FR 2473722 A1 19810717 FR 8100335 A 19810109 PROCEDE DE PREPARATION D'UN LIQUIDE RADIO- ISOTOPIQUE POUR APPLICATION RADIOPHARMA- CEUTIQUE,GENERATEUR DE RADIO-ISOTOPE POUR LA MISE EN OEUVRE DU PROCEDE ET RESERVOIR POUR CE GENERATEUR La présente invention concerne un procédé de préparation d'un liquide pour application radiopharmaceutique,comprenant un radio-isotope, ainsi qu'un générateur dLis.tope convenant pour la préparation dudit liquide. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation d'un liquide pour application radiopharmaceutique, comprenant un radio-isotope, en éluant d'un isotope tête de famille, qui est adsorbé sur un adsorbant, un isotope de désintégration radioactif, au moyen d'une solution physiologique. L'invention concerne également un dispositif générateur d'isotope convenant pour la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus, ainsi qu'un réservoir pour ledit dispositif générateur. On utilise à des fins de diagnostic en médecine des radio-isotopes dont la demi-vie va jusqu'à quelques jours. Afin de réduire au minimum l'endommagement des tissus par rayonnement, il est recommandable d'utiliser des radio- isotopes qui n'émettent que des rayons gamma. Le radio- isotope 99mTc est un émetteur de rayons gamma pur et a une demi-vie relativement brève. Par conséquent, cet isotope convient tout à fait bien comme agent de diagnostic, mais on peut également l'utiliser pour marquer radioactivement d'autres substances telles que les protéines. L'isotope 99mTc est engendré par désintégration radioactive de l'isotope tête de famille 99Mo. On sait, par exemple d'après la demande de brevet néerlandais publiée sous le n 73/02304 (correspondant au brevet U.S. no 3 970 583), adsorber l'isotope tête de famille sous la forme d'un molybdate sur un adsorbant convenable, puis éluer l'isotope de désintégration 99mTc au moyen d'une solution saline physiologique. Un appareil convenable pour produire de cette manière un liquide contenant du 99mTc est un générateur d'isotope tel qu'il est également décrit dans la demande de brevet néerlandais susmentionnée no 73/ 02304. A la suite du développement rapide des agents de radio- diagnostic dans les dix dernières années, il est apparu un besoin pour un liquide pour application radio- pharmaceutique comprenant un radio-isotope, liquide qui ait une plus forte concentration de substance radioactive et une plus grande pureté chimique que les agents de radio- diagnostic utilisés jusqu'à présent. L'éluat de technétium-99m actuel est produit dans un générateur d'iso- tope à partir de molybdène naturel ou enrichi irradié dans un réacteur nucléaire. L'isotope radioactif 99Mo se trouve dans ce produit à une très faible concentration; la plus grande partie du produit se compose de molybdène non radio- actif et sert de porteur pour le 99Mo. Les dimensions de la colonne contenant l'adsorbant pour l'isotope tête de famille sont réduites car une colonne qui est trop grande ne peut être éluée de manière efficace. Cela s'applique en parti- culier au soutirage de petits volumes d'élution de la colonne, qui sont nécessaires à certaines fins dans lesquelles une plus forte concentration d'isotope est requise. Etant donné que des restrictions sont imposées aux dimensions de la colonne et à la capacité d'adsorption de l'adsorbant, il ne peut y avoir que relativement peu d'isotope tête de famille dans le générateur, à la suite de quoi la forte concentration requise de radioactivité dans l'éluat ne peut être obtenue avec les générateurs d'isotope antérieurs. Cependant, des isotopes radioactifs, du molybdène et du cérium radioactifs par exemple, ont été produits d'une manière différente, à savoir par une réaction de fission. Par exemple, le molybdène-99 est produit par fission de l'uraniumr-235; l'uranium-235 est irradié dans un réacteur nucléaire avec des neutrons, après quoi les autres produits de- la fission peuvent être séparés du molybdène-99 par un procédé de séparation