FR 2466461 A1 19810410 FR 8021246 A 19801003 -1 - La présente invention concerne des composés hétérocycliques ayant une action sur les récepteurs d'histamine, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. On utilise des anti-histamines classiques (H1-antagonistes) pour le traitement d'états dans les- quels l'histamine est un médiateur, par exemple dans le traitement de dermatoses, de la fièvre des foins et de l'asthme. Les composés de ce type présentent l'inconvénient de produire des effets secondaires no- tables chez l'homme. Ces effets résultent souvent de l'interaction de l'anti-histamine avec le système ner- veux central (SON) du patient, par exemple pour pro- duire une sédation faible à modérée. D'autres effets secondaires des antihistamines classiques sont dus à leur activité anti-cholinergique, par exemple la sé- cheresse de la bouche. On a maintenant trouvé certains composés hétérocycliques qui présentent une activité H1-antago- niste avec seulement une faible activité anti-choliner- gique. Certains des composés selon l'invention peuvent avoir des avantages par rapport aux anti-histamines existant actuellement qui agissent sur les H1-recep- teurs du fait qu'ils sont moint lipophiles. Cela empê- chera la pénétration dans le SCN, de sorte que ces composés peuvent avoir des effets secondaires moindres, spécialement en ce qui concerne la sédation habituel- lement associée à ce type de médicament. Les composés selon l'invention sont intéressants dans le traitement de conditions dans lesquelles l'utilisation d'anti- histamines qui agissent sur les H1-récepteurs est in- -2- diquée, par exemple des dermatoses, la fièvre des foins et l'asthme. La présente invention concerne des composés de formule générale (I) RN I I Y H CH2 | (I) à2 R3 et leurs sels physiologiquement acceptables et bio- progéniteurs, o 3 X-Y représente >OH-CH2 ou C=CH-; R1 repré- sente de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoxy en C1 4, hydroxy, alcoyle, R4CH(OH)-, cyano ou R5CONH-; R2 et R3, qui peuvent tre identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle ou alcényle ou R2 et R3 peuvent former, avec l'a- tome d'azote sur lequel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique saturé contenant de 5 à 7 chainons qui peut éventuellement contenir un atome d'oxy- gène; R4 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle; et R5 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe alcoxy en 01_4. Le terme "alcoyle", comme groupe ou partie d'un groupe, veut dire, sauf spécification contraire, que le groupe est à chaîne droite ou ramifiée et a de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle ou éthyle. Le terme "alcényle" veut dire que le groupe est à chaîne droite ou ramifiée -3- et a de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Le terme "halogène" désigne de preférence du chlore ou du brome. L'invention englobe tous les isomères op- tiques et géométriques des composés de la formule géné- rale (I) et leurs mélanges. Des isomères géométriques existent quand > X-Y- représente C=CH- et sont représentés d'une manière classique comme suit R1 R1 N I H f i2 2 12 H 2 R2R3N NR 3 isomère E isomère Z L'invention comprend les composés de formule générale (I) sous la forme de sels physiologiquement acceptables avec des acides inorganiques et organi- ques. Des sels particulièrement utiles sont, par exemple, les chlorbydrates, les sulfates et les ma- léates. On a trouvé que les composés de la formule générale (I), éventuellement sous la forme de sels, présentent une activité H1antagoniste dans des essais pharmacologiques normalisés. Par exemple, ils inhibent la contraction provoquée par l'histamine d'une prépa- ration d'iléon isolé de cobaye. On a trouvé aussi que certains composés représentatifs inhibent l'action de 2466461 I e -4- l'histamine chez les cobayes conscients en utilisant l'essai décrit par Loew, Kaiser et Moore, J. Pharmac. exp. Ther, 83, 120 (1945). Les composés selon l'invention, éventuelle- ment sous la forme d'un sel, peuvent Otre mis sous la forme d'une composition pour administration d'une ma- nière commode quelconque et l'invention comprend dans son cadre général des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon l'invention conve- nables pour utilisation en médecine humaine ou vétéri- naire. Ces compositions peuvent être préparées d'une manière classique en utilisant un ou plusieurs véhi- cules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pour l'administration des composés selon l'invention comprennent des formes convenables pour administration orale, des suppositoires, des in- jections et des formes convenables pour administration par inhalation. Pour administration orale, la compo- sition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de so- lutions, de sirops ou de suspensions, préparés par des techniques classiques avec des excipients acceptables. Pour l'administration interne, les doses auxquelles l'ingrédient actif est administré peuvent varier entre de larges limites, suivant l'âge, le poids et l'état du patient. Une dose appropriée est comprise entre 4 et 200 mg, prise 1 à 4 fois par jour. Des significations préférées pour le groupe R1 sont un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle ou 1-hydro- xyéthyle, et pour R2 et R3 ce sont tous deux des grou- pes méthyle ou ils forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau pyrrolidine. Quand, X-Y- représente) 0=0H- dans la for- mule générale (I), les composés préférés sont ceux -5 - dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 et R3 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau pyrrolidine. De plus, quand X-Y- représente >C=CH-, alors les composés préférés sont les isomères E. De préférence, le groupe X-Y- représente le groupe CH-CH2-. Les composés de formule générale (I) dans