FR 2462437 A1 19810213 FR 8015418 A 19800710 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de camptothécine, alcaloïde possédant une activité antitumorale (y compris l'activité carcinostatique), et leur procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de la camptothécine portant un groupe hydroxy ou un groupement fonction- nel dérivé du substituant hydroxy en position 5 ou un substituant hydrocarboné organique en position 7 et possédant au moins une forte activité antitumorale et/ou une faible toxicité ou les deux, ainsi que leur procédé de préparation. La camptothécine est un alcaloïde cytotoxique, isolé pour la première fois par Wall et ses coll borateurs, voir J. Am. Chem. Soc. 88 (1966), page 3888, à partir des feuilles et des écorces de Camptotheca accuminata (Nyssaceae), plante native de Chine, qui a une structure pentacyclique consistant en un système accolé de quinoléine (noyaux A et B), pyrrolidine (noyau C), a-pyridone (noyau D) et un cycle lactonique à six chaînons (noyau E) et présente un pouvoir rotatoire dextrogyre dO à la configuration S du groupe hydroxy tertiaire dans la position 20. Des rapports antérieurs sur l'activité carcinostatique de la camptothécine, sur la base de l'activité inhibitrice contre un carcinome transplanté expérimentalement tel que la leucémie L-1210 chez la souris ou la tumeur Walker 256 chez les rats (Chem. Rev. 23 (1973), page 385; Cancer Treat. Rep., 60 (1967), page 1007) ont stimulé des recherches sur la synthèse de la camptothécine, mais l'évaluation biologique ultérieure dans les rapports indiquait que ce composé est fortement toxique et, par conséquent, inutilisable comme agent chimiothérapeutique. A cause de sa toxicité élevée, la camptothécine elle-même n'est pas utilisée actuellement pour des traitements cliniques,sauf en Chine, mais ce composé est encore l'une des substances les plus puissantes douées d'activité antitumorale et il est encore considéré comme important comme réactif biologique capable d'inhiber sélectivement la biosynthèse des RNA ribosomal et messager sans perturber la biosynthèse des RNA mitochondrial, 4S ou 5S [Nature (Londres), New Biol., 237 (1972), page 144]. Ces rapports récents sur l'activité antitumorale notable de la camptothécine ont stimulé un très fort intérêt pour la synthèse totale et les modifications chimiques de la camptothécine. Un grand nombre de travaux décrivent les synthèses de la dl-camptothécine de ses dérivés intermédiaires et de la (+)-20(S)-camptothécine; la synthèse de la (+) 20(S)-camptothécine (dextrogyre) est indiquée par E. J. Corey et col., dans J. Am. Chem. Soc. 40, page 2140 (1975). En outre, la synthèse de la dl-camptothécine est indiquée, par exemple, par J. C. Bradley et col., dans J. Org. Chem. 41, page 699 (1976) et par H. G. M. Walraven et col., dans Tetrahedron 36, page 321 (1980), ce dernier étant un rapport sur la toute dernière synthèse de la camptothécine. On sait que la camptothécine naturelle isolée de Camptotheca accuminata est sous la forme d. Cependant, aucun de ces rapports ne fait référence à une modification chimique de la structure initiale de la camptothécine du point de vue de l'utilisation chimiothérapeutique. Les modifications chimiques indiquées jusqu'à présent sont principalement effectuées sur les noyaux D et/ou E de la camptothécine, mais ces modifications ont seulement conduit à des échecs quant au maintien de l'activité carci- nostatique attendue et à une médiocre amélioration du point de vue de la toxicité (J. Med. Chem., 19 (1976), page 675). Du point de vue chimiothérapeutique, il est important que les modifications chimiques de la camptothécine doivent être limitées aux noyaux A, B et C sans modifier notablement la structure globale du squelette, spécialement dans les noyaux D et E de la camptothécine naturelle, ces derniers noyaux D et E pouvant être considérés comme les éléments essentiels de structure pour l'ex- pression de l'activité biologique ci-dessus mentionnée. La fonction- nalisation d'u ne portion de molécule contenant les noyaux A, B et C est peu connue, sauf la nitration de la camptothécine dans l'acide sulfurique concentré dans des conditions rigoureuses, effectuée en Chine pour obtenir la 12-nitrocamptothécine après des traitements de séparation compliqués d'autres produits. Ce dérivé 12-nitro est ensuite réduit en dérivé 12-amino correspondant qui est ensuite soumis à la diazotation et à l'hydrolyse ou la réaction de Sandmeyer ulté- rieure pour introduire un groupe hydroxy, un atome de chlore, un groupe cyano ou un groupe carbc&y en position 12 de la camptothécine [P. Peichuang et col., dans Hau Hsueh Hsueh Pao, 33 (1975), page 71; Chem. Abstr. , 84 (1976), page 115629p]. Selon ce procédé, cependant, il faut quatre étapes pour préparer le dérivé 12-cyano et cinq étapes pour préparer le dérivé 12-carboxy à partir de la camptothécine naturelle de départ. On ne connait pas jusqu'à présent de modifications chimiques pour introduire un substituant fonctionnel dans les noyaux A, B et/ou C, sauf ce procédé dans lequel un certain nombre d'étapes compliquées sont nécessaires pour introduire un substituant fonctionnel en posi- tion 12 de la camptothécine. La raison de l'extrême difficulté qu'il y a à introduire un substituant dans les noyaux A, B et/ou C de la camptothécine est probablement attribuable à la mauvaise solubilité de la camptothêcine dans les solvants organiques ordinaires et à la nature du noyau hétérocyclique azoté qui ne donne pas de réaction ionique, en particulier les réactions dites électrophiles effectuées de manière classique sur les noyaux aromatiques, telles que la réaco tion de Friedel- Crafts, la réaction de Vilsmeier-Haack ou d'autres réactions d'alkylation ou d'acylation. On a donc grand besoin dans cette technique de mettre au point de nouveaux dérivés de la camptothécine possédant au moins une activité antitumorale élevée et/ou une très faible toxicité, par modification chimique de la camptothécine naturelle sur ses noyaux A, B et/ou C en une étapesans effectuer de modification de la structure des noyaux D et E qui sont considérés comme indispensables pour l'activité physiologique. L'invention a donc pour objet: de nouveaux dérivés de camptothécine qui sont des agents antitumoraux efficaces, spéciale- ment utiles à la fois pour l'injection et pour l'administration orale; de nouveaux dérivés de camptothécine qui ont une forte acti- vité antitumorale et présentent une bonne absorption dans l'organisme, avec une très faible toxicité; les procédés de éparation de ces nouveaux dérivés de camptothécine,; de nouveaux moyens pour introduire des substituants dans le noyau B ou C de la camptothécine sans modi- fication de la structure des noyaux D et E; l'utilisation des nouveaux dérivés de camptothécine comme agents antitumoraux. D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui va suivre. Dans le but d'effectuer la synthèse de nouveaux dérivés de camptothécine conservant l'activité antitumorale intrinsèque avec une toxicité extrêmement réduite, la demanderesse a effectué des recherches pour remplacer l'un quelconque des atomes d'hydrogène existant dans les noyaux A, B et C par un substituant autre que l'hydrogène, en veillant soigneusement à ce que, dans ce remplace- ment, il n'y ait pas de modification de la structure des noyaux D et E qui sont considérés comme indispensables pour que la molécule présente l'activité physiologique de la camptothécine. A la suite de ses recherches approfondies, la demanderesse a découvert,de façon surprenante, que l'on peut introduire un groupe hydroxy en position 5 et divers groupes organiques en position 7 de la camptothécine, tout en conservant inchangés les noyaux D et E lorsqu'on applique à la camptothécine en solution aqueuse acide diluée une réaction de subs- titution radicalaire au lieu des réactions ioniques utilisées de manière classique. La présente invention qui a établi un procédé général pouvant introduire un substituant fonctionnel dans une posi- tion spécifique de la camptothécine repose sur la découverte ci- dessus. Il est donc maintenant possible pour la première fois de préparer une série de nouveaux dérivés de la camptothécine en une étape en introduisant un substituant fonctionnel en position 7 du noyau B et en position 5 du noyau C, tout en conservant la structure fondamentale du squelette des noyaux AB, C, D et E et les groupements fonctionnels de ces noyaux-restant inchangés pendant la réaction de substitution. Selon un mode de mise en oeuvre, l'invention concerne de nouveaux dérivés de camptothécine de formule générale - X Y z j dans laquelle X représente H, CH2OH, COOH, un groupe alkyle ou 1 2 2 1 arylalkyle ou le groupe CH2OR ou COOR, o R est un groupe alkyle ou acyle et R2 est un groupe alkyle inférieur; Y représente H, OR ou le groupe OR, o R est un groupe alkyle inférieur ou acyle; et Z représente H, ou un groupe acyle; avec les conditions supplémen- taires que, lors-que X représente CH 2H ou un groupe alkyle ou aryl- alkyle, Y et Z sont tous deux l'hydrogène; lorsque X représente le 1 2 groupement CH20R ou COOR, Y représente l'hydrogène; lorsque Y repré- sente OH, X et Z sont tous deux l'hydrogène; et, lorsque Y repré- sente le groupe OR, X représente l'hydrogène; ainsi que leurs sels de métaux alcalins solubles dans l'eau. Lorsque X et R représentent chacun un groupe alkyle, ils peuvent être identiques ou différents et avoir généralement 1 à 30 atomes de carbone. Du point de vue de la disponibilité des réactifs d'alkylation, le groupe alkyle contient de préférence 1 a 18 atomes de carbone. Des exemples préférés de groupes alkyle comprennent les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1- C18, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, nheptyle, n-octyle, 2-éthylhexyle, n-nonyle, n-décyle, undécyle, dodécyle, myristyle, heptadécyle et octadécyle. Lorsque les groupes alkyle sont ramifiés, les chaînes latérales peuvent être combinées entre elles pour former un groupe cycloalkyle. A titre d'exemples de groupes cycloalkyle, on peut citer les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Lorsque R2 et R3 représen- tent chacun un groupe alkyle inférieur, ils peuvent également être identiques ou différents et ils ont ordinairement 1 à 8 atomes de carbone. Comme décrit ci-dessus, les deux groupes alkyle inférieur R2 et R3 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et, dans ce der- nier cas, les chaînes latérales peuvent être combinées entre elles pour former un groupe cycloalkyle. Des exemples préférés de groupes alkyle inférieur comprennent des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4 tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, tert-butyle et cyclopropyle. Des exemples préférés de groupes arylalkyle comprennent les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle et l-naphtylméthyle. En général, lorsque le substituant X existe en position 7 du noyau B, il n'y a pas de substituant en position 5 du noyau C, autrement dit Y est l'hydrogène. Par contre, si le substituant Y existe en position 5 du noyau C, il n'y a pas de substituant en position 7 du noyau B. Lorsque R ou R et Z représentent chacun un groupe acyle, ils sont ordinairement identiques, mais peuvent être différents. Le groupe acyle est dérivé d'un acide carboxylique, aliphatique ou aromatique, d'un homologue halogéné ou d'un acide sulfonique aliphatique ou aromatique. A titre d'exemples d'acides carboxyliques et sulfoniques, aliphatiques et aromatiques, on peut citer par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide pro- pionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide caproique, l'acide caprylique, l'acide nonylique, l'acide décanoique, l'acide phénylacétique, l'acide phénylpropionique, l'acide succinique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzoïque, l'acide méthanesulfonique et l'acide benzènesulfonique. Les dérivés de camptothécine de l'invention possèdent d'excellentes propriétés pharmacologiques, améliorées au moins pour l'activité antitumorale et/ou la toxicité. A titre d'exemples de dérivés caractéristiques de camptothécine de l'invention, on peut citer les suivants: 7-hydroxyméthylcamptothécine, 5-hydroxycampto- thécine, 20-O-acétyl-7-acétoxyméthylcamptothécine, 7-acétoxyméthyl- camptothécine, 7-succinoyloxyméthylcamptothécine, 20-0-trifluoro- acétyl-7-trifluoroacétoxyméthylcamptothécine, 7-benzoyloxyméthyl- camptothécine, 7-propionyloxyméthylcamptothécine, 7-butyryloxy- méthylcamptothécine, 7-caprylyloxyméthylcamptothécine, 7-isovaléryloxy- méthylcamptothécine, 7-phénylacétoxyméthylcamptothécine, acide camptothécine-7-carboxylique, camptothécine-7-carboxylate d'éthyle, méthoxycamptothécine, 5-acétoxycamptothécine, 5-n-butoxycampto- thécine, 20-0-acétyl-5-acétoxycamptothécine, 5-benzoyloxycampto- thécine, 7-méthylcamptothécine, 7-éthylcamptothécine, 7-propyl- camptothécine, 7-butylcamptothécine, 7-heptylcamptothécine, 7-nonyl- camptothécine, 7-isobutylcamptothécine, 7-benzylcamptothécine, 7-P-phénéthylcamptothécine, 7-isopropylcamptothécine et 7-cyclo- hexylcamptothécine. Les nouveaux dérivés de camptothécine de l'invention ne sont pas seulement limités à ceux de la (+)-camptothécine naturelle et comprennent également ceux de la (-)-camptothécine et de la dl- camptothécine obtenues par synthèse. Comme la camptothécine elle-même comporte un noyau lacto- nique comme noyau E, ce noyau lactonique est ouvert par l'action d'un réactif alcalin. De manière semblable, lorsque l'on traite les dérivés de camptothécine de l'invention, par exemple par un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, de manière classique à la tempé- rature ambiante ou à température élevée, on peut transformer les dérivés en sels correspondants de métaux alcalins, tels que sels de sodium, de potassium ou de lithium. Ces sels sont bien solubles dans l'eau et font bien entendu partie de l'invention. Ces sels sont facilement transformés à nouveau en acideslibres par l'action d'un acide au in vivo. Ainsi, donc, l'effet pharmacologique des dérivés de camptothécine n'est pas influencé par ces traitements. Un sel préféré des dérivés de camptothécine est le sel de sodium ou de potassium. L'invention concerne également un procédé pour la pré- paration des dérivés de camptothécine. Selonl un mode de mise en oeuvre du procédé, on prépare des dérivés de camptothécine de for- mule générale (V') dans laquelle