FR 2464270 A1 19810306 FR 7921844 A 19790831 La présente invention, réalisée dans les laboratoires du CERES - Centre Européen de Recherche Scientifique - concerne de nouveaux composés dérivés de stéroïdes, et plus particuliè- rement des amino-14 stéroldes substitués en 17 par un groupe fonctionnel, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. On sait que l'on peut transformer une fonction alcool tertiaire en azide, par action d'acide azothydrique en présence d'éthérate de trifluorure de bore en milieu benzénique. Par exemple la synthèse d'azido-14 pregnanes et d'amino-14 pregnanes par un tel procédé est décrite par Astier et al. dans Bull. Soc. Chim. 1976, 1581. La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés d'amino14 stéroides, susceptibles d'4tre utilisés comme médicaments, ou comme intermédiaires dans la fabrication de composés utiles comme médicaments. Les nouveaux composés conformes à'la présente invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante: (x) CH3H RIX NH2 R2 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, hydroxyalkyle, alcoxy, acyloxy, carboxy ou cakbalcoxy, ou un atome d'hydrogène, et R2 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy. Les composés de formule générale (I) ci-dessus peuvent être préparés à partie des alcools de formule générale II: CH3 R3 CH I I)(II) OH feuille recrifi6e dans laquelle R3 est un groupe carbalcoxy ou acyloxy, ou un atome d'hydrogène, par action de l'acide azothydrique en pré- sence d'éthérate de trifluorure de bore dans un solvant appro- prié pour former un dérivé azido-14 que l'on réduit ensuite pour former un amino-14 stéroïde de formule générale (I). Les produits de départ de formule générale (II),et en particulier l'acétoxy-3 8hydroxy-148 androstane et le diacétoxy-38, 178 hydroxy-14B androstane peuvent être aisément obtenus à partir de l'hydroxy-3 androstanone-17 préparée selon la méthode décrite par N.Danielli et al.Tetrahedron,1967,23, 715; de même l'acétoxy-33 hydroxy-14e 58-étianate de méthyle peut être aisément obtenu comme décrit par F.Hunziker et al. Helv. Chim.Acta 1945, 28, 1472. Suivant le procédé conforme à la présente invention on traite l'alcool de formule générale (II) par de l'acide azothydrique en excès, dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, en présence d'éthérate de trifluorure de bore. La réaction s'effectue avantageusement à température ambiante. Dans ces conditions, l'alcool est transformé en azide correspondant, représenté par la formule générale (II) o le groupe OH en 14 est remplacé par un groupe N3. Après extraction de l'azide, et purification le cas échéant, on effectue une réaction de réduction pour former l'amino-14 stéroïde de formule générale (I). La réduction peut être effectuée par hydrogénation de l'azide en présence d'un catalyseur tel que le catalyseur de Lindlar.On peut également utiliser un hydrure tel que l'hydrure de lithium-aluminium comme réducteur dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou un éther. La réduction de l'azide en amine peut également être réalisée au moyen de réducteurs usuels appropriés, tels que des réducteurs soufrés, des réducteurs métalliques, etc. Le choix de la méthode de réduction permet d'orienter la réaction préférentiellement vers les amino-14 stéroides substitués par un groupe hydroxy ou hydroxyalkyle,dans le cas de la méthode à l'hydrure de lithium-aluminium, ou vers les autres dérivés substitués par un groupe acyloxy ou carbalcôxy, en utilisant la première méthode. De plus le groupe carbalcoxy peut être aisément transformé en groupe carboxyle, par les 246 4270 procédés usuels. Parmi les composés de formule générale (I), l'invention concerne de préférence ceux pour lesquels R1 est un groupe hydroxy, hydroxyméthyle, acétoxy ou carbométhoxy