FR 2468599 A1 19810508 FR 7924297 A 19790928 La présente invention est relative à des déri- vés céphem ou penam ayant une structure partielle de for- mule (I) R1 S 8 $3(I R2 0l dans laquelle R1 représente un groupement amino ou hydroxyle qui peut Otre protégé, R2 représente un groupement amino ou hydroxyle ou un groupement convertible dans l'un ou les deux groupes précités; R5 représente hydrogène ou méthoxy ou un groupe convertible en un groupement méthoxy et R8 représente hydrogène ou halogène, leurs intermédiaires et les procédés pour préparer ces composés. La demanderesse a découvert que les composés susnom- més de formule (I) ont de fortes propriétés antibiotiques à l'encontre d'une grande variété de microorganismes appartenant atx bactéries gram-positives ainsi qu'aux bactéries gram-né- gatives. La présente invention a donc pour objet (1) un composé céphem ou penam de formule (I) i (2) un composé cephem ou penam (II) ayant une structure par- tielle répondant à la formule (II) R9R1 Ri R10 dans laquelle R94'et R10 représentent chacun un groupement amino ou hydroxyle et Rll représente hydrogène ou un groupe- ment méthoxy; (3) un composé cephem ou Renom de formule (III) R9 T11 CCONH.,jS R10 dans laquelle A représente un groupement de formule CH3 t OR CH3ou OOHX L--COOH Co dans laquelle R4 représente hydrogène ou un reste d'un composé nucléophile et chacun des autres symboles a la même significa- tion que définie ci-dessus; (4) un composé de formule (IV) R1 8 1 (IV) R ^ R00 $-- t COOH (V NR5 dans laquelle R5 représente hydroxyle, qui peut être protégé et chacun des autres symboles a la même signification que dé- finie ci-dessus; (5) un mmposé de formule (V) R1 R8 3O (CHCOO -HCOO (V) (y) R2 dans laquelle chacun des symboles a la m9me signification que définie ci-dessus; (6) un procédé de préparation d'un composé cephem ou penam (I) qui consiste à faire réagir un composé cephem ou penam (VI) ayant la structure partielle de formule: -J dans laquelle R3 a la même signification que définie ci-des- sus avec un composé (V) tel que défini ci-dessus, suivi si nécessali.e par l'élimination du grouptbm,. t protecteur _/ou là conversion du groupement convertible; (7) un procédé de préparation du composé (VIII) ayant -la structure partielle répondant à la formule (VIII) 1S R8 R3 N1 I - WCECONH 1É (VIII) qui consiste à réduire un composé (VII) ayant la structure par- tielle: R3 i (VII) dans laquelle chacun des symboles des composés(VII) et (VIII) a la m9me signification que définie ci-dessus, suivi si néces- saire, par l'élimination des Goupements protecteurs et/ou la conversion du groupement convertible; (8) un procédé de préparation d'un composé de formule (X): I t (x) CH2R dans laquelle chacun des symboles a la m9me signification que R - c -8 Ri 4 2468599 définie ci-dessus qui consiste à faire réagir un composé de formule (IX) R1 i'8- 3 R 1N -2CH26 COOH dans laquelle R6 représente un groupe acyloxy, carbamoyloxy ou halogène et les autres symboles ont la même signification que définie ci-dessus avec un composé nucléophile suivi si né- cessaire par l'élimination du groupement protecteur et/ou la conversion du groupement convertible; (9) un procédé pour préparer un composé de formule (XI): R1 8 2I COOH (XI) NH2 dans laquelle les différents symboles ont la même signification que définie ci-dessus qui consiste à réduire un composé (IV), - suivi si nécessaire, par l'élimination des groupements protec- teurs; (10) un procédé de préparation d'un composé de formule (XIV): R13 C COOH (XIV) ,f dans laquelle R13 représente hydroxyle ou amino qui peut 9tre protégé et les autres symboles ont la même signification qu'in- diquée ci-dessus qui consiste à faire réagir un composé de formule (XII) XOH2 - C -C C - COOH 0l /\ (XII) O Y z' dans laquelle X désigne halogène, et lorsque Y désigne hy- drogène Z est un groupement amino qui peut etre protégé, ou Y et Z représentent ensemble un groupement de formule: =NR5 dans laquelle R5 désigne hydroxyle qui peut 8tre protégé et un composé de formule (XIII) i R12 - C - NI2 (XIII) dans laquelle R2 représente un groupement alcoxy inférieur ou un groupement amino qui Peut Stre protégé et à élimine ensuite si nécessaire le. $roupement protecteur; (11) un procédé de préparation d'un composé de formule XVI: HO /s S COO] (XVI) NR5 dans laquelle le symbole a la même signification que définie cidessus qui consiste à faire réagir un composé de formule (XV) 2, C - COOH (XV) JR5 que dans laquelle R5 a la même signification/définie ci-dessus avec un réactif de diazotation; (12) un procédé de préparation d'un composé de formule (XIX): R14 (XIX) > T 4 H_COOH OH dans laquelle 1l yItbolT a la m8nme Signification que définie ci-dessus qui Consiste à faire réagir un composé de formule (XVII): R14 - os - NH2 (XVII) dans laquelle R14 représente un groupement amino qui peut être protégéS avec la trihalogénoacétone en présence d'une base pour obtenir un composé de formule (XVIII) R14 Y S > (XVIII) CHO dans laquelle le symbole R14 a la même signification que définie cidessus et à soumettre le composé (XVIII) a une réaction d'addition avec du cyanure d'hydrogène, à hydrolyser le produit résultant et à faire suivre si nécessaire par l'élimination des groupements protecteurs; (13) un procédé pour préparer un composé (VII) qui con- siste à faire réagir un composé (VI) avec un composé (IV) et à éliminer ensuite si nécessaire le groupement protecteur et/ou à convertir le groupement convertible; (14) un procédé pour préparer un composé de formule (XXI) 8 R i11 003 2 (XXI) NR5 - CH2R4 2 C0OH caractérisé par le fait que les divers symboles ont la m9me si- gnification que définie ci-dessus qui consiste à faire réagir un composé de formule (XX): R1 8 R3 (H(XX) AR CH que définie ci-dessus avec un composé nucléophile et à élimi- ner ensuite si nécessaire le groupement protecteur et/ou à convertir le groupement convertible et (15) un procédé pour préparer un composé de formule (XXIII) - R13 -COOH NR dans laquelle les symboles ont la même signification que dé- finie ci-dessus qui consiste à faire réagir un composé de formule (XXII): X - CH - C - COOH (XXII) 2 1 5 O NR5 dans laquelle les symboles ont la même signification que dé- finie ci-dessus avec un composé (XIII) et à faire suivre si nécessaire par l'élimination du groupement protecteur. Dans les composés cephem ou penam de formule (I), le symbole R1 représente un groupement amino ou hydroxyle - ou un groupement hydroxyle ou amino protégé. On entend par groupement amino protégé, un groupe- ment amino protégé par des groupements protecteurs pour grou- pements amino facilement éliminables, tels que ceux qui sont habituellement utilisés dans la chimie des peptides et quisont à titre d'exemple un groupement alkyle-carbonyle tels que formyle, acétyle ou propionyle, un groupement alcoxy- carbonyle tel que t-butoxycarbonyle, un groupement alcoxyalkyl- carbonyle tel que méthoxyacétyle ou méthoxypropionyle, un groupement alcoxycarbonyle substitué telque trichloroéthoxy- carbonyle, un groupement aralkyloxycarbonyle tel que benzylo- xycarbonyle, un groupement aralkyloxycarbonyle substitué tel que pnitroben yloxycarbonyle ou un groupement amino protégé avec un proton. Par groupement hydroxyle protégé, on entend un groupement hydroxyle protégé avec un groupement protecteur pour le groupem, t aydroxyle facilement éliminable. De tels groupements protecteurs facilement éliminables, pour les grou- pements hydroxyles sont par exemple un groupement acyle tel. que formyle, acétyle,cbloracétyle, trifluoroacétyle, métho- xyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitro- benzoyle, éthoxycarbànyle, l,f3,P-trichloroéthoxycarbonyle,If,P- tribromoéthoxycarbonyle, ou p-nitrophénoxycarbonyle, ou un grou- pement protecteur qui est facilement éliminable dans des condi- tions relativement douces tels que tétrahydropyranyle, tétrahy- drothiofuranyle ou méthoxytétrahydropyranyle. Le symbole R2 représente un groupement amino ou hydro- xyle ou un groupement convertible dans l'un de ces groupes. Ce dernier groupe inclut des groupements convertibles en groupe- ments amino ou hydroxyle par exemple par réduction, oxydation ou hydrolyse, mettant en oeuvre des conditions douces, qui n'affectent pas le cycle cephem ou penam, ainsi que les groupe- ments amino ou hydroxyles mentionnés ci-dessus. Par R, on dé- signe hydrogène, un groupement méthoxy ou un groupement conver- tible en un groupement méthoxy. A titre de groupement converti- ble en groupement méthoxy, on peut utiliser des gz=upes qui sont convertibles en groupement méthoxy par réaction avec du méthanol tel que méthylthio ou méthylséléno. Le symbole R8 représente hydrogène ou halogène tel que chlore ou brome. Lorsque les composés (I) représentent des composés penam, il s'agit d'acide 6-substitué-2,2-diméthylpenam- 3-carboxylique ou les sels ou esters de ceux-ci. Lorsque les composés (I) représentent des composés cephem, il s'agit d'aci- des 7-substitué-3-substitué-2 ou 3-cephem-4-carboxylique ou des sels ou esters de ceux-ci. A titre de substituants à la position 3 des composés cephem, on peut généralement utiliser des grou- pes tels que ceux qui sont trouvés dans la partie correspondante de la cephalosporine produite par fermentation, ou de formes ca- cilement dérivées de celle-ci. Ces substituants peuvent être re- représentés par exemple par la formule -CH2R.Le reste des dé- rivés nucléophiles représenté par le symbole R4 peut être hydro- xyle,mercapto, cyano, oxido, amino,carbamoyloxy,carbamoylthio ou thiocarbamoyloxy tu ceux substitués avec un groupement alkyle tel que méthyle, éthyle ou propyle,acyloxy, tel que acétyloxy, pro- pionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, p-chlorobenzoyloxy ou p- méthylbenzoyloxy ou un groupement d'ammonium tertiaire ou hydroxyphényle, sulfamoyloxy, un alkylsulfonyloxy ou(cis-l,2- époxypropyl)phosphono. De plus, le symbole R4 peut représenter un groupement mercapto substitué par un cycle hé- térocyclique qui peut 9tre un cycle à 5 ou 6 chanons contenant 1 à 4 hétéroatomes qui peuvent 9tre identiques ou différents et désigner oxygène, soufre ou azote. Les cycles hétérocycliques utilisés à titre d'exemple peuvent être par exemple pyridyle, N-oxydo-pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxydo-pyridazinyl, pyrazolyl, diazolyl, thiazolyl, 1,2,3thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tétrazolyl et 2Htétrazolyl. Chacun de ces hétérocycles peut 9tre encore substitué et à titre de substituant on peut mentionner par exemple les groupements alkyle inférieurs tels que méthyle, éthyle, prolyle, des groupements alcoxy inférieurs tels que méthoxy et éthoxy, des halogènes, tels que chlore ou brome, des radicaux alkyle substitués par halogène, tels que trifluorométhyle et trichloroéthyle, amino, mercapto, hydro- xyle, carbamoyle ou carboxyle. Le groupe d'ammonium tertiaire peut être représenté par pyridinium, 3-méthylpyridinium, 4-méthylpyridinium, 5chloropyridinium 3-bromopyridinium, 3-iodopyridinium, 4-carbamoylpyridinium, 4--(N-hydroxyméthyl- - carbamoyl)-pyridinium, 4-(N-carbométhoxycarbamoyl)-pyridinium, 4-(Ncyanocarbamoyl)-pyridinium, 4-(carboxyméthyl)-pyridinium, 4ohydroxyméthyl)-pyridinium, 4-(trifluorométhyl)-pyridinium, quinolinium, picolinium ou lutidium. Alternativement les groupements 2-carboxyéthényle, chloro ou méthoxy peuvent être substitués à la place du groupe représenté par la formule HR4 L'atome de soufre -CH2R o L'atome de soufre dans le cycle cephem ou penam, peut 9tre du type oxido o Le groupement carboxyle aux positions 4 ou 3 du cycle cephem ou penam peut 9tre du type libre ou un sel avec un cation non toxique tel que de sodium, de potassium, etc.- un aminoacide basique tel que l'arginine, l'ornithine, la lysine, l'histidine etc..; un polyhydroxyalkylamine telle que la N-méthyl- glucamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le tris- ' hydroxyméthylaminométhan, tedû Alteritivement le groupement carboxyle peut 8tre un dérivé d'esters biologiquement actifs entrainant par exemple un taux plus important dans le sang ou/ et une durée plus longue de l'activité. A titre de restes ester utilisé dans ce but, on peut mentionner par exemple les grou- pements alcoxyméthyl et "-alcoxyéthyle et d'autres groupements a- alcoxy-méthyl-"-substitué, comme par exemple méthoxy- méthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyméthyle, a-méthoxyéthyle ou céthoxyéthyle; alkylthiométhyle, tel que méthyltLio- méthyle, éthylthiométhyle ou isopropylthiométhyle et des grou- pements acyloxyméthyle ou a-acyloxyméthyle-"-substitué tel que pivaloyloxyméthyle ou a-acétoxybutyle. Ainsi les exemples préférés des composés cephem ou penam (I) peuvent 9tre représentés par les formules générales (II) ou (III) susmentionnées, des exemples plus particulière- ment préférés sont les composés dans lesquels -CH2R4 désigne méthyle, acétoxyméthyle, (l-méthyl-tétrazol-5-yl)- thiométhy- le, (1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyle ou (2-méthyl-l,3,4- thiadiazol-5-yl)-thiométhyle. ' Les composés (I) sont nouveaux et sont utiles comme antibiotiques. Comme les céphalosporines ou pénicillines, les composés envisagés (I) de la présente invention peuvent 9tre administrés sous forme d'injection, de capsules, de comprimés, de granules, de solutions, de suspensions ou sous forme solide si nécessaire, avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable, suivant lesprocédés bien connus dans l'industrie pharmaceutique. En particulier, les composés prévus dans la présente invention tels que par exemple le sel de sodium de l'acide 7M- méthoxy-7 -(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-cephem-4-carboxylique peut 9tre injecté intramusculairement, à une dose journalière comprise entre environ 5 et 20 mg/kg de poids de corps en 3 ou 4 doses par jour, et sont efficaces contre les infections de l'appareil respiratoire et les infections du tract urinaire. Les composés cephem ou penam de formule (I) de la présente invention peuvent être préparés par exemple par les procédés suivants. (a) Réaction du composé (V) et du composé (VI) Le groupement carboxyle du composé de départ (VI) de cette réactior peut itre sous la forme d'un sel avec un métal alcalin ou une amine organique telle que par exemple avec du sodium ou du potassium ou avec la triéthylamine, ou sous forme d'un ester,qui peut être facilement converti poui former un groupement carboxyle libre, par un traitement doux avec un acide ou un alcali ou par réduction. L'ester peut résulter par exemple de l'estérification avec du P-méthylsulfonyléthyle, du triméthylsilyle, diméthylsilényle, benzhydryle, O,P,P-tri- chloroéthyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle p-nitrobenzyle ou mé'thoxyméthyle. A titre de dérivé réactif, de l'autre composé de départ ce úurmu e t.),. peu: utiliser un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mélangé, un anhydride carboxycyclique, un amide actif ou un ester de celui-ci. Cette réaction peut 9tre effectuée de façon avanta- geuse et doucement, en présence d'un solvant. Les solvants uti- lisables peuvent être l'un des solvants usuels ou leuismélangE, à condition de ne pas interférer avec la présente invention. On peut mentionner, dans ce but, des solvants tels que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthylène, di- méthylacétamide, et le diméthylsulfoxyde. La réaction s'effectue plus favorablement lorsqu'une base telle que la py- ridine, la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline ou le bicarbo- nate de sodium est additionnée au solvant. La quantité des sels à additionner est de 100 à 500 % de préférence, la quantité À e. de sel additionnée est/100 à 200 % par rapport au composé de départ (V). Alors que la température de réaction est - théoriquement variable, la réaction est habituellement conduite sous refroidissement ou à température ambiante. Cette