FR 2473525 A1 19810717 FR 8000566 A 19800111 - I - 2473525 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Mademoiselle GOUIN d'AMBRIERES Solange et Messieurs LUTZ André, GASC JeanClaude concerne de nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur procédé de pré- paration et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits dérivés de l'érythromycine de formule R -A - C H3 (CH3)2 H HQ3 H e ->CH3 H 12 (I) H3C CH CH 3 3 3 H5Câ o OH H3C "OCH3 dans laquelle A représente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R représente - soit un radical alkyloxy, alkényloxy, alkynloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical alkylthio, alkdnylthio, alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical aryloxy, aralkyloxy éventuellement subs- titué, - soit un radical arylthio, aralkylti*o éventuellement subs- titué, - soit un radical - dans lequel R1 et R2 iden- tiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes-de carbone éventuelle- ment substitué, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle carbocyclique ou hétérocycli- que, saturé ou insaturé, - 2 - 2473525 - soit R représente un groupement ammonium quaternaire éventuellement substitué, - soit R représente un atome d'halogène, - soit R représente un groupement 1,2-époxyéthyle éventuel- lement substitué ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un nucléophile, - soit R représente un groupement -0- B dans lequel B re- présente soit un radical alkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué, soit un radi- cal aryle, aralkyle, aryloxy, ou aralkylozy éventuellement substitué, soit R représente un radical carboxyle libre, estérifié ou salifié, un radical nitrile, ou un radical carbamoyle, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trou- ver sous la forme syn ou anti ou sous la forme d'un mélange syn et anti, ainsi que les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les valeurs de A on peut citer les radicaux alkylènes linéaires tels que méthylène, éthylène, triméthy- lène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène et les radicaux alkylènes ramifiés tels que: fH3 fH3 H - C -; - -CH2 - H -;-CH- C - CH3!H3 H3 3H3 - C- H; - úH (CH2)2-; - C - (CH2)27 H3; H3 H3 CH3 fH3 H - (CH2)3-; - H - H - (CH2)2- 3 3 3 Parmi les valeurs de R on peut citer: a) R = alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobuty- loxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sec- pentyloxy, tert-pentyloxy, n6opentyloxy n-hexyloxy, _ - 3 - 3- - 2473525 sec-hexyloxy, tert-hexyloxy. b) R = alkythio; les mêmes valeurs peuvent être reprises en remplaçant l'atome d'oxygène par un atome de soufre: ex méthylthio, éthylthio. c) R = alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, vinyloxy, 1propényloxy, allyloxy, 1-butényloxy, 2-butényloxy, 3-butényloxy, 2-méthyl 1-butényloxy, pentényloxy, hexényloxy, 3-méthyl 2-butényloxy, d) R = alkénylthio; les mêmes valeurs peuvent être reprises en remplaçant l'oxygène par un soufre, e) R = alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone,éthynyloxy Y%:' a I y lx.pIrynylcxy, butyriy]cy,pentynyloxy, hexynyloxy, f) = De même que précédemment les produits alkynylthio correspondants peuvent être envisagés. g) R = aryloxy, phényloxy, thiényloxy, furyloxy, thiazolyloxy, thia- diazolyloxy, oxazolyloxy, tétrazolyloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, isothiazolyloxy, I4soxa- zolyloxy, triazolyloxy, thlatriazolyloxy, pyridyloxy, ainsi que les groupements condensés suivants: benzothiényloxy, benzofuryloxy, indolyloxy, benzimi- dazolyloxy, h) Les groupements arylthio correspondants peuvent bien entendu être utilisés, i) R = aralkyloxy benzyloxy, phényléthyloxy, phénylpropyloxy, thiényl- méthyloxy, thiényléthyloxy, thiénylpropyloxy, furfury- loxy, furyléthyloxy, furylpropyloxy, thiazolylméthy- loxy, thiazolyléthyloxy, tétrazolylméthyloxy, thia- diazolylméthyloxy, thiadiazolyléthyloxy, j) Les groupements aralkylthio correspondants peuvent bien entendu être utilisés. Les groupements que peut représenter R et qui sont indiqués dans les chapitres a) à J) ci-dessus peuvent être, en particulier substitués par un ou plusieurs des radicaux ou atomes suivants: méthyloxy, éthyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec- butyloxy, tert-butyloxy, vinyloxy, allyloxy, éthynyloxy, propargyloxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropyl- -4 - thio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, vinylthio, allylthio, éthynylthio,propargylthio, fluoro, chloro, bromo, iodo; amino, méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, 1- pipéridinyle, et 1-pyridinium, N-morpholino, 1-pyrrolyle, 1-imidazolyle, 1-pyridazinium, 1-pyrimidinium; Les substituants indiqués