FR 2460924 A1 19810130 FR 8015480 A 19800711 Amides antihypertensives L'invention concerne des composés chimiques nouveaux ayant une activité pharmaceutique précieuse. Elle concerne en particulier des amides ayant une acti- vité antihypertensive et une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et répondant à la structure: R1 R3 R -S - (C) -C - N - C - C - Y () , n -", t R2 0 M R4 O dans laquelle: R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hy- drogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, phényl- alkyle ou cycloalkyle et peuvent être semblables ou diffé- rents, n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, M représente un groupe alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, un groupe hétérocyclique c'est-à-dire aussi bien hétéroaryle qu'hétérocycloalkyle, un groupe hydroxyalkyle, mercaptoalkyle, aminoalkyle, alkylthio- alkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, Y est un groupe hydroxyle, alcoxyle, amine, alcanoylamino, aryloxyle, aminoalcoxyle, alcoxyalcoxyle ou hydroxyalcoxyle, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, cyano, aralkyle, alcanoyle, arylalcanoyle, carboxyalcanoyle, hydroxyalcanoyle, aminoalcanoyle, amidine, carbalcoxyle ou un groupe ZS ou ZSC-, Z étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou I o hydroxyalkyle ou le radical R3 - (C) -C - N - C - C - Y n I 11 t I lt R2 0 M R4 O dans lequel: R1, R2, R3, R4 n, M et Y répondent à la défini- tion donnée plus haut, ainsi que les sels de ces composés, Les groupes alkyle, alcényle et alcynyle ainsi que les substituants contenant ceux-ci, par exemple les substituants alcoxyle, alkylthio, alkylamine, etc... peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent de préférence environ 6 atomes de carbone au maximum. Ces groupes comprennent les groupes méthyle, éthyle, pro- pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, vinyle, éthynyle, propényle, alkyle, isopropé-. nyle, etc. Les groupes cycloalkyle, aryle, hétérocycliques arylalkyle, etc, représentés-par M contiennent au maximum 16 atomes de carbone et peuvent porter comme substituants par exemple, des groupes alkyle inférieur, alcényle, alcy- nyle, hydroxyle, thio, amine, alcoxyle, alkylthio, alkyl- amine et des halogênes. Ils comprennent par exemple les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo- hexyle, cycloheptyle, adamantyle, norbornyle, phényle, tolyle, dim6thoxyphényle, indantyle,naphtyle, tétrahydro- naphtyle, décahydronaphtyle, pyridyle, quinolyle, pyrro- lidyle, morpholinyle, furyle, furfuryle, tétrahydrofur- furyle, benzofuryle, benzothiényle, benzimidazolyle, thiényle, imidazolyle, etc. Les composés préférentiels sont ceux dans les- quels R1. R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 un grou- pe alkyle inférieur, de préférence méthyle, R5 un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, n vaut 1 ou 2 et Y est un groupe hydroxyle. Des composés particulièrement préférentiels sont ceux dans lesquels M est un groupe cycloalkyle, cycloalkylaryle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, aryle ou aryle substitué dont le substituant est un groupe alkyle, -S-alkyle, -O-alkyle, halogène, CF3 ou un substituant si- milaire. Il est connu de 1' homme de l'art que parmi les amides de l'invention, celles qui contiennent un atome de carbone asymétrique peuvent exister sous forme racémique ou sous des formes optiquement actives, lévogyre ou dextrogyre. Toutes ces formes rentrent dans le cadre de l'invention. Le procédé selon l'invention, pour la prépara- tion des composés de formule I, comprend les réactions suivantes: (1) formation d'amide, (2) addition de Michael entre un mercaptan de - formule R5SH et une acrylamide de formule: 1,1 tR3 R2 -C = C - -C N - C - C -Y (II) O M R4 0 les symboles ayant la signification déjà donnée, (3) condensation d'un mercaptan de formule R5SH sur un composé halogéné de formule: IRl R halogène - (? C N C - C - Y (III) n 1,, I, R2 o M O les symboles ayant la signification déjà donnée, l'halogène étant de préférence Br ou Cl et (4) condensation d'une amide de formule: R1 R5S - C - C - N - H (IV) ! Il I' R20O avec un composé halogéné de formule: R halogène - C - C - Y (V) I Il R4 O R4 Pour conduire la réaction d'addition de Michael, on applique les conditions de réaction normalement utilisées. Ainsi, on conduit la réaction à la température ambiante ou si on le désire 1 température élevée, pouvant atteindre la température de reflux du mélange. On peut utiliser des solvants, par exemple le têtrahydrofuranne, le dioxanne, la diméthylformamide, etc. Normalement, on conduit la réaction en présence.d'un alcoxyde, hydrure, carbonate ou hydroxyde de métal alcalin tel que Na ou K. Les temps de réaction et la température ne sont pas criti- ques mais habituellement, si l'on applique des températu- res supérieures au niveau ambiant, cela raccourcit le temps nécessaire à une réactiQn complète. Le produit désiré s'obtient par des procédés de récupération courants. Les réactions de condensation susdites alcalin, spécialement des amines tertiaires. On forme les composés de formule I dans lesquels R5 représente ZS en oxydant les composés dans lesquels R5 représente H, par des procédés d'oxydation connus convertissant un mercaptan en disulfure. Un oxydant spécialement efficace pour cette réaction est l'iode dans l'iodure de potassium, habituellement dans un système solvant approprié pouvant dissoudre le mercap- tan initial. On prépare de préférence les composés de l'in- vention en faisant réagir, dans des conditions de forma- tion d'amide, un dérivé substitué d'aminoacide de formule R3 M - NH - C -CO-Y (VI) R4 sur un acide carboxylique de formule R. O R5 - S (C) C - OH (VII) R2 ou un dérivé acylant de celui-ci (par exemple l'halogé- nure d'acyle correspondant, un ester d'alkyle inférieur ou l'anhydride) pour former le composé final de formule I. Aux fins de cette réaction, on utilise des con- ditions qui entraînent la formation d'amide entre les deux composés mis à réagir. De préférence, le dérivé initial d'aminoacide est sous la forme ester, de préfé- rence c'est un ester d'alkyle inférieur et l'acide carboxylique à substituant mercaptan est sous la forme d'un mercaptan acylé, sous forme d'acide libre ou sous forme de chlorure d'acyle, d'anhydride ou d'anhydride mixte, formé par exemple avec l'acide acétique, ou d'ester d'alkyle inférieur. Le groupe acyle est avanta- geusement un groupe acétyle que l'on peut facilement remplacer pour obtenir d'autres dérivés, par exemple ceux dans lesquels R5 est autre chose qu'un groupe acyle. Ainsi, dans le procédé de préparation préféren- tiel, on fait réagir: R3 M - NH - C -COOR (VIII) R4 acyle - S (Rc)n -COOH (C) n - COOH R2 pour former: R axyle - S - (C) R2 que l'on peut hydrolyser O R J! n - C e N - C v COOR !! M R4 en deux stades pour R 0O HS - (C)n C - N e. C e COOH R2 M R4 (XI) duquel on peut tirer d'autres composés de l'invention en faisant réagir le groupe -SH et/ou le groupe:COOH pour former divers composés dans lesquels R5 et Y répon- sur (IX) (x) obtenir: dent à la définition donnée plus haut. Bien entendu, les réactions de substitution sont bien connues de l'homme de l'art. Les composés de l'invention peuvent former des sels d'acides ou de bases selon les groupes fonction- nels que contient la molécule. Par exemple, lorsque Y représente -OH, le groupe carboxyle libre peut former des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et d'amines. De tels sels peuvent aussi se former lorsque R5 comprend des groupes carboxyle. Quand les substituants tels que R5 ou M comprennent des groupes amine basiques, les composés peuvent former des sels avec des acides. Les sels de métaux ou d'amines sont spéciale- ment préférentiels et parmi ceux-ci, les sels de métaux pharmaceutiquement tolérés sont particulièrement utiles, en particulier dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ainsi, on peut utiliser à cet effet les sels de sodium et de potassium ainsi que les sels de calcium, de lithium, de magnésium et d'ammonium. En outre, on peut utiliser des sels d'amines pharmaceuti- quement tolérées comme la dibenzyl-éthylênediamine, la dicyclohexylamine, l'éthanolamine, les aryl-alkylamines, la pipérazine et la morpholine. Parmi les sels d'acides, ceux d'acides hélogén- hydriques sont particulièrement utiles. On peut utiliser bien entendu les sels pharinaceutiquement tolérés nour des compositions pharmaceutiques. Parmi les sels précédents, ceux qui ne sont pas utiles aux préparations pharmaceutiques peuvent servir à purifier les composés nouveaux selon l'invention et à préparer les sels d'acides et de bases pharmaceutique- ment tolérés. L'invention est illustrée par les exemples ci- après: EXEMPLE 1 A - Bromacétate de butyle tertiaire On dissout 484 g (3,48 moles) d'acide broma- cétique dans 1000 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 5 ml d'acide sulfurique concentré comme cata- lyseur. On refroidit la solution obtenue dans un bain de glace sèche et d'acétone et on fait barboter de l'isobutylène à travers la solution pendant 1,5 heure. On bouche légèrement le ballon avec un bouchon à dégagement de gaz et on le laisse reposer une nuit à la température ambiante. On ajoute du carbonate de potassium aqueux à 10 % et on sépare les couches. On jette la couche aqueuse et on lave à nouveau la couche organique avec du carbonate de potassium aqueux à %, une fois à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre. En évaporant le solvant, on ob- tient le bromacétate de butyle tertiaire sous forme d'huile jaune pâle (660 g, 88,4 %). B - Acide 2-acétylthio-1-méthylpropionique On place 1000 g (13,2 moles) d'acide thioacé- tique dansun ballon de 5 litres à fond rond et on refroidit au bain de glace. On ajoute 610 g (7,09 moles) d'acide méthacrylique en agitant vigoureusement. On continue de refroidir pendant 15 minutes puis on chauffe le mélange au reflux doux pendant 1 heure. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 6 jours. On élimine sous vide l'excès d'acide thioacétique et on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave à quatre reprises le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile jaune-orange que l'on distille sous vide à 110 C pour obtenir le produit, initialement sous la forme d'une huile jaune qui cris- tallise lentement. En ajoutant de l'éther et en filtrant le produit, on obtient 890 g (77,5 %) d'un solide jaune pale, point de fusion 35 à 37-C. C -- Chlorure de 2-acétylthio-1-zméthylpropionyle On dissout 6,3 g (0,0389 mole) d'acide 2- acétylthio--l-méthylpropionique dans 50 ml de toluène et on ajoute 5 gouttes de pyridine. On ajoute en une seule fois 10 ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure. On évapore le toluene à l'évaporateur rotatif et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit à trois reprises par le chloroforme. On lave à deux reprises les extraits réunis avec du bicarbonate de sodium à 5 % et deux fois à l'eau. On sèche le chloroforme sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 6,9 g (98,3 %) du produit sous forme d'huile jaune pâle. D -- Ester butylique tertiaire de la N-cyclopropyl- glycine On place 19,5 g (0,342 mole) de cyclopropylamine dans un flacon à pression et on ajoute 100 ml d'éthanol. On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute 8,5 g (0,101 mole) de bicarbonate de sodium et 15,5 g (0,0795 mole) de bromacétate de butyle tertiaire. On bouche le flacon à l'émeri et on agite le contenu du flacon pendant 30 minutes avec refroidissement extérieur (bain de glace) puis à la température ambiante pendant une nuit. On élimine la majeure partie du solvant sur un évaporateur rotatif et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit par le chloroforme à plusieurs reprises. On réunit les extraits, on les lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore pour obtenir le produit sous forme d'huile jaune pâle (0,215 g, 92 %). E - Ester butylique tertiaire de la N- (3-acétylthio.-2- méthylpropanoyl)-N-cyclopropylglycine A une solution de 12 g (0,0702 mole) d'ester butylique tertiaire de N-cyclopropylglycine et 8,1 g (0,050 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique) dans 200 ml de chlorure de méthylène, refroidie au bain de glace, on ajoute 14,4 g (0,070 mole) de dicyclohexyl- carbodiimide. On agite le mélange obtenu pendant 16 heures à la température ambiante. On élimine par filtra- tion la dicyclohexylurée que l'on lave à l'éther diéthylique. L'révaporation du filtrat donne le produit brut sous forme d'huile jaune pâle que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 2 N- (3--acétylthio-2-méthylpropanoyl) -N--cyclopropylglycine On dissout 19, 5 g (0,0619 mole) d'ester butylique tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2. méthylpropanoyl)-N- cyclopropylglycine dans un mélange de 50 ml d'anisole et 250 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution rouge obtenue pendant 1,5 heure à la température ambiante. On évapore le solvant et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On acidifie avec précaution la couche de bicarbonate de sodium aqueux à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité et on le lave à l'eau à deux reprises, On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir initialement une huile incolore que l'on cristallise dans l'éther diéthy- lique pour obtenir des cristaux incolores (9,7 g, 61 %), point de fusion 86 à 88 C. On prépare le sel de dicy- clohexylamine (DCHA) dans l'éther pour obtenir des cris- taux incolores, point de fusion 68 à 70 C. EXEMPLE 3 N- (3--mercapto-2--mé-thylpropanoyl) --N-cyclopropylglycine On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant minutes dans 350 ml de méthanol; on ajoute la solu- tion saturée obtenue à 20 g (0,0772 mole) de N-(3-- acétylthio'2.méthylpropanoyl)-N.!cyclopropylglycine et on place le système sous azote. On agite pendant 1,5 heure à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide, on applique le résidu sur une colonne de ré- sine échangeuse de cations "AG-50W--X2" (Bio-Rad Labora-. tories) et on élue par le méthanol. On évapore le métha- nol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme avec une petite quantité d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient 15 g d'une huile incolore; on la cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (n) et on obtient 14 g (84 %) de cristaux incolores, point de fusion 89 à 91 C. On prépare dans l'éther le sel de DCKA, point de fusion 123 à 125GC. EXEMPLE 4 A - Ester de butyle tertiaire de la N-(exo-norbornyl)-- glyCine On dissout 63 g (0,568 mole) d'exo--aminonorbor- nane dans 350 ml d'éthanol et on ajoute 86 g (0,844 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte a goutte 111 g (0,568 mole de bromacétate de butyle tertiaire dans ml d'éthanol. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant et on ajou- te de l'eau au résidu. On extrait à plusieurs reprises le produit par le chloroforme. On réunit les extraits, on les lave à deux reprises à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 90,6 g d'une huile jaune, A la chromatographie en couche mince (hexane(n)/acétate d'éthyle/acide acétique 30:60:1), on trouve que cette huile est un mélange de deux produits, une tache apolaire (Rf = 0,538) qui est une amine substituée par deux molécules de bro- macétate de butyle tertiaire et une tache polaire (Rf = 0,27) qui est le produit désiré. On purifie le produit par chromatographie liquide & haute pression pour obte- nir 58 g (45 %) d'une huile incolore, B Ester butylique tertiaire de N-(3'acétylthio-2- méthylpropanoyl)!N-(exo-norbornyl) glycine A une solution de 40,9 g (0, 162 mole) d'ester butylique tertiaire de N-(exo-norbornyl)-glycine et 32,4 g (0,20 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropio- nique) dans 400 ml d'un mélange éther-chloroforme (1:1), refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 43,5 g (0,21 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée précipitée, on la lave à l'éther anhydre et on concentre le filtrat à l'évapo- rateur rotatif pour obtenir une huile jaune. On ajoute de l'éther à l'huile et on laisse reposer le mélange pour précipiter davantage de dicyclohexylurée. On filtre la dicyclohexylurée et on évapore le filtrat pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile incolore que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 5 N- (3-acétylthio:2m-éthylpropanoyl).N- (exo-norbornyl) - glycie On dissout 70 g (0,190 mole) d'ester butylique tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N- (exo-norbornyl)-glycine dans un mélange de 100 ml d'anisole et 200 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore le solvant sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On lave à deux reprises le bicarbonate aqueux avec de l'acétate d'éthyle puis on acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit à plu- sieurs reprises par le chloroforme et on lave le chlo- roforme à l'eau à deux reprises, On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile orangée que l'on purifie davantage par chromatographie liquide à haute pression en éluant avec un mélange acetate d'éthyle/hexane (n)/acide acéti- que (40:60:1) pour obtenir le composé pur sous forme d:huile incolore. On prépare dans un mélange d'éther et d'hexane le sel de DCPA, point de fusion 125 à 126cC. On analyse le produit sous forme d'acide libre. EXEMPLE 6 N- (3. mercapto-2- méthylpropanoyl)--N-- (exo-norbornyl) -glycine On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant minutes dans 300 ml de méthanol, on ajoute la solu-- tion saturée obtenue à 24,2 g (0,0773 mole) de N-(3-. acétylthio-2méthylpropanoyl)-N--(exo-norbornyl)-glycine et on place le système sous azote. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, On élimine le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2" (Bio--Rad-- Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le chloroforme, on obtient 18,2 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant hexane(n)/acé- tate d'éthyle/acide acétique (60:39:1). De cette manière, on obtient le composé pur sous forme d'huile incolore (10,1 g (48,3 %), Rf = 0,136. On prépare le sel de DCHA dans l'éther et on obtient des cristaux incolores, point de fusion 120 à 122QC. Le produit est identifié sous forme de sel de DCEA. EXEMPLE 7 1,1'-dithio-bis-(2-methyl-3-propanoyl)-bis-(N-cyclopropyl)- glycine On dissout 1,8 g (8,29 moles) de N-(3-mercapto- 2-méthyl-propanoyl)-.N-cyclopropylglycine dans 50 ml de chloroforme et on agite vigoureusement, On ajoute à de l'eau 2 g d'iode et 2 g d'iodure de potassium et on agite pendant 10 minutes, puis on filtre la matière minérale non dissoute et on ajoute le filtrat foutte à goutte à la solution de composé mercapto cidessus jusqu'à ce qu'il reste une couleur dans la couche de chloroforme. On agite le mélange obtenu et on extrait une fois la cou- che aqueuse par le chloroforme. On réunit les extraits et on lave une fois avec de l'hydrosulfite de sodium aqueux & 10 %, deux fois à l'eau, on sèche sur du sul- fate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le produit brut sous forme d'huile incolore. On purifie le produit brut par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant chloroforme/ acide acétique (85:15) pour obtenir le produit pur sous forme de cristaux incolores (0,62 g, 35 %) après recristallisation dans le mélange acétone-éther, point de fusion 167 à 171'C. EXEMPLE 8 A - Ester de butyle tertiaire de la N-cyclobutylglycine On ajoute goutte à goutte 39 g (0,2 mole) d'une solution éthanolique de bromacétate de butyle tertiaire à une solution éthanolique refroidie et agitée conte- nant 28,4 g (0,4 mole) de cyclobutylamine et 25,3 g (0,25 mole) de triéthylamine. Apres avoir agité une nuit à la température ambiante, on concentre le mélange et on reprend le résidu par 300 ml de chlorure de méthylène. On lave cette solution à trois reprises avec 500 ml d'eau, on sèche sur MgSO4, on filtre et on évapore jusqu'à siccité et on obtient 24, 9 g (67 %) du produit désiré sous forme d'huile brun clair. B - Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio)- 2-méthylpropanoyl)-N-cyclobutylglycine A une solution de 63,2 g (0,34 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N'cyclobutylglycine et 26 g (0,4 mole) de triéthylamine dans le chlorure de méthylène, refroidie à 0,5 C, on ajoute goutte.