FR 2465481 A1 19810327 FR 8020510 A 19800924 La présente invention se rapporte d'une façon générale à des compo- sitions pharmaceutiques dotées d'une activité anti-ulcéreuse et elle concerne plus particulièrement des compositions contenant à titre d'ingrédient actif l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétohydroxamique de formule: 031 H2-C o0. a g i 3NHOH H Le composé de formule(I)est déjà connu et il est décrit ainsi que sa préparatiaondans le brevet américain n' 3 624 103. D'autre part, la demande de brevet italien n0 70 092 A/76 déposée le 24 décembre 1976 décrit un autre procédé de préparation de la même substance qu'on peut utiliser à titre de variante pour remplacer le procédé de préparation décrit dans le brevet américain précité. Le brevet américain 3 624 103 décrit l'activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique du composé de formule (I) en les comparant avec les propriétés correspondantes d'autres acides acétohydroxamiques et de V'indométhacine. On a maintenant constaté de façon surprenante que le composé de formule (I) fait preuve d'une activité élevée contre les ulcères qui permet l'emploi de cette substance dans le traitement des états gastriques et des ulcères peptiques et surtout des ulcères provoqués par certains produits pharmaceutiques tels que les médicament du type cortisone et des substances anti-inflammatoires autres que les produits du type stéroïdes. Ces nouvelles propriétés thérapeutiques du composé de formule (I) sont très surprenantes étant donné que l'activité anti-ulcéreuse se manifeste à une dose très infé- rieure, plus précisément inférieure de 5 à 10 fois, à la dose efficace pour produire des effets anti-inflammatoires. Il convient également de faire remarquer que l'activité anti- ulcéreuse de l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétohydroxamique se mani- feste à des dosages très faibles, d'environ 1 mg/kg de poids corporel comme on le verra plus loin, cette caractéristique permet d'obtenir avec les com- posés de formule (I) des résultats qui sont au moins égaux et fréquement supérieurs à ceux qu'on obtient avec des médicaments bien connus utilisés aux fins de comparaison, comme par exemple le sulpiride, le géfarnate et la cimétidine qu'on emploie à des dosages 5 à 10 fois plus élevées. En outre, la très faible toxicité rend extrêmement favorable l'in- dice thérapeutique de la substance de formule (I). L'invention concerne également l'utilisation de cette dernière pour les soins des états gastriques et des ulcères peptiques et en particu- lier des ulcères provoqués par certains produits pharmaceutiques tels que les médicaments du type cortisone et des substances anti-inflammatoires autres que les produits du type stéroides. L'invention concerne encore un procédé de préparation de la substance en question, de sa purification, de sa formula- tion en une forme appropriée pour administration et/ou son conditionnement approprié à l'administration. La substance qui est l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétohy- droxamique, est une substance cristalline, blanche, inodore et ayant un point de fusion de 168 à 1700C. Cette substance est pratiquement insoluble dans l'eau, dans les solutions aqueuses acides ou alcalines, elle est également pratiquement insoluble dans l'éthanol, l'éther diétylique et le benzène; elle est cependant modérément soluble dans l'acétone et le propylène glycol et elle est très soluble dans le diméthylformamide. Comme il a été précédemment mentionné, on peut la préparer par mise en oeuvre du procédé décrit dans le brevet américain 3624 103 ou du procédé décrit dans la demande italienne 092 A/76, tous deux précités. On va décrire ci-après les caractéristiques toxicologiques et pharmacologiques de la substance en question et dans un but de brièveté, cette substance sera désignée par l'abréviation ABC 8/5. Toxicité aigile chez les rats par voie orale On administre une suspension de ABC 8/5 dans la carboxyméthyl- cellulose à 0,5 Z à raison de 1 ml par 100 g de poids corporel des rats mâles de la variété Sprague-Dawley pesant 100 à 150 g. On fait jeGner les animaux pendant un minimum de 12 heures