FR 2468369 A1 19810508 FR 8022786 A 19801024 La présente invention concerne un médicament qui consiste en une combinaison de la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl- phénéthylamino)-3'-méthoxy-propiophénone avec la théophylline ou des dérivés de la théophylline. Elle comprend également un procédé de préparation de ce médicament et ses utilisations thérapeutiques. La 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3'- méthoxy-propiophénone est une substance active médicamenteuse utilisée pour le traitement de la maladie cardiaque coronaire. Le chlorhydrate de la forme L est connu sous le nom de chlorhy- drate d'Oxyfedrin. Une propriété essentielle de la 3-(bêta- hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3'-méthoxy-propiophénone réside à cet égard en ce qu'elle provoque une augmentation de la force de contraction du coeur (effet inotrope positif). On a maintenant trouvé que cet effet inotrope positif de la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3'-méthoxy- propiophénone et de ses sels formés par addition avec des acides était accru, dans une mesure synergétique, par addition de la théophylline ou de dérivés de la théophylline répondant à la formule I ci-après. Ainsi par exemple,.l'effet inotrope positif de la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3'- méthoxy-propiophénone dans l'essai sur organe (muscle papillaire du cobaye) peut être à peu près doublé par une substance de formule I telle que la théophylline ou la 7-(2-hydroxyéthyl)- théophylline. L'invention concerne en conséquence un médicament qui se caractérise en ce qu'il contient de la 3-(bêta-hydroxy-alpha- méthyl-phénéthylamino)-3'-méthoxy-propiophénone ou un sel de ce composé acceptable en pharmacologie et un ou plusieurs composés répondant à la formule générale O CH3-N CH; N N+C JII CH3 dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe alkyle en C2-C4, qui peut également porter un ou deux groupes hydroxy. L'invention comprend également un procédé de préparation d'un médicament, ce procédé se caractérisant en ce que l'on met la combinaison de substances actives définie ci-dessus sous la forme de composition pharmaceutique ou sous d'autres formes d'utilisation avec des véhicules ou diluants pharmaceutiques usuels ou d'autres produits auxiliaires quelcon- ques. La 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3'- méthoxy-propiophénone peut être utilisée sous une forme optique- ment active ou à l'état de racémate. En général, on utilise la forme L ou la forme DL (selon qu'on a utilisé à la préparation de la noréphédrine lévogyre ou racémique). En outre, la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthyl- amino)-3'-méthoxy-propiophénone est de préférence utilisée ' l'état de sel formé par addition avec un acide, et en particulier à l'état de chlorhydrate. Toutefois, on peut également utiliser les sels de la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3'- méthoxy-propiophénone-et d'autres acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi ces acides, on citera par exemple les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, les acides phospho- riques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, les acides organiques mono-, di- ou tri-carboxyliques des séries aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique et les acides sulfo- niques. On peut citer en particulier les acides formique, acé- tique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, hydroxyma- léique ou pyruvique; les acides phénylacétique, benzoique, paminobenzoique, anthranilique, p-hydroxybenzoique, salicylique ou paminosalicylique; les acides embonique, méthane-sulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthane-sulfonique, éthylène-sulfonique, halogénobenzène-sulfoniques, toluène-sulfonique, naphtalène- sulfonique ou sulfanilique ou encore la 8-chloro-théophylline. Lorsque, dans la formule I, le symbole R représente un groupe alkyle en C2-C4, celui-ci peut être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemples particuliers de composés de formule I, on citera la théophylline, la 7-(2hydroxvéthyl)-théophylline (en abrégé: hydroxyéthylthéophylline), la 7-(2-hydroxypropyl)- théophylline, la 7-(2,3-dihydroxypropyl)-théophylline et la caféine. On peut combiner un ou même plusieurs composés de formule I avec la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)- 3'-méthoxy-propiophénone. La combinaison selon l'invention possède une activité de même nature que