FR 2465744 A1 19810327 FR 8020372 A 19800918 L'invention concerne de nouveaux antibiotiques aminoglycosidiques semi- synthétiques efficaces comme agents antibactériens et plus particulièrement la 6"-déso- xydibékacine, la 41",6"-didésoxydib6kacine, la 1-N-(L-4- amino-2-hydroxybutyryl)-6"-désoxydibékacine et la 1-N- (L-4-amino-2hydroxybutyryl)-4",6"-didésoxydibékacine. L'invention concerne également les procédés de production de ces composés et les compositions antibact6rienne les comportant. La dibékacine ou 3',4'-didésoxykanamycine B a été fabriquée de façon semi-synthétique à partir de la kana- mycine B par les inventeurs (cf publication du brevet japonais n 7595/75, brevet japonais 794.612, brevet US 3 753 973). La dibékacine a été utilisée de façon exten- sive dans le traitement thérapeutique de diverses infec- tions bactériennes comme agent chimioth6rapeutique actif vis-à-vis des bact6ries sensibles à la kanamycine ainsi que vis-a-vis de certaines bactéries r6sistantes à la ka- namycine. Les présents inventeurs ont fabriqué de façon semi-synthétique la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-di- békacine qui est un agent chimiothérapeutique efficace vis-à-vis des bactéries résistantes à la dibékacine (Cf publication du brevet japonais n 33629/77, brevet US 4 107 424). Ils ont aussi récemment produit de façon se- mi-synth6tique la 6"-désoxy-amikacine (c'est-à-dire la 1-N-(L-4-amino-2hydroxy-butyryl) -.6"-désoxykanamycine A) et la 4",6"-didésoxyamikacine (c'est-a-dire la 1-N-(L-4- amino-2-hydroxy-butyryl)-4",6"-didésoxykanamycine A (de- mande de brevet japonais n 54733/79) qui présentent chacune une faible oto-toxicité et se sont confirmées présenter une activit6 antibactérienne aussi élev6e que celle de l'a- mikacine, ou 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycine A. Au cours de recherches ultérieures, les inventeurs ont réussi à produire par voie de synthèse pour la pre- mière fois les nouveaux dérivés désoxy en 6" ou didésoxy en 4",6" de la dibékacine et de la 1-N-(L-4-amino-2-hy- droxybutyryl)-dibékacine. Ils ont de plus découvert que ces nouveaux dérivés désoxy en 6" et didésoxy en 4",6" présen- tent non seulement une faible oto-toxicité mais également une activité antibactérienne aussi élevée que celle de la dibékacine ou de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy-butyryl)- dibékacine. L'invention a donc pour objet les dérivés désoxy de la dibékacine de formule générale: CH3 R H H2N \N 2 OH OH OH N2(I) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène et Q est un atome d'hydrogène ou un groupe L-4- amino-2-hydroxybutyryl, ainsi que leurs sels d'addition acide. L'invention a tout d'abord pour objet les dé- rivés désoxy de la dibékacine qui présentent la formule générale: CH3 3 nA0 H 2 OH O (II) H2N/ 2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène, ainsi que ses sels d'addition acide. Quand R est un groupe hydroxy, le nouveau composé est la 6"-déso- xydibékacine et quand R est un atome d'hydrogène, le nouveau composé est la 4",6"-didésoxydib6kacine. L'invention a également pour objet les d6riv6s désoxy de la 1-N-(L-4amino-2-hydroxybutyryl)-dib6kacine qui présentent la formule g6nérale: HN NH2 CO CHOH O III I 2 CHOH CCH2CH2NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène, ainsi que ses selsd'addition acide. Quand R est un groupe hydroxy, ce composé est la 1-N-(L-4-amino-2- hydroxybutyryl)-6"-d6soxydib6kacine et quand R est un atome d'hydrogène, ce composé est la 1-N-(L-4-amino-2- hydroxybutyryl)-4",6"-didésoxydibékacine. Les propriétés physicochimiques et biologiques de ces nouveaux composés selon l'invention sont les sui- vantes: (1) le sesquicarbonate de 6"-d6soxydibékacine se présente sous forme de poudre incolore se décomposant gra- duellement A 131 C et présentant une rotation optique spécifique tl26 = + 101 (c 0,44, eau). Son analyse D él6émentaire correspond aux valeurs théoriques de C O C18H37N507.3/2H2C03 (C 44,31 %, H 7,63 %, N 13,25 %). En spectrométrie de masse on a une valeur de m/e 435 (M+). Cette substance donne une tache unique (positive à la ninhydrine) à Rf 0, 38 en chromatographie en couche mince sur gel de silice d6veloppée avec un mélange butanol- éthanol-chloroforme-eau (4:5:2:5 en volume). (2) le sesquicarbonate de 4",6"-did&soxydib6kacine se pr6sente sous forme d'une poudre incolore se d6compo- sant progressivement vers 129 C et présentant une rota- 2o 23 1 tion optique sp6cifique aiD 126 (c 0,5, eau). L'analyse élémentaire correspond aux valeurs théoriques de C 18H37N506.3/2 H2C03 (C 45,69 %, H 7,87 %, N 13,66 %). En spectrom6trie de masse on a une valeur de m/e 420 (M + 1)+. Cette substance donne une tache unique (posi- tive a la ninhydrine) à Rf 0,45 dans la chromatographie en couche mince sur gel de silice mentionn6e ci-avant. (3) le sesquicarbonate de 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy- butyryl)-6"-d6soxydibékacine se présente sous forme d'une poudre incolore se d6composant à 132 -139 C et [523=+73 présentant une rotation optique spécifique ra)D = + 730 (c 0,3, eau). L'analyse él&émentaire correspond aux va- leurs théoriques de C22H42N609.3/2 H2C03 (C 44,97 %, H 7,23 %, N 13,39 %). Cette substance donne une tache unique (positive a la ninhydrine) a Rf 0,10 dans la chro- matographie en couche mince sur gel de silice mentionnée ci-avant. (4) le sesquicarbonate de 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybu- tyryl)4",6"didésoxydibâacinese présente sous forme d'une poudre incolore ayant un point de décomposition à 142-147 C et présentant une rotation optique spécifique = + 840 (c 0,5, eau). L'analyse élémentaire coïncide avec les valeurs théoriques de C22H42N608.3/2 H2C03 (C 46,15 %, H 7,42 %, N 13,74 %). Cette substance donne une tache unique à Rf 0,21 dans la chromatographie en couche mince sur gel de silice mentionnée ci avant. Les concentrations inhibitoires minimum (mcg/ml) de la 6"-d6soxydibékacine (6"-DDKB), de la 4",6"-didéso- xydib6kacine (4",6"-DDKB), de la 1-N-(L-4-amino-2-hydro- xybutyryl)-6"-d6soxydtb6kacine (AHB-6"-DDBK) et de la 1-N-(L-4-amino-2hydroxybutyryl) -4", 6"-didésoxydibékacine (AHB-4",6"-DDKB) selon l'invention vis-à-vis de divers microorganismes ont ét6 d6terminées selon la méthode de dilution en s6rie sur milieu agar nutritif à 37 C, l1s- timation étant faite après 18 heures d'incubation. Dans un but de comparaison, on a également déterminé de la même manière les concentrations inhibitoires minimum de la dibékacine (DKB). Les spectres antibacteriens de ces substances sont rassemblés dans la table I ci-après. TABLE I MIC. (mcg/ml) Organismes d'essais DKB D,6DDKB AHB-6-DDKB AHB-416-DDKB DKB 6"-DDKB 4",6"-DDKB AHB-6"-DDKB AHB-4"t,6"-DDKB Staphylococcus aureus 209P 0.78 0.78 0.39 1.56 0.78 " "i Smith " " K-12 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 fi " K-12 R5 >100 100 >100 50 100 " " K-12 R 388 1.56 1.56 1.56 0.78 0.78 /e.1. il nlos uî4v.aes suose0aei0 U4uaaso 99T.ND Taoaoa snaeojd ITTCND Tao$;;a sne.oJd 6Txo sTaul-La sne4ood 168T ST PT4TJeoue V1OUOmLTS [9 FqdK% eiisuomieS c9d i q"L . VIOOMv 99z TTsr T uuos T1e2T$qgS TToT;sr qF Txaouxaoj.IIOTqS OT6TT sr TaoUosP XpTii stLS go9 Iid TUOmUd " ?09 10d OUUFOMnud elIas8qel3j Eur C/uoog9 o cz- LL9m/99ur LL9m rz9 o6z i z;-5I 9gS o6z i zg;-sz 9C1 068 VI ZT-X oCC c I zi -x 0C9î 'IN ET-3I 6zgT qw ci-m 9-Ti usr zi-M ta à& il il à& ai LOO A LA IL LA Tl Li à& là, il UT'qoT.xoqosat dé LA la a L. P LA L. WTFAi S: vit Je 4Ss %r in 9C*;'T OOT oC oS 6oS 8z o c'9 B9 6C'9 6ú-o Sz, g Sz, g 91'5 Sz: g Ci. * 9g'; 9SI 9C' 1: gS, T. 9C1: -p 9ç'T ,-T cvc 9C'T 9C T 001 1 001 " PST1 "l "f R0S134/PU2 t, , i K-Ps102 Pseudomonas maltophilia GN 907 > 100 > 100 3.13 6.25 6.25 12.5 6.25 >100 6.25 > loo > 100 > 100 > 100 6.25 >100 > 100 > 100 1.56 6.25 12.5 12.5 12.5 12.5 > 100 > 100 > 100 6.25 > 100 > 100 > 100 3.13 12.5 > 100 > 100 > 100 > 100 >100 >100 > 100 6.25 3.13 6. 25 6.25 12.5 > 100 12.5 >100 6.25 1.56 12.5 6.25 12.5 12.5 >100 >100 12.5 >100 l 6%b ou Va% | | l -l B -1 Il ressort de la table I que les nouveaux composcs de formule générale Il et III selon l'invention inhibent la croissance de nombreux types de souches bactériennes. Ces nouveaux compos6s présentent une faible toxicité pour les animaux et les hommes. On a estim6 que les LD50 in- traveineuses de la 6"-d6soxy-dib6kacine et de la 4",6"- didésoxydibékacine chez les souris étaient supérieures a mg/kg, et que les LD50 intraveineuses de la 1-N-(L-4- amino-2-hydroxybutyryl)-6"-désoxydib6kacine et de la 1-N- (L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-didésoxydibékacine chez les souris étaient supérieures à 80 mg/kg. Si on les compare à la dibékacine (DKB), la 6'-deso- xy-dibékacine et la 4",6"-didésoxydib6kacine selon l'in- vention ont la même activité -ou sont plus actives- vis- à-vis des bactéries sensibles ou résistantes à la kana- mycine. La 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-6"-d6soxydibé- kacine et la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-did&- soxydibékacine selon l'invention ont une activité simi- laire a celle de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)di- b6kacine. En outre, la 6"-désoxydib6kacine, la 4",6"-di- désoxydibékacine, la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-6"- désoxydib6kacine et la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- 4",6"-didésoxydibékacine selon l'invention ont une faible oto-toxicité. Les nouveaux composés selon l'invention, c'est-à- dire la 6"-désoxydib6kacine, la 4",6"-didésoxydib6kacine, la 1-N-(L-4amino-2-hydroxybutyryl)-6"-désoxydib6kacine et la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-did6soxy- dibékacine sont habituellement obtenus sous forme de base libre, d'hydrate ou de carbonate. Ces nouveaux com- posés peuvent être facilement transformés en sels d'ad- dition acide pharmaceutiquement acceptables, tels que les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, ni- trate, acétate, maléate, citrate, ascorbate, méthanesul- fonate et similaires par réaction avec l'acide minéral ou organique adapt6, pharmaceutiquement acceptable, en milieu aqueux. Les nouveaux composés de formule II ou III selon l'invention et leurs sels d'addition acide phar- maceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale, intrapéritonéale, intraveineuse, sous cutanée ou intramusculaire en utilisant toute forme pharmaceuti- que connue pour le type d'adminrtration, et de façon si- milaire aux kanamycines connues. Comme exemples de formes phamarceutiques pour administration orale, on peut citer les poudres, les capsules, les tablettes, les sirops et autres. La dose convenable de ces nouveaux composés pour traitement efficace des infections bactériennes se situe entre 0,1 à lg/personne/jour quand il s'agit d'administra- tion orale. On préfère administrer cette dose par voie orale en trois à quatre fois par jour. Les nouveaux com- pos6s selon l'invention peuvent également être administrés par injection intramusculaire à une dose de 50 à 500 mg/ personne en deux a quatre fois par jour. De plus, ces nouveaux composés peuvent être formulés pour application externe sous forme de pommade a une concentration de 0,5 a 5 % en poids en mélange avec un excipient connu tel que le poly6thylèneglycol. Les nouveaux compos6s selon l'in- vention sont de plus utiles pour la stérilisation des instruments chirurgicaux, et du matériel sanitaire. L'invention a donc également pour objet une composi- tion antibactérienne qui comporte, comme ingr6dient actif, la 6"d6soxydibékacine, la 4",6"-didésoxydibékacine, la 1-N-(L-4-amino-2hydroxybutyryl)-6"-d6soxydibékacine ou la l-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-4t", 6"-did6soxydibé- kacine ou un de leurs sels d'addition acide pharmaceuti- quement acceptable, dans une quantité antibact6riellement efficace pour inhiber la croissance des bact6ries en combinaison avec un support de l'ingrédient actif. La production des nouveaux composés de formule II et III selon l'invention va maintenant être décrite. La 6"-désoxydibékacine et la 4",6"-did6soxydibékacine peuvent être produites de façon semi-synthétique en par- tant de la dibékacine. La 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- 6"-désoxydibékacine et la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- 4",6"-didésoxydibékacine