FR 2463771 A1 19810227 FR 8018279 A 19800821 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés utiles d'acide quinolêinecarboxylique ayant des ac- tivités antibactériennes puissantes. Des agents antibacté- riens, tels que l'acide nalidixique, l'acide piromidique et l'acide pipémidique se sont révélés fortement efficaces dans la thérapie des infections dues aux bactéries gram-négatives, mais ces agents présentent le sérieux inconvénient de n'avoir que des activités faibles contre la plupart des bac- téries gram-positives et contre le Pseudomonas aeruginosa. Les composés de la présente invention sont particulièrement utiles du fait qu'ils possèdent une activité antibactérien- ne puissante à la fois contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, comprenant le Pseudomonas aeruginosa. La demanderesse a indiqué préalablement (98ème réunion annuelle de la Société Pharmaceutique du Japon, avril 1978, Abstract p. 233e Japan Kokai Sho 53-65887, Sho 53- 141286) que les acides l-éthyl, 1-vinyl ou 1-(2-fluoroéthyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-7- (-pipérazinyl ou 4-substitué-l-pipéra- zinyl)quinoléine-3-carboxyliques, ayant du fluor ou du chlo- re en position 6 ou 8, ont une activité antibactérienne puissante à la fois contre les bactéries gram-positives et gram-négatives comprenant le Pseudomonas aeruginosa. Par suite d'études continues sur les relations structure-activi- té pour les composés apparentés, la demanderesse a trouvé 2. que les acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques 1,6,7,8tétrasubstitués ayant du fluor ou chlore en position 6, un substituant autre que l'hydrogène en position 7, et en position 8 du fluor, du chlore, du brome, le groupe méthyle, ou un autre groupe alkyle, qui peuvent former ensemble un noyau pentagonal ou hexagonal avec le substituant en posi- tion 1, ont des activités antibactériennes plus puissantes contre les bactéries gram-négatives que les composés indi- qués ci-dessus. Les nouveaux composés de la présente invention sont des dérivés d'acide quinoléinecarboxylique ayant la formule: R2 COOH R 4 R1 o R1 est un groupe alkyle inférieur, R2 est un halogène, de préférence le fluor ou le chlore; R3 est le groupe pipé- razinyle ou un groupe N-alkyl(inférieur)pipérazinyle et R4 est un halogène, de préference le fluor, le chlore ou le brome, un groupe alkyle inférieur, de préférence, le groupe méthyle, ou R1 et R4 représentent des groupes alkylènes et tous deux peuvent ensemble compléter un noyau hexagonal, ainsi que les hydrates ou les sels pharmaceutiquement ac- ceptables de ces produits. Les composés préférés de (I) en tant qu'agents antibactériens sont les suivants: l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, l'acide 1l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7- (4-méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, l'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8- (1-pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique, l'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(4- méthyl-l-pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxy- 3. lique, l'acide 8-chloro-1-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4- oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, l'acide 8-chloro-1-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4- oxo-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, ainsi que les hydrates et les sels pharmaceutiquement accep- tables de ces composés. Les composés de la présente invention sont prépa- rés par les procédés A et B. Procédé A: Le composé (I) est préparé par la réaction d'un composé ayant la formule (II): o R COO R2X X N (Il> R4 R1 o R1, R2 et R4 sont tels qu'indiqués ci-dessus et X est un halogène, avec un composé ayant la formule (III) R5... N NH (III) o R5 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, dans un solvant inerte tel que, par exemple, de l'eau, des al- cools, la pyridine, la picoline, la N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, ou analogues, ou en l'absence d'un sol- vant, à une température dans l'intervalle de 60 C à 180 C. On préfère