FR 2463614 A1 19810227 FR 8018031 A 19800818 24636'1-4 -! - La présente invention concerne des compositions orales contenant un agent anti-tartre. Le tartre est une formation minéralisée dure qui se forme sur les dents. Le brossage régulier empêche une formation rapide de ces dépôts, mais même un bros- sage régulier n'est passuffisant pour éliminer tout le tartre qui adhère aux dents. -e tartre se forme sur les dents lorsque des cristaux de phosphate de calcium commen- cent à se déposer dans la pellicule et dans la matrice extracellulaire de la plaque dentaire et deviennent suffi- samment serrés les uns contre les autres pour que les agré- gats ainsi formés acquièrent une résistance à la déforma- tion. Les auteurs ne sont pas tout à fait d'accord sur la façon selon laquelle le calcium et l'orthophosphate se transforment finalement en une substance cristalline ap- pelée hydroxyapatite (HAP). Ils sont cependant d'accord sur le fait que, à des concentrations supérieures à la limite critique de saturation, le précurseur de l'hydroxy- apatite cristalline est un phosphate de calcium amorphe ou microcristallin. Le"phosphate de calcium amorphe", quoi- qu'apparenté à l'hydroxyapatite, en diffère par sa struc- ture atomique, la morphologie de ses particules et sa stoe- chiométrie.Le spectre de diffraction aux rayons X du phos- phate de calcium amorphe montre les larges pics caracté- ristiques des substances amorphes, sans l'agencement ordon- né d'atomes, sur un intervalle étendu, qui est caractéris- tique de toutes les substances cristallines, y compris l'hydroxyapatite. Il est par conséquent évident que les agents qui gênent efficacement la croissance cristalline de l'hydroxyapatite seront efficaces comme agents anti- tartre. On suggère ici que le mécanisme par lequel les agents anti-tartre de cette invention inhibent la formation du tartre implique probablement un accroissement du seuil d'énergie d'activation, ce qui inhibe la trans- formation du phosphate de calcium amorphe précurseur en hydroxyapatite. Des études ont montré qu'il existe une bonne corrélation entre l'aptitude d'un composé à empêcher la croissance cristalline d'hydroxyapatite in vitro et son aptitude à empêcher la zalcification in vivo. Les substances anti-bactériennes cationiques contenant de l'azote sont bien connues dans la technique. On peut se reporter à ce sujet, par exemple, à la partie "Quaternary Ammonium and Related Compounds" de l'article "Antiseptics and Disinfectants"l de Encyclopedia of Chemi- cal Technology, de Kirk-thuer, seconde édition (Vol. 2, pp. 632-635). Les substances cationiques qui possèdent une activité anti-bactérienne (c'està-dire qui sont 1 des Hermiecdes) sont utilises contre les bactéries et ont été mises en oeuvre dans des compositions orales pour combattre la formation de la plaque due aux bactéries de la cavité buccale(appelées ici substances "anti-plaque"). Parmi les plus usuels de ces composés d'ammonium quaternaire anti-plaque et anti-bactériens, on peut citer le chlorure de benzéthonium- connu aussi sous le nom de Hyamine 1622, ou le chlorure de di-isobutylphénoxy- éthoxyéthyl-diméthyl-benzyl-ammonium. Dans une prépara- tion orale,cette substance favorise très efficacement l'hy- giène buccale en réduisant la formation de la plaque dentaire et du tartre, cette réduction étant généralement accompagnée par celle de la formation des caries et des périodontites. D'autres agents antibactériens cationiques de ce type sont ceux mentionnés, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2 984 639, No 3 325 402, N 3 431 208 et N 3 703 583 et dans le brevet britannique N 1 319 396. D'autres composés d'ammonium quaternaire anti- bactériens et anti-plaque sont ceux dans lesquels un ou deux des substituants de l'azote quaternaire présentent une longueur de chaîne carbonée (typiquement un groupe alkyle) d'environ 8 à 20, avantageusement de 10 à 18, atomes de carbone tandis que les substituants restants contiennent un nombre plus faible d'atomes de carbone (typiquement un groupe alkyle ou benzyle), par exemple 1 à 7 atomes de carbone, avantageusement les groupes méthyle ou éthyle. Le bromure de dodécyl-triméthyl-ammo- nium, le bromure de dodécyl-diméthyl-(2-phénoxyéthyl)-- ammonium, le chlorure de benzyl-diméthyl-stêaryl-ammonium, le chlorure de cétylpyridinium et la 5-amino-l,3-bis (2- éthylhexyl)-5-méthyi hexahydropyrimidine quaternarisée constituent des exemples d'autres agents anti-bactériens caractéristiques,du type ammonium quaternaire. D'autres types d'agents anti-bactériens cationi- ques que l'on incorpore avanzageusemenz dans les compositions orales pour favoriser l'hygiène buccale en diminuant la forma- tion de la plaque dentaire sont les amidines, telles que les lOguanidines substituées, par exemple la chlcrhexidine et le composé correspondant, l'alexidine, comportant des groupes 2-êthylhexyle au lieu de groupes chlorophényle, et autres bis- biguanides comme ceux décrits dans la demande de brevet allemand N P 2 332 383, publiée le 10 Janvier 1974, qui ré- pondent à la