FR 2462431 A1 19810213 FR 7931938 A 19791228 Nouveau composé -du gua'idinothiazole, son procédé de prépara- tion et des compositions' médicales contenant de tels composés. La présente invention concerne de nouveaux composés du guanidinothiazole utiles comme inhibiteurs des sécrétions d'acide gastrique, leurs procédés de préparation et les com- positions médicales contenant de tels composés. Ainsi, la présente invention a pour objet de nouveaux com-po- sés du guanidinothiazole de formule générale NSO -R C=N 32 m 2 ne \w. H2N S dans laquelle R représente un atomnie d'lydrogéine ou un groupe alcoyle inférieur, R1 représente un groupe amino, un groupe alcoyle inférieur; un groupe halognrlo-alcoyle inférieur, ut groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe mono ou dialcoyl-amino inférieur, un groupe arylamino, ou un groupe aralcoylamino, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoylène inférieur ou un groupe alcynyle inférieur, Y représente tun atome de soufre ou un groupe méthylène, m et n représentent chacun un nombre entier compris entre 1 et 3, et leurs sels d'addition avec un acide susceptibles d'être utilisés dans des buts médicaux. De plus, la présente invention a également pour objet un procédé pour préparer les nouveaux composés du guanidino- thiazole de formule générale I et les compositions médicales contenant lesdits composés du guanidinothiazole. - Le terme "inférieur" dans la définition ci-dessus signifie une chaîne carbonée droite ou ramifiée présentant de 1 à 5 atomes de carbone. En conséquence, par groupe alcoyle infé- rieur, on entend un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, etc. par groupe alcoylè- ne inférieur on entend un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe isopropényle, etc., et par groupe alcynyle infé- rieur on entend un groupe éthynyle, un groupe propynyle, un groupe butynyle, etc. De plus, par groupe aralcoyle on entend un groupe benzyle, un groupe phénéthyle, etc, par grou- pe aryle, on entend un groupe phényle, un groupe naphtyle, etc.. Ce groupe aryle peut avoir un substituant tel qu'un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alcoxy, etc. De plus, les composés de formule générale I forment facile- ment des sels d'addition avec un acide et il existe aussi des tautomères de ceux-ci. En conséquence, l'invention englobe également les sels d'addition avec un acide et leurs tautomères. Comme mentionné ci-dessus, les composés du guanidinothiazole de la présente invention forment facilement des sels d'addi- tion avec un acide susceptibles d'être utilisés dans des buts médicaux. Comme sels, on peut mentionner les sels des compo- sés du guanidinothiazole avec des acides minéraux ou des acides organiques. Des exemples des sels d'acides minéraux sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, etc. De même, des exemples des sels d'acides organiques particu- lièrement utiles sont les sels avec des acides carboxyliques aliphatiques tels que l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, etc. La première caractéristique de la présente invention est que les composés fournis par la présente invention présentent une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique et cette activité n'est pas provoquée par une activité anti- cholinergique. Du fait que les inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique disponibles habituellement commercialement sont la plupart du temps basés sur l'activité anticholinergi- que et que des effets secondaires indésirables provoqués par l'activité anticholinergique ont été observés, les composés de la présente invention sont utiles comme nouveaux types d'inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique. La seconde caractéristique de la présente invention est que les composés de la présente invention ont une activité pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique au moyen d'un récep- teur H2 d'histamine. On a proposé de classer