FR 2460947 A1 19810130 FR 7918217 A 19790713 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jacques GUILLAUME, Lucien NEDELEC et Claude DUMONT, concerne de nouveaux dérivés N-substi- tués du tétrahydropyridinyl-indole ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés N-substi- tués du tétrahydropyridinyl-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: x I R1 dans laquelle X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant 5 ou 6 ato- mes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 ato- mes de carbone, alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de car- bone, alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, aral- coyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, hydroxyalcoy- le dans lequel. le radical atcoyle renferme de 2 a 5 atomes de carbone ou phénoxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de i à 3 atomes de carbone, nitro, aminotrifluoromôthyle ou méthylthio, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atonmes de carbone, étant entendu que si R représente un atome d'hydrogène, d'ha- logène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atonmes de carbone, X ne peut pas représenter un radical alcoyle ren- fermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfer- mant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfer- mant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle renfermant de 2 à atomes de carbone, alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le ter- me radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone dé- signe, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopro- pyl, butyl, isobutyl, pentyl ou isopentyl, le terme cycloal- coyle renfermant 5 ou 6 atomes de carbone désigne, notamment, un radical cyclopentyl ou cyclohexyl, le terme radical cyclo- alcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical cyclopropylméthyl, le terme radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical vinyl, allyl, butène 2-yl ou pentène 2- yl, le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical propargyl, le ter- me radical aralcoyle peut désigner, par exemple, un radical benzyl ou phénéthyl, le terme radical hydroxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 2 à 5 atomes de carbo- ne désigne, par exemple, un radical hydroxyéthyl, hydroxy- propyl, hydroxybutyl ou hydroxypentyl, le terme radical phé- noxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à atomes de carbone désigne, par exemple, un radical phénoxy- méthyl, phénoxyéthyl, phénoxypropyl, phénoxybutyl ou phénoxy- pentyl, l'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore ou de brome, le terme radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical mé- thoxy, éthoxy ou propoxy, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl ou propyl. Le substituant R peut être en toutes positions sur l'indole, mais de préférence en position 5 ou 6 et plus par- ticulièrement en position 5. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxa- lique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer -j notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X représente un radical hydroxyalcoyle dans lequel le radi- cal alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. On peut citer également les dérivés répondant à la for- mule I ci-dessus, caractérisés en ce que X représente un ra- dical phénoxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, de mêlae que ceux caractérisés en ce que X re- présente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, al- cényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, alcynyle ren- femnnant de 3 à 5 atomes de carbone, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R représente un radical nitro, ami- no, trifluorométhyl ou méthylthio et R1 et R2 ont la signifi- cation déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les dérivés, objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement les dérivés décrits dans les exemples et tout particulièrement le chlorhydrate de 5-nitro 3-(1- propyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl)-lH-indole. L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara- tion des dérivés, tels que définis par la formule I ci-des- sus, ainsi que de leurs sels, dans laquelle X représente un radical hydroxyalcoyle, dans lequel le radical alcoyle ren- fete de 2 à 5 atomes de carbone, R, R1 et R2 ont la signifi- cation déjà indiquée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: H R |II R N I R2 R1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà énoncée, avec un halogénure de formule: 2460947- Hal X' III dans laquelle X' représente un radical tétrahydropyranyloxy alcoyle de formule: -(CH2)n-O1 IV dans laquelle n représente un nombre entier égal à 2,3,4 ou , pour obtenir un dérivé de formule: I R2 R1 dans laquelle X', R, R1 et R2 ont la signification déjà in- diquée, produit de formule V que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule I dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas éché- ant, traite par un acide pour en former le sel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formulle II avec l'halogénure de formule III est effectuée au sein d'un solvant organique tel que l'isobutylméthylcétone en présence de carbonate de sodium; - l'hydrolyse du produit de formule V est effectuée à l'ai- de d'une solution d'acide chlorhydrique dilué dans un alca- nol tel que le méthanol ou l'éthanol. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des dérivés tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels, dans laquelle X représente un radical phénoxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone et R a la signification déjà indiquée ou X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renferment 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, al- cényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, alcynyle ren- 24609'47 fermant de 3 à 5 atomes de carbone, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et R représente un radical nitro, amino, trifluorométhyl ou méthylthio, R1 et R2 ont la signi- fication déjà énoncée, caractérisé en ce que l'on fait réa- gir un produit de formule: H N/ R II 1 2 R1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un halogénure de formule générale: Hal-X" III' dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et X" représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, al- cynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, aralcoyle ren- fenmant de 7 à 12 atomes de carbone ou phénoxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbo- ne, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R, R1, R2 et X ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formule II' avec l'halogénure de formule III' est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence de carbonate de so- dium, la réaction peut aussi étre menée dans l'acétone ou l'isobutylméthylcétone en présence d'oxyde d'argent, de car- bonate de sodium ou de triéthylamine. Les dérivés de formule I présentent un caractère basi- que. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I en faisant réagir, en proportions 6 2460947 sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organi- que avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués, notamment, de remarquables propriétés neuroleptiques, antipsychotiques et antiémétiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl-indole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'ap- plication, à titre de médicaments, des dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl-indole, tels que définis par la for- mule I ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phanmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments objet de l'invention, on peut citer les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont consti- tués par les nouveaux dérivés N-substitués du tétrahydropy- ridinyl-indole répondant à la formule I, dans laquelle X re- présente un radical hydroxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée ainsi que ceux répondant à la formule I dans laquelle X représente un radical phénoxy- alcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On peut citer également ceux répondant à la formule I, dans laquelle X représente un radi- cal alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloal- coyle renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, alcynyle renfermant de 3 à 5 ato- mes de carbone, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone, R représente un radical nitro, amino, trifluorométhyl ou méthylthio et R1 et R2 ont la signification déjà indiquée ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Parmi les médicaments objet de l'invention, on retient tout particulièrement le dérivé dont le nom suit: - le chlorhydrate de 5-nitro 3-(1-propyl 1,2,3,6-tétrahydro- pyridin-4-yl)-lH-indole. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de S mg à 200 mg par jour, par voie orale, chez l'homme. L'invention a enfin pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for- mule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables, peuvent être incorporés dans des compo- sitions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou pa- rentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent -tre par exem- ple solides ou liquides et se présenter sous les formes phar- maceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélu- les, les granulés, les suppositoires, les préparations injec- tables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques tels que le talc, la gomme arabique, le lac- tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine anima- le ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits in- dustriels nouveaux, utiles notamment pour la prépara ion des dérivés répondant à la formule générale I, les produits de formule II: O R II IR2 R1 dans laquelle R représente un radical amino, trifluorométhyl ou méthylthio et R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. Les produits de formule II lorsqu'ils ne sont pas connus peuvent être préparés par réaction d'un produit de foxmule VI: R VI R2 R1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec du chlorhydrate de 4-pipéridone, de préférence en milieu alcalin ou en milieu acide si R2 représente un radical al- coyle. Dans des conditions préférentielle d'exécution, la ré- action du produit de formule VI avec le chlorhydrate de 4- pipéridone est effectuée dans la potasse méthanolique 2N. Des exemples d'une telle préparation figurent ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formule VI dans laquelle R représente un radical méthylthio peuvent être préparés en faisant réa- gir un indole de formule: B. | 2 VII I R2 R1 avec le mercaptate cuivreux. Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1:. Chlorhydrate de. 5-méthylthio 3-(1-propyl..1,2,3, 6-té.trahydro-4 -pyridinyl.) 1H-indole. On agite pendant 4 heures, à température ambiante, une suspension de 7 g de 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydro-4- pyridinyl) 1H-indole, 6 g de carbonate de sodium et 4,2 cm3 d'iodure de propyle dans 160 cm3 de diméthylformamide. En fin de réaction on verse le mélange obtenu dans l'eau, filtre, lave à l'eau et sèche. On isole ainsi 7,1 g d'un solide cristallisé jaune qui, par recristallisation dans l'isopropanol, donnent 6 g de cristaux jaunes fondant à 176 C. Préparation du chlorhydrate: On met en suspension 5 g de base dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, refroidit à 0-5 C, rajoute une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique, filtre, lave à l'acétate d'éthyle, sèche, recristallise dans un mélange de 500 cm3 d'isopropa- nol et 100 cm3 de méthanol et obtient 5,2 g de cristaux jau- nes fondant à 236 C. ANALYSE: C17 H22 N2 S, HC1 = 322,9 Calculé: Trouvé: C% = 63,24 63,4 H% = 7,18 7,2 N% = 8,67 8,5 S% = 9,93 9,9 C1% = 10,98 11,1 Le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridinyl) 1H- indole de départ peut être préparé comme suit: a) 5-méthylthio 1H-indole. On porte au reflux, sous agitation, pendant 5 heures, 22,7 g de 5-bromo lH-indole avec 230 cm3 de quinoléine, 34 cm3 de pyridine anhydre et 16 g de méthylmercaptate cui- vreux préparé selon ENGELHARDT (J.Med.Chem II 329 (1968)); refroidit, précipite le mélange dans 1 1 d'acide chlorhydri- que 2N et 1 1 d'acétate d'éthyle, filtre, décante, lave à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau salée, sèche, chasse les solvants sous pression réduite à 40 C et récupère 17,8 g d'une huile marron. On purifie l'huile obtenue par chromato- graphie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-ben- zène (1-1), on obtient 11,75 g d'huile orangée. SPECTRE U.V. dans l'éthanol Max.: 225 na 1E = 1812 c = 29 400 lcm Infl.: 250 nma = 710 Infl.: 278 nma = 249 Infl.: 294 nm = 188 Infl.: 310 nma = 98 b) 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridinyl) 1H- indole. On agite sous atmosphère inerte le produit obtenu au stade précédent avec 22,1 g d'hydrate du chlorhydrate de 4- pipéridone et 108 cm3 de potasse méthanolique 2N, porte la suspension obtenue pendant 16 heures au reflux, refroidit, verse le mélange dans 1 litre d'eau glacée, agite 15 minutes, filtre, lave à l'eau, sèche, recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (10-3) et obtient 14,8 g de cristaux jaunes fondant à 210 C. EXEMPLE 2: Chlorhydrate de 5-nitro 3-(1-propyl 1,2,3,6- tétrahydropyridin-4-yl) -1H-indole. On agite pendant 5h30, sous atmosphère inerte, à tempé- rature ambiante, 11,2 g de chlorhydrate de 5-nitro 3-(1,2,3, 6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole avec 140 cm3 de diméthyl- formamide, 12,72 g de carbonate de sodium et 6,4 cm3 d'iodu- re de propyle, dilue avec 300 cm3 d'eau distillée, laisse cristalliser, agite une heure, essore, rince à l'eau puis avec 25 cm3 d'éthanol à 50%, sèche et récupère 11,5g d'un solide jaune fondant à 164 C, que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-acétone (8-2). On obtient 9,5 g de cristaux jaune vif fondant à 172 C. Préparation du chlorhydrate: On met en suspension 6,13 g de la base obtenue, dans cm3 d'éthanol, glace, ajoute de l'éthanol chlorhydrique jusqu'à pH = 1 sous agitation, agite 45 minutes sous atmos- phère inerte, essore, rince à l'éthanol, sèche, récupère 6,90 g du produit cherché que l'on recristallise dans l'é- thanol à 20% d'eau. On obtient 5,85 g d'aiguilles jaune orangé, fondant à 240-242 C au banc de MAQUENNE. ANALYSE: 16 H19 N3 02' HCl 321,814 Calculé Trouvé C% = 59,71 59,6 H% = 6,26 6,2 C1% = 11,01 11,1 N% = 13,05 12,9 * Le chlorhydrate du 5-nitro 3- (1,2,3,6-tétrahydropyridin -4-yl) 1H-indole peut être préparé comme suit: On porte au reflux sous atmosphère d'azote, pendant trois heures, 7,7 g de 5-nitro 1H-indole avec 225 cm3 d'étha- nol saturé d'acide chlorhydrique, 22,5 g de chlorhydrate de 4-pipéridone hydraté, puis agite une heure à température am- biante et une heure à 0 C, filtre, rince à 1'éthanol glacé, à l'acétate d'éthyle, à l'éther et obtient 14 g du produit brut cherché. On recristallise les 14 g du produit obtenu dans 600 cm3 de mélange à parties égales de méthanol et d'eau, laisse reposer une nuit en réfrigérateur, filtre, rince deux fois au méthanol, sèche sous vide en présence d'un déshydra- tant et obtient 9,8 g du produit pur cherché fondant à 275 C. ANALYSE: C13 H14 ClN3 02 = 279,733 Calculé Trouvé: C% = 55,82 56,0 H% = 5,04 5,1 Ci% = 12,68 12,8 N% = 15,02 14,7 EXEMPLE 3: Chlorhydrate de. 3-(.1-propyl. 