FR 2468573 A1 19810508 FR 8020814 A 19800929 2468S73 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du dibenzo/â, d7cycloheptène, de formule générale a z R1 I1 Z 11R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un alkyle inférieur, R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle inférieur et Z un groupe de formule -C=CH- ou -C-CH- OR3 0 On connaît de nombreux agents anti-. inflammatoires non stéroidiques, mais qui ont des effets secondaires, provoquant par exemple des lésions gastro- intestinaleso La présente invention a pour objet des agents antiinflammatoires de nature non-stéroidique, n'ayant pas ces inconvénients. La présente Demanderesse a en effet trouvé que les nouveaux dérivés du dibenzo/,da7cycloheptène de formule générale I ci-dessus ont une forte action anti- inflammatoire tout en n'entraînant que très peu de lésions de l'appareil gastro-intestinal. Ces nouveaux composés peuvent être pré- parés par cyclisation d'un composé de formule générale R i CHCOX (I) 2I YY 1R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule I, X représente un hydroxyle ou un halogène, l'un des deux Y un groupe CH2COX et l'autre un atome d'hydrogène, éventuellement hydrolyse du produit cyclisé, puis éven- tuellement estérification de ce produit, et/ou éthérifi- cation de son groupe énol. Les composés de formule II sont aussi des produits nouveaux pouvant être obtenus par réduction du groupe carbonyle d'un composé de formule générale o R1 CHOQOII(II s- O R l'y' R2COO (III) dans laquelle R1 et R2 ont-les significations ci- dessus, l'un des deux Y' est un groupe -CH2COOH et l'autre un atome d'hydrogène, en un groupe méthylène, et le cas échéant halogénation du produit ainsi formé. Le composé de formule générale III peut être produit par exemple par la méthode suivante. Par exemple, on peut obtenir un composé de formule générale o R1 3 CHCOOH (IIIa) R2 CH 2COOH en chauffant un-composé de formule I Ri " CH R1 C3 2U R2 CH3 dans du benzène au reflux avec de l'éthylène-glycol en présence d'un acide, pour former un cétal de formule o O CH2 R2 CH3 en bromant le composé ainsi formé au moyen de N-bromo- succinimide dans du tétrachlorure de carbone, puis en traitant le produit obtenu avec du cyanure de sodium ou de potassium dans un mélange d'éthanol et d'eau pour for- mer un composé de formule générale 0 O CH2CN CECN R2 en hydrolysant le composé formé dans une solution d'hydro- xyde de sodium et en décétalisant le composé dans un mé- lange d'acide chlorhydriqueet d'éthanol pour former un composé de formule 0 t' 1 22 CHC0002H 5 R2 2 5 puis en hydrolysant enfin le produit dans une solution d'hydroxyde de sodium. De même, on peut obtenir un composé de formule générale 0 HOOCHC 6 I R1 (IIIb) R 2 CH2COOII à partir d'un composé de formule - H2C R1 R2 2 CHU R et R2 ayant toujours les mêmes significations que précédemment. Dans la production du composé (I) à partir du composé (III), le groupe carbonyle du composé (III) est réduit en un groupe méthylène par un agent réducteur, puis facultativement on hydrolyse le produit et on halo- gêne le groupe carboxyle pour former le composé (II). La réduction du groupe carbonyle se fait au moyen d'un réducteur tel que de la poudre de zinc ou d'un alliage zinc-cuivre, le phosphore rouge ou un amalgame de zinc, de préférence dans un solvant. Si l'on prend comme réducteur de la poudre de zinc ou d'un alliage zinc-cuivre, une solution aqueuse basique à la concentration de 5 à 30 % sera préférable comme solvant, des exemples de base étant les hydroxydes de sodium et de potassium et l'ammoniac, la température de réaction étant alors en général de 50 à 110'C. Si l'on utilise l'amalgame de zinc comme réducteur, un solvant aqueux acidifié par de l'acide chlorhydrique est préférable, par exemple de l'eau ou bien du méthanol, de l'éthanol ou du propanol aqueux ou leurs mélanges, et la réaction se fait facilement à des températures de 50 à 100eC. Ensuite, le produit partiellement estéri- fié est hydrolysé de la manière habituelle avec une base telleique l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant, qui sera de préférence un mélange d'éthanol et d'eau. Parmi les composés de formule générale Il, un acide 2-(4-substitué benzyl)phénylacétique de formule O-CH2 4 -CHCOOH (II") CH2C0H R2 peut être obtenu par réduction d'un composé de formule X- OCH-2-COR2 (V) COOR4 R4 représentant l'hydrogène ou un alkyle inférieur, pour former un alcool de formule C" CH 2- -CHR2 (VI) OH CH20H puis halogénation de l'alcool et traitement avec un cyanure et hydrolyse du produit de formule générale CH2 CHE' 2 (VII) - CH2CN CN Le composé de formule Vest obtenu par exemple par réaction du 2benzylbenzoate d'éthyle avec le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique ou l'éther,- dichlorométhyl-méthylique en présence de chlorure stan- nique ou de chlorure d'aluminium anhydre. La réduction du composé de formule V se fait dans un solvant avec un agent réducteur, dont des exemples préférés sont l'hydrure de lithium et aluminium, le borohydrure de sodium-chlorure d'aluminium et l'hydrure de sodium et de bis-(2méthoxyéthoxy)-aluminium, le solvant pouvant être par exemple l'éther,le tétrahydrofuranne, le diglyme, le benzène, le toluene ou un mélange de plusieurs d'entre eux. La température de réaction est comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du sol- vant. L'alcool (VI) est halogéné de la manière habituelle puis traité avec un cyanure pour former le produit (VII). L'halogénation se fait entre 0 et 150 C avec un agent halogénant ordinaire tel que le chlorure-de thionyle, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore, sans solvant ou en présence d'un solvant inerte comme le benzène, le tétra- chlorure de carbone, le 1,2-dichloro-éthane ou le chloro- formeo La cyanation est ensuite effectuée dans un solvant inerte avec un agent tel que le cyanure de potassium ou de sodium, des exemples du solvant étant l'éthanol aqueux, le diméthyl-formamide, le diméthyl-acétamide, le diméthyl- sulfoxyde, le sulfolanne et l'hexaméthyl-phosphoramide, cette réaction étant activée par l'addition d'un sel quater- naire d'une amine comme le chlorure de tétrabutyl-ammonium ou de benzyltriéthyl-ammoniumo L'hydrolyse du produit (VII) se fait de la manière habituelle, par exemple par chauffage dans de l'alcool aqueux en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. - L'acide benzyl-phénylacétique de formule II" ci-dessus peut être aussi préparé par réaction-d'un composé de formule VIII X CH2 X\\/ COCi:2112 (VIII) COCH3 avec un alcool inférieur en présence d'un sel de thallium trivalent, et facultativement hydrolyse du produit {ester). Les composés de formule VIII sont également des produits nouveaux, qui peuvent être obtenus par exemple par l'action d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride sur la o-benzylacétophénone en présence de chlorure d'aluminium anhydre. Le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol etc.. . peuvent être choisis comme alcool inférieur, tandis que le trinitrate de thallium est préférable comme sel de thallium trivalent, en particulier déposé sur de la montmorillonite acide. Cette réaction se fait de préférence en présence d'un catalyseur acide, dont des exemples préférés sont des acides minéraux tels que les acides perchlo- rique, nitrique et chlorhydrique, et elle peut être effec- tuée sans solvant ou bien en présence d'un solvant inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le toluène ou un mélange de plusieurs d'entre eux. La température de réaction est en général comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du mélange, et ordinairement la réaction est terminée en une durée de 1 à 40 heures. L'emploi de trinitrate de thallium sur un support de montmorillonite acide, par exemple le pro- duit K-10 de Sued Chemie Company, active la réaction, dont le temps peut être ainsi ramené entre une demi-heure et 2 heures. Le trinitrate de thallium peut être appliqué sur un support par la méthode décrite par exemple dans le Journal of the American Chemical Society, Vol.98, page 6750, 1971, et dans ce cas le trinitrate de thallium et le méthanol adsorbés à la surface de la montmorillonite --.; 2468573 acide servent de réactifs. L'hydrolyse de l'ester de formule générale A >_CH2-\-C-H-COOR 5 CH2COOR5 R2 2 5R R2 ayant toujours la même signification que précédemment et R représentant un alkyle inférieur, 5. peut être effectuée de manière connue avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou bien avec un alcali tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Un