FR 2462438 A1 19810213 FR 8016438 A 19800725 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 6-alkyl-7-phényi-l,6-naphtyiidine- (6H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la 6-alkyl-7-phényl-l,6-naphtyridine- (6H)-one répondant à la formule I o N '1 N R2 () 3 R4 dans laquelle R1 signifie un groupe alkVle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 o R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone,et R4 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux ou organiques. Dans les composés de formule I, les symboles R1 à R4 ont de préférence les significations indiquées ci-après, soit individuellement soit en combinaison: R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier un groupe méthyle ou éthyle, notamment un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthylthio, éthylthio ou trifluorométhyle, un groupe diméthylamino situé en position 2 ou 3 ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 2 ou 3, notamment un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 3, plus particulièrement un atome de chlore ou un groupe méthyle situés en position 2; R3 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou éthyle, notamment un atome d'hydrogène; R4 représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux dans lesquels R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthyl- amino situé en position 2 ou 3, R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou éthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, en particulier ceux dans lesquels R1 signifie un groupe méthyle ou éthyle, R2 représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 3, et R3 et R4 signifient chacun un atome d'hydrogène, plus particulièrement ceux dans lesquels R1 signifie un groupe méthyle, R2 représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 3, et R3 et R4 signifient chacun un atome d'hydrogène. Comme autre groupe de composés de formule I préférés parmi ceux indiqués ci-dessus, on peut mentionner ceux dans lesquels l'une au moins des positions ortho du groupe phényle est occupée par un atome d'hydrogène ou de fluor. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome. Comme autre classe de composés de formule I préférés, on peut citer ceux dans lesquels R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste -NR5R6 déjà spécifié, R2 devant être situé en position ortho ou méta lorsqu'il signifie un reste -NR5R6, et R3 et R4 ont chacun l'une des significations indiquées plus haut. Le brevet américain 4,154,837 décrit une grande famille de dérivés de la 6-alkyl-7-bis- méthoxyphényl-behzyl-isoquinoléine-1(2H)-one et de la 6-alkyl-7-bisméthoxyphényl-naphtyridine-5(6H)-one; ces composés sont utilisés conime prcduits intermédiaires.Toute- fois, ce brevet américain ne mentionne pas les composés de la présente invention ni leur utilisation. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on déshydrate un composé de formule VII ou un composé de formule VIII No i 2 (VII) R4 R2 + 3(VIII) dans laquelle R1 à R4 ont les significations déjà données, ou leurs mélanges. Comme agent de déshydratation approprié, on peut utiliser un acide fort minéral ou organique tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide p-toluène- sulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou,de préférence, l'acide chlor- hydrique ou l'acide trifluorométhanesulfonique. La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. On opère avantageusement à une température comprise entre O' et la température de reflux du mélange réactionnel, en particulier entre 50 et la température de reflux (de préférence 100 ), plus parti- culièrement entre 70 et 80 . Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques. A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I en-procédant selon des méthodes connues. Comme sels appropriés des composés de formule I, on peut citer le chlorhydrate, le bromhydrate, le iodhydrate, les phosphates, le sulfate, le perchlo- rate, le méthane-sulfonate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfonate et le p-toluènesulfonate. Les composés de formules VII et VIII sont nouveaux; ils font partie de la présente invention ainsi que leur procédé de préparation. Pour préparer les composés de formules VII et VIII, on fait réagir un composé de formule V- ONHR1 (V) N CH3 dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, avec une base forte de manière à obtenir un dianion que l'on fait réagir avec un composé de formule VI X 3 2 (VI) dans laquelle R', R3 et R4 ont les significations déjà données et X représente un groupe cyano ou un reste -COOR7 o R7 signifie un groupe méthyle, éthyle ou