peuvent être produites de façon il semi-synthétique en partant de la 1-N-(L-4-amino-2-hydro- xybutyryl)-dibékacine. La 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- 6"-désoxydibékacine et la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- 4",6"-didésoxydibékacine peut aussi être produite de fa- çon semi-synthétique en partant, respectivement de la 6"-dé- soxydib6kacine et de la 4",6"-didésoxydibékacine. L'invention a de plus pour objet un procéd6 de pro- duction de compos6s de formule générale: CH3 R \H2N H O2N OH o 0 (I) QUNHN H2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène et Q est un atome d'hydrogène ou un groupe L-4- amino-2-hydroxybutyryl qui consiste: (a) à protéger avec un groupe aminoprotecteur connu les cinq groupes amino de la dibékacine de formule HO 0 H9 AN {* NH (IV) H2N 2 de façon connue, pour produire un d6rivé de dibékacine amino prot6gé de formule: HO HO B A B B J OH OH 0o A N A B B (IVI dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un grou- pe amino protecteur monovalent, ou A et B, pris ensemble, forment un groupe amino protecteur bivalent. (b) à prot6ger simultanément, avec un groupe hydroxy protecteur bivalent connu, les groupes hydroxy en 4" et 6" du dériv6 de dibékacine amino prot6gé (IV') de façon connue pour produire un dériv6 prot6gé de formule: 6" X -0 ---- C A y Q BN OH A s N (IV") B N dans laquelle A et B ont les significations mentionnées ci-dessus, et le groupe de formule XX., est " C Y un groupe hydroxy protecteur bivalent dans lequel X et Y sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyl, un groupe aryl ou un groupe alcoxy ou bien le groupe de for- mule XN / est un résidu cycloalkylidène. c Y- (c) à prot6ger avec un groupe hydroxy protecteur mo- novalent connu soit le groupe hydroxy en 2" seul, soit à la fois les groupes hydroxy en 5 et 2" dudit dérivé (IV") protégé, de façon connue pour produire un composé de di- t békacine amino/Vydroxy protégé de formule: x o C y O N A A 2" À "N o \B N B B OD E A (V) t0 0 B -N B dans laquelle A, B et le groupe de formule X /ont les significations mentionnées ci-dessus, D est un groupe hydroxy protecteur monovalent sous la forme d'un groupe acyl et E est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy protecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl qui peut être semblable à ou différent du groupe D. (d) à éliminer simultanément le groupe de protection des groupes hydroxy en 4" et 6" dudit composé de dibéka- cine protégé (V), de façon connue, pour produire un com- posé de dibékacine partiellement protégé de formule: HO A HOA BD(N A B B OD OB o o (VI) A B N -A B dans laquelle A, B, D et E ont les significations men- tionnées précédemment. (e) à sulfonyler, avec un agent de sulfonylation, le groupe hydroxy en 6" seul ou, simultan6ment, les groupes hydroxy en 4" et 6" du compos6 de formule (VI) de façon connue, pour produire un dérivé mono- ou disulfonylé de formule: GSO3 A G' o BzN A N *0 0BB B OB A> N _A (VI') B dans laquelle A, B, D et E ont les significations men- tionnées précédemment, G est un groupe alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryl ou un groupe aralkyl et G' est un groupe hydroxy ou est semblable au grou- pe G-SO3 de la formule (VI'). (f) à faire réagir le dérivé mono-sulfonylé en 6" ou le dérivé disulfonylé en 4",6" (VI') avec un iodure ou un bromure de m6tal alcalin de façon connue pour remplacer respectivement le groupe sulfonyloxy en 6" ou le groupe sulfonyloxy en 4" et 6" par un groupe iodo ou bromo, et produire ainsi le dériv6 mono - iodo ou bromo en 6" ou le dériv6 di-iodo ou bromo en 4",6" correspondant. (g) à r6duire ledit dérivé mono-iodo ou bromo en 6" ou ledit dérivé di-iodo ou bromo en 4",6" avec de l'hy- drogène en pr6sence d'un catalyseur d'hydrogénolyse pour effectuer la déhalogénation et produire ainsi le dériv6 6"-mono-désoxy correspondant ou le dériv6 4",6"-didésoxy correspondant de formule: 6t CH3 A- R A N BN B BA OE A N LB (VI") dans laquelle A, B, D et E ont les définitions mention- nées précédemment et R est un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène et (h) à éliminer les groupes amino-protecteurs et les groupes hydroxy-protecteurs résiduels du dérivé 6"-mono-dé- soxy ou du dérivé 4",6"-di-désoxy (VI"), de façon connue, pour produire la 6"-désoxydibékacine ou la 4",6"-didéso- xydibékacine de formule: C3 R H2N OH H2N OH (II) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène, et (i) si nécessaire, acyler de plus le groupe 1-amino de la 6"-désoxydibékacine ou de la 4",6"-didésoxydibéka- cine de formule (II) ou le groupe 1-amino d'un dérivé partiellement amino protégé préparé à partir du compos6 de formule (II) et de formule: CH R \ B /BN /A A N B OH lOO 0 H2N ""BA (X) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène et A est un atome d'hydrogène et au moins un B est un groupe amino-protecteur monovalent, mais les au- tres B est -ou sont- chacun un atome d'hydrogène, ou au moins une paire de A et B, pris ensemble, forment un groupe amino-protecteur bivalent mais les autres A et B sont chacun un atome d'hydrogène, etle s autres groupes amino-protecteurs représentés par A et B peuvent être semblables ou différents, par réaction avec un dérivé amino-protégé de l'acide L-4amino-2-hydroxybutyrique, ou un de ses équivalents fonctionnels, pour produire un dérivé 1-N-acylé de la 6"-désoxydib6kacine ou de la 4",6", didésoxydib6kacine de formule: CH H OH OHN 2 3O2 NH 2 CHOH CH CH NHrB 2 2 -2B' dans laquelle A' est un atome d'hydrogène et B' est un atome d'hydrogène ou un groupe amino-protecteur monova- lent, ou A' et B' pris ensemble forment un groupe amino- protecteur bivalent, ou pour produire un dérivé 1-N-acylé amino-protég6 de la 6"-désoxydibékacine ou de la 4",6"- did6soxydib6kacine de formule: CH3 A O3A A,.N 1- B | B Co (XII) CHOH I B' CH2CH2N B' dans laquelle R, A, B, A' et B' ont les définitions mentionn6es dans les formules (X) ou (XI) et (j) à 6éliminer en outre le ou les groupes amino- protecteurs r6siduels du produit 1-N-acylé de formules (X') ou (XI') de façon connue-pour produire la 1-N-(L-4- amino-2-hydroxybutyryl)-6"-désoxydibékacine ou la 1-N- (L-4-amino-2-hydroxybutyryl) -4",61"-didésoxydibé6kacine de formule: CH OH2 HN CO Co 90 CH2CH2NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène. Le procédé de production de 6"-désoxydibékacine ou de 4t",6"-didésoxydibékacine de formule générale: H2N (II) H2N dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène (R est un groupe hydroxy dans la dibékacine et un atome d'hydrogène dans la 4",6"-didésoxydibékacine) qui consiste: a) à protéger, avec un groupe amino-protecteur connu les cinq groupes aminés de la dibékacine de formule: o (IV) H2N de façon connue pour produire un dérivé amino-prot6g6 de dibékacine de formule: HO A HOO B/N Z A A B11, OH OH 0 B A (Iv') A z ( IV N) BB dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un groupe aminoprotecteur monovalent, ou A et B, pris ensemble, forment un groupe aminoprotecteur bivalent, b) à prot6ger simultanément avec un groupe hydroxy protecteur bivalent connu les groupes hydroxy en 4" et 6" du dériv6 de dibékacine amino-prot6gé (IV'), de façon connue pour produire un d6rivé protég6 de formule: X2Y' O 6" A \ANA y \ \ I" NB B zOHOH A N N A Bz \ B dans laquelle A et B ont les significations mentionnées ci-avant et le groupe de formtule X/ est un C/ y groupe hydroxy-protecteur bivalent dans lequel X et Y sont tous deux des atomes d'hydrogène (par exemple le groupe méthylène), tous deux des groupes alkyl (groupe alkylidène et particulièrement un groupe isopropylidène), chacun un atome d'hydrogène et un groupe alkyl, particulièrement un groupe alkyl de 1 à 6 atomes de carbone (groupe alkylidène), un groupe aryl et spécialement un groupe ph6nyl (groupe benzylidène) ou un groupe alcoxy (groupe alcoxyméthylène ou, alternativement, le groupe de formule X est un * /\ Y groupe cycloalkylidène, particulièrement un groupe cyclo- hexylidène. c) à prot6ger, avec un groupe hydroxy protecteur monovalent connu, soit le groupe hydroxy en 2" seul, soit à la fois les groupes hydroxy en 5 et 2" dudit d6rivé prot6gé (IV") de façon connue pour produire un compos6 de dib6kacine amino-protég6 et hydroxy-protég6 de formule: x X5Y 0 21 B /XN y " B AB B 0 (V) 0 r z NB B dans laquelle A, B et le groupe X ont les signifi- C y cations mentionnées ci-avant, D est un groupe hydroxy- protecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl parti- culièrement un alcanoyl tel qu'un acétyl ou un aroyl tel qu'un benzoyl et E est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy-protecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl qui peut être semblable ou différent du groupe D. d) à éliminer simultanément le groupe de protection des groupes hydroxy en 4" et 6" dudit compos6 de dibé- - kacine prot6gé (V) de façon connue en soi pour produire un compos6 de dibékacine partiellement protégé de for- mule: A HO HO N A o (VI) B OD OE O ANN \A "N B B B dans laquelle A, B, D et E ont les significations mention- nées ci-avant. e) à sulfonyler, avec un agent de sulfonylation le groupe hydroxy en 6" ou, simultanément, les groupes hydro- xy en 4" et 6" dudit composé de dibékacine partiellement protégé (V) de façon connue pour produire un dérivé mono- ou disulfonylé de formule: GSO3 A N G' "0 N A "B B O O oE O O (VI') A B dans laquelle A, B, D et E ont les significations men- tionnées ci-avant, G est un groupe alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, particulièrement un groupe méthyl ou éthyl, un groupe aryl, tel qu'un groupe phènyl ou un groupe p-mèthylphényl, ou un groupe aralkyl, spécialement un groupe alkyl phènyl inférieur tel qu'un groupe benzyl et G' est un groupe hydroxy, ou est similaire au groupe GSO 3- de la formule (VI'). f) à faire réagir le dérivé monosulfonylé en 6" ou le dérivé disulfonylé en 4",6" (VI') avec un iodure ou un bromure de métal alcalin, de manière connue, pour remplacer le groupe sulfonyloxy en 6" ou les groupes sulfonyloxy en 4" et 6" respectivement par un groupe iodo ou un groupe bromo, et à produire ainsi le dérivé monoiodé ou monobromé en 6" ou le dérivé correspondant diiodé ou dibromé en 4",6". g) à réduire ledit dérivé monoiodé ou monobromé en 6" ou ledit dérivé diiodé ou dibromé en 4",6" avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénolyse pour effectuer la déhalogénation et produire un dérivé mono-désoxy en 6" correspondant (qui correspond à un composé de formule (VI') o le groupe GSO03- a été trans- formé en un atome d'hydrogène et G reste comme groupe hydroxy) ou le dérivé didésoxy en 4",6" correspondant (qui correspond à un composé de formule (VI') dans le- quel le groupe GSO03- et le groupe G' ont chacun été trans- formés en un atome d'hydrogène) représenté par la for- mule: 6" CH3 R A \ 2 R 0 A NôA B A (VI") B> QDB0E 0 ABA A N. BB B dans laquelle A, B, D et E ont les significations men- tionnées ci-avant et R est un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène et h) à éliminer les groupes amino-protecteurs et les groupes hydroxyprotecteurs restant du d6rivé mono-désoxy en 6" ou du dérivé did6soxy en 4",6" (VI") de façon con- nue pour produire la 6"-désoxydibékacine ou la 4",6"-di- désoxydibékacine de formule II. Si nécessaire, le procédé selon l'invention peut comporter une étape ultérieure de conversion de la 6"-_ désoxydibékacine ou de la 4",6"didésoxydibékacine en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable par réaction, de manière connue, avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. La marche du procédé de production de la 6"-désoxy- dibékacine ou de la 4",6"-didésoxydib&kacine va mainte- nant être décrite. Dans la première étape (a) du procédé, les cinq groupes amino de la dibékacine de départ (IV) sont pro- tégés avec un groupe amino-protecteur connu de façon connue. Le groupe amino-protecteur servant à la protection des groupes amino de la dibékacine peut être tout groupe amino-protecteur connu habituellement utilisé dans la synthèse classique des peptides. Le groupe aminoprotecteur employé doit pourtant être de nature telle qu'il soit facilement éliminable par un procédé et dans des condi- tions de réaction telles qu'il ne rompe pratiquement pas la liaison glycoside de la dibékacine quand on