FR 2460945 A2 19810130 FR 7917584 A 19790706 Dans sa demande de brevet principal déposée en France sous le nO 78-13095 le 3 Mai 1978, la Société demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux produits de formule générale I : dans laquelle R1 represente un atome dthydroghne, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoyle dont les radicaux alcoyles contiennent de 1 à 5 atomes de carbone, un radical (2,3-dihydroxy- propanyl), un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)méthyle R2 représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical éthényle, un radical cyclohexyle ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclohexane et, R5 représente un atome dthydrogène ou un atome dthalogèng, sous formes racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que les sels d'addition diacides des produits de formule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle. La demande de brevet principal a également décrit et revendiqué un procédé de préparation des produits et sels tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R3, P4 et R5 ont les valeurs indiquées plus haut avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule III dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence dtun agent de condensation basique et obtient un sel de métal alcalin dtun acide correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, sel que, si désiré, l'on traite par un acide pour obtenir l'acide de formule I correspondant et, si désiré, traite cet acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide, par un alcool de formule R1 1OH, dans laquelle Rt t représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoyle dont le radical alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical (2,2-diméthyl 1,3dioxolan-4-yl)méthyle et, si désiré, hydrolyse le produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)méthyle pour obtenir le produit de formule I correspondant dans lequel R1 représente un radical 2,3-dihydroxypropannyle et, si désiré, traite le produit de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par une base pour en former le sel et, si désiré, traite le produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle par un acide pour en former le sel et, de plus, si désiré, isole les produits de formule I ou leurs sels sous formes racémiques ou optiquement actives. La demanderesse a également indiqué dans le brevet principal que les différentes formes isomères des produits de formule I peuvent être obtenues séparément par des méthodes connues dans la technique. Les racémates peuvent, de plus, être résolus en leurs énantiomères optiques par des méthodes connues dans la technique, comme par exemple, la formation de sels au moyen de bases optiquement actives. Dans le cas où les produits de formule I existent sous des formes diastéréoisomères, les racénates ou les produits optiquement actifs diastéréoisomères qui peuvent entre dénommés par les préfixes cis et trans peuvent ttre séparément, par exemple, par cristallisation sélective, répartition à contre-courant, chromatographie sur colonne ou par combinaison de ces techniques. Les différentes formes isomères ainsi obtenues peuvent également, si désiré, être mélangées afin de constituer le mélange souhaité. La demande de brevet principal a également décrit et revendiqué l'application à titre de médicaments, des produits tels que définis ci-dessus ainsi que de leurs sels dtaddi- tion avec les acides minéraux et organiques pharmaceutique ment acceptables. Les produits et sels constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique , des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des états angineux chroniques. La demande de brevet principal a également décrit et revendiqué les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. La présente demande de certificat d'addition à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel HOMBERT, François CLEMENCE et Madame Michèle DAGNAUX a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale I du brevet principal et de décrire un produit apparenté à la dite formule I. La présente demande a ainsi pour objet : -Les produits répondant à la formule I du brevet principal dont les noms suivent : -l'acide 6-chloro 2,4,4-triméthyl 4H-1,3-benzodioxin 2-carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives, -le 6-chloro 2,4,4-triméthyl 4H-1,3-benzodioxîn-2- carboxylate de méthyle sous ses formes racémique et optiquement actives. Les produits de formule I, objet de la présente demande de certificat dtaddition peuvent outre préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet principal et cidessus rappelé. Des exemples de préparation des produits, objet de la présente demande, selon le procédé décrit dans la demande de brevet principal sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. La présente demande a encore pour objet un produit apparenté à la formule I du brevet principal : le 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl 4H 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, sous ses formes racémique et optiquement actives. La présente demande a, notamment, pour objet l'isomère A du 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl 4H 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, de spectre RMN deutérochloroforme ; fréquence de base : 90 Irez), hydrogène en position 2 à 493 Hz ; CH3 en position 4 à 139 Hz. La présente demande a encore pour objet un procédé de préparation du 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl 4H 1,3benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, caractérisé en ce que l'on traite le 5-chloro 2-hydroxy o(-méthyl d-n-hexyl phényl carbinol par un produit de formule A: dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'un agent basique, acidifie et obtient l'acide 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl 4H 1,3-benzodioxin-2carboxylique que l'on traite par le méthanol pour obtenir lester méthylique correspondant et de plus, si désiré, isole ledit produit sous l'une de ses formes racémiques ou optiquement actives. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de 11 invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante : - agent de condensation basique peut titre, notamment un alkylate alcalin, tel que le méthylate de sodium, ltéthylate de sodium, le terbutylate de sodium ; un hydrure alcalin, tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium ; un amidure alcalin tel que ltamidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, le sodium. - la réaction da 5-chloro 2-hydroxy -méthyl A-n-hexyl phényl carbinol et du produit de formule (A) est réalisée au sein dtun solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, 11 éther éthylique, le dioxanne, le dime-thylformamide, le tétrahydrofuranne, lthexaméthyl phosphorotriamide ou au sein d'un mélange de ces solvants. On peut également opérer en présence d'un composé servant de catalyseur, de type éther-couronne tel que, par exemple, le dibenzo-18 couronne-6, le dicyclohexyl-18 couronne-6 ou le 18-couronne-6, éventuellement en mélange avec un solvant organique tel que, par exemple, le dioxanne. La réaction peut titre réalisée à une température allant de -100C à la température de reflux du milieu réactionnel. On acidifie par un acide minéral tel que par exemple, 1 'acide chlorhydrique. Le 5-chloro 2-hydroxy o(-méthylO(-n-hexyl -n-hexyl phényl carbinol peut Outre utilisé sous sa forme racémique ou sous forme optiquement active. Les différentes formes isomères du 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl 4H 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle peuvent entre obtenus séparément par des méthodes connues dans la technique, notamment par cristallisation sélective, répartition a contre-courant, chromatographie sur colonne ou, en outre, par isomérisation par le trifluorure de bore. Ltensemble des produits, objet de la présente demande de certificat d'addition présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils manifestent notamment une activité hypolipémiante marquée ; ils réduisent les taux plasmatiques des lipides, triglycérides et cholestérol. Ces propriétés justifient leur utilisation en thérapeutique, et la présente demande de certificat dtaddition a également pour objet à titre de médicaments - l'acide 6-chloro 2, 4,4-triméthyl 4H 1,3-benzodioxin-2carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives, - le 6-chloro 2,4,4-triméthyl 4H 1,3-benzodioxin-2- carboxylate de méthyle sous ses formes racémique et optiquement actives, - le 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl 4H 1,3-benzodioxin-2carboxylate de méthyle, ious ses formes racémique et optiquement actives et notamment, ltisomàre A du 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl 4H 123-bensodioxin-2-carboxylate de méthyle, de spectre RMN deutérochloroforme ; fréquence de base : 90 MHz) : hydrogène en position 2 à 493 Hz ; CH3 en position 4 à 139 Hz. L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment, dans le traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique, des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des états angineux chroniques. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et ltaffection en cause, peut outre, par exemple, de 0,05 g à 1 g par jour chez Itadulte, par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir Outre administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent Outre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y titre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, leamidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols , les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants. La présente demande a enfin pour objet à titre de produit industriel nouveau, utile pour la préparation du 6-chloro 4 -n-hexyl 4-méthyl 4H 1 ,3-benzodioxin-2-carboxy- late de méthyle, sous ses formes racémiques ou optiquement actives, le 5-chloro a-hydroxyo(-méthyl oÇ-hexyl phényl carbinol sous ses formes racémique et optiquement actives. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois les limiter. Exemple 1 : Acide 6-chloro 2,4,4-triméthyl (4H) 1,3-benzo dioxin-2=carboxylique. A tempe-rature ambiante, on agite pendant 20 minutes un mélange constitué de 5,91 g d'hydrure de sodium en dispersion dans l'huile minérale à 50, 60 cm3 de dioxanne anhydre, 0,550 g dtéther couronne et 15,55 g de 2,2-dichloro propionate de sodium. On ajoute, goutte à goutte, 11 g de 5-chloro 2-hydroxy ,aÇ diméthyl phényl carbinol dans 110 cm3 de dioxanne. Le mélange réactionnel est chauffé lentement jusqu'à 95 C et maintenu pendant 8 heures à cette température. Après refroidissement, on verse le mélange sur de la glace, lave à éther, acidifie avec 30 cm3 diacide chlorhydrique concentré et extrait au chlorure de méthylène.La phase organique, lavée à l'eau, est extraite avec 750 ml dtune solution saturée de bicarbonate. On acidifie la phase aqueuse par 70 cm3 diacide chlorhydrique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On lave à 11 eau, sèche, distille le solvant sous pression réduite et obtient 14,2 g d'une huile brune. Snectre RMN (CDCl3 60 MHz) Hydrogène en position 8 à 408 - 417 Hz Les autres hydrogènes aromatiques à 417 - 435 Hz Hydrogènes des méthyles à 92 93 - 104 Hz Hydrogène de l'hydroxyle à490 Hz. Exemple 2 : 6-chloro 2,4,4-triméthyl (4H) 1,3-benzodioxin 2-carboxylate de méthyle. On refroidît à 150C une solution de 14,2 g d'acide 6chloro 2,4,4-triméthyl (4H) 1,3-benzodioxin-2-carboxylique (obtenu à l'exemple 1) dans 145 cm3 de méthanol pour ajouter, goutte à goutte, 7,84 g dtétherate de trifluorure de bore. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante et versé sur 500 cm3 drune solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité. La solution est séchée et le solvant éliminé sous pression réduite. On obtient 12,2 g de produit brut qui est recristallisé dans éther de pétrole pour donner 6,9 g de produit fondant à 890C. Analyse = C13H15Cl 4 PM : 270,713 Calculé : C % 57,66 H p 5,58 Cl y 13,10 Trouvé : 57,8 5,8 13,1. Spectre RMN (CDCl3 60 MHz) Hydrogène en position 8 à 409 - 418 Hz Hydrogène en position 7 à 425 - 427 et 434 - 436 Hz Hydrogène en position 5 à 419 - 421 Hz Hydrogènes des méthyles à 90 - 91 - 103,5 Hz Hydrogènes du méthyle (ester) à 220 Hz. Exemple 3 : Acide 6-chloro 4-méthyl 4-n-hexyl (4H) 1,3benzodioxin-2-carboxylique (mélange de deux racémates jiastéréoisomères). On mélange î4, g dthydrure de sodium en dispersion dans l'huile minérale à 50 %, 150 cm3 de dioxanne anhydre et 1,1 g d'éther couronne. On ajoute, à température ambiante et sous agitation, 16,25 g d'acide dichloro acétique dans 110 cm3 de dioxanne anhydre. Toujours à température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, 21,8 g de 5-chloro 2-hydroxy -méthyl n-hexyl phényl carbinol .dans 250 cm3 de dioxanne anhydre. On chauffe lentement jusqu'à 1000C et maintient cette température pendant une nuit. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, lave à éther, acidifie avec 30 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'étier éthylique.On lave, sèche, élimine le solvant sous pression réduite et obtient 41,9 g de produit brut. Spectre RMN (CDCl3 90 MHz) Hydrogènes aromatiques de 619 à 669 Hz Hydrogènes du méthyle en position 4 à 140 et 147 Hz Hydrogènes en position 6 de lthexyle à ,ç76 Hz Hydrogène en position 2 à 489 et 493,5 Hz Hydrogène de l'hydroxyle à ~720 Hz. Le 5-chloro 2-hydroxy -méthyl -n-hexyl phényl carbinol utilisé dans l'exemple a été préparé de la manière suivante : On mélange 32 g de 5-chloro 2-hydroxy acétophénone dans 400 cm3 d'éther anhydre et ajoute, goutte à goutte, 385 cm3 dtune solution de bromure de n-hexyl magnésien dans l'éther à 1,1 mole/litre. On chauffe au