la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino- 3'-méthoxy-propiophénone (par exemple l'Oxyfedrin), mais l'effet inotrope positif est considérablement renforcé. Les indications thérapeutiques pour la combinaison selon l'invention sont par exemple celles de l'Oxyfedrin: insuffisance coronaire, angine de poitrine, infarctus du myocarde, suites de l'infarctus du myocarde, surtout lorsque, simultanément, onobserve les symptômes d'une faiblesse cardiaque ou les débuts d'une insuffisance cardiaque et qu'on veut améliorer la vigueur cardiaque. La combinaison selon l'invention convient à l'utili- sation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent en tant que substance active la combinaison selon l'invention, le cas échéant en mélange avec d'autres substances présentant une acti- vité pharmacologique ou pharmaceutique. Les médicaments sont préparés de manière connue en soi, et on peut utiliser les pro- duits auxiliaires pharmaceutiques connus et usuels et d'autres véhicules et diluants usuels. Parmi ces véhicules et produits auxiliaires, on citera par exemple les substances recommandées ou mentionnées dans les publications ci-après en tant que produits auxiliaires pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés: Ullmanns Encyklopâdie der technischen Chemie, volume 4 (1953), pages là 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 52 (1963), pages 918 et suivantes; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., n 2, 1961, pages 72 et suivantes; Dr. LH.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fUrPharmazie Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in WUrt- temberg 1971. On citera par exemple la gélatine, des sucres naturels S comme le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la peptine, l'amidon (par exemple l'amidon de mais), l'acide alginique, la Tylose, le talc, le lycopode, la silice (par exemple colloï- dale), la cellulose, des dérivés de la cellulose (par exemple des éthers cellulosiques dans lesquels les groupes hydroxy de la cellulose sont éthérifiés en partie par des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des éther-alcools aliphatiques saturés inférieurs, ainsi la méthyloxypropylcellose), des stéarates, des sels de magnésium et de calcium d'acides gras en C12_C22, en particulier saturés (par exemple les stéarates), des agents émulsionnants, des huiles et graisses, en particulier végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais, l'huile de germe de blé, l'huile de tournesol, l'huile de foie de morue, les mono-, di- et tri-glycérides d'acides gras saturés de C12H2402 C18H3602 et de leurs mélanges), des mono- ou poly- alcools acceptables pour l'usage pharmaceutique et des poly- glycols comme les polyéthylène-glycol et leurs dérivés, des éthers d'acides gras aliphatiques saturés-ou insaturés (en C2-C2 plus spécialement en C10-C18) et de mono-alcools aliphatiques ' (en C1-C20) ou de polyalcools comme les glycols, le glycérol, le diéthylène-glycol, le pentaérythritol, le sorbitol, le manni- tol, etc., lesquels peuvent le cas échéant être éthérifiés, le benzoate de benzyle, le dioxolanne, les formals du glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, des éthers de polyglycols et d'alcools en C1-C12, le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les carbonates d'éthyle, les silicones (en particulier les diméthylpolysiloxannes de viscosité moyenne), le carbonate de magnésium et les substances analogues. Pour la préparation de solutions, on peut utiliser par exemple l'eau ou des solvants organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, entre autres l'éthanol, le 1,2-propylène- glycol, les polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les alcools gras, les triglycérides, les esters partiels du glycérol, les paraffines et les substances analogues. Pour la préparation des compositions pharmaceutiques, on peut utiliser des agents solubilisants connus et usuels ou des agents émulsionnants. Parmi les agents solubilisants et émulsionnants, on citera par exemple la polyvinylpyrrolidone, des esters d'acides gras et de sorbitanne comme le trioléate du sorbitanne, la lécithine, la gomme de caroube, la gomme adragante, le mono-oléate de sorbitanne polyoxyéthylé, les matières grasses polyoxyéthylées, les olêotriglycérides polyoxytthylés, les oléotriglycérides linolisés, les produits de condensationd'oxydes de polyethylène sur des alcools gras, des alkylphénols ou des acides gras. L'expression "polyoxyéthylés" indique que les