X' représente le groupe COOR4 ou CH OR o R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est l'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle et Z représente l'hydrogène ou un groupe acyle, ainsi que leurs sels de métaux alcalins solubles dans l'eau, en soumettant la camptothécine à une réaction radicalaire avec un composé hydroxyméthylé de formule générale A - CH2OH (II) dans laquelle A représente H, COOH ou CH2OH, à l'aide d'acide sulfurique et d'un peroxyde dans un milieu aqueux et en traitant ensuite facultativement la 7-hydroxyméthylcampto- thécine résultante par un agent d'alkylation ou d'acylation pour transformer le groupe 7-hydroxyméthyle en un groupe 7-alcoxyméthyle ou 7acyloxyméthyle avec ou sans acylation simultanée du groupe -hydroxy, ou en oxydant facultativement la 7-hydroxyméthylcampto- thécine résultante en 7-carboxycamptothécine (acide camptothécine 7carboxylique) et en estérifiant ensuite facultativement le groupe 7-carboxy par un alcanol inférieur pour former le groupe 7-alcoxy- carbonyle, et en transformant, si on le désire, le composé libre en son sel de métal alcalin ou vice versa. La camptothécine utilisée comme produit de départ peut être l'une quelconque des formes naturelles et synthétiques, c'est- à-dire les formes d, 1 et dl. Les composés hydroxyméthylés de formule générale (II) sont facilement disponibles dans le commerce; on préfère le méthanol, c'est-a-dire le cas o A est l'hydrogène. Dans la première étape principale, la réaction radica- laire est normalement effectuée en milieu aqueux en présence ou en l'absence d'ions d'un métal de transition. En conséquence, la mise en oeuvre pour la première étape principale est effectuée en principe par dissolution de la camptothécine dans une solution aqueuse d'acide sulfurique et d'un composé hydroxyméthylé, tel que le méthanol, addi- tion d'un peroxyde et maintien du mélange dans les conditions appro- priées jusqu'à ce que la réaction radicalaire soit terminée. On peut utiliser comme peroxydes dans cette réaction l'un quelconque des peroxydes connus comme initiateurs des réactions radicalaires. Des exemples préférés des peroxydes comprennent les peroxydes inorganiques tels que peroxyde d'hydrogène, acide persulfurique ou ses sels, par exemple persulfate de sodium, persulfate de potassium, persulfate d'ammonium, peroxyde de baryum, peroxyde de sodium, acide de Caro et ses sels, et peroxyde de calcium, et les peroxydes organiques tels qu'hydroxyperoxyde de tert-butyle, peroxyde de benzoyle, peroxyde de lauroyle, peroxyde de caprylyle, peroxyde de ditert-butyle (DTBP) et 2,2'azobisisobutyronitrile (AIBN). Parmi ces peroxydes organiques et inorganiques, on préfère utiliser dans l'invention le peroxyde d'hydro- gène, les persulfates, tels que le persulfate d'ammonium, et l'hydro- peroxyde de tert-butyle. Si le milieu de réaction contient des ions de métal de transition, ils sont fournis par le sel correspondant capable de se dissocier en libérant l'ion de métal de transition dans le milieu de réaction. Des exemples de ces sels comprennent les sels d'argent tels que nitrate d'argent, sulfate d'argent, carbonate d'argent et acétate d'argent, les sels et oxydes de fer, tels que sulfate ferreux, chlo- rure ferreux et monoxyde de fer, les sels de cuivre tels que chlorure cuivreux, sulfate cuivrique et nitrate cuivrique, les sels de cobalt tels que chlorure de cobalt, sulfate de cobalt, nitrate de cobalt et acétate de cobalt, les sels de nickel tels que nitrate de nickel, sulfate de nickel et chlorure de nickel, les sels de plomb tels que l'acétate de plomb, les sels de mercure tels que chlorure mercureux et chlorure mercurique, les composés de cadmium tels que nitrate de cadmium et chlorure de cadmium. Outre ces composés, on peut également utiliser de manière équivalente les composés de thallium et de zinc tels que le sulfate de zinc. L'utilisation des composés d'argent et de fer est particulièrement appréciée. L'ion de métal de transition peut ne pas être présent dans le milieu de réaction, mais l'existence de cet ion est recommandée pour activer rapidement et efficacement la réaction radicalaire. Le sel de métal de transition capable de produire l'ion de métal de transition est utilisé dans la gamme d'une quantité à peu près équi- molaire à environ 30 fois la quantité molaire par rapport à la campto- thécine de départ, de préférence en quantité 10 à 30-fois molaire. Si la quantité du sel de métal de transition est inférieure à la quantité équimolaire, par rapport à la camptothécine, on n'observera presque pas d'activation de la réaction radicalaire. Par contre, on ne peut pas obtenir d'avantages techniques supplémentaires en augmentant la quantité du sel de métal de transition au-delà de 30 fois la propor- tion molaire par rapport à la camptothécine. L'utilisation d'une trop grande quantité du sel de métal de transition apportera plutôt des effets indésirables dans la séparation du produit résultant d'avec le mélange de réaction. Les conditions réactionnelles sont représentées par la température et la durée de réaction. La température de réaction varie largement entre la température ambiante et le point d'ébulli- tion du mélange de réaction. La durée de réaction est ordinairement de plusieurs heures à 1 jour et dépend en général de la température de réaction adoptée. Si l'on opère en présence d'ions de métal de transition dans la solution aqueuse d'acide sulfurique et de méthanol contenant la camptothécine et on ajoute progressivement un peroxyde à la solution, la réaction est activée à la température ambiante ou en chauffant et donne la 7-hydroxyméthylcamptothécine avec un rende- ment plus élevé. 24 2437 Un mode opératoire général pour effectuer la première étape principale consiste à dissoudre la camptothécine dans une solution aqueuse d'acide sulfurique et du composé hydroxyméthylé, à ajouter l'initiateur de la réaction radicalaire à la solution aqueuse, à maintenir le mélange à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction pendant plusieurs heures à 1 jour et à verser le mélange de réaction dans l'eau glacée pour séparer du mélange de réaction la 7-hydroxy- méthylcamptothécine résultante sous forme de précipité. Les cristaux bruts précipités sont recueillis par filtration ou extraction du mélange de réaction avec un solvant organique non miscible avec l'eau tel que chlorure de méthylène, chloroforme, acétate d'éthyle, alcool butylique, alcool amylique, tétrachlorure de carbone et disulfure de carbone. On préfère utiliser à cet effet le chloroforme. On peut purifier la 7hydroxyméthylcamptothécine brute résultante de la manière habituelle, par exemple par recristallisation dans le mélange diméthyl- formamidedioxanne, par chromatographie sur couche mince, par chroma- tographie en phase liquide à haute performance ou par une combinaison de ces traitements de purification. La7-hydroxyméthylcamptothécine ainsi préparée possède d'excellentes propriétés pharmacologiques et on peut l'utiliser directement comme médicament,ou bien elle est utile comme intermé- diaire pour préparer divers dérivés de camptothécine comportant des substituants fonctionnels du groupe hydroxyméthyle en position 7. On peut, si on le désire, transformer la 7-hydroxyméthyl- camptothécine et ses dérivés 7-substitués en sels de métaux alcalins solubles dans l'eau en traitant le dérivé de camptothécine sous forme libre avec un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin à la température ambiante ou à température élevée. Ce sel de métal alcalin est formé par ouverture du noyau lactonique (noyau E). Cependant, on peut faci- lement transformer ce sel de métal alcalin en la forme libre par traitement du sel avep un acide, avec formation du noyau lactonique par déshydratation simultanée (déshydrocyclisation). La campto- thécine et ses dérivés ne forment pas en principe de selsd'addition diacides, quoiqu'ils contiennent deux atomes d'azote tertiaires. On peut facultativement traiter le groupe hydroxyméthyle de la 7hydroxyméthylcamptothécine par un agent d'alkylation pour préparer les dérivés 7-alcoxyméthylés correspondants,ou par un agent d'acylation pour préparer la 7-acyloxyméthylcamptothécine correspon- dante,ou par un agent oxydant pour préparer l'acide camptothécine-7 carboxylique correspondant, que l'on peut encore transformer avec un composé hydroxylé tel qu'un alcool en un ester d'acide camptothêcine-7 carboxylique. L'alkylation de la 7-hydroxyméthylcamptothécine est effectuée selon un procédé connu, par exemple par réaction de la 7hydroxyméthylcamptothécine avec un alcanol correspondant au reste alkyle de la 7-alcoxyméthylcamptothécine à préparer. La réaction ci-dessus est ordinairement effectuée par chauffage du mélange de réaction en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide chlor- hydrique, l'acide sulfurique, l'acide fluoroborique, l'acide benzène- sulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et l'éthérate de trifluorure de bore. A titre d'exemples d'alcanol comme agents d'alkylation, on peut citer par exemple leméthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, l'hexanol, le décanol et lhexadécanol. On préfère utiliser un alcanol inférieur tel que méthanol ou éthanol. La mise en oeuvre de cette 0- alkylation est effectuée normalement par dissolution de la 7-hydroxy- méthylcamptothécine dans l'agent d'alkylation, par exemple l'éthanol, addition a la solution de l'un quelconque des catalyseurs acides ci- dessus mentionnés et chauffage du mélange. On peut séparer la 7-alcoxy- méthylcamptothécine résultante du mélange de réaction par extraction par un solvant organique et la purifier selon un procédé connu par exemple par une technique chromatographique sur colonne, sur couche mince, ou en phase liquide à haute pression, ou une combinaison de ces techniques chromatographiques. L'acylation de la 7-hydroxyméthylcamptothécine est effec- tuée selon un procédé connu par réaction de la 7-hydroxyméthylcampto- thécine avec un agent d'acylation, normalement en présence d'un agent déshydratant ou d'un accepteur d'acide. A titre d'exemplesd'agents acylants, on peut citer les acides carboxyliques et leurs dérivés fonctionnels réactifs,ainsi que les acides sulfoniques et leurs dérivés fonctionnels réactifs et les hémisulfates, tels qu'acide formique, acide acétique, acide propionique, acide butyrique, acide phényl- acétique, acide succinique, acide trifluoroacétique, et les acides carboxyliques aliphatiques analogues, acide benzolque et ses dérivés substitués au noyau, acide naphtoïque et acides aromatiques analogues, acides alcanesulfoniques, par exemple acide méthanesulfonique et acide éthanesulfonique, acides arylsulfoniques, par exemple acide benzène- sulfonique et acide p-toluènesulfonique, et hémisulfate de lauryle, et les halogénures ou esters d'alkyle inférieur de ces acides, par exemple chlorure d'acétyle et bromure de propionyle. Dans le cas o l'agent d'acylation est un acide carboxylique, on utilise de préférence un anhydride d'acide comme dérivé fonctionnel réactif de l'acide car- boxylique. Des exemples préférés d'agents accepteurs d'acides compren- nent les bases inorganiques, tels que carbonate de sodium, bicarbo- nate de potassium, alcali caustique et carbonate de calcium, et les bases organiques telles que triéthylamine, pyridine et hydroxyde de tétraméthylammonium. En général, on préfère utiliser un trivé fonc- tionnel réactif de l'acide carboxylique ou sulfonique et on active la réaction en présence de l'accepteur d'acide à la température ambiante ou à température élevée. Comme la 7-hydroxyméthylcamptothécine possède deux groupes hydroxy, on prépare de manière prédominante soit les 7-acyloxyméthyl- camptothécine, soit les 7-acyloxyméthyl-20-0-acylcamptothécines en réglant convenablement la proportion de l'agent d'acylation et la température de réaction. Lorsqu'on utilise un fort excès de l'agent d'acylation ou lorsqu'on opère à température élevée, les deux groupes hydroxy (le groupehydroxy primaire du substituant hydroxyméthyle et le groupe hydroxy tertiaire en position 20) ont tendance à subir l'acy- lation, ce qui conduit à la formation du produit diacylé en plus grande proportion. Au contraire, lorsqu'on utilise une quantité presque stoechiométrique ou un léger excès de l'agent d'acylation par rapport à la 7-hydroxyméthylcamptothécine de départ, ou bien si la réaction est effectuée à plus basse température, par exemple à la température ambiante, le groupe hydroxy du substituant 7-hydroxy- méthyle a seul tendance à subir l'acylation. En consequence, si l'on veut préparer principalement les 7-acyloxyméthylcamptothécines, il est souhaitable d'utiliser l'agent d'acylation en quantité presque équimolaire par rapport à la 7-hydroxyméthylcamptothécine et d'effec- tuer la réaction à une température aussi basse que possible. Par contre, si l'on doit préparer le produit diacylé, l'agent d'acylation doit être utilisé en fort excès (au moins deux proportions molaires) et la réaction doit être effectuée à température élevée. Dans le cas o l'on doit préparer un produit diacylé dans lequel le groupe acyle du substituant 7-acyloxyméthyle est différent de celui en position 20, on effectue d'abord l'acylation du groupe 7-hydroxyméthyle au moyen d'un agent d'acylation, avec soin, dans les conditions mentionnées ci-dessus, et ensuite on effectue la O-acylation du groupe hydroxy en position 20 au moyen d'un agent d'acylation différent. On effectue normalement la réaction d'acylation selon une technique classique en dissolvant la 7-hydroxyméthylcamptothécine dans un solvant inerte contenant un agent déshydratant ou un accep- teur d'acide, en ajoutant un agent d'acylation et en agitant le mélange à la température ambiante ou à température élevée. On peut activer cette réaction en utilisant un catalyseur classique d'esté- rification, tel qu'acide sulfurique, acétate de sodium, pyridine, acide fluoroborique, acide p-toluènesulfonique, et résines échan- geuses d'ions fortement acides, telles que celles vendues sous les noms d'Amberlite IR-100, IR-105, IR-112 et IR-120 (société Rohm et Haas Co., Etats-Unis d'Amérique), Dowex 50-X1, X2 et 30 (société Dow Chemical Co., Etats-Unis d'Amérique) et Dia-ion SK n 1, K et RK (société Mitsubishi Kasei Co., Japon). On peut oxyder dans l'étape suivante la 7-hydroxyméthyl- camptothécine obtenue dans la première étape principale au moyen d'un oxydant capable