chimique. Un radio-isotope produit par fission est purifié à un degré acceptable de pureté radionuclidique, mais contient encore des traces d'impuretés telles que 115Cd, 136 140 156E 89Sr, 90Sr, 95Zr, 140Ba et les actinides. Outre le rayonnement gamma émis par la plupart de ces radio- isotopes, ces impuretés émettent également un rayonnement corpusculaire, à savoir un rayonnement alpha ou bêta. Ces émetteurs de rayonnement alpha ou bêta sont tout à fait contre- indiqués dans les compositions pharmaceutiques car ils risquent d'attaquer sérieusement les tissus; les isotopes du strontium et les actinides sont considérés comme les plus toxiques. Il a maintenant été découvert qu'un liquide comprenant un radio-isotope convenant aux applications radiopharmaceu- tiques peut être produit avec un bon rendement, par élution d'un isotope tête de famille produit par fission qui est adsorbé sur un adsorbant convenable, lorsqu'on purifie l'éluat contenant un isotope de désintégration, au moyen d'une substance d'échange de cations, de préférence une résine d'échange de cations. Conviennent particulièrement bien pour cela les résines d'échange de cations fortement acides qui sont neutralisées et dont la granulométrie est de 37 à 297 par exemple, de préférence de 74 à 149 4. A titre d'exemple de résine convenant à cette fin,on peut mentionner les résines "Dowex" ou. "Bio-Rad" 50W-X8. On neutralise de préférence ces résines fortement acides en les traitant par un hydroxyde de métal alcalin, la soude ou la potasse par exemple, ou bien par l'ammoniaque, puis en les lavant avec de l'eau. De cette manière, on fait passer les résines sous la forme Na +, K ou NH4 On sait d'après Int. J. Appl. Rad. Isotopes, 1978, Vol. 29, pages 91-96, que la résine "Dowex 50W-X8" sous la forme Na+ peut être utilisée pour la séparation de 90Y d'avec Sr. Dans les conditions de réaction qui sont décrites dans cet article, à savoir en présence d'une petite quantité d'EDTA, l'influence du pH sur l'adsorption de 90Sr a été déterminée. D'après les résultats, il semble que 90Sr soit adsorbé par la résine "Dowex 50" à un pH de 1,5 à 5,5, mais pas à un pH de 7,0. La concentration de lEDTA n'avait pas d'influence sur l'adsorption de Sr. Ces résultats laissent supposer que la résine "Dowex 50" ne convient pas pour adsorber le 90Sr d'une solution convenant aux applications pharmaceu- tiques, à savoir une solution saline physiologique à peu près neutre. Cependant, tout à fait contrairement aux prévisions, il a été découvert qu'une résine d'échange de cations, en particulier une résine d'échange de cations fortement acide, telle que. "Dowex" ou "Bio-Rad" 50W-X8 mise sous-la forme Na, R ou NH4, convient particulièrement bien pour purifier le 99mTc obtenu à partir du 99Mo produit par fission, si bien que l'on obtient une solution contenant du 99mTc et convenant aux applications radiopharmaceutiques, avec une pureté chimique, radiochimique et radionuclidique exceptionnellement bonne D'après la demande de brevet néerlandais susmentionnée n 73 02304, on sait que Toxyde d'aluminium qui contient du bioxyde de manganèse totalement ou partiellement hydraté est un agent d'adsorption pour l'isotope tête de famille 99Mo. Il a été découvert que cette substance convient également tout à fait bien comme adsorbant pour le 99Mo produit par fission qui est dépourvu, en totalité ou en quasi totalité, de porteur molybdène. Cela n'est pas évident en soi, car il s'agit de quantités extrêmement petites de molybdène adsorbé qui contient en outre des impuretés indésirables. Le rendement d'élution optimal souhaité dépend fortement de-la nature et de la quantité de la substance à éluer, et de la substance adsorbée présente, et on sait généralement que de petites différences sur ces points peuvent facilement pertur- ber cet équilibre subtil, à la suite de quoi on pourrait obtenir ou bien un rendement moins optimal, ou bien un diagramme d'élution insatisfaisant. D'après ce qui