n- propyle, de préférence éthyle, et, lorsqu'on met en jeu un composé de formule VI o X signifie un groupe cyano, on hydrolyse le composé résultant. Comme bases fortes appropriées pour trans- former le composé de formule V en un dianion, on peut utiliser les bases volumineuses très fortes telles que les di-alkylamides de lithium dont les groupes alkyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le dicyclohexyl- amide de lithium ou les N-alkyl-N-cyclohexylamides de lithium dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le diéthylamide de lithium, le N-cyclohexyl-N-isopropylamide de lithium ou, plus particulièrement, le diisopropylamide de lithium. La réaction peut être effectuée dans un solvant aprotique anhydre, car exemple le toluène, le 1,2-diméthoxyéthane, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ou, de préférence, le tétrahydrofuranne. On opère avantageusement à une température comprise entre -60 et 25 ,de préférence entre -30 et -5 , sous atmosphère inerte, par exemple de l'azote. La réaction subséquente du dianion avec le composé de formule VI peut être effectuée sans isolement du dianion, sous des conditions analogues et dans les mêmes solvants. Lorsqu'on met en jeu un composé de formule VI o X signifie un reste COOR7, il peut se former un mélange de composés de formules VII et VIII. - Lorsqu'on utilise un composé de formule VI o X représente un groupe cyano, il se forme un composé intermédiaire répondant à la formule X O CNHR CH=C NH2 tNtCH=C 2 (X) R4 dans laquelle R1 à R4 ont les significations déjà 1 4 données. Ce composé de formule X peut être transformé en composé de formule VIII par hydrolyse. L'hydrolyse du composé de formule X peut être effectuée en présence d'un acide aqueux. Lorsqu'on met en jeu un acide faible, on obtient un composé de formule VII; lorsqu'on emploie un acide fort, il se forme une transformation au moins partielle en composé de formule I. On effectue la réaction dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'éthanol, à une température comprise entre 25 et 75 . Les composés de formule X sont nouveaux et font partie de la présente invention. Les composés de formules VII, VIII et X ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles; ils peuvent également être mis en jeu pour la réaction suivante sans être isolés. Les composés de formule V peuvent être prépares selon le schéma réactionnel suivant: H2N C = CHCOOR + CH = CHCHO -- H C Z 7 2 conditions 3 basiques (II) COOR + R -NH -- V i 2 déhydrogénation CH3 en présence 3 de soufre (III) (IV) Dans les composés de formules II, III et IV, les symboles R7 et R1 ont les significations déjà données. Les composés de formules II, III et IV sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partit de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés Celsius; la température ambiante est comprise entre 20 et 30 . Exemple 1 a) Ester éthvliSue de l'acide 2-méthylnicotinigue A un mélange constitué de 800 ml de 3-amino- crotonate d'éthyle, de 30 ml de pipéridine et de 1,4 litre d'isopropanol, on ajoute lentement, sous agitation à 25-30 et en l'espace de 2 heures 540 ml d'acroléine. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 3 heures et demi, on l'évapore à siccité sous pression réduite, on chauffe le résidu d'évaporation à 1000 puis on y ajoute par portions 610 g de soufre. On chauffe ensuite le mélange pendant 2 heures à 1000 puis pendant 90 minutes à 125 . On laisse refroidir le mélange à la tempé- rature ambiante, on ajoute 1 litre de- chloroforme, on filtre sur terre d'infusoires et on lave le gâteau de filtration avec du chloroforme. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage chloroformiques et on extrait à trois reprises avec à chaque fois 1 litre d'acide chlorhydrique 2N. On réunit ensuite les phases aqueuses acides puis, tout en refroidissant, on alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait la solution aqueuse basique à trois reprises avec, à chaque fois, 1 litre de chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu d'évaporation huileux que l'on purifie par distillation sous vide poussé. L'ester éthylique de l'acide 2méthylnicotinique obtenu à l'état pur bout à 73-77 sous 0,7 mm Hg.