réaction est généralement complète au bout d'une période de quelques minutes à plusieurs heures. Si nécessaire les composés résultants sont soumis à l'élimination du groupement protecteur et/ou à la conversion du groupement convertible. L'élimination du groupement protec- teur du groupement amizo,peut 9tre effectuée par exemple par traitement acide du t-buuoxycarbonyle, par un traitement avec du zinc ou un acide pour le PP,P-trichloroéthoxycarbonyle et par réduction câtâlytiquè pôub le b-fiitrobenzyloxycarbonyle. Les grou5bmeït eb-T al e gbupèment hydroxyle sont éliminés par exemple par du bicarbonate de potassium dans du méthanol aqueux poUr le eente formyle ou1 trifluoro- acêtYle; Phr dû l'aidé ghlorhydriqU dilué ptur le 12 2468599 groupement tétrahydropyranyle et par du zinc ou un traite- ment acide pour le P,P,P-trichloroéthoxycarbcnyle. Les restes esters desacides carboxyliques sont éliminés par exemple par traitement acide pour le groupement benzhydryle ou p-métho- xybenzylee par traitement alcalin pour le groupement P-méthyl- sulfonyléthyle, par traitement aqueux pour le triméthyl- silyle ou le diméthylsilényle, par le zinc et un traitement pour le P,P,P-trichloroéthyle et par réduction pour le p-nitro- benzyle. Des groupements méthylthio ou méthylsélèio, peuvent être convertis en groupement méthoxy par exemple par réaction du méthanol en présence d'un composé métallique in- cluant l'argent, le mercure, le plomb ou le thallium b L'éli- mination des groupements protecteurs ou la conversion des grou- pements peut s'effectuer en même temps si possible ou l'un quelconque de ceux-ci peut Otre éliminé ou converti, suivant les groupes et/ou les conditions de réaction de l'étape sui- vante. Alors que les acides carboxyliques de départ (V), peuvent se présenter sous forme des isomères D et L par rapport au carbone a, chacun de ces isomères, ainsi que leur mélange, peut être employé avec succès dans les buts de la présente invention. Il est connu que généralement parmi les cé- phalosporines ou pénicillines ayant un centre d'assymétrie au niveau de la position a, les isomères D sont des anti- biotiques plus actifs que les isomères L. Les composés (V) employés à titre de matériaux de départ de la présente réaction peuvent. tre préparés par exem- ple par des procédés (9) à (15) cités ci-dessus et sont uti- lisés dans les conditions telles qu'ils sont obtenus par ces procédés ou après élimination des groupements protecteurs et/ou par conversion des groupes. Des conditions similaires à celles mentionnées ci- dessus peuvent être appliquées, pour la réaction entre les composés (VI) et les composés (IV). b) Réduction des composés (VII) Dans les composés de départ (VII), les symboles au- tres que R5, ont les mêmes significations que définies ci- dessus et on entend'par R5 un groupement hydroxyle qui peut 8tre protégé. A titre de groupements protecteurs du groupe- ment hydroxyle, l'un quelconque des groupements usuels peut Stre utilisé à condition de ne pas avoir un effet néfaste sur les réactions de la présente invention et on peut utili- ser généralement un groupement alkyle inférieur tel que mé- thyle ou éthyle, un groupement aryle tel que phényle ou thié- nyle ou un groupement acyle tel que acétyle ou benzoyle. Les conditions de réduction utilisées dans la pré- sente invention peuvent tre choisies à partir des procédés de réduction bien connus dans la mesure od les composés VII peuvent 8tre réduits en composés VIII, et les conditions préférées sont la réduction catalytique mettant en oeuvre des catalyseurs tels que le nickel de Raney, de l'oxyde de platine, du palladium-carbone, du ruthénium-carbone, du rho- dium-carbone, et du cuivre-oxyde de chrome, une réduction mettant en oeuvre l'hydrogène naissant obtenu par la co-exis- tence de métaux tels que sodium, l'amalgame de sodium et l'amalgame d'aluminium, la réduction d'eau et d'alcool met- tant en oeuvre un hydrure métallique complexe tel que l'hy- drure de lithium aluminium, l'hydrure de diéthyl aluminium, l'hydrure de sodium aluminium ou le borohydrure de sodium, une réduction mettant en oeuvre un traitement avec des métaux tels que zincou fer dans des solvants tels que l'anhydride acétique ou l'acide formique ou un mélange aqueux de ceux-ci * ou alors électro-réduction. Les conditions de réactions tel- les que la température et la pression, le solvant et la durée de réaction sont choisis inter alia suivant les matériaux de départ et les moyens de réduction. Après la réaction de ré- duction, le mélange réactionnel peut, si nécessaire, 9tre soumis à l'élimination des groupements protecteurs soit di- rectement ou après séparation des composés désirés VIII. L'élimination de groupements protecteurs est effectuée suivant des procédés d'élimination connus utilisés pour l'élimination des différents groupements protecteurs. c) Réaction des compsés IX avec un comosé nucléophile Dans les composés IX, le symbole R représente carbamoyloxy, un groupement acyloxy, acétyloxy, propionyloxy, 3-oxobutyloxy, 3-carboxypropionyloxy, 2carboxybenzoyloxy 4-carboxybutyryloxy, mandelyloxy, 2-(carboéthoxycarbamoyl)- benzoyloxy, 2-(carboéthoxysulfamoyl)-benzoyloxy et 3-étho- xycarbamoylpropionyloxy, ou un halogène tel que brome ou chlore et parmi ceux-ci, les groupements acyloxy sont généra- lement employés. Les composés nucléophiles correspondent aux composés portant lé symbole R des composés (I) mentionnés ci-dessus. Parmi les composés nucléophiles, les dérivés mer- capto sont amenés à réagir chacun sous forme telle que libre ou de sel avec un métal alcalin tel que le sodium, le potassium, etc.... La réaction est effectuée de façon souhaitable dans un solvant. On peut ainsi utiliser par exemple de l'au, de l'eau lourde ou un solvant organique qui est facilement miscible avec l'eau et qui est inerte par rapport au composé de départ tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxane, l'acétone, l'alcool, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofurane. La température de réaction et la durée dépendent parmi d'autres facteurs, des composés de départ et du solvant utilisé, mais généralement la réaction est effectuée à des températures comprises entre 0 et 100 C pendantune du- rée comprise entre quelques heures à plusieurs jours. La réac- tion est effectuée de façon souhaitable, au voisinage de la neutralité ou à un pH compris entre 2 et 8 et pour obtenir des résultats améliorés, entre un pH de 5 à 8. La réaction s'effectue le plus souvent doucement par addition d'un sel d'am- monium quaternaire ayant un effet tensioactif tel que par exem- ple le bromure de triméthylbenzylammonium, le bromure de trié- thylbenzylammonium, l'hydroxyde de triéthylbenzylammonium. Pour éviter l'oxydation des composés mercapto, il est avanta- geux d'effectuer la réaction sous atmosphère gazeuse inerte telle que sous atmosphère d'azote. Les composés céphèz ou penam (I) obtenus par e procédé illustré ci-dessus peuvent 9tre purifiés par des pro- cédés tels que par chromatographie sur colonne, extraction, précipitation ou recristallisation. Les composés (I) sont si on le désire convertis ultérieurement, par exemple en un sel ou ester, par des procédés connus en eux-mêmes. Des conditions similaires à celles citées ci-dessus, sont appliquées à la réaction des composés (XX) avec des compo- sés nucléophile. Chaque composé de départ utilisé dans les procédés cités ci-dessus, pour la préparation des composés céphèm ou pénam peut être préparé par exemple par les procédés suivants. (d) Réduction des composés (IV) Des conditions de réduction similaires à celles men- tionnées en (b), sobt employées dans cette réaction. Le grou- pement catboxyle du composé de départ (IV) peut 9tre protégé par un groupement protecteur éliminable dans des conditions douces et qui n'interfèrent pas avec le cycle thiazole telles que par exemple dans les conditions acides ou alcalines ou par réduction. C'est pour cela que de tels groupements protec- teurs peuvent être choisis parmi ceux généralement employés pour des groupements carboxyle utilisés dans les synthèses peptidi- ques et qui sont représentés par alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, isobtyl ou tert.-butyle, alkyle substitué tel que f-méthylsulphonylé- thyle, trichloroényle ou diphénylméthyle, aryle tel que phényle ou tolyle, aryle substitué tel que p-tert-butylphé- nyle ou p-nitrophényle, aralkyle tel que benzyle, phénéthyle ou tolubenzyle ou aralkyle substitué tel que p-méthoxy- benzyle ou p-nitrooenzyle. Dans la présente réaction il semble que le compose de départ IV dans laquelle R5 désigne hydroxyle donne un meil- leur résultat. Les composés (V), peuvent 9tre purifiés par des procédés de purification connus en eux-mgmes tels que par extraction du solvant, réajustement du pH, cristallisation etre- cristallisation, distillation, chromatographie ou chromato- graphie par échange d'ions. Le composé isolé (V) est un mélange DL, qui peut 8tre résolu, en la forme D et en la forme L res- pectivement, par conversion de celui-ci-en un dérivé optique- ment actif par formation du sel cristallin, tel que par exemple un sel avec l'acide tartrique,mandélique, malique,camphre- sulfonique. (e) Réaction des composés XII avec XIII Dans les composés de départ XII, on désigne par le symbole X un atome d'halogène tel que chlore, brome, iode ou fluor. Lorsque Y représente hydrogène, Z est un groupement amino- qui peut être protégé tel que dans les groupes cités ci- dessus. Alternativement, Y et Z peuvent représenter ensemble un groupement de formule =NR5 tel que des groupes illustrés ci-dessus. Le groupementenrboxylo du composé XII peut être protégé de la m9me façon que colle mentionnée dans le cas des composés IV. Dans la présente réaction, il est souhaitable de faire réagir un nombre essentiellement équivalent de moles des deux composés de départ XII et XIII. La réaction est généralement effectuée dans un. solvant et un tel solvant peut 9tre choisi parmi les solvants organiques qui n'interfèrent pas avec la réaction précitée. Ainsi on peut utiliser de façon adéquate le méthanol, l'éthanol, le propanol, le tétra- hydrofurane par exemple. La réaction esst effectuée doucement à température ambiante ou sous reflux.-- la réaction est géné- ralement complétée au bout de une à plusieurs heures. La réaction peut être effectuée plus doucement par addition d'u- ne base telle que la diméthylaniline ou triéthylamine au sys- tème de réaction. Après la fin de la réaction, l'élimination du groupement protecteur peut être effectuée directement dans le mélange réactionnel ou après isolation du composé XIV si on le désire. La purification des composés XIV peut 9tre effectuée par les moyens similaires à ceux mentionnés en (d). Lorsque les composés de départ XIII dans lesquels R12 re- présente un groupement alcoxy inférieur sont utilisés, on ob- tient ces composés XIV dans lesquels R13 désigne hydroxyle en utilisant la présente réaction. Ies conditions de réaction similaires à celles men- tionnées ci-dessus peuvent être appliquées entre les composés XXII et XYTTT. (f)- Diazotation des composés (XV) Le groupement carboxylique des composés de départ XV employésdans cette réaction peut être protégé d'une façon si- milaire à celle mentionnée au sujet des composés IV. La ré- action est généralement effectuée dans un solvant par exemple dans de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique facilement miscible avec l'eau et qui ne dérange pas la pré- sente réaction, tel qu'un alcool comme par exemple le méthanol ou l'éthanol ou un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane. A titre d'agents de diazotation, les acides nitreux, les nitrites alkylés, le dioxyde d'azote, le chlorure de nitro- syle par exemple sont utilisés de façon adéquate et parmi ceux- ci le nitrite de sodium ou le nitrite d'amyle est généralement utilisé. La réaction est généralement conduite en présence d'un acide à une température choisie dans une gamme de 0 à 50 0C, pendant une durée allant de une à plusieurs heures. L'acide utilisé dans la réaction peut 9tre représenté par exemple par l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho- rique, l'acide formique ou l'acide acétique. Bien que les dérivés d'acide "-oximino-2-substitué- thiazol-4-ylacétique compris parmi les composés XIV et XVI peuvent 4tre préparés théoriquement sous forme des isomères syn- et anti-, par rapport au groupement oximino, chacun de ces deux isomères peut 8tre utilisé de façon similaire dans la présente réaction. (g) Réaction des composés XVII et de l'acétone trihalogéné Le symbole R14 représente un groupement amino qui peut être protégé comme cela est illustré ci-dessus, et des composés XVII sont représentés par N-(trichloroéthoxycar- bonyl)-thiourée, N-(t-butoxycarbonyl)-thiourée et N-(ben- zyloxycarb)nyl)-thiourée. A titre de trihalogénoacétone on utilise genéralement par exemple la 1,1,3-trichloroacétone et 1,l,5-tribromoacétone. La réaction peut gtre effectuée de façon avantageuse dans un solvant. Ce solvant qui peut dissoudre les composés de départ peut 9tre utilisé s'il n'interfère pas avec la réaction et de préférence, ce solvant est représenté par des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, les éthers tels que l'éther, le tétrahydrofurane et le dioxane ou des mélan- ges de ceux-ci. La présente réaction s'effectue doucement en présence de bases telles que la pyridine, picoline, quinoléine, isoquinoléine, triéthylamine, tributylamine, N-méthylpipéri- dine, N-méthylmorpholine, N,N-diméthylaniline ou N,N-dié- thylaniline, etc. La réaction peut être effectuée à la tempé- rature ambiante et est accélérée par chauffage. C'est pour ce- la qu'il est utile de chauffer à une température égale à environ le point d'ébullition du solvant utilisé. Dans des conditions adéquates, pour la présente réaction, un intermédiaire c'est- à-dire le 4-bromométhylthiazole peut être obtenu dans certains cas. Les composés résultants XVIII sont soumis à une ré- action d'addition avec du cyanure d'hydrogène pour donner des cyanhydrines. Dans e but, des cyanures tels que du cyanure de sodium et du cyanure de potassium sont généralement amenés à réagir avec les composés XVIII. Les cyanhydrines peuvent 8tre is)lés sous forme de dérivés acides et stables par pro- tection de ceux-ci avec un groupement protecteur adéquat tel que formyle ou acétyle. Un exemple d'un procédé qu'on peut utiliser consiste à faire réagir l'anhydrine acétique, avec les dérivés de cyanhydrine dans la pyridine. La réaction per- mettant d'obtenir des cyanhydrines ou leurs dérivés est effec- tuée de préférence dans un solvant et en présence d'une base. Le solvant est utilisé pour dissoudre de façon préférable les deux composés de départ et la base, et l'on utilise généralement l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible avec l'eau tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le di- méthylformamide, etc. A titre de base utilisée, on peut met- tre en oeuvre de façon convenable par exemple des bases faibles telles que le dihydrogéno phosphate de potassium, l'hydrogéno sulfite de sodium, la triéthylamine. La réaction est effec- tuée avantageusement sous refroidissement au voisinage de la température ambiante pour éviter les réactions secondaires non désirables. La réaction pour obtenir les cyanhydrines tels que les dérivés acétoxy- acétonitrile, est habituellement conduite en faisant réagir l'anhydrine acétique, avec les composés pré- cités, dans un solvant et en présence d'une base. Dans cette réaction, tout solvant peut être utilisé à condition toutefois qu'il ne dérange pas la réaction, et on peut utiliser de façon générale par exemple un solvant aprotique tel que du chlorofor- me, du tétrachlorure de carbone, du tétrahydrofurane, la py- ridine ou du diméthylformamide ou différents mélanges de ceux- ci. Toute base qui n'interfère pas avec la présente réaction peut être utilisée et les bases préférées comprennent les ba- ses tertiaires organiques telles que la pyridine, la quinoléine, l'isoquinoléiné, la triéthylamine ou la N,N-diméthylaniline. Parmi celles-ci, la pyridine est préférée puisqu'elle agit également comme solvant. L'anhydrine acéti.ue mentionné ci-des- sus est préféré, à titre d'agent acylant, et d'autres agents acylants comprenant le chlorure d'acétyle peuvent gtre utili- sés. La réaction se déroule doucement sous refroidissement, mais si on le désire peut être effectuée au voisinage de la température ambiante. Les cyanhydrines résultantes contenant leurs dérivés acylés peuvent être soumises à une hydrolyse pour donner les composés de formule XIX. L'hydrolyse est effectuée dans un solvant en présence d'un acide ou d'une base. A titre de sol- vant on utilise généralement le méthanol ou l'éthanol. La ré- action est conduite de façon avantageuse sous refroidissement au voisinage de la température ambiante, de façon à éviter des réactions secondaires indésirables. Dans la réaction, un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfuri- que est utilisé de préférence à titre d'acide et l'hydroxyde de sodium ou de potassium est utilisé de préférence comme base. Bien que le dérivé d'acide a-hydroxyacétique XIX soitun mélange racémique, il peut être résolu en ses isomères optiquement actifs c'est-à-dire en la forme D et la forme L par des procédés connus en eux-mêmes tels que par exemple en les introduisant dans un diastéréoisomère adéquat. Les composés suivants sont des exemples de composés céphèm ou pénam de formule (I) particulièrement préférés suivant la présente invention acide 70-a-hydroxy-(2-aminothiazol4-yl)-acêtamido7-3-(1,2 3-triazol-5ylthiométhyl)-3-cephem-4-carboxylique acide 7f-LZ2-aminothiazol-4yl)-glycylamido7-3-(l-méthyl-lH- tétrazol-5-ylthiométhyl) 3-cephem-4-carboxylique acide 7?