FR 2465747 A1 19810327 FR 8019987 A 19800917 -1-' La présente invention concerne de nouveaux dérivés de déformyltylosine. Plus particulièrement, elle concerne des composés de formule: 21 19 CH3 CH2% OH N(CH3)2 o 0o. OR I2X 1 18 3 Y1 Hk2CE3 H v2 l 22 Y, 3 CH3 %'' 15 L L1] dans laquelle A est un 2 3 groupe -CH2-CH-, OR2 -CH=CH- ou -CH2-CH2-, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe aryl-alcanoyle infé- rieur, X1 et X2 représentent chacun un atome d'hydro- gène ou sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence ou représentent chacun un atome d'hydrogène, Q est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Q2 est un atome d'hydrogène ou un groupe -2- 0CH3 -0 OR2, R2 est un atome d'hydrogène ou 3O OCH3 un groupe alcanoyle inférieur, R est un atome d'hy- drogène ou un groupe OR3 1O41- R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle in- férieur en C25, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C26, et quand R3 n'est pas un atome d'hydrogène, alors R4 n'est pas un atome d'hy- drogène; ou un sel d'un tel composé. Ce sel est un sel physiologiquement accep- table. Des exemples préférés du sel sont des sels inorganiques comme le chlorhydrate, le sulfate ou le phosphate, ou des sels organiques comme l'acétate, le propionate, le tartrate, le citrate, le succinate, le malate, l'aspartate ou le glutamate. D'autres sels non-toxiques sont également inclus. les nouveaux composés (1) ont de fortes ac- tivités antibactériennes par comparaison à l'antibio- tique connu tylosine, et ont aussi des activités anti- bactériennes améliorées contre toutes les souches ré- sistant aux antibiotiques macrolides comme les souches du groupe A résistant aux macrolides (organismes iso- lés cliniques de souches résistant à l'érythromycine, & l'oléandomycine et aux antibiotiques macrolides à 16 chaînons), les souches du groupe B et les souches du groupe C. Spécialement, les nouveaux composés ont -3- des taux sanguins plus élevés que la tylosine connue. On s'attend à ce que les antibiotiques (1) selon l'in- vention présentent un excellent effet thérapeutique clinique contre les infections. De plus, les présents antibiotiques sont utiles en médecine vétérinaire ou comme additifs pour la nourriture. En étudiant de nouveaux dérivés d'antibio- tiques à 16 chaînons, la demanderesse a trouvé que la déformyltylosine ou ses dérivés préparés par déformyla- tion de la tylosine ou de ses dérivés en utilisant L(C6H5)3P]3RhCl ont une forte activité antibactérienne par rapport à la tylosine et, de plus, présentent une activité antibactérienne supérieure contre les souches résistant aux antibiotiques macrolides et en outre pré- sentent des taux sanguins plus élevés. On a trouvé aussi que le composé présentant ces activités peut être dérivé des antibiotiques macrolides ayant la structure CH 19 20 _CHO O (CH3)2 ce qui complète la présente invention. le composé (1) selon la présente invention peut être préparé par les procédés suivants: Procédé A: Un composé dans lequel A est 2 5 -CH2-CH- OH X et X2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Q est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle, R est unéroupe mycarosyle, c'est-à-dire la 19-déformyltylosine de formule -4- CH3 CH3 OH 1N(CH 3)2 OH o.O O- O O OH H 30 OH H30 HO 0 [la] H3C O3ES CH est préparé par le procédé suivant: La tylosine est déformylée par le chloro- tris(triphénylphosphine)rhodium, [(C6H5)3P]3RhC1l dans un solvant organique inerte tandis qu'on chauffe. Un exemple préférable de solvant organique inerte est le benzène. On effectue le chauffage dans des conditions de reflux. On peut contrôler la réac- tion par chromatographie en couche mince sur gel de silice et se rendre compte de la fin de la réaction par la disparition de la tylosine de départ dans le mélange de réaction. Le produit (la) peut être obtenu à partir du mélange de réaction par extraction par un acide dilué comme de l'acide chlorhydrique dilué, en réglant le pH de l'extrait à un niveau de 9-10 par addition d'un alcali aqueux dilué tel qu'une solution aqueuse d'ammoniac, puis en effectuant une extraction avec un solvant organique non-miseible avec l'eau comme le chloroforme et en chassant le solvant par évaporation. On effectue une purification supplémentaire par des -5- techniques classiques d'isolement et de purification pour les antibiotiques macrolides, par exemple par chromatographie comme sur gel de silice, sur alumine active ou sur une résine d'adsorption. Procédé B: Un composé dans lequel A est 2 3 -CH2-CH-, X1 et X2 sont reliés de manière & former OH une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de ma- nière à former une liaison de valence, Q est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle et R est un groupe OR H 3 X OR41 dans lequel R31 est un groupe O CH3 alcanoyle en C2_5 et R41 est un groupe alcanoyle en a26' c'esti--dire un composé de formule CH 3 CH3 H NC v 3tOH 1C3)2 o o OR41 3 H \ CHH S CH3 246574? -6- que ci-dessus, est préparé par le procédé suivant: On fait réagir de la tylosine, ou une tylo- sine avec le groupe 4"'-hydroxyle protégé, avec un anhydride d'acide carboxylique aliphatique en pré- sence d'une base inorganique de manière & obtenir un composé de formule X X CH 19 20 0.0R, OEOR, 3)2 OH Lo 5 O 3 H3C0 OCH3 3H dans laquelle R5 est un groupe alcanoyle inférieur ou halogénoalcanoyle inférieur et R31 est un groupe alca- noyle en C2_5 et on fait réagir le composé (2) avec un anhydride d'acide carboxylique aliphatique en pré- sence d'une amine organique tertiaire dans un solvant organique inerte en chauffant de manière a préparer un composé de formule O -7- CH3 -lOR41 o,, ,41 cH3 o0 L3J CH3 H100 S dans laquelle R41 est un groupe alcanoyle en C26 et R31 et R5 ont les m mes significations que ci-dessus, et on traite le composé (3) par une solution méthano- lique ou éthanolique d'ammoniac de manière à éliminer les groupes protecteurs aux positions 5, 20 et 4t"', puis on élimine le groupe protecteur à la position 2' par traitement