ 50 mp/kg. La nature des compositions pharmaceutiques dépend évidement de la nature de l'état à traiter et du mode d'administration envisagé, c'est-à-dire par voie topique, orale ou parentérale. On présente avantageuse- ment la composition conforme à l'invention sous la forme d'une dose unitaire convenant au mode d'administration souhaité, par exemple, sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'un onguent, d'une crème ou d'une solution injectable. Les compositions conformes à l'invention peuvent, dans certains cas, contenir d'autres composés pharmaceutiquement actifs. Pour l'usage thérapeutique, on-administre normalement les composés pharmaceutiquement actifs de formule 1 sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant, à titre d'un ou de l'ingrédient actif essen- tiel, au moins un composé de ce genre, sous la forme de base ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable et en association avec un excipient pharmaceutique convenable. De tels--sels d'addi- tion comprennent ceux obtenus avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'-acide iodhydrique, l'acide sulfu- rique et l'acide maléique, et peuvent commodément se for- mer au départ des composés de formule 1 par mise en oeu- vre de procédés classiques, par exemple, par l'utilisa- tion de résines échangeuses d'ions de manière à engendrer le sel voulu à partir d'un sel d'addition différent. L'excipient pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, l'amidon de mals, la fécule de pomme se terre ou un amidon modifié, le phosphate dicalcique, la terra alba, le saccharose, les celluloses, le talc, la gélatine, la silice microfine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'alcool, le propylène glycol, les polyéthylène glycols, l'eau et analogues. On peut utiliser toute une série de formes pharmaceutiques. Ainsi, si l'on fait appel à un excipient solide, on peut transformer la préparation en comprimés, l'introduire dans une capsule en gélatine dure, sous la forme d'une poudre ou de granules, ou bien encore la pré- senter sous la forme d'une pastille ou d'une tablette. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges - limites, mais on en utilise, de préférence, d'environ mg à environ lg. Si l'on emploie un excipient liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une émulsion multiple, d'un liquide in- jectable stérile, ou d'une suspension liquide ou d'une solution aqueuse ou non aqueuse. D'autres additifs, comme des conservateurs, par exemple, des anti-oxydants ou des agents anti-bactériens et/ou des agents de sapidité ou des colorants peuvent être également incorporés aux com- positions pharmaceutiques conformes à l'invention. Les formes liquides peuvent également se préparer dans des microcapsules ou des capsules en gélatine molle. La solu- tion stérile peut se présenter dans des ampoules, des fioles à doses multiples ou des seringues à jeter à dose unique. La préparation peut également se présenter sous une forme semi-solide, comme une crème, une pâte, un on- guent, ou un gel, ou bien encore, on peut la transformer en un liquide ou un aérosol destiné à l'administration topique. - Les compositions pharmaceutiques se prépa- rent par mise en oeuvre de techniques classiques, compre- nant des procdés commre le broyage, le mélange, la granula- tion et la compression, le séchage par pulvérisation, la lyophilisation ou la dissolution ou la dispersion des in- grédients et selon qu'il convient à la préparation voulue. L'ingrédient actif sera présent dans les compositions conformes à l'invention en une quantité efficace pour supprimer les réponses immunologiques indé- sirables. Le mode d'administration peut être topique, oral ou parentéral. Le régime d'administration dépend de l'état à traiter, du mode d'administration et de la composition pharmaceutique particulière choisie. Pour la plupart des états à traiter, la dose unitaire contiendra de 25 mg à 700 mg d'un composé de formule 1 et, de préférence, de à 500 mg d'un composé de formule 1. L'invention sera à présent illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants dans lesquels toutes les températures s'expriment en C. EXEMPLE 1 2-(2-dimèthylaminoéthylthio) 2-imidazoline On a chauffé un mélange de N,Nl-éthylène- thiourée (10,2g), de chlorhydrate de chlorure de 2-dimé- thylaminoéthyle (14,4g) et d'éthanol (30 ml) au reflux, dans un bain d'huile, à 140-144 , pendant 24 heures et on a laissé refroidir le tout. On a recristallisé le solide qui s'était séparé par cristallisation un fois dans de l'éthanol à 90% et deux fois dans de l'isopropanol à 80%, de manière à obtenir le dichlorhydrate du produit indiqué dans le titre (19g) P.F. 192-193 . EXEMPLE 2 Lorsque dans le procédé décrit à 1' xemple 1, on a fait réagir la 2-(lH)tétrahydropyrimidinéthione sur le chlorhydrate de chlorure de 2diméthylaminoéthyle, on a obtenu le dichlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl- thio)-2-tétrahydropyrimidine. EXEMPLE 3 Composition de comprimé Ingrédients mg/comprimé Dichlorhydrate de 2-(2-diméthyl- aminoéthylthio)-2-imidazoline 250,0 Avicel PH 101 50,0 Polyvinylpyrrolidone 10,0 Lauryl sulfate de sodium 0,5 Primojel 15,0 Sréarate de magnésium 1,0 Amidon de mais 15,0 On fait passer le dichlorhydrate de 2-(3- diméthylaminoéthylthio)-2-imidazoline et l'Avicel à tra- vers un tamis à mailles de 0,42 mm et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. On dissout la polyvinylpyrrolidone et le lauryl sulfate de sodium dans de l'eau et on incor- pore cette solution tout en remuant, au mélange d'ingré- dient actif et d'Avicel et on ajoute ensuite de l'eau jusqu'à l'obtention de la consistance convenant à la gra- nulation. On fait ensuite passer le mélange ainsi obtenu à travers un tamis à mailles de 1,41 mm, de façon à ob- tenir des granules que l'on fait sécher et que l'on fait passer à travers un tamis à mailles de 0,250 mm. On mé- lange cette composition jusqu'à homogénéité et on la trans- forme en comprimés. EXEMPLE 4 Composition de crème rAlcool stéarylique 15,0% ICire d'abeilles 8,0% A IArlacel 80 1,25% LTween 80 3,75% Dichlorhydrate de 2-(2-diméthyl- aminoéthylthio)-2-imidazoline 1,0% B Solution de sorbitol PhB 7,5% Acide citrique 0,2% Citrate de sodium 0,05% Méthylparaben 0,18% Propylparaben 0, 02% L Eau jusqu'à 100,0% On chauffe le mélange B jusqu'à 72 C et on l'ajoute, sous agitation, au mélange A à 70 . On poursuit l'agitation jusqu'à la formation d'une crème. EXEMPLE 5 En dissolvant 300 mg de dichlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthylthio)-2imidazoline dans 2 ml d'une solution saline tamponnée, on prépare une composition pharmaceutique convenant à l'administration parentérale. REVENDICATIONS 1 - Compositions pharmaceutiques, ayant notamment un effet immunodépresseur, caractériséegen ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, un sel pharmaceutiquement acceptable d'un dérivé de l'isothiourée de formule I: R1 3 RNR3 N- (CH2) -S-C/ R2 NHR4 dans laquelle n est égal à 2, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent des radicaux alkyle inférieurs, et R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieurs ou peuvent former ensemble un groupe -(CH2)X- o x est égal à 2 ou 3, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R3 et R forment ensemble avec les deux atomes d'azote et l'atome de car- bone représentés un noyau d'imidazoline.