composé II dans lequel X est un halo- gène peut être produit par halogénation du groupe carboxyle du composé ainsi obtenu, entre O et 150 C, avec un agent d'halogénation ordinaire tel que le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore, sans solvant ou en présence d'un solvant inerte comme le benzène, le toluène, le xylène, l'éther, le chloroforme ou le dichloro-éthane. La cyclisation du composé (II) se fait en présence d'un agent de condensation comme de l'acide polyphosphorique, un ester de cet acide ou de l'anhydride phosphorique si X est un hydroxyle, et en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts tel que le chlorure d'alumi- nium, le chlorure de zinc, le chlorure stanneux, le chlo- rure stannique, le trichlorure de titane, le trifluorure de bore, le pentachlorure d'antimoine ou l'anhydride phosphorique si X est un atome d'halogène. Si X est un groupe hydroxyle, la réaction de cyclisation ne nécessite pas particulièrement la pré- sence d'un solvant, mais on peut cependant opérer avec un solvant tel que le benzène, le xylène, l'acide acé- tique, le diméthyl-sulfoxyde, le sulfolanne etc... La température de réaction est en général comprise entre la température ordinaire et 150 C. Si X est un atome d'halogène, il est préférable d'opérer avec un solvant inerte comme le nitrobenzène, le nitrométhane, le dichloro- méthane, le dichloro-éthane ou le sulfure de carbone. La réaction se fait facilement entre -30 et +1000C. Dans un mode d'exécution préféré de cette invention, les présents composés sont produits par cycli- sation d'un composé de formule générale R1 / H2COX (II') les divers symboles P.1, X et.Y ayant les mêmes signi- fications que précédemment, éventuellement hydrolyse du produit cyclisé pour former un composé de formule générale z CH20 (') Z' représentant le groupe -C=CH- ou -C-CH2- OH O estérification et éthérification du groupe énol du compose, puis facultativement on soumet le composé formé, de for- mule générale R1 Z i CH2COOR'3 (IV) R'3 représentant un alkyle inférieur et Z" un groupe de formule -C-CH- 3Rf: à une alkylation, une désalkylation du groupe énol éthé- rifié et/ou une hydrolyse. La cyclisation du composé de formule II' peut se faire par la méthode précédemment décrite. Pour estérifier et éthérifier simultané- ment le groupe énol du composé I', on fait réagir celui- ci avec un alcool inférieur en présence, par exemple, de chlorure de thionyle, de pentachlorure, de tribromure ou d'oxychlorure de phosphore etc..., des exemples de l'alcool inférieur étant le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol et le n-butanol. On peut opérer avec un solvant, qui peut être par exemple l'alcool inférieur pré- - cédent ou bien un solvant inerte tel que le benzène, le toluene, le xylène, le n-hexane, l'éther, le tétrahydro- furanne, le chloroforme ou le dichlorométhane, et la température de réaction est en général comprise entre la température ordinaire et 120 C. Le composé de formule IV peut aussi être obtenu par estérification du composé (I'), puis on pro- cède sur celui-ci à la réaction ci-dessus. L'estérifi- cation du composé (I') se fait avec un alcool inférieur en présence d'un acide minéral ordinaire comme le chlorure ou le bromure d'hydrogène ou l'acide sulfurique, l'alcool ou un solvant inerte comme le benzene, le toluène, le xylène ou un mélange de plusieurs d'entre eux pouvant servir de solvant, et la réaction-est de préference effectuée à une température de 60 à 120 C. - Si le composé de formule IV est soumis à une désalkylation du groupe éther de l'énol ou à une hydrolyse, on peut obtenir un composé de formule I dans- - lequel R est un atome d'hydrogène, tandis que pour obtenir un composé de formule I dans lequel R2 est un alkyle inférieur, on alkyle le composé de formule IV, par exemple de la manière suivante. On fait réagir ce composé IV avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base dans un sol- vant anhydre, des exemples de la base étant des alkyl- amidures de lithium, l'amidure de lithium, le n-butyl- -. - - - il lithium, le phényl-lithium, l'hydrure de sodium ou l'ami- dure de sodium, tandis que des exemples du solvant sont des solvants inertes tels que l'éther, le tétrahydrofu- ranne, le diméthoxy-éthane, le diglyme, le dioxanne, le benzène, le toluène, l'hexane, le diméthyl-formamide, le diméthyl-acétamide, l'hexaméthyl-phosphoramide et 1'am- moniac liquide. La réaction est de préférence conduite dans un courant de gaz inerte tel que l'azote, et la température est en général de -60 à +100 C. Si le composé formé est hydrolysé en présence d'une base ou d'un acide, on peut obtenir avec un haut rendement un composé de formule I dans lequel R3 est l'hydrogène. La base peut être par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou autres., et l'acide par exem- ple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique ou autres. On prend en général comme solvant de l'eau ou un mélange d'eau et d'un alcool inférieur, que l'on peut utiliser en mélange avec un solvant organique tel que le benzène, le toluène ou l'hexane, et la réaction se fait facile- ment entre la température ordinaire et 1300C. Le composé de formule I dans lequel R3 est un atome d'hydrogène peut être aussi obtenu par désalky- lation du groupe énol éthérifié du produit alkylé, suivie d'une hydrolyse du produit ainsi formé par la méthode ci-dessus décrite, désalkylation qui se fait en présence d'un acide protonique ou d'un acide le Lewis. Dans le cas d'un acide protonique comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, la température de réaction sera de préférence de O à 300C, réaction qui normalement se fait facilement dans l'eau, un alcool inférieur ou un mélange des deux, éventuellement en mélange avec un solvant organique tel que le benzène, l'hexane ou l'éther, tandis qué dans le cas d'un acide de Lewis comme le tribromure ou le tri- chlorure de bore, la température de réaction sera de préférence de -30 à 00C, et la réaction sera de préférence effectuée dans un solvant organique tel que l'hexane, le chloroforme ou le dichlorométhane. Les produits finals cherdhés peuvent être isolés et purifiés de la manière habituelle, par exemple par extraction, recristallisation, chromatographie etc..., toutes opérations qui peuvent être associées d'une manière appropriée. Les activités anti-inflammatoire, analgé- sique et ulcérogène des nouveaux dibenzo/â,d7cycloheptènes selon cette invention ont été étudiées par les méthodes suivantes. (A) Activité anti-inflammatoire. Chacun des composés étudiés est administré par la voie orale à des groupes de rats mâles Donryu de à 150 g, à raison de 8 à 10 rats par groupe, et une heure après on injecte par voie sous-cutanée dans une patte postérieure des rats 0,1 ml d'une solution à 1 % de carra- génine. Apres cette injection de carragénine on mesure à des intervalles déterminés le volume de la patte et on calcule le taux d'inhibition % par rapport à un groupe d'animaux témoins. Les résultats obtenus sont donnés au tableau I ci-après, dans lequel on voit que les dérivés du dibenzo/a, d7cycloheptène, Ia, Ib, Ic, Ih et Ii ont une excellente activité anti-inflammatoire, et en parti- culier que l'efficacité du composé Ii est plus forte que celle de l'indométacine employée à titre comparatif. (B) Activité analgésique. Sur des souris mâles ICR de 25 à 30 g, à raison dc 10 souris par groupe, on détermine le nombre de syndromes de crispation de douleur induits par l'injection intrapéritonéale d'une solution à 1 % d'acide acétique à la dose de 10 ml/kg, et on calcule le taux d'inhibition % par rapport à un groupe de souris témoins, Les résultats sont donnés au tableau II, o l'on voit que la DE50 (52mg/kg) du composé Ii est le décuple de celle (5,0 mg/kg) de l'indo- métacine, et, par conséquent, que l'activité analgésique du composé Ii est le dixième de celle de l'indométacine. (C) Activité ulcérogène. Chaque composé à examiner est donné par la voie orale à des rats males Donryu de 150 à 170 g qu'on a laissé jeûner pendant 9 heures, Seize heures après on sacrifie les rats sous anesthésie à l'éther, on retire l'estomac et on détermine le nombre d'animaux dont la paroi gastrique présente des signes d'hémorragie et/ou d'ulcération. Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau III oU l'on voit que le composé Ii n'en- traine que très peu de lésions gastriques, même aux doses qui auraient manifestement une action anti-inflam- matoire. La DU50 (15 mg/kg) du composé Ii est 7,9 fois plus élevée que sa DE40 (1,9 mg/kg) pour son activité anti-inflammatoire, alors que la DU50 (11,7 mg/kg) de l'indomêtacine n'est que de 1,2 fois sa DE40 (9,8 mg/kg) pou son action anti-inflammatoire. Les résultats de ces essais montrent que le composé Ii est un agent anti-inflammatoire in- téressant, avec une action anti-inflammatoire très puissante et une faible activité analgésique, mais son action ulcérogène est extrêmement réduite. On voit aussi que les composés Ia, Ib, Ic et Ih ont à l'évidence un effet anti-inflammatoire, bien qu'inférieur à celui de l'indométacine, et de plus, les actions ulcérogènes des composés Ia et Ib sont très inférieures à celle de l'indométacine.. ( voir tableau I pages suivantes) TABLEAU I . . .... _ _ _ I.... _v Inhibition de l'oedème, % DE40 Composé étudié Dose (mg/kg) 1 heure 2 heures 5 heures 4 heures (mg/kg) Acide ,11-dihydro11-oxo-5H-dibenzo- 25 28r2 41,8 44,5 410 13 Ca,dDcycloheptène-2-acétique (Ia) 100 33,0 5070 553r7 522 tu oro-10,11-dihydro-11-oxo-5H- 25 32r4 145, 3 43,4 41,9 1 ,41 dibenzoCa, djcycloheptène-2-acétique 100 4411 57,9 52,6 5530O (Ib) _ _ ú,6lf-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo- 25 32,8 29?4 25,5 24,0 Ca, dJcycloheptène-3-acStique (Ic) 100 51r4 44.7 40,7 _3394 Acide ,11-dihydro10-oxo-5H-dibenzo- 25 36,0 36,0 21,4 18,4 Ca,djcycloheptène-2-acétique (Id), 100 44,6 0 28,1 21,4 4 8-chloro-10,11-dihydro-10-oxo-5H- 25 4,5 86 35O 2, 3 dibenzoCa,dJcycloheptène-2-acétique 100 -0t7 ls3 -42 -1,8 (Ire) Acide ,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo 25 -22,6 -16,8 -12,3 -8r7 Ca,d] cycloheptbne-3-acétique (If) 100 -2375 -21r4 - 9,1 -55 _ lf!-imthoxy-5H-dibenzoCa, dcyclo- 100 25,5 40,6 42,6 37,1 - heptbne-2-acétique (Ig) _ 2; -methoxy-5H-dibenzoCa,d]cyclo 5 18,4 24,7 12.,0 12,6 1eptêne-2-yl)propionique (Ih) 20 28,1 22,9 26,8 26,8 77. 55,6 32,9 554 355,7 - à suivre - -- ______.______.___._ _. ru CD tw w TABLEAU I (suite) (*) On établit la ligne dose-réponse d'après les résultats d'inhibition obtenus 3 heures après l'injection de carragénine et on détermine la dose donnant une inhibition de 40 %. INo 0% co un w A ide' 2- 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo- 1 34,4 30, 6 32, 4 324 Ca,.dDcycloheptene-2-yl)propionique 5 35,8 54,0 51,7 50,9 1,9 (Ii) 10 50,0 55,0 54,6 54,6 Indom6tacine (composé connu) 1 O 20,3 613 10 2 359 31,1 25,9 31t7 9,8 37 2 45;3 41 8 405 5 I I.. 5 _ TABLEAU II (*): On donne par voie orale une solution 1 % de carboxyméthyl-cellulose, à la dose de 10 ml/kg. (**): On établit la ligne dose-réponse d'après les résultats d'inhibition sur les groupes traités, et on calcule la dose donnant une inhibition de %. ...Nombre de DE oo Dose syndromes de Inhibition DE 50 composé _ydoe de (mg/kg) crispation ( (mg/kg) (Movenne + ES) (mg/kg) __ (.) (I) Témoin 22,9 + 1177 - O 52,0 (*) 10.0 19,7 + 1,77 14;0 ,0 15t2 +1,28 33,6 ,0 12t5 + 1,65 45,4 ,0 9,7 + lr93 57,6 Indométacine Témoin 20o0 + 1,31 0 5 1.25 14,6 + 2,.5 27,7 2,5 12,0 + 0,92 40,6 r0 10, 5 + 1,40 48,0 lr0o | 7;?6 + 1l]5 i 62,4 20.0 6,0 + 0r94 70,3 _ _ _. . . ..i ': i TABLEAU III Calculé par la méthode d'Adami. Calculée par la méthode de Litchfield-'.Wilcoxon, les valeurs figurant entre parenthèse représen- tant des limites de confiance de 95%. - i- ' Nombre d'animaux Indice DU Composé Dose avec ulcère/ d'ulcération 50 (mg/kg) nombre d'animaux (*) (gk)utilisés (3 (Moyenne+ ES) (g/k) Ii 313 1/8 (12,5) 0,15 + 0514 15,O (7,6 - 6,25 2/8 (25,0) 0 25 + 0,17 29,7) 12,5 4/8 (50;0) 0,50 + 0,20 ,0 5/8 (62,5) 0,88 + 0,30 ,0 8/8 (100) 2,75 + 0,24 Indo- 3,13 0/8 ( 0) 0 11.7 métacine (7 8- 6,.25 2/8 (25,0) - 0,37 + 0,26 1,6) 12,5 4/8 (50,0) 1,38 + 0,53 *,0 7/8 (87,5) 1,38 + 0,35 ,0 8/8 (100) 3,12 + 0,12 _ _ _,, I__ _ les exemples qui suivent illustrent plus particulièrement la présente invention. EXEMPLE 1: (A) On ajoute une solution de 3,8 g d'acide 2-(4-carboxyméthylbenzoyl)phénylacétique dans 15 ml de méthanol à un mélange de 9 g d'amalgame de zinc, 17,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 7,5 ml d'eau, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures tout en agitant et après la réaction on refroidit, on sépare l'amalgame de zinc par décantation, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait à l'éther. On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et après avoir éliminé l'éther par distillation on a un produit huileux jaune que l'on dissout dans 20 ml de méthanol. On ajoute à la solution 60 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, on chauffe au reflux pendant 3 heures tout en agitant et après la réaction on refroidit le mélange, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'éther. On lave la couche éthé- rée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther par distillation. En chromatographiant la matière restante sur une colonne de gel de silice avec comme éluant un-mélange 95:5 de chloroforme etde méthanol, on obtient de l'éluat une matière solide dont la cristallisation dans de l'éther donne 1,67 g d'acide 2-(4carboxyméthylbenzyl)-phénylacétique sous forme de cristaux en tablettes incolores, point de fusion 155 à 156 Co Spectre RMN (CDCL3/DMSO-d6=10:1): ppm 3,53 (4H, s, -CH2COOH x 2), 3,97 (2H, s, -CH2-), 6,9 - 7,3 (8H, proton aromatique), ,25 (2H, bs, -COOH x 2; disparition dans D20). Les composés N s 1 à 7 du tableau IV ci- après ont été préparés de la même manière que ci-dessus. -I1I I i 6 "i7 UL ( 6 i H I 9 d 6 E 1709 q,- ' -L.,1. -1"ll Gazeu@ulgl,. es.-[2uï +7091 iz612jl it7 0t7HI - 17iîH[ o0T r l s;nzq falnlLog aDlra,.p @49-4 e,4goU auxaqX-U XAq4p, P aETagoV, bI, q-49, P ' 8ze4a, D-f auxsq-u DIAKqT,a, @p:, uoT-ns -TpeST[aTOS ap queAiOS 11T -60? q'j E- - (0o) ( O dv HQoooHO -- Ho0OOllH-IO HIOFD, LJ H IO-- H ii _0 GI.,'. _- i, DC00 -8 -V-7 H00JY1-H0T7 HO0002HO-17 HOOD9HD-17 I I_ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ HOODHO 9, 2 il (i ú 9 AI n qWUIa; M Co Nt CM o-' 1-f A *U6 2 '9 6- Il l ml p (I à-M 9 #.s.. -' I o0g T E)SOd i -UmOD , r., { /, \ I. 1.......... _v_- _ - i,., I., I t l TT I ^ t TT i _ L ' i i i i i 1 D (B) On chauffe 20 g d'acide polyphosphorique a -125 C et tout en agitant on ajoute 2,9 g d'acide 2-(4carboxyméthylbenzyl)-phênylacétique, puis on agite pendant 2 heures à la même température. Après la réaction on refroidit, on ajoute de l'eau glacée et on extrait la solution à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'acétate d'éthyle par distillation. En chromatographiant la matière restante sur une colonne de gel de silice avec du chloroforme comme éluant, on obtient une matière solide légèrement jaune de l'éluat, matière dont une recristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane donne 1,52 g d'acide 10,11-dihydro-l1-oxo- 5H-dibenzo/a,d7cycloheptène-2-acétique sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 171 à 1730C. Ce produit est représenté par la formule suivante 7 3 8 J_2 9 \\! CI 20CC0 OQi- Analyse élémentaire pour la. formule C 17H1403 Calculé %: C 76,7 H 5, 3 Trouve %: C 76,3 H 5,2 Spectre RMN (CDC13) jppm 3,65 (2H, s, -CH2COOH), 4,12 (2H, s, -CH2-), 4,18 (2H, s, -CH2-), 7,0 - 7,4 (6H, proton aromatique), 7,94 (1H, s, proton à la position 1), ,26 (1h, bs, -COOH; disparition dans D20). EXEMPLE 2 A un mélange de 15 g d'acide polyphosphorique et 10 ml de sulfolanne on ajoute 1,5 g d'acide 2-benzyl- -carboxyméthvlphénylacétique, on chauffe le mélange pendant 2 heures entre 100 et 110 C tout en agitant et après la réaction on refroidit eton dissout dans de l'eau glacée. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau puis on extrait la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse à 2 % d'hydroxyde de sodium. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 %; on extrait le précipité solide avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium. Apres avoir éliminé l'acétate d'éthyle par distillation, une recris- tallisation de la matière restante dans un mélange d'acé- tate d'éthyle et de n-hexane donne 0,52 g d'acide 10,11- dihydro-10-oxo-5H-dibenzo/_,d7cyclQheptène-2-acétique sous la forme d'une poudre cristalline incolore, point de fusion 163 à 165 C. Analyse élémentaire pour C17H1403: Calculé %: C 76,7 H 5,3 Trouvé %: C 76, 7 H 5,4 Spectre IR (KBr): Absorption attribuée au groupe carboxyle à 3500 - 2300 cm-1 et 1700 cm-1; et absorption attribuée au groupe carbonyle à 1670 cm1. EXEMPLE 3: (A) On ajoute 6 mil de chlorure de thionyle à 1,6 g d'acide 2-(3carboxyméthylbenzyl)-phénylacétique et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures tout en agitant. Après la réaction on refroidit le mé- lange et on élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation, ce qui laisse quantitativement le chlorure de 2-(3chlorocarbonylméthylbenzyl)-phénylacétyle sous la forme d'une substance huileuse légèrement jaune. Spectre IR: Absorption attribuée au chlorure d'acide carboxylique -1 a 1795 cm. Spectre RMN (CDCl3): ppm 3,96 (2H, s, -CH2-) 4,01 (4H, s, -CH2COCl x 2), 6,8 - 7,4 (8H, proton aromatique). (B) On ajoute 60 ml de dichlorométhane à 1,8 g de chlorure de 2-(3-chlorocarbonylméthylbenzyl)-phényl- acétyle et à la solution formée on ajoute en une fois 1,8 g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre, tout en agitant et en refroidissant par de la glace. On agite le mélange à cette température pendant 45 minutes et après la réaction on le verse dans un mélange d'eau glacée et d'acide chlorhydrique puis on sépare la couche de di- chlorométhane. On extrait la couche aqueuse au dichloro- méthane,on réunit les deux couches de dichlorométhane, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on élimine le dichlorométhane par distillation. A la matière restante on ajoute 30 ml d'une solution- aqueuse à 2 % d'hydroxyde de sodium, on agite le m.élange à la température ordinaire pendant 1 heure puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On extrait avec de l'acétate d'éthyle la matière huileuse qui s'est séparée, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'acétate d'éthyle par distillation. En chromatographiant la ma- tière restante sur une colonne de gel de silice avec du chloroforme comme éluant on obtient de l'éluat des cristaux légèrement jaunes, dont une recristallisation dans un mélange d'éther et d'éthanol donne 0,91 g d'acide 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo/a,d7cycloheptène- 3-acétique sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 178 à 181 Co Analyse élémentaire pour C17H403:H 17 14 3 Calculé %: C 76,7 H 5,3 Trouvé %: C 76,9 H 5,3 *i:.' Spectre IR (KBr): Absorption attribuée au groupe carboxyle à -1 -1 3500 - 2300 cm 1et 1695 cm; et absorption attribuée au groupe carbonyle à 1660 cm-lo Spectre RMN (CDC13/DMSO-d6=5:1) ppm 3,59 (2H, s, -CH2COOH), 4, 12 (2H, s, -CH2), 4,25 (2H, s, -CH2-), 6,9 - 8,0 (7H, proton aromatique)z Les composés suivants ont été obtenus de la même manière que ci-dessus. (1) Acide 8-chloro-10,11-dihydro-10-oxo-5H- dibenzo/a,d7cycloheptène-2-acétique. Forme: cristaux en aiguilles légèrement jaunes. Point de fusion: 167 à 169 C (recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane). Analyse élémentaire pour C17H13C103: Calculé %: C 67,9 H 4,4 Trouvé %: C 67,6 H 4,7. (2) Acide 8-fluoro-10,11-dihydro-11-oxo-5H- dibenzo/a,d7cycloheptène-2-acétique Forme: cristaux en aiguilles incolores. Point de fusion: 172 à 174 C (recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane). Analyse élémentaire pour C17H13FO3: Calculé %: C 71,8 H 4,6 Trouvé %: C 72,0 H 4,4. EXEMPLE 4: (A) On ajoute 15 ml de benzène anhydre et 10 ml de chlorure de thionyle à 3 g d'acide 2-/Z-(1-carboxy- éthyl)-benzyl7phénylacétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures tout en agitant. Après la réaction on refroidit le mélange et on élimine par distil- lation le benzène et l'excès de chlorure de thionyle, ce qui laisse quantitativement le chlorure de 2-/4-(1- ehlorocarbonyléthyl)benzy17phénylacétyle sous la forme 24685'73 d'une matière huileuse légèrement jaune. Spectre IR (à l'état pur) Absorption attribuée au groupe de chlorure d'acide carboxylique à 1790 cm-1 (B) Dans 100 ml de 1,2-dichloro-éthane on dissout 3,36 g de chlorure de 2-/_-(1-chlorocarbonyléthyl)benzyl7- phénylacétyle, on refroidit la solution à -300C et on lui ajoute en une fois 6 g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre, puis on agite le mélange à cette température pendant 30 minutes, Après la réaction on verse le mélange dans de l'eau glacée, on sépare la couche de 1,2-dichloro- éthane qu'on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on élimine le 1,2-dichloro-éthane par distillation. On dissout la matière restante dans 10 ml d'éther, on extrait la solution avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, tout en refroidissant au moyen de glace. La substance huileuse séparée est extraite à l'éther, l'extrait est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre et l'éther est enlevé par distillation. Une recristallisation de la matière restante dans de l'éther donne 1,23 g'd'acide 2-(10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo/a,d7cycloheptène-2- yl)propionique sous forme de cristaux prismatiques inco- lores, point de fusion 134 à 136 C. Analyse élémentaire pour C 18H 1603 Calculé %: C 77,1 H 5,8 Trouve %: C 76,8 H 5,7 Spectre IR (KBr): Absorption attribuée au groupe carboxyle à 3500 - 2300 cm-1 et 1685 cm; et absorption attribuée au groupe carbonyle à 1665 cm1. Spectre RMN (CDC13) & ppm 1,44 (3H, d, -CH-CH COOH 3,70 (iH, q, -CHCH3), OOH 4,13 (2H, s, -CH2-), 4,20 y2H, s, -CH2-), 7,0 - 7,5 (6H, proton aromatique), 8,00 (1H, s, proton à la position 1), 9,95 (1H, br, -COOH; disparait dans D20). EXEMPLE 5: Dans 100 ml de dichlorométhane on dissout 3,36 g de chlorure de 2-/-4-t-chlorocarbonyléthyl)benzyl7- phénylacétyle, on refroidit la solution à -30 C et on lui ajoute en une fois 6 ml de pentachlorure d'antimoine puis on agite le mélange à cette température pendant 30 minutas. Après la réaction on verse le mélange dans de l'eau glacée, on sépare la couche de dichlorométhane qu'on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on élimine le dichlorométhane par distillation et on dissout la matière restante dans 10 ml d'éther. On extrait la solution avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hy- droxyde de sodium, on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, tout en refroidissant au moyen de glace, puis on extrait à l'éther la substance huileuse séparée, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther par distillation. Une recristallisation de la matière restante dans de l'éther donne 1,97 g d'acide 2-(10,11-dihydro- 11-ono-5H-dibenzo/a,d7cycloheptène-2-yl)propionique sous forme de cristaux prismatiques incolores, point de fusion 134 à 136 C. EXEMPLE 6: (A) On ajoute 10 ml de benzène anhydre et 0,7 ml de chlorure de thionyle à 0,295 g d'acide 2-(4-carboxy- méthylbenzyl)phénylacétique, on chauffe le mélange sous reflux pendant 4 heures tout en agitant et après la réaction on refroidit le mélange et on enlève le solvant par distillation, ce qui laisse quantitativement le chlorure de 2-(4-chlorocarbonylméthylbenzyl)phénylacétyle sous la forme d'une matière huileuse brune. Spectre IR: Absorption attribuée au groupe de chlorure d'acide carboxylique à 1780 cm1. (B) Dans 10 ml de dichloro-éthane on dissout 0,33 g de chlorure de 2-(4chlorocarbonylméthylbenzyl)- phénylacétyle puis, tout en refroidissant au moyen de glace et en agitant, on ajoute à la solution 0,58 g de chlorure stannique anhydre. On agite le mélange refroidi à la glace pendant 30 minutes, puis à la température ordi- naire pendant 1 heure, et après la réaction on verse le mélange dans de l'eau glacée. On sépare la couche de dichloro- ethane et on extrait la couche aqueuse au chloroforme, on réunit l'extrait à la couche de dichloro-éthane, on lave avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on ajoute une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on agite énergiquement le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes. On sépare ensuite la couche aqueuse que l'on acidifie avec de l'acide chlohydrique à 10 % puis on extrait à l'éther la matière huileuse qui s'est séparée. On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther par distillation. Une recristallisation de la matière res- tante dans un mélange d'éther et de n-hexane donne 0,132 g d'acide 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo/a,d7- cycloheptène-2-acétique sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 171 à 173 C. EXEMPLE 7: Dans 50 ml de dichloro-éthane on dissout 3 g de chlorure de 2-benzyl-4-chlorocarbony]méthylphényl- acétyle, et à la solution on ajoute à la température or- dinaire, tout en agitant, 5 g d'une solution d'éthérate de trifluorure de bore. On agite le mélange pendant 2 heu- res puis en le traitant de la même manière qu'à l'exem- ple 6 on obtient 1,42 g d'acide 10,1l-dihydro-10-oxo-5H- dibenzo/ a,d_ 7cvcloheptène-3-acétique sous la forme d'une poudre cristalline incolore qui, apres une recristalli- sation dans un mélange de méthanol et de n-hexane, fond à 186-188 C. Analyse élémentaire pour C17H1403: Calculé (o%): C 76,7 H 5,3 Trouvé (%): C 76,5 H 5,1. EXEMPLE 8: (A) On ajoute un