de transformer le groupe hydroxyméthyle en groupe carboxy selon une technique connue. Cet oxydant est bien connu et peut être choisi par exemple parmi les permanganates, bi- chromates et chromates anhydres. Cette réaction d'oxydation est ordinairement effectuée à la température ambiante ou à température élevée en présence d'acétone, d'acide acétique, d'acide sulfurique ou analogues, comme milieu de réaction, et l'on obtient la 7-carboxy- camptothécine (ou acide camptothécine-7-carboxylique). On peut puri- fier, si nécessaire, cet acide carboxylique par recristallisation dans le dioxanne. On peut encore transformer l'acide camptothécine-7-carloxy- lique en un camptothécine-7-carboxylate d'alkyle selon une technique 246243? classique d'estérification. Cette réaction d'estérification est effec- tuée de manière habituelle par dissolution ou suspension de l'acide camptothécine-7-carboxylique dans un excès d'un alcanol inférieur, de préférence en C1-C8, addition d'un catalyseur d'estérification et chauffage du mélange. N'importe lequel des catalyseurs d'estérifica- tion mentionnés pour l'acylation du groupe 7-hydroxyméthyle convient à cet effet. On peut aussi chauffer au reflux un mélange de 7-carboxy- camptothécine, d'une quantité au moins équimolaire d'un alcanol infé- rieur et d'un catalyseur d'estérification dans le benzène ou le toluène, en éliminant seulement l'eau formée pendant la réaction que l'on dis- tille sous forme azéotrope avec les solvants au moyen d'un séparateur d'eau approprié. Des exemples d'alcanols inférieurs sont le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n- utanol, le tert-butanol, l'hexanol, l'heptanol et l'octanol. Des exemples de catalyseurs pré- férés d'estérification sont bien connus et comprennent l'acide sulfu- rique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique et l'éthé- rate de trifluorure de bore. L'ester résultant peut être purifié par recristallisation, par exemple dans le mélange éthanol-dioxanne. SeLon une variante de la première étape principale de ce mode de mise en oeuvre, on prépare des dérivés de camptothécine de formule générale X" | (I") H dans laquelle X" représente un groupe alkyle ou arylalkyle, en soumettant la camptothécine à une réaction radicalaire avec un composé organique de formule générale X" - Q (II') dans laquelle Q représente un groupe -CH20H, -COOH, -CHO, -COX" ou X"i ! C-OOH et X" est tel que défini ci-dessus, au moyen dlacide sulfurique XI et d'un peroxyde en milieu alcalin,en présence d'un ion de métal de transition. Lorsque Q représente -CH2OH, le composé organique de formule générale (II') est un alcanol ou un arylalcanol. Des exemples préférés de ces alcanols ou arylalcanols comprennent les alcools primaires à chatne droite ou ramifiée tels qu'éthanol, propanol, butanul, pentanol, hexanol, octanol, 3-méthylpentanol, alcool iso- amylique, cyclohexylméthanol, cyclopentylméthanol, décanol, alcool phénéthylique et phénylpropanol. Lorsque Q représente -COOH, le composé organique est un acide gras ou aryl-gras. Des exemples de ces acides sont l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide hexanorque, l'acide octanoique, l'acide phénylacétique et l'acide Pphénylpropionique. Lorsque Q représente -CHO, le composé organique est un aldéhyde tel qu'acétaldéhyde, propionaldéhyde, butyraldéhyde, caproylylaldéhyde ou phénylacétaldéhyde. Lorsque Q représente -COX", le composé organique st une dialkylcétone ou une diarylalkylcétone. Dans ce cas, les deux restes alkyle de la dialkylcétone peuvent Otre identiques ou différents. De manière semblable, lorsque Q représente Xi" -C-OOH, le composé organique est par exemple un hydroperoxyde de tert- X" alkyle dans lequel les trois groupes alkyle (X") peuvent être identiques ou différents. Un composé préféré de ce type est l'hydroperoxyde de tert-butyle. Cette réaction radicalaire est effectuée en principe en dissolvant dans l'eau un sel de métal de transition capable de se dis- socier en fournissant l'ion de métal de transition, la camptothécine, l'acide sulfurique et un composé de formule générale (II') dans n'importe quel ordre et en ajoutant un peroxyde et en agitant le mélange. Ordinairement, on dissout dans l'eau un composé de formule générale (II') et un sel de métal de transition et on ajoute ensuite a la solution la camptothécine et l'acide sulfurique dans cet ordre. On ajoute un peroxyde à la solution en agitant et en refroidissant par la glace et on continue à agiter même après que la température a monté jusqu'à la température ambiante, Lorsque la réaction est -2462437 terminée, on ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction et on extrait le produit résultant par un solvant organique non miscible avec l'eau, tel que le chloroforme, et on le purifie,par exemple, par chromatographie sur colonne suivie de recristallisation dans un solvant organique tel que le mélange n-hexane-chloroforme. Des exemples préférés de sels de métaux de transi- tion capables de fournir l'ion de métal de transition dans le milieu de réaction comprennent les sels d'argent tels que nitrate d'argent, sulfate d'argent, carbonate d'argent et acétate d&artgent, les sels et oxydes de fer, tels que sulfate ferreux, chlorure ferreux et monoxyde de fer, les sels de cuivre, tels que chlorure cuivreux, sulfate cuivrique, nitrate cuivrique, les sels de cobalt,tels que chlorure de cobalt, sulfate de cobalte, nitrate de cobalt et acétate de cobalt, les sels de nickel, tels que nitrate de nickel, sulfate de nickel et bromure de nickel. Outre ces composés, on peut égale- ment utiliser de manière équivalente des sels de plomb, mercure, cadmium, thallium et zinc, tels qu'acétate de plomb, chlorure mercu- reux, nitrate de cadmium et sulfate de zinc. Des exemples de per- oxydes comprennent les peroxydes inorganiques tels que peroxyde d'hy- drogène, les persulfates, tels que persulfate de potassium, persulfate de sodium, acide de Caro et ses sels, peroxyde de baryum, peroxyde de calcium, peroxyde de sodium et. les peroxydes organiques tels qu'hydroperoxyde de tert-butyle, peroxyde de benzoyle, peroxyde de lauroyle, peroxyde de caprylyle, DTBP,et l'AIBN. Dans le cas o l'on utilise comme composé de formule générale tI') un alcool supérieur ou un composé analogue qui est peu soluble dans l'eau, on utilise un adjuvant de dissolution pour faci- * liter la dissolution de ce composé peu soluble dans l'eau. Des solvants auxiliaires que l'on peut utiliser sont les solvants organiques po- laires qui sont inertes- dans la réaction et capables de former une phase homogène, tels qu'acide acétique, diméthylformamide, acétoni- trile, dioxanne, diméthoxyéthane et tétrahydrofuranne. On peut égale- ment utiliser à cet effet,au lieu de l'auxiliaire de dissolution, - divers -tensioactifs capables de former une phase homogène, en parti- culier des tensioactifs non ioniques. On utilise de préférence le composé de formule géné- rale (II') en fort excès molaire par rapport à la camptothécine, Par exemple, on utilise 20 moles du composé pour 1 mole de campto- thécine. On utilise le sel de métal de transition et le peroxyde respectivement en excès, par exemple un excès molaire d'environ -8 fois la quantité de camptothécine utilisée. La raison pour laquelle on utilise le compose (II') en fort excès est qu'une quantité en excès d'une espèce radicalaire présente dans le milieu de réaction sert non seulement à empêcher toute réaction secondaire donnant des sous-produits, mais facilite aussi la formation du pro- duit final normalement dans une durée raisonnable. Dans la réaction radicalaire ci-dessus, il est intéressant, lorsque l'on utilise comme composé (II') un alcool pri- maire à chaîne droite ou ramifiée tel qu'éthanol ou isobutanol, que le reste X", par exemple un groupe méthyle dans le cas de l'éthanol ou isopropyle dans le cas de l'isobutanol (c'est-a-dire le reste de l'alcool primaire après enlèvement du groupe CH20H teminal), soit introduit en position 7 de la camptothécine. Autrement dit, le reste alkyle de l'alcool ayant un atome de carbone de moins est introduit dans tous les cas en position 7 de la camptothécine. Lorsque l'on utilise comme composé organique X"-Q un cycloalkylméthanol tel que cyclohexylméthanol ou cyclopentylméthanol, le groupe cycloalkyle peut être introduit directement en position 7 de la camptothécine. De manière semblable, on peut introduire un groupe arylalkyle tel que le groupe benzyle en utilisant comme composé organique X"-Q un arylalcanol composé du reste arylalkyle et du reste CH20H, par exemple l'alcool phénéthylique. Lorsqu'on utilise comme composé organique X"-Q un acide gras ou aryl-gras, on introduit en position 7 de la camptothécine le reste de l'acide carboxylique obtenu après enlèvement du groupe-COOH. Par exemple, lorsqu'on utilise l'acide acétique ou l'acide isovalérique, on introduit le groupe méthyle ou isobutyle,respectivement,en position 7 de la camptothécine. En consé- quence, l'utilisatinn d'acide phénylacétique sert à introduire le groupe benzyle dans la camptothécine. La même remarque s'applique au cas o l'on utilise comme composé organique un aldéhyde de for- mule X"-CHO. Dans ce cas, on introduit en position 7 de la campto- thécine le reste de l'aldéhyde dont on a enlevé le groupe CHO. Ainsi, donc, l'utilisation d'acétaldéhyde ou de propionaldéhyde donne la 7méthyl- ou 7-éthylcamptothécine,respectivement. Lorsque l'on utilise comme composé organique X"-Q une cétone X"-CO-X" (Q=COX") dans laquelle les deux restes alkyle et/ou arylalkyle (X") peuvent être identiques ou différents, l'un des restes (X") est introduit en position 7 de la camptothécine. Si l'on utilise une cétone symétrique telle qu'acétone ou diéthylcétone, un groupe méthyle ou éthyle est introduit dans la molécule. Cependant, si l'on utilise une cétone asymétrique telle que méthyléthylcétone, méthylisobutylcétone, on introduit en position 7 de la camptothécine un mélange du groupe méthyle et du groupe éthyle ou du groupe méthyle et du groupe iso- butyle, respectivement. Dans le cas o le composé organique X"-Q XII est un hydroperoxyde, Q représente le groupe -C-OOH. Dans le cas o y XII l'on utilise l'hydroperoxyde de tert-butyle comme composé organique X"-Q, les trois restes alkyle (X") sont identiques et le groupe méthyle est introduit en position 7 de la camptothécine. Cependant, lorsqu'un ou deux restes alkyle(X') dans Q sont différents, on intro- duit en position 7 de la camptothécine un mélange de deux ou trois groupes alkyle différents. Ainsi, donc, on doit prendre certaines précautions lorsque le composé organique X"-Q est une cétone ou un hydroperoxyde. On peut facultativement traiter la 7-alkylcamptothécine, obtenue dans l'une quelconque des étapes mentionnées ci-dessus, au moyen d'un agent oxydant pour former la 7-carboxycamptothécine corres- pondante (acide camptothécine-7 carboxylique) que l'on peut encore a estérifier avec un alcanol inférieur pour former un ester. On peut utiliser pour cette oxydation facultative l'un quelconque des oxydants capables d'oxyder un groupe alkyle, tel qu'un groupe méthyle, en un groupe carboxy. Ces agents oxydants sont bien connus dans la technique et comprennent par exemple les chromates, bichromates et permanganates anhydres. Cette réaction d'oxydation est ordinairement effectuée à la température ambiante ou à température élevée, en présence d'acé- tone, d'acide acétique, d'acide sulfurique ou d'un milieu de réaction analogue. Le produit ainsi obtenu peut être purifié, si nécessaire par recristallisation dans le dioxanne. La camptothécine ainsi obtenue peut encore être transformée en ester correspondant de l'acide campto- thécine-7 carboxylique par une technique classique d'estérification. 246243? Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on prépare des dérivés de camptothécine de formule générale yt (1C"') dans laquelle Y' représente OR ou le groupement OR, o R est un groupe alkyle inférieur ouacyle,et Z représente H ou un groupe acyle, en traitant la camptothécine par l'acide sulfurique et un persulfate dans un milieu aqueux contenant un ion de métal de transition et en traitant ensuite facultativement la 5-hydroxycamptothécine résultante par un agent d'alkylation ou d'acylation pour transformer le groupe hydroxy en position 5 en un groupe 7-alcoxy ou 7-acyloxy, avec ou sans acylation simultanée du groupe hydroxy en position 20. Dans la première étape principale, la réaction radicalaire est en principe effectuée par dissolution de la campto- thécine dans un mélange d'acide sulfurique et d'eau, addition à la solution d'un sel de métal de transition et d'une solution aqueuse de persulfate et agitation du mélange en chauffant. Des exemples préférés de sels de métaux de transition capables de se dissocier en libérant l'ion de métal de transition dans le milieu de réaction comprennent les sels d'argent tels que nitrate d'argent, sulfate d'argent, carbonate d'argent et acétate d'argent, les sels et oxydes de fer tels que sulfate ferreux, chlorure ferreux et monoxyde de fer, les sels de cuivre tels que chlorure cuivreux, sulfate cuivrique et nitrate cuivrique, les sels de cobalt tels que chlorure de cobalt, sulfate de cobalt, nitrate de cobalt et acétate de cobalt, les sels de nickel tels que sulfate de nickel et nitrate de nickel. On peut également utiliser de manière équivalente les sels de plomb, mercure, thallium, cadmium et zinc, tels qu'acétate de plomb, chlorure mercu- rique, nitrate de cadmium et sulfate de zinc. On préfère les sels d'argent et les composés de fer comme mentionné ci-dessus. A titre d'exemples de persulfates, on peut citer par exemple le persulfate de sodium, le persulfate de potas- sium, le persulfate d'ammonium et l'acide de Caro et ses sels. Outre ces persulfates, on peut également utiliser, comme équivalant au persulfate proprement dit, n'importe lequel des peroxydes capables de former un persulfate dans le milieu de réaction contenant de l'acide sulfurique. Des exemples préférés de ces peroxydes formant des persulfates sont, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de baryum, le peroxyde de calcium, le peroxyde de sodium et les peroxydes organiques tels qu'hydroperoxyde de tert-butyle, peroxyde de benzoyle, peroxyde de lauroyle, peroxyde de caprylyle, DTBP, et l'AIBN. Le persulfate ou le peroxyde capable de former un persulfate est utilisé en quantité de 5 à 30 proportions molaires par rapport à la