FR 2462910 A1 19810220 FR 8017859 A 19800813 - 1 - 2462910 La présente demande concerne une préparation à effet retard appartenant à la médecine vétérinaire et pré- sentée sous une forme solide et comprimée, avec une dif- fusion prolongée de la matière active, qui convient pour lutter de façon systématique contre les larves d'insecte parasites des tissus, en particulier d'insectes apparte- nant à l'ordre des Diptères, et un procédé pour sa pré- paration. La lutte contre les larves d'insectes qui vi- vent comme parasites dans les tissus de leurs animaux hôtes, est d'une importance extraordinairement grande, en particulier si l'on considère les dégâts considérables qui peuvent être causés par les parasites dans l'élevage du bé- tail de rapport et en particulier chez le bétail élevé en prairie. Les larves de Diptères peuvent aboutir de plu- sieurs façons très différentes dans les tissus de leurs animaux hôtes. Ainsi, après la ponte des oeufs par les fe- melles de Diptères, qui peut s'effectuer sur différentes parties des animaux hôtes, les larves écloses à partir des oeufs peuvent être léchées par les animaux h8tes et s'in- cruster dans leur gosier, ou bien les larves peuvent s'in- cruster de l'extérieur dans la peau des animaux h8tes. Les oeufs peuvent également cependant être d'abord déposés sur des moustiques ou des mouches. Dans les oeufs, les larves se développent et éclosent dès que l'insecte vecteur va trouver un animal hôte approprié. Chez les espèces de Dip- tères vivipares, les larves peuvent être appliquées par les femelles directement dans le nez ou les yeux des animaux hôtes. Lorsque les larves sont parvenues chez les ani- maux hôtes, elles peuvent aboutir par migration dans les parties du corps qu'elles préfèrent; Les larves peuvent par exemple apparaître dans ou sous la peau, dans l'appareil digestif ou dans les ca- - 2 - 2462910 vités nasales, pharyngale ou frontales de leurs hôtes. Les différentes formes d'apparition du parasi- tisme provoqué par les larves de Diptères chez les animaux sont regroupées sous le terme de myiases. Les myiases peuvent apparaître chez de nombreuses espèces d'animaux, par exemple, chez les boeufs, les chevaux, les ânes, les mulets, les rennes, les moutons, les porcs, les chiens et les chats. Chez les animaux h8tes, l'attaque par les lar- ves de Diptères parasitaires peut se traduire, entre au- tres effets nocifs, par une diminution de la production de lait, par une chute de la laine, par un amaigrissement et même par la mort. Si les animaux h8tes sont attaqués par des parasites de la peau qui conduisent à la formation de grosseurs dans la peau, on peut en outre aboutir à une dépréciation des peaux par des perforations, étant donné que les grosseurs possèdent une petite ouverture qui est élargie par les larves avant qu'elles ne quittent l'h8te pour se changer en chrysalides. Etant donné que les larves peuvent attaquer des parties très différentes et partiellement peu accessibles du corps des animaux h8tes, il est très difficile de les combattre. En outre, une infestation possible des animaux hôtes par des larves d'insectes parasites des tissus ne se limite pas à un intervalle de temps court et facilement décelable. Ainsi par exemple la durée de vol des femelles- d'insectes capables de pondre des oeufs ou de déposer des larves peut s'étendre, selon les conditions du milieu, sur de longs intervalles de temps, ce qui nécessiterait, outre un contrôle permanent des animaux hôtes, un traitement de ceux-ci à de-courts intervalles de temps. Dans les condi- tions pratiques, une telle façon de procéder serait ce- pendant très dispendieuse en main-d'oeuvre et très coû- teuse, et même à peine envisageable dans le cas des trou- peaux vivants en liberté. - 3 - 2462910 Pour pouvoir combattre efficacement et sur une longue durée les larves d'insectes parasites des tissus, il est donc nécessaire de disposer d'une préparation qui garantit une protection fiable et de longue durée des ani- maux hôtes contre les parasites, sans provoquer par là même d'effets nocifs. La production des