substances en question contiennent des chaînes polyoxyéthylène dont le degré de polymérisation se situe en général entre 2 et 40 et plus spécialement entre 10 et 20. Ces substances polyoxyéthylées peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés contenant un groupe hydroxy (par exemple des mono- ou di-glycérides) ou de composés insaturés (contenant par exemple le reste de l'acide oléique) avec de l'oxyde d'éthylène (à raison par exemple de 40 moles d'oxyde d'éthylène par mole de glycéride). Comme exemples particuliers d'oléotriglycérides, on peut citer l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais (cf. également Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, pages 191 à 195). On peut en outre ajouter des préservateurs, des stabilisants, des substances tampons, par exemple un phosphate acide de calcium, de l'hydroxyde d'aluminium colloidal, des correcteurs de goût, des antioxydants et des complexants (par exemple l'acide éthylènediaminotétracétique) et des substances analogues. Le cas échéant, pour stabiliser la molécule de substance active, il faut régler dans un intervalle de pH d'en- viron 3 à 7 à l'aide d'acides ou de tampons acceptables pour l'usage pharmaceutique. Habituellement, on préfère régler dans un milieu neutre à légèrement acide (jusqu'à pH 5). Parmi les anti-oxydants, on peut citer par exemple le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, les gallates d'alkyle, le butylhydroxyanisole, l'acide nordihy- drogualarétique, des tocophérols et des mélanges tocophérol + synergiste (substances qui fixent les métaux lourds par complexa- tion, par exemple lécithine, acide ascorbique, acide phospho- rique). L'addition de synergistes augmente considérablement l'effet antioxygène des tocophérols. Parmi les préservateurs utilisables, on peut citer l'acide sorbique, des esters p-hydro- xybenzoiques (par exemple des esters alkyliques inférieurs), l'acide benzo!que, le benzoate de sodium, l'alcool trichloriso- butylique, le phénol, le crésol, le chlorure de benzéthonium et des dérivés du formaldehyde. Les manipulations pharmacologiques et galéniques de la combinaison selon l'invention sont réalisées selon les pratiques courantes. Ainsi par exemple, on prépare un mélange soigné des substances actives et des produits auxiliaires ou véhicules par agitation ou homogénéisation; en général, on travaille à des températures de 20 à 80 C et de préférence de à 50 C. L'adjonction d'autres substances actives médicamen- teuses en particulier est possible ou favorable. L'effet synergétique de la combinaison selon l'inven- tion peut être mis en évidence par exemple dans des essais sur les muscles papillaires de cobayes: ces essais sont effectués sur des muscles papillaires isolés, d'un diamètre inférieur à 1 mm, du ventricule droit de jeunes cobayes (270 à 330 g); 'les muscles subissent une contraction isométrique dans un bain d'organe à deux chambres d'une capacité de 50 ml. Les détails du dispositif opératoire figurent dans Reiter, M., Arzneimittel- Forschung, 17, 1249-1253 (1967). La température est de 35 C; les muscles sont stimulés par des impulsions rectangulaires d'une durée de 1 ms à 1 Hz avec une intensité de courant juste supé- rieure à la valeur de seuil. Pendant tout l'essai, on maintient constante une force au repos de 3,9 mN. La solution du bain possède par exemple la composition suivante, en millimoles/l: NaCl: 114,9; NaHCO3: 24,9; KC1: 4, 7; KH2PO4: 1,2; MgSO4: 1,2; CaC12: 3,2; glucose: 10,0. La solution est agitée en continu par le barbotage d'un mélange de 95 % d'O2 et % de CO2; le pH est de 7,4. Au moyen d'un dispositif électromécanique pour la transposition des valeurs de mesure des forces (Hottinger Baldwin Messtechnik, Type Q 11), on fait apparaître les courbes de con- traction isométriques sur un oscillographe ou sur un enregistreur. A partir de ces courbes, on détermine l'augmentation de la force de contraction. Lors de ces essais, on constate que l'effet inotrope positif de 3 x 10-6 mole/1 d'Oxyfedrin est presque doublé en présence de 10 mole/i de théophylline ou de x 10 4mole/i de 7-(2-hydroxyéthyl)- théophylline. De même, la combinaison selon l'invention présente sur les chiens narcotisés un effet nettement potentialisé comparati- vement aux composés individuels (à la même dose) sur la contrac- tilité du ventricule gauche, se manifestant par exemple sur la vitesse d'augmentation de la pression (dp/dt max) du ventricule cardiaque gauche. Pour la détermination de ce paramètre, on soumet