camptothécine. Le rapport de mélange de l'acide sulfurique à l'eau est de 10:90 à 90:10, de préférence de 50:50. Il n'y a pas de limite critique à la proportion camptothécine/acide sulfurique, mais on utilise ordinairement l'acide sulfurique en fort excès. Le sel de métal de transition est normalement utilisé en quantité équi- molaire par rapport à la camptothécine utilisée, mais on peut utiliser le sel en excès. On peut chauffer le mélange de réaction jusqu'à sa température d'ébullition et la réaction est ordinairement terminée en plusieurs heures après l'addition du persulfate. La réaction radicalaire peut être effectuée en présence d'acide acétique, d'acide bromoacétique, d'acide glycolique, de diméthylformamide ou d'un solvant polaire analogue, ce qui peut diminuer la durée de réaction et augmenter le rendement du produit. Il existe des diastéréo-isomères de la 5-hydroxy- camptothécine quant à la configuration du groupe hydroxy en position 5. Les deux diastéréo-isomères peuvent ttre séparés par conversion de la 5hydroxycamptothécine en 5-acétoxycamptothécine que l'on soumet à la chromatographie sur gel de silice. Plus précisément, la 5-acétoxy- camptothécine (mélanga des deux diastéréo-isomères) est soumise à la chromatographie sur couche mince avec le méthanol à 1 % dans le chloroforme comme solvant de développement, et l'on peut séparer la 5acétoxycamptothécine en les isomères individuels ayant des valeurs de Rf de 0,20 et 0,15. Selon le spectre de RMN des deux isomères, le proton méthinique en position 5 et le reste méthyle du groupe acétoxy en position 5 des deux isomères sont observés à à 7,96 et 2,192 ppm et a S 7, 91 et 2,195 ppm, respectivement. Cependant, on n'observe pas de différence sensible entre les deux isomères dans les pics concernant les autres atomes d'hydrogène. Bans un spectre de RMN de la 5- hydroxycamptothécine préparée dans la première étape principale, on observe le proton méthinique en position 5 sous forme de deux singulets a S 6,66 et 6,72 ppm, chacun pour 0,5 H. Il se confirme ainsi que la 5hydroxycamptothécine est un mélange (environ 1:1) des deux diastéréo-isomères. La nouvelle 5-hydroxycamptothécine ainsi préparée possède d'excellentes propriétés pharmacologiques et peut être utilisée indirectement comme médicament, ou bien elle est utile comme intermédiaire pour la préparation de divers dérivés de campto- thefine ayant un substituant fonctionnel du groupe hydroxy en posi- tion 5. Le groupe hydroxy en position 5 de la 5-hydroxy- camptothecine peut facultativement être traité par un agent d'alkyla- tion pour préparer les dérivés de 5-alcoxycamptothécinescorrespondants ou par un agent d'acylation pour préparer les dérivés de 5-acyloxy- camptothécines correspondants. L'alkylation de la 5-hydroxycamptothécine est effectuée selon une technique connue, par exemple par réaction de la 5-hydroxycamptothécine avec un alcanol inférieur correspondant au reste alkyle R3 de la 5-alcoxycamptothécine à préparer. La réac- tion ci-dessus est ordinairement mise en oeuvre par chauffage du mélange de réaction en présence d'un catalyseur acide tel qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluoroborique, acide benzène- sulfonique, acide p-toluènesulfonique et éthérate de trifluorure de bore. Des exemples d'alcanols inférieurs comme agents alkylants sont le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol, le tert-butanol, le n-pentanol, le n-hexanol, l'hepta- nol et l'octanol. On préfère utiliser le méthanol ou l'éthanol pour la facilité de leur obtention et de leur manipulation. La mise en oeuvre de cette O-alkylation s'effectue normalement en dissolvant la 5hydroxycamptothécine dans un excès de l'agent d'alkylatio% par exemple l'éthanol, en ajoutant à la solution l'un quelconque des catalyseurs cidessus mentionnés et en chauffant le mélange. On peut séparer la 5alcoxycamptothécine résultante du mélange de réaction par extraction par un solvant organique et la purifier selon une technique connue, par exemple par chromatographie sur colonne sur couche mince de gel de silice. L'acylation de la 5-hydroxycamptothécine est effectuée selon une technique connue par réaction de la 5-hydroxy- camptothécine avec un agent d'acylationde préférence sous forme d'un dérivé réactif d'un acide, si nécessaire en présence d'un accep- teur d'acide. Des exemples d'agents acylants comprennent les acides carboxyliques et leurs dérivés fonctionnels réactifs, a-insi que les acides sulfoniques et leurs dérivés fonctionnels réactifs et les hémisulfates d'alkyle. A titre d'exemples de ces agents d'acylation, on peut citer l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propio- nique, l'acide butyrique, l'acide phénylacétique, l'acide succinique, l'acide trifluoroacétique et les acides carboxyliques aliphatiques analogues, l'acide benzoique et ses dérivés substitués au noyau, l'acide naphtoique et les acides aromatiques analogues, les acides alcanesulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique et l'acide éthanesulfonique, les acides arylsulfoniques,par exemple l'acide benzènesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique, et l'hémisulfate de lauryle, et les halogénures ou esters d'alkyle inférieur de ces acides, par exemple chlorure d'acétyle et bromure de propionyle. Dans le cas o l'agent d'acylation est un acide carboxylique, on utilise de préférence un anhydride d'acide comme dérivé fonctionnel réactif de l'acide carboxylique. Des exemples préférés d'accepteurs d'acides que l'on utilise pour activer la réaction entre la 5-hydroxy- camptothécine et l'agent d'acylation sous forme d'un dérivé fonction- nel réactif d'un acide comprennent les bases inorganiques telles que carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, alcali caustique et carbonate de calcium, et les bases organiques telles que triéthyl- amine, pyridine, picoline, lutidine, collidine et hydroxyde de tétra- méthylammonium. En général, on préfère utiliser un erivé fonctionnel réactif de l'acide carboxylique ou sulfonique et la réaction est activée en présence de l'accepteur d'acide à la température ambiante ou à une température élevée. Comme la 5-hydroxycamptothécine comporte deux groupes hydroxy, on peut préparer principalement les 5-acyloxycampto- thécines et les 5-acyloxy-20-O-acylcamptothécine, par un choix conve- nable de la proportion de l'agent d'acylation et de la température de réaction. Lorsqu'on utilise un fort excès de l'agent d'acylation ou une température de réaction plus élevée, les deux groupes hydroxy tendent à être acylés, ce qui conduit à la formation du produit di- acylé dans une plus grande proportion. Au contraire, lorsqu'on uti- lise une quantité presquestoechiométrique ou un léger excès de l'agent d'acylation par rapport à la 5-hydroxycamptothécine, ou bien si l'on effectue la réaction à une température plus basse, par exemple à la température ambiante, le groupe hydroxy en position 5 seul tend à être acylé. En conséquence, si l'on doit préparer principalement des 5acyloxycamptothécines, il est souhaitable d'utiliser l'agent d'acylation en quantité presque équimolaire par rapport àla 5-hydroxy- camptothécine et d'effectuer la réaction àune température aussi basse que possible. Par contre, sil'on doit préparer le produit diacylé, on doit utiliser l'agent d'acylation en fort excès (au moins deux pro- portions molaires) et la réaction doit être effectuée à une tempéra- ture plus élevée. Bien q'il existe deux diastéréo-isomères (isomères R et S) de la 5hydroxycamptothécine quant à la configuration du groupe- hydroxy en position 5, on peut les séparer par conversion du composé 5-hydroxy en composé 5-acétoxy et en soumettant ce dernier à la chromatographie sur couche mince de manière décrite ci-dessus. La 5-hydroxycamptothécine et les camptothécines -substituées qui en dérivent peuvent être transformées, si on le désire, en sels de métaux alcalins solubles dans l'eau du dérivé de camptothécine sous forme libre au moyen d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin à la température ambiante ou à une tem- pérature élevée. Ce sel de métal alcalin est formé par ouverture du cycle lactonique (cycle E). Cependant, ce sel de métal alcalin peut facilement être transformé en la forme libre par traitement du sel avec un acide, le cycle lactonique étant formé avec déshydratation simultanée (déshydrocyclisation). Les nouveaux dérivés de camptothécines selon l'invention présentent au moins une activité antitumorale élevée et/ou une très faible toxicité. Comme il résulte des essais sur les animaux de laboratoire, on a trouvé que la majorité des dérivés de campto- thécine de l'invention sont supérieurs à la camptothécine elle-même quant à l'activité antitumorale contre la leucémie lymphatique L-1210 (obtenue à partir de la souche du National Cancer Institute). La toxicité des nouveaux dérivés de camptothécine de l'invention est généralement faible. L'activité pharmacologique des nouveaux dérivés de camptothécine de l'invention atteint un rapport T/C de 100-380 % (durée de vie moyenne des souris traitées, divisée par la durée de vie moyenne des souris témoins non traitées, en %, une des techniques standards pour l'évaluation de l'activité antitumorale) par rapport à la camptothécine proprement dite. Ainsi, donc, les nouveaux dérivés de camptothécine de l'invention sont utiles comme agents antitumoraux ou comme intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés intéressants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les parties et pourcentages s'entendent en poids sauf indication contraire. Tous les points de fusion sont mesurés dans un tube capillaire et noncorrigés.Les spectres de RMN sont obtenus sur des spectrophotomètres de RMN Hitachi R-22 90MC et JEOL FX-100, en utilisant le TMS comme étalon interne. Les spectres de masse sont enregistrés sur un appareil Hitachi RMS-4 ou JEOL JMS D300. Les spectres IR et UV sont mesurés sur un spectrophotomètre JASCO IRA-1 ou Hitachi EPS-3, respectivement. Le pouvoir rotatoire est mesuré sur un polarimètre automatique Yanagimoto Yanaco OR-50. EXEMPLE 1 Préparation de la 7-hydroxymé thylcamptothécine. On met en suspension 100 mg (0,287 millimole) de camptothécine dans 25 ml de méthanol et on la dissout ensuite par addition de 10 ml d'acide sulfurique à 75% en refroidissant par la glace. On ajoute goutte à goutte à la solution au reflux, en agitant, 100 ml d'une solution aqueuse de 15 g (0,0657 mole) de persulfate d'ammonium en 16 h. On verse le mélange de réaction dans ml d'eau glacée et on extrait la matière organique par 500 ml d'un mélange dioxanne-chloroforme 1:1 et, ensuite, par 3 x 100 ml de chloroforme. On réunit les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et ensuite on évapore à siccité sous pression réduite. On chauffe le solide orangé rési- duel à 50-60 C avec 200 ml de méthanol et on agite pendant 30 min. On recueille un insoluble par filtrat, on sèche sous pression réduite et-on recristallise dans le mélange diméthylformamide- dioxanne pour obtenir 40 mg (36,9%) de 7-hydroxyméthylcamptothêcine sous forme de cristaux prismatiques blanc- jaune clair F. 274-276 (décomposition). Rf 0,125 (méthanol à 5% dans le chloroforme). KBr -1 Spectre IR, PmaxB cm1: 3300, 2960, 1770, 1665, 1605, 1470, 1200, 1170, 1115, 770 Spectre de RMN (DMSO-d6), 6, ppm: 0,90 (3H, t, J=7Hz); 1,88 (2H, q, J=7Hz) ; 5,23 (2H, s); 5,34 (2H, s); ,40 (2H, s); 7,30 (1H, s); 7,55-8,13 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 378, 1283 [M] (C21H18N205= 378,1209) Spectre UV, XE max nm: 220, 245, 253,5, 292, 302, 335 (inflexion), 359, 372. EXEMPLE 2 Préparation de la 7.hydroxyméethylcamptothé2 c ine. On met en suspension 3,00 g (8,61 millimoles) de camto- thécine dans 90 ml de méthanol et on l'y dissout ensuite par addition de 75 ml d'acide sulfurique à 75% et 75 ml d'eau. On ajoute à la solution 40 g (0,143 mole) de FeSO4,7H20 et on ajoute ensuite goutte à goutte, en refroidssant par la glace et en agitant, 15 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% en 2 h. Après addition du peroxyde d'hydrogène, on agite le mélange de réaction pendant 14 h à la température ambiante et on le verse dans 1 litre d'eau glacée. On recueille par filtration le solide brun-rouge précipité et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 2,5 g de 7hydroxymnéthylcamptothécine. On extrait le filtrat par quatre fois 250 ml de chloroforme et on obtient ainsi 200 mg de cristaux bruts du produit. On obtient au total 2,7 g (82,9%) de 7-hydroxyméthylcamptothécine, que l'on identifie comme le même produit que celui obtenu à l'exemple 1, par le spectre IR et la chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 3 Préparation de la 7-hydroxymé thyl cam2tothé cine. On dissout 50 ml (0,143 millimole) de camptothécine dans 3 ml d'acide sulfurique à 75%. On ajoute à cette solution 500 mg (6,57 millimoles) d'acide glycolique et 250 mg (1,31 millimole) de nitrate d'argent et ensuite on ajoute goutte à goutte en chauffant (100-110 C) et en agitant 15 ml d'une solution aqueuse de 3,00 g (0,0131 millimole) de persulfate d'ammonium en 2 h. Après avoir laissé refroidir le mélange de réaction,on verse 100 ml d'eau glacée dans le mélange que l'on extrait ensuite par 3 x 100 ml de chloroforme. On réunit les couches chloroformiques, on lave avec une solution aqueuse de 300 ml de bicarbonate de sodium et ensuite avec 100 ml d'une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur couche mince (méthanol à % dans le chloroforme pour séparer et purifier la 7-hydroxyméthyl- camptothécine, et on obtient 10,3 mg (19,0%) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine pure. On récupère en outre 10,7 mg de camptothécine. EXEMPLE 4 Préparation de la 5-hydroxycamptothécine. On dissout 100 mg (0,287 millimole) de camptothécine dans 5 ml d'acide sulfurique à 75%. On ajoute à cette solution 50 mg (0,295 millimole) de nitrate d'argent et on ajoute ensuite goutte à goutte en 1 h 30 min en chauffant (100-110 C) et en agitant 20 ml d'une solution aqueuse de 1,96 g (8,59 millimoles) de persulfate d'ammonium. On continue à chauffer et à agiter pendant 3 h. Après avoir laissé refroidir le mélange de réaction, on dilue par l'eau à 300 ml et on extrait ensuite par 5 x 100 ml de chloroforme. On réunit les couches chloroformiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur couche mince pour séparer et purifier le produit et on récupère 10,5 