formule suivante: R NH NH NH NH R' t l Il I i A-(X)z-N-C-NH-C-NH(CH2)n-NH-C-NH-C- N-(X')z,-A' dans laquelle A et A' désignent, selon le cas, soit (1) un radical phényle, qui peut être substitué par jusqu'à 2 groupes alkyle ou alcoxy ayant de 1 à environ 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou un atome d'halogène, soit (2) un groupe alkyle contenant 1 à environ 12 atomes de carbone, soit (3) des groupes alicycliques ayant de 4 à environ 12 atomes de carbone, X et X' peuvent représen- ter,selon le cas, un radical alcoylène ayant 1 à 3 atomes de carbone, z et z' peuvent être, selon le cas, 0 ou 1, R et R' peuvent représenter, selon le cas, de l'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant 7 à environ-12 atomes de carbone et n est un nombre entier allant de 2 à 12, y compris ces va- leurs, la chaîne polyméthylène (CH2) n pouvant être interrom- pue par là 5 groupes éther, thioéther, phényle ou naphtyle; ces composés sont disponibles sous la forme de sels pharma- ceutiquement acceptables. D'autres guanidines substituées sont: le N'-(4-chlorobenzyl)-N5-(2,4-dichlorobenzyl)-bigua- nide; le p-chlorobenzyl-biguanide, la 4-chlorobenzhydryl-gua- nylurée; le N-3-lauroxypropyl-N5-p-chlorobenzyl-biguanide; le 5,6-dichloro-2-guanidobenzimidazole; et le N-p-chloro- phényl-'5-1arylbiguanide. Les amines tertiaires à longue chaîne présentent aussi une activité anti-plaque et une activité anti-bacté- rienne. De tels agents anti-bactériens comprennent les ami- nes tertiaires comportant un groupe alkyle gras (ayanttypique- ment 12 à 18 atomes de carbone) et deux groupes poly(oxy- éthylène) reliés à l'atome d'azote (contenant typiquement un total de 2 à 50 groupes êthènoxy), les sels qu'elles forment avec Les acides, et les composés de structure: /(CH2CH20) (CH2CH20)XH "2 2-\ (CH2CH20)yH dans laquelle R est un groupe alkyle d'acide gras contenant 12 à 18 atomes de carbone, la somme x + y + z étant au moins égale à 3, de même que leurs sels. En général, on préfère les agents cationiques en raison de leur efficacité contre la plaque dentaire. Le composé anti-bactérien anti-plaque est de pré- férence un composé dont l'activité anti-bactérienne est telle que son coefficient de phénol soit bien supérieur à 50, et mieux encore bien supérieur s 100, par exemple supérieur à environ 200 ou plus pour Staphylococcus aureus; par exemple, le coefficient de phénol (A.O.A.C.) du chlorure de benzé- thonium est donné égal à 410,par le fabricant, pour Staphy- lococcus aureus. L'agent anti-bactérien cationique est gé- néralement une substance monomère (ou éventuellement dimère) de poids moléculaire bien inférieur à 2 000, par exemple inférieur à environ 1 000. Il est cependant conforme à l'in- vention, dans sa portée la plus générale, d'utiliser un agent anti-bactérien cationique polymère. L'agent anti-bac- térien cationique se présente de préférence sous la forme d'un sel oralement acceptable du composé précité, comme le chlorure,le bromure, le sulfate, un alkylsulfonate comme le méthylsulfonate et l'éthyisulfonate, un phênylsulfonate comme le p-..éthylphén-.ysu!fonate, le nitrate, l'acétate, le gluconate, etc. Les agents anti-bactériens cationiques à base d'azote et les agents anti-bactériens du type amine tertiai- re à longue chaîne favorisent l'hygiène buccale, en parti- culier en éliminant la plaque dentaire. Cependant, on a obser- vé que leur utilisation conduit à la formation de taches sur la surface des dents ou à un changement de coloration de celles-ci. La raison de la formation de telles taches sur les dents n'est pas bien établie. Cependant, l'émail dentaire humain contient une proportion élevée (environ 95 %) d'hydro- xyapatite (HAP) qui comprend des ions Ca +2 et P04 3. En l'absence de plaque dentaire, une quantité additionnelle de Ca+2 et P04 3, provenant en particulier de la salive, peut se déposer sur l'émail, de tels dépôts pouvant com- prendre des substances colorées qui finissent par tacher l'émail des dents sous une forme calcifiée déposée sur celui-c-.3ien que les agents anti-bactériens de type catio- nique ou du type amine primaire à longue chaîne éliminent la plaque dentaire, ils peuvent aussi dénaturer la protéi- ne de la salive dans la cavité buccale et la protéine déna- turée peut alors agir comme agent de nucléation qui se dé- pose sur l'émail des dents et tache ou change la coloration de celui-ci. Les additifs antérieurement utilisés, qui rédui- sent la formation de taches sur les dents par les agents anti-plaque antibactériens cationiques, diminuent aussi, en général, l'activité des agents anti-plaque anti-bactériens tels que les composés bis-guanido en formant un précipité avec ces agents. Conformément à un aspect de l'invention, celle- ci concerne une composition orale comprenant un véhicule oralement acceptable qui contient une quantité efficace, en tant qu'agent anti-tartre, d'un composé de l'acide 2- phosphono-butane-l,2,4-tricarboxylique (PBTA), de formule O CH Hon (I) HO \ | P-C - COOH HO R-CH- CH-COOH R dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe carboxyle et R1 est l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou d'un sel oralement acceptable de ce composé, de préférence soluble dans l'eau, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium), d'ammo- nium, d'ammonium mono-,di- et tri-substitué en C1 - C18 (par exemple d'ammonium substitué par un alcanol tel que le mono-,di- ou tri-éthanolammonium). Les composés de la formule précitée et leurs procédés de production sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 886 204 et N 3 886 205, auxquels on pourra se reporter. Le composé PBTA préféré pour l'uti- sation selon la présente invention est le composé non subs- titué de la formule (I) précitée pour lequel R et R1 sont chacun l'hydrogène. Lorsque R est un groupe alkyle infé- rieur, il contient de préférence 1 à 4 atomes de carbone et il représente en particulier le groupe méthyle. La concentration du composé PBTA (ou sel) dans les compositions orales peut varier dans un intervalle étendu, typiquement à partir de valeurs aussi faibles que 0,01 % en poids, sans limitation supérieure de la quan- tité pouvant être utilisée, sauf pour des raisons de co t ou d'incompatibilité avec le véhicule. En général, on utilise des concentrations d'environ 0,01 % à environ % de préférence d'environ 0,1 à 6 % en poids. Les compositions orales qui peuvent être accidentellement ingérées lors de leur utilisation normale contiennent de plus faibles concentrations en composé PBTA. Ainsi, un bain de bouche conforme à la présente invention contient de préférence moins d'ernviro- 2 % en poids de composé PETA, de préférence environ 0,1 à 1,5 D en poids. Les autres compositions pour les dents, les solutions topi- ques et les pâtes prophylactiques, ces dernières étant à administrer par des professionnels,peuvent contenir, de préférence, environ 0,1 à 3 % en poids de composé PBTA. Les composés PBTA de la présente invention sont des agents anti-nucléation, les compositions ora- i0 les de ',invention cntzenrant ces agents =tant efficaces pour réduire la formation du tartre dentaire sans décal- cifier indûment l'émail dentaire et, par contraste avec les agents antiplaque anti-bactériens à base d'azote décrits plus haut, de tels composés PBTA et les compo- sitions les contenant n'ont pas tendance à tacher les dents ou présentent seulement cette tendance à un faible degré et, en outre, ils inhibent efficacement les gingi- vites. Un autre avantage de cette invention consiste en ce que ces composés PBTA anti-tartre anti-nucléation inhibent,c'est-à-dire empêchent ou enlèvent, d'une ma- nière inattendue, le tachage de l'émail dentaire provo- qué par les agents anti-bactériens anti-plaque à base d'azote décrits plus haut, sans former de précipité ou sans nuire sensiblement à leur activité anti-bactérien- ne et anti-plaque. Tous les agents anti-nucléàation ne sont pas efficaces pour empêcher la formation de taches par de tels agents anti-bactériens. Le Victamide (qui est aussi connu sous le nom de Victamine C),qui est un produit de condensation de l'ammoniac avec le pentoxyde de phosphore, accroît effectivement la formation de taches même en l'absence de tels agents anti-bactériens. Lorsqu'ils sont présents, ces agents anti-tartre anti-bactériens conduisant normalement à un tachage, sont typiquement utilisés en des quantités normalement effica- ces,par exemple telles que le produit oral contienne environ 0,001 à 15 % en poids d'eau. De préférence, pour le degré désiré d'activité antiplaque, le produit - _q - oral fini contient environ 0,01 a environ 5 %, et mieux encore env ron0,, , e po-ds, e l'agent anti- plaque anti-bactérien, si l'on considère la forme cons- tituée par la base libre. Il est tout particulièrement préféré d'utiliser le composé PBTA en excès molaire par rapport à la quantité d'agent anti-plaque anti-bacté- riens (exprimée relativement à la base libre correspon- dante) afin de minimiser, inhiber ou empêcher la forma- tion de taches, dans les meilleures conditions. 13 Dans certaines formes particulièrement appré- ciées de l'invention, la composition orale peut être de nature liquide, comme dans le cas des bains de bouche pour lavage ou rinçage. Dans une telle préparation, le ve ue est typiquement un mélange eau-alcool qui com- prend, d'une manière souhaitable, un agent humectant ou d'humidification, comme décrit ci-après. En général, le rapport de l'eau à l'alcool est dans l'intervalle d'en- viron 1: i à environ 20: 1, de préférence d'environ 3: l à lO: l, et mieux encore d'environ 4: i à envi- ron 5: l, en poids. La quantité totale de mélange eau- alcool, dans ce type de préparation,est typiquement dans l'intervalle allant d'environ 70 % à environ 99,9 % en poids de la préparation. Le pH d'un tel liquide et des autres préparations selon l'invention est généralement dans l'intervalle d'environ 4,5 à environ 9 et, typiquement, d'environ 5,5 à 8. Ce pH est de préférence dans l'inter- valle d'environ 6 à environ 8,0. Il est intéressant de remarquer que les compositions de l'invention peuvent être appliquées oralement à un pH inférieur à 5, sans décalcifier notablement l'émail dentaire. Le pH peut être réglé avec un acide (par exemple l'acide citrique ou l'acide benzoîque) ou une base (par exemple l'hydro- xyde de sodium) ou tamponné (par exemple avec des tam- pons à base de phosphate). De telles préparations ora- les liquides peuvent aussi contenir un agent tensioactif et/ou un composé apportant du fluor. 