FR 2464251 A1 19810306 FR 8019135 A 19800904 La présente invention concerne des dérivés de cinnamoyl- pipéridinobutyrophénone et leurs sels acceptables en pharmacie qui sont intéressants comme agents antipsychotiques. Plus particulièrement l'in- vention concerne des 4-(4-cinnamoyl-l-pipéridino)-butyrophénones et leurs intermédiaires et des procédés pour leur préparation. Les 4-aroyl-lpipéridinobutyrophénones similaires sont connus,par exemple,dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 852 455, 3 888 867 et 4 101 662, le brevet des Pays-Bas n 7409 752, et Costall et collaborateurs, dans Psycopharmacologia, 32(2), pages 161-170 (1973). Les cinnamoylpipéridinobutyrophénones de l'invention répondent à la formule générale I o CH-CH- H N Z(I (CH2)3-C Ri dans laquelle Z est un atome d'oxygène; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou trifluoromdthyle; et Rt est un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les sels d'addition d'acides des composés ci-dessus acceptables en pharmacie font également partie de l'invention, ainsi que les compositions pharmaceutiques les conte- nant et leurs modes de préparation et d'utilisation. L'invention concerne également les composés de formules générales I et II 0 CH -C H 3 E_ (CH2)3- C' R' 2 3 dans lesquelles R et R' sont tels que ddfinis pour la formule I et Z est une fonction dialkyl- ou alkylènecdtal, qui sont des intermé- diaires de base dans la prdparation des composes de formule I (Z-0). Dans les composés de formule I, le substituant R peut être un atome d'hydrogène ou d'halogène,tel que fluor, chlore ou brome,ou un groupe trifluorométhyle, alkyle, en particulier alkyle en C1-C4, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tertbutyle, alcoxy, en particulier alcoxy en C1-C4, tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy et tert-butoxy. Le substituant R peut être en position ortho, méta ou para sur le radical phényle. Le substituant R' peut etre un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome, spécialement le fluor. Le substituant Z est un atome d'oxygène ou une fonction dialkyle ou alkylènecétal, par exemple dialcoxy contenant 1 à 8 de préférence 1 à 3 atomes de carbone dans chaque groupe alcoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy et alkylènedioxy en C2-C8, de préférence C2-C, contenant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaIne entre les atomes d'oxygène, par exemple éthylènedioxy, 1,2propylènedioxy et triméthylènedioxy. La double liaison du groupe cinnamoyle peut Étre dans la configuration cis ou trans, ou correspondre à un mélange des iso- mères géométriques. On préfère les composés ayant une double liaison trans (E). Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule I selon laquelle Z est un atome d'oxygène et R est un atome d'hydrogène, p-fluoro ou p-chloro; et R' est un atome de fluor et ayant une double liaison trans (E). L'invention comprend également les sels d'addition d'aci- des acceptables en pharmacie des composés des formules indiquées ci- dessus, tels que les sels formés avec des acides inorganiques tels que par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phospho- rique, etc. et avec les acides carboxyliques organiques tels que par exemple acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascor- bique, maléique, hydroxymaléique et dihydroxymaléique, benzo$que, phénylacétique, 4-aminobenzoTque, 4-hydroxybenzoTque, anthranilique, cinnamique, salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxybenzoIque, 2- acétoxybenzotque, mandélique, etc. A titre d'exemple des composés de l'invention on peut citer la 4-(4-cinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluorobutyrophénone, la 4-(4- p-fluorocinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluorobutyrophénone et la 4-(4-p- chlorocinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluorobutyrophénone, en particulier leurs isomères trans (E). Les composés de formule I (Z=O) et leurs sels d'addition d'acides sont des agents antipsychotiques. On peut les administrer sous forme de préparations pharmaceutiques