les récepteurs d'histamine en récepteurs H1 et en récepteurs non H1ou récepteurs H2 selon Ash et Schild "Brit. J. of Pharmacol. Chemother", 27, 427(1966> et Black et al.; "Nature", 236 385(1972). Les effets de l'histamine sur la sécrétion d'acide gastrique et le rythme cardiaque sur l'orifice de l'oreillette isolée d'un cochon d'Inde sont provoqués par le récepteur H2 et ces effets de l'histamine ne sont pas inhibés par les anti- histaminiques conventionnels tels que la mépyramine mais sont neutralisés par des agents de blocage des récepteurs H2 tels que la métiamide. Du fait qu'un agent bloquant le récepteur H2 d'histamine a une activité pour inhiber la sécrétion de base de l'acide gastrique et la sécrétion d'acide gastrique induite par la gastrine, l'histamine, la méthacholine ou des aliments, il peut être utilisé pour le traitement des ulcères gastriques et des ulcères du duodénum provoqués par une hypersécrétion d'acide gastrique. Jusqu'ici, comme matériaux possédant les caractéristiques des composés de la présente invention, on connaissait les compo- sés décrits dans les brevets belges No 804.145, 866.156, 867.105, 867.494 et le brevet américain No 2.950.333, etc. mais les composés de la présente invention sont tous de nou- veaux composés présentant des structures différentes et des effets pharmacologiques bien supérieurs, par comparaison avec ceux des composés bien connus. Les composés de la présente invention peuvent être adminis- trés par voie orale ou parentérale mais on préfère l'adminis- tration orale. Les composés de la présente invention sont utilisés à l'état de bases libres ou sous la forme des sels acceptables pharmacologiquement de celles-ci et, en général, ils sont utilisés sous forme de compositions médicinales ou pharmaceutiques avec les supports ou les diluants qui peuvent être utilisés généralement pour la préparation des médicaments. Dans le cas d'une administration orale, il est bien préféra- ble d'utiliser les compositions médicinales de la présente invention sous forme de capsules ou de comprimés mais ils peuvent être utilisés sous forme de préparations à libération retardée. De plus, les compositions peuvent être utilisées sous forme de préparations enrobées de sucre ou de sirops. Les doses pour une administration orale sont de 50 à 800 mg par jour et il est convenable d'administrer le médicament en une à quatre prises. Les composés de la présente invention représentés par la for- mule générale I sont des inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique présentant une faible toxicité, ce qui a été-prouvé par les tests suivants: (i) Sécrétion d'acide gastrique sur des chiens anesthésiés Des chiens bâtards pesant 8 à 15 kg ont été privés de nourri- ture pendant 24 heures et anesthésiés par voie intraveineuse avec du pentobarbital (30 mg/kg). Une canule en acier inoxy- dable a été introduite à travers la paroi ventrale de l'esto- mac avec ligature du pylore et de l'oesophage (Okabe, S. et al.: Japan J. Pharmacol. 27, 17-22, 1977). Le suc gastri- que a été recueilli par la canule gastrique par drainage par gravité toutes les 15 minutes. Les composés essayés ont été administrés par voie intraveineuse après que la sécrétion gastrique induite par une injection intraveineuse continue d'histamine (160 mg/kg-hr) ait atteint un état stable. L'aci- dité du suc gastrique a été mesurée par titrage avec de la soude à 0,05N en utilisant un dispositif de titrage automati- que (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107). Le pour- centage d'inhibition de la sécrétion gastrique pour chaque dose de médicament a été calculé à partir de la différence entre le débit d'acide avant l'administration du médicament et le débit d'acide minimal lequel était obtenu habituelle- ment dans les 45 minutes après l'administration du médicament. La dose produisant une inhibition à 50 % du débit d'acide a été obtenue à partir de la courbe de réponse à la dose dans laquelle l'inhibition était pointée semi-logarithmiquement en fonction de la dose. Les données sont représentées dans le Tableau I dans la colonne référencée par (A). (ii) Sécrétion d'acide gastrique sur des rats dont le pylore a été ligaturé. Des rats Wister mâles pesant environ 200 g ont été privés de nourriture pendant 24 heures mais ont eu libre accès à de 1' eau préalablement aux expériences dans des cages individuel- les. Le pylore a été ligaturé sous anesthésie à l'éther selon la méthode de Shay et al. (Gastroentérol. 