FR 2462424 A1 19810213 FR 8016309 A 19800724 Composition à base de peroxyde de benzyle, notamment pour le traitement de l'acné. La présente invention concerne des composi- tions de gel aqueux qui contiennent du peroxyde de benzoyle et que l'on peut utiliser en vue du trai- tement de l'acné et d'états séborrhéiques. L'acné et la séborrhée sont des états de la peau humaine qui se caractérisent par un écoulement excessif de sébum ou d'huile cutanée à partir des glandes sébacées qui se situent dans l'appareil pilosébacé. Le canal par lequel le sébum parvient à la-surface de la peau est le conduit du folli- cule pileux. La présence de quantités excessives de sébum dans le conduit et sur la peau agit de manière à provoquer un blocage ou une stase de l'écoulement continu de sébum à partir du conduit a du follicule, ce qui entraîne un épaississement du sébum qui se transforme en un bouchon solide connu sous le nom de comédon. Lorsque ceci se produit, l. 'hyperkératinisation de l'ouverture du follicule se trouve stimulée, de manière à obturer complète- ment le conduit. Le résultat usuel de ce phénomène est l'apparition d'une papule, d'une pustule ou d'un kyste, qui sont fréquemment contaminés par des bactéries qui provoquent des infections secondaires. Ces manifestations caractérisent la maladie connue actuellement sous l'appellation d'acné et, avec une moindre gravité, la séborrhée. On utilise de nombreux agents thérapeuti- ques topiques dans le traitement de l'acné et de la séborrhée, afin de prévenir le blocage des conduits folliculaires, de réouvrir lesconduitsune fois que ceux-ci ont été bloqués, d'agir contre les bactéries infectantes ou contre le sébum épaissi ou de réaliser des combinaisons de chacune de ces actions. Il est bien connu d'utiliser du soufre à titre d'irritant cutané modéré afin d'enlever la couche cornée de la peau et, avec elle, les débris colmatant les ouvertures folliculaires. On a cons- taté que les compositions à base de gel contenant du peroxyde de benzoyle étaient efficaces pour le traitement de l'acné, de la séborrhée et des in- fections secondaires associées à ces maladies. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 3.535.422 décrit une composition thérapeutique pour le traitement de l'acné, qui comprend une dispersion uniforme de peroxyde de benzoyle dans un milieu fluide contenant de l'eau et au moins un émollient organique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 4.056.611 décrit une composition thérapeutique de traitement de l'acné, qui comprend une dispersion stable de particules finement divisées de peroxyde de benzoyle dans un véhicule aqueux alcoolique à phase unique. La phase unique de la composition est alipidique et contient un agent tensioactif non ionique qui est soluble dans le véhicule aqueux alcoolique. Les compositions à base de peroxyde de ben- zoyle de la technique antérieure, qui contiennent des particules de peroxyde de benzoyle simplement finement divisées dans une émulsion d'eau et de certains émollients choisis, ont pour désavantage que lorsque l'eau de ltémulsion s'évapore, subsis- tent la plupart des émollients organiques et les grosses particules de peroxyde de benzoyle à la sur- face de la peau au voisinage des et en contact avec les sites acnéeux, ce qui peut provoquer une irri- tation. Au surplus, l'emploi d'importantes quantités d'agents tensioactifs non ioniques dans des compo- sitions de ce genre, pourrait entraîner, sauf à utiliser des particules de peroxyde de benzoyle extrêmement fines, une possibilité d'irritation due au peroxyde de benzoyle. De même, en raison des propriétés oxydantes très puissantes du peroxyde de benzoyle, l'incorpo- ration de cette substance à une émulsion ou un on- guent ou pommade classique engendre des compositions instables qui manifestent rapidement une perte inac- ceptable de pouvoir kératolytique. La présente invention a par conséquent pour objet de nouvelles compositions thérapeutiques con- tenant des particules de peroxyde de benzoyle micro- nisées dans un véhicule constitué par un gel aqueux alcoolique, qui possèdent une durée de vie en pot et une stabilité supérieures. On a constaté, non sans surprise, que l'uti- lisation dans un véhicule constitué d'un gel aqueux alcoolique, de peroxyde