2463614 - - 9 - Pour certaines autres formes souhaitables con- formes à l'invention, la composition orale peut être de nature solide ou se présenter sous forme de pâte, comme c'est le cas pour les poudres dentifrices, les comprimés dentifrices, les pâtes dentifrices ou les crèmes denti- frices. Le véhicule de telles préparations orales solides ou pâteuses contienz gwnéralement une substance de polls- sage. Comme exemples de telles substances de polissage, on peut citer les substances insolubies dans l'eau que sont le métaphosphate de sodilm, le métaphosphate de po- tassium, le phosphate tricalcique, le phosphate de calcium dihydraté, le phosphate dicalcique anhydre, le pyrophos- phate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phos- phate trimagnésique, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, le silicate de zirconium, la silice, la bentonite et leurs mélanges. Les substances de polissage préférées sont le gel de sili- ce ou la silice colloïdale, les aluminosilicates amorphes complexes de métaux alcalins et l'alumine hydratée. L'alumine est très efficace, en particulier l'alumine hydratée vendue par Alcoa sous la dénomination commerciale C333, qui présente une teneur en alumine de 64,9 % en poids, une teneur en silice de 0,008 %, une teneur en oxyde ferrique de 0,003 % et une teneur en humi- dité de 0,37 %, à 1100 C, dont la densité est de 2,42 et qui présente des dimensions de particules telles que 100 % des particules sont de dimensions inférieures à 50 micro- mètres tandis que 84 % desdites particules sont de dimen- sions inférieures à 20 micromètres. Lorsqu'on utilise des gels anti-tartre limpides à l'observation visuelle, un agent de polissage à base de silice colloïdale, choisi par exemple parmi ceux vendus sous la dénomination commerciale SYLOID 72 comme le Syloid 72 et le Syloid 74 ou sous la dénomination commerciale SANTOCEL comme le Santocel l00,est particulièrement utile puisque de telles substances ont des indices de réfraction voisins des indices de réfraction des systèmes agent-gélifiant-liquide(y compris l'eau et/ou l'agent humectant) habituellement utili- sés dans les dentifrices.Pour des raisons similaires,les alu- 2463614, - O10 - min.silicates compl-exes e metaux alcains sont particulière- ment utiles comme agents de oissage dans les gels lim- pides à l'observation visuelle qui contiennent le composé PBTA en combinaison avec les agents anti-plaque anti-bac- tériens à base d'azote précédemment décrits. Beaucoup de substances de polissage considérées comme "insolubles dans 'eau" sont de type anionique et peuvent aussi comprendre de petites quantités de substance soluble. Ainsi,le ét. phosphate de sodium insoluble peut !0 ztre formé de toute. manire cn-;er.nbae, c illustré par le Dictionary of Applied Chemistry, de Thorpe, Volume 9, 4ème édition, pages 510 - 511. Les formes de métaphos- phate de sodium insoluble connues sous les noms de sel de Madrell et de sel de Kurrol constituent d'autres exemples de substances convenables. Ces métaphosphates présentent une très faible solubilité dans l'eau et sont par conséquent considérés habituellement comme des métaphosphates inso- lubles. Ils contiennent cependant une faible quantité de phosphate soluble, en tant qu'impureté, habituellement quel- ques % jusqu'à 4 % en poids. La quantité de phosphate solu- ble incluse dans le métaphosphate insoluble peut être rédui- te, si on le désire, par lavage à l'eau. Le métaphosphate de métal alcalin insoluble est typiquement utilisé sous forme de poudre à dimensions de particules telles que pas plus d'environ 1 % de la substance ait des dimensions de parti- cules supérieures à environ 37 micromètres. La substance de polissage est généralement pré- sente en des quantités allant d'environ 10 % à environ 99 % en poids de la préparation orale. De préférence,elle est utilisée en des quantités allant d'environ 10 % à environ % dans des pâtes dentifrices et d'environ 70 % à environ 99 % dans les poudres dentifrices. Pour la préparation des poudres dentifrices, il est habituellement suffisant de mélanger mécaniquement, par exemple par broyage, les divers ingrédients solides en des quantités appropriées et avec des dimensions de particules convenables. Dans les préparations orales sous forme de pâtes, 1_- le composé PBTA doit être compatible avec les autres cons- tituants de la préparation. Ainsi, dans une pâte dentifri- ce, le véhicule liquide peut comprendre de l'eau et un agent humectant en une quantité allant typiquement d'en- viron 10 % à environ 90 % en poids de la préparation. La glycérine, le propyline-glycol, le sorbitol ou le poly- éthylène-glycol 