dans les chapitres g) à j) peu- vent de surcroit être substitués par les radicaux: méthyle, éthyle, propyle, carbamoyle, aminométhyle, diméthyl- aminométhyle, aminoéthyle, diméthylaminoéthyle, carboxyle, méthyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle; k) 1 le radical -, que peut représenter R, peut être un radical amino, méthylamino, diméthylamino, hydroxy- éthylamino, dihydroxyéthylamino, 1-pipéridinyle, 1-pyridinium, N-morpholinyle, 1-pyrrolyle, 1-imida- zolyle, 1-pyridazinium, 1-pyrimidinium; l) R peut également représenter un radical triméthyl- ammonium, ainsi que les radicaux hétérocycliques tels que 1-pyridinium cités au paragraphe k); m) R peut également représenter un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo; n) R peut représenter un radical 1-2-époxyéthyle -H éventuellement substitué tel que - \Of oH3 ou un radical résultant de l'ouverture de la fonction époxyde par un nucléophile. Comme exemple de tels radicaux on peut citer les ra- dicaux obtenus par action des amines, des sulfures, des phénates ou des alcoolates. On obtient alors, par exemple, les structures suivan- tes: H3 - FH - CH2 - H tH CH3 2473525 H - CH2 - S - CH3 OH - H- CH2 - NHCH3 H - CH - CH2 - O 0 H- CH2 - O CH3 C H -CH2 - O-CH2 - CH3 OH Les valeurs de B peuvent être choisies dans les valeurs indiquées cidessus pour R lorsque R représente un radical alkyloxy, aryloxy, ou aralkyloxy éventuellement substitué. Les valeurs alkyle, aryle, aralkyle éventuellement substituées peuvent être les valeurs correspondantes telles que méthyle, éthyle, propyle... phényle, benzyle etc. Comme radicaux carboxyle estérifiés que peut re- présenter R on peut citer les radicaux alkoxycarbonyle ayant au plus 7 atomes de carbone tels que méthoxycarbonyle, étho- xycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, buty- loxycarbonyle. On peut également citer les radicaux alkoxy alkoxy- carbonyle tels que méthoxyméthoxycarbonyle, isopropyloxymétho- xycarbonyle, les radicaux alkylthiométhoxycarbonyle tels que méthylthiométhoxycarbonyle, isopropylthiométhoxycarbonyle, les radicaux acyloxyalkoxycarbonyle tel que pivalo?. oxymé- thoxycarbonyle, acétoxyéthox>.carbonyle. Parmi les sels formés avec le groupement carboxyle on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium ou les sels formés avec les bases organi- ques aminées telles que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, le tris (hydroxyméthyl) aminométhane. Parmi les valeurs de Ra on peut citer en particulier les radicaux alkanoyle tel que acétyle, propionyle, n-buty._y le, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, pivalyle, acrylo- yle. -6- Comme exemDle de sels d'addition des présents dé- rivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique., propionique. tri- fluoroacétique, maleique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, brom- hydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spéciale- ment les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfu- rique. La présente invention concerne plus spécialement les produits tels que définis ci-dessus dans lesquels R représente un groupement alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio, alkynylthio, aryloxy, aralkyloxy, arylthio ou aralkylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupements suivants: - alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - halogène, - le groupement - dans lequel R1 et R2 ont la signification indiquée précédemment. La présente invention concerne plus spécialement les produits tels que définis précédemment et dans lesquels R représente soit un radical alkyloxy éventuellement substitué par un radical alkyloxy ou par un radical dialkylamino; soit un radical aryloxy ou aralkyloxy éventuellement substi- tué par un atome d'halogène; soit un radical alkylthio ou arylthio éventuellement substi- tué par un atome d'halogène; soit un radical dialkylamino; soit un atome d'halogène. La présente invention est plus spécialement dirigée vers les produits de formule (I') -7- R'-(CH) OH CH3)2 H3C 19 H1 HQ -C 3 H3 H X(I') HC CH 3 H H3H H3 "-0CH3 OH H OCH H3 3 dans laquelle n représente un entier de 1 à6 et R' repré- sente - soit un radical alkyloxy ou alkyloxyalkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, - soit un radical phényloxy ou benzyloxy éventuellement subs- titué par un atome de chlore, - soit un radical dialkylamino; R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques; produits de formule (I') correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle A représente un radical alkylène saturé -(CH2)n-, R a les valeurs de R' et Ra a les valeurs de R'a et parmi ces produits ceux dans lesquels R' représente soit un radical CH3 - (CH2)nl -O- dans lequel nl représente un entier de O à 3 - soit un radical C H3 - (CH2)n1 -0- (CH2)n2 -- dans lequel nl a la signification précédente et n2 représen- te un entier de 1 à 3 et ceux dans lesquels R ' représente un radical - R dans lequel R'1 et R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de car- bone. - 8- Parmi les produits décrits en exemples; la deman- deresse préfère les produits suivants: Le 9-/O/(2-méthoxyéthoxy) méthyl/oxime/ de l'érythromycine, ainsi que les sels d'addition de' ce produit avec les acides minéraux ou organiques, et le: 9-/0-/2(diméthylamino) éthyl/ oxime/ de l'érythromycine, ainsi que les sels d'addition de ce produit avec les acides minéraux ou organiques. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que soit l'on traite éventuellement en présence d'une base l'éry- thromycine de formule (II) H3 N(CH)2 0 HQO. Hl OH HQ>* -- o H3 3 H H H (II) H -- CH3 H C > û ", H H5CY. o----- -H3 H3 'OH H OCH 3 3 par un produit de formule H2N - 0 - A - R (III) ou par un sel d'acide fort de ce produit pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, soit l'on traite éventuellement en présence d'tme base la 9-oxime d'érythromycine de formule (IV) 9 - 2473525 CH H OH HQ 3 - H H3 H3 C 4 H3 (IV) 3 H H 3 "'OCH3 par un produit de formule Hal -A -R (V) pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle Ra re- présente un atome d'hydrogène, produit que l'on estérifie éventuellement pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle Ra représente un radical acyle, et produit de for- mule (T) que l'on salifie si désiré. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, le produit de formule (III) est utilisé sous forme de sel en particulier d'halohydrate, de préférence de chlorhydrate ou de bromhydrate. La réaction est alors effectuée, de préférence, dans un milieu tamponné, par exemple en présence d'un excès d 'une base organique aminée telle que la triéthylamine ou d'un mélange acide organique - sel alcalin de cet acide tel qu'un mélange acide acétique acétate de sodium. On peut également opérer en présence de carbonate ou de carbonate acide de sodium ou de potassium ou de car- bonate de calcium ou de baryum par exemple. On opère de préférence dans un solt ornt aicoolique tel que le méthanol ou l'éthanol et de préférence en milieu anhydre. La réaction du produit de formule (V) sur le pro- duit de formule (IV) est effectuée de préférence, en pré- sence d'une base telle que la triéthylamine ou en présence de carbonate ou de carbonate acide de sodium ou de potassium - 10 - ou de carbonate de calcium ou de baryum. On peut également utiliser un hydrure tel que i 'hydrure de sodium. On opère de préférence dans un solvant polaire tel que l'acétone, le diméthylformamide; le diméthylsul- foxyde ou l'hexaméthylphosphotriamide. On peut cependant utiliser un éther tel que l'éther éthylique, le tétrahydro- furanne ou le dioxanne. Dans les deux précédents les réactions peuvent être conduites à des températures comprises entre-la tempé- rature ambiante et la température de reflux du solvant. La réaction peut être prolongée plusieurs heures voire plusieurs jours pour obtenir une transformation complète. La salification et l'estérification éventuelles sont effectuées selon les méthodes usuelles. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) caracté- risé en ce que l'on traite un produit de formule (II) par ur. chlorhydrate ou bromhydrate d'un produit de formule (III) et en ce que l'on opère en présence d'une base organique aminée ou d'un carbonate de métal alcalino-terreux, ainsi qu'un procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IV) par un produit de formule (V) en présence d'une base choisie dans le groupe formé par le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium ou le car- bonate de calcium ou de baryum. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneu- mocoques. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à étre utilisés comme médicaments dans le traitement des affec- tions à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphy- lococcies, telles que septicémies à staphylocoques, stephy- lococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigfles primitives ou post grîp- pales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigaes, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que - I1 - les pneumonies, les bronchites; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente in- vention sont également actifs contre des infections dues à des germes comme haemophilus influenzae, haemophilus Pertus- sis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments anti- biotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mi- néraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à * titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibio- tiques, les produits de formule (I) et leurs sels, pharma- ceutiquement acceptables, formule (I) caractérisée en ce que R représente un groupement alkyloxy, alkènyloxy, alky- nyloxy, alkylthio, alkénylthio, alkynylthio, aryloxy, aral- kyloxy, arylthio ou aralkylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupements suivants: - alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone - halogène - le groupement - dans lequel R1 et R2 ont la signi- R2 fication indiquée. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibio- tiques, les produits de formule (I) dans laquelle R représente soit un radical alkyloxy éventuellement substitué par un ra- dical alkyloxy ou par un radical dialkylamino; soit un radical aryloxy ou aralkyloxy éventuellement substi- tué par un atome d'halogène; soit un radical alkylthio ou arylthio éventuellement substi- tué par un atome d'halogène; soit un radical dialkylamino; soit un atome d'halogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. A titre de médicaments, la demanderesse préfère les produits de formule (I') - 1 - 2473525 R'-(CH) n aCH3 I 3 N(CHs)2 9 OH Hfxi-- 3 I HO -.-- 3o-. , (' CH3 H3 3 0 3 H C C H3C. -"o 3 ÈCH 3 dans laquelle n a la signification précédente et R'représen- te - soit un radical alkyloxy ou alkyloxyalkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, - soit un radical phényloxy ou benzyloxy éventuellement subs- titué par un atome de chlore, - soit un radical dialkylamino; R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques, produits de formule (I') correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle A représente un radical alkylène saturé -(CH2)n-, R a les valeurs de R' et Ra a les valeurs de R'a. Parmi ces produits les produits dans lesquels R' représente: - soit un radical -CH3- (CH2)nl-O- dans lequel nl représente un entier de 0 à 3 - soit un radical CH3-(CH2)nl-O-(cH2)n2-O- dans lequel nl a la signification précédente et n2 représente un entier de 1 à 3, et ceux dans lesquels R'1 R' représente un radical - dans lequel R'1 et - 13 - 2473525 de carbone, sont plus spécialement préférés à titre de mé- dicaments. Parmi les produits décrits en exemple, les pro- duits suivants constituent des médicaments préférés, le 9-/O/(2méthoxyéthoxy) méthvl/oxime/ de l'u-rythromycine ainsi que les sels d'addition de ce produit avec les acides minéraux ou organiques et le 9/0-/2-(diméthylamino/éthyl/oxime/ de l'érythromycine ainsi que les sels d'addition de ce produit avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceuti- ques renfermant comme principe actif au moins un des médica- ments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, ou par voie locale en applica- tion topique sur la peau et les muqueuses. La voie préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se pré- senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppo- sitoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incor- porés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffini- ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extempora- nément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou 5. - 14 - 2473525 Les produits objet de la présente demande présen- tent, in vitro, des propriétés voisine de celles de l'éry- thromycine. In vivo les produits de la présente demande pré- sentent deux avantages très intéressants: - d'une part, la protection de l'animal infecté expérimen- talement est réalisée à des doses inférieures à celles de l'érythromycine ou du propionate d'érythromycine. - d'autre part les résultats de la pharmacocinétique mettent en évidence une nette supériorité par rapport à l'érythro- mycine. Les produits de formule (III) peuvent par exemple être préparés selon le procédé général décrit dans Angew. chem. 68, 1956 No 8 p.303. L'oxime d'érythromycine de formule (IV) est décri- te dans le brevet britannique 1 100 504. Les produits de formule (V) sont connus ou peuvent être -réparés selon des techniques connues. En plus des exemples suivants qui illustrent l'in- vention sans toutefois la limiter, on peut également mention- ner, comme produits préférentiels ceux dont les substituants R et A ont les valeurs suivantes: A R Ra -CH2- CH3-CH2-0- H ..................................DTD: -CH2- H3 H-CH2-0- H H3 0.............................................. -CH2- CH3-(CH2)2-0- H .......................................DTD: _CH2- Cl - 15 - A R -CH2- HQ -CH2-C-CH2-0- H3C -CH2-CH3-S- **.***..* *... *..... *............ -CH2- C1 Q:s- -CH2- CH3- (CH2)3-0 - À*i -ele e(-et..o....et.. e................ -CH2- iPr-O- *e.-*........ *e.........À................. -CH2- Cl-CH2-CH2-O- 9.0 4.*.*... 