dans le méthanol en chauffant pour ob- tenir un composé de formule -8- CHT3 _--i0 OR N(TC13)2 OR 0 415 OTT X OH CH3 X o X 3 HO Ho-- LL3 3 00 OCH3 dans laquelle R31 et R41 ont les momes significations que ci-dessus, puis en soumettant le composé (4) à une déformylation en utilisant [(C6H5)3P],RhOl dans un sol- vant organique inerte avec chauffage. On prépare le composé (4) & partir de tylo- sine, ou de tylosine avec le groupe 4"'-hydroxyle pro- tégé, par le procédé décrit dans la demande de brevet E.U.A. n0 75 661 ou dans le brevet britannique n 2 031 418 A. Procédé O: Un composé dans lequel A est -CH2-H-, X1 et X2 sont reliés de manière à former OH une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de ma- nière à former une liaison de valence, est un atome d'hydrogène, Q2 est ungroupe mysinosyle et R est OH -0OR41 od R,., est un erouoe alcanovle &F.i.. - -- -9- en C2-6 e c'est-à-dire un composé (cle) de formule CH CHS OH N(CH 3)2 OR z -S O= O-\ 0 \ 8YOR41 H3( [lic] \ CH3 dans laquelle R.1 est un groupe alcanoyle en C2-6 X est prépare par le procédé suivant: On fait réagir de la tylosine, ou une tylo- sine à groupe 4"'-hydroxyle protégé, avec un anhydride d'acide carboxylique aliphatique en présence d'une base inorganique de manière à préparer un composé de for- mule 2465?47 -10- OH OH3 [2'] HOC O CH3 H3Co 'C0H3 dans laquelle R5 est un groupe alcanoyle inférieur ou halogéno-alcanoyle inférieur et R1 a la meme signifi- cation que ci-dessus et on traite le composé (2') par une solution méthanolique ou éthanolique d'ammoniac de manière & éliminer les groupes protecteurs en positions 3, 20 et 4"', puis on élimine le groupe protecteur en position 2' par traitement dans le méthanol en chauf- fant pour obtenir un composé de formule C3 Clio OH N(H3)2 OH o o O- 3 OR41 CH o 3 OH3 j O O[ 5] H O H35 OCH3 -11- dans laquelle R41 a la m me signification que ci-des- sus et on déformyle le composé (5) par [(C6H5)3P]3RhOlC1 dans un solvant organique inerte en chauffant. Procédé D: Un composé dans lequel A est 2 3 -CH2-CH-, R12 est un groupe alcanoyle inférieur, OR12 Xi et X2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Q1 est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle et R est OR531 OR41 o R31 est un groupe alcanoyle en O OH3 C2_5 et R41 est un groupe alcanoyle en C6 c'est-à- dire un composé de formule CH CH - 203 H3 OH N(CH3)2 OR 5 5 oH3 0 0 OR124 / dans laquelle R12, R31 et R41 ont les mêmes significa- -12- tions que ci-dessus. Le composé (1d) est produit comme suit. Un composé dans lequel le groupe 2'- ou 4"-hydroxyle peut éventuellement être protégé, de formule CH OR6 N(CH3)2 OH CH3 H3C R8 H3CO O0 L6] 0CR5 ' CH OCH3 3n dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe R61, R61 est un groupe alcanoyle inférieur, R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe R5, R5 est un groupe al- canoyle inférieur ou halogéno-alcanoyle inférieur, est acylé par un halogénure d'acide carboxylique alipha- tique en présence d'une amine organique tertiaire dans un solvant organique inerte pour donner un composé de formule -13- ,3 i 1"I\ w CH3 L7?J H3CO OCH3 dans laquelle R12, R31, R61 et R8 ont les mêmes signi- fications que ci-dessus, puis ce composé (7) est acylé par un anhydride d'acide carboxylique aliphatique en présence d'une base tandis qu'on chauffe pour obtenir un composé de formule CH3 CH3 OR61 N(CH3)2 OR I, À 31 OR41 L8] 00o1H3 2465?4? -14- dans laquelle R12, R31, R41, R61 et R8 ont les m6mes significations que ci-dessus, puis on traite le compo- sé 8 par une solution méthanolique ou éthanolique d'ammoniac de manière à éliminer le groupe protecteur en position 4"' et on élimine le groupe protecteur en position 2' par chauffage dans le méthanol. Procédé E: Un composé dans lequel A est 2 3 -CH2-CH-, R12 est un groupe alcanoyle inférieur, OR12 X1 et X2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Q est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle, R est OH 0 t OR41 o R41 est un groupe alcanoyle en CH3 C2_6, c'est-à-dire un composé de formule 2-6CH C OH3 CH3 OH N(CH3)2 OH OH OH OR41 H 9 3>30R12 3 CH3 CH 3 sr Ot\ [leJ CH3 H3C0O OCH3 -15- dans laquelle R12 et R41 ont les mêmes significations que ci-dessus. On prépare le composé (le) en traitant le composé (7') par l'ammoniac dans du méthanol ou de l'é- thanol de façon à éliminer le groupe protecteur à la position 4"' du composé (7') (un composé (D) dans le procédé D dans lequel R31 est R41) et en effectuant un traitement dans le méthanol en chauffant pour éliminer le groupe protecteur de la position 2'. Un composé (le) dans lequel R12 et R41 ne sont pas des groupes identiques peut être préparé en traitant le composé (2') par l'ammoniac dans du métha- nol ou de l'éthanol pendant un temps de réaction tel qu'on n'élimine pas le groupe protecteur à la position 4", mais qu'on élimine les groupes protecteurs aux positions 3 et 20 de manière à préparer un composé de formule OH CH - CHO OR41 N(CH3)2 OH 0 O OR 41 oH3CdH o s 3 OH I H3O H3 O OCH R5 O - [9] CH' dans laquelle R5 est un groupe alcanoyle inférieur ou halogéno-alcanoyle inférieur et R41 a la même signi- fication que ci-dessus, puis en acylant le composé -16- (9) avec un halogénure d'acide carboxylique aliphati- que inférieur dans un solvant organique inerte en pré- sence d'une amine organique tertiaire de façon à obte- nir un composé de formule - CH3 OH OR12 O0 OR41 CH% [10] CH3 dans laquelle R12, R41 et R5 ont les m9mes significa- tions que ci-dessus, et en traitant le composé (10) par l'ammoniac dans du méthanol ou de l'éthanol de façon à éliminer un groupe protecteur en position 4"', puis en effectuant un traitement dans le méthanol en chauffant de façon à éliminer le groupe protecteur à la position 2' afin de préparer un composé de formule 3 -17- CH3 O-_ OH OH CH3 HOa 3' t11] HO dans laquelle R12 et R41 ont les memes significations que ci-dessus, et en déformylant ensuite le composé (11) avec L(C6H5)P]3]RhC1 dans un solvant organique inerte en chauffant. Procédé F: Un