FR 2471981 A1 19810626 FR 7931396 A 19791221 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-i éthanone utili- sables comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la fabrication de médicaments. Ces dérivés peuvent 9tre représentés par la formule générale: R1 A-CH2 N-R X N R R2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aryl- alkyle, en particulier phénylalkyle, dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe arylalkyle, en particulier phénylalkyle, dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, un groupe phényle, pyridyle ou thiényle, ou un groupe phényle substitué par un ou deux subs- tituants pris parmi les atomes d'halogène (chlore, fluor, brome, iode), les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle, le groupe nitro et le groupe amino, ce dernier étant éventuelle- ment substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 2 atomes de carbone, X est fixé en position 5, 6, 7 ou 8 sur le c;Xe de la quinoléine et représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (chlore, fluor, brome, iode), un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe :2471981 trifluorométhyle, un groupe nitro ou un groupe amino, ce dernier pouvant être substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 2 atomes de carbone, A représente un groupe CO ou un groupe CH2. Dans la formule (I) ci-dessus, R2 est de préférence un groupe phényle ou phényle substitué. Lorsque R1 n'est pas l'atome d'hydrogène, la molé- cule des composés de formule (I) comporte deux atomes de carbone asymétriques et donc, pour une signification donnée de R, R1, R2, A et X, il y a deux diastéréoisomères, dénommés respectivement composé cis et composé trans selon que le groupe R1 et le groupe fixé en position 4 sur le cycle pipé- ridinique sont en position cis ou en position trans l'un par rapport à l'autre. Ces deux diastéréoisomères peuvent être représentés schématiquement par les formules (Ia) et (Ib) suivantes: Ri y N - R (Ia) Composé cis a R1 Y N- R (Ib) Composé trans formules dans lesquelles Y représente le groupe: A- CH2 - x N R2 A chaque diastéréoisomère correspond un racémique et deux énantiomères, chaque énantiomère correspondant à une configuration absolue déterminée des carbones en positions 3 et 4 du cycle pipéridinique. Les divers isomères signalés ci-dessus font partie de l'invention, de même que les sels d'addition des composés répondant à la formule globale (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule générale (I) pour lesquels A représente le groupe CH2 peuvent être préparés par réduc- tion des produits correspondants de formule générale (I) pour lesquels A représente le groupe CO, selon le schéma réaction- nel suivant: R1 R CO-CH t N-R CH -CH N-R X X x IN R2R2 Pour cette réduction on utilise des méthodes, con- nues en soi, qui permettent de transformer un groupement CO en groupement CH2, par exemple celles décrites par R.B. WAGNER et H.D. ZOOK (Synthetic Organic Chemistry, p. 5, J. WILEY and SONS - 1953). On utilise avantageusement comme agent réducteur l'hydrate d'hydrazine en présence d'un hydro- xyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un diol, par exemple le diéthylèneglycol, à une température comprise entre 100 et 180 C. Les produits de formule générale (I) pour lesquels A représente le groupe CO et R l'atome d'hydrogène peuvent. être préparés par condensation d'un ester d'acide quinoléine carboxylique-4 de formule (II) avec un ester d'acide pipéxi- dine-4 acétique de formule (III) puis hydrolyse et décarboxy- lation du composé de formule (IV) ainsi obtenu, selon le schéma réactionnel suivant: COOR4 i a)COOR3 CHH2COOR4 CO-CH N-B aX C+ RR3 OH - R2N lx I B (II) (III) (Iv) Rz CO-CH2N - H b) (IV) + 2 H X + CO2 + R40H + BOH ''// NR2 Dans les formules ci-dessus R3 et R4 représentent des groupes alkyle de bas poids moléculaire, par exemple méthyle ou éthyle, et B représente un groupe protecteur de la fonction amine, stable en milieu alcalin anhydre et sus- ceptible d'être éliminé en milieu acide, tels que ceux qui sont décrits par R.A. BOISSONNAS, Advances in Organic Chemis- try 3, p.159, Interscience (1963). On utilise avantageusement le groupe benzoyle (-B=-CO-C6H5) ou le groupe benzyloxycar- bonyle (-B=-CO-O-CH2-C6H5). Pour réaliser la réaction de condensation a) on fait appel à des procédés connus en soi (cf. "The acetoacetic acid ester condensation", C.R. HAUSER et al., Organic Reac- tions, vol.1, p.266, WILEY and Sons, 1942). On opère &vanta- geusement en présence d'une base telle qu'un alcoolate (par exemple le tertiobutylate de potassium) ou un hydrure métal- lique (par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium), au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure ou un autre solvant aprotique (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant utilisé. est La réaction d'hydrolyse b)Vcbnduiteselon des procé- dés connus en soi (cf. "Cleavage of P-keto-esters", R.B. -247198 1 WAGNER et H.D. ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, p.327, WILEY and Sons, 1953). La méthode la plus courante consiste à chauffer à l'ébullition le produit de formule (IV) dans une solution aqueuse d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Les produits de départ de formule (II) sont facile- ment accessibles par des méthodes décrites dans la littéra- ture (cf. Quinolines - Heterocyclic compounds - 32, 274, WILEY and Sons, 1977). Il en est de même pour les composés de formule (III) (cf. W.Eo DOERING et J.Do CHANCEY J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 586; V. PRELOGo Helv. Chimo Acta. 1944, 27, 535; R.F. BORNE J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 869). Les composés de formule générale (I) pour lesquels R est un groupe alkyle, alcényle ou arylalkyle peuvent être préparés par action sur les composés correspondants de formule (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène d'un agent alkylant. Comme agents alkylant on peut citer en particulier les halogénures de formule R Hal, les sulfates de formule (R)2 SO4 et les alkyl- ou arylsulfonates de formule ArSO3R ou R'SO3R, formules dans lesquelles R représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone ou un groupe arylalkyle dont la partie alkyle a 1 ou 2 atomes de carbone, Ar représente un groupe aryle et R' représente un groupe alkyle. La réaction peut être schématisée comme suit dans le cas o on utilise comme agent alkylant un halogénure: R1 R R1 - CH N -CH/A - CHR x + RHal X + H Hal R N R 2 2 La réaction d'alkylation des composés de formule (I) pour lesquels R = H au moyen de l'agent alkylant est -2471981 effectuée selon des procédés connus en soi, tels que ceux décrits par R.B. WAGNER et H.D. ZOOK (Synthetic Organic Chemistry, p. 666, J. WILEY and Sons, 1965). On opère avan- tageusement en présence d'une base organique ou minérale (par exemple le carbonate de sodium ou de potassium), au sein d'un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide. Une variante pour la préparation des produits de formule générale (I) pour lesquels A représente le groupe CH2 et R un groupe alkyle ou arylalkyle consiste à faire réagir sur les produits de formule (I) correspondants pour lesquels A représente le groupe CH2 et R l'atome d'hydrogène un chloru- re d'acide ou un ester chloroformique de formule Z - C - Cl, dans laquelle Z représente un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe aryle, un groupe arylalkyle dont la partie alkyle a un atome de carbone ou un groupe alcoxy bas (par exemple méthoxy ou éthoxy), et à réduire ensuite au moyen d'un hydrure le composé de formule (V) ainsi obtenu, selon le schéma réactionnel suivant: R1 1 c) CH2-CH tN-H CH2-CH2 N- CO-Z + 2-CO.