0.............. -CH2- - ...............................DTD: -CH2- -VH CH2-S-CH3 -CH2- -H CH2 - NHCH3 OH ...................................DTD: H 3 IH - CH%- ô CH-A H3C H H Cl -(CH2)2-' CH3 -O- eoeeetle ee.......... oe................. Ra H *...... H H H H Oe... H H H H H - H H e. ee.. - 16 - A -(CH2)2- *........ -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- c......... -(CH2)3- -'-9)3 -(CH2)2- -(CH2)2... -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2 R Ra Br H *........... E V _.H H ip .... E H E. b. * ** CH. .. ..... CH H C3 À...................... -NHCH3 H ip H H . .. n'.............................. e I iI!!,1 iI I! iII dl! I,1 iI i Ii,1I Hi I i i - 17 - 2473525 En plus des produits dérivés de l'érythromycine A q iúonit i'obet de la présente demande, il est évident que les dérivés correspondants des érythromycines B et C peuvent être préparés. Dans les produits dérivés de l'érythromycine B, le groupement hydroxyle en position 12 est remplacé par un hydrogène, dans ceux dérivés de l'érythromycine C le groupe- mer' néthoxy en position 3" est remplacé par un hydroxyle. Etude pharmacologique des produits de l'invention A) Activité in vitro: Méthode des dilutions en milieu liquide: On prépare une série de tubes dans lesquels on ré- partit une même quantité de milieu nutritif stérile. On dis- tribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentra- tions minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en gg/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus: A R Ra -(CH2)3- H2N- H e............................... iPr -(CH2)2- H ipr/ o............... a.... (CH2) H2N H -(CH2)2- H2N-H Cu : mn c__ ol CM ! A C,. M. I. à 24 heures I2IZT PRODUITS Ex:. 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 Ex 5 Ex 7 SOUCHES.-- ______ et 6 Staphylococcus aureus ATCC 6538 Pen-Sensibles 0,5 0,1 0,5 2 1i 0,2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Ré sistant 2 1 I 3 1 1 Staphylococcus aureus exp. no 54 146 0,5 0,5 2 1 0,5 ----------------------------------- ---------------------------------------------------- Streptococcus pyogènes A 561 0,05 ____------------------------- _____------- -------1---------------------r---------- Streptococcus faecalis 99 F 74 0,2 0,1 0,2 0,2 0,0. 0,1 --------Bacillus subtil------s ATCC 6 6330,2 0,2 0,2 0,5 0,5, Bacillus subtilis ATCC 6 633 0,2 0,2 0,2 0,5 0,5 0,1 ! -à CD ! - 19 - 2473525 B) Activité in vivo a) Infection expérimentale à Staphylococcus aureus exp. n 54 146. On a étudié l'action des produits des exemples 1 E 3à 5 et de l'érythromycine sur une infection expérimen- tale à Staphylococcus aureus de la souris. On a infesté des lots de dix souris mAles d'un poids moyen de 21 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon à pH 7 de la souche de Staphylococcus aureus N 54 146, diluée au 1/6 par de l'eau physiologique. On a administré per os une heure, cinq heures et 24 heures après l'infection une quantité déterminée de produit. On a noté la mortalité au 8 éme Jour. Les résultats ont été les suivants: \ DOSES" SOURIS SURVIVANTES - AU 8 ème JOUR PRODUITS O,25mg O,Smg O,75mg 1 mg 1,5 mg 2 mg Produit ex 1 7 10 ... ................................DTD: Produit ex 3 7 9 9 * a... a............!...... !...........t......... Produit ex 4 O 4 9 10 ......................................DTD: Produit ex 5 2 8 10 À.......................................... Er*thre^-^:uv 9 9 10 b) Infection expérimentale à Streptococcus pyogènes A 561. On a étudié l'action des produits des exemples 1 et 5 et du propionate d'érythromycine sur une infection exnéri- mentale à Streptococcus pyogènes A 561 de la souris. On a infesté des lots de 10 souris mAles d'un poids moyen de 21 g par une injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures, en bouillon Todd Hewitt (pH = 7,8) de la s.ouche de Streptococcus pyogènes A 561 diluée au - 20 - 1/1000 ème par.de l'eau physiologique. On a administré per os une heure, cinq heures, vingt-quatre heures après l'infection une quantité déter- minée de produit. On a noté les mortalités au 5 ème jour. Les résultats ont été les suivants: Souris survivantes au DOSES 5 ème jour. 0,1 mg 0,5 mg 1 mg PRODUITS d Produit de l'exemple 1 2 10 Pi.............. ..... Produit de l'exemple 5 10 - 1..DTD: - 21 - 2473525 EXEMPLE 1: 9-/O-(2-méthoxyéthoxy) méthyloxime/ de l'éry- thromycine. On dissout 1,87 g d'oxime de l'érythromycine dans cm3 d'acétone, ajoute 0,94 g de bicarbonate de sodium et 0,5 cm3 de chlorure de /(méthoxy)éthoxy/méthyle, puis porte au reflux sous atmosphère inerte pendant 16 heures en ajoutant une fois 0,3 cm3 de chlorure de /(méthoxy) éthoxy/ méthyle. On essore l'insoluble, concentre le filtrat au 1/3 de son volume, ajoute une solution de bicarbonate de sodium et extrait à l'éther éthylique, sèche et concentre à sec. Le résidu