ef- fectue l'élimination des groupes amino-protecteurs de la 6"désoxydibékacine ou de la 4",6"-didésoxydibékacine amino-protégée dans le procédé selon l'invention. On peut citer, comme exemples de groupe amino-protecteur mono- valent (groupe B), les groupes ci-après: groupe alcoxy- carbonyl de 2 à 6 atomes de carbone tel que le groupe tert-butoxycarbonyl ou le groupe tert-amyloxycarbonyl; groupe cycloalkyloxycarbonyl de 3 à 7 atomes de carbone tels que le groupe cyclohexyloxycarbonyl; groupe aral- kyloxycarbonyl tel que les groupes benzyloxycarbonyl et p-méthoxybenzyloxycarbonyl: et groupe alcanoyl substi- tué de 2 à 5 atomes de carbone tel que les groupes tri- fluoracétyl et o-nitrophénoxyacétyl. Comme exemples pré- férés de groupe amino-protecteur bivalent (groupes A et B pris ensemble), on peut citer le groupe phtaloyl et un groupe type base de Schiff tel que le salicylidàne. L'in- troduction du groupe amino-protecteur dans la dibékacine peut être effectuée en faisant réagir cette dernière avec un réactif convenant pour l'introduction du groupe amino- protecteur, sous forme d'un halogénure d'acide,d'un azide d'acide, d'un ester actif ou d'un anhydride d'acide de la manière décrite, par exemple dans les brevets US 3 929 762 et 3 939 143 ainsi que dans le brevet bri- tannique 1 426 908. Dans la seconde 6tape (b) du proc6d6 selon l'inven- tion, les groupes hydroxy en 4" et 6" de la dibékacine sont prot6gés simultan6ment en un stade préliminaire, pour bloquer occasionnellement le groupe hydroxy en 2" avec le groupe hydroxy en 5 de la dibékacine. On peut employer, comme groupe hydroxy-protecteur bivalent pour prot6ger simultan6ment les groupes hydroxy en 4" et 6" de la dib6kacine, un des groupes fr6quemment utilisé pour bloquer les groupes hydroxy du 1-3-glycol- dans la chimie des sucres. Comme exemples de groupe hy- droxy-protecteur bivalent ( X //) on peut citer les /c groupes alkylidène tels que méthylidène, 6thylidène, et iso- propylidène; les groupes aralkylidènes tels que le groupe benzylidène (quand on utilise dans ce but un grou- pe alkylidène ou un groupe aralkylidéne, les groupes hy- droxy en 4" et 6" sont bloqués par transformation en ac6tal); les groupes cycloalkylidènes tels que cyclo- hexylidène et t6trahydro-4-pyranylidène (quand on uti- lise dans ce but le groupe cycloalkylidène, les groupes hydroxy en 4" et 6" sont bloqués par transformation en cétal); les groupes alcoxy-alkylidéne tel qu'un alcoxy- méthylène, et sp6cialement le groupe m6thoxy-méthylène (quand on utilise dans ce but un groupe alcoxy-alkylidène, les groupes en 4" et 6" sont bloqu6s par transformation en ortho-ester cyclique) et les groupes similaires. Afin d'introduire le groupe hydroxy protecteur bivalent ci-des- sus dans les groupes hydroxy en 4" et 6" du d6rivé de - dibékacine N-protégé (IV'), on fait réagir ce dernier avec un aldéhyde ou unecétone appropriés, de manière connue en présence d'un catalyseur acide par réaction d'échange avec un acétal, un cétal ou un orthoformiate. On peut, de préférence, faire réagir le dérivé de dibékacine N- protégé (IV') avec du formaldéhyde ou du 2,2-diméthoxy- propane pour l'alkylidénation; avec du benzaldéhyde pour l'aralkylidènation; avec du 1, 1-diméthoxycyclohexane pour la cycloalkylidénation, ou avec du triméthylortho- formiate pour l'alcoxy-alkylidénation, à une température de par exemple 10 à 800C en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide ptoluènesulfonique ou l'acide sulfurique comme décrit dans le brevet US 3 929 762. La protection des groupes hydroxy en 4" et 6" du dérivé de dibékacine N-protégé (IV') donne le dérivé de dibékacine O-protégé en 4", 6" (IV") contenant les deux groupes hydroxy qui restent à l'état libre en positions 5- et 2". Dans la troisième étape (c) du procédé, le groupe hydroxy en 2", occasionnellement en même temps que le groupe hydroxy en 5 de la dibékacine est protégé de fa- çon connue. Comme groupes hydroxy-protecteurs (D, E) pour bloquer à la fois les groupes hydroxy en 5 et 2" ou le groupe hydroxy en 2" seul, on peut mentionner un grou- pe hydroxy-protecteur monovalent qui est un groupe acyl, particulièrement un groupe alcanoyl inférieur tel qu'un groupe acétyl, ou un groupe aroyl tel qu'un groupe ben- zoyl. Pour l'introduction du groupe hydroxy-protecteur mo- novalent (D, E), le dérivé de dibékacine O-protégé en 4", 6" (IV") est acylé par réaction avec un anhydride d'acide, un halogénure d'acide ou un ester actif de l'acide qui contient le groupe acyl à introduire dans les deux grou- pes hydroxy en 5 et 2" ou dans le seul groupe hydroxy en 2" du composé de dibékacine. L'acylation peut être faci- lement effectuée de manière connue. Cette acylation don- ne habituellement une proportion importante du dérivé 2"- mono-O-acyl et une proportion inférieure du dérivé 5,2"- di-O-acyl en raison du fait que le groupe hydroxy en 5 est généralement moins réactif que le groupe hydroxy en 2". Le dérivé 5,2"di-0-acyl, ainsi que le dérivé 2"-mono-O- acyl de formule (V) peuvent également être utilisés dans l'étape (d) suivante du présent procédé. La troisième étape (c) du procédé selon l'inven- tion donne donc le composé de dibékacine amino-protégé et hydroxy-protégé (V) et ce composé est alors soumis à l'élimination sélective du groupe hydroxy-protecteur biva- lent X _ des groupes hydroxy en 4" et 6". La réaction y d'élimination sélective des groupes hydroxy protecteurs bivalents peut être facilement effectuée en soumettant le composé de dibékacine (V) à une hydrolyse en conditions faiblement acides en présence d'un acide faible tel que l'acide acétique aqueux ou l'acide chlorhydrique dilué, ce qui donne le composé de dibékacine partiellement pro- tégé (VI) qui constitue un produit intermédiaire impor- tant utile dans l'invention. Cette hydrolyse acide peut habituellement être effectuée à une température de 20OC à 100 C. Le composé de dibékacine partiellement protégé (VI) ainsi obtenu contient les groupes hydroxy en 4" et 6" libérés. Afin de mener à bien la production de 6"-déso- xydibékacine ou de 4",6"-didésoxydibékacine selon l'in- vention, il est nécessaire d'effectuer l'élimination du groupe hydroxy en 6" (pour la désoxygénation en 6") ou l'élimination des groupes hydroxy en 4" et 6" (pour la désoxygénation en 4",6") du composé de dibékacine partiellement protégé (VI). Pour effectuer cette mono- désoxygénation ou cette di-désoxygénation, on suit, dans le procédé selon l'invention, les étapes suivantes: Dans l'étape de sulfonylation (e) du procédé selon l'invention, le groupe hydroxy en 6" ou les groupes hy- droxy en 6" et 4" du composé de dibékacine (VI) par- tiellement protégé est, ou sont, alkylsulfonylés, arylsul- fonylés ou aralkylsulfonylés par réaction avec un agent de sulfonylation de formule GSO2-X dans laquelle G est le groupe alkyl inférieur, le groupe aryl ou le groupe aralkyl définis ci-avant et X est un atome de chlore ou de brome, dans le milieu réactionnel qui est, par exemple, la pyridine sèche. L'agent de sulfonylation GSO2-X peut être un agent d'alkylsulfonyla- tion tel que le chlorure de méthansulfonyl, un agent d'aryl-sulfonylation tel que le chlorure de p-toluene sulfonyl, ou un agent d'aralkyl sulfonylation tel que le chlorure ou le bromure de benzylsulfonyl. Cette 6tape de sulfonylation (e) donne le produit mono-sulfonylé dont seul le groupe hydroxy en 6" a 6té sulfonylé et/ou le pro- duit di-sulfonylé dont les groupes hydroxy en 4" et 6" ont tous les deux 6té sulfonylés. Quand on fait r6agir le com- pos6 (V) avec le chlorure de p-toluènesulfonyl (en pro- portion pratiquement 6quimolaire) à temp6rature ambiante, on produit,comme compos6 principal, le composé mono-O-to- sylé en 6" (correspondant au composé de formule (VI') dans lequel le groupe G-SO 3- est le groupe tosyloxy- p-CH3C6H4 SO 3- et le groupe G' est le groupe hydroxy). D'autre part, quand on fait r6agir le compos6 (VI) avec le chlorure de méthanesulfonyl en proportion pratiquement 2 molaire ou plus, à temp6rature ambiante, on produit, avec un bon rendement, le composé di-0mésylé en 4",6" (correspondant au composé de formule (VI) dans lequel le groupe GSO 3- et le groupe G' sont tous les deux le groupe m6syloxy- CH3S03-o Tant ce produit mono-0-tosylé en 6" que le produit di-0-m6sylé en 4",6" sont tous deux des inter- médiaires utiles selon l'invention. La sulfonylation des groupes hydroxy en 4" et 6" dans l'étape (e) ci-dessus peut généralement être effectuée à une température de -10 à C et de préférence à température ambiante ot entre et 600C et pendant une durée allant de 30 minutes à 1 jour. Le mélange réactionnel provenant de l'étape de sul- fonylation ci-dessus (e) est alors mélangé à un petit volume d'eau pour décomposer la quantité résiduelle d'a- gent de sulfonylation n'ayant pas réagi, puis on concentre à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu * brut comportant les produits de sulfonylation. Ce rési- du est dissous dans un volume de chloroforme, et la so- lution r6sultante est lavée avec une solution aqueuse de bisulfate de potassium, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. La phase chlo- roforme est alors s6chée sur sulfate anhydre de sodium puis concentr6e à siccit6 sous pression réduite pour donner une poudre brute contenant les produits de sulfonylation. Quand cette poudre brute est soumise à une chormatographie en colonne sur gel de silice d6velopp6e avec un mélange chloroforme-6thanol, on peut obtenir sépar6ment le pro- duit mono-0-sulfonylé en 6" et le produit di-0-sulfonylé en 4",6". Dans l'6tape suivante (f) du proc6dé selon l'in- vention, on fait r6agir le produit mono-0-sulfonylé en 6" ou le produit di-0-sulfonylé en 4",6" de formule (VI') avec un iodure de m6tal alcalin tel que le iodure de sodium ou avec un bromure de m6tal alcalin tel que le bromure de sodium dans un solvant organique inerte tel que le dim6thylformamide sec, le dim6thylsulfoxyde, l'acétone, le dioxanne ou similaires. La réaction peut être effectuée entre 50 et 150 C pendant une dur6e al- lant de 40 minutes à un jour. Du fait de cette r6action, le produit 6"mono-0-sulfonylé est iod6 ou brom6 pour donner le dérive mono-iod6 ou mono-brom6 en 6" ou le d6- rivé di-iod6 ou di-brom6 en 4",6". Dans l'étape suivante (g) du procéd6 selon l'in- vention, le dériv6 mono-halo en 6" ou le dérivé di-halo en 4",6" obtenu ci-dessus est r6duit avec de l'hydrogène, de façon connue en soi, en pr6sence d'un catalyseur d'hydrogénolyse tel que le nickel de Raney, le palladium, le platine ou similaires, en solution dans un solvant organ que inerte tel que le dioxanne, le méthanol ou si- milaires pour effectuer la d6ioduration ou la dibromura- tion. Cette déioduration ou dibromuration par hydrog6no- lyse peut être effectu6e de façon convenable à une tem- pérature allant de la temp6rature ambiante à 100 C et pendant une dur6e allant de 30 minutes à 24 heures, à pression atmosphérique ou même à une pression de 10 kg/ cm2. Cette étape de déhalogénation (g) donne le dérivé monodésoxy en 6" ou le dérivé didésoxy en 4",6" de for- mule (VI"). On effectue ainsi la désoxygénation en 6" ou la désoxygénation en 4",6". Dans la deuxième étape (h) du procédé selon l'in- vention, le dérivé désoxy en 6" ou le d6rivé di-désoxy en 4",6" (VI") obtenu dans l'étape (g) ci-avant est traité, pour éliminer les groupes protecteurs résiduels, selon la technique classique de déprotection. Le groupe acyl qui est présent sous forme de groupe hydroxy-protec- teur monovalent (4E) peut être facilement éliminé par hydrolyse alcaline à température ambiante, par exemple- par traitement avec ammoniac 12 % + méthanol. Quand le groupe amino-protecteur (B) est un groupe aralkyloxy- carbonyl, ce type de groupe amino-protecteur est éli- miné pendant l'étape de réduction catalytique (g). Quand le groupe aminoprotecteur (B) est autre qu'un groupe aralkyloxycarbonyl, son élimination peut être facilement effectuée de façon connue, par exemple par hydrolyse avec un acide faible tel que l'acide acétique aqueux. On obtient de cette façon le produit désiré, c'est-à-dire la 6"-désoxydibékacine (quand B est un groupe hydroxy dans le composé de formule (II)) ou la 4",6"-didésoxydi- békacine(quand R est un atome d'hydrogène). On effectue de préférence la purification de la 6"- désoxydibékacine ou de la 