-j2-aminothiazolt4=yl)-glycylamidoZ-3-(l2,3-triazol- -ylthiométhyl)-3-cephem-4-carboxylique acide 6P-'(2-aminothiazol-4=yl)glycylamidoj-pénicillanique acide 7î-méthoxy-7@P(2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido7-c6- phalosporanique acide 7-méthoxy-7P-/' (2-aminothiazol-=-yl)glycylamido= d6sacétoxycéphalosporanique acide 6î-méthoxy-6@- (2-aminothiazol4yl)=glycylamidjo- pênicillanique acide 7$-j'(2-aminothiazol-4-yl)=glycylamido -3-(5-méthyl- ,4-thiadiazol-2-ylthiomêthyl)-3-cephem-4-carboxylique acide 70-'a-hydoxy-(2-aminothiazol-4-yl)-acétamido7-3-(5- méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-cephem-4- carboxylique. La présente invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre indicatif et non limitatif 2468599 Exemple 1 Une solution de-237mg d'acide a-(P,P,P-trichloroéthoxy- carbonylamino-c-[2-(3,PP,P-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol- 4-ylJ-acétique et 8 ml de chlorure de thionyle sont agités à température ambiante pendant 1 heure 50. L'excès en chlorure de thionyle est éliminé sous pression réduite. On additionne au résidu 185 mg d'acide 7aminocéphalosporanique et 5 ml de N,N-diméthylformamide. Le mélange est agité pendant 4 heures et 50 ml d'acétate d'éthyle et d'une solution de NaCl saturée sont additionnés. On procède à une séparation de phase, et la phase d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de ma- gnésium et filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 340 mg d'un résidu huileux. Le résidu est dissous dans une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium aqueuse à 5 % en excès et purifiée sur une cionne remplie de résine de polystyrène (Amberlite XAD-2 fabriqué par Rohm & Haas Co. U.S..& pour obtenir le 7P- L--(P,l,P-trichlor6éthoxycar- bonylamino)-a-/72-(f,P,P-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4- ygl-acétamido_7 céphalosporanate de sodium. Analyse. Calculé pour C21H19N5010S2C16Na. H20 C 3.,12; H 2,48; trouvé: C 30,96; H 2,19. RMN (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 2,25(3H,s,CH3CO),,70(2H.q.2-CH2), ,00(2H,s, C13CCH2), 8,12(lH,s. proton du cyclethiazole). - Exemple 2 Une solution de 900 mg d'acide a-(PPi,P-trichloroéthoxy- carbonylamino-a-[2-(f,f,f-trichloroéthoxycarbonylamino)-thiazol -4-y]]acétique et 15 ml de chlorure de thionyle sont agités à température ambiante pendant 1 heure 30. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé sous pression réduite. Au résidu on ad- ditionne 700 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique et 15 ml de N,Ndiméthylacétamide et le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. --Au mélange réactionnel on additionne ml d'acétate d'gthyle et le mélange est lavé aec une solution de NaCl aqueuse saturée. La phase d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner un résidu huileux, qui est dissous dans 50 ml d'acide formique à 90 %. La solution est refroidie à 0 C et graduellement additionnée avec 2,0 g de poussière de zinc. Le mélange est agité pendant 1 heure 30 à 00 C. Les insolubles sont séparés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu on additionne 20 ml d'eau et la solution aqueuse est traitée avec du sulfure d'hy- drogène gazeux. Les insolubles résultants sont filtrés et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une solution aqueuse d'hydrogèno carbonate de so- dium à 5 % et purifié sur une colonne remplie par une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2 fabriqué par Rohm & Haas Co., USA), pour obtenir di 7g-(2-aminothiazol-4-ylglycylam do)-cé- phalosporanate de sodium. Ce produit est identique au composé obtenu à l'exemple 1 sous tous les rapports. Exemple 5 Une solution de 1,40 g d'acide ac-(P,P,-trichloroéthoxy- carbonylamino-a--2-(f,i,1-trichloroéthoxycarbonylamino)-thiazol- 4-y17-acétique et 25 ml de chlorure de thionyle sont agités à température ambiante pendant 2 heures. L'excès en chlorare de thionyle est éliminé sous pression réduite. Au résidu on addi- tionne 1,10 g d'acide 7-amino-céphalosporanique et 25 ml de N,N- diméthylacétamide et le mélange est agité pendant 5 heures à température ambiantee Au mélange réactionnel on additionne 250 ml et d'acétate d'éthyle/une solution aqueuse de NaCl saturée. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 100 ml d'acide formique à 90 %. La solution est refroidie à 0 C, additionnée graduelle- ment avec 5,0 g de poussière de zinc et agitée pendant 3 heures à 0 C. Les insolubles sont séparés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu on additionne 30 ml d'eau et la solution aqueuse est traitée avec du sulfure d'hydrogène gazeux. Les insolubles résultants sont séparés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une solution aqueuse d'hydrogéno carbo- nate de sodium à,5 % et purifié sur une colonne remplie par une réside de polystyrène (Amberlite XAD-2 fabriqué par Rohm & Haas Co. USA) ce qui permet d'obtenir du 7f-(2-aminothiazol-4-yl- glycylamido)céphalosporanate de sodium. Analyse pour 0i i 6 S2fi 2Hd Calculé: C t 57,1J; H I 4,15 Trouvé i 01 7, O9; X 1 393 Exemple 4 A une solution de 4,Ogdaceib-hydroxy-Z72-((,f,f-tri- chloroéthoxycarbonylamino)thiazjl-4-yl7 acétique dans 40 ml de tétrahydrofurane on introduit du phosgène gazeux pendant 10 minutes à 0O C. L'excès en phosgène est éliminé par barbo- tage d'azote gazeux à 4000 C. Le solvant est éliminé sous pres- sion réduite pour donner 4,6 g de carboxy anhydride cyclique sous forme de poudre. On met ensuite en suspension 500 g d'acide 7-aminocé- phalosporanique dans 18 ml de N,N-diméthylacétamide et 690 mg de carboxyanhydride cyclique sont additionnés sous agitation. Après agitation pendant i heure, 100 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés et la phase organique est lavée avec de l'eau et extraite avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à MN. La solution est à nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle et les phases or- ganiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse NaCl saturée et séchées sur du sulfate de magnésium. L: solvant est éliminé sous pression réduite pour donner 854 mb d'un résidu huileux qui est dissous dans une solution aqueuse d'hydrogéno carbonate de sodium à 5 % et purifié avec une colonne remplie d'une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2 fabriqué par Rohm & Haas Co., USA) pour obtenirdu7?-/-a-hydroxy-a-(2-(O,, f-trichooroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acétamido2 cepha- losporanate de sodium. Analyse pour C18 H16N409S2C13 Na. 2 H0. Calculé: C: 32,22; H: 3,16; N : 8,35 Trouvé: C: 32,16; H: 3,06; N : 7,84 RMN (ppm. 100 MHz, CF3C02D): 2,24(3H,s,CH3CO), 5,70(2H,q,2- CH2), 4,98(2H,s,Cl3CCH2), 5,22(2H,q,3-Cn2), 5,28(Hd,6-H), ,88(1H,d,7-H), 5,72(1H1s,CH), 7,48(1H,s, proton du cycle thi- azole). azole). 'Exemple 5 A une solution de 745 mg d'acide 7P-[ca-hydroxy-a-(2- (f,3, -trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acétamido7 céphalosporanique dans 30 ml d'acide formique à 90 % on additiol- ne graduellement 800 mg de poussière de zinc en agitant à 0 C et le mélange est agiré pendant 2 heures à O C. Les insolubles sont séparés par filtration et lavés avec 10 ml d'acide formique 23 2468599 à 50 %. Les phases combinées acides sont concentrées sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une solution aqueu- se d'hydrogèno carbonate de sodium à 5 % et les insolubles sont séparés par filtration. Le filtrat est purifié avec une colon- ne remplie de résine de polystyrène (Amberlite XAD-2 fabriqué par Rohm & Haas Co., USa4) pour obtenir le 70-Joa-hydroxy-a- (2-aminothiazol-4-yl)acétamidc] céphalosporanate de sodium. Analyse calculé pour C15 15N407SIZl2_ C: 37,04; H: 3,94; N: 11,52 Trouvé: 36,70; H: 3966 N: 11,86 RMN (ppm. 100 PIz, CFC3002D): 2,24(3H,s, CH3CO), 3,70(2H,q, 2-CH2), 5,23(2H,q,3-CH2), 5,32(lHd,6-H), 5,85(IH,d, 7H), ,56(1H,sgCH)5 6,92(lHs, proton du cyclE thiazole). - SExemple2_ A une suspension de 1,17 g d'acide a-éthoxyimino-a-/-2- (1,3,-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-y l]acétique dans 20 ml d'eau on additionne 3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N0 La solution résultante est lyophi- lisée pour donner le sel de sodium. A une suspension de sel de sodium dans 30 ml de benzène on additionne 889 mg de chlorure d'oxalyle et une goutte de N,N-diméthylacétamide et le mélange est agité pendant i heure à température ambiante, Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 20 ml d'acétone. La solution de chlorure acide dans l'acétone est addi- tionnée goutte à goutte à une solution de 817 mg d'acide 7-amino- céphaLosporanique et 630 mg d'hydrogéno carbonate de sodium dans 50 ml d'eau et 25 ml d'acétone sous agitation pendant 30 mi- nutes à O C. Le mélange est agité pendant 2 heures supplémentai- res à température ambianteo L'acétone est éliminé sous pression réduite et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle et acidifiée jusqu'à un pH de 2,0 avec l'acide chlorhydrique 3N. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle et les ex- * traits combinés sont lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfatede magnésiimknhydre. La concentration permet d'obtenir 970 mg d'un résidu huileux, dont.5330 mg sont dissous dans une solution aqueused&'hydrogèno carbonate de sodium à 5 % et puri- fié sur une colonne remplie avec.une résine de polystyrène (Am- ?berlite..XAID2 fabriqué par Rohm & Haas Co. USA) pour obtenir 184 mg de 7P-(-7-éthoxy-imino-a-( 2-(P,P,P-trichloroéthoxycarbony- lamino)thiazol-4-yl)acétamido_Zcephalosporanate de sodium. Analyse: Calculé pour C20H19N509S2C153Na. H20: C: 35,07; H: 3,09; N: 10,23 Trouvé C: 55,24; H: 3,18; N: 10,35. RHM (ppm, 100 MHz, CFsC C.): 1,50(3H,t,CH CH2), 2,25(3H,s, CHsC0), 3, 37(2H,q,2-CH2), 4,61(2H',q, CH2CH3), 4,99 (2HsC1lCCH2), 5,26(2H,q3,5-CH2), 5,54(IH,d,6-H)i 6,06(lH,d,7-H), 7,95(1H,s,proton du cycle thiazole). Exemple 7 a-éthoxyimino- A une suspension de 590 mg d'acide/x--72-(P,P,-tri- chloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-y17 acétique dans 5 ml de benzène, on additionne 300 mg de chlorure d'oxalyle et une goutte de N,N-diméthylformamide et le mélange est agité pen- dant 2 heures à température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 10 ml d'a- cétone. La solution de chlorure acide est additionnée goutte a goutte sous agitation à une solution de 270 mg d'acide 7- aminocéphalosporanique et 252 mg d'hydrogèno carbonate de so- dium dans 20 ml d'eau et 10 ml d'&cétone à 0 C en l'espace de minutes. Le mélange est encore agité pendant deux heures supplémentaires à température ambiante et le solvant est éli- miné sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle est lavée avec l'acétate d'éthyle et acidifiée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N. La solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle es extraits combinés sont lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évapo- ration du solvant permet de préparer l'acide 7P-(a-éthoxy- imino-a-- 2-(3,P,P-trichloroéthoxycarbonylamino)-thiazol-4-ylg acétamidojcéphalosporanique. Ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 6 en ce qui concerne le spectre RMN dans du CF3CO2D. - Exemple 8 A une suspension de 390 mg d'acide a-éthoxyimino-a- L2-(P,P,3-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-y2lacétique dans 10 ml de chlorure de méthylène on additionne sous agi- tation 312 mg de pentachlorure de phosphore. 2468599 Le mélange est homogène au bout de 10 secondes. Après agitation pendant I heure supplémentaire à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 5 ml d'acétone. La solution de chlo- rure acide est additionnée goutte à goutte à une solution de 272 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique et 840 mg d'hydrogèno carbonate de sodium dans 10 ml d'eau et 5 ml d'acétone à 0 C pendant 30 minutes. Le mélange est agité pendant 2 heures sup- plémentaires à température ambiante et l'acétone est éliminé 0l sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle est la- vée avec de l'acétate d'éthyle et acidifiée à un pH de 2,0 avec de 1 acide chlorhydrique INs La solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle et les extraits sont lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. l'élimination du solvant donne l'acide 7P-L -éthoxyimino-a-/-2-(,,fB,-tri- chloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7-acétamido7céphalospora- nique. Ce produit est identique au composé obtenu dans l'exemple 6 au point de vue du spectre REN dans CF53C021 Exemple 9 A une suspension de 547 mg d'acide a-oximino-a-/-2- (f,P,f-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acétique dans 20 ml d'eau, on additionne 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N. La solution est lyophilisée pour donner le sel de sodium. A une suspension du sel de sodium dans lO ml de benzè- ne on additionne 300 mg de chlorure d'oxalyle et une goutte de N,Ndiméthylacétamide et le mélange est agité pendant i heure à température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite, le résidu est dissous dans lO ml d'acétone. La solu- tion de chlorure acide est additionnée goutte à goutte à une solution de 261 mg d'acide 7-amino-céphalosporanique et de 200 mg d'hydrogéno carbonate de sodium dans 10 ml d'eau sous agitation à 0 C pendant lO minutes. Le mélange est agité pen- dant 2 heures supplémentaires à température ambiante. L'acétone est éliminé sous pression réduite et la solution aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle et acidifiée jusqu'à un pH de 2,0 avec de l'acide Chi8rhydriqH& IN. Le produit est extrait avec de l'acétate diéthytl et les extraits combinés sont lavés avec de l'eau et séchés sur du bulfate dé magnésium anhydre, l'éVapàrati6n 4u sd1vant entrans uhn formation de l'adide 7 --7ca-oximino-a-/-2-(P,f,3-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol -4-yl] acétamido7-côphalosporanique. RMN (ppm, 100 MHz, CDC15+d6-DMSO): 2,00(3H,s,CH3CO), ,46(?H,q,2-CH2), 4, 85(2H,s,C153CCH2), 4,96(2H,q,3-CH2), ,06(lH,d,6-CH), 5,89(1H,q,?