5, 43-61, 1945). Les composés essayés ont été introduits par voie intraduodé- nale immédiatement après la ligature du pylore. Les animaux ont été sacrifiés quatre heures après l'administration du médicament et les produits se trouvant dans- l'estomac ont été recueillis. L'acidité du suc gastrique a été mesurée par titrage avec de la soude 0,05N en utilisant un dispositif de titrage automatique (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107). Le pourcentage d'inhibition de la sécrétion gastri- que pour chaque dose de médicament a été calculé à partir des débits d'acide d'un témoin et des groupes traités. Les valeurs ED50 ont été déterminées par la méthode du sondage. Les données sont représentées dans le Tableau I dans la colonne référencée (B). (iii) Toxicité aiguë sur des souris Les médicaments ont été injectés par voie intraveineuse à des souris ICR mâles pesant environ 35 g à une vitesse de 0,1 ml/lOg/10 secondes et les animaux ont été maintenus en observation pendant 7 jours. Les valeurs LD50 ont été déter- minées par une méthode croissante et décroissante en utili- sant 10 animaux. Les données sont représentées dans le Tableau I sous la colonne référencée (C). Activité pharmacologique des agents de blocage de H2 Composé (A) Sécrétion gastrique ED50 ( g/kg i.v.) (B) Rats à pylore ligaturé ED50 (mg/kg i.d.) (C) LD50 (mg/kg i.v.) sur les souris Composé de la présente invention Exemple 1 (base) "l 2 (base) 8,7 0,55 19,1 2,6 0,87 (0,38-1,97) 8,9 (3,8-20,8) Composé connu Composé A *1 (base) (cimétidine) Composé B *2 (base) 333,3 42,0 ,2 2,2 42,6 (21,8-83,3) 49,3 (26,0-93,5) * 1 nom chimique: N-cyano-N'-méthyl-N"-{[méthyl-4-imidazolyl-5)méthylthio] -2-éthyl}guanidine (un composé typique du brevet U.S. N 3.950.333, seul ce composé est commercialisé) *2 nom chimique: guanidino-2- (cyano-2guanidino)-2-éthylthiométhyll-4-thiïàzole (un composé typique du brevet belge N 866.156). 0L% ré ça 244,4 152,1 152,5 -'j 94,6 Tableau I Les composés du guanidinothiazole de la présente invention représentés par la formule générale I peuvent être produits par les procédés suivants: Procédé de production-: R-NH / 2 =Nt;Z -(CH2) m-Y-(CH2) n-C \ S_./ 0-R' H2N/ III /0-R' R-NH \ (CH2) m-Y-(CH2) n-C C=N \\N-R2 UN 12 /R -s 2NH2 R 2-NH2 \ -S02NH2 I1 2 N-SO2R NHG=N / S NH-R2 _T 2 H2N Dans les formules ci-dessus R' représente un groupe alcoyle inférieur, et R, R1, R2, Y, m et n ont la même significa- tion que ci-dessus. Ce procédé est effectué soit en faisant réagir le composé de formule II1 comme matériau de départ et la quantité nécessaire pour la réaction de l'amine de formule III1 ou en faisant réagir le composé de formule II2 comme matériau de départ et la quantité nécessaire pour la réaction de l'amine de formule III2. Les amines représentées par les formules III1 et III2 utilisées dans les procédés sont celles qui sont capables de produire le produit I recherché par réaction avec les compo- sés II1 ou II2 constituant le matériau de départ. Des exemples de composés de formule IIt1 sont l'ammoniaque (chlorure d'ammonium), une alcoylamine inférieure telle que la méthylamine, le diméthylamine, l'éthylamine, l'isopropyl- amine, etc., une alcoylène-amine inférieure, telle que l'allylamine, la butényl-2-amine, etc., une alcynyl-amine inférieure, telle que la propargylamine, la pentynylamine, etc et similaire. Des exemples des composés de formule III2 sont les alcoyl-sulfonamides