à mesure et enregistrement électronique continu l'évolu- tion de la pression dans ce ventricule. Le signal électronique est différencié par l'intermédiaire d'un amplificateur de calcul analogique, de sorte qu'un deuxième signal (dp/dt) indique les variations de la pression en fonction du temps (Schaper et Collaborateurs, Archiv fur Kreislaufforschung 46, 27-41 (1965)). Dans le tableau ci-après, la notation A % max indique la varia- tion maximale de la grandeur mesurée dp/dt par rapport à la valeur initiale avant administration du médicament, en %. Dans la dernière colonne (D%, 60 mn) on trouvera la variation moyenne de la grandeur mesurée dp/dt durant 1 heure (commençant à l'adminis- tration du médicament) également en % (augmentation moyenne sur 1 heure). Les doses les plus basses présentant déjà un effet inotrope positif (augmentant la contractilité) des combinaisons, dans l'essai en question sur animaux d'expérience, sont par. exemple les suivantes, en mg/kg de poids corporel, sur chiens. Augmentation de la contractilit( (dp/dt mrax) SuDstance Dose L % max D %, 60 min. A = Oxyfedrin 0,1 + 80 + 53 B = Théophylline 3,0 + 24 + 9 (monohydrate) C = hydroxyfthyl 20,0 + 49 + 26 théophylline A + B 0,1 + + 185 + 114 3,0 A + C 0,1 + + 185 + 120 ,0 Administration Administration perorale intraveineuse Oxyfedrin en combinaison 0,1 0,03 avec théophylline + 3,0 0,3 (monohydrate) ou avec hydroxy- + 30 + 3,0 éthylthéophylline Dans cet essai sur animaux d'expérience, on peut indiquer par exemple la posologie générale ci-après (mg/kg de poids corporel sur chiens) pour l'activité inotrope positive: Les compositions pharmaceutiques pour l'administra- tion orale contiennentpar exemple de 2 à 24 mg d'Oxyfedrin et pour l'administration parentérale (ampoules pour injections) par exemple de 4 à 8 mg d'Oxyfedrin. Dans ces compositions, le deuxième composant, théo- phylline ou dérivé, peut être présent en quantités représentant par exemple de 2 à 200 fois, plus spécialement de 5 à 100 fois et de préférence de 10 à 20 fois le poids d'Oxyfedrin. Ce composant théophylline peut consister en un composé unique de formule I ou en un mélange de plusieurs composés de formule générale I. Toutefois, les proportions relatives indiquées ci-dessus entre le composant théophylline et l'Oxyfedrin peuvent également être appliquées séparément à chacun des composés de théophylline de formule I, c'est-à-dire que par exemple dans le cas o la composition contient de l'Oxyfedrin, de la théophylline et de l'hydroxyéthylthéophylline, elles contiennent par exemple de 5 à 10 parties en poids de théophyl- line et de 10 à 50 parties en poids d'hydroxyéthylthéophylline pour 1 partie en poids d'Oxyfedrin. Toutes les indications de quantités données pour l'Oxyfedrin sont à modifier lorsqu'on utilise un sel de la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3'-méthoxy-propio- phénone autre que le chlorhydrate, en fonction du poids molécu- Administration Administration perorale intraveineuse Oxyfedrin 0,1 à 5, plus spécia-0,03 à 1,0, plus en combinaisonlement 0,5 - 2 spécialement 0,1 - 0,5 avec théophylline 1,0 à 50, plus spécia- 0,1 à 10, plus (monohydrate) lement5 - 20 spécialement 1 - 5 avec hydroxy- 5 à 200, plus spécia- 1 à 50, plus éthylthéophyllinelement 20 - 60 spécialement 10- 3 laire de l'autre reste d'acide, de manière à maintenir constante la quantité de substance active: l'aminocétone libre. Les compositions thérapeutiques peuvent être adminis- trées par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres à ingérer ou pour l'usage local, d'aérosols ou sous formes liquides. Parmi les formes d'administration li- quides, on citera par exemple les solutions, suspensions et émulsions huileuses ou alcooliques ou aqueuses. Les formes d'administration les plus appréciées sont par exemple les comprimés contenant de 8 à 16 mg d'Oxyfedrin et 80 à 600 mg du composant théophylline de formule I ou les solutions contenant de 0,1 à 10 % des substances actives individuelles selon l'inven- tion. Ainsi par exemple, on peut recommander l'administra- tion trois fois par jour de 1 à 2 comprimés contenant de 4 à16 mg d'Oxyfedrin et 50 à 100 mg de théophylline ou 4 à 16 mg d'Oxyfe- drin et 200 à 400 mg d'hydroxyéthylthéophylline ou encore, dans le cas d'injections intraveineuses, l'administration 1 à 3 fois par jour d'une ampoule de 2 à 10 ml de capacité contenant 4 mg d'Oxyfedrin et 50 mg de théophylline ou 4 mg d'Oxyfedrin et mg d'hydroxyéthylthéophylline. En administration orale, on