avant le traitement. Les résultats sont présentés dans le tableau I ci-dessous. Comme on peut le voir à l'examen des données répertoriées dans ce tableau, la très faible toxicité du pro- duit ABC 8/5 n'a pas permis d'établir la valeur de DL50 par voie orale. TABLEAU I Dosage Nombre d'animaux Aminaux Mortalité (mg/kg) traités morts (%) 10 0/10 0 10 0/10 0 10 0/10 0 10 0/10 0 320 10 0/10 0 520 10 0/10 0 840 10 0/10 0 1360 10 0/10 0 2200 10 0/10 0 3560 10 0/10 0 5760 10 0/10 0 Toxicité aigUe chez les rats par voie i;p. On administre une suspension du composé dans la carboxymgthyl- cellulose à 0,5 % à raison de 1 ml par 100 g de poids corporel de rats Sprague- Dawley pesant de 100 à 150 g, cette administation se faisant par voie i.p. Comme précédemment, on a fait jeûner les animaux pendant un minimum de douze heures avant le traitement. Les résultats apparaissent dans le tableau II ci- après. La valeur DL50 par voie i.p. est de 980 mg/kg. La mortalité est déterminée au septième jour après l'administra- tion. TABLEAU II Dosage Nombre d'animaux Animaux Mortalité (mg/kg) traités morts (%) 10 0/10 0 9 0/10 0 10 1/10 10 10 2/10 20 320 10 0/10 0 520 10 4/10 40 840 10 4/10 40 1360 10 6/10 60 2200 10 10/10 100 Toxicité cumulative chez les rats par voie orale On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 200 à 250 g. On met la substance ABC 8/5 en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 0,5 % et on l'administre aux animaux à raison de 1 ml par 100 g de poids coporel. On traite les rats journellement avec des doses de plus en plus grandes du composé. Les résultats apparaissent dans le tableau III ci-après. Ces résultats montrent que la toxicité cumulative est tellement faible qu'il est impossible de déterminer la valeur DL50. TABLEAU III Dosage oral Nombre d'animaux Mortalité Mortalité mg/kg (%) 840 50 0/50 0 1360 50 0/50 0 2200 50 0/50 0 3560 49 1/50 2 5760 45 4/49 8,16 Toxicité cumulative chez les rats par voie i.p. On administre la substance ABC 8/5 en suspension dans la carboxy- méthylcellulose à 0,5 % des rats mâles Sprague-Dawley pesant 200 à 250 g à raison de 1 ml par 100 g de poids corporel. On traite les animaux journelle- ment avec des doses croissantes du composé. Les résultats sont consignés dans le tableau IV. La valeur cumulative DL50 par voie i.p. est égale à 1050 mg/kg. TABLEAU IV Dosage par voie Nombre d'animaux Mortalité Mortalité i.p. (mg/kg) (%) 50 0/50 O 50 0/50 0 50 0/50 O 320 49 1/50 2 520 47 2/49 4,08 840 34 13/47 27,65 1360 8 26/34 76,47 2200 0 8/8 100 Activité anti-ulcéreuse chez les rats a) Ulcères provenant d'un pincement du pylore. On utilise le procédé de Shay sur des rates Sprague-Dawley pesant à 180 g. On fait jeûner les rats pendant 48 heures avant l'opération et on traite ensuite les animaux avec ABC 8/5 et avec les médicaments utilisés à titre comparatif en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 0,5 %, les substances étant administrées par voie i.p. à raison de 1 ml par 100 g de poids corporel. Quatre heures après l'administration, on sacrifie les animaux et on détermine l'importance des ulcères gastriques selon les critères sui- vants: 0 = pas d'ulcère ou de lésion 1 = zones hémorragiques, mais moins de 5 micro-ulcérations 2 = plus de 5 micro-ulcérations ou ulcération plus étendue 3 = plus de 1 ulcération étendue ou perforations Les résultats sont consignés dans le tableau V qui montre que le pincement du pylore est suivi par la formation d'ulcères gastriques chez des rates utilisées comme témoins avec un indice ulcérogène moyen de 2,92. En d'autres termes, tous les animaux laissent apparaître plus d'un ulcère visible ou plus d'une perforation selon les critères ci-dessus. Des doses croissantes de ABC 8/5 sont suivies d'une diminution notable de l'indice ulcérogène avec une diminution maximale de -48,63 % pour un dosage de I mg/kg de poids corpo- rel. Une nouvelle augmentation du dosage ne se traduit pas par une corrélation quelconque entre le dosage et les résultats obtenus. Il convient de souligner que dans ce test, le produit ABC 8/5 est beaucoup plus actif que le géfarnate ou le sulpiride et est au moins d'une activité égale à celle de