de benzoyle micronisé ayant un calibre des particules inférieur à 150 microns, en combinaison avec du dioctyl sulfosuccinate de sodium à titre d'agent tensioactif, engendrait une composition présentant une totale stabilité vis-à- vis du peroxyde de benzoyle, même lorsque cette com- position était soumise à des températures supérieures à celles normalement rencontrées au cours de l'uti- lisation ordinaire du produit. De même, le gel al- coolique conforme à la présente invention permet, au cours de son évaporation, une libération uni- forme du peroxyde de benzoyle micronisé, de manière à obvier à la brûlure et à l'érythème qui se mani- festent lors de l'emploi d'autres compositions de gel rêches. La composition de gel aqueux alcoolique con- forme à la présente invention contient d'environ 1 à environ 30 % en poids et, de préférence,d'en- viron 5 à 15 % en poids, de peroxyde de benzoyle micronisé possédant un calibre des particules in- férieur à 150 microns, avec un calibre moyen des particules inférieur à 35 microns. Le dioctyl sulfosuccinate de sodium qui sert d'agent tensio- actif, comme aussi d'agent d'élévation de la stabi- lité de la composition, y est présent en la propor- tion d'environ 0,1 à environ 3 % en poids, de pré- férence d'environ 0,1 à 1 % en poids, par rapport à la composition. La composition contient également avantageusement un agent mouillant en une propor- tion d'environ 1,0 à environ 6,0 % en poids et, de préférence, d'environ 3 à 6 9% en poids. La composition sous forme de gel thérapeu- tique conforme à la présente invention doit conte- nir une quantité suffisante de peroxyde de benzoyle pour être thérapeutiquement efficace et ne peut contenir plus de peroxyde de benzoyle que la propor- tion de ce composé qui peut être uniformément dis- persée dans le véhicule pour former une préparation facile à étaler. De telles considérations imposent que la composition contienne au moins 1 % et pas plus de 30 % en poids de peroxyde de benzoyle et, de préférence, que la composition contienne d'envi- ron 5 à environ 15 % en poids de peroxyde de ben- zoyle. Le peroxyde de benzoyle qui entre dans la composition de la préparation doit être de pureté élevée et se présenter sous la forme de particules cristallines finement divisées au point d'être micronisées, présentant un calibre moyen inférieur à 35 microns. La composition de gel aqueux suivant l'invention comprend avantageusement un agent mouil- lant, comme les esters de polyols et de sucres, les produits de la condensation d'oxyde d'éthylène avec des acides gras, des alcools aliphatiques, des alkyl phénols à longue chaîne, des mercaptans à longue chaîne, des amides à longue chaîne, des polyéthers d'alcools aliphatiques polyhydroxylés et des éthers alkyl polyglycoliques en une propor- tion de 3 à 6 % en poids.On a constaté qu'un éther alkyl polyglycolique, lorsqu'on l'utilisait en à peu près les mêmes quantités que le dioctyl sulfo- succinate de sodium,conférait une durée de vie en pot extraordinairement longue à la composition. Un autre composant important de la composi- tion suivant l'invention est l'agent gélifiant. Celui-ci peut être choisi, tant en ce qui concerne son type que sa quantité, de façon à engendrer des produits possédant diverses viscosités. Dans la forme de réalisation préférée de la composition suivant l'invention, l'agent gélifiant est choisi de façon à engendrer un gel stable et élégant. On peut utiliser toute une série d'agents gélifiants aux fins de la présente invention. Cependant, les agents gélifiants préférés sont la cellulose micro- cristalline pure, le silicate de magnésium et d'alu- minium colloïdal, 1'hydroxypropylméthyl cellulose et les polymères dits vinyliques hydroxyles, en particulier ceux décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique No. 2.798.053. Parmi les polymères vinyliques hydroxylés en question, qui présentent un intérêt tout particulier aux fins de la présente invention, on peut citer ceux généralement décrits comme étant des interpolymères d'un acide acryli- que monooléfinique monomère et d'environ 0,1 à en- viron 10 % en poids, sur base du monomère total, d'un polyéther monomère d'un oligosaccharide dans lequel les groupes hydroxyle qui sont modifiés sont estérifiés par des