4",6"-didésoxydibékacine ainsi obtenue par chromatographie sur colonne sur résine échan- geuse de cations contenant des fonctions carboxyliques. A cet effet, on recommande d'effectuer la purification chromatographique par adsorption sur Amberlite IRC-50 ou CG-50 (forme NH4 ou mélange de forme NH4 et de forme H) (produit par Rohm & Haas C U.S.A.) suivie d'une élution avec une solution aqueuse dilu6e d'ammoniaque. Les nouveaux compos6s de formule(III) selon l'inven- tion comprennent la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-6"- d6soxydib6kacine et la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- 4",6"-did6soxydib6kacine. Ces nouveaux composés peuvent être produits par acylation du groupe 1-aminode la 6"-déso- xydibékacine ou de la 4",6"-didésoxydibékacine avec le groupe L-4-amino-2hydroxy-butyrique. L'invention concerne donc 6galement un proc6dé de production de la 1-N- (L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-6"- d6soxydib6kacine ou de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybu- tyryl)-4",6"-did6soxydibékacine de formule CH3 R O \ H 2NO HN R0 NH2 HC OHO 2O OH CO (III) CHOH I CH2CH2NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène qui comporte les 6tapes suivantes: a) acylation du groupe 1-amino de la 6"-désoxydib6- kacine ou de la 4",6"'t-did6soxydib6kacine, ou d'un de leurs dérivés partiellement prot6gés de formule CH3 A B- A B H B OH O H2N N 2,I// B dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène, A est un atome d'hydrogène et au moins un B est un groupe aminoprotecteur monovalent, l'autre ou les autres B étant chacun un atome d'hydrogène, ou au moins une paire de A et B, pris ensemble, forment un groupe amino-protecteur bivalent, et les groupes amino-pro- tecteurs représentés par A et B peuvent être semblables ou différents, par réaction avec un dérivé amino-pro- tégé de l'acide L-4-amino-2-hydroxybutyrique ou un de ses équivalents fonctionnels, pour produire un dérivé l-N-acylé de la 6"-désoxydibékacine ou de la 4",6"-didé- soxydibékacine représenté par la formule: CH H N R O 22 NH H2N I OH OH O = H I N2 co (xI) CHOH * CH CH NH 2 2 dans laquelle A' est un atome d'hydrogène et B' est un atome d'hydrogène on un groupe amino-protecteur monova- lent ou A' et B',pris ensemble, forment un groupe amino- protecteur bivalent, ou pour produire un dérivé 1-N- acylé amino-protégé de la 6"-désoxydibékacine ou de la 4",6"didésoxydibékacine de formule: CH A R O N A B A o NB OH B o NA B CO CHOH {j A (XI') CH2CH2NB dans laquelle R, A, B, A' et B' ont les définitions mentionnées ci-avant dans les formules (X) ou (XI). b) élimination des groupes amino-protecteurs ré- siduels du dérivé 1-N-acylé de formule (XI) ou (XI'), de manière connue, pour produire le composé de formule (III). Ce procédé selon l'invention peut comporter en outre si désiré, une étape de transformation du composé (III) en son sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable par réaction avec un acide minéral ou organique pharma- ceutiquement acceptable, de façon connue en soi. La marche du procéd6 selon l'invention ci-avant va maintenant.être d6crite avec plus de détails. Il est possible d'utiliser, comme matériau de dé- part de ce procéd6, la 6'-désoxydibékacine ou la 4",6"- did6soxydibékacine (II) dont les groupes amino ne sont pas prot6gés du tout, sous forme d'acide libre ou de sel d'addition acide avec un acide convenable tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Il est pourtant préf6rable d'employer, comme mat6riau de d6- part, un dérivé partiellement amino-prot6g6 de la 6"T-dé- soxydibékacine ou de la 4",6"-didésoxydib6kacine de for- mule (X) dont tout ou partie des groupes amino autres que le groupe 1amino ont 6té protégés avec des groupes amino-protecteurs connus et qui peut être préparé par introduction d'un groupe amino-protecteur connu dans le composé de formule (II) au moyen d'une technique connue précédemment adoptée dans la synthèse de certains déri- vés désoxy connus de la kanamycine B. Pour la prépara- tion du dérivé partiellement amino-protégé de la 6"-dé- soxydibékacine ou de la 4",6"-didésoxydibékacine de formule (X)on peut utiliser las techniques d'amino-pro- tection employées par exemple dans la préparation du déri- vé 6'-N-benzyloxycarbonyl de kanamycine B comme décrit dans le brevet US N 3 781 268 ou dans le brevet US 3 929 762; dans la préparation de la 2',6'-di-N-tert- butoxycarbonyl-kanamycine B ou de la 6'-N-benzyloxycar- bonyl-kanamycine B, ou du dérivé mono-N- ou di-N-tert- butoxycarbonyl et même tri-N-tert-butoxycarbonyl de la 6'-N-benzyloxycarbonyl kanamycine B, isolés ou en mé- lange, comme décrit dans le brevet britannique 1 426 908 ou le brevet US 3 939 143; ou dans la préparation du dérivé 2',3,3",6'-tétra-N-formyl de kanamycine B comme décrit dans le brevet belge n 817 546. Comme exemples des groupes amino-protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger certains groupes amino du composé de formule générale (II) comme matériau de départ, ou qui peuvent être présents dans le dérivé partiellement amino-protégé de 6"-désoxydibékacine ou de 4",6"-didésoxydibékacine de formule (X) on peut ci- ter les groupes amino-protecteurs ordinaires y compris les groupes alcoxycarbonyl tels que les groupes tert- butoxy-carbonyl et tert-aryloxycarbonyl; un groupe cy- cloalkyloxycarbonyl tel que le groupe cyclohexyloxy- carbonyl; un groupe aralkyloxycarbonyl tel que le groupe benzyloxycarbonyl; un groupe acyl tel que le groupe trifluoracétyl et le groupe o-nitrophénoxyacétyl; un groupe phosphinothioyl tel que les groupes diphénylphos- phinothioyl et diméthylphosphinothioyl; un groupe phos- phinyl tel que le groupe diphénylphosphinyl et assimilés. Les exemples préférés de groupes amino-protecteurs bi- valents comprennent les groupes phtaloyl et les groupes du type base de Schiff tels que le salicylidène. L'in- troduction du groupe amino-protecteur de ces types peut être effectuée en faisant réagir le composé de formule (II) avec un réactif approprié connu pour l'introduc- tion des groupes amino-protecteurs qui peut être sous forme d'halogénure d'acide, d'azide d'acide, d'ester actif, d'anhydride d'acide ou similaire, de la façon connue dans la synthèse conventionnelle des peptides. En choisissant une proportion de réactif d'introduction du groupe aminoprotecteur entre 0,5 et 6 mole par mole du composé de formule (II), on peut préparer un mélange de différents dérivés (X) partiellement aminoprotégès, selon un rapport quelconque, en raison de la différence de réactivité des groupes amino respectifs du composé (II). Dans le procédé ci-dessus, il est pratique d'em- ployer, comme matériau de départ, un d6rivé de 6"-déso- xy dibékacine ou de 4",6"-didésoxydibékacine amino-pro- tégé dans lequel tout ou partie des groupes amino autres que le groupe 1amino ont ét6 bloqués, par exemple un dérivé tétra-N-protégé en 3,2',6',3", un dérivé tri-N- protégé en 3,2',6', un dérivé tri-N-protégé en 2',6',3", un dérivé di-N-protégé en 2',6' et un dérivé mono-N- protégé en 6'. De plus, un mélange de deux ou plusieurs de ces dérivés partiellement N-protégés, peut, sans être purifié, être utilisé pour l'étape d'acylation en 1-N. Afin de s'assurer que l'on peut produire'avec un rendement élevé, dans le procédé selon l'invention, le produit de formule générale (III), il suffit d'acyler sélectivement le groupe 1-amino de la 6"-désoxydibéka- cine ou de la 4",6"-didésoxydibékacine avec l'acide L-4-amino-2hydroxybutyrique. Il est donc évident qu'il est de beaucoup préférable d'employer, comme matériau de départ à acyler en 1-N dans le présent procédé, un dérivé tétra-N-protégé en 3,2',6',3" du composé (II), c'est-àdire le dérivé amino-protégé du composé (II) dans lequel tous les groupes amino autres que le groupe 1-amino ont été bloqués avec les groupes protecteurs. Pour préparer le dérivé tétra-N-protégé en 3,2',6', 3" de formule (X) à partir du composé de formule (II) on peut utiliser par exemple le procédé suivant: on applique une méthode connue pour le brevet US 4 136 254 de Nagabhushan et al dans laquelle on prépare un dérivé protégé tri-N-acylé en 3,2',6' de kanamycine B en fai- sant réagir la kanamycine B avec un cation de métal de transition bivalent, par exemple un cation de cuivre (II), de nickel (II), de cobalt (II) pour former un complexe métallique de kanamycine B, ou fait réagir ce complexe métallique avec un agent d'acylation connu com- me réactif d'introduction de groupes amino-protecteurs pour la protection de tous les groupes amino autres que les groupes amino en 1 et 3" de la partie kanamycine du complexe kanamycine B - métal (les dits groupes amino en 1- et 3" ayant été bloqués en se complexant avec le cation de métal bivalent dans le complexe kanamycine B - métal), puis on élimine le cation métal bivalent dudit complexe, par exemple par traitement avec de l'hydrogène sulfuré ou de l'ammoniaque. On peut également appliquer une méthode décrite dans la demande de brevet japonais 138402/78 de la demanderesse (correspondant à la demande de brevet US 090 591, à la demande de brevet britannique 7938894 et au brevet belge 879 925) dans laquelle on pré- pare un dérivé de kanamycine B protégé tri-N-acylé en 3,2;,6' de façon similaire à la méthode connue de Na- gabhushan et al à l'exception du fait que l'on emploie du zinc à la place du cation de métal de transition bi- valent. On peut ainsi préparer avec un rendement élevé, à partir du composé de formule (Il) un dérivé tri-N- protégé en 3,2',6' de formule (X). Le groupe amino en 3" de ce dérivé triN-protégé en 3,2',6' ainsi préparé peut ensuite être protégé par acylation sélective selon une méthode de N-acylation sélective en 3" de la demande de brevet japonais de la demanderesse 73064/79 (cf re- vendication 15 dudit brevet belge 879 923) pour la pro- duction d'un dérivé amino-protégé d'un antibiotique aminoglycosidique dans lequel tous les groupes amino autres que le groupe 1-amino ont été protégés sélecti- vement, ce qui permet de préparer avec un rendement élevé un dérivé tétraN-protégé en 3,2',6',3" du com- posé (II). Selon cette méthode de Nacylation en 3" (demande de brevet japonais n 73064/79, revendication 15 du brevet belge n 879 923), on fait réagir le dérivé tri-N-prot6gé en 3, 2',6' ci-dessus mentionné du composé (II) avec un alkylester d'acide formique, un alkylester d'acide di-halo ou tri-halo alcanoique, le formylimi- dazole ou N-alcanoyl-imidazole comme agent d'acylation, ce qui permet d'acyler sélectivement avec un rendement élevé le groupe 3"-amino avec le résidu acyl de l'agent d'acylation employé sans mettre en jeu l'acylation du groupe 1-amino dudit dérivé tri-N-protégé en 3,2',6'. Le dérivé tétra-N-acylé en 3,2',6',3", par exemple le dérivé 3,2', 6' -tri-N-benzyloxycarbonyl-3"-N-triflucracé- tyl de la 6"-désoxydibékacine ou de la 4",6"-didésoxydibé- kacine qui peut être obtenu en appliquant les méthodes ci-dessus mentionnées du brevet US 4 136 254 et du brevet belge 879 923 est un matériau préféré pour être soumis à une acylation sélective en 1-N avec l'acide L-4-amino- 2-hydroxybutyrique dans le présent procédé. Dans ce procédé selon l'invention, le groupe 1-amino du composé de formule (II) ou le groupe 1-amino des dé- rivés partiellement amino-protégés (X), pris soit isolé- ment, soit en mélange au moins deux à deux, est acylé avec l'acide L-4amino-2-hydroxybutyrique dont le groupe amino n'est pas ou a été protégé. Cette acylation en 1-N peut être effectuée selon toute méthode classique dans la synthèse des peptides par exemple selon la méthode au dicyclohexylcarbodiimide, la méthode à l'anhydride d'acide mélangé, la méthode à l'azide ou la méthode à l'ester actif ou similaire, en utilisant l'acide L-4- amino-2-hydroxybutyrique tel que ou sous forme de son dérivé réactif (comme équivalent fonctionnel). Comme groupe servant à la protection du groupe amino de l'acide L-4-amino-2-hydroxybutyrique on peut employer un groupe amino-protecteur similaire à ou différent de celui pré- sent dans le composé (X). Un groupe préféré dans ce but est le groupe tert-butoxycarbonyl qui est facilement éliminable par traitement avec une solution aqueuse d'acide trifluoracétique ou d'acide acétique ou avec l'acide chlorhydrique dilué. Le groupe benzyloxycarbonyl, qui est éliminable par