inférieurs, tels que le méthane- sulfonamide, l'éthanesulfonamide, etc, les halogéno-alcoyl- sulfonamides inférieurs tels que le trifluorométhane- sulfonamide etc, les arylsulfonamides substitués ou non substitués, tels que le benzène sulfonamide, le p-chlordobenzène- sulfonamide, le p-aminobenzènesulfonamide, etc, les sulfami- des, les alcoylsulfamides inférieurs, tels que le méthyl- sulfamide, le diéthylsulfamide, etc, les arylsulfamides tels que le phénylsulfamide, le naphthylsulfamide, etc; et les aralcoylsulfamides tels que benzylsulfamide, etc. La réaction est habituellement effectuée dans un solvant et un solvant convenable comporte par exemple les solvants orga- niques tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le chloroforme, l'éther, le tétrahydrofuranne, le benzène, etc. Il est préférable que ces solvants ne contiennent pas d'eau. Il n'y a pas de restriction particulière en ce qui concerne la température de la réaction, mais la réaction est de pré- férence effectuée à température ambiante ou sous chauffage. De même, il est préférable que le système réactionnel soit dans un état neutre ou basique. Le procédé de la présente invention sera expliqué plus en dé- tail ci-après avec référence aux exemples suivants. Dans les exemples mp, Anal., NMR et Mass. sont des abréviations pour point de fusion, analyse élémentaire, spectre de résonance magnétique nucléaire et spectre de masse, respectivement. - EXEMPLE 1 H2N C=N NSO 2NH2 HCH2 SCH2CH2c/ NH2 Dans 30 ml de méthanol ont été dissous 4,09 g de[(guanidino- 2-thiazolyl-4)-méthylthio]-3-propionimidate de méthyle et ensuite 15 ml d'une solution dans le méthanol de 2,88 g de sulfamide ont été ajoutés à la solution sous chauffage au reflux. Après chauffage au reflux pendant environ trois heures, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (20: 1 jusqu'à 10: 1) comme sol- vant de développement, pour fournir 3,26 g de N-sulfamoyl- [(guanidino-2-thiazolyl-4)-méthylthiol-3-propionamidine. Le produit présentait les propriétés chimiques et physiques suivantes: i) Point de fusion: 163-164 C. ii) Analyse élémentaire pour C 8H15N702S3 C H N Calculée: 28,48% 4,48% 29,06% Trouvée 28,37% 4,48% 28,97% iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) 6: 2,50 (2H, m, -SCH2CH2-), 2,65 (2H, m, -SCH2CH2-), 3,60 (2H, s, CH2S) , 6,45 (1H, s,) 1il iv) Spectre de masse (Méthode FD), m/e 338. De plus, le (guanidino-2-thiazolyl-4)méthylthio -3-propionimi- date de méthyle utilisé comme matériau de départ dans cet Exemple a été préparé par le procédé suivant: a) N CH2SCH2CH2CN H2NCHO Dans un mélange de 90 ml d'eau et 320 ml d'éthanol ont été dissous 98,1 g de chlorhydrate-2 de S-(amino-2-thiazolyl-4- méthyl)-isothiourée (voir "J. Am. Chemi. Soc." 68, 2155-2159 (1946)) dans un courant d'azote et après y avoir ajouté 37,0 g de chloropropionitrile, le mélange a été refroidi jusqu'à 0-10 C et une solution de 45,1 g d'hydroxyde de sodium dans 450 ml d'eau a été ajoutée goutte à goutte au mélange. Le mélange a été ensuite brassé pendant une heure à 0-10 C et de plus pendant une heure à la température ambiante et le pro- duit formé a été extrait quatre fois, chaque fois avec 600 ml de chloroforme. La couche de chloroforme obtenue a été lavée avec de l'eau et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite éliminé par concentration sous pression réduite et les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour fournir 47,2 g d' (amino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3- propionitrile présentant un point de fusion de 104-106 C. b)N b) s N -CH2SCH2CH2CN / Y CONHCNH -| Dans 500 ml d'acétone ont été dissous 50 g d' (amino-2- thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile et après y avoir ajouté 35 g d'isocyanate de benzoyle, le mélange a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Le solvant a été ensuite éliminé par concentration sous pression réduite et les cristaux dépo- sés ont été recueillis par