radicaux allyle, ledit poly- éther contenant au moins deux groupes éther ally- liques par molécule d'oligosaccharide. Des inter- polymères de ce type, que l'on peut se procurer sur le marché sont vendus sous la marque de fabrique "Carbopol". Ces produits sont décrits comme étant des polymères de l'acide acrylique réticulés avec environ 1 % d'éther polyallylique du saccharose, possédant une moyenne d'environ 5,8 groupes allyle pour chaque molécule de saccharose. Ces polymères possèdent un poids moléculaire de l'ordre de 1.000.000. On peut se procurer ces polymères chez la société B.F. Goodrich Chemical Company qui les vend sous les marques de fabrique "Carbopol 934", "Carbopol 940" et "Carbopol 941". Ces divers Carbopols sont distingués les uns des autres par le fabricant sur base de leur vis- cosité.Les polymères sont gélifiés en les neutrali- sant à l'aide d'une matière alcaline. Comme agents de neutralisation appropriés, on peut citer les amines organiques parmi lesquelles on peut plus particulièrement mentionner la triéthanolamine, la triéthylamine, l'isopropylamine, la diisopropyla- mine, etc., et des bases inorganiques, parmi les- quelles on peut citer NaOH, KOH, Ca(OH)2, etc. La quantité d'agent gélifiant que les com- positions conformes à la présente invention peuvent contenir peut aussi varier quelque peu. Ordinaire- ment, l'agent gélifiant constitue d'environ 0,5 % à environ 15 % en poids et, de préférence, d'envi- 1 % à environ 5 % en poids du poids total de la composition finie. Les compositions conformes à la présente invention contiennent également ordinairement des composants substantiellement aqueux. Lorsque de l'eau est présente, sa quantité peut également va- rier en fonction de la nature du produit voulu. Ha- bituellement, la proportion d'eau constitue d'envi- ron 30 à 70 % en poids, sur base du poids total du produit fini.Il est également préférable d'utili- ser de l'eau déminéralisée, L'alcool utilisé dans le véhicule du type gel aqueux alcoolique doit être soluble dans l'eau, servir de cosolvant pour l'agent tensioactif et l'agent mouillant présents dans le véhicule et servir également d'agent antiseptique et d'agent dessicant lorsqu'on l'applique sur la peau. Les al- cools alkyliques qui comportent de 1 à 6 atomes de carbone satisfont aux critères susmentionnés et peuvent s'utiliser pour la composition de la prépa- ration suivant l'invention. Les compositions qui contiennent de 10 à 80 % en poids d'un ou de plu- sieurs de ces alcools présentent des caractéristi- ques qui suffisent à garantir que les agents mouil- lants et les agents tensioactifs s'y dissolvent convenablement. Il est quelquefois avantageux d'ajouter des ingrédients thérapeutiquement actifs supplémen- taires aux compositions suivant l'invention, les- quels ingrédients peuvent servir à augmenter l'ac- 355 tivité du peroxyde de benzoyle ou à compléter son action.A cette fin, on peut se servir de toute une série de matières. Présentent un intérêt spécial à titre d'agents de traitement de la peau auxiliaires, les agents kératolytiques et, plus spécialement, l'acide salicylique. Lorsqu'on utilise ces agents kératolytiques, on peut les employer dans une pla- ge de concentrations qui varie d'environ 0,2 % à environ 8 % en poids. La composition peut également avantageuse- ment contenir de 1 à 25 % en poids de soufre fine- ment divisé, micronisé ou colloïdal. Le soufre est un agent antimicrobien et kératolytique que l'on a longtemps utilisé en vue du traitement de l'acné. Bien que l'on ne comprenne pas précisément bien la manière dont le soufre exerce son action kératolyti- que sur la peau, on suppose que l'acide sulfhydri- que qui se forme lorsque le soufre est en contact avec un tissu animal, réagit sur les alcalis pre- sente dans les fluides tissulaires, pour engendrer des sulfures actifs qui, à leur tour, favorisent la kératose. La combinaison du soufre au peroxyde de benzoyle engendre une kératose sensiblement su- périeure à celle pouvant être obtenue avec n'im- porte laquelle de ces substances utilisée seule. Si on le souhaite, on peut ajouter de mi- nimes quantités d'une base compatible acide à la composition afin d'ajuster l'acidité ou l'alcalinité relative de cette composition, le pH de la composi- tion étant