précède, il est clair que le procédé selon l'invention sera de préférence utilisé dans un dispositif générateur d'isotope. Par "dispositif générateur d'isotope", il faut entendre le générateur d'isotope réel équipé d'un raccordement à un réservoir avec un éluant et avec un conduit à éluat, et enfermé par un logement de générateur. Un tel dispositif est parfois appelé "vache". L'invention concerne donc également un dispositif générateur dont le générateur d'isotope comprend un réservoir comportant un moyen d'alimentation en éluant et un moyen de sortie de l'éluat, et dans lequel se trouve l'agent d'adsorption de l'isotope tête de famille. Un tel générateur est connu, par exemple, d'après la demande de brevet néerlandais n0 73 02304 susmentionnée. Cependant, le générateur selon l'invention comprend un radio-isotope produit par fission et une substance d'échange de cations. Comme le radio-isotope produit par fission est totalement ou quasi totalement dépourvu de porteur, une petite quantité d'adsorbant pour i' isotope tête de famille est amplement suffisante. Par suite, les dimensions du dispositif générateur peuvent être grandement réduites, si bien que l'appareil est plus facile à manipuler, aussi bien en cours d'utilisation (dans le laboratoire de l'hôpital ou de la clinique, le dispositif générateur doit être changé régulièrement), que lors de son assemblage par le fabricant. Il est grandement avantageux que la substance d'échange de cations se trouve également dans le dispositif générateur selon l'invention. Par suite, l'éluat peut être purifié dans le générateur lui-même, si bien que le liquide soutiré du générateur et comprenant l'isotope de désintégration radioactif possède une grande pureté chimique et radionuclidique, et convient donc pour les applications radiopharmaceutiques. La purification ultérieure de l'éluat, c'est-à-dire sa purification après sa sortie du générateur, est superflue. Une telle purification ultérieure est généralement même impossible ou tout au moins contre-indiquée, car l'isotope de désintégration obtenu a habituellement une demi-vie trop brève pour pouvoir résister à un tel traitement postérieur, et aussi car un traitement postérieur dans le laboratoire d'un hôpital ou d'une clinique, o les moyens auxiliaires convenant pour cela font défaut, est hors de question pour des raisons de sécurité. Il est habituel d'enfermer l'adsorbant destiné à l'iso- tope tête de famille, dans le réservoir du dispositif générateur, entre deux filtres. Afin de charger l'adsorbant avec l'isotope tête de famille radioactif, on fait entrer une solution de cet isotope par un côté du réservoir. De la laine de verre ou des perles de verre sont fréquemment utilisées de ce côté comme substance filtrante. Cependant, les perles de verre provoquent la formation de canaux dans l'adsorbant et,par conséquent, un chargement peu efficace et une répartition non uniforme de l'isotope tête de famille sur l'adsorbant. La laine de verre gêne souvent le chargement en raison de sa trop grande résistance et elle tend en outre, comme le font aussi les résines synthétiques, le polyéthylène par exemple, à adsorber un peu d'isotope tête de famille. - 2473722 Cette dernière tendance représente un sérieux inconvénient car, lors de l'élution du générateur, la quantité d'isotope tête de famille non adsorbée par l'agent d'adsorption contaminera l'éluat. Selon un aspect particulier de l'invention, il a maintenant été découvert qu'il était possible d'éliminer les inconvénients susmentionnés en réalisant en verre fritté le filtre qui se trouve du côté du réservoir du générateur o la solution de l'isotope tête de famille est admise. Il a été constaté que, lorsqu'on utilise un tel filtre, qui, bien entendu, peut également être utilisé dans les générateurs d'isotope selon la technique antérieure, on peut obtenir très facilement un chargement efficace et homogène de l'adsorbant, tandis que l'isotope tête de famille n'est pas du tout