composé dans lequel A est -CH=CH-, X1 et X2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Q est un groupe mysinosyle, R est OR H OR41,(R41 est un groupe alcanoyle en C26, CH3 R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe R31, R31 est un groupe alcanoyle en C2_5), c'est-à-dire un composé de formule -18- CH3 CH3 OH N(0H3)2 OR5 0 0 o OR41 11,0HO CII3 O H 3O 3 3 dans laquelle R3 et R41 ont les m8mes significations que ci-dessus. On prépare un composé (If) en faisant réagir le composé (Id) ou (le) avec un alcoolate dans un al- cool. Des exemples d'alcoolates sont CH30Na, C2H50Na et d'autres. La réaction se produit à la température ambiante, toutefois, si la réaction est lente, on peut chauffer, et son point final est marqué par la dispa- rition du composé (Id) ou (le) comme détecté par chro- matographie en couche mince sur gel de silice. On peut obtenir le composé (If) par la même technique d'isolement que pour le composé (la) dans le procédé A. Procédé G: Un composé dans lequel A est 2 3 -CH2-CH-, X1 et X2 sont reliés de manière à former OH une liaison de valence, Q1 est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle et R est un atome d'hydro- -19- gène, c'est-à-dire la 19-déformyl-4'-démycarosyl- tylosine. On prépare le composé ci-dessus de formule C3 CC3 COH C( 3)2 O OHc O OH H - CH30 Llg HO 0 CH * CH3 en déformylant la 4'-démycarosyltylosine avec [(C6H5)3P]3JRhCl dans un solvant organique inerte. La 4'-démycarosyltylosine peut être préparée par hydrolyse à l'acide chlorhydrique de la tylosine. LAntibiot. and Chemoth., 11, 328 (1961)]. La déformylation de la 4'-démylcarosyltylo- sine peut être effectuée de la même manière que dans le procédé A ci-dessus. Un composé (lg) peut être isolé et purifié en opérant de la mrme manière que dans le procédé A ci-dessus. Procedé H: Un composé dans lequel A est 2 3 -CH2-CH- (R11 est un groupe alcanoyle inférieur ou 0I1 aiOR11 aryl-alcanoyle inférieur), X1 et X2 sont reliés de -20- 2465747 -20- manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysino- syle et R est un atome d'hydrogène, c'est-&-dire un composé de formule CH3 CH3 J OH N(CH 3)2 O H C 0 a 3 X OR,, CH3 CH3 O HOC HO t) K Llh) H3o00 OCH3 dans laquelle R11 a la même signification que ci-des- sus. On prépare un composé (1h) en faisant réagir la 4'démycarosyltylosine avec un anhydride d'acide carboxylique aliphatique inférieur dans un solvant organique inerte de manière à préparer un composé de formule 2465?747 -21 - OR61 N(CH)2 4 OR 61 CH3 ú12] CH3 dans laquelle R61 est un groupe alcanoyle inférieur, en faisant réagir le composé (12) avec un halogénure d'acide carboxylique aliphatique inférieur ou un halo- génure d'acide carboxylique aryl-aliphatique inférieur de manière à préparer un composé de formule. N(CH5)2 OR61 CH 3 OR 1l [13] H 3CO H3Ca HO0 OCH3 -22- dans laquelle RI, et R61 ont les memes significations que ci-dessus, en traitant le composé (13) dans du méthanol en chauffant de manière à éliminer les grou- pes protecteurs aux positions 2' et 4', puis en élimi- nant le groupe protecteur à la position 4"' dans du méthanol saturé d'ammoniac de manière à préparer un composé (14) de formule CH3 CHO OH N(0H 3)2 0 0 OH 2 HOC "3 3 1CH) HO O HO H O- 0 CH3 H3GO OCH3 3 3 dans laquelle R11 a la m8me signification que ci- dessus, et en déformylant le composé (14) avec L(C6H5)3P]3RhCl dans un solvant organique inerte en chauffant. En variante, on peut préparer le composé (14) en faisant réagir la 4'-démycarosyltylosine avec un halogénure d'acide carboxylique aliphatique infé- rieur dans un solvant organique inerte en présence d'une amine organique tertiaire de manière à préparer un composé de formule -. -c) OR11 iN (CH 3)2 \ / 2 4_ OR1l OR11 H O ' R1i 0 CH3 [15j dans laquelle R11 a la même signification que ci-des- sus, puis en traitant le composé (15) par le même mode opératoire que pour le composé (13) ci-dessus. Procédé I: Un composé dans lequel A est 2 3 -CH2-CH-, X1 et X2 sont reliés de manière à former OH une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de ma- nière à former une liaison de valence, k est un atome d'hydrogène, Q2 est 0CH3 OR21 300 03Co OCH3 (R21 est un groupe alcanoyle inférieur) et R est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé de formule -24- OH N(CH3)2 L1i] R210 dans laquelle R21 sus. a la même signification que ci-des- On prépare un composé (li) en faisant réagir le composé (12) avec un halogénure d'acide carboxy- lique aliphatique inférieur dans un6olvant organique inerte en présence d'une amine organique tertiaire de manière à préparer un composé de formule J(0H3)2 CH3 [16] H1a OCH3 CH3 HOC OH OCH3 -25- dans laquelle R21 et R61 ont les mêmes significations que ci-dessus, en éliminant le groupe protecteur en position 2' et 4' par traitement au méthanol en chauf- fant de manière à préparer un composé de formule CH l X CHO OH N(CH3)2 3 0 9g\ O L1 OH R20 - HsC0OH 0CHH 3 3 dans laquelle R21 a la même signification que ci- dessus, puis en déformylant le composé (17) avec [(C6H5)sP]sRhC1 dans un solvant organique inerte. Procédé__J: Un composé dans lequel A est OH CHE 2 3 -CH2--, (R12 est un groupe alcanoyle infrieur), R210 4"'H H3Co OCH3 0R12 dansX1 et X2 sont relis21 a la même masignification que liaison dessus, puis valene, Y1 et Y2 sormylant le composé (17) avec [(C6H5)3p]3 RhCl dans un solvant organique inerte. Procédéune liaisoJ Un decomposé dans lene, A est u atome d'hydrogne, 2 3 -CH -OH (R 12 est un groupe alcanoyle inférieur), OR12 Xiet X2sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y, et Y2sont reliés de manière à former une liaison de valence, Q. est un atome d'hydrogène, Q2 est CH 0 _ O 3R - oR2 H3CO' OCH3 -26- (R21 est un groupe alcanoyle inférieur) et atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé R est un de formule OH N(CH3)2 À /3) H3C CH L[ ij R21 H3CO OCH3 dans laquelle R12 et R21 ont les mêmes significations que ci-dessus. On prépare un composé (lj) en acylant le composé (lg) ou le composé (1h) dans lequel R11 