FR 2463766 A1 19810227 FR 8018290 A 19800821 La présente invention concerne de nouvelles 1(2H)- isoquinolones et leurs sels d'addition d'acides qui présentent des activités analgésique, inhibitrice, de la sécrétion gastrique, anti- dépressive, anti-histaminique, anticholinergique et antiulcère. La présente invention propose donc de nouvelles 1(2H)-isoquinolones de formule générale (I) ci-après et leurs sels d'addition d'acides qui sont utiles comme agents pharmaceutiques. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre en référence aux dessins annexes, dans lesquels: - les figures l(a) et l(b) représentent graphiquement l'effet des composés connus et du composé C de l'invention sur la diminution de la température corporelle induite par administration de réserpine; - les figures 2(a) et 2(b) représentent graphique- ment l'activité anti-histaminique et l'activité anticholinergique du composé A de l'invention; - les figures 3(a) et 3(b) représentent graphique- ment l'activité anti-histaminique et l'activité anticholinergique du composé B de l'invention; et - les figures 4(a) et 4(b) représentent graphique- ment l'activité antihistaminique et l'activité anticholinergique du composé C de l'invention. Les 1(2H)-isoquinolones de l'invention sont repré- sentées par la formule 3 N_N / wr O (I) dans laquelle Y représente l'hydrogène ou le chlore ou un groupe méthoxy, Z représente un reste divalent d'hydrocarbure aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée en C2-C4, R1 représente un groupe cyano, alcoxycarbonyle inférieur, carbamoyle, carbamoyle N-substitué, phényle ou phényle substitué, 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe alkyle inférieur,ou bien R2 et Rpris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe hétérocyclique, et leurs sels d'addition d'acides. Le terme "reste divalent d'hydrocarbure alipha- tique saturé à chaîne droite ou ramifiée" s'entend pour désigner un groupe alkylène en C2-C4 qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C4, par exemple éthylène, triméthylène, méthyléthylène, méthyltriméthylène, etc. Le terme "groupe alcoxycarbonyle inférieur" s'entend pour désigner un groupe alcoxycarbonyle contenant un groupe alcoxy en C1-C4, tel que méthoxycarboxyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc. Le terme "groupe carbamoyle N-substitué" s'entend pour désigner un groupe N-alkylcarbamoyle, N,N-dialkylcarbamoyle, contenant des groupes alkyle en C1-C4, un groupe 4-méthylpipérazino- carbonyle, morpholinocarbonyle, etc. Le terme "groupe phényle substitué" s'entend pour désigner un groupe halogénophényle,tel que p-chlorophényle,ou alcoxy- phényle contenant un groupe alcoxy en C1-C4, par exemple p-méthoxy- phényle. Le terme "groupe alkyle inférieur" s'entend pour désigner un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C 1 4 tel que méth4e, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, etc. A titre d'exemples de groupes hétérocycliques formes par R2 et R3 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, on peut citer les groupes pyrrolidino, pipéridino, 4-méthylpipérazino, 4-hydroxyéthylpipérazino, morpholino, etc. Le terme "sel-d'addition d'acides" s'entend pour désigner les sels des composés de formule (I) formés avec des acides inorganiques ou organiques acceptables en pharmacie; on peut citer de préférence, à titre d'exemples, les chlorhydrates,sulfates, bromhydrates, méthanesulfonates, maléates, tartrates, citrates, lactatesetc. On peut préparer les l(2H)-isoquinolones de for- mule (I) par réaction d'une 1(2H)-isoquinolone substituée de formule R 4 - (II) N. H o dans laquelle Y et R1 sont tels que définis ci-dessus, avec un halo- génure d'aminoalkyle substitué de formule R X-Z-N (III) dans laquelie X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, etc. et Z, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, en pré- sence d'un catalyseur basique. Plus particulièrement, la réaction ci-dessus entre les composés de formules (II) et (III) peut être avantageusement effectuée par dissolution de la l(2H)-isoquinolone substituée de formule (II) dans un solvant organique tel que diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, toluène, éthanol, etc., addition d'un catalyseur basique, par exemple un carbonate de métal alcalin tel que carbonate de potassium ou de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, les alkylates de métaux alcalins tels que méthylate de sodium, éthylate de sodium, t-butylate de sodium, etc., puis chauffage facultatif; puis addition au mélange de réaction résultant de l'halogênure d'aminoalkyle de formule (III) et chauffage du mélange à environ 80 e 140 C pendant environ 1 a 5 h. Dans la réaction ci-desaus, le catalyseur basique et l'halogénure d'aminoalkyle substitué peuvent être utilisés en quan- tité au moins équimolaire par rapport b la 1(2H)-isoquinolone subs- tituée de formule (II). Egalement, l'halogénure d'aminoalkyle substitué (III) peut être utilisé sous forme d'un sel avec un acide inorganique tel que chlorhydrate, etc. et, dans ce cas, la base est de préférence utilisée en excès de la quantité équimolaire par rapport au composé (II). La plupart des halogénures d'aminoalkyle substitué de formule (III) sont disponibles dans le commerce, mais, lorsque les halogénures d'aminoalkyle désirés ne sont pas disponibles, on peut également préparer les composés de formule (I) à partir des l(2H)-isoquinolones substituées de formule (II) par une autre voie en utilisant une amine, selon les modes opératoires suivants. Autrement dit, les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction du composé de formule (II) avec un halogénure d'hydroxy- alkyle de formule X-Z-OH (Iv) dans laquelle X et Z sont tels que définis ci-dessus, pour produire la 2-(hydroxyalkyl)-l(2H)-isoquinolone de formule R1 I N-Z-OH (V) dans laquelle Y, Z et R sont tels que définis ci-dessus, réaction du composé de formule (V) avec un agent halogénant pour produire une 2(halogénoalkyl)-l(2H)-isoquinolone de formule Ré (VI) dans laquelle Y, Z, R1 et X sont tels réaction du composé de formule (VI) avec /R2 S - 2 R que définis ci-dessus et une amine de formule (VII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que défini ci-dessus. Dans le mode opératoire de la variante ci-dessus, on peut effectuer la réaction entre les composés de formules (II) et (IV) en utilisant environ 1 à 1,5 mole de l'halogénure d'hydroxy- alkyle de formule (IV) par mole du composé de formule (II) dans un solvant organique tel que diméthylformamide, toluène, etc. en présence d'une base telle que carbonate de potassium, carbonate de sodium, hydrure de sodium, etc. en quantité d'au moins environ 2 moles par mole du composé de formule (II), à environ 80 à C pendant environ 1 à 5 h. La réaction de la 2-hydroxyalkyl-l(2H)-isoquinolone de formule (V) ainsi obtenueavec un agent halogénant peut être effec- tuée par chauffage au reflux,en présence ou en l'absence de solvant organique, pendant environ 30 min à 2 h. Des exemples appropriés d'agents halogénants sont le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxa- lyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, etc. Ces agents halogénants peuvent être utilisés en excès molaire de manière à servir de solvant et, dans ce cas, on peut ne pas utiliser de solvant organique. Des exemples appropriés de solvants organiques sont le benzène, le tétrachlorure de carbone, etc. La réaction ultérieure de la 2-(halogénoalkyl)-l- (2H)-isoquinolone de formule (VI) ainsi obtenue avec une amine de formule (VII) peut être effectuée avec chauffage au reflux pendant environ 1 b 6 h, facultativement en présence d'une base inorganique comme illustré précédemment pour la réaction des composés de formules (II) et (III). La réaction peut être avantageusement effectuée en utilisant un solvant organique ayant un point d'ébulli- tion supérieaur à celui de l'amine (VII) utilisée, par exemple xylène, tétraline, éthylbenzène, etc. Lorsque l'amine utilisée atteint un point d'ébullition relativement bas, la réaction est avantageusement effectuée dans un récipient deiréaction fermé. Les composés de formule (I) ayant en position 4 