- b) N-méthyl-2-méthyl-nicotinamide On chauffe pendant 4 heures à 400 200 g (1,21 mole) d'ester éthylique de l'acide 2-méthyl- nicotinique et 1 litre d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On obtient ainsi une huile épaisse que l'on distille à 121-1330 sous 0,24 mmHg. Le Nméthyl-2-méthyl-nicotinamide ainsi obtenu fond à 69-72 . c) 7-(2-chloroheényl)-7,8-dihydro-z7-hydroxy-6-méthyl: 1,6-n:Ehtrie-S (61fl-one A une solution de 42,3 ml de diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute, sous agitation à une température comprise entre -5 et -10 et sous atmosphère d'azote, 189 ml (302,4 "r6les) d'une solution 1,6 M de n-butyi-lithium dans de l'hexane. A la solution résultante de diisooropylamide de lithium, on ajoute lentement, sous agitation à une température comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote, 21,5 g (144 mmoles) de N-méthyl-2-méthyl-nicotinamide dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la même température et sous atmos- phère d'azote. A ce mélange, on ajoute ensuite lente- ment, sous agitation à une température comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote, une solution de 26,8 g (145 mmoles) de 2chlorobenzoate d'éthyle fraîchement distillé, dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on continue d'agiter le tout sous les mêmes conditions pendant encore 90 minutes. On arrête la réaction en ajoutant 250 ml d'une solution aqueuse concentrée de chlorure de sodium et on extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on lave la solution globale à 4 reprises avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on évapore sous pression réduite de manière à obtenir une huile épaisse. On chromatographie cette huile sur une colonne de gel de silice en éluant d'abord avec du chlorure de méthylène puis avec un mélange de chloroforme à 3% de méthanol. Lorsqu'on élue avec ce mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient le produit de la réaction à l'état brut que l'on cristallise dans l'éther. Le produit ainsi obtenu fond à 144-146 . On obtient également une seconde quantité de ce produit fondant à 144-146 . On réunit ces deux quantités et on recristallise dans le toluène, ce qui donne un produit fondant à 143-145 . On réunit les liqueurs mères obtenues lors de la seconde cristallisation et de la recristallisation dans le toluène et on évapore sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu dans l'acétone et on traite avec 0,9 g d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui donne un produit cristallisé. d) 7-(2-chloro hényl)-6-méthl-l,6-naphtyridine-5(6H)-one On met en suspension 7,8 g du produit obtenu sous c), (PF = 143-145 ), dans 50 ml d'éthanol absolu puis on y fait barboter 1,1 g d'acide chlorhy- drique gazeux. Après avoir évaporé le mélange réactionnel pratiquement à siccité, on y ajoute le produit cristallisé obtenu sous c) après traitement avec de l'acide chlorhydrique, dans 100 ml d'éthanol absolu. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant minutes, on le refroidit par addition de glace et d'eau et on l'alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait la solu- tion basique avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne la 7-(2-chlorophényl)- 6-méthyl-1,6-naphtyridine-5(6H)-one à l'état brut. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, ce produit fond'à 152-153 . Exemple 2 a) N:méthyl-2-(m-diméthylaminobenzoylméthyl)nicotinamide On ajoute lentement, sous agitation à -10 et sous atmosphère d'azote, 263 ml (420 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane à une solution de 58,7 ml (420 mmoles) de diisopropyl- amine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A cette solution résultante de diisopropylamide de lithium, on ajoute lentement à une température comprise entre -20 et -30 une solution de 30 g (200 mmoles) de N-méthyl-2-méthylnicotinamide dans 200ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange rouge qui s'est formé, pendant encore 2 heures à une tempé- rature comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite lentement, sous agitation à une température comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote, une solution de 38,6 g (200 mmoles) de 3diméthylaminobenzoate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on continue d'agiter le tout pendant une heure à la même température. Après avoir arrêté la réaction par addition de 250 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on lave la-solution globale à 4 reprises avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi une huile épaisse que l'on dissout dans une petite quantité d'isopropanol et que l'on chromatographie sur du gel de silice en éluant avec du chloroforme contenant 5% d'isopropanol. On rechromatographie sur gel de silice la dernière fraction importante recueillie et on élue avec du chloroforme contenant 2% d'isopropanol. La fraction la plus importante contient le produit à l'état brut. b) 7-(m-dméthylaminophényl)-6-méthyl-1,6-nahtyridine-5 (6H)-one On dissout le produit brut obtenu à l'exemple 2a) dans