lesquels,X-Y- représente) CH-CH2-, R1 est de l'hydro- gène, un groupe méthoxy, hydroxyméthyle ou 1-hydroxy- éthyle et R2 et R3 sont tous deux des groupes méthyle ont l'avantage ont l'avantage supplémentaire que, comme déterminé par la méthode de Mirrlees et autres, J. Med. Chem., 19, 651 (1976), ils ont un faible caractère li- pophile par rapport aux H1-antagonistes connus, ce qui diminuera ou réduira au minimum les effets sur le SNC. Un composé particulièrement préféré selon l'invention est celui dans lequel R1 est de l'hydrogène, R2 et R3 sont tous deux des groupes méthyle et X-Y- est /CH-CH2. Les composés de formule générale (I) dans lesquels X-Y- représente, CH-CH2- peuvent etre pré- parés à partir d'un composé de formule générale (II): R R H C 2 (II) C'H2 N R dans laquelle R6 représente un groupe alcoyle en 01-C4 (de préférence méthyle) ou les deux groupes R6 peuvent être liés ensembleour former un acétal cyclique par 2466461] -6- traitement par un acide minéral dilué, par exemple l'acide chlorhydrique, de préférence avec chauffage, par exemple à 80-100 C. Un composé de formule générale (II) peut être préparé par réaction d'un acétal d'amino-acétal- déhyde avec un imino éther de formule générale (III): R1eRU dans laquelle R7 est un groupe alcoyle en Ci-C6. L'imino éther de formule générale (III) sous la forme de son sel d'acide chlorhydrique peut être préparé par réaction d'un nitrile de formule générale (Iv) RiR ON CE2 I2 (IV) 0R2R3 OR12 L I avec l'acide chlorhydrique anhydre et un alcanol, par 2466461 ' --7 - exemple le méthanol ou l'éthanol, éventuellement en présence d'un solvant comme le dichlorométhane. Le chlorhydrate d'imino-éther peut être transformé en la base libre par réaction avec une quantité appropriée d'un alcoolate, par exemple d'alcoolate de sodium. L'imino-éther sous la forme de la base libre est en- suite mis à réagir avec l'acétal d'aminoacétaldéhyde généralement sans isolement pour donner le composé de formule générale (II). On peut préparer des composés de formule IV en faisant réagir un phénylacétonitrile (V) R1 ON (V) CH2() avec un composé (VI) R2R3N(0H2)2a (VI) en présence d'une base, par exemple d'hydrure de so- dium dans un solvant, comme du diméthylformamide, à une température élevée, par exemple à 50 C. Un autre procédé pour préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels >X-Y- reprée- sente Y CH-CH2- comporte la réaction d'une amidine de formule générale (VII) R1 INH (VII) 2466461 1 avec l'aldéhyde glycolique, de préférence avec chauf- fage dans un solvant tel qu'un alcanol. L'amidine (VII) peut être préparée à partir d'un imino-éther (VIII) par traitement par l'ammoniac dans un solvant appro- prié, par exemple dans le méthanol. Selon une variante de ce procédé, on peut préparer des composés de formule (I) en traitant l'imino-éther (III) par l'ammoniac et l'aldéhyde glycolique dans un solvant tel que le mé- thanol. De préférence, la réaction est conduite à des températures élevées, par exemple à 50-1000 C dans un autoclave. Les composés de formule générale (I) dans lesquels X-Y- représente > C=CH- peuvent tre pré- parés à partir d'un 2-benzoylimidazole de formule générale (VIII) R1 1|8 (VIII) dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur approprié, tel qu'éthoxyméthyle ou benzyle, par réaction avec un bromure de triphénylphosphonium (IX) Reé3NOe 2CH Ph3 Br (IX) en présence d'une base pour donner le composé de for- mule (X) 2466461? -9- R1 - N C/ I 8 CH 012 ((x) IgR2R3 La réaction peut Otre conduite dans un solvant appro- prié tel que le tétrahydrofuranne en présence de la base, par exemple de n-butyllithium, de préférence à une température comprise entre -30 C et +200 C. Le groupe protecteur R8 peut être éliminé d'une manière classique pour donner uncomposé de for- mule (I) dans lequel X-Y- est 0C=CH-. Par exemple, quand le groupe protecteur est un groupe éthoxyméthyle, il peut être éliminé par traitement par un acide miné- ral comme l'acide chlorhydrique. Le produit représenté par la formule (X) est un mélange d'isomères E et Z qui sont séparables, par exemple par chromatographie sur couche mince de préparation. Les cétones (VIII) dans lesquelles R8 est de l'hydrogène sont des composés connus ou peuvent être préparées par acylation d'imidazoles par le procédé de Bastiaansen et Godefroi, Synthesis, (1978), page 675. Les cétones (VIII) dans lesquelles R8 est par exemple un groupe éthoxyméthyle ou benzyle peuvent aussi Otre des composés connus ou peuvent tre préparées à par- tir d'imidazoles 1-substitués par les procédés géné- raux de Regel et Buchel (Ann. 159 (1977) 145). On peut préparer des bromures de triphényl- phosphonium (IX) en fondant le bromhydrate de triphé- 2466461 '1 -10- nylphosphine avec le dialcoylamino-éthanol approprié. En variante, on peut préparer ces composés en chauffant du bromure de 2phénoxyéthyltriphényl-phosphonium avec l'amine secondaire appropriée dans un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde. Les composés de formule générale (I) dans lesquels > X-Y- représente)CH-CH2- peuvent aussi être préparés en réduisant l'un ou l'autre isomère de composés de formule générale (I) dans lesquels >X-Y- est, C=CH-. La réduction est effectuée sur l'isomère E ou sur l'isomère Z ou sur un mélange des isomères. La réduction peut 8tre effectuée par exemple par hydro- génation en présence d'un catalyseur, par exemple de palladium, ou par traitement par le sodium dans l'am- moniac liquide, éventuellement dans un solvant tel que le toluène. Quand R8 dans le composé de formule (X) est un groupe benzyle, la réduction par le sodium et l'ammoniac liquide peut être effectuée directement sur le composé de formule (X). La réduction élimine aussi le groupe protecteur et donne le composé de for- mule (I) dans lequel, X-Y- est CH-CH2-. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un groupe hydroxyalcoyle peuvent tre préparés à partir de composés de formule (I) dans lesquels R1 est un groupe transformable en un groupe hydroxyalcoyle par réduction. Ainsi, par exemple, des composés de formule générale (I) dans lesquels R est un groupe hydroxyméthyle peuvent être préparés par réduction du composé correspondant de formule (I) dans lequel R1 est un groupe alcoxycarbonyle. La réduction peut être effectuée par un hydrure de métal approprié tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un sol- vant tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Des composés de formule générale (I) dans lesquels R1 est le groupe R4CH(OH)- peuvent tre pré- 2466461' -11 - parés par réduction du composé correspondant de for- mule (I) dans lequel R1 est R4CO, par exemple par un hydrure de métal comme le borohydrure de sodium dans un solvant tel que l'éthanol ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique approprié comme de platine. Dans ce dernier cas, si \ X-Y- dans le composé de départ à groupe alcanoyle représente C=CH-, ce dernier groupe sera réduit aussi en groupe CH-CH02- dans le composé résultant de formule géné- rale (I). Des composés de formule générale (I) dans lesquels R1 est le groupe R5CONH- peuvent être prépa- rés à partir du composé correspondant de formule (I) dans lequel R1 est un groupe amino primaire. Par exemple, des composés dans lesquels R5 est de l'hydro- gène ou un groupe alcoyle peuvent tre préparés par des techniques normales d'acylation comme par réaction avec l'acide R500C2 ou un dérivé activé de cet acide tel que le chlorure d'acide ou l'anhydride. Des composés de formule (I) dans lesquels R1 est un groupe cyano peuvent être préparés à partir du composé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe amino primaire en formant le sel de diazonium et en faisant réagir ce dernier avec du cya- nure de sodium. Des composés de formule (I) dans lesquels R1 est le groupe -N2 peuvent tre préparés à partir de composés de formule (I) dans lesquels R est un groupe alcoxycarbonyle par réaction avec l'hydrazine suivie d'une réaction de l'hydrazide résultant avec du nitrite de sodium et de l'acide chlorhydrique pour donner l'isocyanate (I; R1, = NCO). On chauffe cet isocyanate avec de l'alcool benzylique et l'uréthane résultant (I; R1, = NEHC02CH2Ph) est hydrogéné en présence d'un catalyseur métallique tel que du palla- -12- - dium pour donner l'amine désirée (I; R, - NH2). Des composés de la formule générale (I) dans lesquels R est le groupe R400CO ou un groupe alcoxycarbonyle peuvent être préparés par les procédés decrits ci-dessus pour préparer les composés selon l'invention. Par exemple, des composés dans lesquels R1 est un groupe R4C0O ou un groupe alcoxycarbonyle et X-Y- représente, CH-CH2- peuvent tre préparés à partir du composé de formule (II) dans lequel R est R4C0O ou un groupe alcoxycarbonyle. Quand le produit de l'un quelconque des pro- cédés ci-dessus est une base libre et que l'on désire un sel, le sel peut être formé d'une manière classique. Ainsi, par exemple, une solution de la base libre dans un solvant approprié, par exemple l'acétone, peut être traitée par l'acide approprié. L'invention est illustrée par les exemples suivants: Exemple 1 (a) 4-[ 3-(N.N-diméthylamino)-1-(imidazol-2-l)prop.11- benzèneméthanol (1) Ester de méthyvle d'acide 4-[3-(NN-dimétbyl- amino)-1l-cyanopropylibenz oaue Une solution d'ester de méthyle d'acide 4- cyanométhyl-benzoique (28,8 g) dans du diméthylforma- mide (DMF) anhydre (100 cm3) est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée d'hydrure de sodium (80 %, dispersion dans l'huile, 5,4 g) dans DMF (50 cm3) sous azote. On agite le mélange à 50 0 pendant I heure, puis on ajoute une solution de chlorure de diméthylaminoéthyle (21,3 g) dans DMF (50 cm3) et on continue l'agitation à 50 C pendant 18 heures. On verse le mélange sur de la glace (500 g), on l'acidifie et on le traite par extraction à l'acé- tate d'éthyle (3 x 200 cm3) et on se débarrasse des -13- extraits. On alcalinise la phase aqueuse et on la traite de nouveau par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 300 cm3). On sèche les extraits (Na2S04) et l'é- limination du solvant donne le composé du titre sous la forme d'une huile jaune, point d'ébullition 146- o C/0,3 mm (18,8 g). (a) On prépare du 4-acétyl-a-(N,N-diméthyl- aminoéthyl)-benzeneacétonitrile (3,23 g) d'une manière similaire à partir de 4-acétylbenzeneacétonitrile (6,71 g) en utilisant du tétrahydrofuranne à la place de DMF comme solvant. (2) Ester de méthyle d'acide 4-[3-(N.E-diméthyl- amino)-1l-imidazol-2-yl)propyl]-benzoique On fait passer de l'acide chlorhydrique an- hydre dans une solution glacée d'ester de méthyle d'a- cide 4-L3-(N,N-diméthylamino)-1-cyanopropyl]benzoique (5,0 g) et d'éthanol (5 cm3) dans du dichlorométhane anhydre (100 cm3) pendant 3 heures et on agite le mé- lange à la température ambiante pendant 10 heures. On évapore la solution à sec et on reprend le résidu dans du méthanol absolu (50 cm3) et on traite la so- lution avec du méthylate de sodium [formé à partir de sodium (0,48 g) et de méthanol (20 cm3)] et du dimé- thylacétal d'aminoacétaldéhyde (2,2 cm3). On agite le mélange à la températureambiante pendant I jour, puis on le filtre et on concentre le filtrat à l'état d'une gomme. On dissout la gomme dans de l'acide chlorhy- drique E2N (0 cm3) et on chauffe la solution au bain- marie bouillant pendant 2 heures. On alcalinise ensuite la solution et on la traite par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 50 cm3). On sèche les extraits (Na2S04) et on les concentre à l'état d'une matière solide blan- che qui est cristallisée à partir diéther/éther de pé- trole pour donner le composé du titre, point de fusion 102-104 0 (2,3 g). On