-CH), 7, 39(1H,s, proton du cycle thiazole), 9,26(1H,d,7-NH,. Exemple 10 A une solution de 590 mg d'acide 70-/ --éthoxyimino-"- (2-(f,',f-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acétamid 7 céphalosporanique dans 50 ml d'acide formique on additionne graduellement 654 mg de poussière de zinc sous agitation à 0 C et le mélange est agité pendant i heure 30 à 0 C. Les inso- lubles sont séparés par filtration et lavés avec une solution d'acide formique aqueuse à 50 %. Les phases combinées acides sont concentrées sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 ml d'eau et on fait barboter du sulfure d'hydrogène ga- zeux dans la solution pendant 20 minutes puis les insolubles sont séparés par filtration. Le filtrat est lyophilisé pour préparer 580 mg du produit brut qui est dissous dans une solu- tion d'hydrogèno carbonate de sodium à 5 % et purifié sur une colonne remplie avec de l'Amberlite XAD-2 fabriqué par Rohm & Haas Co, pour obtenir 7P-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido) céphalosporanate de sodium. Analyse calculée pour C15H16N506S2Na. 53H20 C: 55,78; H: 4,40; N : 15,90 Trouvé C: 55,22 H: 4,05; N: 15,74 RMN (ppm, 100 ilHz, D20): 2,25(3H,s, CH3CO), 3,66(2H,q,2-CH2), ,26(lH,d,6-H), 5,50(1H, s,CH), 5,75(1H,d,7-H), 6,88(1H,s, proton du cycle thiazole. Exemple 11 A une suspension de 1,565 g d'acide c-éthoxyimino-a-/ -2- (f,i,f-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-y17 acétique dans 20 ml de chlorure de méthylène on additionne 1,250 g de pentachlorure de phosphore sous agitation. Le mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante et concentré sous pres- sion réduite. Le résidu est dissous dans 20 ml d'acétone. La solution de chlorure acide est additionnée à une solution de 857 mg d'acide 7aminocéphalosporanique et 1,68 g d'hydrogèno carbonate de sodium dans 40 ml d'eau et 20 ml d'acétone à 000 sous agitation pendant 50 minutes. Le mélange est agité pen- dant 2 heures à température ambiante et l'acétone est éliminé sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle est la- vée avec l'acétate d'éthyleacidifié jusqu'à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N et extraite avec de l'acétate d'é- thyle. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau et sé- chés sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du sol- vant permet de préparer 2,04 g d'acide 73 -7c-éthoxyimino-a- (2-(3,P,P-trichloroéthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl)acétamido7 désacétoxycéphalosporanique. Rendement 86,9 % RIN (ppm, 100 MHz, CDC13+d6DYO) 1,s26(5HstHCH2), 2,15(3H,s,5-CH5), 5,4o(2Hq,2-CH2), 4, 23(2HqsCnli2CH3), 4,86(2Hs,Cl135CCH2), 5,06(1H,d,6-H), ,80(1Hq,7-H), 7,26 et 7,85(1Hdeuxs, proton du cycle thia- zol() 575 mg d'acide sont dissous dans une solution aqueuse d'hydrogéno c& bonaee de sodium à 5 % et purifiés sur une co- lonne remplie d'Amberlite XAD=2 fabriqué par Rohm & Haas Co. USA) pour obtenir 253mg de 7P- a-éthoxyimino-a-(2-(PfP,P- trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acétamido7 désacéto- xycéphalosporanate de sodium. Rendement 59,2 %. - Analyse - calculée pour C18H17N507S2C1lNa.H20 C: 54,49; H: 5,06; N: 11,17 Trouvé C: 34,96; H: 5,45; N: 11,17. Exemle 12 A une solution de 1,467 g d'acide 7P-Ea.=éthoxyimino- a-(2-(P,3,-triéhloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acétami- do7-désacétoxycéphalosporanique dans 80 ml d'acide formique à % on additionne graduellement 1,6534 g de poussière de zinc à 0 C et le mélangerest agité pendant 1 heure 50 à O C. Les ma- tériaux insolubles sont séparés par filtration et lavés avec de l'acide formique aqueux à 50 %. Les phases acides combi- nées sont concentrées sous pression réduite et 200 ml d'eau sont additionnés au résiduo Du sul1ure d'hydrogène gazeux est amené à barboter dans la solution aqueuse puis les insolUbles sont éparéo par filtration. Le filtat est lyophilisé et permet d'obtenir 1,15 g du formate. Rendement 100 %. Le formate est dissous dans une. solution aqueuse d'hydrogéno carbonate de sodium à 5 %o et purifié sur une colonne remplie avec de l'Am- berlite XAD-2 (fabriqué par Rohm & Haas Co. USA) 7P-(2- aminothiazol-4-ylglycylamido)désacétoxycéphalosporanate de sodium. Rendement 62,7 %. Analyse: Calculée pour C1H14N504S2Na. 1 2 C: 37,1; H: 4,10; N: 16,74 Trouvé C: 37,1; H: 4,24; N:-16,69 R'IN (ppm, 100 MHz, D20): 2,05(3H,s,3CH3), 3,48(2H,q,2-CH2), ,13(1H,s,CHI), 5,18(1H,d,6-H), 5,79(1H,d, 7-H), 6, 99(1H, s proton du cycle thiazole.) Exemple 13 Un mélange de 650 mg d'acide c-éthoxyimino-a- (2-hy- droxythiazol-4-yl)acétique et 750 mg de pentachlorure ae phos- phore dans 50 ml d'éther anhydre, est agité pendant 2 heures à température ambiante. La solution de chlorure acide est addi- tionnée à une solution de 1,10 g d'acide 7-aminocéphalospora- nique dans 30 ml de N,N-diméthylacétamide et le mélange est agité pendant 5 heures 30 à la température ambiante. Au mélan- ge, on additionne 200 ml d'acétate d'éthyle et la solution or- ganique est lavée 7 fois avec de l'eau. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans une solu- tion aqueuse d'hydrogéno carbonate de sodium à 5 % et purifié sur une colonne remplie d'Amberlite XAD-2 pour séparer le 7 -/-a-éthoxyimino-a-(2-hydroxythiazol-4-yl)acétamido7 céphalos- poranate de sodium. Analyse - calculée pour C17H17N408S2Na.3H20 C: 37,36; H: 4,24; N: 10,25 Trouvé: :: 57,37; H: 3,90; N: 9,86 RMIN (ppm, 10C liHz, CF3CO2D): 1,44(3H, t, CH3CH2), 2,21(3H,s, C11-C0),Zr CH 5,22CHHq CHO3C), 3,70(2H'q,2-CH2), 4,48(HqCH2H), 5,25(2H,q,CH2, -Ch2), 5,30(1H,d,6-H), -6,05(lH,d,-7-H), 7, 15(1H,s, pro- ton du cycle thiazole Exemple 14 A une suspension de 1,08 g d'acide O-éthoxyimino-a- (2-hydroxythiazol-4-yl)acétique dans 20 ml d'éther absolu, on additionne 1,25 g de pentachlorure de phosphore et le mélange Z est agité pendant 2 heures à température ambiante. La solu- tion de chlorure acide est additionnée goutte à goutte à une suspension de 1,80 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans mi de N,N-diméthylacétamide et le mélange est agité pen- dant 4 heures à température ambiante. Le mélange est extrait trois fois avec chaque fois 120 ml d'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydreo Le solvant est éliminé et le résidu est dissous dans 60 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 90 %. A la solution acide on additionne 4,30 g de poussière de zinc à OC et le mélange est agité pendant 2 heures à cette température. Les insolubles sont séparés par filtration et le fil- trat est concentré sous pression réduite. Au résidu on addi- tionne 20 ml d'eau et on fait barboter du sulfure d'hydrogé- ne gazeux dans la solution aqueuse pendant 5 minutes. Les in- solubles sont séparés par filtration et le filtrat est à nou- veau concentré. Le résidu est dissous dans une solution aqueu- se d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % est purifié sur une colonne remplie par de l'Amberlite XAD-2 pour préparer ainsi du 7=-(2hydroxythiazol-4-ylglycylamido)-céphalosporanate de sodium. Analyse - Calculée pour C15H15N407S2Na H20 C: 38,46; H: 3,66; N: 11,96 Trouvé: C: 38,35; H: 4,04; N : 12,28 EXEMPLE 15 Une solution de 100 g de N-(P,P,P-trichloroéthoxy- carbopyl)thiourée, 12,0 g de 114,3-tribromo acétone et ,Og de diméthylaniline dans 100 ml d'éthanol sont chauffés sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, l'éthanol est éliminé sous pression réduite et le résidu huileux est dissous dans l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée sur MgSO4. L'acétate d'éthyle est éliminé sous pression réduite et le résidu hui- leux est dissous dans une faible quantité de chloroforme. On obtient de cette solution sous forme cristalline, du 2-(PPP-trichloroéthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazole, ,Og. Point de fusion: 188 - 190C0 xnenbe loueqaw ep 'w of auuoTITppe uo 'Zoueq9w np uoTle -odeA, saidy aenaq t quepued e4ueTqwe aenejdmea e nueluTew se a6Uelam e la 'e el6 eT ep jed, uewessTpToi;a snos saenu Sú -Tw Ol juepuad xneze6 eJoT4qD np ja;oqieq Te; uo ioueq4gw ap 1w o; suep alTJTuoa=e ([ --îozeTqlouTwe(iAuoqJeoXxo4ql.oJ oTu:a.q-g6g6)-z)-xo3?e-0p 6 0úE'T ap uoTnlTos aun suec 8t eadw'x3 (HS's'Ht)OE'L'(NDHD 099 (-Z HDDúID 0ú Hf)OO'S (úHDOD'S$Hú)OZ'Z: (úIDaD 'zHN 00; Etdd) N" aiJq. Tu -o;9e LT e ldwax. (H'S'HT.)06' L '(NDHD= 'S'HT)OL'S 4(-ZHDD TD'S6HZ)06:i (DGD 'ZHW oo00; 'wdd) NHN tTT,.TUO. De( TA -fzTozeTqouTe( TAUoqJeDAxot;poJoTLqp.- 1 d ')->)--Axop&q-0, p St 6 LTZ;'t euuoi eTp elAMf9ep eaDv p uoTe.JodeAa,q -I @q9s l aael Ise etA9.P aelelp easeqd el la eTAq4:,p ae3, -9aeT ap 3aae ITeJxa tgse leUUOTfIega a6uelTw aS -salnuTW 0ú uepuad 9aT6e,sa a6ueltw el la eueTqwe e.nweagdwae NDM ap 6 úú40 auuoTTppe uo 'apT ewjolAÀq9wTp ap lm 1:a neap OT. 1t 9 ' 9OdH ap 6 L8 'O ' tozeTqTAwJo;--ouTwe(TAuoqJeD -AxoqO4oIgoTJ--d'J'> )-Z ap 6 0OI ap a6ue.aw un y 91 etldwax3 -(OHD' 'HT)08'6 (H- S'SHt)50O8 * (S-EHDDIDI S&Hz) o S : (OsWa 9P-tDXD 'zHW 00oo wdd) NWN TO'6: N' 6t'T: H -L' 'LZ: AD:noJ.L úEZ'6: N ' 99': H '69'L?: D úIDSENOSHúLD JnoddarinleD - asAleuy 66S899g Oú % au résidu et l'on agite pendant 1 heure. A ce mélange réactionnel on ajoute 1,0 g de NaOH et on agite pendant 1 heure. Le méthanol estélirminé sous pression réduite et le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle après avoir été rendu acide avec HC1-N. A partir de l'extrait lavé et séché, on obtient 0,996 g dgacide a-hydroxy-[2-(,PP-trichlo- roéthoxycarbonyl) aminothiazol-4-yl]acti que. Point de fusion: 135 - 1360C. Analyse - Calculée pour C8H705N2SC13: 6 C: 27,48; H: 2902; N . 8,O01 Trouvé C: 27,72 e H o 2905; N : 8,08. RI4N (ppm;, 100 MHz, CDC13) g 4,90(2HsCCl3CCH2-) 5940(1H,s,> CH-COOH)3 7,10(1Hs95-H). Exemp le 19 1.5 A une solution de 21,43 g d'éthyl=-thoxyimino-e-oxo- bromobutyrate dans 80 ml déthanol, on additionne 8,81 g de méthylthionocarbamate et le mélange est chauffé sous reflux pendant 1 heure 30. Après refroidissement, l'éthanol est éli- minê sous pression réduite et le résidu huileux est dissous dans du chloroforme -La solution de chloroforme est lavée, séchée et condenséeo Le condenset est purifié par chromatogra- phie sur gel de silice pour donner 119 g d'-éthoxyimino-(2- hydromythiazol-4- yl)=acêtate d'éthyle. Point de fusion 54-55 C. Analyse Calculée pour C9H1204N2S: C: 44,25; H: 4,95; N g 11,47 Trouvé C: 44,54; H 5904 D N 11,53 RMN (ppm, 100 MHz, CDC13) 6935(1H,s95-H)o Exemle 20 gO A une solution de 10 g d9c-éthoxyimino-(2-hydroxy- thiazol-4-yl)acétate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol on addition- ne une solution de 11,47 g de KOH dans 50 ml d'eau à tempéra- ture ambiante et le mélange est agité pendant 25 minutes, Le mélangé réactionnel est condensé sous pression réduite et est rendu acide avec HCl aqueux à 10 %o L'extrait d'acétate d'éthyle du mélange réactionnel est extrait avec une solution aqueuse de NaHCO3 à 10 %* La phase aqueuse est ensuite rendue acide avec HC1 aqueux à 10 % et extraite à nouveau avec de j2 l'acé;ate d'éthyle. A partir de l'extrait d'acétate d'éthyle, apres lavage et séchage, on obtient une substance cristalline. La recristallisation à partir du mélange benzène-éthanol donne 7,5 g d'acide c-éthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acétique Point de fusion: 131,500 (dec.). Analyse - Calculée pour C7H804N2S: C: 38,88; H: 3,72; N: 12,95. Trouvé C: 3b,65; H : 3,85; N: 13,06 RPIN (ppm, 100 MHz, d6-D!iSO) 6,: 64(lH,s,5-H). Exemple 21 A un mélange de 1 g d'acide o-éthoxyimino-(2-hydroxy- thiazol-4-yl)acétique, 10 ml d'une solution d'acide formique aqueux à 50 % et 5 ml de méthanol, on additionne graduellement 0,9 g de poussière de zinc sous refroidissement par la glace. Le mélange est agité pendant 1 heure à ce stade et puis pen- dant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange réac- tionnel est filtré et le filtrat est amené à passer à travers une colonne remplie avec une résine échangeuse d'ioris(Amberlite IR-120(H)) pour donner la 2-hydroxythiazol-4-ylglycine pu- rifiée. Analyse -Calculée pour C5H605H2S N: 16,08 Trouvé: N: 15,96 RIiN (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5,56(1H,s, >CH-C00H),6,91 (lHs,5-H)o Exemple 22 Dans un mélange de 40 ml de dC1 et 100 ml d'eau on dissout sous refroidissement par de la glace, 8,8 g d'a-oxy- imino-(2-aminothiazol-4-yl)acétate de butyle. Une solution de 2,8 g de NaNO2 dans 20 ml d'eau est additionnée à cette solu- tion dans une période de 20 minutes. Après avoir été agité pen- dant 2 heures 3QS sous refroidissement par la glace, le mélange réactionnel est extrait âvec 20 ml d'acétate d'éthyle. La substance huileuse, qui est obtenue à partir de l'extrait d'a- cétate d'éthyle est purifiée par chromatographie sur gel de silice pour donner: a-oxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acétate d'éthyle. RMN (ppm, 100 MHz, CDC15): 1,37(3H,t,CH2CH3), 4,36(2H,q, CH2CH3), 8,02ClH,s,5-H). Exemple 23 A une solution de l,3g,d'a-oxyimino-(2-hydroxythiazol- 4-yl)acétate d'éthyle dans 5 ml d'éthanol on additionne sous refroidissement par de la glace 30 ml d'acide formique aqueux à %. De la poussière de zinc (1,17 g) est additionnée gra- duellement à cette solution pendant une du6e de 5 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures et puis filtré. Le filtrat est condensé sous pression réduite et le résidu est versé dans 10 ml d'eau. La phase aqueuse est rendue alcaline avec NaHCO) aqueux à 10 % et extrait avec de l'acétate d'éthy- le. La substance huileuse qui est obtenue à partir de l'ex- trait d'acétate d'éthyle est purifiée par chromatographie sur gel de silice pour donner de l'éthyl 2-hydroxythiazol-4-yl- glycine. RMN (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,22(3H,t,-CH2CH_3), 4,27(2H,qj -CH 2CH3), 4,65(1H, s, >H-COOC2H5), 7,14(1H, s, 5-W). L'ester est acylé avec du chloroformate de,I,13-tri- chloro éthyle dans CH2C12 en présence de triéthylamine pour donner 1'a-(,3,P-trichloroéthoxycarbonylamino)-(2-hydroxythia- zol-4-yl)acétate d'éthyle. Analyse - Calculée pour C10Hll05N2SC13: N: 7,41 Trouvé: N: 7,39 RPiN (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,26(3H,t,-CH2CH3), 4,22(2H,q, -CH20H3), 4s70(2H, sCl3CCH2); 5,42(1H,d, > CH-COOC2H5), 7,24(1H, s, 5-H). Exemple 24 A une solution de 1,93 g d'a-oxyimino-P-oxo- -chloro- hutyrate d'éthyle dans 10 ml d'éthanol, on additionne 1,27 g d'éthylthionocaiàamate et le mélange est chauffé pendant 2 heu- res sous reflux. Le condensat huileux de ce mélange réaction- nel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour don- ner de l'a-oxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acétate d'éthyle. L'ester est identique avec la substance obtenue dans l'exem- ple 22. Exemple 25 A u"e solution de 2,65 g d'a-acétamido-0-oxo- -bromo- eth vle '. butyrate dans O ml d'éthanol, on additionne à 1,09 g de mé- thylthionocarbamate. Le mélange est chauffé pendant i heure 30 sous reflux et condensé sous pression réduite. Le condensat est dissous dans du chloroforme. La phase de chloroforme est lavée, séchée et condensée pour donner l'm- acétamido-(2-hydroxythiazol-4-yl)acétate d'éthyle. Cet ester (2,0 g) est dissous dans 10 ml de méthanol et l'on y addition- ne une solution de 3,09 g de Ba(OH)2.8H20 dans 50 ml d'eau et le mélange dans sa totalité est agité à 70 0C pendant 3 heures. Après refroidissement, on amène à barboter du C02 gazeux dans le mélange réactionnel, pour entraîner la précipitation de BaCO0.BaC03 précipité est séparé par filtration et le filtrat est amené à passer à travers une colonne remplie avec une ré- sine échangeuse d'ions (Amberlite IR-120(H) pour donner de la 2-hydroxythiazol-4-ylglycine purifiée. Cette substance est i- * dentique avec l'échantillon obtenu dans l'exemple 21 à tous égaids. Exemple 26 A une solution de 2,2 g d'a-méthoxyimino-P-oxo-6bromo- butyrate d'éthyle dans 40 ml d'éthanol, on additionne 1,22 g e aiméthylaniline et 2,2 g de N-(I,P,P-trichloroéthoxycarbonyl) thiourée. Le mélange est chauffé pendant 1 heure 30 sous re- flux. Le condensat du mélange réactionnel est recristallisé pour donnerl'ci-méthoxyimino-/ 2-(1,,3-trichloroéthoxycarbony- lamino)thiazol-4-yl7-acétate d'éthyle (1,84 g) Point de fusion: 125 - 128 C. Analyse - Calculée pour CllH 1205 3SC 5 C: 32,65; H: 2,99; N: 10,38 Trouvé C: 32,81; H: 3,14; N: 10,19 RMN (ppm, 100 MHz, ODOlC): 7,15(1H,s,5-H). Exemple 27 A une solution de 8,1 g d'a-méthoxyimino-L/-(P,p,f- trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yg7acétate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol on additionne une solution de 11,2 g de KOH dans un mélange de 30 ml d'eau et 150 ml d'éthanol. L'ensemble du mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure et puis condensé sous pression réduite. Le rési- du est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est rendue acide avec de l'HCl aqueux à 10 '0 et puis le solide est séparé et collecté. La recristallisation du solide à partir du méthanol aqueux donne 4,1 g d'acide a-méthoxyimino-/-2-(P, P-trichloroéthoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl7acétique Point de fusion: 162-163 C. Analyse - Calculée pour C9H805N3SC16 C: 28,70; H: 2,14; N: 11,16 Trouvé: C: 28,64; H: 2,11; N: 11,06 RMN (ppm, 100 MHz, CDC13+d6-DMSO): 7,26(lH,s,5-H). Exemple 28 2,02 g d'a-méthoxyimino-C2-(,1,1-trichloroéthoxycarbo- nylamino)thiazol-4-yl7acétate d'éthyle dissous dans 150 ml d'é- thanol, contenant 10 % d'HCl sont hydrogénés en présence de 2,0 g de palladium/carbone à 5 % - Après que 240 ml d'hydro- gène ait été absorbé, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est condensé sous pression réduite. Le résidu est lavé avec de l'éther et traité avec un mélange de 70 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de NaHCO5 aqueux à 5 % - La phase d'acétate d'éthyle est lavée, séchée et condensée pour donner du /_2- (,,t-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7glycine éthyl ester (1,22 g). Analyse - Calculée pour C 1H:H C: 31,89; H: 3,21; N: 11,16 Trouvé: C: 31,91; H: 5,00; N: 10,63 RMN (ppm, 100 MHz, OCF3COOD). 