préparations de ce genre représente, étant donné les exigences élevées et variées auxquelles elles doivent satisfaire, un problème difficile. Les avantages recherchés pour de telles prépa- rations ne peuvent être réalisés que par un système à plu- sieurs composants, dans lequel il faut par exemple garantir que les divers composants ne sont pas toxiques pour les animaux hôtes à traiter et qu'ils ne forment pas de pro- - duits toxiques, même sous l'action des autres composants, des sucs digestifs des animaux hôtes et de la nourriture qu'ils absorbent. L'efficacité de la matière active ne doit être contrariée en aucune manière par les autre composants. En outre, après administration de la préparation à l'animal hôte, il faut atteindre rapidement une concen- tration efficace dans le sang et la maintenir sur une longue durée, tout en ne faisant apparattre à aucun mo- ment une concentration suffisamment élevée pour pouvoir causer un préjudice à l'animal hôte. D'autre part, il ne doit pas non plus y avoir de la part des animaux hôtes de libération prématurée de la substance active ou de la préparation. La présente invention permet de disposer d'une préparation retard à diffusion prolongée de la matière active, qui contient outre une substance active de for- mule I R2 R1 N R3\ NeS N _ t. A(NH-R R 4I NI. (1 - 4 - 2462910 o R_ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un cyclopropyle, R2 un hydrogène ou un méthyle, R3 un hydrogè- ne, un méthyle ou un cyclopropyle, R4 un hydrogène ou un mé- thyle et R5 un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, ou un cyclopropyle, ou un de ses sels d'addition acide non toxique, et un ou plusieurs additif habituel alcoylhydroxyalcoylcel- lulosique,ou les groupes alcoyle contiennent chacun indépen- damment l'un de l'autre 2 ou 3 atomes de carbone, et un acide gras supérieur ayant de 15 à 18 atomes de carbone dans la partie alcoyle, ou un de ses sels de calcium ou de magnésium. Les substances actives de formule I développent une action systématique, ce qui signifie que même en cas d'application locale à l'animal hôte, on note leur efficaci- té contre les larves de Diptères parasites, même dans les parties non traitées du corps. Les préparations retard selon l'invention permettent donc de lutter efficacement contre les larves de Diptères parasites, même dans les parties du corps -o une application directe est extrêmement difficile ou pra- tiquement impossible. Elles possèdent en particulier une bon- ne action contre les larves responsables de myiases des in- sectes de l'ordre des Diptères appartenant aux familles des Calliphoridee,Oestridae,Cuterebridae,Gasterophilidae,Sarco- phagidae et Hypodermatididae, par exemple contre les larves de Lucilia spec., Gchlyomyia hominivorax,Chrysomyia bezziana, Hypoderma lineata,Hypoderma bovis,Dermatobia hominis,Oedema- gena tarandi,Gasterophilus spec., Oestrus ovis,Rhinoestrus purpureus,Wohlfahrtia Vigil et Cuterebra spec. Parmi les composés de formule I la 2-Cyclopropy- lamino-4,6-diamino-s-triazine est particulièrement appropriée à cause de son action particulièrement prononcée, tout parti- culièrement dans la lutte contre les larves d'insectes parasi- tes des tissus, en particulier ceux qui appartiennent à l'or- dre des Diptères. Sous l'appellation de sels d'addition acides des - 5 - 2462910 composés de formule I, il faut comprendre les sels formés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec des acides minéraux forts, comme l'acide chlorydrique ou l'acide sulférique, ou avec des acides organiques, com- me l'acide acétique, l'acide tartrique ou l'acide citrique. On peut préparer les composés de formule I par des procédés classiques, par exemple, a) en faisant réagir un composé de formule II, o Ri, R2 et R5 ont la signification donnée pour la for- o10 mule I et o X représente un halogène, par exemple, le chlore, avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou se- condaire de formule V, R3 et R4 ont la signification don- née pour la formule I: N N N 31 X-l 1-NIH-R5 + HN N R R4 II b) en faisant réagir une 