mg de camptothécine et on obtient 10,3 mg (10,8%) de 5-hydroxycamptothécine sous forme d'un solide blanc-jaune clair. Spectre IR, KBr cm: 3340, 2960, 1750, 1660, 1600, 1235, 1165 max Spectre de RMN (DMSO-d6), 5, ppm: 1,01 (3H, t, J=7,5Hz); 1,91 (2H, q, J=7,5Hz); 4, 87 (1H, large, D20 ex.); 5,25 et 5,52 (deux 1H, dxd, J=17Hz); 6,66 (0,5H, s); 6,72 (0,5H, s);7,31 (1H, large, s); 7,50-8,35 (4H, m); 8,52 (1H, large, s) Spectre de masse, m/e: 364,1041 [M] (C20H16N205 = 364,1053) EO2016 2pcr 5V 364tO53 Spectre UV, Xmax, nm: 217, 224 (inflexion), 248 (inflexion), 257, max 295, 336 (inflexion), 357, 370 (inflexion). EXEMPLE 5 rép2aration de la 5-hydroxycam2tothécine On dissout 350 mg (1 millimole) de camptothécine dans l'acide sulfurique concentré et 13,9 g d'acide bromoacétique en chauffant. On ajoute à cette solution 170 mg (1 millimole) de nitrate d'argent et ensuite,en chauffant à 110-120 C en agitant, on ajoute goutte-à goutte 100 ml d'une solution aqueuse de 7,0 g (0,307 mole) de persulfate d'ammonium en environ 3 h. On continue le chauffage et l'agitation pendant 1 h. Après avoir laissé refroidir le mélange de réaction, on dilue par l'eau à 100 ml et on extrait ensuite par un mélange chloroforme-dioxanne 500 ml:200 ml. On lave la phase organique par 500 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium a %, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation dans un mélange n-hexane-chloroforme et on obtient la 5-hydroxycamptothécine sous forme d'un solide blanc-jaune clair. Le rendement est de 149 mg (39%). Ce produit est identifié par le spectre IR et la chromatographie sur couche mince comme identique à l'échantillon obtenu à l'exemple 4. EXEMPLE 6 Préparation de la 5-hydroxycamptothécine. On dissout 1,30 g (3,69 millimoles) de camptothécine dans 40 ml d'acide sulfurique à 45%. On ajoute à cette solution 1,54 g (0,011 mole) d'acide bromoacétique et 1,02 g (3,69 millimoles) de sulfate ferreux et on ajoute ensuite goutte à goutte, par portions, en 4 h 30 min, en chauffant (90100 C) et en agitant, 100 ml d'une solution aqueuse de 3,80 g (0,016 mole) de persulfate d'ammonium. On continue le chauffage et l'agitation pendant 3 h 30 min. Apres avoir laissé refroidir le mélange, on dilue par l'eau glacée à environ 1 litre et on extrait ensuite par 6 x 250 ml de chloroforme. On réunit les couches chloroformique, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On recris- tallise le résidu dans le mélange n-hexane-chloroforme et on obtient 656 mg (48,5%) de 5-hydroxycamptothécine sous forme d'un solide blanc- jaune clair. Le spectre IR de ce produit est identique à celui du produit obtenu à l'exemple précédent. EXEMPLE 7 Preparation de la 20-o-acétyl-7-actoxymethylcamptothécine. On dissout 30 mg (0,0793 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 1 ml d'anhydride acétique. On ajoute 0,1 ml de pyridine et on chauffe à 110-120 C en agitant pendant 2 h. On éva- pore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite. On ajoute 3 ml d'eau au résidu et on recueille le précipité par filtra- tion, on le lave vigoureusement par 5 ml d'eau et on sèche sous pression réduite pour obtenir 35 mg (98,5%) de cristaux bruts de la 20-0-acétyl-7acétoxyméthylcamptothécine. La purification du produit brut par recristallisation dans l'éthanol donne 25 mg (68,4%) de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 291-293 C. (décomposition). Spectre IR KBrmax' cm 1: 2980, 1750, 1670, 1610, 1240, 770. Spectre de RMN (CDC13), $, ppm: 0,99 (3H, t, J=7,5Hz); 2,24 (2H, q, J=7, 5Hz); 2,19 (3H, s), 2,23 (3H,s); 5,47 (2H, s); 5,57 et 5,75 (deux 1H, dxd, J18Hz); 5,77 (2H, s); 7,26 (1H, s); 7,63-8,46 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 462,1401 [M] pour C25H22N207 = 462,1419. EXEMPLE 8 PrEéparation de la 7-acétoxyméthylcampto thécine. On dissout 150 mg (0,431 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans un mélange de 20 ml de pyridine et 2 ml de dimé- thylformamide. On ajoute à cette solution en agitant à la tempéra- ture ambiante, 105 mg (1,03 millimole) d'anhydride acétique par petites portions en 7 h. On évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduire et on reprend le résidu dans 250 ml de chloro- forme. On agite la solution d'abord avec 100 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et ensuite avec 100 ml d'acide chlor- hydrique à 5%. On lave la couche chloroformique obtenue avec 100 ml de solution saturée de sel de cuisine. On sèche sur sulfate de magné- sium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation dans le mélange n-hexane- chloroforme pour obtenir 142 mg (78,4%) de 7-acétoxyméthylcampto- thécine sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair; F. 277-279 C (décomposition). Spectre IR, KBr cm1: 3320, 2970, 1770, 1660, 1610, 1235, 770 max Spectre de RMN (CDC13), t, ppm: 1,03 (3H, t, J=7Hz); 1,89 (2H, q, J=7Hz); 2,18 (3H, s); 5,44 (2H,s); 5,26 et ,72 (deux 1H, dxd, J=16,5Hz); 5,71 (2H, s); 7,70 (1H, s); 7,58-8,28 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 420,1369 [M J pour C23H2N206: 420,1314 Spectre UV, matOx nm: 220, 246 (inflexion), 255, 292, 336 (inflexion) max'' 360, 373. EXEMPLE 9 Préearation de la 7-succinoyloxyméthylcamptothécine. On dissout 200 mg (0,529 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 30 ml de pyridine. On ajoute à cette solution, en chauffant à 70-80 C et en agitant 100 mg d'anhydride succinique solide tel quel. On continue à chauffer et à agiter pendant 12 h. On fait réagir le mélange pendant 3 jours avec chauffage et agita- tion continus en fournissant encore de l'anhydride succinique à ai- son de 100 mg/j. On a donc utilisé au total 400 mg (4 millimoles) d'anhydride succinique pour la réaction. On évapore le mélange ' de réaction résultant à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'éthanol et on le décolore par le charbon activé. On évapore l'éthanol à siccité sous pression réduite et on obtient 235 mg (93%) de cristaux prismatiques blanc-jaune clair. On purifie ce produit par recristallisation dans un mélange n-hexane-éthanol pour obtenir 185 mg (73,2%) de 7-succinoyloxyméthylcamptothécine sous forme de cristaux prismatiques blanc-jaune clair (F. 287-289 C (décomposition). Spectre IR, KBr cm1: 3400-2750, 2960, 1750 très aigu (vs), 1660, max 1605, 1420, 1170, 775 Spectre de RMN (DMSO-d6),, ppm: 0,94 (3H, t, J=7Hz); 1,94 (2H, q, J=7Hz); 2,55 (4H, large); 5,44 (4H, large, s); ,80 (2H, s); 7,40 (1H, s); 7,65-8, 43 (4H, m). EXEMPLE 10 Preparation de la 20-0-trifluoroacétyl-7-trifluoroacétoxyméthyl- camptothécine. On dissout 200 mg (0,529 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 40 ml de pyridine en chauffant. Après avoir laissé refroidir la solution, on ajoute 300 mg (1,43 millimole) d'anhydride trifluoroacétique et on agite le mélange pendant 8 h à 40 C. On concentre le mélange de réaction à siccité sous pression réduite et on sépare le résidu et on le purifie par chromatographie sur colonne (50 g de gel de silice,chloroforme) pour obtenir 120 mg (39,7%) de 20-0-trifluoroacétyl-7trifluoroacétoxyméthylcamptothécine sous forme de cristaux blanc-jaune clair. Spectre IR, KBr cm1: 3340, 1760, 1660, 1600, 1235, 1160, 765. max F. 264-267 C (décomposition). EXEMPLE 11 Préparation de la 7-benzoyloxyméthylcamptothécine. On dissout 200 mg (0,529 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 30 ml de pyridine en chauffant. On ajoute 262,2 mg (1, 95 millimole) de chlorure de benzoyle et on agite pendant 15 h à -60 C. On chasse là pyridine par distillation sous pression réduite et on reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme. On agite la solu- tion d'abord avec 500 ml d'une solution aqueuse à 5%7. d'hydrogéno- carbonate de sodium et ensuite 500 ml d'acide chlorhydrique à 57%. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation dans le méthanol pour obtenir 148 mg (57,9%) de 7-benzoyloxyméthylcamptothécine sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 298 C environ (décomposition). Spectre IR, Y KBr cm: 3420, 2940, 1770, 1730, 1675, 1610, 1460, max 1280, 1110, 770, 715 Spectre de RMN (CDC13), j, ppm: 1,09 (3H, t, J=7,5Hz); 1,93 (2H, q, J=7, 5Hz); 5,55 (4H, large, s); 5,92 (2H, s); 7,47 (1H, s); 7,54-8,30 (9H, m) Spectre de masse, m/e: 482 M+] (C28H22N206 = 482). EXEMPLE 12 Préparation dela 7:propionyloxymnethylcanptothcine. On dissout 378 mg (1 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 80 ml de diméthylformamide anhydre en chauffant. Apres refroidissement de la solution, on ajoute 1 ml de pyridine anhydre et 1 ml (8 équivalents) d'anhydride propionique et on agite pendant 24 h à la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 10 ml d'éthanol en agitant pendant quelque temps pour décomposer l'excès d'anhydride et on distille les solvants sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (10 g) et on obtient 420 mg (96,8%) de cristaux bruts de 7-propionyloxyméthylcamptothécine. La recristallisation du produit brut dans le mélange n-hexane-chloroforme donne 210 mg (48,4%) de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 279-280 C. Spectre IR, UKBr cm-1: 3230, 1740, 1655, 1595 1460 1165, 765 max. Spectre de RMN (CDC13),, ppm: 1,05 (3H, t,J=7Hz); 1,18 (3H, t,J=7Hz); 1,91 (2H, q, J=7Hz); 2,47 (2H, q, J=7Hz); 5,28 (2H, d,J=17Hz); 5,44 (2H, s); 5,70 (2H, d, J=17HO; ,71 (2H, s);7,63 (1H, s);7,70-8,30 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 434 [M] pour C24H22N206 =434,15. EXEMPLE 13 Pr4paration de la 7-butyryloxymé thylcamptothécine. On dissout 378 mg (1 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 80 ml de diméthylformamide anhydre en chauffant. On ajoute 1 ml de pyridine anhydre et 1 ml(environ 8 équivalents) d'anhydride n-butyrique et on agite pendant 4 h à 60 C. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 10 ml d'éthanol en agitant pendant quelque temps pour décomposer l'excès d'anhydride et on élimine les solvants par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme), puis recristallisation dans le mélange n-hexane-chloro- forme et on obtient 160 mg (35,75%) de 7-buryryloxyméthylcampto- thécine sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 252-254 C. * Spectre IR, aKBr cm-1: 3350, 1750, 1740, 1665, 1600, 1435, 1155, max 770 Spectre de RMN (CDC13), i, ppm: 0,94 (3H, t, J=7Hz); 1,05 (3H, t, J=7Hz); 1,69 (2H, sex, J=7Hz), 1,91 (2H, q, J=7Hz); 2,42 (2H, t, J=7Hz); 5,28 (2H, d, J=16Hz); 5,44 (2H, s); 5,69 (2H, s); 5,72 (2H, d, J=16Hz); 7,63 (1H, s); 7,58-8,25 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 448 [M+] pour C25H24N206 = 448,16. EXEMPLE 14 Préparation de la 7-octanoyloxyméthylcamptothécine. On dissout 200 mg (0,53 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 50 ml de pyridine anhydre chaude. On ajoute 260 mg (3 équivalents) de chlorure de n-octanoyle et on agite pendant 2 h à 80 C. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on reprend le résidu dans 100 ml de chloroforme. On lave la solution à 0 C d'abord avec 50 ml de solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et avec 50 ml de solution saturée de sel de cui- sine et on sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie (7 g de gel de silice, chloroforme), puis recristallisation dans le mélange n-hexane-chloforme pour obtenir 79 mg (29,6%)-de 7-octanoyloxyméthylcamptothécine sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 188-190 C. KBr -1 Spectre IR, V r cm: 3350, 2910, 1740, 1655, 1050, 765 max Spectre de RMN (CDC13), 6, ppm: 1,04 (3H, t, J=7,5Hz); 1,24 (13H, bs); 1,90 (2H, q, J=7,5Hz); 2,40 (2H, t, Js7Hz); ,28 (2H, d, J=17Hz); 5,45 (2H, s); 5,67 (2H, s); 5,71 (2H, d, J=17Hz); 7,61 (1H, s); 7,53-8,28 (4H, m). 2462431" Spectre de masse, m/e: 504 [M+] pour C29H32N206: 504,22. EXEMPLE 15 Preparation de la 7-décanoyl2oxymé h On dissout 200 mg (0,53 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 50 ml de pyridine anhydre chaude. On ajoute 300 mg (3 équivalents) de chlorure de n-décanoyle et on agite le mélange pendant 2 h à 80 C. On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml de chloro- forme. On lave la solution à 0 C avec 50 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et 50 ml de solution aqueuse saturée de sel de cuisine et on sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (7 g de gel de silice, chloroforme), puis recristallisation dans le mélange n-hexane-chloroforme pour obtenir 83 mg (29,5%) de 7-décanoyloxy- méthylcamptothécine sous forme de cristaux aciculaires jaune, clair F. 219-221 C. Spectre IR, VKBr cm: 3220, 2910, 1730, 1655, 1590 1160 760. max 1 Spectre de RMN (CDC13), 3 ppm: 1,05 (3H, t, 7,5Hz); 1,22 (17H, s); 1,91 (2H, q, J=7,5Hz); 2,42 (2H, t, J=7Hz); ,28 (2H, d, J=17Hz); 5,44 (2H, s); 5,68 (2H, s); 5,73 (2H, d, J=17Hz); 7,63 (1H, s); 7,56-8,25 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 532 [M+] pour C31H36N206 =532,26. EXEMPLE 16 Preparation de la 7-isovaléroxymé thylcamptothécine. On dissout 200 mg (0,53 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 50 ml de pyridine anhydre chaude. On ajoute mg (3 équivalents) de chlorure d'isovaléryle et on agite le mélange pendant 2 h à 80 C. On élimine ensuite le solvant par distil- lation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme. On lave la solution à 0 C avec 50 ml de solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de sel de cuisine et on sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (7 g de gel de 246243? silice, chloroforme) puis recristallisation dans le mélange n-hexane- chloroforme pour obtenir 110 mg (44,9%) de 7-isovaléroxyméthyl- camptothécine sous forme de cristaux blanc-jaune clair. F. 240-242 C. Spectre IR, 0 KBr cm-1: 3450, 2950, 1740, 1650, 1595, 1160, 760 max Spectre de RMN (CDC13), b, ppm: 0,94 (6H, d, J=7Hz); 1,07(3H, t, J=7Hz), 1,91 (2H, q, J=7Hz); 2,31 (2H, d, J=7Hz); 3,71 (1H, m); 5,30 (2H, d, J=16Hz); ,45 (2H, s); 5,69 (2H, d, J=16Hz); 5,72 (2H, s); 7,65 (1H, s); 7, 57-8,27 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 462 [M] pour C26H26N206 = 462,18. EXEMPLE 17 P'réparation de la 7-2h4ny1acétoxymétyca ohéie On dissout 500 mg (1,32 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 100 ml de diméthylformamide anhydre chaud. On ajoute 1 ml de pyridine anhydre et 610 mg (3 équivalents) de chlorure de phénylacétyle et on agite pendant 2 h à 80 C. On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme. On lave la solution à 0 C avec ml d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de sel de cuisine. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (10 g, chloroforme), puis recristalli- sation dans le mélange n-hexane-chloroforme pour obtenir 160 mg (24,4%) de 7-phénylacétoxyméthylcamptothécine sous forme de cristaux blanc-jaune clair. F. 252-253 C. Spectre IR, aKBr cm-, 3400, 2970, 1760, 1655, 1600, 1160, 1130, 765. Spectre de RMN (DMSO-d6),, ppm: 0,89 (3H, t, J=7Hz); 1,89 (2H, q, J=7Hz); 3,77 (2H, s); 5,42 (2H, s); 5,45 (2H, s); 5,79 (2H, s); 7,25 (5H, s); 7, 35 (1H, s); 7,60-8,30 (4H, m) Spectre de masse, m/.e: 496 [M+] pour C29H24N206 = 496,16. EXEMPLE 18 Pfrtaration de l'acide camptothécine-7-carboxyligue. On dissout 200 mg (0,529 millimole) de 7-hydroxyméthyl- camptothécine dans 300 ml de dioxanne. On ajoute 2,5 ml (environ ,35 millimoles) de réactif de Jones et on agite pendant 2 jours à la température ambiante. On sépare le précipité formé par filtra- tion et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On ajoute au résidu 15 ml d'eau et on recueille sur filtre une matière insoluble que l'on lave à fond par 50 ml d'eau. On purifie ce précipité par recristallisation dans le dioxanne et on obtient mg (45,8%) d'acide camptothécine-7-carboxylique sous forme de cristaux jaune clair F. >300 C. KBlr -l Spectre IR, 0 B r cm: 3450-2670, 1760, 1650, 1595, 1240, 1170j 785 Spectre de RMN (CDC13), 6, ppm: 0,91 (3H, t, J=7Hz); 1,90 (2H, q, J=7Hz); 5,31 (2H,s); 5,41 (2H, s); 6,5 (1H, large, s, D20 ex.); 7,30 (1H, s); 7,65-8,18 (3H, m); 8,76-8,84 (1H, m) Spectre de masse, m/e: 392,0995 [M] (C 21H16N206 392,1002) Spectre UV, kEtOH ne 20 4 11 9,02 Spectre UV, Xt nm: 220 249 (inflexion), 290, 310, 336 (inflexion), 360, 374. EXEMPLE 19 Préparation du camptothécine-7- carboxyla te d'éthyle On met en suspension 40 mg (0,102 millimole) d'acide camptothécine-7-carboxylique dans 15 ml d'éthanol. On ajoute à la suspension 0,5 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 36 h. On chasse l'éthanol par distilla- tion sous pression réduite et on ajoute 100 ml d'eau glacée au résidu pour former un précipité que l'on recueille ensuite par filtra- tion. D'autre part, on ajoute au filtrat une solution aqueuse à % de carbonate de potassium par petites portions jusqu'à neutralité. On extrait le liquide par 3 x 100 ml de chloroforme et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On combine ce résidu avec le pré- cipité déjà recueilli et on le purifie par recristallisation dans le mélange éthanol-dioxanne pour obtenir 26,5 mg (62%) de campto- thécine-7-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux prismatiques jaunes; F.) 300 C. Spectre IR, OKBr cm1: 2930 1775 1750, 1660, 1590, 1230 785 max cm 1 3 Spectre de RMN (DMSO-d),, ppm: 0,91 (3H, t, J=7,5Hz), 1,35 (3H, t, J=7, 5Hz); 1,90 (2H, q, J=7,5Hz); 4,21 (2H, q, J=7,5Hz); 5,34 (2H, s); 5,43 (2H, large, s); 7,37 (1H, s); 7,70-8,70 (4H, m) Spectre de masse, m/e: [M] (C23H20N206 = 420). EXEMPLE 20 Préparation de la 5-méthoxycamptothécine. On dissout 224 mg (0,615 millimoles) de 5-hydroxy- camptothécine dans 40 ml de méthanol. On ajoute à la solution 515 mg (3, 63 millimoles) d'éthérate de trifluorure de bore et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 h. On élimine le méthanol par distil- lation sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'eau et encore avec 100 ml de chloroforme. On extrait la phase aqueuse avec 2 x 100 ml de chloroforme et on combine la couche chloroformique avec celle déjà obtenue dans le traitement précédent, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (50 g degel de silice, méthanol à 2% dans le chloroforme) pour séparer et purifier le produit et l'on obtient 159 mg (91,9% de -méthoxycamptothécine sous forme d'un solide blanc-jaune. On récupère séparément 54 mg de 5-hydroxycamptothécine. Spectre IR, KBr cm': 3400, 2980, 1750, 1660, 1600, 1460, 1235, Spectre de RMN (CDC13), à, ppm: 1,02 (3H, t, J=7,5Hz); 1,92 (2H, q, J=7,5Hz); 3,52 (1,5H, s); 3,68 (1,5H, s); ,32 et 5,72 (2; lHs, dxd, J=19Hz); 6,75 (0,5H, s), 6,89 (0,5H, s); 7,60 (1H, large, s); 7,50-8,40 (4H, m); 8,41 (1H, large, s) Spectre de masse, m/e: 378,1214 [M +] (C21H18N205 =378,1209) EtOH2112 Spectre UV, Emax nm: 249 (inflexion), 258, 297, 337 (inflexion), max'' ' 356, 372 (inflexion) EXEMPLE 21 Préparation de la 5-n-butoxycampto thécine. On dissout 160 mg (0,439 millimole) de 5-hydroxy- camptothécine dans 20 ml de n-butanol. On ajoute 1 ml d'éthérate de trifluorure de bore et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h 30 min. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'eau et encore avec 150 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (30 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit et l'on obtient 121 mg (65,5%) de 5-nbutoxycamptothécine sous forme d'un solide jaune clair. Spectre IR,.>KBr cm-1: 3400, 2960, 1765, 1670, 1620, 1465, 1420, 1165 max Spectre de RMN (CDC13-DMSO-d6), 6, ppm: 1,02 (3H, t, J=7,SHz); 0,86-1,80 (7H, large, m); 1,94 (2H, q, J=7,5Hz); 4,00 (2H, m); 5,22 et 5,69 (2; lHs, dxd, J=17,5Hz); 6,77 (0,5H, s); 6,87 (0,5H, s); 7,33-8,40 (4H, m); 7,61 (1H, s); 8,41 (1H, s). EXEMPLE 22 rr paration de la 20-0 acétya- acétoxycamptothéc me. On dissout 30 mg (0,082 millimole) de 5-hydroxycampto- thécine dans 10 ml de pyridine. On ajoute à la solution 16 mg (0,153 millimole) d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant 3 h à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec 50 ml d'eau et encore avec 50 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur couche mince (méthanol à 2% dans le chloroforme) pour séparer les produits et l'on obtient 14 mg (41, 8%) d'un isomère de 5-acétoxycamptothécine ayant un Rf de 0,15; on obtient: 12 mg (35,9%) d'un autre isomère ayant un Rf de 0,20; et 8 mg (21,7%) de 2-0--acétyl-5-acétoxycampto- thécine. (1) 5-acétoxycamptothécine ayant un Rf de 0,15: F. 202-205 C (n-hexane-chloroforme) -1 Spectre IR, KBr cm: 3400, 1760, 1670 1620 1160 max 1 Spectre de RMN (CDC13), 6, ppm: 1,06 (3H, t, J=7Hz); 1,91 (2H, q, J=7Hz) ; 2,195 (3H, s); 5,22 et 5,65 (deux 1H, dxd, J=16,3Hz); 7,62 (1H, s); 7, 91 (1H, s); 7,68-8,26 (4H, m), 8,45 (1H, s) Spectre UV, jEtOHR nm: 215, 223 (inflexion), 252, 257, 297, 340 (in- max flexion), 357, 372 Spectre de masse, m/e: 406,1176 [M+] (C22H18N206 = 406, 1158) -3 [a]D = +117,3 (C = 5,2xlO, EtOH); (2) 5-acétoxycamptothécine ayant un Rf de 0,20: F. 258-261 C (n-hexane-chloroforme) Br -1 Spectre IR, i KBr cm: 3400, 1760, 1670 1625, 1165 max 62 1 Spectre de RMN (CDC13), ppm: 1,04 (3H, t, J=7Hz); 1,90 (2H, q, J=7Hz); 2,192 (3H, s); 5,22 et 5,67(deux 1H, dxd, J=16,6Hz); 7,62 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,70-8,30 (4H, m); 8,46 (1H, s) Spectre UV, EtOH. nm: 215, 223 (inflexion), 252, 257, 296, max 340 (inflexion), 357, 372 (inflexion) Spectre de masse, m/e: 406,1134 [M] -3 [a]5 = _123 (C 3,33x10, EtOH) (3) 20-0-acétyl-5-acétoxycamptothécine: Rf = 0,30 Spectre IR, 9KBr cm 1:2930,1765 très aigu (vs), 1670, 1625, 1240 Max Spectre de RMN (CDC13), b. ppm: 1,00 (3H, m); 2,00 (2H, m); 2,10 (3H, s); 2,19 (1,5H, s); 2,25 (1,5H, s); ,30 (0,5H, d, J=19Hz); 5,31 (0O5H, d, J=19Hz); 5,61 (1H, d, J=19Hz); 7,10 (0,5H, s); 7,12 (O,SH, s); 7,50-8,30 (5H, m); 8,50 (1H, large, s). EXEMPLE 23 PrfEaration de la 5-benzoyloxycamptothbcine. On dissout 200 mg (0,549 millimole) de 5-hydroxy- camptothécine dans 10 ml de pyridine. On ajoute en agitant 180 mg (1,28 millimole) de chlorure de benzoyle par petites portions en h à la température ambiante. Après addition du chlorure de benzoyle, on continue à agiter pendant 1 h. On évapore ensuite le mélange de réaction à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu dans 50 ml d'eau. On recueille par filtration les matières insolubles et on les dissout dans 100 ml de chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on la décolore par le charbon actif, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation dans le mélange ne-hexane-chloroforme et on obtient 154 mg (60%) de 5-benzoyloxycamptothécine sous forme de cristaux prismatiques jaune clair. Spectre IR, DKBr cm: 3400, 3080, 2980, 1760, 1740, 1670, 1610, max 1460, 1410, 1270 Spectre de RMN (CDC13-DMSO-d6),, ppm: 1,02 (3H, large, t, J=7,5Hz); 2,00 (2H, br, q, J=7,511z); 5,23 et ,56 (deux 1H, dxd, J=17,5Hz); 7,33-8,40 (9H, m); 7,53 (1H, s); 7,21 (0,5H1, s); 7,32 (0,5H, s); 8,72 (lh, s) Spectre de masse, m/e: 468,1296 [M] (C27H20206 = 468,1314). EXEMPLE 24 Préparation de la 7-méthylcamptothécine. On dissout 4,17 g (15 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté et 3 ml (60 millimoles) d'éthanol dans 30 ml d'eau. On met en suspension dans la solution 700 mg (2 millimoles) de campto- thécine et on la dissout en ajoutant, par petites portions, 15 ml d'acide sulfurique concentrée. On ajoute goutte à goutte au mélange, en refroidissant par la glace et en agitant, 1,63 ml (16 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Apres addition du peroxyde dhydrogène, on agite le mélange pendant 6 h à la tempéra- ture ambiante. On ajoute au mélange de réaction 2,0 g (7,2 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté et on ajoute ensuite goutte à goutte 1 ml (9,8 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydro- gène en refroidissant par la glace et en agitant. On continue à agiter pendant 15 h à la température ambiante. Pour terminer la réaction, on ajoute encore au mélange de réaction 4,2 g (15 milli- moles) de sulfate ferreux heptahydraté et 1,5 ml (14,7 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et on agite le tout pendant 8 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réac- tion par 2,5 1 d'eau glacée et on extrait-par 3 1 de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme) puis recristallisation dans le mélange n-hexane- chloroforme et on obtient 127 mg (17,5%) du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires jaunes. F. 280-281 C. Kr -1 Spectre IR, KB cm: 3350, 2920, 1755, 1650, 1600, 1470, 1155, 765 Spectre de RMN (DMSO-d6), b, ppm: 0,91 (3H, t, J=7,5Hz); 1,88 (2H, q, J=7, 5Hz); 2,79 (3H, s); 5,26 (2H, s); 5,41 (2H, s); 6,43 (1H, s, D20, ex.); 7, 34 (1H, s); 7,57-8,32 (4H, m) Spectre de masse, m/e:-362 [M+] (C21Hl8N204 = 362,37). EXEMPLE 25 Préparation de la 7-méthvlcamptothécine. On dissout 2,0 g (7 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 15 ml d'eau et on ajoute 1,5 ml (25 millimoles) d'acide acétique. On met en suspension dans la solution résulfante 500 mg (1,43 millimole) de camptothécine et on la dissout par addi- tion de 8 ml d'acide sulfurique concentrée par petites portions. On ajoute goutte à goutte à cette solution 900 mg (10 millimoles) d'hydroperoxyde de tert-butyle par petites portions en refroidissant par la glace et en agitant. Après addition de l'hydroperoxyde de tert-butyle, on continue à agiter pendant 1 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 500 ml d'eau glacée et on extrait par 1,5 1 de chloroforme. On sèche la couche chloro- formique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On lave à fond le résidu par l'acé- tone pour obtenir 440 mg (84,4%). On purifie les cristaux bruts par recristallisation dans le mélange pyridine-méthanol et on obtient 300 mg (57,6%) du composé recherché sous forme de cristaux acicu- laires blanc-jaune clair. Les données analytiques de ce produit sont identiques à celles du composé à l'exemple 24. EXEMPLE 26 Préparation de la 7-éthyl camptothécine. Dans une solution aqueuse de 15 ml d'acide sulfurique concentrée dans 30 ml d'eau, on-dissout 1,00 g (2,87 millimoles) de camptothécine 5,60 g (20,1 millimoles) de sulfate ferreux hepta- hydraté et 6 ml (86,1 millimoles) de 1-propanol. On ajoute goutte à goutte à cette solution 2,1 ml (20,1 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, par petites portions, en refroidis- sant par la glace et en agitant. Après addition du peroxyde d'hydrogène, on continue à agiter pendant 1 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 2 1 d'eau glacée et on extrait par 2,5 1 de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (15 g de gel de silice, chloroforme), pour effectuer la séparation et la purification du produit que l'on recristallise ensuite dans le mélange n-hexane-chloroforme pour obtenir 265 mg (25,3%) du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 258-261 C. Spectre IR,9KBr cml: 3370, 2920, 1750, 1650, 1600, 1460, 1150, 760. max Spectre de RMN (DMSO-d6-CDC13), 6, ppm: 0,97 (3H, t, J=7Hz); 1,39 (3H, t, J=7Hz); 1,91 (2H, q, J=7Hz); 3,21 (2H, q, J=7Hz); 5,21 (2H, s); 5,24 (1H, d, J=16Hz); 5,57 (1H, d, J=16Hz); 7,49 (1H, s); 7,44-8,21 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 376,139 [M+] (C22H20N204 = 376,1422) EXEMPLE 27 Préparation de la 7-éthylcamptothécine. On dissout 350 mg (1,25 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 10 ml d'eau. On ajoute à la solution 144 mg (2,48 millimoles) de propionaldéhyde et on le dissout par addition de 10 ml d'acide acétique. On met en suspension dans la solution mg (0,5 millimole) de camptothécine et on la dissout ensuite par addition de 2 ml d'acide sulfurique concentré par petites por- tions. On ajoute goutte à goutte, par petites portions, 144 mg (1,25 millimole) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène en refroidissant par la glace et en agitant. On continue à agiter pendant 15 min en refroidissant par la glace. On dilue le mélange de réaction par 500 ml d'eau glacée et ensuite on extrait par 800 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit et on obtient 105 mg (55,8%) du composé recherché sous forme de cristaux blanc-jaune clair. Les données analytiques du produit résultant sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 26. EXEMPLE 28 Préparation de la 7-éthylcamptothécine. On dissout 1,0 g (3,59 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 10 ml d'eau. On ajoute à cette solution 1,29 g (15 millimoles) de diéthylcétone et on y dissout ensuite 6 ml d'acide acétique. On met en suspension, dans cette solution, 175 mg (0,5 millimole) de camptothécine et on la dissout par addition de 2 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute ensuite goutte à goutte par petites portions 560 mg (5 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène en refroissant par la glace et en agitant. Après l'addition du peroxyde d'hydrogène, on agite le mélange pendant 48 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 500 ml d'eau glacée et