5, 82(1Hs, q-CH-COOC 25) î 7,7(His,5-H). Exemple 29 (1) Une solution de 19,3 g d'a-oxyimino-P-oxo- & -chloro- butyrate et 8,0 gide thiourée dans 200 ml d'éthanol est chauffée pendant 2 heures sous reflux. Le mélange est condensé sous pres- sion réduite et le résidu est dissous dans une solution aqueuse de HC1 à 10 %. La solution est lavée avec de l'éther pour éliminer le butyrate n'ayant pas réagi et est ajustéeà un pH de, au 7,0 - 7,5/NahCO. L'extraction au chloroforme du mélange per- met d'isoler de l'c-oxyimir o-2-amino-thiazol-4-ylacétate d' éthy- le (6,4 C). Point de fusion: 137 - 138 C (déc.) Analyse - Calculée pour C7H9 5N3S: C: 39,06; H: 4,21; N: 19,52 Trouvé: C: 39,64; H: 4,09; N: 19,62 IR(Nujol, em-1): 3430(C=NOH), 1710 (ester) (2) 2,15 g d'c-oxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acétate d'éthy- le obtenu dans la partie précédente, sont dissous dans un mé- lange de 20 ml d'acide formique aqueux à 50 % et 10 ml de mé- thanol. On additionne audit mélange 1,5 g de poussière de zinc et le mélange est agité pendant 3 heures tout en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel est filtré et condensé sous pression réduite et le condensat est amené à passer à travers une colonne remplie avec une résine échangeuse d'ions (Amberlite IR-120(H)> La colonne est lavée avec de l'eau pour éliminer l'acide formique et éluée avec de l'ammonanqeaqueux à % pour donner la 2-aminothiazol-4-yl-glycine (1,49 g). La recristallisation à partir de l'éthanol aqueux donne un échan- tillon pur de point de fusion 186-190 C (déc.). - Analyse - Calculée pour C5H702N3S. H0O C: r32,96; H: 4,43; N: 23,06 Trouvé: C: 52,94; H: 4,61; N: 22,22 MIN (ppm, 100 IHz, CF030COD): 5,25(lH, s, >óCH-COOH), 6,75(lH,s, -H). Couleur violette avec la Ninhydrine. Exemple 30 Une solution de 19,3 g de thiourée et 53,5 g d'a-oxy- imino-3-oxo- r-chlorobutyrate d'éthyle dans 300 ml d'éthanol est agitée pendant 3 heures à température ambiante et condensée sous pression réduite. L'eau (200 ml) est additionnée au résidu et lavée avec de l'éther. A ceci on additionne 150 ml d'acide for- mique aqueux à 85 % et 150 ml d'éthanol. Sous refroidissement par de la glace, 37 g de poussière de zinc sont additionnés gra- duellement à ce mélange et l'ensemble est agité pendant 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel filtré est amené à passer à travers une colonne remplie avec une résine échangeuse d'ions (Amberlite IR-120(H). La colonne est lavée avec de l'eau et éluée avec une solation aqueuse d'ammoniaque àlO % pour donner du 2-aminothiazol-4-ylglycine purifié.27,5 g) qui est identique avec l'échantillon obtenu dans l'exemple 29. Exemple 31 503 mg de chlorhydrate d'éthyl a-oxyimino-2-aminothia- zol-4-ylglycine sont dissous dans 10 ml d'une solution d'acide formique aqueuse & 50 % et 5 ml d'éthanol. La poussière de zinc (300 mg) est additionnée à cette solution sous refroidis- sement avec de la glace et l'ensemble est agité pendant 3 heu- res. Le mélange réactionnel est condensé sous pression réduite à une température inférieure à 30 C et le résidu est amené à ul pH de 7,5 par addition de NaOH(lUOL'extraction à l'acétate d'é- thyie donne lieu à la formation de l'ester 2-aminothiazol-4-ylgly- cine d'étley l130 mg). RMN (ppm, 60 MHz, CF3COOD): 1,04(3H,t,-CH2CH3), 4,18(2H, q, -CH2CH3), 5, 35(1H,s, CH-CO00C2H5), 6,90(lHs,5-H)., Spectre de masse: m/e 201 0549 (théorique: 201 0571). Exemple 32 A une solution de 26,6 g d'a-acétamido-i-oxo- -bromobu- tyrate d'éthyle dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 20 ml d'é- ther, on additionne 9,14 g de thiourée et 15 ml de pyridine. Le mélange est agité pendant i heure à température ambiante et pendant 4 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est conden- sé sous pression réduite et 50 ml d'acétate d'éthyle sont addi- tionnés au résidu. Le mélange est extrait avec 7C1-3N. La phase aqueuse ainsi séparée est ajustée à un pH de 10 par addi- tion de NaOH-lN et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé, séché et condensé. À ce condensat on additionne de faibles quantités de chloroforne pour entraîner la cristallisation de l'-acétamido-2-aminothia- zol-4-yl-acétate d'éthyle (7,0 g). Point de fusion: 161,1 C. Analyse - Calculée pour C9H1303NS: C: 44,43; H: 5,39; N: 17,27 Trouvé: C: 44,46; H: 5,24; N: 16,99 Exemple 33 A une solution de 34,6 g d'x-acétamido-P-oxo- -bromo- butyrate d'éthyle dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 20 ml d'éther, on additionne 18,9 g de N-acétylthiourée et 15 ml de pyridine. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 4 heures et condensé sous pression réduite. Le condensat est extrait avec de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec une 38 2462 9- solution aqueuse de NaHCO3 à 5 %, -pis avec de l'au et sikhé. La substance huileuse qui est obtenue i partir de 1X$=i-t par élimination du solvant est puri-fi. par cbromtD Izh a gel de silice pour donner laactamido-2-a td 4-ylacétate d'éthyle (4,46 g). Point de fSuon i 2,9 - 1500C. Analyse Calculée pour CllH1504N35. /4 1/ C: z5,59; H: 5,39; N 4,,50 Trouvé: C: 45,73; H: 5,40; N ' 1421 Exemple 34 A une solution de 2,51 g de N'(,,-trichlo'f1 - carbonyl)thiourée et 2,66 g d'"-acétamido-o-x Y- rnmo- butyrate d'éthyle dans 50 ml d'éthaen, on additi-mme 1óB de N,N-diméthylaniline. Le mélange est agité pendnt 24 lem- res à température ambiante et condensé sous presion rite Le résidu est dissous dans 30 ml de chloroúvrme et la abutie est lavée avecdel'HCl-3N, de l'eau et sébchée. la atireo- lide qui est obtenue par élimination du chlorofome est jmn- fiée par chromatographie sur gel de silice pour J --ar-- tamido-2-(f,, 0,-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazo1-4-3ylac- tate d'éthyle (1,43 g). Point de fusion: 161,9%C. Analyse calculée pour C12H14C5N3SD13. {202: C: 33,70; H: 3,54 N: 9,82 Trouvé: C: 33,69; H: 364; N: 10,06 RMN (ppm, 100 MHz, d6-DSo)): 1,z5(31, t, -Oc2C, ---.4,09(2H, q, -0H2CH3), 1,88(..: s,C0COH), 4..,,,i:[s2 i dCCH2), 5,42(:H, d,:>CH0CO.;I), ?,:7Zi13 ai -m Exemple 35 A une suspension de 100 mg d'm-eétamido-2-(,$Pt- trichloroéthoxycarbonylamino)thiazDl-4-y2lacétate di' e dans 5 ml d' eau on additionne 2 ml de IN-NaM et le meînZe est agité pendant 2 heures à tempéraetire ambiante -le mélange réactionnel est lavé avec de l'aeétate d"'ty3e et la phase aqueuse est rendue acide à un pHt de 2,0 awe HCl-lN et extraite avec de l'acétate d'eéthyle. L'extrait est lavé,séché et cmUfe=nsé peur doe la N-acétyl-2-(j,1,3-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl- glycine. (65 mg). Point de fusion: 158,0 C0. Analyse Calculée pour ClHQloO5N3SC13. 1 20 C: 30,05; H: 2,77; N: 10,51 Trouvé: C: 50,15; H: 2,52; N: 10,23 RMN (ppm, 100 MHz, d6-DMSO) 1,89(3H,s, COCH2), 4,97(2H,s, C13COH2), 5,40(1H, d, > CHCOOH), 7,10(1H, s, 5-H). Exemple- 36 A une solution de 238 mg d'a-oxyimino-P-oxo- -bromo- butyrate'd'éthyle dans 10 ml d'éthanol, on additionne.251 mg de N-(P,3,ftrichloroéthoxycarbonyl)thiourée et le mélange est chauffé sous reflux pendant 6 heures. Après refroidisse- ment 50 ml de chlorofome oont additionnés et la solution est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium an- hydre. L'évaporation du solvant est suivie par une purification par chromatographie sur gel deéilice et permet d'obtenir 164 mg d'a-oxyimino-a-/-2-(Pi,3,f-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol- 4-yl_7acétate d'éthyle. Analyse Calculée pour 01CoHloN305SC15: C: 30,74; H: 2,58; N: 10,75; C01 27,23 Trouvé: C: 50,95; H: 2,51; N: 10,75; C1: 27,02 RMN (ppm, 100 MHz, CD0L5): 1,35(3H,t, CH3CH2), 4,36(2H,q CH3CH2), 4,87(2H, si C13CCH2), 7,94(lH,s, proton du cycle tEhi-azole.) Exemple 37 Une solution de 2,0 g c-oxyimino-a-/-2-(f,$,,-trichlo- roéthoxycarbonylamino)thiazol-4-y17 acétate d'éthyle dans 50 mi d'un mélang'e d'téthanol- HC1 à 10 % est hydrogénée sur 0,5 g de palladium sur charbon actif à 5 % par application de secousses* La réaction stoppe lorsque 90 ml d'hydrogène sont ab- sorbés. On additionne ensuite 1,5 g de catalyseur et 170 ml d'hy- drogène sont absorbés. Les insolubles sont séparés par filtra- tion et le filtrat est-concentré sous pression réduite. Le ré- sidu est lavé avec de l'éther, neutralisé avec une solution a- queuse d'hydrogèno carbonate de sodium à 10 % et extraite avec du chloroforme, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de -40 magnésium anhydre,. L'évaporation du solvant suivie par une purification chromatographique sur une colonne de gel de si- lice permet de préparer 560 mg de 2-(P,P,P-trichloroéthoxy- carbonylamino)thiazol-4-yglycine éthyl ester. Analyse - Calculée pour C0loH12N5 04SC13 C: 31,89; H: 3,21; N: 11,16 Trouvé C: 31,91; H: 3,00; N: 10,63 CIN (ppm, 100 MHz, CF3CO2D): 1,37(3H,t, CH3CH2), 4,47(2H,q, CHeCH,), 4,98(2H,s,C13CCH2), 5,82(1H,s,CH), 7,74(1H,s proton du cycle thiazole). Exemple 38 A une solution de 3,40 g de 2-(P,$,t-trichloroéthoxy- carbonylamino)thiazol-4-glycine éthyl ester dans 50 ml de chloroforme, on additionne sous agitation 1,2 g de triéthy- lamine et 2,50 g de chlorure de 1P,P,-trichloroéthoxycarbo- nyle à température ambiante. Après agitation pendant 30 mi- nutes, 100 ml de chloroforme sont additionnés au mélange et ls solution organique est lavée avec une solution aqueuse de NaCl saturé,de l'acide chlorhydrique 1N, et de l'eau et séchée sur du sulfate dL magnésium anhydre. L'évaporation du solvant permet de produire un produit brut qui est recri-al- lisé à partir d'un mélange de ligroine et de n-hexane pour donner 4,11 g de 2-(3,,13-trichloroéthoxycarbonylamino)thia-- zol-4-yl-N-(f,P,P-trichloroéthoxycarbonyl)glycine éthyl ester; Rendement 82 %. Analyse Calculée pour C13H13N306SC16: C: 28,28; H: 2,37: N: 7,61 Trouvé: C: 28,39; H: 2,38; N: 7-,71 R'IN (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,21(3H,t, CH3CH2), 4,60(2H,q, CH3CH2), 4,83 et 4,86(4H, leuxs,l3CCH2), 5,60(lH,d,CH) 3 2)' le sClCC2), 6,98(1H, s. proton du cycle thiazole), 7,38(1H,d,c-NH)o Exemple 39 A une solution de 3,82 g de 2-(PP,3-trichloroéthoxy- carbonylamino)thiazol-4-y2-N-[,3,3-trichloroéthoxycarbonyl)- glycine éthyl ester dans 15(j ml d'éthanol, on additionne une solution de 1,94 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau SOUS agitation à température ambiante. Après 30 minutes d'agi- tation, la solution est concentrée sous pression réduite et ml d'eau sont additionnés au résidu. La solution aqueuse est lavée avec de 1'acétee d'éthylce acidifiée jusqu'à un pH de 290 avec de l'acide chlorhydrique 1N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et con- centrés sous pression réduite. La matière brute est recris- tallisée à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de li- groine puur préparer 1,83 g de 2-(Pfft9trichloroéthocy- carbonylamino)thiazo14=yl-N-( 9, 9 trichloroéthoxycarbonyl) glycines Rendement 50 % O RMN (ppm, 100 MHz, CDC13) 4,80(4H9s9Cl3CCH2), 4,65(1lHs, 21N}H), 5,48(1Hlarge, d, CH), 6,14(I{H large dg a-NH), 6,95(1Hs X proton du cycle thiazole.) Exemple 40 A une suspension de 3,46 g de 2-aminothiazol-4-yl- glycine dans 100 ml de NN-diméthylacétamide on additionne sous agitation 12,66 g de 0PP-trichloroéthoxycarbonyle pendant 30 minutes à température ambianteo Après 50 minutes d'a- gitation 250 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés au mélan- ge réactionnel et la solution résultante est lavée avec 70 ml d'acide chlorhydrique à Iq. La phase organique est extraite trois fois avec 50 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 3 % o Les extraits aqueux combinés sont lavés avec de l'acé- tate d'éthyle, acidifiés à un pH de 2,0 avec de l'acide chlor- hydrique LE et extrait trois fois chacun avec 100 ml d'acéta:;e d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau, sé- chés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentréso Le résidu huileux est recristallisé à partir d'un mélange d'acé- tate d'éthyle et de ligroine pour isoler 510 mg de 2-(ô, 9P- trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N(D,12,Ptrichloro- éthoxycarbonyl)glycine. Ce produit est identique sous tous les aspects au produit obtenu dans l'exemple 39 Exemple 41 A une suspension de 2,4 g d'acide 7-amino-5-(1-méthyl. 