2,4-Diamino-6-halogène- s-triazine de formule III, o R1, R2, R3, R4 ont la signi- fication donnée pour la formule I et o X représente un ha- logène, de préférence le chlore, avec un composé de for- mule VI, o R5 la signification donnée pour la formule I: R2 R1 N + H2N,-_ _ (I) 4I N 2 III VI _ 6 - 2462910 ou c> lorsque dans les composés de Formule I R1 a la même signification que R3 et R2 a la même signifi- cation que R4, en faisant réagir un composé de Formule IV, o R5 a la signification donnée pour la Formule I et o X représente un halogène, de préférence le chlore, avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire de For- mule VII, o R'1 a la signification de R1 = R3, comme il est dit pour la formule 1, et o R'2 a la signification de R2 = R4, comme il est dit pour la formule I; X N N X- s 5 + t (I) N RI N R'2 IV VII La substitution des atomes d'halogène de l'am- moniac, des amines primaires et/ou secondaires de formules V, VI et VII s'effectue en dissolvant les produits de dé- part de formules II; III et IV dans des solvants inertes, comme par exemple, l'acétone, les mélanges d'acétone et d'eau, la méthyléthylcétone, le dioxanne ou les mélanges de dioxanne et d'eau et en faisant réagir ces mélanges à pression normale ou éventuellement augmentée et à des températures de 20-150-C, de préférence 50-140-C, avec de l'ammoniac, des amines-primaires et/ou secondaires. Les produits de départ de formules II, III et IV sont pour la plus grande partie connus ou peuvent être préparés de manière analogue à des procédés connus. La préparation des substances actives est pré- cisée par les exemples suivants. Exemple 1 -7 - 2462910 a) 2-Cyclopropylamino-4.6-diamino-s-triazine On chauffe dans un autoclave pendant 24 h à "C un mélange de 100 g de 2-Cyclopropylamino-4-amino- 6-c..hloro-s-triazine, 51 g d'ammoniac et 500 ml de Dioxanne Après refroidissement on aspire le dioxanne sous vide, on lave le résidu cirstallin avec de l'eau et on sèche. On recristallise le produit brut à partir du mé- thanol, Pf 219-222"C. b) 2-CycloproDpylamino-4, 6-diamino-s-triazine, sel avec 2 moles d'acide chlorhydrique On dissout à chaud dans 2000 ml d'éthanol ab- solu g de 2-Cyclopropylamino-4,6-diamino-s-tria- zine On refroidit cette solution à 15 C, on la re- froidit plus avant avec de la glace puis on introduit du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation. Des cristaux blancs se précipitent alors. On sépare ceux-ci par filtration et on lave le sel brut ainsi obtenu avec une grande quantité d'éther, Pf 195 C (déc.). Exemple 2 a) 2-Cyclopropylamino-4-méthylamino-6-amino-s- triazine On chauffe un autoclave pendant 4 h à 140 C un mélange de 12,7 g de 2-Cyclopropylamino-4-méthylémino-6- chloro-s-triazine, 17,4 g de solution aqueuse d'ammoniaque à 28 % et 30 ml de dioxanne. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 350 mi d'une solution, refroi- die à OOC, de carbonate de potassium dans l'eau, et on l'extrait avec du benzène/éther. Après séchage avec du sulfate de sodium on retire les solvants sous vide et on recristallise le résidu à partir de l'isopropanol:hexane, Pf 159-1620C. b) 2-Cyclopropylamino-4,6-diamino-s-triazine, sel avec 2 moles d'acide chlorhydrique. - 8 - 2462910 On dissout 38 g de 2-Cyclopropylamino-4-méthy- lamino-6-amino-s-triazine dans 280 ml de chloroforme. On refroidit cette solution à O-50C avec de la glace et on introduit du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation. Des cristaux blancs se précipitent. Pour compléter la préci- pitation on mélange avec 280 ml d'éther. On sépare par filtration le chlerhydrate brut et on le recristallise à partir du méthanol, Pf 197-l99eC. Exemple 3 2,4,6-Tris-cyclopropylamino-s-triazine On chauffe pendant 22 h dans un autoclave à C un mélange de 20 g de 2-Chloro-4,6-bis-cyclopropy- lamino-s-triazine, 10,1 g de Cyclopropylamino et 80 ml de Dioxanne On cocentre le mélange réactionnel à la moitié sous vide et on le mélange avec 300 ml d'eau. On extrait I avec de l'acetate d'éthyle, on sèche avec du sulfate de sodium et on retire le solvant sous