la cimétidine. TABLEAU V Traitement Nombre Indice ulcérogène Z d'inhibition par d'animaux + ES rapport aux animaux témoins Animaux témoins 19 2,92 + 1,97 - A:C S/5 (i.pp> mgJkg 19 1,92 + 1,70 - 34,24 I mg/kg 19 1,50 + 1,09 - 48, 63 mg/kg 7 2,00 + 0,58 - 31,51 Cimétidine (J.p.) I mg/kg 12 1,71 + 0,49 41,44 mg/kg 7 2,71 + 2,14 - 7,19 Sulpiride (i.p.) IOmg/kg 20 2,15 + 1,67 - 26,36 G6farnate(i.p.) mg/kg 17 2,25 + 1,81 - 22,94 mg/kg 14 2,57 + 1,15 - 11,99 b) Ulcères provoqués par la prednisolone On traite des rats de la variété Wistar pesant 150 à 200 grammes, par voie sous-cutanée pendant 3 jours avec la prednisolone a raison de 8 mg/ rat/jour, la substance étant en suspension dans 0,2 ml d'huile d'olive, et par voie orale avec ABC 8/5, le géfarnate ou le sulpiride aux dosages suivants: - ABC 8/5 0,5-1-10-20 mg/kg, voie orale, dans CMC - Géfarnate 10 - 20 mg/kg, voie orale, dans CMC - Sulpiride 10 - 20 mg/kg, voie orale, dans CMC On prive les animaux de nourriture depuis le premier jour de traite- ment. On détermine les ulcérations selon les critères suivants: O = pas d'ulcération ou de lésion 1= zones hémorragiques 2 = moins de 5 microulcérations 3 = plus de 5 micro-ulcérations ou ulcération plus étendue 4 = plus d'une ulcération étendue = perforations. Les résultats sont consignés dans le tableau VI ci-après. On remarquera que le traitement avec la prednisolone provoque chez les rats- témoins des ulcères gastriques avec un indice ulcérogène moyen de 3,83. L'admi- nistration par voie orale simultanée de doses croissantes de ABC 8/5 pendant une période de 3 jours empêchent dans une grande mesure chez tous les animaux l'activité ulcérogène de la prednisolone,comme on peut le constater par le fait que l'indice ulcérogène est réduit à un maximum de 81,4 % avec une dose de 1 mg/kg de poids corporel. Il convient de souligner qu'avec chaque dose de ABC 8/5, l'inhibi- tion réalisée est supérieure à 50 %. Dans ce test, le géfarnate est très actif et le sulpiride est assez fortement actif. Cependant le géfarnate aboutit à son effet maximale à une dose qui est de 10 fois supérieure à celle de ABC 8/5, alors que l'effet maximal du sulpiride, qui est toujours inférieur à celui de ABC 8/5, est atteint à une dose 20 fois plus grande. TABLEAU VI Traitement Nombre Nombre Indice ulcérogène % d'inhibition d'animaux d'animaux moyen + ES par rapport aux mort animaux témoins Animaux témoins 7 0 3,83 + 1,47 - ABC 8/5 (voie orale) 0,50 mg/kg 7 0 1,83 + 0,75 - 53,0 1 mg/kg 7 0 0,71 + 1,49 - 81,4 mg/kg 7 0 1,42 + 1,90 - 62,8 mg/kg 7 0 1,14 + 2,03 - 70,2 Géfarnate (voie orale) mg/kg 7 1 0,33 + 0,82 - 91,4 mg/kg 7 0 1,14 + 1,07 - 70,2 Sulpiride (voie orale) mg/kg 7 0 1,71 + 1,49 - 55,3 mg/kg 7 0 1,57 + 2,15 - 59,0 c) Ulcères provoqués par la phénylbutazone On traite des rats mâles Wistar pesant en moyenne 230-400 g par voie orale avec les substancessuivantes en suspension dans CMC à 0,5 %. - ABC 8/5 0,5- 1 - Smg/kg - - Géfarnate 10 - 20 mg/kg à raison de 1 ml/100 g - Sulpiride 10 - 20 mg/kg de poids corporel Trente minutes après le traitement par voie orale, on administre mg/kg de phénylbutazone à raison de 1 ml/100 g de poids corporel par voie i.p. Six heures après cette administration on sacrifie tous les animaux. On estime les ulcérations selon les critères indiqués dans le paragraphe b) ci-dessus. Les résultats sont consignés dans le tableau VII. Ces résultats montrent que le traitement avec la phdnylbutazone provoque chez les animaux témoins des ulcères gastriques avec un indice ulcérogène moyen de 3,42. Les administrations simultanées par voie orale de doses crois- santes de ABC 8/5 empêchent chez tous les animaux l'activité ulcérogène de la phénylbutazone, à savoir que l'indice ulcérogène est réduit à un maximum de 56,68 % avec une dose de 0,5 mg/kg. Le sulpiride et le géfarnate font preuve d'une activité protectrice qui est notablement plus faible que celle de ABC 8/5 même quand on les administre à des doses beaucoup plus élevées. TABLEAU VII Traitement Nombre Indice ulcérogene % d'inhibition par d'animaux moyen + ES (SE) rapport aux animaux témoins Animaux témoins 14 3,42 + 1,64 (0,43) - ABC 8/5 0,5 mg/kg/ voie orale +FNB 