1.,2.,.3.6.-ttrahydro- pyridin-4.-yl.) 1-H-indole-5 -amine. En utilisant le mele procédé que celui utilisé pour la préparation du produit des exemples 1 et 2 on a préparé le chlorhydrate de 3-(1-propyl 1, 2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1-H-indole-5-amine à partir de 5-aminoindole. F = 265 C. ANALYSE: C12 H22 N3 Cl = 291,891 12 24h0947 Calculé: Trouvé: C% = 65,85 65,9 H% = 7,59 7,7 N% = 14,39 14,1 C1% = 12,15 12,1 EXEMPLE 4:. Chlorhydrate d.e 5-chloro. 3-Zi-(2-phénoxyéthyl) 1,2,3.,6tétrahydropyridin-4-.yl7lH-indole. On agite pendant 2h. à 50 C sous atmosphère inerte, 8 g de 5-chloro 3-LI,2,3,6-tétrahydropyridin-4-y17 en solution dans 80 cm3 de diméthylformamide avec 7,5 g de carbonate de sodium et 9 g de e-bromophénétole, refroidit alors à tem- pérature ambiante puis dilue lentement par 400 cm3 d'eau dis- tillée, agite encore 30 minutes, essore, lave à l'eau puis a l'aide d'un mélange à parties égales d'éthanol et d'eau, sèche et récupère 14 g de produit brut. On purifie 15,8 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange chloroforme-acétonetriéthylamine (6-3-1). On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol et obtient 11,53 g d'un produit fondant à 172 C. Préparation du chlorhydrate: On met en suspension le produit obtenu cidessus dans 500 cm3 d'éthanol, ajoute, goutte à goutte, une solution d'éthanol chlorhydrique jusqu'à pH acide, redissout à chaud, filtre, concentre de moitié, cristallise, essore, lave à l'éthanol et sèche. On récupère 12,1 g de produit fondant à 190 C que l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 9,25 g de produit fondant à 180 C puis à 220 C après recris- tallisation. ANALYSE: C21 H22 C12 N2 0 = 389,3 Calculé: Trouvé: (produit sèché à 100 C) C% = 64,78 64,1 H% = 5,70 6,0 N% = 7,20 6,9 Cl% = 18,21 17,2 Le 5-chloro 3- (1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1Hindole de départ peut etre préparé comme suit: 13 2460947 On porte au reflux sous atmosphère inerte 15,1 g de -chloro 1H-indole avec 30,7 g d'hydrate de chlorhydrate de 4-pipéridone et 150 cm3 de potasse méthanolique 2N pendant 7h30, laisse une nuit à température ambiante, verse dans 1,5 litre d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On redissout au reflux dans 1 litre de benzène les ,5 g de produit brut obtenu, filtre à chaud, laisse cris- talliser, après 3 heures essore, rince au benzène et obtient ,2 g du produit cherché fondant à 177 C, puis 2,49 g fon- dant à 175-177 C par concentration des liqueurs mères et cristallisation, soit au total 12,69 g du produit cherché. ANALYSE: après purification par salification puis retour à la base: F = 177-179 C C13 H13 C1N2 =232,72 Calculé: Trouvé: C% = 67,09 67,4 H% = 5,63 5,8 Ci% = 15,23 15,1 N% = 12,03 11,7 EXEMPLE 5: Oxalate neutre de 4-.(H-indol-3.-yl).3. 3,6-dihydro 1-(2H) pyridin éthanol. STADE A: 3-2-i2-(2-ttrahxdroXranXloxX) éthxl1Zl2, 3Ztlétrahydropyridin- 4ylZ_1H-indole. On porte pendant 5h30 au reflux, sous agitation et at- mosphère inerte, 6,93 g de 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4- yl) 1H-indole tel que décrit dans le brevet français numéro 2.362.628, dissout à 100 C dans 70 cm3 d'isobutyl méthylcéto- ne avec 11,13 g de carbonate de sodium et 14 cm3 de 2-/_(2- chloroéthyl) oxy7 tétrahydro 2H-pyran, laisse ensuite refroi- dir et verse dans l'eau glacée. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et à l'eau salée, sèche, évapore à sec, récupère 9,9 g de produit cristallisé que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluants: chloroforme-acétonetriéthylamine 85-10 -5) et obtient 7,85 g de cristaux jaunes fondant à 135 C. STADE B: Oxalate neutre de 4-(lH-indol-3-yl) 3.6-dih- dro 1-(2H) _yridin éthanol. On dissout partiellement le produit obtenu au stade pré- cédent dans 156 cm3 d'éthanol à 95 , ajoute 15,6 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, agite pendant 3h.30 sous atmosphère iner- te, verse le mélange obtenu dans un litre d'eau, ajoute cm3 de lessive de soude, filtre et lave a l'eau les cris- taux jaunes ainsi obtenus, sèche sous vide sur deshydratant et obtient 4,068 g du produit cherché sous forme de base fon- dant à 164-165 C. Préparation de l'oxalate neutre: On dissout 3,815 g du produit obtenu cidessus dans cm3 d'éthanol, ajoute 992 mg d'acide oxalique, redissout dans 1,5 litres d'éthanol au reflux, les cristaux obtenus, filtre à chaud, concentre à un litre la solution, laisse cristalliser lentement pendant la nuit, essore, rince à l'éthanol et obtient 3,245 g du produit cherché fondant à 197-200 C. ANALYSE: C32 H38 N406 = 574,683 Calculé: Trouvé: C% = 66,88 66,6 H% = 6,66 6,6 N% = 9,74 9,6 EXEMPLE 6: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - Oxalate neutre de 4(1H-indol-3-yl) 3,6-dihydro-1-(2H) pyridin éthanol....................... 