FR 2467856 A1 19810430 FR 8022221 A 19801017 La présente invention concerne un nouveau sel soluble d'acide (2R-cis) - (3-méthyloxyranyl)-phosphonique, un procédé pour sa préparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Le nouveau sel de l'invention est le (2R-cis)-3-méthyl- oxyranyl)-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3- propane-diol) de formule HO-CH ).p tH 2 P HO0-CH -C-NH HO/ 3 HO-CH H0-CH2 H L'acide (2R-cis)-(3-méthyloxyranyl)-phosphonique est également connu sous le nom de fosfomycine (Merck Index - 9ème édition - 4110). La fosfomycine et ses sels avec des bases non toxiques sont largement utilisés en médecine humaine et vétérinaire pour inhiber le développement de bactéries pathogènes gram- positives et gram-négatives. Dans la demahde de brevet italienne 25 853 A/78, déposée le 19 juillet 1978, il a été décrit et revendiqué un (2R-cis) - (3-méthyloxyranyl)-phosphonate de bis-(2-ammonium-2- hydroxyméthyl-1,3-propane-diol) qui se caractérisé par une tolérabilité et une bio-disponibilité remarquablement favorables en comparaison des sels sodique et calcique de la fosfomycine. Toutefois, le (2R-cis) - (3-méthyloxyranyl)-phosphonate de bis-(2ammonium-2-hydroxymnéthyl-1,3-propane-diol) donne des solutions très visqueuses, ce qui rend difficile l'administra- tion du sel par la voie des injections. Or, la Demanderesse a découvert que le (2R-cis)-(3- méthyl-oxyranyl)-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3- propane-diol) suivant l'invention, tout en conservant les avantages du (2R-cis)-(3-méthyloxyranyl)-phosphonate de bis- (2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol) inchangés, offre l'avantage supplémentaire de donner des solutions moins vis- queuses que celles qu'on peut obtenir, à égalité de teneur en fosfomycine classique, lorsqu'on utilise le (2R-cis)-(3-méthyl- oxyranyl)-phosphonate de bis-(2-anmmonium-2-hydroxyméthyl-1,3- propane-diol). Plus précisément, des solutions qui contiennent respec- tivement 688 mg et 1377 mg de (2R-cis)-(3-méthyloxyranyl)-phospho- nate de bis-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol) (ce qui correspond respectivement à 250 mg et 500 mg de fosfomycine classique) dans 2,5 ml d'eau servant de solvant présentent une viscosité de 4,8 et 7, 2 cps respectivement à 25 C. Les solutions correspondantes, obtenues en dissolvant 470 mg et 940 mg respec- tivement de (2R-cis)-(3-méthyloxyranyl)-phosphonate de mono- (2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol) dans 2,5 ml d'eau servant de solvant, présentent respectivement à 25 C une visco- sité de 3,9 et 5,0 cps. On mentionnera, à titre de préparations pharmaceutiques typiques: (a) Administration par voie orale (sachets) Les compositions pour l'administration par voie orale, correspondant à 250 mg, 500 mg et 2000 mg de fosfomycine classique, contiennent (quantités exprinées en milligrammes): (2R-cis) - (3-méthyloxyranyl)-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3- propane-diol) 470 940 3760 Carboxyméthylcellulose de sodium 80 100 120 Lactose 50 100 300 Bioxyde de titane 50 70 100 Parfum à l'orange 50 50 80 Saccharose 2300 2740 5640 (b) Administration par voie parentérale Pour l'administration par voie parentérale, on utilise un flacon et une ampoule d'eau pour préparation injectable, à titre de solvant. Chaque flacon contient 470, 940 ou 1880 mg du sel de l'invention, sous forme de poudre stérile. Au moment de l'administration, la poudre stérile est dissoute dans le solvant. Les proportions de solvant sont de 2,5 ml pour chaque flacon contenant 470 mg et 940 mg du sel de l'invention et de 5,0 ml pour chaque flacon contenant 1880 g du composé de l'invention. Le composé selon la présente invention est utile pour lutter contre les infections dues aux bactéries gram-positives et gram-négatives sensibles à la fosfomicyne: il est parti- culièrement indiqué pour soigner toutes les formes cliniques d'infections urinaires et respiratoires. On prépare le (2R-cis)-(3-méthyloxyranyl)-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol) de la pré- sente invention en faisant réagir le (2R-cis)-(3-méthyloxyranyl)- phosphonate de bis-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol), préparé suivant la demande de brevet italienne 25 853 A/78, avec un acide sulfonique, par exemple un acide alcoylsulfonique, aral- coylsulfonique ou arylsulfonique. La préparation du sel de l'invention et les caractéris- tiquesphysico-chimiques du produit obtenu sont illustrées par l'exemple suivant qui, toutefois, n'est en aucune manière limitatif. Exemple Une solution, préalablement chauffée à 75 C, de 262,5 g (1,38 mol) d'acide 4-toluène-sulfonique monohydraté dans 1300 ml d'alcool éthylique absolu a été ajoutée à une suspension de 500 mg (1,315 mol) de (2R-cis)(3-méthyloxyranyl)-phosphonate de bis-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3propane-diol) dans 3300ml d'alcool éthylique absolu, chauffée sous agitation à 70-750C. Tout d'abord, les substances mises en réaction se mettent presque complètement en solution, puis un solide cristal- lin incolore commence à précipiter lentement. La suspension est refroidie lentement sous agitation à +30C, au moyen d'un bain d'eau glacée. Le précipité est ensuite recueilli par filtration sous vide et lavage du filtre avec 700 ml d'alcool éthylique absolu refroidi à +10 C. Apres séchage sous vide à 40 C pendant 16 heures, on obtient 291,3 g du sel acide, sous forme d'une poudre micro- cristalline incolore qui fond à 116 C. Un échantillon pour l'analyse est recristallisé par dissolution à chaud dans le méthanol (rapport 1: 2 p/v) et par addition de 4 volumes d'alcool éthylique absolu à la solution ainsi obtenue maintenue sous agitation et refroidie à +3 C. iH-RMN (D20): (ppm) = 1,53 (d, 3H, CH3) 3,50-2,75 (m, 2H, CH) 3,75 (s, 6H, CH2) 365 2(5 % d'eau): -12,5 C 365 IR (dans KBr): 800 et 900 cm-1 - REVENDICATIONS - 1. (2R-cis) - (3-méthyloxyranyl)-phosphonate de mono- (2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propane-diol. 2. Procédé pour la préparation du (2R-cis)-(3-méthyl- oxyranyl)-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3- propane-diol, caractérisé en ce que le (2R-cis)-(3-méthyloxy- ranyl)-phosphonate de bis-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propane- diol) est mis en réaction avec un acide sulfonique choisi parmi des acides alcoylsulfoniques, arylsulfoniques et aralcoylsul- foniques. 3. Compositions pharmaceutiques, comprenant le (2R-cis)- (3-méthyloxyranyl)-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxy- méthyl-1,3-propane-diol) avec des excipients acceptables pharma- ceutiquement.