filtration pour fournir 79,4 g de cristaux aciculaires de [(benzoyl-3-thiouréido)-2-thiazolyl- 4-méthylthio-[-3-propionitrile présentant un point de fusion de 158-160 C; c) CH2SCH2CH2CN W vN 2 2 2 H 2NCNH i Dans un mélange de 1400 ml d'acétone et 350 ml de méthanol ont été dissous 80 g de (benzoyl-3-thiouréido)-2-thiazolyl- 4-méthylthio -3-propionitrile et après y avoir ajouté une solution de 20 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'eau, le mélange a été brassé pendant 5 heures à 50 C. Ensuite, les solvants ont été éliminés par concentration sous pression ré- duite, le résidu formé a été ajouté à 2000 ml d'eau glacée, suivi d'un brassage pendant 24 heures et les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour fournir 53,3 g de (thiouréido-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile présen- tant un point de fusion de 135-137 C. d) SCH CH SCH CH CN HN=C-NH 2 22 -HI Dans 200 ml d'éthanol ont été dissous 15 g de d'iodhydrate de (thiouréido-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile et après y avoir ajouté 12,4 g d'iodométhyle, le mélange a été chauffé au reflux pendant une heure. Ensuite le solvant a été éliminé par concentration sous pression réduite et les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour four- nir 20,9 g d'iodhydrate de [(S-méthylisothiouréido)-2-thiazol- yl-4-méthylthiol-3-propionitrile présentant un point de fusion de 148-149 C. (décomposition). e) H2N N t CH2SCH2CH2CN (N H2 S Dans 200 ml de méthanol contenant 17,0 g (1,0 mole) d'ammo- niaque ont été dissous 20 g (0,05 mole) d'iodhydrate de [(S-mêthylisothiouréido)-2-thiazolyl-4-méthylthio]-3-propio- nitrile et 2,68 g (0,05 mole) de chlorure d'ammonium et la solution a été chauffée en tube scellé à 80-90 C pendant 15 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu ont été ajoutés 200 ml d'eau et le mélange a été alcalinisé par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. Ensuite, les précipitats bruns dépo- sés ont été recueillis par filtration, séchés à l'air et recristallisés à partir d'acétone pour fournir 6,2 g de (guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile présen- tant un point de fusion de 132 C. f) H2N\ /.SN C=N Dû |t/NH H2N N CH2SCH 2CH2C OCH c3 Dans un mélange de 60 ml de méthanol anhydre et 120 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 10 g de (guanidino-2- thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile et après refroidisse- ment de la solution jusqu'à 0-10 C dans un courant d'azote et passage à travers la solution d'acide chlorhydrique gazeux sec pendant trois heures, la solution a été laissée au repos dans un récipient fermé à 0-4 C pendant 20 heures. Les solvants ont été ensuite éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu concentré a été versé dans 200 - ml d'eau glacée contenant 30 g de carbonate de potassium et la solution résultant du mélange a été extraite trois fois avec 150 ml de chloroforme contenant 20% d'alcool méthylique. La couche organique a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour fournir 10,3 g de [(guanidino-2- thiazolyl-4)méthylthio]-3-propionimidate de méthyle. EXEMPLE 2 H2N / S H2N\ -s NSO OHHCC3Y)H \"C- N \/ -,S2 3 2 l H2N CH2SCH2CH2C-NH2H-ccoOH a) Dans 10 ml de méthanol ont été dissous 1,27 g de (guanidino-2-thiazolyl-4) méthylthio)-3-propiomidate de méthyle et 0,86 g de méthanesulfonamide et, après réaction pendant 48 heures à la température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (20: 2 -+ 10: 1) pour fournir 1,44 g de N-méthane- sulfonyl-[(guanidino-2-thiazolyl-4)méthylthiol-3-propionamidi- ne. Le produit présentait les propriétés physico-chimiques suivantes: i) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD30D) 6: 2,58 (2H, d, SCH2CH2), 2,78 (2H, d, -SCH2CH2-), 2,91 (3H, s, -CH3), 3,67 (2H, s, CH2S), 6,50 (1H, s H2S ii) Spectre de masse (méthode EI): m/e 336. La N-méthanesulfonyl- [(guanidino-2-thiazolyl-4)-méthylthiol-3- propionamidine