adsorbé par le filtre. Le dispositif générateur selon l'invention est de préférence-construit de telle sorte que la résine d'échange de cations et l'adsorbant de l'isotope tête de famille se trouvent tous deux dans le même réservoir. Dans cette forme de réalisation, dans laquelle les dimensions du générateur peuvent être réduites au minimum et une pureté optimale de la composition radiopharmaceutique peut être atteinte, les avantages susmentionnés sont encore plus remarquables, tandis que le coût de fabrication peut aussi être maintenu aussi bas que possible. Dans une forme de réalisation encore plus préférable, le réservoir qui contient et la résine d'échange de cations et l'adsorbant de l'isotope tête de famille est divisé en deux compartiments qui sont séparés l'un de l'autre par un filtre dont le pourtour épouse la paroi intérieure du réservoir. Un des compartiments du réservoir comprend un moyend'alimentation en éluantet l'adsorbant de l'isotope tête de famille se trouve entre le moyen d'alimentation et le filtre de séparation, l'adsorbant étant enfermé entre le filtre en verre fritté susmentionné et le filtre de séparation. L'autre compartiment du réservoir comprend un moyen de sortie pour l'éluat. La substance d'échange de cations se trouve entre le filtre de séparation et le moyen de sortie, et l'espace qui se trouve entieles particules d'adsorbant et entre les particules de l'échangeur d'ions est occupé par une solution physiologique. Un filtre de séparation convenant pour cela se compose de deux disques filtrants se recouvrant mutuellement en totalité, ou en quasi- totalité, le disque qui se trouve contre l'agent d'adsorption se composant de papier de fibres de verre, par exemple d'un pré-filtre "Millipore" AP 200, le disque qui se trouve contre l'échangeur d'ions se composant de polyéthylène poreux. L'invention concerne enfin un réservoir pour le généra- teur susmentionné, réservoir qui contient et la substance d'échange de cations et l'adsorbant de l'isotope tête de famille. Il a été constaté qu'un tel réservoir, une fois chargé et stérilisé, peut être entreposé sans réfrigération pendant plus de trois mois, et peut être incorporé à un dispositif générateur à un moment voulu quelconque pendant cette période, sans aucun traitement préalable. Le réservoir peut alors être utilisé pour fournir avec un bon rendement un éluat contenant l'isotope de désintégration radioactif. Cela est avantageux car les réservoirs peuvent être fabriqués en grande quantité et être expédiés au fournisseur des dispositifs générateurs, qui peut, à n'importe quel moment voulu, utiliser un réservoir pour son dispositif générateur, sans aucun traitement préalable; cela implique une économie considérable. L'invention va être décrite plus en détail avec référence à l'exemple spécifique suivant. Le dessin annexé est une vue en coupe d'une forme de réalisation préférée du réservoir du générateur d'isotope selon l'invention. Un réservoir sensiblement cylindrique (4) fait d'un matériau inerte approprié, par exemple en verre ou en une matière polymère, de préférence en verre de boro- silicate, est élargi et muni d'une partie à bride (10, 13) à chaque extrémité. Les ouvertures qui se trouvent aux deux extrémités du réservoir sont fermées par des bouchons en caoutchouc (2, 14) comprenant chacun une partie à bride (11, ) et une partie chemise (12, 16); la partie à bride du bouchon s'engage sur la partie à bride du réservoir, la partie chemise s'adaptant dans l'ouverture du réservoir. Les parties à bride du bouchon et du réservoir sont reliées l'une à l'autre au moyen d'un bouchon métallique, par exemple au moyen d'un bouchon replié en aluminium (1, 17). Le réservoir contient une suspension de l'adsorbant (5) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans l'eau. Cet adsorbant se compose de particules d'alumine qui sont recou- vertes en totalité ou en partie d'une couche de bioxyde de manganèse totalement ou partiellement