4C00 peuv-en aussi être présents comme agents humectants ou liants. Des ingrédients liquides par- ticulièrement avantageux sont constitués par les mélanges d'eau, de glycérine et de sorbitol. Dans les gels limpides, o l'indice de réfraction est un paramètre important, on utilise de préférence environ 3 à 30 % en poids d'eau, 0 à environ 80 % en poids de glycérine et environ 20 à 80 % en poids de sorbitol. Un agent gélifiant, tel qu'une gomme naturelle ou synthétique ou une substance analogue à une gomme, typiquement de la mousse d'Irlande ou carraghénine, de la carboxyméthylcellulose sodique, de la méthylcellulose, de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellu- lose, un Carbopol (par exemple le 934, 940 ou 941), la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone ou l'amidon ou un mélange de ces substances ou d'autres substances analogues, est habituellement présent dans la pâte dentifrice en une quantité allant jusqu'à environ 10 % en poids, de préférence dans l'intervalle d'environ 0,5 % à environ 5 %. Dans une pâte dentifrice ou dans un gel dentifrice, les liquides et les solides sont en proportions relatives convenables pour former une masse crémeuse ou gélifiée qui peut être extru- dée à partir d'un récipient sous pression ou d'un tube écrasable, par exemple en aluminium ou en plomb. La préparation orale solide ou pâteuse, qui pré- sente typiquement un pH d'environ 4,5 à 9 dans le cas d'une suspension à 20 %, généralement d'environ 5,5 à environ 8 et de préférence d'environ 6 à environ 8,0, peut aussi con- tenir un agent tensioactif et/ou un composé apportant du fluor. Il est cependant bien entendu que les prépara- tions orales sont destinées, comme il est usuel, à être vendues ou autrement distribuées dans des emballages étiquetés convenables (ou sur lesquels on a apposé des - 12 - inscriptions, caractérises aussi ci-aDrès par le terme "étiauetés").Ainsi un flacon de iquide pour bain de bou- che comportera un tiquetage qui le décrit essentiellement comme un liquide de rinçage ou de lavage de la bouche et qui en donne le mode d'emploi et une pâte dentifrice sera habituellement dans un tube écrasable, typiquement en alu- * minium, en plomb revêtu ou en mavière plastique, ou dans un autre dispositif de délivrance de pâte par pressage pour en faire sortir le contenu en quantité dosée, compor- tant un étiquetage qui écrit ce conrenu com.ze éant essen- tiellement une pâte dentifrice ou une crème dentifrice. On utilise des agents tensioactifs organiques, dans les compositions de la présente invention, pour obtenir une action prophylactique accrue, faciliter l'obtention d'une dispersion complète du composé PBTA dans toute la cavité buccale et rendre les présentes composi- tins davantage acceptables du point de vue cosmétique. La substance tensioactive organique est de préférence de nature anionique, non ionique ou ampholytique et elle est de préférence utilisée comme substance détergente confé- rant des propriétés détersives et moussantes à la compo- sition. Comme exemples convenables de substances tensio- actives anioniques, on peut citer les monosulfates solu- bles dans l'eau des monoglycérides des acides gras supé- rieurs, comme le sel de sodium du monoglycéride monosul- faté des acides gras hydrogénés de l'huile de noix de coco, les (alkyl supérieur)sulfates comme le laurylsul- fate de sodium, les alkylarylsufonates comme le dodécyl- benzènesulfonate de sodium, les(alkyl supérieur)sulfoacé- tates, les esters d'acides gras supérieurs du 1,2-dihydro- xypropanesulfonate et les acylamides aliphatiques supérieurs saturés des composés amino-acides carboxyliques à chaîne aliphatique courte comme ceux comportant 12 à 16 atomes de carbone dans les radicaux acide gras, alkyle ou acyle, et les substances analogues. Les amides dernièrement men- tionnés sont par exemple la N-lauroylsarcosine et les sels de sodium, de potassium et d'éthanolamine de la N- lauroyl, N-myristoyl- ou N-palmitoylsarcosine qui doivent être essentiellement exempts de savon ou d'acide gras supérieur similaire. l'udtiisaticn de ces sarcosinates dans les compositions dentifrices de la présente invention est particulièrement avantageuse puisque ces substances excercent un effet, prolongé et important, d'inhibition de la formation d'acide dans la cavité buccale en raison de la dégradation des hydrates de carbone en plus d'un certain effet de réduction de la solubilité de l'émail dentaire dans les solutions acides. iZ S es exemples de sensiacvifs non ioniques solubles dans l'eau sont les produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec divers composés réactifs contenant de l'hydrogène, régissant avec l'oxyde d'éthylène et présen- tant de longues chaînes hydrophobes (par exemple des chai- nes aliphatiques d'environ 12 à 20 atomes de carbone), ces produits de condensation ("éthoxamères") contenant des fractions polyoxyéthylène hydrophiles et étant notamment des produits de condensation du poly(oxyde d'éthylène) avec les acides gras, les alcools gras, les amides gras, les