ainsi obtenue a été dissoute dans de l'acétone et ensuite une solution dans l'acétone de 0,5 g d'acide ma- léique a été ajoutée goutte à goutte à la solution, ce par quoi des cristaux se sont déposés. Les cristaux ont été recueillis par filtration pour fournir un maléate de N-méthanesulfonyl- [(guanidino-2-thiazolyl-4)méthylthio]-3- propionamidine. Le produit présentait les propriétés physico- chimiques suivantes: i) Point de fusion: 195-197 C. * ii) Analyse élémentaire pour C13H20N606S3: C H N Calculée: 34,51% 4,45% 18,57% Trouvée: 34,64% 4,49% 18,12% EXEMPLE 3 S H2N / cN/NSO2 H2N /N CH2SCH2CH2C" NH2 Dans 8 ml de méthanol ont été dissous 800 ml de[(guanidino-2- thiazolyl-4)méthylthio]-3-propionimidate de méthyle et 590 mg - de benzènesulfonamide et, après réaction pendant 24 heures à température ambiante, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (20: 1 -+ 10: 1) pour fournir 855 mg de N-benzènesulfonyl-[(guanidino-2-thiazolyl-4) méthylthio]-3-propionamide amorphe. Le produit présentait les propriétés physico-chimiques suivantes: i) Spectre de résonance magnétique 2,60 (4H, m, -S-CH2CH2C>), 2 - 3,55 (2H, s, nucléaire (DMSO-d6) 6: 2k CH2S- H 6,40 (1H, S, H 7,50 (3H, m, SO H H 7,80 (2H, m, SO- H ii) Spectre de masse (méthode FD) : m/e 398. EXEMPLE 4 H2N S. 2 i=N_6 X NSO CH3 H2N N CH2SCH2CH2C - NH2 Dans 10 ml de méthanol ont été dissous 1 g de [(guanidino-2- thiazolyl-4)méthylthio3-3-propionimidate de méthyle et 0,38 g de méthanesulfonamide et après réaction pendant 48 heures à la température ambiante, le solvant a été éliminé par distil- lation sous pression réduite. Le résidu formé a été ensuite dissous dans 3 ml d'éthanol et la solution a été laissée pour se refroidir, ce par quoi des cristaux blancs se sont déposés. ), ) il Les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés pour fournir 0,7 g de N-méthanesulfonyl-[(guanidino-3-thiazolyl-41 m6thylthio]-3-propionamidine. Le produit présentait les pro- priétés physico-chimiques suivantes: i) Point de fusion: 117-118 C. ii) Spectre de résonance magnétique 2,60 (2H, 2,80 (2H, 2,92 (3H, 3,66 (2H, m, -SCH2CH2'/. m, -SCH2CH2Ce s, S02CH3), s, xk CH2S S>s H s, 6,50 (1H, ). EXEMPLE 5 2LN ZU \ / >C=N- NSO2 NH2 H N H SCH CH C 2 N 2 2 2\ NH2 Dans 10 ml de méthanol ont été dissous 1 g de [(guanidino-2- thiazolyl-4)méthylthioj-3-propionimidate de méthyle et 0,69 g de paminobenzènesulfonamide et, après réaction pendant 48 heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (20: 1 g : 1) pour fournir 1,2 g de N-(p-aminobenzènesulfonyl- [(guanidino-2-thiazolyl-4)méthylthio]-3-propionamidine sous forme solide amorphe. Le produit présentait des propriétés physico-chimiques suivantes: Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) >: 2,50 (2H, m, -SCH2CH2C) 2,64 (2H, m, -SHCH2CH2C), 3,56 (2H, s,). CH2S ,68 (2H, s, -NNH2). -0- H), H 6,40 (1H, s, 6,54 (2H, d, / \ NH2 NH2 H 6,80 (4H, s, 2 CN- NH2 ),1 ) i 7,44 (2H, d, --/ N2 H > NH2 I-H 7,74, 8,38 (2H, s, XNS02- \NE2 -C- N_2 EXEMPLES 6 et 7 En suivant les mêmes procédures que dans l'Exemple 5 les composés suivants ont été préparés. Exemple 6: - CH3HN\ S/ NSH NH / 22 {2SCH2CH2C I2 2 2C\ NH2 ), H2N N-sulfamoyl- [(n-méthylguanidino-2-thiazolyl-4)méthylthio]-3- propionamidine. Amine utilisée dans la réaction: H2NSO2NH2. Propriétés physico-chimiques du produit: i) Point de fusion: 163-164 C (recristallisé à partir de méthanol). ii) Analyse élémentaire pour C9H17N702S3: C H N Calculée: 30,76% 4,88% 27,90% Trouvée: 30,47% 4,84% 27,60% Exemple 7: H N S )C=N X jI / SQ2NH2 H2N N CH2SCH2CH2CH2C NH2 N-sulfamoyl-[(guanidino-2-thiazolyl-4)méthylthiol-4- butyramidine. Amine utilisée dans la réaction: H2NSO2NH2 Propriétés physico-chimiques du produit: i) Point de fusion: 159-161 C (recristallisé à partir d'éthanol). ii) Analyse élémentaire pour C9H17N7S302: C Calculée: 30,79% Trouvée: 30,39% H 4,88% 4,86% N 27,90% 27,01% EXEMPLE 8-11 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 