FR 2465712 A1 19810327 FR 8019926 A 19800916 -1 - La présente invention concerne de nouveaux N-propionylsarcosinanilides ayant des propriétés phar- macodynamiques intéressantes et les médicaments qui contiennent ces produits. Les N-propionylsarcosinanilides selon l'invention sont des composés de formule générale I: CH CH3-CH2-C-N-CH2-C-NH- (I) 0 (A) 1 - 3 o le substituant A peut être présent une à trois fois sous la forme d'un ou de plusieurs radicaux semblables ou différents. Comme substituants A on peut trouver: un radical trifluorométhyle, halogène, nitro ou acétyle un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylmercapto à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe alcoylmercapto substitué de formule générale II: -S(CH2)n-CH-R2 ou (I) R1 un groupe sulfonyle de formule générale III -S02R3 (III) ou un groupe aminoéthoxycarbonyle de formule générale IV R4 -COOCH2-CH2-N (IV) R5 o n vaut 1 ou 2 et o R1 représente un hydrogène ou un groupe méthyle, R2 un groupe OH ou un groupe amino de formule générale V -2- R6 -N R7 et o R3 représente un groupe NH2 ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R4 et R5 sont sem- blables ou différents et représentent un hydrogène, un méthyle ou un éthyle, R6 représente un hydrogène ou un méthyle et R7 représente un groupe méthyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué, ou bien o R6 et R7 forment ensemble avec l'azote -un noyau pyrrolidine sub- stitué comme par exemple la 2-oxopyrrolidine. Ci-dessus comme ci-dessous, les désigna- tions générales peuvent avoir la signification suivante: Les groupes alcoyle à chatne droite ou ra- mifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont par exem- ple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle ou le n-butyle. Les groupesalcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone sont par exemple le méthoxy ou l'isopropoxy. Les groupes alcoylmercapto à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone sont par exemple le méthylmercapto, le H-propylmercapto, l'iso- propylmercapto, le sec-butylmercapto ou le n-heptyl- mercapto. Les groupes alcoylmercapto substitués de formule générale II sont par exemple le 2-hydroxypropyl- mercapto, le 3-(diméthylamino)-propyl-mercapto, le 2- N-méthyl-N-benzylamino)éthylmercapto, le 2-(N-méthyl- N-(3,4-diméthoxybenzyl)amino)éthylmercapto ou le 2- (2-oxopyrrolidin-l-yl)éthylmercapto. Les groupes sulfonyle de formule générale III sont par exemple l'aminosulfonyle ou l'isopropyl- sulfonyle. Le groupe aminoéthoxycarbonyle de formule -3 ' générale IV est par exemple le 2-(diéthylamino)- éthoxycarbonyle. L'invention concerne en outre la prépara- tion des composés selon la formule I, en faisant réagir de la Npropionylsarcosine de formule VI CH3 CH -CH2-C-N-CH2-C-OH (VI) 0 0 avec des amine de formule VII H2N ()1-D(VII) H2N (A) I - 3 ou A possède la signification donnée ci-dessus, avec du iN,N'-divcyclohexylcarbodiimide dans des solvants organi- ques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou l'acétate d'é- thyle à des températures comprises entre 0 C et la tem- pérature d'ébullition du solvant employé. En outre, on peut utiliser pour obtenir les composés selon l'invention, les procédés de prepa- ration habituels pour les amides, comme par exemple, le procédé rassant oar l'intermédiaire d'anhydrides mixtes en utilisant des esters d'acide chloroformique, ainsi qu'en utilisant des esters activés de N-oropionyl- sarcosine comme par exemple le nitrophénylester, le cyanméthylester ou le trichlorophénylester ou encore en utilisant du chlorure de N-propionylsarcosine. Comme composés de départ de formule VII on peut mentionner par exemple les anilines suivantes: p-méthylaniline p-éthylaniline p-propylaniline pbutvlaniline p-(1 -méthylpropyl)aniline -4- p-isopropylaniline ométhylaniline 2,4-diméthylaniline 3,4-diméthylaniline 2,3-diméthylaniline 2,6_diméthylaniline 2,4,6-triméthylaniline p-méthoxyaniline 