réaliser la réaction en présence d'une base, telle qu'un agent d'enlèvement d'acide halogénhydrique, tel qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin ou des amines. Procédé B: Les composés ayant la formule (I) sont obtenus par q5 la réaction d'un composé de formule (IV) 4. R2 COOH HN N (IV) R4- R4 R1 o R1, R2 et R4 sont tels qua mentionnés ci-dessus, avec un composé de formule (V) R6-CO-R7 (V) o R6 et R7 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en présence d'un réducteur tel que, par exemple, l'acide formique, le borohydrure de sodium, un agent cataly- tique d'hydrogénation, ou analogues. Des exemples du solvant utilisé dans la réaction sont l'eau, des alcools, des éthers, un solvant neutre dipolaire ou analogues. Les exemples suivants servent à illustrer la pré- sente invention. EXEMPLE 1 Acide l-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoro- quinoléine-3-carboxylique Unn mélange de 3-éthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-tri- fluoroquinoléine (3,0 g), de carbonate de potassium anhydre (7,6 g) d'iodure d'éthyle (8,8 ml) et de N,N-diméthylformami- de (DMF) (100 ml) a été chauffé avec agitation à 90-100 C pendant 10 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à sec, de l'eau ajoutée, le solide résultant a été rassemblé, lavé avec de l'eau et séché. Le solide a été dissous dans du dichlorométhane, filtré et évaporé. Dans le résidu, on a ajou- té de l'acide chlorhydrique à 18 % (50 ml) et de l'éthanol (25 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures et demie. Après refroidissement, le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Le solide a été re- cristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner 2,1 g d'acide 1-éthyl-l1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoroquinoléine- 3-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores. p.f.: 259 - 261 C. 5. C H N Analyse calculée pour C12H803NF3: 53,15 2,97 5,16 Trouvé: 53,30 2,88 5,24 La matière de départ, la 3-éthoxycarbonyl-4-hydroxy- 6,7,8-trifluoroquinoléine, a été fournie par le procédé sui- vant. Un mélange de 2,3,4-trifluoroaniline (4,9 g) et d'ester diéthylique d'acide éthoxyméthylènemalonique (7,2 g) a été chauffé à 120 - 140 C pendant 1 heure. Après refroidis- sement, on a ajouté dans le mélange de l'éther diphénylique (50 ml), et le mélange a été chauffé avec reflux pendant 30 minutes. Apres refroidissement, dans le mélange on a ajouté du benzène, le précipité a été filtré, lavé avec du benzène, séché et recristallisé dans la DMF pour donner 5,7 g de 3- éthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluoroquinoléine sous forme de poudre incolore. p.f.: 280-283 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C12H803NF3: 53,15 2,97 5,16 Trouvé: 52,83 2,84 5,10 EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-di- hydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide l-éthyl-l1,4-dihydro-4-bxo-6,7,8- trifluoroquinoléine-3-carboxylique (1,35 g), de pipérazine (2,2 g) et de pyridine (10 ml) a été chauffé au reflux pen- dant 6 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à sec. Dans le r*sidu, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué afin que le résidu soi réglé à un pH inférieur à 1 et le précipité a été filtré. Le solide a été recristallisé dans l'eau pour don- ner 1,45 g de chlorhydrate d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4- dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique sous forme de cristaux incolores. p.f. > 300 C. C H N Analyse calculée pour C16H1703N3F2.HCl: 51,41 4,85 11,24 Trouvé 51,07 4, 79 11,18 6. EXEMPLE 3 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4- méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Du chlorhydrate d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoleine-3-carboxylique (0,75 g), du formiate de sodium (0,27 g), de l'acide formi- que à 87 % (4 ml) et une solution de formaldéhyde à 37 % (4 ml) ont été mélangés et chauffés au reflux pendant 5 heu- res. Le mélange réactionnel a été évaporé. Dans le résidu, on a ajouté de l'eau (10 ml); la solution a été réglée à un pH de 7 