-cl-- - X X + HCl N R RN\R 2 R(Y) R ou R1 - CH -CH tN-CH3 A\1hic t'Vr X+ u '' hydrure réducteur R2 247198 1 7- La réaction d) correspond au cas o Z est alkyle, aryle ou arylalkyle, la réaction d)bis au cas o Z est alcoxy bas. Pour effectuer la réaction c) on utilise des méthodes, connues en soi, qui permettent de transformer une amine secondaire en amide (cas Z = alkyle, aryle ou aralkyle) ou en carbamate (cas Z = alcoxy), par exemple celles décrites par R.B. WAGNER et H.D. ZOOK (Synthetic Organic Chemistry, p.565 et p.646, J. WILEY and Sons, 1953). On opère généralement en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse ou la triéthyl- amine, au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le trichloro1,1,1 éthane, à une température comprise entre 0 C et 30 C. Les réactions d) et d)bis utilisent également des méthodes connues (cf. par exemple RoB. WAGNER et H.D, ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, p.660, J. WILEY and Sons, 1953). On utilise avantageusement comme hydrure réducteur l'hydrure d'aluminium et de lithium ou d'autres hydrures complexes tels que l'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther ou un hydrocarbure aromatique. Les produits de formule (I) pour lesquels A repré- sente le groupe CH2, R l'atome d'hydrogène et R2 ne repré- sente pas l'atome d'hydrogène peuvent être préparés égale- ment à partir des produits correspondants de formule (I) pour lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène, selon le schéma réactionnel suivant en quatre étapes: R1 R1 B CH2-CH2 N-H CH2 -CH2 N-B e) X + BX - X + HX1 NN (VI) f) (VI) oxydation s R CH -CH t N-B 2 2 0 (VII) x R1 CH -CH2 N-B 12 2 g) (VII) + R2M - > X + MOH (VIII) R h) (VIII) + H20 > + BOH La réaction e), qui a pour but de protéger la fonction amine pipéridinique, consiste à faire réagir un composé de formule (I) dans lequel A est CH2 et R et R2 sont des atomes d'hydrogène avec un composé BX1 permettant le remplacement de l'atome d'hydrogène fixé sur l'azote du cycle pipéridinique par un groupe protecteur B, stable en présence de composés organométalliques et susceptible d'être éliminé en milieu acide. Les groupes protecteurs générale- ment utilisés sont des groupes acyle décrits par R.A. BOISSONNAS (Advances in Organic Chemistry, 3, p.159, Inter- science, 1963), par exemple le groupe benzoyle. Comme composé BX1 permettant le remplacement ci-dessus on peut citer les halogénures d'acyle, en particulier le chlorure de benzoyle. La réaction e) est alors réalisée dans des conditions ana- logues à celles utilisées pour la réaction c)o Pour réaliser la réaction d'oxydation f) on utilise les méthodes, connues en soi, qui permettent d'oxyder sur l'azote les hétérocycles azotés (cf. par exemple AoRo KATRITZKY et Coll., Chemistry of the Heterocyclic N-oxydes, Organic Chemistry, 19, p.21, Academic Press, 1971). On utili- se avantageusement comme agent oxydant des peroxydes tels que les acides monoperphtalique, paranitroperbenzolque ou métachloroperbenzoîque, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther, à une température comprise entre 0 C et 25 C. La réaction g) consiste a faire réagir sur le N-oxyde obtenu dans l'étape précédente un composé organo- métallique de formule R2M, dans laquelle R2 a les mêmes si- gnifications que dans la formule (I) excepté la signification hydrogène et M représente un métal alcalin, en particulier le lithium, ou le radical MgHal, Hal désignant un atome d'halo- gène, dans les conditions décrites par AoRo IKTRITZKY et Coll. (même référence que ci-dessus, po308). On opère avanta- geusement en présence d'un excès de composé organométallique, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydro- furanne ou un hydrocarbure aromatique, à une température de 0 C & 250C. La réaction d'hydrolyse h) est réalisée dans des conditions analogues & celles utilisées pour la réaction b). Les produits de formule générale (I) pour lesquels A représente le groupe CH2, R l'atome d'hydrogène et R1 l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 1 aà 4 C peuvent être préparés également par réaction du monochlorocarbène: CHC1 sur les dérivés de l'indole de formule (IX), selon le schéma réactionnel suivant: R R CH2-CH N-H CH - CH N-H2 X 2 2 Xx :CHC1 R2 (IX) R2 Dans la formule (IX) ci-dessus R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 1 à 4 C et X et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Le monochlorocarbène est préparé "in situ" par action d'une base sur le dichlorométhane, selon des méthodes connues (cf. par exemple H. DOBBS, Chem. Comm. 1965, 56 et J. Org. Chem. 1968, 33, 1093; CLOSS, J. Org. Chem. 1961, 26, 2609 et Tetrah. Letters 1976, 3179). On utilise avantageuse- ment comme base le méthyllithium au sein d'un solvant inerte tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -30 C et +20 C. Les dérivés indoliques de formule (IX) peuvent être préparés selon des procédés connus (cf. par exemple brevet français 2 334 358, brevet anglais 1 023 781 et J. Org. Chem, 1961, 26, 3368-3371). Les composés de formule générale (I) pour lesquels R est l'atome d'hydrogène et R1 le groupe éthényle (vinyle) et pour lesquels l'atome de carbone du cycle pipéridinique porteur du groupe éthényle R1 a une configuration donnée, rectus (R) ou sinister (S), peuvent être préparés par chauf- fage à température supérieure à 50 C, au sein d'un solvant protique ou d'un mélange de solvants protiques, en présence ou en l'absence de formaldéhyde, des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R est l'atome d'hydrogène et R1 le groupe éthényle et pour lesquels l'atome de carbone du cycle pipéridinique porteur du groupe éthényle R1 a la confi- guration inverse, sinister (S) ou rectus (R), partiellement ou totalement salifiés. Le chauffage peut être réalisé en particulier dans un milieu aqueux acide de pH voisin de 6, à une température de 120 à 160 C. Ce chauffage entratne une isomérisation des composés de départ. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des métho- des classiques, physiques (évaporation, extraction à l'aide d'un solvant, distillation, cristallisation, chromatographie, etc...) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base, etc...) afin d'isoler les composés de formule (1) à l'état pur. Les composés de formule (1) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Les médicaments de la classe des benzodiazépines sont utilisés comme anticonvulsivants, comme hypnotiques et pour le traitement des états d'anxiété et de divers états psychonévrotiques. La présence de récepteurs spécifiques des benzodiazépines dans les membranes de cerveau de rat a été démontrée SQUIRES et Coll., Nature, 266, (1977), 732]et le degré d'affinité des benzodiazépines pour ces récepteurs, degré d'affinité mesuré par leur aptitude à déplacer de ses sites de liaison le Diazépan tritié, est en bonne corréla- tion avec les effets pharmacodynamiques observés chez l'animal et chez l'homme. Jusqu'à ce jour, en dehors des benzodiazépines, aucun médicament agissant par ailleurs sur le système nerveux central ne s'est montré capable de déplacer, de manière si- gnificative, le Diazépam de ses sites de liaison [cf. BRAESTRUP et Coll., Europ. J. Pharmacol. 48, (1978) 26]. Les produits de l'invention, bien que de structure différente de celles des benzodiazépines, déplacent le Diazépam de ses sites de liaison. Ils peuvent donc trouver des applications comme hypnotiques, comme anticonvulsivants, et dans le traitement des états de tension et d'anxiété résultant de circonstances "stressantes" ou de troubles somatiques liés à des facteurs émotionnels. Ils sont utili- sables pour le traitement des états-psychonévrotiques se manifestant par des sympt6mes d'anxiété, d'appréhension, de fatique, d'agitation ou de dépression. Les produits de l'invention possèdent d'autre part des propriétés antiarythmiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Les données relatives aux spectres de résonance magnétique nucléaire (en4abrégé: spectres R.M.N.) figurant dans ces exemples concernent la résonance magnétique nuclé- aire des protons des composés à l'état de base. Pour effec- tuer les mesures de résonance magnétique nucléaire les compo- sés sont mis en solution dans le chloroforme deutéré. EXEMPLE 1: (PIPERIDYL-4)-2 (QUINOLYL-4)-l ETHANONE A 11,5 g de quinoléinecarboxylate4 d'éthyle dans ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute, sous azote, 14 ml d'une suspension à 50 % d'hydrure de potassium dans l'huile. On porte le mélange à douce ébullition puis on ajoute, goutte- à-goutte, une solution de 17,5 g de N-(benzyloxycarbonyl) pipéridine-4 acétate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, et on chauffe au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'éthanol, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, reprend le résidu par 400 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique et porte au reflux pendant 18 heures. On lave la solution aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther, l'amène à pH 11 par addition d'hydroxyde de sodium et extrait l'insolu- ble par 2 fois 100 ml de chloroforme. On lave la solution organique à l'eau et la sèche sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, on obtient 13 9 de (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone sous forme d'une huile. Spectre R.M.N. du produit obtenu: Les déplacements chimiques cPdes protons sont les suivants: - aromatiques Cf: 7,6 - 9 ppm - CH2-CO- d: 3 ppm CH2-N- EXEMPLE 2: (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 (PIPERIDYL-4)-2 ETHANONE A 16,8 g de t-butylate de potassium dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute 10,6 9 de méthoxy-6 quino- léinecarboxylate-4 d'éthyle puis, goutte-à-goutte, une solu- 247198 1 tion de 15 g de N-(benzyloxycarbonyl) pipéridine-4 acétate d'éthyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite 18 heures à la température ambiante, élimine le solvant par distillation sous pression réduite et reprend le résidu par 300 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. On porte au reflux 4 heures, lave la solution aqueuse par 2 fois 100 ml d'éther, l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium et extrait par 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique l'eau, la sèche et l'évapore sous pression réduite. La base brute obtenue est transformée en chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol. On obtient 4 g de (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone sous forme de dichlorhydrate monohydraté fondant à 1600C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques J: 7,4 - 8,6 ppm CH0 c: 3,9 ppm :3 CH2-CO: 2,9 ppm -CH2-N d: 2,6 - 3 ppm EXEMPLE 3: [ETHENYL-3 (R) PIPERIDYL-4 (S)]-2 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-1 ETHANONE A 51 g de t-butylate de potassium dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute, à 0 C, une solution de 34 g de méthoxy-6 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec, puis une solution de 52 g de[benzoyl-1 éthényl-3 (R) pipéridyl-4 (S acétate d'éthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange 30 heures à la température ambiante, on amène à sec et reprend le résidu avec 600 ml d'eau. On lave la solution aqueuse à l'éther, la neutralise avec de l'acide acétique et l'extrait avec 4 fois ml de chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, on obtient 70 g de produit que l'on chauffe au reflux pen- dant 9 heures dans 600 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. On alcalinise la solution aqueuse et extrait l'insoluble par 4 fois 200 ml de chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, on obtient 31 g du produit recherché à l'état de base, base que l'on transforme en chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique au sein de l'acétone. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 10,8 g d' Cithényl-3 (R) pipéridyl-4 (S)] -2 (méthoxy-6 quino- lyl-4)-l éthanone, sous forme de dichlorhydrate fondant à C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques G: 7,3 - 8,6 ppm CH30 c: 3,9 ppm C = CH2 G: 6ppm -CH =( f ': 5 ppm EXEMPLE 4: (METHYL-3 PIPERIDYL-4)-2 (METHOXY-6 QUINOLYL-4)-l ETHANONE (isomère trans, racémique). On opère comme à l'exemple 1, en partant de 12,1 g de méthoxy-6 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle, 34 ml d'une suspension à 20 % d'hydrure de potassium dans l'huile, et 9,4 g de (benzoyl-1 méthyl-3 pipéridyl-4) acétate d'éthyle (isomère trans). On obtient 3,7 g de (méthyl-3 pipéridyl4)-2 (méthoxy-6 quinolyl-4)-l éthanone(isomère trans)sous forme d'une huile. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques oP: 7,2 à 8,8 ppm CH3-O cP: 3,9 ppm CH3- G: 1 ppm -C-CH - f: 3,1 ppm Il2 EXEMPLE 5: (PHENYL-2 QUINOLYL-4)-l (PIPERIDYL-4)-2 ETHANONE A une suspension de 27,5 g de t-butylate de potas- sium dans 215 ml de tétrahydrofuranne sec, placée sous atmos- phère d'azote et refroidie à 0 C, on ajoute rapidement une solution de 21, 2 g de phényl-2 quinoléinrcarboxylate-4 de méthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. La température étant maintenue inférieure à +10 C, on introduit lentement en 2 heures une solution de 22,1 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4) acétate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 20 heures à température ambiante, puis on amène à sec par évaporation du solvant. Le résidu est chauffé au reflux pendant 18 heures dans 650 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. Après refroidissement, la solution obtenue est filtrée et le filtrat extrait par 2 fois 250 ml d'éther. La solution aqueuse résiduelle est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est extrait par 500 ml de méthanol chaud et la solution d'extraction est filtrée. Le filtrat, après évaporation du méthanol, fournit 13,8 g de dichlorhy- drate de (phényl-2 quinolyl-4)-i (pipéridyl-4)-2 éthanone fondant à 259 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques c: 7,3 - 8,2 ppm -CH2N et CH2CO 2: 2,2 - 3,2 ppm EXEMPLE 6: l(FLUORO-4 PHENYL)-2 QUINOLYL-4]-1 (PIPERIDYL- 4)-2 ETHANONE. A 250 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement, par portions, 12 g d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension à 50 % dans l'huile de vaseline. La température étant maintenue vers 20 C, on * introduit rapidement une solution de 15 g de (benzoyl-l pipé- ridyl-4) acétate d'éthyle et de 16 g de (fluoro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle dans 250 ml de tétrahydro- furanne sec. La suspension obtenue est laissée 15 heures à température ambiante, puis chauffée pendant 6 heures au reflux. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, le résidu est repris par 100 ml de chlorure de méthylène, et on amène de nouveau à sec. Au résidu obtenu on ajoute très lentement 300 ml d'une solution aqueuse 11N d'acide chlorhydrique et le mélange final est chauffé pendant 15 heures au reflux. La solution aqueuse obtenue est extraite par 2 fois 500 ml d'éther. La solution aqueuse résiduelle est alcalinisée au moyen d'une solution aqueuse 11N d'hydroxyde de sodium, puis extraite par 2 fois 300 ml de chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 17,8 g de [(fluoro-4 phényl)-2 quinolyl-4]-l (pipéridyl-4)-2 éthanone, dont le fumarate, formé par action de l'acide fumarique au sein de l'éthanol, fond à 206 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques J': 7 - 8,4 ppm CH2N et COCH2 r: 2,4 - 3,4ppm CH2- (CH) C: 1 - 2,2 ppm EXEMPLE 7: [(CHLORO-4 PHENYL)-2 QUINOLYL-4]-1 (PIPERIDYL- 4)-2 ETHANONE. On opère comme dans l'exemple 6, en partant de 22 g d'hydrure de sodium (suspension à 50 % dans l'huile), 29,7 g de (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 de méthyle et 26,1 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4) acétate de mé- thyle. On obtient finalement 22,2 g de fchloro-4 phényl)-2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone dont le monométhane- sulfonate,formé par action de l'acide méthanesulfonique au sein de l'éthanol, fond à 1700C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques f: 7,2 - 8,4 ppm CH2N et COCH2 cP: 2,3 - 3,4 ppm C2 - 2C) CH2 - (CH) C: 1 - 2,2 ppm EXEMPLE 8: [(METHYL-4 PHENYL)-2 QUINOLYL-4]-l (PIPERIDYL- 4)-2 ETHANONE. On opère comme à l'exemple 2, mais en partant de 16,8 g de t-butylate de potassium, 13,7 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4)acétate d'éthyle et 14,5 g de (méthyl-4 phényl)- 2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle. On obtient 15,2 g de [(méthyl-4 phényl)-2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone, dont le dichlorhydrate fond au-dessus de 260 Co Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques cf: 7,2 - 8,4 ppm CH2N et CH2CO -: 2,2 - 3,2 ppm CH3Ar C: 2,4 ppm EXEMPLE 9: [(METHOXY-4 PHENYL)-2 QUINOLYL-4]-I (PIPERIDYL- 4)-2 ETHANONE. On opère comme dans l'exemple 2, en partant de 28,5 g de t-butylate de potassium, 25 g de (méthoxy-4 phényl) -2 quinoléinecarboxylate-4 de méthyle et 22,2 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4) acétate de méthyle. On obtient 21,6 g de [(méthoxy-4 phényl)-2 quino- lyl-4]-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone, dont le dichlorhydrate fond au-dessus de 260 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques c: 6,9 - 8,4 ppm CH2N et COCH2: 2,4 - 3,4 ppm CH30 jP: 3,8 ppm H30 EXEMPLE 10: (CHLORO-7 PHENYL-2 QUINOLYL-4)-l (PIPERIDYL-4)- 2 ETHANONE. On opère comme à l'exemple 6, mais en partant de 24 g d'hydrure de sodium (suspension à 50 % dans l'huile), 26,1 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4) acétate d'éthyle et 31,1 g de chloro-7 phényl -2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle. On obtient 28,5 g de (chloro-7 phényl-2 quinolyl-4)-l (pipéri- dyl-4)-2 éthanone dont le monométhanesulfonate, formé par action de l'acide méthanesulfonique au sein de l'éthanol, fond à 220 C. 2 2471981 Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques c: 7,2 - 8,2 ppm CH2N et CH2CO J: 2,5 - 3,2 ppm EXEMPLE 11 [ETHENYL-3 (R) PIPERIDYL-4 (S)]-2 (PHENYL-2 QUINOLYL-4)-1 ETHANONE. On opère comme dans l'exemple 2, en partant de 39,9 g de t-butylate de potassium, 30,8 g de phényl-2 quino- léinecarboxylate-4 de méthyle et 35,4 g de [benzoyl-1 éthényl- 3 (R) pipéridyl-4 (S)]acétate d'éthyle. On obtient finalement 8 g d' [éthényl-3 (R) pipéridyl-4 (S)]-2 (phényl-2 quinolyl- 4)-1 éthanone sous forme de dichlorhydrate qui fond à 210 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: COCH2 c: 3 ppm H11 H. H11 J Hlo: 6,2 ppm HlNH JHll: 5 ppm / Hll i EXEMPLE 12: (PIPFERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE On porte à 180 C pendant 2 heures un mélange de 13 g de (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone, préparée comme indiqué à l'exemple 1, et de 10 ml d'hydrate d'hydra- zine à 98 % dans 150 ml de diéthylène glycol. Après refroi- dissement, on ajoute 15 g d'hydroxyde de sodium en pastilles et porte à 180 C pendant 18 heures. On dilue le mélange réactionnel à l'eau, l'extrait au chloroforme, lave la phase organique à l'eau, la sèche et l'évapore sous pression ré- duite. On obtient 10 g du produit recherché, que l'on trans- forme en chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol. On obtient 7,2 g de [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine, sous forme de dichlorhydrate monohydraté fondant à 210 C. 247198 1 Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques 3: 7,2 - 8,6 ppm N-CH2 ':. 