polyalcools (par exemple le monostéara- te de sorbitol) et le poly(oxyde de propylène) (c'est- à-dire les substances de dénomination commerciale Pluronic). Dans certains modes de réalisation de l'invention, un composé fournissant du fluor est présent dans la prépa- ration orale. Ces composés peuvent être légèrement solubles dans l'eau ou complètement solubles dans l'eau. Ils sont caractérisés par leur aptitude à libérer des ions fluorure dans l'eau et par une absence pratique de réactivité avec les autres composés de la préparation orale. Parmi ces substances, on peut citer les fluorures minéraux, comme les sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-ter- reux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, un fluo- rure de cuivre comme le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain comme le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluo- silicate de sodium, le fluosilicate d'ammonium, le fluo- zirconate de sodium, le monofluophosphate de sodium, les - 14 - mono- et di-_luophos.hates d'aluminium et le pyrophosphate de sodiumcaciumi fluoré. on préfère utiliser les fluorures des métaux alcalins et de l'étain, comme le fluorure de sodium et le fluorure stanneux, le monofluophosphate de sodium et leurs mélanges. La quantité de composé fournissant le fluor dé- pend, dans un certain degré, du type de composé, de sa solubilité et du type de préparation orale, mais il doit être utilisé en une quantité non toxique. Dans une prépa- O ration Èa!e sol de, e. 're een rice ou une poudre dentifrice, la quantité d'un tel composé qui libère un maximum d'environ i % en poids de la préparation est considérée comme staisfaisante. Toute quantité minimale convenable d'un tel composé peut être utilisée, mais ce dernier de préférence mis en oeuvre en une quantité suffi- sante pour libérer environ 0,005 % à 1 %, et de préféren- ce environ 0,1 %, d'ions fluorure. D'une manière caracté- ristique, dans le cas des fluorures de métaux alcalins et du fluorure stanneux, ce constituant est présent jusqu'à environ 2 % en poids, par rapport au poids de la prépara- tion, et de préférence d'environ 0,05 % à 1 %. Dans le cas du monofluophosphate de sodium, ce composé peut être présent en une quantité allant jusqu'à 7,6 % en poids et étant avantageusement égale à 0,76 %. Dans une préparation orale liquide, telle qu'un liquide pour bain de bouche, le composé apportant le fluor est typiquement présent en une quantité suffisante pour libérer jusqu'à environ 0,13 %, de préférence environ 0,0013 % à 0,1 % et mieux encore environ 0,0013 % à 0,5 %, en poids, d'ions fluorure. Diverses autres substances peuvent être incor- porées dans les préparations orales selon l'invention, par exemple des agents de blanchiment, des agents conser- vateurs,des silicones, des composés de la famille de la chlorophylle, d'autres agents anti-tartre, des agents anti- plaque anti-bactériens et/ou des substances à base d'ammo- nium comme l'urée, le phosphate diammonique et leurs mé- langes. Ces adjuvants, lorsqu'ils sont présents, sont in- - 15 - corporés dans les préparations en des quantités qui ne per- turbent pratiquemen; pas les propriétés et les caractéris- tiques désirées. On peut aussi utiliser tout agent de sapidité con- venable ou tout agent édulcorant approprié. Des agents de sapidité oonvenables sont par exemple les essences ou huiles essentielles, comme l'essence de menthe verte, l'essence de menthe poivrée, l'essence de Wintergreen, l'essence de sassafras, l'essence de girofle, l'essence de sauge, l'essen- 1 ce d'eucalyptus, l'essence de marjolaine, l'essence de cannelle, l'essence de citron et l'essence d'orange, et le salicylate de méthyle. Des agents édulcorants convenables comprennnent le saccharose, le lactose, le maltose, le sor- bitol, le xylitol, le cyclamate de sodium, la périllartine, l'APM (ester méthylique de l'aspartylphénylalanine), la saccharine et analogues. D'une manière convenable, les agents de sapidité et les agents édulcorants peuvent cons- tituer, considérés ensemble, environ 0,01 % à 5 % de la préparation ou davantage. Lors de la préparation des compositions orales selon l'invention, il est préférable, mais non indispensa- ble, d'ajouter le composé PBTA après avoir mélangé ou mis au contact les uns des autres les autres ingrédients (sauf peut être une partie de l'eau) pour éviter la tendance du composé PBTA à la précipitation. Par exemple, un bain de bouche sous forme de liquide de rinçage ou de liquide de lavage peut être pré- paré un mélangeant l'éthanol et l'eau avec l'huile essen- tielle, l'agent tensioactif, l'agent humectant, l'éven- tuel agent anti-plaque anti-bactérien comme le chlorure de cétylpyridinium, le chlorure de benzéthonium ou la chlorohexidine, l'agent édulcorant, la substance coloran- te et ensuite le composé PBTA défini ci-dessus, puis la quantité désirée d'eau additionnelle. On peut préparer une pâte dentifrice en formant un gel avec un agent humectant, une gomme, un agent épais- sissant ou un agent gélifiant comme l'hydroxyéthylcellulose, et un