de l'éthanol, on fait barbotter dans cette solution 4,3 g d'acide chlorhydrique gazeux et on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 70 . On obtient ainsi un produit solide fondant à 197-220 avec décomposition et un second produit solide fondant à 224-226 avec décomposition. On réunit ces deux produits et on les recristallise dans l'éthanol, ce qui donne un produit solide fondant à 221-232 avec décomposi- tion. On réunit les liqueurs mères de chaque cristal- lisation et recristallisation, ce qui permet d'obtenir deux autres quantités de produits fondant à 193-216 avec décomposition. On dissout dans l'eau tous les produits cristallisés obtenus, on y ajoute un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution basique avec du chlorure de méthylène. Apres avoir séché l'extrait de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On chromato- graphie ensuite le résidu d'évaporation sur du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Apres avoir réuni les fractions importantes, on recristallise dans un mélange d'acétone et de pentane, ce qui donne la 7-(m-diméthylaminophényl)-6- méthyl-l,6-naphtyridine-5(6H)-one fondant à 118-120 . Exemple 3 a) Nzmethl-2-(4-chloro-,-aminosoysrl)nicotinamide On prépare une solution de diisopropylamide de lithium dans du tétrahydrofuranne anhydre en ajoutant lentement, sous agitation à -2o0 et sous atmosphère d'azote, 292 ml (467,2 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane à une solution de 70 ml de diisopropylamine dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite lentement, sous agitation à - 20 , sous atmosphère d'azote et en l'espace de 30 minutes, une solution de 35 g (233,3 mmoles) de N-méthyl-2- méthyl-nicotinamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à la solution de diisopropylamide de lithium. On continue d'agiter le mélange pendant encore minutes à -20 et sous atmosphère d'azote. Après avoir laissé revenir le mélange à la température ambiante en l'espace de 30 minutes, on ajoute 500 ml d'eau. On lave la phase organique avec 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait la phase aqueuse à 4 reprises avec, à chaque fois, 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit la phase organique lavée et les 4 extraits de chlorure de méthylène, on traite sur charbon, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi le produit à l'état brut qui, après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de chlorure de méthy- lène, donne un solide jaune; celui-ci fond à 140-145 après une nouvelle recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de chlorure de méthylène. b) N-nthy1-2- (4-chlorobenzoylméthyl)-nicotinamide On dissout 22 g (76,5 mmoles) de N-méthyl- 2-(4-chloro-D-aminostyryl)-nicotinamide dans un mé- lange de 80 ml de tétrahydrofuranne et de 40 ml d'éthanol et on y ajoute un mélange de 40 ml d'acide acétique et de 40 ml d'eau. Apres avoir agité le mélange réactionnel à 40 pendant 4 heures, on alcalinise à pH 9 par addition d'une solution d'hydro- xyde de sodium et on extrait avec de l'éther dié- thylique, de l'acétate d'éthyle et du chlorure de méthylène. On réunit les 3 phases organiques, on traite la solution globale sur charbon, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite, ce qui donne un solide jaune. Par recristallisation de ce produit dans de l'éthanol, on obtient un solide vert-jaune fondant à 162- 163 . c) En procédant comme décrit à l'exemple 2b) on fait réagir le composé obtenu sous b) avec de l'acide trifluorométhane sulfonique, ce qui donne la 7-(4-chlorophényl)-6-méthyl-l,6-naphtyridine-5(6H)- one fondant à 139-140 . En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, on peut préparer les composés de formules VII, VIII et X spécifiés dans le tableau I suivant. T A B L E A U I Composé Point de deR RR fde R1 2 3 R4 fusion f.ormule........... _. VII CH3 2-CH3 H H huile VII CH3 3-CF3 H H 1390 VII CH3 3-OCH3 4-OCH3 H 157 VII CH3 H H H 141 (avec décomposition) VII CH3 2-OCH3 H H VII CH3 2-F H H VII CH3 2-F 6-F H VIII CH 4-CH H H 12df-1340 3 3 (à l'ét.at brut) VIII CH3 3-C1 H H 200o206 VIII C2H5 2-Cl H H VIII CH3 p-N(CH2 H H 1732 X CH H H H 159 -161 X CH 4-CH H H 88 -116 (à l'état brut) 246243-8 En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, on peut préparer les composés de formule I spécifiés dans le tableau II suivant. (Tableau II voir page suivante) jPoint de Exeaple- R1. R2R R 1R 2..... R 3...R4. -.qSiOII... 3-OCH3 H 4-CH3 3-C1 3-CF3 2-OCH3 2-F 2-F 2-C1 2-CH3 2-Cl 2-CH3 2-CH3 2-Br 2-CH3 2-Cl 2-N (CH3)2 2-CH3 2-SCH3 2-Cl 2-C1 4-OCH3 H H H H H H 6-F H H H H H H 4-CH3 6-Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6-CH3 H H H H H H 4-N (CH3) 2 136 -137 -90t5 - -134 1430- - - 154 :. 