FR 2464070 A1 19810306 FR 8018556 A 19800827 La présente invention concerne une nouvelle composi- tion et elle se rapporte en particulier à une composition phar- maceutique. douée d'une remarquable activité antibactérienne et antifongique et exerçant des effets anesthésiques et une forte vasodilatation. Plus particulièrement, la présente in- vention concerne le traitement des maladies de la peau dues à des champignons, utilisant ces compositions pharmaceutiques. Diverses compositions pharmaceutiques ou divers mé- dicaments ont été proposés jusqu'à présent et utilisés pour leur activité antifongique dans le traitement des blessures, des brûlures de la peau et d'autres maladies de la peau dues à des champignons. Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'A- mérique No 3 340 148 décrit que le para-toluènesulfonamide est très efficace dans le traitement de maladies de la peau dues à des champignons, lorsqu'il est appliqué à la région affec- tée de la peau. Selon ce brevet, lorsque du para-toluènesulfo- namide est incorporé à du propylène-glycol ou de la formaline pour former une solution contenant 7 à 10 pour cent en poids (en utilisant du propylène-glycol) ou 3 à 7 pour cent en poids (avec la formaline) de paratoluènesulfonamide, et qu'il est utilisé conformément au brevet susmentionné, il déploie une action antifongique et antibactérienne. Cependant, ces faibles concentrations en para-toluènesulfonamide ont une action anti- bactérienne et antifongique limitée, alors que des concentra- tions supérieures irritent la peau et sont souvent intoléra- bles. En outre, et pour autant qu'on le sache, ce composé n'e- xerce pas d'effet anesthésique non plus qu'il n'exerce de va- sodilatation du système cardiovasculaire lorsqu'il est admi- nistré par voie orale ou par injection. En conséquence, la présente invention se propose de fournir une nouvelle composition pharmaceutique et un médica- ment qui est remarquablement efficace dans le traitement de blessures, brûlures et maladies de la peau dues à des champi- gnons en raison de son action antibactérienne et antifongique étonnamment élevée. L'invention se propose également de fournir de tel- les nouvelles compositions qui ne sont pas toxiques ni irritan- tes et qui n'exercent pas d'effets nuisibles sur le système biologique lorsqu'elles sont administrées selon une posologie correcte. L'invention se propose encore de préparer ces compo- sitions à partir d'ingrédients facilement disponibles sans a- voir recours à des techniques fastidieuses ou à un équipement spécialisé. Les buts ci-dessus ainsi que d'autres, et les pro- priétés des nouvelles compositions de la présente invention seront décrits en détail dans la description qui va suivre. L'invention fournit une nouvelle composition douée d'une action antibactérienne et antifongique synergique qui la rend remarquablement efficace dans le traitement des brûlures de la peau, de blessures et de maladies de la peau dues à des champignons. La composition exerce également d'autres actions pharmacologiques. Par exemple, elle constitue un anesthésique efficace et elle a une forte tendance à provoquer la vasodila- tation du système cardiovasculaire. La nouvelle composition est préparée en mélangeant des quantités convenables d'un sulfonamide représenté par la WR1 formule générale R-SO2NQ R dans laquelle R est un groupe al- kyle, aryle, alkaryle ou aralkyle dont la fraction alkyle con- tient 1 à 4 atomes de carbone, R et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone; d'un alkylène-glycol dont le radical alkylène contient 5 à 8 atomes de carbone, ou de 2-éthyl-l,3-hexane-diol; et d'un es- ter d'alkylène-glycol d'un acide dicarboxylique dans lequel l'alkylène est de préférence le propylène et l'acide dicarboxy- lique est de préférence l'acide sébacique. La composition pharmaceutique est préparée en mélan- geant les ingrédients susmentionnés, sous forme liquide, jus- qu'à ce que le mélange trouble résultant forme une solution limpide, moment auquel la préparation est achevée. La composition pharmaceutique de la présente inven- tion est fondamentalement un mélange des ingrédients suivants: (1) un sulfonamide, qu'on décrira ci-après plus en détail; (2) un alkylèneglycol dans lequel le motif alkylène contient de 5 à 8 atomes de carbone, ou un diol qu'on décrira ci-après; et (3) un ester d'alkylène-glycol d'un acide dicarboxy- lique, par exemple l'ester obtenu par réaction de propylène- glycol et d'acide sébacique. La nouvelle formulation de la présente invention est préparée en mélangeant les ingrédients dans un mélangeur clas- sique dans des conditions ambiantes. Le mélange devient bien- tôt trouble mais forme ensuite une solution limpide ou un mé- lange liquide, moment auquel le mélange est achevé. L'ordre d'addition ou de mélange des ingrédients n'- est pas déterminant pour la préparation