un groupe carbamoyle substitué peuvent également être préparés par réaction a chaud d'un 4ester de formule -t 1.1 t NN-Z-NR R3 5.O dans laquelle R1 est un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y, Z, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec une amine de for- mule (VII), dans un alcool comme solvant. On peut également obtenir les composés 4-carbamoylés de formule (I') ci-dessus par hydrolyse de la 2-(hydroxyalkyl)-1(2H)- isoquinolone de formule i N-Z-OH v) O dans laquelle R1 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y et Z sont tels que définis cidessus, dissous dans un alcool alcalin,en composé 4-carboxylé correspondant de formule COOH y/NCVZO (III) 0 dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, réaction du composé 4-carboxylé ainsi obtenu avec un agent halogénant tel que chlorure de thionyle, chlorure d'oxalyle, oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, etc., en présence d'un solvant organique tel que benzène ou tétrachlorure de carbone ou en l'absence de solvant organique pendant environ 1 à 3 h, pour obtenir l'halogénure de l(2H)-isoquinolone-4carbonyle correspondant de formule COX 4-2-X (Ix) o dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, réaction de l'halogénure d'acide (IX) ainsi obtenu avec une amine de formule (VII) en quantité d'au moins environ 2 moles par mole de l'halogénure d'acide dans un solvant organique tel que benzène, chloroforme, éther éthylique, à la température ambiante (environ 15-30 C), pendant environ 1 à 5 h, pour obtenir le composé 4-carbamoylé correspondant de formule R2 I -X (x) dans laquelle X, Y, Z. R2 et R3 sont tels que défini ci-dessus, et réaction du composé 4=carbamoylê résultant de formule (X) avec une amine de formule (VII) dans un solvant prganique tel qu'acétone, benzène, toluène, à environ 90 à 150 C pendant environ 1 à 6 h pour obtenir le composé désiré de formule (I'). Lorsqu'on utilise la même amine dans l'amidation de l'halogénure d'acide (IX) et l'amination du composé 4-carbamoylé (X), il n'est pas nécessaire d'effectuer ces réactions en deux étapes et le 'composé désiré de formule (I') peut être obtenu en une seule étape par réaction du compose de formule (IX) avec un excès de l'amine de formule (VII) selon le mode opératoire décrit ci-dessus pour laoréaction entre les composés de formule (VI) ou (X) et de l'amine (VII). Les composés de formule (I) selon l'invention sont généralement obtenus sous forme de base libre et, si on le désire, on peut facilement transformer la base libre en selsd'addition * d'acides par une technique bien connue de l'homme de l'art, par exemple par réaction de la base libre avec un acide inorganique ou organique, dans un solvant tel qu'éthanol, acétate d'éthyle, acétone, etc. ou une solution aqueuse d'acide à température ambiante ou à température élevée. Les produits de départ de formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe cyano ou alcoxycarbonyle inférieur et Y repré- sente un atome de chlore ou un groupe méthoxy sont de nouveaux composés et peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant: H -R R -CH-CHO (XI) y (XII) R1 R1 O O I2H5 (II) C2H5 (XIII) dans lequel Y est Cl ou -OCH et R1 est -CN ou -COOR (R=CH3, C2H5, C3%7 ou C4.9 Plus.particulièrement, on mélange dans l'éther éthylique i mole d'un phénylacétate d'alkyle inférieur (ou phényl- - acétonitrile) p-substitué de formule (XI), environ 1 à 1,5 mole d'un alkylate de sodium et environ 1,5 à 3 moles de formiate d'éthyle et on fait réagir le mélange pendant environ 10 à 24 h a la tempé- rature ambiante, pour obtenir le composé formylé de formule (XII). On chauffe au reflux le composé formylé résultant et une quantité équimolaire d'uréthanne en présence d'acide sulfurique concentré dans le toluène, pour obtenir le composé éthoxycarbonylamino de formule (XIII) que l'on chauffe ensuite au reflux dans l'oxyde de diphényle pour obtenir le produit de départ de formule (II). Le produit de départ de formule (II) ayant en position 4 un groupe (alcoxy en C1-C4) carbonyle sont nouveaux, indépendamment du type du substituant en position 7,et ces composés peuvent être facilement préparés par estérification de composés 4-carboxylés ou transestérification de composés méthoxy- ou éthoxy- carbonylés. Ces réactions peuvent être effectuées en utilisant un alcool désiré en présence d'acide sulfurique concentré en chauffant au reflux pendant environ 10 à 20 h. Les composés de formule (I) ainsi obtenus présentent d'excellentes activités analgésique, antiréserpine (antidépressive), anti- histaminique, anticholinergique, inhibitrice de sécrétion gastrique et anti-ulcères et sont donc intéressants comme agents pharmaceutiques. La dose des composés de l'invention comme agents pharmaceutiques varie selon la gravité des états à traiter, l'âge des patients, le type de maladie ou d'autres facteurs, mais elle varie en général de 0,5 a 50 mg/kg de poids corporel et par jour chez l'homme adulte, en une dose simple ou multiple (deux à trois prises). Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, ou intrarectale sous diverses formes de dosage telles que tablettes, capsules, granulés, poudres, injections, suppositoires, pommades, etc. Les préparations ci-dessus sont mises sous forme de compositions comprenant des supports ou excipients convenables, par le mode opératoire généralement utilisé dans la préparation des compositions pharmaceutiques. Les tablettes, capsules, granulés, poudres, etc. pour l'administration orale peuvent être préparés à partir d'exci- pients généralement utilisés 'dans la technique, par exemple carbo- nate de calcium, phosphate de calcium, amidon, saccharose, lactose, talc, stearate de magnésium, gélatine, polyvinylpyrrolidone, gomme arabique, sorbitol, cellulose cristalline, polyéthylèneglycol, carboxyméthylcellulose, silice, etc. Egalement, les tablettes et granulés peuvent 8tre munis d'un revêtement selon la méthode bien connue dans la technique. Les préparations pour injection peuvent être des suspensions ou solutions aqueuses ou huileuses ou des poudres conte- nues dans des ampoules ou des préparations lyophilisées qui sont instantanément dissoutes dans un milieu liquide juste avant l'emploi et ces préparations peuvent être préparées selon le mode opératoire bien connu dans la technique. Les suppositoires peuvent contenir des supports bien connus, par exemple polyéthylèneglycol, lanoline, beurre de cacao, triglycérides d'acides gras, etc. Les pommades peuvent être préparées à partir de bases classiques pour pommades par le mode opératoire bien connu dans la technique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les parties, pourcentages, rapports et analogues s'entendent en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 On ajoute 22 g de 4-phényl-l(2H)-isoquinolone et g de carbonate de potassium anhydre h 100 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 2 h à 120 C. On ajoute à la solution 18 g de chlorure de 3-(N,Ndiméthylamino)propyle et on agite le mélange pendant 3 h à 100 C. Après la fin de la réaction, on élimine le solvant par distillation et on ajoute au résidu de l'eau, puis du dichlorométhane, puis on agite vigoureusement. On sépare la couche de dichlorométhane, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans la ligrolne pour obtenir 23 g de 2-[3- (N,N-diméthylamin)propyl]-4-plinyl-l(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 95 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C20l22N20 78,40 7,24 9, 14 (PM = 306,411) Trouvé 78,36 7,32 8,97 On combine 80 ml d'une solution de 16 g de 2-[3- (N,N-diméthylamino)propyl]-4-phényl-1(2H)-isoquinolone dans l'acé- tate d'éthyle et 100 ml d'une solution de 8 g d'acide tartrique dans l'acétate d'éthyle et on chauffe le mélange résultant en agitant pendant un instant. Après avoir laissé refroidir le mélange, on filtre les cristaux précipités et on recristallise dans un mélange d'alcool éthylique et d'éther de pétrole pour obtenir 18 g de tartrate de 2-[3-(N, N-diméthylamino)propyl]-4-phényl-l(21H)-isoquinolone sous forme d'aiguilles incolores; F. 114 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(M) Calculé pour C20 22N20,C4I606 63,15 6, 18 6,14 (PM = 456,500) Trouvé 63,29 6,23 6,06 EXEMPLE 2 On agite pendant 2 h à 100 C un mélange de 22,1 g de 4-phényl-l(2H)isoquinolone, 20 g de carbonate de potassium anhydre et 100 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 11 g de 3-chloropropanol à la solution résultante et on agite le mélange à C pendant 5 h. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans le dichloro- méthane. On ajoute de l'eau e la solution résultante et, après avoir agité vigoureusement, on sépare la couche de dichlorométhane et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu résultant dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 23 g de 2-(3hydroxypropyl)-4-phényl-l(2H1)-isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 84 C. Analyse 4lmentaire: C() H(%) N(%) Calculé pour C18lH17NO2 77,40 6,13 5,01 (PM 279,342) Trouvé 77,47 6,09 5,11 On ajoute ensuite 23 g de 2-(3-hydroxypropyl)-4- phényl-l(2U)-isoquinolone à-un-mélange de 60 ml de benzène et 25 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave la solution par l'eau et on la sèche, puis on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux résultants dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 23,3 g de 2-(3-chloropropyl)-4-phényl-1(2H)- isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 138 C. Analyse élémentaire: Calculé pour C18H16ClNO (PM = 297,787) C(%) 72,60 H(%) ,42 N(%) 4,70 Trouvé 72,64 5,40 4,77 On mélange ensuite 14,9 g de 2-(3-chloropropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone, 7 g de carbonate de potassium anhydre et ml de pipéridine et on chauffe au reflux pendant 5 h. On chasse par distillation l'excès de pipéridine et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave la solution par l'eau, on la sèche et on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux résultants dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir 15,6 g de 2-(3-pipéridinopropyl)-4-phényl- 1(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 117,5 0C. Analyse élémentaire:C(%) H(%) N(%) Calculé pour C23H26N20 79,73 7,56 8,09 2326 2 (PM = 346,476) Trouvé 79.85 7.55 8.00 __. ,__ .,__ _ , v On dissout ensuite 10;4 de 2-(3-pipéridinopropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone dans 80 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute & la solution 4 g d'acide maléique, puis on agite en chauf- fant. Apres refroidissement, on filtre les cristaux précipités et on les recristallise dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole pour obtenir 12,2 g de maleate de 2-(3-pipéridinopropyl)- 4-phényl-l(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 160o,5 CC. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C23H26N20,C4H404 70,11 6, 54 6,06 (PM = 462,551) Trouvé 70.05 6.58 6.02 On obtient le.-.bromhydrate correspondant de la manière suivante: On dissout 10,4 g de 2-(3-pipéridinopropyl)-4-phényl- l(2H)-isoquinolone dans 50 ml d'acétone et on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique et on chauffe le mélange. Après refroidissement, on filtre les cristaux précipités et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther de pétrole pour obtenir 11,6 g de bromhydrate de 2-(3-pipéridinopropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone sous forme d'aiguilles incolores; F. 300 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(M) Calculé pour C 23H26N20HBr 64,64 6,37 6,55 (PM = 427,393) Trouvé 64,75 6,37 6,46 EXEMPLE 3 On ajoute 22 g de 7-chloro-4-éthoxycarbonyl-l(2H)- isoquinolone et 0,5 g d'hydrure de sodium à 100 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux. On ajoute ensuite au mélange de réaction g de chlorure de 3-(NN-diméthylamino)-propyle, puis on agite pendant 2 h à 100oC. On traite ensuite le mélange de réaction de la- même manière que décrit à l'exemple 1 et on recristallise les cristaux résultantSdans l'éther de pétrole pour obtenir 22,3 g de 7-chloro- 2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]-4-éthoxycarbonyl-l(2H)-isoquinolone sous forme d'aiguilles incolores; F. 60C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H21 ClN203 21 2 3 60,62 6,28 8,32 (PM = 336,822) Trouvé 60,55 6,32 8,21 On fait alors réagir la 7-chloro-2-[3-(N,N-diméthyl- amino)-propyl]-4-éthoxycarbonyl-l(2)}-isoquinolone avec l'acide maléique de la mame manière que décrit à l'exemple 2 et on recris- tallise les cristaux résultants dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour obtenir le maléate de 7-chloro-2-[3-(N,N-diméthyl- amino)-propyl]-4-éthoxycarbonyl-l(2H)-isoquinolone hémihydraté sous forme d'aiguilles incolores; F. 146,50C. Analyse élêmentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C C7H2lN2030C4H4 04,1/2 10 54,6 6 17 21 2 3'4 4' 2 >61 5,67 6,06 (PM = 461,904) Trouvé 54,78 5,53 5,95 EXEMPLE 4 On dissout 25 g de 7-chloro-4-éthoxycarbonyl-l(2H)- isoquinolone dans 100 ml de diméthylformamide en chauffant et on ajoute à la solution 27 g de carbonate de potassium anhydre, puis on agite pendant 2 h à 11O'C. On ajoute ensuite 14 g de 3-chloro- propanol et on continue à agiter pendant 5 h à 110 C. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans le dichloro- méthane. On lave la solution par l'eau, on la sèche et on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux résultants dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour obtenir 20,1 g de 7chloro-4-éthoxycarbonyl-2-(3-hydroxypropyl)-l(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 193 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15Hl16ClNO4 58,16 5,21 4,52 (PM = 309,752) Trouvé 58,29 5,26 4,53 On dissout ensuite 20,1 g de 7-chloro-4-éthoxy- carbonyl-2-(3-hydroxypropyl)-l(2H)-isoquinolone dans 50 ml d'éthanol et on ajoute à la solution résultante 100 ml d'une solution éthano- lique de 5,5 g d'hydroxyde de potassium, puis on agite vigoureusement. On verse ensuite la solution résultante dans l'eau glacée et on filtre le mélange. On neutralise le filtrat par l'acide acétique dilué et on filtre les cristaux précipités et on les lave à l'eau. La recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole donne 16,4 g de 4-carboxy-7-chloro-2-(3-hydroxypropyl)-l(2H)-isoqui- nolone sous forme de prismes incolores; Y. 193 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C13R12C1NO4 55,43 4,29 4, 97 (PM = 281,69$) Trouvé 55.40 4.38 4.&6 On met en suspension 16,4 g de 4-carboxy-7-chloro-2- (3-hydroxypropyl)-l(2H)-isoquinolone dans 100 ml de benzène et on ajoute à la suspension 25 g de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 3 h et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu dans le dichlorométhane, on lave la solution par l'eau ét on la sèche. On chasse le solvant par distillation et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 15,6 g de 7-chloro-4-chlorocarbonyl-2(3-chloropropyl)-1(2H)-isoquinonolone sous forme de prismes incolores; F. 1250C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C13HloC13NO2 49,01 3,16 4,40 (PM = 318,589) Trouvé 49,20 3,10 4,26 On chauffe en autoclave à 90 C pendant 6 h un mélange de 3,2 g de 7-chloro-4-chlorocarbonyl-2-(3-chloropropyl)- 1(2H)-isoquinolone, 100 ml d'une solution à 20% de diméthylamine dans l'acétone et 2,5 g de carbonate de potassium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans le dichloro- méthane. On lave la solution par l'eau, on la sèche et on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux résultants dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour obtenir 2,5 g de 7-chloro2-[3-(NN-dimthylamino)-propyl]-4-(N,N-diméthylcarbamoyl)' l(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 145 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H22C1N302 60,80 6,60 12,51 (PU = 335,837) Trouvé 60,92 6,63 12,41 EXEMPLE 5 On chauffe pendant 2 h à 100 C un mélange de 21,6 g de 4-éthoxycarbonyl-l(2H)-isoquinolone, 25 g de carbonate de potas- sium anhydre et 100 ml de diméthylform4mide. On ajoute ensuite 14 ml de 3-chloropropanol et on chauffe le mélange pendant 4 h à 110 C. On chasse le solvant par distillation et on extrait le résidu par le dichlorométhane. On lave l'extrait par l'eau, on le sèche et on chasse le solvant par distillation. On ajoute au résidu 120 ml d'une solution éthanolique de 5,5 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange. Apres refroidissement, on verse le mélange de réaction dans l'eau glacée et on filtre. On neutralise le filtrat par l'acide acétique dilué, on filtre les cristaux précipités et on les recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour obtenir 12,5 g de 4-carboxy-2-(3-hydroxypropyl)-1(2H)-isoqui- nolone sous forme de prismes incolores; F. 205 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C13H13N04 63,15 5,30 5, 66 (PM = 247,253) Trouvé 63,23 5,36 5,54 -Z463766 On ajoute 12,5 g de 4-carboxy-2-(3-hydroxypropyl)- l(2H)-isoquinolone à un mélange de 50 ml de tétrachlorure de carbone et 25 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 h. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave la solution par l'eau, on la sèche et on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux résultants dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 12,8 g de 4-chloro- carbonyl-2-(3-chloropropyl)-l(2H)-isoquinolone SOus forme de prismes *incolores; F. 101 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C13HllC12NO2 54'95 3,90 4, 93 (PM = 284,144) Trouvé 54,83 3,92 4,86 On dissout 12,8 g de 4-chlorocarbonyl-2-(3-chloro- propyl)-l(2U)-isoquinolone dans 150 ml de chloroforme et on ajoute, en agitant, un mélange de 6,6 g de n-butylamine et 20 ml de triéthyl- amine. Après 5 h, on lave le mélange de réaction par l'eau et on le sèche. On chasse le solvant par distillation et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 10 g de 4-[N-(n-butylcarbamoyl]-2-(3-chloropropyl)- l(2H)-isoqu.ltnolone sous forme de prismes incolores; F. 149 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H21 CN202 63,65 6,60 8,73 (PM = 320,822) Trouvé 63,79 6,53 8,70 On place dans un autoclave 10 g de 4-[N-(n-butyl)car- bamoyl]-2-(3-chlorQpropyl)-l(2H)-isoquinolone, 9,5 g de carbonate de potassium anhydre et 200 ml d'une solution à 20% de dimdthylamine dans l'acétone et on chauffe le mélange t 90 C pendant 5 h. On filtre ensuite le mélange de réaction et on chasse le solvant du filtrat par distillation. On fait réagir la substance huileuse résultante avec l'acide oxalique de la même manière que décrit à l'exemple 1 pour la préparation du tartrate. On recristallise les cristaux résultants dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique pour obtenir 7,5 g d'oxalate de 4-[Nl--butyl)%rbamoyl]-2-[3-(N,N-dim6thyl- amino)-propylj-1(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores; F. 211 C (décomposition). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculépour C19 H27 N302C2H204' 60,13 6,97 1002 (PM = 419,482) Trouvé 60.29 6.90 10.08 On prépare les composés suivants que décrit dans les exemples 1 à 5. EXEMPLE 6 de la j même manière 2-[2-(N,N-Diméthylamino)-éthyl]-4-phényl-l(2H)-isoqui- nolone. Recristallisée dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 89 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C19H20"20 78,05 6,89 9, 58 (PM = 292,384) Trouvé 78,09 6,79 9,63 Chlorhydrate de 2-[2-(NN-diméthylamino)éthyl]-4- phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. 258,50C. Analyse élémentaire: 0(%) H(%) N(%) Calculé pour C19H20N20,HCl 69,40 6,44 8,52 (PM = 328,845) Trouvé 69,49 6,46 8,53 EXEMPLE 7 2-[3-(N,N-diéthylamino)-propyl]-4-phényl-1(2H)- isoquinolone. Recristallisée dans l'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. 410C Analyse élémentaire: C(%) H(%) N( Calculé pour C22H2NO2 79,01 7, 84 8, (PM = 334,465) Trouvé 78.95 7.91 8.: Y) Maléate de 2-[3-(NN-diéthylamino)-propyl]-4- phényl-l(21)-isoquinolone. Recristalljsé dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. Prismes incolores; F. 140'C. k5 Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H2N20CH04 6931 6,22 (PM = 4-50,539) Trouvé 69,42 6,73 6,09 Bromhydrate de 2- [3-(N,N-diéthylamino)propyl)-4phényl- 1(21)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 146, 35C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H26N20,HBr 63,62 6,55 6,74 (PM = 415,382) Trouvé 63,75 6,46 6,69 EXEMPLE 8 4-Phényl-2-(3-pyrrolidinopropyl)-1(2H) -isoquinolone. Recristallisée dans l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 115 C. Analyse élémentaire: C(%) HM) N %) Calculé pour H79,48 7N28 8,43 (PM = 332,449) Trouvé 79,59 7,33 8,40 Bromhydrate de 4-phényl-2-(3-pyrrolidinopropyl)-l(2H)- isoquinolone. Recristallisé dans un msl4nge de -méthanol et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. 2770C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H2N20RBr 63,93 6,10 6, 78 (PM = 413,366) Trouvé 63,85 6,16 6>70 EXEMPLE 9 2- (3-Morpholinopropyl)-4-phényl-1(2H)-is oquinolone. Recristal!isée dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 101 C. Analyse élmentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H24NfO2 75,83 6,94 24 2 75 83 6,94 8,04 (PM = 348,449) Trouvé 75,95 6,99 7,95 Maleate de 2-(3-morpholinopropyl)-4-phényl(l(2H)- isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. Paillettes incolores; F. 192 C. Analyse éLémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H24N202,C4H404 67,23 6,08 6,03 (PM = 464,523) Trouvé 67,41 6,15 5,90 Bromhydrate de 2-(3-morpholinopropyl)-4-phényl-l(2H)- isoquinolone. Recristallisê dans un mélange de méthanol et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. > 290 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H24202,HBr 61,54 5,87 6,52 (PM = 429,366) Trouvé 61,63 5,89 6,44 EXEMPLE 10 2-[3-(4-méthylpipérazino)-propyl]-4-phényl-1l(2H)- isoquinoline. Recristalliséedans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 1160C. Analyse élémentaire: C(%) H() N(%) Calculé pour C23H27N3O 76,42 7,53 11, 62 (P4M 361,491) Trouvé 76,49 7,50 11,63 EXEMPLE 11 2-[[4-(2-hydroxyêthyl)-pipérazino]-propyl}-4-phényl- l(2H)-isoquinoline. Recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Prismas incolores; F. 131 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C24H29N302 76,63 7,47 10, 73 (PM = 391,518) Trouvé 73,56 7,49 10,72 Dimaleate de 2-t3-[4-(2-hlydroxyéthyl)-pipérazino]- propyl}-4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans l'éthanol. Prismes incolores; F. 192 C, Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C2429302 2C4H404 61,63 5,98 6,74 (PM = 623,666) Trouvé 61,83 6,02 6,63 EXEMPLE 12 Bromhydrate de 2- [3 - (4-isopropylamino) -propyl]-4- phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. 139 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(.) Calculé pour C21 H2N20,HBr 62,85 6 28 6,98 (PM = 401,355) Trouvé 62,89 6,35 6,96 EXEMPLE 13 2-[2-(NN-Diméthylamino)-propyl]-4-phényl-l(2H)-iso- quinolone. Recristallisée dans un mélange d'éthanol et de n-hexane. Ecailles incolores. F. 107 C. Analyse élémentaire C(%) a (%) N(%) Calculé pour C20H22N20 78',40 7,24 9, 14 (PM = 306,411) Trouvé 78,51 7,30 9,00 Maléate de 2-[2-(N,N-diméthylamino) -propyl]-4- phényl-l(21)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 139 C. Analyse él4mentaire C(%) H(M) N(.) Calculé pour C20H22N20,C4H404 68,23 6, 20 6,63 (PM = 422,485) Trouvé 6B,35 6,26 6,69 EXEMPLE 14 Maléate de 2-[3-(NN-diméthylamino)-2-méthylpropyl]-4- phényl-l(211-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 174 C. Analyse éléme{taire: C() HM() %) Calculé pour C21 H24N 20C4H4 04 6879 647 642 (PM - 436,512) Trouvé 68,74 6,56 6,29 EXEMPLE 15 2-[3-(N,N-Diméthylamino)-propyl]-7-méthoxy-4-(p- méthoxyphényl)-l(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. 74 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H26N203 72,11 7,15 7, 64 (PM = 366,464) Trouvé 72,25 7,15 7,54 Maléate de 2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]-7méthoxy-4-(p-méthoxyphényl)-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 146 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H26N2031C4H404 64,72 6,27 5,81 (PM = 482,538) Trouvé 64,86 6,15 5,90 EXEMPLE 16 4-Cyano-2-[2-(N,N-diéthylamino)-éthyl]-1(2H)*iso- quinolone. Recristallisée dans laligroine. Prismes incolores; F. 90 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C16H19N30 71,35 7,11 15, 60 (PM = 269,349) Trouvé 71,29 7,16 15,52 Maléate de 4-cyano-2-[2-(N,N-diéthylamino)-éthyl]- l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 145 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C16H19N30,C4H404 62,33 6, 02 10,90 (PM = 385,423) Trouvé 62,20 5,89 10,85 EXEMPLE 17 Monohydrate de 4-cyano-2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]- l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans l'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. 