on extrait par 500 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer le produit et on obtient 17 mg (13,8%) du composé recherché et 61 mg de camptothécine n'ayant pas réagi. Les données analytiques de la 7-éthylcamptothécine résultantes sont identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 26. EXEMPLE 29 Préparation de la 7-éthylcamptothécine. On dissout 1,20 g (4,31 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté et de l'acide propionique dans 15 ml d'eau. On met en suspension 300 mg (0,862 millimole) de camptothécine dans la solu- tion et on la dissout par addition de 6 ml d'acide sulfurique concen- tré par petites portions. On ajoute goutte à goutte à goutte à cette solution en refroidissant par la glace et en agitant 1 ml d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène ( 9,81 millimoles) par petites portions en environ 10 min. Apres addition du peroxyde d'hydrogène, on continue l'agitation pendant 16 h à la température ambiante. On dilue le. mélange de réaction par 300 ml d'eau glacée et on extrait par 400 ml de chloroforme. On sèche la couche chloro- formique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme), pour séparer et purifier le produit et on obtient 73 mg (22,5%) du composé recherché sous forme d'un solide blanc-jaune. Les données analytiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 26. EXEMPLE 30 Préparation de-la 7-propyl camptothécine. On dissout 2,8 g (10,1 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté et 3 ml (43 millimoles) de 1-butanol dans 30 ml d'eau. On met en suspension 500 mg (1,43 millimole) de camptothécine dans la solution et on la dissout par addition de 15 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte à cette solution en agitant et en refroidissant par la glace 1,1 ml (10,1 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène par petites portions. On conti- nue à agiter pendant 4 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 1,5 1 d'eau glacée et on extrait par 2 1 de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (15 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit que l'on recrlstallise ensuite dans le mélange n-hexanechloroforme pour obtenir 110 mg (21,0%) du composé recherché sous forme de cris- taux aciculaires blanc-jaune clair. F. 260-261 C. KBr -1 Spectre-IR, KBmax cm: 3400, 2930, 1745, 1650, 1600, 1455, 1155, 760 Spectre de RMN (CDC13), A, ppm: 1,03 (3H, t, J=7Hz); 1,08 (3M, t, J=8Hz); 1,25-2,05 (4H, m); 3,26 (2H, t, J=8Hz); ,24 (2H, s); 5,52 (2H, dxd, J=17Hz); 7,67 (1H, s); 7,55-8,29 (4H, m) Spectre de masse, m/e 390 [M+] (C25H22N204 = 390,43). 22 2 4 EXEMPLE 31 Préparation de la 7-:ropylcamptothécine. On dissout 800 mg (2,88 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 10 ml d'eau. On ajoute 260 mg (3,61 millimoles) de butyraldéhyde et on le dissout par addition de 17 ml d'acide acétique. On met en suspension 500 mg (1,44 millimole) de camptothécine dans la solution et on la dissout par addition de 2 ml d'acide sulfurique concentré par petites portions. On ajoute goutte & goutte par petites portions à cette solution, en refroidissant par la glace et en agitant, 333 mg (2,93 millimoles) de solution aqueuse à 30%. de peroxyde d'hydrogène. On continue à agiter pendant 20 min en refroi- dissant par la glace. On dilue le mélange de réaction par 1 litre d'eau et on extrait par 1 litre de chloroforme. On sèche la cQuche chlorofor- mique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (15 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et puri- fier le produit et l'on obtient 333 mg (59,3%) du composé recherché sous forme de cristaux blanc-jaune. La purification du produit brut par recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux prisma- tiques jaune clair. Les données analytiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 30. EXEMPLE 32 Pr 2aration de la 7-butylcamptothécine. On dissout 3,0 g (10,7 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 30 ml d'eau. On met en suspension 500 mg (1,43 millimole) de camptothécine dans la solution et on la dissout par addition de 20 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute à cette solution 4,6 ml (43 millimoles) d'alcool 1-amylique et on ajoute ensuite goutte à goutte, par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 1,1 ml (10, 7 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après l'addition du peroxyde d'hydro- gène, on continue l'agitation pendant 4 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 1,5 1 d'eau glacée et on extrait par 2 1 de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit que l'on purifie encore par recristallisation dans le mélange n-hexane- chloroforme pour obtenir 54 mg (9,3%) du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 206-207 C. Spectre IR,J r cm: 3350, 2930, 1745, 1680, 1600, 1450, 1150, 755 max Spectre de RMN (CDC13), 3, ppm: 0,80-2,04 (12H, m); 3,14 (2H, t, J=7Hz); 5,20 (2H, s); 5,26 (1H, d, J=17Hz); ,73 (1H, d, J=17Hz); 7,62 (1H, s); 7, 28-7,88 (2H, m); 7,96-8,26 (2H, m) Spectre de masse, m/e: 404 [M+] (C24H24N204 = 404). EXEMPLE 33 PréEaration de la 7-butylcamptothécine. On dissout 300 mg (1,07 millimole) de sulfate ferreux heptahydraté dans 10 ml d'eau. On recouvre cette solution avec 310pl (2,86 millimoles) d'alcool n-amylique et on ajoute 6 ml de diméthylformamide pour dissoudre l'alcool n-amylique dans la solu- tion. On met en suspension dans la solution 50 mg (0,143 millimole) de camptothécine et on la dissout par addition de 1,5 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte, par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 1101l (1,07 millimole) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après l'addition du peroxyde d'hydrogène, on agite pendant 4 h à la température ambiante. On dilue par 100 ml d'eau glacée on extrait par 300 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore àsiccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (4 g de gel de silice) pour séparer et purifier le produit que l'on purifie encore par recristallisation dans le mélange n-hexane-chloroforme et on obtient 18 mg (32%) du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires blanc- jaune clair. Les données analytiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 32. EXEMPLE 34 Préparation de la 7-heptylcamptothécine. On dissout 800 mg (2,88 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 10 ml d'eau. On ajoute 459 mg (3,56 millimoles) d'octanal et on le dissout par addition de 20 ml d'acide acétique. On met en suspension 500 mg (1,44 millimole) de camptothécine et on la dissout en ajoutant par portions 4 ml d'acide sulfurique concentré à la suspension. On ajoute goutte à goutte, par petites portions, à cette solution, en refroidissant par la glace et en agitant, 333 mg (2,94 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Apres l'addition du peroxyde d'hydrogène, on continue à agiter pendant min en refroidissant par la glace. On dilue le mélange de réaction par 1 litre d'eau glacée et on extrait par 600 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on fitre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (15 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit et l'on obtient 334 mg (53,5%) du composé recherché sous forme d'un solide blanc jaune. La recris- tallisation du solide dans l'éthanol donne des cristaux aciculaires blanc-jaune. F. 245-246 C. KBr -1 Spectre IR, P cm: 3380, 2920, 1750, 1655, 1600, 1460, 1160, 763 max Spectre de RMN (CDC13), &, ppm: 0,80-2,05 (18H, m); 3,16 (2H, large, t, J=8Hz); 5,23 (2H, s); 5,30 (1H, d, J=17Hz); LO. 5,72 (1H, d, J=17Hz); 7,65 (1H, s); 7,30-7,85 (2H, m); 8,02-8,30 (2H, m) Spectre de masse, m/e: 446 [MJ] (C27H30N204 = 446,22). EXEMPLE 35 Préparation de la 7-heptylcamptothé cine. On dissout 800 mg (2,88 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 10 ml d'eau. On ajoute à la solution 459 mg (3,56 millimoles) d'octanal et on le dissout par addition de 20 ml d'acide acétique. On met en suspension dans cette solution 500 mg (1,44 millimole) de camptothécine et on la dissout en ajoutant par portions 4 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte, par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 333 mg (2,94 millimoles) de solution aqueuse à 30%. de peroxyde d'hydrogène. Apres l'addition du peroxyde d'hydrogène, on continue à agiter pendant 15 min en refroidissant par la glace. On dilue par 1 litre d'eau et on extrait par 600 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (15 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit et on obtient 334 mg (53, 5%) du composé recherché sous forme d'un solide blanc-jaune. La purifi- cation par recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux aci- culaire blanc-jaune.. Les données analytiques de ce composés sont identiques * à celles du composé obtenu à l'exemple 34. EXEMPLE 36 Préparation de la 7-nonylcam2torthécine. On dissout 800 mg (2,88 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 10 ml d'eau. On ajoute 560 mg (2,94 millimoles) de n-décylaldéhyde et on le dissout par addition de 32 ml d'acide acé- tique. On met en suspension dans la solution 500 mg (1,44 millimoles) de camptothécine et on la dissout en ajoutant par portions à la sus- pention 4 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte par portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 333 mg (2,94 millimoles) de solution aqueuse à 30%7 dans le peroxyde d'hydro- gène. Après l'addition du peroxyde d'hydrogène, on continue à agiter pendant 30 min en refroidissant par la glace. On dilue par 1 litre d'eau glacée on extrait par 1 litre de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromato- graphie sur colonne (gel de silice, chloroforme) pour séparer et - purifier le produit et l'on obtient 261 mg (38,3%) du composé recher- ché sous forme d'un solide blanc-jaune. La purification de ce composé par recristallisation dans le méthanol donne des cristaux aciculaires blanc-jaune. F. 205-207 C. Spectre IR, KBr cm': 3420, 2930, 1750, 1655, 1595, 1460, 1160, 762 Spectre de RMN (CDC13), ax ppm: 0,78-2,02 (22H, m); 3,16 (2H, large, Spectre de RMN (CDC13), b, ppm: 0,78-2,02 (22H, m); 3,16 (2H, large, t, J=7Hz); 5,24 (2H, s); 5,30 (1H, d,J=17Hz); ,72 (1H, d, J=17Hz); 7,68 (1H, s); 7,50-7,90 (2H, m); 8,02-8,30 (2H, m) -A- Spectre de masse, m/e: 474 [M] (C29H34N204 = 474,25). EXEMPLE 37 Pré2aration de la 7-isobutylcam tothécine. On dissout 2,80 g (10,1 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 30 ml d'eau. On recouvre la solution avec 3,5 ml (39 millimoles) d'alcool isoamylique et on ajoute 10 ml de diméthyl- formamide pour dissoudre l'alcool isoamylique dans la solution. On met en suspension dans cette solution 500mg (1,43 millimole) de camptothécine et on la dissout en ajoutant à la suspension 15 ml d'acide sulfurique concentre. On ajoute goutte à goutte, par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 1,1 ml (10,] millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydro- gène. Après addition du peroxyde d'hydrogène, on continue à agiter pendant 40 min à la température ambiante. On dilue par 1,5 1 d'eau et on extrait par 1,5 1 de chloroforme. On sèche la couche chloro- formique sous sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu a la chromatographie sur colonne (15 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit que l'on purifie encore par recristallisation dans le mélange nhexane-chloroforme pour obtenir 95 mg (16,7%) du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 198-200 C. Spectre IR,9KBr cm-1: 3400, 2930, 1740, 1650, 1595, 1450, 1155, 760 max Spectre de RMN (CDC13), 6, ppm: 1,07 (3H, t, J=7Hz); 1,07 (6H, d, J=7Hz); 1,93 (2H, q, J=7Hz); 2,12-2,40 (1H, m); 3,09 (2H, d, J=7Hz); 5,28 (2H, s); 5,54 (2H, dxd, J=17Hz); 7,68 (1H, s); 7,55.8,29 (4H, m) Spectre de masse, m/e: (C24H24N204 = 404). EXEMPLE 38 Préparation de la 7-bensylcamptothécine. On dissout 3,40 g (12,2 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 30 ml d'eau. On recouvre la solution avec 3,20 g (28,6 millimoles) d'alcool 0-phénéthylique et on ajoute 27 ml d'acide acétique pour dissoudre l'alcool P-phénéthylique dans la solution. On met en suspension 500 mg (1,43 millimole) de camptothécine et on la dissout en ajoutant 30 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte, par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 1,5 ml (14,7 millimoles) de solution aqueuse à 30%. de peroxyde d'hydrogène. Après l'addition du peroxyde d'hydrogène, on continue à agiter pendant 16 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 1,5 1 d'eau glacée et on extrait par 1,5 1 de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On lave à fond le résidu par le n-hexane et on le soumet à la chroma- tographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme) pour sépa- rer et purifier le produit que l'on purifie encore par recristalli- sation dans le mélange n-hexane-chloroforme pour obtenir 202 mg (50,6%) du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 263-265 C. Spectre IR, 9 KBr cm: 3360, 2800, 1735, C1650, 1590, 1440, 1145, max 755, 695 Spectre de RMN (CDC13), à, ppm: 1,03 (3H, t, J=7,5Hz); 1,89 (2H, q, J=7, 5Hz); 4,58 (2H, s); 5,14 (2H, s); 5,26 (1H, d, J=16,2Hz); 5,73 (1H, d, J=16,2Hz); 7,00-7,34 (5H, m); 7,68 (1H, s); 7,55-8,32 (4H,m) Spectre de masse, m/e: 438 [M+] (C27H22N204 = 438,47). EXEMPLE 39 Préparation de la 7-()- héné thyl)caniptothé c me. Dans une solution aqueuse d'acide sulfurique (10 ml d'acide sulfurique concentré dans 25 ml d'eau), on dissout 350 mg (1 millimole) de camptothécine et 2,0 g (7,2 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté. On recouvre la solution avec 1,5 g (11,0 millimoles) de 3-phénylpropanol et on ajoute 10 ml de diméthyl- formamide pour dissoudre le 3-phénylpropanol. On ajoute goutte à goutte par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 740l1 (7,2 millimoles) de solution aqueuse à 30% de per- oxyde d'hydrogène. Après l'addition du peroxyde d'hydrogène, on agite pendant 20 h à la température ambiante. On ajoute 2,0 g (7,2 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté, 1,5 g (11,0 milli- moles) de 3-phénylpropanol et 35 ml de diméthylformamide. On ajoute au mélange, en refroidissant par la glace et en agitant, 740,pl (7,2 millimoles) de solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. On agite encore pendant 20 h à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 1,5 1 d'eau glacée et on extrait par 2,0 1 de chloroforme. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit que l'on purifie encore par recristallisation dans le mélange n-hexane- chloroforme pour obtenir 66 mg (14,2%) du composé recherché sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 260-262 C. Spectre IRV KBr cm 1: 3370, 2920, 1745, 1655, 1600, 1450, 1155, max 755, 700 Spectre de RMN (CDC13), S, ppm: 1,02 (3H, t, J=7,5Hz); 1,89 (2H, q, J=7, 5Hz); 3,47 (2H, t, J=7Hz); 3,80 (2H, t, J=7Hz); 4,78 (2H, s); 5,24 (1H, d, J=17Hz); ,70 (1H, d, J=17Hz); 6,98-7,40 (5H, m); 7,61 (1H, s); 7,51-8,38 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 452 [M] (C28H24N204 = 452,49). EXEMPLE 40 Préparation de la 7-isopr2pylcmptothécine. On dissout 2,0 g (7,5 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 20 ml d'eau. On recouvre la solution avec 2,75 ml (30 millimoles) d'isobutanol et on ajoute 6 ml d'acide acétique pour dissoudre l'isopropanol. On met en suspension 350 mg (lmilli- mole) de camptothécine et on la dissout dans la solution en ajoutant à la suspension 17 ml d'acice sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte, par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 760,l (7,5 millimoles) de solution aqueuse à 30%. de peroxyde d'hydrogène. Après addition du peroxyde d'hydrogène, on agite pendant 30 min à la température ambiante. On dilue le mélange par 1 litre d'eau glacée et on extrait par 1,5 1 de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (10 g de gal de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit que l'on purifie encore par recristallisation dans le mélange n-hexane-chloroforme, pour obtenir 128 mg (32,8%) du composé recherché sous forme de cristaux acicu- laires blanc-jaune clair. F. 258-259 C. Spectre IR, KBr cm: 3400, 2950, 1750, 1645, 1595, 1460, 1155, 760 max y Spectre de RMN (CDC13),, ppm: 1,04 (3H, t, J=7,5Hz); 1,54 (6H, d, J=7Hz), 1,90 (2H, q, J=7,5Hz); 4,00 (1H, heptet, J=7Hz); 5,29 (1H, d, J=17Hz); 5, 37 (2H, s); 5,75 (1H, d, J=17Hz), 5,37 (2H, s); ,75 (1H, d, J=17Hz); 7,63 (1H, s); 7,45- 8,36 (4H, m) Spectre de masse, m/e: 390 [M+] (C23H22N204 = 390). EXEMPLE 41 Pré2aration de la 7-cyclohexyl camtothé cme. On dissout 3,0 g (10,73 millimoles) de sulfate ferreux heptahydraté dans 30 ml d'eau. On recouvre la solution avec 1,63 ml (14,3 millimoles) de cyclohexylméthanol et on ajoute 22 ml d'acide acétique en agitant pour dissoudre le cyclohexylméthanol dans la solution. On met en suspension 500 mg (1,43 millimole) de campto- thécine dans cette solution et on la dissout en ajoutant à la sus- pension 8 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte par petites portions, en refroidissant par la glace et en agitant, 1,1 ml(10, 73 millimoles) de solution aqueuse à 30%/ de peroxyde d'hydrogène. Après addition du peroxyde d'hydrogène, on continue à agiter pendant 30 min à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction par 1 litre d'eau glacée et on extrait par 1,5 1 de chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne (10 g de gel de silice, chloroforme) pour séparer et purifier le produit que l'on purifie encore par recristallisation dans le mélange n-hexane-chloroforme pour obtenir 181 mg (29,4%) du composé recher- ché sous forme de cristaux aciculaires blanc-jaune clair. F. 260-2610C. Spectre IR, YKBr cm-1: 3380, 2920, 1745, 1655, 1595, 1440, 1155, 765 max Spectre de RMN (CDC13),., ppm: 1,04 (3H, t, J=8Hz); 1,20-2,18 (12H, m); 3, 70 (1H, m); 5,30 (1H, d, J=17Hz); 5,39 (2H, s); 5,72 (1H, d, J=17Hz); 7, 67 (lH,s); 7,50-7,85 (2H, m); 8,16-8,27 (2H, m) Spectre de masse, m/e: 430 [M+] (C26H26N204 = 430,19). I1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I CATIONS S 1 - Nouveaux dérivés de camptothécine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale X I N x> O (I) ZO dans laquelle X représente H, CH20H, COOH, un groupe alkyle, un groupe arylalkyle ou le groupement CH20R ou COOR, o R est un groupe alkyle ou acyle et R est un groupe alkyle inférieur, Y représente H, OH ou le groupement OR o R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle-et Z représente H ou un groupe acyle, avec les conditions supplémentaires que, lorsque X représente CH20H, un groupe alkyle, un groupe arylalkyle, Y et Z sont tous deux l'hydrogène; lorsque X représente le groupement CH20R1 ou COOR2 Y représente l'hydrogène; lorsque Y représente OH, X et Z représentent tous deux l'hydrogène; et, lorsque Y représente le groupement OR, X représente l'hydrogène; ainsi que leurs sels de métaux alcalins solubles dans l'eau. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-hydroxyméthylcamptothécine. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 5-hydroxycamptothécine. 4 - Composésselon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 7-alcoxyméthyicamptothécines. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 7-acyloxyméthylcamptothécines. 6 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 7-acyloxyméthyl-20-O-acylcamptothécines. 7 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 7-alkylcamptothécines. 8 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 7-arylalkylcamptothécines. 9 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 5-alcoxycamptothécines. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 5-acyloxycamptothécines. 11 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 5-acyloxy-20-O-acylcamptothécines. 12 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide camptothécine-7-carboxylique. 13 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en camptothécine-7-carboxylates d'alkyle. 14 - Procédé pour la préparation des dérivés de campto- thécine de formule générale (' Z lli (I') dans laquelle X' représente le groupement COOR ou CH2OR, o R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle;et Z est l'hydrogène ou un groupe acyle, ainsi que leurs sels de métaux alcalins solubles dans l'eau, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet la campto- thécine à une réaction radicalaire avec un composé hydroxyméthylé de formule générale A - CH20H (II) dans laquelle A représente H, COOH ou CH20H, à l'aide d'acide sulfu- rique et d'un peroxyde dans un milieu aqueux, et ensuite on traite facultativement la 7-hydroxyméthylcamptothécine résultante par un agent d'alkylation ou d'acylation pour transformer le groupe 7-hydroxy- méthyle en un groupe 7-alcoxyméthyle ou 7-acyloxyméthyle, avec ou sans acylation simultanée du groupe 20-hydroxy, ou bien on oxyde facultativement la 7-hydroxyméthylcamptothécine résultante en 7-carboxycamptothécine et ensuite on estérifie facultativement le groupe 7carboxy par un alcanol inférieur pour former une 7-X'-camptothécine o X' représente un groupe alcoxycarbonyle. - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction radicalaire est effectuée en présence d'un ion de métal de transition. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'ion de métal de transition est fourni au milieu de réaction par un sel de métal de transition. ]7 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est choisi parmi les sels d'argent, les sels ferreux, les sels de cuivre, les sels de cobalt, les sels de nickel, les sels de plomb, les sels de mercure, les sels de cadmium, les sels de thallium, et les sels de zinc. 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est le nitrate d'argent. 19 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est le sulfate ferreux. - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le peroxyde est un initiateur organique ou inorganique de réaction radicalaire. 21 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le peroxyde est choisi parmi le peroxyde d'hydrogène, l'acide persulfurique et ses sels, l'acide de CarD et ses sels, les peroxydes inorganiques, les hydroperoxydes organiques, les peroxydes organiques et l'azobisisobutyronitrile. 22 - Procédé selon la revendication21, caractérisé en ce que le peroxyde est le persulfate d'ammonium. 23 - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le peroxyde est le peroxyde d'hydrogène. 24 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est utilisé dans une gamme d'une quantité presque équimolaire à environ 30 fois la quantité molaire par rapport à la camptothécine. 25 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réac- tion. 26 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est un alcanol dont le reste alkyle correspond à R. 27 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est utilisé en présence d'un cata- lyseur acide. 28 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est un acide carboxylique ou sulfo- nique ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs. 29 - Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est un acide alcano6que ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs. - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation du groupe 7-hydroxyméthyle en un groupe 7-carboxy au moyen d'un oxydant choisi parmi les per- manganates, les bichromates et les chromates anhydres. 31 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé hydroxyméthylé est le méthanol. 32 - Procédé pour la préparation de dérivés de campto- thécine de formule générale X"'t dans laquelle X"' représente un groupe alkyle, un groupe arylalkyle ou le groupement-COOR o R est H ou un groupe alkyle inférieur, ainsi que leurs sels de métaux alcalins solubles dans l'eau, ledit procédés étant caractérisé en ce que l'on soumet la campto- thécine à une réaction radicalaire avec un composé organique de formule générale X" q (I') dans laquelle Q représente le-groupement -CH20H, -COOH, -CHO, -COX" Xl' ou -C-O0H et X" représente un groupe alkyle ou arylalkyle, à l'aide Il' d'acide sulfurique et d'un peroxyde dans un milieu aqueux, en pré- sence d'un ion de métal de transition, et on oxyde facultativement la 7X"I-camptothécine résultante,dans laquelle X"représente un groupe alkyle, en une 7-X"'-camptothécine, dans laquelle X"' représente un groupe carboxy, et on estérifie ensuite facultativement le groupe carboxy avec un alcanol inférieur pour former une 7-X"'-campto- thécine dans laquelle X"'- représente un groupe alcoxycarbonyle infé- rieur. - 33 - Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que l'ion de métal de transition est fourni au milieu de réac- tion par un sel de métal de transition. 34 - Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est choisi parmi les sels d'ar- gent, les sels ferreux, les sels de cuivre, les sels de cobalt, les sels de nickel, les sels de plomb, les sels de mercure, les sels de cadmium, les sels de thallium et les sels de zinc. - Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est le nitrate d'argent. 36 - Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est le sulfate ferreux. - 37 - Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que le peroxyde est un initiateur organique ou inorganique de réaction radicalaire. 38 - Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que le peroxyde est choisi parmi le peroxyde d'hydrogène, l'acide persulfurique et ses sels, l'acide de Caro et ses sels, les peroxydes inorganiques, les hydroperoxydes organiques, les peroxydes organiques et l'azobisisotutyronitrile. 39 - Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que le peroxyde est le persulfate d'ammonium. - Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que le peroxyde est le peroxyde d'hydrogène. 41 - Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce qu'on utilise le composé organique en fort excès molaire par rap- port à la camptothécine. 42 - Procédé selon la revendication 4] caractérisé en ce qu'on utilise le composé organique en quantité d'environ 20 fois la proportion molaire par rapport à la camptothécine. 43 - Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que l'on utilise le sel de métal de transition et le peroxyde res- pectivement en quantité d'environ 5-8 fois l'excès molaire par rapport à la camptothécine. 44 - Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation de la 7-X"-camptothécine dans laquelle X" est un groupe alkyle en acide camptothécine-7-car- boxylique au moyen d'un oxydant choisi parmi les permanganates, bichromates et chromates anhydres. - Procédé pour la préparation de dérivés de campto- thécine de formule générale y' U s N- " N NW (I"') zoo/- i o dans laquelle Y' représente OH ou le groupement OR o R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle et Z représente H ou un groupe acyle, ainsi que leurs sels de métaux alcalinssolubles dans l'eau, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite la camptothécine par l'acide sulfurique et un persulfate dans un milieu aqueux contenant un ion de métal de transition, et ensuite on traite facultativement la 5hydroxycamptothécine résultante par un agent d'alkylation ou d'acylation pour transformer le groupe 5-hydroxy en un groupe 5-alcoxy ou 5-acyloxy, avec ou sans acylation simulta- née du groupe 20-hydroxy. 46 - Procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce que l'ion de métal de transition est fourni au milieu de réac- tion par un sel de métal de transition. 47 - Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est choisi parmi les sels d'argent, les sels ferreux, les sels de cuivre, les sels de cobalt, les sels de nickel, les sels de plomb, les sels de mercure, les sels de cadmium, les sels de thallium et les sels de zinc. 48 - Procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est le nitrate d'argent. 49 - Procédé selon-la revendication 47, caractérisé en ce que le sel de métal de transition est le sulfate ferreux. - Procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce que le persulfate est choisi parmi les persulfates de métaux alca- lins, le persulfate d'ammonium, l'acide de Caro et ses sels et les peroxydes capables de former le persulfate dans le milieu de réaction contenant de l'acide sulfurique. 51 - Procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce que l'on utilise le persulfate en quantité de 5 à 30 proportions molaires par rapport à la camptothécine. 52 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antitumoraux, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 53 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 52, en association avec un support ou exci- pient pharmaceutique approprié. 54 - Formes d'administration des compositions selon la revendication 53.