en unités de dosage appropriés pour l'administration orale ou parentérale. Les préparations pharmaceu- tiques peuvent etre administrées sous forme solide, par exemple capsule, pilules ou tablettes ou sous forme liquide, l'une ou l'autre forme contenant facultativement, outre les composés actifs, une quantité importante d'un support acceptable en pharmacie. Les composés peuvent etre administrés aux animaux, comprenant les rats, les souris, les chiens, les chats, les chevaux, les cochons, les vaches, les moutons, les oiseaux, les animaux à sang chaud et les mammifères et l'homme. La quantité du composé actif de formule I (Z-O) dans l'unité de dosage peut varier dans une large gamme, par exemple pour donner environ 0,01-20 mg/kg de poids corporel du sujet traité par dose pour obtenir l'effet antipsychotique désiré. L'effet peut Étre obtenu par exemple par consommation de 1 à 3 tablettes à 1-50 mg, 1 à 4 fois par jour. Les composés de l'invention peuvent Otre utilisés pour traiter des manifestations de troubles psychotiques et donc de manière semblable à l'halopdridol, agent antipsychotique connu. Leur efficacité comme agents antipsychotiques est indiquée par un blocage significatif de la toxicité groupée de l'amphétamine, avec une faible tendance aux effets secondaires extrapyramidaux, en utilisant les conditions d'essais normalisés. L'équation suivante illustre un procédé de préparation des composés selon l'invention.. Equation 1 0 0 CR -C + z R 3-C ( (IV) (I) o R et R' sont tels que définis ci-dessus et Z est une fonction cétal. La réaction de condensation aldolique entre un benzaldéhyde et un cétal de 4-acétyl-l-pipéridinobutyrophénone est normalement effectuée en présence d'une base faible telle que l'acétate de pipéridinium dans un solvant convenable. La réaction est généralement effectuée en envi- ron 4 h à 3 jours, avantageusement à une température élevée comme le point d'ébullition du solvant. Les solvants convenables comprennent les hydrocarbures tels que le benzène et le toluène. Le mélange de réaction refroidi est distribué entre une phase aqueuse et une phase organique et on récupère le cétal brut de formule I (Z=cétal) dans la phase organique après élimination des solvants. L'hydrolyse du cétal est normalement effectuée par agi- tation à 0-40 C dans un mélange d'eau et d'un solvant organique tel que tétrahydrofuranne (THF) ou un alcool inférieur (par exemple, en C1-C4), en présence d'un acide fort tel qu'acide chlorhydrique, acide ptoluènesulfonique (HOTs) ou acide perchlorique. Par neutralisation et extraction dans une phase organique, lavage par l'eau et la saumure, séchage sur sulfate de magnésium suivi de concentration, on obtiertun produit brut de formule I (Z-O). Une nouvelle purification est effectuée de manière spécifique par chromatographie suivie de formation d'un sel tel que le chlorhydrate et recristallisation. Les nouveaux cétals de 4-(4-acétyl-l-pipéridino)-butyro- phénone utilisés dans la réaction de l'équation 1 sont préparés de la manière suivante: Equation 2 Z CONH CN Z c H2- 9 - C2> A A X-(CH 2 3-C Ri N N !! H H.-. CN (cH2)3- c-R' o R' et Z (cétal) sont tels que définis ci-dessus et X est un halo- gène réactif tel que brome, chlore ou iode ou un groupe éliminable réactif correspondant. Le pipéridine-4-carboxamide du commerce est transformé en 4-cyanopipéridine, spécifiquement par réaction avec l'anhydride trifluoroacétique, puis la 4-cyano-l-trifluoroacétyl- pipéridine résultante est hydrolysée en utilisant un carbonate alcoo- lique à une température de 20 C à la température de reflux. L'alkyla- tion avec un cétal de 4-halogénobutyrophénone, spécifiquement le dérivé éthylènedioxy, est effectuée normalement en présence d'un accepteur d'acide tel que,par exemple,carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium et elle est catalysée facultativement par une faible quantité d'iodure de potassium, dans un solvant convenable. La réaction est généralement effectuée en environ 4 h à 3 jours, avantageusement à température élevée telle que le point d'ébullition du solvant. Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures aromatiques tels que toluène, xylène ou chlorobenzène, les cétones telles que la méthylisobutylcétone ou les alcools inférieurs tels qu'éthanol, propanol, butanol, etc. De préférenceon effectue la réaction en utilisant le carbonate de potassium dans le n-butanol au reflux pendant 5 h. On distribue le mélange de réaction refroidi entre une phase organique et une phase aqueuse et on isole le cétal obtenu de la phase organique après élimination des solvants. La con- version du groupe cyano en un groupe acétyle est facilement effectuée par addition d'un réactif de Grignard méthylé, suivie d'hydrolyse. La réaction est effectuée spécifiquement par addition d'une solution benzénique du nitrile à une solution éthérée du réactif de Grignard, tout en distillant l'éther, arrêt de la réaction par l'eau, distri- bution entre une phase organique et une phase aqueuse et isolement du produit à partir de la phase organique après évaporation des sol- vants. Le cétal de cétone II est approprié pour l'utilisation dans la condensation aldolique de l'équation 1. La préparation des cétals de 4-halogénobutyrophénones utilisés dans la réaction de l'équation 2 est effectuée par réaction d'un glycol approprié dans le benzène ou le toluène avec une 4-halo- génobutyrophénone du commerce, réaction catalysée par l'acide p-toluène- sulfonique (HOTs) avec élimination azéotropique de l'eau, spécifique- ment par utilisation d'un piège Dean-Stark. La durée de réaction varie de 12 à 72 h, généralement de 40 à 48 h. Ou bien encore, on peut prépa- rer le cétalde 4-halogénobutyrophénone par réaction avec un alcool et un équivalent de l'orthoformiate de trialkyle correspondant en présence d'un acide tel que p-TsOH comme catalyseur. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Exemple 1. Ethylnecttal de 4-i(4-icyano--iéridino)-i-fluorobuthrophénone. On prépare la 4-cyanopipéridine par réaction de 130 g (1,02 mole) de pipéridine-4-carboxamide (de la société Aldrich Chemical Company) et 454 g (2,16 moles) d'anhydride trifluoroacétique et chauf- fage au reflux pendant 18 h. On élimine l'anhydride et l'acide trifluo- roacétiques sous vide et on ajoute lentement la 4-cyano-l-trifluoro- acétylpipéridine à 345 g (2,5 moles) de carbonate de potassium dans 650 ml d'eau et 1 500 ml de méthanol. On chauffe le mélange de réac- tion jusqu'à ce que la majeure partie du méthanol soit éliminée par ébullition, on ajoute 500 ml de benzène et on chauffe la solution jusqu'à ce que la vapeur atteigne une température de 85 C. On sature par NaCl le mélange de réaction refroidi, on extrait par le chlorure de méthylène, on. sèche les extraits sur sulfate de sodium et on concentre. On dissout le résidu dans l'éther, on filtre, on concentre sous vide et on distille pour obtenir 30,2 g de 4-cyanopipéridine, E. 115-116 C sous le vide de la trompe à eau. On chauffe au reflux pendant 17 h un mélange de 11,1 g (0,10 mole) de 4-cyanopipéridine, 24,8 g (0,10 mole) de l'éthylène- cétal de 4-chloro-p-fluorobenzophénone (préparé par cétalisation de la cétone par l'éthylèneglycol dans le benzène/HOTs en utilisant un piège Dean-Stark) et 21 g (0,152 mole) de carbonate de potassium dans 200 ml de n-butanol. On ajoute.-de l'eau au mélange de réaction refroidi, on sature la couche aqueuse par NaCl et on dilue la couche organique par l'éther. On extrait la couche aqueuse par le benzène, on sèche sur sulfate de magnésium les couches organiques réunies et on concentre pour obtenir 31,5 g de l'éthylènecétal de 4-(4-cyano-l-pipéridino)- p-fluorobutyrophénone sous forme d'une huile jaune pftle. Le produit isolé convient pour l'utilisation dans la réaction de Grignard de l'exemple 2. Exemple 2. Ethylecétal de 4- (4-acétyl--2ipridino)-p-fluorobutrohénone On ajoute goutte à goutte une solution de 15,9 g (50,0 mmol) du cyanocétal produit à l'exemple 1 dans 125 ml de benzène à une solution de 100 mmol d'iodure de méthylmagnésium pré- parée à partir de 2,43 g de magnésium et 6,23 ml d'iodure de méthyle dans 125 ml d'éther en éliminant simultanément l'éther par distilla- tion. On