FR 2471186 A1 19810619 FR 7930202 A 19791210 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux comprimés à délitescence colique, ainsi que leur procédé de préparation. On entend par comprimés à délitescence colique, des comprimés dont le noyau renfermant le principe actif est désintégré spécifiquement au niveau du colon. On connaît déjà, par le brevet français 1 591 602 des formes de dosage pharmaceutique pour l'administration orale,- dansloesquellesle principe actif demeure sensiblement protégé des sucs digestifs de l'estomac et de l'intestin grole, et est libéré pratiquement en totalité dans le colon. Dans ces formes de dosage pharmaceutique, le principe actif est finement divisé, et entouré d'une résine. Ces formes possèdent un certain nombre d'inconvé- nients. La durée du transit gastro-intestinal est très varn- able d'un individu à l'autre et selon l'importance des repas, elle peut aller d'une douzaine d'heures à plus de vingt-quatre heures. Etant donné que la dissolution de la résine recouvrant le principe actif est proportionnelle au temps, une libération de celui-ci au niveau du colon est assez aléatoire. De plus l'enrobage du principe actif est difficilement homogène. On a donc essayé de trouver un mécanisme autre qu'une simple dissolution, qui permette d'obtenir une spécificité totale de libération du principe actif au niveau du colon. Il est connu que le tube digestif de l'homme est dé- pourvu des enzymes spécifiques permettant la digestion de la cellulose; par contre, les bactéries existant au niveau du colon humain ont la faculté de digérer la cellulose. La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Paul ZEITOUN. et Patrick BRISARD a ainsi pour objet de nouveaux comprimés à délitescence coli- que, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau renfermant le principe actif, recouvert successivement - a) d'une première couche d'enrobage composée d'un produit filmogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin et de cellulose microcristalline et, b) d'une deuxième couche d'enrobage composée d'un agent d'en- robage entérique. Le produit filmogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin peut être, par exemple l'éthyl cellulose. La cellulose microcristalline est par exemple celle - 2- commercialisée sous le nom de Rehocel (Rettenmaier), Avicel PH (American Viscose Division), Avicel RC (Lehmann et Voss) ou Lintenspuver LH 330 (Rettnmaier). L'àgent d'enrobage entérique peut être, par exemple, l'acétylphtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropyl- méthyl-cellulose, le salicylate de benzophényle, l'acéto- succinate de cellulose, ou des copolymères du styrène et de l'acide maléique. Pour avoir des films d'enrobage suffisamment fins et solides, les couches d'enrobage peuvent renfermer avantageu- sement en outre, un ou plusieurs plastifiants. Les plasti- fiants peuvent être, par exemple, le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle, le propylène glycol ou l'huile de ricin. Parmi les comprimés, objet de l'invention, on retient notamment ceux caractérisés en ce que le premier enrobage a une masse comprise entre 0,5% et 10% de celle du noyau, et que ladite masse du premier enrobage est constituée de 30% à 80% de cellulose microcristalline. Parmi les produits filmogènes inaltérables en milieu -neutre ou alcalin, on retient de préférence l'éthyl cellulose. Parmi les agents d'enrobage entériques pouvant être renfermés dans laà seconde couche d'enrobage, on retient plus -particulièrement l'acétyl phtalate de cellulose. - On préfère également les comprimés selon l'invention caractérisés en ce que l'agent d'enrobage entérique a une masse comprise entre 2% et 10% de celle du noyau. Les plastifiants sont de préférence choisis parmi le groupe constitué par le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle et le propylène glycol. La présente invention aaussi pour objet un procédé de préparation des nouveaux comprimés tels que définis ci- dessus, caractérisé en ce que les noyaux renfermant le prin- cipe actif sont enrobés par pulvérisation d'une solution d'un produit filmogène inaltérable en milieu neutre ou al- calin, de cellulose microcristalline et, si désiré, d'un ou plusieurs plastifiants, dans un solvant ou un mélange de solvants, séchage, pulvérisation d'une solution d'un agent d'enrobage entérique et, si désiré, d'un ou plusieurs plas- -3- tifiants, dans un solvant ou un mélange de solvants, puis séchage. L'agent filmogène et éventuellement les plastifiants sont mis en solution, selon des méthodes connues en elles- mêmes, par exemple dans l'alcool méthylique, éthylique ou isopropylique, dans l'acétone, l'acétate d'éthyle, le chlo- rure d'éthylène ou dans un mélange de ces solvants. L'enrobage peut être réalisé en turbine ou par pul- vérisation sur les comprimés en suspension dans l'air, mais de préférence