hydrogénolyse classique en pré- sence d'un catalyseur tel que le palladium ou l'oxyde de platine est un groupe N-protecteur adapté. L'acylation en 1-N dans le présent procédé est de préférence effectuée dans un solvant organique aqueux selon la méthode à l'ester actif en utilisant l'acide L-4-amino-2-hydroxybutyrique sous forme de son ester ac- tif. On peut ainsi utiliser l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide L-4benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyrique, qui peut être préparé par toute méthode classique de pr6paration des esters actifs. Cet ester actif est de préférence utilisé dans des proportions de 0,5 à 3 équi- valents molaires et de préférence de 1 à 1,5 équivalents molaires par mol de 6"-désoxydibékacine ou de 4",6"-di- désoxydib6kacine à acyler en 1-N. Le solvant organique aqueux utilisé dans le milieu réactionnel peut être un solvant miscible à l'eau tel que le dioxanne, le 1,2-di- m6thoxyéthane, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne et similaires. L'acylation en 1-N peut être effectuée à temp6rature ambiante ou, si désiré, à température élevée entre 20 et 90 C et pendant plusieurs heures, de préfé- rence entre 5 et 6 heures. Quand l'acylation en 1-N dans le présent procédé est effectuée en utilisant comme matériau de départ un dérivé amino-protégé dans lequel certains -mais pas tous- groupes amino autres que le groupe 1-amino sont ou ont été protégés, par exemple le dérivé de 6"-désoxydibékacine ou de 4",6"-didésoxydibékacine protég6 en 6'-N, les produits d'acylation formes peuvent être partiellement purifiée en chromatographie sur colonne, par exemple sur gel de silice, de sorte que le matériau de départ n'ayant pas réagi soit éliminé, donnant un mélange du produit monoacylé en 1-N désiré avec d'autres produits N-acylés, comme c'est le cas dans la synthèse de la 1-N(L-4-ami- no-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didésoxykanamycine B décrite dans le brevet US 4 107 424. Ce mélange de produits d'acylation peut, sans purification et/ou is olement, être soumis immédiatement à l'étape subséquente de dé- protection du présent procédé, suivie de purification etd'isolement afin d'obtenir le produit mono-acylé en 1-N désiré. Dans la seconde étape du procédé le produit d'a- cylation en 1 N (y compris les mélanges de produits d'acylation) obtenu dans l'étape d'acylation précédente est soumis à l'élimination des groupes amino-protecteurs, si ces derniers subsistent encore dans le produit d'a- cylation en 1-N. L'élimination des groupes amino-protec- teurs est effectuéepar une technique classique. C'est ainsi que l'on élimine le groupe amino-protecteur de type alcoxycarbonyl par hydrolyse avec un acide fai- ble en utilisant l'acide trifluoracétique,acétique ou similaire, ou une solution aqueuse diluée d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Un groupe aral- kyloxycarbonyl tel que le groupe benzyloxycarbonyl peut être éliminé par réduction catalytique (hydrogénolyse). Quand le groupe phtaloyl est le groupe amino-protecteur, on peut l'éliminer par chauffage dans une solution d'hydrate d'hydrazine dans un alcanol inférieur. Le produit d'acylation déprotégé obtenu à partir de l'étape de deprotection du présent procédé contient le produit d'acylation en 1-N désiré de formule (III), en même temps que quelques isomères. Le dérivé 1-N- (L-4-amino-2-hydroxybutyryl) désiré (III) peut être isolé et purifié chromatographiquement en utilisant un échangeur de cations contenant des fonctions carboxy- liques tel que l'Amberlite CG-50 (Rohm & Haas, USA) ou le CM-Séphadex C-25 (Pharmacia C , Suède) et en détermi- nant l'activité antibactérienne des fractions de l'éluat au moyen d'une souche sensible à la kanamycine convena- ble et d'une souche r6sistante à la kanamycine. On peut en outre préparer le nouveau compos6 de formule(III) selon l'invention en partant du composé connu, la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didé- soxykanamycine B, c'est-à-dire la 1-N-(L-4-amino-2-hy- droxybutyryl)-dibékacine. L'invention a donc également pour objet un proc6dé de production de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-6"- d6sox.ydibékacine ou-4",6"-didésoxydibékacine de formule: CH *R 0 H2N. H O H 2 2 OH OH O NH2 Co (III) I CHOH CH2CH2NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène qui consiste: a) A protéger avec un groupe amino-protecteur con- nu les cinq groupes amino de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy- butyryl)-dib6kacine de formule: HO H O \ H2N 0 2 2N 2 OH OH 0 ol CO I (VII) CHOH I CH2CH2NH2 de manière connue pour produire un dérivé amino-protégé de formule: HO A HO O\ ", NA B N B N OH B O A HN N I CHOH AH2CH2 A (VII') dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un groupe amino protecteur monovalent, ou A et B pris ensemble forment un groupe amino-protecteur bivalent. b) à protéger simultanément, avec un groupe hydroxy- protecteur bivalent connu, les groupes hydroxy en 4" et 6" du dérivé amino-protégé (VII') de façon connue pour obtenir un dérivé prot6gé de formule: X\./0 y 0' 5.A N B A B '- B O B 1 OH I HN \ O BA CO CHOI CHOH I A CH2CH2 B dans laquelle A et B ont les significations mentionn6es C y/ " protecteur bivalent dans lequel X et Y sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyl, un groupe aryl ou un grou- pe alcoxy, ou un groupe cycloalkylidéne. c) à protéger, avec un groupe hydroxy-protecteur monovalent connu soit les deux groupes hydroxy en 2" et 2"', soit les trois groupes hydroxy en 5, 2" et 2"' du dérivé protégé (VII"), de façon connue, pour produire un dérivé amino protégé et hydroxy protégé de formule: A B >, zA \ B BN B (VIII) ICO 2"'1 CHOD I C SA2N--B CH2 CH N\ (VII") x NI o11 Xy O YjcX' 0 A dans laquelle A, B et le groupe de formule X ont y les significations mentionnées ci-avant, D est un groupe hydroxy protecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl et E est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy protecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl. d) à éliminer le groupe X de protection des c Y groupes hydroxy en 4" et 6" dudit dérivé amino-et hydro- xy-protégé (VIII) de façon connue pour obtenir un com- posé partiellement protégé de formule: HC 1A)N A B HO \ o A zN A o \B B OD OE O O \ B ico CHOD I A (IX) CH2CH2 NA 2 %%B dans laquelle A, B, D et E ont les significations défi- nies ci-avant. e) à sulfonyler, avec un agent de sulfonylation, le groupe hydroxy en 6" seul, ou les deux groupes hydro- xy en 4" et 6" dudit compos6 partiellement protégé (IX) de façon connue, pour produire un dérivé mono- ou di- sulfonylé de formule: GSO3 A XN OE t B O0 /A N j B CO CHOD I /A (IX') CH2CH2NB dans laquelle A, B, D et E ont les significations men- tionnées ci-avant, G est un groupe alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryl,tel que le groupe phényl ou p-méthylphényl, ou un groupe aralkyl tel que le groupe benzyl et G' est un groupe hydroxy, ou est le même que le groupe GSO 3- de la formule (IX'). f) à faire réagir le dérivé monosulfonylé en 6" ou le dérivé disulfonylé en 4",6" (IX') avec un iodure ou un bromure de métal alcalin, de façon connue, pour remplacer le groupe sulfonyloxy en 6" ou les groupes sulfo- nyloxy en 4" et 6" par un groupe iodo ou bromo res- pectivement, et à produire ainsi le dérivé mono-iodo ou mono-bromo en 6" correspondant ou le dérivé di-iodo ou di-bromo en 4",6" correspondant. g) à réduire ledit dérivé mono-iodo ou mono-bromo en 6" ou ledit dérivé di-iodo ou di-bromo en 4",6" avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogèno- lyse pour effectuer la déshalogénation et obtenir ainsi le dérivé monodésoxy en 6" (qui correspond à un composé de formule (IX') dans lequel le groupe G-SO 3- a été converti en un atome d'hydrogène et G' reste comme grou- pe hydroxy) ou le dérivé di-désoxy en 4",6" (qui cor- respond à un composé de formule IX' dans lequel le grou- pe G-SO 3- et le groupe G' ont chacun été converti en un atome d'hydrogène, dérivés représentés par la formule: CH3 A R 0 N B A 0E A o OD OB I" BI B A dans laquelle A, B, D et E ont les définitions mention- nées ci-avant et R est un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, et h) à enlever les groupes amino-protecteurs et les groupes hydroxy-protecteurs restant du dérivé mono-dé- N B soxy en 6" ou du dérivé di-désoxy en 4",6" (IX'), de façon connue, pour obtenir la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy- IHOD butyryl)-6"-désoxy- ou -4",6"-didésoxydibékacine de formule III. H2CH2Nl AB Ce15 dans laquelle A, B, Deon l'e invention peut, si nécessaire, n25 cmporter une Rapest un groupe hyde conversion du cun atomposé de formule (III) en un sel d'addition acide pharmaceu- tiquement acceptable par réaction de façon connue, avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement accep- table. d'hydrogène, et Les étapes (a) à (h) du procd selon l'invention les groupents hydroxy-protecteurs restant du dri-avant pour lesno-d- tapes (a) à (h)du du procdivé de production de la 6(IX')-d, so-de façon connue, pour obtenir la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy- butyryl)-6-dibdskacine ou -de la 4",6"-didésoxydibkacine de for- formule (III). La description de la marche de ces différentes étapes n'est donc pas reprise. CeLa procéd sente 'invention sera d'ailleutrs illustrée à l'aide des exemples suivants qui ne sont nullemeversion du compos- de formule (III) en un sel d'addition acide pharmaceu- tiquement acceptable par réaction de façon connue, avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement accep- table. Les étapes (a) à (h) du procédé selon l'invention peuvent être effectuéescomme décrit ci-avant pour les étapes (a) à (h) du procédé de production de la 6"1-déso- xydibékacine ou de la 41",6"1-didésoxydibékacine de for- mule (II). La description de la marche-de ces différentes étapes n'est donc pas reprise. La présente invention sera d'ailleurs illustrée à l'aide des exemples suivants qui ne sont nullement li- mitatifs. Les exemples 1 et 2 illustrent la préparation du dérivé désoxy de dibékacine de formule générale (II), les exemples 4 et 5 illustrent la préparation du dérivé désoxy de 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)dibékacine de formule générale (III) et l'exemple 3 illustre un au- tre mode de préparation du dérivé de formule générale (III). Exemple 1 a) Synthèse de la 2"-0-benzoyl-1,3,2',6'-3"-penta- N-tert-butoxycarbonyl-dibékacine. La dibékacine (3,0g, 6,65 m mol) est dissoute dans ml d'eau et la solution obtenue est mélangée à 4,63 ml (33,24 m mol) de triéthylamine et 30 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 11,5 g (50 m mol) de tert-butyl S-4,6-diméthylpyrimide-2-yl-thio- carbonate dans 20 ml de méthanol, on agite ensuite pen- dant 5 heures à 600C pour effectuer la réaction d'intro- duction du groupe tert-butoxycarbonyl comme groupe amino- protecteur dans la dibékacine de départ. La solution réactionnelle est concentrée sous pression réduite à en- viron 1/2 volume puis versée dans 650 ml d'eau; on laisse ensuite une nuit au réfrigérateur. Le précipité formé est éliminé par filtration et lavé avec 300 ml d'eau et 150 ml d'éther éthylique pour donner 4,73 g (rendement 75 %) d'une poudre légèrement brune de 1,3,2', 6',3"-penta-Ntert-butoxycarbonyl-dibékacine. Cette poudre (1,0 g, 1,05 m mol) est dissoute dans 21 ml de diméthylformamide anhydre et la solution résul- tante est ensuite mélangée à 432 mg (3 m mol) de 1-1-di- méthoxycyclohexane et 42 mg (0,24 m mol) d'acide p-to- luène sulfonique, puis on agite pendant 16 heures à tem- pérature ambiante pour effectuer la réaction d'introdu- tion du groupe 4",6"-0-cyclohexylidiène. La solution réactionnelle est mélangée à 0,1 ml de triéthylamine puis concentrée à siccité sous pression réduite. Le ré- sidu est repris dans 100 ml de chloroforme et la solu- tion obtenue est lavée avec un volume égal d'eau, séchée 2465?44 sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous pression réduite ce qui donne 1,10 g (rendement 100 %) d'une poudre légèrement jaune de 1,3,2',6',3"-penta-N- tert-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexylidène-dibékacine. Cette poudre (800 mg, 0,775 m mol) est dissoute dans 16 ml de pyridine sèche et la solution est mélangée à 260 mg (1,86 