vide. On recristallise le résidu à partir du dioxanne/éther de pétrole, Pf 75-77-C. De manière analogue aux exemples 1 à 3, on peut également préparer par exemple les composés de formule I suivants: (voir page suivante) - 9- 2462910 No Composé Pf.en C 1 2-Cyclopropylamino-4-amino-6-diméthyl- amino-s-triazine 182-184 2 2,4-Bis-(cyclopropylamino)-6-amino-s- triazine 137-140 3 Dychlorhydrate de 2-Cyclopropylamino-4- méthylamino-6-diméthylamino-s-triazine 164-165 4 2-Cyclopropylamino-4,6-bis-(diméthyl- amino)-s-triazine 140-142 2-Cyclopropylamino-4-amino-6-éthylamino- striazine 141-145 6 Dichlorhydrate de 2-Cyclopropylamino-4- amino-6-éthylamino-s-triazine 199-200 7 2,4-Bis-(cyclopropylamino)-6-diméthyl- amino-s-triazine 136-137 8 2-Isopropylamino-4,6-diamino-s-triazine 212213 9 2-éthylamino-4,6-diamino-s-triazine 196-198 10 Dichlorhydrate de 2-Isopropylamino-4,6- diamino-s-triazine 201-203 On peut facilement préparer les préparations re- tard en délayant d'abord de l'alcoylhydroxyalcoylcellulose dans une substance gonflante appropriée, comme par exemple l'éthanol, et en laissant gonfler pendant quelques heures. Il apparait alors une masse de consistance mielleuse, o on délaye l'acide gras ou un de ses sels de calcium ou de magnésium. On ajoute ensuite la substance active et un ou plusieurs additifs après avoir mélangé à sec. On trans- forme le mélange obtenu, tout en agitant, en une masse plastique, et on granule. Après séchage du granulé on fait passer celui-ci à travers un tamis approprié et on comprime pour avoir une forme de base solide. - lo - 2462910 Parmi les alcoylhydroxyalcoylcelluloses on a intérêt à utiliser par exemple l'éthylhydroxyéthylcellu- lose. L'éthylhydroxyéthylcellulose insoluble dans l'eau ayant une viscosité de 10 à 250 cP (Centipoise), mesurée dans une solution à 5 % dans 80 parties de toluène et 20 parties d'éthanol à 95 % à 25 C convient particulièrement. L'éthylhydroxyéthylcellulose décrite ci-dessous comme ayant une basse viscosité possède dans des conditions analogues une viscosité mesurée de 20 à 35 cP. Comme acides gras supérieurs il faut mentionner par exemple l'acide stéarique et l'acide palmitique, ainsi que leurs sel de calcium et de magnésium, en particulier l'acide stéarique. Comme additifs on peut employer surtout les agents de remplissage qui présentent un poids spécifique élevé, comme par exemple, le sulfate de barium, le sous- nitrate de bismuth, les sels de fer-(II) ou en particulier la poudre de fer. Etant donné que c'est surtout l'alcoyl- hydroxyalcoylcellulose en conjonction avec l'acide gras ou ses sels qui influence la vitesse de diffusion de la substance active, l'établissement de la teneur totale en matière active dans la préparation retard s'effectue en pratique en adaptant de façon correspondante la teneur en produit de remplissage, c'est-à-dire qu'en augmentant la teneur en matière active on peut diminuer la fraction de produit de remplissage, et qu'on peut l'augmenter en abaissant la teneur en substance active. Comme agents de granulation on peut utiliser les liquides de granulation habituels, comme par exemple, le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane ou de pré- férence l'éthanol. La granulation peut s'effectuer de façon clas- sique, par exemple, en utilisant une râpe tamisante, et il apparalt des corps agglomérés longilignes. En pratique on sèche le granulé obtenu pendant - il - 2462910 environ 24 h à la température ambiante et on le brise à travers un tamis approprié. La compression ultérieure des granulés peut s'effectuer au moyen d'une presse à compri- mer appropriée. Comme formes de base solides il faut men- tionner en particulier les bols. Dans la préparation des formes de base solides on peut comprimer des granulés qui contiennent les mêmes composants dans des rapports pondéraux différents. En utilisant de tels granulés mixtes, on peut très bien fixer le déroulement de la diffusion de la substance active de façon appropriée au but recherché. Une autre possibilité de maîtrise de la diffu- sion de la substance active consiste à munir