3,4diméthoxyaniline 2,5-diméthoxyaniline 3,4,5-triméthoxyaniline 2,6diéthylaniline 2-méthyl-4-m6thoxy-aniline 2-méthoxy-5-méthyl-aniline -2méthoxy-5-chloro-aniline 2-méthyl-5-fluoro-aniline 2-méthyl-5-chloroaniline 2-méthyl-4-chloro-aniline 2-méthyl-6-chloro-aniline 2trifluorméthylaniline 4-isopropoxyaniline 4-Z2-(N,N-diéthylamino) éthoxycarbonyl]-aniline 3-chloro-4,6-diméthyl-aniline 3-acétylaniline 3nitroaniline 3-méthylmercaptoaniline 4-acétylaniline 4métylmercaptoaniline 4-éthylmercaptoaniline 4-isopropylmercaptoaniline 4-(2-butylmercapto)-aniline 4-Z2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylmercapto] aniline 4-Z2-(N-3,4-diméthoxyphénylméthyl)-N-méthylamino) éthylmercapto]aniline -5- 4-[2-(N,N-diméthylamino)-éthylmercapto]-aniline 4isopropylsulfonylaniline 4-aminosulfonylaniline 2isopropylmercaptoaniline 4-heptylmercaptoaniline 2,6-dichloraniline 2,6difluoraniline 4-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)éthylmercapto7-aniline On obtient la N-propionylsarcosine par acylation de la sarcosine avec de l'anhydride de l'a- cide propionique de manière analogue au procédé de pré- paration de l'acétylglycine selon R. M. HERBST et D. SHEMIN, Org. Synthesis 19 (1939). Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils pré- sentent des propriétés vaso-actives centrales et de régulation du métabolisme ainsi que d'inhibition de l'agglutination des thrombocytes et conviennent surtout pour le traitement des maladies du type cérébro-isché- mique ainsi qu'atrophique, y compris du syndrome psy- chique organique et la migraine. En outre, les composés présentent de bonnes propriétés tranquilisantes. Les nouvelles substances actives peuvent être transformées de manière classique pour donner les formes d'administration habituelles comme les comprimés, capsules, dragées, pilules, émulsions, suspensions et solutions, en employant des solvants ou des supports pharmaceutiques appropriés. Comme adjuvants mentionnons par exemple: les solvants organiques non toxiques, comme les huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja), les alcools (par exemple le polyéthylèneglycol, la glycérine), les supports solides, comme par exemple les farines minérales (kaolins, talc, silicates), les -6- sucres (par exemple le lactose, le dextrose} les émul- sifiants (par exemple les esters d'acides gras, les éthers d'alcools gras) , les dispersants (par exemple la méthylcellulose, l'amidon) et les lubrifiants (par exemple le talc, l'acide stéarique, le beurre de cacao). L'application s'effectue habituellement par voie anté- rale avec des doses de 1 à 1000 mg, de préférence de 10 à 100 mg, ou par voie parentérale avec des doses de 0,1 à 100 mg, en particulier de 1 à 20 mg. La préparation des nouveaux N-propionyl- sarcosinanilides est précisée par les exemples suivants: Exemple 1 CH H3C CH -CH -C-N-CH2-C-NH 3 2.f 2.h 0 O H3C Na-propionylsarcosin-2,6-diméthylanilide On dissout dans 160 ml de tétrahydrofuranne. 24,7 g (0,17 mol) de N-propionylsarcosine C6H11N03 (145,2), Pf, 75 C (préparée à partir de sarcosine et d'anhydride de l'acide propionique de manière analogue au procédé de préparation de l'acétylglycine de R. M. HERBST et D. SHEMIN, Org. Synthesis 19 (1939), 4), et 20,6 g (0,17 mol) de 2,6-diméthylaniline C8H11N (121,2) on refroidit dans un bain d'eau glacée à envi- ron +4 C de température interne et on mélange en agitant avec une solution de 35,1 g (0,17 mol) de N,N-dicyclo- hexylcarbodiimide C13H22N2 (206,3) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore 6 heures à la tem- pérature ambiante, on aspire à partir de la N,N'- dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'ester éthylique de l'acide acétique, on filtre sur du charbon actif et on mélange le filtrat avec de l'éther en abondance. On absorbe le mélange du solvant du produit brut précipité -7- et on recristallise ce dernier à partir de l'eau chaude. Rendement: 27,6 g (65,4 % de la