1H=té-trazol-5-ylthiométhyl)-3=céphem-4-carboxylique dans 20 ml de diméthylacétamide O on additionne 2,4 g d'anhydride carboxy- lique de l'acide a-hydroxy-2-(G 9 P=trichloroéthoxycarbonylami- no)thiazol-4-glacétique obtenu suivant le procédé décrit dans 42 2468599 l'exemple 4, le mélange est agité pendant 15 heures à tempé- rature ambiante. L'acétate d'éthyle (100 ml) est additionné au mélange réactionnel et filtré. Le filtrat est extrait plusieurs fois avec NaHCO3 à 5 %. L'extrait combiné est ajusté à un pH de 3,0 avec de l'HC1 aqueux à 10 % et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé avec NaCl aqueux saturé et séché. L'évaporation du solvant donne lieu à la formation d'acide 7P-Z-a-hydroxy(2-(P,P,P-tri- chloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylacétamido7-3-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-5-cephem-4-carboxylique (1,8 g) qui est ensuite dissous dans 100 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 90 % sous refroidissement par la glace. A cette solrtion on additionne 1,8 g de poussière de zinc et on agite pendant 1 heure sous refroidissement par la glace. Le mélange réactionnel est filtré et condensé sous pression ré- duite. L'eau (100 ml) est additionnée au condensat,et H2S sous sous forme gazeuse est amenée à barboter dans la solution a- queuse pour précipiter le sulfure de zinc. Le sulfure de zinc est séparé par filtration et le filtrat est condensé sous pres- sion réduite et le condensat est dissous dans NaHCO- aqueux à 5 %a et la solution est amenée à passer à travers une colon- ne remplie de résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) pour donner le sel de sodium de l'acide 7l/ -hydroxy-(2-aminothia- zol-4-yl)acétamido)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-5- cephem-4-carboxyliqu o Analyse Calculée pour C15 H1505N8S3Na3H2 C: 32,14; H: 3,78; N: 19,99 Trouvé:C: 32,53; H: 5,77; N: 19,50. RII (ppm, 100 MHz, D20): 3,71(2H,q, 2-CH2), 4,14(3ts, N-CH) ,28(lH,s, C.HCONH), 5,22(lH,d,6-H), 5,75(1H, d, 7-H), 6,84(l1H,s, 5-H). Exemple 42 A une solution-de 100,8 mg de NaHCO et de 127,6 mg de 5-mercapto-l1méthyl-1H-tétrazole dans 10 ml d'eau on ad- ditionne 486 mg de 7P-/-a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)-acé- tamido_7céphalosporanate de sodium. Le mélange est agité à C pendant 20 heures. Après refroidissement le mélange est passé à travers une colonne remplie de résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) pour donner le sel de sodium de l'acide 7- - a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-y 7-acétamido)-3-(1-méthyl- IH-tétrazol-5-ylthiiméthyl)-3-cephem-4-carboxylate de sodium qui est identique à celui de l'échantillon obtenu dans l'exemple 41. Exemple 453 A une suspension de 781 mg d'acide a-éthoxyiminoLj- (P,$P,-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-y7 acétique dans 15 ml de CH2C12, on additionne 625 mg de pentachlo- rure de phosphore. Le mélange est agité à température ambian- te pendant 1 heure. Le solvant est éliminé sous pression ré- duite et on additionne au résidu 10 ml d'acétone. Par ailleurs l'acide 7-amino-5-(1-méthyl-lH-tétrazol- -ylthiométhyl)-5-cephem-4-carboxylique (657 mg) et NaHCO5 (1,68 mg) sont dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de ml d'acétone. A cette solution on additionne sous re- froidissement par la glace, la solution d'acétone précitée pendant 50 minutes. Le mélange est agité à température ambian- te pendant 2 heures et condensé sous pression réduite pour éliminer l'acétone. Le condensat est lavé avec de l'acétate d'éthyle et amené à un pH de 2,0 avec de HCl-lN puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'é- thyle est lavé, séché et condensé pour donner 7P-/'-étho-- xyimino-(2-(P,3,P-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazo -4y17 2 acétamido_7-5-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-53-cephem-- 4-carboxylique (925 mg). RIM (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 1,50(53H, t, CH2CH5) 4,60(2H,q,-CH2CH3), 3, 85(2H, q, 2-CH2), 412(5H, s, N-CH5), 498(2H,s, C1CCH2-), 5,58(lH,d,6-H), 6,02(1H, *q,7-H), 7,91(1H, S,5-H). Exemple 44 Du 7P-/_a-éthoxyimino-(2-(P,1,P-trichloroéthoxycarbo- nylamiro)thiazol4-yl)acétamido7céphalosporanate de sodium (667 mg, NaHCO3 (90 mg) et du 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétra- zole (120 mg) sont dissous dans 20 ml d'eau. Le mélange est agité à 60 C pendant 8 heures et filtré-Le filtrat est rendu acide à pH de 2,0 avec HC1-IN et le solide séparé est collecté pour donner l'acide 7P-j-c--éthoxyimino-(2-(P,f,P-trichloroéthc. xycarbonylamino)thiazol-4-y-l)acétamido/-3-(1-méthyl-lH-tStrazol_ -5ylthiométhyl)-3-cepehm-4-carboxylique (238 mg) qui est identique à l:échantillon de l'exemple 43. ExeMle 45 A une suspension de 2,92 g d'acide -éthoxyimino-[2-chloro- acétamido)thiazol-4-yl]acétique dans 50 ml de chlorure de mé- thylène on additionne 2,08 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est agité pendant 2 heures è température ambiante, puis le chlorure de méthylène est séparé par distillation et le rési- du est dissous dans 30 ml d'acétone. La solution d'acétone est additionnée goutte à goutte sous refroidissement par de la gla- ce en une période de 15 minutes à la solution de 3,29 g d'acide 7-amî no-3- ( 1-méthyl=4-tétrazo l=5-ylth iomé thy1) -3-céphem-4- carboxylique et 8,4 g de bicarborate de sodium dissous dans un m "lange de '100 ml d'eau et 50 ml d'acétoneo Après la fin de l'ad- ditiong la solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 2 heures et concentrée sous pression réduite pour élimi- ner l'aceétone. Le concentrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle et ajusté à un pH de 29O avec de lacide chlorhydrique 3N sous refroidissement par de la glace, puis suivi par l'extraction au mooyen de!'acétate d'éthyleo La phase acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de agnésiums anhy- dre, et séparation par distillation du solvant pour donner 3,80 g d aciîde 7 - (aéthoxyimi no- [2(chloroac tami do2thiazol-4-y-acétamide- 3- ( 1-m thyl -H-tétrazo! 5-yl th iomé thyl) -3-céphem- 4-carboxylique Rendement 63,1 %. RfNCppm, GaOHz, d6-DMSO): 1,34(3HtgCH3 CH2 3956(2H, large S,2-CH2), 3, 95(3HSgNCH3} 4,05-4,50(4Hm, CH3CH2- et 3-CH2), 4924(2HeS9ClCH2CO09 5904(1Hd 6-H) 5,70(1Hgd,7-H), 7782(IH,95 proton du cycle thiazole). IR(KEr9 cm -): 1760(-lactame, 1035(=N-0-C)0 Exemple 46 A une solution de 3,90 g de 7,-( ac ét2ai do) thiazo 1- 4-yl]acétami do) -3 ( 1mthty 1 3H= t- trazo 1 -5yl- thiométhyl)-3-céphem=4-carboxylate de sodium dans 50 ml d'eau on additionne 1,52 g de thiourée. La mélange est agité l tempé- rature ambiante pendant 3 heures et ajusté à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N Les précipités résultants sont filtrés, lavès avec de l'eau et séeches pour obtenir 2,40 g d'acide 7 -[-éthoxy-imino- (2 =amnothiazol-4-yl) acétamido]-3- ( 1eméthyl 1H- tétrazo 1-5-yl thiométhyl) -3-céphem-4-carboxylique. Rendement 73,1 %. RMNppm, 60MHz, d6-DMSO): 1,26(3H,t,CH3CH2-), 3,84(3H,S, N-CH3), 3,90-4, 40(4H,m,CH 3CH2- et 3-CH2), 5,02(1H, d,6-H), 5,70(1Hd,7-h), 7,97-TH,S proton di cycle thiazole). IR(KBr,cm -1): 1770 P-lactame), 1030(=N-0-C). Exemple 47 2,Gg d'acide 7f--éthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamidoQ7-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4- carboxylique sont dissous dans 50 ml d'acide formique à 90%. A la solution on additionne 2,48 g de poussière de zinc sous agi- tation et refroidissement à une température de moins 10 C, puis le mélange est encore agité pendant 15 minutes. Lorsque la réac- tion est complète, les insolubles sont séparés par filtration. On verse dans le filtrat de l'éther pour précipiter un solide blanc, qui est séparé par centrifugation et lavé trois fois avec de l'éther et séché (rendement 1,66 g). Ce solide blanc est dis- sous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solu- tion est soumise à la purification en utilisant une colonne rem- plie d'AmberliteXAD-2 et les fractions éluées avec de l'eau sort lyophilisées pour obtenir le 71-/(2-amino-thiazol-4-yl)glycylami- do7-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium. p-N(oom, lOOMHz,D20): 3,94(3H,S,N-CH3), 6,74(1H,S, proton du cycle thiazole). IR(KBi, m-1): 1760(o-lactame). UV(H20, nm): 260(céphem) Exemple 48 (1) A une suspension de 6,25 g de pentachlorurda de phosphore dans 45 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi à -10 C, on additionne 20 ml d'une solution de chlorure de méthylène anhy- dre contenant 2,4 g de pyridine et la solution mélangée est agitée pendant 30 minutes. A la solution on additionne goutte à goutte une solution 9,3 g de benzhydryl ester d'acide 73-(2-thénylacéta- mido)-3- (l1-méthyl-lH-tétrazul-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxy- lique dans 30 ml &e chlorure de méthylène anhydre pendant 30 mi- nutes sous agitation en maintenant l'ensemble à -20 C - -10OC. Le mélange est encore agité pendant 2 heures à la meme température puis refroidi à -30 C- -20 C, puis additionné goutte à goutte par 56 ml de méthanol. La solution ainsi obtenue est agitée pen- dans 30 minutes en maintenant la température de la solution entre -5 C et +5'C et 60 ml d'eau sont additionnés goutte à goutte à celles-ci, suivi par une agitation supplémentaire pendant 30 mi- 24/ 5P599 nutes. La phase de chlorure de méthylène est lavée avec une solu- tion de NaCl aqueuse saturée puis concentrée. Au concentrat on additionne un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle sous agitation pour donner le benzhydryl ester de l'acide 7-amino-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-ylthiom6thyl)-3-céphem-4-carboxylique sous forme de cristal. Rendement 64,0%. (2) A une suspension de 2,05 g d'acide a-éthoxyimino-a-f2- (chloroacétamido)thiazol-4-yl7acétique dans 50 ml de chlorure de méthylène on additionne 1,50 g de pentachlorure de phosphore sous refroidissement. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis soumis à une distillation du chlorure de méthylène. Le résidu est dissous dans 20 ml de tétrahydrofura- ne. La solution de tétrahydrofurane est additionnée goutte à gout- te sous agitation à une solution de benzhydryl ester d'acide 7- amino-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ulthiométhyi)-3-céphem-4-carboxy- lique dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène absolu, puis suivi par une addition de 2,87 g de pyridine sous refroidisse- ment par de la glace. Après que l'addition est complète, la température de la solution réactionnelle, est égale à environ à 0 la température ambiante, la solution est agitée pendant 2 heures et puis concentrée. Le résidu est dissous dans un mélange de 0lml d'acétate d'éthyle et une petite quantité de tétrahydrofurane. La solution ainsi obtenue est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué,une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau dans cet ordre, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et con- centrée. Le concentrat est purifié au moyen d'une colonne de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange d'acétate d'éthy- le et de chloroforme 1:1 sont concentrées pour obtenir 2,36 g de benzhydryl ester de l'acide 7f5-(a-éthoxyimino-/?-(chloroacéta- mido)thiazol-4-z[l ac6tamido)-3-(1-méehyl-lI-tétrazol-5-ylthiome- thyl)-3-cJphem-4-carboxylique. Rendement 50%o RlMN(ppm, 60MHz, CDC13): 1. 54(3H,t,CH CHi,-), 3,68(2IH, large S,2-CH2), 3,80(3H-S,N-CH3),,,16(2H,S, ClCH2CO), ,04(lH,d,6-H), 5,9(l1H,q,7-H), 6,94(1H,S-7CHPho), 7,P0-7,60(lOH,m,Ph2), 7,90(1H,S, proton du cycle thiazole). 8,45(1H,,d,7-NH). Exemple 49 A une solution de benzhydryl ester d'acide 7P--(a-éthoxy- imino-Z2-(chloroacétamido)tniazol-4-yl7acétamido)-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-,éphem-4-carboxylique dans 20 ml de tétrahydrofurane on additionne une solution de 550 mg de thicurée dans 20 ml d'éthanol puis suivi de l'addition de 50 mg de bromure de triéthylbenzylammonium. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante et concentré. Le résidu est dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane et la solu- tion est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et puis par de l'eau, suivi par séchage sur du sulfate de magné- sium anhydre. La solution séchée est soumise à une distillation du solvant pour donner une poudre qui est lavée avec du chlorofor- me et de l'éther et puis séchée. Ce procédé permet d'obtenir 1,047 g de benzhydryle ester d'acide 7I-a-éthoxyimrino-(2-amino- thiliazol-4-yl)acétamido7-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-S-ylthiométhyl)-3- céphem-4-carboxylique. Bendement 52,9%. in(ppm, 60MHz, CDC13+d6-DMSO(3:l)): 1,38(3H,t,CH3CH2-), 3,78(2H, large S, 2-CH2), 3,90(3H,S,N-CH3,-4,30(2H, large S, 3-CH2), 4,38(2H,q,CH3CH2), 5, 14(1H,d,6-H), 6,00(1H,d,7-H), 6,88(1H,S,CHPh-37 7,20-7,60(10Hm,Ph2), 7,48(1H,S,proton dr cycle thiazole). Exemple 50 A une solution de 750 mg de benzhydryl ester d'acide7r.=-,thoxy- imlino-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido -3-(1-méthyl-lH-tétruzo -,- ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dans 10 ml d'acide formique à 90% on additionne 654 mg de poussière de zinc en refroidissant à -10 C. Après que le mélange ait été agité pendant 20 minutes à 2b -100C et plus tard à 10 minutes à température ambiante, les inso- lubles sont séparés par filtration. Le filtrat est neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis le solvant est séparé par distillatior pour donner.lieu à 465 mg d'une matière écumeuse. Toute la rmtière écumeuse, est dissoute dans un mélange de 2 ml d'acide trifluoroacétique et 0,5 ml d'ani- sole, agitée pendant 30 minutes sous refroidissement par de la glace et puis pendant 5 minutes à température ambiante. La solution ainsi obtenue est concentrée et l'on ajoute au résidu de l'éther pour précipiter un solide. Le solide est lavé deux fois avec de l'éther et séché pour obtenir 320 mg d'un produit solide. Ledit produit solide est dissous dEns une quantité en excès d'une solu- tion de bicarbonate de sodium aqueuse et purifié sur une colonne d'Amberlite XAD-2. Les fractions éluées avec l'eau sont lyophili- sées pour obtenir le 7P-(2-aminothiazol-4-yl)glycylamino7-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium. Ce produit est identique au composé obtenu dans l'exemple 47. Exemple 51 A une solution de 18,7 g d'a-éthoxyimino-p-oxobutyrate d'éthyle dans 100 ml de chloroforme on additionne goutte à goutte graduelle- ment une solution de 15,9 g de brome dans 20 ml de chloroforme sous refroidissement par de la glace. La solution est agitée pendant minutes à la même température, et puis encore pendant 1 heure 30 à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et puis de l'eau dans cet ordre, puis séché sur du sulfate de magnésium anhy- dre. La solution séchée est soumise à évaporation du solvant et on additionne au résidu 250 mg d'éthanol et 15,2 g de thiourée. Ce mélange est soumis à un reflux pendant 2 heures et refroidi, puis soumis à une distillation du solvant sous pression réduite. Au résidu on additionne 250 ml d'eau pour précipiter un solide qui est collecté par filtration et lavé avec de l'eau et séché. Ce procé- dé permet d'obtenir 17,9 g de bromhydrate d'a-éthoxyimino-2-amino- thiazol-4-ylacétate d'éthyle. Rendement 55%. Analyse - Calculé pour C9H14N303SBr: C. 33,34; H. 4,35; N. 12,96 Trouvé C. 32,52; H. 3,98; N. 12,92 PIN(ppm,100 MHz, d6-DMSO): 1,30 et 1, 32 (6H, deux t, CH3CH2) 4,28 et 4.37(4H, deux q, CH3CH2) 7,63(1H,S, proton du cycle tniazole),9.12(2H, large S, NH2) Exemp e 52 A une solution de 2,43 g de bromhydrate d'a-éthoxyimino-2- aminothiazol-4-ylacétate d'thyle dans 25 ml de N,N-diméthylacéta- mide anhydre, on additionne 1,43 g de chlorure de chloroacétyle sous agitation et refroidissement. La solution est agitée pendant minutes sous refroidissement par la glace puis pendant 30 mi- nutes à la température ambiante. Au mélange réactionnel on addi- tionne 150 ml d'abétate d'éthyle et le mélange est lavé de façon répétée avec une solution de NaCl aqueuse saturée. La phase acé- tate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et soumise à la distillation du solvantsous pression réduite. On additionne au résidu de l'eau pour précipiter une matière solide. Ce solide est collecté par filtration et séché. Ce procédé permet d'obtenir 1,90 g d'a-éthoxyimino-2-(chloroacétamino)thiazol-4- ylacétate d'éthyle. Rendement 79%. ?CMN(ppm, 100MH5z, d6-DMSO): 1,24 et 1,27 (6H, deux t, CH3CH2), 4,22(4H, deux q, CH CH2), 4,30(2H,S,ClCH2CO), 7,99 (1H,S, proton du cycle thiazole). Exemple 53 1,06 g d'a-éthoxyimino-2-(chloroacétylamino)thiazol-4ylacétate d'éthyle sont mis en suspension dans une solution de 0,94 g d'hydroxyde de potassiumdm.sun mélange de 40 ml d'éthanol et 2 ml d'eau et la suspension est agitée à tenmprature ambiante, de façon à avoir une solution, puis suivie par une agitation pendant 45 minutes à température ambiante. La solution réactionnelle est sou- mise à la distillation d'éthanol sous pression réduite et le résidu est ajusté à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N sous refroidissement par de la glace, de façon à précipiter des cristaux. Ces cristaux sont filtrés,lavés avec de l'eau et séchés. Ce procédé permet d'obtenir 0,88 g d'acide a-éthoxylmino-2-(chloroacétylamino)- thiazol-4-ylacétique. Rendement 91%. Analyse Calculé pour C9HloN304SCl: C. 37,05; H. 3,45; N. 14,41 Trouvé: C. 37,17; H. 3,44; N. 14,09 RM"N(ppm, 100MHz, d6-DMSO): 1,28(3H,t,CH3CH2), 4,22(2H,q, CH3CH2), 4,32(2H,S,ClCH2CO), 8,00(1H,S, proton du cycle thiazole). 