des nouvelles composi- tions. Ils peuvent être ajoutés au mélangeur dans tout ordre désiré, ou bien ils peuvent être tous introduits dans le mélan- geur et mélangés ensemble jusqu'à formation d'une solution limpide. Les sulfonamides utiles dans la fabrication des pré- parations pharmaceutiques de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale suivante R! R-SO 2N R2 dans laquelle R est un groupe alkyle, aryle, alkaryle ou aral- kyle dont la fraction alkyle contient de 1 à 4 atomes de car- bone; pl est de l'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 8 ato- mes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle, par exemple cyclohexane; R2 est égale- ment de l'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de car- bone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien un ra- 2464070o dical cycloalkyle, par exemple cyclohexane, R et R2 pouvant être identiques ou différents. Le toluène-sulfonamide s'est montré particulièrement avantageux dans la préparation des nouvelles compositions phar- maceutiques. D'autres sulfonamides intéressants comprennent, sans y être limités, l'orthotoluène-sulfonamide, le paratoluè- ne-sulfonamide, le N-éthyl-orthotoluène-sulfonamide, le N-é- thyl-paratoluène-sulfonamide, le N-cyclohexyl-paratoluène-sul- fonamide, ou leurs mélanges. Le second ingrédient de la nouvelle composition est un alkylène-glycol de 5 à 8 atomes de carbone, par exemple le pentylène-glycol, l'hexylèneglycol, l'heptylène-glycol ou l'octylène-glycol, ou leurs mélanges, l'hexylène-glycol et l'octylène-glycol constituant les glycols préférés. De même, au lieu de l'alkylène-glycol, ou en mélange avec lui, on peut utiliser efficacement le 2-éthyl-l,3-hexane- diol. Le troisième ingrédient est un ester obtenu par réac- tion d'un alkylène-glycol (par exemple l'éthylène-glycol ou le propylèneglycol) avec un acide dicarboxylique (par exemple l'acide adipique, l'acide glutarique ou l'acide sébacique). L'ester de choix dans la préparation des nouvelles compositions pharmaceutiques de la présente invention est l'ester de propy- lène-glycol de l'acide sébacique. Les quantités relatives des ingrédients varient natu- rellement dans une certaine mesure selon la combinaison parti- culière des ingrédients utilisés dans la fabrication de la nou- velle préparation. Ainsi, le composant sulfonamide peut être utilisé en une proportion de 50 A 90 pour cent en poids, de préférence 60 à 80 pour cent en poids; la quantité du second composant peut varier entre 1 et 30 pour cent en poids, depré- férence entre 5 et 25 pour cent en poids, et la quantité du troisième composant peut varier entre 1 et 10 pour cent en poids, de préférence entre 3 et 8 pour cent en poids environ. Des exemples de formulations sont les suivants: EXEMPLE 1 - 1. Toluène-sulfonamide* 75 % 2. 2-éthyl-1,3-hexanediol 20 % 5.3. Ester de propylène-glycol d'acide dicarboxylique 5 % EXEMPLE 2 1. Toluène-sulfonamide 75 2. Hexylène-glycol 20 % 3. Ester de propylèneglycol d'acide dicarboxylique 5 % EXEMPLE 3 1. Toluène-sulfonamide* 75 % 2. Octylène-glycol 20 % 3. Ester de propylène-glycol d'acide dicarboxylique 5 % *Vendu par la Société Monsanto Company sous la dénomination "Sensitizer 8" ** Vendu par la Société Rohm & Haas Company sous la dénomina- tion "Paraplex G25"' On a découvert de façon surprenante que les nouvelles compositions de la présente invention étaient douées d'activité antifongique supérieure à celle des composants individuels uti- lisés pour préparer ces compositions. Cette différence d'acti- vité est supposée due à l'effet de synergie des ingrédients combinés ainsi qu'il ressort des essais suivants. Dans une série dessais, 1'activité antibact6rienne et antifongique de la composition de la présente invention est mise en évidence par le procédé dit "Zones d'inhibition" et comparée à celle dua para-to!uènesulfonamide et du 2-éthyl-1,3- hexanediol pris individuellement. Le processus d'essai implique g6néralement l'inoculation de plaques de gélose avec une sus- pension vivante de microorganismes et mise en place, sur ces plaques, d'un disque stérile saturé du composé d'essai. Les pla- ques sont soumises A incubation et on effectue une lecture apres un intervalle de temps donné. La méthode d'essai utilisée dans ce cas peut être résumée de la façon suivante: 1. 0,05 ml de l'échantillon d'essai sont ajoutés sur un disque stérile de 6 mm et laissés au repos au contact de ce disque pendant 15 minutes. 2. Des plaques de trypticase-Soja-gélose sont recou- vertes de 0,02 ml d'une dilution à 1:100 d'une culture de 24 heures de E. Coli, N.Y. 1273. 3. Des plaques de dextrose-gélose de Sabouraud sont recouvertes de 0,03 ml d'une dilution de 1:100 d'une culture de 48 heures de C. Albicans AT 12031. 4. Une suspension de spores de T. Mentagrophytes N.Y. N 4 est appliquée sur des plaques de dextrose-gélose de Sabouraud et une autre plaque est recouverte du champignon M. Gypsum N.Y. N 05. 