est chromatographié sur silice. On élue par un mélange benzène-triéthylamine (15-1) et obtient 1,29 g de produit attendu. CD = -77,5 + 2 (concentration: 0,45% chloroforme) Rf = 0,2 (benzè&.e-triéthylamine 9-1 support = silice) Analyse: C41 H76 N2 015 = 837 Calculé: C% 58,8 H% 9,16 N% 3,35 Trouvé: 59 9,20 3,30 EXEMPLE 2: 9-/O-/2-(4-chloro-phénoxy) éthyl/ oxime! de 1'érthromyine. On dissout 11,4 g de (para-chloro phénoxy) 2- 6thoxyamine dans 230 cm3 de méthanol anhydre, ajoute 18,5 cm3 de méthanol chlorhydrique, 3,25 N et agite pendant minutes à température ambiante. On ajoute 21 g d'érythro- mycine, 11 g de carbonate de baryum et 35 cm3 de méthanol et agite pendant 18 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, verse le filtrat dans 750 cm3 d'eau contenant cm3 d'ammoniaque concentrée, extrait au chloroforme, lave avec une solution d'ammoniaque diluée à 10%, sèche, concen- tre et obtient 35 g de résine. Par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroaormetriéthylamine (9/1) on obtient 1,925 g de produit attendu et 2,03 g de produit impur que l'on pu- rifie par chromatographie sur silice à l'aide du mélange benzènetriéthylamine (15-1). On obtient alors 1,42 g de produit attendu. // D = 79,5 + 2,5 (c = 1% éthanol) EXE4PLE 3: 9-/0-(2-éthoxyéthyl)oxime/_de 1'érythromycine. On dissout 3,7 g d'érythromycine dans 25 cm3 de méthanol sec, ajoute 1,4 cm3 de triéthylamine puis 2,8 g - 22 - 2-473525 de chlorhydrate de 0-(2-éthoxy éthyl) hydroxylamine. On agite le mélange pendant 96 heures à température ambiante sous atmosphère inerte, puis le verse dans l'ammoni:que diluée(12 cm3 d'ammoniaque concentrée à 28% dans 50 cm3 d'eau) et refroiditdans l'eau glacée. Le précipité obtenu est lavé à l'eau, repris au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de - chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, et obtient 3,83 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice, élue par un mélange benzène-triéthylamine (15-1) pour isoler 1,9gde produit attendu. /l/D = - 730 + 30 (C = 0,6% CHCl3) EX32: 4: 9-/O-/2-éthoxy éthoxyméthyl/oxime/ de l'érythro- mycine. On dissout 1,89 g d'oxime de l'érythromycine dans cm3 d'acétone, ajoute 1 g de bicarbonate de sodium et obtient 0,36 cm3 de 1(chlorométhoxy) 2-éthoxy éthane puis agite pendant 24 heures à température ambiante et au reflux pendant 75 heures en ajoutant une fois 0,2 cm3 puis une deuxième fois 0,15 cm3 de 1-(chlorométhoxy) 2-éthoxy éthane. On filtre l'insoluble, verse le filtrat dans 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique, sache, concentre à sec sous pression réduite et obtient 2,5 g de produft brut. On chro- matographie ce dernier sur silice en éluant avec un mélange benzènetriéthylamine (9-1) et recueille 1,72 g de produit attendu. /î/D = -790 + 2 (C = 0,7% éthanol) EXEMPLE 5: 9-/o-/2-(diméthylamino) éthyl/ oxime/ de l'éry- thromycine. On dissout 5,6 g d'oxime d'érythromycine dans 80 cm3 d'acétone, ajoute 6,3 g de b carbonate de sodium et 1,65 g de chlorhydrate de diméthylamino chloroéthane et porte au reflux pendant 4 jours et demi, en ajoutant en 4 fois 3,3 g de chlorhydrate de diméthylamino chloréthane. On filtre l'inso- luble, concentre le filtrat qui cristallise pour donner 4,5 g de produit. On verse les eaux-mères dans 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique. On lave la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec. Le résidu et le produit cristallisé obtenu ci-dessus sont chromatographies sur silice. On élue - 23 - avec un mélange chloroforme-triéthylamine(100 - 15)et obtient 4,38 g de produit attendu. /"/D = - 99'5 + 2 (1% éthanol). EXEMPLE 6: 9-/O-(2-méthoxyéthoxy) méthyl oxime/ de l 'éry- thromycine. On dissout 99,6 g d'oxime de l'érythromycine dans 1000 cm3 d'acétone séchée. Après addition de 56 g de bicarbo- nate de sodium sec et de 15,2 cm3 de chlorure de /(méthoxy) éthoxy/ méthyle, on porte au reflux 15 heures en agitant et en plaçant sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 7,6cm3 de chlorure de /(méthoxy) éthoxy/ méthyle et porte de nouveau 8 heures au reflux. Enfin une troisière addition de 5 cm3 du même produit a été suivie de 15 heures de reflux. Le mélange est alors refroidi, l'insoluble est filtré et rincé à l'acétone. * On évapore le filtrat acétonique et obtient une résine que l'on triture dans 500 cm3 d'une solution concen- trée de bicarbonate de sodium. Le produit amorphe obtenu est filtré, rincé à l'eau et saché à l'étuve. On répéte trois fois cette préparation. On obtient au total 335,6 g de produit brut soit un rendement quantitatif. Les 335,6 g de produit sont dissous dans 1,5 litre d'acétone pure. On ajoute 15 g de charbon actif et 15 g de Kieselguhr. On agite quelques minutes puis filtre, rince et