peut considérer comme posologie quotidienne minimale par exemple 16 mg d'Oxyfedrin et 160 mg de théophylline ou 16 mg d'Oxyfedrin et 600 mg d'hydroxyéthylthéophylline. En administration orale, la posologie quotidienne maximale ne dépassera pas 96 mg d'Oxyfedrin et par exemple 1 g de théophylline ou 4 g d'hydroxyéthylthéophylline. Pour les autres dérivés de la théophylline répondant à la formule I on peut appliquer par exemple les indications de quantités données ci-dessus pour la théophylline ou l'hydroxy- éthylthéophylline. La toxicité aigue des combinaisons selon l'invention sur les rats (exprimée par la DL50 en mg/kg; méthode de Miller et Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) est par exemple en administration orale de 450 à 1.500 mg/kg. Les médicaments peuvent être utilisés en médecine humaine, en médecine vétérinaire et-dans l'agriculture, seuls ou en mélange avec d'autres substances présentant une activité pharmacologique. Les substances actives et médicaments peuvent être appliqués sur la peau ou les muqueuses ou ingérés, par exemple par voie orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intra-artérielle, intracardiaque, intra- musculaire, intrapéritonéale, intracutanée, sous-cutanée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Comprimés contenant, en substances actives: - 100,0 mg de théophylline, 1 H20, et - 4,0 mg d'Oxyfedrin (chlorhydrate) Mode opératoire de préparation de 100.000 comprimés: on mélange 10,0 kg de théophylline, 1 H20 avec 0,4 kg d'Oxyfedrin (chlorhydrate), 5 kg de lactose et 3 kg de cellulose microcristalline et on met en granulés de la manière habituelle à l'aide d'une solution de 0,3 kg de polyvinylpyr- rolidone dans 1,2 kg d'eau. Après mélange de 4,05 kg de cellulose microcristal- line, 2 kg d'amidon de mais, 0,05 kg de silice à haute disper- sion et 0,2 kg de stéarate de magnésium, on met à la machine en comprimés de 9 mm de diamètre, rayon de courbure: 13,5 mm, pesant chacun 250 mg. La résistance à la rupture des comprimés est de 6 à 8 kg (appareil pour essais de résistance à la rupture Heberlein). Chaque comprimé contient 100 mg de théophylline, 1 H20 et 4 mg d'Oxyfedrin (chlorhydrate). Exemple 2 Comprimés contenant, en substances actives: - 10 mg d'Oxyfedrin (chlorhydrate) et - 200 mg de 7-(2-hydroxypropyl)-théophylline Mode opératoire de préparation de 100.000 comprimés: on mélange 20,0 kg de 7-(2-hydroxypropyl)-théophyl- line avec 1 kg d'Oxyfedrin, 7 kg de lactose et 4 kg de cellulose microcristalline et on met en granulés de la manière habituelle à l'aide d'une solution de 0,3 kg de polyvinylpyrrolidone dans 1,5 kg d'eau. Après mélange de 4,32 kg de cellulose microcristal- line, 3 kg d'amidon de mais et 0,08 kg de silice à haute disper- sion puis 0,3 kg de stéarate de magnésium, on met à la machine en comprimés de 10 mm de diamètre, rayon de courbure: 10 mm, pesant chacun 400 mg. La résistance à la rupture des comprimés est de à 100 N (machine pour essais de résistance à la rupture Heberlein). Chaque comprimé contient 200 mg de 7-(2-hydroxy- propyl)-théophylline et 10 mg d'Oxyfedrin. 24'68369 - REVENDICATIONS - 1. Médicament caractérisé en ce qu'il contient de la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl-phénéthylamino)-3 '-méthoxy-propio- phénone ou un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharma- ceutique, et un ou plusieurs composés répondant à la formule générale N N I CH3 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou un groupe alkyle en C2-C4, qui peut porter un ou deux groupes hydroxy. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient une combinaison de substances actives selon la revendication 1 avec des véhicules et/ou diluants pharmacolo- giques usuels. 3. Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce que l'on met sous la forme de compositions pharmaceutiques ou sous une autre forme utilisable une combinaison de substances actives selon la revendication 1 à l'aide de véhicules ou diluants pharmaceutiques usuels ou d'autres produits auxiliaires. 4. Utilisation d'une combinaison de substances actives selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments. 5. Utilisation de la 3-(bêta-hydroxy-alpha-méthyl- phénéthylamino)-3'-méthoxy-propiophénone pour la préparation d'un médicament selon la revendication 1. 6. Utilisation d'un ou plusieurs composés de formule I dans laquelle R a les significations indiquées dans la revendi- cation 1, pour la préparation d'un médicament selon la revendi- cation 1.