à goutte 61,4 g (0,34 mole) de chlorure de 3-acétylthio2, méthylpropanoyle. Apres avoir agité une nuit, on filtre le mélange et on concentre le filtrat. On reprend le résidu par l'acétate d'éthyle, on lave -:.trois reprises avec 500 ml de HC1 à 5 %, puis avec 500 ml de saumure et à six reprises avec 600 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, on sèche sur MgSO4, on filtre, on concentre et on obtient 80,6 g (72 %) du produit sous forme d'huile brune. EXEMPLE 9 N-(3-acétylthio)-2-méthylpropanoyl)-N-cyclobutylglycine A une solution agitée de 28,4 g (0,086 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N méthylpropanoyl) N-cyclobutylglycine dans du chlorure de méthylène, agitée et balayée à l'argon, on ajoute 18,0 g (0,09 mole) d'iodure de triméthylsilyle. Après avoir agité à la température ambiante pendant 40 minutes, on arrête la réaction en ajoutant 50 ml d'eau. A ce mélange, après l'avoir agité pendant une heure, on ajoute 150 ml de HCl aqueux à 4 % et on extrait par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on sèche sur MgSO4, on évapore et on obtient 21, 9 g (90 %) du produit désiré sous forme d'huile brun clair. Ce composé est identifié sous la forme du sel de DCHA que l'on prépare en ajoutant de la DCHA à une solution éthérée du composé jusqu'à ce que le pH soit porté à 9. On recueille le sel et on le recristallise dans l'acéto- nitrile pour obtenir un solide cristallin blanc, point de fusion 162,5 à 164,5 C. EXEMPLE 10 N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-cyclobutylglycine On fait barboter du gaz ammoniac dans une solu-- tion méthanolique agitée de 14,1 g (0,052 mole) de N- (3-acétylthio-2"méthylpropanoyl)-N-cyclobutylglycine pendant 1 heure. On continue d'agiter le mélange 1 heure de plus à la température ambiante. En concentrant à l'évaporateur rotatif, on élimine l'ammoniac restant et la majeure partie du solvant. On dilue à nouveau le résidu avec 200 ml de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2" (Bio-Rad) pendant 1 heure. On filtre, on concentre le filtrat et on obtient 11 g (91 %) d'une huile jaune épaisse. On purifie cette matière par chromatographie liquide à haute pression au moyen d'acétate d'éthyle, de toluène, d'hexane et d'acide acétique (25:15:25:1) comme éluant pour obtenir 8,8 g du composé sous forme d'huile incolore très vis- *queuse. EXEMPLE 11 A - Ester de butyle tertiaire de la N-(3-méthylthio- propyl) -glyine A un mélange de 30,0 g (0,285 mole) de 3- méthylthiopropylamine et 12,0 g (0,142 mole) de bicar- bonate de sodium dans 250 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 27,8 g (0,142 mole) de bromacétate de butyle tertiaire. Au bout de 5 heures, on élimine l'éthanol à l'évaporateur rotatif et on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme. On sèche la couche de chloroforme, on la filtre et on la concentre pour ob- tenir 36,4 g d'ester de butyle tertiaire de la N-(3- méthylthiopropyl)-glycine sous forme d'huile. B - Ester de butyle tertiaire de N-(3-acétylthio-2- méthylpropanoyl)-N-(3-méthylthiopropyl) glycine A une solution de 36,4 g (0,166 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3--méthylthiopropyl)glycine et 20,2 g (0,199 mole) de triéthylamine dans 300 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 30,0 g (0,166 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2--méthylpropanoyle. Apres avoir agité à la température ambiante pendant 16 heures, on filtre le mélange et on le concentre pour obtenir 52,9 g. En purifiant par chromatographie liquide à moyenne pression, en éluant par l'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane, on obtient 18,0 g (30 %) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3?.acétylthio- 2 méthylpropanoyl)-N--(3-méthylthiopropyl) -glycine sous forme d'huile incolore. Rf = 0,19 (acétate d'éthyle à % dans l'hexane). EXEMPLE 12 N-- (3-ac'étylthio-2-méthylpropanoyl) -N- (3-méthylthiopro- pyl) tglycine A une solution de 18,1 g (0,05 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)- N-(3-méthylthiopropyl)-glycine dans 180 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 9,97 g (0,05 mole) d'iodure de triméthylsilyle. Après avoir agité à la température ambiante pendant une heure, on ajoute de l'eau puis du bicarbonate de sodium saturé. On sépare les couches et on lave à nouveau la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On réunit les solu- tions aqueuses, on les acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à deux reprises la solution par l'acétate d'éthyle. On sèche la solution, on la filtre et on la concentre pour obtenir 12,6 g (82 %) de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N- (3-méthylthio-- propyl)-glycine sous forme d'huile. Le composé est iden- tifié sous la forme de son sel de DCIA que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de l'éther et en ajoutant de la dicyclohexylamine jusqu'à pH 8 à 9. On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 120 à 121 C. EXEMPLE 13 N-(3-mercapto-"2--méthylpropanoyl) -N-(3-méthylthiopropyl)- glycine A 2,0 g (6,5 moles) de N-(3-acétylthio)-2-méthyl- propanoyl)-N-(3nméthylthiopropyl) -glycine, on ajoute ml de méthanol saturé d'ammoniac et on agite la solu- tion pendant 3 heures à la température ambiante sous azote. On concentre alors la solution et on la partage entre une solution aqueuse de bisulfate de sodium et l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche,:on filtre et on concentre pour obtenir 2,0 g de matière que l'on purifie par chroma- tographie liquide à moyenne pression en éluant par le mélange acide acétique/acétate d'éthyle/hexane (2:49:49) pour obtenir 0,8 g de N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)- N-(3-méthylthiopropyl)-glycine sous forme d'huile. Le composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de l'éther et en ajoutant l'amine jusqu'à pH 9 puis en ajoutant de l'hexane. On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 122 à 128 C. EXEMPLE 14 A - Ester de butyle tertiaire de la N-(-)-3'- pinaaylInéthylglycine On dissout 20,6 g (0,101 mole) de (-)-3-pinane- méthylamine dans un mélange de 200 ml d'acétonitrile, 75 ml d'eau et 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentre. On ajoute goutte à goutte 19,8 g (0,102 mole) de broma- cétate de butyle tertiaire dans 100 ml d'acétonitrile. On agite le mélange une nuit à la température ambiante. On évapore l'acétonitrile sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit par le chloro- forme à plusieurs reprises. On lave à l'eau l'extrait réuni, on le sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore pour obtenir 25,0 g (88 %) d'une huile vert-jaunàtre que l'on utilise sans autre purification. B - Ester de butyle tertiaire de N-(3-acétyl- thio-2-méthylpropanoyl)-N-(,)-3'-pinanylméthylglycine A une solution de 14,8 g (0,0527 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(-)-3'pinanylméthylglycine et 9,72 g (0,060 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthyl- propionique dans 250 ml d'éther anhydre, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 12,5 g (0,0607 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que l'on a ajouté toute l'amide, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave à l'éther anhydre. On concentre le filtre pour obtenir une huile jaune pale que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 15 N- (3-acétYlthio-2-méthylpropanoyl) -N- (-) -3 -'-pinanyl- mtthylqlycine On dissout 1,0 g (0,023 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(3-acétylthio--2-méthylpropanoyl)- N-(-)-3',pinanylméthylglycine dans un mélange de 20 ml d'anisole et 75 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore la majeure partie de l'acide trifluoracétique à l'évaporateur rotatif. On distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises à l'acétate d'éthy- le, puis on acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité et on le lave à l'eau à plusieurs reprises. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 4 g d'une huile épaisse. On purifie davantage le produit par chromatographie liquide à haute pression (Waters Associates) et on élue le produit par le mélange acetate d'éthyle/hexane/acide acétique (40:60:1) pour obtenir le produit désiré, initialement sous la forme d'une huile incolore qui, au repos, se transforme en cristaux incolores; on les filtre et on les lave à l'éther; point de fusion 117 C. EXEMPLE 16 N-(3-mzrcapto-2-méthylpropanoyl)-N-(-)-3'-pinanylméthyl- glycine On met 4,1 g (0,011 mole) de N 2-méthylpropanoyl)--N-(-)-3',pinanylméthylglycine dans un ballon à fond rond de 500 ml auquel est rattachée une admission d'azote. On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans 150 mi de méthanol pendant 20 minutes. On ajoute l'ammoniac méthanolique à l'acide et on soumet le ballon à un courant doux d'azote. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant environ une heure. On évapore alors la majeure partie - 20 - du méthanol, on fait passer le résidu à travers une colonne d'échange de cations ("AG-50W-X2", Bio-Rad Laboratories) et on élue le produit par le méthanol. On évapore le méthanol et on ajoute du chloroforme au résidu. On lave le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile incolore que l'on purifie par chromato- graphie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (30:60sl) pour obtenir 3,1 g du produit (84 %) sous forme d'huile incolore. EXEMPLE 17 A - Ester de butyle tertiaire de la N-(+)-3'-pinanvl- méthylcrlvycine On dissout 20,4 g (0,100 mole) de (+)-3-pinaneméthyl- amine dans un mélange de 200 ml d'acétonitrile, 75 ml d'eau et 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On ajoute goutte à goutte 19,5 g (0,100 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dans 100 ml d'acétonitrile. On agite le mélange une nuit à la température ambiante. On évapore l'acétonitrile sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit par le chloroforme à plusieurs reprises. On réunit les extraits, on les lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 27,1 g (95 %) d'une huile brute jaune pale que l'on utilise sans autre purification. B - Ester de butvle tertiaire de la N-(3-acétvlthio-2- méthylpropanovl)-N-(+)-3'-pinanvlméthvlqlycine A une solution de 10,7 g (0,0381 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(+)-3'pinanylméthylglycine dans ml d'éther, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 8,3 g (0,0403 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave à l'éther anhydre. On concentre le filtrat pour obtenir une - 21 - huile brute de couleur claire que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 18 N-(3-acétylthio-2-méthylprooanoyl)-N-(+)-3'-pinanvylméthyl- Ql cine On dissout 5,0 g (0,0118 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N- (+)-3'-pinanylméthylglycine dans un mélange de 10 ml d'anisole et 25 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On élimine l'acide trifluoracétique par évaporation à l'évapo- rateur rotatif. On distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises à l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie avec précaution à pH 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité et on le lave à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir une huile orangée (2,9 g). On purifie cette huile par chromatographie liquide à haute pression et on élue le produit par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:58:2) pour obtenir 1,6 g (37 %) de produit, initialement sous la forme d'une huile incolore qui, en une nuit de repos, se transforme en cristaux incolores. On ajoute de l'éther et on filtre les cristaux, point de fusion 120'C. EXEMPLE 19 N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(+)-3'-Dinanvlméthvl- qlycine On met 10,0 g (0,0279 mole) de N-(2-acéthylthio-2- méthylpropanoyl)-N-(+)-3'-pinanylméthylglycine dans un ballon à fond rond de 500 ml auquel est rattachée une admission d'azote. On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans 400 ml de méthanol pendant 10 minutes. On ajoute l'ammoniac méthanolique à l'acide en une seule - 22 - portion et on soumet le ballon à un courant doux d'azote. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore la majeure partie du méthanol, on fait passer le résidu à travers une colonne d'échange de cations ("AG-50W-X2", Bio-Rad Laboratories) et on élue le produit par le méthanol. On évapore le méthanol et on ajoute du chloroforme au résidu. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile incolore (9,3 g). On purifie l'huile par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (30:60sl) pour obtenir ,8 g de produit (64 %) sous forme d'huile incolore. EXEMPLE 20 A - Ester de butvle tertiaire de la N-noPinvlqlvcine On dissout 64,2 g (0, 461 mole) de nopinylamine dans un mélange de 250 ml d'acétonitrile, 110 ml d'eau et ml d'hydroxyde d'ammonium. On ajoute goutte à goutte ,4 g (0, 464 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dans 200 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme. On réunit les extraits, on les lave à l'eau à deux reprises, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir une huile jaune (92,3 g). On purifie le produit par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (30:60sl) pour obtenir 72 g (62 %) d'une huile incolore pure. B - Ester de butvle tertiaire de la N-(3-acétvlthio-2- méthvlDropanovl)-N-noDinvlqlvcine A une solution de 40,9 g (0,162 mole) d'ester de butyle tertiaire et 32,4 g (0,20 mole) d'acide 3-acétyl- thio-2-méthylpropionique dans 400 ml d'un mélange éther- chloroforme (1:1), refroidie au bain de glace, on ajoute - 23 - par portions 43,3 g (0,21 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave à l'éther anhydre. En évaporant le filtrat, on obtient une huile jaune que l'on utilise dans la réaction suivante sans autre purification. EXEMPLE 21 N-(3-acétylthio-2-méthylproDanovl)-N-nopin lqlycine On dissout 31,5 g d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)N-nopinylglycine dans un mélange de 28 ml d'anisole et 71 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 5 heures. On évapore l'acide trifluoracé- tique sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave à deux reprises le bicarbonate aqueux à l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme et on lave le chloroforme à deux reprises à l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 8,6 g d'une huile jaune que l'on purifie à nouveau par chromatographie liquide à haute pression en éluant avec le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40s60>l) pour obtenir 6,5 g d'une huile incolore. On purifie le produit sous forme de sel de DCHA que l'on prépare dans le mélange éther-hexane pour obtenir des cristaux incolores, point de fusion l34 à 138 C. EXEMPLE 22 A- Ester de butyle tertiaire de la N-cycloheDtlcrlvcine A 500 ml d'une solution éthérée refroidie (entre O et 5 C) et agitée, contenant 25 g (0,22 mole) de cyclo- heptylamine et 30,3 g (0,3 mole de triéthylamine, on ajoute 31,2 g (0,16 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dissous dans 100 ml d'éther. Au bout de 6 heures, on dilue - 24 - le mélange avec 300 ml de dioxanne et on le concentre pour éliminer l'éther. On dilue le résidu à 500 ml avec du dioxanne. On filtre avec le mélange pour éliminer le bromhydrate de triéthylamine et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 400 ml de chlorure de méthylène et on lave à deux reprises avec 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On sépare la couche organique, on la sèche sur Na2S04 etMgS04, on filtre et on concentre pour obtenir 32,9 g (90 %) du composé désiré sous forme d'huile brunâtre. B - Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2- méthvlDroPanoyl)-N-cycloheptvlqlvcine A une solution de 32,9 g (0,12 mole) d'ester butylique tertiaire de la N-cycloheptylglycine et 13,2 g (0,13 mole) de triéthylamine dahs 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 21,6 g (0,12 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2méthylpropanoyle dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant une nuit. On filtre le mélange, on lave le filtrat avec 500 ml de bicarbonate de sodium saturé, avec 500 ml de saumure, à quatre reprises avec 500 ml de HC1 à 5 %, avec 500 ml de saumure, à trois reprises avec 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, avec 500 ml de saumure, on sèche la couche organique sur Na2SO4 etMgS04, on filtre et on évapore le solvant et on obtient un rendement à peu près quantitatif du composé désiré (44 g, brut). EXEMPLE 23 N-( 3-acétvlthio-2-méthylpropanoyl) -N-cycloheptvlqglvcine A 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 33,4 g (0,09 mole) d'ester butylique tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthyl- propanoyl)-N-cycloheptylglycine, 14,7 g (0,135 mole) de chlorure de triméthylsilyle et 20,25 g (0,135 mole) d'iodure de sodium et on agite le mélange pendant 30 minutes à 50 C. On arrête alors la réaction en ajoutant 50 ml d'eau et on concentre le mélange. On dissout le résidu dans du bicarbonate de sodium aqueux saturé et on lave à - 25 - plusieurs reprises à l'éther. On sépare alors la fraction aqueuse, on l'acidifie (HC1) et on l'extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on les sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre pour obtenir 24 g (86 %) de l'acide désiré. Ce composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en ajustant à pH 9 une solution éthérée du composé au moyen de DCHA. On obtient le sel brut sous la forme d'un solide cristallin blanchâtre. En recristallisant dans l'acétonitrile, on obtient le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 116 à 117 C. EXEMPLE 24 N-(3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-cycloheptvlglvcine On fait barboter lentement du gaz ammoniac pendant 2 heures à travers une solution méthanolique agitée de 7,2 g (0,023 mole) de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)- N-cycloheptylglycine. On concentre alors le mélange et on reprend le résidu par le chlorure de méthylène (300 ml). On lave cette solution