121 -123 162 -163 -136 104 -106 153 -155 le chlorhydrate fond à 222 -229 (avec dé- composition) le méthanesulfonate fond à 210 -220 (avec décomposition) I CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -C2H5 i-C3H7 i-C3H7 E-C4H9 -C2H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 H H Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Les composés de formule I exercent une action de relaxation musculaire, comme il ressort de l'essai à la barre tournante chez la souris et de l'étude des réflexes spinaux chez le chat. On a déterminé l'aptitude des souris à se maintenir sur une barre horizontale tournant à une vitesse donnée, avant et après administration du composé à essayer. On procède selon la méthode modifiée décrite par Dunham et Miya dans J.Am. Pharm.Assoc. 45, 208,(1957). On retient pour l'essai les animaux qui réussissent à s'agripper à la barre à trois reprises pendant 60 à 90 secondes, puis on leur administre le composé à essayer par voie orale ou intrapéritonéale. 30 et 60 minutes plus tard, on répète l'essai. On compare le temps pendant lequel les souris arrivent à se maintenir sur la barre à celui obtenu avec les animaux témoins. Adminis- trés par voie orale ou intrapéritonéale, les composés de formule I diminuent de façon significative le temps pendant lequel les souris arrivent à s'agripper. On a mis en évidence l'aptitude des composés de formule I à diminuer les réflexes monosynaptiques (patellaires) et polysynaptiques (fléchisseurs) chez le chat mâle. Les réponses sont enregistrées à l'aide d'un appareil approprié. Le composé à essayer est administré dans la veine saphène droite. Administrés à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg/kg, les composés de formule I diminuent les réflexes spinaux du chat. On obtient des résultats analogues lorsque le composé à essayer est administré par voie intraveineuse à un chat mâle spinal en C-1. Les composés de formule I exercent d'autre part une action anti-inflammatoire. L'action anti-inflammatoire des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On opère selon la méthode décrite par C. A. Winter et coll. dans Proc.Soc.Exp.Biol., Med.ll1, 544 (1962). On administre le composé par voie orale ume heure avant l'injection d'une suspension de carragénine dans la région plantaire d'une patte posté- rieure. Trois heures après l'injection, on mesure l'oedème qui s'est développé et on compare avec les animaux témoins. Administrés par voie orale à une dose comprise entre 10 et 200 mg/kg, les composés de formule I inhibent nettement l'oedème provoqué par la carragénine. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents myorelaxants ou comme agents anti-inflammatoires. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 1000 mg de substance active, de préférence entre 10 et 1000 mg, qu'on administrera avantageusement en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 0,25 à 500 mg à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops ou des solutions ou des suspen- sions, des dispersions ou-des émulsions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants,'des aroma- tisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbo- nate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirôps et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl- cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate-de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylène- sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides,comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions, suspensions, dispersions et émulsions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules à contenu liquide ou solide. Les composés de formule I peuvent être adminis- trés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutiqae,dont l'activité est du mêoe ordre que celles des carposas libres correspondants. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la 6-alkyl-7-phényl- 1,6-naphtyridine-5(6H)-one,. caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R1 NR2 R4 dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 o R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un. de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone,et R4 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la 6-alkyl-7-phényl- 1,6-naphtyridine-5(6H)-one, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) IR2 dans laquelle R signifie un groupe alkyle contenant de 1à 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthyl- amino situé en-position 2 ou 3, R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou éthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la 6-alkyl-7-phênyl- 1,6-naphtyridine-5(6H)-one, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I O R e 1 (R) R2 R4 dans laquelle R1 signifie un groupe méthyle ou éthyle, R2 représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 3, et R3 et R4 signifient chacun un atome d'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la 6-alkyl-7-phényl- 1,6-naphtyridine-5(6H)-one, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 7-(m-diméthylaminophényl)-6-méthyl-l,6- naphtyridine-5(6H)-one, la 7-(4-chlorophényl)-6-méthyl- 1,6-naphtyridine-5(6H)-one, la 7-(2-fluorophényl)-6- méthyl-l,6-naphtyridine-5(6H)-one, la 7-(2,6-difluoro- phényl)-6-méthyl-l,6-naphtyridine-5(6H)-one, et la 7-(2- méthylphényl) -6-méthyl-1,6-naphtyridine-5 ( 6H)-one, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La 7-(2-chlorophényl)-6-méthyl-l,6- naphtyridine-5(6H)-one, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la 6-alkyl-7-phényl-l,6naphtyridine-5(6H)-one répondant à la formule-I o R1 N - R2 , vans laquelle R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 o R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone,et R4 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule VII ou de formule VIII o (VII) R4 O R2 (VIII) (Z - R dans lesquelles R1 à R4 ont les significations déjà données, ou leurs mélanges, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'application en thérapeutique des dérivés de la 6-alkyl-7-phényl-l,6-naphtyridine-5(6H)- one spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à , à titre de principes actifs de médicaments. 8.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la 6-alkyl-7-phényl-1,6-naphtyridine-5(6H)-one répondant à la formule I o R1 () -i R2 1z3 R4 dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 o R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone,et R4 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de la 6-alkyl-7-phényl-l,6-naphtyridine-5(6H)- one spécifiés à l'une quelconque des revendications 2 à 4, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 7-(2-chlorophényl)- 6-méthyl-1l,6-naphtyridine-5(6H)-one, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, l'un au moins des dérivés de la 6-alkyl-7-phényl- 1,6-naphtyridine-5(6H)-one spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 12.- Nouveaux dérivés de la 6-alkyl-7- phényl-7-hydroxy-7,8-dihydro-l,6-naphtyridine-5(6H)-one, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VII o (VII) R4 dans laquelle R1 signifie un groupe alkSle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 o R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone,et R4 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone. 13.- Nouveaux 2-benzoylméthyl-nicotinamides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VIII O 1MR R2 4Rt X 2(VIII) R dans laquelle R1 signifie un groupe alk2le contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 oU R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone,et R signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone. 14.- Un procédé de préparation des composés de formules VII et VIII spécifiés aux revendications 12 et 13, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule V ONHR H3 (V) dans laquelle R1 a la signification donnée à la reven- dication 12 ou 13, avec une base forte, de manière à obtenir un dianion que l'on fait réagir avec un composé de formule VI X 3R 2 (VI) R43R2 dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 12 ou 13 et X représente un groupe cyano ou un reste -COOR7 o R7 signifie un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, et, lorsqu'on met en jeu un composé de formule VI o X signifie un groupe cyano, on hydrolyse le composé résultant. 15.- Nouveaux 2- (P-amino-styryl) nicotinamides; caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule X O C-NHR N CH=C NH2 2 Y 3 dans laquelle R1 signifie un groupe alk2le contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 o R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de l à 3 atomes de carbone,et R4 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de l à 3 atomes de carbone. 16.- Un procédé de préparation des composés de formule X spécifiés à la revendication 15, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule V UR1 W 11 (V) d - CH3 dans laquelle R1 a la signification donnée à la reven- dication 15, avec une base forte de manière à obtenir un dianion que l'on fait ensuite réagir avec un composé de formule VI (VI) 3 2 dans laquelle R2 à R ont les significations données à la r c 1g4 la revendication 15 et X représente un groupe cyano.