m mol) de chlorure de benzoyl; on agite une nuit à 600C pour effectuer l'introduction du groupe 0-benzoyl en 2". La solution réactionnelle est mélangée à 1 ml de méthanol pour décomposer le chlorure de ben- zoyl en excès n'ayant pas réagi. La solution réaction- nelle est alors concentrée sous pression réduite pour donner une huile. Cette huile est reprise dans 50 ml de chloroforme et la solution obtenue est lavée avec le même volume d'une solution aqueuse à 5 % de bisul- fate de potassium, puis avec le même volume d'une so- lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et en- fin avec le même volume d'eau. La solution dans le chlo- roforme est séparée, déshydratée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu est lavé avec de petits volumes de chloroforme et de n-hexane, ce qui donne 826 mg (rendement 94 %) d'une poudre légèrement jaune de 2",0-benzoyl-1,3,2',6',3"- penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexylidène- dibékacine. Cette poudre (816 mg, 0,718 m mol) est dissoute dans 10 ml d'un mélange acide acétique, méthanol et eau (2:1:1 en volume) et on agite la solution obtenue à C pendant 1 heure puis à 400C pendant 3 heures pour effectuer l'élimination hydrolytique du groupe 4",6"-O- cyclohexylidène. La solution réactionnelle est concen- trée sous pression réduite et le résidu est repris dans ml de chloroforme. La solution est lavée avec le même volume d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec le même volume d'eau, on déshydrate la phase chloroforme sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à siccité la solution dans le chloroforme, sous pression réduite pour obtenir 758 mg (rendement 100 %) d'une poudre légèrement jaune de 2"-0-benzoyl-1,3,2',6',3"- penta-N-tert-butoxycarbonyl-dibékacine. b) Synthèse de la 4",6"- didésoxdibéalmcine. On dissout la 2'-0(benzoyl-1-3,2',6',3"-penta-N- tert-butoxy-carbonyldibékacine (850 mg, 0,805 m mol) dans 20 ml de pyridine aqueux, puis on ajoute 483 mg (4,24 m mol) de chlorure de mésyl et on laisse réagir toute une nuit à 40-50'C le mélange obtenu pour effec- tuer la mésylation. Le mélange réactionnel est mélangé à un petit volume d'eau pour décomposer le chlorure de mésyl n'ayant pas réagi, puis on concentre à siccité sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de chloroforme et la solution obtenue est lavée avec le même volume d'une solution aqueuse à 5 % de bisulfate de potassium, avec le même volume d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec le même volume d'eau; la phase chloroforme est déshydratée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à siccité sous pression réduite pour donner une poudre légèrement brune de 2"-0- benzoyl-1,3,2',6',3"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"- di-O-m6syl-dibékacine. Cette poudre brute estpurifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice (100 g, Wako-Gel C-100, fabriqué par Wako Junyaku C , Japon), développée avec un mélange chloroforme/éthanol (100:1 en volume) pour donner 859 mg (rendement 88 %) d'une poudre incolore purifiée. Cette poudre incolore (350 mg, 0,289 m mol) est dissoute dans 7 ml de diméthylformamide anhydre et la solution obtenue est mélangée à un fort excès (3,5 g) d'iodure de sodium; on agite ensuite à 95 C pendant heures sous atmosphère d'argon pour effectuer la di-io- duration en 4",6". La solution réactionnelle est mélangée à 50 ml d'eau et le précipité formé éliminé par filtra- tion et lavé à l'eau. Le précipité rassemblé est dissous dans 50 ml de chloroforme et la solution est lavée avec le même volume d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 20 % puis avec le même volume d'eau. La phase chloroforme est déshydratée sur sulfate de sodium an- hydre et concentrée à siccité sous pression réduite donnant une poudre incolore (359 mg). Cette poudre est purifiée par chranomatographie sur couche mince de gel de silice (Silica Gel DF 50, Plaque KT, fabriqué par Camag Ag Suisse) développée avec un mélange chloro- forme/éthanol (20:1 en volume); on rassemble le pro- duit présent dans la région de la couche mince de gel de silice correspondant à Rf 0,6. On obtient une poudre incolore (210 mg) rendement 57 % de 2"-0-benzoyl-1,3,2', 6 ',3"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-di-iodo-dib é- kacine. On dissout cette poudre incolore (210 mg) dans 5 ml de dioxanne et on mélange la solution avec 50 mg du ca- talyseur nickel de Raney (R-200, fabriqué par Nikko-Rika C , Japon) puis on la soumet à hydrogènolyse catalytique avec de l'hydrogène, sous une pression d'hydrogène de 3,6 kg/cm2, dans un appareil de Parr, toute une nuit à température ambiante pour effectuer la dé-ioduraticn. Le mélange réactionnel est filtré pour en éliminer le cata- lyseur et le filtrat est concentré à siccité sous pres- sion réduite. Le résidu est dissous dans 5 ml de méthanol- ammoniac 12 % et la solution est maintenue toute une nuit pour effectuer la débenzoylation. La solution réactionnelle est alors concentrée sous pression réduite et le résidu solide est repris dans 20 ml de chloroforme puis lavé à l'eau. La solution dans le chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à siccité sous pression réduite, ce qui donne une poudre incolore. Cette poudre est dissoutedans 2 ml d'une so- lution à 90 % d'acide trifluoracétique dans l'eau puis on la maintient 45 minutes à température ambiante pour effectuer l'élimination des groupes tert-butoxy-carbonyl. La solution réactionnelle est à nouveau concentrée sous pression réduite et le résidu est lavé avec un volume d'éther éthylique pour donner une poudre faiblement jaunâtre (qui contient le trifluoracétate de la 4",6"- didésoxydibékacine désirée). Cette poudre est reprise dans un volume d'eau et on la fait passer à travers une colonne de 17 ml d'Amberlite CG-50 (NH4+) pour adsorp- tion du produit désiré. La colonne d'Amberlite est lavée à l'eau et éluée avec une solution aqueuse 0,4 M d'ammo- niaque. L'éluat biologiquement actif est rassemblé et concentré à siccité sous pression réduite pour donner 36 mg d'une poudre incolore de la 4",6"-didésoxydibéka- cine désirée, sous forme de son sesqui-carbonate. Ren- dement 52 %. Cette poudre se décompose lentement à en- viron 1290C et a une rotation optique spécifique rai23 = 1260 (c 0,5, eau) . D Exemple 2 Synthèse de la 6"-désoxydibékacine. La 2"-0-benzoyl-1,3,2',6',3"-penta-N-tert-butoxy- carbonyl-dikékacine (500 mg, 0,473 m mol) obtenuedans l'exemple 1 (a) est dissoute dans 10 ml de pyridine an- hydre et la solution obtenue est mélangée à 130 mg (1,14 m mol) de chlorure de mésyl. Le mélange est agité toute une nuit à 30 C pour effectuer la mésylation. La solution réactionnelle est mélangée à un petit volume d'eau, puis on laisse reposer 30 minutes à température ambiante pour décomposer le chlorure de mésyl n'ayant pas réagi. La solution réactionnelle est concentrée à siccité sous pression réduite et le résidu est dissous dans 50 ml de chloroforme. La solution dans le chloro- forme est lavée avec le même volume d'une solution aqueuse à 5 % de bisulfate de potassium, avec le même volume d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec le même volume d'eau. La phase chlo- roforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à siccité sous pression réduite pour donner une poudre brun pâle. 'Cette poudre est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (Wako-Gel C-200, fabriqué par Wako Junyaku C , Japon), développée avec un mélange de chloroforme et d'éthanol (50:1 en o volume) pour donner 114 mg (rendement 20 %) d'une poudre incolore de 2"-0-benzoyl-1,3,2',6',33"-penta-N-tert-bu- toxycarbonyl-4",6"-di-0-mésyl-dibékacine et 250 mg (ren- dement 47 %) d'une poudre incolore de 2"-0-benzoyl-1,3,2',6' 3"-penta-Ntert-butoxycarbonyl-6"-0-mésyl-dibékacine. La poudre incolore (39 mg,0, 0344 m mol) de cette dernière substance, c'est-à-dire le produit 0-mésylé, est dissoute dans 1 ml de diméthylformamide anhydre et la solution obtenue est mélangée à 390 mg (2,6 m mol) d'io- dure de sodium; on agite ensuite le mélange à 90 C pen- dant 2 heures pour effectuer l'ioduratim en 6". La so- lution réactionnelle est mélangée à 30 ml de chloroforme et la solution obtenue est lavée avec 3 portions de 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, avec 30 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate à 20 % puis avec 30 ml d'eau. La phase chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à siccité sous pression réduite ce qui donne 38 mg d'une poudre incolore de 2"-0-benzoyl-1,3,2',6',3"-penta-N-tert-buto- xycarbonyl-6"-iodo-dibékacine. Cette poudre est dissoute dans 1,5 ml de dioxanne et la solution est mélangée à 20 mg de nickel de Raney R-200, fabriquée par Nikko Rika CI, Japon) puis soumise à une hydrogénolyse catalytique à une pression d'hydrogène de 3,6 kg/cm2 pendant 24 heures dans un appareil de Paar pour effectuer la d6-ioduration. Le mélange réactionnel est filtré pour en éliminer le catalyseur, et le filtrat est concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu est repris dans 2 ml d'une solution à 12 % d'ammoniac dans le méthanol. La solution réactionnelle est concentrée à siccité sous pression réduite pour donner une poudre incolore. Cette poudre est dissoute dans 1 ml d'une so- lution aqueuse à 90 % d'acide trifluoracétique, puis on laisse reposer à température ambiante pendant 45 mi- nutes pour effectuer l'élimination des groupes tert- butoxycarbonyl. La solution réactionnelle est concentrée à siccité sous pression réduite et le résidu est lavé avec un volume d'éther éthylique pour donner une poudre faiblement jaune (qui contient le trifluoracétate de la 6"-désoxydib6kacine désirée). Cette poudre est dis- soute dans l'eau et on fait passer la solution aqueuse au travers d'une colonne de 5 ml d'Amberlite CG-50 (NH4+) pour adsorption du produit désiré. La colonne d'Amberlite est lavée à l'eau puis éluée avec de l'ammoniaque 0,4 M. L'éluat actif est rassemblé et concentré à siccité sous pression réduite pour donner 12 mg d'une poudre incolore * de 6"-d6soxydibékacine sous forme de sesqui-carbonate. Le rendement, calculé à partir du produit intermédiaire 6"-O-m6sylé, est de 75 %. Ce sesquicarbonate de 6"-dé- soxydibékacine se décompose lentement aux environs de ('-26 131 C et a une rotation optique spécifique La3J6 = + 1010 (c 0,44, eau). Exemple 3 a) Synthèse de la 2",2"'-di-0-benzoyl-3,2',6',3", 4"'-penta-N-tert-butoxycarbonyl-1-N-(L-4-amino-2-hydro- xybutyryl)-dib6kacine. La 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibékacine (679 mg, 1,23 m mol) est dissoute dans 14 ml de dioxanne aqueux à 50 % et l'on ajoute à la solution r6sultante 1 mnil (7,2 mni mol) de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 2,96 g (12,3 m mol) de tert-butyl-S-4,6- dim6thylpyrimid-2-yl-thiocarbonate dans 7 ml de dioxanne. Le mélange obtenu est agité à température ambiante pen- dant 40 heures pour effectuer la N-tert-butoxycarbony- lation, puis on concentre la solution réactionnelle à siccit6 sous pression réduite. Le résidu est lavé avec des portions de 100 ml de nhexane et d'eau, et on obtient 1,0 g (rendement 82 %) d'une poudre faiblement jaune de 3,2',6',3",4"-penta-N-tert-butoxyerbonyl-1-N- (L-4-amino-2-hydroxy-butyryl) -dibékacine. Cette poudre (1,0 g, 1,01 m mol) est reprise dans 20 ml de diméthylformamide anhydre et la solution ob- tenue est mélangée à 4 mg d'acide p-toluène-sulfonique et à 0,5 ml (4,1 m mol) de 2,2-dim6thoxypropane; on agite ensuite le mélange à température ambiante pendant 17 heures pour effectuer la 4",6"-0-isopropylidénation. La solution réactionnelle après addition d'une goutte de triéthylamine, est concentrée à siccité et le résidu est dissous dans 150 ml de chloroforme. La solution dans le chloroforme est ensuite lavée avec 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; la phase chloroforme est alors séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à siccité pour donner 1,1 g d'une poudre brute légèrement jaune de 3,2',6',3",4"'-penta-N-tert-butoxycarbonyl-4", 6"-0-isopropylidène-1-N- (L-4-amino-2-hydroxybutyryl) -di- békacine. On dissout cette poudre dans 30 ml de chloroforme et on effectue une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (100 g, Wako-gel C-200, fabri- qu6 par Wako Junyaku C , Japon) développée avec un mé- lange de chloroforme-éthanol (20:1 en volume). Les frac- tions de l'éluat qui contiennent le produit désiré sont concentrées à siccité sous pression réduite pour donner 842 mg d'une poudre incolore purifiée du produit désiré (rendement 77 %). On dissout cette poudre (840 mg, 0,78 m mol) dans 10 ml de pyridine anhydre à laquelle on ajoute alors 0,4 ml (3,4 m mol) de chlorure de benzoyl. La solution r6sultante est agitée à température ambiante pendant 18 heures pour effectuer la 2"-2"'-di-0-benzoylation. La solution réactionnelle est mélangée à une goutte d'eau pour décomposer le chlorure de benzoyl en excès n'ayant pas réagi, et la solution réactionnelle est ensuite concentrée à siccité sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de chloroforme et la solution est lavée avec 100 ml d'acide chlorydrique 0,25 N, avec trois fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bi- carbonate de sodium puis avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution dans 2465?44 le chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à siccité sous pression réduite pour don- ner 1,017 g (rendement 100 %) d'une poudre faiblement jaune de 2",2"'-di-O-benzoyl-3,2',6',3",4"'-penta-N- tert-butoxycarbonyl-4",6"-0-isopropylidène-1l-N-(L-4-ami- no-2-hydroxybutyryl) -dibékacine. Cette poudre (975 mg, 0,76 m mol) est dissoute dans 20 ml d'un mélange acide acétique, méthanol et eau (2:1:1 en volume) et la solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 15 heures pour effectuer la désisopropylidènation; la solution réactionnelle est concentrée à siccité sous pression réduite. Le ré- sidu est dissous dans 100 ml de chloroforme et la so- lution est lavée avec deux fois 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase chloroforme (solution) est déshydratée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée à siccité sous pression réduite pour donner 873 mg (rendement 93 %) d'une poudre faiblement jaune de 2",2"'-di-0-benzoyl- 3,2',6',3",4"'-penta-N-tert-butoxy-carbonyl-1-N-(L-4- amino-2-hydroxybutyryl)-dibékacine. b) Synthèse de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- 4",6"-didésoxydibékacine et de la 1-N-(L-4-amino-2-hy- droxybutyryl)-6"-désoxydibékacine. La 2",2"'-di-0-benzoyl-3,2',6',3","'-penta-N-tert- butoxy-carbonyl-1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibéka- cine (250 mg, 0,2 m mol) obtenue dans l'exemple 3 (a) est dissoute dans 5 ml de pyridine aqueux; on agite la so- lution obtenue, après addition de 0,06 ml (1,3 m mol)de chlorure de mésyl, pendant 16 heures à temp6rature ambiante pour effectuer la mésylation. On ajoute à la solution réac- tionnelle une goutte d'eau pour décomposer le chlorure de mésyl en excès n'ayant pas réagi. La solution réac- tionnelle est alors concentr6e à siccité sous pression r6duite et le résidu dissous dans 25 ml de chloroforme. La solution obtenue est lavée avec 25 ml d'acide chlor- hydrique 0,2 N, avec trois fois 25 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; la solution dans le chloroforme est ensuite s6chée sur sulfate de sodium anhydre, puis concentr6e à siccité sous pression réduite, ce qui donne 271 mg (rendement 96 %) d'une poudre légèrement brune conte- nant la 2",2"'-di-0-benzoyl-3,2',6',3",4"'-penta-N-tert- butoxycarbonyl-4 ", 6 "-di-0-m6syl- 1-N-(L-4-amino-2-hydro- xybutyryl)-dib6kacine (qui donne une tache unique à Rf 0,25 en chromatographie en couche mince sur gel de silice développée avec du chloroforme-méthanol (30:1) et une proportion mineure de 2",2"'-di-0-benzoyl-3,2',6',3",4" '- penta-N-tert-butoxycarbonyl-6 "-0-mésyl-1-N-(L-4-amino- 2-hydroxybutyryl)-dibékacine (qui donne une tache unique à Rf 0,18 dans la chromatographie en couche mince sur gel de silice mentionnée ci-avant). Cette poudre (220 mg, 0,155 m mol) est dissoute dans 4,4 ml de diméthylformamide sèche et la solution est mé- langée à un excès important (2,3 g) d'iodure de sodium; on agite ensuite à 90 C pendant 6 heures pour effectuer l'ioduration substitutive. La solution réactionnelle est mélangée à 50 ml d'eau et le précipit6 ainsi formé est éliminé par filtration. Le précipit6 rassemblé est dissous dans 20 ml de chloroforme et la solution est lavée avec deux fois 20 ml d'une solution aqueuse à % de thiosulfate de sodium puis avec 20 ml d'une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution dans le chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à siccité sous pression réduite pour donner 224 mg (rendement 99 %) d'une poudre incolore contenant en majeure partie la 2",2"'-di-0-benzoyl-3,2',6',3",4"'- penta-N-tert-butoxycarbonyl-4", 6"-di-iodo-1-N-(L-4-amino- 2-hydroxybutyryl)-dibékacine (qui donne une tache unique à Rf 0,40 en chromatographie en couche mince sur gel de silice développée avec du chloroforme-6thanol (30:1)), et une proportion mineure du composé mono-iodé en 6" cor- respondant tla 2",2"'-di-0-benzoyl-3,2',6',3",4"'-penta- N-tert-butoxycarbonyl-6"-mono-iodo-1-N-(L-4-amino-2- hydroxybutyryl)-dibékacine. (qui donne une tache unique à Rf 0,31 dans la même chromatographie). ;Cette poudre (220 mg, 0,15 m mole) est dissoute dans 5 ml de dioxane, et la solution est soumise à une hydrogénolyse catalytique sous une pression d'hydrogène de 3,6 kg/cm2 pendant 5 heures dans un appareil de Paar en présence d'un catalyseur nickel de Raney (R-200, fabriqué par Nikko Rika C Japon) pour effectuer la d6ioduration. La solution réactionnelle est filtrée pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est concentr6 à siccité (169 mg) sous pression réduite et le résidu est repris dans 10 ml de méthanol-ammoniac 12 %. La so- lution obtenue est maintenue à température ambiante toute une nuit pour effectuer la dé-benzoylation. La solution réactionnelle est concentrée a siccit6 (131 mg) sous pression réduite et le résidu est dissous dans 2 ml d'acide trifluoracétique aqueux a 90 %, puis on la main- tient à température ambiante pendant 45 minutes pour effectuer l'élimination des groupes tert-butoxycarbonyl. La solution réactionnelle est concentrée à siccit6 sous pression réduite et le résidu est lavé à l'éther éthy- lique; on obtient une poudre faiblement jaune (conte- nant les trifluoracétates de 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy- butyryl)-4",6"-did6soxy- et 6"-désoxydibékacines). Cette poudre est dissoute dans 2 ml d'eau et réglée a pH 7,8 par addition d'ammoniaque 1N; on fait passer la solution obtenue à travers une colonne de 20 ml d'Amberlite CG-50 (NH4+) pour adsorption des produits désirés. La colonne d'Amberlite est lavée à l'eau (68 ml), à l'ammoniaque 0,2 N (70 ml) puis à l'ammoniaque 0,5 N (88 ml) puis on élue avec de l'ammoniaque 0,6 N (80 ml) et ensuite avec de l'ammoniaque 0,7 N (50 ml). Les éluats prove- nant de l'6lution avec l'ammoniaque 0,6 N sont combinés et concentrés à siccit6 sous pression réduite pour don- ner 7,2 mg (rendement 8 %) d'une poudre incolore de 1-N-(L-4-amino-2hydroxybutyryl)-6"-désoxydib6kacine (sous forme de sesqui-carbonate). Les fractions prove- nant de l'élution avec l'ammoniaque 0,7 N sont combi- n6es et concentrées à siccité sous pression réduite pour donner 18,8 mg (rendement 21 %) d'une poudre in- colore de 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-did5- sox>y-dib6kacine (sous forme de sesqui-carbonate). Ce produit se décompose à 142-147 C et a une rotation optique spécifique fai4 = + 840 (c 0,5,eau). L D Exemple 4 D Synthèse de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-6"- désoxydibékacine. La 6"-désoxydibékacine (sous forme de sesqui-car- bonate) (26,4 mg, 0,05 m mol) obtenue dans l'exemple 2 est dissoute dans 0,5 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on mélange la solution obtenue à 54,7 mg (0,24 m mol) d'a- cétate de zinc (Zn(CH3Co2)2.2H20) et on agite à tempe- rature ambiante pendant 20 heures pour former le complexe de 6"-dÈsoxydib6kacine avec le cation de zinc. On mé- lange la solution contenant ledit complexe à 41,2 mg (0,165 m mol) d'ester de benzyloxycarbonyl-N-hydroxy- succinimide, et on agite le mélange pendant 20 heures à température ambiante pour effectuer la benzyloxycar- bonylation des groupes amino en 3-,2'- et 6' de la 6"- d6soxydib6kacine qui ne sont pas complex6s au cation zinc. La solution réactionnelle est mélangée à 30 ml d'eau e à un petit volume d'ammoniaque concentré de façon à régler le pH de la solution réactionnelle à 11l, ce qui permet d'effectuer la rupture du complexant de zinc avec la 6"d6soxydibékacine-tri-N-benzyloxycarbonylée en 3,2' et 6'. La solution réactionnelle ainsi traitée, qui contient le précipité ainsi formé, est filtrée et le précipité (qui contient la 3,2',6'- tri-N-benzyloxy- carbonyl-6"-désoxydibékacine) est dissous dans 5 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute à la solution obtenue une solution de 0,02 ml (0,14 m mol) de trifluorac6tate d'éthyl dans 1 ml de diméthylsulfoxyde, puis on agite à température ambiante pendant 3 heures pour effectuer la 3"-N-trifluoracétylation et donnerla solution réac- tionnelle contenant la 3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl- 3"-N-trifluoracétyl-6"-désoxydibékacine. Cette solu- tion réactionnelle est mélangée A 0,01 ml (0,07 m mol) de triéthylamine et à 26,3 mg (0,075 m mol) d'ester N-hydroxysuccinimide d'acide L-4-benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxybutyrique et le mélange obtenu est agité pen- dant 15 heures à température ambiante pour effectuer l'acylation du groupe 1-amino du composé de 6"-désoxy dibékacine. Le mélange réactionnel est mélangé A 2 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et A 2 ml d'acétate d'éthyl et on concentre A siccité la phase acétate d'éthyl et le précipité formé pour obtenir 44,2 mg d'une poudre. Cette poudre est mélangée A 2 ml d'un mélange tétrahydrofuranne et ammoniaque N (1:1 en volume) et le mélange obtenu est agité à tem- perature ambiante pendant 20 heures pour effectuer l'élimination du groupe trifluoracétyl. La solution réactionnelle obtenue est concentrée sous un faible vo- lume puis on y ajoute 2 ml d'ammoniaque N. Le précipité formé est éliminé par filtration et lavé A l'eau. Il est dissous dans 20 ml d'un mélange acide acétique, méthanol et eau (2:1:1 en volume) et on soumet la solution ré- sultante, après addition de 50 mg de palladium 5 % sur carbone, à une hydrogénolyse catalytique par passage d'un courant d'hydrogène pendant 6 heures A température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré pour en éliminer le catalyseur et le filtrat est concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu est repris dans 0,3 ml d'eau et le pH de la solution aqueuse est réglé A 7,8 par addition d'ammoniaque N. On charge cette solution dans une colonne de 2 ml d'Amberlite CG-50 (forme NH4+) pour adsorption du produit désiré. La co- lonne est ensuite lavée avec 5 ml d'eau et avec 5 ml d'ammoniaque 0,1 N, puis on élue avec 5 ml d'ammoniaque 0,5 N et enfin avec 10 ml d'ammoniaque 0,8 N. Les frac- tions provenant de l'élution avec l'ammoniaque 0,8 N sont combinées et concentrées à siccité sous pression réduite pour donner 10,0 mg d'une poudre incolore de 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-6"-désoxydibékacine (sesqui-carbonate). Rendement 32 %. Ce produit se dé- compose à 132-139 C et a une rotation optique spécifique La23 = + 730 (c 0,3, eau). Exemple 5 Synthèse de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-4", 6"-didésoxydib6kacine. Le procédé de l'exemple 4 est répété, en utilisant ,6 mg (0,05 m mol) de sesqui-carbonate de 4",6"-didé- soxydibékacine à la place de la 6"-désoxydibékacine. On obtient une poudre incolore de 1-N-(L-4-amino-2-hy- droxybutyryl)-4",6"-didésoxy-dibékacine (sesqui-carbo- nate). Rendement 29 % (9,0 mg). - REVENDICATIONS - 1 - Dérivés désoxy de la dibékacine, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule gén6rale CH R H2N 2 H2 O I)H H N H 2 OH OH =( QHN NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hydro- gène et Q est un atome d'hydrogène ou un groupe L-4-amino- 2-hydroxybutyryl, ainsi que leurs sels d'addition acide. 2 - Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils pr6sentent la formule générale: CH3 R HN 2 > H2> NS2 0 O H2N NH2 (II) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hydro- gène, ainsi que ses sels d'addition acide. 