2,6 - 3,1 ppm Ar-CH2. cf: 3,1 ppm EXEMPLE 13: METHOXY-6 [(PIPERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE On opère comme à l'exemple 12, en partant de 43,2 g de (méthoxy-6 quinolyl-4)-i (pipéridyl-4)-2 éthanone, prépa- rée comme indiqué à l'exemple 2, 23,2 g d'hydrate d'hydrazine à 98 % et 25,3 g d'hydroxyde de potassium dans 228 ml de diéthylène glycol. On obtient 40,8 g de méthoxy-6 [(pipé- ridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine, dont le dichlorhydrate fond à 234 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques cf: 7,1 - 8,1 ppm CH30: 3,9 ppm CH2Ar et CH2N f: 2,2 - 3,2 ppm EXEMPLE 14: METHOXY-6 {f[(ETHENYL-3 (R) PIPERIDYL-4 (R)-2 ETHYL}-4 QUINOLEINE. On porte à 180 C pendant 15 minutes une solution de 21 g d'Cthényl-3 (R) pipéridyl-4 (S)]-2 (méthoxy-6 quino- lyl-4)-1 éthanone, préparée comme indiqué à l'exemple 3, et de 20 ml d'hydrate d'hydrazine à 98 % dans 200 ml de dié- thylène glycol. On refroidit à 60 C, introduit 15 g d'hydro- xyde de sodium en pastilles et porte à 180 C pendant 2 heures. On dilue avec 500 ml d'eau et extrait avec 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, la sèche et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 18 g d'une huile, que l'on soumet à l'action de l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol. On obtient ainsi 2,5 g de méthoxy-6{[éthényl-3 (R) pipéridyl-4 (R)]-2 éthyl-4 quinoléine, sous forme du dichlorhydrate monohydraté fondant & 200 C. Spectre R.M.N.4du produit obtenu: aromatiques J: 7 - 8,6 ppm Ar-CH2 et CH2-N cf: 3ppm CH30: 3,9 ppm CH = C c::5 ppm C = CH2 o': 6 ppm EXEMPLE 15: METHOXY-6 EMETHYL-3 PIPERIDYL-4)-2- ETHYL]-4 QUINOLEINE (isomère trans, racémique) On opère comme à l'exemple 14, en partant de 3,7 g de (méthyl-3 pipéridyl-4)-2 (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 éthanone (isomère trans, racémique), préparée comme indiqué à l'exem- ple 4, 3,7 g d'hydrate d'hydrazine à 98 % et 3,7 g d'hydroxyde de sodium dans 37 ml de diéthylène glycol. On obtient 1,7 g de méthoxy-6 [(méthyl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine (isomère trans), dont le fumarate acide, préparé par action de l'acide fumarique au sein de l'éthanol, fond à 224 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques cf: 7 à 8,6 ppm Ar-CH2 et CH2-N J': 3ppm CH30 i: 3,9 ppm C3 CH3 cf: 0,95 ppm EXEMPLE 16: PHENYL-2 [(PIPERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE On opère comme à l'exemple 14, en partant de 63,3 g de (phényl-2 quinolyl4)-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone, préparée comme indiqué à l'exemple 5, 29,3 g d'hydrate d'hydrazine à 98 % et 32 g d'hydroxyde de potassium dans 300 ml de diéthy- lène glycol. On obtient 53,6 g de phényl-2 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine sous forme de monochlorhydrate fondant à 219 C. Spectre R.M.No du produit obtenu: aromatiques J: 7,3 - 8,3 ppm CH.Ar et CH 2-N P: 2,2 - 3,2 ppm EXEMPLE 17: (CHLORO-4 PHENYL)-2 RPIPERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE. On opère comme à l'exemple 14, en partant de 6 g de [(chloro-4 phényl)-2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4) -2 éthanone, préparée comme indiqué à l'exemple 7, 2,5 g d'hydrate d'hydra- zine à 98 % et 2,73 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml de diéthylène glycol. On obtient 2,1 g de (chloro-4 phényl)-2 L(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine sous forme de monochlor- hydrate, qui fond au-dessus de 260 Co Spectre R.M.N. du produit obtenu aromatiques o: 7,3 - 8,2 ppm CH2Ar et N-CH2 c: 2,2 - 3,4 ppm EXEMPLE 18: (METHOXY-4 PHENYL)-2 (PIPERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE. A 10,8 g de [(méthoxy-4 phényl)-2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone préparée comme indiqué à l'exemple 9, en solution dans 50 ml de diéthylène glycol, on ajoute 5,2 g d'hydrate d'hydrazine à 98 % et on chauffe le milieu réaction- nel pendant 30 minutes à 160 C. La température est ensuite ramenée à 120 C puis on introduit, en une fois, 5,6 g d'hy- droxyde de potassium en pastilles. Le mélange est ensuite chauffé pendant 20 heures à 160 C, puis versé dans 450 ml d'eau. On extrait par 240 ml de chloroforme. La phase chloro- formique est lavée par 250 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. Le résidu est traité par une solu- tion d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient 7,1 g de (méthoxy-4 phényl)-2 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine sous forme de monochlorhydrate fondant au-dessus de 260 C. 247198 1 Spectre R.M.N. du produit obtenu aromatiques c: 6,8 - 8,2 ppm CH2N et CH2Ar ': 2,1 - 3,3 ppm CH30: 3,8 ppm EXEMPLE 19: (METHYL-4 PHENYL)-2 [(PIPERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE On procède comme dans l'exemple 18, en partant de g de [méthyl-4 phényl)2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone, préparée comme indiqué à l'exemple 8, 5,6 g d'hydra- te d'hydrazine et 2,4 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 200 ml de diéthylène glycol. On obtient, après acidifi- cation du résidu par une solution éthanolique d'acide chlor- hydrique, 6,2 g de (méthyl-4 phényl)-2 rpipéridyl-4)-2 éthyl]- 4 quinoléine sous forme de monochlorhydrate fondant à 252 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques A: 7,1 - 8, 2 ppm CH3-Ar c: 2,3 ppm CH2-N et CH2-Ar A: 2,2 - 3,3 ppm EXEMPLE 20: CHLORO-7 PHENYL-2 [PIPERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE On opère comme à l'exemple 18, en partant de 13,5 g de (chloro-7 phényl-2 quinolyl-4)-l (pipéridyl-4)-2 éthanone préparée comme indiqué à l'exemple 10, 6 g d'hydrate d'hydra- zine à 98 r et 2,4 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml de diéthylène glycol. On obtient 4,5 g de chloro-7 phényl-2 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine, dont le monochlorhydrate, formé par action de l'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, fond à 195 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques d: 7,2 - 8,2 ppm CH2N et CH2Ar G: 22 - 3,2 ppm 247 1 9 8 1 EXEMPLE 21: [(METHYL-4 PHENYL)-2 QUINOLYL-4]-1 EPHENYL-2 ETHYL)-l PIPERIDYL-4]-2 ETHANONE A une solution de 1,72 g de [(méthyl-4 phényl)-2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone, préparée comme indi- qué à l'exemple 8, dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,45 g de carbonate de potassium et 1,39 g de bromure de phényl-2 éthyle. La suspension, bien agitée, est chauffée pendant 5 hèures à 60 C, puis versée dans 1 litre d'eau glacée. L'huille qui relargue est décantée, lavée à l'eau, puis on ajoute 100 ml d'éther et 100 ml d'une solution aqueu- se 