est un groupe alcanoyle inférieur avec un anhydride d'acide carboxylique aliphatique inférieur en présence d'une base de manière à préparer un composé de formule -27- H 3 L18] CH, HC0 G OCH3 dans laquelle R12 et R21 sont chacun un groupe alca- noyle inférieur, puis en éliminant les groupes protec- teurs en positions 2' et 4' dans du méthanol en chauf- fant. Procédé K: Un composé dans lequel A est -CH=CH-, X1 et X2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, QI est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle et R est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire la 19-déformyl-2,3-didéhydro-3-déhydroxy- 4'-démycarosyltylosine de formule -28- CH3 CH CH3 CH3 OH N(CH3)2 0 5 0 O0H CH3 2 H 0s O HO O_ Llk] 3 H3CO CH3 C3Lk On prépare un composé (1k) en faisant réagir un composé (1h) dans lequel Rll est un groupe alca- noyle inférieur avec un alcoolate dans un solvant al- coolique. Des exemples d'alcoolates sont CH30Na, C2H5ONa et d'autres. La réaction se produit & la tem- pérature ambiante, toutefois un chauffage est efficace si la vitesse de réaction est petite. On peut suivre le cours de la réaction par chromatographie en couche mince, la fin de la réaction étant indiquée par la dis- parition du composé de départ (1h). L'isolement du composé (1k) est effectué comme l'isolement du composé (la) dans le procédé A ci-dessus. Procédé L: Un composé dans lequel A est 2 3 -H2 -H- XI X2' Y1 et Y2 sont chacun un atome d'hy- OH drogène, Q est un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle et R est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire la 19-déformyl-4' -démycarosyl-10,11,12,13-tétrahydro- tylosine de formule -29- H HO - H ai 0- " /11 1 CH 3. 3 CH3 2\ 3 OH 3EH 2 A/3 OH N(CH3)2 - OH O 3 Lig] CH3 On prépare un composé (1) en réduisant le composé (1g). Le composé (1g) est réduit aux positions 10, 11, 12 et 13 par réduction catalytique par un catalyseur métal lourd tel qu'un catalyseur oxyde de platine, palladium-carbone ou nickel de Raney dans du méthanol ou de l'éthanol à la température ambiante. On suit le cours de la réaction par chroma- tographie sur couche mince, sa fin étant indiquée par la disparition du composé (1g). On isole le composé (14) par séchage sous vide après élimination du catalyseur par filtration. Procédé M: Un composé dans lequel A est -CH2-CHI2-, X1, X2, Yll Y2 et Q sont chacun un atome d'hydrogène, Q2 est un groupe mysinosyle et R est un atome d'hy- drogène, c'est-à-dire la 19-déformyl-3-déhydroxy-4'- démycarosyl-10,11,12,13-tétrahydrotylosine de formule -30- CH3 CH3 CH3 O0 H C HO H3CO OCH3 On réduit un composé (lm) en réduisant un composé (1k). La réduction du composé (1k) peut 8tre effectuée de la même manière que dans le procédé L ci- dessus. Procédé N: Un composé dans lequel A est 2 3 -CH2-C-, X1 et X2 sont reliés de manière à former une OH liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière a former une liaison de valence,, iQ2 et R sont chacun un atome d'hydrogène, c'est-à-dire la 19-déformyl-4'- démycarosyl-23-démysinosyl-t-losine de formule 2465?47 [(CH 3)2 S OH [lm] -31- CH3 CH3 OH N(3) - 0 OH 0 51 3 H CH3 OH HO LnJ CH3 On prépare un composé (ln) en déformylant la 4'-démycarosyl-23démysinosyltylosine avec [(C6e5)3P]3RhCl dans un solvant organique inerte en chauffant. On prépare la 4'-démycarosyl-23-démysinosyl- tylosine par hydrolyse par l'acide chlorhydrique de la 4'-démycarosyltylosine LTetrahedron Letters, 4737 (1970)]. La déformylation ainsi que l'isolement et la purification peuvent être effectués de la même manière que décrit dans le procédé A ci-dessus. Procédé O: Un composé dans lequel A est -CH2-CH-, OH Xl et X2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont reliés de manière à former une liaison de valence, Q1 est un groupe méthyle, Q2 est un groupe mysinosyle et R est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire la 20déoxo-4'-démycarosyltylosine de formule C319 20 -- '-OH CH3 r CH3 OH N(CH5)2 O- O4 I OH0 0 O OH 3-'E/ CH0 OH o o o HO -- [1 o] CH3 H3CO OCH3 On prépare un composé (Io) en réduisant le groupe CHO à la position 19 de la tylosine en un groupe CH20H, en remplaçant le groupe CH20H par un groupe CH3 de manière à préparer la 20-déoxotylosine, et en dé-4'- mycarosylant la 20-deoxotylosine obtenue avec un acide dilué. En variante, on peut préparer le composé (1o) par 4'-démycarosylation préalable de tylosine suivie d'une réduction du groupe CHO à la position 19 en groupe CH20H. La concentration minimale inhibitrice des produits est indiquée dans le Tableau 1. Concentration minimale inhibitrice ( ig/cm3) \Composé. o d 0o rd r00- h Témoins \ O bQ O a h vo e0 >P O a0.o o00 0 z d'essai a\ c3%t 1Q _^ >* 0 op N th v Staphylococcus oaureus1,6 0,2 0,t2 0,> 0,2 1,6 0, C.. --I f Staphylococcus aureus 1,6 0,2 0,2 0,d 0,2 3,1 oa MS353 Staphylococcus aureus MS353 C36* 0,8 0,k 0,4 0,1 0,1 1,6 >100 Staphylococcus MS553 i360i 0 0,, 0,, 0i, 1, 10 Staphyl ococcus aureus0126** 0,8 1,6 0,4 1,6 >100 Streptococcus pyogenes 1,6 0,1 0,2 C0,05 0,2 0,4 0,05 N.Y.5 Stapyo.ccu * souche résistant à l'érythromycine ** souche résistant à l'érythromycine et à l'oréabdomycine TABLEAU 1. I N -34- Les exemples suivants illustrent le procédé selon la présente invention. Les valeurs de Rf dans les exemples sont, sauf specification contraire, mesurées en utilisant le support et les agents de développement suivants. Support: Merck, gel de silice 60 Art 5721 Agent de développement: A: n-hexane - benzène - acétone - acetate d'éthyle - méthanol (90: 80 25: 60: 30). B: chloroforme - méthanol - acide acétique - eau (80 7 7: 1) Exemple 1 19-déformyltylosine On ajoute [(C6H5)3P]3RhCl (2,1 g) dans de la tylosine (1,83 g) dissoute dans du benzène 50 cm3) et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On filtre le mélange de réaction et le filtrat est traité par extraction deux fois avec de l'acide chlorhydrique 0,1N (50 cm3). On règle la couche aqueuse au pH 9 en ajoutant une solution aqueuse d'ammoniac et on effec- tue une