100 mg/kg/i.p. 9 1,55 + 1,23 (0,40) 56,68 ABC 8/5 I mg/kg/ voie orale + FNB 100 mg/kg/i.p. 10 2,00 + 1,20 (0, 36) - 41,50 ABC 8/5 5 mg/kg/ voie orale + FNB 100 mg/kg/i.p. 10 2,30 + 1, 63 (0,50) - 32,75 Sulpiride 10 mg/kg/ voie orale + FNB 100 mg/kg/i.p. 10 3,20 + 1,51 (0,48) - 6,43 Sulpiride 20 mg/kg/ voie orale - + FNB 100 mg/kg/i.p. 10 2,00 + 1,15 (0,36) - 41,50 Géfarnate 10 mg/kg/ voie orale +FNB 100 mg/kg/i.p. 10 2,00 + 1,41 (0,44) - 41,50 Géfarnate 20 mg/kg/ voie orale +FNB 100 mg/kg/i.p. 10 1,80 + 1,13 (0,34) - 47,37 d) Ulcères provoqués par des basses températures et l'immobilisation On fait jeûner pendant 24 heures des rats mâles Wistar pesant 250 à 350 g. On administre tous les médicaments par voie orale dans CMC. Aussitôt après le traitement, on place les animaux dans des cages et ensuite dans une chambre froide à une température de 4 C pendant quatre heures. On tue ensuite les rats en les décapitant et on estime les ulcères gastriques par les mêmes critères que dans le paragraphe b). Les résultats sont consignés dans le tableau VIII. Les données montrent que l'indice ulcérogène est de 1,86 chez les animaux- témoins. L'administration simultanée par voie orale de ABC 8/5 à des doses croissantes est suivie d'une inhibition maximale de l'indice ulcérogène qui correspond à un dosage de 2,5 mg/kg (-42,5 %). Dans ce test, l'activité anti- ulcérogène de ABC 8/5 est nettement supérieure à celle à la fois du géfarnate et de la cimétidine, alors qu'elle est comparable à l'activité du sulpiride. Cependant l'activité du sulpiride atteint sa valeur maximale à une dose 8 fois supérieure. TABLEAU VIII Traitement Nombre Indice ulcérogène Z d'inhibition par d'animaux moyen + ES rapport aux ani- maux témoins Animaux témoins CMC à 0,5 Z, 43 1,86 + 1,24 voie orale ABC 815 (voie orale) 0,50 mg/kg 21 1,57 + 1,36 - 15,59 1 mg/kg 21 1,43 + 1,16 - 23,12 2,5 mg/kg 14 1,07 + 1,21 - 42,50 mg/kg 21 1,52 + 1, 33 - 18,28 Géfarnate (voie orale) mg/kg 21 1,33 + 1,35 - 28,49 mg/kg 21 1, 57 + 1,47 - 15,59 Sulpiride (voie orale) mg/kg 21 1,24 + 1,41 - 33,30 mg/kg 21 1,05 + 1,20 - 43,50 Cimétidine (voie orale) mg/kg 14 1,43 + 1,16 - 23,1 _. =. ,..._ On remarquera que toutes les données les plus importantes qui figurent dans les tableaux précédents sont statistiquement significatives. On peut administrer le composé de formule (I) sous la forme de compositions pharmaceutiques variées, comme par exemple: 1) des comprimés contenant 25 mg du composé de formule (I) en plus des additifs et excipients classiques utilisés lors des opérations classiques de conditionnement pharmaceutique; 2) des gélules de gélatine dure contenant 50 mg du composé de formule (I) en dispersion dans des excipients classiques; 3) des sachets contenant une substance effervescente qui renferme mg du composé de formule (I) et un excipient capable de produire une suspen- -5 sion effervescente quand on verse dans l'eau le contenu du sachat. Les dosages journaliers peuvent être comme suit: - deux à quatre comprimés contenant 25 mg du composé selon l'invention à prendre pendant les repas; - une à trois gélules contenant 50 mg du composé selon l'invention à prendre pendant lesrepas; - deux à quatre sachets contenant la matière effervescente et 25 mg du composé selon l'invention à prendre pendant les repas. Il est évident qu'on pourrait utiliser d'autres compositions pharma- ceutiques en dehors de celles qui ont été énumérées plus-haut uniquement à titre d'exemples. ]2 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique possédant une activité anti-ulcéreuse, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif une proportion efficace d'acide 5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétohydroxamique de formule: 10.\^O H et des excipients inertes. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée pour l'administration par voie orale. 3. Composition selonla revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimes. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de gélules. 5. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient au moins une substance capable de produire de l'effervescence quand elle est mise en suspension dans l'eau.