ajoute 10 ml de THF anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 h, on arrête la réaction par l'eau et on distribue le mélange de réaction entre l'alcali aqueux et le mélange éther/benzène/ chlorure de méthylène. On filtre la phase organique, on réextrait la phase aqueuse par l'éther et on lave les extraits organiques réunis par l'eau, par la saumure, on sèche sur sulfate de sodium et on con- centre sous vide pour obtenir 15,0 g de la cétal-cétone II sous forme d'une huile qui convient pour l'utilisation dans la réaction de con- densation de l'exemple 3. Exemple 3. Chiorhydrate de (E) -4 -p fluorcinnnridn2:o - butZ.rophénone (I: Z L R FL R. ') On chauffe au reflux pendant 24 h une solution de 3,71 g (11,1 mmol) de la cétal-cétone produite à l'exemple 2, 1,54 g (12,4 mmol) de p-fluorobenzaldéhyde, dans 25 ml de benzène contenant 1,0 ml (10,1 mmol) de pipéridine et 0,1 ml (1,8 mmol) d'acide acétique cristallisable, en séparant l'eau au moyen d'un piège Dean-Stark. Apres 2 h on ajoute 0,56 ml (10 mmol) d'acide acétique cristallisable. On concentre sous vide le mélange de réaction refroidi pour obtenir le cétal intermédiaire I (Z=OC CH2CH20), que l'on reprend dans 50 ml de THF et 25 ml d'eau, on traite par une solution de 6 ml d'acide per- chlorique à 70X et 10 ml d'eau, on chauffe légèrement et on agite à la température ambiante pendant 4 h. On verse le produit d'hydrolyse dans l'eau et le mélange cyclohexane/éther, ce qui entratne la sépara- tion du produit sous forme d'une gomme brune. On alcalinise la gomme et la couche aqueuse par l'alcali dilué et un peu de méthanol et on extrait par l'éther. On lave les extraits dthérés par l'alcali aqueux, par la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir le produit brut désiré. La recristallisation dans le mélange cyclohexane/benzène, le cyclohexane seul, la dissolution dans l'éthanol chaud et la formation du chlorhydrate que l'on recristallise dans le mélange butanone/méthanol donnent le produit pur,F. 208-210,5 C sous forme de paillettes jaunes. Exemple 4. çbgbdrt-e-E--42úl--- nn-mollSSri-i---2-fluoro- b rophénone (I 2=O R=E-Cl R'=F) On obtient le chlorhydrate désiré par le mode opératoire décrit à l'exemple 3 en utilisant le p-chlorobenzaldéhyde. La recris- tallisation dans le mélange butanone/méthanol donne le produit pur sous forme d'aiguilles jaune pftleF. 227,5-230,5 C. Exemple 5. dhlorhydrate de (E)-4-(4-cinnamoyl-1-pipéridino)-p-fluorobutyro: phénone (I _Z-O;_RHR'-F) On obtient le chlorhydrate désiré par le mode opératoire décrit à l'exemple 3 en utilisant le benzaldéhyde. La recristallisation dans le mélange butanone/méthanol donne le produit pur sous forme de cristaux blancs F. 205-207,50C. Exemple 6. Comaposition pour tablettes. A titre d'exemple d'une composition caractéristique pour tablettes d'un composé actif de l'invention, on peut mentionner la composition suivante: par tablette (a) chlorhydrate de 4-(4-p-fluorocinnamoyl-l-pipéridino)- 25, 0 mg p-fluorobutyrophénone (b) amidon de blé 3,5 mg (c) lactose 10,0 mg (d) stearate de magnésium 0,5 mg On obtient une granulation en mélangeant le lactose avec une partie de l'amidon.et la pAte d'amidon granulée préparée avec le reste de l'amidon, on sèche, on tamise et on mélange avec l'ingrédient actif (a) et le stéarate de magnésium. On presse le mélange en tablettes pesant 39,0 mg chacune. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et di- vers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T ú 0 N S ___________________________ 1. Nouvelles 4-(4-cinnamoyl-l-pipêridino)-butyrophdnones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale A N z (&e),-C RI dans laquelle R' est l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome et A est un groupe COCH3 ou un groupe cinnamoyle de formule CH=CH-C- R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluoro- méthyle et Z est soit une fonction cétal choisie di-(alcoxy en C1-C8) et alkylènedioxy en C2-C8 et contenant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chatne, soit lorsque A est le groupe cinnamoyle tel que défini ci- dessus, également un atome d'oxygène; et,.dans ce cas, également leurs sels d'addition d'acides. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est le groupe cinnamoyletel que défini ci-dessus et Z est un atome d'oxygène, et leurs sels d'addition d'acides. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R' est le fluor, 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en 4-(4-cinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluorobutyrophénore et ses sels d'addition d'acides. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en 4-(4-fluorocinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluoro- butyrophénone et ses sels d'addition d'acides. 6. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en 4-(4-p-chlorocinnamoyl-1l-pipéridino)-p-fluoro- butyrophénone et ses sels d'addition d'acides. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R tH SCC O -CH)- R Il 2 3 - dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils consistent en (E)-4-(4-cinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluorobutyro- phénone et ses sels d'addition d'acides. 9. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils consistent en (E)-4-(.4-p-fluorocinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluoro- butyrophénone et ses sels d'addition d'acides. 10. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils consistent en (E)-4-(4-p-chlorocinnamoyl-l-pipéridino)-p-fluo- robutyrophénone et ses sels d'addition d'acides. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un groupe -COCH3 et Z est une fonction cétal telle que définie ci-dessus. 12. Procédé pour la préparation d'un composé selon la reven- dication 2 et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) on fait réagir une cétone-cétal de formule l' H CH -C H h)3 C X -R 3 -- dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus et Z est cétal telle que définie ci-dessus avec un benzaldéhyde y. -CHO (II) une fonction de formule (Iv) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus en présence d'une base pour produire un cétal de formule CH=CH-C H R Èz (CH2)3-C -R' dans laquelle R, R' et Z sont tels que définis ci-dessus; (b) on hydrolyse le cêtal résultant en présence d'un acide aqueux pour produire la dicétone correspondante dans laquelle Z est un atome d'oxy- gène; et. (c) on fait réagir facultativement le produit résultant de l'étape (b) avec un acide si on l'obtient sous forme de base libre pour donner un sel d'addition d'acide ou avec une base si on l'obtient sous forme de sel d'addition d'acide pour produire la base libre. 13. Procédé pour la préparation des composés selon la reven- dication 1, dans lesquels A est un reste acétyle, Z est une fonction cétal et R et R' sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pipéridine-4-carboxamide avec l'anhydride trifluoroacétique, puis on hydrolyse la 4-cyano-l-trifluoroacétyl- pipéridine résultante par un carbonate alcoolique entre 200C et la température de reflux en 4-cyanopipéridine que l'on alkyle par un cétal de 4-halogénobutyrophénone de formule Z X-(CH2)3-C R' dans laquelle R' et Z sont tels que définis ci-dessus et X est un halo- gène réactif, en présence d'un accepteur d'acide et facultativement d'une faible quantité d'iodure de potassium comme catalyseur, dans un solvant, en 4 h à 3 jours, pour obtenir un cétal de 4-(4-cyano-l-pipé- ridino)-butyrophénone de formule CN (CH2)3-C --R' dans laquelle R' et Z sont tels que définis ci-dessus, et on trans- forme le groupe cyano en groupe acétyle par traitement par un halo- génure de méthylmagnésium suivi d'hydrolyse. 14. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antipsychotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule générale o XCjX..CH-Ck-C R N C() ( 2)3-C -R' dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 15. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 14 et un support pharmaceutique acceptable. 16. Formes pharmaceutiques d'administration et compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles se présentent en unité de dosage contenant environ 1 à 50 mg d'ingrédient actif.