5. Les disques traités par le médicament sont égout- tés et placés sur les plaques inoculées comme en 2-4 ci-dessus. 6. Les plaques inoculées avec E. Coli sont mises à incuber à 35 C pendant 24 heures puis laissées à la températu- re ambiante pendant encore 48 heures. 7. Les plaques inoculées avec Albicans ATC 12031 sont mises à incuber à 35 C pendant 48 heures, puis laissées a la température ambiante pendant encore 48 heures. 8. Les plaques inoculées avec M. Mentagrophytes et M. Gypsum sont mises à incuber à la température ambiante et la lecture est effectuée au bout de 7 jours. Les essais ci-dessus sont réalisés en utilisant les échantillons d'essai suivants: A. Composition de la présente invention B. Paratoluènesulfonamide C. 2-éthyl-1,3-hexanediol D. Mélange de B et C * 75 % de para-toluènesulfonamide, 20 % de 2- éthyl-l,3-hexanediol et 5 % d'ester de propy- lène-glycol d'acide dicarboxylique. Toutes les lectures sont comparées à un disque té- moin. Composé d'essai A B C D Témoin TABLEAU I TSG (Trypticase-soja-gélose) 19, 19, 18, 20, 21, 20 12, 12, 12, 12, 12, 12 16, 17, 16, 16, 16, 17 , 15, 16, 15, 15, 16 PSG (Plaque de sang - gélose) , 20, 14, 14, 16, 15, 14, 14, 21, 20, 20, 20 14, 12, 12, 12 17, 16, 15, 16 14, 12, 12, 12 o0 Composé d'essai A B C D Témoin C.A. Albicans ATC 10231 28,28,25,30,27,30 12,12,13,12,12,13 ,19,19,20,19,20 17,17,16,17,17,16 0o TABLEAU II T. Mentagrophytes 4Q,40,40,40,40,40 ,32,30,30,28,30 ,40,50,50,37,38 32,32,32,31,34,34 M. Gypsum 48,40,40,34,40,38 32,33,35,32,31,34 ,440,40,40,40,40 ,30,25,27,27,30 o Les Tableaux I et II montrent que les compositions de la présente invention exercent une plus grande activité antifon- gique et antibactérienne que les ingrédients individuels utili- sés dans la fabrication de ces compositions. Cette plus grande action synergique est mise en évidence par les lectures supé- rieures correspondantes qui indiquent un degré plus élevé de "destruction" et par suite une plus grande activité. Dans d'autres essais, on implante à quatre rats cinq tumeurs transplantables différentes et on leur injecte les com- positions de la présente invention par voie sous-cutanée tous les deux jours jusqu'à un total de quatre injections. On obser- ve les résultats suivants: 1. On n'observe pas d'irritation à des doses de mg/kg ou 400 mg/kg. 2. A 400 mg/kg, on remarque une anesthésie qui dure 4 A 6 heures. 3. Malgré l'anesthésie après chaque injection, il n'y a pas d'effet cumulatif et on note un bon gain de poids. 4. Il n'y a pas de retardement remarquable du déve- loppement des tumeurs. 5. En une période de dix jours, on ne remarque pas de changement des testicules, les ovaires, la prostate, l'uté- rus ou les glandes surrénales des rats testés. 6. Il y a une vasodilatation prononcée du système cardiovasculaire. D'après la description ci-dessus des divers essais, il ressort que les compositions de la présente invention dé- ploient des propriétés remarquables que ne présentent pas les ingrédients individuels utilisés dans la préparation de ces compositions. R EV EN D I C A T I 0 N S 1 - Composition pharmaceutique exerçant une activi- té antibactérienne et antifongique, caractérisée en ce qu'el- le consiste essentiellement en: (a) 50 A 90 pour cent en poids environ d'un premier ingrédient choisi parmi les sulfonamides représentés /Ri par la formule générale S02NH R S2 R2 dans laquelle R est un radical alkyle, aryle, alkaryle, ou aralkyle dont la fraction alkyle contient de 1 & 4 atomes de carbone; R1 et R2 repré- sentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, (b) i a 30 pour cent en poids environ d'un se- cond ingrédient choisi parmi un alkylène-glycol et le 2-éthyl- 1,3-hexanediol, le radical alkylène contenant 5 à 8 atomes de carbone, et (c) 1 à 10 pour cent en poids environ d'un troisième ingrédient choisi parmi les esters d'alkylène-glycol d'acide dicarboxylique, le radical alkylène contenant 2 à 4 atomes de carbone et l'acide dicarboxylique étant choisi parmi l'acide adipique, 1tacide glutarique et l'acide sébacique. 2 - Composition selon la revendication 1, caractéri- sée en ce que le groupe R est le toluène et R1 et R2 représen- tent tous deux de l'hydrogène. 3 - Composition selon la revendication 1 ou 2, carac- térisée en ce que le radical alkylène est le radical hexylène ou octylène. 4 - Composition selon la revendication 1 ou 2, ca- ractérisée en ce que le radical alkylène est le propylène et l'acide dicarboxylique est l'acide sébacique. 5 - Composition selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce que la quantité du premier ingrédient est de 60 à 80 pour cent en poids environ; la quantité du deuxième ingrédient est de 5 à 25 pour cent en poids environ et la quantité du troisième ingrédient est de 3 à 8 pour cent en poids environ.