hydraté. Dans le réservoir, l'adsorbant est enfermé entre un filtre en verre fritté (3) de porosité moyenne et un disque filtrant en papier de fibre de verre (6), à savoir un pré-filtre "Millipore" AP 200. Le réservoir contient en outre une suspension de la résine-"Bio Rad 50W-X8" sous la forme Na+ (8) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans l'eau. Cette résine a été mise sous la forme Na+ par traite- ment à la soude suivi par un lavage à l'eau. Cette résine est enfermée entre un disque filtrant (7) en polyéthylène poreux portant un autre disque filtrant (6),et un disque filtrant (18), lui aussi en polyéthylène poreux, qui repose sur une bague d'espacement en polycarbonate (9). Exemple 1 On a entreposé pendant trois mois dix des réservoirs décrits ci-dessus puis on les a utiisés pour l'expérience suivante. On a chargé chaque réservoir de 99Mo produit par fission et dépourvu de molybdène porteur, sous la forme de molybdate de sodium (pH 1-5-10), en perforant les bouchons aux extrémi- tés du réservoir, de manière à obtenir une ouverture d'entrée et une ouverture de sortie, puis en faisant couler dans le réservoir,par l'ouverture d'entrée (en A), une solution du molybdate de sodium radioactif. Après lavage et stérilisation- dans un autoclave à 1210C pendant 30 minutes, on a placé- dans un dispositif générateur le générateur d'isotope ainsi obtenu. La radioactivité du générateur d'isotope était de 1000 mCi. Lors de l'utilisation du générateur, on faisait arriver l'éluant par l'ouverture d'entrée prévue à l'une des extré- mités du réservoir (en A),tandis qu'on soutirait l'éluat par l'ouverture de sortie prévue à l'autre extrémité du réservoir. On éluait les générateurs avec des solutions 2473?722 salines isotoniques stériles (0,9 % en poids par volume de chlorure de sodium dans l'eau) en quantités de 4,6 ou ml, les rendements d'élution moyens enregistrés dans le tableau ci-dessous étant obtenus. TABLEAU I Propriétés des éluats de 4,6 ml et de 15ml contenant du 99mTC. Volume d'élution: 4,6 ml Volume d'élution: 15 ml Elution rendement d'élution Elution rendement d'élution moyen (%) moyen (%) 3' 89,4 89,9 89,1 88,6 89F6 89t6 87;2 89 6 88,5 ,8 94,1 93,9 92 4 93,3 94,2 ,9 9-311 91,9 i i Analyses Analyses pH: 6 pH: -6 pureté radiochimique > 99 % pureté radiochimique > 99 % Mn ++ EHDP: 97,8 % EHDP: 98,4 % Sb2S3: 97,5 % Sb2S3: 97,0 % pureté radionuclidique: pureté radionuclidique: 99 99MC9 99Mo d'éluant, respectivement. Sont également enregistrés dans le tableau ci-dessus les résultats moyens de l'analyse des éluats.. On a déterminé la pureté radiochimique au moyen d'une méthode chromatogra- phique sur papier; on a déterminé la concentration de Mn++ et de Al+. au moyen d'une méthode spectro-photométrique et d'une méthode colorimétrique (sous la forme d'un complexe de quinalizarine), respectivement. Le rendement de marquage de l'éthylène hydroxy diphosphonate (EHDP) et de Sb2S3 prouve que le 99mTc résultant convient très bien à la préparation de composés marqués au 99mTc, et peut donc être utilisé pour toutes les applications souhaitées. On a déterminé la pureté radionuclidique au moyen d'un analyseur de rayons gamma. On a tout au plus pu déceler des traces des radio-isotopes 99Mo, 131I et 103RU; on n'a pas trouvé dans l'éluat d'autres impuretés radionuclidiques. Il est évident d'après les résultats indiqués que l'en- treposage prolongé des réservoirs pleins n'avait pas eu d'influence néfaste quelconque sur le rendement d'élution et sur la pureté de l'éluat. Dans une autre expérience, on a pu éluer le même générateur d'isotope 15 fois avec 20 ml d'une solution saline physiologique, sans que le rendement d'élution change ou que l'éluat de techn4tium-99m résultant soit contaminé par des impuretés cationiques. Exemple 2 On a utilisé, pour produire du 99mTc, dix colonnes supplémentaires sensiblement similaires à celles utilisées dans l'exemple 1, mais avec un volume mort moindre. On ob- tient la-.dimïnution.du-volume-mort en- supprimant la. bague d'espacement et en utilisant un réservoir cylindrique sans brides pour construire la colonne. Les résultats sont donnés danis les-.tableaux suivants: '88 86'69 TO'Z6 j ú9 '91 0'68 Ot'16f 16468 5bti06 69806 Z S16 luI 9'l| s19s |or 99'8 -1Ât.