à 5 reprises avec 200 ml de bisulfate de sodium aqueux à 5 %, on sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre et on obtient 5,5 g (88 %) de produit brut. On purifie davantage celui-ci par chromatographie liquide à haute pression en utilisant comme éluant le mélange acétate d'éthyle/toluène/hexane/acide acétique (50:25:50O2). Rf = 0,5 (toluène/acide acétique 7s3), Rf = 0,3 (acétate d'éthyle/hexane/acide acétique 50:50:2). EXEMPLE 25 A - Ester de butyle tertiaire de la N-cyclohexvlqlvcine A un mélange de 61,0 g (0,615 mole) de cyclohexylamine et 12,9 g (0,154 mole) de bicarbonate de sodium dans ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 30,0 g (0,154 mole) de bromacétate de butyle tertiaire. Au bout de 72 heures, on évapore l'éthanol et on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme. On lave la couche de chloroforme à l'eau, on sèche, on filtre et on concentre - 26 - sous vide pour obtenir 31,9 g (97 %) d'ester de butyle tertiaire de la Ncyclohexylglycine sous forme d'huile, Rf = 0,59 (acétone/acétate d'éthyle/hexane 25:25:50). B - Ester de butvle tertiaire de la N-(3-acétvlthio- 2-méthylpropanovl)-N-cvclohexvlqlvcine A une solution de 32,0 g (0,15 mole) d'ester butylique tertiaire de la N-cyclohexylglycine et 18,2 g (0, 18 mole) de triéthylamine dans 500 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 27,1 g (0,15 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2- méthylpropanoyle. Après avoir agité à la température ambiante pendant 16 heures, on filtre le mélange et on le concentre pour obtenir 47,6 g (88 %) . On purifie cette matière par chromatographie liquide à pression moyenne en éluant par l'acétate d'éthyle à 14 % dans le cyclohexane pour obtenir 36,4 g (67,9 %) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2méthyl)-N -cyclohexylglycine sous forme d'huile, Rf = 0,21 (acétate d'éthyle à 14 % dans l'hexane). EXEMPLE 26 N-(3-acétvlthio-2-méthvlproDanovl)-N-cvclohexvlqlycine A une solution de 36,4 g (0,101 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N- cyclohexylglycine dans 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 20,4 g (0,102 mole) d'iodure de triméthylsilyle. Après avoir agité à la température ambiante pendant 1,75 heure, on ajoute 50 ml d'eau puis, au bout de 10 minutes, 500 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. Il se forme une émulsion que l'on sépare par centrifugation. On sépare la solution aqueuse, on l'acidi- fie par l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits, on les filtre et on les concentre pour obtenir 25,6 g (83,4 %) de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-Ncyclohexylglycine sous forme d'huile jaune pâle. Ce composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de l'éther et en ajoutant de la - 27 - DCHA jusqu'à pH 8 à 9. On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 142 à 144 C. EXEMPLE 27 N-(3-mercapto-2-méthvlpropanoyl)-N-cyclohexvlqlvcine On ajoute 100 ml de méthanol saturé d'ammoniac à ,1 g (16,9 moles) de N-(3-acétylthio-2méthylpropanoyl)-N- cyclohexylglycine et on agite la solution pendant 2,5 heures à la température ambiante sous azote. On concentre la solution, on dissout le résidu dans du méthanol et on le fait passer à travers une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2". On réunit les fractions qui sont positives à l'essai au nitroprussiate et on les concentre. On purifie alors cette matière par chromatographie liquide à moyenne pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane/acide acétique 48:48s2 pour obtenir 0,7 g de N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-Ncyclohexylglycine sous forme d'huile. Le composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de l'éther et en ajoutant de la DCHA jusqu'à pH 9. On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 158 à 160 C. EXEMPLE 28 A - Ester de butvle tertiaire de la N-cycloDentvlqlycine A 500 ml d'une solution éthérée refroidie entre O et 5 C, contenant 75 g (0,88 mole) de cyclopentylamine et 101 g (1,0 mole) de triéthylamine, on ajoute 136,5 g (0,7 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dans 300 ml d'éther. On agite le mélange pendant une nuit. On concentre alors le mélange éthéré et on reprend le résidu par 750 ml de chlorure de méthylène. On lave cette solution avec 1000 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, à deux reprises avec 3000 ml d'eau et avec 2000 ml de saumure. On sépare la fraction organique, on la sèche sur MgSO4, on filtre et on évapore et on obtient 92 g (66 %) d'ester de butyle tertiaire de la Ncyclopentylglycine sous forme d'huile brune qui cristallise lentement au repos. - 28 - B - Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2- méthylpropanoYl)-N-cvclopentvlqlvcine A une solution agitée et refroidie (0 à 5 C) de 60 g (0,3 mole) d'ester de butyl tertiaire de la N-cyclopentyl- glycine et 75 ml (0,5 mole) de triéthylamine dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 54 g (0,3 mole) de chlorure de 3acétylthio-2-méthylpropanoyle dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant une nuit. On le débarrasse par filtration des matières solides que l'on lave alors avec du chlorure de méthylène frais. On réunit les liquides de lavage et le filtrat et on les concentre. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec 1000 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, 600 ml de saumure, à trois reprises avec 500 ml de HC1 à 5 %, avec 500 ml de saumure, à cinq reprises avec 500 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare alors la couche organique, on la sèche sur Na2SO4 et MgSO4, on filtre et on concentre pour obtenir 80,1 g du produit désiré (78 %) sous forme d'huile brune. EXEMPLE 29 N-(3-acétvlthio-2-méthvlpropanoyl)-N-cyclopentvlqlvcine On ajoute à 300 ml d'acétonitrile 80,1 g (0,23 mole) d'ester de butyle tertiaire de N-(3-acétylthio-2-méthyl- propanoyl)-N-cyclopentylglycine, 37,9 g (0,34 mole) de chlorure de triméthylsilyle et 52,5 g (0,35 mole) d'iodure de sodium et on agite le mélange entre 45 et 50C pendant minutes. On ajoute alors 50 ml d'eau et on concentre le mélange. On dissout le résidu dans 400 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et on le lave à trois reprises avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la fraction aqueuse, on l'acidifie par l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on sèche sur Na2SO4 et MgSO4, on filtre et on concentre et on obtient le produit brut désiré sous forme d'huile brune (60 g, 90 %). Quand on élue cette matière - 29 - au moyen du mélange acétate d'éthyle/hexane/acide acétique (60:40:2) à travers une colonne de chromatographie liquide à haute pression, on obtient une huile légèrement jaune. Ce composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en ajustant à pH 9 au moyen de DCHA une solution du composé dans l'acétonitrile. On obtient le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 172 à 1740C. EXEMPLE 30 N-(3-mercapto-2-méthylDropanoyl)-N-cyclopentvllvycine On fait barboter du gaz ammoniac dans une solution méthanolique de 10,4 g (0,036 mole) de N-(3-acétylthio-2- méthylpropanoyl)-N-cyclopentylglycine pendant 1 heure. On bouche alors à l'émeri le mélange réactionnel et on l'agite pendant 30 minutes de plus puis on le concentre. On reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle et on le lave à trois reprises avec 150 ml de bisulfate de sodium aqueux à 5 %. On retire alors la fraction organique, on la sèche sur MgS04 et on la concentre. On purifie davantage la matière brute par chromatographie liquide à haute pression en utilisant comme éluant le mélange acétate d'éthyle/ toluène/hexane/acide acétique (50:25:50:2). On isole le produit désiré sous la forme d'une huile à peu près incolore (teinte jaunâtre pâle). On obtient 7,9 g (90 %). EXEMPLE 31 Ester de butvle tertiaire de la N-(2-benzovlthioDroDanovl)- N-cycloDropvlqlvcine A une solution de 14,0 g (0,0824 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-cyclopropylglycine et 17,3 g (0,0824 mole) d'acide 2-benzoylthio-propionique dans ml de chlorure de méthylène sec, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 17,0 g (0,0825 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter avec refroidissement extérieur pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 jours. On filtre la dicyclohexylurée précipitée - 30 - et on la lave à l'éther anhydre. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir 17,1 g de l'ester condensé brut sous forme d'huile jaune pâle que l'on utilise ensuite sans autre purification. EXEMPLE 32 N-(2-benzovlthioDropanoyl)-N-cyclopropylqlvcine On dissout 17,1 g d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(2-benzoylthiopropanoyl)-Ncyclopropylglycine dans un mélange de 25 ml d'anisole et 110 ml d'acide trifluora- cétique. On agite la solution obtenue pendant 2 heures à la température ambiante. On élimine l'acide trifluoracétique sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie avec précaution à pH 4 à 6 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité puis on le lave à deux reprises à l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile jaune pale. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 140 à 143 C. EXEMPLE 33 Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthyl- propanoyl)-N-cvclopropvl-(dl)-alanine A une solution de 23,6 g (Q,128 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-cyclopropyl-(dl)-alanine et ,7 g (0,128 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique dans 150 ml de chlorure de méthylène sec, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 31,1 g (0,151 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que l'on a ajouté toute la diimide, on continue d'agiter une nuit à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave à l'éther anhydre. On concentre le filtrat pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile auburn - 31 - que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 34 N-(3-acétylthio-2-méthvlpropanoyl)-N-cyclopropvl-(dl)- alanine On dissout 60,2 g d'ester de butyle tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-cyclopropyl-(dl)- alanine dans un mélange de 54 ml d'anisole et 96 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure. On élimine l'acide trifluoracé- tique sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie à pH 4 à 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité puis on le lave à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir l'acide brut sous forme d'huile jaune épaisse (22,9 g). On purifie le produit brut par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/ hexane(n)/acide acétique (40:60:1) pour obtenir 9,6 g d'un produit pur, initialement sous forme d'huile jaunepale. On cristallise le produit dans un mélange éther/ hexane(n) pour obtenir des cristaux incolores, point de fusion 83 à 85eC. EXEMPLE 35 N-(3-mercapto-2-méth1lpropanoyl)-N-cvcloprop l-(dl)-alanine On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 10 minutes dans 250 ml d'éthanol, on ajoute la solution saturée obtenue à 5,9 g (0,0216 mole) de N-(3-acétylthio-2-méthyl- propanoyl)-N-cyclopropyl-(dl)-alanine et on place le système sous azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 1/2 heure. On élimine le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu - 32 - dans le chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient 4,8 g de produit brut sous forme d'huile jaune que l'on purifie par chroma- tographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant hexane(n)/acétate d'éthyle/acide acétique (60:35zl). On obtient ainsi 3,5 g (72 %) de produit pur sous forme d'huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 129 à 130,5 C. EXEMPLE 36 N-(3-acét lthio-2-méthylpropanoyl)-N-furfurylqlycine On dissout 14,6 g (0, 0407 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N- furfurylglycine dans un mélange de 20 ml d'anisole et ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore le solvant sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave à deux reprises la phase de bicarbonate aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit par le chloroforme à plusieurs reprises et on lave le chloroforme à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir un produit brut sous forme d'huile jaune pale que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1) pour obtenir 5,5 g (44,7 %) de produit brut sous forme d'huile incolore. On purifie le produit en préparant dans l'éther le sel de DCHA, point de fusion 140 à 141 Co *EXEMPLE 37 N-(3-mercapto-2-méthylDroDanoyl)-N-furfurvlqlvcine On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans 200 ml de méthanol pendant 10 minutes, on ajoute en une portion - 33 - la solution saturée à 8 g (0,0264 mole) de N-(3-acétyl- thio-2-méthylpropanoyl)-N-furfurylglycine et on place sous azote la solution incolore obtenue. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 1 1/2 heure. On chasse le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient le produit brut sous la forme d'une huile que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (35:60:1) pour obtenir 5,4 g (80 %) d'une huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA, point de fusion 150 à 153"C. EXEMPLE 38 Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthvl- Propanoyl)-N-tétrahydrofurfurvlqlycine A une solution de 6,6 g (0,0307 mole) d'ester de butyle tertiaire de N-tétrahydrofurfurylglycine et 5,3 g (0,0327 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique dans 150 ml de chlorure de méthylène sec, refroidie au bain de glace, on ajoute 6,7 g (0,0325 mole) de dicyclohexyl- carbodiimide. On agite le mélange obtenu en refroidissant pendant 30 minutes, puis une nuit à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène. En concentrant le filtrat, on obtient un produit brut sous la forme d'une huile jaune épaisse que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 39 N-(3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-tétrahvdrofurfurylqlvcine On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 15 minutes dans 150 ml de méthanol, on ajoute la solution - 34 - saturée en une seule portion à 7 g (0,0231 mole) de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-tétrahydrofurfuryl- glycine et on soumet le système à une légère pression d'azote. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations #AG-50W-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile jaune-orange que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1). On obtient ainsi 3,9 g (64 %) de produit pur sous forme d'huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA recristallisé dans l'isopropanol, point de fusion 128 à 130 C. EXEMPLE 40 Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthyl- propanovl)-N-(3,4-diméthoxv-a-phénéthvlqlycine A une solution de 26,8 g (0,091 mole) d'ester de butyle tertiaire de N-(3,5-diméthoxyphénéthyl)glycine et 14,7 g (0,091 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropioni- que dans 300 g de chlorure de méthylène, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 18,7 g (0,091 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène. On évapore le filtrat pour obtenir 47,5 g d'un produit brut sous forme d'huile orangée épaisse que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 41 N-(3-acétvlthio-2-méthvlpropanovl)-N-(3.4-diméthoxv-i- Phénéthvl)--lyvcine On dissout 45,7 g (0,104 mole) d'ester de butyle - 35 - tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N- (3,4-diméthoxy-0-phénéthyl)-glycine dans un mélange de ml d'anisole et 125 ml d'acide trifluoracétique. On agite pendant 2 heures la solution rouge à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave à deux reprises la couche de bicarbonateaqueux avec de l'acétate d'éthyle puis on acidifie à pH 5 en ajoutant avec précaution de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité. On lave à deux reprises le chloro- forme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant le mélange toluène/acide acétique (7:3) pour obtenir 24,8 g (62 %) de produit brut sous forme d'huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 117 à 118 Co. EXEMPLE 42 N-(3-mercapto-2-méthvlpropanoyl)-N-(3,4-diméthoxy-d-phéné- thyl)-qlvcine On dissout 9,6 g (0,025 mole) de N-(3-acétylthio-2- méthylpropanoyl)-N-(3,4-diméthoxy- -phénéthyl)-glycine dans ml de méthanol puis on ajoute 75 ml d'hydroxyde d'ammo- nium concentré. On agite le mélange sous azote pendant une heure à la température ambiante. On évapore la majeure partie du méthanol et de l'eau, on fait passer le résidu à travers une colonne d'échange de cations formée d"'AG-50W-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue le produit par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme avec une petite quantité d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient 7,3 g (86 %) de produit sous forme d'huile incolore. - 36 - Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 127 à 129 C. EXEMPLE 43 N-(3-acétvlthio-2-méthylpropanoyl)-N-benzvlqlycine On dissout 17,0 g (0, 052 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)- N-benzylglycine dans un mélange de 35 ml d'anisole et ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution rouge pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le solvant et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On acidifie avec précaution la couche de bicarbonate de sodium aqueux à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme, on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant l'extrait, on obtient de produit brut sous forme de 6 g d'huile jaune que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1) pour obtenir 4,3 g de produit brut sous forme d'huile jaune. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther, point de fusion 168 à 170 C. EXEMPLE 44 N-(3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-benzylqlycine On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 10 minutes dans 100 ml de méthanol et on ajoute la solution saturée à 3,5 g (0,0113 mole) de N-(3-acétylthio-2-méthyl- propanoyl)-N-benzylglycine. On place la solution sous azote et on l'agite à la température ambiante pendant une heure. On chasse le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et - 37 - on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient le produit sous forme d'huile incolore. On purifie à nouveau le produit par chromatographie liquide à haute pression en utilisant comme éluant le mélange hexane(n)/acétate d'éthyle/acide acétique (40:60:1) pour obtenir 2,5 g (83 %) de produit sous forme d'huile incolore. Le produit pur est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther diéthylique, point de fusion 153 à 155 C. EXEMPLE 45 N-(3-acétylthio-2-méthylpropanovl -N-phénvlqlycine On dissout 25 g (0,0712 mole) d'ester de butyle ter- tiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-phényl- glycine dans un mélange de 40 ml d'anisole et 125 ml d'acide trifluoracétique. On agite une nuit la solution rouge à la température ambiante. On évapore le solvant et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On acidifie avec précaution la couche de bicarbonate de sodium aqueux à pH 4 à R au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme, on