2S Exemple 54 (1) A une solution de 5,03 g de N-(3,P,3-trichloroéthoxycarbonyl)- thiourée et 5,32 g d'a-éthoxyiminc-3-oxo-'-brcmobutyrate d'éthy e dans 50 ml d'éthanol on additionne 3,03 g de N,N-diméthylaniline et le mélange est chauffé pendant 2 heures au bain-marie à 80 C. La solution réactionnelle est soumise à la distillation de l'étha- nol et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solu- tion d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'acide chlorhydrique et diluée et puis de l'eau et séchée puis soumise à une distilla- tion du solvant pbur donner 7,85 g d'a-(2-P,P,g-trichloroéthoxy- carbonylaminothiazol-4-yl)-a-éthoxyiminoacétate d'éthyle sous forme d'une huile. (2) A une solution de 2,00 g d'a-(2-f,P,f-trichloroéthoxycarbo- nylaminothiazol-4-yl)-a-éth(,xyiminoacétate d'éthyle dans 40 ml de méthanol on additionne 2, ml d'hydroxyde de sodium MN. La solu- tion est agitée pendant 2 heures à 50 C et puis concentrée. On additionne au concentrat O50 ml d'eau et la solution ainsi obtenue O est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueu- se est ajustée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 3N pour séparer un solide blanc. Ce solide blanc est filtré, lavé avec de l'eau et séché pour donner 1,40 g d'acide c-éthoxyimino- 2-(PIe,-trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylacétique. Rendement 74,9 %. Analyse Calculé pour C1oH1oN305SCi3: RMN(ppm, C. 30,75; H. 2,58; N. 10,76 Trouvé C. 30,87; H. 2,41; N. 10,66 MHz, d6-DMSO): 1,13(3H,t,CH3CH2), 4, 06(2Hqt 3C3CH2), 490(2H,StCl3CCH20) 7,40(1H,S, proton du cycle thiazole). Exemple 55 A une suspension de 6,0 g de t-butyl ester d'acide 7a-métho- xy-7p-amino-3-désacétoxycéphalosporanique dans 180 ml de N,N-di- méthylacétamide on additionne sous agitation 8,25 g de carboxy- anhydride cyclique d'acide 2-( p,f, -trichloroéthoxycarbonylamino)- thiazol-4-yl-m-hydroxyacétique et puis on agite encore pendant 1 heure. Ce mélange réactionnel est bien secoué avec 500 ml d'acé- tate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et une solution de NaCl aqueuse saturée, dans cet ordre. Ce procédé est suivi par le séchage sur du sulfate de magnésium anhydre. La phase d'acéta- te d'éthyle est soumise à la distillation de l'acétate d'éthyle pour donner 10,2 g de t-butyl ester d'acide 7a-méthoxy-7p-[2- (f3,, "-trichloroéthoxycarbonylamino) thiazol-4-yl-a-hydroxyacé- tamido]-3-désacétoxycéphalosporanique brut sous forme d'huile. A une solution de ce produit huileux dans 400 ml d'acide formi- que à 90 % on additionne 10 g de poussière de zinc sous refroi- dissement et agitation et le mélange est amené à réagir pendant 2 heures. Après que les insolubles aient été séparés par filtra- tion le filtrat est additionné à 200 ml d'une solution aqueuse de NaCl saturée et la solution résultante est extraite avec de l'a- cétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée suivie par une distillation de l'acétate d'éthy- le pour obtenir 5,3 g de t-butyl ester d'acide 7a-méthoxy-7p- [(2-aminothiazol-4-yl) -a-hydroxyacétamido]-3-désacétoxycéphalos- poranique sous forme d'une huile (brut). E. -G. Ce produit huileux est additionné à un mélange de 25 ml d'acide trifluoroacétique et 25 ml d'anisole sous refroidisse- ment par de la glace et le milange est agité pendant 30 minutes dans les mêmes conditions. On verse dans le mélange réactionnel 200 ml d'éther absolu et les précipités résultants sont collec- tés par filtration. Les précipités sont dissous dans 30 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et la so- lution ainsi obtenue est amenée à passer à travers une colonne d'Amberlite XAD-2, suivie par l'élution avec de l'eau. Ce pro- o10 cédé permet d'obtenir 525 mg de 7m-méthoxy-7p-[(2-aminothiazoi- 4-yl)-o-hydroxyacétamido]-3-désacétoxycéphalosporanate de so- dium sous forme d'une poudre. Analyse - Calculé pour C14H1506N4S2Na.2H20: C, 36,67; H, 4t17; N, 12,22 Trouvé C, 36,23; H, 4,38; N, 11,97 RMN(ppm, OOMHz, CF3COOD): 2,15(3HS,3CH3), 3,45(3HS, 7,OCH3), 6,25(1H,Sproton du cycle thiazole). Exemple 56 A une solution de 27,3 g d'o-méthoxyimino-P-oxobutyrate d'éthyle dans 120 ml de chloroforme on additionne goutte à goutte une solution de 25,3 g de brome dans 30 ml de chlorofor- me pendant une durée de 30 minutes. La solution est agitée pendant 1 heure à température ambiante et lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium diluée et de l'eau et puis séchée. La solution séchée est soumise à une distillation du solvant pour donner un produit brut huileux d'c-méthoxyimino- P-oxo- -bromobutyrate d'éthyle. Le produit brut est dissous dans 250 ml d'éthanol et 25 g de thiourée sont additionnés et l'ensem- ble est soumis au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, les précipités sont collectés par filtration, lavés avec de l'éthanol et puis mis en suspension dans 300 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane (1:1). On additionne à la suspension 200 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et le mélange est bien secoué. La phase organique est séchée et soumise à une distillation du solvant pour donner des cristaux, puis lavée avec de l'éther. Ce procédé permet d'ob- tenir 16,86 g d' -méthoxyimino-o-(2-aminothiazol-4yl)acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 112 - 113'C. Analyse - Calcuié pour C8HilN303S - C, 41,91; H, 4,84 Trouvé C, 41,20; H, 4,70 RMN(ppm, 60MHz, CDCl3): 4,04(3H,S, OCH3), 7, 44(1H,S, proton du cycle thiazole). Exemple 57 A une solution de 10 g d'o-méthoxyimino-c-(2-amino- thiazol-4-yl)acétate d'éthyle dans 100 ml de diméthylacétamide on additionne goutte à goutte 5,91 g de chlorure de chloroacé- tyle sous refroidissement dans de la galce. Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans un mélange eau-glace et la solution résultante est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée et séchée et soumise à une distillation du solvant pour donner 12,66 g d'a-méthoxyimino-a-[2-(chloro-acétamido)thia- zol-4-yl)acétate d'éthyle sous forme cristallisée. Point de fusion: 81 - 82-C. Analyse - Calculé pour C oH12N304SCl C, 39,29; H, 3,96 Trouvé C, 38,74; H, 3,58 RMN(ppm, 60MHz, CDC13): 4,10(3H,S,OCH3), 4,24(2H, S,ClCH2CGO 7,94(1H,S, proton du cycle thiazole). *Exemple 58 12,66 g d'o -méthoxyimino-c- [2-(chloroacétamido)- thiazol-4-yl]acétate d'éthyle sont additionnés à une solution de 11,74 g d'hydroxyde de potassium et un mélange de 25 ml d'eau et 500 ml d'éthanol. Après agitation pendant 20 minutes à température ambiante, la solution réactionnelle est soumise à une distillation de l'éthanol sous pression réduite. Le résidu est additionné à de l'eau et la solution résultante est rendue acide par addition d'acide chlorhydrique N puis séparation des insolubles par filtration. Ce procédé permet d'obtenir 10,54 g 54 2468599 d'acide a-méthoxyimino-"-[2-(chloroacétamido)thiazol-4-yl)acé- tique. Point de fusion: 182 - 183'C. Analyse - Calculé pour C8H8N304SC1: C, 34,60; H, 2,90; N 5,13 Trouvé C, 34,53; H, 3,00; N,14,80 RMN(ppm, 60MHz, d6-DMSO): 4,00(3H,S,OCH3), 4,38(2H,S, ClCH2CO), 8,00(1H,S, proton du cycle thiazole). Exemple 59 A une suspension de 555,4 mg d'acide a-méthoxyimino- o-[2-(chloroacétamido)thiazol-4-yl)acétique dans 5 ml de chlo- rure de méthylène on additionne 416,3 mg de pentachlorure de phosphore sous refroidissement par de la glace. La solution résultante est agitée pendant 30 minutes et du n-hexane est additionné à ladite solution pour précipiter 620 mg du sel d'acide chlorhydrique du chlorure d'a-méthoxyimino-a-[2-(chloro- acétamnido)-thiazol1-4-yl)acétyle. Analyse - Calculé pour C8H7N303SC12. HCl C, 28,89; H, 2,42; N, 12,63 Trouvé C, 28,35; H, 2,81; N, 12,00 ,26 g du sel mentionné ci-dessus sont additionnés, sous refroissement par de la glace, à une solution de 2,66 g de pyridine et 4 g de t-butyl ester d'acide 7-amino-céphalospo- ranique dans 60 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, 60 ml de chloroforme sont additionnés au mélange réactionnel et la solution résul- tante est lavée deux fois avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et puis de l'eau. Après séchage la solution est soumise à une distillation pour obtenir 5 g de poudre blanche de tert.- butyl ester d'acide 7p- [ -méthoxyimino-o--[2-(chloroacétamido)- thiazol-4-yl]acétamido -céphalosporanique. Point de fusion ' 126 - 127"C. Analyse - Calculé pour C22H26N508S3Cl: C, 44,93; H, 4,46; N, 11,91 2468599 Trouvé C, 44,74; H. 4,64; N. 11,61 RMN(ppm, 60 LEz, CBC13): 1,50(9H,S, tC4e9), 8,10(3H,S,CH3CO), 4,10(3H,OCH3), 4,28(2H,SC1CH2CO), 7,84 (1H,S, proton du cycle thiazole). - Exemple 60 g de t-butyl ester d'acide 7P-la-méthoxyimino-a- [2(chloroacétamido)-thiazol-4-yl]acétamido J céphalosporanique obtenu dans l'exemple 59, 970,5 mg de thiourée et 250 mg de bromure de triéthylbenzylammonium sont dissous dans un mélange de 25 ml d'éthanol et 500 mi de tétrahydrofurane. La solution est agitée à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse de bi- carbonate de sodium à 10 % et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et concentrée. Le concen- trat huileux est soumis à une chromatographie sur colonne remplie par du gel de silice pour obtenir 2,23 g de t-butyl ester de l'acide 7p-[améthoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido] céphalosporanique sous forme de poudre. RMN(ppm, 60 MHz, CDC13): 1,54(9HSt-C4H9), 2,08(3HS, CH3CO) 4,12(3HS,OCH3), 7,45(1HS, proton du cycle thiazole). Cette poudre est dissoute dans un mélange de 1,6 ml d'anisole et 16 ml d'acide trifluoroacétique et la solution est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis additionnée de 200 ml d'un mélange d'éther et d'hexane (10: 1) pour préci- piter le sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7P-Le- méthoxiimino-"-(2-aminothazol-4-yl)-acétamido3céphalosporanique qui est collecté par filtration et lavé avec de l'éther. Rende- ment 1,45 g. RMN(ppm, 60 MHz, CF3COOH): 1s85(3HSCHCO), 400(3HSOCH3), 7,7(lH,s, proton du cycle thiazole). EXMPLE 61 Une solution de 450 mg du sel de l'acide trifluoro- acétique de l'acide 7P-La-méthoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido] céphalosporanique et 170 mg de bicarbonate de sodium dans 5 ml d'eau est amenée à passer à travers une colonne d'Anmberlite XAD-2 et éluée avec de l'eau. Ce procédé permet d'obtenir 141 mg de 79-[e-méthoxyimino-oe-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]céphalosporanate de sodium. Point de fusion 162 - 163'C (déc.). Analyse - Calculé pour C16H16N507S2Na.2H20: C, 37,43; H, 3,93; N, 13,64 Trouvé C, 37,10; H, 4,13; N, 13,34 RMN(ppm, 100 MHz, D20): 2,17(3H,S, CH3CO), 4,13(3H,SOCH3), 7,58(1H,S, proton du cycle thiazole). Exemple 62 Le sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7p-[ -méthoxyimino---(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-céphalo- sporanique est dissous dans une solution de 272 mg de 1-méthyl- -mercapto-lH-tétrazole, 555 mg de bicarbonate de sodium et 68 mg de bromure de triéthylbenzylammonium dans 10 ml d'eau. La solution est chauffée à 60'C sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Après refroidissement la solution réactionnelle est amenée à passer à travers une colonne d'Amberlite XAD-2 et éluée avec de l'eau et puis de l'éthanol à 2,5 %. Ce procédé permet d'obtenir du 7-p-[E-méthoxyimino-"-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3-( 1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem- 4-carboxylate de sodium. Point de fusion 174-175'C (déc.). Analyse - Calculé pour C16H16N905S3Na.2H20 C, 33,74; H, 3,54; N, 22,13 Trouvé C, 34,25; H, 3,81; N, 21,69 RMN(ppm, 100 MHz, D20): 4,10(3H,SN-CH3) , 4,14(3H,SOCH3), 7,58(1H,M, proton du cycle thiazole). Le procédé ci-dessus donne une faible quantité de 7P- [o-méthoxyimino-.- (2-aminothiazol-4-yl)-acétamido]-3-désacétyl- céphalosporanate de sodium. titre de produit secondaire. Point de fusion 195-1961C (céc.). 57 2468599 Analyse - Calculé pour C14H13N506S2Na.3H20: C, 34,45; H, 4,11; N, 14,30 Trouvé C, 34,43; H, 4,13; N, 13,14 s RMN(ppm, 60MHz, D20): 4,04(3H,S, OCH3), 7,46(1HS, proton du cycle thiazole) 3,52(2H,q,2-CH2). Exemple 63 A une suspension de 3,4 g d'acide 7-amino-3-(1- méthyl-IH-têtrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dans ml de diméthylacétamide on additionne 2,0 g du sel de l'acide chlorhydrique du chlorure d'ca-méthoxyimino-o-[2- (chloroacétamido)thiazol-4-yl)-acétyle sous agitation. Après une agitation supplémentaire pendant 12 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthy- le est lavé avec de l'eau et séché et soumis à une distillation du solvant. Le résidu est additionné dans l'acétate d'éthyb et les insolubles sont séparés par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir 1,114 g d'acide 79- {=-méthoxyimino-c-[2-(chloroacétamido)thiazol-4-yl]- acétamido} -3-( 1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiomêthyl)-3-céphem-4- carboxylique brut sous forme d'huile. Le produit huileux est dissous dans 20 ml d'un mélange d'éthanol et de tétrahydrofuran- ne (1:1) et à la solution on additionne 430 mg de thiourée puis on agite pendant 15 heures à température ambiante. La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à siccité sous pression réduite et on additionne au résidu 10 ml d'eau, puis on agite de façon à précipiter les insolubles. Les insolubles sont collectés par filtration et dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %. La solution est amenée à passer à travers une colonne d'Amberlite XAD-2 et est éluée avec de l'eau et puis avec de l'éthanol à 2,5 % pour obtenir le 7p-[-méthoxyimin6-o- ( 2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium. Ce produit est identique avec le composé de l'exemple 62. Exemple 64 Une solution de 10,45 g de l'ester d'éthyle de l'acide -,-éthoxyimino-o--[2-(trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]- acétique dans un mélange d'acidechlorhydrique à 10 % et d'étha- nol est hydrogénée catalytiquement sur 8,0 g de palladium sur charbon actif à 5 % à température ambiante sous pression atmos- phérique. Après l'absorption de deux équivalents d'hydrogène, le catalyseur dans le mélange réactionnel est séparé par fil- tration et le filtrat est concentré jusqu'à siccité sous pres- sion réduite. Par ce procédé on obtient le sel d'acide chlorhy- drique de l'ester d'éthyle de l'acide o-amino-m-[2-(trichloro- éthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acétique (rendement 72 %). Ce produit est suspendu dans de l'acétate d'éthyle et la suspen- sion ainsi obtenue est lavée avec un e solution aqueuse de bi- carbonate de sodium saturée, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le produit huileux obtenu par distillation du solvant est dissous dans 60 ml de N,N-diméthyl- formamide et, on additionne à la solution 4,2 g de tétraméthyl- guanidine et puis 3,94 g de t-butyloxycarbonylazide, puis agi- tation pendant 15 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'acide chlorhy- drique IN et puis une solution aqueuse de NaCl saturée et séchée sur su sulfate de magnésium anhydre. Le produit huileux obtenu par distillation du solvant est purifié sur une colonne de chromatographie remplie avec du gel de silice. Ce procédé permet d'obtenir 4,06 g d'éthyl ester de l'acide c.