mélange de 25 ml d'ammoniac aqueux à 30 % et 12,5 ml d'eau à 17,5 g de poudre de zinc activée, on chauffe le mélange à 8O0 C tout en agitant et on lui ajoute alors une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre (0,8 ml) puis goutte à goutte une solu- tion de 3 g d'acide 4-t-butyl-2-(4-carboxyméthylbenzoyl)- phénylacétique dans 25 ml d'éthanol. On continue à agiter le mélange à la même température pendant 30 heures et après la réaction on le refroidit, on sépare par filtration la matière insoluble, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'acétate d'éthyle par distillation. Une recristallisation de la matière res- tante dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane donne 1,7 g d'acide 4-t-butyl-2-(4-carboxyméthylbenzyl)- phénylacétique sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 138 à 139aC. Spectre PMN (CDCl3) 6 ppm 1,24 /-9H, s, C(CH3)_ 3,58 /4H, bs, -CH 2COOH x 2), 3,97 (2H, s, -CH2-), 6,9 - 7,3 (7H, proton aromatique), ,51 (2H, bs, - COOH x 2; disparaît dans D20). (B) L'acide carboxylique ainsi obtenu est transformé de la manière habituelle en chlorure de 4-t-butyl- 2-(4-chlorocarbonylméthylbenzyl)phénylacétyle, puis on dissout 1,4 g du chlorure d'acide ainsi obtenu dans 21 ml de sulfure de carbone, et tout en agitant à la température ordinaire on ajoute 1,1 g de chlorure, de zinc. On continue à agiter le mélange pendant 2 heures au reflux et après la réaction on le refroidit et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare la couche de sulfure de carbone, on ex- trait la couche aqueuse au chloroforme, on réunit l'extrait à la couche de sulfure de carbone, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'acétate d'éthyle la substance huileuse qui s'est séparée. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, on élimine l'acétate d'éthyle par distillation et on chromatographie la matière restante sur une colonne de gel de silice, avec du chloroforme comme éluant. On obtient ainsi de l'éluat 0,48 g d'acide 7-t-butyl- ,11-dihydro-]l-oxo-5H-dibenzo/ a,d_7-cycloheptène-2-acétique sous la forme d'une matière solide amorphe. Spectre IR (KBr) Absorption attribuée au groupe carboxyle -l -1- à 3600 - 2400 cm-1 et 1700 cm; et absorption attribuée au groupe carbonyle. à 1670 cm Spectre RMN (CDC13): 6 ppm 1,30 (9H, s, -CH3 x 2), 3, 60 (2H, s, -CH2-), 4,12 (2H, s, -CH2-), 4,19 (2H, s, -CH2-), 7,0 - 8,2 (6H proton aromatique), 8,65 (1H, bs, -COOH; disparaît dans D20). EXEMPLE 9: Dans 3 ml d'une solution éthanolique à 12 % de chlorure d'hydrogène on dissout 0,14 g de l'acide ,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo/ a, d_/cycloheptène-3-acétique obtenu à l'exemple 3, on chauffe la solution sous reflux pendant 30 minutes tout en agitant et après la réaction on refroidit le mélange et on élimine le solvant par distilla- tion. On ajoute de l'eau à la matière restante, on extrait le mélange à l'éther, on lave la couche éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre puis on élimine l'éther par distillation et en chromatographiant la matière restante sur une colonne de gel de silice, avec du ben- zène comme éluant, on obtient de l'éluat 0,12 g de 10,11- dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo/-a,d_7cycloheptène-3-acétate d'éthyle sous la forme d'une substance huileuse légèrement jaune. -- 24 -- Indice de réfraction: / nD _/ = 1,5845 Analyse élémentaire pour C19H1803: Calculé (%): C 77,5 H 6,2 Trouvé (%): C 77,3 H 6,4 Spectre RMN (CDC13): 6 ppm 1,20 (3H, t, -OCH2CH3), 3,47 (2H, s, -CH2COOC2H5), 2468573. 4,06 (211, s, -Cil2-), 4,10 (2H, a, -OC 2CH3), -2 3 4,15 (2H, s, -CH2-), 7,0 - 8,1 (7H, proton aromatique). EXEMPLE 10: Dans 50 ml d'une solution méthanolique saturée de chlorure d'hydrogène on dissout 6,12 g de l'acide 10,11-dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo/ a,d_/cyclohep- tène-2-acétique otbenu à l'exemple 1, on agite la solution pendant 2 heures tout en refroidissant avec de la glace et après la réaction, en traitant le mélange comme dans l'exemple 9, on obtient 6,4 g de 10,11-dihydro-ll-oxo-5H- dibenzo/ a,d_/cycloheptène-2-acétate de méthyle sous forme de cristaux incolores qui, après recristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane, fondent à 111-112 ,5 C. Analyse élémentaire pour C18H603:H 18 16 3 Calculé (%): C 77,1 H 5,6 Trouvé (%): C 77,2 H 5,7. EXEMPLE 11: Dans 50 ml de méthanol anhydre on dissout 6,3 g du 10,11-dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo/-a,d_7cyclohep- tène-2-acétate de méthyle obtenu à l'exemple 10 précédent, on ajoute 7 g de chlorure de thionyle et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures tout en agitant. Apres la réaction on refroidit le mélange, on élimine le mé- thanol par distillation et on dissout la matière restante dans 200 ml de benzène, on lave la solution benzénique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre puis on enlève le benzène par distillation. En chromatographiant la matière restante sur une colonne de gel de silice avec du benzène comme éluant,on obtient de l'éluat une matière solide légèrement jaune, dont une recristallisation dans du n-hexane donne 4,6 g de 11-méthoxy-5H-dibenzo/_a,d 7- cycloheptène-2-acétate de méthyle sous forme de cristaux - :-: :i en aiguilles incolores, point de fusion 72 à 73 C. Spectre IR (KBr): Absorption attribuée au groupe ester à 1730 cm 1; et absorption attribuée au groupe -1 énol éthérifié à 1240 cm Spectre RMN (CDC13): 6 ppm 3,45 (2H, s, -CH2-), 3,61 (3H, s, -COOCH3), 3,65 (2H, s, CI 2-), 3,87 (3H, s, -OCH3), 6,25 (1H, s, proton à la position 10), 7,0 - 7,7 (71H, proton aromatique). EXEMPLE 12: Dans 18 ml de méthanol on dissout 2,1 g de l'acide 10,11-dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo/a,d_7cyclo- heptène-2-acétique obtenu à l'exemple 1, on ajoute 2,1 g de chlorure de thionyle et on chauffe la solution au reflux pendant 3 heures tout en agitant. Apres la réaction on re- froidit le mélange et en traitant de la même manière qu'à l'exemple 11 on obtient 2,5 g de 11-méthoxy-5H-dibenzo/-a,d /- cycloheptène-2-acétate de méthyle sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 72 à 73 C. Analyse élémentaire pour C19H1803: Calculé (%): C 77,5 H 6,2 Trouvé (%): C 77,6 H 6,3. EXEMPLE 13: Dans 2 ml d'éthanol on dissout 0,1 g de l'acide 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo/ a,d_/-cycloheptène- 3-acétique obtenu à l'exemple 7, on ajoute 0,1 g de chlo- rure de thionyle et on chauffe la solution sous reflux * pendant 2 heures tout en agitant. Après la réaction on re- froidit le-mélange et en le traitant comme dans l'exemple 11 on obtient 0,08 g de 10-éthoxy-5H-dibenzo/-a,d_7-cyclo- heptène-3-acétate d'éthyle sous la forme d'une substance huileuse incolore. Indice de réfraction: nD = 1,5944 Analyse élémentaire pour C21H2203: Calculé (%): C 78,2 H 6,9 Trouvé (%): C 77,9 H 6,7 Spectre IR (à l'état pur): Absorption attribuée au groupe ester à 1720 cm-1; et absorption attribuée au groupe énol éthé- -1 rifié à 1235 cm EXEMPLE 14: En opérant sous un courant d'azote on dissout 1,2 ml de diisopropylamine dans 10 ml de tétra- hydrofuranne anhydre, on ajoute ensuite tout en agitant, à la solution refroidie par un mélange d'acétone et de glace sèche, une solution dans du n-hexane à 15 % de n-butyl lithium, on agite le mélange pendant 20 minutes tout en refroidissant avec le mélange d'acétone et de glace carbo- nique, puis on lui ajoute progressivement une solution de 1,77 g du 11-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d_/-cycloheptène-2- acétate de méthyle obtenu à l'exemple 12 dans 6 mi de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange pendant minutes puis on lui ajoute peu à peu une solution de 0,4 g d'iodure de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on continue à agiter pendant 1 heure. Au mélange réactionnel formé on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la couche de tétrahydrofuranne, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation. En chromatographiant la substance huileuse légèrement jaune ainsi obtenue sur une colonne de gel de silice, avec du benzène comme éluant, on obtient de l'éluat 1,75 g de 2-(11-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d_/-cycloheptène-2-yl)propio- nate de méthyle sous la forme d'une substance huileuse incolore. Indice de réfraction: nD = 1,6058 Spectre RMN (CDC13): 6 ppm 1,44 (3H, d, -CH- CH3), COOCH3 3,54 (3H, s, -COOCH3), 3,56 (1H, q, -CH-CH3), COOCH3 3,60 (2H, s, -CH2-), 3,85 (3H, s, -OCH3), 6,23 (1H, s, proton à la position 10) 7,0 - 7,5 (7H,proton