en turbine. Les comprimés, objet de la présente invention, con- férent au principe actif un effet retardé, et un effet local au niveau du colon. Ces effets rendent les comprimés, objet de la présente demande, particulièrement intéressants pour donner aux médicaments tels les barbituriques, l'amphétamine, ou l'aspirine, une action retardée. Par-ailleurs, un effet local au niveau du colon est aussi souvent recherché, comme par exemple pour traiter cer- taines affections parasitaires telles les amibiases coliques. Parmi les principes actifs médicamenteux entrant dans la composition des comprimés, objet de la présente invention, on retiendra particulièrement les substances pour lesquelles un effet retardé est souhaité, et les substances pour les- quelles un effet local est désiré, comme les corticoides, les antiinflammatoires, les antibactériens ou les antibiotiques. Il est évident pour l'homme de l'art que le noyau des comprimés, objet de la présente demande, aussi bien que leurs enrobages, peuvent renfermer des adjuvants habituels, tels que des mouillants, des colorants ou des diluants, pour les noyaux, ou des colorants ou des substances susceptibles de protéger de la lumière le principe actif, pour les enrobages. Il va être maintenant donné, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1: Préparation des comprimés de Néomycine. On introduit dans une turbine de verre, tournant à tours/minute, 500 noyaux de 400 mg dosés à 200 mg de sul- fate de néomycine, pulvérise en 40 minutes, sous une pression de 0,3 bar, à température ambiante, 22,5 ml d'une solution d'éthyl- cellulose composée de: -4- - éthyl cellulose.................................... 60 g dibutylphtalate.................................... 25 g - propylène glycol................................... 15 g - isopropanol.............. ........................ 650ml - alcool à 100 ............................DTD: .......... 650m..DTD: à laquelle on a incorporé de la cellulose microcris- talline, (Avicel PH 101)........................... 1,25g laisse sécher une nuit sous vide, obtient ainsi 500 noyaux enrobés pesant en moyenne 403 mg, puis pulvérise, en une heure, sous une pression de 0,1 bar, à température ambiante, 320 ml d'une solution composée de: - acétylphtalate de cellulose........................ 50 g - diéthylphtalate............... .................... 5 g - isopropanol... ................. 500 ml acétate d'éthyle......................... 500 ml laisse à nouveau sécher une nuit sous vide et obtient 500..DTD: comprimés enrobés pesant en moyenne 428 mg. Exemple 2: Préparation de comprimés de prednisolone. On introduit dans une turbine de verre, tournant à 2040 tours/,inute, 500 noyaux de 398 mg dosés à 5 mg de predni- solone pulvérise en 35 minutes, sous une pression de 0,2 bar, à température ambiante, 45 ml d'une solution d'éthyl cellu- lose composée de: - éthyl cellulose.................................... 60 g - dibutylphtalate................................. 25 g - propylène glycol................................. 15 g - isopropanol................ ............... 650m - alcool à 1000................. 650ml..DTD: à laquelle on a incorporé de la cellulose microcris- talline (AvicelPH 101)................................ 5 g et additionné 45 ml d'un mélange à parties égales d'isopro- panol et d'alcool éthylique, effectue un séchage partiel à l'air frais, laisse sécher une nuit sous vide, obtient ainsi 500 noyaux enrobés pesant en moyenne 411 mg, puis pulvérise en une heure et demie, à température ambiante, sous pression de 0,1 bar en séchant en permanence à l'air frais, 320 ml d'une solution composée de: - acétylphtalate de cellulose......... ............. 50 g - diéthylphtalate.................................... 5 g - isopropanol........................................ 500mi - acétate d'éthyle.................................. 500ml laisse à nouveau sécher une nuit sous vide et obtient 500..DTD: comprimés enrobés pesant en moyenne 444 mg. Exemples 3, 4, 5, 6, 7: Préparation de comprimés de sul- fate de baryum. On opère selon le procédé décrit à l'exemple 2, les noyaux pèsent en moyenne 398 mg et renfermant 100 mg de sul- fate de baryum. ETUDE CLINIQUE: AY - Protocole d'étude. On a testé, chez l'homme, la délitescence des compri- més des exemples 3,4,5,6 et 7. Les comprimés renferment du sulfate de baryum. Ils sont ainsi visibles sur un contrôle radiographique. Avec le diner (19 H 30) et, le lendemain avec le petit déjeuner (7-8 heures) un comprimé à été donné au patient, soit 2 au total. Une radiographie de l'abdomen a été prise entre 14 h et 15 h, soit environ respectivement, 19 et 7 H après la prise orale. On peut observer 1 L'état de délitescence des comprimés qui est exprimé de la façon suivante: - entier pour un comprimé de contour et de densité conservée, EXEMPLES 3 4 5 6 Solution d'éthyl cellulose 29,8ml 34,2ml 37,Oml 40,3ml 44,2ml Cellulose microcris- talline 2,72 g 2,87g 2,90g 3 g 3 g Mélange isopropanol/ éthanol 29,8ml 34, 2ml 37,0ml 40,3ml 44,2ml Poids final du comprimé 444mg 438mg 438mg 440mg 434mg -6 - 24711 86 - grignoté pour un comprimé légèrement altéré dans sa densi- té et son contour, - vidé pour un comprimé dont on ne voit plus que la coque encore repérable et, - délité pour un comprimé invisible. Aucun des patients n'ayant eu une diarrhée motrice, les comprimés invisibles ont réellement été délités et non pas éliminés dans les selles. 