30 mg - Excipient q.s.pour un comprimé terminé à 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 7: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - Chlorhydrate de 5-méthylthio 3-(1-propyl 1,2,3,6-tétra- hydro 4-pyridinyl) 1H-indole............ 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 8: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - Chlorhydrate de 5-nitro 3-(1-propyl 1,2,3,6-tétrahydro- pyridin-4-yl)-1H-indole.................... 30 mg - Excipient q.s.pour un comprimé terminé à 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Antagonisme des stéréoty2ies à 1'amphétamine: Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mailes de 150 à 180 g. Chaque animal est placé individuellement dans une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quelques débris de frisure de bois. Un délai d'une heure est observé entre l'administration du composé étudié et l'injection, par voie intrapéritonéale, de 8 mg/kg de sulfate de dexamphétamine. Le comportement des animaux est noté ensuite toutes les 1/2 heures pendant heures avec la cotation préconisée par HALLIWELL et Coll. (Brit.J.Pharmacol. 1964, 23, 330-350). L'animal est endor- mi (0), il est éveillé mais immobile (1), il tourne dans la cage (2), il en renifle le couvercle (3), il en lèche les parois (4), il touche les copeaux ou les barreaux de la cage avec les dents (5), il mord les copeaux ou les barreaux de la cage (6). L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la for- me d'un score compris entre 0 et 30 correspondant à la somme des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque temps. La somme des scores relevés en 5 heures est calculée. Les composés sont administrés par voie intrapéritoné- ale. La dose des composés qui diminue d'environ 50% la somme des scores en 5 heures est de 20 mg/kg pour le composé de l'exemple 4 et de 25 mg/kg pour le composé de l'exemple 2. 2) Antagonisme à l'égard des stéréotYEies à l'aomor- Phine. Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats selon un protocole inspiré de JANSSEN et Col. (Arzneim.Forsch. 1965, 15, 104-117; 1967, 17, 841-854). Chaque animal est placé individuellement dans une boite en plexiglas (20 x 10 x 10 cm; NICOLET) dont le fond est recouvert d'une mince cou- che de frisure de bois. Une dose de 1,5 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est injectée par voie intraveineuse, 1/2 h après l'administra- tion intrapéritonéale du composé étudié. Les animaux sont observés pendant 1 mn, 15 mn après l'injection de l'apomorphine. Les mouvements stéréotypes de la sphère buccale sont évalués selon BOISSIER et SIMON (Thérapie, 1970, 25, 933-949): pas de réaction caractéristi- que (0), quelques reniflements, léchages et mechonnements (1), reniflements intenses et léchages continus (2), mechon- nements continus (3). L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre 0 et 15, correspondant à la somme des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot, 15 minutes après l'injection de l'apomaorphine. La dose des composés qui réduit d'environ 50% la somme des scores est de 2 mg/kg pour le composé de l'exemple 2 et de 7 mg/kg pour le composé de l'exemple 1. 3) Antagonisme de la catalepsie induite Par la prochlorpemazine. Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats meles de 100 g environ. Le composé étudié est administré par voie intrapérito- néale simultanément avec une dose de 15 mg/kg de prochlor- pemazine par voie intrapéritonéale. La catalepsie est appréciée toutes les heures, pendant 7 heures, suivant le test de croisement des pattes homola- térales (BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la cotation suivante: l'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homola- térales (0), il accepte le croisement recherché seulement d'un cdté (0,5), il accepte le croisement des deux cotés (1). Le composé de l'exemple 1 s'oppose à la catalepsie in- duite par la prochlorpemazine à partir de la dose de 10 mg/ kg; celui de l'exemple 5, à partir de la dose de 20 mg/kg. Cette action anti cataleptique est particulièrement intéressante car elle se manifeste à des doses inférieures à celles auxquelles les produits exercent, par eux-mâmes, un effet cataleptique. 4) Activité antiémétique L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.exp. Therap. 