agent édulcorant et en ajoutant ensuite à la masse - 16r l'agent de polissage, 'agent de sapidité, l'éventuel agent anti-plaque a i-aé e, l'eau additionnelle et ensuite le cormpDosé PBTA précité. Si l'on utilise de la carboxyméthylcellulose-sodium en tant qu'agent géli- fiant, en même temps qu'un agent anti-plaque anti-bac- térien du type bisbiguanide, on suit le processus du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 842 168 ou celui du brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3 843 779, que l'on modifie par incorporation du composé PBTA. La mise en oeuvre pratique d'une composition orale selon l'invention, se présentant par exemple sous la forme d'une pâte dentifrice ou d'un liquide pour bain de bouche, consiste à appliquer régulièrement celle-ci sur l'émail dentaire, de préférence environ 1 à environ 3 fois par jour, à un pH d'environ 4,5 à environ 9, généra- lement d'environ 5,5 à environ 8, de préférence d'environ 6 à 8. Les exemples ci-après sont donnés, à titre non limitatif, pour illustrer la présente invention. Sauf in- dication contraire, toutes les quantités et proportions sont exprimées en poids dans ces exemples ainsi que dans les revendications annexées. Exemple 1 Inhibition de la croissance des cristaux de HAP L'évaluation s'effectue par une méthode de maintien du pH à valeur constante. On introduit 1,0 ml d'une solution aqueuse de l'agent anti-tartre à soumettre à l'essai (solu- tion lXlO-4 M à lXlO- 5M par rapport à cet agent) et de phos- phate monosodique (solution O,1 M par rapport à ce phosphate) dans un ballon, avec 22 à 23 ml d'eau distillée, sous agi- tation continue et sous atmosphère d'azote. On ajoute à la masse 1 ml d'une solution O,1 M de CaC12 et on règle le pH à 7,4- 0,05 par addition d'une solution O,1 N de NaOH (con- centration finale de Ca++ et P043- =4X10-3M).On enregistre automatiquement la consommation de NaOH O,1 N au moyen de l'appareil de maintien de pH (radiomètre). Dans cet essai, la formation de HAP s'effectue en deux phases distinctes. Il se produit d'abord une consommation rapide de la base 2463614- - 17 - 1 7 (1 > 4 minutes), puis celle-ci diminue pendant 15 à 20 min, à la suite de quoi une sernc..Cp. se pro- duit. Un retard d'apparition de la seconde consommation rapide ou une absence totale de celle-ci indique que la croissance des cristaux de HAP est gênée. Les agents qui gênent la croissance cristalline de HAP sont des agents anti-tartre efficaces. Lorsqu'on soumet le composé PBTA au processus précité, on obtient les résultats suivants. TABLEAU I Agent anti-tartre Durée de formation Retard de forma- (concentration) de HAP tion de HAP Eau (témoin) 15 min - PETA (4 ppm) 25 min 10 min PBTA (8 ppm) 75 min 60 min PBTA (10 ppm) 129 min 114 min PBTA (20 ppm) 33,8 h Les résultats ci-dessus montrent que le PBTA inhibe efficacement la croissance cristalline de HAP in vitro et que cette inhibition n'est pas due à la formation de complexe du calcium ou à la chélation du calcium puisqu' on utilise des rapports PBTA/calcium inférieurs à la quan- tité stoéchiométrique. Les exemples suivants illustrent des formulations pour bains de bouche selon l'invention; le Pluronic F 108 est un poly(oxyde d'alcoylène) séquencé. Exemple (2) (3) (4) (5) Agent de sapidité 0,22 % 0,22 % 0,22 % 0,22 % Ethanol 15,0 15,0 15,0 15,0 Pluronic F 108 3,0 3,0 3,0 3,0 Glycérine 10,0 10,0 10,0 10,0 Saccharinate de Na 0,03 0,03 0,03 0,03 PBTA 0,1 0,2 0,5 1,0 Eau q.s.p. 100 100 100 100 pH (avec NaOH) 7,4 7,4 7,4 7,4 Aspect limpide limpide limpide limpide Les exemDles suivants illustrent des pâtes dentifrices anti-tartre conformes R l'invention: Exemple (6) -- - (7-). Silice Glycérine Sorbitol (à 70 %) Pluronic F-108 HEydrcxyéthyL ce'- = lO PBTA Saccharinate de sodium Agent de sapidité Eau 0,17 0,8 q.s.p. 100 1,2 0,17 0,8 q.s.p. 100 Le tableau II ci-après illustre des formulations pour bains de bouche selon l'invention ainsi que l'activi- té anti-tache du composé PBTA préféré utilisé comme additi- tif dans ces formulations. Les caractéristiques de ces for- mulations quant à la formation de taches sur les dents sont évaluées en mettant en suspension de l'hydroxyapatite (Biogel), une protéine salivaire spécifique, une source de groupes carbonyle (par exemple l'acétaldéhyde) et un tampon de phosphate à pH 7, avec et sans les formulations de bains de bouche soumises à l'essai. Le mélange est agité à 37 C pendant 18 heures. La poudre de HAP colorée est séparée par filtration et séchée, et les intensités de coloration (en unités de pouvoir réflecteur) sont détermi- nées sur un colorimètre différentiel Gardner. Dans le tableau II ci-après: 1. désigne un poly(oxyde d'alcoylène) séquencé; 2. désigne le chlorure de cétylpyridinium TABLEAU II FORMULATIONS LIMPIDES POUR BAINS (8) (9) (10) (11) DE BOUCHE (12) Ethanol Glycérine Pluronic F 1081 Agent de sapidité Saccharinate de Na CPc2 PBTA Eau q.s.p. pH (avec NaOH 1N) Pouvoir réflecteur Différence (DPR) COMPAREE A L'EXEMPLE (9) US 0% Exemple (13) (14) % 3,0 0,146 0,03 o % 7,0 56,8 % 3,0 0,146 0,03 0,1 % 