ou un atome d'hydrogène, et R2 un groupe hydroxy ou acétoxy. L'invention concerne également les sels des amino-14 stéro!des de formule générale (I), obtenus de façon usuelle, par réaction, en proportions sensiblement stoechiométriques, avec un acide approprié, tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique acétique, phosphorique, oxalique, lactique, tartrique, maléique, etc., de préférence dans un solvant compatible. Leinvention s'étend également aux nouveaux composés azido-14, représentés par la formule générale (III) ci-dessous, à titre d'intermédiaires dans la synthèse des amino-14 15.stéroldes de formule (I): R3 cC N3 H3CCOO dans laquelle R3 représente,un hydrogène -ou un groupe. acylocy' ou carbalcoxy, de préférence acétoxy ou carboxyméthyLe. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention plus en détail, sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 AcePoxy-3p azido-14p étianate de méthyle. Dans un ballon de 3 1. on place 31,2g d'acétoxy-3p hydroxy-14( 5p étianate de méthyle préparé par la méthode de P. Hunziker et al. (Helv. Chim. Ac t a, 1945, 28, 1472), en solution dans lOOml de benzène. On ajoute progressivement 1 1 d'une solution benzénique d'acide azothydrique, de concentration sensiblement molaires puis 80ml d'éthérate de trifluorure de bore, à température ambiante. La réaction s'effectue en main- tenant le milieu sous agitation pendant 15 mn. On noie le milieu par de l'ammoniaque glacée, on lave la phase benzénique par une solution de bicarbonate de sodium, puis on effectue une extraction par le chlorure de méthylène. 4;.ctae 2464270 Après purification par distillation et recristallisation dans l'acétone on obtient 16,1g d'acétoxy-3B azido-14 Bétianate de méthyle (rendement (50%) Point de fusion F=204-205 C (acétone) Spectre de RMN (CDCl3)c=0,96 (3H,s) 1,00 (3Hs) 2,03 (3H,s) 0,7 à 2,4 (21H) 2,53 (1H,tJ=5) 3,68 (3H,s) 5,07 (1H) ppm. Spectre IR: v =21107 2095, 1725 cm 1 (Nujol) EXEMPLE 2 Diacétoxy-3, 17Bazido-143 5 B -androstane. On l'obtient par le même procédé que dans l'exemple 1, à partir du diacétoxy-3B, 17f hydroxy-14B 5B-androstane obtenu par réduction de la cétone correspondante préparée par la méthode de N.Danielli et al. (Tetrahedron 1967, 23, 715). Le rendement de la réaction est pratiquement quantitatif. Spectre de RMN (CDC13) 6=0,98 (3H,s) 1,03 (3H,s) 0,7 à 2,6(21H) 2,05 (6H,s) 5,03 (1H) 5,06 (1H) ppm. EXEMPLE 3 Acétoxy-35 azido-14 8androstane. On procède comme dans l'exemple 1 en traitant l'acétoxy- 3 Ohydroxy-14e androstane par une solution benzénique d'acide azothydrique et de l'éthérate de trifluorure de bore. On obtient un résidu huileux purifié par chromatographie sur colonne. Après purification on obtient avec un rendement de 60% des cristaux blancs d'acétoxy-3 azido-14 androstane. Spectre IR v=2105, 2080, 1725, 1230 et 1020cm-1 (Nujol) Spectre de RMN (CDC13) 6 =0,96 (3H,s) 1,01 (3H,s) 0,8 à 2,8 (23H) 2,04 (3H,s) ,08 (1H) ppm. EXEMPLE 4 Hydroxy-3 amino-14 androstane. On traite lg d'acétoxy-3 B azido-14 androstane obtenu comme indiqué dans l'exemple 3, en solution dans lOOml de tétrahydrofuranne, par 7g d'hydrure de lithium-aluminium. On noie par de l'acétate d'éthyle, on filtre et on distille le filtrat. Le résidu est lavé par de l'acétate d'éthyle puis extrait par de l'acide chlorhydrique 0,5N. Après alca- linisation des phases aqueuses par l'ammoniaque et une nouvelle extraction suivie d'un lavage, d'un séchage et d'une distillation, on obtient 0,7g d'hydroxy-3f amino-14 androstane (rendement 78%). 