1959, 93, 245-250) Le nombre de vomissements provoqués par une injection sous cutanée de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal 8 jours avant l'essai. Le composé étudié, mis en solution aqueuse, est adminis- tré par voie sous-cutanée à des doses variables, une demie- heure avant le chlorhydrate d'apomorphine. Le composé de l'exemple 2 réduit d'environ 50% les vo- missements provoqués par l'apomorphine à la dose de 0,01 mg/ kg, le composé de l'exemple 1, à la dose de 0,08 mg/kg. ) Etude de la toxicitéai aie La toxicité aigUe est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ, auxquelles on administre, par voie intrapéritonéale, des doses croissantes du composé étu- dié. La mortalité est relevée 48 heures après l'administra- tion du composé. La dose létale 50 (DL50) du composé de l'exemple 4 est supérieure à 400 mg/kg; celle du composé de l'exemple 5 est égale à 300 mg/kg; celle des exemples 1 et 2 est égale à 200 mg/kg. 18 2460947 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl- indole et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ilsrépondent à la formule générale X R I IÄ R2 R1 dans laquelle X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant 5 ou 6 ato- mes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 ato- mes de carbone, alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de car- bone, alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, aral- coyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 2 à 5 atomes de carbone ou ph4noxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle ren- ferme de 1 à 5 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyl ou méthylthio, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que si R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X ne peut pas représenter un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfer- mant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfer- mant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle renfermant de 2 à atomes de carbone, alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone. 2.- Dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, répondant à la formule I selon la revendication 1, caracté- risés en ce que X représente un radical hydroxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbo- ne, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. A 3.- Dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, répondant à la formule I selon la revendication 1, caractéri- sés en ce que X représente un radical phénoxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de i à 5 atomes de carbo- ne, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. 4.- Dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, répondant à la formule I selon la revendication 1, caracté- risés en ce que X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, - aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R représen- te un radical nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylthio, et R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. 5.- Le chlorhydrate de 5-nitro 3-(1-propyl 1,2,3,6-tétra- hydropyridin-4-yl)-1H-indole. 6.- Procédé de préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, dans laquelle X représen- te un radical hydroxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 2 à 5 atomes de carbone, R, R1 et R2 ont la si- gnification déjà indiquée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:H R2 R1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà énoncée, avec un halogénure de formule: Hal-X' III dans laquelle X' représente un radical tétrahydropyranyloxy alcoyle de formule: -(CH2) n IV -'n 246094-7 dans laquelle n représente un nombre entier égal à 2,3,4 ou , pour obtenir un dérivé de formule: X R V i I 2 R1 dans laquelle X', R, R1 et R2 ont la signification déjà in- diquée, produit de formule V que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule I dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas éché- ant, traite par un acide pour en former le sel. 7.- Procédé de préparation des dérivés de formule I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, dans laquelle X représen- te un radical phénoxyalcoyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone et R a la signification déjà indiquée ou X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et R repré- sente un radical nitro, amino, trifluorométhyl ou méthylthio, R1 et R2 ont la signification déjà énoncée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: R xxII I I2 R1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un halogénure de formule générale: Hal-X" III' dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et X" représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, al- cynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, aralcoyle ren- fermant de 7 à 12 atomes de carbone,ou phénoxyalcoyle dans le- quel le radical alco.yle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R, R1, R2 et X ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel. 8.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl- indole, tels que définis par la formule I de la revendica- tion 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl -indole, tels que définis dans l'une des revendications 2, 3 ou 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés N-substitués du tétrahydropyridinyl-indole, tels que définis à la revendication 5. 11.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendi- cations 8, 9 ou 10. 12.- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1: les produits de formule II ../H dans laquelle R représente un radical amino, trifluorométhyl ou méthylthio et R1 et R2 ont la signification déjà indiquée.