lave par environ 300 cm3 d'acétone. On répète le même trai- tement avec 3 g de charbon actif et 15 g de Kieselguhr. Après filtration on obtient une solution limpide. On lave, rince par 300 cm3 d'acétone. Le filtrat est concen- tré à 1,5 litre environ sous vide. On ajoute à chaud 800 cm3 d'eau distillée puis amorce la cristallisation. On laisse la cristallisation se développer à 20-250C jusqu'à prise en masse avant de refroi- dir à O + 5 C. Les cristaux sont filtrés puis lavés par de l'acé- tone à 40% d'eau glacée. On obtient un premier jet de 134,5 g et un deuxi- ème jet de 75,9 g, enfin un troisième jet de 15,3 g soit un total de 225,7 g. - 24 - On recristallise 215 g de produit ci-dessus en les dissolvant dans 645 cm3 d'acétone. On rajoute 5 g de Kieselguhr. On agite quelques minutes puis filtre. On obtient une solution limpide et peu colorée. On ajoute peu à peu 525 cm3 d'eaudistillée. On amorce la cristallisation au moyen de germes et par grattage. On laisse la cristallisa- tion se développer à 20-25 C. Après deux heures il y a prise en masse. On refroidit à 0-5 C et y laisse une nuit. On filtre les cristaux sur verre fritté. On rince et lave par 100 cm3 d'acétone à 40% d'eau. On sêche à 40 C sous vide. On obtient 170 g de produit. Un deuxième jet de 16 g puis un troisième jet de 9,5 g cristallisent dans les liqueurs mères. On obtient en tout 195,5 g de produit pur. EEMePLE 7: 9-/O-(phén1lméthoxy) méthyloxime/de l'érythro- mycine. On dissout 1,9 g d'oxime de l'érythromycine dans 25 cm3 d'acétone, ajoute 1,2 g de bicarbonate de sodium et O,53 cm3 de chlorométhyl benzyléther. On agite d'abord 1 h à température ambiante sous azote. On porte la suspen- sion au reflux dans l'acétone à 60 C pendant 25 heures. On ajoute 0,25 cm3 de chlorométhyl benzyléther, au bout de 41 heures 30 on rajoute la même quantité et on arrête la réaction au bout de 45 heures. On filtre l'insoluble et le rince à l'acétone. On verse dans 100 cm3 d'eau et obtient une solution laiteuse. On extrait trois fois par 200 cm3 d'éther éthylique. On lave les phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche, évapore à sec sous pression réduite et obtient 3,4 g de résine que l'on purifie comme suit: On chromatographie sur silice avec un éluant cons- titué de benzène-triéthylamine (9-1). On isole 1,2 g de pro- duit purifié. Ce produit est dissout dans 20 cm3 d'acétone puis on concentre jusqu'à un volume de 2 cm3. On reprend à froid par 60 cm3 d'éther de pétrole (Eb = 64 - 75 C). Le produit cristallise et on le filtre et le rince à l'éther de pétrOle. On obtient 0,715 g de produit. On redissout ce produit dans environ 100 cm3 - 25 - d'acétone et agite à environ 50 C avec du charbon actif pendant 10 minutes. On filtre à chaud. On concentre la solution acétonique jusqu'à 2 cm3 puis reprend par 100 cm3 d'éther de pétrôlr (Eb = 64 - 75 C). Le produit cristallise de nouveau. On filtre les cristaux, rince à l'éther de pétrole et sèche sous vide à 60 C. On obtient 0,585 g de produit pur. /î/D = - 74,5 + 3 (0,25% éthanol). Analyse: C45 H76 N2 014 = 869,1 Calculé: C% 62,19 H% 8,81 N% 3,22 Trouvé: 62,1 8,8 3,1 - 26 - -REVENDICATCiOeS 1) - Les dérivés de l'erythromycine de-formule: (I) dans laquelle A represente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R représente - soit un radical alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué soit un radical alkylthio, alkénylthio, alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical aryloxy, aralkyloxy, éventuellement substi- tués - soit un radical arylthio, aralkylthio éventuellement subs- titué, J - soit un r- i radical - \R2 dans lequel R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone éventueilezent substitué, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote aucuel ils sont liés un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé. - soit R représente un groupement D-ûonium Quaternaire éven- tuellement substitué} - soit R représente un atome d'halogMène, - 27 - - soit R représente un groupement 1,2-êpoxyéthyle éventuel- lement substitué ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un nucléophile1 - soit R représente un groupement -0- -B dans lequel B re- présente soit un radical alkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué, soit un radi- cal aryle, aralkyle, aryloxy, ou aralkyloxy éventuellement substitué, - soit R représente un radical carboxyle libre eti ou--sali- fié, un radical nitrile ou un radical carbamoyle, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle; le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trou- ver sous la forme syn ou anti ou sous la forme d'un mélange syn et anti; ainsi que les sels d'addition de ces produits avecles acides minéraux ou organiques. 