prépare les composés suivants -14- d'une manière similaire: * (a) 3-(4-chlorophényl-3-imidazol-2-yl)-N,N- diméthyl-1-propanamine, point de fusion 129-132 C (à partir d'éther), C (CDC13) 2,7-3,1 (4H, m aromatique), 3,1 (2H, s, imidazole), 5,87(IH, t, CH-), 7,5-8,2 (10H, s m, CH2CH2N(CH3)2), à partir de 4-chloro-a- (N,N-diméthylaminoéthyl)-benzène-acétonitrile. (b) N,N-diméthyl-3-(imidazol-2-yl)-3-phényl- 1-propanamine, point de fusion 137-138 C (à partir d'acétate d'éthylecyclohexane) (1,64 g), t (CDCl3) 2,83 (5H, m, aromatique), 3,13 (2H, s, imidazole), ,81 (lH, m, -_CH-), 7,6-8,0 (8H, m, CH2-CH2N(CH3)2), 7,82 (6H, s, N(CH3)2) à partir d'a-(N,N-diméthylamino- éthyl)benzèneacétonitrile (6,0 g). (c) 1 -L4-[3-(N,N-diméthylamino)-1-imidazol- 2-yl)propyljphénylJéthanone, point de fusion 160-161'C (à partir d'acétate d'éthyle-cyclohexanone) (1,65 g) à partir de 4-acétyl-a-(N,NI-diméthylamino)benzèneacéto- nitrile (3,23 g). (3) 4-i 3-(N,N-dimétbylamino)-1 -imidazol-2-yl)- propyl Ibenzèneméthanol On ajoute lentement de l'hydrure de lithium et d'aluminium (0,4 g) à une solution agitée d'ester de méthyle d'acide 4-L3-(N,N-diméthylamino)-1-(imida- zol-2-yl)propylJbenzoique (1,0 g) dans du tétrahydro- furanne anhydre (40 cm3) sous azote. Après agitation pendant 2 heures, on ajoute de l'eau (3 cm5) et on filtre la suspension granulaire. Le filtrat est éva- poré à sec pour donner une gomme incolore qui est dissoute dans du méthanol (5 cm3) et traitée par une solution d'acide maléique (0,4 g) dans du méthanol) (5 cm3). On élimine le solvant et on triture la gomme résiduelle avec de l'éther anhydre pour obtenir l'hémi- hydrate du sel d'acide maléique du composé du titre sous la forme d'une matière solide vitreuse, hygros- 2466461' -15- copique, point de fusion 65-66 C (1,1 g); (D20) 2,4-2,65 (4H, m, aromatique), 2,70 (2H, s, imidazole), ,33, 5,50 (3H, s, HOCH2, -CH-), 6,77,6 (10H, m, CH2H2N(CH3)2), 7,08 7H, s N(CH3)2). Exemple 2 N-44-[1-imidazol-2-yl)-3- (N, -diméthylamino)proopyl]- phényl If ormamide (1) Hydrazide d'acide 4-13-(NIî-dimétbylamino)- 1-(imidazol-2-yl)propyl Ibenzoique Une solution d'ester de méthyle d'acide 4-[3-(N,N-diméthylamino)-1-(imidazol-2-yl)propylJ- benzoique (3,0 g) et d'hydrate d'hydrazine (12,5 cm3) dans l'éthanol (50 cm3) est mise à bouillir au reflux pendant I jour. L'élimination du solvant donne une matière solide blanche qui est recristallisée à partir d'isopropanol-éther pour donner le composé du titre, point de fusion 168-170 C (2,46 g). (2) 3-(4-aminophényl)-NiN-diméthyl-3-(imidazol- 2-yl l)propanamine Une solution de nitrite de sodium (0,5 g) dans l'eau (5 cm3) est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée d'hydrazide d'acide 4-L3-(N,N-diméthyl- amino)-1-(imidazol-2-yl)propyl]benzo--ique (2,0 g) dans de l'acide chlorhydrique 2N (10,5 cm3) et de l'eau (50 cm3) à 0-5 C. Après 30 minutes, on alcalinise la solution par addition de carbonate de sodium 2N (15 cm3) et ensuite on la traite par extraction à l'éther (3 x 50 cm3). On sèche les extraits (Na2SO4) et on les concentre pour obtenir une matière solide blanchâtre (1,7 g). On dissout cette matière solide dans du to- luène (40 cm3) et de l'alcool benzylique (1,5 cm3) et la solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On élimine le solvant, on reprend le résidu dans de l'éthanol (20 cm3) et on l'hydrogène sous la pression atmosphérique sur un catalyseur à 2466461 1 -16- % d'oxyde de palladium sur charbon de bois (0,5 g) pendant 3 heures. On élimine le catalyseur par filtra- tion et on traite le filtrat par une solution d'acide maléique (1,8 g) dans de l'éthanol (10 cm3). L'élimi- nation du solvant et la trituration du résidu avec de l'éther anhydre donnent une matière solide blanche. La recristallisation à partir d'éthanol-éther donne le sel trimaléate du composé du titre, point de fusion 132-133 C (2,6 g). (3) N-I 4-[ I -(imidazol-Z-yl)-3-(NN-diméthyl- amino)propyl phényl lf ormamide Un mélange de 3-(4-aminophényl)-N,N-dimé- thyl-3-(imidazol-2-yl)propanamine (0,8 g), d'acide formique (2 cm) et de toluène (50 cm3) est mis à bouillir au reflux pendant 2 jours dans un appareil de Dean et Stark. On élimine le solvant et on partage le résidu entre du carbonate de sodium 2N (25 cm3) et de l'acétate d'éthyle (3 x 50 cm3). On sèche les extraits (Na2SO4) et on les concentre pour obtenir une matière solide blanche. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne le composé du titre, point de fusion 142-144 C (0,46 g), max (CHBr3) 3445, 3420, 3390 (NH), 1690 (CO), 1500, 2780 et -1 2820 cm Exemple 3 4-[ 3-(N.N-diméthvlamino)-1-(imidazol-2-.yl)hro-0-11- benzonitrile Une solution de nitrite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (5 cm5) est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 3-(4-aminophényl)-N,N-diméthyl- 3-(imidazol-2-yl)propanamine (1,0 g) dans de l'acide chlorhydrique 2N(6 cm5) et de l'eau (6 cm5), tandis "qu'on maintient la température à 5-50 C. Après agita- tion pendant 50 minutes, la solution rouge foncé est réglée à un pH de 78 et traitée au cyanure de sodium -17- 0,2 g) et au cyanure cuivreux (0,4 g) et chauffée au bain-marie bouillant pendant 3 heures. Le mélange est réglé ensuite à un pH de 11-12 et traité par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 30 cm3). Les extraits sont séchés (Na2S04) et concentrés pour donner le composé du titre sous letorme d'une gomme (0,33 g) qui est re- prise dans du méthanol (5 cm3) et traitée par une so- lution d'acide maléique (0,15 g) dans du méthanol (5 cm3). L'élimination du solvant et la trituration du résidu avec de l'éther donnent le sel dimaléate du composé du titre sous la forme d'une matière solide blanchâtre qui cristallise à partir d'éthanol-éther avec un point de fusion de 147-148 Cj 'T (D20) 2,06 à 2,35 (2H, m, aromatique), 2,48 (2H, br.s, imidazole), 