quantité théorique C14H20N202 (248,3) Pf:128-130 C. Chromatographie en couche mince: Lames à couche mince instantanées Gel de silice 60 F254 (Merck) Réactif à pulvériser: vert de bromocrésol (0,05 %, Merck) Rf * 0,74 Eluant St: chloroforme/méthanol/eau = 65:25:4 (V/V/V) Rf = 0,78 Eluant Y: chloroforme/méthanol/ammoniac (25 %) = :26:4 (V/V/V). L'identité du composé obtenu avec la structure donnée est vérifiée par spectrographie IR, RMN - 1H et par spectrographie de masse. Exemple 2 CH H3C CH,3 CH3-H-C-N-CH2-C-NH CH3 O O HOC 0 0'H3' No-propionylsarcosin-2,4, 6-triméthylanilide On mélange 17,4 g (0,12 mol) de N-propionylsarcosine C6H11N03 (145,2) (préparation cf. Exemple 1) et 16,2 g (0,12 mol) de 2,4,6-triméthylaniline C9H13N (135,2) dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) à 40C de tempé- rature interne tout en agitant avec une solution de 24,8 g (0,12 mol) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide C13H22N2 (206,3) dans 30 ml de THF puis on agite pen- dant encore 6 heures à la température ambiante. Après absorption de la N, N'-dicyclohexylurée précipitée on concentre la solution obtenue sous vide, on filtre le résidu sur charbon actif après dissolution dans l'ester -8éthylique de l'acide acétique et on mélange le filtrat avec de l'éther. On absorbe le produit brut précipité et on le recristallise à partir de l'eau chaude. Rendement: 16,2 (51,4 % de la quantité théorique) C15H22N202 (262,4) Point de fusion: 159-160 C. L'identité du composé obtenu avec la struc- ture donnée est vérifiée nar spectrographie IR, RT! 1H et par spectrographie de masse. Chromatographie en couche mince (pour plus de détails, voir l'exemple 1): Rf = 0,84 (éluant St), Rf 0,84 (éluant Y). Exemole 3 CH3 CH3 CH -CH -C-N-CH -C _NH/ 3 2. 2.c 0 0- ' \CH3 3 Na-Dro.Dionylsarcosin-4-iso-propylanilide On mélange 20,3 g (0,14 mol) de N-propionylsarcosine C6H11N03 (145,2) préparation cf. exemple 1) et 18,9 g (0,14 mol) de 4-iso-propylaniline C9H13N (135,2) à 4 C de température interne (bain -d'eau glacée) dans 120 ml de chloroforme absolu tout en agitant avec une solution de 28,9 g (0,14 mol) de N-Ndicyclohexylcarbodiimide C13H22N2 (206,3) dans 40 ml de chloroforme absolu. On agite encore le contenu du flacon pendant 6 heures à la température ambiante. On aspire ensuite la phase liquide de la N-N'dicyclohexylurée précipitée et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'ester éthylique de l'acide acétique, on filtre la solution sur charbon actif et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On suspend le produit brut dans l'éther, on agite et on prélève par aspiration. On dissout le produit solide -9- restant dans le méthanol, on filtre encore une fois sur charbon actif, on concentre le filtrat et on agite à nouveau le résidu avec de l'éther. On prélève par as- piration le produit final devenu propre et on sèche sous vide Jusqu'à ce que le poids reste constant. Rendement: 14,3 g (38 % de la quantité théorique) C15H22N202 (262,4) Pf: 117-118 C On vérifie l'identité du composé obtenu avec la struc- ture donnée par chromatographie IR, RMN 1H et par spec- tographie de masse. Chromatographie en couche mince (pour plus de détails cf exemple 1) Rf = 0,84 (éluant ST), Rf = 0,86 (éluant Y). Exemple 4 CH CH t3 i 3 CH3-CH2-C-N-CH2-C-NH O- S-CH O O CH3 No-propionylsarcosin-4-iso-propylmercaptoanilide On chauffe à ébullition 14,5 g (0,1 mol) de N-propionylsarcosine C6H11N03 (145,2)(préparation cf exemple 1) et 16,7 g (0,1 mol) de 4-iso-propyl- mercaptoaniline C9H13NS (167,3) dans 100 ml de chlo- roforme absolu avec 20,6 g 0,1 mole) de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide pendant 3 heures sur un réfrigérant à reflux tout en agitant. Après refroidis- sement, on sépare par arpiration de la N,N'-dicyclo- hexylurée précipitée, on concentre la solution de chlo- roforme et on absorbe le résidu dans l'ester éthylique de l'acide acétique. On filtre cette solution