60 C, Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15H 17N3OH20 65,91 7,01 15,37 (PM = 273,338) Trouvé 65,84 6,85 15,35 Tartrate de 4-cyano-2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]- - 1(2H)-isoquinolone hémihydraté. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 178 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15H17N30 C4H606 1l/2H20 55,07 5,83 10,14 (PM = 414,416) Trouvé 55,16 5,66 9,97 EXEMPLE 18 4-Cyano-2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]-7-méthoxy- l(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans la ligrolne. Prismes incolores; F. 116 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C16HN302 67,35 6,71 14, 73 (PM = 285,349) Trouvé 67,43 6,75 14,60 Maléate de 4-cyano-2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]- 7-méthoxy-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 174 C. Analyse élémentaire: - C(%) H(%) N(%) Calculé pour C16H19N302,V4H404 59, 84 5,78 10,47 (PM = 401,423) Trouvé 59,73 5,76 10,55 EXEMPLE 19 Tartrate de 2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]-4-éthoxy- carbonyl-1(2l)-isoquinolone hémihydraté. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 184 C (décomposition). - Analyse élémentaire; C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H22N203,C4H606,1 /2H2 54,42 6,31 6,04 (PM = 463,473) Trouvé 54,60 6,25 6,23 EXEMPLE 20 2-[3-(N,N-Diméthylamino)-propyl]-4-éthoxycarbonyl-7- méthoxy-l(21H)-isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'éther de pétrole. Aiguilles incolores; F. 50 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calcul pour C18H24N204 65,04 7,28 8, 43 (PM = 332,403) Trouvé 65,10 7,22 8,43 Malgate de 2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]-4- éthoxycarbonyl-7-méthoxy-l(2H)-isoquinolone hémihydraté. Recristal- lisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Ecailles incolores; F. 121 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 18H 24N2 4,C4404 1/2 H20 57,76 6,39 6,12 (PM = 456,485) Trouvé 57,73 6,21 6,19 EXEMPLE 21 7-Chloro-4-(p-chlorophényl)-2-[3-(N,N-dimdthylamino)- propyl]-l(2H)-isoquinolonè. Recristallisée dans la ligroIne. Prismes incolores; F. 100 C. Analyse élementaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C2o20C1220 64,01 537 746 C2020C2,, ,4 (PM = 375,301) Trouvé 64,20 5,31 7,47 Tartrate de 7-chloro-4-(p-chlorophényl)-2-[3-(N,N- diméthylamino)-propyl]-1(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'4thanol et d'éther diéthyl que. Poudre cristalline incolore; F. 192 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C2R020C12NOC460 6 54,87 4,99 5,33 (PM = 525,390) Trouvé 54,97 4,96 5,46 EXEMPLE 22 Oxal4te de 7-.chloro-2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]- 4-(N,N-dimdthylcarbamoyl)- 1 (2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthyltqueo Aiguilles incolores; F. 223 C. Analyse élémentaire C(%) H(R) N(%) Calculé pour C17H22ClN302,C2H204 53,59 5,68 9,87 (PM = 425,873) Trouvé 53.46 5.62 9 s88 - - a - - - y -- EXEMPLE 23 7-Chloro-4-(4-méthylpipérazinocarbonyl)-2-[3-(4- méthylpipérazino)-propyl]-1(2R)-isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 128 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N Calculé pour C23H32C N502 61,94 7,23 1. (PM = 445,997) (7.) ,70 Trouvé 62,06 ' 7,36 15,61 Trimaléate de 7-chloro-4-(4-méthylpipérazinocarbonyl)- 2-[3-(4-méthylpipérazino)-propyl]-l1(2H) -isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Poudre cristal- line blanche; F. 146 C. Analyse élémentaire: C() H(%) N(%) Calculé pour C23H32ClN502,3C4H404 52, 93 5,58 8,82 (PM = 794,219) Trouvé 52,86 5,66 8,70 EXEMPLE 24 7-Chloro-4-morpholinocarbonyl-2-(3-morpholinopropyl)- l(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 178 C. Analyse élémentaire: C(%) H(x) N(%) Calculé pour C21H26ClN304 60,07 6,24 10,01 (PM = 419,912) Trouvé 60,16 6,22 9,8: Maléate de 7-chloro-4-morpholinocarbonyl-2-(3- morpholinQpropyl)-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 178 C. Analyse É!émentaire: C(%) H(7.) N(% Calculé pour C21H26ClN304,C4H404 56, 02 5,64 7,84 (PM = 535,986) Trouvé. 6 lé 5 ? 7 1R: ) S_, _ ", v " R 1 - *EXEMPLE 25 4-Carbamoyl-2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]-1i(2H)- isoquinolone monohydratée. Recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole. Poudre cristalline incolore; F. 159 C (décomposition). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15H19N302H20 61,84 7, 27 14,4 (PM = 291,353) Trouvé 61,79 7,30 14, Oxalate de 4-carbamoyl-2-[3-(N,N-diméthylamino)- propyl]-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole. Poudre cristalline incolore; F. 156 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(% Calculé pour C15H19N302,C2R204 56,19 5, 83 11, (PM = 363,373) Trouvé 56,32 5,72 11, EXEMPLE 26 )56 Oxalate de 2-[3-(N,N-diéthylamino)-propyl]-4-(N,N- diéthylcarbamoyl)-l(2H)-isoquinolone. Recristallisú dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 168 C. Analyse élémentaire: - C(%) H(%) N(%) Calculé pour C21H31N302,C2H204 61, 73 7,43 9,39 (PM = 447,536) Trouvé 61,65 7,49 9,30 EXEMPLE 27 Maléate de 4-(n-butoxycarbonyl)-2-[3-(N,N-diméthyl- amino)-propyl]-1(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 142 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Calculé peur ClgH26N203,C4H4R4 61,87 6,77 6,2 (PM = 446,505) Trouvé 61.99 6 76 6 9L - 1J - ) c &^ 1. EXEMPLE 28 Maléate de 2-[2-(N,N-diéthylamino)-éthyl]-4-phényl- l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 197,5 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C21 24N20,C4 4 4 68,79 6, 47 6,42 (PM = 436,512) Trouvé 68,93 6,55 6,39 EXEMPLE 29 4-Phényl-2(2-pyrrolidinoéthyl)-l(21)-isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 131,5 C. Analyse élémentaire: - C(%) H(%) N( Calculé pour C21H22N20 79,21 6,96 8, (PM = 318,422) Trouvé 79,16 7,04 8 Maleate de 4-phényl-2-(2-pyrrolidinoéthyl)-l(2H)- isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 176,5 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Ni Calculé pour C21H22N20,?C444 69,11 6,03 6 (PM = 434,496) Trouvé 69,29 5,91 6 EXEMPLE 30 2-[2-(N,N-diéthylamino)-propyl]-4-phényl-l(2H)- isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 920C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Calculé pour C22H26N20 79,01 7,84 (PM = 334,465). Trouvé 79,00 7,69 %) (%) N(%) 38,38 ChlorÈydrate de 2-[2-(N,N-diéthylamino)-propyl]-4- phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 203 C. 8,45 Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H26020,HC1 71,24 7,34 7,55 (PM = 370,926) Trouvé 71,32 7,31 7,38 Maléate de 2-[2-(N,N-diéthylamino)-propyl]-4phényl- l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 142 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H262',C4O404 69,31 6, 71 6,22 (PM = 450,539) Trouvé 69,51 6,78 6,25 EXEMPLE 31 2-[2-(4-méthylpipérazino)-éthyl]-4-phényl-l(2H)- isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 103,5 C. Analyse &émentaire: C(%) R(M) Nt%) Calculé pour C22H25N30 76,05 7,25 12, 09 (PM = 347,464) Trouvé 75,92 7,31 11,95 Dimaléate de 2-[2-(4-méthylpipdrazino)-éthyl]-4- phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisd dans un mélange de diméthyl- formamide et de méthanol. Poudre cristalline blanche; F. 207 C (décomposition) Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 22 N02C4H4 62,17. 5,74 725 22R253 4442 (PM = 579,612) Trouvé - 62,30 5,65 7,10 EXEMPLE 32 4-Phényl-2-(2-pyrrolidinopropyl)-1(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 84 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H24N20 79,48 7,28 8, 43 (PM = 332,449) - Trouvé 79,44 7,25 8,41 Chlorhydrate de 4-phényl-2-(2-pyrrolidinopropyl)- l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles-incolores; F. 237 C (décomposition). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H24N2,HC1 71,63 6,83 7,59 (PM = 368,910) Trouvé 71,56 6,90 7,66 EXEMPLE 33 Chlorhydrate de 4-phényl-2-(2-pipérazinopropyl)-l(2H)- isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Poudre cristalline blanche; F. 250 C (décomposition) Analyse élémentaire: C(7) H(%) N(%) Calculé pour C23H26N20,HC1 72,14 7,11 7,32 23 26 2à (PM = 382,937) Trouvé 72,26 7,13 7,20 EXEMPLE 34 Dimaléate de 2-[2-(4-méthylpipérazino)-propyl]-4- phényl-l(21)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de diméthyl- formamide et d'éthanol. Poudre cristalline blanche; F. 189,5 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C23H27N30,2C4H404 '62,72 5,94 7,08 (PM = 593,639) Trouvé 62,93 5,81 7,15 EXEMPLE 35 7-Chloro-4-(p-chlorophényl)-2-[2-(N,N-diéthylamino)- êthyl]-l(2H)-isoquinolone. Reçristallisée dans l'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 90 C. Analyse élémentaire: C(%) H(x) N(%) Calculé pour C21H22Cl2N20 64,79 5,70 7,20 (PM = 389,328) Trouvé 64,71 5,73 7,14 Maléate de 7-chloro-4-(p-chlorophényl)-2-[2(N,N- diéthylamino)-éthyl]-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 134 C. Z463766 Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C21H22Ci2N20,CH4404 59, 41 5,19 5,54 (PM = 505,402) Trouvé 59,27 5,25 5,63 EXEMPLE 36 7-Chloro-4-(p-chlorophényl)-2-[2-(N,N-diéthylamino)- propyl]-1(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans l'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 107'C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H24C2N20 65,51 6,00 6, 95 (PM = 403,355) Trouvé 65,68 6,11 6,87 Chlorhydrate de 7-chloro-4-(p-chlorophényl)-2-[2- (N,N-diéthylamino)-propyl]-1(2H11)-isoquinolone. Recristallisé dans l'éthanol aqueux. Prismes incolores; F. 195 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H24C12N2HC1 60,08 5, 73 6,37 (PM = 439,816) Trouvé 60,18 5,62 6,49 Maléate de 7-chloro-4-(p-chlorQphényl)-2-[2-(N,N- diéthylamino)-propyl]-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Poudre cristalline blanche; F. 112 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H4C12N20CH44 60,12 5, 43 5,39 (PM = 519,429) Trouvé 60,06 5,55 5,26 EXEMPLE 37 Maleate de 2-[2-(N,N-diéthylamino)-éthyl]-7-méthoxy- 4-(p-méthoxyphényl)-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 161 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour 238NO03CRH06 Caleulé pour C231à28 2 3'C4 404 65,31 6,50 5,64 (PM - 496,565) Trouvé 65,48 6,48 5,53 EXEMPLE 38 2-[2-(N,N-Diéthylamino)-éthyl]-4-éthoxycarbonyl-7- méthoxy-l(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans l'éther de pétrole. Primes incolores; F. 47 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C19H26N204 65,88 7,56 8, 09 (PM = 346,430) Trouvé 65,81 7,62 8,06 Maléate de 2-[2-(N,N-diéthylamino)-éthyl]-4-éthoxy- carbonyl-7-méthoxy-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 135 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour CG1926N204,C4H404 59,73 6,54 6,06 (PM = 462,504) Trouvé 59,90 6,50 6,14 EXEMPLE 39 Chlorhydrate de 2-[2-(N,N-diéthylamino)-propyl]-7- méthoxy-4-(p-méthoxyphényl)-l(2H11)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 244 C. Analyse él4mentaire; C(%) H(%) N(%) Calculé pour C24H30N203 HCl 66,89 7, 25 6,50 (PM = 430,979) Trouvé 66,76 7,28 6,48 EXEMPLE 40 2-[2-(N,N-Diéthylamino)-propyl]-4-éthoxycarbonyl-7- méthoxy-l(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans l'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 100 C. Analyse élémentaire: C(%) H() N(%) Calculé pour C20H28N204 66,64 7,83 7, 77 (PM = 360,457) Trouvé - 66,78 7,70 7,65 EXEMPLE 41 2-[2-(N,N-Diéthylamino)-l-méthyléthyl]-4-phényl- l(2H)-isoquinolone. Recristallisée dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 95 C. Analyse élémentaire:.) H(%) N(%) Calculé pour C22H26N20 79,01 7,84 8,38 (PM = 334,465) Trouvé 79,10 7,90 8,25 Chlorhydrate de 2-[2-(N,N-diéthylamino)-l-méthyléthyl]-4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 198 C (décomposition). Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H26N20,HC1 71,24 7C34 7,55 (PM = 370,926) Trouvé 71,16 7,45 7,60 EXEMPLE 42 4-Cyano-2-[2-(N,N-diéthylamino)-propyl]-l(2H)-iso- quinolone. Recristallisée dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 93 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H21N30 72,06 7,47 14, 83 (PM = 283,376) Trouvé 71,91 7,55 14,79 ialéate de 4-cyano-2-[2-(N,N-diéthylamino)-propyl]- l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mdlange de méthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores; F. 148 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H21N30, C4404 63,15. 6,31 10,52 (PM = 399,451) Trouvé 63,31 6:22 10,44 EXEMPLE 43 4-Cyano-2p[2-(N,N-diméthylamino)-propyl]-l(2H)-iso- quinolone. Recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Prismes incolores; F. 141 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15Hl17N30 70,56 6,71 16, 46 (PM = 255,322) Trouvé 70,44 6,71 16,59 Maléate de 4-cyano-2-[2-(N,N-diméthylamino)-propyl]- l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Poudre cristalline blanche; F. 177 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15H17N30,C4H404 61,45 5, 70 11,31 (PM = 371,396) Trouvé 61,61 5,78 11,33 EXEMPLE 44 Maléate de 2-[2-(N,N -diéthylamino)-propyl]-4- phényl-7-méthoxy-l(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores; F. 98 0C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C23H28N202,C4H404 67,48 6,71 5,83 (PM = 480,560) Trouvé 67,31 6,66 5,88 EXEMPLE 45 Chlorhydrate de 4-(p-méthoxyphényl)-2-r2-(N,N- di é thylamino)-éthyl]-l(2H)-isoquinolone hémihydraté. Recristallisi dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles blanches; F. 193 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22H26N202,HCl.1/2H20 66, 74 7,13 7,07 (PM = 395,933) Trouvé 66,74 6,91 7,18 EXEMPLE 44 Chlorhydrate de 4-(p-chlorophényl)-2-[2-(N,N- diéthylamino)-éthyl]-1(2H)-isoquinolone. Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Poudre cristalline blanche; F. 1940C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour 2H23C1N20HCll/2H20 6300 6, 29 7,00 21l23 2>0 ' (PM = 400,3%3) Trouvé 62,97 6,17 7,30 Les exemples suivants illustrent les activités pharmacologiques, la toxicité aiguë et les préparations pharmaceutiques de composés caractéristiques de formule (I) selon l'invention, en comparaison avec des composés connus. Composés essayés Composé A: Composé B: Composé C: Composé D: tartrate de 2-[3-(N,N-diméthylamino)- propyl]-4-phényl-l(2H)-isoquinolone (préparé h l'exemple 1) chlorhydrate de 2-[2-(N,N-diméthylamino)- éthyl]-4-phényl-l(2H)-isoquinolone (préparé h l'exemple 6) tartrate de 4-cyano-2-[3-(N,N-diméthyl- amino)-propyl]-1(2H)-isoquinolone hémi- hydraté (préparé h l'exemple 17) maléate de 2-[2-(N,N-diméthylamino)- propyl]-4-phényl-l(2H)-isoquinolone (préparé à l'exemple 13) Activité analgésique Selon la méthode des convulsions à l'acide acétique décrite par Koster et col. [Fed. Pro., 18, 412 (1959)], on administre par voie orale le composé A à des souris males ddy (poids corporel à 25 g) ayant jeOné pendant une nuit avant l'essai. 1 h après l'administration du composé A, on administre par voie intrapérito- néale une solution aqueuse à 0,6% d'acide acétique a une dose de 0,35 ml par souris et on observe les convulsions des souris 10 min après l'administration de la solution d'acide acétique pendant une durée de 10 min et on calcule le pourcentage d'inhibition. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I ci-après. Ces résultats indiquent clairement que le composé A inhibe la réaction douloureuse induite par l'injection d'acide acétique aux doses de 50 et 100 mg/kg, selon la dose. Activité antiréserpine (activité antidépressive) On administre la réserpine à des souris males ddy (poids corporel 25 à 30 g) à une dose de 2 mg/kg et, après les avoir fait jeûner pendant 18 h, on administre à nouveau la réserpine par voie sous-cutanée à une dose de 2 mg/kg. 5 h après la seconde admi- nistration de réserpine, on choisit les souris montrant une diminution constante de la température corporelle et on leur administre oralement le composé essayé (comp6sé C), puis on mesure la température rectale des souris à intervalles de 1 h. Les résultats obtenus sont indiqués dans les figures l(a) et l(b). Dans la figure l(a), la courbe -0-XY correspond aux animaux témoins, la courbe -UKF correspond à l'administration de mg/kg p.o. d'imipramine et la courbe -O-D- àl'administration de 50 mg/kg p.o. d'amitriptyline. Dans la figure l(b), la courbe -CH- correspond aux animaux témoins, la courbe -4-A- correspond à l'administration de 50 mg/kg p.o. du composé C et la courbe -A-A- correspond à 100 mg/kg p.o. du composé C. Dans les figures l(a) et l(b), les points des courbes * marqués * correspondent à p pondent à p Ces résultats indiquent que le composé C augmente de manière significative aux doses de 50 et 100 mg/kg la température rectale qui a été abaissée par le pré-traitement à la réserpine. Dans cette expérience, on utilise l'imipramine ou 10,l11-dihydro-N,Ndiméthyl-5H-dibenzofb f]azépine-5-propanamine et l'amitriptyline ou 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5- ylidène)-N,N-diméthyl-l-propanamine comme exemples caractéristiques de composés comparatifs connus et les résultats obtenus avec ces composés sont également indiqués dans la figure l(a). Activités antihistaminique et anticholinergique On extrait l'iléum d'un cobaye (poids corporel 300 à 400 g) et on le suspend dans un tube de Magnus contenant une solu- tion de Tyrode (saturée par l'oxygène) à 31 C et on détermine l'acti- vité inhibitrice des composés essayéssur la contraction induite par l'administration d'histamine ou d'acétylcholine. Le traitement avec les composés essayes est effectué 30 s avant l'induction de la contraction. Les résultats obtenus sont indiqués dans les figures 2(a) et 2(b) pour le composé A, les figures 3(a) et 3(b) pour le composé B et les figures 4(a) et 4(b) pour le composé C. Dans ces figures, la courbe a- correspond aux animaux témoins. La valeur 1,0 de la contraction de l'iléum correspond à l'histamine dans les figures 2(a), 3(a) et 4(a) et à l'acétylcholine dans les figures 2(b), 3(b) et 4(b). En outre, les courbes --"--- correspondent à une concen- tration de 10 6 mole/l: les courbes --- à--- à une concentration de 5. 10'6 mole/l. Dans les figures 2(b), 3(a) et 3(b), les courbes --. -correspondent à une concentration de 10-5 mole/l et les -5- courbes ---O---- correspondent à une concentration de 5.10'5 mole/l. Dans les figures 4(a) et 4(b), les courbes ---A--- correspondent à une concentration de 5.105 mole/l et la courbe --- -- correspond à une concentration de 104 mole/l. Comme il ressort de ces figures, les composés A, B et C déplacent parallèlement vers la droite la courbe de contraction de l'iléum de cobaye induite par l'histamine. Ceci indique que les composés A, B et C possèdent une activité antihistaminique spécifique. On trouve également que les composés A et B ont une activité anticholinergique non spécifique. Activité inhibitrice de la sécrétion gastrique Chez des rats males Wistar (poids corporel 180 à 200 g) ayant jeené pendant 24 h, on ligature le pylore sous anes- thésie à l'éther et on administre iumédiatement après le composé essayé dans le duodénum. 4 h après l'administration, on extrait l'estomac et on recueille le suc gastrique et on le centrifuge à 3000 tr/min pendant 15 min. On.détermine ensuite sur la liqueur surnageante le volume de suc gastrique, le pH et le degré de sécrétion d'acide. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau II ci-après. Comme il ressort de ces résultats, les composés A et C réduisent le volume de suc gastrique et la sécrétion d'acide et augmentent le pH. Activité anti-ulcère i) ulcère du stress ________________ On administre oralement le composé essayé à des rats mfles Wistar (poids corporel 200 à 270 g) et ensuite les rats sont attachés avec un fil d'acier et plongés dans l'eau à 23 C dans un réservoir jusqu'au niveau du xiphisternum des rats. Après avoir laissé reposer les rats pendant 7 h dans l'eau, on sacrifie les rats et on extrait l'estomac. On injecte 10 ml d'une solution à 1% de formaldéhyde dans la cavité stomacale et on plonge l'estomac dans une solution à 1% de formaldéhyde pendant 15 min pour que l'estomac soit semidurci. On excise l'estomac le long de sa plus grande ligne de courbure et on observe les ulcères produits dans la portion du corpus ventriculi. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau III ci-après. Comme il ressort de ces résultats, le composé A inhibe la production d'ulcère par le stress d'immersion dans l'eau, à la dose de 25, 50 et 100 mg, selon la dose. ii) ulcèr! de l'indométhacine On administre une suspension d'indométhacine dans la carboxyméthylcellulose à 0,25% par voie souscutanée à une dose de mg/kg à des rats males Wistar (poids corporel 125150 g) ayant jeûné pendant 24 h. On administre le composé essayé par voie orale min avant l'administration de l'indométhacine. 7 h après l'admi- nistration de l'indométhacine, on sacrifie les -rats par dislocation du cou, et on extrait l'estomac. On injecte dans la cavité stomacale 7,5 ml de solution à 1% de formaldéhyde et l'estomac est durci. On observe ensuite les ulcères de type linéaire produits sur la membrane muqueuse de l'estomac. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau IV ci-après. Comme il apparat d'après ces résultats, les composés B et D inhibent les ulcères induits par l'indométhacine à une dose de 50 mg/kg. Toxicité aigul On administre le composé essayé à des souris males ddy (poids corporel 20 à 25 g) ayant jeûné pendant la nuit avant l'administration. Apres l'administration, on observe l'état général des souris pendant 7 jours et on détermine la dose létale DL50 (mg/kg). Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau V ci-après. Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant les composés de l'invention. Exemples de préparations 1. Granulés Composé A 200 mg Lactose 500 mg Amidon de mats 280 mg Hydroxypropylcellulose 20 mg 1.000 mg par sachet On prépare la préparation pour granulés de manière classique en utilisant la formulation ci-dessus. 2. Tablettes Composé B Lactose Cellulose cristalline Hydroxypropylcellulose Talc Stdarate de magnésium On prépare la préparation pour classique en utilisant la formulation ci-dessus mg mg mg mg 4 mg 1 mg 270 mg par tablette tablettes de manière S. 3. capsules Composé C Lactose Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium mg mg 18 mg -2 mg 400 mg par capsule On prépare la préparation pour tablettes de manière classique en utilisant la formulation ci-dessus. Comme décrit précédemment, certains des produits de départ de formule (II) sont des composés nouveaux. Les exemples suivants décrivent la préparation de produits dedépart nouveaux caractéristiques. Exemple de référence 1 On ajoute 20 g de p-chlorophénylacétate d'éthyle, g d'éthylate de sodium et 15 g de formiate d'éthyle,dans cet ordre, à 200 ml d'éther éthylique et on agite le mélange pendant 16 h à la température ambiante, On ajoute ensuite au mélange de réaction une quantité égale d'eau et, après avoir secoué vigoureusement, on sépare la couche aqueuse. On neutralise la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait la substance huileuse libérée par le dichlorométhane. On lave l'extrait par l'eau et on chasse le solvant par distillation pour obtenir 14,2 g de p-chlorophényl- a-(formyl)-acétate d'éthyle, F. 50 . On ajoute ensuite 14,2 g de p-chlorophényl"-formyl)- acétate d'éthyle et 6,5 g d'uréthanne à 50 ml de toluène contenant 0,3 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe le mélange au reflux en éliminant par distillation l'eau qui se forme pendant la réaction jusqu'à ce qu'il ne distille plus d'eau, Ensuite, on chasse le solvant par distillation et on extrait le résidu par l'éther éthylique à chaud. On chasse le solvant de l'extrait par distillation pour obtenir 13,7 g de p-chlorophényl-(a-éthoxycarbonylaminométhylène)- acétate d'éthyle, F. 720C. On ajoute 13,7 g de p-chlorophényl-(a-éthoxycarbonyl- aminométhylène)-acétate d'éthyle à 50 ml d'oxyde de diphényle et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. Apres refroidissement, on ajoute au mélange de réaction du benzène et de l'éther de pétrole, on filtre les cristaux précipités et on les recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour obtenir 7 g de 7-chloro-4éthoxycarbonyl-l(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores, F. 243 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C12H10 lONO3 57,27 4,01 5,57 (PM = 251,671) Trouvé 57,36 4,05 5,53 Exemple de référence 2 On répète le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1, mais en utilisant le pmthoxyphénylacétate d'éthyle comme produit de départ au lieu du pchlorophénylacétate d'éthyle et on recristallise les cristaux résultant dans un mélange de diméthyl- formamide et d'éthanol pour obtenir la 4-éthoxycarbonyl-7-méthoxy- 1(2H)-isoquinolone sous forme de prismes incolores, F. 191 C, rendement 64%. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C13H13N04 63,15 5,30 5, 66 (PH = 247,253) Trouvé 63,27 5,28 5,72 Exemple de référence 3 On répète le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 2, mais en utilisant le pméthoxyphénylacétonitrile comme produit de départ au lieu du pchlorophénylacétate d'éthyle, et on recristallIse les cristaux résultants dans un mélange de diméthyl- formamide et d'éthanol pour obtenir la 4-cyano-7-méthoxy-1(2H)-iso- quinolone, F. 264 C, rendement 58%. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C^^H1N202 66,00 4,03 13, 99 (pH = 200,199) Trouvé 66,16 4,20 13,88 Exemple de référence 4 On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 19 g de 4-carboxy-l(2H)isoquinolone, 10 ml d'acide sulfurique concentré et 1 litre de n-butanol. On chasse le solvant par distillation et on ajoute au résidu de l'éther de pétrole, puis on laisse reposer le mélange. On sépare par filtration la substance solidifiée et on la recristallise dans un mélange de n- butanol et d'éther de pétrole pour obtenir 17 g de 4-n-butoxycarbonyll(2H)-isoquinolone sous forme d'aiguilles incolores, F. 170 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C14H15NO3 68,56 6,16 5, 71 (PM = 245,281) Trouvé 68,82 6,11 5,58 Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. Tableau I Activité analgésique Nombre de Convulsions 36,5+6,5 33,8+8,2 16,9+4,8 * ,0±2,8 t Inhibition (%) 53,7 72,6 * p 0% Lm 0% 4> os. Compose Dose (mg/kg) Nombre d' animaux Témoin Composé A Composé A. Composé A au Tableau II Activ!ité inhibitrice de la sécrétion gastrique Dose Composd (ma/kg) Nombre de rats Volume de suC gastrique (mi) 2,51 + 0,32 0,53 ± 0,12 * 1,85 + 0,35 0,90 - 0,09 * 1,71 + 0,11 3,06 + 0,44* 1,88 + 0,10 2,22 + 0,25 184 + 27,2 22 + 5,9 et 72 5,3 ** 57 6,0 t *' p Tableau III' Activité anti-ulcère (Stress) Composé Dose Nombre de Indice d'ulcéraInhibition (mg/kg) rats tion (mm) (%) Témoin 6 75,8 Composé A 25 6 58,0 23,5 Composé A d 50 6 48,2 36,4 Composé A 100 6 25,3 66,0 Sulpiride * 100 6 71,0 - Atropine 5 6 5,3 93,0 * 5-aminosulfonyl-N-[(l-éthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl] -2-méthoxybenzamide o' o' Tableau IV Activité anti-ulcère (indomdthacine) Dose (lgikg) Compost. Indice d'ulcéra- tion (mmin) Inhibition (%) Témoin 8 Composé B 50 8 Composé D 50 -. 8 Sucralfate * 300 8 * saccharosesulfate basique d'aluminium Nombre de rats ,4 6,0 4,1 2,9 61,0 73,0 81,1 cru 0% IM -'J Tableau V Toxicité aigut Composé DL50 (mg/kg) Composé A 662 Composé B 195 Composé C 699 Composé D.505 M 0% 01% R E V E N D I CA T I ON S 1. Nouvelles l(2H)-isoquinolones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale R1 - / R2 (I) N-Z-N dans laquelle Y représente l'hydrogène ou le chlore ou un groupe méthoxy, Z représente un reste divalent d'hydrocarbure aliphatique saturé 4 chaîne droite ou ramifiée en C -C43 R1 représente un groupe cyano, aleoxycarbonyle inférieur, carbamoyle, carbamoyle N-substitué, phényle ou phényle substitut, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 3 représente un groupe alkyle inférieur, ou bien R2 et R, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe hétérocyclique, et leurs sels d'addition d'acides, 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ila consistent en 2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]-4-phényl- 1(2H)-isoquinolone et ses sels d'addition d'acides. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'iles consistent en 2-[2-(N,N-diméthylamino)-éthyl]-4-phényl- l(2H)-isoquinolone et ses sels d'addition d'acides. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 4-cyano-2-[3-(N,N-diméthylamino)-propyl]- 1(2H)-isoquinolone et ses seli d'addition d'acides. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 2-[2-(N,N-diméthylamino)-propyl]-4-phényl- l(2H)-isoquinolone et ses sels d'addition d'acides. 6. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé çn ce que l'on fait réagir une 1(2H)- isoquinolone substituée de formule Rl dans laquelle Y et R1 sont tels que définis ci-dessus, avec un halo- génure d'aminoalkyle de formule /R2 X-Z-N (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et Z, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un catalyseur basique. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 portant un groupe carbamoyle en position 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud un 4-ester de formule générale R1 N I N-Z-N (I') y R3 0 dans laquelle R est un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y, Z, R2 et 3 sont tels que définis ci-dessus, avec une amine de formule (VII), dans un alcool comme solvant." 8. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (II) telle que définie ci-dessus avec un halogénure d'hydroxy- alkyle de formule X-Z-OH (Iv) dans laquelle X et Z sont tels que définis ci-dessus, pour produire la 2-(hydroxyalkyl)-l(21H)-isoquinolone de formule R1 ].N -Z-OH (V) dans laquelle Y, Z et R1 sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir le composé de formule (V) avec un agent halogénant pour produire une 2(halogénoalkyl)-l(2H)-isoquinolone de formule R1 I I N-Z-X y (VI) dans laquelle Y, Z, R1 et X sont tels que définis ci-dessus et on fait réagir le composé de formule (VI) avec une amine de formule HN "a3 (VII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare les'composés 4-carbamoylés de formule (I')-ci- dessus par hydrolyse de la 2-(hydroxyalkyl)-1(2H)-isoquinolone de formule 2463?66 (v) N-Z-OH dans laquelle R1 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dissous dans un alcool alcalin en composé 4-carboxylé correspondant de formule (VIII) Y dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, réaction du composé 4-carboxylé avec un agent halogénant en présence ou en l'absence d'un solvant organique pendant environ 1 à 3 h, pour obtenir l'halogénure de l(2H)-isoquinolone-4-carbonyle correspondant de formule COX 1 N-Z-X y/ v (Ix) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, réaction de l'halogénure d'acide (IX) ainsi obtenu avec une amine de formule (VII) en quantité d'au moins environ 2 moles par mole de l'halogé- nure d'acide dans un solvant organique à la température ambiante pendant environ 1 à 5 h., pour obtenir le çomposé 4-carbamoylé correspon4ant de formule R2 / 2 CON \R3 fol (X) N-Z-X O dans laquelle X, Y, Z, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et réaction du composé (X) résultant avec une amine de formule (VII) dans un solvant organique à environ 90 à 150'C pendant environ 1 à 6 h pour obtenir le composé désiré de formule (I'). 10. Produits intermédiaires nécessaires à la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R1 - NH Y,1 dans laquelle R1 représente un groupe cyano ou un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et Y est tel que défini dans la revendication 1. il. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme analgé- siques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule (I) selon la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables en pharmacie. 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 11, en association avec un support ou excipient pharmaceutique approprié. 13. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes, capsules, granulés, poudres, injections, suppositoires, pommades, à des doses journalières de 0,5 à 50 mg/kg de poids corporel chez l'homme adulte, en 1 à 3 prises.