extraction au chloroforme(100 cm3). L'extrait chloroformique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et séché sous vide pour donner le produit (1,15 g). Chromatographie sur couche mince RfA = 0,23, RfB = 0,24 Spectre de masse (m/e): 887 (MI), 743, 725, 553, 510, 362, 318, 191, 175, 174, 145. Spectre de RMN (100 MHz, CDC13): dispari- tion de proton dans aldéhyde. Exemple 2 3 "-acétyl-19-déformyl-4"-isovaléryltylosine: On ajoute [(C6H5PJ3RhC1 (1 g) à une solution de 3"-acétyl-4"-isovaléryltylosine (1 g) dissoute dans du benzène (20 cm3) et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On filtre le mélange de réaction et le fil- trat est desséché sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange benzène-acétone (7: 1) pour ob- tenir de la 3"-acétyl-19-déformiyl-4"-isovaléryltylo- sine (700 mg). Chromatographie sur couche mince: RfA = 0,53, RfB = 0,78 Spectre de masse (m/e): 1013 (A+), 912 (M+ -101), 362, 271, 211, 191, 190, 175, 174, 173, 169. Spectre de RMN (100 MHz, CDC013): 1,77 (12-C 3), 2,00 (3"-OAc). Un procédé pour la production de la 3"- acetyI-4"-isovaléryl-tylosine est décrit dans le brevet britannique n 2031418 A. Exemple 3 3,3",4"-triacétyl-19-déformyltylosine et 3",4"-diacétyl-19-déformyl-2,3-didéhydro-3-déhydroxy- tylosine: On ajoute de l'anhydride acétique (1,5 cm3) à une solution de 19-déformyl-tylosine (950 mg) dissou- te dans de la pyridine anhydre et on chauffe à 100 C pendant 70 heures. On concentre le mélange de réaction sous vide et on le traite par extraction au chloro- forme (50 cm3). La couche chloroformique est lavée avec une solution 0,1 N de HC1l, à l'eau et avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac, séchée sur du sul- fate de magnésium anhydre et desséchée sous vide. On ajoute C2H50Na (70 mg) dans une solution du résidu dissous dans de l'éthanol (20 cm3), on agite pendant une heure à la température ambiante et on dessèche sous vide. On dissout le résidu dans du methanol satu- ré d'ammoniac (20 cm3) et on agite pendant 6 heures à -56- la température ambiante. On ajoute de l'eau (50 cm3) au mélange de réaction et on effectue une extraction au chloroforme (50 cm3). La couche chloroformique est deshydratee, desséchée sous vide, dissoute dans du méthanol (20 cm3) et chauffée au reflux pendant 16 heures. Le mélange de réaction est desséché sous vide pour donner le produit brut (1,05 g) qui est pu- rifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange benzène-acétone (6: 1); on obtient ainsi de la 3,3",4"-triacétyl-19-déformyl- tylosine (350 rmg) et de la 3",4"-diacétyl-19-déformyl- 2,3-didéhydro-3-déhydroxytylosine (280 mg). 3,3",4"-triacétyl-19-déformyltylosine: - Chromatographie sur couche mince: RfA = 0,49, RfB = 0,76 3",4" -diacétyl-19-déformyl-2,3-didéhydro-3- déhydroxytylosine: - Chromatographie sur couche mince: RfA= 0,52, RfB = 0, 77 Spectre de masse (m/e: 953 (M+), 894, 834, 725, 709, 535, 534, 492, 402, 344, 229, 191, 175, 174. - UVEt0H: 215, 285 nm. max Exemple 4 4"-butyryl-19-déformyltylosine: On ajoute [(C6H5)3P]3RhCl (200 mg) dans une solution de 4"-butyryl-tylosine (200 mg) dissoute dans du benzène (5 cm3) et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On filtre le mélange de réaction et le fil- trat est desséché sous vide. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange benzène-acétone (6: 1) pour ob- tenir de la 4"-butyryl-19-déformyltylosine (133 mg). Chromatographie sur couche mince: RfA =0,44 -37- Spectre de masse (m/e): 957 (M+), * 870 (M±87), 869, 852, 851, 743, 725, 553, 535, 363, 300, 215, 190, 174, 173. La 4"-butyryltylosine ci-dessus est préparée par le procédé décrit dans la publication de brevet britannique n 2031418 A. Exemple de référence: 4' -démycarosyltylosine: De la tylosine (5 g) dissoute dans une so- lution I N de HC01 (100 cmJ) est agitée pendant 22 heu- res à la température ambiante. On règle le mélange de réaction au pH 9 en ajoutant une solution à 10 % d'hy- droxyde de sodium et on le traite par extraction deux fois au chloroforme (100 cm3). La couche chloroformique est déshydratée avec du sulfate de magnésium anhydre et desséchée sous vide pour donner de la 4'-démycaro- syltylosine brute (4,4 g) qui est purifiée par chroma- tographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange benzène-acétone (1:1) pour donner le produit purifié (3,8 g). Chromatographie sur couche mince: RfA = 0,02, RfB = 0,17 Spectre de masse (m/e): 771 (M+), 754, 581, 390, 191, 175, 174. Exemple 5 19-déformyl-4' -démycarosyltylosine: On ajoute [(C6H5)3P]3RhC1 (5,25 g) à une so- lution de 4'-démycarosyltylosine (4 g) dissoute dans du benzène (100 cm3) et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On filtre le mélange de réaction et on traite le filtrat par extraction trois fois avec I N-HCl (50 cm3). On règle la couche aqueuse au pH 9 en ajou- tant une solution à 10 % de NaOH et on la traite par extraction deux fois au chloroforme (100 cm5). On déshydrate la couche chloroformique et on la dessèche -58- sous vide pour obtenir le produit brut (3,2 g) que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange benzène-acétone (1:1) pour obtenir de la 19-déformyl-4'-démycarosyltylosine puri- fiée (1,8 g). Chromatographie sur couche mince: RfA = 0,04, RfB = 0,29 Spectre de masse (m/e): 743 (M+), 725, 553, 510, 362, 191, 174. Spectre de RMN (100 MHz, CDC13): 1,79 (12-CH3), 2,45 [3'-N(CH3)2], 3,45 (2"' -OCH3), 3,61 (3"'P-OCH3), disparition de proton dans aldéhyde UV EtOH = 282,2 nm ( max = 22100). maxMa Exemple 6 19-déformyl-2,3-didéhydro-3-déhydroxy-4' - délycarosyltylosine: On ajoute de l'anhydride acétique (5 cm3) à de la 19déformyl-4'-démycarosyltylosine (3 g) dissoute dans de la pyridine anhydre (10 cm3) et on fait réagir le mélange à 70O C pendant 14 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on le règle au pH 9,5 par addition d'une solution à % de Na0H. On sépare le précipité par filtration pour obtenir de la 3,2',4',4"' -tétraacétyl-19-déformyl- 4'-démycarosyltylosine brute (3,2 