aromatique). EXEMPLE 15: On ajoute de petits morceaux de nitrate ferrique nonahydraté à 75 ml d'ammoniac liquide puis on ajoute peu à peu 0,733 g de sodium métal et on agite le mélange pendant 30 minutes. Au mélange agité on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 6,25 g du 1l-méthoxy-5H-dibenzo/ a, d_/-cycloheptène-2-acétate de méthyle obtenu à l'exemple 12 dans 2 ml de toluène anhydre, on agite pendant 25 minutes puis on ajoute goutte à goutte en 2 minutes une solution de 1,98 ml d'iodure de méthyle dans 2 ml de toluène anhydre, on continue à agiter le mé- lange pendant encore 1 heure puis on lui ajoute 1,83- g de chlorure d'ammonium et 12 ml de toluène. On laisse l'ammo- niac se dégager à la température ordinaire puis, tout en refroidissant au moyen de glace et en agitant, on ajoute 24 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et on agite pendant minutes. On ajoute alors 100 ml d'éther et 100 ml d'eau pour extraire la solution, on lave la couche organique successivement avec de l'eau, une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation. - " 2468573 En chromatographiant la matière restante sur une colonne de gel de silice, avec du benzène comme éluant, on obtient de l'éluat 5,91 g de 2-(11-méthoxy-5H--dibenzo/ a,d_7- cycloheptène-2-yl)propionate de méthyle sous la forme d'une substance huileuse incolore. EXEMPLE 16: On ajoute 6 ml d'acide bromhydrique à 47 % à 0,51 g du 11-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d_/ cycloheptène-2- acétate de méthyle obtenu à l'exemple 12, on agite le mé- lange à la température ordinaire pendant 2 heures et après la réaction on lui ajoute de l'eau et on extrait l'éther. On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium, on élimine l'éther par distil- lation et en recristallisant la matière restante dans du n-hexane on obtient 0,43 g de 10,11-dihydro-ll-oxo-5H- dibenzo/a,d _ cycloheptène-2-acétate de méthyle sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 111 à 112 C. EXEMPLE 17: Dans 10 ml de benzène on dissout 1,46 g du 2-(11-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d_7cycloheptène-2-yl)pro- pionate de méthyle obtenu à l'exemple 14, on ajoute 16 ml d'acide bromhydrique à 47 % et on agite énergiquement le mélange à la température ordinaire pendant 4 heures. Apres la réaction on ajoute 50 ml d'eau puis on sépare la couche benzénique qu'on lave avec une solution aqueuse saturée de chlore de sodium, on la sèche ensuite sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le benzène par distillation. En recristallisant la matière restante dans un mélange d'éther et de n-hexane on obtient 1,21 g de 2-(10,11-dihydro-11-oxO-5H-dibenzo/ -a,d_ 7-cycloheptène-2- yl)propionate de méthyle sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 121 à 123 C. Analyse élémentaire pour C 19H 1803: Calculé (%): C 77,5 HI 6,2 Trouvé (%) : C 77,1 H 5,9 EXEMPLE 18: Dans 2 ml de méthanol on dissout 0,1 g du 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo/ a,d_/cycloheptène-2- acétate de méthyle obtenu à l'exemple 16, on ajoute 6 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures tout en agitant. Apres la réaction on refroidit le mélange et on lui ajoute de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on extrait à l'éther la matière solide qui a précipité. On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther par distillation. Une recristallisation de la matière restante dans un mélange d'éther et de n-hexane donne 0,082 g d'acide 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo- /a,d_/cycloheptène-2-acétique sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 171 à 173 C. Les composés suivants ont été obtenus de la même manière que ci-dessus. (1) Acide 2-(10,11-dihydro-11-oxo-5H11-dibenzo/ a,d_/- cycloheptène-2-yl)propionique Forme: cristaux en aiguilles incolores (recristalli- sés dans du n-hexane) Point de fusion 135 à 1360C. (2) Acide 11-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d_/cycloheptèner2- acétique Forme: cristaux en aiguilles incolores (recristalli- sés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane) Point de fusion 174 à 175 C Analyse élémentaire pour C18H1603: Calculé (%): C 77,1 H 5,8 Trouvé (%): C 76,8 H 5,5. (3) Acide 2-(11-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d_/cycloheptène-2- yl)-propionique Forme: matière solide amorphe,incolore 1.: i i'2468573 36 - Spectre IR (YBr): Absorption attribuée au groupe carboxyle -1 -t à 3500 2300 cm et 1695 cm; et absorption attribuée au groupe énol -1 éthérifié à 1240 cm Spectre RMN (CDCl3): 6 ppm 1,42 (3H, d, -CHCH3), COOH 3,65 (1H, q, -CHCH, COOH 3,85 (3H, s, -OCH3), 6,23 (1H, s, proton à la position 10), 6,95 - 7,70 (7H, proton aromatique), 9,5 (1H, br, -COOH; disparaît dans D20). EXEMPLE 19: On ajoute 6 ml d'acide bromhydrique à 47 % à 0,32 g du 11-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d_lcycloheptène-2- acetate de méthyle obtenu à l'exemple 11, on agite le mé- lange pendant 30 minutes entre 100 et 125 C et après la réac- tion on refroidit et on ajoute de l'eau. On extrait le mé- lange à l'éther, on lave la couche éthérée avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther par distillation. Une recristallisation de la matière res- tante dans un mélange de méthanol et de n-hexane donne - 0,22 g d'acide 10,11-dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo/ -a,d_ 7cyclo- heptène-2-acétique sous forme de cristaux en aiguilles incolores. EXEMPLE 20: Dans 1 ml de xylène on dissout 0,1 g du -éthoxy-5H-dibenzo/-a, d_7cycloheptène-3-acétate d'éthyle obtenu à l'exemple 13, on ajoute 5 ml d'acide bromhydrique à 47 % et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures tout en agitant énergiquement. Apres la réaction on refroidit le mélange, et en le traitant de la même ma- nière que dans l'exemple 19 on obtient 0,07 g d'acide 10,11-dihydro-10oxo-5H-dibenzor-a,d7cycloheptène-3- acétique sous forme d'une poudre cristalline incolore qui, recristallisée dans un mélange de méthanol et de n-hexane, fond alors à 186 - 187,5 C. EXEMPLE DE REFERENCE 1: (A) On met 456 g de chlorure d'aluminium anhydre en suspension dans 1,1 litre de 1,2-dichloro-éthane, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidis- sant au moyen de glace, une solution de 328,6 g de chlorure d'acétyle dans 2 litres de 1,2-dichloro-éthane, on continue à agiter pendant 30 minutes tout en refroidissant à la glace puis on ajoute goutte à goutte une solution de 45,6 g de 2-benzylbenzoate d'éthyle dans 0,6 litre de 1,2-dichloro- éthane et on agite pendant 2 heures et demie à la tempé- rature ordinaire. Après la réaction on verse le mélange dans 4 litres d'un mélange d'eau glacée et d'acide chlorhy- drique concentré et on sépare la couche de 1,2-dichloro- éthane, on extrait la couche aqueuse avec du 1,2-dichloro- éthane, on réunit les deux couches, on lave avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on on séche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation. En distillant sous pression réduite la matière huileuse jaune ainsi obtenue on obtient 510 g de 4-(2éthoxycarbonylbenzyl)acétophénone sous la forme d'une substance huileuse jaune pale qui distille de 164 à 165 C sous une pression de 0,15 à 0,17 mmHg. Analyse élémentaire pour C18H1803: Calculé %: C 76,6 H 6,4 Trouvé %: C 76, 5 H 6,3 Spectre IR (à l'état pur) Absorption attribuée au groupe ester à 1715 cm1, et absorption attribuée au groupe carbonyle à 1680 cm 1. Spectre RMN (CDC13): ppm 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3), 2,49 (3H, s COCH3), 4,24 (2H, q, J-7,5 Hz, -COOCH2CH3), 4,40 (2H, s, -CH2-), 7,0 - 8,1 (8H, proton aromatique). (B) On ajoute goutte à goutte une solution de g de 4-(2-éthoxycarbonylbenzyl)acétophénone dans 0,2 litre de diglyme à une solution de 34,1 g de boro- hydrure de sodium dans 0,6 litre de diglyme, puis on ajoute une solution de 45,5 g de chlorure d'aluminium dans 0,17 litre de diglyme, goutte à goutte, et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure puis à 50 C pendant encore 1 heure. Tout en refroidis- sant à la glace on ajoute ensuite 5 litres d'un mélange de glace et d'acide chlorhydrique à 10 %, on agite éner- giquement puis on sépare par filtration la matière in- soluble, on la sèche et la recristallisant dans du benzène on obtient 136 g de (1-hydroxyéthyl)-4-(2-hydroxy- méthylbenzyl)benzène sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 96 à 97 Co Analyse élémentaire pour C16H1802: Calculé %: C 79,3 H 7,5 Trouvé %: C 79,3 H- 7,5 Spectre IR (KBr) Absorption attribuée au groupe hydroxyle à 