___.ú-96181 t gú51 98'88Zb'T6 89'ú6 18'88 bú'Z6 6'16 117'Z656'16 O5 ú6 VZ'Z6 lU Sl o8r1 6 61 LU TZ'68j ZZ'ú6_9_98 69_1616{68 6l'06 IZ 06 16 68 17t06 lw 9 1. I - 96'88 Zú'69 |L'06 LI'L9 ttl'98 1l7116 19'68 Z9'69 j60'16 | 51 } I ZS 68 Q S06' 19'Z6BOL8 99'68 Ibú6 |Z'ó6 1TZ6 ú0'Z6 9 9úZ6Iw Sl 89L | -.I I I l à ÀnT |nT| *qnlT '| nT*|nT_ | *nT'nloTnlTuoTinlTuonl n p uUoa, o6 |, IO | a6 |a8 |a___ ea9 auS am aE z enatQ anToP LT O',6A npN epZQano f (aeqTuodsTp DU166 op TATioe,p %) uoinig,p s4ueuiepuea uoTnlg,p quemepuea il nlva'iavJ cm c" N. r cm r-q TABLEAU III Pureté chimique de l'éluat Pureté radiochimique - lers éluats > 99 % Propriétés de marquage - lers éluats du colloide Sb2S3 marqué avec 2 ml de l'éluat de 4,6 ml 96,0 % 4 ml de l'éluat de 4,6 ml 93,9 % 2 ml de l'éluat de 15 ml 100,0 % 4 ml de l'éluat de 15 ml 99,8 % Premiers éluats Dixièmes Oluats N du _... génér. pH g Mn/ml pg Ai/ml pH ig Mn/ml' pg AI/ml 1 5,8 3- 5,9 5,9 4 5,8 5,8 5,9. 6,0 6 5,8 5,9 0,35 7 5,8 5,8 9 6,0 5,9 0,78 5,8 _ 5,8 TABLEAU IV Quantité de 99Mo dans l' luat Essai préliminaire détecteur: analyseur de NaI à un seul canal Quantité de 99Mo (nCi 99Mo/mCi 99mTPc) ère ème 1me 5me 6èmeme 8me 9me 10ea m NI du gén1 2 a 1 e 1 a élut.:élut. élut. élut. élut. élut. élut, élut élut. élut 1 1,78 1,47 1,72 0791 1,47 0,78 0,31 124 0,90 188 3 1,80 1,70 2,00 152 1,23 1141 2,01 2,01 0;34 1,76 4 3y21 2J83 12>31 12,19 2;43 1,86 2,37 3,35 1103 2;35 1,.051,26 11,191 087 1,00 0,92 1,06 0,62 0,89 0,63 6 5,40 3,91 3,47 3r01 3,08 2,37 2,68 1,53 2,66 1,73 7 2,90 2,37 3,09 2,12 2,30 1,47 1r74 1,89 1,31 0,99 9 2,50 2,32 1,84 1,59 1;51 1,60 iS1f 1,42 0, 94 2,18 1,82 1,42 11,61 1,33 1115 1,25 1,66 135 103 12i53 TABLEAU V Pureté radionuclidique de l'éluat Essai définitif, détecteur: analyseur de Ge(Li) Nuclear Data System 4410 et mino-ordinateur ND 812 . lers élu&ts 10èmes éluats N'du g ' 131I10R n9i/mCiTTC N du gén. 131Ini C 103u nCi/mCiTc C o nimi nCi/mCi Tc1 n m Tc 99Mo nCi/mCi Tc l,. - !non décelable non décelable U - il il Il II non 0,29 3,70 1;71 1,27. décelable non décelable Il. Il Il le Il l li non décelable I! a il I il il go I Il non décelable Il le I I I I il Il il l" Ln StériLité: stérile Absence d'effet pyrogène: dépourvu de substances pyrogènes Il il II 0,005 O0OO,. 01004'. -'J- r-'J REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un liquide destiné à une application radiopharmaceutique, comprenant un radio- isotope, par élution, à partir d'un isotope tête de famille, qui est adsorbé sur un adsorbant, d'un isotope de désintégration radioactif, au moyen d'une solution physio- logique, caractérisé en ce qu'on utilise un isotope tête de famille produit par fission et on purifie l'éluat contenant - un isotope de désintégration, à l'aide d'une substance d'échange de cations. * 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme isotope tête de famille le molybdène-99. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme adsorbant-pour l'isotope tête de famille de l'oxyde d'aluminium qui contient du bioxyde de manganèse totalement ou partiellement hydraté. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance d'échange de cations une résine d'échange de cations. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme résine une résine d'échange de cations fortement acide, qui a été neutralisée au préalable. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme résine une résine d'échange de cations fortement acide qui a été au préalable mise sous la forme Na, K+ ou NH4 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise une résine d'échange de cations dont la granulométrie est comprise entre 37 et 297/", de préférence entre 74 et 149.. 