g). On dissout cette dernière dans du méthanol t25 cm3), on ajoute CH30Na à 2,8 % (5 cm3), on agite pendant 1,5 heure à la tem- pérature ambiante, on ajoute de l'acide acétique (0,157 cm3) et on chauffe au reflux pendant 20 heures. Le mélange de réaction est desséché sous vide. On ajoute du chloroforme (100 cmr) au résidu et on lave avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac (pH 9). La couche chloroformique déshydratée est desséchée sous vide. On ajoute C2H50Na (675 mg), on dissout le -39- résidu dans de l'éthanol (30 cm3) et on le fait réa- gir à 70 C pendant 18 heures. On dessèche le mélange de réaction et on ajoute du chloroforme (100 cm3) au résidu, puis on effectue un lavage à l'eau. On dessèche la couche chloroformique déshydratée pour obtenir le produit brut (2,3 g). On purifie la substance brute par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange benzène-acétone (2: 1) pour obtenir le produit (1,5 g). Chromatographie sur couche mince: RfA = 0,06, RfB = 0,32 Spectre de masse (m/e): 725 (M+), 707, 535, 344, 191, 175, 174. Spectre de RLIN (100 Ivlz, CDC15): 1,80 (12-CH 3), 2,50 [3'-N(CH3)2], 3,49 (21"'-OCH3), 3,61 (3l'-OCH3). UV: Et0 H = 214,5 nm ( = 19800), 285,2 nm max ( = 19200) Exemple 7 19-déformyl-4' -démycarosyl-23-démysinosyl - tylosine: De la 4'-démycarosyltylosine (2 g) dissoute dans 0,2 IT-EC1 (12 cm3) est réglée au pH 1,8 par addi- tion de 1 N-HCl et mise à réagir à 90 C pendant 72 heu- res. On règle le mélange de réaction au pH 9 par addi- tion de solution à 10 % de NaOH et on le traite par extraction deux fois au chloroforme (50 cm3). La cou- che chloroformique est déshydratée et desséchée sous vide pour donner une poudre brute (1,5 g) qui est dis- 3G soute dans du benzène (15 cm3). On ajoute [(C6H5)1P]3 RhOl (2 g) et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On filtre le mélange de réaction et le filtrat est traité par extraction deux fois avec une solution 1N de HC01 (50 cm3). La couche aqueuse est réglée au pH 9 avec une solution à 10 % de a0OH et traitée par ex- -40- traction trois fois au chloroforme (50 cm3). L'extrait est déshydraté et desséché sous vide pour donner la poudre brute (1,0 g). On purifie la poudre brute par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisanbin mélange chloroforme-méthanol (11: 1) pour éluer la 19-déformyl-4'-démycarosyltylosine et la 19- déformyl-4' -démycarosyl-23-démysinosyltylosine, dans cet ordre. Les fractions correspondantes sont recueil- lies et desséchées sous vide pour donner de la 19- déformyl-4'-démycarosyltylosine (200 mg) et de la 19- déformyl-4' -démycarosyl-23-démysinosyltylosine (316 mg). Chromatographie sur couche mince: RfA = 0,04, RfB = 0,19 Spectre de masse (m/e): 569 (M+), 379 (M±190), 190: 174, 173. Spectre de RMN (100 mHz, CDC13): 1,82 (12-CH3), 2,51 [3'-N(CH3)2] UV: ma = 283,0 nm ( = 20700). Exemple 8 19-déformyl-4' -démycarosyl-3-phénylacétyl- tylosine: On ajoute de l'anhydride acétique (8 cm3) à de la 41démycarosyltylosine (4 g) dissoute dans de l'acétone (20 cm3) et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On règle le mêlange de réaction au pH 9 avec une solution aqueuse d'ammoniac et on effectue une extraction au chloroforme (100 cm3). L'extrait est lavé à l'eau, déshydraté et desséché sous vide pour donner de la 2',4'-diacétyl-4'-démycaro- syltylosine brute. LChromatographie sur couche mince: Rf.a = 0,44, RfB = 0,83] (4,28 g). On ajoute du chlorure de phénylacétyle (3,6 cm3) dans une solution de la matière brute dis- soute dans de la pyridine anhydre (20 cm3) et on agite P5 à 40 C pendant 17 heures. On verse le mélange de ré- -41 - action dans de l'eau froide (400 cm3), on règle le pH à 9,0 au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniac et on effectue une extraction au chloroforme (100 cm3). - L'extrait est lavé avec une solution aqueuse diluée de NaOH, avec HCl dilué, à l'eau et avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac et desséché sous vide après déshydratation. Le résidu est dissous dans de l'ammo- niac saturé de méthanol (20 cm3), agité pendant 3 heu- res à la température ambiante, versé dans de l'eau (100 cm3), puis traite par extraction au chloroforme (100 cm3). La couche chloroformique est déshydratée, desséchée sous vide et chauffée au reflux avec du mé- thanol (50 cm3) pendant 17 heures. Après vérification de l'élimination des groupes protecteurs aux positions 2' et 4' par chro- matographie sur couche mince, le mélange de réaction est desséche sous vide, dissous dans du benzène (70 cm3) et lavé une fois à l'eau. La couche benzénique est déshydratée avec du sulfate de magnésium anhydre et on y ajoute j(C6Hs5)3P]3RhC1 (3,6 g) et on chauffe à 80 C pendant 6 heures. Le filtrat est traité par extraction trois fois avec I N-HC1l (100 cm3). L'ex- trait est neutralisé avec une solution aqueuse à 10 % de NaOH pour ajustement du pH à 9,0 et traité par ex- traction trois fois au chloroforme (100 cm3). La cou- che chloroformique est déshydratée et desséchée sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol (20:1) pour obtenir le produit (404 mg). Chromatographie sur couche mince: RfB = 0,37 Spectre de masse (m/e): 861 (I+), 725, 535, , 175, 174, 173. -42- Spectre de RMN 0100 MHz, CDC13): 1,79 (12-CH3), 2,50 L3'-N(CH3)2], 3,45 L2"' -OCHl3), 3,6o (3"' -oCH3, -CH2-ph), 7,26 (ph). IR (comprimé de KBr): 1596 cm 1 (ph). Exemple 9 3,4"-diacétyl-19-déformyl-4' -demycarosyl- tylosine: La 3,2',4',4" '-tétraacétyl-19-deformyl-4'- démycarosyltylosine (100 mg) obtenue dans l'exemple 5 dissoute dans du méthanol (10 cm3) est chauffée au re- flux pendant 16 heures. Le mélange de réaction est desséché sous vide et le résidu est/urifié par chroma- tographie sur une colonne d'alumine en utilisant un mélange benzeneacétate d'éthyle (1:1); on obtient ainsi le produit (82,7 mg). Chromatographie sur couche mince: RfB = 0,37 Spectre de masse (m/e): 827 (M+), 767, 594, 535, 345, 344, 217, 190, 174, 173. Spectre de RMN (100 MHz, CDC13): 2,06 (3-OAc), 2,11 (4"'-0OAc), 2,49 [3'N(CH3)2], 3,44 (2" -0oCH3?), 3,51 (3"'-OCH3). Exemple 10 3-acétyl-19-déformyl-4' -démycarosyltylosine: Dans l'exemple 7, on remplace le chlorure de phénylacétyle (6,3 cm3) par du chlorure d'acétyle (1,84 cm3) pour obtenir le produit (362 mg). Chromatographie sur couche mince: RfB = O,27 Spectre de masse.