habituellement ajusté de façon à varier entre 3,5 et 7,5, de préférence entre 5 et 6,5. Au surplus, à des fins de préparation de pro- duits plus élégants, on peut incorporer des additifs supplémentaires à la composition suivant l'invention. Parmi ces additifs typiques,on peut citer des conser- vateurs, des émollients, des agents émulsifs, etc. La composition de gel suivant la présente invention s'applique par la voie topique sur la peau du patient en frottant le gel une ou plusieurs fois par jour en fonction de l'état de la peau, de manière à obtenir des effets dessicants, desquama- tifs et antiseptiques. Pratiquement toutes les personnes qui utilisent les compositions suivant la présente invention manifestent une suppression définie de l'éruption d'acné au cours des premières semaines qui suivent le début du traitement. Au surplus, on a constaté que les compositions confor- mes à la présente invention exerçaient une action remarquablement plus efficace et plus rapide que les compositions à base de gel ou d'émulsions contenant du peroxyde de benzoyle de force compara- tive mais de la technique antérieure. Les exemples qui suivent illustrent des com- positions thérapeutiques préparées conformément à la présente invention, sans pour autant limiter cette dernière en aucune façon. Exemple I On a agité 495,0 mg d'eau purifiée et on a ajouté 15,0 mg de Carbopol 940 ( un polymère car- boxy vinylique, sous forme acide, vendu par la so- ciété B.F. Goodrich Co.) à l'eau, sous agitation. On a poursuivi l'agitation du mélange pendant 45 minutes. On a ensuite ajouté 4,095 mg d'hydroxyde de sodium dans 4,91 ml d'eau purifiée au mélange précité. On a poursuivi l'agitation du mélange pen- dant 10 minutes, puis on y a ajouté 150,0 mg d'alcool éthylique, 0,50 mg de parfum et 0,50 mg de salicylate de méthyle. Au mélange agité on a ensuite ajouté un mélange comprenant 210,0 mg de peroxyde de benzoyle micronisé emballé à l'état humide (50 % de peroxyde de benzoyle -50 % d'eau) 2,0 mg de dioctyl sulfosuccinate de sodium, 41,0 mg d'un éther alkyl polyglycolique et 41,0 mg d'eau purifiée. On a agité le mélange pendant 30 minutes jusqu'à l'obtention d'un mélange constitué d'un gel lisse et élégant. Exemple II Peroxyde de benzoyle (micronisé) 5,46 % en poids Eau Alcool éthylique Ether polyoxyéthylène laury- lique Silicate de magnésium et d'alu- minium colloïdal Hydroxypropylméthylcellulose Acide citrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium Exemple III Peroxyde de benzoyle (micronisé) Eau Alcool éthylique Stéarate de polyoxy- éthylène (8) Polymère carboxy vinylique (Carbopol 934) b0 Hydroxypropylcellulose Dioctyl sulfosuccinate de sodium Exemple IV Peroxyde de benzoyle (micronisé) ,69 % en poids 44,10 % en poids 6,00 % en poids 2,50 % en poids 1,00 % en poids 0,05 % en poids 0,2 % en poids 2, 50 % en poids 11,35 % ,00 % en poids en poids ,00 % en poids ,50 0,45 % en poids % en poids 0, 20 % en poids 2,8 % en poids Exemple IV Eau Alcool éthylique Ether polyoxyéthylène laurylique Polymère carboxy- vinylique (Carbopol 941) Hydroxyde de potassium Dioctyl sulfosuccinate de sodium ExeMle V Peroxyde de benzoyle (micronisé) Eau Alcool éthylique Stéarate de polyoxyéthy- lène (40) - Silicate de magnésium et d'aluminium colloidal Carboxyméthylcellulose sodique Acide citrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium Exemple VI Peroxyde de benzoyle (micronisé) 0 Eau Alcool isopropylique Monolaurate de polyoxy- éthylène (20) sorbitan Hydroxypropylméthyl- gn cellulose (suite) 16,8 % ,0 % en poids en poids ,0 % en poids ,0 % 0,2 % en poids en poids 0,2 % en poids ,00 % 49,35 % ,00 % en poids en poids en poids ,50 % en poids 4,50 % en poids 0,60 % en poids 0,05 % en poids 0,50 % en poids ,00 %' en poids 76,47 ,00 % en poids % en poids ,00 % en poids 1,50 % en poids Exemple VI ( Gomme xanthan Acide phosphorique Dioctyl sulfosuccinate de sodium Exemple VII Peroxyde de benzoyle (micronisé) Eau Alcool éthylique Polymère polyoxypropy- lène polyoxyéthylénique Hydroxypropylméthyl- cellulose Gomme guar Acide tartrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium suite) 1,50 0,03 % en poids % en poids 0,50 % en poids 8,00 % en poids 68,74 % ,00 % en poids en poids ,00 % en poids 1,50 % en poids 1,50 0,06 % en poids % en poids 0,20 % en poids Exemple VIII Peroxyde de benzoyle (micronisé) Eau Alcool éthylique Laurate de polyéthylène- glycol 400 Cellulose microcristalline Carboxyméthylcellulose sodique Acide citrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium ,00 % en poids 52,73 24, 00 % en poids % en poids ,00 % en poids 2,50 % en poids 0,50 % en poids 0, 07 % en poids 0,20 % en poids Exemple IX Peroxyde de benzoyle (micronisé) Eau Alcool isopropylique Ether alkyl poly- glycolique Carboxyméthylcellulose sodique Produit de condensation d'acide naphtalène sulfo- nique sodique et de formaldéhyde Acide citrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium Soufre (micronisé) Exemple X Peroxyde de benzoyle (micronisé) Eau Alcool isopropylique Ether polyoxyéthylène (20)oléylique Silicate de magnésium et d'aluminium colloidal Polymère de polyéthylène- glycol Acide citrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium Exemple XI peroxyde de benzoyle (micronisé) ,0 % en poids ,8 % en poids ,0 % en poids 6,0 % en poids 11,5 % en poids 1,0 % en poids 0,2 % en poids 1,0 % en poids ,0 % en poids 7,50 % en poids 62,75 % en poids ,00 % en poids 3, 00 % en poids ,00 % en poids 1,50 % en poids 0,05 % en poids 0,20 % en poids ,99 % en poids Exemple XI Eau Alcool éthylique Ether alkyl polygly- colique Silicate de magnésium et d'aluminium colloïdal Hydroxypropylméthyl- cellulose Acide citrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium (suite) 24,56 % en poids 44,10 % en poids 6,00 % en poids 12,50 % en poids 1,00 % en poids 0,05 % en poids 1,00 % en poids REVENDICATIONS 1.- Composition à base de peroxyde de ben- zoyle aqueuse stable, caractérisée en ce qu'elle comporte d'environ 1 % à environ 30 % en poids de peroxyde de benzoyle et une quantité efficace de dioctyl sulfosuccinate de sodium à titre d'agent de stabilisation et d'agent tensioactif. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le peroxyde de benzoyle possède un calibre des particules inférieur à 150 microns, avec un calibre des particules moyen dans ladite composition, inférieur à 35 microns. 3.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le dioctyl sulfosuccinate de sodium précité y est présent en une quantité de 0,1 à 3,0 % en poids par rapport à la composition en question. 4.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte de 0,5 à 15 % en poids d'un agent gélifiant. 5.- Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent gélifiant précité est le silicate de magnésium et d'aluminium colloi- dal, l'hydroxypropylméthylcellulose,la cellulose microcristalline ou des polymères vinyliques hydro- xylés. 6.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent kéra- tolytique. 7.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend du soufre. 8.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent mouillant. 9.- Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent mouillant est un éther alkyl polyglycolique. 10.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient environ 10 % en poids de peroxyde de benzoyle micronisé, environ 0,2 % en poids de dioctyl sulfosuccinate de sodium, environ 4,1 % en poids d'un éther alkyl polyglycolique,environ 1 % à environ 5 % d'un agent gélifiant du type polymère vinylique hydroxylé, environ 15 % en poids d'un alcanol, environ 0,4 % en poids d'hydroxyde de sodium, le reste étant de l'eau. 11.- Composition suivant l'une quelconque des revendications I à 9, caractérisée en ce qu'elle contient environ 5 % en poids de peroxyde de benzoyle micronisé, environ 0,2 % en poids de dioctyl sulfo- succinate de sodium, environ 4,1 % en poids d'un éther alkyl polyglycolique, environ 1 % à environ % d'un agent gélifiant du type polymère vinylique hydroxylé, environ 15 % en poids d'un alcanol, en- viron 0,4 % en poids d'hydroxyde de sodium, le reste étant de l'eau. 12.- Procédé pour stabiliser des compositions aqueuses à base de peroxyde de benzoyle, caractérisé en ce que l'on incorpore aux compositions en ques- tion une quantité efficace de dioctyl sulfosuccina- te de sodium à titre d'agent stabilisant. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que l'on incorpore le dioctyl sulfosuccinate de sodium en une quantité de 0,1 à 3,0 % en poids par rapport à la composition totale.