8. Dispositif générateur d'isotope destiné à être utilisé dans le procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 7, dispositif générateur comprenant un réservoir qui comporte un moyen d'alimentation en éluant et un moyen de sortie pour l'éluat, et dans lequel se trouve l'agent d'adsorption pour l'isotope tête de famille, caractérisé en ce que l'isotope tête de famille est un isotope produit par fission qui est totalement ou quasi- totalement dépourvu de porteur et en ce qu'une substance d'échange de cations se trouve dans le dispositif générateur. 9. Dispositif générateur selon la revendication 8, dans lequel l'adsorbant de!;' isotope tête de famille.contenu dans le réservoir est enfermé entre deux filtres, caractérisé en ce que du côté du réservoir o on fait arriver la solution de l'isotope tête de famille pendant le chargement de l'ad- sorbant, le filtre se compose de verre fritté. 10. Dispositif générateur selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que la substance d'échange de cations se trouve dans le même réservoir que l'éluant de l'isotope tête de famille. 11. Dispositif générateur selon la revendication 10, caractérisé en ce que le réservoir est divisé en deux compar- timents qui sont séparés l'un de l'autre par un filtre dont le pourtour épouse la paroi intérieure du réservoir, dans lequel, dans l'un des compartiments, qui comprend un moyen d'alimentation en éluant, l'adsorbant de l'isotope tête de famille se trouve entre ce moyen d'alimentation et le filtre de séparation, l'adsorbant étant enfermé entre un filtre en verre fritté et le fitre de séparation, et dans lequel, dans l'autre compartiment, qui comprend un moyen de sortie pour l'éluat, la substance d'échange de cations se trouve entre le filtre de séparation et le moyen de sortie, l'espace compris entre les particules d'adsorbant et entre les particules de l'échangeur d'ions étant occupé par une solution physiologique. 12. Dispositif générateur selon la revendication 11, caractérisé en ce que le filtre de séparation se compose de deux disques se recouvrant mutuellement en totalité ou en quasi totalité, le disque qui se trouve contre l'adsorbant se composant de papier de fibre de verre, le disque qui se trouve contre l'échangeur d'ions se composant de polyéthylène poreux. 13. Réservoir pour dispositif générateur selon la revendication 9, comprenant deux filtres entre lesquels est enfermé l'adsorbant de l'isotope tête de famille, caractérisé en ce que du côté du réservoir o on fait arriver la solution de l'isotope tête de famille pendant le chargement de l'adsorbant, le filtre se compose de verre fritté. 14. Réservoir pour dispositif générateur selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend un adsorbant pour l'isotope tête de famille et une substance d'échange de cations. 15. Réservoir pour dispositif générateur selon la revendication-1- ou 12, caractérisé en ce qu'il est divisé en deux compartiments qui sont séparés l'un de l'autre par un filtre dont le pourtour épouse la paroi intérieure du réservoir,dans lequel, dans l'un des compartiments, qui comprend unmoyen 'd'alimentation en éluant, l'adsorbant de l'isotope tête de famille se trouve entre ce moyen d'alimen- tation et le filtre de séparation, l'adsorbant étant enfermé entre un filtre en verre fritté et le filtre de séparation, et dans lequel, dans l'autre compartiment, qui comprend un moyen de sortie pour l'éluat, la substance d'échange de cations se trouve entre le filtre de. séparation et le moyen de sortie, l'espace compris entre les particules d'adsorbant et entre les particules de l'échangeur d'ions étant occupé par une solution physiologique. 16. Réservoir pour générateur de radio-isotope, compre- nant deux filtres entre lesquels est enfermé l'adsorbant pour l'isotope tête de famille, caractérisé en ce que du côté du réservoir -o on fait arriver la solution de l'isotope tête de famille pendant le chargement de l'adsorbant, le filtre se compose de verre fritté.