2) - Les produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un groupement alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio, alkynylthio, aryloxy, aralkyloxy, arylthio ou aralkylthio éventuellement substi- tué par un ou plusieurs des groupements suivants: - alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone - halogène - le groupement - dans lequel R1 et R2 ont la R. R2 signification indiquée à la revendication 1. 3) - Produits selon la revendication 1 dans laquelle R re- présente: soit un radical alkyloxy éventuellement substitué par un ra- dical alkyloxy ou par un radical dialkylamino; soit un radical aryloxy ou aralkyloxy éventuellement substi- tué par un atome d'halogène; soit un radical alkylthio ou arylthio éventuellemet subs- titué par un atome d'halogène; soit un radical dialkylamino; soit un atome d'halogène. - 28 - 4) - Produits selon la revendication 1 de formule (I') 1 4,1 - HI -aha? | (I')(C3 3R'--3 (3 Il)3 Hoo' H OCH H3 CH3C H3 H3 'CH 3O dans laquelle n représente un.entier de '1 à 6 et R' représente. - soit un radical alkyloxy'ou alkyloxyalkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical phényloxy ou benzyloxy éventuellement substitué par un atome de chlore, - soit un radical dialkylamino. R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques; produits de- formule (I') correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle A représente un radical alkylène saturé -(CH2)n-, R a les valeurs de R',et Ra a les valeurs de R'a. ) - Produits selon la revendication 4 caractérisés en ce que R' représente: - soit un radical CH3 - (CH2)nl - dans lequel nl représénte un. entier de 0 à 3. - oit'un ^^^d.'C^a2 C-3 (CH2)nI -0- (CH2)n2 -0- dans lequel nl a la signification Drêcédente et n2 repré- sente un entier de 1 à 3. 6) - Produits selon la revendication 4 dans lacuelle R' re- Rt- - présente - dans lequel R'1 et R'2 représentent - 29 - un radicalealkyleayant de 1 à 3 atomes de carbone. 7) - Le 9-/O/(2-méthoxyéthoxy) méthyl/oxime/ de l'érythro- mycine,ainsi que les sels d'addition de ce produit avec les acides minéraux ou organciques. 8) - Le 9-/O-/2-(dimnéthylamino) éthyl/oxime/ de l'érythro- mycine, ainsi que les sels d'addition de ce produit avec les acides rairnéraux ou organiques. 9) - Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite, éventuellement en présence d'une base, l'érythromycine de formule (II.) - H3 lN(CH3)2 O HO. H3,COH3 HC2 "3 N CH H C 3 N O --o.. 0 ' OCH3 H33 par un produit de formule H2N - 0- A - R (III) ou par un sel d'acide fort de ceproduit pour obtenir un pro- duit de formule (1) dans laquelle Ra représente un atomne d'hydrogène, produit que l'on estérifie éventuellement pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Ra représente un radical acyle, et produit de formule I que l'on salifie.. si désiré. ) - Procédé de préparation des produits de formule (I) belle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite éventuellement en presence d'une base la 9-oxi:ne d'érythromycine de formule (IV). - 30 - HO CH3 H3C C'3 2H3) HYO OO H H (Iv) H3C "::.., . CH3. - - H 3 3 par un produit de formule Hal - A - R (V) pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle' Ra re- présente un atome d'hydrogène, produit que l'on estérifie éventuellement pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle Ra représente un radical acyle, et produit de formu- le (I) que l'on salifie si désiré. 11) - Procédé de préparation selon la revendication 9) carac- térisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) par un chlorhydrate ou bromhydrate d'un produit de formule (III) et en ce que l'on opère en présence d'une base orga- nique aminée ou d'un carbonate de métal alcalino-terreux. 12) - Procédé de préparation selon la-revendication 10, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IV) par un produit de úormule (V) en présence d'une base choisie dans le groupe formé par le carbonate ou le carbo- nate acide de sodium ou de Dotassium ou le carbonate de calcium ou de baryum. 13) - A titre de médicaments les produits tels que définis à la revendication 1, -oarc.-.e..o+ acceptables. 14.) - A titre de m.édica.ents les ouits els cue définis à la revendication 2, pharmaceutiquement acceptables. - ) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 3, pharmaceutique.-ent acceptables. 16) - A titre de médicament..s, les orduits tels ue déeuris à l'une quelconcue des revendications 4, 5 ou 6, pharmaceu- - 31 - tiquement acceptables. 17) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 7, pharmaceutiquement acceptables. 18) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à a la revendication 8, pharmaceutiquement acceptables. 19) - Les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 13 à 18.