5,23 (1H, m, -CH-), 6,5-7,5 (4H, m, CH2CH2 (CH3)2), 7,03 (6H, s, N(CH3)2). Exemple 4 1-r4-r3-(NlI-dimétàylamino)-1- (imidazol-2-yl)DropylI phényliéthanol Un mélange de 1-[4-[(3-N,N-diméthylamino)- 1-(imidazol-2-yl)propyl]phényl]éthanone (1 g) et de borohydrure de sodium (0,1 g) dans de l'éthanol (10 cm3) et de l'eau (1 cm3) est agité à la tempéra- ture ambiante pendant 75 heures. Des quantités supplé- mentaires (0,1 g x 2) de borohydrure de sodium sont ajoutées après 2,5 heures et 68 heures. On concentre le mélange et on partage le résidu entre une solution 2N de carbonate de sodium (25 cm3) et de l'acétate d'éthyle (3 x 25 cm3). On sèche les extraits (Na2S04) et on les évapore pour obtenir une gomme jaune (0,86 g) qui est distillée pour donner le composé du titre sous la forme d'un verre incolore, point d'ébullition 250 C/ 0,1 mm de Hg (0,65 g) V max (CHBr3) 3585(0H), 3440(NH), 2770, 2820 (-CHEI.(CH3)2). -18- Exemple 5 N,N-dimétkyl-3-(4-méthoxy hényl)-5-imidazol-2-yl)- propanamine (1) 4-méthoxyphé ryl-2- (1 -phér ylmétbyl) imidazollyl- méthanone On ajoute lentement du chlorure d'anisoyle (4,3 cm5) à une solution agitée de 1-benzylimidazole (5,0 g) dans de l'acétonitrile anhydre (50 cm3) en maintenant la température à 25-30eC. Après agitation pendant I heure, on ajoute goutte à goutte de la tri- éthylamine (4,4 cmJ) et on agite le mélange pendant 18 heures, puis on le filtre. Le filtrat est concentré à sec et on reprend le résidu dans de l'éther (100 cm3), on le lave à l'acide acétique (25 %, 3 x 50 cm5) et avec une solution 2N de carbonate de sodium (3 x 50 cm5), puis on le concentre jusqu'à ce que le composé du titre cristallise sous la forme d'une matière so- lide blanche, point de fusion 108-110 C (3,1 g). (2) (E) et (Z)-NN-diméthyl-3-(4-méthoxyvphéyvl)- 3-r (I -phén-ylmétbl)imidazol-2-yl] -2-proPen-1- amine On ajoute goutte à goutte du n-butyl lithium (0,93 M, 11 cm5) à une suspension agitée de bromure de diméthylaminoéthyl triphénylphosphonium (4,1 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 cm5) à -50 C sous azote. On laisse réchauffer la solution orangée à la température ambiante et on ajoute une solution de 4-méthoxy-phényl-2- (I -phénylméthyl)imidazolylmétha- none (2,9 g) dans du tétrahydrofuranne (20 cmr). Après agitation pendant 4 heures, on ajoute de l'acide chlorhydrique (2N, 20 cm3) et on élimine le solvant sous vide. La solution aqueuse résiduelle est lavée à l'acétate d'éthyle (5 x 50 cm5), réglée au pH 9 et en- suite traitée par extraction à l'acétate d'éthyle (5 x 50 cmJ). La solution obtenue est traitée par ex- 2466461' -19- traction à l'acide acétique dilué (3 x 50 cm3), après quoi on alcalinise (solution 2N de Na2CO3) et on ef- fectue une extraction en retour à l'acétate d'éthyle (3 x 50 cm3). Les extraits sont séchés et concentrés et le résidu est distillé pour donner les propénamines sous la forme d'une huile jaune, point d'ébullition 250 C/0,05 mm de Hg (1,36 g) que l'on utilise dans l'étape suivante. (3) N,Ni-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-3-imidazol-2- Y1)propanamine Une solution de (E) et (Z)-N,N-diméthyl-3- (4-méthoxyphényl)-3-[(1 -phénylméthyl)imidazol-2-ylJ - 2-propen-1-amine (1,0 g) dans du toluène anhydre (20 cm3) est ajoutée à de l'ammoniac liquide (20 cm3) tandis qu'on agite à -78eC. On ajoute du sodium jus- qu'à ce que le mélange soit bleu foncé (il en faut environ 0,23 g). Après agitation à -78 C pendant 2 heures, on ajoute du chlorure d'ammonium (1 g) , on laisse réchauffer le mélange à la température am- biante et on partage le résidu entre une solution 2N de carbonate de sodium (50 cm3) et de l'acétate d'é- thyle (3 x 50 cm3). La solution organique est séchée (Na2SO4) et concentrée pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche (0,67 g) qui est cristallisée à partir d'éther avec un point de fusion de 131-1330 C. 9 max (CHBr3) 3440 (NHf), 2770, 2820 (Me2NCH2-). Exemple 6 1-(imidazol-2-yl)-1 -(4-méthylPhényl) -3-(1 -pyrrolidyl)- propane (1) (1-éthoxyméthylimidazol-2-yl) -4-méthylphényl- méthanone A une suspension agitée de 1-éthoxyméthyl- imidazole (19,5 g) dans de l'acétonitrile anhydre (300 cm3), on ajoute du chlorure de p-toluyle (23,91 g) -20- et de la triéthylamine (15,65 g), en maintenant la température au-dessous de 35 C. On agite la suspension à la température ambiante pendant quatre jours, puis le chlorhydrate de triéthylamine précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle (150 cm3) et la couche organique est lavée avec une solution 2N de carbonate de sodium (2 x 70 cm3, I x 50 cm3), de la saumure saturée (50 cm3) et séchée (MgSO4). L'élimination du solvant donne une huile d'un rouge foncé (36 g) qui est diluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (15 cm3, 1:1) et adsorbée sur une colonne de gel de silice (Merck Kieselgel 7736N, 750 g). L'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:1) sous pres- sion (60 mm de Hg) donne une huile polluée par de l'acide p-toluique. On distille cette matière sous 0,1 mm de Hg et le distillat est dilué avec de l'éther de pétrole (4 cm5) et filtré pour élimination de l'a- cide. Le filtrat est concentré et distillé pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune, point d'ébullition 1800 C/0,06 mm (6,89 g). Par le procédé de l'Exemple 6(1) on prépare la (1-éthoxyméthylimidazol-2yl)-phénylméthanone à partir de 1-éthoxyméthylimidazole et de chlorure de benzoyle. (2) (E) et (Z)-1-I1-éthoxyméthylimidazol-2-,yl- I -(4-méthylphényl) -5-(1 -pyrrolidyl)prop-1 -ène Une solution de n-butyl lithium dans de l'hexane (1,6 y, 7,7 cm5) est ajoutée goutte à goutte sous azote, tandis qu'on agite, à une suspension de bromure de 2-(1pyrrolidyl) éthyl-triphénylphosphonium (5,41 g) dans du THF anhydre (75 cm3) tandis qu'on maintient la température entre -10 C et -50 C. L'addi- -21 - tion est complète après 5 minutes. On agite ensuite le mélange à 0 C pendant 20 minutes, puis on le refroi- dit à -5 C et on le traite avec une solution de (1- éthoxyméthylimidazol-2-yl) -4-méthylphénylméthanone (3,0 g) dans THF anhydre (30 cm3). On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures et ensuite l'oxyde de triphénylphosphine précipité est séparé par filtration et lavé avec une petite quantité de THF (10 cm3). On combine le filtrat et les liquides de la- vage et on les concentre sous vide pour obtenir un sirop jaune. On absorbe ce dernier à partir de chloro- forme (3 cm3) sur une colonne de gel de silice (Merck Kieselgel 60, 200 g) . L'élimination du solvant donne des isomères du composé du titre sous la forme d'un sirop brun-jaune épais (3,52 g) qui est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. (3) (E) et (Z)-1-imidazol-2-yl)-1-r(4-méthyl)- phényl -.-(1 -p;rrolid y 1)prop-1 -ène Une solution de (E) et (Z)-1-LI-éthoxy- méthylimidazol-2-yl] -1-[(4-méthyl)phényl]-3-(1-pyrro- lidyl)prop-1-ène (3,44 g) dans de l'éthanol (50 cm3), de l'eau (50 cm3) et de l'acide chlorhydrique concen- tré (3 cm3) est chauffée au bain-marie bouillant pen- dant 6 jours. Le mélange est concentré sous vide et on partage le résidu entre une solution 2N d'hydroxyde de sodium EN (30 cm3) et de l'acétate d'éthyle (30 cm3) L'isomère Z du composé du titre cristallise et est re- cueilli et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner des aiguilles, point de fusion 193-5 C (déc.) (0,44 g); X (CDC13)-3,7T1H,br. iH), 2,6-3,0 (6H,maromatique,imidazole), 4,02 (1H, t, =C/AH' 6,8(2H,d, eC2N), 7,35(4H,m,NH- I|, 7,68 (3Hs-CH3), - CH -CH CH2-CH2 8,15 (4H,m, N - 1 2). La couche aqueuse est trai- CH2-C02 -22- tée par extraction de nouveau à l'acétate d'éthyle (2 x 30 cm3) et les extraits combinés sont lavés à la saumure (10 cm3) et séchés (Na2S04). L'élimination du solvant donne une matière solide jaune pâle pois- seuse (1,34 g) qui est absorbée à partir de dichloro- méthane (10 cm3) sur 7 plaques (20 x 20 cm, alumine , F254 de Merck). L'élution avec du mélange dichloro- méthane-éthanol (30:1) donne les isomères (E) et (Z) du composé du titre, qui sont extraits de la phase stationnaire au moyen d'acétate d'éthyle. Une deuxième récolte de l'isomère Z a un point de fusion de 191-194 C (déc.) (0,31 g). L'isomère E est cristallisé à partir d'acétate d'isopropyle avec un point de fusion de 151-2 C (déc.) (0,24 g); r (CDC13) , 1,0 (IH,br,NH), 2,72-2,85 (4H,m,aromatique), ,02 (2H,s,imidazole), 3.25 (1Ht,=C/ H), 6,88 (2H, d, H2. 7,62 (Hs-H) 7,5 (4H,m,N. 7,62 (3Hs,-H3), 8, 3 (4H,m,N 1 -' - C2C_ (4) 1-(imidazol-2-.yl)-1-(4-méthylphép-yl)-3-(1 - pyrrolidyl)propane Une solution de (Z)-1-(imidazol-2-yl)-l- [(4-méthyl)phényl]-3-(1-pyrrolidyl)prop-1-ène (0,51 g) dans de l'éthanol absolu (40 cm3) est hydrogénée sur un catalyseur à 10 % d'oxyde de palladium sur charbon de bois (0,05 g). L'absorption d'hydrogène est complète après 3 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le liltrat pour obtenir une huile in- colore qui se solidifie. La recristallisation à partir d'acétate d'isopropyle donne le composé du titre sous la forme de cristaux d'un rose pâle, point de fusion -127 C (0,21 g); (CDC15) 2,92 (4H,s,aromatique) , ,09 (2H,s,imidazole), 5,78 (1Ht, -CH-), 7,5 (8H,m, G H2CH2 /0H20H2. CH2CH2N- 2 12), 7,68 (3H,s,-CH), 8,2(4Hm,NCH2CH2. -_ -__CH2CH2 -23- (4) (a) On prépare du 1-(imidazol-2-yl)-1- phényl-3-(1-pyrrolidyl)propane (1,71 g), point de fu- sion 131,5-132,5 0 (à partir d'acétate d'éthyle, 9 max (CHBr3) 3450 (NH), 1540 (C=N), 2800/2600 (012) d'une manière similaire à partir d'un mélange de (Z) et (E)-1-(imidazol-2-yl)-1l-phényl-3-(1 -pyrrolidyl)- prop-1-ène (2,0 g). Exemple 7 NN-diméthyl-3-(imidazol-2-yl-3-phényl-1-propanamine On fait passer de l'acide chlorhydrique dans une solution d'a-(N,N-diméthylaminoéthyl)benzène- acetonitrile (18,8 g) et de méthano]Absolu (6,3 cm3) dans du dichlorométhane anhydre (200 cm3) pendant 8 heures à 5-15 C. On élimine le solvant pour obtenir une huile incolore qui est reprise dans du méthanol absolu (150 cm3) et traitée par une solution 2M de méthylate de sodium (65 cmJ). On ajoute du diméthyl acétal d'aminoacétaldéhyde (10,6 g) et on abandonne le mélange touteine nuit. On élimine ensuite le mé- thanol, on dissout le résidu dans de l'acide chlor- hydrique 2N (200 cmJ) et on chauffe la solution à C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange, on le règle au pH 9,5 avec du carbonate de potassium et on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 200 cm3). Les extraits sont lavés à la saumure (200 cm3), concentrés et séchés sous vide pour donner le composé du titre, point de fusion 135-136 C (16,3 g). Exemple 8 Chlorhydrate de N.N-diméthvl-3-(imidazol-2-yl) -3- phényl-1 -Propanamine On agite de la N,N-diméthyl-3-(imidazol-2- yl)-3-phényl-1-propanamine (2,3 g) avec de l'acétone (20 cm5) et du propan-2-ol (2 cm3) et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique (concentré, 1,0 cm3). Après agitation pendant 15 minutes, le produit est 2466461 1 -24- séparé par filtration, lavé à l'acétone (25 cm3) et séché à l'air pour donner le composé du titre sous la forme d'un monohydrate, point de fusion 102-104 C (2,2 g). + ,)max (Nujol) 3500 - 2200 (-NH), 3500 cm-i (H20). Exemple 9 NN-diméthyl-3-(imidazol) -2-yl)-3-phényl-1 -propanamine On fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre dans une solution de 4-diméthylamino-2-phényl- butyronitrile (1,88 g, 0,01 mole) et de méthanol abso- lu (0,7 cm3) dans du dichlorométhane (20 cm3) pendant 7,5 heures en maintenant la température au voisinage de 00 C. On dilue ensuite la solution avec de l'éther pour précipiter le dichlorhydrate d'iminoéther sous la forme d'une gomme opaque (1,95 g) qui est lavée à l'é- ther anhydre, puis