2 4 6 2 7 0 Spectre IR s Y =2600 à 3600, 1585 et 1030 cm-1 (film CHCl3) Spectre de RMN (CDCl3) cS=0,93 (6Hs) 0,7 à 2t3 (23H) 1,6 (3H mobiles) 4,10 (1K) ppm. CCM (CHCl3-MeOH-NH4OH; 90-10-1) Rf = 0,4 Par les techniques usuelles, on prépare le chlor- hydrate correspondant dont le point de fusion est F> 260 C (déc.). EXEMPLE 5 Acétoxy-33 amino-14P étianate de méthyle. A 0,5g de l'azide obtenu comme indiqué dans l'exemplel, en solution dans lOOm1 d'éthanol, on ajoute 0,25g de palladium à 5% sur carbonate de calcium (catalyseur de Lindlard). La réaction de réduction s'effectue pendant 20h, sous agitation, en atmosphère d'hydrogène. Après filtration et distillation, le résidu est recristallisé dans l'éthanol pour procurer 0,3g de cristaux d'acétoxy-3P amino-14P étianate de méthyle (Rendement 63%). En reprenant les eaux-mères par de l'eau additionnée d'acide citrique et en effectuant une nouvelle extraction suivie d'une cristallisation, on obtient O,lg de cristaux supplémentaires, portant le rendement à 85%. Point de fusion F = 196-197 C (éthanol) Spectre IR V = 3430, 3370, 3410, 1725, 1250, 1230, 1170, 1020 cm-1 (Nujol) 3360, 3300, 1720 (fort), 1600, 12609 1170, 1020 cm-1 (CHCl3). CCM (CH2Cl2-MeOH-NH4OH, 96-4-0,4) Rf = 0,55 Spectre de RMN (CDCl3) 3 = 0, 96 (3Hs) Ot98 (3H,s) 2,03 (3Hs) 0,7 à 2,3 (21H) 2,46 (1H + 2H mobiles) 3,65 (3Hs) 5,03 (1H) ppm. EXEMPLE 6 Dihydroxy-3 3, 20 amino-143 nor-21-pregnane. On traite 0,4g d'azide obtenu comme indiqué dans l'exemple 1, en solution dans lOml de tétrahydrofuranne anhydre, par 200mg d'hydrure de lithium-aluminium ajoutés progressivement. La réaction s'effectue à température ambiante. Lorsqu'elle est complète, on hydrolyse et on noie dans lOOml d'acétate d'éthyle. Après filtration et distillation, le résidu est lavé à l'éther puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle. *%Os Pp 4ueuapuai un Dae aue4soapue-ds dti-ouTum 'Lt 'id- xo9D eTp ai TSUTe 4uea4qo u0 Àz alduexae ap apTzil aed; alduaxea, ap O apTzev#I % ue5fedwe ua 'S elduzaxa,I suep ammoz app9ood uo ulesoapue-dg di>t-ouiuoe dtt 'dE-&Xol9zeWT 6 IadWaXx uidd (Hl) 90' (H;) 9'E (HIZ) P'? es L'O (S'H9) 86'0 -9 (CIO GD) NNU ap ailDedg (Iounql3-uoTkTsodwoogap).Og9= uoTsng op quTod *oue4soapue-ds hlt-OUTUle dLi SZ dE-XoPpqTP np ae;p qaotqo ael aavdaid uo 'sallansn sanbTuqze4 sal ueATns &anbTapÀqJolqD ePSe,I ap uoD4e jed SECO = JH (t-0O-06 'HO"HN-HOeW-úIDHD) WDD (!o fN) T. _WD Sú01 '0651 'OOLE e ooSZ 3:Ep ex4ledS %09O ap uaeaepuai un zeAe au4soipuv- Oz djouiçwedLt 'id-iKxoJpKq-p al -su-e;uae4qo uo *z aldwaxea, ap eapTZei * d t aldwexe,l ap apTze&, ueu5fude.j ue 49 aeldwaxae suep amwwoo apgDood uo Àeuesoapue-S dt"-ouTrum LIt ' dú-EKxoPqTa 8 31dl3X3 (Io nN) t MwOELI 'OiLt 'Ooú 0 A EI aaDGOdS St oeuvubead te-jou t;-oUTsum Oz 'E -AXO:9,0DTP tal:a L zqdwsX3. -DoZ-LIZ = d uoTsn; ap 4uTod (topnN) ZtwDEOtl 40111 'OZST 'S6St *Àmdd '(099Z) 00tE u OOZZ'06ZE'06E '009E OOtE = UI aiDads (Ht)OT''(tt=rlP'HI) 89ú'E (I=LP'HI) OEEú (seTqow Ht) S'E e L'Z (HZ?) E'Z q L'O (S'Hú) 96O40 (S'HE) 6'Oz: (ITDiD) NNH ap e3;zedS * snd xn4sTio ap euwog snos %Z ap 4uemepuai un oee aeueu6aid -IZ-joudl-ou-ure oz' dE-Xxoxpq4;p aI 4uae4qo uo OZLf93 9 7 2464270 Spectre IR y. 3000 à 3600, 3430, 3385, 3310, 3010, Spectre de RMN (CDCl3) S- 0,95 (6H,s) 2,03 (6Hts) 0,7 à 2,7 (21H + 2H mobiles) ,10 (1H) 5,20 (1H) ppm. EXEMPLE 10 Acétoxy-3( azido-14P iso-17 étianate de méthyle. On dissout 4g d'acétoxy-3p hydroxy-14P iso-17 étianate de méthyle, isomère du composé de départ de l'exemple 1, obtenu par la même méthode, dans 200ml d'une solution sensiblement molaire acide azothydrique dans le benzène. On ajoute 20ml dtéthérate de triEfluorure de bore, sous agitation à température ambiante. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 15 mn. On noie par de l'ammoniaque glacée, on lave les phases organiques par une solution de bicarbonate de sodium et on extrait au chlorure de méthylène. Après distillation on obtient un résidu blanc que l'on purifie par cristallisation dans le méthanol, On obtient ainsi 34g de cristaux diacétoxy-3p azido-143 iso417 étianate de méthyle avec un rendement de 77% Point de fusion F = 157-158 C Spectre IR V = 2100, 1730, 1720 cm-1 (Nujol) Spectre de RMN (CHCl3) J= 0,96 (3Hs) 1,15 (3H9s) 2,03 (3H,s) 0O7 à 2,6 (21H) 297 à 395 (1H, m) 3,66 (3H,s) 5,06 (1H) ppm. EXEMPLE 11 Acétoxy-3p amino-14p iso-17 étianate de méthyle. On procède comme indiqué dans l'exemple 5 en remplaçant l'azide de l'exemple 1 par celui de l'exemple 10O On obtient ainsi 1,acétoxy-3p amino-14p iso-17 étianate de méthyle sous forme de cristaux purs avec un rendement de 63%. Point de fusion F = 165=166 C. Spectre IR V - 3100 à 3600, 17309 1725 cm-1 (Nujol) Spectre de RMN (CDC13) 4 = 0,93 (3H,s) 1,10 (3Hs) 2901 (3Hs) 0,7 à 2,5 (21H + 2H mobiles) 3,1 (1H) 3,63 (3Hs) 5,02 (1H) 8$ 2464270 EXEMPLE 12 Dihydroxy-3p, 20 amino-14p nor-21 (17 l'azide de l'exemple 1 par celui de l'exemple 8. On obtient ainsi, après retraitement des eaux-mères, des cristaux purs de dihydroxy-3p, 20 amino-143 nor-21 (17") pregnane avec un rendement de 65%. Point de fusion F = 216-218 C Spectre IR 9. 2500 à 3600, 1575 cm-1 (Nujol) Spectre de RMN (CDC1 + CD3OD) dû 0,93 (3Hs) 0,98 (3Hs)/'j 3 C30D& no10 OP0,7 à 297 (22H) 3,50 (2H) 4,05 (1H) 4,0 (4H mobiles) ppm. 9 IcuiLie rectifiée REVENDICATIONS 1. Dérivés d'amino-14 stéroïdes de formule générale (I): H3 Ri CH3 n 1, 2 NH2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogènet un groupe hydroxy, hydroxyalkyle, alcoxy, acyloxy, carboxy ou carbalcoxy, et R2 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, ainsi que leurs sels d'acides. 2. Dérivés d'amino-14 stéroXdes selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est un groupe hydroxy,hydroxyméthyle, acétoxy, ou carbométhoxy, ou un atome d'hydrogène. 3. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 est un groupe hydroxy ou acétoxy. 4. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: l'acétoxy-3 amino-14 étianate de méthyle l'hydroxy-3P amino-14P androstane le dihydroxy-3p, 20 amino-14p nor-21-pregnane l'hydroxy-3p acétoxy-20 amino-14p nor-21 pregnane le diacétoxy-3p 20 amino-14p nor-21 pregnane le dihydroxy-3p, 17f amino-14p 5p -androstane le diacétoxy-3p, 17P amino-143 5p -androstane l'acétoxy-3p amino-14P iso- 17 étianate de méthyle le dihydroxy-3p, 20 amino-14p nor-21 (17o) pregnane 5. Procédé de préparation de dérivés d'amino-14 stéro5des de formule générale (I) CH, R1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyt hydroxyalkyle, alcoxy, acyloxy, carboxy ou carbalcoxy, et R2 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, caractérisé en ce que l'on traite un alcool de formule générale (II) H 3CCOO O o R3est un groupe carbalcQxy ou acyloxy!ou uo atQme d'hydrogène par l'acide azothydrique en présence d'éthérate de trifluorure de bore, pour former le dérivé azido-14 correspondant que l'on réduit pour former l'amino-14 stérode de formule (I). 6. Procédé selon la revendication5t caractérisé en ce que tl'on traite l'alcool de formule (II) par l'acide azothydrique en présence d'éthérate de trifluorure de bore, dans le benzène ou le toluène. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que l'acide azothydrique est utilisé en excès. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction de l'azido-14 stéro:de est effectuée par hydrogénation en présence du catalyseur de Lindlard, ou par action de l'hydrure de lithium-aluminium. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications à 8, caractérisé en ce que la réaction s'effectue à tempé- rature ambiante. 10. Intermédiaires de synthèse des amino-14 stéro!des suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (III): 1H3ccoo /"V " dans laquelle R3 représente un groupe acyloxy ou carbalcoxy, ou un atome d' hydrogène. PAL i S SEENS.TrVN S ETABLISSEMENTSUA TIVELLE S.A. Jean L'Helgoualch l1