sur char- bon actif et on concentre le filtrat sous vide. On agite la substance solide restante avec de l'éther, on la prélève par aspiration et on sèche. -10- Rendement: 16,2 g (55,0 % de la quantité théorique) C15H22N202S (294,4) Pf = 920C On vérifie l'identité du composé obtenu avec la struc- ture donnée par spectrographie IR, RMN 1H et par spectrographie de masse. Chromatographie en couche mince (pour plus de détails cf exemple 1): Rf: 0,76 (éluant St); Rf = 0,84 (éluant Y) Exemple 5 0CH Cl C3 CH3-CH2-C-N-CH2-C-NH 0 0 O Ci No-propionylsarcosin-2,6-dichloranilide On mélange 16,0 g (0,11 mol) de N- propionylsarcosine C6H11iX3 (145,2)(préparation cf exemple 1) et 17,8 g (0,11 mol) de 2,6-dichloraniline C6H5C12N (162,0) dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) à 4 C de température interne (bain d'eau glacée) tout en agitant avec une solution de 22,7 g (0,11 mol) de N,Ndicyclohexylcarbodiimide C13H22N2 (206,3) dans ml de THF, on agite encore pendant 4 heures à la température ambiante et enfin pendant i heure à la tem- pérature d'ébullition. On sépare par aspiration de la N,N,- dicyclohexylurée précipitée, on concentre le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans l'ester éthylique de l'acide acétique et on filtre la solution au charbon actif. On concentre à nouveau le filtrat, on dissout le résidu huileux dans l'éther et on agite. Au bout d'envi- ron 2 heures, le produit désiré commence à se séparer par cristallisation. On aspire et on recristallise le produit brut à partir de l'ester éthylique de l'acide -11- acétique (di-iso-propyléther). Rendement: 14,3 g (44,9 % de la quantité théorique) C12H14C12N202 (289,2) Pf: 1220C On vérifie l'identité du composé obtenu avec la struc- ture donnée par spectrographie IR, RMN 1H et par spec- trographie de masse. Chromatographie en couche mince (pour plus de détails cf exemple 1): Rf = 0,76 (éluant St), Rf = 0,80 (éluant Y). -12- REVENDICATIONS 1. N-propionylsarcosinanilides de formule générale I: CH ' 3 H2-C-N-CH2. q it (A) 1 - 3 0 0 o le substituant A peut être présent une à trois fois sous la forme d'un ou de plusieurs radicaux semblables ou différents, et o A est un radical trifluorométhyle, halogène, nitro ou acétyle, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de I à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un grou- pe alcoylmercapto à cha ne droite ou ramifiée ayant de I à 7 atomes de carbone, un groupe alcoylmercapto subs- titué de formule générale II: -S-(CH2)n- H-tR2 R1 ou un groupe sulfonyle de formule générale-III: -S02R3 (III) ou un groupe aminoéthoxycarbonyle de formule générale IV R4 -C00(CH2)2- 4 (IV) R o n vaut 1 ou 2 et o R1 représente un hydrogène ou un groupe méthyle, R2 un groupe OH ou un groupe amino de formule générale V: R6 (V) R7 -13- R3 représente un groupe NH2 ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R4 et R5 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un méthyle, ou un éthyle, R6 représente un hydrogène ou un méthyle et R7 un groupe méthyle ou un groupe benzyle éventuel- lement substitué, ou R6 et R7 avec l'azote forment un noyau pyrrolidine substitué, comme par exemple la 2-oxopyrrolidine, ainsi que leurs sels pharmaceuti- quement acceptables. 2. Procédé de préparation de composés se- lon la revendication 1, dans lequel on fait réagir de la Npropionylsarcosine de formule VI: CH t3 CH3-CH2-C-N-CH2-C-OH (VI) i 2 " 0 0 avec des amines de formule VII H2N ()1-3(VII) (A) I - 3 o Phe a la signification donnée ci-dessus, avec du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans des solvants orga- niques comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou l'acétate d'é- thyle à des températures comprises entre 0 C et la tem- pérature d'ébullition du solvant employé. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il con- tient des N-propionylsarcosineanilides selon la reven- dication 1 et les additifs pharmaceutiques habituels.