1N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'acétone. On obtient 2 g de [méthyl=4 phényl)-2 quinolyl-4]-l [(phényl-2 éthyl)-l pipéridyl-4]-2 éthanone sous forme de dichlorhydrate fondant à 195 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques c: 7 - 8,3 ppm CH3Ar: 2,4 ppm CH2N et CH2CO C: 2,2 - 3,2 ppm EXEMPLE 22: f (PHENYL-2 ETHYL)-1 PIPERIDYL-4]-2 ETHYLJ -4 PHENYL-2 QUINOLEINE On opère comme à l'exemple 21, en partant de 9,3 g de monochlorhydrate de phényl-2 [(pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine, préparé comme indiqué à l'exemple 16, 7,3 g de bromure de phényl-2 éthyle et 18,1 g de carbonate de potas- sium, en suspension dans 130 ml de diméthylformamide. On obtient 8,3 g de jphényl-2 éthyl)-l pipéridyl-4]-2 éthyl} -4 phényl-2 quinoléine fondant à 80 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques J: 7,1 - 8,2 ppm CH2N et CH2Ar d: 2,4 - 3,8 ppm 2F 2,, p CJ: 7,2 ppm C6H5 EXEMIPLE 23: [(METHYL-1 PIPERIDYL-4)-2 ETHYL&-4 PHENYL-2 QUINOLEINE g d'hydrure d'aluminium et de lithium sont intro- duits progressivement, par portions, dans 200 ml de tétra- hydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote. La suspension obtenue est refroidie à 0 C, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 20 g d' [(éthoxycarbonyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 phényl-2 quinoléine dans 200 ml de tétrahydrofuran- ne, la température du mélange réactionnel étant maintenue au-dessous de 30 C. Après 4 heures de contact à la tempéra- ture ambiante, on introduit très lentement et successivement ,85 ml d'eau, 4,3 ml d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium, puis 19,5 ml d'eau. Les produits minéraux sont séparés par filtration et lavés par 2 fois 30 ml de chlorure de méthylène. Les filtrats sont rassemblés, séchés sur sul- fate de magnésium, puis évaporés à sec. Le résidu obtenu, qui est constitué par le produit recherché, est acidifié par la quantité équivalente d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient 11,1 g de Eméthyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 phényl-2 quinoléine sous forme de monochlorhydrate fondant à 206 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques c: 7,3 - 8,6 ppm CH2N et CH2Ar o: 2,6 - 3,6 ppm CH3N op: 2,7 ppm L' 0(éthoxycarbonyl-1 pipéridyl-4) -2 éthyl]-4 phényl-2 quinoléine est préparée comme suit: Une solution de-15,6 g de phényl-2 (pipéridyl-4)- 2 éthylJ-4 cuinoléine, préparée comme indiqué à l'exemple 16, dans 200 ml de chloroforme est traitée sous agitation par ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 21,7 g de chloroformiate d'éthyle et la suspension obtenue est agitée pendant 17 heures à température ambiante. Apres séparation, la phase 2471 981 organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduiteo On obtient 20 g d' éthoxycarbonyl-l pipéridyl-4)-2 éthyl -4 phényl-2 quino- léine sous forme d'une huile, 3J Spectre RoM.No du produit obtenu aromatiques: 6,8 - 8,2 ppm CH -N-C- d 3,8 4,2 ppm 2- EXEMPLE 24: CPIPERIDYL-4) -2 ETHYL]-4 QUINOLEINE Une solution de 11,4 g de Epipéridyl-4)-2 éthyl]-3 indole dans 200 ml de chlorure de meéthylène est refroidie a -300C, puis on ajoute, goutte a goutte, sous atmosphère d'azote, 80 ml d'une solution 1,6 M4 de méthyllithium dans l'éther. Le mélange réactionnel est ensuite abandonné à température ambiante pendant 15 heures. L'excès de méthylli- thium est détruit par addition de 20 ml d'éthanol, puis ml d'eau distillée sont ajoutés. La phase organique est séparée par décantationlavée par 200 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 10 g d'un mélange contenant principalement la [pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quino- léine. Ce mélange est fixé sur colonne de silice, puis on élue avec un éluant constitué par un mélange chloroforme- diéthylamine 90 On obtient ainsi 3,1 g de [(pipéridyl 4)-2 éthylJ-4 quinoléine dont le chlorhydrate fond a 230 Co Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques C: 6,8 - 8,2 ppm CH N et CH2Ar o: 2,1 - 3,3 ppm 2 2 Le pipéridyl-4)-2 éthylj-3 indole peut être prépa- ré comme indiqué dans le brevet français 2 334 358. EXEMPLE 25: METHOXY-6 PHENYL-2 [(PIPERIDYL-4)-2 ETHYL_-4 QUINOLEINE A 75 ml d'une solution 1,9 M de phényl lithium 247198 1 dans un mélange à 70 % de benzène et 30 % d'éther, agitée sous atmosphère d'azote et refroidie à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 5 g de méthoxy-6 Ebenzoyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine-N-oxyde dans 240 ml de- tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à température ambiante, puis versé dans un mélange de 300 ml d'eau glacée et de 150 ml d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse, séparée par décantation, est lavée deux fois par 100 ml de chloroforme, puis alcalinisée par 130 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. La suspension huileuse obtenue est extraite deux. fois par 100 ml de chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 100 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées par élimination du chloroforme. On obtient 4,6 g d'une huile, qu'on dissout dans 100 ml d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. La solution obte- nue est chauffée au reflux pendant 15 heures, puis extraite par 2 fois 50 ml d'éther. La solution aqueuse résiduelle est alcalinisée au moyen d'une solution aqueuse llN d'hydroxyde de sodium puis extraite par 2 fois 50 ml de chlorure de méthylène. L'extrait, séché sur sulfate de magnésium, est concentré par élimination du chlorure de méthylène et le résidu est fixé sur une colonne de silice. On élue ensuite au moyen d'un mélange chloroforme-diéthylamine 90/10. On obtient ainsi 1,5 g de méthoxy-6 phényl-2 (pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine, dont le monochlorhy- drate fond à 210 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques O: 7,2 - 8,2 ppm (m) CH30 YP: 3,9 ppm (s) H30 CH2Ar et CH2N Cr: 2,2 - 3,3 ppm (m) Le méthoxy-6 [benzoyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine-N-oxyde, produit de départ, est préparé de la manière suivante: A une solution de 7,9 g de méthoxy-6 Ubenzoyl1 pipéridyl-4)-2 éthyll-4 Quinoléine dans 45 ml de méthanol, agitée et refroidie à 10 C, on ajoute rapidement 269 ml d'une solution O, 09M d'acide monoperphtalique dans l'éther (préparée selon VOGEL - Textbook of practical organic che- mistry, 1978, 307). Après quatre heures à température ambiante, on ajoute encore 20 ml de la même solution d'acide monoperphtaliqaue, puis on maintient l'agitation pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est ensuite alcalinisé par 100 ml d'une solution aqueuse 0,7N d'hydroxyde de sodium. La phase organique, décantée, est à nouveau lavée par 100 ml d'une solution 0,5N