2, les compo- sés suivants ont été préparés: Exemple 8 a) H 2N S HN C=N I NS02NHCH2 2 N CH2SCH2CH2C NH2 N-benzylsulfamyl- [(gua n idino-2-thiazolyl-4)méthylthioj -3- propionamidine. b) son maleate. Amine utilisée pour la réaction: H2NSO2NHCH2 Propriétés physico-chimiques des produits: a) i) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6): 6: 2,50 (2H, m, SCH2CH2C), C 2,64 (2H, m, SCH2CH2C), 3,60 (2H, s, ACH2S- -4,02(2H, d, CHI-, n) 6,46 (1H, s), HN H2S- -92\ 6,82 (4H, s, C=N-), HN -2 7,18 (1H, q, SO2NHCH-O), H H 7,24 (5H, s, H), H H 7,50, 8,30 (2H, s, -C NH2 b) i) Point de fusion: 160-162 C. ii) Analyse élémentaire pour C 19H25N706S3: C H N Calculée: 41,98% 4,64% 18,04% Trouvée: 41,79% 4,64%.17,90% Exemple 9: a) lIN S CH3 2E N > 2 N CH2SCH2CH2C \ 2O NH2 N-diméthylsulfamyl- [(guanidino-2-thiazolyl-4) méthylthiol-3- propionamidine. b) Son maléate. CH3 Amine utilisée pour la réaction: H2NSO2N\ CH3 Propriétés physicochimiques des produits: a) i) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6): CH 6: 2,59 (6H, d, N/), CH3 2,5-2,8 (4H, m, SCH2CH2), 3,64 (2H,s / CH2S); 6,50 (1H, sH), HN -2 6,84 (4H, s, / C=N-), H2N -2 7,70, 8,36 (2H, S, -C/). NH2 b) i) Point de fusion: 183-186 C. ii) Analyse élémentaire pour C14H23N706S3: C H N Calculée: 34,92% 4,81% 20,30% Trouvée: 34,82% 4,76% 19,96% Exemple 10: a) CHCOOH 2 Il CHCOOH H2N / S 23 H2N N. CH2SCH2 CH2 C\N H2 Maleate de trifluorométhanesulfonyl-[(guanidino-2-thiazolyl-4) méthylthiol- 3-propionamidine. Amine utilisée pour la réaction: H2NSO2CF3. i) Point de fusion: 168-170 C (recristallisé à partir de méthyléthylcétone). ii) Analyse élémentaire pour C17H21N6 010S3F3: C H N Calculée: 32,80% 3,40% 13,50% Trouvée: 32,70% 3,46% 14,00% Exemple 11: a) C=N NSO 2NIHCH 3 \2C-M= H2N N, CH2SCH2CH2C N N 2H2N/NH2 N-méthylsulfamyl- ((guanidino-2-thiazolyl-4)méthylthioJ- 3- propionamidine. b) Son maléate. Amine utilisée pour la réaction: H2NSO2NHCH3. Propriétés physico-chimiques des produits: a) i) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6): 6: 2,45 (2H, d, NHCH3), 2,55 (2H, m, SCH2CH2-C H2N NSO /S2 -7,48, 8,26 (2H, s, C). NH2 b) i) Point de fusion: 181-184 C. 246Z431 ii) Analyse élémentaire C Calculée: 33,40% Trouvée: 33,36% pour C13H21N706S3: H N 4,53% 20,97% 4,43% 20,68% EXEMPLE A Composition médicinale - orale. comprimé pour administration Composition pour 1000 comprimés: Composant actif Amidon Lactose Stéarate de magnésium 260 g 37 g g 3 g. Les composants indiqués ci-dessus ont été mis sous forme de granulés par un procédé usuel en utilisant une pâte d'amidon comme liant et ensuite moulés sous forme de comprimés présen- tant chacun un diamètre de 9,5 mm. EXEMPLE B Composition médicinale - formulation pour injection. Composition pour 2 ml d'injection: Composé actif Eau distillée pour l'injection Q.S.P. 260 mg 2 ml. L'eau distillée pour injection a été ajouté au composé actif et le composé actif a été dissous tandis que l'on faisait circuler de l'azote gazeux pour fournir une solution présen- tant une concentration de 13% (concentration de 10% comme base). Après filtration de la solution sur un filtre bactérien, des doses de 2 ml de solution ont été versées dans des ampou- les de 2,2 ml à l'état stérile et, après avoir remplacé l'air dans l'ampoule par de l'azote, l'ampoule a été scellée. EXEMPLE 12 /NSO NH H2N. N (CH2) 4C 2 H2N 1,3 g de (guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanoimidate de méthyle et 1,1 g de sulfamide ont été dissous dans 4,3 g de méthanol et la solution a été laissée au repos toute la nuit à la température ambiante. Le solvant a été chassé par distilla- tion sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de méthanol comme solvant de développe- ment. Les cristaux obtenus ont été dissous dans 0,4 ml d'acide acétique, 4 ml d'éthanol et 8 ml d'eau et la solu- tion a été traitée avec du charbon de bois activé. Au filtrat ont été ajoutés, 6,6 ml de N-NaOH, et les cristaux précipi- tés ont été séparés par filtration pour fournir 0,70 g de N-sulfamoyl-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentamoamidine pré- sentant un point de fusion de 156-157 C. Analyse élémentaire pour C9H17N702S2 C H N Calculée: 33,84 5,36 30,70 Trouvée: 33,55 5,45 30,24. J6 Revendications 1.