par addition de solution de soude à 10 % et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et éva- porée. Le résidu a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner 0,45 g d'acide 1-éthyl-6,8-difluo- ro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)quinoléine- 3-carboxylique sous forme de cristaux incolores; p.f. 245 - 246 C. C H N Analyse calculée pour C17H1903N3F2: 58,11 5,45 11,96 Trouvé: 57,97 5,48 12,02 EXEMPLE 4 Acide 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-lH, H-benzo[ij]quinolizine2-carboxylique Un félange de 5,6-difluoro-2-méthyl-l1,2,3,4-tétrahy- droquinoléine (5,0 g) et d'ester diéthylique d'acide éthoxymé- thylènemalonique (5,9 g) a été chauffé à 120-130 C pendant 5 heures. Apres refroidissement, de l'acide polyphosphorique (40 g) a été ajouté au mélange avec agitation à 120-130 C pendant 20 minutes. Apres refroidissement, dans le mélange on a ajouté de l'eau (80 ml) et de l'acide chlorhydrique con- centré (30 ml) et on a chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et dilué avec de l'eau. Le précipité a été filtré, lavé avec de l'eau et séché. Le so- lide a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner 4,5 g d'acide 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-méthyl- l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores; p.f.: 287 - 288 C. C H N Analyse calculée pour C14Hll03NF2: 60,22 3,97 5,02 Trouvé: 60,38 3,84 4, 94 La matière de départ du procédé indiqué ci-dessus, la 5,6-difluoro-2méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, a été obtenue par le procédé suivant. Dans un mélange agité de l-bromo-3,4-difluoroben- zène (17 g) et d'acide sulfurique concentré (30 ml), on a ajouté goutte à goutte de l'acide nitrique à 90 % (11,2 g) à 20-30 C et on a agité à 50-60 C pendant 2 heures. Le mélan- ge a été déversé sur de la glace, extrait avec du benzène, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé pour donner 32,7 g de 2-bromo-4,5-difluoro-l-nitro- benzène sous forme d'huile jaune. Du 2-bromo-4,5-difluoro-l-nitrobenzène (32,7 g) a été ajouté à un mélange agité de poudre de fer (69 g), d'aci- de chlorhydrique concentré (6,8 ml) et d'eau (500 ml) à 80- C et on a agité à 85-90 C pendant 2 heures. Après refroi- dissement, le mélange a été rendu basique avec du carbonate de potassium, extrait avec du benzène, lavé avec de l'eau, sé- ché sur le sulfate de sodium anhydre et évaporé. L'huile rési- duelle a été distillée pour donner 19,5 g de 2-bromo-4,5-di- fluoroaniline sous forme d'huile; p.e.: 120-125 C (27 mm Hg). Dans un mélange agité de 2-bromo-4,5-difluoroanili- ne (19,5 g) et d'acide polyphosphorique (100 g), on a ajou- té de l'ester éthylique d'acide acétoacétique (13 g) et on a agite à 140 C pendant deux heures. Le mélange a été refroidi et neutralisé avec une solution de soude à 10 %. Le précipi- té a été filtré, lavé avec de l'eau et séché. Le solide a été recristallisé dans la DMF pour fournir 11,3 g de 8-bromo-5,6- difluoro-4-hydroxy-2-méthylquinoléine sous forme d'aiguilles incolores, p.f.: 278 - 279 C. Un mélange de 8-bromo-5,6-difluoro-4-hydroxy-2-mé- thylquinoléine (11, 3 g) et d'oxychlorure de phosphore (100 ml) a été chauffé au reflux pendant 5 heures. L'excès d'oxy- chlorure de phosphore a été évaporé et le résidu a été neutra- 8. lisé avec une solution aqueuse de carbonate de potassium avec refroidissement par de la glace. Le précipité a été extrait avec du dichlorométhane, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol pour donner 9,3 g de 8-bromo- 4-chloro-5,6-difluoro-2-méthylquinoléine sous forme d'aiguil- les incolores; p.f.: 140 - 142 C. Un mélange de 8-bromo-4-chloro-5,6-difluoro-2-mé- thylquinoléine (9,3 g), d'acétate de sodium (5,2 g), d'acide acétique (100 ml) et de palladium à 10 % sur du charbon (3,0 g) a été hydrogéné à la température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange a été filtré, con- centré et rendu basique avec une solution aqueuse de carbo- nate de potassium. Le mélange a été extrait avec du dichloro- méthane, lavé avec de l'eau, s éché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé pour donner 5,3 g de 5,6-difluoro-2-mé- thylquinoléine. Un mélange de 5,6-difluoro-2-méthylquinoléine (5,3 g), de bioxyde de platine (0,3 g) et de méthanol (150 ml) a été hydrogéné à la température ambiante sous une pres- sion de 40 atmosphères jusqu'à ce que l'absorption d'hydro- gène cesse. Le mélange a été filtré et concentré pour donner ,0 g de 5,6difluoro-l1,2,3,4-tétrahydro-2-méthylquinoléine. EXEMPLE 5 Chlorhydrate d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl- l-oxo-8-(1-pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxy- lique Un mélange de 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-1- oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique (1,4 g), de pipérazine (2,2 g) et de p-picoline (5 ml) a été chauffé au reflux pendant 7 heures et demie.Le mélange a été évaporé à sec et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité résultant a été filtré et recristallisé dans un mélange d'eau et d'éthanol pour donner 1,0 g de chlorhydrate d'acide - 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(1-pipérazinyl)-lH,5H- benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique sous forme de cristaux incolores. p.f.: > 300 C. 9. Analyse calculée pour C18H2003N3F.HCl.1,75 H20 C H N : 52,30 5,97 10,17 Trouvé: 52,25 5,64 10,43 EXEMPLE 6 Acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-1-oxo-8-(4- méthyl-l-pipérazinyl) -1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2 -carboxy- lique Un mélange d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl- 1-oxo-8-(1-pipérazinyl)-lHv5H-benzo[ij]quinolizine-2-carbo- xylique (0,9 g), de formiate de sodium (0,64 g), d'acide formique à 87 % (5 ml) et de solution de formaldéhyde à 37 % (5 ml) a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange a été évaporé à sec et on y a ajouté une solution aqueuse de soude;la solution basique a été neutralisée avec de l'acide acétique et extraite avec du dichlorométhane. La couche orga- nique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le solide résiduel a été recris- tallisé dans un mélange de DMP et d'éthanol pour donner 0,70 g d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(4-méthyl-1- pipérazinyl) -1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores; p.f.: 261 - 263 C. C H N Analyse calculée pour C 19H2203N3F: 63,50 6,17 11,69 Trouvé: 63,45 6,20 11,65 EXEMPLE 7 Acide 8-chloro-l-éthyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- oxoquinoléine-3-carboxylique De l'ester éthylique d'acide 8-chloro-6,7-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (12,0 g), du car- bonate de potassium anhydre (29 g), de l'iodure d'éthyle (33,6 ml) et de la DMF (300 ml) ont été mélangés et agités à 90-100 C pendant 12 heures. Dans le mélange, on a ajouté du carbonate de potassium anhydre (14,5 g) et de l'iodure d'éthyle (16,8 ml) et le mélange a été chauffé avec agita- tion à 90-100 C pendant 9 heures et demie. Le mélange a été concentré à sec, de l'eau ajoutée, on a extrait au dichloro- 10. méthane et on a évaporé. Dans le résidu, on a ajouté de l'acide chlorhydrique à 18 % (100 ml) et on a chauffé au re- flux pendant 4 heures. Dans la solution aqueuse, on a ajouté de l'eau (200 ml) et on a extrait au dichlorométhane. La couche de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau et évaporée.Le ré- sidu a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner ,7 g d'acide 8-chloro-léthyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléi-ne- 3-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores; p.f.: 215-217 C. C H N Analyse calculée pour C12H803NF2Cl: 50,11 2,80 4,87 Trouvé: 50,40 2,72 4, 93 La matière de départ, l'ester éthylique d'acide 8- chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyli- que, a été obtenue par le procédé suivant. De la 2-chloro-3,4-difluoroaniline (9,6 g) et de l'ester diéthylique d'acide éthoxyméthylènemalonique (12,8 g) ont été mélangés et chauffés à 120-130 C pendant 2 heures. Apres refroidissement, de l'éther diphénylique (100 ml) a été ajouté au mélange et chauffé au reflux pendant 30 minutes.Le mélange réactionnel a été refroidi et du benzene (100 ml) a été ajouté. Le précipité a été rassemblé, lavé avec du benzè- ne et séché. Le solide a été recristallisé dans la DMF pour donner 13,3 g d'éther éthylique d'acide 8-chloro-6,7-difluo- ro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme de poudre incolore: p.f.: 292-293 C (décomposition). EXEMPLE 8 Chlorhydrate d'acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 8-chloro-l-éthyl-6,7-difluoro-1,4- * dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,65 g), de pipéra- zine (1,0 g) et de pyridine (5 ml) a été chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été évaporé et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité a été rassemblé et recristallisé dans un mélange d'eau et d'éthanol pour donner 0,60 g de chlorhydrate d'acide 8-chloro-l-éthyl- 6-fluoro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-car- boxylique sous forme de poudre incolore, p.f.: > 300 C. 11. Analyse calculée pour C16H 1703N3F.HCl. 2H5OH C H N : 49,33 4,89 10,46 Trouvé: 49,30 4,59 10,25 EXEMPLE 9 Acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Du chlorhydrate d'acide 8-chloro-1-méthyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique (0,25 g), du formiate de sodium (0,5 g), de l'acide formi- que à 87 % (5 ml) et une solution de formaldehyde à 37 % (5 ml) ont été mélangés et chauffés au reflux pendant 6 heu- res et demie. La solution a été évaporée et rendue basique avec une solution aqueuse de soude. La solution basique a été neutralisée avec de l'acide acétique, extraite avec du dichlo- rométhane et évaporée. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,21 g d'acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluo- ro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)quinoléine-3- carboxylique sous forme de poudre incolore; p.f.: 213 - 216 C. Analyse calculée pour C17H1903N3FCl.T H20 C H N : 54,84 5,28 11,29 Trouvé: 54,98 5,20 11,14 Expérience 1 - Activité antibactérienne (in vitro) Les activités antibactériennes des composés de la présente invention ont été évaluées par le procédé standard de développement en stries avec dilution d'agar-agar, vis-à- vis de bactéries gram-positives et gram-négatives [Chemothe- rapy, 22, 1126 (1974)]. Le résultat a été indiqué dans le ta- bleau I avec certains des agents connus. Les composés des exemples 2, 3, 5, 6, 8 et 9 étaient plus actifs que l'acide nalidixique et que l'acide pipémidique contre les bactéries gram-positives et gram-négatives. Expérience 2 - Activité antibactérienne (in vivo) L'activité antibactérienne in vivo des composés des exemples 2, 3 et 6 a été déterminée dans des infections de 12. l'organisme, et les résultats ont été présentés dans le ta- bleau II, par comparaison avec ceux du produit AM-715, de l'acide nalidixique (NA), de l'acide pipémidique (PPA) et de la miloxacine (MLX). Des infections de l'organisme ont été produites par inoculation de souris males (pesant 20 2 g) par voie intrapéritonéale avec les souches expérimentales suivantes mises en suspension dans 0,5 ml d'infusion de cer- veau-coeur contenant 5 % de mucine: Pseudomonas aeruginosa GN11187, 3,3 x 105 cellules, Serratia marcescens GN7577, 2,2 x 10 cellules, et Staphylococcus aureus Smith, 3,0 x cellules. Les produits pharmaceutiques ont été adminis- trés par voie orale aux souris deux fois par jour, immédia- tement après et 4 heures après l'infection, et l'effet théra- peutique des produits pharmaceutiques a été jugé d'après le taux de survie. Une comparaison de l'activité antibactérien- ne in vivo a été faite sur la base de la dose moyenne effica- ce (DE50) calculée par l'analyse dite probit. Les activités antibactériennes in vivo des composés des exemples 2, 3 et 6 étaient clairement plus efficaces que celles des produits AM-715, NA, PPA et de la miloxacine contre les infections de l'organisme des souris avec chaque bactérie. TABLEAU I Activité antibactérienne Concentration d'inhibition minima (ug/ml) Organismes Le composé de - - - Ex.2 Ex.3| Ex.5 Ex.86 Ex.8Ex. NA PPA Bacillus subtilis PCI219 0,10 0,20 0,10 0,10 0,20 0,20 6,25 6,25 Staphylococcus aureus 209P 0,39 0,39 0,78 0,20 