7,0 39,6 + 17,2 % 3,0 0,146 0,03 0,1 0,1 % 7,0 42,1 -2,5 % 3,0 0,146 0,03 0,1 0,2 % 7,0 43,6 - 4,0 % 3,0 0,1116 0,03 0,1 0,3 % 7,0 46,2 - 6,6 % 3,0 0,146 0,03 0,1 0,5 % 7,0 47,8 - 8,2 % 3,0 0,146 0,03 0,1 1,0 % 7,0 ,9 - 16,3 ! -20 - Les résultats ci-dessus établissent indiscuta- blement que les additifs de la présente invention, tels qu'illustrés par le composé PBTA, réduisent notablement la formation de taches sur les dents qui se produit habi- tuellement en utilisant des agents anti-plaque anti-bac- tériens tels qu'illustrés par le CPC. Une concentration en PBTA dl'eniron n,2 À r. exeets résultats. En outre, ces additifs atténuent ou inhibent les gingivites dues au tartre et ne diminuent pas notablement l'activité d'inhibition de la plaque dentaire présente par les agents anti-plaque précités. Le remplacement du CPC utilisé dans les exemples à 14 par des quantités équivalentes des agents anti-plaque anti-bactériens suivants donne des formulations qui pro- duisent aussi une diminution inattendue de la formation du tartre dentaire et des taches sur les dents. Exemple Agent anti-plaque anti-bactérien chlorure-de benzéthonium (BC) 16 diacétate de chlorhexidine 17 digluconate de chlorohexidine 18 bromure de dodécyl-triméthyl-ammonium CH 2CH2OH 2 2 CH2CH20H I / 19 (Alkyl en C12-C18)-N-CH2CH2N\ CH2CH20H dichlorhydrate d'alexidine Les formulations suivantes illustrent des pâtes dentifrices présentant une activité anti-plaque et diminuant la formation des taches et du tartre. - 21 - Exemple (Parties) 21 22 23 Alumine hydratée 30 30 30 Polyéthylène-glycol 600 22 22 22 Pluronic F-108 3 3 3 Hydroxypropylméthylcellulose 1,2 1,2 1,2 BC 0,5 - - Hibitane - 4,725 - CPC - - 0,5 PBTA 1,0 1,0 1,0 Saccharinate de sodium 0,17 0,17 0,17 Agent de sapidité 0,8 0,8 0,8 Eau q. s.p. 100 g 100 g 100 g Des diminutions importantes de la formation de taches sur les dents, de la plaque dentaire, du tartre et de la gingivite sont aussi obtenues, conformément à la présente invention, lorsque le composé PBTA des exemples ci-dessus est remplacé par l'un quelconque des autres com- posés PBTA décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 886 204 et N 3 886 205. - 22 - R _ v vI D I C A T I O N S 1. COepsition orale notarnment pour améliorer l'hygiène buccale, caractérisée en ce qu'elle camprend un véhicule acceptable par voie orale contenant environ 0,01% à 10% en poids d'un composé de l'acide 2-phosphono-butane-i,2,--tricarboxylique de formule O CHE--COOH (I) HO tCOOH o/ I HO I R-CH - CH-C00H R- dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe carboxyle et R est l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou d'un sel acceptable par voie orale de ce com- posé, et de O à 15 % en poids d'au moins un agent anti-plaque anti-bactérien contenant de l'azote et pro- voquant normalement l'apparition de taches sur les dents, le pourcentage de cet agent étant exprimé par rapport à la forme base libre dudit agent. 2. Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que R et R sont de l'hydrogène. 3. Composition orale selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent anti-plaque anti-bactérien précité est de nature cationique et est présent en une quantité d'au moins environ 0,001 % en poids. 4. Composition orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé précité est présent en une quantité d'environ 0,1 % à environ 6 % en poids. 5. Composition orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent anti- plaque anti-bactérien précité est une guanidine substituée. 6. Composition orale selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent anti-plaque anti-bactérien précité est un sel soluble dans l'eau, pharmaceutiquement - 23 - acceptable, d'un agent choisi parmi la chlorhexidine et l'alexidine. 7. Composition orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent anti- plaque anti-bactérien précité est le chlorure de benzétho- nium. 8. Composition orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent anti- plaque anti-bactérien prieité est un composé d'ammonium- quaternaire comprenan _ aà 2 groupes alkyle de 8 à 20 atomes de carbone. 9. Composition orale selon l'une quelconque des revendications 1 à a, é.....4sa. en ce que l'agent anti- plaque anti-bactérien précité est le chlorure de cétylpy- ridinium. 10. Composition orale selon l'une quelconque des revendication 1 à 9, caractérisée en ce que le véhicule pré- cité est un mélange d'alcool et d'eau, cette composition se présentant sous la forme d'un liquide pour bain de bouche d'un pH d'environ 4,5 à environ 9. 11. Composition orale selon l'une quelconque des revendications i à 9, caractérisée en ce que le véhicule pré- cité comprend un véhicule liquide et un agent de gélifica- tion, une substance de polissage acceptable du point de vue dentaire étant également présente,cette composition étant une pâte dentifrice d'un pH d'environ 4,5 à environ 9. 12. Composition pour bain de bouche selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient environ O,01 à environ 5,0 % en poids de l'agent précité.