(m/e): 785 (M+), 725: 535, 421, 405, 362, 345, 344, 190, 174., 173. 246S747 --53- Exemple 11 19-déformyl-4'-démycarosyl-3-propionyl- tylosine: Dans l'exemple 7, on remplace le chlorure de phénylac&tyle (6,3 cm3) par du chlorure de propio- nyle (2,25 cm3) pour obtenir le produit (412 mg). Chromatographie sur couche mince: RfB = 0,31 Spectre de masse (m/e): 799 (M+), 725, 535, 435, 419, 362, 345, 344, 190, 174, 173. Exemple 12 3-butyryl-1 9-déformyl-4' -démycarosyl- tylosine: Dans l'exemple 7, on remplace le chlorure de phénylacetyle (6,3 cm3) par le chlorure de butyryle (2,69 cmJ) pour obtenir le produit (523 mg). Chromatographie sur couche mince: RfB = 0,33 Spectre de masse (m/e): 813 (M+), 725, 535, 449, 433, 362, 345, 344, 190, 174, 173. Exemple 13 4"' -butyryl-19-déformyl-4' -démycarosyl- tylosine: De la pyridine anhydre (0,26 cm3) est ajou- tée dans une solution de 2',4'-diacétyl-4'-démycaro- syltylosine (1,28 g) obtenue dans l'exemple 7 dissoute dans du dichlorométhane anhydre (10 cm3), on ajoute du chlorure de butyryle (0,31 cm3) et on agite pendant une heure à la température ambiante. On ajoute du chloroforme (20 cm3) au mélange de réaction. On règle la couche aqueuse au pH 9 par addition d'une solution aqueuse d'ammoniac et on secoue pour effectuer une ex- traction. La couche chloroformique est lavée avec HC1 dilué, à l'eau, avec une solution diluée de Na0H, dés- hydratée et desséchée sous vide. Le résidu est dissous -44- dans du méthanol (20 cm,), chauffé au reflux pendant 16 heures et desséché sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme (20 cm3), on le lave avec une so- lution aqueuse diluée de NaOH et à l'eau, on le dés- hydrate et on le dessèche sous vide. On dissout le ré- sidu dans du benzène (25 cm3), on ajoute [(C6H5)3PJ3 RhCl (1,3 g) et on chauffe à 80 C pendant 6 heures. On filtre le mélange de réaction et on dessèche le filtrat sous vide pour obtenir le produit brut, qui est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange chloroforme- méthanol(20:1) pour donner le produit purifié (620 mg). Chromatographie sur couche mince RfB = 0,37 Spectre de masse (m/e): 813 (M+), 640, 623, 622, 568, 553, 552, 562, 245, 190, 174, 173. Spectre de RMN (100 MHz, CDC13) 2,49 L3'-N(CH3)2], 3,46 (2"'-0OCH3), 3,51 (3"'-OCH 3). Exemple 14 19-déformyl-10,11,12-tétrahydro-3-déhydroxy- 4' -démycarosyltylosine: La 19-déformyl-2,3-didéhydro-3-déhydroxy-4' - démycarosyl-tylosine (100 mg) obtenue dans l'exemple 5 est dissoute dans du méthanol (4 cm3). On y ajoute un catalyseur 5 % Pd-carbone (50 mg) et on la soumet à une réduction catalytique pendant 8 heures à la tempé- rature ambiante. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le catalyseur et le filtrat est desséché sous vide pour donner le produit (85 mg). Chromatographie sur couche mince: RfB = 0,31 -45- Spectre de masse (m/e): 731 (I+), 541 (I!±191), 35C, 191, 175, 174. UV: pas d'absorption. Exemple 15 c-déformyl-10,11,1,1 p9-tétrahydro-4'- démycarosyltylosine: La 19-déforml-4' -démycarosyltylosine (100 mg) obtenue dans l'exemple 4 estâissoute dans de l'éthanol (5 cm5). On ajoute un catalyseur 5 % Pd- carbone (50 mg) et on la soumet à une réduction cata- lytique pendant 6 heures à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le ca- talyseur et on dessèche le filtrat sous vide pour obtenir le produit (90 mg). Chromatographie sur couche mince RfB = 0,20 Spectre de masse (m/e): 747 (M+), 557 (L±191), 366, 191, 175, 174. UV: pas d'absorption. Exemple 16 -déoxo-4'-démycarosyltylosine: On dissout de la tylosine (5 g) dans un mélange (150 cm5) de tampon phosphate 0,2 II (pH 7,5) - méthanol (1: 1). On y ajoute NaBH4 (150 mg) dissous dans le même mélange (10 cm3), on agite pendant 1,5 heure à la température ambiante, on règle le pH à 9,5 par addition d'une solution aqueuse diluée d'ammoniac et on soumet le mélange de réaction à une extraction au chloroforme (100 cm3). La couche chloroformique est lavée à l'eau, déshydratée avec du sulfate de magné- sium anhydre et desséchée sous vide pour donner une -dihydrotylosine brute (UV: xEtOH = 283 nm, max RfB = 0,15). On dissout ce produit dans de la pyridine (20 cmJ). On ajoute du chlorure de tosyle (1,25 g) et 246574? on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute au mélange de réaction une solu- tion concentrée d'ammoniac (5 cm3),-on agite le mélange pendant 15 minutes, on le verse dans de l'eau (500 cm3) et on effectue une extraction au chloroforme (100 cm3). La couche chloroformique est lavée à l'eau, avec HC01 dilué, à l'eau et avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac, dans cet ordre, déshydratée sur du sul- fate de magnésium anhydre et desséchée sous vide. La poudre ainsi obtenue (3,3 g) est dissoute dans un mé- lange d'éthylène-glycol et d'oxyde de méthyle (30 cm3). On ajoute de l'iodure de sodium (2,3 g) et de la pou- dre de zinc (2 g) et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction pour éli- miner la poudre de zinc. On ajoute de l'eau (100 cm3) au filtrat, on règle le pH à 9,5 par addition d'une solution diluée d'ammoniac et on effectue une extrac- tion au chloroforme (100 cm3). La couche chloroformique est lavée à l'eau, déshydratée avec du sulfate de ma- gnésium et desséchée sous vide pour donner la 20-deoxo- 4'-démycarosyltylosine brute (RfB = 0,24). On dissout le produit brut dans 0,5 N-HCl (50 cm3) et on agite pendant 18 heures à la température ambiante. On règle le mélange de réaction au pH 9, 5 avec une solution aqueuse d'ammoniac et on effectue une extraction au chloroforme (100 cm3). La couche chloroformique est lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et desséchée sous vide pour donner de la poudre brute (2,2 g) de 20-déoxo-4'-démycarosyl- tylosine. On purifie la poudre par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mé- lange chloroforme - méthanol (15: 1) pour obtenir le produit purifié (780 mg). Chromatographie sur couche mince: p5 RfB = 0,32 -47- UV: XEtOH = 283 nm ( s = 19700) À max Spectre de masse (m/e): 757 (M+), 739, 612, 567, 394, 393, 377, 359, 358, 190, 174, 173. Spectre de RLE (10C 1,21z, CDC13): 1,79 (12-CH3), 2,51 L3'-N(CH3)2], 3,42 et 3,49 (OCH3), disparition du pic d'aldéhyde. 