reflux sous agitation pendant 6 heures. Après reProidissement, on verse le mélange réactionnel sur 500 cm3 dtune solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium glacée. On errait à l'éther, lave a' l'eau jusqutà neutralité, sèche et obtient 46,2 g de produit huileux. Celui-ci est chromatographié sous pression, sur silice et élué avec du chlorure de méthylène. On obtient 21,8 g de produit attendu. Exemple 4 : 6-chloro 4-n-hexyl 4-méthyl (4H) 1,3-benzo- dioxin-2-carboxylate de méthyle. On mélange 26,5 g du mélange des isomères de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-n-hexyl (4H) 1,3-benzodioxin-2-carboxy- lique (obtenu à l'exemple 3) dans 270 cm3 de méthanol. On refroidit à 1500 et ajoute goutte à goutte 12,05 g dtéthérate de trifluorure de bore. Après une nuit à tempéra ture ambiante, le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution saturée de carbonate de sodium, puis à leau jus qu'à neutralité. On sèche, élimine le solvant sous pression réduite et obtient 27,1 g d'huile jaune. Par chromatographie sous pression sur silice, en éluant par un mélange éther isopropylique - éther de pétrole (5-95).On obtient 7,15 g d'isomère A et 7w15 g d'isomère B. Analyse : C17H23 Cl 04 PM : 326,828 Calculé : C c/o 62,47 il o 7,1 Cl /0 10,85 Trouvé : 62,8 7,2 11,1. Spectre RMN - isomère A (GDCl3 90 MHz) Hydrogène en position 8 à 619 - 627 Hz Hydrogène en position 7 à 638 - 640 et 647 - 649 Hz Hydrogène en position 5 à 631 - 633 Hz Hydrogènes du méthyle en 4 à 139 Hz Hydrogènes en position 6 de l'hexyle à S 80 Hz Hydrogènes du méthyle (ester) à 351 Hz Hydrogène en position 2 à 493 Hz. Spectre RMN - isomère B (CDCl3 90 MHz) Hydrogène en position 8 à 620 - 628 Hz Hydrogène en position 7 à 63 - 641 et 647 - 649 Hz Hydrogène en position 5 à 630 - 632 Hz Hydrogènes méthyle en 4 à 146 Hz Hydrogènes en position 6 de l'hexyle à 76 Hz Hydrogènes du méthyle (ester) à 352,5 Hz Hydrogène en position 2 à 489 Hz. Exemple 5 : On a prépare des comprimés répondant à la formule suivante : - 6-chloro 2,4,4-triméthyl 4H 1,3-benzodioxin-2 carboxylate de méthyle... 300 mg - Excipient q.s. pour un comprimé +erminé à...... 500 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique 1) Détermination de la toxicité aiSuë - La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine. On a déterminé la dose léthale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants PRODUIT DE L'EXEMPLE : BL 50 mg/kg ) 2 Y 1000 4 : - 500 2) Détermination de l'action hyeolieemiante L'étude a été pratiquée sur des lots de 8 rats males de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 200 g environ. Les animaux reçoivent un régime qui contient 50 ,ó de saccharose et qui est enrichi en cholestérol (1e%). Ils sont traités pendant 10 jours avec le produit à tester qui est administré en suspension dans l'eau additionnée de carboxyméthylcellulose, par sonde oesophagienne. Les animaux sont maintenus à jeun 16 heures après la dernière administration de p:?oduit, puis exsanguinés par ponction abdominale et sur le sang prélevé sur héparinate de sodium on réalise des dosages de triglycérides, de cholestérol et de lipides totaux, selon les méthodes suivantes - Dosage des triglycérides : (Détermination semi-automatique) technique de G.KESS@R et H.LEDERER, Automation in Analytical Chemistry, NEW-YORK, 341 (1965), modifiée par J.R. CLAUDE et F.CORRE, Ann.Biol. Clin. 26 , 3-4, 451 (1968) 5 - dosage du cholestérol Technique de J.LEVINE, Symposium Technicon 1967, Vol.1, 25, adaptée au système auto-analyseur I. - Dosage néphélémétrique des li ides totaux Détermination semi-automatique par H.C. GIRARD, J.CANAL, J.DELATTRE et J.PEYNET, Symposium Tecbnieon 1970,PARIS. On a déterminé les variations (exprimées en pourcentages) des taux de triglycérides, de cholestérol et de lipides totaux après administration de différentes doses de produit à tester, chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants PRODUIT DE Doses mg/kg : VARIATION % DU TAUX DE L'EXEMPLE : /jour : :Triglycérides:Choles-:Lipides : : stérol :totaux 2 2 : 5 . - 36 . - 18 ( 4 : 5 : - 45 : - 4 : -14 REVENDICATIONS 1) - Les produits-conformes à la formule (I) de la revendication I du brevet principal dont les noms suivent - l'acide 6-chloro 2,4, 4-triméthyl 4H 1,3-benzodioxin2-carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives. - le 6-chloro 2,4,4-triméthyl 4H I,3-benzodioxin-2- carboxylate de méthyle sous ses formes racémique et optiquement actives. 2) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 1. 3) - Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 2.