lave à deux reprises à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant l'extrait, on obtient le produit brut sous la forme d'une huile orangée que l'on purifie ensuite par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/ hexane(n)/acide acétique (40:60:1) pour obtenir 7,5 g (36 %) de produit pur sous forme d'huile jaune pâle. On cristallise le produit dans l'éther diéthylique et on obtient des prismes incolores, point de fusion 94 à 94,5 C. EXEMPLE 46 N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-phénvlqlvcine On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 15 minutes dans 500 ml de méthanol et on ajoute la solution saturée à 13,5 g (0,0458 mole) de N-(3-acétylthio-2-méthyl- - 38 - propanoyl)-N-phénylglycine. On agite le mélange pendant 1 1/2 heure à la température ambiante. On évapore le méthanol à l'évaporateur rotatif, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50WX2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant l'extrait, on obtient 10 g (90 %) d'un solide incolore que l'on filtre et que l'on lave avec une petite quantité d'éther diéthylique froid, point de fusion 168 à 1700C. EXEMPLE 47 N-(3-acétylthio-2-méthylpropanovl)-N-(endonorbornvl)-qlycine On dissout 70 g (0,190 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-endobornyl- glycine dans un mélange de 100 ml d'anisole et 200 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine l'acide trifluoracétique sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux, on la lave à deux reprises à l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit par le chloroforme et on le lave à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 20 g de produit brut sous forme d'huile orangée. On purifie davantage le produit brut par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1) et on obtient le produit sous la forme de 12 g (20,2 %) d'huile jaune pâle. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 116 C. - 39 - EXEMPLE 48 Ester d'éthyle de la N-(3-acétvlthio-2-méthvlpropanovl)- N-(3'-pyridy1méthvlène)-qlycine A une solution de 6,2 g (0,032 mole) d'ester éthylique de N-(3-pyridylméthylène)-glycine et 5,2 g (0,032 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,8 g (0,0330 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. On continue d'agiter une nuit à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité d'éther diéthylique froid. En évaporant le filtrat, on obtient le produit brut sous la forme de 12 5 g d'huile orangée. On purifie le produit par chromatographie liquide à haute pression en utilisant une méthode à gradient. On élue la matière apolaire au moyen du mélange acétate d'éthyle/hydroxyde d'ammonium (98:2). On élue le produit polaire par le système solvant acétonitrile/méthanol/hydro- xyde d'ammonium (90:8:2) pour obtenir 8,4 g (80 %) de produit brut sous forme d'huile jaune pâle. EXEMPLE 49 Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthyl- PropanovYl)-N-(2'-méth1lène-l'-éthYlpyrrolidine)-glycine A une solution de 10,2 g (0,042 mole) d'ester de butyle tertiaire de N-(2'-méthylène-1'-éthylpyrrolidine)- glycine et 6,8 g (0,042 mole) d'acide 3-acétylthio-3-méthyl- propionique dans 200 ml de chlorure de méthylène sec, refroidie au bain de glace, on ajoute 8,7 g (0,042 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange une nuit à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène. En concentrant le filtrat, on obtient 18,1 g de produit brut sous forme d'huile auburn noire que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 50 N-(3-mercapto-2-méthylpropanovl)-N-(2'-méthylène-l'-éthyl- Pyrrolidine)-qlycine On dissout 10,0 g (0,026 mole) d'ester de butyle -40 - tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N- (2'-méthylène-l'-éthylppyrrolidine)-glycine dans un mélange de 20 ml d'anisole et 60 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore l'acide trifluoracétique sous vide et on distri- bue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises à l'acétate d'éthyle. On sature alors la phase aqueuse de chlorure d'ammonium et on la place dans un extracteur continu plus lourds que l'eau. On extrait le produit en continu dans le chloroforme pendant 16 heures. On sèche le chloroforme sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le mercaptan sous forme d'huile (4,3 g, 57 %). Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 120 à 122eC. En suivant les procédés décrits aux exemples ci-dessus, on prépare les autres composés ci-après: N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(4-méthoxycyclohexyl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(2-hydroxynorbornyl) glycine N(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(2-méthoxynorbornyl) glycine N-(3mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(l-adamantyl)glycine N-(3-mercapto-2méthylpropanoyl)-N-(furyl)glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(5benzofuryl)glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(cyclopropyl) glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(p-trifluorophényl)glycine N(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(phényl)glycine N-(3-mercapto-2méthylpropanoyl)-N-(furfuryl)glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(3-méthylpercaptophényl)- glycine - 41 - N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(cyclobutyl)glycine N-(3-mercapto-2,2diméthylpropanoyl)-N-(3-thi6nyl)glycine N-(3-acétylthio-2-m6thylpropanoyl)-N-(l-méthylcyclohexyl)- glycine N-(3-benzoylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(3-thiazolyl)glycine N-(3mercapto-3-méthylbutanoyl)-N-(2-bezothiolyl)glycine N-(2-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(4-tétrahydrothiopyranyl)- glycine N-(4-mercapto-2-méthylbutanoyl)-N-(l-méthylcycloheptyl)gly- cine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(9-fluorényl)glycine N-(3mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-1-(2-thiényl)éthylglycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(3-tétrahydrothiényl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(N-éthylpipéridine-3-yl)- glycine N-(3-mercapto-2,3-diméthylbutanoyl)-N-(2-chlorocyclopentyl)- glycine N-(3-mercapto-2,2-diméthylbutanoyl)-N-(2-hydroxycyclopentyl)- glycine N-(2-mercaptométhylbutanoyl)-N-2(1-indol-3-yl-propyl)glycine N-(3mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-2-méthylènethiénylglycine N-(3-mercapto-2méthylpropanoyl)- N-(2-thiényl)alanine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)N-(2-pyridyl)alanine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-méthylalanine N-(3acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(cyclopropyl)glycine N-(3-acétyl-2méthylpropanoyl)-N-cyclobutyl)glycine N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)N-(cyclopentyl)glycine N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(exonorbornyl)glycine N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(3,4-méthylènedioxy- phényl)glycine N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(endo-norbornyl) glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(m-fluorophényl)glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(1-méthyl exo-norbornyl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(2-mercaptocyclopentyl)- - 42 - glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(2-mercaptocyclohexyl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(1,4-éthylendioxyphényl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(cycloheptyl)glycine N-(3mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(2-éthylthio)glycine N-(3-mercapto-2méthylpropanoyl)-N-(4-aminopyridyl)glycine N-(3-acétylthio-2méthylpropanoyl)-N-(1-isoquinolyl)glycine N-(3-acétylthio-2méthylpropanoyl)-N-(3-benzonitrile)glycine N-(3-acétylthio-2méthylpropanoyl)-N-(2-pyrimidyl)glycine N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(2-benzimidazolyl)gly- cine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(l-méthylcyclopropyl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(indan-2-yl)glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(1-méthylcyclobutyl)gly- cine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(1,2,3,4-tétrahydro- naphth-l-yl)glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(1-méthylcyclopentyl)- glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(tétrahydrothiophène-l,1- dioxide-3-yl)glycine Les composés de l'invention présentent une grande activité d'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angio- tensine, la DI50 (quantité en pmol nécessaire pour assurer l'inhibition dans 50 % des essais) étant de l'ordre de 0,017 à 0,030 pmol, selon la méthode décrite dans Science 196, 441-4 (1977). Ces composés seraient donc très utiles dans le traitement de l'hypertension. Les composés de l'invention ont une certaine parenté structurale avec les composés selon les DE-OS 2 717 548 et 2 753 824. Toutefois, les composés décrits dans ces publications ont une activité ACEI d'environ 1/300 de celle des composés de l'invention. - 43 - Le Tableau I ci-après indique l'activité ACEI de certains composés représentatifs de l'invention. TABLEAU I R5 - S - CH2 - CH(CH3)- C - N - CH2 - CO2H 0 M M R5 I50 Cyclopropyl H 0,027 Cyclopentyl H 0,017 Cyclopentyl CH3CO 0,044 Cyclohéxyl H 0,029 Cycloheptyl H 0,031 Cycloheptyl CH3CO 0,088 exo- Norbornyl H 0,025 exo-Norbornyl CH3CO 0,022 H3CS{CH23 H 0,055 H3CO(CH2)3 H 0,095 Les composés de l'invention présentent aussi une activité antihypertensive puissante lorsqu'on les adminis- tre par voie orale à des rats présentant une hypertension causée par l'angiotensine Io Le Tableau II ci-après indique l'activité antihyper- tensive de certains composés représentatifs de l'invention. Le DI50 est la dose en mg/kg administrée par voie orale, nécessaire pour assurer une diminution de 50 % de l'hyper- tension causée par l'angiotensine Io TABLEAU II R - S- CH2 - CH(CH) - C - N - CH - CO H 2 3( 3) il i 2 2 0 M M R5 exo- Norbornyl CH 3CO 0,06 Cyclopentyl CH3CO0 0,16 exo-Norbornyl H 0,11 Cyclopentyl H 0,15 Phényl CH3CO 0,23 Cyclopropyl CH 3CO 0,13 Cyclobutyl H 0,21 - 44 - TABLEAU II (suite) M R Cyclopropyl H 0,14 2-Indanyl H 0,16 Cycloheptyl H 0,021 Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale dans le traitement de l'hyper- tention et il rentre dans le jugement professionnel et l'habileté du praticien de déterminer la quantité exacte à administrer. Les agents thérapeutiques de l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement tolérés, dont la proportion est déter- minée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceu- tique courante. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou gélules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile etc... On peut les administrer par voie orale sous la forme de solutions qui peuvent contenir des colorants et arômes ou bien on peut les injecter par voie parentérale c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple assez de soluté physiologique pour rendre la solution isotonique. Le médecin déterminera le dosage le plus approprié des agents thérapeutiques et il varie selon le mode d'administration et le composé choisi, il varie en outre selon le patientdont il s'agit. Généralement, le médecin désirera commencer le traitement avec de petits dosages, notablement inférieurs à la dose optimale du composé et augmenter le dosage par petits paliers jusqu'à ce que l'effet optimal soit obtenu dans les circonstances existantes. On trouvera généralement que lorsqu'on administre la composition par voie orale, il faut de plus grandes - 45 - quantités de l'agent actif pour produire le même effet qu'une plus petite quantité, administrée par voie paren- térale. Les composés sont utiles de la même façon que d'autres agents antiallergiques et le dosage est générale- ment du même ordre de grandeur que celui qu'on applique généralement avec ces autres agents. Le dosage thérapeutique est généralement de 10 à 750 mg/jour et davantage, bien que l'on puisse l'administrer en plusieurs unités de dosage différentes. Les comprimés contenant de 10 à 250 mg d'agent actif sont particulièrement utiles. Les exemples suivants illustrent la préparation de formes de dosage appropriées des composés antiallergiques de l'invention. Pour plus de commodité, les composés antiallergiques sont appelés "composé actif". Bien entendu, chacune des compositions peut servir avec les composés décrits plus haut. COMPOSITION 1 Ingrédients Quantité par 1000 comprimés 1. composé actif 60 g 2. lactose USP 600 g 3. cellulose microcristalline NF 134 g 4. amidon directement compressible 200 g 5. stéarate de magnésium USP 6q 1000 g Mode de préparation A. Mélanger 1, 2, 3 et 4. Passer au tamis à mailles de 0,59 mm. B. Ajouter 5 et mélanger. C. Former des comprimés de 7,14 mm au moyen d'une presse à comprimés appropriée pour obtenir environ 10 000 comprimés à 6 mg. - 46 - COMPOSITION 2 Ingrédients 1. composé actif 2. lactose USP 3. cellulose microcristalline NF 4. amidon directement compressible 5. stéarate de magnésium USP Quantité par 1000 comprimés g 870 g g 300 g qc 1500 g Mode de préparation A. Mélanger 1, 2, 3 et 4. Passer au tamis à mailles de 0,59 mm. Bo Ajouter 5 et mélanger. C. Former des comprimés de 7,94 nmm au moyen d'une presse appropriée pour obtenir environ 10 000 comprimés à 12 mg. COMPOSITION 3 Ingrédients 1. composé actif 2. lactose USP 3. stéarate de magnésium USP Quantité par 10 000 gélules 6g 193 g g g Mode de préparation A. Mélanger 1 à une petite portion de 2. Passer au tamis à mailles de 0,42 mm. B. Incorporer le mélange de l'étape A au reste de 2. C. Ajouter 3 et mélanger. D. Introduire le mélange dans 1000 gélules n 4 contenant chacune 6 mg. COMPOSITION 4 Ingrédients 1. composé actif 2. lactose USP 3. stéarate de magnésium USP Quantité par 1000 gélules 12,0 g 286,5 g 1,5 q 300,0 g - 47 - Mode de préparation 1. Mélanger i à une petite portion de 2. Passer au tamis à mailles de 0,42 mm. B. Incorporer le mélange de l'étape A au reste de 2. C. Ajouter 3 et mélanger. D. Introduire le mélange dans 1000 gélules n0 3 qui contiennent chacune 12 mg. COMPOSITION 5 Ingrédients 1. composé actif 2. benzoate de sodium USP 3. saccharine- sodium NF 4. glycérol 5. solution de sorbitol à 70 % USP 6. sucre granulé 7. jaune "FD & C" n 6 8. imitation d'arôme d'orange 9. eau purifiée USP, q.s. pour Cette composition contient 6,0 5 ml de sirop. Mode de préparation A. Dissoudre 1 dans environ 300 ml B. Continuer d'agiter et dissoudre Quantité par 10O ml 1,2 g 1,0 g 0,5 g ,0 ml ,0 ml 500,0 g 0,1 g ,0 ml 1000,0 ml mg de composé actif par de 9 en agitant. 2, 3 et 6 dans le mélan- *ge. C. Ajouter 4 et 5 et mélanger jusqu'à homogénéité. D. Dans un récipient séparé, dissoudre 7 dans environ ml de 9 et ajouter cette solution au mélange précédent. E. Ajouter 8 et porter au volume voulu avec 9. F. Mélanger jusqu'à homogénéité. G. Filtrer à travers un filtre-presse approprié. - 48- COMPOSITION 6 Ingrédients Quantité par 10001ml 1. composé actif 2,4 g 2. solution de sorbitol à 70 % USP 80,0 g 3. glycérol USP 20,0 g 4. méthylparaben USP 1, 5 g 5. propylparaben USP 0,5 g 6. citrate de sodium dihydraté USP 5,0 g 7. sucre granulé 150,0 g 8. rouge 'FD & C" n" 4 0,1 g 9. imitation d'arone de cerie 4,0 mg 10. eau purifiée USP, q.s. pour 1000,0 ml Cette composition contient 12,0 mg de composé actif par 5 ml de sirop. Mode de préparation A. Dissoudre 1 dans environ 500 ml de 10 en agitant. B. Continuer d'agiter et dissoudre 6 et 7. C. Ajouter 2 et 3 et mélanger jusqu'à homogénéité. D. Dans un récipient séparé, dissoudre 4 et 5 dans environ 100 ml de 10 chaud (à 800C). Ajouter au mélange précédent. E. Préparer séparément une solution de 8 dans environ ml de 10 et ajouter au mélange précédent. Mélanger. F. Ajouter 8 au mélange et porter au volume voulu avec 10. Mélanger jusqu'à homogénéité. G. Filtrer à travers un filtre-presse approprié. COMPOSITION 7 Ingrédients Poids, % 1. composé actif 2,0 2. alcool USP 34,0 3. propulseur 64,0 ,0 - 49 - Mode de préparation A. Dissoudre 1 et 2 et refrcidir à environ 0OC. B. Ajouter 3 refroidi à la solution de l'étape A. C. Introduire la quantité appropriée dans un récipient jaugé pour aérosols. COMPOSITION 8 Ingrédients % en poids 1. composé actif 1,0 2. alcool USP 19,0 3. propulseur 12 30,0 4. propulseur 114 50,0 ,0 Mode de préparation A. Dissoudre 1 dans 2. B. Introduire la quantité appropriée de solution A, ainsi qu'un mélange de 3 et 4, dans un récipient jaugé pour aérosols. 2460924. - 50 - REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la structure: R R il 13 R - S - (C) -C - N- C - C - Y ( , n " 9, i R2 0 M R4 0 dans laquelle: R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, phénylalkyle ou cycloalkyle et peuvent être semblables ou différents, n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, M représente un groupe alcényle, alcynyle, cycloal- kyle, aryle, un groupe hétérocyclique c'est-à-dire aussi bien hétéroaryle qu'hétérocycloalkyle, un groupe hydroxy- alkyle, mercaptoalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, alkyl- thioalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, Y est un groupe hydroxyle, alcoxyle, amine, alcanoyl- amino, aryloxyle, aminoalcoxyle, alcoxyalcoxyle ou hydroxyalcoxyle et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, cyano, aralkyle, alcanoyle, arylalcanoyle, carboxyalcanoyle, hydroxyalcanoyle, amino- zSc- alcanoyle, amidine, carbalcoxyle ou un groupe ZS ou, Z étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxy- alkyle ou le radical: R R il 35 - (C)n - C - N c - C - C-Y InI 1 Il R2 O M R4 0 dans lequel: Rit R2 R3, Rn, M et Y répondent à la définition R1 R2, R3,R4 donnée plus haut, ainsi que les sels de ces composés. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1, R2, R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le-fait que n = 1. 4.- Composé selon la revendication 3, caractérisé - 51 - par le fait que Y représente un groupe hydroxyle. 5.- Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que R1, R3, R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène et R2 un groupe alkyle inférieur. 6.- Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que R2 représente un groupe méthyle. 7.- Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R5 représente un atome d'hydrogène. 8.- Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R5 représente un groupe alcanoyle. 9.- Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que R5 représente un groupe acétyle. 10.- Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que M 11.Composé par le fait que M 12.- Composé par le fait que M 13.- Composé par le fait que M 14.- Composé par le fait que M 15.- Composé par le fait que M 16.- Composé par le fait que M représente un groupe cyclopropyle. selon la revendication 7, caractérisé représente un groupe cyclopentyle. selon la revendication 9, caractérisé représente un groupe cyclopentyle. selon la revendication 7, caractérisé représente un groupe exo-norbornyle. selon la revendication 9, caractérisé représente un groupe exo-norbornyle. selon la revendication 7, caractérisé représente un groupe cyclobutyle. selon la revendication 7, caractérisé représente un groupe cycloheptyle. 17.- Composition thérapeutique contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 16o