reprise dans du méthanol absolu (5 cm3) et transférée dans un autoclave en acier de cm3. On ajoute de l'aldéhyde glycolique (0, 5 g) et ensuite de l'ammoniac liquide (15 cm3 environ) et on chauffe le mélange i 70-90 C et sous 15-20 atmos- phères pendant 4,5 heures. On laisse évaporer l'ammo- niac et on dilue la solution résiduelle avec de l'eau (50 cm3) et on la traite par extraction à l'acétate d'éthyle (50, 4 x 25 cm3). Les extraits sont lavés à l'eau (2 x 25 cm3) et séchés (Na2S04). L'élimination du solvant donne une gomme (0,58 g) qui est absorbée à partir d'acétate d'éthyle (5 cm3) et de cyclohexane (5 cm3) sur de l'alumine (Merck 90, 30 g). Les frac- tions éluées dans un mélange cyclohexane-acétate d'é- thyle (4:1, 100 cm3) et (1:1, 50 cm3) donnent le com- posé du titre qui est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle (5 cm3) et de cyclohexane (10 cm3) sous la forme de fines aiguilles incolores, point de fusion 132-134 0C (0,16 g). Les liqueurs-mères donnent une deuxième récolte, point de fusion 130-133 0 (0,036 g). 2466461] -25- Exemple 10 (E)-1 -(imidazol-2-yl)-1-hényl1-3-(1-oyrrolidyl)prop- 1-ène Une solution de n-butyl lithium dans de l'hexane (1,6 m, 6,5 cm3) est ajoutée goutte à goutte sous azote, tandis qu'on agite, à un mélange de bro- mure de 2-(1-pyrrolidyl) éthyl-triphénylphosphonium (4,4 g) dans TEF anhydre (25 cm3) pour donner une so- lution orangé pâle de l'ylide. Après 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de (1-éthoxy- méthylimidazol-2-yl)-phénylméthanone (2,3 g) dans THF anhydre (25 cm3). On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante en une heure et ensuite on le fait bouillir au reflux pendant 22 heures. Le mélange brun foncé est refroidi, dilué avec de l'acide chlor- hydrique 2N (12 cm3) et de l'eau (150 cm3) et traité par extraction à l'acétate d'éthyle (50, 3 x 25 cm3), puis alcalinisé avec du bicarbonate de sodium et trai- té de nouveau par extraction à l'acétate d'éthyle (5 x 50 cm3). Les seconds extraits sont séchés (Na2S04) et l'élimination du solvant donne un mélange des déri- vés éthoxyméthylés des pyrrolidinopropènes isomères sous la forme d'une huile visqueuse (2,38 g). Cette huile est reprise dans de l'acide chlorhydrique con- centré (80 cm3) et de l'éthanol aqueux (1:1, 100 cm3) et on fait bouillir la solution au reflux pendant 22 heures, puis on la refroidit, on la dilue avec de l'eau (50 cm3) et on la traite par extraction à l'é- ther (100 cm3). La solution est ensuite alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et traitée par extrac- tion à l'acétate d'éthyle (2 x 100 cm3, 4 x 50 cm3). On sèche l'extrait (Na2S04) et l'élimination du sol- vant donne une gomme qui se solidifie lentement (1,84 g). On l'absorbe à partir de chlorure de méthy- lène (10 cm3) sur six plaques PLO (20 x 20 cm, A1203 2466461] -26- de Merek, F254) et on l'élue au moyen de cyclohexane- acétate d'éthyle (9:1 x 1, 1:1 x 2). Les propènes iso- mères déprotégés se séparent en deux bandes qui sont isolées à partir de la phase stationnaire par extrac- tion Soxhlet à l'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant donne l'isomère Z sous la forme d'une huile (0,4 g) et l'isomère E (1,1 g) du composé du titre sous la forme d'une huile qui cristallise en une ma- tière solide, point de fusion 172-174 C (0,25 g) par trituration avec de l'acétate d'isopropyle. La recris- tallisation à partir d'acétate d'isopropyle donne des aiguilles fines, point de fusion 173-174,5 C, max (CHBr3), 3400(NH), 2800 (CH2N). Exemple 11 Compositions pharmaceutiques (a) Comprimés mg/comprimé Ingrédient actif 50,00 Cellulose microcristalline B.P.C. 149,00 Stéarate de magnésium B.P. 1,00 Poids d'un comprimé 200,00 On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 250pm, on le mélange avec les excipients et on comprime le mélange en utilisant des poinçons de 8,5 mm. On peut préparer des comprimés contenant d'autres quantités d'ingrédient actif en augmentant le poids d'un comprimé et en utilisant des poinçons appropriés. Le comprimé peut être revêtu d'une couche mince de matières feuillogènes appropriées, par exem- ple de méthylcellulose ou d'hydroxypropylméthylcellu- lose, en utilisant des techniques normales. En va- riante, les comprimés peuvent être dragéifiés. 2466461' * -27- (b) Capsules mg/capsule Ingrédient actif 50,00 *STA-RX 1500 49,50 Stéarate de magnésium B.P. 0,50 * Une forme d'amidon directement compressible. L'ingrédient actif est passé à travers un tamis de 250m et mélangé avec les autres matières. On utilise le mélange pour remplir des capsules en gé- latine dure n0 3 en utilisant une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres doses en aug- mentant le poids de remplissage et si nécessaire en changeant les dimensions des capsules de manière à permettre l'augmentation. (c) Comrprimés à libération étalée mE/comprimé Ingrédient actif 200,00 + Cutina HR 50,00 Lactose B.P. 247,50 Stéarate de magnésium B.P. 2,50 + Cutina HR est une qualité d'huile de ricin hydro- génée microfine. On passe l'ingrédient actif à travers un ta- mis de 250,m et on le mélange avec Cutina HR et le lactose. Les poudres mélangées sont humidifiées avec de l'alcool dénaturé industriel 74 O.P., on/orme des granules, on les sèche, on les tamise et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiés en utilisant des poinçons de 10,5 mm de ma- nière à produire des comprimés d'une dureté d'au moins Kp (appareil Schleuniger pour détermination de dure- té). (d) Sirop mg/dose de 5 cm3 Ingrédient actif 50,00 Sucrose B.P. 2750,00 Glycérine B.P. 500,00 2466461 l -28- Tampon Aromatisant Colorant Conservateur suivant le besoin ) Eau distillée, complément à 5,0 cm3 On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'aromatisant, le colorant et le conservateur dans un peu de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau à 80 C, on y dissout le sucrose et on refroidit. On combine les deux solutions, on règle au volume désiré et on mélange. Le sirop produit est cla- rifié par filtration. (e) Injection pour administration intraveineuse en poids/volume Ingrédient actif 0,50 Eau pour injections, B.P., complément à 100,00 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et on peut régler le pH en vue d'une stabilité maximale en utilisant un acide dilué ou un alcali. 