- Des composés du guanidinothiazole de formule R-NH /, Ne 2 R -NN\ (CH2> M-Y-(CH2>n-C \ HHR 2NS dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R1 représente un groupe amino, un groupe alcoyle inférieur, un groupe halogéno-alcoyle inférieur, un groupe aryle substitué ou non-substitué, un groupe mono ou dialcoylamino inférieur, un groupe arylamino ou un groupe aralcoylamino, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoylène inférieur ou un groupe alcynyle inférieur, Y représente un atome de soufre ou un groupe méthylène et m et n représentent chacun un nombre entier de 1 à 3 et leurs sels d'addition avec un acide accep- tables pharmacologiquement. 2. Des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R et R2 sont des atomes d'hydrogène, R1 est un groupe amino et Y est un atome de soufre. 3. Des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 4. Un des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est le N-sulfamoyl- [(guanidino-2-thiazolyl-4)-méthylthioj-3-propionamidine. 5. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est le N-méthanesulfonyl- C(guanidino-2-thiazolyl-4)méthylthio)3-3-propionamidine. 6. Une composition médicale caractérisée en ce qu'elle contient un composé du guanidino- diazole de formule R-NH N NSO 2-R1 \C= // (CH2)mY- (C 2)n-C H2N/ S NH-R2 dans laquelle R représente une atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R1 représente un groupe amino, un groupe alcoyle inférieur, un groupe halogéno-alcoyle inférieur, un groupe aryle substitué ou nonsubstitué, un groupe mono ou dialcoylamino inférieur, un groupe arylamino ou un groupe aralcoylamino, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoylène inférieur ou un groupe alcynyle inférieur, Y représente un atome de soufre ou un groupe méthylène et m et n représentent chacun un nombre entier de 1 à 3 ou leurs sels d'addition avec un acide non toxique et des supports ou diluants acceptables pharmaceutique- ment. 7. Unecomposition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la composition comporte de plus un ou d'autres composés actifs. 8. Un procédé de préparation d'un composé du guanidinothiazole de formule / SO 2-R1 R-NH R/N CH2) mY- (CHn2) n N R N C=N H 2N/ S dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R1 représente un groupe amino, un groupe alcoyle inférieur, un groupe halogéno-alcoyle inférieur, un groupe aryle substitué ou nonsubstitué, un groupe mono ou dialcoylamino inférieur, un groupe arylamino ou un groupe aralcoylamino, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoylène inférieur, un groupe alcynyle inférieur, Y représente un atome de soufre ou un. groupe méthylène et m et n représentent chacun un nombre en- tier de 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule R-NH N \ t(CH2 m-Y-(CH2) n-C 2 dans laquelle R' représente un groupe alcoyle inférieur, X représente NSO2-R1 ou N-R2 et R, R1, R2 Y, met n ont la même signification que ci-dessus; avec une amine de formule R1-SO2NH2 'ou R2 NH dans lesquelles P1 et R2 ont la même signification que ci- dessus. 9. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en R2-NH2À ce que ce que X est NSO2-R1 et l'amine est 10. Un procédé caractérisé en 11. Un procédé caractérisé en vant organique selon la revendication 1, ce que X est N-R2 et l'amine est R1-SO2NH2. selon la revendication 8, ce que la réaction est effectuée dans un sol- qui ne contient pas d'eau. 12. Un procédé caractérisé en selon la revendication 8, ce que la réaction est effectuée à la tempé- rature ambiante ou sous chauffage. - 2462431 9j 13. Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sous une con- dition neutre ou basique.