partiellement la surface de la préparation retard d'une couche de rev&- tement faite d'une substance insoluble dans l'eau telle qu'on en utilise habituellement en pharmacie galénique pour enrober les préparations. On a particulièrement avantage à employer des préparations retard qui contiennent de 0,1 à 60 % en poids de substance active de formule 1, de 2 à 15 % en poids, de préférence de 3 à 8 % en poids, d'alcoylhydroxyalcoyl- cellulose et de 0,1 à 5 % en poids, de préférence de 0,5 à 2 % en poids d'un acide gras-ou de son sel de calcium ou de magnésium, par rapport au poids total de la prépara- tion retard. Il se révèle très intéressant d'utiliser de l'éthylhydroxyéthylcellulose avec de l'acide stéarique dans les intervalles de quantités donnés ci-dessus. Les exemples suivants précisent la préparation et la composition des préparations retard selon l'invention. On utilise pour cela de l'éthylhydroxyéthylcellulose inso- luble dans l'eau ayant une viscosité comprise entre 20 et cP. Exemple 4 On dilue 12,5 g d'éthylhydroxl7éthylcellulose - 12 - à basse viscosité dans 30 ml d'éthanol. Après avoir laissé gonfler pendant la nuit on dilue 7,5 g de poudre d'acide stéarique dans le mélange. On ajoute à ce mélange, tout en agitant, 50,0 g de 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-s- triazine et 180,0 g de poudre de fer, qui ont été aupara- vant soigneusement mélangés à sec. Il apparatt une masse * plastique que l'on fait passer à la main à travers un ta- mis de 6M/cm pour préparer des corps agglomérés fins et longilignes. On sèche pendant 24 h à la température am- biante le granulé ainsi obtenu puis on le comprime avec une presse à compression pour donner 10 bols pesant cha- cun 25 g et d'un poids spécifique de 2,95. Exemple 5 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4 on prépare 10 bols ayant un poids de 25 g chacun et un poids spécifique de 3,01 à partir de 12,5 g d'éthylhydroxyéthyl- cellulose à basse viscosité, 30 ml d'éthanol, 2,5 g de poudre d'acide stéarique, 50,0 g de 2-Cyclopropylamino-4, 6-diamino-s-triazine et 185,0 g de poudre de fer. Exemple 6 Dans un agitateur mécanique planétaire à balai oscillant on met 750 ml d'éthanol avec une fraction de % d'alcool isopropylique. Dans l'alcool on introduit tout en agitant 375 g d'éthylhydroxyéthylcellulose à basse viscosité. On continue d'agiter jusqu'à ce qu'aucune sédi- mentation ne puisse plus se produire. Après avoir laissé gonfler pendant quelques heures, par exemple, pendant la nuit, on dilue 75 g de poudre d'acide stéarique dans la masse mielleuse apparue. Tout en agitant, on transforme cette masse en une masse plastique dans un agitateur méca- nique planétaire munis de malaxeurs, avec un mélange de 1500 g de 2Cyclopropylamine-4,6-diamino-s-triazine et de 5550 g de poudre de fer, préalablement mélangé à sec pen- dant environ 10 mn dans un agitateur mécanique planétaire muni d'ailettes agitatrices. On granule finement cette - 13 - 2462910 masse avec une râpe tamisante. On sèche le granulé ainsi apparu sur une claie pendant 24 h à la température ambiante puis on le brise avec un tamis de granulation à sec de 6M/cm. On comprime le granulé préparé au moyen d'une presse à comprimer appropriée pour avoir des bols ayant chacun 56 ima de longueur, 12 mn de largeur et au plus 17 mm de hauteur, ainsi qu'un poids total de 30 g chacun. Exemple 7 Selon le procédé décrit dans l'exemple 6 on prépare des bols ayant un poids total de 26,5 g chacun à partir de 312,5 g d'éthylhydroxyéthylcellulose à basse viscosité, de 1000 ml d'éthanol avec une fraction de 5 % d'alcool isopropylique, 125,0 g de poudre d'acide stéarique, 1875,0 g de 2-Cyclopropylamino-4,6-diamino-s-triasine et 4312,5 g de poudre de fer. Exemple 8 Selon le procédé décrit dans l'exemple 6 on prépare des bols ayant un poids total de 25 g chacun à partir de 31,25 g d'éthylhydroxyéthylcellulose à basse viscosité, 100 ml d'éthanol avec une fraction de 100 % d'alcool isopropylique, 12,50 g de poudre d'acide stéa- rique, 187,50 g de 2-Cyclopropylamino-4,6-diamino-s- triazine et 393,75 