1 2466461' -29- Résultats d'activité On a déterminé les valeurs de pA2 selon le procédé de 0. Arunlakshana et H.O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother, 14, 48, 1959, en utilisant une préparation d'iléon isolé de cobaye. Exemple N 2 I1(2)a 8,3 1(2)b 6,9 1(3) 7,8 2 6,4 3 6,8 4 7,1 7,2 6(3) 8,16 6(4) 8,14 6(4)a 6,95 8 6,9 Les composés selon l'invention sont non- toxiques aux doses pharmacologiquement efficaces. Par exemple, le composé de l'exemple 8 ne produit chez le cobaye aucun effet secondaire malencontreux à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg par voie orale. - REVENDICATIONS - 1 - Des composés de formule générale (I) R1 x N Y 0H CH* - ô 2 (I) UR2R3 et leurs sels physiologiquement acceptables et bio- progéniteurs, o ) X-Y représente >CH-CH ou ' C=CH-; R1 représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoxy en C1_, hydroxy, alcoyle, R40CH(OH)-, cyano ou R5CoNH-; R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent chacun un groupe alcoyle ou alcényle ou R2 et R3 peuvent former, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique saturé contenant de 5 à 7 chaînons qui peut éventuellement contenir un atome d'oxygène; R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle; et R5 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe alcoxy en C1_4- 2 - Des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X-Yreprésente CH-C012, R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo- gène ou un groupe méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle ou 1-hydroxy-éthyle et R2 et R3 représentent tous deux des groupes méthyle ou forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau de pyrroli- dine. 3 - Des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que,XY- représente C0=CH-, 2466461 1 R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 et R3 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau de pyrrolidine. 4 - Des composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ilsgont sous la forme des iso- mères E. - Des composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R est de l'hydrogène ou un groupe méthoxy, hydroxyméthyle ou 1-hydroxyéthyle et R2 et R3 sont tous deuAes groupes méthyle. 6 - La N,l-diméthyl-3-(imidazol-2-yl)-3- phényl-1-propanamine et ses sels physiologiquement ac- ceptables. 7 - Le composé de la revendication 6 sous forme de son chlorhydrate. 8 - Un procédé pour la préparation de compo- sés tels que définis dans la revendication 1, caractéri- sé en ce que pour la préparation de composés dans les- quels)x-Y- représente "CH-CH2-, on traite un composés de formule (II) R1C (i NFICH2OH(0R (i2 C/ NCCEO6) CH2 (II) Me 2R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R6 représente un groupe alcoyle en C1-C4 ou les deux groupes R6 peuvent être liés en- semble pour former un acétal cyclique, avec un acide minéral dilué 9 - Un procédé pour la préparation de composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que pour la préparation de composés dans lesquels X-Y- représente.CH-CH2-, on fait réagir une amidine de formule (VII) ci / \ NH (VII) CH2 i CH l2R3 dans laquelle R1 R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec l'aldéhyde glycolique. 10. Un procédé pour la préparation des composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que pour la préparation de composés dans lesquels )X-Y- représente >C=CH-, on fait réagir un 2-benzoyli- midazole de formule (VIII). R2 e(VIII) N 0 dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendica- tion 1 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe pro- tecteur, avec un bromure de triphénylphosphonium (IX) R2R3NCH2CH2PPh3 Br (IX) 2466461' dans lequel R et R3 sont tels que définis dans la reven- dication 1, en présence d'une base et ensuite on élimine le groupe protecteur R8 si nécessaire.; 11 - Un procédé pour la préparation de composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que pour la préparation de composés dans lesquels X-Y- représente.\CH-CH2-, on réduit un composé de formule (I) dans laquelle X-Y- représente >C=CH-, le composé étant éventuellementsus forme protégée, pour former le composé correspondant dans lequel \X-Y-.repré- sente.CH-CH2-. 12 - Un procédé pour la préparation de composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que pour la préparation de composé dans lesquels R1 représeqte un groupe transformable en un groupe hydroxyal- coyle, on réduit un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe transformable en un groupe hydroxy- alcoyle par réduction. 13 - Un procédé pour la préparation de composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que pour la préparation de composés dans lesquels R1 représente le groupe R5CONH-, on acyle le composés corres- pondant de formule (I) dans lequel R1 représente -NH2, et dans le cas o le composé de formule (I) est produit sous forme de la base libre, on transforme éventuellement la base libre en un sel. 14 - Une composition pharmacentique comprenant un composé selon la revendication 1 et au moins un véhi- cule ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable, éventuellement en même temps qu'au moins un autre ingré- dient actif. - Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme appropriée pour administration orale et contient de 4 à 20 mg du composé selon la revendication 1.