2 - Le siège des comprimés définit l'organe dans lequel ils sont visibles: trois ont été repérés dans l'estomac, plu- sieurs dans le grêle ou dans le gros intestin. B) - Résultats. Ils sont détaillés dans le relevé d'observations figurant ci-après. On peut tirer les conclusions suivantes: a) Les comprimés donnés la veille au soir, c'est-à-dire 19 H avant la radiographie sont toujours délités; b) Les comprimés qui sont dans l'intestin grêle sont tou- jours entiers; c) Les comprimés que l'on voit dans le colon sont rarement entiers. OBSERVATIONS Comprimés de l'exemple 3 PREMIER COMPRIME DEUXIEME COMPRIME Etat et localisation Etat et localisation ADD... DELITE ENTIER. CAECUM FRE... DELITE ENTIER. ANGLE COLIQUE DROIT DEL... DELITE DELITE COU... DELITE DELITE KUN... DELITE DELITE MAS... DELITE DELITE KUL... DELITE DELITE SAR... DELITE ENTIER. ESTOMAC BRU... DELITE ENTIER. ANGLE COLIQUE DROIT ComDrimés de l'exemple 4 PREMIER COMPRIME DEUXIEME COMPRIME Etat et localisation Etat et localisation KER... DELITE DELITE -7- GOD... DELITE HUR... DELITE RYL... DELITE DIR... DELITE ROY... DELITE BOU... DELITE NGU... DELITE FEH... VIDE. CAECUM ComDrimés de l'exemple 5 PREMIER COMPRIME Etat et localisation CAM... LAM... KOC.. LOU... SAL... LAS... PON... DELITE DELITE DELITE DELITE DELITE DELITE DELITE DELITE DELITE DELITE ENTIER.GRELE ENTIER.GRELE ENTIER.GRELE DELITE ENTIER.GRELE DEUXIEME COMPRIME Etat et localisation DELITE DELITE ENTIER.ANGLE COLIQUE DROIT ENTIER. CAECUM - ENTIER.ANGLE COLIQUE DROIT ENTIER.ANGLE COLIQUE DROIT DELITE Comorimes de l'exemple 6 PREMIER COMPRIME Etat et localisation DUR... CHA... DEL... AIR... DER... HUR... BEN... CAECUM.GRIGNOTE DELITE DELITE DELITE VIDE. ANGLE DROIT COLIQUE - DELITE VIDE. ANGLE DROIT DEUXIEME COMPRIME Etat et localisation ENTIER. ENTIER. ENTIER. DELITE ENTIER. GRELE GRELE GRELE GRELE DELITE ENTIER GRELE Comprimés de l'exemple 7 PREMIER COMPRIME Etat et localisation MER... FRA... BER... REM... DELITE DELITE DELITE DELITE DEUXIEME COMPRIME Etat et localisation GRIGNOTE. GRELE DELITE ENTIER, GRELE ENTIER. ESTOMAC -8- DELITE DELITE VIDE.ANGLE DROIT COLIQUE DELITE DELITE ENTIER. ANGLE DROIT ENTIER. ESTOMAC ENTIER CAECUM DELITE DELITE 0ON... JOE... NEP... LEG... GAU... -9 - 2471186 REVENDICATIONS 1) - Comprimés à délitescence colique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau renfermant le principe actif, recouvert successivement: a) d'une première couche d'enrobage composée d'un produit filmogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin et de cel- lulose microcristalline et, b) d'une deuxième couche d'enrobage composée d'un agent d'en- robage entérique. 2) - Comprimés, selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'au moins une des couches d'enrobage renferme en outre un ou plusieurs plastifiants. 3) - Comprimés, selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le premier enrobage a une masse comprise entre 0,5% et 10% de celle du noyau, et que ladite masse du pre- mier enrobage est constituée de 30% à 80% de cellulose micro- cristalline. 4) - Comprimés, selon la revendication 1, 2 ou 3, caractéri- sés en ce que le produit filmogène est l'éthyl cellulose. ) - Comprimés, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage entérique est l'acétylphtalate de cellulose. 6) - Comprimés, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage entérique a une masse comprise entre 2% et 10% de celle du noyau. 7). - Comprimés, selon l'une quelconque des revendications 251 à 6, caractérisés en ce que les plastifiants sont choisis dans le groupe formé par le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle et le propylène glycol. 8) - Procédé de préparation des comprimés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les noyaux renfermant le principe actif sont enrobés par pulvérisation d'une solution d'un produit filmogène inal- térable en milieu neutre ou alcalin, de cellulose micro- cristalline et, si désiré, d'un ou plusieurs plastifiants, dans un solvant ou un mélange de solvants, séchage, pulvé- risation. d'une solution d'un agent d'enrobage entérique et, si désiré, d'un ou plusieurs plastifiants, dans un sol- vant ou un mélange de solvants,puis séchage. - 10 - 2471.1 86 9) - Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'enrobage est réalisé en turbine.