0,78 0,78 100 25 S. aureus ATCC14775 1,56 0,78 3,13 0,39 1,56 1,56 >100 100 Escherichia coli NIHJ 0, 05 0,05 0,025 0,10 0,05 0,05 3,13 1,56 E. coli ATCC10536 0,05 0,05 0,05 0, 05 0,05 0,05 3,13 1,56 Proteus vulgaris 3167 0,025 0,05 0,025 0,05 0,05 0, 05 3,13 3,13 P. vulgaris XK Denken 0,05 0,10 0,20 0,20 0,10 0,39 3,13 6, 25 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 0,025 0,025 0,025 0,025 0,05 0,05 1,56 1,56 Pseudomonas aeruginosa V-1 0,39 1,56 6,25 3,13 1,56 6,25 100 12,5 P. aeruginosa IF012689 0,78 3,13 6,25 6,25 3,13 12,5 >200 25 P. aeruginosa IID1210 3,13 12,5 >200 50 P. aeruginosa IID1130 0,78 3,13 >200 25 Salmonella enteritidis IID604 0,20 0,39 0,39 1,56 12,5 12,5 Shigella sonnei IID969 0,05 0,05 100 >100 TABLEAU I (Suite) S. pyogenes S-8 S. faecalis IID682 Diplococcus pneumoniae IID552 Corynebacterium pyogenes IID548 12,5 6,25 6,25 12,5 6,25 6,25 3,13 6,25 >100 >100 >100 >100 NA: Acide nalidixique PPA: Acide pipémidique ru r..% 1%4 N" Ns 15. TABLEAU II Activités comparatives des composés des exemples 2, 3 et 6, et des produits AM-715, NA, PPA et MLX contre les infections de l'organisme AM-715: Acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1-pipérazinyl)- 4-oxoquinoléine-3-carboxylique La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. - I ' Composé DE50 (mg/kg) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 0_ _ _ _ _ _ _ _ _ P. aeruginosa S.marcescens S.aureus Smith GN11187 GN 7577 EX. 2 11,2 14,5 EX. 3 9,2 21,3 EX. 6 24,5 AM-715 38,0 44,9 38,0 NA >400 >400 >400 PPA 280 >400 183 MLX 150 78,6 98,4 16. REVENDICATIONS 1 - Composé,caractérisé en ce qu'il a la formule: O R4 R1 o R1 est un groupe alkyle inférieur, R2 est un halogène, R3 est un groupe pipérazinyle ou un groupe N-alkyl(inférieur)pi- pérazinyle, et R4 est un halogène ou un groupe alkyle infé- rieur, ou R1 et R4 représentent des groupes alkylènes et peuvent ensemble compléter un noyau hexagonal, qui peut être ou non substitué par des radicaux alkyles inférieurs, ainsi que leurs hydrates ou leurs sels pharmaceutiquement ac- ceptables d'addition avec les acides. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans un groupe se composant: d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7- (l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, de ses hydrates ou de ses sels, d'acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, de ses hy- drates ou de ses sels, d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(1- pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique, de ses hydrates ou de ses sels, d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(4- méthyl-l-pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij] quinolizine -2-carboxyli- que, de ses hydrates ou de ses sels, d'acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluoro-l1,4-dihydro-4- oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, de ses hydra- tes ou de ses sels, et d'acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, de ses hydrates ou de ses sels. 17. 3 - Procédé de préparation de dérivés d'acide qui- noléinecarboxylique, caractérisé en ce qu'il consiste à fai- re réagir un composé ayant la formule: o R 2 X, R4 COOH R1 o R1, R2 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et X est un halogène, avec un composé ayant la formule: r--N R5- N NH o R5 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, pour produire un composé ayant la formule: R2 COOH N I I R4 R1 o R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,ses hydrates ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule: COOH R I 4 R1 I 18. o Rl, R2 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et R6 et R7 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de ses hydrates ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule: R2 COOH HN N R4 R1 o R1, R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé ayant la formule: R6-CO-R7 o R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un réducteur. Composition pharmaceutique à activité antibac- térienne, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des composés indiqués dans la revendication 1.