-t-butyloxy- carbonylamino-a-[2-(trichloroéthoxycarbonylamino)thiazol1-4-yl]- acétique (rendement 46,5 %). PointdÈ fusion: 94-95'C% Analyse - Calculé pour C15H20N306S C3 C, 37,79; H, 4,23; N, 8,81 Trouvé C, 37,64; H, 4,28; Ns 8,73 EXEMPLE 65 A une solution de 2,80 g d'éthyl ester de l'acide o-tbutyloxycarbonylimino-a-[2-(chloroéthoxycarbonylimino) thiazol-4-yl] acétique dans 60 mi d'acide formique à 90 % on additionne 2,80 g de poussière de zinc sous agitation et re- froidissement. Le mélange est agité pendant 1 heure et la poussière de zinc est séparée par filtration. Le filtrat est versé dans de l'eau et la solution résultante est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée et puis de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La dis- tillation du solvant donne 1,26 g (rendement 71,2 %) d'éthyl ester de l'acide "-t-butyloxycarbonylamino- -(2-aminothiazol-4-yl) acétique sous forme de cristaux. Point de fusion 143-1440C. Analyse - Calculé pour C12H19N304S: C, 47,83; H, 6,35; N, 13,95 Trouvé C, 47,79; H, 6927; N, 13,70 2468599 Exemple 66 A une solution de 1,26 g d'éthyl ester d'acide a-t- butyloxycarbonylamino-a-(2-aminothiazol-4-yl)acétique dans 5 ml de N,Ndiméthylacétamide on additionne 708 mg de chlorure de chloroacétyle sous agitation. Après une agitation pendant 1 heure supplémentaire à température ambiante, la solution réactionnelle est versée dans de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium saturé et puis de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La distillation du solvant permet d'obtenir de l'éthyl ester d'acide a-t-butyloxycarbonylamino-a-L2-(chloro- acétamido)-thiazol-4-yl]acétique sous forme de cristaux. Rende- ment 90,8 %. Point de fusion: 192-193 C. Analyse - Calculé pour C14H20C1N305S: C 44,50; H. 5,34; N. 11,12 Trouvé C 44,87; H. 5,55; N. 10,94 Exemple 67 A une solution de 920 mg d'éthyl ester de l'acide a-t- butyloxycarbonylamino-a-[2-(chloroacétamido)thiazol-4-yl]acétique dans 20 ml d'éthanol on additionne 1,4 ml d'une solution aqueuse contenant 681 mg d'hydroxyde de potassium et le mélange est agité pendant 15 minutes à température ambiante. La solution réaction- nelle est concentrée jusqu'à siccité sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est ajustée à un pE 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est distillé pour obtenir 690 mg d'acide a-t-butyloxycarbonylamino- a-[2-(chloroacétamino)thiazol-4-yl]acétique sous forme de cris- taux. Rendement 81%. Point de fusion 169-170 C (déc). Analyse - Calculé pour C12H16C1N305S: C. 41,21; H. 4,61; N. 12,01 Trouvé ' C. 41,40; H. 4,68; N. 11,74 Exemple 68 A une suspension de 349 mg d'acide a-t-butyloxycarbonyl- amino-"-L2-(chloroacétamido)thiazol-4-yl]acétique dans 5 ml de chlorure de méthylène on additionne 249 mg de pentachlorure de phosphore et le mélange est agité à température ambiante. Le mé- lange est additionné goutà goutte sous agitation à une solution de 494 mg de diphénylméthyl ester de l'acide 7-p-amino-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dissous dans ml de chlorure de méthylène puis suivi par l'addition de 474 mg de pyridine. Après cela, l'agitation est continuée pendant i heure & température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et puis de l'eau et séchée. Le pro- duit huileux obtenu par distillation du solvant estkurifié sur une colonne chromatographique remplie avec du gel de silice. Ce procédé permet d'obtenir 513 mg de diphényl méthyl ester de l'acide 7p- a-tbutyloxycarbonylamino-a-L2-(chloroacétamido) thiazol-4-yl acétamido -3-( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-ylthio-méthyl)- 3-céphem-4-carboxylique. A une solution de 407 mg de ce produit dans 40 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'éthanol (1:1) on additionne 152 mg de thiourée et le mélange est agité pendant 15 heures à tempéra- ture ambiante. La solution réactionnelle est condensée sous pres- sion réduite et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et puis sé- chée. Le produit huileux obtenu par distillation du solvant est dissous dans 5 ml d'un mélange d'acide trifluoroacétique et d'anisole (lO:1) et la solution est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis versée dans 50 ml d'éther pour préci- piter un produit cristallin. Ce produit cristallin est collecté par filtration pour donner le sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7p-[(2-aminothiazol-4-yl)glycylamino]-3-(l-méthyl-lH- tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. Ce produit est dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et la solution est amenée à passer à travers une colonne d'Amber- lite XAD-2, soumis à une élution avec de l'eau. Ce produit donne 103 mg de 7-_(2-aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(l-méthyl-lH- tétrazol-5-ylthiométhy1)-3-céphem-4-carboxylate de sodium. Ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 47. Exemple 69 A une s6olution de ll g de 2-aminothiazol-4-ylglycine éthyl ester dans lO0 ml de diméthylacétamide on additionne goutte à goutte 17g de chlorure de chloroacétyle pendant 40 minutes sous refroidissement par de la glace et le mélange est Agité à tempé- rature ambiante pendant une nuit. Au mélange réactionnel on addi- tionne 200 ml d'un mélange glace-eau et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de 62 2468599 l'eau, séchée et concentrée pour obtenir 14,8 g de 2-chloroacéta- midothiazol-4-yl-N-chloroacétylglycine éthyl ester sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 102,5-103,5'C. RMN(ppm, 60MHz, CDC13): 4,16(2H,S,ClCH2CO), 4,32(2H,S, ClCH2CO), 5,74(1H, d, -CH.-COOH), 7,14(1HS, proton du cycle thiazole) NH Exemple 70 A une solution de 3,54 g de 2-chloroacétamidothiazol-4-yl-N- chloroacétylglycine éthyl ester dans 30 ml d'éthanol on addition- ne goutte à goutte une solution de 1,68 g d'hydroxyde de potas- sium dans 15 ml d'eau sous refroidissement par de la glace puis on agite pendant 15 minutes. L'éthanol est distillé sous pression réduite et le résidu est rendu acide avec de l'acide chlorhydri- que à 10 % suivi par une extraction avec de l'acétate d'éthyle.La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée. La distillation de l'acétate d'éthyle donne 2,38 g de cristaux inco- lores de 2-chloroacétamidothiazol-4-yl N-chloroacétylglycine. Point de fusion: 184-186*C. RMN(ppm, 6OMHz, d6-DMSO): 4,36(2H,S,ClCH2CO), 4,58(2H,S, ClCH2CO), 5, 66(IH,d, -CH-COO), 7,40(1H,S,proton du cycle thiazole). NH Exemple 71 A une suspension de 752 mg de 2-chloroacétamidothiazol-4-yl Nchloracétylglycine dans 10 ml de chlorure de méthylène on additionne 499 mg de pentachlorure de phosphore. Ce mélange est homogénéisé par agitation à température ambiante. Le mélange homo- généisé est additionné à une suspension-de 100 mg d'acide 79- amino-3-( 1-méthyl-IH-tétrazol-5-ylthiométhyl) -3-céphem-4-carboxy- lique suspendu dans 10 ml de diméthylacétamide et le mélange réac- tionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante. Le mé- lange réactionnel est versé dans un mélange d'eau-glace et le mé- lange est rendu acide avec de l'acide chlorhydrique à 10 % puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau et séchage, l'extrait est soumis à une distillation pour donner un produit brut d'acide 7p-[(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-N- chloroacétylglycylamidoj-3-( -méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)- 3-céphem-4-carboxylique sous forme huileuse. Le produit brut est dissous dans 100 ml d'éthanol,à la solution on additionne 456 mg de thiourée suivi par une agitation pendant 15 heures à température ambiante. L'éthanol est séparé par distillation sous pression ré- duite et le résidu est dissous dans une solution aqueuse de bi- carbonate de sodium à 5 % qui est amené à passer à travers une colonne d'Amberlite XAD-2 puis élué avec de l'eau pour obtenir 113 mg de 7p-[(2aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(1é-mthyl--H- tétrazol-5-ylthiométhyl)-3céphem-4-carboxylate de sodium. Ce produit est identique avec le composé obtenu dans l'exemple 47. Le tableau suivant indique à titre d'exemple la concentra- tion inhibitrice minimum de certains des composés suivant la présente invention. Concentration inhibitrice minimum (en mg par ml) Composés des exemples MICROORGANISMES Ex.2 Ex.5 Exc.41/42 C.61 Ex.62/63 S. AUREUS 209P 6,25 3,13 0,78 - S. AUREUS 1840 12,5 3,13 0,78 - - E, COLI NIHJ 1,56 0,78 inférieur - à 0,2 K. PNEUMONIA DT 0,78 0,39 inférieur - à 0,2 P.VULGARIS EB58 0978 0,78 inférieur 1,56 3,13 aà 0,2 P. MORGARIS EB53 6.,25 25 1,56 3,13 3,13 E. COLI 0-111 0,39 inf. inférieur 1,56 1,56 à 0, 2 à 0,25 E. COLI T-7 6,25 6,25 1,56 REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule R (IV) I NR5 dans laquelle R1 représente un groupement amino ou hydroxyle qui peut être protégé, R8 représente l'hydrogène ou halogène et R5 représente un groupement hydroxyle qui peut être protégé ou un dérivé réactif de celui-ci. 2. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule R R 1 8 S hiI (V) I R2 dans laquelle R1 représente un groupement amino ou hydroxyl qui peut être protégé, R2 représente un groupement amino ou hydroxyle ou un groupement convertible dans l'un ou l'autre des deux groupes et R8 représente hydrogène ou halogène ou un dérivé réactif de ce composé. 3. Composé caractérisé par le fait qu'il correspond à la. formule: (XIV) - C COOH Y Z dans laquelle R13 représente un groupement hydroxyle ou amino qui peut être protégé, Y et Z représentent ensemble un groupement de formule = NR5 dans lequel R5 désigne un groupement hydroxyle qui peut être protégé. 4 Composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisé par le fait que le groupement hydroxyle dans R5 est protégé par un groupement alkyle inférieur,aryle ou acyle. 5. Composé selon la revendication A4, caractérisé par le fait que R5 désigne un groupement hydroxyle protégé par méthyle ou éthyle. 6. Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que R13 désigne un groupement amino qui peut être protégé. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme de l'isomère syn. 8 Composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6 caractérisé par le fait qu'il est sous la forme de l'isomère anti. 9. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule H N S IX (XV) N C -COOH NR5 dans laquelle R représente un groupement hydroxyle qui peut être protégé. 10. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule R13 S N (XXIII) N C _ COOH NR5 dans laquelle R5 représente hydroxyle qui peut être protégé et R13 représente hydroxyle ou amino, qui peut être protégé. 11. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé par le fait que le dérivé réactif est choisi parmi les halogénures d'acide, anhydride d'acide, anhydride d'acide mélangé, anhydride carboxycyclique, amide actif ou ester. 12.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 9, IO) caractérisé par le fait que le groupement carboxylique est protégé par groupement alkyle, alkyle substitué, aryle, aryle substitué, aralkyle ou aral- kyle substitué. 137'. Composé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé par le fait que R5 représente un groupement hydroxyle protégé par un groupement alkyle inférieur, aryle ou acyle. 66 2468599 14. Composé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé par le fait que R5 représente un groupement hydroxyle protégé par méthyle ou éthyle. 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 représente un groupement amino protégé. 16. Composé selon lesrevendications 1 à 15. caractérisé par le fait que le groupement amino est protégé par un groupement alkylcarbonyle, alcoxy- carbonyle, alcoxyalkylcarbonyle, alcoxycarbonylesubstitué, alkylcarbonyle substitué, aralkyloxycarbonyle, aralcoxycarbonyl substitué ou un proton. 17. Composé selon la revendication-16, caractérisé par le fait que le groupement alkylcarbonyl substitué est un groupement monochlorométhyl- carbonyl. 18. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le groupement alcoxycarbonyl substitué est un groupement trichloroethoxy- carbonyl. 19. Composé selon la revendication], caractérisé par le fait que R5 représente hydroxyle ou alcoxy inférieur. 20. Composé selon la revendication 19,, caractérisé par le fait que R5 représente méthoxy. 21. o-methoxyimino- -2- (p,p,D, -trichloroéethoxycarbonylamino) thiazol-4-yl/acétate d'éthyle. 22.Acide -méthoxyimino-a-2-(P,,P-trichloroéthoxycarbonyl- amino) thiazol-4-yl7acétique. 23..a-hydroxyimino-a{2-aminothiazol-4-y)acetate d'éthyle. 24..a-hydroxyimino-a-_2- (P, p, p-trichloroéthoxycarbonylamino) thiazol-4-ylJ acétate d'éthyle. 25. Bromhydrate de 1'" -éthoxyimino-ci2-aminothiazol-4-yl3cétate d'éthyle. 26. -éthoxyimino- C-I(chloroacétamido)thiazol-4-.y acetate d'éthyle 27. Acide d' o( -éthoxyimino- a-p- (chloroacétylamino)thiazol-4- ya cetique. 28. Acide c-éthoxyimino--a"--(,, -trichloroéthoxycarbonylamino) thiazol-4y]acétique. 29., "-méthoxyimino- "-(2-aminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle. '.. t-méthoxyimino-- -2- ( chl oroacétamido thiazol-4-yl7a cétate d'éthyle. 31. Acide "-méthoxyimino- -/2-(chlloroacetamido)thiazol-4-yl7 ace tique. 32. Sel d'acide chlorhydrique du chlorure d'o /2-(chloroacetamido) thiazol-4-yl ? acétyle. 33. Procédé de préparation d'un composé de formule R 8 (xi) N CHIICOOH Mil2 NIl2 dans laquelle les symboles ont la même signification que définie ci-dEsus caractérisé par le fait qu'il cornsiste à réduire un composé (IV) tel que défini lo dans la revendication 1 et à éliminer ensuite si nécessaire le groupement protecteur. 34. Procédé de préparation d'un composé de formule XIV R13 S (XIV) N C - COOH Y Z dans laquelle R13 représente hydroxyle ou amino qui peut être protégé et les autres symboles ont la même signification que définie ci-dessus caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule XII, XCH2 - C - COOH fi /\ (xII) 0 y Z dans laquelle X est un halogène et lorsque Y est l'hydrogène Z est un groupe- ment amino qui peut être protégé ou Y et Z représentent ensemble un groupement de formule = NR5 dans laquelle R5 désigne hydroxyle qui peut êtie protégé et un composé de formule (XIII) S I (XIII) R2 C - Ni2 dans laquelle R12 reprgsente un groupement alcoxy inférieur ou amino qui peut être protégé et à éliminer ensuite si nécessaire le groupement protecteur. 35.. Procédé pour préparer un composé de formule HO Ls\ || (XVI) N C - COOI il- NR an 5 EFV 68 2468599 dans laquelle le symbole R5 a la même signification que définie dans la reven- dication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (XV) H2N 2 xS Ir (XV) N C- (00H :Il NR5 dans laquelle le symbole R a la même signification que définie cidessus avec un réactif de diazotation. 3e.Procédé pour préparer un composé 'de formule (XIX) R14 (XIX) N CH - COOH OH dans laquelle R14 a la même signification que définie ci-dessous caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (XVII) R4 - CS - NI2 (XVII) 14 2 dans laquelle R14 représente un groupement amino qui peut être protégé avec la trihalogénoacétone en présence d'une base pour obtenir un composé de formule XVIII R14 N C HO dans laquelle R14 a la même signification que définie ci-dessus et à soumettre le composé (XVIII) à une réaction d'addition avec de l'acide cyanique puis àhydrolyser le produit résultant et à éliminer ensuite si nécessaire le groupement protecteur. 37.. Procédé de préparation d'un composé de formule R13 S N C - COOII Il NR5 dans laquelle les symboles ont la même signification que définie ci-dessus caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule XXII caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule XXII X - CH 2- C - C - COOH il il O NR5 dans laquelle les symboles ont la même signification que définie cidessus avec un composé (XIII) et à éliminer si nécessaire le groupement protecteur. 38.Procédé de préparation d'un composé de formule - R1 R8 1 S. N _ CCOOH li NR5 dans laquelle R1 désigne un groupement amino protégé, R8 désigne hydrogène et R5 représente un groupement hydroxyle qui peut être protégé ou un dérivé réactif de celui-ci, caractérisé par le fait que l'on soumet le composé dans lequel R1 représente-NH et R' hydrogène, R5 ayant la signifi- cation indiquéeci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci à une réaction d'introduction d'un groupement protecteur.