3320 cm1 Spectre RMN (CDC13/DMSO-d6=10:1): & ppm 1,38 (3H, d, J=7,5 Hz, H -CH-CH3), 3,94 (2H, s, -CH2)-, 4,49 (2H, s, -CH2OH), 4,50 (2H, s, -OH x 2; disparait dans D20), 4,77 (1H, q, J=7,5 Hz, OH -.H-CH3), 6,9 - 7,6 (8H, proton aromatique). (C) Dans 20 ml de benzène on met en suspension 4,85 g de (1-hydroxyéthyl)-4-(2-hydroxyméthylbenzyl)- benzene, et tout en agitant et en refroidissant à la glace - on ajoute goutte à goutte 6 ml de chlorure de thionyle puis on agite le mélange à la température ordinaire pen- dant 2 heures et ensuite à 65 C pendant 15 minutes. Apres la réaction on refroidit le mélange et on élimine le solvant par distillation, on dissout la matière restante dans de l'éther, on lave la couche éthérée avec une so- lution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et après avoir distillé l'éther il reste 5,6 g de (1-chloro- éthyl)-4-(2-chlorométhylbenzyDl-benzène sous la forme d'un liquide incolore. Analyse élémentaire pour C16H16C12: Calculé %: C 68,8 H 5,8 Trouvé %: C 68,9 H 5,8 Spectre RMN (CDC13): ppm 1,81 (3H, d, J=7,5 Hz, C1 -6H-CH3), 4,11 (2H, s, -CH2-), 4,49 (2H, s, -CH2C!), ,03 (1H, q, J=7,5 Hz, Cl I --CH-CH3), 6,95 - 7,45 (8H, proton aromatique). (D) On ajoute 2,4 g de cyanure de sodium et 0,8 g de chlorure de benzyltriéthyl-ammonium à 30 ml de diméthyl-formamide, puis tout en agitant on ajoute une solution de 5,6 g de (1-chloroéthyl)-4-(2-chloro- méthylbenzyl)benzène dans 10 ml de diméthyl-formamide et on agite le mélange à 40 C pendant 1 heure puis à 70 C pendant encore 20 heures. Apres la réaction on refroidit le mélange, on ajoute 70 ml d'eau et on extrait à l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther par distillation. En chromatographiant la substance huileuse jaune pâle restante sur une colonne de gel de silice avec du benzene comme éluant, on obtient de l'éluat 3,4 g de (1-cyanoéthyl)-4-(2-cyanométhylbenzyl-benzène sous la forme d'un liquide incolore. Ce composé cristal- lise à la suite d'une activation de la paroi du réacteur par addition de n-hexane, et une recristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane donne des cristaux en aiguilles incolores fondant de 61 à 64 C. Analyse élémentaire pour C18H6N2:H N 18 16 2 Calculé %: C 83,0 H 6,2 N 10,8 Trouvé %: C 82,6 H 6,2 N 10,4 Spectre IR (KBr): i Absorption attribuée au groupe cyano à 2240 cm Spectre RMN (CDC13): ppm 1,37 (3H, d, J=7,5 Hz, CH -CHCH3), 3,52 (2H, s, -C CN), 3,83 (1H, q, J=7,5 Hz, -CHCH3), 4,00 (2N, s, -CH2-), 6,95 - 7,5 (8H, proton aromatique). (E) Dans 5 ml d'éthanol on dissout 1,72 g de (1-cyanoéthyl)-4(cyanométhylbenzyl)benzène, on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potas- sium et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures. Apres la réaction on refroidit le mélange, on lui ajoute ml d'eau puis on le lave à l'éther et on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concen- tréo La matière solide qui a précipité est extraite à l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre et l'acétate d'éthyle est éliminé par distillation. En recristallisant dans du benzène la matière solide brune restante on obtient 1,41 g d'acide 2-/-4-(1carboxyéthyl)benzyl7phénylacétique en cristaux prismatiques incolores, point de fusion 135 à 1370C. Analyse élémentaire pour C18H 804: 18 184 Calculé %: C 72,5 H 6,1 Trouvé %: C 72,2 H 6,1 Spectre IR (KBr): Absorption attribuée au groupe carbonyle à 3600 - -1 -1 2300 cm et 1695 cm Spectre RMN (CDC13/DMSO-d6=10:l): ppm 1,38 (3H, d, J=7, 5 Hz, COOl -AH-CH3), 3,52 (2H, s, -CH2COOH), 3,60 (1H, q, J=7,5 Hz, COOH -CH-CH3), 3,95 (2H, s, -CH2-), 7,12 (8H, proton aromatique), ,8 - 12,2 (2H, br, COOH x 2; disparaît dans D20). EXEMPLE DE REFERENCE 2: (A) On dissout 54 g de 2-benzylbenzoate d'éthyle dans 100 ml de dichlorométhane et tout en agitant on ajoute 121,3 g de chlorure stannique, en refroidissant la solution avec un mélange de glace et de chlorure de so- dium, On agite le mélange pendant 1 heure puis on lui ajoute joutte à goutte en 1 heure 86 g d'éther,-di- chlorométhyl-méthylique et on continue à agiter à la tem- pérature ordinaire pendant 3 heures. Après la réaction on verse le mélange dans 1 litre d'eau glacée et on agite, on sépare la couche de dichlorométhane qu'on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et enfin avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhy- dre et on élimine le dichlorométhane par distillation. A la matière restante on ajoute 250 ml d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium, on agite énergiquement le mélange puis on recueille par filtration les cristaux qui ont précipité, on les lave avec 100 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium puis avec 100 ml d'éther. On met ensuite les cristaux en suspension dans 500 ml d'eau et tout en agitant on ajoute peu f peu en 15 minutes- g de carbonate de sodium. On agite le mélange pendant 2 heures puis on extrait avec 300 mi d'éther la matière z huileuse séparée, on lave l'extrait éthéré à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir enlevé l'éther par distillation il reste 43,3 g de 4-(2- éthoxycarbonylbenzyl)-benzaldéhyde sous la forme d'une matière huileuse rouge. Spectre IR (à l'état pur) Absorption attribuée au groupe carbonyle à -!1 1705 cm Spectre RMN (CDC13): P ppm 1,25 (3H,t, -CO2CH2CH3), 4,20 (2H, q. -C0 2CH2CH3), 4,41 (2H, s, -CH2-), 7,0 - 8,0 (8H, proton aromatique), 9,86 (1H, s, -CHO). (B) On ajoute 7,6 g de borohydrure de sodium à 200 ml de diglyme et tout en' agitant, à la température ordinaire, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 39,3 g de 4-(2-éthoxycarbonylbenzyl)benzal- déhyde dans 50 ml de diglymeo On ajoute ensuite goutte à goutte en 15 minutes une solution de 9,33 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 50 ml de diglyme, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures puis à 45-50 C pendant 1 heure, on le verse ensuite dans 3 litres d'eau glacée environ et on agite. On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau, on les sèche et en les recristallisant dans du benzène on obtient 28,2 g d'alcool 4-(2-hydroxyméthylbenzyl)- benzylique sous forme de cristaux en aiguilles incolores, point de fusion 101,5 à 102 C. Analyse élémentaire pour C15H1602: Calculé %: C 78,9 H 7,1 Trouvé %: C 78, 8 H 7,2 Spectre IR (KBr) Absorption attribuée au groupe hydroxyle à 3310 et -1 3200 cm. Spectre RMN (CDC13/DMSO-d6=1:1): 3,. 6 ppm 4,00 (2H, s, -CH2-), 4,00 - 4, 35 (2H, m, -OH x 2; disparaît dans D20), 4,54 (2H, s, -CH2OH), 4,62 (2H, s, -CH2OH), 6,9 - 7,5 (8H, proton aromatique). (C) On ajoute 130 ml de benzène et 52,3 g de chlorure de thionyle à 25 g d'alcool 4-(2-hydroxyméthyl- benzyl)benzylique, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures et demie puis on élimine le solvant par distillation. On dissout la matière restante dans 100 ml de benzène, on lave la solution à l'eau puis on sèche la couche benzénique sur du sulfate de ma- gnésium anhydre et en éliminant le benzène par distillation on obtient 28 g de 4-chlorométhyl-(2-chlorométhylbenzyl)- benzène sous la forme d'une matière huileuse jaune pale. Spectre RMN (CDC13): ppm 4,07 (2H, s, -CH2-), 4,40 (2H, s, -CH2Cl), 4,43 (2H, s, -CH2Cl), 6,9 - 7,3 (8H, proton aromatique). (D) On dissout 15,58 g de cyanure de potassium dans 33 ml d'eau et tout en agitant on ajoute 116 ml d'éthanol, on chauffe le mélange entre 70 et 75 C puis on lui ajoute en 15 minutes 26,42 g de 4-chlorométhyl- (2-chlorométhylbenzyl)benzène et on chauffe au reflux pen- dant 4 heures tout en agitant. On refroidit ensuite le mé- lange et on sépare par filtration la matière insoluble puis on élimine le solvant par distillation et on ajoute 100 ml de benzène. On lave la solution benzénique à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le benzène par distillation. A la matière restante on ajoute 80 ml d'éthanol puis 120 ml d'une so- lution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de-sodium et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures tout en agitant. Apres la réaction on refroidit le mélange, on élimine le solvant par distillation et on concentre la matière res- :::o tante à la moitié de son volume initial. On ajoute ensuite ml d'eau et on lave le mélange avec 50 ml d'éther, on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'acétate d'éthyle la matière solide précipitéeo On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'acétate d'éthyle par distillation. En recristallisant la matière restante cristalline dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n- hexane on obtient 22 g