2465'747 -48- - REVEUDICATIOINS - I - Un composé de formule CH3 CH3 dans laquelle A est un groupe 2 3 -CH2CH-, -CH=CH- ou OR1 -CH2-CH2-, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ou aryl-alcanoyle inférieur, X1 et X2 sont chacun un atome d'hydrogène ou sont reliés de manière à former une liaison de valence, Y1 et Y2 sont chacun un atome d'hydrogène ou sont reliés de manière à former une liaison de valence, Q est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Q2 est un atome d'hydrogène ou n CH3 V - OR2 H3CO' 0CH3 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupe X2 _.4 _ C.-, C, 3 est un o \?_ atomne d''-h;rog;,ne ou un groupe alcanoyle en C_ et R4 es. un atome d'h-ydro- gène ou un groupe alcanoyle en 2-- et quand Rp n'est pas un atome d'aydrogène, alors R4 n'1 est pas un atome d'hydrogène; ou un sel d'un tel composé. ract6risé en ce que c'ezt la 19-déforr:yltylosine ou un sel de ce composé. 3 - Un composé de for-uule oe:- oe_:_ - _9 0r3 H C *0 Hl dans laquelle Rest un azome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2_ et R4 est un groupe alcanoyle en C_, ou un sel d'un tel composé. 4 - Un compose selon la revendication 3, ca- ractérise en ce que R3 est un atome d'lydroiône. * 5 - Un composé selon la revendication 3, ca- H3C -SC- ractéris-' en ce que R- est un groupe alcanoyle en v, 6 - Un composé selon la revendication 5, ca- ractrisé en ce que c'est la 3"-acétyl-1G-défoiyl-4"- isovalér-ltylosine ou un sel de ce composé. 7 - Un compose de formule OHCH- (CH 9 2, ' " '(a^13)2 0 " -0 E_ 0 C ORH3 dans laquelle R12 est un groupe alcanoyle inférieur, R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyvle en C. 5 et R1 est un groupe alcanoyle en C 6ou un sel ?'"416 5 5 d'un tel composé. 8 - Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que c'est la 3,31",4"-trîacétyl-19- déformyltylosine ou un sel de ce composé. - Un composé selon la revendication I, jG caractéri-séz en ce qu'il est représenté Dar la formule 12. .:0H '" HO 'O /-- o 2 0 2 dans laquelle R12 est un groupe alcanoyle inférieur, R5 est un atome ci'hydrog&ne ou un groupe alcanoyle en C2_5 et R41 est un groupe alcanoyle en C2_6 ou un sel d'un tel composé. 8 - Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que c'est la 5,3",4"-triacétyl-19- déformyltylosine ou un sel de ce composé. 9- Un composé selon la revendication 1, 36 caractris- en ce qu'il est représenté par la formule 246574? -51- 011- CH H3CG OCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-5 et R41 est un groupe alcanoyle en C2_6, ou un sel d'un tel composé. - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que c'est la 3"1,4"-diacétyl-19- déformyl-2,3-didéhydro-3-déhydroxytylosine. 11 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représente par la formule CH CH 5.3 OH1 N(CH,)o /,.v c OH o0 H3aC CH3 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ou aryl-alcanoyle inférieur et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle infé- rieur, ou un sel d'un tel composé. 12 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que c'est la 19-déformyl-4'-démycaro- syltylosine. 13 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R1 est un groupe alcanoyle infé- rieur et R2 est un atome d'hydrogène, ou un sel d'un tel composé. 14 - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que c'est la 3-acétyl-19-déformyl- 4'-démycarosyltylosine ou un sel de ce composé. 15 - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que c'est la 19-déformyl-4'-démyca- rosyl-3-propionyltylosine ou un sel de ce composé. 16 - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que c'est la 3-butyryl-19-déformyl- 4'-démycarosyltylosine ou un sel de ce composé. 17 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que RI est un groupe aryl-alcanoyle inférieur et R2 est un atome d'hydrogène, ou un sel d'un tel composé. 18 - Un composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que c'est la 19-déformyl-4'-démyca- rosyl-3-phénylacétyl-tylosine ou un sel de ce composé. 19 - Un composé selon la revendication 11, caracterisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alcanoyle inférieur, ou un sel d'un tel composé. - Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que c'est la 4"'-butyryl-19-déformyl- 4'-demycarosyltylosine ou un sel de ce composé. 21 - Un compoosé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R1 et R. sont chacun un groupe alcanoyle inférieur. 22 - Un composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que c'est la 3,4"'-diac&tyl-'.9- d-formyj -4'-d-mrycarosyl-tylosine ou un sel de ce composé. 23 - Un composé selon la revendication 1, caractéerisé en ce que c'est la 1-dformyl-2,5-di- dénydro-3-dêhydroxy-4'-d&m:ycarosyltylosine ou un sel de ce composé. 24 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est la 19-d&forrmyl-4'-démyca- rosyl-1C,11,12,13-tétrahydrotylosine ou un sel de ce composé. - Un composé selon la revendication 1, caracterisé en ce que c'est la 19-deforLiyl-3-d.hydro- xy-4' -démycaros-l-1,11,12,13-tetranydrotylosine ou un sel de ce composé. 26 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est la 19-deformyl-4'-démyca- rosyl-23-démysinosyltylosine ou un sel de ce composé. 27 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce cque c'est la 20-deoxo-4'-démycaro- syltylosine ou un sel de ce composé. 2e - A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications I à 27. 29 - Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une des re- 3C vendications I à 27.