d'hydroxyde de sodium, séchée, puis concentrée. Le résidu obtenu fournit, après recristallisa- tion dans le cyclohexane, 5,1 g de méthoxy-6 1benzoyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyll-4 quinoléine-N-oxyde fondant à 138 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu H2 C: 9,2 ppm )II?12 CP: 8,4 ppm N H CH3-: 4 ppm La méthoxy-6 [benzoyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine est préparée de la manière suivante: A une suspension agitée de 20,7 g de dichlorhy- drate de méthoxy-6 Epipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quinoléine, préparé comme indiqué à l'exemple 13, dans 150 ml de tri- chloro-,l,ll éthane, on ajoute, en 1/2 heure, 18,2 g de triéthylamine. On refroidit au bain defglace et introduit, en 1/2 heure, 8,5 g de chlorure de benzoyle, puis on agite à la température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 1500 ml d'eau et la phase orga- nique, séparée par décantation, est lavée successivement par 500 ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium, ml d'eau, 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide acétique puis 3 fois par 100 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée par élimination du solvant. On obtient ainsi 15,7 g de 1benzoyl-1 pipéridyl-4)- 2 éthyl]-4 méthoxy-6 quinoléine sous forme d'une huile. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques ': 6,8 - 8,2 ppm CH30: 3,9 ppm CH2-N-CO 4 ppm o10 EXEMPLE 26: METHOXY-6 {[ETHENYL-3 (S) PIPERIDYL-4 (R)]-2 ETHYL}-4 QUINOLEINE. On dissout 5 g de méthoxy-6{tethényl-3 (R) pipé- ridyl-4(R)]-2 éthyl}-4 quinoléine, preparée comme indiqué à l'exemple 14, dans 400 ml d'eau et on amène le pH à 6 par addition d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique. On chauffe la solution obtenue en autoclave à C pendant 24 heures, puis on l'alcalinise par addition de carbonate de sodium et extrait par 4 fois 150 ml de chlo- rure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, la sêche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi 5 g d'une huile que l'on traite par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient de cette manière 1,6 g de méthoxy-6 {éthényl-3(S) pipéridyl4(R)]-2 éthyl}-4 quinoléine, sous forme de dichlorhydrate monohydraté fondant à 206 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques o: 7,1 - 8,6 ppm CH30 A: 3, 9 ppm C = CH2 J>: 5,4 ppm CH = C: ppm - Ar-CH2- C: 3 ppm EXEMPLE 27: (METHYL-6 PHENYL-2 QUINOLYL-4)-l (PIPERIDYL-4)- 2 ETHANONE. On opère comme dans l'exemple 6, en partant de 17,6 g d'hydrure de sodium (suspension à 50 % dans l'huile de vaseline), de 22,3 9 de méthyl-6 phényl-2 quinoléine- carboxylate-4 de méthyle et de 21 g de (benzoyl-1 pipéridyl- 4) acétate de méthyle. On obtient finalement 24,5 9 de (méthyl-6 phényl-2 quinolyl-4)-l (pipéridyl-4)-2 éthanone, dont le chlorhydrate fond au-dessus de 260 C. Spectre R.MoN. du produit obtenu: aromatiques f: 7,2 - 8,1 ppm CH2N et CH2CO d: 2, - 3, ppm CH3Ar c: 2,4 ppm EXEMPLE 28: METHYL-6 PHENYL-2 I(PIPERIDYL-4)-2 ETHYL]-4 QUINOLEINE. On opère comme indiqué à l'exemple 18, sauf que l'on chauffe 4 heures & 1600 C au lieu de 20 heures et que l'on part de la quantité de (méthyl-6 phényl-2 quinolyl-4)-l (pipéridyl-4)-2 éthanone équivalant à 12,6 g du chlorhydrate correspondant, 6,2 g d'hydrate d'hydrazine à 80 % et 5,6 g d'hydroxyde de sodium en pastilles dans 50 ml de diéthylène- glycol. On obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 7,1 g de méthyl-6 phényl-2 Epipéridyl-4)-2 éthyl]-4 quino- léine sous forme de monochlorhydrate fondant à 223 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques J: 7,1 - 8,2 ppm CH2N et CH2Ar: 2,3 - 3,3 ppm EXEMPLE 29: ECHLORO-2 PHENYL)-2 QUINOLYL-4]-l (PIPERIDYL- 4)-2 ETHANONE. On opère comme à l'exemple 6, en partant de 27 g d'hydrure de sodium (suspension à 50 % dans l'huile de vase- line), de 36,7 g de (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxy- 2471 81 late-4 de méthyle et de 32,1 g de (benzoyl-1 pipéridyl-4) acétate de méthyle. On obtient finalement 39,2 g de (chloro-2 phényl)-2 quinolyl-4J1 (pipéridyl-4)-2 éthanone, dont le chlorhydrate fond à 246 C. J Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques: 7,1 - 8,4 ppm CH2N et CH2CO C: 2,3 - 3,1 ppm EXEMPLE 30: (CHLORO-2 PHENYL)-2 gPIPERIDYL-4)-2 ETHYLJ-4 *QUI NLEINE On opère comme à l'exemple 28, en partant de la quantité de Cchloro-2 phényl)-2 quinolyl-4]-1 (pipéridyl-4)-2 éthanone équivalent à 17,1 g du chlorhydrate correspondant, 8 g d'hydrate d'hydrazine à 80 % et 7,1 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 65 ml de diéthylèneglycol. On obtient 9 g de (chloro-2 phényl)-2 [pipéridyl-4)-2 éthylj-4 quinoléine, dont le fumarate fond à 210 C. Spectre R.M.N. du produit obtenu: aromatiques o: 7,1 - 8,2 ppm CH2N et CH2Ar: 2,2 - 3,2 ppm PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES I - AFFINITE POUR LES SITES RECEPTEURS CEREBRAUX DES BENZODIAZEPINES Cette affinité est mesurée par l'aptitude des produits à déplacer le Diazépam tritié (3H Diazépam) de son 23 site de liaison et est exprimée par une valeur K., en micro- moles (pH), qui est calculée par la formule: K. uel rC e d lD C dans laquelle C représente la concentration de 3H Diazépam, KD une constante d'affinité égale à 2,74 piM et IC50 la concentration nécessaire pour obtenir une inhibition de % de la liaison du 3H Diazépam. Les produits ont été testés selon le protocole de MOHLER et coll. Life Science, 1977, 20, 2101. On a obtenu les résultats suivants: II - ACTIVITE ANTIARYTHMIQUE L'activité antiarythmique des composés de la pré- sente invention a été démontrée à l'aide du test à l'aconi- tine chez le rat. Le principe de la technique repose sur le temps d'induction des arythmies ventriculaires provoquéespar l'aconitine en perfusion lente-chez le rat. Une substance antiarythmique retarde l'apparition des arythmies et le délai est proportionnel à l'activité de la molécule. Produits K. (PM) Produits K (pI> J. i Exemple 6 8 Exemple 13 7 7 4,5 23 0,1 0,5 25 1i il 2 24 13 9 5 3 16 8 1,6 14 5 18 1,3 22 0,5 17 0,4 16 0,2 19 0,6 On utilise des groupes de 5 rats mâles. Une anes- thésie individuelle est réalisée (uréthane 10 %: 1 g/kg/ip) pour permettre une cathétérisation de la veine du pénis. l'électrocardiogramme est enregistré. Au temps T = O la substance étudiée est injectée sous forme d'une solution aqueuse, à raison de 2,5 ml de solution par kg en 30 secondes. Au temps T = 90 secondes, soit 1 minute après la fin de l'injection, l'aconitine est perfusée à raison de 20 lg/1 minute, jusqu'à l'apparition d'extra systoles supra-ventri- culaires. Le temps de perfusion de l'aconitine est noté. On exprime les résultats en DE50, dose en mg/kg qui, par rapport aux animaux témoins, augmente de 50 % le temps de perfusion de l'aconitine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris mâle CD1 (Charles RIVER) par voie orale. Les DL50 ont été calculés, après 3 jours d'observation, par la méthode cumulative de J.J. REED et H. MUENCH. (Amer. J. Hyg. 1938, 27, 493). Les composés se comportent comme des substances relativement peu toxiques chez la souris, puisque les DL50 des composés se situent entre 200 et 1000 mg/kg. Produits DE50 mg/kg (i.v.) Exemple 16 1,3 14 5 26 2,6 L.,, 247198 1 UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés de l'invention et leurs sels pharma- ceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeu- tique humaine, sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etco. comme antiarythmiques, hypnotiques, anticonvulsivants et pour le traitement des états d'anxiété et de divers états psycho- névrotiques. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut 9tre comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 a 50 mg. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composés de formule générale: R A - CH2 /N - R X R2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 1 à 4 C, un groupe alcényle 3 ou 4 C, ou un groupe arylalkyle dont la partie alkyle a un ou deux atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 1 à 4 C ou un groupe alcényle 2 à 4 C, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 1 à 4 C, un groupe arylalkyle dont la partie alkyle a 1 ou 2 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyri- dyle, un groupe thiényle, ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle, le groupe nitro, le groupe amino et le groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle 1 à 2 C, X est fixé en position 5, 6, 7 ou 8 sur le cycle de la quinoléine et représente un atome d'hydro- gène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 4 C, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro ou un groupe amino, ce dernier étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle 1 à 2 C, et A représente un groupe CO ou CH2, leurs diastéréoisomères, racémiques et énantiomères, et leurs sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R2 est un groupe phényle ou phényle substitué. 247198 1 3. Composé selon la revendication 2 de formule CH - CH -CN - H 2 2 et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4. Procédé de préparation des composés selon la reven- dication 1 pour lesquels A représente le groupe CH2, caracté- risé en ce que l'on réduit les composés selon la revendica- tion 1 correspondants pour lesquels A représente le groupe CO. 5. Procédé de préparation des composés selon la reven- dication 1 pour lesquels A représente le groupe CO et R l'ato- me d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on condense un ester d'acide quinoléinecarboxylique-4 de formule: COOR3 X (II) R2 dans laquelle R représente un groupe alkyle de bas poids moléculaire, avec un ester d'acide pipéridine-4 acétique de formule: CH2 COOR4 R i iR (III) N B dans laquelle R4 représente un groupe alkyle de bas poids moléculaire et B un groupe protecteur de la fonction amine, et hydrolyse le produit de condensation ainsi obtenu. 247198 1 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels R est un groupe alkyle, alcé- nyle ou arylalkylecaractérisé en ce que l'on fait réagir les composés selon la revendication 1 correspondants pour 3 lesquels R est un atome d'hydrogène avec un agent alkylant. 7. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels A est un groupe CH2 et R un groupe alkyle ou arylalkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés selon la revendication 1 correspondants pour lesquels A est un groupe CH2 et R un atome d'hydrogène avec un composé de formule Z - C - Cl, Z étant un groupe o alkyle 1 à 3 C, un groupe aryle, un groupe arylalkyle dont la partie alkyle a un atome de carbone ou un groupe alcoxy bas, et réduit ensuite au moyen d'un hydrure le composé ainsi 13 obtenu. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels A représente le groupe CH2, R l'atome d'hydrogène et R2 est autre que l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés selon la revendication 1 correspondants pour lesquels A représente le groupe CH2, R l'atome d'hydrogène et R. l'atome d'hydrogène avec un composé permettant le remplacement de l'atome d'hydro- gène fixé sur l'azote du cycle pipéridinique par un groupe B, stable en présence de composés organométalliques et suscep- tible d'être éliminé en milieu acide, en ce que l'on oxyde le composé de formule: R1 CH - CH t N - B (VI) - N ainsi obtenu, en ce que l'on fait réagir le composé de formule: R - CH - CH2 - N - B X " (VII) O0 ainsi obtenu avec un composé organométallique de formule R2M dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) de la revendication 1 excepté la signification hydrogène et M représente un métal alcalin ou le radical MgHal, Hal désignant un atome d'halogène, et en ce que l'on hydrolyse le composé de formule: R1 CH - CH N - B X R R2 ainsi obtenu. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels A est CH2, R est l'atome d'hy- drogène et R1 est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 1 à 4 C, caractérisé en ce que l'on fait réagir le monochloro- carbène: CHC1 sur un dérivé de l'indole de formule: R1 CH2 - CH tN - H X 3 2 (IX) I R2 H dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 1-4 C et X et R2 ont les mêmes significations que dans la - 2471981 formule (I) de la revendication 1. 10. Procédé de préparation des composés selon la reven- dication 1 pour lesquels R est l'atome d'hydrogène et R1 le groupe vinyle et pour lesquels l'atome de carbone du cycle pipéridinique porteur du groupe R1 a une configuration don- née, rectus ou sinister, caractérisé en ce que l'on chauffe, à température supérieure à 500 C, au sein d'un solvant proti- que ou d'un mélange de solvants protiques, en présence ou en l'absence de formaldéhyde, les composés selon la revendica- tion 1 correspondants pour lesquels R est l'atome d'hydrogène, R1 est le groupe vinyle et l'atome de carbone du cycle pipé- ridinique porteur du groupe R1 a la configuration sinister ou rectus, partiellement ou totalement salifiés. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le chauffage est effectué à une température de 120 à C dans un milieu aqueux acide, de pH voisin de 6. 12. Médicament, particulièrement utile comme antiary- thmique, hypnotique, anticonvulsivant et pour le traitement des états psychonévrotiques et des états d'anxiété, caracté- risé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, un produit tel que défini dans chacune des revendications 1 et 2. 13. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, le composé de formule: 23 CH - CH 2 N - H ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.