g de poudre de fer. De façon correspondante à ce qui a été décrit dans les exemples précédents, on prépare également des préparations retard ayant des concentrations différentes en substance active. La teneur en substance active des préparations doit de préférence être choisis de manière que les animaux hôtes à traiter prennent quotidiennement une dose comprise entre 1 et 100 mg/kg de poids corporel. Le poids total des préparations, que l'on administre de préférence sous la forme de bols, s'établit en pratique dans un intervalle compris entre 10 et 100 g. On peut administrer les préparations retard selon l'invention au moyen de dispositifs d'application - 14 - 2462910 appropriés, comme par exemple un applicateur de bol, aux ruminants à traiter, surtout les boeufs et les moutons. La détermination de la diffusion de la matière active à partir des préparations retard peu;t s'effectuer in vivo et in vitro. Dans des expériences in vitro on dé- termine à certains intervalles de temps déterminés la li- bération de la matière active à partir des bols dans un milieu synthétique. Dans des expériences in vivo on in- feste les ruminants traités avec des parasites au stade oeufs et/ou larves et on note le temps écoulé jusqu'à la suppression complète des larves des parasites. Expérience 1: Parmi 6 moutons, on administre à un sur trois un bol préparé selon l'exemple 4 et à un sur trois un bol préparé selon l'exemple 5 au moyen d'un applicateur de bol. On vérifie quotidiennement le maintien des bols chez les moutons au moyen d'un détecteur de fer électrique. Pour les expériences in vivo on dispose à partir de 24 h après application des bols enviror 50 à 100 larves fraî- chement écloses et oeufs fratchement pondus de Lucilia sericata sur le dos des moutons, et ce chaque jour, et on procède périodiquement, 24, 48, 72, et 96 heures après l'infestation à un contrôle de mortalité (élimination com- plète des larves de parasites). Aux fins d'infestation des animaux hôtes on entaille la peau du dos des animaux avec un scalpel. On humidifie l'endroit-de la coupe en pulvérisant de l'eau et on dépose les larves ou les oeufs à cet endroit. La pre- mière infestation se produit au garrot des animaux. Cha- cune des infestations suivante est effectuée à environ cm plus loin vers la croupe à partir de la précédente. Les emplacements d'infestation sont individualisés au mo- yen de différentes marques colorées. Le tableau suivant donne les résultats - 15 - 2462910 Larves détruites en 48 h 79 h 96 A v Les résultats montrent que sur un intervalle d'environ 1 mois les larves de parasites sont détruites en 48 heures. Par la suite les bols préparés selon l'exemple 4 se révèlent particulièrement intéressante dans la mesure o la destruction des larves en 72 h est garantie sur un intervalle de temps de plus de 6 semaines. Expérience 2: n Dans un appareil expérimental on examine la diffusion de la substance active d'un bol préparé selon l'e- xemple 6. Comme appareil expérimental on utilise pour l'es- sentiel le dispositif pour tests de décomposition de compri- més, tel que décrit dans The United States Pharmacopeia (USP) XIX, United States Pharmacopeial Convention Inc., I975, P. 650,. Le dispositif se compose d'un panier en treillis métallique, d'un récipient pour un liquide d'immersion et, d'un dispositif approprié qui permet de soulever et de p5longer le panier dans le liquide d'immersion avec une Fré- quence constante. La fréquence se situe entre 28 et 32 cy- cles par minute pour une différence de hauteur de 5 à 6cm. Le volume du liquide d'immersion est choisi de manière que le treillis métalli e du panIer au point le plus élevé de son mouvement mcntant reste à une distance d'au moins 2,5 cm en-dessous de la surface du liquide et dans le mouvement descendant à une distance d'au moins 2,5 cm du fond du réci- pient du liquide. L'intervalle de temps nécessaire au mou- Stade Bols selon Jours après Jours aprègJours après Parasitaire l'exemple appiicationpplication application Oeufs 4 1-32 33-46 47 1-32 33-3E 39 4 1-31 32-46 47 Larves 1-29 30-37 38 - 