3 - Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est la 6"-d6soxy-dib6kacine et ses sels d'ad- dition acide. 4 - Dérivé selon la revendication 2, caract6risé en ce qu'il est la 4",6"-didésoxydibékacine et ses sels d'ad- dition acide. 5 - D6rivés selon la revendication 1, caract6risés en ce qu'ils présentent la formule générale: CH 60 R O H2N H22 R 0 H2N OH O 2 BN H2 CO CHOH (III) H2 CH2 NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène, ainsi que ses sels d'addition acide. 6 - Dérivé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy-butyryl)-6"-d6- soxydibékacine et ses sels d'addition acide. 7 - Dérivé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"- didésoxydibékacine et ses sels d'addition acide. 8 - Procédé de production de composés de formule gé- nérale: CH3 Ra H2N OH O 0 QHN NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hydro- gène et Q est un atome d'hydrogène ou un groupe L-4-amino- 2-hydroxybutyryl, caractérisé en ce qu'il consiste: a) a protéger avec un groupe amino-protecteur connu les cinq groupes amino de la dibékacine de formule: HO HO O H N Ho 2N 0 O0 O (IV) H2N - 2 2 2 de façon connue, pour produire un dérivé de dib&kacine amino protégé de formule: HO 0A- HO OA B B 0 B N B dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un grou- pe amino protecteur monovalent, ou A et B, pris ensemble, forment un groupe amino protecteur bivalent. b) à protéger simultanément, avec un groupe hydroxy protecteur bivalent connu, les groupes hydroxy en 4" et 6" du dérivé de dibékacine amino protégé (IV') de façon connue pour produire un dérivé protégé de formule: A Yc 0 "O B N A AB O (IV") A B NON N \OH ds q l An35 es igfnN dans laquelle A et B ont les significations mentionn6es ci-dessus, et le groupe de formule X /est un groupe C y hydroxy protecteur bivalent dans lequel X et Y sont cha- cun un atome d'hydrogène,un groupe alkyl, un groupe aryl ou un groupe alcoxy ou bien le groupe de formule X c y/ est un résidu cycloalkylidène. c) à protéger avec un groupe hydroxy protecteur mo- novalent connu soit le groupe hydroxy en 2" seul, soit à la fois les groupes hydroxy en 5 et 2" dudit dérivé (IV") protég6, de façon connue pour produire un composé de di- békacine amino et hydroxy protégé de formule: X\ A , 0D 0E B (V) -A N\ NNB dans laquelle A, B et le groupe de formule X ont C les significations mentionnées ci-dessus, D est un groupe hydroxy protecteur monovalent sous la forme d'un groupe acyl et E est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy protecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl qui peut être semblable à ou différent du groupe D. d) à éliminer simultanément le groupe de protection des groupes hydroxy en 4" et 6" dudit composé de dibéka- cine protég6 (V), de façon connue, pour produire un com- pos6 de dibékacine partiellement protég6 de formule: A B,_N A +O B | OE I 00E I A NB B ___N -,B (VI) dans laquelle A, B, D et E ont les significations men- tionnées précédemment. e) à sulfonyler, avec un agent de sulfonylation, le groupe hydroxy en 6" seul ou, simultanément, les groupes hydroxy en 4" et 6" du composé de formule (VI) de façon connue pour produire un dérivé mono-ou disulfonyl6 de formule: GS03 A OE I A -o A A --N AB A N OB (VI') dans laquelle A, B, D et E ont les significations men- tionnées pr6c6demment, G est un groupe alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryl ou un groupe aralkyl et G' est un groupe hydroxy ou est semblable au groupe G-S03 de la formule (VI'). f) à faire réagir le dérivé mono-sulfonyl6 en 6" ou le dériv6 disulfonylé en 4",6" (VI') avec un iodure ou un bromure de m6tal alcalin de façon connue pour remplacer respectivement le groupe sulfonyloxy en 6" ou le groupe sulfonyloxy en 4" et 6" par un groupe iodo ou bromo, et produire ainsi le dérivé mono-iodo ou bromo en 6" ou le d6riv6 di-iodo ou bromo en 4",6" correspondant. G' B g) à réduire ledit dérivé mono-iodo ou bromo en 6" ou ledit dérivé di-iodo ou bromo en 4",6" avec de l'hydro- gène en pr6sence d'un catalyseur d'hydrogènolyse pour effectuer la d6halogénation et produire ainsi le d6rivé 6"-mono-d6soxy correspondant ou le dérivé 4",6"-didésoxy correspondant de formule: 6" A CH3cHA -, N-7 - _ A B A B A D 0E O OE B B / N N X A(VI") B/N dans laquelle A, B, D et E ont les d6finitions mentionnées précédemment et R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène et h) à éliminer les groupes amino-protecteurs et les groupes hydroxy-protecteurs résiduels du dériv6 6"-mono-d6- soxy ou du dérivé 4",6"-did6soxy (VI"), de façon connue, pour produire la 6"-désoxydib6kacine ou la 4",6"-did6soxy- dib6kacine de formule: CH3 R NH2 H2O OH o 300 H2N NH2 (II) 2N 2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène, et i) si nécessaire, acyler de plus le groupe 1-amino de la 6"désoxydibékacine ou de la 4",6"-did6soxydibékacine de formule (II) ou le groupe 1-amino d'un dérivé partielle- ment amino prot6g6 prépar6 à partir du composé de formule (II) et de formule: CH3 A B NNB N o B OH HN AtNsA (x) dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène et A est un atome d'hydrogène et au moins un B est un groupe amino-protecteur monovalent, mais les autres B est -ou sont -chacun un atome d'hydrogène, ou au moins une paire de A et B, pris ensemble, forment un groupe amino-protecteur bivalent mais les autres A et B sont chacun un atome d'hydrogène, et les autres groupes amino- protecteurs représentés par A et B peuvent être semblables ou différents, par réaction avec un dérivé amino-protégé de l'acide L-4-amino-2hydroxybutyrique, ou un de ses équivalents fonctionnels, pour produire un dérivé 1-N- acylé de la 6"-désoxydibékacine ou de la 4",6"-didésoxy- dibékacine de formule: CH3 0 R O H2NNH2 NH2 OH OH 2 on0 NH t 2 qo (XI) CHOH A 2CH2NH a-----B, dans laquelle A' est un atome d'hydrogène et B' est un atome d'hydrogène ou un groupe amino-protecteur monovalent, ou A' et B' pris ensemble forment un groupe amino-protec- teur bivalent, ou pour produire un dérivé 1-N-acylé amino- protégé de la 6"-d6soxydibékacine ou de la 4",6"-did6so- xydibékacine de formule CH3 A B A CO dOH A' HNN co B éHOH: At X' 2CH2N ' (XII) dans laquelle R, A, B, A' et B' ont les définitions mentionnées dans les formules (X) ou (XI) et j) à éliminer en outre le ou les groupes amino- protecteurs résiduels du produit 1-N-acylé de formules (X') ou (XI') de façon connue pour produire la 1-N-(L-4- amino-2-hydroxybutyryl)-6"-désoxydibékacine ou la 1-N- (L-4- amino-2-hydroxybutyryl) -4",6"-didésoxydibékacine de for- mule: CH3 R O H2 OH RNH H2 CO CHOH CH2 CH2NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène. - Procédé de production de la 1-N-(L-4-amino-2- hydroxybutyryl)-6"-désoxydibékacine ou -4",6"-didésoxydi- békacine de formule: CH _ 0 H2N OH 0 à_ NH2 EHOH |1 (III) CH2CH2NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un atome d'hy- drogène, caractérisé en ce qu'il consiste: a) A protéger avec un groupe amino-protecteur connu les cinq groupes amino de la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxybu- tyryl)-dibékacine de formule: HO HO O H2N NH 2 OH OH EN 2 (VII) I CO L2HOH CH CH N2 as 2 2 2 _. je de manière connue pour produire un dérivé amino-protég6 de formule: HO \A HO 0 B A o B Co (VII') I XCHOH B o o A H io 'B (viI') I A CH2CH2 dans-laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un groupe aminoprotecteur monovalent, ou A et B, pris ensemble, forment un groupe amino-protecteur bivalent. b) à protéger simultanément, avec un groupe hydroxy- protecteur bivalent connu, les groupes hydroxy en 4" et 6" du dérivé amino-protégé (VII') de façon connue pour obtenir un dériv6 protégé de formule: C'NN OH B/Z OH 3 2 C -25B(VII") I "B CO CHON CH 2CH2N 'B 22 N dans laquelle A et B ont les significations mentionnées ci-avant, et le groupe X / est un groupe hydroxy- C protecteur bivalent dans lequel X et Y sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyl, un groupe aryl ou un groupe alcoxy, ou un groupe cycloalkylidène. c) à protéger, avec un groupe hydroxy-protecteur monovalent connu soit les deux groupes hydroxy en 2" et 2"', soit les trois groupes hydroxy en 5,2" et 2"' du dériv6 protégé (VII"), de façon connue, pour produire un dérivé amino-protégé et hydroxy protégé de formule: o y 0 B/ A 0E B OD> O \ 5 \ A HN NB F0 (VIII) 2"' CHOD 1 A CH2CH2N B dans laquelle A, B et le groupe de formule X ont c les significations mentionnées ci-avant, D est un groupe hydroxy protecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl et E est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy pro- tecteur monovalent sous forme d'un groupe acyl. d) à éliminer le groupe X de protection des C 3o c/ groupes hydroxy en 4" et 6" dudit dérivé amino- et hydro- xy-protégé (VIII) de façon connue pour obtenir un composé partiellement protégé de formule: 7o HO A HO B/ N A à O 0N N i lO COB I CIHOD A (IX) CH2CH2N \B dans laquelle A, B, D et E ont les significations définies ci-avant. e) à sulfonyler, avec un agent de sulfonylation, le groupe hydroxy en 6" seul, ou les deux groupes hydroxy en 4" et 6" dudit compos6 partiellement protégé (IX) de façon connue, pour produire un d6rivé mono- ou disulfonylé de formule: GSO A *0 N G' O A N %B A O \ EtNB 00 N/ %Bo HN NB o1 (IX') HOD H2CH2N - A "B dans laquelle A, B, D et E ont les significations mention- n6es ci-avant, G est un groupe alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryl, tel que le groupe phényl ou p-m6thylphényl, ou un groupe aralkyl tel que le groupe benzyl et G' est un groupe hydroxy,ou est le même que le groupe GSO3- de la formule (IX'). f) à faire réagir le dérivé monosulfonylé en 6" ou le dérivé disulfonylé en 4",6" (IX') avec un iodure ou un bromure de métal alcalin, de façon connue, pour rem- placer le groupe sulfonyloxy en 6" ou les groupes sulfony- loxy en 6" et 6" par un groupe iodo ou bromo respective- ment, et à produire ainsi le dérivé mono-iodo ou mono- bromo en 6" correspondant ou le dérivé di-iodo ou di- bromo en 4",6" correspondant. g) à réduire ledit dérivé mono-iodo ou mono-bromo en 6" ou ledit dérivé di-iodo ou di-bromo en 4",6" avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogènolyse pour effectuer la déshalogénation et obtenir ainsi le dé- rivé mono-désoxy en 6"( qui correspond à un composé de formule (IX') dans lequel le groupe G-S03- a été converti en un atome d'hydrogène et G' reste comme groupe hydroxy) ou le dérivé di-désoxy en 4",6" (qui correspond à un com- posé de formule IX' dans lequel le groupe G-SO3- et le groupe G' ont chacun été converti en un atome d'hydrogène), dérivés représentés par la formule: CH3 A 0 IN. R o A B NB Z OD OB B O A B NB / CO CHOD 1 A ( IX") CH2CH2N (IX") NB dans laquelle A, B, D et E ont les définitions mentionnées ci-avant et R est un groupe hydroxy-ou un atome d'hydrogène, et, h) à enlever les groupes amino-protecteurs et les groupes hydroxy-protecteurs restant du dériv6 mono-d6soxy en 6"' ou du dérivé di-désoxy en 4",6" (IX'), de façon connue, pour obtenir la 1-N-(L-4-amino-2-hydroxy-butyryl)- 6"1-désoxy.ou 4",6"-didésoxydibékacine de formule III. 11 _ Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comporte, comme ingrédient actif, la 6"-désoxy- dib6kacine,'la 4",6"-did6soxydibékacine, la 1-N-(L-4-amino- 2-hydroxybutyryl)-6"-désoxydibékacine ou la 1-N-(L-4-amino- 2-hydroxybutyryl)-4",6"-didésoxydibékacine ou un de leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable, en une quantité antibactériellement efficace pour inhiber la crois- sance des bactéries, en combinaison avec un support de l'ingrédient actif. 12 _ Composé intermédiaire obtenu au cours du pro- cédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de la 2"-0-benzoyl-1-3, 2',6'-3"-penta-N-tertbutoxycarbonyl-4",6"-diiododibékacine et de la 2"-0-benzoyl-1,3,2',6',3"-penta-N-tert-butoxycar- bonyl-6"-iodo-dibékacine. 13 - Composé intermédiaire obtenu au cours du procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de la 2",2"'-di-0-ben- zoyl-3,2',6',3",4"'-penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-di- iodo-1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibékacine et de la 2",2"'-di-0-benzoyl-3,2',6',3",4"'-penta-N-tert-butoxy- carbonyl-6"-mono-iodo-1-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)- dibékacine.