d'acide 2-(4-carboxyméthylbenzyl)- phénylacétique sous forme de cristaux en aiguilles légère- ment jaunes, point de fusion 155 à 156 C. EXEMPLE DE REFERENCE 3: On dissout 0,49 g de trinitrate de thallium dans 30 ml de méthanol et on ajoute 0,5 ml d'acide per- chlorique à 70 %. Tout en refroidissant à la glace on ajoute ensuite une solution de 0,13 g de 4-(2-acétylbenzyl)- acétophénone dans 0,8 ml de tétrachlorure de carbone et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 heures, puis on sépare par filtration la matière inso- luble cristallisée incolore précipitée, on ajoute au fil- trat trois fois son volume d'eau et on extrait le mélange au chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille pour éliminer le chloroforme. En chromatographiant la matière huileuse brune restante sur une colonne de gel de silice, avec du chloroforme comme éluant, on obtient 0,04 g de 2-(4-méthoxycarbonylméthylbenzyl)phényl- acetate de méthyle sous la forme d'une substance huileuse jaunâtre. Spectre IR (à l'état pur): Absorption attribuée au groupe ester à 1730 cm1 Spectre RMN (CC14): ó ppm 3,42 (4H, s, -CH2COOCH3 x 2), 3,49 (3H, s, CH2COOCH3), 3,56 (3H, s, -CH2COOCH3), 3,84 (2H, s, -CH2)-, 6,9 - 7,2 (8H, proton aromatique). EXEMPLE DE REFERENCE 4: On dissout 0,50 g de 4-(2-acétylbenzyl)- acétophénone dans 20 ml de tétrachlorure de carbone, on on ajoute 6,7 g de trinitrate de thallium adsorbés sur de la montmorillonite acide (K-10), on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure puis on sépare la matière insoluble par filtration. On lave à l'eau la couche de tétrachlorure de carbone puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et après avoir éliminé le tétrachlorure de carbone par distillation on obtient 0,48 g de 2-(4-méthoxycarbonylméthylbenzyl)phényl- acétate de méthyle sous la forme d'une matière huileuse jaunâtre. On dissout 0,43 g de cette matière huileuse dans 8 ml d'éthanol, on ajoute 8 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de potassium, on chauffe le mélange au * reflux pendant 2 heures puis on élimine l'éthanol par dis- tillation et on lave la couche aqueuse à l'éther, on l'aci- difie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille par filtration le précipité cristallisé in- colore formé. Une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle donne 0,26 g d'acide 2-(4-carboxyméthylbenzyl)- phénylacétique sous la forme d'une poudre de cristaux incolores, point de fusion 155 à 156 C. Analyse élémentaire pour C17H1604: Calculé %: C 71,8 H 5,7 Trouvé %:oC 71, 6 H 5,6 Spectre IR (KBr) Absorption attribuée au groupe carboxyle à 3500 - 2300 cm1 et 1690 cm1. Spectre RMN (CDC13/DMSO=d6=10:1): ppm 3,53 (4H, s, -CH2COOH x 2), 3,97 (2H, s, -CH2-), 6,9 - 7,3 (8H, proton aromatique), ,25 (2H, bs, -COOH x 2; disparaît dans D20). EXEMPLE DE REFERENCE 5: Dans 60 ml de tétrachlorure de carbone - on dissout 2,66 g de 4-(2-acétylbenzyl)propiophénone et on ajoute 36 g de trinitrate de thallium adsorbés sur de la montmorillonite acide (K-10), puis on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. Après la réaction on refroidit le mélange, on en sépare la matière insoluble par filtration puis on lave à l'eau la couche de tétra- chlorure de carbone, on la sèche sur du sulfate de ma- gnésium anhydre et après avoir éliminé le solvant par distillation on obtient 2,68 g de 2-/ 4-(1-méthoxy- carbonyléthyl)benzyl7phénylacétate de méthyle sous la forme d'une matière huileuse jaunatre. Spectre IR (à l'état pur) Absorption attribuée au groupe ester à 1730 cm'1. Spectre RMN (CC14): & ppm 1,40 (3H, d, J=7 Hz, OOCH, -6HCH3) 3,42 (1H, s, J=7 Hz, OOCH3 -&HCH3), 3,44 (2H, s, -CH2COOCH3), 3,46 (3H, s, -COOCH3), 3,50 (3H, s, -COOCH3), 4, 92 (2H, s, -CH2), 6,3 - 7,2 (proton aromatique). On dissout 2,54 g de cette matière hui- leuse dans 20 ml d'éthanol, on ajoute à la solution 20 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures puis on élimine l'éthanol par distillation, on lave la couche aqueuse à l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave cet extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation, et en recristallisant dans du benzene la poudre cristalline jaunStre restante on obtient 1,03 g d'acide 2-r/-4-(1-carboxyéthyl)benzy17- phénylacétique sous la forme d'une poudre de cristaux in- colores fondant à 135-136 C. La 4-(2-acétylbenzyl)propiophénone dont on est parti a été.préparée par la méthode suivante On met 26,6 g de chlorure d'aluminium anhy- dre en suspension dans 60 ml de sulfure de carbone, et tout en refroidissant à la glace on ajoute goutte à goutte une solution de 37 g de chlorure de propionyle dans 60 ml de sulfure de carbone,on agite le mélange à la tempéra- ture ordinaire pendant 30 minutes puis on le refroidit au moyen de glace et on lui ajoute goutte à goutte une so- lutionde 8,4 g de o-benzylacétophénone dans 60 ml de sulfure de carbone puis on agite pendant 15 minutes en refroidissant à la glace. Apres la réaction on verse le mélange dans un mélange de 300 ml de glace et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, on sépare la couche de sulfure de carbone et on extrait la couche aqueuse à l'éther. On réunit les couches organiques, on lave avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation En chromatographiant sur une colonne de gel de silice la substance huileuse jaune pâle restante, avec du chloroforme comme éluant, on obtient 9,4 g de 4-(2-acétylbenzyllpropiophénone sous la forme d'une matière huileuse jaune pâle. Après un moment de repos cette substance cristallise, et une recristallisation dans de l'éthanol donne des cristaux prismatiques jaunâtres fondant à 56,5 - 57,5 C. Analyse élémentaire pour C18H1802: Calculé %: C 81,2 H 6,8 Trouvé %: C 81, 0 H 6,8 Spectre IR (KBr): Absorption attribuée au groupe carbonyle à 1675 cm1 1675 cm. :- ' -- 2468573 - Spectre RMN (CDCl3): ppm 1,01 (3H, t, J=7 Hz, -COCH2CH3), 2,29 (3H, s, COCH3) 2,32 (2H, q, J=7 Hz, -COCH2-CH3), 4,19 (2H, s, -CH2-) 6,85 - 7,80 (8H, proton aromatique). De la même manière que ci-dessus on a préparé la 4-(2-acétylbenzyl)acétophénone. Forme: matière huileuse jaune Analyse élémentaire pour C17H602:H 17 16 2 Calculé %: C 80,9 H 6,4 Trouvé %: C 80,8 H 6,4 Spectre IR (à l'état pur) Absorption attribuée au groupe carbonyle à 1680 cm1 Spectre RMN (CCl4) - S ppm 2,46 (3H, s, -COCH3), 2,50 (3H, s, -COCH3), 4,32 (2H, s, -CH2-), 7,05 - 8,91 (eH, proton aromatique). REVENDICATIONS 1.- Les dérivés du dibenzo/a,d7cyclo- heptène de formule générale R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un alkyle inférieur, R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle inférieur et Z représente un groupe -C=CH- ou -C-CH-. i l2 R3 0 2.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendicatioh 1, selon lequel on cyclise un composé de formule générale R1 C COX (II) R2 dans laquelle X représente un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, l'un des symboles Y représente un groupe -CH2COX et l'autre un atome d'hydrogène, éventuellement on hydrolyse le produit cyclisé et facul- tativement on estérifie le produit formé et/ou on éthé- rifie sont groupe énol. 3 - Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, selon lequel on réduit en un groupe méthylène le groupe carbonyle d'un composé de formule générale i R - -Y CHCOOH R2 (III) dans laquelle l'un des symboles Y' représente un groupe -CH2COOH et l'autre un atome d'hydrogène, éventuellement on transforme le produit ainsi formé en un halogénure d'acide carboxylique, on cyclise le produit, facultativement on l'hydrolyse, puis le cas échéant on l'estérifie et/ou on éthérifie son groupe énol. 4.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, selon lequel on cy- - clise un composé de formule générale R1 -1 - CH2cox y y-00X (II') dans laquelle X représente un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, l'un des symboles Y re- présente un groupe -CH2COX et l'autre un atome d'hydrogène, éventuellement on hydrolyse le produit cyclisé pour former un composé de formule R1 j3 j CH2COOH 1 1: 1z2 (I') Z' représentant un groupe -C=CH- ou --CH -CH2.- -: H: on estérifie ce composé et on éthérifie son groupe énol pour former un composé de formule f'X i - _ R'3 représentant un alkyle inférieu et Z" un groupe -C-CH- OR'3 et facultativement on soumet le composé ainsi formé à une alkylation, à une désalkylation de l'éther du groupe énol et/ou à une hydrolyse. 5.- Médicament ayant notamment des pro- priétés anti-inflammatoires, comprenant comme matière active un composé de formule générale I selon la revendi- cation 1.