16 - 2462910 vement montant est le même que celui qui est nécessaire pour le mouvement descendant. La transition au moment du changement de di- rection s'effectue de façon graduelle et non abrupte. L'appareil contient en outre un dispositif thermostatique pour réchauffer le liquide dans tin inter- valle compris entre 35 et 39eC. Il faut noter une modification par rapport au dispositif décrit dans USP: le bol à tester n'est pas déposé dans un petit tube se trouvant dans le panier, mais directement dans le panier. Comme récipient du liquide on utilise un bécher de 1000 ml rempli de 750 ml d'eau démi- néralisée. Pendant les 8 premières heures de l'expérience, on renouvelle l'eau toutes les heures. Le renouvellement s'effectue plus tard toutes les 12 heures et enfin à un rythme de 24 h. La température expérimentale s'élève à 37 *C. La détermination quantitative de la teneur en ma- tière active des échantillons d'eau s'effectue par spec- trophotométrie à une longueur de d-'onde de 207 nm. Le diagramme suivant (figure 1) représente la diffusion de la substance active provenant du bol dans le milieu qui l'entoure exprimée en pourcentage de la teneur totale en matière active du bol existant au début de l'ex- périence, et ceci en fonction du temps. Expérience 3: On recherche sur un intervalle de temps plus long ladiffusion de substance active d'un bol préparé selon l'exemple 8 avec l'appareil expérimental décrit dans l'expérience 2. La diffusion de substance active dans les premières 24 h suivant le début de l'expérience est re- présentée dans la figure 2. Pendant les deux premières heures on procède à la mesure de la quantité de substance active libérée, exprimée en mg, à des intervalles de 20 min. Pendant les 3 h suivantes on mesure à des intervalles - 17 - 2462910 d'!5 h, puis pendant encore 4 h à des intervalles d'l h. D'autres mesures sont effectuées ensuite au bout de 7 et de 8 heures. La figure 3 donne les résultats des mesures à partir de 24 h après le début de l'expérience jusqu'au dixième jour. On procède à trois, puis à deux mesures par jour. La figure 4 montre la diffusion de la sub- stance active, exprimée en pourcentage de la teneur totale Io en matière active au début de l'expérience, sur un inter- valle de 61 jours, et du 4e au 21e jour on procède à deux mesures quotidiennes. Ensuite on mesure une fois par jour. Dans les résultats des expériences 2 et 3, les quantités de substance active sont données cumulées, c'est- I5 à-dire qu'on considère la quantité totale de substance ac- tive libérée jusqu'au point de mesure considéré. Les résultats des mesures de la diffusion de la substance active montrent que la libération de la sub- stance active s'effectue tout d'abord rapidement puis plus lentement et continuellement. Ceci signifie qu'avec les préparations retard selon l'invention on peut atteindre très rapidement une concentration suffisante pour enrichir le sang des animaux traités en substance active, et qu'un apport régulier de substance active est garanti sur un long intervalle de temps. Les préparations retard selon l'invention mon-. trent une action excellente et de longue durée de la sub- stance active utilisée. Avec elles on peut conserver une concentration efficace dans le sang des animaux traités pendant un intervalle d'envrion 6 semaines. - 18 - 2462910 R E V E N D I CA TI ONS 1. Préparation retard de médecine vétérinaire sous forme comprimée et solide à diffusion prolongée de substance active, caractérisée en ce qu'elle contient outre une substance active de formule I R R 2 R3 R35 fN (I) NZ-U -NH-R R/ %N / o R1 représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un cyclopropyle, R2 un hydrogène ou un méthyle, R3 un hydro- gène, un méthyle ou un cyclopropyle, R4 un hydrogène ou un méthyle et R5 un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, ou un cyclopropyle, ou un de ses sels d'addition acide non toxique, et un ou plusieurs additif habituel alcoylhydro- xyalcoylcellulosique, ou les groupes alcoyle contiennent chacun indépendamment l'un de l'autre 2 ou 3 atomes de carbone, et un acide gras supérieur ayant de 15 à 18 atomes dans la partie alcoyle, ou un de ses sels de calcium ou de magnésium. 2. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle con- tient une substance active de formule I o R1 à R4 ont les significations données dans la revendication 1 et o R5 re- présente un cyclopropyle. 3. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle con- tient comme substance active la 2-Cyclopropylamino-4,6- diamino-s-triazine. 4. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle con- tient une substance active de formule I, o R1 à R4 ont les significations données dans la revendication 1 et o R5 re- _ 19 - présente un éthyle, un n-propyle ou un isopropyle. 5. Préparation retard de médecine vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 60 % en poids de substance ac- tive de formule I, de 2 à 15 % en poids d'alcoylhydroxy- alcoylcellulose et de 0,1 à 5 % en poids d'acide gras ou d'un de ses sels de calcium ou de magnésium, par rapport au poids total de la préparation retard. 6. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle con- tient de 3 à 8 % en poids d'alcoylhydroxyalcoylcellulose et de 0,5 à 2 % en poids d'acide gras ou d'un de ses sels de calcium ou de magnésium, par rapport au poids total de la préparation retard. 7. Préparation retard de médecine vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient comme alcoylhydroxyalcoylcellulose l'éthyl- hydroxyéthylcellulose. 8. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle con- tient comme éthylhydroxyéthylcellulose une cellulose à bas- se viscosité. 9. Préparation retard de médecine vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient comme acide gras ou comme son sel de cal- cium ou de magnésium l'acide stéarique, l'acide palmitique ou un de leurs sels de calcium ou de magnésium. 10. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle con- tient comme acide gras de l'acide stéarique. 11. Préparation retard de médecine vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle contient outre une substance active et un additif habituel ou plusieurs additifs de ce genre de l'éthylhydro- xyéthylcellulose ou de l'acide stéarique. - 20 - 12. Préparation retard de médecine vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient comme additif un agent-de remplissage à poids spécifique élevé. 13. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle con- tient comme agent de remplissage du sulfate de barium, du, sous-nitrate de bismuth, des sels de fer (II) ou de la poudre de fer. 14. Préparation retard de médecine vétérinaire selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle con- tient comme agent de remplissage de la poudre de fer. 15. Préparation retard de médecine vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4 aux fins d'application dans un procédé de lutte contre les larves d'insectes pa- rasites des tissus. 16. Procédé de préparation d'une préparation retard de médecine vétérinaire telle que décrite dans l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'on délaie de 1'alcoylhydroxyalcoylcellulose, o les groupes alcoyle contiennent chacun indépendamment l'un de l'autre 2 ou 3 atomes de carbone, dans une substance gonflante, en ce que après gonflement on dilue un acide grad supé- rieur ayant de 15 à 18 atomes de carbone dans sa partie- alcoyle ou un de ses sels de calcium ou de magnésium, en ce qu'on ajoute un mélange préparé en mélangeant à sec une substance active de formule I avec un ou plusieurs additifs, en ce qu'on transforme le mélange total en une masse plastique tout en agitant, en ce qu'on granule et en ce qu'on comprime. 17. Procédé selon la revendication 16, carac- térisé en ce qu'on effectue la granulation en présence d'un agent de granulation liquide. 18. Procédé selon la revendication 17, carac- térisé en ce qu'on effectue la granulation en présence de - 21 - 2462910 - 21 - t6trachlorure de carbone, de dichlorométhane ou d'étha- nol. 19. Procédé selon la revendication 18, carac- t6risé en ce qu'on effectue la granulation en présence d'éthanol.